CN101735267A - 水溶性(r)-(-)-比卡鲁胺前药、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种如通式(I)所示的水溶性(R)-(-)-比卡鲁胺前药及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和用途。通式(I)化合物用于制备治疗雄性动物或男人前列腺肿瘤以及和雄性激素相关疾病药物方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药学领域。具体地，本发明涉及涉及非甾体抗雄性激素类化合物、及其制法及用途。更具体地，本发明涉及一种水溶性好、口服生物利用度高的新型(R)-(-)-比卡鲁胺前药及其制法和用途。
背景技术
前药是一种治疗剂，其本身无活性但在体内转化为有治疗活性的母体分子。前药具有优化的物理化学、药动学和药效学性质。可将它们设计成克服药学、药动学或药效学的缺陷，例如口服吸收不足、溶解度差、化学稳定性不够、制剂成药困难等。
比卡鲁胺(Bicalutamide，Casodex)是AstraZeneca公司开发的非甾体抗雄性激素类药物[美国专利4636505]。比卡鲁胺以消旋体上市，临床用于治疗前列腺肿瘤，前列腺增生等疾病。
比卡鲁胺可以拆分成两个异构体即(R)-(-)-比卡鲁胺和(S)-(+)-比卡鲁胺，其生物活性来源于(R)-(-)-比卡鲁胺，(S)-(+)-比卡鲁胺几乎没有抗雄性激素活性，为无效体。
比卡鲁胺
(R)-(-)-比卡鲁胺 (S)-(+)-比卡鲁胺，无效体
体内外试验结果表明，(R)-(-)-比卡鲁胺的抗菌活性是(S)-(+)-比卡鲁胺的60倍[J.Med.Chem.，1988，31，885-887]。
在动物体内，比卡鲁胺的一对对映异构体立体构型不会发生转换，但其代谢特性显示出很大的立体选择性[Xenobiotica，1995，25(6)，623-635]。上述两个异构体均在肝脏内代谢，无效体(S)-(+)-比卡鲁胺代谢和消除的速度比(R)-(-)-比卡鲁胺快很多，因此，(S)-异构体会给肝脏带来很大的压力，特别是那些肝脏功能受损的患者[Tetrahedron，2002，58，5905-5908]。
此外，患者每次口服50％的不必要、无效的(S)-(+)-比卡鲁胺，有引起副作用的潜在危险。显然，单一的(R)-(-)-比卡鲁胺比消旋体更有利患者，能使更多的患者得到更好治疗。
然而，不论是比卡鲁胺还是(R)-(-)-比卡鲁胺，其水溶性都很差。水溶性差的药物对口服制剂的吸收会造成严重障碍，导致这些药物常常引起较大的口服吸收个体差异和较低的口服生物利用度。由于药物水溶性差，往往会增加胃肠滞留时间，引起胃肠副作用。
因此，本领域迫切需要开发水溶性好、口服生物利用度高的化合物。
发明内容
本发明的目的就是提供一种水溶性好、口服生物利用度高的新型(R)-(-)-比卡鲁胺前药。
本发明的另一目的是提供所述前药的制法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中R为
其中，M可为碱金属、碱土金属或有机胺醇阳离子；
X＝1或2；Y＝1或2。
更佳地，当X＝1时Y＝2，或者当X＝2时Y＝1。
在另一优选例中，为
或
，并且所述的
为钠、或钾离子；
为钙离子、或镁离子。
在另一优选例中，所述的
为
在另一优选例中，所述的化合物在pH＝7的水中溶解度大于20mg/ml，较佳地大于100mg/ml，更佳地大于200mg/ml。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
化合物(I)-1：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯；
化合物(I)-2：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二钠盐；
化合物(I)-3：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺盐；
化合物(I)-4：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺盐；
化合物(I)-5：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯；或
化合物(I)-6：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯二钠盐。
在本发明的第二方面，提供了一种制备本发明上述式(I)所示的化合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)、(R)-(-)-比卡鲁胺在醋酸酐中，与二甲基亚砜(DMSO)反应，形成化合物1；
(b)、在惰性溶剂中，将化合物1与碘代琥珀酰亚胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反应，形成化合物2；
(c)、当R为
时，在惰性溶剂中，化合物2与三氟醋酸反应，形成化合物(I)-1；
或者，当R为
时，步骤(c)还包括：在惰性溶剂中，将化合物(I)-1与碱反应，形成化合物(Ia)：
其中，M、X和Y的定义(包括
的定义)如上所述。
在本发明的第三方面，提供了另一种制备本发明上述式(I)所示的化合物的方法，所述方法包括步骤：
(a)、在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，将化合物3与氯磷酸二乙酯反应，形成化合物4；
(b)、在惰性溶剂中，将化合物4用间氯过氧苯甲酸氧化，形成化合物5；
(c)、当R为
时，在惰性溶剂中，将化合物5与三甲基卤代硅烷反应，形成化合物(I)-5；
或者，当R为
时，步骤(c)还包括：在惰性溶剂中，将化合物(I)-5与碱反应，形成化合物(Ib)：
