BRPI0807815A2 - Moduladores de 2-aminopirimidina do receptor h4 de histamina - Google Patents

Moduladores de 2-aminopirimidina do receptor h4 de histamina Download PDF

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James P Edwards
Anne E Fitzgerald
Jing Liu
Neelakandha S Mani
Daniele K Wiener
Michele C Rizzolio
Brad M Savall
Deborah M Smith
Jennifer D Venable
Jianmei Wei
Ronald L Wolin
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE 2-AMINOPIRIMIDINA DO RECEPTOR H4 DE HISTAMINA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a certos compostos de 2- 5 aminopirimidina, composições farmacêuticas contendo-os, métodos de prepará-los, e métodos de empregá-los para a modulação do receptor H4 de histamina e para o tratamento de estados de doença, distúrbios, e condições mediadas por atividade de receptor H4 de histamina.
Antecedentes da Invenção 10 O receptor H4 de histamina (H4R) é o receptor mais recentemen
te identificado para histamina (para revisões, ver: Fung-Leung, W.-P., e outro, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004, 5(11), 1174-1183; de Esch, I.J.P., e outro, Trends Pharmacol. Sei. 2005, 26(9), 462-469; Zhang, M. e outro Pharmacol. Ther. 2007, 113, 594-606; Thurmond, R.L. e outro Nat. Rev. Drug ^jj 15 Disc. 2008, 7, 41-53; Zhang, M. e outro Expert Opin. Investig. Drugs 2006, 15(11), 1443-1452). O receptor é encontrado na medula óssea e baço e é expresso em eosinófilos, basófilos, mastócitos (Liu, C., e outro, Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426; Morse, K.L., e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3), 1058-1066; Hofstra, C.L., e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 20 2003, 305(3), 1212-1221; Lippert, U., e outro, J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123; Voehringer, D., e outro, Immunity 2004, 20(3), 267-277), células CD8+ T (Gantner, F., e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1), 300-307), células dendríticas, e células sinoviais humanas de pacientes com artrite reumatóide (Ikawa, Y., e outro, Biol. Pharm. Buli. 2005, 28(10), 2016- 25 2018). Entretanto, a expressão em neutrófilos e monócitos é bem menos definida (Ling, P., e outro, Br. J. Pharmacol. 2004, 142(1), 161-171). A expressão de receptor é pelo menos em parte controlada por vários estímulos inflamatórios (Coge, F., e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001, 284(2), 301-309; Morse, e outro, 2001), desse modo suportando que a ativa30 ção do receptor H4 influencia respostas inflamatórias. Por causa de sua expressão preferencial em células imunocompetentes, o receptor H4 é estritamente relacionado com as funções reguladoras de histamina durante a resposta imune.
Uma atividade biológica de histamina no contexto de imunologia e doenças autoimunes está estritamente relacionada com a resposta alérgica e seus efeitos deletérios, tal como inflamação. Os eventos que eliciam a 5 resposta inflamatória incluem estimulação física (incluindo trauma), estimulação química, infecção, e invasão por um corpo estranho. A resposta inflamatória é caracterizada por dor, temperatura aumentada, vermelhidão, tumefação, função reduzida, ou uma combinação destes.
A desgranulação de mastócito (exocitose) libera histamina e induz a uma resposta inflamatória que pode ser inicialmente caracterizada por reação de rubor e pápula modulada por histamina. Uma ampla variedade de estímulos imunológicos (por exemplo, alérgenos ou anticorpos) e estímulos não-imunológicos (por exemplo, químicos) pode causar a ativação, recrutamento, e desgranulação de mastócitos. A ativação de mastócito inicia as respostas inflamatórias alérgicas, que sucessivamente causam o recrutamento de outras células efetoras que também contribuem com a resposta inflamatória. Foi mostrado que a histamina induz a quimiotaxia de mastócitos de camundongo (Hofstra, e outro, 2003). A quimiotaxia não ocorre empregando-se mastócitos derivados de camundongos de nocaute de receptor H4. Além disso, a resposta é bloqueada por um antagonista específico de H4, porém não por antagonistas de receptor H-ι, H2 ou H3 (Hofstra, e outro, 2003; Thurmond, R.L., e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1), 404-413). A migração in vivo de mastócitos para histamina foi também investigada e mostrou ser dependente de receptor H4 (Thurmond, e outro, 2004). A migração de mastócitos pode desempenhar um papel em rinite alérgicas e alergia onde aumentos no número de mastócito são encontrados (Kirby, J.G., e outro, Am. Rev. Respir. Dis. 1987,136(2), 379-383; Crimi, E., e outro, Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6), 1282-1286; Amin, K., e outro, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301; Gauvreau, G.M., e outro, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5), 1473-1478; Kassel, O., e outro, Clin. Exp. AIergia 2001, 31(9), 1432-1440). Além disso, é conhecido que em resposta aos alérgenos existe uma redistribuição de mastócitos ao revestimento epiteIial da mucosa nasal (Fokkens, W.J., e outro, Clin. Exp. Alergia 1992, 22(7), 701-710; Slater, A., e outro, J. Laryngol. Otol. 1996, 110, 929-933). Estes resultados mostraram que a resposta quimiotática de mastócitos para histamina é mediada por receptores H4 de histamina.
5 Foi mostrado que os eosinófilos podem quimiotax com relação a
histamina (O1ReiIIy, M., e outro, J. Recept. Signal Transduction 2002, 22(1- 4), 431-448; Buckland, K.F., e outro, Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6), 1117- 1127; Ling e outro, 2004). Empregando-se Iigantes seletivos de H4, foi mostrado que a quimiotaxia induzida por histamina de eosinófilos é mediada a10 través do receptor H4 (Buckland, e outro, 2003; Ling e outro, 2004). A expressão da superfície celular de moléculas de adesão CD11b/CD18 (LFA-1) e CD54 (ICAM-1) sobre eosinófilos aumenta após o tratamento de histamina (Ling, e outro, 2004). Este aumento é bloqueado por antagonistas de receptor H4 porém não por antagonistas de receptor H-ι, H2, ou H3.
O H4R também desempenha um papel em células dendríticas e
células T. Nas células dendríticas derivadas de monócito humano, a estimulação de H4R suprime a produção de IL-12p70 e conduz a quimiotaxia mediada por histamina (Gutzmer, R., e outro, J. Immunol. 2005, 174(9), 5224- 5232). Um papel para o receptor H4 nas células CD8+ T pode também ser 20 reportado. Gantner, e outro, (2002) mostrou que ambos receptores H4 e H2 controlam a liberação de IL-16 induzida por histamina de células CD8+ T humanas. IL-16 é encontrado no fluido broncoalveolar de asmáticos provados por alérgeno ou histamina (Mashikian, V.M., e outro, J. Alergia Clin. Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792; Krug, N., e outro, Am. J. Resp. Crit. 25 Care Med. 2000, 162(1), 105-111) e é considerado importante na migração de célula CD4+. A atividade do receptor nestes tipos de célula indica um importante papel nas respostas imunes adaptáveis tais como aquelas ativas em doenças autoimunes.
Os antagonistas de receptor H4 in vivo foram capazes de bloquear neutrofilia em modelos de pleurisia ou peritonite induzida por zimosan (Takeshita, K., e outro, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307(3), 1072-1078; Thurmond, e outro, 2004). Além disso, os antagonistas de receptor H4 possuem atividade em um amplamente empregado e bem caracterizado modelo de colite (Varga, C., e outro, Eur. J. Pharmacol. 2005, 522(1-3), 130-138). Estes resultados sustentam a conclusão de que os antagonistas de receptor H4 possuem a capacidade de serem anti-inflamatórios in vivo.
Outro papel fisiológico da histamina é como mediador de coceira
e antagonistas de receptor e Hi não são completamente efetivos na clínica. Recentemente, o receptor H4 implicou também na coceira induzida por histamina em camundongos (Bell, J.K., e outro, Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2), 374-380). Os efeitos da histamina podem ser bloqueados por antagonistas 10 de H4. Estes resultados sustentam a hipótese que o receptor H4 está envolvido na coceira induzida por histamina e que os antagonistas de receptor H4 terão portanto efeitos positivos no prurido em tratamento. Os antagonistas de receptor H4 de histamina mostraram atenuar o prurido experimental (Dunford, P.J. e outro J. Alergia Clin. Immunol. 2007,119(1), 176-183).
A modulação dos receptores H4 controla a liberação de media
dores inflamatórios e inibe o recrutamento de leucócito, desse modo fornecendo a capacidade de prevenir e/ou tratar as condições e doenças mediadas por H4, incluindo os efeitos deletérios de respostas alérgicas tal como inflamação. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem 20 propriedades de modulação de receptor H4. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades de inibição de recrutamento de leucócito. Os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades anti-inflamatórias.
Exemplos de livros didáticos com o objetivo de inflamação inclu25 em: 1) Gallin1 J.I.; Snyderman, R., Inflamação: Basic Principies e Clinicai Correlates, 3a edição; Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia, 1999; 2) Stvrtinova, V., e outro, Inflamação e Fever. Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medicai Students); Academic Press: Nova Iorque, 1995; 3) Cecil; e outro Textbook OfMedicine, 18th ed.; W.B. Saunders Co., 1988; e 4) 30 Stedman's Medicai Dictionary.
O material de revisão e antecedentes sobre inflamação e condições relacionadas com inflamação pode ser encontrado em artigos tais como os seguintes: Nathan1 C., Nature 2002, 420(6917), 846-852; Tracey, K.J., Nature 2002, 420(6917), 853-859; Coussens, L.M., e outro, Nature 2002, 420(6917), 860-867; Libby, P., Nature 2002, 420, 868-874; Benoist, C., e outro, Nature 2002, 420(6917), 875-878; Weiner, H.L., e outro, Nature 2002, 5 420(6917), 879-884; Cohen, J., Nature 2002, 420(6917), 885-891; Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217.
Desse modo, os moduladores de receptor H4 de histamina de molécula pequena de acordo com esta invenção controlam a liberação de mediadores inflamatórios e inibem o recrutamento de leucócito, e podem ser 10 úteis no tratamento de inflamação de várias etiologias, incluindo as seguintes condições e doenças: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, prurido, e distúrbios de imunodeficiência. As doenças, distúrbios e condições médicas que são mediados pela atividade de receptor H4 de histamina incluem aque15 Ies referidos aqui.
Certos 2-aminopirimidinas substituídas por amina cíclica são descritos nas seguintes publicações: Becker, I. J. Het. Chem. 2005, 42(7), 1289-1295; Pedido de Patente Européia n0 EP 1437348 (14 de julho de 2004); US 3.907.801 (23 de setembro de 1975); Lespagnol, A. e outro Chim. 20 Therap. 1971, 6(2), 105-108; Willecomme, B. Annales de Chimie 1969, 4(6), 405-428; Lespagnol, A. e outro Chim. Therap. 1965, 1, 26-31; Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2001/62233 (30 de agosto de 2007); e Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2001/47921 (5 de julho de 2001).
Certos 2-aminopirimidinas substituídos como antagonistas de H4
de histamina são descritos em Publicação de Pedido de Patente Internacional W02005/054239 (16 de junho de 2005) e EP 1505064 (9 de fevereiro de 2005; equivalente de Publicação de Pedido de Patente Internacional W02005/014556). As pirimidinas substituídas são descritas como Iigantes 30 H4 de histamina em U.S. Pat. Appl. Publ. 2007/0185075 (9 de agosto de 2007) e Publicação de Pedido de Patente Internacional W02007/031529 (22 de março de 2007). Benzofuro- e benzotienopirimidinas são descritos como moduladores de H4 de histamina em Publicação de Pedido de Patente internacional W02008/008359 (17 de janeiro de 2008). As descrições adicionais de amino pirimidinas como Iigantes de H4 de histamina incluem: Publicação de Pedido de Patente Internacional Nos. W02007/090852, W02007/090853, 5 e W02007/090854 (16 de agosto de 2007), e EP 1767537 (28 de março de 2007).
Entretanto, permanece a necessidade de potentes moduladores de receptor H4 de histamina com propriedades farmacêuticas desejáveis. Certos derivados de 2-aminopirimidina foram descobertos no contexto desta invenção possuir atividade de modulação de receptor H4 de histamina. Sumário da Invenção
Em um aspecto a invenção refere-se a entidade química selecionada dos compostos da seguinte fórmula (I):
em que
R1 é:
a) um grupo C1-6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, -OC-|.4alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica);
b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo;
c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)0-1-tetra
hidrofuranila, ou -(CH2)0-1-tetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel fenila, e cada qual opcionalmente substituído com Ci^alquila ou fenila; ou
d) um grupo adamantila;
R2 é H, F, metila, ou metóxi;
ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3-S- ou (CH2)2OCH2-; e
-N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: onde q é 0 ou 1;
R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções;
Ra é H ou OH;
Rb e Rc são cada qual independentemente H ou C1.3 alquila; e
cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno;
contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula
(I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I).
Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto selecionado daquelas espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se às composições farmacêuticas cada qual compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos 20 farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I). As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção é direcionada ao método de tratar um indivíduo que sofre de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor H4 de histamina, com5 preendendo administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fór10 mula (I).
Em certas modalidades preferidas do método inventivo, a doença, distúrbio ou condição médica é inflamação. A inflamação aqui refere-se à resposta que desenvolve-se como uma conseqüência de liberação de histamina, que sucessivamente é causada por pelo menos um estímulo. Exem15 pios de tais estímulos são estímulos imunológicos e estímulos não imunológicos.
Em outro aspecto, as entidades químicas da presente invenção são úteis como moduladores do receptor H4 de histamina. Desse modo, a invenção é direcionada ao método para modular a atividade de receptor H4 20 de histamina, incluindo quando tal receptor está em um indivíduo, compreendendo expor o receptor H4 de histamina a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos 25 farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I).
Em outro aspecto, a presente invenção é direcionada aos métodos de preparar os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Um objetivo da presente invenção é superar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou técnica anterior, ou fornecer uma alternativa útil a elas.
Modalidades adicionais, características e vantagens da invenção estarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada e em toda prática da invenção
Descrição detalhada da invenção e suas modalidades preferidas
Por causa da brevidade, as descrições das publicações, incluindo patentes, citadas nesta especificação são incorporadas aqui por referência.
Como empregado aqui, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são empregados aqui em sua abertura, não limitando seu sentido.
O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou
ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me, o qual pode ser estruturalmente descrito por uma ligação, etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, ferc-butil (tBu), pentila, isopentila, íerc-pentila, hexila, isso-hexila, e grupos 15 que na Iuz do versado na técnica e os ensinamentos fornecidos aqui serão considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriores.
O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo policíclico espiro, policíclico fundido ou monocíclico saturado ou parcialmente saturado tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos dos grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, na forma de porções apropriadamente ligadas:
^coCo. 00. Co, CO. Co.
.!X /-CX e .
Uma "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel policíclico espiro, em ponte, ou fundido ou monocíclico que é saturada ou parcialmente saturada e possui de 3 a 12 átomos de anel por estrutura de anel 25 selecionados de átomos de carbono e até três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. A estrutura de anel pode opcionalmente conter até dois grupos oxo em membros de anel de enxofre ou carbono. Entidades ilustrativas, na forma de porções apropriadamente ligadas, incluem:
O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático policíclico fundido, bicíclico fundido ou monocíclico (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroáto5 mos selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, na forma de porções apropriadamente ligadas:
Aqueles versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos heteroarila, cicloalquila, e heterocicloalquila listadas ou ilustradas acima não são exaustivas, e que espécies adicionais dentro do escopo destes termos definidos podem também ser selecionadas.
O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo, ou iodo.
O termo "substituído" significa que o grupo específico ou porção carrega um ou mais substituintes. O termo "não substituído" significa que o grupo específico não carrega substituintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo específico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Onde o termo "substituído" é empregado para descre5 ver um sistema estrutural, a substituição é pretendida ocorrer em qualquer posição permitido valência no sistema.
Qualquer fórmula fornecida aqui é destinada representar compostos tendo estruturas descritas pela fórmula estrutural bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula for10 necidos aqui podem ter centros assimétricos e portanto existir em diferentes formas enantioméricas. Todos estereoisômeros e isômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas destes, são considerados dentro do escopo da fórmula. Desse modo, qualquer fórmula fornecida aqui é destinada representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou 15 mais formas diastereoméricas, uma ou mais formas atropisoméricas, e misturas destas. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros c/s e trans), como tautômeros, ou como atropisômeros. Adicionalmente, qualquer fórmula fornecida aqui é destinada representar hidratos, solvatos e polimorfos de tais compostos e misturas des20 tes. Em certas modalidades da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) foram obtidos em em uma forma cristalina. Em uma modalidade preferida, os sais de bis cloridrato de compostos de Fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina.
Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expres25 sões quantitativas fornecidas aqui não são qualificadas com o termo "cerca de". É entendido que, quer o termo "cerca de" seja empregado explicitamente quer não, cada quantidade fornecida aqui é destinada referir-se ao valor real fornecido, e é também destinado referir-se à aproximação a tal valor fornecido que seria razoavelmente inferido com base no versado na técnica, 30 incluindo equivalentes e aproximações devido às condições de medição e/ou experimentais para tal valor fornecido. Assim que uma produção é fornecida como uma porcentagem, tal produção refere-se a uma massa da entidade para a qual a produção é fornecida com relação a quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob as condições estoiquiométricas particulares. As concentrações que são fornecidas como porcentagens referem-se às relações de massa, a não ser que diferentemente indicado.
A referência a uma entidade química aqui representa uma refe
rência a qualquer um de: (a) a forma realmente referida de tal entidade química, e (b) qualquer uma das formas de tal entidade química no meio em que o composto está sendo considerado quando denominado. Por exemplo, a referência aqui a um composto tal como R-COOH1 abrange a referência a 10 qualquer um de, por exemplo, R-COOH(S), R-COOH(SOi), e R-COO'(SOi)· Neste exemplo, R-COOH(S) refere-se ao composto sólido, como ele poderia ser por exemplo em um comprimido ou alguma outra preparação ou composição farmacêutica sólida; R-COOH(S0i) refere-se à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO'(SOi) refere-se à forma dissociada do com15 posto em um solvente, tal como a forma dissociada do composto em um meio aquoso, quer tal forma dissociada deriva de R-COOH, de um sal deste, quer de qualquer outra entidade que produza R-COO' sob dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão tal como "expor uma entidade ao composto de Fórmula R-COOH" refere-se à exposição de 20 tal entidade à forma, ou formas, do composto R-COOH que existe, ou existe, no meio no qual tal exposição ocorre. Neste respeito, se tal entidade está por exemplo em um meio aquoso, é entendido que o composto R-COOH está no mesmo tal meio, e portanto, a entidade está sendo exposta a espécies tais como R-COOH(aq) e/ou R-COO‘(aq), onde o subescrito "(aq)" significa 25 "aquoso" de acordo com seu significado convencional na química e bioquímica. Um grupo funcional de ácido carboxílico foi selecionado nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não é pretendida, entretanto, como uma limitação, porém ela é meramente uma ilustração. É entendido que exemplos análogos podem ser fornecidos em termos de outros grupos funcionais, 30 incluindo porém não limitado a hidroxila, membros de nitrogênio básico, tais como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interage ou transforma de acordo com maneiras conhecidas no meio que contém o composto. Tais interações e transformações incluem, porém não são limitadas a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, incluindo hidrólise, solvação, incluindo hidratação, protonação, e desprotonação. Nenhum outro exemplo neste respeito é fornecido aqui por causa destas interações e transforma5 ções em um meio fornecido é conhecido por qualquer um dos versados na técnica.
Qualquer fórmula fornecida aqui é também destinada representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados possuem estruturas descritas pelas fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo um número de massa ou massa atômica selecionada. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36CI1 e 125I, respectivamente. Tais compostos isotopicamente rotulados são úteis em estudos metabólicos (preferivelmente com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo 2H ou 3H), técnicas de imagem ou detecção [tal como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão fotônica única (SPECT)] incluindo ensaios de distribuição de tecido de substrato ou fármaco, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto rotulado por 18F ou 11C pode ser particularmente preferido por estudos de PET ou SPECT. Também, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando em estabilidade metabólica maior, por exemplo requerimentos de dosagem reduzida ou meia-vida in vivo aumentados. Os compostos isotopicamente rotulados desta invenção e os profármacos destes podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e as preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.
Quando referindo-se a qualquer fórmula fornecida aqui, a seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável específica não é pretendido definir a mesma escolha das espécies para a variável surgindo em outro lugar. Em outras palavras, onde a variável aparece mais do que uma vez, a escolha das espécies de uma lista específica é independente da escolha das espécies para a mesma variável em outro lugar na fórmula, a não ser que de outra maneira estabelecido.
Como forma de um primeiro exemplo na terminologia de substituinte, se o substituinte S1exempio é um de Si e S2, e o substituinte S2eXempio é um de S3 e S4, em seguida estas designações referem-se às modalidades desta invenção fornecidas de acordo com as escolhas S1exempio é Si e
S exemplo é S3I S exemplo é Si β S exemplo é S4J S exemplo é S2 6 S2exemplo é S3;
S1 exempio é S2 e S2eXempio é S4; e equivalentes de cada uma de tais escolhas. A menor terminologia "S1eXempio é um de Si e S2, e S2exempio é um de S3 e S4" é consequentemente empregada aqui por causa da brevidade, porém não como forma de limitação. O primeiro exemplo anterior na terminologia de 15 substituinte, que é estabelecido em termos genéricos, é destinado ilustrar várias designações de substituinte descritas aqui. A convenção anterior fornecida aqui para os substituintes extende-se, quando aplicável, aos membros tais como R1'4, Ra_d, e q, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico empregado aqui.
Além disso, quando mais do que uma designação é fornecida
para qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os vários grupos que podem ser feitos a partir das designações listadas, tomadas independentemente, e equivalentes destas. Como forma de um segundo exemplo na terminologia de substituinte, se é descrito aqui 25 que o substituinte SeXempio é um de S1, S2, e S3, esta lista refere-se às modalidades desta invenção para a qual Sexemplo é Si; Sexemplo é S2; Sexemplo é S3, Sexempio ® um de Si e S2, Sexempio ® um de Si e S3, Sexempio ® um de S2 e S3, Sexempio é um de S1, S2 e S3; e SeXempio é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A menor terminologia "SeXempio é um de Si, S2, e S3" é con30 sequentemente empregada aqui por causa da brevidade, porém não como forma de limitação. O segundo exemplo anterior na teminologia de substituinte, que é estabelecido em termos genéricos, é pretendido ilustrar as várias designações de substituinte descritas aqui. A convenção anterior fornecida aqui para os substituintes extende-se, quando aplicável, aos membros tais como R1'4, Rad1 e q, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico empregado aqui.
A nomenclatura "C1." com j > i, quando aplicada aqui a uma clas
se de substituintes, é destinada referir-se às modalidades desta invenção as quais cada um e todos do número de membros de carbono, de i a j incluindo
i e j, sejam independentemente realizados. Como forma de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente às modalidades que possuem um membro de carbono (C1), as modalidades que possuem dois membros de carbono (C2), e as modalidades que possuem três membros de carbono (C3).
O termo Crvrn alquila refere-se a uma cadeia alifática, quer reta ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na cadeia que satisfaça n < N < m, com m > n.
Qualquer dissubstituinte referido aqui é destinado abranger as
várias possibilidades de ligamento quando mais do que uma de tais possibilidades são permitidas. Por exemplo, com referência ao dissubstituinte -A-B-, onde A Φ B, refere-se aqui a tal dissubstituinte com A ligado a um primeiro membro substituído e B ligado a um segundo membro substituído, e também 20 refere-se ao tal dissubstituinte com A ligado ao segundo membro substituído e B ligado ao primeiro membro substituído.
