EA016133B1 - 2-аминопиримидиновые модуляторы рецептора нгистамина, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их применения для модуляции рецептора hгистамина - Google Patents

2-аминопиримидиновые модуляторы рецептора нгистамина, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их применения для модуляции рецептора hгистамина Download PDF

Info

Publication number
EA016133B1
EA016133B1 EA200970765A EA200970765A EA016133B1 EA 016133 B1 EA016133 B1 EA 016133B1 EA 200970765 A EA200970765 A EA 200970765A EA 200970765 A EA200970765 A EA 200970765A EA 016133 B1 EA016133 B1 EA 016133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylamine
pyrimidin
methylaminopyrrolidin
cis
methylpiperazin
Prior art date
Application number
EA200970765A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970765A1 (ru
Inventor
Хой Цай
Франк Чавез
Джеймс П. Эдвардс
Энн Е. Фитцджералд
Цзин Лю
Неелакандха С. Мани
Даниэль К. Винер
Мишель К. Риззолио
Брэд М. Савалль
Дебора М. Смит
Дженнифер Д. Венэйбл
Дзяньмэй Вэй
Рональд Л. Волин
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200970765A1 publication Critical patent/EA200970765A1/ru
Publication of EA016133B1 publication Critical patent/EA016133B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Описаны соединения 2-аминопиримидина, которые могут быть использованы в качестве модуляторов рецептора H. Такие соединения могут использоваться в фармацевтических композициях и способах лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредуемых активностью рецептора H, таких как аллергия, астма, аутоиммунные заболевания и зуд.

Description

Настоящее изобретение относится к некоторым соединениям 2-аминопиримидина, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения и способам их применения для модуляции рецептора Н4 гистамина и для лечения заболеваний, нарушений и состояний, опосредуемых активностью рецептора Н4 гистамина.
Уровень техники
Гистаминовый рецептор Н4 (Н4В) является последним идентифицированным рецептором гистамина (см. Еипд-Ееипд, ν.-Р., е! а1., Сигг. Ορίη. 1пуек!. Эгидк 2004, 5(11), 1174-1183; бе Ексй, ПР., е! а1., Тгепбк Рйагтасо1. 8с1. 2005, 26(9), 462-469; 2йапд, М. е! а1. Рйагшасо1. Тйег. 2007, 113, 594-606; Тйигтопб, В.Ь. е! а1. Ыа!. Веу. Эгид Э1кс. 2008, 7, 41-53; 2йапд, М. е! а1. Ехрей Срт. 1пуекйд. Эгидк 2006, 15(11), 1443-1452). Этот рецептор найден в костном мозге и селезенке и экспрессируется на эозинофилах, базофилах, тучных клетках (Ьш, С., е! а1., Мо1. Рйагшасо1. 2001, 59(3), 420-426; Могке, К.Ь., е! а1., 1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 2001, 296(3), 1058-1066; Но£к1га, С.Ь., е! а1., 1. РйагтасоЕ Ехр. Тйег. 2003, 305(3), 1212-1221; Ыррей, и., е! а1., 1. 1пуек!. Оегша!о1. 2004, 123(1), 116-123; Уоейппдег, Ό., е! а1., 1шшипйу 2004, 20(3), 267-277), СЭ8' Тклетках (Оап1пег, Е., е! а1., 1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 2002, 303(1), 300-307), дендритных клетках и человеческих синовиальных клетках пациентов, страдающих ревматоидным артритом (1кага, Υ., е! а1., Бю1. Рйагш. Ви11. 2005, 28(10), 2016-2018). Однако экспрессия в нейтрофилах и моноцитах определена менее хорошо (Ыпд, Р., е! а1., Вг. 1. Рйагшасо1. 2004, 142(1), 161-171). Экспрессия рецептора, по меньшей мере, частично контролируется различными воспалительными стимулами (Соде, Е., е! а1., Вюсйеш. Вюрйук. Век. Сошшип. 2001, 284(2), 301-309; Могке, е! а1., 2001), что, таким образом, подтверждает, что активация рецептора Н4 влияет на воспалительные реакции. Из-за его предпочтительной экспрессии на иммунокомпетентных клетках, рецептор Н4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина в ходе иммунного ответа.
Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергической реакцией и ее вредными эффектами, такими как воспаление. События, которые вызывают воспалительную реакцию, включают физическую стимуляцию (включая травму), химическую стимуляцию, инфекцию и инвазию чужеродными организмами. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышением температуры, покраснением, опуханием, снижением функций или комбинацией этих признаков.
Дегрануляция тучных клеток (экзоцитоз) приводит к высвобождению гистамина и к воспалительной реакции, которая может быть первоначально охарактеризована модулируемой гистамином реакцией по типу цветения. Активация, рекрутирование и дегрануляция тучных клеток может быть вызвана разнообразными иммунологическими стимулами (например, аллергенами или антителами) и неиммунологическими (например, химическими) стимулами. Активация тучных клеток инициирует аллергические воспалительные реакции, которые в свою очередь вызывают рекрутирование других эффекторных клеток, которые дополнительно способствуют развитию воспалительной реакции. Показано, что гистамин вызывает хемотаксис тучных клеток мыши (Но£к!га, е! а1., 2003). Хемотаксис не происходит при использовании тучных клеток, полученных из мышей с нокаутом по рецептору Н4. Кроме того, реакция блокируется Н4-специфичным антагонистом, но не антагонистами рецептора Н1, Н2 или Н3 (Но£к1га, е! а1., 2003; Тйигтопб, В.Ь., е! а1., 1. Рйагшасо1. Ехр. Тйег. 2004, 309(1), 404-413). Миграция тучных клеток ш у1уо к гистамину была также исследована, и было показано, что она зависит от рецептора Н4 (Тйигтопб, е! а1., 2004). Миграция тучных клеток может играть роль в механизме аллергического ринита и аллергии, при которых наблюдается увеличение числа тучных клеток (КгВЬу, 1.О., е! а1., Ат. Веу. Векр1г. Όίκ. 1987, 136(2), 379-383; Сптг Е., е! а1., Ат. Веу. ВекрДг. Όίκ. 1991, 144(6), 1282-1286; Атт, К., е! а1., Ат. 1. Векр. Сгй. Саге Меб. 2000, 162(6), 2295-2301; Оаиугеаи, С.М., е! а1., Ат. 1. Векр. Си1. Саге Меб. 2000, 161(5), 1473-1478; Какке1, Ο., е! а1., С1т. Ехр. А11егду 2001, 31(9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на аллергены происходит перераспределение тучных клеток в пользу эпителиального покрова слизистой оболочки носовой полости (Еоккепк, XV.!. е! а1., С1т. Ехр. А11егду 1992, 22(7), 701-710; 81а!ег, А., е! а1., 1. Ьагупдо1. О!о1. 1996, 110, 929-933). Эти результаты показывают, что хемотактическая реакция тучных клеток на гистамин опосредуется гистаминовыми рецепторами Н4.
Показано, что эозинофилы могут демонстрировать хемотаксис к гистамину (О'ВеШу, М., е! а1., 1. Весер!. 81дпа1 Тгапкбисйоп 2002, 22(1-4), 431-448; Виск1апб, К.Е., е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2003, 140(6), 1117-1127; Ыпд е! а1., 2004). При использовании селективных лигандов Н4 было показано, что индуцируемый гистамином хемотаксис эозинофилов опосредуется рецептором Н4 (Виск1апб, е! а1., 2003; Ыпд, е! а1., 2004). Экспрессия на поверхности эозинофилов молекул адгезии СО11Ь/СЭ18 (ЬЕА-1) и СЭ54 (1САМ-1) усиливается после обработки гистамином (Ыпд, е! а1., 2004). Это усиление блокируется антагонистами рецептора Н4, но не антагонистами рецептора Н1, Н2 или Н3.
Н4В также играет роль в дендритных клетках и Т-клетках. В человеческих дендритных клетках, происходящих от моноцитов, стимуляция Н4В подавляет продукцию 1Ь-12р70 и обеспечивает опосредованный гистамином хемотаксис (СШ/шег В., е! а1., 1. 1ттипо1. 2005, 174(9), 5224-5232). Также сообщалось о роли рецептора Н4 в СЭ8’ Т-клетках. Оап1пег, е! а1. (2002) показали, что как Н4, так и Н2 рецепторы контролируют индуцируемое гистамином высвобождение 1Ь-16 из человеческих СЭ8’ Т-клеток. 1Ь
- 1 016133 обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости больных астмой после провокации аллергеном или гистамином (Макйдкдап, У.М., е! а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 1998, 101 (6, Рай 1), 786-792; Кгид, Ν., е! а1., Ат. 1. Кекр. Сгй. Саге Меб. 2000, 162(1), 105-111) и считается важным в миграции клеток СЭ4'. Активность рецептора в этих типах клеток указывает на важную роль в адаптивных иммунных ответах, таких как иммунные ответы, активные при аутоиммунных заболеваниях.
Ιη νίνο антагонисты рецептора Н4 оказались способны блокировать нейтрофиллию в индуцированных зимозаном моделях перитонита или плеврита (ТакекЫ1а, К., е! а1., 1. Рйаттаео1. Ехр. Тйет. 2003, 307(3), 1072-1078; Тйиттопб, е! а1., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н4 имеют активность в широко используемой и хорошо охарактеризованной модели колита (Уатда, С., е! а1., Еиг. 1. Рйаттаео1. 2005, 522 (1-3), 130-138). Эти результаты подтверждают правильность заключения, что антагонисты рецептора Н4 имеют способность оказывать противовоспалительный эффект ίη νί\Ό.
Другая физиологическая роль гистамина заключается в том, что он может выступать медиатором зуда, и антагонисты рецептора Ц являются не вполне эффективными в клинике. Недавно было показано, что рецептор Н4 также участвует в механизме индуцированной гистамином чесотки у мышей (Ве11, 1.К., е! а1., Вг. 1. Рйаттаео1. 2004, 142(2), 374-380). Эффекты гистамина могут блокироваться антагонистами Н4. Эти результаты подтверждают гипотезу, что рецептор Н4 участвует в индуцированном гистамином зуде и что антагонисты рецептора Н4 будут поэтому давать положительный эффект в лечении зуда. Было показано, что антагонисты рецептора Н4 гистамина уменьшают экспериментальный зуд (ЭипГогб. Р.1. е! а1. 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 2007, 119(1), 176-183).
Модуляция рецепторов Н4 контролирует высвобождение воспалительных медиаторов и ингибирует рекрутирование лейкоцитов, таким образом обеспечивая способность предотвращать и/или лечить Н4опосредуемые заболевания и состояния, включая вредные эффекты аллергических реакций, такие как воспаление. Соединения согласно настоящему изобретению имеют рецептор Н4-модулирующие свойства. Соединения согласно настоящему изобретению имеют ингибирующие рекрутирование лейкоцитов свойства. Соединения согласно настоящему изобретению имеют противовоспалительные свойства.
Примеры учебников по теме воспаления включают: 1) СаШп, Ι.Ι.; 8пубеттап, К., 1пГ1атта1юп: Вакю Ргшс1р1ек апб Сйшса1 Согге1а!ек, 3гб еб.; Ьдрршсо!! ХУбПатк & ХУПкшк: РЫ1абе1рЫа, 1999; 2) 8!ν^(тονа, V., е! а1., 1пГ1атта1юп апб Εеνе^. Ра!йорйукю1оду Рппар1ек оГ Эдкеакек (Тех!Ьоок Гог Меб1са1 8!ибеп!к); Асабетю Ргекк: №\ν Уогк, 1995; 3) Сесй; е! а1. Тех!Ьоок оГ Мебюше, 181й еб.; \У.В. 8аипбетк Со., 1988; и 4) 8!ебтап’к Мебюа1 Эюбопату.
Уровень техники и обзор материалов по воспалению и состояниям, связанным с воспалением, могут быть найдены в статьях, таких как следующие: №!йап, С., №11иге 2002, 420(6917), 846-852; Тгасеу, КД., №11иге 2002, 420(6917), 853-859; Соиккепк, Ь.М., е! а1., Уинге 2002, 420(6917), 860-867; Ь1ЬЬу, Р., №!иге 2002, 420, 868-874; Веподк!, С, е! а1., Уинге 2002, 420(6917), 875-878; ХУетег Н.Ь., е! а1., Мпиге 2002, 420(6917), 879-884; Сойеп, 1., Мпиге 2002, 420(6917), 885-891; 8!ешЬегд, Ό., Мпиге Меб. 2002, 8(11), 1211-1217.
Таким образом, малые молекулы-модуляторы рецептора Н4 гистамина согласно этому изобретению контролируют высвобождение воспалительных медиаторов и ингибируют рекрутирование лейкоцитов и могут быть использованы в лечении воспаления различной этиологии, включая следующие состояния и заболевания: воспалительные нарушения, аллергические нарушения, дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения, зуд и иммунодефициты. Заболевания, нарушения и медицинские состояния, опосредуемые активностью рецептора Н4 гистамина, включают упомянутые здесь.
Некоторые замещенные циклическим амином 2-аминопиримидины раскрыты в следующих публикациях: Вескег, I. 1. Не!. Сйет. 2005, 42(7), 1289-1295; Еиг. Ра!. Арр1. № ЕР 1437348 (1и1у 14, 2004); И8 3907801 (8ер!. 23, 1975); Ьекрадпо1, А. е! а1. СЫт. Тйегар. 1971, 6(2), 105-108; ^Шесотте, В. Аппа1ек бе СЫтде 1969, 4(6), 405-428; Ьекрадпо1, А. е! а1. СЫт. Тйегар. 1965, 1, 26-31; 1п!1. Ра!. Арр1. РиЬ1. ХУО 2001/62233 (Аидик! 30, 2007) и 1п!1. Ра!. Арр1. РиЬ1. XX Ό 2001/47921 (Ы1у 5, 2001).
Некоторые замещенные 2-аминопиримидины в качестве антагонистов гистамина Н4 раскрыты в публикации международной заявки ХУО 2005/054239 (16 июня 2005 г.) и ЕР 1505064 (9 февраля 2005 г.; эквивалент публикации международной заявки ХУО 2005/014556). Замещенные пиримидины описаны как лиганды гистамина Н4 в заявке на патент США 2007/0185075 (9 августа 2007 г.) и публикации международной заявки ХУО 2007/031529 (22 марта 2007 г.). Бензофуро- и бензотиенопиримидины раскрыты как модуляторы гистамина Н4 в публикации международной заявки ХУО 2008/008359 (17 января 2008 г.). Дополнительные раскрытия аминопиримидинов как лигандов гистамина Н4 включают публикации международных заявок ХХ'О 2007/090852, ХХ'О 2007/090853 и ХХ'О 2007/090854 (16 августа 2007 г.) и ЕР 1767537 (28 марта 2007 г).
Однако сохраняется потребность в мощных модуляторах рецептора Н4 гистамина с желательными фармацевтическими свойствами. В контексте этого изобретения было обнаружено, что некоторые производные 2-аминопиримидина имеют активность в отношении модуляции рецептора Н4 гистамина.
Сущность изобретения
В одном аспекте изобретение относится к химическому соединению, выбранному из соединений
- 2 016133
следующей формулы (I):
(П
Г в которой
К1 обозначает
a) С1_балкил, в случае необходимости замещенный -ОН, -ОС1-4алкил, -СЕ3 или -О-(моноциклический циклоалкил);
b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
c) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом, и каждый из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
б) адамантил;
К2 обозначает Н, Е, метил или метокси;
или К1 и К2 вместе образуют -(СН2)3-5- или - (СН2)2ОСН2-; и
-Ν(Κ3)Κ4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
ИЛИ
где с.| = 0 или 1;
К3 и К4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
Ка обозначает Н или ОН;
КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или С1-3алкил и каждый заместитель Кб обозначает метил, или два заместителя Кб вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
при условии, что когда К1 обозначает метил, тогда -^К3)К4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
и к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы (I), фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и фармацевтически активным метаболитам формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из описанных или проиллюстрированных ниже в подробном описании.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых содержит эффективное количество по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I). Фармацевтические композиции согласно изобретению могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент.
В другом аспекте изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего заболеванием, нарушением или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина, или у которого оно диагностировано, включающему введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способа по изобретению заболевание,
- 3 016133 нарушение или медицинское состояние представляет собой воспаление. Воспаление здесь относится к реакции, которая развивается как следствие высвобождения гистамина, которое в свою очередь вызвано по меньшей мере одним стимулом. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и неиммунологические стимулы.
В другом аспекте химические соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве модуляторов рецептора Н4 гистамина. Таким образом, изобретение относится к способу модуляции активности рецептора Н4 гистамина, включая случаи, когда такой рецептор находится в организме пациента, включающему экспонирование рецептора Н4 гистамина действию эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I).
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей.
Целью настоящего изобретения является преодоление или уменьшение по меньшей мере одного из недостатков обычных методологий и/или предшествующего уровня техники или обеспечение пригодной альтернативы им.
Дополнительные варианты осуществления, признаки и преимущества изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и через осуществление изобретения на практике.
Подробное описание изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления
Ради краткости раскрытия публикации, включая патенты, процитированные в этом описании, включены в него путем ссылки.
В рамках изобретения термины включающий и содержащий используются в их открытом, неограничивающем смысле.
Термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, который также может быть структурно изображен в виде связи, '/), этил (Ε1), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил (!Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые в свете обычной квалификации в данной области техники и приведенной здесь информации определяются как эквивалентные любому из предшествующих примеров.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому или спирополициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов в карбоцикле. Иллюстративные примеры циклоалкила включают следующие соединения в форме соответствующим образом связанных групп:
>. □. О. О. О. О. о. О. О. О.
СО. СО. СО. со. СО. Оо.
Оо,п>.о. аЬ. „ О?.
Гетероциклоалкил относится к моноциклической или конденсированной, соединенной мостиковой связью или спирополициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 12 кольцевых атомов в кольцевой структуре, выбранных из атомов углерода, и до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Кольцевая структура может в случае необходимости содержать до двух оксогрупп на кольцевых атомах углерода или серы. Примеры таких групп в форме соответствующим образом связанных групп, включают
- 4 016133
Термин гетероарил относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, имеющая кольцевые атомы, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 кольцевых атомов в гетероцикле. Иллюстративные примеры гетероарила включают следующие соединения в форме соответствующим образом связанных групп:
ό. ό. ό. ύ. ό. й, о. й. ύ. ά,
Специалисту понятно, что список различных гетероарильных, циклоалкильных и гетероциклоалкильных групп, перечисленных или проиллюстрированных выше, не является исчерпывающим, и что могут также быть выбраны другие группы в рамках этих определенных терминов.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин замещенный означает, что указанная группа несет один или более заместителей. Термин незамещенный означает, что указанная группа не несет никаких заместителей. Термин в случае необходимости замещенный означает, что указанная группа незамещена или замещена одним или более заместителями. Если термин замещенный используется для описания структурной системы, предполагается, что замещение имеет место в любом обеспечиваемом валентностью положении в системе.
Любая формула, приведенная здесь, предназначена для обозначения соединений, имеющих структуры, описываемые структурной формулой, а также определенными вариациями или формами. В частности, соединения любой формулы, приведенной здесь, могут иметь центры асимметрии и поэтому существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений общей формулы и их смеси рассматриваются в рамках этой формулы. Таким образом, любая формула, приведенная здесь, предназначена для обозначения рацемата, одной или более энантиомерных форм, одной или более диастереомерных форм, одной или более атропизомерных форм и их смесей. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в форме геометрических изомеров (т.е. как цис- и трансизомеры), таутомеров или атропизомеров. Дополнительно любая формула, приведенная здесь, предназначена для обозначения гидратов, сольватов и лолиморфов таких соединений и их смесей. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) были получены в кристаллической форме. В предпочтительном варианте осуществления бисгидрохлоридные
- 5 016133 соли соединений формулы (I) были получены в кристаллической форме.
Для большей краткости описания некоторые из количественных выражений, приведенных здесь, не квалифицированы термином приблизительно. Следует понимать, что вне зависимости от того, используется ли термин приблизительно или нет, каждое количество, приведенное здесь, относится к фактическому указанному значению, а также к приближению к такому данному значению, которое может быть приемлемым образом выведено на основании обычной квалификации в данной области техники, включая эквиваленты и приближения вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения для такого приведенного значения. Всякий раз, когда выход приведен в форме процента, такой выход относится к массе соединения, для которого выход дается относительно максимального количества того же самого соединения, который мог быть получен в специфических стехиометрических условиях. Концентрации, которые приведены в форме процентов, относятся к массовым отношениям, если не указано иное.
Ссылка на химическое соединение в рамках изобретения означает ссылку на любое из следующего: (а) фактически указанная форма такого химического соединения и (Ь) любая из форм такого химического соединения в среде, в которой соединение рассматривают при присвоении ему названия. Например, ссылка в рамках изобретения на соединение, такое как В-СООН, охватывает ссылку на любое, например, из К-СООН(3), К-СООН(соль) и К-СОО-(соль). В этом примере В-СООН,^, относится к твердому соединению, как оно могло бы быть, например, в таблетке или некоторой другой твердой фармацевтической композиции или препарате; В-СООН(соль) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе; и В-СОО-(соль) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, таком как диссоциированная форма соединения в водной среде, получена ли такая диссоциированная форма из В-СООН, из его соли или из любого другого соединения, которое приводит к В-СОО- в результате диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере выражение, такое как экспонирование соединения к действию соединения формулы В-СООН, относится к экспонированию такого соединения, к форме или формам соединения В-СООН, которая (которые) существует или существуют в среде, в которой имеет место такое экспонирование. В этом отношении, если такое соединение находится, например, в водной среде, следует понимать, что соединение В-СООН находится в той же самой среде, и поэтому соединение экспонируется к действию таких форм, как В-СООН(водн.) и/или В-СОО-(водн.), где приписка (водн.) означает водный согласно ее обычному значению, используемому в химии и биохимии. В этих примерах номенклатуры была выбрана функциональная группа карбоновой кислоты; этот выбор не предназначен, однако, для ограничения, а является просто иллюстрацией. Следует понимать, что аналогичные примеры можно привести в отношении других функциональных групп, включая, но не ограничиваясь ими, гидроксил, основные азотсодержащие соединения, такие как в амины, и любую другую группу, которая взаимодействует или трансформируется известным образом в среде, которая содержит соединение. Такие взаимодействия и превращения включают, но не ограничены ими, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, включая гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. Никакие дополнительные примеры в этом отношении здесь не приведены, потому что эти взаимодействия и превращения в данной среде известны специалисту.
Любая формула, приведенная здесь, также предназначена для обозначения немеченных форм, а также изотопно меченных форм соединений. Изотопно меченные соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными здесь, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р, 36С1 и 1251 соответственно. Такие изотопно меченные соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (предпочтительно с 14С), исследованиях кинетических реакций (например, с 2Н или 3Н), методиках детекции или визуализации [таких как позитронная эмиссионная томография (РЕТ) или компьютерная однофотонная томография (8РЕСТ)], включая исследования распределения в тканях лекарственного средства или субстрата, или в радиоактивном лечении пациентов. В частности, 18Г или 11С меченное соединение может быть особенно предпочтительным для исследований 8РЕСТ или РЕТ. Далее замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н) может предоставить определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием их большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада ίη νίνο или уменьшенной требуемой дозировки. Изотопно меченные соединения по изобретению и их пролекарства можно в целом получить, выполняя процедуры, раскрытые в схемах или в примерах и примерах получения, описанных ниже, заменяя изотопно немеченный реагент легко доступным изотопно меченным реагентом.
В отношении любой формулы, приведенной здесь, выбор специфической группы из списка возможных вариантов для указанной переменной не определяет тот же самый выбор разновидностей для переменной в других случаях. Другими словами, если переменная встречается более одного раза, выбор разновидностей из указанного списка независим от выбора разновидностей для той же самой переменной в другом месте в формуле, если не указано иное.
