CN101668423A - 组胺h4受体的2-氨基嘧啶调节剂 - Google Patents

组胺h4受体的2-氨基嘧啶调节剂 Download PDF

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Abstract

描述了2－氨基嘧啶化合物，其可用作H4受体调节剂。此类化合物可用于治疗H4受体活性介导的疾病状态、紊乱和病症的药物组合物和方法中，所述疾病状态、紊乱和病症诸如变态反应、哮喘、自身免疫疾病、和瘙痒。

Description

组胺H4受体的2-氨基嘧啶调节剂
发明领域
本发明涉及某些2-氨基嘧啶化合物、包含它们的药物组合物、制备它们的方法、以及将它们用于所述组胺H4受体的调节和用于由组胺H4受体活性介导的疾病状态、紊乱和病症的治疗的方法。
发明背景
组胺H4受体(H4R)是最新鉴定的组胺受体(综述参见：Fung-Leung，W.-P.等人，Curr.Opin.Invest.Drugs 2004，5(11)，1174-1183；de Esch，I.J.P.等人，Trends Pharmacol.Sci.2005，26(9)，462-469；Zhang，M.等人，Pharmacol.Ther.2007，113，594-606；Thurmond，R.L.等人，Nat.Rev.Drug Disc.2008，7，41-53；Zhang，M.等人，Expert Opin.Investig.Drugs 2006，15(11)，1443-1452)。该受体发现于骨髓和脾脏中，并且在以下细胞中表达：嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞(Liu，C.等人，Mol.Pharmacol.2001，59(3)，420-426；Morse，K.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)，1058-1066；Hofstra，C.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)，1212-1221；Lippert，U.等人，J.Invest.Dermatol.2004，123(1)，116-123；Voehringer，D.等人，Immunity 2004，20(3)，267-277)、CD8+T细胞(Gantner，F.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2002，303(1)，300-307)、树突细胞、和类风湿性关节炎患者的人滑膜细胞(Ikawa，Y.等人，Biol.Pharm.Bull.2005，28(10)，2016-2018)。然而，在中性粒细胞和单核细胞中的表达还未完全确定(Ling，P.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(1)，161-171)。受体表达至少部分由各种炎性刺激控制(Coge，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2001，284(2)，301-309；Morse等人，2001)，从而支持H4受体活化影响炎性反应。由于H4受体在免疫活性细胞中优先表达，因此在免疫反应期间H4受体与组胺的调节功能密切相关。
在免疫学和自身免疫疾病中，组胺的生物活性与变态反应及其有害作用(例如炎症)密切相关。引起炎性反应的事件包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物入侵。所述炎性反应的特征在于疼痛、温度升高、发红、肿胀、功能减弱、或它们的组合。
肥大细胞脱粒作用(胞吐作用)释放组胺，并且引起初始特征可为组胺-调节的水疱和发红反应的炎性反应。多种免疫学刺激(如变应原或抗体)和非免疫学(如化学)刺激可导致肥大细胞的活化、募集和脱粒。肥大细胞的活化引发变应性的炎性反应，进而导致进一步促进炎性反应的其它效应细胞的募集。已经表明组胺诱导小鼠肥大细胞的趋化性(Hofstra等人，2003)。使用源自H4受体敲除小鼠的肥大细胞并不产生趋化性。此外，所述反应被H4-特异性拮抗剂阻断，而不被H1、H2或H3受体拮抗剂阻断(Hofstra等人，2003；Thurmond，R.L.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309(1)，404-413)。还研究了体内肥大细胞向组胺的迁移，并且表明是H4受体依赖的(Thurmond等人，2004)。肥大细胞的迁移可能在过敏性鼻炎和变态反应(其中发现肥大细胞数量增加)中起作用(Kirby，J.G.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1987，136(2)，379-383；Crimi，E.等人，Am.Rev.Respir.Dis.1991，144(6)，1282-1286；Amin，K.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(6)，2295-2301；Gauvreau，G.M.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，161(5)，1473-1478；Kassel，O.等人，Clin.Exp.Allergy 2001，31(9)，1432-1440)。此外，已知在对变应原的反应中，肥大细胞重新分布在鼻粘膜的上皮内层(Fokkens，W.J.等人，Clin.Exp.Allergy 1992，22(7)，701-710；Slater，A.等人，J.Laryngol.Otol1996，110，929-933)。这些结果表明，肥大细胞的趋化反应由组胺H4受体介导。
已经表明，嗜酸性粒细胞可以向组胺趋化(O′Reilly，M.等人，J.Recept.Signal Transduction 2002，22(1-4)，431-448；Buckland，K.F.等人，Br.J.Pharmacol.2003，140(6)，1117-1127；Ling等人，2004)。使用H4选择性配体，已经表明组胺诱导的嗜酸性粒细胞的趋化性由H4受体介导(Buckland等人，2003；Ling等人，2004)。组胺处理后，粘附分子CD11b/CD18(LFA-1)和CD54(ICAM-1)在嗜酸性粒细胞上的细胞表面表达增加(Ling等人，2004)。这种增加被H4受体拮抗剂而非H1、H2或H3受体拮抗剂阻断。
H4R还在树突细胞和T细胞中起作用。在人类单核细胞衍生的树突细胞中，H4R刺激抑制IL-12p70产生并且驱动组胺介导的趋化性(Gutzmer，R.等人，J.Immunol.2005，174(9)，5224-5232)。H4受体在CD8+T细胞中的作用同样已经被报道。Gantner等人(2002)表明H4和H2受体都控制组胺诱导的IL-16从人类CD8+T细胞中释放。IL-16发现于变应原或组胺激发的哮喘的支气管肺泡液中(Mashikian，V.M.等人，J.Allergy Clin.Immunol.1998，101(6，Part 1)，786-792；Krug，N.等人，Am.J.Resp.Crit.Care Med.2000，162(1)，105-111)，并且被认为在CD4+细胞的迁移中很重要。该受体在这些细胞类型中的活性表明了其在适应性免疫反应(如在自身免疫疾病中活跃的那些反应)中的重要作用。
在体内，H4受体拮抗剂能够阻断酵母聚糖诱导的腹膜炎或胸膜炎模型中的嗜中性白细胞(neutrophillia)(Takeshita，K.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，307(3)，1072-1078；Thurmond等人，2004)。此外，H4受体拮抗剂在广泛应用和充分表征的结肠炎模型中具有活性(Varga，C.等人，Eur.J.Pharmacol.2005，522(1-3)，130-138)。这些结果支持H4受体拮抗剂具有体内抗炎能力的结论。
组胺的另一种生理学作用是作为瘙痒的介质，并且H1受体拮抗剂在临床上不完全有效。最近，小鼠中组胺诱导的搔抓也涉及H4受体(Bell，J.K.等人，Br.J.Pharmacol.2004，142(2)，374-380)。所述组胺的作用可被H4拮抗剂阻断。这些结果支持在组胺诱导的瘙痒中涉及H4受体并且H4受体拮抗剂将因此在治疗瘙痒时具有积极作用的假设。组胺H4受体拮抗剂已被证明减弱实验性瘙痒(Dunford，P.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol.2007，119(1)，176-183)。
H4受体的调节控制炎性介质的释放和抑制白细胞的募集，从而提供预防和/或治疗H4介导的疾病和病症(包括变态反应的有害作用，诸如炎症)的能力。如本发明所述的化合物具有H4受体调节性能。如本发明所述的化合物具有白细胞募集抑制性能。如本发明所述的化合物具有抗炎的性能。
以炎症为主题的教科书实例包括：1)Gallin，J.I.；Snyderman，R.，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，第3版；LippincottWilliams&Wilkins：Philadelphia，1999；2)Stvrtinova，V.等人，Inflammationand Fever.Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for MedicalStudents)；Academic Press：New York，1995；3)Cecil等人，Textbook OfMedicine，第18版；W.B.Saunders Co.，1988；和4)Stedman’s MedicalDictionary。
关于炎症和与炎症相关的病症的背景和综述材料可参阅如下文章：Nathan，C.，Nature 2002，420(6917)，846-852；Tracey，K.J.，Nature 2002，420(6917)，853-859；Coussens，L.M.等人，Nature 2002，420(6917)，860-867；Libby，P.，Nature 2002，420，868-874；Benoist，C.等人，Nature 2002，420(6917)，875-878；Weiner，H.L.等人，Nature 2002，420(6917)，879-884；Cohen，J.，Nature 2002，420(6917)，885-891；Steinberg，D.，Nature Med.2002，8(11)，1211-1217。
因此，如本发明所述的小分子组胺H4受体调节剂控制炎性介质的释放和抑制白细胞募集，并且可用于治疗各种病因学的炎症，包括下列病症和疾病：炎性紊乱、变应性紊乱、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴疾病、瘙痒和免疫缺陷紊乱。由组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱和医学病症包括本文提及的那些疾病、紊乱和医学病症。
在下列公开文本中公开了某些环状的胺取代的2-氨基嘧啶：Becker，I.J.Het.Chem.2005，42(7)，1289-1295；欧洲专利申请EP 1437348(2004年7月14日)；US 3,907,801(1975年9月23日)；Lespagnol，A.等人，Chim.Therap.1971，6(2)，105-108；Willecomme，B.Annales de Chimie 1969，4(6)，405-428；Lespagnol，A.等人，Chim.Therap.1965，1，26-31；国际专利申请公开WO2001/62233(2007年8月30日)；以及国际专利申请公开WO 2001/47921(2001年7月5日)。
在国际专利申请公开WO2005/054239(2005年6月16日)和EP 1505064(2005年2月9日；相当于国际专利申请公开WO2005/014556)公开了某些作为组胺H4拮抗剂的取代2-氨基嘧啶。在美国专利申请公开2007/0185075(2007年8月9日)和国际专利申请公开WO2007/031529(2007年3月22日)中将取代嘧啶描述为组胺H4配体。在国际专利申请公开WO2008/008359(2008年1月17日)中将苯并呋喃-和苯并噻吩嘧啶描述为组胺H4调节剂。另外的氨基嘧啶作为组胺H4配体的公开包括：国际专利申请公开号WO2007/090852、WO2007/090853和WO2007/090854(2007年8月16日)，以及EP 1767537(2007年3月28日)。
然而，仍然需要具有理想药物性能的有效的组胺H4受体调节剂。已发现某些2-氨基嘧啶衍生物在本发明的情况下具有组胺H4受体调节活性。
发明简述
在一个方面，本发明涉及选自以下式(I)的化合物、以及式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学活性代谢物的化学实体：
Figure A20088001204800611
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，每个基团任选地被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基基团，每个基团任选地与苯环稠合，并且每个基团任选地被C1-4烷基或苯基取代；或者
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或R1和R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；并且
-N(R3)R4为下列脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
其中q为0或1；
R3和R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；
条件是，当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统。
在某些实施方式中，式(I)的化合物为选自在下面详述中描述的或示例的那些种类的化合物。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，它们各自包含有效量的至少一种选自下列的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学活性代谢物。如本发明所述的药物组合物可能还包含药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明涉及治疗患有或经诊断具有由组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，包括给予需要此类治疗的患者有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。
在本发明方法的某些优选实施方式中，所述疾病、紊乱或医学病症为炎症。本文的炎症是指作为组胺释放的结果而出现的反应，组胺释放又是由至少一种刺激引起。此类刺激的实例为免疫学刺激和非免疫学刺激。
在另一方面，本发明的化学实体可用作组胺H4受体调节剂。因此，本发明涉及调节组胺H4受体活性(包括当此类受体在对象中时)的方法，包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。
在另一方面，本发明涉及制备式(I)化合物和其药学上可接受的盐的方法。
本发明的目的是克服或改进常规方法和/或现有技术的至少一种缺点或者提供有用的备选方法。
从下列详细描述和通过本发明的实施将清楚本发明的其它实施方式、特征和优点。
发明详述和优选实施方式
为简便起见，本说明书引用的包括专利在内的公开文本以引用方式并入本文。
本文所用的术语“包括”、“包含”和“含有”以其开放的、非限制性含义用于本文。
术语“烷基”是指链内具有1至12个碳原子的直链或支链烷基。烷基基团的实例包括甲基(Me，也可用键“/”在结构上描述)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及本领域普通技术人员和本文提供的教导视为等同于任何一种上述实例的基团。
术语“环烷基”是指每个碳环内具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环状环碳环。环烷基基团的示例性实例包括采用适当键合部分形式的下列实体：
Figure A20088001204800641
“杂环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或稠合、桥接或螺多环状环的环结构，每个环结构具有3至12个环原子，选自碳原子和至多3个选自氮、氧和硫的杂原子。环结构在碳或硫环成员上可任选包含至多2个氧代基团。采用适当键合部分形式的示例性实体包括：
Figure A20088001204800642
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环的芳族杂环(环结构具有选自碳原子和至多4个杂原子的环原子，所述杂原子选自氮、氧和硫)。采用适当键合部分形式的杂芳基基团的示例性实例包括：
Figure A20088001204800643
本领域技术人员将清楚上文列出或举例说明的杂芳基、环烷基和杂环烷基基团的种类并非穷举，也可选择在这些限定术语范围内的其它种类。
术语“卤素”代表氯、氟、溴或碘。术语“卤代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。
术语“取代的”是指特定基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指特定基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指特定取代基是未取代的或被一个或多个取代基取代。术语“取代的”用于描述结构系统时，取代是指在系统上任何化学价允许的位置上发生。
本文给定的任何结构式意欲代表具有结构式描述的结构及某些变体或形式的化合物。特别是，本文给定的任何结构式的化合物可具有不对称中心，因此存在不同的对映体形式。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物视为在该式的范围内。因此，本文给定的任何结构式意欲代表外消旋体、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体(atropisomeric)形式、及其混合物。而且，某些结构可作为几何异构体(即顺式和反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体(atropisomers)存在。另外，本文给定的任何结构式意欲代表此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶形物(polymorphs)、及其混合物。在本发明的某些实施方式中，得到晶体形式的式(I)化合物的药学上可接受的盐。在优选实施方式中，得到晶体形式的式(I)化合物的双盐酸盐。
为了更简明地描述，不用术语“约”限定本文给定的一些数量表达。应理解，无论是否明确地使用术语“约”，本文给定的每个数量是指实际的给定值，也指本领域普通技术人员合理推断的此类给定值的近似值，包括由此类给定值的实验和/或测量条件导致的等值和近似值。当给定的产率是百分数时，此类产率是指相对于可在具体化学计量条件下获得的相同实体的最大量而言，给定产率的实体的质量。除非另外指明，否则给定的浓度百分数是指质量比值。
本文提到化学实体时，代表下列任何一种：(a)此类化学实体的实际描述形式，和(b)该化合物所处的介质(指名时)中的此类化学实体的任何形式。例如，本文提到化合物如R-COOH，包括以下任何一种，例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在这个实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，因为它可以在例如片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的非解离形式；并且R-COO- (sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，例如化合物在水环境中的解离形式，无论此类解离形式是衍生自R-COOH、它的盐或在考虑的介质中解离生成R-COO-的任何其它实体。在另一个实例中，措辞诸如“使实体暴露于式R-COOH的化合物”是指将此类实体暴露于发生此类暴露的介质中存在的化合物R-COOH的(一种或多种)形式。在这方面，如果此类实体例如在水环境中，应该理解化合物R-COOH在此类相同介质中，因此所述实体正暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的种类，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水性”。在这些命名实例中选择了羧酸官能团；然而这种选择并非限制，而只是举例说明。应该理解可提供其它官能团的类似实例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(例如在胺中的那些氮成员)和在含有所述化合物的介质中通过已知方式互相作用或转换的任何其它基团。此类相互作用和转换包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。因为本领域的任何普通技术人员都了解在给定介质中的这些相互作用和转换，在这方面本文不提供其它实例。
本文给定的任何结构式还意欲代表所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替之外，同位素标记的化合物具有本文给定结构式描述的结构。可引入本发明化合物内的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术研究[例如正电子发射断层摄影(PET)或单电子发射计算机断层摄影(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放疗。特别是，18F或11C标记的化合物特别优选用于PET或SPECT研究。而且，由于代谢稳定性较大，所以用较重同位素如氘(即2H)取代可提供某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求。一般地，通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂，实施在流程中或下文所描述的实施例和制备中公开的步骤，可制备本发明的同位素标记化合物及其前药。
当提及本文给定的任何结构式时，从指定变量的可能种类中选择具体部分并非意欲限定所述变量在其它地方出现时选择相同种类。换句话说，除非另外指明，否则当变量不止一次地出现时，从指定目录中选择种类独立于相同变量在式中其它地方出现时种类的选择。
以下是取代基术语的第一实例，如果取代基S1 实例为S1和S2中的一个，并且取代基S2 实例为S3和S4中的一个，则这些指定(assignment)是指根据如下选择给定的本发明的实施方式：S1 实例为S1并且S2 实例为S3；S1 实例为S1并且S2 实例为S4；S1 实例为S2并且S2 实例为S3；S1 实例为S2并且S2 实例为S4；以及任何一种此类选择的等价物。因此，较短的术语“S1 实例为S1和S2中的一个，并且S2 实例为S3和S4中的一个”是为简便起见而在本文中使用的，但并非藉此进行限制。以通用术语表述的前述的关于取代基术语的第一实例是为了举例说明本文描述的各种取代基指定。适当时，本文给定的关于取代基的上述惯例扩展至诸如R1-4、Ra-d和q以及本文使用的任何其它通用取代基符号的成员。
此外，当将多于一种的指定给予任何成员或者取代基时，本发明的实施方式包括可以由所列举的独立采用的指定构成的各种组群(grouping)及其等价物。以下是取代基术语的第二实例，如果在本文中描述取代基S实例为S1、S2和S3中的一个，该列举是指以下本发明实施方式：S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的一个；S实例为S1、S2和S3中的一个；以及S实例为每个此类选择的任何等价物。因此，较短的术语“S实例为S1、S2和S3中的一个”是为简便起见而在本文中使用的，但并非藉此进行限制。以通用术语表述的前述的关于取代基术语的第二实例是为了举例说明本文所述的各种取代基指定。适当时，本文给定的关于取代基前述惯例扩展至诸如R1-4、Ra-d和q以及本文使用的任何其它通用取代基符号的成员。
命名“Ci-j”(其中j＞i)，当在本文中用于一类取代基时，是指从i至j(包括i和j)各个以及每一个数目的碳成员都独立地实现的本发明实施方式。例如，术语C1-3独立地指具有一个碳成员(C1)的实施方式、具有两个碳成员(C2)的实施方式和具有三个碳成员(C3)的实施方式。
术语Cn-m烷基是指在链上具有总数N个碳成员的直链或支链的脂肪链，其满足n≤N≤m，同时m＞n。
当存在不止一种连接可能性时，任何本文提及的二取代基包括各种连接可能性。例如，提及二取代基-A-B-，其中A≠B，在本文中是指A与第一被取代成员连接且B与第二被取代成员连接的此类二取代基，还指A与第二被取代成员连接且B与第一被取代成员连接的此类二取代基。
根据前述对指定和命名进行的解释性说明，应当理解，在本文中明确提及一集合(set)时，在化学上有意义的情况下和除非另外指明，意味着独立地提及此集合的(多种)实施方式，以及该明确提及的集合的子集中的各种及每一种可能的实施方式。
在式(I)的一些实施方式中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、环丙氧基甲基、苄基、4-氯苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-苯基-环丙基、茚满-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、4-甲基-四氢-吡喃-4-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基甲基或金刚烷基。在其它实施方式中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施方式中，R2为H。
在一些实施方式中，R1和R2一起形成-(CH2)4-。在其它实施方式中，R1和R2一起形成-(CH2)2OCH2-。
在一些实施方式中，-N(R3)R4为：
Figure A20088001204800681
其中Ra、Rb和Rc如前文所定义。在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
其中Rb如前文所定义。在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
Figure A20088001204800683
在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
Figure A20088001204800684
其中Rb和Rc如前文所定义。在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
其中Rb如前文所定义。在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
Figure A20088001204800692
其中Rb如前文所定义。在另一些实施方式中，-N(R3)R4为：
其中Rb如前文所定义。
在一些实施方式中，Ra为H。
在一些实施方式中，Rb和Rc各自独立地为H或甲基。
本发明还包括式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐，优选上文所述的那些化合物和本文示例的具体化合物的药学上可接受的盐，以及使用此类盐的方法。
“药学上可接受的盐”用于表示式(I)表示的化合物的无毒的、生物学耐受的或者生物学上适于向患者给药的游离酸或碱的盐。一般参见，S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，和Handbook ofPharmaceutical Salts，Properties，Selection，and Use，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH and VHCA，Zurich，2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效的并且适于与患者组织接触而不具有不适当毒性、刺激或变态反应的盐。式(I)化合物可以具有充分酸性的基团、充分碱性的基团或者两种官能团，并且因此与多种无机或有机碱以及无机和有机酸反应，形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酚酞盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果式(I)的化合物含有碱性氮，所需的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何适宜方法制备，例如，用无机酸处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理游离碱，所述有机酸诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷(pyranosidyl)酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如扁桃酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如田东氨酸或谷氨酸)、芳香酸(诸如苯甲酸、2-乙酰基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸)、诸如本文作为实例给出的那些酸的任何相容的混合物和本领域普通技术人员视为等价物或可接受的替代物的任何其它酸及其混合物。
