CN109476675B - 用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二氢吡喃并嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。

Description

用于治疗病毒性感染的二氢吡喃并嘧啶衍生物
本发明涉及二氢吡喃并嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在治疗病毒性感染中的用途。
本发明涉及二氢吡喃并嘧啶衍生物在治疗病毒性感染、免疫或炎性障碍中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外源病原体的识别激活吞噬细胞上细胞因子的产生和共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。
估计到大部分哺乳动物种类具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(即TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他哺乳动物可表达未在人类中发现的TLR。其他非哺乳动物物种可具有不同于哺乳动物的TLR，如由发现于河鲀(Takifugu pufferfish)中的TLR14所证实。这可使利用实验动物作为人类固有免疫模型的方法复杂化。
对于TLR的综述参见以下期刊文章。Hoffmann,J.A.,Nature[自然],426,第33-38页,2003；Akira,S.,Takeda,K.,和Kaisho,T.,Annual Rev.Immunology[免疫学年报]21,第335-376页,2003；Ulevitch,R.J.,Nature Reviews:Immunology[自然评论：免疫学],4,第512-520页,2004。
先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如WO2006/117670中的嘌呤衍生物、WO 2012/156498中的喹唑啉衍生物、和WO 2007/024612中取代的苯并氮杂卓、以及WO 2012/136834中的嘧啶。
然而，存在一种对于新颖Toll样受体调节物的强烈需要，这些调节物与现有技术的化合物相比，具有优选的选择性、更高的效力、和改进的安全性。
根据本发明，提供了具有式(I、II、或III)的化合物
Figure BDA0001927192380000021
或其一种药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，其中
R1是任选地被一个或多个独立地选自以下项的取代基取代的C1-6烷基：醇或C1-3烷氧基；
R2选自氢、氟、C1-3烷基、环丙基、-CF3、C1-3烷氧基或腈。
优选的具有式I和II的化合物包括以下结构：
Figure BDA0001927192380000022
最优选的具有式III的化合物具有以下结构：
Figure BDA0001927192380000023
具有式(I、II、III)的化合物以及它们的药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物具有作为药物，特别是作为Toll样受体7和8(尤其是TLR 8)调节物的活性。
在一个另外的方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含具有式(I、II、III)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构形式、溶剂化物或多晶型物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
此外，根据本发明的具有式(I、II、III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述的具有式(I、II、III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的药物组合物可以用作药剂。
本发明的另一个方面是：具有式(I、II、III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物，或者包含所述具有式(I、II、III)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构形式或多晶型物的所述药物组合物可以相应地用于治疗其中涉及TLR7和/或TLR8，优选TLR8的调节的障碍。
术语“(C1-3)-烷基”或“(C1-6)-烷基”是指包含指定碳原子数目的直链、支链或环状饱和脂肪族烃。
术语“环烷基”是指含有指定碳原子数目的碳环，例如环丙基。
术语“烷氧基”是指单独键合至氧的烷基(碳链和氢链)基团(例如甲氧基基团或乙氧基基团)，例如C1-3烷氧基。
如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯的立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。
对映体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。如果化合物包含至少二取代的非芳香族环基，这些取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物。
所有那些术语的含义，即，对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式(I)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。
具有式(I)、(II)或(III)的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。合适的酸加成盐是从形成非毒性盐的酸形成的。合适的碱盐是从形成无毒盐的碱形成的。
本发明的化合物还可以按非溶剂化的形式和溶剂化的形式存在。术语“溶剂化物”在此用以描述包含本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。
术语“多晶型物”是指本发明的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。
可以将本发明的化合物以晶态的或非晶态的产品给予。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独给予或与一种或多种本发明的其他化合物组合给予或与一种或多种其他药物组合给予。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品给予。术语“赋形剂”在此用以描述除本发明的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于如具体给予模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。
