CN102007124B - 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐；包含该通式(I)化合物的药物组合物；以及使用该化合物和药物组合物在治疗与JAK2活性有关的疾病和疾病状态中的方法。通式(I)中，n、m、Y、R1、R2、R3、R4和R5为本文所公开。

Description

嘧啶-2-胺化合物及其作为JAK激酶抑制剂的用途
相关申请的交叉引用
本专利申请要求以下优先权：于2008年2月15日提交的美国临时专利申请61/029,265的37 U.S.C.§119(e)；于2008年3月21日提交的美国临时专利申请61/038,672以及于2008年11月6日提交的美国临时专利申请61/112,046。这些申请通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及化合物或其药物可接受的盐，以及含有该化合物或盐的药物组合物，其用作JAK通路的调节剂或用作JAK激酶，特别是JAK2激酶的抑制剂。本发明还涉及在治疗与JAK活性有关的疾病或者疾病状态中使用该化合物或其药物可接受的盐以及其药物组合物的方法。
发明背景
蛋白激酶组成了一大类结构相关的酶，该类酶负责控制细胞内的各种不同信号转导过程(例如参见Hardie和Hanks，The Protein Kinase FactsBook(蛋白激酶概况)，I和II，Academic Press，San Diego，CA，1995)。蛋白激酶因对其结构和催化作用的保护被认为是从一种普通的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶均包含相似的250-300个氨基酸催化域。激酶可以通过其磷酸化的底物来进行分类(例如蛋白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经识别了通常对应于这些类中的每种激酶的序列模体。(例如参见Hanks & Hunter，(1995)，FASEB J.9：576-596；Knighton et al.，(1991)，Science 253：407-414；Hiles et al.，(1992)，Cell 70：419-429；Kunz et al.，(1993)，Cell 73：585-596；Garcia-Bustos et al.，(1994)，EMBO J.13：2352-2361)。
JAK激酶(JAnus激酶)为一类细胞质蛋白酪氨酸激酶，其包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。尽管多个JAK激酶能够受到特定细胞因子或信号通路的影响，但每个JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。
研究表明JAK3与各种细胞因子受体的常见的γ(γc)链有关。特别是JAK3选择性地与受体结合，并为IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号通路的一部分。其中，JAKl与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用，而JAK2与IL-9和TNF-α的受体相互作用。当某些细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)与它们的受体结合时，发生受体低聚反应，使相关JAK激酶的胞质尾区接近并便于JAK激酶上的酪氨酸残基的转磷酸作用。该转磷酸作用引起JAK激酶的活化。
磷酸化的JAK激酶结合各种STAT(信号转导及转录激活因子)蛋白。STAT蛋白不仅作为信号分子和转录因子，而且最终与存在于细胞因子应答基因的启动子中的特定DNA序列结合，该STAT蛋白为通过酪氨酸残基的磷酸化激活的DNA结合蛋白(Leonard et al.，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.105：877-888)。JAK/STAT信号已经与许多异常免疫反应的间介作用有联系，该异常免疫反应例如过敏、哮喘、诸如移植(同种异体移植)排斥的自身免疫疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化以及诸如白血病和淋巴瘤的恶性实体瘤和恶性血液疾病。对于JAK/STAT通路的药物介入的综述参见Frank，(1999)，Mol.Med.5：432：456and Seidel et al.，(2000)，Oncogene 19：2645-2656。
如前文所述，JAK是不同信号转导通路的主要成分，管控着重要的细胞功能，包括细胞生存、增殖、分化和凋亡。用JAK活性的干预可导致生命信号转导通路活性的丢失，进而干扰细胞生存所需的正常细胞过程。因此，选择性地抑制特定的与各种疾病状态有关的JAK是非常重要的。
JAK2与细胞因子受体有关系，并且对于通过介导酪氨酸磷酸化的信号转导是必不可少的。通过一系列相互作用来调节JAK2的活性，开始于与受体中的特定域结合，通过假性激酶域抑制活性，并需要在活化环中进行磷酸化。最近的研究已经显示通过在骨髓增殖性疾病谱中假性激酶域中的突变以及造血组织肿瘤中的染色体易位使JAK2活性失调(IhIe，JN et al.，Current Opinion in Genetics and Development(2007)17：1，8-14.)。
此外，已经表明JAK2涉及在肥大和缺血中增量调节血管紧张素原的启动子活性(Mascareno E，et al.(2000)MoI. Cell.Biochem.，212：171-175；和Mascareno E，et al.(2001)Circulation，104：1)。一种特别的酪氨酸磷酸化抑制剂AG490能选择性抑制JAK2并被建议用于治疗癌症(Meydan N，etal.(1996)Nature，379：645)。已经表明酪氨酸磷酸化抑制剂AG490的给药对患有心肌缺血/再灌注的心脏提供了保护(Mascareno E，et al.(2000)MoI.Cell.Biochem.，212：171和Mascareno E，et al.(2001)Circulation，104：1)。最近显示JAK2选择性化合物TG101209在骨髓增殖性疾病中有效地抑制了突变(Pardanani A，et al.(2007)Leukemia，1-11)。
特别是JAK3，已经与各种不同的生物过程有联系。例如，已经显示由IL-4和IL-9诱导的大鼠肥大细胞的增殖和存活依赖于JAK3和γ链信号(Suzuki et al.，(2000)，Blood 96：2172-2180)。JAK3在IgE受体介导的肥大细胞脱粒反应中也起着至关重要的作用(Malaviya et al.，(1999)，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813)，并且已经显示抑制JAK3激酶预防了包括过敏反应(anaphylaxis)的I型超敏性反应(hypersensitivityreaction)(Malaviya et al.，(1999)，J.Biol.Chem.274：27028-27038)。也已经显示JAK3抑制导致了同种异体移植排斥的免疫抑制(Kirken，(2001)，Transpl.Proc.33：3268-3270)。JAK3激酶还与类风湿性关节炎(Muller-Ladner et al.，(2000)，J.Immunol.164：3894-3901)；家族性肌萎缩性侧索硬化症(Trieu et al.，(2000)，Biochem Biophys.Res.Commun.267：22-25)；白血病(Sudbeck et al.，(1999)，Clin.Cancer Res.5：1569-1582)；蕈样肉芽肿，一种T细胞淋巴瘤(Nielsen et al.，(1997)，Prac.Natl.Acad.Sci.USA 94：6764-6769)以及异常细胞生长(Yu et al.，(1997)，J.Immunol.159：5206-5210；Catlett-Falcone et al.，(1999)，Immunity 10：105-115)的早期和晚期机理有联系。
包括JAK3的JAK激酶在患有急性淋巴细胞白血病(最常见的儿童癌症)的儿童的初期白血病细胞中有着很丰富的表达，并且研究已经将在某些细胞中STAT活性与信号调节凋亡联系起来(Demoulin et al.，(1996)，MoI.Cell.Biol.16：4710-6；Jurlander et al.，(1997)，Blood.89：4146-52；Kaneko et al.，(1997)，Clin.Exp.Immun.109：185-193；以及Nakamura et al.，(1996)，J.Biol.Chem.271：19483-8)。已知它们对淋巴细胞分化、功能、存活也是重要的，特别是JAK3在淋巴细胞，巨噬细胞和肥大细胞的功能中起着至关重要的作用。考虑到JAK激酶的重要性，调节JAK通路的化合物，包括那些对JAK3有选择性的化合物能够用于治疗与淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞有关的疾病或疾病状态(Kudlacz et al.，(2004)Am.J.Transplant 4：51-57；Changelian(2003)Science 302：875-878)。其中靶向JAK通路或调制JAK激酶，特别是JAK3被预期对治疗有用的疾病状态包括白血病，淋巴瘤，移植排斥(例如胰岛移植排斥)，骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)，自身免疫性疾病(例如RA、I型糖尿病)以及炎症(例如哮喘、过敏反应)。下文更详细讨论能够得益于抑制JAK2的疾病状态。
鉴于通过涉及JAK通路调制的治疗预期对许多疾病状态有益，显而易见，调制JAK通路的新化合物以及使用这些化合物的方法将对广大的患者提供可观的治疗益处。
相关公开内容
与调节JAK通路有关的专利及专利申请包括：美国专利5728536；6080747；6080748；6133305；6177433；6210654；6313130；6316635；6433018；6486185；6506763；6528509；6593357；6608048；6610688；6635651；6677368；6683082；6696448；6699865；6777417；6784195；6825190；6506763；6784195；6528509；6608048；7105529；6699865；6825190；6815439；6949580；7056944；6998391；7074793；6969760；美国专利申请公开2001/0007033 A1；2002/0115173 A1；2002/0137141A1；2003/0236244 A1；2004/0102455 A1；2004/0142404 A1；2004/0147507A1和2004/0214817 A1；以及国际公布的专利申请WO 95/03701A1；WO99/15500A1；WO 00/00202A1；WO 00/10981A1；WO 00/47583A1；WO00/51587A2；WO 00/55159A2；WO 01/42246A2；WO 01/45641A2；WO01/52892A2；WO 01/56993A2；WO 01/57022A2；WO 01/72758A1；WO02/00661A1；WO 02/43735A1；WO 02/48336A2；WO 02/060492A1；WO02/060927A1；WO 02/096909A1；WO 02/102800A1；WO 03/020698A2；WO 03/048162A1；WO 03/101989A1；WO 2004/016597A2；WO2004/041789A1；WO 2004/041810A1；WO 2004/041814A1；WO 2004/046112A2；WO 2004/046120A2；WO 2004/047843A1；WO 2004/058749A1；WO 2004/058753A1；WO 2004/085388A2；WO 2004/092154A1；WO2005/009957A1；WO 2005/016344A1；WO 2005/028475A2和WO2005/033107A1。
上述所有公开内容通过引用整体并入本文，所引用的程度如同每个单独的文献被明确地和单独地指定通过引用被并入一样。
发明概述
本发明涉及2-嘧啶胺化合物或其药物可接受的盐，以及含有该化合物或其药物可接受的盐的药物组合物，用于治疗其中通过调节JAK通路或抑制JAK激酶特别是JAK2能够有疗效的疾病状态。
因此，在一方面中，本发明涉及通式(I)化合物及其药物可接受的盐：
Figure BPA00001239949300051
其中
Figure BPA00001239949300052
选自六元芳基和六元杂芳基；
n为0、1或2；
m为0、1、2、3或4；
R1自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烯基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7和-R9-OR6；
每一R2如果存在，则独立地选自任选取代的烷基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-OR6、N(R6)2、-C(O)OR6和-C(O)N(R6)2；
每一R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基，并且其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5为N-杂环基，其中N-杂环基中的氮原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；N-杂环基中的碳原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)PR6(其中p为0、1或2)；
每一R6和每一R7独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；
前提是R5和位于R4上的取代基中的至少一个为桥型N-杂环基；
当包含一个或多个立体异构取代基时，其为分离的立体异构体或其混合物。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含药物可接受的赋型剂和如本文所述的本发明的化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明涉及治疗与哺乳动物中的JAK活性，特别是JAK2有关的疾病或者疾病状态的方法，其中该方法包括对哺乳动物给予治疗有效量的如上所述的本发明的化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐，或者给予治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含药物可接受的赋型剂和本文所述的本发明的化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了在基于细胞的检测中，测定本发明化合物在抑制JAK活性，特别是JAK2活性方面中的有效性的检测。
在另一方面中，本发明提供了抑制JAK激酶活性的方法，其包括将JAK激酶与抑制JAK激酶活性的有效量的化合物接触，其中该化合物选自如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了抑制JAK激酶活性的方法，其包括将JAK2激酶与抑制JAK激酶活性的有效量的化合物体外接触，其中该化合物选自如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了抑制JAK激酶活性的方法，其包括将JAK2激酶与抑制JAK2激酶活性的有效量的化合物在细胞内接触，其中该化合物选自如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了治疗T细胞介导的自身免疫疾病的方法，其包括对患有自身免疫疾病的患者给予治疗该自身免疫疾病有效剂量的化合物，其中该化合物选自如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了在哺乳动物，优选移植接受者中治疗同种异体移植排斥的方法，其包括对哺乳动物给予治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了在哺乳动物中治疗IV型超敏反应的方法，其包括对所需的哺乳动物给予治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了抑制其中JAK2激酶起作用的信号转导级联的方法，其包括将表达受体的细胞与抑制量的如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐接触，该受体为参与这样的信号级联放大的受体。
在另一方面中，本发明提供了在哺乳动物中治疗JAK激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括对所需的哺乳动物给予治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了在哺乳动物中治疗诸如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)以及原发性骨髓纤维化症(PMF)或JAK依赖的恶性肿瘤的JAK2激酶介导的骨髓增生性病症(MPD)的方法，该方法包括对所需的哺乳动物给予治疗有效量的如本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一方面中，本发明提供了试剂盒、包装和使用说明，所述试剂盒包含本发明的化合物或其药物可接受的盐。
发明详述
定义
除非另有说明，如在说明书和权利要求书中所使用的下述术语具有的含义为：
“环A”指如以上发明简述中所述的通式(I)化合物中的
Figure BPA00001239949300091
“氨基”指-NH2。
“羧基”指-C(O)OH。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“氧杂”指-O-。
“氧代”指＝O。
“硫代”指＝S。
“烷基”指完全饱和的直链或支链的烃链基，其只由碳原子和氢原子组成，具有1至12个碳原子，1至8个碳原子或1至6个碳原子，并与分子的剩余部分通过单键连接，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。就本发明的目的而言，术语“低级烷基”指具有1至6个碳原子的烷基。
“任选取代的烷基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的烷基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“烯基”指直链或支链的烃链基，其只由碳原子和氢原子组成，含有至少一个双键，具有1至12个碳原子，1至8个碳原子，并且与分子的剩余部分通过单键或双键连接，例如乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、1，4-戊二烯基等。
“任选取代的烯基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的烯基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“炔基”指直链或支链的烃链基，其只由碳原子和氢原子组成，含有至少一个叁键，任选含有至少一个双键，具有2至12个碳原子，2至8个碳原子，并与分子的剩余部分通过单键或双键连接，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“任选取代的炔基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的炔基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链的亚烷基链”指使分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其只由碳和氢组成，不含不饱和度，具有1至12个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的剩余部分连接并且通过单键与基团连接。亚烷基与分子的剩余部分以及与基团的连接点能够通过亚烷基链中的一个碳或者通过该链中的任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚烷基链”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的亚烷基链，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链的亚烯基链”指使分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其只由碳和氢组成，含有至少一个双键并具有1至12个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯基链通过双键或单键与分子的剩余部分连接并且通过双键或单键与基团连接。亚烯基与分子的剩余部分以及与基团的连接点能够通过该链中的一个碳或者任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚烯基链”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的亚烯基链，所述取代基选自卤素，氰基，硝基，芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代，硫代，三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“直链或支链的亚炔基链”指使分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其只由碳和氢组成，含有至少一个叁键并具有2至12个碳原子，例如亚丙炔基、正亚丁炔基等。亚炔基链通过单键与分子的剩余部分连接并通过双键或单键与基团连接。亚炔基与分子的剩余部分以及与基团的连接点能够通过该链中的一个碳或者任意两个碳。
“任选取代的直链或支链的亚炔基链”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的亚炔基链，所述取代基选自烷基、烯基、卤素、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、环烃基、杂环基、杂芳基、氧代、硫代、三甲基硅烷基、-OR20、-OC(O)-R20、-N(R20)2、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-N(R20)C(O)OR20、-N(R20)C(O)R20、-N(R20)S(O)2R20、-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
“芳基”指烃环体系基团，其包含氢，6至14个碳原子和至少一个芳环。就本发明的目的而言，芳基可以是单环，双环或三环体系，并且可以包括螺环体系。芳基通常，但不一定，通过芳基的芳环与母体分子连接。芳基包括，但不限于，源自苊、蒽、甘菊环、苯、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯、芴、不对称引达省、对称引达省、1，2二氢化茚、茚、萘、非那烯(phenalene)和菲。
“任选取代的芳基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的芳基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-O-R22-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。每一R21独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链；并且R22为直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“芳烷基”指通式-Rb-Rc的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，并且Rc为一个或多个如上定义的芳基，例如苄基、二苯甲基等。
“任选取代的芳烷基”指如上定义的芳烷基，其中芳烷基上的亚烷基链为如上定义的任选取代的亚烷基链，并且芳烷基上的每个芳基为如上定义的任选取代的芳基。
“芳烯基”指通式-Rd-Rc的基团，其中Rd为如上定义的亚烯基链，并且Rc为一个或多个如上定义的芳基。
“任选取代的芳烯基”指如上定义的芳烯基，其中芳烯基上的亚烯基链为如上定义的任选取代的亚烯基链，而且芳烯基上的每个芳基为如上定义的任选取代的芳基。
“芳炔基”指通式-ReRc的基团，其中Re为如上定义的亚炔基链，并且Rc为一个或多个如上定义的芳基。
“任选取代的芳炔基”指如上定义的芳炔基，其中芳炔基上的亚炔基链为如上定义的任选取代的亚炔基链，并且芳炔基上的每个芳基为如上定义的任选取代的芳基。
“环烃基”指只含碳原子和氢原子的稳定的无芳香性的单环或多环烃基，其包括稠环，螺环和桥环体系，具有3至15个碳原子，或者具有3至10个碳原子或5至7个碳原子，并且其是饱和或不饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分连接。就本发明的目的而言，桥环系统为其中其两个不相邻的环原子通过原子或一组原子连接的体系，其中该原子或该组原子为桥连成分(bridging element)。桥型环烃基(一价)的实例为降冰片烷基(也称二环[2.2.1]庚烷基)。就本发明的目的而言，非桥环体系为不含如上所述的桥连成分的体系。就本发明的目的而言，稠环体系为其中其两个相邻的环原子通过原子或一组原子连接的体系。稠合的环烃基(一价)的实例为十氢萘基(也称十氢萘基(decalinyl))。就本发明的目的而言，螺环体系为两个环通过单独的碳原子(季碳原子)连接的体系。螺-环烃基(一价)的实例为螺[5.5]十一烷基。单环的环烃基不包括螺旋的、稠合的或桥连的环烃基，但包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。多环烃基包括稠合的，螺旋的和桥连的环烃基，例如诸如金刚烷基(桥连的)以及十氢萘基(稠合的)的C10基团；诸如双环[3.2.0]庚烷基(稠合的)、降冰片烷基和降冰片烯基(桥连的)的C7基团；以及取代的多环基团，例如诸如7，7-二甲基二环[2.2.1]庚烷基(桥连的)的取代的C7基团等
“任选取代的环烃基”指被一个或多个取代基取代的如上定义的环烃基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t为1或2)、-R21-S(O)pR20(其中p为0、1或者2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。每一R21独立地为化学键，或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“环烃基烷基”指通式-RbRg的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，Rg为如上定义的环烃基。
“任选取代的环烃基烷基”指如上定义的环烃基烷基，其中环烃基烷基上的亚烷基链为如上定义的任选取代的亚烷基链，并且环烃基烷基上的环烃基链为如上定义的任选取代的环烃基链。
“环烃基烯基”指通式-RdRg的基团，其中Rd为如上定义的亚烯基链并且Rg为如上定义的环烃基。
“任选取代的环烃基烯基”指如上定义的环烃基烯基，其中环烃基烯基上的亚烯基链为如上定义的任选取代的亚烯基链，并且环烃基烯基上的环烃基为如上定义的任选取代的环烃基。
“环烃基炔基”指通式-ReRg的基团，其中Re为如上定义的亚炔基并且Rg为如上定义的环烃基。
“任选取代的环烃基炔基”指如上定义的环烃基炔基，其中环烃基炔基上的亚炔基链为如上定义的任选取代的亚炔基链，并且环烃基炔基上的环烃基为如上定义的任选取代的环烃基。
“卤素”指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”指被如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的烷基，例如：三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“卤代烯基”指被如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的烯基。
“卤代炔基”指被如上定义的一个或多个卤素基团取代的如上定义的炔基被如上定义卤素单取代或多取代。
“杂环基”指稳定的3元至18元无芳香性的环体系基团，其包含1至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非本说明书中另有说明，杂环基可以是单环、双环、叁环或者四环体系，其可以包含螺环或桥环体系；杂环基中的氮、碳或硫原子可以被任选氧化，氮原子可以被任选季铵化；杂环基可以部分饱和或完全饱和。桥型杂环基的实例包括但不仅限于氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂氮杂双环[2.2.1]庚烷基、二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氮杂双环[3.2.1]辛烷基、二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、氮杂双环[3.3.1]壬烷基、二氮杂双环[3.3.1]壬烷基、氮杂双环[3.2.2]壬烷基、二氮杂双环[3.2.2]壬烷基、6，9-亚甲基八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪基、氮杂双环[3.3.2]癸烷基和二氮杂双环[3.3.2]癸烷基。“桥型N-杂环基”为包含至少一个氮的桥型杂环基，但是其任选包含至多四个选自O、N、S的另外的杂原子。就本发明的目的而言，非桥环体系为其中没有其两个不相邻的环原子通过原子或一组原子连接的体系。杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、1，4-二氮杂环庚烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、八氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、噻吩基[1，3]二噻烷基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3，4-b]吡咯基、十氢吡唑并[1，2-a]氮杂卓基(azepinyl)、氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基和2，7-二氮杂螺环[4，4]壬烷基。
“任选取代的杂环基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的杂环基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R20、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t为1或者2)、-R21-S(O)pR20(其中p为0，1或者2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。每一R21独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“N-杂环基”指含有至少一个氮的如上定义的杂环基，并且其中N-杂环基与分子的剩余部分的连接点可通过N-杂环基中的氮原子或通过N-杂环基中的碳。
“任选取代的N-杂环基”指如上定义的N-杂环基，其被一个或多个用于如上定义的任选取代的杂环基的取代基任选取代。
“杂环基烷基”指通式-RbRh的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链以及Rh为如上定义的杂环基，并且当杂环基为含氮的杂环基时，该杂环基可以在氮原子处与亚烷基链相连。
“任选取代的杂环基烷基”指如上定义的杂环基烷基，其中杂环基烷基上的亚烷基链为如上定义的任选取代的亚烷基链，并且杂环基烷基上的杂环基为如上定义的任选取代的杂环基。
“杂环基烯基”指通式-RdRh的基团，其中Rd为如上定义的亚烯基链以及Rh为如上定义的杂环基，并且当杂环基为含氮的杂环基时，该杂环基可以在氮原子处与亚烯基链相连。
“任选取代的杂环基烯基”指如上定义的杂环基烯基，其中杂环基烯基上的亚烯基链为如上定义的任选取代的亚烯基链，并且杂环基烯基上的杂环基为如上定义的任选取代的杂环基。
“杂环基炔基”指通式-ReRh的基团，其中Re为如上定义的亚炔基链以及Rh为如上定义的杂环基，并且当杂环基为含氮的杂环基时，该杂环基可以在氮原子处与亚炔基链相连。
“任选取代的杂环基炔基”指如上定义的杂环基炔基，其中杂环基炔基上的亚炔基链为如上定义的任选取代的亚炔基链，并且杂环基炔基上的杂环基为如上定义的任选取代的杂环基。
“杂芳基”指5元到14元环体系，其包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧和硫的杂原子，以及至少一个芳环。杂芳基通常，但不一定，通过杂芳基上的芳环与母体分子连接。就本发明的目的而言，杂芳基可以是单环，双环或者叁环体系，其可以包括螺环或桥环体系；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以被任选氧化，并且氮原子可以被任选季胺化。就本发明的目的而言，只要杂芳基中的一个环含有杂原子，则杂芳基的芳香环不需要包含杂原子，就本发明的目的而言，例如诸如1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基的苯并稠合的杂环被认为是“杂芳基”。杂芳基的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并[b][1，4]二氧杂卓基(dioxepinyl)，苯并[b][1，4]噁嗪基，苯并[b]氮杂卓基，2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基，1，4-苯并二噁烷基，苯并萘并呋喃基，苯并噁唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二噁烯基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基，苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，苯并噻吩基(苯并苯硫基)，苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基，苯并三唑基，苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基，咔唑基，噌嗪基，环戊二烯并[d]嘧啶基，3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂卓基，诸如6，7-二氢-5H-苯并[b][4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基的环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶基、5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、5，6-二氢苯并[h]噌嗪基、7’，8’-二氢-5’H-螺[[1，3]二氧戊环-2，6’-喹啉]-3’-基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪基、2，3-二氢-1H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、诸如3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基的二氢吡啶并噁嗪基、诸如3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基的二氢吡啶并噻嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基(异喹啉基(isoquinolyl))、中氮茚基、异噁唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、1，6-萘啶酮基(1，6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代-氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基、5，6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、3’-氧代-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]基、7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、菲啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基(氮苯基(pyridyl))、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(邻二氮杂苯基(pyridazyl))、吡咯基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡咯并吡嗪基、2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪酮基、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪酮基、诸如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基的吡咯并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、2，3，4，5-四氢苯并[b]氧杂卓基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，4]吲哚基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-c]氮杂卓基、5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并嘧啶基(例如噻吩并[3，2-d]嘧啶基)、噻吩并[2，3-c]吡啶基、噻吩并哒嗪基、噻吩并吡嗪基和苯硫基(噻吩基)。
“任选取代的杂芳基”指被一个或多个取代基任选取代的如上定义的杂芳基，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R21-OR20、-R21-OC(O)-R20、-R21-N(R20)2、-R21-C(O)R20、-R21-C(O)OR20、-R21-C(O)N(R20)2、-R21-N(R20)C(O)OR20、-R21-N(R20)C(O)R20、-R21-N(R20)S(O)2R202、-R21-C(＝NR20)N(R20)2、-R21-S(O)tOR20(其中t为1或2)，-R21-S(O)pR20(其中p为0、1或2)和-R21-S(O)2N(R20)2，其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。每一R21独立地为化学键或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中N-杂芳基与分子的剩余部分的连接点可通过N-杂芳基中的氮原子或通过N-杂芳基中的碳原子。
“任选取代的N-杂芳基”指如上定义的N-杂芳基，其被一个或多个用于如上定义的任选取代的杂芳基的取代基任选取代。
“杂芳基烷基”指通式-RbRi的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链以及Ri为如上定义的杂芳基，并且当杂芳基为含氮的杂芳基时，该杂芳基可以在氮原子处与亚烷基链相连。
“任选取代的杂芳基烷基”指如上定义的杂芳基烷基，其中杂芳基烷基上的亚烷基链为如上定义的任选取代的亚烷基链，以及杂芳基烷基上的杂芳基为如上定义的任选取代的杂芳基。
“杂芳基烯基”指如式-RdRi所示基，其中Rd为如上定义的亚烯基链以及Ri为如上定义的杂芳基，并且当杂芳基为含氮的杂芳基时，该杂芳基可以在氮原子处与亚烯基链相连。
“任选取代的杂芳基烯基”指如上定义的杂芳基烯基，其中杂芳基烯基上的亚烯基链为如上定义的任选取代的亚烯基链，以及杂芳基烯基上的杂芳基为如上定义的任选取代的杂芳基。
“杂芳基炔基”指如式-ReRi所示基，其中Re为如上定义的亚炔基链以及Ri为如上定义的杂芳基，并且当杂芳基为为含氮的杂芳基时，该杂芳基可以在氮原子处与亚炔基链相连。
“任选取代的杂芳基炔基”指如上定义的杂芳基炔基，其中杂芳基炔基上的亚炔基链为任选取代的亚炔基链，以及杂芳基炔基上的杂芳基为如上定义的任选取代的杂芳基。
“羟烷基”指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上定义的烷基。
“羟烯基”指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上定义的烯基。
“羟炔基”指被一个或多个羟基(-OH)取代的如上定义的炔基。
可以将简化标记放在本文中命名的某些化学基团之前，该简化符号表示在所示的化学基团中发现的碳原子的总数。例如：C7-C12烷基表示具有总共7至12个碳原子的如上定义的烷基，C4-C12环烃基烷基表示具有总共4到12个碳原子的如上定义的环烃基烷基。简化标记中的碳的总数不包括可存在于该基团的取代基中的碳。
“稳定化合物”和“稳定结构”指十分稳健足以在从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的药剂中保存下来的化合物。
“哺乳动物”指哺乳类动物中的任意脊椎动物，特别集中于人类和家畜，例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等等。就本发明的目的而言，该哺乳动物通常指人类。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可以发生，也可以不发生，并且该描述包括事件或情况发生的例子，也包含事件或情况没有发生的例子。例如“任选取代的芳基”指该芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代芳基和没有取代基的芳基。然而，当以“任选取代的”来描述第一官能团时，并且依次地，该第一官能团上的取代基也为“任选取代的”等，就本发明的目的而言，这样的被任选取代的基团的迭代被限定至三次。因此，被描述为第三次迭代上的取代基的基团本身不是任选取代的。例如，如果将本文中的R基团定义为“任选取代的芳基”(第一次迭代)，并且“任选取代的芳基”的任选的取代基包括“任选取代的杂芳基”(第二次迭代)以及“任选取代的杂芳基”的任选的取代基包括“任选取代的环烃基”(第三次迭代)，则环烃基上的任选的取代基不能被任选取代。
“对位”就本发明的目的而言是指苯基或六元杂芳环上的取代基相对于环上的另一个取代基的位置；相对位置为1，4-取代。也就是说，从与苯基或六元杂芳环的第一原子连接的一个取代基开始，并且从第一原子开始数该环中的原子，另一个取代基在苯基或六元杂芳环的第四原子上，则关于苯基或六元杂芳环的取代基的相对方向为“对位”。例如，如在发明概述中提出的通式(I)化合物，以下描述为通式(Ia-1)化合物，其中R5在苯环的第一原子上，并且连接R1的氮在第四原子上，那么R5和连接R1的氮在相对方向上就是“对位”。
“间位”就本发明的目的而言是指苯基或六元杂芳环上的取代基相对于环上的另一个取代基的位置；相对位置为1，3-取代。也就是说，从与苯基或六元杂芳环的第一原子连接的一个取代基开始，并且从第一原子开始数该环中的原子，另一个取代基在苯基或六元杂芳环上的第三原子上，则关于苯基或六元杂芳环的取代基的相对方向为“间位”。例如，如在发明概述中提出的通式(I)化合物，以下描述为通式(Ia-1c)化合物，其中R2在苯环的第一原子上，并且连接氢的氮在第三原子上，那么R2和连接氢的氮在相对方向上就是“间位”。
Figure BPA00001239949300221
“药物可接受的赋形剂”包含作为用于人或家畜的可接受的已经由美国食品药品管理局认可的，没有限制任意的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染色剂/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或者乳化剂。
“药物可接受的盐”包含酸加成盐和碱加成盐。
“药物可接受的酸加成盐”是指那些保留生物有效性和游离碱的特性的盐，其不是生物方面或其它方面不期望的，并且由无机酸和有机酸形成，所述无机酸例如但不仅限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于醋酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药物可接受的碱加成盐”是指那些保留生物有效性和游离酸的特性的盐，其不是生物方面或其它方面不期望的。由无机碱或有机碱与游离酸的加成制备这些盐。源自的无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺盐，仲胺盐，叔胺盐，包括自然发生取代的胺盐的取代的胺盐，环胺盐以及碱基离子交换树脂的盐，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星、乙二胺、氨基葡萄糖、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“药物组合物”指本发明的化合物的制剂和在用于对诸如人的哺乳动物递送生物活性化合物的领域中通常可接受的介质。这样的介质包括其所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量，所述量当给予诸如人的哺乳动物时，足以影响在哺乳动物优选人中关注的疾病或疾病状态的治疗。构成“治疗有效量”的本发明的化合物的量将根据化合物、疾病或疾病状态以及其严重程度，接受治疗的哺乳动物的年龄而变化，但本领域的技术人员根据自己的知识和本公开内容能够常规确定该量。
本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”涵盖在患有所关注的疾病或疾病状态的诸如人的哺乳动物中所关注的疾病或疾病状态的治疗，并且包括：
(i)预防发生在哺乳动物中的疾病或疾病状态或者其一种表现或症状，特别是当这样哺乳动物倾向于这种疾病状态但还没有被确诊患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发展或其一种或多种表现或症状；
(iii)缓解抑制疾病或疾病状态，即导致疾病或疾病状态或者其一种表现或症状消退；
(iv)稳定疾病或疾病状态或者其一种表现或症状。
如本文所用的，术语“疾病”和“疾病状态”可以互换，或在特别的疾病或疾病状态中可以不同，该疾病或疾病状态可能还不知道病因(以至于仍然还没有做出病因学)并因此其不仅仍没有被认为是疾病而且也没有被认为是不期望的疾病或综合征，其中已经通过临床识别了或多或少的具体症状。
本发明的化合物或其药物可接受的盐可包含一个或多个不对称中心，因此可出现对映异构体，非对映异构体和其它立体异构体形式，根据绝对立体化学，可定义为(R)-或(S)-构型，对于氨基酸可定义为(D)-或(L)-构型。意味着本发明包含所有可能的异构体以及它们的外消旋形式和光学纯形式。同样，也试图包含具体描述的结构的互变异构形式。光学活性的(+)和(-)，(R)-和(S)-，(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备或使用诸如采用手性柱的HPLC的常规技术解决。当本文所述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，试图化合物均包含E和Z几何异构体。类似地，关于在特别实施方案中存在的双环体系，这样的部分通常可具有以“内型”或“外型”的相对构型连接的取代基。立体化学描述符“内型”为指向两个余下桥中较大桥的桥取代基。如果指向较小的余下桥，则其被称作“外型”取代基。
化学键标志当在通式中使用以表示化学键而不表示取代基与分子的剩余部分的连接点(如以下表2和3所示)时，其表示化学键可以任意相对或绝对构型连接，例如，所述化学键可以为外型或内型相对构型。类似地，所述化学键可以R或S绝对构型连接。
“立体异构体”指由通过相同化学键键合的相同原子构成，但具有不同的三维立体结构的化合物，其不可互换。本发明考虑各种立体异构体及其混合物，并包括“对映异构体”，其是指分子互为不可重叠镜像的两个立体异构体。
“互变异构体”指质子从分子的一个原子迁移至相同分子的另一个原子上。本发明包含任何所述化合物的互变异构体。
“阻转异构体”指由单键的位阻旋转引起的立体异构体，其中旋转位阻足够高使构象异构体分离(Eliel，E.L.；Wilen，S.H.Stereochemistry ofOrganic Compounds(有机化合物的立体化学)；Wiley & Sons：New York，1994；Chapter 14)。阻转异构现象由于其在缺乏手性原子的情况下引入手性元素而变得明显。本发明旨在包括阻转异构体，例如在从中心嘧啶结构发射出来的单键周围的受限旋转的情况下，阻转异构体是可能的并具体包括在本发明的化合物中。
本文所所用的化学命名方案和结构图为I.U.P.A.C.系统命名法的改良形式，其中在本文中，本发明的化合物被命名为核心结构即嘧啶-2-胺结构的衍生物。对于本文所使用的复杂化学命名，取代基在其连接的基团之前命名。例如环丙基乙基包含具有环丙基取代基的乙基骨架。在化学结构图中，除了被认为为完成化合价与足够的氢原子结合的一些碳原子以外，所有的化学键都要标示出来。例如，发明概述中所述的通式(I)化合物，其中n为0，m为1，
Figure BPA00001239949300251
为苯基，R1为氢，R2为间位的氟，R4为6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基以及R5为相对于连接氢的氮，处于对位的(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基，即本文中将如下式的化合物(其中，已经标出了嘧啶环的位置)命名为4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺：
Figure BPA00001239949300252
发明的实施方案
如以上在发明概述中所述的，本发明的一方面为通式(I)化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐。在该方面中，通式(I)化合物的某些实施方案是优选的。
在一实施方案中，通式(I)化合物中的环A为苯环或吡啶环。在本实施方案中，一实施方案为其中R5为桥型N-杂环基。在本实施方案中，优选的实施方案为其中桥型N-杂环基选自：
其中每一R5a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6其中t为1或2，并且每一R6、R7、R8和R9如以上在发明概述中对通式(I)化合物的定义，并且其中每一R20独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
如以上在发明概述中所述的，通式(I)化合物的另一实施方案为其中R5为桥型N-杂环基的化合物，或者其中R4取代基为桥型N-杂环基的化合物，或者其中R5和R4取代基均为桥型N-杂环基的化合物。在本发明的某些实施方案中，R5为桥型N-杂环基。
在通式(I)化合物中，其中R5为桥型N-杂环基或者R4取代基为N-杂环基，R5和R4取代基不必各自通过桥型N-杂环基的环氮与环A或R4连接，而能够例如通过环碳连接。在一些实施方案中，作为R5或作为R4取代基的桥型N-杂环基与另一个环，部分螺环体系或两者稠合。在某些实施方案中，单独作为R5或作为R4取代基或作为更大的稠合的、螺旋的或组合的环体系的部分的桥型N-杂环基包含选自以下亚结构几何：[4.4.0]、[4.3.0]、[4.2.0]、[4.1.0]、[3.3.0]、[3.2.0]、[3.1.0]、[3.3.3]、[3.3.2]、[3.3.1]、[3.2.2]、[3.2.1]、[2.2.2]和[2.2.1]。
在一实施方案中，作为R5或作为R4取代基的桥型N-杂环基如果多于一个，则独立地选自：
Figure BPA00001239949300281
其中每一R5a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6其中t为1或2，并且每一R6、R7、R8和R9如以上在发明概述中对通式(I)化合物的定义，并且其中每一R20独立选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基，或者两个R20与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基。
在一特别的实施方案中，R5为桥型N-杂环基并且R4为被桥型N-杂环基任选取代的杂芳基。在用于该实施方案的本发明的示例性化合物中，R5为包含另外的氮的桥型N-杂环基，R4为五元或六元杂芳基并且n为0。
在具体的实施方案中，R5和连接R1的氮互相成对区域选择性化学关系，并且R4选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、四嗪基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基和吡唑基。在某些实施方案中，R4被含氨基的基团取代，所述含氨基的基团例如-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a或-R8-N(R6a)-R9-OR7a，其中每一R6a、R7a、R8和R9如以上在本发明概述中对通式(I)化合物的描述，或者R4被任选取代的杂环基取代，所述杂环基例如任选取代的哌啶基、任选取代的哌嗪基、任选取代的吗啉基和任选取代的硫吗啉基。在本实施方案的一些实例中，R4被一个桥型N-杂环基取代。在另一实例中，环A和/或R4被至多三个另外的取代基取代，所述取代基选自卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、-OR25、-N(R25)2、-C(O)OR25、-C(O)N(R25)2及其组合，其中每一R25独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烃基和环烃基烷基。
如在发明概述中所述的，本发明的另一实施方案为通式(Ia)化合物，分离的立体异构体或其混合物，或者其药物可接受的盐：
其中
n为0、1或2；
m为0、1或2；
Y选自＝C(R6)-和＝N-；
R1选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烯基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7和-R9-OR6；
每一R2如果存在，则独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
每一R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代芳烷基，并且其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基，并且当任意的R6a和R7a与相同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
R5为N-杂环基，其中N-杂环基中的氮原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或者2)；并且N-杂环基中的碳原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)pR6(其中p为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7，与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；并且
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；
前提是R5和位于R4上的取代基中至少一个为桥型N-杂环基；
通式(Ia)化合物的一实施方案为如上所述的通式(Ia)化合物，其中：
m为0或1；
R2如果存在，则处于相对于连接R1的氮的间位；并且
R5处于相对于连接R1的氮的对位。
通式(Ia)化合物的一实施方案为如上所述的通式(Ia)化合物，其中：
n为0或1；并且
R3如果存在，则处于嘧啶环的5-位。
通式(Ia)化合物的一实施方案为如上所述的通式(Ia)化合物，其中：
m为0或1；
n为0或1；
R2如果存在，则处于相对于连接R1的氮的间位；
R3如果存在，则处于嘧啶环的5-位；并且
R5处于相对于连接R1的氮的对位。
如在发明概述中所述的本发明的一实施方案为通式(Ia-1)化合物：
Figure BPA00001239949300321
其中：
n为0、1或2；
m为0、1或2；
R1选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烯基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7和-R9-OR6；
每一R2如果存在，则独立地选自任选取代的芳基、卤素、氰基和-OR6；
每一R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4独立地选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基，并且其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基，并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
R5为N-杂环基，其中N-杂环基中的氮原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；并且N-杂环基中的碳原子被取代基任选取代，所述取代基选自烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)pR6(其中p为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基，或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；并且
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链和任选取代的直链或支链的亚炔基链；
前提是R5和位于R4上的取代基中的至少一个为桥型N-杂环基.
