TW201636363A - 腫瘤標記及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於可調節球系列鞘醣脂合成之方法及組合物。特定言之,本發明係關於可在生物合成路徑中調節球系列鞘醣脂SSEA-3/SSEA-4/GloboH合成之醣酶抑制劑化合物及其組合物及使用方法;特定言之,醣酶抑制劑靶向球系列合成路徑中之α-4GalT;β-4GalNAcT-I;或β-3GalT-V酶。另外,本發明亦關於靶向SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H相關抗原決定基(天然及經修飾)之疫苗、抗體及/或免疫原性結合物組合物,其誘發抗體及/或結合片段產生,以便用於調節球系列鞘醣脂合成。此外,本發明亦關於使用本文所述之組合物治療或偵測過度增生性疾病及/或病狀之方法。此外,本發明亦關於用於診斷及治療用途之癌症幹細胞生物標記。
Description
本申請案主張2015年1月24日申請之USSN 62/107378及2015年12月11日申請之USSN 62/266514及2015年1月16日申請之USSN 14/599,174的優先權。其中之每一者的內容併入本文中。
本發明係關於適用於調節球系列鞘醣脂合成之方法及組合物以及適用於選擇癌症幹細胞之標記。特定言之,本發明係關於在生物合成路徑中可調節球系列鞘醣脂SSEA-3/SSEA-4/GloboH合成之醣酶抑制劑化合物及其組合物及使用方法;特定言之,醣酶抑制劑靶向球系列合成路徑中之α-4GalT;β-4GalNAcT-I;或β-3GalT-V酶。另外,本發明亦關於靶向SSEA-3/SSEA-4/Globo H相關抗原決定基(天然及經修飾)之疫苗、抗體及/或免疫原性結合物組合物,其可誘發抗體及/或結合片段產生用於調節球系列鞘醣脂合成。此外,本發明亦關於使用本文所述之組合物來治療或偵測過度增生性疾病及/或病狀之方法。此外,本發明亦關於在診斷及/或治療應用中適用於選擇癌症幹細胞之標記。
碳水化合物抗原Globo H、階段特異性胚抗原-3(SSEA-3)及階段特異性胚抗原-4(SSEA-4)在結構上或功能上彼此密切相關。Globo H、SSEA-3及SSEA-4為球系列鞘醣脂,1-3其中SSEA-3為Globo H之非
海藻糖基化五醣前驅物結構,SSEA-4為唾液酸α2-3連接至SSEA-3半乳糖之非還原端的唾液酸化SSEA-3。
首先鑑別出階段特異性胚抗原-3(SSEA-3)且根據在經4至8個細胞期小鼠胚免疫的大鼠中所產生的IgM單株抗體之反應性來定義。此單株抗體與所有小鼠之植入前胚(自卵母細胞直至早期囊胚期)均會反應,其中其在植入之後的原始內胚層中之表現變得更為有限。SSEA-3抗原性決定子經測定為存在於醣脂及醣蛋白上之碳水化合物;在人類畸胎癌細胞及人類紅血球上亦發現SSEA-3抗原性決定子。4在一組自2102Ep人類畸胎癌細胞株中分離之結構中,SSEA-3抗體對於Galβ(1-3)GalNAcβ(1-3)Galα(1-4)Galβ(1-4)Glcβ(1)Cer具有最高親和力。5此結構亦稱為Gb5,6(半乳糖基-紅血球糖苷脂或球五糖神經醯胺)。1
當β1,3-半乳糖基轉移酶V(β3GalT-V)將半乳糖轉移至紅血球糖苷脂之GalNAc而形成Gb5或半乳糖基-紅血球糖苷脂時,SSEA-3之合成便發生了。在較近的研究中,嘗試確定SSEA-3在臍帶血中是否可用作為鑑別幹細胞的標記。已確定SSEA-3不表現於造血幹細胞或間質幹細胞中,且因此不是多能細胞之良好標記。Schrump等人使來自原發性肺癌患者之淋巴結淋巴細胞不朽化,產生融合瘤,且針對抗體分泌純系來進行選擇。接著由這些純系中之兩者(J309及D579)產生識別SSEA-3抗原性決定子之單株抗體。抗體識別若干腫瘤細胞株(包括肺癌及乳癌細胞株,以及畸胎癌細胞株)上之SSEA-3;在免疫黏附性分析中,嚙齒動物單株SSEA-3抗體(亦稱為MC631)針對與J309及D579抗體相同之細胞株發生反應。8亦已在睪丸生殖細胞腫瘤9以及乳癌及BCSC(乳癌幹細胞)上發現SSEA-3。
Chang等人使用組織微陣列來檢視SSEA-3在正常組織上之表現,原因在於其在癌症外之位置及發展大多還未知。該研究組發現SSEA-
3表現於結腸、食道、小腸、腎臟、前列腺、直腸、皮膚、睪丸、胸腺及子宮頸之正常上皮上。表現僅位於上皮細胞之頂表面上或位於細胞質中,此等位置被認為是免疫系統受限制或不可接近之位點。1在對小鼠使用KLH與Globo H結合之單價疫苗的實驗中,僅針對Globo H抗原發生抗體反應。當α-GalCer作為佐劑添加時,總體抗體產生量增加且小鼠產生針對Globo H、SSEA-3與SSEA-4抗原結構之多株抗體,在缺乏佐劑之情況下不能產生接種疫苗。1這個結果顯示,SSEA-3、Globo H及SSEA-4可有望成為癌症疫苗之標靶且可同時成為標靶。
然而,大部分腫瘤相關碳水化合物抗原的免疫原性不良且已經開發出多種方法來增強基於碳水化合物之疫苗的免疫反應,包括與載劑蛋白質結合、聯合利用非天然糖苷鍵聯的免疫佐劑投與、叢集抗原、單分子多價疫苗或雜聚醣多價疫苗。使用這些策略,設計出可針對標靶聚醣結構誘發顯著免疫反應的幾種基於碳水化合物之疫苗用於癌症療法且進入臨床試驗。其中,在患病時間之間及總體存活率之間,Theratope及GMK聯合佐劑QS-21的臨床試驗未能產生統計顯著性差異。這兩種疫苗很可能不會在患者體內誘發穩定的T細胞依賴性免疫反應。具體而言,Theratope及GMK在患者體內誘導更高含量的IgM,但不會誘導強烈的IgG免疫反應,此為基於碳水化合物之疫苗開發中的主要問題。
先前研究顯示,修飾碳水化合物抗原結構(MCAS)可有效地誘發更高程度之免疫反應。舉例而言,在B群腦膜炎球菌之莢膜多醣之修飾研究中,α-(2,8)連接型聚唾液酸(PSA)之N-乙醯基經N-丙醯基置換且這樣一個修飾所誘發的高抗體反應不僅識別N-丙醯基PSA,也識別天然N-乙醯基PSA。20為了產生針對修飾形式及天然形式的高抗體效價,對STn21及GM322抗原應用類似方法。結果表明,聚醣抗原上的N-苯乙醯基、N-氟乙醯基或N-二氟乙醯基修飾可增進免疫原性。此外,
Schultz研究組報導,將對硝基苯丙胺酸併入腫瘤壞死因子-α(TNF-α)中會破壞免疫耐受性且誘導更多針對TNF-α的抗體反應。23使用聚醣作為抗原雖然已達成一些進展,但大部分情況為二醣(STn)、三醣(GM3)及聚唾液酸(PSA)之N-修飾,而一些情況係基於氟化MUC1醣肽抗原。
在異質癌症組織中引起自我更新及腫瘤生長的癌症幹細胞(CSC)之發現激起對開發新穎癌症療法及早期診斷之興趣。然而,當前用於分離CSC之標記通常選擇性不足以增濃CSC以供用於此特殊細胞群體之研究。
本發明係關於用於治療癌症幹細胞及相關疾病的治療方法,其是基於使用特異性靶向腫瘤相關碳水化合物抗原及調控彼等標靶之路徑的藥劑。亦提供使用腫瘤相關碳水化合物抗原作為癌症幹細胞之標記的診斷及預後方法。
在一個態樣中,提供一種特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑,其用於治療表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞。亦提供一種包含各別結合劑之醫藥組合物,其用於治療表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞。結合劑包括靶向SSEA3、SSEA4及GloboH抗原及/或相關路徑標靶之藥劑。
在第二態樣中,提供一種鑑別包含癌症幹細胞之癌症的方法,該癌症對用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療敏感,其中該治療影響該等癌症幹細胞,該方法包含確定獲自患者之癌症樣品是否包含癌症幹細胞,該等癌症幹細胞表現該結合劑所特異性針對的該腫瘤相關碳水化合物抗原,其中癌症幹細胞上存在有該腫瘤相關碳水化合物抗原指示該癌症對用特異性結合該腫瘤相關碳水化合物抗原之該結合劑治療敏感,且其中該治療影響該等癌症幹細胞。
在第三態樣中,提供一種診斷、分期及/或預後癌症及/或監測對治療之敏感性之方法,其包含在自患者分離之樣品中分析細胞上的腫瘤相關碳水化合物抗原表現之步驟,其中存在有表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之細胞指示該樣品中存在有癌症幹細胞。
在另一態樣中,提供一種用於根據本發明之方法之套組,其包含特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑及用於根據本發明之方法中之說明書。
在另一態樣中,提供一種針對表現腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞之有效性來篩選候選治療劑的方法,候選治療劑為例如化學治療劑或另一抗癌藥物,該方法包含:a.使該藥劑與根據本發明之細胞組合物接觸,及b.測定該藥劑針對該等腫瘤相關碳水化合物抗原陽性癌細胞之有效性。
本發明亦關於可調節球系列鞘醣脂合成之方法及組合物。特定言之,本發明係關於在生物合成路徑中可調節球系列鞘醣脂SSEA-3/SSEA-4/GloboH合成之醣酶抑制劑化合物及其組合物及使用方法;特定言之,醣酶抑制劑靶向球系列合成路徑中之α-4GalT;β-4GalNAcT-I;或β-3GalT-V酶。另外,本發明亦關於靶向SSEA-3/SSEA-4/Globo H相關抗原決定基(天然及經修飾)之疫苗、抗體及/或免疫原性結合物組合物,其可誘發抗體及/或結合片段產生用於調節球系列鞘醣脂合成。此外,本發明亦關於使用本文所述之組合物來治療或偵測過度增生性疾病及/或病狀之方法。另外,本發明亦關於適用於在診斷及/或治療應用中選擇癌症幹細胞(例如乳癌)之癌症幹細胞標記。
本發明亦基於出乎意料發現到,抑制或靜默用於生物合成SSEA3之半乳糖基轉移酶(β3GalT5)會消除癌症幹細胞之生長。這個發現暗
示階段特異性胚抗原SSEA-3可充當開發治療劑及疫苗之標靶。此外,參與生物合成SSEA-3之3種酶α4GalT、β4GalNAcT-I及β3GalT-V可為抑制劑開發之標靶。
本發明亦基於發現到,修飾具有本文所揭示之某些基團的階段特異性胚抗原(SSEA3及SSEA4)會誘發可分別特異性地識別SSEA3及SSEA4之穩定IgG抗體反應。包含此類非天然聚醣部分之免疫原性組合物所誘導的抗體能夠介導針對腫瘤細胞的補體依賴性細胞之細胞毒性。
因此,本發明展示用於治療癌症之針對SSEA-3之抗體的設計。本發明亦展示由經修飾之碳水化合物抗原(SSEA3、SSEA4)組成的新穎化合物、包含此類化合物之聚醣結合物,及其免疫原性組合物及疫苗。
本發明提供調節球系列合成路徑之抑制劑化合物及視情況至少一種醫藥學上可接受之載劑,其用於治療增生性疾病、尤其其中球系列路徑同時失調之增生性疾病;一種包含該種組合物之醫藥組合物;該種組合物用於製備供治療增生性疾病用之藥物之用途;一種包含該種製劑之商業包裝或產品;及一種治療溫血動物(尤其人類)之方法。
本發明係基於出乎意料發現到,抑制或靜默用於生物合成SSEA3之醣酶(諸如半乳糖基轉移酶(β3GalT5)、α-4GalT及β-4GalNAcT-I)會消除癌細胞及癌症幹細胞之生長。這個發現暗示階段特異性胚抗原SSEA-3及/或SSEA4及/或Globo-H可充當開發治療劑及疫苗之標靶。
本發明亦基於發現到,修飾具有本文所揭示之某些基團的階段特異性胚抗原(SSEA3及SSEA4)會誘發可分別特異性地識別SSEA3及SSEA4之穩定IgG抗體反應。包含此類非天然聚醣部分之免疫原性組合物所誘導的抗體能夠介導針對腫瘤細胞的補體依賴性細胞之細胞毒性。
因此,本發明展示用於治療癌症之針對SSEA-3及/或SSEA4之抗體的設計。本發明亦展示由經修飾之碳水化合物抗原(SSEA3及SSEA4)組成的新穎化合物、包含此類化合物之聚醣結合物,及其免疫原性組合物及疫苗。
在一個態樣中,本發明提供式(I)化合物:
,或其鹽,其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6及L如本文所述。在某些實施例中,式(I)化合物適用於製備供治療癌症用之免疫原性組合物。
在另一態樣中,本發明提供式(II)化合物:
,或其鹽,其中X1、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11及RN如本文所述。在某些實施例中,式(II)化合物適用於製備供治療癌症用的免疫原性組合物。
在另一態樣中,本發明提供一種免疫原性組合物,其包含(a)包括載劑及一或多種聚醣之聚醣結合物,及視情況存在之(b)佐劑,其中:一或多種聚醣中之每一者經由連接子與載劑結合,其具有式(III)或(IV):
其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、L及RN如本文所述。
在某些態樣中,預期含有三種聚醣(SSEA3、SSEA4及Globo-H)及其類似物之任一者或多者之呈任一比率之組合的任何疫苗構築體可連接至載劑。
其中n可為整數1至10;其中聚醣可選自由式I、II、III及IV組成之群;其中若n為2或大於2,則各聚醣可與天冬胺醯基肽上的另一聚醣相同或者是天冬胺醯基肽上的相異聚醣。
在一些實施例中,聚醣可選自由SSEA-3、SSEA-4及Globo-5組成之群。
在一些實施例中,例示性多價構築體可為:
其中各聚醣部分上之R1、R2、R3、R4、R5、R6及L可為相同或不同的。
在某些實施例中,本發明之免疫原性組合物包含佐劑。適用於本發明之佐劑如本文所述。
在某些實施例中,免疫原性組合物能夠在個體中針對癌細胞誘發免疫反應。在某些實施例中,癌細胞選自由以下組成之群:腦癌細胞、肺癌細胞、乳癌細胞、口腔癌細胞、食道癌細胞、胃癌細胞、肝癌細胞、膽管癌細胞、胰臟癌細胞、結腸癌細胞、腎臟癌細胞、骨癌
細胞、皮膚癌細胞、子宮頸癌細胞、卵巢癌細胞及前列腺癌細胞。
在某些實施例中,免疫反應包括產生特異性結合至一或多種選自由Globo H、SSEA-3及SSEA-4組成之群之抗原的抗體。在某些實施例中,開發出會中和癌細胞或癌症幹細胞表面上所表現之Globo H、SSEA-3及SSEA-4中之一或多者的抗體。在某些實施例中,抗體主要包括IgG抗體。在某些實施例中,本文所提供之免疫原性組合物主要誘導IgG1、IgG2b、IgG2c及IgG3。
另外,本發明展示針對本文所述之免疫原性組合物所產生的單株抗體及結合片段。
在一個實施例中,抗體為人類抗體。
在一個實施例中,抗體為人類化抗體。
在一個實施例中,抗體特異性靶向SSEA4、SSEA3或Globo-H中之一或多者。
在一個實施例中,抗體特異性靶向SSEA3。
在一個實施例中,抗體特異性靶向SSEA4。
在一個實施例中,抗體為具有雙觸角聚醣的均質抗體,該雙觸角聚醣的末端是兩個呈α-2,6-鍵聯的唾液酸。
在一個態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含有效量之特異性靶向SSEA4、SSEA3或Globo-H中之一或多者的抗體或抗原結合片段及醫藥學上可接受之載劑。
在一個實施例中,醫藥組合物包含各自獨立地靶向SSEA4、SSEA3或Globo-H聚醣中之一或多者的抗體及/或其結合片段之組合。
在一個實施例中,醫藥組合物適用於治療癌症、感染性疾病及/或發炎性疾病。
在一個實施例中,醫藥組合物包含具有通用雙觸角n-聚醣的抗體或其結合片段,該通用雙觸角n-聚醣的末端是呈α-2,6-鍵聯的唾液
酸。
在另一態樣中,本發明提供一種包含本文所述之免疫原性組合物及醫藥學上可接受之賦形劑的癌症疫苗。
在另一態樣中,本發明提供在個體中治療癌症及/或降低癌症風險的方法,其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文所述的免疫原性組合物或癌症疫苗。
治療可減小腫瘤尺寸、消除惡性細胞、預防癌轉移、預防復發、減少或殺死散播性癌症、延長存活期及/或延長進展成腫瘤癌症之時間。
在一些實施例中,治療進一步包含在該投與本文所述之免疫原性組合物或癌症疫苗之前、期間或之後向該個體投與另一種療法。在一些實施例中,另一種療法為用化學治療劑治療。在一些實施例中,另一種療法為輻射療法。
本發明之另一態樣展示一種用針對癌症幫哺乳動物接種疫苗的方法,其包含向哺乳動物投與藥理學上有效量之如本文所述的免疫原性組合物或癌症疫苗。
在一些實施例中,哺乳動物為人類。在一些實施例中,皮下投與本文所述之免疫原性組合物或癌症疫苗。
癌症之實例包括但不限於腦癌、肺癌、乳癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、結腸癌、腎臟癌、子宮頸癌、卵巢癌及前列腺癌。在一些實施例中,癌症為腦癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌或胰臟癌。
在另一態樣中,本發明提供合成如本文所述之本發明化合物的方法。
在又一態樣中,本發明展示製備如本文所述之免疫原性組合物或癌症疫苗的方法。
本發明之某些實施例的細節闡述於本文中。本發明的其他特徵、目標及優點根據實施方式、圖式、實例及申請專利範圍將顯而易見。
圖1 攜有習知標記及SSEA-3之細胞之致瘤性高於其他亞群。A,C於MCF-7或MDA-MB-231中,分別藉由用於懸浮培養或軟瓊脂分析的所選標記分離之亞群之細胞群落或乳腺球形成的百分比。圖為來自一個代表性實驗之三個重複樣品。B,D用來自乳癌細胞株MDA-MB-231及MCF-7的所選標記表現細胞亞群注射之NS之乳腺中形成的腫瘤數目。在活體內進行相應限制稀釋分析。E,F監測及比較MDA-MB-231(2500個細胞/注射)及MCF-7(500個細胞/注射)之不同亞群的腫瘤體積(n=4個腫瘤/組)。#總細胞群體中分選之SSEA-3+細胞之百分比。數據表示平均值及標準差(S.D.)。星號指示統計顯著性,p<0.05。
圖2 β3GalT5於MCF-7及MDA-MB-231細胞培養物中減量表現或過度表現會降低或增加細胞表面上的SSEA-3水準及藉由FACS分析之幹細胞性質。癌症幹細胞標記及SSEA-3於親代細胞中之表現。亦測定於過度表現之β3GalT5組中所圈起之亞群CD44+CD24-/lo及ESAhi PROCRhi中的SSEA-3水準。A在β3GalT5或其相應載體對照過度表現、減量表現的情況下,CD24、CD44及SSEA-3於MCF-7中之表現。B在β-3GalT5或其相應載體對照過度表現、減量表現的情況下,ESA、PROCR及SSEA-3於MDA-MB-231中之表現。所有實驗均為來自三重複之代表性樣品。
圖3 誘導β3GalT5減量表現細胞株中之細胞凋亡。A在各別基因減量表現之後,基因表現之相對百分比(β3GalT5於MCF-7中,β3GalT5、FUT1、FUT2及ST3Gal2於MDA-MB-231中)。將載體對照細
胞中之基因表現之百分比標準化成100。B.來自三個實驗之乳房正常(hTERT-HME1、MCF-10A)及癌症(MCF-7、MDA-MB-231)細胞株中之平均細胞凋亡百分比。C在β3GalT5減量表現4天之後,檢查乳癌細胞株MDA-MB-231、MCF-7及乳房非癌症株hTERT-HME1及MCF-10A中之細胞凋亡百分比之流動式細胞量測分析。將凋亡細胞與未染色細胞相比且予以圈圍。D在基因FUT1、FUT2、ST3Gal2或β3GalT5減量表現的情況下,MDA-MB-231細胞中及載體對照中之細胞凋亡百分比。凋亡細胞之平均值來自三個實驗。星號指示統計顯著性,p<0.05;n.s.不顯著。
圖4 β3GalT5減量表現在癌細胞培養物中導致增生速率降低及細胞凋亡增加,但不影響正常乳房細胞培養物。A-D癌細胞培養物MCF-7及MDA-231以及乳房正常細胞培養物MCF-10A及hTERT-HME1中之增生速率。增生速率,就吸光度(A450nm-A690nm)而言,為來自代表性樣品之三重複。E使感染shRNA β3GalT5或shRNA載體之MDA-MB-231細胞溶解,且製備全細胞提取物、細胞質及細胞核部分。頂部為抗凋亡蛋白酶-3抗體之西方墨點(western-blot)分析;中間為裂解之凋亡蛋白酶-3抗體之西方墨點分析;底部為β-肌動蛋白(充當加載對照)之西方墨點分析。F,G在β3GalT5減量表現的情況下,細胞凋亡MDA-MB-231細胞之百分比。將MDA-MB-231細胞用不同濃度之凋亡蛋白酶-3抑制劑Z-DEVD或凋亡蛋白酶-8、9或12之抑制劑處理。此處表示之數據為來自三重複樣品之平均值及標準差(S.D.)。星號指示統計顯著性,p<0.05;n.s.不顯著。
圖5 藉由流動式細胞量測術及質譜分析,對細胞株中之球系列抗原決定基之豐度的比較。A自細胞上之醣脂提取聚醣用於螢光標記及LC-MS分析之流程。B-G藉由FACS及質譜分析偵測球系列抗原決定基SSEA-3、SSEA-4及globo-H於乳癌細胞株MCF-7及MDA-MB-231、
正常細胞株hTERT-HME1及MCF-10A、胚胎幹細胞(ESC)以及誘導多能幹細胞(iPSC)中之相對豐度。關於流動式細胞量測術之圖,展示用抗聚醣抗體(呈紅色、藍色或綠色)及其相應抗體同型對照(呈灰色)染色之細胞之直方圖。螢光之幾何平均值展示於括號中。關於MS,圖中展示m/z之滯留時間(SSEA-3=1008.3667,SSEA-4=1299.4621,且globo-H=1154.4246)。
圖6. (圖S1)針對活體外及活體內分析藉由進行分選而獲得之細胞株中之亞群。藉由細胞染色(如同方法及材料)及流動式細胞量測術使包括以下之亞群增濃供用於進一步分析:A MCF-7中之CD44+ CD24hi、CD44+CD24-/lo、CD44+CD24-/lo SSEA-3+、CD44+ CD24/lo SSEA-3-、各種百分比之SSEA-3+(前1、5、10%)及SSEA-3-,以及B MDA-MB-231中之ESAloPROCRlo、ESAhiPROCRhi、ESAhiPROCRhiSSEA-3+、ESAhiPROCRhiSSEA-3-、各種百分比之SSEA-3+(前1、5、10%)及SSEA-3-。
圖7 (圖S2)在活體外分析中不藉由用球系列抗原決定基SSEA-4及globo-H增濃BCSC。A-D來自乳癌細胞株MCF-7及MDA-MB-231之未分選細胞或所選標記(已知標記組CD24/CD44或ESA/PROCR以及SSEA-4或globo-H)表現細胞亞群之細胞群落形成百分比。圖為來自一個代表性實驗之三個重複樣品。數據表示平均值及標準差(S.D.)。星號指示統計顯著性,p<0.05;n.s.不顯著。
圖8 (圖S3)人類中之球系列路徑。球系列抗原決定基SSEA-3、SSEA-4及globo-H用相應醣基轉移酶自Gb4之生物合成路徑。
圖9 (圖S4)iPSC5之表徵。A幹細胞蛋白質TRA1-60及Nanog之免疫螢光染色。用DAPI將細胞核染色。B幹基因OCT4、SOX2、NANOG及c-Myc之qPCR。C iPSC5朝三種胚層譜系之活體外分化能力。D畸胎瘤中iPSC5朝三種胚層譜系之H&E染色。
圖10 (圖S5)乳癌細胞培養物中β3GalT5之mRNA水準高於正常細胞培養物之水準。在正常細胞培養物MCF-10A及hTERT-HME1中以及乳癌細胞培養物MCF-7及MDA-MB-231中,β3GalT5基因之經GAPDH標準化qPCR水準。展示來自一個代表性實驗之三重複樣品。數據表示平均值及標準差(S.D.)。星號指示統計顯著性,p<0.05;n.s.不顯著。
圖11.球系列鞘醣脂之生物合成路徑。
圖12.自不同抗原決定基比率之SSE4-DT或SSEA4-Gc-DT免疫收集之誘導GH-IgG。
本發明係基於發現到,腫瘤相關碳水化合物抗原為合適的癌症幹細胞標記。
本發明係基於出乎意外發現到,腫瘤相關碳水化合物抗原表現於癌症幹細胞上。因此,此等腫瘤相關碳水化合物抗原為合適的癌症幹細胞標記,且此外就攻擊癌症幹細胞之療法來說提供合適的治療標靶。
正常幹細胞及致瘤細胞兩者均具有廣泛增生潛力且能夠產生新(正常或異常)組織。致瘤細胞可視為癌症幹細胞(CSC)或癌症起始細胞(CIC,本文中術語CSC及CIC用作同義語),其經歷類似於正常幹細胞所經歷的但異常且調控較差之器官形成過程。腫瘤及正常組織兩者均由細胞之異質組合組成,具有不同表型特徵及不同增生潛力。
猜想癌症幹細胞是某一部分具有幹細胞樣性質之腫瘤細胞,其起始且維持贅生性純系。此等細胞能夠自我更新,而且產生祖細胞,該等祖細胞產生表型多樣癌細胞但致瘤潛力較低。與不是癌症幹細胞之腫瘤細胞相比,此幹細胞樣細胞亞群在腫瘤形成及轉移性腫瘤擴散方面是高效率之細胞。
現已於多種多樣的癌症中鑑別出癌症幹細胞(CSC),包括白血病、神經膠母細胞瘤、神經管胚細胞瘤及幾乎所有類型之上皮腫瘤(癌瘤)。可基於原發性腫瘤內之獨特表面標記模式之研究來描繪癌症幹細胞的特徵。CD44報導為癌症幹細胞之穩定標記。來自結腸直腸腫瘤之單CD44+細胞在活體外可形成球體且能夠產生類似於原發性腫瘤之性質的異種移植腫瘤。CD133亦為癌症幹細胞之標記。
對於癌症療法來說,癌症幹細胞之存在有深遠的涵義。現有療法大部分是針對腫瘤細胞之整體群體來進行開發,因為該等療法是依據它們縮小腫瘤塊之能力予以鑑別。然而,癌症幹細胞通常對化學療法具有抗性且可能是化學療法失敗之原因。為了設計(亦)靶向癌症起始細胞(本文中亦稱為癌症幹細胞)之新穎治療劑,將會需要搜尋癌症幹細胞之分子標靶,而這些分子標靶較佳不存在於良性腫瘤及/或正常非腫瘤細胞上,且同時特異性針對癌症幹細胞。預期該等藥劑對腫瘤(尤其是轉移性腫瘤)可引起更持久反應並治癒。因此,需要新癌症幹細胞標記來提供新穎治療標靶以改良療法。已知幹細胞標記大多為蛋白質。亦已發現其中多種為正常幹細胞標記且因此表現於非腫瘤幹細胞上。使得這些幹細胞標記不適合或至少不大適合作為治療標靶。目前,正常幹細胞標記與癌症幹細胞標記之間沒有明確的區別。
「結合劑」可以是能夠個別地或以組合形式(諸如一組)結合標靶物質之任何化合物或化合物複合物,該標靶物質諸如腫瘤相關碳水化合物抗原及/或碳水化合物及非碳水化合物特異性抗原之組合。較佳地,結合劑能夠特異性結合標靶物質。可藉由篩選結合劑庫以便鑑別/獲得結合至標靶物質之結合劑而獲得合適的結合劑。各別結合劑之實例包括醣抗體。諸如針對SSEA3、SSEA4及/或globoH之抗體。結合劑可具有任一種結構,只要它能夠特異性識別且結合標靶物質(此處為腫瘤相關碳水化合物抗原)即可。結合劑可選自由以下組成之群:
具有提供結合功能之蛋白質骨架的抗體、抗原結合片段或其衍生物或結合劑,諸如抗運載蛋白或凝集素。結合劑也可以是提供結合功能之肽或融合蛋白。於Hey等人(Hey等人(2005)「Artificial,non-antibody binding proteins for pharmaceutical and industrial application」,Trends in Biotechnology 23(10),514-522)中提出具有與抗體類似之結合功能的結合劑之概述。抗體衍生物亦包括具有相同結合功能但例如胺基酸序列有所改變的抗體或抗體片段。
如本文所用,於USSN 14/599,174中報導靶向SSEA3標記之例示性結合劑,其內容全文併入本文中。
根據本發明,對癌症「分期」較佳係指對癌症之進展及程度分類。較佳之癌症分期系統為惡性腫瘤之TNM分類,其中T描述腫瘤之大小及其是否已侵襲鄰近組織,N描述所波及之區域淋巴結,而M描述遠端轉移。這些參數中之每一者是依患者之情況而給出之特定值,其中通常數目愈高指示情況愈嚴重(T(0-4),N(0-3),M(0/1))。另外,關於更詳細之分類,可測定其他參數及/或可使用前綴。此外,TNM分類根據UICC可概括於癌症分期系統中,指代0期至IV期癌症。
根據本發明,「樣品」尤其係指(但不限於)組織樣品、體液及/或細胞樣品,且可藉由習知方式,諸如藉由組織活體檢查(包括鑽孔活體檢查)或藉由獲取含有或疑似含有癌細胞之血液、支氣管抽出物、痰液、尿液、糞便或其他體液或組織剖片、切片等而獲得。根據本發明,術語「樣品」亦包括各別樣品之部分或組分。
如本文所用,術語「細胞增生」及「增生」尤其係指細胞藉由細胞分裂而擴增。術語「癌症幹細胞」尤其係指(但不限於)能夠在適當活體外條件下產生未分化細胞之聚集體(所謂腫瘤球體)的細胞。形成球體之細胞能夠自我更新;當它們在相同條件下解離及生長時,將再次形成球體。在活體內,癌症幹細胞的特徵在於它們有形成轉移灶
之潛力還有表現幹細胞標記(諸如CD44)。其亦可能提供抗藥性。術語「癌症幹細胞」及「癌症起始細胞」在本文中用作同義語。
術語「腫瘤相關碳水化合物抗原」尤其係指表現於癌症及/或腫瘤細胞上(尤其是惡性癌症及/或惡性腫瘤細胞上)之碳水化合物抗原。
術語「腫瘤特異性碳水化合物抗原」尤其係指主要表現或甚至僅僅表現於癌症及/或腫瘤細胞上且因此不表現或只會以較低程度分別表現於非癌症、非腫瘤細胞上之碳水化合物抗原。較佳地,術語「腫瘤特異性碳水化合物抗原」係指主要表現或較佳僅僅表現於惡性癌症及/或惡性腫瘤細胞上且因此不表現或只會以較低程度分別表現於非癌症、非腫瘤細胞上、於良性癌症及/或良性腫瘤細胞上及/或於相同患者之健康組織上的碳水化合物抗原。優先地,腫瘤特異性碳水化合物抗原於大多數正常細胞上不表現;甚至更佳地,其僅於極少數正常細胞或細胞類型上表現;甚至更佳地,於此等正常細胞上之表現有特定侷限性,例如僅只在頂端或緊密連接中間,這樣一來,全身性且尤其靜脈內投與之結合分子不能觸及或幾乎不能觸及此等正常細胞上之抗原;甚至更佳地,其於正常上皮細胞上不表現;最佳地,其於正常細胞上不表現。在某些實施例中,腫瘤特異性碳水化合物抗原在表現時可連接至載體分子。該載體分子尤其可為蛋白質、肽或碳水化合物。
「CD44」為具有不同分子量之黏附分子(H-CAM,Pgp-1)。其為細胞表面透明質酸受體,與基質金屬蛋白酶相互作用,且在細胞遷移中扮演關鍵性的角色。CD44已經描述為乳癌、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、結腸癌、胃癌及其他癌症類型之癌症幹細胞標記(參見Li等人,2007,及Takaishi等人,2009)。其亦為正常多能幹細胞之標記。
發明人已證明,於癌症幹細胞上表現若干腫瘤相關抗原,諸如CD24、CD44、SSEA3、PROCR、ESA,且因此為新穎的癌症幹細胞
標記。對特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之藥劑來說,將腫瘤相關碳水化合物抗原鑑別為癌症幹細胞標記提供了新穎治療應用。特異性結合各別腫瘤相關碳水化合物抗原之藥劑目前在治療上可用於靶向表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞。此提供靶向且較佳殺死癌症幹細胞之治療性治療之契機。各別治療劑可例如用以靶向且因此毀壞對常規化學療法具有抗性之癌症幹細胞。因此,本發明提供改良之癌症療法。根據一個實施例,腫瘤相關碳水化合物抗原主要或甚至僅於乳癌幹細胞上表現。根據另一實施例,腫瘤相關碳水化合物抗原於癌症幹細胞上以及於不為癌症幹細胞之癌細胞上表現。若腫瘤相關碳水化合物抗原於兩種細胞群體上表現,則此具有如下優勢:用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療將靶向兩種細胞群體。
根據一個實施例,特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑具有治療活性。各別實施例之一個實例為治療活性抗體或抗原結合片段或其衍生物作為結合劑之用途。治療活性抗體或抗原結合片段或其衍生物較佳能夠誘導補體依賴性細胞毒性(CDC)及/或抗體依賴性細胞性細胞毒性(ADCC),其較佳會導致標靶細胞(尤其是表現腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞)溶解。根據另一實施例,特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑充當靶向分子且偶合至至少一種治療劑。偶合可藉由共價或非共價方式實現。當特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑充當靶向分子時,其本身可能具有治療活性或其可能不具有治療活性。倘若其不具治療活性,則其基本上充當分子載體,而該分子載體將實際治療劑(例如放射性藥物、化學治療劑或毒素)帶到所要標靶作用側,也就是表現腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞。偶合至特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑的治療劑可為例如化學治療劑或其他抗癌藥物。該經偶合的治療劑較佳
毀壞或殺死所靶向的癌症幹細胞或抑制其增生。此可直接藉由經偶合的治療劑或間接經由誘導所靶向的癌症幹細胞及/或待治療個體之適合生物機制來實現。
在某些實施例中,腫瘤相關碳水化合物抗原SSEA3/CD24/CD44/PROCR/ESA可進一步與選自由以下標記中之任一或多者組合:CD176、CD175、CD175s、CD174、CD173及CA19-9。
根據本發明之另一態樣,提供一種鑑別包含癌症幹細胞之癌症的方法,該癌症對用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療敏感,其中該治療對該等癌症幹細胞產生效力,該方法包含確定獲自患者之癌症樣品是否包含癌症幹細胞,而該等癌症幹細胞表現該結合劑所特異性針對的該腫瘤相關碳水化合物抗原,其中在癌症幹細胞上存在有該腫瘤相關碳水化合物抗原指示該癌症對用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之該結合劑治療敏感,且其中該治療亦對該等癌症幹細胞產生效力。
根據本發明,此方法允許測試癌症之癌症幹細胞是否對用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療敏感。該方法之結果為醫師提供有價值的診斷資訊。例如,倘若癌症將包含不表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞,則用特異性結合該腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療將不會對癌症幹細胞產生效力,因此對癌症幹細胞大概沒用。然而,倘若該方法顯示該等癌症幹細胞表現該結合劑所特異性針對的該腫瘤相關碳水化合物抗原,則用該結合劑治療十分可能同樣將靶向且因此對該等癌症幹細胞產生效力。因此,根據本發明,這個方法為醫師提供有效輔助,幫患者選擇最佳療法及估算某一種治療是否會對癌症之癌症幹細胞產生效力。
根據相關診斷態樣,提供一種診斷、分期及/或預後癌症及/或監測對治療之敏感性之方法,其包含在自患者分離之樣品中分析細胞上
的腫瘤相關碳水化合物抗原表現之步驟,其中存在有表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之細胞指示該樣品中存在有癌症幹細胞。
患者樣品中存在有癌症幹細胞可表示癌症之階段。另外,偵測癌症幹細胞可用以監測對療法之反應及幫助預後。藉由根據本發明之方法獲得之資訊適用於預後及診斷,包括分析對疾病加速之敏感性、藉由活性監測疾病之分析,其中分析癌症是否進展及例如需要治療、疾病狀態之狀態、對環境變化(諸如時間推移)之反應、用所選治療劑(尤其如上文所述之結合劑)治療或其他模式。藉由分析樣品中所含有之細胞是否表現腫瘤相關碳水化合物抗原及因此樣品是否包含癌症幹細胞,亦可就細胞對治療劑及治療的反應能力對細胞進行分類。此外,所推導出之資訊適用於確定及/或預測癌症之轉移特性。
根據本發明之診斷方法之一個態樣,特異性結合於癌症幹細胞上表現之腫瘤相關碳水化合物抗原的根據本發明之結合劑用於活體內診斷、尤其活體內成像。各別方法亦適用於診斷目的。例如可確定表現於癌症幹細胞上表現的腫瘤相關碳水化合物抗原之癌細胞是否可在患者體內予以鑑別及/或定位。若這樣的話,則有癌症幹細胞存在之風險。如上文及下文所述,較佳地,另外偵測第二幹細胞標記以證實及/或確定癌症幹細胞之性質。此外,可監測對療法之反應,因為可確定例如腫瘤大小是否減小或是否出現轉移。此外,各別方法有利於鑑別用於患者之適當劑量。根據一個實施例,將結合劑標記,例如變成包含放射性核種之放射性藥物。然而,結合劑亦可偶合至允許活體內成像之其他藥劑/化合物,諸如PET示蹤劑。在先前技術中已經知道適當的化合物,且因此此處並不需要進一步描述。關於結合劑、腫瘤相關碳水化合物抗原、其他癌症幹細胞標記及癌症類型之細節描述在上文及下文且亦適用於活體內成像實施例。其係指各別揭示內容。
根據一個實施例,使含有或疑似含有癌細胞之樣品與以下物質
接觸且較佳用以下物質染色:至少一種特異性結合腫瘤相關(較佳腫瘤特異性)碳水化合物抗原及因此碳水化合物癌症幹細胞標記之藥劑及視情況至少一種特異性結合至少一種第二癌症幹細胞標記(較佳CD44)之其他藥劑。此允許偵測樣品中癌症幹細胞之存在。根據一個實施例,結合劑與腫瘤相關碳水化合物抗原之結合及較佳結合劑與第二癌症幹細胞標記之結合藉由如此項技術中已知且如本文所述之適當偵測方法進行偵測。適合偵測方法為例如ELISA、FACS、螢光顯微術及類似方法。
可自多種來源取得要藉由本發明之方法分析之樣品,特定言之獲自活體檢查樣品。在分析之前,該等樣品之細胞可藉由離心、淘析、密度梯度分離、分離術、親和力選擇、淘選、FACS、Hypaque離心等予以分離。在獲得樣品後,其可直接使用、冷凍或維持於適當培養基中歷時短暫時間段,或固定於適合的固定溶液中,或固定且包埋於適於組織學或免疫組織學檢查之介質中。可採用各種培養基來維持細胞。樣品可透過任何習知程序(諸如活體檢查)或自手術試樣獲得。通常,樣品將包含至少約102個細胞,更通常至少約103個細胞,且較佳10"、10s或更多個細胞。典型地,樣品將來自人類患者,但可使用動物模型,例如馬、牛、豬、犬、貓、嚙齒動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠)、靈長類動物等。
樣品可冷凍、包埋、固定、存在於組織微陣列及類似物中。用於結合、偵測及尤其染色腫瘤相關碳水化合物抗原及視情況另一癌症幹細胞標記之藥劑可以是例如特異性結合癌症幹細胞標記之結合劑,諸如抗體。適合實例如上文所述。可標記此等藥劑以供偵測,或可在染色程序中予以間接標記。根據一個實施例,標記亦可用於分離腫瘤相關碳水化合物抗原陽性細胞。在先前技術中已經知道適當的標記以及染色程序,且因而儘管本文描述一些實例,此處並不需要進一步描
述。如例如實例中所描述,標準分析程序可包括組織學固定樣品(例如藉由福馬林)及後續染色。所獲得之資料得以確定樣品中的癌症幹細胞數目及分佈。
適用於偵測及/或定量表現腫瘤相關碳水化合物抗原之細胞的方法包括例如免疫分析(諸如ELISA、RIA、西方墨點及免疫組織化學)、流動式細胞量測術、免疫組織化學或類似方法。
在候選治療劑之篩選分析中,通常使包含表現所關注腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞的培養物與所關注結合劑接觸,且藉由監測輸出參數(諸如標記之表現、細胞活力及類似參數)評估藥劑之影響。篩選亦可包括測定在候選治療劑存在下細胞之生長、增生、活力及/或分化狀態與在候選治療劑不存在下細胞之生長、增生、活力及/或分化狀態相比的變換。
針對表現腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞進行高度增濃的經分離細胞組合物可使用此等標記來分離及增濃/純化。諸如分離循環癌症幹細胞。
下文更詳細地描述特定官能基及化學術語之定義。化學元素係根據Handbook of Chemistry and Physics第75版內封面之元素週期表(CAS版)來鑑別,且特定官能基大體上如其中所述來定義。另外,於Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith及March,March's Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中描述有機化學之一般原理以及特定官能性部分及反應性。此外,於Wong等人的
US20100136042、US20090317837及US20140051127中描述例示性聚醣及抗體方法,其每一者之揭示內容以引用的方式併入本文中。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心,且因此可呈各種異構體形式(例如對映異構體及/或非對映異構體)存在。舉例而言,本文所述之化合物可呈個別對映異構體、非對映異構體或幾何異構體形式,或可呈立體異構體之混合物形式,包括外消旋混合物及其中一或多種立體異構體增濃之混合物。異構體可透過熟習此項技術者已知之方法(包括對掌性高壓液相層析(HPLC)及對掌性鹽的形成及結晶)自混合物中分離;或可透過不對稱合成來製備較佳異構體。參見例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268頁(E.L.Eliel編,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本發明另外涵蓋本文所述化合物,呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地呈各種異構體之混合物形式。
當列舉數值範圍時,希望是涵蓋此範圍內的每個數值及子範圍。舉例而言,「C1-6」意欲涵蓋C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5及C5-6。
「烷基」係指具有1至20個碳原子的直鏈或分支鏈飽和烴基(「C1-20烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至10個碳原子(「C1-10烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至9個碳原子(「C1-9烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至8個碳原子(「C1-8烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至7個碳原子(「C1-7烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至6個碳原子(「C1-6烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至
5個碳原子(「C1-5烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至4個碳原子(「C1-4烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至3個碳原子(「C1-3烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1至2個碳原子(「C1-2烷基」)。在一些實施例中,烷基具有1個碳原子(「C1烷基」)。在一些實施例中,烷基具有2至6個碳原子(「C2-6烷基」)。C1-6烷基之實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、第三丁基(C4)、第二丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、第三戊基(C5)及正己基(C6)。烷基之其他實例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)及類似基團。除非另有說明,否則烷基之各實例獨立地視情況經取代,亦即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烷基」)。在某些實施例中,烷基為未經取代之C1-10烷基(例如-CH3)。在某些實施例中,烷基為經取代之C1-10烷基。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且無參鍵的直鏈或分支鏈烴基(「C2-20烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至10個碳原子(「C2-10烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至9個碳原子(「C2-9烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至8個碳原子(「C2-8烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至7個碳原子(「C2-7烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至6個碳原子(「C2-6烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至5個碳原子(「C2-5烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至4個碳原子(「C2-4烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2至3個碳原子(「C2-3烯基」)。在一些實施例中,烯基具有2個碳原子(「C2烯基」)。一或多個碳-碳雙鍵可位於內部(諸如2-丁烯基)或末端(諸如1-丁烯基)。C2-4烯基之實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及類似基團。C2-6烯基之實例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基
(C5)、己烯基(C6)及類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及類似基團。除非另有說明,否則烯基之各實例獨立地視情況經取代,亦即,未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之烯基」)。在某些實施例中,烯基為未經取代之C2-10烯基。在某些實施例中,烯基為經取代之C2-10烯基。
「炔基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳參鍵及視情況一或多個雙鍵的直鏈或分支鏈烴基(「C2-20炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至10個碳原子(「C2-10炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至9個碳原子(「C2-9炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至8個碳原子(「C2-8炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至7個碳原子(「C2-7炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至6個碳原子(「C2-6炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至5個碳原子(「C2-5炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至4個碳原子(「C2-4炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2至3個碳原子(「C2-3炔基」)。在一些實施例中,炔基具有2個碳原子(「C2炔基」)。一或多個碳-碳參鍵可位於內部(諸如2-丁炔基)或末端(諸如1-丁炔基)。C2-4炔基之實例包括但不限於乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)及類似基團。C2-6炔基之實例包括前述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)及類似基團。炔基之其他實例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)及類似基團。除非另有說明,否則炔基之各實例獨立地視情況經取代,亦即未經取代(「未經取代之炔基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之炔基」)。在某些實施例中,炔基為未經取代之C2-10炔基。在某些實施例中,炔基為經取代之C2-10炔基。