出于给予目的，本发明化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性成分的有效量的具体化合物(任选地呈加成盐形式)与药学上可接受的载体组合在紧密混合物中，该载体取决于用于给予所希望的制剂的形式可以采用多种形式。令人希望地，这些药物组合物处于适合于例如口服、经直肠或经皮给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其给予简易性而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用固体药物载体。还包括可在即将使用前转化成液体形式的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂给予。还可以经由吸入或吹入法借助于在本域中采用的用于经由此方式给予的方法和配制品来给予本发明的化合物。因此，大体上，本发明的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉剂的形式而被给予至肺部。
为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如在此使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包、糯米纸囊剂、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。
传染病治疗领域技术人员将能够从下文所呈现的测试结果确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选地从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适宜间隔以两个、三个、四个或更多个子剂量给予。所述子剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1mg至1000mg，且具体的5mg至200mg活性成分。
如本领域的技术人员所熟知的，给予的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(I)、(II)或(III)的具体化合物、正在被治疗的具体病状、正在被治疗的病状的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显然有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本发明的范围或使用。
具有式(I)的化合物的制备
Figure BDA0001927192380000071
2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1).向胍盐酸盐(906mg，9.48mmol)在乙醇(30mL)的悬浮液中添加乙醇钠(4.03mL，9.48mmol)并且将所得混合物在室温搅拌10min，然后添加在乙醇(35mL)中的甲基4-氧代四氢-2H-吡喃-3-羧酸酯(1.00g，6.32mmol)。将反应混合物在80℃温度下加热过夜，然后浓缩至干燥，将残余物用水稀释，并且用HCl(1N，水性)将pH调节至4。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将沉淀的固体通过滤分离，用水洗涤并且在真空下干燥以给出呈浅黄色固体的标题化合物(860mg，81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.36(t,J＝5.56Hz,2H),3.77(t,J＝5.56Hz,2H),4.24(s,2H),6.34(s,2H),10.78(s,1H)。
4-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-胺(2).将2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-醇(450mg，2.69mmol)在POCl3(6mL)中的混合物加热至100℃保持5小时，然后在室温下过夜。浓缩该反应混合物并且缓慢添加K2CO3(饱和，水性)(直至pH＝8)。将所得水性悬浮液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过过滤去除固体并且将其浓缩以给出呈浅黄色固体的标题化合物(370mg，74％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.64(t,J＝5.81Hz,2H),3.89(t,J＝5.81Hz,2H),4.47(s,2H),6.89(s,2H)。LC-MSRT：1.64min,m/z＝186.3,方法A)
N4-丁基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2,4-二胺(3).在密封管中，向4-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-胺(220mg，1.19mmol)在1,4-二噁烷(1mL)的悬浮液中添加正丁胺(0.469mL，4.74mmol)。将所得悬浮液加热至120℃过夜。浓缩该反应混合物，并且将粗品通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度))纯化，以提供在Et2O中研磨的油状物。将所得固体经过滤分离，在真空下干燥以给出呈淡黄色固体的标题化合物(161mg，61％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J＝7.33Hz,3H),1.29(m,2H),1.48(m,2H),2.40(t,J＝5.56Hz,2H),3.27(m,2H),3.79(t,J＝5.56Hz,2H),4.29(s,2H),5.67(s,2H),6.05(t,J＝5.31Hz,1H)。LC-MSRT：1.89min,m/z＝222.9,方法A)