在如上所述的通式(Ia-1)化合物中，一实施方案为选自下列通式的化合物：
Figure BPA00001239949300341
其中：
每个n为0、1或2；
每一R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
每一R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
每一R4独立地选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基，并且其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基，并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R5a独立选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6，(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基，或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链、任选取代的直链或支链的亚炔基链；并且
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链、任选取代的直链或支链的亚炔基链。
在本实施方案中，一实施方案为选自上述通式的化合物，其中：
每个n为0或1；
每一R4独立地选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，4]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基，或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂环基或任选取代的N-杂芳基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的一实施方案为通式(Ia-1a)所示化合物：
Figure BPA00001239949300371
其中
n为0或者1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，4]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在本实施方案中，一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物：其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R5a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-三氟甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3，3-二甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(四氢吡喃-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
在本实施方案中，另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基、其中N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-((乙基氨基)羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(顺-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(二甲基氨基)甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-(氨基羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-脒基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(硫吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物。
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和四唑基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-((吗啉-4-基)羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺二TFA盐；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(5-(1-甲基乙氧基)羰基丙基-6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b][1，4]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代。
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)和-R8-S(O)2N(R6)R7；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(乙基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3’-氧代-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7’-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3’-氧代-3’，4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7’-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(氨基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[3，2-e]吡咯[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物。
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的苯基，所述取代基选自烷基、卤代烷基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、N-杂芳基和N-杂环基，其中N-杂环基和N-杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(4，5-二氢噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺TFA盐；
4-(4-((甲基)氨基羰基甲基)-苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺TFA盐；
4-(4-((环丙基)氨基羰基-甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(5-(4-二甲基氨基苯基)噁唑-2-基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物。
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、芳基、N-杂芳基和N-杂环基，其中芳基、N-杂环基和N-杂芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6，(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1a)化合物，其选自：
4-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-((环丙基)羰基氨基)-嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(3-甲基哌啶-1-基)哌嗪-2-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)哌嗪-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)哌嗪-2-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
对于如上所述通式(Ia-1)所示化合物，一项实施方案为通式(Ia-1b)所示化合物：
Figure BPA00001239949300581
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一实施方案为如上所述的通式(I-1b)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其选自：
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(I-1b)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基，氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-顺-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自-R8-OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和四唑；
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
R9为任选取代直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其选自：
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；并且
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其选自：
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、芳基、N-杂芳基和N-杂环基，其中芳基、N-杂环基和N-杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
R6a和R7a各自独立地选自：氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链；
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1b)化合物，其选自：
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1c)化合物：
Figure BPA00001239949300641
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或者2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物，其选自：
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物，其选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)和-R8-S(O)2N(R6)R7；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1c)化合物，其选自：
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
如上所述的通式(Ia-1)化合物的一实施方案为式(Ia-1d)化合物：
Figure BPA00001239949300691
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或者2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其为：
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，
其中：
n为0或者1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自-R8-C(O)R6a，-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或者2)、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和四唑；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或者2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其选自：
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(乙酰氨基)苯基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)tR6(其中t为1或者2)和-R8-S(O)2N(R6)R7；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1d)化合物，其选自：
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1e)化合物：
Figure BPA00001239949300751
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或者2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在本实施方案中，一实施方案为如上所述的通式(Ia-1e)化合物，其中：
R4为被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-OR7a；并且
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1e)化合物，其为4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1e)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被选自下列取代基任选单取代或者多取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1e)化合物，其为4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的一实施方案为通式(Ia-1f)化合物：
Figure BPA00001239949300771
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案中的一项实施为如上所述通式(Ia-1f)所示化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被-R8-OR6a取代的吡啶基；
或者R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被-C(O)R6任选取代；并且
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和选取代芳烷基；并且
R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1f)化合物，其选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((R)-1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((S)-1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1f)化合物，
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、芳基、N-杂芳基和N-杂环基，其中芳基、N-杂环基和N-杂芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1f)化合物，其选自：
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1g)化合物：
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基任选取代的吡啶基，所述取代基选自-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和四唑；
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其为4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；并且
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基。
本实施方案的一具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1g)化合物，其为4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺。
对于如上所述通式(Ia-1)所示化合物，另一实施方案为式(Ia-1H)所示化合物：
Figure BPA00001239949300841
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在一实施方案中，化合物具有如上所述的通式(Ia-1h)，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1h)化合物，其为4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1h)化合物，
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；并且
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基。
本实施方案中的一个具体实施方案为如上所述通式(Ia-1h)所示化合物，为4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1i)化合物：
Figure BPA00001239949300871
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一实施方案为如上所述的通式(Ia-1i)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)。
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1i)化合物，选自：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1i)化合物，
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)和-R8-S(O)2N(R6)R7；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1i)化合物，其选自：
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1j)化合物：
Figure BPA00001239949300911
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在本实施方案中，一实施方案为如上所述的通式(Ia-1j)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1j)化合物，其为4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1j)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；并且
R6选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1i)化合物，其选自：
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述是通式(Ia-1)是化合物的另一实施方案为通式(Ia-1k)化合物：
其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基和噻唑基，其各自被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的芳烷基；并且当任意的R6a和R7a与共同的氮连接时，R6a和R7a与它们均连接的共同的氮可形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链；并且
每一R9为任选取代的直链或支链的亚烷基链。
在本实施方案中，一实施方案为如上所述的通式(Ia-1k)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，所述N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个取代基任选取代，所述取代基选自-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素和任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1k)化合物，其为4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂双环[3，3，2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1k)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3如果存在，则独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
R4选自萘啶、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3’4’-二氢螺[环丁烷-1，2’-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，其各自被一个或多个选自烷基和氧代的取代基任选取代；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7和-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基和任选取代的杂芳基炔基；或者任意的R6和R7与它们均连接的共同的氮形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；并且
每一R8独立地选自化学键和任选取代的直链或支链的亚烷基链。
本实施方案的一个具体的实施方案为如上所述的通式(Ia-1k)化合物，其为4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂环[3，3，2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。
如上所述的通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为通式(Ia-1l)化合物：
Figure BPA00001239949300971
其中n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基和-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基以及噻唑基，上述各基团被一个或多个独立地选自下列基团的取代基任选取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的一个实施方案为如上所述的通式(Ia-1l)化合物，其中
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被一个或多个取代基取代的吡啶基，该取代基选自烷基、卤代烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R5a独立地选自氢、烷基、-R9-N(R6)R7以及任选取代的杂环基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基，当任意R6a和R7a均与相同的氮原子键合时，R6a和R7a与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案的特定实施方案为选自如下的通式(Ia-1l)化合物：
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案为如上所述的通式(Ia-1l)化合物，其中：
n为0或1；
R2a独立地选自氢、任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，该N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基以及硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R9-N(R6)R7以及任选取代的杂环基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-1l)化合物：
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺。
上述通式(Ia-1)化合物的另一实施方案为如下化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R1选自氢或烷基；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被桥型N-杂环基任选取代的杂芳基，其中所述桥型N-杂环基被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5为非桥型N-杂环基，其中该非桥型N-杂环基中的氮原子被选自如下基团的取代基任选取代：烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7、以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；其中该非桥型N-杂环基中的碳原子被选自如下基团的取代基任选取代：烷基、卤素、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)pR6(其中p为0、1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的一个实施方案是通式(Ia-1)化合物，其中：
n为0或1；
m为1；
R1选自氢或烷基；
R2为烷基；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被桥型N-杂环基取代的吡啶基，其中所述桥型N-杂环基被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：烷基、卤素以及任选取代的芳基；以及
R5为选自哌嗪基、哌啶基以及吗啉基的非桥型N-杂环基。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-1)化合物：
4-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺；和
4-(6-((1S，4S)-5-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺。
本发明的在上文发明概述中所述的通式(Ia)化合物的另一实施方案为通式(Ia-2)：
Figure BPA00001239949301021
其中：
n为0、1或2；
m为0、1或2；
R1选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代烯基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7以及-R9-OR6；
每一R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
每一R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a和-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基，其中N-杂环基，N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5为N-杂环基，其中该N-杂环基中的氮原子被选自下列基团的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；以及该N-杂环基中的碳原子被选自下列基团的取代基任选取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)pR6(其中p为0、1或2)
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链以及任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链以及任选取代的直链或支链的亚炔基链；
前提是R4上的取代基及R5中的至少一个是桥型N-杂环基；
上述通式(Ia-2)化合物的一实施方案是选自如下的化合物：
其中：
每一n为0、1或2；
每一m为0、1或2；
每一R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
每一R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
每一R4独立地选自芳基和杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自独立地被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基，其中所述N-杂环基，N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个选自如下基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
每一R5a独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键、任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链以及任选取代的直链或支链的亚炔基链；以及
每一R9独立地选自任选取代的直链或支链的亚烷基链、任选取代的直链或支链的亚烯基链以及任选取代的直链或支链的亚炔基链。
该实施方案中的一实施方案是选自上述通式的化合物，其中：
每一n为0或1；
每一m为0或1；
每一R4独立地选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基以及噻唑基，上述各基团被一个或多个独立地选自下列基团的取代基任选取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中所述N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
上述通式(Ia-2)化合物的一实施方案是通式(Ia-2a)化合物：
Figure BPA00001239949301071
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4选自苯基、苯并咪唑基、苯并[b][1，4]噁嗪基、苯并[b]氮杂卓基、2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚基、7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮基、吲哚基、二氢吲哚基、萘啶基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基以及噻唑基，上述各基团被一个或多个独立地选自下列基团的取代基任选取代：氧代、烷基、卤素、卤代烷基、氰基、N-杂环基、N-杂芳基、芳基、-R8-OR6a、-R8S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)OR6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-OR7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a，其中所述N-杂环基、N-杂芳基和芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的环烃基烯基、任选取代的环烃基炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、任选取代的杂芳基炔基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被一个或多个选自如下基团的取代基取代的吡啶基：烷基、氰基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a以及-R8-N(R6a)-R9-OR7a；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；
R6a和R7a各自独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被N-杂环基取代的吡啶基，该N-杂环基选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂氮杂环庚烷基、5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基以及硫吗啉基，其中所述N-杂环基被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基、以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4是被一个或多个选自如下基团的取代基取代的吡啶基：-R8-C(O)R6a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-S(O)pR6a(其中p为0、1或2)、-R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a以及四唑基；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(6-(甲基羰基氨基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4选自萘啶基、苯并[b]氮杂卓基、苯并[b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪基、3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基、3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噻嗪基以及3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪基，上述各基团被一个或多个独立地选自烷基和氧代的取代基任选取代；
R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)以及-R8-S(O)2N(R6)R7；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4为被一个或多个选自如下基团的取代基取代的苯基：烷基、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、N-杂芳基以及N-杂环基，其中所述N-杂环基和N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；以及
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
另一实施方案是通式(Ia-2a)化合物，其中：
n为0或1；
m为0或1；
R2，当其存在时，独立地选自任选取代的烷基、卤素、氰基以及-OR6；
R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基；
R4选自苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基以及噻唑基，上述各基团独立地被一个或多个选自下列基团的取代基取代：烷基、氰基、氧代、-R8-OR6a、-R8-N(R6a)R7a、-R8-C(O)N(R6a)R7a、-R8-N(R6a)C(O)R7a、-R8-N(R6a)S(O)2R7a、-R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a、芳基、N-杂芳基以及N-杂环基，其中所述芳基、所述N-杂环基和所述N-杂芳基各自独立地被一个或多个选自下列基团的取代基任选取代：-C(O)R6、-R8-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、烷基、卤素以及任选取代的芳基；
R5a独立地选自氢、烷基、-R8-C(O)R6以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；
每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂环基烯基、任选取代的杂环基炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、任选取代的杂芳基烯基以及任选取代的杂芳基炔基；或任意R6和R7与它们共同连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂芳基或任选取代的N-杂环基；
每一R6a和R7a独立地选自氢、烷基、任选取代的环烃基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的芳烷基；以及
每一R8独立地选自化学键以及任选取代的直链或支链的亚烷基链。
该实施方案中的特定实施方案是选自如下的通式(Ia-2a)化合物：
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
在本发明化合物的某些实施方案中，n为0或1。
在本发明化合物的某些实施方案中，m为0或1。
在本发明化合物的某些实施方案中，Y为＝C(R6)-。
在本发明化合物的某些实施方案中，Y为＝N-。
在本发明化合物的某些实施方案中，R1选自氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7以及-R9-OR6；
在本发明化合物的某些实施方案中，R5为N-杂环基，其中该N-杂环基中的氮原子被选自如下基团的取代基任选取代：烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N＝R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)tR6(其中t为1或2)；其中该N-杂环基中的碳原子被选自如下基团的取代基任选取代：烷基、卤素、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-R8-OR6、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)OR6、-R9-N(R6)R7、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7以及-R8-S(O)pR6(其中p为0、1或2)。
在本发明化合物的某些实施方案中，每一R6和每一R7独立地选自氢、烷基、卤代烷基、卤代烯基、任选取代的环烃基、任选取代的环烃基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基以及任选取代的杂芳基烷基。
在一实施方案中，所述通式(I)化合物选自：
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-三氟甲基-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(5-(4-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-((乙基氨基)羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-(乙基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3′-氧代-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7′-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3′-氧代-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7′-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-(氨基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氟-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-((环丙基)羰基氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(4，5-二氢噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐；
4-(4-((甲基)氨基羰基甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐；
4-(4-((环丙基)氨基羰基-甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐；
4-(5-((吗啉-4-基)羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·双TFA盐；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(5-(4-二甲基氨基苯基)噁唑-2-基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(3-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(乙酰氨基)苯基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(二甲基氨基)甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-(氨基羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-脒基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3-甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(3，3-二甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺和4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺(68∶31)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺和4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺(85∶15)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(硫吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基)苯基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(1-甲基乙氧基)羰基丙基-6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮-3-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-(6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂双环[3.3.2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂双环[3.3.2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基羰基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-((5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-((叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；以及
4-(6-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺。
能够理解上述的本发明化合物的各种实施方案不包括在现有的公开文本中明确记载的化合物，该现有的公开文本包括科技文献、专利和已公开的专利申请。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和治疗有效量的在上文本发明概述中所述的本发明化合物、其分离的立体异构体或其混合物，或其药物可接受的盐。特别地，本发明的药物组合物的某些实施方案包括药物可接受的赋形剂和治疗有效量的上述通式(I)化合物的实施方案。更具体的实施方案是包含药物可接受的赋形剂和治疗有效量的上述通式(Ia)化合物的药物组合物。
本发明的另一方面是使用本发明的化合物和药物组合物治疗哺乳动物的与JAK2活性相关的疾病或疾病状态的方法。本文公开的本发明所述方法的一实施方案是对有需要的哺乳动物，优选人类给予治疗有效量的上述通式(Ia)化合物。本文公开的本发明所述方法的另一实施方案是治疗哺乳动物的与JAK2活性相关的疾病或疾病状态的方法，其中该疾病或疾病状态为白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、移植排斥、骨髓移植应用、自身免疫性疾病、炎症、骨髓增生性疾病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症以及原发性骨髓纤维化。
能够理解上述的本发明化合物的任何实施方案以及本文所述的对于上述本发明化合物中特定的n、m、R1、R2、R3、R4、R5或Y的任何具体的取代基均可独立地与其它实施方案和/或本发明化合物的其它取代基组合，以形成未在上文中具体描述的本发明的实施方案。另外，在特定的实施方案和/或权利要求中对于任何具体的R基团或Y列举了一系列取代基的情况中，能够理解每一单独的取代基可以从该特定的实施方案和/或权利要求中删除，以及余下的取代基被认为仍在本发明的范围内。
在以下章节中更详细地描述本发明的具体实施方案。
本发明化合物的功效和测试
如上文在发明概述中所述，本发明提供了嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐，其用于治疗本文所述的疾病或疾病状态。本发明还提供了本发明所述化合物在制备用于治疗疾病或疾病状态的药物中的用途，其中对JAK通路的靶向或对JAK激酶的抑制，特别对JAK2能够是治疗有效的。这包括涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞的功能的疾病或疾病状态。因此，与JAK2活性相关的疾病或疾病状态尤其为对JAK通路的靶向或对JAK激酶的抑制，特别对JAK2能够是治疗有效的疾病或疾病状态，其包括但不限于白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥)、骨髓移植疾病状态(例如移植物抗宿主疾病)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、炎症(例如哮喘等)、骨髓增生性疾病(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)以及原发性骨髓纤维化(PMF))以及在本文中更详细描述的或本领域技术人员已知的与JAK2活性相关的疾病或疾病状态。
如前所述，能够使用本发明的化合物或其药物可接受的盐或包含所述化合物或其药物可接受的盐的药物组合物治疗很多疾病或疾病状态。本领域公知“治疗”是指获得包括临床结果在内的有益结果或所期望的结果的方法。对于本发明的目的，有益结果或所期望的结果能够包括下列情况的一种或多种，但不限于下列情况：一种或多种症状的缓解或改善；包括疾病在内的疾病状态的程度的减轻；稳定包括疾病在内的疾病状态的状况(即没有恶化)；阻止疾病的传播；延迟或减缓包括疾病在内的疾病状态的进展；改善或减轻包括疾病在内的疾病状态的状况；以及康复(remission)(部分或全部)；各情况是可检测或不可检测的。有效的并且能以非常低的剂量局部给药从而使全身副作用最小化的化合物是优选的。
本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐是有效的且是JAK激酶的选择性抑制剂，尤其对包含JAK2的细胞因子信号传导通路具有选择性。作为该活性的结果，所述化合物能在各种的体外、体内及先体外后体内环境中用于调节或抑制JAK激酶活性、JAK激酶起作用的信号级联放大以及受这种信号级联放大影响的生物应答。例如，在一实施方案中，所述化合物能够用于体外或体内抑制JAK激酶，实质上抑制表达JAK激酶的任何细胞类型。
在表达JAK激酶的造血细胞中，本发明化合物可用于调节JAK激酶，特别是JAK2发挥作用的信号转导级联。这种JAK-依赖的信号转导级联包括但不限于广泛的细胞因子受体的信号级联放大，这包括由生长激素、促红细胞生成素、催乳素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子、睫状神经营养因子、白血病抑制因子、制瘤素M、干扰素-γ、血小板生成素、瘦素、IL-3、IL-5、IL-6、IL-11、IL-12活化的信号级联放大，以及某些G蛋白偶联受体(GPCR)(血管紧张素II、缓激肽、内皮缩血管肽、血小板活化因子、α-促黑素细胞激素、异丙肾上腺素以及苯肾上腺素等)信号级联放大。所述化合物也可以用于体外或体内调节，特别是抑制受这类JAK-依赖的信号转导级联影响的细胞或生物应答。这种细胞或生物应答包括但不限于MAPK和AKT通路活化，IL-3介导的细胞增殖等。
重要的是，所述化合物能够作为治疗或预防全部或部分由JAK激酶活性介导的疾病和疾病状态(本文中称为“JAK激酶介导的疾病或疾病状态)的治疗方法来用于体内限制JAK激酶。能够用本发明所述化合物或其药物可接受的盐治疗或预防的JAK激酶介导的疾病或疾病状态的非限制性实例包括但不限于：变态反应；哮喘；自身免疫性疾病，例如移植排斥(例如肾脏、心脏、肺、肝脏、胰腺、皮肤；宿主抗移植物反应(HVGR)、移植物抗宿主反应(GVHR)等)、类风湿性关节炎以及肌萎缩侧索硬化；T-细胞介导的自身免疫性疾病，例如多发性硬化症、银屑病、干燥综合征；II型炎性疾病，；例如脉管炎症(包括血管炎、动脉炎、动脉粥样硬化以及冠状动脉疾病)；中枢神经系统疾病，例如卒中；肺部疾病，例如闭塞性支气管炎、原发性肺动脉高压以及肺动脉高压；顽固性、延迟性IV型超敏反应；以及恶性血液疾病，如白血病和淋巴瘤。由于在肥胖动物体内JAK2/STAT和MAP激酶通路响应胰岛素而被高度活化，所以本发明的化合物也可用于治疗肥胖症。
本发明还提供了抑制JAK激酶活性的方法，其包括使JAK激酶与有效量的抑制JAK激酶活性的化合物接触，其中所述化合物选自本发明的化合物或其药物可接受的盐。在本文所述方法的某些实施方案中，该方法在体内实施。在本文所述方法的某些实施方案中，该方法在体外实施。
在所述方法的某些实施方案中，所述化合物对患有T-细胞介导的自身免疫性疾病的个体给药。在一些其它实施方案中，所述个体为患有或易患有同种异体移植排斥的移植受体。在一些其它实施方案中，所述化合物对患有或易患有IV型超敏反应的个体给药。
本发明还提供了抑制JAK激酶活性的方法，其包括使JAK激酶与有效量的抑制JAK激酶活性的化合物体外接触，其中所述化合物选自本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在特定实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐能用于治疗和/或预防在器官和/或组织移植受体中的排斥(即，治疗和/或预防同种异体移植排斥)。同种异体移植物能够通过受体针对供体细胞膜上存在的移植(组织相容性)抗原的细胞介导反应或体液免疫反应而被排斥。最强的抗原由称为人白细胞抗原A(HLA)的遗传位点复合物所支配。其与ABO血型抗原是人的可检测的主要移植抗原。
移植后的排斥可通常分为三类：超急性，在移植后数小时至数天发生；急性，在移植后数日至数月发生；以及慢性，在移植后数月至数年发生。
超急性排斥主要是由攻击移植组织的受体抗体的产生引起的。在超急性排斥反应中，移植后很短时间内在移植体血管内观察到抗体。其后不久，发生血管内凝血，引起局部缺血、最后坏死和死亡。这种移植物梗死对已知的免疫抑制疗法不响应。由于HLA抗原能够在体外被鉴定，因此移植前筛选用于显著减少超急性排斥。这种筛选使得今天超急性排斥相对罕见。