De acordo com as considerações interpretivas anteriores nas designações e nomenclatura, é entendido que a referência explícita aqui a um grupo implica, onde quimicamente significativo e a não ser que de outro 25 modo indicado, independente com referência às modalidades de tal grupo, e com referência a cada e todas das possíveis modalidades de subgrupos do grupo explicitamente referido.
Em algumas modalidades da Fórmula (I), R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, metoximetila, etoximetila, isopropoximetila, terc-butoximetila, 3,3,3-trifluoropropila, ciclopropoximetila, benzila, 4-clorobenzila, tiofen-2-ilmetila, tiofen-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, fenetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2-fenil-ciclopropila, indan-2- ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 4-metil-tetra-hidro-piran-4-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-2-ilmetila, ou adamantila. Em outras modalidades, R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R2 é H.
Em algumas modalidades, R1 e R2 empregados juntos formam
-(CH2)4-. Em outras modalidades, R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)2OCH2-.
Em algumas modalidades, -N(R3)R4 é:
^n-,. R0
Ra , onde Ra, Rb, e R0 são como previamente definidos. Em outras modalidades, -N(R3)R4 é:
I-N N-Rb
, onde Rb é como previamente definido. Em ainda
outras modalidades, -N(R3)R4 é:
tV ^N-, f-N7 ^N—v
^/
1 ou x' . Em ainda outras modalidades,
-N(R3)R4 é:
Rb Rb
ou oncje Rb e pc sgQ como previa
mente definidos. Em ainda outras modalidades, -N(R3)R4 é:
Rb
VN-Tn) H^X^N-Rb
ou j onde R é como previamente
definido. Em ainda outras modalidades, -N(R3)R4 é:
I-Nl N-Rl
b
, onde Rb é como previamente definido. Em ainda outras modalidades, -N(R3)R4 é:
-^-NTxN-Rb Í~NCX
definido.
Rb
(
N
ou , onde Rb é como previamente
Em algumas modalidades, R3 é H. Em algumas modalidades, Rb e Rc são cada qual independentemente H ou metila.
A invenção inclui também sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela Fórmula (I), preferivelmente daqueles descritos acima e dos compostos específicos exemplificados aqui, e métodos de empregar tais sais.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido significar um sal de uma base ou ácido livre de um composto representado pela Fórmula (I) o qual é não tóxico, biologicamente tolerável, ou de outra forma biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Ver, geralmente, S.M. Berge, e outro, "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, e Use, Stahl e Wermuth, Eds., WiIey-VCH e VHCA, Zurich, 2002. Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são aqueles que são farmacologicamente efetivos e adequados para o contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade indevida, irritação ou resposta alérgica. Um composto de Fórmula (I) pode possuir um grupo acídico suficientemente, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais, e consequentemente reagir com um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogênio-fosfatos, di-hidrogeniofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, sucinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos.
Se o composto de Fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfó5 rico, e similartes), ou com um ácido orgânico, tais como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido sucínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um áci10 do de piranosidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um ácido alfa-hidróxi, tal como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p15 toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico , qualquer mistura compatível de ácidos tais como aqueles fornecidos como exemplos aqui, e qualquer outro ácido e mistura destes que sejam considerados como equivalentes ou substitutos aceitáveis levando em consideração o nível de experiência do versado nesta tecnologia.
Onde os compostos de Fórmula (I) contêm uma pluralidade de
nitrogênios básicos, alguém versado na técnica reconhecerá que os sais adequados incluem sais formados com um ou mais equivalentes de um ácido inorgânico ou orgânico. Nas modalidades preferidas da Fórmula (I), tais sais incluem sais de cloridrato bis.
Se o composto de Fórmula (I) é um ácido, tal como um ácido
carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal de álcali, hidróxido 30 de metal alcalino terroso, qualquer mistura compatível de bases tais como aquelas fornecidas como exemplos aqui, e qualquer outra base e mistura destas que sejam consideradas como equivalentes ou substitutos aceitáveis levando em consideração o nível de experiência do versado nesta tecnologi
a. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como 5 benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
A invenção também refere-se a profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I), e métodos de tratamento empregando tais profármacos farmaceuticamente aceitáveis. O termo "profármaco" significa um precursor de um composto designado que, após a administração a um indivíduo, produza o composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico tal como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco sendo levado ao pH fisiológico é convertido no composto de Fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que é não tóxico, biologicamente tolerável, e de outra maneira biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármaco adequados são descritos, por exemplo em "Design of Prodrugs'', ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Exemplos de profármacos incluem compostos tendo um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeo de dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente ligada através de uma ligação de éster ou amida a um amino livre, hidróxi ou grupo 25 de ácido carboxílico de um composto de Fórmula (I). Exemplos de resíduos de aminoácidos incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por três letras símbolo, bem como 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metil-histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, homocisteína de citrulina, homoserina, ornitaina e 30 metionina sulfona.
Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, derivatizando-se de grupos carboxila livres de estruturas de Fórmula (I) como amidas ou ésteres de alquila. Exemplos de amidas incluem aqueles derivados de amônia, aminas de Ci.6alquila primárias e aminas de di(Ci. 6alquila) secundárias. As aminas secundárias incluem heterocicloalquila de 5 ou 6 membros ou porções de anel de heteroarila. Exemplos de amidas in5 cluem aquelas que são derivadas de amônia, aminas primárias de Ci3alquila, e di(Ci.2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de Ci-7alquila, C5-7Cicloalquila, fenila, e fenil(C-i-6alquil). Os ésteres preferidos incluem ésteres de metila. Os profármacos podem também ser preparados derivatizando-se de grupos de hidróxi livres empregando-se gru10 pos incluindo hemissucinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, após os procedimentos tais como aqueles descritos em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115. Os derivados de carbamato dos grupos de hidróxi e amino podem também produzir profármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e ésteres de sulfato dos grupos 15 de hidróxi podem também fornecer profármacos. A derivatização dos grupos de hidróxi como éteres de (aciloxi)metila e (aciloxi)etila, em que o grupo acila pode ser um éster de alquila, opcionalmente substituído com um ou mais éter, amina, ou funcionalidades de ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido como acima descrito, é também útil para produzir 20 profármacos. Os profármacos deste tipo podem ser preparados como descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de profármaco podem incorporar grupos incluindo éter, amina, e funcionalidades de ácido carboxílico.
A presente invenção também refere-se aos metabolitos farma
ceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I), e empregos de tais metabolitos nos métodos da invenção. Um "metabolito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do metabolismo do corpo de um composto de Fórmula (I) ou sal deste. Os profármacos e os metabolitos 30 de um composto podem ser determinados empregando-se técnicas de rotina conhecidas ou disponíveis na técnica. Ver, por exemplo, Bertolini, e outro, J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, e outro, J. Pharm. Sei. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe1 Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen, Design e Application of Prodrugs, Drug Design e Development (Krogsgaard-Larsen, e outro, eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabolitos farmaceuticamente ativos, quer sozinhos ou em combinação, (coletivamente, "agentes ativos") da presente invenção são úteis como moduladores de recep10 tor H4 de histamina nos métodos da invenção. Tais métodos para modular a atividade de receptor H4 de histamina compreendem expor o receptor H4 de histamina a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de 15 compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I). As modalidades desta invenção inibem a atividade de receptor H4 de histamina.
Em algumas modalidades, o receptor H4 de histamina está em um indivíduo diagnosticado com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou 20 condição médica mediada através da atividade de receptor H4 de histamina, tais como aquelas descritas aqui. Os sintomas ou estados de doença são pretendidos estarem inclusos no escopo de "doenças, distúrbios ou condições médicas."
Consequentemente, a invenção refere-se aos métodos de em25 pregar os agentes ativos descritos aqui para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição mediada através da atividade de receptor H4 de histamina, tal como inflamação. Os agentes ativos de acordo com a invenção podem portanto ser empregados como agentes anti-inflamatórios.
Em algumas modalidades, um agente ativo da presente inven
ção é administrado para tratar inflamação. A inflamação pode estar associada com várias doenças, distúrbios ou condições, tais como distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodeficiência, incluindo as doenças e condições mais específicas fornecidas abaixo. Com respeito ao início e evolução da inflamação, doenças inflamatórias ou condições ou doenças medi5 adas por inflamação incluem, porém não são limitadas a, inflamação aguda, inflamação alérgica, e inflamação crônica.
Tipos ilustrativos de inflamação tratáveis com um agente de modulação de receptor H4 de histamina de acordo com a invenção incluem inflamação devido a qualquer uma de uma pluralidade de condições tais como 10 alergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), aterosclerose, artrite reumatóide (ver: Ohki, E. e outro Biol. Pharm. Buli. 2007, 30(11), 2217-2220), esclerose múltipla, doenças do intestino inflamatórias (incluindo colite, Doença de Crohn, e colite ulcerativa), psoríase, prurido, pele sarnenta, dermatite atópica, urticaria (erupções semelhantes à urticá15 ria), inflamação ocular (por exemplo, inflamação ocular pós-cirúrgica), con- " juntivite, olho seco, pólipos nasais, rinite alérgica, coceira nasal, escleroderma, doenças de tireóide autoimunes, diabetes melito mediada por imune (também conhecida como tipo 1) e lúpus, os quais são caracterizados por inflamação excessiva ou prolongada em algum estágio da doença. Outras 20 doenças autoimunes que induzem a inflamação incluem Miastenia grave, neuropatias autoimunes, tais como Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídeo, vasculitides, tal como Granulomatose de Wegener, Doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, viti25 ligio, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite autoimune e orquite, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, tais como espondilite anquilosante, e síndrome de Sjogren.
O Prurido tratável com um agente de modulação de receptor H4 de histamina de acordo com a invenção inclui aquele que é um sintoma de doenças cutâneas alérgicas (tais como dermatite atópica e erupções semelhantes à urticaria) e outros distúrbios metabólicos (tais como insuficiência renal crônica, colestase hepática e diabetes melito). Em outras modalidades, um agente ativo da presente invenção é administrado para tratar alergia, artrite reumatoide, asma, doenças autoimunes, ou prurido.
Desse modo, os agentes ativos podem ser empregados para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, distúrbio ou condição mediada através da atividade de receptor H4 de histamina. O termo "tratar” ou "tratando" como empregado aqui é pretendido referir-se a administração de um agente ativo ou composição da invenção a um indivíduo com o propósito de efetuar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade de receptor H4 de histamina. Tratando inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, diminuir a severidade de, ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição, ou um ou mais sintomas de tal doença, distúrbio ou condição mediada através da modulação da atividade de receptor H4 de histamina. O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero em necessidade de tal tratamento, tal como um humano. Os "Moduladores" incluem igualmente inibidores e ativadores, onde "inibidores" referem-se aos compostos que diminuem, previnem, inativam, desensibilizam ou infrarregulam a atividade ou expressão do receptor H4 de histamina, e os "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam, ou supra-regulam a atividade ou expressão do receptor H4 de histamina.
Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção é administrada a um indivíduo sofrendo de ou diagnosticado como tendo uma tal doença, distúrbio ou condição. Uma "quantidade eficaz" significa 25 uma quantidade ou dose suficiente para ocorrer o benefício terapêutico ou profilático desejado em pacientes em necessidade de tal tratamento para a doença, distúrbio ou condição designada. As doses ou quantidades eficazes dos agentes ativos da presente invenção podem ser verificadas por métodos de rotina tal como modelagem, estudos de escalada de dose ou experiên30 cias químicas, e levando em consideração fatores de rotina, por exemplo, o método ou rotina de administração ou liberação de fármaco, os farmacocinéticos do agente, a severidade e curso da doença, distúrbio ou condição, a terapia em andamento ou prévia do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e a resposta aos fármacos, e o julgamento do médico tratando. Uma dose exemplar é na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de agente ativo por kg de peso corporal do indivíduo por dia, preferivelmente cerca de 5 0,05 a 100 mg/kg/dia, ou cerca de 1 a 35 mg/kg/dia, ou cerca de 0,1 a 10 mg/kg diariamente em unidades de dosagem única ou dividida (por exemplo, BID, TID, QID). Para um humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1 a 200 mg/dia, ou cerca de 5 a 50 mg/dia.
Uma vez que a melhora da doença, distúrbio ou condição do
paciente ocorreu, a dose pode ser ajustada para tratamento de manutenção ou preventivo. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, podem ser reduzidos em função dos sintomas, a um nível em que
o efeito terapêutico ou profilático desejado é mantido. Claro, se os sintomas forem aliviados a um nível apropriado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, entretanto, requerer tratamento intermitente de longa duração com base em qualquer recorrência dos sintomas.
Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser empregados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima. Os ingredientes ativos adicionais podem ser coadministrados separadamente com um agente ativo de Fórmula (I) ou incluídos com um tal agente na composição farmacêutica de acordo com a invenção. Em uma modalidade exemplar, os ingredientes ativos adicionais são aqueles que são conhecidos ou descobertos serem eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças mediadas pela atividade de receptor H4 de histamina, tal como outro modulador de receptor H4 de histamina ou um composto ativo contra outro alvo associado com a condição particular, distúrbio ou doença. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, incluindo-se na combinação um composto potencializando a potência ou eficácia de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose requerida do agente ativo de acordo com a invenção. Quando referindo-se para modular o receptor alvo, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afetar a atividade de tal receptor. A avaliação da atividade do receptor alvo pode ser realizada por métodos analíticos de rotina. A modulação do receptor alvo é útil em uma 5 variedade de designações, incluindo ensaios.
_Os agentes ativos da invenção são empregados, sozinhos ou
em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da invenção. A composição farmacêutica da invenção compreende: (a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não-tóxica, biologicamente tolerável, e de outra forma biologicamente adequada para a administração a um indivíduo, tal como uma 15 substância inerte, adicionada a uma composição farmacológica ou de outra maneira empregada como um veículo, portador, ou diluente para facilitar a administração de um agente que é compatível com ela. Exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais, e polietileno gli20 cóis.
As formas de liberação das composições farmacêuticas contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas empregando-se excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que tornaram-se disponíveis por aqueles versa25 dos na técnica. As composições podem ser administradas nos métodos inventivos por uma rotina adequada de liberação, por exemplo, rotinas orais, parenterais, retais, tópicas, ou oculares, ou por inalação.
A preparação pode ser na forma de comprimidos, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, losangos, pós para reconstituição, preparações líquidas, ou supositórios. Preferivelmente, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral.
Para administração oral, os agentes ativos da invenção podem ser fornecidos na forma de comprimidos ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão, ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes ativos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, de cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a 5 cerca de 20 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente.
Comprimidos orais podem incluir o(s) ingrediente(s) ativo(s) misturados com excipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis tais como diluentes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, agentes Iubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de coloração e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e cálcio, fosfato de sódio e cálcio, lactose, amido, açúcar, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol, e similar(es). Excipientes orais líquidos exemplares incluem etanol, glicerol, água, e similar(es). Amido, polivinil-pirrolidona (PVP), glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, e ácido algínico são agentes desintegrantes exemplares. Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, se presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina macias e duras. Para preparar cápsulas de gelatina duras, o(s) ingrediente(s) ativo(s) podem ser misturados com um diluente sólido, semissólido, ou 25 líquido. As cápsulas de gelatina macias podem ser preparadas misturandose o ingrediente ativo com água, um óleo tal como óleo de amendoim ou azeite, parafina líquida, uma mistura de mono e di-glicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Os líquidos para administração oral podem ser na forma de suspensões, soluções ou xaropes ou podem ser Iiofilizados ou apresentados como um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo antes do uso. Tais composições líquidas podem opcionalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato de sódio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similar(es)); veículos não-aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de 5 côco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de propila ou metila ou ácido sórbico); agentes umectantes tal como lecitina; e, se desejado, agentes aromatizantes ou colorantes.
Os agentes ativos desta invenção podem também ser administrados por rotinas não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal como um supositório. Para o emprego parenteral, incluindo rotinas intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, ou subcutâneas, os agentes da invenção podem ser fornecidos em suspensões ou soluções aquosas estéreis, tamponados para um pH apropriado e isotonicidade ou em óleo parenteralmente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Tais formas podem ser apresentadas na forma de dose unitária tais como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas de multidose tais como frasconetes dos quais a dose apropriada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser empregada para preparar uma formulação injetável. As doses de infusão ilustrativas variam de cerca de 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente misturado com um veículo farmacêutico durante um período variando de vários minutos a vários dias.
Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um veículo farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de fármaco para veículo. Outro modo de administrar os agentes da invenção pode utilizar uma formulação de emplastro para influenciar a liberação transdérmica.
Os agentes ativos podem alternativamente ser administrados nos métodos desta invenção por inalação, por meio de rotinas nasais ou orais, por exemplo, em uma formulação de spray também contendo um veículo adequado. Entidades químicas exemplares úteis nos métodos da invenção serão agora descritas com referência aos esquemas sintéticos ilustrativos para sua preparação geral abaixo e os exemplos específicos que seguem. Os técnicos reconhecerão que, para obter os vários compostos inclusos, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados para que os substituintes ultimamente desejados sejam carregados através do esquema de reação com ou sem proteção quando apropriado para produzir o produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, no lugar do substituinte ultimamente desejado, um grupo adequado que pode ser carregado através do esquema de reação e substituído quando apropriado com o substituinte desejado. Cada uma das reações descritas no Esquema A é preferivelmente realizada em uma temperatura de cerca de temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente orgânico empregado. A não ser que de outro modo especificado, as variáveis são como definidas acima com referência à Fórmula (I).
ESQUEMA A
^ £3 f' (!«) Rb = SruP0 de proteção de nitrogênio
V (I) Rb = H ou metila
Como mostrado no Esquema A1 a presente invenção inclui métodos de preparar os compostos de Fórmula (I), de β-cetoésteres A1 (onde R é C-Malquila; preferivelmente metila ou etila), os quais são comercialmente 20 disponíveis ou preparados por métodos conhecidos. β-Cetoésteres A1 são reagidos com guanidina, ou um cloridrato, carbonato, nitrato, ou sal de sulfato destes, na presença de uma base orgânica (por exemplo, terc-butóxido de potássio ou uma base de amina terciária, tal como trietilamina ou díisopropiletilamina) ou uma base inorgânica (por exemplo, K2CO3, Na2CO3, Cs2CO3l 25 ou K3PO4l ou uma mistura destes), em um solvente orgânico (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, álcool de terc-amila, THF, acetonitrilo, ou tercbutil éter de metila (MTBE), ou uma mistura destes), para fornecer hidroxipirimidinas A2. Alguém versado na técnica reconhecerá que os compostos de Fórmula A2 incluem hidroxipirimidinas e seus tautômeros de pirimidona, e misturas destes.
A clorinação dos compostos A2 com POCI3, pura ou em um solvente orgânico (por exemplo, acetonitrilo, tolueno, diclorometano, ou MTBE, ou uma mistura destes), fornece cloro-pirimidinas A3. Nas modalidades pre5 feridas, a reação é feita na presença de uma base de amina terciária (por exemplo, dimetilanilina, dietilanilina, ou IPr2NEt) e um sal de cloreto de tetraalquilamônio (tal como Et4NCI).
O deslocamento do substituinte de cloro reagindo-se um cloropirimidina A3 com uma diamina HNR3R4, em um solvente orgânico (por e10 xemplo, metanol, etanol, isopropanol, álcool de íerc-amila, THF, ou acetonitrilo, ou uma mistura destes), fornece os compostos de Fórmula (I). Em algumas modalidades da reação de deslocamento, o substituinte Rb na diamina HNR3R4 é um grupo de proteção de nitrogênio, tal como um grupo de ferc-butoxicarbonila (Boc) ou grupo benzila, e a reação fornece os compos15 tos de Fórmula (Ia) onde Rb é um grupo de proteção de nitrogênio.
Onde o grupo de Rb na diamina HNR3R4 é um grupo de proteção de nitrogênio, o grupo de proteção é removido desprotegendo-se os compostos de Fórmula (Ia) para fornecer os compostos de Fórmula (I) onde Rb é
H. A desproteção pode ser efetuada empregando-se condições de desprote20 ção padrão. Por exemplo, um grupo ferc-butoxicarbonila é removido empregando-se um ácido orgânico tal como TFA (puro ou em um solvente tal como CH2CI2) ou um ácido inorgânico tal como HCI (em um solvente tal como 1,4- dioxano, isopropanol, ou ácido fórmico) para fornecer um composto de Fórmula (I) onde Rb é H.
Em uma modalidade alternativa, a reação de hidroxipirimidinas
A2 com diaminas HNR3R4 protegidas ou não-protegidas sob condições de acoplamento de peptídeo padrão conhecidas na técnica fornece os compostos de Fórmula (I) diretamente.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser convertidos em seus sais correspondentes empregando-se os métodos descritos na técnica. Por exemplo, uma amina de Fórmula (I) é tratada com ácido trifluoroacético, HCI1 ou ácido cítrico em um solvente tal como Et2O1 CH2CI2, THF, MeOH, ou isopropanol para fornecer a forma de sal correspondente. As formas cristalinas de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I) podem ser obtidas na forma cristalina por recrístalização de solventes polares (incluindo misturas de solventes polares solvents e misturas aquosas de solventes 5 polares) ou de solventes não-polares (incluindo misturas de solventes nãopolares).
Os compostos preparados de acordo com os esquemas descritos acima podem ser obtidos como enantiômeros simples, diastereômeros, ou regioisômeros, por síntese enantio-, diastero-, ou regiospecífica, ou por resolução. Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem alternativamente ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou nãoracêmicas (não 1:1) ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros. Onde as misturas racêmicas e não-racêmicas de enantiômeros são obtidas, os enantiômeros simples podem ser isolados empregando-se métodos de separação convencionais conhecidos por alguém versado na técnica, tal como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérica, derivatização em aduzidos diastereoméricos, biotransformação, ou transformação enzimática. Onde as misturas regioisoméricas ou diastereoméricas são obtidas, os isômeros simples podem ser separados empregando-se métodos convencionais tal como cromatografia ou cristalização.
Os seguintes exemplos específicos são fornecidos para também ilustrar a invenção e várias modalidades preferidas.
EXEMPLOS
Na obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo e os dados analíticos correspondentes, os seguintes protocolos analíticos e experimentais foram seguidos a não ser que de outro modo indicado.
A não ser que de outro modo estabelecido, as misturas reacionais foram magneticamente agitadas em temperatura ambiente (rt). Onde as soluções são "secadas," elas são geralmente secadas sobre um agente se30 cante tal como Na2SO4 ou MgSO4. Onde as misturas, soluções, e extratos foram "concentrados", eles foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida. Sílica gel (SiO2) foi empregado para todas as purificações cromatográficas a não ser que de outro modo estabelecido e o eluente empregado é listado nos parênteses.
HPLC de fase reversa analítica foi realizada em um Hewlett Packard HPLC Série 1100, com uma coluna Fenomenex ONYX® monolítico 5 C18 (5 μιτι, 4,6x100 mm). A detecção foi feita em □ = 230, 254 e 280 nm. A razão de fluxo foi 1 mL/minuto. O gradiente foi de 10 a 90% acetonitrilo/água (20 mM de NH4OH) durante 5,0 minutos. HPLC de fase reversa preparativa foi realizada em um Shimadzu LC-8A equipado com uma coluna YMC Pack ODS 250 x 30 mm com um gradiente de 10 a 50% de TFA em acetonitrilo 10 (0,05% de água) durante 15 minutos em uma razão de fluxo de 70 mL/minuto.