(2R)-2-[(2-氨基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基]己烷-1-醇(4，根据式I的化合物).在密封管中，向4-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-d]嘧啶-2-胺(134mg，0.722mmol)在1,4-二噁烷(0.670mL)的悬浮液中添加D-正亮氨酸(338mg，2.89mmol)。将所得悬浮液加热至120℃过夜。浓缩该反应混合物，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度)纯化，以提供在Et2O中研磨的油状物。将所得固体通过过滤分离，在真空下干燥以给出呈灰白色固体的标题化合物(143mg，74％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(t,J＝6.82Hz,3H),1.20-1.31(m,4H),1.42(m,1H),1.59(m,1H),2.40(t,J＝5.56Hz,2H),3.38(m,2H),3.80(t,J＝5.56Hz,2H),4.13(m,1H),4.28(d,J＝14.15Hz,1H),4.33(d,J＝14.15Hz,1H),4.57(t,J＝5.30Hz,1H),5.54(d,J＝8.08Hz,1H),5.66(s,2H)。LC-MS RT：1.86min,m/z＝266.9,方法A).[α]D 20+20.4(c 0.27,DMF)
具有式(II)的化合物的制备
Figure BDA0001927192380000081
2-氨基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-4-醇(5).向胍盐酸盐(832mg，8.71mmol)在乙醇(30mL)的悬浮液中添加乙醇钠(3.71mL，8.71mmol)并且将所得混合物在室温搅拌10分钟，然后添加在乙醇(30mL)中的乙基3-氧代四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(1.00g，5.81mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜，然后浓缩至干燥，将残余物用水稀释，并且用HCl(1N，水性)将pH调节至4。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将沉淀的固体通过过滤分离，用水洗涤并且在真空下干燥以给出呈浅粉色固体的标题化合物(970mg，100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.26(t,J＝5.56Hz,2H),3.75(t,J＝5.56Hz,2H),4.14(s,2H),6.29(s,2H),10.71(s,1H)。
4-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺(6).将2-氨基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-4-醇(398mg，2.38mmol)在POCl3(5.3mL)中的混合物加热至100℃保持5小时，然后在室温下过夜。浓缩该反应混合物并且缓慢添加K2CO3(饱和，水性)(直至pH＝8)。将所得水性悬浮液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过过滤去除固体并且将滤液的溶剂在减压下去除以得到呈淡粉色固体的标题化合物(231mg，52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.55(t,J＝5.81Hz,2H),3.87(t,J＝5.81Hz,2H),4.40(s,2H),6.88(s,2H)。LC-MS RT：1.71min,m/z＝186.3,方法A)。
N4-丁基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2,4-二胺(7).在密封管中，向4-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺(150mg，0.808mmol)在1,4-二噁烷(0.7mL)的悬浮液中添加正丁胺(319μL，3.23mmol)。将所得悬浮液在120℃下加热过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将该粗品通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度)纯化，以给出在Et2O中研磨的油状物。将所得固体通过过滤分离，在真空下干燥以给出呈淡黄色固体的标题化合物(128mg，71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.89(t,J＝7.33Hz,3H),1.30(m,2H),1.50(m,2H),2.25(t,J＝5.06Hz,2H),3.15-3.19(m,1H),3.26(m,2H),3.82(t,J＝5.56Hz,2H),4.18(s,2H),5.65(s,2H),6.27(m,1H)。LC-MS RT：2.01min,m/z＝222.9,方法A)
(2R)-2-[(2-氨基-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基]己烷-1-醇(8，根据式II的化合物).在密封管中，向4-氯-5,8-二氢-6H-吡喃并[3,4-d]嘧啶-2-胺(163mg，878μmol)在1,4-二噁烷(815μL)的悬浮液中添加D-正亮氨酸(412mg，3.51mmol)。将所得混合物在120℃下加热过夜。将该反应混合物在减压下浓缩。将该粗品通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度)纯化，以给出在Et2O中研磨的油状物。将所得固体通过过滤分离，在真空下干燥以给出呈米黄色固体的标题化合物(85mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(t,J＝6.57Hz,3H),1.19-1.33(m,4H),1.44(m,1H),1.60(m,1H),2.27(m,2H),3.35(m,1H),3.42(m,1H),3.83(t,J＝5.56Hz,2H),4.13(m,1H),4.19(s,2H),4.59(t,J＝5.56Hz,1H),5.64(s,2H),5.73(d,J＝8.59Hz,1H)。LC-MS RT：1.95min,m/z＝266.9,方法A).[α]D 20+21.8(c 0.28,DMF)
具有式(III)的化合物的制备
Figure BDA0001927192380000101
