KR20200024158A - Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents
Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체 및 분자를 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
본원은 항-BTN1A1 항체와 같은, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이들 분자는 항-당화된 BTN1A1 항체와 같은, 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함한다. 또한, 항-BTN1A1 이량체 항체와 같은, BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함한다. 또한, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 5월 31일자로 출원된 미국 가특허 출원 62/513,393호의 우선권의 이익을 주장하며; 그 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록에 대한 참고
본 출원은 명칭이 13532-019-228_ST25.txt이고, 2018년 5월 25일에 생성된 서열 목록의 컴퓨터 판독 가능 형태(CRF)의 사본과 함께 출원되며; 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
1.
분야
본 발명은 일반적으로 암 면역학 및 분자 생물학 분야에 관한 것이다. 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 저항성 또는 난치성이다.
2.
배경
인간 및 다른 포유동물의 면역계는 감염 및 질병으로부터 그들을 보호한다. 많은 자극성 및 억제성 리간드와 수용체가 자가-면역을 제한하는 한편 감염에 대한 면역 반응을 최대화하기 위하여 엄격한 제어 시스템을 제공한다. 최근에는, 항-PD1 또는 항-PDL1 항체와 같은, 면역 반응을 조절하는 치료제가 일부 암 치료에서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 하지만, 면역계를 조절함으로써 질병을 안전하게 그리고 효과적으로 치료하는 새로운 치료제의 개발이, 특히 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 위해 시급히 필요하다. 본원에 기재된 방법은 이러한 필요를 충족하며 다른 관련 이점을 제공한다.
3.
요약
일 양태에서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 방사선 요법과 조합하여 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방사선 요법은 고-선량 방사선 요법이다.
다른 양태에서, 본원은 세포를 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 저항성인 암 세포를 사멸시키거나 그의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; 샘플에서 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것; 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 및/또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암 또는 폐암이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방 암종 또는 루이스(Lewis) 폐암종이다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 BTN1A1 및 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, 및 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것은 면역세포화학에 의해 조직 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1 단백질의 수준을 분석하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC810이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC2714이다.
다른 양태에서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 치료제 및 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 함께 제형화된다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 별도로 제형화된다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 별도로 투여되고, 선택적으로 1 이상의 사이클의 반복 투여가 이어진다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC810이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC2714이다.
일부 실시양태에서, 치료는 종양 크기 감소, 시간 경과에 따른 전이 병소의 수 감소, 완전 관해, 부분 관해, 또는 안정 병변과 같은 적어도 하나의 치료 효과를 생산한다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 신경내분비 전립선암(neuroendocrine prostate cancer)(NEPC), 미만성 거대 B-세포 림프종, 흑색종, 국립 암 연구소 암 패널(National Cancer Institute cancer panel)(NCI 60)로부터의 암, 포도막 흑색종, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐 선암종, 결합조직성 소-원형-세포 종양, 방광암, 대장암, 폐 편평세포암종, 간암, 폐암, 위암, 담관암종, 식도 편평세포암종, 두경부암, 육종, 전립선암, 간암, 췌장암, 갈색세포종 또는 부신경절종(pheochromocytoma or paraganglioma)(PCPG), 자궁경부암, 신경교종, 또는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, 또는 가용성 PD-1 또는 PD-L1 리간드, 또는 그의 Fc-융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC810이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC2714이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는 (b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 및 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 및 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 및 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (a) (1) 서열 번호 7, 35 또는 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 36 또는 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 37 또는 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; (b) (1) 서열 번호 10, 38 또는 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 11, 39 또는 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 12, 40 또는 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; (c) (1) 서열 번호 13, 41 또는 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 14, 42 또는 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 15, 43 또는 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; 또는 (d) (1) 서열 번호 16, 44 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 17, 45 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 18, 46 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 서열 번호 3, 31, 또는 59의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 및 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 및 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 및 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경쇄 가변(VL) 영역은 (a) (1) 서열 번호 19, 47 또는 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 48 또는 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 49 또는 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; (b) (1) 서열 번호 22, 50 또는 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 23, 51 또는 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 24, 52 또는 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; (c) (1) 서열 번호 25, 53 또는 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 26, 54 또는 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 27, 55 또는 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; 또는 (d) (1) 서열 번호 28, 56 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 29, 57 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 30, 58 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경쇄 가변(VL) 영역은 서열 번호 5, 35, 61, 89, 117 또는 145의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (i) (a) (1) 서열 번호 7, 35 또는 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 36 또는 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 37 또는 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 19, 47 또는 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 48 또는 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 49 또는 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; (ii) (a) (1) 서열 번호 10, 38 또는 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 11, 39 또는 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 12, 40 또는 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 22, 50 또는 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 23, 51 또는 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 24, 52 또는 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; (iii) (a) (1) 서열 번호 13, 41 또는 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 14, 42 또는 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 15, 43 또는 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 25, 53 또는 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 26, 54 또는 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 27, 55 또는 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; 또는 (iv) (a) (1) 서열 번호 16, 44 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 17, 45 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 18, 46 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 28, 56 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 29, 57 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 30, 58 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 영역은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 영역은 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 영역은 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC703, STC810, 또는 STC820, 또는 그의 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC703 또는 STC81, 또는 그의 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC810, 또는 그의 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 및 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는 (b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 및 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (a) (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; (b) (1) 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; (c) (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; 또는 (d) (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경쇄 가변(VL) 영역은 (a) (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; (b) (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; (c) (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; 또는 (d) (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 경쇄 가변(VL) 영역은 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 및 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 (i) (a) (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; (ii) (a) (1) 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; (iii) (a) (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; 또는 (iv) (a) (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH 영역은 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역은 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 STC2714, 또는 그의 인간화 변이체이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 대한 결합은 용량-의존 방식으로 BTN1A1에 대한 본원에 제공된 분자의 결합을 경쟁적으로 차단한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 1 μM 이하의 해리 상수(KD)로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하의 해리 상수(KD)로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 1 μM 이하의 해리 상수(KD)로 BTN1A1 이량체에 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하의 해리 상수(KD)로 BTN1A1 이량체에 결합한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 단클론 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다.
일부 실시양태에서, 항체는 IgG, IgM, 또는 IgA이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 Fab', F(ab')2, F(ab')3, 1가 scFv, 2가 scFv, 또는 단일 도메인 항체이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 재조합적으로 생산된다.
4. 도면의 간단한 설명
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 실시양태를 추가로 입증하기 위하여 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체적 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - 인간 암에 걸친 BTN1A1 발현. 도 1은 cBioPortal에 따라 다양한 인간 암 유형에 걸친 BTN1A1 발현을 나타내는 막대 다이어그램을 도시한다. 돌연변이(녹색), 결실(청색), 증폭(적색), 또는 다중 이상(회색)의 빈도가 암 유형에 따라 플롯팅된다. CAN = copy number aberration(복제 수 이상).
도 2a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 2a-d는 폐 편평세포암종(도 2a), 전립선 선암종(도 2b), 췌장 선암종(도 2c), 및 간세포 암종(도 2d) 파라핀-포매된(embedded) 조직 샘플의 예시적 이미지를 나타낸다. 각각의 조직 유형에 대해 2 개의 샘플을 나타낸다(도 2a-d의 상단 및 하단 줄). 각각의 샘플로부터의 상이한 슬라이스를 PD-L1(도 2a-d에서 좌측 칼럼) 또는 BTN1A1(도 2a-d에서 우측 칼럼)로 염색하였다.
도 3a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 3a-d는 예시적 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 형광 현미경 이미지를 나타낸다. 도 3a는 PD-L1(녹색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3b는 BTN1A1(적색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3c는 시토케라틴(cytokeratin)(자색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3d는 도 3a-c의 이미지를 중첩시킨 통합된(merged) 이미지를 나타낸다.
도 4a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 4a-d는 예시적 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 추가 형광 현미경 이미지를 나타낸다. 도 4a는 PD-L1(녹색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4b는 BTN1A1(적색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4c는 시토케라틴(자색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4d는 도 4a-c의 이미지를 중첩시킨 통합된 이미지를 나타낸다. DAPI = 형광 염색(4',6-디아미디노-2-페닐인돌).
도 5a 및 도 5b - STC810은 항-PD-1 항체와 상승작용하여 혼합 림프구 반응에서 IL-2 및 IFNγ 분비를 유도한다. 도 5a 및 도 5b는 IL-2(도 5a) 또는 IFNγ(도 5b) 분비와 관련하여 혼합 림프구 배양에 대한 지시된 항체 처리의 효과를 나타내는 막대 다이어그램을 보여준다.
도 6a-c - 고정된 STC1011, STC1012, 또는 STC1029 MAb에의 BTN1A1-Fc 결합의 표면 플라즈몬 공명 분석. 도 6a, 도 6b, 및 도 6c: Protein A-CM5 칩(BIAcore)상에 고정된 STC1011(도 6a), STC1012(도 6b), 또는 STC1029(도 6c)에의 가용성 BTN1A1-Fc 단백질(2배 희석을 가진 2 - 64 nM)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램. 어떤 고정된 단백질도 없는 유동 세포를 비특이적 결합을 위한 대조군으로 사용하였으며 시험 유동 세포에서 차감하였다.
도 7a-c - 형광 라벨링된 STC1012는 당화된 마우스 BTN1A1 WT 또는 비-당화된 마우스 BTN1A1 2NQ를 과발현하는 세포에 의해 내재화된다. 도 7a는 IncuCyte ZOOM® 생세포 분석으로부터의 대표적인 이미지를 보여준다. 내재화된 phRodoTM-라벨링된 STC1012를 나타내는 적색 형광은 상단 줄의 가운데 패널(293T mBTN1A1(WT)) 및 상단 오른쪽 패널(293T mBTN1A1(2NQ))에 보이고 대조군 패널에는 보이지 않는다. 도 7b는 시간에 따른 내재화된 STC1012-phRodoTM 형광을 플롯팅한 그래프를 보여준다. 내재화된 STC810-phRodoTM 형광의 증가는 당화된 BTN1A1 WT를 발현하는 세포 및 비-당화된 BTN1A1 2NQ를 발현하는 세포에서 관찰된다. 도 7c는 pHRodoTM-라벨링된 대조군 mIgG1을 이용한 대조군 실험의 결과를 보여준다.