急性排斥被认为是由移植物组织内抗原特异性细胞的蓄积引起的。针对这些抗原(即，HVGR或GVHR)的T-细胞介导的免疫反应是急性排斥的主要机理。这些细胞的蓄积造成移植物组织的损坏。认为CD4+辅助性T-细胞和CD8+细胞毒性T-细胞均参与了该过程，以及抗原由供体和受体的树突细胞提呈。CD4+辅助性T-细胞帮助将诸如巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的其它效应细胞募集到移植物上。也涉及获得性(accessing)T-细胞活化信号转导级联(例如，CD28、CD40L和CD2级联)。
细胞介导的急性排斥在很多情况下能被强化免疫疗法逆转。成功逆转以后，移植物中严重损坏的部分由纤维化治愈，移植物中的其余部分表现正常。在解决急性排斥后，免疫抑制药物的剂量可以降低到很低的水平。
慢性排斥为肾移植中的特别问题，尽管增强免疫抑制治疗，其经常潜伏性发展。这被认为在很大程度上归因于细胞介导的IV型超敏反应。其病理概况和急性排斥不同。主要涉及动脉内皮，其广泛增殖可能逐渐阻塞管腔，导致局部性缺血、纤维化、内膜增厚和动脉粥样硬化变化。慢性排斥主要归因于移植物脉管系统的进行性闭塞，其类似于缓慢的脉管炎过程。
在IV型超敏反应中，当细胞内或细胞外合成的抗原分别与I类或II类MHC分子复合时，CD8细胞毒性T-细胞和CD4辅助性T-细胞识别该抗原。巨噬细胞发挥作为抗原提呈细胞的作用，并释放促进辅助性T-细胞增殖的IL-1。辅助性T-细胞释放干扰素γ和IL-2，这二者共同调节由巨噬细胞活化介导的延迟的超敏反应以及T细胞介导的免疫。在器官移植的情况下，细胞毒性T-细胞在接触时破坏移植物细胞。
由于JAK激酶在T-细胞的活化中起关键作用，因此本文所述的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能够用于治疗和/或预防移植排斥的多个方面，尤其用于治疗和/或预防至少部分由诸如HVGR或GVHR等T-细胞介导的排斥反应。所述嘧啶-2-胺类化合物还能用于治疗和/或预防移植受体中的慢性排斥，特别是肾移植受体中的慢性排斥。
本发明还提供了治疗T-细胞介导的自身免疫性疾病的方法，其包括将有效量的治疗自身免疫性疾病的化合物给予患有自身免疫性疾病的患者，其中所述化合物选自本发明化合物或其药物可接受的盐。在所述方法的某些实施方案中，所述自身免疫性疾病为多发性硬化症(MS)、银屑病及干燥综合征。
本文所述的应用嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐的疗法能够单独使用，或与其它普通的免疫抑制疗法联合使用或作为其它普通的免疫抑制疗法的辅助疗法使用，所述免疫抑制疗法例如为巯基嘌呤，皮质类固醇，例如强的松、甲基强的松龙以及泼尼松龙，烷化剂，例如环磷酰胺，钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢霉素、西罗莫司和他克莫司，肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如霉酚酸酯、霉酚酸吗啉乙酯以及硫唑嘌呤，以及设计用来抑制活细胞免疫功能同时使受体的体液免疫应答不受影响的试剂，所述试剂包括多种抗体(例如，抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、单克隆抗T-细胞抗体(OKT3))，以及放射。这些各种试剂可依照其标准剂量或普通剂量使用，在市售形式的药品附带的处方信息中详细说明了上述剂量(也参见The Physician′s DeskReference，(《医师桌上手册》)2006版中的处方信息)，在此将其公开内容以参考的方式并入本文中。硫唑嘌呤目前自Salix Pharmaceuticals，Inc.获得，商品名为AZASAN；巯基嘌呤目前自Gate Pharmaceuticals，Inc.获得，商品名为PURINETHOL；强的松和强的松龙目前自RoxaneLaboratories，Inc.获得；甲基强的松龙目前自Pfizer获得；西罗莫司(雷帕霉素)目前自Wyeth-Ayerst获得，商品名为RAPAMUNE(雷帕鸣)；他克莫司目前自Fujisawa获得，商品名为PROGRAF(普乐可复)；环孢霉素目前自Novartis获得，商品名为SANDIMMUNE(山地明)以及自Abbott获得，商品名为GENGRAF(吉葛瑞)；IMPDH抑制剂，如霉酚酸吗啉乙酯和霉酚酸目前自Roche获得，商品名为CELLCEPT(骁悉)以及自Novartis获得，商品名为MYFORTIC(米芙)；咪唑硫嘌呤目前自Glaxo Smith Kline获得，商品名为IMURAN(依木兰)；以及抗体目前自Ortho Biotech获得、商品名为ORTHOCLONE，自Novartis获得、商品名为SIMULECT(舒莱)(Basiliximab)(巴利昔单抗)，以及自Roche获得、商品名为ZENAPAX(赛尼哌)(Daclizumab)(达昔单抗)。
另外，本发明的嘧啶-2-胺类化合物能与Syk激酶抑制剂联合使用，或作为后者的辅助药物使用。Syk激酶是酪氨酸激酶，已知其在Fcy受体信号转导和其它信号级联放大中起到关键作用，该信号级联放大诸如涉及B-细胞受体信号转导(Tumer et al.，(2000)，Immunology Today 21：148-154)和嗜中性粒细胞中的整合素β(1)、β(2)和β(3)(Mocsavi et al.，(2002)，Immunity 16：547-558)的信号级联放大。例如，Syk激酶在肥大细胞中的高亲和性IgE受体信号转导中起关键作用，该高亲和性IgE受体信号转导导致引发变应性发作的多种化学介质的活化及随后的释放。然而，与JAK激酶辅助调节在延迟的或细胞介导的IV型超敏反应中涉及的通路不同，Syk激酶辅助调节在立即性IgE介导的I型超敏反应中涉及的通路。影响Syk通路的某些化合物可能影响也可能不影响JAK通路。
合适的Syk抑制性化合物在如下专利申请中描述，例如，2003年1月31日提交的美国专利申请第10/355,543号(公开号：2004/0029902)；PCT公布的专利申请第WO 03/063794号；2003年7月29日提交的美国专利申请第10/631,029号；PCT公布的专利申请第WO 2004/014382号；2004年7月30日提交的美国专利申请第10/903,263号；PCT公布的专利申请第WO 2005/016893号；2004年7月30日提交的美国专利申请第10/903,870号；2004年7月30日提交的PCT专利申请第PCT/US2004/24920号；2004年11月24日提交的美国专利申请第60/630,808号；2005年1月19日提交的美国专利申请第60/645,424号；以及2005年2月18日提交的美国专利申请第60/654,620号，上述专利申请的公开内容通过引用方式将其整体并入本文中。本文描述的嘧啶-2-胺和Syk抑制性化合物能单独使用，或与一种或多种上述的常规移植排斥治疗联合使用。
另外，本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能用于治疗或预防患者的这些疾病或疾病状态，该患者对使用Syk抑制性化合物的治疗或对其它的针对特定疾病的现有治疗之一最初无应答(耐药性)或变得无应答。在对Syk-化合物具有耐药性或无应答的患者中，本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐还能与Syk抑制性化合物联合使用。与本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐一起使用的适合的Syk抑制性化合物见上文。
本发明还提供了治疗T-细胞介导的自身免疫性疾病的方法，其包括将有效量的治疗自身免疫性疾病的化合物对患有这种自身免疫性疾病的患者给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐，以及所述化合物或其药物可接受的盐与IC50至少为10μM的抑制Syk激酶的化合物联合给药或作为后者的辅助药物给药。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。在另外的实施方案中，在将组织或器官移植入移植受体前将所述化合物或其药物可接受的盐施用于该组织或器官。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中该排斥是急性排斥，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中该排斥是慢性排斥，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中该排斥是由HVGR或GVHR介导，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏及肺，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏及肺，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物或药物可接受的盐与其它的免疫抑制剂联合给药或作为该免疫抑制剂的辅助药物给药。
本发明还提供了治疗或预防在移植受体中的同种异体移植排斥的方法，其中同种异体移植物选自肾脏、心脏、肝脏及肺，该方法包括将有效量的治疗或预防该排斥的化合物对移植受体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物或药物可接受的盐与其它的免疫抑制剂联合给药或作为该免疫抑制剂的辅助药物给药，其中所述免疫抑制剂选自环孢霉素、他克莫司、西罗莫司、IMPDH抑制剂、霉酚酸酯、霉酚酸吗啉乙酯、T-细胞抗体和OKT3。
本文所述的本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐是IL-4信号传导的细胞因子调节剂。因此，本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能减缓I型超敏反应的应答。因此，在特定实施方案中，本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能用于预防性治疗这类反应，从而预防性治疗与这类超敏反应相关的、由其介导或引起的疾病(例如，变态反应)。例如，变态反应患者可在预期接触变应原之前服用一种或多种本文所述的JAK选择性化合物，以延迟变态反应的发作或进展或将其完全消除。
当用于治疗或预防这类疾病时，本发明的嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能单独给药，或以一种或多种嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐的混合物形式给药，也能与其它的用于治疗这类疾病和/或与这类疾病相关症状的试剂混合给药或联合给药。所述嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐还可以与用于治疗其它病症或疾病的试剂混合给药或联合给药，仅举数例，该试剂例如为类固醇、膜稳定剂、5-脂氧合酶(5LO)抑制剂、白三烯合成及受体抑制剂、IgE同种型转换抑制剂或IgE合成抑制剂、IgG同种型转换抑制剂或IgG合成抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、环氧合酶(COX)抑制剂、甲氨蝶呤、抗TNF药物、retuxin、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂以及抗组胺剂。嘧啶-2-胺类化合物或其药物可接受的盐能自身给药，也能以前药形式给药或作为含有活性化合物的药物组合物给药。
本发明还提供了治疗或预防IV型超敏反应的方法，其包括将有效量的治疗或预防该超敏反应的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防IV型超敏反应的方法，其包括将有效量的治疗或预防该超敏反应的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐，并在接触变应原之前给药。
本发明还提供了抑制JAK2激酶起作用的信号级联放大的方法，其包括使表达参与这种信号级联放大的受体的细胞与化合物接触，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其包括将有效量的治疗或预防JAK激酶介导的疾病的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其中所述JAK介导的疾病为HVGR或HVHR，该方法包括将有效量的治疗或预防该JAK激酶介导的疾病的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其中所述JAK介导的疾病为急性同种异体移植排斥，该方法包括将有效量的治疗或预防该JAK激酶介导的疾病的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了治疗或预防JAK激酶介导的疾病的方法，其中所述JAK介导的疾病为慢性同种异体移植排斥，该方法包括将有效量的治疗或预防该JAK激酶介导的疾病的化合物对个体给药，其中所述化合物选自本文所述的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
本发明的活性化合物或其药物可接受的盐通常抑制JAK/Stat通路。作为JAK激酶抑制剂的特定化合物的活性能在体外或体内评价。在一些实施方案中，特定化合物的活性能在细胞测定中进行测试。合适的测定包括确定JAK激酶的磷酸化活性或ATPase活性的抑制情况的测定。因而，如果化合物抑制JAK激酶的磷酸化活性或ATPase活性且其IC50为约20μM或更低时，则称该化合物抑制JAK激酶的活性。
用于测定这种抑制的一种手段是检测所述嘧啶-2-胺类化合物对下游基因产物的上调的作用。在Ramos/IL4测定中，B-细胞用细胞因子白细胞介素-4(IL-4)刺激，通过JAK家族激酶JAK1和JAK3的磷酸化，JAK1和JAK3进而磷酸化和活化转录因子Stat-6，导致JAK/Stat通路的活化。由活化的Stat-6上调的基因之一是低亲和性IgE受体CD23。为了研究抑制剂(例如，本文所述的嘧啶-2-胺类化合物)对JAK1和JAK3激酶的作用，使用人IL-4刺激人Ramos B细胞。刺激后20至24小时，对CD23上调的细胞进行染色并使用流式细胞仪(FACS)进行分析。与对照条件相比所存在的CD23的数量的减少表示测试化合物有效抑制了JAK激酶通路。此类测定的示例性实例于下述的生物实施例中详述。
本发明化合物的生物学活性还可由测定本文所述的嘧啶-2-胺类化合物对人初级T-细胞的增殖反应的作用来表征。在此测定中，来源于外周血并通过T-细胞受体和CD28的刺激而预活化的人初级T-细胞响应细胞因子白细胞介素-2(IL-2)而在培养基中增殖。这一增殖反应取决于JAK1和JAK3酪氨酸激酶的活化，JAK1和JAK3酪氨酸激酶磷酸化并活化转录因子Stat-5。人初级T-细胞在IL-2的存在下用所述嘧啶-2-胺类化合物孵育72小时，并在测定终点测量细胞内ATP浓度以评价细胞存活力。与对照条件相比，细胞增殖的减少表明JAK激酶通路受到抑制。此类测定的示例性实例于下述的生物实施例中详述。
本发明化合物的生物学活性还可由测定本文所述的嘧啶-2-胺类化合物对A549肺上皮细胞和U937细胞的作用来表征。A549肺上皮细胞和U937细胞响应多种不同刺激上调ICAM-1(CD54)表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为读出数据，测试化合物对不同信号传导通路的作用能在同一种细胞类型中评估。通过IL-1β受体的用IL-1β的刺激活化TRAF6/NFκB通路，导致ICAM-1的上调。IFNγ通过JAK1/JAK2通路的活化诱导ICAM-1上调。ICAM-1的上调能由流式细胞仪通过化合物剂量曲线而量化并计算EC50值。此类测定的示例性实例于下述的生物实施例中详述。
本发明的生物活性化合物或其药物可接受的盐通常以在本文所述的测定中测得的在约1mM或更低范围内的IC50抑制JAK激酶通路。当然，技术人员能够理解表现出更低IC50的化合物，例如约100μM、75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或甚至更低，能特别用于治疗应用中。在期望对特定细胞类型具有特定活性的情况下，测定对所需细胞类型具有活性的化合物并反筛选出对其它细胞类型缺乏活性的化合物。在这种反筛选中所期望的“无活性”程度或所期望的活性对无活性的比例可随不同情况而变化并能由使用者选择。
本发明的嘧啶-2-胺类活性化合物或其药物可接受的盐还通常抑制B-细胞中IL-4刺激的CD23表达，其IC50为约20μM或更低，通常为约10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或甚至更低。能使用的合适的测定为在下述的生物实施例1中描述的测定，题为“用IL-4刺激的Ramos B-细胞系的测定”。在某些实施方案中，在生物实施例1中描述的测定中本发明的嘧啶-2-胺类活性化合物的IC50为小于等于5μM、大于5μM且小于20μM、大于20μM、或大于20μM且小于50μM。
此外，本发明的嘧啶-2-胺类活性化合物或其药物可接受的盐还通常抑制人初级T-细胞的活性，其IC50为约20μM或更低，通常为约10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或甚至更低。对人初级T-细胞的IC50能用分离的人初级T-细胞在标准的体外测定中确定。能使用的合适的测定为在下述的生物实施例2中描述的测定，题为“用IL-2刺激的人初级T-细胞增殖测定”。在某些实施方案中，在生物实施例2中描述的测定中所述嘧啶-2-胺类活性化合物的IC50为小于等于5μM、大于5μM且小于20μM、大于20μM、或大于20μM且小于50μM。
此外，本发明的嘧啶-2-胺类活性化合物或其药物可接受的盐还通常抑制U937或A549细胞中由IFNγ接触诱导的ICAM1(CD54)表达，其IC50为约20μM或更低，通常为约10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nM或甚至更低。在IFNγ刺激的细胞中对ICAM1(CD54)表达的IC50能用分离的A549或U937细胞系在功能性细胞测定中确定。能使用的合适的测定为在下述的生物实施例5和6中描述的测定，分别题为“用IFNγ刺激的A549上皮细胞系”及“U937 IFNγICAM1 FACS测定”。在某些实施方案中，在生物实施例5或生物实施例6中描述的测定中所述嘧啶-2-胺类活性化合物的IC50为小于等于20μM、大于20μM、或大于20μM且小于50μM。
对本发明来说，短语“细胞增殖异常”指由细胞的不正常增殖表征的异常。细胞增殖异常不暗示关于细胞生长速率的任何限定，仅仅表示影响细胞生长和细胞分裂的正常控制的缺失。因此，在某些实施方案中，细胞增殖异常的细胞能具有和正常细胞相同的细胞分裂速率，但对限制这种生长的信号无应答。赘生物和肿瘤为组织的不正常生长，其在“细胞增殖异常”的范围之内。癌症指任何由具有侵害周围组织和/或转移至新的定殖部位能力的细胞增殖表征的多种恶性赘生物。
因此，能用本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的细胞增殖异常涉及由异常的细胞增殖表征的任何异常。这些异常包括多种肿瘤和癌症、良性的或恶性的、转移性的或非转移性的。细胞增殖异常包括多种癌症，其中包括下列部位的癌：舌、口腔、咽、食道、胃、小肠、结肠、直肠、肛门、肝脏、胆囊、胰腺、喉、肺和支气管、骨骼和关节(包括滑膜肉瘤和骨肉瘤)、黑色素瘤(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)、乳腺、子宫颈、子宫内膜、卵巢、外阴、阴道、前列腺、睾丸、阴茎、膀胱、肾和肾盂、输尿管、眼、脑(包括神经胶质瘤、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、成神经管细胞瘤)以及甲状腺。例如，能用本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的细胞增殖异常包括但不限于下列：
a)乳腺增殖异常，其包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管癌、小叶原位癌以及转移性乳腺癌；
b)皮肤增殖异常，其包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤以及卡波西肉瘤；
c)呼吸道增殖异常，其包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌、支气管腺瘤、胸膜肺母细胞瘤及恶性间皮瘤；
d)脑增殖异常，其包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤；
e)男性生殖器增殖异常，其包括但不限于前列腺癌、睾丸癌以及阴茎癌；
f)女性生殖器增殖异常，其包括但不限于子宫(子宫内膜)癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、外阴癌、子宫肉瘤以及卵巢生殖细胞肿瘤；
g)消化道增殖异常，其包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、胰腺癌-岛细胞、直肠癌、小肠癌以及唾液腺癌；
h)肝增殖异常，其包括但不限于肝细胞癌、胆管癌、混合型肝细胞-胆管癌、原发性肝癌以及转移性肝癌；
i)眼增殖异常，其包括但不限于眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤以及横纹肌肉瘤；
j)头颈部增殖异常，其包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇和口腔癌、头颈部鳞癌以及转移性副鼻窦癌；
k)淋巴细胞增殖异常，其包括但不限于各种T细胞和B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统的淋巴瘤；
l)白血病，其包括但不限于急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病以及毛细胞性白血病；
m)甲状腺增殖异常，其包括但不限于甲状腺癌、胸腺瘤、恶性胸腺瘤、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、多发性内分泌腺瘤病2A型(MEN2A)、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺腺瘤、多发性内分泌腺瘤病2B型(MEN2B)、家族性甲状腺髓样癌(FMTC)以及类癌；
n)尿道增殖异常，其包括但不限于膀胱癌；
o)肉瘤，其包括但不限于软组织的肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤；
p)肾增殖异常，其包括但不限于肾细胞癌、肾的透明细胞癌和肾细胞腺癌；
q)前体B-淋巴细胞白血病/淋巴瘤(前体B-细胞急性淋巴细胞白血病)、B-细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞性骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B-细胞淋巴瘤、结内边缘区B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、纵隔大B-细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病；
r)前体T-淋巴细胞淋巴瘤/白血病(前体T-细胞急性淋巴细胞白血病)，T-细胞幼淋巴细胞性白血病，T-细胞粒淋巴细胞白血病，侵袭性NK-细胞白血病，成人T-细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)，结外NK/T-细胞淋巴瘤、鼻型，肠病型T细胞淋巴瘤，肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征，间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发皮肤型，外周T-细胞淋巴瘤(无其它特征)，血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发全身型；
s)结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、结节硬化型霍奇金淋巴瘤(1级和2级)、富于淋巴细胞性经典型霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤以及淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤；
t)髓细胞性白血病(例如费城染色体阳性(t(9；22)(qq34；q11))、多发性骨髓瘤、慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞增多综合征、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、慢性粒单核细胞白血病、不典型慢性髓细胞性白血病、幼年型粒单核细胞白血病、伴有环形铁粒幼细胞和不伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、伴有多系发育异常的难治性血细胞减少症(骨髓增生异常综合征)、伴有原始细胞增多的难治性贫血(骨髓增生异常综合征)、5q-综合征以及伴有t(9；12)(q22；p12)的骨髓增生异常综合征；
u)伴有t(8；21)(q22；q22)的AML、AML1(CBF-α)/ETO、急性早幼粒细胞白血病(伴有t(15；17)(q22；q11-12)的AML及变体，PML/RAR-α)、伴有骨髓嗜酸性粒细胞异常的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)、以及伴有11q23(MLL)异常的AML、微分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病以及伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增殖症。
本发明所述的联合疗法的抗增殖效果可通过将本发明的化合物对培养的肿瘤细胞系给药来评估。在体外测定的情况下，本发明的化合物的给药可简单地通过使有效量的抑制细胞增殖的所述化合物与培养物中的细胞接触而实现。或者，本发明化合物的抗增殖效果可通过将所述化合物对公认的用于细胞增殖的体内模型中的动物给药来评估。
来源于人肿瘤的并能得到的用于体内研究的肿瘤细胞系的实例包括但不限于：白血病细胞系(例如CCRF-CEM、HL-60(TB)、K-562、MOLT-4、RPM1-8226、SR、P388以及P388/ADR)；非小细胞肺癌细胞系(例如A549/ATCC、EKVX、HOP-62、HOP-92、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H322M、NCI-H460、NCI-H522以及LXFL 529)；小细胞肺癌细胞系(例如DMS114和SHP-77)；结肠癌细胞系(例如COLO 205、HCC-2998、HCT-116、HCT-15、HT29、KM12、SW-620、DLD-1以及KM20L2)；中枢神经系统(CNS)癌细胞系(例如SF-268、SF-295、SF-539、SNB-19、SNB-75、U251、SNB-78以及XF 498)；黑色素瘤细胞系(例如LOXIMVI、MALME-3M、M14、SK-MEL-2、SK-MEL-28、SK-MEL-5、UACC-257、UACC-62、RPMI-7951以及M19-MEL)；卵巢癌细胞系(例如IGROV1、OVCAR-3、OVCAR-4、OVCAR-5、OVCAR-8以及SK-OV-3)；肾癌细胞系(例如786-0、A498、ACHN、CAKI-1、RXF 393、SN12C、TK-10、UO-31、RXF-631以及SN12K1)；前列腺癌细胞系(例如PC-3和DU-145)；乳腺癌细胞系(例如MCF7、NCI/ADR-RES、MDA-MB-231/ATCC、HS 578T、MDA-MB-435、BT-549、T-47D以及MDA-MB-468)；以及甲状腺癌细胞系(例如SK-N-SH)。
本发明的某些实施方案中，由本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的细胞增殖异常是造血组织肿瘤，其为造血系统细胞的异常生长。造血组织恶性肿瘤能源自多能干细胞、多能祖细胞、寡能定向祖细胞、前体细胞以及参与造血作用的终分化细胞。认为某些恶性血液病是源于造血干细胞，其具有自我更新能力。例如，移植时能够发展成急性髓性白血病(AML)的特定亚型的细胞显示了造血干细胞的细胞表面标志物，这暗示了造血干细胞是白血病细胞的来源。没有造血干细胞的细胞标志特征的母细胞移植时表现出不能产生肿瘤(Blaire et al.，1997，Blood89：3104-31 12)。某些恶性血液病的干细胞来源得到了如下观察结果的支持：在正常的造血系细胞与白血病母细胞中都发现了与特定类型的白血病相关的特异性染色体异常。例如，与约95％的慢性粒细胞白血病相关的相互易位t(9q34；22q11)出现在骨髓细胞、类红细胞和淋巴系细胞中，这表明染色体畸变源自造血干细胞内。某些类型的CML中的细胞亚型显示了造血干细胞的细胞标志表型。
虽然造血组织肿瘤常常源自干细胞，但定向祖细胞或发育谱系的更多终末分化的细胞也能成为某些白血病的来源。例如，在共同的髓样祖细胞或粒细胞/巨噬细胞祖细胞中融合蛋白Bcr/Abl的强制表达(与慢性粒细胞白血病相关)造成了白血病样疾病状态。此外，在具有造血干细胞的标志表型的细胞群中未发现某些与白血病的亚型相关的染色体畸变，但在显示更多分化状态的造血途径的标志的细胞群中发现了该染色体畸变(Turhan et al.，1995，Blood 85：2154-2161)。因此，即使定向祖细胞和其它分化细胞仅具有有限的细胞分裂潜能，但是白血病细胞在某些模拟造血干细胞的自我更新特征的情况中，可获得失调生长的能力(Passegue et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2003，100：11842-9)。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的造血组织肿瘤是淋巴组织肿瘤，其中异常细胞来源于淋系特征性表型的细胞和/或表现淋系细胞的特征性表型。淋巴组织肿瘤可以细分为B-细胞肿瘤，T和NK-细胞肿瘤以及霍奇金淋巴瘤。B-细胞肿瘤可以进一步细分为前体B-细胞肿瘤和成熟/外周B-细胞肿瘤。示例性的B-细胞肿瘤是前体B-淋巴细胞白血病/淋巴瘤(前体B-细胞急性淋巴细胞白血病)，而示例性的成熟/外周B-细胞肿瘤是B-细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤、B-细胞幼淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区B-细胞淋巴瘤、毛细胞性白血病、浆细胞性骨髓瘤/浆细胞瘤、MALT型结外边缘区B-细胞淋巴瘤、结内边缘区B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、纵隔大B-细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病。T-细胞和NK-细胞肿瘤可以进一步细分为前体T-细胞肿瘤和成熟(外周)T-细胞肿瘤。示例性的前体T-细胞肿瘤是前体T-淋巴细胞淋巴瘤/白血病(前体T-细胞急性淋巴细胞白血病)；而示例性的成熟(外周)T-细胞肿瘤是T-细胞幼淋巴细胞性白血病，T-细胞粒淋巴细胞白血病，侵袭性NK细胞白血病，成人T-细胞淋巴瘤/白血病(HTLV-1)、结外NK/T-细胞淋巴瘤、鼻型，肠病型T细胞淋巴瘤，肝脾γ-δT-细胞淋巴瘤，皮下脂膜炎样T-细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿病/塞扎里综合征，间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞，原发皮肤型，外周T-细胞淋巴瘤(无其它特征)，血管免疫母细胞性T-细胞淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤、T/裸细胞、原发全身型。第三类淋巴组织肿瘤是霍奇金淋巴瘤，又称为霍奇金氏病。可用本发明的化合物治疗的这类疾病的示例性诊断(diagnosis)包括结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤和多种经典型霍奇金氏病，示例性的霍奇金氏病是结节硬化型霍奇金淋巴瘤(1级和2级)、富于淋巴细胞性经典型霍奇金淋巴瘤、混合细胞型霍奇金淋巴瘤以及淋巴细胞减少型霍奇金淋巴瘤。在多种实施方案中，与异常的JAK活性相关的任何淋巴组织肿瘤可用JAK抑制性化合物治疗。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物或其药物可接受的盐治疗的造血组织肿瘤是髓系肿瘤。这类疾病包括一大类涉及髓系特征性表型的细胞或表现髓系细胞的特征性表型的细胞增殖异常。髓系肿瘤可细分为骨髓增生性疾病、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、骨髓增生异常综合征和急性髓细胞性白血病。示例性的骨髓增生性疾病是慢性髓细胞性白血病(例如费城染色体阳性(t(9；22)(qq34；q11))、慢性嗜中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病/嗜酸细胞增多综合征、慢性特发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症以及原发性血小板增多症。示例性的骨髓增生异常/骨髓增生性疾病是慢性粒单核细胞白血病、不典型慢性髓细胞性白血病以及幼年型粒单核细胞白血病。示例性的骨髓增生异常综合征包括伴有环形铁粒幼细胞和不伴有环形铁粒幼细胞的难治性贫血、伴有多系发育异常的难治性血细胞减少症(骨髓增生异常综合征)、伴有原始细胞增多的难治性贫血(骨髓增生异常综合征)、5q-综合征以及骨髓增生异常综合征。在多种实施方案中，与异常的JAK活性相关的任何髓系肿瘤可用JAK抑制性化合物治疗。
在本发明的某些实施方案中，本发明的JAK抑制性化合物或其药物可接受的盐能用于治疗急性髓细胞性白血病(AML)，其代表一大类具有它自己的病症子分类的髓系肿瘤。这些子分类包括伴有重现性细胞遗传学易位的AML、伴有多系发育异常的AML以及其它未分类的AML。示例性的伴有重现性细胞遗传学易位的AML包括伴有t(8；21)(q22；q22)的AML、AML1(CBF-alpha)/ETO、急性早幼粒细胞白血病(伴有t(15；17)(q22；q11-12)的AML及变体，PML/RAR-α)、伴有骨髓嗜酸性粒细胞异常的AML(inv(16)(p13q22)或t(16；16)(p13；q11)，CBFb/MYH11X)、伴有11q23(MLL)异常的AML。示例性的伴有多系发育异常的AML是与在先的骨髓增生异常综合征相关或不相关的AML。没有归入任何可定义组的其它急性髓细胞性白血病包括微分化型AML、未分化型AML、分化型AML、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、急性巨核细胞白血病、急性嗜碱性粒细胞白血病以及伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增殖症。
可用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病或疾病状态的功效的动物模型是本领域公知的。超敏性或变态反应的合适的动物模型记载于Foster，(1995)Allergy 50(21Suppl)：6-9，discussion 34-38和Tumas et al.，(2001)，J.Allergy Clin.Immunol.107(6)：1025-1033。变应性鼻炎的合适的动物模型记载于Szelenyi et al.，(2000)，Arzneimittelforschung50(11)：1037-42；Kawaguchi et al.，(1994)，Clin.Exp.Allergy 24(3)：238-244和Sugimoto et al.，(2000)，Immunopharmacology 48(1)：1-7。过敏性结膜炎的合适的动物模型记载于Carreras et al.，(1993)，Br.J.Ophthalmol.77(8)：509-514；Saiga et al.，(1992)，Ophthalmic Res.24(1)：45-50和Kunertet al.，(2001)，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42(11)：2483-2489。全身性肥大细胞病的合适的动物模型记载于O′Keefe et al.，(1987)，J.Vet.Intern.Med.1(2)：75-80和Bean-Knudsen et al.，(1989)，Vet.Pathol.26(1)：90-92。高免疫球蛋白E综合征的合适的动物模型记载于Claman et al.，(1990)，Clin.Immunol.Immunopathol.56(1)：46-53。合适的B-细胞淋巴瘤的动物模型记载于Hough et al.，(1998)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13853-13858和Hakim et al.，(1996)，J.Immunol.157(12)：5503-5511。合适的特异反应性疾病如特应性皮炎、特应性湿疹及特应性哮喘的动物模型记载于Chan et al.，(2001)，J.Invest.Dermatol.117(4)：977-983和Suto et al.，(1999)，Int.Arch.Allergy Immunol.120(Suppl 1)：70-75。合适的移植排斥的动物模型，例如HVGR的模型记载于O′Shea et al.，(2004)，Nature Reviews Drug Discovery3：555-564；Cetkovic-Curlje & Tibbies，(2004)，Current PharmaceuticalDesign 10：1767-1784和Chengelian et al.，(2003)，Science 302：875-878。合适的真性红细胞增多症、原发性血小板增多症及原发性骨髓纤维化的动物模型记载于Shimoda，(2008)Leukemia 22(1)：87-95；Lacout，(2006)Blood108(5)：1652-60和Wernig，(2006)Blood 107(11)：4274-81。
本发明的药物组合物和给药
本发明的化合物或其药物可接受的盐能以纯的形式或以适当的药物组合物形式通过提供相似效用的试剂的任何可接受的给药方式实现给药。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适当的药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合而制备，并可配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球以及气雾剂。这类药物组合物的典型的给药途径包括但不限于口服的、局部的、经皮的、吸入的、肠胃外的、舌下的、含服、直肠的、阴道的以及鼻内的给药。本文所用的术语“肠胃外的”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。配制本发明的药物组合物，使得将该组合物对患者给药时其中包含的活性成分是生物可利用的。对个体或患者给药的组合物采取一个或多个剂量单元的形式，例如，片剂可以是单一的剂量单元，含有气雾剂形式的本发明化合物的容器可以包含多个剂量单元。现行的制备这类剂型的方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，(《雷明顿：药学理论与实践》)20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待给药的组合物均含有治疗有效量的本发明的化合物或其药物可接受的盐以根据本发明的教导治疗所关注的疾病或疾病状态。
本发明的药物组合物可以是固体形式或液体形式。一方面，载体是颗粒，则组合物例如为片剂或粉末形式。载体可以是液体，则组合物是例如口服油、注射液或用于例如吸入给药的气雾剂。
当旨在口服给药时，所述药物组合物优选为固体形式或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式也包括在本文视为固体或液体的形式之内。
作为口服给药的固体组合物时，药物组合物可配制成粉末、颗粒、压制片剂、丸剂、胶囊、咀嚼剂、薄片(wafer)或其他形式。这种固体组合物通常包含一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外还可能包含一种或多种如下组分：粘合剂，如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，如海藻酸、藻酸钠、羧甲基淀粉钠(Primogel)、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；矫味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味香料；以及着色剂。
当药物组合物是胶囊形式，例如明胶胶囊时，除上述类型的物质以外其还可包括液体载体，如聚乙二醇或油。
所述药物组合物可以是液体形式，例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。作为两个实例，该液体可以用于口服给药或通过注射进行输送。当旨在口服给药时，除所述化合物外优选的组合物还包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂以及增味剂中的一种或多种。在旨在注射给药的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂及等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，无论其为溶液、悬浮液或其它形式，均可包含一种或多种如下佐剂：无菌稀释剂，如注射用水、优选为生理盐水的盐水溶液、林格氏溶液(Ringer’s solution)、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的诸如合成的单酸甘油酯或甘油二酯的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射的药物组合物优选是无菌的。
旨在肠胃外给药或口服给药的本发明的液体药物组合物应包含一定量的本发明的化合物以便获得合适的剂量。通常，所述量为组合物中含有至少0.01％的本发明化合物。当旨在口服给药时，所述量可变化为组合物重量的0.1％至约70％。优选的口服药物组合物包含约4％至约75％的本发明的化合物。将本发明的优选的药物组合物及制剂制备成在稀释前肠胃外剂量单元包含0.01％至10％重量比的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可旨在局部给药，此时载体可适当包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。所述基质例如可包含一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂、乳化剂以及稳定剂。用于局部给药的药物组合物可包含增稠剂。当旨在经皮给药时，所述组合物可包括透皮贴剂或离子电渗装置。局部制剂可包含约0.1％至约10％w/v(重量每单位容积)浓度的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可旨在以例如栓剂的形式进行直肠给药，其将在直肠内融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可包含油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括但不限于羊毛脂、可可脂以及聚乙二醇。
本发明的药物组合物可包括多种调节固体或液体剂量单元的物理形态的材料。例如，组合物可包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料通常为惰性的，并可选自：例如，糖、虫胶和其它肠溶包衣剂。或者，也可将活性成分封装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可包括与本发明的化合物结合从而帮助该化合物进行输送的试剂。具有此能力的合适的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由以气雾剂形式给药的若干剂量单元组成。术语“气雾剂”用于指从胶体性质的系统到由气溶胶包装组成的系统的各种系统。可通过液化的气体或压缩的气体或通过分配活性成分的合适的泵系统进行输送。本发明的化合物的气雾剂可以单相、两相或三相系统输送以输送活性成分。所述气雾剂的输送包括必要的容器、触发器、阀门、子容器等，它们可共同形成成套工具。本领域技术人员不需要过度的实验就可确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可通过医药领域中公知的方法制备。例如，旨在通过注射给药的药物组合物可通过将本发明的化合物与无菌的蒸馏水混合以形成溶液来制备。可加入表面活性剂以促进形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明的化合物发生非共价相互作用以便促进该化合物溶解或均匀悬浮在水性输送系统中的化合物。
本发明的化合物或其药物可接受的盐是以治疗有效量给药的，其将取决于多种因素而变化，该因素包括所使用的具体化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；联合用药；具体疾病或疾病状态的严重程度；以及接受疗法的个体。通常地，治疗有效日剂量(对于70kg的哺乳动物而言)为约0.001mg/kg(即0.70mg)至约100mg/kg(即7.0gm)；优选的治疗有效剂量(对于70kg的哺乳动物而言)为约0.01mg/kg(即0.7mg)至约50mg/kg(即3.5gm)；更优选的治疗有效剂量(对于70kg的哺乳动物而言)为约1mg/kg(即70mg)至约25mg/kg(即1.75gm)。
本发明的化合物或其药物可接受的盐也可在一种或多种其它治疗剂给药的同时、之前或之后给药。这种联合疗法包括将包含本发明化合物及一种或多种另外的活性剂的单一的药物制剂进行给药，以及将本发明的化合物及每一活性剂以其本身的单独的药物制剂进行给药。例如，可将本发明的化合物及其它活性剂在诸如片剂或胶囊的单一的口服给药组合物中给药，或将每一试剂在单独的口服给药组合物中给药。当使用单独的制剂时，本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂可以在基本相同的时间给药，即同时给药；或者在分别交错的时间给药，即相继给药；联合疗法被视为包括所有这些方案。
本发明化合物的制备
下列反应方案示例性说明了制备通式(I)化合物、其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐的方法。特别地，下列反应方案示例性说明了制备某些通式(I)化合物，即通式(Ia)化合物、其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐的方法：
Figure BPA00001239949301581
其中n、m、Y、R1、R2、R3、R4和R5均如在上文中通式(Ia)化合物的实施方案部分中所述。应理解在下列反应方案中，所述通式中取代基和/或变量的组合只有在这类组合导致稳定的化合物时才是可允许的。还应理解其它通式(I)化合物，尤其是通式(Ia-1)、(Ia-1a)、(Ia-1b)、(Ia-1c)、(Ia-1d)、(Ia-1e)、(Ia-1f)、(Ia-1g)、(Ia-1h)、(Ia-1i)、(Ia-1j)、(Ia-1k)、(Ia-1l)、(Ia-2)、(Ia-2a)、(Ia-2b)、(Ia-2c)、(Ia-2d)、(Ia-2e)、(Ia-2f)、(Ia-2g)、(Ia-2h)、(Ia-2i)、(Ia-2j)、(Ia-2k)以及(Ia-2l)，以及本文未具体公开的其它通式(I)化合物可以由有机化学领域的技术人员通过本文公开的方法(通过应用适当取代的起始材料并利用本领域技术人员公知的方法根据需要修改合成参数)或已知方法制备。
技术人员会理解在某些情况下，在本发明化合物的制备中起始材料和中间体可包含在合成过程中需要保护的官能团。所用的任何保护基的确切特性将取决于被保护的官能团的特性，这对本领域技术人员而言是显而易见的。选择合适的保护基以及使其连接和脱除的合成策略的指导可以参见例如，Greene & Wuts，Greene′sProtective Groups in OrganicSynthesis，(《有机合成中的保护基》)3d Edition，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)及该书中引用的文献(下文中称为“Greene & Wuts”)。
因此，保护基指当与分子中的活性官能团连接时，掩蔽、减低或防止该官能团的反应性的原子团。通常保护基可以在合成过程中根据需要而选择性地脱除。保护基的实例可参见上述的Greene和Wuts的著作，以及Harrison et al.，Compendium of Synthetic Organic Methods(《有机合成方法概论》)，Vols.1-8，1971-1996，John Wiley & Sons，NY.。代表性的氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基及取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化以形成乙酯和苯甲酸酯或被烷基化以形成苯甲醚和三苯甲基醚以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)以及烯丙基醚。
本领域技术人员还会理解尽管本发明化合物的这类被保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但这些衍生物可以给予哺乳动物，然后在体内被代谢以形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此这类衍生物可被描述为“前药”。本发明化合物的所有前药都包括在本发明的范围之内。
通常，起始成分可以从诸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI以及Fluorochem USA等来源获得，或根据本领域技术人员已知的来源合成(例如参见Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(高等有机化学：反应，机理与结构)，5th edition(Wiley，December 2000))或按本文所述的方法制备。1H NMR谱图使用Gemini 300MHz仪器在CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6中记录，以三甲基硅烷(TMS)为内标。反应试剂和溶剂购自商业来源并未经进一步纯化就使用。快速柱色谱使用硅胶(230-400目)在氮气正压下进行。关于纯度和质量的LCMS谱图使用Waters LCMS仪器进行记录。使用去离子水稀释反应和洗涤产物。所用浓盐水通过将氯化钠溶解于去离子水至饱和点来制备。
A通式(Ia1)化合物的制备
通式(Ia1)化合物是上文实施方案中所述的通式(Ia)化合物，其中通式(Ia)化合物中的R4具有如下通式：
通式(Ia1)化合物可通过下述反应方案1制备，其中n、m、Y、R1、R2和R3如上文通式(Ia)化合物的实施方案中所述；q为0、1或2；Y1为＝C(R6)(其中R6如上文发明概述中所述的通式(I)化合物中的R6所定义)或＝N-；每一Z是氯或溴；R4a为-N(R6)R7(R6和R7各自如上文发明概述中所述的通式(I)化合物中所定义)；以及每一R4b，如果存在，则独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基。优选地对于通式(Ia1)化合物，q为0。
                    反应方案1
Figure BPA00001239949301602
通式(A)、通式(B)和通式(D)化合物可以商购，或根据本领域技术人员已知的方法制备，或通过本文公开的方法制备。
通常，通式(Ia1)化合物可通过本领域技术人员已知的方法和/或上文反应方案1中描述的方法制备，其中通式(B)化合物与通式(A)化合物在例如但不限于Suzuki偶联条件等本领域技术人员已知的合适的芳香族偶联条件下偶联，从而得到通式(C)化合物。然后将化合物(C)用通式(D)化合物在本领域技术人员已知的SNAr(芳香族亲核取代)条件下处理以生成通式(Ia1)化合物。
通过上文反应方案1中公开的方法制备本发明的化合物的一个具体实例是制备化合物(1)，其为下文反应方案1A中所示的通式(Ia1)化合物。
                 反应方案1A
Figure BPA00001239949301611
在下文适当的合成制备例和/或合成实施例中提供了制备化合物(1)的细节。
或者，通式(Ia1)化合物(其中n为0)可例如使用在下文反应方案2中描述的汇集合成来制备。特别地，通式(Ia1-1)化合物是其中n为0且R4a为-N(R6b)R7b(其中R6b和R7b独立地选自氢或烷基，或与它们所连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂环基)的通式(Ia1)化合物，其可由下述反应方案2制备，其中m、Y、R1和R2如在上文通式(Ia)化合物的实施方案中所述；q为0、1或2；Y1为＝C(R6)(其中R6如上文通式(Ia)化合物中的R6所定义)或＝N-；Z为氯或溴；每一R4b，如果存在，则独立地选自烷基、卤素以及卤代烷基。优选地，对于通式(Ia1)化合物，q为0，R6b和R7b独立地选自氢或烷基，或与它们所连接的相同氮原子一起形成任选取代的N-杂环基。
通式(D)、通式(E)、通式(F)、通式(H)以及通式(M)化合物可商购，或根据本领域技术人员已知的方法制备，或通过本文公开的方法制备。
                  反应方案2