В качестве первого примера терминологии заместителей, если заместитель 81 пример представляет со
- 6 016133 бой один из δ1 и 82, и заместитель 82 пример представляет собой один из 83 и 84, то эти разноски относятся к вариантам осуществления этого изобретения, данным согласно выборам 81 пример представляет собой δ1, и 82 пример представляет собой δ3; 81 пример представляет собой δ1, и 82 пример представляет собой δ4; 81 пример представляет собой δ2, и δ2 пример представляет собой δ3; δ1 пример представляет собой δ2, и δ2 пример представляет собой δ4; и эквиваленты каждого из таких выборов. Более короткая терминология δ1 пример представляет собой один из δ1 и δ2, и δ2 пример представляет собой один из δ3 и δ4 соответственно используется здесь ради краткости, но не для ограничения. Предшествующий первый пример терминологии заместителей, которая приведена в родовых терминах, предназначен для иллюстрации различных разносок заместителей, описанных здесь. Предшествующее соглашение, данное здесь для заместителей, распространяется, если применимо, к таким членам, как К1-4, К.'1-4 и с.|. и любому другому символу родового заместителя, используемому здесь.
Кроме того, когда для любого члена или заместителя приведено более одной разноски, варианты осуществления этого изобретения включают различные группирования, которые могут быть сделаны из перечисленных разносок, взятых независимо, и их эквивалентов. В качестве второго примера терминологии заместителей, если здесь описано, что заместитель δ пример представляет собой один из δ1, δ2 и δ3, это перечисление относится к вариантам осуществления этого изобретения, для которого δ пример представляет собой δ1; δ пример представляет собой δ2; δ пример представляет собой δ3; δ пример представляет собой один из δ1 и δ2; δ пример представляет собой один из δ1 и δ3; δ пример представляет собой один из δ2 и δ3; δ пример представляет собой один из δ1, δ2 и δ3; и δ пример представляет собой любой эквивалент каждого этих выборов. Более короткая терминология δ пример представляет собой один из δ1, δ2 и δ3 соответственно используется здесь для краткости, но не для ограничения. Предшествующий второй пример терминологии заместителей, которая приведена в родовых терминах, предназначен для иллюстрации различных разносок заместителей, описанных здесь. Предшествующее соглашение, данное здесь для заместителей, распространяется, если применимо, к таким членам, как К1-4, К.'1-'1 и д, и любому другому символу родового заместителя, используемому здесь.
Номенклатура С^ с _)>ί, когда она относится здесь к классу заместителей, относится к вариантам осуществления этого изобретения, для которых каждое число атомов углерода от ί до _), включая ί и _), используют независимо. В качестве примера термин С1-3 относится независимо к вариантам осуществления, которые имеют один атом углерода (С1), вариантам осуществления, которые имеют два атома углерода (С2), и вариантам осуществления, которые имеют три атома углерода (С3).
Термин Сп-т алкил относится к алифатической цепи, прямой или разветвленной, с общим числом N атомов углерода в цепи, которое удовлетворяет условию п<^т, причем т>п.
Любой дизаместитель, указанный здесь, охватывает различные возможности присоединения, когда имеется более одной из таких возможностей. Например, ссылка на дизаместитель -А-Β-, где А+В, относится здесь к такому дизаместителю с А, присоединенным к первому замещенному атому, и В, присоединенным ко второму замещенному атому, и это также относится к такому дизаместителю с А, присоединенным ко второму замещенному атому, и Β, присоединенным к первому замещенному атому.
Согласно предшествующим интерпретациям разноски и номенклатуры следует понимать, что явная ссылка здесь на какой-либо ряд подразумевает, где это химически значимо и если не указано иное, независимую ссылку на варианты такого ряда, и ссылки на каждый из возможных вариантов подряда этого ряда.
В некоторых вариантах формулы (I) К1 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, трет-бутоксиметил, 3,3,3трифторпропил, циклопропоксиметил, бензил, 4-хлорбензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, пиридин-4-илметил, фенетил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-фенилциклопропил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4-метилтетрагидропиран-4-ил, 2,3-дигидробензофуран-2-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или адамантил. В других вариантах осуществления К1 обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В некоторых вариантах осуществления К2 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления К1 и К2 вместе образуют -(СН2)4-. В других вариантах осуществления К1 и К2 вместе образуют -(СН2)2ОСН2-.
В некоторых вариантах осуществления -^К3)К4 обозначает
где Ка, Кь и Кс имеют значения, определенные выше. В других вариантах осуществления ^(К3)К4 обозначает
- 7 016133
где Яь имеет значения, определенные выше.
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 обозначает
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 обозначает
где К и Кс имеют значения, определенные выше.
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 обозначает
где Яь имеет значения, определенные выше.
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 обозначает г где КЬ имеет значения, определенные выше.
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 обозначает
Кь
I
где Яь имеет значения, определенные выше.
В некоторых вариантах осуществления К3 обозначает Н.
В некоторых вариантах осуществления К и Кс, каждый независимо, обозначают Н или метил.
Изобретение включает также фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), предпочтительно описанных выше, и определенных соединений, иллюстрируемых здесь, и способы, в которых используют такие соли.
Фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или в ином отношении биологически подходящей для введения пациенту. См., в общем, 8.М. Всгдс. е! а1., Рйаттасеийса1 8а1к, 1. Рйатт. 8ск, 1977, 66:1-19 и НапбЬоок οί Рйагтасеийса1 8а1к, Рторетйек, 8е1ес1юи, апб Ике, 81а111 апб ^еттиШ, Ебк., ХСПеу-УСН апб УНСА, 2ипсй, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, которые являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями пациентов без нежелательной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может обладать достаточно кислой группой, достаточно основной группой или обоими типами функциональных групп и соответственно реагировать с множеством неорганических или органических оснований и неорганическими и органическими кислотами, образуя фармацевтически приемлемую соль. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γгидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафтадин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основный азот, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, известным из уровня техники, например обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто
- 8 016133 водородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, α-гидроксикислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, кислота ароматического ряда, такая как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, любая совместимая смесь кислот, таких как данные здесь в качестве примеров, и любая другая кислота и смесь кислот, которые могут быть расценены как эквиваленты или приемлемые заменители в свете обычного уровня квалификации в данной области техники.
Если соединение формулы (I) содержит множество основных атомов азота, специалисту понятно, что подходящие соли включают соли, образованные с одним или более эквивалентами неорганической или органической кислоты. В предпочтительных вариантах формулы (I) такие соли включают бисгидрохлоридные соли.
Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, такую как карбоновая кислота или сульфоновая кислота, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, таких как данные здесь в качестве примеров, и любым другим основанием и смесью оснований, которые могут быть расценены как эквиваленты или приемлемые заменители в свете обычного уровня квалификации в данной области техники. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как бензиламины, пирролидинов, пиперидина, морфолина и пиперазина, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Изобретение также относится к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и к способам лечения, в которых используют такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин пролекарство означает предшественник определяемого соединения, который после введения пациенту приводит к соединению ίη νίνο через химический или физиологический процесс, такой как сольволиз или ферментативное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при воздействии физиологического рН превращается в соединение формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство является пролекарством, которое является нетоксичным, биологически переносимым и в иных отношениях биологически подходящим для введения пациенту. Иллюстративные процедуры для выбора и получения подходящих производных пролекарства описаны, например, в Иещдп οί Ртобтидк, еб. Н. Випбдаагб, ЕЕс^зсг. 1985.
Примеры пролекарств включают соединения, имеющие аминокислотный остаток, или полипептидную цепь из двух или более (например, два, три или четыре) аминокислотных остатков, ковалентно связанный амидной или сложноэфирной связью со свободной аминогруппой, гидроксигруппой или группой карбоновой кислоты соединения формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают двадцать природных аминокислот, обычно определяемых тремя символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, β-аланин, γ-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
Дополнительные типы пролекарств могут быть получены, например, дериватизацией свободных карбоксильных групп структур формулы (I) в форме амидов или сложных алкиловых эфиров. Примеры амидов включают полученные из аммиака, первичных С1-6 алкиламинов и вторичных ди(С1-6алкил) аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные кольцевые группы. Примеры амидов включают такие, которые получены из аммиака, первичных С1-3 алкиламинов и ди(С1-2 алкил) аминов. Примеры сложных эфиров по изобретению включают С1-7 алкиловые, С5-7 диклоалкиловые, фениловые и фенил(С1-6 алкиловые) сложные эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают сложные метиловые эфиры. Пролекарства могут также быть получены дериватизацией свободных групп с использованием гидроксильных групп, включая гемисукцинаты, фосфатные сложные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, согласно процедурам, таким как описанные в Αάν. Эгид ИеНуету Рем. 1996, 19, 115. Карбаматные производные гидрокси и аминогрупп могут также привести к пролекарствам. Карбонатные производные, сульфонатные эфиры и сульфатные эфиры гидроксильных групп могут также обеспечить пролекарства. Дериватизация гидроксильных групп в форме (ацилокси)метиловых и (ацилокси)диэтиловых эфиров, в которых ацильная группа может быть
- 9 016133 сложным алкиловым эфиром, в случае необходимости замещенным одним или более функциональными группами простого эфира, амино или карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой эфир аминокислоты, как описано выше, также может привести к пролекарствам. Пролекарства этого типа могут быть получены, как описано в 1. МеФ. Сйеш. 1996, 39, 10. Свободные амины могут также быть дериватизованы в форме амидов, сульфамидов или фосфонамидов. Все эти группы пролекарств могут включать группы, включая функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) и к применению таких метаболитов в способах по изобретению. Фармацевтически активный метаболит означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединения могут быть определены с использованием обычных методик, известных или доступных из уровня техники. См., например, ВейоΙίηί, е! а1., 1. МеФ. Сйеш. 1997, 40, 2011-2016; 8йап, е! а1., 1. Рйагш. 8οΐ. 1997, 86 (7), 765-767; Ва§кйате, Бгид Бет. Век. 1995, 34, 220-230; ВоФог, ΑΦν. Бгид Век. 1984, 13, 224-331; ВипФдаагФ, Бекфп о! РгоФгидк (Е1кеу1ет Ргекк, 1985); апФ Ьагкеп, Бекфп апФ АррйеаФоп о! РгоФгидк, Бгид Бекфп апФ ^еνе1ортеηΐ (КгодкдаагФ-Ьагкеп. е! а1., еФк., НаптооФ АеаФепйе РиЬНкйегк, 1991).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты, индивидуально или в комбинации (все вместе называемые активные агенты), согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве модуляторов рецептора Н4 гистамина в способах по изобретению. Такие способы модуляции активности рецептора Н4 гистамина включают экспонирование рецептора Н4 гистамина действию эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I). Варианты осуществления этого изобретения ингибируют активность рецептора Н4 гистамина.
В некоторых вариантах осуществления гистаминовый рецептор Н4 находится у пациента, у которого диагностировано или который страдает заболеванием, нарушением или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина, таким как описанные здесь. Симптомы или болезненные состояния включены в рамки медицинских состояний, нарушений или заболеваний.
Соответственно, изобретение относится к способам применения активных агентов, описанных здесь, для лечения пациентов, у которых диагностировано или которые страдают заболеванием, нарушением или состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина, таким как воспаление. Активные агенты согласно изобретению могут поэтому использоваться в качестве противовоспалительных средств.
В некоторых вариантах осуществления активный агент согласно настоящему изобретению вводят для лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, нарушениями или состояниями, такими как воспалительные нарушения, аллергические нарушения, дерматологические нарушения, аутоиммунное заболевание, лимфатические нарушения и иммунодефициты, включая более конкретные состояния и заболевания, приведенные ниже. Относительно начала и развития воспаления, воспалительные заболевания или опосредованные воспалением заболевания или состояния включают, но не ограничены ими, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Примеры типов воспаления, поддающегося лечению с использованием модулятора рецептора Н4 гистамина согласно изобретению, включают воспаление вследствие любого из множества состояний, таких как аллергия, астма, сухость глаз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРБ), атеросклероз, ревматоидный артрит (см. Οΐιΐύ Е. е! а1. Вю1. Рйагш. Ви11. 2007, 30(11), 2217-2220), рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), псориаз, зуд, кожный зуд, атопический дерматит, крапивница, воспаление глаз (например, постоперационное воспаление глаз), конъюнктивит, сухость глаз, носовые полипы, аллергический ринит, носовой зуд, склеродермия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, иммунноопосредованный (также известный как типа 1) сахарный диабет и волчанка, которые характеризуются чрезмерным или длительным воспалением в некоторой стадии заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, которые приводят к воспалению, включают миастению гравис, аутоиммунные невропатии, такие как Ош11аш-Вапе, аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, височный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулит, такой как гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетический дерматит, пузырчатка обыкновенная, витилиго, первичный биллиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный оофорит и орхит, аутоиммунное заболевание надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит, и синдром Съегрена.
Зуд, поддающийся лечению с использованием модулятора рецептора Н4 гистамина согласно изобретению, включает такой, который является симптомом аллергических кожных заболеваний (таких как аллергический дерматит и крапивница) и другие нарушения обмена веществ (такие как хроническая почечная недостаточность, холестаз печени и сахарный диабет).
В других вариантах осуществления активный агент согласно настоящему изобретению вводят для
- 10 016133 лечения аллергии, ревматоидного артрита, астмы, аутоиммунных заболеваний или зуда.
Таким образом, активные агенты могут использоваться для лечения пациентов, у которых диагностировано или которые страдают заболеванием, нарушением или состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина. Термин лечение в рамках изобретения относится к введению активного агента или композиции по изобретению пациенту для получения терапевтической пользы или профилактической пользы путем модуляции активности рецептора Н4 гистамина. Лечение включает обращение, улучшение состояния, облегчение, ингибирование развития, уменьшение серьезности или предотвращение заболевания, нарушения или состояния, или одного или более симптомов такого заболевания, нарушения или состояния, опосредуемое модуляцией активности рецептора Н4 гистамина. Термин пациент относится к млекопитающему, такому как человек. Модуляторы включают как ингибиторы, так и активаторы, где ингибиторы относятся к соединениям, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, десенсибилизируют или осуществляют даун-регуляцию экспрессии или активности рецептора Н4 гистамина, и активаторы представляют собой соединения, которые увеличивают, активизируют, облегчают, сенсибилизируют или ап-регулируют экспрессию или активность рецептора Н4 гистамина.
В способах лечения согласно изобретению эффективное количество по меньшей мере одного активного агента согласно изобретению вводят пациенту, страдающему или у которого диагностировано такое заболевание, нарушение или состояние. Эффективное количество означает количество или дозу, в целом достаточную, чтобы обеспечить желаемую терапевтическую или профилактическую пользу в отношении пациента для определяемого заболевания, нарушения или состояния. Эффективные количества или дозы активных агентов согласно настоящему изобретению могут быть установлены обычными способами, такими как моделирование, исследования подъема дозы или клинические испытания, и учитывая обычные факторы, например способ или путь введения или использования лекарственного средства, фармакокинетику средства, серьезность и течение заболевания, нарушения или состояния, предыдущую или продолжающуюся терапию пациента, статус здоровья пациента и реакции на препараты и суждение лечащего врача. Пример доз находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 200 мг активного агента на 1 кг массы тела пациента в сутки, предпочтительно приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг/сутки, или приблизительно от 1 до 35 мг/кг/сутки, или приблизительно от 0,1 до 10 мг/кг ежедневно в виде единственной или разделенных лекарственных форм (например, два раза в день, три раза в день, четыре раза в день). Для 70-килограммового человека пример диапазона подходящих доз составляет приблизительно от 1 до 200 мг/сутки или приблизительно от 5 до 50 мг/сутки.
Как только происходит выздоровление пациента от заболевания, нарушения или состояния, доза может быть отрегулирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, доза, или частота введения, или и то, и другое может быть уменьшена в зависимости от симптомов до уровня, на котором поддерживается желаемый терапевтический или профилактический эффект. Конечно, если симптомы были облегчены до подходящего уровня, лечение может быть прекращено. Пациенты могут, однако, требовать периодического лечения на долговременной основе при любом рецидиве симптомов.
Кроме того, активные агенты по изобретению могут использоваться в лечении вышеуказанных состояний в комбинации с дополнительными активными ингредиентами. Дополнительные активные ингредиенты можно вводить совместно с активным агентом формулы (I) по отдельности или включать вместе с таким агентом в фармацевтическую композицию согласно изобретению. В варианте осуществления дополнительные активные ингредиенты являются такими, для которых известно или обнаружено, что они являются эффективными в лечении состояний, нарушений или заболеваний, опосредуемых активностью рецептора Н4 гистамина, такими как другой модулятор рецептора Н4 гистамина или соединение, активное против другой мишени, связанной со специфическим состоянием, нарушением или заболеванием. Комбинация может служить для увеличения эффективности (например, включением в комбинацию соединения, потенциирующего потенциал или эффективность средства согласно изобретению), уменьшения одного или более побочных эффектов или уменьшения необходимой дозы активного агента согласно изобретению.
В отношении модуляции целевого рецептора эффективное количество означает количество, достаточное для воздействия на активность такого рецептора. Измерение активности целевого рецептора может быть выполнено обычными аналитическими способами. Целевая модуляция рецептора полезна в различных случаях, включая тестирование.
Активные агенты по изобретению используются индивидуально или в комбинации с одним или более дополнительными активными ингредиентами для составления фармацевтических композиций по изобретению. Фармацевтическая композиция по изобретению включает: (а) эффективное количество по меньшей мере одного активного агента в соответствии с изобретением и (Ь) фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтически приемлемый эксципиент относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и в иных отношениях биологически подходящим для введения пациенту, такому как инертное вещество, добавляемое к фармакологической композиции или иначе используемое как основа, носитель или разбавитель, чтобы облегчить введение средства, и которое является совместимым с ним. Примеры эксципиентов включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и
- 11 016133 типы крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Формы доставки фармацевтических композиций, содержащих одну или более лекарственных форм активных агентов, могут быть получены с использованием подходящих фармацевтических эксципиентов и известных или доступных для специалиста методик компаундирования. Композиции могут вводиться в способах по изобретению подходящим путем доставки, например, пероральным, парентеральным, ректальным, топическим или глазным путями, или ингаляцией.
Препарат может быть в форме таблеток, капсул, пакетиков, драже, порошков, гранул, таблеток, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции составляют для внутривенной инфузии, топического введения или перорального введения.
Для перорального введения активные агенты по изобретению можно представить в форме таблеток или капсул, или в форме раствора, эмульсии или суспензии. Для получения пероральных композиций активные агенты могут быть составлены так, чтобы получить дозу, например, от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг/кг ежедневно, или от приблизительно 0,05 до приблизительно 20 мг/кг ежедневно, или от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг ежедневно.
Пероральные таблетки могут включать активный ингредиент(ы), смешанный с совместимыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как разбавители, дезинтеграторы, связующие, лубриканты, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т. п. Примеры жидких пероральных эксципиентов включают этанол, глицерин, воду и т.п. Крахмал, поливинилпирролидон (РУР), гликолят крахмала натрия, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота представляют собой примеры дезинтеграторов. Связующие могут включать крахмал и желатин. Лубрикант, в случае его присутствия, может быть стеаратом магния, стеариновой кислотой или тальком. Если желательно, таблетки могут быть покрыты материалом, таким как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, для задержки всасывания в желудочнокишечном тракте или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.
Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул активный ингредиент(ы) может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидкий парафин, смесь моно- и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликоль 400 или пропиленгликоль.
Жидкости для перорального введения могут быть в форме суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизированными или представленными как сухой продукт для восстановления с водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие композиции могут в случае необходимости содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, метилцеллюлоза, альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и т.п.); неводные носители, например масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этанол или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота); смачивающие вещества, такие как лецитин; и, если желательно, ароматизаторы или красители.
Активные агенты по изобретению могут также вводиться непероральным путем. Например, композиции могут быть составлены для ректального введения в форме суппозитория. Для парентерального использования, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный или подкожный пути, средства по изобретению можно представить в форме стерильных водных растворов или суспензий, буферизованных до подходящего рН и изотоничности, или в форме парентерально приемлемого масла. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Такие формы могут быть представлены в формах, содержащих разовую дозу, таких как ампулы или одноразовые устройства для инъекции, в мультидозных формах, таких как ампулы, из которых может быть извлечена нужная доза, или в твердой форме или предварительно концентрированной форме, которая может использоваться для получения состава для инъекций. Примерный диапазон доз, используемых при инфузии, составляет приблизительно от 1 до 1000 мкг/кг/мин средства, смешанного с фармацевтическим носителем, за период в пределах от нескольких минут до нескольких дней.
Для топического введения средства могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 10% лекарственного средства по отношению к носителю. В другом способе введения средств по изобретению может использоваться состав пластыря для осуществления чрескожной доставки.
Активные агенты могут альтернативно вводиться в способах по изобретению ингаляцией, носовым или пероральным путями, например, в составе спрея, также содержащем подходящий носитель.
Примеры химических соединений, которые могут быть использованы в способах по изобретению, будут теперь описаны ниже в отношении иллюстративных общих схем синтеза для их получения и частных примеров, которые следуют далее. Специалисту понятно, что, чтобы получить различные соединения, описанные здесь, исходные материалы могут быть соответственно выбраны так, чтобы в конечном
- 12 016133 счете желаемые заместители были пронесены через схему реакции с использованием или без использования защиты в зависимости от конкретного случая, чтобы привести к желаемому продукту. Альтернативно может быть необходимым или желательным использовать вместо в конечном счете желаемого заместителя подходящую группу, которую можно пронести через схему реакции и заменить желаемым заместителем. Каждую из реакций, изображенных на схеме А, предпочтительно проводят при температуре от приблизительно температуры окружающей среды до температуры кипения используемого органического растворителя. Если не указано иное, переменные являются такими, как определено выше со ссылкой на формулу (I).
Схема А
Как показано на схеме А, настоящее изобретение включает способы получения соединений формулы (I) из β-кетоэфиров А1 (где В обозначает С1-4алкил; предпочтительно метил или этил), которые являются коммерчески доступными или могут быть получены известными способами. β-кетоэфиры А1 вводят в реакцию с гуанидином или его гидрохлоридом, карбонатом, нитратом или сульфатом в присутствии органического основания (например, трет-бутоксида калия или третичного амина, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин) или неорганического основания (например, К2СО3, Ыа2СО3, Ск2СО3 или К3РО4 или их смеси), в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, трет-амиловом спирте, ТНЕ, ацетонитриле или метил-трет-бутиловом эфире (МТВЕ) или их смеси), получая гидроксипиримидины А2. Специалисту понятно, что соединения формулы А2 включают гидро ксипиримидины и их пиримидоновые таутомеры и их смеси.
Хлорирование соединений А2 с использованием РОС13 в чистом виде или в органическом растворителе (например, ацетонитриле, толуоле, дихлорметане или МТВЕ или их смеси) обеспечивает получение хлорпиримидинов А3. В предпочтительных вариантах осуществления реакцию проводят в присутствии третичного амина (например, диметиланилина, диэтиланилина или ιΡγ2ΝΕ1) и тетраалкиламмония хлорида (такого как Ει4ΝΟ).
Смещение хлора как заместителя путем реакции хлорпиримидина А3 с диамином ΗΝΒ3Β4 в органическом растворителе (например, метаноле, этаноле, изопропаноле, трет-амиловом спирте, ТНЕ или ацетонитриле или их смеси) дает соединения формулы (I). В некоторых вариантах реакции замещения заместитель Вь в диамине ΗΝΒ3Β4 представляет собой защитную группу атома азота, такую как третбутоксикарбонил (Вос) или бензил, и реакция обеспечивает получение соединений формулы (1а), где Вь представляет собой защитную группу атома азота.
