KR20060016817A - 소분자 톨-유사 수용체 (ｔｌｒ) 길항제 - Google Patents

소분자 톨-유사 수용체 (ｔｌｒ) 길항제 Download PDF

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KR20060016817A
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heterocyclic
hydrogen atom
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KR1020057024410A
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그레이슨 비. 립포드
알렉산드라 포스바흐
챨스 엠. 제프
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콜리 파마슈티칼 게엠베하
콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 톨-유사 수용체를 통한 신호전달을 조정하는데 유용한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 방법은 TLR-발현 세포를 2개 이상의 환을 포함하는 코어 구조를 갖는 소분자와 접촉시키는 것을 포함한다. 특정의 화합물은 4-일차 아미노 퀴놀린이다. 이들 화합물 및 방법 중 다수가 TLR9, TLR8, TLR7 및 TLR3 중의 하나 이상과 관련된 면역 자극을 억제하는데 특히 유용하다. 상기 방법은 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환, 감염, 패혈증, 암 및 면역결핍증을 치료하는데 사용될 수 있다.
톨-유사 수용체, 길항제, 면역 자극, 자가면역 질환, 4-일차 아미노 퀴놀린, 퀴나졸린

Description

소분자 톨-유사 수용체 (ＴＬＲ) 길항제{Small molecule toll-like receptor (TLR) antagonists}
본 발명은 면역학 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 면역 기능을 변경하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 톨(톨)-유사 수용체 (TLR) 분자를 통하여 매개된 면역 자극에 영향을 미치기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
선천 면역 또는 적응 면역 중의 어느 하나 또는 둘 다의 자극을 포함하는 면역계 자극은 숙주에 대해 보호성 또는 불리한 생리학적 결과를 가져다 줄 수 있는 복잡한 현상이다. 최근 수년간, 적응 면역을 개시하고 이를 지지하는 것으로 여겨지는 선천 면역의 근간을 이루는 기전에 대한 관심이 증대되었다. 이러한 관심은 부분적으로는 최근에, 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)에 대한 수용체로서 선천 면역에 관여하는 것으로 여겨지는, 톨(toll)-유사 수용체(TLR)로서 공지된, 고도로 보존된 패턴 인식 수용체 단백질 패밀리가 밝혀짐에 따라 증폭되었다. 따라서, 선천 면역을 조정하는데 유용한 조성물 및 방법에 상당한 관심이 집중되고 있는데, 이는 이들이 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 감염, 암 및 면역결핍증과 관련이 있는 질환에 대한 치료학적 접근법에 영 향을 미칠 수 있기 때문이다.
최근, CpG 핵산 및 이중 가닥 RNA를 비롯한, 일정한 유형의 핵산 분자의 면역자극 효과를 기재한 다수의 문헌이 보고되었다. 중요하게는, 톨-유사 수용체 9 (TLR9)가 세균성 DNA 및 CpG DNA를 인식한다는 것이 최근에 보고되었다(문헌 [Hemmi H et al. (2000) Nature 408: 740-5; Bauer S et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98: 9237-42] 참고). 또한, IgG 및 핵산을 함유하는 면역 복합체가 TLR9를 자극할 수 있고 일정한 자가면역 질환에서 B-세포 활성화에 참여할 수 있다는 것이 최근에 보고되었다(문헌 [Leadbetter EA et al. (2002) Nature 416: 595-8] 참고).
클로로퀸은 항말라리아제로서 뿐만 아니라 소염제로서도 유용한 것으로 인식되어 왔다. 그의 작용 기전이 명확히 밝혀지진 않았지만, 클로로퀸은 류마티스성 관절염(RA) 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE)를 비롯한 각종 자가면역 질환의 치료에 효과적으로 사용되어 왔다(문헌 [Wallace DJ (1996) Lupus 5 Suppl 1: S59-64] 참고). 최근에는, 맥팔란(Macfarlane)과 그의 동료들이 클로로퀸 (4-아미노퀴놀린) 및 퀴나크린 (9-아미노아크리딘)의 수 많은 소분자 유사체 및 유도체를 밝혀냈는데, 이들은 면역계의 자극을 억제하는 것으로 보고되었다(문헌 [미국 특허 제6,221,882호; 미국 특허 제6,479,504호; 미국 특허 제6,521,637호; PCT 공개 특허출원 PCT/US00/16723 (WO 00/76982); 및 PCT 공개 특허출원 PCT/US98/13820 (WO 99/01154)] 참고). 맥팔란과 그의 동료들은 이들 소분자 면역 반응 억제제가 나노몰 농도로 사용된 경우에서도 면역자극 DNA의 작용을 차단할 수 있다고 보고하였다 (문헌 [미국 특허 제6,221,882 B1호] 참고). 맥팔란과 그의 동료들은 클로로퀸 및 퀴나크린과 관련된 제한된 수의 4-아미노퀴놀린 및 9-아미노아크리딘 코어 구조 상의 치환체를 변화시킴으로써 다수의 화합물을 연구하였다.
발명의 요약
본 발명은 부분적으로, 수 많은 소분자[이들 중 일부는 이미 공지된 것이나, 맥팔란 등 및 토베(Tobe) 등에 의해 기재된 것과 별개임]가 TLR 매개 면역자극 신호전달을 변경할 수 있다는 본 출원인의 발견에 기초한 것이다. 이들 화합물의 상당 수는 TLR 신호전달을 억제하므로, 면역 자극 억제제로서 유용하다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 시험관내 및 생체내에서 면역 자극을 억제하는데 유용하다. 따라서, 이러한 조성물 및 방법은 염증 및 자가면역 질환을 비롯한 바람직하지 못한 면역 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약품 및 방법을 비롯한 수 많은 임상 용도에 유용할 것이다. 본 발명의 조성물은 염증 및 자가면역 질환을 비롯한 바람직하지 못한 면역 활성과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조 방법에 사용될 수도 있다.
놀랍게도, 맥팔란 등에 의해 보고된 클로로퀸 및 퀴나크린과 관련된 것과 비교하여, 유사한 치환체를 가지나 상이한 코어 구조를 갖는 분자가 강력한 면역조정 소분자라는 것이 밝혀졌다. 특정 이론이나 기전에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 의해 기재된 소분자는 TLR과의 상호작용을 통하여 면역 자극에 영향을 미치는 것으로 여겨진다. 보다 특히, 본 발명에 의해 기재된 많은 소분자가 TLR 길항작용을 통하여 면역 자극을 억제하는 것으로 여겨진다. 특히, 본 발명에 의해 기재된 많은 소분자가 TLR9 길항작용을 통하여 면역 자극을 억제하는 것으로 여겨진다.
특정 국면에 있어서의 본 발명은 TLR 매개 신호전달을 변경하는데 유용한 방법을 제공한다. 본 발명은 방법은 적합한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 변경하고자 하는 경우에 언제든지 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, 이식편 대 숙주 질환(GvHD), 감염, 패혈증, 암 및 면역결핍증을 비롯한 각종 질환을 치료할 수 있다. 일반적으로, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부 및 GvHD를 비롯한 질환을 치료하는데 유용한 방법은 적합한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제하는 소분자를 이용할 것이다. 일반적으로, 감염, 암 및 면역결핍증을 비롯한 질환을 치료하는데 유용한 방법은 적합한 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 증대시키는 소분자를 이용할 것이다. 몇몇 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여, TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진시킬 수 있다. 몇몇 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여, TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제할 수 있다. 몇몇 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진시킬 수 있다. 몇몇 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제할 수 있다. 몇몇 경우에는, 본 발명의 방법을 사용하여, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제할 수 있다.
특정 국면에서의 본 발명은 TLR 매개 신호전달을 변경하는데 유용한 신규한 소분자 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 적합한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 변경하고자 하는 경우에 언제든지 유용하다. 예를 들어, 상기 소분자를 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부, GvHD, 감염, 패혈증, 암 및 면역결핍증을 비롯한 각종 질환을 치료하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 일반적으로, 자가면역, 염증, 알레르기, 천식, 이식편 거부 및 GvHD를 비롯한 질환을 치료하는데 유용한 방법은 적합한 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제하는 소분자를 이용할 것이다. 일반적으로, 감염, 암 및 면역결핍증을 비롯한 질환을 치료하는데 유용한 방법은 적합한 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 증대시키는 소분자를 이용할 것이다. 몇몇 경우에는, 상기 소분자를 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 몇몇 경우에는, 상기 소분자를 TLR 리간드 또는 TLR 신호전달 효능제에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 몇몇 경우에는, 상기 소분자를 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 몇몇 경우에는, 상기 소분자를 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하기 위한 방법에 사용할 수 있다. 몇몇 경우에는, 상기 소분자를 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하기 위한 방법에 사용할 수 있다.
본 발명의 특징으로서, 본 발명의 방법은 TLR 매개 면역자극에 대한 상승적 효과를 달성하기 위해 부가의 작용제 투여와 조합될 수 있다. 보다 구체적으로, 본원에 기재된 작용제는 TLR에 직접적으로 영향을 미치므로 TLR-보유 세포, 예를 들면, 항원 제시 세포 (APC)에 직접적으로 영향을 미치는 것으로 밝혀졌기 때문에, 상기 작용제는 비-APC 면역 세포, 예를 들면, T 림프구(T 세포)에 영향을 미치는 부가의 작용제와 연계하여 사용될 수 있다. 이러한 접근법은 2가지 수준, 즉 선천 면역과 후천 면역 수준에서 면역조정 개입을 효과적으로 도입한다. 선천 면역은 후천 면역을 개시하고 지지하는 것으로 여겨지기 때문에, 조합 개입은 상승적이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법이 제공된다. 이 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 I의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00001
상기 식에서,
2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 탄소 원자 (C), 질소 원자 (N), 산소 원자 (O) 및 황 원자 (S) 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고; 1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면 (3)은 피리딘이 아니며; 2는 불포화 결합을 포함할 수 있고; (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며; R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며; R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며; A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고; A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
본 발명의 한 국면에서는 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 I의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, A가 질소이고, (3)이 5원 환이다. 한 양태에서는, 상기 화합물이 다음 화학식 II이다:
Figure 112005074364384-PCT00002
상기 식에서,
A는 C 및 N 중에서 선택되고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 5에 기재된 화합물 455, 470, 564, 568, 593, 607, 612-614, 619-621, 636, 685, 875, 878, 890, 904, 918, 939, 944, 1039, 1050, 1132, 1241, 및 1243 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, A가 질소이고, (3)이 6원 환이며, B3이 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개의 원자이다. 한 양태에서는, A가 질소이고, 3이 6원 환이고, B3이 S이다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화학식 III이다:
Figure 112005074364384-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 N, O 및 S 중에서 선택된다. 특정 양태에서는, X가 S이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 6에 기재된 화합물 53, 64, 125, 149, 313, 399, 529, 576, 693, 797, 840, 및 842 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, A가 탄소이고, (3)이 6원 환이며, B3이 C 또는 S이다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화학식 IV이다:
Figure 112005074364384-PCT00004
상기 식에서,
X는 C 또는 S이고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 7에 기재된 화합물 43, 294, 340, 346, 348, 413, 491, 917, 1015, 1042, 1158, 1287, 및 1337 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, A가 질소이고, (3)이 7원 환이며, B3이 2개의 탄소 원자를 포함한다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화학식 V이다:
Figure 112005074364384-PCT00005
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 8에 기재된 화합물 72, 74, 99, 109, 343, 488, 1013, 및 1352 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -OR9이다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화학식 VI이다:
Figure 112005074364384-PCT00006
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; R9는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다. 몇몇 양태에서는, R9와 R4가 연합하여 락톤을 형성한다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 9에 기재된 화합물 65, 229, 239, 306, 386, 707, 793, 957, 970, 974, 1161, 및 1308 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -NR9R10이다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화 학식 VII이다:
Figure 112005074364384-PCT00007
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 10에 기재된 화합물 133, 267, 312, 457, 및 510 중의 어느 하나이다.
본 발명의 전술된 국면에 따르는 한 양태에서는, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -CR9R10이다. 한 양태에서는, 화합물이 다음 화학식 VIII이다:
Figure 112005074364384-PCT00008
상기 식에서,
R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 11에 기재된 화합물 93, 108, 138, 144, 267, 270, 308, 381, 560, 778, 799, 822, 833, 884, 965, 및 1187 중의 어느 하나이다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00009
상기 식에서,
R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며; R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고; R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알 킬헤테로사이클릭기이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 12에 기재된 화합물 751, 858, 2000, 및 2001 중의 어느 하나이다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 IX의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 X의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00010
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 13에 기재된 화합물 431, 583, 586, 792 및 830 중의 어느 하나이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 X의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00011
상기 식에서,
R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다. 몇몇 양태에서는, R2에 시클로알킬, 벤질 또는 페닐기가 포함된다. 몇몇 양태에서는, X가 N이다. 몇몇 양태에서는, R11과 R12가 5원 또는 6원 환에서 스피로기로서 연결된다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 14에 기재된 화합물 891, 926, 1137, 1213, 1248, 1320 및 1322 중의 어느 하나이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XI 의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 XI의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 15에 기재된 화합물 101, 600 및 609 중의 어느 하나이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 XII의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00013
상기 식에서,
2는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고; 2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고; R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며; R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고; R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며; A"는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 16에 기재된 화합물 990, 1003, 1091, 1142, 1185, 1212, 1217, 1224, 1244 및 1334 중의 어느 하나이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물을 포함하는 전술된 국면 각각에서, 한 양태에서는, A"가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알킬기이다. 한 양태에서는, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기이다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 XIII의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00014
Figure 112005074364384-PCT00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기(각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다. 각종의 구체적 양태에서는, 상기 화합물이 다음 표 17에 기재된 화합물 807, 1163 및 1367 중의 어느 하나이다.
본 발명의 한 국면에서는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR을 발현하는 세포를 유효량 의 전술된 바와 같은 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함한다.
한 국면에서의 본 발명은, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 전술된 바와 같은 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 이러한 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 대상체에게 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 몇몇 양태에서는, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵 탄기이다. 몇몇 양태에서는, R2가 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 에스테르기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클릭 아미노기, 할로겐 원자 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기이다. 몇몇 양태에서는, R2가 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 사이클릭 아미노기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기이다. 몇몇 양태에서는, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기이다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 몇몇 양태에서는, R9가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸, 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알킬기이다. 몇몇 양태에서는, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기이다.
본 발명의 전술된 국면에서, 몇몇 양태에서는, R4 및 R5가 각각 수소 원자이다. 몇몇 양태에서는, R5 및 R8이 각각 수소 원자이다. 몇몇 양태에서는, R4, R5 및 R8이 각각 수소 원자이다. 몇몇 양태에서는, R10이 수소 원자이다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 한 양태에서는, TLR이 TLR9이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 면역자극 핵산이다. 한 양태에서는, 면역자극 핵산이 CpG 핵산이다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 한 양태에서는, TLR이 TLR8이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 TLR8에 대한 천연 리간드이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 레시퀴모드(resiquimod) (R848)이다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 한 양태에서는, TLR이 TLR7이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 TLR7 대한 천연 리간드이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 R848이다.
본 발명의 전술된 국면 각각에서, 한 양태에서는, TLR이 TLR3이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 이중 가닥 RNA이다. 한 양태에서는, TLR에 대한 리간드가 폴리(I:C)이다.
본 발명은 부분적으로, 본 출원인이 클로로퀸의 공지된 대사물의 항말라리아 활성과, TLR9의 억제에 대한 관련 소분자들의 생물학적 활성 사이의 잠재적 연관성을 인지한 것에 기초한다. 클로로퀸의 경우, 주요 대사물은 모노 데-에틸화 클로로퀸 및 비스 데-에틸화 클로로퀸이다.
Figure 112005074364384-PCT00016
인간에서 모노 데-에틸클로로퀸의 반감기는 클로로퀸의 반감기보다 1.5배 더 길다(649 시간 대 432 시간) (문헌 [de Vries PJ et al. (1994) Drug Invest 8:143-9] 참고). 비스 데-에틸클로로퀸에 대한 데이터는 입수가능하지 않다. 또 한, 히드록시클로로퀸의 주요 대사물은 데-에틸히드록시클로로퀸, 모노 데-에틸클로로퀸 및 비스 데-에틸클로로퀸이다. 말라리아를 치료하는데 있어서, 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에 대항하는 클로로퀸과 모노 데-에틸클로로퀸의 효능은 대략 동일한 반면, 비스 데-에틸클로로퀸의 효능은 대략 절반 정도이다(문헌 [Aderounmu AF (1984) Ann Trop Med Parasitol . 78 (6): 581-5] 참고). 또한, 측쇄가 키랄이기 때문에, R 및 S 클로로퀸은 상이한 활성을 지니는데, (S)-(+)- 모노 탈에틸클로로퀸이 우선적으로 생성된다(문헌 [Ansari AM et al. (1994) J Pharm Sci. 83 (7): 1040-2] 참고). 따라서, 본 출원인은 클로로퀸과 히드록시클로로퀸의 효능의 상당 부분이 장기간 살아있는 데-에틸 대사물로부터 유래된 것이고, 이러한 관계가 TLR9에 대한 결합에까지 영향을 미칠 수 있다고 가정하였다.
클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 모노 데-에틸클로로퀸 및 비스 데-에틸클로로퀸은 맥팔란에 의해 조사된 바 있다. 그의 검정에 따르면, 이들 화합물의 IC50은 다음과 같다: 클로로퀸, l.l x 10-7M; 히드록시클로로퀸, 4.1 x 10-7M; 모노 데-에틸클로로퀸, 7.08 X 10-7M; 및 비스 데-에틸클로로퀸, 18.6 x 10-7M. 그러므로, 이들 데이터에 의하면, 클로로퀸으로부터 1개의 에틸기가 상실되면 효능이 약 7배 정도 저하되고, 양 에틸기가 상실되면 효능이 약 18배 정도 저하되었다.
특정 국면에서의 본 발명은 TLR9 신호전달 및 면역 활성화를 억제하는데 유용한 일정한 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특정 국면에서의 본 발명은 또한, TLR9 신호전달 및 면역 활성화를 억제하는 데 유용한 일정한 퀴나졸린 화합물(이 중 일부는 본 발명의 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물과 구조적으로 관련되어 있음)을 포함하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
놀랍게도, 본 발명의 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물과 퀴나졸린 화합물이 TLR9 신호전달 활성의 억제제로서 유사하게 고도로 활성을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한 놀랍게도, 이들이 구조적 및 생물학적 측면에서 매우 유사함에도 불구하고, 퀴나졸린 분자는 퀴놀린 화합물과 비교해서 상당히 개선된 생체내 독성 프로파일을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
한 국면에서, 본 발명은 다음 화학식 XVI의 신규한 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염을 제공한다:
Figure 112005074364384-PCT00017
상기 식에서,
X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R3은 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR8R9 또는 NR10인데, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R4, R5, R6 및 R7의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
한 양태에서는, R5 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기이다. 한 양태에서는, R5 및 R6이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
R3이 수소 원자이고;
Y가 아릴기 또는 NR11이며, R11이 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8이 수소 원자이고, R9 및 R10이 각각 독립적으로 알킬기이며;
R3이 수소 원자이고;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 페닐기 X의 파라 위치에 부착된
Figure 112005074364384-PCT00018
이며;
Y가 NH이고;
L이 -(CH2)n-이며, n이 2 내지 6의 정수이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 원자이다.
전술된 양태 각각에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 형태이다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 세포를 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00019
상기 식에서,
X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로 사이클릭 또는 스티릴기이며;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
L은 부재하거나, 또는 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 면역 세포를
(a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달 을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, TLR이 TLR9이고, TLR 신호 효능제가 TLR9 신호 효능제이다. 한 양태에서의 TLR 신호 효능제는 CpG DNA인데, 이는 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)일 수 있다.
한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 면역 복합체이다. 한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 핵산을 포함하는 면역 복합체이다. 한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 자가-DNA인 핵산을 포함하는 면역 복합체이다. 한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 자가-RNA인 핵산을 포함하는 면역 복합체이다.
한 국면에서, 본 발명은 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하 는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 상기 면역 반응이 선천 면역 반응이다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응에 적응 면역 반응이 포함된다.
본 발명의 한 국면에서는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 자가면역 질환이 있는 대상체에게, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택된다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스이다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염이다. 한 양태에서는, 대상체가 인간이다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 면역 복합체 관련 질환이다.
한 국면에서 본 발명은 다음 화학식 XVIII의 신규한 퀴나졸린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염을 제공한다:
Figure 112005074364384-PCT00020
상기 식에서,
X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기인데, 단 X가 페닐기이면, NR1R2는 헤테로사이클의 일부이거나, 또는 디아민이고;
Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
Y는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르 보사이클을 형성할 수 있다.
한 양태에서는, R6 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, R6 및 R7이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
Y가 아릴기 또는 NR12이며, R12가 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9가 수소 원자이고, R10 및 R11이 각각 독립적으로 알킬기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4는 합쳐져서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4는 합쳐져서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-페닐피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
전술된 양태 각각에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 형태이다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 세포를 다음 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다:
Figure 112005074364384-PCT00021
상기 식에서,
X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 면역 세포를
(a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉 시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, TLR이 TLR9이고, TLR 신호 효능제가 TLR9 신호 효능제이다. 한 양태에서의 TLR 신호 효능제는 CpG DNA인데, 이는 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)일 수 있다.
한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 핵산을 포함하는 면역 복합체이다.
한 국면에서, 본 발명은 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 상기 면역 반응이 선천 면역 반응이다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응에 적응 면역 반응이 포함된다.
본 발명의 한 국면에서는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 자가면역 질환이 있는 대상체에게, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량을 투여하여 자 가면역 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택된다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스이다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염이다. 한 양태에서는, 대상체가 인간이다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 상기 정의된 바와 같은 면역 복합체 관련 질환이다.
도 1은 화학식 II의 화합물을 대표하는 분자인 화합물 613 (하르민 염산염), 878 (3-히드록시메틸-베타-카르볼린) 및 470 (노르하르만)에 의한 CpG ODN 2006 (5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3'; 서열 1)에 반응한 TLR9 신호전달의 농도-의존성 억제를 도시한 그래프이다.
도 2는 특정 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물에 대한 마우스에서의 생체내 독성 검정 결과를 도시한 한 쌍의 그래프이다. 도 2A는 디메틸설폭시드 (DMSO) 대조군 (폐쇄 환), 1 mg 및 4 mg (각각, 개방 및 폐쇄 삼각형)으로 투여된 화합물 CMZ 203-43 (본원에서 203-43으로 지칭되기도 함), 1 mg 및 4 mg (각각, 개방 및 폐쇄 다이아몬드)으로 투여된 화합물 CMZ 203-34, 및 1 mg 및 4 mg (각각, 개방 및 폐쇄 역삼각형)으로 투여된 화합물 CMZ 203-49로 처리된 마우스를 대상으로 하여 5일에 걸친 평균 체중 (그램)의 변화를 도시한 것이고, 도 2B는 평균 체중 (그램)을 도시한 것이다. 각 처리 군에 대한 N=3. 화합물 CMZ 203-43이 4 mg 투여된 군은 병들 었으며, 3일째에 희생시켰다.
도 3은 단일 복강내 용량의 특정 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 투여한지 5일 후에 측정한 마우스에서의 백혈구 총 백분율을 도시한 막대 그래프이다. 각 처리군에 대한 N=3.
도 4는 PBS 대조군, 또는 퀴놀린 화합물 (203-43) 또는 지시된 각종 퀴나졸린 화합물 (203-34, 203-49, 또는 203-51)로 전처리한 후, CpG ODN 2006에 의한 IP-10 유도 (pg/ml)의 생체내 억제를 도시한 막대 그래프이다. 각 군에 대한 N=5.
도 5는 PBS 대조군, 또는 퀴놀린 화합물 (203-43) 또는 지시된 각종 퀴나졸린 화합물 (203-34, 203-49, 또는 203-51)로 전처리한 후, CpG ODN 2006에 의한 TNF-α 유도 (pg/ml)의 생체내 억제를 도시한 막대 그래프이다. 각 군에 대한 N=5.
본 발명은 자가면역 질환 및 면역 복합체 관련 질환으로 특징지어지는 임상 질환에 관여하는 면역 반응을 비롯한 면역 반응을 억제하기 위한 신규한 조성물 및 방법을 제공한다. 4-일차 아미노 퀴놀린 및 구조상 유사한 퀴나졸린을 포함하는 본원에 기재된 신규한 화합물 이외에도, 본 발명은 또한, 자가면역 질환 및 면역 복합체 관련 질환으로 특징지어지는 임상 질환에 관여하는 면역 반응을 비롯한 면역 반응을 억제하는데 있어서, 이들 및 기타 부류의 화합물 내의 이미 공지된 화합의 사용 방법을 제공한다.