「雜環基」或「雜環」係指3員至10員非芳環系統之基團,具有環碳原子及1至4個環雜原子,其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3至10員雜環基」)。在某些實施例中,雜原子獨立地
選自氮、硫及氧。在含有一或多個氮原子之雜環基中,價數允許時,連接點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統,諸如雙環系統(「雙環雜環基」),且可為飽和或部分不飽和。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括其中如上文所定義之雜環與一或多個碳環基稠合之環系統,其中連接點位於碳環基或雜環上;或其中如上文所定義之雜環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統,其中連接點位於雜環上,且在這種情況下,環成員數目仍表示雜環系統中之環成員數目。除非另有說明,否則雜環基之各實例獨立地視情況經取代,亦即,未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之雜環基」)。在某些實施例中,雜環基為未經取代之3至10員雜環基。在某些實施例中,雜環基為經取代之3至10員雜環基。
「芳基」係指單環或多環(例如雙環或三環)4n+2芳族環系統(例如環狀陣列中共用6、10或14個π電子)之基團,該芳族環系統中具有6至14個環碳原子及零個雜原子(「C6-14芳基」)。在一些實施例中,芳基具有6個環碳原子(「C6芳基」;例如苯基)。在一些實施例中,芳基具有10個環碳原子(「C10芳基」;例如萘基,諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中,芳基具有14個環碳原子(「C14芳基」;例如蒽基)。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統,其中連接基團或連接點位於芳基環上,且在這種情況下,碳原子數目仍表示芳基環系統中之碳原子數目。除非另有說明,否則芳基之各實例獨立地視情況經取代,亦即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代之芳基」)。在某些實施例中,芳基為未經取代之C6-14芳基。在某些實施例中,芳基為經取代之C6-14芳基。
如本文所定義,另外使用後綴-伸基將二價橋接基團的烷基、烯
基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基予以歸類,例如伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸碳環基、伸雜環基、伸芳基及伸雜芳基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基,其中如本文所定義,烷基是視情況經取代之烷基。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
術語「芳氧基」係指-O-芳基,其中如本文所定義,芳基是視情況經取代之芳基。
如本文所使用,術語「視情況經取代」係指經取代或未經取代之部分。
如本文所定義,烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之碳環基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基或「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言,術語「取代」,不論前面是否有術語「視情況」,均意謂存在於基團上的至少一個氫(例如碳或氮原子)經可允許取代基置換,可允許取代基是例如在取代後產生穩定化合物的取代基,而穩定化合物是例如不能自發地經歷轉化(諸如重排、環化、消除或其他反應)的化合物。除非另有指明,否則「經取代」之基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基,且當任何既定結構中之一個以上位置被取代時,取代基在各位置相同或不同。術語「經取代」預期包括使用有機化合物之所有容許取代基、造成穩定化合物形成之本文所述任何取代基的取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合以便獲得穩定化合物。出於本發明之目的,雜原子(諸如氮)可具有氫取代基及/或如本文所描述之任何適合取代基,其能滿足雜原子價數且
造成穩定部分形成。
「鹵基」或「鹵素」係指氟(氟基、-F)、氯(氯基、-Cl)、溴(溴基、-Br)或碘(碘基、-I)。
如本文所用,「醯基」係指選自由以下組成之群的部分:-C(=O)Raa、-CHO、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa及-C(=S)SRaa,其中Raa及Rbb如本文所定義。
價數允許時,氮原子可經取代或未經取代,且包括一級、二級、三級及四級氮原子。例示性氮原子取代基包括但不限於氫、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳環基、3-14員雜環基、C6-14芳基及5-14員雜芳基,或連接至氮原子的兩個Rcc基團連接而形成3-14員雜環基或5-14員雜芳基環,其中各烷基、烯基、炔基、碳環基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地經0、1、2、3、4或5個Rdd基團取代且其中Raa、Rbb、Rcc及Rdd如上文所定義。
在某些實施例中,存在於氧原子上之取代基為氧保護基(在本文中亦稱為「羥基保護基」)。氧保護基包括但不限於-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2及-P(=O)(NRbb)2,其中Raa、Rbb及Rcc如本文所定義。在此項技術中已熟知氧保護基且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene及P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley & Sons,1999中所述的氧保護基團,所述文獻以引用的方式併入本文中。
例示性氧保護基團包括但不限於甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、第三丁基硫甲基、(苯基二甲基矽烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、對甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、鄰甲氧基苯酚甲基(GUM)、第三丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、矽烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氫哌喃基(THP)、3-溴四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、1-甲氧基環己基、4-甲氧基四氫哌喃基(MTHP)、4-甲氧基四氫硫代哌喃基、4-甲氧基四氫硫代哌喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氫-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、第三丁基、烯丙基、對氯苯基、對甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基、對苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧離子基、二苯甲基、對,對'-二硝基二苯甲基、5-二苯并環庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、對甲氧基苯基二苯基甲基、二(對甲氧基苯基)苯基甲基、三(對甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲醯甲基氧基苯基)二苯甲基、4,4',4"-參(4,5-二氯鄰苯二甲醯亞胺基苯基)甲基、4,4',4"-參(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4,4',4"-參(苯甲醯氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4',4"-二甲氧基苯基)甲基、1,1-雙(4-甲氧基苯
基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)二苯并哌喃基、9-(9-苯基-10-側氧基)蒽基、1,3-苯并二硫雜環戊烷-2-基、苯并異噻唑基S,S-二氧離子基、三甲基矽烷基(TMS)、三乙基矽烷基(TES)、三異丙基矽烷基(TIPS)、二甲基異丙基矽烷基(IPDMS)、二乙基異丙基矽烷基(DEIPS)、二甲基第三己基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽烷基(TBDPS)、三苯甲基矽烷基、三-對二甲苯基矽烷基、三苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基(DPMS)、第三丁基甲氧苯基矽烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯(乙醯丙酸酯)、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯(乙醯丙醯基二硫縮醛)、新戊酸酯、金剛酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、對苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯)、碳酸甲酯、碳酸9-茀基甲酯(Fmoc)、碳酸乙酯、碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、2-(三甲基矽烷基)碳酸乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺醯基)乙酯(Psec)、2-(三苯基鏻基)碳酸乙酯(Peoc)、碳酸異丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸第三丁酯(BOC)、碳酸對硝基苯酯、碳酸苯甲酯、碳酸對甲氧基苯甲酯、碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸鄰硝基苯甲酯、碳酸對硝基苯甲酯、硫代碳酸S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、鄰(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲醯基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-雙(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單丁二酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基醯基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N,N,N',N'-
四甲基二胺基磷酸烷基酯、N-苯基胺基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基膦基亞硫醯基、2,4-二硝基苯基亞磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯及甲苯磺酸酯(Ts)。
必須注意,除非上下文另有明確規定,否則如在本文中及在隨附申請專利範圍中所用,單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。同樣,術語「一(a)」(或「一(an)」)、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。亦應注意,術語「包含」、「包括」及「具有」可互換使用。
除非另有指明,否則將使用屬於此項技術之技能範圍內的分子生物學、微生物學、重組DNA及免疫學的習知技術來實施本發明。在文獻中充分解釋該等技術。參見例如Molecular Cloning A Laboratory Manual,第2版,Sambrook,Fritsch及Maniatis編(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989);DNA Cloning,第I及II卷(D.N.Glover編,1985);Culture Of Animal Cells(R.I.Freshney,Alan R.Liss,Inc.,1987);Immobilized Cells And Enzymes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practical Guide To Molecular Cloning(1984);論文Methods In Enzymology(Academic Press,Inc.,N.Y.);Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells(J.H.Miller及M.P.Calos編,1987,Cold Spring Harbor Laboratory);Methods In Enzymology,第154卷及第155卷(Wu等人編),Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology(Mayer及Walker編,Academic Press,London,1987);Antibodies:A Laboratory Manual,Harlow and Lane s(Cold Spring Harbor Laboratory Press,1988);及Handbook Of Experimental Immunology,第I-IV卷(D.M.Weir及C.C.Blackwell編,1986)。
如本文所使用,術語「聚醣」係指多醣,或寡醣。聚醣在本文
中亦用於指醣結合物之碳水化合物部分,醣結合物為諸如醣蛋白、醣脂、醣肽、醣蛋白質組、肽聚醣、脂多醣或蛋白聚醣。聚醣通常僅由單醣之間的O-糖苷鍵聯組成。舉例而言,纖維素為由β-1,4-連接型D-葡萄糖組成的聚醣(或更特定而言,葡聚糖),而甲殼素為由β-1,4-連接型N-乙醯基-D-葡糖胺組成的聚醣。聚醣可以是單醣殘基之均聚物或雜聚物,且可以是線性的或分枝的。可發現聚醣連接至蛋白質,如醣蛋白及蛋白聚醣。通常於細胞外表面上發現到它們。O連接型及N連接型聚醣在真核生物中很常見,也可在原核生物中發現(然而不常見)。發現N連接型聚醣連接至序列子中之天冬醯胺之R族氮(N)。序列子為Asn-X-Ser或Asn-X-Thr序列,其中X為脯胺醯之外的任何胺基酸。
如本文所使用,術語「抗原」定義為能夠誘發免疫反應的任何物質。
如本文所使用,術語「免疫原性」係指免疫原、抗原或疫苗刺激免疫反應的能力。
如本文所使用,術語「CD1d」係指醣蛋白之CD1(分化叢集1)家族的一員,表現在各種人類抗原呈遞細胞表面上。CD1d呈遞的脂質抗原會活化天然殺手T細胞。CD1d具有供醣脂抗原結合其中的較深抗原結合凹槽。樹突狀細胞上所表現的CD1d分子可結合及呈遞醣脂,包括α-GalCer類似物,諸如C34。
如本文所使用,術語「抗原決定基」定義為抗原分子之一部分,此部分接觸抗體或T細胞受體之抗原結合位點。
如本文所使用,術語「疫苗」係指含有抗原的製劑,其由完整致病生物體(殺死或減毒)或該等生物體之組分(諸如蛋白質、肽或多醣)組成,用於賦予針對該等生物體所致之疾病的免疫力。疫苗製劑可為天然的、合成的或藉由重組DNA技術獲得。
如本文所使用,術語「抗原特異性」係指細胞群之一種特性,其使得提供特定抗原或抗原片段會引起特定細胞增生。
如本文所用,術語「特異性結合」係指結合對(例如抗體與抗原)之間的相互作用。在各種情形下,特異性結合的具體表現為約10-6莫耳/公升、約10-7莫耳/公升或約10-8莫耳/公升或更小之親和力常數。
如本文所用,術語「流動式細胞量測術」或「FACS」意謂一種技術,它是經由光學及電子偵測裝置檢查懸浮於流體流中之粒子或細胞的物理及化學性質。
如本文所用,術語醣酶至少部分地指球系列生物合成路徑中之酶;例示性醣酶包括α-4GalT;β-4GalNAcT-I;或β-3GalT-V酶。
如本文所使用,術語「球系列路徑」係指圖1中所述之生物合成路徑。
「分離」抗體為已鑑別且自其天然環境之組分分離及/或回收的抗體。其天然環境之污染物組分為會干擾抗體之研究、診斷或治療用途之物質,且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白溶質。在一個實施例中,將抗體純化(1)至大於抗體的95wt%,如藉由例如洛瑞方法(Lowry method)所測定,且在一些實施例中超過99wt%;(2)至足以藉由使用例如旋杯式定序儀獲得N末端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度;或(3)至均質,此係藉由使用例如庫馬斯藍(Coomassie blue)或銀染劑、在還原或非還原條件下進行SDS-PAGE所達成。經分離抗體包括原位存在於重組細胞內之抗體,因為抗體之天然環境中的至少一種組分將不存在。然而,經分離抗體通常將藉由至少一個純化步驟來製備。
如本文所用,片語「實質上相似」、「實質上相同」、「等效」或「實質上等效」表示兩個數值(例如一者與一分子相關而另一者與參考/比較分子相關)之間的相似程度夠大,使得在依據該等值(例如Kd
值、抗病毒效用等)所量測之生物學特徵之背景下,熟習此項技術者會認為這兩個值之間的差異極小或沒有生物學及/或統計學顯著性。以參考/比較分子之值為函數,該兩個值之間的差異例如為小於約50%、小於約40%、小於約30%、小於約20%及/或小於約10%。
如本文所用,片語「實質上減少」或「實質上不同」表示兩個數值(通常,一者與一分子相關而另一者與參考/比較分子相關)之間的差異程度夠大,使得在依據該等值(例如Kd值)所量測之生物學特徵之背景下,熟習此項技術者會認為這兩個值之間的差異有統計學顯著性。以參考/比較分子之值為函數,該兩個值之間的差異例如為大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%及/或大於約50%。
「結合親和力」一般係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間非共價相互作用力的總和。除非另有指明,否則如本文所使用,「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)成員之間1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所述之方法)量測親和力。低親和力抗體一般緩慢結合抗原且傾向於容易解離,而高親和力抗體一般較快結合抗原且傾向於維持結合狀態更久。此項技術中已知多種量測結合親和力的方法,其中任一者可用於本發明之目的。特定說明性實施例描述於下文中。
在一個實施例中,本發明之「Kd」或「Kd值」是藉由放射性標記之抗原結合分析(RIA)量測,該分析如由以下分析所描述使用所關注抗體之Fab形式及其抗原進行。Fab對抗原之溶液結合親和力是藉由在一系列滴定未標記抗原存在下使Fab與最低濃度之(125I)標記抗原平衡,接著用抗Fab抗體塗佈之盤捕捉結合抗原來量測(Chen等人,(1999)J.Mol Biol 293:865-881)。為了確立分析之條件,將微量滴定盤(Dynex)用於50mM碳酸鈉(pH 9.6)中之5μg/ml捕捉抗Fab抗體
(Cappel Labs)塗佈隔夜,且隨後在室溫(約23℃)下用於PBS中之2%(w/v)牛血清白蛋白阻斷歷時二至五小時。在無吸附劑盤(Nunc #269620)中,將100pM或26pM[125I]抗原與所關注Fab(例如符合抗VEGF抗體Fab-12之評估,Presta等人,(1997)Cancer Res.57:4593-4599)之連續稀釋液混合。隨後培育所關注Fab隔夜;然而,培育可持續較長時間段(例如65小時)以確保達至平衡。此後,在室溫下將混合物轉移至捕捉盤中以進行培育(例如持續一個小時)。隨後移除溶液,且用於PBS中之0.1%Tween-20將盤洗滌八次。當盤乾燥時,添加150μl/孔之閃爍體(MicroScint-20;Packard),且在Topcount γ計數器(Packard)上對盤計數歷時十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度用於競爭性結合分析。根據另一實施例,Kd或Kd值係藉由使用表面電漿子共振分析、在25℃下使用固定有抗原、約10個反應單位(RU)之CM5晶片,使用BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,N.J.)來量測。簡言之,根據供應商之說明書,用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5,BIAcore,Inc.)。用10mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋成5μg/ml(約0.2μM),隨後以5μl/分鐘之流速注射以獲得約10個反應單位(RU)之偶合蛋白質。在注射抗原後,注射1M乙醇胺以阻斷未反應之基團。在每個實驗中,活化斑點且乙醇胺阻斷而不固定要用在參考性扣除的蛋白質。關於動力學量測,將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78nM至500nM)在25℃下以約25μl/min之流速注射於含0.05%Tween 20之PBS(PBST)中。使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(one-to-one Langmuir binding model)(BIAcore評估軟體3.2版),藉由同時擬合締合及解離感測圖譜來計算締合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)是以比率koff/kon來計算。參見例如Chen,Y.等人,(1999)J.Mol Biol
293:865-881。若藉由上述表面電漿子共振分析得到之結合速率超過106 M-1s-1,則結合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定,該技術在PBS(pH 7.2)中量測20nM抗抗原抗體(Fab形式)在25℃、抗原濃度遞增之情況下,螢光發射強度(激發=295nm;發射=340nm,16nm帶通)的增加或減少,如用光譜儀(諸如具有攪拌式比色管之止流裝備型分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-Aminco分光光度計(ThermoSpectronic))所量測。
根據本發明之「結合速率」或「締合之速率」或「締合速率」或「kon」亦可使用上述相同的表面電漿子共振技術,在25℃下使用具有約10個反應單位(RU)之固定有抗原之CM5晶片的BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)來測定。簡言之,根據供應商之說明書,用N-乙基-N'-(3-二甲胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚糖生物感測器晶片(CM5,BIAcore,Inc.)。用10mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋成5μg/ml(約0.2μM),隨後以5μl/分鐘之流速注射以獲得約10個反應單位(RU)之偶合蛋白質。在注射抗原後,注射1M乙醇胺以阻斷未反應之基團。關於動力學量測,將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78nM至500nM)在25℃下以約25μl/min之流速注射於含0.05%Tween 20之PBS(PBST)中。使用簡單的一比一朗格繆爾結合模型(BIAcore評估軟體3.2版),藉由同時擬合締合及解離感測圖譜來計算結合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)是以比率koff/kon來計算。參見例如Chen,Y.等人,(1999)J.Mol Biol 293:865-881。然而,若藉由上述表面電漿子共振分析得到之結合速率超過106 M-1s-1,則結合速率可藉由使用螢光淬滅技術測定,該技術在PBS(pH 7.2)中量測20nM抗抗原抗體(Fab形式)在25℃、抗原濃度遞增之情況下,螢光發射強度(激發=295nm;發射=340nm,16nm帶通)的增加或減少,如用光譜儀(諸如
具有攪拌式比色管之止流裝備型分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-Aminco分光光度計(ThermoSpectronic))所量測。
如本文所用,術語「載體」意欲指一種核酸分子,能夠輸送其已連接之另一核酸。一種類型之載體為「質體」,其係指一個環形雙股DNA環,其中可接合其他DNA片段。另一類型之載體為噬菌體載體。另一類型之載體為病毒載體,其中其他DNA片段可接合至病毒基因組。某些載體能夠在引入它們之宿主細胞中自主複製(例如具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物載體)。其他載體(例如非游離型哺乳動物載體)在引入至宿主細胞中之後可併入至宿主細胞之基因組中,且進而與宿主基因組一起複製。此外,某些載體能夠導引與其可操作地連接的基因表現。該等載體在本文中稱為「重組表現載體」(或簡言之「重組載體」)。一般而言,重組DNA技術中所用之表現載體通常呈質體形式。在本發明書中,由於質體為最常用之載體形式,因此「質體」及「載體」可互換使用。
如本文中可互換使用,「聚核苷酸」或「核酸」係指任何長度之核苷酸之聚合物,且包括DNA及RNA。核苷酸可為脫氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、經修飾核苷酸或鹼基及/或其類似物,或可藉由DNA或RNA聚合酶或藉由合成反應併入至聚合物中之任何物質。聚核苷酸可包含經修飾核苷酸,諸如甲基化核苷酸及其類似物。若有修飾的話,可在聚合物組裝之前或之後對核苷酸結構進行修飾。核苷酸之序列可間雜有非核苷酸組分。聚核苷酸可在合成之後進一步修飾,諸如與標記結合。其他類型之修飾包括例如「封端」;用類似物取代天然核苷酸中之一或多者;核苷酸間修飾,諸如那些使用不帶電鍵聯(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、胺基甲酸酯等)及使用帶電鍵聯(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)之修飾、那些含有諸如蛋白質(例如核酸酶、毒素、抗體、信號肽、聚-L-離胺酸等)之側接部分之修飾、
那些使用嵌入劑(例如吖啶、補骨脂素等)之修飾、那些含有螯合劑(例如金屬、放射性金屬、硼、氧化金屬等)之修飾、那些含有烷基化劑之修飾、那些使用經修飾鍵聯(例如α變旋異構核酸等)之修飾,以及聚核苷酸之未經修飾形式。此外,一般存在於糖中之任何羥基可例如由膦酸酯基、磷酸酯基置換,由標準保護基保護,或經活化以製備與額外核苷酸之額外鍵聯,或可結合至固體或半固體支撐物。可磷酸化5'及3'末端OH或使用胺或具有1至20個碳原子之有機封端基團部分取代5'及3'末端OH。其他羥基亦可衍生成標準保護基。聚核苷酸亦可含有此項技術中通常已知的類似形式之核糖或脫氧核糖,包括例如2'-O-甲基-、2'-O-烯丙基、2'-氟-或2'-疊氮基-核糖、碳環糖類似物、α-變旋異構糖、差向異構糖(諸如阿拉伯糖、木糖或來蘇糖)、哌喃醣、呋喃醣、景天庚酮糖、非環類似物及鹼基核苷類似物(諸如甲基核糖苷)。一或多個磷酸二酯鍵聯可替換成替代性連接基團。此等替代性連接基團包括但不限於如下實施例,其中磷酸酯替換成P(O)S(「硫代酸酯」)、P(S)S(「二硫代酸酯」)、(O)NR2(「醯胺化物」)、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(「甲縮醛」),其中各R或R'獨立地為H或視情況含有醚(-O-)鍵聯的經取代或未經取代之烷基(1-20個C)、芳基、烯基、環烷基、環烯基或芳醛基。聚核苷酸中所有的鍵聯不需要完全相同。前述描述適用於本文中所提及之所有聚核苷酸,包括RNA及DNA。
如本文所用,「寡核苷酸」通常係指短的、通常是單股、通常是合成的聚核苷酸,長度通常(但不必然)不到約200個核苷酸。術語「寡核苷酸」及「聚核苷酸」不相牴觸。以上關於聚核苷酸之描述同樣且完全適用於寡核苷酸。
「抗體」(Ab)及「免疫球蛋白」(Ig)為具有相同結構特徵之醣蛋白。雖然抗體對於特定抗原展現結合特異性,但免疫球蛋白包括抗體
與通常缺乏抗原特異性之其他抗體樣分子。舉例來說,由淋巴系統少量生產後一種的多肽,而骨髓瘤大量生產該種多肽。
術語「抗體」及「免疫球蛋白」可以最廣泛含義互換使用,且包括單株抗體(例如全長或完整單株抗體)、多株抗體、單價、多價抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體,只要其展現所要生物活性),且亦可包括某些抗體片段(如本文中更詳細描述)。抗體可為嵌合、人類、人類化及/或親和力經成熟的。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基端結構域。這些結構域通常是抗體最多變的部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指,可變域之某些部分在抗體之中就序列方面廣泛地不同,且用於各特定抗體對於其特定抗原之結合及特異性。然而,可變性並非均勻分佈於抗體之整個可變域中。其集中於三個片段中,該等片段稱為互補決定區(CDR)或輕鏈及重鏈可變域兩者中之高變區。可變域中非常的保守部分稱為構架(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含由三個CDR連接之四個FR區,該等FR區大體上採β-褶板組態,該等CDR形成連接β-褶板結構之環且在一些情況下形成β-褶板結構之一部分。各鏈中之CDR藉由FR區緊密地結合在一起,且與其他鏈之CDR一起促進抗體之抗原結合位點的形成(參見Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第五版,National Institute of Health,Bethesda,Md.(1991))。恆定域不直接涉入抗體與抗原之結合,但展現各種效應功能,諸如使抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
以木瓜酶消化抗體會產生兩個一致的抗原結合片段,稱為「Fab」片段,各自具有單一抗原結合位點;以及殘餘「Fc」片段,名字反映其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理會產生F(ab')2片段,其具有
兩個抗原組合位點且仍能夠交聯抗原。
「Fv」為含有完整抗原識別及抗原結合位點之最小抗體片段。在雙鏈Fv物質中,此區由一個重鏈及一個輕鏈可變域之二聚體以緊密、非共價締合所組成。在單鏈Fv物質中,可藉由可撓性肽連接子共價連接一個重鏈及一個輕鏈可變域,使得輕鏈及重鏈可締合於類似於雙鏈Fv物質中之結構的「二聚」結構中。在此組態中,各可變域之三個CDR相互作用以界定VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。六個CDR共同地賦予抗體的抗原結合特異性。然而,即使單一可變域(或Fv之一半,僅包含三個對抗原具特異性之CDR)能夠識別及結合抗原,但親和力比整個結合位點低。
Fab片段亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段不同於Fab片段之處在於,其在包括一或多個來自抗體鉸鏈區之半胱胺酸之重鏈CH1結構域的羧基端處添加幾個殘基。Fab'-SH在本文中為Fab'之名稱,其中恆定域之半胱胺酸殘基帶有游離硫醇基。F(ab')2抗體片段最初產生為在其之間有鉸鏈半胱胺酸之Fab'片段對。抗體片段之其他化學偶合亦為已知的。
基於恆定域之胺基酸序列,來自任何脊椎動物物種之抗體(免疫球蛋白)的「輕鏈」可以分配至兩種稱為κ及λ的明顯不同的類型之一。
取決於重鏈之恆定域之胺基酸序列,抗體(免疫球蛋白)可分配至不同類別。免疫球蛋白有五種主要類別:IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,且其中若干者可進一步分成子類(同型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同類別之免疫球蛋白之重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ及μ。已熟知不同類別之免疫球蛋白的次單位結構及三維組態且通常描述於例如Abbas等人,Cellular and Mol.Immunology,第4版(2000)中。抗體可以是較大融合分子之一部
分,而該較大融合分子是由抗體與一或多種其他蛋白質或肽共價或非共價締合所形成。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「整個抗體」在本文可互換用以指呈其實質上完整形式之抗體,而不是如下文所定義之抗體片段。該等術語特定言之係指具有含有Fc區之重鏈之抗體。
「抗體片段」僅包含完整抗體之一部分,其中該部分保留與存在於完整抗體中時通常所相關之功能中之至少一功能,及大部分或全部功能。在一個實施例中,抗體片段包含完整抗體之抗原結合位點且因此保留結合抗原之能力。在另一實施例中,抗體片段(例如包含Fc區域者)保留存在於完整抗體中時通常與Fc區域相關的至少一個生物學功能,諸如FcRn結合、抗體半衰期調節、ADCC功能及補體結合。在一個實施例中,抗體片段是一種單價抗體,具有實質上類似於完整抗體的活體內半衰期。舉例而言,該抗體片段可包含連接至Fc序列的抗原結合臂,Fc序列能夠為該片段賦予活體內穩定性。
如本文所用,術語「單株抗體」係指獲自一群實質上均質之抗體(亦即構成該群體之個別抗體為相同的,除了少量存在的可能天然存在之突變外)的抗體。因此,修飾語「單株」表示抗體不為離散抗體混合物之特徵。該單株抗體典型地包括包含結合標靶之多肽序列的抗體,其中標靶結合多肽序列係藉由包括自複數種多肽序列選出單一標靶結合多肽序列的方法獲得。舉例而言,選擇方法可為自複數種純系(諸如一組融合瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系)選出獨特純系。應理解,可進一步改變所選標靶結合序列,例如以增進對於標靶之親和力、人類化標靶結合序列、改良其於細胞培養物中之產量、降低其活體內免疫原性、產生多特異性抗體等,且包含經改變標靶結合序列之抗體亦為本發明之單株抗體。相比於典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑,單株抗體製劑之各單株
抗體係針對抗原上之單一決定子。除了特異性之外,單株抗體製劑為有利的,因為其典型地未受其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示抗體獲自實質上均質之抗體群體的特徵,且不應解釋為需要藉由任何特殊方法來產生該抗體。舉例而言,根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術產生,包括例如融合瘤方法(例如Kohler等人,Nature,256:495(1975);Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版1988);Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991);Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004);及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)),及用於在具有一部分或全部人類免疫球蛋白基因座或編碼人類免疫球蛋白序列之基因的動物中產生人類或人類樣抗體的技術(參見例如WO98/24893;WO96/34096;WO96/33735;WO91/10741;Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993);Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993);美國專利第5,545,807號;第5,545,806號;第5,569,825號;第5,625,126號;第5,633,425號;第5,661,016號;Marks等人,Bio.Technology 10:779-783(1992);Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994);Morrison,Nature 368:812-813(1994);Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);及Lonberg及Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
本文之單株抗體特別包括「嵌合」抗體,其中重鏈及/或輕鏈的
一部分與衍生自特定物種或屬於特定抗體種類或亞類之抗體中的相應序列相同或同源,而該(該等)鏈之其餘部分與衍生自另一物種或屬於另一抗體種類或亞類之抗體中的相應序列相同或同源;以及該等抗體之片段,只要其展現出所需生物學活性即可(美國專利第4,816,567號;及Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。
「人類化」形式之非人類(例如鼠科)抗體為含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在一個實施例中,人類化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體),其中將獲自接受者之高變區的殘基置換成獲自具有所要特異性、親和力及/或容量之非人類種(供體抗體)(諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物)之高變區的殘基。在一些情況下,人類免疫球蛋白之構架區(FR)殘基置換成相應之非人類殘基。此外,人類化抗體可包含受體抗體或供者抗體中未見之殘基。進行此等修飾以進一步提升抗體效能。一般而言,人類化抗體將包含實質上所有至少一個且通常兩個可變域,其中所有或實質上所有高變環對應於非人類免疫球蛋白之高變環,且所有或實質上所有FR為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分,通常為人類免疫球蛋白之恆定區。更多詳情參見Jones等人,Nature 321:522-525(1986);Riechmann等人,Nature 332:323-329(1988);及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992)。亦參見以下評述論文及其中所引用的參考文獻:Vaswani及Hamilton,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995);Hurle及Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)。
當在本文中使用時,術語「高變區」、「HVR」或「HV」係指抗體可變域中序列具有高變性及/或形成結構上界定之環的區域。一般
而言,抗體包含六個高變區;三個在VH中(H1、H2、H3),且三個在VL中(L1、L2、L3)。本文中使用且涵蓋多種高變區描述。Kabat互補決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。而Chothia則是提及結構環之位置(Chothia及Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM高變區表示Kabat CDR與Chothia結構環之間的折衷,且藉由Oxford Molecular之AbM抗體模型化軟體使用。基於可用複合晶體結構來分析「接觸」高變區。下面標註來自此等高變區中之每一者的殘基。
環Kabat AbM Chothia接觸
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B
(Kabat編號)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35
(Chothia編號)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
高變區可包含如下「延伸高變區」:VL中之24-36或24-34(L1)、46-56或50-56或49-56(L2)及89-97或89-96(L3)以及VH中之26-35(H1)、50-65或49-65(H2)及93-102、94-102或95-102(H3)。關於此等定義中之每一者,根據Kabat等人,上文,將可變域殘基予以編號。
「構架」或「FR」殘基為不同於如本文所定義之高變區殘基之彼等可變域殘基。
術語「如同Kabat中可變域殘基編號」或「如同Kabat中胺基酸位置編號」及其變化形式係指在Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991)中,用於抗體之彙編之重鏈可變域或輕鏈可變域的編號系統。使用此編號系統,實際線性胺基酸序列可含有較少或額外胺基酸,對應於可變域之FR或HVR之縮短或插入其中。舉例而言,重鏈可變域可在H2之殘基52之後包括單一胺基酸插入物(根據Kabat,為殘基52a)及在重鏈FR殘基82之後包括插入殘基(根據Kabat,例如為殘基82a、82b及82c等)。對於既定抗體,可藉由將抗體序列之同源區與「標準」Kabat編號序列比對來確定殘基之Kabat編號。
「單鏈Fv」或「sFv」抗體片段包含抗體之VH及VL域,其中此等域存在於單一多肽鏈中。一般而言,scFv多肽進一步在VH與VL域之間包含多肽連接子,使得scFv能夠形成用於抗原結合之所要結構。關於scFv之綜述,參見Pluckthun,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,第113卷,Rosenburg及Moore編,Springer-Verlag,New York,第269-315頁(1994)。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之小抗體片段,該等片段包含連接於同一多肽鏈(VH-VL)中之輕鏈可變域(VL)的重鏈可變域(VH)。藉由使用短到讓同一鏈上之兩個結構域之間不能配對的連接子,迫使結構域與另一鏈之互補結構域配對,產生兩個抗原結合位點。於例如EP 404,097;WO93/1161;及Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)中更充分描述雙功能抗體。
「人類抗體」為擁有以下胺基酸序列者:該胺基酸序列對應於由人類所產生及/或已使用如本文所揭示之任一製造人類抗體之技術所製造的抗體之胺基酸序列。人類抗體之此定義特別排除包含非人類抗
原結合殘基之人類化抗體。
「親和力成熟」抗體為在其一或多個HVR中具有一或多個改變,導致與不具有彼等改變之親本抗體相比之下,抗體對抗原之親和力增進的抗體。在一個實施例中,親和力成熟抗體對標靶抗原具有奈莫耳或甚至皮莫耳親和力。藉由此項技術中已知的程序產生親和力成熟抗體。Marks等人Bio/Technology 10:779-783(1992)描述藉由VH及VL域改組之親和力成熟。以下描述CDR及/或構架殘基之隨機突變誘發:Barbas等人Proc Nat.Acad.Sci.USA 91:3809-3813(1994);Schier等人Gene 169:147-155(1995);Yelton等人J.Immunol.155:1994-2004(1995);Jackson等人,J.Immunol.154(7):3310-9(1995);及Hawkins等人,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
「阻斷」抗體或「拮抗劑」抗體為抑制或降低所結合之抗原之生物活性的抗體。某些阻斷抗體或拮抗劑抗體大體上或完全地抑制抗原之生物活性。
如本文中所使用之「促效劑抗體」為一種抗體,模擬所研究之多肽之至少一種功能活性。
「病症」為使用本發明之抗體治療可好轉的任何病狀。此包括慢性及急性病症或疾病,包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理病況。本文所治療病症之非限制性實例包括癌症。
術語「細胞增生性病症」及「增生性病症」係指與某種程度之異常細胞增生相關之病症。在一個實施例中,細胞增生病症為癌症。
如本文所使用之「腫瘤」係指所有贅生性細胞之生長及增生(不論惡性或良性),及所有癌前及癌細胞及組織。如本文中所引述,術語「癌症」、「癌性」、「細胞增生性病症」、「增生性病症」及「腫瘤」不相牴觸。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物體內之生理病
況,特徵通常是不受調控之細胞生長/增生。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤(例如霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)、胚細胞瘤、肉瘤及白血病。該等癌症之更具體實例包括鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺之腺癌、肺之鱗狀癌、腹膜癌、肝細胞癌、胃腸癌、胰臟癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝瘤、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、白血病及其他淋巴組織增生性病症,以及各種類型之頭頸癌。