Если группа Вь в диамине ΗΝΒ3Β4 является защитной группой атома азота, защитную группу удаляют путем удаления защитной группы от соединений формулы (1а), получая соединения формулы (I), где В1’ обозначает Н. Удаление защитной группы может быть осуществлено с использованием стандартных условий удаления защитной группы. Например, трет-бутоксикарбонил удаляют, используя органическую кислоту, такую как ТЕА (чистую или в растворителе, таком как СН2С12), или неорганическую кислоту, такую как НС1 (в растворителе, таком как 1,4-диоксан, изопропанол или муравьиная кислота), получая соединение формулы (I), где Вь обозначает Н.
В альтернативном варианте осуществления реакция гидроксипиримидинов А2 с защищенными или незащищенными диаминами Н№В3В4 в стандартных условиях пептидного сочетания, известных из уровня техники, обеспечивает получение непосредственно соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) могут быть преобразованы в их соответствующие соли с использованием способов, описанных в уровне техники. Например, амин формулы (I) обрабатывают трифторуксусной кислотой, НС1 или лимонной кислотой в растворителе, таком как Е12О, СН2С12, ТНЕ, МеОН или изопропанол, получая соответствующую форму соли. Кристаллические формы фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) могут быть получены в кристаллической форме перекристаллизацией из полярных растворителей (включая смеси полярных растворителей и водные смеси полярных растворителей) или из неполярных растворителей (включая смеси неполярных растворителей).
Соединения, полученные согласно схемам, описанным выше, могут быть получены в виде отдельных энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров, энантио-, диастерео- или региоспецифическим синтезом или разделением. Соединения, полученные согласно схемам, описанным выше, могут альтернативно быть получены как рацемические (1:1) или нерацемические (не 1:1) смеси или как смеси диастереомеров или региоизомеров. Если получают рацемические и нерацемические смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с использованием обычных методов разделения, известных специалисту, таких как хиральная хроматография, перекристаллизация, образование диастереомерной
- 13 016133 соли, дериватизация в диастереомерные аддукты, биотрансформация или ферментативное превращение. Если получают региоизомерные или диастереомерные смеси, отдельные изомеры могут быть отделены с использованием обычных способов, таких как хроматография или кристаллизация.
Следующие конкретные примеры приведены для более полной иллюстрации изобретения и различных предпочтительных вариантов его осуществления.
Примеры
В получении соединений, описанных ниже в примерах и соответствующих аналитических данных, использовали следующие экспериментальные и аналитические протоколы, если не указано иное.
Если не указано иное, реакционные смеси перемешивали магнитным способом при температуре окружающей среды (й). Если растворы высушивают, их обычно высушивают над осушителем, таким как №ь8О4 или Мд8О4. Если смеси, растворы и экстракты концентрируют, их обычно концентрируют на роторном испарителе при пониженном давлении. Если не указано иное, для всех хроматографических очисток использовался силикагель (81О2), и используемый элюент указан в круглых скобках.
Аналитическую ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на Нете1ей Раскагб НРЬС серии 1100 с колонкой Рйспотспсх ОNΥX® тоио1йЫс С18 (5 мкм, 4,6x100 мм). Детекцию осуществляли при λ=230, 254 и 280 нм. Объемная скорость потока составляла 1 мл/мин. Использовали градиент от 10 до 90% смеси ацетонитрил/вода (20 мМ ΝΉ/ОН) за 5,0 мин. Препаративную ВЭЖХ с обратной фазой осуществляли на БС-8А 81ιίιη;·ιάζι.ι. оборудованном колонкой УМС Раск ОЭ8 250x30 мм с градиентом от 10 до 50% ТЕА в ацетонитриле (0,05% воды) за 15 мин при объемной скорости потока 70 мл/мин.
Соединения анализировали в форме свободного основания, гидрохлорида или в форме соли трифторуксусной кислоты. Гидрохлориды получали также 1) в ходе удаления трет-бутилкарбамоила (Вос) или 2) обработкой раствора очищенного свободного основания в ТНЕ или СН2С12 по меньшей мере 2 экв. раствора НС1 в 1,4-диоксане с последующей концентрацией. Соли ТЕА получали очисткой с использованием препаративной ВЭЖХ с обратной фазой.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получали на спектрометрах Вгикег модели ΌΡΧ. Формат данных 'Н ЯМР приведен ниже: химический сдвиг в ррт по отношению к тетраметилсилановому эталону (мультиплетность, константа связывания 1 в Гц, интеграция).
Масс-спектры получали на Адйеи! серии 1100 Μ8Ό, используя ионизацию с электрораспылением (ΕδΟ либо в положительном, либо в отрицательном режимах, как обозначено. Представленными данными М8 является т/ζ, найденный (обычно [М+Н]+) для молекулярного иона.
Химические названия генерировали, используя версию 6.0.2 СйетЭгате (СатЬйбде8ой, Кембридж, МА) или версию 9 АСЭ/№1те (Абуаисеб Сйеткйу Пеуе1ортеи!, Торонто, Онтарио, Канада).
Пример 1. 4-Циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Стадия А. 2-Амино-6-циклопентил-3Н-пиримидин-4-он.
К раствору этилового эфира 3-циклопентил-3-оксопропионовой кислоты (5,0 г, 2 7,4 ммоль) и гидрохлорида гуанидина (3,1 г, 33,0 ммоль) в МеОН (50 мл) при 23 °С добавляли трет-бутоксид калия, частями (16,7 г, 149 ммоль) за 15 мин с энергичным перемешиванием и реакционную смесь нагревали до 60°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды (г!) и перемешивали в течение ночи и осажденную соль удаляли фильтрацией. Раствор концентрировали до приблизительно 10 мл, затем разбавляли с использованием 10 мл воды и устанавливали рН 5 добавлением 6,0н. НС1 (6,1 мл). Полученный осадок фильтровали и высушивали отсасыванием, затем вакуумом, получая твердое вещество белого цвета (4,3 г, 87%), которое использовали без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (МеОИ): 10,71-10,54 (м, 1Н), 6,58-6,32 (м, 2Н), 5,44-5,37 (м, 1Н), 2,66 (р, 1=8,1, 1Н), 1,911,73 (м, 2Н), 1,72-1,48 (м, 6Н).
Стадия В. 2-Амино-4-хлор-6-циклопентилпиримидин.
Суспензию 2-амино-6-циклопентил-3Н-пиримидин-4-она (1,52 г, 8,4 ммоль), тетраэтиламмонийхлорида (2,8 г, 16,9 ммоль) и диметиланилина (1,1 мл, 8,4 ммоль) в ацетонитриле (16 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (4,7 мл, 51 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 20 мин. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до минимального объема, затем разбавляли СНС13 и льдом и перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и органический слой промывали водой (3x50 мл) и 5%-ным NаНСОз, высушивали и концентрировали, получая 2,0 г сырого продукта, который использовали без очистки.
Стадия С. 4-Циклопентил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Раствор сырого 2-амино-4-хлор-6-циклопентилпиримидина (150 мг, 0,76 ммоль), Ν-ВОСпиперазина (184 мг, 0,99 ммоль) и Εΐ3Ν (210 мкл, 1,5 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагревали при 70°С в течение
- 14 016133
ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали и сырой остаток очищали (2М ΝΗ3 в МеОН/СН2С12), получая твердое вещество белого цвета (34 мг, 11%).
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для ^8Η29Ν5Ο2, 347,2; т/ζ найдено, 348,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 6,01 (с, 1Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,53-3,43 (м, 4Н), 3,33 (тд, 1=3,3, 1,6, 1Н), 2,90-2,75 (м, 1Н), 2,05-1,90 (м, 2Н), 1,87-1,77 (м, 2Н), 1,77-1,62 (м, 4Н), 1,53-1,46 (м, 9Н).
Стадия Ό. 4-Циклопентил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Раствор 4-циклопентил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламина (34 мг, 0,10 ммоль) в муравьиной кислоте (3 мл) обрабатывали 6,0н. НС1 (0,1 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и концентрировали. Этот процесс повторяли дважды, чтобы удалить муравьиную кислоту, получая твердое вещество белого цвета (30 мг, 97%).
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С1зН2^5, 247,2; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 6,45 (с, 1Н), 4,34-4,16 (м, 2Н), 4,13-3,96 (м, 2Н), 3,42-3,34 (м, 4Н), 3,03 (р, 1=8,0, 1Н), 2,22-2,08 (м, 2Н), 1,99-1,83 (м, 2Н), 1,83-1,65 (м, 4Н).
Пример 2. 4-Циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Раствор сырого 2-амино-4-хлор-6-циклопентилпиримидина (92 мг, 0,47 ммоль) и Ν-метилпиперазина (0,15 мл, 1,4 ммоль) в Е1ОН (2 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали и сырой остаток хроматографировали (2М Ν^, в МеОН/СН2С12), получая масло (81 мг, 66%).
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н23^, 261,2; т/ζ найденный, 262,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13): 5,85 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,59 (т, 1=5,0, 4Н), 2,81 (кв., 1=8,7, 1Н), 2,44 (т, 1=5,0, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,04-1,89 (м, 2Н), 1,82-1,59 (м, 6Н).
Соединения в примерах 3-36 получали, используя способы, аналогичные описанным для примеров 1 и 2. Если амины, используемые в примере 1, стадия С или примере 2 не были защищены, стадию удаления защитной группы, описанную в примере 1, стадия Ό, пропускали.
Пример 3. (К)-4-(3 -Аминопиперидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н23Ж 261,2; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
Пример 4. (К)-4-Циклопентил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н23Ж 261,4; т/ζ найденный, 262,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,75 (с, 1Н), 3,74-3,51 (м, 2Н), 3,52-3,39 (м, 1Н), 3,37-3,30 (м, 2Н), 2,86-2,75 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,27-2,14 (м, 1Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,93-1,83 (м, 1Н), 1,84-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 4Н).
Пример 5. транс-1-(2-Амино-6-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н23^О, 277,2; т/ζ найденный, 278,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13): 5,52 (с, 1Н), 5,34-5,17 (м, 2Н), 4,17-4,07 (м, 1Н), 3,75-3,56 (м, 2Н), 3,40-3,08 (м, 4Н),
3,10-3,02 (м, 1Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,96-1,84 (м, 2Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,63-1,49 (м, 4Н).
Пример 6. 4-Циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
- 15 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н23^, 273,2; т/ζ найденный, 274,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 5,63 (с, 1Н), 5,36-5,13 (м, 2Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,78-3,63 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,56-3,42 (м, 1Н), 3,38-3,22 (м, 1Н), 3,20-3,04 (м, 2Н), 3,05-2,92 (м, 2Н), 2,92-2,75 (м, 2Н), 2,11-1,89 (м, 3Н), 1,86-1,57 (м, 7Н).
Пример 7. 4-Циклопентил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С16Н25Ж 287,2; т/ζ найденный, 288,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МсОО): 6,13 (с, 1Н), 4,13-4,04 (м, 1Н), 4,02-3,79 (м, 3Н), 3,71-3,58 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 3,17-2,79 (м, 3Н), 2,22-2,09 (м, 2Н), 2,03-1,68 (м, 10Н).
Пример 8. 4-Изопролил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпН^^, 221,2; т/ζ найденный, 222,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МсОО): 5,99 (с, 1Н), 3,66-3,62 (м, 4Н), 2,93-2,84 (м, 4Н), 2,67 (кв., 1=7,0, 1Н), 1,21 (д, 1=7,0, 6Н).
Пример 9. (К)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2М, 235,2; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+. Пример 10. (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С]2Н2№, 235,2; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
Пример 11. (К)-4-Изопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2^5, 235,2; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 5,66 (с, 1Н), 5,00-4,87 (м, 2Н), 3,75-3,56 (м, 2Н), 3,56-3,43 (м, 1Н), 3,43-3,23 (м, 2Н),
2,71 (кв., 1=6,9, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,22 (дт, 1=13,4, 6,1, 1Н), 1,98-1,81 (м, 1Н), 1,26 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 12. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
- 16 016133
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СцН19ГС, 221,16; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ; смесь форм): 6,10 (с, 0,67Н), 6,08 (с, 0,33Н), 4,16-3,68 (м, 5Н), 2,89 (септ., 1=6,9, 1Н), 2,60-2,50 (м, 0,67Н), 2,50-2,42 (м, 0,33Н), 2,32-2,22 (м, 0,67Н), 2,22-2,14 (м, 0,33Н), 1,33 (д, 1=7,0, 6Н).
Пример 13. транс-1 -(2-Амино-6-изопропилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С’12Н21ГСО. 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
Пример 14. (8,8)-4-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С12Н!9ГС, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Пример 15. (К,К)-4-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для Ο12Η19Ν5, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Пример 16. 4-(цис-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С’13Н21Ж 247,2; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Пример 17. (К,К)-4-(Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С’13Н21Ж 247,2; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Пример 18. 4-Изопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СИН23ГС, 261,2; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 5,54 (с, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 3,54 (дд, 1=10,7, 8,2, 2Н), 3,30 (д, 1=10,3, 2Н), 2,91-2,80 (м,
2Н), 2,65-2,51 (м, 2Н), 2,36 (дд, 1=9,5, 3,6, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,12 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 19. 4-Изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
- 17 016133
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С14Н23^ 261,2; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 5,45 (с, 1Н), 5,42-5,19 (м, 2Н), 3,57-3,06 (м, 4Н), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 3Н), 2,29-2,08 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,66-1,53 (м, 2Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 20. (К,К)-4-Изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С.’14Н23Ж 261,2; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 5,45 (с, 1Н), 5,42-5,19 (м, 2Н), 3,57-3,06 (м, 4Н), 2,91-2,80 (м, 1Н), 2,64-2,46 (м, 3Н), 2,29-2,08 (м, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,66-1,53 (м, 2Н), 1,53-1,43 (м, 1Н), 1,40-1,31 (м, 1Н), 1,08 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 21. 4-Метил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для СзН15И5, 193,2; т/ζ найденный, 194,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 10,02-9,24 (с ушир., 2Н), 8,12-7,21 (с ушир., 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,14-3,85 (м, 4Н), 3,19 (т, 1=5,0, 4Н).
Пример 22. 4-Метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С10Н17^, 207,3; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 5,63 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,39 (т, 1=5,1, 4Н), 2,23 (т, 1=5,1, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н).
Пример 23. (К)-4-Метил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С10Н17^, 207,2; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+.
Пример 24. 4-Метил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С12Н19^, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,00-9,76 (м, 1Н), 9,14-8,93 (м, 1Н), 7,90-7,42 (м, 1Н), 6,17 (с, 0,3Н), 6,13 (с, 0,7Н), 3,96-3,87 (м, 1Н), 3,87-3,61 (м, 3Н), 3,58-3,49 (м, 2Н), 3,22-3,11 (м, 1Н), 2,94-2,62 (м, 2Н), 2,32-2,23 (м, 3Н), 1,88-1,62 (м, 4Н).
Пример 25. 4,5-Диметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 18 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СД-У, 207,1; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+. Пример 26. 4,5-Диметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН19М5, 221,2; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+. Пример 27. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С10Н17Ы5, 207,1; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+.
Пример 28. (К)-4,5-Диметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН19М5, 221,2; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+.
Пример 29. 4-(цис-Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н19Ы5, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Пример 30. 4,5-Диметил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С’вН^Ж 247,2 т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Пример 31. 4,5-Диметил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С.’13Н21Ж 247,2; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Пример 32. (8,8)-4-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпНпЩ, 219,2; т/ζ найденный, 220,2 [М+Н]+. Пример 33. 4-Этил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 19 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н21№, 207,15; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 13,51 (с, 1Н), 9,68 (с, 2Н), 7,76 (с, 2Н), 6,53-6,42 (м, 4Н), 3,99 (с, 4Н), 3,19 (с, 4Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 1,28-1,19 (м, 3Н).
Пример 34. 4-Этил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН19^, 221,16; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13): 5,8 (с, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 3,7-3,5 (м, 5Н), 2,5-2,4 (м, 6Н), 2,3 (с, 3Н), 1,2 (т, 1=7,6, 3Н). Пример 35. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-этилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С10Н1?№, 207,15; т/ζ найденный, 208,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (ДМСО-б6): 8,85-8,58 (м, 2Н), 8,32-7,18 (м, 1Н), 6,17-6,10 (м, 1Н), 4,04-3,85 (м, 1Н), 3,853,53 (м, 4Н), 2,66-2,53 (кв., 1=7,5, 2Н), 2,41-2,09 (м, 2Н), 1,28-1,19 (т, 1=7,5, 3Н).
Пример 36. (В)-4-Этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н20№, 221,16; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (С0С13): 5,61 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,72-3,12 (м, 5Н), 2,55-2,41 (м, 5Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,931,77 (м, 1Н), 1,27-1,15 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 37. (В,В)-(4-Этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
Стадия А. (В,В)-4-Этил-6-[1-(1-фенилэтил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил]пиримидин-2 иламин.
К раствору 4-хлор-6-этилпиримидин-2-иламина (200 мг, 1,27 ммоль) в Е1ОН (2,4 мл) добавляли пиридин (210 мкл, 2,54 ммоль) и 1-(1-фенилэтил)октагидропирроло[3,4-Ь]пиррол (360 мг, 1,65 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч при 90°С. Соединение очищали непосредственно ВЭЖХ с обратной фазой, получая 115 мг (28%) желаемого соединения в форме масла желтого цвета.
Стадия В. (В,В)-(4-Этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
К раствору 4-этил-6-[1-(1-фенилэтил)гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5-ил]пиримидин-2-иламина (110 мг, 0,33 ммоль) в Е1ОН (1,0 мл) при 23°С добавляли гидроксид палладия на угле (22 мг). Реакционную смесь помещали в реактор для гидрирования Парра и вводили в реакцию с газообразным водородом при 60 ρκΐ в течение 6 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали ЕЮАс (3x10 мл). Полученный раствор концентрировали и очищали ВЭЖХ с обратной фазой, получая желаемое соединение в форме бесцветного масла (65 мг, 86%).
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н19№, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СОС13): 5,61 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,99-3,54 (м, 4Н), 3,55-3,42 (м, 1Н), 3,38-3,23 (м, 1Н), 3,163,05 (м, 1Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,53-2,42 (кв., 1=7,1, 2Н), 2,08-1,96 (м, 1Н), 1,83-1,67 (м,
1Н), 1,28-1,16 (т, 1=7,0, 3Н).
Соединения в примерах 38-55 получали, используя способы, аналогичные описанным в предыдущих примерах.
- 20 016133
Пример 38. 4-Этил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н1^5, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [Μ+Н]4.
'11 ЯМР (ΜβΟΌ): 6,13 (с, 1Н), 4,01-3,87 (м, 2Н), 3,87-3,78 (м, 1Н), 3,77-3,58 (м, 1Н), 3,45-3,36 (м, 1Н), 3,35-3,24 (м, 3Н), 2,66 (кв., 1=7,5, 2Н), 1,32 (т, 1=7,5, 3Н).
Пример 39. (К,К)-(4-Этил-6-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С13Н2^5, 247,18; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ΜβΟΌ): 6,14 (с, 1Н), 4,17-3,79 (м, 4Н), 3,77-3,60 (м, 1Н), 3,45-3,29 (м, 2Н), 3,19-3,02 (м, 1Н), 3,01-2,80 (м, 1Н), 2,77-2,60 (м, 2Н), 2,09-1,78 (м, 4Н), 1,44-1,24 (м, 3Н).
Пример 40. 4-Циклопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н1^5, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [Μ+Н]4.
'11 ЯМР (СБС13): 5,81 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 3,63-3,54 (т, 1=4,9, 4Н), 2,46-2,40 (т, 1=5,0, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,00-0,94 (м, 2Н), 0,89-0,82 (м, 2Н).
Пример 41. (К)-(4-Циклопропил-6-3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н1^5, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [Μ+Н]4.
'11 ЯМР (СБС13): 5,58 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 4,73-4,63 (м, 1Н), 3,75-3,11 (м, 5Н), 2,46 (с, 3Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 2,04-2,00 (м, 1Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,77-1,67 (м, 1Н), 1,00-0,91 (м, 2Н), 0,89-0,82 (м, 2Н).
Пример 42. 4-Циклопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С14Н2^5, 259,18; т/ζ найденный, 260,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (ДМСО-'6): 12,45 (с, 1Н), 9,91-9,74 (м, 1Н), 8,96-8,83 (м, 1Н), 8,12-7,21 (м, 2Н), 6,06 (с, 0,3Н), 6,00 (с, 0,7Н), 3,96-3,63 (м, 5Н), 3,22-3,12 (м, 1Н), 2,94-2,82 (м, 1Н), 2,80-2,63 (м, 1Н), 2,03-1,90 (м, 1Н), 1,88-1,60 (м, 4Н), 1,19-1,04 (м, 4Н).
Пример 43. 4-Циклобутил-6-пилеразин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н19^, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
'11 ЯМР (ДМСО-'6): 12,67 (с, 1Н), 9,45 (с, 2Н), 8,33-7,25 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 4,16-3,88 (м, 4Н), 3,283,15 (м, 4Н), 2,37-2,19 (м, 4Н), 2,10-1,95 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 44. 4-Циклобутил-6-(4-метилпилеразин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
- 21 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н21Ж 247,18; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СПС13): 5,82 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 3,60 (т, 1=4,9, 4Н), 2,44 (т, 1=5,0, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28-
2,18 (м, 5Н), 2,07-1,93 (м, 1Н), 1,91-1,78 (м, 1Н).
Пример 45. (В)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-6-циклобутилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5, 247,18; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,84 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,32-4,16 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,40-
3,26 (м, 1Н), 3,11-2,64 (м, 4Н), 2,36-2,15 (м, 4Н), 2,12-1,93 (м, 2Н), 1,91-1,71 (м, 2Н), 1,65-1,48 (м, 1Н), 1,44-1,22 (м, 1Н).
Пример 46. (В)-4-Циклобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит для С13Н2^5, 247,18; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СПС13): 5,62 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,75-3,52 (м, 2Н), 3,50-3,39 (м, 1Н), 3,38-3,20 (м, 3Н), 2,52-
2,44 (с, 3Н), 2,33-2,10 (м, 5Н), 2,09-1,76 (м, 5Н).
Пример 47. 4-Циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н2^5, 259,18; т/ζ найденный, 260,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,63 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,63-3,56 (м, 1Н), 3,533,42 (м, 1Н), 3,39-3,24 (м, 2Н), 3,14-3,05 (м, 1Н), 3,02-2,94 (м, 1Н), 2,90-2,81 (м, 1Н), 2,31-2,16 (м, 4Н), 2,08-1,94 (м, 2,5Н), 1,89-1,79 (м, 1,5Н), 1,77-1,69 (м, 1Н).
Пример 48. 4-Циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н2^5, 259,18; т/ζ найденный, 260,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,05 (с, 1Н), 3,98-3,86 (м, 2Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,77-3,69 (м, 1Н), 3,69-3,59 (м, 2Н), 3,58-3,48 (м, 1Н), 3,43-3,23 (м, 3Н), 2,44-2,26 (м, 4Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,99-1,89 (м, 1Н).
Пример 49. 4-Циклобутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н2^5, 273,20; т/ζ найденный, 274,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,64 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 3,68-3,57 (м, 2Н), 3,44-3,27 (м, 3Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,732,66 (м, 2Н), 2,47-2,41 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,28-2,14 (м, 5Н), 2,06-1,94 (м, 2Н), 1,89-1,78 (м, 1Н), 1,48-1,43 (м, 1Н).
- 22 016133
Пример 50. 4-Циклобутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н23Щ, 273,20; т/ζ найденный, 274,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,61 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,69-3,17 (м, 6Н), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,442,12 (м, 5Н), 2,08-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,57 (м, 4Н), 1,55-1,43 (м, 1Н).
Пример 51. (К.,К.)-(4-Циклобутил-6-цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н23Щ, 273,20; т/ζ найденный, 274,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,61 (с, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,69-3,17 (м, 6Н), 3,06-2,92 (м, 1Н), 2,69-2,61 (м, 1Н), 2,442,12 (м, 5Н), 2,08-1,91 (м, 1Н), 1,89-1,57 (м, 4Н), 1,55-1, 43 (м, 1Н).