其中，M、X和Y的定义(包括的定义)如上所述。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中任一所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本发明的第五方面，提供了本发明上述式(I)化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们用于制备治疗雄性哺乳动物前列腺肿瘤的药物，或用于制备治疗雄性激素相关疾病的药物。
在另一优选例中，所述的哺乳动物是人。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，筛选、研究了大量化合物，首次发现上述式(I)所示化合物不仅有很好的水溶性，而有很好的口服生物利用度。上述式(I)化合物不论口服还是注射给药，在动物体内均能迅速、定量释放出(R)-(-)-比卡鲁胺，其口服绝对生物利用度(84.5％)与比卡鲁胺(45.1％)相比提高了近40％。因此上述式(I)化合物一举克服了比卡鲁胺水溶性差和口服生物利用度低的缺陷，特别适合用于雄性动物或男人前列腺肿瘤以及和雄性激素相关疾病的治疗。本发明人在此基础上完成了本发明。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
此外，当本发明化合物具有OH基团时，一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐。适合形成盐的碱包括但并不限于：碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、胺、胺醇(如C1-C6胺醇)、各种糖胺。优选的无机碱包括氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠；优选的有机碱包括乙醇胺、D-葡糖胺。
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链烷基，还包括环烷基。代表性的烷基包括(但并不限于)：甲基、乙基、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基、戊基、己基等。
本发明的代表性的化合物如表1所示。
表1本发明代表性化合物
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制，此外，反应条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。
本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在-10℃至回流温度(如-10℃～80℃，优选0℃～60℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-120小时，较佳地为0.5-80小时。
在一优选例中，本发明式(I)化合物可按如下流程制备：
X＝1或2；Y＝1或2。
NIS：碘代琥珀酰亚胺。
(a)、(R)-(-)-比卡鲁胺在醋酸酐中，与二甲基亚砜(DMSO)反应，形成化合物1。
(R)-(-)-比卡鲁胺可用常规方法[Tetrahedron，2002，58，5905-5908；中国医药工业杂志，2006，37(2)，73-74]制备。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为5-50℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为1小时到5天，较佳地为3小时到4天，更佳地12小时到3天。
(b)、在惰性溶剂中，将化合物1与碘代琥珀酰亚胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反应，形成化合物2。
适合上述反应的惰性溶剂包括(但并不限于)：四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿，优选的惰性溶剂包括四氢呋喃或二氯甲烷。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为5-50℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为1-72小时，较佳地2-5小时。
(c)、在惰性溶剂中，化合物2与三氟醋酸反应，形成化合物(I)-1。
适合上述反应的惰性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、氯仿；四氢呋喃、二氧六环。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为15-30℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为0.5-10小时，较佳地1-5小时。
(d)、在惰性溶剂中，将化合物(I)-1与碱反应，形成化合物(Ia)(包括化合物(I)-2～(I)-4)。
合适的惰性溶剂包括(但并不限于)：乙醇、甲醇或水，或者任意比例的醇水混合溶剂。一种优选的溶剂是乙醇和水的混合溶剂(两者的混合比例通常为20∶1至1∶20；更佳地为10∶1至1∶10)。
适合上述反应的碱包括无机碱和有机碱。无机碱优选氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠；有机碱优选乙醇胺，D-葡糖胺。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为15-30℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为0.5-10小时，较佳地1-5小时。
在另一优选例中，本发明式(I)化合物也可按如下流程制备：
其中，
代表金属阳离子或有机胺阳离子，