術語「肌肉病症」係指或描述含肌肉動物中之生理病狀,典型特徵在於骨骼及/或平滑肌退化或弱化,使得正常肌肉功能顯著減弱。肌肉病症之實例包括但不限於肌肉萎縮症、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化、艾薩克氏症候群(Isaac's syndrome)、僵人症候群、家族性週期性麻痹、肌病、肌強直、橫紋肌溶解、肌肉萎縮及各種類型之肌肉無力及肌肉僵硬。
術語「球系列相關病症」係指或描述典型特徵為或導致路徑功能發揮或呈遞發生異常的病症。此類病症之實例包括但不限於過度增生性疾病,包括癌症。
術語「神經病症」或「神經疾病」係指或描述哺乳動物之中樞及/或周邊神經系統的疾病或病症,典型特徵在於神經組織退化或神經組織中細胞之間的連通退化。神經病症之實例包括但不限於神經退化性疾病(包括但不限於路易體疾病(Lewy body disease)、脊髓灰質炎後症候群、夏伊-德雷格症候群(Shy-Draeger syndrome)、橄欖體腦橋小腦萎縮、帕金森氏病(Parkinson's disease)、多發性系統萎縮、紋狀體黑質退化症)、tau蛋白病(包括但不限於阿茲海默病(Alzheimer disease)及核上麻痹)、普里昂蛋白病(包括但不限於牛海綿狀腦病、綿羊瘙癢病、克雅氏症候群(Creutzfeldt-Jakob syndrome)、庫魯病
(kuru)、格斯曼-斯托斯勒-謝恩克爾病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、慢性消耗病及致死性家族性失眠)、延髓麻痹、運動神經元疾病及神經系統異退化性病症(包括但不限於卡納萬病(Canavan disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、神經元蠟樣質脂褐質病、亞歷山大病(Alexander's disease)、妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)、門克斯卷髮症候群(Menkes kinky hair syndrome)、科凱恩症候群(Cockayne syndrome)、哈-斯症候群(Halervorden-Spatz syndrome)、拉福拉病(lafora disease)、瑞特症候群(Rett syndrome)、肝豆狀核變性、雷-尼症候群(Lesch-Nyhan)及翁-隆症候群(Unverricht-Lundborg syndrome))、癡呆(包括但不限於皮克氏病(Pick's disease)及脊髓小腦共濟失調)。
術語「發炎性病症」及「免疫病症」係指或描述由異常免疫機制及/或異常細胞激素信號傳導所導致之病症。發炎性及免疫病症之實例包括但不限於自體免疫疾病、免疫缺乏症候群及過敏反應。「自體免疫疾病」在本文中為由個體自身組織產生且針對個體自身組織之非惡性疾病或病症。本文中自體免疫疾病特別排除惡性或癌性疾病或病狀,尤其排除B細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛細胞白血病及慢性骨髓母細胞性白血病。自體免疫疾病或病症之實例包括但不限於發炎性反應,諸如發炎性皮膚病,包括牛皮癬及皮膚炎(例如異位性皮膚炎);全身性硬皮病及硬化症;與發炎性腸病相關之反應(諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎);呼吸窘迫症候群(包括成人呼吸窘迫症候群;ARDS);皮膚炎;腦膜炎;腦炎;葡萄膜炎;結腸炎;腎小球性腎炎;過敏病狀,諸如濕疹及哮喘及涉及T細胞浸潤之其他病狀及慢性發炎性反應;動脈粥樣硬化;白細胞黏著性缺乏;類風濕性關節炎;全身性紅斑性狼瘡症(SLE)(包括但不限於狼瘡腎炎、皮膚狼
瘡);糖尿病(例如I型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病);多發性硬化症;雷諾氏症候群(Reynaud's syndrome);自體免疫甲狀腺炎;橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis);過敏性腦脊髓炎;休格連氏症候群(Sjogren's syndrome);幼發型糖尿病;及與由典型見於肺結核、肉狀瘤病、多發性肌炎、肉芽腫及血管炎中之細胞激素及T淋巴細胞介導的急性及延遲過敏反應相關之免疫反應;惡性貧血(艾迪森氏病(Addison's disease));涉及白細胞滲出之疾病;中樞神經系統(CNS)發炎性病症;多器官損傷症候群;溶血性貧血(包括但不限於冷球蛋白血症或庫姆斯(Coombs)陽性貧血);重症肌無力;抗原-抗體複合物介導之疾病;抗腎小球基底膜病;抗磷脂症候群;過敏性神經炎;格雷夫斯氏病(Graves' disease);朗伯-伊頓(Lambert-Eaton)肌無力症候群;大皰性類天疱瘡;天疱瘡;自體免疫多內分泌腺病;萊特氏病(Reiter's disease);僵人症候群;貝切特病(Behcet disease);巨細胞動脈炎;免疫複合物腎炎;IgA腎病;IgM多發性神經病;免疫性血小板減少性紫癜(ITP)或自體免疫血小板減少等。
免疫缺乏症候群之實例包括但不限於共濟失調毛細血管擴張、白細胞黏著缺乏症候群、淋巴細胞減少症、異常γ球蛋白血症、人類免疫缺陷病毒或δ逆轉錄病毒感染、常見變異性免疫缺乏、嚴重聯合免疫缺乏、巨噬細胞殺菌功能異常、無γ球蛋白血症、狄喬治症候群(DiGeorge syndrome)及韋斯科特-阿德里奇症候群(Wiskott-Aldrich syndrome)。過敏症之實例包括但不限於過敏性、哮喘、皮膚炎、蕁麻疹、過敏症、韋斯勒氏症候群(Wissler's syndrome)及血小板減少性紫癜。
如本文所使用,「治療」係指試圖改變所治療之個體或細胞之自然過程的臨床干預,且可出於預防之目的或臨床病理學過程中進行。理想的治療效果包括防止疾病發作或復發、減輕症狀、減少疾病之任
何直接或間接病理性後果、防止或減緩炎症及/或組織/器官傷害、降低疾病進展速度、改善或減緩疾病狀態,及症狀緩解或預後改良。在一些實施例中,使用本發明之抗體延遲疾病或病症之發展。
「個體(individual)」或「個體(subject)」為脊椎動物。在某些實施例中,脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於農場動物(諸如牛)、運動型動物、寵物(諸如貓、狗及馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。在某些實施例中,脊椎動物為人類。
用於治療目的之「哺乳動物」係指歸類為哺乳動物的任何動物,包括人類、馴養動物及農場動物,以及動物園、運動或寵物動物,諸如狗、馬、貓、母牛等。在某些實施例中,哺乳動物為人類。
「有效量」係指有效達成期望治療或預防結果所必需之劑量及時間量。
本發明之物質/分子之「治療有效量」可根據諸如以下因素而變:個體之疾病狀態、年齡、性別及體重,以及該物質/分子在個體中誘發所要反應的能力。治療有效量亦為一種治療有益效應超過該物質/分子之任何毒性或有害效應的量。「預防有效量」係指有效達成期望預防結果所必需之劑量及時間量。由於預防劑量係在患病之前或在患病早期之個體中使用,因此預防有效量通常(但不一定)小於治療有效量。
本文所用之術語「細胞毒性劑」係指一種抑制或阻止細胞功能及/或引起細胞破壞之物質。該術語意欲包括放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素);化學治療劑,例如甲胺蝶呤、阿黴素(adriamicin)、長春生物鹼類(vinca alkaloids)(長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、阿黴素(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂黴素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥
(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他嵌入劑、酶及其片段(諸如核酸分解酶、抗生素及毒素,諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶促活性毒素,包括其片段及/或變體),以及下文所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。在下文中描述其他細胞毒性劑。殺腫瘤劑可使腫瘤細胞毀壞。
「化學治療劑」為可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括:烷化劑,諸如硫替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺;烷基磺酸鹽類,諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶類,諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa);伸乙基亞胺類及甲基密胺類,包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基密胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三伸乙基硫代磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三羥甲密胺(trimethylolomelamine);多聚乙醯類(acetogenins)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone));△-9-四氫大麻酚(delta-9-tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol,MARINOL®));β-拉帕酮(beta-lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙鹼(colchicine);樺木酸(betulinic acid);喜樹鹼(camptothecin)(包括合成類似物拓朴替康(topotecan)(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊諾替康(irinotecan;CAMPTOSAR®)、乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、斯考普萊叮(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼);苔蘚蟲素(bryostatin);卡利斯塔叮(callystatin);CC-1065(包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新合成類似物);足葉草毒素(podophyllotoxin);足葉草酸(podophyllinic acid);替尼泊苷(teniposide);念珠藻環肽(cryptophycin)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8);海兔毒素(dolastatin);多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物,KW-2189及
CB1-TM1);艾榴素(eleutherobin);盤克斯塔叮(pancratistatin);沙考的汀(sarcodictyin);海綿素(spongistatin);氮芥類,諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺、二氯甲二乙胺、鹽酸二氯甲二乙胺氧化物(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);硝基脲,諸如亞硝脲氮芥(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及拉甯司汀(ranimnustine);抗生素,諸如烯二炔抗生素(例如刺孢黴素(calicheamicin),尤其刺孢黴素γ1I及刺孢黴素ωI1(參見例如Agnew,Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994));達米辛(dynemicin),包括達米辛A;艾斯帕米辛(esperamicin);以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、克拉斯米辛(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、奧斯拉米辛(authramycin)、重氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、克羅米辛(chromomycinis)、放線菌素(dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN®阿黴素(包括嗎啉并-阿黴素(morpholino-doxorubicin)、氰基嗎啉并-阿黴素(cyanomorpholino-doxorubicin)、2-吡咯并-阿黴素及脫氧阿黴素(deoxydoxorubicin))、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素
(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物,諸如甲胺蝶呤及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU);葉酸類似物,諸如傣諾特呤(denopterin)、甲胺蝶呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物,諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物,諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、氮尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿核苷(floxuridine);雄性激素,諸如二甲睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone);抗腎上腺劑,諸如胺基苯乙哌啶酮(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑,諸如夫羅林酸(frolinic acid);醋葡內酯(aceglatone);醛磷醯胺葡糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid);伊利盧拉(eniluracil);胺苯吖啶(amsacrine);倍思塔布(bestrabucil);比生群(bisantrene);埃達曲克(edatraxate);得弗伐胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);艾弗利散(elfornithine);依利醋銨(elliptinium acetate);埃坡黴素(epothilone);乙環氧啶(etoglucid);硝酸鎵(gallium nitrate);羥基脲(hydroxyurea);香菇糖(lentinan);羅尼達寧(lonidainine);美登素類(maytansinoids),諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins);丙脒腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫比達摩(mopidanmol);硝拉維林(nitraerine);噴司他丁(pentostatin);凡那明(phenamet);比柔比星(pirarubicin);洛索蒽
醌(losoxantrone);2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide);普魯苄肼(procarbazine);PSK®多醣複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg);丙亞胺(razoxane);根黴菌素(rhizoxin);西佐糖(sizofiran);螺鍺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2.2'-2"-三氯三乙基胺;單端孢黴烯族毒素(trichothecenes)(尤其T-2毒素、弗納庫林A(verracurin A)、桿孢菌素A(roridin A)及胺癸叮(anguidine));烏拉坦(urethan);去乙醯長春醯胺(vindesine)(ELDISINE®,FILDESIN®);氮烯唑胺(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);雙溴丙基哌嗪(pipobroman);甲托辛(gacytosine);阿糖胞苷(arabinoside)(「Ara-C」);硫替派(thiotepa);紫杉醇(taxoids),例如TAXOL®太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.);ABRAXANETM無Cremophor-太平洋紫杉醇之白蛋白設計奈米微粒調配物(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)及TAXOTERE®多西他賽(doxetaxel)(Rhne-Poulenc Rorer,Antony,France);克羅南布(chloranbucil);吉西他濱(gemcitabine)(GEMZAR®);6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine);巰基嘌呤(mercaptopurine);甲胺蝶呤;鉑類似物,諸如順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin);長春花鹼(vinblastine)(VELBAN®);鉑;依託泊苷(VP-16);異環磷醯胺;米托蒽醌(mitoxantrone);長春新鹼(vincristine)(ONCOVIN®);奧沙利鉑(oxaliplatin);盧考弗文(leucovovin);長春瑞濱(vinorelbine)(NAVELBINE®);諾凡特龍(novantrone);依達曲沙(edatrexate);道諾黴素;胺基蝶呤;伊班膦酸鹽(ibandronate);拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine)(DMFO);類視色素類,諸如視黃酸(retinoic acid);卡培他濱(capecitabine)(XELODA®);以上任一者之醫藥學上
可接受之鹽、酸或衍生物;以及以上兩種或更多治療劑之組合,諸如CHOP(環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼與潑尼松龍(prednisolone)之組合治療之縮寫)及FOLFOX(奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATINTM)與5-FU及盧考弗文組合治療方案之縮寫)。
此定義中亦包括抗激素劑,用來調控、減少、阻斷或抑制可能會促進癌症之生長的激素之效用,且通常呈全身性或整個身體治療形式。其本身可為激素。實例包括抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM),包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®他莫昔芬)、EVISTA®雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬、克沃昔芬、LY117018、奧那司酮及FARESTON®托瑞米芬;抗孕酮;雌激素受體下調劑(ERD);作用是抑制或阻閉卵巢之藥劑,例如黃體生成激素釋放激素(LHRH)促效劑,諸如LUPRON®及ELIGARD®乙酸亮丙立德、乙酸戈舍瑞林、乙酸布舍瑞林及曲特瑞林;其他抗雄激素,諸如氟他胺、尼魯米特及比卡魯胺;及抑制芳香酶之芳香酶抑制劑,其調控腎上腺中之雌激素產生,諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE®乙酸甲地孕酮、AROMASIN®依西美坦、福美斯坦、法屈唑、RIVISOR®伏氯唑、FEMARA®來曲唑及ARIMIDEX®阿那曲唑。另外,化學治療劑之定義包括雙膦酸鹽,諸如氯屈膦酸鹽(例如BONEFOS®或OSTAC®)、DIDROCAL®依替膦酸鹽、NE-58095、ZOMETA®唑來膦酸/唑來膦酸鹽、FOSAMAX®阿侖膦酸鹽、AREDIA®帕米膦酸鹽、SKELID®替魯膦酸鹽或ACTONEL®利塞膦酸鹽;以及曲沙他濱(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物);反義寡核苷酸,尤其在異常細胞增生中,涉及抑制信號傳導路徑中基因(諸如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R))之表現者;疫苗,諸如THERATOPE®疫苗及基因療法疫苗,例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗;LURTOTECAN®拓撲異構酶1抑制劑;ABARELIX®
rmRH;二甲苯磺酸拉帕替尼(ErbB-2及EGFR雙酪胺酸激酶小分子抑制劑,亦稱為GW572016);及以上中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
除非另有界定,否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解的意義相同的意義。雖然類似或等效於本文中所述方法及材料之任何方法及材料可用於實施或測試本發明中,但現在描述較佳方法及材料。本文特別提及的所有公開案及專利以引用的方式併入本文中用於所有目的,包括描述及揭示公開案中所報導、可聯合本發明使用的化學品、細胞株、載體、動物、儀器、統計學分析及方法。本說明書中所引用的所有參考文獻視為此項技術中之技能水準之指示。本文不應解釋為承認本發明無權先於先前發明之此類揭示內容。
最近,Wong等人25嘗試增進疫苗之免疫原性,研究小組合成多種在碳水化合物之還原性端或非還原端處含有修飾之GH-衍生物,且發現含有在還原端處經氟、疊氮基或苯基修飾或在非還原端處經疊氮基修飾之GH之疫苗可刺激GH、SSEA3及SSEA4靶向抗體之產生,後一種疫苗誘發尤其有利的高比率之IgG:IgM抗體,此通常無法在抗癌症疫苗中實現。鼓舞人心地,對此等疫苗反應而產生之抗體能針對培養之GH陽性人類乳癌細胞介導補體依賴性細胞毒性。
本發明係基於出乎意料發現到,階段特異性胚抗原(SSEA3及SSEA4)經某些基團修飾可誘發分別特異性地識別SSEA3及SSEA4之穩定IgG抗體反應。
在一些實例中,SSEA-3的修飾包含在SSEA-3之葡萄糖之一或多個位置處有氟、疊氮基或O-苯基。在一些實例中,SSEA-3的修飾包含在非還原端半乳糖之一或多個位置處有氟、疊氮基或O-苯基。在一些實例中,SSEA-4的修飾包含在SSEA-4之葡萄糖之一或多個位置處
有氟、疊氮基或O-苯基。在一些實例中,SSEA-4的修飾包含在唾液酸殘基之一或多個位置處有氟、疊氮基或O-苯基。
本文描述在還原端及/或非還原端具有修飾的SSEA3及SSEA4衍生物。相較於原生SSEA3及SSEA4,這些SSEA3及SSEA4衍生物可誘發更強烈的免疫反應(例如誘導針對SSEA3及/或SSEA4的IgG抗體)。包含此類非天然聚醣部分之免疫原性組合物所誘導的抗體能夠針對腫瘤細胞介導補體依賴性細胞之細胞毒性。
因此,本發明亦展示由經修飾之碳水化合物抗原(SSEA3及SSEA4)組成的新穎化合物、包含此類化合物之聚醣結合物,及其免疫原性組合物及疫苗。
在一個態樣中,本發明提供式(I)化合物:
或其鹽,其中:X1為-OR或-SR,其中R為氫、氧或硫保護基、視情況經取代之C1-10烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之醯基或視情況經取代之醯亞胺基;R1、R2、R3、R4、R5、R6及L之各實例獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、-N3、-NO2、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-C(O)N(RB)2、-CN、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;RA之各實例獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取
代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基;RB之各實例獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基;及其限制條件為化合物不具有下式:
在某些實施例中,X1呈α組態。在某些實施例中,X1呈β組態。
在一些實施例中,X1為-ORA。在一些實施例中,X1為-OH。在一些實施例中,X1為-O-(保護基)。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為未經取代之C1-10烷基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為經取代之C1-10烷基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為未經取代之芳基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為經取代之芳基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為未經取代之醯基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為經取代之醯基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為未經取代之醯亞胺基。在一些實施例中,X1為-ORA,其中RA為經取代之醯亞胺基。
在一些實施例中,X1為-SRA。在一些實施例中,X1為-SH。在一些實施例中,X1為-S(保護基)。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為未經取代之C1-10烷基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為經取代之C1-10烷基。在某些實施例中,X1為-SCH3。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為未經取代之芳基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為經取代之芳基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為未
經取代之醯基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為經取代之醯基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為未經取代之醯亞胺基。在一些實施例中,X1為-SRA,其中RA為經取代之醯亞胺基。
在一些實施例中,X1為C1-10烷氧基。在一些實施例中,X1為C1-3烷氧基。在某些實施例中,X1為甲氧基。在某些實施例中,X1為α-甲氧基。
在一些實施例中,X1選自由以下組成之群:α-硫基甲基、β-硫基甲基、α-硫基甲苯基、β-硫基甲苯基、α-第三丁基二苯基矽烷基氧基、β-第三丁基二苯基矽烷基氧基及α-甲氧基。
在一些實施例中,R1為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R1為-N3。在某些實施例中,R1為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R1為-NH2。在某些實施例中,R1為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R1為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R1選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R1為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R1為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R1為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R1為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R1為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R2為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R2為-N3。在某些實施例中,R2為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R2為-NH2。在某些實施例中,R2為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R2為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R2選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R2為-
NH(Cbz)。在某些實施例中,R2為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R2為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R2為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R2為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R3為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R3為-N3。在某些實施例中,R3為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R3為-NH2。在某些實施例中,R3為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R3為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R3選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R3為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R3為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R3為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R3為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R3為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R4為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R4為-N3。在某些實施例中,R4為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R4為-NH2。在某些實施例中,R4為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R4為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R4選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R4為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R4為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R4為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R4為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R4為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R5為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R5為-N3。在某些實施例中,R5為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R5為-
NH2。在某些實施例中,R5為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R5為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R5選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R5為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R5為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R5為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R5為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R5為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R6為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R6為-N3。在某些實施例中,R6為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R6為-NH2。在某些實施例中,R6為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R6為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R6選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R6為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R6為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R6為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R6為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R6為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R1、R2及R3相同。在一些實施例中,R1、R2及R3為-OH。在一些實施例中,R4、R5及R6相同。在一些實施例中,R4、R5及R6為-OH。
在某些實施例中,L為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R1為-N3。在某些實施例中,L為-OH,R1為-N3,且R2、R3、R4、R5及R6之各實例為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R2為-N3。在某些實施例中,L為-OH,R2為-N3且R1、R3、R4、R5及R6之各實例為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R3為-N3。在某些實施例中,L為-
OH,R3為-N3,且R1、R2、R4、R5及R6之各實例為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R4為-N3。在某些實施例中,L為-OH,R4為-N3,且R1、R2、R3、R5及R6之各實例為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R5為-N3。在某些實施例中,L為-OH,R5為-N3,且R1、R2、R3、R4及R6之各實例為-OH。
在某些實施例中,L為-OH且R6為-N3。在某些實施例中,L為-OH,R6為-N3,且R1、R2、R3、R4及R5之各實例為-OH。
在某些實施例中,R1、R2、R3、R4、R5、R6及L之各實例為-F。在某些實施例中,R1為-F。在某些實施例中,R2為-F。在某些實施例中,R3為-F。在某些實施例中,R4為-F。在某些實施例中,R5為-F。在某些實施例中,R6為-F。在某些實施例中,L為-F。
在某些實施例中,L具有以下結構:
其中:R8、R9、R10及R11之各實例獨立地選自氫、鹵素、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基、-N3、-NO2、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-C(O)N(RB)2、-CN、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;RN選自-N3、-NO2、-N(RB)2、-N(RA)C(O)RA、-ORA、-OC(O)RA、-SRA、-C(O)N(RB)2、-CN、-C(O)RA、-C(O)ORA、-S(O)RA、-SO2RA、-SO2N(RB)2及-NHSO2RB;RA之各實例獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基及視情況經
取代之芳基;及RB之各實例獨立地選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之雜環基及視情況經取代之芳基。
在一些實施例中,化合物具有式(II)
其中:R1、R2、R3、R8、R9、R10、R11及RN及X1如本文所述,及其限制條件為化合物不具有下式:
在一些實施例中,R8為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R8為-N3。在某些實施例中,R8為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R8為-NH2。在某些實施例中,R8為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R8為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R8選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R8為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R8為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R8為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R8為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R8為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R9為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮
保護基。在某些實施例中,R9為-N3。在某些實施例中,R9為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R9為-NH2。在某些實施例中,R9為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R9為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R9選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R9為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R9為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R9為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R9為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R9為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R10為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R10為-N3。在某些實施例中,R10為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R10為-NH2。在某些實施例中,R10為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R10為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R10選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R10為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R10為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R10為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R10為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R10為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R11為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R11為-N3。在某些實施例中,R11為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R11為-NH2。在某些實施例中,R11為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R11為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R11選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R11為
-NH(Cbz)。在某些實施例中,R11為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R11為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R11為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R11為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,R12為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R12為-N3。在某些實施例中,R12為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,R12為-NH2。在某些實施例中,R12為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,R12為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,R12選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,R12為-NH(Cbz)。在某些實施例中,R12為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,R12為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,R12為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,R12為-N(C(O)CH3)2。
在一些實施例中,RN為-N3或-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,RN為-N3。在某些實施例中,RN為-N(RW)2,其中各RW獨立地為氫或氮保護基。在某些實施例中,RN為-NH2。在某些實施例中,RN為-NHRW,其中RW為氮保護基。在某些實施例中,RN為-N(RW)2,其中各RW為氮保護基。在某些實施例中,RN選自由以下組成之群:-N3、-NH(Cbz)、-NH(Boc)、-NH(Fmoc)、-NHC(O)CCl3、-NHC(O)CH3及-N(C(O)CH3)2。在某些實施例中,RN為-NH(Cbz)。在某些實施例中,RN為-NH(Fmoc)。在某些實施例中,RN為-NHC(O)CCl3。在某些實施例中,RN為-NHC(O)CH3。在某些實施例中,RN為-N(C(O)CH3)2。
在另一態樣中,本發明提供一種免疫原性組合物,包含(a)包括載劑及一或多種聚醣的聚醣結合物,及視情況存在之(b)佐劑,
其中:一或多種聚醣中之每一者經由連接子與載劑結合,其具有式(III)或(IV):
其中X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、L及RN如本文所述。
在某些實施例中,連接子為雜雙官能連接子或均雙官能連接子。
在某些實施例中,連接子包括至少一個硫原子、羧酸酯基團、醯胺基團、胺基甲酸酯基團、碳酸酯基團、硫代胺基甲酸酯基團、硫代碳酸酯基團、硫醚基團、順丁烯二醯亞胺基團、N-羥基順丁烯二醯亞胺基團,或其任何組合。