도 8a 및 도 8b - 항-mBTN1A1 항체는 mBTN1A1-과발현 4T1 세포와 공동-배양된 T-세포의 증식을 촉진한다. 도 8a 및 도 8b는 4T1-BTN1A1 - 마우스 비장 세포 공동-배양 실험의 결과를 보여준다. BTN1A1을 과발현하는 4T1 세포를 마우스 비장 세포 및 지시된 항-마우스 BTN1A1 항체와 공동-배양하였다. 도 8a는 공동-배양에서 증식하는 T-세포의 유세포 분석의 결과를 보여준다. 도 8b는 공동-배양에서의 T-세포 증식에 대한 STC1011, STC1012, 및 STC1029의 효과를 나타내는 막대 다이어그램을 보여준다. CFSE = 형광 염색(5(6)-카복시플루오레세인 N-하이드록시석신이미딜 에스터).
도 9 - PD-1/PD-L1 치료제 난치성 암 모델에 대한 투여 스케줄. 도 9는 유방 암종(4T1) 임플란트를 보유한 Balb/c 마우스 또는 루이스 폐암종(LLC) 임플란트를 보유한 C57BL/6 마우스에 대한 항-BTN1A1 항체 투여를 위한 투여 스케줄을 도시한 그래프를 나타낸다. Sac = 마우스가 희생된 시간.
도 10 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 유방암 모델에서 효과적이다. 도 10은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 Balb/c 마우스에서 4T1 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 11 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 폐암 모델(6-16 일차)에서 효과적이다. 도 11은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 C57BL/6 마우스에서 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간(6-16 일차)에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 12 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 폐암 모델(6-29 일차)에서 효과적이다. 도 12는 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 C57BL/6 마우스에서 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간(6-29 일차)에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 13a - BTN1A1-Fc의 에피토프 맵핑. STC810 및 BTN1A1(ECD)-Fc를 Ag-Ab 가교시키고 고-질량 MALDI에 의해 분석하였다. 도 13a는 R41, K42, K43, T185 및 K188을 비롯한, STC810에 가교된 BTN1A1(ECD)-Fc의 아미노산 잔기를 보여준다.
도 13b - BTN1A1-His의 에피토프 맵핑. STC810 및 BTN1A1(ECD)-His를 Ag-Ab 가교시키고 고-질량 MALDI에 의해 분석하였다. 도 13b는 R68, K78, T175, S179 및 T185를 비롯한, STC810에 가교된 BTN1A1(ECD)-His의 아미노산 잔기를 보여준다.
도 14 - BTN1A1 항체의 T 세포 사멸 효과. 도 14는 음성 대조군과 함께 STC810, STC2602, STC2714 또는 STC2781 BTN1A1 항체의 존재하에 PC3 인간 전립선 암 세포의 T 세포 매개된 어팝토시스를 플롯팅한 그래프를 보여준다.
도 15 - BTN1A1 항체의 이량체-특이적 결합. 도 15 왼쪽에서 첫 번째 패널은 쿠마시 블루 염색된 SDS-PAGE 젤의 이미지이며, 크기 표준과 함께 네이티브(native) 및 환원된 조건 둘 모두에서의 BTN1A1 단백질의 단량체 및 이량체 형태의 위치를 보여준다. 두 번째 내지 다섯 번째 패널은 각각 STC810, STC2602, STC2714 및 STC 2781 항체를 이용하여 네이티브 및 환원된 조건 둘 모두에서의 BTN1A1 단백질의 단량체 및 이량체 형태를 시각화하는 웨스터 블롯을 보여준다.
도 16-b - BTN1A1의 단량체 및 이량체 형태에의 STC2714의 결합 친화도 (K D ). 도 16a: Protein A-CM5 칩(Biacore)상에 고정된 STC2714에의 가용성 BTN1A1-Fc 단백질(도 16a)(2배 희석을 가진 2-64 nm)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램. 도 16b: Protein A-CM5 칩(Biacore)상에 고정된 STC2714에의 가용성 BTN1A1-His 단백질(2배 희석을 가진 2-64 nm)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램.
다음 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 실시양태를 추가로 입증하기 위하여 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체적 실시양태의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - 인간 암에 걸친 BTN1A1 발현. 도 1은 cBioPortal에 따라 다양한 인간 암 유형에 걸친 BTN1A1 발현을 나타내는 막대 다이어그램을 도시한다. 돌연변이(녹색), 결실(청색), 증폭(적색), 또는 다중 이상(회색)의 빈도가 암 유형에 따라 플롯팅된다. CAN = copy number aberration(복제 수 이상).
도 2a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 2a-d는 폐 편평세포암종(도 2a), 전립선 선암종(도 2b), 췌장 선암종(도 2c), 및 간세포 암종(도 2d) 파라핀-포매된(embedded) 조직 샘플의 예시적 이미지를 나타낸다. 각각의 조직 유형에 대해 2 개의 샘플을 나타낸다(도 2a-d의 상단 및 하단 줄). 각각의 샘플로부터의 상이한 슬라이스를 PD-L1(도 2a-d에서 좌측 칼럼) 또는 BTN1A1(도 2a-d에서 우측 칼럼)로 염색하였다.
도 3a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 3a-d는 예시적 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 형광 현미경 이미지를 나타낸다. 도 3a는 PD-L1(녹색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3b는 BTN1A1(적색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3c는 시토케라틴(cytokeratin)(자색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 3d는 도 3a-c의 이미지를 중첩시킨 통합된(merged) 이미지를 나타낸다.
도 4a-d - 암 조직에서 BTN1A1 및 PD-L1의 상호 배타적 발현. 도 4a-d는 예시적 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 추가 형광 현미경 이미지를 나타낸다. 도 4a는 PD-L1(녹색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4b는 BTN1A1(적색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4c는 시토케라틴(자색)에 대한 형광 염색을 나타낸다. 도 4d는 도 4a-c의 이미지를 중첩시킨 통합된 이미지를 나타낸다. DAPI = 형광 염색(4',6-디아미디노-2-페닐인돌).
도 5a 및 도 5b - STC810은 항-PD-1 항체와 상승작용하여 혼합 림프구 반응에서 IL-2 및 IFNγ 분비를 유도한다. 도 5a 및 도 5b는 IL-2(도 5a) 또는 IFNγ(도 5b) 분비와 관련하여 혼합 림프구 배양에 대한 지시된 항체 처리의 효과를 나타내는 막대 다이어그램을 보여준다.
도 6a-c - 고정된 STC1011, STC1012, 또는 STC1029 MAb에의 BTN1A1-Fc 결합의 표면 플라즈몬 공명 분석. 도 6a, 도 6b, 및 도 6c: Protein A-CM5 칩(BIAcore)상에 고정된 STC1011(도 6a), STC1012(도 6b), 또는 STC1029(도 6c)에의 가용성 BTN1A1-Fc 단백질(2배 희석을 가진 2 - 64 nM)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램. 어떤 고정된 단백질도 없는 유동 세포를 비특이적 결합을 위한 대조군으로 사용하였으며 시험 유동 세포에서 차감하였다.
도 7a-c - 형광 라벨링된 STC1012는 당화된 마우스 BTN1A1 WT 또는 비-당화된 마우스 BTN1A1 2NQ를 과발현하는 세포에 의해 내재화된다. 도 7a는 IncuCyte ZOOM® 생세포 분석으로부터의 대표적인 이미지를 보여준다. 내재화된 phRodoTM-라벨링된 STC1012를 나타내는 적색 형광은 상단 줄의 가운데 패널(293T mBTN1A1(WT)) 및 상단 오른쪽 패널(293T mBTN1A1(2NQ))에 보이고 대조군 패널에는 보이지 않는다. 도 7b는 시간에 따른 내재화된 STC1012-phRodoTM 형광을 플롯팅한 그래프를 보여준다. 내재화된 STC810-phRodoTM 형광의 증가는 당화된 BTN1A1 WT를 발현하는 세포 및 비-당화된 BTN1A1 2NQ를 발현하는 세포에서 관찰된다. 도 7c는 pHRodoTM-라벨링된 대조군 mIgG1을 이용한 대조군 실험의 결과를 보여준다.
도 8a 및 도 8b - 항-mBTN1A1 항체는 mBTN1A1-과발현 4T1 세포와 공동-배양된 T-세포의 증식을 촉진한다. 도 8a 및 도 8b는 4T1-BTN1A1 - 마우스 비장 세포 공동-배양 실험의 결과를 보여준다. BTN1A1을 과발현하는 4T1 세포를 마우스 비장 세포 및 지시된 항-마우스 BTN1A1 항체와 공동-배양하였다. 도 8a는 공동-배양에서 증식하는 T-세포의 유세포 분석의 결과를 보여준다. 도 8b는 공동-배양에서의 T-세포 증식에 대한 STC1011, STC1012, 및 STC1029의 효과를 나타내는 막대 다이어그램을 보여준다. CFSE = 형광 염색(5(6)-카복시플루오레세인 N-하이드록시석신이미딜 에스터).
도 9 - PD-1/PD-L1 치료제 난치성 암 모델에 대한 투여 스케줄. 도 9는 유방 암종(4T1) 임플란트를 보유한 Balb/c 마우스 또는 루이스 폐암종(LLC) 임플란트를 보유한 C57BL/6 마우스에 대한 항-BTN1A1 항체 투여를 위한 투여 스케줄을 도시한 그래프를 나타낸다. Sac = 마우스가 희생된 시간.
도 10 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 유방암 모델에서 효과적이다. 도 10은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 Balb/c 마우스에서 4T1 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 11 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 폐암 모델(6-16 일차)에서 효과적이다. 도 11은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 C57BL/6 마우스에서 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간(6-16 일차)에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 12 - STC1012는 PD-1/PD-L1 치료제 난치성 폐암 모델(6-29 일차)에서 효과적이다. 도 12는 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 C57BL/6 마우스에서 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 부피를 시간(6-29 일차)에 걸쳐 플롯팅하였다.
도 13a - BTN1A1-Fc의 에피토프 맵핑. STC810 및 BTN1A1(ECD)-Fc를 Ag-Ab 가교시키고 고-질량 MALDI에 의해 분석하였다. 도 13a는 R41, K42, K43, T185 및 K188을 비롯한, STC810에 가교된 BTN1A1(ECD)-Fc의 아미노산 잔기를 보여준다.