본 발명은 부분적으로, 면역자극 CpG 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)에 반응한 TLR9 신호전달의 시험관내 검정에서 소분자 화합물의 라이브러리를 스크리닝한 것으로부터 발생된 본 출원인에 의해 이루어진 발견에 기초한다. 이 라이브러리 중의 일정한 소분자가 CpG ODN에 반응한 TLR9 신호전달을 변경하는데 유효하다는 것이 관찰되었다. 초기 스크리닝 결과를 근거로 하여, 부가의 스크리닝을 위해 부가의 화합물을 선별하였다. 중요하게도, 이렇게 확인된 소분자는 맥팔란과 그의 동료들에 의해 보고된 것과 별개의 것이었다.
일정한 최소한의 특징에 의해 특징지어진 일정한 소분자가, 예를 들어 PAMP 또는 기타 TLR 리간드의 존재 하에 또는 이에 반응한 TLR 신호전달을 조정할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 이러한 소분자 중의 몇 가지는 TLR 신호전달의 강력한 억제제이므로, TLR 매개 면역자극을 억제하는데 사용할 수 있다. 이들 소분자 전부는 아니지만, 다수에 대한 최소한의 특징은 다음과 같이 요약될 수 있다: 융합되거나 융합되지 않을 수 있는 2개 이상의 환(이중 적어도 하나의 환은 질소 원자를 함유하고/하거나 질소 원자를 함유하는 측쇄를 가짐)을 포함하는 코어 구조. 어떤 분자는 질소 원자의 부재 하에서도 유효하다.
퀴나크린과 같은 융합된 3-환 구조는 전형적으로, 클로로퀸과 같은 융합된 2-환 구조보다 TLR 매개 면역자극의 억제제로서 한 자리 크기 정도 더 강력한 것으로 관찰되었다. 예를 들어, 퀴나크린은 EC50이 약 8 nM인 것으로 보고되었는데, 여기서 EC50은 항-표면 IgG의 존재 하에 WEHI 231 B 세포에 의한 티미딘 흡수에 대한 CpG-ODN 효과를 최대의 50%로 억제하는데 요구되는 농도이다[참고: 미국 특허 제6,479,504 B1호]. 또한, 질소 함유 환 치환체가 부착된 융합된 2-환 코어 구조가 퀴나크린과 같은 융합된 3-환 구조만큼 효능이 있을 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 특히, 이러한 화합물은 낮은 나노몰 범위의 EC50을 나타낼 수 있다. 특정 양태에서는, 상기 질소 함유 환 치환체가 3차 아민, 예를 들면, 메틸에틸아민, 디에틸 아민, 디메틸 아민, 또는 하나 이상의 질소를 함유하는 환에 의해 종결된 C2-C6 알킬기이다.
특정 이론이나 기전에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명자들은 상기 환 함유 코어 구조와 측쇄 치환체 둘 다가 친화성과 효능에 기여한다고 믿고 있다. 고 친화성 코어 구조와 저 친화성 치환체를 갖는 분자는 저 친화성 코어 구조와 고 친화성 치환체를 갖는 분자만큼 유효할 수 있다고 여겨진다.
지난 수 년간에 걸쳐, 면역계에 영향을 미치는 것 이외의 목적에 사용되어 온 일정한 일반 부류의 약물이 사실상 면역 억제를 포함하는 부작용을 일으킨다는 것이 관찰되었다. 예를 들어, 페노티아진 및 클로르프로마진은 인터루킨 2 (IL-2), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 및 감마 인터페론 (IFN-γ)에 대한 mRNA 발현을 억제하는 것으로 보고되었다(문헌 [Schleuning MJ et al. (1989) Eur J Immunol 19: 1491-6] 참고). 별도의 연구에서는, 클로르프로마진이 기니아 피그에서 디니트로클로로벤젠에 대한 접촉 과민을 억제하는 것으로 보고되었다(문헌 [Descotes J et al. (1982) J Neuroimmunol 2:21-5] 참고). 또 다른 연구는 삼환계 항우울제 이미프라민을 급성의 고 용량으로 투여하면, 지질다당류(LPS)-유도된 TNF-α의 증가가 억제되지만, LPS-유도된 인터루킨 1 베타 (IL-1β) 또는 인터루킨 10 (IL-10)에 대해서는 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는다고 보고하였다(문헌 [Dredge K et al. (1999) Int J Immunopharm 21: 663-73] 참고).
히스타민은 주로 비만 세포 및 호염기구 매개 면역 현상인 즉시 과민과 염증의 매개체로서 광범위하게 인식되고 있다. 히스타민의 다면발현 효과는 3가지 유형의 막-관련 히스타민 수용체, 즉 히스타민 H1 수용체 (H1R), 히스타민 H2 수용체 (H2R), 및 히스타민 H3 수용체 (H3R)를 통하여 매개된다. 이들 수용체의 약리학적 억제제는 공지되어 있고, 피릴라민 및 트리펠렌아민 (H1R); 시메티딘, 파모티딘, 및 라니티딘 (H2R); 및 티오페라미드 및 클로벤프로피트 (H3R)가 포함된다. 최근, H1R을 통한 신호전달이 T-세포 및 B-세포 항원 수용체 매개 반응을 증대시킨다고 보고되었다(문헌 [Banu Y et al. (1999) J Exp Med 189:673-82] 참고). H1R-결핍성 (H1R-/-) 마우스로부터 유래된 T 세포 및 B 세포가 LPS에 대한 정상적인 반응을 나타낸다고 보고되었다. 바누(Banu) 등은 또한, H2R-특이적 길항제 파모티딘을 투여하는 것이 H1R-/- 마우스에서 T-세포 및 B-세포 항원 수용체 매개 반응을 추가로 억제한다고 보고하였다. 유텔 (Jutel) 등은 T 세포에 관한 연구에서, CD4+ T 세포의 Thl 서브세트가 H1R을 우선적으로 발현하는 반면, Th2 세포는 H2R을 우선적으로 발현한다고 최근에 보고하였다. 이들은 또한, 히스타민이 H1R을 촉발시킴으로써 Thl-유형 반응을 증강시키고, H1R-/- 마우스가 억제된 수준의 Thl 사이토킨 IFN-γ와 증가된 수준의 Th2 사이토킨 IL-4 및 IL-13을 갖는다고 보고하였다(문헌 [Jutel M et al.(2001) Nature 413: 420-5] 참고).
이와는 달리, 수지상 세포 (DC)에 대하여, 마조니(Mazzoni) 등은 히스타민이 LPS-자극된 단핵구-유도된 DC에서 IL-12 생성을 억제하고 IL-10 분비를 자극하여, Thl-분극 면역 반응으로부터 Th2-분극 면역 반응으로의 이동을 가져온다고 보고하였다[참고: Mazzoni A et al.(2001) J Clin Invest 108: 1865; Caron G et al.(2001) J Immunol 166:6000-6]. 최근, 마조니 등은 H2R을 통하여 작용하는 히스타민이 CpG ODN 또는 생 인플루엔자 바이러스에 대한 노출에 반응한, IFN-α의 주요 생산자인 플라스마시토이드 DC(pDC)에 의한 유형 I IFN 및 TNF-α의 방출을 억제한다고 보고하였다(문헌 [Mazzoni A et al. (2003) J Immunol 170: 2269-73] 참고). 마지막으로, 단핵구/대식 세포 상의 H2R을 통하여 작용하는 히스타민이 산소 라디칼 형성에 있어 중요한 효소인 NADPH 옥시다제를 억제하여, 산소 라디칼-유도된 기능장애와 세포자멸사로부터 천연 킬러 (NK) 세포와 T 세포를 보호한다고 최근에 보고되었다(문헌 [Hellstrand K (2002) Semin Oncol 29 (3 Suppl 7): 35-40] 참고).
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "적응 면역 반응"은 모든 유형의 항원-특이적 면역 반응을 지칭한다. 당해 분야에서 림프구와 관련된 특이적 면역 반응으로서 공지되기도 하는 적응 면역 반응은 면역 기억으로 특징지어지기도 하는데, 이로써 항원에 대한 제2 또는 후속 노출에 대한 반응이 항원에 대한 제1 노출에 대한 반응보다 더 강력하다. 용어 적응 면역 반응은 체액성 (항체) 면역과 세포 매개 (세포성) 면역 둘 다를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알레르기"는 어떤 물질(알레르기 항원)에 대한 후천성 과민증을 지칭한다. 알레르기성 질환에는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 건초열, 천식, 두드러기 및 식품 알레르기, 및 기타 아토피성 질환이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원성 물질"은 적응 (특이적) 면역 반응을 유도하는 모든 물질을 지칭한다. 항원은 전형적으로 T-세포 항원 수용체, 항체, 또는 B-세포 항원 수용체에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 모든 물질이다. 항원성 물질에는 펩티드, 단백질, 탄수화물, 지질, 인지질, 핵산, 오타코이드 및 호르몬이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 항원성 물질에는 더 구체적으로, 알레르기 항원, 암 항원 및 미생물성 항원으로 분류되는 항원이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "천식"은 염증, 기도 협착, 및 흡입제에 대한 기도 반응 증가를 특징으로 하는 호흡계 질환을 지칭한다. 천식은 항상 그런 것은 아니지만, 자주 아토피성 또는 알레르기성 증상과 연관되어 있다. 예를 들어, 천식은 알레르기 항원에 대한 노출, 찬 공기에 대한 노출, 호흡기 감염 및 격렬한 운동에 의해 촉진될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "자가면역 질환" 및 "자가면역"은 숙주로부터 유래된 조직 또는 기관에 대해 면역학적으로 매개된 급성 또는 만성 손상을 지칭한다. 이들 용어는 세포성 자가면역 현상과 항체 매개형 자가면역 현상뿐만 아니라, 기관 특이적 및 기관 비특이적 자가면역을 포괄한다. 자가면역 질환에는 인슐린 의존성 당뇨병, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 죽상동맥경화증 및 염증성 장 질환이 포함된다. 자가면역 질환에는 또한, 강직성 척추염, 자가면역 용혈성 빈혈, 베체트 증후군, 구드패스츄어 증후군, 그레이브스병, 길랑-바레 증후군, 하시모토 갑상선염, 특발성 저혈소판증, 중증 근무력증, 악성 빈혈, 결절 다발동맥염, 다발성 근염/피부근염, 원발성 담즙성 경화증, 건선, 사르코이드증, 경화성 담관염, 쇼그렌 증후군, 전신성 경화증 (피부 경화증 및 CREST 증후군), 다카야수 동맥염, 측두 동맥염 및 베게너 육아종증이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 자가면역 질환에는 또한, 특정 면역 복합체-관련 질환이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "암" 및 등가의 "종양"은 숙주 기원의 비정상적으로 복제되는 세포가 대상체에서 검출 가능한 양으로 존재하는 질환을 지칭한다. 암은 악성 또는 비악성 암일 수 있다. 암 또는 종양에는 담관암; 뇌암; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암; 자궁내막암; 식도암; 위암; 상피내 신생물; 백혈병; 림프종; 간암; 폐암 (예: 소세포 및 비-소세포); 흑색종; 신경모세포종; 구강암; 난소암; 췌장암; 전립선암; 직장암; 신장암; 육종; 피부암; 고환암; 갑상선암; 및 기타 암종 및 육종이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 암은 원발성 또는 전이성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CpG DNA"는 시토신-구아닌 (CG) 디뉴클레오티드(이의 C 잔기는 메틸화되지 않음)를 함유하는 면역자극 핵산을 지칭한다. 면역 조정에 대한 CpG 핵산의 효과는 미국 특허 제6,194,388호; 제6,207,646호; 제6,239,116호; 및 제6,218,371호, 및 국제 공개공보 W0 98/37919, W0 98/40100, W0 98/52581, 및 W0 99/56755에 광범위하게 기재되었다. 이들 특허 및 공개공보 각각의 전문이 본원에 참고로 도입된다. 전체 면역자극 핵산이 메틸화되지 않을 수 있거나 또는 그의 일부가 메틸화되지 않을 수 있지만, 5'-CG-3'의 적어도 C에서는 메틸화되지 않아야 한다.
CpG DNA에는 세균성 DNA와 플라스미드에서 발견되는 바와 같은 천연의 면역자극 핵산 뿐만 아니라 합성 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)도 포함된다.
한 양태에서는, CpG DNA가 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (ODN 2006; 서열 1)에 의해 제공된 염기 서열을 갖는 CpG ODN이다.
CpG ODN은 구조와 기능 측면에서 적어도 다음 3가지 부류 또는 유형으로 추가로 분류되었는데, 이들 모두는 본원에 사용된 바와 같은 용어 CpG DNA 내에 포괄된다: 예를 들어 ODN 2006과 같은 B-부류 CpG ODN은 최초로 기재된 면역자극 CpG ODN을 포함하고, B 세포와 NK 세포를 특징적으로 활성화하지만, 유형 I 인터페론(예: IFN-α)의 발현은 유도시키지 않거나 단지 약한 수준으로 유도한다. PCT 공개공보 WO 01/22990에 기재된, CpG 모티프가 혼입된 A-부류 CpG ODN는 키메라 포스포디에스테르/포스포로티오에이트 주쇄를 포함하며, NK 세포를 특징적으로 활성화하고 플라스마시토이드 수지상 세포가 다량의 IFN-α를 발현하도록 유도하지만, B 세포는 활성화하지 않거나 단지 약한 수준으로 활성화한다. A-부류 CpG ODN의 예는 5'-G*G*G_G_G_A_C_G_A_T_C_G_T_C_G*G*G*G*G*G-3' (ODN 2216, 서열 2)인데, 여기서 "*"은 포스포로티오에이트를 나타내고 "_"은 포스포디에스테르를 나타낸다. CpG가 혼입된 C-부류 CpG ODN는 오로지 포스포로티오에이트 주쇄를 포함하고, GC-풍부한 앞뒤상동 염기서열 또는 거의 앞뒤상동 염기서열 영역을 포함하며, B 세포를 활성화할 뿐만 아니라 IFN-α의 발현도 유도할 수 있다. C-부류 CpG ODN은, 예를 들어 공개된 미국 특허 출원 제2003/0148976호에 기재되어 있다. C-부류 CpG ODN의 한 예는 5'-TCGTCGTTTTCGGCGCGCGCCG-3' (ODN 2395; 서열 3)이다. 각종 부류의 CpG ODN에 대한 고찰은 문헌[Vollmer J et al. (2004) Eur J Immunol 34:251-62]을 참고할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "사이토킨"은 특이적 수용체를 통하여 면역 세포 상에 작용하여 면역 세포의 활성화 상태와 기능에 영향을 미치는 수많은 가용성 단백질 또는 당단백질을 지칭한다. 사이토킨에는 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사 인자, 형질전환 성장 인자 베타, 콜로니-자극 인자(CSF), 케모카인 등이 포함된다. 각종 사이토킨은 선천 면역, 후천 면역, 또는 둘 다에 영향을 미친다. 사이토킨에는 구체적으로, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-18, TNF-α, TGF-β, 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF), 및 과립구-대식 세포 콜로니-자극 인자(GM-CSF)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 케모카인에는 구체적으로, IL-8, IP-10, I-TAC, RANTES, MIP-lα, MIP-1β, Gro-α, Gro-β, Gro-γ, MCP-1, MCP-2, 및 MCP-3가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
부분의 성숙한 CD4+ T 헬퍼 세포는 2가지 사이토킨 관련된, 교차 조절 서브세트 또는 표현형인 Thl 또는 Th2 중의 하나로 분류될 수 있다. Thl 세포는 IL-2, IL-3, IFN, GM-CSF 및 고 수준의 TNF-α와 연관되어 있다. Th2 세포는 IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13, GM-CSF 및 저 수준의 TNF-α와 연관되어 있다. Thl 서브세트는 마우스에서 IgG2a로의 면역글로불린 부류 전환을 특징적으로 나타내는 체액성 면역과 세포-매개성 면역 둘 다를 증진시킨다. Thl 반응은 또한, 지연형 과민증 및 자가면역 질환과 연관되어 있을 수 있다. Th2 서브세트는 마우스에서 주로 체액성 면역을 유도하고, IgE 및 IgG1로의 면역글로불린 부류 전환을 유도한다. Thl 반응과 연관된 항체 이소형은 일반적으로 우수한 중화 및 옵소닌화 능력을 지니고 있는 반면, Th2 반응과 연관된 항체 이소형은 알레르기성 반응과 보다 더 연관되어 있다.
몇 가지 인자가 Thl 또는 Th2 프로파일에의 참여에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 가장 잘 특성화된 조절 인자가 사이토킨이다. IL-12과 IFN-γ는 양성 Thl 및 음성 Th2 조절인자이다. IL-12는 IFN-γ 생성을 증진시키고, IFN-γ는 IL-12에 대한 양성 피드백을 제공한다. IL-4 및 IL-10은 Th2 사이토킨 프로파일의 정립을 위해 요구되는 것으로 여겨지고, Thl 사이토킨 생성을 하향 조절하는 것으로 여겨지는데; IL-4의 효과는 몇몇 경우에 IL-12의 효과보다 우세하다. IL-13은 IL-4와 유사한 방식으로, LPS-유도된 단핵구에 의한 IL-12 및 TNF-α를 비롯한 염증성 사이토킨의 발현을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 목적하는 결과를 달성하거나 증진하는데 필요하거나 충분한 양을 지칭한다. 몇몇 경우에는, 유효량이 치료적 유효량이다. 치료적 유효량이란 특정 대상체에서 목적하는 생물학적 반응을 증진 또는 달성하는데 필요하거나 충분한 양이다. 특별한 적용을 위한 유효량은 치료하고자 하는 질환, 투여되는 특정 작용제, 대상체의 크기, 또는 질환의 중증도와 같은 요인들에 의해 변할 수 있다. 당업자는 과도한 실험을 수행하지 않고도 특정한 작용제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이식편 거부"는 숙주 이외의 공급원으로부터 유래된 조직 또는 기관에 대한 면역학적으로 매개된 초급성, 급성 또는 만성 손상을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 세포성 거부와 항체 매개 거부뿐만 아니라 동종이식편과 이종이식편의 거부도 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 세포"는 면역계에 속하는 세포를 지칭한다. 면역 세포에는 T 림프구 (T 세포), B 림프구 (B 세포), 천연 킬러 (NK) 세포, 과립구, 호중구, 대식 세포, 단핵구, 수지상 세포, 및 전술된 것의 특수 형태, 예를 들면, 플라스마시토이드 수지상 세포, 혈장 세포, NKT, T 헬퍼, 및 세포독성 T 림프구(CTL)가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 복합체"는 항체와, 이러한 항체에 의해 특이적으로 결합된 항원을 포함하는 모든 접합체를 지칭한다. 한 양태에서는, 항원이 자가항원이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "핵산을 포함하는 면역 복합체"는 항체와, 이 항체에 의해 특이적으로 결합된 핵산 함유 항원을 포함하는 모든 접합체를 지칭한다. 핵산 함유 항원에는 크로마틴, 리보솜, 소분자 단백질, 히스톤, 뉴클레오솜, DNA, RNA 또는 이들의 임의의 조합이 포함될 수 있다. 그러나, 항체는 핵산 함유 항원의 핵산 성분에 반드시 특이적으로 결합될 필요는 없다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 복합체 관련 질환"은 전신성 홍반성 루푸스 (SLE) 및 이와 관련된 연결 조직 질환, 류마티스성 관절염, C형 간염 및 B형 간염-관련 면역 복합체 질환 (예: 한랭글로불린혈증), 베체트 증후군, 자가면역 사구체신염, 및 LDL/항-LDL 면역 복합체의 존재와 연관된 혈관병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 면역 복합체의 생성 및/또는 조직 침착을 특징적으로 나타내는 모든 질환을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역결핍증"은 대상체의 면역계가 정상적인 능력으로 기능하지 못하거나, 또는 예를 들어, 대상체에서 종양 또는 암[예를 들어, 뇌, 폐 (예: 소세포 및 비-소세포), 난소, 유방, 전립선, 결장 종양 또는 암 뿐만 아니라 기타 암종 및 육종], 또는 감염을 제거하기 위해 대상체의 면역 반응을 증폭시키는 것이 유용할 수 있는 질환을 지칭한다. 면역결핍증은 후천성일 수 있거나 선천성일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응"은 대상체에게 면역자극 핵산을 투여한 것과 관련된, 이러한 대상체에서 측정 가능한 반응을 지칭한다. 이러한 반응에는 사이토킨, 케모카인, 성장 인자, 또는 면역글로불린의 동화; 면역 세포 표면 활성화 마커의 발현; Th1/Th2 편중화; 및 임상 질환 활성이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "감염" 및 등가의 "감염성 질환"은 감염성 유기체 또는 작용제가 대상체의 혈액 또는 정상적으로는 멸균인 조직 또는 정상적으로는 멸균인 구획 내에 검출 가능한 양으로 존재하는 질환을 지칭한다. 감염성 유기체 및 작용제에는 바이러스, 세균, 진균 및 기생충이 포함된다. 상기 용어는 급성 및 만성 감염 뿐만 아니라 패혈증을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "선천 면역 반응"은 특정 병원체-관련 분자상 패턴(PAMP)에 대한 모든 유형의 면역 반응을 지칭한다. 당해 분야에서 천연 또는 본래 면역으로 공지되어 있기도 한 선천 면역에는 중요하게는, 호중구, 과립구, 단핵 식세포, 수지상 세포, NKT 세포 및 NK 세포가 관여한다. 선천 면역 반응에는 유형 I 인터페론 생성 (예: IFN-α), 호중구 활성화, 대식 세포 활성화, 식작용, 옵소닌화, 보체 활성화 및 이들의 모든 조합이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "자가-DNA"는 숙주 대상체의 게놈으로부터 유래된 DNA를 지칭한다. 한 양태에서는 자가-DNA에 숙주 대상체로부터 유래된 상보성 DNA (cDNA)가 포함된다. 자가-DNA에는 본래의 DNA와 분해된 DNA가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "자가-RNA"는 숙주 대상체의 게놈으로부터 유래된 RNA를 지칭한다. 한 양태에서는 자가-RNA가 숙주 대상체로부터 유래된 메신저 RNA (mRNA)이다. 한 양태에서는 자가-RNA에 숙주 대상체로부터 유래된 리보솜성 RNA (rRNA)가 포함된다. 자가-RNA에는 본래의 RNA와 분해된 RNA가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 척추 동물을 지칭한다. 한 양태에서는 대상체가 포유류이다. 한 양태에서는 대상체가 인간이다. 기타 양태에서는 대상체가 비인간 척추 동물이고, 이에는 비인간 영장류, 실험용 동물, 가축, 사육 동물 및 비사육 동물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 "TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체"는 PAMP 또는 기타 TLR 리간드에 대해 노출되었거나 노출될 위험이 있는 대상체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "톨-유사 수용체" 및 등가의 "TLR"은 병원체 관련 분자상 패턴(PAMP)을 인식하고 선천 면역에서 주요 신호전달 요소로서 작용하는, 10개 이상의 고도로 보존된 포유류 패턴 인식 수용체 단백질 (TLR1 - TLR10) 패밀리의 구성원을 지칭한다. TLR 폴리펩티드는 류신-풍부 반복 서열을 갖는 세포외 (세포질외) 도메인, 막관통 도메인, 및 TLR 신호전달에 관여하는 세포내 (세포질) 도메인을 포함하는 특징적 구조를 공유한다. TLR에는 인간 TLR이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
현재 공지된 10가지 인간 TLR 모두에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 유전자은행 (GenBank) 등의 공개 데이터베이스로부터 입수가능하다. 유사하게, 수많은 비인간 종으로부터의 각종 TLR에 대한 핵산 및 아미노산 서열 역시, 유전자은행을 포함한 공개 데이터베이스로부터 입수가능하다. 예를 들어, 인간 TLR9 (hTLR9)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AF245704 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 145-3243) 및 AAF78037로서 입수할 수 있다. 뮤린 TLR9 (mTLR9)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AF348140 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 40-3138) 및 AAK29625로서 입수할 수 있다. 추론된 인간 TLR9 단백질은 1,032개 아미노산을 함유하고, 마우스 TLR9와의 전반적인 아미노산 동일률이 75.5%이다. 기타 TLR 단백질과 마찬가지로, 인간 TLR9는 세포외 류신-풍부 반복 서열 (LRR)과 세포질 톨/인터루킨-1R (TIR) 도메인을 함유한다. 이것은 또한, 신호 펩티드 (잔기 1-25) 및 막관통 도메인 (잔기 819-836)을 갖는다.
