TW200904437A - 2-aminopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor - Google Patents

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TW200904437A TW097104995A TW97104995A TW200904437A TW 200904437 A TW200904437 A TW 200904437A TW 097104995 A TW097104995 A TW 097104995A TW 97104995 A TW97104995 A TW 97104995A TW 200904437 A TW200904437 A TW 200904437A
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Frank Chavez
James P Edwards
Anne E Fitzgerald
Jing Liu
Neelakandha S Mani
Danielle K Neff
Michele C Rizzolio
Brad M Savall
Deborah M Smith
Jennifer D Venable
Jianmei Wei
Ronald L Wolin
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200904437 九、發明說明： 本申請案主張2007年2月14曰申請之美國暫時專利 申請案序號60/889,798之權益，其之内容併入本文作為參 考。 5 【發明所屬之技術領域】 發明領域 本發明係有關某些2-胺基嘧。定化合物，包含彼等之醫 藥組成物，彼等之製法及使用彼等於調節組織胺H4受體 10 及於治療組織胺H4受體活性所媒介疾病、病變與病症上 之方法。 【先前技術】 發明背景 15 組織胺H4受體(HA)為最新被鑑定出之組織胺受體 (專題論文參見:Fung-Leung, W.-P.等人 Curr. Opin. Invest. 1 Drugs 2004, 5(11), 1174-1183 ; de Esch, I.J.P.等人 Trends Pharmacol. Sci. 2005，26(9)，462-469 ; Zhang, M.等人 Pharmacol. Ther. 2007, 113, 594-606 ; Thurmond, R.L.等人 20 Nat. Rev. Drug Disc. 2008, 7, 41-53 ; Zang, M 等人 Expert Opin· Investig. Drugs, 2006, 15(11), 1443-1452)。該受體出 現在骨髓與脾臟中，且被表現於嗜伊紅白血球、嗜鹼性白 血球、肥大細胞（Liu, C.等人 Mol. Pharmacol. 2001, 59(3), 420-426 ; Morse, K.L.等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001， 5 200904437 296(3), 1058-1066 ; Hofstra，C.L.等人 J. Pharmacol, Exp. Ther. 2003, 305(3), 1212-1221 ; Lippert, U.等人 J. Invest. Dermatol. 2004, 123(1), 116-123 ; Voehringer, D.等人 5 10 15 20
Immunity 2004, 20(3), 267-277 )、CD8+ T 細胞（Gantner, F. 等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002, 303(1)，300-307)、樹 突狀細胞與來自類風濕關節炎患者之人類滑液細胞 (Ikawa, Υ·等人 Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(10)， 2016-2018)。然而，在嗜中性白血球與單核細胞中之表現 則未完全明瞭（Ling, P.等人 Br. J. Pharmacol. 2004, 142⑴， 161-171)。受體表現至少部份受到各種不同發炎刺激所控 制（Coge, F.等人 Biochem. Biophys. Res. Commun 2〇〇1, 284(2)，301-309，Morse等人2001 ) ’因此支持&受體活 化作用會影響發纽紅論L其偏好表現在具有免 疫能力細胞上’因此h4受體與免疫反應期間之組織胺調 節功能有極大相關性。 組織胺在免疫學及自體免疫疾財之生物活性盘過 ，反應t其不良效應'(諸如發炎）極為相關。誘發發炎反 染與外物入侵。發炎反應之特 腫脹、功能降低或此等之組合。一^ 、皿升鬲、發紅、 肥大細胞去祕化（胞吐㈣）會釋出 發炎反應，其初期特徵為組織胺 織fe，仏成 應。有許多種免疫的刺激（例如過敏=疹塊與潮紅反 (例如化學性）騎可能造成肥抗體）與非免疫 顆 、、、田胞活化、募集與去 6 200904437 粒化。肥大細胞活化作用引發過敏性發炎反應，進而募集 其他效應細胞，進一步促成發炎反應。業經證實組織胺會 誘發小白鼠肥大細胞之趨化性（Hofstra等人2003)。採用 衍生自剔除H4受體之小白鼠之肥大細胞則不會出現趨化 5 作用。此外，該反應會被H4-專一性拮抗劑所阻斷，但不 受Η〗、H2或H3受體拮抗劑影響（Hofstra等人2003 ; Thurmond，R.L.等人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309(1)， 404-413 )。亦已於活體内探討肥大細胞向組織胺之移動 性，且顯示與H4受體相關（Thurmond等人2004 )。肥大 10 細胞之移動性可能在過敏性鼻炎與過敏中扮演某種角 色，其中發現肥大細胞數量增加（Kirby，J.G.等人Am. Rev. Respir. Dis. 1987, 136(2)，379-383 ; Crimi，E.等人 Am· Rev. Respir. Dis. 1991, 144(6)，1282 -1286; Amin，K.等人 Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(6), 2295-2301 ； Gauvreau, 15 G.M.等人 Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 161(5)， 1473-1478 ; Kassel, O 等人 Clin. Exp. Allergy 2001，31(9), 1 1432-1440)。此外，已知對過敏原之反應使得肥大細胞重 新分佈在鼻黏膜之上皮層（Fokkens，W.J.等人Clin. Exp. Allergy 1992，22(7)，701-710 ; Slater, A.等人 J. Laryngol. 20 Otol. 1996, 110, 929-933)。此等結果顯示肥大細胞之趨化 性反應受組織胺H4受體所媒介。 已知嗜伊紅白血球具有趨向組織胺之趨化性(O'Reilly， Μ.等人 J. Recept· Signal Transduction 2002，22 (1-4)， 431-448;Buckland, K.F.等人 Br. J. Pharmacol. 2003, 140(6)， 7 200904437 1117-1127 ; Ling等人2004)。使用H4選擇性配位體時發 現，組織胺所誘發嗜伊紅白血球之趨化性係透過H4受體 所媒介(Buckland等人2003 ; Ling等人2004)。附著分子 CDllb/ CD18 (LFA-1)與 CD54 (ICAM-1)在嗜伊紅白血球 5 之細胞表面上之表現在組織胺處理後會提高（Ling等人 2004)。此提高現象受到H4受體拮抗劑阻斷，但不受％、 氏或H3受體拮抗劑影響。 亦在樹突狀細胞與T細胞中扮演某種角色。在人 類單核細胞所衍生之樹突狀細胞中，H4R刺激會壓抑IL-1〇 12p70產生並驅動組織胺所媒介之趨化性(Gutzmer, R.等
人 J_ Immunol. 2005, 174(9)，5224-5232)°H4 受體於 CD8+ T 細胞中之角色亦已有報導。Gantner等人(2002)表示H4與 H2受體均控制組織胺-誘發之IL-16由人類CD8+T細胞釋 出。IL-16出現在過敏原-或組織胺-刺激之氣喘患者之支 15 氣管肺泡液中（Mashikian，V.M.等人 J. Allergy Clin.
Immunol. 1998, 101 (6, Part 1), 786-792 ; Krug，Ν·等人 Am. V J. Resp. Crit. Care Med. 2000, 162(1), 105-111)且被認為在 CD4+細胞移動中很重要。受體在此等細胞型態中之活性 顯示其在適應性免疫反應中之重要角色，諸如其在自體免 20 疫疾病中之活性。 在酵素聚醣所誘發腹膜炎或胸膜炎模式中，H4受體拮 抗劑可在活體内阻斷中性白血球增多症（Takeshita, K.等 人 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003，307(3)，1072-1078 ; Thurmond等人2004)。此外，H4受體拮抗劑在廣泛使用 200904437 且已確立之結腸炎模式中具有活性(Varga，C.等人Eur. J. Pharmacol. 2005, 522 (1-3)，130-138)。此等結果所支持之 結論為H4受體拮抗劑有能力於活體内消炎。 組織胺之另一種生理角色為搔癢之媒介體且印受體 5 拮抗劑無法在臨床上完全有效。近來，H4受體亦涉及組 織胺對小白鼠所誘發之搔癢（Bell, J. K.等人Br. J. Pharmacol. 2004, 142(2)，374-380)。組織胺之效應可被 拮抗劑阻斷。此等結果支持Η4受體涉及組織胺誘發搔癢 之假說’因此Η*受體拮抗劑對治療搔癢具有正面效果。 10 調節Η#受體即可控制發炎媒介體之釋放並抑制白血 球募集，因此提供預防及/或治療Η4-媒介疾病與病症， 包括過敏反應之不良效應，諸如發炎之能力。根據本發明 之化合物具有Η4受體調節性質。根據本發明之化合物具 有白血球募集之抑制性質。根據本發明化合物具有消炎性 15 質。 針對發炎主題之教科書實例包括1) Gallin, J.I; \ .
Snyderman, R., Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd ed. ； Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, 1999 ; 2) Stvrtinova, V.等人 Inflammation and 20 Fever j Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students) ; Academic Press : New York，1995 ; 3) Cecil 等人，7^:^0〇6^6>/^/^/仁/«己，181:116(1.;\¥.丑· Saunders Co.，1988;及 4) Steadman 之 Medical Dictionary。 關於發炎及與發炎有關症狀之背景與回顧資料可見 9 200904437 於例如下列文章：Nathan，C.，Nature 2002，420(6917)， 846-852 ； Tracey, K. J., Nature 2002, 420(6917), 853-859 ； Coussens，L.M.等人 Nature 2002, 420(6917)，860-867 ; Libby, P.，Nature 2002，420, 868-874 ; Benoist，C 等人 5 Nature 2002, 420(6917)，875-878 ; Weiner, H.L.等人 Nature 2002, 420(6917), 879-884 ； Cohen, J., Nature 2002, 420(6917):885-891 ； Steinberg, D., Nature Med. 2002, 8(11), 1211-1217。 因此’根據本發明之小分子組織胺H4受體調節劑控 10 制發炎媒介體之釋放並抑制白血球募集，可用於治療多種 不同病因之發炎，包括下列病症與疾病：發炎病變、過敏 病變、皮膚病變、自體免疫疾病、淋巴病變、搔癢與免疫 缺乏病變。受組織胺H4受體活性所媒介之疾病、病變與 病症包括本文所提及者。 15 某些環狀胺-取代之2-胺基嘧咬被揭示於下列公開案 *:Becker，I.J.Het.Chem.2005,42(7)，1289-1295;Eur. Pat· Appl. No. EP 1437348 (2004 年 7 月 14 日）；US 3,907,801 (1975 年 9 月 23 日）；Lespagnol，A,等人 Chim.
Therap. 1971, 6(2), 105-108 ； Willecomme, B. Annales de 20 Chimie 1969，4(6)，405-428 ; Lespagnol, A.等人 Chim.
Therap. 1965, 1, 26-31 ； Inti. Pat. Appl. Publ. WO 2001/62233 (2007 年 8 月 30 日）；及 Inti. Pat. Appl. Publ. WO 2001/47921 (2001 年 7 月 5 曰）。 某些作為組織胺Η4拮抗劑之經取代2-胺基嘧π定被揭 200904437 示於 Inti. Pat. Appl. Publ. W02005/054239 (2005 年 6 月 16 日）及 EP 1505064 (2005 年 2 月 9 日；Inti. Pat. Appl. Publ. W02005/014556之相等案）。作為組織胺H4配位子之經取 代嘧啶被揭示於 U.S. Pat. Appl. Publ. 2007/0185075 (2007 5 年 8 月 9 日）及 Inti. Pat. Appl. Publ· W02007/031529 (2007 年3月22曰）。作為組織胺H4調節劑之苯並呋喃及苯並 噻吩嘧啶被揭示於 Pat. Appl. Publ. W02008/008359 (2008 年1月17日）。其他作為組織胺H4配位子之胺基嘧啶之 揭示包括 Intl_ Pat. Appl. Publ· Nos. W02007/090852、 10 W02007/090853 及 W02007/ 090854 (2007 年 8 月 16 日） 及 EP 1767537 (2007 年 3 月 28 曰）。 惟仍需要具有期望醫藥性質之強力組織胺H4受體調 節劑。於本發明内容中，某些2-胺基嘧啶衍生物已被發現 具有組織胺H4受體-調節活性。 15 【發明内容】 本發明一方面係有關選自下列式（I)之化合物之化學 實體：
其中 R1為： a) 一 C“6烷基’選擇性經_〇11、—oCm烷基、-CF3或 -〇·(單環環烷基)取代； 20 200904437 b) —卞基、-CH2_(單環雜環基)或苯乙基，各自選擇性 經鹵基取代； c) 單環環烷基、-(CHJoq-四氫呋喃基、或 5 10 四氫哌喃基，分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Ci·4燒基或苯基取代；或 d) —金剛燒基； R2為Η、F、曱基或曱氧基； 或以及 R2 一起形成_(ch2)3.5-或_(Ch2)2〇CH2-;及 -N(R3)R4為下列非環、單環、螺環、橋接或祠合環系： 15
其中q為〇或1; R與R4—起為如各該等部分基團 R為Η或ojj ; 之結構所定義 及 R與Rc各自獨立地為H S Ci-3燒基 12 200904437 各Rd取代基為甲基或兩Rd取代基一起形成一亞曱基或伸 乙基架橋； 條件是當R1為曱基時，則-N(R3)R4係選自該螺環、橋接 的或稠合的壞糸， 5 及式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫 藥上可接受之前藥、及式（1)化合物之醫藥活性代謝物。 於某些具體例中，式（I)化合物為一種選自以下詳細說 明中所述或列舉之化合物。 < . 於另一方面，本發明係有關醫藥組合物，其分別包含 10 有效量之至少一種選自式（I)化合物之化學實體、式（I)化合 物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫藥上可接受之 前藥及式（I)化合物之醫藥活性代謝物。根據本發明之醫藥 組合物另包含一種醫藥上可接受之賦形劑。 於又一方面，本發明係有關一種治療罹患或經診斷罹 15 患組織胺H4受體活性所媒介之疾病、病變或醫學病症之 個體之方法，包含對需要此等治療之個體投予有效量之至 、 少一種選自式（I)化合物之化學實體、式（I)化合物之醫藥上 可接受之鹽類、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式（I) 化合物之醫藥活性代謝物。 20 於本發明之某些較佳具體實施例中，該疾病、病變或 醫學病症為發炎。本文中之發炎係指因組織胺釋出所致而 發展之反應，而組織胺則被至少一種刺激引發而釋出。此 等刺激實例為免疫刺激與非免疫刺激。 於又一方面，本發明之化學實體可用作組織胺H4受 13 200904437 體調節劑。因此本發明係有關一種調節組織胺h4受體活 性之方法，包括當此等受體在個體中時，包含曝露組織胺 H4受體至有效量之至少一種選自式（I)化合物之化學實 體、式（I)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫 5 藥上可接受之前藥及式（I)化合物之醫藥活性代謝物中。 於又一方面，本發明係有關製造式（I)化合物及其之醫 藥上可接受之鹽類之方法。 本發明之一目的在於克服或改善習用方法及/或先 前技術之缺點，或提供一種有用之替代方法。 10 本發明之其他具體例、特徵及優點由以下之詳細說明 及經過本發明之實施即可明白。 本發明之詳細說明及其之較佳具體例 為了簡化，本說明中所引用之公開文獻（包括專利案） 15 之揭示内容併入本文作為參考。 當被用於本文時，語詞”包括”、’’含有”與”包含”係以 * 其開放、沒有限制之意義被用於本文中。 名詞’'烷基"係指鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或 分支鏈烷基。烷基實例包括曱基（Me，其結構亦可利用 20 符號“/”表示）、乙基(Et)、正-丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二-丁基、第三-丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三-戊基、己基、異己基，及相關技藝習知之基團，且本文所 提供之教示將被視為等同於上述實例之任一個。 名詞"環烷基”係指每個碳環具有3至12個環原子之 14 200904437 飽和或部份飽和之單環、稠合之多 環烷基之例示實例包括下列呈衣或螺形多環狀碳環。 實體： *鏈結部份基團型式之 5
，〇,
CO, 10
，及 雜環祕”健單環_合、橋接 冓：其係飽和或部份飽和且每個環結構I有；，之環結 自碳原子及至多3個選自氮、氧與硫争雜 —12個選 15 言^結構可視需要包含至多2侧基於碳或^環原子。 l焉鍵結部份基團型式之例示實體包括··…衣貝上 呈
15 20 200904437 名詞”雜芳基”係指每個雜環具有3至12 單環、稠合之雙環或稠合之多環芳香 選自碳原子與至多4個選自氮、氧與硫；;:構，有 5 =“基之實例包括下列呈適當鍵結部份基團型式之 10
Μ.
co. co, α:
15 20 C 咸了解，上列或上述雜芳基、環 烷基及雜環烷基並非詳盡無疑且亦可二 範圍内之其他基團。 ㈣此4疋義名詞 基、tr \素:=表氯、氟、溴或峨。名詞，，鹵基”代表氣 土 鼠基、溴基或蛾基。 名詞”經取代，，意表該肢基團或部份基團帶有一個 代ΐ，代基。名詞，，未經取代”意㈣特定基團不帶有取 ^個減”絲該蚊_絲經取代或 說明t 取代基予以取代。其中名詞”經取代，，係用於 位t構线’㈣制指教在㈣齡㈣數_容許 16 5 10 15 20 200904437 爐提出之任何化學式係代表具有結構式所示姓 構之化a物及某些變化或型式。尤其，本文 : 之物可财謂财d此可存在不同對: 物之前光學異構物與轉異構物及其 此口物自被認為在該化學式之内。因此，本文所 ，任何化學式係代表消旋物、—或多種對映異構型、—或 夕種非對映異構型、—或多種旋轉對映異構型及彼等之混 合，。此外’某㈣構式可能”何異構物（亦即順式與 反式異構物）、互變異構物或旋轉對映異構物存在。此外， 本文所提出之任何化學式係代表此等化合物之水合物、溶 劑化物與多晶型，及彼等之混合物。於本發明之某些具體 例中，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類係以結晶^被 獲得。於-較佳具體财，式⑴化合物之雙鹽酸鹽係以結 晶形式被獲得。 為了提供更簡要的說明，本文提供的部份定量表示不 合乎名詞”約”。應暸解不論是否明確使用名詞”約”，本文 提供的每-個量·實際獲得的數值，其意指根據此項技 蟄之一般技術對此提供的值可以合理推斷的大約值，包括 基於此等指定數值所採用實驗及/或測定條件得到=等 值與近似值。當產量是以百分比被表示時，則此等產率係 指該化學實體產相對於相同化學實體在特定化學叶量條 :下ΤΓ」最大收量。除非特別說明，以百分比二農 度係指質1比例。 本文提及-化學實體代表提及以下之住—項：⑻此化 17 200904437 學實I#之眷 姑A么眩、際被引用形式，及(b)此化學實體在化合物卷 /P J所考慮之介質中之形式之任—種。例如，本“
Rc；〇；b? -OOH 5 10 15 20 ω、R-cooh㈣和R-coo㈣)之任一者。於 , "O /^1 G 汽 七〇〇ΐί⑷係指固態化合物，其可例如在錠劑 f其他固態f藥組合物或製劑中；R_c〇〇h(sq1)指的是化^ =::r解離型式;與r-c〇〇w旨的是化< 中+離型式，諸如化合物於水性環境中之解離 工，不瀹该解離型式係衍生自R_COOH、其鹽或任 可在所指$介質中解離產生 R-COCT之實體。另二二他 中’ 3者如”使化學實體接觸式R-CQOH化合物”之說法二^ 使此等實體接觸到介質中發生此等接觸之化人、二 R-COOH之形式。此時，若此等實體為例如 時’應了解化合物R_Cq〇h係在此等相同介 =實體將接觸到諸如⑽〇H(aq)及〜C〇〇-: 種’根據化學盥生化學僧用—羞.,(aq)之物 水溶、凉” w’l千[貝用疋義’其中下標”(aq)”代表” 擇p名實例中已選擇魏酸官能基，然而此選 有忍作為限制，其僅供說明用。應瞭解，可利用甘 他g能基提供類似實例，包括 - 員，諸如彼等含於胺類不限於）絲、驗性氮 包含該化二 作用或轉形包括(但不限於)解離、結合交互 ==括水解)、溶劑化(包括水合)、質子化 ^此點’本文中未提供其他實例，因為在特定二 18 200904437 質中之交互作用及轉形為任何熟悉此項技藝者所熟知者。 本文所示之任何化學式亦代表化合物之未標記型式 及同位素標記之型式。同位素標記之化合物具有如本文所 示化學式所示之結構，但其中一或多個原子被具有經選擇 5 之原子量或質量數之原子予以置換。可混合於本發明化合 物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及 碘之同位素，分別諸如2H、3H、UC、13C、14C、15N、180、 17〇、31p、32p、35S、18F、36C1、125J。此等同位素標記之 化合物可用於代謝研究（較佳係使用14c)、反應動力學研 10 究（使用例如2H或3H)、檢測或顯影技術[諸如正子放射 斷層掃描攝影（PET)與單光子放射電腦斷層掃描攝影 (SPECT)],包括藥物或受質組織分佈分析法或患者之放射 性治療。特定言之，18F或UC標記之化合物特別適合用 於PET或SPECT研究。此外，經較重同位素，諸如氘（亦 15 即2H)取代時，可能因較高代謝安定性而提供某些醫療 優點，例如延長活體内半衰期或降低劑量需求。經同位素 v 標記之本發明化合物與其前藥通常可藉實施揭示於流程 圖或實例中之程序及下述製備法，藉容易取得之同位素標 記藥劑取代非-同位素標記之藥物予以製備。 20 當提及本文所示之任何化學式時，由針對一特定變數 之可能種類的列表中選擇特定部分並無意限定其他出現 之變數有相同之種類選擇。換言之，當變數出現一次以上 時，由特定列表中之選擇之種類與化學式中他處相同變數 所選擇之種類相互獨立，除非另有指明。 19 200904437 S及ts 實例中’如果取代基si實例係 81及82之其中-個且取代基心係^4之其中一個， 則=些命名1的是根據選擇81且‘為S3 ; sl 實例為S1且S實例為S4 ; s1竇。么q σ。2 5 10 15 20 S 0 〇2 ^ S jr . „ 2 S實例為S3，S1實例為 」且s實例為S4 ’及各選擇之等似物所提供之本發明之且 s 命名〜Sl…其中-個: 實例為3 4之其中一個”係為簡潔而用於本文，並非 作為限制。前述第-個對取代基命名之實例，其係以通用 雜陳述，意在朗本輯収各齡絲紋法。當適 用文提㈣於取代基之前述規難伸至成員，諸如 及q’及本文所使狀任何其他通用取代基符號。 再者，當任何成員或取代基有多於一個指定方式時， 本發明之具體例包含可由列出的指定方式（分關立）所 形成之各種基團及其之同等物。在取代基命名之第二個實 例甲，如果文中敘述取代基8實例為^心及&之其中二 個’則此名單係指本發明之具體例，其中s實例為s資 例為s2’· S實例為S3’ s㈣為心及S2之其中一個；s實例為 Sl及S3之其中一個；S實例為心及S3之其中一個；S實例為 1 S2及S3之其中一個及s㈣為各選擇之任何等似物。 ，此，較短的命名”S實例為Si、S2及S3之其中一個，，係為 隨潔原因而用於本文，而非作為限制。前述第二個對取代 基命名之實例，其係以通用術語陳述，意在說明本文所述 之各種取代基指定。當適科，本文提供用於取代基之前 述規則延伸至成員，諸如RM、Ra-d及q，及本文所使用 20 200904437 之任何其他通用取代基符號。 命名"cH"，其中j>i，當在本文中應用於一類取代基 時，係指本發明之具體例中，其中各個及每一個碳員，從 i至j (包括i及j)，係獨立地被實現。舉例來說，名詞Cy 5 獨立地指具有一個碳員之具體例（CO，具有二個碳員之具 體例（C2)，及具有三個碳員之具體例（C3)。 名詞Cn_m烷基指的是脂族鏈，不論是直鏈或支鏈，鏈 中碳員之總數N滿足η 5 N £ m，其中m〉η。 本文提及之任何二取代基表示當允許有多於一個附 10 接可能性時，包含各種附接的可能性。例如，提及二取代 基-Α-Β-(其中Α古Β)，於本文中表示該二取代基以Α連接 至第一經取代成員及以B連接至第二經取代成員，其亦表 示該二取代基以A附接至第二經取代成員及以B附接至 第一經取代成員。 15 根據上述對於指定法及命名之闡述，應瞭解本文中明 確提到的一組内容提示，只要有化學上的意義且除非另有 ' 指明，其與該組内容之具體例及明確提及該組内容之子群 之各個及每一個可能具體例互相獨立。 於一些式（I)之具體例中，R1為曱基、乙基、丙基、異 20 丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、曱氧基曱基、乙氧基 曱基、異丙氧基曱基、第三-丁氧基曱基、3,3,3-三氟丙基、 環丙氧基曱基、苄基、4-氯苄基、噻吩-2-基曱基、噻吩-3-基曱基、吡啶-4-基甲基、笨乙基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、2-苯基-環丙基、茚-2-基、四氫呋喃-3-基、 21 200904437 5 四氫哌喃-4-基、4-甲基-四氫哌喃_4_基、2,3_二氫_苯並呋 南基四虱吱σ南基甲基、或金剛烧基。於其他具體 例中’ R1為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 於一些具體例中，R2為Η。 於—些具體例中，R1及R2 一起形成_(CH2)4_。於其他 具體例中，R1及R2—起形成_((：112)2〇(：112_。 於—些具體例令，-N(R3)R4為： /、 Ν^λ Rb N Rc
10 :例中，娜3)^1:、為如前述定義。於一些具 ,N-Rb
N(R3)R4為〆其中Rb為如前述定義。於其他具體例中， or b 。於其他具體例中，-n(r3)r4為：1 .…Z 、RC
他具體例中，-N(R3)R4為f中尺及尺。為如前述定義。於其 15
Rb
or i-N
N-Rb ’其中Rb為如前述定義。於其他 具體例中，-N(R3)R4為： 娜ft其中R為如前述定義。於其他具體例中，
Rb I N. -丨餐Rb。「〕 其中R為如前述定義 22 200904437 於一些具體例中，Ra為Η。 於一些具體例中，Rb及Re各自獨立地為Η或曱基。 本發明亦包括式（I)所代表化合物之醫藥上可接受之 鹽，較佳為上述及本文所舉化合物之特定化合物之鹽及使 5 用此等鹽類之方法。
”醫藥上可接受之鹽”意指式（I)化合物之游離酸或鹼 之鹽，其係無毒性、生物可耐受或者是生物上適合投與至 個體者。一般參見S.M. Berge等人之”醫藥用鹽類”，J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19，與"醫藥用鹽類手冊，性質、 10 選擇及用法·'，Stahl及Wermuth編輯，蘇黎士 Wiley-VCH 與VHCA，2002。較佳之醫藥上可接受之鹽為那些醫藥上 有效且適合與患者組織接觸，不會有不當毒性、刺激或過 敏反應者。式（I)化合物可能具有充分酸性基團、充分鹼性 基團或這兩種官能基，因此可與許多種無機或有機鹼類、 15 及無機或有機酸類反應，形成醫藥上可接受之鹽。醫藥上 可接受之鹽類之實例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、 " 亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫 鹽、偏礙酸鹽、焦鱗酸鹽、氯化物、漠化物、蛾化物、乙 酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙稀酸鹽、曱酸鹽、異 20 丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔乙酸鹽、草酸鹽、丙二酸 鹽、號拍酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸 鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯曱酸鹽、氯苯 曱酸鹽、曱基苯曱酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥基苯曱酸鹽、 曱氧基苯曱酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、苯基 23 200904437 乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、 γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸 鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。 若式（I)化合物包含鹼性氮時，所需之醫藥上可接受之 5 鹽可依相關技藝已知任何合適方法予以製備，例如由游離 驗經無機酸，諸如鹽酸、氫演酸、硫酸、續胺酸、硝酸、 硼酸、磷酸等，或經一種有機酸，諸如乙酸、苯基乙酸、 丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、經基馬來酸、 羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草 10 酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖苷 酸（諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸），一種α-羥基酸，諸如 扁桃酸、檸檬酸或酒石酸，一種胺基酸，諸如天冬胺酸或 麩胺酸，一種芳香系酸，諸如苯甲酸、2-乙醯氧苯曱酸、 萘甲酸或肉桂酸，一種續酸，諸如月桂基石黃酸、對-曱苯 15 磺酸、曱磺酸、乙磺酸，如本文所例舉酸類之任何可相容 混合物或熟習此技藝之人士依據此技術視為同等物或可 " 接受之替代物之任何其他酸類與其混合物予以處理。 若式（I)化合物為酸包含多數鹼性氮時，熟悉此項技藝 者將知道適當之鹽包括與一或多個無機或有機酸之等似 20 物所形成之適當鹽類。於式(I)之較佳具體例中，此等鹽類 包括雙鹽酸鹽。 若式（I)化合物為一種酸，諸如缓酸或橫酸時，所需之 醫藥上可接受之鹽可依任何合適方法製備，例如由游離酸 經無機或有機驗，諸如胺（一級、二級或三級）、驗金屬 24 200904437 氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、如本文所例舉鹼類之任何 可相容混合物、及熟習此技藝之人士依據此技術视為同等 物或可接受之替代物之任何其他鹼類與其混合物予以處 理。合適鹽實例包括衍生自胺基酸（諸如甘胺酸與精胺 5 酸）、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級與三級胺類， 與環狀胺類，諸如苄基胺、吡σ各唆、六氫定、嗎嘴與呢畊 之有機鹽類’及衍生自鈉、j弓、钟、鎂、猛、鐵、鋼、辞、 鋁與鋰之無機鹽類。 本發明亦有關式（1)化合物之醫藥上可接受之前藥及 10 使用此等醫藥上可接受前藥之治療方法。術語”前藥”表示 指定化合物之先質’其在投予至個體後，會於活體内經過 化學或生理過程’諸如溶劑分解或酵素裂解，或於生理條 件下產生化合物（例如前藥當處於生理pH下會被轉化成 式（I)化合物）。”醫藥上可接受之前藥”為無毒性、生物可 15 财受或在生物上適合投予至個體之前藥。合適前藥衍生物 之選擇及製備方法實例說明於例如”前藥設計學（Design 、 〇f Prodrugs)'，，ed· Η· Bundgaard，Elsevier, 1985。 前藥之實例包括具有胺基酸殘基之化合物或由兩個 或多個（例如2、3或4個）胺基酸殘基之聚胜肽鏈，其 20 係經由醯胺或酯鍵被共價結合至式（I)化合物之游離胺 基、羥基或羧酸基上。胺基酸殘基之實例包括胺基酸殘基 實例包括20種天然胺基酸（通常以三字母表示）及4_經 基脯胺酸、經基離胺酸、戴莫辛（demosine)、異戴莫辛 (isodemosine)、3-甲基組織胺酸、正纈氨酸、β-丙胺酸、γ_ 25 200904437 胺基丁酸、瓜胺酸、高碳半胱胺酸、高碳絲胺酸、鳥胺酸 與曱硫胺酸砜。 ‘ 其他前藥型式例如可藉衍化式（I)結構式之游離羧基 成為醯胺或烷基酯予以製備。醯胺之實例包括衍生自氨、 、·及Cu烧基胺與一級二(Ck炫基)胺者。二級胺類包括 5-或6-員雜環烷基或雜芳環部份基團。醯胺之實例包括衍 生自氨、Cw烷基一級胺及二(Cl_2烷基）胺者。本發明之醋 類貫例包括Cw烧基、Gy環燒基、苯基及苯基(Ci 6烧基) 醋類。較佳酯類包括曱酯。前藥亦可藉使用包括半琥珀酸 酯、磷酸酯、二T基胺基乙酸酯及磷醯基氧甲基氧羰基之 基團’遵照諸如說明於少及ev. 1996, 19 115中之製程衍化游離羥基予以製備。羥基與胺基之胺曱 酸酯衍生物亦可產生前藥❶經基之碳酸酷衍生物、續酸酉旨 與硫酸醋亦可提供前藥。經基衍化成（醯氧基）曱基及（I藍氧 基）乙醚’其中醯基可為烷基酯，可視需要經一個或多個 醚、胺或羧酸官能基予以取代，或其中醯基為如上述胺基 酸酯，亦可用來產生前藥。此類前藥可如於/. c/?em. 1996, 39, 10所述予以製備。游離胺亦可衍化成醯胺、磺 醯胺或磷醯胺。所有此等前藥部份基團均可包含基團，包 括醚、胺與羧酸官能性。 本發明亦有關式（I)化合物之醫藥活性代謝物及此等 醫藥活性代謝物於本發明方法中之用途。”醫藥活性代謝 物”意表式（I)化合物或其鹽類於體内新陳代謝之藥理活性 產物。化合物之前藥與活性代謝物可採用相關技藝已知或 26 200904437 已取得之例行技術予以測定。參見例如Bertolini等人之 J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016 ; Shan 等人之 /.
ScL 1997, 86(7), 765-767 ； Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230 ； Bodor » Adv. Drug Res. 1984,13, 224- 331 ； 5 10 15 20
Bundgaard 之”前藥設計 ”(Eisevier Press，1985);與 Larsen 之”前藥之設計與應用，藥物設計與發展 "(Krogsgaard-Larsen 等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991) ° 本發明之式（I)化合物之與彼等之醫藥上可接受之 鹽、醫藥上可接受之前藥與醫藥活性代謝物，不論單獨或 組合’（統稱為”活性藥劑”）可用於本發明方法中，作為 組織胺KU受體調節劑。調節組織胺私受體活性之方法包 含使組織胺h4受體接觸有效量之至少—種選自式(1)化人 物、式巧化合物，醫藥上可接受之鹽、式⑴化合物之醫藥 上可接受之W藥及式⑴化合物之醫藥活性代謝物劑之化 學貫肢。本發明之具抑制組織胺仏受體活性。 於一些具體例中，組織胺^受體在經診斷羅 ==胺H4受體活性所媒介疾病、病變或二 % 以” ^症狀或疾病狀態均包括在”醫學病症、 病變或疾病π之範圍内。 有關使用本文所述之活性藥劑以治療 W辦惟心或已惟患經由組織胺η4受體活性所媒介之 病、病變或雜（諸如發炎）之悔财法。因此，根太 發明之活性藥劑係可用作消炎劑。 本 27 200904437 於一些具體例中，本發明之活性藥劑被投予以治療發 炎。發炎可能與各種不同疾病、病變或病症有關，諸如發 炎病變、過敏病變、皮膚病變、自體免疫疾病、淋巴病變 及免疫缺乏病變，包括下文所示更明確之病症與疾病。會 5 引起並演變成發炎之發炎疾病或發炎所媒介疾病或病症 包括（但不限於）急性發炎、過敏發炎及慢性發炎。 可利用根據本發明組織胺h4受體調節劑治療之發炎 r 型態包括因許多種病症中任一種所引起之發炎，諸如過 敏、氣喘、乾眼症、慢性阻塞性肺病（COPD)、動脈粥樣 10 硬化、類風濕關節炎（參見Ohki, E.等人之Biol. Pharm.
