JP2008506789A - インターフェロン−ガンマ応答強化を誘発するための免疫刺激複合体及びオリゴヌクレオチド処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は米国特許出願60/589,259号(2004年7月18日出願;前記出願は参照により本明細書に含まれる)の利益を請求する。
本発明は、免疫刺激複合体及び免疫刺激オリゴヌクレオチドを含む処方物、並びに前記処方物のワクチン療法における使用に関する。
細菌のDNAは免疫刺激作用を有し、B細胞及びナチュラルキラー細胞を活性化するが、脊椎動物のDNAはそのような作用をもたない(T. Tokunaga et al. 1988, Jpn. J. Cancer Res. 79:682-686;T. Tokunaga et al. 1984, JNCI 72:955-962;J.P. Messina et al. 1991, J. Immunol. 147:1759-1764;及びKrieg(1998)の概説(Applied Oligonucleotide Technology, C.A. Stein and A.M. Krieg, eds., John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, pp.431-448)。細菌DNAのこれらの免疫刺激作用は、個々の塩基内容中の非メチル化CpGジヌクレオチド(CpGモチーフ)の存在による生じることが今は理解されている。そのようなモチーフは細菌のDNAでは一般的であるが、脊椎動物のDNAでは前記モチーフはメチル化されているか、又は少ない(Krieg et al. 1995, Nature 374:546-549;Krieg, 1999, Biochim.Biophys. Acta 93321:1-10)。細菌DNAの免疫刺激作用は、CpGモチーフを含む合成オリゴヌクレオチド(ODN)で模倣することができる。そのようなCpG ODNは、ヒト及びネズミの白血球に対して強い刺激作用を有する。前記刺激作用は、例えばB細胞の分裂増殖、サイトカイン及び免疫グロブリンの分泌、ナチュラルキラー(NK)細胞溶解活性、及びIFN-γ分泌の誘発;並びに樹状突起細胞(DC)及び他の抗原提示細胞を活性化させて、補助刺激分子を発現させ、サイトカイン、特にTh1様T細胞応答の促進に重要なTh1様サイトカインを分泌させるものである。天然のホスホジエステル骨格CpG ODNのこれら免疫刺激作用は、CpGモチーフのシトシン残基がメチル化されるか、又はCpGモチーフがCpCに変わるか又は排除若しくは変更されるならば、前記作用は劇的に低下するという点で極めてCpG特異的である(Krieg et al. 1995, Nature 374:546-549;Hartmann et al. 1999, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:9305-10)。
CpG免疫刺激オリゴヌクレオチドはまた、ワクチン製剤でアジュバント作用を強化することが報告された。米国特許6,406,705B1は、抗原特異的免疫応答を誘発するためにCpGオリゴヌクレオチド、非核酸アジュバント及び抗原を一緒に用いることを記載している。非核酸アジュバントには、兵站作用を生じるアジュバント、免疫系を刺激するアジュバント、及びこれら活性の両方を有するアジュバントが含まれる。前記特許は非CpGオリゴヌクレオチドを非核酸アジュバントと一緒に使用することを開示も示唆もしなかった。
本発明は、部分的には、以前に特定された免疫刺激オリゴヌクレオチド(例えばCpGオリゴヌクレオチドであるが、ただしこれに限定されない)及び免疫刺激複合体(例えばISCOM(商標)及びISCOMATRIX(商標)アジュバント)の組合せは、免疫刺激オリゴヌクレオチドと他の非核酸アジュバントの組合せよりもはるかに高レベルのインターフェロン-ガンマ(IFN-ガンマ)を刺激するという予想外の発見に基づいている。IFN-ガンマの産生は、IFN-ガンマそれ自体が有用であるだけでなく、特に感染症及び癌の治療において抗原特異的免疫応答を生じる過程の1つのステージとしても有用である。結果的に、本発明は、(a)免疫刺激オリゴヌクレオチド及び免疫刺激複合体を含み、さらに(b)抗原と一緒に投与される処方物を介してIFN-ガンマ仲介抗原特異的免疫応答を誘発する方法及び組成物を提供する。
本発明はさらに、部分的には、以前には免疫刺激性ではないと報告されたオリゴヌクレオチドが、免疫刺激複合体とワクチン療法で併用されるとき、実際には免疫刺激能力を有するという発見に基づいている。この発見は、以前に観察された免疫刺激の欠如は、標的細胞及びレセプター(例えばレセプターのTLRファミリー)へのオリゴヌクレオチドの不十分なデリバリーによるものであったことを示唆している。したがって、本発明は、以前に免疫学的に不活性と特徴付けられた多数のオリゴヌクレオチドを免疫刺激性オリゴヌクレオチドに転換する。
ある特徴では、したがって本発明は抗原特異的免疫応答、好ましくはインターフェロン-ガンマ応答の強化のための医薬を提供する。前記医薬は、オリゴヌクレオチド成分、免疫刺激複合体成分及び抗原成分を含む。ある種の実施態様では、前記オリゴヌクレオチド成分は、1つ又は2つ以上のCpGモチーフを含む。他の実施態様では、前記オリゴヌクレオチド成分は1つ又は2つ以上の非CpGモチーフを含む。なお別の実施態様では、前記オリゴヌクレオチド成分はいずれのCpGモチーフも又は他の公知の免疫刺激モチーフも欠いている。好ましくは、前記免疫刺激複合体はサポニン及びステロールを含む。さらにまた好ましくは、前記医薬の少なくとも2つの成分が、前記医薬の投与前に一緒に混合される。
好ましい実施態様では、本発明によって誘発される抗原特異的免疫応答は、IFN-ガンマ産生の強化を含む。前記抗原特異的免疫応答には細胞免疫応答が含まれ、したがってCD8+細胞傷害性Tリンパ球の誘発を含むことができる。抗原特異的免疫応答はまた液性応答を含むことができ、したがって抗原特異的Th1-又はTh2-誘発免疫グロブリンの誘発を含むことができる。
いくつかの実施態様では、前記オリゴヌクレオチドは免疫刺激複合体中に取り込まれる。他の実施態様では、前記オリゴヌクレオチドは前記複合体と単純に結合している。
いくつかの実施態様では、前記抗原は免疫刺激複合体中に取り込まれる。他の実施態様では、前記抗原は前記複合体と単純に結合している。
本明細書で用いられる、オリゴヌクレオチド及び免疫刺激複合体を含む処方物は、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体処方物と称される。本明細書で用いられる、抗原及び免疫刺激複合体を含む処方物は、免疫刺激複合体/抗原処方物と称される。本明細書で用いられる、オリゴヌクレオチド、抗原及び免疫刺激複合体を含む処方物は、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原処方物と称される。
したがって、前記オリゴヌクレオチド免疫刺激複合体(ISC)及び抗原はそれ自身一緒に処方してもよいし、また別にそれらは別々に処方してもよい。一緒に処方する場合は、前記抗原免疫刺激複合体及びオリゴヌクレオチドは、各々、複合体のある割合を占め得る(例えば少なくとも1%、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも99%、又は全複合体)。別々に処方する場合は、それらは同じ場所に又は異なる場所に投与することができる。異なる場所に投与される場合は、その場所は好ましくは同じ排出リンパ節へ通じている。いくつかの実施態様では、前記成分は、一緒であれ、別々であれ又は部分的に組み合わされてあれ、筋肉内又は皮下に投与される。他の実施態様では、前記成分は粘膜に、例えば口、舌下、鼻内、肺内、直腸内及び膣内に(ただしこれらに限定されない)投与される。
好ましくは、本発明の医薬の3成分は同時に投与される。
本発明の抗原は、単離された抗原、細胞抽出物(例えば細菌細胞抽出物、ウイルス抽出物、菌類抽出物、マイコバクテリア抽出物)、弱毒全細胞ワクチン、不活化全細胞ワクチン、樹状突起細胞ワクチン、又はDNAワクチンとして提供することができる。単離された抗原は、性質としてペプチド、脂質、糖脂質又は炭水化物であっても、又はそれらの組合せであってもよい(ただしそのように限定されるわけではない)。
前記オリゴヌクレオチドは非CpG免疫刺激オリゴヌクレオチドでもよい。非CpGオリゴヌクレオチドは非メチル化CpGジヌクレオチドモチーフを欠く。したがって、非CpGオリゴヌクレオチドは、メチル化CpGモチーフ、T-富裕オリゴヌクレオチド、ポリ-Gオリゴヌクレオチド及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチドを含むヌクレオチドを含む。
前記オリゴヌクレオチドはまた、公知の免疫刺激モチーフ(例えば上記に列挙したもの)を欠き、したがって本発明の前には免疫学的に不活性であると考えられていたオリゴヌクレオチドでもよい。そのようなオリゴヌクレオチドは本明細書では“不活性オリゴヌクレオチド”と称される。
いくつかの実施態様では、前記オリゴヌクレオチドは部分的に又は全体的に改変されたホスフェート骨格(例えば部分的又は全体的にホスホロチオエートである骨格)を有する。
本発明の方法は、種々のワクチン環境(種々の症状又は疾患をもつか、又はその恐れがある対象を含む)を目的とすることができる。いくつかの実施態様では、前記患者は癌が発生しているか又はその恐れがある。そのような患者には、前記抗原特異的免疫応答が前記癌又は感染症を前記対象で治療することを意図しているか否かに応じて、癌抗原及び/又は細菌抗原を投与することができよう。日和見感染症は、免疫低下患者(例えば抗癌治療を受けている癌患者)では一般的である。いくつかの実施態様では、前記癌は癌腫又は肉腫である。
癌抗原にはMART-1/Melan-A、gp100、アデノシンデアミナーゼ-結合タンパク質(ADAbp)、FAP、シクロフィリンb、結直腸関連抗原(CRC)--C017-1A/GA733、癌胎児抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前立腺特異的抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、T細胞レセプター/CD3-ゼータ鎖、又はCD20が含まれる。
癌抗原にはまた、MAGE-A1、MAGEA2、MAGE-A3、MAGEA4、MAGE-A5、MAGEA6、MAGE-A7、MAGEA8、MAGE-A9、MAGEA10、MAGE-A11、MAGEA12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4及びMAGE-C5が含まれる。
癌抗原にはさらに、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、及びGAGE-9が含まれる。
癌抗原にはまたCD20、CD22、CD52、CD33、CD10(gp100)、CD3/T細胞レセプター(TCR)、CD79/B細胞レセプター(BCR)、CD26、ヒト白血球抗原(HLA)-DR、HLA-DP及びHLA-DQ、RCAS1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PSA、EGFR/HER1/erbB1、EGFRvIII、erbB2/HER/neu、erbB3/HER3、erbB4/HER4mチロシナーゼ、Melan-A/MART-1、チロシナーゼ関連タンパク質(TRP)-1/gp75、多形性上皮ムチン(PEM)、ヒト上皮ムチン(MUC1)、α-フェトプロテイン、カリクレイン6及び10、ガストリン遊離ペプチド/ボンベシン、前立腺特異的抗原、及び癌精巣(CT)抗原が含まれる。
本発明のいくつかの実施態様では、前記患者は、感染をおこしているか又は感染の恐れがある。前記感染は、細菌感染、ウイルス感染、菌類感染、原虫感染及びマイコバクテリア感染から成る群から選択することができる。ある実施態様では、前記感染は慢性ウイルス感染、例えば肝炎B感染、肝炎C感染、HIV感染、HSV感染又はHPV感染であるが、ただしこれらに限定されない。いくつかの実施態様では、原虫感染は細胞内寄生虫感染である。他の実施態様では、前記原虫感染は非蠕虫性寄生虫感染である。他の微生物感染の例は本明細書に列挙される。治療されるべき患者に応じて、前記抗原は細菌抗原、ウイルス抗原、菌類抗原、寄生虫抗原又はマイコバクテリア抗原である。いくつかの実施態様では、前記抗原はプリオンである。
本発明の方法は、ある治療形態、例えば外科手術、放射線又は化学療法と併用して実施することができる。化学療法は、抗癌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗カビ剤、抗寄生虫薬、抗マイコバクテリア薬、抗アレルギー剤及び抗喘息薬であるが、ただしこれらに限定されない。癌が発生したかその恐れがある対象者の治療を目的とする実施態様では、前記方法はさらに、本発明の処方物内に又は前記と別にインターフェロン-αの投与を含むことができる。
また別の特徴では、本発明は、抗原特異的免疫応答を誘発する方法を提供し、前記方法は、免疫細胞を本発明の医薬と前記免疫細胞を活性化させるために十分な量で接触させることを含む。前記免疫細胞は、リンパ球(例えばB又はT細胞)、抗原提示細胞(例えば樹状突起細胞)、又はナチュラルキラー(NK)細胞であり得る。前記活性化は、in vivo、in vitro、ex vivo(すなわち対象者から免疫細胞を単離し、前記免疫細胞を本処方物と接触させ、さらに活性化させた免疫細胞を前記対象者に再投与することによる)で実施することができる。
本発明の各特徴は種々の制限及び実施態様を含むことができる。したがって、任意の1つのエレメント又は複数のエレメントの組合せを含む本発明の各限定は、本発明の他の特徴及び実施態様に含まれ得る。本発明は、本明細書で説明する成分の詳細な構築及び編成へのその応用に限定されない。そうではなく、本発明は具体的に詳述した実施態様に限定されず、多様な態様で実施することができる。
本明細書で用いられる用語は説明を目的とし、限定とみなされるべきではない。本明細書で“含む”、“有する”(“including”, “comprising”, “having”, “containing”, “involving”)という用語の使用は、前記用語の後に挙げられた項目及びその等価物を、さらに追加される項目とともに含むことを意図する。
添付の図面は単に例示であって、本明細書に開示した発明を可能にするために要求されるものではない。
本発明は、オリゴヌクレオチド及び抗原のために予想外に効率的なデリバリーベヒクルとしての具体的処方物に広範囲に関連する。前記処方物は、免疫刺激複合体(例えばISCOM(商標)又はISCOMATRIX(商標)アジュバント)を含む。本発明は部分的には、免疫刺激複合体は、以前に免疫刺激性と特徴付けられたオリゴヌクレオチドと同様に、以前に免疫学的に不活性であると特徴付けられたオリゴヌクレオチドのデリバリーにも特に有効なベヒクルであるという予想外の発見を基にしている。いかなる特定のメカニズムにも拘束されないが、前記免疫刺激複合体は、特定のレセプター(例えばTLRレセプターファミリー)への及び/又はレセプターの関与に関係なく特定の細胞への両タイプのオリゴヌクレオチドのデリバリーを強化すると説明される。このことが、オリゴヌクレオチド処方物をワクチン製剤として投与したとき、Th1に偏向した抗原特異的免疫応答の強化の観察をもたらした。
(ワクチン製剤中の)前記オリゴヌクレオチド及び免疫刺激複合体の組合せにおいて観察された相乗作用は、(ワクチン製剤中の)免疫刺激性オリゴヌクレオチド及び他の非核酸アジュバントで以前に観察された相乗作用のレベルよりもはるかに強かった。この違いは完全に予想外であった。さらにまた、免疫刺激複合体の使用によって、以前に免疫学的に不活性であると特徴付けられたオリゴヌクレオチドが本質的に免疫刺激性オリゴヌクレオチドに転換され得た。この後者の観察によって、免疫刺激の目的に用いることができるオリゴヌクレオチドの種類が、以前には免疫刺激性モチーフを持たないと特徴付けられたオリゴヌクレオチドも含むように拡大される。
CpG免疫刺激性オリゴヌクレオチド(配列TCG TCG TTT TGT CGT TTT GTC GTT(配列番号:1)を有する)(ODN7909)及び免疫刺激複合体及びB型肝炎表面抗原(HbsAg)の皮下(SC)注射は、いずれのアジュバント単独と比較しても、さらにCpGオリゴヌクレオチドと他の非核酸アジュバントとの組合せと比較しても顕著に高い抗HBs IgGレベルを生じた。免疫刺激複合体の非CpG オリゴヌクレオチド(配列TGC TGC TTT TGT GCT TTT GTG CTT(配列番号:2)を有する)(ODN2137)(前記は以前には刺激性が低いか刺激性がないと特徴付けられた)への添加もまた、いずれのアジュバント単独と比較しても抗HBs IgGレベルを顕著に増加させた。
免疫刺激複合体とCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドとの同時投与もまた、いずれのアジュバントと比較しても、さらにCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドと他の非核酸アジュバントとの組合せと比較しても、細胞溶解性Tリンパ球(CTL)活性を顕著に増強させた。
したがって、免疫刺激性又は“不活性”オリゴヌクレオチドへの免疫刺激複合体の添加は、IFN-ガンマ産生及びCTL活性化によって示されるように、強力なTh1-偏向抗原特異的免疫応答の誘発をもたらす。これらの発見は、少なくとも部分的には、被検オリゴヌクレオチドのいくつかの免疫学的に“不活性”な性質のために予想外であった。これらの発見はまた、観察された相乗作用が、他のアジュバントの組合せと比較したとき、オリゴヌクレオチドと免疫刺激複合体の組合せで最大であったために予想外であった。
これらの発見は、免疫刺激複合体及びオリゴヌクレオチドを含む処方物は、ワクチン療法、例えば感染症、癌、アレルギー及び喘息に対するワクチン療法の最適化に有用であることを示している。
免疫刺激複合体は、直径が10nmから100nm、より一般的には30nmから50nmの範囲のサイズを有する粒子であり、グリコシド及びステロール(前記は抗原をマルチマー化することができるマトリックスを形成する)を含む。前記複合体はアジュバントとしてだけでなく、抗原デリバリー系としても機能することができる。アジュバントとして、それらは免疫系を刺激することができる。動物モデルを用いて、これらの複合体は、多数の抗原(インフルエンザウイルス、C型肝炎ウイルス及びヒトパピローマウイルス抗原)に対する細胞性及び液性免疫応答を強化することが示された。
免疫刺激複合体は、グリコシド(例えばクィライア(Quillaia)サポニン)、ステロール(例えばコレステロール)及び、好ましくはリン脂質(例えばホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノールアミンであるが、ただしこれらに限定されない)を含む。好ましくは、前記グリコシドはISCOPREP(商標)サポニンであり、前記はクィル(Quil)A(前記はクィラジャ・サポナリア(Quillaja saponaria)樹の樹皮から得られる)に由来する精製サポニン分画である。免疫刺激複合体形成は欧州特許109942A及び欧州特許231039Aに極めて詳細に記載されている。免疫刺激複合体はまた米国特許5,178,860号に記載されているように調製することができる。これら参考文献の全内容が参照により本明細書に含まれる。
本発明は、抗原含有及び抗原非含有複合体を含む一連の免疫刺激複合体の使用を包含する。ISCOM(商標)及びISCOMATRIX(商標)アジュバントは、文献に記載された周知の技術を用いて実験室規模で調製することができる免疫刺激複合体の例である(Morein et al. 1989, In: Vaccines: Recent trends and Progress, Gergoriadis et al. (Eds.), Plenum Press, New York, pp. 153-161; Cox et al. 1997, In: Vaccines Design: The Role of Cytokine Networks, Gergoriadis et al. (Eds.), Plenum Press, New York, pp. 33-49; Coulter et al. 1998, Vaccine 16:1243-1253)。ISCOM(商標)及びISCOMATRIX(商標)アジュバントはまた文献に記載の周知の技術を用いて大規模で調製することができる(Kersten et al. 2004, In: Novel Vaccination Strategies, Kaufmann (Ed.), WILEY-VCH, Germany)。
オリゴヌクレオチド及び抗原(一緒に又は別々に存在)は、任意の方法で免疫刺激複合体とともに処方することができる。例えば、オリゴヌクレオチドは単純に免疫刺激複合体と抗原の存在下又は非存在下で混合することができる。また別には、オリゴヌクレオチドは、例えば前記複合体のマトリックスの成分の1つ又は2つ以上を提供することによって、それ自体前記複合体のマトリックスの部分であり得る。例として、前記オリゴヌクレオチドをステロール(例えばコレステロール)と結合させることができる。ステロールとの結合によって、前記オリゴヌクレオチドは前記複合体のマトリックスの部分と成り得る。前記オリゴヌクレオチドはまた、他の物質(例えば疎水性分子(例えばパルミチン酸、オレイン酸など))と結合させることができる。このようにして結合させたオリゴヌクレオチドは続いて両親媒性分子により複合体に取り込まれ、前記複合体のマトリックスに寄与することができる。
抗原も同様に複合体中に混合又は取り込むことができる。
オリゴヌクレオチド処方物に関しては、オリゴヌクレオチド対免疫刺激複合体の割合は100:1から1:100の範囲であり得る。好ましい実施態様では、前記割合は1:1、3:1、10:1又は20:1である。
抗原処方物に関しては、抗原対免疫刺激複合体の割合は100:1から1:100の範囲であり得る。好ましい実施態様では、前記割合は1:10から10:1である。
本発明は広範囲のオリゴヌクレオチドの使用を包含する。これらのいくつかは、以前に免疫刺激性と特徴付けられたか、及び/又は(下記に述べるように)以前に免疫刺激性と特徴付けられたモチーフを含んでいる。一般的には、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、免疫刺激複合体の非存在下でも免疫刺激潜在能力を示すオリゴヌクレオチドである。例には以下が含まれる:メチル化CpGと同様に非メチル化CpGジヌクレオチドモチーフを含むCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチド、T-富裕及びポリ-T免疫刺激性オリゴヌクレオチド、ポリ-G免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びホスホロチオエート免疫刺激性オリゴヌクレオチド。これらの各々を下記で詳細に考察する。
本発明に包含されるオリゴヌクレオチドの第二のカテゴリーは、特にワクチン製剤で以前に免疫学的に不活性であると特徴付けられたオリゴヌクレオチドである。例には、いずれの公知の免疫刺激性モチーフも含まないオリゴヌクレオチド、及びTh1免疫刺激潜在能力を有することが以前には観察されなかったオリゴヌクレオチドが含まれる。本明細書で用いられる、この後者のオリゴヌクレオチドカテゴリーは、本明細書では時に“不活性”オリゴヌクレオチドと称される。このクラスのオリゴヌクレオチドと免疫刺激複合体との組合せは、それらを免疫刺激性オリゴヌクレオチドに変換する。活性におけるこの変化は、これらオリゴヌクレオチドの個々のレセプター及び細胞への効率的なデリバリー、及びそれらによる取り込みのためであろう。
上記で述べたように、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、以前に免疫応答を誘引することが示された特異的な配列を含んでいる。これらの特異的配列は“免疫刺激性モチーフ”と称され、少なくとも1つの免疫刺激性モチーフを含むオリゴヌクレオチドは“免疫刺激性オリゴヌクレオチド”と称される。いくつかの実施態様では、前記免疫刺激性モチーフは好ましくは“内部免疫刺激性モチーフ”である。“内部免疫刺激性モチーフ”という用語は、より長い核酸配列内のモチーフ配列の位置を指す(前記のより長い核酸は、前記免疫刺激性モチーフ配列の5'及び3'末端の両方に連結された少なくとも1ヌクレオチドによりモチーフ配列よりも長い)。
本発明は、性質としてDNA又はRNAであるオリゴヌクレオチドを包含する。結果として、“オリゴヌクレオチド”という用語は、オリゴデオキシヌクレオチド(DNA)及びオリゴリボデオキシヌクレオチド(RNA)の両方を指す。
いくつかの事例では、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは非メチル化CpG免疫刺激性モチーフを含む。そのようなオリゴヌクレオチドはCpGオリゴヌクレオチドと称される。本明細書で用いられるCpGオリゴヌクレオチドは免疫刺激性CpGオリゴヌクレオチドを指し、したがってこれらの用語は、特段の指示がなければ相互に用いられる。CpG免疫刺激性モチーフのメチル化状態は一般的には前記ジヌクレオチドのシトシン残基を指す。少なくとも1つの非メチル化CpGジヌクレオチドを含む免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、3'グアニンとリン酸結合によって連結された5'非メチル化シトシンを含むオリゴヌクレオチドであり、前記は免疫系を活性化させる。少なくとも1つのメチル化CpGジヌクレオチドを含む免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、3'グアニンとリン酸結合によって連結された5'メチル化シトシンを含むオリゴヌクレオチドであり、前記は免疫系を活性化させる。CpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドはパリンドロームを含むことができ、前記パリンドロームは向きを変えたCpGジヌクレオチドを包含することができる。
CpGオリゴヌクレオチドは多数の特許公報、特許公開公報、及び他の刊行物に記載されている(米国特許6,194,388号;6,207,646号;6,214,806号;6,218,371号;6,239,116号;及び6,339,068号を含む)。
他の実施態様では、免疫刺激性オリゴヌクレオチドはCpGジヌクレオチドを含まない。
非メチル化CpGジヌクレオチドを含まない免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、“非CpG免疫刺激性オリゴヌクレオチド”と称され、それらは非CpG免疫刺激性モチーフを有するか、又はいずれの公知の免疫刺激性モチーフも欠き得る。
本発明の免疫刺激性オリゴヌクレオチドはさらに、メチル化及び非メチル化CpG並びに非CpG免疫刺激性モチーフの任意の組合せを含むことができる。
種々のクラスのCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドが既に同定されている。これらはA、B及びCクラスであり、下記で極めて詳細に記載される。本発明の方法は、これら種々のクラスのCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドの使用を包含する。
“Aクラス”CpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、機能的には、高レベルのインターフェロン-アルファを誘発し、さらにNK細胞活性化を誘発する能力を特徴とするが、一方B細胞に対してはわずかな作用しかもたない。構造的には、このクラスは典型的には安定化されたポリ-G配列を5'及び3'端に有する。前記はまた、少なくとも6ヌクレオチドのパリンドロームホスホジエステルCpGジヌクレオチド含有配列を有するが、前記は、Yamamotoと共同研究者らが記載した以下のヘキサマーパリンドローム、GACGTC(配列番号:3)、AGCGCT(配列番号:4)又はAACGTT(配列番号:5)(S. Yamamoto et al. (1992), J. Immunol 148:4072-6) の1つを必ずしも含むというわけではない。クラスAのCpG免疫刺激性オリゴヌクレオチド及びこのクラスの例示的配列は米国非仮特許出願09/672,126号及びPCT出願公開PCT/US00/26527(WO01/22990)(両出願とも2000年9月27日出願)に開示されている。
“Bクラス”CpG免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、機能的にはB細胞を活性化する能力を特徴とするが、IFN-α誘発及びNK細胞活性化は比較的弱い。構造的には、このクラスは、典型的には完全に安定化されてあり、非メチル化CpGジヌクレオチド、場合によっては一定の好ましい塩基内容を含む。
ある実施態様では、本発明は、少なくとも式5'X1X2CGX3X43'によって表されるBクラスCpGオリゴヌクレオチドを提供する。前記式中で、X1、X2、X3、及びX4はヌクレオチドである。ある実施態様では、X2はアデニン、グアニン又はチミンである。また別の実施態様では、X3はシトシン、アデニン又はチミンである。
また別の好ましい実施態様では、CpGオリゴヌクレオチドは、配列5'TCN1TX1X2CGX3X43'(配列番号:6)を有する。いくつかの実施態様では、本発明のCpGオリゴヌクレオチドは、GpT、GpG、GpA及びApAから成る群から選択されるX1X2、並びにTpT、CpT及びTpCから成る群から選択されるX3X4を含む。
本発明のBクラスCpGオリゴヌクレオチド配列は、上記に広範囲に記載されたものと同様に、公開されたPCT特許出願PCT/US95/01570及びPCT/US97/19791並びにUSP6,194,388、6,207,646、6,214,806、6,218,371,6,239,116及び6,339,068に開示されたオリゴヌクレオチド配列である。例示的配列にはこれら後者の出願及び特許に記載されたものが含まれる(ただしこれらに限定されない)。
Nは、CGGトリヌクレオチドで始まり、少なくとも10ヌクレオチド長のB細胞中和配列である。B細胞中和モチーフは、少なくとも1つのCpG配列を含むか(その場合、CGはCが先行しGがその後に続く(A.M. Krieg et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:12631-12636))、又はCG含有DNA配列(その場合CGのCはメチル化される)である。中和モチーフ又は配列は、非刺激性モチーフ内に存在するときはある程度の免疫刺激性能力を有するが、他の免疫刺激性モチーフの背景内に存在するときは、前記他のモチーフの免疫刺激性潜在能力を減少させるように機能する。
Pは、少なくとも10ヌクレオチド長のGC富裕パリンドローム含有配列である。本明細書で用いられる、“パリンドローム”及び等価の“パリンドローム配列”は倒置リピート、すなわち例えばABCDEE'D'C'B'A'のような配列を指し、この場合A及びA'、B及びB'云々は通常のワトソン-クリック塩基対を形成することができる塩基である。
本明細書で用いられる、“GC富裕パリンドローム”は、少なくとも2/3がG及びCの塩基組成を有するパリンドロームを指す。いくつかの実施態様では、GC富裕ドメインは、“B細胞刺激ドメイン”に対し好ましくは3'側である。10塩基長のGC富裕パリンドロームの場合には、前記パリンドロームはしたがって少なくとも8つのG及びCを含む。長さが12塩基のGC富裕パリンドロームの場合には、前記パリンドロームはまた少なくとも8つのG及びCを含む。14量体のGC富裕パリンドロームの場合には、前記パリンドロームの少なくとも10塩基はG及びCである。いくつかの実施態様では、GC富裕パリンドロームはもっぱらG及びCで構成される。
一般的には、このドメインは少なくとも3つのC及びGを、より好ましくは各々を4つ、もっとも好ましくは各々を5つ又は6つ以上有する。このドメイン中のC及びGの数は同一である必要はない。C及びGが、それらが自己相補的な二重鎖又はパリンドロームを形成することができるように編成されているのが好ましい(例えばCCGCGCGG(配列番号:16))。これはA又はTによって中断されてもよいが、自己相補性は、例えばモチーフCGACGTTCGTCG(配列番号:17)又はCGGCGCCGTGCCG(配列番号:18)の場合のように、少なくとも部分的に保存されるのが好ましい。相補性が保存されないときは、非相補的な塩基対はTGであることが好ましい。好ましい実施態様では、パリンドロームの部分ではない、3つを超えない、好ましくは2つを超えない、もっとも好ましくはただ1つの連続塩基対が存在する。いくつかの実施態様では、GC富裕パリンドロームは、少なくとも1つのCGGトリマー、少なくとも1つのCCGトリマー、又は少なくとも1つのCGCGテトラマーを含む。他の実施態様では、GC富裕パリンドロームはCCCCCCGGGGGG(配列番号:19)又はGGGGGGCCCCCC(配列番号:20)、CCCCCGGGGG(配列番号:21)又はGGGGGCCCCC(配列番号:22)ではない。
ある種の実施態様では、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは以下の式の1つを含む:5'NX1DCGHX23'、5'X1DCGHX2N3'、5'PX1DCGHX23'、5'X1DCGHX2P3'、5'X1DCGHX2PX33'、5'X1DCGHPX33'、5'DCGHX2PX33'、5'TCGHX2PX33'、5'DCGHPX33'、又は5'DCGHP3'。
本発明は、式5'N1PyGN2P3'によって規定される他の免疫刺激性オリゴヌクレオチドを提供する。N1は1から6ヌクレオチド長の任意の配列である。Pyはピリミジンである。Gはグアニンである。N2は0から30ヌクレオチド長の任意の配列である。Pは、少なくとも10ヌクレオチド長の配列を含むGC富裕パリンドロームである。
N1及びN2は、50%を超えるピリミジン、より好ましくは50%を超えるTを含むことができる。N1はCGを含むことができ、その場合好ましくはTがこのCGの直ぐ前に存在する。いくつかの実施態様では、N1PyGは、TCG(配列番号:8)、もっとも好ましくはTCG N2であり、式中N2はGではない。
N1PyGN2Pは1つ又は2つ以上のイノシン(I)ヌクレオチドを含むことができる。N1のC又はGはイノシンで置き換えることができるが、CpIがIpGよりも好ましい。イノシン置換(例えばIpG)の場合、最適活性は“セミソフト”又はキメラ骨格の使用により達成することができるが、この場合IG又はCIの間の結合はホスホジエステルである。N1は少なくとも1つのCI、TCI、IG又はTIGモチーフを含むことができる。
Cクラスオリゴヌクレオチドのいくつかの非限定的な例には以下が含まれる:
T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G(配列番号:22)
T*C_G*T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G(配列番号:23)
T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G(配列番号:24)
T*C_G*G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G(配列番号:25)
T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G(配列番号:26)
T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G(配列番号:27)
T*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*G*C*C*G(配列番号:28)
T*C_G*C_G*T*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C*C*G(配列番号:29)
T*C_G*C_G*A*C_G*T*T*C_G*G*C*G*C_G*C*G*C*C*G(配列番号:30)
式中*はホスホロチオエート結合を指し、_はホスホジエステル結合を指す。
他の免疫刺激性オリゴヌクレオチドはT-富裕であるか、及び/又はポリ-Tモチーフを保有する。これらは、米国特許出願公開公報US2003/0212026A1に極めて詳細に記載されている。ポリ-Tモチーフは一般的には4つ又は5つ以上の連続するチミン残基を特徴とする。さらに他の免疫刺激性オリゴヌクレオチドはポリ-Gモチーフを保有する。これらは、PCT出願公開公報WO00/14217(2000年3月16日公開)に極めて詳細に記載されている。ポリ-Gモチーフは一般的には4つ又は5つ以上の連続するグアニン残基を特徴とする。
上記に記載したように、本発明のいくつかの実施態様は非CpGオリゴヌクレオチドを利用する。非CpGオリゴヌクレオチドは、免疫刺激性であれ非免疫刺激性であれ、非メチル化CpGモチーフを欠くオリゴヌクレオチドを指す。したがって、T富裕、ポリ-T、ポリ-C、メチル化CpG及び他のCpG様モチーフは非CpGオリゴヌクレオチドの部類に入り得る。
本発明のオリゴヌクレオチドはTLRリガンドでもよい。本明細書で用いられる、TLRリガンドはTLR(すなわちトール様レセプター(Toll-like receptor))と結合する分子である。今日までに同定された多数のTLR(TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11を含む)が存在する。同様に今日までに同定された多数のTLRリガンドが存在し、それらのいくつかは免疫刺激性であることが観察された(例えばCpGオリゴヌクレオチド)。本発明は、以前にTLRリガンドと同定されたが、さらに免疫学的に不活性であることもまた観察されたTLRリガンドを包含する。本明細書で用いられる、免疫学的に不活性なTLRリガンドは、免疫刺激の潜在能力がないか又は低いことが観察されたTLRリガンドである。本発明はまた、免疫刺激複合体の存在下及び非存在下で(ワクチン製剤において)本発明にしたがってテストされ、不活性化合物から免疫刺激性化合物に転換されることが判明した化合物も包含することを意図する。いくつかの実施態様では、前記TLRリガンドは、以前には免疫刺激性モチーフ(例えば非メチル化CpGモチーフ、メチル化CpGモチーフ、ポリTモチーフ、T富裕モチーフ、ポリGモチーフなどであるが、ただしこれらに限定されない)と特徴付けられたものを保有しないオリゴヌクレオチドである。免疫刺激性モチーフの例は、米国特許出願公開公報US2003/018406 A1及びUS2003/0212026 A1(それぞれ2003年9月25日及び2003年11月13日出願公開、前記文献の内容は参照によりその全体が本明細書に含まれる)に極めて詳細に記載される。
そのような不活性なTLRリガンドの1つのカテゴリーは、免疫刺激複合体の非存在下では免疫刺激性潜在能力がないか又は低いが、免疫刺激複合体とともに処方したときは、当分野で公知のアッセイによって測定したとき、免疫刺激潜在能力において少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、又は前記を超える増加を示すものである。
いくつかの不活性なTLRリガンドは、免疫刺激複合体の非存在下で、真の陰性コントロール(例えば食塩水、又は免疫刺激複合体の存在でバックグラウンドを超える免疫刺激性潜在能力の増加を示さない化合物)の活性に類似する活性を示す。それらは、陰性コントロールの5%以内、10%以内、25%以内、50%以内、又は75%以内の免疫刺激性潜在能力を示し得る。
いくつかの重要な実施態様では、TLRリガンドはTLR3リガンド、TLR7リガンド、TLR8リガンド及びTLR9リガンドである。
以前にスクリーニングされ非TLRリガンドと特徴付けられた多くの物質が、実際にはTLRリガンドであり、それらは単純に特定のスクリーニングアッセイ(例えばTLR結合ではなくTLRシグナリングの判断を利用するアッセイ)では免疫刺激性ではなかった可能性がある。本発明は、免疫刺激複合体と組み合わせたときに、それらが免疫刺激性と判断されることを条件として、以前には無視されたこれらの種々の化合物を包含する。
本発明のオリゴヌクレオチドは、好ましくは分解に対し部分的に耐性である(例えば安定化される)。“安定化オリゴヌクレオチド分子”は、(例えばエキソ又はエンドヌクレアーゼによる)in vivo分解に対し比較的耐性を有するオリゴヌクレオチドを指す。核酸の安定化は骨格の改変により達成することができる。ホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチドは最大の活性を提供し、オリゴヌクレオチドを細胞内エキソ及びエンドヌクレアーゼによる分解から保護する。他の改変されたオリゴヌクレオチドには、ホスホジエステル改変オリゴヌクレオチド、ホスホジエステル及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの組合せ、メチルホスホネート、メチルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、p-エトキシ、並びのそれらの組合せが含まれる。
免疫刺激性オリゴヌクレオチドはキメラ骨格を有することができる。本発明の目的のためには、キメラ骨格は部分的に安定化された骨格を指し、この場合、少なくとも1つのヌクレオチド間結合がホスホジエステル又はホスホジエステル様であり、さらに少なくとも1つの他のヌクレオチド間結合が安定化されたヌクレオチド間結合であり、ここで前記少なくとも1つのホスホジエステル又はホスホジエステル様結合及び前記少なくとも1つの安定化結合は異なっている。ボラノホスホネート結合はホスホジエステル結合と比較して安定化されていると報告されたので、骨格のキメラ的性質のために、ボラノホスホネート結合は、その内容に応じてホスホジエステル様骨格として又は安定化骨格として区別することができる。例えば、本発明のキメラ骨格は、いくつかの実施態様では、少なくとも1つのホスホジエステル(ホスホジエステル又はホスホジエステル様)結合及び少なくとも1つのボラノホスホネート(安定化)結合を含むことができる。他の実施態様では、本発明のキメラ骨格は、ボラノホスホネート(ホスホジエステル又はホスホジエステル様)及びホスホロチオエート(安定化)結合を含むことができる。“安定化されたヌクレオチド間結合”は、(例えばエキソ又はエンドヌクレアーゼによる)in vivo分解に対して、ホスホジエステルヌクレオチド間結合と比べて、比較的耐性を有するヌクレオチド間結合を意味するであろう。好ましい安定化ヌクレオチド間結合には、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、メチルホスホネート、及びメチルホスホロチオエートが含まれるが、ただしこれらに限定されない。他の安定化ヌクレオチド間結合には、ペプチド、アルキル、デホスホ、及び上記に述べた他のものが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
混合骨格改変ODNは、市販のDNA合成装置及び標準的なホスホロアミダイト化学を利用して合成することができる(F.E.Eckstein, “Oligonucleotides and Analogues-A Practical Approach” IRL Press, Oxford, UK, 1991;M.D. Matteucci and M.H. Caruthers, (1980) Tetrahedron Lett. 21:719)。カップリング後、PS結合は、Beaucage試薬(R.P. Iyer, W. Egan, J.B. Regan and S.L. Beaucage, (1990) J. Am. Chem. Soc. 112:1253)(アセトニトリル中に0.075M)又はフェニルアセチルジスルフィド(PADS)を用いて硫化し、続いてテトラヒドロフラン中の無水酢酸、2,6-ルチジン(無水酢酸:2,6-ルチジン:テトラヒドロフラン=1:1:8(v:v:v))、及びN-メチルイミダゾールでキャッピングすることによって導入される。このキャッピング工程は硫化反応後に実施し、ホスホロチオエート結合が存在するべき場所に、所望されないホスホジエステル(PO)結合が形成されるのを最小限にする。ホスホジエステル結合(例えばCpGジヌクレオチド)が導入される事例では、水/ピリジン中のヨウ素溶液で処理することによって中間体リン-IIIは酸化される。固相から切断し、濃縮アンモニアによる処理により最後の脱保護を実施(50℃で15時間)した後、ODNを、ゲンパックファックス(Gen-Pak Fax)カラム(Millipore-Waters)でHPLCによりNaClグラディエント(例えば緩衝液A:アセトニトリル/水(1:4(v:v))中の10mMのNaH2PO4(pH6.8);緩衝液B:アセトニトリル/水(1:4(v:v))中の10mMのNaH2PO4、1.5MのNaCl;1mL/分で30分5から60%)を用いて解析するか、又はキャピラリーゲル電気泳動で解析する。前記ODNは、HPLCによって、又はソースハイパフォーマンス(Source High Performance)カラム(Amersham Pharmacia)でFPLCによって精製することができる。HPLC-均質分画を一緒にし、C18カラム又は限外ろ過で脱塩する。このODNをMALDI-TOF質量分析によって解析し、計算質量を確認する。
本発明のオリゴヌクレオチドはまた他の改変を含むことができる。前記には非イオン性DNA類似体、例えばアルキル-及びアリール-ホスフェート(この場合、電荷をもつホスホネート酸素がアルキル又はアリール基によって置換される)、ホスホジエステル及びアルキルホスホトリエステル(この場合電荷をもつ酸素部分がアルキル化される)が含まれる。一方の端又は両端にジオール(例えばテトラエチレングリコール又はヘキサエチレングリコール)を含む核酸もまた、ヌクレアーゼの分解に対して実質的に耐性を有することが示された。
本発明のいくつかの実施態様では、オリゴヌクレオチドはソフト又はセミソフトオリゴヌクレオチドであり得る。ソフトオリゴヌクレオチドは、部分的に安定化された骨格を有する免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。前記オリゴヌクレオチドでは、ホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、少なくとも1つの内部ピリミジン-プリンジヌクレオチド(YZ)内又は直近にのみ存在する。好ましくは、YZはYG、ピリミジン-グアノシン(YG)ジヌクレオチドである。前記少なくとも1つの内部YZジヌクレオチドそれ自体は、ホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合を有する。前記少なくとも1つの内部YZジヌクレオチドの直近に存在するホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、前記少なくとも1つの内部YZジヌクレオチドの5'側、3'側、又は5'側及び3'側の両方に存在し得る。
特に、ホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は“内部ジヌクレオチド”を含む。一般的には内部ジヌクレオチドは、ヌクレオチド間結合によって連結された任意の隣接ヌクレオチド対を指し、この場合、前記ヌクレオチド対のいずれのヌクレオチドも末端ヌクレオチドではない(すなわち前記ヌクレオチド対のいずれのヌクレオチドも前記オリゴヌクレオチドの5'又は3'末端を示すヌクレオチドではない。したがって、nヌクレオチド長の直鎖オリゴヌクレオチドは、合計(n−1)個のジヌクレオチド及び単に(n−3)個の内部ジヌクレオチドを有する。内部ジヌクレオチド中の各ヌクレオチド間結合は内部ヌクレオチド間結合である。したがって、nヌクレオチド長の直鎖オリゴヌクレオチドは、合計(n−1)個のヌクレオチド間結合及び単に(n−3)個の内部ヌクレオチド間結合を有する。したがって、戦略的に配置されるこのホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、核酸配列中の任意のヌクレオチド対間に位置するホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合を指す。いくつかの実施態様では、ホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、5'又は3'端にもっとも近いヌクレオチド対の間には置かれない。
ソフトオリゴヌクレオチドは、完全に安定化されたオリゴヌクレオチドと比較してヌクレアーゼ切断に対して相対的に鋭敏であると考えられる。特定の理論又はメカニズムに拘束されないが、本発明のソフトオリゴヌクレオチドは、完全長のソフトオリゴヌクレオチドと比較して免疫刺激活性が低いか又は活性がないフラグメントに切断することができると考えられる。少なくとも1つのヌクレアーゼ感受性ヌクレオチド間結合を、特にオリゴヌクレオチドの中央近くに取り入れることによって、“OFFスイッチ”が提供されると考えられる(OFFスイッチは、オリゴヌクレオチドの最大免疫刺激活性の持続時間を短くするように前記オリゴヌクレオチドの薬理学的動態を変化させる)。これは、長期的な局所炎症又は免疫刺激に関する傷害を回避するために所望される組織及び臨床適用(例えば腎臓)で特に有用であり得る。
セミソフトオリゴヌクレオチドの前述の特性は、一般的には、内部YZジヌクレオチドを含むホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合の“分量”の増加とともに増加すると考えられる。したがって、例えば一般的に、5つの内部YZジヌクレオチドをもつあるオリゴヌクレオチド配列の場合は、5つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合をもつオリゴヌクレオチドが、4つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YGヌクレオチド間結合を持つオリゴヌクレオチドよりも免疫刺激性が強く、前記は次に3つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合を持つオリゴヌクレオチドよりも免疫刺激性が強く、前記は次に2つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合を持つオリゴヌクレオチドよりも免疫刺激性が強く、前記は次に1つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合を持つオリゴヌクレオチドよりも免疫刺激性が強い。重要なことには、1つの内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合を含むだけでも、内部ホスホジエステル又はホスホジエステル様YZヌクレオチド間結合がないよりも有利であると考えられる。ホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合の数の他に、前記核酸の全長上の位置もまた潜在能力に影響を与えることができる。
ホスホジエステルヌクレオチド間結合は、天然で見出される核酸に特徴的な結合タイプである。ホスホジエステルヌクレオチド間結合は、2つの架橋酸素とフランキングし、さらに別の2つの酸素原子(1つは荷電を有し他方は荷電をもたない)とも結合したリン原子を含む。ホスホジエステルヌクレオチド間結合は、オリゴヌクレオチドの組織半減期を短くすることが重要なときには特に好ましい。
ホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、化学的に及び/又はジアステレオマーとしてホスホジエステルに類似するリン含有架橋基である。ホスホジエステルとの類似性の尺度には、ヌクレアーゼ消化に対する感受性及びRNase Hを活性化する能力が含まれる。したがって例えば、ホスホジエステル(ホスホロチオエートではない)オリゴヌクレオチドはヌクレアーゼ消化に感受性を有し、一方、ホスホジエステル及びホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの両者はRNase Hを活性化する。好ましい実施態様では、ホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、ボラノホスフェート(又はボラノホスホネート)結合である(米国特許5,177,198号;米国特許5,859,231号;米国特許6,160,109号;米国特許6,207,819号;Sergueev et al. (1998) J. Am. Chem. Soc. 120:9417-27)。また別の好ましい実施態様では、ホスホジエステル様ヌクレオチド間結合は、ジアステレオマーとして純粋なRpホスホロチオエートである。ジアステレオマーとして純粋なRpホスホロチオエートは、混合型又はジアステレオマーとして純粋なSpホスホロチオエートよりもヌクレアーゼ消化に対して感受性が高く、さらにRNase Hをより良好に活性化すると考えられる。CpGオリゴヌクレオチドの立体異性体は、同時係属中の米国特許出願09/361,575(1999年7月27日出願)及びPCT出願公開PCT/US99/17100(WO00/06588)の主題である。本発明の目的のためには、“ホスホジエステル様ヌクレオチド間結合”という用語は、特にホスホロジチオエート及びメチルホスホネートヌクレオチド間結合を除外する。
驚くほどに強い効果が、CpGジヌクレオチドそれ自体のp-キラリティーによって達成される。立体的にランダムなCpGオリゴヌクレオチドと比較して、単一のCpGジヌクレオチドがRpで連結された同種物は、脾細胞分裂増殖の誘発でわずかに高い活性を示し、一方、Sp結合を含む同種物はほとんど活性を示さなかった。
免疫刺激性オリゴヌクレオチドのサイズ(すなわち前記オリゴヌクレオチドの全長に存在するヌクレオチド残基の数)もまた、前記オリゴヌクレオチドの刺激活性に寄与することができる。細胞内への取り込みの促進のために、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは好ましくは最小の長さが6ヌクレオチド残基である。6残基よりも長い任意のサイズのオリゴヌクレオチド(何kbもの長さでも可能)が、十分な免疫刺激性モチーフが存在するならば、免疫応答を誘発することができる(なぜならば大きなオリゴヌクレオチドは細胞内で分解されるからである)。4ヌクレオチドの短いセミソフトオリゴヌクレオチドも、それらが細胞内にデリバーされ得るならば免疫刺激性を有することができると考えられる。ある種の実施態様では、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、4から100ヌクレオチド長、6から100ヌクレオチド長、又は8から100ヌクレオチド長である。典型的な実施態様では、免疫刺激性オリゴヌクレオチドは、4から40ヌクレオチド長、6から40ヌクレオチド長、8から40ヌクレオチド長、4から20ヌクレオチド長、6から20ヌクレオチド長、8から20ヌクレオチド長、4から10ヌクレオチド長、6から10ヌクレオチド長、8から10ヌクレオチド長である。重要な実施態様では、本発明の核酸及びオリゴヌクレオチドはプラスミド又は発現ベクターではない。
オリゴヌクレオチドという用語はまた、(例えば塩基及び/又は糖における)置換又は改変を有するオリゴヌクレオチドを包含する。例えば、前記には、2'位にヒドロキシル基以外及び5'位にリン酸基又はヒドロキシ基以外の低分子量有機基が共有結合した骨格糖を有するオリゴヌクレオチドが含まれる。したがって、改変オリゴヌクレオチドは2'-O-アルキル化リボース基を含むことができる。さらにまた、改変オリゴヌクレオチドは、リボースの代わりにアラビノース又は2'-フルオロアラビノースのような糖を含むことができる。したがって前記オリゴヌクレオチドは骨格組成において不均質であり、それによって一緒に結合したポリマーユニットの任意の可能な組合せ(例えばペプチド-核酸、前記は核酸塩基を有するアミノ酸骨格をもつ)を含むことができる。前述の記載は本明細書に開示する核酸に等しく適用される。
例えば、本発明は、1つ又は2つ以上の改変を含むことができ、さらに各改変がそれぞれ別個に以下から選択されるオリゴヌクレオチドに関する:
a)ヌクレオチドの3'及び/又は5'末端に位置するホスホジエステルヌクレオチド間架橋の改変ヌクレオチド間架橋による置換、
b)ヌクレオチドの3'及び/又は5'末端に位置するホスホジエステル架橋のデホスホ架橋による置換、
c)糖ホスフェートから糖ホスフェートユニットの別のユニットによる置換
d)β-D-リボースユニットの改変糖ユニットによる置換、及び
e)天然のヌクレオチド塩基の改変ヌクレオチド塩基による置換。
オリゴヌクレオチドの化学的改変についてのより詳細な例は以下の通りである。
ヌクレオチドの3'及び/又は5'末端に位置するホスホジエステル架橋のデホスホ架橋による置換では、デホスホ架橋は、例えばデホスホ架橋ホルムアセタール、3'-チオホルムアセタール、メチルヒドロキシルアミン、オキシム、メチレンジメチル-ヒドラゾ、ジメチレンスルホン及び/又はシリル基から選択される(デホスホ架橋は例えば以下に記載されている:E. Uhlmann and A. Peyman in “Methods in Molecular Biology”, Vol.20, “Protocols for Oligonucleotides and Analogs”, S. Agrawal, Ed., Humana Press, Totowa 1993, Chapter 16, pp.355 ff)。
β-リボースユニット又はβ-D-2'-デオキシリボースユニットは改変された糖ユニットによって置換することができる。ここで、前記改変糖ユニットは、例えばβ-D-リボース、α-D-2'-デオキシリボース、L-2'-デオキシリボース、2'-F-2'-デオキシリボース、2'-F-アラビノース、2'-O-(C1-C6)アルキル-リボース(好ましくは2'-O-(C1-C6)アルキル-リボースは2'-O-メチルリボースである)、2'-O-(C2-C6)アルケニル-リボース、2'-[O-(C1-C6)アルキル-O-(C1-C6)アルキル]-リボース、2'-NH2-2'-デオキシリボース、β-D-キシロ-フラノース、2,4-ジデオキシ-β-D-エリスロ-ヘキソ-ピラノース、及び炭素環式(例えばJ. Froehlerら(Am Chem Soc 114:8320, 1992)が記載)及び/又は開放鎖-糖類似体(例えばVandendriesscheら(Tetrahedron 49:7223, 1993)が記載)及び/又は二環式糖類似体(例えばM. Tarkovら(Helv Chim Acta 76:481, 1993)が記載)である。
いくつかの好ましい実施態様では、前記糖は2'-O-メチルリボース、特に一方又は両方のヌクレオチドがホスホジエステル又はホスホジエステル様ヌクレオチド間結合によって連結されたものである。
さらにまた、3'3'結合オリゴヌクレオチド(前記では3'末端のヌクレオチド間の結合はホスホジエステル、ホスホロチオエート又は他の改変架橋ではない)は、さらに別のスペーサー(例えばトリ-又はテトラ-エチレングリコールホスフェート部分)を用いて調製することができる(M. Durand et al. Triple-helix formation by an oligonucleotide containing one (dA)12 and two (dT)12 sequences bridge by two hexaethylene glycol chains, Biochemistry (1992) 31(38):9197-204;米国特許5658738号;及び米国特許5668265号)。また別には、非ヌクレオチドリンカーをエタンジオール、プロパンジオールから誘導するか、又は標準的なホスホロアミダイト化学を用いて、非塩基(abasic)デオキシリボース(dSpacer)ユニットから誘導してもよい(Marie Laurence Fontanel et al. Sterical recognition by T4 polynucleotide kinase of non-nucleosidic moieties 5'-attached to oligonucleotides; Nucleic Acids Research (1994) 22(11):2022-7)。非ヌクレオチドリンカーは、1回又は何回も取り込ませるか又は互いに結合させることができ、結合させるべき2つのODNの3'末端間で任意の所望の距離を得ることを可能にする。
免疫刺激性オリゴヌクレオチドはまた1つ又は2つ以上の通常ではない結合をヌクレオチド又はヌクレオチド類似体部分の間に含むことができる。通常のヌクレオシド間結合は3'5'結合である。その他の全ての結合は通常ではないヌクレオシド間結合(例えば2'5'-、5'5'-、3'3'-、2'2'-、2'3'-結合)と考えられる。2'から5'への命名はリボースの炭素原子にしたがって選択される。しかしながら、もしも非天然糖部分(例えば環拡張糖類似体(例えばヘキサノース、シクロヘキセン又はピラノース)又は二若しくは三環式糖類似体)が用いられるならば、この命名法はモノマーの命名法に従って変化する。3'-デオキシ-β-D-リボピラノース類似体(p-DNAとも称される)では、モノヌクレオチドは例えば4'2'-結合により結合される。
オリゴヌクレオチドが3'3'結合を含む場合は、このオリゴヌクレオチドは2つの非連結5'末端を有することができる。同様に、オリゴヌクレオチドが1つの5'5'結合を含む場合は、このオリゴヌクレオチドは2つの非連結3'末端を有することができる。ヌクレオチドの非連結末端の接近し易さでは、それらのレセプターがより接近可能であろう。両タイプの通常でない結合(3'3'及び5'5')はRamalho Oritagoら(Antisense Research and Development (1992) 2:129-46)によって記載されたが、前記によれば、3'3'結合を有するオリゴヌクレオチドはヌクレアーゼによる切断に対して安定性の強化を示すことが報告された。
種々のタイプの結合をまた1つの分子で組み合わせて、それによってオリゴマーの分枝がもたらされる。オリゴヌクレオチドの一部が、その3'末端で3'3'結合を介して第二のオリゴヌクレオチド部分、その2'末端で2'3'結合を介して前記分子の第三の部分に連結されるならば、これによって例えば3つの5'末端をもつ分枝オリゴヌクレオチドが生じる(3'3'-、2'3'-分枝)。
前記結合は、好ましくはC、H、N、O、S、B、P及びハロゲンで構成され、3から300原子を含む。3原子を有する例はアセタール結合(ODN1-3'-O-CH2-O-3'-ODN2)であり、例えば、あるヌクレオチドの3'-ヒドロキシ基を第二のオリゴヌクレオチドの3'-ヒドロキシ基に連結する。約300原子を有する例はPEG-40(テトラコンタポリエチレングリコール)である。好ましい結合は、ホスホジエステル、ホスホロチオエート、メチルホスホネート、ホスホロアミデート、ボラノホスホネート、アミド、エーテル、チオエーテル、アセタール、チオアセタール、尿素、チオウレア、スルホンアミド、シッフ塩基及びジスルフィド結合である。“トリリンクバイオテク(trilinkbiotech)”ウェブサイトで入手することができる、ソルリンクバイオコンジュゲーション(Solulink BioConjugation)システムを用いることも可能である。
オリゴヌクレオチドの部分配列はまた、非ヌクレオチドリンカー、特に非塩基リンカー(dSpacer)、トリエチレングリコールユニット又はヘキサエチレングリコールユニットによって連結されてあってもよい。さらに好ましいリンカーは、アルキルアミノリンカー(例えばC3、C6、C12アミノリンカー)、及びアルキルチオールリンカー(例えばC3又はC6チオールリンカー)である。オリゴヌクレオチドはまた、芳香族残基(前記はさらにアルキル又は置換アルキル基によって置換されてあってもよい)によって連結され得る。オリゴヌクレオチドはまた、“glenres”ウェブサイトに記載されているようにダブラー又はトレブラーユニット、特に3'3'-結合を有するオリゴヌクレオチドを含んでいてもよい。多数のダブラー、トレブラー又は他のマルチプライヤーユニットによるオリゴヌクレオチドの分枝はデンドリマーを生じ、前記は本発明の更なる実施態様である。オリゴヌクレオチドはまた、“glenres”ウェブサイトに記載されているように、ペプチド改変試薬又はオリゴヌクレオチド改変試薬から生じるリンカーユニットを含むことができる。さらにまた前記は、ペプチド(アミド)結合によって連結される1つ又は2つ以上の天然又は非天然アミノ酸残基を含むことができる。
オリゴヌクレオチドの連結のためのまた別の可能性は複素環塩基の架橋を介する(Verma and Eckstein; Annu. Rev. Biochem. (1998) 67:99-134(ページ124))。ある配列の糖部分と別の配列部分の複素環塩基との間の結合もまた用いることができる(Iyer et al. Curr. Opin. Mol. Therapeutics (1999) 1:344-358(ページ352))。
異なるオリゴヌクレオチドを確立された方法によって合成し、さらに固相合成中に直線状に一緒に連結することができる。また別には、それらは個々の部分配列を合成した後で一緒に連結してもよい。
本発明の抗原は、免疫刺激複合体とともに、あるいはオリゴヌクレオチドとともに処方することができる。前記抗原及びオリゴヌクレオチドは、必ずしも一緒に処方される必要はない。抗原は、いくつかの実施態様ではオリゴヌクレオチドと結合され得る(例えば共有結合手段によって)。
対象者への抗原投与は当分野では公知であり、一般的には能動的ワクチン接種と称される。抗原及び/又はオリゴヌクレオチドは局所的又は全身的に投与することができる。本発明にしたがえば、抗原処方物は、オリゴヌクレオチド処方物と同じ部位に投与することができる。いくつかの好ましい実施態様では、抗原及びオリゴヌクレオチドは、たとえそれらが身体の異なる部位に投与されるとしても、少なくとも同じリンパ節に排出される。いくつかの好ましい投与経路には筋肉内(IM)及び皮下(SC)投与が含まれる。抗原及び/又はオリゴヌクレオチドはまた、粘膜ルートによって、例えば口内、舌下、鼻内、気管内、肺内、直腸内及び膣内に投与することができる。さらに他の実施態様では、抗原及び/又はオリゴヌクレオチドは、局所的に(例えば皮膚又は粘膜の暴露表面に)投与することができる。
抗原処方物は、オリゴヌクレオチド処方物と実質的に同時に対象者に投与される。実質的に同時とは、抗原がオリゴヌクレオチドの数分以内に投与されることを意味する。抗原は、オリゴヌクレオチド処方物の前に、同じときに、又は後で投与することができる。抗原処方物は何回も投与することができる。これらの事例では、抗原処方物の最初の投与は初回投与と称され、その後の投与はブースト投与と称される。オリゴヌクレオチド処方物は、初回投与及びブースト投与のどちらか又は両方で投与することができる。初回及びブースト投与は、好ましくは両者とも免疫刺激複合体と一緒に処方される。
本明細書で用いられる抗原は、免疫応答を惹起することができる分子である。ほとんどの事例では、抗原は、抗原提示分子(例えばMHC又はCD1分子)の関連において抗原提示細胞によって提示されたときそのような応答を惹起する。抗原には、細胞、細胞抽出物、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、多糖類、多糖類結合物、多糖類及び他の分子のペプチド及び非ペプチド模倣物、小分子、脂質、糖脂質、炭水化物、ウイルス及びウイルス抽出物、多細胞生物(例えば蠕虫寄生虫)及びアレルゲンが含まれる。前記用語は、宿主の免疫系によって外来物と認識される任意のタイプの分子を広範囲に含む。抗原には癌抗原、微生物抗原及びアレルゲンが含まれる。
本明細書で用いられる癌抗原は癌細胞によって発現される分子であり、抗原提示分子(例えばMHC又はCD1分子)の関連において抗原提示細胞によって提示されたとき、免疫応答を惹起することができる。本明細書で用いられる、“癌抗原”及び“腫瘍抗原”という用語は相互に用いられる。癌抗原は、癌細胞の粗抽出物を(例えば文献(Cohen et al. 1994, Cancer Research, 54:1055)の記載にしたがって)調製することによって、前記抗原を部分的に精製することによって、組換え技術によって、又は公知の抗原のde novo合成によって癌細胞から調製することができる。癌抗原は、天然に存在する供給源から単離するか、又は組換えにより調製するか、又は当分野で公知の任意の他の手段によって単離することができる。
いくつかの実施態様では、癌抗原は以下から成る群から選択される:MART-1/Melan-A、gp100、アデノシンデアミナーゼ-結合タンパク質(ADAbp)、FAP、シクロフィリンb、結直腸関連抗原(CRC)--C017-1A/GA733、癌胎児抗原(CEA)、CAP-1、CAP-2、etv6、AML1、前立腺特異的抗原(PSA)、PSA-1、PSA-2、PSA-3、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、T細胞レセプター/CD3-ゼータ鎖及びCD20。
他の実施態様では、癌抗原は以下から成る群から選択される:MAGE-A1、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGEA4、MAGE-A5、MAGEA6、MAGE-A7、MAGEA8、MAGE-A9、MAGEA10、MAGE-A11、MAGEA12、MAGE-Xp2(MAGE-B2)、MAGE-Xp3(MAGE-B3)、MAGE-Xp4(MAGE-B4)、MAGE-C1、MAGE-C2、MAGE-C3、MAGE-C4及びMAGE-C5。
さらに別の実施態様では、癌抗原は、GAGE-1、GAGE-2、GAGE-3、GAGE-4、GAGE-5、GAGE-6、GAGE-7、GAGE-8、及びGAGE-9から成る群から選択される。
さらにまた別の実施態様では、癌抗原は以下から成る群から選択される:CD20、CD22、CD52、CD33、CD10(gp100)、CD3/T細胞レセプター(TCR)、CD79/B細胞レセプター(BCR)、CD26、ヒト白血球抗原(HLA)-DR、HLA-DP及びHLA-DQ、RCAS1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、PSA、EGFR/HER1/erbB1、EGFRvIII、erbB2/HER/neu、erbB3/HER3、erbB4/HER4mチロシナーゼ、Melan-A/MART-1、チロシナーゼ関連タンパク質(TRP)-1/gp75、多形性上皮ムチン(PEM)、ヒト上皮ムチン(MUC1)、α-フェトプロテイン、カリクレイン6及び10、ガストリン遊離ペプチド/ボンベシン、前立腺特異的抗原、及び癌精巣(CT)抗原が含まれる。
抗原提示分子(例えばMHC又はCD1分子)の関連において抗原提示細胞によって提示されたとき、免疫応答を惹起することができる。そのような抗原には、無傷の微生物及び天然の単離体並びにそれらのフラグメント又は誘導体が、合成化合物(天然の微生物抗原と同一であるか又は類似し、前記微生物に特異的な免疫応答を誘発する)と同様に含まれる。化合物が天然の微生物抗原に対する免疫応答(液性及び/又は細胞性)を誘発するならば、前記化合物は天然の微生物抗原と類似している。そのような抗原は当分野で日常的に用いられ、当業者には公知である。
ヒトでこれまでに見出され、本発明にしたがってウイルス抗原の抗原又は供給源として用いることができるウイルスの部類には以下が含まれる:レトロウイルス科(例えばヒト免疫不全ウイルス、例えばHIV-1(またHDTV-III、LAVE又はHTLV-III/LAVとも称される)又はHIV-III、及び他の単離株、例えばHIV-LP);ピコルナウイルス科(例えばポリオウイルス、A型肝炎ウイルス、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス);カリシウイルス科(例えば胃腸炎を引き起こす株);トガウイルス科(例えばウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス);フラビウイルス科(例えばデングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス);コロナウイルス科(例えばコロナウイルス);ラブドウイルス科(例えば水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス);フィロウイルス科(例えばエボラウイルス);パラミクソウイルス科(例えばパラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、RSウイルス);オルトミクソウイルス科(例えばインフルエンザウイルス);ブニヤウイルス科(例えばハンタンウイルス、ブンガウイルス、フレボウイルス及びナイロビウイルス);アレナウイルス科(例えば出血熱ウイルス);レオウイルス科(例えばレオウイルス、オルビウイルス及びロタウイルス);ビルナウイルス科;ヘパドナウイルス科(B型肝炎ウイルス);パルボウイルス科(パルボウイルス);パポーバウイルス科(パピローマウイルス、ポリオーマウイルス);アデノウイルス科(ほとんどのアデノウイルス);ヘルペスウイルス科(単純ヘルペスウイルス(HSV)1及び2、帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス(CMV)、ヘルペスウイルス);ポックスウイルス科(ヴァリオラウイルス、ワクチニアウイルス、痘瘡ウイルス);及びイリドウイルス科(例えばアフリカブタ熱ウイルス);並びに未分類ウイルス、例えばデルタ肝炎因子(B型肝炎ウイルスの不完全衛星ウイルスと考えられる)、非A、非B型肝炎因子(クラス1=経口伝播;クラス2=非経口伝播(すなわちC型肝炎)、ノーウォーク及び関連ウイルス、並びにアストロウイルス。
抗原又は抗原供給源として機能する菌類の例には以下が含まれ得る:クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒストプラズマ・カプシュラツム(Histoplasma capsulatum)、コクシジオイデス・イムミチス(Coccidioides immitis)、ブラストミセス・デルマチジス(Blastomyces dermatitidis)、クラミジア・トラコーマチス(Chlamydia trachomatis)及びカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)。
抗原又は抗原供給源である他の感染性生物には以下が含まれる:プラスモジウム(Plasmodium)(例えばプラスモジウム・ファルシパルム(P. falciparum)、プラスモジウム・マラリアーエ(P. malariae)、プラスモジウム・オヴァレ(P。 ovale)及びプラスモジウム・ヴィヴァックス(P. vivax)及びトキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii)。血液媒介及び/又は組織寄生虫には、プラスモジウム、バベシア・ミクロチー(Babesia microti)、バベシア・ダイバーゲンス(B. divergens)、リーシュマニア・トロピカ(Leishmania tropica)、リーシュマニア、リーシュマニア・ブラジリエンシス(L. braziliensis)、リーシュマニア・ドノヴァニ(L. donovani)、トリパノソーマ・ガンビエンス(Trypanosoma gambiense)及びトリパノソーマ・ローデシエンス(T. rhodesiense)(アフリカ眠り病)、トリパノソーマ・クルージ(T. cruzi)(チャガス病)、並びにトキソプラズマ・ゴンディー(Toxoplasma gondii)が含まれる。
他の医学的に関係がある微生物は文献に広範囲に記載されている。例えば以下を参照されたい:C.G.A. Thomas, Medical Microbiology, Bailliere Tindall, Great Britain 1983(前記文献の内容の全体が参照により本明細書に含まれる)。
アレルゲンは、感受性を有する対象者でアレルギー反応及び喘息反応を誘発することができる抗原である。アレルゲンのリストは膨大であり、花粉、昆虫毒、動物のふけ、菌類の芽胞及び薬剤(例えばペニシリン)が含まれる。自然のアレルゲン、動物及び植物のアレルゲンには以下の属に特異的なタンパク質が含まれる:イヌ(Canis familiaris);ヒョウダニ(Dermatophagoides)(例えばD. farinae);ネコ(Felis)(Felis domesticus);ブタクサ(Ambrosia artemiisfolia);ロリウム(例えばLolium perenne又はLolium multiforum);スギ(Cryptomeria japonica);アルタナリア(Alternaria alternate);アルダー(Alder);ハンノキ(Alnus gultinoasa);シラカンバ(Betula Verrucosa);カシワ(Quercus alba);オリーブ(Olea europa);ヨモギ(Artemisia vulgaris);オオバコ(例えばPlantago lanceolata);パリエタリア(例えばParietaria officinalis又はParietaria judaica);チャバネゴキブリ(例えばBlattella germanica);ミツバチ(例えばApis multiflorum);ヒノキ(例えばCupressus sempervirens、Cupressus arizonica及びCupressus macrocarpa);ハイネズ(例えばJuniperus sabinoides、Juniperus virginiana、Juniperus communis及びJuniperus ashei);コノテガシワ(例えばThuya orientalis);ヒノキ(例えばChamaecyparis obtusa);ワモンゴキブリ(例えばPeriplaneta Americana);カモジグサ(例えばAgropyron repens);ライムギ(例えばSecale cereale);パンコムギ(例えばTriticum aestivum);ダクチリス(例えばDactylis glomerata);フェスツーカ(例えばFestuca elatior);イチゴツナギ(例えばPoa pratensis又はPoa compressa);カラスムギ(例えばAvena sativa);ホルクス(例えばHolcus lanatus);アントキサンスム(例えばAnthoxanthum odoratum);アーレナテルム(例えばArrhenatherum elatius);ヌカボ(例えばAgrosis alba);フレウム(例えばPhleum pretense);ファラリス(例えばPhalaris arundinacea);パスパルム(例えばPaspalum notatum);トウモロコシ(例えばSorghum halepensis);及びイヌムギ(例えばBromus inermis)。
本発明はまた、抗原性ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドも利用する。in vivoで発現されるように、抗原をコードする核酸分子として抗原を対象者にデリバーすることが意図される。対象者に核酸ベクターとしてデリバーされた抗原は、核酸ベクターによってコードされる抗原と称される。抗原をコードする核酸は、真核細胞内で抗原核酸の発現を指令する遺伝子発現配列に機能的に連結される。前記遺伝子発現配列は任意の調節性ヌクレオチド配列(例えばプロモーター配列又はプロモーター-エンハンサー組合せ)であり、前記に機能的に連結された抗原核酸効率的な転写及び翻訳を促進する。前記遺伝子発現配列は、例えば哺乳動物又はウイルスプロモーター(例えば構成的又は誘導性プロモーター)であり得る。哺乳動物の構成的プロモーターには以下の遺伝子のプロモーターが含まれる(ただしこれらに限定されない):ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ(HPTR)、アデノシンデアミナーゼ、ピルベートキナーゼ、b-アクチンプロモーター及び他の構成的プロモーター。真核細胞で構成的に機能する例示的なウイルスプロモーターには例えば以下が含まれる:サイトメガロウイルス(CMV)、サルウイルス(例えばSV40)、パピローマウイルス、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ラウス肉腫ウイルス、サイトメガロウイルスのプロモーター、モロニー白血病ウイルス及び他のレトロウイルスのロングターミナルリピート(LTR)、並びに単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼプロモーター。他の構成的プロモーターは当業者には公知である。本発明の遺伝子発現配列として有用なプロモーターにはまた誘導性プロモーターが含まれる。誘導性プロモーターは誘導物質の存在下で発現される。例えば、メタロチオネインプロモーターは、ある種の金属イオンの存在下で誘導され、転写及び翻訳を促進する。他の誘導性プロモーターは当業者には公知である。
抗原核酸配列は遺伝子発現配列に機能的に連結される。本明細書で用いられる、抗原核酸配列及び遺伝子発現配列は、遺伝子発現配列の影響下又は制御下で抗原コード配列の発現又は転写及び/又は翻訳が生じるようにそれらが共有結合されているときに、機能的に連結されていると表現される。2つのDNA配列において、5'遺伝子発現配列中のプロモーターの誘導が抗原配列の転写をもたらし、さらに前記2つのDNA配列間の結合の性質が(1)フレームシフト変異をもたらさず、(2)抗原配列の転写を指令するプロモーター領域の能力に干渉しないか、又は(3)対応するRNA転写物のタンパク質へ翻訳される能力に干渉しないならば、前記2つのDNA配列は機能的に連結されていると表現される。したがって、遺伝子発現配列が、生成された転写物が所望のタンパク質又はポリペプチドに翻訳され得るように前記抗原核酸配列の転写を達成できるならば、遺伝子発現配列は抗原核酸配列に機能的に連結されているであろう。
好ましいウイルスベクターは、非必須遺伝子が問題の遺伝子で置き換えられている非細胞変性真核細胞を土台とする。非細胞変性ウイルスにはレトロウイルスが含まれる(前記ウイルスのライフサイクルは、ウイルスゲノムRNAのDNAへの逆転写とそれに続くプロウイルスの宿主細胞DNAへの組込みを必要とする)。レトロウイルスはヒト遺伝子療法の臨床試験のために承認されている。もっとも有用なものは、複製欠損であるレトロウイルスである(すなわち所望のタンパク質合成を指令することができるが、感染性粒子を製造することはできない)。そのような遺伝的に変化させたレトロウイルス発現ベクターは、遺伝子のin vivoでの高効率トランスダクションのために一般的な有用性を有する。複製欠損レトロウイルスの製造のための標準的なプロトコル(外在性遺伝物質のプラスミドへの取り込み、パッケージング細胞株へのプラスミドのトランスフェクション、組換えレトロウイルスのパッケージング細胞株による産生、組織培養からウイルス粒子の採集及びウイルス粒子による標的細胞の感染工程を含む)は、文献で提供されている:M. Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual W.H. Freeman C.O., New York (1990);及びE.J. Murry, Methods in Molecular Biology, vol.7, Humana Press, Inc., Cliffton, New Jersey (1991)。
他のベクターにはプラスミドベクターが含まれる。プラスミドベクターは広範囲に文献に記載されており、さらに当業者には周知である(例えば以下を参照されたい:Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)。ここ数年間において、プラスミドベクターは、宿主細胞ゲノム内でのそれらの複製及び組込みの不能性のために、in vivoで細胞に遺伝子をデリバーするために特に有利であることが判明した。しかしながら、宿主細胞で適合し得るプロモーターを有するこれらのプラスミドは、プラスミド内の機能的にコードされた遺伝子からペプチドを発現することができる。いくつかの一般的に用いられるプラスミドにはpBR322、pUC18、pUC19、pRC/CMV、SV40及びpBlueScriptが含まれる。他のプラスミドは当業者には周知である。さらにまた、プラスミドは、制限酵素及び連結反応を用いて特定のDNAフラグメントを除去及び添加して個々に設計され得る。
最近になって、遺伝子運搬プラスミドは細菌を用いて免疫系にデリバーされ得ることが見出された。細菌(例えばサルモネラ)の改変型にプラスミドをトランスフェクトしデリバリーベヒクルとして用いることができる。細菌性デリバリーベヒクルは対象宿主に経口的又は他の投与手段によって投与することができる。細菌は、おそらくは腸のバリヤーを通過することによって免疫細胞(例えばB細胞、樹状突起細胞)に前記プラスミドをデリバーする。高レベルの免疫防御がこの方法を用いて樹立された。そのようなデリバリー方法は、抗原、免疫刺激性核酸及び/又は他の治療薬の全身的デリバリーを利用する本発明の特徴で有用である。
本発明の抗原は、通常的にはそれらの単離形で用いられる。単離形は、その物質が、通常一緒に存在するか又は見出される得る成分から物理的に分離されてある形態である。例えば、腫瘍由来の抗原は、もし前記抗原がそれが由来した腫瘍から(おそらくは前記抗原を発現する細胞から、さらにまた、おそらくはそのような細胞の他の成分から)物理的に分離されているならば、単離されているという。
本明細書で用いられる、実質的に精製という用語はある物質を指し、前記ある物質は天然の状態では付随しているタンパク質、脂質、炭水化物又は他の物質を実質的に含まない。当業者は、標準的なタンパク質精製技術を用いてウイルス又は細菌性ポリペプチドを精製することができよう。実質的に純粋なポリペプチドはしばしば、非還元性ポリアクリルアミドゲル上で単一の主要バンドを有するであろう。部分的にグリコシル化されたポリペプチド又はいくつかの開始コドンを有するポリペプチドの場合には、非還元性ポリアクリルアミドゲル上でいくつかのバンドが存在し得るが、しかしながらこれらは前記ポリペプチドに特有のパターンを形成するであろう。ウイルス又は細菌ポリペプチドの純度はまた、アミノ末端アミノ酸配列解析によって決定することができる。
本発明のオリゴヌクレオチドもまた通常的にはそれらの単離形で用いられる。単離されたオリゴヌクレオチドとは、通常は付随している物質から物理的に分離されてあるオリゴヌクレオチドである。オリゴヌクレオチドが天然に存在する供給源から製造される場合、もし前記オリゴヌクレオチドが、前記天然に存在する供給源の他の成分(例えば細胞、タンパク質、核、染色体など)から物理的に分離されているならば、前記オリゴヌクレオチドは単離されている。
本明細書で用いられる、“治療する”、“治療される”又は“治療している”という用語は、疾患(例えば感染性疾患、癌又はアレルギー)に関して用いられるときは、疾患の発症(例えば病原体の感染)に対して対象者の耐性を高める、換言すれば対象者が疾患を発症させる(例えば病原体に感染する)蓋然性を減少させる予防的処置を、対象者が疾患を発症させた後で前記疾患と戦うため(例えば感染を緩和するか又は排除する)、又は前記疾患の悪化を阻止するための治療的処置と同様に指す。
本明細書に記載した医薬は、免疫系を刺激して癌、感染性疾患、アレルギー、喘息及び他の疾患の治療に必要な抗原特異的免疫応答を形成するために、治療的及び予防的に有用である。本医薬は、他のアジュバントの組み合わせと比較して予想外に良好な免疫刺激作用を示す。例えば、前記医薬は予想外に高レベルのIFN-ガンマを誘発し、CTLを活性化し、さらにTh-1-誘発免疫グロブリン産生を強化し、それらがワクチン接種のために最初に期待された効果よりも有効である(それだけでなく蓄積作用及び免疫刺激活性を有するアジュバントを含む他の組合せよりも有効である)ことを示した。
“対象者”及び“患者”という用語は、本明細書では相互に用いられ、ヒト及び他の脊椎動物(イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、シチメンチョウ、ニワトリ、霊長類(例えばサル)及び魚(水産養殖種)(例えばサケ)を含むが、ただしこれらに限定されない)を指す。本発明を用いて、癌及び腫瘍、感染、並びにアレルギー/喘息をヒト及び非ヒト対象者で治療することができる。癌は、愛玩動物(例えばネコ及びイヌ)の死亡の主要原因の1つである。
本明細書で用いられる、恐れのある対象者は、感染又は癌又はアレルギーを発症するリスクが通常よりも高い対象者である。
感染を発症する恐れがある対象者は、特定のタイプの感染因子が流行している地域を旅行する計画をもつ者であるか、または、生活様式又は医療処置を介して感染性生物を含み得る体液に暴露される者であるか、又は前記感染性生物に直接暴露される者であるか、又は感染性生物が同定された地域に住む任意の対象者ですらあり得る。感染を発症する恐れがある対象者にはまた、医療機関が特定の微生物抗原に関してワクチン接種を推奨する全住民が含まれる。
感染を有する対象者は、感染性病原体に暴露され、その体内に急性又は慢性の検出可能レベルの病原体を有する者である。本明細書で用いられる、感染性疾患は、体内に外来の微生物が存在することにより生じる疾患である。有効なワクチン戦略及び処置を開発して、身体の粘膜表面(前記は病原体が侵入する主要な部位である)を防御することは特に重要である。
感染性疾患は、細菌感染、ウイルス感染、菌類感染、寄生虫感染又はマイコバクテリア感染であり得るが、ただし前記はそのように限定されるわけではない。上記の例はここで列挙され、以下で補充される。
細菌感染はアデノウイルス感染、レトロウイルス感染、ロタウイルス感染などであり得るが、ただしこれらに限定されない。前記は以下のものであり得る(ただしこれらに限定されない): サイトメガロウイルス感染、エプスタイン-バーウイルス感染、A型肝炎ウイルス感染、B型肝炎ウイルス感染、C型肝炎ウイルス感染、1型単純ヘルペスウイルス感染、2型単純ヘルペスウイルス感染、HIV感染、ヒトパピローマウイルス感染、A型インフルエンザウイルス感染、サル痘瘡感染、呼吸器合胞体形成ウイルス感染、SARS感染、痘瘡感染、帯状疱疹ウイルス感染。いくつかの実施態様では、感染性疾患は慢性感染性疾患、例えば慢性ウイルス感染である。例には、肝炎ウイルス感染、ヒトパピローマウイルス感染、HIV感染、単純ヘルペスウイルス感染が含まれる。
寄生虫感染は、アメーバー症、エキノコッカス感染、肝蛭症、膜様条虫感染、リーシュマニア症、オンコセルカ症、アメリカ鉤虫感染、神経嚢虫症、肺吸虫症、プラスモジウム感染、ニューモシスチス感染、住血吸虫症、テニア感染、膣トリコモナス感染、ヒト鞭虫感染、ブルーストリパノソーマ感染及びクルーズトリパノソーマ感染であり得るが、ただしこれらに限定されない。
マイコバクテリア感染は結核菌及び癩菌であり得るが、ただしこれらに限定されない。 抗原特異的免疫応答を誘発する方法は、鳥類(例えばニワトリ、幼若鶏、シチメンチョウ、アヒル、カモ、ウズラ及びキジ)の治療にきわめて優れている。鳥類は多くのタイプの感染に対して主要な標的である。
孵化中の鳥は生後まもなく病原性微生物に暴露される。これらの鳥は、最初は母体由来の抗体によって防御されるが、この防御は一時的であり、鳥自身の未熟な免疫系が病原体に対して自身の防御を開始しなければならない。若い鳥ではそれらがもっとも感受性が高い時期に感染を防御することが所望される。さらにまた、特に鳥が閉鎖された場所で飼育され、急速な疾患の拡大が生じるときは、より齢の高い鳥で感染を防御することが所望される。したがって、本発明の処方物を鳥に投与し、抗原特異的免疫応答を強化することが所望される。
CIAV感染は、若い感受性を有するニワトリで貧血、出血及び免疫低下を特徴とする臨床症状をもたらす。胸腺及び骨髄の萎縮並びにCIAV感染鶏の一致する病巣もまたCIAV感染の特徴である。胸腺及び場合によってファブリシウス嚢のリンパ球枯渇は、免疫低下及び二次的ウイルス、細菌又はカビの感染に対する感受性の増加をもたらし、前記疾患過程を複雑にする。免疫の低下は、1つ又は2つ以上のマレック病ウイルス(MDV)、伝染性ファビリシウス嚢病ウイルス、細網内皮症ウイルス、アデノウイルス又はレオウイルス感染後の症状の悪化を引き起こし得る。MDVの病原性はCIAVによって増強されることが報告された(Deboer et al. 1989 p28, Proceedings of the 38th Western Poultry Diseases Conference, Tempe, Ariz.)。さらにまた、CIAVは伝染性ファビリシウス嚢病の症状を悪化させることが報告された(Rosenberger et al. 1989, Avian Dis. 33:707-713)。ニワトリはCAAのために実験的に誘発した疾患に対して週齢による抵抗性を発達させる。これは、本質的には2週齢までに完了するが、より齢の進んだ鳥では感染に対しなお感受性を示す(N. Yuasa et al. 1979(上掲書);N. Yuasa et al. 1980, Avian Diseases 24:202-209)。しかしながら、ニワトリをCAA及び免疫抑制病原体(IBDV、MDVなど)で二重感染させると、疾患に対する齢による抵抗性は遅れる(N. Yuasa et al. 1979及び1980(上掲書);Bulow von V et al. 1986, J. Veterinary Medicine 33:93-116)。疾患の伝播を強化し得るCIAVの特徴には、環境による不活化及びいくつかの一般的な消毒剤に対する高い耐性が含まれる。家禽産業に対するCIAV感染の経済的影響は、疾患の流行で10%から30%の鳥が死亡するという事実から明瞭である。
ウシ及び家畜もまた感染に感受性を有する。これら動物を冒す疾患は、特にウシで重大な経済的損失を生じ得る。本発明の方法を用いて、家畜(例えば乳牛、ウマ、ブタ、ヒツジ及びヤギ)で感染を防御することができる。
乳牛はウシのウイルスに感染する。ウシウイルス性下痢ウイルス(BVDV)は小型のエンベロープをもつプラス鎖RNAウイルスであり、ブタコレラウイルス(HOCV)及びヒツジボーダー病ウイルス(BDV)と一緒にペスチウイルス属に分類されている。ペスチウイルスは以前にはトガウイルス科に分類されていたが、いくつかの研究が、それらをフラビウイルス及び肝炎Cウイルス(HCV)群とともにフラビウイルス科に再分類することを提唱した(Francki et al. 1991)。
BVDV(前記はウシの重要な病原体である)は、細胞培養分析を基準にして細胞病原性(CP)及び非細胞病原性(NCP)バイオタイプに区別することができる。NCPバイオタイプはより広範囲に拡散しているが、ただし両バイオタイプをウシで見出すことができる。妊娠乳牛がNCP株に感染すると、前記乳牛は、持続感染した特異的に免疫寛容の仔牛を出産し、前記仔牛はその一生にわたってウイルスを拡散するであろう。前記持続感染牛は粘膜症状に倒れ、両タイプを前記動物から単離することができる。臨床症状には、流産、奇形の発生及び呼吸系の問題、粘膜症状及び軽度の下痢が含まれ得る。さらにまた、家畜群の流行に付随して、動物の死亡をもたらし得る重篤な血小板減少症が報告されており、この病態に付随する株は古典的BVDVよりも毒性が強いように思われる。
ヒツジ及びヤギは、ビスナ-マエディを含む種々の危険な微生物に感染し得る。
霊長類(例えばサル、尾のないサル、及びマカク)はサル免疫不全ウイルスに感染し得る。不活化した細胞-ウイルス及び無細胞の完全なサル免疫不全ワクチンは、マカクで防御し得ることが報告された(Stott et al. (1990) Lancet 36:1538-1541;Desrosiers et al. PNAS USA (1989) 86:6353-6357;Murphey-Corb et al. (1989) Science 246:1293-1297;及びCarlson et al. (1990) ADS Res. Human Retroviruses 6:1239-1246)。組換えHIV gp120ワクチンは、チンパンジーで防御が成立することが報告された(Berman et al. (1920) Nature 345:622-625)。
ネコ(飼い猫及び野生猫の両方)は種々の微生物の感染に感受性を有する。例えば、ネコ伝染性腹膜炎は、飼い猫及び野生猫(例えばライオン、ヒョウ、チーター及びジャガー)の両方に発する疾患である。このタイプ又は別のタイプの病原性生物による感染をネコで防御することを所望するときには、本発明の方法を用いてネコにワクチン接種を実施して、それらを感染から防御することができる。
ネコT-リンパ球向性レンチウイルス(ネコ免疫不全とも称される)の発見は、Pedersenら(Science (1987) 235:790-793)が最初に報告した。FIVの特徴は以下の文献で報告されている:Yamamoto et al. (1988) Leukemia, December Supplement 2:204S-215S;Yamamoto et al. (1988) Am. J. Vet. Res. 49:1246-1258;及びAckley et al. (1990) J. Virol. 64:5652-5655。FIVのクローニング及び配列分析は、Olmstedら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2448-2452及び86:4355-4360)が報告している。
ネコ伝染性腹膜炎(FIP)は、飼育及び野生のネコ科動物で突然発症する散発性の疾患である。FIPは主として飼い猫の疾患であるが、前記は既にライオン、クーガー、ヒョウ、ジャガーで診断されていた。FIPに冒されるより小型の野生のネコにはリンクス、オオヤマネコ、サンドキャット、パラスキャットが含まれる。飼い猫では、前記疾患はもっぱら若い動物で発生するが、ただし全年齢のネコが感受性を示す。発生ピークは6から12か月齢に存在する。発生の減少は5から13才で観察され、その後14から15才齢のネコで発生が増加する。
魚の免疫系は、哺乳動物の免疫系と類似する多くの特徴(例えばB細胞、T細胞、リンホカイン、補体及び免疫グロブリンの存在)を有する。魚は、多くの点で哺乳動物のB細胞及びT細胞の役割と類似するように見える役割を有するリンパ球サブクラスをもつ。ワクチンは浸漬又は経口的に投与することができる。
養殖種には有ヒレ魚、貝又は他の水生動物が含まれるが、ただしこれらに限定されない。有ヒレ魚は全ての脊椎魚を含み、前記は硬骨魚又は軟骨魚(例えばサケ類、コイ、ナマズ、イェローテール、タイ、ハタ)であり得る。サケ類は有ヒレ魚の一科であり、マス(ニジマスを含む)、サケ及び北極イワナが含まれる。貝の例にはハマグリ、ロブスター、エビ、カニ及びカキが含まれるが、ただしこれらに限定されない。他の養殖水生動物にはウナギ、イカ及びタコが含まれるが、ただしこれらに限定されない。
ウマに感染する典型的な寄生虫は、ウマバエspp;アイメリア・ロイカルチ(E. leuckarti)、ジアルジアspp;ウマトリコモナス;バベシアspp(RBC)、ウマタイレリア;トリパノソーマspp;ウマクロシェラ(Klossiella equi);サルコシスチスsppである。
ブタに感染する典型的な寄生虫には、アイメリア・ベブリエッキ(Eimeria bebliecki)、ブタイソスポラ、ジアルジアspp;大腸バランチジウム;エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica);トキソプラズマ・ゴンディー及びサルコシスチスspp及びトリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)が含まれる。
乳牛及び肉牛の主要な寄生虫には、アイメリアspp、クリプトスポリジウムsp、ジアルジアspp;トキソプラズマ・ゴンディー;ウシバベシア(RBC)、バベシア・ビゲミナ(RBC)、トリパノソーマspp(血漿)、タイレリアspp(RBC);タイレリア・パルヴァ(リンパ球);胎児トリコモナス、及びサルコシスチスsppが含まれる。
ヒツジ及びヤギに感染する典型的な寄生虫には、アイメリアspp、クリプトスポリジウムsp、ジアルジアsp;トキソプラズマ・ゴンディー;バベシアspp(RBC)、トリパノソーマspp(血漿)、サイレリアspp(RBC);及びサルコシスチスsppが含まれる。
家禽類の典型的な寄生虫感染には、アイメリア・アセルブリナ(Eimeria acervulina)、E.ネカトリクス(necatrix)、E.テネラ(tenella)、イソスポーラspp及びアイメリア・トルンカータ(E. truncate)によって惹起されるコクシジウム症;ヒストモナス・メレグリディス(Histomonas meleagridis)及びH.ガリナルム(gallinarum)によって惹起されるヒストモナス症;トリコモナス・ガリネー(T. gallinae)によって惹起されるトリコモナス症;及びヘキサミタ・メレグリディス(Hexamita meleagridis)によって惹起されるヘキサミタ症が含まれる。家禽類はまた、エイメリア・マキシマ(E. maxima)、アイメリア・メレグリディス(E. meleagridis)、アイメリア・アデノエイデス(E. adenoeides)、アイメリア・メレグリミチス(E. meleagrimitis)、クリプトスポリジウム、アイメリア・ブルネチー(E. brunette)、アイメリア・アデノエイデス(E. adenoeides)、リューコシトゾーン(Leucocytozoon)spp、プラスモジウムspp、ヘモプロテウス・メレグリディス(Hemoproteus meleagridis)、トキソプラズマ・ゴンディー及びサルコシスチスに感染し得る。
ネコ種に感染する典型的な寄生虫には以下が含まれる:イソスポーラspp、トキソプラズマ・ゴンディー、サルコシスチスspp、ハンモンジア・ハンモンジ(H. hammondi)、ベスノイチア(Besnoitia)spp、ジアルジアspp;エントアメーバ・ヒストリチカ(Entamoeba histolytica);ヘパトゾーン・カニス(Hepatozoon canis);シトークスゾーン(Cytauxzoon)sp、シトークスゾーンsp、シトークスゾーンsp(赤血球、RE細胞)。
魚に感染する典型的な寄生虫には以下が含まれる:アイメリアspp;クリプトビア(Cryptobia)spp、ノセマ(Nosema)spp、ミクソゾーマ(Myxosoma)spp、キロドネーラ(Chilodonella)spp、トリコジナ(Trichodina)spp;プリストフォラ(Plistophora)spp、ミクソゾーマ・ヘンネグヤ(M. Henneguya);コスチア(Costia)spp、イクチオフィチリウス(Ichthyophithirius)spp、及びオージニウム(Oodinium)spp。
動物園での寄生虫感染はまた重大な問題をもたらす。ウシ科(ブレスボック、アンテロープ、バンテン(banteng)、エランド、ガウア、インパラ、イワトビレイヨウ、クーズー、ガゼル)の典型的な寄生虫にはアイメリアsppが含まれる。アシカ科(アザラシ、アシカ)の典型的な寄生虫にはアイメリア・フォケ(E. phocae)が含まれる。ラクダ科(ラクダ、ラマ)の典型的な寄生虫にはアイメリアsppが含まれる。キリン科(キリン)の典型的な寄生虫にはアイメリアsppが含まれる。ゾウ科(アフリカゾウ及びアジアゾウ)の典型的な寄生虫にはファシオーラsppが含まれる。下等な霊長類(チンパンジー、オランウータン、エイプ、バブーン、マカク、サル)の典型的な寄生虫には、ジアルジアsp;バランチジウム・コリ、エントアメーバ・ヒストリチカ、サルコシスチスspp、トキソプラズマ・ゴンディー;プラスモジウムspp(RBC)、バベシアspp(RBC)、トリパノソーマspp(血漿)、リーシュマニアspp(マクロファージ)が含まれる。
アレルギーを示す対象者は、アレルゲンに対する応答でアレルギー反応を進行させる恐れがある対象者である。アレルギーは、ある物質(アレルゲン)に対する後天的過敏性を指す。アレルギー状態には、湿疹、アレルギー性鼻炎又は鼻カタル、枯草熱、結膜炎、気管支喘息、じんま疹及び食物アレルギー、並びに他のアトピー症状が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
癌を進行させる恐れがある対象者は、通常より高い(すなわち一般集団の確率よりも高い)癌発症の確率を有する者である。これらの対象者には、例えば遺伝的異常(その存在が通常よりも高い癌発症の蓋然性と相関性を有することが示されている)を有する対象者、及び癌誘引物質(例えばタバコ、アスベスト又は他の化学的毒物)に暴露される対象者、又は以前に癌の治療を受け現在は外見的な緩解期にある対象者が含まれる。癌を発症するおそれがある対象者は、対象者が発症する恐れがある癌のタイプに特異的な抗原処方物及びオリゴヌクレオチド処方物で治療されるとき、対象者は、彼等が発症した癌細胞に対する、抗原特異的免疫応答を高めることができる。
癌は癌腫又は肉腫であり得るが、ただしそのように限定されるものではない。例えば、癌は以下のものであり得る:基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨の癌、脳の癌、乳癌、子宮頸癌、絨毛癌、中枢神経系の癌、結直腸癌、結合組織の癌、消化系の癌、子宮内膜癌、食道癌、眼の癌、頭部及び頸部の癌、胃癌、上皮内新形成、腎臓癌、喉頭癌、白血病、急性類リンパ性白血病、急性類骨髄性白血病、慢性類リンパ性白血病、慢性類骨髄性白血病、皮膚T-細胞白血病、毛様細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、メラノーマ、骨髄腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、口腔の癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、呼吸器系の癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮膚癌、扁平上皮癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、泌尿系の癌及び子宮癌。
本発明を用いて非ヒト対象で癌及び腫瘍を治療することができる。癌は愛玩動物(すなわちネコ及びイヌ)の死亡の主要原因の1つである。癌は通常、家庭のペットの場合家族の一員となっている高齢動物を襲う。10才を超えるイヌの45%がおそらくこの疾患で倒れる。もっとも一般的な治療選択肢には外科手術、化学療法及び放射線療法が含まれる。ある程度成功する使用される他の治療方法はレーザー治療、寒冷療法、高体温療法及び免疫療法である。治療の選択は、癌のタイプ及び播種の程度に左右される。悪性増殖が身体の限局領域に限定されていない限り、正常細胞に影響を及ぼすことなく悪性組織だけを除去することは困難である。
農業家畜を冒す新形成には以下が含まれる:白血病、血管周囲細胞腫、及びウシの眼の新形成(ウシ);包皮線維肉腫、潰瘍性扁平上皮癌、包皮癌、結合組織新形成及び肥満細胞腫(ウマ);肝細胞癌(ブタ);リンパ腫及び肺腺腫症(ヒツジ);肺肉腫、リンパ腫、ラウス肉腫、細網内皮症、線維肉腫、腎芽細胞腫、B-細胞リンパ腫及び類リンパ球性白血病(トリ);網膜芽細胞腫、肝臓の新形成、リンパ肉腫(リンパ芽球性リンパ腫)、類形質細胞性白血病及び気嚢肉腫(魚);乾酪性ルンフアデニチス(caseous lumphadenitis;CLA):コリネバクテリウム・シュードツベルキュローシス(Corynebacterium pseudotuberculosis)によって引き起こされるヒツジ及びヤギの慢性接触伝染性疾患、及びジャーグシークテ(jaagsiekte)によって惹起されるヒツジの接触伝染性肺腫瘍。
プリオン疾患の少なくともいくつかは伝播性である。しかしながら、細菌、ウイルス、菌類、寄生虫及び他の複製病原体とは異なり、伝播性プリオンは単にタンパク質である。それらは付随する核酸を全くもたずに伝播性である。未だ完全には理解されていない理由により、前記異常形態プリオンタンパク質は免疫応答を誘発しない。したがって、健康な個体の異常形態プリオンへの暴露は免疫系によって検閲を受け得ないプリオン疾患を開始させることができる。
本発明の処方物は、プリオン疾患(クロイツフェルト-ヤコブ病(CJD)、ウシ海綿脳症(BSE)及びスクレイピーを含む)の治療に有用である。CJDは、医原性CJD(iCJD)、変種CJD(vCJD)又は散発性CJD(sCJD)でもよい。本処方物はまた、異常なタンパク質又は凝集物の沈着を必要とする他の神経学的疾患の治療にも有用である。そのような疾患には、アルツハイマー病(前記はアミロイドの沈着を必要とする)が含まれる。アミロイド斑の主要成分は、40−42アミノ酸ペプチド原線維のアミロイド-ベータペプチド(Aベータ)であり、前記は細胞外に蓄積し神経死を引き起こす。プリオン疾患、その恐れのある対象者及びプリオン疾患をもつ対象者の診断の更なる参考文献は、公開PCT出願WO2004/007743(2004年1月22日公開)(前記文献の完全な内容は参照により本明細書に含まれる)で見出すことができる。
対象者は更なる別の治療薬又は治療方法を受けることができる。他の治療薬の例には抗菌剤、抗癌剤、抗アレルギー薬及び抗喘息薬が含まれる。これら他の薬剤は、本発明のオリゴヌクレオチド/免疫刺激複合物/抗原処方物と一緒に又は別個に処方することができる。
本明細書で用いられる、抗微生物剤は、感染性微生物を殺すか又は抑制することができる、天然に存在するか又は合成された化合物を指す。本発明で有用な抗微生物剤のタイプは、対象者が感染しているか、又は感染の恐れがある微生物のタイプに左右されるであろう。抗微生物剤には、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗カビ剤、抗寄生虫薬及び抗マイコバクテリア剤が含まれる(ただしこれらに限定されない)。“抗感染剤”、“抗菌剤”、“抗ウイルス剤”、“抗カビ剤”、“抗寄生虫薬”“駆虫剤”及び“抗マイコバクテリア薬”というような語句は、当業者には確立された意味を有し、標準的な医療書で規定されている。
抗菌剤は細菌を殺すか又は抑制し、前記には抗生物質が、類似の機能を有する他の合成又は天然の化合物と同様に含まれる。抗生物質は、細胞(例えば微生物)によって二次代謝物質として産生される低分子量の分子である。一般的には、抗生物質は、1つ又は2つ以上の細菌の機能又は構造を損ない、前記機能又は構造は前記細菌に固有であり、宿主細胞には存在しない。抗ウイルス剤は天然の供給源から単離されるか、又は合成することができ、ウイルスを殺すか又は抑制に有用である。抗カビ剤は、表面のカビの感染を治療するとともに、日和見的及び原発性全身性カビ感染の治療にも有用である。抗寄生虫薬は寄生虫を殺すか抑制する。抗マイコバクテリア薬はマイコバクテリアを殺すか又は抑制する。
抗ウイルス剤は、細胞のウイルス感染、又はウイルスの細胞内複製を妨げる化合物である。ウイルス複製のプロセスは宿主細胞内のDNA複製と極めて密接に関連するので、抗菌剤よりも抗ウイルス剤は極めて少ない。ウイルス感染プロセス内には、抗ウイルス剤によって阻止又は抑制され得るいくつかの段階が存在する。これらの段階には、ウイルスの宿主細胞への結合(免疫グロブリン又は結合ペプチド)、ウイルスの脱外被(例えばアマンタジン)、ウイルスmRNAの合成又は翻訳(例えばインターフェロン)、ウイルスRNA又はDNAの複製(例えばヌクレオチド類似体)、新規なウイルスタンパク質の成熟(例えばプロテアーゼ阻害剤)、及びウイルスの発芽及び放出が含まれる。
ヌクレオチド類似体である抗ウイルス剤には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):アシクロビル(単純ヘルペス及び帯状疱疹ヘルペスウイルスの治療に使用される)、ガンシクロビル(サイトメガロウイルスの治療に有用である)、ヨードキシウリジン、リバビリン(呼吸器系合胞体ウイルスの治療に有用)、ジデオキシイノシン、ジデオキシシチジン、ジドブジン(アジドチミジン)、イミキモド及びレシミキモド。
抗カビ剤は感染性菌類の治療及び予防に有用である。抗カビ剤は時にはそれらの作用メカニズムによって分類される。いくつかの抗カビ剤は、グルコースシンターゼを阻害することによって細胞壁の阻害剤として機能する。これらの抗カビ剤には、イミダゾール(例えばクロトリマゾール、セルタコンゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール及びボリコナコール)が、FK463、アンホテリシンB、BAY38-9502、MK991、プラジミシン、UK292、ブテナフィン及びテルビナフィンと同様に含まれる(ただしこれらに限定されない)。その他の抗カビ剤は、キチンの分解(例えばキチナーゼ)又は免疫抑制(501クリーム)によって機能する。
本医薬はまた、抗癌剤と一緒に用いることができる。抗癌剤は、対象者に癌の治療を目的として投与され、好ましくは(特に分裂細胞に対して)細胞傷害性である物質である。本明細書の目的のためには、抗癌剤は、化学療法剤、免疫療法剤、ホルモン療法及び生物学的応答の改変剤として分類される。
抗喘息/アレルギー薬は以下から成る群から選択することができる(ただしこれらに限定されない):PDE-4阻害剤、気管支拡張剤/ベータ-2アゴニスト、K+チャネル開放物質、VLA-4アンタゴニスト、ニューロキンアンタゴニスト、TXA2合成阻害剤、キサンタニン、アラキドン酸アンタゴニスト、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、トロンボキシンA2レセプターアンタゴニスト、トロンボキサンA2アンタゴニスト、5-リポクス活性化タンパク質の阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤。いくつかの重要な実施態様では、喘息/アレルギー医薬は、サルメテロール、サルブタモール、テルブタリン、D2522/フォルモテロール、フェノテロール及びオルシプレナリンから成る群から選択される気管支拡張剤/ベータ-2アゴニストである。
抗喘息/アレルギー薬はまた抗ヒスタミン及びプロスタグランジン誘発物質でもよい。ある実施態様では、抗ヒスタミンは以下から成る群から選択される:ロラチジン、セチリジン、ブクリジン、セテリジン類似体、フェキソフェナジン、ターフェナジン、デスロラタジン、ノルアステミゾール、エピナスチン、エバスチン、アステミゾール、レボカバスチン、アゼラスチン、トラニラスト、ターフェナジン、ミゾラスチン、ベータタスチン、CS560、及びHSR609。また別の実施態様では、プロスタグランジン誘発物質はS-5751である。
抗喘息/アレルギー薬はまたステロイド及び免疫調節剤でもよい。免疫調節薬は以下から成る群から選択することができる(ただしこれらに限定されない):抗炎症剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、IL-4ミューテイン、可溶性IL-4レセプター、免疫抑制剤、抗IL-4抗体、IL-4アンタゴニスト、抗IL-5抗体、可溶性IL-13レセプター-Fc融合タンパク質、抗IL-9抗体、CCR3アンタゴニスト、CCR5アンタゴニスト、VLA-4阻害剤、及びIgEの下流調節物質。ある実施態様では、IgEの下流調節物質は抗IgEである。前記ステロイドは、ベクロメタゾン、フルチカゾン、トラムシノロン、ブデソニド、及びブデソニドでもよい。
本発明の対象者にはまた、サイトカイン(Bueler & Mulligan, 1996;Chow et al. 1997;Geissler et al. 1997;Iwasaki et al. 1997;Kim et al. 1997)、又はB-7共同刺激分子(Iwasaki et al. 1997;Tsuji et al. 1997)を、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原医薬と一緒に又は別個に同時投与することができる。サイトカインという用語は、多様な一群の可溶性タンパク質及びペプチドについての一般的名称として用いられる。前記は、体液性調節物質としてナノモルからピコモル濃度で作用し、さらに正常条件下又は病的条件下で個々の細胞及び組織の機能的活性を調節する。これらのタンパク質はまた細胞間の相互作用を直接仲介し、細胞外環境で生じるプロセスを調節する。サイトカインの例には以下が含まれる(ただしこれらに限定されない):IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、顆粒球コロニー刺激因子、(G-CSF)、IFN-α、腫瘍壊死因子(TNF)、TGF-β、FLT-3リガンド及びCD40リガンド。
本発明の医薬は、さらに別の非核酸アジュバントと併用して用いることができる。非核酸アジュバントには、例えばデポ効果を生じるアジュバント、免疫刺激アジュバント、並びにデポ効果及び免疫系の刺激を生じるアジュバントが含まれる。
“デポ効果を生じるアジュバント”は、体内で抗原をゆっくりと放出させ、したがって免疫細胞の抗原への暴露を長引かせるアジュバントである。このクラスのアジュバントには、ミョウバン(例えば水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム);又は鉱物油、非鉱物油、油中水若しくは水中油エマルジョンを含むエマルジョン系処方物が含まれる。前記エマルジョン系処方物は、例えば、モンタニドアジュバントのセピック(Seppic)ISAシリーズ(例えばMontanide ISA720(AirLiquide、Paris, France));MF-59(スパン85及びトゥイーン80で安定化させた水中スクォレンエマルジョン(Chiron Corporation, Emeryville, CA))及びPROVAX(安定化界面活性剤及びミセル形成剤を含む水中油エマルジョン(IDEC)(Pharmaceuticals Corporation, San Diego, CA))である。
“免疫刺激性アジュバント”は免疫系の細胞の活性化を引き起こすアジュバントである。前記は、例えば免疫細胞にサイトカインを産生及び分泌させることができる。このクラスのアジュバントには、Q.サポナリア(saponaria)の木の樹皮から精製されたサポニンを含む。前記サポニンは、例えばQS21(HPLCによる分画で21番目のピークで溶出する糖脂質)(Aquila Biopharmaceuticals, Inc., Worcester, MA);ポリ[ジ(カルボキシルアトフェノキシ)]ホスファゼン(PCPPポリマー)(Virus Research Institute, USA);リポ多糖類の誘導体、例えばモノホスホリルリピドA(MPL)(Ribi ImmunoChem Research, Inc., Hamilton, MT)、ムラミルジペプチド(MDP)(RiBi)及びスレオニル-ムラミルジペプチド(t-MDP)(Ribi);OM-174(脂質A関連グルコサミン二糖類)(OM Pharma SA, Meyrin, Switzerland);及びリーシュマニア伸長因子(精製リーシュマニアタンパク質)(Corixa Corporation, Seatle, WA)である。
オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原医薬は、他の治療物質及び/又は治療方法と同時に又は連続して投与することができる。他の治療物質が本発明の処方物と実質的に同時に投与されるときは、それらは同じ処方物として投与されるか、又はそれらが実質的に同じときに(すなわち互いに数分以内に、又は医療分野又は調剤分野の業者が2つの物質の投与に要する時間以内に)投与されることを条件として別個の処方物として投与することができる。他の治療物質が本発明の処方物と連続的に投与されるときは、前記他の治療物質および本処方物の投与は一時的に分離される。これら化合物の投与の間の分離時間はおよそ数分、数時間、数日又はそれより長くてもよい。
前記医薬の有効量は、所望の生物学的効果を認めるために必要な量又は十分な量を指す。例えば、抗原特異的免疫応答を誘発するために、抗原及び免疫刺激複合体とともに投与されるオリゴヌクレオチド処方物の有効量は、IFN-ガンマ又は抗原特異的Th-1誘発免疫グロブリンの産生又は抗原特異的CTLの活性化を刺激するために必要な量である。
本明細書の種々の活性化合物で選択を実施し、さらに要件(例えば効力、相対的生体利用性、患者の体重、副作用の重大性及び好ましい投与態様)を勘案することによって、本明細書に提供した開示を組み合せて、実質的な毒性を引き起こすことなくなお個々の患者を治療するために全体として有効である、効果的な予防又は治療的処置計画を作成することができる。個々の適用のいずれの有効量も、治療される疾患又は症状、投与される個々の免疫刺激オリゴヌクレオチド、免疫刺激複合体の用量、対象者の大きさ、又は前記疾患若しくは症状の重篤度のような要件に応じて変動させることができる。当業者は、個々のオリゴヌクレオチド処方物及び/又は抗原処方物及び/又は他の治療薬の有効量を、煩雑な実験を必要とすることなく経験的に決定することができる。
本明細書記載の化合物の粘膜、局所又は非経口デリバリーのための対象用量は、典型的には各投与につき約0.1μgから10mgの範囲であるが、前記は適用に応じて毎日、毎週又は他の任意の時間間隔で投与することができる。より典型的には、粘膜、局所又は非経口用量は、典型的には各投与につき約1μgから10mg、さらに典型的には各投与につき約10μgから5mg、さらに典型的には各投与につき約10μgから1mg、もっとも典型的には約100μgから1mgの範囲で数日又は数週間の間隔で2−4回投与される。
本明細書記載の任意の化合物については、治療的有効量は最初は動物モデルから決定することができる。治療的に有効な用量はまた、ヒトで個々にテストされた免疫刺激オリゴヌクレオチド、抗原及び複合体についてのヒトのデータからも決定することができる(ヒトの臨床試験は既に開始されている)。適用される用量は、投与される化合物の相対的な生体利用性及び効力を基準にして調節することができる。上記に記載した方法及び他の方法を基準にして最大の効能を達成するために用量を調節することは、当分野で公知であり、当業者の能力の範囲内である。
オリゴヌクレオチド、免疫刺激性複合体及び抗原は、一緒に、別々に、又は任意の組み合わせで患者に任意の投与態様で投与することができる。好ましい投与ルートには、非経口投与(例えば筋肉内及び皮下)、及び粘膜投与(例えば経口、舌下、気管内、吸入、肺内、膣及び直腸)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
経口投与のためには、前記医薬は、当分野で周知の医薬的に許容できる担体と活性成分を一緒にすることによって容易に処方することができる。そのような担体は、治療されるべき対象者による経口摂取のために、本発明の成分を錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、リキッド、ゲル、シロップ、スラリー懸濁液などとして処方することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、固形の賦形剤として入手し、所望の場合は適切な補助剤を添加した後で、場合によって生成された混合物をすり潰し、前記顆粒混合物を加工して錠剤又は糖衣錠を得ることができる。適切な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖(ラクトース、シュクロース、マンニトール又はソルビトールを含む);セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン。アラビアゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)である。所望の場合には、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を添加してもよい。場合により前記経口処方物はまた、食塩水又は緩衝液(すなわち内部酸性状態を中和するためにEDTA)中で処方するか、又は全く担体を添加することなく投与してもよい。
放出される場所は、胃でも小腸(十二指腸、空腸又は回腸)でも又は大腸でもよい。当業者は、胃では溶解しないが十二指腸又は小腸のどこか別の場所で物質を放出する処方物を入手できる。好ましくは、前記のような放出によって、胃の環境における有害作用が、オリゴヌクレオチドを保護することにより又は生物学的に活性な物質を胃の環境を過ぎて(例えば小腸で)放出することにより回避されるであろう。
胃に対する完全な耐性を担保するために、少なくともpH5.0では浸透性ではないコーティングが必須である。腸溶皮として用いられるより一般的な不活性な成分は、セルロース酢酸トリメリテート(CAT)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP55、ポリビニル酢酸フタレート(PVAP)、ユードラジット(Eudragit)L30D、アクォテリック、セルロース酢酸フタレート(CAP)、ユードラジットL、ユドラジットS及びスフェラックである。これらのコーティングは混合フィルムとして用いることができる。
前記成分は、約1mmの粒子サイズの顆粒又はペレットの形態で微細なマルチ粒子として処方物中に含まれ得る。カプセル投与用物質の処方物もまた、粉末、軽度に圧縮された栓状物、又は錠剤として存在し得る。前記成分は圧縮によって調製することができる。
着色剤及び香料も全て含むことができる。例えば、オリゴヌクレオチド及び複合体成分は、食用生成物、例えば着色剤及び香料を含む冷蔵飲料中に含まれ得る。
前記成分の容積は不活性物質で希釈又は増量することができる。これらの希釈剤には炭水化物、特にマンニトール、a-ラクトース、無水ラクトース、セルロース、改変デキストラン及びデンプンが含まれよう。ある種の無機塩(カルシウム三燐酸、炭酸マグネシウム、及び塩化ナトリウムを含む)もまた充填剤として用いることができる。いくつかの市販の希釈剤はファスト-フロ(Fast-Flo)、エムデックス(Emdex)、STA-Rx1500、エムコンプレス(Emcompress)及びアビセル(Avicell)である。
崩壊剤は、固体投薬形にされた前記組成物の処方物中に含まれ得る。崩壊剤として用いられる物質にはデンプン(デンプンを土台にした市販の崩壊剤、エクスプロタブ(Explotab)を含む)が含まれるが、ただしこれに限定されない。ナトリウムデンプングリコレート、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然海綿及びベントナイトも全て用いることができる。崩壊剤のまた別の形態は不溶性陽イオン交換樹脂である。粉末化ゴム質を崩壊剤及び結合剤として用いることができる。これらには粉末化ゴム質、例えば寒天、カラヤ又はトラガカントゴム含まれ得る。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた崩壊剤として有用である。
減摩剤を処方物に含有させて、処方プロセスにおいて粘着を防止することができる。滑沢剤は前記治療薬と金型との間の層として用いることができる。滑沢剤にはステアリン酸(そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む)、ポリテトラフルオロエチレン(PTEF)、流動パラフィン、植物油及びロウが含まれ得るが、ただしこれらに限定されない。可溶性滑沢剤もまた用いることができる。前記は、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、種々の分子量のポリエチレングリコール、カルボワックス4000及び6000である。
処方物の流動特性を改善し、圧縮時に再編成を促進させ得る滑り剤を添加することができよう。滑り剤にはデンプン、タルク、発熱性シリカ、及び水和シリコアルミネートが含まれ得る。
前記組成物の水性環境への溶解を促進するために、界面活性剤を湿潤剤として添加できよう。界面活性剤には、陰イオン性洗剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート及びジオクチルナトリウムスルホネートが含まれ得る。陽イオン性洗剤を用いることが可能で、前記には、塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトミウムが含まれよう。前記処方物に界面活性剤として含まれえる潜在的な非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴル400、ポリオキシル40ステアレート、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油10、50及び60、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート40、60、65及び80、シュクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース並びにカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は単独で又は種々の割合の混合物として前記処方物中に存在し得る。
頬部への投与のために、処方物は、通常の態様で処方された錠剤又はロゼンジの形態を有することができる。
吸入による投与のためには、前記処方物は、加圧パック又はネブライザーから、適切な発射薬(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は適切なガス)を使用してもたらされるエーロゾルスプレーの形態で便利にはデリバーされ得る。加圧エーロゾルの場合には、投薬単位は、計測量をデリバーするバルブを提供することによって決定することができる。吸入器又は注入器で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、本化合物及び適切な粉末基剤(例えばラクトース又はデンプン)の粉末混合物を含むように処方することができる。
本明細書で意図されることは処方物の肺デリバリーである。本処方物は吸入時に哺乳動物の肺にデリバーされ、肺の上皮基底層を通過して血流に入る。吸入される分子に関する他の報告には以下が含まれる:Adjei et al. 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569;Adjei et al. 1990, International J. Pharmaceutics, 63:135-144(リュープロリドアセテート);Braquet et al. 1989, J Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl.5):143-146(エンドテリン-1);Hubbard et al. 1989, Annals of Internal Medicine, vol.III, pp.206-212(a1-アンチトリプシン);Smith et al. 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146(a1-プロテイナーゼ);Oswein et al. 1990, "Aerosolization of Proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (組換えヒト成長ホルモン);Debs et al. 1988, J. Immunol. 140:3482-3488(IFN-ガンマ及び腫瘍壊死因子アルファ)及びPlatz et al. 米国特許5,284,656号(顆粒球コロニー刺激因子)。全身作用を目的とする肺薬剤デリバリーのための方法及び組成物は、米国特許5,451,569号(Wong et al. 1995年9月19日発行)に記載されている。
本発明の実施に適切な市販装置の具体的ないくつかの例は、ウルトラベントネブライザー(マリンクロット社製(Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri));エイコーン(Acorn)IIネブライザー(マーケストメディカルプロダクツ製(Marquest Medical Products, Engewood, Colorado);ベントリン(Ventolin)用量計測吸入器(グラクソ社製(Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina));及びスピンヘイラー(Spinhaler)粉末吸入器(フィソン社製(Fisons Corp., Bedford, Massachusetts))である。
本発明の医薬組成物の鼻内デリバリーもまた意図される。鼻内デリバリーは、前記治療生成物の鼻への投与後、前記生成物の肺内への沈積を必要とすることなく、本発明の医薬組成物の血流への直接移送を可能にする。鼻内デリバリーのための処方物は、デキストラン又はシクロデキストランを含むものを含む。
鼻内投与のために有用な装置は小型の硬質ビンで、前記に用量計測スプレーが取り付けられている。ある実施態様では、計測された用量は、一定容量のチャンバー内に本発明の医薬組成物溶液を引き込むことによってデリバーされる。前記チャンバーは、エーロゾルを形成できる寸法の裂け目及び、チャンバー内の液体が圧縮されたときにスプレーを形成することによるエーロゾル処方物を有する。チャンバーは圧縮されて本発明の医薬組成物が投与される。具体的な実施態様では、前記チャンバーはピストン装置である。そのような装置は市場で入手できる。
全身的に投与することが所望されるときは、前記医薬は、注射(例えばボーラス注射又は連続輸液)による非経口投与のために処方することができる。注射用処方物はユニット用量形として(例えばアンプル又はマルチドース容器において)、保存料を添加して提供され得る。前記組成物は、油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形態をとることができ、さらに処方物形成物質(例えば懸濁剤、安定化剤及び/又は分散剤)を含むことができる。
非経口投与用医薬組成物には、水溶形の活性化合物の水溶液が含まれる。さらにまた、活性化合物の懸濁液は適切な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又はベヒクルには脂肪油(例えばゴマ油)又は合成脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチル又はトリグリセリド)、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含むことができる。場合によって、前記懸濁液はまた、安定化剤又は化合物の溶解性を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする物質を含むことができる。
また別には、前記医薬は、適切なベヒクル(例えば発熱物質を含まない滅菌水)を用いて使用前に構成できる粉末形であってもよい。
前記医薬はまた、直腸又は膣組成物(例えば座薬又は保持浣腸、例えば通常の座薬基剤(例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含む)として処方することができる。
前記医薬はまた、適切な固体若しくはゲル相担体又は賦形剤を含むことができる。そのような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリマー(例えばポリエチレングリコール)が含まれるが、ただしこれらに限定されない。
適切な緩衝剤には以下が含まれる:酢酸及び塩(1−2%w/v);クエン酸及び塩(1−3%w/v);ホウ酸及び塩(0.5−2.5%w/v);及びリン酸及び塩(0.8−2%w/v)。適切な保存料には以下が含まれる:塩化ベンザルコニウム(0.003−0.03%w/v);クロロブタノール(0.3−0.9%w/v);パラベン(0.01−0.25%w/v);及びチメロサール(0.004−0.02%w/v)。
前記医薬は場合によって医薬的に許容できる担体を含む。医薬的に許容できる担体という用語は、ヒト又は他の脊椎動物への投与に適切な、1つ又は2つ以上の適合可能な固体又は液体充填剤、希釈剤又は被包化物質を指す。担体という用語は有機又は無機成分(天然又は合成)を指し、適用を促進するために活性成分は前記と一緒にまとめられる。
本発明を以下の非限定的実施例によってさらに説明する。本明細書を通して引用された全ての文献(参考文献、特許、特許の出願公開及び同時係属特許出願を含む)は、参照により本明細書に含まれる。
(実施例1:ワクチン製剤で免疫刺激複合体及びオリゴヌクレオチドを用いた抗原特異的免疫応答の誘発)
序論:
抗原特異的Th1細胞媒介免疫の誘発は、(i)その表面タンパク質を迅速に変異させるウイルスの能力のために滅菌免疫の達成が困難なウイルス病原体(例えばHIV、HCV)に対する予防的ワクチン接種、及び(ii)慢性ウイルス感染又は細菌感染に対する治療的免疫、又は(iii)癌治療のための治療的免疫を含むある種の状態について強く所望される。
Th1型免疫は、CD8+細胞傷害性Tリンパ球(前記は溶解性及び非溶解性メカニズムによって作用し得る)と密接な関係を有する。溶解性CTLは、その表面にMHCクラスI分子によって外来性抗原(腫瘍又は病原体関連抗原)由来ペプチドを提示する細胞に遭遇したとき、化学物質パーフォリンを分泌する。続いてパーフォリンは細胞膜に孔を開け、前記細胞を殺す。非溶解性CTLはTh1型サイトカイン(例えばIL-12及びIFN-γ)を分泌する。
IFN-γはTh1型細胞性応答の特徴である。なぜならば前記は、CD8+CTLを誘発するためにCD4+T細胞から分泌される主要なサイトカインだからである。同様に、CD4+及びCD8+ T細胞の両者によって分泌されるIFN-γは、慢性ウイルス感染の非溶解性制御に必要な主要サイトカインである。
Th1型CD8+CTLは、ナイーブCD8+T細胞が、専門的抗原提示細胞(例えば樹状突起細胞)によって提示された抗原を、刺激されたCD4+T細胞(前記もまた同じ抗原を認識する)によって分泌されるTh1サイトカインの存在下で検出するときに作出される。Th1型CTLを検出するために種々の方法が存在する。直接的方法は、抗原を発現し、さらにまた放射能標識物質がロードされている標的細胞を溶解するそれらの能力を測定する方法である。放射能標識物質は続いて細胞死の程度を定量するための態様として検出される。前記は困難で面倒なアッセイであり、したがってTh1 T細胞レセプターを検出する間接的方法の利用がより受け入れられる。
CTL又はTh1細胞性免疫を検出する間接的方法は、いずれもIFN-ガンマ応答を測定することを必要とする。ある方法では、脾臓細胞又はPBMCが培養で抗原により再刺激され、T-細胞により培養液中に分泌されたIFN-ガンマの量がELISAアッセイで測定される。これは本実験で用いられる方法である。別の方法では、免疫動物(脾臓細胞又は循環血単核細胞=PBMC)又はヒト(PBMC)から回収した免疫細胞を、IFN-ガンマを分泌するT細胞にFACS分析によって仕分けすることができる(CD4+及びCD8+ T細胞を別々に仕分けし計測することができる)。第三の方法では、ELISPOTとして知られる方法によってIFN-γ分泌細胞数を概算することができる。
マウスの免疫:全ての実験は雌のBALB/cマウス(6−8週齢)を用いて実施し、各実験群又はコントロール群につき10匹のマウスを用いた。全ての免疫について、イソフルレン(Isoflurane(商標)、CDMV, St. Hyacinthe, QC)でマウスを軽度に麻酔した。
抗原:組換えHBsAg(ayサブタイプ、Seradyne, Indianapolis, IN)。
オリゴヌクレオチド:全てのオリゴヌクレオチド(表1参照)は業者(Coley Pharmaceutical GmbH, Langenfeld, Germany)から入手した。
免疫刺激複合体:ISCOMATRIX(商標)アジュバント(本明細書ではIMXと称する)が、これらの実施例で用いられた免疫刺激複合体であった。IMXは、実験室規模で透析を用い本質的にはMoreinら(1998)の方法によって調製した。簡単に記せば、800μLのリン酸緩衝食塩水(PBS)(pH6.2)に、20%(w/v)Mega-10中に17mg/mLコレステロール及び10mg/mLジパルミトイルホスファチジルコリンを含む100μLの溶液、続いてPBS(pH6.2)中に32mg/mLのISCOPREP(商標)サポニンの100μLを添加した。前記溶液を25℃で1時間おだやかに攪拌しながら加熱し、続いて十二分にPBS(pH6.2)に対して透析した。透析中に、ISCOPREP(商標)サポニン、コレステロール及びDPPCを含むIMXが形成された。
筋肉内免疫:各マウスに、0日目及び28日目に1.0mLのインスリン注射筒(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)を用いて、左の前脛骨(TA)筋に、1μgのHBsAg(ayサブタイプ、Seradyne, Indianapolis, IN)+/-CpG又は非CpG ODN(Coley Phamaceutical GnbH, Langenfeld, Germany)±IMX +/-ミョウバン(Al2O3、Alhydrogel “85”, Superfos Biosector, Vedbaek, Denmark;1μgのHBsAgにつき2.5μLの2% Al2O3によって25mg Al3+/mg HBsAgが得られる)(前記接種物はリン酸緩衝食塩水(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を用いて総容積50μLにされた)を単回筋肉注射した。
皮下免疫:各マウスに、1.0mLのインスリン注射筒(Becton Dickenson, Franklin Lakes, NJ)を用いて下方の背中に、1μgのHBsAg(ayサブタイプ、Seradyne, Indianapolis, IN)+/-CpG又は非CpG ODN、±IMX +/-ミョウバン(Al2O3、Alhydrogel “85”, Superfos Biosector, Vedbaek, Denmark;1μgのHBsAgにつき2.5μLの2% Al2O3によって25mg Al3+/mg HBsAgが得られる)(前記接種物はリン酸緩衝食塩水(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)を用いて総容積50μLにされた)を単回皮下注射した。
血漿の採集:血漿は、免疫後種々の時間に後眼窩採血によってマウスから回収し、-20℃でアッセイまで保存した。
HBsAg特異的IgG(抗HBs):マウス血漿中の抗原特異的抗体は、以前に記載されたように(Davis et al. 1998)、個々の動物について終末点希釈ELISAアッセイ(トリプリケートにて)によって検出及び定量した。簡単に記せば、HBsAg粒子(0.05M炭酸ナトリウム-重炭酸ナトリウム緩衝液(pH9.6)中の1μg/mLのHBsAgの100μL)で一晩(RT)被覆した96ウェルのポリスチレンプレート(Corning)を37℃で1時間血漿とともにインキュベートした。続いて、捕捉された抗体を、セイヨウワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合ヤギ抗マウスIgG、IgG1又はIgG2a(PBS-トゥイーン、10%FCS中で1:4000、100μL/ウェル;Southern Biotechnology Inc., Birmingham, AL)検出し、その後o-フェニレンジアミンジヒドロクロリド溶液(OPD, Sigma)(100μL/ウェル)を暗所で30分RTにて添加した。反応は、2MのH2SO4(50μL/ウェル)を添加することにより停止させた。各棒線は、最終免疫後4週間で採取した血漿中の個々の抗体についてのELISA終末点希釈力価のグループの幾何平均(±SEM)をあらわす。力価は、非免疫血漿の吸収の2倍の吸収値を示す最大血清希釈と定義される(カットオフ値は0.05)。
インターフェロン-ガンマ(IFN-γ)分泌:IFN-γ分泌は、免疫動物の脾臓細胞の抗原による再刺激の後で測定した。脾臓細胞の懸濁液を調製し、最終濃度を5x106細胞/mLに以下を補充したRPMI組織培養液(Life Technologies, Grand Island, NY)中で調節した:2%正常マウス血清(Cedarlane Laboratories, Ontario, Canada)、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液(最終濃度はそれぞれ1000U/mL及び1mg/mL;Sigma, Irvine, UK)、及び5x10-5Mのβ-メルカプトエタノール(Sigma)(コンプリートRPMI1640)。脾臓細胞懸濁液(100μL/ウェル)を96ウェルのU底組織培養プレートに、コンプリートRPMI1640で適切な濃度に希釈した各刺激物質100μLとともに播種した。使用した刺激物質は、5.0及び2.5μg/mLのHBsAgであった。コンカナバリンA(10μg/mL、Sigma)を陽性コントロールとして用い、培養液のみで培養した細胞を陰性コントロールとして用いた。各脾臓細胞サンプルをトリプリケートで播種し、前記細胞を湿潤な5%CO2インキュベーターで37℃、48時間及び72時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時に、96ウェルプレートを1200rpmで5分遠心し、培養上清を採集し、アッセイまで-80℃で保存した。市販のアッセイキット(マウスIFN-γ OptEIA;PharMingen, Mississauga, ON)を製造元の指示にしたがって用いて、72時間で採取した培養上清中のサイトカインレベルをアッセイした。
細胞傷害性Tリンパ球活性(CTL活性):以前にHBsAg +/-免疫刺激複合体+/-オリゴヌクレオチド+/-ミョウバンで免疫したマウスから、脾臓を無菌条件下で回収した。単一細胞懸濁液を調製し、以下を補充したRPMI組織培養液(Life Technologies, Grand Island, NY)中に懸濁させた:10%FBS(Life Technologies)、ペニシリン-ストレプトマイシン溶液(最終濃度はそれぞれ1000U/mL及び1mg/mL;Sigma, Irvine, UK)及び5x10-5Mのβ-メルカプトエタノール(Sigma)、並びにIL-2の供給源として3%のEL-4上清。脾臓細胞(3x107)を1x106のシンジェネイックなHBsAg-発現スティミュレーター細胞(P815-preS)(前記細胞は放射線(20,000rad)で不活化されてあった)とともに同時培養した。培養は、10mLの培養液中でまっすぐにした25cm2の組織培養フラスコで5日間湿潤大気(5%CO2)中において維持し、続いて採集し、培養液で洗浄した。これらのエフェクター細胞を段階的に希釈し、5x103の51Cr-標識HBsAg-発現標的(P815S)又はコントロール標的細胞(P815)とともに丸底の96ウェルマイクロタイタープレートで37℃において培養した。各サンプルはトリプリケートで培養した。4時間のインキュベーションの後で、100μLの上清を放射線(ガンマ)カウントのために取り出した。パーセント溶解は以下のように計算した:[(実験による放出−偶発的放出)/(総放出−偶発的放出)]x100。偶発的放出は、標的細胞をエフェクター細胞無しでインキュベートすることによって決定し、総放出は、2%トリトンX-100の100μLを標的細胞に添加することによって決定した。特異的溶解のパーセントは以下のように計算した:P815S細胞の%溶解−P815細胞の%溶解。
図1は、HBsAg(2.5又は5.0mg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清で測定されるインターフェロン-ガンマ(IFN-g)レベルに対する種々のアジュバントの影響を示す棒グラフである。この場合、BALB/cマウスが、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列(7909)又は非CpGオリゴヌクレオチド配列(2137)及び/又は5μgのIMXとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の皮下注射により免疫された。追加免疫後4週間で、脾臓を取り出し、HBsAg(2.5又は5.0μg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清でIFN-gを測定した。棒線は、5.0mg/mLのHBsAgによる刺激後の上清におけるIFN-gの濃度±SD(pg/mL)を示している。同等な結果が2.5mg/mL刺激を用いて得られた(結果は示されていない)。培養液のみで刺激したまた別のサンプルによって、刺激は抗原特異的であることが確認された(結果は示されていない)。
図2は、HBsAg(2.5又は5.0mg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清で測定されるインターフェロン-ガンマ(IFN-g)レベルに対する種々のアジュバントの影響を示す棒グラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列(7909)又は非CpGオリゴヌクレオチド配列(2137)及び/又は5μgのIMXとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の筋肉内注射により免疫された。追加免疫後4週間で、脾臓を取り出し、HBsAg(2.5又は5.0μg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清でIFN-gを測定した。棒線は、5.0mg/mLのHBsAgによる刺激後の上清におけるIFN-gの濃度±SD(pg/mL)を示している。同等な結果が2.5mg/mL刺激を用いて得られた(結果は示されていない)。培養液のみで刺激したまた別のサンプルによって、刺激は抗原特異的であることが確認された(結果は示されていない)。
IFN-ガンマ分泌は、HBsAg±ODN±IMXを用いて皮下注射又は筋肉内注射により先に免疫したマウスから回収後に再刺激した脾臓細胞で観察された(図1及び2)。CpGオリゴヌクレオチド処方物(すなわち免疫刺激複合体と併用)及び不活性なオリゴヌクレオチド処方物(“non-CpG”と表示)による応答は、IMXに関してどちらかのオリゴヌクレオチド単独の追加的効果よりもはるかに高かった。
図3は、HBsAg(2.5又は5.0mg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清で測定されるインターフェロン-ガンマ(IFN-g)レベルに対する種々のオリゴヌクレオチドの影響を示す棒グラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド(配列7909)又は非CpGオリゴヌクレオチド(配列21736、2117、1982、2091、又は2137)及び/又は5μgのIMXとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の皮下注射により免疫された。追加免疫後4週間で、脾臓を取り出し、HBsAg(2.5又は5.0μg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清でIFN-gを測定した。棒線は、5.0mg/mLのHBsAgによる刺激後の上清におけるIFN-gの濃度±SD(pg/mL)を示している。同等な結果が2.5mg/mL刺激を用いて得られた(結果は示されていない)。培養液のみで刺激したまた別のサンプルによって、刺激は抗原特異的であることが確認された(結果は示されていない)。
図3及び4は、たとえ不活性なオリゴヌクレオチドでも(例えば1982及び2137)、抗原投与の環境下では免疫刺激複合体とともに処方されたときは、相乗的なIFN-ガンマレベルを誘発し得ることを明瞭に示している。公知の免疫刺激オリゴヌクレオチド(例えば7909)ではさらに高い効果すら観察された。
図5は、抗HBsの総IgG力価に対する種々のアジュバントの影響を示すグラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列7909又は非CpGオリゴヌクレオチド配列2137及び/又は5μgのIMXとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の皮下注射により免疫された。追加免疫後4週間で、採血し血漿を採集し、抗HBsレベルをELISAによって決定した。棒線は、総IgG(パネルA)又はIgG2a及びIgG1(パネルB)についての抗HBs群の幾何平均±SEMを示している。
IFN-ガンマ誘発に関して認められるように、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原処方物は、図5に示されるように抗HBs総IgGの産生及びIgG2aの誘発によって実証されるとおり、免疫刺激性オリゴヌクレオチドを含むか、不活性オリゴヌクレオチドを含むかに関わらず、Th1-偏向抗原特異的免疫応答を誘発することができる。
図6は、HBsAg特異的CTL応答に対する種々のアジュバントの影響を示すグラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列7909又は非CpGオリゴヌクレオチド配列2137及び/又は5μgのIMXとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の皮下注射により免疫された。免疫後4週間で、ハロタンの過剰投与でマウスを殺し、脾臓細胞を単離し、51Cr放出アッセイによってHBsAg特異的CTL活性を決定した。
IFN-ガンマ及び抗原特異的免疫グロブリン産生に関して認められるように、免疫刺激性オリゴヌクレオチド又は不活性オリゴヌクレオチドのどちらかを含む、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原処方物は、図6に示されるように抗原特異的CTLを活性化することができる。
図7は、HBsAg(2.5又は5.0mg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清で測定されるインターフェロン-ガンマ(IFN-g)レベルに対する種々のアジュバントの影響を示す棒グラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列(7909)及び/又は5μgのIMX及び/又はミョウバンとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の皮下注射により免疫された。追加免疫後4週間で、脾臓を取り出し、HBsAg(2.5又は5.0μg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清でIFN-gを測定した。棒線は、5.0mg/mLのHBsAgによる刺激後の上清におけるIFN-gの濃度±SD(pg/mL)を示している。同等な結果が2.5mg/mL刺激を用いて得られた(結果は示されていない)。培養液のみで刺激したまた別のサンプルによって、刺激は抗原特異的であることが確認された(結果は示されていない)。
図8は、HBsAg(2.5又は5.0mg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清で測定されるインターフェロン-ガンマ(IFN-g)レベルに対する種々のアジュバントの影響を示す棒グラフである。この場合、BALB/cマウスは、10mgのCpGオリゴヌクレオチド配列(7909)及び/又は5μgのIMX及び/又はミョウバンとともに、又は前記無しで1日目及び28日目にHBsAg(1μg)の筋肉内注射により免疫された。追加免疫後4週間で、脾臓を取り出し、HBsAg(2.5又は5.0μg/mL)で刺激した脾臓細胞の上清でIFN-gを測定した。棒線は、5.0mg/mLのHBsAgによる刺激後の上清におけるIFN-gの濃度±SD(pg/mL)を示している。同等な結果が2.5mg/mL刺激を用いて得られた(結果は示されていない)。培養液のみで刺激したまた別のサンプルによって、刺激は抗原特異的であることが確認された(結果は示されていない)。
図7及び8は、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原処方物へのミョウバンの添加は、投与がIMであるかSCであるかに関係なく、オリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原処方物で観察された相乗的応答を低下させるが排除はしないことを示している。
ウイルス特異的IFN-γはTh1免疫応答の良好なマーカーであり、したがって細胞性免疫の指標であることは一般的に受け入れられている。Th1応答は、特にウイルス(例えばHIV、HBV、HSV及びCMV)感染での多様な予防的及び治療的ワクチン製剤で必要であると広く受け入れられている。
IFN-γは、多様な機能を有する高度に多面作用性サイトカインである。ワクチン製剤においては、高いIFN-γ応答は以下の多数の態様(ただしこれらに限定されない)で有利であろう。
直接的抗ウイルス作用:IFN-γは、ヒトの肝細胞でHBVの転写及び複製の両方を阻害することが示された(Suri et al. 2001, J. Hepatol. 35:709-7)。
IFN-γ産生は、慢性HBV感染に対する治療免疫応答と相関することが見出された(Ren et al. 2003, J. Med. Virol. 71:376-84)。
IFN-γは、直接的抗ウイルス作用によって神経軸索から上皮細胞へのHSV-1の伝播を阻害する。このことは、IFN-γは再発性ヘルペス病巣におけるHSV-1の拡散及び撒布の制御に貢献することを示唆している。高いIFN-γ発現はしたがってHSV治療ワクチンのために有益な特徴であろう。
CD8 T細胞(CTL)応答:CTLの誘発は、一般的にはCD4 T細胞の支援(その主要な成分はTh1サイトカイン(例えばIFN-γ))の提供に左右される。
HIV感染の初期段階では、細胞性免疫(CD4及びCD8の両者)はウイルス拡散の制限に重要な役割を果たす。しかしながら、疾患が進行しCD4細胞数が減少するにつれ、CD8応答を維持するためには十分ではないレベルに達し、CD8応答もまた衰える。結果として、ウイルス複製は“検閲されることなく”進行し、本格的なエイズをもたらす。
HIV治療ワクチンの部分として、IMX/CpG/HIV抗原組合せは、残留するCD4 T細胞から十分なT支援を引き出し、有効なHIV特異的CD8 T細胞応答を高めることができよう。そのようなワクチンの目的は、ウイルス血症の制御及び免疫能の回復であろう。
癌免疫:高レベルのIFN-γは、血管形成及びその結果として新形成の増殖を抑制することが示された(Rankin et al. Cancer Biol. Ther. 2:687-93)。
結果として、本発明のオリゴヌクレオチド/免疫刺激複合体/抗原ワクチン処方物で観察されたIFN-γ応答の実質的増加は、その必要がある人々に投与されたとき、重要な予防的及び治療的利益を付与するであろうと期待される。
材料と方法:
特にここでは列挙されない材料と方法については実施例1を参照されたい。
マウス癌モデル:B16は、実験的メラノーマネズミ癌モデルである。腫瘍はOVA抗原を発現する。雌のC57B1/6マウスの筋肉内に-21日目及び-7日目にワクチンを接種した。ワクチン接種群は以下のとおりであった:(i)OVA(50μg)単独;(ii)OVA及びCpG(7909)(25μg);(iii)OVA及びIMX(5μg);(iv)OVA及びCpG(7909)及びIMX;(v)CpG(7909)(25μg)単独;(vi)IMX(5μg)単独;並びに(vii)CpG(7909)及びIMX。0日目にマウスに腫瘍チャレンジとして5x105細胞を接種した。28日目に、マウスを殺し、採集した組織について免疫アッセイを実施した。
第二の実験では、HPV E6/E7タンパク質を発現する子宮頸癌をマウスに接種した。0日目に1x106の子宮頸癌細胞を皮下に接種した。治療スケジュールは以下のとおりであった:25μgのCpG(7909)、5μgのIMX及び/又は10μgのE6/E7ペプチドを7日目に、さらにその後2ヶ月間毎週皮下接種。
結果:
図9−13はB16メラノーマ実験の結果を示す。CpG(7909)とIMXとの間の相乗作用が示された。この相乗作用は、メラノーマモデルにおいて、OVA及びCpG(7909)及びIMXをワクチン接種された動物で、いずれかのアジュバントを単独で用いた動物と比較したときOVA特異的CMIとして観察された。
図14−15は子宮頸癌実験の結果を示している。C3子宮頸がんモデルにおいては、より良好な生存及び腫瘍増殖コントロールが、E6/E7及びCpG(7909)及びIMXをワクチン接種された動物で、いずれかのアジュバントを単独で用いた動物と比較したとき観察された。
これらの結果は、圧倒的レベルのIFN-γ産生が与えられるならば、最適用量以下の用量のいずれかのアジュバント及び場合によっては抗原を治療プロトコルで用いることができることを示唆している。
結論:
ウイルス特異的IFN-ガンマは、Th1免疫応答の良好なマーカーであり、したがって細胞性免疫の指標である。Th1応答は、多様な予防的及び治療的ワクチン製剤(例えば特にウイルス(例えばHIV、HBV、HSV及びCMV)感染))で有用である。実施例で誘発されたIFN-γのレベルは極めて驚くべきものであり、TLRリガンド(特に不活性なTLRリガンド)と併用される免疫刺激複合体は、多数のワクチンの指標として治療的に有用であることを示している。
同等技術:
前述の明細書は、当業者に本発明を実施させるために十分である。本発明は、ここに提供した実施例によって限定されるものではない。なぜならば前記実施例は、本発明のある特徴の1つの例示を意図するものであり、他の機能的に同等な態様が本発明の範囲内に存在するからである。本明細書に例示し記載したものに加え、本発明の多様な改変が前述の記載から当業者には明白であろう。それらは添付の特許請求の範囲内に包含されるであろう。本発明の複数の利点及び目的が、本発明の各実施態様に必ずしも含まれているわけではない。
Claims (41)
- (a)オリゴヌクレオチド成分、(b)免疫刺激複合体成分及び(c)抗原成分を含む医薬であって、前記医薬が、脊椎動物対象に投与されたときインターフェロン-ガンマ応答を誘発する、前記医薬。
- 前記医薬によって誘発されるインターフェロン-ガンマ応答が、(a)前記オリゴヌクレオチド成分及び(b)前記抗原成分を含むが免疫刺激複合体を含まない第二の医薬によって誘発されるインターフェロン-ガンマ応答よりも強い、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが1つ又は2つ以上のCpGモチーフを含む、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが、AクラスCpGオリゴヌクレオチド、BクラスCpGオリゴヌクレオチド、又はCクラスCpGオリゴヌクレオチドである、請求項3の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが、1つ又は2つ以上の非CpGモチーフを含む、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが、T-富裕オリゴヌクレオチド、ポリ-Tオリゴヌクレオチド又はポリ-Gオリゴヌクレオチドである、請求項5の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む、請求項5の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが不活性なオリゴヌクレオチドである、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドがパリンドロームを含む、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが前記免疫刺激複合体に取り込まれる、請求項1の医薬。
- 前記免疫刺激複合体がサポニン及びステロールを含む、請求項1の医薬。
- 前記抗原が癌抗原である、請求項1の医薬。
- 前記抗原が癌特異的である、請求項12の医薬。
- 前記抗原が癌関連である、請求項12の医薬。
- 前記抗原が微生物抗原である、請求項1の医薬。
- 前記抗原がアレルゲンである、請求項1の医薬。
- 2つ又は3つ以上の成分が投与前に混合される、請求項1の医薬。
- 前記オリゴヌクレオチドが不活性なオリゴヌクレオチドであり、前記免疫刺激複合体がサポニン及びステロールを含み、さらに前記抗原が癌抗原である、請求項1の医薬。
- 脊椎動物対象でインターフェロン-ガンマ応答を誘発する方法であって、前記方法が、(i)オリゴヌクレオチド成分、(ii)免疫刺激複合体成分及び(iii)抗原成分を含む医薬を前記対象に投与する工程を含み、ここで前記医薬がインターフェロン-ガンマ応答を前記対象で誘発する、前記誘発方法。
- 前記医薬によって誘発されるインターフェロン-ガンマ応答が、(a)前記オリゴヌクレオチド成分及び(b)前記抗原成分を含むが免疫刺激複合体を含まない第二の医薬によって誘発されるインターフェロン-ガンマ応答よりも強い、請求項19の方法。
- さらにインターフェロン-ガンマ応答を測定する工程を含む、請求項19の方法。
- 成分(i)、(ii)及び(iii)が一緒に投与される、請求項19の方法。
- 成分(i)及び(iii)が別々に投与される、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが1つ又は2つ以上のCpGモチーフを含む、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、AクラスCpGオリゴヌクレオチド、BクラスCpGオリゴヌクレオチド、又はCクラスCpGオリゴヌクレオチドである、請求項24の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、1つ又は2つ以上の非CpGモチーフを含む、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、T-富裕オリゴヌクレオチド、ポリ-Tオリゴヌクレオチド又はポリ-Gオリゴヌクレオチドである、請求項26の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも1つのホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む、請求項26の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが不活性なオリゴヌクレオチドである、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがパリンドロームを含む、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが前記免疫刺激複合体に取り込まれる、請求項19の方法。
- 前記免疫刺激複合体がサポニン及びステロールを含む、請求項19の方法。
- 前記抗原が癌抗原である、請求項19の方法。
- 前記抗原が癌特異的である、請求項33の方法。
- 前記抗原が癌関連である、請求項33の方法。
- 前記抗原が微生物抗原である、請求項19の方法。
- 前記抗原がアレルゲンである、請求項19の方法。
- 2つ又は3つ以上の成分が投与前に混合される、請求項19の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドが不活性なオリゴヌクレオチドであり、前記免疫刺激複合体がサポニン及びステロールを含み、さらに前記抗原が癌抗原である、請求項19の方法。
- 前記医薬が筋肉内又は皮下に投与される、請求項19の方法。
- 前記医薬が粘膜に投与される、請求項19の方法。
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