인간 TLR8 (hTLR8)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AF245703 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 49-3174) 및 AAF78036으로서 입수할 수 있다. 뮤린 TLR8 (mTLR8)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AY035890 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 59-3157) 및 AAK62677로서 입수할 수 있다.
인간 TLR7 (hTLR7)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AF240467 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 135-3285) 및 AAF60188로서 입수할 수 있다. 뮤린 TLR7 (mTLR7)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AY035889 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 49-3201) 및 AAK62676으로서 입수할 수 있다.
인간 TLR3 (hTLR3)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 NM_003265 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 102-2816) 및 NP_003256으로서 입수할 수 있다. 뮤린 TLR3 (mTLR3)에 대한 핵산 및 아미노산 서열은 각각, 유전자은행 승인 번호 AF355152 (코딩 영역 관통 뉴클레오티드 44-2761) 및 AAK26117로서 입수할 수 있다.
hTLR1이 보편적으로 발현되는 반면, hTLR2, hTLR4 및 hTLR5은 단핵구, 다형핵 식세포 및 수지상 세포에 존재한다(문헌 [Muzio M et al.(2000) J Leukoc Biol 67: 450-6] 참고). 최근의 공개 문헌에는 hTLRl, hTLR6, hTLR7, hTLR9 및 hTLR10이 인간 B 세포에 존재한다고 보고되었다. 인간 TLR7 및 hTLR9는 플라스마시토이드 수지상 세포 (pDC)에 존재하고, 골수성 수지상 세포는 hTLR7 및 hTLR8은 발현하나, hTLR9는 발현하지 않는다. 그러나, 인간 TLR8은 pDC에서 발현되지 않는 것으로 여겨진다.
전구 염증성 인터루킨-1 수용체 (IL-1R) 패밀리의 구성원으로서, TLR은 톨/IL-lR 상동성 (TIR) 도메인으로 불리우는 세포질 도메인에 있어서 상동성을 공유한다(문헌 [PCT 특허출원 PCT/US98/08979 및 PCT/US01/16766] 참고). TLR에 의해 매개되는 세포내 신호전달 기전은 일반적으로 유사하고, MyD88 및 종양 괴사 인자 수용체-관련 인자 6 (TRAF6)가 결정적 역할을 하는 것으로 여겨진다(문헌 [Wesche H et al. (1997) Immunity 7: 837-47; Medzhitov R et al. (1998) Mol Cell 2: 253-8; Adachi O et al. (1998) Immunity 9: 143-50; Kawai T et al. (1999) Immunity 11: 115-22; Cao Z et al. (1996) Nature 383: 443-6; Lomaga MA et al. (1999) Genes Dev 13: 1015-24] 참고). MyD88과 TRAF6 사이의 신호 전달은 적어도 IRAK-1 및 IRAK-2를 비롯한, 세린-트레오닌 키나제 IL-1 수용체-관련 키나제 (IRAK) 패밀리의 구성원을 수반하는 것으로 공지되어 있다(문헌 [Muzio M et al. (1997) Science 278: 1612-5] 참고).
간략하게 언급하면, MyD88은 TLR 또는 IL-1R의 TIR 도메인과 IRAK (이에는 IRAK-1, IRAK-2, IRAK-4, 및 IRAK-M 중의 적어도 어느 하나가 포함됨) 사이의 아답터 분자로서 작용하는 것으로 여겨진다. MyD88에는 C-말단 톨 상동성 도메인과 N-말단 사멸 도메인이 포함된다. MyD88의 톨 상동성 도메인은 TLR 또는 IL-1R의 TIR 도메인과 결합하고, MyD88의 사멸 도메인은 세린 키나제 IRAK의 사멸 도메인과 결합한다. IRAK는 적어도 2가지 경로의 유입 통로로서 작용하는 TRAF6과 상호작용하는데, 상기 2가지 경로 중의 하나는 전사 인자 NF-κB의 활성화를 선도하고, 다른 하나는 활성인자 단백질-1 (AP-1) 전사 인자 패밀리의 구성원인 Jun 및 Fos의 활성화를 선도한다. NF-κB의 활성화는 MAP 3 키나제 (MAPK) 패밀리의 구성원인 TAK-1, 및 IκB 키나제의 활성화를 수반한다. IκB 키나제는 IκB를 인산화하여 이를 분해하고, NF-κB를 핵으로 전위시킨다. Jun 및 Fos의 활성화에는 MAP 키나제 키나제 (MAPKK) 및 MAP 키나제 ERK, p38, 및 JNK/SAPK가 관여하는 것으로 여겨진다. NF-κB와 AP-1 둘 다는 각종 사이토킨 및 공자극 분자에 대한 유전자를 비롯한, 수 많은 중요한 면역 반응 유전자의 전사를 제어하는데 관여한다(문헌 [Aderem A et al. (2000) Nature 406: 782-7; Hacker H et al. (1999) EMBO J 18: 6973-82] 참고).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "TLR 리간드" 및 등가의 "TLR에 대한 리간드" 및 "TLR 신호전달 효능제"는 TIR 도메인 이외의 TLR 도메인을 통하여 TLR과 직접 또는 간접적으로 상호작용하고 TLR 매개 신호전달을 유도하는, 본원에 기재된 화학식 I 내지 XIX에 따르는 소분자 또는 본 발명에 따르는 4-일차 아미노 퀴놀린 또는 퀴나졸린 분자 이외의 분자를 지칭한다. 한 양태에서는, TLR 리간드가 천연 리간드, 즉 자연에서 발견되는 TLR 리간드이다. 한 양태에서는, TLR 리간드가 TLR의 천연 리간드 이외의 분자, 예를 들면, 인간 활성에 의해 제조된 분자를 지칭한다. 한 양태에서는, TLR이 TLR9이고, TLR 신호 효능제가 CpG 핵산이다.
전부는 아니지만, 수많은 TLR에 대한 리간드가 보고되었다. 예를 들어, TLR2는 펩티도글리칸 및 리포펩티드에 반응하여 신호를 보낸다고 보고되었다(문헌 [Yoshimura A et al. (1999) J Immunol 163: 1-5; Brightbill HD et al. (1999) Science 285: 732-6; Aliprantis AO et al. (1999) Science 285: 736-9; Takeuchi O et al. (1999) Immunity 11: 443-51; Underhill DM et al. (1999) Nature 401: 811-5] 참고). TLR4는 지질다당류(LPS)에 반응하여 신호를 보내는 것으로 보고되었다(문헌 [Hoshino K et al. (1999) J Immunol 162: 3749-52; Poltorak A et al. (1998) Science 282: 2085-8; Medzhitov R et al. (1997) Nature 388: 394-7] 참고). 세균성 플라젤린은 TLR5에 대한 천연 리간드인 것으로 보고되었다(문헌 [Hayashi F et al.(2001) Nature 410: 1099-1103] 참고). TLR6은 TLR2와 연계해서, 프로테오글리칸에 반응하여 신호를 보내는 것으로 보고되었다(문헌 [Ozinsky A et al. (2000) Proc Natl Acad Sci USA 97: 13766-71; Takeuchi O et al. (2001) Int Immunol 13 : 933-40] 참고).
최근에는, TLR9가 CpG DNA에 대한 수용체인 것으로 보고되었다(문헌 [Hemmi H et al. (2000) Nature 408: 740-5; Bauer S et al. (2001) Proc Natl Acad Sci USA 98:9237-42] 참고). 시토신이 메틸화되지 않은 CG 디뉴클레오티드를 갖는 합성 DNA와 세균성 DNA을 포함하는 CpG DNA가 본원 도처에 보다 상세히 기재되어 있다. 마르샤크-로트스테인(Marshak-Rothstein)과 그의 동료들은 최근에, TLR9 신호전달이 IgG 및 크로마틴을 함유하는 면역 복합체에 반응하여 특정의 자가면역 질환에서 일어날 수 있다는 것을 발견하였다고 보고하였다(문헌 [Leadbetter EA et al. (2002) Nature 416: 595-8] 참고). 따라서, 보다 광범위한 의미에서는, 핵산이 적합한 맥락 하에 제시된 경우, 예를 들어, 면역 복합체의 일부로서 제시된 경우에, TLR9가 자가 또는 비자가 핵산 DNA 또는 RNA에 반응하여 신호를 보낼 수 있는 것으로 여겨진다.
최근, 항바이러스 활성을 지닌 특정의 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7 및 TLR8에 대한 리간드라는 사실이 보고되었다(문헌 [Hemmi H et al. (2002) Nat Immunol 3: 196-200; Jurk M et al. (2002) Nat Immunol 3: 499] 참고). 이미다조퀴놀린은 항바이러스 특성과 항종양 특성을 지닌 면역 세포의 강력한 합성 활성인자이다. 야생형 및 MyD88-결핍성 마우스로부터의 대식 세포를 사용하여, 헤미 (Hemmi) 등은 최근에, 2개의 이미다조퀴놀린, 즉 이미퀴모드 및 레시퀴모드 (R848)가 야생형 세포에서만 종양 괴사 인자 (TNF)와 인터루킨-12 (IL-12)를 유도하고 NF-κB를 활성화한다고 보고하였는데, 이는 TLR을 통한 활성화와 일관된다(문헌 [Hemmi H et al. (2002) Nat Immunol 3: 196-200] 참고). TLR7 결핍성이지만, 다른 TLR은 결핍되지 않은 마우스로부터의 대식 세포는 이들 이미다조퀴놀린에 반응하여 검출 가능한 수준의 사이토킨을 생산하지 않았다. 또한, 이미다조퀴놀린은 비장 B 세포의 용량-의존성 증식을 유도하였으며, 야생형 마우스로부터의 세포에서는 세포내 신호전달 케스케이드의 활성화를 유도하였지만, TLR7-/- 마우스에 대해서는 그렇지 않았다. 루시퍼라제 분석 결과, 인간 배아 신장 세포에서의 인간 TLR7의 발현(TLR2 또는 TLR4는 그렇지 않음)으로 인해, 레시퀴모드에 반응하여 NF-κB 활성화가 이루어진다는 사실이 정립되었다. 따라서, 헤미 등의 발견은 이들 이미다조퀴놀린 화합물이 TLR7을 통한 신호전달을 유도할 수 있는 TLR7의 비천연 리간드라는 것을 제안하였다.
최근, R848이 또한 인간 TLR8에 대한 리간드인 것으로 보고되었다(문헌 [Jurk M et al. (2002) Nat Immunol 3:499] 참고).
최근, TLR3의 리간드에 폴리(I:C) 및 이중 가닥 RNA (dsRNA)가 포함된다고 보고되었다. 본 발명의 목적상, 폴리(I:C) 및 이중 가닥 RNA (dsRNA)는 올리고뉴클레오티드 분자로서 분류된다. 일정 범위의 TLR 중의 하나를 발현하는 신장 세포를 폴리(I:C)로 자극함으로써, 알렉소포울로우(Alexopoulou) 등은 TLR3을 발현하는 세포만이 NF-κB를 활성화함으로써 반응한다고 보고하였다 (문헌 [Alexopoulou L et al. (2001) Nature 413: 732-8] 참고). 알렉소포울로우 등은 또한, 폴리(I:C)로 자극시킨 야생형 세포는 NF-κB를 활성화하고 염증성 사이토킨 IL-6, IL-12, 및 TNF-α를 생성하는 반면, TLR3-/- 세포의 상응하는 반응은 상당히 손상되었다고 보고하였다. 이와 달리, TLR3-/- 세포는 지질다당류, 펩티도글리칸 및 CpG 디뉴클레오티드에 반응하여 야생형 세포와 동등하게 반응하였다. MyD88-/- 세포의 분석 결과는, 이 아답터 단백질이 dsRNA-유도된 사이토킨 생성과 증식 반응에 관여하기는 하지만, NF-κB 및 MAP 키나제의 활성화에는 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 나타내는데, 이는 이들 세포성 반응에 대한 별개 경로를 지시한다. 알렉소포울로우 등은 TLR3이 바이러스에 대항한 숙주 방어에 있어서 일정한 역할을 할 수 있다고 제안하였다.
본원에 사용된 바와 같은, "TLR을 발현하는 세포"는 기능적 TLR을 천연 또는 인공적으로 발현하는 모든 세포를 지칭한다. 기능적 TLR은 리간드와의 상호작용에 반응하여 신호를 유도할 수 있는 전장 TLR 단백질 또는 그의 단편이다. 일반적으로, 기능적 TLR은 적어도 전장 TLR의 세포외 도메인의 TLR 리간드-결합 단편 및 적어도 또 다른 톨 상동성 도메인-함유 폴리펩티드 (예: MyD88)와 상호작용할 수 있는 TIR 도메인의 단편을 포함할 것이다. 각종 양태에서는, 기능적 TLR이 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, 및 TLR10 중에서 선택된 전장 TLR이다.
특정 양태에서는, 기능적 TLR이 세포에 의해 천연적으로 발현된다.
한 양태에서는, 상기 세포가 기능적 TLR를 천연적으로 발현하고, 인간 다발성 골수종 세포주 RPMI 8226 (ATCC CCL-155)로부터 단리된 세포이다. 이 세포주는 다발성 골수종 진단시 61세 남성의 말초혈로부터 정립되었다(IgG 람다 유형) (문헌 [Matsuoka Y et al. (1967) Proc Soc Exp Biol Med 125: 1246-50] 참고). RPMI 8226은 IL-6 단백질 및 IL-12p40 mRNA의 유도에 의해 입증된 바와 같이, CpG 핵산에 반응성인 것으로 이미 보고되었다(문헌 [Takeshita F et al. (2000) Eur J Immunol 30: 108-16; Takeshita F et al. (2000) Eur J Immunol 30: 1967-76] 참고). 다케시타(Takeshita) 등은 CpG 핵산 신호전달에 중요한 전사 인자 결합 부위를 확인하기 위해 프로모터 구조물을 연구할 목적으로만 상기 세포주를 사용하였다. 현재, RPMI 8226 세포가 면역자극 핵산에 반응하여 IL-8, IL-10 및 IP-10을 비롯한 수많은 다른 케모카인 및 사이토킨을 분비하는 것으로 공지되어 있다. 이 세포주는 TLR9(이를 통하여 CpG 핵산과 같은 면역자극 핵산이 그들의 효과를 매개함)를 발현하기 때문에, 기준 및 시험용 화합물로서의 CpG 핵산 뿐만 아니라 기타 TLR9 리간드와 관련된 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 세포주이다.
말초혈 단핵 세포 (PBMC)와 유사하게, RPMI 8226 세포주는 CpG 핵산 노출에 반응하여 CD71, CD86 및 HLA-DR과 같은 마커의 세포 표면 발현을 상향 조절하는 것으로 관찰되었다. 이는 상기 세포주의 유동 세포계수 분석에 의해 관찰되었다. 따라서, 본원에 제공된 방법은 본원 도처에 기재된 케모카인 또는 사이토킨 생성 또는 기타 판독 정보 이외에 또는 이를 대신하여, 적절하게 선별된 세포 표면 마커 발현을 판독 정보로서 사용하도록 구조화할 수 있다.
RPMI 8226 세포주는 또한, 이미다조퀴놀린 분자를 비롯한 일정한 소분자에 반응하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, RPMI 8226 세포를 이미다조퀴놀린 화합물 R848 (레시퀴모드)과 함께 항온 배양하면, IL-8, IL-10 및 IP-10 생성이 유도된다. 최근, R848이 TLR7 및 TLR8을 통하여 그의 면역자극 효과를 매개하는 것으로 보고되었다. R848에 반응할 수 있는 RPMI 8226의 능력은 RPMI 8226 세포주가 정상 인간 B 세포에 대해 이미 보고된 바와 같이, TLR7을 발현하기도 한다는 것을 제시한다.
상기 RPMI 세포주는 변형되지 않은 형태 또는 변형된 형태로 사용할 수 있다. 한 양태에서는, RPMI 8226 세포를 리포터 구조물로 형질감염시킨다. 바람직하게는, 상기 세포를 리포터 구조물로 안정적으로 형질감염시킨다. 이러한 리포터 구조물에는 일반적으로, 프로모터, 코딩 서열 및 폴리아데닐화 신호가 포함된다. 코딩 서열에는 효소[예: 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 (CAT), 분비된 알칼리성 포스파타제 등], 생물발광 마커[예: 녹색 형광 단백질 (GFP, 미국 특허 제5,491,084호) 등], 표면-발현된 분자 (예: CD25), 분비된 분자 (예: IL-8, IL-12 p40, TNF-α 등), 및 당업자에게 공지된 기타 검출 가능한 단백질 생성물로 이루어진 군 중에서 선택된 리포터 서열이 포함될 수 있다. 바람직하게는, 코딩 서열이 정량화 가능한 수준 또는 활성을 지닌 단백질을 코딩한다.
특정 양태에서는, 기능적 TLR이, 예를 들어 이러한 기능적 TLR에 대한 코딩 서열을 보유하고 있는 발현 벡터(여기서, 코딩 서열은 유전자 발현 서열에 작동가능하게 연결되어 있음)를 세포 내로 도입함으로써, 세포에 의해 인공적으로 발현된다 (과발현 포함). 본원에 사용된 바와 같은 코딩 서열 및 유전자 발현 서열은, 유전자 발현 서열의 영향 또는 제어 하에 코딩 서열의 발현 또는 전사 및/또는 해독을 수행하도록 하는 방식으로 공유적으로 연결된 경우에, 이들이 작동가능하게 연결된 것으로 간주된다. 2개의 DNA 서열은 5' 유전자 발현 서열에서 프로모터가 유도되어 코딩 서열이 전사되는 경우와, 2개의 DNA 서열 사이의 연결 특성이 (1) 프레임-이동 돌연변이의 도입을 가져오지 않거나, (2) 코딩 서열의 전사를 지시할 수 있는 프로모터 영역의 능력을 방해하지 않거나, 또는 (3) 단백질로 해독될 수 있는 상응하는 RNA 전사체의 능력을 방해하지 않는 경우에 작동가능하게 연결된 것으로 간주된다. 따라서, 유전자 발현 서열은, 이러한 유전자 발현 서열이 코딩 서열의 전사에 영향을 미칠 수 있어, 이로써 생성된 전사체가 목적하는 단백질 또는 폴리펩티드로 해독되는 경우에 코딩 서열에 작동가능하게 연결될 것이다.
몇몇 양태에서는, 코딩 서열이 기능적 TLR을 코딩하는 핵산 서열을 지칭한다. 몇몇 양태에서는, 코딩 서열이 리포터를 코딩하는 핵산 서열을 지칭한다.
기능적 TLR를 인공적으로 발현하는 세포는 TLR 발현 벡터를 제외하고는 기능적 TLR를 발현하지 않는 세포일 수 있다. 예를 들어, 인간 293 섬유아세포 (ATCC CRL-1573)는 TLR3, TLR7, TLR8, 또는 TLR9를 발현하지 않는다. 다음 실시예에 기재되는 바와 같이, 상기 세포는 TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, 또는 이들의 임의의 조합을 발현하는 세포를 생성하도록 하기에 적합한 발현 벡터(들)로 일시적 또는 안정적으로 형질감염될 수 있다. 별법으로, 기능적 TLR를 인공적으로 발현하는 세포는 TLR 발현 벡터를 이용하는 경우에, TLR 발현 벡터를 이용하지 않는 경우 보다 상당히 더 높은 수준으로 기능적 TLR를 발현하는 세포일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 기능적 TLR를 인공적으로 발현하는 세포는 바람직하게는, 기능적 TLR를 발현하는 안정적으로 형질감염된 세포이다. 이러한 세포는 적합한 리포터 구조물로 안정적으로 형질감염될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "TLR 매개 신호전달"은 TLR의 TIR 도메인의 구조 및 기능과 관련하여 상기 언급된, TLR과 적합한 TLR 리간드와의 상호작용 및 TLR에 의한 MyD88의 진입 또는 MyD88 진입의 모든 국면 하류와 관련된 세포내 신호 전달 경로의 일부를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "TLR 매개 면역자극 신호전달"은 측정 가능한 면역자극 반응을 가져다 주는 TLR 매개 신호전달을 지칭한다. 이 용어는 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 신호전달에 적용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체에서 TLR 매개 면역자극"은 생체내 적용에 따른 TLR 매개 면역자극 신호전달을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 질환과 관련하여 사용된 "치료하는"은 해당 질환의 발생을 예방 또는 느리게 하거나, 질환의 진행 과정을 예방 또는 느리게 하거나 또는 중지시키거나, 또는 질환을 제거하기 위해, 이러한 질환에 개입하는 것을 의미한다.
면역자극 핵산
본원에 사용된 바와 같은 "면역자극 핵산"은 면역계 세포와 접촉하는 경우에 면역계 세포의 활성화를 유도하는 핵산 분자를 지칭한다. 면역 세포 활성화는 당업자에게 공지된 적합한 모든 수단을 사용하여 결정할 수 있는데, 이러한 수단에는 면역 활성화와 연관되어 발현 또는 분비되는 유전자 생성물의 자극된 성장, 증식, 분화, 유주, 전사 또는 발현의 측정, 세포내 신호전달 경로의 활성 측정 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 면역 세포 활성화 마커의 예에는 사이토킨 (예: IL-6)의 분비, 면역글로불린 (예: IgG)의 분비, 세포 표면 항원 (예: CD86)의 발현, 사이토킨 활성의 유도, 및 전사 인자 (예: NF-κB)의 유도 및 핵 전위가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 "핵산"은 2개 이상의 개개 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 단위의 임의의 중합체를 지칭할 것이다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 전형적으로 개개 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 단위에는 데옥시리보뉴클레오시드, 리보뉴클레오시드, 데옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드 중의 어느 하나 또는 이들의 조합이 포함될 것이다. 핵산의 개개 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 단위는 천연이거나 천연이 아닐 수 있다. 예를 들어, 개개 뉴클레오티드 단위에는 데옥시아데노신, 데옥시시티딘, 데옥시구아노신, 티미딘 및 우라실이 포함될 수 있다. 천연의 2'-데옥시 및 2'-히드록실 형태 이외에, 개개 뉴클레오시드에는 예를 들어, 문헌 [참고: Uhlmann E et al. (1990) Chem Rev 90: 543-84]에 기재된 바와 같은, 변형된 염기 부분 및/또는 변형된 당 부분을 갖는 합성 뉴클레오시드가 포함되기도 한다. 개개 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드 단위 간의 연결은 천연이거나 천연이 아닐 수 있다. 예를 들어, 이러한 연결은 포스포디에스테르, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트, 포스포르아미데이트 뿐만 아니라, 인접한 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 단위를 연결하는데 적합한 것으로 당해 분야에 공지된 펩티드 연결 및 기타 공유 연결일 수 있다. 면역자극 핵산은 크기가 전형적으로 3-4개 단위에서부터 수십 개의 단위, 예를 들어, 18-40개 단위일 수 있지만, 보다 긴 핵산도 본 발명에 의해 고려된다.
몇몇 양태에서는, 상기 핵산이 2 내지 약 100개 뉴클레오티드, 보다 전형적으로는 4 내지 약 40개 뉴클레오티드로 만들어진 올리고뉴클레오티드이다. 데옥시리보뉴클레오티드로만 구성된 올리고뉴클레오티드는 올리고데오리복시뉴클레오티드, 또는 동등하게 올리고데옥시뉴클레오티드(ODN)로 명명된다.
면역자극 핵산에는 수 많은 상이한 유형의 면역자극 핵산이 포함되는데, 이에는 구체적으로, 면역자극 CpG 핵산 (CpG 핵산) [이에는 유형 A, B, 및 C가 포함되지만, 이에 제한되지 않음]; 및 면역자극 비-CpG 핵산 [이에는 메틸화 CpG 핵산, T-풍부 핵산 및 폴리-G 핵산이 포함되지만, 이에 제한되지 않음]이 포함된다. 이들 각종 부류 중 일정한 면역자극 핵산이 주어진 핵산 분자에 공존할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "CpG 핵산" 및 동등하게는 "CpG ODN"은 시토신-구아닌 (CG) 디뉴클레오티드(이의 C 잔기는 메틸화되지 않음)를 함유하는 면역자극 핵산을 지칭한다. 면역 조정에 대한 CpG 핵산의 효과는 미국 특허 제6,194,388호; 제6,207,646호; 제6,218,371호; 및 제6,239,116호, 및 국제 공개공보 W0 98/37919, W0 98/40100, W0 98/52581, 및 W0 99/56755에 광범위하게 기재되었다. 이들 특허 및 공개공보 각각의 전문이 본원에 참고로 도입된다. 전체 면역자극 핵산이 메틸화되지 않을 수 있거나 또는 그의 일부가 메틸화되지 않을 수 있지만, 5'-CG-3'의 적어도 C에서는 메틸화되지 않아야 한다. 본 발명의 CpG 핵산 서열에는 상기 광범위하게 기재된 것 뿐만 아니라, 미국 특허 제6,207,646 B1호 및 제6,239,116 B1호에 기재된 것도 포함된다.