도 13b - BTN1A1-His의 에피토프 맵핑. STC810 및 BTN1A1(ECD)-His를 Ag-Ab 가교시키고 고-질량 MALDI에 의해 분석하였다. 도 13b는 R68, K78, T175, S179 및 T185를 비롯한, STC810에 가교된 BTN1A1(ECD)-His의 아미노산 잔기를 보여준다.
도 14 - BTN1A1 항체의 T 세포 사멸 효과. 도 14는 음성 대조군과 함께 STC810, STC2602, STC2714 또는 STC2781 BTN1A1 항체의 존재하에 PC3 인간 전립선 암 세포의 T 세포 매개된 어팝토시스를 플롯팅한 그래프를 보여준다.
도 15 - BTN1A1 항체의 이량체-특이적 결합. 도 15 왼쪽에서 첫 번째 패널은 쿠마시 블루 염색된 SDS-PAGE 젤의 이미지이며, 크기 표준과 함께 네이티브(native) 및 환원된 조건 둘 모두에서의 BTN1A1 단백질의 단량체 및 이량체 형태의 위치를 보여준다. 두 번째 내지 다섯 번째 패널은 각각 STC810, STC2602, STC2714 및 STC 2781 항체를 이용하여 네이티브 및 환원된 조건 둘 모두에서의 BTN1A1 단백질의 단량체 및 이량체 형태를 시각화하는 웨스터 블롯을 보여준다.
도 16-b - BTN1A1의 단량체 및 이량체 형태에의 STC2714의 결합 친화도 (K D ). 도 16a: Protein A-CM5 칩(Biacore)상에 고정된 STC2714에의 가용성 BTN1A1-Fc 단백질(도 16a)(2배 희석을 가진 2-64 nm)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램. 도 16b: Protein A-CM5 칩(Biacore)상에 고정된 STC2714에의 가용성 BTN1A1-His 단백질(2배 희석을 가진 2-64 nm)의 실시간 결합을 보여주는 센서그램.
5.
상세한 설명
공자극성 분자의 B7 패밀리는 면역 세포의 활성화 및 억제를 유도할 수 있다. 관련된 분자 패밀리 - 부티로필린(butyrophilin) - 또한 B7 패밀리 구성원과 유사한 면역조절 기능을 가진다. 부티로필린, 서브패밀리 1, 구성원 A1("BTN1A1")은 I 형 막 당단백질이고 우유 지방구 막(fat globule membrane)의 주요 성분이며, B7 패밀리와 구조적 유사성을 가진다. BTN1A1은 우유에서 지방 방울(fat droplet)의 형성을 조절하는 주요 단백질로서 알려져 있다(Ogg et al. PNAS, 101(27):10084-10089 (2004)). BTN1A1은 T 세포를 비롯한 면역 세포에서 발현된다. 재조합 BTN1A1을 이용한 치료는 T 세포 활성화를 억제하고 EAE의 동물 모델을 보호하는 것으로 밝혀졌다. (Stefferl et al., J. Immunol. 165(5):2859-65 (2000)).
BTN1A1은 또한 암 세포에서 특이적으로 그리고 높게 발현된다. 암 세포에서 발현된 BTN1A1은 일반적으로 당화된다. BTN1A1의 발현은 암 진단을 돕기 위해 그리고 암 치료의 효능을 평가하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명은 적어도 부분적으로 BTN1A1이 다양한 암 세포에 걸쳐 발현된다는 놀라운 발견을 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 1을 참고한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 BTN1A1 및 PD-L1의 발현이 특정 암에서 상호 배타적이라는 놀라운 발견을 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 2를 참고한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 항-BTN1A1 항체가 특정 림프구의 활성화에서 항-PD1 항체와 상승작용할 수 있다는 놀라운 발견을 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 3을 참고한다.
본 발명은 적어도 부분적으로 BTN1A1에 면역특이적으로 결합할 수 있는 분자가 항-PD1 및 항-PD-L1 치료제에 대해 난치성인 암의 치료에서 효과적이라는 놀라운 발견을 추가로 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 4를 참고한다.
본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합할 수 있는 항-BTN1A1 항체 및 다른 분자를 사용하여 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 난치성 암이다. 또한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합할 수 있는 항-BTN1A1 항체 및 다른 분자를 사용한 암 진단 및 환자 선택을 위한 방법이 제공된다.
5.1.
정의
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 관사("a," "an," 및 "the")는 그 관사의 문법적 대상 하나 또는 하나 초과를 말한다. 예로서, 항체는 하나의 항체 또는 하나보다 많은 항체를 말한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "부티로필린, 서브패밀리 1, 구성원 A1" 또는 "BTN1A1"은 영장류(예를 들어, 인간, 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이(cyno)), 개 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 BTN1A1을 말한다. 달리 특정되지 않으면, BTN1A1은 또한 다양한 BTN1A1 이소형(isoform), 그의 SNP 변이체를 비롯한 관련 BTN1A1 폴리펩티드뿐 아니라, 인산화된 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 및 유비퀴틴화된 BTN1A1을 포함하지만 이에 제한되지 않는 상이한 변형된 형태의 BTN1A1을 포함한다. 본원에서 사용될 때, 당화된 BTN1A1은 N55, N215, 및/또는 N449 당화를 가진 BTN1A1을 포함한다.
인간 BTN1A1의 예시적인 아미노산 서열(BC096314.1 GI: 64654887)이 하기에 제공되며 잠재적인 당화 부위가 진하게 밑줄그어진다:
인간 BTN1A1의 예시적인 코딩 핵산 서열(BC096314.1 GI: 64654887)이 하기에 제공된다:
예시적인 이량체 BTN1A1 세포외 도메인 구조체(BTN1A1-ECD-Fc)의 예시적인 아미노산 서열이 하기에 제공된다.
예시적인 단량체 BTN1A1 세포외 도메인 구조체(BTN1A1-His6)의 예시적인 아미노산 서열이 하기에 제공된다.
마우스 BTN1A1의 예시적인 아미노산 서열(GenBank: AAH11497.1)이 하기에 제공되며 잠재적인 당화 부위가 진하게 밑줄그어진다:
마우스 BTN1A1의 예시적인 코딩 핵산 서열(GenBank : BC011497.1)이 하기에 제공된다:
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "프로그래밍된 사멸 1", "프로그래밍된 세포 사멸 1", "단백질 PD-1", "PD-1", "PD-1 폴리펩티드", 또는 "PD1"은 달리 나타내지 않는 경우, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이(시노몰구스)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 폴리펩티드를 비롯한 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 이의 SNP 변이체를 포함하는 "관련 PD-1 폴리펩티드"를 포함한다. 용어 "PD-1"은 또한 "전장", 미처리된 PD-1뿐 아니라, 세포에서의 처리로부터 야기되는 PD-1의 임의의 형태를 포함한다. NCBI 기준 서열 NP_005009.2는 예시적인 인간 PD-L1 아미노산 서열을 제공한다. GenBank™ 등록 번호 L27440.1은 예시적인 인간 PD-1 핵산 서열을 제공한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "항-PD-1 치료제"는 PD-1의 임의의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 억제성 핵산, 또는 가용성 PD-1 리간드(예를 들어, 가용성 PD-L1), 또는 그의 융합-단백질(예를 들어, Fc-융합 단백질)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)을 포함한다. 니보루맙은 또한 MDX- 1 106, MDX- 1 106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558로서 알려져 있다. 니보루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 단클론 항체이다. PD-1에 특이적으로 결합하는 니보루맙(클론 5C4) 및 다른 인간 단클론 항체는 US 8,008,449호 및 WO2006/121 168호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 펨브로리주맙을 포함한다. 펨브로리주맙은 또한 KEYTRUDA®, 람브로리주맙, Merck 3745, MK-3475 또는 SCH-900475로서 알려져 있다. 펨브로리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브로리주맙은 예를 들어, Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, WO2009/1 14335호, 및 US 8,354,509호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 피딜리주맙이다. CT-011(CureTech)로도 알려진 피딜리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1 단클론 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD- 1 단클론 항체는 WO2009/101611호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다.
항-PD1 치료제로서 유용할 수 있는 추가 항-PD1 항체는 US 8,609,089호, US 2010028330호, 및/또는 US 201201 14649호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 융합 단백질 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다. B7-DCIg로도 알려진 AMP-224는 예를 들어, WO2010/027827호 및 WO201 1/066342호에 개시되어 있다. AMP-224는 PD1과 B7- H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 면역부착소(immunoadhesin)(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-Ll 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부위를 비롯한 면역부착소)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 융합 단백질 AMP-224(PD-L2의 Fc-융합)를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "프로그래밍된 사멸 1 리간드 1", "프로그래밍된 세포 사멸 1 리간드 1", "단백질 PD-L1", "PD-L1", "PD-L1 폴리펩티드", 또는 "PD1-L1"은 달리 나타내지 않는 경우, 영장류(예를 들어, 인간 및 시노몰구스 원숭이(시노몰구스)), 개, 및 설치류(예를 들어, 마우스 및 래트)와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 척추동물 공급원으로부터의 임의의 천연 폴리펩티드를 비롯한 폴리펩티드("폴리펩티드" 및 "단백질"은 본원에서 상호교환적으로 사용됨)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 용어는 이의 SNP 변이체를 포함하는 "관련 PD-L1 폴리펩티드"를 포함한다. 용어 "PD-L1"은 또한 "전장", 미처리된 PD-L1뿐 아니라, 세포에서의 처리로부터 야기되는 PD-L1의 임의의 형태를 포함한다. NCBI 기준 서열 NP_054862.1은 예시적인 인간 PD-L1 아미노산 서열을 제공한다. GenBank™ 등록 번호 NM_014143은 예시적인 인간 PD-1 핵산 서열을 제공한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "항-PD-L1 치료제"는 PD-L1의 임의의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 억제성 핵산, 또는 가용성 PD-L1 리간드(예를 들어, 가용성 PD-1), 또는 그의 융합-단백질(예를 들어, Fc-융합 단백질)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-Ll 치료제는 MDX-1105를 포함한다. MDX-1105는 또한 BMS-936559로서 알려져 있다. 예를 들어, WO2007/005874호를 참고한다.