通常，通式(Ia1-1)化合物可通过本领域技术人员已知的方法和/或上文反应方案2中描述的方法制备，其中，例如通式(G)的α，β-不饱和烯胺由相应的通式(E)的酮与化合物(F)例如通过Wittig型同系化制备。通式(K)的胍可例如通过将通式(D)的苯胺转化为相应的通式(J)的BOC保护的胍，随后脱保护而制备。然后将通式(K)的胍和通式(G)的α，β-不饱和烯胺反应形成通式(L)的嘧啶-2-胺，其可通过例如标准的SNAr反应条件并使用通式(M)的亲核胺被进一步转化成通式(Ia1-1)的嘧啶-2-胺。
通过上文反应方案2中公开的方法制备本发明的化合物的一个具体实例是制备如下文反应方案2A中所示的化合物(1)。
                反应方案2A
Figure BPA00001239949301631
在下文适当的合成制备例和合成实施中提供了通过该方法制备化合物(1)的细节。
通过上文反应方案2中公开的方法制备本发明的化合物的另一个具体实例是制备如下文反应方案2B中所示的化合物(10)。
                 反应方案2B
Figure BPA00001239949301632
在这一实例中，在形成烯胺、嘧啶等之前将亲核胺(Mb)加入到吡啶(Ea)中。与在前的实例一致，将酮(Eb)同系化为烯胺(Gb)。烯胺(Gb)与胍(Ka)反应以形成嘧啶-2-胺(10)。在下文适当的合成制备例和合成实施例中提供了通过该方法制备化合物(10)的细节。
本发明化合物的药物可接受的盐可由常规方法形成，例如通过使游离碱形式的产物与一个或多个当量的适合的酸在该盐不溶的溶剂或介质中反应，或在诸如水等通过真空或冷冻干燥除去的溶剂中反应，或通过在合适的离子交换树脂上将现有的盐的阴离子交换成另一阴离子来实现。
下列具体的合成制备例(对于起始材料和中间体)和合成实施例(对于本发明的化合物)作为帮助本发明实施的指导而提供，其不意味着对本发明范围的限定。下列每一化合物后面的数字是指其在表2或3中的编号，其更多细节将在下文讨论。
                   合成制备例1
                   式(Ca)化合物
          2-氯-4-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)嘧啶
将装有2，4-二氯嘧啶(0.5g，3.35mmol)、[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]硼酸(0.61g，3.67mol)和DME(10mL)的烧瓶用氮气吹扫10分钟。将二氯[1，1′-双(二苯基膦)]二茂铁-钯二氯甲烷加合物(0.37g，0.50mmol)和三乙胺(0.85g，1.17mL，8.33mmol)相继加入烧瓶中，并在加入试剂后氮气持续鼓泡5分钟。将反应混合物搅拌并在90℃下加热5小时。使用TLC(硅胶)监测反应进程。将反应混合物浓缩并用水稀释，生成黄褐色固体。将该固体过滤、干燥并用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体2-氯-4-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)嘧啶(0.56g，71％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝2.3 & 9.1Hz)，7.95(d，1H，J＝5.3Hz)，6.74(d，1H，J＝9.1Hz)，3.11(s，3H).LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：235(MH+)。
                      合成制备例2
                   式(Da)化合物
3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺
A.将(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷·2HBr(6g，21.89mmol)(可通过在Braish，T.F et al.，J.Org.Chem.(1990)，Vol.55，pp.1684-1687中描述的相似方法制备)、2-氟-5-硝基甲苯(2.61g，16.82mmol)和K2CO3(10.57g，76.46mmol)在30mL NMP中在110℃下搅拌加热14小时。将反应混合物冷却至环境温度，倾入冰水中并搅拌直至生成沉淀。通过过滤收集所形成的黄色固体，并用15％EtOAc/己烷洗涤得到2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-硝基甲苯(3.4g，79％)，纯度为98％；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.55(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，4.37(s，1H)，3.64(dd，1H，J＝2.0 & 9.9Hz)，3.38-3.55(m，2H)，2.81(d，1H，J＝9.9Hz)，2.65(d，1H，J＝9.9Hz)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.87(d，1H，J＝9.3Hz)，1.75(d，1H，J＝9.3Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：248(MH+)。
B.将2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-硝基甲苯(3.3g)溶于乙醇(50mL)中并转移至帕尔氢化瓶中。加入催化剂Pd/C(450mg)并将混合物在30PSI下氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙醇洗涤硅藻土滤饼。将合并的滤液浓缩，得到为棕褐色固体的3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺(2.52g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.58(d，1H，J＝8.8Hz)，6.34(s，1H)，6.27(d，1H，J＝8.8Hz)，4.46(s，2H)，3.61(s，1H)，3.24(s，1H)，3.16(d，1H，J＝9.3Hz)，2.93(dd，1H，J＝1.8和9.3Hz)，2.61(qt，2H，J＝9.3Hz)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H)，1.70(d，1H，J＝9.1Hz)，1.63(d，1H，J＝9.1Hz)。LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：218(MH+)。
C.或者，将(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷·2HBr盐(0.544g，2mmol)、2-氟-5-硝基甲苯(0.310g，2mmol)和DIPEA(0.387g，6mmol)的非均匀混合物在NMP中回流2天。所得剩余物通过柱色谱纯化(硅胶，先己烷再己烷中含5-10％乙酸乙酯)，得到2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-硝基甲苯，再将该化合物通过氢化还原(H2，10％Pd/C，甲醇，40PSI)得到3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺；LCMS：纯度：91％；MS(m/e)：218(MH+)。
D.或者，(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷·2HBr(24.8g，90.5mmol)，2-氟-5-硝基甲苯(12.0g，77.3mmol)和K2CO3(43.7g，316.9mmol)在90mL NMP中在110℃下搅拌加热14小时。使反应混合物冷却，并通过倾入水(500mL)中来淬灭。然后搅拌内容物直至观察到沉淀(3-4小时)。通过过滤收集所形成的黄色固体。所得滤饼用水(700mL)洗涤并在真空抽吸下干燥。将滤饼再悬浮于10％EtOAc/己烷(100mL)中形成浆液，随后过滤干燥后得到所期望的物质2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-硝基甲苯(14.2g，基于硝基甲苯为74％；基于二氮杂双环庚烷为63％)；1H NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.55(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.8Hz)，4.37(s，1H)，3.64(dd，1H，J＝2.0和9.9Hz)，3.38-3.55(m，2H)，2.81(d，1H，J＝9.9Hz)，2.65(d，1H，J＝9.9Hz)，2.33(s，3H)，2.23(s，3H)，1.87(d，1H，J＝9.3Hz)，1.75(d，1H，J＝9.3Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：248(MH+)。
E.将上述D段中制备的2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-硝基甲苯(14.2g)溶于EtOH(50mL)中并转移至帕尔氢化瓶中。向上述瓶中加入Pd/C(1.5g)，并在30psi下氢化2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后用EtOH(300mL)洗涤滤饼。浓缩滤液，得到3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺，为白色-棕褐色固体(11.7g，86％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ6.58(d，1H，J＝8.8Hz)，6.34(s，1H)，6.27(d，1H，J＝8.8Hz)，4.46(s，2H)，3.61(s，1H)，3.24(s，1H)，3.16(d，1H，J＝9.3Hz)，2.93(dd，1H，J＝1.8和9.3Hz)，2.61(qt，2H，J＝9.3Hz)，2.26(s，3H)，2.05(s，3H)，1.70(d，1H，J＝9.1Hz)，1.63(d，1H，J＝9.1Hz).LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：218(MH+)。
                      合成制备例3
                      式(D)化合物
       4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷-4-基)-3-甲基苯胺
A.将2-氟-5-硝基甲苯(1.08g，6.98mmol)，1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(0.8g，6.34mmol)和K2CO3(2.2g，15.86mmol)的混合物在8mL DMF中在100℃下搅拌16小时。在冷却至环境温度后，向混合物中缓慢加入水(40mL)。将所得(黄色)固体过滤并用水洗涤3次。薄层色谱法显示有痕量的原料芳基氟化物存在。将固体4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷悬浮于25mL Et2O中，超声处理10分钟，过滤收集并用Et2O洗涤；950mg；纯度(LC-MS)：＞97％；MS(m/e)：262.4(MH+)。
B.将4-(2-甲基-4-硝基苯基)-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷(950m)溶于30mL甲醇中。然后加入催化剂10％Pd-C(300mg)，将混合物在氢气气氛(50psi)中氢化1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用甲醇洗涤。得到定量收率的深色油状4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2.]壬烷-4-基)-3-甲基苯胺；纯度(LC-MS)：97.48％；MS(m/e)：231.1(MH+)。
                   合成制备例4
                   式(Eb)化合物
           1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酮
将1-(6-氯-3-吡啶基)乙酮(20g，128.55mmol)和吗啉(43mL，43g，493mmol)在乙醇(100mL)中在95℃下加热回流。当1-(6-氯-3-吡啶基)乙酮耗尽(18h)后，将反应混合物冷却并浓缩至干。向上述物质中移入水的冰冷溶液(65mL)，然后超声处理10分钟，并在0℃下搅拌2小时。将得到的固体通过过滤收集并抽吸干燥。通过将固体在水的冰冷溶液(250mL)中重新制成浆液并过滤浆液对固体进行进一步后处理，真空干燥后得到18.8g(70％)1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酮的灰白色棕褐色固体；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.71(d，1H，J＝2.4Hz)，8.00(dd，1H，J＝1.4和9.0Hz)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，2.44(s，3H).LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：207(MH+)。
                  合成制备例5
                  式(Ga)化合物
        3-(3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮基)-6-氯吡啶
将3-乙酰-6-氯吡啶(5mL)(可通过Lee，C-H.et al.，J.Med.Chem.(2001)，Vol.44，pp.2133-2138中公开方法以相似的方式制备)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)中的均匀混合物回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度后，用己烷(100mL)稀释，超声处理30秒，并通过过滤分离所形成的固体。然后将所得固体用己烷洗涤(3×25mL)，干燥并分析，得到3-(3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮基)-6-氯吡啶；LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：212(MH+)。
                     合成制备例6
                     式(Gb)化合物
       3-[3-(二甲基氨基-2-丙烯-1-酮)-6-(吗啉-4-基)]吡啶
将1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酮(18g，87.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(100mL)中加热回流(110℃)直至通过硅胶TLC和LC/MS确定1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]乙酮已完全耗尽。45小时后，将非均质的反应混合物冷却至环境温度，并过滤收集粗产物。将滤饼用乙醚(75mL)洗涤并真空干燥，得到18.0g(78％)的3-[3-(二甲基氨基-2-丙烯-1-酮)-6-(吗啉-4-基)]吡啶；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.69(d，1H，J＝2.4Hz)，8.00(dd，1H，J＝2.4和9.0Hz)，7.62(d，1H，J＝12.3Hz)，6.80(d，1H，J＝9.0Hz)，5.76(d，1H，J＝12.3Hz)，3.68-3.65(m 4H)，3.61-3.59(m，4H)，3.30(s，3H)，2.87(s，3H)，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：262(MH+)。
                      合成制备例7
                      式(Ja)化合物
   [3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯
               基][N，N-二(叔丁氧基羰基)]胍
A.将化合物(Da)，3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺(0.105g，0.6mmol)和1-(叔丁氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基亚氨基)甲基)吡唑(H)(0.186g，0.6mmol)在DMF(2mL)中化合，并在环境温度下搅拌3天。通过LCMS监测反应。然后将均匀的反应混合物用水(20mL)稀释，通过过滤分离所形成的固体沉淀，并通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷然后含2-5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基][N，N-二(叔丁氧基羰基)]胍。LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：460(MH+)。
B.就更大规模时，将3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺(10.0g，45.8mmol)和1-(叔丁氧基羰基氨基(叔丁氧基羰基亚氨基)甲基)吡唑(15.0g，48.2mmol)混合于DMF(25mL)中，并在环境温度下搅拌。通过LC/MS监测均质反应的进程。36小时后，将反应混合物缓慢加入装有水(300mL)的烧杯中，同时用力搅拌，随之形成沉淀。用DMF(2×5mL)冲洗反应烧瓶，并将洗液转移至烧杯中。抽滤悬浮液，并进一步用水(200mL)洗涤所得到的滤饼，在抽吸状态下进行空气干燥，得到20.5g(97％)为灰白色紫色固体的[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基][N，N-二(叔丁氧基羰基)]胍(Ja)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：449(MH+)。
                        合成制备例8
                        式(Ka)化合物
[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基]胍
A.将[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基][N，N-二(叔丁氧基羰基)]胍(0.100g)在二氯甲烷(20mL)和TFA(5mL)中的溶液在环境温度下搅拌4小时。通过TLC(硅胶)监测反应进程。将所得混合物浓缩并冻干，得到为TFA盐形式的[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基]胍；LCMS：纯度：89％；MS(m/e)：260(MH+)。
B.或者，在0℃下，在30分钟内将TFA(80mL)加入[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基][N，N-二(叔丁氧基羰基)]胍(20.2g)的二氯甲烷(80mL)搅拌溶液中。1小时后撤去冰浴，并使反应混合物继续搅拌。通过LC/MS监测反应进程。在原材料完全转化为3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基]胍以后，将反应混合物浓缩并在高真空下干燥过夜，并不经进一步纯化就用于下一步。LCMS：纯度：96％；粗品质量：45.4g，反演计算得知粗品中存在总量为约34g的TFA。
                       合成实施例1
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二
            氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301701
A.2-氯-4-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)嘧啶(35mg，0.15mmol)和3-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯胺(55mg，0.25mmol)在含有TFA(4滴)的1.5mL 2-丙醇中，在100℃下封管加热12h。通过LC/MS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物浓缩并通过制备HPLC纯化。将纯化后获得的纯的浓缩物倾入K2CO3水溶液中以中和任何残余的酸。将倾入K2CO3溶液后形成的固体通过过滤收集，用水洗涤并干燥，得到化合物#1，4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，为灰白色固体(35mg，56％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.81(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.49(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.43(s，1H)，7.17(d，1H，J＝5.3Hz)，6.74(d，2H，J＝8.8Hz)，3.88(s，1H)，3.20(app qt，2H，J＝9.0Hz)，3.09(s，6H)，2.71(app qt，2H，J＝9.0Hz)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：416(MH+)。
B.或者，将3-(3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮基)-6-氯吡啶(0.063g，0.75mmol)、[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基]胍TFA盐(0.110g，0.75mmol)和K2CO3(0.051g，2.25mmol)的在异丙醇(1mL)中的非均质混合物在100℃下在封管中振荡24小时。通过LCMS确认形成了4-(6-(氯)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺。向该反应瓶中加入Me2NH.HCl溶液的40％水溶液(1mL)，再在100℃下封管加热3小时。所得反应混合物通过柱色谱纯化(硅胶；CH2Cl2然后含1％2N NH3/MeOH的CH2Cl2)，得到4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#1；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：416(MH+)。
                       合成实施例2
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基
         -2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301711
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#2；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.04(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(s，1H)，7.89(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.45(app d，1H，J＝8.8Hz)，7.40(s，1H)，6.71(t，2H，J＝8.8Hz)，3.84(s，1H)，3.18(d，1H，J＝9.0Hz)，3.11(d，1H，J＝9.0Hz)，3.08(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.0Hz)，2.64(d，1H，J＝9.0Hz)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(s，3H)，1.75(d，1H，J＝9.0Hz)，1.67(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：430(MH+)。
                        合成实施例3
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-三氟甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-
        甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301721
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-三氟甲基-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#3；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.91(s，1H)，8.68(s，1H)，8.34(s，1H)，7.74(app d，1H，J＝8.8Hz)，7.40-7.37(m，2H)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，3.90(s，1H)，3.18(s，2H)，3.08(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.0Hz)，2.65(d，1H，J＝9.0Hz)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.0Hz)，1.67(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：484(MH+)。
                       合成实施例4
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基
         -2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#4；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.80(s，1H)，8.40(d，1H，J＝4.1Hz)，8.15(app d，1H，J＝9.1Hz)，7.43-7.38(m，2H)，6.79(d，1H，J＝9.1Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，1H)，3.21(d，1H，J＝9.0Hz)，3.17(d，1H，J＝9.0Hz)，3.10(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.0Hz)，2.66(d，1H，J＝9.0Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.76(d，1H，J＝9.0Hz)，1.67(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：434(MH+)。
                       合成实施例5
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-
           二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301731
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-氟-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#5；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.45(s，1H)，8.80(s，1H)，8.44(d，1H，J＝1.4和9.0hz)，7.58(dd，1H，J＝9.1和16Hz)，7.29(d，1H，J＝8.8hz)，6.80(d，1H，J＝9.1Hz)，6.68(app t，1H，J＝9.3Hz)，4.15(s，1H)，3.39(d，1H，J＝9.0Hz)，3.16(d，1H，J＝9.0Hz)，3.11(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.59(d，1H，J＝9.0Hz)，2.23(s，3H)，1.80(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：438(MH+)。
                      合成实施例6
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基
         -2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#6；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.3Hz)，8.26(s，H)，7.88(d，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.66(d，1H，J＝2.3和16.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，6.65(app t，1H，J＝10.0Hz)，4.13(s，1H)，3.37(app d，1H，J＝9.0Hz)，3.15(dd，1H，J＝2.6和9.0Hz)，3.08(s，6H)，2.70(d，1H，J＝9.0Hz)，2.59(d，1H，J＝9.0Hz)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：434(MH+)。
                      合成实施例7
4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮
             杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301742
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(N，N-二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#7；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.36(s，1H)，8.88(s，1H)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.19(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.64(d，1H，J＝2.3和16.8Hz)，7.35(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝5.3Hz)，6.75(d，1H，J＝9.1Hz)，6.65(app t，1H，J＝9.0Hz)，4.16(s，1H)，3.39(app d，1H，J＝9.0Hz)，3.18(app d，1H，J＝9.0Hz)，3.10(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.59(d，1H，J＝9.0Hz)，2.23(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：420(MH+)。
                       合成实施例8
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基
-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301751
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#8；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.49(app s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.70(app s，1H)，7.45(app s，2H)，7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，4.22(m，2H)，3.88(s，1H)，3.51(s，2H)，3.19(d，1H，J＝9.5Hz)，3.14(app d，1H，J＝9.5Hz)，3.10(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.5Hz)，2.65(d，1H，J＝9.5Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.76(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：444(MH+)。
                        合成实施例9
  4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟
-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301761
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#9；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.34(s，1H)，8.51(d，1H，J＝0.9Hz)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，7.67(d，1H，J＝17.4Hz)，7.60(d，1H，J＝0.9Hz)，7.31(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.68(app t，1H，J＝9.5Hz)，4.23-4.21(m，2H)，4.16(s，1H)，3.53-3.50(m，2H)，3.39(d，1H，J＝9.6Hz)，3.17(d，1H，J＝9.6Hz)，3.11(s，3H)，2.72(d，1H，J＝9.6Hz)，2.59(d，1H，J＝9.6Hz)，2.23(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.4Hz)，1.69(d，1H，J＝9.4Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：448(MH+)。
                       合成实施例10
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双
                环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BPA00001239949301762
A.基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#10；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.91(d，1H，J＝0.9Hz)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.26(d，1H，J＝9.1Hz)，7.48-7.44(m，2H)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.95(d，1H，J＝9.1Hz)，3.66-3.63(m，4H)，3.55-3.53(m，4H)，3.19(d，1H，J＝8.8Hz)，3.17(d，1H，J＝8.8Hz)，2.70(d，1H，J＝9.1Hz)，2.68(d，1H，J＝9.1Hz)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.1Hz)，1.69(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：459(MH+)。
B.或者，将[3-甲基-4-((1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基]胍TFA盐(45.4g)溶解于2-丙醇(200mL)中，并用40g固体K2CO3进行分次碱化。随着碱的加入，通过用水稀释分别的等分试样来测定pH[20g(pH 5)，25g(pH 7)，33g(pH 9)和40g(pH 10)]。将3-[3-(二甲基氨基-2-丙烯-1-酮)-6-(吗啉-4-基)]吡啶(10.5g，40.1mmol)和另外的2-丙醇(100mL)移入上述的灰白色碱化胍的非均质混合物中，并在120℃下加热回流。通过LC/MS监测反应进程。96小时后反应的分析结果表明胍、烯胺和预期产物分别为23％、6％和67％。将所得淡黄色非均质混合物冷却至环境温度，并用水(200mL)稀释。将搅拌后形成的淡黄色固体过滤，得到10.2g粗产物。将所收集的固体悬浮于水中，过滤并干燥，得到8.8g(47％)的为淡黄色粉末的4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#10；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.91(d，1H，J＝0.9Hz)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.26(d，1H，J＝9.1Hz)，7.48-7.44(m，2H)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.95(d，1H，J＝9.1Hz)，3.66-3.63(m，4H)，3.55-3.53(m，4H)，3.19(d，1H，J＝8.8Hz)，3.17(d，1H，J＝8.8Hz)，2.70(d，1H，J＝9.1Hz)，2.68(d，1H，J＝9.1Hz)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.1Hz)，1.69(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：98％；MS(m/e)：458(MH+)。
                       合成实施例11
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环
                [2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺
基本上采用合成实施例1中描述的方式之一，对实验参数进行非关键性变化，使用合适取代的起始材料和反应试剂，获得4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#11；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.91(s，1H)，8.38(d，1H，J＝5.3Hz)，8.24(d，1H，J＝8.8Hz)，7.67(d，1H，J＝16.4Hz)，7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(d，1H，J＝5.3Hz)，6.96(d，1H，J＝9.1Hz)，6.68(app t，1H，J＝9.9Hz)，4.16(s，1H)，3.69-3.67(m，4H)，3.58-3.57(m，4H)，3.41(d，1H，J＝9.1Hz)，3.17(d，1H，J＝9.1Hz)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.59(d，1H，J＝9.1Hz)，2.23(s，3H)，1.79(d，1H，J＝8.8Hz)，1.69(d，1H，J＝8.8Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：462(MH+)。
                    合成实施例12
通过与上述方法相似的方式，使用合适取代的起始材料和反应试剂，制备下列通式(Ia)化合物：
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#14，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.28(d，1H，J＝5.4Hz)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.48(bs，2H)，7.13(d，1H，J＝5.4Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，3.87(s，1H)，3.17(m，2H)，2.98(s，6H)，2.69(m，2H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.76(d，1H，J＝9.3Hz)，1.68(d，1H，J＝9.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：415(MH+)；
4-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#15，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.33(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.1Hz)，7.99(d，2H，J＝9.0Hz)，7.72(d，1H，J＝16.5Hz)，7.36(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18(d，1H，J＝5.1Hz)，6.74(m，3H)，4.21(s，1H)，3.47(m，2H)，3.21(m，1H)，2.99(s，6H)，2.80(bs，2H)，2.34(s，3H)，1.87(d，1H，J＝8.7Hz)，1.77(d，1H，J＝8.7Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：419(MH+)；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#16，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.40(s，1H)，8.91(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.4Hz)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，1H，J＝16.2Hz)，7.34(d，1H，J＝9.3Hz)，7.25(d，1H，J＝5.1Hz)，6.97(d，1H，J＝9.0Hz)，6.68(t，1H，J＝9.6Hz，J＝9.8Hz)，4.16(s，1H)，3.59(m，8H)，3.40(m，1H)，3.16(m，1H)，2.72(d，1H，J＝9.6Hz)，2.58(d，1H，J＝9.6Hz)，2.23(s，3H)，2.03(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.3Hz)，1.69(d，1H，J＝9.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：503(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#19，1H NMR(CD3OD，300MHz)8.68(m，1H)，8.41(m，2H)，7.99(m，1H)，7.68(m，1H)，7.25(m，2H)，6.80(m，1H)，4.57(s，1H)，4.27(s，1H)，3.80(m，2H)，4.46(m，1H)，3.24(s，1H)，2.93(s，3H)，2.66(m，3H)，2.30(m，2H)，1.55(s，6H)；MS(ES)476.19(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#20，1H NMR(CD3OD，300MHz)8.68(m，1H)，8.48(s，1H)，8.38(m，1H)，8.00(m，1H)，7.49(m，2H)，7.21(m，1H)，6.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.74(m，1H)，3.50(m，2H)，3.24(d，1H)，2.94(s，3H)，2.65(m，1H)，2.32(s，3H)，2.89(m，2H)，1.54(s，6H)；MS(ES)472.22(M+H)；
4-(1H-吲哚-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#21，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.26(b，1H)，8.36-8.34(m，1H)，8.20(b，1H)，7.79-7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.41(m，3H)，7.31(b，1H)，7.13-7.12(m，1H)，6.81-6.79(d，J＝9Hz，1H)，6.51(b，1H)，3.93(s，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.20-3.17(d，J＝9.9Hz，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.69(s，4H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：411(M+H)+；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#22，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.10-9.03(m，2H)，8.61(s，1H)，8.41-8.40(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.14-7.13(d，J＝4.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.83-6.81(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(b，1H)，3.95(b，1H)，3.46-3.43(m，2H)，3.22-3.19(d，J＝9.6Hz，1H)，2.96-2.84(m，2H)，2.44(s，3H)，2.33(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/z)：412(M+H)+；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#23，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.86(b，1H)，9.55-9.46(b，2H)，8.97(s，1H)，8.64(s，1H)，8.44-8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52-7.39(m，3H)，6.85(t，J＝18.7Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.5(b，1H)，4.23(b，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.33-3.29(b，1H)，3.06-3.03(b，1H)，2.82(b，3H)，2.33-2.29(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/z)：416(M+H)+；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#24，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.30(dd，J＝1.3和1.6Hz，1H)，8.16-8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.44(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.87(s，1H)，6.80-6.78(d，J＝7.9Hz，1H)，6.58-6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.53(s，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.17(s，6H)，3.00-2.97(d，J＝9.6Hz，1H)，2.79-2.76(d，J＝9.4Hz，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.30(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.59(b，2H)，1.11-1.06(m，3H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/z)：430(M+H)+；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#25，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.33-8.31(d，J＝5.2Hz，1H)，8.19-8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44-7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.97-6.90(m，2H)，6.80-6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69-6.66(d，J＝8.5Hz，1H)，3.95(s，1H)，3.82-3.81(m，4H)，3.64-3.61(m，5H)，3.43-3.40(d，J＝9.1Hz，1H)，3.21-3.17(d，J＝9.1Hz，1H)，3.01-2.98(d，J＝8.8Hz，1H)，2.80-2.78(d，J＝8.5Hz，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.30(s，3H)，1.91-1.89(m，2H)，1.12-1.07(m，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：472(M+H)+；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-((乙基氨基)羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#26，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.86(s，1H)，8.33(dd，J＝1.3和1.3Hz，1H)，8.19(d，J＝9.4Hz，1H)，7.47(d，J＝8.5Hz，1H)，7.29，(s，1H)，6.98(d，J＝6.6Hz，1H)，6.91-6.79(m，2H)，6.69(d，J＝9.1Hz，1H)，4.64(s，1H)，4.15(s，1H)，4.04(s，1H)，3.82(d，J＝3.5Hz，4H)，3.64-3.61(m，4H)，3.52(d，J＝7.9Hz，1H)，3.44-3.24(m，3H)，2.28(s，3H)，2.03(d，J＝9.9Hz，1H)，1.88(d，J＝8.8Hz，1H)，1.56(b，2H)，1.16-1.11(m，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：515(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#27，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.22(s，1H)，8.64-8.62(m，1H)，8.36(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.23(d，J＝4.9Hz，1H)，6.82-6.77(m，1H)，4.52(s，1H)，4.12(s，1H)，3.90-3.87(d，J＝7.1Hz，1H)，3.71(d，J＝5.7Hz，1H)，3.07-3.02(m，1H)，2.18(s，3H)，1.88-1.73(m，1H)，1.38-1.35(m，8H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：459(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(乙基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#28，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.31(s，1H)，8.68(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.92(s，1H)，7.49-7.40(m，2H)，7.30(d，J＝5.2Hz，1H)，6.83(t，J＝15.9Hz，1H)，4.68(b，1H)，4.18(d，J＝19.5Hz，1H)，3.51-3.38(m，2H)，3.14-3.05(m，1H)，2.19(s，6H)，1.93-1.77(m，2H)，1.42(s，6H)，0.99-0.92(m，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：514(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#29，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.47(s，1H)，9.36(s，1H)，8.73(t，J＝3.3Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.01(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，7.34-7.32(m，1H)，6.88(d，J＝6.8Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.15(s，1H)，3.41-3.22(m，4H)，2.96(d，J＝1.6Hz，3H)，2.21(d，J＝1.9Hz，3H)，1.92-1.80(m，2H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：536(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#30，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝3.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.87(s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.00(d，J＝4.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.26Hz，1H)，3.94(b，1H)，3.53(b，1H)，3.39(d，J＝9.3Hz，1H)，3.22(d，J＝9.0Hz，1H)，2.94(b，4H)，2.29(s，3H)，1.89(d，J＝6.6Hz，2H)，1.54(s，6H)，1.09(m，3H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：486(M+H)+；