当式(I)的化合物含有多个碱性氮时，本领域的技术人员将会意识到，合适的盐包括由一种或多种无机或有机酸的等价物形成的盐。在优选实施方式中，此类盐包括双盐酸盐。
如果式(I)的化合物是酸，诸如羧酸或磺酸，则所需药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱处理游离酸，所述碱诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、本文作为实例给出的那些碱的任何相容的混合物，以及本领域技术人员视为等价物或可接受的替代物的任何其它碱及其混合物。合适的盐的示例性实例包括衍生自诸如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺、以及诸如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪的环胺的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药，和采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”是指指定化合物的前体，向患者给药后，该前体在体内通过诸如溶剂分解或酶裂解的化学或生理学过程或者在生理条件(例如，前药经受生理学pH后转化为式(I)的化合物)下产生所述化合物。“药学上可接受的前药”是非毒性、生物学上可耐受的或者生物学上适合向患者给药的前药。选择和制备合适前药衍生物的示例性程序描述于例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985中。
前药实例包括具有(一个)氨基酸残基或2个或多个(例如2、3或4个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述残基通过酰胺键或酯键与式(I)化合物的游离氨基、羟基或羧酸基共价连接。氨基酸残基实例包括20种天然存在的氨基酸(通常用3个字母符号表示)以及4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。
其它类型的前药可以通过例如将式(I)结构的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯来制备。酰胺的实例包括那些衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元杂环烷基或杂芳基环部分。酰胺的实例包括那些衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的酰胺。本发明的酯的实例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。优选的酯包括甲酯。还可按照诸如在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中概述的那些方法，通过用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基在内的基团衍生游离羟基制备前药。羟基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也生成前药。羟基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也生成前药。羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚(其中所述酰基可以是被一种或多种醚、胺或羧酸官能团任选取代的烷基酯，或者其中所述酰基是如上文所述的氨基酸酯)也可生成前药。这种类型的前药可按照J.Med.Chem.1996，39，10中所描述的来制备。还可使游离胺衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分都可包含包括醚、胺和羧酸官能团在内的基团。
本发明还涉及式(I)化合物的药学活性代谢物，和此类代谢物在本发明方法中的使用。“药学活性代谢物”是指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。可用本领域已知或有效的常规方法测定化合物的前药和活性代谢物。参见如Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，Design ofProdrugs(Elsevier Press，1985)；和Larsen，Design and Application of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等人编辑，HarwoodAcademic Publishers，1991)。
本发明的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药学活性代谢物不论是单独的还是组合的(统称为“活性剂”)，均可作为组胺H4受体调节剂用于本发明的方法中。用于调节组胺H4受体活性的方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种选自以下的化学实体：式(I)化合物、式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药学活性代谢物。本发明的实施方式抑制组胺H4受体活性。
在一些实施方式中，所述组胺H4受体在经诊断具有或患有疾病、紊乱或医学病症的患者中，所述疾病、紊乱或医学病症通过组胺H4受体活性介导，诸如本文所述的那些。症状或疾病状态被包括在“医学病症、紊乱或疾病”的范围内。
因此，本发明涉及使用本文所述活性剂治疗经诊断具有或患有通过组胺H4受体活性介导的诸如炎症的疾病、紊乱或病症的患者。因此，如本发明所述的活性剂可用作抗炎剂。
在一些实施方式中，给予本发明的活性剂以治疗炎症。炎症可与各种疾病、紊乱或病症有关，诸如炎性紊乱、变应性紊乱、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴疾病和免疫缺陷紊乱，包括下文给出的更具体的病症和疾病。关于炎症的发病和进展，炎性疾病或炎症介导的疾病或病症包括但不限于急性炎症、变应性炎症和慢性炎症。
可用如本发明所述的组胺H4受体-调节剂治疗的炎症的示例性类型包括由例如下列多种病症中的任何一种导致的炎症：变态反应、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(参见：Ohki，E.等人，Biol.Pharm.Bull.2007，30(11)，2217-2220)、多发性硬化、炎性肠疾病(包括结肠炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、瘙痒、皮肤痒、特应性皮炎、荨麻疹、眼部炎症(如术后眼部炎症)、结膜炎、干眼、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、硬皮病、自身免疫甲状腺病、免疫介导的(也称为1型)糖尿病和狼疮，其特征在于，在疾病的一些阶段具有过度或者长期的炎症。引起炎症的其它自身免疫疾病包括重症肌无力、诸如Guillain-Barré的自身免疫神经病、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、诸如韦氏(Wegener’s)肉芽肿的血管炎、白塞(Behcet’s)病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑(vitiligio)、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、诸如强制性脊柱炎的脊椎关节病，和舍格伦(Sjogren’s)综合征。
可用如本发明所述的组胺H4受体调节剂治疗的瘙痒包括变应性皮肤病(诸如特应性皮炎和荨麻疹)以及其它代谢紊乱(如慢性肾功能衰竭、肝脏胆汁郁积和糖尿病)的症状。
在其它实施方案中，给予本发明的活性剂以治疗变态反应、类风湿性关节炎、哮喘、自身免疫疾病或瘙痒。
因此，所述活性剂可用于治疗经诊断具有或患有通过组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或病症的患者。本文所用的术语“治疗”是指给予患者本发明的活性剂或组合物，目的是通过调节组胺H4受体活性实现治疗或预防益处。治疗包括对通过组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或病症或此类疾病、紊乱或病症的一种或多种症状进行逆转、改善、缓解、抑制其发展展、减轻其严重度或者预防。术语“患者”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，诸如人。“调节剂”包括抑制剂和活性剂二者，其中“抑制剂”是指减少、预防、灭活、钝化或者下调组胺H4受体表达或者活性的化合物，“活性剂”是指增加、活化、促进、敏化或者上调组胺H4受体表达或者活性的化合物。
在如本发明所述的治疗方法中，将有效量的至少一种如本发明所述的活性剂给予患有或者诊断具有所述疾病、紊乱或者病症的患者。“有效量”是指在需要此类治疗的患者中对于所述疾病、紊乱或病症通常产生所需治疗或预防益处的量或者剂量。本发明活性剂的有效量或者剂量可以通过常规方法确定，诸如建模、剂量升级研究或者临床试验，并且通过考虑常规因素来确定，例如给药或者药物递送的模式或者途径，制剂的药物代谢动力学，所述疾病、紊乱或病症的严重程度和过程，患者既往的或者正在进行的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。示例性剂量是在每天每千克患者体重约0.001至约200mg活性剂的范围内，优选约0.05至100mg/kg/天，或约1至35mg/kg/天，或每天约0.1至10mg/kg，以单独的或者分开的剂量单元(例如，BID、TID、QID)给药。对于70-kg的人而言，合适剂量的示例性范围为约1至200mg/天，或者约5至50mg/天。
一旦患者的疾病、紊乱或病症有所改善，即可调剂剂量以预防或维持治疗。例如，可根据症状减少给药的剂量或频率(或两者都减少)，达到维持所需治疗或预防效果的水平。当然，如果病症已减轻至适当水平，可停止治疗。但是，对于任何病症的复发，患者可能需要长期的间歇治疗。
此外，本发明的活性剂可与其它活性成分组合用于上述病症的治疗。可将其它活性成分与式(I)的活性剂分开组合给药，或者与此类活性剂一起包含在如本发明所述的药物组合物中。在示例性实施方式中，其它活性成分是已知的或发现在组胺H4受体活性介导的病症、紊乱或疾病的治疗中有效的那些活性成分，例如另一种组胺H4受体调节剂或针对于具体病症、紊乱或疾病有关的另一种靶点的活性化合物。所述组合可用于增强活性剂的有效性(例如通过将加强如本发明所述的药剂的效力或有效性的化合物包含在组合中)、减少一种或多种副作用或者降低如本发明所述的活性剂的所需剂量。
当提到调节目标受体时，“有效量”是指足以影响此类受体活性的量。可通过常规分析方法测量目标受体的活性。目标受体调节可用于各种情况包括各种检测方法中。
本发明的活性剂可以单独或者与一种或多种其它活性成分组合使用，以配置本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种本发明的活性剂；以及(b)药学上可接受的赋形剂。
“药学上可接受的赋形剂”是指非毒性、生物学耐受的以及生物学上适合向患者给药的物质，例如惰性物质，该物质添加至药理学组合物中，或者作为介质、载体或稀释剂以促进药剂的给药，并且与其相容。赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
含有一个或多个活性剂剂量单元的药物组合物的递送形式可以使用合适的药物赋形剂和本领域技术人员已知或者可以获得的混配技术制备。可通过合适的递送途径如口服、肠胃外、直肠、局部或者经眼途径或者通过吸入以本发明的方法给予所述组合物。
制剂可采用片剂、胶囊剂、小药囊、糖衣丸、粉剂、粒剂、锭剂、用于重构的粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，将组合物配制用于静脉内输注、局部给药或口服给药。
对于口服给药而言，可将本发明活性剂提供为片剂或胶囊剂或作为溶液、乳液或悬浮液形式。为了制备口服组合物，可配制活性剂以得到为例如每天约0.05至约50mg/kg，或每天约0.05至约20mg/kg，或每天约0.1至约10mg/kg的剂量。
口服片剂可包括活性成分，与其混合的是可相容的药学上可接受的赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂包括淀粉和凝胶。如果存在润滑剂，润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，所述片剂可涂覆有诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料，或者涂覆有肠溶衣，以延缓在肠胃道中的吸收。
口服给药的胶囊剂包括硬和软胶囊。为了制备硬胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。软胶囊可通过将活性成分与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液态石蜡、短链脂肪酸的单和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合制备。
口服给药的液体可采用悬浮液、溶液、乳液或糖浆剂的形式，或者可冻干或者为可在使用前用水或其它合适的介质重构的干燥产物。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受的赋形剂，诸如助悬剂(例如山梨醇、甲基纤维素、藻酸钠、凝胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性介质，例如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)；润湿剂，诸如卵磷脂；如果需要，还包含调味剂或着色剂。
本发明的活性剂还可通过非口服途径给药。例如，可将组合物配制成栓剂用于直肠给药。对于肠胃外使用，包括静脉内、肌肉、腹膜内或皮下途径，可将本发明的药剂提供在缓冲至适当pH和等渗性的无菌水溶液或悬浮液中，或者在胃肠外可接受的油中。合适的水介质包括荣格氏溶液和等渗氯化钠。可将此类形式提供为单位剂量形式(诸如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(诸如可从中可抽取适当剂量的小瓶)、或呈可用于制备注射制剂的固体形式或预浓缩形式。示例性输注剂量为约1至1000μg/kg/分钟的药剂与药物载体在几分钟至几天的时间内混合。
就局部给药而言，可将活性剂与药用载体混合，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。本发明药剂的另一种给药模式可利用贴片制剂进行经皮递药。
另外，在本发明的方法中，活性剂还可通过吸入经鼻或经口途径给药，例如，在还包含合适载体的喷雾制剂中
用于本发明方法的示例性化学实体现在将通过参考下文通用制备方法示例性的合成流程以及其后的具体实施例进行描述。本领域技术人员将意识到，为了获得本文的各种化合物，可适当选择原料，以便通过反应流程，酌情进行保护或不保护，将最终所需的取代基引入以生成所需产物。另外地，可能需要或希望采用合适的基团在反应流程中引入，并且用所需基团在最终所需取代基的位置替换。流程图A中描述的每个反应优选地在约室温至所用有机溶剂的回流温度之间的温度进行。除非另外说明，否则变量如上文式(I)所定义。
流程A
如流程A所示，本发明包括由β-酮酯A1(其中R为C1-4烷基；优选地为甲基或乙基)制备式(I)化合物的方法，所述β-酮酯A1可商购获得或通过已知方法制备。在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、THF、乙腈、或甲基叔丁基醚(MTBE)，或它们的混合物)中，在有机碱(例如，叔丁醇钾或诸如三乙胺或二异丙基乙胺的叔胺碱)或者无机碱(例如，K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3或K3PO4，或它们的混合物)的存在下，β-酮酯A1与胍或其盐酸盐、碳酸盐、硝酸盐或硫酸盐反应，生成羟基嘧啶A2。本领域的技术人员应该意识到，式A2的化合物包括羟基嘧啶和它们的嘧啶酮互变异构体，及其混合物。
用纯的(neat)或在有机溶剂(例如，乙腈、甲苯、二氯甲烷或MTBE、或它们的混合物)中的POCl3氯化化合物A2，得到氯代嘧啶A3。在优选实施方式中，所述反应是在叔胺碱(例如，二甲基苯胺、二乙基苯胺、或iPr2NEt)和四烷基氯化铵盐(诸如Et4NCl)存在下进行的。
通过在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔戊醇、THF、或乙腈、或它们的混合物)中使氯代嘧啶A3与二胺HNR3R4反应，将氯取代基置换，生成式(I)的化合物。在置换反应的一些实施方中，二胺HNR3R4中的Rb取代基为氮保护基团，诸如叔丁氧羰基(Boc)基团或苄基基团，并且所述反应生成式(Ia)的化合物，其中Rb为氮保护基团。
当二胺HNR3R4中所述Rb基团为氮保护基团时，通过将式(Ia)化合物去保护移除所述保护基团生成式(I)化合物，其中Rb为H。去保护可使用标准去保护条件完成。例如，使用有机酸诸如TFA(纯的或在诸如CH2Cl2的溶剂中)或无机酸诸如HCl(在溶剂中，诸如1，4-二噁烷、异丙醇、或甲酸)移除叔丁氧羰基基团，生成式(I)化合物，其中Rb为H。
在可选实施方式中，在现有技术中已知的标准肽偶联条件下羟基嘧啶A2与保护的或未保护的二胺HNR3R4的反应直接生成式(I)化合物。
可使用现有技术描述的方法将式(I)化合物转化为其相应的盐。例如，在诸如Et2O、CH2Cl2、THF、MeOH或异丙醇的溶剂中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理式(I)的胺，生成相应的盐的形式。通过由极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水混合物)或由非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)重结晶可以晶体形式得到式(I)化合物的药学上可接受的盐的晶体形式。
通过对映体-、非对映体-或区域特异性合成或通过拆分，可以获得作为单一对映异构体、非对映异构体或区域异构体的根据上文所述的流程制备的化合物。另外还可得到作为外消旋(1∶1)或非外消旋(非1∶1)混合物或者非对映异构体混合物或区域异构体混合物的根据上文所述的流程制备的化合物。当得到对映体的外消旋或非外消旋混合物时，可使用本领域技术人员已知的常规分离方法分离单一的对映异构体，所述方法诸如手性色谱、重结晶、形成非对映异构体盐、衍生为非对映异构体加合物、生物转化或酶转化。当得到区域异构体混合物或非对映异构体混合物时，可使用诸如色谱或结晶的常规方法分离单一的异构体。
提供下列具体实施例以进一步说明本发明和各种优选实施方式。
实施例
在获得下面实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循下列试验和分析方案。
除非另外指明，在室温(rt)下磁力搅拌反应混合物。当“干燥”溶液时，通常使用诸如Na2SO4或MgSO4的干燥剂进行干燥。当“浓缩”混合物、溶液和提取物时，通常是在减压下在旋转蒸发仪上进行浓缩。除非另外指明，使用硅胶(SiO2)进行所有色谱纯化，并且在括号中列出所用的洗脱液。
实例分析性反相HPLC是在具有Phenomenex
Figure A20088001204800781
单片(monolithic)C18(5μm，4.6x100mm)柱的Hewlett Packard HPLC Series 1100上进行的。在λ＝230、254和280nm下进行检测。流速为1mL/min。梯度为5.0min内10-90％的乙腈/水(20mM NH4OH)。制备性反相HPLC是在配有YMC PackODS 250x30mm柱的Shimadzu LC-8A上进行的，梯度为15min内10-50％的TFA/乙腈(0.05％水)，流速为70mL/min。
以游离碱、盐酸盐、或三氟乙酸盐的形式分析化合物。在以下方式得到盐酸盐：1)在移除叔丁基甲酰基(Boc)基团期间；或者2)用至少两当量的HCl 1，4-二噁烷溶液处理纯化的游离碱的THF或CH2Cl2溶液，接着浓缩。TFA盐是通过制备性反相HPLC纯化后获得的。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker型DRX光谱仪上获得的。下列1H NMR数据的格式为：化学位移以四甲基硅烷为参照的低场ppm(多重性，偶合常数J以Hz表示，积分)。
质谱是在Agilent系列1100MSD上根据需要以正或负模式使用电喷雾电离(ESI)获得的。表示的MS数据为对于分子离子发现的m/z(通常为[M+H]+)。
使用ChemDraw Version 6.0.2(CambridgeSoft，Cambridge，MA)或ACD/Name Version 9(Advanced Chemistry Development，Toronto，Ontario，Canada)产生化学名。
实施例1：4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800791
步骤A：2-氨基-6-环戊基-3H-嘧啶-4-酮。向3-环戊基-3-氧代-丙酸乙酯(5.0g，27.4mmol)和盐酸胍(3.1g，33.0mmol)的MeOH(50mL)溶液中，在23℃强力搅拌下15分钟的时间里分批加入叔丁醇钾(16.7g，149mmol)并将反应加热至60℃。反应物冷却至室温(rt)并搅拌过夜，过滤除去沉淀的盐。滤液浓缩至约10mL，然后用10mL水稀释，加入6.0N HCl(6.1mL)调节pH＝5。过滤所得沉淀并抽真空干燥，得到白色固体(4.3g，87％)(不进一步纯化而使用)。1H NMR(MeOD)：10.71-10.54(m，1H)，6.58-6.32(m，2H)，5.44-5.37(m，1H)，2.66(p，J＝8.1，1H)，1.91-1.73(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)。
步骤B：2-氨基-4-氯-6-环戊基嘧啶。将2-氨基-6-环戊基-3H-嘧啶-4-酮(1.52g，8.4mmol)、四乙基氯化铵(2.8g，16.9mmol)和二甲基苯胺(1.1mL，8.4mmol)的乙腈(16mL)悬浮液用三氯氧磷(4.7mL，51mmol)处理并在110℃加热20分钟。将所得溶液冷却至室温并浓缩至最小体积，然后用CHCl3和冰稀释并搅拌30分钟。分离各层，有机层用水(3×50mL)和5％NaHCO3洗涤，干燥，并浓缩得到2.0g粗产物(不进一步纯化而使用)。
步骤C：4-环戊基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。将粗的2-氨基-4-氯-6-环戊基嘧啶(150mg，0.76mmol)、N-BOC哌嗪(184mg，0.99mmol)和Et3N(210μL，1.5mmol)的EtOH(2mL)溶液在70℃加热16小时。将反应冷却至室温并浓缩，提纯(2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)粗残留物得到白色固体(34mg，11％)。MS(ESI)：C18H29N5O2计算质量，347.2；m/z发现值，348.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.01(s，1H)，3.66-3.58(m，4H)，3.53-3.43(m，4H)，3.33(td，J＝3.3，1.6，1H)，2.90-2.75(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.77-1.62(m，4H)，1.53-1.46(m，9H)。
步骤D：4-环戊基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。将4-环戊基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺(34mg，0.10mmol)的甲酸(3mL)溶液用6.0N HCl(0.1mL)处理并搅拌2小时。将反应用MeOH稀释并浓缩。该过程重复两次以除去甲酸，得到白色固体(30mg，97％)。MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.45(s，1H)，4.34-4.16(m，2H)，4.13-3.96(m，2H)，3.42-3.34(m，4H)，3.03(p，J＝8.0，1H)，2.22-2.08(m，2H)，1.99-1.83(m，2H)，1.83-1.65(m，4H)。
实施例2：4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800801
将粗的2-氨基-4-氯-6-环戊基嘧啶(92mg，0.47mmol)与N-甲基哌嗪(0.15mL，1.4mmol)的EtOH(2mL)溶液在70℃加热2小时。反应冷却至室温并浓缩，色谱分离(2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)粗残留物得到油状物(81mg，66％)。MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.85(s，1H)，4.78(s，2H)，3.59(t，J＝5.0，4H)，2.81(q，J＝8.7，1H)，2.44(t，J＝5.0，4H)，2.32(s，3H)，2.04-1.89(m，2H)，1.82-1.59(m，6H)。
使用与实施例1和2所描述那些方法类似的方法制备实施例3-36中的化合物。其中，当实施例1步骤C或实施例2中所用的胺未保护时，实施例1步骤D中描述的去保护步骤省略。
实施例3：(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800811
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.2[M+H]+。
实施例4：(R)-4-环戊基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.4；m/z发现值，262.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.75(s，1H)，3.74-3.51(m，2H)，3.52-3.39(m，1H)，3.37-3.30(m，2H)，2.86-2.75(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27-2.14(m，1H)，2.05-1.92(m，2H)，1.93-1.83(m，1H)，1.84-1.73(m，2H)，1.73-1.60(m，4H)。
实施例5：反-1-(2-氨基-6-环戊基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇。
Figure A20088001204800813
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，278.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.52(s，1H)，5.34-5.17(m，2H)，4.17-4.07(m，1H)，3.75-3.56(m，2H)，3.40-3.08(m，4H)，3.10-3.02(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.37(s，3H)，1.96-1.84(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)，1.63-1.49(m，4H)。
实施例6：4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800814
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.2；m/z发现值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.63(s，1H)，5.36-5.13(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.78-3.63(m，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，3.20-3.04(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.92-2.75(m，2H)，2.11-1.89(m，3H)，1.86-1.57(m，7H)。
实施例7：4-环戊基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800821