在某些實施例中,連接子為-L1-L2-,其中L1為一鍵、-O-、-S-、-NRL1a-、-C(=O)-、-NRL1aC(=O)-、-NRL1aC(=O)O-、-C(=O)NRL1a-、-0C(=O)NRL1a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL1aC(=S)-、-C(=S)NRL1a-、反-CRL1b=CRL1b-、順-CRL1b=CRL1b-、-C≡C-、-OC(RL1b)2-、-C(RL1b)2O-、-NRL1aC(RL1b)2-、-C(RL1b)2NRL1a-、-
SC(RL1b)2-、-C(RL1b)2S-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL1a-、-NRL1aS(=O)2-;或視情況經取代之C1-20烴鏈,視情況其中該烴鏈之一或多個碳單元經以下置換:-O-、-S-、-NRL1a-、-C(=O)-、NRL1aC(=O)-、-NRL1aC(=O)O-、-C(=O)NRL1a-、-OC(=O)NRL1a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL1aC(=S)-、-C(=S)NRL1a-、反-CRL1b=CRL1b-、順-CRL1b=CRL1b-、-C≡C-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL1a-或-NRL1aS(=O)2-,其中RL1a為氫、視情況經取代之C1-6烷基或氮保護基,或RL1a與相鄰碳原子連接而形成視情況經取代之雜環,且其中每次出現之RL1b獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、視情況經取代之C1-10烷基、視情況經取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之碳環基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜芳基,或RL1b與相鄰碳或氮或氧原子連接而形成視情況經取代之碳環或雜環,或兩個RL1b基團連接而形成視情況經取代之碳環或視情況經取代之雜環;且L2為能夠使載劑與L1交聯之交聯試劑所衍生的部分。
載劑可為蛋白質、脂質、脂質化蛋白質、病毒、肽,或醣肽之樹枝狀聚合物。在某些實施例中,載劑為包含T細胞抗原決定基的肽。
可用於本發明中的載劑蛋白質實例為破傷風類毒素(TT)、白喉類毒素(DT)、白喉毒素交叉反應物質197(CRM197)、TT之片段C、匙孔螺血氰蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)、蛋白質D、外膜蛋白質(OMP)及肺炎鏈球菌溶血素、白喉毒素交叉反應物質197(CRM197)或其他DT點突變體,諸如CRM176、CRM228、CRM45(Uchida等人,J.Biol.Chem.218;3838-3844,1973);CRM9、CRM45、CRM102、CRM103及CRM107,以及此項技術中描述之其他突變。
在某些實施例中,聚醣結合物具有式(IV-a)或(IV-b):
其中m為整數1至40(包括1與40在內)。
在某些實施例中,m為整數1至30(包括1與30在內)。如本文一般性定義,m為整數1至20(包括1與20)。在某些實施例中,m為1。在某些實施例中,m為2。在某些實施例中,m為4。在某些實施例中,m為6。在某些實施例中,m為8。在某些實施例中,m為10。在某些實施例中,m為15。在某些實施例中,m為20。在某些實施例中,m為30。在某些實施例中,m為40。
在另一態樣中,本發明提供包含如本文所述之聚醣結合物中之至少兩者的聚醣結合物混合物。在某些實施例中,聚醣混合物中之w平均值為約1.0至約40.0。在某些實施例中,聚醣混合物中之w平均值為約1.0至10.0。在某些實施例中,聚醣混合物中之w平均值為約5.7、4.9、2.9、2.8或3.1。在某些實施例中,聚醣混合物中之w平均值為約
4.9、2.9、2.8或3.1。
在某些實施例中,本文所述之免疫原性組合物包括免疫學上有效量之本發明聚醣結合物。
可使用此項技術中已知或本文所述之程序合成本發明化合物。亦參見US20140051127。
本發明之免疫原性結合物可包括相同或不同SSEA-33及/或SSEA-4衍生物之一或多種分子(例如1-40、1-20、1-25、1-30、5-20、5-25、5-30或5-35)。在此項技術中已知用於產生聚醣結合物之程序且描述在下文。亦參見美國專利第8,268,969號。
在某些實施例中,本發明之免疫原性組合物可包括一或多種佐劑。在此項技術中已知適合佐劑(例如C34、7DW8-5、C17、C23、Gluco-C34、鋁鹽、角鯊烯、MF59及QS-21)。
如本文所使用,術語「鋁佐劑」係指具有免疫佐劑活性的鋁鹽。此藥劑吸附溶液中的蛋白質抗原且使其沈澱;所得沈澱物是藉由促進在接種位點處所形成之疫苗儲槽中的抗原緩慢釋放來增進疫苗免疫原性。
如本文所使用,術語「免疫佐劑」係指結合免疫原使用的物質,會增強或調節針對免疫原之免疫反應。本發明之α-GalCer類似物係用作調節或增強疫苗效用的免疫佐劑,藉由刺激投與疫苗之患者之免疫系統對疫苗產生更強烈的反應。在例示性實施例中,使用類似物C34作為佐劑。於美國專利第7,928,077號中揭示C34及其他α-半乳糖基神經醯胺類似物之結構及其用作佐劑的用途。
如本文所使用,術語「醣脂」係指連接碳水化合物的脂質,其充當細胞識別的標記。
醣脂34、Gluco-C34、C23及7D8-5具有下列結構:
免疫原性組合物可進一步包括醫藥學上可接受之賦形劑。在某些實施例中,本文所述之免疫原性組合物包括醫藥學上有效量之本發明聚醣結合物。
在另一態樣中,本發明提供包含本文所述之免疫原性組合物及醫藥學上可接受之賦形劑的癌症疫苗。
本發明之癌症疫苗可包括單次劑量或多次劑量的本發明聚醣結合物、其聚醣結合物混合物,或其免疫原性組合物。所提供之癌症疫
苗可適用於治療癌症或降低癌症風險。癌症疫苗亦可包括包裝資訊,說明用途或處方資訊供個體或健康照護專業人士用。監管機構,諸如美國食品及藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration;FDA),可能需要此類資訊。癌症疫苗亦可視情況包括投與化合物或組合物之器件,例如非經腸投藥用的注射器。
免疫組合物係以與劑量調配物相容的方式且在治療上具有有效性、保護性及免疫原性的量投與。投藥量視要治療之個體而定,包括例如個體免疫系統合成抗體及必要時產生細胞介導免疫反應的能力。投藥所需之活性成分的準確量視從業者判斷而定。然而,熟習此項技術者容易確定適合的劑量範圍。初始投藥及追加劑量的適合方案亦為可變的,但可包括初始投藥、隨後再投藥。疫苗劑量亦可視投藥途徑而定且根據宿主體型而變。
本發明之免疫組合物亦可用於在產生能夠用於癌症治療與診斷的抗體的動物體內產生抗體。在此項技術中已熟知於動物(例如小鼠、兔、山羊、綿羊或馬)體內產生單株及多株抗體及其片段的方法。參見例如Harlow及Lane,(1988)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York。術語「抗體」包括完整免疫球蛋白分子以及其片段,諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv(單鏈抗體)及dAb(域抗體;Ward等人,(1989)Nature,341,544)。
本文所揭示之組合物可與熟習此項技術者經閱讀本發明而可鑑別的其他活性劑、載劑、媒劑、賦形劑或助劑一起包括於醫藥組合物中。
醫藥組合物較佳包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在此類醫藥組合物中,本文所揭示之組合物形成「活性化合物」,亦稱為「活性劑」。如本文所用,語言「醫藥學上可接受之載劑」包括與醫藥
投藥相容的溶劑、分散介質、包衣劑、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及類似物。組合物中亦可併入補充活性化合物。醫藥組合物調配成可與其預期的投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括非經腸,例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)、經黏膜及直腸投藥。用於非經腸、皮內或皮下施用的溶液或懸浮液可包括以下組分:無菌稀釋劑,例如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑;抗細菌劑,例如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯;抗氧化劑,例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑,例如乙二胺四乙酸;緩衝劑,例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽;及張力調節劑,例如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼(諸如鹽酸或氫氧化鈉)調節pH值。非經腸製劑可封裝於玻璃或塑膠製的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。
本發明提供適用於治療個體之增生性疾病的聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗,增生性疾病諸如癌症(例如肺癌、大腸癌、胰臟癌、膽道癌或子宮內膜癌)、良性贅瘤或血管生成。
本文所述之免疫原性組合物或疫苗亦可用於在產生能夠用於癌症治療與診斷的抗體的人類或動物體內產生抗體。在一些實施例中,本文所述之免疫原性組合物或疫苗亦可用於產生針對Globo H、SSEA-3及/或SSEA-4抗體而產生抗體。在此項技術中已熟知於動物(例如小鼠、兔、山羊、綿羊或馬)體內產生單株及多株抗體及其片段的方法。參見例如Harlow及Lane,(1988)Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York。術語「抗體」包括完整免疫球蛋白分子以及其片段,諸如Fab、F(ab)2、Fv、scFv(單鏈抗體)及dAb(域抗體;Ward等人,(1989)Nature,341,544)。
提供包含至少一種抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體或至少一種
含有編碼抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體之序列之聚核苷酸的組合物。在某些實施例中,組合物可為醫藥組合物。如本文所使用,組合物包含一或多種結合至一或多種SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H的抗體,及/或一或多種含有編碼一或多種結合至一或多種SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之抗體之序列的聚核苷酸。此等組合物可另外包含此項技術中熟知之適當載劑,諸如醫藥學上可接受之賦形劑(包括緩衝劑)。
亦提供經分離之抗體及聚核苷酸。在某些實施例中,經分離之抗體及聚核苷酸為實質上純的抗體及聚核苷酸。
在一個實施例中,抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體為單株抗體。在另一個實施例中,提供抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體之片段(例如Fab、Fab'-SH及F(ab')2片段)。此等抗體片段可藉由諸如酶促消化之傳統方式產生,或可藉由重組技術產生。此等抗體片段可為嵌合抗體片段、人類化抗體片段或人類抗體片段。此等片段可用於下文所述之診斷及治療目的。
使用噬菌體呈現庫產生抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體之實例在此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫的多種方法,所關注抗體可自噬菌體呈現庫獲得。一種產生所關注抗體之方法係經由使用噬菌體抗體庫,如Lee等人,J.Mol.Biol.(2004),340(5):1073-93中所述。
本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可藉由使用組合庫來篩選具有所要活性之合成抗體純系來產生。原則上,合成抗體純系藉由篩選含有噬菌體之噬菌體庫來選出,該等庫會呈現融合至噬菌體外殼蛋白之抗體可變區(Fv)之各種片段。該等噬菌體庫藉由親和層析針對所要抗原進行淘選。表現能夠結合至所要抗原的Fv片段之純系吸附至抗原且因此與庫中之非結合純系分離。結合純系隨後自抗原溶離,且可藉由額外抗原吸附/溶離循環進一步增濃。本發明之任一種抗
SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可如下獲得:設計適當的抗原篩選程序以選出所關注噬菌體純系,隨後使用來自所關注噬菌體純系之Fv序列及Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIH Publication 91-3242,Bethesda Md.(1991),第1-3卷中所述之適合恆定區(Fc)序列來構築全長抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體純系。
抗體之抗原結合域由兩個具有約110個胺基酸的可變(V)區形成,一者各自來自輕(VL)及重(VH)鏈,兩者均有三個高變環或互補決定區(CDR)。可變域可於噬菌體上呈現其功能,不論是以單鏈Fv(scFv)片段的形式,其中VH及VL經由短的可撓性肽共價連接;或以Fab片段的形式,其中Fab片段各自融合至恆定域且非共價相互作用,如Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述。如本文所用,scFv編碼噬菌體純系及Fab編碼噬菌體純系統稱為「Fv噬菌體純系」或「Fv純系」。
可藉由聚合酶鏈反應(PCR)分別選殖出VH及VL基因之譜系且隨機重組於噬菌體庫中,隨後可針對抗原結合純系搜尋該等庫,如Winter等人,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所描述。在不需要構築融合瘤的情況下,經免疫來源之庫提供對免疫原具有高親和力的抗體。或者,可在不需要任何免疫接種的情況下選殖出原始譜系,針對廣泛範圍之非自體抗原以及自體抗原提供單一人類抗體來源,如Griffiths等人,EMBO J,12:725-734(1993)所述。最終,原始庫亦可以合成方式如下製備:自幹細胞選殖出未重排V基因區段,且使用含有隨機序列以編碼高度可變CDR3區及實現活體外重排之PCR引子,如Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)所述。
使用絲狀噬菌體藉由融合至微小外殼蛋白pIII來呈現抗體片段。抗體片段可以單鏈Fv片段的形式呈現,其中VH及VL域藉由可撓性多
肽間隔子連接於同一多肽鏈上,例如如Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)描述;或以Fab片段的形式呈現,其中一個鏈融合至pIII且另一鏈分泌至細菌宿主細胞周質中,其中Fab-外殼蛋白結構之組裝藉由置換一些野生型外殼蛋白而變成是呈現於噬菌體表面上,例如如Hoogenboom等人,Nucl.Acids Res.,19:4133-4137(1991)中所描述。
一般而言,編碼抗體基因片段之核酸是從由人類或動物收集之免疫細胞獲得。若需要偏重於抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H純系之庫,則用SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H免疫個體以產生抗體反應,且回收脾臟細胞及/或循環B細胞或其他外周血液淋巴細胞(PBL)用於庫構築。在一個實施例中,偏重於抗人類SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H純系之人類抗體基因片段庫如下獲得:在攜有功能性人類免疫球蛋白基因陣列(且缺乏功能性內源性抗體產生系統)之轉殖基因小鼠體內產生抗人類SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體反應,使得SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H免疫作用產生B細胞,而該等B細胞產生針對SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之人類抗體。下文描述產生人類抗體之轉殖基因小鼠的產生。
透過使用適於分離表現SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H特異性抗體之B細胞的篩選程序,可針對抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H反應性細胞群體進行額外增濃,篩選程序為例如藉由細胞分離聯合SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H親和層析或細胞吸收至經螢光染料標記之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H,隨後進行流動活化式細胞分選(FACS)。
或者,使用來自未經免疫供體之脾臟細胞及/或B細胞或其他PBL可更適當呈現出抗體譜系,且亦允許使用其中SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H不具抗原性之任何動物(人類或非人類)物種來構築抗體庫。對於併有活體外抗體基因構築之庫而言,自個體收集幹細胞以提
供編碼未經重排之抗體基因區段的核酸。所關注免疫細胞可獲自多種動物物種,諸如人類、小鼠、大鼠、兔類、狼、犬、貓、豬、牛、馬及禽類物種等。
自所關注細胞回收編碼抗體可變基因片段(包括VH及VL片段)之核酸且予以擴增。在經重排VH及VL基因庫之情況下,所要DNA可藉由以下方式獲得:自淋巴細胞分離基因組DNA或mRNA,隨後用與經重排VH及VL基因之5'及3'端相配的引子進行聚合酶鏈反應(PCR),如Orlandi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),86:3833-3837(1989)中所描述,因此製備多樣V基因譜系用於表現。V基因可自cDNA及基因組DNA擴增,其中反向引子在編碼成熟V域之外顯子之5'端處且正向引子在J片段內,如Orlandi等人(1989)及Ward等人,Nature,341:544-546(1989)中所描述。然而,對於自cDNA擴增,反向引子亦可在前導序列外顯子中,如Jones等人,Biotechnol.,9:88-89(1991)中所描述,且正向引子在恆定區內,如Sastry等人,Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),86:5728-5732(1989)中所描述。為了使得互補性達到最大,可在引子中併入簡併性,如Orlandi等人(1989)或Sastry等人(1989)中所描述。在某些實施例中,庫多樣性藉由如下方式予以最大化:使用靶向各V基因家族之PCR引子以便擴增免疫細胞核酸樣品中存在之所有可用VH及VL排列,例如如Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)之方法中所描述或如Orum等人,Nucleic Acids Res.,21:4491-4498(1993)之方法中所描述。為了將經擴增DNA選殖至表現載體中,可在一端處以標籤形式將稀有限制位點引入PCR引子內,如Orlandi等人(1989)中所描述;或藉由用加標籤之引子進一步PCR擴增,如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)中所描述。
以合成方式重排之V基因之譜系在活體外可以是衍生自V基因片段。已經選殖並定序大多數人類VH基因片段(報導於Tomlinson等人,
J.Mol.Biol.,227:776-798(1992)中),且予以定位(報導於Matsuda等人,Nature Genet.,3:88-94(1993)中);此等經選殖片段(包括H1及H2環之所有主要構形)可利用編碼具有多樣序列及長度之H3環的PCR引子來產生多樣VH基因譜系,如Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)中所描述。VH譜系亦可經製備為具有聚焦於單一長度之長H3環中的全部序列多樣性,如Barbas等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4457-4461(1992)中所描述。已經選殖及定序人類Vκ及Vλ片段(報導於Williams及Winter,Eur.J.Immunol.,23:1456-1461(1993)中)且可用以製備合成輕鏈譜系。基於一系列VH及VL摺疊及L3及H3長度,合成V基因譜系將編碼具有可觀結構多樣性之抗體。根據V基因編碼DNA之擴增,生殖系V基因片段可根據Hoogenboom及Winter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)之方法在活體外進行重排。
可藉由以若干方式將VH及VL基因譜系組合在一起而構築抗體片段之譜系。各譜系可在不同載體中產生,且在活體外重組載體(例如如Hogrefe等人,Gene,128:119-126(1993)中所描述)或在活體內藉由組合感染來重組(例如Waterhouse等人,Nucl.Acids Res.,21:2265-2266(1993)中所述之loxP系統)。活體內重組方法是利用Fab片段之雙鏈性質來克服由大腸桿菌(E.coli)轉形效率所加諸的庫大小限制。分別選殖原始VH及VL譜系,一者選殖至噬菌粒中,且另一者選殖至噬菌體載體中。兩種庫隨後藉由噬菌體感染含噬菌粒之細菌而組合,以便各細胞含有不同組合且庫大小僅受存在之細胞數目限制(約1012個純系)。兩種載體均含有活體內重組信號,以便VH及VL基因重組至單一複製子上且共封裝至噬菌體病毒粒子中。此等巨大庫提供大量具有良好親和力(約10-8M之Kd-1)之多樣抗體。
或者,可將譜系依序選殖至相同載體中,例如如Barbas等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7978-7982(1991)中所描述,或藉由
PCR組裝在一起,且隨後選殖,例如如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)中所描述。PCR組裝亦可用以將VH及VL DNA與編碼可撓性肽間隔子之DNA相連接,以便形成單鏈Fv(scFv)譜系。在又一技術中,「細胞內PCR組裝」用以在淋巴細胞內藉由PCR組合VH及VL基因,且隨後選殖所連接基因之純系譜系,如Embleton等人,Nucl.Acids Res.,20:3831-3837(1992)中所描述。
可藉由任何此項技術已知之技術來篩選庫。舉例而言,SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H標靶可用以塗佈吸附盤之各孔,在附著於吸附盤或用於細胞分選之宿主細胞上表現,或與生物素結合以便塗有抗生蛋白鏈菌素之珠粒捕捉,或在此項技術中已知用於淘選噬菌體呈現庫之任何其他方法中使用。
使噬菌體庫樣品與固定之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H在適於至少一部分噬菌體粒子與吸附劑結合的條件下接觸。通常會模擬生理條件來選擇條件(包括pH、離子強度、溫度及類似條件)。洗滌結合至固相之噬菌體,且隨後藉由酸予以溶離,例如如Barbas等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7978-7982(1991)中所描述,或藉由鹼予以溶離,例如如Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581-597(1991)中所描述,或藉由SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗原競爭予以溶離,例如以類似於Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)之抗原競爭方法的程序。可在單一回合之選擇中將噬菌體增濃20-1,000倍。此外,增濃之噬菌體可生長於細菌培養物中且經歷其他回合之選擇。
選擇效率取決多種因素,包括洗滌期間之解離動力學,及單一噬菌體上之多個抗體片段是否可同時與抗原接合。可藉由使用短時間洗滌、多價噬菌體呈現及高抗原塗佈密度將解離動力學快速(及結合親和力弱)之抗體保留於固相中。高密度不僅經由多價相互作用使噬菌體穩定,而且有利於已解離之噬菌體再結合。可藉由使用長時間洗
滌及單價噬菌體呈現(如Bass等人,Proteins,8:309-314(1990)及WO 92/09690中所描述)以及低抗原塗佈密度(如Marks等人,Biotechnol.,10:779-783(1992)中所描述)提高解離動力學緩慢(及結合親和力良好)之抗體的選擇。
可以在對SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H具有不同親和力(甚至是親和力稍有不同而已)的噬菌體抗體之間作出選擇。然而,所選抗體之隨機突變(例如如上述一些親和力成熟技術中所進行)可能產生許多突變體,大部分突變體結合至抗原且少數具有較高親和力。在SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H有限之情況下,只有少數高親和力噬菌體可勝出。為留下所有親和力較高的突變體,可將噬菌體與過量生物素化SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H一起培育,但生物素化SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之莫耳濃度低於SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之標靶莫耳濃度親和力常數。隨後可藉由塗佈抗生蛋白鏈菌素之順磁珠粒捕捉高親和力結合噬菌體。該「平衡捕捉」可根據抗體的結合親和力來選擇抗體,其敏感性允許自大量過量之低親和力噬菌體分離親和力至少兩倍高的突變純系。亦可基於解離動力學操控用於洗滌結合至固相之噬菌體的條件以進行區分。
可根據活性選擇抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H純系。在一個實施例中,本發明提供阻斷SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H配位體與SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之間結合、但不阻斷SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H配位體與第二蛋白質之間結合的抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體。可如下選擇對應於該等抗SSEA-3/SSEA-4 GLOBO H抗體的Fv純系:(1)自如上文章節B(I)(2)中所述的噬菌體庫分離出抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H純系,且視情況擴增所分離的噬菌體純系群(藉由使該群體在適合的細菌宿主中生長);(2)根據分別需要阻斷及非阻斷活性來選擇SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H及第二蛋白質;(3)使抗SSEA-3/SSEA-
4/GLOBO H噬菌體純系吸附至所固定之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H;(4)使用過量的第二蛋白質溶離可識別SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H結合決定子的任何非所需純系,該等SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H結合決定子與第二蛋白質之結合決定子重疊或共用;及(5)溶離在步驟(4)之後維持吸附的純系。視情況,具有所要阻斷/非阻斷特性之純系可進一步藉由將本文中所述之選擇程序重複一或多次來增濃。
編碼本發明之Fv純系的DNA易使用習知程序分離且定序(例如使用設計成能自融合瘤或噬菌體DNA模板特定擴增編碼所關注重鏈及輕鏈編碼區的寡核苷酸引子)。DNA在分離之後置於表現載體內,接著轉染至宿主細胞(諸如大腸桿菌細胞、猿猴COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或骨髓瘤細胞)中(否則不產生免疫球蛋白),以於重組宿主細胞中合成所需單株抗體。關於在細菌中重組表現編碼抗體之DNA的評論文章包括Skerra等人,Curr.Opinion in Immunol.,5:256(1993)及Pluckthun,Immunol.Revs,130:151(1992)。
可將編碼本發明Fv純系之DNA與編碼重鏈及/或輕鏈恆定區之已知DNA序列(例如可由Kabat等人(同上文)獲得適當之DNA序列)組合,形成編碼全長或部分長度重鏈及/或輕鏈之純系。應瞭解,為達成此目的,可使用任何同型之恆定區,包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE恆定區,且此等恆定區可由任何人類或動物物種獲得。如本文所使用之定義「嵌合」及「融合」抗體包括自一種動物(諸如人類)物種之可變域DNA獲得且接著與另一動物物種之恆定區DNA融合以形成「融合體」(全長重鏈及/或輕鏈)編碼序列的Fv純系。在一個實施例中,源自人類可變DNA的Fv純系與人類恆定區DNA融合以形成所有人類全長或部分長度重鏈及/或輕鏈的編碼序列。
由原生庫所產生之抗體(天然的或合成的)可具有中度親和力(約106至107 M-1之Kd-1),但親和力成熟亦可藉由構築第二庫及自第二
庫中再選擇在活體外進行模擬,如Winter等人(1994)(同上)中所述。舉例而言,可藉由使用易錯聚合酶(Leung等人,Technique 1:11-15(1989)中報導)、使用Hawkins等人,J.Mol.Biol.,226:889-896(1992)之方法或Gram等人,Proc.Natl.Acad.Sci USA,89:3576-3580(1992)之方法在活體外隨機引入突變。另外,親和力成熟可如下進行:使所選個別Fv純系中的一或多個CDR發生隨機突變(例如使用PCR,使用攜有跨越所關注CDR之隨機序列的引子)且篩選高親和力純系。WO 9607754(1996年3月14日公開)描述一種誘導免疫球蛋白輕鏈之互補決定區發生突變以建立輕鏈基因庫的方法。其他有效方法為將藉由噬菌體呈現所選擇的VH域或VL域與獲自未經免疫供者之天然V域變異體譜系重組且以數輪鏈改組來篩選較高親和力,如Marks等人,Biotechnol.,10:779-783(1992)中所述。此技術可產生親和力在10-9M範圍內之抗體及抗體片段。
在此項技術中熟知產生及評估抗體親和力之其他方法且描述於例如Kohler等人,Nature 256:495(1975);美國專利第4,816,567號;Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,第59-103頁(Academic Press,1986;Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987;Munson等人,Anal.Biochem.,107:220(1980);Engels等人,Agnew.Chem.Int.Ed.Engl.,28:716-734(1989);Abrahmsen等人,EMBO J.,4:3901(1985);Methods in Enzymology,第44卷(1976);Morrison等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)。
一般而言,本發明提供親和力成熟的SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H
抗體。這些抗體對於SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H的親和力及特異性增強。親和力及敏感性增強使得待應用之本發明分子及方法具有以下益處:(a)本發明分子之敏感性增強及/或(b)本發明之分子緊密結合SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H。
在一個實施例中,SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體適用於治療需要部分或完全阻斷一或多種SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H活性的SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H介導性病症。在一個實施例中,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體係用於治療癌症。
本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體允許用簡單的常規生物分子分析(諸如免疫沈澱、ELISA或免疫顯微術)對抗原決定基進行靈敏且具特異性的偵測,而無需質譜或基因操作。此又在觀測及闡明此等路徑正常作用與偵測此等路徑何時作用發生異常方面提供顯著優勢。
本發明之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體亦可用於確定在疾病之發展及發病機制中的作用。舉例而言,如上文所述,本發明之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可用於確定TACA在正常情況下的短暫表現是否可能與一或多種疾病病狀有關。
本發明之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可進一步用於治療一或多種SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H受到異常調節或發生異常作用的疾病,而不會干擾對於本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體來說不具特異性的SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之正常活性。
在另一態樣中,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可用作偵測各種細胞類型及組織中之癌症狀態的試劑。
在又一態樣中,本發明抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體適用於開發阻斷活性模式類似於本發明之標的抗體的SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H拮抗劑。舉例而言,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO
H抗體可用於確定及鑑別具有相同SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H結合特徵及/或SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H路徑阻斷能力的其他抗體。
在另一實例中,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可用於鑑別與本文中所例示之抗體結合實質上相同之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗原決定子(包括線性及構形抗原決定基)的其他抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體。
在涉及SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之生理學路徑的分析中,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可用以篩選SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H之小分子拮抗劑,該等拮抗劑在阻斷一或多種結合搭配物結合至SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H方面展現與抗體類似的藥理學作用。
可使用此項技術中的常規技術來產生抗體,此項技術中的常規技術包括本文所述之彼等技術,諸如融合瘤技術及篩選結合分子之噬菌體呈現庫。該等方法已充分確立於此項技術中。
簡言之,可藉由使用組合庫篩選具有所需活性之合成抗體純系來產生本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體。原則上,藉由篩選含有呈現融合至噬菌體外殼蛋白之抗體可變區(Fv)之各種片段之噬菌體的噬菌體庫來選擇合成抗體純系。藉由對所需抗原進行親和層析來篩選此等噬菌體庫。表現能夠與所需抗原結合之Fv片段之純系吸附至抗原且因而與庫中非結合純系分離開來。接著自抗原溶離結合純系,且可藉由額外之抗原吸附/溶離循環進一步增濃。本發明之任一種抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體可如下獲得:設計適合的抗原篩選程序以選擇所關注噬菌體純系,隨後使用來自所關注噬菌體純系之Fv序列及Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,NIH Publication 91-3242,Bethesda Md.(1991),第1-3卷中所述之適合恆定區(Fc)序列來構築全長抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體純
系。
在一個實施例中,本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體為單株抗體。本發明之範疇亦涵蓋本文所提供之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體之抗體片段,諸如Fab、Fab'、Fab'-SH及F(ab')2片段,及其變異體。這些抗體片段可藉由諸如酶促消化之傳統方式產生,或可藉由重組技術產生。該等抗體片段可為嵌合抗體片段、人類抗體片段或人類化抗體片段。該等片段適用於本文中所述之實驗性目的、診斷性目的及治療性目的。
單株抗體可獲自實質上均質之抗體群,亦即組成該群體之個別抗體相同,除少量可能有天然發生之突變。因此,修飾語「單株」表示抗體不為離散抗體混合物之特徵。
可使用此項技術中已知之多種方法產生本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H單株抗體,已知方法包括首次由Kohler等人,Nature,256:495(1975)描述的融合瘤方法,或替代地,其可藉由重組DNA方法產生(例如美國專利第4,816,567號)。
為重組產生本發明之抗體,分離編碼該抗體之核酸且將其插入可複製載體中用於進一步選殖(DNA之擴增)或表現。容易地分離編碼抗體之DNA且使用習知程序(例如藉由使用能夠與編碼抗體重鏈及輕鏈之基因特異性結合的寡核苷酸探針)進行定序。有多種載體可供使用。載體之選擇有一部份要視待使用之宿主細胞而定。宿主細胞包括但不限於原核生物來源或真核生物來源(通常哺乳動物)的細胞。應瞭解到,為達成此目的可使用任何同型之恆定區,包括IgG、IgM、IgA、IgD及IgE恆定區,且此等恆定區可由任何人類或動物物種獲得。
可使用標準重組技術獲得編碼本發明抗體之多肽組分的聚核苷酸序列。可自產生抗體之細胞(諸如融合瘤細胞)中分離所需聚核苷酸序列並進行定序。或者,可使用核苷酸合成器或PCR技術合成聚核苷酸。在獲得編碼多肽之序列後,將其插入能夠在原核宿主中複製並表現異源聚核苷酸之重組載體中。對於本發明而言,可使用可買到且為此項技術中所知之多種載體。適當載體之選擇主要會是取決於插入載體中之核酸的大小及要被載體轉形之特定宿主細胞。各載體視其功能(異源聚核苷酸擴增或表現或兩者)及其與其所駐留之特定宿主細胞的相容性而含有多種組分。載體組分通常包括但不限於:複製起點、選擇標記基因、啟動子、核糖體結合位點(RBS)、信號序列、異源核酸插入及轉錄終止序列。
一般而言,含有源自與宿主細胞相容的物種之複製子及控制序列的質體載體與此等宿主聯合使用。載體通常帶有複製位點以及能夠於經轉形細胞中提供表型選擇之標記序列。舉例而言,大腸桿菌典型地使用pBR322(一種源自大腸桿菌物種的質體)轉形。pBR322含有編碼安比西林(ampicillin,Amp)及四環素(tetracycline,Tet)抗性之基因,且因此提供鑑別經轉形細胞的簡易方式。pBR322、其衍生物或其他微生物質體或噬菌體亦可含有或經修飾以含有可被微生物用來供表現內源蛋白質之啟動子。於Carter等人之美國專利第5,648,237號中詳細描述用於表現特定抗體之pBR322衍生物之實例。
此外,含有與宿主微生物相容之複製子及控制序列的噬菌體載體可當作轉形載體與此等宿主聯合使用。舉例而言,諸如λGEMTM-11之噬菌體可用於製造可用以轉形易感宿主細胞(諸如大腸桿菌LE392)之重組載體。
本發明之表現載體可包含兩種或更多種編碼各多肽組分之啟動
子-順反子對。啟動子為位於調節其表現之順反子上游(5')之未轉譯之調控序列。原核啟動子通常分為兩類:誘導型及組成型。誘導型啟動子為在其對培養條件之改變(例如養分存在與否或溫度改變)作出回應之控制下使順反子開始增加轉錄量之啟動子。
吾人熟知大量可由多種潛在宿主細胞所識別之啟動子。可藉由經限制酶消化將所選擇之啟動子自源DNA移除且將所分離之啟動子序列插入本發明之載體中,使得該啟動子以可操作方式連接至編碼輕鏈或重鏈之順反子DNA。可使用天然啟動子序列與多種異源啟動子指導目標基因之擴增及/或表現。在一些實施例中,因與天然目標多肽啟動子相比,異源啟動子一般允許經表現之目標基因的轉錄更快且產率更高,故而使用異源啟動子。
適用於原核宿主的啟動子包括PhoA啟動子、β-半乳糖酶及乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統及雜交啟動子(諸如tac或trc啟動子)。然而,在細菌中具有功能性之其他啟動子(諸如其他已知之細菌或噬菌體啟動子)亦適用。其核苷酸序列已公開,從而使得熟練工作者能夠可操作地使用提供任何必需限制位點的連接子或接附子將該等核苷酸序列與編碼標靶輕鏈及重鏈的順反子接合(Siebenlist等人(1980)Cell 20:269)。
在本發明之一個態樣中,重組載體內之各順反子均包含分泌信號序列組分,引導經表現之多肽跨膜移位。一般而言,信號序列可為載體之一個組分,或其可為插入載體中之標靶多肽DNA之一部分。出於本發明之目的所選擇之信號序列應為可由宿主細胞識別及處理(亦即被信號肽酶裂解)之信號序列。對於不識別及處理異源多肽之原生信號序列的原核宿主細胞而言,信號序列替代成選自例如由以下組成之群之原核信號序列:鹼性磷酸酶、青黴素酶、Ipp或熱穩定性腸毒素II(STII)前導序列、LamB、PhoE、PelB、OmpA及MBP。在本發明
之一個實施例中,在表現系統之兩種順反子中使用之信號序列為STII信號序列或其變異體。
在另一態樣中,本發明之免疫球蛋白可於宿主細胞之細胞質中產生,且因此各順反子內均不需要分泌信號序列。就此而言,免疫球蛋白之輕鏈及重鏈係在細胞質內表現、摺疊並組裝形成功能性免疫球蛋白。某些宿主菌株(例如大腸桿菌trxB-菌株)提供有利於二硫鍵形成之細胞質條件,藉此允許經表現之蛋白質次單元正確摺疊及組裝。Proba及Pluckthun Gene,159:203(1995)。
亦可使用能調節所表現之多肽組分數量比的表現系統來產生本發明之抗體,以使本發明之經分泌及正確組裝之抗體的產量達到最高。可至少一部分藉由同時調節多肽組分之轉譯強度來完成該調節。
於Simmons等人之美國專利第5,840,523號中揭示一種調節轉譯強度的技術。其利用順反子內之轉譯起始區(TIR)之變異體。對於指定TIR,可以形成具有一系列轉譯強度的一系列胺基酸或核酸序列變異體,從而提供一種便利的方式,能針對特定鏈之所要表現量據以調節此因子。可藉由習知突變誘發技術產生TIR變異體,該等技術產生可能改變胺基酸序列之密碼子變化。在某些實施例中,核苷酸序列變化為靜默的。TIR改變可包括例如Shine-Dalgarno序列之編號或間隔改變,以及信號序列改變。一種產生突變信號序列之方法為在編碼序列之起始處產生「密碼子庫」,其不會改變信號序列之胺基酸序列(亦即變化是靜默的)。此可藉由修改各密碼子之第三核苷酸位置來完成;此外有些胺基酸(諸如白胺酸、絲胺酸及精胺酸)具有多個可增加製庫複雜性的第一及第二位置。於Yansura等人(1992)METHODS:A Companion to Methods in Enzymol.4:151-158中詳細描述此突變誘發方法。
在一個實施例中,可以產生一組對其中各順反子具有一系列TIR
強度的載體。此有限組比較各鏈之表現量以及在各種TIR強度組合下所要抗體產品的產量。TIR強度可藉由定量報導基因之表現量來測定,如Simmons等人之美國專利第5,840,523號所詳述。基於轉譯強度比較,選擇要要本發明之表現載體構築體中組合的所需個別TIR。
適於表現本發明抗體之原核宿主細胞包括古細菌(Archaebacteria)及真細菌(Eubacteria),諸如革蘭氏陰性(Gram-negative)或革蘭氏陽性生物體。適用細菌之實例包括埃希氏桿菌屬(Escherichia)(例如大腸桿菌)、桿菌屬(例如枯草芽孢桿菌(B.subtilis))、腸道細菌、假單胞菌屬菌種(例如綠膿假單胞菌(P.aeruginosa)、鼠傷寒沙門氏桿菌(Salmonella typhimurium)、黏質沙雷菌(Serratia marcescans)、克雷伯氏菌屬(Klebsiella)、變形桿菌屬(Proteus)、志賀桿菌屬(Shigella)、根瘤菌屬(Rhizobia)、透明顫菌(Vitreoscilla)或副球菌屬(Paracoccus)。在一個實施例中,使用革蘭氏陰性細胞。在一個實施例中,本發明使用大腸桿菌細胞作為宿主。大腸桿菌菌株之實例包括菌株W3110(Bachmann,Cellular and Molecular Biology,第2卷(Washington,D.C.:American Society for Microbiology,1987),第1190-1219頁;ATCC寄存號27,325)及其衍生物,包括具有基因型W3110△fhuA(△tonA)ptr3 lac Iq lacL8△ompT△(nmpc-fepE)degP41 kanR之菌株33D3(美國專利第5,639,635號)。其他菌株及其衍生物(諸如大腸桿菌294(ATCC 31,446)、大腸桿菌B、大腸桿菌λ1776(ATCC 31,537)及大腸桿菌RV308(ATCC 31,608))亦為適用的。此等實例具例示性,而非限制性。於此項技術中已知構築具有所定義基因型之任一種上述細菌之衍生物的方法且描述於例如Bass等人,Proteins,8:309-314(1990)中。一般需要考量複製子在細菌細胞中之可複製性來選擇適當細菌。舉例而言,當使用熟知之質體(諸如pBR322、pBR325、pACYC177或pKN410)提供複製子時,大腸桿菌、沙雷氏菌或沙門氏菌菌種可適用