한 양태에서는, CpG 핵산이 5'-TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT-3' (ODN 2006; 서열 1)에 의해 제공된 염기 서열을 갖는다.
CpG 핵산은 구조와 기능 측면에서 적어도 다음 3가지 유형으로 추가로 분류되었는데, 이들 모두는 본 발명의 방법 내에 포괄된다: ODN 2006과 같은 유형 B CpG 핵산은 최초로 기재된 CpG 핵산을 포함하고 B 세포를 특징적으로 활성화하지만, IFN-α의 발현은 유도하지 않거나 단지 약한 수준으로 유도한다. PCT 국제출원 PCT/US00/26527 (WO 01/22990)에 기재된, CpG 모티프가 혼입된 유형 A CpG 핵산은 하이브리드 포스포디에스테르/포스포로티오에이트 주쇄를 포함하며, 플라스마시토이드 수지상 세포가 다량의 IFN-α를 발현하도록 유도하지만, B 세포는 활성화하지 않거나 단지 약한 수준으로 활성화한다. CpG가 혼입된 유형 C 올리고뉴클레오티드는 키메라 주쇄를 포함하고, GC-풍부한 앞뒤상동 염기서열 또는 거의 앞뒤상동 염기서열 영역을 포함하며, B 세포를 활성화할 수 있을 뿐만 아니라 IFN-α의 발현도 유도할 수 있다. 이들은, 예를 들어 공개된 미국 특허 출원 제2003/0148976호에 기재되어 있다.
본 발명의 기타 양태에서는, 비-CpG 핵산을 사용한다. 비-CpG 핵산은 그의 서열 내에 CpG 모티프를 갖지 않거나 또는 메틸화 C 잔기를 함유하는 CpG 모티프를 갖는 면역자극 핵산이다. 몇몇 경우에는, 비-CpG 핵산이 본원에 기재되고 당해 분야에 공지된 바와 같은 기타 면역자극 모티프를 가짐으로써 여전히 면역자극성일 수 있다. 한 양태에서는, 비-CpG 핵산이 메틸화 CpG 핵산이다. 몇몇 경우에는, 비-CpG 핵산이 본원에 기재되고 당해 분야에 공지된 또 다른 비-CpG 면역자극 모티프를 갖지 않고서도, CpG 모티프의 C의 메틸화에도 불구하고 여전히 면역자극성이다.
한 양태에서는, 비-CpG 핵산이 5'-TZGTZGTTTTGTZGTTTTGTZGTT-3' (ODN 2117; 서열 4; 여기서 Z는 5-메틸시티딘을 나타낸다)에 의해 제공된 염기 서열을 갖는 메틸화 CpG 핵산이다.
비-CpG 핵산에는 T-풍부 면역자극 핵산이 포함된다. 이러한 T-풍부 면역자극 핵산에는 PCT 특허출원 PCT/US00/26383(이의 전문이 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 것이 포함된다. 몇몇 양태에서는, 길이가 24개 염기인 T-풍부 핵산을 사용한다. T-풍부 핵산은 적어도 하나의 폴리 T 서열을 포함하고/하거나 25% 초과의 T 뉴클레오티드 잔기의 뉴클레오티드 조성을 갖는 핵산이다. 폴리-T 서열을 갖는 핵산은 5'-TTTT-3'과 같이 한 줄에 4개 이상의 T를 포함한다. 몇몇 양태에서는, T-풍부 핵산이 하나를 초과하는 폴리 T 서열을 포함한다. 중요한 양태에서는, T-풍부 핵산이 ODN 2006과 같이 2, 3, 4개 이상의 폴리 T 서열을 가질 수 있다.
비-CpG 핵산에는 또한, 폴리-G 면역자극 핵산이 포함된다. 각종의 참고 문헌에 폴리-G 핵산의 면역자극 특성이 기재되어 있다(문헌 [Pisetsky DS et al. (1993) Mol Biol Reports 18:217-221 ; Krieger M et al. (1994) Ann Rev Biochem 63: 601-637; Macaya RF et al. (1993) Proc Natl Acad Sci USA 90: 3745-3749; Wyatt JR et al. (1994) Proc Natl Acad Sci USA 91: 1356-1360; Rando and Hogan, 1998, In Applied Antisense Oligonucleotide Technology, Krieg and Stein, eds., pp. 335-352; Kimura Y et al. (1994) J Biochem ( Tokyo ) 116: 991-994] 참고).
본 발명의 면역자극 핵산은 CpG, 메틸화 CpG, T-풍부, 또는 폴리-G 모티프를 보유하지 않는 것일 수도 있다.
면역자극 핵산 서열의 추가의 예에는 PCT 공개공보 WO 01/22972에 기재된 면역자극 서열이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 국면에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VI 및 화학식 VII 내에 속하는 신규한 화합물을 제공한다. 이들 화합물에는 본원에서 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ 203-91로서 표시된 각종 디아릴메탄 TLR9 길항제가 포함된다. 이들 화합물 각각에 대한 합성이 실시예 12 내지 17에 각각 제공되어 있다.
화학식 VI 및 화학식 VII의 기타 화합물과 유사하게, 상기 특정 화합물을 대상으로 하여 시험관내에서 시험한 결과, TLR9 신호전달을 억제하는 것으로 밝혀졌다(실시예 18 참고). 따라서, 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ 203-91은 본 발명의 방법에 유용한 것으로 여겨진다. 보다 구체적으로 언급하면, 한 국면에서의 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이 방법은 TLR를 발현하는 세포를 유효량의 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ203-91 중의 어느 하나 또는 조합과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 단계를 포함한다. 한 국면에서, 본 발명은 TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 TLR를 발현하는 세포를 유효량의 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ203-91 중의 어느 하나 또는 조합과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제하는 단계를 포함한다. 한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 이 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ203-91 중의 어느 하나 또는 조합을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 단계를 포함한다. 한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법을 제공한다. 이 방법은 TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체에게, 유효량의 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ203-91 중의 어느 하나 또는 조합을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 단계를 포함한다. 한 국면에서, 본 발명은 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 국면에 따르는 방법은 치료가 필요한 대상체에게, 유효량의 화합물 CMZ 203-84, CMZ 203-85, CMZ 203-88, CMZ 203-88-1, CMZ 203-89, 및 CMZ203-91 중의 어느 하나 또는 조합을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 단계를 포함한다.
한 국면에서, 본 발명은 신규한 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물을 제공한다. 다음에 추가로 기재되는 바와 같이, 이들 화합물 및 기타 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 조성물은 시험관내와 생체내 둘 다에서 면역 반응을 억제하는 방법(면역 복합체 관련 질환과 자가면역 질환을 치료하는 방법을 포함)에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들이 일정한 공지된 항말라리아제와 유사하기 때문에, 본 발명의 신규한 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 말라리아를 예방 및 치료하는데 유용할 뿐만 아니라, 클로로퀸으로의 치료에 반응성인 것으로 보고된 기타 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명의 신규한 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 다음 화학식 XVI, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염이다:
<화학식 XVI>
Figure 112005074364384-PCT00022
상기 식에서,
X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R3은 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있고;
Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR8R9 또는 NR10인데, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R4, R5, R6 및 R7의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
한 양태에서는, R5 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기이다. 한 양태에서는, R5 및 R6이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
R3이 수소 원자이고;
Y가 아릴기 또는 NR11이며, R11이 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8이 수소 원자이고, R9 및 R10이 각각 독립적으로 알킬기이며;
R3이 수소 원자이고;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 페닐기 X의 파라 위치에 부착된
Figure 112005074364384-PCT00023
이며;
Y가 NH이고;
L이 -(CH2)n-이며, n이 2 내지 6의 정수이고;
R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 원자이다.
전술된 양태 각각에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 형태이다.
본 발명의 화학식 XVI의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 대표적인 비제한적 예는 표 1에 제시된 화합물 101-104, 106-109, 111, 113-116, 및 118-119이다.
Figure 112005074364384-PCT00024
Figure 112005074364384-PCT00025
4-이차 및 4-삼차 아미노 퀴놀린 화합물과 유사한 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물을 사용하여 TLR9 신호전달을 억제할 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 세포를 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다:
<화학식 XVII>
Figure 112005074364384-PCT00026
상기 식에서,
X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이며;
R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
L은 부재하거나, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 사용을 포함하는 본 발명의 상기 국면 및 기타 국면에서 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다. 또한, 기능적 TLR을 발현하는 세포는 면역 세포일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 기능적 TLR을 발현하는 세포는, 이러한 세포에 의한 TLR의 발현을 지시하는 발현 벡터로 형질감염된 세포일 수 있다. 한 양태에서는, TLR이 TLR9이므로, 상기 방법은 TLR9에 의한 세포내 신호전달을 억제하는 방법이다.
표 1에 제시된 화합물 101-104, 106-109, 111, 113-116, 및 118-119 이외에도, 화학식 XVII과 관련하여 표 2에 제시된 다음 부가의 대표적 및 비제한적 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물인 화합물 105, 110, 117, 및 120-133을, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 사용을 포함하는 방법에 관한 본 발명의 상기 국면 및 기타 모든 국면에 따르는 방법에 사용할 수 있다. 부가의 예가 다음 실시예에 제시된다.
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한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 면역 세포를
(a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다.
본 발명의 상기 국면에 따르는 한 양태에서는, TLR이 TLR9이고, TLR 신호 효능제가 TLR9 신호 효능제이므로, 한 양태에 있어서의 상기 방법은 TLR9 신호 효능제에 반응한 TLR9에 의한 세포내 신호전달을 억제하는 방법이다. 한 양태에서의 TLR 신호 효능제는 CpG DNA, 예를 들면, CpG ODN (예: ODN 2006)이다. CpG ODN은 A-부류 (예: ODN 2216), B-부류 (예: ODN 2006), 또는 C-부류 (예: ODN 2395)를 비롯한 모든 부류의 CpG ODN에 속할 수 있다.
한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 핵산을 포함하는 면역 복합체이다. 핵산을 포함하는 면역 복합체는 있는 그대로의 핵산 또는 보다 통상적으로는, 단백질 또는 기타 비-핵산 성분과 연합된 핵산과 복합체를 형성한 면역글로불린을 포함하는 것으로 당업자에게 공지되어 있다. 단백질 또는 기타 비-핵산 성분과 연합된 핵산에는, 예를 들어 크로마틴, 리보솜, 소 핵 단백질, 리보핵 단백질 (RNP), 히스톤, 뉴클레오솜성 단백질-DNA 복합체, 및 뉴클레오솜이 포함될 수 있다. 핵산 및 핵산 함유 물질에 특이적인 임상적으로 중요한 항체의 예에는 항핵 항체 (ANA), 항-dsDNA, 항-ssDNA, 항-Sm, 항-RNP, 항-Ro (SS-A), 항-La (SS-B) 및 안티히스톤 항체가 포함된다. 핵산을 포함하는 면역 복합체에는 DNA (특히 이중 가닥 DNA 포함)와 복합체를 형성한 면역글로불린, 전신성 홍반성 루푸스의 특징인 뉴클레오솜성 물질과 복합체를 형성한 면역글로불린, 및 RNA와 복합체를 형성한 면역글로불린이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 국면에서, 본 발명은 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응이 선천 면역 반응이다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응에 적응 면역 반응이 포함된다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체에서, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 대상체에서 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 대상체에서 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 접촉시키는 단계가, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량을 투여하는 능동 단계를 포함한다. 항원성 물질은 접촉을 수행하기 위해 항원성 물질을 투여하기에 유효한 모든 경로 또는 수단을 사용하여 투여할 수 있다. 예로써, 이러한 투여는 국소 또는 전신 주사, 흡입, 경구 섭취, 국부 투여, 점막 투여, 또는 이들의 모든 조합일 수 있다.
한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 접촉시키는 단계가 수동이다. 예를 들어, 한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 단계를 수행하는 시점 또는 수행하기에 앞서, 면역 세포를 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 미리 접촉시키거나 미리 접촉시켰다.
항원성 물질은 알레르기 항원일 수 있다. 알레르기 항원은 감수성 대상체에서 알레르기성 또는 천식성 반응을 유도할 수 있는 물질이다. 알레르기 항원의 목록은 광범위하고, 이에는 화분 (꽃가루), 곤충 독, 동물 비듬, 먼지, 진균성 포자 및 약물 (예: 페니실린)이 포함될 수 있다. 천연 동물 및 식물 알레르기 항원의 예에는 다음 속에 대해 특이적인 단백질이 포함된다: 카니스 (Canis) [카니스 파밀리아리스 (Canis familiaris)]; 더마토파고이데스 (Dermatophagoides) [예를 들면, 더마토파고이데스 파리내 (Dermatophagoides farinae)]; 펠리스 (Felis) [펠리스 도메스티쿠스 (Felis domesticus)]; 암브로시아 (Ambrosia) [암브로시아 아르테미이스폴리아 (Ambrosia artemiisfolia)]; 롤륨 (Lolium) [예를 들면, 롤륨 페레네 (Lolium perenne) 또는 롤륨 물티플로룸 (Lolium multiflorum)]; 크립토메리아 (Cryptomeria) [크립토메리아 자포니카 (Cryptomeria japonica)]; 알테르나리아 (Alternaria) [알테르나리아 알테르나타 (Alternaria alternata)]; 알데르 (Alder); 알누스 (Alnus) [알누스 굴티노사 (Alnus gultinosa)]; 베툴라 (Betula) [베툴라 베루코사 (Betula verrucosa)]; 퀘르쿠스 (Quercus) [퀘르쿠스 알바 (Quercus alba)]; 올레아 (Olea) [올레아 에우로파 (Olea europa)]; 아르테미시아 (Artemisia) [아르테미시아 불가리스 (Artemisia vulgaris)]; 플란타고 (Plantago) [예를 들면, 플란타고 란세올라타 (Plantago lanceolata)]; 파리에타리아 (Parietaria) [예를 들면, 파리에타리아 오피시날리스 (Parietaria officinalis) 또는 파리에타리아 주다이카 (Parietaria judaica)]; 블라텔라 (Blattella) [예를 들면, 블라텔라 제르마니카 (Blattella germanica)]; 아피스 (Apis) [예를 들면, 아피스 물티포룸 (Apis multiforum)]; 쿠프레수스 (Cupressus) [예를 들면, 쿠프레수스 셈페르비렌스 (Cupressus sempervirens), 쿠프레수스 아리조니카 (Cupressus arizonica), 및 쿠프레수스 마크로카르파 (Cupressus macrocarpa)]; 주니페루스 (Juniperus) [예를 들면, 주니페르스 사비노이데스 (Juniperus sabinoides), 주니페루스 비르기니아나 (Juniperus virginiana), 주니페루스 콤무니스 (Juniperus communis), 및 주니페루스 아쉘 (Juniperus ashel)]; 투야 (Thuya) [예를 들면, 투야 오리엔탈리스 (Thuya orientalis)]; 카매시파리스 (Chamaecyparis) [예를 들면, 카매시파리스 오브투사 (Chamaecyparis obtusa)]; 페리플라네타 (Periplaneta) [예를 들면, 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana)]; 아그로피론 (Agropyron) [예를 들면, 아그로피론 레펜스 (Agropyron repens)]; 세칼레 (Secale) [예를 들면, 세칼레 세레알레 (Secale cereale)]; 트리티쿰 (Triticum) [예를 들면, 트리티쿰 애스티붐 (Triticum aestivum)]; 닥틸리스 (Dactylis) [예를 들면, 닥틸리스 글로메라타 (Dactylis glomerata)]; 페스투카 (Festuca) [예를 들면, 페스투카 엘라티오르 (Festuca elatior)]; 포아 (Poa) [예를 들면, 포아 프라텐시스 (Poa pratensis) 또는 포아 콤프레사 (Poa compressa)]; 아베나 (Avena) [예를 들면, 아베나 사티바 (Avena sativa)]; 홀쿠스 (Holcus) [예를 들면, 홀쿠스 라나투스 (Holcus lanatus)]; 안톡산툼 (Anthoxanthum) [예를 들면, 안톡산툼 오도라툼 (Anthoxanthum odoratum)]; 아르헤나테룸 (Arrhenatherum) [예를 들면, 아르헤나테룸 엘라티우스 (Arrhenatherum elatius)]; 아그로스티스 (Agrostis) [예를 들면, 아그로스티스 알바 (Agrostis alba)]; 프레움 (Phleum) [예를 들면, 프레움 프라텐세 (Phleum pratense)]; 팔라리스 (Phalaris) [예를 들면, 팔라리스 아룬디나새 (Phalaris arundinacea)]; 파스팔룸 (Paspalum) [예를 들면, 파스팔룸 노타툼 (Paspalum notatum)]; 소르굼 (Sorghum) [예를 들면, 소르굼 할레펜시스 (Sorghum halepensis)]; 및 브로무스 (Bromus) [예를 들면, 브로무스 이네르미스 (Bromus inermis)]. 용어 "알레르기"는 특정 기질 (알레르기 항원)에 대한 후천성 과민증을 지칭한다. "알레르기성 반응"은 알레르기 항원에 대해 알레르기성인 대상체에서 알레르기 항원에 대한 면역계의 반응이다. 알레르기성 질환에는 습진, 알레르기성 비염 또는 코감기, 건초열, 기관지 천식, 두드러기 및 식품 알레르기, 및 기타 아토피성 질환이 포함된다.
항원성 물질은 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충을 비롯한 감염성 미생물이거나 또는 이로부터 유래된 항원일 수 있다. 감염성 세균의 예에는 다음이 포함된다: 헬리코박터 피롤리스 (Helicobacter pyloris), 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi), 레지오넬라 뉴모필리아 (Legionella pneumophilia), 미코박테리아 종 (Mycobacteria sps) [예를 들면, 엠. 투베르쿨로시스 (M. tuberculosis), 엠. 아비움 (M. avium), 엠. 인트라셀룰라레 (M. intracellulare), 엠. 칸사시이 (M. kansasii), 및 엠. 고르도내 (M. gordonae)], 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 네이세리아 고노로에애 (Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스 (Neisseria meningitidis), 리스테리아 모노시토게네스 (Listeria monocytogenes), 스트렙토코쿠스 피오제네스 (Streptococcus pyogenes) (그룹 A 스트렙토코쿠스), 스트렙토코쿠스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae) (그룹 B 스트렙토코쿠스), 스트렙토코쿠스 [비리단스 군 (viridans group)], 스트렙토코쿠스 패칼리스 (Streptococcus faecalis), 스트렙토코쿠스 보비스 (Streptococcus bovis), 스트렙토코쿠스 (혐기성 종), 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 병원성 캄필로박터 종 (Campylobacter sp.), 엔테로코쿠스 종 (Enterococcus sp.), 해모필루스 인플루엔재 (Haemophilus influenzae), 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis), 코리네박테륨 디프테리애 (Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 종 (Corynebacterium sp.), 에리시펠로트릭스 루시오파티애 (Erysipelothrix rhusiopathiae), 클로스트리듐 페르프린겐스 (Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니 (Clostridium tetani), 엔테로박터 애로게네스 (Enterobacter aerogenes), 클렙시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae), 파스투렐라 물토시다 (Pasturella multocida), 박테로이데스 종 (Bacteroides sp.), 푸소박테륨 뉴클레아툼 (Fusobacterium nucleatum), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 트레포네마 페르테누에 (Treponema pertenue), 렙토스피라 (Leptospira), 및 악티노마이세스 이스랠리이 (Actinomyces israelii). 감염성 바이러스의 예에는 다음이 포함된다: 레트로비리대 (Retroviridae) [인간 면역결핍증 바이러스 (HIV)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다]; 피코르나비리대 (Picornaviridae) [예를 들면, 폴리오 바이러스 (polio viruses), A형 간염 바이러스, 엔테로바이러스 (enteroviruses), 인간 콕삭키 (coxsackie) 바이러스, 리노바이러스 (rhinoviruses), 에코바이러스 (echoviruses)]; 칼시비리대 (Calciviridae) [예를 들면, 위장염 원인균]; 토가비리대 (Togaviridae) [예를 들면, 말의 뇌염 바이러스, 풍진 바이러스]; 플라비비리대 (Flaviviridae) [예를 들면, 뎅귀 (dengue) 바이러스, 뇌염 바이러스, 황열병 바이러스]; 코로나비리대 (Coronaviridae) [예를 들면, 코로나바이러스 (coronaviruses)]; 랍도비리대 (Rhabdoviridae) [예를 들면, 수포성 구내염 바이러스, 광견병 바이러스]; 필로비리대 (Filoviridae) [예를 들면, 에볼라 (ebola) 바이러스]; 파라믹소비리대 (Paramyxoviridae) [예를 들면, 파라인플루엔자 (parainfluenza) 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 홍역 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스]; 오르토믹소비리대 (Orthomyxoviridae) [예를 들면, 인플루엔자 바이러스]; 부냐비리대 (Bunyaviridae) [예를 들면, 한탄 (Hantaan) 바이러스, 부냐 (bunya) 바이러스, 플레보바이러스 (phleboviruses), 및 나이로 (Nairo) 바이러스]; 아레나 비리대 (Arena viridae) (출혈열 바이러스); 레오비리대 (Reoviridae) [예를 들면, 레오바이러스, 오르비바이러스 (orbiviurses), 및 로타바이러스 (rotaviruses)]; 비르나비리대 (Birnaviridae); 헤파드나비리대 (Hepadnaviridae) (B형 간염 바이러스); 파르보비리대 (Parvoviridae) (파보바이러스); 파포바비리대 (Papovaviridae) [유두종 (papilloma) 바이러스, 폴리오마 (polyoma) 바이러스]; 아데노비리대 (Adenoviridae) (대부분 아데노바이러스); 헤르페스비리대 (Herpesviridae) [단순 포진 바이러스 (HSV) 1 및 HSV-2, 수두 대상 포진 바이러스, 시토메갈로바이러스 (CMV), 포진 바이러스]; 폭스비리대 (Poxviridae) [바리올라 (variola) 바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스 바이러스 ]; 및 이리도비리대 (Iridoviridae) [예를 들면, 아프리카 돼지열 바이러스]; 및 분류되지 않은 바이러스 [예를 들면, 해면상 뇌병증의 병인균, 델타 간염의 병인균 (이는 B형 간염 바이러스의 결함있는 위성인 것으로 여겨짐), 비-A, 비-B형 간염의 병인균 (부류 1=내부적으로 전염됨; 부류 2=비경구적으로 전염됨 (즉, C형 간염)); 노르워크 (Norwalk) 및 관련 바이러스, 및 아스트로바이러스 (astroviruses)]. 감염성 진균의 예에는 다음이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 히스토플라스마 캅술라툼 (Histoplasma capsulatum), 코시디오이데스 이미티스 (Coccidioides immitis), 블라스토마이세스 데르마티티디스 (Blastomyces dermatitidis), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 및 칸디다 알비칸스 (Candida albicans).
항원성 물질은 암 항원일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 암 항원은 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 분자의 맥락에서 항원 제시 세포의 표면 상에 발현된 경우에 면역 반응을 일으킬 수 있고, 종양 또는 암 세포 표면과 연합된 화합물, 예를 들면, 펩티드 또는 단백질이다. 암 항원은, 예를 들어 문헌[참고: Cohen PA et al. (1994) Cancer Res 54: 1055-8]에 기재된 바와 같이 암 세포의 조 추출물을 제조하거나, 항원을 부분적으로 정제하거나, 재조합 기술에 의해, 또는 공지된 항원의 드 노보 합성에 의해 암 세포로부터 제조될 수 있다. 암 항원에는 재조합적으로 발현되는 항원, 그의 면역원성 일부, 또는 완전한 종양 또는 암 세포가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 항원은 재조합적으로, 또는 당해 분야에 공지된 기타 모든 수단에 의해 단리 또는 제조될 수 있다.