MS(ESI)：C16H25N5计算质量，287.2；m/z发现值，288.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.13(s，1H)，4.13-4.04(m，1H)，4.02-3.79(m，3H)，3.71-3.58(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.17-2.79(m，3H)，2.22-2.09(m，2H)，2.03-1.68(m，10H)。
实施例8：4-异丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800822
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.2；m/z发现值，222.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.99(s，1H)，3.66-3.62(m，4H)，2.93-2.84(m，4H)，2.67(q，J＝7.0，1H)，1.21(d，J＝7.0，6H)。
实施例9：(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800823
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.2；m/z发现值，236.2[M+H]+。
实施例10：(S)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800831
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.2；m/z发现值，236.2[M+H]+。
实施例11：(R)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800832
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.2；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.66(s，1H)，5.00-4.87(m，2H)，3.75-3.56(m，2H)，3.56-3.43(m，1H)，3.43-3.23(m，2H)，2.71(q，J＝6.9，1H)，2.53(s，3H)，2.22(dt，J＝13.4，6.1，1H)，1.98-1.81(m，1H)，1.26(d，J＝6.9，6H)。
实施例12：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800833
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.2[M+H]+。1HNMR(MeOD；各种形式的混合物)：6.10(s，0.67H)，6.08(s，0.33H)，4.16-3.68(m，5H)，2.89(sept，J＝6.9，1H)，2.60-2.50(m，0.67H)，2.50-2.42(m，0.33H)，2.32-2.22(m，0.67H)，2.22-2.14(m，0.33H)，1.33(d，J＝7.0，6H)。
实施例13：反-1-(2-氨基-6-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇。
Figure A20088001204800834
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。
实施例14：(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800841
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。
实施例15：(R，R)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800842
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。
实施例16：4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。
实施例17：(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800844
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。
实施例18：4-异丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204800845
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.54(s，1H)，4.61(s，2H)，3.54(dd，J＝10.7，8.2，2H)，3.30(d，J＝10.3，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.65-2.51(m，2H)，2.36(dd，J＝9.5，3.6，2H)，2.24(s，3H)，1.12(d，J＝6.9，6H)。
实施例19：4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800851
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.45(s，1H)，5.42-5.19(m，2H)，3.57-3.06(m，4H)，2.91-2.80(m，1H)，2.64-2.46(m，3H)，2.29-2.08(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.66-1.53(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.40-1.31(m，1H)，1.08(d，J＝6.9，6H)。
实施例20：(R，R)-4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800852
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.45(s，1H)，5.42-5.19(m，2H)，3.57-3.06(m，4H)，2.91-2.80(m，1H)，2.64-2.46(m，3H)，2.29-2.08(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.66-1.53(m，2H)，1.53-1.43(m，1H)，1.40-1.31(m，1H)，1.08(d，J＝6.9，6H)。
实施例21：4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800853
MS(ESI)：C9H15N5计算质量，193.2；m/z发现值，194.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：10.02-9.24(br.s，2H)，8.12-7.21(br.s，2H)，6.50(s，1H)，4.14-3.85(m，4H)，3.19(t，J＝5.0，4H)。
实施例22：4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.3；m/z发现值，208.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.63(s，1H)，4.48(s，2H)，3.39(t，J＝5.1，4H)，2.23(t，J＝5.1，4H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)。
实施例23：(R)-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.2；m/z发现值，208.2[M+H]+。
实施例24：4-甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：10.00-9.76(m，1H)，9.14-8.93(m，1H)，7.90-7.42(m，1H)，6.17(s，0.3H)，6.13(s，0.7H)，3.96-3.87(m，1H)，3.87-3.61(m，3H)，3.58-3.49(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.94-2.62(m，2H)，2.32-2.23(m，3H)，1.88-1.62(m，4H)。
实施例25：4，5-二甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800864
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.1；m/z发现值，208.2[M+H]+。
实施例26：4，5-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800871
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.2；m/z发现值，222.2[M+H]+。
实施例27：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800872
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.1；m/z发现值，208.2[M+H]+。
实施例28：(R)-4，5-二甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800873
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.2；m/z发现值，222.2[M+H]+。
实施例29：4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800874
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。
实施例30：4，5-二甲基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204800881
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。
实施例31：4，5-二甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。
实施例32：(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800883
MS(ESI)：C11H17N5计算质量，219.2；m/z发现值，220.2[M+H]+。
实施例33：4-乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800884
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，207.15；m/z发现值，208.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：13.51(s，1H)，9.68(s，2H)，7.76(s，2H)，6.53-6.42(m，4H)，3.99(s，4H)，3.19(s，4H)，2.61-2.53(m，2H)，1.28-1.19(m，3H)。
实施例34：4-乙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800885
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.8(s，1H)，5.1(s，2H)，3.7-3.5(m，5H)，2.5-2.4(m，6H)，2.3(s，3H)，1.2(t，J＝7.6，3H)。
实施例35：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-乙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800891
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.15；m/z发现值，208.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：8.85-8.58(m，2H)，8.32-7.18(m，1H)，6.17-6.10(m，1H)，4.04-3.85(m，1H)，3.85-3.53(m，4H)，2.66-2.53(q，J＝7.5，2H)，2.41-2.09(m，2H)，1.28-1.19(t，J＝7.5，3H)。
实施例36：(R)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800892
MS(ESI)：C12H20N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，5.21(s，2H)，3.72-3.12(m，5H)，2.55-2.41(m，5H)，2.22-2.09(m，1H)，1.93-1.77(m，1H)，1.27-1.15(t，J＝7.3，3H)
实施例37：(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800893
步骤A：(R，R)-4-乙基-6-[1-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]- 嘧啶-2-基胺。向4-氯-6-乙基-嘧啶-2-基胺(200mg，1.27mmol)的EtOH(2.4mL)溶液中加入吡啶(210μL，2.54mmol)和1-(1-苯基-乙基)-八氢吡咯并[3，4-b]吡咯(360mg，1.65mmol)。将溶液在90℃搅拌2小时。化合物用反相HPLC直接纯化得到115mg(28％)黄色油状的目标化合物。
步骤B：(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。23℃下，向4-乙基-6-[1-(1-苯基-乙基)-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基]-嘧啶-2-基胺(110mg，0.33mmol)的EtOH(1.0mL)溶液中加入碳负载的氢氧化钯(22mg)。将反应混合物置于Parr氢化器上并与60psi的氢气反应6小时。混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(3×10mL)冲洗。所得溶液浓缩并用反相HPLC纯化得无色油状的目标化合物(65mg，86％)。MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，5.22(s，2H)，3.99-3.54(m，4H)，3.55-3.42(m，1H)，3.38-3.23(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，3.05-2.94(m，1H)，2.92-2.80(m，1H)，2.53-2.42(q，J＝7.1，2H)，2.08-1.96(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.28-1.16(t，J＝7.0，3H)。
实施例38-55中的化合物使用与前述实施例中所述的那些方法类似的方法制备。
实施例38：4-乙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800901
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.13(s，1H)，4.01-3.87(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.77-3.58(m，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.35-3.24(m，3H)，2.66(q，J＝7.5，2H)，1.32(t，J＝7.5，3H)。
实施例39：(R，R)-(4-乙基-6-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800902
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.18；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.14(s，1H)，4.17-3.79(m，4H)，3.77-3.60(m，1H)，3.45-3.29(m，2H)，3.19-3.02(m，1H)，3.01-2.80(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，2.09-1.78(m，4H)，1.44-1.24(m，3H)。
实施例40：4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800911
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.81(s，1H)，4.75(s，2H)，3.63-3.54(t，J＝4.9，4H)，2.46-2.40(t，J＝5.0，4H)，2.32(s，3H)，1.75-1.67(m，1H)，1.00-0.94(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
实施例41：(R)-(4-环丙基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800912
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.58(s，1H)，5.30(s，1H)，4.73-4.63(m，1H)，3.75-3.11(m，5H)，2.46(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)，1.00-0.91(m，2H)，0.89-0.82(m，2H)。
实施例42：4-环丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800913
MS(ESI)：C14H21N5计算质量，259.18；m/z发现值，260.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.45(s，1H)，9.91-9.74(m，1H)，8.96-8.83(m，1H)，8.12-7.21(m，2H)，6.06(s，0.3H)，6.00(s，0.7H)，3.96-3.63(m，5H)，3.22-3.12(m，1H)，2.94-2.82(m，1H)，2.80-2.63(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.88-1.60(m，4H)，1.19-1.04(m，4H)。
实施例43：4-环丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.67(s，1H)，9.45(s，2H)，8.33-7.25(m，1H)，6.43(s，1H)，4.16-3.88(m，4H)，3.28-3.15(m，4H)，2.37-2.19(m，4H)，2.10-1.95(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)。
实施例44：4-环丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800922
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.18；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.82(s，1H)，4.81(s，2H)，3.60(t，J＝4.9，4H)，2.44(t，J＝5.0，4H)，2.32(s，3H)，2.28-2.18(m，5H)，2.07-1.93(m，1H)，1.91-1.78(m，1H)。
实施例45：(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800923
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.18；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.84(s，1H)，4.91(s，2H)，4.32-4.16(m，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，3.40-3.26(m，1H)，3.11-2.64(m，4H)，2.36-2.15(m，4H)，2.12-1.93(m，2H)，1.91-1.71(m，2H)，1.65-1.48(m，1H)，1.44-1.22(m，1H)。
实施例46：(R)-4-环丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800931
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.18；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.62(s，1H)，4.71(s，2H)，3.75-3.52(m，2H)，3.50-3.39(m，1H)，3.38-3.20(m，3H)，2.52-2.44(s，3H)，2.33-2.10(m，5H)，2.09-1.76(m，5H)。
实施例47：4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800932
MS(ESI)：C14H21N5计算质量，259.18；m/z发现值，260.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.63(s，1H)，4.71(s，2H)，3.94-3.87(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.39-3.24(m，2H)，3.14-3.05(m，1H)，3.02-2.94(m，1H)，2.90-2.81(m，1H)，2.31-2.16(m，4H)，2.08-1.94(m，2.5H)，1.89-1.79(m，1.5H)，1.77-1.69(m，1H)。
实施例48：4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C14H21N5计算质量，259.18；m/z发现值，260.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.05(s，1H)，3.98-3.86(m，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.77-3.69(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.58-3.48(m，1H)，3.43-3.23(m，3H)，2.44-2.26(m，4H)，2.21-2.07(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)。
实施例49：4-环丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204800941
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.20；m/z发现值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.64(s，1H)，4.75(s，1H)，3.68-3.57(m，2H)，3.44-3.27(m，3H)，2.98-2.90(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.47-2.41(m，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.14(m，5H)，2.06-1.94(m，2H)，1.89-1.78(m，1H)，1.48-1.43(m，1H)。
实施例50：4-环丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800942
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.20；m/z发现值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，4.85(s，2H)，3.69-3.17(m，6H)，3.06-2.92(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.44-2.12(m，5H)，2.08-1.91(m，1H)，1.89-1.57(m，4H)，1.55-1.43(m，1H)。
实施例51：(R，R)-(4-环丁基-6-顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800943
MS(ESI：C15H23N5计算质量，273.20；m/z发现值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，4.85(s，2H)，3.69-3.17(m，6H)，3.06-2.92(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.44-2.12(m，5H)，2.08-1.91(m，1H)，1.89-1.57(m，4H)，1.55-1.43(m，1H)。
实施例52：4-环己基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800951
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.80(s，1H)，4.71(s，2H)，3.59(t，J＝5.1，4H)，2.44(t，J＝5.1，4H)，2.32(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.47-1.18(m，6H)。
实施例53：(R)-(4-环己基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800952
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.59(s，1H)，5.30(s，2H)，4.69(s，2H)，3.71-3.51(m，2H)，3.46-3.38(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)，2.47(s，3H)，2.36-2.26(m，1H)，2.22-2.12(m，1.5H)，1.95-1.77(m，5.5H)，1.76-1.68(m，1H)，1.47-1.17(m，6H)。
实施例54：4-环己基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800953
MS(ESI)：C16H25N5计算质量，287.21；m/z发现值，288.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.59(s，1H)，4.89(s，2H)，4.02-3.81(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.62-3.53(m，1H)，3.52-3.47(m，1H)，3.35-3.22(m，1H)，3.21-2.94(m，2H)，2.91-2.78(m，1H)，2.76-2.40(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.94-1.86(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.76-1.67(m，2H)，1.48-1.17(m，5H)。
实施例55：(R，R)-4-环己基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800961
MS(ESI)：C17H27N5计算质量，301.23；m/z发现值，302.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.59(s，1H)，4.84(s，2H)，3.72-3.27(m，6H)，3.05-2.94(m，1H)，2.72-2.60(m，1H)，2.47-2.23(m，2H)，2.01-1.86(m，2H)，1.85-1.55(m，6H)，1.55-1.19(m，6H)。
实施例56：4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800962