일부 실시양태에서, PD-L1 치료제는 예를 들어, WO 2010/077634호에 기재된 바와 같은 항체 YW243.55.S70(각각 서열번호 20 및 21에 나타낸 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-L1 치료제는 MDPL3280A(Genentech / Roche)를 포함한다. MDPL3280A는 PD-Ll에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 단클론 항체이다. PD-Ll에 대한 MDPL3280A 및 다른 인간 단클론 항체는 예를 들어, 미국 특허 7,943,743호 및 미국 특허 공개 20120039906호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-Ll 치료제는 항체 MSB0010718C(Merck Serono)를 포함한다. MSB0010718C는 또한 A09-246-2로서 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 단클론 항체인 MDPL3280A(Genentech / Roche)를 포함한다. PD-L1에 대한 MDPL3280A 및 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 7,943,743호 및 미국 특허 공개 20120039906호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 WO 2016/160792 A1호로서 공개된 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "항체"는 특정 분자 항원에 결합할 수 있으며 두 개의 동일한 폴리펩티드 쇄 쌍으로 이루어지되, 각 쌍은 하나의 중쇄(약 50-70 kDa) 및 하나의 경쇄(약 25 kDa)를 가지며 각 쇄의 각각의 아미노-말단 부분은 약 100 내지 약 130 이상 아미노산의 가변 영역을 포함하며 각 쇄의 각각의 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함하는, 면역글로불린(또는 "Ig") 클래스의 폴리펩티드 내의 B 세포의 폴리펩티드 생성물을 말한다(Borrebaeck (ed.) (1995) Antibody Engineering, Second Edition, Oxford University Press.; Kuby (1997) Immunology, Third Edition, W.H. Freeman and Company, New York을 참고). 여기서, 특정 분자 항원은 BTN1A1 폴리펩티드, BTN1A1 단편 또는 BTN1A1 에피토프일 수 있는, 타겟 BTN1A1을 포함한다. 본원에서 제공되는 항체는 단클론 항체, 합성 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 2-특이적 항체, 다중특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화(camelized) 항체, 키메라 항체, 인트라바디(intrabodies), 항-이디오타입(항-Id) 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "단클론 항체"는 단일 세포 클론 또는 하이브리도마 또는 단일 세포로부터 유도된 세포 집단의 생성물인 항체를 말한다. 단클론 항체는 또한 단일 분자 면역글로불린 종을 생산하기 위해 중쇄 및 경쇄 코딩 면역글로불린 유전자로부터 재조합 방법에 의해 생산된 항체를 말하고자 한다. 단클론 항체 제제 내의 항체를 위한 아미노산 서열은 실질적으로 균질하며 그러한 제제 내의 항체의 결합 활성은 실질적으로 동일한 항원 결합 활성을 나타낸다. 대조적으로, 다클론 항체는 한 집단 내의 상이한 B 세포로부터 수득되며, 다클론 항체는 특정 항원에 결합하는 면역글로불린 분자들의 조합이다. 다클론 항체의 각 면역글로불린은 동일한 항원의 상이한 에피토프에 결합할 수 있다. 단클론 항체 및 다클론 항체 둘 모두를 생산하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(Harlow and Lane., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989) and Borrebaeck (ed.), Antibody Engineering: A Practical Guide, W.H. Freeman and Co., Publishers, New York, pp. 103-120 (1991)).
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "인간 항체"는 인간 가변 영역 및/또는 인간 불변 영역 또는 인간 생식세포 면역글로불린 서열에 대응하는 그의 일부를 가진 항체를 말한다. 그러한 인간 생식세포 면역글로불린 서열은 Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242에 의해 기재된다. 여기서, 인간 항체는 BTN1A1에 결합하며 인간 생식세포 면역글로불린 핵산 서열의 자연 발생 체세포 변이체인 핵산 서열에 의해 코딩되는 항체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유도되거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서의 대응 서열과 동일하거나 상동성인 한편, 쇄(들)의 나머지는 다른 종으로부터 유도되거나 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에서의 대응 서열과 동일하거나 상동성인 항체, 및 그들이 소망하는 생물학적 활성을 나타낸다면 그러한 항체의 단편을 말한다(미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)를 참고).
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "인간화 항체"는 본래의 상보성 결정 영역("CDR") 잔기가 소망하는 특이성, 친화성, 및 능력을 가진 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 종(예를 들어, 공여체 항체)의 상응하는 CDR로부터의 잔기에 의해 치환된 인간 면역글로불린(예를 들어, 수용체 항체)을 포함하는 키메라 항체를 말한다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 하나 이상의 FR 영역 잔기가 상응하는 비인간 잔기에 의해 치환된다. 또한, 인간화 항체는 수용체 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 가질 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더 개선하기 위하여 만들어진다. 인간화 항체 중쇄 또는 경쇄는 적어도 하나 이상의 가변 영역의 실질적인 전부를 가질 수 있으며, 여기서 CDR의 전부 또는 실질적인 전부는 비인간 면역글로불린의 CDR에 상응하며 FR의 전부 또는 실질적인 전부는 인간 면역글로불린 서열의 FR이다. 인간화 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc), 전형적으로 인간 면역글로불린의 불변 영역의 적어도 일부를 가질 수 있다. 추가 상세사항을 위하여, Jones et al., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature, 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992); Carter et al., Proc. Natl. Acd. Sci. USA 89:4285-4289 (1992); 및 미국 특허 6,800,738호, 6,719,971호, 6,639,055호, 6,407,213호, 및 6,054,297호를 참고한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "재조합 항체"는 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리되는 항체를 말한다. 재조합 항체는 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체, 재조합의 조합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체, 인간 면역글로불린 유전자에 대해 트랜스제닉 및/또는 트랜스염색체(transchromosomal)인 동물(예를 들어, 마우스 또는 소)로부터 단리된 항체(예를 들어, Taylor, L. D. et al., Nucl. Acids Res. 20:6287-6295(1992) 참고) 또는 다른 DNA 서열에의 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱에 관련된 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체일 수 있다. 그러한 재조합 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 서열로부터 유도된 것을 비롯한 가변 및 불변 영역을 가질 수 있다(Kabat, E. A. et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242를 참고). 재조합 항체는 또한 인 비트로(in vitro) 돌연변이유발(또는 인간 Ig 서열에 대해 트랜스제닉인 동물이 사용될 경우, 인 비보(in vivo) 체세포 돌연변이유발)을 거칠 수 있으며 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식세포 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 이에 관련된 반면 인 비보에서 인간 항체 생식세포 레파토리 내에 자연적으로는 존재하지 않는 서열일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, "중화 항체"는 BTN1A1와 그의 천연 리간드의 결합을 차단하고 BTN1A1 및/또는 그의 다른 생리학적 활성에 의해 매개되는 시그널링 경로를 억제하는 항체를 말한다. 중화 항체의 IC50은 중화 분석에서 BTN1A1의 50%를 중화시키는데 필요한 항체의 농도를 말한다. 중화 항체의 IC50은 중화 분석에서 0.01 - 10 ㎍/mL 범위일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "항원 결합 단편" 및 유사한 용어는 항원에 면역특이적으로 결합하고 항체에게 항원에 대한 그의 특이성 및 친화성을 부여하는 아미노산 잔기를 포함하는 항체의 부분을 말한다. 항원 결합 단편은 항체의 기능성 단편으로 불릴 수 있다. 항원 결합 단편은 1가, 2가 또는 다가일 수 있다.
항원 결합 단편을 가진 분자는 예를 들어, Fd, Fv, Fab, F(ab'), F(ab)2, F(ab')2, 단일쇄 Fv(scFv), 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), 미니바디(minibody), 또는 단일 도메인 항체를 포함한다. scFv는 1가 scFv 또는 2가 scFv일 수 있다. 항원 결합 단편을 가진 다른 분자는 그러한 항원 결합 단편이 결합 활성을 보유한다면, 예를 들어, 중쇄 또는 경쇄 폴리펩티드, 가변 영역 폴리펩티드 또는 CDR 폴리펩티드 또는 그의 일부를 포함할 수 있다. 그러한 항원 결합 단편은 예를 들어, Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York (1989); Myers (ed.), Molec. Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference, New York: VCH Publisher, Inc.; Huston et al., Cell Biophysics, 22:189-224 (1993); Pl
ckthun and Skerra, Meth. Enzymol., 178:497-515 (1989) 및 Day, E.D., Advanced Immunochemistry, Second Ed., Wiley-Liss, Inc., New York, NY (1990)에서 기재된 것을 찾을 수 있다. 항원 결합 단편은 적어도 5 개 인접 아미노산 잔기(contiguous amino acid residues), 적어도 10 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 15 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 20 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 25 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 40 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 50 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 60 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 70 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 80 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 90 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 100 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 125 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 150 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 175 개 인접 아미노산 잔기, 적어도 200 개 인접 아미노산 잔기, 또는 적어도 250 개 인접 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드일 수 있다.
항체의 중쇄는 약 50-70 kDa의 폴리펩티드 쇄를 말하되, 아미노-말단 부분은 약 120 개 내지 130 개 이상 아미노산의 가변 영역을 포함하며 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 불변 영역은 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열에 기초하여, 알파(α), 델타(δ), 입실론(ε), 감마(γ) 및 뮤(μ)로 불리는 다섯 가지 구별되는 유형 중 하나 일 수 있다. 구별되는 중쇄는 크기가 상이하다: α, δ 및 γ는 대략 450 개 아미노산을 함유하는 한편, μ 및 ε은 대략 550 개 아미노산을 함유한다. 경쇄와 조합될 경우, 이들 구별되는 유형의 중쇄는 IgG의 4 가지 서브클래스, 즉 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 비롯한, 각각 항체의 잘 알려진 5 가지 클래스인, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM을 생성한다. 중쇄는 인간 중쇄일 수 있다.
항체의 경쇄는 약 25 kDa의 폴리펩티드 쇄를 말하되, 아미노-말단 부분은 약 100 개 내지 약 110 개 이상 아미노산의 가변 영역을 포함하고 카르복시-말단 부분은 불변 영역을 포함한다. 경쇄의 대략적인 길이는 211 내지 217 아미노산이다. 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 카파(κ)와 람다(λ)로 불리는 두 가지 구별되는 유형이 있다. 경쇄 아미노산 서열은 당업계에 잘 알려져 있다. 경쇄는 인간 경쇄일 수 있다.