Пример 52. 4-Циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для ί’|5Η25Ν5. 275,21; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,80 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,59 (т, Л=5,1, 4Н), 2,44 (т, Л=5,1, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,931,86 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,47-1, 18 (м, 6Н).
Пример 53. (К)-(4-Циклогексил-6-3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н25Щ 275,21; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,59 (с, 1Н), 5,30 (с, 2Н), 4,69 (с, 2Н), 3,71-3,51 (м, 2Н), 3,46-3,38 (м, 1Н), 3,37-3,29 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,22-2,12 (м, 1,5Н), 1,95-1,77 (м, 5,5Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,47-1,17 (м, 6Н).
Пример 54. 4-Циклогексил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С16Н25Щ, 287,21; т/ζ найденный, 288,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС13): 5,59 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,02-3,81 (м, 1Н), 3,73-3,63 (м, 1Н), 3,62-3,53 (м, 1Н), 3,523,47 (м, 1Н), 3,35-3,22 (м, 1Н), 3,21-2,94 (м, 2Н), 2,91-2,78 (м, 1Н), 2,76-2,40 (м, 2Н), 2,38-2,27 (м, 1Н), 2,12-1,96 (м, 1Н), 1,94-1,86 (м, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,76-1,67 (м, 2Н), 1,48-1,17 (м, 5Н).
Пример 55. (К.,К)-4-Циклогексил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С17Н27Щ, 301,23; т/ζ найденный, 302,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС13): 5,59 (с, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,72-3,27 (м, 6Н), 3,05-2,94 (м, 1Н), 2,72-2,60 (м, 1Н), 2,472,23 (м, 2Н), 2,01-1,86 (м, 2Н), 1,85-1,55 (м, 6Н), 1,55-1,19 (м, 6Н).
Пример 56. 4-Пиперазин-1 -ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин.
- 23 016133
Стадия А. 2-Амино-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3Н-пиримидин-4-он.
К раствору этилового эфира 3-оксо-3-(тетрагидрофуран-3-ил)пропионовой кислоты (4,0 г, 21,5 ммоль) и гидрохлорида гуанидина (2,6 г, 27,2 ммоль) в МеОН (125 мл) при 23°С добавляли частями за 5 мин трет-бутоксид калия (3,4 г, 30,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали при нагревании, чтобы удалить нерастворимые соли, и фильтрат концентрировали, получая масло, которое разбавляли водой (~25 мл) и экстрагировали Е1ОАс (8x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивали и концентрировали, получая остаток. Водную часть концентрировали, получая твердый остаток, который собирали и промывали МеОН. Остаток и твердые материалы объединяли и хроматографировали (2М ΝΉ3 в МеОН/ЕЮАс), получая 2,02 г продукта в форме твердого вещества белого цвета (51%).
М8 (ЕМ): масса рассчит. для: С8НцН3О2, 181,1; т/ζ найденный, 182,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (С‘1);О1)): 5,66 (с ушир., 1Н), 3,93-4,01 (м, 2Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 3,28-3,31 (м, 2Н), 3,16-3,24 (м, 1Н), 2,18-2,27 (м, 1Н), 2,05-2,15 (м, 1Н).
Стадия В. 4-Хлор-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин.
Суспензию 2-амино-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3Н-пиримидин-4-она (1,5 г, 8,28 ммоль), тетраэтиламмонийхлорида (2,7 г, 16,3 ммоль) и диметиланилина (1,4 мл, 11,1 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывали оксихлоридом фосфора (2,4 мл, 26,2 ммоль) и нагревали при 110°С в течение 20 мин. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали до минимального объема и отмеривали пипеткой на дробленый лед. Водную часть экстрагировали Е1ОАс (3x50 мл). Объединенные органические слои подщелачивали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 до рН~7. Органическую часть отделяли, высушивали и концентрировали. Сырой материал хроматографировали (МеОН/СН2С12), получая 680 мг (42%) продукта в форме пены светло-оранжевого цвета.
+ ЯМР (СЭС13): 6,59 (с, 1Н), 5,16 (с ушир., 2Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 3,85-3,91 (м, 2Н), 3,28-3,35 (м, 1Н), 2,25-2,34 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н).
Стадия С. трет-Бутиловый эфир 4-[2-амино-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты.
Раствор 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламина (500 мг, 2,51 ммоль), Ν-ВОСпиперазина (960 мг, 5,15 ммоль) и пиридина (500 мкл, 6,1 ммоль) в Е1ОН (10 мл) нагревали при 90°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды формировался густой осадок, который собирали фильтрацией. Материал промывали Е1ОАс, получая 125 мг твердого вещества белого цвета. Фильтрат концентрировали и растирали с ЕьО-ЕЮАс (1:1), получая дополнительные 600 мг материала (объединенные 82%).
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н27ЩО3, 349,2; т/ζ найденный, 350,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СЭС13): 5,86 (с, 1Н), 4,70 (с ушир., 2Н), 3,90-4,07 (м, 2Н), 3,83-3,90 (м, 2Н), 3,55-3,60 (м, 4Н), 3,45-3,50 (м, 4Н), 3,18-3,26 (м, 1Н), 2,20-2,30 (м, 1Н), 2,09-2,18 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).
Стадия Ό. 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин.
Раствор трет-бутилового эфира 4-[2-амино-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоновой кислоты (600 мг, 1,72 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) обрабатывали 6,0н. НС1 (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли МеОН (10 мл) и концентрировали. Этот процесс повторяли дважды, получая 295 мг твердого вещества белого цвета в форме гидрохлорида. Сырой материал хроматографировали (2М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12), получая 133 мг (50%) свободного основания в форме твердого вещества грязно-белого цвета.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для СЩ^ЩО, 249,1; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 6,86 (с, 1Н), 4,78 (с ушир., 2Н), 3,98-4,07 (м, 2Н), 3,83-3,90 (м, 2Н), 3,54-3,58 (м, 4Н), 3,22 (р, 1=15,0, 7,3, 1Н), 2,89-2,93 (м, 4Н), 2,10-2,30 (м, 4Н).
Соединения в примерах 57-65 получали, используя способы, аналогичные описанным в предыдущих примерах.
Пример 57. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13Н2Щ5О, 263,1; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 5,87 (с, 1Н), 4,84 (с ушир., 2Н), 3,98-4,06 (м, 2Н), 3,83-3,89 (м, 2Н), 3,58-3,61 (м,
- 24 016133
4Н), 3,17-3,25 (м, 1Н), 2,42-2,46 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,20-2,29 (м, 1Н), 2,08-2,18 (м, 1Н).
Пример 58. 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13Н2Щ5О, 263,17; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 5,80 (с, 1Н), 5,16 (с ушир., 2Н), 4,03-4,08 (м, 2Н), 3,56-3,60 (м, 4Н), 3,50 (дт, 1=11,4, 3,0, 2Н), 2,90-2,94 (м, 4Н), 2,58-2,67 (м, 1Н), 1,73-1,85 (м, 4Н).
Пример 59. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н23^О, 277,19; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 5,81 (с, 1Н), 4,74 (с ушир., 2Н), 4,05 (дт, 1=11,2, 3,2, 2Н), 3,59-3,62 (м, 4Н), 3,453,52 (м, 2Н), 2,54-2,62 (м, 1Н), 2,43-2,46 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,76-1,82 (м, 4Н).
Пример 60. (В)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин. ΝΗ2
I
Ν';?Ν
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н23^О, 277,19; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
Ίΐ ЯМР (СБС13): 5,60 (с, 1Н), 4,72 (с ушир., 2Н), 4,03-4,08 (м, 2Н), 3,30-3,70 (м, 7Н), 2,53-2,61 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,11-2,20 (м, 1Н), 1,73-1,86 (м, 5Н).
Пример 61. (В,В)-4-(Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н25^О, 303,21; т/ζ найденный, 304,2 [М+Н]+.
Ίΐ ЯМР (СБС13): 5,60 (с ушир., 1Н), 5,1-5,5 (с ушир., 2Н), 4,02-4,08 (м, 2Н), 3,02-3,57 (м, 6Н), 2,963,04 (м, 1Н), 2,58-2,70 (м, 2Н), 2,22-2,42 (м, 1Н), 1,48-1,88 (м, 8Н).
Пример 62. 4-Бензил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н19^, 269,35; т/ζ найденный, 270,2 [М+Н]+.
Ίΐ ЯМР (СБС13): 7,22-7,35 (м, 5Н), 5,68-5,75 (с ушир., 2Н), 5,66 (с, 1Н), 3,9-4,10 (с ушир., 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,48-3,54 (м, 4Н), 2,85-2,90 (м, 4Н).
Пример 63. 4-Бензил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н2Щ5, 283,37; т/ζ найденный, 284,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБС13): 7,20-7,32 (м, 5Н), 5,73 (с, 1Н), 4,75 (с ушир., 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,5-3,55 (м, 4Н), 2,38-2,45 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 64. (В)-Бензил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
- 25 016133
М§ (Εδ^: масса рассчит. для С16Н2^5, 283,37; т/ζ найденный, 284,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,18-7,32 (м, 5Н), 5,50 (с, 1Н), 4,83-4,85 (с ушир., 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,2-3,7 (м, 4Н),
2,44 (с, 3Н), 2,05-2,15 (м, 1Н), 1,74-1,84 (м, 1Н).
Пример 65. (К,К)-4-Бензил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М§ (Εδ^: масса рассчит. для С18Н23Ы5, 309,41; т/ζ найденный, 310,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 12,90-12,95 (с ушир., 1Н), 10,10-10,22 (м, 1Н), 9,0-9,10 (м, 1Н), 7,25-7,45 (м, 5Н), 6,24 (с, 1Н), 3,65-3,95 (м ушир., 6Н), 3,48-3,58 (м, 1Н), 3,12-3,16 (м, 1Н), 2,60-2,90 (м, 2Н), 1,60-1,80 (м, 4Н).
Пример 66. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
Стадия А. 4-Хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
Целевое соединение получали из этилового эфира 3-циклогексил-3-оксопропионовой кислоты, используя способы, аналогичные описанным в примере 1, стадии А-В.
Стадия В. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
Раствор 4-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламина (100 мг, 0,55 ммоль), Ν-метилпиперазина (91 мкл, 1,5 ммоль) и Εΐ3Ν (140 мкл, 1,1 ммоль) в ЕЮН (2 мл) нагревали при 70°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали и сырой остаток очищали (2М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12), получая твердое вещество белого цвета (31 мг, 23%).
М§ (Εδ^: масса рассчит. для С13Н2^5, 247,3; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 3,30-3,23 (м, 4Н), 3,21 (дт, 1=3,3, 1,6, 1Н), 2,49 (т, 1=6,7, 2Н), 2,47-2,41 (м, 4Н), 2,36 (т, 1=5,9, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,77-1,67 (м, 2Н), 1,62-1,52 (м, 2Н).
Соединения в примерах 67-75 получали, используя способы, аналогичные описанным в примере 66.
Пример 67. 4-(4-Пиперазин-1-ил)-5,6,7, 8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М§ (Εδ^: масса рассчит. для С12Н19И5, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 3,28-3,20 (м, 4Н), 2,85 (т, 1=4,8, 4Н), 2,53 (т, 1=6,6, 2Н), 2,39 (т, 1=5,9, 2Н), 1,801,71 (м, 2Н), 1,65-1,56 (м, 2Н).
Пример 68. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М8 (Εδ^: масса рассчит. для С12Н19И5, 233,2; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Пример 69. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
- 26 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5, 248,4; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,53-3,45 (м, 1Н), 3,28 (дд, 1=11,0, 5,5, 1Н), 3,06 (р, 1=6,0, 1Н), 2,58-2,45 (м, 2Н), 2,38 (т, 1=6,4, 2Н), 2,24 (с, 3Н) 2,01-1,90 (м, 1Н), 1,68-1,45 (м, 5Н).
Пример 70. (К,К)-4-(Гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н2^5, 259,2; т/ζ найденный, 260,2 [М+Н]+.
Пример 71. 4-(цис-Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит, для С15Н23Ж 273,4; т/ζ найденный, 274,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1=11,7, 1,6, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 2,96 (дт, 1=12,2, 3,6, 1Н), 2,78-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,44 (м, 2Н).
Пример 72. (К,К)-4-(Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н23Ж 273,4; т/ζ найденный, 274,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1=11,7, 1,6, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н), 2,96 (дт, 1=12,2, 3,6, 1Н), 2,78-2,68 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,58-2,50 (м, 2Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,80-1,73 (м, 2Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,44 (м, 2Н).
Пример 73. (8,8)-4-(2,5-Диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н19^, 245,2; т/ζ найденный, 246,2 [М+Н]+.
Пример 74. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклолентапиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н^5, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 4,75 (с, 2Н), 3,68 (т, 1=9,8, 4,8, 4Н), 2,91-2,85 (т, 1=14,4, 7,0, 2Н), 2,73-2,66 (т, 1=15,6, 7,7, 2Н), 2,47-2,42 (т, 1=10,0, 5,0, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,03-1,94 (кв.т, 1=15,5, 7,9, 2Н).
Пример 75. (К)-4-(3 -Метиламинопирролидин-1 -ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2иламин.
- 27 016133
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н19^, 233,16; т/ζ найденный, 234,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 4,88 (с, 2Н), 3,84-3,74 (м, 2,7Н), 3,72-3,61 (м, 1,3Н), 3,49-3,41 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 1Н), 3,08-2,92 (м, 2Н), 2,82-2,61 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,14-2,04 (м, 1Н), 2,02-1,90 (м, 2Н), 1,83-1,74 (м, 2Н).
Соединения в примерах 76-79 получали, используя способы, аналогичные описанным в предыдущих примерах.
Пример 76. 4-трет-Бутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н21Ж 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+. Пример 77. 4-трет-Бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13Н23Ж 249,20; т/ζ найденный, 250,3 [М+Н]+.
Пример 78. (В)-4-трет-Бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13Н23Ы5, 249,20; т/ζ найденный, 250,3 [М+Н]+.
Пример 79. (В,В)-4-трет-Бутил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н25Ж 275,21; т/ζ найденный, 276,3 [М+Н]+. Промежуточное соединение 1. Этиловый эфир пропионовой кислоты.
3-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-3-оксо-
Стадия Α. (4-Метилтетрагидропиран-4-ил)метанол.
Раствор метилового эфира 4-метилтетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (Ведап, 1. е! а1. 1. МеФ. Сйет. 2002, 45, 2994-3008; 9,9 г, 63 ммоль) в СН2С12 (400 мл) при температуре -78°С обрабатывали БГВАЕ-Н (1,0 м. в СН2С12; 125 мл, 125 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли Е!ОАс (200 мл) и насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором тартрата натрия-калия, давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 45 мин. Смесь экстрагировали СН2С12 (4х) и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором №С1, высушивали и концентрировали. Хроматография (ЕЮАс/гексаны) давала целевое соединение в форме бесцветного масла (5,6 г 69%). Спектральные данные соответствовали указанным в публикации международной заявки РСТ АО 2006/001752.
Стадия В. 4-Метилтетрагидропиран-4-карбоксальдегид.
К раствору (4-метилтетрагидропиран-4-ил)метанола (1,5 г, 11,5 ммоль) в СН2С12 добавляли суспензию перйодинана Десса-Мартина (5,8 г, 14 ммоль) в СН2С12 (30 мл). Через 70 мин гетерогенную смесь
- 28 016133 разбавляли Εΐ2Θ (100 мл), перемешивали в течение 10 мин, обрабатывали 1н. НаОН (10 мл) и перемешивали еще 10 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией (ΕΗΟ/СЩСЕ), получая целевое соединение (1,01 г, 68%) в форме бесцветного летучего масла. Спектральные данные соответствовали указанным в публикации международной заявки РСТ XVО 2006/001752.
Стадия С. Этиловый эфир 3-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-3-оксопропионовой кислоты.
К раствору ΒΕ3·ΟΕΐ2 (0,350 мл, 2,50 ммоль) и этилдиазоацетата (0,390 мл, 3,42 ммоль) добавляли раствор 4-метилтетрагидропиран-4-карбоксальдегида (350 мг, 2,73 ммоль) в СН2С12 (15 мл). Через 20 мин смесь лили в полунасыщенный водный раствор ЫаС1 и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои высушивали и концентрировали. Хроматография (ЪЮЛс/гексаны) давала целевое соединение (461 мг, 79%) в форме бесцветного масла.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН18О4, 214,1; т/ζ найденный, 215,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (смесь таутомеров; СБС13): 12,5 (с, 0,5Н), 5,05 (с, 0,5Н), 4,25-4,17 (м, 2Н), 3,76-3,53 (м, 2Н), 5,52 (с, 3Н), 2,05-1,92 (м, 2Н), 1,56-1,47 (м, 2Н), 1,26-1,22 (м, 3Н), 1,38-1,34 (м, 3Н).
Промежуточное соединение 2. Метиловый эфир 3-циклопентил-2-метокси-3-оксопропионовой кислоты.
Целевое соединение получали, используя способ, аналогичный описанному в Тс1га11сбгоп 1998, 44, 1603-1607: К суспензии диацетата йодозобензола (5,2 г, 16,3 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли ΒΕ3ΟΕΐ2 (2,1 мл, 16,3 ммоль). Полученную смесь добавляли к этиловому эфиру 3-циклопентил-3-оксопропионовой кислоты (3,0 г, 16,3 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Смесь концентрировали до половины полного объема, гасили насыщенным водным раствором №1НСО3 и экстрагировали СНС13 (2х). Объединенные органические слои высушивали и концентрировали, и сырой остаток очищали ^ЮАс/гексаны), получая бесцветное масло (1,5 г, 43%).
!Н ЯМР (МеОБ): 4,4 (с, 1Н), 3,8 (с, 3Н), 3,5 (с, 3Н), 3,3-3,2 (м, 1Н), 1,9-1,5 (м, 8Н).
Промежуточное соединение 3. Этиловый эфир 3-оксо-4-пиридин-4-ил-масляной кислоты.
Раствор гидрохлорида пиридин-4-ил-уксусной кислоты (1,73 г, 10 ммоль) в СН2С12 (50 мл) обрабатывали триэтиламином (2,09 мл, 15 ммоль), затем 1,1'-карбонилдиимидазолом (2,43 г, 15 молей). Через 4 ч раствор добавляли по каплям при 0°С к раствору 2,2-диметил-[1,3]диоксан-4,6-диона (кислота Мелдрама; 1,73 г, 12 ммоль) и пиридина (1,63 мл, 20 ммоль) в СН2С12 (50 мл). Реакционной смеси давали медленно нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Смесь промывали Н2О (2х) и органический слой высушивали и концентрировали. Сырой остаток растворяли в ΕΐΟН (100 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (ТЮЛс/гексаны), получая целевое соединение (411 мг, 15%) в форме масла светло-желтого цвета.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН13ХО3, 207,1; т/ζ найденный, 208,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 8,57 (дд, 1=4,4, 1,6, 2Н), 7,16 (дд, 1=4,4, 1,6, 2Н), 4,20 (кв., 1=7,2, 2Н), 3,88 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 1,28 (т, 1=7,2, 3Н).
Промежуточное соединение 4. Этиловый эфир 3-оксо-3-(тетрагидро-фуран-3-ил)пропионовой кислоты.
К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1М в гексанах; 100 мл) в ТНЕ (200 мл) при -78°С добавляли по каплям сухой этилацетат (10,8 г, 12 мл, 122,5 ммоль). Через 30 мин при -78°С смесь обрабатывали раствором метилового эфира тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (6,0 г, 46,1 ммоль) в ТНЕ (50 мл). После 4 ч при -78°С реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором. ИН4С1 нагревали до температуры окружающей среды и экстрагировали ΕΐΟΑс (5х75 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором ЫаС1, высушивали и концентрировали, получая бесцветное масло. Хроматография на 8Ю2 (БЮАс/СНгСУ давала целевое соединение (3,3 г).
Соединения в примерах 80-255 получали из подходящих β-кетоэфиров согласно способам, описанным в предыдущих примерах. Используемые β-кетоэфиры или 1,3-дионы были коммерчески доступными
- 29 016133 или их получали с использованием способов, описанных в отношении промежуточных соединений 1-4. Пример 80. (К)-4-(3 -Аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С13Н21^, 247,2; т/ζ найденный, 248,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,72 (с, 1Н), 3,85-3,54 (м, 3Н), 3,54-3,32 (м, 1Н), 3,32-3,15 (м, 1Н), 2,92-2,71 (м, 1Н), 2,24 (ддд, 1=12,8, 12,7, 6,4, 1Н), 2,03-1,94 (м, 2Н), 1,95-1,75 (м, 3Н), 1,74-1,63 (м, 4Н).
Пример 81. (К,К)-4-Циклопентил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С16Н25Ж 287,2; т/ζ найденный, 288,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,77-5,68 (м, 1Н), 3,65-3,25 (м, 5Н), 2,91 (тд, 1=12,3, 3,8, 1Н), 2,86-2,74 (м, 1Н), 2,66-2,55 (м, 1Н), 2,47-2,25 (м, 1Н), 2,05-1,89 (м, 2Н), 1,88-1,73 (м, 4Н), 1,75-1,58 (м, 4Н), 1,54-1,44 (м, 1Н).
Пример 82. 4-Циклопентил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С16Н25Ж 287,2; т/ζ найденный, 288,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,77 (с, 1Н), 3,64-3,56 (м, 2Н), 3,46-3,37 (м, 3Н), 3,04-2,95 (м, 2Н), 2,85-2,75 (м, 2Н),
2,44 (дд, 1=9,8, 4,1, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,84-1,75 (м, 2Н), 1,73-1,62 (м, 4Н).
Пример 83. (К,К)-4-Циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С15Н23Ы5, 273,2; т/ζ найденный, 274,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,63 (с, 1Н), 5,36-5,13 (м, 2Н), 3,97-3,85 (м, 1Н), 3,78-3,63 (м, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,56-3,42 (м, 1Н), 3,38-3,22 (м, 1Н), 3,20-3,04 (м, 2Н), 3,05-2,92 (м, 2Н), 2,92-2,75 (м, 2Н), 2,11-1,89 (м, 3Н), 1,86-1,57 (м, 7Н).
Пример 84. 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С16Н25Ж 287,2; т/ζ найденный, 288,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,72 (с, 1Н), 3,68-3,27 (м, 4Н), 3,07-2,88 (м, 2Н), 2,85-2,74 (м, 1Н), 2,08-1,92 (м, 4Н), 1,93-1,74 (м, 6Н), 1,74-1,57 (м, 4Н).
Пример 85. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С12Н19^, 233,16; т/ζ найденный, 234,3 [М+Н]+.
- 30 016133
Ή ЯМР (МеОЭ): 10,97-8,73 (с ушир., 3Н), 7,73 (с, 2Н), 5,98 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 4,30-4,07 (м, 3Н), 2,96-2,84 (м, 1Н), 2,11-1,89 (м, 2Н), 1,89-1,71 (м, 2Н), 1,73-1,52 (м, 4Н).
Пример 86. 4-Циклопентил-6-(транс-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С’иНззГСО. 289,2; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,62 (с, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 3,99 (дд, 1=11,7, 2,5, 2Н), 3,77 (дт, 1=11,7, 2,9, 1Н), 3,673,49 (м, 2Н), 3,20 (т, 1=9,8, 1Н), 3,13-3,03 (м, 2Н), 2,98 (дд, 1=12,3, 1,9, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,07-1,91 (м, 4Н), 1,83-1,57 (м, 4Н).
Пример 87. 4-Циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил) пиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С13Н23Ж 273,2; т/ζ найденный, 274,3 [М+Н]+.