步骤A：2-氨基-6-(四氢-呋喃-3-基)-3H-嘧啶-4-酮。23℃下，向3-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸乙酯(4.0g，21.5mmol)与盐酸胍(2.6g，27.2mmol)的乙醇(125mL)溶液中，5分钟的时间内分批加入叔丁醇钾(3.4g，30.3mmol)。反应液在80℃加热18小时。趁热过滤混合物以除去不溶性盐，浓缩滤液以提供油状物，该油状物用水(～25mL)稀释并用EtOAc(8×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，并浓缩得残留物。水相部分浓缩得固态残留物，收集该残留物并用MeOH冲洗。合并残留物和固态物质并色谱(2M NH3的MeOH/EtOAc的溶液)分离得2.02g白色固体产物(51％)。MS(ESI)：C8H11N3O2计算质量，181.1；m/z发现值，182.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：5.66(br s，1H)，3.93-4.01(m，2H)，3.75-3.85(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，3.16-3.24(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)。
步骤B：4-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。将2-氨基-6-(四氢-呋喃-3-基)-3H-嘧啶-4-酮(1.5g，8.28mmol)、四乙基氯化铵(2.7g，16.3mmol)与二甲基苯胺(1.4g，11.1mmol)的乙腈(15mL)悬浊液用三氯氧磷(2.4mL，26.2mmol)处理，并在110℃下加热20分钟。所得溶液冷却至室温，浓缩至最小体积，并吸移至冰块上面。水溶液部分用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH～7。分离有机相，干燥，并浓缩。将粗产物色谱分离(MeOH/CH2Cl2)得680mg(42％)浅橙色泡沫状产物。1HNMR(CDCl3)：6.59(s，1H)，5.16(br s，2H)，4.00-4.10(m，2H)，3.85-3.91(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)。
步骤C：4-[2-氨基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。4-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺(500mg，2.51mmol)、N-BOC哌嗪(960mg，5.15mmol)和吡啶(500μL，6.1mmol)的EtOH(10mL)溶液在90℃加热4小时。冷却至室温后过滤收集形成的浓稠沉淀。该原料用EtOAc洗涤得125mg白色固体。滤液浓缩并与Et2O-EtOAc(1∶1)粉碎得另外600mg物质(82％，合并的)。MS(ESI)：C17H27N5O3计算质量，349.2；m/z发现值，350.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.86(s，1H)，4.70(br s，2H)，3.90-4.07(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.55-3.60(m，4H)，3.45-3.50(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，1.48(s，9H)。
步骤D：4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。4-[2-氨基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-4-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.72mmol)的甲酸(10mL)溶液用6.0N HCl(2mL)处理并在室温下搅拌2小时。混合物用MeOH(10mL)稀释并浓缩。该过程重复两次，得到295mg白色固体盐酸盐。粗原料用色谱分离(2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)得133mg(50％)白色固体游离碱。MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，249.1；m/z计算值，250.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：6.86(s，1H)，4.78(br s，2H)，3.98-4.07(m，2H)，3.83-3.90(m，2H)，3.54-3.58(m，4H)，3.22(p，J＝15.0，7.3，1H)，2.89-2.93(m，4H)，2.10-2.30(m，4H)。
实施例57-65的化合物用与前述实施例中描述的那些方法类似的方法制备。
实施例57：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800971
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.1；m/z发现值，264.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.87(s，1H)，4.84(br s，2H)，3.98-4.06(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，3.58-3.61(m，4H)，3.17-3.25(m，1H)，2.42-2.46(m，4H)，2.32(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.08-2.18(m，1H)。
实施例58：4-哌嗪-1-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800981
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.17；m/z发现值，264.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.80(s，1H)，5.16(br s，2H)，4.03-4.08(m，2H)，3.56-3.60(m，4H)，3.50(dt，J＝11.4，3.0，2H)，2.90-2.94(m，4H)，2.58-2.67(m，1H)，1.73-1.85(m，4H)。
实施例59：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800982
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.19；m/z发现值，278.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.81(s，1H)，4.74(br s，2H)，4.05(dt，J＝11.2，3.2，2H)，3.59-3.62(m，4H)，3.45-3.52(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.43-2.46(m，4H)，2.33(s，3H)，1.76-1.82(m，4H)。
实施例60：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800983
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.19；m/z发现值，278.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.60(s，1H)，4.72(br s，2H)，4.03-4.08(m，2H)，3.30-3.70(m，7H)，2.53-2.61(m，1H)，2.48(s，3H)，2.11-2.20(m，1H)，1.73-1.86(m，5H)。
实施例61：(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶 -2-基胺。
Figure A20088001204800991
MS(ESI)：C16H25N5O计算质量，303.21；m/z发现值，304.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.60(br s，1H)，5.1-5.5(br s，2H)，4.02-4.08(m，2H)，3.02-3.57(m，6H)，2.96-3.04(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，2.22-2.42(m，1H)，1.48-1.88(m，8H)。
实施例62：4-苄基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800992
MS(ESI)：C15H19N5计算质量，269.35；m/z发现值，270.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.22-7.35(m，5H)，5.68-5.75(br s，2H)，5.66(s，1H)，3.9-4.10(br s，1H)，3.84(s，2H)，3.48-3.54(m，4H)，2.85-2.90(m，4H)。
实施例63：4-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204800993
MS(ESI)：C16H21N5计算质量，283.37；m/z发现值，284.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.20-7.32(m，5H)，5.73(s，1H)，4.75(br s，2H)，3.78(s，2H)，3.5-3.55(m，4H)，2.38-2.45(m，4H)，2.32(s，3H)。
实施例64：(R)-苄基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801001
MS(ESI)：C16H21N5计算质量，283.37；m/z发现值，284.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.18-7.32(m，5H)，5.50(s，1H)，4.83-4.85(br s，2H)，3.78(s，3H)，3.2-3.7(m，4H)，2.44(s，3H)，2.05-2.15(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)。
实施例65：(R，R)-4-苄基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801002
MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.41；m/z发现值，310.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)：12.90-12.95(br s，1H)，10.10-10.22(m，1H)，9.0-9.10(m，1H)，7.25-7.45(m，5H)，6.24(s，1H)，3.65-3.95(br m，6H)，3.48-3.58(m，1H)，3.12-3.16(m，1H)，2.60-2.90(m，2H)，1.60-1.80(m，4H)。
实施例66：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
Figure A20088001204801003
步骤A：4-氯-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。标题化合物用与实施例1步骤A-B中描述的那些方法类似的方法由3-环己基-3-氧代-丙酸乙酯制备。
步骤B：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。4-氯-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺(100mg，0.55mmol)、N-甲基哌嗪(91μL，1.5mmol)和Et3N(140uL，1.1mmol)的EtOH(2ml)溶液在70℃加热16小时。混合物冷却至室温并浓缩，将粗残留物纯化(2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)得白色固体(31mg，23％)。MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.3；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：3.30-3.23(m，4H)，3.21(dt，J＝3.3，1.6，1H)，2.49(t，J＝6.7，2H)，2.47-2.41(m，4H)，2.36(t，J＝5.9，2H)，2.23(s，3H)，1.77-1.67(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)。
实施例67-75中的化合物用与实施例66描述那些方法类似的方法制备。
实施例67：4-(4-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
Figure A20088001204801011
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：3.28-3.20(m，4H)，2.85(t，J＝4.8，4H)，2.53(t，J＝6.6，2H)，2.39(t，J＝5.9，2H)，1.80-1.71(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)。
实施例68：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
Figure A20088001204801012
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.2；m/z发现值，234.2[M+H]+。
实施例69：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
Figure A20088001204801013
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，248.4；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：3.67-3.55(m，2H)，3.53-3.45(m，1H)，3.28(dd，J＝11.0，5.5，1H)，3.06(p，J＝6.0，1H)，2.58-2.45(m，2H)，2.38(t，J＝6.4，2H)，2.24(s，3H)2.01-1.90(m，1H)，1.68-1.45(m，5H)。
实施例70：(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基 胺。
MS(ESI)：C14H21N5计算质量，259.2；m/z发现值，260.2[M+H]+。
实施例71：4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.4；m/z发现值，274.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：3.87-3.74(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54(dd，J＝11.7，1.6，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.96(dt，J＝12.2，3.6，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.34-2.24(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)。
实施例72：(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基 胺。
Figure A20088001204801023
MS(ESI：C15H23N5计算质量，273.4；m/z发现值，274.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：3.87-3.74(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.54(dd，J＝11.7，1.6，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.96(dt，J＝12.2，3.6，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.58-2.50(m，2H)，2.34-2.24(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.60-1.44(m，2H)。
实施例73：(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基 胺。
MS(ESI)：C13H19N5计算质量，245.2；m/z发现值，246.2[M+H]+。
实施例74：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801032
MS(ESI)：C12H1N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：4.75(s，2H)，3.68(t，J＝9.8，4.8，4H)，2.91-2.85(t，J＝14.4，7.0，2H)，2.73-2.66(t，J＝15.6，7.7，2H)，2.47-2.42(t，J＝10.0，5.0，4H)，2.31(s，3H)，2.03-1.94(qt，J＝15.5，7.9，2H)。
实施例75：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801033
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：4.88(s，2H)，3.84-3.74(m，2.7H)，3.72-3.61(m，1.3H)，3.49-3.41(m，2H)，3.27-3.20(m，1H)，3.08-2.92(m，2H)，2.82-2.61(m，2H)，2.46(s，3H)，2.14-2.04(m，1H)，2.02-1.90(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)。
实施例76-79中的化合物用与前述实施例中所描述的那些方法类似的方法制备。
实施例76：4-叔丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801041
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。
实施例77：4-叔丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.3[M+H]+。
实施例78：(R)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801043
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.3[M+H]+。
实施例79：(R，R)-4-叔丁基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.3[M+H]+。
中间体1：3-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-氧代-丙酸乙酯。
Figure A20088001204801045
步骤A：(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲醇。-78℃的4-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸甲酯(Regan，J.等人，J.Med.Chem.2002，45，2994-3008；9.9g，63mmol)的CH2Cl2(400mL)溶液用DIBAL-H(1.0M的CH2Cl2溶液；125mL，125mmol)处理。所得混合物搅拌1小时，然后用EtOAc(200mL)和饱和NH4Cl水溶液稀释。混合物用饱和酒石酸钾钠水溶液处理，升温至室温，并搅拌45分钟。混合物用CH2Cl2(4×)萃取，合并的提取物用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥，并浓缩。色谱分离(EtOAc/己烷)得无色油状标题化合物(5.6g 69％)。光谱数据与PCT国际专利申请公开No.WO 2006/001752中报道的数据相符。
步骤B：4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛。向(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-甲醇(1.5g，11.5mmol)的CH2Cl2溶液中添加Dess-Martin高碘化合物(periodinane)(5.8g，14mmol)的CH2Cl2(30mL)悬浮液。70分钟后，异质混合物用Et2O(100mL)稀释，搅拌10分钟，用1N HaOH(10mL)处理，并再搅拌10分钟。将混合物过滤，并将滤液浓缩。通过色谱(Et2O/CH2Cl2)纯化残留物，得到无色挥发性油状标题化合物(1.01g，68％)。光谱数据与PCT国际专利申请公开No.WO 2006/001752中报道的数据相符。
步骤C：3-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-3-氧代-丙酸乙酯。向BF3·OEt2(0.350mL，2.50mmol)和重氮乙酸乙酯(0.390mL，3.42mmol)的溶液中添加4-甲基-四氢-吡喃-4-甲醛(350mg，2.73mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液。20分钟后，将混合物倒入半饱和的NaCl水溶液中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机层干燥并浓缩。色谱(EtOAc/己烷)分离得到无色油状标题化合物(461mg，79％)。MS(ESI)：C11H18O4计算质量，214.1；m/z发现值，215.2[M+H]+。1H NMR(互变异构体混合物；CDCl3)：12.5(s，0.5H)，5.05(s，0.5H)，4.25-4.17(m，2H)，3.76-3.53(m，2H)，5.52(s，3H)，2.05-1.92(m，2H)，1.56-1.47(m，2H)，1.26-1.22(m，3H)，1.38-1.34(m，3H)。
中间体2：3-环戊基-2-甲氧基-3-氧代-丙酸甲酯。
Figure A20088001204801051
使用与Tetrahedron 1998，44，1603-1607中所述方法的类似方法制备标题化合物：向二乙酸亚碘酰苯(iodosobenzene diacetate)(5.2g，16.3mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加BF3·OEt2(2.1mL，16.3mmol)。将所得混合物添加至3-环戊基-3-氧代-丙酸乙酯(3.0g，16.3mmol)中并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至总体积的一半，用NaHCO3饱和水溶液淬灭，并用CHCl3(2×)萃取。将合并的有机层干燥并浓缩，将粗残留物纯化(EtOAc/己烷)，得到无色油状物(1.5g，43％)。1H NMR(MeOD)：4.4(s，1H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)，3.3-3.2(m，1H)，1.9-1.5(m，8H)。
中间体3：3-氧代-4-吡啶-4-基-丁酸乙酯。
Figure A20088001204801061
将吡啶-4-基-乙酸盐酸盐(1.73g 10mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液先用三乙胺(2.09mL，15mmol)处理，接着用1，1’-羰基二咪唑(2.43g，15mol)处理。4小时后，将该溶液滴加至0℃的2，2-二甲基-[1，3]二氧六环-4，6-二酮(Meldrum’s酸；1.73g，12mmol)和吡啶(1.63mL，20mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将反应混合物缓慢恢复至室温并搅拌18小时。混合物用H2O(2×)洗涤，将有机相干燥并浓缩。将粗残留物溶解在EtOH(100mL)中并加热回流4小时。将混合物冷却至室温并浓缩。通过色谱(EtOAc/己烷)纯化残留物，得到浅黄色油状标题化合物(411mg，15％)。MS(ESI)：C11H13NO3计算质量，207.1；m/z发现值，208.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.57(dd，J＝4.4，1.6，2H)，7.16(dd，J＝4.4，1.6，2H)，4.20(q，J＝7.2，2H)，3.88(s，2H)，3.51(s，2H)，1.28(t，J＝7.2，3H)。
中间体4：3-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸乙酯。
Figure A20088001204801062
在-78℃下向双(三甲代甲硅烷基)氨基锂(lithium trimethylsilyl amide)(1M的己烷溶液；100mL)的THF(200mL)溶液中，滴加无水乙酸乙酯(10.8g，12mL，122.5mmol)。-78℃下30分钟后，用四氢-呋喃-3-羧酸甲酯(6.0g，46.1mmol)的THF(50mL)溶液处理该混合物。-78℃下4小时后，反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，恢复至室温，并用EtOAc(5×75mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥并浓缩，得到无色油状物。在SiO2上色谱分离(EtOAc/CH2Cl2)得到标题化合物(3.3g)。
根据前述实施例中所述的那些方法由适当的β-酮酯制备实施例80-255中的化合物。所用的β-酮酯或1，3-二酮可商购获得或使用针对中间体1-4所述的方法制备。
实施例80：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801071
MS(ESI)：C13H21N5计算质量，247.2；m/z发现值，248.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.72(s，1H)，3.85-3.54(m，3H)，3.54-3.32(m，1H)，3.32-3.15(m，1H)，2.92-2.71(m，1H)，2.24(ddd，J＝12.8，12.7，6.4，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.95-1.75(m，3H)，1.74-1.63(m，4H)。
实施例81：(R，R)-4-环戊基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801072
MS(ESI)：C16H25N5计算质量，287.2；m/z发现值，288.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.77-5.68(m，1H)，3.65-3.25(m，5H)，2.91(td，J＝12.3，3.8，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.47-2.25(m，1H)，2.05-1.89(m，2H)，1.88-1.73(m，4H)，1.75-1.58(m，4H)，1.54-1.44(m，1H)。
实施例82：4-环戊基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801073
MS(ESI)：C16H25N5计算质量，287.2；m/z发现值，288.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.77(s，1H)，3.64-3.56(m，2H)，3.46-3.37(m，3H)，3.04-2.95(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.44(dd，J＝9.8，4.1，2H)，2.32(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.73-1.62(m，4H)。