X＝1或2；Y＝1或2，
mCPBA代表间氯过氧苯甲酸。
(a)、在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，将化合物3与氯磷酸二乙酯反应，形成化合物4。
化合物3可购得或按现有文献方法制备[中国医药工业杂志37：73]。
适合上述反应的惰性溶剂包括(但并不限于)：四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿或其组合。优选的惰性溶剂包括四氢呋喃或者二甲基甲酰胺。
适合的缚酸剂包括碱或盐，可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱，也可以是三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等有机碱。优选氢氧化钠。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为5-10℃。
反应时间没有特别限制，通常为5-48小时，较佳地10-24小时。
(b)、在惰性溶剂中，将化合物4用间氯过氧苯甲酸氧化，形成化合物5。
适合上述反应的惰性溶剂包括(但并不限于)：二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯、或其组合。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为15-30℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为1-10小时，较佳地2-5小时。
(c)、在惰性溶剂中，将化合物5与三甲基卤代硅烷反应，形成化合物(I)-5。
适合上述反应的三甲基卤代硅烷包括(但并不限于)：三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷，优选三甲基溴硅烷。
合适的惰性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、氯仿；四氢呋喃、二氧六环。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为5-10℃。
反应时间没有特别限制，通常为5-36小时，较佳地10-24小时。
(d)、在惰性溶剂中，将化合物(I)-5与碱反应，形成化合物(Ib)(Ib包括化合物(I)-6)。
合适的惰性溶剂包括(但并不限于)：乙醇、甲醇或水，或者任意比例的醇水混合溶剂。一种优选的溶剂是乙醇和水的混合溶剂(两者的混合比例通常为20∶1至1∶20；更佳地为10∶1至1∶10)。
适合上述反应的碱包括无机碱和有机碱。无机碱优选氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钠；有机碱优选乙醇胺，D-葡糖胺。
反应温度没有特别限制，通常为-10℃到溶剂回流温度，较佳的温度为0-60℃，更佳地为15-30℃(如室温)。
反应时间没有特别限制，通常为0.5-3小时，较佳地1-2小时。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的水溶性和更好的口服生物利用度，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物，可用于治疗雄性哺乳动物前列腺肿瘤或治疗雄性激素相关疾病(尤其是目前用比卡鲁胺进行治疗的疾病)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-1000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-300mg本发明化合物/剂。通常，一剂为一个片剂、一个胶囊或一个小瓶。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
施用本发明化合物时，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～1000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1、本发明化合物药物代谢性质获得很大改善，具有很好的口服生物利用度，
2、提供的化合物具有优良的水溶性，便于做成不同需求的制剂形式，满足不同的给药需求。
3、合成工艺简单，利于工业规模制备。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶，未说明的均为200-300目，展开剂溶剂比为体积比。
实施例1(s)-2-甲基-2-(甲硫基甲氧基)-3-(4-氟苯磺酰基)-N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-丙酰胺(化合物1)
把(R)-(-)-比卡鲁胺(1g，2.3mmol)加入到DMSO(40mL)中，再加入乙酸酐(20mL)，乙酸(6mL)，室温搅拌72小时。把反应液缓慢倒入冰水(300mL)中，继续搅拌30分钟。水相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠(20g)干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩，残留物柱层析纯化(洗脱剂CH2Cl2∶CH3OH＝200∶1)得到标题化合物，为油状物(化合物1)(0.4g)，产率，35.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.40(s，3H)，3.62-3.65(d，1H)，3.95-4.00(d，1H)，5.15(s，2H)，7.18-7.22(t，2H)，7.80-7.82(d，1H)，7.90-7.95(m，3H)，8.10(d，1H)。MS(ESI)m/z(％)：513(M+Na，90)。