4-(3′-氧代-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7′-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#31，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.72(s，1H)，7.45-7.36(m，3H)，7.00(d，J＝4.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.41(d，J＝4.9Hz，2H)，3.22(d，J＝8.5Hz，1H)，2.93-2.82(m，3H)，2.67(b，4H)，2.41-2.26(m，6H)，2.01-1.84(m，3H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/z)：484(M+H)+；
4-(3′-氧代-3′，4′-二氢螺[环丁烷-1，2′-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪]-7′-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#32，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.39(d，J＝4.9Hz，1H)，7.96(d，J＝13.7Hz，2H)，7.49-7.37(m，2H)，7.00(d，J＝5.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.53(s，1H)，3.39(d，J＝9.0Hz，1H)，3.22(d，J＝9.0Hz，1H)，2.98(d，J＝9.3Hz，2H)，2.80(d，J＝9.3Hz，1H)，2.66-2.51(m，5H)，2.37-2.25(m，5H)，2.03-1.84(m，3H)，1.09(t，J＝13.7Hz，3H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/z)：498(M+H)+；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#33，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.30(s，1H)，9.01(d，J＝1.6Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55-7.50(m，2H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝3.3Hz，1H)，4.52(s，1H)，4.14(s，1H)，3.92(d，J＝7.1Hz，2H)，3.73(d，J＝5.7Hz，2H)，3.08(d，J＝9.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.90-1.78(m，2H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/z)：399(M+H)+；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#34，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.30(s，1H)，9.02(t，J＝9.6Hz，1H)，8.68(t，J＝9.9Hz，1H)，8.43(t，J＝5.2Hz，1H)，7.55(m，4H)，7.38(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.57-6.52(m，1H)，3.96-2.85(m，7H)，2.22-2.19(m，4H)，1.77(b，2H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/z)：480(M+H)+；
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#35，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.18(b，1H)，8.95(t，J＝8.2Hz，1H)，8.59(d，J＝1.9Hz，1H)，8.33(d，J＝5.2Hz，1H)，7.46-7.37(m，4H)，7.28(d，J＝5.5Hz，1H)，6.68(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝3.5Hz，1H)，3.82(b，1H)，2.81(d，J＝7.4Hz，1H)，2.62(d，J＝8.8Hz，1H)，2.41(b，2H)，2.27(d，J＝6.3Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.65-1.63(m，3H)，0.71(b，1H)，0.33-0.30(m，2H)，0.00-01(m，2H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/z)：452(M+H)+；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#36，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.21(b，1H)，8.90(b，1H)，8.37-8.34(m，1H)，8.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(b，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.98-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，3.95(b，1H)，3.70(b，4H)，3.57(b，4H)，2.97(b，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.21-2.20(m，5H)，1.77(b，3H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/z)：526(M+H)+；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(环丙基)甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#37，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.18(b，1H)，8.89(b，1H)，8.35-8.22(m，2H)，7.46-7.42(d，J＝12.1Hz，2H)，7.21-7.19(m，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H)，3.88(b，1H)，3.68(b，4H)，3.57(b，4H)，3.15(s，2H)，2.87(d，J＝8.8Hz，1H)，2.69(d，J＝9.3Hz，1H)，2.48(b，1H)，2.34(d，J＝5.7Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.71(d，J＝6.3Hz，2H)，0.78(b，1H)，0.40(t，J＝7.7Hz，2H)，0.06(b，2H)；LCMS：纯度：98％；MS(m/z)：498(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(氨基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#38，1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.50(d，J＝7.7Hz，1H)，9.47(b，1H)，8.73(d，J＝6.33Hz，1H)，8.46(t，J＝13.2Hz，1H)，8.02(d，J＝7.1Hz，1H)，7.53-7.33(m，4H)，6.94(b，3H)，4.23(d，J＝7.7Hz，2H)，3.37(m，4H)，1.92-1.85(m，2H)，1.47-1.38(m，8H)；LCMS：纯度：100％；MS(m/z)：537(M+H)+；
4-(3-氟-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#39，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.68(s，1H)，8.55(dd，1H，J＝1.4和4.9Hz)，8.15(d，1H，J＝4.9Hz)，7.62(d，1H，J＝15.4Hz)，7.31-7.28(m，2H)，7.15-7.14(m，1H)，6.67(t，1H，J＝9.1Hz)，4.15(s，1H)，3.73-3.71(m，4H)，3.39-3.37(m，5H)，3.15(app d，1H，J＝6.1Hz)，2.70(d，1H，J＝9.0Hz)，2.57(d，1H，J＝9.0Hz)，2.22(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.0Hz)，1.68(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：480(MH+)；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#40，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.02(s，2H)，8.26(d，1H)，7.45(d，2H)，7.08(d，1H)，6.63(d，2H)，4.31(s，1H)，3.89(m，4H)，3.75(m，4H)，3.45(m，2H)，2.81(m，2H)，2.65(m，2H)，2.39(m，2H)，2.37(s，3H)，1.98(m，2H)；LCMS(m/z)：445.54(MH+)；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#41，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.02(s，2H)，8.54(s，1H)，8.29(d，1H)，7.38(m，1H)，7.08(d，1H)，6.87(d，1H)，4.00(s，1H)，3.89(m，4H)，3.75(m，4H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.25(m，1H)，3.04(m，1H)，2.86(m，1H)，2.65(m，1H)，2.49(s，3H)，2.29(m，3H)，1.96(m，2H)；LCMS(m/z)：459.57(MH+)；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#42，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.02(s，2H)，8.32(m，1H)，7.96(m，1H)，7.38(m，1H)，7.12(m，1H)，6.80(m，1H)，4.58(s，1H)，4.07(m，1H)，3.85(m，2H)，3.81(m，1H)，3.76(m，2H)，3.36(m，1H)，3.34(s，3H)，3.00(m，1H)，2.86(m，1H)，2.66(m，1H)，2.29(m，2H)，2.20(m，2H)，2.01(m，1H)，1.89(m，1H)；LCMS(m/z)：446.39(MH+)；
4-(2-(吗啉-4-基)嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#43，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.03(s，2H)，8.53(s，1H)，8.33(d，1H)，7.57(m，1H)，7.23(d，1H)，7.13(d，1H)，6.74(m，1H)，4.46(s，1H)，3.90(m，4H)，3.76(m，4H)，3.66(m，1H)，3.40(m，1H)，3.36(m，1H)，3.14(m，1H)，2.96(m，1H)，2.57(m，1H)，2.52(s，3H)，2.04(m，2H)；LCMS(m/z)：463(MH+)；
4-(2-((环丙基)羰基氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#44，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.17(s，2H)，8.36(s，1H)，7.41(d，1H)，7.18(m，1H)，7.08(d，1H)，6.80(d，1H)，4.30(s，1H)，4.16(m，1H)，4.05(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58(m，1H)，3.32(m，1H)，2.89(s，3H)，2.47(m，1H)，2.65(m，1H)，2.26(m，3H)，2.21(m，1H)，1.13(m，2H)，0.92(m，2H)；LCMS(m/z)：457(MH+)；
4-(4-(4，5-二氢噻唑-2-基氨基甲酰基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#45，LCMS(m/z)：500(MH+)；
4-(4-(1，1-二甲基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#46，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.34(m，2H)，8.04(m，2H)，7.56(m，1H)，7.53(m，2H)，7.20(m，1H)，6.97(m，1H)，4.25(d，2H)，3.80(m，1H)，3.5(m，2H)，2.97(m，3H)，2.30(m，6H)，1.36(m，9H)；LCMS(m/z)：428(MH+)；
4-(4-(吗啉-4-基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐，化合物#47，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.54-9.42(2H，m)，8.39(1H，d，J＝5.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝16.4，2.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.27(1H，d，J＝5.2Hz)，7.05(2H，d，J＝9.1Hz)，6.84(1H，t，J＝9.6Hz)，4.48(1H，s)，4.27(H，s)，3.79-3.67(6H，m)，3.34(1H，d，J＝10.7Hz)，3.26(4H，app.t，J＝4.7Hz)，3.09(1H，d，J＝11.6Hz)，2.87(2H，d，J＝5.0Hz)，2.82(1H，d，J＝5.0Hz)，2.35(1H，d，J＝11.0Hz)，2.11(1H，d，J＝11.0Hz)；MS：461(M+H)+；
4-(4-((甲基)氨基羰基甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐，化合物#48，1H NMR(CD3OD)：δ8.32(1H，d，J＝6.1Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(3H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝6.1Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，4.32(2H，br s)，3.98(1H，d，J＝11.3Hz)，3.60(2H，s)，3.52(2H，d，J＝9.4Hz)，3.18(1H，d，J＝11.6Hz)，3.00(3H，s)，2.75(3H，s)，2.40-2.28(5H，m)；MS：443(M+H)-TFA+；
4-(4-((环丙基)氨基羰基-甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#49，1H NMR(CD3OD)：δ8.31(1H，d，J＝6.1Hz)，8.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47-7.43(5H，m)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(2H，d，J＝7.2Hz)，3.99(1H，d，J＝11.0Hz)，3.60-3.47(4H，m)，3.18(1H，d，J＝11.8Hz)，3.00(3H，s)，2.71-2.66(1H，m)，2.40-2.28(5H，m)，0.77-0.71(2H，m)，0.53-0.48(2H，m)；MS：469(M+H)+；
4-(6-(甲基氨基羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#50，1H NMR(CD3OD)：δ9.31-9.30(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.51-8.44(2H，m)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.2Hz)，7.33(1H，d，J＝5.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，4.26(2H，d，J＝11.6Hz)，3.77(1H，d，J＝11.3Hz)，3.54(1H，d，J＝11.3Hz)，3.45(1H，dd，J＝11.4，2.6Hz)，3.26(1H，dd，J＝11.3，2.2Hz)，3.00(3H，s)，2.97(3H，s)，2.32(3H，s)，2.30(2H，d，J＝2.8Hz)；MS：430(M+H)+；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·TFA盐，化合物#51x，1H NMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)，9.44(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.9Hz)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)，8.29(1H，s)，7.59-7.51(2H，m)，7.34(1H，d，J＝5.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，4.28-4.22(2H，m)，3.43-3.38(2H，m)，3.06-2.87(7H，m)，2.61-2.53(4H，m)，2.34-2.08(3H，m)，MS：442(M+H)-TFA+；
4-(5-((吗啉-4-基)羰基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺·双TFA盐，化合物#52，1H NMR(CD3OD)：δ9.36(1H，d，J＝2.2Hz)，8.74(1H，d，J＝1.9Hz)，8.59(1H，dd，J＝2.2，1.9Hz)，8.49(1H，d，J＝5.2Hz)，8.47(1H，s)，7.53-7.50(2H，m)，7.37(1H，d，J＝5.2Hz)，6.97(1H，d，J＝9.4Hz)，4.27(2H，d，J＝11.0Hz)，3.80-3.66(8H，m)，3.54(2H，d，J＝11.6Hz)，3.47(2H，dd，J＝11.6，2.5Hz)，2.97(3H，s)，2.33(3H，s)，2.30(2H，br s)；MS：486(M+H)+；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#53，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.50(1H，s)，9.69(1H，s)，8.73(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.2Hz)，8.13(1H，d，J＝1.9Hz)，8.03(1H，s)，7.78(1H，d，J＝9.4Hz)，7.43(1H，d，J＝5.0Hz)，7.01(1H，d，J＝9.1Hz)，4.71(1H，s)，4.36(1H，s)，3.98(1H，d，J＝9.1Hz)，3.72(2H，d，J＝10.7Hz)，3.12(1H，d，J＝10.7Hz)，2.86(2H，d，J＝4.4Hz)，2.80(1H，br s)，2.41(1H，d，J＝11.8Hz)，2.18(1H，d，J＝10.7Hz)，1.47(6H，s)；MS：483(M+H)+；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#59，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：476(MH+)；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#60，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#67，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)；
5-甲基-4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#68，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：476(MH+)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#69，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：487(MH+)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#70，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：505(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#71，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.81(s，1H)，9.23(s，1H)，8.95(m，1H)，8.52(s，1H)，7.88(m，3H)，7.24(d，1H，J＝3.6Hz)，4.29(s，1H)，3.82(s，2H)，3.69(s，2H)，3.20(m，2H)，2.98(s，4H)，2.77(s，2H)，2.70(s，2H)，1.95(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：476(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#72，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.92(d，1H，J＝2.4Hz)，8.37(d，1H，J＝5.4Hz)，8.25(m，1H)，7.54(m，2H)，7.24(d，1H，J＝5.4Hz)，6.95(d，1H，J＝9.3Hz)，6.85(d，1H，J＝9.3Hz)，4.07(s，1H)，3.69(m，4H)，3.58(m，4H)，3.32(m，4H)，2.65(s，3H)，2.19(s，3H)，1.95(m，2H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：458(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#73，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：476(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#74，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：462(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#75，1H NMR(DMSO-d6)：δ8.92(d，1H，J＝2.1Hz)，8.38(d，1H，J＝5.1Hz)，8.25(m，1H)，7.56(m，3H)，7.25(d，1H，J＝4.8Hz)，6.95(d，1H，J＝9.3Hz)，3.68(m，4H)，3.58(m，4H)，3.31(m，8H)，2.91(s，2H)，2.31(s，3H)，0.87(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：514(MH+)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#76，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#77，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：526(MH+)；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#78，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：470(MH+)；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#79，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：474(MH+)；
4-(6-(苄基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#80，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：478(MH+)；
4-(6-(苄基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#81，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：482(MH+)；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#82，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：532(MH+)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#83，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：476(MH+)；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#84，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：475(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#85，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：518(MH+)；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#86，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：430(MH+)；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#87，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：434(MH+)；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#88，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：486(MH+)；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#89，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：490(MH+)；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#90，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：534(MH+)；
4-(6-(苄基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#91，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：538(MH+)；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#92，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：431(MH+)；
4-(2-(丙基)氨基嘧啶-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#93，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：435(MH+)；
4-(6-(环己基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#94，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：524(MH+)；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#95，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：451(MH+)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#96，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：470(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#97，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：512(MH+)；
4-(3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#98，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：484(MH+)；
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#99，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：535(MH+)；
4-(6-((2-(环丙基磺酰基)氨基乙基)-氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#100，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：522(MH+)；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#101，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：455(MH+)；
4-(5-(甲基)磺酰基吡啶-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#102，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：505(MH+)；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#103，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.29(s，1H)，8.42(m，1H)，8.06(m，1H)，7.96(s，1H)，7.64(m，2H)，7.55(m，1H)，7.49(m，1H)，7.27(m，1H)，6.99(m，1H)，4.29(m，2H)，3.79(m，1H)，3.52(m，3H)，2.99(s，3H)，2.32(m，5H)；MS(ES)412.0(M+H)；
4-(4-(5-(4-二甲基氨基苯基)噁唑-2-基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#104，1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.32(m，1H)，8.22(m，2H)，8.06(m，2H)，7.61(m，2H)，7.43(m，4H)，6.98(m，3H)，4.31(m，2H)，3.98(m，1H)，3.52(m，2H)，3.17(m，1H)，3.05(m，9H)，2.33(m，5H)；MS(ES)558.1(M+H)；
4-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#105，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ7.98(m，1H)，7.51(m，1H)，7.44(s，1H)，7.37(m，1H)，7.28(m，2H)，7.03(m，1H)，6.93(m，1H)，6.76(m，1H)，4.34(m，2H)，3.98(m，1H)，3.85(s，3H)，3.54(m，3H)，2.99(s，3H)，2.32(m，5H)；MS(ES)441.1(M+H)；
4-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#106，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.10(m，1H)，8.35(m，1H)，8.20(m，1H)，7.92(m，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，1H)，7.40(m，3H)，7.27(m，1H)，7.03(m，1H)，4.34(m，2H)，3.98(m，1H)，3.54(m，2H)，3.18(m，1H)，2.99(s，3H)，2.32(m，5H)；MS(ES)472.0(M+H)；
4-(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#107，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.41(s，1H)，8.73(s，1H)，8.47(m，2H)，7.96(m，1H)，7.53(m，3H)，7.02(m，1H)，4.31(m，2H)，4.21(s，3H)，3.97(m，1H)，3.51(m，2H)，3.19(m，1H)，2.99(s，3H)，2.34(m，5H)；MS(ES)426.1(M+H)；
4-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#108，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.17(m，1H)，8.01(m，1H)，7.56(m，1H)，7.39(m，5H)，7.01(m，1H)，4.32(m，2H)，3.97(m，1H)，3.53(m，2H)，3.16(m，1H)，2.99(s，3H)，2.31(m，5H)；MS(ES)436.1(M+H)；
4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#109，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.75(s，1H)，8.26(m，2H)，7.79(m，2H)，7.46(m，2H)，7.23(m，2H)，7.00(m，1H)，6.93(m，1H)，4.22(m，2H)，3.73(m，1H)，3.53(m，1H)，3.33(m，1H)，3.22(m，1H)，2.94(s，3H)，2.28(m，5H)；MS(ES)456.0(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#110，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.87(m，1H)，8.58(m，1H)，8.50(m，1H)，7.81(m，2H)，7.60(m，1H)，7.36(m，2H)，4.80(m，2H)，3.85(m，4H)，3.76(m，4H)，2.57(s，3H)，2.22(m，4H)，1.98(m，4H)；MS(ES)443.1(M+H)；
4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#111，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.48(m，1H)，8.64(m，2H)，8.05(m，1H)，7.90(m，2H)，7.64(m，1H)，7.46(m，1H)，4.31(m，2H)，3.97(m，1H)，3.50(m，2H)，3.18(m，1H)，2.99(s，3H)，2.30(m，5H)；MS(ES)398.1(M+H)；
4-(6-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#112，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.47(m，1H)，8.66(m，2H)，8.03(m，1H)，7.87(m，2H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，4.81(m，2H)，2.57(s，3H)，2.22(m，4H)，1.98(m，4H)；MS(ES)383.0(M+H)；
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#113，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.25(m，3H)，7.41(m，3H)，7.02(m，2H)，4.32(m，2H)，3.98(m，1H)，3.54(m，2H)，3.18(m，1H)，2.99(m，5H)，2.33(m，5H)；MS(ES)427.0(M+H)；
4-(5-氰基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#114，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.82(m，2H)，7.42(m，4H)，6.97(m，2H)，4.30(m，2H)，3.97(m，1H)，3.49(m，2H)，3.17(m，1H)，2.98(s，3H)，2.30(m，5H)；MS(ES)398.1(M+H)；
4-(6-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#115，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.49(m，1H)，8.72(m，1H)，8.51(m，1H)，8.36(m，1H)，7.53(m，2H)，7.40(m，1H)，6.98(m，1H)，4.29(m，2H)，3.96(m，1H)，3.49(m，2H)，3.16(m，1H)，2.65(s，3H)，2.32(m，5H)；MS(ES)441.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#116，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.79(m，1H)，8.39(m，1H)，8.31(m，1H)，7.86(m，1H)，7.59(m，1H)，7.29(m，1H)，7.12(m，1H)，6.87(m，1H)，4.04(m，2H)，3.80(m，4H)，3.58(m，8H)，2.07(m，5H)；MS(ES)497.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#117，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.83(m，1H)，8.41(m，1H)，8.32(m，1H)，7.88(m，1H)，7.60(m，1H)，7.34(m，1H)，7.17(m，1H)，6.93(m，1H)，4.55(m，2H)，4.04(m，3H)，3.82(m，5H)，3.73(m，4H)，2.96(s，3H)，2.01(m，2H)；MS(ES)533.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#118，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.83(m，1H)，8.49(m，1H)，8.39(m，1H)，8.00(m，1H)，7.74(m，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，6.98(m，1H)，4.83(m，1H)，4.41(m，1H)，4.05(m，3H)，3.85(m，4H)，3.74(m，4H)，3.65(m，1H)，3.00(s，3H)，2.39(m，2H)；MS(ES)469.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#119，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.83(m，1H)，8.49(m，1H)，8.40(m，1H)，8.01(m，1H)，7.75(m，1H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，6.99(m，1H)，4.57(m，1H)，4.08(m，1H)，3.81(m，11H)，3.46(m，1H)，2.33(m，2H)，1.76(m，8H)；MS(ES)523.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#120，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.93(m，1H)，8.40(m，1H)，8.29(m，1H)，7.74(m，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，3.97(m，1H)，3.82(m，4H)，3.69(m，9H)，3.37(m，1H)，3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ES)458.1(M+H)；
4-(2-氧代二氢吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#121，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.20(m，3H)，7.44(m，3H)，7.12(m，2H)，3.95(m，1H)，3.60(m，5H)，3.36(m，1H)，3.10(m，4H)，2.37(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ES)427.0(M+H)；
(1-甲基苯并咪唑-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#122，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.40(m，2H)，8.24(m，1H)，8.14(m，1H)，7.76(m，1H)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，7.39(m，1H)，7.14(m，1H)，3.99(s，3H)，3.94(m，1H)，3.60(m，5H)，3.36(m，1H)，3.14(m，2H)，2.38(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ES)426.1(M+H)；
4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#123，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.30(m，1H)，8.45(m，1H)，8.39(m，1H)，8.07(m，1H)，7.96(m，1H)，7.60(m，3H)，7.30(m，1H)，7.15(m，1H)，3.95(m，1H)，3.60(m，5H)，3.36(m，1H)，3.14(m，2H)，2.37(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ES)412.1(M+H)；
4-(2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮-6-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#124，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.36(m，1H)，7.75(m，3H)，7.33-6.77(m，4H)，4.63(s，2H)，4.59(s，1H)，4.31(s，1H)，3.92(m，2H)，3.41(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(s，3H)，2.33(m，2H)；MS(ES)447.09(M+H)；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#125，1H NMR(CD3OD，300MHz)8.80(m，1H)，8.39(m，1H)，8.01(m，2H)，7.55(m，2H)，7.26(m，1H)，6.98(m，1H)，4.63(s，1H)，4.31(s，1H)，4.25(s，1H)，3.50(m，4H)，3.28(m，2H)，2.99(s，3H)，2.32(m，5H)，1.54(m，6H)；MS(ES)486.21(M+H)；
4-(2，2，4-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#126，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.75(m，1H)，8.39(m，2H)，7.96(m，1H)，7.65(m，1H)，7.25(m，2H)，6.79(m，1H)，4.57(s，1H)，4.29(s，1H)，3.84(m，2H)，3.48(m，5H)，3.30(m，6H)，2.94(m，3H)，2.30(m，2H)；MS(ES)490.19(M+H)；
4-(5-(3-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#127，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.00(m，1H)，8.31(m，2H)，7.57(m，2H)，7.31(m，1H)，6.85(m，1H)，4.64(s，1H)，4.45(m，2H)，4.33(s，1H)，4.29(s，1H)，3.96(m，2H)，3.45(m，1H)，3.19(m，1H)，3.07(m，1H)，2.98(s，3H)，2.74(m，2H)，2.35(m，2H)，1.19-1.26(m，4H)，1.00(d，J＝5.4Hz，3H)；MS(ES)475.48(M+H)；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#128，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.42(m，2H)，8.10(m，2H)，7.75(m，3H)，7.25(m，2H)，4.57(s，1H)，4.26(s，1H)，3.81(m，2H)，3.46(m，2H)，2.93(s，3H)，2.29(m，2H)，1.34(s，9H)；MS(ES)475.12(M+H)；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#129，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.34(m，2H)，8.10(m，2H)，7.72(m，2H)，7.51(m，2H)，7.22(m，1H)，6.95(m，1H)，4.29(s，1H)，4.22(s，1H)，3.76(m，2H)，3.47(m，2H)，2.97(m，3H)，2.31(m，5H)，1.32(s，9H)；MS(ES)471.15(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#130，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.68(m，1H)，8.48(m，1H)，8.39(m，1H)，7.49(m，2H)，7.27(m，1H)，6.96(m，1H)，4.23(m，2H)，3.72(m，1H)，3.50(m，2H)，3.26(m，1H)，2.95(s，3H)，2.66(m，1H)，2.32(s，3H)，2.30(m，2H)，1.54(s，6H)；MS(ES)472.22(M+H)；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#132，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.02(m，1H)，8.42(m，2H)，8.21(m，2H)，7.52(m，2H)，7.23(m，1H)，6.97(m，1H)，4.29(s，1H)，4.30(s，1H)，4.24(s，1H)，3.77(m，1H)，3.52(m，2H)，2.97(s，3H)，2.31(m，5H)，2.21(s，3H)；MS(ES)430.07(M+H)；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#133，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.50-8.15(m，6H)，8.00(m，1H)，7.73(m，1H)，7.39(m，4H)，6.83(m，1H)，4.61(s，1H)，4.32(s，1H)，3.92(m，3H)，3.44(m，1H)，3.18(m，1H)，2.97(s，3H)，2.37(m，2H)；MS(ES)496.05(M+H)；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#134，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.45-7.96(m，8H)，7.50(m，4H)，6.99(m，1H)，4.61(s，1H)，4.30(m，2H)，3.98(m，1H)，3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.99(s，3H)，2.33(m，5H)；MS(ES)492.08(M+H)；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#135，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.36(m，1H)，8.13(m，2H)，7.65(m，2H)，7.32(m，3H)，6.83(m，1H)，4.62(s，1H)，4.32(s，1H)，3.92(m，2H)，3.39(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(s，3H)，2.97(s，3H)，2.34(m，2H)；MS(ES)469.03(M+H)；