实施例83：(R，R)-4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.2；m/z发现值，274.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.63(s，1H)，5.36-5.13(m，2H)，3.97-3.85(m，1H)，3.78-3.63(m，1H)，3.64-3.54(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，3.20-3.04(m，2H)，3.05-2.92(m，2H)，2.92-2.75(m，2H)，2.11-1.89(m，3H)，1.86-1.57(m，7H)。
实施例84：4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801082
MS(ESI)：C16H25N5计算质量，287.2；m/z发现值，288.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.72(s，1H)，3.68-3.27(m，4H)，3.07-2.88(m，2H)，2.85-2.74(m，1H)，2.08-1.92(m，4H)，1.93-1.74(m，6H)，1.74-1.57(m，4H)。
实施例85：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C12H19N5计算质量，233.16；m/z发现值，234.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：10.97-8.73(br.s，3H)，7.73(s，2H)，5.98(s，1H)，4.38(s，2H)，4.30-4.07(m，3H)，2.96-2.84(m，1H)，2.11-1.89(m，2H)，1.89-1.71(m，2H)，1.73-1.52(m，4H)。
实施例86：4-环戊基-6-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C16H23N5O计算质量，289.2；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：5.62(s，1H)，4.72(s，2H)，3.99(dd，J＝11.7，2.5，2H)，3.77(dt，J＝11.7，2.9，1H)，3.67-3.49(m，2H)，3.20(t，J＝9.8，1H)，3.13-3.03(m，2H)，2.98(dd，J＝12.3，1.9，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.07-1.91(m，4H)，1.83-1.57(m，4H)。
实施例87：4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801092
MS(ESI)：C15H23N5计算质量，273.2；m/z发现值，274.3[M+H]+。
实施例88：4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H23N5O计算质量，289.19；m/z发现值，290.2[M+H]+。
实施例89：(2-氨基-乙基)-6-异丙基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801094
MS(ESI)：C9H17N5计算质量，195.15；m/z发现值，196.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：8.11(s，1H)，6.04(s，1H)，3.75(t，J＝5.8，2H)，3.21(t，J＝5.8，2H)，2.81(td，J＝13.7，6.8，1H)，1.29(d，J＝6.9，6H)。
实施例90：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801101
MS(ESI)：C10H17N5计算质量，207.3；m/z发现值，208.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：12.95(s，1H)，8.87(s，3H)，8.29-7.56(br s，2H)，6.01(s，1H)，4.47(dd，J＝9.9，8.0，1H)，4.36(dd，J＝10.3，8.0，1H)，4.27(dd，J＝10.5，4.2，1H)，4.20(dd，J＝10.9，4.4，1H)，4.17-4.09(m，1H)，2.81(td，J＝13.8，6.9，1H)，1.24(d，J＝6.9，6H)。
实施例91：4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801102
MS(ESI)：.C14H23N5计算质量，261.2；m/z发现值，262.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.52(s，1H)，4.63(s，2H)，3.59-3.20(m，4H)，3.02-2.90(m，2H)，2.58(td，J＝13.8，6.9，1H)，1.95-1.85(m，2H)，1.85-1.65(m，4H)，1.14(d，J＝6.9，6H)。
实施例92：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-异丙基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
MS(ESI)：C10H19N5计算质量，209.16；m/z发现值，210.2[M+H]+。
实施例93：4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801111
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.17；m/z发现值，264.2[M+H]+。
实施例94：4-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.17；m/z发现值，264.2[M+H]+。
实施例95：4-异丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801113
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，263.17；m/z发现值，264.2[M+H]+。
实施例96：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801114
MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，249.16；m/z发现值，250.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：4.69(s，2H)，4.50(s，2H)，4.00(t，J＝6.1，Hz，2H)，3.32-3.28(m，4H)，2.74(t，J＝6.1，Hz，2H)，2.50-2.45(m，4H)，2.33(s，3H)。
实施例97：(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d] 嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801121
MS(ESI)：C14H21N5O计算质量，275.2；m/z发现值，276.3[M+H]+。1HNMR(DMSO-d6)：12.97-12.63(br s，1H)，9.99(s，1H)，9.34(s，1H)，7.62(s，2H)，4.95-4.79(m，1H)，4.74(d，J＝13.5，1H)，4.05-3.63(m，7H)，3.16(d，J＝12.1，1H)，2.91-2.57(m，4H)，1.95-1.56(m，4H)。
实施例98：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801122
MS(ESI)：C11H17N5O计算质量，235.14；m/z发现值，236.2[M+H]+。
实施例99：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶 -2-基胺。
Figure A20088001204801123
MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，249.16；m/z发现值，250.3[M+H]+。
实施例100：4-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801124
MS(ESI)：C11H17N5O计算质量，235.14；m/z发现值，236.2[M+H]+。
实施例101：4-丁基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H23N5O计算质量，265.2；m/z发现值，266.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：4.30(s，4H)，3.69(s，3H)，3.43-3.37(m，4H)，2.73-2.66(m，2H)，1.68(td，J＝15.5，7.6，2H)，1.51-1.39(m，2H)，0.99(t，J＝7.3，3H)。
实施例102：4-丁基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801132
MS(ESI)：C14H25N5O计算质量，279.21；m/z发现值，280.2[M+H]+。
实施例103：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801133
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。
实施例104：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801134
MS(ESI)：C1H23N5O计算质量，265.2；m/z发现值，266.1[M+H]+。
实施例105：(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801135
MS(ESI)：C1H23N5O计算质量，265.2；m/z发现值，266.1[M+H]+。
实施例106：(R)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801141
MS(ESI)：C14H25N5O计算质量，279.2；m/z发现值，280.2[M+H]+。
实施例107：(S)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801142
MS(ESI)：C14H25N5O计算质量，279.2；m/z发现值，280.2[M+H]+。
实施例108：4-丁基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801143
MS(ESI)：C14H25N5O计算质量，279.2；m/z发现值，280.2[M+H]+。
实施例109：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801144
MS(ESI)：C12H23N5O计算质量，253.2；m/z发现值，254.2[M+H]+。
实施例110：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801151
MS(ESI)：C11H21N5O计算质量，239.2；m/z发现值，240.2[M+H]+。
实施例111：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801152
MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，263.2；m/z发现值，264.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：4.97-4.88(m，1H)，4.64-4.52(m，2H)，4.33-4.23(m，2H)，3.70(s，3H)，3.48-3.35(m，1H)，2.11-2.01(m，2H)，1.99-1.89(m，2H)，1.84-1.67(m，4H)。
实施例112：4-环戊基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801153
MS(ESI)：C15H25N5O计算质量，291.2；m/z发现值，292.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：4.33-3.99(m，4H)，3.69(s，3H)，3.58-3.44(m，3H)，3.41-3.34(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，2.16-2.03(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.86-1.66(m，4H)。
实施例113：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801154
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，278.2[M+H]+。
实施例114：(S)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801161
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，291.2；m/z发现值，292.2[M+H]+。
实施例115：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801162
MS(ESI)：C13H23N5O计算质量，265.2；m/z发现值，266.2[M+H]+。
实施例116：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺。
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。
实施例117：4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.50(s，1H)，4.48-4.42(m，2H)，4.24-4.17(m，1.5H)，4.11-3.99(m，1.5H)，3.86-3.77(m，1.5H)，3.48(s，3H)，3.46-3.41(m，1.5H)，3.41-3.33(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)。
实施例118：(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801171
MS(ESI)：C10H17N5O计算质量，223.14；m/z发现值，224.2[M+H]+。
实施例119：(S)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801172
MS(ESI)：C10H17N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。
实施例120：4-环丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801173
MS(ESI)：C14H21N5计算质量，259.18；m/z发现值，260.3[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.60(s，1H)，4.66(s，2H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.31(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32(s，3H)，1.71-1.65(m，1H)，0.98-0.90(m，2H)，0.90-0.82(m，2H)。
实施例121：4-环丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801174
MS(ESI)：C11H17N5计算质量，219.15；m/z发现值，220.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.21(s，1H)，4.32-3.88(m，4H)，3.36-3.32(m，4H)，1.97-1.89(m，1H)，1.27-1.20(m，2H)，1.13-1.08(m，2H)。
实施例122：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C10H15N5计算质量，205.13；m/z发现值，206.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：4.34-4.19(m，4H)，1.92-1.86(m，1H)，1.25-1.17(m，2H)，1.12-1.06(m，2H)。
实施例123：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801182
MS(ESI)：C11H17N5计算质量，219.15；m/z发现值，220.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.93(s，0.6H)，5.91(s，0.4H)，4.15-3.59(m，5H)，2.60-2.36(m，1H)，2.31-2.09(m，1H)，1.98-1.87(m，1H)，1.27-1.19(m，2H)，1.11-1.04(m，2H)。
实施例124：4-环丙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801183
MS(ESI)：C13H19N5计算质量，245.16；m/z发现值，246.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.92(s，1H)，3.98-3.73(m，3H)，3.72-3.54(m，3H)，3.34-3.20(m，4H)，2.00-1.89(m，1H)，1.25-1.17(m，2H)，1.15-1.07(m，2H)。
实施例125：(S)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801184
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.59(s，1H)，5.03(s，2H)，3.77-3.14(m，5H)，2.65-2.49(m，1H)，2.47(s，3H)，2.21-2.08(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)，1.21(s，3H)，1.19(s，1H)。
实施例126：(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801191
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.32-6.26(m，1H)，4.36-4.14(m，2H)，4.13-3.86(m，3H)，3.09(q，J＝6.9，1H)，2.81-2.60(m，1H)，2.54-2.33(m，1H)，1.53(d，J＝6.9，6H)。
实施例127：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801192
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.11-5.99(m，1H)，4.22-3.96(m，2H)，3.95-3.70(m，3H)，2.64-2.40(m，1H)，2.39-2.12(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例128：4-叔丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801193
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.73(s，1H)，4.82(s，1H)，3.66-3.57(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.96-2.90(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.47-2.41(m，2H)，2.32(s，3H)，1.23(s，9H)。
实施例129：(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801201
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.11-5.99(m，1H)，4.22-3.96(m，2H)，3.95-3.70(m，3H)，2.64-2.40(m，1H)，2.39-2.12(m，1H)，1.40(s，9H)。
实施例130：(S)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801202
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.71(s，1H)，4.80(s，1H)，3.72-3.51(m，2H)，3.49-3.40(m，1H)，3.38-3.22(m，2H)，2.47(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，1.91-1.76(m，1H)，1.25(s，9H)。
实施例131：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-叔丁基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801203
MS(ESI)：C11H21N5计算质量，223.18；m/z发现值，224.4[M+H]+。
实施例132：4-叔丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801204
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.20；m/z发现值，262.3[M+H]+。
实施例133：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801211
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.3[M+H]+。
实施例134：4-叔丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801212
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.20；m/z发现值，262.3[M+H]+。
实施例135：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801213
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.17-6.13(m，1H)，4.17-3.95(m，2H)，3.94-3.69(m，3H)，2.66-2.57(m，2H)，2.59-2.42(m，1H)，2.36-2.17(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.43-1.40(m，2H)，0.98(t，J＝7.4，3H)。
实施例136：4-丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.81(s，1H)，4.91(s，2H)，3.59(t，J＝4.9，4H)，2.47-2.39(m，6H)，2.32(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，1.42-1.31(m，2H)，0.92(t，J＝7.34，3H)。
实施例137：(R)-4-丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801221
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.57(s，1H)，5.22(s，2H)，3.75-3.07(m，5H)，2.45(s，3H)，2.43-2.38(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)，1.66-1.55(m，2H)，1.42-1.30(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，3H)。
实施例138：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-丁基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801222
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，223.18；m/z发现值，224.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.29(s，1H)，4.04(t，J＝5.6，2H)，3.36(s，3H)，3.31-3.27(m，2H)，3.27-3.23(m，3H)，2.69-2.61(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，0.98(t，J＝7.3，3H)。
实施例139：4-丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801223
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，4.89(s，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.72-2.65(m，2H)，2.48-2.38(m，4H)，2.32(s，3H)，1.66-1.56(m，2H)，1.36-1.29(m，2H)，0.92(t，J＝7.3，3H)。
实施例140：丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801231
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.20；m/z发现值，262.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.12(s，1H)，3.98-3.76(m，3H)，3.72-3.56(m，3H)，3.41-3.32(m，2H)，3.29-3.22(m，2H)，2.65-2.57(m，1H)，1.75-1.64(m，2H)，1.43-1.31(m，2H)，0.98(t，J＝7.3，1H)。
实施例141：4-丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，275.21；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.15(s，1H)，4.15-4.04(m，1H)，4.01-3.76(m，3H)，3.69-3.58(m，1H)，3.40-3.32(m，1H)，3.14-3.01(m，1H)，3.00-2.77(m，1H)，2.66-2.59(m，2H)，2.03-1.78(m，4H)，1.76-1.65(m，2H)，1.49-1.38(m，2H)，1.02-0.96(m，3H)。
实施例142：4-丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801233
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.49(s，1H)，4.35-3.97(m，4H)，3.45-3.34(m，4H)，2.68-2.60(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.50-1.38(m，2H)，0.98(t，J＝7.4，3H)。
实施例143：4-丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801234
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.20；m/z发现值，262.3[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.76(s，1H)，4.44-3.71(m，4H)，3.22-2.93(m，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.05-1.85(m，2H)，1.75-1.56(m，3H)，1.43-1.29(m，2H)，0.96-0.89(m，3H)。
实施例144：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺.