实施例2(s)-二叔丁基[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯(化合物2)
化合物1(0.3g，0.6mmol)溶于干燥的四氢呋喃中(6mL)，加入活化的粉末状的4
分子筛(1.5g)，再加入NIS(0.55g，2.32mmol)和磷酸二叔丁酯(0.47g，2.24mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，室温搅拌反应4小时。过滤，用乙酸乙酯(100mL)稀释，将所得溶液依次用硫代硫酸钠溶液(10％，10mL×2)，水(10mL×2)，盐水(20mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4(10g)干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩，残留物快速柱层析纯化(洗脱剂石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得到化合物2(0.2g)，产率，50.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(s，18H)，2.22(s，3H)，3.52-3.59(d，1H)，3.95-4.05(d，1H)，6.01(s，2H)，7.18-7.22(t，2H)，7.80-7.82(d，1H)，7.90-7.95(m，3H)，8.10(d，1H)。MS(ESI)m/z(％)：638(M+H，100)。
实施例3(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯(化合物(I)-1)
将化合物2(1g，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌反应。TLC监测原料消失后停止反应。体系浓缩，残留物用大孔树脂纯化，得到化合物(I)-1(0.7g)，产率，77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，3.45-3.59(d，1H)，3.85-3.95(d，1H)，6.11(s，2H)，7.20-7.22(t，2H)，7.78-7.80(d，1H)，7.88-7.91(m，3H)，8.30(d，1H)。MS(ESI)m/z(％)：539(M-H，100)。
实施例4(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二钠盐(化合物(I)-2)
化合物(I)-1(1.0g，1.9mmol)溶于水(10mL)，用碳酸氢钠调pH值到7，用大孔树脂纯化，得到化合物(I)-2(1.0g)，产率，92.5％。
MS(ESI)m/z(％)：539(M-H，100)。
实施例5(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺盐(化合物(I)-3)
化合物(I)-1(1.0g，1.9mmol)溶于水(10mL)，与等摩尔的D-葡糖胺反应，冻干，得到化合物(I)-3(1.7g)，产率，98.8％。
MS(ESI)m/z(％)：539(M-H，100)。
实施例6(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺盐(化合物(I)-4)
化合物(I)-1(1.0g，1.9mmol)溶于水(10mL)，与等摩尔的乙醇胺反应，用大孔树脂纯化，得到化合物(I)-4(1.1g)，产率，89.7％。
MS (ESI)m/z(％)：539(M-H，100)。
实施例7(s)-二乙基[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯硫基)]-2-丙基磷酸酯(化合物4)
在氩气氛下，将四氢呋喃(20mL)、1N的氢氧化钠四氢呋喃(20mL)及化合物3(1.8g，4.6mmol)混合，于冰浴条件下，滴加入氯磷酸二乙酯(2.7mL，18.8mmol)，室温反应过夜(18小时)，停止反应，回收体系内的THF，残留物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，残留物柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到化合物4(1.7g)，产率，70.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.22(t，6H)，2.14(s，3H)，3.23-3.32(d，1H)，3.55-3.58(d，1H)，4.21(q，4H)，7.20(t，2H)，7.61-7.70(d，1H)，7.78-7.81(m，3H)，8.20(d，1H)。MS(ESI)m/z(％)：535(M+H，100)。
实施例8(s)-二乙基[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯(化合物5)
化合物4(1.0g，1.9mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入mCPBA(0.38g，2.3mmol)，室温反应3小时，体系中加入过量的亚硫酸钠饱和水溶液搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩得化合物5(1.1g)，残留物无需纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(t，6H)，2.24(s，3H)，3.58-3.62(d，1H)，3.87-3.92(d，1H)，4.18(q，4H)，7.23(t，2H)，7.64-7.70(d，1H)，7.82-7.85(m，3H)，8.23(d，1H)。MS(ESI)m/z(％)：567(M+H，95)。