4-(4-(甲基磺酰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#136，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.21(m，3H)，7.39(m，5H)，7.01(m，1H)，4.34(m，2H)，3.99(m，1H)，3.77(m，1H)，3.53(m，2H)，3.20(m，1H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)，2.66(m，1H)，2.33(m，5H)；MS(ES)465.05(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#137，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.67(m，1H)，8.48(m，1H)，8.39(m，2H)，7.98(m，1H)，7.54(m，2H)，7.20(m，1H)，6.69(m，2H)，4.63(s，1H)，4.33(s，1H)，3.72(m，2H)，3.37(m，1H)，3.24(m，1H)，2.93(s，3H)，2.34(s，2H)，1.54(s，6H)；MS(ES)458.21(M+H)；
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#139，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.28(m，1H)，8.18(m，1H)，8.03(m，2H)，7.55(m，3H)，7.13(m，2H)，6.69(m，2H)，4.64(s，1H)，4.35(s，1H)，3.77(m，2H)，3.36(m，2H)，2.95(s，3H)，2.61(m，1H)，2.35(m，3H)，0.76(m，1H)，0.53(m，3H)；MS(ES)456.52(M+H)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#141，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.10(m，1H)，8.51(m，2H)，8.39(m，1H)，7.49(m，2H)，7.31(m，1H)，6.99(m，1H)，4.28(m，4H)，3.97(m，6H)，3.48(m，4H)，3.34(m，1H)，3.21(m，1H)，2.99(s，3H)，2.32(m，6H)；MS(ES)515.72(M+H)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#142，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.10(m，1H)，8.51(m，1H)，8.36(m，2H)，7.52(m，2H)，7.32(m，1H)，6.73(m，1H)，4.66(s，1H)，4.36(s，1H)，4.26(s，1H)，4.12-3.78(m，6H)，3.46(m，4H)，3.21(m，2H)，2.97(s，3H)，2.33(m，3H)；MS(ES)501.06(M+H)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#143，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.05(m，1H)，8.51(m，1H)，8.24(m，2H)，7.66(m，1H)，7.29(m，2H)，6.80(m，1H)，4.66(s，1H)，4.59(m，1H)，4.31(s，1H)，3.80(m，6H)，3.50(m，1H)，3.26(m，2H)，2.96(s，3H)，2.64(m，4H)，2.32(m，3H)；MS(ES)519.06(M+H)；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#147，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.03(m，1H)，8.42(m，2H)，8.22(m，2H)，7.41(m，1H)，7.20(m，1H)，6.88(m，1H)，4.58(s，1H)，4.17(s，1H)，4.05(m，1H)，3.82(m，1H)，3.23(m，2H)，2.28(m，3H)，2.21(s，3H)，2.03(m，1H)，1.91(m，1H)；MS(ES)416.97(M+H)；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#148，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.65(m，1H)，8.38(m，2H)，8.06(m，1H)，7.40(m，2H)，7.14(m，1H)，6.89(m，1H)，4.65(s，1H)，4.23(s，1H)，4.19(m，1H)，3.70-3.36(m，3H)，2.65(s，3H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.14-1.89(m，2H)，1.14(m，2H)；MS(ES)430.02(M+H)；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#149，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.03(m，1H)，8.39(m，2H)，8.22(m，2H)，7.42(m，2H)，7.21(m，1H)，6.91(m，1H)，4.65(s，1H)，4.25(s，1H)，3.68-3.32(m，5H)，2.66-2.32(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.08-1.82(m，2H)，1.14(m，2H)；MS(ES)472.06(M+H)；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#150，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.68(m，1H)，8.28(m，2H)，8.09(m，1H)，7.41(m，2H)，7.09(m，1H)，6.75(m，1H)，4.65(s，1H)，4.20(m，1H)，4.19(m，1H)，3.71-3.39(m，3H)，2.66-2.39(m，2H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，2.13-1.88(m，2H)，1.14(m，2H)；MS(ES)451.99(M+H)；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#151，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.96(m，1H)，8.43(m，1H)，8.30(m，1H)，7.54(m，2H)，7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，6.97(m，1H)，4.30(s，1H)，4.25(s，1H)，3.80-3.37(m，3H)，3.23(m，2H)，2.98(s，3H)，2.66(m，2H)，2.32(brs，6H)；MS(ES)466.03(M+H)；
4-(6-(2-(二甲基氨基)乙酰氨基)-吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#152，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.52(m，1H)，8.31(m，1H)，8.20(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(m，2H)，6.96(m，1H)，4.31(s，1H)，4.24(s，1H)，3.91-3.48(m，5H)，2.99(s，3H)，2.83(s，3H)，2.65(s，3H)，2.32(m，6H)；MS(ES)473.04(M+H)；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#153，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.94(m，1H)，8.39(m，3H)，7.62(m，1H)，7.22(m，3H)，6.78(m，1H)，4.56(s，1H)，4.29(s，1H)，3.79-3.43(m，5H)，2.93(m，2H)，2.66(m，1H)，2.30(m，3H)；MS(ES)469.99(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#155，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.90(m，1H)，8.49(m，1H)，8.25(m，2H)，7.59(m，2H)，7.13(m，1H)，6.94(m，1H)，6.87(m，1H)，3.93(m，2H)，3.78(m，4H)，3.61(m，6H)，3.13(m，2H)，2.81(s，3H)，2.19(m，4H)；MS(ES)458.03(M+H)；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#156，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.90(m，1H)，8.36(m，3H)，7.75(m，1H)，7.56(m，2H)，7.13(m，2H)，6.91(m，2H)，3.97(m，2H)，3.72(m，2H)，3.19(m，2H)，2.83(s，3H)，2.25(m，5H)；MS(ES)466.03(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#157，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.67(m，1H)，8.38(m，1H)，7.99(m，1H)，7.59(m，2H)，7.21(m，1H)，6.95(m，2H)，3.97(m，2H)，3.68(m，2H)，3.17(m，3H)，2.85(s，3H)，2.65(m，1H)，2.22(m，4H)，1.55(s，6H)；MS(ES)472.09(M+H)；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#158，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.87(m，1H)，8.28(m，2H)，8.15(m，1H)，7.58(m，2H)，7.09(m，1H)，6.93(m，2H)，6.65(m，1H)，4.03(m，2H)，3.68(m，2H)，3.25(m，3H)，2.89(s，3H)，2.64(m，1H)，2.23(m，4H)；MS(ES)388.04(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#159，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.27(m，3H)，7.51(m，2H)，7.15(m，2H)，6.86(m，1H)，3.80(m，4H)，3.60(m，7H)，3.46(m，4H)，3.30(m，2H)，2.41(m，2H)，2.35(s，3H)，2.07(m，2H)；MS(ES)472.12(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#160，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.64(m，1H)，8.47(m，1H)，8.38(m，1H)，7.95(m，1H)，7.51(m，2H)，7.14(m，2H)，3.51-3.43(m，9H)，2.40(m，2H)，2.34(s，3H)，2.34(m，2H)，1.54(s，6H)；MS(ES)486.11(M+H)；
4-(4-((吡啶-2-基)氨基羰基)苯基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#161，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.47-8.22(m，4H)，8.10(m，3H)，7.84(m，1H)，7.60(m，2H)，7.35-7.15(m，3H)，3.61-3.48(m，9H)，2.44(m，2H)，2.37(s，3H)，2.12(m，2H)；MS(ES)506.06(M+H)；
4-(4-(乙酰氨基)苯基)-N-(4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#162，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.34(m，1H)，8.10(m，2H)，7.66(m，4H)，7.19(m，1H)，6.95(m，2H)，3.99(m，2H)，3.68(m，2H)，3.13(m，2H)，2.86(s，3H)，2.23(m，4H)，2.16(s，3H)；MS(ES)429.32(M+H)；
4-(2-(二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#163，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.37(m，1H)，7.53(m，1H)，7.46(m，2H)，7.29(m，1H)，6.95(m，1H)，4.31(s，1H)，4.23(s，1H)，3.56(m，6H)，2.99(s，3H)，2.31(brs，5H)，1.27(m，8H)；MS(ES)450.30(M+H)；
4-(2-(二乙基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#164，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.47(m，1H)，8.38(m，1H)，7.70(m，1H)，7.45(m，1H)，7.29(m，2H)，6.77(m，1H)，4.54(s，1H)，4.23(s，1H)，3.60(m，5H)，3.03(m，1H)，2.91(s，3H)，2.29(m，2H)，1.27(m，8H)；MS(ES)454.00(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺。化合物#165，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.70(m，1H)，8.42(m，1H)，8.01(m，1H)，7.56(m，2H)，7.27(m，3H)，4.01(brs，2H)，3.25-3.10(m，3H)，2.89(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(m，5H)，1.55(s，6H)；MS(ES)486.08(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#166，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.88(m，1H)，8.42(m，1H)，8.31(m，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，1H)，7.21(m，2H)，4.03(brs，2H)，3.85-3.74(m，7H)，3.34(m，1H)，3.12(m，2H)，2.89(s，3H)，2.67(s，3H)，2.40(m，6H)；MS(ES)472.13(M+H)；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#167，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.39(m，1H)，8.15(m，2H)，7.56(m，2H)，7.34(m，2H)，7.26(m，2H)，7.16(m，2H)，4.01(brs，2H)，3.44-3.10(m，3H)，3.24(m，1H)，3.05(s，3H)，2.89(s，3H)，2.28(m，6H)；MS(ES)479.08(M+H)；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(3-甲基-4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#168，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.33(m，1H)，8.15(m，2H)，7.78(m，2H)，7.54(m，2H)，7.41(m，1H)，7.20(m，1H)，4.02(brs，2H)，3.30-3.08(m，3H)，3.08(s，3H)，2.66(s，3H)，2.40(m，5H)，1.32(s，9H)；MS(ES)485.62(M+H)；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#169，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.27(m，1H)，8.17(m，1H)，7.51(m，3H)，6.94(m，2H)，4.30(s，1H)，4.22(s，1H)，3.76(m，1H)，3.46(m，2H)，3.29(s，3H)，2.97(s，3H)，2.31(m，4H)；MS(ES)361.07(M+H)；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#170，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.10(m，1H)，7.52(m，3H)，6.93(m，2H)，6.80(m，1H)，6.70(m，2H)，4.63(s，1H)，4.35(s，1H)，3.75(m，2H)，3.34(m，2H)，2.95(s，3H)，2.34(m，2H)；MS(ES)347.04(M+H)；
4-(1H-吡咯-3-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#171，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.41(m，2H)，8.23(m，1H)，7.82(m，1H)，7.55(s，1H)，7.38(m，1H)，6.99(m，1H)，6.81(m，1H)，6.73(m，1H)，4.33(s，1H)，4.03(s，1H)，3.70(m，3H)，3.24(m，2H)，2.97(s，3H)，2.34(m，2H)；MS(ES)415.04(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-三氟甲基-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#172，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.69(m，1H)，8.48(m，2H)，8.31(m，1H)，8.03(m，1H)，7.86(m，1H)，7.33(m，2H)，4.33(s，1H)，4.08(s，1H)，3.65-3.55(m，3H)，3.22(m，1H)，2.97(s，3H)，2.34(m，2H)，1.55(s，6H)；MS(ES)526.11(M+H)；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#173，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.92(s，1H)，8.42(d，1H，J＝4.3Hz)，8.37(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(s，1H)，7.28(d，1H，J＝4.9Hz)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，4.36(qt，2H，J＝7.0Hz)，3.88(s，1H)，3.17(app qt，2H，J＝9.1Hz)，2.73(d，1H，J＝9.0Hz)，2.66(d，1H，J＝9.0Hz)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.0Hz)，1.68(d，1H，J＝9.0Hz)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：417(MH+)；
4-(6-乙氧基吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#174，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：421(MH+)；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#175，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)，7.53(d，1H，J＝16.7Hz)，7.51(m，1H)，7.44(s，1H)，7.19(d，1H，J＝4.9Hz)，6.76(d，1H，J＝8.5Hz)，3.90(s，1H)，3.42(s，1H)，3.19(app qt，2H，J＝9.1Hz)，3.08(s，6H)，2.78(s，2H)，2.34(s，3H)，2.18(s，3H)，1.83(d，1H，J＝9.0Hz)，1.73(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：422(MH+)；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#176，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.43(s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.9Hz)，7.53(d，1H，J＝16.7Hz)，7.51(m，1H)，7.38(d，1H，J＝7.3Hz)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，6.68(t，1H，J＝9.1Hz)，4.14(s，1H)，3.39(d，1H，J＝9.3Hz)，3.16(d，1H，J＝9.3Hz)，3.08(s，6H)，2.72(d，1H，J＝9.0Hz)，2.59(d，1H，J＝9.0Hz)，2.23(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.0Hz)，1.69(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：426(MH+)；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#178，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.98(s，1H)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz)，8.40(s，1H)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(s，1H)，7.36(d，1H，J＝4.9Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88(s，1H)，3.69-3.67(m，8H)，3.17(app qt，2H，J＝9.1Hz)，2.73(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝9.1Hz)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)，1.76(d，1H，J＝8.8Hz)，1.69(d，1H，J＝8.8Hz)；LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：459(MH+)；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#179，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.98(s，1H)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)，8.42(s，1H)，7.64(d，1H，J＝16.7Hz)，7.40-7.34(m，2H)，6.71(d，1H，J＝9.1Hz)，4.16(s，1H)，3.69-3.68(m，8H)，3.39(d，1H，J＝9.6Hz)，3.17(d，1H，J＝9.6Hz)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.59(d，1H，J＝9.1Hz)，2.22(s，3H)，1.79(d，1H，J＝8.8Hz)，1.69(d，1H，J＝8.8Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：463(MH+)；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#181，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：444(MH+)；
4-(4-(1-乙氧基乙基)苯基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#182，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：447(MH+)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#183，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.09(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(d，1H，J＝4.9Hz)，8.19(d，1H，J＝8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.5Hz)，7.14(d，1H，J＝5.3Hz)，6.73(d，1H，J＝9.1Hz)，6.53(d，2H，J＝8.5Hz)，4.21(s，1H)，3.35(s，1H)，3.26(s，1H)，3.09-3.04(m，7H)，2.73(d，1H，J＝9.6Hz)，2.21(s，3H)，1.82(d，1H，J＝8.8Hz)，1.73(d，1H，J＝8.8Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：402(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#184，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.13(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，8.33(d，1H，J＝4.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.52(d，2H，J＝8.8Hz)，7.18(d，1H，J＝4.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，6.53(d，2H，J＝8.8Hz)，4.20(s，1H)，3.69-3.67(m，4H)，3.56(br s，4H)，3.35(s，1H)，3.27(s，1H)，3.09(d，1H，J＝8.8Hz)，2.73(d，1H，J＝8.8Hz)，2.21(s，3H)，1.82(d，1H，J＝8.8Hz)，1.73(d，1H，J＝8.8Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：444(MH+)；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#185，1HNMR(DMSO-d6)：δ9.08(s，1H)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.28(d，1H，J＝4.9Hz)，7.58(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，1H，J＝4.9Hz)，6.53(d，2H，J＝8.8Hz)，4.21(s，3H)，3.51-3.50(m，2H)，3.35(s，1H)，3.26(s，1H)，3.10(s，3H)，3.06(d，1H，J＝8.8Hz)，2.73(d，1H，J＝8.8Hz)，2.21(s，3H)，1.82(d，1H，J＝9.1Hz)，1.72(d，1H，J＝9.1Hz；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：430(MH+)；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#186，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：474(MH+)；
4-(6-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#187，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.89(d，1H，J＝2.3Hz)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.48(d，1H，J＝9.1Hz)，7.44(s，1H)，7.21(d，1H，J＝5.3Hz)，6.97(d，1H，J＝9.1Hz)，6.74(d，1H，J＝9.1Hz)，4.30-4.26(m，2H)，3.88(s，1H)，3.61-3.56(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.73(app qt，2H，J＝9.1Hz)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.0Hz)，1.68(d，1H，J＝9.0Hz)，1.15(d，6H，J＝6.2Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：486(MH+)；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#188，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.14(s，1H)，8.78(s，1H)，8.30(d，1H，J＝5.3Hz)，8.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(s，1H)，7.13-7.12(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，3.89(s，1H)，3.28-3.14(m，5H)，2.76-2.79(m，2H)，2.29(s，3H)，2.18(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.1Hz)，1.69(d，1H，J＝9.1Hz)，1.60-1.48(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：430(MH+)；
4-(6-(2-(二甲基氨基)甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#189，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.90(s，1H)，8.35(d，1H，J＝4.9Hz)，8.25(app d，1H，J＝8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(s，1H)，7.21(d，1H，J＝4.9Hz)，6.94(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(d，1H，J＝8.8Hz)，4.34(d，1H，J＝12.4Hz)，4.14(d，1H，J＝12.4Hz)，3.94-2.88(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.21-3.10(m，3H)，2.96-2.92(m，1H)，2.74-2.58(m，3H)，2.41-2.30(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18(重叠s，9H)，1.77(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：515(MH+)；
4-(6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#190，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.86(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20-8.17(d，1H，J＝9.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.43(s，1H)，7.17(d，1H，J＝5.3Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，1H)，3.62(br s，4H)，3.29(s，1H)，3.21-3.12(m，2H)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝9.1Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77-1.52(m，8H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：456(MH+)；
4-(6-(3-(氨基羰基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#191，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：499(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#192，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.48(s，1H)，8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(app s，2H)，7.28(s，1H)，7.01(d，1H，J＝9.1Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.35(s，1H)，4.18(s，1H)，3.68(br s，4H)，3.60(br s，4H)，3.40-3.37(m，4H)，2.96(s，3H)，2.21(s，3H)，1.90-1.85(m，2H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：522(MH+)；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#193，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，8.51(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4.3Hz)，7.64(s，1H)，7.48(s，2H)，7.23(d，1H，J＝4.3Hz)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，4.34(s，1H)，4.23-4.17(m，3H)，3.53(s，2H)，3.42-3.23(m，4H)，3.12(s，3H)，2.95(s，3H)，2.21(s，3H)，1.91(d，1H，J＝9.1Hz)，1.82(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：508(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#194，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.91(s，1H)，8.36(d，1H，J＝5.3Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.22(d，1H，J＝5.2Hz)，6.95(d，1H，J＝9.1Hz)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.69-3.67(br m，5H)，3.57(br m，5H)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.18(s，3H)，1.87(d，1H，J＝8.5Hz)，1.75(d，1H，J＝8.5Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：445(MH+)；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#195，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.47(s，2H)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，6.81(d，1H，J＝9.1Hz)，4.51(s，1H)，4.24-4.21(m，2H)，4.14(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.70(d，1H，J＝7.3Hz)，3.53-3.50(m，2H)，3.33(d，1H，J＝9.1Hz)，3.11(s，3H)，3.06(d，1H，J＝8.2Hz)，2.18(s，3H)，1.87(d，1H，J＝9.1Hz)，1.76(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：431(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#196，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(s，1H)，8.92(d，1H，J＝2.0Hz)，8.36(d，1H，J＝5.3Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.22(d，1H，J＝5.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81(app t，1H，J＝8.8Hz)，4.68(s，0.5H)，4.55(s，0.5H)，4.17(s，0.5H)，4.11(s，0.5H)，3.69-3.59(m，4H)，3.56-3.55(m，4H)，3.51-3.43(m，3H)，3.37-3.30(m，1H)，3.13-3.03(m，1H)，2.36-2.25(m，1H)，2.18(s，3H)，2.13-2.10(m，1H)，1.96-1.73(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.6Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：500(MH+)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#197，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：543(MH+)；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#198，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.11(s，1H)，8.79(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(d，1H，J＝5.3Hz)，8.06(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.48-7.45(m，2H)，7.13-7.09(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，3.88(s，1H)，3.30(m，3H)，3.22-3.14(m，2H)，2.75-2.66(m，2H)，2.27-2.24(m，5H)，2.18(s，3H)，2.12(s，6H)，1.79-1.62(m，4H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：473(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-脒基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#199，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，8.92(s，1H)，8.37(d，1H，J＝5.3Hz)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz)，7.55(d，1H，J＝9.1Hz)，7.51(s，1H)，7.31(s，2H)，7.24(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(br s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，6.83(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，1H)，4.28(s，1H)，3.69-3.68(br m，4H)，3.57-3.56(br m，4H)，3.51-3.40(m，3H)，3.17(d，1H，J＝9.3Hz)，2.20(s，3H)，2.06-1.93(m，2H)；LCMS：纯度：92％；MS(m/e)：486(MH+-TFA)；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#200，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2.3Hz)，8.31(d，1H，J＝5.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.14-7.09(m，2H)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，4.50(s，1H)，4.11(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.70(d，1H，J＝7.3Hz)，3.41-3.29(m，7H)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.17(s，3H)，1.86(d，1H，J＝7.3Hz)，1.78-1.73(m，3H)，1.09(t，3H，J＝7.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：461(MH+)；
4-(6-(cis-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#201，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：473(MH+)；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#202，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.76(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4.7Hz)，8.11(d，1H，J＝8.8Hz)，7.51-7.49(m，1H)，7.45(s，1H)，7.32(m，1H)，7.15(s，1H)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz)，6.60(d，1H，J＝8.8Hz)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.70(d，1H，J＝7.3Hz)，3.32-3.24(m，3H)，3.04(d，1H，J＝8.8Hz)，2.17(s，3H)，1.86(d，1H，J＝7.3Hz)，1.76(d，1H，J＝8.8Hz)，1.55-1.49(m，2H)，0.91(t，3H，J＝7.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：417(MH+)；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#203，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.80(s，1H)，8.31(d，1H，J＝5.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(s，1H)，7.14-7.13(m，2H)，6.80(d，1H，J＝8.5Hz)，6.53(d，1H，J＝8.8Hz)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.70(d，1H，J＝7.3Hz)，3.30-3.26(m，4H)，3.03(d，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，2H，J＝7.0Hz)，2.17(s，3H)，2.11(s，6H)，1.87(d，1H，J＝7.3Hz)，1.76(d，1H，J＝8.5Hz)，1.65(q，2H，J＝7.0Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：460(MH+)；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#204，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.0Hz)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.21(d，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.53(app d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.19(d，1H，J＝5.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.8Hz)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.90-3.65(m，7H)，3.59(t，2H，J＝5.8Hz)，3.05-2.97(m，2H)，2.18(s，3H)，1.87-1.73(m，2H)，1.14(t，2H，J＝7.3Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：459(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#205，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.91(s，1H)，8.35(d，1H，J＝5.3Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.47-7.44(app m，2H)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.72(d，1H，J＝8.8Hz)，3.89(s，1H)，3.70-3.68(m，4H)，3.59-3.57(m，4H)，3.36(s，1H)，3.21-3.14(m，2H)，2.80(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝8.5Hz)，2.31-2.22(m，2H)，2.18(s，3H)，1.70(d，1H，J＝8.5Hz)，1.66(d，1H，J＝9.1Hz)，1.56-1.52(m，1H)，0.83(d，6H，J＝6.4Hz)，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：500(MH+)；
4-(6-(1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#206，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.0Hz)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.22(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.50(d，1H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝2.3Hz)，7.18(d，1H，J＝5.3Hz)，6.82(d，1H，J＝8.8Hz)，6.74(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，1H)，3.82-3.71(m，6H)，3.61-3.57(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.73(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝9.1Hz)，2.62(s，3H)，2.18(s，3H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#207，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.57(s，1H)，8.75(d，1H，J＝2.0Hz)，8.50(d，1H，J＝5.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，7.66(d，1H，J＝2.0Hz)，7.59(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，3.53(d，2H，J＝10.8Hz)，3.03(d，2H，J＝10.8Hz)，2.94-2.85(app t，2H，J＝9.9Hz)，2.75(s，3H)，2.67(d，2H，J＝10.8Hz)，2.31(s，3H)，1.54-1.46(m，2H)，1.45(s，6H)，0.92(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：528(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氟-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#208，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.79(s，1H)，8.75(d，1H，J＝2.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.3Hz)，8.04(d，1H，J＝1.7Hz)，7.85(dd，1H，J＝2.3和17.0Hz)，7.46-7.41(m，2H)，7.09(t，1H，J＝9.1Hz)，3.44(d，2H，J＝11.4Hz)，3.15(d，2H，J＝10.8Hz)，2.94-2.87(t，2H，J＝9.9Hz)，2.75(s，3H)，2.67(d，2H，J＝10.8Hz)，1.54-1.39(m，2H)，1.46(s，6H)，0.92(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：532(MH+)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#209，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.16(s，1H)，8.55(d，1H，J＝2.0Hz)，8.31(d，1H，J＝5.3Hz)，7.62(s，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.18(d，1H，J＝5.3Hz)，6.73(d，1H，J＝8.5Hz)，4.29(s，2H)，3.81(s，1H)，3.21-3.14(m，3H)，2.72(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝9.1Hz)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.76(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：444(MH+)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#210，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.53(s，1H)，9.35(s，1H)，8.70(d，1H，J＝1.8Hz)，8.45(d，1H，J＝5.3Hz)，7.99(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.8Hz)，7.33(d，1H，J＝5.3Hz)，6.80(d，1H，J＝8.8Hz)，4.72(s，2H)，4.50(s，1H)，4.13(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.71(d，1H，J＝7.3Hz)，3.04(d，1H，J＝9.3Hz)，2.18(s，3H)，1.86(d，1H，J＝9.3Hz)，1.75(d，1H，J＝9.3Hz)，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：431(MH+)；