乙基2-重氮-6-羟基-3-氧代己酸酯(9).在-78℃，在N2气氛下，向重氮乙酸乙酯(13.4g，118mmol)和二氢呋喃-2(3H)-酮(6.75g，78.4mmol)在无水THF(420mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS在无水THF(78.4mL，118mmol，1.5M)中的溶液，并且将该反应混合物在-78℃下搅拌90分钟。将该反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，并且将所得双相溶液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用NH4Cl(水性)、然后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，通过过滤去除固体并且将滤液中的溶剂在减压下去除。将粗品通过硅胶柱色谱法(使用庚烷/EtOAc梯度)纯化，以给出呈黄色油的标题化合物(5.78g，37％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(t,J＝7.08Hz,3H),1.67(m,2H),2.81(t,J＝7.33Hz,2H),3.40(td,J＝6.50Hz,J＝5.20Hz,2H),4.23(q,J＝7.08Hz,2H),4.45(t,J＝5.20Hz,1H)。
乙基5-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸酯(10).向乙基2-重氮-6-羟基-3-氧代己酸酯(5.78g，28.9mmol)在干甲苯(200mL)的溶液中添加乙酸铑(II)二聚体(255mg，0.577mmol)，并且将所得绿色悬浮液在室温下搅拌过夜，并且过滤以给出通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2作为洗脱液)纯化的棕色溶液，从而给出呈无色油的标题化合物(2.47g，45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(t,J＝7.07Hz,3H),1.84(m,2H),2.32(t,J＝6.57Hz,1H),3.82(m,2H),4.21(d,J＝7.07Hz,2H),10.19(s,1H)。
2-氨基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(11).向胍盐酸盐(1.38g，14.4mmol)在乙醇(45mL)的悬浮液中添加乙醇钠(6.14mL，14.4mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加在乙醇(45mL)中的乙基5-羟基-3,4-二氢-2H-吡喃-6-羧酸酯(1.84g，9.62mmol)。将该反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩至干燥，将残余物用水稀释，并且用HCl(1N，水性)将pH调节至4。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀的固体进行过滤，用足量水洗涤，并且在真空下干燥以给出呈橙色固体的标题化合物(580mg，36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.85(m,2H),2.36(t,J＝6.60Hz,2H),3.90(t,J＝5.06Hz,2H),5.90(s,2H),10.76(s,1H)。
4-氯-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(12).将2-氨基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-醇(580mg，3.47mmol)在氯氧化磷(8mL)中的混合物在115℃下加热30分钟，并且冷却至室温。浓缩反应混合物并且缓慢添加K2CO3饱和水溶液(直至pH＝8)。将所得水性悬浮液用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，以给出343mg淡黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.97(m,2H),2.66(t,J＝6.60Hz,2H),4.13(t,J＝5.05Hz,2H),6.39(s,2H)。LC-MS RT：1.70min,m/z＝186.3,方法A)。
N4-丁基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺(13).将4-氯-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(150mg，0.808mmol)和正-丁胺(0.319mL，3.23mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物在115℃下加热过夜。将粗品通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度)纯化，以给出油状物，将该油状物在CH3CN(2mL)和水(10mL)的混合物中冻干，以给出呈橙色油的标题化合物(151mg，84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.88(t,J＝7.36Hz,3H),1.27(m,2H),1.48(m,2H),1.92(m,2H),2.44(t,J＝6.62Hz,2H),3.27(m,2H),4.04(t,J＝5.00Hz,2H),5.73(m,2H),6.66(s,1H)。LC-MS RT：2.13min,m/z＝,223.0,方法A。
(2R)-2-[(2-氨基-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]己烷-1-醇(14，根据式(III)的化合物).将4-氯-7,8-二氢-6H-吡喃并[3,2-d]嘧啶-2-胺(90mg，0.485mmol)和D-正亮氨酸(227mg，1.94mmol)在1,4-二噁烷(2.4mL)中的混合物在115℃下加热20h，然后将该反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将该粗品通过硅胶柱色谱法(使用CH2Cl2/(CH3OH，含有5％水性NH3)梯度)纯化，以给出呈黄色粘稠油的标题化合物(92mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85(t,J＝6.57Hz,3H),1.15-1.335(m,4H),1.42(m,1H),1.57(m,1H),1.92(m,2H),2.42(t,J＝6.13Hz,2H),3.34(m,1H),3.41(m,1H),3.93-4.09(m,3H),4.67(t,J＝4.57Hz,1H),5.42(s,2H)5.77(d,J＝9.09Hz,1H)。LC-MS RT：1.99min,m/z＝267.0,方法A.[α]D 20+15(c 0.26,DMF)。
LC-MS方法.