Пример 88. 4-Циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С15Н23ГСО, 289,19; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+. Пример 89. (2-Аминоэтил)-6-изопропилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С9Н1^5, 195,15; т/ζ найденный, 196,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 8,11 (с, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 3,75 (т, 1=5,8, 2Н), 3,21 (т, 1=5,8, 2Н), 2,81 (тд, 1=13,7, 6,8, 1Н), 1,29 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 90. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С10Н17^, 207,3; т/ζ найденный, 208,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 12,95 (с, 1Н), 8,87 (с, 3Н), 8,29-7,56 (с ушир., 2Н), 6,01 (с, 1Н), 4,47 (дд, 1=9, 9, 8,0, 1Н), 4,36 (дд, 1=10,3, 8,0, 1Н), 4,27 (дд, 1=10,5, 4,2, 1Н), 4,20 (дд, 1=10,9, 4,4, 1Н), 4,17-4,09 (м, 1Н), 2,81 (тд, 1=13,8, 6,9, 1Н), 1,24 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 91. 4-(1,7-Диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С14Н23^, 261,2; т/ζ найденный, 262,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,52 (с, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 3,59-3,20 (м, 4Н), 3,02-2,90 (м, 2Н), 2,58 (тд, 1=13,8, 6,9, 1Н), 1,95-1,85 (м, 2Н), 1,85-1,65 (м, 4Н), 1,14 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 92. ГС,-(2-Аминоэтил)-6-изопропил-Ц|-метилпиримидин-2,4-диамин.
- 31 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С10Н19^, 209,16; т/ζ найденный, 210,2 [М+Н]+.
Пример 93. 4-(цис-Гексагидропирроло [3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5О, 263,17; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
Пример 94. 4-(транс-Гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5О, 263,17; т/ζ найденный, 2 64,2 [М+Н]+. Пример 95. 4-Изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2^5, 263,17; т/ζ найденный, 2 64,2 [М+Н]+.
Пример 96. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-6] пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н19^О, 249,16; т/ζ найденный, 250,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС13): 4,69 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,00 (т, 1=6,1, Гц, 2Н), 3,32-3,28 (м, 4Н), 2,74 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 2,50-2,45 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н).
Пример 97. (К,К)-4-(Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-6]пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н2^5О, 275,2; т/ζ найденный, 276,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (ДМСО-б6): 12,97-12,63 (с ушир., 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 7,62 (с, 2Н), 4,95-4,79 (м, 1Н), 4,74 (д, 1=13,5, 1Н), 4,05-3,63 (м, 7Н), 3,16 (д, 1=12,1, 1Н), 2,91-2,57 (м, 4Н), 1,95-1,56 (м, 4Н).
Пример 98. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-6]пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН17^О, 235,14; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
Пример 99. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-6]пиримидин-2иламин.
- 32 016133
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н19^О, 249,16; т/ζ найденный, 250,3 [Μ+Н]4. Пример 100. 4-Пиперазин-1 -ил-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3 -'] пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для СцН17^О, 235,14; т/ζ найденный, 236,2 [Μ+Н]4. Пример 101. 4-Бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С13Н23^О, 265,2; т/ζ найденный, 266,1 [Μ+Н]4.
'|| ЯМР (\1сО1)): 4,30 (с, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 3,43-3,37 (м, 4Н), 2,73-2,66 (м, 2Н), 1,68 (тд, 1=15,5, 7,6, 2Н), 1,51-1,39 (м, 2Н), 0,99 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 102. 4-Бутил-6-[1,4]диазелан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С14Н25^О, 279,21; т/ζ найденный, 280,2 [Μ+Н]4. Пример 103. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С12Н2^5О, 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [Μ+Н]4.
Пример 104. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С1Н23^О, 265,2; т/ζ найденный, 266,1 [Μ+Н]4.
Пример 105. ^)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С1Н23^О, 265,2; т/ζ найденный, 266,1 [Μ+Н]4.
Пример 106. (К)-4-Бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
- 33 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н25^О, 279,2; т/ζ найденный, 280,2 [М+Н]+.
Пример 107. (8)-4-Бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СМН25^О, 279,2; т/ζ найденный, 280,2 [М+Н]+. Пример 108. 4-Бутил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н25^О, 279,2; т/ζ найденный, 280,2 [М+Н]+. Пример 109. ^-(2-Аминоэтил)-6-бутил-5-метокси-^-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н23^О, 253,2; т/ζ найденный, 254,2 [М+Н]+. Пример 110. ^-(2-Аминоэтил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН2^5О, 239,2; т/ζ найденный, 240,2 [М+Н]+.
Пример 111. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н19^О, 263,2; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (МеОЭ): 4,97-4,88 (м, 1Н), 4,64-4,52 (м, 2Н), 4,33-4,23 (м, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 3,48-3,35 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 2Н), 1,99-1,89 (м, 2Н), 1,84-1,67 (м, 4Н).
Пример 112. 4-Циклопентил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С15Н25^О, 291,2; т/ζ найденный, 292,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (МеОЭ): 4,33-3,99 (м, 4Н), 3,69 (с, 3Н), 3,58-3,44 (м, 3Н), 3,41-3,34 (м, 2Н), 2,27-2,17 (м, 2Н), 2,16-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,91 (м, 2Н), 1,86-1,66 (м, 4Н).
Пример 113. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин.
- 34 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н23М5О, 277,2; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
Пример 114. (8)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинолирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н23М5О, 291,2; т/ζ найденный, 292,2 [М+Н]+.
Пример 115. Ы4-(2-Аминоэтил)-6-циклопентил-5-метокси-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н23М5О, 265,2; т/ζ найденный, 266,2 [М+Н]+. Пример 116. Ы4-(2-Аминоэтил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н21М5О, 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+. Пример 117. 4-[1,4]Диазепан-1-ил-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С^Н^ЩО, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 6,50 (с, 1Н), 4,48-4,42 (м, 2Н), 4,24-4,17 (м, 1,5Н), 4,11-3,99 (м, 1,5Н), 3,86-3,77 (м, 1,5Н), 3,48 (с, 3Н), 3,46-3,41 (м, 1,5Н), 3,41-3,33 (м, 2Н), 2,29-2,12 (м, 2Н).
Пример 118. (8)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С10Н17К5О, 223,14; т/ζ найденный, 224,2 [М+Н]+.
Пример 119. (8)-4-Метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С10Н17М5О, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
Пример 120. 4-Циклопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
- 35 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н2!№, 259,18; т/ζ найденный, 260,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СОС13): 5,60 (с, 1Н), 4,66 (с, 2Н), 3,67-3,54 (м, 2Н), 3,42-3,31 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 2Н), 2,732,67 (м, 2Н), 2,45-2,36 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,71-1,65 (м, 1Н), 0,98-0,90 (м, 2Н), 0,90-0,82 (м, 2Н).
Пример 121. 4-Циклопропил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН17№, 219,15; т/ζ найденный, 220,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (МеОЭ): 6,21 (с, 1Н), 4,32-3,88 (м, 4Н), 3,36-3,32 (м, 4Н), 1,97-1,89 (м, 1Н), 1,27-1,20 (м, 2Н), 1, 13-1,08 (м, 2Н).
Пример 122. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С10Н15№, 205,13; т/ζ найденный, 206,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 4,34-4,19 (м, 4Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1,25-1,17 (м, 2Н), 1,12-1,06 (м, 2Н). Пример 123. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН17№, 219,15; т/ζ найденный, 220,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 5,93 (с, 0,6Н), 5,91 (с, 0,4Н), 4,15-3,59 (м, 5Н), 2,60-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,09 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,27-1,19 (м, 2Н), 1,11-1,04 (м, 2Н).
Пример 124. 4-Циклопропил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н19^, 245,16; т/ζ найденный, 246,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 5,92 (с, 1Н), 3,98-3,73 (м, 3Н), 3,72-3,54 (м, 3Н), 3,34-3,20 (м, 4Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,25-1,17 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 2Н).
Пример 125. (8)-4-Изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С12Н21№, 235,18; т/ζ найденный, 236,3 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СОСЬ ): 5,59 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,77-3,14 (м, 5Н), 2,65-2,49 (м, 1Н), 2,47 (с, 3Н), 2,21-2,08 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,21 (с, 3Н), 1,19 (с, 1Н).
Пример 126. (8)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН19^, 221,16; т/ζ найденный, 222,3 [М+Н]+.
'Н ЯМР (МеОЭ): 6,32-6,26 (м, 1Н), 4,36-4,14 (м, 2Н), 4,13-3,86 (м, 3Н), 3,09 (кв., 1=6,9, 1Н), 2,81-2,60 (м, 1Н), 2,54-2,33 (м, 1Н), 1,53 (д, 1=6,9, 6Н).
Пример 127. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин.
- 36 016133
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С12Н2^5, 235,18; т/ζ найденный, 236,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 6,11-5,99 (м, 1Н), 4,22-3,96 (м, 2Н), 3,95-3,70 (м, 3Н), 2,64-2,40 (м, 1Н), 2,39-2,12 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Пример 128. 4-трет-Бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С15Н25^, 275,21; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,73 (с, 1Н), 4,82 (с, 1Н), 3,66-3,57 (м, 2Н), 3,43-3,34 (м, 2Н,), 2,96-2,90 (м, 2Н), 2,73-2,66 (м, 2Н), 2,47-2,41 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,23 (с, 9Н).
Пример 129. ^)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С12Н2^5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 6,11-5,99 (м, 1Н), 4,22-3,96 (м, 2Н), 3,95-3,70 (м, 3Н), 2,64-2,40 (м, 1Н), 2,39-2,12 (м, 1Н), 1,40 (с, 9Н).
Пример 130. (Ь)-4-трет-Бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С13Н23Ы5 249,20; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,71 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 3,72-3,51 (м, 2Н), 3,49-3,40 (м, 1Н), 3,38-3,22 (м, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 2,21-2,10 (м, 1Н), 1,91-1,76 (м, 1Н), 1,25 (с, 9Н).
Пример 131. У-(2-Аминоэтил)-6-трет-бутил-И4-метилпиримидин-2,4-диамин.
I
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для СпН2^5, 223,18; т/ζ найденный, 224,4 [М+Н]+.
Пример 132. 4-трет-Бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С14Н23Ы5, 261,20; т/ζ найденный, 262,3 [М+Н]+. Пример 133. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для СпН19^, 221,16; т/ζ найденный, 222,3 [М+Н]+.
Пример 134. 4-трет-Бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин.
- 37 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н2^5, 261,20; т/ζ найденный, 262,3 [М+Н]+. Пример 135. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1 -ил)-6-бутилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2^5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,17-6,13 (м, 1Н), 4,17-3,95 (м, 2Н), 3,94-3,69 (м, 3Н), 2,66-2,57 (м, 2Н), 2,59-2,42 (м, 1Н), 2,36-2,17 (м, 1Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,43-1,40 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,4, 3Н).
Пример 136. 4-Бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5, 249,20; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,81 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,59 (т, 1=4,9, 4Н), 2,47-2,39 (м, 6Н), 2,32 (с, 3Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,34, 3Н).
Пример 137. (В)-4-Бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5, 249,20; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,57 (с, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 3,75-3,07 (м, 5Н), 2,45 (с, 3Н), 2,43-2,38 (м, 2Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 1Н), 1,66-1,55 (м, 2Н), 1,42-1,30 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 138. ^-(2-Аминоэтил)-6-бутил-^-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпН19^, 223,18; т/ζ найденный, 224,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,29 (с, 1Н), 4,04 (т, 1=5,6, 2Н), 3,36 (с, 3Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 3,27-3,23 (м, 3Н), 2,69-2,61 (м, 2Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,49-1,38 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 139. 4-Бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н23Ж 275,21; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,61 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 3,67-3,57 (м, 2Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 2,98-2,88 (м, 2Н), 2,722,65 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,66-1,56 (м, 2Н), 1,36-1,29 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 140. Бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н23Ж 261,20; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,12 (с, 1Н), 3,98-3,76 (м, 3Н), 3,72-3,56 (м, 3Н), 3,41-3,32 (м, 2Н), 3,29-3,22 (м, 2Н), 2,65-2,57 (м, 1Н), 1,75-1,64 (м, 2Н), 1,43-1,31 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,3, 1Н).
- 38 016133
Пример 141. 4-Бутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н25Ж 275,21; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,15 (с, 1Н), 4,15-4,04 (м, 1Н), 4,01-3,76 (м, 3Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 3,14-3,01 (м, 1Н), 3,00-2,77 (м, 1Н), 2,66-2,59 (м, 2Н), 2,03-1,78 (м, 4Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,02-0, 96 (м, 3Н).
Пример 142. 4-Бутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н2Щ5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,49 (с, 1Н), 4,35-3,97 (м, 4Н), 3,45-3,34 (м, 4Н), 2,68-2,60 (м, 2Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,50-1,38 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,4, 3Н).
Пример 143. 4-Бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н23^, 261,20; т/ζ найденный, 262,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 5,76 (с, 1Н), 4,44-3,71 (м, 4Н), 3,22-2,93 (м, 2Н), 2,48-2,38 (м, 2Н), 2,05-1,85 (м, 2Н), 1,75-1,56 (м, 3Н), 1,43-1,29 (м, 2Н), 0,96-0,89 (м, 3Н).
Пример 144. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н2Щ5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,81 (с, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,59 (т, 1=4,6, 3Н), 2,58-2,50 (м, 1Н), 2,47-2,36 (м, 7Н), 2,32 (с, 3Н), 1,72-1,61 (м, 2Н), 0,99-0,92 (м, 3Н).
Пример 145. 4-(цис-5-Метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропиллиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н23Ж 261,20; т/ζ найденный, 262,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 5,62 (с, 1Н), 4,68 (с, 2Н), 3,68-3,58 (м, 2Н), 3,42-3,32 (м, 2Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,722,64 (м, 2Н), 2,48-2,37 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 1,70-1,61 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,4, 3Н).
Пример 146. 4-Изобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13,Н23Ж 249,20; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,77 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 3,62-3,56 (м, 4Н), 2,47-2,42 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н), 2,30 (с, 1Н), 2,28 (с, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 0,92 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 147. 4-Изобутил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 39 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2Щ5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МсОО): 5,95 (с, 1Н), 3,63-3,58 (м, 4Н), 3,50-3,43 (м, 4Н), 3,32-3,30 (м, 1Н), 2,29 (с, 1Н), 2,28 (с, 1Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 0,92 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 148. (К)-4-Изобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н23Щ, 249,20; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,56 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,72-3,09 (м, 5Н), 2,47 (с, 3Н), 2,29 (с, 1Н), 2,27 (с, 1Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 0,92 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 149. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-изобутилпиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2Щ5, 235,18; т/ζ найденный, 236,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МсОО): 6,15 (с, 0,7Н), 6,14 (с, 0,3Н), 4,18-3,64 (м, 5Н), 2,50 (с, 1Н), 2,48 (с, 1Н), 2,34-2,14 (м, 1Н), 2,12-2,00 (м, 1Н), 1,00 (д, 1=6,6, 6Н).
Пример 150. (8)-4-Этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпН^Щ, 221,16; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС13): 5,61 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 3,72-3,12 (м, 5Н), 2,55-2,41 (м, 5Н), 2,22-2,09 (м, 1Н), 1,931,77 (м, 1Н), 1,27-1,15 (т, 1=7,3, 3Н).
Пример 151. (К)-4-Адамантан-1-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С^Н^Щ, 327,24; т/ζ найденный, 328,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,92 (с, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 3,71-3,17 (м, 5Н), 2,48 (с, 3Н), 1,99-1,92 (м, 6Н), 1,81-1,72 (м, 6Н), 1,38 (с, 1Н), 1,15 (с, 1Н).
Пример 152. 4-Адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С^Н^Щ, 327,24; т/ζ найденный, 328,4 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,88 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 3,60 (т, 1=5,1, 4Н), 2,45 (т, 1=5,1, 4Н), 2,34-2,31 (м, 3Н), 2,08-2,03 (м, 3Н), 1,91-1,88 (м, 6Н), 1,79-1,69 (м, 6Н), 1,38 (с, 1Н), 1,12 (с, 1Н).
Пример 153. 4-(4-Метилтетрагидропиран-4-ил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 40 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С14Н23^О, 277,2; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,87 (с, 1Н), 4,79 (с ушир., 2Н), 3,76-3,71 (м, 2Н), 3,63-3,50 (м, 6Н), 2,95-2,87 (м, 4Н), 2,18-2,10 (м, 2Н), 2,05-1,85 (м, 1Н), 1,66-1,60 (м, 2Н), 1,23 (с, 3Н).
Свободное основание обрабатывали НС1 (4М в 1,4-диоксане; 2 экв. ) в СН2С12, получая соль бисНС1 (227 мг) в форме твердого вещества белого цвета.
Пример 154. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
ΝΗ,
Л Ν ;;Ν
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н25^О, 291,2; т/ζ найденный, 292,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,89 (с, 1Н), 4,80-4,50 (м, 2Н), 3,78-3,70 (м, 2Н), 3,65-3,55 (м, 5Н), 2,50-2,40 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,20-2,10 (м, 2Н), 1,84-1,58 (м ушир., 3Н), 1,23 (с, 3Н).
Пример 155. (К)-4-(3 -Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидро-пиран-4-ил)пиримидин2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С15Н25^, 291,2; т/ζ найденный, 292,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 5,66 (с, 1Н), 4,66 (с ушир., 2Н), 3,79-3,70 (м, 2Н), 3,65-3,50 (м, 4Н), 3,50-3,39 (м, 1Н), 3,38-3,20 (м, 2Н), 2,48 (с, 3Н), 2,22-2,12 (м, 3Н), 1,90-1,78 (1Н), 1,68-1,58 (м, 2Н), 1,22 (с, 3Н).
Пример 156. 4-(транс-2-Фенил-циклопропил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин. ΝΗ2
I .
О
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С17Н2^5, 295,2; т/ζ найденный, 296,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,30-7,24 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 3Н), 5,86 (с, 1Н), 4,79 (с ушир., 2Н), 3,56-3,52 (м,
4Н), 2,90-2,80 (м, 4Н), 2,50-2,45 (м, 1Н), 2,45-2,27 (м, 1Н), 2,09-1,94 (м, 1Н), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,39-1,31 (м, 1Н).
Пример 157. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С17Н2^5, 295,2; т/ζ найденный, 296,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,29-7,25 (м, 2Н), 7,20-7,10 (м, 3Н), 5,62 (с, 1Н), 5,29-5,19 (с ушир., 2Н), 3,78-3,34 (4Н), 3,30-3,01 (м, 1Н), 2,62-2,26 (м, 2Н), 2,25-2,07 (м, 1Н), 2,05-1,95 (м, 2Н), 1,84-1,66 (м, 2Н), 1,40-1,33 (м, 1Н).
Пример 158. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С18Н23Ж 309,2; т/ζ найденный, 310,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,30-7,23 (м, 2Н), 7,19-7,09 (м, 3Н), 5,89 (с, 1Н), 4,64 (с ушир., 2Н), 3,63-3,55 (м,
4Н), 2,51-2,45 (м, 1Н), 2,44-2,40 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,99-1,94 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,37-1,30 (м, 1Н). Пример 159. ^-(2-Аминоэтил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2,4-диамин.
- 41 016133
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С15Н19^, 269,2; т/ζ найденный, 270,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,30-7,26 (м, 2Н), 7,24-7,18 (м, 3Н), 5,97 (с, 1Н), 3,75 (т, 1=5,8, 2Н), 3,32-3,28 (м,
2Н), 3,21 (т, 1=5,8, 2Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,74-1,60 (М, 2Н).
Пример 160. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С18Н23Ы5, 309,2; т/ζ найденный, 310,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,30-7,25 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 3Н), 5,67 (с, 1Н), 4,61 (с ушир., 2Н), 3,77-3,10 (мушир., 5Н), 2,46 (м, 4Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 2,03-1,93 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 1Н), 1,75-1,67 (м, 1Н), 1,37-1,28 (м, 1Н).
Пример 161. Соль 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламина.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С16Н19^, 281,2; т/ζ найденный, 282,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 7,26-7,20 (м, 2Н), 7,20-7,15 (м, 2Н), 6,00 (с, 1Н), 4,60-4,50 (м, 2Н), 4,31-4,19 (м, 3Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,45-3,35 (м, 2Н), 3,19-3,13 (м, 2Н).
Пример 162. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С17Н21^, 295,2; т/ζ найденный, 296,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,24-7,20 (м, 2Н), 7,18-7,14 (м, 2Н), 6,00-5,70 (м, 1Н), 5,63 (с, 1Н), 3,74-3,65 (м, 2Н), 3,63-3,52 (м, 3Н), 3,38-3,27 (м, 3Н), 3,20-3,10 (м, 3Н), 2,19-2,09 (м, 1Н), 1,83-1,70 (м, 1Н).
Пример 163. 4-Индан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С18Н23Ы5, 309,2; т/ζ найденный, 310,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 4,76 (с ушир,, 2Н), 3,60-3,57 (м, 4Н), 3,55-3,46 (м, 1Н), 3,30-3,14 (м, 4Н), 2,45-2,42 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н).
Пример 164. (К)-4-Индан-2-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С18Н23Ы5, 309,2; т/ζ найденный, 310,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 4,72 (с ушир., 2Н), 3,71-3,36 (м ушир., 4Н), 3,33-3,14 (м, 6Н), 2,46 (с, 3Н), 2,20-2,08 (м, 1Н), 1,88-1,78 (м, 1Н).
Пример 165. 4-Индан-2-ил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 42 016133
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н2^5, 295,2; т/ζ найденный, 296,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,23-7,19 (м, 2Н), 7,17-7,13 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,16 (с ушир., 2Н), 3,57-3,46 (м, 5Н), 3,33-3,15 (м, 4Н), 2,91-2,88 (м, 4Н).
Пример 166. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н17^, 255,2; т/ζ найденный, 256,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,33-7,19 (м, 5Н), 5,39 (с, 1Н), 4,83 (с ушир., 2Н), 4,25-4,18 (м, 2Н), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,61-3,57 (м, 2Н).
Пример 167. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С^Н^^, 269,2; т/ζ найденный, 270,12 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 7,34-7,21 (м, 5Н), 5,72 (с ушир., 2Н), 5,45 (с, 1Н), 3,83 (с, 2Н), 3,71-3,60 (м, 2Н), 3,60-2,84 (м ушир., 5Н), 2,21-2,04 (м, 1Н), 1,84-1,63 (м, 1Н).
Пример 168. ^-(2-Аминоэтил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2,4-диамин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н19^, 269,2; т/ζ найденный, 270,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОБ): 8,49 (с, 2Н), 7,26-7,20 (м, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 3,67 (т, 1=5,7, 2Н), 3,59-3,51 (м, 1Н), 3,39-3,32 (м, 2Н), 3,18-3,06 (м, 4Н).
Пример 169. (В)-4-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2 иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н2^5О, 311,2; т/ζ найденный, 312,2 [М+Н]+.
Пример 170. 4-(цис-Гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н25^О, 303,2; т/ζ найденный, 304,2 [М+Н]+.
Пример 171. 4-(2,3-Дигидробензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
- 43 016133
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С16Н19ГСО, 297,2; т/ζ найденный, 298,2 [М+Н]+.
Пример 172. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С15Н17^О, 283,2; т/ζ найденный, 284,1 [М+Н]+.
Пример 173. 4-(цис-Гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для С19Н33Ж 321,2; т/ζ найденный, 322,2 [М+Н]+.
Пример 174. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2 иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СИН23ГСО, 277,2; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
Пример 175. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СвН^ГСО, 263,17; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 5,78 (с, 1Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,80-3,59 (м ушир., 3Н), 3,56-3,45 (м, 3Н), 2,67-2,56 (м, 1Н), 2,35-2,54 (м, 1Н), 2,03-1,89 (м, 1Н), 1,81-1,70 (м, 4Н).
Пример 176. ^-(2-Аминоэтил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СцН19ГСО, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
Пример 177. ^-(2-Аминоэтил)-Ц,-метил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин.