Bull. 2007，30 (11)，2217-2220)、多發性硬化症、發炎性 腸疾病（包括結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)及潰癌性 結腸炎）、乾癬、搔癢、搔疼性皮膚、異位性皮膚炎、蓴 麻疹（風疹）、眼睛發炎（例如手術後眼炎）、結膜炎、乾 15 眼症、鼻息肉、過敏性鼻炎、鼻癢、硬皮病、自體免疫性 曱狀腺疾病、免疫媒介（亦稱為1型）糖尿病及狼瘡，其 " 特徵為在疾病某些階段過度或長期發炎。其他造成發炎之 自體免疫疾病包括重症肌無力、自體免疫神經病變（諸如 吉-巴綜合症（Guillain-Barr6))、自體免疫性葡萄膜炎、自 20 體免疫性溶血性貧企、惡性貧血、自體免疫性血小板減少 症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、脈管炎，諸如華格納肉芽 腫病（Wegener’s granulo- matosis)、貝赫氏症（Behcet，s disease)、疤疹樣皮炎、尋常天疤瘡疹、白斑症、原發性 膽硬化、自體免疫性肝炎、自體免疫性印巢炎與畢丸炎、 28 200904437 腎上腺之自體免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病， 諸士 G直[生脊椎义與索忍氏症候群(Sj〇gren,s Syndr〇me)。 可藉根據本發明之組織胺^受體調節劑治療之搔癢 5 10 15 20 包括成為過敏性皮膚疾病（諸如異位性皮膚炎與風疹）盥 其他代謝病變（諸如慢性腎衰竭、肝膽汁液阻塞與糖尿病） 之症候。 於其他具體例中，本發明之活性藥劑被投藥以治療過 敏、類風濕關節炎、氣喘、自體免疫疾病、或搔癢。 因此，活性藥劑可被用來治療經診斷羅患或已羅患經 由組織胺H4受體紐所媒介之赫、病變或病症。本文 所使用術π /α療或，，處理”係指投予本發明活性藥劑或 組成物予個體，透賴節組_ Η4受體活性產生醫療或 預=益。處理法包括經由組織胺Η4受體活性之調節使 組織胺Η4受體活性所猫：+ —Μ 所媒疾病、病變或病症、或此等 病症Γ種或多種症狀逆轉、緩和、減輕、 』此‘二;、輕其嚴重性或加以預防。名詞”個體，'係指需 要此核理之哺乳動物患者，諸如人類m包括抑 化劑，其中’’抑制劑’’指會降低、防止、去活性、 減敏或向下調節組織胺艮受 活化劑，，為會提高、活化 二，化口物，而 h4受體表現或活性之化合物。進敏化或向上調節組織胺 於根據本發明治療法中，有效 係投予至罹患或經診;二= 有里思‘針對指定疾病、病變或症狀 29 200904437 足以生使需要此等治療之患者普遍產生所需治療或預防 效益之用量或劑量。本發明之活性藥劑之有效用量或劑量 可藉例行方法予以確認，諸如模式、劑量漸增試驗法或臨 床試驗，並考量例行因素，例如投藥或藥物傳送模式或途 5 徑、藥劑之藥物動力學、疾病、病變或病症之嚴重性或發 展過程、個體之病史或進行中之療法、個體之健康狀態與 其對藥物之反應，及主治醫師之判斷。劑量實例之一為每 4 公斤個體體重約0.001至約200毫克活性藥劑，較佳約 0.05至100毫克/公斤/天，或約1至35毫克/公斤/天，或 10 約0.1至10毫克/公斤/天，可呈單一或分割劑量單位（例 如BID、TID、QID)。對70公斤成人而言，合適之劑量 範圍實例為約1至200毫克/天或約5至50毫克/天。 一旦患者之疾病、病變或病症改善後，劑量可予以調 整成預防或維持處理之劑量。例如，劑量或投藥頻率或兩 15 者均可隨症狀降低至維持所需治療或預防效果之程度。當 然，若症狀已減輕至適當程度時，即可停止治療。然而， 若有任何症狀復發時，可能需要長期間歇性處理。 此外，本發明之活性藥劑可與其他用於治療上述病症 之活性成分組合使用。該另外之活性成分可與式（I)之活性 20 藥劑分開但共同投藥或可與該藥劑一起被包含於根據本 發明之醫藥組成物中。於一例示具體例中，該另外之活性 成分為已知或已發現可有效治療組織胺H4受體活性所媒 介病症、病變或疾病之化合物者，諸如另一種組織胺h4 受體調節劑或有活性對抗另一個與該特定病症、病變或疾 30 200904437 病有關之標靶之化合物。該組合可用於提高藥效（例如藉 由組合物中包含可加強根據本發明藥劑之效力或有效性 之化合物）、降低一種或多種副作用或降低根據本發明藥 劑之所需劑量。 5 當提及調節標靶受體時，”有效量”係指其用量足以影 響此等受體之活性。測定標靶受體之活性之方法可採例行 分析法來進行。標靶受體調節作用可用於多種設定法，包 括分析法。 本發明之活性藥劑可單獨或組合一種或多種其他活 10 性成份，調配成本發明之醫藥組成物予以使用。本發明之 醫藥組成物包含：（a)有效量之至少一種根據本發明之活性 藥劑；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。 ”醫藥上可接受之賦形劑”係指無毒性、生物可耐受或 生物上適合投予個體之物質，諸如惰性物質，可加至醫藥 15 組合物中或作為媒劑、載劑或稀釋劑使用，以促進投藥或 與之相容。賦形劑之實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、不同糖類 " 與澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。 包含一或多個單位劑量活性藥劑之醫藥組成物之傳 遞形式可使用合適的醫藥賦形劑依相關技藝已知或可取 20 得之調合技術予以製備。本發明方法中之該組成物可藉適 當傳遞途徑，例如經口、非經腸、經直腸、局部或經眼睛 途徑或經吸入投藥。 該製劑可呈錠劑、膠囊、藥包、糖衣錠、粉劑、粒劑、 糖錠、再組成用粉末、液態製劑或栓劑型式。較佳者，組 31 200904437 成物可予以調配供經靜脈内輸液、局部投藥或口服投藥。 口服投藥時，本發明之活性藥劑可呈錠劑或膠囊或溶 液、乳液或懸浮液形式。製備口服組成物時，活性藥劑可 調配成劑量產生例如每天約0.05至約50毫克/公斤，或 5 每天約0.05至約20毫克/公斤或每天約0.1至約10毫克 /公斤之劑量。 口服錠劑可包括活性成分與可相容之醫藥上可接受 之賦形劑（諸如稀釋劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、甜味 劑、調味劑、著色劑及防腐劑）混合。合適之惰性填料包 10 括碳酸鈉與鈣。磷酸鈉與鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、 曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇等。液態口 服賦形劑之實例包括乙醇、甘油、水等。崩解劑之實例為 澱粉、聚乙烯-吡咯烷酮（PVP)、澱粉乙醇酸鈉、微晶纖維 素與藻酸。結合劑可包括澱粉與明膠。若包含潤滑劑，其 15 可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。若需要時，錠劑可包覆一 種物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延緩 1 胃腸道吸收或可包覆腸溶性包衣。 口服用膠囊包括硬質與軟質明膠膠囊。製備硬質明膠 膠囊時，活性成份可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。 20 製備軟質明膠膠囊時，可藉混合物活性成份與水、油（諸 如花生油或橄欖油、液態石蠟、短鏈脂肪酸之單酸與二酸 甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇予以製備。 口服用液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿型式，或 可予以冷凍乾燥或呈乾燥產物，臨用前方與水或其他合適 32 200904437 媒劑再組成。此等液態組成物可視需要包含：醫藥上可接 受之賦形劑，諸如懸浮劑（例如山梨糖醇、曱基纖維素、 藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、硬脂酸鋁 凝膠等）；非水性媒劑，例如油類（例如杏仁油或分德椰 5 子油）、丙二醇、乙醇或水；防腐劑（例如對羥基苯曱酸 曱酯或丙酯或山梨酸）；濕化劑（諸如卵磷脂）；及若需要 之調味劑或著色劑。 本發明之活性藥劑亦可經非口服途徑投藥。例如組成 物可被調配成栓劑，經直腸投藥。非經腸投藥時，包括經 10 靜脈内、肌内、腹膜内或皮下途徑，本發明藥劑可呈無菌 水性溶液或懸浮液，經緩衝至適當pH與等張性或含於非 經腸式可接受之油中。合適之水性媒劑包括林格氏溶液與 等張性氯化鈉。此等型式將以單位劑型（諸如安瓿或拋棄 式注射裝置）、多劑量型（諸如可抽出適當劑量之小瓶）、 15 或呈固體型式，或為可用於製成注射調配物之預濃縮物形 式呈現。輸液劑量範圍可為約1至1000微克/公斤/分 1 鐘之藥劑，與醫藥用載劑混合投藥數分鐘至數天。 當局部投藥時，藥劑可與醫藥用載劑混合，濃度為藥 物對媒劑約0.1%至約10%。本發明藥劑之另一種投藥模 20 式可利用貼布調配物進行穿皮式傳送。 本發明方法中之藥劑亦可另外經鼻或口途徑吸入投 藥，例如呈亦包含合適載劑之喷液調配物。 可用於本發明方法中之例示化學實體將參考下文中 一般製備法之說明性合成反應流程及明確實例予以說 33 200904437 明。精於此藝者咸了解，要得到本文之各種化合物時，可 適當選擇起始物質，使最終期望取代基可經由反應流程， 於適當時有或無保護下，產生期望產物。或者，可能必需 或需要改用可經反應流程替代最終所需取代基之合適基 5 團，適當時，再以所需取代基置換。流程A中所示之各 反應較佳在約室溫至所使用之有機溶劑之迴流溫度下進 行。除非另有說明，否則變數為如上述式（I)之定義。
流程A 10
OR A1
A2
Rb=氮保護基 Rb=H或甲基 如流程A所示，本發明包括製造式（I)化合物之方法， 由β-酮酯A1 (其中R為Cm烷基；較佳為甲基或乙基）， 15 其為商業上可取得或藉已知方法予以製備。β-酮酯A1係 在有機鹼（例如第三-丁氧化鉀或第三胺鹼，諸如三乙胺 或二異丙基乙胺）或無機鹼（例如K2C〇3、Na2C03、Cs2C03 或Κ3Ρ04或其之混合物）之存在下，於一有機溶劑（例如 曱醇、乙醇、異丙醇、第三-戊醇、THF、乙腈、或曱基第 20 三丁醚（MTBE)或其之混合物）中，與胍或其之鹽酸鹽、 碳酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽反應，得到羥基嘧啶A2。精於 此技藝者將了解式A2化合物包括羥基嘧啶及彼等之嘧啶 34 200904437 酮互變異構物或其之混合物。 化合物A2以P0C13之氯化，不摻水或在有機溶劑（例 如乙腈、曱苯、二氯曱烷或MTBE或其之混合物）中，獲 得氯-嘧啶A3。於一較佳具體例中，反應係在第三胺鹼（例 5 如二曱基苯胺、二乙基苯胺或iPr2NEt)及氯化四烷基銨 鹽（諸如Et4NCl)之存在下完成。 藉於一有機溶劑（例如曱醇、乙醇、異丙醇、第三-戊醇、THF或乙腈或其之混合物）中，將氯-嘧啶A3與二 胺HNR3R4反應以置換氯取代基，獲得式（I)化合物。於置 10 換反應之一些具體例中，在二胺HNR3R4中之Rb取代基 為一種氮保護基，諸如第三-丁氧羰基(Boc)或苄基，該反 應提供其中Rb為一種氮保護基之式（la)化合物。 當若二胺HNR3R4中之0基圑為一種氮保護基時，保 護基藉式（la)化合物之去保護予以去除，得到Rb為Η之式 15 (I)化合物。去保護可利用標準去保護條件予以達成。例 如，第三-丁氧基羰基係利用有機酸，諸如TFA (不掺水 ' 或於諸如CH2Cl2i溶劑中）或無機酸，諸如HC1 (於諸如 1,4-二噁烷、異丙醇或曱酸之溶劑中）予以去除，獲得Rb 為Η之式（I)化合物。 20 於另一具體例中，羥基嘧啶Α2與經保護或未保護之 二胺HNR3R4，在此技藝中已知之標準胜肽偶合條件下反 應，直接得到式(I)化合物。 式（I)化合物可利用此技藝中所述之方法予以轉變成 彼等之對應鹽類。例如，式（I)之胺於諸如Et20、CH2C12、 35 200904437 THF、MeOH或異丙醇之溶劑中，以三氟乙酸、HC1或擰 檬酸處理，獲得對應鹽形式。式(I)化合物之醫藥上可接受 之鹽之結晶形可藉由極性溶劑（包括極性溶劑或極性溶劑 之含水混合物）或由非極性溶劑（包括非極性溶劑之混合 5 物）中再結晶，以結晶形式獲得。 根據上述流程所製備之化合物可藉對映-、非對映-或 位置-專一合成法，或藉解析，獲得單一對映異構物、非 對映異構物或位置異構物形式。根據上述流程所製備之化 合物另外可以消旋性（1:1)或非消旋性（非1:1)混合物或以 10 非對映異構物或位置異構物之混合物形式被取代。當獲得 對映異構物之消旋或非消旋混合物時，單一對映異構物可 利用精於此技藝者所熟知之傳統分離方法，諸如手性層 析、再結晶、非對映異構鹽形成、衍化成對映異構物加合 物、生物轉形、或酵素轉形予以分離。當獲得位置異構物 15 或非對映異構物混合物時，單一異構物可利用傳統方法， 諸如層析或結晶予以分離。 ' 提供下列特定實施例以進一步說明本發明及各種較 佳具體例。 20 【實施方式】 實施例 取得以下實施例所述之化合物及對應之分析數據 時，係遵照下列實驗與分析程序，除非另有說明。 除非另有說明，否則反應混合物係於室溫（rt)下磁性 36 200904437 攪拌。若溶液經”脫水”時’其通常係經脫水劑（諸如N a 2 S 〇 4 或MgS〇4)脫水。若混合物、溶液與萃取物經”濃縮”時， 其典型作法係於旋轉蒸發器上減壓濃縮。矽膠(Si〇2)被用 於所有之層析純化，除非另有註明，且所使用之溶提液被 5 列明於括弧中。 分析用逆相 HPLC 係於 Hewlett Packard HPLC 1100 系列上，使用 Phenomenex ONYX® monolithic C18 (5 微 , 米，4.6 x 100毫米）管柱進行。於λ = 230, 254與280 nm
下進行檢測。流速為1毫升/分鐘。梯度為1〇至9〇%乙 10 赌/水(20 mM NH4OH) ’歷時5.0分鐘。製備性逆相HPLC 係於配備有YMC Pack ODS 250 X 30亳米管柱之 Shimadzu LC-8A上進行，梯度為1〇至50%於乙腈中之 TFA(0.05%水），歷時15分鐘，流速70毫升/分鐘。 化合物係於游離驗、鹽酸鹽或三氣乙酸鹽形式中分 15 析。鹽酸鹽係：1)於第三-丁基胺曱醯基(Boc)之去除期間； 或2)藉以至少2當量之HC1sM_二噁烷中之溶液處理純 、 化游離鹼於THF或CH2C12中之溶液’接著濃縮，所獲得。 TFA鹽係遵照製備性逆相HPLC純化予以獲得。 核磁共振(NMR)光譜係於Bruker DRX型質譜儀上取 20 得。下列hNMR數據格式為：化學位移以四甲基矽烷參 考物之下磁場ppm表示（多峰性，偶合常數彡以Hz表示， 積分值）。 質譜(MS)係於Agilent 1100 MSD系列上，使用依指 示之正電或負電模式之電喷灑離子化（ESI)所取得。呈現 37 200904437 之MS數據為分子離子之m/z實驗值(典型為[m+H]+)。 化學名稱係利用 ChemDraw 6.0.2 版(CambridgeSoft, Cam- bridge, ΜΑ)或 ACD/Name 9 版（Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, Canada)所產生。 實施例1 : 4-環戊某-6-(4-曱基-哌畊-1-基）-痛啶-2-基胺
1〇 步驟A . 2-胺基-6-環戌基-3H-p密喷-4-_ 〇於劇烈授拌 下，分批將第三-丁氧化鉀（16.7克，149毫莫耳)加入3-環戊基-3-酮基-丙酸乙酯（5.〇克，27.4毫莫耳）和胍氯化氫 (3.1克，33.0毫莫耳)於23°C下之MeOH (50毫升）中之溶 液中’歷時15分鐘並將反應加熱至6〇°C。將反應冷卻至 I 室溫(rt)並攪拌過夜’藉過濾去除沉澱之鹽。將溶液濃縮 至約毫升，然後以1〇毫升水稀釋並藉添加6.ON HC1 (6.1毫升）予以調整至pH = 5。將形成之沉澱物過濾及經 由抽吸接著於真空中乾燥，產生白色固體(4.3克，87%)， 其在未進—步純化下被使用。1NMR(MeOD): 10.71-10.54 20 (m, 1H), 6.58-6.32 (m, 2H), 5.44-5.37 (m, 1H), 2.66 (p, J = 8-U 1H), 1.91-1.73 (m, 2H), 1.72- 1.48 (m, 6H) = 2-胺某-4-翁.-6-璜戍篡嘧咜〇將2-胺基-6-環 38 200904437 f基-3H- = -4__(1.52克’ 8·4毫莫耳）、氯化四乙錄(η ^，16:9毫莫耳)和二甲基苯胺(U亳升，8.4毫莫耳)於乙 腈(16耄升）中之懸洋液以氧氣化鱗(4.7毫升，^毫莫耳） 5 10 15 20 處理’並在贿下加熱20分鐘。將形成之溶液冷卻至室 溫亚予以濃縮至最小以咖13及_釋並擾拌 3〇分鐘。分離諸層並以水(3 χ %亳升)和抓NaHc〇3清 洗有機層’予以乾燥及_，產生2()克粗絲，其在未 純化下被使用。 步驟環戍基嘧啶-2-某胺〇將2-胺 基-4-氯-6-環戊基嘴咬（150毫克，〇 76毫莫耳）、N B〇c 喻口井（184宅克’ 0·99毫莫耳）和Et3N (21〇微升，丨5毫莫 耳)於EtOH(2耄升）中之粗製溶液在7〇〇c下加熱16小時。 將反應冷卻至室溫並將粗殘餘物純化（2M NH3於 MeOH/CH2Cl2 中），產生白色固體(3〇 毫克，11%)ωΜ;5 (ESI): Ci8H29N5〇2 之計算質量 347·2 ; rn/z 實驗值 348.3 [M+H]+。 lH NMR (MeOD): 6.01 (s, 1H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 4H), 3.33 (td, J = 3.3, 1.6, 1 H), 2.90-2.75 (m, 1 H)，2.05-1.90 (m, 2H)，1.87- 1·77 (m，2H)，1.77-1.62 (m, 4H), 1.53-1.46 (m，9H)。 、步驟D . 4：：麗戊基-6-座^2_基_。密咭n脸。將4_環 戊基-6·哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺(34毫克，〇.1〇毫莫耳)於曱 酸(3毫升）中之溶液以6.0N HC1 (〇·ι亳升）處理並攪拌2 小時。以MeOH稀釋反應並予以濃縮。重覆此過程2次 以去除甲酸，產生白色固體（3〇毫克，97%)。Ms (Esi): 39 200904437 C13H21N5 之計算質量 247.2; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6.45 (s, 1H), 4.34-4.16 (m, 2H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.03 (p, J = 8.0, 1H), 2.22-2.08 (m，2H), 1.99-1.83 (m，2H), 1.83-1.65 (m, 4H)。 5 實施例2 : 4-環戊基-6-(4-甲基-哌畊-丨-基）-嘧啶-2-某胺
將粗製2-胺基-4-氯-6-環戊基嗔咬(92毫克，0.47毫莫 耳)和N-曱基喻η井(0.15毫升，1·4毫莫耳)於EtOH (2毫升) 中之溶液在70 C下加熱2小時。將反應冷卻至室溫及濃 縮並將粗殘餘物層析（2MNH3於MeOH/CH2Cl2中），產生 油（81 毫克，66%)。MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 2612 ; m/z 實驗值 262.3 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.85 (s，1H), 4.78 (s，2H)，3.59 (t，= 5.0, 4H)，2.81 (q，j = 8.7, 1H), 2-44 (t, J = 5.0, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.〇4-l.89 (m> 2H), 1.82-1.59 (m，6H)。 於實施例3-36中之化合物係利用類似於實施例丨及2 所述之方法予以製備。若使肢實施例丨之步驟c或實施 例2中之胺為未受賴者，則實關丨之步驟β中所述 之去保護步驟可省略。 40 200904437 貫施例3 · (i〇_4-(3-胺基-六氣p比咬-1-基)-6-¾戍某-哺唆_2- 基月$
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.2 ; m/z 實驗值 5 262.2 [M+H]+。 實施例4 · 戍基-6-(3-甲基胺基-°比洛°定-1 -基）-p密p定 -2-基胺
10 MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.4 ; m/z 實驗值 262.3 [M+H]+° lU NMR (MeOD): 5.75 (s, 1H), 3.74-3.51 (m> 2H)，3.52- 3,39 (m，1H), 3.37-3.30 (m，2H)，2.86-2.75 (m， 1H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2m 1.93-1.83 (m, 1H), 1.84-1.73 (m，2H), 1.73-1.60 (m，4H) 〇 15 實施例5 :及式-1-(2-胺某-6-環戊基-)-4-曱基胺基-吼 -3-醇
OH MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.2 ; m/z 實驗值 41 200904437 278.1 [M+H]+〇 ^NMR (CDC13): 5.52 (s, 1H), 5.34-5.Π (m; 2H)，4.17-4.07 (m，1H)，3.75-3.56 (m, 2H)，3.40-3.08 (m， 5 4H)，3.10-3.02 (m，1H), 2.78-2.66 (m，1H)，2.37 (s，3H)， 1.96- 1.84 (m，2H)，1.75- 1.63 (m，2H)，1.63-1.49 (m，4H)。’ 實施例泛：環戊基-6-(傾式-六g.-p比p各|~3卜^i 5凡） 嘧啶-2-基胺
10 L· MS (ESI)·· CuHnN5之計算質量273.2 ; m/z實驗值 274.2 [M+H]+〇 ^NMRCCDCU)： 5.63 (s, 1H), 5.36-5.13 (m, 2H), 3.97- 3.85 (m，1H)，3.78-3.63 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.56-3.42 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.92- 2.75 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 3H), 1.86-1.57 (m，7H)。 實施例7 : 4-環戊基-6-(順式-八氡-g比p各「3,4-b~|p|J·,唆-6-基）- 口密0定-2-基胺
MS (ESI): C16H25N5 之計算質量 287.2 ; rn/z 實驗值 288.2 [Μ+Η]+° NMR (MeOD): 6.13 (s, 1H), 4.13-4.04 (m, 42 20 200904437 1H)，4.02- 3,79 (m，3H)，3.71-3.58 (m，1H)，3.42-3.34 (m 1H)，3.17-2.79 (m，3H)，2.22-2.09 (m，2H), 2.03-1.68 (m 10H)。 5 實施例8 . 4-異丙基井-1-基-p密p；^·_2_甚再安
MS (ESI): CnH19N5之計算質量221.2 ; m/z實驗值 10 222.1 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 5.99 (s，1 Η), 3.66-3.62 (m, 4H), 2.93- 2.84 (m, 4H), 2.67 (q, J = 7-〇, 1 H), 1.21 (d, 7.0, 6H)。 實施例9 : (70-4-(3-胺基-六氫吡咬丙基-嘧啶-2- 1 基胺
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.2 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。 實施例10 : CT-4-G-胺基-六氫啦玄士1·基暴丙羞-嘴°定 43 20 200904437
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.2 ; m/z 實驗值 5 236.2 [M+H]+。 實施例11 : 00-4-異丙基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基V嘧啶 _ 2 _基月安
10 MS (ESI)·· C12H21N5 之計算質量 235.2 ; m/z 實驗值 236.2 [M+ H]+。咕 NMR (CDC13): 5.66 (s，1H)，5.00-4.87 (m, 2H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.43-3.23 % (m, 2H), 2.71 (q, J - 6.9, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.22 (dt, J = 15 13.4, 6.1, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.9,6H). 貫方例12 · -月安基-口比洛口定-1 -)-6-異丙基-口密口定-2_ 基胺
44 200904437 MS (ESI): C1:lH19N5 之計算質量 221.16 ;m/z 實驗值 222.2 [M+H]+。iHNMRCMeOD;諸形式之混合物）：6.10 (s， 0.67H), 6.08 (s, 0.33H), 4.16-3.68 (m, 5H), 2.89 (sept, J = 6.9, 1H), 2.60- 2.50 (m, 0.67H), 2.50-2.42 (m，0.33H), 5 2.32-2.22 (m, 0.67H), 2.22- 2.14 (m, 0.33H), 1.33 (d, J = 7.0, 6H)。 貫施例13 ·反式-1-(2-月安基-6-異丙基-口密口定-4-基)-4-甲基月安 基-口比口各口定-3-醇 10
NH OH MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.2 ; m/z 實驗值 252.2 [M+H]+。 b 實施例14: α6Ί-4-α5-二氮雜-譬環「2.2.11庚-2-基）-6-異丙 基-口密口定-2-基月安
MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.2 ; m/z 實驗值 20 234.2 [M+H]+。 45 200904437 實施例15: (Χ7〇-4-α5-二氮雜-譬環「2.2.11庚-2-基）-6-異丙 基-口密口定-2-基胺
5 MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.2 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+。 實施例16 : 4-(順式-六氫-吡咯|~3,4-bl吡咯-5-基）-6-異丙基-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.2 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。 15 實施例17 :(凡及)-4-(六氫比略基）-6-異丙基- 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.2 ; m/z 實驗值 46 200904437 248.2 [M+H]+。 竟: 4-異^^式_5_甲1_六氣_吡咯「3 4_hl^ -2-基)-鳴唆-2-基胺
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.2 ; m/z 實驗值 262.2 [M+H]+。咕 NMR(CDC13): 5.54 (s，1H), 4.61 (s, 2H)， 3.54 (dd, J = 10.7, 8.2, 2H), 3.30 (d, J = 10.3, 2H), 10 2.91-2.80 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 9.5, 3.6, 2H)，2.24 (s，3H)，1.12 (d, «/= 6.9, 6H)。 實―施例」_9 : 4-異丙基-6-(順式-八氫-吡洛「3,4-bl吡咬-6-某V 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.2 ; m/z 實驗值 262.2 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 5.45 (s，1H), 5.42-5.19 (m, 2H), 3.57- 3.06 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 20 3H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 47 200904437 2H)，1.53-1.43 (m，1H)，1.40- 1.31 (m，1H), 1〇8 (d, j = 6 9, 6H)。 f.施例20 :(尺i?.)-4二吡咯「3,4_bH|^ 5 -6-基）喊咬-2_基胺
MS (ESI): Ci4H23N5 之计异質量 261.2 ; m/z 實驗值 262.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13): 5.45 (s, 1H), 5.42-5.19 (m, 10 2H), 3.57- 3.06 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.64-2.46 (m, 3H), 2.29-2.08 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.40- 1.31 (m, 1H), 1.08 (d, / = 6.9, 6H)。 實施例21 : 4-曱基-6-哌畊-1-某-嘧啶-2-某胺
MS (ESI): C9H15N5之計算質量193.2 ; m/z實驗值 20 194.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 10.02-9.24 (br. s，2H)， 8.12-7.21 (br. s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.14-3.85 (m, 4H), 3.19 48 200904437 (t，J= 5.0, 4H)。 實施例22 : 4-甲基-6-(4-甲基-哌畊-1-某）-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C10H17N5 之計算質量 207.3 ; m/z 實驗值 208.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 5.63 (s，1H)，4.48 (s，2H)， 3.39 (t, J = 5.1, 4H), 2.23 (t, J = 5.1, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.01 10 (s, 3H)。 實感.姓23 :—(片)-4-里H(3_甲某脖某-吡咯啶小基嘧啶 -2-基胺
MS (ESI): C10H17N5之計算質量2〇7 2 ; m/z實驗值 208.2 [M+H]+。 I—苑J歹d _4_甲基八氣-吡咯「^以吡啶冬基卜嘧 20 啶-2-基胺 49 200904437
MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.2 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+ ° lU NMR (DMSO-d6): 10.00-9.76 (m, 1H), 5 9.14-8.93 (m, 1H), 7.90-7.42 (m, 1H), 6.17 (s, 0.3H), 6.13 (s, 0.7H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.87-3.61 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 2.94- 2.62 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 4H)。 10 實施例25 : 4,5-二甲某-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺 nh2
N^N
I NH MS (ESI): C10H17N5 之計算質量 207.1 ; m/z 實驗值 15 208.2 [M+H]+。 實施例26 ·· 4.5-二甲某-6彳4-曱基-哌畊-1-基）-嘧啶-2-某胺
50 200904437 MS (ESI》CnH19N5之計算質量221.2 ; m/z實驗值 222.2 [M+H]+。 實施例27: (70-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-5,6-二甲基-嘧啶-2- 5 基胺
MS (ESI)·· C10H17N5 之計算質量 207.1 ; m/z 實驗值 208.2 [M+H]+。 10 實施例28 : (70-4,5-二曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基嘧 °定_ 2 -基月安
15 MS (ESI): CnH19N5之計算質量221.2 ; m/z實驗值 222.2 [M+H]+。 實施例29 :4-(順式-六氫-吡咯「3,4-bl吡咯-5-基）-5,6-二甲某 -嘧啶-2-基胺 51 200904437
MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.2 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+。 實施例30 : 4,5-二曱基-6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯「3,4-bl吡 嘻-2-基)-。密σ定-2-基胺
10 MS (ESI): C13H2iN5 之計算質量 247.2 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。 實施例31 : 4,5-二甲基-6-(順式-八氫-吡咯「3,4-bl吡啶-6-基) -口密口定-2-基月安
nh2 N上N
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.2 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。 52 200904437 實施例32 : α⑺-4-(2,5-二氮雜-譬環「2.2.11 庚_2_基）-5,6-二 曱基-嘧啶-2-基胺 nh2 ..
+ 5 220.2 [M+H] 貫施例33 · 4-乙基-6-口底口井-1 -基-口密口定-2-基月安
10 MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 207.15 ; m/z 實驗值 208.2 [M+H]+ ° lU NMR (DMSO-d6): 13.51 (s, 1 H), 9.68 (s, £ % 2H), 7.76 (s, 2H), 6.53-6.42 (m, 4H), 3.99 (s, 4H), 3.19 (s, 15 4H)，2.61-2.53 (m，2H), 1.28-1.19 (m, 3H)。 貫施例34 · 4-乙基-6-(4-曱基-口底口井 1 -基口密口定-2-基月安
MU
53 200904437 MS (ESI): ChH19N5 之計算質量 221.16 ; m/z 實驗值 222.2 [M+H]+。iH NMR (CDC13): 5.8 (s，1 H)，5.1 (s，2H), 3.7-3.5 (m, 5H), 2.5-2.4 (m, 6H), 2.3 (s, 3H), 1.2 (t, J =7.6, 3H)。 實施例35 : (70-4-(3-胺基-吡略嘧-1-基）-6-乙基-嘧啶-2-某 m
1〇 MS (ESI): C10H17N5 之計算質量 207.15 ; m/z 實驗值 208.2 [M+H]+ ° JH NMR (DMSO-d6): 8.85-8.58 (m, 2H), 8.32-7.18 (m, 1H), 6.17-6.10 (m, 1H), 4.04-3.85 (m, 1H), 3.85-3.53 (m, 4H), 2.66-2.53 (q, J = 7.5, 2H), 2.41-2.09 (m, 2H)，1.28- 1.19 (t，/= 7.5, 3H)。 C ' 實施例36 . (R)-4-乙基-6-(3-曱基胺某-a比p各咬-1-基）-嘴g定 -2-基月安
2〇 MS (ESI): C12H2〇N5 之計算質量 221.16 ; m/z 實驗值 222.2 [M+H]+ ° 'H NMR (CDC13): 5.61 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 54 200904437 3.72-3.12 (m, 5H), 2.55-2.41 (m, 5H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.93-1.77 (m，1H), 1.27- 1.15 (t, / = 7.3, 3H)。 貫施例37 . 乙基_6_六-0比洛「3，4-bl口比嘻-5_基)_〇密 5 啶-2-基胺
步驟A.(兄7〇_4_乙基·ό_「1_(1_采基-乙基)_六亂_^比洛「3， 4-b~|吼洛-5-基1-哺a定-2-基胺。在4-氣-6-乙基-。密σ定-2-基胺 10 (200毫克，1.27毫莫耳）於EtOH (2.4毫升）中之溶液中加 入吡啶(210微升，2.54毫莫耳)和1-(1-苯基-乙基)-八氫-吡 咯[3,4-b]吡咯(360毫克，1.65毫莫耳）。在90°C下攪拌溶 液2小時。化合物直接藉逆相HPLC純化，產生115毫克 (28%)之期望化合物，為黃色油。 λ» 步驟Β ·(兄及)-(4-乙基-6-六氮-ρ比鳴 f3，4-blρ比洛-5-基)- 嘧啶-2-基胺。將碳上鈀（22毫克）添加至4-乙基-6-[1-(1-苯基·乙基）_六風_ 0比咯[3，4-b]π比咯-5-基]-°密σ定-2-基胺（110 毫克，0.33毫莫耳)於23°C下EtOH (1.0毫升）中之溶液中。 將反應混合物放在Parr氫化器上並與60 psi之氫氣反應6 20 小時。將混合物通過矽藻土過濾，以EtOAc (3 X 10毫升） 沖洗。將形成之溶液濃縮並藉逆相HPLC純化，產生期望 化合物，為無色油（65毫克，86%)。MS (ESI): C12H19N5 55 200904437 之計算質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+。^ NMR (CDCb): 5.61 (s, 1H), 5.22 (s，2H)，3.99-3.54 (m，4H), 3.55-3.42 (m，1H), 3.38-3.23 (m, 1H)，3.16- 3.05 (m，1Η), 3.05-2-94 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.53-2.42 (q, J = 7.1, 5 2H), 2-08'1·96 (m, 1H), 1.83-1.67 (m, 1H), 1.28-1.16(t, / = 7.0, 3田 ° 於實施例38-55中之化合物係利用類似於前述實施例 中所述之方法予以製備。 f 1〇 實施jalg丄4_乙基-6-Γ順式-六i‘-g比鳴~「3,4-(；1吼洛-2-基口密
MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+° ^NMR (MeOD): 6.13 (s, 1H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.87- 3.78 (m, 1H), 3.77-3.58 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1 H), 3.35-3.24 (m, 3H), 2.66 (q, J = 7.5, 2H), 1.32 (t, J = 7.5, 3H)。 20 : (7?,幻-(4_ 乙基-6-八 i.-毗略「3,4-bl 吡啶-6-基）-嘧 啶-2-基 56 200904437
N
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.18 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+° NMR (MeOD): 6.14 (s, 1H), 4.17-3.79 (m, 5 4H), 3.77- 3.60 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 1H), 3.01-2.80 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.09-1.78 (m, 4H)，1.44-1.24 (m, 3H)。 實施例40 : 4-環丙基-6-(4-甲某-哌畊-1-基）-嘧啶-2-基胺 10
I MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 5.81 (s, 1H), 4.75 (s, 2H)， 15 3.63-3.54 (t, J = 4.9, 4H), 2.46-2.40 (t, J - 5.0, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 1H)? 1.00-0.94 (m, 2H), 0.89-0.82 (m5 2H). 實施例41: (70-(4-環丙某-6-3-甲基胺某-吡咯啶-1-基)-嘧咭 20 -2-基胺 57 200904437
N
αΝΗ MS (ESI): C^HM5 之計算質量 233 16 ; m/z 234.2 [M+Hfo^NMRiCDCls)： 5.58 (s5lH) 5 4W (m，1H)，W (m, 5H)，L (s(，，^ 2.21-2.10 (m，1H)，2.04-2.00 (m, 1H), l 88_177 (m，m)， C 1.77-1.67 (m，1H)，1.00-0.91 (m，2H)，〇.89-〇 82 (m, 2H)。’ 實施例42」七環丙基-6-(順式：八隻j^4_bl吡啶_6_某)_ 10 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): CmHziNs 之計异質量 259.18 ; m/z 實驗值 260.2 [M+H]+。4 NMR (DMSO-d6): 12.45 (s, 1H), 15 9.91-9.74 (m, 1H), 8.96-8.83 (m, 1H), 8.12-7.21 (m, 2H), 6.06 (s, 0.3H), 6.00 (s, 0.7H), 3.96-3.63 (m, 5H), 3,22-3.12 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.88-1.60 (m, 4H), 1.19-1,04 (m，4H)。 20 貫施例43 . 4-¾ 丁基-6-p辰p井-1 -基-嘴p定-2-基胺 58 200904437
N
MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+。4 NMR(DMSO-d6): 12_67 (s, 1H), 9.45 (s, 5 2H), 8.33-7.25 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.16-3.88 (m, 4H), 3.28-3.15 (m, 4H), 2.37- 2.19 (m, 4H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.90-1.78 (m，1H)。 貫施例44 · 4_壞丁基-6-(4-曱基-口底口井-1-基）-口密口定-2-基月安
MU
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.18 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。^.NMR (CDC13): 5.82 (s，1H)，4.81 (s, 2H), f： 、 3.60 (t, J = 4.9, 4H), 2.44 (t, J = 5.0, 4H), 2.32 (s, 3H), 15 2.28-2.18 (m, 5H), 2.07- 1.93 (m，1H), 1.91-1.78 (m, 1H)。 貫施例45 .(及)-4-(3-月安基-六乳p比口定-1 -基)-6-壞丁基-口密口定 _ 2 _基月安
59 200904437 MS (ESI): CuHnN5之計算質量247.l8 ; m/z實驗值 248.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.84 (s，1H)，4.91 (s，2H)， 4.32-4.16 (m，1H)，4.09-3.98 (m, 1H)，3.49-3.43 (m, 1H)， 3.40-3.26 (m, 1H), 3.11- 2.64 (m, 4H), 2.36-2.15 (m, 4H), 5 2.12-1.93 (m，2H), 1.91-1.71 (m, 2H), 1.65-148 (m, 1H/ 1.44-1.22 (m，1H)。 ’ 實施例46:⑻-4-環丁基-6-(3-甲基胺篡-Ρ|：ί^唆_丨_g定 -2_基月安
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247 18 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+ ° 'H NMR (CDC13)： 5.62 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75-3.52 (m，2H), 3.50-3.39 (m，1H)，3.38-3.20 (m, 3¾ 2.52-2.44 (s, 3H), 2.33- 2.10 (m5 5H), 2.09-1.76 (m, 5H) ° 實施.例4? : 4二環丁基-6-〇§_^_六氫-吼n~3,4_bl吡略_5_其、_ 嘧啶-2-基胺