实施例9(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯(化合物(I)-5)
在氩气氛下，将化合物5(1.1g，1.9mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，冰水冷却至体系温度在0-5℃之间，缓慢滴加入三甲基溴硅烷(1.0g，6.4mmol)，保持0-5℃搅拌反应两小时，并在室温下反应18小时，减压除去二氯甲烷，残留物冷却至0℃，加入水和丙酮搅拌1小时，加入二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得到化合物(I)-5(0.8g)，产率84.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H)，3.60-3.64(d，1H)，3.92-3.96(d，1H)，7.30(t，2H)，7.79-7.83(d，1H)，7.87-7.92(m，3H)，8.23(d，1H)。
实施例10(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯二钠盐(化合物(I)-6)
室温下，将化合物(I)-5(0.8g，1.6mol)溶于乙醇(10mL)中，加入等当量的碳酸氢钠，搅拌反应1小时，冷却析出化合物(I)-6(0.8g)，产率90.0％。
MS(ESI)m/z(％)：509(M-H，100)。
实施例11水溶性
将上述实施例中制备的化合物(I)-1至(I)-6溶解于水(pH＝7.0)中，测定其溶解度，结果表明各化合物的水溶性远优于对照化合物比卡鲁胺。尤其是部分化合物的水溶性提高了数百倍。
因此，本发明化合物有很好的水溶性，有利于制成各种制剂以及获得更好的药物代谢性质，方便各种不同病人使用，和几乎不溶于水的比卡鲁胺相比，有很大的优势。
实施例12化合物(I)-2大鼠体内药动学试验
给药方案：
化合物(I)-2
灌胃给药：健康SD大鼠8只，雄性，体重200～250g，随机分成2组，每组4只。给药剂量分别为10mg/kg(17.1mmol/kg)和50mg/kg(85.6mmol/kg)，给药容积均为10ml/kg，以生理盐水配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h(高剂量组采至48h)经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
静脉注射：健康SD大鼠4只，雄性，体重200～250g。给药剂量为10mg/kg(17.1mmol/kg)，给药容积为10ml/kg，以生理盐水配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后5min，15min，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0和24h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
比卡鲁胺
灌胃给药：健康SD大鼠8只，雄性，体重200～250g，随机分成2组，每组4只。给药剂量分别为7.4mg/kg(17.1mmol/kg)和36.8mg/kg(85.6mmol/kg)，给药容积均为10ml/kg，以0.5％CMC-Na配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0，24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
静脉注射：健康SD大鼠4只，雄性，体重200～250g。给药剂量为7.4mg/kg(17.1mmol/kg)，给药容积为10ml/kg，以DMSO、吐温80和生理盐水配制。给药前禁食12h，自由饮水，于给药后5min，15min，0.5，1.0，2.0，3.0，5.0，7.0，9.0，24和48h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置肝素化试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。
结果：
灌胃给予10mg/kg化合物(I)-2后，血浆中化合物(I)-2及其母体药物(R)-(-)-比卡鲁胺的血浆达峰时间Tmax分别为0.25和6.0h，达峰浓度Cmax分别为0.353±0.240和3.30±0.40μg/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为0.187±0.133和63.0±12.2μg·h/ml，血浆消除半衰期t1/2分别为0.62±0.19和27.7±15.6h。
灌胃给予50mg/kg化合物(I)-2后，血浆中化合物(I)-2及其母体药物(R)-(-)-比卡鲁胺的血浆达峰时间Tmax分别为0.44和9.0h，达峰浓度Cmax分别为0.222±0.165和17.1±2.5μg/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为0.223±0.127和445±59μg·h/ml，血浆消除半衰期t1/2分别为0.70±0.27和14.0±1.3h。
静脉注射给予10mg/kg化合物(I)-2后，血浆中化合物(I)-2后及其母体药物(R)-(-)-比卡鲁胺的血浆达峰时间Tmax分别为0.25和0.88h，达峰浓度Cmax分别为5.72±0.60和35.3±8.2μg/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为14.1±3.1和60.6±3.1μg·h/ml，血浆消除半衰期t1/2分别为0.75±0.21和24.8±3.2h，血浆清除率CL分别为0.73±0.16和0.085±0.006L/h/kg。