М8 (ΕΜ): масса рассчит. для СвН^ГСО, 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+. Пример 178. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин.
- 44 016133
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н2Щ5, 283,2; т/ζ найденный, 284,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,29-7,15 (м, 5Н), 5,54 (с, 1Н), 5,04 (с ушир., 2Н), 3,75-3,05 (м ушир., 5Н), 2,97 (дд, 1=12,9, 6,3, 2Н), 2,74 (кажущийся дд, 1=9,5, 6,7, 2Н), 2,13 (дт, 1=12,8, 6,4, 2Н), 1,80-1,51 (м ушир., 3Н).
Пример 179. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н23Щ, 297,2; т/ζ найденный, 298,2 [М+Н]+.
+ ЯМР (СБС13): 7,30-7,15 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 4,81 (с ушир., 2Н), 3,59-3,55 (м, 4Н), 2,96 (дд, 1=9,6, 6,6, 2Н), 2,74 (дд, 1=9,5, 6,7, 2Н), 2,44-2,40 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 180. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н23Щ, 297,20; т/ζ найденный, 298,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,30-7,15 (м, 5Н), 5,55 (с, 1Н), 4,93 (с ушир, 2Н), 3,80-3,10 (м ушир., 5Н), 2,98-2,94 (м, 2Н), 2,71-2,75 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,13 (дт, 1=12,9, б,3, 1Н), 1,84-1,74 (м, 1Н).
Пример 181. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н18Е3Щ, 289,15; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
+ ЯМР (МеОЭ): 6,03 (с, 1Н), 3,67-3,59 (м, 3Н), 2,66 (дд, 1=10,3, 6,2, 2Н), 2,57-2,43 (м, 6Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 182. 4-Пиперазин-1 -ил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для СцН16Е3Щ, 275,14; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
+ ЯМР (МеОЭ): 6,04 (с, 1Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 2,95-2,87 (м, 4Н), 2,67 (дд, 1=10,2, 6,2, 2Н), 2,58-2,43 (м, 2Н).
Пример 183. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н18Е3Щ, 289,15; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
+ ЯМР (МеОЭ): 5,78 (с, 1Н), 3,71-3,52 (м, 2Н), 3,51-3,38 (м, 1Н), 3,38-3,22 (м, 2Н), 2,65 (дд, 1=10,3, 6,1, 2Н), 2,57-2,44 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,20 (дтд, 1=13,2, 5,5, 1Н), 1,94-1,80 (м, 1Н).
Пример 184. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для СцН16Е3Щ, 275,14; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
- 45 016133 '|| ЯМР (\1сО1)): 5,78 (с, 1Н), 3,71-3,55 (м, 3Н), 3,53-3,41 (м, 1Н), 3,25-3,16 (м, 1Н), 2,66 (дд, 1=10,2, 6,2, 2Н), 2,57-2,43 (м, 2Н), 2,25-2,14 (м, 1Н), 1,90-1,78 (м, 1Н).
Пример 185. 4-Циклопентил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С15Н25^О, 291,2; т/ζ найденный, 292,3 [Μ+Н]4.
'|| ЯМР (\1сО1)): 3,8-3,7 (м, 4Н), 3,6 (с, 3Н), 3,5-3,4 (м, 1Н), 2,6-2,6 (м, 4Н), 2,4 (с, 3Н), 1,9-1,8 (м, 4Н), 1,8-1,6 (м, 4Н).
Пример 186. 4-Циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С14Н23^О, 277,1; т/ζ найденный, 278,3 [Μ+Н]4.
'|| ЯМР (\1сО1)): 3,7-3,6 (м, 4Н), 3,6 (с, 3Н), 3,5-3,4 (м, 1Н), 3,0-2,8 (м, 4Н), 1,9-1,6 (м, 8Н).
Пример 187. (К)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С15Н25^О, 291,2; т/ζ найденный, 292,2 [Μ+Н]4.
'Н ЯМР (\1сО1)): 3,83 (дд, 1=11,7, 6,3, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,48 (дд, 1=11,6, 5,4, 1Н), 3,43-3,34 (м, 1Н), 3,30-3,22 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,20-2,10 (м, 1Н), 1,93-1,62 (м, 9Н).
Пример 188. (К,К)-4-Циклопентил-5-метокси-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин2-иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С17Н27^О, 317,2; т/ζ найденный, 318,2 [Μ+Н]4.
'Н ЯМР (\1сО1)): 4,34-4,17 (м, 1Н), 4,12-3,82 (м, 3Н), 3,75-3,68 (м, 3Н), 3,56-3,45 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 3,11-3,02 (м, 1Н), 2,91-2,73 (м, 1Н), 2,18-2,03 (м, 2Н), 2,02-1,59 (м, 11Н).
Пример 189. ^-(2-Аминоэтил)-Х,-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для СцН19^О, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [Μ+Н]4.
'Н ЯМР (СБС13): 5,71 (с, 1Н), 4,98 (с, 2Н), 4,19-3,93 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,65-3,51 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 3,31-3,07 (м, 1Н), 2,88-2,84 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,30-2,04 (м, 2Н).
Пример 190. 4-(цис-Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2иламин.
Μδ (Εδϊ): масса рассчит. для С15Н2^О, 289,2; т/ζ найденный, 290,2 [Μ+Н]4.
'Н ЯМР (СОС13): 5,66 (с, 1Н), 5,25 (с, 2Н), 4,11-3,96 (м, 2Н), 3,90-3,81 (м, 2Н), 3,72-3,28 (м, 5Н), 3,28-
3,15 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,70-2,59 (м, 1Н), 2,47-2,18 (м, 3Н), 2,18-2,04 (м, 1Н), 1,86-1,68 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 1Н), 1,54-1,43 (м, 1Н).
- 46 016133
Пример 191. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5О, 263,2; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,64 (с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 4,15-3,94 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,70-3,14 (м, 6Н), 2,46 (с, 3Н), 2,30-2,06 (м, 3Н), 1,94-1,43 (м, 2Н).
Пример 192. 4-[1,4] Диазепан-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н2^5О, 263,2; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СВС13): 5,77 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,88-3,82 (м, 2Н), 3,72-3,59 (м, 4Н), 3,24-
3,16 (м, 1Н), 2,99-2,94 (м, 2Н), 2,88-2,79 (м, 2Н), 2,32-2,05 (м, 2Н), 2,04-1,88 (м, 1Н), 1,89-1,78 (м, 2Н).
Соединения в примерах 193-194 получали разделением хиральной ВЭЖХ энантиомеров из примера 56 (колонка, ДОН; элюент, 95% (гексаны/0,2% ΤΕΑ)/5% [(1:1 МеОН/ΕΐОН)/0,2% ΤΕΑ].
Пример 193. (-)-4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин.
[α]%-9,0° (с 1,00, СН3ОН). М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н19^О, 249,2; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,86 (с, 1Н), 5,80-4,99 (м, 3Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,69-3,54 (м, 4Н), 3,30-3,18 (м, 1Н), 3,02-2,87 (м, 4Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н).
Пример 194. (+)-4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин.
[α]%+8,6° (с 1,00, СН3ОН). М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н19^О, 249,2; т/ζ найденный, 250,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР ^С13): 5,86 (с, 1Н), 5,80-4,99 (м, 3Н), 4,06-3,97 (м, 2Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,69-3,54 (м, 4Н),
3,30-3,18 (м, 1Н), 3,02-2,87 (м, 4Н), 2,33-2,21 (м, 1Н), 2,17-2,05 (м, 1Н).
Пример 195. У-(2-Аминоэтил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С10Н17^О, 223,1; т/ζ найденный, 224,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,95 (с ушир., 1Н), 5,67 (с, 1Н), 5,37 (с, 2Н), 4,06-3,96 (м, 2Н), 3,89-3,79 (м, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 3,23-3,13 (м, 1Н), 2,89 (т, 1=5,8, 2Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,81 (с ушир., 2Н).
Пример 196. Ν4-(3 -Аминопропил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпН^^О, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР ^С13): 5,83 (с, 1Н), 4,68-4,42 (м, 5Н), 4,07-3,95 (м, 2Н), 3,88-3,76 (м, 2Н), 3,47 (т, 1=5,9, 2Н), 3,26-3,16 (м, 1Н), 2,94 (т, 1=6,5, 2Н), 2,35-2,22 (м, 1Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,99-1,86 (м, 2Н).
Пример 197. У-Метил-+-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин.
- 47 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит, для С^Н^ЩО, 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,79 (с, 1Н), 5,36 (с ушир., 2Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,62 (т, 1=6,3, 2Н), 3,25-3,15 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 2,78 (т, 1=6,5, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,28-2,08 (м, 2Н), 1,57 (с, 1Н).
Пример 198. Ы4-(2-Метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СпН^ЩО, 237,2; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,79 (с, 1Н), 5,21 (с, 2Н), 4,09-3,97 (м, 2Н), 3,89-3,82 (м, 2Н), 3,56 (т, 1=6,5, 2Н), 3,26-3,15 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 2,89 (т, 1=6, 6, 2Н), 2,28-2,08 (м, 2Н), 1,44 (с ушир., 2Н).
Пример 199. 5-Фтор-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С10Н16ЕЖ 225,1; т/ζ найденный, 226,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 4,76 (с, 2Н), 3,72-3,68 (м, 4Н), 2,48-2,44 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,21 (д, 1=3,5, 3Н). Пример 200. 5-Фтор-4-метил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С’вН18ЕЖ 251,2; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,05 (с, 2Н), 3,78-3,56 (м, 5Н), 3,40-3,34 (м, 1Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,70-2,61 (м, 1Н), 2,34-2,24 (м, 1Н), 2,17 (д, 1=3,4, 3Н), 1,81-1,43 (м, 4Н).
Пример 201. 5-Фтор-4-метил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С9Нв|ЕЖ 211,1; т/ζ найденный, 212,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 4,03-3,94 (м, 3Н), 3,75-3,61 (м, 4Н), 3,04-2,79 (м, 4Н), 2,27-2,11 (м, 3Н). Пример 202. (К)-5-Фтор-4-метил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С10Н16ЕЖ 225,1; т/ζ найденный, 226,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,37 (с, 2Н), 3,78-3,67 (м, 2Н), 3,65-3,56 (м, 1Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 3,28-3,20 (м, 1Н),
2,43 (с, 3Н), 2,15 (д, 1=3,3, 3Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 1Н), 1,48 (с, 1Н).
Пример 203. Ы4-(2-Аминоэтил)-5-фтор-6,М4-диметилпиримидин-2,4-диамин.
- 48 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для СвН14Е^, 199,1; т/ζ найденный, 200,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБС13): 4,92 (с, 2Н), 3,56 (т, 1=6,3, 2Н), 3,13 (д, 1=2,9, 3Н), 2,92 (т, 1=6,6, 2Н), 2,19 (д, 1=3,6, 3Н), 1,41 (с ушир., 2Н).
Пример 204. 4-Пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н!8Н6, 270,2; т/ζ найденный, 271,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 8,44 (дд, 1=4,5, 1,6, 2Н), 7,29 (д, 1=6,1, 2Н), 5,89 (с, 1Н), 4,71 (с ушир., 3Н), 3,79 (с, 2Н), 3,60-3,56 (м, 4Н), 2,90-2,85 (м, 4Н).
Пример 205. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С15Н20Н6, 284,2; т/ζ найденный, 285,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 8,49 (дд, 1=4,5, 1,6, 2Н), 7,18 (д, 1=6,0, 2Н), 5,52 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,67-3,37 (м, 3Н), 3,37-3,23 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,17-2,04 (м, 1Н), 1,80 (с ушир., 2Н).
Пример 206. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С15Н20Н6, 284,2; т/ζ найденный, 285,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 8,51 (дд, 1=4,4, 1,6, 2Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 5,74 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,59-3,53 (м, 4Н), 2,44-2,39 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 207. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н19Н5,§ 289,1; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,24 (дд, 1=4,9, 3,0, 1Н), 7,05-7,03 (м, 1Н), 6,98 (дд, 1=4,9, 1,2, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,57-3,51 (м, 4Н), 2,42-2,37 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н).
Пример 208. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н19Н5§, 289,1; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,21 (дд, 1=4,9, 3,0, 1Н), 7,03-7,00 (м, 1Н), 6,96 (дд, 1=4,9, 1,2, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,47 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,63-3,32 (м, 4Н), 3,29-3,15 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,09-2,00 (м, 1Н), 1,80-1,67 (м, 1Н).
Пример 209. 4-Пиперазин-1 -ил-6-тиофен-3 -илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н17Н5§, 275,1; т/ζ найденный, 276,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,30-7,26 (м, 1Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,97 (д, 1=4,5, 1Н), 5,78 (с, 1Н), 4,44-4,29 (м, 3Н), 3,77 (с, 2Н), 3,57-3,49 (м, 4Н), 2,94-2,80 (м, 4Н).
Пример 210. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин.
- 49 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н17№§, 275,1; т/ζ найденный, 276,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=4,6, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,65-3,57 (м, 2Н), 3,53-2,85 (м, 3Н), 2,19-1,95 (м, 1Н), 1,76-1,65 (м, 1Н), 1,63-1,42 (м, 2Н).
Пример 211. 4-(цис-Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С16Н2|N5§, 315,2; т/ζ найденный, 316,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,24 (дд, 1=4,9, 3,0, 1Н), 7,07-7,03 (м, 1Н), 6,98 (д, 1=4,7, 1Н), 5,58-5,47 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,67-3,06 (м, 6Н), 3,01-2,88 (м, 1Н), 2,66-2,58 (м, 1Н), 2,35-2,15 (м, 1Н), 1,74-1,52 (м, 3Н), 1,50-1,41 (м, 1Н).
Пример 212. Х-(2-Аминоэтил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СцН15№§, 249,1; т/ζ найденный, 250,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СОС13): 7,23 (дд, 1=4,9, 3,0, 1Н), 7,04-7,01 (м, 1Н), 6,95 (дд, 1=4,9, 1,15, 1Н), 5,94-5,67 (м, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 5,33 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,33-3,20 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=5,8, 2Н), 1,72-1,58 (м, 2Н).
Пример 213. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н19№§, 289,1; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,13 (дд, 1=5,1, 1,2, 1Н), 6,90 (дд, 1=5,1, 3,4, 1Н), 6,88-6,85 (м, 1Н), 5,79 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,55-3,50 (м, 4Н), 2,38-2,34 (м, 4Н), 2,26 (с, 3Н).
Пример 214. (В)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н19№§, 289,1; т/ζ найденный, 290,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,11 (дд, 1=5,1, 1,2, 1Н), 6,89 (дд, 1=5,1, 3,4, 1Н), 6,87-6,85 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 5,54 (с, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,74-2,64 (м, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 2,08-1,98 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 1Н).
Пример 215. 4-Пиперазин-1 -ил-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С13Н17№§, 275,1; т/ζ найденный, 276,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 7,18 (дд, 1=5,1, 1,2, 1Н), 6,94 (дд, 1=5,1, 3,4, 1Н), 6,91-6,89 (м, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 4,57 (с, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 3,55-3,51 (м, 4Н), 2,86-2,82 (м, 4Н).
Пример 216. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин.
- 50 016133
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С13Н17^8, 275,1; т/ζ найденный, 276,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,13 (дд, 1=5,1, 1,2, 1Н), 6,91 (дд, 1=5,1, 3,4, 1Н), 6,88-6,86 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 5,39 (с, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 3,85-3,01 (м, 6Н), 2,15-1,99 (м, 1Н), 1,79-1,23 (м, 2Н).
Пример 217. 4-(цис-Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С16Н2^58, 315,2; т/ζ найденный, 316,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,14 (дд, 1=5,1, 1,1, 1Н), 6,92 (дд, 1=5,0, 3,5, 1Н), 6,89-6,87 (м, 1Н), 5,64-5,54 (м, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,66-3,08 (м, 5Н), 3,02-2,90 (м, 1Н), 2,67-2,56 (м, 1Н), 2,34-2,15 (м, 1Н), 1,771,51 (м, 4Н), 1,49-1,40 (м, 1Н).
Пример 218. У-(2-Аминоэтил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2,4-диамин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для СпН15^8, 249,1; т/ζ найденный, 250,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,19 (дд, 1=5,1, 1,1, 1Н), 6,93 (дд, 1=5,1, 3,5, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 5,71 (с, 1Н), 4,76 (с, 5Н), 3,89 (с, 2Н), 3,41-3,31 (м, 2Н), 2,81 (т, 1=6,0, 2Н).
Пример 219. У-(2-Аминоэтил)-6-метоксиметилпиримидин-2,4-диамин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для С8Н15^О, 197,1; т/ζ найденный, 198,1 [М+Н]+. Пример 220. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для СдН^^О, 209,1; т/ζ найденный, 210,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,77 (с, 1Н), 4,25 (т, 1=8,2, 2Н), 4,18-4,15 (м, 2Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 3,76-3,68 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н).
Пример 221. (К)-4-Метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
Μδ (Εδ^: масса рассчит. для СцН19^О, 237,2; т/ζ найденный, 238,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (МеОЭ): 5,92 (с, 1Н), 4,23-4,15 (м, 2Н), 3,84-3,44 (м, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,38-3,25 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,28-2,13 (м, 1Н), 1,96-1,78 (м, 1Н).
Пример 222. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин.
- 51 016133
М8 (Е81): масса рассчит. для СщН^ЩО, 223,1; т/ζ найденный, 224,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (МеОЭ): 6,10 (с, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 3,91-3,81 (м, 1Н), 3,80-3,57 (м, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 2,53-2,35 (м, 1Н), 2,21-2,09 (м, 1Н).
Пример 223. 4-Метоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СпН^ЩО, 237,2; т/ζ найденный, 238,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 6,15 (с, 1Н), 4,19-4,18 (м, 2Н), 3,67-3,62 (м, 4Н), 3,41 (с, 3Н), 2,51-2,41 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н).
Пример 224. 4-Метоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С10Н17К5О, 223,1; т/ζ найденный, 224,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 6,13 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,41 (с, 3Н), 2,89-2,79 (м, 4Н). Пример 225. (В)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СпН^ЩО, 237,2; т/ζ найденный, 238,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 6,17 (с, 1Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 3,42 (с, 3Н), 3,06-2,97 (м, 1Н), 2,90-2,76 (м, 2Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,82-1,71 (м, 1Н), 1,58-1,36 (м, 2Н).
Пример 226. (В,В)-4-Метоксиметил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для СвЩЩО, 263,2; т/ζ найденный, 264,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (МеОЭ): 5,94 (с, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 3,72-3,47 (м, 3Н), 3,42 (с, 4Н), 3,01-2,89 (м, 1Н), 2,72-2,61 (м, 2Н), 2,54-2,32 (м, 1Н), 1,88-1,73 (м, 2Н), 1,72-1,58 (м, 1Н), 1,56-1,46 (м, 1Н).
Пример 227. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н23М5О, 277,2; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБС13): 5,90 (с, 1Н), 4,75 (с ушир., 2Н), 4,21 (кажущийся р, 1=6,4, 1Н), 3,90 (дд, 1=14,6, 7,2, 1Н), 3,74 (дд, 1=14,2, 7,9, 1Н), 3,60 (т, 1=5,0, 4Н), 2,64 (д кв., 1=13,6, 6,4, 2Н), 2,42 (т, 1=5,1, 4Н), 2,3 (с, 3Н), 2,05-1,98 (м, 1Н), 1,92-1,80 (м, 2Н), 1,63-1,52 (м, 1Н).
Пример 228. (В)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин.
М8 (Е81): масса рассчит. для С14Н23Ы5О, 277,2; т/ζ найденный, 278,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБС13): 5,70 (с, 1Н), 4,75 (с ушир., 2Н), 4,20 (кажущийся р, 1=6,4, 1Н), 3,88 (дд, 1=14,6, 7,2,
- 52 016133
1Н), 3,72 (дд, 1=14,2, 7,9, 1Н), 3,70-3,20 (м, 5Н), 2,64 (ддд, 1=19,0, 13,5, 6,5, 2Н), 2,42 (с, 3Н), 2,18-2,08 (м, 1Н), 2,05-1,80 (м, 5Н), 1,63-1,52 (м, 1Н).
Пример 229. 4-(цис-5-Метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил) пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н25^О, 303,2; т/ζ найденный, 304,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,70 (с, 1Н), 4,80 (с ушир., 2Н), 4,20 (кажущийся р, 1=6,4, 1Н), 3,90 (дд, 1=14,2, 7,7, 1Н), 3,72 (дд, 1=14,2, 7,9, 1Н), 3,65-3,55 (м, 2Н), 3,40-3,30 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,72-2,55 (м, 3Н), 2,42-2,40 (м, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,05-1,80 (м, 3Н), 1,63-1,52 (м, 1Н).
Пример 230. 4-Пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С13Н2Щ5О, 263,2; т/ζ найденный, 264,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СБС13): 5,90 (с, 1Н), 4,72 (с ушир., 2Н), 4,22 (кажущийся р, 1=6,4, 1Н), 3,90 (дд, 1=14,6, 7,2, 1Н), 3,73 (дд, 1=14,2, 7,9, 1Н), 3,55 (т, 1=5,1, 4Н), 2,90 (т, 1=5,1, 4Н), 2,63 (д кв., 1=13,6, 6,4, 2Н), 2,05-1,80 (м, 3Н), 1,63-1,55 (м, 1Н).
Пример 231. 4-(цис-Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н25^О, 303,2; т/ζ найденный, 304,2 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СОС13): 5,70 (с ущир., 1Н), 4,75 (с ушир., 2Н), 4,22 (кажущийся р, 1=6,4, 1Н), 3,90 (дд, 1=14,6, 7,2, 1Н), 3,73 (дд, 1=14,2, 7,9, 1Н), 3,55-3,30 (м, 5Н), 2,99 (тд, 1=11,8, 3,4, 1Н), 2,70-2,58 (м, 3Н), 2,40-2,20 (м, 1Н), 2,05-1,40 (м, 8Н).
Пример 232. 4-(4-Хлорбензил)-6-(4 -метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н20СШ5, 317,1; т/ζ найденный, 318,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СОС13): 7,29-7,23 (м, 2Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 5,70 (с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,57-3,52 (м, 4Н), 2,432,39 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 1,92-1,85 (м, 2Н)
Пример 233. 4-(4-Хлорбензил)-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н16СШ5, 303,13; т/ζ найденный, 304,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,55-3,52 (м, 4Н), 3,39-3,33 (м, 4Н).
Пример 234. (В)-4-(4-Хлорбензил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С16Н20СШ5, 317,1; т/ζ найденный, 318,1 [М+Н]+.
- 53 016133 !Н ЯМР (МеОБ): 7,30-7,19 (м, 4Н), 5,70 (с, 1Н), 3,72 (с, 2Н), 3,69-3,32 (м, 5Н), 2,42 (с, 3Н), 2,26-2,13 (м, 1Н), 1,93-1,80 (м, 1Н).
Пример 235. (В)-4-(3-Аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-хлорбензил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С15Н18СШ5, 303,79; т/ζ найденный, 304,1 [М+Н]+.
Пример 236. 4-(4-Хлорбензил)-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С18Н22С1Ж 343,14; т/ζ найденный, 344,1 [М+Н]+.
Пример 237. 4-(4-Хлорбензил)-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С17Н20СШ5, 329,14; т/ζ найденный, 330,1 [М+Н]+. Пример 238. ^-(2-Аминоэтил)-6-(4-хлорбензил)-^-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С14Н18СШ5, 291,13; т/ζ найденный, 2 92,1 [М+Н]+. Пример 239. 4-Этилоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н2^5О, 251,3; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОБ): 6,53 (с, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 4,46-3,70 (м, 4Н), 3,64 (кв., 1=7,0, 2Н), 3,47-3,40 (м, 4Н), 2,96 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,0, 3Н).