實驗值 MS (ESI): ChH2^ 之計算質量 259 18 ; m/z 60 20 200904437 260.2 [M+H]+ ° NMR (CDC13)： 5.63 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.39- 3.24 (m, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.31-2.16 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 2.5H), 1.89-1.79 (m, 1.5H), 1.77-1.69 (m, 1H)。 實施例48 : 4-環丁某-6-(Ί値式-六氪-吡略「'4-nl吡咯-2-某）- 嘧啶-2-基胺
MS(ESI): C14H21N5 之計算質量 259.18 ; m/z 實驗值 260.2 [M+H]+〇 !H NMR (MeOD): 6.05 (s, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.85- 3.78 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.69-3.59 (m, ί 2H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.43-3.23 (m, 3H), 2.44-2.26 (m, 4H)，2.21-2.07 (m，1H)，1.99- 1.89 (m，1H)。 實施例49 : 4-環丁某-6-(順立曱基 _2_基）-0密口定-2-基胺
61 20 200904437 MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273.20; m/z 實驗值 274.2 [M+H]+ ° lR NMR (CDC13): 5.64 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.44-3.27 (m, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.47- 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 5 2.28-2.14 (m, 5H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H)。 實施例50 : 4-環丁某-6-(順式-八氫-吡咯『3,4-bl吡啶-6-基）二 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273.20 ; m/z 實驗值 274.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 5.61 (s，1H)，4.85 (s，2H)， 3.69-3.17 (m，6H), 3.06-2.92 (m，1H)，2 69_2.61 (m，1H)， 2.44-2.12 (m，5H), 2·08- 1.91 (m, lH)，L89_1·57 (m，4H)， 1.55-1.43 (m, 1H)。 實施例51 : Γ凡璟丁篡-6- -6-基哺唆-2-基胺
62 200904437 MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273.20 ; m/z 實驗值 274.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 5.61 (s，1H), 4.85 (s，2H), 3.69-3.17 (m, 6H), 3.06-2.92 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.44-2.12 (m, 5H), 2.08- 1.91 (m, 1H), 1.89-1.57 (m, 4H), 5 1.55-1.43 (m, 1H)。 貫施例52 . 4-¾己基-6-(4-曱基-嗓^井-1 -基"密。定_2_某_胳
MS (ESI): C15H25N5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 276.2 [M+H]+。NMR (CDC13): 5.80 (s，1H), 4.71 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.1, 4H), 2.44 (t, J = 5.1, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.93-1.86(m, 2H), 1.85- 1.77 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.47-1.18 (m, 6H)。 貫施例53 · (7〇-(4-玉展己基-6-3·曱基月安基_口比叹。定_i_某口密口定 -2-基月安
MS (ESI)·· C15H25N5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 63 200904437 276.2 [M+H]+。NMR (CDC13): 5.59 (s, 1H)，5.3〇 (s，2H) 4.69 (s, 2H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.46-3.38 (m， 3.37-3.29 (m, 1H)，2.47 (s， 3H), 2.36-2.26 (m, 1H) 2.22-2.12 (m, 1.5H), 1.95-1.77 (m, 5.5H), 1.76-1.68 (m im 5 1.47-1.17 (m, 6H)。 ’ 實施: 4-環己基-6-(順式-六氫.』比咯「3 4_bl咐υ 嘧啶-2-基胺 土
10 MS (ESI): CmH25^之計算質量287 21 ; m/z實驗值 288.2 [M+H] ° *H NMR (CDC13): 5.59 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.02-3.81 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.35- 3.22 (m, 1H), 3.21-2.94 (m, 2H), i 2.91-2.78 (m, 1H), 2.76-2.40 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.12-1.96 (m，1H)，1.94-1.86 (m, 2H)，1·85 77 (m，2H)， 1.76-1.67 (m，2H), 1.48-1.17 (m, 5H)。 魏例％ :-4-環己基物比咬冬美 20 嘧啶-2-某胺 64 200904437
MS (ESI): C17H27N5 之計算質量 301.23 ; m/z 實驗值 302.2 [M+H]+ ° lK NMR (CDC13): 5.59 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 5 3.72-3.27 (m, 6H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.47-2.23 (m, 2H), 2.01 -1.86 (m, 2H), 1.85-1.55 (m, 6H), ；x 1.55-1.19 (m，6H)。 貫施例56 · 4-口辰口井-1-基-6-(四鱼,-口夫口南-3-基)-口密口定-2-基月安 10
步驟A . 2-胺基-6-(四亂-σ夫喃-3-基）-3H-嘴°定-4-嗣。 \ --— --- 在3-酮基-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸乙酯（4.0克，21.5毫莫 15 耳)和胍氯化氫(2.6克，27.2毫莫耳)於23°C下MeOH (125 毫升）中之溶液中小批小批地加入第三•丁氧化釺（3.4克， 30.3毫莫耳），歷時5分鐘。在80°C下加熱反應18小時。 將混合物過濾，同時加熱以去除不可溶鹽，並將過濾物濃 縮，得到油，將其以水(〜25毫升）稀釋並以EtOAc (8 X 50 20 毫升）萃取。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液清洗，予 以乾燥及濃縮，獲得殘餘物。將水液部分濃縮，得到固體 65 200904437 殘餘物，將其收集並以MeOH沖洗。將殘餘物及固體物 質合併及層析(2MNH3於MeOH/EtOAc中）’提供2.02克 之產物，為白色固體（51%)。MS (ESI): 之計算 質量 181.1 ; m/z 實驗值 182.2 [M+H]+。4 NMR(CDC13): 5 5.66 (br s, 1H), 3.93-4.01 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.28-3.31 (m5 2H), 3.16-3.24 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 2.05-2.15 (m，1H)。 , 步驟B · 4-氦-6-(四氳-p夫喃-3-基唆-2-某胺〇將2- 胺基-6-(四氫-吱喃-3-基）-3Η-α密咬-4-酮（1.5克，8.28毫莫 10 耳）、氯化四乙铵(2.7克，16.3毫莫耳)和二甲基苯胺（14 毫升，11.1毫莫耳)於乙腈(15毫升）中之懸浮液以氧氣化 石舞(2.4宅升’ 26.2毫莫耳）處理，並在11〇。〇下加熱2〇分 I里。將形成之〉谷液冷卻至室溫並予以濃縮至最小體積，用 吸管吸取於碎冰上。將水液部分以m〇Ac(3 χ5〇毫升）萃 15 取。將合併之有機層以飽和NaHC03水溶液鹼化至ρΗ〜7。 將有機°卩为分離’乾燥及濃縮。將粗製物層析 (MeOH/Ci^Cl2)，產生680毫克(42%)之產物，為淺橘色 泡沫。4 NMR (CDC13): 6.59 (s, 1H), 5·16 (br s，2H) 4.00-4.10 (m, 2H), 3.85-3.91 (m, 2H), 3.28- 3.35 (m, 1H)! 20 2.25-2.34 (m, 1H), 2.08-2.18 (m,lH) ° ’ 免显-胺基各垣嘧啶-4-甚^ 金將4-氯-6_(四氫_呋喃_3_基)_嘧啶 2基胺(500毫克，2.51毫莫耳）、N-BOC喻α井（960毫克， 5」5毫莫耳)和錢(遞微升，6]毫莫耳)於Et〇H⑼毫 66 200904437 升）中之溶液在90°C下加熱4小時。當冷卻至室溫時，形 成厚沉澱，將其藉過濾收集。以EtOAc沖洗，獲得125 毫克白色固體。將過濾物濃縮並以Et20-Et0Ac (1:1)研 磨，產生額外600毫克物質（82%合併後）。MS (ESI): 5 C17H27N503 之計算質量 349.2; m/z 實驗值 350.3 [M+H]+。 !H NMR (CDC13)： 5.86 (s, 1 H), 4.70 (br s, 2H), 3.90-4.07 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.45-3.50 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.09- 2.18 (m, 1H), 1.48(s,9H)。 10 步'驟 D . 4 _ 口底 口井 _ 1 - - 6 _ (四亂-口夫喃 _ 3 - ) _ 口密口定 _ 2 _
胺。將4-[2-胺基-6-(四鼠-σ夫喃-3-基°密σ定-4-基]-味。井-1 _ 曱酸第三-丁酯（600毫克，1.72毫莫耳)於曱酸（10毫升）中 之溶液以6.ON HC1 (2毫升）處理並在室溫下攪拌2小時。 將混合物以MeOH (10毫升）稀釋及濃縮。重覆此過程2 15 次，產生295毫克白色固體，為鹽酸鹽。將粗製物層析(2M NH3K MeOH/ CH2C12 中），得到 133 毫克（50%)游離鹼， 1 為灰色固體。MS (ESI): C12H19N50之計算質量249.1 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 6.86 (s, 1H)，4.78 (br s, 2H), 3.98-4.07 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.54-3.58 20 (m, 4H), 3.22 (p, J = 15.0, 7.3, 1H), 2.89-2.93 (m, 4H), 2.10-2.30 (m, 4H)。 於實施例57-65中之化合物係利用類似於前述實施例 中所述之方法予以製備。 67 200904437 實施例57 . 4-(4-甲基-°底°井-1 -基)-6-(四jl-p夫喃-3-基)-痛口定_ _2_基胺
5 10 MS (ESI): C13H21N50 之計算質量 263.1 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.87 (s，1H)，4.84 (br s, 2H), 3.98-4.06 (m, 2H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.20-2.29 (m，1H), 2.08-2.18 (m，1H)。 貫施)例58 . 4-p底p井-1 -基-6-(四胤-p底喃-4-基）-〇密g定-2-基胺
15 MS (ESI): C13H21N50 之計算質量 263.17 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.80 (s，1H)，5.16 (br s， 2H), 4.03- 4.08 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 4H), 3.50 (dt, J = 11.4, 3.0, 2H), 2.90-2.94 (m, 4H), 2.58-2.67 (m, 1 H), 1.73-1.85 (m, 4H)。 貫施例59 . 4-(4-曱基-口底口井-1 _基）-6-(四乳-口底喃_4_基）-口密〇定 68 20 200904437 -2-基胺
MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.19 ; m/z 實驗值 5 278.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.81 (s, 1 Η), 4·74 (br s， 2H), 4.05 (dt, J = 11.2, 3.2, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 3.45-3.52 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.43-2.46 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.82 (m，4H)。 10 實施例60 · (i〇-4-(3-曱基胺基-p比咬p定_i·某)四氫-p底p南 -4-基）-口密口定-2 _基月安
'NH 15 MS (ESI): CmHmNsO之計算質量277 19 ; m/z實驗值 278.2 [M+H] ° !H NMR (CDC13): 5.60 (s, 1H), 4.72 (br s, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H), 3.30-3.70 (m, 7H), 2.53-2.61 (m, 1H)，2.48 (s，3H)，2.11- 2.20 (m，1H), 1 73 1 86 (m，5H)。 20 69 200904437
MS (ESI): C16H25N50 之計算質量 303.21 ; m/z 實驗值 304.2 [M+H]+ 〇 lR NMR (CDC13): 5.60 (br s, 1H), 5.1-5.5 5 (br s, 2H), 4.02-4.08 (m, 2H), 3.02-3.57 (m, 6H), 2.96-3.04 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.22-2.42 (m, 1H), 1.48-1.88 (m, 8H)。 實施例62 : 4-芊基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C15H19N5 之計算質量 269.35 ; m/z 實驗值 ( 270.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 7.22-7.35 (m, 5H), 5.68-5.75 (br s, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.9-4.10 (br s, 1H), 3.84 15 (s，2H)，3.48-3.54 (m，4H), 2.85-2.90 (m，4H)。 實施例63 r基）-嘧啶-2-某脸 4-苄基-6-(4-曱基-哌畊-1
70 200904437 MS (ESI》C16H21N5之計算質量283.37 ; m/z實驗值 284.2 [M+H]+ ° ι¥ί NMR (CDC13)： 7.20-7.32 (m, 5H), 5.73 (s, 1H), 4.75 (br s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.5-3.55 (m, 4H), 2.38-2.45 (m，4H)，2.32 (s, 3H)。 實施例64 : 芊某-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧哈^ 基胺
10 MS (ESI》C16H21N5之計算質量283.37 ; m/z實驗值 284.2 [M+H]+〇 'H NMR (CDC13): 7.18-7.32 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 4.83- 4.85 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.2-3.7 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.05-2.15 (m，1H)，1.74-1.84 (m, 1H)。 |c 貫施例65 . (7?,i〇-4-卞基-6-(八氣 口定-2-基月安
MS (ESI): Ci8H23N5 2^鼻質量 309.41 ; m/z 實驗值 20 310.2 [M+H]+= 'H NMR (DMSO-d6)： 12.90-12.95 (br s, 1H), 10.10-10.22 (m, 1H), 9.0-9.10 (m, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H), 71 200904437 6.24 (s, 1H), 3.65- 3.95 (br m 6ΗΊ ，m、，⑽)，3.48-3.58 (m, 1H)， 3.12-3.16 (m, 1H), 2.60-2.90 (m 2H) i V160-1.80 (m, 4H)。 5 實施例处· m — 氫-4g坐口林-2-基
物係由3-環己基_3_酮基_丙酸乙g旨， 10 .^ A D , 曰利用類似於實施例 步~ A-B中所述之方法予以製備。 四氣_树峨_2_ 紐。將4-氣-5,6,7,8-四氫+坐喷_2_基胺（1〇〇毫克，〇 % 毫莫耳）、N_曱基^井(91微升，15毫莫耳)和聊⑽ 微升，Li毫莫耳)於；EtOH (2毫升）中之溶液在航下加 熱16小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮，將粗殘餘物純 化（2M NH3於MeOH/CH^Cl〗中），產生白色固體（31毫 克，23%)。 MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.3 ; m/z 實驗值 248.2 [M+ H]+。A NMR (MeOD): 3.30-3.23 (m，4H)，3.21 (dt, J = 3.3, 1.6, 1H), 2.49 (t, J = 6.7, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 2.36 (t, J = 5.9, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H)。 72 20 200904437 於實施例67-75中之化合物係利用類似於實施例66 中所述之方法予以製備。 膏施树ϋ丄Ιζϋ哌畊-1-某V5.6.7.8-四i.-4崦咁-2-某胺 5
MS (ESI): CuHnN5之計算質量233.2 ; m/z實驗值 234.2 [M+H]+ ° lU NMR (MeOD)： 3.28-3.20 (m, 4H), 2.85 (t, 10 J = 4.8, 4H), 2.53 (t, J - 6.6, 2H), 2.39 (t, J - 5.9, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.65- 1.56 (m, 2H)。 實施例68 : (i?)-4-(3-胺基-p比口各6.7.8-四氫 口林-2 -基月安
MS (ESI): C12H19N5之計算質量233 2 ; m/z實驗值 234.2 [M+H]+。 20 : 曱小某_5 6,7 8_四氣_喊 唑咁-2-某胺 73 200904437
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 248.4 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 3.67-3.55 (m，2H), 5 3.53-3.45 (m, 1 H), 3.28 (dd, J = 11.0, 5.5, 1 H), 3.06 (p, J =6.0, 1H), 2.58-2.45 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.4, 2H), 2.24 (s, 3H) 2.01-1.90 (m, 1H), 1.68-1.45 (m, 5H)。 10 實施例70 :(凡70-4-(六氫-吡咯「3.4-bl吡咯-5-基）-5,6,7,8-四氫_α奎唾P林_2-基胺
MS (ESI): C14H21N5 之計算質量 259.2 ; m/z 實驗值 260.2 [M+H]+。 15 實施例71:4-(順式-八氫-吡咯「3.4-~01吡啶-6-基）-5,6,7,8-四 乳-口奎口坐口林_2 -基月安
% 74 200904437 MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273.4 ; m/z 實驗值 274.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 3.87-3.74 (m，2H)， 3.66-3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 11.7, 1.6, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 12.2, 3.6, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 5 2.67-2.58 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.60-1.44 (m，2H)。 實施例 72 : (7?,i〇-4-〔八 i,-吡咯『3.4-bl吡啶-6-基V5,6,7,8- 10 四氫奎唑咁-2-基胺
MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273·4 ; m/z 實驗值 274.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 3.87-3.74 (m，2H)， L 3.66-3.59 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 11.7, 1.6, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 2.96 (dt, J = 12.2, 3.6, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.34-2.24 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H), 1.73-1.60 (m, 2H), 1.60-1.44 (m，2H)。 實施例 73 : 二氮雜-譬環[2.2.11 庚-2- 基）-5,6,7,8-四氫-咚吔u林某胺 75 20 200904437
nh2 人 N^N
MS (ESI): C13H19N5 之計算質量 245.2 ; m/z 實驗值 246.2 [M+H]+。 實施例74 : 4-(4-甲某-哌畊-1-某V6,7-二氫-5H-環戊某 -2-基胺
10
MS (ESI): CuHiNs之計算質量233.16 ; m/z實驗值 234.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 4.75 (s，2H)，3.68 (t，J = 9.8, 4.8, 4H), 2.91-2.85 (t, J = 14.4, 7.0, 2H), 2.73-2.66 (t, J =15.6, 7.7, 2H)，2.47 -2.42 (t，10.0, 5.0, 4H)，2.31 (s， 3H)，2.03- 1.94 (qt，《/= 15.5, 7.9, 2H)。 15 f施例75 : (R)-4-(3-里基胺基小基)〇二氫_5H_ 環戊基嘧啶-2-某胺
76 200904437 MS (ESI): C12H19N5 之計算質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.2 [M+H]+° !H NMR(CDC13)： 4.88 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 2.7H), 3.72- 3.61 (m, 1.3H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 2H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 5 2.14-2.04 (m，1H), 2.02-1.90 (m, 2H)，1.83-1.74 (m, 2H)。 於實施例76-79中之化合物係利用類似於實施例66 中所述之方法予以製備。 實施例76 : 4-第三-丁基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺 10
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。 實施例77 : 4-第三-丁基-6-(4-曱基-哌畊-1-基嘧啶-2-基胺
20 MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.3 [M+H]+。 77 200904437 實施例78 : (R)-4-第三-丁基-6-Π-甲基胺基-吡咯啶-1-基）- 嘧啶-2-基胺
,μΝΗ 5 MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.3 [M+H]+。 貫施例79 .(足i〇-4-第二-丁基-6-(八-口比洛f3，4-b~l口比口定-6-基）-口密口定-2 -基月安
MS (ESI): C15H25N5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 276.3 [M+H]+。 k . 15 中間體1 · 3- (4-曱基> -四氮-口底喃-4-基）-3-酉同基^-丙酉复乙酉旨
步驟A : (4-甲基·四氫_哌喃-4-基曱醇。將4-曱基_ 20 四氫底喃-4-甲酸曱酯（Regan, J·等人 J· Med· Chem· 2002, 78 200904437 45, 2994- 3008 ; 9·9 克，63 毫莫耳)於 CH2C12 (400 毫升) 中之-78°C溶液以IBAL-H (1.0 Μ於CH2C12中；125毫升， 125毫莫耳）處理。攪;掉形成之混合物1小時，然後以£t〇Ac (200毫升)及飽和NI^Cl水溶液稀釋。將混合物以飽和酒 5 石酸鉀鈉水溶液處理，使回溫至室溫，並攪拌45分鐘。 將混合物以CH^Cl2 (4x)萃取’以飽和NaCl水溶液清洗合 併之萃取物’予以乾燥及濃縮。層析(Et〇Ac/己烷)提供為 f 無色油之標題化合物(5.6克，69%)。光譜數據與pcTinti
Pat. Appl. Publ. No. WO 2006/ 001752 中所報告者相合。 l〇 步驟B : 4-甲基-四氳-p底喃-4-甲酸：。名曱華氣„底 喃-4-基)-曱醇（1.5克，11.5毫莫耳)於CH2C12之溶液中加 入戴斯-馬丁過氧蛾(Dess-Martin periodinane) (5.8 克，14 毫莫耳)於CI^Cl2 (30毫升）中之懸浮液。於7〇分鐘後， 將異質混合物以EkO (100毫升）稀釋，攪拌1〇分鐘，以 15 lNHaOH(10毫升）處理，並再攪拌1〇分鐘。將混合物過 濾並將過濾物濃縮。藉層析純化殘餘物，得 到標題化合物（1.01克，68%)，為無色揮發油。光數^ 與 PCT Inti. Pat. Appl· Publ. No. WO 2006/001752 中所報 告者相合。 20 盘3-Ιΐ^-四氧二酮某_而酉w II。在BF3.〇Et2 (0.350毫升，2.5〇毫莫耳)和疊氮乙酸乙 醋（0.390毫升，3.42毫莫耳）之溶液中加人4_甲基-四氣_唆 喃-4-曱酸（350毫克，2‘73毫莫耳)於现⑶（15毫升）中 之溶液。於20分鐘後，將混合物倒入半飽和之Ν&α水溶 79 200904437 液中並以CH2C12萃取。將合併之有機層乾燥及濃縮。層 析(EtOAc/己烷）得到標題化合物(461毫克，79%)，為無 色油。MS (ESI): 之計算質量214.1 ; m/z實驗值 215.2 [M+H]+。4 NMR (互變異構物之混合物；CDC13): 5 12.5 (s, 0.5H), 5.05 (s, 0.5H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.76-3.53 (m, 2H), 5.52 (s, 3H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.56- 1.47 (m, 2H), 1.26-1.22 (m，3H), 1.38-1.34 (m, 3H)。 中間體2 : 3-環戊基-2-曱氧基-3-酮基-丙酸甲酯 10 〇 〇
標題化合物係利用類似於Tetrahedron 1998, 44, 1603-1607中所述之方法予以製備：將BF3.OEt2 (2.1毫 15 升，16.3毫莫耳）添加至二乙酸亞碘醯苯(5.2克，16.3毫 % 莫耳）於MeOH (40毫升）之懸浮液中。將形成之混合物添 加至3-環戊基-3-酮基-丙酸乙酯（3.0克，16.3毫莫耳）中， 並在室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮至總體積之一半，以 飽和NaHC03水溶液停止反應，並以CHC13 (2x)萃取。將 20 合併之有機層乾燥及濃縮並將粗殘餘物純化（EtOAc/己 烷），產生無色油（1.5 克，43%)。iHNMR^MeODyiACs， 1 Η), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s，3H)，3.3- 3.2 (m, 1H), 1.9-1.5 (m, 8H)。 80 200904437 中間體3 : 3-酮基-4-吡啶-4-基-丁酸乙酷 N^ri Ο Ο 將吡啶-4-基-乙酸鹽酸鹽（1.73克，10毫莫耳）於 (:¾¾ (50毫升）中之溶液以三乙胺(2.〇9毫升，15毫莫耳) 處理’接著以1，Γ-幾基二p米吐(2.43克，15莫耳）處理。於 4小時後，將溶液逐滴添加至2,2-二甲基_[1,3]二。惡院_46_ 二酮(麥氏酸(MeldrUmisacid); 1.73克，12毫莫耳)和吼咬 (I·63毫升，2〇毫莫耳)於0¾¾ (5〇毫升）中之溶液。使 反應混合物緩慢回溫至室溫，並攪拌18小時。將混八物 =邮㈣清洗’並將_層乾燥及濃縮。餘殘餘物溶 解於EtOH (100宅升）中並在迴流下加熱4小時。使混人 物冷卻至室溫及濃縮。藉層析純化殘餘物（Et〇Ac/己烷）: 得到標題化合物(411毫克，15%)，為淺黃色油。MS(ESI) CuH^NO3 之計算質量 207.1 ; m/z 實驗值 208.1 [M+H]+。 NMR (CDC13)： 8.57 (dd, J = 4.4, 1.6, 2H), 7.16 (dd, J = 4.4, 1·6, 2H)，4.20 (q, J = 7.2, 2H), 3.88 (s，2H)，3.51 (s, 2H)，1.28 (t,/= 7·2,3Η)。 土_^_體4 : 3-酮基-3-(四氫-呋喃_3_其）_丙酸乙酯
逐滴將乾燥乙酸乙酯（10.8克，12毫升，122.5毫莫耳) 200904437 添加至雙（三曱基曱矽基）醯胺（1M於己烷中；1〇〇毫升)於 -78°C之THF(200毫升）溶液中。於_78〇C下3〇分鐘，將混 合物以四氫··呋喃-3-甲酸甲酯（6.0克，46.1亳莫耳)於THF (50毫升）中之溶液處理。於_78°C下4小時後，以飽和 5 NH#水溶液停止反應’回溫至室溫，並以Et〇Ac (5 χ乃 毫升）萃取。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液清洗，予 以乾燥及濃縮’產生無色油。於Si〇2 (EtOAc/CH2Cl2)上層 析，得到標題化合物(3.3克）。 於實施例80-255中之化合物係根據前述實施例中所 10 述之方法由適當之β-酮酯或1，3-二酮予以製備。所使用之 β-酮酯或1，3-二酮可獲自商場或利用中間體1_4所述之方 法予以製備。 實施例80 :(及)-4-(3-胺某-吡咯啶-1-基V6-瓖戊基-嘧嘧-9, 15 基胺
MS (ESI): C13H21N5 之計算質量 247.2 ; m/z 實驗值 248.2 [M+H]+° !H NMR (MeOD): 5.72 (s, 1H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.54- 3.32 (m, 1H), 3.32-3.15 (m, 1H), 2.92-2.71 (m 1H), 2.24 (ddd, J = 12.8, 12.7, 6.4, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 3H)，1.74- 1.63 (m, 4H)。 82 200904437 貫施例81 :(足及)-4-?哀戊基-6-(八氣-〇也0各[3,4-131吼°定::^：;^^ 嘧啶-2-基胺
5 MS (ESI): C16H25N5 之計算質量 287.2 ; m/z 實驗值 288.3 [M+H]+。NMR (MeOD): 5.77-5.68 (m，1H) 、 3.65-3.25 (m, 5H)，2.91 (td, / = 12.3, 3.8, 1H), 2.86-2.74 (m 1H)，2.66-2.55 (m，1H)，2.47-2.25 (m, 1H)，2.05-1.89 (m， 2H), 1.88-1.73 (m, 4H), 1.75-1.58 (m, 4H), 1.54-1.44 (m? i 10 H)。 實施例82: 4-環戊基-6-(順式-5-甲某-六j.-吡咯「3,4-b2^_ -2_基）-°^0定_2_基月安
15
MS (ESI): C16H25N5 之計算質量 287.2 ; m/z 實驗值 288.3 [M+H]+° lR NMR (CDC13): 5.77 (s, 1H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.46- 3.37 (m, 3H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 9.8, 4.1, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.92 (m? 2H)，1.84-1.75 (m, 2H), 1.73-1,62 (m，4H)。 83 20 200904437
嘧啶-2-某胺
5 MS (ESI): Cl5H23N5 之計算質量 273.2 ; m/z 實驗值 274.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13): 5.63 (s, lH), 5.36-5.13 (m 2H)，3.97- 3.85 (m，1H)，3.78-3.63 (m，1H), 3.64_3.54 (m， 1H)，3.56-3.42 (m，1H)，3.38-3.22 (m, 1H), 3.20-3.04 (m 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.92- 2.75 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 10 3H)，1.86-1.57 (m, 7H)。 ’ 實施例84 : 4-環戊基:6-(順式-i，7-二氮雜_螺「4,Μ壬基）_ 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): Ci6H25N5 之計算質量 287.2 ; m/z 實驗值 288.2 [M+H]+° lU NMR (MeOD): 5.72 (s, 1H), 3.68-3.27 (m, 4H), 3.07- 2.88 (m, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 4H)，1.93-1.74 (m，6H)，1.74-1.57 (m, 4H)。 84 20 200904437 貫施例85 : 4-(3-胺基-°丫丁1^-1-基）-6-環戍基-痛ΰ定-2-甚将
MS (ESI): CuHigNs 之計异質量 233.16 ; m/z 實驗值 234.3 [M+Hf 〇 'H NMR (MeOD): 10.97-8.73 (br. s, 3H), 7.73 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30-4.07 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.11- 1.89 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 4H)。 10 實施例86 : 4-環戌基-6-(反式-六氫-吡略 基)-嘧啶-2-基胺
15 MS (ESI): C16H22N50 之計算質量 289.2 ; m/z 實驗值 290.2 [M+H]+° lR NMR (MeOD): 5.62 (s, 1 H), 4.72 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 11.7, 2.5, 2H), 3.77 (dt,\/ = 11.7, 2.9, 1H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.20 (t, J = 9.8, 1H), 3.13-3.03 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 12.3, 1.9, 2H), 2.86 -2.76 (m, 1H), 2.07-1.91 20 (m, 4H)，1.83-1.57 (m, 4H)。 85 200904437 貫方包4歹1J 87 . 4-¾戍基_ό_(六览-口比^各|~3，4_c"|口比口各_2_基）_°密p定 _2_基胺
5 MS (ESI): C15H23N5 之計算質量 273.2 ; m/z 實驗值 274.3 [M+H]+。 實施例88 : 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯「3,4-blH，41咩畊-6-基)_σ密σ定_2_基胺
MS (ESI): C15H23N50 之計算質量 289.19 ; m/z 實驗值 i 290.2 [M+H]+。 15 實施例89 : (2-胺基-乙基）-6-異丙基-嘧啶-2,4-二胺
MS (ESI): C9H17N5 之計算質量 195.15 ; m/z 實驗值 86 200904437 196.2 [M+H]+〇 ^NMR (MeOD): 8.11 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.8, 2H), 3.21 (t, J = 5.8, 2H), 2.81 (td, J= 13.7, 6.8, 1H), 1.29 (d, 7= 6.9, 6H). 5 實施例90 : 4-(3-胺基-p丫丁唆-1-基）-6-異而基痛咕_2_基胺
MS (ESI): CnjHnNs之計算質量207.3 ; m/z實驗值 10 208.3 [M+H]+〇 NMR (CDC13): 12.95 (s, 1H), 8.87 (s, 3H), 8.29-7.56 (br s, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 8.0, 1 H), 4.36 (dd, /= 10.3, 8.0, 1H), 4.27 (dd, J = 10.5, 4.2, 1H), 4.20 (dd, J = 10.9, 4.4, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 2.81 (td, J = 13.8, 6.9, 1H), 1.24 (d, J = 6.9, 6H)。
I 貫施例91 . 4-( 1，7-二氮雜-螺「4,4~|壬-7-基）-6-異丙基-p密 _2_基月安
20 MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.2 ; m/z 實驗值 262.1 [M+H]+ ° NMR (CDC13): 5.52 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 87 200904437 3.59-3.20 (m, 4H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.58 (td, J = 13.8, 6.9, 1H)，1.95-1.85 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.14 (d, *7 = 6.9, 6H)。 ’ 堂迤例.92 LN4：^··胺某_乙基)_6-異丙某-N4-甲篡-嘧啶-2.4-二胺
MS (ESI): Ci〇Hi9N5 之計算質量 2〇916 ; m/z 實驗值 10 210.2 [M+H]+。 實施例93 : 4-(農式-六氫· 丙基-口密口定-2_基胺
15 MS (ESI): CnH^NsO之計算質量263 17 ; m/z實驗值 264.2 [M+H]+。 實毺例 94 : 4-(至立 20 丙基-嘧啶-2-基胺· 88 200904437
MS (ESI): C13H21N50 之計算質量 263.17 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。 實施例95 : 4-異丙基-6-(4-甲基-哌啡-l-基）-嘧啶-2-基胺
10 MS (ESI)·· C12H21N5 之計算質量 263.17 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。
實施例96 : 4-(4-甲基-哌畊-1-某V7,8-二氤-5H-哌喃「4,3-dl 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C12H19N50 之計算質量 249.16 ; m/z 實驗值 250.3 [M+H]+。（H NMR (CDC13): 4.69 (s, 2H)，4.50 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.1,Hz, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.74 (t, J = 89 15 200904437 6·1，Ηζ，2H)，2.50-2.45 (m，4H)，2.33 (s, 3H)。 實施例97 :(足幻_4-(八氫·吡咯[3.4-bl吡啶-6-某V7.8-二氤 -5H-唆喃「4,3-(1>密°定-2-某脸
MS (ESI): C14H21N50 之計算質量 275.2 ; m/z 實驗值 276.3 [M+H]十。1H NMR(DMS〇_d6): 12.97-12.63 (brs, 1H), 10 9.99 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 4.95-4.79 (m, 1H), 4.74 (d, J = 13.5, 1H), 4.05-3.63 (m, 7H), 3.16 (d, J = 12.1, 1H)，2.91-2.57 (m，4H)，1.95- 1.56 (m, 4H)。 實施例98 : (i〇-4-(3-胺基_-°屯洛啶-i-基二氪-5H-哌喃 i 「4,3-dl嘧啶-2-基胺
MS (ESI): CuH17N50 之計算質量 235.14 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。 90 200904437 實施例99 : (70-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1_基）-7,8-二氤 -5H-哌喃f4,3-dl嘧啶-2-基胺
5 MS (ESI): C12H19N50 之計算質量 249.16 ; m/z 實驗值 250.3 [M+H]+。 實施例100 : 4-哌畊-1-基-7,8-二氤-5H-哌喃[4,3-dl嘧啶-2- 基胺
MS (ESI): CnH17N50 之計算質量 235.14 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。 \ 15 貫施例101 . 4 - 丁基_5_甲氧基_6_口辰口井_ 1 _基-口密口定_2_基月安 nh2
MS (ESI): C13H23N50 之計算質量 265.2 ; m/z 實驗值 266.1 [M+H]+ ° lR NMR (MeOD): 4.30 (s? 4H)? 3.69 (s? 3H)? 91 200904437 3.43-3.37 (m, 4H)，2.73-2.66 (m，2H)，1.68 (td, / = 15.5, 7,6 2H), 1.51-1.39 (m，2H)，0.99 (t，= 7·3, 3H)。 實施例102 : 4-丁基-6-『1，_4~|二惹^衰庚烷_1_基_5_甲 5 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C14H25N50 之計算質量 279 21 ; m/z 實驗值 280.2 [M+H]+。 10 實施」列lQj : 4-(3-胺.基-α丫丁喷丁基-5-曱氧等二^ 口定-2-基胺
