CN103936735A - 氮杂苯并薁衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，涉及通式（Ⅰ）氮杂苯并薁衍生物及其制备方法和用途，及其与生理上可接受的盐，含有它们的药物组合物，及其在作为制备与高水平活化PARP有关疾病的药物的应用，特别是作为制备抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用。

Description

氮杂苯并薁衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体地说是一种新的氮杂苯并薁衍生物、其制备方法及其药物中作为生物活性物质的用途。
背景技术
PARP是一种存在于多数真核细胞中的DNA修复酶，最早于1963年由法国斯特拉斯堡大学的Chambon及其研究小组在肝细胞核中发现。这种多功能核酸蛋白通过检测因氧化应激、电离辐射和细胞毒素剂引起的DNA结构损伤片段而被激活，具有DNA损伤修复和维持基因组的稳定性等重要作用，被认为是DNA损伤的感受器。同时，PARP还参与多种蛋白表达的调节、细胞凋亡和坏死、细胞复制和变异的控制，与核糖体蛋白酶活性和蛋白质泛素化作用等有着密切关系。其中，PARP-1与多种恶性肿瘤发生发展的密切关系及其作为肿瘤治疗的新靶点成为近年来研究的热点。
PARP-1是一种可检测并对DNA结构断裂做出响应的蛋白质。如果PARP-1的活性受到损害，DNA链断裂将无法修复，而转变为更加危险的DNA损伤类型。在正常组织中，一种称为同源重组的修复机制会修复损伤的DNA。然而在携带BRCA突变的癌症中，例如某些乳腺癌和卵巢癌，同源重组会失活。因此这些癌细胞便依赖于PARP-1在DNA修复中发挥作用。在更为一般的情况下，DNA损伤药物结合抑制PARP-1可以进一步促进这些药物的凋亡活性，帮助阻止肿瘤生长。
因此，本发明通过密切关注这些领域，设计出新一类的PARP抑制剂。
发明内容
发明目的：
本发明的目的是提供一种通式（Ⅰ）的具有抗肿瘤活性新的物质，特别是这些物质可以作为制备抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其可药用盐及制备方法，和含有通式（Ⅰ）新颖化合物的药物组合物，及该药物组合物在制备治疗肿瘤药物方面，特别是作为制备乳腺癌药物中的应用。
技术方案：
本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明涉及通式为（I）的氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐：
其中，R1选自氟、氯、或溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基。
通式（I）氮杂苯并薁衍生物选自：
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
或N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺。
一种制备如上所述氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐的方法，其特征在于：步骤如下：
通式（II）结构的化合物与通式（III）结构的化合物在惰性溶剂中反应制备通式（I）结构的化合物，其中R1选自氟、氯、或溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基。
上述任一化合物作为制备治疗与高水平活化PARP有关疾病的药物的应用。
上述通式（I）化合物及其生理上可接受的盐在制备作为抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用。
含有如上所述通式（I）结构为有效成分的药物组合物，该药物组合物含有至少一种上述通式（I）结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体。
所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服剂或注射剂。
优点及效果：
本发明所述的这种氮杂苯并薁衍生物及其可药用盐，具有但不限于以下有益效果：
本发明的提供一种具有抗肿瘤活性的新物质，结构新颖，同时药理活性相对较好；合成路线相对简单，能够为肿瘤患者（特别是乳腺癌）提供一种全新的抗肿瘤药物，从而产生巨大的经济效益和社会效益。
具体实施方式：
本发明提供一种通式（Ⅰ）的具有抗肿瘤活性新的物质，特别是这些物质可以作为制备抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式（Ⅰ）结构的化合物或其可药用盐及制备方法，和含有通式（Ⅰ）新颖化合物的药物组合物，及该药物组合物在作为制备治疗肿瘤药物方面，特别是作为制备乳腺癌药物中的应用。
本发明涉及一种通式为（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自氟、氯、溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基。
本发明涉及通式（Ⅰ）结构中优选的化合物及其编号为：
I-1：N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-2：N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-3：N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-4：4-乙酰基-N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-5：4-乙酰基-N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-6：4-乙酰基-N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
I-7：N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
I-8：N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
I-9：N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺。
本发明所述通式（I）结构的某些化合物可以互变异构形式存在，同样也包含在本发明范围内。
本发明涉及通式（I）化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐类，所合成的药物为游离碱，可以与有机酸或无机酸成盐，选择的无机酸为：盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；选择的有机酸为：富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸或苹果酸。
制备如上所述氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐的方法，本发明涉及通式（I）化合物通过以下步骤合成：