Figure A20088001204801241
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.81(s，1H)，4.78(s，2H)，3.59(t，J＝4.6，3H)，2.58-2.50(m，1H)，2.47-2.36(m，7H)，2.32(s，3H)，1.72-1.61(m，2H)，0.99-0.92(m，3H)。
实施例145：4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801242
MS(ESI)：C14H23N5计算质量，261.20；m/z发现值，262.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.62(s，1H)，4.68(s，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.42-3.32(m，2H)，2.99-2.89(m，2H)，2.72-2.64(m，2H)，2.48-2.37(m，4H)，2.32(s，3H)，1.70-1.61(m，2H)，0.95(t，J＝7.4，3H)。
实施例146：4-异丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801243
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.77(s，1H)，4.98(s，2H)，3.62-3.56(m，4H)，2.47-2.42(m，4H)，2.32(s，3H)，2.30(s，1H)，2.28(s，1H)，2.04-1.96(m，1H)，0.92(d，J＝6.6，6H)。
实施例147：4-异丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801251
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.95(s，1H)，3.63-3.58(m，4H)，3.50-3.43(m，4H)，3.32-3.30(m，1H)，2.29(s，1H)，2.28(s，1H)，2.06-1.95(m，1H)，0.92(d，J＝6.6，6H)。
实施例148：(R)-4-异丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H23N5计算质量，249.20；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.56(s，1H)，5.00(s，2H)，3.72-3.09(m，5H)，2.47(s，3H)，2.29(s，1H)，2.27(s，1H)，2.20-2.10(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，0.92(d，J＝6.6，6H)。
实施例149：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丁基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801253
MS(ESI)：C12H21N5计算质量，235.18；m/z发现值，236.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.15(s，0.7H)，6.14(s，0.3H)，4.18-3.64(m，5H)，2.50(s，1H)，2.48(s，1H)，2.34-2.14(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.00(d，J＝6.6，6H)。
实施例150：(S)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801254
MS(ESI)：C11H19N5计算质量，221.16；m/z发现值，222.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.61(s，1H)，5.21(s，2H)，3.72-3.12(m，5H)，2.55-2.41(m，5H)，2.22-2.09(m，1H)，1.93-1.77(m，1H)，1.27-1.15(t，J＝7.3，3H)。
实施例151：(R)-4-金刚烷-1-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801261
MS(ESI)：C19H29N5计算质量，327.24；m/z发现值，328.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.92(s，1H)，4.71(s，2H)，3.71-3.17(m，5H)，2.48(s，3H)，1.99-1.92(m，6H)，1.81-1.72(m，6H)，1.38(s，1H)，1.15(s，1H)。
实施例152：4-金刚烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801262
MS(ESI)：C19H29N5计算质量，327.24；m/z发现值，328.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.88(s，1H)，4.74(s，2H)，3.60(t，J＝5.1，4H)，2.45(t，J＝5.1，4H)，2.34-2.31(m，3H)，2.08-2.03(m，3H)，1.91-1.88(m，6H)，1.79-1.69(m，6H)，1.38(s，1H)，1.12(s，1H)。
实施例153：4-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801263
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，[M+H]+.＝278.2。1H NMR(CDCl3)：5.87(s，1H)，4.79(br s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.63-3.50(m，6H)，2.95-2.87(m，4H)，2.18-2.10(m，2H)，2.05-1.85(m，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.23(s，3H)。用HCl(4M的1，4-二噁烷；2当量)在CH2Cl2中处理游离碱得到白色固体双-HCl盐(227mg)。
实施例154：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801271
MS(ESI)：C15H25N5O计算质量，291.2；m/z发现值，292.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.89(s，1H)，4.80-4.50(m，2H)，3.78-3.70(m，2H)，3.65-3.55(m，5H)，2.50-2.40(m，4H)，2.33(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.84-1.58(br m，3H)，1.23(s，3H)。
实施例155：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶 -2-基胺。
Figure A20088001204801272
MS(ESI)：C15H25N5计算质量，291.2；m/z发现值，292.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.66(s，1H)，4.66(br s，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.65-3.50(m，4H)，3.50-3.39(m，1H)，3.38-3.20(m，2H)，2.48(s，3H)，2.22-2.12(m，3H)，1.90-1.78(1H)，1.68-1.58(m，2H)，1.22(s，3H)。
实施例156：4-(反-2-苯基-环丙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C17H21N5计算质量，295.2；m/z发现值，296.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.10(m，3H)，5.86(s，1H)，4.79(br s，2H)，3.56-3.52(m，4H)，2.90-2.80(m，4H)，2.50-2.45(m，1H)，2.45-2.27(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.39-1.31(m，1H)。
实施例157：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C17H21N5计算质量，295.2；m/z发现值，296.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.29-7.25(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，5.62(s，1H)，5.29-5.19(br s，2H)，3.78-3.34(4H)，3.30-3.01(m，1H)，2.62-2.26(m，2H)，2.25-2.07(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.84-1.66(m，2H)，1.40-1.33(m，1H)。
实施例158：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.2；m/z发现值，310.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.30-7.23(m，2H)，7.19-7.09(m，3H)，5.89(s，1H)，4.64(br s，2H)，3.63-3.55(m，4H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.40(m，4H)，2.31(s，3H)，1.99-1.94(m，1H)，1.75-1.70(m，1H)，1.37-1.30(m，1H)。
实施例159：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801283
MS(ESI)：C15H19N5计算质量，269.2；m/z发现值，270.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：7.30-7.26(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，5.97(s，1H)，3.75(t，J＝5.8，2H)，3.32-3.28(m，2H)，3.21(t，J＝5.8，2H)，2.56-2.48(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，1.74-1.60(m，2H)。
实施例160：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801291
MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.2；m/z发现值，310.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.30-7.25(m，2H)，7.19-7.10(m，3H)，5.67(s，1H)，4.61(br s，2H)，3.77-3.10(br m，5H)，2.46(m，4H)，2.19-2.10(m，1H)，2.03-1.93(m，1H)，1.88-1.75(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.37-1.28(m，1H)。
实施例161：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺盐。
Figure A20088001204801292
MS(ESI)：C16H19N5计算质量，281.2；m/z发现值，282.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.26-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，6.00(s，1H)，4.60-4.50(m，2H)，4.31-4.19(m，3H)，3.65-3.56(m，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)。
实施例162：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801293
MS(ESI)：C17H21N5计算质量，295.2；m/z发现值，296.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.24-7.20(m，2H)，7.18-7.14(m，2H)，6.00-5.70(m，1H)，5.63(s，1H)，3.74-3.65(m，2H)，3.63-3.52(m，3H)，3.38-3.27(m，3H)，3.20-3.10(m，3H)，2.19-2.09(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)。
实施例163：4-茚满-2-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.2；m/z发现值，310.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.23-7.19(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.89(s，1H)，4.76(br s，2H)，3.60-3.57(m，4H)，3.55-3.46(m，1H)，3.30-3.14(m，4H)，2.45-2.42(m，4H)，2.32(s，3H)。
实施例164：(R)-4-茚满-2-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801302
MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.2；m/z发现值，310.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.23-7.19(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.67(s，1H)，4.72(br s，2H)，3.71-3.36(br m，4H)，3.33-3.14(m，6H)，2.46(s，3H)，2.20-2.08(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)。
实施例165：4-茚满-2-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801303
MS(ESI)：C17H21N5计算质量，295.2；m/z发现值，296.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.23-7.19(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，5.87(s，1H)，5.16(br s，2H)，3.57-3.46(m，5H)，3.33-3.15(m，4H)，2.91-2.88(m，4H)。
实施例166：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C14H17N5计算质量，255.2；m/z发现值，256.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.33-7.19(m，5H)，5.39(s，1H)，4.83(br s，2H)，4.25-4.18(m，2H)，3.95-3.86(m，1H)，3.77(s，2H)，3.61-3.57(m，2H)。
实施例167：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801312
MS(ESI)：C15H19N5计算质量，269.2；m/z发现值，270.12[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.34-7.21(m，5H)，5.72(br s，2H)，5.45(s，1H)，3.83(s，2H)，3.71-3.60(m，2H)，3.60-2.84(br m，5H)，2.21-2.04(m，1H)，1.84-1.63(m，1H)。
实施例168：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2，4-二胺。
MS(ESI)：C15H19N5计算质量，269.2；m/z发现值，270.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：8.49(s，2H)，7.26-7.20(m，2H)，5.94(s，1H)，3.67(t，J＝5.7，2H)，3.59-3.51(m，1H)，3.39-3.32(m，2H)，3.18-3.06(m，4H)。
实施例169：(R)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧 啶-2-基胺。
MS(ESI)：C17H21N5O计算质量，311.2；m/z发现值，312.2[M+H]+。
实施例170：4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧 啶-2-基胺。
Figure A20088001204801321
MS(ESI)：C16H25N5O计算质量，303.2；m/z发现值，304.2[M+H]+。
实施例171：4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801322
MS(ESI)：C16H19N5O计算质量，297.2；m/z发现值，298.2[M+H]+。
实施例172：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801323
MS(ESI)：C15H17N5O计算质量，283.2；m/z发现值，284.1[M+H]+。
实施例173：4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801324
MS(ESI)：C19H23N5计算质量，321.2；m/z发现值，322.2[M+H]+。
实施例174：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801331
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，278.2[M+H]+。
实施例175：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801332
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.17；m/z发现值，264.2[M+H]+。1H NMR(CD3OD)：5.78(s，1H)，4.05-3.97(m，2H)，3.80-3.59(br m，3H)，3.56-3.45(m，3H)，2.67-2.56(m，1H)，2.35-2.54(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.81-1.70(m，4H)。
实施例176：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801333
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。
实施例177：N 4 -(2-氨基-乙基)-N 4 -甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801334
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。
实施例178：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801341
MS(ESI)：C16H21N5计算质量，283.2；m/z发现值，284.2[M+H]+＝284.2。1H NMR(CDCl3)：7.29-7.15(m，5H)，5.54(s，1H)，5.04(br s，2H)，3.75-3.05(brm，5H)，2.97(dd，J＝12.9，6.3，2H)，2.74(app dd，J＝9.5，6.7，2H)，2.13(dt，J＝12.8，6.4，2H)，1.80-1.51(br m，3H)。
实施例179：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801342
MS(ESI)：C17H23N5计算质量，297.2；m/z发现值，298.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.30-7.15(m，5H)，5.75(s，1H)，4.81(br s，2H)，3.59-3.55(m，4H)，2.96(dd，J＝9.6，6.6，2H)，2.74(dd，J＝9.5，6.7，2H)，2.44-2.40(m，4H)，2.31(s，3H)。
实施例180：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801343
MS(ESI)：C17H23N5计算质量，297.20；m/z发现值，298.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.30-7.15(m，5H)，5.55(s，1H)，4.93(br s，2H)，3.80-3.10(br m，5H)，2.98-2.94(m，2H)，2.71-2.75(m，2H)，2.45(s，3H)，2.13(dt，J＝12.9，6.3，1H)，1.84-1.74(m，1H)。
实施例181：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801351
MS(ESI)：C12H18F3N5计算质量，289.15；m/z发现值，290.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.03(s，1H)，3.67-3.59(m，3H)，2.66(dd，J＝10.3，6.2，2H)，2.57-2.43(m，6H)，2.31(s，3H)。
实施例182：4-哌嗪-1-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801352
MS(ESI)：C11H16F3N5计算质量，275.14；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：6.04(s，1H)，3.67-3.62(m，4H)，2.95-2.87(m，4H)，2.67(dd，J＝10.2，6.2，2H)，2.58-2.43(m，2H)。
实施例183：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801353
MS(ESI)：C12H18F3N5计算质量，289.15；m/z发现值，290.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.78(s，1H)，3.71-3.52(m，2H)，3.51-3.38(m，1H)，3.38-3.22(m，2H)，2.65(dd，J＝10.3，6.1，2H)，2.57-2.44(m，2H)，2.41(s，3H)，2.20(dtd，J＝13.2，5.5，1H)，1.94-1.80(m，1H)。
实施例184：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801354
MS(ESI)：C11H16F3N5计算质量，275.14；m/z发现值，276.2[M+H]+。1H NMR(MeOD)：5.78(s，1H)，3.71-3.55(m，3H)，3.53-3.41(m，1H)，3.25-3.16(m，1H)，2.66(dd，J＝10.2，6.2，2H)，2.57-2.43(m，2H)，2.25-2.14(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)。
实施例185：4-环戊基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801361
MS(ESI)：C15H25N5O计算质量，291.2；m/z发现值，292.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：3.8-3.7(m，4H)，3.6(s，3H)，3.5-3.4(m，1H)，2.6-2.6(m，4H)，2.4(s，3H)，1.9-1.8(m，4H)，1.8-1.6(m，4H)
实施例186：4-环戊基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801362
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.1；m/z发现值，278.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：3.7-3.6(m，4H)，3.6(s，3H)，3.5-3.4(m，1H)，3.0-2.8(m，4H)，1.9-1.6(m，8H)。
实施例187：(R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801363
MS(ESI)：C15H25N5O计算质量，291.2；m/z发现值，292.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：3.83(dd，J＝11.7，6.3，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.54(s，3H)，3.48(dd，J＝11.6，5.4，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.30-3.22(m，1H)，2.41(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.93-1.62(m，9H)。
实施例188：(R，R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶 -2-基胺。
Figure A20088001204801371
MS(ESI)：C17H27N5O计算质量，317.2；m/z发现值，318.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：4.34-4.17(m，1H)，4.12-3.82(m，3H)，3.75-3.68(m，3H)，3.56-3.45(m，1H)，3.42-3.34(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.91-2.73(m，1H)，2.18-2.03(m，2H)，2.02-1.59(m，11H)。
实施例189：N 4 -(2-氨基-乙基)-N 4 -甲基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺。
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.71(s，1H)，4.98(s，2H)，4.19-3.93(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.65-3.51(m，1H)，3.44(s，3H)，3.31-3.07(m，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.49(s，3H)，2.30-2.04(m，2H)。
实施例190：4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801373
MS(ESI)：C15H23N5O计算质量，289.2；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.66(s，1H)，5.25(s，2H)，4.11-3.96(m，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.72-3.28(m，5H)，3.28-3.15(m，1H)，3.03-2.93(m，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.47-2.18(m，3H)，2.18-2.04(m，1H)，1.86-1.68(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.54-1.43(m，1H)。
实施例191：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801381
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.2；m/z发现值，264.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.64(s，1H)，5.23(s，2H)，4.15-3.94(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.70-3.14(m，6H)，2.46(s，3H)，2.30-2.06(m，3H)，1.94-1.43(m，2H)。
实施例192：4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.2；m/z发现值，264.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.77(s，1H)，5.10(s，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.72-3.59(m，4H)，3.24-3.16(m，1H)，2.99-2.94(m，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.32-2.05(m，2H)，2.04-1.88(m，1H)，1.89-1.78(m，2H)。
实施例193-194中的化合物通过实施例56的对映异构体的手性HPLC分离而获得(柱，ADH；洗脱液，95％(己烷/0.2％TEA)/5％[(1∶1MeOH/EtOH)/0.2％TEA]。
实施例193：(-)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801383
[α]25 D-9.0°(c 1.00，CH3OH)。MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，249.2；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.86(s，1H)，5.80-4.99(m，3H)，4.06-3.97(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.69-3.54(m，4H)，3.30-3.18(m，1H)，3.02-2.87(m，4H)，2.33-2.21(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)。
实施例194：(+)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801391
[α]25 D+8.6°(c 1.00，CH3OH)。MS(ESI)：C12H19N5O计算质量，249.2；m/z发现值，250.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：5.86(s，1H)，5.80-4.99(m，3H)，4.06-3.97(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.69-3.54(m，4H)，3.30-3.18(m，1H)，3.02-2.87(m，4H)，2.33-2.21(m，1H)，2.17-2.05(m，1H)。
实施例195：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801392
MS(ESI)：C10H17N5O计算质量，223.1；m/z发现值，224.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.95(br s，1H)，5.67(s，1H)，5.37(s，2H)，4.06-3.96(m，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.33(s，2H)，3.23-3.13(m，1H)，2.89(t，J＝5.8，2H)，2.28-2.16(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.81(br s，2H)。
实施例196：N 4 -(3-氨基-丙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801393
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.83(s，1H)，4.68-4.42(m，5H)，4.07-3.95(m，2H)，3.88-3.76(m，2H)，3.47(t，J＝5.9，2H)，3.26-3.16(m，1H)，2.94(t，J＝6.5，2H)，2.35-2.22(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.99-1.86(m，2H)。
实施例197：N 4 -甲基-N 4 -(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二 胺。
Figure A20088001204801401
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.79(s，1H)，5.36(br s，2H)，4.08-3.96(m，2H)，3.89-3.80(m，2H)，3.62(t，J＝6.3，2H)，3.25-3.15(m，1H)，3.01(s，3H)，2.78(t，J＝6.5，2H)，2.45(s，3H)，2.28-2.08(m，2H)，1.57(s，1H)。
实施例198：N 4 -(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801402
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.79(s，1H)，5.21(s，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.56(t，J＝6.5，2H)，3.26-3.15(m，1H)，3.02(s，3H)，2.89(t，J＝6.6，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.44(br s，2H)。
实施例199：5-氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801403
MS(ESI)：C10H16FN5计算质量，225.1；m/z发现值，226.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：4.76(s，2H)，3.72-3.68(m，4H)，2.48-2.44(m，4H)，2.31(s，3H)，2.21(d，J＝3.5，3H)。
实施例200：5-氟-4-甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801411
MS(ESI)：C12H18FN5计算质量，251.2；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.05(s，2H)，3.78-3.56(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，2.34-2.24(m，1H)，2.17(d，J＝3.4，3H)，1.81-1.43(m，4H)。
实施例201：5-氟-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801412
MS(ESI)：C9H14FN5计算质量，211.1；m/z发现值，212.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：4.03-3.94(m，3H)，3.75-3.61(m，4H)，3.04-2.79(m，4H)，2.27-2.11(m，3H)。
实施例202：(R)-5-氟-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C10H16FN5计算质量，225.1；m/z发现值，226.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.37(s，2H)，3.78-3.67(m，2H)，3.65-3.56(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，3.28-3.20(m，1H)，2.43(s，3H)，2.15(d，J＝3.3，3H)，2.10-1.99(m，1H)，1.84-1.71(m，1H)，1.48(s，1H)。
实施例203：N 4 -(2-氨基-乙基)-5-氟-6，N 4 -二甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801414
MS(ESI)：C8H14FN5计算质量，199.1；m/z发现值，200.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：4.92(s，2H)，3.56(t，J＝6.3，2H)，3.13(d，J＝2.9，3H)，2.92(t，J＝6.6，2H)，2.19(d，J＝3.6，3H)，1.41(br s，2H)。