항체의 가변 도메인 또는 가변 영역은 일반적으로 경쇄 또는 중쇄의 아미노-말단에 위치하며 길이가 중쇄에서는 약 120 개 내지 130 개 아미노산이고 경쇄에서는 약 100 개 내지 110 개 아미노산인 항체의 경쇄 또는 중쇄의 부분을 말하며, 각각의 특정 항체의 그의 특정 항원에 대한 결합 및 특이성에서 사용된다. 가변 도메인은 상이한 항체 간에 서열이 광범위하게 다르다. 서열의 변동성은 CDR에 집중되는 한편, 가변 도메인에서 덜 가변성인 부분은 골격 영역(FR)으로 불린다. 경쇄 및 중쇄의 CDR은 항체와 항원의 상호작용을 주로 책임진다. 본원에서 사용되는 아미노산 위치의 넘버링은 Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest. (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.) 5th ed에서처럼, EU 인덱스를 따른다. 가변 영역은 인간 가변 영역일 수 있다.
CDR은 면역글로불린(Ig 또는 항체) VH β-시트 골격의 비-골격 영역 내의 3 개의 초가변 영역(H1, H2 또는 H3) 중 하나, 또는 항체 VL β-시트 골격의 비-골격 영역 내의 3 개의 초가변 영역(L1, L2 또는 L3) 중 하나를 말한다. 따라서, CDR은 골격 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 당업자에게 잘 알려져 있으며 예를 들어, 항체 가변(V) 도메인 내에서 가장 초가변성 영역으로서 카밧(Kabat)에 의해 정의되었다(Kabat et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616 (1977); Kabat, Adv. Prot. Chem. 32:1-75 (1978)). CDR 영역 서열은 또한 보존된 β-시트 골격의 일부가 아니며 따라서 상이한 입체구조(conformation)를 취할 수 있는 잔기들로서 초티아(Chothia)에 의해 구조적으로 정의되었다(Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). 두 용어는 당업계에서 잘 인식된다. 정규 항체 가변 도메인 내의 CDR의 위치는 많은 구조의 비교에 의해 결정되었다(Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); Morea et al., Methods 20:267-279 (2000)). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 변하기 때문에, 정규 위치에 대하여 추가의 잔기는 정규 가변 도메인 넘버링 도식에서 잔기 번호에 이웃하여 a, b, c 등으로 통상적으로 넘버링된다(상기 Al-Lazikani et al. (1997)). 그러한 명명법은 유사하게 당업자에게 잘 알려져 있다.
예를 들어, 표준 명칭에 따라 정의된 CDR이 하기 표 1에 개시된다.
표 1: CDR 정의
하나 이상의 CDR이 또한 공유적으로 또는 비공유적으로 분자내로 통합되어 분자가 면역부착소가 되도록 할 수 있다. 면역부착소는 더 큰 폴리펩티드 쇄의 일부로서 CDR(들)을 통합할 수 있거나, CDR(들)을 다른 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 연결시킬 수 있거나, 또는 CDR(들)을 비공유적으로 통합할 수 있다. CDR은 면역부착소가 특정 관심 항원에 결합하도록 한다.
"골격" 또는 "FR" 잔기는 CDR에 인접한(flanking) 가변 도메인 잔기를 말한다. FR 잔기는 예를 들어, 키메라, 인간화, 인간, 도메인 항체, 디아바디, 선형 항체, 및 이중특이적 항체에 존재한다. FR 잔기는 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기외의 가변 도메인 잔기이다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 항체와 관련하여 사용되는 용어 "단리된"은 항체가 유래되는 세포 또는 조직 공급원으로부터의 세포 물질 또는 다른 오염 단백질 및/또는 다른 오염 성분이 그 항체에 실질적으로 없거나, 또는 화학적으로 합성될 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 그 항체에 실질적으로 없음을 의미한다. "세포 물질이 실질적으로 없는"이라는 언어는 항체가 그것이 단리되거나 재조합적으로 생산된 세포의 세포 성분으로부터 분리된 항체 제제를 포함한다. 따라서, 세포 물질이 실질적으로 없는 항체는 약 30%, 20%, 10%, 또는 5%(건조 중량 기준) 미만의 이종성 단백질(여기서는 "오염 단백질"로도 불림)을 가진 항체 제제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항체가 재조합적으로 생산될 경우, 항체는 배양 배지가 실질적으로 없으며, 예를 들어, 배양 배지는 단백질 제제의 부피의 약 20%, 10%, 또는 5% 미만을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 항체가 화학 합성에 의해 생산되는 경우, 항체는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없으며, 예를 들어, 항체는 단백질 합성에 관련되는 화학적 전구체 또는 다른 화학물질로부터 분리된다. 따라서 그러한 항체 제제는 관심 항체 외의 다른 화학적 전구체 또는 화합물이 약 30%, 20%, 10%, 5%(건조 중량 기준) 미만이다. 오염 성분은 또한 항체를 위한 치료 용도를 방해할 물질을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않으며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항체는 (1) 99 중량%와 같은, 로우리법(Lowry method)(Lowry et al. J. Bio. Chem. 193: 265-275, 1951)에 의해 결정할 때 95 중량% 초과의 항체로, (2) 회전 컵 서열결정장치(spinning cup sequenator)의 사용에 의해 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 적어도 15 잔기를 수득하기에 충분할 정도로, 또는 (3) 쿠마시 블루 또는 바람직하게는 은염색을 이용하여 환원 또는 비환원 조건하에서의 SDS-PAGE에 의해 균질한 정도로 정제될 것이다. 단리된 항체는 항체의 천연 환경의 적어도 하나의 성분이 존재하지 않을 것이므로 재조합 세포 내의 인 시추(in situ) 항체를 포함한다. 하지만, 일반적으로는, 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체는 단리된다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "폴리뉴클레오티드", "뉴클레오티드", "핵산", "핵산 분자" 및 다른 유사한 용어는 상호교환적으로 사용되며 DNA, RNA, mRNA 등을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 핵산 분자와 관련하여 사용될 때 용어 "단리된"은 핵산 분자가 그 핵산 분자의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된 것임을 의미한다. 또한, cDNA 분자와 같은, "단리된" 핵산 분자는 재조합 기술에 의해 생산될 경우 다른 세포 물질 또는 배양 배지가 실질적으로 없거나, 또는 화학적으로 합성될 경우 화학적 전구체 또는 다른 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체를 코딩하는 핵산 분자(들)는 단리되거나 정제된다.
본원에서 사용될 때 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "결합하다" 또는 "결합하는"은 분자 간의 상호작용을 말한다. 상호작용은 예를 들어, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용 및/또는 반 데르 발스 상호작용을 비롯한 비공유적 상호작용일 수 있다. 항체와, BTN1A1과 같은 타겟 분자의 단일 에피토프 사이의 전체적인 비공유적 상호작용의 강도는 그 에피토프에 대한 항체의 친화성이다. "결합 친화성"은 일반적으로 분자(예를 들어, 항체와 같은 결합 단백질)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유적 상호작용의 총 합의 강도를 말한다.
항체와 같은 결합 분자 X의 그의 결합 파트너 Y, 예를 들어, 항체의 동족 항원(cognate antigen)에 대한 친화성은 일반적으로 해리 상수(KD)에 의해 나타낼 수 있다. 저친화성 항체는 일반적으로 항원에 느리게 결합하고 쉽게 해리하는 경향이 있는 반면, 고친화성 항체는 일반적으로 항원에 더 빠르게 결합하고 더 오래 결합된 채 남아 있는 경향이 있다. 결합 친화성을 측정하는 다양한 방법이 당업계에 알려져 있으며, 그 중 어느 것이든 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있다. "KD" 또는 "KD 값"은 당업계에 알려진 분석에 의해, 예를 들어, 결합 분석에 의해 측정될 수 있다. KD는 예를 들어, 관심 항체의 Fab 버젼 및 그의 항원으로 수행되는, 방사성 라벨링된 항원 결합 분석(RIA)에서 측정될 수 있다(Chen, et al., (1999) J. Mol. Biol. 293:865-881). KD 또는 KD 값은 또한 예를 들어, 비아코어(BIAcore)TM-2000 또는 비아코어TM-3000(BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)를 이용하는 비아코어에 의한 표면 플라즈몬 공명 분석에 의해, 또는 예를 들어, 옥테트(Octet)QK384 시스템(ForteBio, Menlo Park, CA)을 이용한 생물층 간섭계법에 의해 측정될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 만일 그러한 결합이 그의 동족 항원에 대한 항체의 특이성과 친화성을 나타낸다면, 분자는 제2 분자에 "면역특이적으로 결합"할 수 있는 것으로 얘기한다. 만일 그러한 결합이 항체의 항원 인식 부위에 관련된다면, 항체는 항원의 타겟 영역 또는 입체구조("에피토프")에 면역특이적으로 결합한다. 특정 항원에 면역특이적으로 결합하는 항체는, 만일 다른 항원이 예를 들어, 면역분석, BIACORE® 분석, 또는 당업계에 알려진 다른 분석에 의해 결정할 때 항원 인식 부위에 의해 인식되는 일부 서열 또는 입체구조 유사성을 갖는다면, 더 낮은 친화성으로 다른 항원에 결합할 수 있다. 항체는 일반적으로 전적으로 무관한 항원에는 결합하지 않는다. 일부 항체(및 그들의 항원 결합 단편)는 다른 항원과 교차반응하지 않는다. 항체는 또한 Fc 영역과 같은, 항원 인식 부위에 관련되지 않는 항체의 다른 영역/도메인 내의 결합 도메인에 의해, FcR 수용체에와 같이, 면역특이적이지 않은 방식으로 다른 분자에 결합할 수 있다.