용어 "암 항원" 및 "종양 항원"은 상호 교환적으로 사용되고, 이는 암 세포에 의해 차등적으로 발현됨으로써 암 세포를 표적화하기 위해 활용될 수 있는 항원을 지칭한다. 암 항원은 명백히 종양 특이적 면역 반응을 강력하게 자극할 수 있는 항원이다. 이들 항원 중의 몇몇은 정상 세포에 의해 코딩되지만, 이들 세포에 의해 반드시 발현되지는 않는다. 이들 항원은 정상 세포에서는 통상적으로 무반응(즉, 발현되지 않음)인 항원, 일정한 분화 단계에서만 발현되는 항원, 및 배아 및 태아 항원과 같이 일시적으로 발현되는 항원으로 특징지어질 수 있다. 기타 암 항원은 돌연변이 세포성 유전자, 예를 들어 종양형성 유전자 (예: 활성화된 ras 종양형성 유전자), 억제인자 유전자 (예: 돌연변이 p53), 내부 결실 또는 염색체 전위로부터 비롯된 융합 단백질에 의해 코딩된다. 또한, 기타 암 항원은 바이러스성 유전자, 예를 들면, RNA 및 DNA 종양 바이러스 상에 수반된 유전자에 의해 코딩될 수 있다. 종양 항원의 예에는 다음이 포함된다: MAGE, MART-l/Melan-A, gplO0, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPPIV), 아데노신 데아미나제-결합 단백질 (ADAbp), 시클로필린 (cyclophilin) b, 결장직장 관련 항원 (CRC)--C017-lA/GA733, 암배아 항원 (CEA) 및 그의 면역원성 에피토프 CAP-1 및 CAP-2, etv6, amll, 전립선 특이적 항원 (PSA) 및 그의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA), T-세포 수용체/CD3-제타 쇄, MAGE 패밀리의 종양 항원 (예: MAGE-A1, MAGE-A2, MAGE-A3, MAGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6, MAGE-A7, MAGE-A8, MAGE-A9, MAGE-A10, MAGE-A11, MAGE-A12, MAGE-Xp2 (MAGE-B2), MAGE-Xp3 (MAGE-B3), MAGE-Xp4 (MAGE-B4), MAGE-C1, MAGE-C2, MAGE-C3, MAGE-C4, MAGE-C5), GAGE 패밀리의 종양 항원 (예: GAGE-1, GAGE-2, GAGE-3, GAGE-4, GAGE-5, GAGE-6, GAGE-7, GAGE-8, GAGE-9), BAGE, RAGE, LAGE-1, NAG, GnT-V, MUM-1, CDK4, 티로시나제, p53, MUC 패밀리, HER2/neu, p21ras, RCAS1, α-페토프로테인, E-카드헤린, α-카테닌, β-카테닌 및 γ-카테닌, pl20ctn, gplOOPmelll7, PRAME, NY-ESO-1, cdc27, 선종성 결장 폴립증 단백질 (APC), 포드린 (fodrin), 코넥신 37, Ig-유전형, p15, gp75, GM2 및 GD2 강글리오시드, 인간 유두종 바이러스 단백질과 같은 바이러스 생성물, Smad 패밀리의 종양 항원, lmp-1, P1A, EBV-코딩된 핵 항원 (EBNA)-1, 뇌 글리코겐 포스포릴라제, SSX-1, SSX-2 (HOM-MEL-40), SSX-1, SSX-4, SSX-5, SCP-1 및 CT-7, 및 c-erbB-2.
암 또는 종양, 및 이러한 종양과 연관된 종양 항원에는 다음이 포함된다: 급성 림프아구성 백혈병 (etv6; amll; 시클로필린 b), B 세포 림프종 (Ig-유전형), 신경아교종 (E-카드헤린; α-카테닌; β-카테닌; γ-카테닌; pl20ctn), 방광암 (p21ras), 담즙암 (p21ras), 유방암 (MUC 패밀리; HER2/neu; c-erbB-2), 자궁경부 암종 (p53; p21ras), 결장 암종 (p21ras; HER2/neu; c-erbB-2; MUC 패밀리), 결장직장암 (결장직장 관련 항원 (CRC)--C017-lA/GA733; APC), 융모막암종 (CEA), 상피 세포암 (시클로필린 b), 위암 (HER2/neu; c-erbB-2; ga733 당단백질), 간세포암 (α-페토프로테인), 호지킨 림프종 (lmp-1; EBNA-1), 폐암 (CEA; MAGE-3; NY-ESO-1), 림프계 세포 유래 백혈병 (시클로필린 b), 흑색종 (p15 단백질, gp75, 종양태아 항원, GM2 및 GD2 강글리오시드), 골수종 (MUC 패밀리; p21ras), 비-소세포 폐암종 (HER2/neu; c-erbB-2), 비인두암 (lmp-1; EBNA-1), 난소암 (MUC 패밀리; HER2/neu; c-erbB-2), 전립선 암 (전립선 특이적 항원 (PSA) 및 그의 면역원성 에피토프 PSA-1, PSA-2, 및 PSA-3; 전립선 특이적 막 항원 (PSMA); HER2/neu; c-erbB-2), 췌장암 (p21ras; MUC 패밀리; HER2/neu; c-erbB-2; ga733 당단백질), 신암 (HER2/neu; c-erbB-2), 자궁경부 및 식도의 편평세포암 (인간 유두종 바이러스 단백질과 같은 바이러스 생성물), 고환암 (NY-ESO-1), T-세포 백혈병 (HTLV-1 에피토프), 및 흑색종 (Melan-A/MART-1; cdc27; MAGE-3; p2lras; gplOOPmelll7).
본 발명의 한 국면에서는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 자가면역 질환이 있는 대상체에게, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 유효량을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택된다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스이다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염이다. 한 양태에서는, 대상체가 인간이다. 상기 방법을 상기 열거된 자가면역 질환의 동물 모델에 적용할 수도 있다.
한 양태에서는, 자가면역 질환이 면역 복합체 관련 질환이다. 면역 복합체 관련 질환에는 구체적으로, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 결절 다발동맥염, 연쇄구균감염후 사구체신염, 한랭글로불린혈증, 및 급성 및 만성 혈청병이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물은, 경구 및 비경구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 모든 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 경로에는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 비내, 폐내, 경피, 국소, 및 점막 투여가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 비경구 투여 경로에는 또한, 림프계 조직 및 염증 부위를 비롯한 특이적 조직 또는 기타 부위 주사로의 직접 주사가 포함된다.
본 발명의 퀴놀린과 구조적으로 유사한 퀴나졸린 화합물이 예상치 못하게, 시험관내와 생체내 둘 다에서 면역 반응을 억제하는 방법 (면역 복합체 관련 질환과 자가면역 질환을 치료하는 방법 포함)에 유용하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 본 발명에 따르는 퀴나졸린 화합물 및 그의 사용 방법이 예상치 못하게, 상응하는 퀴놀린 화합물 및 그의 사용 방법의 면역억제 특징의 상당 부분 또는 전부를 보유하면서도, 적어도 생체 내에서 저하된 독성을 지닌 부가의 특징을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
한 국면에서, 본 발명은 신규한 퀴나졸린 화합물을 제공한다. 다음에 추가로 기재되는 바와 같이, 이들 화합물 및 기타 퀴나졸린 화합물은 시험관내와 생체내 둘 다에서 면역 반응을 억제하는 방법 (면역 복합체 관련 질환과 자가면역 질환을 치료하는 방법 포함)에 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들이 일정한 공지된 항말라리아제와 유사하기 때문에, 본 발명의 신규한 퀴나졸린 화합물은 말라리아를 예방 및 치료하는데 유용할 뿐만 아니라, 클로로퀸으로의 치료에 대해 반응성인 것으로 보고된 기타 질환을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명의 신규한 퀴나졸린 화합물은 다음 화학식 XVIII, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염이다:
<화학식 XVIII>
Figure 112005074364384-PCT00031
상기 식에서,
X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기인데, 단 X가 페닐기이면, NR1R2는 헤테로사이클의 일부이거나, 또는 디아민이고;
Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
Y는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
한 양태에서는, R6 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, R6 및 R7이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
Y가 아릴기 또는 NR12이며, R12가 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9가 수소 원자이고, R10 및 R11이 각각 독립적으로 알킬기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 아릴기이고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4는 합쳐져서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 페닐기이고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
Y가 NH이고;
L이 C2-C6 알킬기이며;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4는 합쳐져서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-페닐피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
한 양태에서는, X가 부재하고;
NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
Y가 NH이고;
L이 -CH2CH2-이며;
R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
R5 및 R8이 각각 수소 원자이다.
전술된 양태 각각에서, 상기 화합물은 임의로 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 형태이다.
본 발명의 화학식 XVIII의 퀴나졸린 화합물의 대표적인 비제한적 예는 표 3에 제시된 화합물 201-214이다.
Figure 112005074364384-PCT00032
Figure 112005074364384-PCT00033
일정한 퀴나졸린 화합물을 사용하여 TLR9 신호전달을 억제할 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
한 국면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 유용한 부가의 신규한 퀴나졸린 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 본원에서 CMZ 203-34, CMZ 203-44, CMZ 203-45, CMZ 203-49, CMZ 203-51, CMZ 203-76, CMZ 203-78, CMZ 203-87, CMZ 203-93, 및 CMZ 203-95로서 지칭된다. 이들 신규한 화합물 각각의 합성은 실시예 19 내지 28에 제공되어 있다.
이들 구체적 화합물 중의 일부를 시험관 내에서 시험한 결과, TLR9 신호전달을 억제한다는 사실이 밝혀졌다(실시예 29 참고). 따라서, 화합물 CMZ 203-34, CMZ203-44, CMZ 203-45, CMZ 203-49, CMZ 203-51, CMZ 203-76, CMZ 203-78, CMZ 203-87, CMZ 203-93, 및 CMZ 203-95는 본 발명의 방법에 유용한 것으로 간주된다.
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 세포를 다음 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물, 및 이의 제약상 허용 가능한 수화물 및 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다:
<화학식 XIX>
Figure 112005074364384-PCT00034
상기 식에서,
X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다. 또한, 기능적 TLR을 발현하는 세포는 면역 세포일 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들어, 기능적 TLR을 발현하는 세포는, 이러한 세포에 의한 TLR의 발현을 지시하는 발현 벡터로 형질감염된 세포일 수 있다. 한 양태에서는, TLR이 TLR9이므로, 상기 방법은 TLR9에 의한 세포내 신호전달을 억제하는 방법이다.
표 3에 제시된 화합물 201-214 이외에도, 화학식 XIX와 관련하여 표 4에 제시된 다음 부가의 대표적 및 비제한적 퀴나졸린 화합물인 화합물 215-229를, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 사용을 포함하는 방법에 관한 본 발명의 상기 국면 및 기타 모든 국면에 따르는 방법에 사용할 수 있다. 부가의 예가 다음 실시예에 제시된다.
Figure 112005074364384-PCT00035
Figure 112005074364384-PCT00036
Figure 112005074364384-PCT00037
한 국면에서, 본 발명은 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 TLR을 발현하는 면역 세포를
(a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 퀴나졸린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다.
본 발명의 상기 국면에 따르는 한 양태에서는, TLR이 TLR9이고, TLR 신호 효능제가 TLR9 신호 효능제이므로, 한 양태에 있어서의 상기 방법은 TLR9 신호 효능제에 반응한 TLR9에 의한 세포내 신호전달을 억제하는 방법이다. 한 양태에서의 TLR 신호 효능제는 CpG DNA, 예를 들면, CpG ODN (예: ODN 2006)이다. CpG ODN은 A-부류 (예: ODN 2216), B-부류 (예: ODN 2006), 또는 C-부류 (예: ODN 2395)를 비롯한 모든 부류의 CpG ODN에 속할 수 있다.
한 양태에서는, TLR 신호 효능제가 상기 기재된 바와 같은, 핵산을 포함하는 면역 복합체이다.
한 국면에서, 본 발명은 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 퀴나졸린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 시험관 내에서 수행하거나 생체 내에서 수행할 수 있다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응이 선천 면역 반응이다. 한 양태에서는, 상기 면역 반응에 적응 면역 반응이 포함된다.
한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 접촉시키는 단계가, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량을 투여하는 능동 단계를 포함한다. 항원성 물질은 접촉을 수행하기 위해 항원성 물질을 투여하기에 유효한 모든 경로 또는 수단을 사용하여 투여될 수 있다. 예로서, 이러한 투여는 국소 또는 전신 주사, 흡입, 경구 섭취, 국부 투여, 점막 투여, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 대상체에서, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
(a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에, 대상체에서 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
(b) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 대상체에서 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함한다.
한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 접촉시키는 단계가 수동이다. 예를 들어, 한 양태에서는, 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 단계를 수행하는 시점 또는 수행하기에 앞서, 면역 세포를 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량과 미리 접촉시키거나 미리 접촉시켰다.
항원성 물질은 상기 정의된 바와 같은 알레르기 항원일 수 있다.
항원성 물질은 상기 정의된 바와 같은, 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충을 비롯한 감염성 미생물이거나 또는 이로부터 유래된 항원일 수 있다.
항원성 물질은 상기 정의된 바와 같은, 암 항원일 수 있다.
본 발명의 한 국면에서는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 본 발명의 국면에 따르는 방법은 자가면역 질환이 있는 대상체에게, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물의 유효량을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 단계를 포함한다. 본 발명의 상기 국면에서 퀴나졸린 화합물은 수화물 또는 제약상 허용 가능한 염 형태일 수 있다. 한 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택된다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스이다. 한 가지 특정 양태에서는, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염이다. 한 양태에서는, 대상체가 인간이다. 상기 방법을 상기 열거된 자가면역 질환의 동물 모델에 적용할 수도 있다.
한 양태에서는 자가면역 질환이 상기 정의된 바와 같은, 면역 복합체 관련 질환이다.
퀴나졸린 화합물은, 경구 및 비경구를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적합한 모든 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 비경구 투여 경로는 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
효능의 검정
본 발명의 방법은 TLR/IL-1R 신호 전달 경로에 기초한 수 많은 가능한 정보판독 시스템을 사용하여 평가할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 본 발명의 방법에 대한 정보판독이 천연 유전자, 또는 MyD88, TRAF, p38, 및/또는 ERK를 수반하는 TLR/IL-1R 신호 전달 경로에 반응성인 형질감염되었거나 인공적으로 도입된 리포터 유전자 구조물의 사용에 기초한다(문헌 [Hacker H et al. (1999) EMBO J 18: 6973-82] 참고). 상기 경로는 κB 키나제 복합체 및 c-Jun N-말단 키나제를 포함하는 키나제를 활성화시킨다. 따라서, 본 검정에 특히 유용한 리포터 유전자 및 리포터 유전자 구조물에는, 예를 들어, NF-κB에 민감한 프로모터에 작동가능하게 연결된 리포터 유전자가 포함된다. 이러한 프로모터의 예에는 NF-κB, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 p40, IP-10, CD80, CD86, 및 TNF-α에 대한 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. TLR-민감성 프로모터에 작동가능하게 연결된 리포터 유전자에는, 효소 [예: 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라제 (CAT) 등], 생물발광 마커 [예를 들면, 녹색 형광 단백질 (GFP, 예를 들어, 미국 특허 제5,491,084호), 청색 형광 단백질 (BFP, 예를 들면, 미국 특허 제6,486,382호) 등], 표면-발현된 분자 (예: CD25, CD80, CD86), 및 분비된 분자 (예: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 p40, TNF-α)가 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서는, 상기 리포터가 IL-8, TNF-α, NF-κB-루시퍼라제 (NF-κB-luc; 문헌 [Hacker H et al. (1999) EMBO J 18: 6973-82] 참고), IL-12 p40-luc (문헌 [Murphy TL et al. (1995) Mol Cell Biol 15: 5258-67] 참고), 및 TNF-luc (문헌 [Hacker H et al.(1999) EMBO J 18: 6973-82] 참고) 중에서 선택된다. 효소 활성 정보판독에 의존하는 검정에서는, 기질을 검정의 일부로서 공급할 수 있고, 검출은 화학발광, 형광, 발색, 방사성 표지의 혼입, 약물 내성, 또는 효소 활성의 기타 마커의 측정을 포함할 수 있다. 분자의 표면 발현에 의존하는 검정의 경우에는, 유동 세포계수 (FACS) 분석 또는 기능적 검정을 이용하여 검출을 수행할 수 있다. 분비된 분자는 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA) 또는 생물검정을 이용하여 검정할 수 있다. 이들 및 기타 적합한 정보판독 시스템의 상당 수가 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 시판중이다.
리포터 구조물
기능적 TLR을 발현하고 본 발명의 방법에 유용한 세포는, 몇몇 양태에서, TLR 신호전달을 검출하는데 유용한 리포터 구조물을 코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터를 갖는다. TLR 신호전달을 검출하는데 유용한 리포터 구조물을 코딩하는 분리된 핵산을 포함하는 발현 벡터는 프로모터 반응 요소(인핸서 요소)의 제어 하의 리포터 유전자를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서는, 이러한 프로모터 반응 요소가, 본 출원인에 의해 TLR 신호전달의 결과로서 활성화되는 것으로 여겨지는 전사 인자에 반응성인 최소 프로모터와 연합되어 있다. 이러한 최소 프로모터의 예에는 다음 유전자에 대한 프로모터가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: AP-1, NF-κB, ATF2, IRF3, 및 IRF7. 이들 최소 프로모터는 AP-1, NF-κB, ATF2, IRF3, 및 IRF7에 각각 민감한 상응하는 프로모터 반응 요소를 함유한다. 기타 양태에서는, TLR 신호전달을 검출하는데 유용한 리포터 구조물을 코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 발현 벡터가 IL-6, IL-8, IL-12 p40 서브유닛, 유형 I IFN, RANTES, TNF, IP-10, I-TAC, 및 인터페론-자극된 반응 요소 (ISRE)에 민감한 반응 요소들 중에서 선택된 프로모터 반응 요소의 제어 하의 유전자를 포함할 수 있다. 프로모터 반응 요소는 일반적으로, 예를 들어, 직렬식 반복 서열로서 복수 카피로 존재할 것이다. 예를 들어, 한 리포터 구조물에서는, 루시퍼라제에 대한 코딩 서열이 NF-κB 반응 요소의 상류 6X 직렬식 반복 서열의 제어 하에 있다. 또 다른 예에서는, 본 발명에 유용한 ISRE-루시퍼라제 리포터 구조물이 공급처 [Stratagene (catalog no. 219092)]로부터 입수 가능하고, 이는 루시퍼라제 리포터 유전자의 TATA 박스 상류에 결합된 5x ISRE 직렬식 반복 서열을 포함한다. 본원에 추가로 논의되는 바와 같이, 리포터 그 자체는 당해 분야에 인식된 방법에 의해 검출하기에 적합한 임의의 유전자 생성물일 수 있다. 이러한 검출 방법에는, 예를 들어, 자발적 또는 자극된 발광, 효소 활성, 가용성 분자의 발현, 세포 표면 분자의 발현 등의 측정이 포함될 수 있다.
정보판독에는 전형적으로, 톨/IL-lR 신호전달의 통상의 요소, 예를 들면, MyD88, TRAF, 및 IRAK 분자가 관여하긴 하지만, TLR3의 경우에는 MyD88의 역할이 다른 TLR 패밀리 구성원보다 덜 명확하다. 본원에 입증된 바와 같이, 상기 반응에는 NF-κB 프로모터와 같은 특이적 프로모터의 제어 하의 유전자 유도, 특정한 사이토킨 수준의 증가, 특정한 케모카인 수준의 증가 등이 포함된다. NF-κB 프로모터 제어 하의 유전자는 NF-κB 프로모터를 본래 포함하는 유전자이거나, 또는 NF-κB 프로모터가 삽입된 구조물 중의 유전자일 수 있다. NF-κB 프로모터를 포함하는 유전자 및 구조물에는 IL-8, IL-12 p40, NF-κB-luc, IL-12 p40-luc, 및 TNF-luc가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
사이토킨 수준의 증가는 TLR 매개 신호전달에 반응한 사이토킨의 생성 증가, 안정성 증가, 분비 증가, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 비롯될 수 있다. 사이토킨에는 일반적으로, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, GM-CSF, G-CSF, M-CSF이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. Thl 사이토킨에는 IL-2, IFN-γ, 및 IL-12이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. Th2 사이토킨에는 IL-4, IL-5, 및 IL-10이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
케모카인 수준의 증가는 TLR 매개 신호전달에 반응한 케모카인의 생성 증가, 안정성 증가, 분비 증가, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 비롯될 수 있다. 본 발명에서 특히 중요한 케모카인에는 CCL5 (RANTES), CXCL9 (Mig), CXCL10 (IP-10), 및 CXCL11 (I-TAC), IL-8, 및 MCP-1이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
대상체에의 투여
본 발명의 몇몇 국면은 특정 결과를 달성하기 위해 대상체에게 유효량의 일정한 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라서 유용한 소분자 조성물은 제약적 사용에 적합한 어떠한 방식으로도 제형화할 수 있다.
본 발명의 제형은 제약상 허용 가능한 농도의 염, 완충제, 방부제, 화합성 담체, 아주반트, 및 임의의 기타 치료 성분을 통상적으로 함유할 수 있는 제약상 허용 가능한 용액으로 투여된다.
요법에 사용하기 위해서는, 해당 화합물이 적당한 표적 세포에 의해 흡수될 수 있도록 하는 모든 방식에 의해, 이러한 화합물의 유효량을 대상체에게 투여할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 "투여하는" 것은 당업자에게 공지된 모든 수단에 의해 달성할 수 있다. 구체적 투여 경로에는 경구, 경피 (예: 패치를 통함), 비경구 주사 (피하, 피내, 근육내, 정맥내, 복강내, 수막강내 등), 또는 점막 (비내, 기관내, 흡입, 직장내, 질내 등) 투여가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 주사는 일시 또는 연속식 주입일 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따르는 제약 조성물은 종종, 정맥내, 근육내 또는 기타 비경구 수단, 또는 표피에 대한 바이오리스틱 (biolistic) "유전자 총" 적용에 의해 투여된다. 이들 조성물은 비내 적용, 흡입, 국소, 경구 또는 이식체로서 투여될 수도 있고, 심지어 직장 또는 질내 투여도 가능하다. 적합한 액상 또는 고형 제약 제제 형태는, 예를 들어 주사 또는 흡입용 수성 또는 식염 용액이거나, 피막 형성되거나, 엔코킬레이트화 (encochleated) 되거나, 금 미립자 상에 피복되거나, 리포솜 내에 함유되거나, 분무되거나, 에어로솔이거나, 피부 내로 이식하기 위한 펠릿이거나, 또는 피부 내로 스크래칭하기 위해 뾰족한 물체 상으로 건조된다. 제약 조성물에는 또한, 과립제, 산제, 정제, 제피정, (미세)캅셀제, 좌제, 시럽, 유제, 현탁제, 크림, 비말제, 또는 활성 화합물의 방출을 연장시키는 제제가 포함되기도 하는데, 이들 제제에서는 부형제 및 부가제 및/또는 보조제, 예를 들면 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용된다. 본 발명의 제약 조성물은 각종 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 현 방법에 관한 간략한 고찰을 위해, 본원에 참고로 도입된 문헌[Langer R (1990) Science 249:1527-33]을 참고할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 조성물에 포함된 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 100 μM의 범위일 수 있다. 유효 용량은 약 10 피코몰/kg 내지 약 100 마이크로몰/kg의 범위인 것으로 여겨진다.
본 발명의 제약 조성물은 용량 단위로 제조 및 투여하는 것이 바람직하다. 액상 용량 단위는 주사 또는 기타 비경구 투여용 바이알 또는 앰풀이다. 고형 용량 단위는 정제, 캅셀제, 산제 및 좌제이다. 환자를 치료하는 경우에는, 화합물의 활성, 투여 방식, 투여 목적 (즉, 예방적 또는 치료적), 질환의 종류 및 중증도, 환자의 연령 및 체중에 따라서 상이한 용량이 필요할 수 있다. 소정의 용량을 투여하는 것은 개개의 용량 단위 형태로 단일 투여하거나 또는 보다 작은 용량 단위로 수회 투여함으로써 수행할 수 있다. 특정 일수, 주 또는 개월 간격으로 용량을 반복해서 수회 투여하는 것이 또한 본 발명에 의해 고려된다.