使用UPLC Acquity(沃特斯)系统进行LC测量，该系统包括带有除气器的二元泵、自动进样器、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下方法中指定的柱，将该柱的温度保持在40℃。来自该柱的流被引至MS检测器。MS检测器配置有一个电喷雾电离源。在Quattro(来自沃特斯的三重四极质谱仪)上毛细管针电压是3kV并且源温度被维持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法A.在一个Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体)C18管柱(1.7μm，2.1x 100mm)上，以0.343mL/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)，运行梯度条件：从84.2％A和15.8％B(保持0.49分钟)在2.18分钟内到10.5％A和89.5％B，保持1.94min，并且在0.73min内回至起始条件，保持0.73分钟。使用2μL的注射体积。用于正电离模式和负电离模式的锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000进行扫描来采集质谱。
具有式(I、II、III)的化合物的生物活性
人TLR7和人TLR8活性的评估。在细胞报告基因测定中使用瞬时转染了TLR7或TLR8表达载体以及NFkB-luc报告基因构建体的HEK293细胞，对这些化合物活化人TLR7和/或TLR8的能力进行评估。
简言之，使HEK293细胞在培养基(补充有10％FCS和2mM谷氨酰胺的DMEM)中生长。对于在15cm培养皿中的细胞的转染，用胰蛋白酶-EDTA将细胞分离，用CMV-TLR7或TLR8质粒(1700ng)、NFkB-luc质粒(850ng)和转染试剂的混合物对细胞进行转染，并且在37℃在湿润的5％CO2气氛下孵育48h。然后将转染的细胞在PBS中洗涤，用胰蛋白酶-EDTA分离并且在培养基中重悬至1.25x 105个细胞/mL的密度。然后将四十微升的细胞分配至384孔板中的每孔中，在孔中已经存在200nL的化合物(在100％DMSO中)。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过向每孔中添加15μL的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))并且在ViewLux ultraHTS微板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。从按一式四份进行的测量生成剂量反应曲线。对每个化合物的最低有效浓度(LEC)值进行确定，该最低有效浓度值被定义为引发超出测定的标准偏差至少两倍的效应的浓度。
在384孔板中，使用化合物的类似稀释系列和每孔40μL的单独用CMV-TLR7构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)对化合物毒性进行平行确定。在37℃、5％CO2下孵育6小时后，通过每孔中添加15μL的ATP lite(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微板成像仪(珀金埃尔默公司)上读数来测量细胞活力。数据以CC50进行报告。
平行地，使用一种相似稀释系列的化合物(在100％DMSO中的200nL的化合物)和每孔40μL的单独用NFκB-luc报告基因构建体转染的细胞(1.25x 105个细胞/mL)。在37℃、5％CO2下孵育后六小时，通过向每孔中添加15μL的Steady Lite Plus底物(珀金埃尔默公司)并且在ViewLux ultraHTS微板成像仪(珀金埃尔默公司)上进行读出来确定荧光素酶活性。将计数器屏数据报告为LEC。
表2具有式(I、II、III)的化合物的生物活性
Figure BDA0001927192380000141
在以上描述的HEK 293NF-kB计数器屏测定中，所有化合物均显示无活性(LEC>25μM)。

Claims (5)

1.一种具有式(I)、(II)或(III)的化合物，所述化合物具有如下结构
Figure FDF0000019011680000011
或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体或立体异构形式，其中
R1是被一个或多个醇取代基取代的C1-6烷基；
R2选自氢、氟、C1-3烷基、环丙基、-CF3、C1-3烷氧基或腈。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如下结构
Figure FDF0000019011680000012
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体或立体异构形式或根据权利要求2所述的化合物，连同一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
4.根据权利要求1所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体或立体异构形式，或根据权利要求3所述的药物组合物，其用作药剂。
5.根据权利要求1所述的具有式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐、一种或多种互变异构体或立体异构形式或根据权利要求3所述的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗其中涉及TLR8的调节的障碍。
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