通式（II）结构的化合物与通式（III）结构的化合物在惰性溶剂中反应制备通式（I）结构的化合物，其中R1选自氟、氯、或溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基；其中，通式（II）结构的化合物与通式（III）结构的化合物可由商业途径获得，也可按已知方法制备。
其中惰性溶剂是指在反应条件下的惰性有机溶剂，优选的是：醚，四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚等，但不仅限于此；卤代烃，如1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等，但不仅限于此；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，但不仅限于此；烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷等，但不仅限于此；其他，如二甲亚砜，二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶、水等，但不仅限于此。
溶剂还可以是上述溶剂的混合物。
该反应在不同压力下进行，如常压、减压或加压。优选常压下进行。
该反应一般在-78℃至回流温度下进行，优选0℃至回流温度的范围进行。
本发明所述的任一化合物作为制备治疗任何与高水平活化PARP有关的疾病的药物的应用。
本发明所述通式（I）化合物及其生理上可接受的盐在制备作为抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用。
本发明所述的一种药物组合物，其含有至少一种如上所述通式（I）结构为有效成分的药物组合物，该药物组合物含有至少一种上述通式（I）结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体。
所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服剂或注射剂。
一种药物制剂，其所包含的化合物或盐类，任选一种或多种惰性载体及/或稀释剂混合。所述的口服制剂为片剂、颗粒剂、口含片、胶囊或口服液；注射剂为皮下注射或静脉注射。例如将药物组合物可以按照常规药物配制技术，将活性成分与可药用载体紧密混合来制备本发明的药物组合物，该载体可以依据想要的用于给药的形式采用广泛多样的制剂形式。
在制备口服剂型的组合物时，任何常用药物介质均可以使用。因此对于口服液体制剂如混悬液、酏剂和溶液剂，合适的载体和添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等等；对于口服固体制剂如散剂、胶囊剂、含片、软胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、蔗糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。合适的粘合剂包括，不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜料、天然和合成的胶如阿拉伯胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括，不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄单胞菌胶等等。因为易于给药，片剂和胶囊剂代表最方便的口服单元剂量形式，该类情况下明显使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或肠溶衣。
本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射剂等等应包含必需释放如上所述的有效剂量的有效成分量。本发明的药物组合物每剂量单位例如片、胶囊、散剂、注射剂、含片等等应包含约1～1000mg，优选约10～50mg并且可以约0.001～5.0mg/kg/day、优选约0.01～0.5mg/kg/day。
本发明化合物或其可药用盐可以单独或以药物组合物的形式给药。本发明药物组合物可根据给药途径配成各种适宜剂型。使用一种或多种生理学上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制备。
本发明所述通式（Ⅰ）结构的化合物或其药用盐的生物活性通过以下方式测定：
将待测化合物置于96孔微板中，微板具有50uL/孔的最终容积。加入5ul5%DMSO/化合物溶液，加入酶混合物(35ul)，通过加入NAD/DNA混合物（10uL)来开始反应，并在室温培养2小时。通过加入显影混合物(25ul)来终止反应，并在室温培养15分钟。使用Packard TOP COUNT仪器测定，并由这些数据计算得到IC50值。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氟-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.5g白色固体Ⅰ-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(s,1H),2.35(m,4H),3.47(m,4H),3.58(m,2H),3.88(m,2H),6.22(s,1H),7.12-8.93(m,5H),8.22(s,1H).M/S410(M+1)+。
IC50：0.17μM。
实施例2
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氯-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.45g白色固体Ⅰ-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.12(s,1H),2.24(m,4H),3.35(m,4H),3.48(m,2H),4.01(m,2H),6.03(s,1H),7.22-8.89(m,5H),8.27(s,1H).M/S426(M+1)+。
IC50：0.25μM。
实施例3
N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-溴-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.4g白色固体Ⅰ-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,1H),2.14(m,4H),3.38(m,4H),3.44(m,2H),4.04(m,2H),6.14(s,1H),7.25-8.87(m,5H),8.29(s,1H).M/S470(M+1)+。
IC50：0.33μM。
实施例4
4-乙酰基-N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氟-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-乙酰基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.6g白色固体Ⅰ-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.30(s,3H),3.23(m,2H),3.50-3.66(m,8H),3.94(m,2H),6.14(s,1H),7.25-8.87(m,5H),8.29(s,1H).M/S452(M+1)+。