조성물은 그 자체로 (순수한) 투여하거나 제약상 허용 가능한 염 형태로 투여할 수 있다. 의약에 사용하는 경우에는, 염이 제약상 허용 가능해야 하지만, 제약상 허용 가능하지 않은 염도 편리하게 사용하여, 제약상 허용 가능한 염을 제조할 수 있다. 이러한 염에는 다음 산으로부터 제조된 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 설폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 말론산, 석신산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 벤젠 설폰산. 또한, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들면, 카르복실산기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제에는 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)이 포함된다. 적합한 방부제에는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)가 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 활성 성분 및 임의로, 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 용어 "제약상 허용 가능한 담체"는 인간 또는 기타 척추 동물에게 투여하기에 적합한, 한 가지 이상의 화합성 고형 또는 액상 충진제, 희석제 또는 피막 형성 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 활성 성분과 합쳐져서 해당 적용을 촉진하는, 천연 또는 합성의 유기 또는 무기 성분을 의미한다. 제약 조성물의 성분들은, 목적하는 제약적 효능에 실질적으로 손상을 가하는 상호작용이 발생되지 않는 방식으로, 서로 및 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 조성물에는 편리하게는, 수용자의 혈액과 등장성일 수 있는 멸균성 수성 제제가 포함된다. 특히 허용 가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, 인산염 완충 식염수 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁화 매질로서 편리하게 이용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한, 모든 블렌드 고정 무기 또는 비-무기 오일을 이용할 수 있다. 또한, 올레산 등의 지방산이 주사제의 제조에 사용된다. 피하, 근육내, 복강내, 정맥내 등의 투여에 적합한 담체 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA]를 참조할 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 둘 이상 화합물의 혼합물로 전달될 수 있다. 혼합물은 화합물의 조합물 이외에도 하나 이상의 아주반트를 추가로 포함할 수 있다.
각종 투여 경로가 이용 가능하다. 물론, 선택되는 특정 방식은 선택된 특정 화합물, 대상체의 연령 및 일반적인 건강 상태, 치료하고자 하는 특정 질환, 및 치료 효능에 요구되는 투여량에 좌우될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 의학적으로 허용 가능한 모든 투여 방식 (이는 임상적으로 허용되지 않는 부작용을 유발하지 않으면서 유효한 수준의 반응을 가져오는 방식을 의미함)을 이용하여 실시할 수 있다. 바람직한 투여 방식은 상기 논의되어 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 편리하게 제시될 수 있고, 이는 약제학 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 해당 화합물을, 한 가지 이상의 보조 성분을 구성하고 있는 담체와 연합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 화합물을 액상 담체, 미분된 고형 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고도 친밀하게 연합한 다음, 필요에 따라 생성물로 성형함으로써 조성물을 제조한다.
기타 전달 시스템에는 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템이 포함될 수 있다. 이러한 시스템은 화합물을 반복해서 투여하는 것을 피할 수 있게 하는데, 이로써 대상체와 의사의 편의성이 증대된다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용 가능하고, 당업자에게 공지되어 있다. 이들로는 폴리 (락티드-글리콜리드), 코폴리옥살레이트, 폴리카프롤락톤, 폴리에스테라미드, 폴리오르토에스테르, 폴리히드록시부티르산, 및 폴리무수물과 같은 중합체 기재 시스템이 있다. 약물을 함유하는 전술된 중합체의 미소캡슐이, 예를 들어 미국 특허 제5,075,109호에 기재되어 있다. 전달 시스템에는 또한, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르와 같은 스테롤, 및 모노-, 디- 및 트리-글리세라이드와 같은 지방산 또는 중성 지방을 포함하는 지질인 비-중합체 시스템; 히드로겔 방출 시스템; 실라스틱 (silastic) 시스템; 펩티드 기재 시스템; 왁스 피복물; 통상의 결합제와 부형제를 이용한 압착 정제; 부분 융합된 이식체 등이 포함된다. 구체적인 예에는 (a) 본 발명의 작용제가 미국 특허 제4,452,775호, 제4,675,189호 및 제5,736,152호에 기재된 바와 같은 매트릭스 내에 일정 형태로 함유되어 있는 침식성 시스템; 및 (b) 활성 성분이 미국 특허 제3,854,480호, 제5,133,974호 및 제5,407,686호에 기재된 바와 같은 중합체로부터 제어된 속도로 침투하는 확산 시스템이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 펌프 기재 하드웨어 전달 시스템이 사용될 수 있는데, 이들 중의 몇몇은 이식용으로 변경된다.
본 발명은 다음 실시예에 추가로 기재될 것이며, 이는 청구의 범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예 1
인간 TLR9의 억제제에 대한 소분자 라이브러리의 시험관내 스크리닝
초기 스크리닝을 위한 후보 소분자는, 인간에게서 생체내 이용가능한 것으로 입증되고 구조적으로 다양하게 선별된 880개의 특허 기한이 종료된 시판용 소분자 라이브러리(Prestwick Chemical Library)로부터 수득하였다. 인간 TLR9 (hTLR9) 발현 벡터로 안정적으로 형질감염된 인간 배아 신장 HEK293 세포를 50 nM CpG ODN 2006 (즉, ODN 2006의 EC50 농도)의 존재 하에 밤새 항온 배양하고, 5 x l0-7 M 내지 5 x lO-5 M 범위의 여러 농도에서 소분자 후보 화합물을 선별하였다. 상기 세포에서 공동 형질감염된 6x NF-κB-루시퍼라제 리포터 구조물의 유도 측면에서 TLR9 활성을 검정하였다. 결과는 ODN 2006의 부재 하에 측정된 기선(baseline) 루시퍼라제 활성에 대한 유도 배수로서 측정하였으며, 이를 EC50 농도의 ODN 2006 단독의 존재 하에서의 기선에 대한 유도 배수와 비교하였다. 이러한 초기 스크리닝으로부 터, 수 많은 소분자가 선도 화합물로서 확인되었으며, 이를 구조 및 활성에 의해 분류하였다. 또 다른 라이브러리로부터 선별되거나 또는 본 목적을 위해 특별히 제조된 부가의 소분자를 사용하여 유사한 방식으로 부가의 스크리닝을 수행하였다. 이들 검정 중의 몇몇의 결과가 도 1 및 표 5 내지 16에 제시되어 있다.
상기 방법은 다음과 같이 보다 상세하게 기재된다. 각 개별 세포 클론 (hTLR3-NFκB-293, hTLR7-NFκB-293, hTLR8-NFκB-293 및 hTLR9-NFκB-293)에 대한 세포를 계수하고, 자극하기 전날 96-웰 세포 배양판에 웰당 1.5 x 104개 세포수로 시딩하였다. 세포가 부착되도록 하기 위해, 시딩한 후에 세포를 5% C02 흡습 대기하 37℃에서 밤새 항온 배양하였다.
각 화합물에 대한 스크린은 수용체 TLR3, TLR7, TLR8 및 TLR9 모두에 대해 동시에 수행하였다. 15개까지의 시험 화합물 (이들 각각은 3가지 상이한 최종 농도 (0.5 ㎍/ml, 5 ㎍/ml, 및 50 ㎍/ml) 각각에서 2회 검정됨)을 단일 다중웰 배양판 상에서 16시간 세포 자극에 사용하였다. 4X 최종 농도 마스터 판을 생성하여 여러 시험 화합물을 제조한 후에, 이들 화합물을 세포에 부가하였다.
대조군은 세포 배양판 상의 각 세포 클론에 대해 개별적으로 이중으로 부가하였다. 양성 대조군은 다음과 같이 사용하였다 (최종 농도): hTLR3-NFκB-293에 대해서는 50 ㎍/ml 폴리(I:C); hTLR7-NFκB-293에 대해서는 8 μM 레시퀴모드 (R848); hTLR8-NFκB-293에 대해서는 30 μM R848; 및 hTLR9-NFκB-293에 대해서는 2.5 μM CpG-ODN 2006. 배지 단독이 음성 대조군으로서 사용되었다. 대조군과 소 분자를 부가한 후, 세포 클론을 적당한 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도로 부가적으로 자극시켰다.
적당한 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도에 대한 기선 반응을 산정하기 위해, 웰 H3과 H6에는 수용체-특이적 리간드를 제공하지 않았다. 웰 H2 및 H5 (각각 세포와 적당한 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도를 수반함)의 평균치를 웰 H3 및 H6 (각각 세포만을 수반함)의 평균치로 나누면, 적당한 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도에 대한 기선 반응 (즉, 루시퍼라제 활성의 유도 배수)이 산출되었다.
16시간 자극 후, 상등액을 제거하고 세포를 용해 완충액으로 처리한 다음, 측정 전에 -80℃에서 저장하였다.
방금 기재된 길항제 스크린과 병행해서 효능제 스크린을 수행하였다. 그 과정은 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도를 부가하지 않은 것을 제외하고는, 길항제 스크린에 필적하였다. 이 스크린 결과는 효능 및 독성 효과를 반영하였다.
그래프로 표시한 등급 시스템
각 스크린 결과에 대해, 그래프 문서화를 수행하였다. 그래프 결과를 기재한 수치 스코어를 각 화합물에 대해 결정하였다. 길항제 또는 효능제 또는 상승제에 대해 양성인 화합물에 대해서는, 스크린을 2회 이상 반복하였다.
길항제
각 세포 배양판에 대한 기선 결과 (수용체-특이적 리간드의 EC50 농도를 부 가하여 측정함)를 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 길항 효과는 기선과 비교한 하향 조절에 의해 측정하였다. 길항제는 다음과 같이 스코어링하였다:
13: 0.5 ㎍/ml, 5 ㎍/ml, 및 50 ㎍/ml에서 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물;
12: 5 ㎍/ml 및 50 ㎍/ml에서 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물;
11: 50 ㎍/ml에서만 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물;
--: 50 ㎍/ml에서도 명백하게 하향 조절을 나타내지 않은 화합물.
효능제
효능제 활성을 검출하기 위해, 세포를 상기 기재된 방식으로 처리하였으나, 세포를 소분자로 처리한 후에 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도를 부가하지 않았다. 통상적으로, 효능제 스크린에서의 기선을 1로 간주하였는데, 이는 이들 세포를 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도로 부가적으로 자극시키지 않았기 때문이다. 기선 위의 활성이 존재하는 경우에, 효능제 활성이 존재하였다. 효능제는 다음과 같이 스코어링하였다:
0.5 ㎍/ml에서 가장 높은 효능제 활성을 나타내는 화합물에 대해서는,
-1: 기선과 비교해서 5배 초과의 유도를 나타내는 화합물;
-2: 기선과 비교해서 2 내지 5배의 유도를 나타내는 화합물;
-3: 기선과 비교해서 2배 미만의 유도를 나타내는 화합물.
5 ㎍/ml에서 가장 높은 효능제 활성을 나타내는 화합물에 대해서는,
0.25: 기선과 비교해서 5배 초과의 유도를 나타내는 화합물;
0.5: 기선과 비교해서 2 내지 5배의 유도를 나타내는 화합물;
0.75: 기선과 비교해서 2배 미만의 유도를 나타내는 화합물.
50 ㎍/ml에서 가장 높은 효능제 활성을 나타내는 화합물에 대해서는,
1: 기선과 비교해서 5배 초과의 유도를 나타내는 화합물;
2: 기선과 비교해서 2 내지 5배의 유도를 나타내는 화합물;
3: 기선과 비교해서 2배 미만의 유도를 나타내는 화합물.
독성
소분자의 "독성"을 측정하는 것은 효능제 스크린 내에서 기선 아래 활성을 분석함으로써 수행하였다. "독성"은 세포 클론들 간의 차이, 즉 해당 화합물이 세포 클론 내에서 TLR 또는 신호 전달 경로에 영향을 미치는지, 아니면 화합물이 세포 상에 실제로 독성 효과를 미치는지를 설명할 수 있다.
각 화합물을 4가지 세포주 각각에 대한 "독성"에 대해 스크리닝하였다. 통상적으로, 효능제 스크린에서의 기선을 1로 간주하였는데, 이는 이들 세포를 수용체-특이적 리간드의 EC50 농도로 부가적으로 자극시키지 않았기 때문이다. 겉보기 독성을 다음과 같이 스코어링하였다:
T3: 0.5 ㎍/ml, 5 ㎍/ml, 및 50 ㎍/ml에서 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물;
T2: 5 ㎍/ml 및 50 ㎍/ml에서 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물;
T1: 50 ㎍/ml에서만 명백하게 하향 조절을 나타낸 화합물.
실시예 2
인간 TLR8 억제제에 대한 소분자 라이브러리의 시험관내 스크리닝
초기 스크리닝을 위한 후보 소분자는, HEK293 세포를 인간 TLR8 (hTLR8) 발현 벡터로 안정적으로 형질감염시키고 500 nM R848 (TLR8에 대한 R848의 EC50 농도)의 존재 하에 밤새 항온 배양한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 검정으로 확인하고, 5 x l0-7 M 내지 5 x lO-5 M 범위의 여러 농도에서 소분자 후보 화합물을 선별하였다. 상기 세포에서 공동 형질감염된 6x NF-κB-루시퍼라제 리포터 구조물의 유도 측면에서 TLR8 활성을 검정하였다. 결과는 R848의 부재 하에 측정된 기선 루시퍼라제 활성에 대한 유도 배수로서 표현하였다. 이러한 초기 스크리닝으로부터, 수 많은 소분자가 선도 화합물로서 확인되었으며, 이를 구조 및 활성에 의해 분류하였다. 또 다른 라이브러리로부터 선별되거나 또는 본 목적을 위해 특별히 제조된 부가의 소분자를 사용하여 유사한 방식으로 부가의 스크리닝을 수행하였다. 이들 검정 중의 몇몇의 결과가 표 5 내지 16에 제시되어 있다. 스코어링은 TLR8에 적용된 것을 제외하고는 상기와 동일하게 보고된다.
실시예 3
인간 TLR7 억제제에 대한 소분자 라이브러리의 시험관내 스크리닝
초기 스크리닝을 위한 후보 소분자는, HEK293 세포를 인간 TLR7 (hTLR7) 발현 벡터로 안정적으로 형질감염시키고 2 μM R848 (TLR7에 대한 R848의 EC50 농도) 의 존재 하에 밤새 항온 배양한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 검정으로 확인하고, 5 x l0-7 M 내지 5 x lO-5 M 범위의 여러 농도에서 소분자 후보 화합물을 선별하였다. 상기 세포에서 공동 형질감염된 6x NF-κB-루시퍼라제 리포터 구조물의 유도 측면에서 TLR7 활성을 검정하였다. 결과는 R848의 부재 하에 측정된 기선 루시퍼라제 활성에 대한 유도 배수로서 표현하였다. 이러한 초기 스크리닝으로부터, 수 많은 소분자가 선도 화합물로서 확인되었으며, 이를 구조 및 활성에 의해 분류하였다. 또 다른 라이브러리로부터 선별되거나 또는 본 목적을 위해 특별히 제조된 부가의 소분자를 사용하여 유사한 방식으로 부가의 스크리닝을 수행하였다. 이들 검정 중의 몇몇의 결과가 표 5 내지 16에 제시되어 있다. 스코어링은 TLR7에 적용된 것을 제외하고는 상기와 동일하게 보고된다.
실시예 4
인간 TLR3 억제제에 대한 소분자 라이브러리의 시험관내 스크리닝
초기 스크리닝을 위한 후보 소분자는, HEK293 세포를 인간 TLR3 (hTLR3) 발현 벡터로 안정적으로 형질감염시키고 2.5 ㎍/ml 폴리(I:C) (TLR3에 대한 폴리(I:C)의 EC50 농도)의 존재 하에 밤새 항온 배양한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 유사한 검정으로 확인하고, 5 x l0-7 M 내지 5 x lO-5 M 범위의 여러 농도에서 소분자 후보 화합물을 선별하였다. 상기 세포에서 공동 형질감염된 6x NF-κB-루시퍼라제 리포터 구조물의 유도 측면에서 TLR3 활성을 검정하였다. 결과는 폴리(I:C)의 부재 하에 측정된 기선 루시퍼라제 활성에 대한 유도 배수로서 표현하였다. 이 러한 초기 스크리닝으로부터, 수 많은 소분자가 선도 화합물로서 확인되었으며, 이를 구조 및 활성에 의해 분류하였다. 또 다른 라이브러리로부터 선별되거나 또는 본 목적을 위해 특별히 제조된 부가의 소분자를 사용하여 유사한 방식으로 부가의 스크리닝을 수행하였다. 이들 검정 중의 몇몇의 결과가 표 5 내지 16에 제시되어 있다. 스코어링은 TLR3에 적용된 것을 제외하고는 상기와 동일하게 보고된다.
아래의 표 5 내지 17에 제시된 데이터에서, 적어도 일정한 화합물은 하나 이상의 화학식에 부합될 수 있다는 것을 인식해야 한다.
Figure 112005074364384-PCT00038
Figure 112005074364384-PCT00039
Figure 112005074364384-PCT00040
Figure 112005074364384-PCT00041
Figure 112005074364384-PCT00042
Figure 112005074364384-PCT00043
Figure 112005074364384-PCT00044
Figure 112005074364384-PCT00045
Figure 112005074364384-PCT00046
Figure 112005074364384-PCT00047
Figure 112005074364384-PCT00048
Figure 112005074364384-PCT00049
Figure 112005074364384-PCT00050
Figure 112005074364384-PCT00051
Figure 112005074364384-PCT00052
Figure 112005074364384-PCT00053
Figure 112005074364384-PCT00054
Figure 112005074364384-PCT00055
Figure 112005074364384-PCT00056
Figure 112005074364384-PCT00057
Figure 112005074364384-PCT00058
Figure 112005074364384-PCT00059
Figure 112005074364384-PCT00060
실시예 5
선별된 소분자의 생체내 스크리닝
실험용 마우스에 공지된 양의 후보 소분자, 및 PAMP 또는 기타 적합한 TLR 리간드의 공급원, 예를 들면, CpG 핵산을 투여하였다. 음성 대조군 마우스에는 PAMP 또는 기타 적합한 TLR 리간드의 공급원, 예를 들면, CpG 핵산만을 투여하였다. 적당한 기간 후, 대조군과 실험용 마우스로부터 혈액 샘플을 수득하고, 적합한 방법, 예를 들면, 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)을 이용하여 사이토킨의 혈청 농도를 평가하였다. 별법으로 또는 부가적으로, 말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 양 동물군으로부터 단리하고, 형광 활성화 세포 분류법 (FACS)과 같은 적합한 기술을 이용하여 활성화 마커의 발현에 대해 평가하였다. 대조군과 실험군의 결과를 쌍을 이룬 방식으로 비교하였다. 음성 대조군 동물과 비교해서, 실험용 동물에서의 사이토킨의 농도가 감소되었거나 활성화 마커의 발현이 저하되었다는 것은 상기 소분자가 TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제한다는 지표이다. 음성 대조군 동물과 비교해서, 실험용 동물에서의 사이토킨의 농도가 증가되었거나 활성화 마커의 발현이 상승되었다는 것은 상기 소분자가 TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 증진시킨다는 지표이다.
실시예 6
선별된 소분자의 생체내 스크리닝
실험용 마우스에 후보 소분자를 투여하였다. 음성 대조군 마우스에는 담체만을 투여하였다. 소분자 또는 담체만을 투여한 후, PBMC를 단리한 다음, PBMC가 소분자의 부재 하에 활성화 마커 (예: CD86)를 발현하도록 자극하거나 또는 사이토킨 (예: IFN-α, IL-6, TNF-α) 또는 케모카인 (예: IP-10)과 같은 생성물을 분비하도록 자극하는 조건 하에서, PBMC를 시험관 내에서 CpG 핵산에 노출시켰다. 활성화 마커의 발현 또는 상기 생성물의 분비는 FACS, ELISA, 또는 기타 적합한 방법을 사용하여 정량화하고, 소분자를 사용하여 수득한 결과와 소분자를 사용하지 않고 수득한 결과를 비교하였다. 음성 대조군 동물과 비교해서, 실험용 동물에서의 사이토킨의 농도가 감소되었거나 활성화 마커의 발현이 저하되었다는 것은 상기 소분자가 TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제한다는 지표이다. 음성 대조군 동물과 비교해서, 실험용 동물에서의 사이토킨의 농도가 증가되었거나 활성화 마커의 발현이 상승되었다는 것은 상기 소분자가 TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 증진시킨다는 지표이다.
실시예 7
4-일차 아미노 퀴놀린에 의한 인간 TLR9 길항작용
인간 TLR9 수용체 (hTLR9) 및 NF-κB 프로모터-구동된 루시퍼라제 유전자를 HEK-293 세포 내로 안정적으로 공동 형질감염시키면, 세포주 hTLR9-NFκB-293이 생성되었다. hTLR9-NFκB-293 세포를 계수하고, 검정 전날 96-웰 세포 배양판에 웰당 1.5 x 104개 세포수로 시딩하고, 37℃/5% C02에서 배양하였다. 검정하는 날, 길항제를 50 μM, 5.0 μM 또는 0.5 μM로 부가하였다. 이어서, 상기 세포를 TLR9 효능제인 CpG-ODN 2006의 EC50 용량으로 자극하고, 37℃의 흡습 항온 배양기에서 16시간 동안 배양하였다. 배양 상등액을 제거하고, 세포를 용해 완충액으로 처리한 다음, 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 -80℃에서 저장하였다. 공급처 [Promega, USA]로부터 입수 가능한 루시퍼라제 검정 시스템을 사용하여 제조업자의 지시에 따라서 루시퍼라제 판독정보를 측정하였다. 그 결과가 표 18에 요약되어 있다. 표 18에 기재된 길항제 용량은 TLR9 효능제를 차단하기 위한 최소 유효 용량 (μM)이다. 표 18에 제시된 결과로부터 명백한 바와 같이, TLR9 효능제를 차단하기 위한 최소 유효 용량 (μM)은 이 3-점 검정에 의해 측정된 바와 같이, 시험된 모든 화합물에 대해 0.5 μM 또는 5 μM이었다.
Figure 112005074364384-PCT00061
Figure 112005074364384-PCT00062
실시예 8
퀴나졸린에 의한 인간 TLR9 길항작용
실시예 7에 기재된 바와 같이, hTLR9-NFκB-293 세포를 계수하고, 검정 전날 96-웰 세포 배양판에 웰당 1.5 x 104개 세포수로 시딩하고, 37℃/5% C02에서 배양하였다. 검정하는 날, 길항제를 50 μM에서 출발하여 다양한 농도로 7 단계 동안 1/5 내지 1/6 희석시키면서 부가하였다. 이어서, 상기 세포를 TLR9 효능제인 CpG-ODN 2006의 EC50 용량으로 자극하고, 37℃의 흡습 항온 배양기에서 16시간 동안 배양하였다. 실시예 7에 기재된 바와 같이, 배양 상등액을 제거하고, 세포를 용해 완충액으로 처리한 다음, 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 -80℃에서 저장하였다. S자형 길항작용 곡선이 생성되었고, 효능제 반응의 50%를 차단하는 억제제 농도 (IC50)를 산정하였다. 표제 hTLR9 하에 표 19에 제시된 결과는 hTLR9-NFκB-293 세포에서 CpG ODN-생성된 신호의 차단을 위한 IC50 용량 (μM)이다.
별법으로, 인간 말초혈 단핵 세포 (PBMC)에서의 TLR9 리간드 길항작용을 모니터링하였다. 건강한 남성과 여성 공여자로부터의 말초혈 연막 제제를 공급처 [University of Dsseldorf (Germany)]의 혈액 은행으로부터 수득하고, 이들로부터 PBMC를 피콜-하이파퀘 [Ficoll-Hypaque (Sigma)] 상으로 원심분리시킴으로써 정제하였다. 이와 같이 정제된 PBMC를, 5% (v/v) 열 불활성화 인간 AB 혈청 (공급처: BioWhittaker, Belgium) 또는 10% (v/v) 열 불활성화 태아 송아지 혈청 (FCS), 1.5 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (공급처: Sigma)을 보강한 RPMI 1640 배양 배지에 재현탁시켰다. 신선한 PBMC를 3 x l06/ml 내지 5 x l06/ml의 농도로 96-웰 둥근 바닥 판에 부가하였다 (150 ㎕/웰). 세포를 도말한 후, 길항제를 50 μM에서 출발하여 다양한 농도로 7 단계 동안 1/5 내지 1/6 희석시키면서 부가하였다. 이어서, 상기 세포를 TLR9 효능제인 CpG-ODN 2006으로 자극시키고, 37℃의 흡습 항온 배양기에서 16시간 동안 배양하였다. 배양 상등액을 수집하고, 즉시 사용하지 않을 경우, 필요할 때까지 -20℃에서 냉동시켰다. 상등액 중의 인터루킨 6 (IL-6)을 시판용 ELISA 키트 (IL6, Diaclone, USA)를 사용하여 정량적으로 평가하였다. S자형 길항작용 곡선이 생성되었고, IC50을 산정하였다. 표제 IL-6 하에 표 19에 제시된 결과는 인간 PBMC에 의한 CpG ODN-생성된 IL-6 생성의 차단을 위한 IC50 용량 (μM)이다.