15 MS (ESI): C12H21N5O 之計异質量 251.2 ; m/z 實驗值 252.2 [M+H]+。 實施例104 : (RV4-(3-胺基-吡咯啶基)-6-丁某-5-甲氣基-嘧啶-2-基胺 92 200904437 NH?
'、'NH2 MS (ESI): CiHnNsO之計算質量265.2 ; m/z實驗值 266.1 [M+H]+。 實施例105 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6-丁基-5-曱氣基- 嘧啶-2-基胺
10 MS (ESI): (^Η23Ν50 之計算質量 265.2 ; m/z 實驗值 266.1 [M+H]+。 貫施例106 . 丁基-5-曱氧基-6-(3 -曱基胺基_〇比略唆-1- 基）-口密口定-2 _基月安
MS (ESI): C14H25N50 之計算質量 279.2 ; m/z 實驗值 280.2 [M+H]+。 93 200904437 實施例107:(力-4-丁基-5-甲氣基-6-(3-曱基胺基-吨咯啶-1 基）_ 口密口定-2-基月安 5 10 15
MS (ESI): C14H25N50 之計算質量 279.2 ; m/z 實驗值 280.2 [M+H] +
實施例108 : 4-丁基-5-甲氣基-6-(4-甲基-哌畊-1-基嘧啶 -2-基胺 nh2 丄 N^N
MS (ESI): C14H25N50 之計算質量 279.2 ; m/z 實驗值 280.2 [M+H] + 實施例109 : N4-(2-胺基-乙基）-6-丁基-5-甲氣基-N4-甲某-嘧啶-2,4-二胺
NH, N
爲 MS (ESI)·· C12H23N50 之計算質量 253.2;m/z 實驗值 94 200904437 254.2 [M+H]+。 實施例110 : N4-f2-胺某-乙某V6-丁基-5-甲氣某-嘧嘧_2 4_ 二胺
： MS (ESI): CuHnNsO 之計算質量 239.2 ; m/z 實驗值 240.2 [M+H]+。 10 實施例111 : 4-0-胺基-吖丁啶-1-基V6-環成I-5-甲p其― 嘧啶-2-基胺 nh2 丄
MS (ESI): CuHbNsO之計算質量263.2 ; m/z實驗值 15 264.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 4.97-4.88 (m，1H), 4.64-4.52 (m, 2H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.84-1.67 (m, 4H)。 20 貫施例U2 .一4_裱戊基二遺庚烷某_5_甲氣篡 -嘧啶-2-基胺. 95 200904437
MS (ESI): C15H25N50 之計算質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.2 [M+H]+〇 lH NMR (MeOD)： 4.33-3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 5 3H), 3.58- 3.44 (m, 3H), 3.41-3.34 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, ’ 4H)。 實施例113 : (i〇-4-(3-胺某-吡咯咭-i-基）_6-環戍基-5-甲氳 10 基口密〇定-2 -基胺
MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.2 ; m/z 實驗值 278.2 [M+H]+。 fjfe例114 :(幻-4-環戍某-5-甲氣某-6-(3-曱基胺某-吡咯啶 -1-基)-喊咬-2-基胺
96 200904437 MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.2 [M+H]+。 實施例115 : N4-(2-胺基-乙基）-6-環戊基-5-曱氣基-N4-甲基 5 -嘧啶-2,4-二胺
MS (ESI): C13H23N50 之計算質量 265.2 ; m/z 實驗值 266.2 [M+H]+。 實施例116 : N4-(2-胺基-乙基）-6-環戊基-5-曱氣基-嘧啶 -2，4 二月安
15 MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.2 ; m/z 實驗值 252.2 [M+H]+。 實施例117: 4-Π,41二氮雜環庚烷-1-基-6-甲氧基甲基-嘧啶 _2_基月安 97 200904437
5 10 MS (ESI): C12H19N50 之計算質量 237.2 ; m/z 實驗值 238.2 [M+H]+° lR NMR (MeOD): 6.50 (s, 1H), 4.48-4.42 (m, 2H), 4.24- 4.17 (m, 1.5H), 4.11-3.99 (m, 1.5H), 3.86-3.77 (m, 1.5H), 3.48 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 1.5H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H)。 實施例118 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6-甲氣基甲基-嘧 口定-2-基月安
MS (ESI): C1()H17N50 之計算質量 223.14 ; m/z 實驗值 224.2 [M+H]+。 15 實施例119: 甲氣基甲基-6-0-曱基胺基-吡咯啶-1-基） -嘧啶-2-基胺
98 200904437 MS (ESI): CioHnNsO之計算質量237 2 ; m/z實驗值 238.2 [M+H]+。 實ϋϋ2〇_·: 4-環丙基-6-(2g^_5_曱基_六聽比咯「3,4_c~[吡 5 洛-2-基p定-2-基胺
MS (ESI): Ci4H21N5 之計算質量 259.18; m/z 實驗值 260.3 [M+H]+。A NMR (CDC13): 5.60 (s，1H)，4.60 (s, 2H)， 10 3.67-3.54 (m, 2H), 3.42-3.31 (m? 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.45- 2.36 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.71-1.65 (m，1H)，0.98-0.90 (m，2H)，0.90-0.82 (m, 2H)。 貫施例121 . 4-¾丙基-6-喊p井-1 -基-。密p定-2-基胺
N
MS (ESI): CUH17N5 之計算質量 219.15 ; m/z 實驗值 220.3 [M+H]+° !H NMR (MeOD): 6.21 (s, 1H), 4.32-3.88 (m, 20 4H), 3.36- 3.32 (m, 4H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.27-1.20 (m,2H)，1.13-1.08 (m, 2H)。 99 200904437 實施例122 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-6-環丙某-嘧啶-2-某 m
5 10 MS (ESI): (^印#5之計算質量205.13 ; m/z實驗值 206.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 4.34-4.19 (m，4H)， 1.92-1.86 (m，1H), 1.25-1.17 (m，2H)，1.12-1.06 (m, 2H)。 實施例123 : (i?)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-某X-環丙某-嘧咭-2. 基胺
MS (ESI): CnHpN5之計算質量219.15 ; m/z實驗值 15 220.3 [M+H]+。A NMR (MeOD): 5.93 (s，〇·6Η)，5 91 (s， 0.4H), 4.15-3.59 (m, 5H), 2.60-2.36 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.27-1.19 (m, 2H), l.ll-l.〇4 (m^ 2H)。 ’ 堂座盤.12i: .4-環丙基-6-(順式-六氫-κn 嘧啶-2-基胺 100 20 200904437
MS (ESI): C13H19N5 之計算質量 245.16 ; m/z 實驗值 246.3 [M+H]+= lU NMR (MeOD): 5.92 (s, 1H), 3.98-3.73 (m, 5 3H), 3.72- 3.54 (m, 3H), 3.34-3.20 (m, 4H), 2.00-1.89(m, 1H), 1.25-1.17 (m, 2H), 1.15-1.07 (m, 2H)。 實施例125 · (5)-4-異丙基-6-(3-曱基胺基-吼p各p定_i_基）_口密 咬-2-基胺
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.3 [M+Hf ° !H NMR (CDC13): 5.59 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), t 3.77-3.14 (m, 5H), 2.65-2.49 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.08 (m，1H)，1.91-1.75 (m, 1H)，1.21 (s，3H), 1.19 (s， 15 1H)。 實施例1_26·: 〇S>4-(3_胺·碁二°比炎咬_i_基異丙某_痛说_?_ 基胺
101 200904437 MS (ESI): (：ηΗ19Ν5 之計算質量 221.16 ; m/z 實驗值 222.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6.32-6.26 (m, 1H)， 4.36-4.14 (m, 2H), 4.13-3.86 (m, 3H), 3.09 (q, J = 6.9, 1H), 2.81-2.60 (m, 1 H), 2.54- 2.33 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.9, 5 6H)。 實施例127 : αη-4-Ο-胺基-吡咯啶-1-基）-6-第三-丁基-嘧啶 -2-基月安
MS (ESI)·· C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6.11-5.99 (m, 1H), 4.22-3.96 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 3H), 2.64-2.40 (m, 1H), 2.39-2.12 (m, 1H), 1.40(s, 9H)。 r. \ 實施例128 : 4-第三-丁基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯 F3,4-cl吡咯-2-基嘧啶-2-基胺
20 MS (ESI): C15H25N5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 276.2 [M+H]+ ° NMR (CDC13)： 5.73 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 102 200904437 3.66-3.57 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.47- 2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。 5 實施例129 : (y)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-第三-丁基-嘧啶 -2-基月安
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 10 236.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6.11-5.99 (m, 1H), 4.22-3.96 (m, 2H), 3.95-3.70 (m, 3H), 2.64-2.40 (m, 1H), 2.39-2.12 (m, 1H)，1.40 (s, 9H)。 實施例130 : (S)-4-第三-丁基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基V [ 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 5.71 (s, 1H), 4.80 (s，1H), 20 3.72-3.51 (m, 2H)? 3.49-3.40 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.25 (s, 103 200904437 9H)。 實施例131 : N4-(2-胺基-乙基）-6-第三-丁基-N4-曱基-嘧啶 -2,4_ 二胺
； MS (ESI): CnH21N5 之計算質量 223.18 ; m/z 實驗值 224.4 [M+H]+。 10 實施例132 : 4-第三-丁基-6-(順式-六氫-吡咯|~3,4-cl吡咯-2- 基）-口密口定-2-基月安
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.20 ; m/z 實驗值 15 262.3 [M+H]+。 貫施例133 · 4-(3-胺基-0丫丁 口定-1 -基)-6-弟二-丁基-口密口定-2- 基胺
104 200904437 MS (ESI): CnH19N5 之計算質量 221.16 ; m/z 實驗值 222.3 [M+H]+。 實施例134 : 4-第三-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環Π.2.11辛-3-5 基嘧啶-2-基胺 ‘
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.20 ; m/z 實驗值 262.3 [M+H]+。 10 實施例135 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6-丁基-嘧啶-2-某 m
15 MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6.17-6.13 (m，1H), 4.17-3.95 (m, 2H), 3.94-3.69 (m, 3H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.36-2.17 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 0.98 (t, / = 7.4, 3H)。 實施例136 : 4-丁基-6-(4-曱基-哌畊-1-基）-嘧啶-2-基胺 105 20 200904437
MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+ ° lU NMR (CDC13)： 5.81 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.9, 4H), 2.47-2.39 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.42- 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.34, 3H)。 貫施例137 . 丁基-6-(3-甲基胺基-°比鳴·淀-1 -基）-痛u定 -2-基月$
MS (ESI)·· C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+ 〇 !H NMR (CDC13): 5.57 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.75-3.07 (m, 5H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H)，0.92 (t, = 7.3, 3H)。 實施例138 : N4-(2-胺基-乙某V6-丁基-N4-甲基-嘧嘧 20 二胺 200904437
MS (ESI): 之計算質量223.18 ; m/Z實驗值 224.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6,29 (s，1H)，4·04 (t，j = 5 5.6, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31-3.27 (m，2H)，3.27-3.23 (m, 3H) 2.69-2.61 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H) ( 0.98 (t, J - 7.3, 3H) ° 實施例11_9 ·· 4二丁_基_-6:(順式-5-甲基-六氫-〇比略[3 4-cjojj^o^ 10 -2-基口密口定_2_基月安
i MS (ESI): CisH—5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 276.2 [M+H]+ ° ιΗ NMR (CDC13): 5.61 (s5 1Η), 4.89 (s, 2H), 15 3.67-3.57 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.48- 2.38 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.66-1.56 (m，2H)，1.36-1.29 (m, 2H), 0.92 (t，7·3, 3H)。. 耋_來例14〇 ·· 丁基-_6.-(喔立-六氪ib4「3,4_ci吡咯_5_基）_嘧 20 α定-2-基月安 107 200904437
MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.20 ; m/z 實驗值 262.2 [M+H]+° lU NMR (MeOD): 6.12 (s, 1H), 3.98-3.76 (m, 5 3H), 3.72- 3.56 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 0.98 (t，J = 7.3, 1H)。 實施例141 : 4-丁基-6-〔順式-八氤-吡略「3,4-bl吡啶-6-基）- 10 嘧啶-2-基胺
i MS (ESI): C15H25N5 之計算質量 275.21 ; m/z 實驗值 276.2 [M+H]+° lR NMR (MeOD): 6.15 (s, 1H), 4.15-4.04 (m, 15 1H), 4.01- 3.76 (m, 3H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 3.00-2.77 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.76- 1.65 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 3H)。 20 實施例142 : 4-丁基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺 108 200904437
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+° !H NMR (MeOD): 6.49 (s, 1H), 4.35-3.97 (m, 5 4H), 3.45- 3.34 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H)，1.50-1.38 (m, 2H)，0.98 (t，= 7.4, 3H)。 實施例143 : 4-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環「3.2.11辛-3-基）-嘧 咬-2-基胺
MS (ESI》C14H23N5之計算質量261.20 ; m/z實驗值 262.3 [M+H]+° NMR (MeOD): 5.76 (s, 1H), 4.44-3.71 (m, 1 4H), 3.22- 2.93 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 15 2H), 1.75-1.56 (m, 3H), 1.43-1.29 (m, 2H), 0.96-0.89 (m, 3H)。 貫施例144 . 4-(4-曱基-口底口井-1 -基）-6-丙基-口密〇定-2-基月安
109 200904437 MS (ESI)·· C12H21N5 之計算質量 235.18 ; m/z 實驗值 236.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 5.81 (s, 1H), 4.78 (s，2H), 3.59 (t, J = 4.6, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.47-2.36 (m, 7H), 2.32 (s, 3H), 1.72- 1.61 (m, 2H), 0.99-0.92 (m，3H)。 實施例145 : 4-(順式-5-曱基-六氫-吡咯|~3.4-cl吡咯-2-基)-6-丙基-嘴口定-2-基胺
10 MS (ESI): C14H23N5 之計算質量 261.20 ; m/z 實驗值 262.2 [M+H]+ ° lU NMR (CDC13)： 5.62 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.48- 2.37 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H)，0.95 (t，= 7.4, 3H)。 L· 實施例146 : 4-異丁基-6-(4-甲基-哌畊-1-基）-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 5.77 (s，1H)，4.98 (s，2H), 20 200904437 3.62-3.56 (m, 4H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.28 (s，1H)，2.04 -1.96 (m，1H)，0,92 (d, J = 6.6, 6H)。 實施例147 : 4-異丁基-6-哌畊-1-基-嘧晾-2-1脖
MS (ESI): C12H21N5 之計算質量 235.18 ;m/z 實驗值 236.2 [M+H]+= NMR (MeOD): 5.95 (s, 1H), 3.63-3.58 (m, 10 4H), 3.50- 3.43 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.06- 1.95 (m, 1H), 0.92 (d，= 6.6, 6H)。 實施例148 : 異丁基-6-(3-曱某胺某-吡咯啶-1-基V嘧 咬_2_基月安
MS (ESI): C13H23N5 之計算質量 249.20 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 5.56 (s, 1H)，5.00 (s, 2H)， 3.72-3.09 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 20 2.20-2.10 (m, 1H), 2.09 -1.99 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6, 6H)。 111 200904437 堂趨_例·!49 :.(及)-4-(3_胺基-.¾备咬-1-基V6-異丁基-嘴啶-2- 基胺
MS (ESI): CuHnN5之計算質量235.18 ; m/z實驗值 236.2 [M+H]+。A NMR (MeOD): 6.15 (s，0.7H)，6.14 (s， 0.3H)，4.18-3.64 (m，5H)，2.50 (s, 1H)，2.48 (s，1H)， 2.34-2.14 (m, 1 H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.6, 6H)。 實施例150 : CSV4-乙基-6-(3-甲某胺基-吡略啶-1-基）-嘧$ -2-基胺
15 MS (ESI): CuHbNs 之計算質量 221.16 ; m/z 實驗值 222.2 [M+H]+ ° !H NMR (CDC13)： 5.61 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.72-3.12 (m, 5H), 2.55-2.41 (m, 5H), 2.22-2.09 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 1H), 1.27- 1.15 (t，/ = 7.3, 3H)。 20 實施例151 : (70-金剛烷-1-篡-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-%^ 嘧啶-2-基胺 112 200904437
MS (ESI): C19H29N5 之計算質量 327.24 ; m/z 實驗值 328.4 [M+H]+ ° !H NMR (CDC13)： 5.92 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 5 3.71-3.17 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 6H), 1.81-1.72 (m,6H), 1.38 (s, 1H)，1.15 (s，1H)。 貫施例152 . 4-金剛烧-1-基-6-(4-曱基-°辰°井-1某）-p密咬_2-某 薇 NH,
10 MS (ESI): C19H29N5 之計算質量 327.24 ; m/z 實驗值 ( 328.4 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.88 (s，1H)，4.74 (s，2H)， 3.60 (t, J = 5.1, 4H), 2.45 (t, J = 5.1, 4H), 2.34-2.31 (m, 15 3H), 2.08-2.03 (m, 3H), 1.91-1.88 (m, 6H), 1.79-1.69 (m, 6H)，1.38 (s，1H)，1.12 (s，1H)。 實施例153 : 4-(4-甲某-四氫-哌喃-4-某V6-哌畊-1-基-嘧f -2-基胺 113 20 200904437
MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.2 ; m/z 實驗值 [M+H]+= 278.2。咕 NMR (CDC13): 5.87 (s，1H), 4.79 (brs, 5 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 6H), 2.95-2.87 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, t 2H), 1.23 (s, 3H)。 游離鹼以於CH2C12中之HC1(4M於1,4-二噁烷中，2 當量）處理，提供雙-HC1鹽（227毫克），為白色固體。 10 貫施例154 · 4-(4-曱基-13辰13井-1 -基）-6-(4-曱基-四胤-口底喃-4_ 基口密口定-2-基月安
15 MS (ESI)·· C15H25N50 之計算質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.2 [M+H]+ ° !H NMR (CDC13): 5.89 (s, 1H), 4.80-4.50 (m, 2H), 3.78- 3.70 (m, 2H), 3.65-3,55 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.84-1.58 (br m, 3H), 1.23 (s, 3H). 實施例155 : (70-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(4-甲某-四 20 200904437 氫-p底喃-4-基)-α密咬-2-基胺
-'ΝΗ 5 MS (ESI): C15H25N5 之計算質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.66 (s，1H), 4.66 (br s, " 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.38-3.20 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 3H), 1.90-1.78 (1H), 1.68-1.58 (m, 2H)，1.22 (s, 3H)。 10 實施例156 : 4-(反式表基-¾丙基）-6-喻°井-1-基密咬-2_ 基胺 nh2
N太N
k/NH 15 MS (ESI): C17H21N5 之計算質量 295.2 ; m/z 實驗值 296.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13)·· 7.30-7.24 (m，2H)， 7.19-7.10 (m, 3H), 5.86 (s, 1H), 4.79 (br s, 2H), 3.56-3.52 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.39-1.31 20 (m, 1H)。 115 200904437 复(们-_4-(3 -胺基-吡咯咜_ 1 _華反式-2_茉基- 環丙基）-嘧啶-2-某脸
5 MS (ESI): C17H21N5 之計算質量 295.2 ; m/z 實驗值 296.2 [M+H]+。NMR (CDC13): 7.29-7.25 (m, 2H)， Γ 7.20-7.10 (m, 3H)，5.62 (s，1H), 5.29-5.19 (br s, 2H)， 3.78-3.34 (4H), 3.30-3.01 (m, 1H), 2.62-2.26 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 2H), 10 1.40-1.33 (m，1H)。 實施例158: 4-(4-甲篡-哌畊-1-某）-6-f反式-2-茉基-環丙基）- 嘧啶-2-基胺
Ln、 15 MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 309.2 ; m/z 實驗值 310.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.30-7.23 (m，2H)， 7.19-7.09 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 4.64 (br s, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 20 1.99-1.94 (m, 1H)，1.75-1.70(m, 1H), 1.37-1,30 (m，1H)。 116 200904437 實施例159 : N4-(2-胺基-乙某）-6-π式-2-茉基-環丙某Vf 口定-2-基胺
MS (ESI): C15H19N5 之計算質量 269.2 ; m/z 實驗值 270.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.30-7.26 (m, 2H)， 7.24-7.18 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.8, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.8, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.16-2.10 (m，1H), 1.74-1.60 (m, 2H)。 實施例160 : (70-4-(3-曱基胺某-吡略啶-1-基）-6-(反式-2-笨 基-環丙基嘧啶-2-基胺
15 MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 309.2 ; m/z 實驗值 310.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.30-7.25 (m，2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (br s, 2H), 3.77-3.10 (br m,5H), 2.46 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H)，1.75-1.67 (m, 1H)，1.37-1.28 (m, 20 1H)。 117 200904437 實施例161 : 4-0-胺基-吖丁啶某）-6-^-2-基-嘧啶-2-基 胺鹽
5 MS (ESI): C16H19N5 之計算質量 281.2 ; m/z 實驗值 282.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 7.26-7.20 (m，2H)， 7.20-7.15 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.31-4.19 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H)。 10 實施例162 : (^-4-(3-胺某-吡咯啶-1-某V6-茄-2-基-嘧啶-2- 基胺
15 MS (ESI): C17H21N5 之計算質量 295.2 ; m/z 實驗值 296.2 [M+H]+。屯 NMR (CDC13): 7.24-7.20 (m，2H)， 7.18-7.14 (m, 2H), 6.00-5.70 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 3.74-3.65 (m，2H)，3.63-3.52 (m，3H), 3.38-3.27 (m，3H)， 3.20-3.10 (m, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H)，1.83 -1.70 (m，1H)。 118 20 200904437 實施例163 : 4-g^-2-基-6-Γ4-甲基-哌畊-1-基嘧啶-2-基胺
5 MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 309.2 ; m/z 實驗值 310.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.23-7.19 (m，2H)， 7.17-7.13 (m, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.76 (br s, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1 H), 3.30-3.14 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 4H)，2.32 (s, 3H)。 10 貫施例164 . -2-基-6-(3-曱基胺基-°比g各咬-1 -基)-嘴 口定-2-基月安
15 MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 309.2 ; m/z 實驗值 310.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 7.23-7.19 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 5.67 (s, 1H)，4.72 (brs, 2H), 3.71-3.36 (br m, 4H), 3.33-3.14 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 1H)，1.88-1.78 (m, 1H)。 119 20 200904437 貫施例165 . 4-g[j-2-基-6-唆n井-1 -基-哺咬-2-某胺
5 MS (ESI): C17H21N5 之計算質量 295.2 ; m/z 實驗值 296.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.23-7.19 (m，2H)， 7.17-7.13 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 5.16 (br s, 2H), 3.57-3.46 (m，5H), 3.33-3.15 (m，4H)，2.91-2.88 (m, 4H)。 10 貫施例166 . 4-(3-胺基丫丁咬-1-基）-6-卞基-°密g定-2-基胺
nh2
V MS (ESI): C14H17N5 之計算質量 255.2 ; m/z 實驗值 15 256.1 [M+H]+° !H NMR (CDC13)： 7.33-7.19 (m, 5H), 5.39 (s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.77 (s，2H)，3.61-3.57 (m, 2H)。 實施例167 ··(们-4-(3-胺某-毗咯啶-1-基）-6-芊基-嘧咭-2-早 2〇 m 120 200904437
•'>NH2 MS (ESI): C15H19N5 之計算質量 269.2 ; m/z 實驗值 270.12 [M+H]+。hNMR^CDCh): 7.34-7.21 (m，5H), 5.72 5 (br s, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.60-2.84 (br m, 5H), 2.21- 2.04 (m, 1H), 1.84-1.63 (m, 1H)。 實施例168 . N -(2-胺基-乙基-)-6-晶-2-基-p密咬-2,4-二胺 10
f MS (ESI): C15H19N5 之計算質量 269.2 ; m/z 實驗值 270.2 [M+H]+〇 lR NMR (MeOD)： 8.49 (s, 2H), 7.26-7.20 (m, 15 2H), 5.94 (s, 1H), 3.67 (t, J = 5.7, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 4H)。 實施例169 . C/?V4-(2,3-二氫-笨並咬p南-2-基）-6-(3-曱某胺 基-p比洛咬_ 1-基V口密0定-2-基胺. 121 200904437
MS (ESI): C17H21N50 之計算質量 311.2 ; m/z 實驗值 312.2 [M+H]+。 實施例170: 4-(順式-六氪-吡咯「3.4-cl吡咯-2-某)-6-f4-甲某 -四乱-口底喃-4-基）-口密口定-2-基月安
10 MS (ESI): C16H25N50 之計算質量 303.2 ; m/z 實驗值 304.2 [M+H]+。 貫施* Y列171 · 4-(2,3—直-采並ρ夫喃-2-基> )_6_喻ρ井-1 -基^ρ密口定 15 -2-基胺
MS (ESI)·· C16H19N50 之計算質量 297.2 ; m/z 實驗值 122 200904437 298.2 [M+H]+。 貫施例172 . 4-(3-月安基-口丫丁0定-1 -基)-6-(2,3_二氣-笨並口夫口南 -2-基)-^唆-2-基胺
MS (ESI)·· C15H17N50 之計算質量 283.2 ; m/z 實驗值 284.1 [M+H]+。 10 實施例173 : 4-(順式-六氫-吡咯「3.4-cl吡咯-2-基）-6-筘-2- 基-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C19H23N5 之計算質量 321.2 ; m/z 實驗值 15 322.2 [M+H]+ ° 貫施例174. (i?)-4-(3-胺基-p比洛唆-1 -基）-6-(4-甲基-四氮-口底 口南-4-基口密口定-2-基月安
nh2 I N^N
200904437 MS (ESI): CmHuNsO之計算質量277·2 ; m/z實驗值 278.2 [M+H]+。 5 實旌例J75丄胺―基二吼普啶-卜某、_6彳四氪-哌味^ 基）_ 口密口定-2-基胺.
ΝΆ,λΝΗ2 MS (ESI): Cni^iNsO 之計算質量 263.17 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。4 NMR (CD3〇D): 5.78 (s，1H)，4.05-3.97 10 (m, 2H), 3.80- 3.59 (br m, 3H), 3.56-3.45 (m, 3H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 2.03-1.89 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 4H)。 霄施例176 . N -(2-胺基-乙基）-6-(四氮-p辰喃-4-基）-喃 -2,4-二胺
MS (ESI): 0^Η19Ν5Ο 之計算質量 237.2 ; m/z 實驗值 238.2 [M+H]+。 實施例177 : N4-(2-胺基-乙基）-N4-甲基-6-(四哌喃-4- 124 20 200904437 基)-嘧啶-2,4-二胺
MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.2 ; m/z 實驗值 5 252.2 [M+H]+。 實施例178 : (70-4-Π-胺基-吡咯啶-1-基）-6-1 乙基定-2- 基月安
10 MS (ESI): C16H21N5 之計算質量 283.2 ; m/z 實驗值 284.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 7.29-7.15 (m, 5H), 5.54 (s, 1H), 5.04 (br s, 2H), 3.75-3.05 (br m, 5H), 2.97 (dd, J =
I 12.9, 6.3, 2H), 2.74 (app dd, J = 9.5, 6.7, 2H), 2.13 (dt, J = 15 12.8, 6.4, 2H), 1.80-1.51 (br m, 3H)。 實施例179 : 4-Γ4-甲基-哌诽基）-6-笨d哺啶-2-基胺
125 200904437 MS (ESI): C17H23N5 之計算質量 297.2 ; m/z 實驗值 298.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 7.30-7.15 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 4.81 (br s, 2H), 3.59-3.55 (m, 4H), 2.96 (dd, J = 9.6, 6.6, 2H)，2.74 (dd，/= 9.5, 6.7, 2H), 2.44-2.40 (m，4H)，2.31 5 (s，3H)。 實施例180 : (70-4-0-甲基胺某-吡咯啶-1-基）-6-笨乙基-嘧 口定-2-基胺
MS (ESI): C17H23N5 之計算質量 297.20 ; m/z 實驗值 298.2 [M+H]+° ^NMRCCDCls)： 7.30-7.15 (m, 5H), 5.55 (s, 1 H), 4.93 (br s, 2H), 3.80-3.10 (br m, 5H), 2.98-2.94 (m, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (dt, /= 12.9, 6.3, 1H), 1.84-1.74 (m，1H)。 實施例181 : 4-(4-甲某-哝畊-1_某）-6-(3.3,3-三氟-丙 咬-2-基胺
MS (ESI): C12H18F3N5 之計算質量 289.15 ; m/z 實驗值 126 20 200904437 290.2 [M+H]+〇 lR NMR (MeOD): 6.03 (s, 1H), 3.67-3.59 (m, 3H), 2.66 (dd, 7 = 10.3, 6.2, 2H), 2.57-2.43 (m, 6H), 2.31 (s, 3H)。 5 實施例182 : 4-哌畊-1-基-6-(3.3.3-三氟-丙基）-嘧啶-2-某胺
MS (ESI): CnH16F3N5 之計算質量 275.14; m/z 實驗值 10 276.2 [M+H]+° !H NMR (MeOD): 6.04 (s, 1H), 3.67-3.62 (m, 4H), 2.95 -2.87 (m, 4H), 2.67 (dd, J = 10.2, 6.2, 2H), 2.58-2.43 (m, 2H)。 實施例183 : (7?V4-(3-甲某胺基-吡咯啶-1-基）-6-(3,3.3-三氤 -丙基♦口定-2-基月安
Η 、.'、'Ν MS (ESI): C12H18F3N5 之計算質量 289.15 ; m/z 實驗值
290.2 [M+H]+° lR NMR (MeOD): 5.78 (s, 1H), 3.71-3.52 (m, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 10.3, 6.1, 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (dtd, J 127 20 200904437 =13.2, 5.5, 1H), 1.94 -1.80 (m，1H)。 實施例184 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6-(3.3.3-三氤-丙 基)-嘧啶-2-基胺
( MS (ESI): CuH16F3N5 之計算質量 275.14; m/z 實驗值 276.2 [M+H]+° ^NMR (MeOD): 5.78 (s, 1H), 3.71-3.55 (m, 3H), 3.53- 3.41 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 10 10.2, 6.2, 2H), 2.57- 2.43 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.90-1.78 (m，1H)。 實旌例185: 4-環戊某-5_甲氣基-6-(4-甲基-哌畊-1-基)-嘧啶 _2_基月安
MS (ESI): C15H25N50 之計算質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 3.8-3.7 (m，4H)，3.6 (s， 3H), 3.5-3.4 (m, 1H), 2.6-2.6 (m, 4H), 2.4 (s, 3H), 1.9-1.8 20 (m,4H), 1.8-1.6 (m, 4H)。 128 200904437 實旌例_186 : 4-環戊基-5-甲氧基_6_哌畊_卜某_0密啶_2_基胺
5 MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.1 ; m/z 實驗值 278.3 [M+H]+。A NMR (MeOD): 3.7-3.6 (m, 4H), 3.6 (s, ΐ 3H)，3.5-3.4 (m, 1H), 3.0-2.8 (m，4H), 1.9-1.6 (m，8H)。 實姨J列i_87 :(在)_4_環戊基_5·甲氧某-心(3_甲某胺基_吡咯啶 10 -1 -基)-13密咬-2-基胺
( MS (ESI). Ci5H25N50 之计异質量 291.2 ; m/z 實驗值 292.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 3.83 (dd, J= 11.7，6.3, 15 1H)，3.80-3.74 (m, 1H), 3.70-3.62 (m，iH), 3.54 (s，3H)， 3.48 (dd, 11.6, 5.4, 1H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, iH)? 1.93-1.62 (m, 9H)。 20 實施例188 : (i?，i〇-4-環戊基-5- t氧基各八t _吡咯 f 3、4-bl ^比p定-6-基）-哺^定-2-基胺 129 200904437
N
MS (ESI): C17H27N50 之計算質量 317.2;m/z 實驗值 318.2 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 4.34-4.17 (m，1H)， 5 4.12-3.82 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 3H), 3.56-3.45 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 2.02-1.59 (m, 11H). 實施例189 : N4-(2-胺基-乙基VN4-甲基-6-(四氫-4喃-3-10 基)-嘧啶-2,4-二胺
I MS (ESI): C"H19N50 之計算質量 237.2 ; m/z 實驗值 238.2 [M+H]+ ° lU NMR (CDC13)： 5.71 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 15 4.19-3.93 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.31-3.07 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.04 (m, 2H)。 實施例19P 4-(順式-八氫-¾造j3 4_bl吡啶_6_基)_6_(四氪 20 -呋喃-3-基嘧啶-2.4-二胺 130 200904437
MS (ESI): C15H23N50 之計算質量 289.2 ; m/z 實驗值 290.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.66 (s, 1H)，5.25 (s，2H)， 5 4.11-3.96 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.72-3.28 (m, 5H), 3.28-3.15 (m, 1H), 3.03- 2.93 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.47-2.18 (m, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.86-1.68 (m, 2H), 1.66-1.57 (m，1H)，1.54-1.43 (m，1H)。 10 貫施例191 .(及)-4-(3 -甲基胺基-p比嘻咬-1 -基)-6-(四亂-p夫喃 -3-基嘧啶-2.4-二胺
MS (ESI): C13H2iN50 之計算質量 263.2 ; m/z 實驗值 15 264.2 [M+H]+ ° NMR (CDC13): 5.64 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.70-3.14 (m, 6H), 2.46 (s，3H)，2.30-2.06 (m，3H), 1.94-1,43 (m, 2H)。 : 4-「1，41二_氮雜璟廣烷_1_篡-6_(四組._4喃_3-20 基)-嘧啶-2-篡脍 131 200904437
MS (ESI). CnH^IS^O 之 §十鼻質量 263.2 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+ 〇 NMR (CDC13)： 5.77 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 5 4.09-3.97 (m，2H)，3.88-3.82 (m，2H) 3 72-3.59 (m，4H), 3.24-3.16 (m，1H)，2.99- 2.94 (m, 2li)，2 88 2 79 (m, 2H), Γ 2.32-2.05 (m, 2H), 2.04-1.88 (m，lH)，: 89 1 78 (m, 2H)。 於實施例193-194中之化合物係藉實施例56之對映 異構物之手性HPLC分離法所獲得（管柱，ADH;溶提液 10 95% (己烷 /0.2% TEA)/50/〇 [(1:1 Me〇H/EtOH)/0.2% TEA])。 實施例193丄(-)-4_-^_井-1-基-6-(呀氫-咳喃_3_基)_嘧啶n m
f' - 15 [a]25D -9.0。（c 1.00, CH3OH)。MS (ESI): C12H19N50 之 計算質量 249.2 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。4 NMR (CDCI3): 5.86 (s, 1H), 5.80-4.99 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 2H), 20 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69- 3.54 (m5 4H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 4H)，2.33-2.21 (m，1H)，2.17-2.05 (m，1H)。 132 200904437 實施例194 : 井-1-基-6-(四氫-咕鳴-3-基）-癌咬-2- 基胺
5 [a]25D +8.6。（c 1.00, CH3OH)。MS (ESI): C12H19N50 之計算質量 249.2 ; m/z 實驗值 250.2 [M+H]+。4 NMR 气 (CDC13): 5.86 (s, 1H), 5.80-4.99 (m, 3H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69- 3.54 (m, 4H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.17-2.05 (m，1H)。 10 實施例195 : N4-(2-胺基-乙基）-6_(四氪-4喃-3-基）-嘧啶 -2,4-二胺
ί ； 15 MS (ESI): C10H17N5O 之計算質量 223.1 ; m/z 實驗值 224.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.95 (br s，1H), 5.67 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.89 (t, J = 5.8, 2H), 2.28-2.16 (m，1H)，2.15-2.05 (m，1H), 1.81 (br s，2H)。 實施例196 . N-(3-胺基-丙某）-6-(四氮-咕响-3-基密p定 133 20 200904437 -2,4-二胺
nh2 N人N
H MS (ESI): CuHnNsO之計算質量237.2 ; m/z實驗值 5 238.2 [M+H]+° lR NMR (CDC13): 5.83 (s, 1H), 4.68-4.42 (m, 5H), 4.07- 3.95 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.9, ( 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.94 (t, J = 6.5, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 2H)。 10 實施例197 : N4-甲基-N4-(2-甲某胺某-乙某四氫-4喃 -3-基）-嘴口定-2,4-二胺 nh2
1 MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.2 ; m/z 實驗值 15 252.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.79 (s，1 Η), 5.36 (br s， 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.62 (t, J =6.3, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.5, 2H), 2.45 (s, 3H)，2.28-2.08 (m, 2H)，1.57 (s, 1H)。 20 實施例198 : N4-(2-甲某胺某-乙基）-6-(四氤-咗喃-3-基）-嘧 咬_2,4_二胺 134 200904437
MS (ESI): CuHbNsO之計算質量237.2 ; m/z實驗值 238.2 [M+H]+ ° JH NMR (CDC13)： 5.79 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5 4.09-3.97 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.5, 2H), 3.26-3.15 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.6, 2H), 2.28-2.08 (m，2H)，1.44 (br s, 2H)。 實施例199 : 5-氟-4-甲基-6-(4-曱基-哌畊-1-基V嘧啶-2-某 ίο m.
MS (ESI): C10H16FN5 之計算質量 225.1 ; m/z 實驗值 、 226.2 [M+H]+° !H NMR (CDC13)： 4.76 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 15 4H)，2.48- 2.44 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (d, / = 3.5, 3H)。
實施例200 : 5-氟-4-曱基-6-(八氫-吡咯f3,4-bl吡啶-6-某V 嘧啶-2-基胺
135 200904437 MS (ESI》C12H18FN5之計算質量251.2; m/z實驗值 252.2 [M+H]+° NMR (CDC13)： 5.05 (s, 2H), 3.78-3.56 (m, 5H), 3.40- 3.34 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.17 (d, J = 3.4, 3H), 1.81-1.43 (m, 4H)。 貫施例201 . 5-乱-4-甲基-6-°底°井-1 -基-p密咬-2-基胺.
MS (ESI): C9H14FN5 之計算質量 211.1 ; m/z 實驗值 212.1 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 4.03-3.94 (m, 3H), 3.75-3.61 (m，4H)，3.04-2.79 (m，4H), 2.27-2.11 (m，3H)。 實施例202 · 氣-4-甲基-6-(3-甲基胺基-咐n定_基)_ 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C10H16FN5 之計算質量 225.1 ; m/z 實驗值 20 226.1 [M+H]+° 'Η NMR (CDC13)： 5.37 (s, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.65- 3.56 (m，1H)，3.47-3.38 (m，1H), 3.28-3.20 (m, 136 200904437 1Η), 2.43 (s,3H), 2.15 (d, J= 3.3, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 1H), 1.48(s，1H)。 實施例2〇3 . N4-(2_胺基-乙基)·5-氟_6,N4-二曱基-嘲p定-2.4-5 二胺
MS (ESI): C8H14FN5 之計算質量 199.1 ; m/z 實驗值 200.1 [M+H]+。咕 NMR (CDC13): 4·92 (s, 2H)，3.56 (t，= 10 6.3, 2H), 3.13 (d, J = 2.9, 3H), 2.92 (t, J = 6.6, 2H), 2.19 (d, /= 3.6, 3H), 1.41 (br s，2H)。 實施例204 : 4-哌畊-1-基-6-吡啶-4-某甲某-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C14H18N6 之計算質量 270.2 ; m/z 實驗值 271.2 [M+H]+° !HNMR (CDC13)： 8.44 (dd, J = 4.5, 1.6, 2H), 7.29 (d, J = 6.1, 2H), 5.89 (s, 1 H), 4.71 (br s, 3H), 3.79 (s, 20 2H), 3.60-3.56 (m，4H), 2.90-2.85 (m, 4H)。 137 200904437 貫施例205 . -甲基胺基-p比嘻咬-1 -基）-6-吼咬-4-基 曱基-嘧啶-2-某胺
“NH 5 MS (ESI》C15H2〇N6之計算質量284.2 ; m/z實驗值 285.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 8.49 (dd, J=4.5, 1.6, 2H), 7.18 (d, J = 6.0, 2H), 5.52 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.67-3.37 (m, 3H), 3.37-3.23 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.80 (br s, 2H)。 10 貫施< {歹1J 206 . 4-(4-甲基-0底°井-1 -基）-6-°比咬-4-基曱基-♦唆 _2_基月安
\ 15 MS (ESI): C15H20N6 之計算質量 284.2 ; m/z 實驗值 285.2 [M+H]+〇 ^NMR (CDC13)： 8.51 (dd, J=4.4, 1.6, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 2.44 -2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。 20 實施例207 : 4-(4-曱基-哌畊-1-基）-6-唼吩-3-基曱基 -2-基月安 138 200904437
MS (ESI): C14H19N5S 之計算質量 289.1 ; m/z 實驗值 290.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.24 (dd, / = 4.9, 3.0, 1 5 H), 7.05-7.03 (m, 1 H), 6.98 (dd, J = 4.9, 1.2, 1 H), 5.74 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 4H), 2.42-2.37 (m，4H), 2.29 (s，3H)。 實施例208 : (70-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基V6-嚓吩-3-基 10 甲基-口密咬-2-基胺
'NH MS (ESI): C14H19N5S 之計算質量 289_1 ; m/z 實驗值 、 290.2 [M+H]+° lH NMR (CDC13)： 7.21 (dd, J = 4.9, 3.0, 1H), 15 7.03-7.00 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 4.9, 1.2, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.63-3.32 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.80-1.67 (m，1H)。 貫施例209 · 4 -p底口井_1-基> -6 - 口塞- 3 _基> 甲基> -口密口定-2-基月安 139 200904437
MS (ESI): C13H17N5S 之計算質量 275.1 ;m/z 實驗值 276.1 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 7.30-7.26 (m，1H), 5 7.10-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 4.5, 1H), 5.78 (s, 1H),4.44-4.29 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 4H), 2.94-2.80 (m, 4H)。 實施例210 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-3-基甲基- 10 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H17N5S 之計算質量 275.1 ; m/z 實驗值 % 276.2 [M+H]+° !H NMR (CDC13)： 7.26-7.21 (m, 1H), 7.04 (s, 15 1H), 6.98 (d, J = 4.6, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.53-2.85 (m, 3H), 2.19-1.95 (m, 1H)，1.76-1.65 (m, 1H)，1.63- 1.42 (m,2H)。 實施例211 : 4-(順式-八氫-吡咯「3,4-bl吡啶-6-基）-6-噻吩 20 -3-基曱基-口密咬-2-基月安 140 200904437
MS (ESI): C16H21N5S 之計算質量 315.2;m/z 實驗值 316.2 [M+H]+ ° JH NMR (CDC13)： 7.24 (dd, J = 4.9, 3.0, 1 5 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 6.98 (d, J = 4.7, 1 H), 5.58-5.47 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.67-3.06 (m, 6H), 3.01-2.88 f .. (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 1H), 1.74-1.52 (m，3H)，1.50-1.41 (m，1H)。 10 實施例212 : N4-(2-胺基-乙某V6-噗吩-3-1甲基-嘧啶-14- 二胺
MS (ESI): CUH15N5S 之計算質量 249.1 ; m/z 實驗值 15 250.1 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 7.23 (dd,/=4.9, 3.0, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 4.9, 1.15, 1H), 5.94-5.67 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.81 (t, /= 5.8, 2H)，1.72-1.58 (m，2H)。 20 實施例213 : 4-(4-甲基底^-1 -基塞吩-2-基甲基-p密 •2-基月安 141 200904437
MS (ESI): C14H19N5S 之計算質量 289.1 ; m/z 實驗值 290.2 [M+H]+。hNMRCCDCU): 7.13 (dd, 二 5.1，1.2, 1H), 5 6.90 (dd, J = 5.1, 3.4, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.38-2.34 (m, C 4H), 2.26 (s, 3H)。 實施例214 : αη-4-Ο-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-2-基 10 甲基-嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C14H19N5S 之計算質量 289.1 ; m/z 實驗值 290.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 7.11 (dd, 7 = 5.1, 1.2, 1H), 6.89 (dd, / = 5.1, 3.4, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.74-2.64 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2,08-1.98 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H)。 貫施例215 · 4-口底口井-1 -基-6-口基吩-2-基甲基-口密口定-2-基胺 142 200904437 ΙΝΠο Λ.