作宿主。宿主細胞通常應分泌最少量之蛋白水解酶,且細胞培養物中宜併入其他蛋白酶抑制劑。
宿主細胞經上述表現載體轉形且於適當時在經改質的習知營養培養基中培養,以便誘導啟動子、選擇轉形體或擴增編碼所需序列之基因。
轉形意謂將DNA引入原核宿主中,使得DNA可作為染色體外元件或由染色體整合體複製。視所使用之宿主細胞而定,使用適於此等細胞之標準技術進行轉形。使用氯化鈣進行鈣處理一般用於含有實質性細胞障壁之細菌細胞。另一種轉形方法係採用聚乙二醇/DMSO。所使用之另一種技術為電穿孔。
用以產生本發明之多肽的原核細胞生長於此項技術中已知且適於培養所選宿主細胞之培養基中。合適培養基之實例包括路尼亞肉湯(luria broth,LB)外加必需的營養補充物。在一些實施例中,培養基亦含有基於構築表現載體而選擇之選擇劑,以選擇性地允許含有該表現載體之原核細胞生長。舉例而言,將安比西林(ampicillin)添加至培養基中以使表現安比西林抗性基因之細胞生長。
除了碳、氮及無機磷酸鹽來源外,亦可包括任何必需補充物,其呈單獨或呈與另一種補充物或培養基(諸如,複合氮源)之混合物的形式以適當濃度引入。視情況,培養基可含有一或多種選自由以下組成之群的還原劑:麩胱甘肽、半胱胺酸、胱胺、巰基乙醇酸酯、二硫赤蘚糖醇及二硫蘇糖醇。
在合適之溫度下培養原核宿主細胞。對於大腸桿菌生長而言,例如生長在包括但不限於約20℃至約39℃、約25℃至約37℃之溫度範圍下及約30℃之溫度下發生。培養基之pH值可為約5至約9範圍內之任何pH值,此主要視宿主生物體而定。對於大腸桿菌而言,pH值可
為約6.8至約7.4,或約7.0。
若本發明之表現載體中使用誘導型啟動子,則在適於活化該啟動子之條件下誘導蛋白質表現。在本發明之一個態樣中,PhoA啟動子用於控制多肽轉錄。因此,將經轉形之宿主細胞培養於磷酸鹽限制性培養基中以進行誘導。在一個實施例中,該磷酸鹽限制性培養基為C.R.A.P培養基(參見例如Simmons等人,J.Immunol.Methods(2002),263:133-147)。如此項技術中所知,可根據所用載體構築體來使用多種其他誘導劑。
在一個實施例中,本發明之經表現多肽分泌至宿主細胞之周質中且自其回收。蛋白質回收通常包含一般藉由諸如滲透壓衝擊、超音波處理或溶解之方式使微生物碎裂。在細胞碎裂之後,則可藉由離心或過濾來移除細胞碎片或全細胞。可例如藉由親和樹脂層析進一步純化蛋白質。或者,可將蛋白質輸送至培養基中且在其中進行分離。可自培養物中將細胞移除,且過濾並濃縮培養物上清液以進一步純化所產生之蛋白質。可使用諸如聚丙烯醯胺凝膠電泳(PAGE)及西方墨點分析之通常已知之方法進一步分離經表現之多肽且加以鑑別。
在本發明之一個態樣中,藉由醱酵方法大量生產抗體。可利用多種大規模饋料分批醱酵程序來產生重組蛋白。大型醱酵具有至少1000公升之容量,例如約1,000至100,000公升容量。該等醱酵器使用攪拌器葉輪分配氧及營養物,尤其葡萄糖(共用碳/能量來源)。小規模醱酵一般係指在容量不超過約100公升且可在約1公升至約100公升範圍內之醱酵器中進行的醱酵。
在醱酵過程中,通常在細胞已於合適條件下生長至所需密度(例如,OD550為約180-220,在此階段細胞處於穩定期早期)後開始誘導蛋白質表現。如此項技術中已知且如上文所述,可根據所用載體構築體使用多種誘導劑。可在誘導之前使細胞生長較短之時期。通常誘導
細胞歷時約12-50小時,不過可使用更長或更短之誘導時間。
為增進本發明多肽的產率及品質,可改變多種醱酵條件。舉例而言,為改良分泌之抗體多肽之適當組裝及摺疊,可使用過度表現伴侶蛋白(chaperone protein)之額外載體共轉形宿主原核細胞,該等伴侶蛋白是諸如Dsb蛋白(DsbA、DsbB、DsbC、DsbD及/或DsbG)或FkpA(具有伴侶蛋白活性之肽基脯胺醯基順,反-異構酶)。已證實伴侶蛋白會促進細菌宿主細胞中所產生之異源蛋白質之適當摺疊及溶解性。Chen等人,(1999)J Bio Chem 274:19601-19605;Georgiou等人,美國專利第6,083,715號;Georgiou等人,美國專利第6,027,888號;Bothmann及Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.275:17100-17105;Ramm及Pluckthun(2000)J.Biol.Chem.275:17106-17113;Arie等人,(2001)Mol.Microbiol.39:199-210。
為使所表現之異源蛋白質(尤其對蛋白水解敏感之蛋白質)之蛋白水解降至最低,某些缺乏蛋白水解酶之宿主菌株可用於本發明。舉例而言,宿主細胞菌株可經修飾以在編碼已知細菌蛋白酶(諸如,蛋白酶III、OmpT、DegP、Tsp、蛋白酶I、蛋白酶Mi、蛋白酶v、蛋白酶VI及其組合)之基因中造成基因突變。可利用一些大腸桿菌蛋白酶缺乏性菌株且描述於例如Joly等人,(1998),同上;Georgiou等人,美國專利第5,264,365號;Georgiou等人,美國專利第5,508,192號;Hara等人,Microbial Drug Resistance,2:63-72(1996)。
在一個實施例中,缺乏蛋白水解酶且經過度表現一或多種伴侶蛋白之質體轉形的大腸桿菌菌株於本發明之表現系統中用作宿主細胞。
在一個實施例中,本文中所產生之抗體蛋白質可進一步純化,以獲得適用於其他分析及用徒的實質性均質製劑。可使用此項技術中
已知之標準蛋白純化方法。以下程序例示合適純化程序:免疫親和或離子交換管柱上分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、在二氧化矽上或在陽離子交換樹脂(諸如DEAE)上層析、層析聚焦、SDS-PAGE、硫酸銨沈澱,及使用例如Sephadex G-75進行的凝膠過濾。
在一個態樣中,使用固定於固相上之蛋白質A來免疫親和純化本發明之抗體產物。蛋白質A為來自金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)之41kD細胞壁蛋白質,其以高親和力結合至抗體之Fc區。Lindmark等人,(1983)J.Immunol.Meth.62:1-13。固定蛋白質A的固相可為包含玻璃或二氧化矽表面的管柱,或可控微孔玻璃管柱或矽酸管柱。在一些應用中,將管柱塗上試劑(諸如甘油),以儘可能防止污染物之非特異黏著。
作為純化之第一步驟,可將如上文所述源於細胞培養物的製劑施加於蛋白質A固定之固相上,以使得所關注抗體特異性結合至蛋白質A。接著洗滌固相,以移除非特異性結合至固相的污染物。最後,藉由溶離自固相回收所關注抗體。
載體組分一般包括但不限於以下一或多者:信號序列、複製起點、一或多個標記基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列。
用於真核宿主細胞中之載體亦可含有信號序列或在所關注成熟蛋白或多肽之N端處具有特異性裂解位點的其他多肽。所選異源信號序列通常為可被宿主細胞識別及處理(亦即,藉由信號肽酶裂解)的信號序列。在哺乳動物細胞表現中,可用哺乳動物信號序列以及病毒分泌前導序列,例如單純疱疹gD信號。
此前驅區之DNA在閱讀框架中與編碼抗體之DNA接合。
一般而言,哺乳動物表現載體無需複製起點組分。舉例而言,通常可使用SV40起點僅因為其含有早期啟動子。
表現及選殖載體可含有選擇基因,亦稱為可選標記物。典型之選擇基因編碼具有以下功能之蛋白質(a)賦予對抗生素或其他毒素(例如安比西林、新黴素(neomycin)、甲胺喋呤或四環素)之抗性;(b)補充營養缺陷(必要時);或(c)提供不能自複合培養基獲得之關鍵養分。
選擇方案之一個實例是利用藥物使宿主細胞生長停滯。經異源基因成功轉形之彼等細胞產生賦予藥物抗性之蛋白質且因此在選擇方案中存活下來。此顯性選擇之實例使用藥物新黴素、黴酚酸及濕黴素(hygromycin)。
適用於哺乳動物細胞之可選標記物的另一實例為能夠鑑別吸收抗體核酸之細胞的可選標記物,諸如DHFR、胸苷激酶、金屬硫蛋白-I及金屬硫蛋白-II(較佳為靈長類動物金屬硫蛋白基因)、腺苷脫胺酶、鳥胺酸脫羧酶等。
舉例而言,經DHFR選擇基因轉形的細胞可首先藉由在含有甲胺蝶呤(Mtx)、DHFR之競爭性拮抗劑的培養基中培養所有轉形體來鑑別。適當的宿主細胞(當使用野生型DHFR時)包括例如缺乏DHFR活性的中國倉鼠卵卵巢(CHO)細胞株(例如ATCC CRL-9096)。
或者,可藉由在含有針對可選標記物之選擇劑(諸如胺基糖苷抗生素,例如康黴素(kanamycin)、新黴素或G418)的培養基中進行細胞生長來選擇經編碼抗體、野生型DHFR蛋白及另一可選標記物(諸如胺基糖苷3'-磷酸轉移酶(APH))之DNA序列轉形或共轉形之宿主細胞(尤其是含有內源DHFR之野生型宿主)。參見美國專利第4,965,199號。
表現載體及選殖載體一般含有啟動子,啟動子能被宿主生物體
識別且可操作地連接至編碼所關注多肽(例如抗體)之核酸。已知用於真核生物之啟動子序列。實際上所有真核基因在轉錄起始位點上游約25至30個鹼基處均具有富含AT區。在多種基因之轉錄起始處上游70至80個鹼基處發現另一序列為CNCAAT區,其中N可為任何核苷酸。大部分真核基因的3'端處為AATAAA序列,該序列可為poly A尾添加至編碼序列之3'端的信號。所有此等序列均適於插入真核表現載體中。
在哺乳動物宿主細胞中可透過例如下列啟動子來控制自載體轉錄抗體多肽:獲自病毒(諸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(諸如腺病毒2)、牛乳頭狀瘤病毒、鳥肉瘤病毒、巨細胞病毒、逆轉錄病毒、B型肝炎病毒及猿猴病毒40(SV40))之基因組的啟動子、異源哺乳動物啟動子(例如肌動蛋白啟動子或免疫球蛋白啟動子)或熱休克啟動子,限制條件為該等啟動子要與宿主細胞系統相容。
SV40病毒之早期及晚期啟動子宜以亦含有SV40病毒複製起點之SV40限制片段形式獲得。人類巨細胞病毒之立即早期啟動子宜以HindIII E限制片段形式獲得。在哺乳動物宿主中使用牛乳頭狀瘤病毒作為載體以表現DNA之系統揭示於美國專利第4,419,446號中。此系統之變化形式描述於美國專利第4,601,978號中。關於人類β-干擾素cDNA在來自單純性疱疹病毒之胸苷激酶啟動子控制下於小鼠細胞中之表現,亦參見Reyes等人,Nature 297:598-601(1982)。或者,可使用勞斯肉瘤病毒(Rous Sarcoma Virus)之長末端重複序列可用作啟動子。
通常藉由將增強子序列插入載體內來增強高等真核細胞轉錄編碼本發明之抗體多肽的DNA。現已知源自哺乳動物基因(球蛋白、彈性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白及胰島素)的許多增強子序列。然而,
吾人通常使用來自真核細胞病毒之增強子。實例包括複製起點後側之SV40增強子(bp 100-270)、巨細胞病毒早期啟動子增強子、複製起點後側之多瘤病毒增強子及腺病毒增強子。關於用於活化真核啟動子之增強元件,亦參見Yaniv,Nature 297:17-18(1982)。可在抗體多肽編碼序列之5'或3'位置處將增強子剪接至表現載體中,但較佳位於始於啟動子之5'位點。
用於真核宿主細胞中之表現載體通常亦含有終止轉錄及穩定mRNA所必需之序列。此等序列通常可自真核或病毒DNA或cDNA之5'且有時3'非轉譯區獲得。此等區含有轉錄為編碼抗體之mRNA之非轉譯部分中之多腺苷酸化片段的核苷酸區段。一種適用之轉錄終止組分為牛生長激素多腺苷酸化區。參見WO94/11026及其中所揭示之表現載體。
適用於選殖或表現本文載體中之DNA之宿主細胞包括本文所述之較高等真核生物細胞,包括脊椎動物宿主細胞。使脊椎動物細胞在培養物(組織培養物)中繁殖已成為一種常規程序。適用哺乳動物宿主細胞株之實例為經SV40轉形之猴腎CV1細胞株(COS-7,ATCC CRL 1651);人類胚腎細胞株(293細胞或經次選殖以供在懸浮培養物中生長之293細胞,Graham等人,J.Gen Virol.36:59(1977));幼倉鼠腎細胞(BHK,ATCC CCL 10);中國倉鼠卵巢細胞/-DHFR(CHO,Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980));小鼠賽特利細胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980));猴腎細胞(CV1 ATCC CCL 70);非洲綠猴腎細胞(VERO-76 76,ATCC CRL-1587);人類子宮頸癌瘤細胞(HELA,ATCC CCL 2);犬腎細胞(MDCK,ATCC CCL 34);水牛鼠(buffalo rat)肝細胞(BRL 3A,ATCC CRL 1442);人類肺
細胞(W138,ATCC CCL 75);人類肝細胞(Hep G2,HB 8065);小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562,ATCC CCL51);TRI細胞(Mather等人,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982));MRC 5細胞;FS4細胞;及人類肝癌細胞株(Hep G2)。
宿主細胞經用於產生抗體之上述表現或選殖載體轉形且培養於經修改以適於誘導啟動子、選擇轉形體或擴增編碼所需序列之基因的習知營養培養基中。
可於多種培養基中培養用於產生本發明抗體之宿主細胞。市售培養基,諸如漢氏F10(Ham's F10,Sigma)、最低必需培養基(MEM)(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)及杜貝可氏改良型伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium,DMEM)(Sigma),適用於培養宿主細胞。此外,以下文獻中所述之任一種培養基可用作該等宿主細胞之培養基:Ham等人,Meth.Enz.58:44(1979);Barnes等人,Anal.Biochem.102:255(1980);美國專利第4,767,704號;第4,657,866號;第4,927,762號;第4,560,655號;或第5,122,469號;WO 90/03430;WO 87/00195;或美國專利Re.30,985。任何此等培養基均可視需要補充激素及/或其他生長因子(諸如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、鈣、鎂及磷酸鹽)、緩衝劑(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素(諸如GENTAMYCINTM藥物)、微量元素(定義為無機化合物,通常以在微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在)及葡萄糖或等效能源。亦可包括熟習此項技術者已知之合適濃度的任何其他必需補充劑。培養條件(諸如溫度、pH值及類似條件)為先前選用於表現之宿主細胞所用的條件,且對一般熟習此項技術者顯而易知。
當使用重組技術時,抗體可於細胞內產生或直接分泌至培養基
中。若抗體是在細胞內產生,則第一步驟,一般會例如藉由離心或超濾來移除微粒碎片(宿主細胞或溶胞片段)。在抗體分泌至培養基中之情形下,通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon或Millipore Pellicon超濾單元)濃縮此等表現系統之上清液。在任何前述步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解,且可包括抗生素以防止外來污染物生長。
由細胞所製備的抗體組合物可使用例如羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析加以純化,其中親和層析為公認之純化技術。親和試劑(諸如蛋白質A)作為親和配位體的適用性取決於存在抗體中之任何免疫球蛋白Fc域的種類及同型。蛋白質A可用於純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈的抗體(Lindmark等人,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。推薦蛋白質G用於所有小鼠同型及人類γ3(Guss等人,EMBO J.5:15671575(1986))。雖然親和配位體所連接之基質最常為瓊脂糖,但可利用其他基質。與用瓊脂糖可達成之流速及處理時間相比,機械穩定性基質(諸如可控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)的流速更快且處理時間更短。若抗體包含CH3域,則Bakerbond ABXTM樹脂(J.T.Baker,Phillipsburg,N.J.)適用於純化。亦可利用其他蛋白質純化技術,諸如離子交換柱分離、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、肝素SEPHAROSETM層析、陰離子或陽離子交換樹脂(諸如聚天冬胺酸管柱)層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱,此視欲回收之抗體而定。
在任何初步純化步驟之後,若需要的話,可使包含所關注抗體及污染物的混合物進行進一步純化步驟,例如使用pH在約2.5-4.5之間之溶離緩衝液,通常在低鹽濃度下(例如約0-0.25M鹽)執行的低pH值疏水性相互作用層析。
應瞭解,一般而言,已於此項技術中充分確立了製備供研究、
測試及臨床用途中使用之抗體的技藝及方法,符合上述及/或熟習此項技術者認為對所關注特定抗體來說是適當的。
可藉由此項技術中已知之各種分析來表徵本發明抗體之物理/化學特性及生物功能。
可藉由一系列分析進一步表徵經純化的抗體,分析包括但不限於N末端定序、胺基酸分析、非變性尺寸排除高壓液相層析法(HPLC)、質譜分析法、離子交換層析法及木瓜酶消化法。
需要時,分析抗體之生物活性。在一些實施例中,測試本發明抗體之抗原結合活性。此項技術中已知且本文中可使用之抗原結合分析包括而不限於使用以下技術的任何直接或競爭性結合分析:諸如西方墨點法、放射免疫分析、ELISA(酶聯免疫吸附分析)、「夾層」免疫分析、免疫沈澱分析、螢光免疫分析及蛋白質A免疫分析。
在一個實施例中,本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能之改變的抗體,對於活體內抗體半衰期至關重要,而某些效應功能(諸如補體及ADCC)為不必要或有害的多種應用來說,這使得該抗體成為合乎需要之候選物。在某些實施例中,量測抗體之Fc活性以確保僅維持所要性質。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以確認CDC及/或ADCC活性之降低/損耗。舉例而言,可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體不具有FcγR結合能力(從而可能不具有ADCC活性),但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初級細胞(也就是NK細胞)僅會表現FcγRIII,而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。於Ravetch及Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)之第464頁之表3中概述FcR在造血細胞上之表現。於美國專利第5,500,362號或美國專利第5,821,337號中描述用以評估所關注分子之ADCC活性的活體外分析之一實例。適用於該等分析之效應細胞包括周邊血液單核細胞(PBMC)
及自然殺手(NK)細胞。或者或另外,可在活體內,例如在動物模型(諸如Clynes等人,PNAS(USA)95:652-656(1998)中所揭示者)中,評估所關注分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以確認抗體不能結合C1q且因此不具有CDC活性。為評估補體活化,可進行CDC分析,例如如Gazzano-Santoro等人,J.Immunol.Methods 202:163(1996)中所描述。亦可使用此項技術中已知之方法進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定。
本發明涵蓋抗體片段。在某些情形下,使用抗體片段比使用完整抗體還有利。尺寸較小之片段允許快速清除且對於實體腫瘤之近接可改良。
已開發出各種技術用於產生抗體片段。傳統上,該等片段可從完整抗體之蛋白水解消化衍生而來(參見例如Morimoto等人,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117(1992);及Brennan等人,Science,229:81(1985))。然而,該等片段現在可由重組宿主細胞直接產生。Fab、Fv及ScFv抗體片段皆可表現於大腸桿菌中並由大腸桿菌分泌,從而容易產生大量此等片段。可自上文所討論之抗體噬菌體庫中分離抗體片段。或者,Fab'-SH片段可自大腸桿菌直接回收且化學偶合而形成F(ab')2片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167(1992))。根據另一方法,可直接自重組宿主細胞培養物中分離F(ab')2片段。美國專利第5,869,046號中描述包含救助受體結合抗原決定基殘基且活體內半衰期延長之Fab及F(ab')2片段。用於產生抗體片段之其他技術對於熟練從業者而言顯而易見。在其他實施例中,所選抗體為單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185;美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。Fv及sFv是唯一一種具有完整結合位點,但缺乏恆定區的抗體片段;因此,其在活體內使用期間適用於減少非特異性結合。
可構築sFv融合蛋白以在sFv之胺基端或羧基端處產生效應蛋白之融合物。參見Antibody Engineering,Borrebaeck編,同上。抗體片段亦可為「線性抗體」,例如如美國專利第5,641,870號中所述。該等線性抗體片段可為單特異性或雙特異性的。
本發明包括人類化抗體。此項技術中已知將非人類抗體予以人類化之各種方法。舉例而言,人類化抗體中可引入一或多個來自非人類來源之胺基酸殘基。此等非人類胺基酸殘基通常稱為「輸入」殘基,其通常係自「輸入」可變域取得。人類化基本上可遵循Winter及同事之方法(Jones等人,(1986)Nature 321:522-525;Riechmann等人,(1988)Nature 332:323-327;Verhoeyen等人,(1988)Science 239:1534-1536),藉由用高變區序列替換人類抗體之相應序列來進行。因此,該等「人類化」抗體為嵌合抗體(美國專利第4,816,567號),其中實質上少於完整的人類可變域替換為非人類物種之相應序列。實務上,人類化抗體通常為人類抗體,其中某些高變區殘基及可能有一些FR殘基替換成嚙齒動物抗體中之類似位點之殘基。
選擇用於產生人類化抗體之人類可變域(輕鏈與重鏈)對於減少抗原性可能是重要的。根據所謂之「最佳擬合」方法,對照已知人類可變域序列之完整庫篩選嚙齒動物抗體之可變域序列。與嚙齒動物之序列最接近的人類序列接著當作人類化抗體之人類構架(Sims等人,(1993)J.Immunol.151:2296;Chothia等人,J.Mol.Biol.196:901。另一方法係使用一個特定框架,它是源自具有輕鏈或重鏈之特定亞群之所有人類抗體之共同序列。若干種不同人類化抗體可使用相同構架(Carter等人,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,89:4285;Presta等人,(1993)J.Immunol.,151:2623)。
通常更需要使抗體在保持對抗原之高親和力及其他良好生物特
性的情況下進行人類化。為達成此目標,根據一種方法,藉由使用親本序列及人類化序列之三維模型分析親本序列及各種概念上之人類化產物的方法來製備人類化抗體。三維免疫球蛋白模型普遍可得且為熟習此項技術者熟知。可獲得說明及呈現所選擇之候選免疫球蛋白序列之可能三維構形結構的電腦程式。對該等呈現之檢查允許分析殘基在候選免疫球蛋白序列起作用過程中可能的作用,亦即分析影響候選免疫球蛋白結合其抗原之能力的殘基。以此方式,可自接受者及輸入序列選擇FR殘基並予以組合以便獲得所需抗體特徵,諸如對標靶抗原之親和力增加。一般而言,高變區殘基直接且實質上最為涉及影響抗原結合。
如上文所述可藉由將選自人類源噬菌體呈現庫的Fc純系可變域序列與已知人類恆定域序列組合來構築本發明之人類抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體。或者,可藉由融合瘤方法產生本發明之人類單株抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體。例如Kozbor J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,第51-63頁(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及Boerner等人,J.Immunol.,147:86(1991)已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。
在不產生內源免疫球蛋白之情況下,現在可產生在免疫後能夠產生全人類抗體譜系的轉殖基因動物(例如小鼠)。舉例而言,已描述在嵌合及生殖系突變小鼠中,抗體重鏈連接區(JH)基因的同型合子缺失導致內源抗體產生受到完全抑制。將人類生殖系免疫球蛋白基因陣列轉移至此等生殖系突變體小鼠體內將於抗原激發後引起人類抗體之產生。參見例如Jakobovits等人,Proc.Natl.Acad.Sci USA,90:2551(1993);Jakobovits等人,Nature,362:255(1993);Bruggermann等人,
Year in Immunol.,7:33(1993)。
亦可使用基因改組自非人類(例如嚙齒動物)抗體獲得人類抗體,其中人類抗體具有與初始非人類抗體類似之親和力及特異性。根據此方法(其亦稱「抗原決定基印記法」),藉由如上所述之噬菌體呈現技術所獲得之非人類抗體片段之重鏈或輕鏈可變區經人類V域基因譜系置換,形成非人類鏈/人類鏈scFv或Fab嵌合體之群體。以抗原進行選擇可分離非人類鏈/人類鏈嵌合scFv或Fab,其中人類鏈恢復移除初級噬菌體呈現純系中之相應非人類鏈時被損壞的抗原結合位點,亦即抗原決定基決定(印模)對於人類鏈搭配物之選擇。當重複該方法以置換剩餘非人類鏈時,獲得人類抗體(參見1993年4月1日公開之PCT WO 93/06213號)。與傳統藉由CDR移植對非人類抗體進行人類化不同的是,此技術提供不具有非人類來源之FR或CDR殘基的完整人類抗體。
雙特異性抗體為對至少兩種不同抗原具有結合特異性的單株抗體。在某些實施例中,雙特異性抗體為人類或人類化抗體。在某些實施例中,結合特異性之一係針對包括特定離胺酸鍵聯之SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H且另一者係針對任何其他抗原。在某些實施例中,雙特異性抗體可結合至具有兩個不同離胺酸鍵聯的兩種不同SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H。可製備全長抗體或抗體片段形式之雙特異性抗體(例如F(ab')2雙特異性抗體)。
此項技術中已知製造雙特異性抗體之方法。傳統上,雙特異性抗體之重組產生係以共表現兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對為基礎,其中兩個重鏈具有不同特異性(Milstein及Cuello,Nature,305:537(1983))。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機分配,此等融合瘤(四源融合瘤)產生具有10種不同抗體分子之可能混合物,其中僅一種具有
正確雙特異性結構。通常藉由親和層析步驟來純化正確分子相當繁瑣,且產物產率較低。於1993年5月13日公開的WO 93/08829中及Traunecker等人,EMBO J.,10:3655(1991)中揭示類似程序。
根據不同實施例,具有所要結合特異性(抗體-抗原結合位點)的抗體可變域係與免疫球蛋白恆定域序列融合。此融合例如係使用免疫球蛋白重鏈恆定域,包含鉸鏈、CH2及CH3區之至少一部分。在某些實施例中,含有輕鏈結合所需位點的第一重鏈恆定區(CH1)存在於該等融合體中之至少一者中。將編碼免疫球蛋白重鏈融合體及(若需要)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入單獨表現載體中,且將其共轉染至適當之宿主生物體中。當在構建時使用不等比率之三個多肽鏈能夠提供最佳產率時,在實施例中提供很大的彈性調整三個多肽片段之相互比例彈性。然而,若等比率之至少兩個多肽鏈的表現造成高產率或當比率並非特別重要時,可能將兩個或全部三個多肽鏈之編碼序列插入一個表現載體中。
在該方法之一個實施例中,雙特異性抗體由在一臂中具有第一結合特異性之雜交免疫球蛋白重鏈與在另一臂中之雜交免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(提供第二結合特異性)組成。已發現由於免疫球蛋白輕鏈僅存在於一半雙特異性分子中提供一種簡便之分離方式,故此不對稱結構會促進所需雙特異性化合物與非所需之免疫球蛋白鏈組合分離。於WO 94/04690中揭示此方法。關於產生雙特異性抗體之其他細節,參見例如Suresh等人,Methods in Enzymology,121:210(1986)。
根據另一方法,一對抗體分子間之界面可經工程改造,使得自重組細胞培養物回收的雜二聚體百分比達到最大。該界面包含抗體恆定域之CH3域之至少一部分。在此方法中,將第一抗體分子界面之一或多條小胺基酸側鏈替換成較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)。藉由將較大胺基酸側鏈替換成較小的胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸),於
第二抗體分子之界面上產生具有與較大側鏈相同或類似尺寸之補償「空穴」。此提供一種機制,使雜二聚體之產率增加超過其他不合需要之最終產物(諸如同二聚體)。
雙特異性抗體包括交聯或「雜結合」抗體。舉例而言,呈異源結合物形式之抗體中之一者可與抗生物素蛋白偶合,另一者與生物素偶合。舉例而言,已提出該等抗體使免疫系統細胞靶向非所需之細胞(美國專利第4,676,980號),且用於治療HIV感染(WO 91/00360、WO 92/200373及EP 03089)。可使用任何便利的交聯方法製備異源結合抗體。在此項技術中熟知適合交聯劑以及許多交聯技術且揭示於美國專利第4,676,980號中。
文獻中亦已描述自抗體片段產生雙特異性抗體之技術。舉例而言,可使用化學鍵聯製備雙特異性抗體。Brennan等人,Science,229:81(1985)描述一種程序,其中完整抗體經蛋白質裂解而產生F(ab')2片段。在二硫醇錯合劑亞砷酸鈉存在下還原此等片段,以便穩定鄰近二硫醇且防止分子間二硫鍵形成。接著將所產生之Fab'片段轉化為硫代硝基苯甲酸酯(TNB)衍生物。接著藉由用巰基乙胺還原將Fab'-TNB衍生物之一再轉化為Fab'-硫醇,且與等莫耳量之另一Fab'-TNB衍生物混合以形成雙特異性抗體。所產生之雙特異性抗體可用作用於選擇性固定酶之試劑。
近期進展已使得自大腸桿菌中直接回收Fab'-SH片段變為容易,該等片段可經化學偶合形成雙特異性抗體。Shalaby等人,J.Exp.Med.,175:217-225(1992)描述了完全人類化雙特異性抗體F(ab')2分子之製備。各Fab'片段分別自大腸桿菌被分泌且在活體外經歷定向化學偶合以形成雙特異性抗體。由此形成之雙特異性抗體能夠與過度表現HER2受體之細胞及正常人類T細胞結合,且亦能觸發人類細胞毒性淋巴細胞之溶解活性來對抗人類乳房腫瘤目標。
亦已描述多種直接由重組細胞培養物製備及分離雙特異性抗體片段之技術。舉例而言,已使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體。Kostelny等人,J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992)。藉由基因融合將來自Fos及Jun蛋白質之白胺酸拉鏈肽連接至兩種不同抗體之Fab'部分。抗體同二聚體在鉸鏈區還原而形成單體,且接著再氧化而形成抗體雜二聚體。此方法亦可用於產生抗體同二聚體。Hollinger等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)所述之「雙功能抗體」技術已提供一種用於製造雙特異性抗體片段之替代機制。該等片段包含經連接子連接至輕鏈可變域(VL)之重鏈可變域(VH),該連接子短到讓相同鏈上之兩個結構域無法配對。因此,迫使一個片段之VH及VL域與另一片段之互補VL及VH域配對,藉此形成兩個抗原結合位點。亦已報導另一種藉由使用單鏈Fv(sFv)二聚體來製備雙特異性抗體片段之策略。參見Gruber等人,J.Immunol.,152:5368(1994)。
具有兩價以上的抗體亦考慮在內。舉例而言,可製備三特異性抗體。Tutt等人,J.Immunol.147:60(1991)。
比起二價抗體,多價抗體可更快地被表現抗體所結合之抗原之細胞內化(及/或異化)。本發明之抗體可為具有三個或更多個抗原結合位點之多價抗體(IgM類別之抗體除外)(例如四價抗體),而多價抗體可藉由重組表現編碼抗體多肽鏈之核酸容易地產生。多價抗體可包含二聚化域及三個或更多個抗原結合位點。二聚化域例如包含(或包括)Fc區或鉸鏈區。在此情形下,抗體將包含一Fc區及Fc區胺基端之三個或更多個抗原結合位點。在一實施例中,多價抗體例如包含(或包括)三個至約八個,或四個抗原結合位點。多價抗體包含至少一個多肽鏈(例如,兩個多肽鏈),其中多肽鏈包含兩個或更多個可變域。舉例而言,多肽鏈可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc,其中VD1為第一可變
域,VD2為第二可變域,Fc為Fc區之一條多肽鏈,X1及X2表示胺基酸或多肽,且n為0或1。舉例而言,多肽鏈可包含VH-CH1-撓性連接子-VH-CH1-Fc區鏈或VH-CH1-VH-CH1-Fc區鏈。本文中之多價抗體可進一步包含至少兩個(例如四個)輕鏈可變域多肽。本文之多價抗體可例如包含約兩個至約八個輕鏈可變域多肽。本文所涵蓋之輕鏈可變域多肽包含輕鏈可變域且視情形進一步包含CL域。
在一些實施例中,本發明涵蓋本文所述之抗體的胺基酸序列修飾。舉例而言,可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物學特性。可藉由將適當之核苷酸改變引入抗體核酸中或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。此等修飾包括(例如)抗體胺基酸序列內之殘基缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體,其限制條件為最終構築體具有所需之特徵。可在製造序列時將胺基酸變化引入標的抗體胺基酸序列中。
有一種方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」,如Cunningham及Wells(1989)Science,244:1081-1085所描述,適用於在抗體中鑑別作為較佳突變誘發位置的某些殘基或區域。在本文中,鑑別出一個殘基或一組標靶殘基(例如帶電荷殘基,諸如arg、asp、his、lys及glu)且用中性或帶負電荷之胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)置換以影響胺基酸與抗原之相互作用。隨後,藉由在取代位點處或為取代位點引入更多或其他變異體,以改進證明對取代具有功能敏感性之彼等胺基酸位置。因此,雖然預先確定引入胺基酸序列變異之位點經,但突變之性質自身無需預先確定。舉例而言,為分析特定位點之突變之效能,在標靶密碼子或區執行ala掃描或隨機突變且針對所需之活性篩選所表現之免疫球蛋白。
胺基酸序列插入物包括長度為一個殘基至含有一百個或更多殘
基之多肽之胺基及/或羧基端融合體,以及具有單個或多個胺基酸殘基之序列內插入物。未端插入物之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體或與細胞毒素多肽融合之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體之N端或C端與酶(例如對於ADEPT而言)或與延長抗體之血清半衰期之多肽的融合體。
另一類變異體為胺基酸取代變異體。在抗體分子中,該等變異體有至少一個胺基酸殘基替換成不同殘基。最引人關注之取代突變位點包括高變區,但亦涵蓋FR變化。於表A中「較佳取代」標題下顯示保守性取代。若該等取代導致生物活性變化,則可引入更多實質性變化(如表1命名為「例示性取代」,或下文參考胺基酸類別進一步所述),且篩選產物。
原始殘基 例示性取代 較佳取代
Ala(A)Val;Leu;Ile Val
Arg(R)Lys;Gln;Asn Lys
Asn(N)Gln;His;Asp,Lys;Arg Gln
Asp(D)Glu;Asn Glu
Cys(C)Ser;Ala Ser
Gln(Q)Asn;Glu Asn
Glu(E)Asp;Gln Asp
Gly(G)Ala Ala
His(H)Asn;Gln;Lys;Arg Arg
Ile(I)Leu;Val;Met;Ala;Leu
Phe;正白胺酸
Leu(L)正白胺酸;Ile;Val;Ile
Met;Ala;Phe
Lys(K)Arg;Gln;Asn Arg
Met(M)Leu;Phe;Ile Leu
Phe(F)Trp;Leu;Val;Ile;Ala;Tyr Tyr
Pro(P)Ala Ala
Ser(S)Thr Thr
Thr(T)Val;Ser Ser
Trp(W)Tyr;Phe Tyr
Tyr(Y)Trp;Phe;Thr;Ser Phe
Val(V)Ile;Leu;Met;Phe;Leu
Ala;正白胺酸
可藉由選擇取代來完成抗體生物學特性之實質修飾,該等取代在維持以下各者之作用方面顯著不同:(a)取代區域中多肽骨架之結構,例如褶版或螺旋構形;(b)分子靶點處之電荷或疏水性;或(c)側鏈體積。胺基酸可根據其側鏈特性之相似性來分類(於A.L.Lehninger,Biochemistry,第2版,第73-75頁,Worth Publishers,New York(1975)):
‧(1)非極性:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
‧(2)不帶電荷極性:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(O)
‧(3)酸性:Asp(D)、Glu(E)
‧(4)鹼性:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
或者,天然存在之殘基可基於共同的側鏈特性來分類:(1)疏水性:正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;(3)酸性:Asp、Glu;
(4)鹼性:His、Lys、Arg;(5)影響鏈定向之殘基:Gly、Pro;(6)芳族性:Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要將此等類別中之一者之成員換成另一類別。亦可將該等經取代之殘基引入保守性取代位點中或引入其餘(非保守性)位點中。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個高變區殘基。通常,相對於產生變異體之親本抗體,所得選用於進一步開發之變異體的生物特性將會經過修飾。產生該等取代變異體之適宜方法涉及使用噬菌體呈現之親和力成熟。簡而言之,使數個高變區位點(例如6-7個位點)突變,於各位點處產生所有可能之胺基酸取代。使由此所產生之抗體由絲狀噬菌體粒子呈現,呈現與封裝於各粒子內之噬菌體外殼蛋白(例如,M13之基因III產物)之至少一部分融合的形式。接著針對如本文所揭示之抗體之生物學活性(例如結合親和力)篩選噬菌體呈現之變異體。為鑑別用於修飾之候選高變區位點,可執行掃描誘變(例如丙胺酸掃描)以鑑別出對抗原結合作用顯著的高變區殘基。或者或另外,其可有益於分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑別抗體與抗原之間的接觸點。根據此項技術已知之技術,包括本文詳述之彼等技術,該等接觸殘基及相鄰殘基為取代候選物。在產生該等變異體後,則該組變異體使用此項技術中已知之技藝(包括本文中所述之彼等技藝)進行篩選,且在一或多個相關分析中可選擇具有優良特性的抗體用於進一步開發。
由多種此項技術中已知之方法製備編碼抗體之胺基酸序列變異體之核酸分子。該等方法包括但不限於自天然來源分離(在天然存在之胺基酸序列變異體之情況下),或由早期製備之變異體或抗體之非變異體形式進行寡核苷酸介導(或定點)之突變誘發、PCR突變誘發及
卡匣突變誘發來製備。
可能需要將一或多個胺基酸修飾引入本發明抗體之Fc區,從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置(包括鉸鏈半胱胺酸位置)處具有胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
根據本說明書及此項技術之教示內容,預期在一些實施例中,本發明抗體與野生型對應抗體相比可例如在Fc區中包含一或多個改變。與野生型對應體相比,此等抗體仍將保有治療效用所需的實質相同之特徵。舉例而言,認為可在Fc區中進行某些改變,引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即提高或降低),例如如WO99/51642中所描述。關於Fc區變異體之其他實例,亦參見Duncan & Winter Nature 322:738-40(1988);美國專利第5,648,260號、第5,624,821號;及WO94/29351。
在一個態樣中,本發明提供抗體,該等抗體在包含Fc區之Fc多肽之界面處包含修飾,其中修飾促成及/或促進雜二聚化。此等修飾包含將隆凸引入至第一Fc多肽中且將凹穴引入至第二Fc多肽中,其中隆凸可定位於凹穴中,以便促進第一及第二Fc多肽之複合。在此項技術中已知產生具有此等修飾之抗體的方法,例如如美國專利第5,731,168號中所描述。
在另一態樣中,本發明提供免疫結合物或抗體-藥物結合物(ADC),其包含與細胞毒性劑(諸如化學治療劑、藥物、生長抑制劑、毒素(例如細菌、真菌、植物或動物來源之酶促活性毒素,或其片段))結合或與放射性同位素結合(亦即,放射性結合物)的抗體。
抗體-藥物結合物供局部遞送細胞毒性或細胞生長抑制劑(亦即殺死或抑制腫瘤細胞的藥物)以便治療癌症的用途(Syrigos及Epenetos
(1999)Anticancer Research 19:605-614;Niculescu-Duvaz及Springer(1997)Adv.Drg Del.Rev.26:151-172;美國專利第4,975,278號)允許將藥物部分靶向遞送至腫瘤且積聚於細胞內,其中全身性投與此等未結合的藥劑可能對正常細胞以及想要消除的腫瘤細胞產生無法接受的毒性程度(Baldwin等人,(1986)Lancet pp.(1986年3月15日):603-05;Thorpe,(1985)「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review,」於Monoclonal Antibodies '84:Biological And Clinical Applications,A.Pinchera等人(編),第475-506頁)。藉此設法使功效最大但毒性最小。已報導多株抗體與單株抗體適用於此等策略中(Rowland等人,(1986)Cancer Immunol.Immunother.,21:183-87)。該等方法中使用的藥物包括道諾黴素、阿黴素、甲胺蝶呤及長春地辛(Rowland等人,(1986),同上)。抗體-毒素結合物中所用的毒素包括細菌性毒素,諸如白喉毒素(diphtheria toxin))、植物毒素(諸如蓖麻毒素(ricin))、小分子毒素(諸如格爾德黴素(geldanamycin)(Mandler等人,(2000)Jour.of the Nat.Cancer Inst.92(19):1573-1581;Mandler等人,(2000)Bioorganic & Med.Chem.Letters 10:1025-1028;Mandler等人,(2002)Bioconjugate Chem.13:786-791)、類美登素(maytansinoids)(EP 1391213;Liu等人,(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623)及卡奇黴素(calicheamicin)(Lode等人,(1998)Cancer Res.58:2928;Hinman等人,(1993)Cancer Res.53:3336-3342)。該等毒素可藉由包括結合微管蛋白、結合DNA或抑制拓撲異構酶之機制來達到其細胞毒性及細胞抑制作用。有些細胞毒性藥物當與大抗體或蛋白質受體配位體結合時易變成不具活性的或活性較低的。
ZEVALIN®(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan),Biogen/Idec)為由以下組成之抗體-放射性同位素結合物:針對見於正常及惡性B淋巴細胞之表面上之CD20抗原的鼠類IgG1 κ單株抗體,及111In或90Y放
射性同位素,由硫脲連接子-螯合劑結合(Wiseman等人(2000)Eur.Jour.Nucl.Med.27(7):766-77;Wiseman等人(2002)Blood 99(12):4336-42;Witzig等人(2002)J.Clin.Oncol.20(10):2453-63;Witzig等人(2002)J.Clin.Oncol.20(15):3262-69)。儘管ZEVALIN對B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)具有活性,但在大多數患者中投與ZEVALIN會導致嚴重且長期的血球減少症。MYLOTARGTM(吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin),Wyeth Pharmaceuticals)是一種由hu CD33抗體連接至卡奇黴素組成之抗體藥物結合物,在2000年經批准用於藉由注射來治療急性骨髓性白血病(Drugs of the Future(2000)25(7):686;美國專利第4,970,198號;第5,079,233號;第5,585,089號;第5,606,040號;第5,693,762號;第5,739,116號;第5,767,285號;第5,773,001)。坎妥珠單抗(Cantuzumab mertansine,Immunogen,Inc.)是一種由huC242抗體經由二硫鍵連接子SPP連接至類美登素藥物部分DM1所組成之抗體藥物結合物,針對治療表現CanAg之癌症,諸如結腸癌、胰臟癌、胃癌及其它癌症進行測試。MLN-2704(Millennium Pharm.,BZL Biologics,Immunogen Inc.)是一種由抗前列腺特異性膜抗原(PSMA)單株抗體連接至類美登素藥物部分DM1所組成之抗體藥物結合物,針對前列腺腫瘤之潛在治療進行測試。奧瑞他汀(auristatin)肽、奧瑞他汀E(AE)及單甲基奧瑞他汀(MMAE)為海兔毒素之合成類似物,結合至嵌合單株抗體cBR96(對於癌瘤上之Lewis Y具有特異性)及cAC10(對於血液惡性病上之CD30具有特異性)(Doronina等人(2003)Nature Biotechnology 21(7):778-784)且處於治療開發中。
在本文(上文)描述適用於產生免疫結合物之化學治療劑。可使用之酶促活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、篦麻
毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、絲林黴素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯(tricothecene)。參見例如1993年10月28日公開之WO 93/21232。多種放射性核種可用於產生結合放射性之抗體。實例包括212Bi、131I、131In、90Y及186Re。可使用多種雙官能蛋白質偶合劑來製備抗體與細胞毒性劑之結合物,該等蛋白質偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮鎓衍生物(諸如雙-(對重氮鎓苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言,可如Vitetta等人,Science,238:1098(1987)中所述來製備蓖麻毒素免疫毒素。標記碳14之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於將放射性核苷酸結合於抗體之例示性螯合劑。參見WO94/11026。
本文中亦涵蓋抗體與一或多種如下小分子毒素及此等毒素之具有毒素活性之衍生物的結合物,該等毒素諸如卡奇黴素、類美登素、海兔毒素、奧瑞他汀、單端孢黴烯及CC1065。
在一些實施例中,免疫結合物包含結合至一或多個類美登素分子之本發明抗體。
類美登素為藉由抑制微管蛋白聚合而產生作用之有絲分裂抑制
劑。美登素首次自東非灌木齒葉美登木(Maytenus serrata)分離而得(美國專利第3,896,111號)。隨後,發現某些微生物亦產生類美登素,諸如美登醇及C-3美登醇酯(美國專利第4,151,042號)。於例如美國專利第4,137,230號、第4,248,870號、第4,256,746號、第4,260,608號、第4,265,814號、第4,294,757號、第4,307,016號、第4,308,268號、第4,308,269號、第4,309,428號、第4,313,946號、第4,315,929號、第4,317,821號、第4,322,348號、第4,331,598號、第4,361,650號、第4,364,866號、第4,424,219號、第4,450,254號、第4,362,663號及第4,371,533號中揭示合成美登醇及其衍生物及類似物。
類美登素藥物部分為抗體藥物結合物中具有吸引力之藥物部分,因為其:(i)藉由醱酵或醱酵產物之化學改質、衍生,相對易於製備;(ii)易由適用於經由非二硫鍵連接子結合於抗體的官能基進行衍生;(iii)在血漿中穩定;及(iv)有效針對多種腫瘤細胞株。
類美登素藥物部分之例示性實施例包括:DM1;DM3;及DM4。於例如美國專利第5,208,020號、第5,416,064號及歐洲專利EP 0 425 235 B1中揭示含有類美登素之免疫結合物、其製備方法及其治療用途。Liu等人,Pr oc.Natl.Acad.Sci.USA 93:8618-8623(1996)描述針對人類結腸直腸癌的免疫結合物,其包含類美登素(名稱為DM1)連接至單株抗體C242。發現該結合物對所培養之結腸癌細胞具有高細胞毒性,且在活體內腫瘤生長分析中展示抗腫瘤活性。Chari等人,Cancer Research 52:127-131(1992)描述免疫結合物,其中類美登素經由二硫鍵連接子結合至鼠類抗體,該A7結合至人類結腸癌細胞株上之抗原;或類美登素結合至另一鼠類單株抗體,TA.1結合HER-2/neu致癌基因。在活體外測試TA.1-類美登素結合物對每一細胞表現3×105個HER-2表面抗原之人類乳癌細胞株SK-BR-3之細胞毒性。藥物結合物達到類似於游離類美登素藥物之細胞毒性程度,而細胞毒性可藉由
增加每一抗體分子之類美登素分子數目而增加。A7-類美登素結合物在小鼠體內展示出低全身性細胞毒性。
在不會顯著降低抗體或類美登素分子任一者之生物活性的情況下,可藉由使抗體化學連接至類美登素分子製備抗體-類美登素結合物。參見例如美國專利第5,208,020號。每一抗體分子結合平均3-4個類美登素分子已展示增強標靶細胞之細胞毒性的功效,而不負面地影響抗體之功能或溶解性,不過預期即使一分子毒素/抗體的細胞毒性也勝過使用裸抗體。類美登素為此項技術中所熟知且可藉由已知技術合成或自天然來源分離。於例如美國專利第5,208,020號中及上文提及之其他專利及非專利公開案中揭示適合類美登素。類美登素包括但不限於美登醇及在芳環中或在美登醇分子之其他位置處經修飾之美登醇類似物,諸如各種美登醇酯。
此項技術中已知多種用於製備抗體-類美登素結合物之連接基團,包括例如以下中所公開之基團:美國專利第5,208,020號;或EP專利0 425 235 B1;Chari等人,Cancer Research 52:127-131(1992);及2004年10月8日申請之美國專利申請案第10/960,602號,其揭示內容特此明確以引用的方式併入。可如2004年10月8日申請之美國專利申請案第10/960,602號中所揭示而製備包含連接子組分SMCC之抗體-類美登素結合物。如以上所述之專利中所揭示,連接基團包括二硫鍵基、硫醚基、酸不穩定基團、光不穩定基團、肽酶不穩定基團或酯酶不穩定基團。於本文中描述及例示其他連接基團。
抗體與類美登素之結合物可使用多種雙官能蛋白質偶合劑來製備,該等蛋白質偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺
酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮鎓衍生物(諸如雙-(對重氮鎓苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。偶合劑包括但不限於N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)(Carlsson等人,Biochem.J.173:723-737(1978))及N-丁二醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(SPP)以提供二硫鍵聯。
連接子可在各種位置處連接至類美登素分子,視連接類型而定。舉例而言,酯鍵可藉由使用習知偶合技術與羥基反應形成。反應可在具有羥基之C-3位置、經羥甲基修飾之C-14位置、經羥基修飾之C-15位置及具有羥基之C-20位置處進行。在一個實施例中,鍵聯在美登醇或美登醇類似物之C-3位置處形成。
在一些實施例中,免疫結合物包含與海兔毒素或海兔毒素肽類似物及衍生物奧瑞他汀結合之本發明抗體(美國專利第5,635,483號;第5,780,588號)。已展示海兔毒素及奧瑞他汀會干擾微管動力學、GTP水解及細胞核分裂與細胞分裂(Woyke等人(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584),且具有抗癌(U.S.5,663,149)及抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)。海兔毒素或奧瑞他汀藥物部分可經由肽藥物部分之N(胺基)端或C(羧基)端連接至抗體(WO 02/088172)。
例示性奧瑞他汀實施例包括以下中所揭示的N端連接之單甲基奧瑞他汀藥物部分DE及DF:「Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands」,美國第10/983,340號,2004年11月5日申請,其揭示內容明確地以全文引用的方式併入。
例示性奧瑞他汀實施例包括MMAE及MMAF。包含MMAE或MMAF及各種連接子組分(本文中進一步描述)之其他例示性實施例包
括Ab-MC-vc-PAB-MMAF、Ab-MC-vc-PAB-MMAE、Ab-MC-MMAE及Ab-MC-MMAF。
典型地,可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備基於肽之藥物部分。該等肽鍵可例如根據肽化學領域中熟知的液相合成方法(參見E.Schröder及K.Lübke,「The Peptides」,第1卷,第76-136頁,1965,Academic Press)製備。可根據以下之方法製備奧瑞他汀/海兔毒素藥物部分:美國專利第5,635,483號、第5,780,588號;Pettit等人(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465;Pettit等人(1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277;Pettit,G.R.等人Synthesis,1996,719-725;及Pettit等人(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 5:859-863。亦參見Doronina(2003)Nat Biotechnol 21(7):778-784;「Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands」,美國專利第10/983,340號,2004年11月5日申請,特此以全文引用的方式併入(揭示例如連接子及單甲基纈胺酸化合物(諸如結合至連接子之MMAE及MMAF)之製備方法)。
在其他實施例中,免疫結合物包含結合至一或多個卡奇黴素分子之本發明抗體。抗生素之卡奇黴素家族能夠在亞皮莫耳濃度下造成雙股DNA斷裂。關於卡奇黴素家族之結合物的製備,參見美國專利第5,712,374號、第5,714,586號、第5,739,116號、第5,767,285號、第5,770,701號、第5,770,710號、第5,773,001號及第5,877,296號(均屬於American Cyanamid Company)。可使用之卡奇黴素之結構類似物包括但不限於γ1 I、α2 I、α3 I、N-乙醯基-γ1 I、PSAG及θI 1(Hinman等人,Cancer Research 53:3336-3342(1993),Lode等人,Cancer Research 58:2925-2928(1998),及前述屬於American Cyanamid之美國專利)。抗體可結合之另一抗腫瘤藥物為QFA,其為抗葉酸物。卡奇黴素及
QFA兩者均具有細胞內作用位點且不容易跨越質膜。因此,經由抗體介導之內化而被細胞吸收的此等藥劑會大大地增強其細胞毒性作用。
可與本發明之抗體結合之其他抗腫瘤劑包括BCNU、鏈脲黴素(streptozoicin)、長春新鹼及5-氟尿嘧啶、美國專利第5,053,394號、第5,770,710號中描述之統稱為LL-E33288複合物之藥劑家族以及埃斯波黴素(esperamicin)(美國專利第5,877,296號)。
可使用之酶促活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌)、篦麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-帚麴菌素、油桐蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陸蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜抑制劑、麻瘋樹毒蛋白、巴豆毒素、肥皂草抑制劑、白樹素、絲林黴素、侷限麴菌素、酚黴素、伊諾黴素及單端孢黴烯。參見例如1993年10月28日公開之WO 93/21232。
本發明進一步涵蓋抗體與具有之間形成免疫結合物,具有核分解活性之化合物為例如核糖核酸酶或DNA核酸內切酶,諸如脫氧核糖核酸酶;DNase。
為了選擇性毀壞腫瘤,抗體可包含高度放射性原子。多種放射性同位素可用於產生結合放射性之抗體。實例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu之放射性同位素。當結合物用在偵測時,其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子,例如Tc99m或I123;或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱磁共振成像,MRI)之自旋標記,又諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。
放射性或其他標記可以已知方式併入結合物中。舉例而言,肽可生物合成或可藉由化學胺基酸合成、使用適合胺基酸前驅體(包括
例如氟-19替代氫)而合成。諸如Tc99m或I123、Re186、Re188及In111之標記可經由肽中之半胱胺酸殘基連接。釔-90可經由離胺酸殘基連接。IODOGEN方法(Fraker等人(1978)Biochem.Biophys.Res.Commun.80:49-57)可用以併入碘-123。「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal,CRC Press 1989)詳細描述其他方法。
可使用多種雙官能蛋白質偶合劑來製備抗體與細胞毒性劑之結合物,該等蛋白質偶合劑諸如N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、丁二醯亞胺基-4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮鎓衍生物(諸如雙-(對重氮鎓苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言,可如Vitetta等人,Science 238:1098(1987)中所述來製備蓖麻毒素免疫毒素。標記碳14之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於將放射性核苷酸結合至抗體之例示性螯合劑。參見WO94/11026。連接子可為促進細胞毒性藥物在細胞中釋放之「可裂解連接子」。舉例而言,可使用酸不穩定連接子、肽酶敏感連接子、光不穩定連接子、二甲基連接子或含二硫鍵連接子(Chari等人,Cancer Research 52:127-131(1992);美國專利第5,208,020號)。
本發明化合物明確地涵蓋但不限於用交聯劑試劑製備之ADC:BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC及磺基-SMPB,及SVSB(丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯),它們均為市售可得(例
如來自Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,Ill.,U.S.A)。參見2003-2004 Applications Handbook and Catalog第467-498頁。
在本發明之抗體藥物結合物(ADC)中,抗體(Ab)經由連接子(L)結合至一或多個藥物部分(D),例如每一抗體有約1至約20個藥物部分。可藉由若干途徑,採用熟習此項技術者已知之有機化學反應、條件及試劑來製備式I之ADC,包括:(1)抗體之親核性基團與二價連接子試劑反應,經由共價鍵形成Ab-L,隨後與藥物部分D反應;及(2)藥物部分之親核性基團與二價連接子試劑反應,經由共價鍵形成D-L,隨後與抗體之親核性基團反應。於本文中描述製備ADC之其他方法。
Ab-(L-D)p I
連接子可由一或多個連接子組分組成。例示性連接子組分包括6-順丁烯二醯亞胺基己醯基(「MC」)、順丁烯二醯亞胺基丙醯基(「MP」)、纈胺酸-瓜胺酸(「val-cit」)、丙胺酸-苯丙胺酸(「ala-phe」)、對胺基苯甲氧基羰基(「PAB」)、N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(「SPP」)、N-丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1甲酸酯(「SMCC」)及N-丁二醯亞胺基(4-碘-乙醯基)胺基苯甲酸酯(「SIAB」)。在此項技術中已知其他連接子組分且一些描述於本文中。
在一些實施例中,連接子可包含胺基酸殘基。例示性胺基酸連接子組分包括二肽、三肽、四肽或五肽。例示性二肽包括:纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-苯丙胺酸(af或ala-phe)。例示性三肽包括:甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。包含胺基酸連接子組分之胺基酸殘基包括天然存在之胺基酸以及微量胺基酸及非天然存在之胺基酸類似物,諸如瓜胺酸。可選擇性地針對特定酶(例如腫瘤相關蛋白酶、組織蛋白酶B、C及D或纖
維蛋白溶酶蛋白酶)之酶促裂解來設計胺基酸連接子組分及予以最佳化。
下面(其中波浪線指示共價連接至ADC之其他組分的位點)展示例示性連接子組分結構:圖US08133488-20120313-C00006
其他例示性連接子組分及縮寫包括(其中描繪抗體(Ab)及連接子,且p為1至約8):圖US08133488-20120313-C00007
抗體上之親核性基團包括但不限於:(i)N端胺基;(ii)側鏈胺基,例如離胺酸;(iii)側鏈硫醇基,例如半胱胺酸;及(iv)糖類羥基或胺基,其中抗體發生糖基化。胺、硫醇及羥基為親核性的且能夠與連接子部分及連接子試劑上之親電性基團反應形成共價鍵,該等親電性基團包括:(i)活性酯,諸如NHS酯、HOBt酯、鹵基甲酸酯及酸鹵化物;(ii)烷基及苯甲基鹵化物,諸如鹵乙醯胺;(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基。某些抗體具有可還原鏈間二硫鍵,亦即半胱胺酸橋鍵。藉由使用諸如DTT(二硫蘇糖醇)之還原劑處理可使得抗體具有反應性以與連接子試劑結合。理論上各半胱胺酸橋鍵將由此形成兩個反應性硫醇親核體。可經由離胺酸與2-亞胺基硫雜環戊烷(特勞特試劑(Traut's reagent))反應將其他親核性基團引入至抗體中,使得胺轉化成硫醇。反應性硫醇基可藉由引入一個、兩個、三個、四個或更多個半胱胺酸殘基而引入至抗體(或其片段)中(例如,製備包含一或多個非天然半胱胺酸胺基酸殘基之突變抗體)。
亦可藉由修飾抗體以引入親電性部分而產生本發明之抗體藥物結合物,該等親電性部分可與連接子試劑或藥物上之親核性取代基反應。糖基化抗體之糖可例如被碘酸鹽氧化試劑氧化,形成醛或酮基,該等基團可與連接子試劑或藥物部分之胺基反應。所得亞胺希夫鹼
(Schiff base)基可形成穩定鍵聯,或可例如藉由硼氫化物試劑還原,形成穩定胺鍵聯。在一個實施例中,糖基化抗體之碳水化合物部分與半乳糖氧化酶或偏過碘酸鈉反應可在蛋白質中產生羰基(醛及酮基),該等基團可與藥物(Hermanson,Bioconjugate Techniques)上之適當基團反應。在另一實施例中,含有N端絲胺酸或蘇胺酸殘基之蛋白質可與偏過碘酸鈉反應,進而產生醛來替代第一胺基酸(Geoghegan & Stroh,(1992)Bioconjugate Chem.3:138-146;美國專利第5,362,852號)。該醛可與藥物部分或連接子親核體反應。
同樣,藥物部分上之親核性基團包括但不限於:能夠與連接子部分及連接子試劑上之親電性基團反應形成共價鍵的胺、硫醇、羥基、醯肼、肟、肼、硫半卡巴肼、肼羧酸酯及芳基醯肼基團,該等親電性基團包括:(i)活性酯,諸如NHS酯、HOBt酯、鹵基甲酸酯及酸鹵化物;(ii)烷基及苯甲基鹵化物,諸如鹵乙醯胺;(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基。
或者,可例如藉由重組技術或肽合成來製備包含抗體及細胞毒性劑之融合蛋白。DNA之長度可包含編碼結合物之兩個部分之各別區域,該等區域彼此相鄰或由編碼不會破壞結合物之所要性質之連接子肽的區域隔開。
在又一實施例中,抗體可結合至「受體」(諸如抗生蛋白鏈菌素),供腫瘤預先靶向使用,其中將抗體-受體結合物投與給患者,隨後使用清除劑將未結合之結合物自循環中移除,且隨後投與結合至細胞毒性劑(例如放射性核苷酸)之「配位體」(例如抗生素蛋白)。
可藉由如下使本文所提供之任一抗體與MC-MMAE結合來製備抗體(Ab)-MC-MMAE。pH 8.0下,用過量得100mM二硫蘇糖醇(DTT)處理溶解於500mM硼酸鈉及500mM氯化鈉中之抗體。於37℃下培育約30分鐘之後,將緩衝液藉由通過Sephadex G25樹脂溶離而交換,且用
具有1mM DTPA之PBS溶離。藉由溶液在280nm下之吸光度來測定還原抗體之濃度及藉由與DTNB(Aldrich,Milwaukee,Wis.)反應測定硫醇濃度,及測定412nm下之吸光度,來檢查硫醇/Ab值。將溶解於PBS中之還原抗體於冰上冷卻。將溶解於DMSO中的藥物連接子試劑,順丁烯二醯亞胺基己醯基-單甲基奧瑞他汀E(MMAE),亦即MC-MMAE,以已知濃度稀釋於乙腈及水中,且添加至經冷卻之含還原抗體2H9之PBS中。在約一小時之後,添加過量順丁烯二醯亞胺以淬滅反應,且封端任何未反應之抗體硫醇基。藉由離心超濾來濃縮反應混合物,且藉由通過G25樹脂於PBS中溶離來進行2H9-MC-MMAE的純化及脫鹽,經由0.2μm過濾器在無菌條件下過濾,且冷凍用於儲存。
可藉由遵循關於製備Ab-MC-MMAE所提供之方案使本文所提供之任一抗體與MC-MMAF結合來製備抗體-MC-MMAF。
藉由遵循關於製備Ab-MC-MMAE所提供之方案使本文所提供之任一抗體與MC-val-cit-PAB-MMAE結合來製備抗體-MC-val-cit-PAB-MMAE。
藉由遵循關於製備Ab-MC-MMAE所提供之方案使本文所提供之任一抗體與MC-val-cit-PAB-MMAF結合來製備抗體-MC-val-cit-PAB-MMAF。
可藉由如下使本文所提供之任一抗體與SMCC-DM1結合來製備抗體-SMCC-DM1。用(丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC,Pierce Biotechnology,Inc)使經純化抗體衍生化以便引入SMCC連接子。特定言之,於50mM磷酸鉀/50mM氯化鈉/2mM EDTA(pH 6.5)中,用7.5莫耳當量之SMCC(20mM於DMSO中,6.7mg/mL)處理20mg/mL的抗體。在於環境溫度、氬氣下攪拌歷時2小時之後,將反應混合物經由Sephadex G25管柱過濾,該管柱經50mM磷酸鉀/50mM氯化鈉/2mM EDTA(pH 6.5)平衡。彙集且分析
含抗體之部分。
將由此製備之抗體-SMCC用50mM磷酸鉀/50mM氯化鈉/2mM EDTA(pH 6.5)稀釋至約10mg/mL之最終濃度,且使其與DM1於二甲基乙醯胺中之10mM溶液反應。在環境溫度、氬氣下攪拌反應物歷時16.5小時。將結合反應混合物經由Sephadex G25凝膠過濾管柱(1.5×4.9cm)用1×PBS(pH 6.5)過濾。DM1藥物相對於抗體的比率(p)可為約2至5,如藉由在252nm及280nm下之吸光度所量測。
可藉由如下使本文所提供之任一抗體與SPP-DM1結合來製備Ab-SPP-DM1。用N-丁二醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯使經純化抗體衍生化,以便引入二硫基吡啶基。將於44.7mL含有NaCl(50mM)及EDTA(1mM)之50mM磷酸鉀緩衝液(pH 6.5)中,用SPP(5.3莫耳當量於2.3mL乙醇中)處理抗體(376.0mg,8mg/mL)。在於環境溫度、氬氣下培育歷時90分鐘之後,將反應混合物經由Sephadex G25管柱凝膠過濾,該管柱經35mM檸檬酸鈉、154mM NaCl、2mM EDTA緩衝液平衡。彙集且分析含抗體之部分。如上文所述測定抗體之修飾程度。
用以上35mM檸檬酸鈉緩衝液(pH 6.5)將抗體-SPP-Py(約10微莫耳之可釋放2-硫基吡啶基)稀釋至約2.5mg/mL之最終濃度。隨後將於3.0mM二甲基乙醯胺(DMA,3%v/v於最終反應混合物中)中之DM1(1.7當量,17微莫耳)添加至抗體溶液。在氬氣、環境溫度下進行反應歷時約20小時。將反應物裝載於Sephacryl S300凝膠過濾管柱(5.0cm×90.0cm,1.77L)上,該管柱經35mM檸檬酸鈉、154mM NaCl(pH 6.5)平衡。流動速率可為約5.0mL/min,且收集65個部分(各自為20.0mL)。藉由量測在252nm及280nm下之吸光度來測定每一抗體分子連接之DM1藥物分子數目(p'),且每一2H9抗體可連接約2至4個DM1藥物部分。
藉由如下使本文所提供之任一抗體與BMPEO-DM1結合來製備抗
體-BMPEO-DM。藉由雙-順丁烯二醯亞胺基試劑BM(PEO)4(Pierce Chemical)修飾抗體,在抗體之表面上留下未反應之順丁烯二醯亞胺基。此可藉由以下方式實現:將BM(PEO)4溶解於50%乙醇/水混合物中,直到濃度為10mM,且添加十倍莫耳過量至濃度為約1.6mg/ml(10微莫耳)的含有抗體於磷酸鹽緩衝生理食鹽水中之溶液,且使其反應1小時以形成抗體-連接子中間物2H9-BMPEO。藉由凝膠過濾(HiTrap管柱,Pharmacia)於30mM檸檬酸鹽(pH 6)中用150mM NaCl緩衝液移除過量BM(PEO)4。將約10倍莫耳過量DM1溶解於二甲基乙醯胺(DMA)中,且添加至2H9-BMPEO中間物。二甲基甲醯胺(DMF)亦可用以溶解藥物部分試劑。使反應混合物反應隔夜,隨後凝膠過濾或透析至PBS中以移除未反應之DM1。於S200管柱上於PBS中之凝膠過濾用以移除高分子量聚集體且提供經純化之2H9-BMPEO-DM1。
本發明之抗體可進一步修飾成含有此項技術中已知且易獲得的其他非蛋白部分。在一個實施例中,適於抗體衍生化的部分為水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1,3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物),及葡聚糖或聚(N-乙烯吡咯啶酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙烯多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其於水中之穩定性而有利於製造。聚合物可具有任何分子量,且可以是分支或不分支。可改變與抗體連接之聚合物的數目,且若連接超過一種聚合物,則該等聚合物可為相同或不同分子。一般而言,用於衍生化之聚合物之數目及/或類型可基於包括但不限於以下之考慮因素來確定:待改良之抗體之具體特性或功能,抗體衍生物是否在限定條
件下用於療法等。
在另一個實施例中,提供抗體與可藉由曝露於輻射來選擇性加熱之非蛋白部分的結合物。在一實施例中,非蛋白部分為奈米碳管(Kam等人,Proc.Natl.Acad.Sci.102:11600-11605(2005))。此輻射可以是任何波長,且包括但不限於雖不至於損傷一般細胞,但將非蛋白部分加熱至會殺死最鄰近抗體-非蛋白部分之細胞之溫度的波長。
藉由將具有所要純度之抗體與視情況存在之生理學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.編(1980))混合,以水溶液、凍乾或其他乾燥調配物之形式製備包含本發明抗體的治療性調配物。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所使用之劑量及濃度下對接受者無毒性,且包括緩衝劑,諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、組胺酸及其他有機酸;抗氧化劑,包括抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨、氯化六羥季銨、氯化苯甲烴銨、苄索氯銨、苯酚、丁醇或苯甲醇、對羥基苯甲酸烷酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇及間甲酚);低分子量(小於約10個殘基)多肽;蛋白質,諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,諸如聚乙烯吡咯啶酮;胺基酸,諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合劑,諸如EDTA;糖,諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽抗衡離子,諸如鈉;金屬錯合物(例如鋅-蛋白錯合物);及/或非離子界面活性劑,諸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
本文中之調配物亦可含有超過一種為治療特定適應症所需的活性化合物,包括但不限於具有彼此無不利影響之補充活性的彼等物。
該等分子適合以能有效地達成預期目的之量組合存在。
舉例而言,活性成分亦可捕集於微膠囊中,例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊,例如分別為羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊;膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)或巨乳液中。於Remington's Pharmaceutical Sciences第16版,Osol,A.編(1980)中揭示該等技術。
欲用於活體內投藥之調配物必須無菌。其可容易藉由通過無菌過濾膜過濾來達成。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適當實例包括含有本發明免疫球蛋白之固體疏水性聚合物的半滲透性基質,該等基質為成形物品之形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、非降解性乙烯-乙酸乙烯酯、可降解性乳酸-乙醇酸共聚物(諸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物與亮丙瑞林乙酸鹽組成之可注射微球體))及聚D-(-)-3-羥基丁酸。雖然聚合物(諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸)使能夠分子釋放超過100天,但某些水凝膠釋放蛋白質的時期較短。當囊封免疫球蛋白於體內存留太久時,它們可能因暴露於37℃之水分而變性或聚集,導致生物活性喪失且可能使免疫原性發生變化。視所涉及之機制而定,可針對穩定化來設計合理策略。舉例而言,若發現聚集機制為經由硫基-二硫化物互換形成分子間S-S鍵,則可藉由修飾硫氫基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適當添加劑及開發特定聚合物基質組合物來達成穩定的效果。
本發明之抗體可用於例如活體外、離體及活體內治療方法中。
本發明之抗體可用作部分地或完全地阻抑活體外、離體及/或活體內特定抗原活性的拮抗劑。此外,本發明之抗體中之至少一部分可中和獲自其他種之抗原活性。因此,本發明之抗體可用於例如在含有抗原之細胞培養物中、在具有可與本發明之抗體交叉反應之抗原的人類個體或其他哺乳動物個體(例如黑猩猩、狒狒、狨猴、食蟹猴及恆河猴、豬或小鼠)中抑制特定抗原活性。在一個實施例中,本發明之抗體可藉由讓抗體與抗原接觸,使得抗原活性受到抑制而用來抑制抗原活性。在一個實施例中,抗原為人類蛋白質分子。
在一個實施例中,本發明之抗體可用於在罹患抗原活性有害之病症之個體體內抑制抗原的方法,該方法包含將本發明之抗體投與給個體以便抑制個體體內之抗原活性。在一個實施例中,抗原為人類蛋白質分子且個體為人類個體。或者,個體可為表現與本發明抗體結合之抗原的哺乳動物。此外,個體可為已引入(例如藉由投與抗原或藉由表現抗原轉殖基因)抗原之哺乳動物。出於治療目的,可將本發明之抗體投與給人類個體。此外,出於獸醫學目的或作為人類疾病之動物模型,本發明之抗體可投與給表現與抗體交叉反應之抗原的非人類哺乳動物(例如靈長類動物、豬或小鼠)。關於後者,該等動物模型可適用於評估本發明抗體之治療功效(例如測試投藥之劑量及時程)。本發明之抗體可用於治療、抑制、延遲的進展、預防/延遲其復發、改善或預防此等疾病、病症或病狀,而與SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H及SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H化蛋白質之異常表現及/或活性有關之疾病、病症或病狀包括但不限於癌症、肌肉病症、泛素路徑相關性遺傳病症、免疫/發炎病症、神經病症,及其他泛素路徑相關性病症。
在一個態樣中,本發明之阻斷性抗體對SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H具有特異性。
在某些實施例中,向患者投與包含本發明抗體與細胞毒性劑結
合的免疫結合物。在一些實施例中,免疫結合物及/或其所結合的抗原被細胞表面上表現一或多種與SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H有關之蛋白質的細胞內化,從而增強免疫結合物殺死與其結合之靶細胞的治療功效。在一個實施例中,細胞毒性劑靶向或干擾靶細胞中之核酸。該等細胞毒性劑之實例包括本文中所註明之任一種化學治療劑(諸如類美登素或卡奇黴素)、放射性同位素或核糖核酸酶或DNA核酸內切酶。
本發明之抗體在療法中可單獨或與其他組合物組合使用。舉例而言,本發明之抗體可與另一抗體及/或佐劑/治療劑(例如類固醇)共投藥。舉例而言,本發明抗體在治療方案中可與消炎劑及/或防腐劑組合,例如治療本文所述之任何疾病,包括癌症、肌肉病症、泛素路徑相關遺傳病症、免疫/發炎病症、神經病症及其他泛素路徑相關病症。以上所說明之該等組合療法包括組合投與(其中兩種或更多種藥劑納入同一或分開之調配物中),及分開投與,在此情況下,本發明抗體可在輔助療法投與之前及/或之後投與。
本發明之抗體(及輔助治療劑)可藉由任一適當方式(包括非經腸、皮下、腹膜內、肺內及鼻內)投藥,且若需要局部治療,則為病灶內投藥。非經腸輸液包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。另外,抗體宜藉由脈動輸注投與,尤其是在抗體劑量下降的情況下。可藉由任何適當途徑(例如注射,諸如靜脈內或皮下注射)給藥,此一部分是視投藥為短期或長期而定。
在抗體製備及投藥時可考慮本發明抗體之結合標靶之位置。當結合標靶為細胞內分子時,本發明之某些實施例提供要引入結合標靶所在之細胞中的抗體或其抗原結合片段。在一個實施例中,本發明之抗體可作為胞內抗體表現於細胞內。如本文所使用之術語「胞內抗體」係指在細胞內表現且能夠選擇性結合至靶分子的抗體或其抗原結
合部分,如以下文獻中所述:Marasco,Gene Therapy 4:11-15(1997);Kontermann,Methods 34:163-170(2004);美國專利第6,004,940號及第6,329,173號;美國專利申請公開案第2003/0104402號及PCT公開案第WO2003/077945號。胞內抗體之細胞內表現係藉由將編碼所需抗體或其抗原結合部分的核酸(缺乏野生型前導序列及通常與編碼抗體或抗原結合片段之基因有關的分泌信號)引入靶細胞中來達成。可使用任一種將核酸引入細胞內的標準方法,包括但不限於微量注射、彈道注射、電穿孔、磷酸鈣沈澱、脂質體及用攜有所關注核酸的逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒及牛痘載體轉染。可將編碼本發明之抗SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H抗體之全部或一部分的一或多種核酸遞送至靶細胞,從而表現能夠在細胞內結合至SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H且調節一或多種SSEA-3/SSEA-4/GLOBO H介導性細胞路徑的一或多種胞內抗體。
在另一實施例中,提供內化抗體。抗體可具有增強抗體遞送入細胞內的某些特性,或經修飾成具有該等特性。在此項技術中已知達成此目的之技術。舉例而言,已知抗體之陽離子化有助於其吸收至細胞中(參見例如美國專利第6,703,019號)。脂質轉染或脂質體亦可用於將抗體遞送入細胞內。當使用抗體片段時,特異性結合靶蛋白之結合域的最小抑制片段通常為有利的。舉例而言,基於抗體之可變區序列,可設計保留結合標靶蛋白質序列之能力的肽分子。該等肽可化學合成及/或藉由重組DNA技術產生。參見例如Marasco等人,Proc.Natl.Acad.Sci USA,90:7889-7893(1993)。
可藉由此項技術中已知之方法增強調節性多肽進入靶細胞內。舉例而言,某些序列(諸如源於HIV Tat或觸角足突變同源域蛋白質的彼等序列)能夠導引異源蛋白質跨越細胞膜高效吸收。參見例如Chen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999,96:4325-4329。
當結合靶位於腦內時,本發明之某些實施例提供可穿越血腦障壁的抗體或其抗原結合片段。某些神經變性疾病與血腦障壁之通透性增加相關,以便容易將抗體或抗原結合片段引入腦內。當血腦障壁保持完整時,此項技術已知若干種方法用於將分子輸送穿越血腦障壁,包括但不限於物理方法、基於脂質之方法以及基於受體及通道之方法。
輸送抗體或抗原結合片段穿越血腦障壁的物理方法包括但不限於完全規避血腦障壁或在血腦障壁內形成開孔。規避方法包括但不限於直接注入腦內(參見例如Papanastassiou等人,Gene Therapy 9:398-406(2002))、間質性輸注/對流增強性遞送(參見例如Bobo等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:2076-2080(1994))及將遞送裝置植入腦內(參見例如Gill等人,Nature Med.9:589-595(2003);及Gliadel WafersTM,Guildford Pharmaceutical)。在障壁內形成開孔的方法包括但不限於超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓法(例如投與高張性甘露糖醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation,第1及2卷,Plenum Press,N.Y.(1989)))、藉由例如舒緩激肽或滲透劑A-7之滲透法(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號),以及用含有編碼抗體或抗原結合片段之基因的載體轉染跨立血腦障壁的神經元(參見例如美國專利公開案第2003/0083299號)。
輸送抗體或抗原結合片段穿越血腦障壁的基於脂質之方法包括但不限於:將抗體或抗原結合片段囊封於脂質體內,該等脂質體係與結合血腦障壁之血管內皮上之受體的抗體結合片段偶合(參見例如美國專利申請公開案第20020025313),及以低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第20040204354號)或脫脂脂蛋白E(參見例如美國專利申請公開案第20040131692號)塗佈抗體或抗原結合片段。
輸送抗體或抗原結合片段穿越血腦障壁的基於受體及通道之方法包括,但不限於使用糖皮質激素阻斷劑增強血腦障壁之通透性(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號);活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)、抑制ABC藥物轉運子(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號);用運鐵蛋白塗佈抗體且調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號),及使抗體發生陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
本發明之抗體組合物以符合良好醫學規範的方式調配、給藥且投與。在此背景下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症之起因、藥劑之遞送位點、投藥方法、投藥時程及醫者已知之其他因素。抗體無需但視情況與一或多種當前用於預防或治療所述病症之藥劑一起調配。此等其他藥劑之有效量取決於調配物中之本發明抗體的量、病症或治療之類型及上文所討論之其他因素。該等藥劑通常以相同劑量且利用本文中所述之投藥途徑使用,或以本文中所述劑量之約1%至99%使用,或以任意劑量且憑經驗/臨床上確定為適當的任何途徑使用。
用於預防或治療疾病時,本發明抗體(單獨使用或與諸如化學治療劑之其他藥劑組合使用時)之適當劑量視待治療之疾病類型、抗體類型、疾病嚴重程度及病程、抗體投藥是出於預防性或治療性目的、先前療法、患者臨床病史及對抗體之反應及主診醫師之判斷而定。抗體適於一次性或經一系列治療投與給患者。視疾病類型及嚴重程度而定,約1μg/kg至15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)抗體可為投與給患者的初始候選劑量,無論是例如藉由一或多次分開投藥或藉由連續輸注。一種典型之日劑量可在約1μg/kg至100mg/kg或更多之範圍內,此視上文所提及之因素而定。用於數天或更長時間的重複投藥時,視
病狀而定通常可持續治療,直至疾病症狀受到抑制。抗體之一種例示性劑量在約0.05mg/kg至約10mg/kg之範圍內。因此,可將約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg之一或多種劑量(或其任何組合)投與給患者。該等劑量可間歇地投與,例如每週或每三週(例如使得患者接受約二至約二十次或例如約六次劑量的抗體)。最初可投與較高負荷劑量,隨後可投與一或多次較低劑量。例示性給藥方案包含投與約4mg/kg初始負荷劑量之抗體,隨後投與約2mg/kg之每週維持劑量之抗體。然而,可使用其他劑量方案。此療法之進程易於藉由習知技術及分析監測。
在本發明之另一態樣中,提供一種含有可用於治療、預防及/或診斷上述病症之物質的製品。該製品包含容器及附於或繫於該容器之標籤或藥品說明書。合適之容器包括例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可由諸如玻璃或塑料之各種材料形成。該容器容納單獨組合物或與另一種有效治療、預防及/或診斷病狀之組合物組合時之組合物,且該容器可具有無菌進入口(例如該容器可為靜脈內溶液袋或具有可由皮下注射針穿刺之塞子之小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本發明之抗體。標籤或藥品說明書指示該組合物用於治療所選病狀。此外,該製品可包含(a)內含組合物的第一容器,其中該組合物包含本發明之抗體;及(b)內含組合物的第二容器,其中該組合物包含另一種細胞毒性劑或治療劑。本發明之實施例中的製品可另外包含藥品說明書,該藥品說明書指示組合物可用於治療特定病狀。或者或另外,該製品可進一步包含一容器,容器含有醫藥學上可接受之緩衝液(諸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格爾氏溶液(Ringer's solution)及葡萄糖溶液)的第二(或第三)。其可另外包括就商業及使用者觀點而言所需之其他物質,包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針
及注射器。
以下為本發明之方法及組合物之實例。應瞭解,考慮到上文提供之一般說明,可實施各種其他實施例。
在一些實施例中,所提供的聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗適用於治療或診斷癌症,癌症包括但不限於聽覺神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤(angiosarcoma)(例如淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、血管肉瘤(hemangiosarcoma))、闌尾癌、良性單株球蛋白症、膽道癌(例如膽管癌)、膀胱癌、乳癌(例如乳房腺癌、乳房乳頭狀癌瘤、乳腺癌、乳房髓質癌)、腦癌(例如腦膜瘤;神經膠質瘤,例如星形細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤;神經管胚細胞瘤)、支氣管癌、類癌瘤、子宮頸癌(例如子宮頸腺癌)、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、結腸直腸癌(例如結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、內皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性特發性出血性肉瘤)、子宮內膜癌(例如子宮癌、子宮肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌、巴雷特氏腺癌(Barrett's adenocarinoma))、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌(例如眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤)、家族性嗜伊紅血球增多症、膽囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃腸基質腫瘤(GIST)、頭頸癌(例如頭頸鱗狀細胞癌)、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌症、口咽癌))、造血癌症(例如白血病,諸如急性淋巴細胞性白血病(ALL)(例如B細胞ALL、T細胞ALL)、急性骨髓細胞性白血病(AML)(例如B細胞AML、T細胞AML)、慢性骨髓細胞性白血病(CML)(例如B細胞CML、T細胞CML)及慢性淋巴細胞性白血病(CLL)(例如B細胞CLL、T細胞CLL);淋巴瘤,諸如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma;HL)(例如B細胞HL、T細胞HL)及非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B細胞NHL,諸如彌漫性大細胞淋巴瘤(DLCL)(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL))、濾泡性淋巴
瘤、慢性淋巴細胞性白血病/小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(例如黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴漿細胞淋巴瘤(亦即「瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)」)、毛細胞白血病(HCL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤及原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤;及T細胞NHL,諸如前驅T淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病、周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈樣肉芽腫、塞紮萊症候群(Sezary syndrome))、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、結外天然殺手T細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、皮下脂層炎樣T細胞淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤);一或多種上述白血病/淋巴瘤之混合;及多發性骨髓瘤(MM))、重鏈疾病(例如α鏈疾病、γ鏈疾病、μ鏈疾病)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞性腫瘤、免疫細胞性澱粉樣變性、腎臟癌症(例如腎母細胞瘤,亦稱為威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)、腎細胞癌)、肝癌(例如肝細胞癌症(HCC)、惡性肝癌)、肺癌(例如支氣管癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大細胞增多症(例如全身性肥大細胞增多症)、骨髓發育不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性病症(MPD)(例如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、原因不明性骨髓細胞化生(AMM)(亦稱為骨髓纖維化(MF))、慢性特發性骨髓纖維化、慢性骨髓細胞性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜伊紅白血球增多症候群(HES))、神經母細胞瘤、神經纖維瘤(例如1型或2型神經纖維瘤(NF)、許旺氏瘤病(schwannomatosis))、神經內分泌癌症(例如胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NET)、類癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳頭狀腺
癌、胰臟癌(例如胰腺癌、管內乳頭狀黏液性贅瘤(IPMN)、胰島細胞瘤)、陰莖癌(例如陰莖及陰囊之佩吉特氏病(Paget's disease))、松果體瘤、原始神經外胚層瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌(例如鱗狀細胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底細胞癌(BCC))、小腸癌(例如闌尾癌)、軟組織肉瘤(例如惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、黏液肉瘤)、皮脂腺癌瘤、汗腺癌、滑膜瘤、睪丸癌(例如精原細胞瘤、睪丸胚胎癌)、甲狀腺癌(例如甲狀腺之乳頭狀癌、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、髓質甲狀腺癌)、尿道癌、陰道癌及外陰癌(例如外陰之佩吉特氏病)。在某些實施例中,所提供的聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗適用於治療腦癌、肺癌、乳癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膽管癌、胰臟癌、結腸癌、腎臟癌、骨癌、皮膚癌、子宮頸癌、卵巢癌及前列腺癌。
為了執行本文所述之治療方法,可經由如上文所述的適合途徑將有效量之本文所述任一種聚醣結合物或免疫原性組合物或疫苗投與給需要治療之個體。個體,諸如人類個體,可為患有癌症、懷疑患有癌症或易患癌症的患者。投與給個體之聚醣結合物或免疫原性組合物的量可有效誘發特異性針對結合物或組合物中之聚醣部分的免疫反應。在一些實施例中,聚醣結合物或免疫原性組合物的量足以誘發免疫反應,以抑制癌症生長及/或減小腫瘤塊。在其他實施例中,聚醣結合物或免疫原性組合物的量可有效延遲目標癌症之發作或降低出現癌症的風險。達成有效量必需之所提供聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗的確切量將因個體而異,此視例如以下而定:個體之物種、年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、特定化合物之身分、投藥模式及類似因素。所要劑量可為一天遞送三次、一天遞送兩次、一天遞送一次、每隔一天遞送、每隔兩天遞送、每週遞送、每兩週遞送、
每三週遞送或每四週遞送。在某些實施例中,所要劑量可使用多次投藥遞送(例如兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投藥)。
在某些實施例中,就對70kg成年人一天投與一或多次的有效量來說,所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗可包含每個單位劑型約0.0001mg至約3000mg、約0.0001mg至約2000mg、約0.0001mg至約1000mg、約0.001mg至約1000mg、約0.01mg至約1000mg、約0.1mg至約1000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約100mg、約10mg至約1000mg,或約100mg至約1000mg化合物。
在某些實施例中,所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗可經口或非經腸,以足以遞送約每天每公斤個體體重0.001mg至約100mg、約0.01mg至約50mg、較佳約0.1mg至約40mg、較佳約0.5mg至約30mg、約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg及更佳約1mg至約25mg的劑量水準,一天投與一或多次,以獲得所要治療作用。
應瞭解如本文所述的劑量範圍提供關於向成人投與所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗的指導。投與給例如兒童或青少年的量可由從醫者或熟習此項技術者確定且可低於投與成人的量或與投與成人的量相同。
亦應瞭解,所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗可與一或多種其他治療活性劑組合投與。所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗可與改良其生物可用性、減少及/或修改其代謝、抑制其排泄及/或修改其在體內之分佈的其他治療活性劑組合投與。亦應瞭解,所用療法可針對相同病症達到所要作用,且/或其可達到不同作用。
所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗可與一或多種其
他治療活性劑同時、在其之前或之後投與。一般而言,各藥劑將依根據該藥劑所確定的劑量及/或時程來投與。另外應瞭解,此組合中所用之其他治療活性劑可在單一組合物中一起投與或在不同組合物中分開投與。療法中使用的特定組合將會考量到本發明化合物與其他治療活性劑的相容性及/或希望達成的所要治療作用。一般而言,預期組合中所用之其他治療活性劑用量不超過個別使用時的用量。在一些實施例中,組合用量將低於個別用量。
在某些實施例中,所提供之聚醣結合物、免疫原性組合物或疫苗與一或多種本文所述其他醫藥劑組合投與。在某些實施例中,其他醫藥劑為抗癌劑。抗癌劑涵蓋生物治療抗癌劑以及化學治療劑。
例示性生物治療抗癌劑包括但不限於干擾素、細胞激素(例如腫瘤壞死因子、干擾素α、干擾素γ)、疫苗、造血生長因子、單株血清療法、免疫刺激劑及/或免疫調節劑(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6或IL-12)、免疫細胞生長因子(例如GM-CSF)及抗體(例如赫賽汀(HERCEPTIN)(曲妥珠單抗(trastuzumab))、T-DM1、阿瓦斯汀(AVASTIN)(貝伐單抗(bevacizumab))、艾必妥(ERBITUX)(西妥昔單抗(cetuximab))、維克替比(VECTIBIX)(帕尼單抗(panitumumab))、美羅華(RITUXAN)(rituximab)、百克沙(BEXXAR)(托西莫單抗(tositumomab)))。
例示性化學治療劑包括但不限於抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)及甲地孕酮(megestrol))、LHRH促效劑(例如膏斯克林(goscrclin)及亮丙立德(leuprolide))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide)及比卡魯胺(bicalutamide))、光動力療法(例如弗妥珀芬(vertoporfin)(BPD-MA)、酞花青(phthalocyanine)、感光劑Pc4及去甲氧基-竹紅菌素A(demethoxy-hypocrellinA)(2BA-2-DMHA))、氮芥(nitrogen mustards)(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、曲磷胺(trofosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、雌
氮芥(estramustine)及美法侖(melphalan))、亞硝基脲(nitrosoureas)(例如卡莫司汀(carmustine)(BCNU)及洛莫司汀(lomustine)(CCNU))、烷基磺酸酯(例如白消安(busulfan)及曲奧舒凡(treosulfan))、三氮烯(例如達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide))、含鉑化合物(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))、長春花生物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine))、類紫杉醇(例如太平洋紫杉醇或太平洋紫杉醇等效物,諸如奈米粒子白蛋白結合太平洋紫杉醇(阿布拉生(Abraxane))、二十二碳六烯酸結合太平洋紫杉醇(DHA-太平洋紫杉醇,他克普辛(Taxoprexin))、聚麩胺酸鹽結合太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇,太平洋紫杉醇聚麩胺酸,CT-2103,XYOTAX)、腫瘤活化前藥(TAP)ANG1005(Angiopep-2結合至三個太平洋紫杉醇分子)、太平洋紫杉醇-EC-1(太平洋紫杉醇結合至識別erbB2的肽EC-1),及葡萄糖結合的太平洋紫杉醇,例如2'-太平洋紫杉醇2-葡萄哌喃糖基丁二酸甲酯;多西他賽(docetaxel),紫杉醇(taxol))、表鬼臼脂(epipodophyllins)(例如依託泊苷(etoposide)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、9-胺基喜樹鹼、開普替康(camptoirinotecan)、伊立替康(irinotecan)、克立那托(crisnatol)、絲裂黴素C(mytomycin C))、抗代謝物、DHFR抑制劑(例如甲胺喋呤(methotrexate)、二氯甲胺喋呤(dichloromethotrexate)、曲美沙特(trimetrexate)、依達曲沙(edatrexate))、IMP去氫酶抑制劑(例如黴酚酸(mycophenolic acid)、噻唑呋林(tiazofurin)、病毒唑(ribavirin)及EICAR)、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如羥脲(hydroxyurea)及去鐵胺(deferoxamine))、尿嘧啶類似物(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(floxuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、雷替曲賽(ratitrexed)、喃氟啶-尿嘧啶(tegafur-uracil)、卡培他濱(capecitabine))、胞嘧啶類似物
(例如阿糖胞苷(cytarabine)(ara C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)及氟達拉濱(fludarabine))、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤(mercaptopurine)及硫鳥嘌呤(Thioguanine))、維生素D3類似物(例如EB 1089、CB 1093及KH 1060)、異戊烯化抑制劑(例如洛伐他汀(lovastatin))、多巴胺激導性神經毒素(例如1-甲基-4-苯基吡錠離子)、細胞週期抑制劑(例如星形孢菌素(staurosporine))、放線菌素(actinomycin)(例如放線菌素D、放線菌素d)、博萊黴素(bleomycin)(例如博萊黴素A2、博萊黴素B2、培洛黴素(peplomycin))、蒽環黴素(anthracycline)(例如道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體阿黴素、艾達黴素(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、左柔比星(zorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone))、MDR抑制劑(例如維拉帕米(verapamil))、Ca2+ ATP酶抑制劑(例如毒胡蘿蔔素(thapsigargin))、伊馬替尼(imatinib)、沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、酪胺酸激酶抑制劑(例如阿西替尼(axitinib)(AG013736)、伯舒替尼(bosutinib)(SKI-606)、西地尼布(cediranib)(RECENTINTM,AZD2171)、達沙替尼(dasatinib)(SPRYCEL®,BMS-354825)、埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA®)、吉非替尼(gefitinib)(IRESSA®)、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec®,CGP57148B,STI-571)、拉帕替尼(lapatinib)(TYKERB®,TYVERB®)、來他替尼(lestaurtinib)(CEP-701)、來那替尼(neratinib)(HKI-272)、尼羅替尼(nilotinib)(TASIGNA®)、司馬沙尼(semaxanib)(司馬西尼(semaxinib),SU5416)、舒尼替尼(sunitinib)(SUTENT®,SU11248)、妥賽蘭尼(toceranib)(PALLADIA®)、凡德他尼(vandetanib)(ZACTIMA®,ZD6474)、凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787,PTK/ZK)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®)、貝伐單抗(bevacizumab)(AVASTIN®)、
利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®)、西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®)、帕尼單抗(panitumumab)(VECTIBIX®)、蘭尼單抗(ranibizumab)(Lucentis®)、尼羅替尼(nilotinib)(TASIGNA®)、索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR®)、依維莫司(everolimus)(AFINITOR®)、阿侖單抗(alemtuzumab)(CAMPATH®)、吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®)、坦羅莫司(temsirolimus)(TORISEL®)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韋替尼(dovitinib lactate)(TKI258,CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120(VARGATEF®)、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃紮尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647及/或XL228)、蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib)(萬坷(Velcade)))、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依維莫司(everolimus)(RAD-001)、地磷莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)及OSI-027(OSI))、奧利默森(oblimersen)、吉西他濱(gemcitabine)、洋紅黴素(carminomycin)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、培美曲塞(pemetrexed)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbizine)、潑尼龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、卡普熱新(campathecin)、普卡黴素(plicamycin)、天冬醯胺酶(asparaginase)、胺基喋呤(aminopterin)、甲胺喋呤(methopterin)、泊非羅黴素(porfiromycin)、美法侖(melphalan)、異長春鹼
(leurosidine)、環氧長春鹼(leurosine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、曲貝替定(trabectedin)、丙卡巴肼(procarbazine)、迪斯德莫來(discodermolide)、洋紅黴素(carminomycin)、胺基喋呤及六甲基三聚氰胺(hexamethyl melamine)。
在某些實施例中,待治療之個體為哺乳動物。在某些實施例中,個體為人類。在某些實施例中,個體為馴養動物,諸如狗、貓、牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中,個體為伴侶動物,例如狗或貓。在某些實施例中,個體為家畜動物,諸如牛、豬、馬、綿羊或山羊。在某些實施例中,個體為動物園動物。在另一個實施例中,個體為研究動物,諸如嚙齒動物、狗或非人類靈長類動物。在某些實施例中,個體為非人類轉殖基因動物,諸如轉殖基因小鼠或轉殖基因豬。
在異質癌症組織中發現會引起自我更新及腫瘤生長的癌症幹細胞(CSC)激起對開發新穎癌症療法及早期診斷之興趣。然而,當前用於分離CSC之標記通常選擇性不足以增濃CSC以公用於此特殊細胞群體之研究。此處吾人展示,使用CD44+CD24-/loSSEA-3+或ESAhiPROCRhiSSEA-3+標記分離之乳癌幹細胞(BCsC)在活體外及活體內比使用習知標記分離之乳癌幹細胞具有更高致瘤性。與100個帶有CD44+CD24-/lo之細胞才能在小鼠體內形成腫瘤相比,帶有CD44+CD24-/loSSEA-3+之細胞就算少到10個也能在小鼠體內形成腫瘤。在球系列路徑中,SSEA-3表現因為編碼β-1,3-半乳糖基轉移酶5(β3GalT5)之基因減量表現而受到抑制,導致癌細胞之特異性細胞凋亡,但對正常細胞不具有影響。此發現得到以下的進一步支持:幹細胞(ESC及iPSC)及各種正常及癌細胞中之SSEA-3及兩種相關球系列抗原決定基SSEA4及globo-H的分析,及靶向球系列聚醣之抗體方法,
及乳癌疫苗之晚期臨床試驗。
癌症幹細胞為具有自我更新及腫瘤生長性質之特殊癌細胞群體,而且是開發抗癌療法之重要標靶。吾人已發現,稱為階段特異性胚抗原3(SSEA-3)之醣脂只會表現於乳癌幹細胞之表面上,且當與已知蛋白質標記(CD24及CD44)組合時,乳癌幹細胞可顯著增濃,且這些增濃細胞就算少至10個也可以用來長成腫瘤。另外,參與合成SSEA3之酶半乳糖基轉移酶(β3GalT5)特異性表現於乳癌幹細胞及癌細胞中但不表現於正常細胞中,且發現SSEA3及β3GalT5兩者對於癌細胞存活均為必需的。此等結果引領朝向開發新抗癌策略。
癌症幹細胞(CSC)是具有自我更新及腫瘤引發之能力的稀有細胞,與癌症進展及針對有效療法及早期診斷之特異標靶緊密相關(1-5)。迄今,已藉由蛋白質標記鑑別及表徵多種癌症幹細胞。乳癌幹細胞(BCSC)首次由Clarke等人在2003年發現;據顯示,具有CD44+CD24-/lo表現之乳癌細胞的致瘤性高於其他細胞且可能會在有約100個該等細胞之動物體內形成腫瘤(6)。另外,其他蛋白質,諸如ALDH-1、CD133、CD326(ESA)、CD201(PROCR)及其組合亦報導為BCSC生物標記(7-9)。然而,基於此等標記獲自增濃過程之BCSC仍含有多種非癌症幹細胞,且該等細胞之研究將提供癌症幹細胞之非特異性特徵。因此,需要新標記來增濃及獲得界定更為適當之BCSC用於分析及研究。
已知醣脂在癌症發展期間會改變(10-15)。在吾人之先前研究中,球系列聚醣SSEA-3(Gb5)、SSEA-4(唾液酸基-Gb5)及globo-H(海藻糖基-Gb5)僅僅見於多種癌症之細胞表面上,該等癌症包括乳癌及BCSC(16-18)。吾人亦報導,攜有ESAhiPROCRhi或CD44+CD24-/1o之BCSC高度表現此等球系列抗原決定基(19)。自Gb4藉由β3GalT5合成SSEA-3(20),且自SSEA-3分別藉由海藻糖基轉移酶1、2(FUT1、
FUT2)(21,22)及ST3 β-半乳糖苷α-2,3-唾液酸基轉移酶2(ST3Gal2)(23)合成globo-H及SSEA-4。
本文中吾人報導,球系列路徑中之SSEA-3及相關聚醣及酶具有癌症特異性且為BCSC標記。
包括以下實例以展示本發明之較佳實施例。熟習此項技術者應瞭解,以下實例中所揭示之技術代表本發明人發現在本發明實施中起良好作用之技術,且因此可視為構成其較佳實施方式。然而,根據本發明,熟習此項技術者應瞭解,在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或類似結果。
將化合物Gb4類似物、ATP、UTP、半乳糖類似物、磷酸烯醇丙酮酸、氯化鎂與酶半乳糖激酶(GalK)、UDP糖焦磷酸化酶(AtUSP)、β-1,3-半乳糖基轉移酶(LgtD)、丙酮酸激酶(PK)及無機焦磷酸酶(PPA)於溶液中合併,在室溫下開始反應,並控制pH值為7.0,且藉由TLC監視反應直至不再觀察到產物。反應完成後,藉由加熱30分鐘來移除
反應混合物中的蛋白質,隨後離心且用0.22μM過濾器過濾。接著藉由C-18凝膠層析純化濾液。收集溶離份且藉由TLC監測。
藉由文獻報導之方法製備化合物1-6。將粉末狀分子篩(4 A,0.5g)添加至受體3(93mg,0.045mmol)及醯亞胺酯6(76mg,0.068mmol)於6mL二氯甲烷(CH2Cl2)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物歷時2小時。冷卻至-10℃之後,添加TMSOTf(5μL,0.03mmol),且混合物在5℃下(冷室)攪拌一夜。藉由添加三乙胺(0.5mL)淬滅反應混合物,用CH2Cl2稀釋且經由矽藻土墊過濾。濾液用飽和碳酸氫鈉(NaHCO3)水溶液洗滌,經硫酸鈉(Na2SO4)除水,過濾且濃縮。藉由急驟矽膠層析(50-100%EtOAc於己烷中)純化殘餘物,得到混雜有來自雙醣醯亞胺酯6之雜質的六醣7。藉由NMR估算產率(90mg,68%)。
向六醣7(90mg,0.03mmol)於冰醋酸(5.0mL)中之溶液添加鋅粉(1g),且攪拌混合物歷時1-2小時,直至化合物7因為TLC分析耗盡。反應混合物用CH2Cl2稀釋,經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於吡啶/Ac2O(1:1,2.0mL)中,攪拌歷時1小時且濃縮。藉由二氧化矽凝膠急驟層析來純化殘餘物。將醯基化物質溶解於無水CH2Cl2及MeOH(2:8,10mL)中且用NaOMe(45mg)處理。在室溫下攪拌歷時4小時之後,添加水(0.2mL),且攪拌所得混合物歷時16小時。反應混合物用amberlyst IR-120中和、過濾且濃縮。藉由逆相層析法(RP-18)純化殘餘物。
向加合物於甲醇/水/乙酸(10:10:0.5,6mL)之混合物中添加氫氧化鈀(20%於木炭中,50mg),且在正氫氣壓力、室溫下攪拌反應混合物歷時16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由逆相層析法純化殘餘物,得到8(17mg,43%)。
藉由3酶促(ManNAc-6-激酶、NeuAc-9-P-合成酶及NeuAc-9-P-磷酸酶)反應,透過使用ManNAc作為起始物質來合成CMP-唾液酸類似物。CMP-唾液酸類似物與Gb5類似物在α-2,3-唾液酸基轉移酶反應下反應,與CMP-Neu5AC再生組合,可獲得SSEA4類似物。ref2
流程3.
為了合成SSEA3/4類似物DT結合物,使經胺封端的SSEA3/4類似物與DTSSP連接子於室溫下在PBS緩衝液(pH 7.4)中反應。藉由pH紙監測溶液pH值;當溶液變成中性或酸性時,添加一些氫氧化鈉溶液至溶液中。在室溫下攪拌反應物歷時12小時之後,在室溫下將DTT添加至溶液。溶液在40℃下保持攪拌,接著在減壓下移除溶劑。藉由LH-20管柱層析純化殘餘物,得到SSEA3/4類似物-SH。步驟B:將CRM197修飾為CRM197-順丁烯二醯亞胺。
經由反覆加水溶解及透析(Amicon Ultra-0.5,10kDa)移除市售CRM197(1.0mg)的鹽之後,將殘餘物溶解於PBS緩衝液(pH 6.5,1.0mL)中且轉移至樣品小瓶中。向溶液添加磺基-EMCS(1.0mg,8.22×10-6mol),接著反應物在室溫下保持攪拌歷時2小時。藉由Amicon Ultra-0.5(10kDa)純化混合物。使用MALDI-TOF檢查分子量且用BCA分析計算蛋白質量之後,將CRM197-順丁烯二醯亞胺儲存於PBS緩衝液(pH 7.2,1.0mg/mL)中以用於下一步驟。根據MALDI-TOF
資料,可計算順丁烯二醯亞胺官能基之量。舉例而言,當CRM197-順丁烯二醯亞胺之分子量為61841時,CRM197-順丁烯二醯亞胺上之順丁烯二醯亞胺官能基數目為(61841-58326)/193=18.2。
將CRM197-順丁烯二醯亞胺溶解於PBS緩衝液(pH 7.2,濃度為1.0mg/mL)中,接著向溶液中添加不同量的SSEA3/4類似物-SH(5.0mg/mL,於PBS緩衝液中,pH 7.2)。在室溫下攪拌混合物歷時2小時。使用Amicon Ultra-0.5(10kDa)純化SSEA3/4類似物-CRM197結合物,以經由透析來移除未反應的SSEA3/4類似物-SH及磷酸鈉鹽。所得SSEA3/4類似物-CRM197結合物可藉由MALDI-TOF分析加以表徵,好測定碳水化合物合併率。與DTT反應且藉由LH-20管柱層析純化之後,可回收未反應的SSEA3/4類似物-SH。
在室溫下,將DTSSP(5.0mg,8.22×10-6mol)添加至含有SSEA4-Gc-NH2(5.0mg,4.01×10-6mol)於PBS緩衝液(pH 7.4,1.0mL)中的燒瓶。藉由pH紙監測溶液pH值,且當溶液變成中性或酸性時,添加一些氫氧化鈉(1M/水)至溶液中。在室溫下攪拌反應物歷時12小時之後,在室溫下將DTT(5.0mg,32.41×10-6mol)添加至溶液。溶液在40℃下保持攪拌歷時1小時,接著藉由減壓移除溶劑。最後藉由LH-20管柱層析來純化殘餘物,得到SSEA4-Gc-SH(5.0mg,93%)。
經由反覆加水溶解且透析(Amicon Ultra-0.5,10kDa)來移除市售CRM197(1.0mg)的鹽之後,將殘餘物溶解於PBS緩衝液(pH 6.5,1.0mL)中且轉移至樣品小瓶中。向溶液添加磺基-EMCS(1.0mg,8.22×10-6mol),接著反應物在室溫下保持攪拌歷時2小時。藉由
Amicon Ultra-0.5(10kDa)純化混合物。使用MALDI-TOF檢查分子量且用BCA分析計算蛋白質量之後,將CRM197-順丁烯二醯亞胺儲存於PBS緩衝液(pH 7.2,1.0mg/mL)中以用於下一步驟。根據MALDI-TOF資料,可計算順丁烯二醯亞胺官能基之量。舉例而言,當CRM197-順丁烯二醯亞胺之分子量為61841時,CRM197-順丁烯二醯亞胺上之順丁烯二醯亞胺官能基數目為(61841-58326)/193=18.2。
如根據表1,將CRM197-順丁烯二醯亞胺溶解於PBS緩衝液(pH 7.2,濃度為1.0mg/mL)中,接著向溶液添加不同量的SSEA4Gc-SH(5.0mg/mL,於PBS緩衝液中,pH 7.2)。在室溫下攪拌混合物歷時2小時。使用Amicon Ultra-0.5(10kDa)純化SSEA4-Gc-CRM197結合物,以經由透析來移除未反應的SSEA4-Gc-SH及磷酸鈉鹽。所得SSEA4-Gc-CRM197結合物可藉由MALDI-TOF分析來表徵以測定碳水化合物合併率,如表1中所示。與DTT反應且藉由LH-20管柱層析純化之後,可回收未反應的SSEA4-Gc-SH。
將SSEA4-Gc-CRM197結合物溶解於PBS緩衝液(pH 7.2,濃度為1.0mg/mL)中且向溶液添加10.0當量的2-巰基乙醇(5mg/mL,PBS緩衝液,pH 7.2)。在室溫下攪拌混合物歷時2小時。使用Amicon Ultra-0.5(10kDa)純化SSEA4-Gc-CRM197結合物,以經由透析移除未反應的2-巰基乙醇及磷酸鈉鹽,接著凍乾成白色粉末。
為研究SSEA4類似物DT結合物(1-DT至10-DT)之免疫原性,以兩週間隔將五隻雌性BALB/c小鼠肌內免疫接種2μg SSEA4類似物DT結合物及2μg醣脂佐劑C34三次。在先前研究中,在無任何佐劑之單獨
SSEA4類似物-蛋白質結合物的情況下,抗GH抗體效價較低。第三次免疫接種之後十天,獲得來自各免疫原的抗血清且針對含有94種化學合成聚醣的聚醣微陣列加以測試,包括球系列聚醣及其他腫瘤相關碳水化合物抗原。由於對聚醣進行一些化學修飾,因此為了檢查交叉反應性而在聚醣陣列中納入一些官能性連接子。
SSEA4-Gc CRM197結合物所誘導的抗體能被SSEA4-Gc、原生SSEA4或SSEA4四醣片段特異性識別,但不被其他TACA及官能性連接子特異性識別。獲自醣結合物的血清誘導高IgG抗體效價,表明T細胞依賴性免疫反應。有趣的是,對於SSEA4-Gc或原生SSEA4而言,未觀察到顯著IgM產生。關於針對GH的IgG含量,SSEA4-Gc CRM197所誘導的抗體效價比天然形式原生SSEA-CRM197結合物高得多。其中,6.9個SSEA4-Gc分子與1個CRM197分子的結合物可誘導最高的抗體效價(亦參見圖12)。
為了比較SSEA4類似物CRM197的免疫原性,十組五隻小鼠(8週齡雌性Balb/c小鼠,BipLASCO,臺灣)肌內免疫接種醣脂C34。以2週間隔免疫接種三次。各疫苗含有2μg SSEA4類似物及2μg C34。對照小鼠注射磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。小鼠首次免疫接種之前(免疫前)及第三次免疫接種之後10天抽血。藉由4,000×g離心10分鐘來獲得所有血清。藉由聚醣微陣列來分析血清反應。
用1%BSA/PBST緩衝液(PBST緩衝液:PBS及0.05%Tween-20,pH 7.4)稀釋小鼠血清。聚醣微陣列在4℃下用Superblock阻斷緩衝液(Pierce)阻斷歷時1小時且在使用之前用PBST緩衝液洗滌三次。接著將血清稀釋液引入聚醣微陣列中且在4℃下培育歷時1小時。洗去過量血清抗體且微陣列個別地與Alexa Fluor 647結合的山羊抗小鼠IgG抗體
或DyLight 649結合的山羊抗小鼠IgM抗體(作為二次抗體),一起在4℃下暗處培育歷時1小時。載玻片接著用PBST洗滌三次且用微陣列螢光晶片讀取器(GenePix 4300A;Molecular Devices Corporation)在635nm波長下掃描,且經掃描之影像用GenePix Pro-6.0分析軟體(Axon Instruments,Union City,CA,USA)加以分析。
階段特異性胚抗原-3(SSEA-3)及β3GalT5具有癌症特異性且為乳癌幹細胞之顯著標記。
乳癌細胞株MDA-MB-231、MCF-7及人類乳癌相關纖維母細胞(CAF)係獲自美國典型培養物保存中心(American Type Culture Collection,ATCC)。MDA-MB-231之培養物在補充有10%加熱不活化FBS及抗生素-抗黴菌素之DMEM中,而MCF-7培養物在補充有10%加熱不活化FBS、非必需胺基酸及抗生素-抗黴菌素之RPMI中。關於CAF之培養物,其在補充有10%加熱不活化FBS、非必需胺基酸、丙酮酸鈉、麩醯胺酸、青黴素及鏈黴素之DMEM/F12中。將它們培育在有5%CO2及潮濕氛圍控制的37℃培育箱。所有細胞培養基及補充劑均購自Life Technologies。將人類ESC H9及誘導多能幹細胞5(iPSC5)維持且培養於人類ES培養基(具有基因剔除血清置換、GlutaMAX、非必需胺基酸、2-巰基乙醇、青黴素/鏈黴素及bFGF之基因剔除DMEM)中的經絲裂黴素C處理之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)上,且使用膠原蛋白酶IV每週繼代一次。
使用CytoTune-iPS仙台(Sendai)再程式化套組(Life Technologies)將衍生自真皮活檢體之纖維母細胞再程式化成多能幹細胞。簡言之,將每孔5×104個纖維母細胞在第3次繼代時接種於6孔盤中用於回收隔
夜。次日,根據製造商之說明將表現人類轉錄因子OCT4、SOX2、Klf4及c-Myc之仙台病毒(Sendai virus)混合於纖維母細胞培養基中以感染纖維母細胞。在2天之後,將培養基用補充有ALK5抑制劑SB431542(2μM;Stemgent)、MEK抑制劑PD0325901(0.5μM;Stemgent)及噻唑維溫(thiazovivin)(0.5μM;Stemgent)之人類ES培養基交換。在感染之後7-10天,使用TrypLE(Life Technologies)將細胞分離且繼代至飼養細胞上。在感染之後21天與28天之間選取iPSC之個別群落,且自單一群落使各iPSC株擴增。所有iPSC株均培養在人類ES培養基中的小鼠胚胎纖維母細胞上。
由Cell Line Genetics Inc.進行核型分析。在畸胎瘤分析中,在TrypLE處理之後自各iPSC株分離且收集1-2×107個。將其懸浮於0.5mL人類ES培養基中。隨後與0.5mL基質膠(BD Biosciences)混合,將細胞皮下注射至免疫缺乏小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ,儲備編號005557,The Jackson Laboratory)之背脅中。在注射之後八週,收取畸胎瘤,用4%多聚甲醛固定隔夜,且根據標準程序處理以用於石蠟包埋。隨後將樣品切片且進行H&E染色。
為確立人類β3GalT5過度表現穩定株,對編碼人類β3GalT5之全長cDNA進行PCR擴增(正向引子-GCAGATCTATGGCTTTCCCGAAGATG;反向引子-GTCTCGAGTCAGACAGGCGGACAAT),且次選殖至BglII/XhoI切pMSCVpuro載體(Clontech)中。隨後在GP2-293細胞(Clontech)中產生鼠類幹細胞病毒(MSCV)對照及MSCV-β3GalT5水疱性口炎病毒G醣蛋白(VSV-G)假模式化逆轉錄病毒,且用以感染MCF-7及MDA-MB-231細胞。在病毒感染之後兩天,用嘌呤黴素(2μg/mL)選擇對照及β3GalT5穩定池。為確立β3GalT5減量表現細胞,自National RNAi
Core Facility Platform,Academia Sinica購買用於人類β3GalT5之慢病毒-shRNA系統,且β3GalT5-短髮夾序列為5'CCGGGCAAGTGGTTTGTCAGTAAATCTCGAGATTTACTGACAAACCACTTGCTTTTTG-3'。簡言之,根據製造商之說明將shβ3GalT5及shControl慢病毒與MCF7及MDA-MB-231細胞一起培育。感染細胞在感染後48小時收集或用嘌呤黴素(2μg/mL)選擇,且藉由定量RT-PCR(qPCR)測定減量表現效率。
根據製造商之說明(Roche),使用細胞滲透性四唑鎓鹽WST-1(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸鹽)分析細胞增生。將2×103個細胞/孔培養於96孔盤中。在如所指示之不同時間點,添加WST-1(對於200μL培養基為20μL/孔),且在37℃培育箱中培育3小時。藉由SpectraMax M5微盤光譜讀取器(Molecular Devices)對在450nm及690nm(作為參考)下吸光度之信號傳導偵測讀數。
將細胞如先前所描述在105個細胞/毫升下用或不用β3GalT5 shRNA慢病毒(MOI:5)、Z-DEVD-FMK(凋亡蛋白酶-3抑制劑)(50μM及100μM;R&D Systems)、Z-IETD-FMK(凋亡蛋白酶-8抑制劑)、Z-LEHD-FMK(凋亡蛋白酶-9抑制劑)或Z-ATAD-FMK(凋亡蛋白酶-12抑制劑)(100μM;R&D Systems)處理。三天後,用PBS洗滌細胞,且在冰上與別藻藍蛋白(APC)結合之膜聯蛋白V(1:40稀釋;BD Biosciences)於結合緩衝液(0.01M HEPES,0.14M NaCl,2.5mM CaCl2)中一起培育15分鐘,且隨後進行流動式細胞量測分析。
使用補充有蛋白酶抑制劑(Roche)之溶解緩衝液(150mM NaCl2,100mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4),1%NP40,10%甘油)製備MCF-7及
MDA-MB-231細胞之蛋白質溶解物。使細胞溶解物之蛋白質在樣品緩衝液中在95℃下變性歷時5分鐘,隨後施用於4-12%梯度SDS/PAGE,且使用轉移裝置(Bio-Rad)轉移至經甲醇沖洗之PVDF膜上。將膜用補充有5%脫脂奶之TBST阻斷歷時30分鐘,隨後用識別卡斯蛋白酶原-3或裂解/活性凋亡蛋白酶-3之抗凋亡蛋白酶-3抗體(1:1,000稀釋;Abcam)探測,隨後與經HRP結合之抗兔抗體(1:5,000稀釋;Jackson ImmunoResearch)一起培育歷時90分鐘。使用ECL受質套組(Millipore)產生信號且藉由Fujifilm LAS-4000成像系統進行偵測。
使用GeneJET RNA純化套組(Thermo Scientific)提取來自細胞株之總mRNA,且藉由高容量cDNA逆轉錄套組(Life Technologies)將2μg總mRNA逆轉錄成cDNA。製備總體積為20μl之qPCR反應,含有2μl測試樣品或對照樣品之cDNA,與2×SYBR Green母混合物(Thermo Scientific),其藉由製造商之方案最佳化。藉由Applied Biosystems 7300即時PCR系統(Life Technologies)檢查cDNA的B3GalT5表現(正向引子:5' AGCGGA AACGAA AGAGGTGGAC 3';反向引子:5' CCTGAGGACAAA AGCGATGGAC 3')。使用7300軟體根據Ct值將相對基因表現標準化為B3GalT5基因對內部GAPDH基因表現之比率。
收集細胞,用PBS洗滌,且於水中均質化。以8:4:3(體積/體積/體積)之比率將甲醇及氯仿添加至該均質物,且使樣品在浴超音波發生器中培育歷時30分鐘。在以3000×g離心15分鐘之後,用4:8:3(體積/體積/體積)氯仿/甲醇/水反覆萃取球粒,且將經合併之上清液在氮氣流下乾燥。
收集細胞且定量總蛋白質之量用於標準化,且使1-3×106個細胞
均質化。在自GSL釋放游離聚醣之典型程序中,用臭氧於氯仿/甲醇(2:1;1.0mg/mL)中於玻璃管中處理GSL直至出現藍色(10分鐘)。將所得溶液在SpeedVac中乾燥,且藉由鹼處理以便自GSL釋放聚醣;簡言之,添加氫氧化鈉水溶液(20-50mM),且將混合物在室溫下培育歷時16小時。將所得水溶液凍乾用於用NAIM標籤標記。
在自GSL釋放之後,將聚醣混合物凍乾,且藉由以下文獻程序標記(27,28)。簡言之,在室溫下將聚醣混合物添加溶於AcOH(1.0mL)中的2,3-萘二胺(NAIM,1.0mg)及碘(1.0mg),且攪拌歷時4小時。藉由TLC分析檢查反應是否完成。隨後將反應混合物用EtOAc(10.0mL×2)濕磨,以得到沈澱物(globo-H-NAIM、SSEA-4-NAIM及SSEA-3-NAIM),藉由使用耐綸過濾膜將其過濾而收集。藉由高解析度及高質量準確度奈米流LC-MS/MS分析在MS中展示離子化能力提高(29)之NAIM標記之聚醣。將樣品以10μL/min注射至前置管柱(150μm I.D.×30mm,5μm,200Å)中,且隨後於逆相C18奈米管柱(75μm I.D.×200mm,2.5μm,100Å)中分離,用於在裝備有奈米電噴離子源(New Objective)之LTQ FT Ultra質譜儀(Thermo Fisher Scientific)中進行分析。使用0.1%甲酸水溶液作為移動相A及0.1%甲酸之80%乙腈溶液作為移動相B,以300nL/min進行分離。在FT中在m/z 400下以100,000之質量解析度獲取概括全掃描MS光譜(自m/z 320至2,000)。
為顯示細胞之致瘤能力,於乳癌細胞株MCF-7及MDA-MB-231中,用針對醣脂分子SSEA-3、SSEA-4及globo-H及已知標記組CD44/CD24及ESA/PROCR之相應抗體分別將癌細胞染色,以供進行
細胞分選(圖S1,分選1)。隨後藉由活體外(24)及活體內(8)分析來分析經分離之細胞群體(圖1)。就MCF-7來說,與表現CD44+CD24-/loSSEA-3-或CD44+CD24-/lo之癌細胞相比,表現CD44+CD24-/loSSEA-3+之癌細胞形成更高百分比之乳腺球(圖1A,左圖)。類似地,於軟瓊脂分析中,就MDA-MB-231來說,與ESAhiPROCRhiSSEA-3-或ESAhiPROCRhi細胞相比,ESAhiPROCRhiSSEA-3+亞群形成更高百分比之細胞群落(圖1C,左圖)。然而,使用藉由已知標記組以及醣脂抗原決定基SSEA-4或globo-H分離之細胞,細胞群落及乳腺球之形成沒有顯著差異(圖S2)。為了展示攜有已知BCSC標記及SSEA-3之細胞之致瘤性,將不同亞群接種至NOD-SCID小鼠之乳腺中用於腫瘤生長。結果顯示,與其他相應亞群相比,CD44+CD24-/loSSEA-3+與ESAhiPROCRhiSSEA-3-兩者均在少量細胞數目的情況下有效地在活體內產生腫瘤較低(圖1B、D)。特定言之,對於表現CD44+CD24-/loSSEA-3+之細胞,少至10個細胞就能夠在小鼠中形成腫瘤(圖1B)。就腫瘤生長而言,CD44+CD24-/loSSEA-3+細胞之腫瘤體積比CD44+CD24-/loSSEA-3-細胞之腫瘤體積大兩倍(圖1E,左圖)。另外,ESAhiPROCRhiSSEA-3+細胞較早生成腫瘤,且形成之腫瘤平均體積大於ESAhiPROCRhiSSEA-3-細胞。此等結果表明,SSEA-3在不同乳癌細胞模型中是BCSC增濃的特異性標記。在此等聚醣分子之中,攜有SSEA-3及已知BCSC標記之細胞的致瘤性高於其他亞群。
吾人隨後比較高度表現SSEA-3及沒有SSEA-3之癌細胞的幹細胞樣性質(圖S1,分選2)。在SSEA-3+ MCF-7細胞中,總群體內表現高量SSEA-3之前1%細胞形成的乳腺球百分比高於整體群體及沒有SSEA-3及CD44+CD24-/lo之群體(圖1A,右圖)。另外,整體群體內SSEA-3表現最高之前1%MDA-MB 231細胞形成的細胞群落亦多於整
體群體及其他亞群(圖1c,右圖)。在動物研究中,結果顯示,具有前1%SSEA-3表現之細胞形成腫瘤的潛力高於SSEA-3-細胞(圖1B及D),且SSEA-3+細胞之平均腫瘤體積大於SSEA-3-細胞之平均腫瘤體積(圖1E、F,右圖)。因此,表現高量SSEA-3之癌細胞的致瘤性高於在細胞表面上沒有SSEA-3之癌細胞,表明SSEA-3亦為乳癌之獨立CSC標記。
為了解SSEA-3之功能,使引起SSEA-3生物合成之β3GalT5之基因(圖S3)過度表現或減量表現以用於進一步研究。過度表現β3GalT5在MCF-7及MDA-MB-231細胞兩者中會增加表面SSEA-3之表現水準(圖2)。值得注意地,在MCF-7細胞中,CD44+CD24-/lo細胞群體之百分比展示與對照相比增加了五倍(圖2A);在MDA-MB-231細胞中,當β3GalT5過度表現時,ESAhiPROCRhi之百分比不變(圖2B)。在MCF-7細胞中β3GalT5減量表現之情況下,與對照細胞相比,表面CD44之表現水準降低,且因此CD44-CD24+細胞群體增加10倍(圖2A)。在MDA-MB-231細胞中在β3GalT5減量表現之情況下,表面PROCR之水準降低且ESAhiPROCRhi BCSC亞群減少(圖2B)。此等結果顯示,SSEA-3為與BCSC相關之關鍵聚醣分子。
為證明SSEA-3於乳癌及正常細胞中之作用,在β3GalT5減量表現的細胞中檢查細胞表型。在MDA-MB-231及MCF-7細胞中,β3GalT5減量表現會抑制細胞生長(圖4A及B),同時出現細胞之細胞凋亡,尤其在MDA-MB-231細胞中,在第4天有>60%細胞經歷細胞凋亡(圖3B及C)。相比之下,在正常乳房細胞MCF-10A及人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)不朽化人類乳腺上皮細胞hTERT-HME1中,在β3GalT5減量表現之情況下觀測到生長速率相同及無細胞凋亡(圖3B、3C、4C及4D)。然而,在MDA-MB-231細胞中,用於自SSEA-3合成globo-H之FUT1及FUT2或用於自SSEA-3合成SSEA-4之ST3Gal2的減量表現不會
誘導細胞凋亡發生(圖3A,D)。
進一步研究藉由β3GalT5基因表現減量所誘導之細胞凋亡是否與凋亡蛋白酶-3(用於執行下游細胞凋亡之大多數效應子凋亡蛋白酶)之活化相關。結果顯示,在MDA-MB-231細胞中在β3GalT5表現減量之情況下,凋亡蛋白酶-3活化(圖4E)。當添加凋亡蛋白酶3之抑制劑Z-DEVD時,β3GalT5表現減量所誘導之細胞凋亡百分比降低(圖4F)。凋亡蛋白酶-3參與藉由β3GalT5表現減量所誘導之細胞凋亡亦在MCF-7(一種凋亡蛋白酶-3缺乏性細胞株)中得到證實。儘管MCF-7之生長速率因β3GalT5表現減量而顯著減小,但當抑制SSEA-3之表現時,僅顯示低水準之細胞凋亡(圖3B及C)。隨後藉由用特定抑制劑測試來對上游凋亡蛋白酶(凋亡蛋白酶-8、-9及-12)進行進一步研究,且結果說明,在β3GalT5表現減量之MDA-MB-231細胞中,凋亡蛋白酶-8亦使細胞凋亡百分比降低(圖3G)。此等結果表明,SSEA-3(β3GalT5之即刻酶促產物)是對癌症之生長及存活至為重要的醣脂。
為證實SSEA-3或三種球系列聚醣中任一者是否僅於癌細胞中發現,提取來自胚胎幹細胞(ESC)、誘導性多能幹細胞(iPSC,圖S4)、MCF-7及MDA-MB-231細胞及正常細胞株(包括MCF-10A及hTERT-HME1)之醣脂,且釋放聚醣、將其加標籤且藉由LC-MS分析檢查(圖5A)。將數據與流動式細胞量測分析之結果相比較,其中用於細胞分選之相同抗體用以偵測SSEA-3、SSEA-4及globo-H之表現水準(圖5)。發現ESC、iPSC及癌細胞株表現SSEA-3、SSEA-4及globo-H,但正常細胞株則不表現。此研究之結果亦得到正常及癌細胞株中β3GalT5基因表現之qPCR的支持(圖S5)。對不同正常及癌細胞株上之二醇系列聚醣進行進一步分析。
在MCF-7細胞中藉由流動式細胞量測術偵測的SSEA-3之表現水準相對高於藉由LC-MS分析所得者,而在MDA-MB-231中藉由LC-MS
偵測的SSEA-3之水準比藉由流動式細胞量測術所得者高得多。LC-MS與流動式細胞量測術數據之間的差異可歸因於抗體之特異性及細胞表面上聚醣之分佈(25)。因為抗SSEA-3抗體(MC-631)對SSEA-4及較少程度上對Gb4(14)之交叉反應,當SSEA-4表現水準高時,有可能高估藉由流動式細胞量測術偵測的SSEA-3之水準。另一方面,SSEA-3之水準可能由於由細胞表面上其他生物分子所導致之阻礙而被低估,且因此在抗體染色中可能無法達至細胞上之SSEA-3(26,27)。因此,吾人相信,得到β3GalT5基因表現之qPCR偵測(圖S5)支持的LC-MS結果更準確反映此等醣脂之表現。
在BCSC分離過程中,當基於MC-631染色進行分選時,有可能一些具有高SSEA-4表現水準但不攜載SSEA-3之細胞增濃。因為吾人證明SSEA-3及其合成酶β3GalT5兩者均為BCSC標記,所以SSEA-3陰性細胞為較低致瘤性的。細胞群體並未充分地純化且因此基於抗SSEA-3染色分選的細胞之致瘤性可能被低估。吾人考慮,可產生對SSEA-3具高度特異性之抗體或分子以用於增濃BCSC。另一方面,若細胞表面上之SSEA-3可藉由流動式細胞量測術進行特異性偵測及分選,則抗體染色及LC-MS分析兩者之結果應一致。
SSEA-3為在癌症進展中起主要作用之BCSC標記。根據實驗,吾人顯示,操控癌細胞中β3GalT5之表現可控制SSEA-3、SSEA-4及globo-H之細胞表面水準以及細胞存活及致瘤性。有趣的是,在癌細胞中β3GalT5之表現減量可經由不同機制觸發細胞凋亡及抑制細胞增生,如MCF-7(一種凋亡蛋白酶-3空細胞株)在β3GalT5表現減量之後經歷有限細胞凋亡水準及完全細胞生長抑制。相比之下,在不具有SSEA-3表現之正常乳腺上皮細胞中,β3GalT5之表現減量不影響此等表型。
總之,此報導顯示,SSEA-3為適用於增濃BCSC之新穎聚醣標
記,且SSEA-3及β3GalT5兩者均為開發乳癌治療劑之潛在新標靶。除了其於大多數癌症幹細胞及癌細胞上之特異性表現之外,球系列醣脂SSEA-3、SSEA-4及globo-H亦高度表現於ESC及iPSC之表面上,但其在ESC分化之後消失。有興趣想了解球系列醣脂在iPSC分化之後的歸宿以用於再生醫學。
乳癌細胞株MDA-MB-231、MCF-7及人類乳癌相關纖維母細胞(CAF)係獲自美國典型培養物保存中心(ATCC)。MDA-MB-231之培養物在補充有10%加熱不活化FBS及抗生素-抗黴菌素之DMEM中,而MCF-7培養物在補充有10%加熱不活化FBS、非必需胺基酸及抗生素-抗黴菌素之RPMI中。關於CAF之培養物,其在補充有10%加熱不活化FBS、非必需胺基酸、丙酮酸鈉、麩醯胺酸、青黴素及鏈黴素之DMEM/F12中。將它們培育在有5%CO2及潮濕氛圍控制的37℃培育箱中。所有細胞培養基及補充劑均購自Life Technologies。將人類ESC H9及誘導多能幹細胞5(iPSC5)維持且培養於人類ES培養基(具有基因剔除血清置換、GlutaMAX、非必需胺基酸、2-巰基乙醇、青黴素/鏈黴素及bFGF之基因剔除DMEM)中的經絲裂黴素C處理之小鼠胚胎纖維母細胞(MEF)上,且使用膠原蛋白酶IV每週繼代一次。
使用CytoTune-iPS仙台再程式化套組(Life Technologies)將衍生自真皮活檢體之纖維母細胞再程式化成多能幹細胞。簡言之,將每孔5×104個纖維母細胞在第3次繼代時接種於6孔盤中用於回收隔夜。次日,根據製造商之說明將表現人類轉錄因子OCT4、SOX2、Klf4及c-Myc之仙台病毒混合於纖維母細胞培養基中以感染纖維母細胞。在2
天之後,將培養基用補充有ALK5抑制劑SB431542(2μM;Stemgent)、MEK抑制劑PD0325901(0.5μM;Stemgent)及噻唑維溫(0.5μM;Stemgent)之人類ES培養基交換。在感染之後7-10天,使用TrypLE(Life Technologies)將細胞分離且繼代至飼養細胞上。在感染之後21天與28天之間選取iPSC之個別群落,且自單一群落使各iPSC株擴增。所有iPSC株均培養在人類ES培養基中的小鼠胚胎纖維母細胞上。
由Cell Line Genetics Inc.進行核型分析。在畸胎瘤分析中,在TrypLE處理之後自各iPSC株分離且收集1-2×107個。將其懸浮於0.5mL人類ES培養基中。隨後與0.5mL基質膠(BD Biosciences)混合,將細胞皮下注射至免疫缺乏小鼠(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ,儲備編號005557,The Jackson Laboratory)之背脅中。在注射之後八週,收取畸胎瘤,用4%多聚甲醛固定隔夜,且根據標準程序處理以用於石蠟包埋。隨後將樣品切片且進行H&E染色。
藉由用抗體於由補充有1%FBS之PBS組成的緩衝液中染色進行細胞標記。將Accutase(eBioscience,San Diego,CA)分離之細胞與抗體(使用供應商建議之抗體滴定)一起在暗處於冰上培育歷時30分鐘。用於此研究之抗體為PE結合抗PROCR(RCR-252;BD Biosciences,San Jose,CA)、APC結合抗ESA(1B7;eBioscience)、PE結合抗CD24(SN3 A5-2H10,eBioscience)、APC結合抗CD44(IM-7,eBioscience)以及生物素化抗SSEA-3(MC-631;eBioscience),在4℃下在暗處30分鐘。在洗滌兩次之後,在4℃下在暗處將細胞用Alexa Fluor 488結合抗生蛋白鏈菌素染色歷時30分鐘。適當同型對照用於各細胞標記實驗。相同抗體用於此研究之所有染色及分選實驗中。使用BD
FACSAriaU用100μm噴嘴根據製造商之說明進行活細胞分選。關於MDA-MB-231細胞,在超低附著表面盤中將分選之細胞與DMEM/10%FBS/抗生素/抗黴菌素於潮濕37℃培育箱中一起培育隔夜以供回收,隨後進行其他分析。關於MCF-7細胞,其在分選之後容易進行其他實驗。使用軟體FlowJo評估不同標記群體中細胞之百分比。
藉由以下方式進行軟瓊脂群落形成分析:將細胞接種於具有DMEM/FBS之0.35%SeaPlaque瓊脂糖(Lonza,Switzland)之層中,而該層是在0.5%SeaPlaque瓊脂糖/DMEM/FBS之基底層上。將培養物維持於潮濕37℃培育箱中。每隔2-3天添加額外培養基以向細胞連續供應生長補充劑。在接種之後21天,用含有0.05%結晶紫之純乙醇固定細胞,且藉由光顯微術定量群落形成效率。
在乳腺球形成分析中,將細胞以100個細胞/孔之密度培育於具有補充劑B27(Life Technologies)及10ng/ml EGF之DMEM/F12的96孔低附著盤中。將培養物維持於潮濕37℃培育箱中。在14天之後,在光顯微鏡下對乳腺球之數目進行計數。
NOD-SCID(NS)小鼠用以評估表現潛在幹細胞標記的自人類乳癌細胞株分選之細胞之幹細胞性質。動物照護及實驗經Institutional Animal Care and Utilization Committee of Academia Sinica(IACUC#130-09-575)批准。向四週大之NS小鼠在脂肪墊中注射與CAF(1:1)及基質膠(BD bioscience)(1:1)混合的分選癌細胞。關於MCF-7,
在實驗當天之前另外向小鼠注射雌激素球粒(0.18mg/球粒,90天釋放,Innovative Research of America)。在初始偵測之後每隔五天評估腫瘤體積。在細胞注射之後第50天測定腫瘤形成效率。
為確立人類β3GalT5過度表現穩定株,對編碼人類β3GalT5之全長cDNA進行PCR擴增(正向引子-GCAGATCTATGGCTTTCCCGAAGATG;反向引子-GTCTCGAGTCAGACAGGCGGACAAT),且次選殖至BglII/XhoI切pMSCVpuro載體(Clontech)中。隨後在GP2-293細胞(Clontech)中產生鼠類幹細胞病毒(MSCV)對照及MSCV-β3GalT5水疱性口炎病毒G醣蛋白(VSV-G)假模式化逆轉錄病毒,且用以感染MCF-7及MDA-MB-231細胞。在病毒感染之後兩天,用嘌呤黴素(2μg/mL)選擇對照及β3GalT5穩定池。為確立β3GalT5減量表現細胞,自National RNAi Core Facility Platform,Academia Sinica購買用於人類β3GalT5之慢病毒-shRNA系統,且β3GalT5-短髮夾序列為5'CCGGGCAAGTGGTTTGTCAGTAAATCTCGAGATTTACTGACAAAC CACTTGCTTTTTG-3'。簡言之,根據製造商之說明將shβ3GalT5及shControl慢病毒與MCF7及MDA-MB-231細胞一起培育。感染細胞在感染後48小時收集或用嘌呤黴素(2μg/mL)選擇,且藉由定量RT-PCR(qPCR)測定減量表現效率。
本說明書中揭示之所有特徵可以任何組合形式組合。本說明書中揭示之各特徵可經用於相同、等效或類似目的之替代性特徵置換。因此,除非另有明確說明,否則所揭示之各特徵僅為一系列等效或類似通用特徵之一個實例。
根據以上描述,熟習此項技術者可容易確定所述實施例之基本特徵,且在不背離其精神及範疇之情況下可對實施例作出各種變化及修改以使其適於各種用途及條件。因此,其他實施例亦屬於申請專利範圍內。
Claims (18)
- 一種特異性結合腫瘤幹細胞標記之結合劑,其用於治療表現該腫瘤幹細胞標記之癌症幹細胞。
- 如請求項1之結合劑,其中該腫瘤幹細胞標記係選自由以下組成之群:SSEA3、CD24、CD44、PROCR及ESA。
- 如請求項1或2之結合劑,其中該等癌症幹細胞具有以下特徵中之一或多者:a)該等癌症幹細胞表現至少一種幹細胞標記,該幹細胞標記為攜有腫瘤相關碳水化合物抗原之醣蛋白;b)該等癌症幹細胞表現一或多種選自由以下組成之群之幹細胞標記:SSEA3、SSEA4或GloboH;c)該腫瘤相關碳水化合物抗原攜載於由該等癌症幹細胞表現之腫瘤相關醣蛋白上;d)該腫瘤相關碳水化合物抗原具腫瘤特異性;e)該腫瘤相關碳水化合物抗原主要或僅僅表現於癌症幹細胞上,但不表現於不為癌症幹細胞之癌細胞上。
- 如請求項1或2之結合劑,其中該等癌症幹細胞與乳癌相關。
- 如請求項1或2之結合劑,其中該結合劑具有以下特徵中之一或多者:a)其為抗體或抗體之抗原結合片段或衍生物;b)其為人類、鼠類、人類化或嵌合抗體或各別抗原結合片段或衍生物;c)其為單鏈抗體片段、多功能抗體、Fab片段及/或IgG、IgM、IgA、IgE、IgD同型及/或其子類之免疫球蛋白;d)其為具有以下特徵中之一或多者的抗體或抗體之抗原結合片 段或衍生物:i.其介導癌細胞之ADCC及/或CDC;ii.其誘導及/或促進癌細胞之細胞凋亡;iii.其抑制癌細胞之標靶細胞之增生;iv.其誘導及/或促進癌細胞之吞噬作用;v.其誘導及/或促進細胞毒性劑之釋放;e)其特異性結合該腫瘤相關碳水化合物抗原,該腫瘤相關碳水化合物抗原為腫瘤特異性碳水化合物抗原;f)其不結合表現於非癌細胞、非腫瘤細胞及/或良性腫瘤細胞上之抗原,尤其是碳水化合物抗原;g)其特異性結合表現於癌症幹細胞及正常癌細胞上之腫瘤相關碳水化合物抗原。
- 如請求項5之結合劑,其中該抗體或該抗體之該功能活性片段或衍生物係選自由以下組成之群:SSEA3特異性抗體或其抗原結合片段或衍生物。
- 一種包含特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑的醫藥組合物,其用於治療表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞,其中該結合劑、該等癌症幹細胞及該腫瘤相關碳水化合物抗原具有一或多種如請求項1至6中任一項所定義之特徵。
- 如請求項1或2結合劑或如請求項7之醫藥組合物,其在療法中用於減小腫瘤大小、消除惡性細胞、預防轉移、預防復發、減少或殺死散播性癌症、延長存活期及/或分別延長進展成腫瘤癌症的時間。
- 一種鑑別包含癌症幹細胞之癌症的方法,該癌症對用特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑治療敏感,其中該治療影響該等癌症幹細胞,該方法包含確定獲自患者之癌症樣品是否 包含癌症幹細胞,該等癌症幹細胞表現該結合劑所特異性針對的該腫瘤相關碳水化合物抗原,其中癌症幹細胞上存在有該腫瘤相關碳水化合物抗原指示該癌症對用特異性結合該腫瘤相關碳水化合物抗原之該結合劑治療敏感,且其中該治療影響該等癌症幹細胞。
- 一種診斷、分期及/或預後癌症及/或監測對治療之敏感性之方法,其包含分析自患者分離之樣品中之細胞上腫瘤相關碳水化合物抗原的表現之步驟,其中存在有表現該腫瘤相關碳水化合物抗原之細胞指示該樣品中存在有癌症幹細胞。
- 如請求項9或10之方法,其中將來自該患者之該樣品用特異性結合該腫瘤幹細胞標記之結合劑染色。
- 如請求項9或10之方法,其中該腫瘤幹細胞標記係選自由以下組成之群:SSEA3、CD24、CD44、PROCR及ESA。
- 如請求項9或10之方法,其中存在有共表現至少一種第二癌症幹細胞標記之細胞指示存在有癌症幹細胞。
- 如請求項9或10之方法,其中測試至少一種選自由SSEA4、globoH組成之群的其他癌症幹細胞標記之共表現。
- 如請求項9或10之方法,其中染色圖案之分析提供癌症幹細胞之相對分佈,該分佈預測該癌症之致瘤性。
- 一種用於如請求項9至15中任一項之方法之套組,其包含特異性結合腫瘤相關碳水化合物抗原之結合劑,及用於如請求項9至15中一或多項之方法中之使用說明書。
- 一種針對表現腫瘤相關碳水化合物抗原之癌症幹細胞之有效性來篩選候選治療劑的方法,該方法包含:a)使該藥劑與該幹細胞群體接觸,及b)測定該藥劑對該等腫瘤相關碳水化合物抗原陽性癌細胞之有效性。
- 一種鑑別癌症之方法,其包含確定獲自患者之癌症樣品是否包含以異常水準表現β-1,3-半乳糖基轉移酶5(β3GalT5)之癌症幹細胞,及另外分析碳水化合物抗原之存在,其中同時存在有癌症幹細胞上之該腫瘤相關碳水化合物抗原及異常含量之β-1,3-半乳糖基轉移酶5(β3GalT5)指示存在有該癌症。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR102110993B1 (ko) * | 2018-12-20 | 2020-05-14 | 한국생명공학연구원 | 클레브시엘라 아에로제네스(Klebsiella aerogenes) 균주를 유효성분으로 포함하는 암 진단, 예방 또는 치료용 조성물 |
JP2022528844A (ja) * | 2019-03-28 | 2022-06-16 | オービーアイ ファーマ,インコーポレイテッド | グロボ-h関連がん療法のためのコンパニオン診断アッセイ |
Family Cites Families (131)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3896111A (en) | 1973-02-20 | 1975-07-22 | Research Corp | Ansa macrolides |
US4151042A (en) | 1977-03-31 | 1979-04-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing maytansinol and its derivatives |
US4137230A (en) | 1977-11-14 | 1979-01-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for the production of maytansinoids |
USRE30985E (en) | 1978-01-01 | 1982-06-29 | Serum-free cell culture media | |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4307016A (en) | 1978-03-24 | 1981-12-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Demethyl maytansinoids |
US4265814A (en) | 1978-03-24 | 1981-05-05 | Takeda Chemical Industries | Matansinol 3-n-hexadecanoate |
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US4256746A (en) | 1978-11-14 | 1981-03-17 | Takeda Chemical Industries | Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use |
JPS55164687A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
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JPS55164686A (en) | 1979-06-11 | 1980-12-22 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid compound and its preparation |
US4309428A (en) | 1979-07-30 | 1982-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Maytansinoids |
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EP0028683A1 (en) | 1979-09-21 | 1981-05-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibiotic C-15003 PHO and production thereof |
JPS5645485A (en) | 1979-09-21 | 1981-04-25 | Takeda Chem Ind Ltd | Production of c-15003pnd |
WO1982001188A1 (en) | 1980-10-08 | 1982-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same |
US4450254A (en) | 1980-11-03 | 1984-05-22 | Standard Oil Company | Impact improvement of high nitrile resins |
US4419446A (en) | 1980-12-31 | 1983-12-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Recombinant DNA process utilizing a papilloma virus DNA as a vector |
US4313946A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora |
US4315929A (en) | 1981-01-27 | 1982-02-16 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method of controlling the European corn borer with trewiasine |
JPS57192389A (en) | 1981-05-20 | 1982-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Novel maytansinoid |
US4601978A (en) | 1982-11-24 | 1986-07-22 | The Regents Of The University Of California | Mammalian metallothionein promoter system |
US4560655A (en) | 1982-12-16 | 1985-12-24 | Immunex Corporation | Serum-free cell culture medium and process for making same |
US4657866A (en) | 1982-12-21 | 1987-04-14 | Sudhir Kumar | Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4767704A (en) | 1983-10-07 | 1988-08-30 | Columbia University In The City Of New York | Protein-free culture medium |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4970198A (en) | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
GB8516415D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Celltech Ltd | Culture of animal cells |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US4927762A (en) | 1986-04-01 | 1990-05-22 | Cell Enterprises, Inc. | Cell culture medium with antioxidant |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
US5079233A (en) | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
EP0307434B2 (en) | 1987-03-18 | 1998-07-29 | Scotgen Biopharmaceuticals, Inc. | Altered antibodies |
US4975278A (en) | 1988-02-26 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Company | Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells |
US5004697A (en) | 1987-08-17 | 1991-04-02 | Univ. Of Ca | Cationized antibodies for delivery through the blood-brain barrier |
US5053394A (en) | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
US5606040A (en) | 1987-10-30 | 1997-02-25 | American Cyanamid Company | Antitumor and antibacterial substituted disulfide derivatives prepared from compounds possessing a methyl-trithio group |
US5770701A (en) | 1987-10-30 | 1998-06-23 | American Cyanamid Company | Process for preparing targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
DE68925971T2 (de) | 1988-09-23 | 1996-09-05 | Cetus Oncology Corp | Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
AU641673B2 (en) | 1989-06-29 | 1993-09-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
CA2026147C (en) | 1989-10-25 | 2006-02-07 | Ravi J. Chari | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5268164A (en) | 1990-04-23 | 1993-12-07 | Alkermes, Inc. | Increasing blood-brain barrier permeability with permeabilizer peptides |
US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
JPH06500011A (ja) | 1990-06-29 | 1994-01-06 | ラージ スケール バイオロジー コーポレイション | 形質転換された微生物によるメラニンの製造 |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5122469A (en) | 1990-10-03 | 1992-06-16 | Genentech, Inc. | Method for culturing Chinese hamster ovary cells to improve production of recombinant proteins |
US5264365A (en) | 1990-11-09 | 1993-11-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Protease-deficient bacterial strains for production of proteolytically sensitive polypeptides |
US5508192A (en) | 1990-11-09 | 1996-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Bacterial host strains for producing proteolytically sensitive polypeptides |
US5571894A (en) | 1991-02-05 | 1996-11-05 | Ciba-Geigy Corporation | Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor |
EP0586515B1 (en) | 1991-04-30 | 1997-09-17 | Eukarion, Inc. | Cationized antibodies against intracellular proteins |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
FR2678938B1 (fr) | 1991-07-10 | 1993-10-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
EP0861893A3 (en) | 1991-09-19 | 1999-11-10 | Genentech, Inc. | High level expression of immunoglobulin polypeptides |
AU665025B2 (en) | 1991-09-23 | 1995-12-14 | Cambridge Antibody Technology Limited | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5362852A (en) | 1991-09-27 | 1994-11-08 | Pfizer Inc. | Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
AU675929B2 (en) | 1992-02-06 | 1997-02-27 | Curis, Inc. | Biosynthetic binding protein for cancer marker |
ZA932522B (en) | 1992-04-10 | 1993-12-20 | Res Dev Foundation | Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens |
DE69334095T2 (de) | 1992-07-17 | 2007-04-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Boston | Verfahren zur intrazellulären Bindung von zielgerichteten Molekülen |
CA2141216A1 (en) | 1992-07-27 | 1994-02-03 | Michael J. Micklus | Targeting of liposomes to the blood-brain barrier |
AU668423B2 (en) | 1992-08-17 | 1996-05-02 | Genentech Inc. | Bispecific immunoadhesins |
EP0752248B1 (en) | 1992-11-13 | 2000-09-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5635483A (en) | 1992-12-03 | 1997-06-03 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides |
US5780588A (en) | 1993-01-26 | 1998-07-14 | Arizona Board Of Regents | Elucidation and synthesis of selected pentapeptides |
JPH08511420A (ja) | 1993-06-16 | 1996-12-03 | セルテック・セラピューテイクス・リミテッド | 抗 体 |
US5773001A (en) | 1994-06-03 | 1998-06-30 | American Cyanamid Company | Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis |
US5639635A (en) | 1994-11-03 | 1997-06-17 | Genentech, Inc. | Process for bacterial production of polypeptides |
US5663149A (en) | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5840523A (en) | 1995-03-01 | 1998-11-24 | Genetech, Inc. | Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides |
US5641870A (en) | 1995-04-20 | 1997-06-24 | Genentech, Inc. | Low pH hydrophobic interaction chromatography for antibody purification |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5714586A (en) | 1995-06-07 | 1998-02-03 | American Cyanamid Company | Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US5712374A (en) | 1995-06-07 | 1998-01-27 | American Cyanamid Company | Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates |
US6027888A (en) | 1996-04-05 | 2000-02-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing soluble, biologically-active disulfide-bond containing eukaryotic proteins in bacterial cells |
CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
US6083715A (en) | 1997-06-09 | 2000-07-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for producing heterologous disulfide bond-containing polypeptides in bacterial cells |
EP1068241B1 (en) | 1998-04-02 | 2007-10-10 | Genentech, Inc. | Antibody variants and fragments thereof |
JP2002530071A (ja) * | 1998-11-13 | 2002-09-17 | クラウセン、ヘンリク | UDPガラクトース:β−N−アセチル−グルコサミンβ1,3ガラクトシルトランスフェラーゼ、β3Gal−T5 |
US6514221B2 (en) | 2000-07-27 | 2003-02-04 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Blood-brain barrier opening |
AU2001286930A1 (en) | 2000-08-30 | 2002-03-13 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
US7034036B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-04-25 | Pain Therapeutics, Inc. | Inhibitors of ABC drug transporters at the blood-brain barrier |
US20030083299A1 (en) | 2000-11-04 | 2003-05-01 | Ferguson Ian A. | Non-invasive delivery of polypeptides through the blood-brain barrier |
WO2002086096A2 (en) | 2001-01-23 | 2002-10-31 | University Of Rochester Medical Center | Methods of producing or identifying intrabodies in eukaryotic cells |
US6884869B2 (en) | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
DE10121982B4 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nanopartikel aus Protein mit gekoppeltem Apolipoprotein E zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US20030162695A1 (en) | 2002-02-27 | 2003-08-28 | Schatzberg Alan F. | Glucocorticoid blocking agents for increasing blood-brain barrier permeability |
AU2003219277A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-29 | Medical Research Council | Intracellular antibodies |
EP1391213A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-02-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compositions and methods for treating cancer using maytansinoid CD44 antibody immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
KR101111477B1 (ko) | 2002-12-03 | 2012-02-23 | 블랜체트 록펠러 뉴로사이언시즈 인스티튜트 | 치료제와 연결된 콜레스테롤을 포함하는 접합체 |
US20050089473A1 (en) | 2003-09-10 | 2005-04-28 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
CA2628255C (en) * | 2005-10-31 | 2016-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treating and diagnosing cancer |
US8765390B2 (en) * | 2006-12-08 | 2014-07-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification and isolation of squamous carcinoma stem cells |
JP2010516259A (ja) * | 2007-01-22 | 2010-05-20 | レイベン バイオテクノロジーズ | ヒトがん幹細胞 |
EP2022848A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-11 | Hubrecht Institut | A method for identifying, expanding, and removing adult stem cells and cancer stem cells |
CA2728344A1 (en) * | 2008-06-16 | 2010-01-14 | Academia Sinica | Compositions for inducing immune responses specific to globo h and ssea3 and uses thereof in cancer treatment |
ES2477549T3 (es) | 2008-06-16 | 2014-07-17 | Academia Sinica | Diagnóstico del cáncer según la concentración de anticuerpos contra Globo H y sus fragmentos |
US7928077B2 (en) | 2008-07-11 | 2011-04-19 | Academia Sinica | Alpha-galactosyl ceramide analogs and their use as immunotherapies |
JP5960946B2 (ja) * | 2008-10-27 | 2016-08-02 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | がん幹細胞分子マーカー |
CN105535955B (zh) * | 2009-06-16 | 2019-04-23 | 中央研究院 | Globo h及含新颖糖脂质佐剂的相关抗癌疫苗 |
EP2347769A1 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-27 | Glycotope GmbH | Cancer stem cell markers and uses thereof |
WO2012116432A1 (en) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | Mcmaster University | Treatment of cancer with dopamine receptor antagonists |
AU2013203260B2 (en) * | 2012-02-28 | 2016-10-13 | Mcmaster University | Screening assays for identifying and validating agents that target cancer stem cells |
TWI563092B (en) | 2012-08-20 | 2016-12-21 | Academia Sinica | Large scale enzymatic synthesis of oligosaccharides |
CN104225616A (zh) * | 2013-06-08 | 2014-12-24 | 中南大学 | 一种靶向卵巢癌干细胞的抗肿瘤生物制剂 |
CN103436627B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-02-03 | 四川大学华西医院 | 一种恶性乳腺癌干细胞的筛查试剂盒 |
WO2015109180A2 (en) * | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
CN107074945B (zh) * | 2014-05-27 | 2021-08-24 | 中央研究院 | 增进抗体功效的通用糖型的组合物及方法 |
US10495645B2 (en) * | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
JP6779887B2 (ja) * | 2015-01-24 | 2020-11-04 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 新規なグリカンコンジュゲートおよびその使用方法 |
-
2016
- 2016-01-25 TW TW105102276A patent/TWI710571B/zh active
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2017
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-
2021
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI822055B (zh) * | 2016-11-21 | 2023-11-11 | 台灣浩鼎生技股份有限公司 | 共軛生物分子、醫藥組成物及方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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KR20170104619A (ko) | 2017-09-15 |
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KR102630294B1 (ko) | 2024-01-26 |
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