당화 부위를 포함하는 항원 또는 항원의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 당화된 형태 또는 비당화된 형태 둘 모두의 항원 또는 에피토프에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 항원 또는 에피토프에 비해 당화된 항원 또는 에피토프에 우선적으로 결합한다. 우선적인 결합은 결합 친화성에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 비당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 75%, 약 50%, 약 25%, 약 10%, 약 5%, 약 2.5%, 또는 약 1%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체 또는 BTN1A1 이량체에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합한다. BTN1A1 결합은, 예를 들어, 세포 표면 발현된 BTN1A1 또는 BTN1A1 세포외 도메인 (ECD) 구조체와 같은 가용성 BTN1A1 도메인 구조체(예를 들어, 플래그-태깅된 BTN1A1-ECD 또는 BTN1A1-CED-Fc 융합 구조체)에 발생할 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 단량체 또는 이량체는 하나 이상의 위치에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 대하여 나타낸 KD의 약 75%, 약 50%, 약 25%, 약 10%, 약 5%, 약 2.5%, 또는 약 1%인 KD로 BTN1A1 이량체에 결합한다.
우선적인 결합은 또한 결합 분석에 의해 결정될 수 있으며 예를 들어, 평균 형광 강도("MFI")에 의해 나타낼 수 있다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI보다 높은 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 3 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배, 적어도 10 배, 적어도 15 배, 또는 적어도 20 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 분자는 항원 또는 에피토프, 또는 그의 특정 당화 부위의 당화를 "면역특이적으로 마스킹"한다고 하며, (1) 항원 또는 에피토프가 당화될 수 없도록, 비당화된 항원 또는 에피토프의 당화 부위를 차단하거나, 또는 (2) 당화된 항원 또는 에피토프에 또는 당화된 항원 또는 에피토프의 특정 당화 부위에서 결합하고 당화에 의해 매개되는 다운스트림 시그널링과 같은 당화의 생리학적 효과를 방지하는 그의 능력을 말한다. 예를 들어, BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹하는 항체 또는 항원 결합 단편은 (1) 비당화된 BTN1A1의 당화 부위를 차단하고 그의 당화를 방지하거나 또는 (2) 당화된 BTN1A1에 결합하고 당화에 의해 매개되는 면역억제 효과와 같은 당화의 생리학적 효과를 방지하는 항체 또는 항원 결합 단편을 말한다. 다른 예로서, N55 및 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹하는 항체 또는 항원 결합 단편은 (1) 비당화된 BTN1A1의 N55 및 N215를 차단하고 N55 및 N215의 당화를 방지하거나 또는 (2) N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 결합하고 당화에 의해 매개되는 면역억제 효과와 같은 당화의 생리학적 효과를 방지하는 항체 또는 항원 결합 단편을 말한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "담체"는 치료제가 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트(예를 들어, 프로인트 아쥬반트(Freund's adjuvant)(완전 또는 불완전)), 부형제, 안정화제 또는 비히클을 말한다. "약학적 허용 담체"는 이용되는 투여량 및 농도에서 그에 노출된 세포 또는 포유동물에 비독성인 담체이며, 이것은 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 광유, 참기름 등을 포함하는 오일일 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "벡터"는 숙주 세포 내로 핵산 분자를 도입하기 위해 사용되는 물질을 말한다. 사용하기 위해 적용가능한 벡터는 예를 들어, 발현 벡터, 플라스미드, 파아지 벡터, 바이러스 벡터, 에피좀 및 인공 염색체를 포함하며, 이는 숙주 세포의 염색체 내로의 안정한 통합을 위해 작동가능한 선택 서열 또는 마커를 포함할 수 있다. 부가적으로, 벡터는 하나 이상의 선택성 마커 유전자 및 적절한 발현 제어 서열을 포함할 수 있다. 포함될 수 있는 선택성 마커 유전자는 예를 들어, 항생제 또는 독소에 대한 저항성을 제공하거나, 영양요구성 결핍을 보충하거나, 또는 배양 배지에 없는 중요 영양소를 공급한다. 발현 제어 서열은 구성적 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서, 전사 종결자 및 당업계에 잘 알려진 다른 것들을 포함할 수 있다. 둘 이상의 핵산 분자가 공동-발현되는 경우(예를 들어, 항체 중쇄 및 경쇄 둘 모두), 두 핵산 모두가 예를 들어, 하나의 발현 벡터내로 또는 별도의 발현 벡터내로 삽입될 수 있다. 단일 벡터 발현의 경우, 코딩 핵산은 하나의 공통 발현 제어 서열에 작동가능하게 연결되거나 하나의 유도성 프로모터와 하나의 구성적 프로모터와 같은 상이한 발현 제어 서열에 연결될 수 있다. 숙주 세포 내로 핵산 분자의 도입은 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 그러한 방법은 예를 들어, 노던 블롯(Northern blot) 또는 mRNA의 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 증폭, 또는 유전자 산물의 발현에 대한 면역블롯팅, 또는 도입된 핵산 서열 또는 그의 상응하는 유전자 산물의 발현을 시험하기 위한 다른 적합한 분석 방법과 같은 핵산 분석을 포함한다. 당업자는 핵산 분자가 소망하는 산물(예를 들어, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체)을 생산하기에 충분한 양으로 발현됨을 이해하며, 발현 수준이 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 충분한 발현을 수득하기 위하여 최적화될 수 있음이 추가로 이해된다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "숙주 세포"는 핵산 분자로 형질감염된 구체적 대상 세포 및 그러한 세포의 후손 또는 잠재적 후손을 말한다. 그러한 세포의 후손은 후속 세대에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합으로 인해, 핵산 분자로 형질감염된 모 세포와 동일하지 않을 수 있다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "대상체"는 치료, 관찰 및/또는 실험의 대상인 동물을 말한다. "동물"은 척추동물 및 무척추동물, 예를 들어, 어류, 조개류, 파충류, 조류 및 특히 포유동물을 포함한다. "포유동물"은 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예를 들어, 원숭이, 침팬지, 유인원 및 인간을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "암" 또는 "암성(cancerous)"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 병태를 말한다. 암의 예는 혈액암 및 고형 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "치료하다", "치료하는", "치료"는 암 환자와 관련하여 사용될 경우, 암의 심각성을 감소시키거나, 암의 진행을 지연하거나 늦추는 작용을 말하며, (a) 암 성장의 억제, 또는 암 발생의 중지, 및 (b) 암의 퇴행의 야기, 또는 암의 존재와 연합된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "저항성" 또는 "난치성"은 환자가 집중적인 치료 후에도 조직 또는 기관(예를 들어, 폐 또는 유방) 내에 잔여 암 세포(예를 들어, 폐암 또는 유방암 세포)를 가진 상황을 말한다.
용어 "반응성" 또는 "반응성인"은 치료에 대해 사용될 때, 치료되는 질병, 예를 들어 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암의 증상을 줄이거나 감소시키는데 있어서 치료의 효과의 정도를 말한다. 예를 들어, 용어 "반응성 증가"는 세포 또는 대상체의 치료에 대해 사용될 때, 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 측정될 때, (예를 들어, 동일한 세포 또는 대상체의, 또는 상이한 세포 또는 대상체의) 기준 치료와 비교하여, 질병의 증상을 줄이거나 감소시키는데 있어서 효과에서의 증가를 말한다. 특정 실시양태에서, 효과에서의 증가는 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%이다.
본원에서 사용될 때, 용어 "효과적인 대상체 반응", "효과적인 환자 반응", 및 "효과적인 환자 종양 반응"은 환자에 대한 치료 이득에서의 임의의 증가를 말한다. "효과적인 환자 종양 반응"은 예를 들어, 종양의 성장의 속도에서 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 또는 약 100% 감소일 수 있다. "효과적인 환자 종양 반응"은 예를 들어, 암의 신체적 증상에서 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 또는 약 100% 감소일 수 있다. "효과적인 환자 종양 반응"은 또한 예를 들어, 유전자 발현, 세포 수, 분석 결과, 종양 크기 등과 같은 임의의 적합한 척도에 의해 측정된 바와 같은 환자의 반응에서의 약 5%, 약 10%, 약 25%, 약 50%, 약 100%, 약 200%, 또는 그 이상 증가일 수 있다.
암 또는 암-관련 질환에서의 개선은 완전 또는 부분 관해으로서 특징지어질 수 있다. "완전 관해"은 임의의 이전의 비정상 방사선 연구, 골수, 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상 단클론 단백질 측정의 정규화를 이용한 임상적으로 검출 가능한 질환의 부재를 말한다. "부분 관해"은 새로운 병변의 부재시 모든 측정 가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 측정된 대량의 종양 덩어리 또는 비정상 단클론 단백질의 양)에서 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소를 말한다. 용어 "치료"는 완전 및 부분 관해 둘 모두를 고려한다.
용어 "가능성"은 일반적으로 사건의 개연성에서의 증가를 말한다. 용어 "가능성"은 환자 종양 반응의 효과에 대해 사용될 때, 일반적으로 종양 진행 또는 종양 세포 성장의 속도가 감소할 개연성 증가를 고려한다. 용어 "가능성"은 환자 종양 반응의 효과에 대해 사용될 때, 또한 일반적으로 종양 치료에서 진행의 증가를 입증할 수 있는 mRNA 또는 단백질 발현과 같은 지표의 증가를 의미할 수 있다.
용어 "예측하다"는 일반적으로 진행에서 결정하거나 말하는 것을 의미한다. 암 치료의 효과를 "예측하기" 위해 사용될 때, 예를 들어, 용어 "예측하다"는 암 치료의 결과의 가능성이 착수시, 치료가 개시되기 전에, 또는 치료 기간이 실질적으로 진행되기 전에 결정될 수 있다는 것을 의미할 수 있다.
용어 "모니터하다"는 본원에서 사용될 때, 일반적으로 활동의 감시(overseeing), 감독, 조절, 관찰, 추적, 또는 감시(surveillance)를 말한다. 예를 들어, 용어 "화합물의 효과를 모니터하는 것"은 환자에서 또는 종양 세포 환경에서 암을 치료하는데 있어서 효과를 추적하는 것을 말한다. 유사하게는, 용어 "모니터링"은 개별적으로, 또는 임상 시험에서 환자 준수사항과 관련되어 사용될 때, 환자가 처방된 바와 같이 시험될 약물을 실제로 섭취하고 있는 것을 추적 또는 확인하는 것을 말한다. 모니터링은 예를 들어, mRNA 또는 단백질 바이오마커의 발현을 추적함으로써 수행될 수 있다.