MS (ESI): C13H17N5S 之計算質量 275.1 ; m/z 實驗值 276.1 [M+H]+° ^NMRCCDC^): 7.18 (dd, J=5.1, 1.2, 1H), 6.94 (dd? J = 5.1, 3.4, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 5.85 (s, 1H) 4.57 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.86-2.82 (m, 4H)。 實施例216 : (70-4-(3-胺基-吡略嘧-1-基V6-唼吩-2-基甲基- 嘧啶-2-基胺
MS (ESI): C13H17N5S 之計算質量 275.1 ; m/z 實驗值 276.1 [M+H]+〇1HNMR(CDCl3): 7.13 (dd, J = 5.1, 1.2, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H),5.57 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.85-3.01 (m, 6H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.79-1.23 (m, 2H)。
20 基甲基-嘧啶 143 200904437
MS (ESI): C16H21N5S 之計算質量 315.2;m/z 實驗值 316.2 [M+H]+° ^NMR (CDC13)： 7.14 (dd,/= 5.1, 1.1, 1H), 5 6.92 (dd, J = 5.0, 3.5, 1H), 6,89-6.87 (m, 1H),5.64-5.54 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.66-3.08 (m, 5H)? 3.02-2.90 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.34-2.15(m, 1H), 1.77-1.51 (m, 4H)，1.49-1.40 (m，1H)。 10 實施例218 : N4-(2-胺基-乙基）-6-p基吩-2-基甲基-p密p定-2.4_ 二胺
MS (ESI): CnH15N5S 之計算質量 249.1 ; m/z 實驗值 15 250.1 [M+H]+° !HNMR (CDC13)： 7.19 (άά, J = 5.1, 1H), 6.93 (dd, J = 5.1, 3.5, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 5.71 (s? 1H), 4.76 (s, 5H), 3.89 (s, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.81 (tj J = 6.0, 2H)。 20 實施例219 : N4-(2-胺某-乙基）-6-甲氳某甲某-嘧= m 144 200904437
MS (ESI): C8H15N50 之計算質量 197.1 ; m/z 實驗值 198.1 [M+H]+。 貫施例220 · 4-(3-月安基-口丫 丁口定 1 _基)-6_甲氧基甲基-口密口定_2_ 基胺
10 MS (ESI): C9H15N50 之計算質量 209.1 ; m/z 實驗值 210.1 [M+H]+。咕 NMR (MeOD): 5.77 (s, 1H), 4.25 (t, / = 8.2, 2H), 4.18- 4.15 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.41 (s, 3H)。 \ 15 實施例221 : (i〇-4-甲氣基曱基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1- 基口密0定-2-基月安
MS (ESI): CuHbNsO之計算質量237.2;m/z實驗值 238.1 [M+H]+° ^NMRCMeOD): 5.92 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 145 20 200904437 2H), 3.84- 3.44 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.40 (s，3H)，2.28- 2.13 (m，1H)，1.96-1.78 (m，1H)。 實施例222 : (7η-4·Π-胺某-吡咯啶-1-基）-6-曱氣甲其- 5 基胺
10 MS (ESI): C1()H17N50 之計算質量 223.1 ; m/z 實驗值 224.1 [M+H]+° NMR (MeOD): 6.10 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.80-3.57 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.53-2.35 (m，1H), 2.21-2.09 (m，1H)。 實施例223: 4-甲氣甲基-6-(4-曱基-哌畊-1-基）-嘧啶-2-其胗
MS (ESI): CuHbNsO之計算質量237.2 ; m/z實驗值 238.1 [M+H]+° !H NMR (MeOD): 6.15 (s, 1H), 4.19-4.18 (m, 2H)，3.67- 3.62 (m，4H), 3.41 (s, 3H)，2.51-2.41 (m，4H), 20 2.31 (s，3H)。 146 200904437 實施例224 : 4-曱基-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺 nh2
N人N
5 MS (ESI): C10H17N5O 之計算質量 223·1 ; m/z 實驗值 224.1 [M+H]+° !HNMR (MeOD): 6.13 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.64-3.55 (m，4H)，3.41 (s，3H), 2.89-2.79 (m，4H)。 實施例225 : 0^-4-(3-胺基-哌啶-1-基）-6-曱氧曱基-嘧啶-2-10 基胺
MS (ESI): CuHnNsO之計算質量237.2 ; m/z實驗值 ' 238.1 [M+H]+° ^NMR (MeOD): 6.17 (s, 1H), 4.31-4.24 (m, 15 1H), 4.18 (s, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.58-1.36 (m, 2H)。 實施例226 : 曱氣甲基-6-(八氫-吡咯『3,4-bl吡啶-6- 20 基)-嘧啶-2-基胺 147 200904437 ΝΗ·
MS (ESI): C13H21N50 之計算質量 263.2 ; m/z 實驗值 264.1 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 5.94 (s，1H)，4.19 (s，2H), 5 3.72-3.47 (m, 3H), 3.42 (s, 4H), 3-01-2.89 (m, 1H), 2.72- 2.61 (m，2H), 2.54-2.32 (m，1H), 1.88-1.73 (m, 2H), f 1.72- 1.58 (m，1H), 1.56-1.46 (m, 1H)。 實施例227: 4-(4-甲基-哌畊-1-某V6彳四氫呋喃-2-某甲其 10 嘧啶-2-基胺
— 1.； MS (ESI): C14H23N50 之計算質量 277.2 ; m/z 實驗值 278.2 [M+H]+。A NMR (CDC13): 5.90 (s，1H), 4.75 (br s， 15 2H), 4.21 (app p, /= 6.4, 1 H), 3.90 (dd, J= 14.6, 7.2, 1H), 3.74 (dd, J= 14.2, 7.9, 1H), 3.60 (t, J=： 5>0j 4H), 2.64 (dq, J =13.6, 6.4, 2H), 2.42 (t, /= 5.1, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m，2H)，1·63- 1.52 (m，i H)。 f施曱基胺基·定小某)_6相f 夫喊 -2-基曱基)-嘧啶-2-某胗 148 20 200904437
'NH MS (ESI》C14H23N50之計算質量277.2 ; m/z實驗值 278.2 [M+H]+。巾 NMR (CDC13): 5.70 (s，1 H), 4_75 (br s， 2H), 4.20 (app p, /= 6.4, 1 H), 3.88 (άά, J = 14.6, 7.2, 1H), 3.72 (dd, /= 14.2, 7.9, 1H), 3.70-3.20 (m, 5H), 2.64 (ddd, J =19.0, 13.5, 6.5, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.05-1.80 (m，5H), 1.63-1.52 (m，1H)。 10 f 迤例 mm-(順甲基-六氫 (四氫-吱喃-2-基曱基密咬-2-基胺
i 15 ⑽（ESI): Cl6H25N5〇之計算質量303.2 ; m/z實驗值 3〇4·2 [μ+ηΓ。4 NMR (CDC13):5 % (s，ih), 4 8〇 ^ s， 2H)，4.20 (app p，6.4, 1H), 3.9〇 ⑹，i4 2, 7", ih)， 3.72 (dd,/= 14.2, 7.9, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.72- 2.55 (m, 3H), 2.42-2.40 2〇 (m, 3H)，2.32 (S，3H)，2.05].80 (攻，3H)，L6W.52 (m， 1H) 〇 149 200904437 貫施例230 . 4-p底〇井-1 -基-6-(四遍,ρ夫喃-2-基曱基）-p密p定-2-基胺
5 MS (ESI): C13H2iN50 之計算質量 263.2 ; m/z 實驗值 264.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5.90 (s，1H)，4.72 (br s, 2H), 4.22 (app p, J = 6.4, 1H), 3.90 (dd, J = 14.6, 7.2, 1H), 3.73 (dd, J= 14.2, 7.9, 1H), 3.55 {t, J = 5.1, 4H), 2.90 (t, / = 5.1, 4H), 2.63 (dq, J = 13.6, 6.4, 2H), 2.05-1.80 (m, 3H), 10 1.63-1.55 (m, 1H)。 貫施例231 . 4-(順式-八氫-p比略「Hblp比p定-6-基）-6-(四氡 -口夫喃-2-基曱基）-嘴咬-2-基胺
15 MS (ESI): C16H25N50 之計算質量 303.2 ; m/z 實驗值 304.2 [M+H]+。4 NMR (CDC13): 5 7〇 (br s, 1H)，4 75 (br s， 2H), 4.22 (app p, J = 6.4, 1H), 3.9〇 (dd, J = 14.6, 7.2, 1H), 3.73 (dd，J= 14.2, 7.9, 1H)，3.55-3.30 (m, 5H)，2 99 (td </ = 150 20 200904437 11.8, 3.4, 1H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.05-1.40 (m, 8H)。 實施例232 : 4-(4-氯-芊某）-6-(4-甲某-哌4-1-基V嘧啶-2- 基胺
5 MS (ESI): C16H20C1N5 之計算質量 317.1 ; m/z 實驗值 10 318.1 [M+H]+。嗞 NMR (CDC13): 7.29-7.23 (m, 2H): 7.21-7.16 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.57-3.52 (m, 4H), 2.43-2.39 (m，4H), 2.31 (s，3H), 1.92-1.85 (m, 2H)。 貫施例233 . 4-(4-氣-卞基）-6-唆^井-1 -基-g密α定-2-基胺
15 MS (ESI): C15H18C1N5 之計算質量 303.13 ;m/z 實驗值 304.1 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 7.42-7.36 (m，2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.55-3.52 (m, 4H), 3.39-3.33 (m, 4H)。 151 20 200904437 實施例234 : (70-4-(4-氣-芊基）-6-(3-甲基胺某-吡略啶-1-基）-鳴咬-2-基胺 nh2
5 MS (ESI): C16H20C1N5 之計算質量 317.1 ; m/z 實驗值 318.1 [M+H]+〇 'HNMRCMeOD): 7.30-7.19 (m, 4H), 5.70 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.69-3.32 (m, 5H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.13 (m，1H)，1.93-1.80 (m，1H)。 10
"'NH, MS (ESI): Ci5H18C1N^ ^ ^ 15 5之叶昇質量303.79 ;m/z實驗值 304.1 [M+H]+。 實施例236 : 4-(4-氣-芩其、c ,. -式-5-甲 1 -六氤-吡咯 「3,4-cl吡洛-2-基V嘧啶-2-其t
152 200904437 MS (ESI): C18H22C1N5 之計算質量 343.14 ;m/z 實驗值 344.1 [M+H]+。 實施例237 : 4-(4-氣-芊基）-6-(順式-六氤-吡咯「3,4-cl吡咯 5 -2-基。定-2-基胺
MS (ESI): C17H20C1N5 之計算質量 329.14; m/z 實驗值 330.1 [M+H]+。 實施例238: N4-(2-胺基-乙基）-6-(四氣-苄基）-N4-曱基-嘧啶 -2,4-二胺
15 MS (ESI): C14H18C1N5 之計算質量 291.13 ;m/z 實驗值 292.1 [M+H]+。 實施例239 : 4-乙氣基甲基-6-(4-曱基-哌畊-1-基）-嘧啶-2- 基胺 153 200904437
MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.3 ; m/z 實驗值 252.2 [M+H]+° JH NMR (MeOD): 6.53 (s, 1 H), 4.47 (s, 2H), 5 4.46-3.70 (m, 4H), 3.64 (q, 7 = 7.0, 2H), 3.47-3.40 (m, 4H), 2.96 (s, 3H)，1.28 (t, /= 7.0, 3H)。 實施例240 : 4-乙氣基曱基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺
10 MS (ESI): CuH^NsO之計算質量237.3 ; m/z實驗值 238.2 [M+H]+ ° lU NMR (MeOD): 6.54 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), % 4.40-3.91 (m, 4H), 3.64 (q, J = 7.0, 2H), 3.60 (m, 4H), 15 1.27(t，/= 7.0,3H)。 實施例241 : (i〇-乙氧基曱基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）- 嘧啶-2-基胺
‘uNH 154 200904437 MS (ESI)·· C12H21N50 之計算質量 251.3 ; m/z 實驗值 252.2 [M+Hf ° lB. NMR (MeOD): 6.22 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.74 (m, 0.5H), 3.64 (m, 2H), 3.58-3.39 (m, 0.5H), 2.79 (m, 3H), 2.61-2.19 (m, 2H), 1.28 (t, 7.0, 3H)。 貫施例242 . 乙乳基甲基-6-(3-月安基-口比洛°定-1 -基)-口密。定 _2_基月安
MS (ESI): (：ηΗ19Ν50 之計算質量 237.3 ; m/z 實驗值 238.2 [M+H]+ ° !H NMR (MeOD): 6.27 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 3H), 3.66 (s, 1H), 3.65 (q, J = 7.0, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.28 (t, J =7.0, 3H)。 實施例243 :異丙氣基甲基-6-((70-3-甲基胺基-吡咯啶-1-基口密口定-2 _基月安 ΙνΠ2 Ν人Ν
MS (ESI): C13H23N50 之計算質量 265.4 ; m/z 實驗值 155 200904437 266.3 [M+H]+° JH NMR (MeOD): 6.27 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.79 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.79 (m, 3H), 2.63-2.22 (m，2H)，1.25 (m，6H)。 5 貫施例244 . 4-異丙乳基甲基-6-口底口井-1 -基-口密口定-2-基月安
nh2 N入N
MS (ESI)·· C12H21N50 之計算質量 251.3 ; m/z 實驗值 10 252.2 [M+H]+ ° NMR (MeOD): 5.94 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.68 (quintet, /= 6.1, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.56-3.32 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 1H), 2.50-2.15 (m, 1H)? 1.91-1.75 (m, 1H), 1.21 (m，6H)。 \ 實施例245 : 異丙氣基曱基-6-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-嘧 口定-2-基月安
"''NH2 MS (ESI): C12H21N50 之計算質量 251.3 ; m/z 實驗值 20 252.2 [M+H]+ ° !H NMR (MeOD): 6.16 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.68 (quintet, J= 6.1, 1H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.49-3.38 (m, 156 200904437 1H)，2.82 (m，4H), 1.23 (m, 6H)。 實施例246: 4-異丙氣基甲基-6-(4-甲基-哌畊-1-基V嘧啶-2- 基胺
在2-胺基-6-異丙氧基甲基-3H-嘧啶-4-酮（0.050克， 0.27毫莫耳)於乙腈(2.37毫升）之溶液中加入苯並三唑-1-基氧基三（二曱基胺基)鱗六氟磷酸鹽（0.157克，0.355毫莫 10 耳）、DBU (0.82毫升，0.55毫莫耳）和1-曱基-哌畊(0.091 毫升，0.82毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物12小時， 然後在60°C下3小時。將反應混合物濃縮並將形成之殘 餘物純化(2MNH3於MeOH/CH2Cl2中），產生白色固體（10 毫克，14%)。MS (ESI): C13H23N50 之計算質量 265.4 ; m/z I: 實驗值 266.3 [M+H]+。4 NMR (MeOD): 6·55 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (quintet, J = 6.1, 1H), 3.70-3.00 (m, 8H), 2.95 (s，3H), 1.25 (d, / = 6.1，6H)。 貫施例247 . 4_采乙基_ό-口辰口井_ 1 -基-口密口定-2-基月安
157 20 200904437 MS (ESI): C16H2iN5 之計算質量 283.18 ; m/z 實驗值 284.2 [M+H]+。 貫施例248.4-(3-胺基-p丫丁 p定-1 -基）-6 -笨乙基-嘴p定-2-基胺 5 NH,
nh2 MS (ESI): C15H19N5 之計算質量 269.16，實驗值 270.2 [M+H]+。 貫施例249 . (i〇-4-(3-胺基-p比嘻°定-1 -基）-6-(四氣-口辰喃-4_ 基）_ 口密口定-2-基月安
MU
15 MS (ESI): C13H21N50 之計算質量 263.17 ;實驗值 264.2 [M+H]+。 實施例250 : N4-(2-胺基-乙基）-6-芊基-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺 158 200904437
nh2 MS (ESI): C14H19N5 之計算質量 257.1 ;實驗值 258.2 [M+H]+。 貫方fe Y歹1J 251 . 4-gpj-2-基-6-(八重-口比洛f3，4-bl口比口定-6-基）-口密口定 -2-基胺
10 MS (ESI): C2〇H25N5 之計算質量 335.21 ;實驗值 336.2 [M+H]+。 , 貫施例 252 · 4_(3 _ 月安基 _ ?丫 丁。定 _ 1 -基)-7，8_ 二 jl _5H-口底喃「4， ' 3-dl嘧啶-2-基胺
MS (ESI)·· C10H15N5O 之計算質量 221.1 ; m/z 實驗值 222.2 [M+H]+。 159 200904437 貫施例253 · 4-(3_月安基_?丫 丁口定-1 _基）_5,6,7,8_四風_口奎口坐 口林_2 -基月安 NH〇 人Ν
ΝΗ2 5 MS (ESI): C10H15N5O 之計算質量 219.2 ; m/z 實驗值 220.2 [M+H]+。 實施例254 : 4-(順式-5-甲基-六氫-吡咯|~3,4-cl吡咯-2-某）-7,8-二氫-5H-哌喃|~4, 3-dl嘧啶-2-基胺
k MS (ESI): C14H21N50 之計算質量 275·2 ; m/z 實驗值 276.3 [M+H]+。 15 於實施例2M-256中之化合物係藉實施例160之製備 性超臨界液體層析（SFC)予以獲得，藉製備性HPLC，使 用 Kromasil Cellucoat 5 微米 250 X 21.2 (L X I.D.)管柱， 移動相含0.2%異丙胺之15% MeOH和85% C02，流速40 毫升/分鐘，反壓150巴。 實施例255 : (70-4-0-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(反式-2-茉 160 20 200904437 基-環丙基)-嘧啶-2-基胺（非對映異構物1)
»NH 5 SFC·· Rt = 19.9 分鐘。MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 309.20 ;實驗值 310.2 [M+H]+。 實施例256 : (70-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(反式-2-茉 基-環丙基嘧啶-2-基胺（非對映異構物2)
SFC: Rt = 23.0 分鐘。MS (ESI): C18H23N5 之計算質量 、. 309.20 ;實驗值 310.2 [M+H]+。 15 於實施例257-258中之化合物係藉實施例84之製備 性超臨界液體層析（SFC)予以獲得，使用Chiralpak AD-H 250 X 21毫米（L X I.D.)管柱，移動相含0.2% TEA之6.25 毫升/分鐘MeOH和25克/分鐘C02，反壓150巴，在214 nm下UV彳貞測。
實施例257: 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮雜-螺「4.41壬-7-某V 161 20 200904437 嘧啶-2-基胺（對映異構物1)
5 實施例258:4-環戊基-6-(順式-lJ-二氮雜-螺f4.41壬-7-某V 嘧啶-2-基胺（對映異構物2)
10 於實施例259-280中之化合物可利用類似於前述實施 例所述之方法予以製備。 15 實施例259 ·‘ (70-異丙氣基曱基-6-0-甲基胺基吡咯啶-1-某) _ 口密σ定-2-基月安 ΝΗ2 丄 Ν^Ν
"ΝΗ 實施例260 : 00-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基V6-異丙氣基甲某- 162 200904437 嘧啶-2-基胺 ΝΗο 丄 Ν^Ν
丨丨ΝΗ 5 實施例261 : 4-異丙氣基甲基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺 ΝΗ, 1 Ν^Ν
實施例262: 4-異丙氧基甲基-6-(4-甲基-哌畊-1-基嘧啶-2-基胺 nh2 丄
N^N 10
實施例263 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-6-異丙氣基甲基-嘧啶 2圓基月安
nh2 實施例264 : 4-異丙氣基甲基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-譬環 「3.2.11辛-3-基嘧啶-2-基胺 163 15 200904437 NH〇 丄 Ν^Ν
實施例265 : 環丙氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1- 基）-口密口定-2 -基月安
"'NH 實施例266 : (70-4-0-胺基-吡咯啶-1-基）-6-環丙氣基甲基-嘧啶-2-基胺 nh2 丄
N^N V ^"'νη2 10 貫施例267 · 4_壞丙氧基曱基_6鍾口辰口井_ 1 _基-口密口定_2_基月安 \.
nh2 丄 N^N
15 實施例268 :4-環丙氣基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基V嘧啶-2- 基胺 164 200904437
nh2 J N^N
實施例269 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-6-環丙氣基甲基-嘧啶 _2_基月安
nh2 丄 N^N
NH2 實施例270 : 4-環丙氣基曱基-6-(8-甲基-3,8-二氪雜-雙環 「3.2.11辛-3-基V嘧啶-2-基胺 10 NH〇 1 Ν^Ν
實施例271 : 00-4-第三-丁氣基甲基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶 _1-基）_口密口定_2_基
nh2 1 N^N
·* 丨 NH 實施例272 : 胺基-吡咯啶-1-基）-6_第三-丁氣基曱 基-口密口定-2"基 165 15 200904437 NH〇 1 Ν^Ν
-f'NH2 實施例273 : ‘第三-丁氣基曱基-6-哌畊_1_基-嘧啶-2-基胺
實施例274 : 4-第三-丁氡基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基嘧 口定_2_基月安
nh2 丄 N么N
10 \ 實施例275 : 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基V6-第三-丁氣基甲基-嘧啶-2-基胺
nh2 丄 N^N
NH2 15 實施例276 : 4-第三-丁氡基曱基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜雙 環「3.2.11辛-3-基)-嘧啶-2-基胺 166 200904437
實施例277: 4-乙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-譬環「3.2.11辛-3- 基）_ 口密口定-2_基月安
實施例278 : 4-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環「3.2.11辛-3-基V6- 丙基-口密口定-2_基月安
10 ^ 實施例279 : 4-異丙基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環「3.2.11辛 _3_基）-哺口定-2-基月安
nh2 1 N^N
15 實施例280 : 4_環戊基-6-(8-曱基·3,8-二氮雜-雙環「3,2.11辛 _3·基）_ 口密口定-2-基月安 167 200904437
實施例281 :結晶形 將式（I)化合物之雙鹽酸鹽溶解於曱醇（40毫克/毫 5 升濃度）並將等分樣本（125微升）分配於96-槽培養皿 中。將等分樣本蒸發，於各槽中留下5毫克化合物樣本。 〔 將極性或非極性溶劑之等分樣本（400微升），不摻水或 成為混合物（1:1或2.25:1 )，添加至各槽中。將培養皿覆 蓋、音波震盪並加熱至40°C達15分鐘。使溶劑蒸發，分 10 析殘餘固體之結晶性。結晶形係由極性溶劑，包括甲醇、 乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸 丁酯、丙酮及2-丁酮及彼等之水性混合物所獲得，及由極 性溶劑之混合物，包括曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、 2-丁醇、乙酸曱酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙 ί 酮及2-丁酮之混合物所獲得。結晶形係由非極性溶劑，包 括庚烷、曱乙酮、氯苯、氯仿、二氣曱烷、乙酸異丁酯及 曱苯所獲得，及由非極性溶劑之混合物，包括曱基第三丁 醚、乙酸異丁酯、曱苯、二氣苯、己烷、環己烷、庚烷、 曱乙酮、乙腈、戊烷、THF、氯仿及氯苯之混合物所獲得。 重組人類組織胺Η4受體之結合分析法 使用來自經固定或過渡轉染Η4受體之SK-N-MC細胞 168 20 200904437 之細胞團塊進行結合分析。將細胞團塊於50 mM Tris/5 mM EDTA缓衝液中均質，收集800g旋轉下之上清液， 並在30,000g下再離心30分鐘。為做競爭性結合研究， 將細胞膜以2x (10 nM) ’ [3H]組織胺（比活性：23 C〆毫 5 莫耳）’在有或無試驗化合物下，於25°C培養45分鐘。化 合物係以游離鹼、鹽酸鹽或三氟乙酸形式被試驗。非專一 性結合藉100 μΜ冰冷組織胺予以界定。&值係基於實驗 , 所測定之適當Ιε»值’根據Cheng及Prusoff (Bi〇chem
Pharmacol· 1973，22 (23): 3099-3108)予以計算。使用 96 10 槽Brandel系統或一使用經0.5%聚乙烯亞胺（pEI)處理之
Whatman GF/C過濾器或濾板之細胞收集器，藉快速過濾 收集薄膜’並以冰冷5〇 mM Tris/5 mM EDTA緩衝液清、先 4次。然後將過濾物乾燥，與閃燦及輕射活性計數劑混合 並測量。在此等檢驗中所試驗之化合物的結果被示於表工 [5 及2中，其為所獲得結果之平均(NT =未試驗）。以星號（*) 丨標記之數據係藉細胞收集法所獲得。若活性被顯示為二於 * (>)一特定值，則該值為所試驗之最高濃度。 、 表 1 實施例 Ki(nM) ---- 實施例 ------- Kj (nM) 1 1 39 10 2 1 40 8 3 257 41 28 4 1 42 -——_ · 18 169 200904437 5 30 43 2 6 6 44 1 7 2 45 103 8 3 46 2 9 820 47 11 10 159 48 328 11 2 49 50 12 18 50 3 13 631 51 3 14 673 52 3 15 692 53 3 16 65 54 2 17 59 55 1 18 17 56 20 19 8 57 27 20 18 58 41 21 29 59 29 22 18 60 31 23 77 61 24 24 49 62 30 25 286 63 21 26 177 64 36 27 >10000 65 47 28 357 66 4 170 200904437 29 >10000 67 17 30 530 68 115 31 249 69 43 32 >10000 70 404 33 10 71 5 34 6 72 14 35 21 73 >10000 36 21 74 76 37 27 75 159 38 559 表 2 實施例 Kj(nM) 實施例 Ki (nM) 80 1 170 5891 81 2 171 106 82 25 172 932 83 3 173 2071 84 11 174 138 85 6 175 85 86 56 176 335 87 328 177 1030 88 520 178 9 89 19 179 6 90 14 180 8 171 200904437 91 84 181 8 92 281 182 20 93 481 183 16 94 497 184 13 95 8* 185 300 96 35 186 213 97 20 187 10 98 298 188 18 99 214 189 6 100 262 190 11 101 30 191 12 102 181 192 17 103 22* 193 31 104 96* 194 49 105 103 195 59 106 39* 196 203 107 104 197 204 108 84 198 2450 109 517* 199 69 110 80 200 235 111 33 201 391 112 46 202 515 113 136 203 4230 114 71 204 45 172 200904437 115 1431* 205 230 116 64 206 81 117 42 207 2 118 242 208 8 119 153 209 2 120 113 210 12 121 3 211 4 122 22 212 12 123 4 213 4 124 >10000 214 19 125 7 215 6 126 23 216 32 127 9 217 9 128 19 218 20 129 46 219 890 130 8 220 NT 131 412* 221 43 132 356* 222 23 133 238* 223 15 134 130 224 26 135 4 225 464 136 1 226 14 137 2 227 17 138 44 228 91 173 200904437 139 138 229 360 140 397 230 25 141 84 231 59 142 3 232 8 143 13 233 12 144 6 234 18 145 117 235 140 146 3 236 249 147 4 237 257 148 1 238 1769 149 3 239 29 150 85 240 25 151 2 241 31 152 6 242 22 153 97 243 NT 154 49 244 NT 155 82 245 NT 156 12 246 32 157 29 247 3 158 8 248 9 159 42 249 87 160 3 250 564* 161 24 251 20* 162 5 252 >10000 174 200904437 163 2 253 >10000 164 4 254 >10000 165 2 255 34 166 52 256 5 167 78 257 31 168 46 258 34 169 396 雖然本發明已參照實施例予以說明，惟應了解本發明 並未受到前述詳細說明之限制。 175

Claims (1)

  1. 200904437 十、申請專利範圍 1. 一種化學實體，選自式（I)之化合物：
    (|) 5 其中 R1為： a) — Ci_6烷基，選擇性經-OH、-OCm烷基、-CF3 或-〇-(單環環烷基)取代； 10
    b) —苄基、-CH2-(單環雜環基）或苯乙基，各自選擇 性經i基取代； c) 一單環環烷基、-(CH2)(m-四氫呋喃基、或-(CH2)(m 四氫哌喃基，分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Cm烷基或苯基取代；或 d) —金剛院基； R2為Η、F、曱基或曱氧基； 或 R1 及 R2 — 起形成-(CH2)3-5-或-(CH2)2OCH2-;及 -N(R3)R4為下列非環、單環、螺環、橋接或稠合環系： 176 200904437
    其中q為〇或1 ; R3與R4 一起為如各該等部分基團之結構所定義； Ra為Η或〇H ; Rb與Re各自獨立地為Η或CV3烷基；及 各R取代基為曱基或兩Rd取代基一起形成一亞曱基或 伸乙基架橋； 條件是當R1為曱基時，貝彳_N(R3)R4係選自該螺環、橋接 的或稠合的環系； ，式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（1)化合物之醫 藥上可接受之前藥、及式（1)化合物之醫藥活性代謝物。 2’根據申請專利範圍第j項之化學實體，其中r1為甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三-丁基、甲氧 基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、第三_丁氧基甲基、 3,3,3-三氟丙基、環丙氧基f基、絲、4_氯絲、嗔吩 177 200904437 -2-基甲基、噻吩_3_基甲基、吡啶_4_基甲基、苯乙基、環 丙基、環丁基、環戊基、環己基、2-苯基-環丙基、茚 基、四氫呋喃_3_基、四氫哌喃_4_基、4_甲基-四氫哌喃 5 3. 4. 5. 6. 10 基、2,3-二氫-苯並呋喃_2_基、四氫呋喃_2_基甲基、 剛烷基。 炎 根據申請專利範圍第i項之化學實體，其中Rl為環内 基、環丁基、環戊基或環己基。 根據申請專利範圍第i項之化學實體，其中r2為h。 根據申請專利範圍第！項之化學實體，立 起形成-(CH2)4-。 /、甲及R〜 根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中R1R2〜 起形成-(ch2)2〇ch2-。 根據申請專利範圍第i項之化學實體，其中_N(R»: 1,5
    Ra Rb 8.根據申請專利範圍第W之化學實體，其中傳3讲4為 卜 N、 N-Rb 9 .根據申請專利範圍第1項之化 學實體’其中-N(R3)R4為 20 200904437 1〇.根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中-N(R» Rb -N
    或
    、RC 根據申3月專利範圍第i項之化學實體，其中_N(r»
    Rb I-N；
    或 HTVRb ίο 根據申睛專利範圍第i項之化學實體Hn(r3)r4為