给予50mg/kg化合物(I)-2后母体药物的Cmax和AUC0-24分别为10mg/kg剂量组相应参数的5.2和5.1倍，与剂量增加成正比例关系。
以母体药物AUC0-t的计算，灌胃给予10mg/kg(17.1mmol/kg)化合物(I)-2后的绝对生物利用度为84.5％。
灌胃给予7.4和36.8mg/kg比卡鲁胺后，血浆中比卡鲁胺的血浆达峰时间Tmax分别为5.50±1.00和6.50±2.52h，达峰浓度Cmax分别为1.30±0.24和2.87±0.38μg/ml，血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t分别为36.3±7.1和76.8±7.5μg·h/ml，血浆消除半衰期t1/2分别为24.4±4.8和24.2±3.8h。
静脉注射给予7.4mg/kg比卡鲁胺后，血浆中比卡鲁胺的血浆浓度-时间曲线下面积AUC0-t为80.4±9.0μg·h/ml，血浆消除半衰期t1/2为21.1±2.4h，血浆清除率CL为0.076±0.012L/h/kg。
比卡鲁胺在高剂量(36.8mg/kg)给药组的血浆暴露量为低剂量组(7.4mg/kg)的2.1倍，药动学参数增加低于剂量增加比例。
按AUC0-t计算，灌胃给予7.4mg/kg(17.1mmol/kg)比卡鲁胺后的绝对生物利用度为45.1％。
大鼠药代试验证明，本发明化合物(I)-2在大鼠体内迅速释放为母体药物(R)-(-)-比卡鲁胺，其口服绝对生物利用度(84.5％)与比卡鲁胺相(45.1％)比提高了近40％，提高幅度近90％。
实施例13药物组合物
化合物I-2 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
实施例14药物组合物
化合物I-6 50g
淀粉 400g
微晶纤维素 200g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式(I)所示的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中R为
其中，M可为碱金属、碱土金属或有机胺醇阳离子；
X＝1或2；Y＝1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
为
或并且所述的
为钠、或钾离子；
为钙离子、或镁离子。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的
为
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物在pH＝7的水中溶解度大于20mg/ml，较佳地大于100mg/ml，更佳地大于200mg/ml。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
化合物(I)-1：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯；
化合物(I)-2：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二钠盐；
化合物(I)-3：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二葡糖胺盐；
化合物(I)-4：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙氧基甲基磷酸酯二乙醇胺盐；
化合物(I)-5：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯；或
化合物(I)-6：(s)-[1-氧代-1-(3-三氟甲基-4-氰基苯胺基)-2-甲基-3-(4-氟苯磺酰基)]-2-丙基磷酸酯二钠盐。
6.一种制备权利要求1所述的式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)、(R)-(-)-比卡鲁胺在醋酸酐中，与二甲基亚砜(DMSO)反应，形成化合物1；
(b)、在惰性溶剂中，将化合物1与碘代琥珀酰亚胺(NIS)和磷酸二叔丁酯反应，形成化合物2；
(c)、当R为
时，在惰性溶剂中，化合物2与三氟醋酸反10应，形成化合物(I)-1；
或者，当R为
时，步骤(c)还包括：在惰性溶剂中，将化合物(I)-1与碱反应，形成化合物(Ia)：
其中，M、X和Y的定义如权利要求1中所述。
7.一种制备权利要求1所述的式(I)所示的化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(a)、在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，将化合物3与氯磷酸二乙酯反应，形成化合物4；
(b)、在惰性溶剂中，将化合物4用间氯过氧苯甲酸氧化，形成化合物5；
(c)、当R为
时，在惰性溶剂中，将化合物5与三甲基卤代硅烷反应，形成化合物(I)-5；
或者，当R为
时，步骤(c)还包括：在惰性溶剂中，将化合物(I)-5与碱反应，形成化合物(Ib)：
其中，M、X和Y的定义如权利要求1中所述。
8.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1-5中任一所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
9.一种权利要求1所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗雄性哺乳动物前列腺肿瘤的药物，或用于制备治疗雄性激素相关疾病的药物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的哺乳动物是人。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100616 |