"종양"은 본원에서 사용될 때, 악성 또는 양성인 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 예비-암성 및 암성 세포 및 조직을 말한다. "신생물"은 본원에서 사용될 때, 비정상 조직 성장을 야기하는 악성 또는 양성인 조절장애되거나 비조절된 세포 성장의 임의의 형태를 말한다. 따라서, "신생물 세포"는 조절장애되거나 비조절된 세포 성장을 가진 악성 및 양성 세포를 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "치료적 유효량"은 주어진 질병, 질환 또는 병태, 및/또는 그에 관련된 증상의 심각성 및/또는 기간을 감소 및/또는 완화하기 위해 충분한 작용제(예를 들어, 본원에 기재된 항체 또는 본원에 기재된 임의의 다른 작용제)의 양을 말한다. 치료제를 비롯한 작용제의 치료적 유효량은 (i) 주어진 질병, 질환 또는 병태의 진행 또는 진전의 감소 또는 완화, (ii) 주어진 질병, 질환 또는 병태의 재발, 발생 또는 개시의 감소 또는 완화, 및/또는 (iii) 다른 치료법(예를 들어, 본원에서 제공되는 항체의 투여 외의 다른 치료법)의 예방 또는 치료 효과의 개선 또는 향상을 위해 필요한 양일 수 있다. 본 발명의 물질/분자/작용제(예를 들어, 항-BTN1A1 항체)의 치료적 유효량은 개인의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 물질/분자/작용제가 개인에서 소망하는 반응을 유발하는 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 치료적 유효량은 물질/분자/작용제의 임의의 독성 또는 해로운 효과를 치료적으로 유익한 효과가 초과하는 양을 포함한다.
본원에서 사용될 때, 그리고 달리 특정되지 않으면, 용어 "투여하다" 또는 "투여"는 점막, 피부내, 정맥내, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 당업계에 알려진 임의의 다른 물리적 전달 방법에 의해서와 같이, 신체 밖에 존재하는 물질을 환자 내로 주사하거나 달리 물리적으로 전달하는 행위를 말한다. 질병, 질환 또는 병태, 또는 그의 증상이 치료되고 있는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질병, 질환 또는 병태 또는 그의 증상의 개시 후에 발생한다. 질병, 질환 또는 병태, 또는 그의 증상이 예방되는 경우, 물질의 투여는 전형적으로 질병, 질환 또는 병태 또는 그의 증상의 개시 전에 발생한다.
"생물학적 마커" 또는 "바이오마커"는 그의 검출이 예를 들어, 암의 존재와 같은 특정 생물학적 상태를 나타내는 물질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 개별적으로 결정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 여러가지 바이오마커가 동시에 측정될 수 있다. 본원에 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, BTN1A1은 암의 존재를 나타내는 바이오마커이다. 일부 실시양태에서, PD-L1은 암의 존재를 나타내는 바이오마커이다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 및 PD-L1은 조합적으로 사용되어, 암(예를 들어, 항-BTN1A1 항체를 이용한 치료에 대해 반응성인 항-PD1 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암)의 존재를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, "바이오마커"는 질병의 위험 또는 진행, 또는 주어진 치료에 대한 질병의 민감성과 관련될 수 있는 mRNA 발현의 수준에서의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 핵산, 예컨대 mRNA 또는 cDNA(예를 들어, BTN1A1 또는 PD-L1 mRNA 또는 cDNA)이다.
추가 실시양태에서, "바이오마커"는 질병의 위험 또는 진행, 또는 치료에 대한 환자의 민감성과 관련될 수 있는 폴리펩티드 또는 단백질 발현의 수준에서의 변화를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 폴리펩티드 또는 단백질, 또는 그의 단편(예를 들어, BTN1A1 또는 PD-L1 단백질)일 수 있다. 특정 단백질의 상대 수준은 당업계에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체 기반 방법, 예컨대 면역블롯, 효소-연결 면역흡착 분석(ELISA), 또는 다른 방법이 사용될 수 있다.
용어 "발현된" 또는 "발현"은 본원에서 사용될 때, 유전자의 2 개의 핵산 가닥 중 하나의 영역에 적어도 부분적으로 상보적인 RNA 핵산 분자를 제공하기 위한 유전자로부터의 전사를 말한다. 용어 "발현된" 또는 "발현"은 본원에서 사용될 때, 주어진 단백질, 폴리펩티드, 또는 그의 부분을 제공하기 위한 RNA 분자로부터의 번역을 말한다.
용어 "수준"은 바이오마커 분자(예를 들어, BTN1A1 또는 PD-L1)의 양, 축적, 또는 비율을 말한다. 수준은 예를 들어, 유전자에 의해 코딩된 메신저 RNA(mRNA)의 합성의 양 또는 비율, 유전자에 의해 코딩된 폴리펩티드 또는 단백질의 합성의 양 또는 비율, 또는 세포 또는 생물학적 유체에서 축적된 생물학적 분자의 합성의 양 또는 비율에 의해 나타내어질 수 있다. 용어 "수준"은 정상-상태 또는 비-정상-상태 조건 하에서 결정된 샘플에서의 분자의 절대량 또는 분자의 상대량을 말한다.
용어 "결정하는 것", "측정하는 것", "평가하는 것(evaluating)", "평가하는 것(assessing)", 및 "분석하는 것"은 본원에서 사용될 때, 일반적으로 측정의 임의의 형태를 말하며, 요소가 존재하거나 그렇지 않은지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 이들 용어는 양적 및/또는 질적 결정을 포함한다. 평가하는 것은 상대적이거나 절대적일 수 있다. "존재를 평가하는 것"은 어느 것이 존재하는 양을 결정하는 것뿐 아니라, 그것이 존재 또는 부재하는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.
용어 "샘플"은 본원에서 사용될 때, 통상적으로 필수적이지 않지만, 1 이상의 관심 성분을 함유하는 유체 형태인 물질 또는 물질의 혼합물과 관련된다.
용어 "생물학적 샘플"은 본원에서 사용될 때, 인 비보 또는 인 시추로 얻어진, 도달된, 또는 수집된 생물학적 조직 또는 유체 기원의 샘플을 비롯한, 생물학적 대상체로부터 얻어진 샘플을 말한다. 생물학적 샘플은 또한 예비암성 또는 암 세포 또는 조직을 함유하는 생물학적 대상체의 영역으로부터의 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은, 비제한적으로, 포유동물로부터 단리된 기관, 조직, 및 세포일 수 있다. 예시적인 생물학적 샘플은, 비제한적으로, 세포 용해물, 세포 배양액, 세포주, 조직, 구강 조직, 위장 조직, 기관, 세포소기관, 생물학적 유체, 혈액 샘플, 소변 샘플, 피부 샘플 등을 포함한다. 바람직한 생물학적 샘플은, 비제한적으로, 전혈, 부분 정제 혈액, PBMC, 조직 생검 등을 포함한다.
5.2
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자
본원에 제공된 방법에서 유용한 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자는 예를 들어, 2017년 5월 31일자로 출원되고, 명칭이 "ANTIBODIES AND MOLECULES THAT IMMUNOSPECIFICALLY BIND TO BTN1A1 AND THERAPEUTIC USES THEREOF"인 미국 가특허 출원(대리인 문서 번호 제13532-018-888호) 및 국제 특허 출원 PCT/US2016/064436호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 항-BTN1A1 항체를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편은 BTN1A1의 단편, 또는 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 에피토프는 선형 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 에피토프는 입체구조 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 에피토프는 BTN1A1 이량체에서 발견되고 BTN1A1 단량체에서 발견되지 않는다. 일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 제공되는 분자는 BTN1A1의 면역 억제 기능을 억제한다.
N-당화는 소포체(ER)에서 시작되고 골지체에서 후속하여 처리되는 번역후 변형이다(Schwarz and Aebi, Curr. Opin. Struc. Bio., 21(5):576-582 (2011)). 이 유형의 변형은 먼저 NXT 모티프(-Asn-X-Ser/Thr-) 내에 위치한 아스파라긴(Asn) 측쇄 수용체에 올리고당으로 구성된 미리형성된 글리칸을 전달하는 막-연합 올리고사카릴 트랜스퍼라제(OST) 복합체에 의해 촉매된다(Cheung and Reithmeier, Methods, 41:451-459 (2007); Helenius and Aebi, Science, 291 (5512):2364-9 (2001)). 미리형성된 글리칸으로부터의 당의 추가 또는 제거는 세포- 및 위치-의존 방식으로 N-당화 캐스캐이드를 엄격하게 조절하는 글리코트랜스퍼라제 및 글리코시다제 그룹에 의해 각각 매개된다.
일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1의 하나 이상의 당화 모티프에 선택적으로 결합하는 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 당화 모티프와 인접 펩티드를 가진 당펩티드에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 삼차원에서 당화 모티프 중 하나 이상 근처에 위치한 펩티드 서열에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체의 하나 이상의 당화 모티프에 비해 BTN1A1 이량체의 하나 이상의 당화 모티프에 선택적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대해 나타낸 KD의 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대해 나타낸 KD의 50% 보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화 BTN1A1에 대해 나타낸 KD의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50% 보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대해 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
구체적 BTN1A1 이소형 또는 변이체의 특이적 당화 부위는 그 구체적 BTN1A1 이소형 또는 변이체의 위치 55, 215, 또는 449에서의 아미노산으로부터 변할 수 있다. 그러한 환경에서, 당업자는 서열 배열 및 당업계에서의 다른 상식에 기초하여 상기에 예시된 인간 BTN1A1의 N55, N215, 및 N449에 대응하는 임의의 구체적 BTN1A1 이소형 또는 변이체의 당화 부위를 결정할 수 있을 것이다. 따라서, 본원은 또한 비당화된 BTN1A1 이소형 또는 변이체에 비하여 BTN1A1 이소형 또는 변이체의 당화된 형태에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. BTN1A1 이소형 또는 변이체의 당화된 부위는 상기에 제공된 인간 BTN1A1 서열의 N55, N215, 및 N449의 상응하는 부위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가지며, 이에 의해 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다.
우선적 결합은 결합 친화성에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 75%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 50%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 25%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 10%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 5%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 2.5%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 약 1%인 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
우선적 결합은 또한 예를 들어, 형광 강도("MFI")에 의해 나타내지는 결합 분석에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI보다 높은 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 3 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 25 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서의 BTN1A1 당화(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체에서)를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1의 하나 이상의 당화 모티프를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다.