    N-Rb A根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中_N(R3)R4為： f— V : 15 Rb tNSN-R、κχ:〕 ^ ο 14.根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中^為Η。 15·根據申請專利範圍第1項之化學實體，其中Rb及^各 自獨立地為Η或曱基。 16. 一種化學實體，選自： 環戊基-6-(4-甲基底〇井-1-基定_2_基胺； 4_環戊基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)_嘧咬基胺；； 179 20 200904437 (及)-4-(3-胺基六鼠^比11定-1-基)-6-¾戍基-0密咬-2-基胺； (及)-4-壞戍基-6-(3-甲基胺基-π比咯σ定-1-基)-σ密σ定-2-基胺； 反式-1-(2-胺基-6-ϊ哀戍基-。密°定-4-基)-4-曱基胺基-咐咯σ定 -3-醇； 5 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基 胺； 4-環戊基-6-(順式-八氫-批咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 胺； 4_異丙基-6-。辰σ井-1 -基-σ密17定-2-基胺， 10 (及)-4-(3 -胺基-六鼠°比ϋ定-1 -基)-6 -異丙基密咬-2-基胺， (5)-4-(3 -胺基-六鼠°比咬-1 -基)-6·異丙基-°密σ定-2-基胺， (及)-4 -異丙基-6-(3 -曱基胺基比嘻σ定-1 -基)-。密σ定-2-基胺； (及)-4-(3-胺基-吨°各°定-1-基)-6-異丙基密唆-2-基胺； 反式-1-(2-胺基-6-異丙基-0密咬-4-基）-4-曱基胺基-13比咯咬 15 -3-醇； (W)-4-(2,5_二氮雜-雙環[2·2·1]庚-2-基）-6-異丙基-嘧啶 .1- . -2-基胺， (足7?)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-異丙基-嘧啶 -2-基胺， 20 4-(順式-六氮-1(7比洛[3，4-b]17比咯-5-基)胃6 -異丙基-。密σ定-2-基 胺； (尺及)-4-(六鼠-0比咯[3,4-1?]0比咯-5_基）-6-異丙基-6-0密°定-2_ 基胺； 4 -異丙基- 6-(順式-5-甲基-六氮-p比洛[3，4-c]。比咯-2-基）-。密 180 200904437 σ定-2-基胺， 4-異丙基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； (足異丙基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧 5 σ定_ 2 -基胺， (及)-4-曱基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-曱基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； ί: 4，5 -二甲基-6 -σ底11井-1 -基-〇密°定-2 -基胺， 10 4,5-二曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3-胺基基)-5,6-二甲基-口密咬-之-基胺， (幻-4,5-二曱基-6-(3-曱基胺基-吼咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-(順式-六氫-吡17各[3,4-b]吡17各-5-基）-5,6-二曱基密咬-2-15 基胺； 4,5-二曱基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-、 嘧啶-2-基胺； 4,5 -二甲基- 6-(順式-八鼠-吼咯[3,4-b]吼咬-6-基）-。密π定-2_ 基胺； 20 (5^)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2·基)-5,6-二甲基-嘧啶 -2-基胺， (jR)-4-(3-胺基-°比洛咬-1 -基)-6-乙基-σ密咬-2·基胺， (i?)-4-乙基-6-(3-甲基胺基-σ比洛咬-l-基)-σ密咬-2·基胺， (7?，/?)·(4_乙基-6·六貞i -σ比洛[3，4-b]吼洛_5 -基°密ϋ定-2 -基 181 200904437 胺； 4-乙基-6·(順式·六鼠-σ比洛[3，4-c]ϋ比洛-2·基）-喂、°定-2-基 胺； (足及)-(4-乙基-6_八氮-σ比洛[3，4-b] 口比α定-6 -基）-口密°定_2_基 5 胺； 4-J哀丙基-6-(4-曱基-。底0井-1_基)_。密σ定-2-基胺， (i?)-(4-i展丙基- 6-3-曱基胺基-0比洛°定-1 -基)-°密°定-2-基胺， / 4 - ί哀丙基- 6-(順式-八氮-吼洛[3，4-b]。比α定-6-基）-。密u定-2-基 胺； 10 4-¾ 丁基-6-0辰σ井-1 -基-嘴σ定-2-基胺， 4-環丁基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3_胺基-六氮吼°定-1-基）-6-壞丁基基胺， (i?)-4-i哀丁基-6-(3-曱基胺基-吼洛咬-]·-基)-哺咬-2-基胺， 4-環丁基-6-(順式-六氫·吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基 15 胺； 4-¾ 丁基- 6-(順式-六氣-0比咯[3，4-c]σ比洛-2-基）-σ密ϋ定-2-基 % 胺； 4-環丁基-6-(順式-5-曱基·六氫-吼咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧 咬-2-基胺， 20 4-環丁基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； (足及)-(4- ί展丁基-6-順式-八鼠-口比嘻[3，4-b] 口比咬-6-基）· 口密 咬-2-基胺， 4-ί展己基-6-(4-曱基-呢11井-1-基)-0密。定-2-基胺， 182 200904437 (i?)-(4-J哀己基-6-3 -曱基胺基-°比洛°定-1-基)-喷咬-2_基胺， 4 -壞己基- 6-(順式六鼠-ϋ比洛[3，4-b]13比嘻-5-基）-嘯。定-2-基 胺； (及，及)-4-壞己基- 6-(八氮-0比洛[3，4-b]。比°定-6-基）-口密σ定-2-基 5 胺； 4-口底呼-1_基-6-(四氮-咬喃_3-基)-11密°定-2-基胺， 4-(4- T基-哌ϋ井-1-基)-6-(四氫-呋喃-3-基)-嘴咬-2-基胺； < 4-^σ井-1-基-6-(四氯-σ底喃-4-基)-ϋ密σ定-2-基胺， 4-(4-甲基-σ底啡-1-基)-6-(四氮辰喃-4-基)-°密α定-2-基胺； 10 (7?)胃4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(四氫·哌喃-4-基）-嘧 咬-2-基胺， (i?)-4-(八氮-口比咯[3，4-b]口比口定-6-基）-6·(四鼠-口辰喃-4 -基）-嘧啶-2-基胺； 4-苄基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； 15 4-卞基-6-(4-曱基-ϋ底口井-1 -基)-¾。定-2-基胺， (i?) -卞基- 6-(3-曱基胺基-13比咯σ定-1 -基)-°密°定-2-基胺， < (足幻-4-苄基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-5,6,7,8-四氫-喳唑啉-2-基胺； 20 4-(4-哌畊-1-基）-5,6,7,8-四氫-喳唑啉-2-基胺； (i?)-4-(3-胺基-p比洛°定-1-基丨^/^^-四鼠-咬嗤咐-二-基胺， (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-5,6,7,8-四氫-喳唑咁-2-基胺； (足及)-4-(六氫-吡洛[3,4-b]口比咯-5-基）-5,6,7,8-四氫奎嗤 183 200904437 σ林-2-基胺； 4-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）_5,6,7,8_四氫_喳唑 π林-2-基胺； 5 f 10 15 \ 20 (及，及)-4-(八鼠比ρ各[3,4-1)]^比唆_6-基）-5,6,7,8-四氫奎口坐 σ林-2-基胺； (以 Μ-(2,5-二氮雜-雙環[2.2H2_基)_5,6,7,8_ 四氫 _唆 唑咁-2-基胺； 4-(4-甲基-口底呼-1-基)-6,7-二氫-5H-環戊务定_2_基胺； (&K3-甲基胺基各⑸·基)_6,7—二氫_5 -2-基胺； 4-第二-丁基-6-π底η井小基密咬基胺； -2-基胺； -1-基)-嘴咬_2-基 4-第三-丁基-6_(4·甲基_哌„井_丨_基)_嘧啶 β)-4-第三-丁基-6_(3_甲基胺基_吡咯咬 胺； CM)-4-第三-丁基-6_(八氣 _2_基胺； a比各[3,4_b]__6•基)♦定 及其之醫藥上可接受之鹽。 17. —種化學實體，選自： 胺基4略啶+基)_6_環 (及，及)-4-環戊基-6-(八氫_吡吹「^ ui l边疋2暴胺， 胺； 飞比各[3,4七]吡啶-6-基)-嘧啶_2·基 4-環戊基-6-(順式-5-曱其丄 口定-2-基胺； …氧-口比略从c] 口比洛-2都嗜 _-4-環认Η六氫嘱[3，叫蛛5_㈣紅基 184 200904437 胺； 4-環戊基-6-(順式_丨,7_二氮·螺[4 4]壬_7_基）嘧啶_2_基 胺； 4-(3-胺基-吖丁啶_；!_基)_6_環戊基_嘧啶_2_基胺； 5 4_環戊基_6_(反式-六氫_π比咯[3,4-b][l,4]呤π井-6-基)-嘧啶 -2-基胺； 4-環戊基-6-(六氫-吡咯[3,4-c]吡咯_2_基)_嘧啶_2·基胺； 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯[34_b][1,4]af畊_6_基)嘧啶 -2-基胺； 1〇 (2_胺基·乙基）-6-異丙基-喷唆—2,4-二胺； 4-(3-^:基-p丫丁σ定-1-基)-6-異丙基“密咬_2_基胺； 4-(-1，7-一氮-螺[4.4]壬-7-基)_6-異丙基_哺11定_2_基胺； Ν -(2·月女基-乙基)_6_異丙基_Ν4-曱基密咬_2,4-二胺； 4-(順式-六氫-吼咯[3,4_b][1，4]啐畊_6_基)_6_異丙基_嘧啶 15 -2-基胺； 4-(反式-六氫-吡咯[3,4_b][1,4]畤畊_6_基）_6_異丙基_嘧啶 -2-基胺； 4-異丙基-6-(4-曱基-σ底畊_1_基)^密咬_2_基胺； 4-(4-曱基-哌畊-1-基）_7,8-二氫-511-哌喃[4,3-(1]嘧啶-2-基 20 胺； (足7?)-4-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-7,8-二氫-5Η-哌喃 [4,3-(1]嘧啶[4,3-(1]嘧啶-2-基胺； ⑻-4-(3-胺基-1各 π定-1-基）_ 7,8-二氫-5H-P辰喃[4,3-d]11 密 啶-2-基胺； 185 200904437 〇R)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-7,8-二氫-5H-哌喃[4, 3-d] 嘧啶-2-基胺； 4-唆13井-1-基-7,8-二氫-511-。底喃[4,3-(1]。密咬-2-基胺； 4-丁基-5-曱氧基辰°井-1-基-定-2-基胺； 5 4_丁基-6-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基_5-曱氧基-嘧啶-2-基 胺； 4-(3-胺基-口丫丁 °定-1-基)-6-丁基-5-曱乳基-^^-2-基胺； ^ (及)-4-(3-胺基-σ比咯°定-1 -基）-6-丁基-5-曱氧基-°密σ定-2-基 胺； 10 (*^)-4-(3-胺基-°比洛°定-1 -基）-6-丁基-5-曱乳基-^密°定-2-基 胺； (7?)-4- 丁基-5-甲乳基-6-(3-甲基胺基-σ比咯。定-1 -基）-。密σ定 -2-基胺， (5)-4_ 丁基-5_曱氧基-6-(3-甲基胺基-°比洛咬-1 -基）-。密σ定 15 -2-基胺； 4-丁基-5 -曱氧基-6-(4-甲基-嗓°井-1-基)-°密σ定-2-基胺； 14 Ν4-(2-胺基-乙基)-6-丁基-5-曱氧基-Ν4-甲基-嘧啶-2,4-二 胺； N -(2-胺基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基二胺； 20 4-(3-胺基-口丫丁咬_ 1 -基）-6-ί哀戊基-5-甲氧基·σ密咬-2-基 胺； 4-環戊基-6-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基 胺； (及)-4-(3-胺基-σ比咯咬_ 1 _基)-6-ί哀戍基-5-曱氧基-鳴ϋ定-2- 186 200904437 基胺； (6>4-環戊基-5-曱氧基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1 -基）-嘧 咬-2-胺基， N4-(2-胺基-乙基)_6·環戊基_5_甲氧基-N4-甲基-嘧啶-2,4-5 二胺； N -(2-胺基-乙基)-6-壞戍基-5-曱乳基定-2,4-二胺； 4-[1，4]二氮雜環庚烷-1 -基_6_甲氧基曱基-嘧啶-2-基胺； 奢 (幻-4-(3-胺基-0比洛11定-1-基)-6-曱氧基曱基-17密咬-2-基胺， (5>4-曱氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-10 基胺； 4_環丙基-6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯p，4-c]吡咯-2-基）-嘧 0定-2-基胺， 4-¾丙基-6-17底11井-1 -基-。密咬-2-基胺， 4-(3-胺基-p丫丁咬-1 -基）-6-ϊ展丙基-。密咬-2-基胺， 15 (穴)-4-(3-胺基-。比洛咬-1 -基）-6-¾丙基-。密°定-2-基胺， 4-¾丙基- 6-(順式-六鼠-啦洛[3，4-c]ϋ比洛-2-基）-ϋ密。定-2 -基 、 胺； (5)-4-異丙基-6-(3 -曱基胺基-11比略咬-1 -基)-°密π定-2-基胺； (5)-4-(3-胺基-。比咯唆-!·-基)-6-異丙基-嘴唆-2-基胺； 20 (i〇-4-(3-胺基^比咯啶-1-基)-6-第三-丁基-嘧啶-2-基胺； 4-第三-丁基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基) -嘧啶-2-基胺； (S)-4-(3-胺基-p比洛咬-1-基)-6 -第二·丁基-嘴咬-2-基胺； (5)-4-弟二-丁基- 6-(3 -曱基胺基比洛咬-1 -基）-鳴σ定-2 -基 187 200904437 胺； N -(2-胺基-乙基)-6 -弟二-丁基-N -甲基-。密σ定-2,4-二胺； 4·第三-丁基-6-(順.式-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧啶 -2-基胺， 5 4-(3-胺基-u丫丁 ϋ定-1 -基)-6 -弟二-丁基-。密σ定-2-基胺， 4-第三-丁基-6-(3,8_二氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）_嘧啶-2-基胺； f (及)-4-(3 胺基-σ比洛σ定-1 -基)-6-丁基-°密σ定-2-基胺， 4-丁基-6-(4-甲基-略13井-1-基基胺， 10 (及)-4_ 丁基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； N -(2-胺基-乙基)-6-丁基-N -曱基-0密°定-2,4-二胺， 4_丁基- 6-(順式-5-曱基-六氮-σ比咯[3，4-c]吼咯-2-基)-。密。定 2-基胺， 丁基- 6-(順式-六鼠-u比洛[3，4-c]。比洛-2-基）-0密σ定-2-基胺， 15 4-丁基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-丁基-6-。辰0井-1-基-。密淀-2-基胺， 4-丁基·6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-甲基-11 底11井-1-基)-6 -丙基-嘴咬-2-基胺， 20 4-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2·基）-6-丙基-嘧啶 -2-基胺， 4-異丁基- 6-(4-曱基-ϋ底。井-1 -基)-。密σ定-2-基胺， 4-異丁基基-。密°定-2-基胺， (及)-4 -異丁基-6-(3-曱基胺基-0比洛咬-1-基)-°密咬-2-基胺； 188 200904437 (7?)-4-(3-胺基-0比洛0定-1-基)-6-異丁基-°密°定-2-基胺， 乙基- 6-(3-曱基胺基-°比洛唆-1 -基)-。密α定-2-基胺， (幻-4-金剛烷-1-基-6-(3-曱基胺基-吼咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺； 5 4-金剛烷-1-基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-四氮-σ底喃-4-基)·6-^σ井-1-基-鳴。定-2-基胺； 4-(4-曱基底σ井-1-基)-6·(4-曱基-四鼠-σ底喃-4-基)-13密。定-2_ , 基胺； (i〇-4-(3-曱基胺基-吡咯啶_1-基)_6_(4_曱基-四氫-哌喃-4_ 10 基)-鳴唆-2-基胺， 4-(反式-2-苯基-¾丙基)-6-。底π井-1 -基-嘯咬-2-基胺， (7?)-4-(3-胺基_σ比洛σ定-1 -基）_6-(反式-2 -苯基-壞丙基）-。密 咬-2-基胺， 4-(4-曱基-^底0井-1 -基)-6-(反式-2-苯基-壞丙基）-σ密咬-2-基 15 胺； Ν -(2 -胺基-乙基）-6-(反式-2 -苯基-壤丙基）-鳴σ定-2,4_二 ^ 胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吼咯啶-1-基)-6-(反式-2-苯基-環丙基) -嘧啶-2-基胺； 20 4-(3 -胺基-p丫丁咬-1 -基)-6 -印-2-基-。密σ定-2-基胺， (及)-4-(3 -胺基-咕洛咬-1 -基)-6 - η卩-2-基-。密σ定-2-基胺， 4-印-2-基-6-(4-曱基-0底。井-1-基)-。密咬-2-基胺， (i?)-4 -印-2-基-6-(3 -曱基胺基-。比洛。定-1-基)-^σ定-2-基胺； 4-印-2-基-6-11底σ井-1 -基-嘴咬-2-基胺， 189 200904437 4-(3-胺基-p丫丁咬-1-基)-6-卞基-°密。定-2-基胺， (及)—4-(3 -胺基-σ比嘻。定-1 -基)-6 -卞基-。密咬-2-基胺， N -(2-胺基-乙基)-6-印-2-基-^密唆^^-二胺， (7?)-4-(2,3 -二氮-本並咬。南-2-基）-6-(3-甲基胺基-σ比洛17定 5 _ 1 ·基)-σ密σ定-2-基胺， 4-(順式-六氮-ρ比嘻[3，4-c]口比咯-2 -基）-6-(4-甲基-四氮-口底 喃-4-基密咬-2-基胺， f. 4-(2，3-«一鼠-本並咬喃-2-基)-6 -喻。井-1 -基-。密σ定-2-基胺， 4-(3 -胺基-ρ丫丁咬-1 -基）-6-(2,3-二鼠-苯並咬鳴-2 -基）-°密 10 啶-2-基胺； 4_(順式·六鼠-口比洛[3，4-c] 口比洛-2-基^ )-6-印-2-基^ -°密口定-2-基^ 胺； (及)-4_(3-胺基-σ比洛口定-1 -基）-6-(4-曱基-四氮-口底喃-4 -基）_ 嘧啶-2-基胺； 15 (i?)-4-(3-胺基-σ比咯咬-1 -基）-6-(四鼠-旅°南-4 -基）_ϋ密咬-2_ 基胺； I: Ν -(2-胺基-乙基）-6-(四風-σ底喃-4-基）-°密°定-2,4-二胺； N -(2-胺基-乙基)-Ν -曱基·6-(四氮-σ底喃-4-基）-°密σ定-2,4-二胺； 20 (及)-4-(3 -胺基-σ比洛°定-1 -基)-6 -苯乙基-°密σ定-2 _基胺， 4-(4-曱基-略。井-1-基)-6-苯乙基-。密σ定-2-基胺； (及)-4-(3 -曱基胺基比洛咬-1-基)-6-苯乙基-°密σ定-2-基胺； 4-(4-曱基-哌畊-1-基）-6-(3,3,3_三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； 斗-口底11井·1-基- 6-(3,3,3-二氣-丙基)-^σ定-2-基胺； 190 200904437 〇R)-4-(3-曱基胺基 咬-2-基胺， 比°各咬-1-基）-6-(3,3,3-三氟-丙基）_〇密 W-4-(3-胺基L定七基)_6_(3,3,3-三氟_丙基)_哺咬心 基胺； 5
    4-壤戊基-5-甲氧基_6、(4_曱基啡小基)_毅_2_基胺； 4-壤戊基-5-f氧基辰口井小基-喷咬基胺； (及)_4_裱戊基_5-甲氧基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）_嘧 17定-2-基胺， 10 15 (及，幻_4_環戊基曱氧基-6-(八氫-吡咯[3,4_b]吡啶-6-基) -嘧啶-2-基胺； n4-(2-胺基-乙基)_N4_甲基_6_(四氫_吱喃_3_基 二胺； 4-(順式-八氫-口比口各[3,4_匕]0比咬_6-基）-6-(四氫-吱喃-3-基) 密唆-2-基胺； ⑻-4_(3_甲基胺基-11比咯啶-1 -基）-6-(四氫-吱喃-3-基）-喷 啶-2-基胺； 4-[1，4]二氮雜環庚烷基«四氫_呋喃_3_基)_嘧啶_2_基 胺； (-)-4-唆畊-1-基-6-(四氫_0夫喃_3_基)_α密啶_2_基胺； (+)_4-唆畊-1-基_6-(四氫_σ夫喃_3_基)_嘧啶_2_基胺； Ν -(2-胺基-乙基)_6_(四氫-呋喃_3_基）_嘧唆_2,4_二胺； Ν -(3-胺基-丙基)_6-(四氳-吱。南_3_基）-嘴咬_2,4-二胺； N4-曱基_n4-(2-曱基胺基-乙基)-6-(四氫-呋喃-3-基)-嘧啶 -2,4-二胺； 191 200904437 N -(2-甲基胺基-乙基）-6_(四氮-咬喃-3 -基）-口密咬_2,4·二 胺； 5-氟-4_曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 5-鼠-4-曱基-6-(八氮·°比洛[3，4_b]17比11定-6-基）· °密ϋ定-2 -基 5 胺； 5-氣-4-曱基-6-σ^σ井-1-基-。密。定-2-基胺， (及)-5-鼠-4-曱基-6-(3-曱基胺基-。比嘻^定-1-基定-2-基 f 胺； N4-(2-胺基-乙基)_5-氟-6，N4-二曱基-嘧啶_2,4_二胺； 10 4_哌畊-1-基-6-吡啶-4-基曱基-嘧啶-2-基胺； (i?)_4-(3-甲基胺基-σ比洛°定-1 -基）-6-17比°定-4 -基曱基-嘴口定 _2_基胺， 4-(4-甲基-唆〇井-1 -基)-6-σ1：1ισ定-4-基曱基·。密σ定-2-基胺； 4-(4-曱基-喊σ井-1 -基)·6 -°基吩-3·基曱基-。密咬-2-基胺， 15 (i〇-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-3-基曱基-嘧啶 2_基月安， ί 4 -。辰σ井-1 -基-6 -ρ基吩· 3 -基曱基-0密σ定-2 -基胺； (i?)-4-(3-胺基比17各ϋ定-1 -基）-6-α基吩-3-基甲基·。密u定-2-基 胺； 20 4-(順式-八鼠-0比洛[3，4-b] 0比σ定-6-基）-6 -ϋ塞吩-3 -基曱基-。密 咬_2_基胺， Ν -(2-胺基-乙基)-6_°塞吩-3-基甲基-。密σ定-2,4-二胺， 4-(4-曱基-σ底σ井-1 -基)-6 -°基吩-2-基曱基-^密°定·2 -基胺， (及)-4-(3 -曱基胺基-σ比咯。定-1 -基）-6-σ基吩-2-基曱基-。密σ定 192 200904437 -2-基胺， 4-^a井-1-基基吩-2-基曱基-。密咬-之-基胺， (及)-4-(3-胺基-17比哈σ定-1-基）-6-13基吩-2-基曱基-σ密σ定-2-基 胺； 5 4-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-6-噻吩-2-基甲基-嘧 啶-2-基胺； N -(2 -胺基-乙基)-6 -0基吩-2-基甲基-11密σ定- 2,4 -二胺， 〆 Ν -(2-胺基-乙基)-6-曱氧基曱基-°密淀-2,4-二胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)-6-曱氧基曱基-嘧啶-2-基胺； 10 (及)-4-曱氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2- 基胺； (i?)-4-(3-胺基-σ比咯σ定-1 -基)-6-曱乳基曱基-°密σ定-2-基胺； 4-曱氧基曱基-6-(4-甲基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-甲氧基甲基-6-11辰σ井-1-基-嘴咬-2-基胺， 15 (i?)-4-(3-胺基-六鼠咕σ定-1 -基）-6-曱氧基曱基-。密σ定-2-基 胺； % 曱氧基曱基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶 -2-基胺， 4-(4-甲基-哌畊-1-基)-6-(四氫-呋喃-2-基甲基）-嘧啶-2-基 20 胺； (幻_4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-6-(四氫-呋喃-2-基曱基) _ U密α定_ 2 -基胺， 4-(順式-5-曱基-六氫-吼咯[3,4-c]吡咯-2-基）-6-(四氫-呋 喃-2-基曱基)-13密σ定-2-基胺； 193 200904437 4-口辰0井-1-基-6-(四氯-咬喃·2-基曱基)-^σ定-2-基胺； 4-(順式-八氣-ϋ比洛[3，4-b]。比°定-6-基）-6-(四鼠-咬喃-2_基 曱基)_。密唆-2 -基胺， 4-(4-氣-卞基)-6-(4•曱基-°辰〇井-1_基)-嘴咬-2-基胺； 5 4-(4 -氣-卞基)-6 - °底σ井· 1 -基-p密咬-2-基胺， (及)-4-(4 -氯-卞基)-6-(3 -甲基胺基-°比略°定-1 -基)-^ σ定-2-基 胺； y (及)-4-(3-胺基-吼洛咬-l-基）-6-(4-氣-卞基)-。密唆-2-基胺； 4-(4-氯-苄基）-6-(順式-5-曱基-六氫·咕咯[3,4_c]吼咯-2-10 基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-氯-苄基）-6·(順式-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧啶 -2-基胺， N4-(2-胺基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺； 4-乙氧基曱基-6-(4-甲基-。辰13井-1 -基)-°密σ定-2-基胺； 15 4-乙氧基曱基-6-嗓π井-1 -基-°密。定-2-基胺， (及)_乙氧基曱基-6-(3-曱基胺基比σ各咬-1 -基）-ϋ密咬-2-基 ' 胺； (及)-乙乳基甲基- 6-(3-胺基比洛。定-1-基基胺； 異丙氧基曱基-6-((7^)-3-甲基胺基-σ比洛。定-1 -基）-。密。定-2-20 基胺； 4-異丙乳基曱基井-1-基-σ密咬-2-基胺， (i?) -異丙氧基甲基-6-(3 -胺基比嘻σ定-1 -基)-0密σ定-2-基胺； 4-異丙乳基曱基-6-(4 -曱基- 基基胺； 4 -本乙基·6-ϋ底。井-1 -基-°密唆-2-基胺， 194 200904437 5 10 15 \ 20 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基)_6_苯乙基-嘧啶_2_基胺； (i?)-4-(3-胺基-吼洛π定小基）_6_(四氫_σ底喃_4_基）-嘧唆j 基胺； Ν4-(2-胺基-乙基)-6-爷基_；^_甲基-喷啶_2,4_二胺； 4-茚-2-基-6-(八氫-吡咯[3,4_b]吡啶_6_基)_嘧啶_2_基胺,· 4-(3-胺基-吖丁啶_1_基)_7,8•二氫_5Ii_哌喃[4,3_d]嘧啶_2. 基胺； 4-(3-胺基-p丫丁咬_1_基)·5,6,7,8-四氫-σ奎唾咐_2_基胺； 4_(順式_5_甲基-六氫-吡咯[3,4_c]吡咯_2_基）_7,8_二氫 -5Η-σ底喃[4,3-d]瘦咬-2-基胺； ⑻_4-(3-甲基胺基_口比咯啶基)_6_(2_苯基_環丙基)_哺。定 -2-基胺（非對映異構物〇 ; ⑻·4·(3-曱基胺基-吼咯啶小基)_6_(2_苯基_環丙基密唆 -2-基胺（非對映異構物2); 4-環戊基-6-(順式-ΐ，7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基定-2_夷 胺（對映異構物1)，· ^ 4-環戊基-6-(順式-ΐ，7-二氮雜-螺[4_4]壬-7-基)-嘧啶-2-基 胺（對映異構物2); ^ (i?)-4-異丙氧基甲基_6_(3_甲基胺基_咄嘻啶_丨_基）_嘧 -2-基胺； (及)-4-(3-胺基-吡咯啶_；μ基）_6_異丙氧基甲基-嘧啶 胺； & 4-異丙氧基曱基哌畊_丨_基_嘧啶_2_基胺； 4-異丙氧基曱基_6_(4_曱基-哌畊“-基广嘧啶_2_基胺； 195 200904437 4-(3-胺基丫丁 °定-1-基)-6-異丙氧基甲基-。密咬-2-基胺； 4-異丙氧基曱基-6-(8-甲基·3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基密π定_2_基胺， (及)-4-壞丙基甲基-6-(3-甲基胺基-σ比洛咬-1 -基）-嘴唆_2_ 5 基胺； (7?)-4-(3-胺基-ϋ比洛咬-l-基)-6-ί哀丙基曱基-。密^定-2-基胺； 4-壞丙基甲基-6-喻σ井-1 -基-σ密咬-2-基胺； ^ 4-J哀丙基曱基-6-(4-曱基-。底σ井-1 -基密唆-2-基胺； 4-(3-胺基-ρ丫丁咬-1-基)-6-壞丙基甲基-。密11定-2-基胺； 10 4-環丙基甲基_6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基) -σ密α定-2-基胺， (及)-4-第三-丁氧基甲基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1_基）-嘧 啶-2-基胺； (及)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-第三-丁氧基曱基-嘧啶-2-15 基胺； 4-弟二-丁氧基甲基-6-σ辰σ井-1-基-0密咬-2-基胺； .。： f 4-第三-丁氧基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(3 -胺基-p丫丁咬-1-基）-6-第二-丁氧基曱基-σ密σ定-2-基 胺； 20 4-第三-丁氧基甲基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛 -3-基)-^σ定-2-基胺， 4-乙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧啶 -2-基胺， 4-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-丙基-嘧啶 196 200904437 _ 2 -基胺， 4-異丙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧 σ定-2-基胺， 4-環戊基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧 5 。定_ 2 -基胺， 及其之醫藥上可接受之鹽。 18. 根據申請專利範圍第16項之化學實體，其中該至少一種 , 化學實體為結晶形。 19. 根據申請專利範圍第17項之化學實體，其中該至少一種 10 化學實體為結晶形。 20. —種供治療藉組織胺H4受體活性所媒介之疾病、病變或 醫學病症之醫藥組成物，包含有效量之至少一種選自式 (I)化合物之化學實體：
    其中 R1為： a) — Cu烷基，選擇性經-OH、-OCm烷基、-CF3 20 或-〇-(單環環烷基)取代； b) —苄基、-CH2-(單環雜環基）或苯乙基，各自選擇 性經鹵基取代； c) 一單環環烷基、-(CH2)(m-四氫呋喃基、或-(CH2)(m 197 200904437 四氫唆喃基’分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Cm燒基或苯基取代，·或 d) —金剛烧基； R2為Η、F、甲基或曱氧基； 5 或 R1 及 R2 -起形成-(CH2)3 54(CH2)2〇CH2_ ;及 •N(R3)R4為下列非環、單環、螺環、橋接或稠合環系
    \ ^ 10 其中q為0或1 ; R3與R4—起為如各該等部分基團之結構所定義； Ra為Η或OH ; Rb與Re各自獨立地為3烷基；及 各^取代基為曱基或兩以取代基一起形成一亞甲基或伸 乙基架橋； 條件是當R1為曱基時，則-N(R3)R4係選自該螺環、橋接 198 15 200904437 的或稠合的環系； 及式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫 藥上可接受之前藥、及式（1)化合物之醫藥活性代謝物。 21·根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該化學實 5 體係選自： 4-J哀戊基-6-(4-曱基-嗓。井-1 -基)-。密唆-2-基胺； 4-ί哀戍基-6-(4-甲基辰ϋ井-1-基)-°¾17定-2-基胺；； # (及)_4-(3-胺基-六氮°比°定-1 -基)-6-ί哀戍基-σ密σ定-2-基胺； θ)-4-環戊基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； 10 反式-1 _(2_胺基-6-ϊ哀戍基-17密σ定-4-基）-4-甲基胺基-吼洛咬 -3-醇； 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-環戊基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 15 胺； 4-異丙基-6-^σ·^·-1-基-。密11 定-2-基胺， V (及)-4-(3-胺基-六鼠°比。定-1-基）_6-異丙基-13密咬-2-基胺； (5)-4-(3-胺基-六鼠11比唆-1-基)-6-異丙基-11密0定-2-基胺； (及)-4-異丙基-6-(3 -曱基胺基-σ比略咬-1-基)-鳴咬-2-基胺； 20 (及)-4-(3 -胺基-σ比咯σ定-1 -基）·6·異丙基-。密σ定-2 -基胺； 反式胺基-6-異丙基^密0定_4_基)-4-曱基胺基-17比咯咬 -3-醇； (W)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚_2_基）-6-異丙基嘧啶 -2-基胺， 199 200904437 (足i〇-4-(2,5-二氮雜-雙環[2·2·1]庚-2-基）-6-異丙基-嘧啶 _ 2 _基胺， 4-(順式-六氮-σ比洛[3，4-b]B比咯-5-基）-6 -異丙基-p密σ定-2-基 胺； 5 (足及)-4-(六氫-π比咯[3,4-b]批洛-5-基）-6-異丙基，6-°密唆-2- 基胺； 4-異丙基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧 ^ 咬-2-基胺， 4-異丙基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 10 胺； (足i〇-4-異丙基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧 σ定-2-基胺， (i〇-4-曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-曱基-6-(順式-八氣-σ比洛[3，4-b] 0比σ定-6-基）-^密α定-2-基 15 胺； 4.5- 二曱基-6-11辰σ井-1-基-σ密σ定-2 -基胺； 4.5- 二曱基-6-(4-曱基-11底11井-1-基)-'：1密11定-2-基胺； (i〇-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-5,6-二曱基-嘧啶-2-基胺； (i〇-4,5-二曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 20 胺； 4-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-5,6-二曱基-嘧啶-2-基胺； 4.5- 二甲基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧啶-2-基胺； 200 200904437 4,5_二甲基·6-(順式_八氮-口比洛[3，4-b]1:7比σ定-6-基）-°密σ定-2-基胺； 〇S,5>4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2·1]庚-2-基)-5,6-二曱基·嘧啶 -2-基胺， 5 (i?)-4-(3-胺基-°比洛唆-1 -基)-6-乙基°定-2-基胺， (及)-4 -乙基- 6-(3 -曱基胺基-σ比洛咬· 1 -基)/密咬-2-基胺， (7?，及)-(4-乙基-6-六鼠-σ比洛[3,4-ΐ)]σ比咯-5-基）-°密ϋ定-2 -基 , 胺； 4-乙基- 6-(順式-六氮-σ比洛[3，4_c]口比洛-2 -基）-口密咬-2 -基 10 胺； (及，及)-(4-乙基-6_八氮-口比洛[3，4-b]口比°定-6-基）-哺°定-2 -基 胺； 4-環丙基- 6-(4-曱基-σ辰11井-1 -基)-°密〇定-2-基胺， (及)-(4-壞丙基- 6-3 -曱基胺基-ϋ比洛°定-1 -基)-°密σ定-2-基胺， 15 4-環丙基-6-(順式-八氫-σ比咯[3,4-b]4b^-6-基）-嘴咬-2_基 胺； 4-環丁基井-1-基-°密咬-2-基胺， 4-環丁基-6-(4-曱基-^^-1-基基胺， (i?)-4-(3-胺基·六鼠p比咬-l-基）-6-¾ 丁基-。密咬-〕-基胺， 20 (i?)-4-環丁基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶_1_基:l·嘧啶-2-基胺； 4 -壞丁基- 6-(順式-六氮-0比洛[3，4-b]ϋ比洛-5-基）-哺咬-2-基 胺； 4-環丁基-6-(順式-六氮-吼咯[3,4-c]17比咯-2-基）-¾ °定-2-基 胺； 201 200904437 4-壞丁基-6-(順式-5-曱基-六鼠-1：1比17各[3,4-(1]0比洛-2-基)-。密 。定-2-基胺， 4-環丁基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 胺； 5 (i?，i?)-(4-環丁基-6-順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧 唆-2-基胺， 4·壞己基- 6-(4-曱基-。底σ井-1 -基)-p密咬-2-基胺， (及)-(4-壤己基- 6-3-曱基胺基-°比洛咬-1 -基)-♦ °定-2-基胺， 4-環己基-6-(順式六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-嘧啶-2-基 10 胺； (足環己基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)_嘧啶_2_基 胺； 4-口底σ井-1-基-6-(四氫-吱喃-3-基)-嘴唆-2-基胺； 4_(4_曱基-口辰11井-1-基)-6-(四鼠-111夫喃-3-基)-〇密。定-2-基胺， 15 井-1-基-6-(四氮·σ辰喃-4-基)-°密σ定-2-基胺， 4-(4-甲基-ρ底啡-1-基)-6-(四氮-σ底喃-4-基)-。密唆-2-基胺； / . 、 (R)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(四氫-哌喃-4-基）-嘧 17定-2-基胺， (及)-4-(八氫-σ比洛[3,4-b]口比唆-6-基）·6-(四氫-唆ϋ南-4-基）-20 0密ϋ定-2-基胺， 4 -卞基-6-喊σ井-1 -基-嘲咬-2-基胺， 4_苄基-6_(4·曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； (及)-卞基-6-(3-曱基胺基-σ比咯0定-1-基- 2-基胺， (兄幻-4-苄基-6-(八氫·口比咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 202 200904437 胺； 4-(4-曱基-σ辰13井-1-基)-5,6,7,8-四氯-0奎〇坐1：1林-2-基胺； 4-(4-σ/^σ井-1-基)-5,6,7,8-四氮-。奎吐咐-二-基胺； (及)-4-(3-胺基-。比嘻°定-1-基丨^/^^-四氮-峰唾咐-二-基胺； 5 (i?)-4-(3•曱基胺基-°比洛°定-1 -基）-5，6,7,8_四氮-°奎°坐0林-2_ 基胺； (及,)-4-(六氫吼咯[3,4-b]°比洛-5-基）-5,6,7,8-四氫奎口坐 r D林-2-基胺， 4-(順式-八鼠-17比洛[3,4-15]°比σ定-6-基）-5,6,7,8-四氮·°奎σ坐 10 咐-2-基胺， (7?，及)-4-(八鼠-0比咯[3，4-b]ϋ比。定-6 -基）-5,6,7,8 -四鼠-口奎嗤 咐-2 -基胺， (父5>4-(2,5_二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）_5,6,7,8_四氫-喳 。坐13林-2-基胺； 15 4_(4_甲基-哌畊-1-基)-6,7-二氫-5Η-環戊嘧啶-2·基胺； (及)_4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6,7-二氫-5Η-環戊嘧啶 * -2-基胺， 4-第三-丁基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； 4-弟二-丁基-6-(4-曱基-σ辰11井-1-基)-π密σ定-2-基胺， 20 (i?)-4-弟二-丁基-6-(3 -曱基胺基-ρ比洛σ定-1-基）-^σ定-2-基 胺； (足及)-4-第三-丁基-6-(八氫-吡咯[3，4-b]吡啶-6-基）-嘧啶 _2_基月安， 及其之醫藥上可接受之鹽。 203 200904437 22.根據申請專利範圍第20項之醫藥組成物，其中該化學實 體係選自： (i?)-4-(3 -胺基比嘻σ定-1 -基)-6-ί哀戊基密σ定-2-基胺； (兄及)-4-環戊基-6-(八氫-吼咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 5 胺； 4-環戊基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧 σ定-2-基胺， , (兄幻-4-環戊基-6-(六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基 胺； 10 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮-螺[4.4]壬-7-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-(3-胺基丫丁。定-1-基)-6-¾戊基-鳴咬-2-基胺， 4-環戊基-6-(反式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4；K畊-6-基）·嘧啶 _2_基胺， 15 4-¾戍基-6-(六鼠-σ比略[3，4-c]17比嘻-2-基)-σ密咬-2-基胺， # 4-環戊基-6-(順式_六氫-吡咯[3,4-b][l，4]噚畊-6-基）-嘧啶 " ·2-基胺， (2-胺基-乙基)-6-異丙基-。密°定-2，4-二胺； 4-(3-胺基-^丫丁唆-]·-基)-6-異丙基-°密°定-2-基胺， 20 4-(·1，7-二氮-螺[4.4]壬-7-基)-6-異丙基-嘧啶-2-基胺； N -(2-胺基-乙基)-6-異丙基-N4-曱基-哺°定-2,4-二胺； 4-(順式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4]畤畊-6-基）-6-異丙基-嘧啶 2·基胺， 4-(反式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4]畤畊-6-基）-6-異丙基-嘧啶 204 200904437 -2-基胺； 4-異丙基-6-(4-曱基-π辰1»井_1_基)_哺唆_2_基胺； 4-(4-甲基-嗓4-1-基）-7,8-二氫-5Η-哌喃[4,3-dh密啶-2-基 胺； 5 (足及)_4_(八氫·吡咯[3,4七]吡啶-6-基）_7,8_二氳_5H_哌喃 [4,3-(1]^σ定[4,3-(!]«密咬-2-基胺； (R)-4-(3-胺基寺各咬小基）_ 7,8_二氫_5Η♦南[4,3_^嘧 啶-2-基胺； W-4-(3-甲基胺基♦各咬小基)_7,8•二氳_511_唆喃[4,3_d] 10 嘧啶-2-基胺； 冬哌 m7,8_:i5H-«[4,3_cr^t2,$; 4-丁基-5-曱氧基-6-哌畊_1_基_嘧。定基胺； 4-丁基-6-[1，4]二氮雜環庚烷小基_”氧基-嘧啶冬基 胺； 15 4-(3-胺基-口丫丁唆小基）-6_ 丁基-5-曱氧基+定_2_基胺； 「 W_4-(3-胺基-対唆]_基)_6_丁基甲氧基-嘴咬_2_基 胺； (5>4_(3·胺基各咬小基）冬丁基士甲氧基-嘴咬_2一基 胺； 20 ⑻_4_丁基_5_曱氧基·6·(3-曱基胺基4各咬小基)_σ密啶 -2-基胺； (幻_4_ 丁基_5_甲氧基_6_(3_曱基胺基_π比咯啶_ 1 _基啶 -2-基胺； 4-丁基-5-曱氧基_6_(4_曱基_喻畊小基)_鳴啶_2_基胺； 205 200904437 N -(2-胺基-乙基)_6_ 丁基-5-曱氧基-N4-曱基-定-2,4-二 胺； N -(2-胺基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-鳴咬^/-二胺； 4-(3-胺基-口丫 丁 ϋ定-1 ·基）_6_壞戊基-5-甲氧基-嘴σ定-2-基 5 胺； 4-壤戍基-6-[1，4]^一氣雜壤庚烧-l-基-5-曱乳基定-2-基 胺； (及)-4-(3-胺基比略咬-1-基）-6-環戍基-5-曱氧基-^密17定-2- # 基胺； 10 〇S>4-環戊基-5-曱氧基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧 σ定-2-胺基， Ν4-(2-胺基-乙基)-6-環戊基-5-曱氧基-Ν4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； N -(2-胺基-乙基)-6-¾戍基-5-曱氧基-ρ_σ定-2,4-二胺； 15 4-[1，4]二氮雜ί展庚烧-1 -基-6-曱乳基甲基-嘴咬-2-基胺； (6")-4-(3-胺基-0比洛σ定-1-基)-6-曱氧基甲基密唆-2-基胺； / " 〇S)-4-曱氧基曱基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧咬-2- 基胺； 4-環丙基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧 20 π定-2-基胺， 4-壞丙基井-1-基-。密11定-2-基胺， 4-(3-胺基-p丫丁咬-1 -基)-6-¾丙基-°密σ定-2-基胺， (i?)-4-(3-胺基-σ比咯基)-6-環丙基-嘴咬-2-基胺； 4-環丙基-6-(順式-六氫比咯[3,4-c]批11 各-2-基)-。密咬-2-基 206 200904437 胺； (6^)-4 -異丙基- 6-(3-曱基胺基比略咬-1 -基)-°密唆-2-基胺， (Χ)-4-(3-胺基-σ比洛唆-1 -基)-6 -異丙基-°密σ定-2·基胺； (i?)