Figure 112005074364384-PCT00063
Figure 112005074364384-PCT00064
Figure 112005074364384-PCT00065
실시예 9
구조적으로 유사한 퀴놀린과 비교한 퀴나졸린 화합물의 생체내 독성 저하
암컷 BALB/c 마우스 (군당 3마리)에, 0.2 ml 용적의 CMZ 203-43 (1.0 또는 4.0 mg), CMZ 203-34 (1.0 또는 4.0 mg) 또는 CMZ 203-49 (1.0 또는 4.0 mg)를 단일 일시 주사로 복강내 투여하였다. 화합물 CMZ 203-43은 다음 구조식을 갖는다:
Figure 112005074364384-PCT00066
기타 마우스에는 10% 디메틸 설폭시드 (DMSO)를 동일한 방식으로 투여하였다. 주사 직전 (1일째)에 칭량한 다음, 5일째까지 매일 칭량하였다. 5일째에, 심장 천자를 이용하여 혈액을 수집하고, 혈액학적 및 생화학적 파라미터를 분석하였다. 동물의 발병률과 사망률을 매일 모니터링하였다. 그 결과가 도 2 및 도 3에 제시되어 있다.
도 2A는 상이한 군에 대한 체중 변화 (제1 주사 이전의 체중과 비교) ± 평균 표준 오차를 도시한 것이다. 도 2B는 상이한 군에 대한 평균 체중 ± 평균 표준 오차를 도시한 것이다. 1.0 mg CMZ 203-43이 투여된 마우스는 상당한 체중 손실을 나타낸 반면, 어느 한 용량의 퀴나졸린이 투여된 마우스는 그렇지 않았다. 4.0 mg CMZ 203-43 군이 투여된 마우스는 4일째에 모두 사망하였다. 4.0 mg CMZ 203-43 군이 투여된 마우스를 부검한 결과, 장 폐쇄로 밝혀졌다.
도 3은 상이한 군에 대한 총 백혈구의 평균 백분율 ± 평균 표준 오차로서의 백혈구 (WBC) 분획을 도시한 것이다. 1.0 mg CMZ 203-43으로 처리된 마우스는 상당한 호중구 증가증을 나타낸 반면, 어느 한 용량의 퀴나졸린이 투여된 마우스는 그렇지 않았다. 4.0 mg CMZ 203-43으로 처리된 마우스에 대한 데이터는 입수 가능하지 않았는데, 이들 마우스 모두가 5일째가 되기 전에 사망하였기 때문이다.
실시예 10
4-일차 아미노 퀴놀린 및 퀴나졸린에 의한 IP -10의 생체내 억제
BALB/c 마우스 (n=5)에, 40 ㎍ 퀴놀린 203-43, 퀴나졸린 203-34, 203-49, 또는 203-51, 또는 100 ㎕의 멸균 인산염 완충 식염수 (PBS) 대조군을 복강내 주사하여 예비처리하였다. 주사한지 1시간 후, 마우스에 100 ㎍ CpG ODN 2006을 피하 주사하였다. CpG ODN 2006을 주사한지 3시간 후에 상기 동물을 방혈시키고, 혈장 중의 IP-10 수준을 IP-10-특이적 효소 결합 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 측정하였다. 그 결과가 도 4에 제시되어 있다. 혈청 IP-10 농도는 203-43 (p=0.00013; PBS 대조군과 비교) 또는 203-34로 예비처리한 마우스 (p=0.00044; PBS 대조군과 비교)에서 상당히 감소하였다.
실시예 11
4-일차 아미노 퀴놀린 및 퀴나졸린에 의한 TNF -α의 생체내 억제
실시예 10에서와 같이 처리한 BALB/c 마우스 군을 TNF-α에 대해 분석하였다. CpG ODN 2006을 주사한지 1시간 후에 동물을 방혈시키고, 혈장 중의 TNF-α 수준을 TNF-α-특이적 ELISA에 의해 측정하였다. 그 결과가 도 5에 제시되어 있다. 혈청 TNF-α 농도는 203-43 (p=0.0023; PBS 대조군과 비교) 또는 203-34로 예비처리한 마우스 (p=0.0012; PBS 대조군과 비교)에서 상당히 감소하였다. 203-49로 처리한 마우스는 혈청 TNF-α 농도가 감소하는 경향을 나타내었다.
실시예 12
Figure 112005074364384-PCT00067
4-플루오로벤조페논 (16 gm, 0.08 moles)과 N-메틸피페라진 (14 gm, 0.14 moles)의 혼합물을 교반하고, 탄산나트륨 (12.7 gm, 0.12 moles)을 함유하는 물 중에서 20시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 mL)로 세척한 다음, 10% 염산 용액으로 추출하였다 (3 X 50 mL). 합한 산 추출물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척한 다음, 40% 수산화나트륨 용액을 부가함으로써 염기성으로 하였다. 고형 아미노벤조페논을 에틸 아세테이이트 (200 mL)로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공 하에 증발시켜 생성물을 7.0 gm, 33%의 수율로 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005074364384-PCT00068
실시예 13
CMZ 203-85의 합성
에탄올 (150 mL) 중의 벤조페논 (15 gm, 0.056 moles)과 분말화 수산화나트륨 (15 gm)의 혼합물을 교반하고, 가열하여 환류시켰다. 열을 제거하고, 아연 분진 (15 gm)을 상기 혼합물이 환류하에 유지되도록 하는 비율로 나누어 부가하였다. 이러한 부가를 완료한 후, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과시켜 아연을 제거하였다. 아연을 에탄올 (20 mL)로 세척하고, 합한 여액을 물 (500 mL)에 가하였다. 결정성 백색 생성물을 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 다음 건조시켰다. 카르비놀을 12.1 gm, 80%의 수율로 수득하였다.
Figure 112005074364384-PCT00069
NMP (10 mL) 중의 카르비놀 (1.13 gm, 4.18 X 10-3 moles) 용액을, 수소화나트륨 분산액 (60% 0.336 gm, 8.36 X 10-3 moles)을 부가하면서 질소 하에 교반하였다. 수소 방출이 중지될 때까지 상기 혼합물을 65℃에서 교반하였다. 이어서, 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드 (0.602 gm, 4.18 X 10-3 moles)를 가하고, 65℃에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 동일한 분획의 수소화나트륨 분산액과 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 히드로클로라이드의 부가를 1시간 간격으로 2회 더 수행하였다. 마지막 부가 후, 상기 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액 (200 mL)에 붓고, 이 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 X 100 mL). 합한 추출물을 10% 수산화나트륨 용액 (100 mL)으로 세척한 다음, 진공 하에 스트립핑하여 몇몇 NMP 뿐만 아니라 소량의 출발 물질로 오염된 조 생성물을 수득하였다. 불순물을 용출시키기 위해 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 상기 생성물을 정제하였다. 이어서, 생성물을 1% 디에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올로 용출시켰다. CMZ 203-85의 수율은 연갈색 오일로서 0.540 gm, 37%였다.
실시예 14
Figure 112005074364384-PCT00070
벤조페논 (4.65 gm, 0.0173 moles)과 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.89 gm, 0.027 moles)를 에탄올 (25 mL) 중에서 합하였다. 이 혼합물에 40% 수산화나트륨 용액 (8.7 gm, 0.087 moles)을 가하였다. 이로써 생성된 혼합물을, TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)가 반응 완료를 나타낼 때까지 (약 30분) 환류하에 교반하였다. 냉각시킨 후, 물 (300 mL) 중의 중탄산나트륨 (20 gm) 용액을 가하고, 침전된 고형물을 여과하여 분리하였다. 물로 세척하고 건조시킨 후, CMZ 203-88을 백색 고형물로서 4.85 gm (95%) 수득하였다.
실시예 15
Figure 112005074364384-PCT00071
에탄올 (20 mL) 중의 옥심 (1.0 gm, 3.39 X 10-3 moles) 용액을 탄소상 10% 팔라듐 (200 mg)의 존재 하에 환류 교반하였다. 이 혼합물에 90% 포름산 (0.35 gm, 6.77 X 10-3 moles)을 적가하였다. 포름산 적가를 완료하면, 반응 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 촉매가 없도록 여과하고, 여액을 진공 하에 스트립핑하였다. 잔류 오일은 신속하게 고형화되어 CMZ 203-88-1을 정량적 수율로 제공하였다.
실시예 16
Figure 112005074364384-PCT00072
DMF (10 mL) 및 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 카르비놀 (1.4 gm, 5.0 X 10-3 moles) 용액을, 티오닐 클로라이드 (0.6 gm, 5.0 X 10-3 moles)를 서서히 부가하면서 교반하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, N,N-디메틸에틸렌디아민 (0.88 gm, 1.0 X 10-3 moles)을 혼탁한 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5% 수산화나트륨 용액 (400 mL)에 부었다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 (2 X 100 mL), 합한 추출물을 5% 수산화나트륨 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 추출물을 여과하고, 진공 하에 스트립핑하여 오일을 수득하였다. 불순물을 용출시키기 위해 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 상기 생성물을 정제하였다. 이어서, 생성물을 1% 디에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올로 용출시켰다. CMZ 203-89의 수율은 연갈색 오일로서 0.588 gm, 33.4%였다.
실시예 17
Figure 112005074364384-PCT00073
DMF (5 mL) 중의 카르비놀 (0.6 gm, 2.03 X 10-3 moles) 용액을, 티오닐 클로라이드 (0.242 gm, 2.03 X 10-3 moles)를 서서히 부가하면서 교반하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, N-메틸피페라진 (0.400 gm, 4.0 X 10-3 moles)을 상기 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 5% 수산화나트륨 용액 (200 mL)에 부었다. 이 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 (2 X 100 mL), 합한 추출물을 물 (100 mL)로 세척하였다. 추출물을 진공 하에 스트립핑하여 오일을 수득하였다. 불순물을 용출시키기 위해 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 상기 생성물을 정제하였다. 이어서, 생성물을 1% 디에틸아민을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 20% 메탄올로 용출시켰다. CMZ 203-91의 수율은 오일로서 0.58 gm, 77%였는데, 이 오일은 정치시 결정화되었다.
실시예 18
본 발명의 신규한 디아릴메탄 화합물에 의한 인간 TLR9 길항작용
실시예 7에 기재된 바와 같이, hTLR9-NFκB-293 세포를 계수하고, 검정 전날 96-웰 세포 배양판에 웰당 1.5 x 104개 세포수로 시딩하고, 37℃/5% C02에서 배양하였다. 검정하는 날, 길항제를 50 μM에서 출발하여 다양한 농도로 7 단계 동안 1/5 내지 1/6 희석시키면서 부가하였다. 이어서, 상기 세포를 TLR9 효능제인 CpG-ODN 2006의 EC50 용량으로 자극하고, 37℃의 흡습 항온 배양기에서 16시간 동안 배양하였다. 실시예 7에 기재된 바와 같이, 배양 상등액을 제거하고, 세포를 용해 완충액으로 처리한 다음, 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 -80℃에서 저장하였다. S자형 길항작용 곡선이 생성되었고, 효능제 반응의 50%를 차단하는 억제제 농도 (IC50)를 산정하였다. 표제 hTLR9 하에 표 20에 제시된 결과는 hTLR9-NFκB-293 세포에서 CpG ODN-생성된 신호의 차단을 위한 IC50 용량 (μM)이다.
Figure 112005074364384-PCT00074
실시예 19
Figure 112005074364384-PCT00075
탄산나트륨 (12.7 gm, 0.12 moles)를 함유하는 물 (80 mL) 중의 4-플루오로벤즈알데히드 (10 gm, 0.08 moles) 및 N-메틸피페라진 (14 gm, 0.14 moles)의 혼합물을 21시간 동안 교반 및 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물 (200 mL)을 함유하는 분리용 깔대기에 붓고, 오일상 생성물을 메틸렌 클로라이드 내로 추출하였다 (3 X 50 mL). 합한 추출물을 물로 세척한 다음, 진공 하에 스트립핑하였다. 오일로서 분리시킨 생성물은 냉각시 갈색 고형물로 고형화되었다. 이러한 고형 생성물을 헥산 중에서 연마하고, 여과하여 분리하였다. 건조시킨 후, 14.9 gm (91%)의 N-(4-포르밀페닐)-N'-메틸피페라진을 회색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005074364384-PCT00076
안트라닐아미드 (9.94 gm, 0.073 moles)와 N-(4-포르밀페닐)-N'-메틸피페라진 (14.9 gm, 0.073 moles)을 NMP (100 mL)에서 합하였다. 이 혼합물을 교반하고, 용해가 완료될 때까지 가온하였다. 이러한 가온된 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (2.0 gm)을 가한 후, 용액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 아세트산 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 교반한 다음, 100℃에서 30분 더 가열하였다. 클로라닐 (17.9 gm, 0.073 moles)을 대략 2분간에 걸쳐 여러 번 나누어 가하였다. 암색 용액을 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물 (500 mL) 및 3차-부틸메틸 에테르 (TBME, 500 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 교반하고, 고형 탄산나트륨을 부가함으로써 염기성으로 하였다. 15분 동안 교반한 후, 침전된 생성물을 여과하여 분리하였다. 조 생성물을 온수에 재현탁시키고, 5분 동안 교반한 다음, 여과하여 수집하였다. 물로 세척한 다음 TBME로 세척한 후, 고형물을 공기 건조시켰다. 이와 같이 건조된 퀴나졸리논을 n-부탄올로부터 재결정화하여 11.1 gm (50%)의 생성물을 무색 침상물로서 수득하였다.
Figure 112005074364384-PCT00077
퀴나졸리논 (2.4 gm, 7.5 X 10-3 moles)을 교반하면서 여러 번 나누어 옥시염화인 (10 mL)에 가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가온하여 적색 용액을 수득하고, 이로부터 고형물이 침전되기 시작하였다. 혼합물을 80℃에서 15분 동안 교반한 다음, 단시간에 환류 온도까지 가열하였다. 냉각시, 슬러리를 10% 탄산나트륨의 찬 교반 용액 (650 mL)에 서서히 가하였다. 15분 동안 교반한 후, 고형의 클로로퀴나졸린을 클로로포름 내로 추출하였다 (2 X 150 mL). 합한 추출물을 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하여 건조제를 제거하고, 여액을 진공 하에 스트립핑하여 황색 고형물을 수득하였다. N-메틸피롤리디논 (NMP, 20 mL)을 가하고, 고형물을 가온함으로써 용해시켰다. N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.32 gm, 0.015 moles)을 가한 다음, 용액을 100℃에서 30분 동안 가온하였다. 냉각시킨 후, NMP 용액을 물 (200 mL) 및 진한 수산화암모늄 (50 mL)으로 희석시켰다. 침전된 생성물을 메틸렌 클로라이드 내로 추출하였다 (2 X 100 mL). 이 추출물을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과 후, 스트립핑하여 생성물을 연갈색 오일로서 수득하였다. 이를 용출제로서 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 이러한 방식으로, 600 mg (1.54 X 10-3 moles)의 순수한 퀴나졸린을 오일로서 분리하였다. 이를 t-부틸메틸 에테르 (TBME, 50 mL)에 용해시키고, TBME (50 mL)에 용해된 톨루엔설폰산 일수화물 (584 mg, 3.1 X 10-3 moles)을 부가하면서 교반하였다. 고형의 비스-토실레이트 염을 여과하여 분리하고, TBME로 세척한 다음 건조시켜 1.0 gm의 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 20
Figure 112005074364384-PCT00078
N,N-디메틸에틸렌디아민 (3.5 gm, 0.04 moles) 및 2-페닐-4-클로로퀴나졸린 (2.4 gm, 0.01 moles)을 n-부탄올 (50 mL)에서 합하고, 환류시켰다. 환류가 달성되면, TLC (실리카, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)가 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이 용액을 냉각시키고, 스트립핑하였다. 잔류물을 t-부틸메틸 에테르 (TBME)에 용해시키고, 용액을 물로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고 스트립핑하여 1.37 gm (0.0047 moles, 47%)의 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 이를 에탄올 (25 mL)에 용해시키고, 에탄올 (5mL)에 용해된 진한 황산 (0.46 gm, 0.0047 moles) 용액으로 처리하였다. 결정성 설페이트 염이 수초 내에 분리되기 시작하였고, 실온에서 30분 후에 여과하여 분리하였다. 이 염을 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 1.77 gm (조 생성물부터 96%)이었다.
실시예 21
Figure 112005074364384-PCT00079
NMP (50 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (0.80 gm, 0.02 moles)의 슬러리를, N,N-디메틸에탄올아민 (1.96 gm, 0.022 moles, 2.2 mL)을 주사기를 통하여 서서히 부가하면서 질소 하에 교반하였다. 아민을 부가한 후, 용액을 30℃에서 10분 동안 교반한 후, 2-페닐-4-클로로퀴나졸린 (2.4 gm, 0.01 moles)을 한 번에 가하였다. 교반을 40℃에서 30분 동안 지속한 후, TLC (실리카, 메틸렌 클로라이드 중의 10% 메탄올)가 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 이 용액을 냉각시키고, 물 (250 mL)에 부었다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 X 50 mL). 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고 스트립핑하여 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 이를 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 에탄올 (10 mL)에 용해된 진한 황산 (0.85 gm, 0.0087 moles) 용액으로 처리하였다. 결정성 설페이트 염이 서서히 분리되었고, 실온에서 30분 후에 여과하여 분리하였다. 이 염을 에탄올로 세척하고 건조시켰다. 수율은 1.37 gm (황산을 기준으로 하여 40%)이었다.
실시예 22
Figure 112005074364384-PCT00080
퀴나졸리논 (3.2 gm, 0.01 moles)을 교반하면서 여러 번 나누어 옥시염화인 (10 mL)에 가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 오렌지색 슬러리를 냉각시키고, TBME (100 mL)를 가하였다. 10분 동안 교반한 후, 클로로퀴나졸을 여과하여 분리하고, NMP (50 mL) 중의 N,N-디메틸아미노에탄올의 나트륨 염 용액에 부가하였다. NMP 중의 N,N-디메틸아미노에탄올의 나트륨 염 용액은 다음과 같이 제조하였다. NMP (50 mL) 중의 60% 수소화나트륨 (2.1 gm, 0.05 moles)의 슬러리를, N,N-디메틸에탄올아민 (4.9 gm, 0.055 moles)을 주사기를 통하여 서서히 부가하면서 질소 하에 교반하였다. 아민을 부가한 후, 용액을 30℃에서 10분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 메틸렌 클로라이드 (150 mL)에 가하고, 이 용액을 물로 추출하였다 (3 X 150 mL). 메틸렌 클로라이드 용액을 스트립핑하고, 잔류물을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 에탄올 (5 mL)에 용해된 진한 황산 (0.8 gm, 0.008 moles)을 가하였다. 분리된 고형 염을 여과하여 분리하고, 에탄올 및 TBME로 세척한 다음 건조시켰다. 수율은 1.3 gm, 23%이었다.
실시예 23
Figure 112005074364384-PCT00081
DMF (100 mL) 중의 안트라닐아미드 (6.8 gm, 0.05 moles) 및 비페닐카복스알데히드 (9.1 gm, 0.05 moles)의 용액을, p-톨루엔설폰산 일수화물 (1.0 gm)을 부가하면서 교반하였다. 형성된 황색 용액은 디히드로퀴나졸린이 침전됨에 따라 점성 슬러리로 신속하게 변하였다. 이 슬러리를 100℃까지 가열하였는데, 이로써 대부분의 고형물이 용해되었다. 이러한 뜨거운 혼합물에 클로라닐 (12.3 gm, 0.05 moles)을 2분에 걸쳐 여러 번 나누어 가하였다. 암색 용액이 형성되었고, 이로부터 생성물이 결정화되기 시작하였다. 혼합물을 비등 가열하여 암색 용액을 수득하였다. 냉각시, 퀴나졸리논은 무색 침상물로서 결정화되었다. 생성물을 여과하여 분리하고, DMF 및 아세톤으로 잘 세척한 다음, 건조시켰다. 수율은 11.9 gm, 80%이었다.
Figure 112005074364384-PCT00082
옥시염화인 (12 mL)과 비페닐퀴나졸린 (2.98 gm, 0.01 moles)을 함께 교반하고, 1시간 동안 환류시켰다. 과량의 옥시염화인을 증류하여 제거하고, 오일상 황색 잔류물을 흡입기 진공 하에 두어 미량의 옥시염화인을 제거하였다. 이로써 생성된 황색 고형물을 헥산 중에서 연마하고, 이를 따라 내어 제거하였다. 황색 고형물에 n-부탄올 (50 mL)과 N,N-디메틸에틸렌디아민 (6 mL)을 가하였다. 이 용액을 교반하고, 30분 동안 환류시켰다. 부탄올 용액을 냉각시키고, TBME (200 mL)과 10% 수성 염산 (200 mL)을 함유하는 분리용 깔대기에 부었다. 이 깔대기를 격렬하게 진탕한 후, 층을 분리시켰다. 수성 층을 분리하고, 이를 수집한 플라스크를 유리 막대로 스크래칭하였다. 생성물은 즉시 담황색 고형물로서 분리되기 시작하였다. 실온에서 30분 후, 생성물을 여과하여 분리하고, 소량의 찬물로 세척하였다. 건조시킨 후, 3.64 gm (82%)의 생성물을 담황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 24
Figure 112005074364384-PCT00083
메틸렌 클로라이드 (65 mL) 중의 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (5.2 gm, 0.02 moles) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.76 gm, 0.02 moles)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 형성된 슬러리에, 또 다른 분획의 N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.76 gm, 0.02 moles)을 가하여 맑은 용액을 형성하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 10% 탄산나트륨 용액 (200 mL)에 부어, 생성물이 고형물로서 분리되게 하였다. 이 고형물을 여과하여 분리한 후, 물로 세척한 다음 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 이러한 고형물을 2-프로판올로부터 재결정화하여 2.6 gm (42%)의 정제된 생성물을 백색 결정성 고형물로서 수득하였다.
Figure 112005074364384-PCT00084
클로로퀴나졸린 (930 mg, 0.003 moles)과 N-메틸피페라진 (5 mL)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공 하에 스트립핑하였다. n-부탄올 (10 mL)을 가하고, 용액을 진공 하에 다시 스트립핑하여 잔여 N-메틸피페라진을 제거하였다. 이 잔류물을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 에탄올 (5 mL) 중의 황산 용액 (0.59 gm, 0.006 moles)을 부가하였다. 혼합물을 1분 동안 환류시킨 다음 냉각시켰다. 생성물을 여과하여 분리하고, 에탄올로 세척한 다음 TBME로 세척한 후, 건조시켰다. 수율은 0.85 gm, (50%)이었다.
실시예 25
Figure 112005074364384-PCT00085
n-부탄올 (5 mL) 중의 클로로퀴나졸린 (1.55 gm, 0.005 moles)과 N-페닐피페라진 (1.6 gm, 0.01 moles)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이로써 생성된 슬러리를 n-부탄올 (15 mL)로 희석시키고, 혼합물을 비등 가열하여 맑은 용액을 수득하였다. 냉각시, 고형물이 분리되었고, 이를 여과하여 수집하였다. 고형물을 온수에서 15분 동안 교반하여 소량의 N-페닐-피페라진을 제거하였다. 생성물을 여과하여 분리하고, 온수로 세척한 다음 건조시켜 1.0 gm (46%)의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 26
Figure 112005074364384-PCT00086
에탄올 (25 mL) 중의 4-클로로퀴나졸린 (2.74 gm, 8.0 X 10-3 moles)과 N-아미노에틸-모르폴린 (2.10 gm, 1.6 X 10-2 moles)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 암모니아 (28% 50 mL)를 함유하는 물 (200 mL)에 부은 다음, 침전된 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 X 100 mL). 합한 추출물을 물 (200 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과하여 건조제를 제거한 후, 용액을 진공 하에 스크립핑하여 조 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다. 이러한 고형물을 따뜻한 메틸렌 클로라이드 (10 mL)에 용해시키고, 용액을 따뜻한 헥산 (20 mL)으로 희석시켰다. 냉각시, 생성물은 갈색 고형물로서 결정화되었다. 이를 여과하여 분리하고, 고형물을 헥산 중의 30% 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 건조시켰다. 수율은 1.2 gm, (35%)이었다.