Пример 240. 4-Этоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для СцН19^О, 237,3; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОБ): 6,54 (с, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 4,40-3,91 (м, 4Н), 3,64 (кв., 1=7,0, 2Н), 3,60 (м, 4Н), 1,27 (т, 1=7,0, 3Н).
Пример 241. (В)-Этоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕМ): масса рассчит. для С12Н2^5О, 251,3; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОБ): 6,22 (с, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,03-3,88 (м, 3Н), 3,82 (м, 1Н), 3,74 (м, 0,5Н), 3,64 (м, 2Н), 3,58-3,39 (м, 0,5Н), 2,79 (м, 3Н), -2,61-2,19 (м, 2Н), 1,28 (т, 1=7,0, 3Н).
Пример 242. (В)-Этоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
- 54 016133
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для СцН19^О, 237,3; т/ζ найденный, 238,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,27 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,93-3,70 (м, 3Н), 3,66 (с, 1Н), 3,65 (кв., 1=7,0, 2Н), 2,55 (м, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,28 (т, 1=7,0, 3Н).
Пример 243. Изопропоксиметил-6-((В)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н23^О, 265,4; т/ζ найденный, 266,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,27 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,00 (м, 3Н), 3,79 (м, 3Н), 3,66 (с, 2Н), 2,79 (м, 3Н), 2,63-
2,22 (м, 2Н), 1,25 (м, 6Н).
Пример 244. 4-Изопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2Ш5О, 251,3; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 5,94 (с, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,68 (квинтет, 1=6,1, 1Н), 3,62 (м, 4Н), 3,56-3,32 (м, 1Н), 3,25-2,90 (м, 1Н), 2,50-2,15 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,21 (м, 6Н).
Пример 245. (В)-Изопропоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С12Н2^5О, 251,3; т/ζ найденный, 252,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,16 (с, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,68 (квинтет, 1=6,1, 1Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,49-3,38 (м, 1Н), 2,82 (м, 4Н), 1,23 (м, 6Н).
Пример 246. 4-Изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
К раствору 2-амино-6-изопропоксиметил-3Н-пиримидин-4-она (0,050 г, 0,27 ммоль) в ацетонитриле (2,37 мл) добавляли бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (0,157 г, 0,355 ммоль), ΌΒυ (0,82 мл, 0,55 ммоль) и 1-метилпиперазин (0,091 мл, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч, затем при 60°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали и полученный остаток очищали (2М ΝΉ3 в МеОН/СН2С12), получая твердое вещество белого цвета (10 мг, 14%).
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С13Н23^О, 265,4; т/ζ найденный, 266,3 [М+Н]+.
!Н ЯМР (МеОЭ): 6,55 (с, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,78 (квинтет, 1=6,1, 1Н), 3,70-3,00 (м, 8Н), 2,95 (с, 3Н), 1,25 (д, 1=6,1, 6Н).
Пример 247: 4-Фенетил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин,
М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С16Н21^, 283,18; т/ζ найденный, 284,2 [М+Н]+. Пример 248. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин.
- 55 016133
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С15Н19^, 269,16; найденный, 270,2 [М+Н]+.
Пример 249. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С13Н2^5О, 263,17; найденный, 264,2 [М+Н]+. Пример 250. У-(2-Аминоэтил)-6-бензил-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С14Н19^, 257,1; найденный, 258,2 [М+Н]+.
Пример 251. 4-Индан-2-ил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С20Н25Ж 335,21; найденный, 336,2 [М+Н]+.
Пример 252. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С10Н15^О, 221,1; т/ζ найденный, 222,2 [М+Н]+. Пример 253. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для СцН17^, 219,2; т/ζ найденный, 220,2 [М+Н]+.
Пример 254. 4-(цис-5-Метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3б] пиримидин-2 -иламин.
М8 (ЕИ): масса рассчит. для С14Н2^5О, 275,2; т/ζ найденный, 276,3 [М+Н].
Соединения в примерах 255-256 получали препаративной суперкритической жидкостной хроматографией (8ЕС) из примера 160 с использованием препаративной ВЭЖХ, используя колонку Кготакй Се11исоа1 5 мкм 250x21,2 (ЬхЕЭ.), мобильную фазу из 15% МеОН с 0,2% изопропиламина и 85% СО2, объемную скорость потока 40 мл/мин и противодавление 150 бар.
Пример 255. (К)-4-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2иламин (диастереомер 1).
- 56 016133
8РС: К4=19,9 мин. М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С18Н23Щ, 309,20; найдено, 310,2 [М+Н]+.
Пример 256. (К)-4-(3-Метиламинопирррлидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2иламин (диастереомер 2).
8РС: К4=23,0 мин. М8 (Ε8Ι): масса рассчит. для С!8Н23Щ, 309,20; найдено, 310,2 [М+Н]+.
Соединения в примерах 257-258 получали препаративной суперкритической жидкостной хромато графией из примера 84 с использованием колонки СЫга1рак ЛЭ-Н 250x21 мм (ЬхТ/О.) при 25°С, мобильная фаза 6,25 мл/мин МеОН с 0,2% ΤΕΑ и 25 г/мин СО2, противодавление 150 бар и УФ-детекция при 214 нм.
Пример 257. 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 1).
ВЭЖХ: В1=8, 9 мин.
Пример 258. 4-Циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 2).
ВЭЖХ: В1=14,8 мин.
Соединения в примерах 259-280 могут быть получены с использованием способов, аналогичных описанным для предыдущих примеров.
Пример 259. (К)-4-Изопропоксиметип-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Пример 260. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин.
ΝΗ2
Пример 261. 4-Изопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Пример 262. 4-Изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
- 57 016133
Пример 263. 4-(3 -Аминоазетидин-1-ил)-6-изопролоксиметилпиримидин-2-иламин.
Пример 264. 4-Изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2иламин.
Пример 265. (К)-4-Циклопропоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Пример 266. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин.
Пример 267. 4-Циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Пример 268. 4-Циклопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
ΝΗ2
Л
Пример 269. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин.
Пример 270. 4-Циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2иламин.
Пример 271. (К)-4-трет-Бутоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин.
- 58 016133
Пример 272. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин.
Пример 273. 4-трет-Бутоксиметил-6-пиперазин-1-ил-пиримидин-2-иламин.
Пример 274. 4-трет-Бутоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин.
Пример 275. 4-(3 -Аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин.
Пример 276. 4-трет-Бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2,1]окт-3-ил)пиримидин-2иламин.
Пример 278. 4-(8-Метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин.
Пример 279. 4-Изопропил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин.
Пример 280. 4-Циклолентил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин.
- 59 016133
Пример 281. Кристаллические формы.
Бисгидрохлоридные соли соединений формулы (I) растворяли в метаноле (концентрация 40 мг/мл), и аликвоты (125 мкл) распределяли в планшеты с 96 лунками. Аликвоты упаривали, чтобы оставить образец по 5 мг соединения в каждой лунке. К каждой лунке добавляли (400 мкл) полярного или неполярного растворителя, в чистом виде или в виде смеси (1:1 или 2,25:1). Планшеты накрывали, обрабатывали ультразвуком и нагревали до 40°С в течение 15 мин. Растворителям давали испариться. Остаточные твердые частицы анализировали на кристаллическую структуру. Кристаллические формы получали из полярных растворителей, включая метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, ацетон и 2-бутанон и их водные смеси, и из смесей полярных растворителей, включая смеси метанола, этанола, пропанола, изопропанола, бутанола, 2-бутанола, метилацетата, этилацетата, пропилацетата, бутилацетата, ацетона и 2-бутанона. Кристаллические формы получали из неполярных растворителей, включая гептан, метилэтилкетон, хлорбензол, хлороформ, дихлорметан, изобутилацетат и толуол, и из смесей неполярных растворителей, включая смеси метил-трет-бутилового эфира, изобутилацетата, толуола, дихлорбензола, гексана, циклогексана, гептана, метилэтилкетона, ацетонитрила, пентана, ТНЕ, хлороформа и хлорбензола.
Тест связывания на рекомбинантном человеческом рецепторе Н4 гистамина.
Клеточный дебрис клеток δΚ-Ν-МС, стабильно или транзиторно трансфицированный рецептором Н4 человека, использовали для теста на связывание. Клеточный дебрис гомогенизировали в буфере из 50 мМ Тп§/5 мМ БОТА, и супернатанты от центрифугирования при 800д собирали и повторно центрифугировали при 30000д в течение 30 мин. Осадок повторно гомогенизировали в буфере из 50 мМ Тг1к/5 мМ ЕЭТА. Для исследования конкурентного связывания мембраны клеток инкубировали с 2х Кс (10 нМ), [3Н] гистамином (удельная активность: 23 С1/ммоль), в присутствии или в отсутствие тестируемых соединений в течение 45 мин при 25°С. Соединения тестировали в форме свободного основания, гидрохлорида или в форме соли трифторуксусной кислоты. Неспецифическое связывание определяли с использованием 100 мкМ холодного гистамина. Значения К1 вычисляли на основании экспериментально определенных соответствующих значений К согласно Сйепд апб РгикоЕТ (Вюсйет. Рйагтасо1. 1973, 22(23):30993108). Мембраны собирали быстрой фильтрацией, используя 96-луночную систему Вгапбе1 или клеточный комбайн с использованием фильтра \У11а1тап СЕ/С или фильтровальных пластин, обработанных 0,5% полиэтиленимина (РЕЦ и промывали 4 раза ледяным буфером из 50 мМ Тп5/5 мМ ЕЭТА. Фильтры затем высушивали, смешивали со сцинтилляционной жидкостью и определяли радиоактивные индексы. Результаты для соединений, проверенных в этих тестах, представлены в табл. 1 и 2 как среднее число полученных результатов (ΝΓ = не протестировано). Данные, отмеченные звездочкой (*), получали способом клеточного комбайна. Где активность показана как составляющая более (>) определенного значения, это значение представляет собой самую высокую из протестированных концентраций.
- 60 016133
Таблица 1
Прим. К, (нМ) Прим. К|(нМ)
1 1 39 10
2 1 40 8
3 257 41 28
4 1 42 18
5 30 43 2
6 6 44 1
7 2 45 103
8 3 46 2
9 820 47 11
10 159 48 328
11 12 49 50
12 18 50 3
13 631 51 3
14 673 52 3
15 692 53 3
16 65 54 2
17 59 55 1
18 17 56 20
19 8 57 27
20 18 58 41
21 29 59 29
22 18 60 31
23 77 61 24
24 49 62 30
25 286 63 21
26 177 64 36
27 >10000 65 47
28 357 66 4
29 >10000 67 17
30 530 68 115
31 249 69 43
32 >10000 70 404
33 10 71 5
34 6 72 14
35 21 73 >10000
36 21 74 76
37 27 75 159
38 559
- 61 016133
Прим КДнМ) Прим. К, (нм)
80 1 170 5891
81 2 171 106
82 25 172 932
83 3 173 2071
84 11 174 138
85 6 175 85
86 56 176 335
87 328 177 1030
88 520 178 9
89 19 179 6
90 14 180 8
91 84 181 8
92 281 182 20
93 481 183 16
94 497 184 13
95 8* 185 300
96 35 186 213
97 20 187 10
98 298 188 18
99 214 189 6
100 262 190 11
101 30 191 12
102 181 192 17
103 22* 193 31
104 96* 194 49
105 103 195 59
106 39* 196 203
107 104 197 204
108 84 198 2450
109 517* 199 69
110 80 200 235
111 33 201 391
112 46 202 515
113 136 203 4230
114 71 204 45
115 1431* 205 230
116 64 206 81
117 42 207 2
118 242 208 8
119 153 209 2
120 113 210 12
121 3 211 4
122 22 212 12
123 4 213 4
124 >10000 214 19
125 7 215 6
126 23 216 32
127 9 217 9
128 19 218 20
129 46 219 890
Таблица 2
- 62 016133
130 8 220 ΝΤ
131 412* 221 43
132 356* 222 23
133 238* 223 15
134 130 224 26
135 4 225 464
136 1 226 14
137 2 227 17
138 44 228 91
139 138 229 360
140 397 230 25
141 84 231 59
142 3 232 8
143 13 233 12
144 6 234 18
145 117 235 140
146 3 236 249
147 4 237 257
148 1 238 1769
149 3 239 29
150 85 240 25
151 2 241 31
152 8 242 22
153 97 243 ΝΤ
154 49 244 ΝΤ
155 82 245 ΝΤ
156 12 246 32
157 29 247 3
158 8 248 9
159 42 249 87
160 3 250 564*
Несмотря на то что изобретение было проиллюстрировано на основе примеров, следует понимать, что изобретение не может быть ограничено предшествующим подробным описанием.

Claims (38)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Химическое соединение, выбранное из соединений формулы (I) ын? в которой
    К1 обозначает:
    a) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный -ОС1-4алкилом, -СЕ3 или -О-(моноциклическим циклоалкилом);
    b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) (где гетероарил выбран из пиридинила, тиенила и тетрагидрофуранила) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
    c) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом и каждый из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
    б) адамантил;
    К2 обозначает Н, Е, метил или метокси;
    или К1 и К2 вместе образуют -(СН2)3-5- или -(СН2)2ОСН2- и
    -Ν(Κ3)Κ4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
    - 63 016133 где с.|=0 или 1;
    К3 и К4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
    Ка обозначает Н или ОН;
    КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или С1-Залкил и каждый заместитель К4 обозначает метил или два заместителя К4 вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    при условии, что когда К1 обозначает метил, тогда -^К3)К4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (ϊ).
  2. 2. Химическое соединение по п.1, в котором К1 обозначает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, метоксиметил, этоксиметил, изопропоксиметил, трет-бутоксиметил, 3,3,3трифторпропил, циклопропоксиметил, бензил, 4-хлорбензил, тиофен-2-илметил, тиофен-3-илметил, пиридин-4-илметил, фенетил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 2-фенилциклопропил, индан-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, 4-метилтетрагидропиран-4-ил, 2,3дигидробензофуран-2-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или адамантил.
  3. 3. Химическое соединение по п.1, в котором К1 обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
  4. 4. Химическое соединение по п.1, в котором К2 обозначает Н.
  5. 5. Химическое соединение по п.1, в котором К1 и К2 вместе образуют -(СН2)4-.
  6. 6. Химическое соединение по п.1, в котором К1 и К2 вместе образуют -(СН2)2ОСН2-.
  7. 7. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
  8. 8. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
    -|-Ν
  9. 9. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
  10. 10. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
  11. 11. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
  12. 12. Химическое соединение по п.1, в котором -^К3)К4 представляет собой
    Кь
  13. 13. Химическое соединение по п.1, в котором Ка обозначает Н.
  14. 14. Химическое соединение по п.1, в котором КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или метил.
  15. 15. Химическое соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 64 016133 (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопентил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол; 4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-изопропилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (Я,Я)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (Я,Я)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (Я,Я)-4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-метил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (Я)-4,5-диметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-этилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-этил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-(4-этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-(4-этил-6-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклобутилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклобутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-(4-циклобутил-6-цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклогексил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-4-циклогексил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я)-бензил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (Я,Я)-4-бензил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    - 65 016133 (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (К,К)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (Я,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-трет-бутил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
  16. 16. Химическое соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-циклопентил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (2-аминоэтил)-6-изопропилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    +-(2-аминоэтил)-6-изопропил-+-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-6] пиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-6]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-6]пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-6]пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-бутил-5-метокси-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метокси-+-метилпиримидин-2,4-диамин;
    У-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-[1,4] диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (8)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; +-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метокси-У-метилпиримидин-2,4-диамин;
    У-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-[1,4]диазепан-1-ил-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (8)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    - 66 016133
    4-трет-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-трет-бутил-Х-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-трет-бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-бутил-Х-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; (В)-4-изобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изобутилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-адамантан-1-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(транс-2-фенилциклопропил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    4-индан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-индан-2-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-индан-2-ил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-индан-2-илпиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2иламин;
    4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; Х-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Х-(2-аминоэтил)-Х-метил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; (В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 67 016133 ^-(2-аминоэтил)-^-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4- [1,4]диазепан-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (-)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (+)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Ν4-(3 -аминопропил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин; ^-метил-Ц|-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    5- фтор-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-5-фтор-4-метил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    ^-(2-аминоэтил)-5-фтор-6,^-диметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-6-тиофен-3 -илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-метоксиметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; (К)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-метоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (Я,К)-4-метоксиметил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(4-хлорбензил)-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-хлорбензил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(4-хлорбензил)-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-этилоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; изопропоксиметил-6-((К)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-изопропоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-фенетил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    - 68 016133 (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бензил-У-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-индан-2-ил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2 иламин;
    (В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 1);
    (В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 2);
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 1);
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 2); (В)-4-изопропоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-циклопропоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-трет-бутоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-трет-бутоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-трет-бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-этил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или медицинского состояния, опосредуемого активностью рецептора Н4 гистамина, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I) νη2 в которой
    В1 обозначает:
    a) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный -ОС1-4алкилом, -СЕ3 или -О-(моноциклическим циклоалкилом);
    b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) (где гетероарил выбран из пиридинила, тиенила и тетрагидрофуранила) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
    c) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом и каждый из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
    б) адамантил;
    В2 обозначает Н, Е, метил или метокси;
    или В1 и В2 вместе образуют -(СН2)3-5- или -(СН2)2ОСН2- и
    -Ν(Β3)Β4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
    - 69 016133 где с.|=0 или 1;
    В3 и В4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
    Ва обозначает Н или ОН;
    ВЬ и Вс, каждый независимо, обозначают Н или С1-3алкил и каждый заместитель Вб обозначает метил или два заместителя Вб вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    при условии, что когда В1 обозначает метил, тогда -Ы(В3)В4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой указанное химическое соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-циклопентил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол; 4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-изопропилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (В,В)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (В,В)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-метил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4,5-диметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-этилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-этил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В,В)-(4-этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В,В)-(4-этил-6-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-циклопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 70 016133
    4-циклобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклобутилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклобутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-(4-циклобутил-6-цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-циклогексил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-циклогексил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-бензил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-бензил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-бензил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (К)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (К,К)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-трет-бутил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, в которой указанное химическое соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин; (К,К)-4-циклопентил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (2-аминоэтил)-6-изопропилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-изопропил-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    - 71 016133
    4-бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (В)-4-бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-бутил-5-метокси-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метокси-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-[1,4] диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (8)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метокси-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-[1,4]диазепан-1-ил-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-трет-бутил-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-трет-бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-изобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изобутилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-адамантан-1-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(транс-2-фенилциклопропил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    - 72 016133
    4-индан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-индан-2-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-индан-2-ил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-индан-2-илпиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2иламин;
    4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-^-метил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-^-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4- [1,4]диазепан-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (-)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (+)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Ν4-(3 -аминопропил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин; ^-метил-^,-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; ^-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    5- фтор-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; (В)-5-фтор-4-метил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-5-фтор-6,^-диметилпиримидин-2,4-диамин; 4-пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-6-тиофен-3 -илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2,4-диамин; ^-(2-аминоэтил)-6-метоксиметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; (В)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-метоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 73 016133
    4-метоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-метоксиметил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(4-хлорбензил)-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-хлорбензил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-(4-хлорбензил)-И4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-этилоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    изопропоксиметил-6-((К)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-изопропоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-фенетил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-бензил-И4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-индан-2-ил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 1);
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 2);
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 1);
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 2);
    (К)-4-изопропоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопропоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-трет-бутоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
    - 74 016133
  20. 20. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, нарушением или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина, или у которого оно диагностировано, включающий введение пациенту эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (Ι) в которой
    К1 обозначает:
    a) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный -ОС1-4алкилом, -СР3 или -О-(моноциклическим циклоалкилом);
    b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) (где гетероарил выбран из пиридинила, тиенила и тетрагидрофуранила) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
    с) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-4-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом и каждый из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
    й) адамантил;
    К2 обозначает Н, Р, метил или метокси;
    или К1 и К2 вместе образуют -(СН2)3-5- или -(СН2)2ОСН2- и
    -Ν(Κ3)Κ4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
    где с.|=0 или 1;
    К3 и К4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
    Ка обозначает Н или ОН;
    КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или С1-3алкил и каждый заместитель К.'1 обозначает метил или два заместителя Кй вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    при условии, что когда К1 обозначает метил, тогда -Ν(Κ3)Κ4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
    и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (Ι).
  21. 21. Способ по п.20, в котором указанное по меньшей мере одно химическое соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопентил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол; 4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-изопропилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол;
    (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    - 75 016133
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-метил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4,5-диметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-этилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-этил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-(4-этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин; 4-этил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-(4-этил-6-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклобутилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклобутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-(4-циклобутил-6-цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклогексил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-циклогексил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-бензил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-бензил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К,К)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 76 016133 (К)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К,К)-4-трет-бутил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
  22. 22. Способ по п.20, в котором указанное по меньшей мере одно химическое соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин; (К,К)-4-циклопентил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло [3,4-Ь] [ 1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (2-аминоэтил)-6-изопропилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-изопропил-^-метилпиримидин-2,4-диамин; 4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-4]пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-4]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-4]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-4]пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-4]пиримидин-2-иламин; 4-бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метокси-пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин; (К)-4-бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^)-4-бутил-5-метокси-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; 4-бутил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метокси-^-метилпиримидин-2,4-диамин; ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-[1,4] диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин; ^)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метокси-^-метилпиримидин-2,4-диамин; ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин; 4-[1,4]диазепан-1-ил-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; ^)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    (Х)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-трет-бутил-^-метилпиримидин-2,4-диамин; 4-трет-бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутилпиримидин-2-иламин;
    - 77 016133
    4-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин; 4-изобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; (К)-4-изобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изобутилпиримидин-2-иламин; (8)-4-этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-адамантан-1-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; 4-адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(транс-2-фенилциклопропил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2,4-диамин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин; 4-индан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-индан-2-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-индан-2-ил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-индан-2-илпиримидин-2,4-диамин;
    (К)-4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2иламин;
    4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-^-метил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-циклопентил-5-метокси-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-^-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин; 4-[1,4]диазепан-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин; (-)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (+)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; Ν4-(3 -аминопропил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин;
    - 78 016133
    Н4-метил-Н4-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Н4-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин; 5-фтор-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 5-фтор-4-метил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 5-фтор-4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-5-фтор-4-метил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; Н4-(2-аминоэтил)-5-фтор-6,Н4-диметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-6-тиофен-3 -илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; Н4-(2-аминоэтил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; Н4-(2-аминоэтил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    Н4-(2-аминоэтил)-6-метоксиметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; (К)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-метоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-метоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; (К,К)-4-метоксиметил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин; 4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-хлорбензил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(4-хлорбензил)-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-хлорбензил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    Н4-(2-аминоэтил)-6-(4-хлорбензил)-Н4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-этилоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-этоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; изопропоксиметил-6-((К)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-изопропоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-фенетил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    Н4-(2-аминоэтил)-6-бензил-Н4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-индан-2-ил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 1);
    - 79 016133 (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 2); 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 1); 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 2); (В)-4-изопропоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-циклопропоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-трет-бутоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-трет-бутоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-трет-бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-этил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин и их фармацевтически приемлемых солей.
  23. 23. Способ по п.20, в котором заболеванием, нарушением или медицинским состоянием является воспаление.
  24. 24. Способ по п.20, в котором заболевание, нарушение или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из воспалительных нарушений, аллергических нарушений, дерматологических нарушений, аутоиммуного заболевания, лимфатических нарушений и иммунодефицитов.
  25. 25. Способ по п.20, в котором заболевание, нарушение или медицинское состояние выбрано из аллергии, астмы, сухости глаз, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, колита, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, псориаза, зуда, кожного зуда, атопического дерматита, аллергической сыпи, крапивницы, воспаления глаз, конъюнктивита, сухости глаз, носовых полипов, аллергического ринита, носового зуда, склеродермии, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, иммуноопосредованного сахарного диабета, волчанки, миастении гравис, аутоиммунных невропатий, Сш11ашВагге, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, злокачественной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, височного артериита, антифосфолипидного синдрома, васкулита, гранулематоза Вегенера, болезни Бехчета, герпетического дерматита, пузырчатки обыкновенной, витилиго, первичного биллиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного оофорита, аутоиммунного орхита, аутоиммунного заболевания надпочечников, полимиозита, дерматомиозита, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилита и синдрома Съегрена.