IC50：0.05μM。
实施例5
4-乙酰基-N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氯-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-乙酰基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.55g白色固体Ⅰ-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),3.21(m,2H),3.52-3.68(m,8H),3.96(m,2H),6.11(s,1H),7.20-8.84(m,5H),8.27(s,1H).M/S468(M+1)+。
IC50：0.08μM。
实施例6
4-乙酰基-N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-溴-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-乙酰基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.65g白色固体Ⅰ-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28(s,3H),3.20(m,2H),3.49-3.67(m,8H),3.92(m,2H),6.17(s,1H),7.23-8.88(m,5H),8.23(s,1H).M/S512(M+1)+。
IC50：0.11μM。
实施例7
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氟-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-甲磺酰基基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.3g白色固体Ⅰ-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.60(m,4H),2.98(s,3H),3.49-3.67(m,6H),3.92(m,2H),6.17(s,1H),7.23-8.88(m,5H),8.23(s,1H).M/S488(M+1)+。
IC50：0.17μM。
实施例8
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-氯-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-甲磺酰基基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.4g白色固体Ⅰ-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.61(m,4H),2.94(s,3H),3.43-3.60(m,6H),3.91(m,2H),6.13(s,1H),7.22-8.87(m,5H),8.21(s,1H).M/S504(M+1)+。
IC50：0.12μM。
实施例9
N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺
在100ml单口瓶中加入1.0g1-(4-溴-3-异氰酸苯基)-8,9-二氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-6(7H)-酮，20ml乙醚，搅拌下滴加1ml1-甲磺酰基基哌嗪的乙醚溶液（10ml)，加热回流反应，TLC检测反应终点。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯重结晶，得0.45g白色固体Ⅰ-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(m,4H),2.89(s,3H),3.41-3.60(m,6H),3.96(m,2H),6.09(s,1H),7.24-8.85(m,5H),8.27(s,1H).M/S548(M+1)+。
IC50：0.15μM。
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。
实施例10
每片含10mg活性成分的片剂制备如下：
取适量各成分，将活性成分，淀粉和纤维素过筛，并充分混合，将羟甲纤维素溶液与上述的粉混合，过筛，制得湿颗粒于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例11
胶囊的制备：
将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入聚维酮水溶液适量制软材，过20目筛，制得湿颗粒于50-6-℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。
实施例12
注射剂的制备
使pH值为7.5-8.5过滤，滤液浓度为1毫克/毫升，按每安瓶2毫升分装，灭菌，即得注射剂。

Claims (7)

1.通式为（I）的氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐：
其中，R1选自氟、氯、或溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐，其特征在于：通式（I）氮杂苯并薁衍生物选自：
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
4-乙酰基-N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
N-(2-氯-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺；
或N-(2-溴-5-(6-氧代-6,7,8,9-四氢-2,3,7,9a-四氮杂苯并[cd]薁-1-基)苯基)-4-甲磺酰基哌嗪基-1-甲酰胺。
3.一种制备如权利要求1所述氮杂苯并薁衍生物或其可药用盐的方法，其特征在于：步骤如下：
通式（II）结构的化合物与通式（III）结构的化合物在惰性溶剂中反应制备通式（I）结构的化合物，其中R1选自氟、氯、或溴；R2选自氢、乙酰基、环丙甲酰基、甲磺酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基。
4.权利要求1或2中所述任一化合物作为制备治疗与高水平活化PARP有关疾病的药物的应用。
5.根据权利要求1或2中所述通式（I）化合物及其生理上可接受的盐在制备作为抗肿瘤药物、特别是抗乳腺癌药物中的应用。
6.含有如权利要求1或2所述通式（I）结构为有效成分的药物组合物，其特征在于：该药物组合物含有至少一种上述通式（I）结构的化合物或其可药用盐作为有效成分，并含有一种或多种可药用载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为固体口服制剂、液体口服剂或注射剂。
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