실시예 27
Figure 112005074364384-PCT00087
NMP (100 mL) 및 아세트산 (50 mL) 중의 안트라닐아미드 (13.6 gm, 0.10 moles) 및 3-피리딘카복스알데히드 (10.7 gm, 0.10 moles)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (2.0 gm)을 부가하였다. 이 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이때 클로라닐 (24.6 gm, 0.10 moles)을 1분 동안 여러 번 나누어 깔대기를 통하여 가하였다. 암색 용액을 교반하고 실온으로 냉각시켜, 퀴나졸리논을 결정화시켰다. 고형물을 여과하여 분리하고, 아세톤/NMP (1:1)로 세척한 다음 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 후, 조 생성물을 n-부탄올 (200 mL) 및 NMP (90 mL)로부터 재결정화하였다. 퀴나졸리논을 갈색 섬유상 결정으로서 10.6 gm, 47.5%의 수율로 분리하였다.
Figure 112005074364384-PCT00088
일정 분획의 퀴나졸리논 (4.46 gm, 0.02 moles)을 옥시염화인 (20 mL) 중에서 1시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 찬 20% 탄산나트륨 용액 (500 mL)에 조심스럽게 부었다. 고형의 클로로퀴나졸린을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 (400 mL)에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 스트립핑하여 클로로퀴나졸린을 담황색 고형물로서 3.7 gm, 76.5%의 수율로 수득하였다. 4-클로로퀴나졸린 (3.7 gm, 0.015 moles)을 에탄올 중에서 N-2-아미노에틸모르폴린 (3.99 gm, 0.031 moles)과 함께 1시간 동안 환류시켰다. 냉각되면, 용액을 스트립핑하고, 잔류물을 물 (400 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨을 부가함으로서 용액을 염기성으로 하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (2 X 100 mL). 합한 추출물을 물 (50 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 추출물을 스트립핑하여 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 헥산 (50 mL)으로부터 재결정화하였다. 생성물 203-93을 회색 고형물로서 2.86 gm, 56.0%의 수율로 수득하였다.
실시예 28
Figure 112005074364384-PCT00089
메탄올 (250 mL) 및 아세트산 (25 mL) 중의 안트라닐아미드 (13.6 gm, 0.10 moles) 및 2-피리딘카복스알데히드 (10.7 gm, 0.10 moles)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (2.0 gm)을 가하였다. 이 용액을 50℃에서 30분 동안 교반하고, 이때 클로라닐 (24.6 gm, 0.10 moles)을 1분 동안 여러 번 나누어 깔대기를 통하여 가하였다. 이 깔대기를 NMP (25 mL)로 세척하였다. 이러한 혼합물을 5분 동안 가열하여 환류시켰다. 암색 용액을 교반하고 실온으로 냉각시켜, 퀴나졸리논을 결정화시켰다. 고형물을 여과하여 분리하고, 아세톤으로 세척하였다. 건조시킨 후, 조 생성물을 n-부탄올로부터 2회 재결정화시켰다. 소량의 테트라클로로히드로퀴논이 상기 조건 하에 공동 결정화될 것이다. 이는 상기 고형물을 따뜻한 5% 탄산나트륨 용액 중에서 교반함으로써 제거할 수 있다. 퀴나졸리논을 갈색 고형물로서 9.5 gm, 43%의 수율로 분리하였다.
Figure 112005074364384-PCT00090
일정 분획의 퀴나졸리논 (4.46 gm, 0.02 moles)을 옥시염화인 (20 mL) 중에서 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용액을 찬물 (500 mL)에 조심스럽게 부었다. 40% 수산화나트륨 용액을 부가함으로써 상기 용액을 중화시켜, 클로로퀴나졸리논을 백색 고형물로서 분리시켰다. 고형의 클로로퀴나졸린을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 메틸렌 클로라이드 (300 mL)에 용해시켰다. 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 스트립핑하여 클로로퀴나졸린을 담황색 고형물로서 2.75 gm, 57%의 수율로 수득하였다. 4-클로로퀴나졸린 (2.75 gm, 0.0114 moles)을 에탄올 중에서 N-2-아미노에틸모르폴린 (2.97 gm, 0.0228 moles)과 함께 30분 동안 환류시켰다. 냉각되면, 용액을 스트립핑하고, 용액을 10% 수산화나트륨 용액 (200 mL)에 부은 다음, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다 (3 X 100 mL). 합한 추출물을 10% 수산화나트륨 (150 mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 추출물을 스트립핑하여 생성물을 갈색 고형물로서 수득하였다. 고형물을 n-부탄올 (10 mL) 및 헥산 (20 mL)으로부터 재결정화하였다. 생성물 203-95를 회색 고형물로서 1.32 gm, 34.5%의 수율로 수득하였다.
등가물
전술된 명세서 내용은 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 하기에 충분한 것으로 간주된다. 본 발명은 제공된 실시예에 의해 그 범위가 제한되지 않는데, 이는 실시예는 본 발명의 한 국면을 예시한 것뿐이며, 기타 기능상 등가 양태가 본 발명의 범위 내에 속하기 때문이다. 본원에 제시되고 기재된 것 이외의 본 발명의 각종 변형이, 전술된 기재 내용과 첨부된 청구의 범위로부터 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명의 이점 및 목적이 본 발명의 각 양태에 의해 반드시 포괄되지는 않는다.
본 출원에서 인용된 모든 참고 문헌, 특허 및 특허 공개공보는 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
SEQUENCE LISTING <110> Coley Pharmaceutical GmbH Coley Pharmaceutical Group, Inc. <120> SMALL MOLECULE TOLL-LIKE RECEPTOR (TLR) ANTAGONISTS <130> C1041.70036WO00 <150> US 60/556,007 <151> 2004-03-23 <150> US 60/480,588 <151> 2003-06-20 <160> 4 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 1 tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 2 gggggacgat cgtcgggggg 20 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <400> 3 tcgtcgtttt cggcgcgcgc cg 22 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (2)..(2) <223> m5c <220> <221> modified_base <222> (5)..(5) <223> m5c <220> <221> modified_base <222> (13)..(13) <223> m5c <220> <221> modified_base <222> (21)..(21) <223> m5c <400> 4 tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24

Claims (142)

  1. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 I의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005074364384-PCT00091
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면, (3)은 피리딘이 아니며;
    2는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며;
    R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아 릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며;
    A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고;
    A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  2. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 I의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    < 화학식 I>
    Figure 112005074364384-PCT00092
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면, (3)은 피리딘이 아니며;
    2는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며;
    R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며;
    A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고;
    A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원 자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  3. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005074364384-PCT00093
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면, (3)은 피리딘이 아니며;
    2는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며;
    R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아 릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며;
    A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고;
    A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  4. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005074364384-PCT00094
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면, (3)은 피리딘이 아니며;
    2는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며;
    R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며;
    A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고;
    A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원 자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  5. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112005074364384-PCT00095
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    1 및 2는 B3에 의해 브릿지되어 5원 내지 7원 환 (3)을 형성할 수 있으며, B3은 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고, A가 탄소이면, (3)은 피리딘이 아니며;
    2는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    (3)은 불포화 결합을 포함할 수 있으며;
    R2는 존재하는 경우, 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아 릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (N, O 또는 S를 통하여 Z에 연결될 수 있음)이며;
    R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 존재하는 경우, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 임의로 연결된다)이며;
    A는 C, N, O, 및 S 중에서 선택된 원자이고;
    A', A", 및 A"'는 각각 독립적으로 R9, -NR9R10, -OR9, 또는 -CR9R10이며, R9는 수소 원자, 히드록실, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고, R1O은 부재하거나, 또는 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 I의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬기, 알콕시기, 알콕 시알킬기, 에스테르기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클릭 아미노기, 할로겐 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 사이클릭 아미노기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각각 수소 원자인 방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4, R5 및 R8이 각각 수소 원자인 방법.
  15. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 수소 원자인 방법.
  16. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 질소이고, (3)이 5원 환인 방법.
  17. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 II인 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112005074364384-PCT00096
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  18. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 질소이고, (3)이 6원 환이며, B3이 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개의 원자인 방법.
  19. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 질소이고, 3이 6원 환이며, B3이 S인 방법.
  20. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 III인 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112005074364384-PCT00097
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 N, O 및 S 중에서 선택된다.
  21. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 탄소이고, (3)이 6원 환이며, B3이 S인 방법.
  22. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 IV인 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112005074364384-PCT00098
    상기 식에서,
    X는 C 또는 S이고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  23. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 질소이고, (3)이 7원 환이며, B3이 2개의 탄소 원자를 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 V인 방법.
    <화학식 V>
    Figure 112005074364384-PCT00099
    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 C, N, O 또는 S이고; R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  25. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -OR9인 방법.
  26. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 VI인 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112005074364384-PCT00100
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; R9는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  27. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -NR9R10인 방법.
  28. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 VII인 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112005074364384-PCT00101
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  29. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 1 및 2가 B3에 의해 브릿지되지 않으며, A가 탄소이고, A'가 -CR9R10인 방법.
  30. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음 화학식 VIII인 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112005074364384-PCT00102
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  31. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112005074364384-PCT00103
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  32. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112005074364384-PCT00104
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클 릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  33. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112005074364384-PCT00105
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  34. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112005074364384-PCT00106
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  35. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 IX의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 IX>
    Figure 112005074364384-PCT00107
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  36. 제33항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 IX의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  37. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  38. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 에스테르기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클릭 아미노기, 할로겐 원자 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  39. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 사이클릭 아미노기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  41. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 알킬기인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  43. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R8이 각각 수소 원자인 방법.
  44. 제31항 내지 제35항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 수소 원자인 방법.
  45. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 X의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112005074364384-PCT00108
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  46. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 X의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112005074364384-PCT00109
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  47. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 X의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112005074364384-PCT00110
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  48. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 X의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112005074364384-PCT00111
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  49. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 X의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112005074364384-PCT00112
    상기 식에서,
    R2는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R10은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  50. 제47항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 X의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  51. 제45항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기 인 방법.
  52. 제45항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 에스테르기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 사이클릭 아미노기, 할로겐 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  53. 제45항 내지 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬아미노기, 디알킬아미노기 및 사이클릭 아미노기로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 스티릴, 아자비시클로옥탄 또는 아자비시클로헵탄기인 방법.
  54. 제39항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  55. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112005074364384-PCT00113
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다.
  56. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112005074364384-PCT00114
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다.
  57. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XI의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112005074364384-PCT00115
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다.
  58. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XI의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112005074364384-PCT00116
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다.
  59. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 XI의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XI>
    Figure 112005074364384-PCT00117
    상기 식에서,
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고; X는 C, N, O 또는 S이다.
  60. 제57항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 XI의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  61. 제55항 내지 제59항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기인 방법.
  62. 제61항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리 디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  63. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112005074364384-PCT00118
    상기 식에서,
    R1 내지 R11은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  64. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112005074364384-PCT00119
    상기 식에서,
    R1 내지 R11은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  65. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112005074364384-PCT00120
    상기 식에서,
    R1 내지 R11은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저 급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  66. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112005074364384-PCT00121
    상기 식에서,
    R1 내지 R11은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  67. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 XII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XII>
    Figure 112005074364384-PCT00122
    상기 식에서,
    R1 내지 R11은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이다.
  68. 제65항 내지 제67항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 XII의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  69. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112005074364384-PCT00123
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 포함할 수 있고;
    2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며;
    A"는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  70. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIII의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112005074364384-PCT00124
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원 호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 포함하고;
    2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며;
    A"는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  71. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112005074364384-PCT00125
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 포함하고;
    2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며;
    A"는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  72. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112005074364384-PCT00126
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 포함하고;
    2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤 테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며;
    A"는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  73. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 XIII의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112005074364384-PCT00127
    상기 식에서,
    2는 5원 내지 7원호모사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 C, N, O 및 S 중에서 선택되며, B2'는 C, N, O 및 S 중에서 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 포함하고;
    2'는 불포화 결합을 포함할 수 있고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거 나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이며;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이고;
    R1O은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이며;
    A"는 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  74. 제71항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 XIII의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  75. 제69항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  77. 제69항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, A"가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기인 방법.
  78. 제77항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  79. 제69항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, R5 및 R8이 각각 수소 원자인 방법.
  80. 제69항 내지 제73항 중의 어느 한 항에 있어서, R10이 수소 원자인 방법.
  81. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, TLR 리간드에 반응한 TLR 매개 신호전달에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005074364384-PCT00128
    <화학식 XV>
    Figure 112005074364384-PCT00129
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  82. TLR을 발현하는 세포를 유효량의 다음 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물과 접촉시켜, TLR에 대한 리간드에 반응한 TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR 매개 면역자극 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005074364384-PCT00130
    <화학식 XV>
    Figure 112005074364384-PCT00131
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  83. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제 또는 증진하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극에 영향을 미치는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005074364384-PCT00132
    <화학식 XV>
    Figure 112005074364384-PCT00133
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  84. TLR 매개 면역자극이 발생하였거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 유효량의 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 TLR 매개 면역자극을 억제하는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005074364384-PCT00134
    <화학식 XV>
    Figure 112005074364384-PCT00135
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  85. 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것이 필요한 대상체에게 유효량의 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 투여하여, 상기 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역자극 핵산 관련 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XIV>
    Figure 112005074364384-PCT00136
    <화학식 XV>
    Figure 112005074364384-PCT00137
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기 (각각 N, O 또는 S를 통하여 연결될 수 있음)이고;
    R9는 수소 원자, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릭, 또는 알킬헤테로사이클릭기이다.
  86. 제83항 내지 제85항 중의 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 화학식 XIV 또는 화학식 XV의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 증상이 달리 없는 방법.
  87. 제81항 내지 제85항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 사이클릭 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 푸릴, 페닐, 티에닐, 아자비시클로옥틸, 아자비시클로헵틸 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬기인 방법.
  88. 제87항에 있어서, 사이클릭 아미노기가 피페라지노기, 피페리디노기, 피롤리 디노기, 이미다졸릴기, 피리딜기 또는 모르폴리노기인 방법.
  89. 다음 화학식 XVI의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
    <화학식 XVI>
    Figure 112005074364384-PCT00138
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
    Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R3은 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR8R9 또는 NR10인데, R8, R9, 및 R10은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
    L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R4, R5, R6 및 R7의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  90. 제89항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기인 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물.
  91. 제89항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기인 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물.
  92. 제89항에 있어서,
    X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
    NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8, R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
    R3이 수소 원자이고;
    Y가 아릴기 또는 NR11이며, R11이 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
    L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
    R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기인 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  93. 제89항에 있어서,
    X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
    NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR8(CH2)nNR9R10이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R8이 수소 원자이고, R9 및 R10이 각각 독립적으로 알킬기이며;
    R3이 수소 원자이고;
    Y가 NH이고;
    L이 C2-C6 알킬기이며;
    R4, R5, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기인 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  94. 제89항에 있어서,
    X가 페닐기이고;
    NR1R2가 페닐기 X의 파라 위치에 부착된
    Figure 112005074364384-PCT00139
    이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -(CH2)n-이며, n이 2 내지 6의 정수이고;
    R3, R4, R5, R6 및 R7이 각각 수소 원자인 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  95. 기능적 톨(toll)-유사 수용체 (TLR)를 발현하는 세포를 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112005074364384-PCT00140
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
    Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
    Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
    L은 부재하거나, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알 케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  96. 제95항에 있어서, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물이 제89항 내지 제94항 중의 어느 한 항의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물인 방법.
  97. 제95항에 있어서, TLR이 톨-유사 수용체 9 (TLR9)인 방법.
  98. 기능적 톨-유사 수용체 (TLR)를 발현하는 면역 세포를
    (a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
    (b) 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112005074364384-PCT00141
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
    Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
    Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
    L은 부재하거나, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알 케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  99. 제98항에 있어서, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물이 제89항 내지 제94항 중의 어느 한 항의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물인 방법.
  100. 제98항에 있어서, TLR 신호 효능제가 CpG DNA인 방법.
  101. 제98항에 있어서, TLR 신호 효능제가 핵산을 포함하는 면역 복합체인 방법.
  102. 제98항에 있어서, TLR이 톨-유사 수용체 9 (TLR9)인 방법.
  103. 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
    (a) 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
    (b) 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, 치환된 4-일차 아미노 퀴 놀린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함하는, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XVII>
    Figure 112005074364384-PCT00142
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
    Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
    Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
    L은 부재하거나, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  104. 제103항에 있어서, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물이 제89항 내지 제94항 중의 어느 한 항의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물인 방법.
  105. 제103항에 있어서, 접촉이 생체 내에서 일어나는 방법.
  106. 제103항에 있어서, 면역 반응이 적응 면역 반응을 포함하는 방법.
  107. 제103항에 있어서, 면역 반응이 선천 면역 반응인 방법.
  108. 자가면역 질환이 있는 대상체에게 다음 화학식 XVII의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량을 투여하 여 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법,
    <화학식 XVII>
    Figure 112005074364384-PCT00143
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 질소, 산소 또는 황 원자이거나, 또는 SO 또는 SO2기이고;
    Rl은 수소 원자이거나, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이며;
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있으며;
    Y는 부재하거나, 또는 산소 원자, 황 원자, CR7R8 또는 NR9인데, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며;
    L은 부재하거나, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R3, R4, R5 및 R6의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  109. 제108항에 있어서, 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물이 제89항 내지 제94항 중의 어느 한 항의 치환된 4-일차 아미노 퀴놀린 화합물인 방법.
  110. 제108항에 있어서, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택되는 방법.
  111. 제108항에 있어서, 자가면역 질환이 면역 복합체 관련 질환인 방법.
  112. 제108항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
  113. 다음 화학식 XVIII의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112005074364384-PCT00144
    상기 식에서,
    X는 부재하거나, 또는 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기인데, 단 X가 페닐기이면, NR1R2는 헤테로사이클의 일부이거나, 또는 디아민이고;
    Rl 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, Rl과 R2는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    Y는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    L은 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기이거나 또는 아릴기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  114. 제113항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 할로겐 원자 또는 알콕시기인 퀴나졸린 화합물.
  115. 제113항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 염소 원자 또는 메톡시기인 퀴나졸린 화합물.
  116. 제113항에 있어서,
    X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
    NR1R2가 헤테로사이클릭 아민이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9, R10 및 R11이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이며;
    Y가 아릴기 또는 NR12이며, R12가 수소 원자 또는 아릴 또는 알킬기이고;
    L이 부재하거나 또는 C2-C6 알킬기이며;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  117. 제116항에 있어서,
    X가 부재하거나 또는 아릴기이고;
    NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이거나 또는 NR9(CH2)nNR10R11이고, n이 2 내지 6의 정수이며, R9가 수소 원자이고, R10 및 R11이 각각 독립적으로 알킬기이며;
    Y가 NH이고;
    L이 C2-C6 알킬기이며;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기 인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  118. 제117항에 있어서,
    X가 아릴기이고;
    NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
    Y가 NH이고;
    L이 C2-C6 알킬기이며;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4가 합쳐져서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  119. 제118항에 있어서,
    X가 페닐기이고;
    NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -CH2CH2-이며;
    R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  120. 제118항에 있어서,
    X가 페닐기이고;
    NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -CH2CH2-이며;
    R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 수소 원자인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  121. 제117항에 있어서,
    X가 부재하고;
    NR1R2가 치환되거나 치환되지 않은 피페라지노 또는 모르폴리노기이며;
    Y가 NH이고;
    L이 C2-C6 알킬기이며;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸기이거나, 또는 R3과 R4가 합쳐져 서 모르폴리노기를 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8이 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알콕시기인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  122. 제121항에 있어서,
    X가 부재하고;
    NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -CH2CH2-이며;
    R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
    R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
    R5 및 R8이 각각 수소 원자인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  123. 제121항에 있어서,
    X가 부재하고;
    NR1R2가 N-페닐피페라진이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -CH2CH2-이며;
    R3 및 R4가 각각 메틸기이고;
    R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
    R5 및 R8이 각각 수소 원자인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  124. 제121항에 있어서,
    X가 부재하고;
    NR1R2가 N-메틸피페라진이며;
    Y가 NH이고;
    L이 -CH2CH2-이며;
    R3 및 R4가 모르폴리노기로서 합쳐지고;
    R6 및 R7이 각각 메톡시기이며;
    R5 및 R8이 각각 수소 원자인 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염.
  125. 기능적 톨-유사 수용체 (TLR)를 발현하는 세포를 다음 화학식 XIX의 퀴나졸 린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XIX>
    Figure 112005074364384-PCT00145
    상기 식에서,
    X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
    Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴 기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  126. 제125항에 있어서, 퀴나졸린 화합물이 제113항 내지 제124항 중의 어느 한 항의 퀴나졸린 화합물인 방법.
  127. 제125항에 있어서, TLR이 톨-유사 수용체 9 (TLR9)인 방법.
  128. 기능적 톨-유사 수용체 (TLR)를 발현하는 면역 세포를
    (a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 TLR에 의한 신호전달을 자극하기 위한 TLR 신호 효능제의 유효량; 및
    (b) 다음 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달과 비교하여, TLR 신호 효능제에 반응한 TLR에 의한 신호전달을 억제하는 것을 포함하는, TLR에 의한 신호전달을 억제하는 방법.
    <화학식 XIX>
    Figure 112005074364384-PCT00146
    상기 식에서,
    X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
    Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알 케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  129. 제128항에 있어서, 퀴나졸린 화합물이 제113항 내지 제124항 중의 어느 한 항의 퀴나졸린 화합물인 방법.
  130. 제128항에 있어서, TLR 신호 효능제가 CpG DNA인 방법.
  131. 제128항에 있어서, TLR 신호 효능제가 핵산을 포함하는 면역 복합체인 방법.
  132. 제128항에 있어서, TLR이 톨-유사 수용체 9 (TLR9)인 방법.
  133. 기능적 톨-유사 수용체를 발현하는 면역 세포를
    (a) 퀴나졸린 화합물의 부재 하에 항원성 물질에 대한 면역 반응을 자극하기 위한 항원성 물질의 유효량; 및
    (b) 다음 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량과 접촉시켜, 퀴나졸린 화합물의 부재 하에서 항원성 물질에 대한 면역 반응과 비교하여, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 것을 포함하는, 항원성 물질에 대한 면역 반응을 억제하는 방법.
    <화학식 XIX>
    Figure 112005074364384-PCT00147
    상기 식에서,
    X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
    Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  134. 제133항에 있어서, 퀴나졸린 화합물이 제113항 내지 제124항 중의 어느 한 항의 퀴나졸린 화합물인 방법.
  135. 제133항에 있어서, 접촉이 생체 내에서 일어나는 방법.
  136. 제133항에 있어서, 면역 반응이 적응 면역 반응을 포함하는 방법.
  137. 제133항에 있어서, 면역 반응이 선천 면역 반응인 방법.
  138. 자가면역 질환이 있는 대상체에게 다음 화학식 XIX의 퀴나졸린 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 수화물 또는 염의 유효량을 투여하여 자가면역 질환을 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법.
    <화학식 XIX>
    Figure 112005074364384-PCT00148
    상기 식에서,
    X는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해, 또는 SO 또는 SO2기에 의해 퀴나졸린에 부착될 수 있는, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알킬, 헤테로사이클릭 또는 스티릴기이고;
    Y는 부재하거나 또는 산소 원자, 황 원자, CR9R10 또는 NR11인데, 여기서 R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기이며, R9, R10 및 R11 중의 어느 하나는 R3 또는 R4와 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    L은 부재하거나, 또는 수소 원자, 1 내지 10개의 탄소를 함유하는 알킬 또는 알케닐기, 또는 아릴기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자이거나 또는 알킬, 알케닐 또는 아릴기인데, R3과 R4는 합쳐져서 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 알킬, 알 케닐, 아릴, 헤테로사이클릭, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르, 케톤, 아미노, 아미도, 히드록시, 알콕시, 머캅토, 티오, 설폭시드, 설폰 또는 설폰아미도기인데, 서로 인접해 있는 R5, R6, R7 및 R8의 어떠한 쌍도 합쳐져서 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성할 수 있다.
  139. 제138항에 있어서, 퀴나졸린 화합물이 제113항 내지 제124항 중의 어느 한 항의 퀴나졸린 화합물인 방법.
  140. 제138항에 있어서, 자가면역 질환이 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 근염, 혈관염, 베게너 육아종증, 사르코이드증, 강직성 척추염, 라이터 증후군, 건선성 관절염 및 베체트 증후군 중에서 선택되는 방법.
  141. 제138항에 있어서, 자가면역 질환이 면역 복합체 관련 질환인 방법.
  142. 제138항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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