Os compostos foram analizados em uma base livre, sal de cloridrato, ou forma de sal de ácido trifluoroacético. Os sais de cloridrato foram obtidos: 1) durante a remoção do grupo ferc-butilcarbamoila (Boc); ou 2) pelo 15 tratamento de uma solução da base livre purificada em THF ou CH2CI2 com pelo menos dois equivalentes de uma solução de HCI em 1,4-dioxano seguido por concentração. Os sais de TFA foram obtidos após a purificação de HPLC de fase reversa preparativa.
Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1H RMN abaixo é: desvio química em ppm a jusante da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integração).
Os espectros de massa foram obtidos em um Agilent série 1100 MSD empregando-se ionização de eletrovaporização (ESI) em modelos positivos ou negativos como indicado. Os dados de MS apresentados são m/z encontrados (tipicamente [M+H]+) para o íon molecular.
Os nomes químicos foram gerados empregando-se ChemDraw Versão 6.0.2 (CambridgeSoft, Cambridge, MA) ou ACD/Name Versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canadá).
Exemplo 1: 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-ilVpirimidin-2-ilamina. A.
NH2
N N
I^NH
Etapa A: 2-Amino-6-ciclopentil-3H-pirimidin-4-ona.
A uma solução de etil éster de ácido 3-ciclopentil-3-oxo
propiônico (5,0 g, 27,4 mmol) e cloridrato de guanidina (3,1 g, 33,0 mmol) em MeOH (50 mL) a 23 0C foi adicionado terc-butóxido de potássio, em por5 ções (16,7 g. 149 mmol) durante 15 minutos com agitação vigorosa e a reação aquecida a 60 °C. A reação foi resfriada à temperatura ambiente (rt) e agitada durante a noite e o sal precipitado foi removido por filtragem. A solução foi concentrada a aproximadamente 10 mL em seguida com 10 mL de água e ajustada ao pH = 5 pela adição de 6,0 N de HCI (6,1 mL). O precipi10 tado resultante foi filtrado e secado por meio de sucção em seguida vácuo para produzir um sólido branco (4,3 g, 87%) o qual foi empregado sem outra purificação. 1H RMN (MeOD): 10,71-10,54 (m, 1H), 6,58-6,32 (m, 2H), 5,44-
(1,52 g, 8,4 mmol), cloreto de tetraetil amônio (2,8 g 16,9 mmol) e dimetilaniIina (1,1 mL, 8,4 mmol) em acetonitrilo (16 mL) foi tratada com oxicloreto de fósforo (4,7 mL, 51 mmol) e aquecida a 110 0C durante 20 minutos. A solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a um vo
lume mínimo em seguida diluída com CHCI3 e gelo e agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (3 x 50 mL) e 5% de NaHCO3, secada, e concentrada para produzir 2,0 g de produto cru que foi empregado sem purificação.
Etapa C: 4-Ciclopentil-6-PÍperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
Uma solução de 2-amino-4-cloro-6-ciclopentilpirimidina cru (150
mg, 0,76 mmol), piperazina de NI-BOC (184 mg, 0,99 mmol) e Et3N (210 uL,
1,5 mmol) em EtOH (2 mL) foi aquecida a 70 0C durante 16 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada e o resíduo cru purificado (2 M de NH3 em MeOH/C^Cfe) para produzir um sólido branco (34 mg,
15
5,37 (m, 1H), 2,66 (p, J = 8,1, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H), 1,72-1,48 (m, 6H). Etapa B: 2-Amino-4-cloro-6-ciclopentilpirimidina.
Uma suspensão de 2-amino-6-ciclopentil-3H-pirimidin-4-ona 11%). MS (ESI): massa calculada para C18H29N5O2, 347.2; m/z encontrado, 348,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,01 (s, 1H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,33 (td, J = 3,3, 1,6, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H),
1,87-1,77 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,53-1,46 (m, 9H).
Etapa D: 4-Ciclopentil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
Uma solução de 4-ciclopentil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina (34 mg, 0,10 mmol) em ácido fórmico (3 mL) foi tratada com 6,0 N de HCI (0,1 mL) e agitada durante 2 horas. A reação foi diluída com MeOH e concentrada. Este processo foi repetido duas vezes para remover o ácido fórmi10 co para produzir um sólido branco (30 mg, 97%). MS (ESI): massa calculada para C13H21N5, 247,2; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+, 1H RMN (MeOD): 6,45 (s, 1H), 4,34-4,16 (m, 2Η), 4,13-3,96 (m, 2Η), 3,42-3,34 (m, 4Η), 3,03 (p, J = 8,0, 1H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,83-1,65 (m, 4H).
Exemplo 2: 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
OaaO.
Uma solução de 2-amino-4-cloro-6-ciclopentilpirimidina cru (92
mg, 0,47 mmol), e piperazina de N-metila (0,15 mL, 1,4 mmol) em EtOH (2 mL) foi aquecida a 70 0C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada e o resíduo cru cromatografado (2 M de NH3 em MeOH/CH2CI2) para produzir um óleo (81 mg, 66%). MS (ESI): massa 20 calculada para CuH23N5, 261,2; m/z encontrado, 262,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,85 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,59 (t, J = 5,0, 4H), 2,81 (q, J = 8,7, 1H), 2,44 (t, J = 5,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,04-1,89 (m, 2H), 1,82-1,59 (m, 6H).
Os compostos nos Exemplos 3-36 foram preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos para os Exemplos 1 e 2. Onde as aminas empregadas no Exemplo 1, Etapa C ou Exemplo 2 foram não protegidas, a etapa de desproteção descrita no Exemplo 1, Etapa D foi omitida. Exemplo 3: (f?V4-(3-Amino-PÍperidin-1-ilV6-cicloDentil-pirimidin-2-ilamina. NH2
JL
N^N
νΝΗ2
Ο"
MS (ESI): massa calculada para CuH23N5, 261,2; m/z encontrado, 262,2 [M+H]+.
Exemplo 4: (ff)-4-Ciclopentil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N
cr^O™
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,4; m/z encontra
do, 262,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,75 (s, 1H), 3,74-3,51 (m, 2H), 3,52- 3,39 (m, 1H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 4H).
Exemplo 5: trans-λ -(2-Amino-6-ciclopentil-pirimidin-4-il)-4-metilamino
pirrolidin-3-ol.
NH2
JL
N^N
OaaCV"'"
OH
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encontrado, 278,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,52 (s, 1H), 5,34-5,17 (m, 2H), 4,17-
4,07 (m, 1H), 3,75-3,56 (m, 2H), 3,40-3,08 (m, 4H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,78- 2,66 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 4H).
Exemplo 6: 4-Ciclopentil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrolf3.4-blpirrol-5-ilVpirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N MS (ESI): massa calculada para Ci5H23N5) 273,2; m/z encontrado, 274,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,63 (s, 1H), 5,36-5,13 (m, 2H), 3,97-
3,85 (m, 1H), 3,78-3,63 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,38- 3,22 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,92-2,75 (m, 2H), 2,11- 1,89 (m, 3H), 1,86-1,57 (m, 7H).
Exemplo 7: 4-Ciclopentil-6-(c/s-octa-hidro-pirroir3,4-blpiridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
OaaQj
MS (ESI): massa calculada para Ci6H2SN5, 287,2; m/z encontrado, 288,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,13 (s, 1H), 4,13-4,04 (m, 1H), 4,02- 3,79 (m, 3H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,17-2,79 (m, 3H), 2,22- 2,09 (m, 2H), 2,03-1,68 (m, 10H).
Exemplo 8: 4-lsopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
■An
L^NH
MS (ESI): massa calculada para CnHi9N5, 221,2; m/z encontrado, 222,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,99 (s, 1H), 3,66-3,62 (m, 4H), 2,93- 2,84 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,0, 1H), 1,21 (d, J = 7,0, 6H).
Exemplo 9: (ff)-4-(3-Amino-piperidin-1 -ilV6-isopropil-pirimidin-2-ilamina.
NH2 A.
MS (ESI): massa calculada para C12H2IN5, 235,2; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+.
Exemplo 10: (SM-(3-Amino-piperidin-1 -il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,2; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+.
Exemplo 11: (ff)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pinOlidin-1-iO-pirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
N^lllNH
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,2; m/z encontra
do, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,66 (s, 1H), 5,00-4,87 (m, 2H), 3,75- 3,56 (m, 2H), 3,56-3,43 (m, 1H), 3,43-3,23 (m, 2H), 2,71 (q, J = 6,9, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,22 (dt, J = 13,4, 6,1, 1H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 12: (f?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -ilV6-isopropil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
rJ^--NH2
MS (ESI): massa calculada para CnH19N5, 221,16; m/z encontrado, 222,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD; mistura de formas): 6,10 (s, 0,67H),
6,08 (s, 0,33H), 4,16-3,68 (m, 5H), 2,89 (sept, J = 6,9, 1H), 2,60-2,50 (m, 0,67H), 2,50-2,42 (m, 0.33H), 2,32-2,22 (m, 0,67H), 2,22-2,14 (m, 0,33H), 1,33 (d, J = 7,0, 6H).
Exemplo 13: frans-1-(2-Amino-6-isopropil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol.
OH
MS (ESI): massa calculada para C^H2IN5O, 251,2 m/z encontrado, 252,2 [Μ+Η]+.
Exemplo 14: (S.S)-4-(2,5-Diaza-biciclor2.2.11hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CiaH19N5, 233,2; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+.
Exemplo 15: (Rff)-4-(2.5-Diaza-biciclo[2.2.11hept-2-il)-6-tsopropil-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C12H19N5, 233,2; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+.
Exemplo 16: 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirroir3.4-blpirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
1Q-NH
MS (ESI): massa calculada para Ci3H21N5, 247,2; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+.
Exemplo 17: (R.ffl-4-(Hexa-hidro-pirrolí3.4-b1pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin2-ilamina.
NH2
I
N^N
'N
'NH
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5, 247,2; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+.
Exemplo 18: 4-lsopropil-6-( c/s-5-metil-hexa-hidro-pirroir3.4-c1Pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina.
Ni
JL
-N
N'
Ν,
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,2; m/z encontrado, 262,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,54 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,54 (dd, J = 10,7, 8,2, 2H), 3,30 (d, J = 10,3, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,65-2,51 (m, 2H), 2,36 (dd, J = 9,5, 3,6, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,12 (d,J = 6,9, 6H).
Exemplo 19: 4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirroir3.4-blPiridin-6-iB-Pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci4Ha3Ns, 261,2; m/z encontrado, 262,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 5,45 (s, 1H), 5,42-5,19 (m, 2H), 3,57- 3,06 (m, 4H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 3H), 2,29-2,08 (m, 1H), 1,94-
1.85 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 20: (Rffl-4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrolí3,4-b1piridin-6-i0- pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para Ci4H23N5, 261,2; m/z encontra
do, 262,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,45 (s, 1H), 5,42-5,19 (m, 2H), 3,57-
3,06 (m, 4H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,64-2,46 (m, 3H), 2,29-2,08 (m, 1H), 1,94-
1.85 (m, 1H), 1,66-1,53 (m, 2H), 1,53-1,43 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 21: 4-Metil-6-PÍperazin-1-il-Dirimidin-2-ilamina. NH2
JL
N^N
'N
.NH
MS (ESI): massa calculada para C9H15Ns, 193,2; m/z encontrado, 194,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 10,02-9,24 (br, s, 2H), 8,12-7,21 (br,s, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,14-3,85 (m, 4H), 3,19 (t, J = 5,0, 4H).
Exemplo 22: 4-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -iD-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
N^
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5, 207,3; m/z encontrado, 208,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,63 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,1, 4H), 2,23 (t, J = 5,1, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,01 (s, 3H).
Exemplo 23: (/?)-4-Metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N "^N
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5, 207,2; m/z encontrado, 208,2 [M+H]+.
Exemplo 24: 4-Metil-6-(c/s-octa-hidro-pirroir3.4-blpiridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N
93"
MS (ESI): massa calculada para Ci2H19N5, 233,2; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6): 10,00-9,76 (m, 1H), 9,14-8,93 (m, 1H), 7,90-7,42 (m, 1H), 6,17 (s, 0,3H), 6,13 (s, 0.7H), 3,96-3,87 (m, 1H),
3,87-3,61 (m, 3H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,22-3,11 (m, 1H), 2,94-2,62 (m, 2H), 2,32-2,23 (m, 3H), 1,88-1,62 (m, 4H).
Exemplo 25: 4.5-Dimetil-6-PÍperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina. NH5
N N
Il
^N'
,NH
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5, 207,1; m/z encontrado, 208,2 [M+H]+.
Exemplo 26: 4.5-Dimetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
N^
MS (ESI): massa calculada para C11H19N5, 221,2; m/z encontra
do, 222,2 [M+Hf.
Exemplo 27: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
Jl
N^N
"NH2
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5, 207,1; m/z encontrado, 208,2 [M+H]+.
Exemplo 28: (RM.5-Dimetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
i
Nl^N
N^.,,,NH
MS (ESI): massa calculada para CnH19N5, 221,2; m/z encontrado, 222,2 [M+H]+.
Exemplo 29: 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirroir3.4-b1pirrol-5-ilV5.6-dimetil-pirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12Hi9N5, 233,2; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+.
Exemplo 30: 4.5-Dimetil-6-( c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrolf3,4-c1pirrol-2-il')pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C13H2INs, 247,2 m/z encontrado, 248,2 [M+H]+.
Exemplo 31: 4.5-Dimetil-6-(c/s-octa-hidro-pirrolí3.4-blpiridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2 A.
N v^N
MS (ESI): massa calculada para C13HfeiN5, 247,2; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+.
Exemplo 32: (S.SV4-(2.5-Diaza-biciclof2.2.nhept-2-il)-5.6-dimetil-Pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C-IiH17N5, 219,2; m/z encontrado, 220,2 [M+Hf.
Exemplo 33: 4-Etil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2 A.
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5, 207,15; m/z encon
trado, 208,2 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6): 13,51 (s, 1H), 9,68 (s, 2H), 7,76 (s, 2H), 6,53-6,42 (m, 4H), 3,99 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,61-2,53 (m, 2H), 1,28- 1,19 (m, 3H). 10
15
Exemplo 34: 4-Etil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Cu Hi9N5, 221,16; m/z encontrado, 222,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,8 (s, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,7-3,5 (m, 5H), 2,5-2,4 (m, 6H), 2,3 (s, 3H), 1,2 (t, J = 7,6, 3H).
Exemplo 35: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
'NH2
MS (ESI): massa calculada para CioHi7N5, 207,15; m/z encontrado, 208,2 [M+H]+. 1H RMN (DMSOd6): 8,85-8,58 (m, 2H), 8,32-7,18 (m, 1H), 6,17-6,10 (m, 1H), 4,04-3,85 (m, 1H), 3,85-3,53 (m, 4H), 2,66-2,53 (q, J = 7,5, 2H), 2,41-2,09 (m, 2H), 1,28-1,19 (t, J = 7,5, 3H).
Exemplo 36: (R)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
i
N^N
í^2)-'hnh
MS (ESI): massa calculada para C12H2oN5, 221,16; m/z encontrado, 222,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 5,61 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,72-3,12 (m, 5H), 2,55-2,41 (m, 5H), 2,22-2,09 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,27-1,15 (t, J = 7,3, 3H).
Exemplo 37: (RRH4-Etil-6-hexa-hidro-pirrolí3.4-b1pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina.
Etapa A: (RR)-4-Etil-6-n -(1 -fenil-etil)-hexa-hidro-pirroir3.4-blpirrol-5-inpirimidin-2-ilamina. A uma solução de 4-cloro-6-etil-pirimidin-2-ilamina (200 mg, 1,27 mmol) em EtOH (2,4 mL) foi adicionado piridina (210 μΙ_, 2,54 mmol) e 1-(1- fenil-etil)-octa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol (360 mg, 1,65 mmol). A solução foi agitada durante 2 horas a 90 °C. O composto foi purificado diretamente com 5 HPLC de fase reversa para produzir 115 mg (28%) do composto desejado como um óleo amarelo.
Etapa B: (RRH4-Etil-6-hexa-hidro-pirrolf3.4-blpirrol-5-il)-pirimidin-2-ilamina.
A uma solução de 4-etil-6-[1-(1-fenil-etil)-hexa-hidro-pirrol[3,4- b]pirrol-5-il]-pirimidin-2-ilamina (110 mg, 0,33 mmol) em EtOH (1,0 mL) a 23 10 0C foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (22 mg). A mistura reacional foi colocada em um hidrogenador Parr e reagida com gás de hidrogênio a 4,218415 kg/cm2 durante 6 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea, enxaguando com EtOAc (3x10 mL). A solução resultante foi concentrada e purificada com HPLC de fase reversa para produzir o com15 posto desejado como um óleo incolor (65 mg, 86%). MS (ESI): massa calculada para C12Hi9N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+HJ+. 1H RMN (CDCI3):
5,61 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99-3,54 (m, 4H), 3,55-3,42 (m, 1H), 3,38-3,23 (m, 1H), 3,16-3,05 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,53-2,42 (q, J = 7,1, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 1H), 1,28-1,16 (t, J = 7,0, 3H).
Os compostos nos Exemplos 38-55 foram preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 38: 4-Etil-6-(c/s-hexa-hidro-pirroir3.4-dpirrol-2-ilVpirimidin-2-ilarnina.
NH2
I
N^N
TVi
X^NH
MS (ESI): massa calculada para C12H19N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,13 (s, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,87-
3,78 (m, 1H), 3,77-3,58 (m, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 3,35-3,24 (m, 3H), 2,66 (q, J = 7,5, 2H), 1,32 (t, J = 7,5, 3H).
Exemplo 39: (R/?)-(4-Etil-6-octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5, 247,18; m/z encontrado, 248,2 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 6,14 (s, 1H), 4,17-3,79 (m, 4H), 3,77- 3,60 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 2H), 3,19-3,02 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 1H), 2,77- 2,60 (m, 2H), 2,09-1,78 (m, 4H), 1,44-1,24 (m, 3H).
Exemplo 40: 4-Ciclopropil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12H19N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,81 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,63-3,54 (t, J = 4,9, 4H), 2,46-2,40 (t, J = 5,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,00- 0,94 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
Exemplo 41: (RV(4-Ciclopropil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-ilVpirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CiaH1SN5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,58 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,73-4,63 (m, 1H), 3,75-3,11 (m, 5H), 2,46 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
Exemplo 42: 4-CicloproPil-6-(c/s-octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-il)-pirimidin
2-ilamina. NH2
I
N^N
-qj
MS (ESI): massa calculada para C14H21N5, 259.18; m/z encontrado, 260,2 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): 12,45 (s, 1H), 9,91-9,74 (m, 1H), 8,96-8,83 (m, 1H), 8,12-7,21 (m, 2H), 6,06 (s, 0,3H), 6,00 (s, 0,7H), 3,96-3,63 (m, 5H), 3,22-3,12 (m, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,80-2,63 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 4H), 1,19-1,04 (m, 4H).
Exemplo 43: 4-Ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
'N'
,NH
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi9N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+Hf. 1H RMN (DMSO-d6): 12,67 (s, 1H), 9,45 (s, 2H), 8,33-
7,25 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,16-3,88 (m, 4H), 3,28-3,15 (m, 4H), 2,37-2,19 (m, 4H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H).
Exemplo 44: 4-Ciclobutil-6-í4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N N.
\
MS (ESI): massa calculada para Ci3H2iN5, 247,18; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,82 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,60 (t, J = 4,9, 4H), 2,44 (t, J = 5,0, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,28-2,18 (m, 5H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,91-1,78 (m, 1H).
Exemplo 45: (R)-4-(3-Amino-PÍperidin-1 -in-6-ciclobutil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
λΝΗ2
MS (ESI): massa calculada para Ci3H2iN5, 247,18; m/z encontrado, 248,2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 5,84 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,32-4,16 (m, 1 Η), 4,09-3,98 (m, 1 Η), 3,49-3,43 (m, 1Η), 3,40-3,26 (m, 1 Η), 3,11-2,64 (m, 4Η), 2,36-2,15 (m, 4Η), 2,12-1,93 (m, 2Η), 1,91-1,71 (m, 2Η), 1,65-1,48 (m, 1 Η), 1,44-1,22 (m, 1Η).
Exemplo 46: (f?)-4-Ciclobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-Dirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5, 247,18; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,62 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,75-3,52 (m, 2H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,38-3,20 (m, 3H), 2,52-2,44 (s, 3H), 2,33-2,10 (m, 5H), 2,09-1,76 (m, 5H).
Exemplo 47: 4-Ciclobutil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrolf3.4-blpirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
W L/^NH
MS (ESI): massa calculada para C14H21N5, 259,18; m/z encontrado, 260,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 5,63 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,53-3,42 (m, 1H), 3,39-3,24 (m, 2H), 3,14-3,05 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 1H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 2,5H), 1,89-1,79 (m, 1,5H), 1,77-1,69 (m, 1H).
Exemplo 48: 4-Ciclobutil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrolf3.4-clPirrol-2-ilVpirimidin-2- ilamina.
NH2
1Qi
N^NH
MS (ESI): massa calculada para C14H21N5, 259,18; m/z encontrado, 260,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,05 (s, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,85-
3,78 (m, 1H), 3,77-3,69 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,43- 3,23 (m, 3Η), 2,44-2,26 (m, 4Η), 2,21-2,07 (m, 1 Η), 1,99-1,89 (m, 1 Η). Exemplo 49: 4-Ciclobutil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirroir3.4-clPirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
'N'
-Ns
MS (ESI): massa calculada para C1SH2SNS, 273,20; m/z encontrado, 274,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,64 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,68-3,57 (m, 2H), 3,44-3,27 (m, 3H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28-2,14 (m, 5H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 1H).
Exemplo 50: 4-Ciclobutil-6-(c/s-octa-hidro-pirrolí3.4-blpiridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N
MS (ESI): massa calculada para C1SH23N5, 273,20; m/z encontrado, 274,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,61 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,69-3,17 (m, 6H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,44-2,12 (m, 5H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,89-1,57 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 1H).
Exemplo 51: (R.RH4-Ciclobutil-6-c/'s-octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-ilV pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
MS (ESI): massa calculada para C15H23N5, 273,20; m/z encontrado, 274,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,61 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,69-3,17 (m, 6H), 3,06-2,92 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,44-2,12 (m, 5H), 2,08-1,91 (m, 1H), 1,89-1,57 (m, 4H), 1,55-1,43 (m, 1H).
Exemplo 52: 4-Ciclo-hexil-6-(4-metil-piperazin-1-iD-pirimidin-2-ilamina. ,Nv
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5, 275,21; m/z encontrado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,80 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,59 (t, J =
5,1, 4H), 2,44 (t, J= 5,1, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,47-1,18 (m, 6H).
Exemplo 53: (R)-(4-Ciclo-hexil-6-3-meti)amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5, 275,21; m/z encontrado, 276,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 5,59 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,71-3,51 (m, 2H), 3,46-3,38 (m, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,36- 2,26 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1,5H), 1,95-1,77 (m, 5,5H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,47-1,17 (m, 6H).
Exemplo 54: 4-Ciclo-hexil-6-(c/,s-hexa-hidro-pirroir3.4-blpirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16H25N5, 287,21; m/z encon15 trado, 288,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,59 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,02-3,81 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,52-3,47 (m, 1H), 3,35-3,22 (m, 1H), 3,21-2,94 (m, 2H), 2,91-2,78 (m, 1H), 2,76-2,40 (m, 2H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H), 1,48-1,17 (m,5H).
Exemplo 55: (RffM-Ciclo-hexil-6-(octa-hidro-pirrolí3.4-b1piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina. NH2
MS (ESI): massa calculada para C17H27N5, 301,23; m/z encontrado, 302,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,59 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,72-3,27 (m, 6H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,47-2,23 (m, 2H), 2,01-1,86
(m, 2H), 1,85-1,55 (m, 6H), 1,55-1,19 (m, 6H).
Exemplo 56: 4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina.
NHp
il)-propiônico (4,0 g, 21,5 mmol) e cloridrato de guanidina (2,6 g, 27,2 mmol) em MeOH (125 mL) a 23 0C foi adicionado terc-butóxido de potássio em porções (3,4 g, 30,3 mmol) durante 5 minutos. A reação foi aquecida a 80 0C durante 18 horas. A mistura foi filtrada ao mesmo tempo que aquecida para remover os sais insolúveis, e o filtrado foi concentrado para remover um óleo que foi diluído com água (-25 mL) e extraído com EtOAc (8 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso saturado, secadas, e concentradas para remover um resíduo. A porção aquosa foi concentrada para fornecer um resíduo sólido que foi coletado e enxaguado com MeOH. O resíduo e os materiais sólidos foram combinados e cromatografados (2 M de NH3 em MeOH/EtOAc) para fornecer 2,02 g de produto como um sólido branco (51%). MS (ESI): massa calculada para: CeHi1N3O2, 181,1; m/z encontrado, 182,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 5,66 (br s, 1H),
pirimidin-4-ona (1,5 g, 8,28 mmol), cloreto de tetraetil amônio (2,7 g 16,3
Etapa A: 2-Amino-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-3H-pirimidin-4-ona.
A uma solução de etil éster de ácido 3-oxo-3-(tetra-hidro-furan-3-
3,93-4,01 (m, 2H), 3,75-3,85 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 1H),
2,18-2,27 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H).
Etapa B: 4-Cloro-6-(tetra-hidro-furan-3-in-pirimidin-2-ilamina.
Uma suspensão de 2-amino-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-3Hmmol) e dimetilanilina(1,4 mL, 11,1 mmol) em acetonitrilo (15 mL) foi tratada com oxicloreto de fósforo (2,4 mL, 26,2 mmol) e aquecida a 110 0C durante 20 minutos. A solução resultante foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada a um volume mínimo e pipetada em lascas de gelo. A porção a5 quosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram basificadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada para pH ~7. A porção orgânica foi separada, secada, e concentrada. O material cru foi cromatografado (MeOHZCH2CI2) para produzir 680 mg (42%) de produto como uma espuma alaranjada clara. 1H RMN (CDCI3): 6,59 (s, 1H), 5,16 (br 10 s, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 3,85-3,91 (m, 2H), 3,28-3,35 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H).
Etapa C: Terc-butil éster de ácido 4-r2-Amino-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-4-in-piperazina-1-carboxílico.
Uma solução de 4-cloro-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- 15 ilamina (500 mg, 2,51 mmol), piperazina de N-BOC (960 mg, 5,15 mmol) e piridina (500 uL, 6,1 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida a 90 0C durante 4 horas. Sob resfriamento à temperatura ambiente um precipitado grosso formado que foi coletado por filtragem. O material foi enxaguado com EtOAc para fornecer 125 mg de um sólido branco. O filtrado foi concentrado e tritu20 rado com Et2O-EtOAc (1:1) para produzir um adicional de 600 mg de material (82% combinado). MS (ESI): massa calculada para Ci7H27N5O3, 349,2; m/z encontrado, 350,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,86 (s, 1H), 4,70 (br s, 2H),
3,90-4,07 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 4H), 3,45-3,50 (m, 4H),
3,18-3,26 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapa D: 4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina.
Uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[2-amino-6-(tetrahidro-furan-3-il)-pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico (600 mg, 1,72 mmol) em ácido fórmico (10 mL) foi tratada com 6,0 N de HCI (2 mL) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH (10 30 mL) e concentrada. Este processo foi repetido duas vezes, produzindo 295 mg de um sólido branco como o sal de cloridrato. O material cru foi cromatografado (2 M de NH3 em MeOH/CH2CI2) para fornecer 133 mg (50%) da base livre como um sólido não totalmente branco. MS (ESI): massa calculada para C12H19N5O1 249,1; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 6,86 (s, 1H), 4,78 (br s, 2H), 3,98-4,07 (m, 2H), 3,83-3,90 (m, 2H), 3,54-3,58 (m, 4H), 3,22 (p, J = 15,0, 7,3, 1H), 2,89-2,93 (m, 4H), 2,10-2,30 (m, 4H).
Os compostos nos Exemplos 57-65 foram preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes. Exemplo 57: 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
N'
Ns
MS (ESI): massa calculada para Ci3H21N5O, 263,1; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,87 (s, 1H), 4,84 (br s, 2H), 3,98-4,06 (m, 2H), 3,83-3,89 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 4H), 3,17-3,25 (m, 1H), 2,42-2,46 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,20-2,29 (m, 1H), 2,08-2,18 (m, 1H).
Exemplo 58: 4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-piran-4-ih-pirimidin-2-ilamina.
k^NH
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,17; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,80 (s, 1H), 5,16 (br s, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 3,56-3,60 (m, 4H), 3,50 (dt, J = 11,4, 3,0, 2H), 2,90-2,94 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H), 1,73-1,85 (m, 4H).
Exemplo 59: 4-(4-Metil-pjperazin-1 -il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-Pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,19; m/z encon
trado, 278,2 [Μ+ΗΓ. 1H RMN (CDCI3): 5,81 (s, 1H), 4,74 (br s, 2H), 4,05 (dt, J = 11,2, 3,2, 2H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 10
15
2,43-2,46 (m, 4Η), 2,33 (s, 3Η), 1,76-1,82 (m, 4Η).
Exemplo 60: (ffl-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina.
/
.,„nh
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,19; m/z encontrado, 278,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,60 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 4,03-4,08 (m, 2H), 3,30-3,70 (m, 7H), 2,53-2,61 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,11-2,20 (m, 1H), 1,73-1,86 (m, 5H).
Exemplo 61: (RffM-(Octa-hidro-pirrolf3.4-b1piridin-6-ilHHtetra-hidro-piran4-il)-pirimidin-2-ilamina.
ÍÇ^)"'NH
MS (ESI): massa calculada para C16H25N5O, 303,21; m/z encontrado, 304,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,60 (br s, 1H), 5,1-5,5 (br s, 2H),
4,02-4,08 (m, 2H), 3,02-3,57 (m, 6H), 2,96-3,04 (m, 1H), 2,58-2,70 (m, 2H), 2,22-2,42 (m, 1H), 1,48-1,88 (m, 8H).
Exemplo 62: 4-Benzil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H19N5, 269,35; m/z encontrado, 270,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,22-7,35 (m, 5H), 5,68-5,75 (br s, 2H), 5,66 (s, 1H), 3,9-4,10 (br s, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,48-3,54 (m, 4H), 2,85-
2,90 (m, 4H).
Exemplo 63: 4-Benzil-6-(4-metil-piperazin-1-ilVpirimidin-2-ilamina. 10
15
MS (ESI): massa calculada para C16H21N5, 283,37; m/z encontrado, 284,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,20-7,32 (m, 5H), 5,73 (s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,5-3,55 (m, 4H), 2,38-2,45 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 64: (ff)-Benzil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
o
/
'NH
MS (ESI): massa calculada para CieH2INs, 283,37; m/z encontrado, 284,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,18-7,32 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 4,83-4,85 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,2-3,7 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,74-1,84 (m, 1H).
Exemplo 65: (R/?)-4-Benzil-6-(octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina.
"NH
MS (ESI): massa calculada para CieH23N5, 309,41; m/z encontrado, 310,2 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): 12,90-12,95 (br s, 1H), 10,10-
10,22 (m, 1H), 9,0-9,10 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 3,65-3,95 (br m, 6H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,12-3,16 (m, 1H), 2,60-2,90 (m, 2H), 1,60-
1,80 (m, 4H).
Exemplo 66: 4-(4-Metil-Piperazin-1-ilV5.6.7.8-tetra-hidro-auinazolin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
Etapas A: 4-Cloro-5.6.7.8-tetra-hidro-auinazolin-2-ilamina.
O composto título foi preparado de etil éster de ácido 3-ciclohexil-3-oxo-propiônico, empregando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 1, Etapas A-B.
Etapa B: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5.6.7.8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina.
(100 mg, 0,55 mmol), piperazina de N-metila (91 uL, 1,5 mmol) e Et3N (140 uL, 1,1 mmol) em EtOH (2 ml) foi aquecida a 70 0C durante 16 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada, e o resíduo cru foi purificado (2 M de NH3 em MeOH/CH2CI2) para produzir um sólido branco (31 mg, 23%). MS (ESI): massa calculada para Ci3H2iN5, 247,3; m/z encon10 trado, 248,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,30-3,23 (m, 4Η), 3,21 (dt, J = 3,3,
1,6, 1H), 2,49 (t, J = 6,7, 2H), 2,47-2,41 (m, 4H), 2,36 (t, J = 5,9, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H).
Os compostos nos Exemplos 67-75 foram preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos no Exemplo 66.
Exemplo 67: 4-(4-Piperazin-1-il)-5.6.7.8-tetra-hidro-auinazolin-2-ilamina.
Exemplo 68: (/?M-(3-Amino-pirrolidin-1 -iD-5.6.7.8-tetra-hidro-quinazolin-2-
do, 234,2 [M+H]+.
Exemplo 69: (ffl-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-5.6.7.8-tetra-hidro-quinazolin2-ilamina.
Uma solução de 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina
MS (ESI): massa calculada para C12H19N5, 233,2; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,28-3,20 (m, 4H), 2,85 (t, J = 4,8, 4H),
2,53 (t, J = 6,6, 2H), 2,39 (t, J = 5,9, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H).
ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci2H19N5, 233,2; m/z encontraMS (ESI): massa calculada para Ci3H2IN5, 248,4; m/z encontrado, 248,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,67-3,55 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H),
3,28 (dd, J = 11,0, 5,5, 1H), 3,06 (p, J = 6,0, 1H), 2,58-2,45 (m, 2H), 2,38 (t, J = 6,4, 2H), 2,24 (s, 3H) 2,01 -1,90 (m, 1H), 1,68-1,45 (m, 5H).
Exemplo 70: (RR)-4-(Hexa-hidro-pirrolf3.4-blpirrol-5-il)-5.6.7.8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci4H2iN5, 259,2; m/z encontrado, 260,2 [M+H]+.
Exemplo 71: 4-(c/s-Qcta-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-il)-5.6,7.8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5H23N5, 273,4; m/z encontrado, 274,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,87-3,74 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 1H),
3,54 (dd, J = 11,7, 1,6, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12,2, 3,6, 1H),
2,78-2,68 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 2H). Exemplo 72: (RRV4-(Octa-hidro-pirroir3.4-blpiridin-6-in-5.6.7.8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina.
Γ{^>·'"ΝΗ MS (ESI): massa calculada para C15H23N5, 273,4; m/z encontrado, 274,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,87-3,74 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 1H),
3,54 (dd, J = 11,7, 1,6, 1H), 3,32-3,28 (m, 1H), 2,96 (dt, J = 12,2, 3,6, 1H),
2,78-2,68 (m, 2H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,58-2,50 (m, 2H), 2,34-2,24 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,80-1,73 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,60-1,44 (m, 2H). Exemplo 73: (S.S)-4-(2.5-Diaza-biciclo[2.2.1lhept-2-ilV5,6.7.8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina.
'NH
MS (ESI): massa calculada para C13H19N5, 245,2; m/z encontrado, 246,2 [M+H]+.
Exemplo 74: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6.7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2- ilamina.
NH2
i
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12H1N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 4,75 (s, 2H), 3,68 (t, J = 9,8, 4,8, 4H),
2,91-2,85 (t, J = 14,4, 7,0, 2H), 2,73-2,66 (t, J = 15,6, 7,7, 2H), 2,47-2,42 (t, J =10,0, 5,0, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,03-1,94 (qt, J = 15,5, 7,9, 2H).
Exemplo_75;_(ffM-(3-Metilamino-pirrolidin-1-iO-6.7-di-hidro-5H
ciclopentapirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12Hi9N5, 233,16; m/z encontrado, 234,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 4,88 (s, 2H), 3,84-3,74 (m, 2,7H), 3,72-3,61 (m, 1,3H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,82-2,61 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,83-
1,74 (m, 2H). Os compostos nos Exemplos 76-79 foram preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos nos exemplos precedentes.
Exemplo 76: 4-ferc-Butil-6-PÍperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+
Exemplo 77: 4-terc-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CiaH23Ns, 249,20; m/z encontrado, 250,3 [M+H]+.
Exemplo 78: (ff)-4-terc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2-
ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci3H23Ns, 249,20; m/z encontrado, 250,3 [M+H]+.
Exemplo 79: (Rff)-4-terc-Butil-6-(octa-hidro-pirrolí3.4-blpiridin-6-i0-pirimidin2-ilamina.
"NH
MS (ESI): massa calculada para CisH25N5, 275,21; m/z encon
trado, 276,3 [M+H]+.
Intermediário 1: etil éster de ácido 3-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-3-oxopropiônico. Etapa A: (4-Metil-tetra-hidro-piran-4-iO-metanol. Uma solução a -78°C de metil éster de ácido 4-metil-tetra-hidropiran-4-carboxílico (Regan, J. e outro J. Med. Chem. 2002, 45, 2994-3008; 9,9 g, 63 mmol) em CH2CI2 (400 mL) foi tratada com DIBAL-H (1,0 M em 5 CH2CI2; 125 mL, 125 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, e em seguida foi diluída com EtOAc (200 mL) e NH4CI aquoso saturado. A mistura foi tratada com tartarato de potássio de sódio aquoso saturado, deixada aquecer à temperatura ambiente, e agitada durante 45 minutos. A mistura foi extraída com CH2CI2 (4x), e os extratos combinados foram lavados 10 com NaCI aquoso saturado, secados, e concentrados. A cromatografia (EtOAc/hexanos) forneceu o composto título como um óleo incolor (5,6 g 69%). Os dados espectrais compararam-se àqueles reportados em PCT Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WO 2006/001752.
Etapa B: 4-Metil-tetra-hidro-piran-4-carboxaldeído.
A uma solução de (4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)-metanol (1,5 g,
11,5 mmol) em CH2CI2 foi adicionado uma suspensão de periodinano DessMartin (5,8 g, 14 mmol) em CH2CI2 (30 mL). Após 70 minutos, a mistura heterogênea foi diluída com Et2O (100 mL), agitada durante 10 minutos, tratada com 1 N de HaOH (10 mL), e agitada durante outros 10 minutos. A mistura 20 foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (Et20/CH2CI2) para remover 0 composto título (1,01 g, 68%) como um óleo volátil incolor. Os dados espectrais compararam-se àqueles reportados em PCT Publicação de Pedido de Patente Internacional No. WO 2006/001752.
Etapa C: etil éster de ácido 3-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-iO-3-oxo-propiônico.
A uma solução de BF3eOEt2 (0,350 mL, 2,50 mmol) e diazoacetato de etila (0,390 mL, 3,42 mmol) foi adicionado uma solução de 4-metiltetra-hidro-piran-4-carboxaldeído (350 mg, 2,73 mmol) em CH2CI2 (15 mL). Após 20 minutos, a mistura foi derramada em NaCI aquoso semissaturado e extraída com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. A cromatografia (EtOAc/hexanos) forneceu o composto título (461 mg, 79%) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para CnHi8O4, 214,1; m/z encontrado, 215,2 [M+H]+. 1H RMN (mistura de tautômeros; CDCI3): 12,5 (s, 0,5H), 5,05 (s, 0,5H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,76-3,53 5 (m, 2H), 5,52 (s, 3H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,26-1,22 (m, 3H), 1,38-1,34 (m, 3H).
Intermediário 2: metil éster de ácido 3-Ciclopentil-2-metóxi-3-oxo-propiônico.
o o
O composto título foi preparado empregando-se um método análogo àquele descrito em Tetrahedron 1998, 44, 1603-1607: A uma suspen10 são de diacetato de iodosobenzeno (5,2 g, 16,3 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado BF3eOEt2 (2,1 mL, 16,3 mmol). A mistura resultante foi adicionada a etil éster de ácido 3-ciclopentil-3-oxo-propiônico (3,0 g, 16,3 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a metade do volume total, saciada com NaHCO3 aquoso saturado, e extraída 15 com CHCI3 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas e o resíduo cru purificado (EtOAc/hexanos) para produzir um óleo incolor (1,5 g, 43%). 1H RMN (MeOD): 4,4 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (s, 3H),
3,3-3,2 (m, 1H), 1,9-1,5 (m, 8H).
Intermediário 3: etil éster de ácido 3-Oxo-4-piridin-4-il-butírico.
o o
Uma solução de sal de cloridrato de ácido piridin-4-il-acético
(1,73 g 10 mmol) em CH2CI2 (50 mL) foi tratada com trietilamina (2,09 mL, 15 mmol), seguido por 1,1'-carbonildiimidazol (2,43 g, 15 mol). Após 4 horas, a solução foi adicionada gota-a-gota a uma solução a 0 0C de 2,2-dimetil[1,3]dioxano-4,6-diona (ácido de Meldrum; 1,73 g, 12 mmol) e piridina (1,63 25 mL, 20 mmol) em CH2CI2 (50 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A mistura foi lavada com H2O (2x), e a camada orgânica foi secada e concentrada. O resíduo cru foi dissolvido em EtOH (100 mL) e aquecido ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi
concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (EtOAc/hexanos)
para remover o composto título (411 mg, 15%) como um óleo amarelo claro.
MS (ESI): massa calculada para C11H13NO3, 207,1; m/z encontrado, 208,1
[M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,57 (dd, J = 4,4, 1,6, 2H), 7,16 (dd, J = 4,4, 1,6,
2H), 4,20 (q, J = 7,2, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,2, 3H).
Intermediário 4: etil éster de ácido 3-Oxo-3-(tetra-hidro-furan-3-il)-propiônico.
O O
OcrjW
A uma solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio (1 M em hexanos; 100 mL) em THF (200 mL) a -78 0C foi adicionado acetato de etila seco (10,8 10 g, 12 mL, 122,5 mmol) gota-a-gota. Após 30 minutos a -78 0C, a mistura foi tratada com uma solução de metil éster de ácido tetra-hidro-furan-3- carboxílico (6,0 g, 46,1 mmol) em THF (50 mL). Após 4 horas a -78 0C, a reação foi saciada com NH4CI aquoso saturado, aquecida à temperatura ambiente, e extraída com EtOAc (5 x 75 mL). As camadas orgânicas combi15 nadas foram lavadas com NaCI aquoso saturado, secadas, e concentradas para remover um óleo incolor. A cromatografia sobre SiO2 (EtOAcZCH2CI2) forneceu o composto título (3,3 g).
Os compostos nos Exemplos 80-255 foram preparados dos beta-cetoésteres apropriados de acordo com os métodos descritos nos exempios precedentes. Os beta-cetoésteres ou 1,3-dionas empregados foram comercialmente disponíveis ou preparados empregando-se métodos descritos para os intermediários 1-4.
Exemplo 80: (RV4-(3-Amino-pirrolidin-1-iO-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci3H2iN5, 247,2; m/z encontrado, 248,2 [M+H]\ 1H RMN (MeOD): 5,72 (s, 1H), 3,85-3,54 (m, 3Η), 3,54-
3,32 (m, 1H), 3,32-3,15 (m, 1H), 2,92-2,71 (m, 1H), 2,24 (ddd, J= 12,8, 12,7, 6,4, 1H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,95-1,75 (m, 3H), 1,74-1,63 (m, 4H). Exemplo 81: (Rff)-4-Ciclopentil-6-(octa-hidro-pirrolí3.4-b1piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
N niNH
MS (ESI): massa calculada para C16H25N5, 287,2; m/z encontrado, 288,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,77-5,68 (m, 1H), 3,65-3,25 (m, 5H),
2,91 (td, J = 12,3, 3,8, 1H), 2,86-2,74 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,47-2,25 (m, 1H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 4H), 1,75-1,58 (m, 4H), 1,54-1,44 (m, 1H).
Exemplo 82: 4-Ciclopentil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirroir3.4-clpirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
'N -N.
MS (ESI): massa calculada para C16H25N5, 287,2; m/z encontra
do, 288,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,77 (s, 1H), 3,64-3,56 (m, 2H), 3,46-
3,37 (m, 3H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 9,8, 4,1, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 4H). Exemplo 83: (R.f?V4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrolí3,4-blpirrol-5-ilV pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
Ot
MS (ESI): massa calculada para CisH23N5, 273,2; m/z encontrado, 274,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,63 (s, 1H), 5,36-5,13 (m, 2H), 3,97-
3,85 (m, 1H), 3,78-3,63 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 1H), 3,56-3,42 (m, 1H), 3,38-
3,22 (m, 1H), 3,20-3,04 (m, 2H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,92-2,75 (m, 2H), 2,11- 1,89 (m, 3H), 1,86-1,57 (m, 7H).
Exemplo 84: 4-Ciclopentil-6-(c/s-1.7-diaza-espiror4.41non-7-il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16H25N5, 287,2; m/z encontrado, 288,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,72 (s, 1H), 3,68-3,27 (m, 4H), 3,07-
2,88 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 4H), 1,93-1,74 (m, 6H), 1,74- 1,57 (m,4H).
Exemplo 85: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
OaaCX11bi
MS (ESI): massa calculada para C12H19N5, 233,16; m/z encontrado, 234,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 10,97-8,73 (br, s, 3H), 7,73 (s, 2H), 5,98 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30-4,07 (m, 3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 4H).
Exemplo 86: 4-Ciclopentil-6-(frans-hexa-hidro-pirrolf3.4-bin .41oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
Jl
N^N
OaaQ-T
o—
MS (ESI): massa calculada para C16H23N5O, 289,2; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,62 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,99 (dd, J =11,7, 2,5, 2H), 3,77 (dt, J = 11,7, 2,9, 1H), 3,67-3,49 (m, 2H), 3,20 (t, J =
9,8, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 12,3, 1,9, 2H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 4H).
Exemplo 87: 4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrolf3.4-c1pirrol-2-ih-pirimidin-2- ilamina. NH2
I
N^N
'N'
,NH
MS (ESI): massa calculada para C15H23N5, 273,2; m/z encontrado, 274,3 [M+H]+.
Exemplo 88: 4-Ciclopentil-6-(c/s-hexa-hidro-pirroir3.4-blf1.41oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
σΆ
o—
MS (ESI): massa calculada para C15H23N5O, 289,19; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+.
Exemplo 89: (2-Amino-etil)-6-isopropil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C9H17N5, 195,15; m/z encontrado, 196,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 8,11 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,75 (t, J = 5,8, 2H), 3,21 (t, J = 5,8, 2H), 2,81 (td, J = 13,7, 6,8, 1H), 1,29 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 90: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5, 207,3; m/z encontrado, 208,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 12,95 (s, 1H), 8,87 (s, 3H), 8,29-7,56 (br s, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,47 (dd, J = 9,9, 8,0, 1H), 4,36 (dd, J = 10,3, 8,0, 1H), 4,27 (dd, J = 10,5, 4,2, 1H), 4,20 (dd, J = 10,9, 4,4, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H),
2,81 (td, J = 13,8, 6,9, 1H), 1,24 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 91: 4-(1 ■7-Diaza-espiror4.41non-7-ilV6-isopropil-Pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,2; m/z encontrado, 262,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 5,52 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,59-3,20 (m, 4H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,58 (td, J = 13,8, 6,9, 1H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,85- 1,65 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,9,6H).
Exemplo 92: N4-(2-Amino-etin-6-isopropil-N4-metil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
I
N^N
N^/NH2
I
MS (ESI): massa calculada para CioH19N5, 209,16; m/z encontrado, 210,2 [M+H]+.
Exemplo 93: 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirrolf3.4-bin .41oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina.
o
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,17; m/z encon
trado, 264,2 [M+H]+.
Exemplo 94: 4-(frans-Hexa-hidro-Pirroir3.4-blf1.41oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina.
-NH
Ò
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,17; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+.
Exemplo 95: 4-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 263,17; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+.
Exemplo 96: 4-(4-Metil-piperazin-1 -in-7.8-di-hidro-5H-piranoí4.3-d1pirimidin2-ilamina.
NH2
JL
N^N
O1-Cx
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi9NsO, 249,16; m/z encon
trado, 250,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 4,69 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,00 (t, J =
6,1,Hz, 2H), 3,32-3,28 (m, 4H), 2,74 (t, J = 6,1,Hz, 2H), 2,50-2,45 (m, 4H),
2,33 (s, 3H).
Exemplo 97: (R.ffl-4-(Octa-hidro-pirrolf3.4-blpiridin-6-iD-7.8-di-hidro-5Hpiranof4.3-dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
I I I /"'NH
O _/
MS (ESI): massa calculada para Ci4H21N5O, 275,2; m/z encontrado, 276,3 [M+H]+. 1H RMN (DMSO-d6): 12,97-12,63 (br s, 1H), 9,99 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 4,95-4,79 (m, 1H), 4,74 (d, J = 13,5, 1H), 4,05-3,63 (m, 7H), 3,16 (d, J = 12,1, 1H), 2,91-2,57 (m, 4H), 1,95-1,56 (m, 4H).
Exemplo 98: (f?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-7.8-di-hidro-5H-piranor4.3- d1pirimidin-2-ilamina.
^__^■'""*n2
MS (ESI): massa calculada para C11H17N5O, 235,14; m/z encontrado, 236,2 [Μ+Η]+.
Exemplo 99: (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-7.8-di-hidro-5H-piranof4,3- dlpirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
I I I y '"NH 0
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi9N5O, 249,16; m/z encontrado, 250,3 [M+Hf.
Exemplo 100: 4-Piperazin-1 -il-7.8-di-hidro-5H-piranof4.3-d1pirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para CiiH17N50, 235,14; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+.
Exemplo 101: 4-Butil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CiaH23N5O, 265,2; m/z encontrado, 266,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 4,30 (s, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,43-3,37 (m, 4H), 2,73-2,66 (m, 2H), 1,68 (td, J = 15,5, 7,6, 2H), 1,51-1,39 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3, 3H).
Exemplo 102: 4-Butil-6-í1.41diazepan-1-il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci4H25N5O, 279,21; m/z encontrado, 280,2 [M+H]+.
Exemplo 103: 4-(3-Amino-azetidin-1 -in-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C12H21N5O, 251,2; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+.
Exemplo 104: (R)-4-( 3-Amino-pirrolidin-1 -il V6-butil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C1H23N5O, 265,2; m/z encon
trado, 266,1 [M+H]+.
Exemplo 105: (SM-(3-Amino-Pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2- Haminaj
MS (ESI): massa calculada para C1H23N5O, 265,2; m/z encontrado, 266,1 [M+H]+.
Exemplo 106: (ffM-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-iO-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H25N5O, 279,2; m/z encontrado, 280,2 [M+H]+.
Exemplo 107: (S)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-ilY-pirimidin-2- ilamina. /0
MS (ESI): massa calculada para Ci4H25N5O, 279,2; m/z encontrado, 280,2 [M+H]+.
Exemplo 108: 4-Butil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H25N5O, 279,2; m/z encontrado, 280,2 [M+H]+.
Exemplo 109: N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2.4- diamina.
MS (ESI): massa calculada para C12H23N5O, 253,2; m/z encontrado, 254,2 [M+H]+.
Exemplo 110: N4-(2-Amino-etin-6-butil-5-metóxi-pirimidina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para CnH2IN5O, 239,2; m/z encontrado, 240,2 [M+H]+.
Exemplo 111: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
. o u^-NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi9N5O, 263,2; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 4,97-4,88 (m, 1H), 4,64-4,52 (m, 2H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,48-3,35 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,99- 1,89 (m, 2H), 1,84-1,67 (m, 4H).
Exemplo 112: 4-Ciclopentil-6-f141diazepan-1-il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina.
NH2
Ν^Λ NH
N N
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5O, 291,2; m/z encon
trado, 292,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 4,33-3,99 (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,58- 3,44 (m, 3H), 3,41-3,34 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 2H), 2,02-
1,91 (m, 2H), 1,86-1,66 (m, 4H).
Exemplo 113: (ff)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina.
NH2 A.
N v^N
, -£>..„nh2
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encontrado, 278,2 [M+H]+.
Exemplo 114: (S)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
6 NL>NxH
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 291,2; m/z encon
trado, 292,2 [M+Hf.
Exemplo 115: N4-(2-Amino-etin-6-ciclopentil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2.4- diamina.
NH2
JL
N^N
N-v/NH2 O 1 MS (ESI): massa calculada para Ci3H23N5O1 265,2; m/z encontrado, 266,2 [M+H]+.
Exemplo 116: N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
J
N^N
n—^NH2 .O H
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2iN50, 251,2; m/z encon
trado, 252,2 [M+H]+.
Exemplo 117: 4-Γ1.41DiazeDan-1-il-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^vN
NH
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi9N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,50 (s, 1H), 4,48-4,42 (m, 2H), 4,24- 4,17 (m, 1,5H), 4,11-3,99 (m, 1,5H), 3,86-3,77 (m, 1,5H), 3,48 (s, 3H), 3,46- 3,41 (m, 1,5H), 3,41-3,33 (m, 2H), 2,29-2,12 (m, 2H).
Exemplo 118: (SM-(3-Amino-pirrolidin-1-iD-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina·
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para Ci0Hi7N5O, 223,14; m/z encontrado, 224,2 [M+H]+.
Exemplo 119: (S)-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-in-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
'Ν'^^ΝΗ
'—/ Me
MS (ESI): massa calculada para CioHi7N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+.
Exemplo 120: 4-Ciclopropil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-Pirrolí3.4-clpirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C14H21N5, 259,18; m/z encontrado, 260,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,60 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,73-2,67 (m, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,71-1,65 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H).
Exemplo 121:4-Ciclopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
N^i NH
MS (ESI): massa calculada para CnHi7N5, 219,15; m/z encontrado, 220,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,21 (s, 1H), 4,32-3,88 (m, 4H), 3,36-
3,32 (m, 4H), 1,97-1,89 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 2H), 1,13-1,08 (m, 2H). Exemplo 122: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci0H15N5, 205,13; m/z encontrado, 206,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 4,34-4,19 (m, 4H), 1,92-1,86 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 2H), 1,12-1,06 (m, 2H).
Exemplo 123: (RV4-(3-Amino-pirrolidin-1-HV6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
V^''í^nl2>"'NH2
MS (ESI): massa calculada para C11H17N5, 219,15; m/z encontrado, 220,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,93 (s, 0,6H), 5,91 (s, 0,4H), 4,15-
3,59 (m, 5H), 2,60-2,36 (m, 1H), 2,31-2,09 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,27- Exemplo 124: 4-Ciclopropil-6-(c/s-hexa-hidro-pirroir3.4-c1pirrol-2-in-pirimidin
2-ilamina.
NH2
1
N^N
\^NH
MS (ESI): massa calculada para C13H19N5, 245,16; m/z encontrado, 246,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,92 (s, 1H), 3,98-3,73 (m, 3H), 3,72- 3,54 (m, 3H), 3,34-3,20 (m, 4H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,25-1,17 (m, 2H), 1,15- 1,07 (m, 2H).
Exemplo 125: (S)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-ilVpirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2iN5, 235,18; m/z encontrado, 236,3 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,59 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,77-3,14 (m, 5H), 2,65-2,49 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 1H), 1 ;21 (s, 3H), 1,19 (s, 1H).
Exemplo 126: (S)-4-(3-Amino-pirrolid’m-1-iD-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
'N
NH2
MS (ESI): massa calculada para CiiHi9N5, 221,16; m/z encontrado, 222,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,32-6,26 (m, 1H), 4,36-4,14 (m, 2H), 4,13-3,86 (m, 3H), 3,09 (q, J = 6,9, 1H), 2,81-2,60 (m, 1H), 2,54-2,33 (m, 1H), 1,53 (d, J = 6,9, 6H).
Exemplo 127: (R)-4-(3-Amino-pirrolidín-1 -in-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina.
"NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2-IN5, 235,18; m/z encon10
15
trado, 236,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,11-5,99 (m, 1H), 4,22-3,96 (m, 2H),
3,95-3,70 (m, 3H), 2,64-2,40 (m, 1H), 2,39-2,12 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 128: 4-terc-Butil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrolf3.4-clPirrol-2-ilV pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5, 275,21; m/z encontrado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,73 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,96-2,90 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (s, 9H).
Exemplo 129: (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butil-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,11-5,99 (m, 1H), 4,22-3,96 (m, 2H),
3,95-3,70 (m, 3H), 2,64-2,40 (m, 1H), 2,39-2,12 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). Exemplo 130: (SM-terc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci3H23Ns, 249,20; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,71 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,72-3,51 (m, 2H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 1H), 1,25 (s, 9H).
Exemplo 131: N4-(2-Amino-etil)-6-terc-butil-N4-metil-pirimidina-2.4-diamina.
n-^nh2 10
15
MS (ESI): massa calculada para C11H21N5, 223,18; m/z encontrado, 224,4 [M+H]+.
Exemplo 132: 4-terc-Butil-6-(c;s-hexa-hidro-pirrolf3.4-dpirrol-2-ih-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,20; m/z encontrado, 262,3 [M+H]+.
Exemplo 133: 4-(3-Amino-azetidin-1 -ilV6-terc-butil-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C11H19N5, 221,16; m/z encontrado, 222,3 [M+H]+.
Exemplo 134: 4-ferc-Butil-6-(3.8-diaza-biciclor3.2.11oct-3-in-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,20; m/z encontrado, 262,3 [M+H]+.
Exemplo 135: (ffl-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,17-6,13 (m, 1H), 4,17-3,95 (m, 2H),
3,94-3,69 (m, 3H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,59-2,42 (m, 1H), 2,36-2,17 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,43-1,40 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4, 3H). 10
15
Exemplo 136: 4-Butil-6-(4-metil-piperazin-1 -iD-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C13H23N5, 249,20; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,81 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 3,59 (t, J =
4,9, 4H), 2,47-2,39 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,34, 3H).
Exemplo 137: (ff)-4-Butil-6-(3-rnetilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2 Λ.
N^X.mNH
MS (ESI): massa calculada para CisH23Ns, 249,20; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,57 (s, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,75-3,07 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,43-2,38 (m, 2H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3, 3H).
Exemplo 138: N4-(2-Amino-etilV6-butil-N4-metil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
I
N^N
N-^NH2
MS (ESI): massa calculada para CnHi9N5, 223,18; m/z encontrado, 224,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,29 (s, 1H), 4,04 (t, J = 5,6, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,31-3,27 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 3H), 2,69-2,61 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,49-1,38 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3, 3H).
Exemplo 139: 4-Butil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirroir3.4-clpirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5H25N5, 275,21; m/z encontrado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,61 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,67-3,57 10
(m, 2Η), 3,42-3,32 (m, 2Η), 2,98-2,88 (m, 2Η), 2,72-2,65 (m, 2Η), 2,48-2,38 (m, 4Η), 2,32 (s, 3Η), 1,66-1,56 (m, 2Η), 1,36-1,29 (m, 2Η), 0,92 (t, J = 7,3, 3Η).
Exemplo 140: Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrolF3.4-clpirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci4H23N5, 261,20; m/z encontrado, 262,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,12 (s, 1H), 3,98-3,76 (m, 3H), 3,72- 3,56 (m, 3H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,29-3,22 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 1,75-
1,64 (m, 2H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3,1H).
Exemplo 141: 4-Butil-6-(c/s-octa-hidro-pirrolí3.4-blpiridin-6-ih-pirimidin-2- ilamina.
NH2 A.
'í^v-nh
15
20
MS (ESI): massa calculada para Ci5H25N5, 275,21; m/z encontrado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,15 (s, 1H), 4,15-4,04 (m, 1H), 4,01-
3.76 (m, 3H), 3,69-3,58 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 3,00-
2.77 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,49-
1,38 (m, 2H), 1,02-0,96 (m, 3H).
Exemplo 142: 4-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2iN5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,49 (s, 1Η), 4,35-3,97 (m, 4H), 3,45-
3,34 (m, 4H), 2,68-2,60 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4, 3H). Exemplo 143: 4-Butil-6-(3.8-diaza-biciclor3.2.11oct-3-ilVpirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
10
15
x^-NH
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,20; m/z encontrado, 262,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,76 (s, 1H), 4,44-3,71 (m, 4H), 3,22- 2,93 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,05-1,85 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 3H), 1,43-
1,29 (m, 2H), 0,96-0,89 (m, 3H).
Exemplo 144: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-propil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,81 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,59 (t, J =
4,6, 3H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 1,72-1,61 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 3H).
Exemplo 145: 4-(c/s-5-Metil-hexa-hidro-pirroir3.4-clPirrol-2-il)-6-propilpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5, 261,20; m/z encontrado, 262,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,62 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,68-3,58 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,70-1,61 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4, 3H).
Exemplo 146: 4-lsobutil-6-(4-metil-pjperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
N'
N.
MS (ESI): massa calculada para C13H23N5, 249,20; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,77 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 3,62-3,56 (m, 4H), 2,47-2,42 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,04-1,96 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6, 6H).
Exemplo 147: 4-lsobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
k/NH
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2I N5, 235,18; m/z encon
trado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,95 (s, 1H), 3,63-3,58 (m, 4H), 3,50- 3,43 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6, 6H).
Exemplo 148: (f?)-4-lsobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -iD-pirimidin-2- ilamina.
NH2 A.
N N
n"\.,uNH
MS (ESI): massa calculada para Ci3H23Ns, 249,20; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,56 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,72-3,09 (m, 5H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,6, 6H).
Exemplo 149: (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-isobutil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
-'NH2
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5, 235,18; m/z encontrado, 236,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,15 (s, 0,7H), 6,14 (s, 0,3H), 4,18-
3,64 (m, 5H), 2,50 (s, 1H), 2,48 (s, 1H), 2,34-2,14 (m, 1H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,6, 6H).
Exemplo 150: (S)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina. 10
15
MS (ESI): massa calculada para Ci1H19N5l 221,16; m/z encontrado, 222,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,61 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,72-3,12 (m, 5H), 2,55-2,41 (m, 5H), 2,22-2,09 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,27-1,15 (t, J = 7,3, 3H).
Exemplo 151: (ffM-Adamantan-1-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin
2-ilamina.
NH2
i
N^N
/
QJaaO-""
MS (ESI): massa calculada para C19H29N5, 327,24; m/z encontrado, 328,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,92 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,71-3,17 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 1,99-1,92 (m, 6H), 1,81-1,72 (m, 6H), 1,38 (s, 1H), 1,15 (s, 1H).
Exemplo 152: 4-Adamantan-1 -il-6-(4-metil-PÍperazin-1 -ih-pirimidin-2-ilamina.
N
N
\
MS (ESI): massa calculada para C19H29N5, 327,24; m/z encontrado, 328,4 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,88 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,60 (t, J =
5,1, 4H), 2,45 (t, J = 5,1, 4H), 2,34-2,31 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 3H), 1,91-
1,88 (m, 6H), 1,79-1,69 (m, 6H), 1,38 (s, 1H), 1,12 (s, 1H).
Exemplo 153: 4-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-6-pjperazin-1 -il-pirimidin-2-
ilamina.
NH2
JL
Nx^N
N'
NH
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encon10
15
20
trado, [Μ+Η]\= 278,2. 1H RMN (CDCI3): 5,87 (s, 1 Η), 4,79 (br s, 2Η), 3,76- 3,71 (m, 2H), 3,63-3,50 (m, 6H), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,18-2,10 (m, 2H), 2,05-
1,85 (m, 1H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,23 (s, 3H). A base livre foi tratada com HCI (4 M em 1,4-dioxano; 2 equiv.) em CH2CI2 para fornecer o sal de bis-HCI (227 mg) como um sólido branco.
Exemplo 154: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)
pirimidin-2-ilamina.
NH2 Λ.
N ^N O.
N'
N
\
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5O, 291,2; m/z encontrado, 292,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,89 (s, 1H), 4,80-4,50 (m, 2H), 3,78- 3,70 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 5H), 2,50-2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,84-1,58 (br m, 3H), 1,23 (s, 3H).
Exemplo 155: (ff)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran4-il)-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H25N5, 291,2; m/z encontrado, 292,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,66 (s, 1H), 4,66 (br s, 2H), 3,79-3,70 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 4H), 3,50-3,39 (m, 1H), 3,38-3,20 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 3H), 1,90-1,78 (1H), 1,68-1,58 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). Exemplo 156: 4-(frans-2-Fenil-ciclopropiO-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2IN5, 295,2; m/z encontrado, 296,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,24 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H),
5,86 (s, 1H), 4,79 (br s, 2H), 3,56-3,52 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,39-1,31 10
15
20
(m, 1 Η).
Exemplo 157: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-i0-6-(frans-2-fenil-ciclopropil')pirimidin-2-ilamina.
n"\...,nh2
MS (ESI): massa calculada para C17H21N5, 295,2; m/z encontrado, 296,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 7,29-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 3H),
5,62 (s, 1H), 5,29-5,19 (br s, 2H), 3,78-3,34 (4H), 3,30-3,01 (m, 1H), 2,62-
2,26 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,84-1,66 (m, 2H), 1,40-
1,33 (m, 1H).
Exemplo 158: 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CisH23N5, 309,2; m/z encontrado, 310,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,23 (m, 2H), 7,19-7,09 (m, 3H),
5,89 (s, 1H), 4,64 (br s, 2H), 3,63-3,55 (m, 4H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,37-1,30 (m, 1H).
Exemplo 159: N4-(2-Amino-etiD-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-Pirimidina-2.4- diamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5H19N5, 269,2; m/z encontrado, 270,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 7,30-7,26 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 5,97 (s, 1H), 3,75 (t, J = 5,8, 2H), 3,32-3,28 (m, 2H), 3,21 (t, J = 5,8, 2H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H).
Exemplo 160: (ff)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C18H23N5, 309,2; m/z encontrado, 310,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,25 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 3H),
5,67 (s, 1H), 4,61 (br s, 2H), 3,77-3,10 (br m, 5H), 2,46 (m, 4H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 1H), 1,37-1,28 (m, 1H).
Exemplo 161: sal de 4-(3-Amino-azetidin-1-ilV6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
J
N^N
MS (ESI): massa calculada para C16H19N5, 281,2; m/z encontrado, 282,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7,26-7,20 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,31-4,19 (m, 3H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,45-
3,35 (m, 2H), 3,19-3,13 (m, 2H).
Exemplo 162: (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -iD-6-indan-2-il-Pirimidin-2-ilamina.
NH2
J
N^N
^NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2IN5, 295,2; m/z encontrado, 296,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,24-7,20 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,00-5,70 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,63-3,52 (m, 3H), 3,38-
3,27 (m, 3H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H).
Exemolo 163: 4-lndan-2-il-6-(4-metil-pjperazin-1 -iD-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^"N 10
15
MS (ESI): massa calculada para Ci8H23N5, 309,2; m/z encontrado, 310,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,23-7,19 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H),
5,89 (s, 1H), 4,76 (br s, 2H), 3,60-3,57 (m, 4H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,30-3,14 (m, 4H), 2,45-2,42 (m, 4H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 164: (R)-4-lndan-2-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina.
ΝΛ /
I V111NH
MS (ESI): massa calculada para C18H23N5, 309,2; m/z encontrado, 310,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,23-7,19 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H),
5,67 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 3,71-3,36 (br m, 4H), 3,33-3,14 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,20-2,08 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H).
Exemplo 165: 4-lndan-2-il-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
MS (ESI): massa calculada para C17H21N5, 295,2; m/z encontrado, 296,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,23-7,19 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H),
5,87 (s, 1H), 5,16 (br s, 2H), 3,57-3,46 (m, 5H), 3,33-3,15 (m, 4H), 2,91-2,88 (m, 4H).
Exemplo 166: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina.
20
MS (ESI): massa calculada para C14H17N5, 255,2; m/z encontrado, 256,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,33-7,19 (m, 5H), 5,39 (s, 1H), 4,83 (br s, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 3,95-3,86 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,61-3,57 (m, 2H). Exemplo 167: (RM-(3-Amino-Dirrolidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina. 10
íJ^>"NH2
MS (ESI): massa calculada para C15H19N5, 269,2; m/z encontrado, 270,12 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,34-7,21 (m, 5H), 5,72 (br s, 2H), 5,45 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,71-3,60 (m, 2H), 3,60-2,84 (br m, 5H), 2,21-2,04 (m, 1H), 1,84-1,63 (m, 1H).
Exemplo 168: N4-(2-Amino-etil)-6-indan-2-il-pirimidina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci5Hi9N5, 269,2; m/z encontrado, 270,2 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 8,49 (s, 2H), 7,26-7,20 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 3,67 (t, J = 5,7, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 2H), 3,18-3,06 (m, 4H).
Exemplo 169: (ffl-4-(2.3-Di-hidro-benzofuran-2-ih-6-(3-metilamino-pirrolidin1 -iO-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CiyH2-IN5O, 311,2; m/z encontrado, 312,2 [M+H]+.
Exemplo 170: 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrolf3.4-c1pirrol-2-in-6-(4-metil-tetra-hidro
piran-4-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
N
NH
MS (ESI): massa calculada para CieH25N5O, 303,2; m/z encontrado, 304,2 [M+H]\ Exemplo 171: 4-(2.3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CieH1QN5Ol 297,2; m/z encontrado, 298,2 [M+Hf.
Exemplo 172: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-(2.3-di-hidro-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para C15H17N5O, 283,2; m/z encontrado, 284,1 [M+Hf.
Exemplo 173: 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirrol[3.4-c1pirrol-2-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C19H23N5, 321,2; m/z encontrado, 322,2 [M+Hf.
Exemplo 174: (ff)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina.
15
N \.,aNH2
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encontrado, 278,2 [M+Hf.
Exemplo 175: (ffl-4-(3-Amino-Pirrolidin-1-iD-6-(tetra-hidro-piran-4-iD-pirimidin10
15
2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,17; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD): 5,78 (s, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,80-
3,59 (br m, 3H), 3,56-3,45 (m, 3H), 2,67-2,56 (m, 1H), 2,35-2,54 (m, 1H),
2,03-1,89 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 4H).
Exemplo 176: N4-(2-Amino-etih-6-(tetra-hidro-piran-4-iD-Dirimidina-2.4- diamina.
NH2
i
N^N
MS (ESI): massa calculada para CnHi9N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+.
Exemplo 177: N4-(2-Amino-etilVN4-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-in-pirimidina
2,4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2IN5O1 251,2; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+.
Exemplo 178: (RM-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2 A.
N ^ N
Ν^.λΝΗ2
MS (ESI): massa calculada para Ci6H2iN5, 283,2; m/z encontrado, 284,2 [M+H]+ = 284,2. 1H RMN (CDCI3): 7,29-7,15 (m, 5H), 5,54 (s, 1H), 5,04 (br s, 2H), 3,75-3,05 (br m, 5H), 2,97 (dd, J = 12,9, 6,3, 2H), 2,74 (app dd, J = 9,5, 6,7, 2H), 2,13 (dt, J= 12,8, 6,4, 2H), 1,80-1,51 (br m, 3H). 10
15
Exemplo 179: 4-(4-Metil-piperazin-1 -i0-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2SN5, 297,2; m/z encontrado, 298,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,15 (m, 5H), 5,75 (s, 1H), 4,81 (br s, 2H), 3,59-3,55 (m, 4H), 2,96 (dd, J = 9,6, 6,6, 2H), 2,74 (dd, J = 9,5, 6,7, 2H), 2,44-2,40 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 180: (ff)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-ilV6-fenetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
N^...\NH
MS (ESI): massa calculada para Ci7H23N5, 297,20; m/z encontrado, 298,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,15 (m, 5H), 5,55 (s, 1H), 4,93 (br s, 2H), 3,80-3,10 (br m, 5H), 2,98-2,94 (m, 2H), 2,71-2,75 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,13 (dt, J = 12,9, 6,3, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H).
Exemplo 181: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-(3.3.3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi8F3N5, 289,15; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,03 (s, 1H), 3,67-3,59 (m, 3H), 2,66 (dd, J = 10,3, 6,2, 2H), 2,57-2,43 (m, 6H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 182: 4-Piperazin-1 -il-6-(3.3.3-triflúor-propil)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
F3C
MS (ESI): massa calculada para CnHi6F3N5, 275,14; m/z encontrado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,04 (s, 1H), 3,67-3,62 (m, 4H), 2,95- 2,87 (m, 4Η), 2,67 (dd, J = 10,2, 6,2, 2Η), 2,58-2,43 (m, 2Η).
Exemplo 183: (ff)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(3.3.3-triflúor-propil)pirimidin-2-ilamina.
NH2 A.
H
MS (ESI): massa calculada para Ci2Hi8F3N5, 289,15; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,78 (s, 1H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,51-
3,38 (m, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,65 (dd, J = 10,3, 6,1, 2H), 2,57-2,44 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (dtd, J = 13,2, 5,5, 1H), 1,94-1,80 (m, 1H).
Exemplo 184: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-(3.3.3-triflúor-propil)-pirimidin2-ilamina.
NH2
A,
N/y^NH2
MS (ESI): massa calculada para CnHi6F3N5, 275,14; m/z encon
trado, 276,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,78 (s, 1H), 3,71-3,55 (m, 3H), 3,53- 3,41 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 10,2, 6,2, 2H), 2,57-2,43 (m, 2H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 1H).
Exemplo 185: 4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
I 1
MS (ESI): massa calculada para Ci5H25N5O, 291,2; m/z encontrado, 292,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,8-3,7 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 1H), 2,6-2,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 1,9-1,8 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 4H).
Exemplo 186: 4-Ciclopentil-5-metóxi-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
n^i
NH MS (ESI): massa calculada para CuhbsN5O1 277,1; m/z encontrado, 278,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,7-3,6 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,5-3,4 (m, 1H), 3,0-2,8 (m, 4H), 1,9-1,6 (m, 8H).
Exemplo 187: (R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
(τΥνΟ',ιν/η
MS (ESI): massa calculada para CisHasN5O, 291,2; m/z encontrado, 292,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 3,83 (dd, J= 11,7, 6,3, 1H), 3,80-3,74 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 11,6, 5,4, 1H), 3,43-
3,34 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,93-1,62 (m, 9H).
Exemplo 188: (Rff)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6- il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
οΎ*
"NH
MS (ESI): massa calculada para Ci7HhyN5O, 317,2; m/z encontrado, 318,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 4,34-4,17 (m, 1H), 4,12-3,82 (m, 3H), 3,75-3,68 (m, 3H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,11-3,02 (m, 1H),
2,91-2,73 (m, 1H), 2,18-2,03 (m, 2H), 2,02-1,59 (m, 11H).
Exemplo 189: N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina
2,4-diamina.
NH2
I
N^N
n^NH2
I
MS (ESI): massa calculada para CiiHi9NsO, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,71 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,19-3,93 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,31-3,07 (m, 1H), 2,88-2,84 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,30-2,04 (m, 2H). Exemplo 190: 4-(c/s-Octa-hidro-pirroir3.4-blpiridin-6-iD-6-(tetra-hidro-furan-3- iO-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C15H23N5O, 289,2; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,66 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,72-3,28 (m, 5H), 3,28-3,15 (m, 1H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,70-2,59 (m, 1H), 2,47-2,18 (m, 3H), 2,18-2,04 (m, 1H), 1,86-1,68 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 1H), 1,54-1,43 (m, 1H).
Exemplo 191: (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-ih-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
MS (ESI): massa calculada para Ci3HkiN5O, 263,2; m/z encon
trado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,64 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,15-3,94 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,70-3,14 (m, 6H), 2,46 (s, 3H), 2,30-2,06 (m, 3H), 1,94-1,43 (m, 2H).
Exemplo 192: 4-Γ1.4lDiazepan-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci3HbiN5O1 263,2; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,77 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,72-3,59 (m, 4H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,99-2,94 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,32-2,05 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 2H).
Os compostos nos Exemplos 193-194 foram obtidos por separação por HPLC quiral dos enantiômeros do Exemplo 56 (coluna, ADH; eluente, 95% (hexanos/0,2% de TEA)/5% [(1:1 MeOH/EtOH)/0,2% de TEA].
Exemplo 193: (-)-4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
N
_ NH
[a]25D -9,0° (c 1,00, CH3OH). MS (ESI): massa calculada para Ci2H19N5O, 249,2; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,86 (s, 1H), 5,80-4,99 (m, 3H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,69-3,54 (m, 4H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 4H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H).
Exemplo 194: (+)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
k^NH
[a]25D +8,6° (c 1,00, CH3OH). MS (ESI): massa calculada para C12H19N5O, 249,2; m/z encontrado, 250,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,86 (s, 1H), 5,80-4,99 (m, 3H), 4,06-3,97 (m, 2H), 3,90-3,80 (m, 2H), 3,69-3,54 (m, 4H), 3,30-3,18 (m, 1H), 3,02-2,87 (m, 4H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,17-2,05 (m, 1H).
Exemplo 195: N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-iD-Pirimidina-2.4- diamina.
NH2
1
N^N
N XV^NH2 H
MS (ESI): massa calculada para Ci0H17N5O, 223,1; m/z encontrado, 224,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,95 (br s, 1H), 5,67 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,06-3,96 (m, 2H), 3,89-3,79 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,89 (t, J = 5,8, 2H), 2,28-2,16 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,81 (brs, 2H).
Exemplo 196: N4-(3-Amino-propil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2.4- diamina. MS (ESI): massa calculada para CiiH19N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,83 (s, 1H), 4,68-4,42 (m, 5H), 4,07- 3,95 (m, 2H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,47 (t, J = 5,9, 2H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,94 (t, J = 6,5, 2H), 2,35-2,22 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 1H), 1,99-1,86 (m, 2H). Exemplo 197: N4-Metil-N4-(2-metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-ihpirimidina-2.4-diamina.
NH2
I
N^N H
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5O, 251,2; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,79 (s, 1H), 5,36 (br s, 2H), 4,08-3,96 (m, 2H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,62 (t, J = 6,3, 2H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,78 (t, J = 6,5, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28-2,08 (m, 2H), 1,57 (s, 1H).
Exemplo 198: N4-(2-Metilamino-eti0-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2.4- diamina.
H
H
MS (ESI): massa calculada para CnHigN5O, 237,2; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,79 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,5, 2H), 3,26-3,15 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,6, 2H), 2,28-2,08 (m, 2H), 1,44 (br s, 2H).
Exemplo 199: 5-Flúor-4-metil-6-(4-metil-pjperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
Nv
MS (ESI): massa calculada para Ci0H16FN5, 225,1; m/z encontrado, 226,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 4,76 (s, 2H), 3,72-3,68 (m, 4H), 2,48- 2,44 (m, 4Η), 2,31 (s, 3Η), 2,21 (d, J = 3,5, 3H).
Exemplo 200; 5-Flúor-4-metil-6-(Qcta-hidro-PÍrrolf3.4-blpiridin-6-ilVpirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci2HieFN5, 251,2; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,05 (s, 2H), 3,78-3,56 (m, 5H), 3,40-
3,34 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,17 (d, J = 3,4, 3H), 1,81-1,43 (m, 4H).
Exemplo 201: 5-Flúor-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
N
^NH
MS (ESI): massa calculada para CgH14FN5, 211,1; m/z encontrado, 212,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 4,03-3,94 (m, 3H), 3,75-3,61 (m, 4H),
3,04-2,79 (m, 4H), 2,27-2,11 (m, 3H).
Exemplo 202: (R)-5-Flúor-4-metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
N"\,nNH
MS (ESI): massa calculada para C10H1SFN5, 225,1; m/z encon
trado, 226,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,37 (s, 2H), 3,78-3,67 (m, 2H), 3,65-
3,56 (m, 1H), 3,47-3,38 (m, 1H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (d, J =
3,3, 3H), 2,10-1,99 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,48 (s, 1H).
Exemplo 203: N4-(2-Amino-etilV5-flúor-6.N4-dimetil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
1
N^N
N^NH2 10
15
MS (ESI): massa calculada para C8Hi4FN5, 199,1; m/z encontrado, 200,1 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): 4,92 (s, 2H), 3,56 (t, J = 6,3, 2H), 3,13 (d, J = 2,9, 3H), 2,92 (t, J = 6,6, 2H), 2,19 (d, J = 3,6, 3H), 1,41 (br s, 2H).
Exemplo 204: 4-Piperazin-1 -il-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
X
N I N N
MS (ESI): massa calculada para Ci4HiaN6, 270,2; m/z encontrado, 271,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,44 (dd, J = 4,5, 1,6, 2H), 7,29 (d, J = 6,1, 2H), 5,89 (s, 1H), 4,71 (brs, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,60-3,56 (m, 4H), 2,90- 2,85 (m, 4H).
Exemplo 205: (RM-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2- ilamina.
N^m1NH
MS (ESI): massa calculada para Ci5H20Ne, 284,2; m/z encontrado, 285,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 8,49 (dd, J = 4,5, 1,6, 2H), 7,18 (d, J = 6,0, 2H), 5,52 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,67-3,37 (m, 3H), 3,37-3,23 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,80 (br s, 2H).
Exemplo 206: 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
i
N^N
20
MS (ESI): massa calculada para C15H20Ne, 284,2; m/z encontrado, 285,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 8,51 (dd, J = 4,4, 1,6, 2H), 7,20-7,17 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,59-3,53 (m, 4H), 2,44-2,39 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 207: 4-(4-Metil-piperazin-1-iD-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para Ci4H19N5S, 289,1; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,24 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 4,9, 1,2, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,57-3,51 (m, 4H), 2,42-2,37 (m, 4H), 2,29 (s, 3H).
Exemplo 208: (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C14H19N5S1 289,1; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,21 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 4,9, 1,2, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,32 (m, 4H), 3,29-3,15 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,80- 1,67 (m, 1H).
Exemplo 209: 4-Piperazin-1 -il-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H17N5S, 275,1; m/z encontrado, 276,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,30-7,26 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,97 (d, J = 4,5, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,44-4,29 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,57-3,49 (m, 4H), 2,94-2,80 (m, 4H).
Exemplo 210: (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H17N5S, 275,1; m/z encontrado, 276,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 7,26-7,21 (m, 1Η), 7,04 (s, 1 Η), 6,98 (d, J = 4,6, 1Η), 5,52 (s, 1 Η), 5,16 (s, 2Η), 3,77 (s, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,53-2,85 (m, 3H), 2,19-1,95 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,63-1,42 (m, 2H). Exemplo 211: 4-(c/s-Octa-hidro-Dirrolí3.4-btoiridin-6-il)-6-tiofen-3-ilmetilpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C16H21N5S, 315,2; m/z encontrado, 316,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,24 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,98 (d, J = 4,7, 1H), 5,58-5,47 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,67-3,06 (m, 6H), 3,01-2,88 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,35-2,15 (m, 1H), 1,74-1,52 (m, 3H), 1,50-1,41 (m, 1H).
Exemplo 212: N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-3-Nmetil-pirimidina-2.4-diamina.
.a:
NH2
1
N^N
Vk^AN^'NH2
H
MS (ESI): massa calculada para C11H15N5S, 249,1; m/z encontrado, 250,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,23 (dd, J = 4,9, 3,0, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 4,9, 1,15, 1H), 5,94-5,67 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,8, 2H), 1,72-1,58 (m, 2H).
Exemplo 213: 4-(4-Metil-piperazin-1-ilV6-tiofen-2-Hmetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
ÇUÒU
MS (ESI): massa calculada para Ci4H19N5S, 289,1; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+ 1H RMN (CDCI3): 7,13 (dd, J = 5,1, 1,2, 1H), 6,90 (dd, J = 5,1, 3,4, 1H), 6,88-6,85 (m, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,55-3,50 (m, 4H), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
Exemplo 214: (ffl-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina. NHp
MS (ESI): massa calculada para Ci4Hi9N5S1 289,1; m/z encontrado, 290,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,11 (dd, J = 5,1, 1,2, 1H), 6,89 (dd, J = 5,1, 3,4, 1H), 6,87-6,85 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,74-2,64 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 1H).
Exemplo 215: 4-Piperazin-1-il-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
QUÒU
^NH
MS (ESI): massa calculada para Ci3Hi7NsS, 275,1; m/z encontrado, 276,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,18 (dd, J = 5,1, 1,2, 1H), 6,94 (dd, J = 5,1, 3,4, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 4H), 2,86-2,82 (m, 4H).
Exemplo 216: (/?M-(3-Amino-Pirrolidin-1-iO-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci3Hi7N5S, 275,1; m/z encontrado, 276,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,13 (dd, J = 5,1, 1,2, 1H), 6,91 (dd, J = 5,1, 3,4, 1H), 6,88-6,86 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,85-3,01 (m, 6H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,79-1,23 (m, 2H).
Exemplo 217: 4-(c/s-Octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-in-6-tiofen-2-ilmetilpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CieH2IN5S, 315,2; m/z encontrado, 316,2 [Μ+Η]+. 1H RMN (CDCI3): 7,14 (dd, J = 5,1, 1,1, 1Η), 6,92 (dd, J = 5,0, 3,5, 1 Η), 6,89-6,87 (m, 1Η), 5,64-5,54 (m, 1 Η), 5,10 (s, 2Η), 3,94 (s, 2Η), 3,66-3,08 (m, 5Η), 3,02-2,90 (m, 1 Η), 2,67-2,56 (m, 1 Η), 2,34-2,15 (m, 1 Η), 1,77-1,51 (m, 4Η), 1,49-1,40 (m, 1 Η).
Exemplo 218: N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2
«çuôw.
H
MS (ESI): massa calculada para C11H15N5S, 249,1; m/z encontrado, 250,1 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 7,19 (dd, J = 5,1, 1,1, 1H), 6,93 (dd, J = 5,1, 3,5, 1H), 6,90-6,88 (m, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,76 (s, 5H), 3,89 (s, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,0, 2H).
Exemplo 219: N4-(2-Amino-etilV6-metoximetil-pirimidina-2.4-diamina.
MS (ESI): massa calculada para C8H15N5O, 197,1; m/z encontrado, 198,1 [M+H]+.
Exemplo 220: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
'^h2
MS (ESI): massa calculada para CgH15N5O, 209,1; m/z encontrado, 210,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,77 (s, 1H), 4,25 (t, J = 8,2, 2H), 4,18-4,15 (m, 2H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,41 (s, 3H). Exemplo 221: (f?)-4-Metoximetil-6-f3-metilamino-pirrolidin-1-ilVpirimidin-2- ilamina.
"'NH
MS (ESI): massa calculada para CnH19N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,92 (s, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,84-
3,44 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,38-3,25 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,28-2,13 (m, 1H), 1,96-1,78 (m, 1H).
Exemplo 222: (RM-(3-Amino-pirrolidin-1 -ilV6-metoximetil-ptrimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
.',NH2
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5O, 223,1; m/z encon
trado, 224,1 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 6,10 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,53-2,35 (m, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H).
Exemplo 223: 4-Metoximetil-6-(4-metil-PÍDerazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
i
N^N
MS (ESI): massa calculada para C11H19N5O, 237,2; m/z encon
trado, 238,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,15 (s, 1H), 4,19-4,18 (m, 2H), 3,67- 3,62 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,51-2,41 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
Exemplo 224: 4-Metoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
J
N^N
MS (ESI): massa calculada para C10H17N5O, 223,1; m/z encontrado, 224,1 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 6,13 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,64-3,55 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 2,89-2,79 (m, 4H).
Exemplo 225: (ffl-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
i
N^N
MS (ESI): massa calculada para CnHi9N5O, 237,2; m/z encontrado, 238,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,17 (s, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,18 (s, 2Η), 4,15-4,07 (m, 1Η), 3,42 (s, 3Η), 3,06-2,97 (m, 1Η), 2,90-2,76 (m, 2Η), 2,06-1,95 (m, 1 Η), 1,82-1,71 (m, 1 Η), 1,58-1,36 (m, 2Η).
Exemplo 226: (RR)-4-Metoximetil-6-(octa-hidro-pirroir3.4-b1piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,2; m/z encon
trado, 264,1 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 5,94 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,72-3,47 (m, 3H), 3,42 (s, 4H), 3,01-2,89 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 2H), 2,54-2,32 (m, 1H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,72-1,58 (m, 1H), 1,56-1,46 (m, 1H).
Exemplo 227: 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin2-ilamina.
NH2
I
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encontrado, 278,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 5,90 (s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 4,21 (app p, J = 6,4, 1H), 3,90 (dd, J = 14,6, 7,2, 1H), 3,74 (dd, J= 14,2, 7,9, 1H), 3,60 (t, J = 5,0, 4H), 2,64 (dq, J = 13,6, 6,4, 2H), 2,42 (t, J = 5,1, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H).
Exemplo 228: (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(tetra-hidro-furan-2- ilmetiO-pirimidin-2-ilamina.
NH2
1
N^N
'''NH
MS (ESI): massa calculada para C14H23N5O, 277,2; m/z encontrado, 278,2 [M+Hf. 1H RMN (CDCI3): 5,70 (s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 4,20 (app p, J = 6,4, 1H), 3,88 (dd, J = 14,6, 7,2, 1H), 3,72 (dd, J = 14,2, 7,9, 1H), 3,70- 3,20 (m, 5H), 2,64 (ddd, J = 19,0, 13,5, 6,5, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18-2,08 (m, 1H), 2,05-1,80 (m, 5H), 1,63-1,52 (m, 1H). Exemplo 229: 4-(c/s-5-Metil-hexa-hidro-pirroir3.4-c1pirrol-2-i0-6-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina.
trado, 304,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,70 (s, 1H), 4,80 (brs, 2H), 4,20 (app p,J = 6,4, 1H), 3,90 (dd, J = 14,2, 7,7, 1H), 3,72 (dd, J = 14,2, 7,9, 1H), 3,65- 3,55 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,72-2,55 (m, 3H), 2,42- 2,40 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,05-1,80 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H).
Exemplo 230: 4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2- ilamina.
NH9
k/NH
MS (ESI): massa calculada para Ci3H2INsO, 263,2; m/z encon
trado, 264,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,90 (s, 1H), 4,72 (br s, 2H), 4,22 (app p,J = 6,4, 1H), 3,90 (dd, J = 14,6, 7,2, 1H), 3,73 (dd, J = 14,2, 7,9, 1H), 3,55 (t, J = 5,1, 4H), 2,90 (t, J = 5,1, 4H), 2,63 (dq, J = 13,6, 6,4, 2H), 2,05-1,80 (m, 3H), 1,63-1,55 (m, 1H).
Exemplo 231: 4-(c/s-Qcta-hidro-pirroir3.4-blpiridin-6-iO-6-(tetra-hidro-furan-2- ilmetilVpirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para Ci6H25NsO, 303,2; m/z encontrado, 304,2 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 5,70 (br s, 1H), 4,75 (br s, 2H), 4,22 (app p,J = 6,4, 1H), 3,90 (dd, J = 14,6, 7,2, 1H), 3,73 (dd, J = 14,2, 7,9, 1H), 3,55-3,30 (m, 5H), 2,99 (td, J = 11,8, 3,4, 1H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,40-2,20 (m, 1H), 2,05-1,40 (m, 8H). 10
15
Exemplo 232: 4-(4-Cloro-benzilV6-(4-metil-DÍperazin-1-ilVpirimidin-2-ilamina.
NH2
CL ^ .X
MS (ESI): massa calculada para C16H2OCIN5, 317,1; m/z encontrado, 318,1 [M+H]+. 1H RMN (CDCI3): 7,29-7,23 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,70 (s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,43-2,39 (m, 4H), 2,31 (s, 3H),
1,92-1,85 (m, 2H).
Exemplo 233:4-(4-Cloro-benzil)-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
Ck ^ ±
MS (ESI): massa calculada para CisH18CINs, 303,13; m/z encontrado, 304,1 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 7,42-7,36 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,55-3,52 (m, 4H), 3,39-3,33 (m, 4H).
Exemplo 234: (ffl-4-(4-Cloro-benzil)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin2-ilamina.
N"*\..hNH
MS (ESI): massa calculada para C16H2OCINs, 317,1; m/z encontrado, 318,1 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 7,30-7,19 (m, 4H), 5,70 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,69-3,32 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H). Exemplo 235: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-cloro-benzil)-pirimidin-2- ilamina.
.hNH2
MS (ESI): massa calculada para C15H18CIN5, 303,79; m/z encontrado, 304,1 [M+Hf.
Exemplo 236: 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrolf3.4-clpirrol-2- il)-pirimidin-2-ilamina.
MS (ESI): massa calculada para CieH22CINs, 343,14; m/z encontrado, 344,1 [M+Hf.
Exemplo 237: 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/'s-hexa-hidro-pinOlí3.4-clpirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina.
10
15
MS (ESI): massa calculada para Ci7H2oCIN5, 329,14; m/z encontrado, 330,1 [M+Hf.
Exemplo 238: N4-(2-Amino-etil)-6-(4-cloro-benzil)-N4-metil-pirimidina-2.4- diamina.
NH2
/^NH2
MS (ESI): massa calculada para C14H18CIN5, 291,13; m/z encontrado, 292,1 [M+Hf.
Exemplo 239: 4-Etioximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -ilVpirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para C12H2IN5O, 251,3; m/z encontrado, 252,2 [M+Hf. 1H RMN (MeOD): 6,53 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,46-3,70 (m, 4H), 3,64 (q, J = 7,0, 2H), 3,47-3,40 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,0, 3H).
Exemplo 240: 4-Etoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina. MS (ESI): massa calculada para C-IiHi9N5O1 237,3; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,54 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,40-3,91 (m, 4H), 3,64 (q, J = 7,0, 2H), 3,60 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,0, 3H).
Exemplo 241: (R)-Etoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina.
νΛ,.ινη
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2IN5O, 251,3; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,22 (s. 1H), 4,46 (s, 2H), 4,03-3,88 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,74 (m, 0,5H), 3,64 (m, 2H), 3,58-3,39 (m, 0,5H), 2,79 (m, 3H), 2,61-2,19 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0, 3H).
Exemplo 242: (RVEtoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-in-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
"'NH2
MS (ESI): massa calculada para CnHi9N5O, 237,3; m/z encontrado, 238,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,27 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,93-3,70 (m, 3H), 3,66 (s, 1H), 3,65 (q, J = 7,0, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,0, 3H).
Exemplo 243: lsopropoximetil-6-((RV3-metilamino-pirrolidin-1 -iO-pirimidin-2- ilamina.
NH2
I
N^N
N'"\.,,inh
MS (ESI): massa calculada para C13H23N5O, 265,4; m/z encontrado, 266,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,27 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,00 (m, 3H), 3,79 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,63-2,22 (m, 2H), 1,25 (m, 6Η).
Exemplo 244: 4-lsopropoximetil-6-DÍperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH9
MS (ESI): massa calculada para Ci2H2-IN5O1 251,3; m/z encontrado, 252,2 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 5,94 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,68 (quinteto, J = 6,1, 1H), 3,62 (m, 4H), 3,56-3,32 (m, 1H), 3,25-2,90 (m, 1H), 2,50-
2,15 (m, 1H), 1,91-1,75 (m, 1H), 1,21 (m, 6H).
Exemplo 245: (f?)-lsoproDoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina
(m, 6H).
Exemplo 246: 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
nh,
(0,050 g, 0,27 mmol) em acetonitrilo (2,37 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (0,157 g, 0,355 mmol), DBU (0,82 mL, 0,55 mmol), e 1-metil-piperazina (0,091 ml, 0,82 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas, em seguida a 60 DC durante 3 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo re20 sultante foi purificado (2 M de NH3 em MeOH/CH2CI2) para produzir um sólido branco (10 mg, 14%). MS (ESI): massa calculada para C13H23N5O, 265,4; m/z encontrado, 266,3 [M+H]+. 1H RMN (MeOD): 6,55 (s, 1H), 4,49 (s, 2H),
NH2
MS (ESI): massa calculada para C12H21N5O, 251,3; m/z encon
trado, 252,2 [M+H]\ 1H RMN (MeOD): 6,16 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,68 (quinteto, J = 6,1, 1H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,49-3,38 (m, 1H), 2,82 (τη, 4H), 1,23
A uma solução de 2-amino-6-isopropoximetil-3H-pirimidin-4-ona 3,78 (quinteto, J = 6,1, 1H), 3,70-3,00 (m, 8H), 2,95 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1, 6H).
Exemplo 247: 4-Fenetil-6-piperazin-1-il-pirímidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
MS (ESI): massa calculada para CieH2INs1 283,18; m/z encon
trado, 284,2 [M+Hf.
Exemplo 248: 4-(3-Amino-azetidin-1 -iD-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
'NH2
MS (ESI): massa calculada para C-IsHigN5, 269,16; encontrado,
270,2 [M+H]+.
Exemplo 249: (ffl-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-ilVpirimidin2-ilamina.
NH2
JL
N^N
CtkaC
uNH2
MS (ESI): massa calculada para C13H21N5O, 263,17; encontrado,
264,2 [M+Hj+.
Exemplo 250: N4-(2-Amino-etilV6-benzil-N4-metil-pirimidina-2.4-diamina.
NH2 .x.
MS (ESI): massa calculada para C14H-IgN5, 257,1; encontrado, 258,2 [M+H]+.
Exemplo 251: 4-lndan-2-il-6-(octa-hidro-pinOir3.4-blpiridin-6-iB-pirimidin-2- ilamina. MS (ESI): massa calculada para C2OH2SN5, 335,21; encontrado,
336,2 [M+Hf.
Exemplo 252: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-7.8-di-hidro-5H-piranof4.3-d1pirimidin2-ilamina.
NH2
JL
N^N
MS (ESI): massa calculada para Ci0Hi5N5O, 221,1; m/z encontrado, 222,2 [M+H]+.
Exemplo 253: 4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-5.6.7.8-tetra-hidro-auinazolin-2- ilamina.
NH2
JL
N^N
N"\
l^nh2
MS (ESI): massa calculada para CiiHi7N5, 219,2; m/z encontrado, 220,2 [M+Hf.
Exemplo 254: 4-(c/s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3.4-c1pirrol-2-ilV7.8-di-hidro-5Hpiranor4.3-d1pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
0 X^Nx
MS (ESI): massa calculada para Ci4H2iN50, 275,2; m/z encontrado, 276,3 [M+H],
Os compostos nos Exemplos 255-256 foram obtidos por croma
tografia de fluido supercrítica preparativa (SFC) do Exemplo 160 por HPLC preparativa empregando-se uma coluna Kromasil Cellucoat 5 mícrons 250 x 21,2 (L χ I.D.), uma fase móvel de 15% de MeOH com 0,2% de isopropilamina e 85% de CO2, uma taxa de fluxo de 40 mL/minuto, e uma contrapressão de 150 bar.
Exemplo 255: (ffV4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropiOpirimidin-2-ilamina (diastereômero 1).
unh
SFC: Rt = 19,9 minutos. MS (ESI): massa calculada para C18H23N5, 309,20; encontrado, 310,2 [M+H]+.
Exemplo 256: (ffl-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropi0- pirimidin-2-ilamina (diastereômero 2).
NH2
A.
N N
SFC: Rt = 23,0 minutos. MS (ESI): massa calculada para
C18H23N5, 309,20; encontrado, 310,2 [M+H]+.
Os compostos nos Exemplos 257-258 foram obtidos por cromatografia de fluido supercrítica preparativa do Exemplo 84 empregando-se uma coluna Chiralpak AD-H 250 x 21 mm (L x I.D.) a 25 0C, uma fase móvel de 6,25 mL/minuto MeOH com 0,2% de TEA e 25 g/minuto CO2, uma contrapressão de 15 mPa (150 bar), e detecção de UV a 214 nm.
Exemplo 257: 4-Ciclopentil-6-(c/s-1.7-diaza-espirof4.41non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 1).
NH2
I
N^N
N
HPLC: Rt = 8,9 minutos.
Exemplo 258: 4-Ciclopentil-6-(c/'s-1.7-diaza-espirof4.41non-7-iD-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 2). HPLC: Rt = 14,8 minutos. Os compostos nos Exemplos 259-280 podem ser preparados empregando-se métodos análogos àqueles descritos para os exemplos precedentes.
Exemplo 259: (RM-lsopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -iO-pirimidin2-ilamina.
NH2
JL
N^N
/
"NH
Exemplo 260: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-i0-6-isopropoximetil-pirimidin-2- ilamina.
NH2
JL
lI P
N N"NH
Exemplo 261:4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL N^N
N
,NH
Exemplo 262: 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
JL
N^N
N
N
\
Exemplo 263: 4-(3-Amino-azetidin-1 -i0-6-isopropoximetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I Exemplo 264: 4-lsopropoximetil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclof3.2.11oct-3-il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
Exemplo 265: (RM-Ciclopropoximetil-6-(3-metilarnino-pirrolidin-1 -il)pirimidin-2-ilamina.
NH2
N"\ ✓
" v 'NH
Exemolo 266: (ff)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -in-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2- ilamina.
NH2 A.
N N
N
"NH2
Exemplo 267: 4-Ciclopropoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^vN
N'
NH
Exemplo 268: 4-Ciclopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina.
NH2
N^vN
N'
Exemplo 269: 4-(3-Amino-azetidin-1-in-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2- ilamina.
NH2
1
N^N
v' nCk
^^nh2
Exemplo 270: 4-Ciclopropoximetil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclor3.2.11oct-3-il)pirimidin-2-ilamina·
NH2
[
N^N
fh
\
Exemplo 271: (f?M-terc-Butoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin
2-ilamina.
NH2
1
N^N
Exemplo 272:
^^)·'·'ΝΗ
(RM-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ferc-butoximetil-pirimidin-2-
ilamina.
NH2
1
N^N .O.
O
NH2
Exemplo 273: 4-terc-Butoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
N'
NH
Exemplo 274: 4-terc-Butoximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina.
NH2
I
N^N
“N
Nv
Exemplo 275: 4-(3-Amino-azetidin-1 -in-6-terc-butoximetil-pirimidin-2-ilamina.
NH2
i
N^N
,0
Na
NH5
Exemplo 276: 4-terc-Butoximetil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclor3.2.noct-3-il)
pirimidin-2-ilamina. Exemplo 277: 4-Etil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclof3.2.11oct-3-i0-pirimidin-2- ilamina.
Exemplo 278: 4-(8-Metil-3.8-diaza-biciclof3.2.11oct-3-il)-6-propil-pirimidin-2- ilamina.
Exemplo 279: 4-lsopropil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclof3.2.noct-3-il)-pirimidin2-ilamina.
Exemplo 280: 4-Ciclopentil-6-(8-metil-3.8-diaza-biciclof3.2.11oct-3-il)pirimidin-2-ilamina.
Exemplo 281: Formas de cristal.
Sais de bis cloridrato dos compostos de Fórmula (I) foram dissolvidos em Metanol (concentração de 40 mg/ml_) e alíquotas (125 μί) foram dispensados em placas de 96 cavidades. As alíquotas foram evaporadas para deixar uma amostra de 5 mg do composto em cada cavidade. Uma alíquota (400 pL) de um solvente polar ou não polar, pura ou como uma mistura (1:1 ou 2,25:1), foi adicionada a cada cavidade. As placas foram revestidas, sonicadas e aquecidas a 40°C durante 15 minutos. Os solventes foram deixados evaporar. Os sólidos residuais foram analizados pela cristalinidade. As formas cristalinas foram obtidas de solventes polares, incluindo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, acetona, e 2-butanona, e misturas aquosas destes, e de misturas de solventes polares, incluindo misturas de metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, 2-butanol, acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de butila, acetona, e 2-butanona. As formas cristalinas foram obtidas de solventes não polares, incluindo heptano, metil etil cetona, clorobenzeno, clorofórmio, diclorometano, acetato de isobutila, e tolueno, e de misturas de solventes não polares, incluindo misturas de metil tercbutil éter, acetato de isobutila, tolueno, diclorobenzeno, hexano, cicloexano, heptano, metil etil cetona, acetonitrilo, pentano, THF, clorofórmio, e clorobenzeno.
Ensaio de ligação em Receptor Ha de Histamina humano recombinante
As péletes celulares de células SK-N-MC estavelmente ou transientemente transfectadas com receptor H4 humano foram empregadas para os ensaios de ligação. As péletes celulares foram homogenizadas em 50 20 mM de Tris/5 mM de tampão de EDTA e os sobrenadantes de um ciclo de 800 g foram coletados e recentrifugados a 30.000 g durante 30 minutos. As péletes foram re-homogenizadas em 50 mM de Tris/5 mM de tampão de EDTA. Para estudos de ligação de competição, as membranas celulares foram incubadas com 2x K0 (10 nM), [3H] histamina (atividade específica: 23 25 Cj/mmol), com ou sem compostos de teste durante 45 minutos a 25 °C. Os compostos foram testados em base livre, sal de cloridrato, ou forma de ácido trifluoroacético. A ligação não específica foi definida com 100 DM de histamina fria. Os valores de Ki foram calculados com base em valores de K0 apropriados experimentalmente determinados de acordo com Cheng e Prusoff 30 (Biochem. Pharmacoi 1973, 22(23):3099-3108). As membranas foram colhidas por filtragem rápida empregando-se o sistema Brandel de 96 cavidades ou uma colheitadeira de células empregando-se um filtro Whatman GF/C ou placas de filtro tratadas com 0,5% de polietilenimina (PEI), e lavadas 4 vezes com 50 mM de Tris/5 mM de tampão de EDTA gelado. Os filtros foram em seguida secados, misturados com contas radioativas e cintilantes foram determinados. Os resultados para os compostos testados nestes ensaios são 5 apresentados nas Tabelas 1 e 2 como uma média de resultados obtidos (NT = não testado). Os dados marcados com um asterisco (*) foram obtidos pelo método de colheitadeira de células. Onde a atividade é mostrada como maior do que (>) um valor particular, o valor é a maior concentração testada.
Tabela 1
Ex. Ki (nM) Ex. Ki (nM) 1 1 39 10 2 1 40 8 3 257 41 28 4 1 42 18 5 30 43 2 6 6 44 1 7 2 45 103 8 3 46 2 9 820 47 11 159 48 328 11 12 49 50 12 18 50 3 13 631 51 3 14 673 52 3 692 53 3 16 65 54 2 17 59 55 1 18 17 56 20 19 8 57 27 18 58 41 21 29 59 29 22 18 60 31 23 77 61 24 24 49 62 30 Ex. Ki (nM) Ex. Kj (nM) 286 63 21 26 177 64 36 27 >10000 65 47 28 357 66 4 29 >10000 67 17 530 68 115 31 249 69 43 32 >10000 70 404 33 10 71 5 34 6 72 14 21 73 >10000 36 21 74 76 37 27 75 159 38 559 Tabela 2
Ex. Ki (nM) Ex. Ki (nM) 80 1 170 5891 81 2 171 106 82 25 172 932 83 3 173 2071 84 11 174 138 85 6 175 85 86 56 176 335 87 328 177 1030 88 520 178 9 89 19 179 6 90 14 180 8 91 84 181 8 92 281 182 20 93 481 183 16 94 497 184 13 95 8* 185 300 96 35 186 213 97 20 187 10 Ex. Ki (nM) Ex. Ki (nM) 98 298 188 18 99 214 189 6 100 262 190 11 101 30 191 12 102 181 192 17 103 22* 193 31 104 96* 194 49 105 103 195 59 106 39* 196 203 107 104 197 204 108 84 198 2450 109 517* 199 69 110 80 200 235 111 33 201 391 112 46 202 515 113 136 203 4230 114 71 204 45 115 1431* 205 230 116 64 206 81 117 42 207 2 118 242 208 8 119 153 209 2 120 113 210 12 121 3 211 4 122 22 212 12 123 4 213 4 124 >10000 214 19 125 7 215 6 126 23 216 32 127 9 217 9 128 19 218 20 129 46 219 890 130 8 220 NT 131 412* 221 43 Ex. Ki (nM) Ex. Ki (nM) 132 356* 222 23 133 238* 223 15 134 130 224 26 135 4 225 464 136 1 226 14 137 2 227 17 138 44 228 91 139 138 229 360 140 397 230 25 141 84 231 59 142 3 232 8 143 13 233 12 144 6 234 18 145 117 235 140 146 3 236 249 147 4 237 257 148 1 238 1769 149 3 239 29 150 85 240 25 151 2 241 31 152 6 242 22 153 97 243 NT 154 49 244 NT 155 82 245 NT 156 12 246 32 157 29 247 3 158 8 248 9 159 42 249 87 160 3 250 564* 161 24 251 20* 162 5 252 >10000 163 2 253 >10000 164 4 254 >10000 165 2 255 34 Ex. Ki (nM) Ex. Ki (nM) 166 52 256 5 167 78 257 31 168 46 258 34 169 396 Ao mesmo tempo que a invenção foi ilustrada por referência aos exemplos, é entendido que a invenção não é pretendida ser limitada pela descrição detalhada anteriormente.

Claims (41)

1. Entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 121</formula> em que R1 é: a) um grupo Ci-6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, -OC1-4 alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica); b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo; c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)o-rtetra-hidrofuranila, ou -(CH2)0-i-tetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel fenila, e cada qual opcionalmente substituído com Ci^alquila ou fenila; ou d) um grupo adamantila; R2 é H, F, metila, ou metóxi; ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3.5- ou -(CH2)2OCH2-; e -N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: <formula>formula see original document page 121</formula> onde q é 0 ou 1; R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções; Ra é H ou OH; Rb e Rc são cada qual independentemente H ou C1.3 alquila; e cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno; contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de Fórmula (I).
2. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, metoximetila, etoximetila, isopropoximetila, terc-butoximetila, 3,3,3-trifluoropropila, ciclopropoximetila, benzila, 4-clorobenzila, tiofen-2-ilmetila, tiofen-3-ilmetila, piridin-4-ilmetila, fenetila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, 2- fenil-ciclopropila, indan-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidropiran-4-ila, 4- metil-tetraidro-piran-4-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-3-ila, tetra-hidrofuran-2- ilmetila, ou adamantila.
3. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila.
4. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
5. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)4-.
6. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)2OCH2-.
7. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 122</formula>
8. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
9. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
10. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que 5 N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
11. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
12. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
13. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que N(R3)R4 é: <formula>formula see original document page 123</formula>
14. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Ra éH.
15. Entidade química de acordo com a reivindicação 1, em que Rb e Rc são cada qual independentemente H ou metila.
16. Entidade química selecionada do grupo que consiste em: 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; frans-1-(2-Amino-6-ciclopentil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol;4-Ciclopentil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin2- ilamina;4-Ciclopentil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; frans-1-(2-Amino-6-isopropil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol.; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina;4-(cis-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-lsopropil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Metil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; .4.5-Dimetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4.5-Dimetil-6-(4-metil-piperazin1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6-dimetil-pirimidin2-ilamina; (R)-4,5-Dimetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(cis-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina;4.5-Dimetil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]piiTol-2-il)-pirimidin2-ilamina;4.5-Dimetil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-(4-Etil-6-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Etil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-(4-Etil-6-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclopropil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclobutil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclobutil6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclobutil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-(4-Ciclobutil-6-c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclo-hexil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclo4iexil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclo-hexil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; 2-ilamina; (R,R)-4-Ciclo-hexil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-Benzil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Benzil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(4-Piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2- ilamina; (R>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; (R.R)-ÍHexa-hidro-pirrolIS^-blpirrol-õ-iO-õ.ej.e-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina;4-(cis-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6,7-di-hidro5H-ciclopentapirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hciclopentapirimidin-2-ilamina;4-fe/”c-Butil-6-piperazin-1 -il-pirimidin2-ilamina;4-ferc-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-ferc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina; (R,R)-4-íerc-Butil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Entidade química selecionada do grupo que consiste em: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(octa-hidro-piriOl[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopentil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol2-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopentil-6-(c/'s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopentil6-(írans-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (2-Amino-etil)-6-isopropil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina;4-(1,7-Diaza-espiro[4.4]non-7-il)-6-isopropil-pirimidin2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-isopropil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina;4-(frans-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)6-isopropilpirimidin-2-ilamina; 4-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; (f?,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-(3-Metilamino-pÍrrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2-ilamina; 4-Butil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Butil6-[1,4]diazepan-1 -il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-butil5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (,RJ-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidi2-ilamina; (rSM-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin2-ilamina; (r>)-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina; (S)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; .4-Butil-5-met6xi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-met6xi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-met6xi-pirimidina-2)4-diamina;4-(3-Amino-azetidin1-il)6-ciclopentil-5-met6xi-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-6-[1,4]diazepan-1-il-5-met6xi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-5-met6xi-pirimidin-2- ilamina; (S)~4-Ciclopentil-5-met6xi-6-(3-metilamino-pirTolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-met6xi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-met6xi-pirimidina-2,4-diamina; 4-[1,4]Diazepan1-il-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (S)~4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; (S)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropn-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butil-pirimidin-2-ilamina;4-terc-Butil6-(ci's-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-ferc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-terc-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-terc-Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-Butil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-propil-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-propil-pirimidin2-ilamina; 4-lsobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lsobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isobutil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Adamantan-1-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Adamantan-1-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- iiamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(frans-2-Fenil-ciclopropil)-6-piperazin-1-il-pirimidin2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(írans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina;4-lndan-2-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lndan-2-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-lndan2-il-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-indan-2-il-pirimidina-2,4-diamina; (,R>)-4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1- il)-pirimidin-2-ilamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(4-metil-tetra-hidropiran-4-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-indan2-il-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran4-il)pirimidin-2-ilamina; (,Rj-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina2,4- (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(3,3I3-triflúor-propil)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin6-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina2,4- diamina; 4-(cis-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan3-il)pirimidin-2-ilamina; (,RJ-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina;4-[1,4]Diazepan-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; (-)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; (+)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4-diamina; N4-(3-Amino-propil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; N -Metil-N -(2-metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2，4-diamina; N4-(2-Metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina;5-Fluor-4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;5-Fluor4-metil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;5-Fluor-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-5-FICior-4-metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-5-fluor-6IN4-dimetil-pirimidina-2,4-diamina;4-Piperazin-1-il-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-Piperazin-1-il-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-(cis-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-3-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)~4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-Piperazin-1-il-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)~4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- iiamina;4-(cIs-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-2-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-metoximetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (/?^-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-Metoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Metoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (/?^-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Metoximetil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2- ilamina; (7?>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (7?J-4-(4-Cloro-benzil)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (RM-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-cloro-benzil)-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(4-cloro-benzil)-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; 4-Etoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Etoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (f?)-Etoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-Etoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; lsopropoximetil-6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-lsopropoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Fenetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-benzil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-lndan-2-il-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-5，6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(c/s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c】pirrol-2-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2-ilamina (diastereomero 1); (/?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2-ilamina (diastereomero 2); 4-Ciclopentil-6-(c/'s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pi「imidin-2-ilamina (enantiomero 1); 4-Ciclopentil-6-(c/'s-1，7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2-ilamina (enantiomero 2); (7?)-4-lsopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- iiamina; (RJ-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (R)ferc-Butoximetil-e-CS-metilamino-pirrolidin-l-iO-pirimidin^ilamina; (S)-Amino-pirrolidin-l-iO-e-ferc-butoximetil-pirimidin^ilamina;4-ferc-Butoximetil-6-piperazin-1-il-pi「imidin-2-ilamina;4-ferc-Butoximetil6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)6-ferc-butoximetil-pirimidin-2-ilamina;4-ferc-Butoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina;4-Etil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina;4-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-propil-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina4-Ciclopentil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin2-ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
18. Entidade química de acordo com a reivindicação 16, em que a referida pelo menos uma entidade química é em uma forma cristalina.
19. Entidade química de acordo com a reivindicação 17, em que a referida pelo menos uma entidade química é em uma forma cristalina.
20. Composição farmacêutica para tratar uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor H4 de histamina, que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 137</formula> a) um grupo Ci-6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, OCi^alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica); b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo; c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)o-rtetra-hidrofuranila, ou -(CH2)o-rtetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel fenila, e cada qual opcionalmente substituído com Ci-4alquila ou fenila; ou d) um grupo adamantila; R2 é H, F, metila, ou metóxi; ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3-S- ou -(CH2)2OCH2-; e -N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: <formula>formula see original document page 137</formula> <formula>formula see original document page 138</formula> onde q é 0 ou 1; R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções; Ra é H ou OH; Rb e Rc são cada qual independentemente H ou C1-3 alquila; e cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno; contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I).
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, em que a referida entidade química é selecionada do grupo que consiste em:4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; frans-1-(2-Amino-6-ciclopentil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol;4-Ciclopentil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin2- ilamina;4-Ciclopentil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; frans-1-(2-Amino-6-isopropil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol.; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Metil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3)4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4.5-Dimetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4.5-Dimetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4,5-Dimetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-ii)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina; 4.5-Dimetil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4)5-Dimetil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-(4-Etil-6-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Etil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-(4-Etil-6-octa-hidro-pirrol[3(4-b]piridin-6-il)-pirimiclin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclopropil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclobutil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclobutil6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclobutil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclobutil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclobutil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-(4-Ciclobutil-6-cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclo-hexil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclo-hexil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclo-hexil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; 2-ilamina; (R,R)-4-Ciclo-hexil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -i I )-6-(tetra-h id ro-pi ran-4-i I )pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (/?)-Benzil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (^RH-Benzil-e-íocta-hidro-pirrolJS^-blpiridin-e-iO-pirimidin^ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(4-Piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2- ilamina; (R>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin2-ilamina; (R,/?)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidro quinazolin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hciclopentapirimidin-2-ilamina; 4-íerc-Butil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; 4-íerc-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-terc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-ferc-Butil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 20, em que a referida entidade química é selecionada do grupo que consiste em: (R)- 4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-1l7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(frans-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (2-Amino-etil)-6-isopropil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; 4-(1,7-Diaza-espiro[4.4]non-7-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-isopropil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; . 4-(cis-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina; 4-(frans-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina;4-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Arnino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina;4-Piperazin-1-il-7I8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2-ilamina; 4-Butil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Butil6-[1,4]diazepan-1 -il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-butil5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (S）-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (S>)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-piiTolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Butil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-[1,4]diazepan-1-il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina; (SJ-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina;4-[1,4]Diazepan-1 -il-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin2-ilamina; (Sj-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin2-ilamina;4-Ciclopropil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; (S)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-íe/-c-butil-pirimidin2-ilamina;4-íerc-Butil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ferc-butil-pirimidin2-ilamina; ('S/)-4-/erc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-terc-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-terc-Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina;4-ferc-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina;4-Butil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (f?)-4-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-Butil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-propil-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-propil-pirimidin2-ilamina; 4-lsobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lsobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (f?)-4-lsobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isobutil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; f/?J-4-Adamantan-1-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Adamantan-1-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(frans-2-Fenil-ciclopropil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-iiamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(írans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(frar7s-2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1“il)-6-(frar7S-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina; 4-lndan-2-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lndan-2-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lndan-2-il-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-indan-2-il-pirimidina-2,4-diamina; ('R)-4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(4-metil-tetra-hidropiran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2- ilamina; (f?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; ('R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina-2,4- diamina; (f?)-4-(3-Amino-pirroiidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (f?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(3I3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina;4-(cis-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7?)-4-(3-Metilamino^irrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina; 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; (-)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; (+)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina2,4-diamina; N4-(3-Amino-propil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; N4-Metil-N4-(2-metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina;5-Flúor-4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;5-Flúor4-metil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;5-Flúor-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; CR^-5-Flúor-4-metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-5-fluor-6,N4-dimetil-pirimidina-2,4-diamina;4-Piperazin-1-il-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (7?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (,R>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- iiamina;4-Piperazin-1 -il-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (r)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-(cis-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-3-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)~4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina;4-Piperazin-1-il-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (Rj-4-(3-Amino-pirroliclin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimiclin-2- ilamina;4-(cis-Octa-hidro-pir「ol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-2-ilmeti 卜 pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-metoximetil-pirimidina-2,4-diamina;4-(3-Amino-azetidin1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (r)-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-Metoximetil6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Metoximetil-6-piperazin1-il-pirimidin-2-ilamina; (^^-(S-Amino-piperidin-l-iO-e-metoximetil-pirimidin^-ilamina; (R,R)-4-Metoximetil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2- ilamina; ('R>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-Octa-hidro-piirol[3I4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidrc>-furan-2- ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; ('/?<)-4-(4-Cloro-benzil)-6-(3-metilamino-pinOlidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (,R>)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-cloro-benzil)-pirimidÍn-2- ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(4-cloro-benzil)-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; 4-Etoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Etoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; (R)-Etoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-Etoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; lsopropoximetil-6-((/?)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; (R)-lsopropoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Feneti!-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-benzil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-lndan-2-il-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(c/s-5-Metíl-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-cÍclopropil)-pirimidin2-ilamina (diastereômero 1); (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1 -il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin2-ilamina (diastereômero 2); 4-Ciclopentil-6-(c/'s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 1); 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 2); (7^-4-lsopropoximetil-6-(3-metilamino-pinOlidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7?J-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7?>4-Ciclopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7?>4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (,R>4-terc-Butoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirroridin-1-il)-6-terc-butoximetil-pirimidin-2- 4-ferc-Butoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-íerc-Butoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ferc-butoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Etil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-propil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-CiclopentÍI-6-(8-metil-3,8-dÍaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin2-ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
23. Método de tratar um indivíduo que sofre de ou diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor H4 de histamina, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 151</formula> em que R1 é: a) um grupo Ci.6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, OC-m alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica); b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo; c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)0-rtetra-hidrofuranila, ou -(CH2)o-i-tetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel fenila, e cada qual opcionalmente substituído com Om alquila ou fenila; ou d) um grupo adamantila; R2 é H, F, metila, ou metóxi; ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3-S- ou (CH2)2OCH2-; e -N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: <formula>formula see original document page 152</formula> onde q é O ou 1; R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções; Ra é H ou OH; Rb e Rc são cada qual independentemente H ou Ci-3alquila; e cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno; contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; e sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos de Fórmula (I), e metabolitos farmaceuticamente ativos de compostos de Fórmula (I).
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a referida pelo menos uma entidade química é selecionada do grupo que consiste em: 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-íl)-pirimidin-2-ilamÍna; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina; írans-1-(2-Amino-6-ciclopentil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol; 4-Ciclopentil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; írans-1-(2-Amino-6-isopropil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol.; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; .4-lsopropil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]pi「idin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,r)-4-lsopropil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina;4-Metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Metil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- iiamina;4.5-Dimetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4.5-Dimetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (r)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4,5-Dimetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina;4-(cis-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina;4.5-Dimetil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin2-ilamina;4,5-Dimetil-6-(cis-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina;4-Etil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Etil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R-(4-Etil-6-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; ilamina; 4-Ciclopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclopropil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- 4-Ciclopropil-6-(c/'s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- 4-Ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclobutil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]piirol-2-il)-pirimidin-2- 4-Ciclobutil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-(4-Ciclobutil-6-c/'s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclo-hexil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-(4-Ciclo-hexil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclo-hexil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-Ciclo-hexil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-piiroliclin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (f?)-Benzil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Benzil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(4-Piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2- ilamina; (R>4-(3-Metilamino-pinOlidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin2-ilamina; (R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3I4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metílamino-pirrolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hciclopentapirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-íerc-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-íerc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,/?)-4-íerc-Butil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a referida pelo menos uma entidade química é selecionada do grupo que consiste em: (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(frans-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (2-Amino-etil)-6-isopropil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; 4-(1,7-Diaza-espiro[4.4]non-7-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-isopropil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina; 4-(írans-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina; 4-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina: (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-[1,4]diazepan-1 -il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; ^-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; ('S>)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; ('R)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; ('S/)-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Butil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- 4-Ciclopentil-6-[1,4]diazepan-1-il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina; (SJ-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrc)lidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina; 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (Sj-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; .4-Ciclopropil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; (S)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina;4-ferc-Butil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina; (R)-ferc-Butil-e-CS-metilamino-pirrolidin-l-iO-pirimidin^-ilamina; 15 N4-(2-Amino-etil)-6-terc-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-ferc-Butil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-terc-butil-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butil6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 20 (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina;4-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-Butil-6-(cis-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; Butil-6-(cis-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrcH-2-il)-pirimiclin-2-ilamina;4-Butil-6-(3-octa-hidro-pirrol[3，4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-propil-pirimidin-2-ilamina;4-(cis-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-propil-pirimidin.2-ilamina;4-lsobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-lsobutil6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isobutil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)~4-Adamantan-1-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pmmidin-2- ilamina;4-Adamantan-1-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2- ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-15 il)-pirimidin-2-ilamina;4-(fraA7s-2-Fenil-ciclopropil)-6-piperazin-1-il-pirimidin2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-indan-2-il-pirinnidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin-2-ilamina;4-lndan-2-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lndan-2-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-lndan2-il-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-indan-2-il-pirimidina-2,4-diamina; (,R)-4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1- il)-pirimidin-2-ilamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(4-metil-tetra-hidropiran-4-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-piperazin1-il-pirimidin-2- ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-(3--Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-indan2-il-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R)4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(3,3,3-trifluor-propil)-pirimidin-2- ilamina;4-Piperazin-1-il-6-(3,3,3-trifluor-propil)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-trifluor-propil)-25 pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-trifluor-propil)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-met6xi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-met6xi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-5-met6xi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; (R,f?)-4-Ciclopentil-5-met6xi-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; 4-(c/'s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7?J-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il>-6-(tetra-hicl「o-furan-3-il)_ pirimidin-2-ilamina; 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; (-)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; (+)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4-diamina; N4-(3-Amino-propil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; N4-Metil-N4-(2-metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; 5-Fluor-4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 5-Fluor-4-metil-6-(octa-hidro-pirrol[3I4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- iiamina; 5-Fluor-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; fRJ-5-Fluor-4-metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimiclin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-5-fluor-6,N4-dimetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-Piperazin-1-il-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (7?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (7?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (7?J-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-3-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (RJ-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1 -il-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (/?J-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-2-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-metoximetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (RJ-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (/?j-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-Metoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Metoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (Rj-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Metoximetil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2- ilamina; (7^4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; .4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Cloro-benzil)-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Cloro-benzil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (7)4-(4-Cloro-benzil)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-cloro-benzil)-pirimidin-2- ilamina;4-(4-Cloro-benzil)-6-(3s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-10 pirimidin-2-ilamina;4-(4-Cloro-benzil)-6-(3s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(4-cloro-benzil)-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina;4-Etoximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Etoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; (f?)-Etoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (/?)-Etoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; lsopropoximetil-6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2- ilamina;4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-lsopropoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Fenetil6-piperazin1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-fenetil-pirimidin2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-benzil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-lndan-2-il-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-piiTolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin- 2-ilamina (diastereômero 1); (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2-ilamina (diastereômero 2); 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 1);4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 2); ^^-•sopropoximetil-e-ÍS-metilamino-pirrolidin-l-iO-pirimidin^ilamina; (7）4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)6-isopropoximetil-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)- pirimidin-2-ilamina; (7）-4-Ciclopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7）4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin2-ilamina;4-Ciclopropoximetil6-(8-metil3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7）4-ferc-ButoximetÍI-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (7）-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butoximetil-pirimidin-2- ilamina; 4-ferc-Butoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ferc-butoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Etil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-propil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin2-ilamina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
26. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é inflamação.
27. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodeficiência.
28. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada de: alergia, asma, olho seco, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), aterosclerose, artrite reumatoide, esclerose múltipla, doenças do intestino inflamatórias, colite, Doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase, prurido, pele sarnenta, dermatite atópica, urticária, erupções semelhantes à urticária, inflamação ocular, conjuntivite, olho seco, pólipos nasais, rinite alérgica, coceira nasal, escleroderma, doenças de tireoide autoimunes, diabetes melito imuno-mediada, lúpus, Miastenia grave, neuropatias autoimunes, Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídeo, vasculitides, Granulomatose de Wegener, Doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligio, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite autoimune, orquite autoimune, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite anquilosante, e síndrome de Sjogren.
29. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doença, distúrbio, ou condição médica é selecionada do grupo que consiste em: alergia, asma, artrite reumatoide, doenças autoimunes, e prurido.
30. Método para modular a atividade de receptor H4 de histamina, compreendendo expor o receptor H4 de histamina a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 167</formula> em que R1 é: a) um grupo Ci_6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, OCm alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica); b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo; c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)o-rtetra-hidrofuranila, ou -(CH2)o-rtetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel fenila, e cada qual opcionalmente substituído com C1-4 alquila ou fenila; ou d) um grupo adamantila; R2 é H, F, metila, ou metóxi; ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3-S- ou (CH2)2OCH2-; e -N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: <formula>formula see original document page 167</formula> <formula>formula see original document page 168</formula> onde q é 0 ou 1; R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções; Ra é H ou OH; Rb e Rc são cada qual independentemente H ou C1^ alquila; e cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno; contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; e sais de compostos de Fórmula (I).
31. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a referida pelo menos uma entidade química é selecionada do grupo que consiste em : 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1 -il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclopentil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; frans-1-(2-Amino-6-ciclopentil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; frans-1-(2-Amino-6-isopropil-pirimidin-4-il)-4-metilaminopirrolidin-3-ol; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-6-isopropil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pinOl[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina;4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-lsopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Metil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (f?)-4-Metil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Metil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4.5-Dimetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4,5-Dimetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4,5-Dimetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirrol[3I4-b]pirrol-5-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina;4,5-Dimetil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4.5-Dimetil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6-dimetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Etil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Etil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-etil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-(4-Etil-6-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirro 卜 5-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Etil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; (R，R)-(4-Etil-6-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (f?)-(4-Ciclopropil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopropil-6-(c/s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-ciclobutil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Ciclobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-hexa-hidro-pi「rol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclobutil-6-(c/'s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; (f?,f?)-(4-Ciclobutil-6-c/'s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclo-hexil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; ilamina; (R)-(4-Ciclo-hexil-6-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- 4-Ciclo-hexil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin-2- ilamina; (R,R)-4-Ciclo-hexil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1 -il-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Benzil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-Benzil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Benzil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; ilamina; 2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; 4-(4-Piperazin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2- (R>4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin(R,R)-4-(Hexa-hidro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (R,R)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamina; (S,S)-4-(2,5-Diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilamína; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6,7-di-hidro-5H-ciclopentapirimidin-2- ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6,7-di-hidro-5Hciclopentapirimidin-2-ilamina; 4-terc-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-íerc-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-ferc-Butil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; e sais dos mesmos.
32. Método de acordo com a reivindicação 30, em que a referida pelo menos uma entidade química é selecionada do grupo que consiste em : (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-6-(hexa-hÍdro-pirrol[3,4-b]pirrol-5-il)-pirimidin2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopentil-pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(fra/is-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Ciclopentil-6-(hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)pirimidin-2-ilamina; (2-Amino-etil)-6-isopropil-pirimidina-2,4-diamina; . 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; 4-(1,7-Diaza-espiro[4.4]non-7-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-isopropil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(c/'s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina;4-(frans-Hexa-hidro-pirrol[3,4-b][1,4]oxazin-6-il)-6-isopropilpirimidin-2-ilamina;4-lsopropil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(4-Metil-piperazin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- ilamina; (f?,f?)-4-(Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-iI)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3- d]pirimidin-2-ilamina;4-Piperazin-1-il-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin2-ilamina;4-Butil-5-metóxi-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Butil6-[1,4]diazepan-1 -il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-butil5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (,R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (S）-4-(3-Amino^irrolidin-1-il)-6-butil-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R）-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- (SJ-4-Butil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Butil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina;4-(3-Amino-azetidin1-il)6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina; . 4-Ciclopentil-6-[1,4]diazepan-1-il-5-metóxi-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidin-2- ilamina; (Sj-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-ciclopentil-5-metóxi-pirimidina-2,4-diamina; 4-[1,4]Diazepan-1 -il-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1 -il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (SM-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina； 4-Ciclopropil-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol2-il)pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin-2-ilamina; (ft)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropil-pirimidin2-ilamina;4-Ciclopropil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; (S)-4-lsopropil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butil-pirimidin2-ilamina; 4-ferc-Butil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol2-il)pirimidin-2-ilamina; (S)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina; CSM-terc-Butil-e-ÍS-metilamino-pirrolidin-l-iO-pirimidin^-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-terc-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-terc-Butil-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-ferc-butil-pirimidin-2-ilamina; 4-ferc-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-butil-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(4-meti 卜 piperazin-1_il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-Butil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-butil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina; 4-Butil-6-(c/'s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2- ilamina; Butil-6-(c/'s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(c/'s-octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Butil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-Butil-6-(3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-propil-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-propil-pirimidin2-ilamina; 4-lsobutil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-lsobutil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-lsobutil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isobutil-pirimidin-2-ilamina; (S)-4-Etil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (7?)~4-Adamantan-1-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-Adamantan-1-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-tetra-hidro-piran-4-il)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4-il)pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran-4- il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(frans-2-Fenil-ciclopropil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(frans-2-fenil-ciclopropil)pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-indan-2-il-pirimidin2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-indan-2-il-pirimidin2-ilamina;4-lndan-2-il-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-lndan-2-il-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin2-ilamina;4-lndan-2-il-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1 -il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; (f?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-benzil-pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-indan-2-il-pirimidina-2,4-diamina; (7^-4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1- il)-pirimidin-2-ilamina;4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)6-(4-metil-tetra-hidropiran-4-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-2-il)6-piperazin1-il-pirimidin-2- ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-(2,3-di-hidro-benzofuran-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-6-indan2-il-pirimidin-2- ilamina; (f?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-metil-tetra-hidro-piran4-il)pirimidin-2-ilamina; ('f?>)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidina-2,4- diamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina;4-Piperazin-1-il-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pinOlidin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)pirimidin-2-ilamina; (/?)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(3,3,3-triflúor-propil)-pirimidin-2- ilamina; 4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2- ilamina;4-Ciclopentil-5-metóxi-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; (A?)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)pirimidin-2-ilamina; (R,R)-4-Ciclopentil-5-metóxi-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-N4-metil-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina;4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan3-il)pirimidin-2-ilamina; fRj-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidin-2-ilamina; 4-[1,4]Diazepan-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; (-)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; (+)-4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidin2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina2,4-diamina; N4-(3-Amino-propil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina-2,4- diamina; N4-Metil-N4-(2-metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Metilamino-etil)-6-(tetra-hidro-furan-3-il)-pirimidina2,4- diamina; 5-Flúor-4-metil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 5-Flúor4-metil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2- ilamina; 5-Fluor-4-metil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; fRj-S-FluoM-metil-e^S-metilamino-pirrolidin-l-iO-pirimiclin^ilamina; N4-(2-Amino-etil)-5-flCior-6,N4-dimetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-Piperazin-1-il-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; -(S-Metilamino-pirrolidin-l-iO-e-piridin^-ilmetil-pirimidin^ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-piridin-4-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (7=?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; rRM^S-Amino-pirrolidin-l-iO-e-tiofen-S-ilmetil-pirimidin^ilamina; 4-(c/'s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-3-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-3-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (Rj-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidin-2- ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-tiofen-2-ilmetilpirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-tiofen-2-ilmetil-pirimidina-2,4-diamina; N4-(2-Amino-etil)-6-metoximetil-pirimidina-2,4-diamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (Ry)-4-Metoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (f?J-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; . 4-Metoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Metoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Amino-piperidin-1-il)-6-metoximetil-pirimidin-2-ilamina; (f?,R)-4-Metoximetil-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Metil-piperazin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2- ilamina; (7?)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pinOl-2-il)-6-(tetra-hidrofuran-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-Piperazin-1-il-6-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(c/s-Octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-6-(tetra-hidro-furan-2- ilmetil)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (7^-4-(4-Cloro-benzil)-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; (,R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(4-cloro-benzil)-pirimidin-2- ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/s-5-metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; 4-(4-Cloro-benzil)-6-(c/s-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)pirimidin-2-ilamina; N4-(2-Amino-etil)-6-(4-cloro-benzil)-N4-metil-pirimidina-2,4- diamina; 4-Etoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-Etoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; (R)-Etoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; (R)-Etoximetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; lsopropoximetil-6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; .4-lsopropoximetil-6-piperazin-1 -il-pirimidin-2-ilamina; (R)-lsopropoxímetil-6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-Fenetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-fenetil-pirimidin-2-ilamina;(R)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirimidin-2- N4-(2-Amino-etil)-6-benzil-N4-metil-pirimidina-2,4-diamina;4-lndan-2-il-6-(octa-hidro-pirrol[3,4-b]piridin-6-il)-pirimidin-2-4-(3-Amino-azetidin-1-il)-7,8-di-hidro-5H-pirano[4,3-d]pirimidin-2- 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-5,6,7,8-tetra-hidro-quinazolin-2-ilamina;4-(c/'s-5-Metil-hexa-hidro-pirrol[3,4-c]pirrol-2-il)-7,8-di-hidro-5Hpirano[4,3-d]pirimidin-2-ilamina; (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin2-ilamina (diastereômero 1); (R)-4-(3-Metilamino-pirrolidin-1-il)-6-(2-fenil-ciclopropil)-pirimidin2-ilamina (diastereômero 2); 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 1); 4-Ciclopentil-6-(c/s-1,7-diaza-espiro[4.4]non-7-il)-pirimidin-2- ilamina (enantiômero 2); ('R>)-4-lsopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- ilamina; ('R>)-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2- ilamina; 4-lsopropoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina; 4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-isopropoximetil-pirimidin-2-ilamina; 4-lsopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7?>4-Ciclopropoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1-il)-pirimidin-2- (R>4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin2-4-Ciclopropoximetil6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ciclopropoximetil-pirimidin2-ilamina;4-Ciclopropoximetil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; (7?>4-terc-Butoximetil-6-(3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-pirimidin-2- ilamina; (RJ-4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6-terc-butoximetil-pirimidin-2- ilamina;4-ferc-Butoximetil-6-piperazin-1-il-pirimidin-2-ilamina;4-ferc-Butoximetil-6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-2-ilamina;4-(3-Amino-azetidin-1-il)-6-ferc-butoximetil-pirimidin-2-ilamina;4-ferc-Butoximetil6-(8-metil3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)pirimidin-2-ilamina; 4-Etil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; 4-(8-Metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-6-propil-pirimidin-2- ilamina;4-lsopropil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin-2- ilamina; ilamina;4-Ciclopentil-6-(8-metil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-pirimidin2-ilamina; e sais dos mesmos.
33. Método de acordo com a reivindicação 30, em que o referido receptor H4 de histamina é em um indivíduo humano.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o referido indivíduo humano está sofrendo de ou é diagnosticado com uma doença, distúrbio, ou condição médica mediada por atividade de receptor H4 de histamina.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, em que a referida doença, distúrbio, ou condição médica é alergia, artrite reumatoide, asma, doenças autoimunes, ou prurido. fenila, e cada qual opcionalmente substituído com C1-4 alquila ou fenila; ou
36. Método de preparar um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: <formula>formula see original document page 182</formula> em que R1 é: a) um grupo C1-6 alquila, opcionalmente substituído com -OH, OC1-4 alquila, -CF3, ou -0-(cicloalquila monocíclica); b) um grupo benzila, -CH2-(heteroarila monocíclica), ou fenetila, cada qual opcionalmente substituído com halo; c) um grupo cicloalquila monocíclico, -(CH2)o-rtetra-hidrofuranila, ou -(CH2)0-i-tetra-hidropiranila, cada qual opcionalmente fundido a um anel d) um grupo adamantila; R2 é H, F, metila, ou metóxi; ou R1 e R2 empregados juntos formam -(CH2)3.5- ou (CH2)2OCH2-; e -N(R3)R4 é um dos seguintes sistemas de anel acíclicos, monocíclicos, espirocíclicos, em ponte, ou fundidos: <formula>formula see original document page 182</formula> <formula>formula see original document page 183</formula> R3 e R4 são empregados juntos como definido pela estrutura de cada uma de tais porções; Ra é H ou OH; cada substituinte Rd é metila ou dois substituintes Rd empregados juntos formam uma ponte de metileno ou etileno; contanto que quando R1 for metila, então -N(R3)R4 seja selecionado dos referidos sistemas de anel espirocíclicos, em ponte, e fundidos; compreendendo reagir uma cloro-pirimidina de Fórmula A3: <formula>formula see original document page 183</formula> com uma diamina HNR3R4.
37. Método de acordo com a reivindicação 36, em que o substituinte Rb na diamina HNR3R4 é um grupo de proteção de nitrogênio e a referida reação fomece um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 183</formula> em que R1, R2, R3, R4, Ra, Rc, e Rd são como definidos para a Fórmula (I), e Rb é um grupo de proteção de nitrogênio.
38. Método de acordo com a reivindicação 37, em que o substituinte Rb na diamina HNR3R4 é terc-butoxicarbonila.
39. Método de acordo com a reivindicação 37, também compreendendo desproteger um composto de Fórmula (Ia) para fornecer um composto de Fórmula (I) onde Rb é H.
40. Método de acordo com a reivindicação 36, também compreendendo reagir uma hidroxipirimidina de Fórmula A2: Rb e Rc são cada qual independentemente H ou Ci-3 alquila; e <formula>formula see original document page 184</formula> com POCI3 para fornecer um composto de Fórmula A3.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, também compreendendo reagir uma β-cetoéster de Fórmula A1: <formula>formula see original document page 184</formula> onde R é metila ou etila; com guanidina para fornecer um composto de Fórmula A2.
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