  26. 26. Способ по п.20, в котором заболевание, нарушение или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из аллергии, астмы, ревматоидного артрита, аутоиммунных заболеваний и ргигШк.
  27. 27. Способ модуляции активности рецептора Н4 гистамина, включающий экспонирование рецептора Н4 гистамина эффективному количеству по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из соединений формулы (I)
    ΝΗ, в которой
    В1 обозначает:
    a) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный -ОС1-4алкилом, -СЕ3 или -О-(моноциклическим циклоалкилом);
    b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) (где гетероарил выбран из пиридинила, тиенила и тетрагидрофуранила) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
    c) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом и каждый
    - 80 016133 из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
    ') адамантил;
    К2 обозначает Н, Р, метил или метокси;
    или К1 и К2 вместе образуют -(СН2)3-5- или -(СН2)2ОСН2- и
    -^К3)К4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
    - Л· А .Τ’
    V /‘/ООл-С (Н%2 . ''Ь, „ !-Ν Ν-Κ“ где с.|=0 или 1;
    К3 и К4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
    Ка обозначает Н или ОН;
    КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или С1-Залкил и каждый заместитель К' обозначает метил или два заместителя Кй вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    при условии, что когда К1 обозначает метил, тогда -^К3)К4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
    и солей соединений формулы (Ι).
  28. 28. Способ по п.27, в котором указанное по меньшей мере одно химическое соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-циклопентил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-циклопентилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол; 4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (К)-4-изопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; транс-1-(2-амино-6-изопропилпиримидин-4-ил)-4-метиламинопирролидин-3-ол;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (К,К)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; (К,К)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (К,К)-4-изопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-метил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-метил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4,5-диметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4.5- диметил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6-диметилпиримидин-2-иламин;
    - 81 016133
    4-этил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-этилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-этил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-(4-этил-6-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин; 4-этил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В,В)-(4-этил-6-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-циклопропил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-циклобутилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-циклобутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклобутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-(4-циклобутил-6-цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-циклогексил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклогексил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-циклогексил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1 -ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-бензил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бензил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-бензил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-бензил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(4-пиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (В)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (В,В)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; (В,В)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин;
    (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; (В,В)-4-трет-бутил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин и их солей.
  29. 29. Способ по п.27, в котором указанное по меньшей мере одно химическое соединение представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин; (В,В)-4-циклопентил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-циклопентил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В,В)-4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4]нон-7-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)пиримидин-2-иламин; (2-аминоэтил)-6-изопропилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(1,7-диазаспиро[4.4]нон-7-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    - 82 016133
    У-(2-аминоэтил)-6-изопропил-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-(трансгексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин; (Я,К)-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-б]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-7,8-дигидро-5Н-пирано [4,3-б]пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-[1,4]диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-бутил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^)-4-бутил-5-метокси-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метокси-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    У-(2-аминоэтил)-6-бутил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-[1,4] диазепан-1-ил-5-метоксипиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2-иламин; ^)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метокси-Ы4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-циклопентил-5-метоксипиримидин-2,4-диамин;
    4-[1,4]диазепан-1-ил-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    ^)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^)-4-изопропил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-изопропилпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    (Ъ)-4-трет-бутил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    У-(2-аминоэтил)-6-трет-бутил-И4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-трет-бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутил-6-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бутилпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-бутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-бутил-И4-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-бутил-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; бутил-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-бутил-6-(3,8-диазабицикло [3.2.1] окт-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изобутил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (К)-4-изобутил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изобутилпиримидин-2-иламин;
    ^)-4-этил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-адамантан-1-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-адамантан-1-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    - 83 016133
    4-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(транс-2-фенилциклопропил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(транс-2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    4-индан-2-ил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-индан-2-ил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-индан-2-ил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-бензилпиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-индан-2-илпиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2иламин;
    4-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-(2,3-дигидробензофуран-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-индан-2-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-метилтетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Х-(2-аминоэтил)-Х-метил-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1 -ил-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(3,3,3-трифторпропил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-5-метокси-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В,В)-4-циклопентил-5-метокси-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-Х-метил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4- [1,4]диазепан-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    (-)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (+)-4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Ν4-(3 -аминопропил)-6-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Х-метил-Й|-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    Х-(2-метиламиноэтил)-6-(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-2,4-диамин;
    5- фтор-4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин;
    5-фтор-4-метил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-5-фтор-4-метил-6-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    Х-(2-аминоэтил)-5-фтор-6,Х-диметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-пиперазин-1-ил-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-пиридин-4-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-(4 -метилпиперазин-1 -ил)-6-тиофен-3 -илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2-иламин; Х-(2-аминоэтил)-6-тиофен-3-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    - 84 016133 (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-тиофен-2-илметилпиримидин-2,4-диамин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-метоксиметилпиримидин-2,4-диамин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; (В)-4-метоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-метоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-метоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин; (В)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-6-метоксиметилпиримидин-2-иламин;
    (В,В)-4-метоксиметил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин; 4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-пиперазин-1-ил-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2-иламин; 4-(цис-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-6-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиримидин-2иламин;
    4-(4-хлорбензил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-хлорбензил)-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(4-хлорбензил)-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(4-хлорбензил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-хлорбензил)-6-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(4-хлорбензил)-6-(цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)пиримидин-2-иламин;
    ^-(2-аминоэтил)-6-(4-хлорбензил)-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-этилоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-этоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-этоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-этоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин; изопропоксиметил-6-((В)-3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    (В)-изопропоксиметил-6-(3 -аминопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин; 4-фенетил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-фенетилпиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-6-бензил-^-метилпиримидин-2,4-диамин;
    4-индан-2-ил-6-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ф]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-иламин; 4-(цис-5-метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-7,8-дигидро-5Н-пирано[4,3-Ф]пиримидин-2иламин;
    (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 1); (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-6-(2-фенилциклопропил)пиримидин-2-иламин (диастереомер 2); 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 1); 4-циклопентил-6-(цис-1,7-диазаспиро [4.4] нон-7-ил)пиримидин-2-иламин (энантиомер 2); (В)-4-изопропоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-изопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-изопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-циклопропоксиметил-6-(3-метиламинопирролидин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин; 4-циклопропоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-циклопропоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-циклопропоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин; (В)-4-трет-бутоксиметил-6-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин;
    - 85 016133
    4-трет-бутоксиметил-6-пиперазин-1-илпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-6-трет-бутоксиметилпиримидин-2-иламин;
    4-трет-бутоксиметил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-этил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-6-пропилпиримидин-2-иламин;
    4-изопропил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин;
    4-циклопентил-6-(8-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиримидин-2-иламин и их солей.
  30. 30. Способ по п.27, в котором указанный рецептор Н4 гистамина находится у пациента, являющегося человеком.
  31. 31. Способ по п.30, в котором указанный пациент, являющийся человеком, страдает заболеванием, нарушением или медицинским состоянием, опосредуемым активностью рецептора Н4 гистамина, или у которого оно диагностировано.
  32. 32. Способ по п.31, в котором указанным заболеванием, нарушением или медицинским состоянием является аллергия, ревматоидный артрит, астма, аутоиммунные заболевания или зуд.
  33. 33. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в которой
    К1 обозначает:
    a) С1-6алкил, в случае необходимости замещенный -ОС1-4алкилом, -СР3 или -О-(моноциклическим циклоалкилом);
    b) бензил, -СН2-(моноциклический гетероарил) (где гетероарил выбран из пиридинила, тиенила и тетрагидрофуранила) или фенетил, каждый из которых может быть в случае необходимости замещен галогеном;
    с) моноциклический циклоалкил, -(СН2)0-1-тетрагидрофуранил или -(СН2)0-1-тетрагидропиранил, каждый из которых может быть в случае необходимости конденсирован с фенильным кольцом и каждый из которых может быть в случае необходимости замещен С1-4алкилом или фенилом; или
    б) адамантил;
    К2 обозначает Н, Р, метил или метокси;
    или К1 и К2 вместе образуют -(СН2)3-5- или -(СН2)2ОСН2- и
    -Ν(Κ3)Κ4 обозначает одну из следующих алифатических, моноциклических, спироциклических, соединенных мостиковой связью или конденсированных кольцевых систем:
    где с.|=0 или 1;
    К3 и К4 взяты вместе, как это определено структурой каждой из таких групп;
    Ка обозначает Н или ОН;
    КЬ и Кс, каждый независимо, обозначают Н или С1-3алкил и каждый заместитель К1 обозначает метил или два заместителя Кб вместе образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    при условии, что когда К1 обозначает метил, тогда -^К3)К4 выбран из указанных спироциклических, соединенных мостиковой связью и конденсированных кольцевых систем;
    включающий введение хлоропиримидина формулы А3
    - 86 016133
    АЗ в реакцию с диамином ΚΝ^Κ4.
  34. 34. Способ по п.33, в котором заместитель КЬ в диамине НИК.3К4 представляет собой защитную группу атома азота, а указанная реакция обеспечивает получение соединения формулы (Ια)
    ΝΗ· щитную группу атома азота.
  35. 35. Способ по п.34, в котором заместитель КЬ в диамине Н^К3К4 представляет собой третбутоксикарбонил.
  36. 36. Способ по п.34, дополнительно включающий удаление защитной группы от соединения формулы (Ια) с получением соединения формулы (Ι), где КЬ обозначает Н.
  37. 37. Способ по п.33, дополнительно включающий введение гидроксипиримидина формулы Α2
    А2 в реакцию с РОС13 с получением соединения формулы Α3.
  38. 38. Способ по п.37, дополнительно включающий введение β-кетоэфира формулы Α1 О О
EA200970765A 2007-02-14 2008-02-14 2-аминопиримидиновые модуляторы рецептора нгистамина, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их применения для модуляции рецептора hгистамина EA016133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88979807P 2007-02-14 2007-02-14
PCT/US2008/001950 WO2008100565A1 (en) 2007-02-14 2008-02-14 2-aminopyrimidine modulators of the histamine h4 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970765A1 EA200970765A1 (ru) 2009-12-30
EA016133B1 true EA016133B1 (ru) 2012-02-28

Family

ID=39686377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970765A EA016133B1 (ru) 2007-02-14 2008-02-14 2-аминопиримидиновые модуляторы рецептора нгистамина, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их применения для модуляции рецептора hгистамина

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7923451B2 (ru)
EP (2) EP2124560A4 (ru)
JP (1) JP5281586B2 (ru)
KR (1) KR20090110877A (ru)
CN (1) CN101668423B (ru)
AR (1) AR065354A1 (ru)
AU (1) AU2008216727B2 (ru)
BR (1) BRPI0807815A2 (ru)
CA (1) CA2678077A1 (ru)
CL (1) CL2008000467A1 (ru)
CO (1) CO6210771A2 (ru)
CR (1) CR11027A (ru)
EA (1) EA016133B1 (ru)
EC (1) ECSP099582A (ru)
GT (1) GT200900231A (ru)
IL (1) IL200335A0 (ru)
MX (1) MX2009008787A (ru)
NI (1) NI200900159A (ru)
NZ (1) NZ578977A (ru)
PE (1) PE20081776A1 (ru)
TW (1) TW200904437A (ru)
UY (1) UY30917A1 (ru)
WO (1) WO2008100565A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672916C2 (ru) * 2012-11-27 2018-11-21 Томас Хелледайс Стифтелсе Фёр Медисинск Форскнинг Производные пиримидин-2,4-диамина для лечения рака

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI400234B (zh) 2006-03-31 2013-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv 作為組織胺ｈ4受體調節劑之苯并咪唑-２-基嘧啶類及吡類
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
AR069480A1 (es) * 2007-11-30 2010-01-27 Palau Pharma Sa Derivados de 2-amino-pirimidina
US8436005B2 (en) * 2008-04-03 2013-05-07 Abbott Laboratories Macrocyclic pyrimidine derivatives
KR101600278B1 (ko) 2008-06-12 2016-03-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ4 수용체의 다이아미노-피리딘, 피리미딘, 및 피리다진 조절제
NZ603069A (en) * 2008-06-12 2013-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of histamine h4 antagonist for the treatment of post-operative adhesions
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2010064705A1 (ja) * 2008-12-05 2010-06-10 大日本住友製薬株式会社 Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規７位置換ジヒドロピラノピリミジン誘導体
TW201024277A (en) 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
US8796297B2 (en) * 2009-06-30 2014-08-05 Abbvie Inc. 4-substituted-2-amino-pyrimidine derivatives
TWI466885B (zh) * 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
AR077999A1 (es) * 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
AR079725A1 (es) 2009-12-23 2012-02-15 Palau Pharma Sa Derivados de aminoalquilpirimidina como antagonistas del receptor h4
CN102260265B (zh) * 2010-05-24 2015-09-02 上海阳帆医药科技有限公司 六氢吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制备方法及其用途
SI2858647T1 (sl) 2012-06-08 2018-11-30 Sensorion Inhibitorji receptorja H4 za zdravljenje tinitusa
PL2964229T3 (pl) 2013-03-06 2020-05-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-ilo pirymidynowe modulatory receptora histaminowego H<sub>4</sub>
WO2015069752A1 (en) * 2013-11-05 2015-05-14 The Regents Of The University Of California Acetylcholine binding protein ligands, cooperative nachr modulators and methods for making and using
CA2945504A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Novartis Ag Compounds and compositions as toll-like receptor 7 agonists
AU2015268962A1 (en) 2014-06-04 2017-01-12 Thomas Helledays Stiftelse For Medicinsk Forskning MTH1 inhibitors for treatment of inflammatory and autoimmune conditions
EP3152195A4 (en) 2014-06-04 2017-12-13 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Mth1 inhibitors for treatment of cancer
NO2721710T3 (ru) * 2014-08-21 2018-03-31
GB201416351D0 (en) * 2014-09-16 2014-10-29 Shire Internat Gmbh Heterocyclic derivatives
JP7171444B2 (ja) * 2016-07-01 2022-11-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー ウイルス感染治療用のジヒドロピラノピリミジン
CN109232533A (zh) * 2017-09-28 2019-01-18 北京越之康泰生物医药科技有限公司 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
WO2019076974A1 (en) * 2017-10-17 2019-04-25 Sensorion SYNTHESIS OF 4-AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS
GB202005858D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 Heptares Therapeutics Ltd H4 Antagonist compounds
WO2024073502A1 (en) * 2022-09-28 2024-04-04 Accutar Biotechnology Inc. Heterocyclic compounds as e3 ligase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223505A (en) * 1989-04-21 1993-06-29 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine derivatives
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2005014556A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB583815A (en) 1944-05-18 1946-12-31 Francis Henry Swinden Curd New pyrimidine compounds
BE759371A (fr) 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4287338A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 The Upjohn Company Sulfooxy-pyrimidinium, -pyridinium, and -triazinium hydroxide inner salts
US4393065A (en) * 1980-06-23 1983-07-12 The Upjohn Company Animal feed and process
EP0042669A3 (en) 1980-06-23 1982-03-24 The Upjohn Company Compounds and compositions for use in animal feeds
JPS61238784A (ja) 1985-04-17 1986-10-24 Sumitomo Seiyaku Kk コハク酸イミド誘導体及びその酸付加塩
US4980350A (en) 1988-02-25 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Piperazinylalkylpyrimidines as hypoglycemic agents
FR2651122B1 (fr) * 1989-08-29 1994-10-28 Oreal Compositions destinees a etre utilisees pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3 et nouveaux composes derives de l'amino-2 pyrimidine oxyde-3.
US5077290A (en) 1990-10-11 1991-12-31 Merck & Co., Inc. Morpholine derivatives compositions and use
US5124328A (en) 1990-10-11 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Morpholine derivatives compositions and use
US5328913A (en) * 1992-12-11 1994-07-12 Duke University Minoxidil analogs as inhibitors of cell proliferation and lysyl hydroxylase
GB9410031D0 (en) 1994-05-19 1994-07-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5470976A (en) 1994-09-07 1995-11-28 Merck & Co., Inc. Process for the stereoselective reduction of steroid enelactams
DE19517186A1 (de) 1995-05-11 1996-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Fluor-pyrimidine
US5760623A (en) 1995-10-13 1998-06-02 Texas Instruments Incorporated Ramp voltage generator for differential switching amplifiers
US5998464A (en) 1995-10-26 1999-12-07 Merck & Co., Inc. 4-Oxa and 4-thia steroids
US5777134A (en) 1995-10-26 1998-07-07 Merck & Co., Inc. 4-oxa and 4-thia steriods
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
CA2260900A1 (en) 1996-07-25 1998-02-05 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted triazolo pyridazine derivatives as inverse agonists of the gabaa.alpha.5 receptor subtype
US5955480A (en) 1996-11-20 1999-09-21 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US5880139A (en) 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists
US6632823B1 (en) 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE60035779T2 (de) 1999-06-02 2008-04-30 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin-rezeptor antagonisten
CA2384783A1 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR100521735B1 (ko) 2000-02-25 2005-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 아데노신 수용체 조절인자
WO2002015902A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
WO2002022584A1 (en) 2000-09-11 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU3950802A (en) 2000-12-07 2002-06-18 Cv Therapeutics Inc Abca-1 elevating compounds
EP1359911A2 (en) 2000-12-29 2003-11-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
US7622117B2 (en) 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
JP4666256B2 (ja) 2002-12-10 2011-04-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
EP1437348A1 (fr) 2003-01-13 2004-07-14 L'oreal Dérivés de de la 6-méthyl-pyrimidine-2,4-diamine, procédé de synthèse, compositions les comprenant et utilisations comme agents neutralisants basiques
CA2519677A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted 6-membered heterocycles as sodium channel blockers
FR2860308B1 (fr) * 2003-09-26 2006-01-13 Inst Nat Rech Inf Automat Modulation de position de curseur dans les donnees video pour ecran d'ordinateur
MXPA06009363A (es) 2004-02-17 2007-01-26 Dynamis Therapeutics Inc Fructosaamina 3 cinasa y la formacion de colageno y elastina.
NZ550087A (en) 2004-03-25 2009-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole compounds
SE0401656D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006016014A1 (fr) 2004-07-13 2006-02-16 L'oreal Nouveaux composes de la famille de la 6-methyl-pyrimidine-2,4-diamine, procede de synthese, compositions les comprenant et utilisations
JP4541809B2 (ja) 2004-09-08 2010-09-08 キヤノン株式会社 有機化合物及び有機発光素子
DE602005025924D1 (en) 2004-09-20 2011-02-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Royl-coa-desaturase
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2006065590A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Xtl Biopharmaceuticals Inc. Pyridine and pyrimidine antiviral compositions
EP2049497A2 (en) 2005-05-19 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pyrimidine derivatives as hsp90 inhibitors
CA2610884A1 (en) 2005-06-09 2006-12-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of checkpoint kinases
KR20080043840A (ko) 2005-09-13 2008-05-19 팔라우 파르마 에스에이 히스타민 ｈ4 수용체 활성의 조정자로서 2-아미노피리미딘유도체
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007090854A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1829879A1 (en) 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090853A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007095753A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Merck Frosst Canada Ltd. 2-(phenyl or heterocyclic) - 1h-phenanthro [9,10-d] imidazoles
JP2009537460A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 メルク フロスト カナダ リミテツド ｍＰＧＥＳ−１阻害剤としてのフェナントレン誘導体
EP2040549B1 (en) 2006-07-11 2013-10-23 Janssen Pharmaceutica NV Benzofuro-and benzothienopyryimidine modulators of the histamine h4 receptor
GB0614579D0 (en) 2006-07-21 2006-08-30 Black James Foundation Pyrimidine derivatives
EP2066645A2 (en) * 2006-09-12 2009-06-10 UCB Pharma S.A. 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
TW200904437A (en) * 2007-02-14 2009-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor
AR069480A1 (es) 2007-11-30 2010-01-27 Palau Pharma Sa Derivados de 2-amino-pirimidina
PE20091524A1 (es) 2007-12-19 2009-09-25 Palau Pharma Sa Derivados de 2-aminopirimidina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223505A (en) * 1989-04-21 1993-06-29 Imperial Chemical Industries Plc Pyrimidine derivatives
WO2001047897A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
WO2005014556A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-17 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672916C2 (ru) * 2012-11-27 2018-11-21 Томас Хелледайс Стифтелсе Фёр Медисинск Форскнинг Производные пиримидин-2,4-диамина для лечения рака

Also Published As

Publication number Publication date
US20080194577A1 (en) 2008-08-14
KR20090110877A (ko) 2009-10-22
US20110160452A1 (en) 2011-06-30
IL200335A0 (en) 2010-04-29
CL2008000467A1 (es) 2008-08-22
NI200900159A (es) 2010-03-24
AU2008216727A1 (en) 2008-08-21
AU2008216727B2 (en) 2013-07-11
US8716475B2 (en) 2014-05-06
EA200970765A1 (ru) 2009-12-30
NZ578977A (en) 2012-04-27
BRPI0807815A2 (pt) 2014-08-05
US8686142B2 (en) 2014-04-01
ECSP099582A (es) 2009-09-29
CR11027A (es) 2010-01-21
AR065354A1 (es) 2009-06-03
WO2008100565A1 (en) 2008-08-21
US20110160451A1 (en) 2011-06-30
MX2009008787A (es) 2010-02-15
EP2599386A1 (en) 2013-06-05
US20110218338A1 (en) 2011-09-08
GT200900231A (es) 2011-07-18
US20130158259A1 (en) 2013-06-20
US8415366B2 (en) 2013-04-09
CN101668423A (zh) 2010-03-10
EP2124560A4 (en) 2010-03-31
TW200904437A (en) 2009-02-01
CO6210771A2 (es) 2010-10-20
CA2678077A1 (en) 2008-08-21
UY30917A1 (es) 2008-09-02
JP2010518165A (ja) 2010-05-27
CN101668423B (zh) 2013-10-30
PE20081776A1 (es) 2008-12-18
US20130158258A1 (en) 2013-06-20
EP2124560A1 (en) 2009-12-02
JP5281586B2 (ja) 2013-09-04
US7923451B2 (en) 2011-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016133B1 (ru) 2-аминопиримидиновые модуляторы рецептора нгистамина, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их применения для модуляции рецептора hгистамина
US11739087B2 (en) Inhibiting (α-v)(β-6) integrin
EP2315521B1 (en) Diamino-pyridine, pyrimidine, and pyridazine modulators of the histamine h 4 receptor
JP5439377B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体のチエノ−及びフロ−ピリミジン調節物質
EA015344B1 (ru) Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н
EP3191492B1 (en) P2x7 modulators
EP3572413A1 (en) 1,2-dihydro-3h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one derivative as wee1 inhibitor
CN114286822A (zh) 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
EP3929185A1 (en) Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof
JP2022517866A (ja) Ａｋｔ阻害剤
CN112955454A (zh) 作为Wee1抑制剂的嘧啶并吡唑酮类衍生物及其应用
CA2970388A1 (en) Nitromidazole compound, preparation method therefor and use thereof in drug manufacturing
EP4046999A1 (en) Aminopyrimidine compound as cdk2/4/6 triple inhibitor
WO2023154344A1 (en) 2-methyl-4&#39;,5&#39;-dihydrospiro[piperidine-4,7&#39;-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
WO2023154309A1 (en) 4&#39;,5&#39;-dihydrospiro[piperidine-4,7&#39;-thieno[2,3-c]pyran] derivatives as inhibitors of apol1 and methods of using same
UA113436C2 (xx) 4-(ЗАМІЩЕНІ АМІНО)-7H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИНИ ЯК ІНГІБІТОРИ LRRK2

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU