TWI822055B - 共軛生物分子、醫藥組成物及方法 - Google Patents

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Abstract

本文中揭露包含與抗體或其抗原結合片段複合的藥物之抗體藥物共軛物（ADC’s），該抗體或其抗原結合片段與Globo系列抗原結合，並揭露該些抗體藥物共軛物之使用方法。使用方法包括但不限於癌症治療與檢測。本文中揭露之抗體可與特定癌細胞表面結合。本文中揭露之抗體例示性結合標的包括上皮癌（carcinoma），如惡性肉瘤（sarcoma）、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤（glioblastoma）、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌等。

Description

共軛生物分子、醫藥組成物及方法
本文中揭露之技術係針對抗體-藥物共軛物（ADC’s）組成物與使用該組成物治療癌症之方法。本文中亦揭露使用抗體-藥物共軛物治療與疾病狀態相關的哺乳動物細胞之方法。本文中揭露之技術係關於與Globo系列抗原（Globo H、SSEA-3及SSEA-4）結合之抗體與其結合片段，包括包含前述抗體及/或結合片段之醫藥組成物。本文中進一步提供對受試者施用有效量之抗體-藥物共軛物以抑制癌症細胞增生之方法
許多表面醣類皆表現於惡性腫瘤中。舉例而言，醣抗原Globo H（Fucα1→2 Galβ1→3 GalNAcβ1→3 Galα1→4 Galβ1→4 Glc）以神經醯胺鍵結之醣脂質形態存在，並於1984年首次分離自乳癌MCF-7細胞（Bremer E G, et al. (1984) J Biol Chem 259:14773-14777）。先前研究也顯示，在乳癌細胞與乳癌幹細胞上觀察到Globo H與階段特異性胚胎抗原3（Galβ1→ 3GalNAcβ1→ 3Galα1→ 4Galβ1→ 4Glcβ1）（SSEA-3，又稱Gb5）（WW Chang et al. (2008) Proc Natl Acad Sci USA, 105(33): 11667-11672）。此外，階段特異性胚胎抗原4（SSEA-4）（Neu5Acα2→ 3Galβ1→ 3GalNAcβ1→ 3Galα1→ 4Galβ1→ 4Glcβ1）係一般常用於多功能人類幹細胞上之細胞表面標記，亦用於分離間質幹細胞（mesenchymal stem cells）及富集神經前驅細胞（neural progenitor cells）（Kannagi R et al. (1983) EMBO J 2:2355-2361）。上述研究支持了Globo系列抗原（Globo H、SSEA-3及SSEA-4）屬癌症療法所針對之特定目標，亦可用以引導治療劑有效針對癌症細胞進行治療。因此，辨識與癌症相關及/或可預測癌症之聚醣標記，並發展能與此類聚醣標記反應之抗體-藥物共軛物，以用於檢測及治療多種癌症，即為頗受重視之要務。可使用不同聯結劑將針對Globo系列抗原之特異性抗體與治療劑結合，以將Globo系列抗原設計為一抗體-藥物共軛物。
利用抗體-藥物共軛物局部施用胞殺劑（cytotoxic agent）或細胞生長抑制劑（cytostatic agent），譬如在癌症治療中用以殺死癌症細胞或抑制其增生之藥物（Syrigos and Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614；Niculescu-Duvaz and (1997) Adv. Drg. Del. Rev. 26:151-172；美國專利第4975278號），理論上可使藥物基團被輸送到特定腫瘤部位，並於細胞內累積。而對全身施用此類未共軛藥劑時，可能會帶來能破壞普通細胞與欲消除之腫瘤細胞的偏高毒性（參考Baldwin et al., 1986, Lancet pp. (Mar. 15, 1986):603-05; Thorpe, 1985, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review," in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, A. Pinchera et al. (ed.s), pp. 475-506），因此，一般期待藥物能造成最小毒性並達到最大效果。研究指出，使用多株抗體和單株抗體皆有助於達成前述目標（Rowland et al., 1986, Cancer Immunol. Immunother. 21:183-87）。此類方法中所使用之藥物包括daunomycin（唐黴素注射劑）、doxorubicin（艾黴素注射劑）、methotrexate（滅殺除癌錠）、vindesine（長春地辛）（Rowland et al., 1986, supra）。某些胞殺藥物在和大型抗體或蛋白質受體之配體結合時，會變得無活性或活性較低。
奧瑞斯他丁胜肽（auristatin peptides），如奧瑞斯他丁E（auristatin E）與單甲基奧瑞斯他丁（monomethylauristatin, MMAE），其為dolastatin之合成類似物，先前係與以下種類抗體共軛結合：(i) 嵌合單株抗體cBR96（對上皮癌Lewis Y抗原具特異性）；(ii) cAC10抗體，其對血液腫瘤所表現的CD30抗原具特異性（Klussman, et al. (2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773; Doronina et al. (2003) Nature Biotechnology 21(7):778-784; "Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"; Francisco et al. (2003)）；(iii) 抗CD20抗體，譬如RITUXAN ®（莫須瘤注射劑）（WO 04/032828），用於治療表現CD20抗原之腫瘤及免疫疾病；(iv) 抗EphB2抗體2H9及抗IL-8抗體，用於治療大腸直腸癌（Mao, et al. (2004) Cancer Research 64(3):781-788）；(v) E-selectin 抗體（Bhaskar et al. (2003) Cancer Res. 63:6387-6394）；及(vi) 其他抗CD30抗體（WO 03/043583）。
本文中所揭露之技術內容係基於以下發現：Globo系列抗原會在多種之癌症細胞上不正常表現，但在普通細胞上則否。表現Globo系列抗原之癌細胞可包括但不限於惡性肉瘤（sarcoma）、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、大腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌。
根據本發明之一態樣，提供一種對Globo系列抗原具特異性之抗體或其結合片段。
在某些實施例中，該抗體可為抗Globo H抗體。
在某些實施例中，該抗Globo H抗體可為OBI-888。範例OBI抗體888如US 2017/0101462（WO2017/062792）專利所述，其全部內容以引用方式併入本文中。
在某些實施例中，該抗體可為抗SSEA-4抗體。
在某些實施例中，該抗SSEA-4抗體可為OBI-898。範例OBI抗體898如US 2017/283488（WO2017/172990）專利所述，其全部內容以引用方式併入本文中。
根據本發明之一態樣，提供一種抗體藥物共軛物，其包含與胞殺劑共軛之抗體，該胞殺劑種類如化療製劑、藥物、生長抑制劑、毒素（如經酵素活化之細菌源、真菌源、植物源、動物源毒素，或其片段）或放射性同位素（如放射性共軛物）。在某些實施例中，本文中揭露一種對Globo系列抗原具特異性之抗體藥物共軛物。
在某些實施例中，該藥物可為單甲基奧瑞斯他丁（MMAE）。
根據本發明之一態樣，提供一種抑制癌細胞增生的方法，其包含對有需要之受試者施用有效量之範例抗體藥物共軛物（OBI-999），其中癌細胞增生會被抑制。
在某些實施例中，本發明提供一種治療受試者體內癌症的方法，該方法包含對有需要之受試者施用本文所述之有效量的範例抗體藥物共軛物（OBI-999）。
在所揭露之組成物中，抗體藥物共軛物或任何其他相關成分皆具備免疫有效量。就各抗體藥物共軛物而言，其最佳免疫有效量應由實驗結果決定（並考慮病患及/或治療類型之特性）。一般而言，此有效量為每公斤體重含0.01 μg至250 mg之抗體，該抗體對Globo系列抗原具特異性。在某些實施例中，醫療組成物之治療有效量（如有效劑量）可介於大約0.001 μg/kg與大約 250 mg/kg之間、0.01 μg/kg至100 mg/kg之間，或0.1 μg/kg至50 mg/kg之間，或者大約或至少為　0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009； 0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09；0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、125、150、175、200、225或250 g/kg病患體重或μg/kg病患體重，或任何介於上述任兩數字間之範圍，或者介於其他明顯且本發明所屬技術領域中具通常知識者未經過度實驗而可理解之其他範圍。本發明所屬技術領域中具通常知識者將理解，能影響有效治療受試者所需劑量及時間之特定因素，包括但不限於該疾病或病症之嚴重程度、先前接受之治療、該受試者之整體健康狀況或年齡，以及其他當下存在之疾病。
在某些實施例中，該癌症選自由惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、大腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌組成之群組。
本發明之一或多個實施例的具體細節，可參照以下詳細說明。本發明之其他特點或優點在參照以下圖式、說明書中多個實施例及所附之申請專利範圍後，將變得明顯。
根據前述，本文中提供數種抗體藥物共軛物實施方法與組成物，該些方法及組成物皆針對用於檢測、治療多種癌症之標記物。本文中開發並揭露一種抗體藥物共軛物，其包含與抗Globo系列抗原共軛結合之抗體或抗體結合片段，且其實施方式包括但不限於癌症治療與檢測。本文中所述之抗體藥物共軛物可與多種之表現Globo系列抗原的癌細胞結合，以使癌症檢測及治療更容易進行。該些抗體之目標細胞包括上皮癌細胞，如於皮膚、血液、淋巴結、大腦、肺臟、口腔、食道、胃、肝臟、膽囊、胰臟、直腸、腎臟、子宮頸、卵巢、前列腺中出現之上皮癌細胞。
定義
除非另外說明，否則實施本發明時將採用傳統分子生物學、微生物學、DNA重組及免疫學技術，以上技術皆屬習知技術，且皆於先前文獻中詳細說明，可見Sambrook, Fritsch and Maniatis編著之 Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed.,(Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)；DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)；Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)； Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986)；B. Perbal所著之A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)；the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.)；Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology (Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)；Antibodies: A Laboratory Manual, by Harlow and Lane s (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988)；及Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)。
本文中使用之「聚醣」（glycan）一詞，係指多醣（polysaccharide）或寡醣（oligosaccharide）。本文中亦使用聚醣一詞指稱醣類共軛物（glycoconjugate）之醣部位，例如醣蛋白（glycoprotein）、醣脂質（glycolipid）、醣胜肽（glycopeptide）、醣蛋白組（glycoproteome）、肽聚醣（peptidoglycan）、脂多醣（lipopolysaccharide）或蛋白聚醣（proteoglycan）。聚醣通常僅包含單醣（monosaccharides）之間的O-糖苷鍵。舉例而言，纖維素係由β(1,4)鍵結之D-葡萄糖（β-1,4-linked D-glucose）組成之聚醣（精確而言係葡聚醣(glucan)），而甲殼素（chitin）係由β(1,4)鍵結之N-乙醯基-D-葡萄糖胺（β-1,4-linked N-acetyl-D-glucosamine）組成之聚醣。聚醣可為由單醣殘基組成之同元或異質聚合物，亦可為直鏈型或支鏈型。聚醣容易附著於蛋白質上，形成醣蛋白和蛋白聚醣。一般而言，聚醣位於細胞外層表面。O-鍵結與N-鍵結聚醣在真核生物中十分常見，不過也可見於原核生物中，惟比例較前者低。N-鍵結聚醣容易與sequon序列中天門冬醯胺（asparagine）上官能基團的氮結合。Sequon序列係Asn-X-Ser或Asn-X-Thr序列，其中X為除脯胺酸（proline）外之任何胺基酸。
本文所使用之「抗原」一詞，係定義為任何能引發免疫反應之物質。
本文所使用之「免疫生成性」（immunogenicity）一詞，係指免疫原（immunogen）、抗原或疫苗所具備之激發免疫反應的能力。
本文所使用之「抗原表位」（epitope）一詞，定義為抗原分子上用以接觸抗體之抗原結合位置或T細胞受體之部位。
本文所使用之「疫苗」一詞係指包含抗原之製劑，該抗原包含死菌或減毒之致病生物整體（whole disease-causing organisms）或該些生物之成分，如蛋白質、胜肽或多醣，其可用於製造免疫性以抵抗該些生物帶來之疾病。疫苗製劑可為天然、人工合成，或衍生自DNA重組技術。
本文所使用之「抗原特異性」（antigen specific）一詞，係指一細胞群之特性，在提供特定抗原或抗原之片段時，會導致特定細胞增生。
本文所使用之「特異性結合」（specifically binding）一詞，係指可互相結合結構（如抗體與抗原）間之交互作用。在不同實例中，特異性結合程度可用親和力常數表示，如約 10 -6莫耳/升、約 10 -7莫耳/升 、約 10 -8莫耳/升或更低。
本文所使用之「實質相似」、「實質相同」、「等同」或「實質等同」等詞，係指兩數值（如與一分子相關之一數值，以及與參考/對照組分子相關之另一數值）高度相似，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可認定此兩數值幾無差異，或認定以前述數值（如解離常數Kd、抗病毒效果等）測定生物特性時，此數值差異不具生物及/或統計顯著性。舉例而言，此二數值之差異作為一參考/對照組分子之函數值，可小於大約50%、小於大約40%、小於大約30%、小於大約20%及/或小於大約10%。
本文所使用之「實質減少」或「實質不同」等詞，係指兩數值（如與一分子相關之一數值，以及與一參考/對照組分子相關之另一數值）高度相異，本發明所屬技術領域中具有通常知識者可認定以前述數值（如解離常數Kd）測定生物特性時，此數值差異具統計顯著性。舉例而言，此二數值之差異可大於大約10%、大於大約20%、大於大約30%、大於大約40%及/或大於大約50%，亦作為一參考/對照組分子之函數值。
本文所使用之「結合親和力」（binding affinity）一詞，係指分子（如抗體）上之單一結合部位與其結合對象（如抗原）間之非共價鍵交互作用總和強度。除非另外說明，否則本文中使用之「結合親和力」一詞係指「內在結合親和力」（intrinsic binding affinity），即結合組合成分間（如抗體與抗原）之一對一交互作用。分子X相對於其結合對象Y之親和力，可以解離常數Kd表示。親和力可透過習知方法測定，包括本文中所述之方法。一般而言，低親和力抗體會與抗原緩慢結合，且容易與之解離，而高親和力抗體則會與抗原快速結合，且能長時間維持結合狀態。習知技術已包含多種測定結合親和力之方法，其中任一方法皆可用於達成本發明之目的。特定數種示例性實施例如下述。
「抗體(Abs)」與「免疫球蛋白(Igs)」皆為具同樣結構特性之醣蛋白。抗體具備結合特異性，會與特定抗原結合，而免疫球蛋白則同時包括抗體與其他不具抗原特異性之類抗體分子。以後者為例，其多肽結構由淋巴系統及骨髓瘤（myeloma）生成，由淋巴系統製造時產量低，而由骨髓瘤製造時產量高。
此處之「抗體」與「免疫球蛋白」二詞係屬廣義用法，可相互替代使用，且包括單株抗體（如長度完整或結構完整之單株抗體）、多株抗體、單價（monovalent）及多價（multivalent）抗體、多特異性抗體（如可表現出預期生物活性之雙特異性抗體），同時可包含特定抗體片段（如本文所詳述）。抗體可為嵌合、人源、仿人化及/或經親和力熟成。
抗體之「可變區域」（variable region）或「可變域」（variable domain）係指該抗體重鏈或輕鏈之胺端域（amino-terminal domain）。一般而言，該些區域皆為抗體上變異最大之區域，且包含抗原結合位置。
「可變」一詞，係指可變域中特定部分序列會與抗體其他部分呈現高度差異，且該些特定部分亦參與各抗體與其目標抗原結合之專一結合反應。然而，各抗體可變域具備之可變程度仍互有差距。輕鏈與重鏈可變域中三個稱為互補性決定區（complementarity-determining regions, CDRs）或高度變異區（hypervariable regions）之片段，為可變程度最高之區域。可變域中較為穩定之部分稱為骨架（framework, FR）。天然重鏈與輕鏈之可變域各自包含四塊骨架區，主要呈現β摺疊態（beta-sheet configuration），彼此由三個互補性決定區相互連接，互補性決定區又形成環狀連接結構，在某些情況下亦會形成β摺疊結構之一部分。骨架區使各鏈上的互補性決定區彼此緊鄰，並與其他鏈上之互補性決定區一同形成抗體之抗原結合位置（見Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)）。固定域（constant domains）不直接參與抗體與抗原結合反應，但會表現出不同效應物功能（effector functions），譬如抗體會參與抗體依賴型細胞毒殺作用（antibody-dependent cellular toxicity）。
使用木瓜酵素（papain）分解抗體後，會產生兩個完全相同、各自具備一抗原結合位置之抗原結合片段，稱為「Fab」片段，同時亦會產生另一「Fc」片段，此命名呼應該片段易於結晶（crystallize）之能力。使用胃蛋白酶（pepsin）分解抗體後，則產生一F(ab’) 2片段，該片段具備兩個抗原結合位置，且仍可與抗原進行交聯反應。
「Fv」為最小抗體片段，其中包含完整抗原辨識與結合位置。在雙鏈Fv類（two-chain Fv species）片段上，抗原辨識與結合區包含由重鏈與輕鏈可變域組成之雙體，此二可變域以非共價鍵緊密結合。在單鏈Fv類（single-chain Fv species）片段上，重鏈與輕鏈可變域可經由彈性胜肽聯結分子（peptide linker）以共價鍵彼此相連，最後使各輕鏈與重鏈處於類似雙鏈Fv類片段上之「雙體」結構，於彼此之間產生連結。在此態樣中，每一可變域之三塊互補性決定區於彼此之間進行交互作用，以於輕鏈可變域-重鏈可變域雙體結構表面上劃定抗原結合位置。該六塊互補性決定區會一同賦予該抗體抗原結合特異性。然而，各單一可變域（或半個Fv片段，其中僅包含三塊具抗原特異性之互補性決定區）皆具備辨識與結合抗原之能力，惟其親和力較整體結合位置低。
該Fab片段亦包含該輕鏈之固定域及該重鏈之第一固定域（CH1）。Fab'片段與Fab片段之差異，在於前者為於後者重鏈第一固定域羧基端添加殘基，如來自抗體鉸鍊區（hinge region）之一或多個半胱胺酸（cysteines）。本文使用之Fab'-SH一詞用以指稱固定域之半胱胺酸殘基具有自由硫醇基（free thiol group）的Fab'片段。F(ab') 2抗體片段最初產生時，其形式為一對Fab'片段，其間具有作為鉸鏈之半胱胺酸。其他經化學耦合之抗體片段亦屬習知。
脊椎生物之抗體（免疫球蛋白）中的輕鏈可分為兩大類，一為κ（kappa）類，二為λ（lambda）類，分類方式依固定域胺基酸序列而定。
就重鏈固定域之胺基酸序列而言，可將抗體（免疫球蛋白）分為五大類型，包括IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，而其中幾類則可再分出子類（同型），如IgG 1、IgG 2、IgG 3、IgG 4、IgA 1、IgA 2。對應不同免疫球蛋白分類之重鏈固定域則分別稱為α、δ、ε、γ及μ。各子類型結構及各類免疫球蛋白之三維樣態屬習知技術，並見於諸多文獻中，如Abbas et al. Cellular and Mol. Immunology, 4th ed. (2000)。抗體可為大型融合分子之一部分，該分子由該抗體與一或多個其他蛋白質或胜肽分子以共價鍵或非共價鍵結合而成。
本文所使用之「完整長度抗體」、「完好抗體」、「完整抗體」等詞可替代使用，皆指形態實質完整之抗體，而非如以下所定義之抗體片段。該些詞彙尤其指具有包含Fc區之重鏈的抗體。
「抗體片段」僅包含完好抗體之一部分，其保留該部分存在於完好抗體中的至少一部分、幾乎全部或全部之片段功能。在某一實施例中，抗體片段包含該完好抗體之抗原結合位置，且因此保留抗原結合能力。在另一實施例中，抗體片段（如包含該Fc區之抗體片段）保留了該部分存在於完好抗體中的至少一項Fc區基本生物功能，譬如Fc受體結合（FcRn binding）、抗體半生期調節、抗體依賴型細胞毒殺作用（ADCC）、補體結合等功能。在某一實施例中，抗體片段為單價抗體，其於活體內之半生期與完好抗體實質相似。舉例而言，該抗體片段可包含抗原結合臂，而該結合臂與賦予該片段活體內穩定性之Fc序列連接。
本文所使用之「單株抗體」一詞，係指取自一實質同質抗體群之抗體，除自然產生的微量基因變異種類外，包含於該抗體群之個別抗體皆無二致。因此，「單株」一詞意指該抗體並非由不同的抗體相混而成。一般而言，單株抗體包括一抗體，此抗體包含與目標結合之多胜肽序列，其中與目標結合之多胜肽序列自一方法取得，該方法包括自複數個多胜肽序列中，挑選能與單一目標結合之多胜肽序列。舉例而言，該挑選方法可為自複數個細胞株挑選一特殊細胞株，該複數個細胞株可為一群融合瘤細胞株（hybridoma clones）、噬菌體細胞株（phage clones）或重組DNA細胞株。應了解，經挑選之目標結合序列可被進一步修改，以達到提高與目標結合之親和力、將該目標結合序列人源化、提升細胞培養產量、降低該序列於活體內實驗（ in vivo）之免疫原性、製造多特異性抗體等目的。同時應了解，包含該經修改目標結合序列之抗體，亦屬於本文所述之單株抗體。製備單株抗體與製備多株抗體不同，後者一般包含針對不同表位（detetminants (epitopes)）之不同抗體，而前者則包含針對單一抗原表位之單株抗體。單株抗體製程除具特異性外，另一優點為不受其他免疫球蛋白汙染。「單株」一詞意指該抗體取自一同質性抗體群，不應被理解為需要透過特定方法生成該抗體。舉例而言，本文中所使用之單株抗體，可透過許多技術產製而成，譬如融合瘤方法（見Kohler et al., Nature, 256: 495 (1975)；Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988)；Hammerling et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)）、重組DNA方法（見美國專利第4,816,567號）、噬菌體呈現技術（見Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)），以及於動物體內製備人類抗體或類人抗體之技術，前述動物包含部分或全部人類免疫球蛋白基因座（human immunoglobulin loci）或編碼人類免疫球蛋白序列之基因（見國際專利第WO98/24893號；第WO96/34096號；第WO96/33735號；第WO91/10741號；Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann et al., Year in Immunol. 7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號；第5,545,806號；第5,569,825號；第5,625,126號；第5,633,425號；第5,661,016號；Marks et al., Bio. Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)及Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)）。
本文之單株抗體特別包括「嵌合」（chimeric）抗體，此類抗體重鏈及/或輕鏈之一部分，與衍生自特定物種之抗體或屬於一特定抗體類型或子類型之對應序列完全相同或者同源。至於重/輕鏈上其他部分，則與衍生自另一特定物種之抗體或屬於另一特定抗體類型或子類型之對應序列完全相同或者同源。只要該些嵌合抗體之片段表現出預期生物活性，嵌合抗體也包含前述抗體的片段（見美國專利第4,816,567號；及Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984)）。
本文中之抗體亦可包括衍生自本文中抗體、且經嵌合或人源化之單株抗體。
該些抗體可具備完整長度，或包含具抗原結合位置抗體之一個（或多個）片段，包括但不限於Fab、F(ab') 2、Fab'、F(ab)'、Fv、單鏈Fv（scFv）、雙價單鏈Fv（bi-scFv）、三價單鏈Fv（tri-scFv）、Fd、dAb片段（見Ward et al ., Nature, 341 :544-546 (1989)）、互補性決定區、雙鏈抗體（diabodies）、三鏈抗體（triabodies）、四鏈抗體（tetrabodies）、線性抗體（linear antibodies）、單鏈抗體分子，以及由抗體片段形成之多特異性抗體。本文中亦包含使用重組技術或合成聯結分子連接抗體片段所生成之單鏈抗體。見Bird et al.Science, 1988, 242:423-426. Huston et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85:5879-5883。
本文中之抗體或其上之抗原結合部分可為單一特異性、雙特異性或多特異性。
本文中涵蓋之所有同型抗體，包括IgG（如IgG l、IgG 2、IgG 3、IgG 4）、IgM、IgA（IgA l、IgA 2）、IgD或IgE（本文中涵蓋其所有類型或子類型）。本文中之抗體或抗原結合部分可為哺乳動物（如老鼠或人類）抗體或抗原結合部分。此類抗體之輕鏈可為κ型或λ型。
因此，本發明之抗癌抗體包含非鼠源之一重鏈或輕鏈可變域、一重鏈或輕鏈固定域、一骨架區或任何前述部分的結合，較佳為人源，可併入本發明之一抗體中。
抗體具備之重鏈可變域及輕鏈可變域，與自參考抗體產生抗體之重鏈可變域及輕鏈可變域至少大約70%、至少大約75%、至少大約80%、至少大約81%、至少大約82%、至少大約83%、至少大約84%、至少大約85%、至少大約86%、至少大約87%、至少大約88%、至少大約89%、至少大約90%、至少大約91%、至少大約92%、至少大約93%、至少大約94%、至少大約95%、至少大約96%、至少大約97%、至少大約98%、至少大約99%或至少大約100%同源。此類抗體亦可與Globo系列抗原（如Globo H、SSEA-3或SSEA-4）結合。同源性可以胺基酸或核苷酸序列呈現。
該些抗體或抗原結合部分可為胜肽。此類胜肽可包括胜肽之變異物、類似物、異種同源物（orthologs）、同源物及衍生物，其表現生物活性，如碳水化合物抗原之結合反應。該些胜肽可包含一或多個胺基酸類似物（包括，如非天然胺基酸、於不相關的生物系統中天然存在之胺基酸、來自哺乳動物的經改造之胺基酸等）、含經取代鍵結之胜肽，以及其他習知之修飾物。
本發明所涵蓋之範圍，亦包括特定胺基酸經取代、刪除或插入之抗體或其抗原結合部分。在某一範例實施例中，前述改變不會替胜肽之生物特性（如結合親和力）帶來實質影響。在另一範例實施例中，抗體可於骨架區中具備胺基酸取代物，以改善抗體對抗原之結合親和力。在又另一範例實施例中，經選定之少量受者骨架殘基（acceptor framework residues）可被對應之供者胺基酸（donor amino acids）取代。供者骨架可為成熟或性腺人類抗體骨架序列或共通序列（consensus sequence）。關於產製不表現性狀胺基酸取代之原則方法，可見Bowie et al., Science, 247: 1306-1310 (1990)、Cunningham et al, Science, 244: 1081-1085 (1989)、Ausubel (ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (1994)、T. Maniatis, E. F. Fritsch and J. Sambrook, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)、Pearson, Methods Mol. Biol. 243:307-31 (1994)、Gonnet et al., Science 256: 1443-45 (1992)。
該抗體或其抗原結合部分，可衍生化或鍵結至與另一官能分子。舉例而言，抗體可透過功能性連接（如化學耦合、基因融合、非共價鍵交互作用等）至一或多個其他分子結構，如另一抗體、可偵測製劑（detectable agent）、胞殺毒殺製劑（cytotoxic agent）、醫藥製劑、可以媒介與其他分子（如鏈黴親和素核心區(streptavidin core region)或聚組胺酸標籤(polyhistidine tag)）連結之蛋白質或胜肽、胺基酸連結分子、訊號序列（signal sequences）、免疫生成載體（immunogenic carriers）或對蛋白質純化有助益之配體（ligand），如穀胱甘肽S轉移酶（glutathione-S-transferase）、組胺酸標籤及金黃色葡萄球菌A蛋白（staphylococcal protein A）。其中一種衍生蛋白係由二或多個蛋白（屬同類型或不同類型）交聯而成。合適之交聯劑包括異質雙功能性（heterobifunctional）交聯劑，其具備以適當分隔物（如馬來醯亞胺苯甲酸琥珀醯亞胺酯(m-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester)）分隔之兩個不同反應基，或包括同質雙功能性（homobifunctional）交聯劑（如雙琥珀醯亞胺辛二酸酯(disuccinimidyl suberate)）。該些聯結分子可自Pierce Chemical Company, Rockford, 111取得。可衍生（或標示）蛋白質之有用的可偵測製劑，包括螢光化合物、多種酶、輔基（prosthetic groups）、發光材料、生物發光材料及放射性材料。範例螢光可偵測製劑包括且不限於螢光素（fluorescein）、螢光異硫氰酸鹽（fluorescein isothiocyanate）、羅丹明（rhodamine）及藻紅蛋白（phycoerythrin）。蛋白質或抗體亦可透過可偵測酶而衍生化，可偵測酶種類如鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）、辣根過氧化物酶（horseradish peroxidase）、β半乳糖苷酶（beta-galactosidase）、乙醯膽鹼酯酵素（acetylcholinesterase）、葡萄糖氧化酶（glucose oxidase）與類似物。蛋白質亦可透過輔基（如鏈黴親和素(streptavidin)/生物素(biotin)及抗生物素蛋白(avidin)/生物素）而衍生化。
編碼本文中所述抗體或其抗原結合部分之功能活性變異物的核酸，亦涵蓋於本申請案範圍內。該些核酸分子可與編碼本文中任一抗體或其抗原結合部分之核酸在中嚴格度（stringency）、高嚴格度或極高嚴格度條件下雜交。實施雜交反應之指南，可見於Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. 6.3.1-6.3.6, 1989，其全部內容以引用方式併入本文中。本文所述之特定混成條件包括以下：（1）中嚴格度混成條件：於大約45°C下施以6 X SSC緩衝液，再於60°C下以0.2 X SSC緩衝液、0.1%十二烷基硫酸鈉（SDS）清洗一或多次；（2）高嚴格度混成條件：於大約45°C下施以6 X SSC緩衝液，再於65°C下以0.2 X SSC緩衝液、0.1% SDS清洗一或多次（3）極高嚴格度混成條件：於65°C下施以0.5M磷酸鈉（sodium phosphate）、7% SDS，再於65°C下以0.2 X SSC緩衝液、1% SDS清洗一或多次。
編碼本文中所述抗體或其抗原結合部分之核酸，可嵌入於表現載體中，而該表現載體可於合適表現系統中表現，再將表現出之抗體或其抗原結合部分分離或純化。視情況而定，編碼本文中抗體或其抗原結合部分之核酸可於無細胞轉譯系統（cell-free translation system）中進行轉譯。見美國專利第4,816,567號，及Queen et al, Proc Natl Acad Sci USA, 86: 10029-10033 (1989)。
本文中所述抗體或其抗原結合部分可透過宿主細胞製備而成，而該宿主細胞係以編碼目標抗體輕鏈與重鏈（或其部分）之DNA而轉型。抗體可自培養物上清液及/或細胞以標準技術分離並純化取得。舉例而言，宿主細胞可以編碼抗體輕鏈、重鏈或前述兩者之DNA而完成轉型。DNA重組技術亦可用於移除某些或所有編碼非結合反應必要元素之輕鏈、重鏈或前述兩者的DNA，如穩定區。
本文中所述之核酸可於各種合適細胞中表現，其包括原核與真核細胞，如細菌細胞（譬如大腸桿菌）、酵母菌細胞、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞。許多哺乳動物細胞株為本發明所屬技術領域中所習知，且包含可自美國典型菌種保存中心（American Type Culture Collection, ATCC）取得之不死細胞株。該些細胞包括且不限於所有源於哺乳動物或類哺乳動物之細胞株，包括但不限於猴腎細胞（COS，如COS-1、COS-7）、HEK293細胞、幼倉鼠腎細胞（BHK，如BHK21）、中國倉鼠卵巢細胞（CHO）、NSO細胞、PerC6細胞、BSC-1細胞、人類肝細胞癌細胞（如Hep G2）、SP2/0細胞、HeLa細胞、Madin-Darby牛腎細胞（Madin-Darby bovine kidney, MDBK）、骨髓癌細胞及淋巴癌細胞的母細胞、衍生物及/或其基因改造變異物。經基因改造之變異物包含如經醣鏈圖譜（glycan profile）改造及/或具位置特異性嵌入位置（site-specific integration site）之衍生物。
本文中亦提供包含本文中所述核酸之細胞。該細胞可為融合瘤或經轉染之細胞（transfectant）。
或者，本文中所述之抗體或其抗原結合部分可由本發明所屬技術領域中所習知之固相流程（solid phase procedures）技術合成。見Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach by E. Atherton and R. C. Sheppard, published by IRL at Oxford University Press (1989)、Methods in Molecular Biology, Vol. 35: Peptide Synthesis Protocols (ed. M. W.Pennington and B. M. Dunn), chapter 7. Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Ed., Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984)、G. Barany and R. B. Merrifield, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, editors E. Gross and J. Meienhofer, Vol. 1 and Vol. 2, Academic Press, New York, (1980), pp. 3-254、M. Bodansky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984)。
「人源化」（humanized）形式之非人（如鼠科）抗體屬於嵌合抗體，其中包含衍生自非人免疫球蛋白之最小序列。在某一實施例中，人源化抗體為人類免疫球蛋白（受者抗體），其中該受者抗體之高度可變域殘基會被非人物種（供者抗體）之高度可變域殘基取代，該非人物種可為具目標結合特異性、親和力及/或能力之小鼠、大鼠、兔子或非人靈長類動物。在某些實例中，該人類免疫球蛋白之骨架殘基會被對應之非人殘基取代。此外，人源化抗體可能包含不屬於該受者抗體或該供者抗體之殘基。以上進行之修飾，目的皆為進一步改善抗體表現。一般而言，該人源化抗體實質上會包含至少一組、通常兩組之完整可變域，其中整體或實質上整體之可變域環會對應至非人免疫球蛋白之可變域環，且其中整體或實質上整體之骨架具備人類免疫球蛋白序列。該人源化抗體會選擇性包含至少一部分之免疫蛋白固定域（Fc），一般為人類免疫球蛋白之固定域。更多詳細說明，可參考Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); and Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). See also the following review articles and references cited therein: Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)。
本文所使用之「高度可變域」（hypervariable region、HVR或HV）一詞，係指抗體可變域中序列出現高度變異及/或形成結構定義環（structurally defined loops）之區域。一般而言，抗體包含六個高度可變域，三個位於重鏈可變域（H1、H2、H3），另三個位於輕鏈可變域（L1、L2、L3）。本文使用並涵蓋多種高度可變域之敘述。Kabat互補性決定區係依據序列可變性而標定，且為最廣泛使用之類型（見Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)）。不過，Chothia則認為環狀結構（structural loop）處為可變域（見Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)）。
「骨架」（framework）或「骨架」殘基為可變域殘基，但非本文定義之高度可變域殘基。
本文所使用之「Kabat可變域殘基編號」或「Kabat胺基酸位置編號」及其變異物等詞，係指用於Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)所彙整之抗體重鏈或輕鏈可變域之編號系統。透過此編號系統，可使真實存在之線性胺基酸序列於該可變域之骨架或高度可變域長度縮短或納入新片段，而包含較少或額外之胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可於H2之52號殘基後包括單獨插入胺基酸（Kabat所稱之52a號殘基），及於重鏈骨架82號殘基後包括多個插入殘基（如Kabat所稱之82a、82b、82c號等殘基）。針對一抗體使用Kabat殘基編號法時，可以「標準」Kabat編號序列與該抗體序列同源性區域進行比對，以決定編號方式。
「單鏈Fv」抗體片段包含抗體重鏈及輕鏈可變域，其中該些區域以單一多肽鏈呈現。一般而言，單鏈Fv多肽進一步於重鏈及輕鏈可變域之間包含一多肽聯結分子，該聯結分子可使該單鏈Fv形成期望之結合抗原的結構。單鏈Fv相關評論可參考 Pluckthun所著之The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)。
「雙鏈抗體」一詞係指具備兩個抗原結合位置之小型抗體片段，該些片段包含在同一條多肽鏈（重鏈-輕鏈）上與某輕鏈可變域連接之重鏈可變域。透過利用一過短而無法使位於同一條鏈上之兩個可變域進行配對之聯結分子，便能強制使該些區域與另一鏈上之互補區域組合，並生成兩個抗原結合位置。關於雙鏈抗體之詳細描述可參考歐洲專利第EP 404,097號、國際專利第WO93/1161號以及Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。
「人類抗體」係為具備胺基酸序列之抗體，其中該胺基酸序列與人類所產生抗體之胺基酸序列相對應及/或該胺基酸序列係以任何本文中揭露的製造人類抗體之任何技術所製造。前述人類抗體之定義，特別排除包含非人抗原結合殘基之人源化抗體。
「親和力成熟」之抗體，係於一或多個高度可變域內具有一或多個變異之抗體，與未經過變異的親代抗體相比，經過變異後該抗體對抗原之親和力提升。在某一實施例中，親和力成熟抗體對目標抗原之親和力為10 -9莫耳，或甚至為10 -12莫耳。親和力成熟抗體由本發明所屬技術領域中習知流程所製備。Marks et al. Bio/Technology 10:779-783 (1992)以重鏈與輕鏈可變域改組解釋親和力成熟過程。互補性決定區及/或骨架殘基之隨機突變相關描述，可見Barbas et al.Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994)；Schier et al.Gene 169:147-155 (1995)；Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)；Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995)；及Hawkins et al., J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992)。
「阻斷」（blocking）抗體或「拮抗」（antagonist）抗體，係抑制或減少所結合抗原生物活性之抗體。特定阻斷抗體或拮抗抗體會實質或完全抑制該抗原之生物活性。
本文所使用之「致效抗體」（agnoist antibody）一詞，係指模擬目標多肽所具備之至少一種功能活性的抗體。
「病症（disorder）」係指能因施用本文中所述之抗體而改善之任何狀態。此異常包括慢性與急性病症或疾病，包括使哺乳動物容易陷入所謂病症之病態條件。有待治療之病症包括但不限於癌症。
本文所使用之「細胞增生病症」及「增生病症」等詞，係指與某種程度異常之細胞增生現象有關之病症。在某一實施例中，該細胞增生病症為癌症。
本文所使用之「腫瘤」一詞，係指無論惡性或良性之所有贅生（neoplastic）細胞的生長及增生現象，及指所有癌前期（pre-cancerous）及癌症型（cancerous）細胞與組織。本文所使用之「癌症」、「癌症型」、「細胞增生病症」、「增生病症」及「腫瘤」等詞並非互斥。
「癌症」及「癌症型」係指或描述哺乳動物體內之生理現象，其特徵一般為細胞生長/增生不受控制。癌症種類包括但不限於上皮瘤、淋巴瘤（如何杰金(Hodgkin's)及非何杰金淋巴瘤）、胚細胞瘤（blastoma）、惡性肉瘤及血癌。此類特定癌症種類還包括鱗狀細胞癌（squamous cell cancer）、小細胞肺癌、肺腺癌（adenocarcinoma of the lung）、肺鱗狀上皮細胞癌（squamous carcinoma of the lung）、腹膜（peritoneum）、肝細胞癌、胃腸道癌（gastrointestinal cancer）、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝癌（hepatoma）、乳癌、腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌（endometrial carcinoma）或子宮癌（uterine carcinoma）、唾液腺癌、腎臟癌、肝臟癌、前列腺癌、外陰癌（vulval cancer）、甲狀腺癌、肝癌（hepatic carcinoma）、血癌與其他淋巴增生病症（lymphoproliferative disorders），以及多種類型之頭頸癌。
本文所使用之「治療」一詞，係指施用臨床介入以達改變被治療個體或細胞自然發展進程之目的，而治療亦可為預防疾病或於臨床症狀出現時施用。預期之治療效果包括預防疾病發作或復發、減輕症狀、使任何該疾病直接或間接導致之病理狀況消失、預防或減輕發炎及/或組織/器官傷害、降低疾病惡化速率、改善或緩和患病狀態，以及使病患復原或改善預後情況。在某些實施例中，本發明之抗體用於延緩疾病或病症之發展速率。
本文中之「個體」或「受試者」為脊椎動物。在特定實施例中，該脊椎動物為哺乳動物，包括但不限於農場動物（如牛）、競賽用動物、寵物（如貓、狗及馬）、靈長類動物、小鼠及大鼠。在特定實施例中，該脊椎動物為人類。
用於治療之「哺乳動物」係指任何屬於哺乳類之動物，包括人類、家庭或農場豢養之動物，以及動物園動物、競賽用動物或寵物動物，如狗、馬、貓、牛等。在特定實施例中，該哺乳動物為人類。
「有效量」係指能在劑量上及所需時間內持續有效之劑量，用以達到預期之治療及預後成果。
本文中所述之物質/分子之「治療有效量」可隨不同因素改變，包括個體之患病狀態、年齡、性別及體重，以及該物質/分子於該個體體內引起預期反應之能力。治療有效量亦指其正向治療效果高過該物質/分子具備之任何毒性或損壞效果。「預防有效量」係指能在劑量上及所需時間內持續有效之劑量，用以達到預期之預防結果。在一般但非必然情況下，由於預防劑量會在患病前或患病初期施用於受試者體內，故該預防有效量會低於該治療有效量。
「組成物」係指組合療法，其中該抗體藥物共軛物及/或其他生物或化學藥物共同施用時（即共同施用及/或共同配方之情形），無論為依序或同時施用、於治療周期內同一日或不同日施用，皆可形成具備高度療效、超越加成療效之增效作用。
「癌症」及「癌症型」係指或描述哺乳動物體內之一生理現象，其特徵一般為細胞生長/增生不受控制。「腫瘤」包含一或多個癌症細胞。癌症種類包括但不限於上皮瘤、淋巴瘤、胚細胞瘤、惡性肉瘤及血癌或淋巴惡性瘤。
本文所使用之「胞殺劑」一詞，係指能抑制或遏止細胞功能及/或破壞細胞之物質。該詞意圖包括放射性同位素（如砈-211、碘-131、碘-125、釔-90、錸-186、錸-188、釤-153、鉍-212、磷-32、碳-60，及鎦-117、鍶-89、釤(釤-153)之放射性同位素）、化療製劑及毒素，譬如小分子毒素或經酵素活化之細菌、真菌、植物或動物源毒素，包括合成類似物或其衍生物。
「光動力療法（photodynamic therapy, PDT）」，或稱光化學療法，為一種透過光與光敏感化學物質之光療法，搭配氧分子共同使用使細胞死亡（即光毒性）。光動力療法可用來治療多種之臨床症狀，包括溼性老年黃斑部病變（wet age-related macular degeneration）、乾癬（psoriasis）、動脈粥狀硬化（atherosclerotic），而用來治療帶狀皰疹等病毒性症狀亦具備一定療效。此療法亦可用來治療惡性腫瘤，包括頭頸癌、肺癌、膀胱癌、皮膚癌及攝護腺癌（參考Wang, SS et al. Cancer Journal. 8 (2): 154–63. 2002）。該「光動力療法製劑」選自福得靈（Photofrin）、他拉泊芬鈉注射液（Laserphyrin）、氨基酮戊酸（Aminolevulinic acid (ALA)）、矽鈦菁4（Silicon Phthalocyanine Pc 4）、m-四羥甲基氯化膦（m-tetrahydroxyphenylchlorin (mTHPC)）、二氫卟吩e6（chlorin e6 (Ce6)）、Allumera、氨基乙醯丙酸（Levulan）、替莫泊芬注射劑（Foscan）、Metvix、Hexvix、光克洛（Photochlor）、Photosens、Photrex、Lumacan、Visonac、Amphinex、維視達凍晶注射劑（Verteporfin）、Purlytin、ATMPn、鋅鈦菁（Zinc phthalocyanine (ZnPc)）、原紫質（Protoporphyrin IX (PpIX)）、焦脫鎂葉綠酸鹽-a（Pyropheophorbide-a (PPa)）或脫鎂葉綠酸鹽-a（Pheophorbide a (PhA)）。
「化療製劑」為能有效治療癌症之化學化合物。範例化療製劑種類包括單甲基奧瑞斯他丁E（MMAE）、單甲基奧瑞斯他丁F（MMAF）、mertansine（又稱DM1）、蒽環黴素（anthracycline）、吡咯苯二氮平（pyrrolobenzodiazepine）、α-amanitin、tubulysin、苯二氮平（benzodiazepine）、得舒緩膜衣錠（erlotinib, (TARCEVA ®), Genetech/OSI Pharm.）、萬科注射劑（VELCADE ®, Millenium Pharm.）、法洛德注射液（FASLODEX ®, Astrazeneca）、紓癌特膠囊（SUTENT ®, SU11248, Pfizer）、復乳納膜衣錠（FEMARA ®, Novartis）、基利克膜衣錠（GLEEVEC ®, Novartis）、PTK787/ZK 222584（Novartis）、益樂鉑注射液（ELOXATIN ®, Sanofi）、亞葉酸（leucovorin）、斥消靈錠（Sirolimus, (RAPAMUNE ®), Wyeth）、泰嘉錠膜衣錠（TYKERB ®, GSK572016, GlaxoSmithKline）、lonafarnib（SARASAR ®, SCH 66336）、sorafenib（蕾莎瓦膜衣錠(NEXAVAR ®), BAY43-9006, Bayer Labs.）及艾瑞莎膜衣錠（IRESSA ®, Astrazeneca）、AG1478、AG1571（SU 5271；SUGEN）、烯烴基化劑如thiotepa及環磷醯胺（CYTOXAN ®）、烷基磺酸鹽例如busulfan（補束剋注射劑）、二丙胺磺酯（improsulfan）和呱泊舒凡（piposulfan）；氮丙啶例如苄多巴（benzodopa）、卡巴醌（carboquone）、美妥多巴（meturedopa）及烏瑞多巴（uredopa）；次乙亞胺（ethylenimine）及甲基三聚氰胺（methylamelamine），包括六甲蜜胺（altretamine）、曲他胺（triethylenemelamine）、三乙烯磷醯胺（triethylenephosphoramide）、三乙烯硫代磷醯胺（triethylenethiophosphoramide）及三甲基蜜胺（trimethylolomelamine）；多聚乙醯（尤其bullatacin及bullatacinone）；喜樹鹼（包括合成類似物托普樂肯(topotecan)）；bryostatin；callystatin；CC-1065（包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物）；隱花素（cryptophycin）（尤其隱花素1及隱花素8）；海兔毒素（dolastatin）；多卡黴素（duocarmycin）（包括合成類似物KW-2189 及CB1-TM1）；紅蔥甲素（eleutherobin）；pancratistatin ；sarcodictyin；海綿抑素（spongistatin）；氮芥類如苯丁酸氮芥（chlorambucil）、萘氮芥（chlornaphazine）、膽磷醯胺（cholophosphamide）、雌莫司汀（estramustine）、異環磷醯胺（ifosfamide）、氮芥（mechlorethamine）、氧氮芥鹽酸鹽（mechlorethamine oxide hydrochloride）、美法侖（melphalan）、新恩比興（novembichin）、苯乙醯膽固醇氮芥（phenesterine）、松龍苯芥（prednimustine）、三芥環磷醯胺（trofosfamide）、尿嘧啶芥（uracil mustard）；亞硝基脲（nitrosurea）如亞硝基脲氮芥（carmustine）、氯脲黴素（chlorozotocin）、福莫司汀（fotemustine）、洛莫司汀（lomustine）、尼莫司汀（nimustine）和雷諾司汀（ranimustine）；抗生素如烯二炔類抗生素（如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γlI和卡奇黴素ω Il ，參考Agnew Chem Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；蒽環類抗生素（dynemicin），包括 dynemicin A；雙膦酸鹽類，如氯膦酸鹽（clodronate）；埃斯波黴素（esperamicin）； 以及新制癌素（neocarzinostatin）發色團與相關之色蛋白烯二炔類抗生素發色團）、阿克拉黴素（aclacinomycin）、放線菌素（actinomycin）、氨茴黴素（authramycin）、偶氮絲氨酸（azaserine）、博來黴素（bleomycin）、放線菌素 C （cactinomycin）、卡拉比星（carabicin）、 洋紅黴素（carminomycin）、嗜癌黴素（carzinophilin）、色黴素（chromomycin）、放線菌素 D （dactinomycin）、唐黴素（daunorubicin）、地托比星（detorubicin）、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸（6-diazo-5-oxo-L-norleucine）、ADRIAMYCIN ®多柔比星（doxorubicin）（包括嗎啉代多柔比星(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉代多柔比星(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯代多柔比星及脫氧多柔比星(2-pyrrolino-doxorubicin and deoxydoxorubicin)）、表柔比星（epirubicin）、 依索比星（esorubicin）、伊達比星（idarubicin）、麻西羅黴素（marcellomycin）、絲裂黴素類（mitomycins）如絲裂黴素C、黴酚酸（mycophenolic acid）、諾拉黴素（nogalamycin）、 橄欖黴素（olivomycin）、培洛黴素（peplomycin）、泊非黴素（potfiromycin）、嘌呤黴素（puromycin）、三鐵阿黴素（quelamycin）、羅多比星（rodorubicin）、鏈黑菌素（streptonigrin）、鏈佐星（streptozocin）、殺結核菌素（tubercidin）、烏苯美司 （ubenimex）、淨司他丁（zinostatin）、佐柔比星（zorubicin）；抗代謝物類，如甲氨蝶呤 （methotrexate）及5-氟尿嘧啶（5-FU）；葉酸類似物，如二甲葉酸（denopterin）、蝶羅呤（pteropterin）、三甲曲沙（trimetrexate）；嘌呤類似物，如氟達拉濱（fludarabine）、6-巰嘌呤（6-mercaptopurine）、硫咪嘌呤（thiamiprine）、 硫鳥嘌呤（thioguanine）；嘧啶類似物，如安西他濱（ancitabine）、阿紮胞苷 （azacitidine）、6-氮尿苷（6-azauridine）、卡莫氟（carmofur）、阿糖胞苷（cytarabine）、 雙脫氧尿苷（dideoxyuridine）、去氧氟尿苷（doxifluridine）、依諾他濱（enocitabine）、 氟尿苷（floxuridine）；雄激素類，如卡魯睪酮（calusterone）、丙酸屈他雄酮 （dromostanolone propionate）、表硫雄醇（epitiostanol）、美雄烷 （mepitiostane）、 睪內酯（testolactone）；抗腎上腺類，如氨魯米特（aminoglutethimide）、米托坦 （mitotane）、曲洛司坦（trilostane）；葉酸補充劑，如亞葉酸（folinic acid）；醋葡醛內酯（aceglatone）；醛磷醯胺糖苷（aldophosphamide glycoside）；胺基乙醯丙酸 （aminolevulinic acid）；恩尿嘧啶（eniluracil）；安吖啶（amsacrine）；bestrabucil ； 比生群（bisantrene）；依達曲沙（edatraxate）；地磷醯胺（defofamide）；地美可辛 （demecolcine）；亞胺醌（diaziquone）；elformithine ；依利醋銨（elliptinium acetate）； 埃坡黴素（epothilone）；依託格魯（etoglucid）；硝酸鎵；羥脲（hydroxyurea）；香菇多醣（lentinan）；氯尼達明（lonidamine）；美登木素生物鹼類（maytansinoids）， 如美登素（maytansine）及安絲菌素（ansamitocin）；米托胍腙（mitoguazone）； 米托蒽醌（mitoxantrone）；莫哌達醇（mopidamol） ； 根瘤菌劑（nitraerine）；噴司他丁（pentostatin）；蛋氨氮芥（phenamet）；吡柔比星（pirarubicin）；洛索蒽醌（losoxantrone）；鬼臼酸（podophyllinic acid）；2-乙基醯胼（2-ethylhydrazide）；丙卡巴胼（procarbazine） ；PSK ®多糖複合物（JHS Natural Products, Eugene, OR）；雷佐生（razoxane）；根黴素（rhizoxin）；西佐非蘭（sizofiran）；螺旋鍺（spirogermanium）；細交鏈孢菌酮酸（tenuazonic acid）；三亞胺醌（triaziquone） ；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢菌素類（trichothecenes）（尤其T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、杆孢菌素A (roridin A)及蛇行菌素(anguidine)）；胺基甲酸乙酯（urethan）；長春地辛（vindesine）；達卡巴仁（dacarbazine）；甘露莫司汀（mannomustine） ；二溴甘露醇（mitobronitol）；二溴衛矛醇（mitolactol）；哌泊溴烷（pipobroman） ；gacytosine ；阿拉伯糖苷（arabinoside, "Ara-C"）；環磷醯胺（cyclophosphamide）；thiotepa；類紫杉醇類（taxoids），如TAXOL ®汰癌勝注射液（paclitaxel）（Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N. J.）、ABRAXANE ®聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor）、清蛋白改造奈米顆粒劑型汰癌勝注射液（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois）及TAXOTERE ®剋癌易注射劑（doxetaxel）（Rhone -Poulenc Rorer, Antony, France）；苯丁酸氮芥（chlorambucil）；GEMZAR ®吉西他濱（gemcitabine）；6-硫鳥嘌呤（6-thioguanine）；巰基嘌呤 （mercaptopurine）；甲氨蝶呤（methotrexate）；鉬類似物，如順鉬（cisplatin）、奧沙利鉑（oxaliplatin）及卡鉑（carboplatin）；長春鹼（vinblastine）；鉑（platinum）；依託泊苷（etoposide）（VP-16）；異環磷醯胺（ifosfamide）；米托蒽醌（mitoxantrone）；長春新鹼（vincristine）；NAVELBINE® 長春瑞濱（vinorelbine）；雙羥蒽醌注射液（novantrone）；替尼泊苷（teniposide）；依達曲沙（edatrexate）；唐黴素注射劑（daunomycin）；氨喋呤（aminopterin）；截瘤達錠（xeloda）；吉利康注射液（ibandronate）；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000（topoisomerase inhibitor RFS 2000）；二氟甲基鳥氨酸（difluoromethylornithine, DMFO）；類視黃酸類（retinoids），如視黃酸（retinoic acid）；截瘤達（capecitabine, XELODA, Roche ®）；及任何上述物質之醫藥上可接受鹽、酸或衍生物。
此處「化療製劑」之定義亦包括：(i) 抗激素製劑，其可調控或抑制激素對腫瘤造成之作用，例如抗雌激素劑及選擇性雌激素受體調節劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs），包括tamoxifen（包括諾瓦得士錠tamoxifen）、raloxifene（鈣穩膜衣錠）、droloxifene、4-hydroxytamoxifen、trioxifene、keoxifene、LY117018、onapristone及FARESTON  toremifene（弗瑞斯錠）；(ii) 芳香環酶抑制劑（aromatese inhibitor），其可抑制芳香環酶，以達到調控腎上腺中雌激素產量之效果，包括4(5)-咪唑（4(5)-imidazoles）、aminoglutethimide、麥格斯口服懸液劑（MEGASE ®, megestrol acetate）、諾曼癌素糖衣錠（AROMASIN ®, exemestane）、formestanie、fadrozole、RIVISOR ®（vorozole）、letrozole（復乳納膜衣錠(FEMARA ®)）及安美達錠（ARIMIDEX ®, anastrozole）；(iii) 抗雄激素劑，如flutamide（護腺寧錠）、nilutamide、bicalutamide（可蘇多錠）、leuprolide（柳菩林注射液）、goserelin（諾雷德持續性注射劑）；以及troxacitabine（α-1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物(α-1,3-dioxolane nucleoside cytosine analog)）；(iv) 芳香環酶抑制劑；(v) 蛋白激酶抑制劑（protein kinase inhibitor）；(vi) 脂質激酶抑制劑（lipid kinase inhibitor）；(vii) 反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide），尤其為細胞異常增生時，可抑制相關基因傳輸訊息之反義寡核苷酸，如蛋白激酶C-α、RALF及H-Ras基因；(viii) 核酶，如血管內皮生長因子蛋白質抑制劑（如ANGIOZYME ®核酶）及HER2抑制劑；(ix) 疫苗，如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN ®、LEUVECTIN ®、VAXID ®、PROLEUKIN ®rIL-2（普留淨注射劑）、LURTOTECAN ®拓樸異構酶1抑制劑；ABARELIX ®rmRH；(x) 抗血管新生製劑，如bevacizumab（癌思停注射劑(AVASTIN ®)，Genentech）；及 (xi) 前述任一之醫藥上可接受的鹽類、酸類或衍生物。
蛋白激酶抑制劑包括酪胺酸激酶抑制劑，可某種程度抑制如ErbB受體等酪胺酸激酶之活性。範例酪胺酸激酶抑制劑包括針對EGFR之藥物，如：(i) 與EGFR結合之抗體，包括MAb 579（ATCC CRL HB 8506）、MAb 455（ATCC CRL HB8507）、MAb 225（ATCC CRL 8508）、MAb 528（ATCC CRL 8509）（可參考美國專利第4,943,533號，Mendelsohn et al.）及其變異種類，如嵌合抗體225（C225或Cetuxim 爾必得舒注射液(ERBITUX)，Imclone）及重構人類抗體225（H225）（WO 96/40210, Imclone Systems Inc.）；與第二型突變EGFR結合之抗體（美國專利第5,212,290號）；與EGFR結合之人源化及嵌合抗體（美國專利第5,891,996號）；及與EGFR結合之人類抗體，如ABX-EGF（WO 98/50433）；(ii) 與之胞殺劑共軛之抗EGFR抗體（EP 659439A2）；及與EGFR結合之小分子，包括ZD1839或Gefitinib（艾瑞莎膜衣錠IRESSA™；Astra Zeneca）、Erlotinib HCl（CP-358774，得舒緩膜衣錠TARCEVA™；Genentech/OSI）及AG1478、AG1571（SU 5271；Sugen），吡啶並嘧啶（pyridopyrimidines）、嘧啶並嘧啶（pyrimidopyrimidines）、吡咯並嘧啶（pyrrolopyrimidines），例如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706，以及吡唑啉酮嘧啶（pyrazolopyrimidines）、4-(苯胺)-7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶，薑黃色素（二阿魏醯甲烷，4,5-(4-氟苯胺基)苯鄰二甲醯亞胺），含硝基噻吩基團之tyrphostines；PD-0183805（Warner-Lamber）；反義分子（例如與ErbB編碼核酸結合之分子）；喹喔啉（美國專利第5,804,396號）；tryphostins（美國專利第5,804,396號）；ZD6474（Astra Zeneca）；PTK-787（Novartis/Schering AG）；泛-ErbB抑制劑例如CI-1033（Pfizer）；Affinitac（ISIS 3521；Isis/Lilly）；Imatinib mesylate（Gleevac；Novartis）；PKI 166（Novartis）；GW2016（Glaxo SmithKline）；CI-1033（Pfizer）；EKB-569（Wyeth）；Semaxanib（Sugen）；ZD6474（AstraZeneca）；PTK-787（Novartis/Schering AG）；INC-1C11（Imclone）；或於以下專利中所述：美國專利第5,804,396號；WO 99/09016（American Cyanamid）；WO 98/43960（American Cyanamid）；WO 97/38983（Warner Lambert）；WO 99/06378（Warner Lambert）；WO 99/06396（Warner Lambert）；WO 96/30347（Pfizer, Inc）；WO 96/33978（Zeneca）；WO 96/3397（Zeneca）；及WO 96/33980（Zeneca）。
「抗血管新生製劑」（anti-angiogenic agent）指能阻斷或某種程度上干擾血管生成之化合物。舉例來說，抗血管新生因子可為會與生長因子結合或與促進血管新生之生長因子受體結合之小分子或抗體。抗血管新生製劑之範例為會與血管內皮生長因子結合之抗體，如bevacizumab（癌思停注射劑(AVASTIN)，Genentech）。
「細胞激素」（cytokine）為一通稱詞，係指由一細胞群所釋放、可作用於另一細胞以進行細胞間調節之蛋白質。細胞激素之範例為淋巴激素、單核激素及傳統之多肽激素。細胞激素包括生長激素，如人類生長激素、N-甲硫氨醯人類生長激素及牛生長激素；副甲狀腺素；甲狀腺素；胰島素；胰島素原；鬆弛素；鬆弛素原；醣蛋白激素，如促濾泡激素（FSH）、促甲狀腺素（TSH）及黃體生成素（LH）；肝生長激素；纖維細胞生長因子；催乳素；胎盤催乳激素；腫瘤壞死因子-α與-β；穆勒氏管抑制物質；小鼠促性腺激素相關胜肽；抑制素；活化素；血管內皮生長因子；整聯蛋白；血小板生成素（TPO）；神經生長因子，如NGF-β；血小板生長因子；轉化生長因子（TGF），如TGF-α及TGF-β；類胰島素生長因子-I及-II；促紅血球生成素（EPO）；骨誘導生長因子（osteoinductive  factor）；干擾素，如干擾素-α、-β及-γ；聚落刺激因子（CSF），如巨噬細胞-CSF（M-CSF）；粒細胞-巨噬細胞-CSF（GM-CSF）；及粒細胞-CSF（G-CSF）；白細胞介素（IL），如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12；腫瘤壞死因子，如TNF-α或TNF-β；及其他多胜肽因子，包括LIF及工具組配體（kit ligand, KL）。本文使用之細胞激素一詞，係包括天然或源於重組細胞培養物之蛋白質，以及具原生序列細胞激素之生物活性等價物。
本發明使用之「前體藥物」（prodrug）一詞，係指醫藥上具活性物質之前驅物或衍生物形式，而相較於母藥，該前驅物或衍生物對腫瘤細胞較無胞殺力，且可經酵素活化或轉換為活性更強之母藥形式。相關參考資料如Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) and Stella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)。本發明之前體藥物包括但不限於含磷酸鹽前體藥物、含硫代磷酸鹽前體藥物、含肽前體藥物、經D-胺基酸修飾之前體藥物、醣基化前體藥物、含β-內醯胺前體藥物、含可選擇性被取代的苯氧基乙醯胺之前體藥物，或者含可選擇性被取代的苯基乙醯胺之前體藥物、5-氟胞嘧啶以及其他5-氟尿嘧啶前體藥物，其可被轉化為活性更強之細胞毒性藥物。用於本發明中的可衍生為前體藥物形式之細胞毒性藥物，其範例包括但不限於上述之化療製劑。
「脂質體」為不同類型的脂質、磷脂質及/或介面活性劑組成之囊泡，對哺乳動物而言，脂質體有助於運送藥物（如本文中揭露之抗ErbB2抗體或任選之化療製劑）。脂質體成分通常具雙層排列形式，類似生物膜上之脂質排列形式。
本文所使用之「醫藥上可接受之鹽類」一詞，係指自抗體藥物共軛物生成之醫藥上可接受有機或無機鹽。此類鹽之範例包括但不限於硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、亞硫酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、糖酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、麩氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽（即1,1'-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)）。醫藥上可接受之鹽可包含另一分子，如乙酸離子、琥珀酸離子或其他反離子。該反離子可為任何能穩定母化合物上電荷之有機或無機基團。此外，就結構上而言，醫藥上可接受之鹽可具有大於一個帶電原子。當帶電原子屬於該醫藥上可接受鹽之一部份時，可具有多個離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個反離子。
「醫藥上可接受之溶質」係指一或多個溶劑分子與抗體藥物共軛物結合之情形。能形成醫藥上可接受溶質之溶劑，其範例包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亞碸（DMSO）、乙酸乙酯、醋酸及乙醇胺。
範例抗體藥物共軛物之特性
本發明中之化合物包括能提供抗癌活性功效之化合物。該些化合物尤其包括與藥物基團共軛（即透過聯結分子以共價鍵相連）之抗體，其中該藥物未與抗體共軛時具備胞殺或抑制細胞生長效果。因此，該藥物基團之生物活性會由與抗體共軛情形調節。本發明之抗體藥物共軛物可選擇性針對腫瘤組織生成具有效劑量之胞殺劑，因此藥物作用選擇性會提高，也就是可使有效劑量降低。
抗體藥物共軛物可以化學式（I）表示： Ab-(L-D) n（I） 或為醫藥上可接受之鹽類或其溶質，其中： Ab為與Globo系列抗原結合之抗體，或與一或多個腫瘤相關抗原或細胞表面受體結合之抗體；n為藥物與抗體連結比例（drug-to-antibody ratio, DAR），數值範圍為1到8。
抗體藥物共軛物包含透過聯結分子以共價鍵和一或多個單甲基奧瑞斯他丁（MMAE）基團相連之抗體。抗體藥物共軛物可以化學式（I）表示： Ab-(L-D) n（I） 其中一或多個單甲基奧瑞斯他丁（MMAE）基團（D）透過L與抗體Ab以共價鍵相連。Ab為對Globo系列抗原具特異性之抗體，或與一或多個腫瘤相關抗原或細胞表面受體結合之抗體。聯結分子L可於細胞外（即胞外空間中）維持穩定狀態。
在某一實施例中，當該抗體藥物共軛物進入細胞，且該細胞表面之受體對該抗體藥物共軛物之抗體具特異性時，該共軛物之藥物基團才會自抗體分離，並提供實質劑量。當該抗體藥物共軛物確實進入細胞後，藥物基團才會真正自抗體分離。
在另一實施例中，該抗體藥物共軛物會與Globo系列抗原特異結合，如Globo H、SSEA-3或SSEA-4。該抗體藥物共軛物可與Globo H、SSEA-4、SSEA-3特異結合。該抗體藥物共軛物可抑制表現Globo系列抗原之腫瘤生長。
在另一實施例中，化學式（I）之抗體（Ab）為一人類、嵌合或人源化抗體。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組成物，其包括化學式（I）之化合物或醫藥上可接受之鹽類或其溶質，以及醫藥上可接受之稀釋劑、溶媒或賦形劑。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合，其包括化學式（I）之化合物，以及具抗癌特性或其他療效之另一化合物。
根據本發明之另一態樣，本文所揭露之化合物及組成物包括可用於診斷及治療之使用方法。
根據本發明之另一態樣，提供一種殺死或抑制腫瘤或癌細胞增生之方法，其包含使用抗體藥物共軛物或醫藥上可接受之鹽類或其溶質，對該些細胞提供能殺死或抑制腫瘤或癌細胞增生之劑量。
根據本發明之另一態樣，提供多種治療癌症之方法，其包含對病患施用具化學式（I）化合物之配方。其中一種方法係用以治療哺乳類動物體內癌症，其中該癌症之特徵為表現Globo系列抗原。使用未共軛之抗Globo系列抗原抗體進行治療時，該哺乳動物選擇性不會產生治療反應，或僅產生微弱反應。該方法包含對該哺乳動物施用具治療有效量之抗體藥物共軛化合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種能針對表現Globo系列抗原之腫瘤並抑制其增生之方法，其包含對病患施用抗體藥物共軛化合物，該共軛化合物與所述生長因子受體以及化療製劑特異結合，其中施用所述抗體藥物共軛物與所述化療製劑時，兩者皆具備能抑制病患體內腫瘤細胞生長之有效劑量。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療人類病患之方法，該人類病患易罹患或經診斷罹患會表現Globo系列抗原之病症，該方法包含施用化學式（I）化合物之抗體藥物共軛物搭配化療製劑之組合。
根據本發明之另一態樣，提供一種用以偵測癌症細胞之測定方法，其包含：將多個細胞暴露於抗體藥物共軛物化合物，並判定該抗體藥物共軛物化合物與該些細胞之結合程度。
根據本發明之另一態樣，提供多種篩選抗體藥物共軛物候選物之方法以治療疾病或病症，其中該疾病或病症之特徵為表現Globo系列抗原。
本發明之另一態樣為包括多種製造物，即包含抗體藥物共軛物、容器及治療資訊仿單或標籤之工具組。
本發明之另一態樣為包括多種使用抗體藥物共軛化合物治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之特徵為病患體內過量表現Globo系列抗原。
本發明之另一態樣為包括抗體藥物共軛化合物之製造方法、製備方法、合成方法、共軛方法及純化方法，以及包括製備、合成及共軛抗體藥物共軛物時之中間產物。
抗體藥物共軛物：抗體
化學式（I）之抗體單元之範圍，包括與受體、抗原或其他與特定目標細胞群相關之接受性基團結合或者反應性相關或複合之任何抗體單元。抗體可為任何蛋白質或類蛋白質分子，該分子會與預計由提供療效方法或其他生物方法改造之細胞群基團複合或反應。根據本發明之一態樣，該抗體單元能運送美登木素（maytansinoid）藥物基團至特定目標細胞群，而該抗體單元亦會與該目標細胞群產生反應。此類抗體包括但不限於大分子量蛋白質，如完整長度抗體及抗體片段。
包含本發明抗體藥物共軛物之抗體，較佳地保留原生及野生型抗體所具備之與抗原結合能力。因此，本發明之抗體較佳地能與抗原特異結合。
本文使用之「抗體」一詞係具備最廣之定義，且特別涵蓋能表現表現預期生物活性之單株抗體、多株抗體、二聚體、多聚體、多特異性抗體（如雙特異性抗體）以及抗體片段（見Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861）。抗體可為鼠抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體或衍生自其他物種之抗體。抗體為免疫系統製造之蛋白質，可辨識特定抗原並與之結合（見Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology,5th Ed., Garland Publishing, New York）。目標抗原一般具備無數結合位置，又稱抗原表位，可被多種抗體上之互補性決定區辨識。與特定抗原表位特異結合的抗體，各自具備不同結構。因此，單一抗原可具備一種以上之對應結合抗體。抗體結構包括完整免疫球蛋白分子或完整免疫球蛋白分子之一具免疫活性部位，即包含抗原結合位置之分子，其可與整體或部分目標之抗原進行免疫特異結合，目標包括但不限於癌症細胞，或會針對自體免疫疾病製造自體免疫抗體之細胞。本文所揭露之免疫球蛋白可為任一類型（如IgG、IgE、IgM、IgD及IgA）、任一類別（如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2）或任一子類別之免疫球蛋白分子。免疫球蛋白分子可衍生自任何物種。然而，根據本發明之一態樣，免疫球蛋白為人源、鼠源或兔源。
舉例而言，該些抗體可具備完整長度，或包含具抗原結合位置抗體之一個（或多個）片段，包括但不限於Fab、F(ab')2、Fab'、F(ab)'、Fv、單鏈Fv（scFv）、雙價單鏈Fv（bi-scFv）、三價單鏈Fv（tri-scFv）、Fd、dAb片段（見Ward et al., Nature, 341:544-546 (1989)）、經分離之互補性決定區、雙鏈抗體（diabodies）、三鏈抗體（triabodies）、四鏈抗體（tetrabodies）、線性抗體（linear antibodies）、單鏈抗體分子，以及由抗體片段形成之多特異性抗體。本文中亦包含使用重組技術或合成聯結分子連接抗體片段所生成之單鏈抗體。見Bird et al. Science, 1988, 242:423-426. Huston et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85:5879-5883。
舉例而言，本文中之抗體或其抗原結合部分可為單一特異性、雙特異性或多特異性。多特異性或雙特異性抗體或其片段對於單一目標碳水化合物（如Globo H）之不同抗原表位可具備特異性，或具備對於一種以上目標碳水化合物具特異性之抗原結合區（如對於Globo H、SSEA-3及SSEA-4具特異性之抗原結合區）。在某一實施例中，多特異性抗體或其抗原結合部分包含至少兩種不同之可變區，其中各可變區可與單一碳水化合物抗原特異結合，或與同樣碳水化合物抗原上之不同抗原表位特異結合，可參考Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69. Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244。本文中之抗體可與另一官能分子聯結或共同表現，如另一胜肽或蛋白質分子。舉例而言，抗體或其片段可透過官能基與一或多個其他分子結構，如另一抗體或抗體片段聯結（如經化學耦合、基因融合、非共價鍵連結或其他方式），以製造具備第二結合特異型之雙特異性或多特異性抗體。
本文中涵蓋所有同型抗體，包括IgG（如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）、IgM、IgA（IgA1、IgA2）、IgD或IgE（本文中涵蓋所有類別或子類別）。本文中之抗體或其抗原結合部分可為哺乳動物（如老鼠或人類）抗體或其抗原結合部分。此類抗體之輕鏈可為κ型或λ型。
本文中抗體或其抗原結合部分之可變區，可源於非人類或人類。本文中抗體或其抗原結合部分之骨架，可為人類、人源化、非人類（如經改造以降低人體抗原性之鼠骨架）或合成骨架（例如共通序列(consensus sequence)）。
在某一實施例中，本文中之抗體或其抗原結合部分包含至少一個重鏈可變區及/或一個輕鏈可變區。
本文中之抗體或其抗原結合部分會與Globo H特異結合，且解離常數（K D）為小於大約10 -7M、小於大約10 -8M、小於大約10 -9M、小於大約10 -10M、小於大約10 -11M或小於大約10 -12M。在某一實施例中，該抗體或抗體結合部分具1~10×10 -9或更小之解離常數（K D）。在另一實施例中，解離常數由表面電漿共振程度決定。
包含本發明抗體藥物共軛物之抗體，較佳地保留原生及野生型抗體所具備之與抗原結合能力。因此，本發明之抗體較佳地能與抗原特異結合。前述抗原包括腫瘤相關抗原（TAA）、細胞表面受體蛋白質及其他細胞表面分子、細胞存活調節因子、細胞增生調節因子、與組織生長或分化相關（如確定或疑似能提供官能基）之分子、淋巴激素、細胞激素、細胞周期調節相關之分子、脈管生成（vasculogenesis）相關之分子，以及血管新生（angiogenesis）相關（如確定或疑似能提供官能基）之分子。腫瘤相關抗原可為分化群因子（即CD蛋白）。可與本文中抗體結合之抗原，可屬於前述任一分類下之某一子集合，其中所述分類之其他子集合包含具備顯著特性（相對目標抗原而言）之其他分子/抗原。
在某一實施例中，抗體藥物共軛物之抗體與Globo H、SSEA-3、SSEA-4等Globo系列抗原特異結合。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合部分包括抗Globo系列抗原抗體（Globo H：OBI-888、SSEA-4：OBI-999）之重鏈可變區及/或輕鏈可變區，如表1所示。
在相關實施例中，範例抗體或其抗原結合部分包括抗Globo系列抗原抗體（Globo H：OBI-888、SSEA-4：OBI-898）之重鏈可變互補性決定區及/或輕鏈可變互補性決定區。自融合瘤選殖出之範例重鏈可變區及輕鏈可變區互補性決定區及骨架，皆詳列於表1中。
表1-1 抗Globo H抗體（OBI-888）胺基酸序列 [詳細說明可參考美國專利第2017/0101462號 (WO2017/062792)]
可變區 胺基酸序列 SEQ ID NO.
輕鏈 CDR1 GFSLYTFDMGVG 1
重鏈 CDR2 HIWWDDDKYYNPALKS 2
重鏈 CDR3 VRGLHDYYYWFAY 3
人源化重鏈 FW1 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFS 4
人源化重鏈FW2 WIRQPPGKGLEWLA 5
人源化重鏈FW3 RLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAR 6
輕鏈 CDR1 RASSSVSYMH 7
輕鏈 CDR2 ATSNLAS 8
輕鏈 CDR3 QQWSRNPFT 9
人源化輕鏈FW1 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSC 10
人源化輕鏈 FW2 WYQQKPGKSPKPWIY 11
人源化輕鏈 FW3 GVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC 12
人源化抗體之重鏈可變區 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLYTFDMGVGWIRQPPGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARVRGLHDYYYWFAY 13
人源化抗體之輕鏈可變區 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMHWYQQKPGKSPKPWIYATSNLASGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQWSRNPFT 14
嵌合抗體之重鏈可變區 QVTLKESGPGILQPSQTLSLTCSFSGFSLYTFDMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWDDDKYYNPALKSRLTVSKDTSKNQVFLKIPNVDTADSATYYCARVRGLHDYYYWFAY 15
嵌合抗體之輕鏈可變區 QIVLSQSPTILSASPGEKVTMTCRASSSVSYMHWYQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYFCQQWSRNPFT 16
改造抗體（人源化R28 mAb）之重鏈可變區 QITLKESGPTLVKPTQTLTLTCTFSGFSLYTFDMGVGWIRQPPGKGLEWLAHIWWDGDKYYNPALKSRLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCARVRGLHRYYYWFAYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK 17
改造抗體（人源化R28 mAb）之輕鏈可變區 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASSSVSYMHWYQQKPGKSPKPWIYATSNKASGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCQQWSRRPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC 18
表1-2 抗SSEA-4抗體（OBI-898）胺基酸序列 [詳細說明可參考美國專利第2017/283488號 (WO2017/172990)]
可變區 胺基酸序列 SEQ ID NO.
重鏈可變區（VH） QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVSGFSLISYGVDWVRQPPGKGLEWLGVIWGGGNTNYNSSLMSRLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCAKTGTGYALEYWGQGTSVTVSS 19
輕鏈可變區（VL） ENVLTQSPAIMSASPGEKVTMTCSARSSVSYMHWYQQKSTASPKLWIYDTSKLASGVPGRFSGSGSGNSYSLTISSMEAEDVATYYCFQASGYPLTFGAGTKLELKR 20
VL FW1 ENVLTQSPAIMSASPGEKVTMTC 21
VL CDR1 SARSSVSYMH 22
VL FW2 WYQQKSTASPKLWIY 23
VL CDR2 DTSKLAS 24
VL FW3 GVPGRFSGSGSGNSYSLTISSMEAEDVATYYC 25
VL CDR3 FQASGYPLT 26
VL FW4 FGAGTKLELKR 27
VH FW1 QVQLKESGPGLVAPSQSLSITCTVS 28
VH CDR1 GFSLISYGVD 29
VH FW2 WVRQPPGKGLEWLG 30
VH CDR2 VIWGGGNTNYNSSLMS 31
VH FW3 RLSISKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAMYYCAK 32
VH CDR3 TGTGYALEY 33
VH FW4 WGQGTSVTVSS 34
抗體具備之重鏈可變區及輕鏈可變區，與自選殖抗體株2C2所產生的抗體之重鏈可變區及輕鏈可變區至少大約70%、至少大約75%、至少大約80%、至少大約81%、至少大約82%、至少大約83%、至少大約84%、至少大約85%、至少大約86%、至少大約87%、至少大約88%、至少大約89%、至少大約90%、至少大約91%、至少大約92%、至少大約93%、至少大約94%、至少大約95%、至少大約96%、至少大約97%、至少大約98%、至少大約99%或至少大約100%同源。此類抗體亦可與碳水化合物抗原（如Globo H）結合。同源性可以胺基酸或核苷酸序列中呈現。
針對 Globo 系列抗原之抗體藥物共軛物
根據本揭露內容之一態樣，其揭露該新抗體藥物共軛物（OBI-999）具對Globo H之特異性。該抗體藥物共軛物之抗Globo H抗體係結合至Fucα1→2 Galβ1→3 GalNAcβ1→3 Galα1→4 Galβ1→4 Glc。
本文描述之任一抗體皆可為完整長度抗體或其抗原結合片段。在某些範例中，該抗原結合片段為Fab片段、F(ab') 2片段或單鏈Fv片段。在某些範例中，該抗體為人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體或單鏈抗體。
本文描述之任一抗體具以下一或多個特徵：(a)為重組抗體、單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體、人類抗體、抗體片段、具雙特異性抗體、具單特異性抗體、單價抗體、IgG 1抗體、IgG 2抗體或抗體之衍生物；(b)為人類、鼠科、人源化或嵌合抗體、抗原結合片段或抗體之衍生物；(c)為單鏈抗體片段、多體、Fab片段及/或與IgG、IgM、IgA、IgE、IgD同型及/或其子類型之免疫球蛋白；(d)具以下一或多個特徵：(i)能調控癌細胞抗體依賴型細胞調節的細胞毒殺作用（ADCC）及/或補體依賴型細胞毒殺作用（CDC）；(ii)能引發及/或促進癌細胞凋亡；(iii)能抑制目標癌細胞進行細胞增生；(iv)能引發及/或促進吞噬癌細胞作用；及/或(v)能引發及/或促進胞殺物質之釋放；(e)與該腫瘤關聯之醣類抗原專一結合，此抗原為具腫瘤特異性之醣類抗原；(f)不與表現於非癌細胞、非腫瘤細胞、良性癌細胞及/或良性腫瘤細胞上之抗原結合；及/或(g)與表現於癌症幹細胞及正常癌細胞上之腫瘤關聯之醣類抗原專一結合。
較佳地，該些抗體與各自目標抗原之結合反應具特異性。一般而言，「特異性」一詞係指一結合對中其中一方不會與其特異結合對象之外的其他分子明顯結合之情形，且與本文所詳述分子以外之其他分子少於約30%，較佳為20%、10%或1%會產生交叉反應。
抗體製造
製造單株抗體之方法相當多樣化。以融合瘤技術而言，該技術係使用不同來源之細胞，包括小鼠（鼠科）、倉鼠、大鼠及人類細胞，以篩選出一可製造單一種類抗體之選殖細胞株。其他製造單株抗體之方法，如製造嵌合及人源化抗體時，則使用基因工程技術，即DNA重組技術。
多株抗體可於動物體內生成，生成時使用注射或腹腔內注射將相關抗原及佐劑注入目標動物體內。單株抗體係取自一實質同質抗體群之抗體，除自然產生的微量基因變異種類外，包含該抗體群之個別抗體皆無二致。
相關文獻中亦已描述將人類骨髓瘤細胞株及小鼠-人類異骨髓瘤細胞株用於產製人類單株抗體（見Kozbor, (1984) J. Immunol., 133:3001, and Brodeur et al ., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)）。對培養融合瘤細胞之培養基進行測定，以製備拮抗該抗原之單株抗體。融合瘤細胞所生成的單株抗體之結合特異性，可由免疫沉澱法或試管內結合測定法判定，如放射免疫分析法（radioimmunoassay, RIA）或酵素結合免疫吸附法（ELISA）。舉例而言，單株抗體之結合親和力可經由Scatchard分析法（見Munson et al (1980) Anal. Biochem. 107:220）判定。
使用傳統技術（如使用寡核苷酸探針，此探針可與編碼鼠科抗體重鏈與輕鏈之基因特異結合）可輕易將編碼單株抗體之DNA分離並定序。融合瘤細胞可作為此DNA之來源。此DNA經分離後可置於表現溶媒內，並轉染至宿主細胞中，如轉染至如大腸桿菌、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢（CHO）細胞或骨髓瘤細胞等不會自行製造其他抗體蛋白質之宿主細胞，以合成重組宿主細胞內之單株細胞（參考美國專利第2005/0048572號、2004/0229310號）。針對編碼該抗體的DNA於細菌內之重組表現，相關評論文章包括Skerra et al (1993) Curr. Opinion in Immunol. 5:256-262 及 Plückthun (1992) Immunol. Revs. 130:151-188。
在另一實施例中，可自噬菌體抗體庫分離出單株抗體或抗體片段，噬菌體抗體庫之製造技術可參考McCafferty et al (1990) Nature 348:552-554； Clackson et al (1991) Nature 352:624-628；及Marks et al (1991) J. Mol. Biol., 222:581-597，以上文獻分別描述由噬菌體抗體庫分離出鼠科及人類抗體之技術。後續文獻描述透過鏈置換（chain shuffling）方法（參考Marks et al (1992) Bio/Technology 10:779-783）製造高親和力（nM等級）抗體之技術，亦描述使用組合感染（combinatorial infection）及活體內重組技術作為建構巨大噬菌體抗體庫之策略（參考Waterhouse et al (1993) Nuc. Acids. Res. 21:2265-2266）。因此，前述技術皆可替代用來分離單株抗體之單株抗體融合瘤傳統技術。
可使用不同方式改造DNA，如透過以人類重鏈及輕鏈固定域編碼序列取代同源鼠科序列之方式（參考美國專利第4,816,567號，以及Morrison et al (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851），或透過以共價鍵將非免疫球蛋白多胜肽的全部或部分編碼序列連接至免疫球蛋白編碼序列上之方式。
一般而言，此非免疫球蛋白多胜肽皆用以取代抗體固定域，或用以取代抗體抗原結合位置之可變域，以生成包含兩個抗原結合位置之嵌合雙價抗體，此兩個結合位置分別對不同抗原具特異性。
抗體藥物共軛物：聯結分子：
範例抗體藥物共軛物聯結分子
針對抗體藥物共軛物之合適範例聯結分子已於文獻中描述，例如美國專利第7595292號（WO2005/007197）。文獻中與聯結分子相關之段落，皆以引用方式直接併入本文中。聯結分子L將抗體以共價鍵連接至不包含二硫鍵基之藥物基團上。該聯結分子為一雙功能性或多功能性基團，可用以連接一或多個藥物基團（D）及抗體單元（Ab），以形成化學式（I）之抗體藥物共軛物。可使用具備與該藥物基團及該抗體單元結合的反應功能性之聯結分子，輕易製備抗體藥物共軛物。該抗體內之半胱氨酸硫氫基或胺基，如N端或離胺酸等胺基酸側鏈，可與聯結分子試劑、藥物基團或藥物聯結分子試劑之官能基形成鍵結。
較佳地，該些聯結分子於胞外作用。較佳地，該抗體藥物共軛物經運輸或輸送入細胞前維持穩定且完整狀態，即該抗體維持與該藥物基團連接之狀態。位於目標細胞外之聯結分子皆處於穩定狀態，且可於細胞內以某有效速率被切割。有效聯結分子之特性包括：(i) 維持該抗體之特異結合屬性；(ii) 使該共軛物或該藥物基團可於胞內輸送；(iii) 維持穩定且完整狀態，即未被切割狀態，直到該共軛物被輸送或運輸至目標位置；及(iv) 針對該美登木素（maytansinoid）藥物基團維持胞殺效果或抑制細胞生長效果。該抗體藥物共軛物之穩定性可由標準分析技術測定，如質譜儀、高效液相層析法及液相層析質譜分離/分析技術。
要使該抗體及該藥物基團建立共價鍵鍵結，該聯結分子必須具備兩個反應官能基，即反應時具備雙價性。有助於連結兩個或多個官能基或生物活性基團，如胜肽、核酸、藥物、毒素、抗體、半抗原及報導基團等之雙價性聯結分子試劑為習知技術，且其連結方法與其衍生共軛物已於相關文獻中描述（參考Hermanson, G. T. (1996) Bioconjugate Techniques; Academic Press: New York, p234-242）。
範例抗體藥物共軛物聯結分子可包括化學通式（II）之生物活性化合物，其中X或X'其中之一代表聚合物（尤其為毒素），且另一符號代表氫原子；其中每個Q各自代表聯結基團；W代表拉電子基或可經由還原該拉電子基製備之基團；或者，若X'代表聚合物，則X-Q-W整體可代表拉電子基；此外，若X'代表聚合物，則X'與拉電子基W可與兩側相鄰之原子共同組成一環；Z 1與Z 2各自代表由一生物分子衍生之一基團，且分別與A及B透過親核基團互相連接；或者，Z 1與Z 2共同代表衍生自生物分子之單獨基團，兩者分別與A、B透過兩個親核基團連接；A為C 1-5烯基鏈或亞烯基鏈；且B為鍵結或C 1-4烯基鏈或亞烯基鏈；形成範例抗體藥物共軛物聯結分子時，可將合適聚合物與合適生物活性分子透過前述分子內之親核基團共軛，較佳地為透過一雙硫鍵共軛。 (II)
在某些實施例中，本揭露內容提供一如化學式（III）之蛋白質-聚合物共軛物。 (III) 其中X為一選自由聚烯烴基二醇（polyalkylene glycols）、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚噁唑啉（polyoxazolines）、聚乙烯醇、聚丙烯醯胺、聚甲基丙烯醯胺、水解聚馬來酸酐共聚物、聚酯、聚甲醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚亞胺碳酸酯、聚醯胺、雙乙烯基醚順丁烯二酸酐（divinylether-maleic anhydride）與苯乙烯順丁烯二酸酐（styrene-maleic anhydride）之共聚物、多聚醣及聚麩胺酸組成群組之均聚物或共聚合物（尤其為毒素）；Q為選自由直接鍵結、烯基、選擇性取代芳基與選擇性取代雜芳基組成群組之聯結基團，其中該烯基、芳基或雜芳基可被一或多個氧原子、硫原子、酮基、—O—CO— 基、—CO—O— 基、—NR 基終止或中斷反應；W選自由酮基、酯基、碸基、還原酮基、還原酯基與還原碸基組成之群組；X'-Q為氫；A為C 1-5烯基鏈或亞烯基鏈；B為鍵結或C 1-4烯基鏈或亞烯基鏈A；且Z為與A及B連接之單獨蛋白質，連接時透過經還原蛋白質內雙硫鍵而產生之兩個醇基。
顯示範例抗體藥物共軛物效力之活性測定
本文中所述抗體藥物共軛物（OBI-999）之物理/化學性質及生物功能，可使用習知測定技術加以定性。
抗體對醣類抗原之親和力，可透過實驗並使用任何合適方法測定（見Berzofsky et al, "Antibody- Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, N.Y. (1984)；Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, N.Y. (1992)；及本發明描述之方法）。在不同條件下（如鹽度、pH），對特定抗體-醣類抗原交互作用測定親和力之結果會出現落差。因此，測定親和力及其他抗原結合參數（如 K D、K a、Ka）時，較佳之方法為使用抗體及抗原之標準化溶液，以及標準化緩衝溶液。
本文中所述抗體或其抗原結合部分，皆具備試管內及活體內治療、預防及/或診斷用途。舉例而言，該些抗體可被施用至培養細胞，如於試管內（ in vitio）或活體外（ ex vivo）培養之細胞，或可施用於受試者，如施用於該受試者體內，以達治療、抑制、預防復發及/或診斷癌症之目的。
經純化之抗體可進一步使用一系列測定方法定性，該些方法包括但不限於N端定序（N-terminal sequencing）、胺基酸分析、非變性大小排除高效液相層析法（non-denaturing size exclusion high pressure liquid chromatography）、質譜儀分析、離子交換層析法及木瓜蛋白酶分解法（papain digestion）。
必要時，可對抗體進行分析以測定其生物活性。在某些實施例中，對本文中所述抗體進行測試以測定其抗原結合活性。習知且可用於本文中之抗原結合測定方法，包括但不限於使用西方墨點法、放射免疫分析法、ELISA（酵素結合免疫吸附法）、三明治免疫分析法（“sandwich” immunoassays）、免疫沉澱分析法、螢光免疫分析法、化學冷光免疫分析法（chemiluminescent immunoassays）、奈米粒子免疫分析法（nanoparticle immunoassays）、適體免疫分析法（aptamer immunoassays）及蛋白A免疫分析法等技術之任何直接結合或競爭性結合（competitive binding）測定方法。
人源化抗體
本文係關於各種人源化抗體。多種將非人抗體人源化之方法皆屬習知技術。舉例而言，人源化抗體可具有一或多個自非人來源引入之胺基酸殘基。非人胺基酸殘基通稱為「輸入」殘基，一般而言取自「輸入」可變域。可透過Winter與其同事之方法（參考Jones et al.(1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-327; Verhoeyen et al. (1988) Science 239:1534-1536），以高度可變域序列取代人類抗體中之對應序列進行抗體人源化。因此，該「人源化」抗體屬於嵌合抗體（參考美國專利第4,816,567號），其中實質上少於一完整人類抗體可變域已經被該非人抗體之對應序列取代。實際上，人源化抗體一般屬於人類抗體，其中某些高度可變域殘基與可能的某些骨架殘基被來自囓齒類動物抗體中類似位置之殘基所取代。
製造人源化抗體時，選擇人類抗體輕鏈或重鏈可變域皆對降低抗原性有關鍵影響。根據所謂「最適」（best-fit）方法，會將囓齒類抗體之可變域序列與習知資料庫中之所有人類抗體可變域序列逐一比對，並取最接近該囓齒類抗體序列之人類抗體序列，作為人類抗體（參考Sims et al. (1993) J. Immunol. 151:2296; Chothia et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901）。另一方法則使用一特殊骨架，其衍生自包含特定亞群輕鏈或重鏈的所有人類抗體之共通序列。此骨架可適用數種不同之人源化抗體（參考Carter et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285; Presta et al. (1993) J. Immunol., 151:2623）。
進一步而言，一般預期之情況為抗體經人源化後仍保留對抗原之高親和力，以及其他有益之生物特性。根據某一方法，若欲達成此目的，則須使用親代序列及人源化序列之三維模型，透過分析親代序列及多種概念型人源化產物製備人源化抗體。對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，免疫球蛋白三維模型維容易取得且熟悉之工具。挑選出候選免疫球蛋白序列後，可使用現有電腦程式描繪並顯示可能出現之序列三維結構構型。可經由研究電腦程式顯示之圖像，針對候選免疫球蛋白序列中的殘基可能具備之功能進行分析；換言之，可分析殘基如何影響候選免疫球蛋白與抗原之結合能力。如此一來，即可由受者抗體及輸入序列中挑選並結合骨架殘基，以獲得目標抗體特性，如使與目標抗原結合之親和力增加。一般而言，高度可變域殘基會直接且高度實質影響抗原結合過程。
用途
本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可用於如試管內、活體外及/或活體內之治療方法。本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可作為拮抗抗體，用以於試管內、活體外及/或活體內部分或完全阻斷特定抗原活性。有鑑於此，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可用於如包含該抗原之細胞培養物中、於人類受試者體內，或於具可與該抗體產生交叉反應的抗原之其他哺乳動物受試者（如黑猩猩、狒狒、狨猴(marmoset)、食蟹獼猴(cynomolgus)、豬或小鼠）體內，以抑制特定抗原活性。在某一實施例中，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可用於抑制抗原活性，其方法為將該抗體藥物共軛物（OBI-999）與該抗原接觸，以使抗原活性受到抑制。在某一實施例中，該抗原為人類蛋白質分子。
在某一實施例中，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可用於一種抑制受試者體內的抗原之方法，其中該受試者處在抗原活性有害之病症下，該方法包含對該受試者施用本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999），以使該受試者體內之該抗原活性被抑制。在某一實施例中，該抗原為人類蛋白質分子，且該受試者為人類受試者。另外，該受試者亦可為表現抗原之哺乳動物，該抗原與本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）結合。又，該受試者亦可為體內已注入該抗原之哺乳動物（注入方式包括施用該抗原或表現抗原基因轉殖）。本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可被施用於人類受試者體內，以達治療效果。此外，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可被施用入非人類哺乳動物體內（如靈長類動物、豬或小鼠），該哺乳動物表現與該抗體藥物共軛物（OBI-999）交互反應之抗原，以達獸醫相關目的或針對人類疾病建立一動物模型。若目的為後者，則該些動物模型可用於評估本文中所述抗體藥物共軛物（OBI-999）之療效（如測試劑量多寡及施用時間長短）。本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可用於疾病、病症或狀態之治療、抑制、延緩發展、預防/延緩復發、改善或預防，該些疾病、病症或狀態皆與Globo系列抗之異常表現及/或活性相關，包括但不限於癌症、肌肉異常、泛素途徑相關（ubiquitin-pathway-related）基因異常、免疫/發炎異常、神經異常，以及其他泛素途徑相關異常。
本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可於實施治療方法時單獨使用或與其他組成物同時使用。舉例而言，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可與另一抗體及/或佐劑/治療劑（如類固醇）同時施用。舉例而言，本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可於療程內與消炎劑及/或抗菌劑合併使用，譬如治療任何本文描述之疾病，包括癌症、肌肉異常、泛素途徑相關基因異常、免疫/發炎異常、神經異常，以及其他泛素途徑相關基因異常。前述合併療法包括合併施用（包含於相同或不同配方內之兩種或多種試劑）及分別施用，進行後者時，施用本文中所述抗體藥物共軛物（OBI-999）之時機可為施用該輔助療法或各種療法之前及/或之後。
本文中所述之抗體藥物共軛物（OBI-999）可以任何合適之方式施用，包括腸道外、皮下、腹膜腔內、胸膜腔內與鼻腔內施用，以及欲進行局部治療時可於病灶內施用。腸道外灌注方式包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜腔內或皮下施用。此外，該抗體藥物共軛物（OBI-999）適合透過脈衝灌注（pulse infusion）方式施用，特別是以逐步降低該抗體藥物共軛物（OBI-999）之劑量的方式。可透過任何合適路徑給藥，如靜脈注射或皮下注射等注射方式，且部分視施用形式為短時間或慢性而定。
治療應用
本文描述之治療方法，包含針對需要前述治療之受試者施用具備治療有效量之組成物，該組成物包含一或多個本文描述之抗體藥物共軛物（OBI-999）。
在某些實施例中，需要該治療之受試者（如人類病患）係被診斷出、疑似或有風險罹患癌症。該癌症種類包括但不限於惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌。
在較佳實施例中，該抗體藥物共軛物（OBI-999）可針對表現Globo系列抗原之癌細胞。在某些實施例中，該抗體藥物共軛物（OBI-999）可針對癌細胞上之Globo系列抗原。在某些實施例中，該抗體藥物共軛物（OBI-999）可針對癌細胞內之Globo系列抗原。
該治療可使腫瘤大小減少、惡性腫瘤細胞消失、預防癌症轉移、預防癌症復發、減少或消滅擴散之癌細胞、延長存活期及/或拉長癌症腫瘤惡化所需時間。
在某些實施例中，該治療方式進一步包含於施用該些抗體藥物共軛物（OBI-999）期間或之後，對前述受試者施用一額外療法。在某些實施例中，該額外療法為使用化療製劑之療法。在某些實施例中，該額外療法為放射療法。
本文中所述之方法對於治療及預防早期腫瘤尤其有效，可藉此預防腫瘤持續惡化，使因腫瘤惡化引起之致病率及死亡率降低。本文中所述之方法對於預防腫瘤復發或再生，如原發腫瘤移除後持續存在之潛伏腫瘤，或者對於減少或預防腫瘤復發亦有效。
在某些實施例中，本文中所述揭露之方法可適用於治療或預防癌症，譬如特性為Globo H、SSEA-3及/或SSEA-4表現量增加之癌症。在某些實施例中，該癌症包含癌症幹細胞。在某些實施例中，該癌症為潛伏期癌（pre-cancer）及/或惡性癌及/或抗藥性癌。在某些實施例中，該癌症為腦癌。
待接受本文描述方法治療之受試者可為哺乳動物，較佳為人類。哺乳動物種類包括但不限於農場動物、競賽用動物、寵物、靈長類動物、馬、狗、貓、小鼠及大鼠。需要該治療之人類受試者，可為罹患、有風險罹患或疑似罹患癌症之人類病患，該癌症包括但不限於惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、肺癌、乳癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、卵巢癌及前列腺癌。可使用常規醫學檢查測定出罹患癌症之受試者。
本文所使用之「有效量」一詞，係指使各活性試劑提供療效予該受試者所需之劑量，該活性試劑可單獨使用，或與一或多個其他活性試劑合併使用。本發明所屬技術領域中具通常知識者皆理解，有效量會隨接受治療之疾病條件、該疾病條件嚴重程度、個別病患相關參數（包括年齡、健康狀況、身材、性別及體重）、接受治療時間、同時接受療程之特性（如適用之情形）、詳細施用途徑，以及屬醫療人員知識及專業範圍內之因素而變化。對於本發明所屬技術領域中具通常知識者，該些因素皆為習知因素，且可僅透過常規實驗因應。一般認為，較佳應使用個別成分或組成物之最大劑量，即基於健全醫療判斷之最安全劑量。然而，本發明所屬技術領域中具通常知識者將理解，病患可能基於醫療、心理或任何其他可能方面之理由，堅持使用較低劑量或可容忍劑量。
本文所使用之「治療」一詞，係指應用或施用組成物，包括一或多個活性試劑予受試者，該受試者罹患癌症、癌症症狀或具罹癌體質，且意圖治癒、治療、減輕、紓解、調整、補救、補強、改善或影響癌症、癌症症狀或癌症體質。
癌症「發展」或「變化」係指癌症初期樣態及/或後續變化情形。癌症發展可使用習知標準臨床技術偵測並評估。然而，發展亦指可能無法偵測之變化。就本文中揭露內容而言，發展或變化係指該些症狀之生物歷程。「發展」包括發生、再現及起始。本文所使用之癌症「發生」或「起始」等詞，包括癌症最初之起始及/或再現。
視治療之疾病種類或病灶，醫療領域中具通常知識者習知之傳統方法，可用以施用醫藥組成物至該受試者。該組成物亦可透過其他傳統途徑施用，如口服、腸道外、吸入噴劑（inhalation spray）、局部施用，直腸、鼻腔、口腔、陰道內，或者植入型儲藥槽（implanted reservoir）。本文所使用之「腸道外」一詞，包括皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、動脈內、滑膜內、胸骨內、脊髓腔內、病灶內及顱內注射或灌注技術。此外，該組成物可經由注射式之長效儲存施用途徑（injectable depot routes of administration）施用於該受試者，如使用一、三或六個月之長效儲存注射式或生物可分解之材料及方法。
注射式組成物可包含不同溶媒，如植物油、二甲基乙醯胺（dimethylactamide）、二甲基甲醯胺（dimethyformamide）、乳酸乙酯（ethyl lactate）、碳酸乙酯（ethyl carbonate）、十四酸異丙酯（isopropyl myristate）、乙醇及多元醇（polyols）（甘油、丙二醇(propylene glycol)、液態聚乙二醇及其類似物）。使用靜脈注射方法時，可以滴注法（drip method）施用水溶性抗體藥物共軛物（OBI-999），藉以灌注包含該抗體藥物共軛物（OBI-999）及生理可接受賦形劑（excipient）之醫藥配方。生理可接受賦形劑可包括5%右旋糖（dextrose）、0.9%食鹽水、林格氏液（Ringer’s solution）或其他合適之賦形劑。
施用抗體藥物共軛物之醫藥配方
施用治療用抗體藥物共軛物時，可經由任何適用待治療病症之途徑。一般而言，抗體藥物共軛物會透過腸道外途徑施用，即灌注、腹腔內、皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、脊髓腔、一次全劑量、腫瘤內注射或硬膜外等途徑（參考Shire et al (2004) J. Pharm. Sciences 93(6):1390-1402）。製備治療用抗體藥物共軛物之醫藥配方時，通常會以腸道外施用為目標，再搭配醫藥上可接受之腸道外溶媒以及單位劑量形式。具預期純度之抗體藥物共軛物可選擇性地與醫藥上可接受之稀釋劑、溶媒、賦形劑或穩定劑混合，其形式為凍晶配方或水溶液（參考Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.）。
施用可接受之腸道外溶媒、稀釋劑、溶媒、賦形劑及穩定劑時，其劑量及濃度對受者皆不具毒性，且包括緩衝液如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑（如十八烷基二甲基苄基氯化銨(octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride)；六甲基氯化銨(hexamethonium chloride)；苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)；或酚、丁醇或苯甲醇；具烷基之對羥基苯甲酸酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚、間苯二酚、環己醇；3-戊醇；及間-甲酚）；低分子量（小於大約10個殘基）；蛋白質，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；胺基酸如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑如EDTA；糖如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽反離子如鈉；金屬組成物（如鋅-蛋白質組成物）；及/或非離子性介面活性劑如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇。舉例而言，專利第WO 97/04801號描述凍晶抗-ErbB2抗體配方，其內容以引用方式具體併入本文中。抗體藥物共軛物之範例配方如trastuzumab-SMCC-DM1，於約pH 6環境下具有大約100 mg/ml之海藻糖（2-(羥甲基)-6-[3,4,5-三羥基-6-(羥甲基)四氫吡喃-2-基]氧基-四氫吡喃-3,4,5-三醇／2-(hydroxymethyl)-6-[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-2-yl]oxy-tetrahydropyran-3,4,5-triol；C 12H 22O 11 ；CAS 編號 99-20-7）及大約0.1%之TWEEN™ 20（吐溫20；十二烷酸2-[2-[3,4-二(2-羥基乙氧基)四氫吡喃-2-基]-2-(2-羥基乙氧基)乙氧基]乙酯／2-[2-[3,4-bis(2-hydroxyethoxy)tetrahydrofuran-2-yl]-2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl ester； C 26H 50O 10；CAS 編號 9005-64-5）。
治療用抗體藥物共軛物之醫藥配方可含有特定量之未反應藥物基團（D）、抗體-聯結分子中間產物（Ab-L），及/或藥物-聯結分子中間產物（D-L），此為製備抗體藥物共軛物過程中未完全純化及分離過量試劑、不純物、副產物之結果；或為貯藏大量抗體藥物共軛物或配方抗體藥物共軛物組成物時，根據時間或溫度條件產生的水解反應或降解反應之結果。
活性醫藥成分亦可包覆於微膠囊中，微膠囊種類包括羥丙甲纖維素或明膠微膠囊以及聚甲基丙烯酸甲酯微膠囊，可分別於膠體藥物傳輸系統（譬如脂質體、白蛋白微球、微滴乳狀液、奈米粒子及奈米膠囊）或粗滴乳狀液中經由譬如聚集技術（coacervation technique）或界面聚合法製備。上述技術揭露於Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之合適範例，包括包含該抗體藥物共軛物的固態疏水性聚合物之半透膜基質，其具有成形產品之外形，如薄膜或微膠囊。持續釋放基質包括聚酯纖維、水凝膠（如聚甲基丙烯酸羥基乙酯或聚乙烯醇）、聚乳酸（美國專利第3,773,919號）、L-聚麩胺酸及γ-乙基-L-麩醯胺酸共聚物、不可降解之乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、可降解之乳酸-甘醇酸共聚物如LUPRON DEPOT™（成分為乳酸-甘醇酸共聚物及柳菩林之可注射式微球），以及聚-D-(−)-3-羥基丁酸（poly-D-(−)-3-hydroxybutyric acid）。
預期於活體內施用之配方必須為無菌，使用無菌滲透膜實施滲透作用可輕易達成此目標。
該些配方包括適用前述施用途徑之配方。基於方便因素，可將配方以單位劑量形式呈現，且可使用製藥技術領域之任何習知技術製備。相關技術和配方可參考 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, Pa.)。上述方法包括使活性成分與包含一或多個附加成分的溶媒結合之步驟。一般製備配方之方法，皆為使活性成分與液態溶媒或細緻切分的固態溶媒或兩者同步且緊密結合，接著於必要時替產物塑形。
水性懸浮液內含有活性材料與適用於製備水性懸浮液的賦形劑之混合物。上述賦形劑包括懸浮劑，如羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone）、黃耆膠、阿拉伯膠以及分散劑或潤濕劑，如天然生成之甘油磷脂（如卵磷脂）、氧化烷基與脂肪酸之縮合產物（如聚氧乙烯硬脂酸酯）、氧化乙烯與長鏈脂肪醇之縮合產物（如十七烷乙烯氧基鯨蠟醇）、氧化乙烯與自脂肪酸及己糖醇酐（如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯）衍生的部分酯之縮合產物。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，如苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
抗體藥物共軛物之醫藥組成物可具備無菌注射式製劑之形式，如無菌水性或油性懸浮液。懸浮液可根據習知技術調配，即使用上述合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑。無菌注射式製劑亦可為無菌注射式溶液或懸浮液，其溶於無毒且腸道外可接受之稀釋劑或溶劑，如溶於1,3-丁二醇之溶液或製備為凍晶粉。可使用之接受溶媒及溶劑包括水、林格氏液及等滲氯化鈉溶液。此外，傳統上可使用無菌固定油作為溶劑或懸浮媒介。為達此目的，可使用任何無味固定油，包括合成單酸或雙酸甘油酯。另外，製備注射式製劑時亦可使用如油酸等脂肪酸。
可與溶媒材料結合以製備單劑量製劑之活性成分，其劑量會根據接受治療對象及施用模式變動。舉例而言，靜脈內灌注預計使用之水性懸浮液　內，每毫升可含有大約3到500 μg之活性成分，以使灌注合適體積之速率可達30 mL/hr。進行皮下（一次全劑量注射）施用時，用量可為大約1.5 mL或少於總體積之量，濃度可為每mL含大約100 mg之抗體藥物共軛物。對於需要經過頻繁、慢性施用之抗體藥物共軛物，可採用皮下注射方式，如透過預先充填之注射器或自動注射裝置。
一般而言，施用抗體藥物共軛物時，每劑之醫藥上具療效起始劑量介於大約0.01-100 mg/kg之間，即每日大約0.1至20 mg/每kg病患體重，而一般施用化合物之起始劑量為每日0.3至15 mg/kg。舉例而言，可對人類病患施用之起始劑量為大約1.5 mg抗體藥物共軛物/每kg病患體重。此劑量可加重至最大可容忍劑量。施用劑量之時程大約為每三周一次，但會根據病患身體症狀或反應調高或調低施用頻率。此劑量可進一步於治療過程中調整為等於或低於最大可容忍劑量，在多次施用之情形下，如大約四次或四次以上，便可使病患安全無虞。
適合腸道外施用之配方包括水性及非水性無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及溶質，使配方與預期接受注射患者之血液滲透壓相等；以及可包含水性及非水性無菌懸浮液，可包括懸浮劑及增稠劑。
口服施用蛋白質藥物時，由於藥物在患者體內被吸收、水解、變性之程度有限，導致生物利用度偏低，一般較不傾向採取此施用途徑。不過，適合口服施用之抗體藥物共軛物配方可製成分裝形式，如膠囊、囊劑或錠劑，每一分裝單位皆含有預先決定之抗體藥物共軛物劑量。
可將配方包裝於單位劑量或多劑量容器內，例如封裝之安瓿或小瓶，且可貯藏於冷凍乾燥（凍晶）狀態下，使用前僅需要透過無菌液態溶媒，例如水，便可立即注射。即時注射液及懸浮液皆由先前描述之無菌粉末、顆粒、錠劑製備。範例單位劑量配方包含每日劑量或單位每日次劑量，或者合適小單位之之活性成分。
本發明進一步提供獸醫用組成物，其包含至少一種上述之活性成分，以及獸醫用溶媒。獸醫用溶媒為適用於施用獸醫用組成物之材料，其可為固態、液態或氣態材料，於獸醫領域中為惰性或可接受之材料，且與活性成分相容。獸醫用組成物之施用方式包括腸道外、口服或其他預期之途徑。
基於預防或治療疾病之目的，抗體藥物共軛物之合適劑量將取決於如上述之待治療疾病種類、疾病嚴重程度及進程、分子施用目的為預防或治療、先前療程、病患病史與對抗體之反應，以及主治醫師之裁量權。合適情況為對病患於一次治療或一系列療程中施用該分子。依病症種類及嚴重程度，分子之起始候選劑量為大約1 μg/kg至15 mg/kg（如0.1-20 mg/kg），無論是透過一或多次分別施用或連續灌注方式對病患施用分子。一般每日劑量可能介於大約1 μg/kg至100 mg/kg或以上，視上述因素而定。對病患施用的範例抗體藥物共軛物之劑量介於大約0.1至大約10 mg/每kg病患體重之間。
對於在數天或更長時間內反覆施用之情形，將視症狀而定，持續治療至症狀如預期受到抑制為止。範例給藥療程包含施用大約4 mg/kg之起始負荷劑量，接著每周固定施用大約2 mg/kg之抗ErbB2抗體。其他給藥療程亦可具療效。使用傳統技術及測定方式可輕易監測此療法之進度。
組合療法
在一醫藥組合配方或組合療法給藥療程中，抗體藥物共軛物可與具抗癌性質之第二化合物結合。較佳地，該醫藥組合配方或給藥療程之第二化合物具有和該組合的抗體藥物共軛物互補之活性，因此不會互相產生不良影響。
第二化合物可為化療製劑、胞殺製劑、細胞激素、生長抑制劑、抗激素製劑、芳香環酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑、脂質激酶抑制劑、抗雄性激素、反義寡核苷酸、核酶、基因療法疫苗、抗血管新生製劑及/或心臟保護藥劑。上述分子可適當包含於組成物中，其劑量相對於預期目的具有療效。含有抗體藥物共軛物之醫藥組成物，亦可含有具治療有效量之化療製劑，如微管蛋白生成抑制劑、拓撲異構酶抑制劑或DNA結合劑。
界定代謝產物時，可透過製備被放射性標記（如 14C或 3H）之抗體藥物共軛物、於腸道外對大鼠、小鼠、豚鼠、猴子、人類等動物施用可偵測劑量（如大於約0.5 mg/kg）之抗體藥物共軛物、預留足夠時間使代謝發生（一般大約為30秒到30小時），並且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣本分離。上述產物在被標記之後，即可被輕易分離（分離其他產物時，則透過能與仍存在代謝產物中的表位結合之抗體）。代謝產物結構會以傳統方式測定，如使用質譜儀、液相層析質譜儀或核磁共振分析法。一般而言，分析代謝產物之方法與本發明所屬領域中技術人員習知之傳統藥物代謝研究方法相同。當轉化產物不存在於活體內時，即可用於診斷測定過程，以便施用具療效劑量之抗體藥物共軛物化合物。
代謝產物包括於活體內切割抗體藥物共軛物之產物，其中藥物基團與抗體之鍵結會被切割。代謝切割可能因此產生裸露抗體或抗體片段。抗體代謝產物可與部分或全部之聯結分子連接。代謝切割亦可產生完整或部分藥物基團。藥物基團之代謝產物可與部分或全部之聯結分子連接。
製造物
在另一實施例中，提供一種製造物或「工具組」，其包含抗體藥物共軛物及可用於治療前述病症之材料。該製造物包含容器以及顯示於容器上或與容器相關之標籤或仿單。合適之容器包括瓶子、小瓶、針筒或泡罩包裝。容器可由許多材料形成，如玻璃或塑膠。容器內裝有抗體藥物共軛物組成物，其具備治癒疾病療效，且可具有無菌給藥通道（例如容器可為靜脈注射袋或小瓶，小瓶含有可以皮下注射針頭戳穿之塞子）。組成物中至少一種活性製劑為抗體藥物共軛物。根據標籤或仿單說明，組成物可用於治療任意指定之病症，如癌症。
無須進一步說明，對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，一般皆可根據以上說明完全實現本發明。因此，以下提供之具體實施例僅作為例示性說明，不應被理解為具有任何限制本文後續揭露內容之意圖。本文引述之所有文獻皆以引用方式併入，以配合本文目的或涉及之主題。 實施例
實施例 1 ：抗體與藥物之共軛
PolyTherics公司將單甲基奧瑞斯他丁反應試劑（MMAE）與OBI-888單株抗體共軛，以製備抗體藥物共軛物（OBI-999）。雙硫共軛物聯結分子如美國專利第7595292號（WO2005/007197）所揭露；OBI-888為抗Globo H之單株抗體，如美國專利第20170101462號（WO2017/062792）所揭露；單甲基奧瑞斯他丁反應試劑為市場上可購得之抗腫瘤劑。透過實施試驗級反應和純化步驟，以判定合適之條件。結果顯示，還原抗體不易聚合。篩選還原與共軛之條件後，即使共軛物產率顯著提升。OBI-999（藥物抗體比=4）之完整化學結構式如下所示：
實施例 2 ：抗體藥物共軛物（ OBI-999 ）之分析
2.1 外觀 以顏色與透明度等視覺效果檢視產物溶液之外觀。
2.2 疏水性交互作用層析法分析
使用與Dionex Ultimate 3000RS高效液相層析法系統連接之TOSOH之TSKgel丁基疏水性色譜柱（Butyl-NPR column，3.5 cm × 4.6 mm）進行疏水性交互作用層析法。流動相為緩衝液A（溶於50 mM磷酸鈉之1.5 M硫酸銨，pH 7.0）。使用緩衝液B（溶於50 mM磷酸鈉之20%異丙醇(v/v) ，pH 7.0）實施梯度沖提，自20%至86%（超過18.4分鐘，流速為1.2 mL/min）。分析過程中，管柱溫度皆維持30 °C，並於280 nm時進行紫外線偵測。每組分析皆注射10 µg之原生OBI-888或共軛產物。
2.3 粒徑篩析層析法分析
使用與Agilent Infinity 1260 Bioinert系統連接的TOSOH Bioscience之TSKgel Super SW 3000色譜柱（4.6 mm × 30 cm，4 µm）及保護管柱（4.6 mm × 4 cm）進行粒徑篩析層析法。流動相為0.2 M磷酸鉀緩衝液，pH 6.8（0.2 M氯化鉀、15%異丙醇）。流速穩定維持0.35 mL/min。分析過程中，管柱皆維持於室溫，並實施等位沖提20分鐘，於280 nm時偵測紫外線。每組分析皆注射10 µg之共軛產物。以主峰面積及初始沖提峰面積分別與總峰面積比較，以分別計算純度與聚合度百分比。
2.4 十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分析
使用NuPAGE 4-12%之Bis-Tris膠（Invitrogen，Cat#NP0321BOX）搭配脂肪酸甲脂磺酸鈉，於還原條件下進行SDS-PAGE分析。分析時，將1 µg樣本（基於蛋白質）置於各泳道之電泳膠上方。於200 V下進行電泳35分鐘。電泳膠經InstantBlue染劑（Expedeon，Cat#ISB1LUK）染色以偵測蛋白質，並使用ImageQuant造影設備（GE Healthcare）分析電泳膠。
2.5 使用Bradford定量法與紫外線吸收度判定濃度
使用Bradford 微量滴定盤定量法，並與原生OBI-888標準曲線（0-100 µg/mL）比對後測定共軛物之濃度。進行Bradford定量法時，於96孔平底培養皿中將100 µL校準標準物及樣本與200 µL之Bradford試劑（Expedeon，BFU1L）混合，再取同樣三份之混合物。讀取595 nm之光密度，並與該原生OBI-888標準曲線比對以測定樣本濃度。共軛物（基於蛋白質）之濃度亦經由操作超微量光譜儀後之紫外線吸收度（A280）測定。取同樣三份之測量結果，並透過平均值計算抗體濃度： c=Abs /ε. l 其中c為濃度（mg/mL）；Abs為280 nm時之吸收度；ε為消光係數（mL/mg.cm）；l為長度（cm）。
自大型共軛物分離出一抗體藥物共軛物樣本（OBI-999），該共軛物樣本之藥物對抗體值為4，且經分離出之抗體藥物共軛物（OBI-999）重量為14.5 mg（經Bradford法測定）。使用疏水性交互作用層析法分析藥物對抗體比值分布情形，如第一圖所示。第一圖（A）顯示使用疏水性交互作用層析法分析OBI-888之一單峰（100%），而第一圖（B）則顯示抗體藥物共軛物（OBI-999）之一主峰（82.3%），該抗體藥物共軛物之藥物對抗體值為4。OBI-888（第二圖A）及抗體藥物共軛物（OBI-999）（第二圖B）之純度經粒徑篩析層析法測定，兩者純度皆大於96%。最後，第三圖顯示針對OBI-888及抗體藥物共軛物（OBI-999）之SDS-PAGE分析結果。樣本為均相產物（單一藥物對抗體比值＞82%），且聚合度低（＜5%）。表2列出相關分析結果。
表2：抗體藥物共軛物（OBI-999）之分析結果
待分析特性 結果
外觀 清澈無色溶液
% 純度（疏水性交互作用層析法） 藥物對抗體比值 = 3 : 13.4 % 藥物對抗體比值 = 4 : 82.3 % 藥物對抗體比值 =＞ 4 : 4.3 %
% 純度（粒徑篩析層析法） 96.9% 單體
重量（Bradford法） 14.5 mg
實施例 3 ：測量裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性（乳癌）
在一人類乳腺癌腫瘤異體移植模型中，MCF-7（ATCC HTB-22）細胞經皮下途徑（對每隻小鼠施打0.2 mL之matrigel/培養液1:1混合物，內含 2.0 × 10 7個細胞）接種至無胸腺母裸小鼠（nu/nu）身體右側。自細胞移植前一周至研究結束期間，每周於小鼠肩胛骨間經皮下施打雌二醇環戊基丙酸酯（estradiol cyclopentyl propionate）補充注射液（100 µg/每小鼠）兩次。將經植入腫瘤之小鼠分為十一組實驗組，每組包含六隻小鼠，細胞移植後隔天即開始施打測試試劑（標記為第1天）。
3.1 試驗物質及給藥模式
每天使用含25 mM檸檬酸鈉、100 mM NaCl緩衝液（pH 6.5）之稀釋原液製備抗體藥物共軛物（OBI-999）、OBI-888及MMAE等試驗物質，並透過靜脈（IV）每周對小鼠施打一次，為期兩周或六周。每周對兩組實驗組經靜脈施打溶媒（25 mM檸檬酸鈉、100 mM NaCl緩衝液）一次，分別為期六周（第一組）及兩周（第二組）。每周施打10 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999）試驗物質一次，為期兩周，或每周施打0.3、1及3 mg/kg，為期六周。每周施打10 mg/kg OBI-888試驗物質一次，為期兩周，或每周施打0.3、1及3 mg/kg，為期六周。每周施打0.057 mg/kg MMAE試驗物質一次，為期六周。除抗體藥物共軛物（OBI-999）具12.5 mL/kg之劑量、以10 mg/kg施打之外，所有試驗物質皆具10 mL/kg之劑量。
表3：裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性之研究設計（乳癌）
組別 試驗物質 途徑 濃度 mg/mL 劑量 小鼠 (nu/nu)
mL/kg mg/kg （母）
1 溶媒 a IV NA 10 0 x 6c 6
2 溶媒 a IV NA 10 0 x 2b 6
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) IV 0.8 12.5 10 x 2b 6
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) IV 0.03 10 0.3 x 6c 6
5 抗體藥物共軛物 (OBI-999) IV 0.1 10 1 x 6c 6
6 抗體藥物共軛物 (OBI-999) IV 0.3 10 3 x 6c 6
7 OBI-888 IV 1 10 10 x 2b 6
8 OBI-888 IV 0.03 10 0.3 x 6c 6
9 OBI-888 IV 0.1 10 1 x 6c 6
10 OBI-888 IV 0.3 10 3 x 6c 6
11 MMAE IV 0.0057 10 0.057 x 6c 6
a  pH 6.5之25mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl b 給藥模式：自腫瘤植入後（第1天）每周一次，為期兩周  c 給藥模式：自腫瘤植入後（第1天）每周一次，為期六周   每周觀測並紀錄腫瘤尺寸及小鼠體重兩次，至第43天或腫瘤尺寸達500 mm 3為止。研究結束時替腫瘤攝影。
3.2 細胞株
人類乳腺癌腫瘤細胞株MCF-7（ATCC HTB乳腺癌）由贊助人提供。腫瘤細胞由贊助人製備培養（1 × 10 8個細胞/mL），而包含2 × 10 7個細胞之0.2 mL MCF-7腫瘤細胞接種源（1:1混合之matrigel與培養液）則以皮下注射方式植入每隻小鼠右側身體。
3.3 受試動物
實驗使用自台灣BioLasco公司（經Charles River Laboratories授權）購得之六至七周齡母裸小鼠（nu/nu）。受試動物皆飼養於個獨立通風籠中（IVC，36 Mini Isolator System）。分配給每3-5隻受試動物之空間大小為27 × 20 × 14　cm 3。所有受試動物皆於恆溫（20-24℃）、恆濕（30-70%）、亮暗各12小時之乾淨衛生環境中。小鼠可自由食用標準實驗飼料（Oriental Yeast Co., Ltd.，日本）並飲用高壓滅菌自來水。動物實驗之飼養、實驗與死後處置等流程，皆依據 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition（National Academies Press, Washington, D.C., 2011）之規範，於實驗團隊經AAALAC認證之實驗動物設施中執行。此外，進行實驗之動物照護及使用申請表已由Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd. 之實驗動物照護及使用委員會審核並核准。
3.4 實驗化學物質
本實驗使用益斯多注射液（Estol-Depot Inj.，estradiol cyclopentyl propionate）（Astar，台灣）及BD Matrigel 基質膠（BD Biosciences，美國）。
3.5 實驗器材
實驗器材包括游標尺（Mitutoyo，日本）、離心機 5810R（Eppendorf，德國）、二氧化碳培養箱（Forma Scientific Inc.，美國）、血球計數器（Hausser Scientific Horsham，美國）、獨立通風籠（36 Mini Isolator system，Tecniplast，義大利）、倒立顯微鏡 CK-40（Olympus，日本）、系統顯微鏡 E-400（Nikon，日本）及垂直無菌操作台（Tsao-Hsin，台灣）。
3.6 實驗方法
每周觀察兩次並紀錄小鼠腫瘤體積、體重、死亡率及明顯毒性作用徵兆，為期77天。腫瘤體積（mm 3）係根據長橢球體積公式計算：長度（mm）× [寬度（mm）] 2× 0.5。腫瘤生長抑制程度以T/C（治療/控制）× 100%計。T/C值≦42%即代表顯著抗腫瘤活性。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以判斷各實驗組相較於各溶媒對照組之統計顯著性（* p＜ 0.05）。
3.7 實驗結果
表4-1：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體內腫瘤體積（第1天到第26天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第1天 第5天 第8天 第12天 第15天 第19天 第22天 第26天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 131 119 133 134 175 220 240 258
2 171 115 160 168 164 219 240 296
3 173 137 150 150 176 194 243 286
4 155 125 121 171 142 185 202 240
5 166 117 123 181 138 169 171 203
6 157 125 139 157 171 228 275 306
平均 159 123 138 160 161 203 229 265
SEM 6 3 6 7 7 10 15 16
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 169 148 137 207 210 268 300 322
2 149 137 146 189 189 234 282 337
3 169 139 148 262 279 300 307 317
4 184 133 139 133 123 127 146 231
5 143 113 113 184 131 154 205 210
6 160 121 127 142 153 174 174 166
平均 162 132 135 186 181 210 236 264
SEM 6 5 5 19 24 28 28 29
% T/C 102 107 98 116 112 103 103 100
3  抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 155 126 119 168 104 97 108 89
2 139 123 115 123 90 89 89 94
3 164 117 121 131 89 76 85 74
4 152 119 110 88 100 97 85 75
5 166 110 108 87 94 57 56 54
6 127 125 118 129 101 104 93 85
平均 151 120 115 121 96 87 86 79
SEM 6 2 2 12 3 7 7 6
% T/C 93 91 85 65 53 41 36 30
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 139 117 113 159 123 160 160 152
2 176 139 131 143 141 144 176 195
3 146 121 143 155 125 174 187 220
4 153 119 126 168 156 186 198 197
5 148 117 94 146 130 154 155 124
6 135 103 113 141 143 145 163 166
平均 150 119 120 152 136 161 173 176
SEM 6 5 7 4 5 7 7 14
% T/C 94 97 87 95 84 79 76 66
5 抗體藥物共軛物  (OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 197 161 149 175 145 135 138 125
2 162 101 107 74 95 113 110 78
3 157 131 148 126 124 148 135 121
4 152 133 125 136 124 144 141 120
5 131 101 108 127 113 106 117 112
6 116 104 112 108 73 76 67 65
平均 153 122 125 124 112 120 118 104
SEM 11 10 8 14 10 11 11 10
% T/C 96 99 91 78 70 59 52 39
6 抗體藥物共軛物  (OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 156 129 129 117 98 89 93 79
2 194 108 108 125 88 86 88 70
3 129 112 83 72 44 38 24 21
4 139 108 94 88 81 82 51 37
5 143 111 108 80 74 76 55 45
6 139 108 94 88 81 88 83 55
平均 150 113 103 95 78 77 66 51
SEM 9 3 7 9 8 8 11 9
% T/C 94 92 75 59 48 38 29 19
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 123 94 123 100 162 161 154 137
2 155 114 141 123 161 207 207 214
3 150 97 127 111 104 115 133 145
4 144 125 123 113 109 106 106 101
5 159 125 100 120 145 187 202 213
6 141 110 110 117 108 130 133 125
平均 145 111 121 114 132 151 156 156
SEM 5 5 6 3 11 17 17 19
% T/C 90 84 90 61 73 74 68 59
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 154 110 111 106 119 131 133 98
2 231 123 104 106 111 141 157 197
3 129 104 137 123 117 167 189 203
4 153 119 117 106 113 113 119 115
5 157 98 123 121 108 142 181 180
6 150 101 127 101 104 109 121 164
平均 162 109 120 111 112 134 150 160
SEM 14 4 5 4 2 9 12 18
% T/C 102 89 87 69 70 66 66 60
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 146 133 113 115 83 97 92 86
2 164 113 127 113 119 146 141 133
3 127 63 69 80 69 81 89 88
4 146 139 108 129 94 144 122 119
5 215 136 115 130 145 200 198 206
6 146 119 106 109 93 119 119 122
平均 157 117 106 113 101 131 127 126
SEM 12 12 8 7 11 17 16 18
% T/C 99 95 77 71 63 65 55 48
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 146 108 127 87 88 96 92 115
2 137 125 131 125 115 124 137 153
3 126 94 109 94 93 95 99 119
4 136 119 125 124 124 143 138 114
5 135 84 89 91 69 85 86 77
6 181 108 129 121 91 103 108 102
平均 144 106 118 107 97 108 110 113
SEM 8 6 7 7 8 9 9 10
% T/C 91 86 86 67 60 53 48 43
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 162 145 139 133 127 125 137 119
2 186 104 131 115 105 121 138 154
3 152 106 131 103 137 148 164 179
4 188 128 146 129 121 135 143 144
5 141 110 121 101 102 137 123 135
6 139 123 125 104 101 113 137 127
平均 161 119 132 114 116 130 140 143
SEM 9 6 4 6 6 5 5 9
% T/C 101 97 96 71 72 64 61 54
表4-2：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體內腫瘤體積（第29天到第49天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第29天 第33天 第36天 第40天 第43天 第46天 第49天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 281 312 343 372 399 435 455
2 295 325 340 348 368 376 419
3 307 328 351 363 388 432 465
4 255 277 295 307 330 355 387
5 214 228 243 259 307 321 351
6 316 370 386 424 432 436 476
平均 278 307 326 346 371 393 426
SEM 16 20 20 23 19 20 20
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 356 389 432 458 503 612 738
2 344 364 402 402 429 470 484
3 381 402 411 415 415 433 456
4 252 279 341 389 422 451 499
5 266 317 325 332 340 356 368
6 169 189 194 197 203 203 203
平均 295 323 351 366 385 421 458
SEM 33 33 36 38 42 55 72
% T/C 106 105 108 106 104 107 108
3 抗體藥物共軛物(OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 73 66 66 57 53 51 49
2 91 85 83 70 66 53 48
3 75 79 79 62 56 49 45
4 75 76 78 72 65 62 56
5 48 42 39 32 32 31 30
6 86 82 79 66 62 60 58
平均 75 72 71 60 56 51 48
SEM 6 7 7 6 5 5 4
% T/C 27 23 22 17 15 13 11
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 176 222 240 269 296 307 340
2 218 238 260 270 276 295 333
3 284 388 405 580 700 756 828
4 241 254 264 285 312 326 353
5 143 168 190 198 209 221 233
6 174 211 225 234 243 259 269
平均 206 247 264 306 339 361 393
SEM 21 31 30 56 74 81 89
% T/C 74 80 81 88 91 92 92
5 抗體藥物共軛物(OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 140 140 140 153 165 167 182
2 85 95 117 127 147 154 158
3 141 160 174 181 192 179 187
4 126 143 143 154 180 200 219
5 121 113 121 127 127 129 137
6 69 56 64 70 72 74 74
平均 114 118 127 135 147 151 160
SEM 12 16 15 15 18 18 21
% T/C 41 38 39 39 40 38 38
6 抗體藥物共軛物(OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 79 79 73 60 58 56 56
2 86 83 80 56 53 51 50
3 18 0 0 0 0 0 0
4 37 40 47 31 31 29 0
5 39 44 51 30 29 25 23
6 59 41 39 0 0 0 0
平均 53 48 48 30 29 27 22
SEM 11 12 12 11 10 10 11
% T/C 19 16 15 9 8 7 5
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 174 200 249 272 292 313 332
2 236 244 273 291 296 293 308
3 139 173 202 249 292 354 425
4 117 111 119 117 122 128 134
5 241 247 264 296 312 347 378
6 159 174 197 200 205 213 230
平均 178 192 217 238 253 275 301
SEM 21 21 24 28 30 36 43
% T/C 64 63 67 69 68 70 71
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 97 110 119 127 137 167 179
2 213 265 331 385 416 486 508
3 211 217 240 246 265 286 310
4 106 104 121 139 150 152 152
5 241 294 372 397 455 493 539
6 189 217 245 274 287 295 298
平均 176 201 238 261 285 313 331
SEM 25 32 43 47 54 61 66
% T/C 63 65 73 75 77 80 78
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 104 108 119 117 127 133 139
2 153 160 174 181 187 192 200
3 98 127 136 158 178 199 211
4 123 139 145 147 161 163 178
5 255 331 354 379 416 450 491
6 142 145 157 168 185 199 201
平均 146 168 181 192 209 223 237
SEM 23 33 35 39 42 47 52
% T/C 53 55 56 55 56 57 56
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 123 139 146 152 162 181 192
2 167 181 231 256 269 272 292
3 149 171 183 207 221 236 248
4 117 145 154 163 166 170 174
5 79 83 86 91 101 112 116
6 103 107 107 105 110 112 116
平均 123 138 151 162 172 181 190
SEM 13 15 21 25 26 26 29
% T/C 44 45 46 47 46 46 45
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 119 133 152 156 186 222 235
2 156 168 201 223 242 258 301
3 194 216 256 285 296 332 351
4 160 177 218 226 240 259 264
5 146 162 171 184 186 204 210
6 131 152 154 186 239 261 270
平均 151 168 192 210 232 256 272
SEM 11 11 17 18 17 18 20
% T/C 54 55 59 61 63 65 64
表4-3：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體內腫瘤體積（第53天到第77天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第53天 第56天 第60天 第63天 第67天 第70天 第74天 第77天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 489 519 535 565 645 684 744 853
2 445 469 509 519 557 579 584 601
3 519 578 688 785 890 972 986 1155
4 405 416 454 465 514 518 578 796
5 375 450 509 579 622 652 681 881
6 499 530 585 629 752 776 862 1032
平均 455 494 547 590 663 697 739 886
SEM 23 24 33 45 56 66 66 78
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 803 950 1113 1247 1439 1509 1870 2222
2 488 528 547 575 597 627 663 780
3 465 494 515 525 578 583 647 828
4 605 708 793 877 968 1014 1030 1102
5 368 407 414 423 465 465 535 754
6 208 222 243 267 361 433 526 615
平均 490 552 604 652 735 772 879 1050
SEM 83 103 125 145 164 170 212 243
% T/C 108 112 110 111 111 111 119 119
3 抗體藥物共軛物(OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 48 47 46 45 44 42 42 40
2 46 45 44 42 41 41 41 43
3 45 43 41 39 37 37 37 37
4 55 56 55 48 46 45 44 43
5 29 55 55 23 23 23 23 25
6 58 29 29 55 53 51 51 50
平均 47 46 45 42 41 40 40 40
SEM 4 4 4 4 4 4 4 3
% T/C 10 9 8 7 6 6 5 5
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 356 385 411 428 490 607 665 834
2 361 371 444 476 536 630 681 819
3 992 1120 1276 1299 1532 1882 1950 2177
4 400 484 530 575 641 725 849 1028
5 235 241 276 298 362 408 473 575
6 272 292 328 371 390 492 545 704
平均 436 482 544 575 659 791 861 1023
SEM 114 132 151 150 180 223 224 239
% T/C 96 98 99 97 99 113 117 115
5 抗體藥物共軛物(OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 188 197 205 222 237 264 292 373
2 160 176 183 205 217 245 256 277
3 197 200 219 228 228 233 233 231
4 236 257 296 331 409 497 552 770
5 145 172 195 224 259 291 304 368
6 70 73 74 76 77 77 78 78
平均 166 179 195 214 238 268 286 350
SEM 23 25 29 33 43 55 63 95
% T/C 36 36 36 36 36 38 39 40
6 抗體藥物共軛物(OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 54 52 52 51 51 51 51 52
2 49 47 46 44 42 42 42 41
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0 0
5 23 22 21 21 21 21 21 23
6 0 0 0 0 0 0 0 0
平均 21 20 20 19 19 19 19 19
SEM 10 10 10 10 9 9 9 9
% T/C 5 4 4 3 3 3 3 2
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 377 399 420 496 940 1180 1250 1710
2 333 348 372 436 451 死亡 死亡 死亡
3 610 162 188 701 746 849 952 1476
4 160 462 519 194 198 265 313 402
5 441 239 242 547 605 609 677 768
6 233 657 682 262 268 271 284 325
平均 359 378 404 439 535 635 695 936
SEM 65 71 74 76 116 175 186 281
% T/C 79 77 74 74 81 91 94 106
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 181 202 213 243 284 350 419 658
2 528 573 711 717 744 781 955 1080
3 332 155 157 428 451 510 552 589
4 152 733 841 157 157 157 157 162
5 673 318 341 910 992 1138 1180 1392
6 307 372 381 353 378 436 475 616
平均 362 392 441 468 501 562 623 750
SEM 83 91 112 118 127 142 153 175
% T/C 80 79 81 79 76 81 84 85
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 147 161 163 168 183 194 201 221
2 259 265 322 360 385 429 475 596
3 220 226 248 337 365 379 443 579
4 213 653 784 254 321 335 341 377
5 632 210 217 847 883 932 962 1289
6 203 240 273 223 228 291 299 394
平均 279 293 335 365 394 427 454 576
SEM 72 73 93 101 103 106 109 154
% T/C 61 59 61 62 59 61 61 65
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 203 324 356 303 352 389 460 629
2 309 316 381 356 378 378 396 603
3 294 176 179 411 469 508 581 678
4 174 125 138 181 181 181 181 215
5 124 127 131 143 162 177 206 270
6 121 219 269 134 137 139 159 161
平均 204 215 242 255 280 295 331 426
SEM 33 36 45 48 56 61 71 96
% T/C 45 44 44 43 42 42 45 48
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 268 325 383 494 598 603 681 760
2 319 329 373 418 455 493 570 632
3 373 399 453 496 505 523 568 807
4 270 328 358 412 489 528 695 887
5 216 305 312 286 307 333 365 410
6 291 249 262 422 458 591 625 922
平均 290 323 357 421 469 512 584 736
SEM 22 20 27 31 39 40 49 77
% T/C 64 65 65 71 71 73 79 83
表5-1：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體重（第1天到第26天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第1天 第5天 第8天 第12天 第15天 第19天 第22天 第26天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 25 25 26 27 27 26 26 25
2 24 24 26 28 29 29 29 27
3 23 24 25 26 26 26 26 27
4 23 24 26 27 27 27 26 26
5 23 24 25 27 27 27 28 27
6 21 22 24 24 24 24 25 24
平均 23.2 23.8 25.3 26.5 26.7 26.5 26.7 26.0
SEM 0.5 0.4 0.3 0.6 0.7 0.7 0.6 0.5
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 21 23 23 25 25 25 25 25
2 20 21 22 24 25 25 25 25
3 18 19 20 21 22 22 23 22
4 24 24 24 26 26 25 26 27
5 23 25 27 28 28 27 27 28
6 23 24 25 26 27 26 27 27
平均 21.5 22.7 23.5 25.0 25.5 25.0 25.5 25.7
SEM 0.9 0.9 1.0 1.0 0.8 0.7 0.6 0.9
P＜0.05                        
3 抗體藥物共軛物(OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 22 22 25 26 27 26 26 26
2 21 21 22 23 23 23 24 23
3 23 25 26 26 27 27 26 27
4 21 20 21 21 23 21 22 21
5 20 20 21 22 23 23 24 24
6 22 23 23 24 24 24 25 25
平均 21.5 21.8 23.0 23.7 24.5 24.0 24.5 24.3
SEM 0.4 0.8 0.9 0.8 0.8 0.9 0.6 0.9
P＜0.05                        
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 22 22 23 24 25 25 25 25
2 23 24 25 27 26 25 26 26
3 21 21 22 23 23 23 25 25
4 23 23 24 25 24 25 25 26
5 21 22 23 24 24 24 25 24
6 21 21 23 24 24 25 25 25
平均 21.8 22.2 23.3 24.5 24.3 24.5 25.2 25.2
SEM 0.4 0.5 0.4 0.6 0.4 0.3 0.2 0.3
P＜0.05                        
5 抗體藥物共軛物(OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 22 22 24 24 24 24 24 24
2 22 23 25 26 26 26 26 26
3 21 20 22 22 23 23 24 23
4 23 25 25 26 27 26 27 26
5 22 23 24 25 25 25 25 25
6 23 24 25 26 27 25 26 25
平均 22.2 22.8 24.2 24.8 25.3 24.8 25.3 24.8
SEM 0.3 0.7 0.5 0.7 0.7 0.5 0.5 0.5
6 抗體藥物共軛物(OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 22 22 24 26 26 26 26 26
2 22 21 23 24 23 23 23 24
3 22 22 23 24 24 24 24 24
4 22 23 24 26 26 26 26 26
5 22 22 22 23 23 23 23 23
6 20 21 22 23 24 24 24 23
平均 21.7 21.8 23.0 24.3 24.3 24.3 24.3 24.3
SEM 0.3 0.3 0.4 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
P＜0.05                        
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 21 21 22 23 24 23 24 24
2 24 24 25 26 27 27 28 28
3 21 22 23 24 25 24 24 24
4 22 24 24 25 26 26 26 26
5 21 21 22 23 25 25 25 25
6 21 22 24 23 25 24 25 24
平均 21.7 22.3 23.3 24.0 25.3 24.8 25.3 25.2
SEM 0.5 0.6 0.5 0.5 0.4 0.6 0.6 0.7
P＜0.05                        
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 21 23 23 25 25 25 25 24
2 19 19 21 22 22 22 23 22
3 19 19 21 22 23 23 24 24
4 20 21 22 23 23 23 24 23
5 21 23 23 23 24 24 24 24
6 21 22 23 22 22 20 19 21
平均 20.2 21.2 22.2 22.8 23.2 22.8 23.2 23.0
SEM 0.4 0.7 0.4 0.5 0.5 0.7 0.9 0.5
P＜0.05                        
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 20 21 23 24 25 25 25 25
2 20 20 21 22 23 22 23 23
3 18 19 20 21 21 21 22 21
4 21 23 25 25 26 26 26 26
5 22 22 23 24 25 25 25 25
6 21 23 25 26 26 26 26 26
平均 20.3 21.3 22.8 23.7 24.3 24.2 24.5 24.3
SEM 0.6 0.7 0.8 0.8 0.8 0.9 0.7 0.8
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 20 20 22 22 23 23 24 24
2 22 23 23 24 25 24 25 25
3 22 23 24 25 25 25 26 26
4 22 23 24 26 26 26 26 26
5 21 22 23 24 25 24 25 24
6 22 23 25 27 27 27 27 27
平均 21.5 22.3 23.5 24.7 25.2 24.8 25.5 25.3
SEM 0.3 0.5 0.4 0.7 0.5 0.6 0.4 0.5
P＜0.05                        
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 23 24 26 26 27 26 27 27
2 22 22 23 24 25 24 25 25
3 22 22 24 25 25 25 24 24
4 24 24 25 25 26 25 26 26
5 21 22 23 24 25 25 25 24
6 23 24 24 25 25 25 26 25
平均 22.5 23.0 24.2 24.8 25.5 25.0 25.5 25.2
SEM 0.4 0.4 0.5 0.3 0.3 0.3 0.4 0.5
P＜0.05                        
表5-2：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體重（第29天到第49天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第29天 第33天 第36天 第40天 第43天 第46天 第49天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 26 26 26 26 26 26 26
2 28 28 28 28 28 28 29
3 27 28 28 28 27 27 27
4 26 26 27 26 26 27 27
5 28 28 28 29 28 28 28
6 24 23 23 23 22 23 24
平均 26.5 26.5 26.7 26.7 26 26.5 26.8
SEM 0.6 0.8 0.8 0.9 1 0.8 0.7
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 25 25 25 25 26 26 26
             2 25 23 23 24 24 23 23
3 23 22 24 23 23 24 23
4 28 28 28 28 27 27 28
5 28 29 29 29 29 28 29
6 27 27 28 28 27 28 29
平均 26.0 25.7 26.2 26.2 26 26.0 26.3
SEM 0.8 1.1 1.0 1.0 1 0.9 1.1
P＜0.05                     
3 抗體藥物共軛物(OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 26 26 27 27 27 26 28
2 24 24 24 25 24 24 24
3 27 28 28 27 28 27 28
4 22 22 23 23 23 23 23
5 24 24 24 24 25 25 25
6 25 25 25 25 25 25 25
平均 24.7 24.8 25.2 25.2 25 25.0 25.5
SEM 0.7 0.8 0.8 0.7 1 0.6 0.8
P＜0.05                     
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 24 24 25 25 25 25 25
2 26 27 28 27 27 27 28
3 25 25 25 25 25 25 25
4 25 25 26 26 26 26 27
5 25 24 25 25 25 25 25
6 26 26 27 26 26 26 27
平均 25.2 25.2 26.0 25.7 26 25.7 26.2
SEM 0.3 0.5 0.5 0.3 0 0.3 0.5
P＜0.05                     
5 抗體藥物共軛物(OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 24 24 24 24 24 24 24
2 26 26 26 26 26 26 27
3 24 25 25 25 25 25 25
4 27 27 27 27 27 28 28
5 26 25 26 26 25 25 26
6 26 26 27 26 25 26 26
平均 25.5 25.5 25.8 25.7 25.3 25.7 26.0
SEM 0.5 0.4 0.5 0.4 0.4 0.6 0.6
6 抗體藥物共軛物(OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 27 26 27 26 27 27 28
2 24 24 25 24 24 24 24
3 24 24 25 24 24 24 25
4 26 24 24 25 24 25 27
5 23 23 24 24 24 24 24
6 24 24 25 25 25 24 24
平均 24.7 24.2 25.0 24.7 24.7 24.7 25.3
SEM 0.6 0.4 0.4 0.3 0.5 0.5 0.7
P＜0.05                     
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 24 25 25 24 24 24 25
2 28 28 28 27 28 28 28
3 24 24 24 24 25 24 25
4 26 26 26 22 21 22 24
5 25 25 26 26 26 26 28
6 25 25 25 25 23 25 24
平均 25.3 25.5 25.7 24.7 24.5 24.8 25.7
SEM 0.6 0.6 0.6 0.7 1.0 0.8 0.8
P＜0.05                     
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 25 25 25 25 25 25 26
2 23 22 23 22 23 23 24
3 24 25 24 25 24 24 26
4 24 23 24 24 24 24 24
5 24 24 24 24 24 24 24
6 24 24 25 24 25 24 25
平均 24.0 23.8 24.2 24.0 24.2 24.0 24.8
SEM 0.3 0.5 0.3 0.4 0.3 0.3 0.4
P＜0.05                     
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 25 25 23 20 24 25 26
2 24 23 24 23 23 23 25
3 22 22 22 23 23 22 22
4 26 25 26 26 26 26 27
5 25 24 25 25 25 25 26
6 27 26 27 27 27 28 27
平均 24.8 24.2 24.5 24.0 24.7 24.8 25.5
SEM 0.7 0.6 0.8 1.0 0.7 0.9 0.8
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 25 24 25 25 25 24 26
2 26 26 27 26 26 27 28
3 25 25 26 26 26 26 27
4 27 26 27 26 24 24 24
5 25 26 26 26 26 26 27
6 27 26 26 25 25 25 27
平均 25.8 25.5 26.2 25.7 25.3 25.3 26.5
SEM 0.4 0.3 0.3 0.2 0.3 0.5 0.6
P＜0.05                     
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 27 27 27 26 26 26 28
2 25 24 25 25 25 25 26
3 25 24 24 24 22 21 21
4 26 26 27 28 27 27 25
5 24 25 25 26 25 26 26
6 25 26 26 26 26 26 27
平均 25.3 25.3 25.7 25.8 25.2 25.2 25.5
SEM 0.4 0.5 0.5 0.5 0.7 0.9 1.0
P＜0.05                     
表5-1：異體移植MCF-7乳癌腫瘤及裸小鼠體重（第53天到第77天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第53天 第56天 第60天 第63天 第67天 第70天 第74天 第77天
1 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 6 IV （每周一次） 1 27 26 27 27 27 27 27 27
2 29 28 28 27 28 28 27 28
3 28 27 28 28 27 26 26 26
4 27 27 27 27 28 28 28 28
5 27 28 29 29 28 28 28 27
6 25 26 27 26 26 26 26 25
平均 27.2 27.0 27.7 27.3 27.3 27.2 27.0 26.8
SEM 0.5 0.4 0.3 0.4 0.3 0.4 0.4 0.5
2 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 2 IV （每周一次） 1 26 26 27 26 27 27 27 27
2 23 21 21 21 21 21 22 22
3 24 24 25 25 25 25 25 25
4 28 28 29 28 28 29 29 29
5 28 28 28 28 29 29 29 29
6 28 27 26 26 26 26 27 27
平均 26.2 25.7 26.0 25.7 26.0 26.2 26.5 26.5
SEM 0.9 1.1 1.2 1.1 1.2 1.2 1.1 1.1
P＜0.05                        
3 抗體藥物共軛物(OBI-999) 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 28 27 28 27 28 28 27 28
2 24 24 24 24 25 24 24 24
3 28 28 29 28 30 30 29 29
4 24 23 24 21 23 24 24 25
5 25 25 26 24 24 25 26 26
6 25 24 25 26 25 26 23 22
平均 25.7 25.2 26.0 25.0 25.8 26.2 25.5 25.7
SEM 0.8 0.8 0.9 1.0 1.1 1.0 0.9 1.1
P＜0.05                        
4 抗體藥物共軛物(OBI-999) 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 25 25 26 26 26 26 26 26
2 28 28 28 28 28 28 28 28
3 26 26 26 25 23 24 21 22
4 28 28 28 27 28 28 28 28
5 23 24 26 25 26 27 28 27
6 27 27 29 28 29 27 27 28
平均 26.2 26.3 27.2 26.5 26.7 26.7 26.3 26.5
SEM 0.8 0.7 0.5 0.6 0.9 0.6 1.1 1.0
P＜0.05                        
5 抗體藥物共軛物(OBI-999) 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 24 24 24 22 23 23 23 23
2 28 27 29 27 29 29 25 25
3 25 24 25 25 27 26 25 25
4 28 27 28 28 28 28 29 28
5 26 26 27 26 26 27 27 26
6 26 26 27 27 27 27 29 28
平均 26.2 25.7 26.7 25.8 26.7 26.7 26.3 25.8
SEM 0.7 0.6 0.8 0.9 0.8 0.8 1.0 0.8
P＜0.05                        
6 抗體藥物共軛物(OBI-999) 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 28 27 28 28 29 29 30 29
2 24 22 22 21 22 21 22 22
3 25 25 26 26 26 26 26 26
4 26 27 28 28 28 28 28 27
5 24 24 25 24 24 25 24 24
6 24 23 24 23 23 23 23 23
平均 25.2 24.7 25.5 25.0 25.3 25.3 25.5 25.2
SEM 0.7 0.8 1.0 1.2 1.1 1.2 1.3 1.1
P＜0.05                        
7 OBI-888 10 mg/kg x 2 IV （每周一次） 1 25 25 27 26 26 26 26 26
2 28 28 29 29 28 死亡 死亡 死亡
3 24 24 26 21 23 24 24 24
4 25 27 28 27 27 27 26 25
5 27 22 23 27 28 31 35 26
6 23 22 21 24 24 24 22 20
平均 25.3 24.7 25.7 25.7 26.0 26.4 26.6 24.2
SEM 0.8 1.0 1.3 1.1 0.9 1.3 2.2 1.1
P＜0.05                        
8 OBI-888 0.3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 26 26 26 26 27 27 28 27
2 24 23 24 25 26 26 27 26
3 26 24 25 25 25 25 26 26
4 24 24 25 25 25 26 26 25
5 24 25 27 25 24 25 25 25
6 26 25 26 26 26 26 26 26
平均 25.0 24.5 25.5 25.3 25.5 25.8 26.3 25.8
SEM 0.4 0.4 0.4 0.2 0.4 0.3 0.4 0.3
P＜0.05                        
9 OBI-888 1 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 26 26 26 26 25 26 26 24
2 24 25 25 24 26 26 24 25
3 22 27 28 20 21 21 22 21
4 27 25 26 26 27 27 24 24
5 25 26 26 26 26 26 26 26
6 26 19 19 26 26 27 27 27
平均 25.0 24.7 25.0 24.7 25.2 25.5 24.8 24.5
SEM 0.7 1.2 1.3 1.0 0.9 0.9 0.7 0.8
P＜0.05                        
10 OBI-888 3 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 26 24 26 26 27 27 26 27
2 26 27 27 24 23 21 23 24
3 26 23 23 25 22 25 25 25
4 24 26 28 23 24 22 23 25
5 27 26 27 27 27 27 27 28
6 26 25 27 26 26 27 27 28
平均 25.8 25.2 26.3 25.2 24.8 24.8 25.2 26.2
SEM 0.4 0.6 0.7 0.6 0.9 1.1 0.7 0.7
P＜0.05                        
11 MMAE 0.057 mg/kg x 6 IV （每周一次） 1 28 26 28 29 27 25 24 23
2 26 26 27 26 26 26 27 27
3 22 23 24 24 25 25 25 24
4 24 25 26 27 28 28 28 27
5 26 24 27 27 27 27 27 28
6 26 27 27 26 28 28 29 29
平均 25.3 25.2 26.5 26.5 26.8 26.5 26.7 26.3
SEM 0.8 0.6 0.6 0.7 0.5 0.6 0.8 1.0
P＜0.05                        
第四圖顯示植入母裸小鼠（nu/nu）之MCF-7腫瘤生長曲線。每周使用靜脈注射施打抗體藥物共軛物（OBI-999）一次，劑量為10 mg/kg，為期兩周。相較於對應之溶媒對照組（第四圖A），植入腫瘤之實驗組自第19天至第77天呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）。此外，每周施打一次抗體藥物共軛物（OBI-999）、為期六周之實驗組呈現劑量依賴效應。實驗過程中，每周靜脈施打抗體藥物共軛物（OBI-999）0.3 mg/kg一次、為期六周之組別，並未呈現明顯抗腫瘤活性。然而，每周靜脈施打抗體藥物共軛物（OBI-999）1 mg/kg及3 mg/kg一次、為期六周之組別，相較於對應之溶媒對照組（第四圖B），則分別自第26天至第77天及自第19天至第77天呈現顯著（T/C 值≦42%）抗腫瘤活性。
每周靜脈施打OBI-888一次、為期六周、劑量10 mg/kg之組別，在實驗給藥期間及給藥後一小段時間內，相較於對應之溶媒對照組（第四圖A）呈現微弱至中等抗腫瘤活性。此外，每周施打一次OBI-888、為期六周之實驗組呈現劑量依賴效應。實驗過程中，每周靜脈施打OBI-888一次、為期六周、劑量0.3 mg/kg之組別呈現微弱抗腫瘤活性。實驗過程中，每周靜脈施打OBI-888一次、為期六周、劑量1 mg/kg之組別呈現中等抗腫瘤活性。每周靜脈施打OBI-888一次、為期六周、劑量3 mg/kg之組別於第67天及第70天呈現顯著（T/C 值≦42%）抗腫瘤活性，不過第26天時，抗腫瘤活性相較於對應之溶媒對照組（第四圖B）即已接近顯著程度（T/C 值≦42%）。
每周靜脈施打MMAE一次、為期六周、劑量0.057 mg/kg之組別，在實驗給藥期間及給藥後一小段時間內，相較於對應之溶媒對照組（第四圖B）呈現微弱至中等抗腫瘤活性。
第五圖顯示被植入MCF-7腫瘤之母裸小鼠（nu/nu）體重變化。所有試驗物質在所有劑量下皆可被受試動物容忍，且實驗過程中，施打試驗物質之組別皆未呈現顯著體重變化。實驗前後並未觀察到任何明顯毒性反應。相較於溶媒對照組，施打抗體藥物共軛物（OBI-999）、OBI-888及MMAE之組別顯然安全無虞。
實施例 4 ：測量裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性（胃癌）
在一人類胃癌腫瘤異體移植模型中，NCI-N87（ATCC CRL-5822）活體細胞經皮下途徑（對每隻小鼠施打0.2 mL之matrigel(1:1)，內含 2.5 × 10 6個細胞）接種至母裸小鼠（nu/nu）身體右側。將經植入腫瘤之小鼠分為七組實驗組，每組包含五隻小鼠，細胞移植後隔天即開始施打測試試劑（標記為第1天）。
4.1 試驗物質及給藥模式
使用含25 mM檸檬酸鈉、100 mM NaCl緩衝液（pH 6.5）之稀釋原液製備抗體藥物共軛物（OBI-999）、OBI-888及MMAE等試驗物質，並透過靜脈（IV）每周對小鼠施打一次，為期四周。每周經腹腔內（IP）對小鼠注射標準製劑、MMAE抗體及對應溶媒（PBS pH 7.4）一次，為期四周，劑量為0.191 mg/kg。某一實驗組接受試驗物質之組合療法，其中包括劑量10 mg/kg之OBI-888及劑量0.191 mg/kg之MMAE。
表6：裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性之研究設計（胃癌）
組別 試驗物質 途徑 劑量 小鼠 c,d (nu/nu)
mL/kg mg/kg （母）
1 溶媒 a+溶媒 b IP + IV 10 N/A 8
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) b IV 10 1 8
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) b IV 10 3 8
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) b IV 10 10 8
5 OBI-888 b IV 10 10 8
6 抗-CD30 抗體藥物共軛物 b(OBI-910) IV 10 3 5
7 MMAE a+ OBI-888 b IP + IV 10 0.191 + 10 8
8 MMAE a IP 10 0.191 8
apH 7.4之PBS（高濃度MMAE儲存於100% 二甲基亞碸中，接著被稀釋為pH 7.4之PBS） bpH 6.5之25mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl c每周施打溶媒及試驗物質一次，為期四周，且於細胞移植後隔天即開始施打（標記為第1天） d將200 µL含2.5 × 10 6個細胞、與matrigel混合（1:1）之NCI-N87經皮下途徑接種至母裸小鼠（nu/nu）身體右側    每周觀測並紀錄腫瘤尺寸及小鼠體重兩次，至第70天或溶媒對照組之平均腫瘤尺寸達2000 mm 3為止。小鼠犧牲時須攝影。
4.2 細胞株
人類胃癌活體腫瘤細胞株NCI-N87（ATCC CRL-5822）購自Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.，並同樣於Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.培養。於37 °C下，使用含有10%胎牛血清且置於5%二氧化碳培養箱中之RPMI-1640培養液培養腫瘤細胞，並將腫瘤細胞以皮下注射方式植入每隻小鼠右側身體。
4.3 受試動物
實驗使用自台灣BioLasco公司（經Charles River Laboratories授權）購得之五至六周齡母裸小鼠（nu/nu）。受試動物皆飼養於個獨立通風籠中（IVC，36 Mini Isolator System）。分配給每3隻受試動物之空間大小為27 × 20 × 14　cm 3。所有受試動物皆於恆溫（20-24℃）、恆濕（30-70%）、亮暗各12小時之乾淨衛生環境中。小鼠可自由食用標準實驗飼料 [MFG（Oriental Yeast Co., Ltd.，日本）]並飲用罐裝高壓滅菌自來水。動物實驗之飼養、實驗與死後處置等流程，皆依據 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition（National Academies Press, Washington, D.C., 2011）之規範，於實驗團隊經AAALAC認證之實驗動物設施中執行。此外，進行實驗之動物照護及使用申請表已由Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd. 之實驗動物照護及使用委員會審核並核准。
4.4 實驗化學物質
本實驗使用NaCl（Sin-Tong，台灣）、胎牛血清（Hyclone，美國）、Matrigel（BD，美國）及RPMI-1640（Hyclone，美國）。
4.5 實驗器材
實驗器材包括動物籠（Tecniplast，義大利）、1000 mL燒杯（Kimax，美國）、游標尺（Mitutoyo，日本）、第二類生物安全操作櫃（NuAire，美國）、獨立通風籠（IVC，36 Mini Isolator system）（Tecniplast，義大利）、小鼠磅秤 #Z-40（Taconic，美國）、不鏽鋼鉗（Klappenecker，德國）及垂直無菌操作台（Tsao-Hsin，台灣）。
4.6 實驗方法
每周觀察兩次並紀錄小鼠腫瘤體積、體重、死亡率及明顯毒性作用徵兆，為期100天。腫瘤生長抑制程度以T/C（治療/控制）× 100%計。相較於溶媒對照組，T/C值≦42%即代表顯著抗腫瘤活性。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以判斷各實驗組相較於各溶媒對照組之統計顯著性（* p＜ 0.05）。
4.7 實驗結果
表7-1：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第1天到第25天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第1天 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天 第25天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+ IV    1 93 100 137 258 372 453 635 613
2 118 117 131 166 175 216 219 225
3 108 141 177 333 392 432 600 704
4 99 123 146 332 332 375 442 498
5 103 157 162 289 292 335 455 493
6 96 124 146 303 325 514 560 664
7 86 106 144 268 271 321 329 489
8 98 123 133 296 344 406 510 510
平均 100 124 147 281 313 382 469 525
SEM 3 6 5 19 24 32 50 52
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 85 98 110 152 92 104 108 115
2 88 112 99 131 117 141 139 159
3 93 113 97 144 129 143 169 208
4 94 119 88 176 119 103 77 121
5 103 117 103 104 113 113 85 80
6 88 97 83 144 131 131 139 145
7 103 104 96 135 121 131 143 150
8 101 123 94 97 88 78 91 133
平均 94 110 96 135 114 118* 119* 139*
SEM 3 3 3 9 6 8 12 13
% T/C - 89 65 48 36 # 31 # 25 # 26 #
% TGI - 11 35 52 64 69 75 74
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 80 102 121 91 60 60 68 73
2 96 131 89 91 79 79 79 65
3 97 125 89 96 99 79 69 66
4 97 93 71 93 94 86 77 76
5 90 131 80 89 84 77 53 57
6 127 160 77 81 91 70 43 68
7 94 127 101 87 108 85 79 77
8 77 88 60 72 93 99 69 70
平均 95 120 86 88 89 79* 67* 69*
SEM 5 8 7 3 5 4 5 2
% T/C - 97 59 31 # 28 # 21 # 14 # 13 #
% TGI - 3 41 69 72 79 86 87
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 93 89 82 66 61 86 54 68
2 110 115 97 85 72 71 51 73
3 88 125 85 86 93 51 41 58
4 94 104 101 86 93 89 73 85
5 96 86 73 81 74 40 41 69
6 87 127 96 104 101 86 53 57
7 82 108 110 82 86 73 70 70
8 96 115 88 85 77 68 66 62
平均 93 109 92 84 82 71* 56* 68*
SEM 3 5 4 4 5 6 4 3
% T/C - 88 63 30 # 26 # 19 # 12 # 13 #
% TGI - 12 37 70 74 81 88 87
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 94 106 117 179 214 248 356 358
2 101 133 157 272 318 321 409 394
3 94 104 114 199 238 295 307 396
4 78 135 125 150 281 426 455 460
5 123 150 144 236 252 458 522 551
6 91 111 115 195 256 279 401 401
7 94 111 106 211 233 348 359 432
8 86 113 89 144 216 288 385 467
平均 95 120 121 198 251 333 399 432
SEM 5 6 8 15 12 26 23 21
% T/C - 97 82 70 80 87 85 82
% TGI - 3 18 30 20 13 15 18
6 抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 108 110 112 101 91 91 97 104
2 97 81 94 121 117 121 129 130
3 78 94 111 125 106 110 129 166
4 117 89 94 108 127 128 155 133
5 111 121 111 127 129 146 172 174
平均 102 99 104 116 114 119* 136* 141*
SEM 7 7 4 5 7 9 13 13
% T/C - 80 71 41 # 36 # 31 # 29 # 27 #
% TGI - 20 29 59 67 69 71 73
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 99 104 146 164 214 214 222 243
2 111 121 112 146 161 211 243 269
3 121 88 103 103 159 145 119 130
4 112 99 119 119 163 233 320 415
5 83 125 112 146 164 186 237 236
6 87 74 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 81 99 111 132 181 214 239 269
8 78 104 108 113 192 179 181 217
平均 97 102 116 132 176 197 223 254*
SEM 6 6 5 8 8 11 23 32
% T/C - 82 79 47 56 52 48 48
% TGI - 18 21 53 44 48 52 52
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 61 106 117 162 153 152 144 146
2 89 102 142 158 189 213 201 216
3 83 115 127 137 178 234 246 259
4 88 115 115 169 231 255 303 356
5 125 115 110 174 175 231 252 315
6 88 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 110 104 125 187 208 228 322 353
8 121 109 119 166 189 211 296 296
平均 96 109 122 165 189 218 252 277
SEM 8 2 4 6 9 12 24 29
% T/C - 88 83 59 60 57 54 53
% TGI - 12 17 41 40 43 46 47
表7-2：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第29天到第53天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第29天 第32天 第36天 第39天 第43天 第46天 第50天 第53天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） 　　　IP+ IV    1 645 706 853 926 1062 1069 1116 1127
2 299 299 416 432 451 455 484 513
3 779 1079 1355 1479 1592 1862 2039 2546
4 623 628 719 756 792 792 798 811
5 702 864 895 1201 1309 1553 1800 2004
6 862 956 1034 1135 1236 1420 1849 2009
7 489 489 503 508 564 630 653 719
8 665 707 746 828 863 900 968 1036
平均 633 716 815 908 984 1085 1213 1346
SEM 62 89 105 125 137 172 212 262
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 113 73 72 72 64 58 53 51
2 164 192 228 234 258 299 324 346
3 222 240 243 252 275 310 345 345
4 121 121 121 125 125 113 死亡 死亡
5 94 110 112 97 96 96 104 108
6 145 148 152 168 183 202 208 225
7 152 176 184 199 216 218 248 271
8 133 133 137 148 152 187 208 231
平均 143* 149* 156* 162* 171* 185* 213* 225*
SEM 14 19 21 23 27 33 40 42
% T/C 23 # 21 # 19 # 18 # 17 # 17 # 18 # 17 #
% TGI 77 79 81 82 83 83 82 83
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 56 72 72 66 64 63 60 58
2 68 68 73 76 72 64 61 59
3 59 40 41 43 38 34 33 32
4 54 48 44 36 38 38 38 38
5 88 32 0 0 0 0 0 0
6 64 64 62 56 55 54 52 50
7 104 89 85 82 76 72 69 36
8 70 69 66 65 62 60 60 57
平均 70* 60* 55* 53* 51* 48* 47* 42*
SEM 6 7 9 9 9 8 8 8
% T/C 11 # 8 # 7 # 6 # 5 # 4 # 4 # 3 #
% TGI 89 92 93 94 95 96 96 97
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 66 61 51 51 50 49 48 47
2 56 57 64 61 59 59 58 58
3 44 47 46 40 38 0 0 0
4 77 69 65 65 64 64 61 61
5 52 59 56 54 52 51 49 46
6 70 59 53 53 53 52 50 49
7 67 68 68 62 60 60 60 57
8 66 77 66 61 60 57 55 54
平均 62* 62* 59* 56* 55* 49* 48* 47*
SEM 4 3 3 3 3 7 7 7
% T/C 10 # 9 # 7 # 6 # 6 # 5 # 4 # 3 #
% TGI 90 91 93 94 94 95 96 97
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 418 583 605 612 698 801 819 926
2 590 689 694 694 773 845 1016 1074
3 460 466 508 588 668 770 828 1030
4 714 830 859 1040 1103 1359 1614 1885
5 739 744 835 886 968 1230 1238 1342
6 565 565 652 723 840 979 1012 1074
7 530 728 780 780 900 1057 1072 1258
8 533 652 719 722 869 958 1065 1065
平均 569 657 707 756 852 1000 1083 1207
SEM 40 41 42 52 51 74 90 107
% T/C 90 92 87 83 87 92 89 90
% TGI 10 8 13 17 13 8 11 10
6 抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 181 187 192 179 171 164 148 141
2 208 231 189 191 210 256 292 320
3 225 243 243 246 252 296 327 355
4 197 207 217 217 217 259 262 262
5 282 272 377 381 411 546 546 579
平均 219* 228* 244* 243* 252* 304* 315* 331*
SEM 17 15 35 36 42 64 65 72
% T/C 35 # 32 # 30 # 27 # 26 # 28 # 26 # 25 #
% TGI 65 68 70 73 74 72 74 75
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 293 292 356 394 407 509 562 578
2 286 272 279 293 352 356 385 407
3 143 189 199 159 156 164 166 192
4 465 465 469 484 484 515 538 614
5 283 325 387 405 417 458 476 521
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 325 405 515 514 540 617 688 819
8 314 293 289 292 295 360 372 432
平均 301* 320* 356* 363* 379* 426* 455* 509*
SEM 36 34 42 47 48 56 63 74
% T/C 48 45 44 40 # 39 # 39 # 38 # 38 #
% TGI 52 55 56 60 61 61 62 62
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 162 160 94 94 97 91 89 88
2 277 318 345 385 414 606 623 682
3 399 397 390 407 429 535 569 590
4 406 385 389 442 489 495 550 581
5 439 446 506 530 581 719 766 816
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 525 584 658 671 780 878 936 1094
8 387 432 459 487 549 561 590 620
平均 371* 389* 406* 431* 477* 555* 589* 639*
SEM 44 49 65 67 78 92 98 114
% T/C 59 54 50 47 48 51 49 47
% TGI 41 46 50 53 52 49 51 53
表7-3：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第57天到第85天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第57天 第60天 第64天 第67天 第70天 第74天 第78天 第81天 第85天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+IV 1 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
平均 - - - - - - - - -
SEM - - - - - - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 48 48 47 44 36 35 35 37 37
2 386 417 426 471 496 519 528 553 567
3 373 424 456 536 556 578 630 690 760
4 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
5 104 104 101 101 94 91 97 97 94
6 231 206 223 229 254 277 292 298 306
7 328 396 455 521 544 593 658 684 778
8 251 309 347 489 529 570 680 717 833
平均 246 272 294 342 358 380 417 439 482
SEM 49 58 65 80 85 92 103 110 127
% T/C - - - - - - - - -
3   抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 55 55 53 53 54 55 57 60 62
2 56 56 56 59 61 64 65 68 70
3 30 29 29 27 27 26 25 25 24
4 39 40 41 41 45 51 54 59 64
5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6 50 51 53 55 58 60 63 63 64
7 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
8 55 55 57 60 60 57 55 53 52
平均 41 41 41 42 44 45 46 47 48
SEM 8 8 8 8 9 9 9 9 10
% T/C - - - - - - - - -
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 46 46 49 51 54 54 52 52 52
2 55 58 55 55 53 51 48 48 51
3 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4 61 61 64 65 65 65 62 60 57
5 45 45 45 44 42 40 38 38 36
6 46 45 45 45 44 44 42 40 40
7 57 57 60 62 62 57 55 53 40
8 54 53 51 51 48 46 45 45 45
平均 46 46 46 47 46 45 43 42 40
SEM 7 7 7 7 7 7 7 7 6
% T/C - - - - - - - - -
5 OBI-888    10 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 1005 1145 1152 1220 1281 NA NA NA NA
2 1135 1369 1406 1458 1458 NA NA NA NA
3 1048 1090 1146 1331 1371 NA NA NA NA
4 2137 2313 2334 2669 2692 NA NA NA NA
5 1429 1475 1483 1491 1491 NA NA NA NA
6 1324 1371 1433 1571 1694 NA NA NA NA
7 1302 1378 1468 1617 1628 NA NA NA NA
8 1310 1371 1415 1553 1580 NA NA NA NA
平均 1336 1439 1480 1614 1649 - - - -
SEM 126 133 131 158 156 - - - -
% T/C - - - - - - - - -
6 抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 135 133 127 123 119 117 115 113 113
2 360 437 467 610 631 733 862 905 999
3 427 453 503 634 634 706 854 928 1006
4 269 352 368 415 411 485 515 539 559
5 584 605 611 633 645 689 689 729 749
平均 355 396 415 483 488 546 607 643 685
SEM 75 77 82 99 102 116 138 150 166
% T/C - - - - - - - - -
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 640 701 721 814 841 930 969 1065 1175
2 461 490 510 540 551 584 623 623 623
3 199 206 200 228 234 240 248 255 276
4 663 663 677 723 728 743 757 767 772
5 567 681 708 796 808 951 958 965 1064
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 845 897 897 965 1044 1051 1111 1171 1171
8 436 409 409 404 420 467 477 477 482
平均 544 578 589 639 661 709 735 760 795
SEM 77 86 88 98 104 111 116 125 134
% T/C - - - - - - - - -
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次）    1 85 83 82 79 76 74 74 77 77
2 694 745 765 883 943 1012 1042 1064 1097
3 663 783 788 827 870 909 955 961 1033
4 627 664 702 726 726 856 890 903 933
5 870 854 920 1070 1090 1117 1197 1197 1331
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 1141 1234 1272 1300 1358 1422 1431 1517 1558
8 650 676 703 840 859 916 928 935 988
平均 676 720 747 818 846 901 931 951 1002
SEM 120 129 134 143 150 156 160 166 175
% T/C - - - - - - - - -
表7-4：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第88天到第100天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第88天 第91天 第95天 第98天 第100天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） IP+IV 1 NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA
平均 - - - - -
SEM - - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 36 36 34 34 34
2 588 719 817 832 881
3 814 841 868 898 959
4 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
5 91 91 94 94 96
6 306 298 295 292 289
7 802 817 866 942 996
8 834 924 1163 1284 1338
平均 496 532 591 625 656
SEM 132 143 167 182 193
% T/C - - - - -
3   抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 65 65 68 70 73
2 70 70 68 65 62
3 23 22 21 21 0
4 66 72 76 85 117
5 0 0 0 0 0
6 65 65 65 57 55
7 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
8 52 52 51 50 49
平均 49 49 50 50 51
SEM 10 10 11 11 16
% T/C - - - - -
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 52 50 49 48 47
2 53 55 55 53 51
3 0 0 0 0 0
4 55 55 55 54 53
5 36 36 36 35 28
6 40 40 37 34 0
7 NA NA NA NA NA
8 43 42 40 37 24
平均 40 40 39 37 29
SEM 7 7 7 7 9
% T/C - - - - -
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA
平均 - - - - -
SEM - - - - -
% T/C - - - - -
6 抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次）    1 112 110 106 103 99
2 1038 1183 1347 1408 1455
3 1014 1081 1176 1236 1311
4 573 597 657 693 719
5 804 888 895 856 942
平均 708 772 836 859 905
SEM 171 193 217 228 240
% T/C - - - - -
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 1253 1329 1466 1595 1732
2 628 628 640 646 628
3 290 293 296 296 296
4 788 820 815 810 753
5 1087 1122 1226 1284 1301
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 1171 1208 1217 1225 1242
8 468 454 436 408 386
平均 812 836 871 895 905
SEM 140 150 167 184 201
% T/C - - - - -
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 74 72 68 68 62
2 1104 1122 1192 1215 1254
3 1117 1130 1184 1265 1273
4 933 933 947 1061 1076
5 1346 1346 1354 1398 1444
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 1626 1636 1646 1656 1590
8 1023 1023 1029 1043 1043
平均 1032 1037 1060 1101 1106
SEM 182 183 186 189 189
% T/C - - - - -
表8-1：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第1天到第25天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第1天 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天 第25天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+IV 1 22 24 24 25 24 24 25 25
2 23 24 25 25 24 24 24 25
3 21 22 23 24 24 24 24 25
4 22 24 22 22 23 24 24 24
5 22 23 24 25 26 26 26 25
6 23 24 25 26 25 26 25 25
7 23 23 24 25 24 25 25 24
8 24 24 25 26 25 25 25 26
平均 22.5 23.5 24.0 24.8 24.4 24.8 24.8 24.9
SEM 0.3 0.3 0.4 0.5 0.3 0.3 0.3 0.2
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 22 23 23 24 24 24 24 24
2 22 24 25 25 24 24 24 24
3 21 22 23 24 23 23 23 23
4 22 23 24 24 23 23 22 24
5 23 23 26 26 27 27 27 27
6 20 22 23 23 24 24 24 24
7 22 22 24 25 24 23 24 24
8 23 23 24 24 24 24 24 24
平均 21.9 22.8 24.0 24.4 24.1 24.0 24.0 24.3
SEM 0.4 0.3 0.4 0.3 0.4 0.5 0.5 0.4
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 22 23 23 24 23 24 24 24
2 21 22 23 24 25 25 25 26
3 23 22 22 23 22 23 24 24
4 23 23 23 22 22 23 24 23
5 23 24 25 24 24 24 24 24
6 22 22 23 24 24 24 24 24
7 21 22 23 24 25 25 25 25
8 22 22 21 21 22 22 23 22
平均 22.1 22.5 22.9 23.3 23.4 23.8 24.1 24.0
SEM 0.3 0.3 0.4 0.4 0.5 0.4 0.2 0.4
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 22 22 22 22 23 24 23 24
2 21 21 23 23 24 23 24 24
3 22 23 23 22 22 23 23 24
4 21 21 22 22 23 23 23 23
5 23 24 24 24 23 23 24 24
6 22 23 24 24 24 24 24 24
7 21 22 22 23 22 23 23 22
8 23 23 25 26 26 25 26 26
平均 21.9 22.4 23.1 23.3 23.4 23.5 23.8 23.9
SEM 0.3 0.4 0.4 0.5 0.5 0.3 0.4 0.4
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 21 21 22 23 24 24 23 24
2 22 23 24 24 25 25 25 26
3 19 19 19 20 21 22 22 23
4 22 22 22 23 23 23 23 24
5 21 22 23 23 22 22 23 23
6 21 21 22 23 23 23 24 24
7 20 22 22 22 21 21 22 22
8 21 21 22 22 21 21 22 22
平均 20.9 21.4 22.0 22.5 22.5 22.6 23.0 23.5
SEM 0.4 0.4 0.5 0.4 0.5 0.5 0.4 0.5
6    抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 21 22 23 23 23 24 24 22
2 20 21 22 22 22 23 23 22
3 21 22 22 23 22 23 24 24
4 22 22 22 23 24 24 25 25
5 22 23 23 23 24 25 25 26
平均 21.2 22.0 22.4 22.8 23.0 23.8 24.2 23.8
SEM 0.4 0.3 0.2 0.2 0.4 0.4 0.4 0.8
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 20 18 22 21 23 24 24 23
2 21 20 22 22 21 22 23 23
3 21 20 22 22 22 22 22 22
4 21 20 22 23 23 22 23 22
5 23 21 24 24 25 24 25 26
6 23 21 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 22 22 24 23 24 23 24 24
8 22 21 23 23 23 24 24 25
平均 21.6 20.4 22.7 22.6 23.0 23.0 23.6 23.6
SEM 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.4 0.4 0.6
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 20 18 22 22 24 24 24 24
2 20 19 22 22 23 22 22 22
3 22 22 22 23 23 23 24 24
4 24 21 23 25 25 26 25 25
5 22 20 23 24 24 24 25 24
6 21 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 24 24 24 23 23 24 25 25
8 22 19 19 19 22 22 24 24
平均 21.9 20.4 22.1 22.6 23.4 23.6 24.1 24.0
SEM 0.5 0.8 0.6 0.7 0.4 0.5 0.4 0.4
表8-2：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第29天到第53天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第29天 第32天 第36天 第39天 第43天 第46天 第50天 第53天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） IP+ IV 1 27 26 26 27 26 27 27 29
2 26 26 26 27 26 27 28 29
3 26 27 27 27 27 27 28 28
4 25 25 26 26 26 26 27 28
5 27 27 28 28 28 29 29 29
6 25 25 26 26 26 27 25 27
7 25 26 26 27 26 26 26 27
8 27 27 27 27 27 27 27 28
平均 26.0 26.1 26.5 26.9 26.5 27.0 27.1 28.1
SEM 0.3 0.3 0.3 0.2 0.3 0.3 0.4 0.3
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 24 24 26 25 25 25 25 25
2 26 26 26 27 26 27 26 27
3 24 24 25 26 26 26 26 26
4 23 24 24 23 20 19 死亡 死亡
5 28 28 28 29 29 30 29 29
6 25 25 26 27 27 28 27 28
7 25 25 26 26 25 26 26 28
8 26 25 26 27 26 27 27 28
平均 25.1 25.1 25.9 26.3 25.5 26.0 26.6 27.3
SEM 0.5 0.5 0.4 0.6 0.9 1.1 0.5 0.5
3  抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 25 25 26 26 26 27 27 28
2 27 27 29 29 25 24 26 27
3 24 24 25 26 26 27 26 27
4 24 24 24 25 25 25 25 26
5 26 25 26 27 27 27 27 27
6 25 25 26 26 26 26 26 27
7 26 26 25 24 23 21 18 17
8 23 23 24 25 23 24 24 25
平均 25.0 24.9 25.6 26.0 25.1 25.1 24.9 25.5
SEM 0.5 0.4 0.6 0.5 0.5 0.7 1.0 1.3
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 24 25 26 26 26 26 27 28
2 25 25 25 25 26 25 26 26
3 24 25 25 26 26 26 26 26
4 24 25 25 26 25 26 26 26
5 25 24 25 26 26 26 26 26
6 26 26 27 28 27 27 27 27
7 23 24 25 25 24 26 25 25
8 28 28 27 28 27 28 28 29
平均 24.9 25.3 25.6 26.3 25.9 26.3 26.4 26.6
SEM 0.5 0.5 0.3 0.4 0.4 0.3 0.3 0.5
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 24 25 25 26 26 27 26 27
2 27 25 27 28 28 29 29 30
3 23 23 24 26 25 26 25 27
4 25 25 26 27 27 27 27 28
5 24 24 24 24 24 25 25 26
6 25 25 26 26 27 26 26 27
7 23 23 23 24 24 25 25 26
8 22 23 24 24 25 25 25 26
平均 24.1 24.1 24.9 25.6 25.8 26.3 26.0 27.1
SEM 0.5 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
6    抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 23 24 25 27 26 26 25 26
2 22 23 24 25 25 26 26 27
3 25 25 25 26 26 27 27 28
4 26 26 26 26 26 27 27 28
5 26 26 27 28 27 27 26 25
平均 24.4 24.8 25.4 26.4 26.0 26.6 26.2 26.8
SEM 0.8 0.6 0.5 0.5 0.3 0.2 0.4 0.6
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 24 24 24 26 26 26 26 27
2 23 23 24 24 24 24 24 25
3 23 23 23 24 22 23 23 25
4 24 24 25 25 24 25 24 25
5 28 27 27 29 28 29 29 30
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 25 25 26 26 25 26 25 26
8 25 24 25 26 25 26 26 27
平均 24.6 24.3 24.9 25.7 24.9 25.6 25.3 26.4
SEM 0.6 0.5 0.5 0.6 0.7 0.7 0.7 0.7
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 25 25 26 26 26 26 26 27
2 24 23 24 24 24 25 24 24
3 25 24 25 26 26 27 26 27
4 26 27 25 26 26 27 26 27
5 26 26 26 26 26 27 27 27
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 25 26 25 26 26 26 26 26
8 26 25 25 26 26 26 27 28
平均 25.3 25.1 25.1 25.7 25.7 26.3 26.0 26.6
SEM 0.3 0.5 0.3 0.3 0.3 0.3 0.4 0.5
表8-3：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第57天到第85天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第57天 第60天 第64天 第67天 第70天 第74天 第78天 第81天 第85天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+IV 1 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA NA NA NA NA
平均 - - - - - - - - -
SEM - - - - - - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 25 25 26 26 26 26 26 26 27
2 27 28 28 28 28 28 28 28 29
3 27 27 27 27 27 28 28 29 30
4 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
5 29 28 28 30 28 29 28 28 29
6 28 28 28 28 28 30 29 29 30
7 27 26 25 26 25 27 29 28 27
8 28 28 28 29 28 28 29 29 30
平均 27.3 27.1 27.1 27.7 27.1 28.0 28.1 28.1 28.9
SEM 0.5 0.5 0.5 0.6 0.5 0.5 0.4 0.4 0.5
3  抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 28 27 27 28 28 28 28 28
2 27 28 29 29 29 29 30 31 31
3 26 27 27 27 27 28 27 27 27
4 26 26 26 26 26 26 27 26 27
5 27 27 27 27 27 27 27 27 28
6 26 27 26 26 26 27 27 27 28
7 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
8 25 26 25 26 25 26 26 26 26
平均 26.3 27.0 26.7 26.9 26.9 27.3 27.4 27.4 27.9
SEM 0.3 0.3 0.5 0.4 0.5 0.4 0.5 0.6 0.6
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 28 28 29 28 29 29 28 29
2 27 27 28 28 28 28 27 28 26
3 26 28 27 27 28 26 26 25 26
4 27 25 26 28 27 27 28 27 28
5 27 27 26 27 27 27 26 26 27
6 28 28 28 28 27 27 26 25 26
7 24 24 22 22 21 19 19 19 15
8 28 29 28 28 28 29 28 27 28
平均 26.8 27.0 26.6 27.1 26.8 26.5 26.1 25.6 25.6
SEM 0.5 0.6 0.7 0.8 0.8 1.1 1.1 1.0 1.6
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 28 27 28 27 NA NA NA NA
2 29 30 30 30 30 NA NA NA NA
3 26 26 26 27 28 NA NA NA NA
4 27 28 27 28 28 NA NA NA NA
5 25 26 26 26 26 NA NA NA NA
6 26 26 27 27 27 NA NA NA NA
7 26 26 26 27 26 NA NA NA NA
8 26 26 26 26 26 NA NA NA NA
平均 26.5 27.0 26.9 27.4 27.3 - - - -
SEM 0.4 0.5 0.5 0.5 0.5 - - - -
6    抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 25 27 27 27 27 27 27 27 27
2 26 28 27 28 28 28 29 29 29
3 26 27 27 28 27 27 27 27 27
4 27 28 29 29 30 29 30 29 31
5 24 25 25 25 25 24 26 26 26
平均 25.6 27.0 27.0 27.4 27.4 27.0 27.8 27.6 28.0
SEM 0.5 0.5 0.6 0.7 0.8 0.8 0.7 0.6 0.9
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 27 27 28 28 28 28 28 29
2 25 25 25 26 25 24 24 24 25
3 24 25 26 26 25 25 25 24 24
4 24 25 24 25 23 24 24 24 25
5 30 30 30 31 30 31 32 31 32
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 26 26 26 26 26 26 26 26 26
8 26 27 27 27 26 27 27 27 26
平均 26.0 26.4 26.4 27.0 26.1 26.4 26.6 26.3 26.7
SEM 0.8 0.7 0.7 0.8 0.9 0.9 1.1 1.0 1.1
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 27 27 27 27 26 27 28 28 27
2 24 25 24 25 25 24 25 25 25
3 27 28 28 28 27 28 28 28 28
4 27 26 27 28 27 28 28 28 29
5 27 28 27 28 27 28 28 27 28
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 26 27 27 27 26 24 25 24 23
8 27 27 27 28 27 27 29 28 28
平均 26.4 26.9 26.7 27.3 26.4 26.6 27.3 26.9 26.9
SEM 0.4 0.4 0.5 0.4 0.3 0.7 0.6 0.6 0.8
表8-4：異體移植NCI-N87胃癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第88天到第100天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第88天 第91天 第95天 第98天 第100天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） IP+IV （每周一次） 1 NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA
平均 - - - - -
SEM - - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 1 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 26 27 27 28
2 29 28 28 29 29
3 29 29 29 29 30
4 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
5 29 29 30 29 29
6 30 29 30 29 30
7 26 26 26 26 27
8 30 29 30 30 31
平均 28.6 28.0 28.6 28.4 29.1
SEM 0.6 0.5 0.6 0.5 0.5
3 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 29 29 28 29 29
2 31 31 31 31 31
3 28 28 28 28 28
4 27 27 27 27 28
5 27 28 28 27 29
6 27 27 28 27 28
7 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
8 26 26 27 26 26
平均 27.9 28.0 28.1 27.9 28.4
SEM 0.6 0.6 0.5 0.6 0.6
4 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 28 28 28 29 29
2 27 28 28 28 29
3 26 25 26 25 25
4 28 27 27 27 28
5 26 25 25 23 23
6 26 26 28 29 30
7 NA NA NA NA NA
8 27 27 27 26 26
平均 26.9 26.6 27.0 26.7 27.1
SEM 0.3 0.5 0.4 0.8 1.0
5 OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 NA NA NA NA NA
2 NA NA NA NA NA
3 NA NA NA NA NA
4 NA NA NA NA NA
5 NA NA NA NA NA
6 NA NA NA NA NA
7 NA NA NA NA NA
8 NA NA NA NA NA
平均 - - - - -
SEM - - - - -
6    抗-CD30 抗體藥物共軛物  (OBI-910) 3 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 27 27 27 28
2 29 29 30 30 30
3 26 25 25 25 25
4 31 31 31 30 32
5 26 25 25 25 25
平均 27.8 27.4 27.6 27.4 28.0
SEM 1.0 1.2 1.2 1.1 1.4
7 MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 29 28 29 29 30
2 26 26 26 25 25
3 24 23 22 21 21
4 26 25 25 26 25
5 32 32 33 32 33
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 25 25 25 24 24
8 27 25 26 25 25
平均 27.0 26.3 26.6 26.0 26.1
SEM 1.0 1.1 1.3 1.3 1.5
8 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 28 28 28 29 28
2 25 26 26 27 27
3 29 29 29 29 30
4 29 29 29 29 29
5 28 28 29 29 30
6 死亡 死亡 死亡 死亡 死亡
7 23 23 22 22 22
8 28 28 29 28 29
平均 27.1 27.3 27.4 27.6 27.9
SEM 0.9 0.8 1.0 1.0 1.1
第十七圖顯示植入母裸小鼠（nu/nu）之NCI-N87腫瘤生長曲線。實驗過程中，經靜脈注射劑量為1 mg/kg的抗體藥物共軛物（OBI-999）之實驗組，相較於溶媒對照組呈現強效抗腫瘤活性。實驗組自第15天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第53天，TGI百分比於第53天達最大值83%。實驗過程中，經靜脈注射劑量為3 mg/kg的抗體藥物共軛物（OBI-999）之實驗組，相較於溶媒對照組呈現強效抗腫瘤活性。實驗組自第11天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第53天，TGI百分比於第53天達最大值97%。實驗過程中，經靜脈注射劑量為10 mg/kg的抗體藥物共軛物（OBI-999）之實驗組，相較於溶媒對照組呈現強效抗腫瘤活性。實驗組自第11天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第53天，TGI百分比於第53天達最大值97%。
實驗過程中，每周經靜脈注射劑量為10 mg/kg的OBI-888之實驗組，相較於溶媒對照組呈現微弱抗腫瘤活性（第十七圖）。
實驗過程中，每周經靜脈注射劑量為10 mg/kg的試驗物質抗-CD 30抗體藥物共軛物（OBI-910）之實驗組，相較於溶媒對照組呈現強效抗腫瘤活性。實驗組自第11天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第53天，TGI百分比於第53天達最大值75%。
實驗過程中，每周經腹腔內注射劑量為0.191 mg/kg的標準製劑MMAE之實驗組，相較於溶媒對照組呈現中等抗腫瘤活性，TGI百分比於第53天達最大值53%。
實驗過程中，施打包含10 mg/kg試驗物質OBI-888及0.191 mg/kg標準製劑MMAE的組合療法之實驗組，相較於溶媒對照組呈現顯著抗腫瘤生長效果。實驗組自第11天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第53天，TGI百分比於第53天達最大值62%（第十七圖）。
第十八圖顯示被植入NCI-N87腫瘤之母裸小鼠（nu/nu）體重變化。所有試驗物質皆可被受試動物容忍，且實驗過程中，施打試驗物質之組別皆未呈現顯著體重變化。
實施例 5 ：測量裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性（肺癌）
在一人類小細胞肺癌腫瘤異體移植模型中，將NCI-H526第E期上皮癌活體細胞；變異小細胞肺癌細胞（ATCC CRL-5811）經皮下途徑（對每隻小鼠施打0.2 mL之matrigel(1:0.8)，內含 1 × 10 6個細胞）接種至母裸小鼠（nu/nu）身體右側。將經植入腫瘤之小鼠分為五組實驗組，每組包含八隻小鼠，細胞移植後隔天即開始施打測試試劑（標記為第1天）。
4.1 試驗物質及給藥模式
使用含25 mM檸檬酸鈉、100 mM NaCl緩衝液（pH 6.5）之稀釋原液製備抗體藥物共軛物（OBI-999）、OBI-888及MMAE等試驗物質，並透過靜脈（IV）每周對小鼠施打一次，為期四周。每周經腹腔內（IP）對小鼠注射標準製劑、MMAE抗體及對應溶媒（PBS pH 7.4）一次，為期四周，劑量為0.191 mg/kg。某一實驗組接受試驗物質之組合療法，其中包括劑量10 mg/kg之OBI-888及劑量0.191 mg/kg之MMAE。
表9：裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性之研究設計（肺癌）
組別 試驗物質 途徑 劑量 小鼠 c,d (nu/nu)
mL/kg mg/kg （母）
1 溶媒 a+溶媒 b IP + IV 10 N/A 8
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) b IV 10 10 8
3 OBI-888 b IV 10 10 8
4 MMAE a+ OBI-888 b IP + IV 10 0.191 + 10 8
5 MMAE a IP 10 0.191 8
apH 7.4之PBS（高濃度MMAE儲存於100% 二甲基亞碸中，接著被稀釋為pH 7.4之PBS） bpH 6.5之25mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl c每周施打溶媒及試驗物質一次，為期四周，且於細胞移植後隔天即開始施打（標記為第1天） d將200 µL含1 × 10 6個細胞、與matrigel混合（1:0.8）之NCI-H526經皮下途徑接種至母裸小鼠（nu/nu）身體右側    每周觀測並紀錄腫瘤尺寸及小鼠體重兩次，至第70天或溶媒對照組之平均腫瘤尺寸達2000 mm 3為止。小鼠犧牲時須攝影。
5.2 細胞株
NCI-H526肺癌腫瘤細胞株購自美國典型菌種保護中心（American Type Culture Collection）（ATCC CRL-5811，變異小細胞肺癌上皮癌），並於Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd.培養。於37 °C下，使用含有10%胎牛血清且置於5%二氧化碳培養箱中之RPMI-1640培養液培養腫瘤細胞，並將腫瘤細胞以皮下注射方式植入每隻小鼠右側身體。
5.3 受試動物
實驗使用自台灣BioLasco公司（經Charles River Laboratories授權）購得之六至七周齡母裸小鼠（nu/nu）。受試動物皆飼養於個獨立通風籠中（IVC，36 Mini Isolator System）。分配給每5隻受試動物之空間大小為27 × 20 × 14　cm 3。所有受試動物皆於恆溫（20-24℃）、恆濕（30-70%）、亮暗各12小時之乾淨衛生環境中。小鼠可自由食用標準實驗飼料 [MFG（Oriental Yeast Co., Ltd.，日本）]並飲用高壓滅菌自來水。動物實驗之飼養、實驗與死後處置等流程，皆依據 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals: Eighth Edition（National Academies Press, Washington, D.C., 2011）之規範，於實驗團隊經AAALAC認證之實驗動物設施中執行。此外，進行實驗之動物照護及使用申請表已由Eurofins Panlabs Taiwan, Ltd. 之實驗動物照護及使用委員會審核並核准。
5.4 實驗化學物質
本實驗使用胎牛血清（Hyclone，美國）、RPMI-1640培養液（ThermoFisher，美國）及Matrigel（Corning，美國）。
5.5 實驗器材
實驗器材包括游標尺（Mitutoyo，日本）、離心機 5810R（Eppendorf，德國）、二氧化碳培養箱（Forma Scientific Inc.，美國）、血球計數器（Hausser Scientific Horsham，美國）、獨立通風籠架（36 Mini Isolator system，Tecniplast，義大利）、倒立顯微鏡 CK-40（Olympus，日本）、系統顯微鏡 E-400（Nikon，日本）及垂直無菌操作台（Tsao-Hsin，台灣）。
5.6 實驗方法
每周觀察兩次並紀錄小鼠腫瘤體積、體重、死亡率及明顯毒性作用徵兆，為期45天。腫瘤生長抑制程度以T/C（治療/控制）× 100%計。相較於溶媒對照組，T/C值≦42%即代表顯著抗腫瘤活性。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以判斷各實驗組相較於各溶媒對照組之統計顯著性（* p＜ 0.05）。
5.7 實驗結果
表10-1：異體移植NCI-H526肺癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第1天到第25天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第1天 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天 第25天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） IP+IV 1 66 61 92 104 159 536 942 1548
2 86 91 86 111 101 157 190 428
3 71 76 85 99 157 368 949 1578
4 89 103 137 164 180 401 965 1383
5 80 80 80 172 221 474 757 1303
6 70 73 69 123 189 356 615 920
7 90 89 99 121 203 490 647 787
8 65 82 72 133 183 449 760 1004
平均 77 82 90 128 174 404 728 1119
SEM 4 4 8 9 13 41 91 143
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 66 31 92 104 159 536 942 1548
2 86 91 86 111 101 157 190 428
3 71 76 85 99 157 368 949 1578
4 89 103 137 164 180 401 965 1383
5 80 80 80 172 221 474 757 1303
6 70 73 69 123 189 356 615 920
7 90 89 99 121 203 490 647 787
8 65 82 72 133 183 449 760 1004
平均 77 82 90 128 174 404 728 1119
SEM 5 9 4 4 5 11 33 46
% TGI N/A -24 -8 34 49 76 83 85
% T/C 99 124 108 66 51 24 # 17 # 15 #
3  OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 66 101 94 108 171 216 551 981
2 86 87 81 99 113 183 504 725
3 80 121 81 91 136 201 415 681
4 66 97 104 127 135 222 511 913
5 86 93 98 96 166 170 483 756
6 86 86 81 93 62 76 113 289
7 94 94 79 79 89 77 87 99
8 71 99 69 89 82 99 93 83
平均 79 97 86 98 119 156 345 566*
SEM 4 4 4 5 14 22 74 126
% TGI NA -18 4 23 32 61 53 49
% T/C 103 118 96 77 68 39 # 47 51
4  MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 82 86 93 119 112 179 323 511
2 63 82 83 69 69 66 68 118
3 68 108 94 83 61 95 148 346
4 87 80 79 148 142 181 525 938
5 97 81 93 96 121 141 402 590
6 101 111 88 93 98 98 119 171
7 93 99 89 99 115 137 388 540
8 87 94 94 88 115 122 333 507
平均 85 93 89 99 104 127 288* 465*
SEM 5 4 2 9 10 14 57 92
% TGI NA -13 1 23 40 69 60 58
% T/C 110 113 99 77 60 31 # 40 # 42 #
5 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 75 80 94 74 82 80 74 70
2 108 127 74 86 133 199 618 1163
3 81 101 94 89 137 246 530 1095
4 83 88 83 104 101 169 337 483
5 99 115 70 121 144 187 317 525
6 60 85 82 67 89 101 152 249
7 68 80 121 77 172 281 621 1078
8 91 108 74 79 123 202 401 535
平均 83 98 87 87 123 183 381 650*
SEM 6 6 6 6 11 24 72 146
% TGI NA -20 3 32 29 55 48 42
% T/C 108 120 97 68 71 45 52 58
表10-2：異體移植NCI-H526肺癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積（第29天到第45天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 腫瘤體積 (mm 3)
第29天 第31天 第36天 第39天 第43天 第45天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4 （每周一次） IP+IV 1 1968 2452 NA NA NA NA
2 968 1251 NA NA NA NA
3 2579 3369 NA NA NA NA
4 2218 2803 NA NA NA NA
5 2342 2329 NA NA NA NA
6 1594 1794 NA NA NA NA
7 1561 2022 NA NA NA NA
8 1942 2363 NA NA NA NA
平均 1897 2298 - - - -
SEM 181 226 - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 517 717 922 死亡 死亡 死亡
2 207 289 612 615 953 1095
3 811 983 1886 2403 3693 4092
4 99 79 0 0 0 0
5 507 644 1349 1798 2982 3948
6 231 333 789 1094 1727 2190
7 150 265 461 702 1109 1369
8 80 111 144 218 318 395
平均 325* 428* 770 976 1540 1870
SEM 92 113 220 305 482 575
% TGI 83 81 - - - -
% T/C 17 # 19 # - - - -
3  OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 1640 1837 3370 3941 NA NA
2 1227 1519 2820 3803 NA NA
3 931 1246 2045 2174 NA NA
4 1318 1714 2856 3617 NA NA
5 1176 1539 1998 2177 NA NA
6 500 550 1159 1802 NA NA
7 120 214 322 410 NA NA
8 77 101 70 63 NA NA
平均 874* 1090* 1830 2248 - -
SEM 205 246 429 526 - -
% TGI 54 53 - - - -
% T/C 46 47 - - - -
4  MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 747 866 1514 2347 NA NA
2 184 321 877 1485 NA NA
3 632 887 1897 2822 NA NA
4 1654 2176 3764 5272 NA NA
5 1150 1437 2654 3181 NA NA
6 389 636 982 1333 NA NA
7 1046 1204 2056 3536 NA NA
8 1034 1367 2251 3438 NA NA
平均 855* 1112* 1999 2927 - -
SEM 165 202 331 446 - -
% TGI 55 52 - - - -
% T/C 45 48 - - - -
5 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 90 173 126 56 NA NA
2 1756 1901 3047 4380 NA NA
3 1410 1682 2480 2713 NA NA
4 853 1172 2090 2836 NA NA
5 522 657 759 841 NA NA
6 431 550 1032 1304 NA NA
7 1313 1595 2538 3040 NA NA
8 845 1044 1318 1339 NA NA
平均 903* 1097* 1674 2064 - -
SEM 198 215 359 499 - -
% TGI 52 52 - - - -
% T/C 48 48 - - - -
表11-1：異體移植NCI-H526肺癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第1天到第25天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第1天 第4天 第8天 第11天 第15天 第18天 第22天 第25天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+IV 1 23 24 24 23 24 25 26 27
2 23 25 26 25 26 25 25 26
3 23 24 24 25 25 26 25 26
4 25 25 25 24 24 25 26 27
5 24 24 24 24 24 26 26 27
6 25 26 26 25 26 26 27 27
7 24 25 26 25 24 26 26 26
8 22 23 22 22 23 24 24 25
平均 23.6 24.5 24.6 24.1 24.5 25.4 25.6 26.4
SEM 0.4 0.3 0.5 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 24 25 25 25 25 26 26 26
2 24 24 25 25 25 25 25 25
3 26 26 28 28 27 28 28 28
4 24 25 24 24 25 27 27 27
5 25 26 28 28 28 28 28 29
6 24 25 26 26 25 26 25 26
7 23 24 25 24 24 24 24 24
8 24 24 25 25 25 25 25 26
平均 24.3 24.9 25.8 25.6 25.5 26.1 26.0 26.4
SEM 0.3 0.3 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.6
3  OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 25 25 27 27 27 28 28 29
2 24 24 25 25 25 25 26 27
3 24 23 24 23 24 25 24 25
4 25 25 27 28 28 29 29 30
5 24 24 24 25 25 26 26 27
6 26 27 28 28 28 29 29 30
7 25 26 26 26 27 27 27 27
8 24 24 25 25 26 25 26 26
平均 24.6 24.8 25.8 25.9 26.3 26.8 26.9 27.6
SEM 0.3 0.5 0.5 0.6 0.5 0.6 0.6 0.7
4  MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 25 25 26 25 26 26 27 27
2 24 24 27 27 28 29 29 28
3 24 24 26 25 26 27 26 26
4 25 22 24 25 26 26 26 27
5 24 24 26 27 28 28 28 28
6 25 26 27 27 28 28 28 29
7 25 26 27 27 28 27 28 29
8 21 21 23 24 25 25 25 25
平均 24.1 24.0 25.8 25.9 26.9 27.0 27.1 27.4
SEM 0.5 0.6 0.5 0.4 0.4 0.5 0.5 0.5
5 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 24 22 24 24 25 25 24 26
2 25 25 26 28 28 28 28 30
3 26 27 28 28 28 28 28 29
4 24 21 21 23 24 24 25 26
5 24 23 25 24 25 25 25 25
6 23 23 23 23 23 24 24 25
7 23 24 24 24 24 24 25 25
8 22 24 25 25 26 25 25 26
平均 23.9 23.6 24.5 24.9 25.4 25.4 25.5 26.5
SEM 0.4 0.7 0.7 0.7 0.7 0.6 0.6 0.7
表11-2：異體移植NCI-H526肺癌腫瘤及母裸小鼠（nu/nu）體重（第29天到第45天）
組別 治療方式 劑量 (mg/kg) （途徑） 編號 體重 (g)
第29天 第31天 第36天 第39天 第43天 第45天
1 溶媒 (PBS, pH 7.4) + 溶媒 (pH 6.5之25 mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl) 10 mL/kg x 4  （每周一次） IP+IV 1 28 29 NA NA NA NA
2 27 28 NA NA NA NA
3 28 30 NA NA NA NA
4 30 30 NA NA NA NA
5 29 30 NA NA NA NA
6 29 30 NA NA NA NA
7 28 29 NA NA NA NA
8 26 28 NA NA NA NA
平均 28.1 29.3 - - - -
SEM 0.4 0.3 - - - -
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 27 25 24 死亡 死亡 死亡
2 26 26 27 27 27 28
3 29 29 31 32 34 36
4 28 27 28 29 28 29
5 32 31 32 34 33 35
6 27 27 28 29 30 31
7 25 25 26 27 26 28
8 26 26 27 28 27 28
平均 27.5 27.0 27.9 29.4 29.3 30.7
SEM 0.8 0.7 0.9 0.9 1.1 1.2
3  OBI-888 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 32 31 35 36 NA NA
2 28 28 30 30 NA NA
3 26 25 27 28 NA NA
4 32 31 33 36 NA NA
5 28 27 27 28 NA NA
6 31 31 32 34 NA NA
7 27 27 29 29 NA NA
8 27 27 27 27 NA NA
平均 28.9 28.4 30.0 31.0 - -
SEM 0.9 0.8 1.1 1.3 - -
4  MMAE + OBI-888 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） + 10 mg/kg x 4 IV （每周一次） 1 29 29 31 33 NA NA
2 30 30 31 32 NA NA
3 28 28 31 32 NA NA
4 30 30 33 35 NA NA
5 30 30 32 34 NA NA
6 30 30 30 34 NA NA
7 32 32 33 35 NA NA
8 27 27 29 33 NA NA
平均 29.5 29.5 31.3 33.5 - -
SEM 0.5 0.5 0.5 0.4 - -
5 MMAE 0.191 mg/kg x 4 IP （每周一次） 1 25 25 26 27 NA NA
2 32 32 33 38 NA NA
3 31 32 33 34 NA NA
4 26 26 28 30 NA NA
5 27 27 27 27 NA NA
6 26 26 26 27 NA NA
7 27 27 29 30 NA NA
8 27 27 29 29 NA NA
平均 27.6 27.8 28.9 30.3 - -
SEM 0.9 1.0 1.0 1.4 - -
第二十七圖顯示植入母裸小鼠（nu/nu）之NCI-H526腫瘤生長曲線。實驗過程中，每周經靜脈注射劑量為10 mg/kg的抗體藥物共軛物（OBI-999）一次、為期四周之實驗組，自第15天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%）並持續至第31天，TGI百分比於第25天達最大值85%。
實驗過程中，每周經靜脈注射劑量為10 mg/kg的試驗物質OBI-888之實驗組，相較於溶媒對照組呈現中等抗腫瘤活性；然而，實驗組自第18天起即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%），TGI百分比於第18天達最大值61%。
實驗過程中，每周經腹腔內注射劑量為0.191 mg/kg的標準製劑MMAE之實驗組，相較於溶媒對照組呈現中等抗腫瘤活性，TGI百分比於第18天達最大值55%。
實驗過程中，施打包含10 mg/kg試驗物質OBI-888及0.191 mg/kg標準製劑MMAE的組合療法之實驗組，相較於溶媒對照組呈現中等抗腫瘤生長效果；然而，實驗組於第18天、第22天及第25天即呈現顯著抗腫瘤活性（T/C值≦42%），TGI百分比於第18天達最大值69%。
第二十八圖顯示被植入NCI-H526腫瘤之母裸小鼠（nu/nu）體重變化。所有試驗物質皆可被受試動物容忍，且實驗過程中，施打試驗物質之組別皆未呈現顯著體重變化。
實施例 6 ：測量裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性（胰臟癌）
本實驗之目的為評估OBI-888、抗體藥物共軛物（OBI-999）、MMAE以及由OBI-888與MMAE結合之藥劑針對公裸BALB/c小鼠體內之人類胰臟癌細胞（HPAC）異體移植模型，所產生之活體內抗腫瘤效力。
6.1 試驗物質及給藥模式
使用含25 mM檸檬酸鈉、100 mM NaCl緩衝液（pH 6.5）之稀釋原液製備抗體藥物共軛物（OBI-999）、OBI-888等試驗物質及對應溶媒，並透過靜脈（IV）每周對小鼠施打一次，為期四周。每周經腹腔內（IP）對小鼠注射標準製劑、MMAE抗體及對應溶媒（PBS pH 7.4）一次，為期四周，劑量為0.191 mg/kg。某一實驗組接受試驗物質之組合療法，其中包括劑量10 mg/kg之OBI-888及劑量0.191 mg/kg之MMAE。
表12：裸小鼠體內範例抗體之抗腫瘤活性之研究設計（胰臟癌）
組別 試驗物質 途徑 劑量 小鼠 c,d (nu/nu)
mL/kg mg/kg （母）
1 溶媒 a+溶媒 b IP + IV 10 N/A 8
2 抗體藥物共軛物 (OBI-999) b IV 10 10 8
3 OBI-888 b IV 10 10 8
4 MMAE a+ OBI-888 b IP + IV 10 0.191 a+ 10 b 8
5 MMAE a IP 10 0.191 8
apH 7.4之PBS（高濃度MMAE儲存於100% 二甲基亞碸中，接著被稀釋為pH 7.4之PBS） bpH 6.5之25mM 檸檬酸鈉+100 mM NaCl c每周施打溶媒及試驗物質一次，為期四周，且於細胞移植後隔天即開始施打（標記為第1天） d將含有 HPAC腫瘤細胞（含3 × 10 6個細胞）之0.2 mL PBS經皮下途徑接種至每隻小鼠體內，以觀察腫瘤生長情形。治療於腫瘤移植後第6天、平均腫瘤尺寸達85 mm 3時開始。
6.2 細胞株
使用Dulbecco改良的Eagle培養基與Ham’s F12培養基1:1混合形成培養基，於37°C下、含5%二氧化碳之空氣中在試管內（ in vitro）培養HPAC腫瘤細胞（ATCC CRL-2119），形成一單層培養物。該培養基包含1.2 g/L 碳酸氫鈉、2.5 mM L-麩醯胺酸、15 mM 4-羥乙基乙磺酸（HEPES）及0.5 mM 丙酮酸鈉，並搭配0.002 mg/mL 胰島素、0.005 mg/mL 運鐵蛋白、40 ng/mL 氫羥腎上腺皮質素（hydrocortisone）、10 ng/mL 表皮生長因子及5%胎牛血清，以及100 U/mL盤尼西林及100 μg/mL 鏈黴素。使用胰蛋白酶EDTA進行規律之腫瘤細胞繼代培養，每周兩次。採集指數生長期內之腫瘤細胞，並計算細胞數以進行腫瘤接種。
6.3 受試動物
實驗使用自上海Lingchang公司取得之六至八周齡公裸小鼠（nu/nu）。受試動物皆飼養於恆溫恆濕之個獨立通風籠中，每籠含四隻小鼠（溫度為20-26°C，濕度為40-70%）。通風籠材質為聚碳酸酯，大小為300 mm × 200 mm × 180 mm。籠底墊材為玉米梗，每周更換兩次。實驗過程中，受試動物可自由取用經輻射消毒之乾燥顆粒食物以及飲用水。每籠之標籤包含以下資訊：動物數量、性別、品系、接收日期、治療方式、實驗編號、組別及治療開始日期。
6.4 實驗方法
實驗終點為測定試驗物質之抗腫瘤效力。每周使用游標尺測量兩次腫瘤二維尺寸，以公式V = 0.5 a × b 2計算腫瘤體積，其中a、b分別為腫瘤之長直徑及短直徑，體積單位以mm 3表示。再以腫瘤尺寸計算T/C值。T/C值（以百分比表示）代表抗腫瘤效力；T與C分別為某一天實驗組腫瘤平均體積及對照組腫瘤平均體積。每組之腫瘤生長抑制率（TGI）由以下公式計算：TGI (%) = [1-(Ti-T0)/V1-V0] × 100；Ti為某一天實驗組之平均腫瘤體積，T0為第0天實驗組之平均腫瘤體積，Vi為與Ti同一天的溶媒對照組之平均腫瘤體積，而V0為第0天溶媒對照組之平均腫瘤體積。
每個時間點下每組之腫瘤體積皆使用概述統計（summary statistics）描述，包括平均值與平均標準誤差值。最終輪投藥後（分組後第37天），針對於最佳療效出現時間點所收集之資料，以統計方法分析各組之腫瘤體積差異。使用單因子變異數分析比較各組之腫瘤體積差異，若取得一顯著F統計量（治療變異相對誤差變異之比值），再使用Games-Howell檢定比較各組差異；若否，則使用Dunnett（雙側）檢定。以雙因子變異數分析分析OBI-888及MMAE間之潛在加乘作用。所有資料皆使用SPSS 17.0分析， p＜ 0.05 時代表具有統計顯著性。
6.5 實驗結果
表13：植入HPAC細胞之裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤體積
治療方法 編號 腫瘤體積 (mm 3)
0 a 3 7 10 14 17 21 24 28 31 35 37
第1組 溶媒A+B IP+IV 10 μL/g+10 μL/g 　每周一次、 為期四周                               1 87 432 503 628 1060 1179 1259 1508 2143 2950 4426 4239
2 93 104 203 251 468 654 929 1287 1471 1589 1560 1792
3 134 176 208 284 485 636 842 939 1263 1431 1465 1881
4 80 124 161 252 341 735 979 1024 1729 1627 1692 1866
5 61 204 253 378 492 595 896 876 1079 1292 1289 1953
6 111 161 203 343 501 637 670 725 1078 1549 1629 2178
7 54 77 141 188 334 388 513 567 818 1033 1161 1450
8 59 71 135 186 320 428 653 762 994 1227 1359 1998
平均 85 169 226 314 500 656 843 961 1322 1587 1823 2170
SEM 10 41 42 51 85 85 82 109 155 207 377 305
第2組 抗體藥物共軛物(OBI-999) IV 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 59 75 104 135 53 26 4 1 0 0 0 0
2 80 115 124 116 43 4 1 0 0 0 0 0
3 100 74 75 61 0 0 0 0 0 0 0 0
4 56 94 115 91 0 0 0 0 0 0 0 0
5 101 148 196 178 102 76 15 14 12 4 1 0
6 122 149 264 180 134 65 52 22 18 20 4 12
7 72 76 101 87 42 16 4 1 1 0 0 0
8 89 154 175 79 0 0 0 0 0 0 0 0
平均 85 111 144 116 47 23 9 5 4 3 1 1
SEM 8 13 22 16 18 11 6 3 2 2 0 1
第3組 OBI-888 IV 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 140 155 170 251 384 404 781 874 1471 1952 2063 2073
2 52 61 154 209 412 523 695 952 999 1489 1535 1839
3 84 128 169 331 481 571 772 908 1480 1722 2696 2620
4 90 100 140 296 323 442 671 992 1590 1915 2275 2269
5 109 98 129 252 458 615 727 870 1200 1627 1836 1838
6 58 71 116 214 255 303 645 635 1134 1175 1485 1791
7 75 98 219 367 529 641 724 857 1150 1422 1584 1852
8 69 151 164 288 610 706 930 1132 1663 1876 2046 2074
平均 85 108 158 276 432 526 743 902 1336 1647 1940 2044
SEM 10 12 11 20 40 48 31 50 86 96 148 101
第4組 MMAE+OBI-888 IP+IV                            0.191 mg/kg+ 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 128 166 189 302 520 578 656 844 971 1370 1440 1640
2 118 100 108 154 286 366 453 717 863 904 1332 1577
3 45 79 死亡
4 88 93 143 243 371 824 898 1134 1606 1632 1830 2226
5 71 75 161 200 279 451 486 693 840 1186 1218 1227
6 79 112 121 220 288 414 483 577 985 1063 1192 1638
7 91 111 244 274 561 653 735 1292 1507 2073 2400 2523
8 57 53 73 89 110 189 293 359 554 844 940 931
平均 85 99 148 212 345 496 572 802 1047 1296 1479 1680
SEM 10 12 21 27 59 79 77 121 143 165 185 206
第5組 MMAE IP 0.191 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 58 128 死亡
2 53 76 104 　　　　　　　　　　　　   安樂死
3 132 148 死亡
4 72 82 114 444 429 590 649 748 1080 1174 1650 1652
5 86 158 177 196 418 452 692 705 888 1340 1656 1963
6 116 128 144 219 418 510 581 822 913 1439 1496 1828
7 71 57 97 160 268 321 383 511 623 1030 1236 1196
8 91 137 167 207 390 448 451 571 785 989 1208 1580
平均 85 114 134 245 385 464 551 672 858 1194 1449 1644
SEM 10 13 14 51 30 44 59 57 75 87 97 130
表14：植入HPAC細胞之裸小鼠（nu/nu）體重
治療方法 編號 體重 (g)
0 a 3 4 7 9 10 14 17 21 24 28 31 35 37
第1組 溶媒A+B IP+IV 10 μL/g+10 μL/g 　每周一次、 為期四周                               1 24.8 24.7 24.4 25.3 25.5 25.6 26.6 26.8 27.2 27.2 27.4 26.9 27.9 28.5
2 21.9 22.0 22.2 22.7 23.0 22.9 23.5 23.6 23.8 23.9 24.5 23.7 24.4 24.8
3 24.7 24.3 24.5 25.3 25.5 25.5 26.6 26.5 26.6 26.8 27.1 26.4 28.2 28.3
4 21.0 21.4 21.8 22.5 22.5 22.7 23.2 23.3 24.2 24.3 25.1 24.7 25.2 26.2
5 23.3 24.1 24.6 25.4 25.0 25.0 25.5 25.4 25.6 26.0 27.0 26.2 27.0 27.2
6 21.4 22.3 22.4 23.0 23.0 23.4 23.5 23.2 23.2 23.6 23.5 23.9 23.5 24.3
7 22.8 23.0 23.5 24.2 24.2 24.1 24.4 24.2 24.9 25.0 25.4 25.6 26.8 27.2
8 24.4 24.8 25.0 25.7 26.9 25.7 26.3 22.2 26.6 27.0 27.4 27.5 28.3 28.5
平均 23.0 23.3 23.5 24.2 24.4 24.4 25.0 24.4 25.3 25.5 25.9 25.6 26.4 26.9
SEM 0.5 0.5 0.4 0.5 0.6 0.4 0.5 0.6 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.6
第2組 抗體藥物共軛物(OBI-999) IV 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 24.4 24.9 24.8 25.5 25.7 25.9 26.6 26.4 26.2 26.3 26.3 26.6 26.8 27.0
2 24.1 24.9 25.5 25.6 25.8 25.7 26.9 26.7 27.3 27.4 27.1 27.7 27.9 28.1
3 23.8 23.9 23.9 24.5 24.8 24.6 25.6 25.6 25.9 26.1 26.0 26.4 27.0 27.8
4 23.2 24.6 24.4 24.9 25.3 25.1 25.1 24.6 25.1 25.3 25.3 25.3 24.3 24.9
5 24.5 25.1 25.3 25.9 25.8 25.8 26.5 26.8 27.4 27.4 27.4 27.5 27.6 28.9
6 24.8 24.4 25.1 25.8 26.2 26.3 27.4 26.7 26.3 26.3 26.9 26.9 27.3 27.9
7 22.8 23.0 23.1 24.0 23.8 23.8 24.3 24.0 24.5 24.6 24.6 24.7 24.5 25.6
8 24.6 24.3 24.4 25.4 25.4 25.3 26.1 26.3 26.4 26.1 26.4 26.4 27.1 27.6
平均 24.0 24.4 24.6 25.2 25.3 25.3 26.1 25.9 26.1 26.2 26.3 26.4 26.6 27.2
SEM 0.3 0.2 0.3 0.2 0.3 0.3 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.4 0.5 0.5
第3組 OBI-888 IV 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 25.1 24.3 24.5 25.5 25.4 25.8 26.5 26.9 26.4 27.3 26.9 26.8 28.8 28.4
2 25.5 25.5 25.9 26.6 27.3 27.4 27.0 27.3 27.8 29.4 28.8 28.4 28.9 29.0
3 24.9 24.4 24.9 25.5 26.2 26.5 27.0 27.6 27.7 27.9 28.5 27.8 29.1 29.1
4 25.0 25.5 26.1 27.1 27.0 27.1 24.5 27.6 27.3 26.8 27.9 27.5 28.5 27.9
5 24.3 23.7 24.0 24.1 24.8 25.0 26.0 26.5 26.3 25.0 26.2 26.1 27.1 27.1
6 23.9 24.5 24.7 25.2 25.3 25.1 25.6 25.6 25.7 26.7 26.9 26.2 26.8 26.9
7 24.4 24.6 24.7 25.0 25.4 25.5 25.9 26.2 26.4 26.5 27.2 26.8 27.5 27.7
8 23.0 23.5 23.7 23.9 24.5 24.9 25.1 24.9 24.6 24.7 25.3 25.4 25.9 25.3
平均 24.5 24.5 24.8 25.4 25.7 25.9 25.9 26.6 26.5 26.8 27.2 26.9 27.8 27.7
SEM 0.3 0.3 0.3 0.4 0.4 0.3 0.3 0.3 0.4 0.5 0.4 0.3 0.4 0.4
第4組 MMAE+OBI-888 IP+IV                            0.191 mg/kg+ 10 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 27.2 23.6 23.9 26.9 27.1 27.5 28.3 28.0 28.2 27.8 28.3 29.7 30.4 29.9
2 25.1 23.7 24.0 26.3 25.9 26.2 26.7 26.6 26.9 27.0 26.9 27.4 28.2 28.0
3 23.6 21.6 20.7 死亡
4 24.1 21.7 22.6 25.6 25.4 25.3 25.8 25.4 26.2 25.2 25.4 24.9 25.5 25.6
5 23.9 22.6 23.6 24.3 24.0 24.3 25.1 24.6 24.5 24.7 24.3 23.8 25.0 25.1
6 25.2 23.7 25.0 27.5 27.7 27.9 28.8 26.9 28.3 28.4 28.3 28.4 29.7 30.0
7 24.3 22.3 21.2 23.7 23.9 24.2 25.4 26.0 26.1 26.7 26.3 26.8 28.1 28.3
8 23.3 23.7 24.1 24.6 25.2 25.6 25.2 26.0 26.1 26.7 26.3 26.8 27.5 27.6
平均 24.6 22.8 23.1 25.5 25.6 25.8 26.5 26.2 26.6 26.6 26.5 26.8 27.8 27.8
SEM 0.4 0.3 0.5 0.5 0.5 0.5 0.6 0.4 0.5 0.5 0.6 0.7 0.8 0.7
第5組 MMAE IP 0.191 mg/kg 　每周一次、 為期四周 1 25.4 21.8 21.0 死亡
2 24.3 22.4 21.3 18.8 　　　　　　　　　　　　　  安樂死
3 24.8 21.5 20.5 死亡
4 24.2 21.6 22.0 25.1 24.9 25.9 25.7 23.9 25.6 24.8 26.2 25.0 26.9 26.7
5 24.5 24.0 24.9 27.0 25.9 26.0 26.2 26.0 26.2 25.7 25.3 25.2 25.6 25.3
6 23.3 20.7 19.6 21.7 22.2 26.3 24.4 24.5 24.7 24.9 24.9 25.4 25.6 25.5
7 24.0 23.1 23.7 25.2 24.9 25.3 26.0 25.3 25.7 25.6 26.3 26.4 27.2 27.1
8 22.7 21.6 22.1 23.8 23.5 24.1 24.5 23.6 23.8 23.7 24.1 24.1 24.5 24.0
平均 24.2 22.1 21.9 23.6 24.3 25.5 25.3 24.6 25.2 24.9 25.4 25.2 26.0 25.7
SEM 0.3 0.4 0.6 1.2 0.7 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.5 0.5
第三十四圖顯示經植入HPAC的裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤之生長曲線。對小鼠施打之10 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999）試驗物質自第14天起呈現顯著抗腫瘤活性，持續至第37天。施打抗體藥物共軛物（OBI-999）的小鼠之平均腫瘤尺寸為1 mm 3（T/C = 0.1%，TGI = 104.0%， p＜ 0.001）。對小鼠單獨施打之10 mg/kg OBI-888製劑並未呈現顯著抗腫瘤活性。施打OBI-888的小鼠之平均腫瘤尺寸為2,044 mm 3（T/C = 94.2%，TGI = 6.0%， p= 0.967）。對小鼠單獨施打或與10 mg/kgOBI-888合併施打之0.191 mg/kg MMAE製劑呈現微弱抗腫瘤活性，小鼠之平均腫瘤尺寸分別為1,644 mm 3（T/C = 75.8%，TGI = 25.2%， p= 0.231）及之平均腫瘤尺寸為1,680 mm 3（T/C = 77.4%，TGI = 23.5%， p= 0.213）。
第三十五圖顯示經植入HPAC的裸小鼠（nu/nu）之體重變化。所有試驗物質皆可被受試動物容忍，且實驗過程中，施打試驗物質之組別皆未呈現顯著體重變化。
除非另外說明，否則本文使用之所有技術及科學詞彙及縮寫，皆與本發明所屬技術領域中具通常知識者所理解之意義相同。雖然任何與本文描述相似或相等之組成物、方法、工具組及資訊傳遞方式可用以實施本發明，但較佳之組成物、方法、工具組及資訊傳遞方式仍如本文所述。
本文列出之所有參考文獻，皆以法律允許最大限度之引用方式併入本文中。針對該些參考文獻之討論，目的僅為概述文獻作者之主張。本文並未認定任何參考文獻（或任何參考文獻之一部分）為相關習知技術。對於任何所列參考文獻之準確性及相關性，申請人保有質疑之權利。
無
在參照說明書所附圖式並搭配實施方式說明後，即可更全面理解本發明內容。附圖詳述之實施例僅為實施本發明之範例，不應被理解為本發明僅限於詳述之實施例。
第一圖為使用疏水性交互作用層析測定OBI-888（第一圖A）及抗體藥物共軛物（OBI-999）（第一圖B）之結果圖。
第二圖為使用粒徑篩析層析法測定OBI-888（第二圖A）及抗體藥物共軛物（OBI-999）（第二圖B）之結果圖。
第三圖為使用十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳（SDS-PAGE）分析OBI-888及抗體藥物共軛物（OBI-999）之結果圖。泳道M：Novex Sharp 標準蛋白質；泳道1：配方緩衝液中的原生抗體OBI-888；泳道2：反應緩衝液中的原生抗體OBI-888。泳道3：抗體藥物共軛物（OBI-999）。
第四圖為經植入MCF-7的雌裸小鼠（nu/nu）體內腫瘤之生長曲線。每周對小鼠施用10 mg/kg試驗物質一次，為期兩周（第四圖A），或以較低劑量每周對小鼠施用3、1及0.3 mg/kg，為期六周（第四圖B）。T/C 值≦42%　時，代表相較於對照組，試驗物質對實驗組具備顯著抗腫瘤活性（ #）。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以比較對照組及施用試驗物質之實驗組。 p＜ 0.05時兩組有顯著差異。
第五圖為經植入MCF-7的雌裸小鼠（nu/nu）體重變化曲線。每周對小鼠施用10 mg/kg試驗物質一次，為期兩周（第五圖A），或以較低劑量每周對小鼠施用3、1及0.3 mg/kg，為期六周（第五圖B）。T/C 值≦42% 時，代表相較於對照組，試驗物質對實驗組具備顯著抗腫瘤活性（ #）。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以比較對照組及施用試驗物質之實驗組。 p＜ 0.05時兩組有顯著差異。
第六圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mL/kg溶媒（25 mM 檸檬酸鈉、pH6.5＋100 mM NaCl），每周經靜脈注射一次，為期六周。
第七圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mL/kg溶媒（25 mM 檸檬酸鈉、pH6.5＋100 mM NaCl），每周經靜脈注射一次，為期兩周。
第八圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期兩周。
第九圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.3 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為1 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十一圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為3 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十二圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期兩周。
第十三圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.3 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十四圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為1 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十五圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為3 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期六周。
第十六圖為經植入MCF-7後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.057 mg/kg之MMAE，每周經靜脈注射一次，為期兩周。
第十七圖為經植入NCI-N87的雌裸小鼠（nu/nu）體內之腫瘤生長曲線。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。T/C 值≦42%時，代表相較於對照組，試驗物質對實驗組具備顯著抗腫瘤活性（ #）。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以比較對照組及施用試驗物質之實驗組。 p＜ 0.05時兩組有顯著差異。
第十八圖為經植入NCI-N87的雌裸小鼠（nu/nu）體重變化曲線。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。每周測量並紀錄小鼠體重兩次，至第100天為止。
第十九圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mL/kg溶媒（25 mM 檸檬酸鈉、pH6.5＋100 mM NaCl），每周經靜脈注射一次，為期四周；以及10 mL/kg溶媒（PBS，pH 7.4），每周經腹腔注射一次，為期四周。
第二十圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為1 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十一圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為3 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十二圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十三圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十四圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為3 mg/kg抗體藥物共軛物OBI-910（抗CD30之抗體藥物共軛物），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十五圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.191 mg/kg之MMAE，每周經腹腔注射一次，為期四周；以及10 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期四周。
第二十六圖為經植入NCI-N87後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.191 mg/kg之MMAE，每周經腹腔注射一次，為期四周。
第二十七圖為經植入NCI-H526的雌裸小鼠（nu/nu）體內之腫瘤生長曲線。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。T/C 值≦42%時，代表相較於對照組，試驗物質對實驗組具備顯著抗腫瘤活性（ #）。使用雙因子變異數分析再進行Bonferroni 事後檢定，以比較對照組及施用試驗物質之實驗組。 p＜ 0.05時兩組有顯著差異。
第二十八圖為經植入NCI-H526的雌裸小鼠（nu/nu）體重變化曲線。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。每周測量並紀錄小鼠體重兩次，至第45天為止。
第二十九圖為經植入NCI-H526後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mL/kg溶媒（25 mM 檸檬酸鈉、pH6.5＋100 mM NaCl），每周經靜脈注射一次，為期四周；以及10 mL/kg溶媒（PBS，pH 7.4），每周經腹腔注射一次，為期四周。
第三十圖為經植入NCI-H526後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為1 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第三十一圖為經植入NCI-H526後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為10 mg/kg抗體藥物共軛物（OBI-999），每周經靜脈注射一次，為期四周。
第三十二圖為經植入NCI-H526後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.191 mg/kg之MMAE，每周經腹腔注射一次，為期四周；以及10 mg/kg之OBI-888，每周經靜脈注射一次，為期四周。
第三十三圖為經植入NCI-H526後罹患腫瘤的雌裸小鼠（nu/nu），試驗物質為0.191 mg/kg之MMAE，每周經腹腔注射一次，為期四周。
第三十四圖為不同的BALB/c雄裸小鼠實驗組腫瘤生長曲線，小鼠體內皆已形成胰腺癌腫瘤。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。資料點代表實驗組平均值。誤差線代表平均值標準誤差（SEM）。
第三十五圖為不同的BALB/c雄裸小鼠實驗組體重變化曲線，小鼠體內皆已形成胰腺癌腫瘤。施用溶媒及試驗物質之方式如前述實驗設計。資料點代表實驗組平均體重。誤差線代表平均值標準誤差（SEM）。
第三十六圖顯示不同的BALB/c雄裸小鼠實驗組中小鼠體內已形成胰腺癌腫瘤的情形。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
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Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015

Claims (15)

  1. 一種抗體藥物共軛物(ADC)，其具有下列化學式：Ab-(L-D)n (I)其中一或多個藥物基團D透過聯結分子L與抗體Ab以共價鍵相連；n為由1到8之整數；其中該抗體Ab為抗SSEA-4(Neu5Acα2→3Galβ1→3GalNAcβ1→3Galα1→4Galβ1→4Glcβ1)抗體，該抗SSEA-4抗體為OBI-898；其中該聯結分子L包含硫醇基，該硫醇基經還原一雙硫鍵而產生；且其中該藥物基團D包含單甲基奧瑞斯他丁(MMAE)。
  2. 如請求項1之抗體藥物共軛物，其中該抗體Ab之重鏈可變域包含：i.一第一重鏈互補決定域(HCDR1)，其具有如SEQ ID NO：29之胺基酸序列；ii.一第二重鏈互補決定域(HCDR2)，其具有如SEQ ID NO：31之胺基酸序列；及iii.一第三重鏈互補決定域(HCDR3)，其具有如SEQ ID NO：33之胺基酸序列；以及其中該抗體Ab之輕鏈可變域包含：iv.一第一輕鏈互補決定域(LCDR1)，其具有如SEQ ID NO：22之胺基酸序列；v.一第二輕鏈互補決定域(LCDR2)，其具有如SEQ ID NO：24之胺基酸序列；及vi.一第三重鏈互補決定域(LCDR3)，其具有如SEQ ID NO：26之胺基酸序列。
  3. 一種醫藥組成物，其包含：如請求項1之抗體藥物共軛物，或其醫藥上可接受之一鹽類；以及一醫藥上可接受溶劑、載體或賦形劑。
  4. 一種製造如請求項1之抗體藥物共軛物的方法，其中該方法包含：使抗體Ab與化學式(I)之聯結分子L試劑反應，以形成抗體-聯結分子中間產物Ab-L，並使抗體Ab與藥物基團D反應，以形成抗體藥物共軛物；或使藥物基團D與聯結分子L試劑反應，以形成一藥物-聯結分子中間產物D-L，並使D-L與抗體Ab反應，以形成抗體藥物共軛物。
  5. 一種抗體藥物共軛物用於製備治療癌症之藥物的用途，其中該藥物包含對患有癌症之個體施用一有效劑量之如請求項1之抗體藥物共軛物。
  6. 如請求項5之用途，其中該癌症為表現SSEA-4之癌症。
  7. 如請求項6之用途，其中該表現SSEA-4之癌症選自由惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌組成之群組。
  8. 一種醫藥組成物用於製備誘發或提升有需要的個體體內免疫反應之藥物的用途，其包含：對該個體施用一免疫生成有效劑量之如請求項3之醫藥組成物。
  9. 如請求項5或8之用途，其中該個體為人類。
  10. 如請求項5或8之用途，其中該有效劑量為自0.01μg至250mg。
  11. 如請求項5或8之用途，其中該有效劑量為自0.001μg/kg至250mg/kg。
  12. 如請求項5或8之用途，其中該有效劑量包含於共同配方或個別配方內。
  13. 如請求項1之抗體藥物共軛物，其與一有效量之額外製劑組合，該額外製劑選自由抗癌製劑、免疫抑制製劑及抗感染製劑組成之群組，該額外製劑用於治療一癌症，該癌症選自由惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌組成之群組。
  14. 一種使用如請求項1之抗體藥物共軛物製造藥物並與一有效量之額外製劑組合的用途，該額外製劑選自由抗癌製劑、免疫抑制製劑及抗感染製劑組成之群組，該額外製劑用於治療一癌症，該癌症選自由惡性肉瘤、皮膚癌、血癌、淋巴癌、腦癌、膠質母細胞瘤、肺癌、乳癌、口腔癌、頭頸癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、膽囊癌、膀胱癌、胰臟癌、腸癌、大腸直腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、睪丸癌、頰癌、口咽癌、喉癌及前列腺癌組成之群組。
  15. 一種測定抗體藥物共軛物針對癌症細胞療效之方法，包含：(a)將細胞與如請求項1之抗體藥物共軛物接觸；(b)根據與該癌症細胞結合之抗體藥物共軛物數量，測量該抗體藥物共軛物之結合程度；及(c)測定癌症細胞對抗體藥物共軛物之結合效力。
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