-4-(3-胺基-°比17各咬-1-基)-6-第二-丁基-13密1〇定-2-基胺； 5 4-第三-丁基-6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯_2_基) -σ密咬-2-基胺， (^-4-(3-胺基-0比嘻咬-1-基)-6-第二-丁基-11密σ定-2-基胺， (S)-4-弟二-丁基- 6-(3 -曱基胺基-°比洛ϋ定-1-基)-^°定-2 -基 胺； 10 N4-(2-胺基-乙基)-6-第三-丁基-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-弟^ - 丁基-6-(順式-六氮-3比洛[3，4-c]σ比洛-2-基）-°密σ定 -2-基胺； 4-(3-胺基-17丫丁 °定-1-基)-6-第三-丁基-σ密σ定-2-基胺； 4-第三-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧啶-2-15 基胺； (及)-4-(3-胺基-吼洛σ定-1-基)-6-丁基-σ密σ定-2-基胺， 、 4-丁基·6-(4-曱基-略0井-1-基)-1°密咬-2-基胺； (及)-4-丁基-6·(3-曱基胺基-0比咯0定-1-基)-σ密咬_2_基胺； Ν -(2-胺基-乙基)-6-丁基-Ν4-曱基-^密11 定·2,4-二胺； 20 4-丁基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧啶 -2_基胺， 丁基-6-(順式-六氮-p比咯[3,4-c]a比哈-2-基密咬-2-基胺； 4-丁基-6-(順式-八氫-ϋ比哈[3,4-ϊ)]σ比咬-6-基）-。密。定-2-基 胺； 207 200904437 4-丁基-6-0底。井-1-基密淀-2-基胺； 4-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-0底。井-1-基)-6 -丙基-。密。定-2-基胺； 4-(順式-5 -甲基-六風-口比[3，4-c]口比-2 -基^)-6 -丙基-。密ϋ定 5 -2-基胺； 4-異丁基-6-(4-曱基-°底°井-1-基)-°密咬-2-基胺， 4 -異丁基-6-旅^井· 1 -基-。密。定-2_基胺， 甚 (及)-4·異丁基-6-(3 -曱基胺基-σ比洛咬-1-基)-0密°定-2-基胺； (7?)-4_(3-胺基基)-6-異丁基-。密17定-2-基胺， 10 (5)-4-乙基-6-(3-曱基胺基-°比洛唆-1 -基)-。密咬-2-基胺， (i?)-4-金剛烷-1-基-6-(3_曱基胺基-吡咯啶·1-基）_嘧啶-2-基胺； 4-金剛烧-1-基- 6-(4-曱基-σ底σ井-1 -基)-0密σ定-2-基胺； 4·(4-甲基-四鼠-呢喃-4-基)-6-喻0井-1_基-°密咬-2-基胺； 15 4-(4-曱基底1^井-1 -基)-6-(4-曱基-四鼠-口底喃-4-基)-口密°定·2_ 基胺； ' (及)-4-(3-曱基胺基_°比洛〇定-1 -基）_6-(4-甲基-四煎i -°底喃-4_ 基)_ti密α定_2_基胺， 4-(反式-2 -苯基-壞丙基)-6-^0井-1 -基-。密σ定-2-基胺； 20 (i?)-4-(3-胺基-吼咯咬-1 -基）-6-(反式-2 -苯基-壞丙基）-。密 唆-2-基胺， 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-6-(反式-2-苯基-環丙基)-嘧啶-2-基 胺； N -(2 -胺基-乙基）·6·(反式-2 -苯基-ί哀丙基）_。密咬-2,4 -二 208 200904437 胺； (及)-4-(3-甲基胺基-0比略咬-1 -基)-6-(反式-2 -苯基-¾丙基) -tj密σ定-2-基胺， 4-(3-胺基丫丁咬-l-基)-6•節-2-基-°密°定-2-基胺， 5 (及)-4-(3 -胺基-ϋ比洛°定-1 -基)-6 -印-2-基-^密°定_2_基胺， 4-印-2-基-6-(4-甲基-0辰。井-1-基)-。密。定-2-基胺； (Λ)-4 -印-2-基-6-(3 -曱基胺基-口比嘻σ定-1 -基)-σ密咬-2-基胺； 4 -印-2 _基-6 -喻ρ井 1 -基-吻ϋ定-2 -基胺， 4-(3-胺基-17丫丁咬-l-基)-6-卞基-嘴咬-2-基胺， 10 (及)-4-(3 -胺基-吼咯咬_ 1 -基)-6 -卞基-°密^定-2-基胺， N -(2_胺基-乙基）-6-印-2-基-°密。定-2,4-二胺， (7?)-4-(2，3 -二氮-苯並咬喃-2 -基）-6-(3-甲基胺基-11比洛。定 -1-基)-鳴0定-2-基胺， 4-(順式-六鼠-σ比各[3，4-c]ϋ比洛-2-基）-6-(4-曱基-四氮-口辰 15 喃-4-基σ定-2-基胺， 4-(2,3-二鼠-苯並咬σ南-2-基-基-^密σ定-2-基胺； ^ 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-6-(2,3-二氫-苯並呋喃-2-基）-嘧 咬-2-基胺， 4-(順式-六氳-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-6-茚-2-基-嘧啶-2-基 20 胺； (i?)-4-(3-胺基-σ比洛σ定-1 -基）-6-(4-曱基-四氣-π底喃-4-基）_ 嘧啶-2-基胺； (天)-4-(3-胺基-π比咯咬-1 -基）-6-(四氮-σ底喃-4-基）-°密σ定-2_ 基胺； 209 200904437 N -(2-胺基·乙基)-6-(四鼠-σ底喃-4-基）-3密°定-2,4-二胺； N -(2_胺基-乙基）-N -甲基-6-(四鼠-口辰喃-4-基）-〇密σ定_2,4_ 二胺； (/?)-4-(3 -胺基-σ比咯咬-1 -基)-6 -本乙基-°密σ定-2-基胺， 5 4-(4-曱基-唆〇井-1-基)-6-苯乙基-。密σ定-2-基胺； (及)-4-(3_甲基胺基-11比洛ϋ定-1-基)-6_苯乙基-^^-2-基胺； 4_(4_甲基-唆。井-1-基)-6-(3,3,3-三氣-丙基)-°密〇定-2-基胺； 4-口底ϋ井-1 -基-6-(3，3，3 -二亂-丙基)-0密σ定-2-基胺， (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6·(3,3,3-三氟-丙基）-嘧 10 咬-2-基胺， (7?)-4-(3-胺基-11比咯°定-1-基）-6-(3,3,3-二氣-丙基）-11密°定-2- 基胺； 4-¾戊基-5-曱氧基-6-(4-曱基-。底呼-1-基密咬-2-基胺； 4-¾戊基-5-曱氧基-6-σ辰σ井-1-基-。密11定-2-基胺； 15 (及)-4 - J哀戍基-5-曱氧基- 6-(3-甲基胺基-p比咯°定-1 -基）-^密 咬-2-基胺， " (及，)-4-環戊基-5-曱氧基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基） -嘧啶-2-基胺； N -(2 -胺基-乙基）-N -甲基-6-(四氮-咬喃-3 -基）-口密σ定-2,4_ 20 二胺； 4-(順式-八鼠-口比口各[3，4-b]口比咬-6-基）-6-(四氮-口夫喃-3-基） -嘧啶-2-基胺； (^)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(四氫-呋喃-3-基）-嘧 唆_2-基胺， 210 200904437 4_[1，4]二氛雜壞庚烧-1_基-6-(四氮-咬鳴_3_基)_σ密咬-2 基 胺； (-)-4-0辰σ井-1 -基- 6-(四氮-σ夫喃-3 _基)-嘴σ定-2-基胺， (+)_4哌畊-1-基·6-(四氫-呋喃-3-基)-嘧啶_2·基胺； 5 Ν -(2-胺基-乙基)-6_(四氮-咬喃-3-基卜口密σ定_2,4_二胺， Ν -(3-胺基-丙基)-6-(四鼠-咬喃-3-基)-鳴°定-2，4-二胺， N -曱基-N -(2-曱基胺基-乙基)-6-(四氮夫喃-3-基)-。密σ定 r -2,4-二胺； Ν -(2-甲基胺基-乙基）-6-(四氮-咬喃-3·基）-。密σ定-2,4 -二 10 胺； 5-亂-4-甲基-6-(4-曱基-σ底ρ井-1-基)-^密°定-2-基胺， 5 -亂-4-曱基-6-(八氮-。比嘻[3,4_b]^b咬-6 -基。密σ定-2 -基 胺； 5-氟-4-甲基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； 15 亂-4-甲基- 6-(3-曱基胺基-σ比洛°定-1 -基）-0密σ定-2 -基 胺； 、 Ν4-(2-胺基-乙基)-5-氟-6,Ν4-二曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-唆0井-1-基-6-。!^定-4-基曱基-。密咬-^"·基胺， 0)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）_6_吡啶-4-基曱基-嘧啶 20 _2_基胺； 4-(4 -曱基-口底井-1 -基)-6 -ϋ比ϋ定-4 -基甲基-。密σ定-2-基胺， 4-(4-曱基·略^井-1 -基)_6_口基吩-3-基曱基-嘴。定-2 -基胺， (i?)-4-(3-曱基胺基-吨咯啶-1-基）-6-噻吩-3-基曱基-嘧啶 _2_基月安， 211 200904437 4-口底π井-1-基-6-0基吩-3-基曱基-°密°定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-σ比嘻°定-1-基）·6-σ基吩-3-基曱基-哺咬-〕-基 胺； 4-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-6-噻吩-3-基甲基-嘧 5 唆-2 -基胺， N -(2-胺基-乙基)-6-。基吩-3-基曱基-。密ϋ定-2,4-二胺， 4-(4-甲基-唆。井-1 -基)-6-σ基吩-2-基曱基-°密咬-2-基胺， / (i?)-4-(3_甲基胺基-σ比洛咬-1 -基）-6-σ塞吩-2-基甲基-。密σ定 -2-基胺， 10 4-ϋ底σ井-1 -基-6-σ基吩-2-基甲基-。密咬-2-基胺， (7?)·4-(3-胺基-°比洛°定-1-基）-6-σ塞吩-2-基甲基·。密0定-2-基 胺； 4-(順式-八氮-口比洛[3，4-b] °比σ定-6-基）-6 - °基吩-2-基曱基-口密 。定-2_基胺， 15 N4-(2-胺基-乙基)-6-噻吩-2-基曱基-嘧啶-2,4-二胺； N -(2-胺基-乙基)-6-甲氧基甲基-。密°定-2,4-二胺， / 4-(3-胺基-p丫丁 ^-1-基)-6-曱氧基曱基-11密π定-2-基胺； (i?)-4-甲氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺； 20 (i?)-4-(3-胺基-ntb咯0定-1-基)-6-甲乳基曱基-fl密σ定-2-基胺； 4-曱氧基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-曱氧基甲基-6-σ底17井-1 -基-。密σ定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-六氮σ比σ定-1-基）-6-曱氧基曱基-α密σ定-2-基 胺； 212 200904437 曱氧基曱基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶 -2-基胺； 4-(4-甲基-哌畊-1-基)-6-(四氫-吱喃-2-基曱基）-。密咬-2-基 胺； 5 (及)-4-(3 -曱基胺基-σ比嘻°定-1-基)-6-(四氮-咬喃-2-基甲基) _σ密σ定-2-基胺， 4-(順式-5-曱基-六鼠-口比洛[3,4-c]11比嘻-2 -基）-6-(四氮-口夫 喃-2-基曱基)-。密。定-2-基胺， V 4_口辰σ井-1-基-6-(四鼠-咬喃-2-基曱基)-°密σ定-2-基胺； 10 4-(順式-八氮·咐洛[3，4·ϊ>]σ比°定-6·基）-6-(四氮-咬喃-2-基 甲基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4 -氣-卞基)-6-(4-曱基-°底°井-1-基定-2-基胺； 4-(4-氯-苄基)-6-哌畊_1_基-嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(4-氣-卞基)-6-(3 -甲基胺基比略咬-1-基基 15 胺； (及)-4-(3-胺基-^1比洛17定-1-基)-6-(4-氯-卞基)-°密唆-2-基胺； & 、 4-(4-氯-苄基）-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2- 基)-σ密咬-2-基胺； 4-(4-氣-卞基）-6-(順式-六鼠-口比咯[3,4-c]口比洛-2-基）-〇密。定 20 -2-基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-(4-氣-苄基)-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-乙乳基曱基-6-(4-甲基-σ底π井-1-基)-^σ定-2-基胺； 4-乙氧基曱基-6-σ辰σ井-1-基-ρ密σ定-2-基胺； (及)-乙氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 213 200904437 胺； (i?)-乙氧基曱基- 6-(3 -胺基_σ比咯°定-1 -基)-哺咬-2-基胺， 異丙氧基曱基-6-(〇R)_3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺； 5 4 -異丙氧基曱基_ 6 -略ϋ井-1 -基-σ密咬-2 -基胺， (i?)-異丙乳基曱基-6_(3-胺基-0比洛0定-1_基)-哺咬-2-基胺， 4-異丙氧基曱基-6-(4-甲基-哌4-1-基)-嘧啶-2-基胺； ^ 4-苯乙基-6-0底p井_ 1 -基-^密唆-2-基胺； 4-(3-胺基-p丫丁唆-1 -基)-6 -苯乙基-嘴唆·2-基胺， 10 (i?)-4-(3 -胺基-。比略· °定-1 -基）-6-(四氮-σ底喃-4 -基）-鳴。定-2_ 基胺； Ν4-(2-胺基-乙基)-6-苄基-Ν4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-茚-2-基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-l5 基胺； 4-(3-胺基丫丁 °定-1-基）-5,6,7,8-四鼠-α奎唾°林-2-基胺； ^ 4-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-7,8-二氫 -5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-6-(2-苯基-環丙基)-嘧啶 20 -2-基胺（非對映異構物1); (i?)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-6-(2-苯基-環丙基)-嘧啶 -2-基胺（非對映異構物2); 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基 胺（對映異構物1); 214 200904437 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮雜-螺[4.4]壬-7-基)-嘧啶-2-基 胺（對映異構物2); 異丙氧基曱基-6-(3 -曱基胺基-。比洛ϋ定-1 -基）-。密σ定 _2-基胺， 5 (及)-4_(3-胺基比嘻淀-1-基）-6 -異丙氧基甲基-。密σ定-2-基 胺； 4-異丙氧基曱基-6-0辰0井-1-基-哺0定-2-基胺； $ 4 -異丙乳基甲基-6-(4-曱基底。井-1 -基)-嘴σ定-2-基胺， 4-(3-胺基-1:7丫丁 ϋ定-1-基)-6 -異丙氧基曱基_0密。定-2-基胺； 10 4-異丙氧基甲基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3- 基)密σ定-2-基胺， (i?)-4-環丙基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1_基）-嘧啶-2-基胺； (i?)_4_(3-胺基-ϋ比咯°定-1 -基）-6-¾丙基曱基-略咬-2-基胺， 15 4-壞丙基曱基-6-σ辰π井-1 -基-。密σ定-2-基胺， 4-ί哀丙基曱基-6-(4-曱基-唆0井-1 -基)-。密°定-2-基胺； 4-(3-胺基-α丫丁咬-1 -基)-6-ί哀丙基甲基-0密唆-2-基胺， 4-環丙基曱基·6-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基) -σ密σ定-2-基胺， 20 (及)-4-弟二-丁乳基甲基-6-(3-曱基胺基-σ比洛咬-1 _基）-。密 基胺， (i?)-4-(3 -胺基-°比咯咬-1-基）-6 -第二-丁氧基曱基-鳴°定- 2-基胺； 4-弟二-丁氧基曱基基-σ密咬-2-基胺； 215 200904437 4-第二-丁乳基曱基-6-(4-甲基-σ底σ井-1-基)-^σ定-2-基胺； 4-(3-胺基丫丁 α定-1-基）-6-第二-丁氧基曱基-°密咬-2-基 胺； 4-第三-丁氧基甲基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛 5 -3-基）-唯、σ定-2-基胺， 4-乙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶 -2-基胺， f 4-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-丙基-嘧啶 -2-基胺， 10 4-異丙基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧 11 定-2-基胺， 4-環戊基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧 σ定-2-基胺， 及其之醫藥上可接受之鹽。 15 23. —種治療罹患或經診斷罹患組織胺Η4受體活性所媒介 之疾病、病變或醫學病症之個體的方法，包含對需要此 ί
    等治療之個體投予有效量之至少一種選自式（I)化合物之 化學實體 其中 R1為： 216 20 200904437 a) — CK6烷基，選擇性經_〇H、-OCi-4烷基、-CF3 或(單環環烷基)取代； b) — ^基、-CH2-(單環雜環基）或苯乙基，各自選擇 性經齒基取代； 5 f 10 c) —單環環烷基、_(CH2)()_丨_四氫呋喃基、或_(CH2)(M 四氫π底喃基，分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Cl_4燒基或苯基取代；或 d) —金剛烷基； R為Η、F、甲基或甲氧基； 或 R3及广—起形成_(CH2)3-5_或_(CH2)2〇CHr·;及 -N(R)R4為下㈣環、單環、螺環、橋接或稠合環系：
    其中q為〇或1 ; R3與R4-起為如各該等部分基團之結構所定義； 217 15 200904437 Ra為Η或OH ; “與Re各自獨立地為H或Ci_3烷基；及 各Rd取代基為曱基或兩Rd取代基一起形成一亞曱基或 伸乙基架橋； 5 條件是當R1為甲基時，則-N(R3)R4係選自該螺環、橋接 的或稠合的環系； 及式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫 / 藥上可接受之前藥、及式（1)化合物之醫藥活性代謝物。 24.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該至少一種化學 10 實體係選自： 4-壞戍基-6-(4-曱基-11 辰11井-1-基)-^π定-2-基胺， 4-·ί哀戍基-6-(4-甲基底σ井-1-基)-^σ定-2-基胺；； (i?)-4-(3-胺基-六鼠σ比σ定-1-基）-6-¾戊基密σ定-2-基胺， (7^)-4-¾戍基-6-(3-曱基胺基比ρ各σ定-1-基基胺； 15 反式-1-(2-胺基-6-ί哀戊基-。密咬-4-基）-4-曱基胺基-π比咯σ定 -3-醇； χ 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-壞戊基- 6-(順式-八鼠-σ比嘻[3，4-b]σ比唆-6-基）-°密咬-2-基 20 胺； 4-異丙基-6-σ底σ井-1-基-。密σ定-2 -基胺， (及)-4-(3-胺基-六鼠吼11定-1-基）-6-異丙基-σ密σ定-2-基胺， (5)-4-(3-胺基-六氮吼σ定-1 -基）-6 -異丙基-°密°定-2-基胺， (7?)-4-異丙基-6-(3-甲基胺基-'1比嘻17定-1-基)-°密11定-2-基胺； 218 200904437 5 /. 10 15 20 ⑻Ί(3-胺基-吼'1 各咬-1-基)_6_異丙基-嘴咬_2_基胺； 反式~1-(2_胺基-6-異丙基-嘧啶_4_基)曱基胺基_吡咯啶 -3-醇； 以3)、4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚_2-基）-6-異丙基-嘧啶 -2-基胺； (足斗Κ2,5-二氮雜-雙環[2.2.im_2_基)冬異丙基哺啶 -2-基胺； 4_(川員式-六氫-姆[3,4帅比洛_5_基)_6_異丙基+定_2_基 胺， i (及斗4-(六氫-t各[3,4帅比略士基異丙基_6 _2_ 基胺； 4-異丙基·6-(順式.5·曱基，六κ略[3,4_φ比略 啶-2-基胺； 土’选 4:異丙基_6_(順式-八氫-姆似^財冬基基 胺； (足外4-異丙基_6·(順式"ν氫_0比祁，4 b]μ 啶-2-基胺； ；山 W-4-曱基-6-(3-曱基胺基“比洛唆小基)_务定_2_ . =甲基_6_(順式.八氫“比„各[3，4_b]〇比唆*基)^定士基 胺， 4.5- 二曱基-6-哌畊-1_基_。密咬_2_基胺·， 4.5- 二曱基-6-(4-曱基.料+基)令定么基胺； ⑻-4-(3·胺基•基)_5,6_二甲基_ I ⑻-4,5-二曱基邻·甲基胺基㈣心_基)_=2_基 219 200904437 胺； 4·(順式-六鼠-11比咯[3，4-b]11比洛-5-基）-5，6 -二甲基-哺°定- 2·~ 基胺； 4.5- 二曱基- 6-(順式-5-曱基-六鼠比嘻[3，4-c]σ比咯-2-基）_ 5 嘧啶-2-基胺； 4.5- 二甲基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶_2- 基胺； 〇S,5>4-(2,5-二氮雜-雙環[2·2·1]庚-2-基)-5,6-二曱基-嘧啶 -2-基胺， 10 (及)-4-(3 -胺基-0比嘻咬-1 -基）-6-乙基-。密σ定-2-基胺， (及)-4 -乙基- 6-(3-曱基胺基-13比咯咬-1 -基)-痛咬-2-基胺， (i?，7?)-(4-乙基-6-六鼠-σ比洛[3，4-b] 0比咯-5-基）-°密咬-2 -基 胺； 4_乙基-6-(順式-六鼠比嘻[3，4-c]口比σ各-2-基）-1:7密咬-2-基 15 胺； 乙基-6·八鼠-σ比嘻[3，4-b]。比ϋ定-6-基°密σ定-2 -基 、 胺； 4-¾丙基- 6-(4 -曱基-σ底σ井-1 -基)-嘲σ定-2-基胺， (及)-(4-J哀丙基- 6-3 -曱基胺基-11比嘻°定-1 -基)-。密咬-2-基胺； 20 4-環丙基-6_(順式_八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-¾丁基基基胺， 4-壞丁基·6-(4-曱基-σ底σ井-1-基)-0密。定-2-基胺， (7^)-4-(3-胺基-六鼠^比12定-1-基）-6-ί展丁基-°密°定-2-基胺， 220 200904437 (7^)-4-環丁其（ 土'心(3_甲基胺基_吡咯 4_裱丁基-6-(順+上产^ 疋丨、基）-嘴啶-2-基胺； 胺; 4”、處各[3,4邮比‘5_基)+定_2_基 5 10 15 20 :環丁基’ I终齡[3,4物竭似基 =，(”基_六氮，叫阶基Η ^環丁基-6·(順式_八氫㈣[3,4姊化6_基)姻_2_基 4-環己基-6-(4-甲基_哌畊_丨_基)_嘧啶_2_基胺； (及)-(4-環己基_6_3_甲基胺基-吡咯啶基)_嘧啶_2_基胺； 4-環己基-6-(順式六氫_σ比„各[3,4_1)]〇比洛_5_基）_哺咬_2_基 胺； 〇R，i?)-4-環己基_6-(八氫_ϋ比ρ各[3,4-b]4bn定-6-基）-喷咬_2_基 胺； 4-哌畊-1-基-6-(四氫-呋喃_3_基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-哌畊-1-基)·6_(四氳-呋喃-3-基)-嘧啶-2-基胺； 4-哌畊-1-基-6-(四氫-哌喃_4_基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-口底。井小基)_6_(四氫_π底喃_4_基)·嘧咬-2-基胺； (R)-4-(3-曱基胺基-η比τι各咬小基）_6-(四氫-η辰喃-4-基）-«密 。定-2-基胺； (i?)-4-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-6-(四氫-哌喃-4-基）- 221 200904437 嘧啶-2-基胺； 4 -卞基-6- °底0井-1 -基-。密17定-2-基胺， 4-苄基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； (及)-卞基-6-(3-曱基胺基·°比嘻°定-1-基）-鳴°定-2-基胺， 5 (足70-4-苄基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 4_(4_曱基-口辰。井-1-基)-5,6,7,8-四氮-°奎〇坐13林-2-基胺， 〆 4-(4-口底口井-1 -基）·5，6,7,8-四鼠-口奎口坐口林-2-基胺， (7^)-4-(3-胺基比洛咬-l-基丨^/^^-四鼠-峰唾吨^-基胺； 10 (7〇-4-(3-曱基胺基·吡咯啶-1-基）-5,6,7,8-四氫·喳唑啉-2- 基胺； (及，及)_4·(六氫-吼咯[3,4-b]吼咯-5-基）-5,6,7,8·四氫唾 0林-2-基胺， 4-(順式-八氮_σ比鳴^ [3，4-b]°比σ定-6-基）-5,6,7,8 -四氮-°奎°坐 15 咐_2-基胺， (足及)_4-(八氫-吼咯[3,4-b]^ σ定-6-基）-5,6,7,8-四氫奎口坐 | σ林-2-基胺， (父5>4-(2,5·二氮雜-雙環[2·2·1]庚-2-基）-5,6,7,8_四氫-喳 吐17林-2 -基胺， 20 4-(4-曱基_口底。井-1 -基)-6,7-二氮-5Η_ί哀戍°密σ定-2-基胺； (^-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6,7-二氫-5Η-環戊嘧啶 -2-基胺， 4-弟二-丁基基-0密咬-2_基胺， 4-弟二-丁基-6-(4-曱基-17底σ井-1 -基密咬-2-基胺， 222 200904437 (i?)-4-第三-丁基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基 胺； (足i?)-4-第三-丁基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶 _2_基胺， 5 及其之醫藥上可接受之鹽。 25.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該至少一種化學 實體係選自： < (及)_4-(3-胺基比略咬-1-基)-6-¾戍基-°密°定-2-基胺； 哀戍基-6-(八鼠-。比洛[3,4-b]11比σ定-6-基)-β密σ定-2-基 10 胺； 4-環戊基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧 σ定-2-基胺， (足i〇-4-環戊基-6-(六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基)-嘧啶-2-基 胺； 15 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮-螺[4.4]壬-7-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-(3-胺基-p丫丁唆-l-基)-6-¾戊基-°密^定-2-基胺； 4-環戊基-6-(反式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4]噚畊-6-基)-嘧啶 •2-基胺； 20 4-5哀戍基-6-(六氮-°比〇各[3,4-(3]0比1[1各-2-基）-'〇密咬-2-基胺； 4-環戊基-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-b][l,4]噚畊-6-基)-嘧啶 -2-基胺， (2·胺基-乙基)-6-異丙基-哺咬-2，4-二胺； 4-(3-胺基-u丫丁 °定-1-基)-6-異丙基-喂σ定-2 -基胺； 223 200904437 4-(-1，7-二氣-螺[4.4]壬-7-基)-6_異丙基“密°定-2_基胺， N4-(2-胺基乙基)-6-異丙基-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺； 4-(順式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4]哼畊-6-基）-6-異丙基-嘧啶 _2_基胺， 5 4-(反式-六氫-吡咯[3,4-b][l,4]噚畊-6-基）-6-異丙基-嘧啶 -2-基胺， 4 -異丙基- 6-(4-甲基-呢。井-1 -基)-。密。定-2-基胺， 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-7,8-二氫-5Η-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基 寒 胺； 10 (足及)-4-(八鼠-π比洛[3，4-b]σ比σ定-6 -基）-7,8 -二氮-5H-17辰喃 [4,3-d]嘧啶[4,3-d]嘧啶-2-基胺； (尺)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-7,8-二氫-511-哌喃[4,3-(1]嘧 咬-2-基胺， (及)-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d] 15 嘧啶-2-基胺； 4-嗓0井-1-基-7,8-二鼠-5Η-σ底13南[4,3-d]11 密σ定-2-基胺， 4-丁基-5-曱氧基井-1-基-0密°定_2-基胺， 4-丁基-6-[1，4]二氮雜環庚烷-1-基-5-曱氧基-嘧啶-2-基 胺； 20 4-(3-胺基-ρ丫丁咬-1 -基)-6-丁基-5-曱氧基-。密σ定-2-基胺； (及)-4-(3-胺基基）-6-丁基-5-曱氧基-^^-2-基 胺； (5)-4-(3-胺基-σ比嘻咬-1-基）-6·丁基-5·曱氧基密咬-2-基 胺； 224 200904437 (i?)-4-丁基-5-甲乳基-6-(3-甲基胺基比洛咬小基）_〇密σ定 -2-基胺， ⑹-4-丁基-5-甲氧基-6-(3_曱基胺基_〇比咯啶+基)_鳴咬 -2-基胺； 5 4-丁基-5-曱氧基-6-(4-曱基-唆〇井_ι_基)^密咬_2_基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-丁基_5-曱氧基_N4_曱基_喷〇定_2,4_二 胺； 5 N4_(2-胺基-乙基)-6-丁基-5-甲氧基-σ密唆_2,4-二胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1 -基）_6_環戊基_5_甲氧基_嘧啶_2_基 10 胺； & 4-環戊基-6-[l，4]二氮雜環庚烷_ι_基_5_甲氧基_嘧啶_2_基 胺； & (幻·4-(3-胺基-吡咯啶_丨_基)_6_環戊基_5_甲氧基_嘧啶-2_ 基胺； 15 (幻-4_環戊基·5-甲氧基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶_丨_基）_嘧 。定-2_胺基； ί V Ν4-(2-胺基-乙基)-6-環戊基-5-甲氧基-Ν4-甲基-嘧啶_2,4_ 二胺； 5 N4-(2-胺基-乙基)_6_環戊基_5_曱氧基_嘧啶_2,4_二胺； 20 4-t1，4]二氮雜環庚烷-1 _基-6-曱氧基曱基-嘧啶_2_基胺； ⑶-4-(3-胺基-吼咯咬基)·6_曱氧基曱基“密啶_2_基胺； 〇S>4-曱氧基甲基_6_(3_甲基胺基_吡咯啶―丨—基）—嘧啶_2_ 基胺； 4-環丙基-6-(順式_5_甲基_六氫_吡咯[3,4_c]吡咯_2_基)_嘧 225 200904437 唆-2_基胺， 4-¾丙基- 6-tJ辰^井-1 -基-°密咬-2-基胺， 4-(3 -胺基-丁咬-1 -基)-6-壞丙基-。密σ定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-°比咬-1 _基)·6-ί^丙基-續σ定-2 -基胺， 5 4-環丙基-6_(順式-六氫_吡咯[3,4<]吡咯-2-基）-嘧啶-2-基 胺； (5)-4 -異丙基- 6-(3-甲基胺基-π比咯咬-1 -基)-嘴σ定-2-基胺， (5)-4-(3 -胺基-σ比洛咬-1 -基)_6 -異丙基-°密°定-2-基胺， (i?)-4-(3 -胺基-°比咯。定-1 -基)-6 -弟二-丁基-°密σ定-2-基胺， 10 4-第三-丁基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基) -Π密σ定-2-基胺， (5)-4_(3 -胺基· °比洛°定-1 -基)-6 -弟二-丁基-嘲σ定-2-基胺， 〇S>4-第三-丁基-6-(3-曱基胺基-吼咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 胺； 15 N4-(2-胺基-乙基)-6-第三-丁基-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-第三-丁基-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧啶 1 -2-基胺； 4-(3-胺基-17丫丁咬-1-基)-6-弟二-丁基-。密11定-2-基胺， 4-第三-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧啶-2-20 基胺； (i?)-4-(3-胺基-σ比洛咬-1-基)-6-丁基-17密σ定-2-基胺， 4-丁基-6-(4-曱基-。辰。井-1-基)-。密。定-2-基胺； (及)-4-丁基-6-(3-甲基胺基-。比洛°定-1-基)-°密咬-2-基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-丁基-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 226 200904437 4 -丁基- 6-(順式-5-曱基-六鼠-σ比洛[3,4-c]比嘻-2-基)-σ密咬 -2圓基胺， 丁基-6-(順式-六鼠-σ比洛[3,4·ο]ϋ比咯-2-基）-。密σ定-2-基胺； 4-丁基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）_嘧啶-2-基 5 胺； 4-丁基基-°密。定-2-基胺； 4-丁基_6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-11 底喷-1 -基)-6 -丙基_嘴咬-2-基胺， 4-(川貝式-5-曱基-六氫-口比咯[3,4-c]口比咯-2-基）-6-丙基·。密口定 10 -2-基胺； 4-異丁基-6-(4-曱基底啡-1-基)-°密σ定-2-基胺， 4-異丁基-6-喻°井-1-基-嘴11 定-2-基胺， (7?)-4 -異丁基-6-(3 -曱基胺基比洛咬-1-基基胺； (i?)-4-(3-胺基-σ比咯。定-1-基)-6-異丁基-^^-2-基胺， 15 (5)-4-乙基- 6-(3-曱基胺基-σ比洛°定-1 -基σ定-2-基胺； (7?)-4 -金剛烧-1 -基- 6-(3-曱基胺基-。比洛咬-1 -基）-。密唆-2_ 基胺； 4-金剛烷-1-基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-曱基-四鼠-σ底喃-4-基)-6-喻。井-1-基-。密唆-2-基胺； 20 4-(4-曱基-ϋ底11井-1 -基）-6-(4•曱基-四鼠-旅喃-4-基)-。密唆-2- 基胺； (i?)-4-(3-曱基胺基^比咯啶-1-基）-6-(4-曱基-四氫-哌喃-4-基)_ 17密σ定-2-基胺， 4-(反式-2 -本基"核丙基)-6 -17底。井_ 1 -基-嘴咬-2 -基胺， 227 200904437 (及)-4-(3-胺基-1:1比17各11定-1-基）_6-(反式_2-苯基-壞丙基）-。密 0定-2-基胺， 4-(4_甲基-吩σ井-1 -基)_6-(反式-2 -笨基-環丙基)-。密σ定-2-基 胺； 5 Ν4-(2-胺基-乙基）-6_(反式-2-苯基-環丙基）-嘧啶-2,4-二 胺； (7^)-4-(3-曱基胺基-1:1比咯。定-1 -基)-6-(反式-2 -苯基-J哀丙基) 卜 -嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-p丫丁 °定-1 -基）-6·印-2-基-ϋ密咬-2-基胺， 10 (3 -胺基-吼咯唆-1 -基）-6 - η卩-2-基-嘲咬-2-基胺， 4-印-2-基-6-(4-曱基-唆啡-1-基)-°密°定-2-基胺， (7?)-4-印-2-基-6-(3-甲基胺基-0比咯咬-1-基)-°密咬-2-基胺； 4 -印-2-基-6 -喊0井-1 -基-痛唆-2-基胺， 4-(3-胺基-p丫丁 °定-1 -基）-6 -卞基·。密σ定-2-基胺， 15 (及)-4-(3-胺基-11比咯。定-1-基）-6-卞基-0密0定-2-基胺， Ν -(2_胺基-乙基）-6-印-2·基-。密唆-2,4-二胺， i (及)-4-(2,3-二氫-苯並呋喃-2-基）-6-(3-曱基胺基-咐咯啶 -1-基)-°密^定-2-基胺， 4-(順式-六氮-π比略[3，4-c] 0比洛-2-基）-6-(4-曱基-四氮·°底 20 喃-4-基)-σ密σ定-2-基胺， 4-(2,3--—氮·本並咬喃-2-基）-6 -°底ϋ井_ 1 -基-。密淀-2 -基胺， 4-(3-胺基-ρ丫丁咬-1 -基）-6-(2,3·二氮-苯並σ夫喃-2-基）-σ密 。定_2_基胺， 4-(順式-六氮-口比咯[3，4-c] 口比略-2-基）-6 - η卜2 -基-口密口定-2-基 228 200904437 胺； (i?)-4-(3-胺基_π比嘻0定-1_基）-6-(4-甲基-四氮-π底喃-4-基）_ 嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3-胺基-σ比洛°定-1 -基）-6-(四氣-π底喃-4-基）-。密°定-2_ 5 基胺； Ν -(2-胺基-乙基)-6-(四氮-11 底喃-4-基）-°密°定-2,4-二胺； N4-(2-胺基-乙基）-N4-甲基-6-(四氫-哌喃-4-基）-嘧啶-2,4-, 二胺； (及)-4-(3 -胺基-吼嗜σ定-1 -基)-6-苯乙基-°密π定-2-基胺， 10 4-(4-甲基-哌畊-1-基）-6-苯乙基-嘧啶-2-基胺； (及)-4-(3-曱基胺基-0比咯β定-1 -基)-6 -苯乙基-c密σ定-2-基胺， 4-(4-甲基-哌4-1-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； 4-哌畊-1-基-6-(3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； (及)-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-(3,3,3-三氟-丙基）-嘧 15 σ定-2 -基胺， (及)-4-(3-胺基-^比咯咬-1 -基）-6-(3，3，3-^鼠-丙基）-0密σ定-2_ % 基胺； 4-環戊基-5-曱氧基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-壤戍基-5-曱乳基-6-喻σ井-1 -基-。密咬-2-基胺， 20 環戊基-5-曱氧基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧 咬-2 -基胺， (足環戊基-5-甲氧基·6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基） 密σ定-2-基胺， Ν -(2 -胺基-乙基)-Ν -曱基- 6-(四氮-σ夫喃-3-基）-。密ϋ定-2,4_ 229 200904437 4-(順式-八氮-。比洛[3，4-b]^比ϋ定-6 -基）-6-(四氮-咬喃-3 -基) -σ密σ定基胺， (及)-4_(3-甲基胺基-口比洛唆-1 -基）-6-(四風咬喃-3-基）-口密 5 咬-2-基胺， 4- [ 1，4]二鼠雜壤庚烧-1_基-6-(四鼠-咬喃-3-基）-嘲咬_2-基 胺； (_)-4-旅°井-1-基-6-(四鼠-吹喃-3-基)-°密°定_2-基胺， (+)-4 -口底0井-1_基-6 -(四氮-咬喃-3 -基）-°密σ定-2 -基胺， 10 Ν4-(2-胺基-乙基)-6·(四氮-咬喃-3-基）-。密°定-2,4-二胺； Ν -(3-胺基-丙基)-6·(四鼠-咬喃-3-基）-°密σ定-2,4_二胺， Ν4-甲基-Ν4-(2-曱基胺基-乙基)-6-(四氫-呋喃-3-基)-嘧啶 -2,4-二胺； N4-(2_甲基胺基-乙基）-6-(四氳-呋喃-3-基）-嘧啶-2,4-二 15 胺； 5- 氟-4-甲基-6-(4-甲基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； i 1 5-氟-4-曱基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 5-鼠-4-曱基-6-σ辰17井-1-基密σ定-2-基胺， 20 (幻-5-氟-4-甲基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 胺； N -(2-胺基-乙基)-5-鼠-6，N -二.甲基-。密11定-2,4-二胺， 4-哌畊-1-基-6-吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6-吡啶-4-基曱基-嘧啶 230 200904437 -2-基胺， 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-6-吡啶-4-基曱基-嘧啶-2-基胺； 4-(4-甲基-哌畊-1-基)-6-噻吩-3-基曱基-嘧啶-2-基胺； (天)-4-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-3-基曱基-嘧啶 5 -2-基胺， 4-°辰0井-1-基-6-11 基吩-3-基甲基-'^密咬-之-基胺， (及)-4-(3-胺基-吼咯啶-1-基）-6-噻吩-3-基曱基-嘧啶-2-基 , 胺； 4-(順式-八鼠-σ比17各[3，4-b]。比σ定-6-基)-6 -0基吩-3-基曱基-。密 10 ϋ定-2-基胺， Ν -(2-胺基-乙基)-6-ϋ基吩-3-基甲基-°密〇定-2,4_二胺， 4-(4-甲基-σ底σ井-1 -基)-6 -0基吩-2-基曱基-。密°定-2·基胺， (及)_4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-2-基曱基-嘧啶 2_基胺， 15 4-喊。井-1 -基-6-嗔吩-2·基甲基-。密σ定-2-基胺， 〇R)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-噻吩-2-基曱基-嘧啶-2-基 、 胺； 4-(順式-八氫-吨咯[3,4-b]吡啶-6-基)-6-噻吩-2·基曱基-嘧 咬-2-基胺， 20 N -(2-胺基-乙基)-6-0基吩-2-基甲基-°密咬-2,4-二胺， N -(2-胺基-乙基)-6-甲乳基曱基一密咬-2,4-二胺， 4-(3-胺基-1?