实施例204：4-哌嗪-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801421
MS(ESI)：C14H18N6计算质量，270.2；m/z发现值，271.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.44(dd，J＝4.5，1.6，2H)，7.29(d，J＝6.1，2H)，5.89(s，1H)，4.71(brs，3H)，3.79(s，2H)，3.60-3.56(m，4H)，2.90-2.85(m，4H)。
实施例205：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H20N6计算质量，284.2；m/z发现值，285.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.49(dd，J＝4.5，1.6，2H)，7.18(d，J＝6.0，2H)，5.52(s，1H)，5.26(s，2H)，3.73(s，2H)，3.67-3.37(m，3H)，3.37-3.23(m，2H)，2.43(s，3H)，2.17-2.04(m，1H)，1.80(br s，2H)。
实施例206：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801423
MS(ESI)：C15H20N6计算质量，284.2；m/z发现值，285.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.51(dd，J＝4.4，1.6，2H)，7.20-7.17(m，2H)，5.74(s，1H)，4.96(s，2H)，3.75(s，2H)，3.59-3.53(m，4H)，2.44-2.39(m，4H)，2.31(s，3H)。
实施例207：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801431
MS(ESI)：C14H19N5S计算质量，289.1；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.24(dd，J＝4.9，3.0，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.98(dd，J＝4.9，1.2，1H)，5.74(s，1H)，5.07(s，2H)，3.78(s，2H)，3.57-3.51(m，4H)，2.42-2.37(m，4H)，2.29(s，3H)。
实施例208：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C14H19N5S计算质量，289.1；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.21(dd，J＝4.9，3.0，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.96(dd，J＝4.9，1.2，1H)，5.50(s，1H)，5.47(s，2H)，3.74(s，2H)，3.63-3.32(m，4H)，3.29-3.15(m，2H)，2.40(s，3H)，2.09-2.00(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)。
实施例209：4-哌嗪-1-基-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801433
MS(ESI)：C13H17N5S计算质量，275.1；m/z发现值，276.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.30-7.26(m，1H)，7.10-7.04(m，1H)，6.97(d，J＝4.5，1H)，5.78(s，1H)，4.44-4.29(m，3H)，3.77(s，2H)，3.57-3.49(m，4H)，2.94-2.80(m，4H)。
实施例210：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801434
MS(ESI)：C13H17N5S计算质量，275.1；m/z发现值，276.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.26-7.21(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(d，J＝4.6，1H)，5.52(s，1H)，5.16(s，2H)，3.77(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，3.53-2.85(m，3H)，2.19-1.95(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.63-1.42(m，2H)。
实施例211：4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基 胺。
MS(ESI)：C16H21N5S计算质量，315.2；m/z发现值，316.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.24(dd，J＝4.9，3.0，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.98(d，J＝4.7，1H)，5.58-5.47(m，1H)，5.13(s，2H)，3.77(s，2H)，3.67-3.06(m，6H)，3.01-2.88(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.35-2.15(m，1H)，1.74-1.52(m，3H)，1.50-1.41(m，1H)。
实施例212：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801442
MS(ESI)：C11H15N5S计算质量，249.1；m/z发现值，250.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.23(dd，J＝4.9，3.0，1H)，7.04-7.01(m，1H)，6.95(dd，J＝4.9，1.15，1H)，5.94-5.67(m，1H)，5.52(s，1H)，5.33(s，2H)，3.74(s，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.81(t，J＝5.8，2H)，1.72-1.58(m，2H)。
实施例213：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801443
MS(ESI)：C14H19N5S计算质量，289.1；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.13(dd，J＝5.1，1.2，1H)，6.90(dd，J＝5.1，3.4，1H)，6.88-6.85(m，1H)，5.79(s，1H)，5.41(s，2H)，3.93(s，2H)，3.55-3.50(m，4H)，2.38-2.34(m，4H)，2.26(s，3H)。
实施例214：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801451
MS(ESI)：C14H19N5S计算质量，289.1；m/z发现值，290.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.11(dd，J＝5.1，1.2，1H)，6.89(dd，J＝5.1，3.4，1H)，6.87-6.85(m，1H)，5.56(s，1H)，5.54(s，2H)，3.91(s，2H)，3.74-2.64(m，6H)，2.38(s，3H)，2.08-1.98(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)。
实施例215：4-哌嗪-1-基-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801452
MS(ESI)：C13H17N5S计算质量，275.1；m/z发现值，276.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.18(dd，J＝5.1，1.2，1H)，6.94(dd，J＝5.1，3.4，1H)，6.91-6.89(m，1H)，5.85(s，1H)，4.57(s，3H)，3.94(s，2H)，3.55-3.51(m，4H)，2.86-2.82(m，4H)。
实施例216：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C13H17N5S计算质量，275.1；m/z发现值，276.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.13(dd，J＝5.1，1.2，1H)，6.91(dd，J＝5.1，3.4，1H)，6.88-6.86(m，1H)，5.57(s，1H)，5.39(s，2H)，3.93(s，2H)，3.85-3.01(m，6H)，2.15-1.99(m，1H)，1.79-1.23(m，2H)。
实施例217：4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基 胺。
MS(ESI)：C16H21N5S计算质量，315.2；m/z发现值，316.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.14(dd，J＝5.1，1.1，1H)，6.92(dd，J＝5.0，3.5，1H)，6.89-6.87(m，1H)，5.64-5.54(m，1H)，5.10(s，2H)，3.94(s，2H)，3.66-3.08(m，5H)，3.02-2.90(m，1H)，2.67-2.56(m，1H)，2.34-2.15(m，1H)，1.77-1.51(m，4H)，1.49-1.40(m，1H)。
实施例218：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801462
MS(ESI)：C11H15N5S计算质量，249.1；m/z发现值，250.1[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：7.19(dd，J＝5.1，1.1，1H)，6.93(dd，J＝5.1，3.5，1H)，6.90-6.88(m，1H)，5.71(s，1H)，4.76(s，5H)，3.89(s，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.81(t，J＝6.0，2H)。
实施例219：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801463
MS(ESI)：C8H15N5O计算质量，197.1；m/z发现值，198.1[M+H]+。
实施例220：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801471
MS(ESI)：C9H15N5O计算质量，209.1；m/z发现值，210.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：5.77(s，1H)，4.25(t，J＝8.2，2H)，4.18-4.15(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.41(s，3H)。
实施例221：(R)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801472
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：5.92(s，1H)，4.23-4.15(m，2H)，3.84-3.44(m，3H)，3.42(s，3H)，3.38-3.25(m，2H)，2.40(s，3H)，2.28-2.13(m，1H)，1.96-1.78(m，1H)。
实施例222：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801473
MS(ESI)：C10H17N5O计算质量，223.1；m/z发现值，224.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.10(s，1H)，4.31(s，2H)，3.99(s，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.80-3.57(m，3H)，3.45(s，3H)，2.53-2.35(m，1H)，2.21-2.09(m，1H)。
实施例223：4-甲氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801474
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.15(s，1H)，4.19-4.18(m，2H)，3.67-3.62(m，4H)，3.41(s，3H)，2.51-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)。
实施例224：4-甲氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801481
MS(ESI)：C10H17N5O计算质量，223.1；m/z发现值，224.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.13(s，1H)，4.19(s，2H)，3.64-3.55(m，4H)，3.41(s，3H)，2.89-2.79(m，4H)。
实施例225：(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801482
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.2；m/z发现值，238.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.17(s，1H)，4.31-4.24(m，1H)，4.18(s，2H)，4.15-4.07(m，1H)，3.42(s，3H)，3.06-2.97(m，1H)，2.90-2.76(m，2H)，2.06-1.95(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.58-1.36(m，2H)。
实施例226：(R，R)-4-甲氧基甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 胺。
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.2；m/z发现值，264.1[M+H]+。1HNMR(MeOD)：5.94(s，1H)，4.19(s，2H)，3.72-3.47(m，3H)，3.42(s，4H)，3.01-2.89(m，1H)，2.72-2.61(m，2H)，2.54-2.32(m，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.72-1.58(m，1H)，1.56-1.46(m，1H)。
实施例227：4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801491
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，278.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.90(s，1H)，4.75(br s，2H)，4.21(app p，J＝6.4，1H)，3.90(dd，J＝14.6，7.2，1H)，3.74(dd，J＝14.2，7.9，1H)，3.60(t，J＝5.0，4H)，2.64(dq，J＝13.6，6.4，2H)，2.42(t，J＝5.1，4H)，2.3(s，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.63-1.52(m，1H)。
实施例228：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2- 基胺。
MS(ESI)：C14H23N5O计算质量，277.2；m/z发现值，278.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.70(s，1H)，4.75(br s，2H)，4.20(app p，J＝6.4，1H)，3.88(dd，J＝14.6，7.2，1H)，3.72(dd，J＝14.2，7.9，1H)，3.70-3.20(m，5H)，2.64(ddd，J＝19.0，13.5，6.5，2H)，2.42(s，3H)，2.18-2.08(m，1H)，2.05-1.80(m，5H)，1.63-1.52(m，1H)。
实施例229：4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲 基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801493
MS(ESI)：C16H25N5O计算质量，303.2；m/z发现值，304.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.70(s，1H)，4.80(br s，2H)，4.20(app p，J＝6.4，1H)，3.90(dd，J＝14.2，7.7，1H)，3.72(dd，J＝14.2，7.9，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.72-2.55(m，3H)，2.42-2.40(m，3H)，2.32(s，3H)，2.05-1.80(m，3H)，1.63-1.52(m，1H)。
实施例230：4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801501
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.2；m/z发现值，264.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.90(s，1H)，4.72(br s，2H)，4.22(app p，J＝6.4，1H)，3.90(dd，J＝14.6，7.2，1H)，3.73(dd，J＝14.2，7.9，1H)，3.55(t，J＝5.1，4H)，2.90(t，J＝5.1，4H)，2.63(dq，J＝13.6，6.4，2H)，2.05-1.80(m，3H)，1.63-1.55(m，1H)。
实施例231：4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧 啶-2-基胺。
MS(ESI)：C16H25N5O计算质量，303.2；m/z发现值，304.2[M+H]+。1HNMR(CDCl3)：5.70(br s，1H)，4.75(br s，2H)，4.22(app p，J＝6.4，1H)，3.90(dd，J＝14.6，7.2，1H)，3.73(dd，J＝14.2，7.9，1H)，3.55-3.30(m，5H)，2.99(td，J＝11.8，3.4，1H)，2.70-2.58(m，3H)，2.40-2.20(m，1H)，2.05-1.40(m，8H)。
实施例232：4-(4-氯-苄基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C16H20ClN5计算质量，317.1；m/z发现值，318.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：7.29-7.23(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，5.70(s，1H)，3.74(s，2H)，3.57-3.52(m，4H)，2.43-2.39(m，4H)，2.31(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)
实施例233：4-(4-氯-苄基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801511
MS(ESI)：C15H18ClN5计算质量，303.13；m/z发现值，304.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，6.49(s，1H)，4.22(s，2H)，3.55-3.52(m，4H)，3.39-3.33(m，4H)
实施例234：(R)-4-(4-氯-苄基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801512
MS(ESI)：C16H20ClN5计算质量，317.1；m/z发现值，318.1[M+H]+。1H NMR(MeOD)：7.30-7.19(m，4H)，5.70(s，1H)，3.72(s，2H)，3.69-3.32(m，5H)，2.42(s，3H)，2.26-2.13(m，1H)，1.93-1.80(m，1H)。
实施例235：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801513
MS(ESI)：C15H18ClN5计算质量，303.79；m/z发现值，304.1[M+H]+。
实施例236：4-(4-氯-苄基)-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶 -2-基胺。
Figure A20088001204801514
MS(ESI)：C18H22ClN5计算质量，343.14；m/z发现值，344.1[M+H]+。
实施例237：4-(4-氯-苄基)-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801521
MS(ESI)：C17H20ClN5计算质量，329.14；m/z发现值，330.1[M+H]+。
实施例238：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
Figure A20088001204801522
MS(ESI)：C14H18ClN5计算质量，291.13；m/z发现值，292.1[M+H]+。
实施例239：4-乙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801523
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.3；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.53(s，1H)，4.47(s，2H)，4.46-3.70(m，4H)，3.64(q，J＝7.0，2H)，3.47-3.40(m，4H)，2.96(s，3H)，1.28(t，J＝7.0，3H)。
实施例240：4-乙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801524
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.3；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.54(s，1H)，4.48(s，2H)，4.40-3.91(m，4H)，3.64(q，J＝7.0，2H)，3.60(m，4H)，1.27(t，J＝7.0，3H)。
实施例241：(R)-乙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801531
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.3；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.22(s，1H)，4.46(s，2H)，4.03-3.88(m，3H)，3.82(m，1H)，3.74(m，0.5H)，3.64(m，2H)，3.58-3.39(m，0.5H)，2.79(m，3H)，2.61-2.19(m，2H)，1.28(t，J＝7.0，3H)。
实施例242：(R)-乙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801532
MS(ESI)：C11H19N5O计算质量，237.3；m/z发现值，238.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.27(m，1H)，4.49(s，2H)，4.10(m，1H)，3.98(m，1H)，3.93-3.70(m，3H)，3.66(s，1H)，3.65(q，J＝7.0，2H)，2.55(m，1H)，2.28(m，1H)，1.28(t，J＝7.0，3H)。
实施例243：异丙氧基甲基-6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801533
MS(ESI)：C13H23N5O计算质量，265.4；m/z发现值，266.3[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.27(m，1H)，4.50(s，2H)，4.00(m，3H)，3.79(m，3H)，3.66(s，2H)，2.79(m，3H)，2.63-2.22(m，2H)，1.25(m，6H)。
实施例244：4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801534
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.3；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：5.94(s，1H)，4.23(s，2H)，3.68(五重峰(quintet)，J＝6.1，1H)，3.62(m，4H)，3.56-3.32(m，1H)，3.25-2.90(m，1H)，2.50-2.15(m，1H)，1.91-1.75(m，1H)，1.21(m，6H)。
实施例245：(R)-异丙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801541
MS(ESI)：C12H21N5O计算质量，251.3；m/z发现值，252.2[M+H]+。1HNMR(MeOD)：6.16(s，1H)，4.24(s，2H)，3.68(五重峰，J＝6.1，1H)，3.66-3.58(m，4H)，3.49-3.38(m，1H)，2.82(m，4H)，1.23(m，6H)。
实施例246：4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801542
向2-氨基-6-异丙氧基甲基-3H-嘧啶-4-酮(0.050g，0.27mmol)的乙腈(2.37mL)溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐(0.157g，0.355mmol)、DBU(0.82mL，0.55mmol)和1-甲基哌嗪(0.091ml，0.82mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在60℃搅拌3小时。浓缩该混合物，所得残留物提纯(2M NH3的MeOH/CH2Cl2溶液)得白色固体(10mg，14％)。1H NMR(MeOD)：6.55(s，1H)，4.49(s，2H)，3.78(五重峰，J＝6.1，1H)，3.70-3.00(m，8H)，2.95(s，3H)，1.25(d，J＝6.1，6H)。
实施例247：4-苯乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C16H21N5计算质量，283.18；m/z发现值，284.2[M+H]+。
实施例248：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C15H19N5计算质量，269.16；发现值，270.2[M+H]+。
实施例249：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801552
MS(ESI)：C13H21N5O计算质量，263.17；发现值，264.2[M+H]+。
实施例250：N 4 -(2-氨基-乙基)-6-苄基-N 4 -甲基-嘧啶-2，4-二胺。
MS(ESI)：C14H19N5计算质量，257.1；发现值，258.2[M+H]+。
实施例251：4-茚满-2-基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801554
MS(ESI)：C20H25N5计算质量，335.21；发现值，336.2[M+H]+。
实施例252：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801561
MS(ESI)：C10H15N5O计算质量，221.1；m/z发现值，222.2[M+H]+。
实施例253：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺。
Figure A20088001204801562
MS(ESI)：C11H17N5计算质量，219.2；m/z发现值，220.2[M+H]+。
实施例254：4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并 [4，3-d]嘧啶-2-基胺。
MS(ESI)：C14H21N5O计算质量，275.2；m/z发现值，276.3[M+H]。
实施例255-256中的化合物通过实施例160的制备性超临界流体色谱(SFC)使用制备性HPLC获得，所述制备性HPLC使用Kromasil Cellucoat 5微米250×21.2(L x I.D.)柱，流动相为15％的具有0.2％异丙胺的MeOH和85％的CO2，流速为40mL/min，并且背压为150bar。
实施例255：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2- 基胺(非对映异构体1)。
Figure A20088001204801564
SFC：Rt＝19.9min。MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.20；发现值，310.2[M+H]+。
实施例256：(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2- 基胺(非对映异构体2)。
Figure A20088001204801571
SFC：Rt＝23.0min。MS(ESI)：C18H23N5计算质量，309.20；发现值，310.2[M+H]+。
实施例257-258中的化合物通过实施例84的制备性超临界流体色谱获得，所述制备性超临界流体色谱在25℃下使用Chiralpak AD-H 250×21mm(L×I.D.)柱，流动相为6.25mL/min含有0.2％TEA的MeOH和25g/min的CO2，背压为150bar，在214nm进行UV检测。
实施例257：4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映 异构体1)。
HPLC：Rt＝8.9min。
实施例258：4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映 异构体2)。
Figure A20088001204801573
HPLC：Rt＝14.8min。
实施例259-280中的化合物可使用与前述实施例中所述的那些方法类似的方法制备。
实施例259：(R)-4-异丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801581
实施例260：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801582
实施例261：4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801583
实施例262：4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801584
实施例263：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801585
实施例264：4-异丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶 -2-基胺。
实施例265：(R)-4-环丙氧甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801592
实施例266：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙氧甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801593
实施例267：4-环丙氧甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801594
实施例268：4-环丙氧甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801595
实施例269：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙氧甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801596
实施例270：4-环丙氧甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801601
实施例271：(R)-4-叔丁氧甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801602
实施例272：(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁氧甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801603
实施例273：4-叔丁氧甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺。
实施例274：4-叔丁氧甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801605
实施例275：4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁氧甲基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801611
实施例276：4-叔丁氧甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2- 基胺。
Figure A20088001204801612
实施例277：4-乙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801613
实施例278：4-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺。
Figure A20088001204801614
实施例279：4-异丙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基 胺。
实施例280：4-环戊基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基 胺。
Figure A20088001204801621
实施例281：晶体形式。
将式(I)化合物的双盐酸盐溶于甲醇(浓度为40mg/mL)，并将其等份(125μL)分配至96孔板上。将这些等份蒸发，每孔剩余5mg化合物样品。每孔添加等份的(400μL)极性或非极性溶剂(纯的(neat)或混合物(1∶1或2.25∶1))。将板覆盖，超声并加热至40℃保持15分钟。蒸发溶剂。残留固体进行结晶度分析。晶体形式由极性溶剂获得，所述极性溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、和2-丁酮、以及它们的水混合物，并且由极性溶剂的混合物获得，所述极性溶剂的混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酮、和2-丁酮的混合物。晶体形式由非极性溶剂获得，所述非极性溶剂包括庚烷、甲基乙基酮、氯苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸异丁酯、和甲苯，并且由非极性溶剂的混合物获得，所述非极性溶剂的混合物包括甲基叔丁基醚、乙酸异丁酯、甲苯、二氯甲烷、己烷、环己烷、庚烷、甲基乙基酮、乙腈、戊烷、THF、氯仿和氯苯的混合物。
在重组人组胺H 4 受体上进行的结合测定。
使用被人H4受体稳定或瞬时转染的SK-N-MC细胞的细胞团块进行结合测定。细胞团块在50mM Tris/5mM EDTA缓冲液中均质化，并收集800g旋转离心后得到的上清液，在30,000g下再离心30分钟。将细胞团块在50mM Tris/5mM EDTA缓冲液中再次均质化。为了进行竞争结合研究，将细胞膜在25℃用2x KD(10nM)[3H]组胺(比活：23Ci/mmol)在存在或不存在测试化合物的情况下温育45分钟。化合物以游离碱、盐酸盐或三氟乙酸形式进行测试。用100μM冷组胺限定非特异性结合。Ki值根据Cheng和Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)基于试验测定的合适的KD值进行计算。通过用96孔Brandel系统快速过滤来收集膜，或用使用0.5％聚乙烯亚胺(PEI)处理的Whatman GF/C过滤器或过滤器板的细胞收集器来收集膜，并用冰冷的50mM Tris/5mM EDTA缓冲液洗涤4次。然后干燥过滤器，与闪烁剂混合，并检测放射性计数。在表1和2中显示了在这些测定中所测化合物的结果，表示为所得结果的平均值(NT＝未测的)。标有星号(*)的数据是通过细胞收集器方法获得的。当活性显示为大于(＞)具体值时，该值为所测的最高浓度。
表1.
  Ex.   Ki(nM)   Ex.   Ki(nM)
  1   1   39   10
  2   1   40   8
  3   257   41   28
  4   1   42   18
  5   30   43   2
  6   6   44   1
  7   2   45   103
  8   3   46   2
  9   820   47   11
  10   159   48   328
  11   12   49   50
  12   18   50   3
  13   631   51   3
  14   673   52   3
  15   692   53   3
  16   65   54   2
  17   59   55   1
  18   17   56   20
  19   8   57   27
  20   18   58   41
  21   29   59   29
  22   18   60   31
  23   77   61   24
  24   49   62   30
  25   286   63   21
  26   177   64   36
  27   ＞10000   65   47
  28   357   66   4
  29   ＞10000   67   17
  30   530   68   115
  31   249   69   43
  32   ＞10000   70   404
  33   10   71   5
  34   6   72   14
  35   21   73   ＞10000
  36   21   74   76
  37   27   75   159
  38   559
表2.
  Ex.   Ki(nM)   Ex.   Ki(nM)
  80   1   170   5891
  81   2   171   106
  82   25   172   932
  83   3   173   2071
  84   11   174   138
  85   6   175   85
  86   56   176   335
  87   328   177   1030
  88   520   178   9
  89   19   179   6
  90   14   180   8
  91   84   181   8
  92   281   182   20
  93   481   183   16
  94   497   184   13
  95   8*   185   300
  96   35   186   213
  97   20   187   10
  98   298   188   18
  99   214   189   6
  100   262   190   11
  101   30   191   12
  102   181   192   17
  103   22*   193   31
  104   96*   194   49
  105   103   195   59
  106   39*   196   203
  107   104   197   204
  108   84   198   2450
  109   517*   199   69
  110   80   200   235
  111   33   201   391
  112   46   202   515
  113   136   203   4230
  114   71   204   45
  115   1431*   205   230
  116   64   206   81
  117   42   207   2
  118   242   208   8
  119   153   209   2
  120   113   210   12
  121   3   211   4
  122   22   212   12
  123   4   213   4
  124   ＞10000   214   19
  125   7   215   6
  126   23   216   32
  127   9   217   9
  128   19   218   20
  129   46   219   890
  130   8   220   NT
  131   412*   221   43
  132   356*   222   23
  133   238*   223   15
  134   130   224   26
  135   4   225   464
  136   1   226   14
  137   2   227   17
  138   44   228   91
  139   138   229   360
  140   397   230   25
  141   84   231   59
  142   3   232   8
  143   13   233   12
  144   6   234   18
  145   117   235   140
  146   3   236   249
  147   4   237   257
  148   1   238   1769
  149   3   239   29
  150   85   240   25
  151   2   241   31
  152   6   242   22
  153   97   243   NT
  154   49   244   NT
  155   82   245   NT
  156   12   246   32
  157   29   247   3
  158   8   248   9
  159   42   249   87
  160   3   250   564*
  161   24   251   20*
  162   5   252   ＞10000
  163   2   253   ＞10000
  164   4   254   ＞10000
  165   2   255   34
  166   52   256   5
  167   78   257   31
  168   46   258   34
  169   396
虽然本发明已参考实施例进行了说明，但是应当理解本发明并不仅限于上述详细说明。

Claims (41)

1.一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、以及式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)的药学活性代谢物：
Figure A2008800120480002C1
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被-OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，各自任选地被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基、或-(CH2)0-1-四氢吡喃基基团，各自任选地与苯环稠合，并且各自任选地被C1-4烷基或苯基取代；
或者
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或者R1与R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；
-N(R3)R4为下列脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
Figure A2008800120480003C1
其中q为0或1；
R3与R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；条件是，当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统。
2.如权利要求1所述的化学实体，其中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、叔丁氧基甲基、3，3，3-三氟丙基、环丙氧基甲基、苄基、4-氯苄基、噻吩-2-基甲基、噻吩-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-苯基-环丙基、茚满-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、4-甲基-四氢吡喃-4-基、2，3-二氢-苯并呋喃-2-基、四氢呋喃-2-基甲基或金刚烷基。
3.如权利要求1所述的化学实体，其中R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
4.如权利要求1所述的化学实体，其中R2为H。
5.如权利要求1所述的化学实体，其中R1和R2一起形成-(CH2)4-。
6.如权利要求1所述的化学实体，其中R1和R2一起形成-(CH2)2OCH2-。
7.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C1
8.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C2
9.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C3
10.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C4
11.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C5
12.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480004C6
13.如权利要求1所述的化学实体，其中-N(R3)R4为：
Figure A2008800120480005C1
14.如权利要求1所述的化学实体，其中Ra为H。
15.如权利要求1所述的化学实体，其中Rb和Rc各自独立地为H或甲基。
16.选自如下化合物及其药学上可接受的盐的化学实体
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-环戊基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4，5-二甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环丙基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环丁基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-环丁基-6-顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环己基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环己基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-苄基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-苄基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-叔丁基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
17.选自如下化合物及其药学上可接受的盐的化学实体：
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(2-氨基-乙基)-6-异丙基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-异丙基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-叔丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-叔丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-金刚烷-1-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-金刚烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(反-2-苯基-环丙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-茚满-2-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(-)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(+)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-氨基-丙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-5-氟-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-5-氟-6，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-哌嗪-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-甲氧基甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(四氢呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(4-氯-苄基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-乙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
异丙氧基甲基-6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-异丙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苯乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-苄基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-茚满-2-基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体1)；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体2)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体1)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体2)；
(R)-4-异丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
18.如权利要求16所述的化学实体，其中所述至少一种化学实体为晶体形式。
19.如权利要求17所述的化合物，其中所述至少一种化学实体为晶体形式。
20.一种用于治疗由组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的药物组合物，所述组合物包含有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、以及式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药学活性代谢物：
Figure A2008800120480017C1
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被-OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，各自任选地被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基，各自任选地与苯环稠合，并且各自任选地被C1-4烷基或苯基取代；或者
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或者R1与R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；
-N(R3)R4为下列的脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
Figure A2008800120480018C1
其中q为0或1；
R3与R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；条件是当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述化学实体选自如下化合物及其药学上可接受的盐：
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-环戊基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4，5-二甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环丙基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环丁基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-环丁基-6-顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环己基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环己基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-苄基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-苄基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-叔丁基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
22.一种权利要求20所述的药物组合物，其中所述的化学实体选自如下化合物及其药学上可接受的盐：
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(2-氨基-乙基)-6-异丙基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-异丙基-N4-甲基-嘧啶e-2，4-二胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-叔丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-叔丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-金刚烷-1-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-金刚烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(反-2-苯基-环丙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-茚满-2-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶e-2，4-二胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(-)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(+)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-氨基-丙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-5-氟-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-5-氟-6，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-哌嗪-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-甲氧基甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(4-氯-苄基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-乙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
异丙氧基甲基-6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-异丙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苯乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-苄基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-茚满-2-基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体1)；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体2)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体1)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体2)；
(R)-4-异丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
23.一种治疗患有或经诊断具有由组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症的患者的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给予有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物、以及式(I)化合物的药学上可接受的盐、式(I)化合物的药学上可接受的前药和式(I)化合物的药学活性代谢物：
Figure A2008800120480029C1
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被-OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，各自任选被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或一(CH2)0-1-四氢吡喃基，各自任选地与苯环稠合，并且各自任选地被C1-4烷基或苯基取代；或
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或者R1与R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；
-N(R3)R4为下列的脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
Figure A2008800120480030C1
其中q为0或1；
R3与R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；条件是，当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自如下化合物及其药学上可接受的盐：
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-环戊基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-ol.；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4，5-二甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环丙基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环丁基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-环丁基-6-顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环己基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环己基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-苄基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-苄基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-叔丁基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自：
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(2-氨基-乙基)-6-异丙基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-异丙基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-叔丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-叔丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-金刚烷-1-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-金刚烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(反-2-苯基-环丙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶e-2，4-二胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-茚满-2-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-茚满-2-基-嘧啶e-2，4-二胺；
(R)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(-)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(+)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-氨基-丙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-5-氟-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-5-氟-6，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-哌嗪-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-甲氧基甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(4-氯-苄基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-乙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
异丙氧基甲基-6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-异丙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苯乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-苄基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-茚满-2-基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体1)；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体2)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体1)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体2)；
(R)-4-异丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症为炎症。
27.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自炎性紊乱、变应性紊乱、皮肤病、自身免疫疾病、淋巴疾病和免疫缺陷紊乱。
28.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自：变态反应、哮喘、干眼、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、瘙痒、皮肤痒、特应性皮炎、荨麻疹、荨麻疹、眼部炎症、结膜炎、干眼、鼻息肉、过敏性鼻炎、鼻痒、硬皮病、自身免疫甲状腺疾病、免疫介导的糖尿病、狼疮、重症肌无力、自身免疫神经病、Guillain-Barré、自身免疫葡萄膜炎、自身免疫溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎、韦氏肉芽肿、白塞病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫肝炎、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、肾上腺自身免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎关节病、强直性脊柱炎和舍格伦综合征。
29.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症选自：变态反应、哮喘、类风湿性关节炎、自身免疫疾病和瘙痒。
30.一种调节组胺H4受体活性的方法，所述方法包括将组胺H4受体暴露于有效量的至少一种化学实体，所述化学实体选自式(I)化合物以及式(I)化合物的盐：
Figure A2008800120480042C1
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被-OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，各自任选地被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基基团，各自任选地与苯环稠合，并且各自任选地被C1-4烷基或苯基取代；
或者
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或者R1与R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；
-N(R3)R4为下列脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
Figure A2008800120480043C1
其中q为0或1；
R3与R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；条件是，当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自如下化合物及其盐：
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-环戊基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
反-1-(2-氨基-6-异丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基氨基-吡咯烷-3-醇；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-异丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4，5-二甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4，5-二甲基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6-二甲基-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-乙基-6-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环丙基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-环丁基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-(4-环丁基-6-顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-(4-环己基-6-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环己基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环己基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-苄基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-苄基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-苄基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-哌嗪-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
(S，S)-4-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-5H-环戊基并嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-叔丁基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述至少一种化学实体选自如下化合物及其盐：
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-嘧啶-2-基胺；
(2-氨基-乙基)-6-异丙基-嘧啶e-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-异丙基-N4-甲基-嘧啶e-2，4-二胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(反-六氢-吡咯并[3，4-b][1，4]噁嗪-6-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-环戊基-5-甲氧基-嘧啶-2，4-二胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-异丙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-叔丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-叔丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-叔丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-丁基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-丁基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-丁基-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
丁基-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-丁基-6-(3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丁基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-异丁基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丁基-嘧啶-2-基胺；
(S)-4-乙基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-金刚烷-1-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-金刚烷-1-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(反-2-苯基-环丙基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(反-2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-茚满-2-基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-茚满-2-基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-茚满-2-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2，4-二胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(3，3，3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-5-甲氧基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-环戊基-5-甲氧基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-N4-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(-)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(+)-4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(3-氨基-丙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-甲基-N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-甲基氨基-乙基)-6-(四氢-呋喃-3-基)-嘧啶-2，4-二胺；
5-氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
5-氟-4-甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-5-氟-4-甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-5-氟-6，N4-二甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-哌嗪-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-3-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-噻吩-2-基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-甲氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-甲氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-甲氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
(R，R)-4-甲氧基甲基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-哌嗪-1-基-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(顺-八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-6-(四氢-呋喃-2-基甲基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(4-氯-苄基)-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(4-氯-苄基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(4-氯-苄基)-6-(顺-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-乙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-乙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
异丙氧基甲基-6-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
(R)-异丙氧基甲基-6-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-苯乙基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(四氢-吡喃-4-基)-嘧啶-2-基胺；
N4-(2-氨基-乙基)-6-苄基-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；
4-茚满-2-基-6-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基胺；
4-(顺-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二氢-5H-吡喃并[4，3-d]嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体1)；
(R)-4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2-苯基-环丙基)-嘧啶-2-基胺(非对映异构体2)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体1)；
4-环戊基-6-(顺-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基胺(对映异构体2)；
(R)-4-异丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-异丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-环丙氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-环丙氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-环丙氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-叔丁氧基甲基-6-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基胺；
(R)-4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-哌嗪-1-基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-基)-6-叔丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺；
4-叔丁氧基甲基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-乙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-6-丙基-嘧啶-2-基胺；
4-异丙基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺；
4-环戊基-6-(8-甲基-3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺。
33.如权利要求30所述的方法，其中所述组胺H4受体在人类对象中。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述人类对象患有或经诊断具有由组胺H4受体活性介导的疾病、紊乱或医学病症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病、紊乱或医学病症为变态反应、类风湿性关节炎、哮喘、自身免疫疾病、或瘙痒。
36.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A2008800120480054C1
其中
R1为：
a)C1-6烷基基团，任选地被-OH、-OC1-4烷基、-CF3或-O-(单环环烷基)取代；
b)苄基、-CH2-(单环杂芳基)或苯乙基基团，各自任选地被卤素取代；
c)单环环烷基、-(CH2)0-1-四氢呋喃基或-(CH2)0-1-四氢吡喃基基团，各自任选地与苯环稠合，并且各自任选地被C1-4烷基或苯基取代；
或者
d)金刚烷基基团；
R2为H、F、甲基或甲氧基；
或者R1与R2一起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-；
-N(R3)R4为下列脂族、单环、螺环、桥环或稠环系统之一：
Figure A2008800120480055C1
其中q为0或1；
R3与R4一起如此类部分的每一个的结构所定义；
Ra为H或OH；
Rb和Rc各自独立地为H或C1-3烷基；并且
每个Rd取代基为甲基或两个Rd取代基一起形成亚甲基或亚乙基桥；条件是，当R1为甲基时，则-N(R3)R4选自所述螺环、桥环和稠环系统；
所述方法包括使式A3的氯代嘧啶：
Figure A2008800120480055C2
与二胺HNR3R4反应。
37.如权利要求36所述的方法，其中二胺HNR3R4中的Rb取代基为氮保护基团并且所述反应生成式(Ia)的化合物：
Figure A2008800120480056C1
其中R1、R2、R3、R4、Ra、Rc和Rd如式(I)所定义，并且Rb为氮保护基团。
38.如权利要求37所述的方法，其中二胺HNR3R4中的Rb取代基为叔丁氧基羰基。
39.如权利要求37所述的方法，还包括去保护式(Ia)的化合物以生成式(I)的化合物，其中Rb为H。
40.如权利要求36所述的方法，还包括使式A2的羟基嘧啶：
与POCl3反应以生成式A3的化合物。
41.如权利要求40所述的方法，还包括将式A1的β-酮酯：
Figure A2008800120480056C3
与胍反应以生成式A2的化合物，
其中，式A1中R为甲基或乙基。
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