4-(6-(3-乙氧基丙基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#211，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.79(s，1H)，8.32(d，1H，J＝4.9Hz)，8.08(d，1H，J＝2.6和9.1Hz)，7.52(d，1H，J＝9.1Hz)，7.48(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，3.44-3.32(m，6H)，3.15-3.13(m，2H)，2.85(d，2H，J＝9.6Hz)，2.71(d，2H，J＝9.6Hz)，2.30(s，3H)，2.13-2.11(m，1H)，2.08(s，3H)，1.80-1.73(m，5H)，1.10(t，3H，J＝7.3Hz)，0.82(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：530(MH+)；
4-(6-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#212，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：542(MH+)；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#213，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝2.6和9.1Hz)，7.54(d，1H，J＝8.2Hz)，7.48(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，6.54(d，1H，J＝9.1Hz)，3.26-3.24(m，2H)，2.85(d，2H，J＝10.2Hz)，2.70(d，2H，J＝12.5Hz)，2.30(s，3H)，2.08(s，3H)，1.76(d，2H，J＝9.6Hz)，1.54(q，2H，J＝7.3Hz)，1.19-1.03(m，2H)，0.09(t，3H，J＝7.3Hz)，0.82(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：486(MH+)；
4-(6-(3-二甲基氨基)丙基氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#214，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.18(s，1H)，8.78(d，1H，J＝2.3Hz)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，8.07(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.49(d，1H，J＝2.3Hz)，7.15-7.09(m，2H)，6.85(d，1H，J＝8.5Hz)，6.54(d，1H，J＝8.8Hz)，2.86(d，2H，J＝10.8Hz)，2.71(d，2H，J＝10.8Hz)，2.30(s，3H)，2.25-2.23(m，3H)，2.11(s，6H)，2.08(s，3H)，1.78(d，2H，J＝9.5Hz)，1.68(q，2H，J＝7.3Hz)，1.19(d，1H，J＝12.0Hz)，1.07(d，1H，J＝12.0Hz)，0.82(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：529(MH+)；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#215，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.3Hz)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝9.1Hz)，7.43(d，1H，J＝5.3Hz)，7.18(d，1H，J＝5.3Hz)，7.74(d，1H，J＝8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.8Hz)，4.95(s，1H)，4.67(s，1H)，3.88(s，1H)，3.79(d，1H，J＝6.7Hz)，3.65(d，1H，J＝7.6Hz)，3.50(d，1H，J＝10.3Hz)，3.21-3.12(m，2H)，2.73(d，1H，J＝9.4Hz)，2.67(d，1H，J＝9.4Hz)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.93(d，1H，J＝9.4Hz)，1.87(d，1H，J＝9.4Hz)，1.77(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：470(MH+)；
4-(6-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#216，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.86(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.52(d，1H，J＝8.5Hz)，7.45(s，1H)，7.18(d，1H，J＝5.3Hz)，6.81(d，1H，J＝8.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.8Hz)，4.95(s，1H)，4.68(s，1H)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.79(d，1H，J＝7.3Hz)，3.70(d，1H，J＝7.0Hz)，3.49(d，1H，J＝9.9Hz)，3.2(d，1H，J＝9.9Hz)，3.04(d，1H，J＝9.6Hz)，2.18(s，3H)，1.94-1.85(m，3H)，1.75(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：457(MH+)；
4-(6-(3-甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#217，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.79(d，1H，J＝2.3Hz)，8.29(d，1H，J＝4.7Hz)，8.06(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.43(d，1H，J＝2.3Hz)，7.12(d，1H，J＝4.7Hz)，7.06(t，1H，J＝5.3Hz)，6.74(d，1H，J＝8.8Hz)，6.53(d，1H，J＝8.8Hz)，3.87(s，1H)，3.21-3.12(m，2H)，2.72(d，1H，J＝9.3Hz)，2.66(d，1H，J＝9.3Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.73(d，1H，J＝8.5Hz)，1.69-1.63(m，2H)，1.46-1.39(app qt，2H，J＝7.3Hz)，0.89(d，6H，J＝6.7Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：458(MH+)；
4-(6-(3，3-二甲基丁基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#218，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.12(s，1H)，8.79(d，1H，J＝2.3Hz)，8.30(d，1H，J＝5.3Hz)，8.06(dd，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝2.3Hz)，7.13(d，1H，J＝5.3Hz)，7.01(t，1H，J＝5.3Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，6.51(d，1H，J＝9.1Hz)，3.88(s，1H)，3.16-3.12(m，2H)，2.73(d，1H，J＝9.3Hz)，2.68(d，1H，J＝9.3Hz)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.3Hz)，1.68(d，1H，J＝9.3Hz)，1.49-1.43(m，2H)，0.92(s，9H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：472(MH+)；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#219，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.16(s，1H)，8.86(d，1H，J＝2.3Hz)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.49(d，1H，J＝8.5Hz)，7.43(d，1H，J＝2.3Hz)，7.18(d，1H，J＝5.3Hz)，6.77(d，1H，J＝9.1Hz)，6.74(d，1H，J＝8.5Hz)，3.88(s，1H)，3.75(t，2H，J＝5.8Hz)，3.51(t，2H，J＝5.3Hz)，3.23(app s，3H)，3.18-3.12(m，2H)，3.08(s，3H)，2.73(d，1H，J＝9.1Hz)，2.66(d，1H，J＝9.1Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.4Hz)，1.68(d，1H，J＝9.3Hz).LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：460(MH+)；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#220，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.3Hz)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.53(d，1H，J＝9.1Hz)，7.45(d，1H，J＝2.3Hz)，6.81(d，1H，J＝9.1Hz)，6.75(d，1H，J＝9.1Hz)，4.50(s，1H)，4.12(s，1H)，3.89(d，1H，J＝7.3Hz)，3.78-3.69(m，3H)，3.51(t，3H，J＝5.3Hz)，3.23(s，3H)，3.08(s，3H)，3.03(d，1H，J＝9.6Hz)，2.18(s，3H)，1.87(d，1H，J＝9.1Hz)，1.75(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：447(MH+)；
4-(6-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，5，7-三甲基-3，7-二氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#221，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.3Hz)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝2.3和9.1Hz)，7.55(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝2.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝9.1Hz)，3.76(t，2H，J＝5.3Hz)，3.51(t，2H，J＝5.3Hz)，3.23(s，3H)，3.08(s，3H)，2.85(d，2H，J＝10.8Hz)，2.70(d，2H，J＝10.8Hz)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)，1.76(d，2H，J＝11.4Hz)，1.19-1.02(m，2H)，0.82(s，6H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：516(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#222，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.17(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.3Hz)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.25(d，1H，J＝2.3和8.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.5Hz)，7.41(d，1H，J＝2.0Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(d，1H，J＝8.8Hz)，3.81(s，1H)，3.69-3.67(m，4H)，3.57-3.55(m，4H)，2.75(d，1H，J＝8.5Hz)，2.18(s，3H)，1.81-1.56(m，4H)，1.38-1.29(m，2H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：443(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#223，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：457(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺与4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺(68∶31)，化合物#224，混合物：LCMS：纯度：99％(68∶31)；MS(m/e)：521(MH+)；4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺1H NMR(DMSO-d6)：δ11.50(s，1H)，9.52(s，1H)，8.75(d，1H，J＝2.3Hz)，8.49(d，1H，J＝5.3Hz)，8.04(d，1H，J＝2.3Hz)，7.62(s，1H)，7.55(dd，1H，J＝2.3和8.5Hz)，7.39(d，1H，J＝5.3Hz)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，4.10(s，1H)，3.26-3.25(m，1H)，3.12-3.05(m，2H)，2.91(s，3H)，2.62(s，1H)，2.27(s，3H)，2.20-2.17(m，1H)，1.70-1.60(m，3H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：95％；MS(m/e)：535(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺与4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺(85∶15)，化合物#225，混合物：LCMS：纯度：97％(85∶15)；MS(m/e)：521(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#226，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.61(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)，8.50(d，1H，J＝4.3Hz)，8.03(s，1H)，7.70-7.69(d，2H，J＝8.8Hz)，7.40(d，1H，J＝4.3Hz)，7.20(d，1H，J＝8.5Hz)，4.10(s，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.90(s，3H)，2.58(s，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.79-1.53(m，3H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：521(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#227，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.62(s，1H)，8.90(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.5Hz)，8.32(app d，2H，J＝9.1Hz)，7.72-7.69(m，2H)，7.33(d，1H，J＝5.5Hz)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(d，1H，J＝9.1Hz)，4.11(s，1H)，3.71-3.69(m，4H)，3.62-3.60(m，4H)，3.25-3.22(m，1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.90(s，3H)，2.59(s，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.78-1.54(m，3H)；LCMS：纯度：96％；MS(m/e)：507(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#228，1H NMR(DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.64(s，1H)，8.74(d，1H，J＝1.8Hz)，8.50(d，1H，J＝5.3Hz)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.72(d，2H，J＝8.8Hz)，7.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，4.01(s，1H)，3.22-3.17(m，2H)，2.98-2.95(d，1H，J＝8.2Hz)，2.91(s，3H)，2.67(s，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45(s，6H)；LCMS：纯度：97％；MS(m/e)：521(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#229，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，8.92(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.0Hz)，8.31(d，1H，J＝9.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.5Hz)，7.32(d，1H，J＝5.0Hz)，7.16(d，2H，J＝8.5Hz)，7.02(d，1H，J＝9.1Hz)，4.01(s，1H)，3.70-3.68(m，4H)，3.61-3.59(m，4H)，3.23-3.16(m，2H)，2.98-2.95(d，1H，J＝8.2Hz)，2.91(s，3H)，2.67(s，1H)，1.92-1.89(m，2H)，1.60-1.47(m，2H)；LCMS：纯度：87％；MS(m/e)：507(MH+)；
4-(6-(硫吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#230，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.19(s，1H)，8.88(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)，8.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(s，1H)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.96(d，1H，J＝9.1Hz)，6.74(d，1H，J＝9.1Hz)，3.99(s，4H)，3.88(s，1H)，3.19(d，1H，J＝9.1Hz)，3.15(d，1H，J＝9.1Hz)，2.73(d，1H，J＝9.1Hz)，2.67(d，1H，J＝9.1Hz)，2.61(s，4H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.77(d，1H，J＝9.1Hz)，1.68(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：474(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，为半琥珀酸盐，化合物#231；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#232，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.27(s，1H)，8.72(m，2H)，8.50(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(m，2H)，7.75(dd，2H，J＝1.5&4.3Hz)，7.51(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，6.92(d，1H，J＝3.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，3.90(s，1H)，3.19(m，3H)，2.72(q，2H，J＝8.4Hz)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)，1.79(d，1H，J＝9.3Hz)，1.70(d，1H，J＝8.7Hz)；LCMS(m/z)：488(MH+)；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#233，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.48(s，1H)，8.71(d，1H，J＝5.1Hz)，8.49(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.4Hz)，8.25(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(m，2H)，7.74(m，2H)，7.39(d，2H，J＝4.8Hz)，6.92(d，1H，J＝3.3Hz)，6.71(t，1H，J＝9.9Hz)，4.19(s，1H)，3.22(m，3H)，2.72(q，2H，J＝8.4Hz)，2.29(s，3H)，1.84(d，1H，J＝9.6Hz)，1.74(d，1H，J＝9.3Hz)；LCMS(m/z)：492(MH+)；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#234，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.28(s，1H)，8.72(d，2H，J＝6.0Hz)，8.50(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.4Hz)，8.09(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(m，2H)，7.75(d，2H，J＝6.0Hz)，7.50(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，6.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，3.93(s，1H)，3.49(s，1H)，3.19(s，3H)，2.80(m，2H)，2.22(s，3H)，1.74(m，3H)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz)；LCMS(m/z)：502(MH+)；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#235，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.27(s，1H)，8.72(m，2H)，8.50(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.4Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.92(m，2H)，7.75(dd，2H，J＝1.5&4.3Hz)，7.51(m，2H)，7.35(d，1H，J＝5.4Hz)，6.92(d，1H，J＝3.6Hz)，6.74(d，1H，J＝8.7Hz)，3.91(s，1H)，3.39(m，1H)，3.20(s，2H)，2.81(s，1H)，2.69(s，1H)，2.25(s，2H)，2.20(s，3H)，1.73(m，2H)，1.56(s，1H)，0.85(d，6H，J＝6.3Hz)；LCMS(m/z)：530(MH+)；
4-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#237，1HNMR(DMSO-d6)：δ10.75(1H，s)，9.38(1H，s)，8.89(1H，d，J＝8.5Hz)，8.45(1H，d，J＝5.2Hz)，8.34-8.32(m，1H)，7.56(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，d，J＝5.2Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，4.35(1H，s)，4.17(1H，s)，3.07-2.97(7H，m)，2.58-2.57(4H，m)，2.23(3H，s)，1.88(2H，dd，J＝25.2，9.2Hz)；MS：506(M+H)；
4-(6-(丙基氨基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#238，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.77(s，1H)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.11(d，1H，J＝9.1Hz)，7.53(d，1H，J＝8.5Hz)，7.48(s，1H)，7.31(br s，1H)，7.16(d，1H，J＝5.3Hz)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，6.60(d，1H，J＝9.1Hz)，4.33(s，1H)，4.14(s，1H)，3.41-3.22(m，6H)，2.95(s，3H)，2.19(s，3H)，1.90(d，1H，J＝9.1Hz)，1.88(d，1H，J＝9.1HZ)，1.55(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：494(MH+)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#239，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.33(m，2H)，8.12(s，1H)，7.91(m，1H)，7.56(m，3H)，7.08(m，2H)，6.69(m，1H)，4.62(s，1H)，4.33(s，1H)，3.81(m，1H)，3.70(m，3H)，2.93(s，3H)，2.34(m，2H)，2.31(m，2H)；MS(ES)445.03(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#240，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.35(m，1H)，7.75(m，2H)，7.52(m，2H)，7.20(m，1H)，6.96(m，2H)，4.25(m，2H)，3.95(m，1H)，3.48(m，2H)，3.16(m，1H)，2.97(s，3H)，2.32(m，5H)，1.50(s，6H)；MS(ES)471.06(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#241，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.31(m，1H)，7.71(m，2H)，7.46(m，2H)，7.10(m，2H)，6.95(m，2H)，4.44(s，1H)，4.19(s，1H)，3.63-3.37(m，4H)，2.94(s，3H)，2.31(s，3H)，2.03(m，2H)，1.51(s，6H)；MS(ES)535.12(M+H)；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#242，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.38(m，1H)，8.04(m，2H)，7.52(m，2H)，7.20(m，2H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.96(m，1H)，4.30(s，1H)，4.24(s，1H)，3.79(m，1H)，3.48(m，2H)，3.24(m，1H)，2.97(s，3H)，2.88(m，2H)，2.33(m，9H)；MS(ES)455.14(M+H)；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基磺酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#243，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.23(m，1H)，8.16(m，2H)，7.52(m，3H)，7.15(m，2H)，4.50(s，1H)，4.42(s，1H)，3.65(m，4H)，2.97(s，3H)，2.88(m，2H)，2.36-2.11(m，9H)；MS(ES)519.13(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#244，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.42(s，1H)，8.36(m，1H)，7.76(m，2H)，7.55(m，2H)，7.21-7.10(m，2H)，6.97(m，1H)，3.95(m，2H)，3.70-3.48(m，3H)，2.58(m，1H)，2.41(m，1H)，1.34(s，3H)，1.97-1.66(m，6H)，1.51(s，6H)；MS(ES)511.13(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#245，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.90(m，1H)，8.40(s，1H)，8.32-8.21(m，2H)，7.49(m，2H)，7.13(m，2H)，6.87(m，1H)，4.01-3.91(m，2H)，3.81-3.48(m，11H)，3.13(m，2H)，2.56(m，1H)，2.39(m，1H)，2.39(m，1H)，2.33(s，3H)，1.91-1.66(m，6H)，1.51(s，6H)；MS(ES)498.13(M+H)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#54，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：403(MH+)；
4-(6-(甲基羰基氨基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#55，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：417(MH+)；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#56，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.15(s，1H)，8.44(s，1H)，8.28(d，1H，J＝6Hz)，7.91(m，3H)，7.15(d，1H，J＝5.6Hz)，6.78(d，2H，J＝10Hz)，6.57(d，1H，J＝11.5Hz)，4.65(s，1H)，3.51(m，2H)，2.98(s，6H)，2.69(m，2H)，2.57(s，3H)，2.08(m，1H)，1.93(m，1H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：402(MH+)；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#57，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，8.88(s，1H)，8.41(s，1H)，8.34(d，1H，J＝6Hz)，8.20(m，1H)，7.83(m，1H)，7.22(d，1H，J＝5.1Hz)，6.95(d，1H，J＝9.3Hz)，6.53(d，1H，J＝9.3Hz)，4.60(s，1H)，3.59(m，12H)，2.92(m，1H)，2.44(s，3H)，2.01(m，4H)，1.79(m，1H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：486(MH+)；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#58，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：459(MH+)；
4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#61，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：417(MH+)；
4-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#62，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：416(MH+)；
4-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#63，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：500(MH+)；
4-(5-甲基-6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#64，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：473(MH+)；
4-(4-甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#65，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：445(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#66，LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：459(MH+)；
4-(4-(叔丁基羰基氨基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#131，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.26(m，1H)，8.64(m，1H)，8.41(m，1H)，8.11(m，2H)，7.90(m，1H)，7.74(m，2H)，7.37(m，1H)，4.29(s，1H)，4.40(m，2H)，3.99(m，2H)，3.36(m，1H)，3.24(m，1H)，3.01(s，3H)，2.40(m，5H)，1.33(s，9H)；MS(ES)472.12(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#138，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.69(m，1H)，8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，8.00(m，2H)，7.90(m，1H)，7.31(m，1H)，4.78(m，1H)，4.38(s，1H)，(m，1H)，4.08(m，1H)，3.96(m，1H)，3.63(m，1H)，3.23(m，1H)，3.00(s，3H)，2.38(m，5H)，1.54(s，6H)；MS(ES)473.10(M+H)；
4-(4-(3-环丙基脲基)苯基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#140，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.46(m，1H)，8.33(m，1H)，8.15(m，1H)，8.03(m，2H)，7.85(m，1H)，7.53(m，2H)，7.20(m，1H)，4.65(s，1H)，4.31(s，1H)，3.92(m，2H)，3.58(m，1H)，2.96(s，3H)，2.61(m，1H)，2.30(m，5H)，0.76(m，2H)，0.53(m，3H)；MS(ES)471.57(M+H)；
4-(6-(2-(吗啉-4-基)乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#144，1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ9.10(m，1H)，8.53(m，3H)，8.25(m，1H)，7.87(m，1H)，7.33(m，1H)，4.23(m，4H)，3.98(m，4H)，3.46(m，4H)，3.34(m，1H)，3.23(m，1H)，2.99(s，3H)，2.35(m，6H)；MS(ES)516.07(M+H)；
4-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#145，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.70(m，1H)，8.39(m，1H)，8.33(m，1H)，8.20(m，3H)，7.84(m，1H)，7.14(m，1H)，6.66(m，1H)，4.64(s，1H)，4.30(s，1H)，3.99(m，1H)，3.86(m，1H)，3.58(m，1H)，2.96(s，3H)，2.65(m，1H)，2.30(m，5H)；MS(ES)389.01(M+H)；
4-(6-(乙酰氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#146，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.02(m，1H)，8.44(m，2H)，8.23(m，2H)，7.83(m，1H)，7.25(m，1H)，4.65(s，1H)，4.30(s，1H)，4.00(m，1H)，3.85(m，1H)，3.59(m，2H)，2.96(s，3H)，2.65(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(m，2H)；MS(ES)431.05(M+H)；
4-(6-(甲基磺酰基氨基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#154，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.96(m，1H)，8.41(m，2H)，8.20(m，2H)，7.83(m，1H)，7.20(m，2H)，4.65(s，1H)，4.30(s，1H)，4.02-3.57(m，3H)，2.97(s，3H)，2.30(m，6H)；MS(ES)467.02(M+H)；
4-(2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#177，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.20(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.7Hz)，8.33(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.5Hz)，7.47(s，1H)，7.18(d，1H，J＝4.7Hz)，6.47(d，1H，J＝9.1Hz)，4.48(s，1H)，3.40-3.37(m，2H)，3.23(d，1H，J＝9.7Hz)，3.07(s，6H)，2.77(d，1H，J＝9.1Hz)，2.42(d，1H，J＝9.7Hz)，2.24(s，3H)，1.83(d，1H，J＝9.1Hz)，1.70(d，1H，J＝9.1Hz)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：409(MH+)；
4-(5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基)-N-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#180，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.25(s，1H)，8.94(s，1H)，8.42-8.36(m，3H)，7.83(dd，1H，J＝2.0和9.1Hz)，7.35(d，1H，J＝4.9Hz)，6.51(d，1H，J＝9.1Hz)，4.50(s，1H)，3.69-3.67(m，8H)，3.41-3.38(m，2H)，3.23(d，1H，J＝9.4Hz)，2.77(d，1H，J＝9.4Hz)，2.43(d，1H，J＝9.4Hz)，2.23(s，3H)，1.83(d，1H，J＝9.7Hz)，1.71(d，1H，J＝9.7Hz)；LCMS：纯度：90％；MS(m/e)：446(MH+)；
4-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#236，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.33(s，1H)，8.72(d，2H，J＝6.3Hz)，8.50(s，1H)，8.48(s，1H)，8.43(d，1H，J＝5.1Hz)，8.32(s，1H)，8.07(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92(m，2H)，7.79(s，1H)，7.75(d，2H，J＝6.3Hz)，7.38(d，1H，J＝5.4Hz)，6.91(d，1H，J＝3.6Hz)，4.36(s，1H)，3.38(m，2H)，2.79(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.77(d，1H，J＝8.7Hz)，1.64(d，1H，J＝9.0Hz)；LCMS(m/z)：489(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#246，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.48(b，1H)，9.44(d，J＝4.96Hz，1H)，8.73(b，1H)，8.46(d，J＝4.95Hz，1H)，8.02(b，1H)，7.57(tr，J＝19.53Hz，2H)，7.37(d，J＝4.40Hz，1H)，6.94(m，1H)，2.25-2.08(m，8H)，1.47(s，6H)，1.36-1.23(m，9H)；LCMS：纯度：95％；[M+H]+＝500；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#247，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.48(b，1H)，9.44(d，J＝4.96Hz，1H)，8.73(b，1H)，8.46(d，J＝4.95Hz，1H)，8.02(b，1H)，7.57(tr，J＝19.53Hz，2H)，7.37(d，J＝4.40Hz 1H)，6.94(m，1H)，2.5(b，8H)，2.21(b，3H)，1.86(b，1H)，1.47(s，6H)，0.91-0.87(b，4H)；LCMS：纯度：100％；[M+H]+＝498；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#248，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.68(s，1H)，8.42(m，1H)，8.31(s，1H)，7.98(m，2H)，7.53(m，1H)，7.27(m，1H)，7.08(m，1H)，4.40(m，2H)，3.81(m，2H)，3.61(m，1H)，2.97(s，3H)，2.66(m，4H)，2.29(m，2H)，1.55(s，6H)；LCMS(m/z)：492.09(MH+)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#249，LCMS(m/z)：556.00(ELSD)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#250，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.44(m，2H)，8.09(m，1H)，8.00(m，1H)，7.77(m，1H)，7.27(m，1H)，6.95(m，1H)，4.78(m，1H)，4.50(m，1H)，4.05(m，1H)，3.71(m，3H)，3.51(m，1H)，2.31(s，3H)，2.27(m，4H)，1.74(m，4H)，1.54(s，6H)ppm；MS(ES)526.2(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#251，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.67(m，1H)，8.42(m，1H)，8.00(m，2H)，7.71(m，1H)，7.24(m，1H)，6.88(m，1H)，3.63(m，3H)，3.38(m，3H)，2.15(s，3H)，2.01(m，2H)，1.54(s，6H)ppm；MS(ES)500.2(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#252，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.71(m，1H)，8.41(m，1H)，7.59(m，2H)，7.25(m，2H)，7.12(m，1H)，3.91(m，1H)，3.57(m，5H)，3.27(m，2H)，3.07(m，1H)，2.36(s，3H)，2.13(m，2H)，1.54(s，6H)ppm；MS(ES)472.1(M+H)；
4-(5-(1-甲基乙氧基)羰基丙基-6-氨基吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#253，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.16(s，1H)，8.62(b，1H)，8.30(d，J＝5.23Hz，1H)，7.94(b，1H)，7.53(b，1H)，7.43(d，J＝8.53Hz，1H)，7.16(d，J＝5.22Hz，1H)，6.78(d，J＝8.52Hz，1H)，6.37(b，2H)，4.88-4.84(m，1H)，2.82(b，1H)，2.49-2.48(m，5H)，2.39-2.30(m，3H)，2.20(s，3H)，1.85-1.76(m，5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，9H)；LCMS：纯度：96.5％；[M+H]+＝516；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#254，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.18(s，1H)，8.90(b，1H)，8.35(d，J＝5.22Hz，1H)，8.26(d，J＝9.08Hz，1H)，7.48(b，2H)，7.21(d，J＝5.23Hz，1H)，6.96(d，J＝9.36Hz，1H)，6.76(d，J＝8.80Hz，1H)，3.93(b，1H)，3.70(d，J＝4.4Hz，4H)，3.59(d，J＝4.67Hz，4H)，2.87(b，2H)，2.49(b，3H)，2.20(s，3H)，1.95(b，1H)，1.74(d，J＝4.68Hz，2H)，0.37(d，J＝23.39Hz，4H)；LCMS：纯度：97％；[M+H]+＝484；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#255，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.94(s，1H)，8.34(m，1H)，8.32(s，1H)，8.22(m，1H)，7.82(m，1H)，7.53(M，1H)，7.19(m，1H)，7.08(m，1H)，6.82(m，1H)，4.36(m，2H)，3.79(m，6H)，3.61(m，6H)，2.97(s，3H)，2.29(m，2H)；LCMS(m/z)：478.05(MH+)；
4-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#256，LCMS(m/z)：441.05(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#257，LCMS(m/z)：541.00(ELSD)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#258，LCMS(m/z)：557.02(MH+)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#259，LCMS(m/z)：506.01(MH+)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#260，LCMS(m/z)：521.08(MH+)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#261，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.89(m，1H)，8.36(m，2H)，7.55(m，1H)，7.45(m，1H)，7.18(m，1H)，6.99(m，1H)，6.88(m，1H)，5.28(m，1H)，4.25(m，2H)，3.94(m，2H)，3.76(m，1H)，3.55(m，5H)，2.97(s，3H)，2.30(s，3H)，2.06(m，3H)，1.76(m，3H)ppm；MS(ES)473.2(M+H)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-环戊基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#262，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.88(m，1H)，8.42(m，1H)，8.34(m，1H)，8.05(m，1H)，7.79(m，1H)，7.23(m，1H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)，5.29(m，1H)，4.00(m，4H)，3.62(m，7H)，2.32(m，7H)，1.75(m，10H)ppm；MS(ES)527.2(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-((1S，4S)-5-(1-甲基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#263，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.18(s，1H)，8.90(b，1H)，8.35(d，J＝5.22Hz，1H)，8.26(d，J＝9.08Hz，1H)，7.48(b，2H)，7.21(d，J＝5.23Hz，1H)，6.96(d，J＝9.36Hz，1H)，6.76(d，J＝8.80Hz，1H)，3.93(b，1H)，3.70(d，J＝4.4Hz，4H)，3.59(d，J＝4.67Hz，4H)，3.23-2.96(m，3H)，2.49(b，3H)，2.20(s，3H)，1.72(b，2H)，0.97(d，J＝4.13Hz，6H)；LCMS：纯度：99.7％；[M+H]+＝486；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#264，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，8.84(s，1H)，8.35(d，1H，J＝5.0Hz)，8.25(d，1H，J＝7.3Hz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(s，1H)，7.22(d，1H，J＝5.0Hz)，6.88(d，1H，J＝8.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.3Hz)，4.98(s，1H)，4.69(s，1H)，4.33(s，1H)，4.15(s，1H)，3.79(d，1H，J＝6.7Hz)，3.66(d，1H，J＝6.7hz)，3.53-3.39(m，6H)，2.95(s，3H)，2.20(s，3H)，1.95-1.80(m，4H).LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：534(MH+)；
4-(6-((1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#265，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，8.87(d，1H，J＝2.3Hz)，8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.0和8.8Hz)，7.56(d，1H，9.1Hz)，7.48(d，1H，J＝5.3Hz)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.8Hz)，4.96(s，1H)，4.68(s，1H)，3.79(d，1H，J＝6.7Hz)，3.65(d，1H，J＝7.6Hz)，3.5(d，1H，J＝10.2Hz)，3.16(m，2H)，2.75(d，1H，J＝9.3Hz)，2.67(d，1H，J＝9.3Hz)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90(m，4H)；LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：470(MH+)；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(5-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺，化合物#266，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.22(s，1H)，8.85(s，1H)，8.34-8.33(m，2H)，8.18(d，1H，J＝6.7Hz)，7.70(s，1H)，7.20(d，1H，J＝5.3Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，4.96(s，1H)，4.67(s，1H)，4.34(s，1H)，3.78(d，1H，J＝7.0Hz)，3.64(d，1H，J＝7.0Hz)，3.49(d，1H，J＝9.5Hz)，3.42-3.36(m，4H)，2.74(s，2H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，1.92(d，1H，J＝9.1Hz)，1.85(d，1H，J＝9.1Hz)，1.74(d，1H，J＝9.1Hz)，1.62(d，1H，J＝9.1Hz).LCMS：纯度：99％；MS(m/e)：471(MH+)；
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#267，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.24(b，1H)，8.47(d，J＝5.50Hz，1H)，8.20(b，1H)，7.88(d，J＝7.16Hz，1H)，7.55(d，J＝5.50Hz，1H)，7.38(b，1H)，7.24-7.17(m，2H)，6.74(d，J＝8.52Hz，1H)，3.91(b，1H)，3.20(b，4H)，3.05(b，3H)，8.30(m，3H)，2.32(s，3H)，2.18(s，3H)，1.81-1.71(m，5H)；LCMS：纯度：98.1％；[M+H]+＝466；
4-(6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-(甲基磺酰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#268，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ9.24(b，1H)，8.47(d，J＝5.50Hz，1H)，8.20(b，1H)，7.88(d，J＝7.16Hz，1H)，7.55(d，J＝5.50Hz，1H)，7.38(b，1H)，7.29-7.17(m，2H)，6.86(b，1H)，4.34(b，1H)，4.17(b，2H)，3.37-3.25(m，5H)，3.04(b，1H)，2.96(s，3H)，2.67(b，2H)，2.20(b，3H)，1.89-1.81(m，5H)；LCMS：纯度：98.7％；[M+H]+＝530；
4-(4-(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#269，LCMS(m/z)：440.09(MH+)；
4-(7，8，9，9a-四氢-5H-吡啶并[2，3-e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂卓-10(11H)-酮-3-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#270，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ9.28(m，1H)，8.63(m，1H)，8.43(m，1H)，7.42(m，3H)，7.01(m，1H)，4.78(m，2H)，4.55(m，1H)，4.41(m，2H)，4.30(s，1H)，3.99(m，3H)，3.50-3.36(m，3H)，3.16(m，1H)，2.99(s，3H)，2.82(m，1H)，2.32(m，5H)，2.10(m，3H)；MS(ES)497.10(M+H)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#271，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.39(m，2H)，8.16(m，1H)，7.72(m，3H)，7.20(m，1H)，6.94(m，2H)，4.76(s，1H)，4.32(s，1H)，4.04(m，1H)，3.69(m，2H)，3.31(m，2H)，2.93(s，3H)，2.35(m，2H)，1.51(s，6H)；MS(ES)482.08(M+H)；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-氰基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#272，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.41(m，3H)，8.08(s，1H)，7.99(m，1H)，7.66(m，1H)，7.28(m，1H)，7.11(m，1H)，6.93(m，1H)，4.77(s，1H)，4.34(s，1H)，4.07(m，1H)，3.69(m，2H)，3.35(m，2H)，2.95(s，3H)，2.89(m，2H)，2.32(m，6H)；MS(ES)466.08(M+H)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-((S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#273，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.39(m，2H)，8.12(s，1H)，7.93(m，1H)，7.71(m，1H)，7.23(m，1H)，7.05(m，1H)，6.92(m，1H)，4.77(s，1H)，4.30(s，1H)，4.07(m，1H)，3.69(m，2H)，3.48(s，2H)，3.30(m，3H)，2.93(s，3H)，2.33(m，2H)；MS(ES)470.06(M+H)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#274，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.36(m，2H)，8.17(s，1H)，7.91(m，1H)，7.48(m，2H)，7.19(m，1H)，7.04(m，1H)，6.96(m，1H)，4.29(s，1H)，4.24(s，1H)，3.81(m，1H)，3.52(m，4H)，2.97(s，3H)，2.33(s，3H)，2.31(s，2H)；MS(ES)459.07(M+H)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#275，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.92(m，1H)，8.38(m，2H)，7.62(m，1H)，7.53(m，1H)，7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，6.88(m，1H)，5.30(m，1H)，3.95(m，4H)，3.58(m，8H)，3.11(m，1H)，2.35(s，3H)，2.12(m，4H)，1.78(m，3H)ppm；MS(ES)473.2(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((R)-1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#276，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.92(m，1H)，8.32(m，1H)，8.24(m，1H)，7.59(m，1H)，7.55(m，1H)，7.13(m，2H)，6.86(m，1H)，3.92(m，1H)，3.79(m，4H)，3.61(m，9H)，3.31(m，1H)，3.10(m，2H)，2.35(s，3H)，2.13(m，2H)ppm；MS(ES)458.1(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-((S)-1，4-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#277，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.92(m，1H)，8.31(m，1H)，8.25(m，1H)，7.58(m，2H)，7.14(m，2H)，6.88(m，1H)，3.93(m，1H)，3.77(m，4H)，3.59(m，9H)，3.32(m，1H)，3.11(m，2H)，2.36(s，3H)，2.14(m，2H)ppm；MS(ES)458.1(M+H)；
4-(2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#278，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.37(m，2H)，8.05(m，2H)，7.58(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，2H)，4.01(m，3H)，3.55(m，5H)，3.14(m，2H)，2.88(m，2H)，2.57(m，1H)，2.34(m，7H)，1.80(m，6H)；MS(ES)495.14(M+H)；
4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)-N-(3-甲基-4-((6R，9S)-6，9-亚甲基八氢-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#279，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.34(m，1H)，8.21(s，1H)，7.98(m，1H)，7.53(m，2H)，7.32(m，1H)，7.08(m，2H)，4.03(s，1H)，3.96(m，2H)，3.63(m，5H)，3.12(m，3H)，2.59(s，2H)，2.37(s，3H)，1.92-1.63(m，6H)；MS(ES)499.04(M+H)；
4-(6-((1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#280，1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ8.88(m，1H)，8.32(m，3H)，7.52(m，2H)，7.22(m，2H)，6.63(m，1H)，4.74(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.58(m，4H)，3.43(m，4H)，2.65(m，2H)，2.43(m，2H)，2.36(s，3H)，2.13-2.03(m，4H)；MS(ES)484.16(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂双环[3.3.2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#281，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.88(s，1H)，8.37(d，1H)，8.25(m，1H)，8.17(d，1H)，7.82(m，1H)，7.24(m，2H)，6.87(d，1H)，3.80(m，4H)，3.62(m，4H)，3.41(m，2H)，3.14(m，2H)，2.85(m，1H)，2.25(m，4H)，2.01(m，2H)，1.55(m，1H)；LCMS(m/z)：510.00(ELSD)；
4-(2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-7-基)-N-(3-氰基-4-(3，9-二氮杂双环[3.3.2]癸-10-酮-3-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#282，1H NMR(DMSO，300MHz)：δ11.5(s，1H)，9.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.54(d，1H)，8.24(s，1H)，8.03(d，1H)，7.84(m，2H)，7.46(d，1H)，7.31(d，1H)，3.41(m，1H)，3.11(m，1H)，3.02(m，2H)，2.68(m，1H)，2.11(m，4H)，1.83(m，1H)，1.46(s，6H)；LCMS(m/z)：525.01(MH+)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#283，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.90(m，1H)，8.36(m，2H)，7.46(m，2H)，7.17(m，1H)，6.86(m，2H)，5.28(m，1H)，3.94(m，4H)，3.60(m，3H)，2.86(s，6H)，2.37(s，3H)，2.02(m，9H)，1.79(m，3H)ppm；MS(ES)515.2(M+H)；
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#284，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.92(m，1H)，8.26(m，2H)，7.46(m，2H)，7.12(m，1H)，6.87(m，2H)，3.82(m，11H)，3.55(m，6H)，2.37(s，3H)，2.06(m，8H)，1.78(m，2H)ppm；MS(ES)542.3(M+H)；
4-(6-(四氢吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(吗啉-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#285，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.93(m，1H)，8.25(m，2H)，7.47(m，2H)，7.13(m，1H)，6.88(m，2H)，5.28(m，1H)，3.84(m，11H)，3.54(m，6H)，2.37(s，3H)，2.08(m，8H)，1.79(m，2H)ppm；MS(ES)557.3(M+H)；以及
4-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-N-(3-甲基-4-(3-(二甲基氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)嘧啶-2-胺，化合物#286，1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.89(m，1H)，8.27(m，1H)，8.21(m，1H)，7.45(m，2H)，7.08(m，1H)，6.84(m，2H)，3.87(m，2H)，3.77(m，2H)，3.54(m，3H)，2.84(s，6H)，2.37(s，3H)，2.02(m，9H)，1.77(m，3H)ppm；MS(ES)500.3(M+H)。
本发明化合物的测试
在下列生物学测定中测试本发明的示例性化合物的抑制JAK活性的能力。
                   生物实施例1
           IL-4刺激的Ramos B-细胞系的测定
用细胞因子白细胞介素-4(IL-4)刺激的B-细胞通过JAK家族激酶，JAK-1和JAK-3的磷酸化，JAK-1和JAK-3进而使转录因子Stat-6磷酸化和活化，活化了JAK/Stat通路。由活化的Stat-6上调的基因之一是低亲和性的IgE受体CD23。为了研究抑制剂对JAK家族激酶的作用，使用人IL-4刺激人Ramos B细胞。
Ramos B-细胞系从ATCC(ATCC目录号CRL-1596)获得。将所述细胞培养在含有热灭活的10％胎牛血清(FBS)(JRH Biosciences，Inc，Lenexa(列涅萨)，Kansas(堪萨斯)，目录号：12106-500M)的RPMI 1640中(Cellgro，MediaTech，Inc.，VA，目录号：10-040-CM)根据ATCC增殖实验方案进行培养。将细胞维持在密度为3.5×105。实验前一天，将Ramos B-细胞稀释至3.5×105细胞/mL以保证其处于对数生长期。
将细胞离心并悬浮于含5％血清的RPMI中。在96孔组织培养板中，每点使用5×104个细胞。将细胞在37℃的培养箱中用化合物或DMSO(Sigma-Aldrich，St.Louis(圣路易斯)，MO，目录号：D2650)介质对照预孵育1小时。
然后将细胞用终浓度为50单位/mL的IL-4(Peprotech Inc.，Rocky Hill，NJ，目录号：200-04)刺激20-24小时。随后将细胞离心，并使用抗-CD23-PE(BD Pharmingen，San Diego(圣地亚哥)，CA，目录号：555711)染色并通过FACS(Fluoroescence Activated Cell Sorting(荧光活化的细胞分选))进行分析。使用购自加利福尼亚州圣何塞的Becton DickinsonBiosciences的BD LSR I System Flow Cytometer(BD LSR I系统流式细胞仪)实施检测。
                 生物实施例2
          IL-2刺激的人初级T-细胞增殖测定
人初级T-细胞来源于外周血，并通过T-细胞受体和CD28的刺激来预活化，在体外响应细胞因子白细胞介素-2(IL-2)而增殖。该增殖反应取决于JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶的活化，JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶使转录因子Stat-5磷酸化和活化。
人初级T细胞制备如下。从健康的志愿者获得全血，将其与PBS以1∶1混合，再以血/PBS：聚蔗糖(ficoll)为2∶1的比例铺层于聚蔗糖泛影钠(Ficoll Hypaque)(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ，目录号17-1440-03)上，并在4℃下以1750rpm离心30分钟。回收在血清：聚蔗糖界面处的淋巴细胞，并用5体积份的PBS洗涤两次。将细胞再悬浮于含有40U/mL重组IL2(R和D体系，Minneapolis，MN，目录号202-IL(20μg))的Yssel′s培养基(Gemini Bio-products，Woodland(伍德兰)，CA，目录号400-103)中，并接种在预先涂有1μg/mL抗-CD3(BD Pharmingen，SanDiego(圣地亚哥)，CA，目录号555336)和5μg/mL抗-CD28(Immunotech，加利福尼亚州贝瑞阿的Beckman Coulter，目录号IM1376)的烧瓶中。将初级T-细胞刺激3-4天，然后转移至干净的烧瓶中，并维持在含有10％FBS和40U/mL IL-2的RPMI中。
将初级T-细胞用PBS洗涤两次以除去IL-2，并以2×106细胞/mL再悬浮于Yssel′s培养基中。向平底黑色96孔板的每孔内加入含有80U/mLIL-2的细胞悬浮液50μL。对于未刺激的对照，从该培养板的最后一栏中省去IL-2。将化合物在二甲基亚砜(DMSO，纯度99.7％，细胞培养测试的，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650)中从5mM以3倍稀释度进行连续稀释，然后在Yssel′s培养基中以1∶250稀释。以50μL每孔加入化合物(重复两次，每一稀释倍数2行)，并使细胞在37℃下增殖72小时。
使用CellTiter-Glo
Figure BPA00001239949302321
冷光细胞成活力检测仪(Promega)测量增殖，其测定基于现存的ATP量的在培养基中存活细胞的数量，作为有代谢活性的细胞的指征。将底物解冻并允许其恢复至环境温度。在与Cell Titer-Glo反应试剂和稀释剂一起混合后，向每孔中加入100μL。将培养板在定轨摇床上混合2分钟以诱导细胞溶解，并在环境温度下再孵育10分钟以使信号平衡。使用购自Perkin Elmer，Shelton(舍尔顿)，CT.的Wallac Victor21420多功能检测仪(multilabel counter)实施检测。
                 生物实施例3
使用IL-2刺激的人初级T-细胞或鼠T-细胞白血病CTLL-2细胞的
                  Stat5测定
用白细胞介素-2(IL-2)对预活化的人初级T-细胞或鼠CTLL-2细胞的刺激将信号传导给JAK-1和JAK-3酪氨酸激酶以磷酸化其直接的下游的靶标-转录因子Stat-5。然后可使用FACS量化其作用。
预活化的人初级T细胞按照生物实施例2所述的方法制备。将CTLL-2细胞生长在含有10％FBS和10％T-STIM及Con A(BectonDickinson)的RPMI中。
将CTLL-2细胞或人初级T-细胞用PBS洗涤两次以除去任何残存的IL-2，并以2×106细胞/mL再悬浮于含有10％FBS培养基的RPMI中。将40μL的T细胞和50μL的2X测试化合物加入96孔圆底板的每孔中并混合。在37℃下与所述测试化合物孵育1小时后，通过加入10μL每孔的10×IL-2(400U/mL)使得终浓度为40U/L，以刺激所述细胞。将细胞再在37℃下孵育15分钟。通过加入100μL每孔的3.2％多聚甲醛并在环境温度下孵育10分钟来停止刺激并固定细胞。在洗涤后，通过加入150μL每孔的冰冷的甲醇并在4℃下孵育30分钟来将细胞进行透化。将成团的细胞用150μL每孔的FACS缓冲液(PBS+2％FCS)洗涤1次，并用50μL每孔的以1∶100于FACS缓冲液中的抗-磷酸基-Stat5 AlexaFluor488进行染色。在环境温度下孵育过夜后，在将样品用FACS缓冲液初步洗涤后，通过FACS分析样品。
                生物实施例4
表达人V617F JAK2激酶的未刺激的人红白血病SET2细胞和鼠前-B
            Ba/F3细胞的Stat5测定
人红白血病SET2细胞和鼠前-B Ba/F3细胞均表达在酶的假性激酶域中包含突变V617F的JAK2的组成型活化形式，这导致在不存在任何刺激的情况下使Stat5转录因子组成型磷酸化。
在96孔圆底板的每孔内，将40μL的相应的细胞悬浮液和50μL的2X测试化合物一起混合，并37℃下孵育1小时。通过加入100μL每孔的3.2％多聚甲醛10分钟以停止反应，随后用150mL的冰冷甲醇在4℃下实施透化步骤30分钟。洗涤后，将细胞用50μL每孔的以1∶100于FACS缓冲液中的抗-磷酸基-Stat5 AlexaFluor488进行染色。在环境温度下孵育过夜后，通过FACS分析样品。
                 生物实施例5
           IFNγ刺激的A549上皮细胞系
A549肺上皮细胞响应多种不同的刺激而上调ICAM-1(CD54)表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为读出数据，化合物对不同的信号传导通路的作用可以在相同的细胞类型中进行评估。IFNγ通过JAK/Stat通路的活化上调ICAM-1。在本实施例中，评估了IFNγ对ICAM-1的上调。
A549肺上皮癌细胞系来自美国模式培养物保藏所(American TypeCulture Collection)。常规培养是用含有10％胎牛血清，100I.U.青霉素和100ng/mL链霉素的F12K培养基(完全F12K培养基)进行。将细胞在37℃下在含5％二氧化碳的湿润气氛中孵育。在用于测定前，将A549细胞用PBS洗涤，并使其胰蛋白酶化(Mediatech Inc.，目录号25-052-CI)以分散细胞。将胰蛋白酶化的细胞悬浮液用完全F12K培养基中和，并离心以使细胞成团。将细胞团状物以2.0×105/mL的浓度再悬浮于完全F12K培养基中。将细胞以20,000每孔、100μL总体积的量接种在平底组织培养板中，并使其黏附过夜。
第2天，将A549细胞用测试化合物或DMSO(对照)(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO，目录号D2650)预孵育1小时。然后将细胞用IFNγ(75ng/mL)(Peprotech Inc.，Rocky Hill，NJ，目录号300-02)刺激并使其孵育24小时。测试化合物的终剂量范围是在200μL的含5％FBS、0.3％DMSO的F12K培养基中为30μM至14nM。
第3天，除去细胞培养基，并用200μL PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞。将每一孔进行胰蛋白酶化以使细胞解离，其后通过加入200μL完全F12K培养基进行中和。使细胞成团并用APC结合的鼠抗人ICAM-1(CD54)(BD Pharmingen，San Diego，CA，目录号559771)抗体在4℃下染色20分钟。将细胞用冰冷的FACS缓冲液(PBS+2％FBS)洗涤，并通过流式细胞仪分析表面ICAM-1表达。使用购自加利福尼亚州圣何塞的BD Biosciences的BD LSR I System Flow Cytometer(BD LSR I系统流式细胞仪)实施检测。针对实时散射对事件进行门控，并计算几何平均值(Becton-Dickinson CellQuest software version 3.3，Franklin Lakes，NJ)。以几何平均值对化合物浓度作图，得到剂量响应曲线。
                       生物实施例6
              U937 IFNγICAM1 FACS测定
人U937单核细胞响应多种不同的刺激而上调ICAM-1(CD54)表面表达。因此，使用ICAM-1表达作为读出数据，化合物对不同的信号传导通路的作用可以在相同的细胞类型中进行评估。IFNγ通过JAK/Stat通路的活化上调ICAM-1。在本实施例中，评估了IFNγ对ICAM-1的上调。
U937人单核细胞系得自Rockville Maryland(马里兰州罗克维尔)的ATCC(目录号CRL-1593.2)，并在含有10％(v/v)FCS的RPM1-1640培养基中培养。将U937细胞在10％RPMI中生长。随后将细胞以100,000细胞每160μL的浓度平板接种在96孔平底板中。然后将测试化合物稀释如下：将10mM测试化合物于DMSO中以1∶5进行稀释(3μL 10mM测试化合物在12μL DMSO中)，再于DMSO中将测试化合物进行1∶3的连续稀释(6μL的测试化合物连续稀释于12μL DMSO中以得到3倍稀释度)。然后将4μL的测试化合物移入76μL的10％RPMI中，得到10X溶液(100μM测试化合物，5％DMSO)。对于对照孔，将4μL DMSO稀释在76μL的10％RPMI中。
使用在刺激条件下的8点(8个从10μL的3倍稀释浓度)和4孔仅加DMSO(对照孔)的样品及无刺激条件下的4孔仅加DMSO的样品实施测定，重复两次。
稀释的化合物板用multimek(Beckman Coulter of Brea，California)混合2X，然后将20μL的稀释的化合物转移至含有160μL细胞的96孔板中，然后在低速下再混合2次。随后将细胞和化合物在37℃下用5％CO2预孵育30分钟。
通过在10％RPMI中制备人IFNγ的100ng/mL溶液来得到10X刺激混合物。然后将细胞和化合物用20μL的IFNγ刺激混合物刺激，以获得终浓度为10ng/mL IFNγ、10μM测试化合物以及0.5％DMSO。将细胞在37℃、含5％CO2的环境中，在刺激条件下保持18-24小时。
将细胞转移至96孔圆底板中以进行染色，染色过程中将其保持在冰上。将细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟，随后除去上清液。在除去上清液后，每100μL的FACS缓冲液中加入1μL的APC结合的鼠抗-人ICAM-1抗体。然后将细胞在黑暗中在冰上孵育30分钟。孵育后，加入150μL的FACS缓冲液并将细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟，随后除去上清液。在除去上清液后，加入200μL的FACS缓冲液，并使细胞再悬浮。悬浮后将细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟。然后除去上清液，将细胞再悬浮在150μL的FACS缓冲液中。
使用购自加利福尼亚州圣何塞的BD Biosciences的BD LSR I SystemFlow Cytometer(BD LSR I系统流式细胞仪)实施检测。针对实时散射，对活细胞进行门控，并计算ICAM-APC的几何平均值(Becton-DickinsonCellQuest software version 3.3，Franklin Lakes，NJ)。分析活细胞的百分数和ICAM-1表达。与已知活性的对照化合物同时实施对测试化合物的测定。对照化合物的EC50通常为40-100nM。
                  生物实施例7
               荧光偏振激酶测定
该测定可用于确定本发明化合物对某些JAK激酶的有效性以及本发明化合物在体外抑制某一激酶活性的选择性。
反应试剂和缓冲剂
酪氨酸激酶试剂盒Green(Invitrogen，目录号P2837)
乙酰化的牛γ球蛋白(BGG)(Invitrogen，目录号P2255)
活性的JAK1(Carna Biosciences)
活性的JAK2(Carna Biosciences)
活性的JAK3(Carna Biosciences)
TK2肽(生物素-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2)(SynPep CustomSynthesis)
方法
将测试化合物从500×的所需终浓度开始在DMSO中进行连续稀释，再在激酶缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，2mM MnCl2，1mMDTT，0.1mg/mL乙酰化的BGG)中稀释至1％DMSO。在环境温度下，在激酶缓冲液中将在1％DMSO中的测试化合物(0.2％DMSO终浓度)与ATP和底物混合。
在包含肽底物和ATP的终体积为20μL的激酶缓冲液中实施激酶反应，并通过在激酶缓冲液中加入激酶来开始反应。使反应在环境温度下进行。对于不同的激酶测定，最终底物浓度、ATP浓度及酶浓度以及反应时间列于表1
表1：最终底物浓度、ATP浓度、酶浓度和反应时间
  酶   每反应中的酶量   底物   底物浓度   ATP浓度   测定时间
  JAK1   20ng   TK2   10μM   5μM   20min
  JAK2   0.3ng   TK2   10μM   5μM   20min
  JAK3   2ng   TK2   10μM   5μM   20min
根据生产商的说明书(Invitrogen)，通过加入20μL的含有在FP稀释缓冲液中稀释的EDTA/抗-磷酸酪氨酸抗体(1X终浓度)/荧光磷酸肽示踪剂(0.5X终浓度)的PTK淬灭混合物来终止反应。将培养板在暗处在环境温度下孵育30分钟，随后在Polarion荧光偏振酶标仪(Tecan)上进行读取。
使用通过与酪氨酸激酶测定试剂盒，Green(Invitrogen)中提供的磷酸肽竞争剂竞争产生的校正曲线，将数据转化成现存的磷酸肽的量。对于IC50测定，在11种浓度下测试化合物并重复两次，通过使用Matlab 6.5版(MathWorks，Inc.，Natick，MA，USA)的非线性回归分析进行曲线拟合。
                 生物实施例8
                   增殖测定
反应试剂和缓冲剂
二甲基亚砜(DMSO)(Sigma-Aldrich，目录号D2650)(对照)
Iscove氏DMEM，ATCC目录号30-2005
1M HEPES，Cellgro目录号25-060-CI(100mL)
100mM丙酮酸钠，Cellgro目录号25-000-CI(100mL)
青霉素/链霉素，均为10000U/mL，Cellgro目录号30-002-CI(100mL)
RPMI 1640(Cellgro，目录号10-040-CM)
胎牛血清(JRH，目录号12106-500M)
供体马血清，Hyclone目录号SH30074.02(100mL)
50μM氢化可的松溶液，Sigma目录号H6909-10ml(10mL)
培养条件
将Ba/F3V617F细胞保持并平板接种在含10％FBS的RPMI中。此类细胞的平板接种密度为1×105细胞/mL。
将UKE-1保持并平板接种在含10％FBS、10％马血清、1％青霉素/链霉素和1μM氢化可的松的Iscove氏DMEM中。此类细胞的平板接种密度为0.4×106细胞/mL。
将SET2细胞保持并平板接种在含20％FBS的RPMI中。此类细胞的平板接种密度为2×105细胞/mL。
将CTLL-2细胞保持并平板接种在含10％FBS和10％T-STIM及ConA(Becton Dickinson)的RPMI中。此类细胞的平板接种密度为0.4×105细胞/mL。
方法
将细胞以所需要的细胞密度(见上文)再悬浮于相应的培养基中。向平底96孔白板的每一孔中加入100μ的细胞悬浮液。将化合物从5mM起以3倍稀释度在DMSO中连续稀释，然后在含有5％FBS和青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中按1∶250进行稀释。每孔中加入100μL的所得2X化合物溶液，重复两次，并将细胞在37℃下增殖72小时。
使用Cell Titer-Glo测定增殖。将底物解冻并使其恢复至环境温度。在从每孔中除去顶部的100μL培养基后，向每孔中加入100μL的预混合的Cell Titer-Glo反应试剂。将培养板在定轨摇床上混合3分钟以诱导细胞溶解，然后在环境温度下再孵育5分钟以使信号平衡。在Wallac平板读取器上读取荧光(luminescence)。
当本发明化合物在使用Ba/F3V617F细胞的上述测定中进行测试时，其抑制JAK2活性的能力的结果显示于下列表2-3中，其中每一化合物的活性水平(即IC50)显示于表2-3中。表2-3中的化合物编号对应于通过本文公开的方法制备的本文中所公开的化合物。
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本说明书中所引用的和/或本申请数据表中所列的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、国外专利、国外专利申请及非专利出版物，均以其全文并入本文供参考。
尽管为了帮助理解而详细描述了上述发明，很显然，在所附权利要求的范围内可进行某些变化和修改。因此，所描述的实施方案应被看作示例性说明的而不是限制性的，并且本发明不应被限制为本文所给出的细节，而可以在所附权利要求的范围和等同范围内修改。

Claims (17)

1.化合物，其选自如下通式化合物或其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐：
Figure FDA0000471248970000011
其中：
每一n为0或1；
每一R2a独立地选自氢、被卤素任选取代的烷基、卤素和氰基；
每一R3，当其存在时，独立地选自烷基、卤素和卤代烷基；
每一R4独立地选自：被甲基取代的苯并咪唑基，被氧代取代的苯并[b][1,4]噁嗪基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，被氧代取代的二氢吲哚基，吲哚基，被氰基取代的吲哚基，被吡啶基取代的吲哚基，被R8-OR6a取代的吲哚基，被氧代取代的萘啶基，被吗啉基取代的苯基，被噁唑基取代的苯基，其中噁唑基又被-R8-N(R6)R7取代的苯基所取代，被R8-C(O)N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)C(O)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)S(O)2R7a取代的苯基，被R8-OR6a取代的苯基，被叔丁基取代的苯基，被三氟甲基取代的苯基，被吗啉基取代的吡嗪基，被甲基取代的哌啶基取代的吡嗪基，被氯取代的苯基取代的吡唑基，被氟取代的苯基取代的吡唑基，被甲基取代的二氮杂双环[2.2.1]庚烷基取代的吡啶基，被氧杂氮杂双环[2.2.1]庚烷基取代的吡啶基，被氰基取代的吡啶基，被甲基和吗啉基取代的吡啶基，被吗啉基取代的吡啶基，被吗啉基和氟取代的吡啶基，被甲基取代的吗啉基取代的吡啶基，被R8-N(R6)R7取代的吗啉基取代的吡啶基，被氧杂氮杂环庚烷基取代的吡啶基，被-C(O)R6取代的哌嗪基取代的吡啶基，被R8-C(O)N(R6)R7取代的哌啶基取代的吡啶基，被哌啶基取代的吡啶基，被R8-C(O)R6a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)C(O)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)R7a和R8-C(O)OR6a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-OR7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)S(O)2R7a取代的吡啶基，被R8-OR6a取代的吡啶基，被R8-S(O)2R6a取代的吡啶基，被四唑基取代的吡啶基，被硫代吗啉基取代的吡啶基，被三氟甲基取代的吡啶基，被吗啉基取代的嘧啶基，被R8-N(R6a)C(O)R7a取代的嘧啶基，被R8-N(R6a)R7a取代的嘧啶基，吡咯基，被R8-N(R6a)R7a取代的噻唑基，1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，被氧代取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂卓基，被氧代取代的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪基，3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被甲基取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被氧代取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被氧代和甲基取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被氧代取代的3′,4′-二氢螺[环丁烷-1,2′-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基]，6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚基，或7,8,9,9a-四氢-5H-吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-10(11H)-酮基，
每一R5a独立地选自氢、烷基、卤代烷基、未取代的环烃基、未取代的环烃基烷基、吗啉基、-R8-C(O)R6、-R8-C(O)N(R6)R7、-R8-C(N=R6)N(R6)R7、-R8-S(O)2N(R6)R7和-R8-S(O)2R6；
每一R6a和每一R7a独立地选自氢、烷基、未取代的环烃基、未取代的杂环基、未取代的杂环基烷基、未取代的杂芳基和未取代的苄基；
每一R6和每一R7独立地选自氢和烷基；
每一R8独立地选自化学键和直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是直链或支链的亚烷基链；
其中：
所述“烷基”指完全饱和的直链或支链的烃链基，其只由碳原子和氢原子组成，具有1至12个碳原子；
所述“直链或支链的亚烷基链”指使分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其只由碳和氢组成，不含不饱和度，并具有1至12个碳原子，以及所述亚烷基链通过单键与分子的剩余部分连接并且通过单键与基团连接；
所述“环烃基”指只含碳原子和氢原子的稳定的无芳香性的单环烃基，其具有3至15个碳原子且是饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分连接；
所述“环烃基烷基”指通式-RbRg的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链，Rg为如上定义的环烃基；
所述“卤素”指溴、氯、氟或碘；
所述“卤代烷基”指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的烷基；
所述“杂环基”指稳定的3元至18元无芳香性的环体系基团，其包含1至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子；
所述“杂环基烷基”指通式-RbRh的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链以及Rh为如上定义的杂环基，并且当所述杂环基为含氮的杂环基时，所述杂环基可以在氮原子处与所述亚烷基链相连；
所述“杂芳基”指5元到14元环体系，其包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧和硫的杂原子，以及至少一个芳环。
2.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1a)：
Figure FDA0000471248970000041
3.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1b)：
Figure FDA0000471248970000042
4.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1c)：
Figure FDA0000471248970000043
5.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1d)：
Figure FDA0000471248970000051
6.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1e)：
Figure FDA0000471248970000052
7.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1f)：
Figure FDA0000471248970000053
8.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1g)：
Figure FDA0000471248970000054
9.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1h)：
Figure FDA0000471248970000061
10.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1i)：
Figure FDA0000471248970000062
11.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1j)：
Figure FDA0000471248970000063
12.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1k)：
13.如权利要求1所述的化合物，其为通式(Ia-1l)：
14.化合物，其选自如下通式化合物或其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐：
Figure FDA0000471248970000081
其中：
每一n为0；
每一m为0或1；
每一R2，当其存在时，独立地选自烷基；
每一R4独立地选自：被吗啉基取代的苯基，被噁唑基取代的苯基，其中噁唑基又被-R8-N(R6)R7取代的苯基所取代，被R8-C(O)N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)C(O)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)R7a取代的苯基，被R8-N(R6a)S(O)2R7a取代的苯基，被R8-OR6a取代的苯基，被叔丁基取代的苯基，被三氟甲基取代的苯基，3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被甲基取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被氧代取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，被氧代和甲基取代的3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基，吲哚基、被氰基取代的吲哚基、被吡啶基取代的吲哚基、被R8-OR6a取代的吲哚基、被甲基取代的二氮杂双环[2.2.1]庚烷基取代的吡啶基，被氧杂氮杂双环[2.2.1]庚烷基取代的吡啶基，被氰基取代的吡啶基，被甲基和吗啉基取代的吡啶基，被吗啉基取代的吡啶基，被吗啉基和氟取代的吡啶基，被甲基取代的吗啉基取代的吡啶基，被R8-N(R6)R7取代的吗啉基取代的吡啶基，被-C(O)R6取代的哌嗪基取代的吡啶基，被R8-C(O)N(R6)R7取代的哌啶基取代的吡啶基，被哌啶基取代的吡啶基，被R8-S(O)2R6a取代的吡啶基，被R8-C(O)R6a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)C(O)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)C(O)-R8-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)R7a和R8-C(O)OR6a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-N(R6a)R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-N(R6a)S(O)2R7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)-R9-OR7a取代的吡啶基，被R8-N(R6a)S(O)2R7a取代的吡啶基，被R8-OR6a取代的吡啶基，被四唑基取代的吡啶基，被硫代吗啉基取代的吡啶基，被三氟甲基取代的吡啶基，被吗啉基取代的吡嗪基，被甲基取代的哌啶基取代的吡嗪基，或被R8-N(R6a)R7a取代的噻唑基；以及
当所述化合物为通式(Ia-2a)所示的化合物或其分离的立体异构体或其混合物或其药物可接受的盐时，R4还选自被氧杂氮杂环庚烷基取代的吡啶基，
每一R5a独立地选自氢或烷基；
每一R6a和每一R7a独立地选自氢和烷基、未取代的环烃基、未取代的杂环基烷基、未取代的杂芳基和未取代的苄基；
每一R6和每一R7独立地选自氢和烷基；以及
每一R8独立地选自化学键和直链或支链的亚烷基链；以及
每一R9是直链或支链的亚烷基链；
其中：
所述“烷基”指完全饱和的直链或支链的烃链基，其只由碳原子和氢原子组成，具有1至12个碳原子；
所述“直链或支链的亚烷基链”指使分子的剩余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其只由碳和氢组成，不含不饱和度，并具有1至12个碳原子，以及所述亚烷基链通过单键与分子的剩余部分连接并且通过单键与基团连接；
所述“环烃基”指只含碳原子和氢原子的稳定的无芳香性的单环烃基，其具有3至15个碳原子且是饱和的，并且通过单键与分子的剩余部分连接；
所述“杂环基”指稳定的3元至18元无芳香性的环体系基团，其包含1至12个碳原子和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子；
所述“杂环基烷基”指通式-RbRh的基团，其中Rb为如上定义的亚烷基链以及Rh为如上定义的杂环基，并且当所述杂环基为含氮的杂环基时，所述杂环基可以在氮原子处与所述亚烷基链相连；以及
所述“杂芳基”指5元到14元环体系，其包含氢原子，1至13个碳原子，1至6个选自氮、氧和硫的杂原子，以及至少一个芳环。
15.如权利要求14所述的化合物，其为通式(Ia-2a)：
Figure FDA0000471248970000101
16.药物组合物，其包含药物可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物。
17.权利要求1-15中任一权利要求所述的化合物或权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物的与JAK2活性相关的疾病或疾病状态的药物中的用途。
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