丫丁11定-1-基)-6-甲氧基曱基-1：1密咬-2-基胺， (i?)-4-曱氧基甲基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶·1-基）-嘧啶-2-基胺； 231 200904437 (i?)-4-(3-胺基-σ比洛咬-1-基)-6-曱氧基曱基密σ定-2-基胺； 4-曱氧基曱基-6-(4-甲基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-甲乳基甲基-6-σ底11井-1-基-。密咬-之-基胺， (及)-4-(3-胺基-六氫吡啶-1-基）-6-曱氧基曱基-嘧啶-2-基 5 胺； 甲氧基曱基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶 -2-基胺， 4-(4-甲基-σ辰σ井-1 -基）-6-(四鼠-σ夫喃-2-基曱基)-。密咬-2-基 / 胺； 10 (及)-4-(3 -曱基胺基-°比ρ各咬-1 -基)-6-(四鼠·咬喃-2-基曱基) —u密tr定_ 2 -基胺， 4-(順式-5-曱基六鼠-口比洛[3,4-〇]口比咯-2·基）-6·(四氮-口夫 喃-2-基曱基)-1¾'咬-2-基胺， 4 -口辰〇井· 1 -基-6-(四鼠-°夫°南-2-基曱基)-°密σ定-2-基胺， 15 4-(順式-八鼠-17比鳴^ [3，4-b] °比σ定-6-基）-6-(四鼠-咬喃-2-基 曱基基胺， / 4-(4-氣-卞基)-6-(4-曱基-°辰。井_1_基)-。密°定-2-基胺； 4-(4-氯-苄基)-6-哌畊-1_基-嘧啶-2-基胺； (及)-4-(4-氯-苄基)-6_(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基 20 胺； (及)-4-(3 -胺基比咯咬-1 _基)-6-(4-氯-卞基密σ定-2-基胺； 4-(4-氣-卞基）-6-(順式-5-甲基-六氯_口比嘻[3,4-c]口比嘻-2-基)_σ密咬_2_基胺， 4-(4-氯-苄基）-6-(順式-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基)-嘧啶 232 200904437 -2-基胺， N4-(2-胺基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-乙氧基曱基-6·(4-曱基·σ辰井-1 -基)>^密。定-2-基胺， 4-乙氧基曱基-6-11 底11井-1-基-痛咬-2-基胺， 5 (及)-乙氧基甲基-6-(3-甲基胺基-吨咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 胺； (及)-乙乳基曱基-6-(3·胺基比洛。定-1 -基)-。密σ定-2-基胺； , 異丙氧基曱基-6-((i〇-3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2- 基胺； 10 4-異丙氧基曱基-6-0底σ井-1 -基-。密咬-2-基胺； (及)_異丙乳基曱基-6-(3-胺基比嘻咬-1-基基胺； 4-異丙氧基曱基-6-(4-甲基-哌畊-1-基）-嘧啶-2-基胺； 4 -本乙基-6-。底σ井-1 -基-¾咬-2-基胺， 4-(3 -胺基-p丫丁唆-1 -基)-6_苯乙基-σ密咬-2-基胺， 15 (i?)-4-(3胺基_°比咯°定-1 -基）-6-(四氮-唆喃-4 -基）-1:7密σ定-2_ 基胺； 、 N4-(2-胺基-乙基)-6-苄基-N4-曱基-嘧啶-2,4-二胺； 4-茚-2-基-6-(八氫比p各[3,4-1?]11比'1定-6-基)-鳴°定-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-20 基胺； 4-(3-胺基-基丨^/^^-四鼠-^奎嗤口林-之-基胺； 4-(順式-5-甲基-六氮-σ比略[^，斗-^吼嘻-之-基卜了”-二氮 -5Η-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-6-(2-苯基-環丙基)-嘧啶 233 5 10 20 200904437 _2_基胺(非對映異構物1); _2-基胺（非對映異構物2) ; ) ώ定 4-環戊基-6-(順式7-二氮雜-螺[441·^ 7 ~ + 胺⑽映異構物1); Μ ?[杯7·基)令定士基 4-環戊基-6-(順式·！，7_二氮雜_螺[44]壬 胺（對映異構物2); 达疋：基 ⑻-4-異丙氧基f基_6_(3_甲基胺基，各咬小 -2-基胺； 土）治疋 (fH_(3_胺基·吼略咬小基）_6_異丙氧基甲基_。密咬1基 胺， 4-異丙氧基曱基-6-哌啡_1_基_嘧啶_2_基胺； 4-異丙氧基甲基-6-(4-甲基-嗓π井小基)_嗜咬_2_基胺； 4_(3_胺基_吖丁啶-1_基)_6_異丙氧基曱基_嘧啶_2_基胺； 4-異丙氧基甲基邻-甲基·3,8_二氮雜-雙環[3 2辛·3_ 基)-嘧啶-2-基胺； W-4-環丙基甲基_6-(3-甲基胺基-吼咯唆小基)_喊啶-2_ 基胺； W-4-(3-胺基各咬-ΐ_基)_6_環丙基曱基，唆_2_基胺； 4-環丙基甲基-6-^n井-1-基·B密唆_2_基胺； 4-環丙基曱基-6-(4-甲基-哌畊一-基)·嘧啶_2_基胺； 4-(3-胺基丫丁。定-1-基)-6-環丙基曱基_α密啶士基胺； 4-環丙基曱基-6-(8-甲基_3,8_二氮雜雙環[3 2辛冬基) -σ密α定_2_基胺， 234 200904437 (及)-4-第二-丁乳基曱基-6-(3 -曱基胺基-σ比嘻σ定-1 -基）-σ密 σ定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-第三-丁氧基甲基-嘧啶-2-基胺； 5 4 -弟^ - 丁氧基甲基-6-α辰σ井-1 -基-。密咬-2-基胺， 4-第二-丁氧基曱基-6-(4-曱基-σ底σ井-1-基)-^π定-2-基胺； 4-(3-胺基-V 丁 α定-1 -基）-6-第二-丁氧基曱基-。密σ定-2-基 胺； 4-第三-丁氧基甲基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛 10 -3-基）-^密咬_2_基胺， 4-乙基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基）-嘧啶 -2-基胺， 4_(8_曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛_3-基）-6-丙基-嘧啶 -2-基胺， 15 4-異丙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛·3-基）-嘧 唆-2-基胺， ' 4-環戊基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧 σ定-2-基胺， 及其之醫藥上可接受之鹽。 20 26.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病、病變或 醫學病症為發炎。 27.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病、病變或 醫學病症係選自發炎病變、過敏病變、皮膚病變、自體 免疫疾病、淋巴病變及免疫缺乏病變。 235 200904437 28.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病、病變或 醫學病症係選自：過敏、氣喘、乾眼症、慢性阻塞性肺 病（COPD)、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎、多發性硬化 症、發炎性腸疾病、結腸炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、 5 潰瘍性結腸炎、乾癣、搔癢、搔癢性皮膚、異位性皮膚 炎、蓴麻疹、眼睛發炎、結膜炎、乾眼症、鼻息肉、過 敏性鼻炎、鼻癢、硬皮病、自體免疫性甲狀腺疾病、免 疫媒介糖尿病、狼瘡，重症肌無力、自體免疫神經病變、 吉-巴綜合症（Guillain-Barr0)、自體免疫性葡萄膜炎、自 10 體免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減 少症、顳動脈炎、抗構脂症候群、脈管炎，華格納肉芽 腫病（Wegener’s granulomatosis)、貝赫氏症（Behcet's disease)、症療樣皮炎、尋常天症瘡療、白斑症、原發性 膽硬化、自體免疫性肝炎、自體免疫性卵巢炎與睪丸炎、 15 腎上腺之自體免疫疾病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病，、 僵直性脊椎炎與索忍氏症候群(Sjogren's syndrome)。 4 29.根據申請專利範圍第23項之方法，其中該疾病、病變或 醫學病症係選自過敏、氣喘、類風濕關節炎、自體免疫 疾病及搔癢。 20 30. —種調節組織胺H4受體活性之方法，包含使組織胺H4 受體接觸有效量之至少一種選自式（I)化合物之化學實
    236 200904437 其中 R1為： a) — Cu院基，選擇性經_〇h、-OCm烧基、-CF3 或-〇-(單環環烷基)取代； 5 10 b) —卞基、-CHr·(單環雜環基）或苯乙基，各自選擇 性經i基取代； c) f衣叛烷基、-(CHJw四氫呋喃基、或_(CH2)〇 i =氫底南基’分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Cl_4烷基或笨基取代；或 d) —金剛燒基； 為 η l 2 τ基或甲氧基； 二二一2_ ;及 早％、螺裱、橋接或稠合環系：
    237 15 200904437 其中q為0或1 ; R3與R4—起為如各該等部分基團之結構所定義； Ra為Η或OH ; Rb與Re各自獨立地為Η或Cw烷基；及 5 各Rd取代基為甲基或兩Rd取代基一起形成一亞甲基或 伸乙基架橋； 條件是當R1為甲基時，貝i]-N(R3)R4係選自該螺環、橋接 f 的或稠合的ί哀糸， 及式（1)化合物之醫藥上可接受之鹽類、式（I)化合物之醫 10 藥上可接受之前藥、及式（1)化合物之醫藥活性代謝物。 31.根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種化學 實體係選自： 4-¾戍基-6-(4-曱基-π辰〇井-1-基基胺， 4-¾戍基-6-(4-曱基-11 底ρ井-1-基)-°¾11定-2-基胺，； 15 (i?)_4-(3-胺基-六氮11比α定-1 -基）-6-壞戊基-^密σ定-2-基胺， (7^)-4-¾戍基-6-(3-甲基胺基-σ比洛。定-1-基)-^σ定-2-基胺； 反式-1 - (2-胺基-6-ί哀戍基-鳴σ定-4-基)-4-甲基胺基-σ比洛。定 -3-醇； 4_ί展戍基- 6-(順式-六氮-ϋ比嘻[3，4-b]ϋ比洛-5-基）-13密ϋ定-2-基 20 胺； 4-環戊基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2·基 胺； 4 -異丙基-6-喊哨1 -1 -基-。密ϋ定-2_基胺， (及)-4-(3-胺基-六鼠0比°定-1-基）-6-異丙基-13密^7定-2-基胺； 238 200904437 (4^)-4-(3-胺基-六氮吼13定-1-基)-6-異丙基-^密11定-2-基胺； (及)-4-異丙基- 6-(3 -曱基胺基-σ比嘻唆-1-基)-α密σ定-2-基胺； (i?)-4-(3 -胺基-σ比洛^-1-基)-6 -異丙基-。密α定-2-基胺； 反式-1-(2-胺基-6-異丙基基)-4-曱基胺基-11比咯咬 5 -3-醇； 〇5^)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-6-異丙基-嘧啶 -2-基胺， (足i?)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-6-異丙基-嘧啶 -2-基胺， 10 4-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-6-異丙基-嘧啶-2-基 胺； (足及)-4-(六氫比咯[3,4-b]11比略-5-基）-6-異丙基 基胺； 4-異丙基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧 15 ^-2-基胺， 4-異丙基-6-(順式-八鼠-σ比咯[3，4-b] ntbσ定-6-基）-^密σ定-2-基 1 胺； (足i〇-4-異丙基-6-(順式-八氫-吡咯|；3,4-b]吡啶-6-基）-嘧 啶-2-基胺； 20 (幻-4-甲基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-曱基-6-(順式-八氫-吼咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 胺； 4.5- 二曱基-6-13底'1井-1-基-0密11定-2-基胺， 4.5- 二曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 239 200904437 (i?)-4-(3-胺基-σ 比 ^^-1-基)-5,6-二曱基密 σ定-2-基胺， (及)-4,5-二曱基-6-(3-曱基胺基-σ比鳴-π定-1 -基）-〇密σ定-2-基 胺； 4-(順式-六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-5,6-二曱基-嘧啶-2-5 基胺； 4.5- 二曱基-6-(順式-5-曱基-六氫-咐咯[3,4<]吼咯-2-基）-嘧啶-2-基胺； 4.5- 二曱基-6-(順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基胺； 10 (5^)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基)-5,6-二甲基-嘧啶 -2-基胺， (i?)-4-(3-胺基-σ比洛σ定-1 -基)-6-乙基-°密σ定-2-基胺， (7?)-4-乙基-6-(3-甲基胺基基)-。密π定-2-基胺； (•/?，i?)-(4-乙基-6-六氮-口比洛[3，4-b]π比洛-5-基）-〇密σ定-2 -基 15 胺； 4-乙基-6-(順式-六鼠-σ比洛[3，4-c]σ比嘻-2 -基）-。密σ定-2-基 胺； 乙基-6-八氮-17比嘻[3，4-b] 口比σ定-6·基）_ ^密σ定-2_基 胺； 20 4-壞丙基- 6-(4-曱基-〇底σ井-1 -基。定-2-基胺， (及)-(4-J哀丙基-6-3 -曱基胺基-ϋ比嘻咬-1 -基丨-^密咬-2-基胺； 4-ϊ哀丙基-6-(順式-八氮-σ比洛[3基)_ρ密ϋ定-2-基 胺； 4-¾ 丁基井-1-基-0密。定-2-基胺， 240 200904437 4_壞丁基-6-(4-曱基-0底啡-1-基)-^σ定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-六鼠0比°定-1-基）-6-壞丁基-哺17定-2-基胺， (7?)-4-壞丁基-6-(3-曱基胺基-17比略°定-1-基)-。密。定-2_基胺， 4-¾ 丁基- 6-(順式-六風》-吼嘻[3，4-b] °比嘻-5-基）-哺°定-2-基 5 胺； 4-壞丁基-6-(順式-六氮-σ比咯[3，4-c]11比咯-2-基)-。密ϋ定-2-基 胺； f 4-環丁基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）·嘧 唆-2-基胺， 10 4-壤丁基- 6-(順式-八鼠-。比咯[3，4-b]°比°定-6-基）-^咬-2-基 胺； (足及)_(4_環丁基-6-順式-八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧 咬-2-基胺， 4-壞己基- 6-(4-曱基-ΰ底°井-1 -基σ定-2-基胺， 15 (i?)-(4-J哀己基_6-3-曱基胺基-吼洛咬-1 -基)-。密σ定-2-基胺， 4-環己基-6-(順式六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-嘧啶-2_基 I 胺； (足環己基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 胺； 20 4-。底σ井-1 -基-6_(四氮_σ夫喃-3-基°密σ定·2-基胺， 4-(4·曱基辰°井-1-基)-6-(四氣-σ夫喃-3-基)-哈咬-2-基胺， 4-口底σ井-1-基-6_(四鼠底喃-4-基基胺， 4-(4-曱基_口底σ井-1-基)-6-(四氮-^^-4·基)-p密。定-2·基胺； (R)-4-(3-曱基胺基-σ比咯°定-1 -基）-6-(四氮-σ辰喃-4-基）-口密 241 200904437 。定_2_基胺， (i?)-4-(八氮-°比洛[3，4-b]π比唆-6-基）-6-(四鼠-π辰喃-4-基）_ 嘧啶-2-基胺； 4-卞基-6-11底σ井-1-基基胺， 5 4-卞基-6-(4-曱基-^底0井-1 -基)-°密σ定-2-基胺， (i?)-卞基-6-(3-曱基胺基-吼哈咬··!·-基)-°密咬-2-基胺， (足及)-4-苄基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶-2-基 , 胺； ' 4-(4-甲基-哌啡-1-基)-5,6,7,8-四氫-喳唑啉-2-基胺； 10 4-(4-°底π井-1 -基）-5,6,7,8-四鼠-11 奎唾σ林-2-基胺， (及)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-5,6,7,8-四氫-喳唑咁-2-基胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-5,6,7,8-四氫-喳唑啉-2-基胺； (及,及)-4-(六氫比咯[3,4-b]11比咯-5-基）-5,6,7,8-四氫〇坐 15 咐-2 -基胺， 4-(順式-八氫-0比11 各[3,4-b]^^-6-基）-5,6,7,8-四氫-°奎〇坐 % 咁-2-基胺； (及，及)-4-(八氫-口比口各[3,4-1)]口比σ定-6-基）-5,6,7,8-四氫-口奎唾 唯-2-基胺， 20 (^)-4-(2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基）-5,6,7,8-四氫-喳 σ坐σ林-2-基胺； 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-6,7-二氫-5Η-環戊嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3-曱基胺基-3比洛°定-1 -基）-6,7 -二風- 5H-ί哀戍嘴π定 -2-基胺； 242 200904437 4-弟二-丁基井-1-基-11密σ定-2-基胺； 4 -弟二-丁基-6-(4-曱基-σ底σ井-1 -基)-0密σ定-2-基胺； (Λ)-4-弟二-丁基-6-(3-曱基胺基-〇比咯咬-1 -基）-^密咬-2 -基 胺； 5 (足足)-4-第三-丁基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基）-嘧啶 -2-基胺； 及其之醫藥上可接受之鹽。 32.根據申請專利範圍第30項之方法，其中該至少一種化學 實體係選自： 10 (及)-4-(3-胺基-w比咯咬-1 -基)-6-ί哀戍基-°密咬-2-基胺； (足幻-4-環戊基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶-2-基 胺； 4-環戊基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧 咬-2-基胺， 15 (足及)-4-環戊基-6-(六氫-吡咯[3,4-b]吡咯-5-基）-嘧啶-2-基 胺； 、 4-環戊基-6-(順式-1,7-二氮-螺[4.4]壬-7-基）-嘧啶-2-基 胺； 4-(3-胺基-^丫丁11定-1-基)-6-壞戍基-'3密11定-2-基胺； 20 4-環戊基-6-(反式-六氫-吡咯[3,4-b][l，4]崎畊-6-基）-嘧啶 -2-基胺， 4-環戊基-6-(六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧啶-2-基胺； 4-環戊基-6-(順式-六氳-吡咯[3,4-b][l,4]畤畊-6-基)-嘧啶 -2-基胺， 243 200904437 (2-胺基-乙基)_6_異丙基-嘧咬-2,4·二胺； 4-(3-胺基-吖丁啶_1_基)-6-異丙基-嘧啶_2-基胺； 4-(-1，7-二氮-螺[4.4]壬-7-基)-6-異丙基-嘧啶-2-基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-異丙基-N4·曱基-嘧啶-2,4-二胺； 5 4-(順式-六氫-口比洛[3,4-1)][1，4]〇咢11井-6-基)-6-異丙基-鳴'1定 -2-基胺； 4-(反式-六虱-σ比σ各[3,4-b][l,4]ff号π井-6-基）-6-異丙基密咬 f -2-基胺； 4-異丙基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶_2_基胺； 10 4_(4_甲基-唆畊-1-基）-7,8-二氫-5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基 胺； (足及)-4-(八氫-吼咯[3,4-b]吡啶-6-基）-7,8-二氫-5H-哌喃 [4,3-(1]嘧啶[4,3-(1]嘧啶-2-基胺； (R)-4-(3-胺基-吡咯啶基7,8_二氫_5H_哌喃[4,3_d]嘧 15 咬-2-基胺； L (及)_4-(3-甲基胺基-吡咯啶基）·7 8_二氫_5H胃哌喃[4,3 d] 、 嘧啶-2-基胺； ’ 4-哌畊-1-基-7,8-二氫_5H_哌喃[4,3_d]嘧啶_2_基胺； 4-丁基-5-曱氧基-6-哌畊_丨_基-嘧啶_2_基胺； 20 4_ 丁基―6-·^1，4]二氡雜環庚烷-1-基-5-曱氧基-嘧啶_2_基 胺； 4_(3_胺基丫丁咬小基)-6-丁基-5-曱氧基♦定_2_基胺； ⑻-4-(3-胺基L定小基)_6_丁基_5_曱氧基·嘴咬_2基 胺； 244 200904437 ($)-4-(3-胺基比洛咬-1-基）-6-丁基-5-甲氧基定_2_美 胺； (及)-4-丁基-5-甲氧基-6-(3-甲基胺基-吼咯啶」·基）_哺咬 -2-基胺； 5 (S)-4-丁基_5_曱氧基·6_(3-曱基胺基-吡咯啶_ι_基）_鳴„定 -2-基胺； 4-丁基-5-曱氧基-6-(4-曱基·〇底啡-1-基)_务定_2_基胺； { N4-(2_胺基-乙基)-6-丁基-5-曱氧基-N4-甲基-嘧啶_2,4_二 胺； ’ 10 N4-(2-胺基-乙基)-6-丁基-5-曱氧基-嘲咬_2,4_二胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1 -基>6-環戊基-5-曱氧基-嘧啶_2-基 胺； 4-環戊基-6-[1，4]二氮雜環庚烷_；[_基_5_曱氧基_嘧啶_2_基 胺； 15 (幻-4_(3-胺基-吡咯啶-1-基）-6-環戊基-5-曱氧基-嘧啶_2_ 基胺； 〇S)-4-環戊基-5-曱氧基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶基）_嘧 α定-2-胺基； Ν4-(2-胺基-乙基)-6-環戊基-5-甲氧基_Ν4-甲基·嘧啶-2,4-20 二胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-環戊基-5-曱氧基-嘧啶_2,4_二胺； 4-[1，4]二氮雜環庚烷_ι_基_6_甲氧基甲基_嘧啶_2_基胺； 〇S>4-(3-胺基-吡咯啶基)_6_甲氧基曱基_嘧啶基胺； (6>4-甲氧基甲基-6-(3-甲基胺基-吡咯啶基）_嘧啶_2_ 245 200904437 基胺； 4-環丙基-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基）-嘧 咬-2-基胺， 4-壞丙基_6-喊σ井-1 -基-。密σ定-2-基胺， 5 4-(3-胺基-ρ丫 丁 ^定-1 -基)-6-¾丙基-°密σ定-2-基胺， (及)-4-(3-胺基比嘻咬-l-基)-6-¾丙基-。密17定-2-基胺； 4-ϊ哀丙基- 6-(順式-六氮-17比洛[3，4-c]σ比咯-2·基）-。密咬-2-基 胺； ψ ($)-4 -異丙基-6-(3 -曱基胺基-吼洛咬-1-基)-。密0定-2-基胺； 10 ($)-4-(3-胺基-σ比洛σ定-1-基)-6-異丙基-痛咬-2-基胺； (及)-4-(3-胺基-17比洛唆-1-基)-6-第二-丁基-。密咬·]-基胺； 4_第三-丁基-6-(順式-5-甲基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2-基) -嘧啶-2-基胺； (5)-4-(3 -胺基·σ比咯σ定-1-基)-6 -第二-丁基-°密°定-2-基胺； 15 GS>4-第三-丁基-6-(3-甲基胺基-吼咯啶-1-基）-嘧啶-2-基 胺； N -(2-胺基-乙基)_6_第二-丁基-N4-曱基-0密咬-2,4-二胺； 4-第三-丁基-6-(順式-六氫比洛[3，4-c]吼嘻-2胃基）-。密咬 -2-基胺， 20 4-(3-胺基-^丫丁17定-1-基)-6-第二-丁基-。密。定-2-基胺； 4-第三-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環[3·2·1]辛-3-基)-嘧啶-2- 基胺； (7?)·4-(3-胺基-0比咯咬-1·基)-6-丁基-°密。定-2-基胺； 4-丁基-6-(4-曱基底1:3井-1-基基胺， 246 200904437 (及)-4-丁基-6-(3-甲基胺基比咯咬_1-基)-σ密淀-2-基胺； Ν4·(2-胺基-乙基)-6-丁基-Ν4-甲基-嘧啶-2,4-二胺； 4 -丁基- 6-(順式-5-甲基-六氮-0比洛[3,4-(；]17比咯-2-基)-ϋ密σ定 -2-基胺； 5 丁基- 6-(順式-六鼠-σ比嘻[3,4-c]吼洛-2·基）-0密σ定-2-基胺； 4- 丁基-6-(順式-八鼠·σ比略[3，4-b]吼°定-6·基）-ρ密ϋ定-2-基 胺； r 4-丁基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； 4-丁基-6-(3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-嘧啶-2-基胺； 10 4-(4-曱基-。辰ϋ井-1 -基)-6-丙基-°密σ定-2-基胺， 4-(順式-5-曱基> -六鼠-口比[3，4-c] °比嗜》-2 -基^)-6 -丙基^-°密σ定 -2-基胺， 4-異丁基-6-(4-曱基-〇底〇井-1_基)-^咬-2-基胺； 4_異丁基_6-σ底ϋ井-1-基密10定-2-基胺； 15 (及)-4-異丁基-6-(3-曱基胺基-吼洛^定-1-基)-13密唆-2-基胺； (及)-4-(3-胺基-。比11各咬-1 -基)-6-異丁基密咬-2-基胺； (5)-4 -乙基- 6-(3-甲基胺基-°比洛咬-1 -基)-鳴σ定-2-基胺； (幻-4-金剛烷-1-基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-L·基）_嘧啶-2-基胺； 20 4-金剛烧-1-基-6-(4-甲基-喻°井-1-基)-鳴唆-2-基胺； 4-(4-曱基-四鼠-ϋ底喃-4 -基)-6 -。底0井-1 -基-ϋ密ϋ定-2-基胺， 4-(4-甲基-哌。井-1-基)-6-(4-甲基-四氫-口底喃-4-基)-,咬_2_ 基胺； (及)-4-(3-甲基胺基-σ比洛17定-1 -基）-6-(4·甲基-四鼠-σ辰喃-4_ 247 200904437 基)_σ密咬_2-基胺， 4-(反式-2 -苯基-ί展丙基)-6-17底併-1 -基-。密σ定-2-基胺； (及)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基）«反式-2-苯基-環丙基）-嘧 咬-2-基胺， 5 4-(4-曱基-哌畊-1-基)-6-(反式-2-苯基-環丙基)-嘧啶-2-基 胺； N4-(2-胺基-乙基）-6-(反式-2-苯基·環丙基）-嘧啶·2,4-二 胺； (及)-4-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)_6-(反式-2-苯基-環丙基) 10 -。密0定-2-基胺， 4-(3-胺基丫丁唆-1-基)-6-節-2-基密σ定-2-基胺； (7?)-4-(3 -胺基-吼洛唆-1 -基)-6-節_2 -基密σ定-2-基胺； 4-印-2-基-6-(4-甲基-唆口井-1-基密咬-2-基胺； (及)_4_茚-2-基_6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺； 15 4- ^ -2-基-6-σ底11井-1 -基-嘴咬-2-基胺； 4-(3-胺基丫丁 °定-1-基)-6-卞基-^密°定-2-基胺； 、 (i?)-4-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-6-苄基-嘧啶-2-基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6•茚-2-基-嘧啶-2,4-二胺； (i?)-4-(2,3-二氮-苯並咬喃-2-基）-6-(3-曱基胺基-π比σ各α定 20 -1-基）-fl密σ定-2-基胺， 4-(順式-六氫-D比洛[3,4-c]°比ρ各-2-基）-6-(4-曱基-四氫-唆 喃-4-基)-^σ定-2-基胺； 4-(2,3-二氮-苯並咬σ南-2-基)-6-σ辰π井-1-基-定-2-基胺； 4-(3-胺基-'?丫丁°定-1-基）-6-(2,3-二氮-苯並咬喃-2-基）-11密 248 200904437 0定-2-基胺， 4·(順式·六鼠-σ比咯[3，4-c]11比嘻-2-基> )-6 -印-2-基^ -°密σ定-2-基^ 胺； (i?)-4-(3 -胺基-0比洛定-1 -基）-6-(4-曱基-四鼠-σ辰喃-4 -基）-5 嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3 -胺基-σ比洛咬-1 -基）-6-(四氮底喃-4_基）-1(3密咬- 2-基胺； Ν -(2-胺基-乙基)-6-(四氣-0底〇南-4_基）-口密°定-2,4-二胺， N -(2 -胺基-乙基）-N -甲基- 6-(四鼠-u辰喃-4 -基）_口密σ定-2,4-10 二胺； (及)-4-(3-胺基-σ比咯°定-1 -基)-6-苯乙基-喷σ定-2-基胺， 4-(4-曱基-唆σ井-1 _基)-6 -苯乙基-°密°定-2-基胺， (及)-4-(3-甲基胺基-ϋ比嘻ϋ定-1 -基)-6 -苯乙基-鳴°定-2-基胺， 4_(4_曱基-哌畊-1-基)-6-(3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； 15 4-哌畊-1-基-6-(3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； (幻_4-(3-曱基胺基^比咯啶-1-基）-6-(3,3,3-三氟-丙基）-嘧 啶-2-基胺； (i〇-4-(3-胺基-咕咯啶-1-基）-6-(3,3,3-三氟-丙基)-嘧啶-2-基胺； 20 4-壞戍基-5-甲氧基-6-(4-甲基-^底17井-1 -基)-。密咬-2-基胺， 4-ί哀戍基-5-甲氧基井-1-基-。密。定-2-基胺， (及)_4_環戊基-5-曱氧基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧 咬-2-基胺， (及，戍基-5-曱氧基- 6-(八氮比洛[3，4-b]0比。定-6-基） 249 200904437 -嘧啶-2-基胺； N4-(2-胺基-乙基)-N4-曱基_6_(四氫_吱喃_3_基)-痛啶-2,4-二胺； 5 10
    20 Μ順式-八氫“比咯[3,4-b]吼啶_6_基）_6_(四氫-吱喃冬基） -嘧啶-2-基胺； (斗曱基胺基-吼咯咬-1-基)-6-(四氫-吱喃-3-基)-喷 咬-2-基胺， 4- [1，4]二氮雜環庚烷基_6_(四氫_呋喃_3_基)_嘧啶基 胺； 0)-4-哌畊-1-基-6-(四氫-呋喃_3_基)_嘧啶_2_基胺； (+M-口辰畊-1-基-6-(四氫-吱喃_3_基)密啶_2_基胺； N4-(2-胺基-乙基)-6-(四氫-呋喃_3_基)_嘧啶_2,4_二胺； N -(3-胺基-丙基)-6-(四風-咬喃_3_基）密咬_2,4-二胺； N4-甲基-N4-(2-曱基胺基-乙基)_6_(四氫_呋喃_3_基)_嘧啶 -2,4-二胺； N4-(2-曱基胺基-乙基）-6-(四氫-吱喃_3_基）密啶_2,4_二 胺； 5 5- 氟-4-曱基-6-(4-甲基-〇辰啡-1-基)密咬基胺； 5-氟-4-曱基-6-(八氫-吡洛[3,4-b]吡咬基）_喷咬_2_基 胺； 1 5-氣-4-甲基-6-σ底p井-1-基-^密唆-之-基胺； (及)-5-1-4-曱基-6-(3_曱基胺基-'1比0各咬_1_基)_喷11定_2_矣 胺； 1 N -(2-胺基-乙基)-5-氟-6，N4-二曱基-。密唆—之+二胺； 250 200904437 4-。底°井-1-基-6-17比咬-4-基曱基基胺， (及)-4-(3 -曱基胺基-。比。各咬-1 -基）-6-°比。定-4-基曱基-13密唆 2_基胺， 4-(4-甲基-。底p井-1 -基)-6 -17比σ定-4-基曱基·ϋ密咬-2 -基胺； 5 4-(4-曱基-°辰u井-1 -基)-6-°基吩_3-基曱基-嘴ϋ定-2-基胺； (7?)-4-(3-甲基胺基-ϋ比嘻°定-1 -基）-6-σ塞吩-3 -基曱基-^密咬 -2-基胺； 〆 4-嗓π井-1 -基乂-嗔吩-〕-基曱基·。密σ定-2-基胺； (i?)-4-(3-胺基-ϋ比洛。定-1-基）-6-ρ塞吩-3-基甲基基 10 胺； 4-(順式-八氮-°比咯[3，4-b] 0比°定-6-基）-6-口基吩-3 -基曱基-口密 。定-2-基胺， N -(2-胺基-乙基)-6-σ基吩-3-基曱基-。密咬-2,4-二胺， 4-(4-曱基-ϋ辰π井-1-基)-6-ρ塞吩-2-基曱基-嘴。定-2-基胺； 15 (及)-4-(3-曱基胺基-σ比洛°定-1 -基）-6-σ塞吩-2-基曱基-^密σ定 _2圓基月安， / 4-α底σ井-1 -基-6·。基吩-2-基曱基-哺。定-2-基胺， (7?)-4-(3-胺基·ρ比嘻°定-1 -基）-6-σ塞吩-2-基甲基-。密σ定-2-基 胺； 20 4-(順式-八氫-吼咯[3,4-b]吼咬-6-基)-6-嗔吩-2-基曱基-口密 唆-2-基胺， N ·(2·胺基-乙基)-6-ϋ塞吩-2-基曱基-。密σ定-2，4-二胺； Ν -(2-胺基-乙基)·6-曱氧基曱基-。密17定-2,4-二胺； 4-(3-胺基-ρ丫丁咬-1 -基)-6 -曱氧基甲基-喷咬·2-基胺； 251 200904437 β)-4-曱氧基曱基-6-(3_曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2-基胺； (i?)-4-(3-胺基-α比洛α定-1 -基)-6-曱氧!基甲基密σ定-2-基胺； 4-曱氧基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 5 4-曱氧基曱基-6-11底σ井-1 -基-^密咬-2-基胺， (i?)-4-(3 -胺基-六氮π比〇定-1 -基）-6-曱氧基曱基-°密〇定-2-基 胺； , (足幻-4-曱氧基甲基-6-(八氫-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基)-嘧啶 -2-基胺， 10 4-(4-曱基-°底〇井-1 -基)-6-(四氮-D夫南-2 -基曱基)-嘴σ定-2-基 胺； (及)-4-(3-曱基胺基-π比洛σ定-1-基)-6-(四氣-σ夫喃-2-基曱基） -哺π定_2_基胺， 4-(順式-5-甲基-六氳-吼咯[3,4-c]吼咯-2-基）-6-(四氫-呋 15 σ南-2-基曱基)-σ密σ定-2-基胺； 4-口底π井-1-基-6-(四氮-σ夫喃-2-基曱基)-〇密〇定-2-基胺； 1 4-(順式-八氫比11 各[3,4-b]11比σ定-6-基）-6-(四氫-吱喃-2-基 曱基)-嘧啶-2-基胺； 4-(4-氣-卞基)-6-(4-曱基-^^-1-基)-13密σ定-2-基胺； 20 4-(4-氯-苄基)-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； (7?)-4-(4 -氮-卞基)-6-(3 -甲基胺基-σ比嘻σ定-1 -基)-^咬-2-基 胺； (i?)-4-(3-胺基-吼嘻咬-1-基丨^-^-氯-卞基丨-鳴唆^-基胺； 4-(4-氯-苄基）-6-(順式-5-曱基-六氫-吡咯[3,4-c]吡咯-2- 252 200904437 基)密唆_2-基胺， 4-(4 -氣-卞基）-6-(順式-六氮-p比嘻[3，4-c]p比略-2 -基）-。密°定 _2_基胺， N4-(2-胺基-乙基)-6-(4-氯-苄基)-N4-曱基-嘧啶_2,4_二胺； 5 4-乙氧基曱基-6-(4-甲基辰啡-1 -基)-哺σ定-2-基胺； 4-乙氧基曱基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； (i?)-乙氧基曱基-6-(3 -曱基胺基比嘻唆-1 -基）-ϋ密唆-2-基 胺； (i?)-乙氧基曱基_6-(3-胺基比洛。定-1-基)-0密σ定-2-基胺； 10 異丙氧基曱基-6-((7〇-3-曱基胺基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-2- 基胺； 4-異丙乳基曱基-6-0瓜°井-1-基-嘴。定-2-基胺； (i?)-異丙氧基曱基-6-(3-胺基-吡咯啶-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-異丙氧基甲基-6-(4-甲基-唆0井-1-基基胺； 15 4-本乙基-6-喻σ井-1 -基-。密σ定-2·基胺， 4-(3 -胺基-ρ丫丁咬-1 -基)-6 -苯乙基-鳴唆-2-基胺， / (及)-4-(3-胺基-σ比洛咬-1 -基）-6_(四氮-σ辰喃-4-基）-°密。定-2-基胺； Ν -(2-胺基-乙基)-6-卞基-Ν -曱基密咬-2,4-二胺； 20 4 -印-2·基-6-(八氮-π比洛[3，4-b] °比°定-6-基）-。密σ定-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-7,8-二氫-5Η-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-p丫丁咬-1-基)-5,6,7,8-四氮-°奎'°坐0林-2-基胺； 4-(順式-5-曱基·六氮比咯-基）-7,8 -二氮 253 200904437 -5H-哌喃[4,3-d]嘧啶-2-基胺； ⑻-4-(3-甲基胺基·鱗α定小基)_6_(2•笨基_環丙基^ -2-基胺（非對映異構物”； 5 10 15 20 (及)-4-(3·甲基胺基⑹^定小基)_6_(2_苯基·環丙基)_ _2-基胺（非對映異構物2); 螺[wm 基 異丙氧基甲基邻_甲基胺基♦各咬基)，啶 Ά基胺， (=)-4-(3-胺基-吼,各唆小基）各異丙氧基甲基-喷啶 t異丙氧基甲基如缚基胺； ^㈣氧基曱基_6-(4_甲基-料小基)-料-2-基胺； (胺基丫丁啶_1_基)_6_異丙氧基甲基_嘧啶基胺； 基·6'(8·Τ 基_3,8-二氮雜-雙環[3.2.^-3-基)-¾、啶-2-基胺； 環丙基曱基邻_甲基胺基♦各咬小基)_哺唆么 基胺； 114」1月女基-11比略唆小基)冬環丙基甲基“密唆_2_基胺； ~衣丙基曱基L井七基♦定-2-基胺； ，丙基曱基'6Ή基-料1·基)-射-2-基胺； (胺基丫丁定基)·6-環丙基曱基-嘧唆-2-基胺； 254 200904437 4-環丙基曱基-6-(8-甲基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基) -P密U定_2_基胺， (i?)-4-第三-丁氧基曱基-6-(3-曱基胺基-吡咯啶-1-基)-嘧 π定-2-基胺， 5 (及)_4-(3-胺基比咯11定-1 -基）-6-第三-丁氧基甲基-°密π定-2_ 基胺； 4-第三-丁氧基甲基-6-哌畊-1-基-嘧啶-2-基胺； 4-第三-丁氧基曱基-6-(4-曱基-哌畊-1-基)-嘧啶-2-基胺； 4-(3-胺基-吖丁啶-1-基）-6-第三-丁氧基曱基-嘧啶-2-基 10 胺； 4-第三-丁氧基甲基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛 -3-基)-^σ定-2-基胺， 4-乙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧啶 -2-基胺， 15 4-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-6-丙基-嘧啶 基胺， \ 4-異丙基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧 σ定-2-基胺； 4-環戊基-6-(8-曱基-3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-嘧 20 σ定-2-基胺， 及其之醫藥上可接受之鹽。 33.根據申請專利範圍第30項之方法，其中該組織胺Η4受 體存在於人體中。 34·根據申請專利範圍第33項之方法，其中該人體為罹患或 255 200904437 經診斷罹患组織胺h4受體活性所媒介之疾病、病變或醫 學病症。 35. 根據申請專利範圍第34項之方法，其中該疾病、病變或 醫學病症為過敏、類風濕關節炎、氣喘、自體免疫疾病 5 或搔癢。 36. —種製備式（I)化合物或其之醫藥上可接受之鹽類的方 法：
    R2 R4 10 其中 R1為： a) — Cm烷基，選擇性經-OH、-OCw烷基、-CF3 或-〇-(單環環烷基)取代； b) —苄基、-CH2-(單環雜環基）或苯乙基，各自選擇 Γ 性經ii基取代； C) 一單環環烷基、-(CH2)(M-四氫呋喃基、或-(CHJw 四氫哌喃基，分別選擇性被稠合至苯環且各自經 Cl_4烧基或苯基取代；或 d) —金剛烧基； 20 R2為Η、F、曱基或曱氧基； 或 R1 及 R2 — 起形成-(CH2)3_5-或-(CH2)2OCH2-;及 -N(R3)R4為下列非環、單環、螺環、橋接或稠合環系： 256 200904437
    其中q為0或1 ; 3 R與R4-起為如各該㈣分基團之結構所定義； R為Η或OH ; 妒與^尺。各自獨立地為Η或Ci 3烷基；及 各R取代基為甲基或兩Rd取代基一起形成一某 伸乙基架橋； 條件是當R1為甲基時，則-N(R3)R4係選自該 的或稠合的環系； X '、每、橋接 包含將式A3之氯嘧啶：
    與二胺HNR3R4反應。 257 200904437 37.根據申b明專利範圍第36項之方法，其中於二胺簡办4 中之R取代基為氮保護基，且該反應提供—種式化 合物： 5 R1
    (la) 其中R、^^、^^及以為如式⑴所定義， Rb為一氮保護基。 10 38. 根據申请專利範圍第37項之方法，其中於二胺hnr3r4 中之Rb取代基為第三-丁氧羰基。 39. 根據申請專利範圍帛37項之方法，$包含使式⑽化合 物去保護’得到式中Rb為Η之式（1)化合物。 40. 根據申請專利範圍第36項之方法，另包含將式Α2之羥 基嘧啶：
    15 與POCI3反應，得到式Α3化合物。 41.根據申請專利範圍第4〇項之方法，另包含將式Αΐ之β 酮酯： R1
    其中R為甲基或乙基；
    與胍反應’得到式Α2化合物。 258 200904437 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 5 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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