일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 선택적으로 결합하는 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 세포의 표면에서 발현된다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 BTN1A1의 가용성 단백질 단편, 예를 들어 BTN1A1의 세포외 도메인 구조체, 예컨대 Fc-융합 단백질 구조체(예를 들어, BTN1A1-ECD-Fc)이다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 단량체는 BTN1A1의 세포외 도메인 구조체, 예컨대 플래그-태깅된 또는 His6-태깅된 BTN1A1-ECD 구조체이다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체에 선택적으로 결합하는 분자는 당화된 BTN1A1에 선택적으로 결합하는 본원에 제공된 분자이다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 것은 예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 분석(예를 들어, BIAcore)을 사용하여 BTN1A1-ECD-His6 또는 BTN1A1-ECD-플래그 구조체에 비해 BTN1A1-ECD-Fc 구조체에 대해 우선적으로 결합하는 것을 결정함으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 적어도 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 특정 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 50%보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
우선적 결합은 결합 친화성에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 절반 보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 75%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 50%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 25%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 10%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 5%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 2.5%인 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대해 나타낸 KD의 약 1%인 KD로 BTN1A1 이량체에 결합한다.
우선적 결합은 또한 예를 들어, 형광 강도("MFI")에 의해 나타내지는 결합 분석에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 대하여 나타낸 MFI보다 높은 MFI로 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 결합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 3 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 25 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 당화된 단량체 BTN1A1에 비해 당화된 이량체 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 당화된 BTN1A1 이량체에서 2개의 BTN1A1 단량체는 동일한 위치 또는 상이한 위치에서 독립적으로 당화될 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체에서의 단량체 중 하나는 당화되지 않는다. 당화된 BTN1A1 이량체에서 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N55에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N215에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N449에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N55 및 N215에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N55 및 N449에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N215 및 N449에서 당화된다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1 단량체는 위치 N55, N215, 및 N449에서 당화된다.
5.2.1. 항원 결합 단편을 가진 항체 및 다른 분자
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 IgG, IgM, IgA, IgD, 또는 IgE일 수 있다. 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 또한 키메라 항체, 친화성 성숙된 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체일 수 있다. 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 또한 낙타화 항체, 인트라바디, 항-이디오타입(항-Id) 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 다클론 항체 또는 단클론 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 STC703, STC810, STC820, 또는 그의 인간화 변이체이다.
항체는 조류 및 포유동물을 비롯한 임의의 동물 공급원으로부터 생산될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 양, 쥐(예를 들어, 마우스 및 래트), 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말, 또는 닭 유래이다. 또한, 더 새로운 기술은 인간 조합 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 개발하고 스크리닝하는 것을 허용한다. 예를 들어, 박테리오파아지 항체 발현 기술은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 6,946,546호에 기재된 대로, 동물 면역화의 부재하에서 특이적 항체가 생산되도록 한다. 이들 기술은 Marks (1992); Stemmer (1994); Gram et al. (1992); Barbas et al. (1994); 및 Schier et al. (1996)에서 추가로 기재되며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 동물 종에서 다클론 항체를 생산하기 위한, 그리고 인간화, 키메라, 및 완전히 인간을 비롯한 다양한 유형의 단클론 항체를 생산하기 위한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 하기의 미국 특허는 그러한 방법의 실시가능한 설명을 제공하며 참고로 본원에 포함된다: 그 전문이 본원에 참조로 포함되는, 미국 특허 3,817,837호; 3,850,752호; 3,939,350호; 3,996,345호; 4,196,265호; 4,275,149호; 4,277,437호; 4,366,241호; 4,469,797호; 4,472,509호; 4,606,855호; 4,703,003호; 4,742,159호; 4,767,720호; 4,816,567호; 4,867,973호; 4,938,948호; 4,946,778호; 5,021,236호; 5,164,296호; 5,196,066호; 5,223,409호; 5,403,484호; 5,420,253호; 5,565,332호; 5,571,698호; 5,627,052호; 5,656,434호; 5,770,376호; 5,789,208호; 5,821,337호; 5,844,091호; 5,858,657호; 5,861,155호; 5,871,907호; 5,969,108호; 6,054,297호; 6,165,464호; 6,365,157호; 6,406,867호; 6,709,659호; 6,709,873호; 6,753,407호; 6,814,965호; 6,849,259호; 6,861,572호; 6,875,434호; 6,891,024호; 7,407,659호; 및 8,178,098호.
항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC2714)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하거나 당화된 BTN1A1에 특이적으로 결합하거나 BTN1A1 이량체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자는 또한 폴리펩티드의 생산을 위해 유용한 당업계에 알려진 임의의 방법, 예를 들어, 인 비트로 합성, 재조합 DNA 생산 등에 의해 생산될 수 있다. 인간화 항체는 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다. 본원에 기재된 항체는 또한 재조합 면역글로불린 발현 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간화 항체를 비롯한 면역글로불린 분자의 재조합 생산은 미국 특허 4,816,397호(Boss et al.), 미국 특허 6,331,415호 및 4,816,567호(둘 모두 Cabilly et al.), 영국 특허 GB 2,188,638호(Winter et al.), 및 영국 특허 GB 2,209,757호에 기재되며; 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 인간화 면역글로불린을 비롯한 면역글로불린의 재조합 발현을 위한 기술은 또한 Goeddel et al., Gene Expression Technology Methods in Enzymology Vol. 185 Academic Press (1991), 및 Borreback, Antibody Engineering, W. H. Freeman (1992)에서 찾을 수 있으며; 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 재조합 항체의 생성, 설계 및 발현에 관한 추가 정보는 Mayforth, Designing Antibodies, Academic Press, San Diego (1993)에서 찾을 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체, 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 인간 면역글로불린 서열로부터 유도된 항체 라이브러리를 이용하는 상술한 파아지 디스플레이 방법을 비롯한 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 만들어질 수 있다(미국 특허 4,444,887호 및 4,716,111호; 및 국제 공개 WO 98/46645호, WO 98/50433호, WO 98/24893호, WO 98/16654호, WO 96/34096호, WO 96/33735호, 및 WO 91/10741호를 참고). 인간 항체는 기능적인 내인성 면역글로불린을 발현할 수 없으나 인간 면역글로불린 유전자를 발현할 수 있는 트랜스제닉 마우스를 이용하여 생산될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자 복합체가 무작위로 또는 상동성 재조합에 의해 마우스 배아 줄기 세포내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 인간 가변 영역, 불변 영역, 및 다양성 영역이 인간 중쇄 및 경쇄 유전자에 더하여 마우스 배아 줄기 세포내로 도입될 수 있다. 마우스 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 유전자는 상동성 재조합에 의한 인간 면역글로불린 유전자좌의 도입과 별도로 또는 동시에 비기능적으로 만들어질 수 있다. 구체적으로, JH 영역의 동형접합성 결실은 내인성 항체 생산을 방지한다. 변형된 배아 줄기 세포는 확장되고 배반포 내로 미세주입되어 키메라 마우스를 생성한다. 그 후, 키메라 마우스가 사육되어 인간 항체를 발현하는 동형접합성 자손을 생산한다. 트랜스제닉 마우스는 선택된 항원, 예를 들어, BTN1A1 폴리펩티드, 또는 당화된 BTN1A1 폴리펩티드, 또는 BTN1A1 폴리펩티드 이량체의 전부 또는 일부를 이용하는 종래의 방법을 이용하여 면역된다. 항원에 대해 유도된 단클론 항체는 종래의 하이브리도마 기술을 이용하여 면역된 트랜스제닉 마우스로부터 수득될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 5,916,771호를 참고). 트랜스제닉 마우스에 의해 보유된 인간 면역글로불린 트랜스유전자는 B 세포 분화 동안 재배열하고, 이어서 클래스 스위칭 및 체세포 돌연변이를 일으킨다. 따라서, 그러한 기술을 이용하여, 치료적으로 유용한 IgG, IgA, IgM 및 IgE 항체가 생산될 수 있다. 인간 항체를 생산하기 위한 이 기술의 개요를 위해, Lonberg and Huszar (1995, Int. Rev. Immunol. 13:65-93, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 참고한다. 인간 항체 및 인간 단클론 항체를 생산하기 위한 이 기술 및 그러한 항체를 생산하기 위한 프로토콜의 상세한 토의를 위해서는, 예를 들어, 국제 공개 WO 98/24893호, WO 96/34096호, 및 WO 96/33735호; 및 미국 특허 5,413,923호, 5,625,126호, 5,633,425호, 5,569,825호, 5,661,016호, 5,545,806호, 5,814,318호, 및 5,939,598호를 참고하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, Abgenix, Inc.(Freemont, Calif.) 및 Medarex(Princeton, N.J.)와 같은 회사들이 상술한 것과 유사한 기술을 이용하여 선택된 항원에 대해 유도된 인간 항체를 제공하는데 관련될 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 키메라 항체, 예를 들어, 이종성 비인간, 인간 또는 인간화 서열(예를 들어, 골격 및/또는 불변 도메인 서열)에 그래프팅된 비인간 공여체로부터의 항원 결합 서열을 가진 항체이다. 일 실시양태에서, 비인간 공여체는 래트이다. 일 실시양태에서, 항원 결합 서열은 합성이며, 예를 들어, 돌연변이유발에 의해 수득된다(예를 들어, 인간 파아지 라이브러리의 파아지 디스플레이 스크리닝 등). 일 실시양태에서, 키메라 항체는 뮤린 V 영역과 인간 C 영역을 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 뮤린 경쇄 V 영역은 인간 카파 경쇄에 융합된다. 일 실시양태에서, 뮤린 중쇄 V 영역은 인간 IgG1 C 영역에 융합된다.
키메라 항체를 생산하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, Morrison, 1985, Science 229:1202; Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214; Gillies et al., 1989, J. Immunol. Methods 125:191-202; 및 미국 특허 6,311,415호, 5,807,715호, 4,816,567호, 및 4,816,397호를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 비인간 종으로부터의 하나 이상의 CDR 및 인간 면역글로불린 분자로부터의 골격 영역을 포함하는 키메라 항체는 예를 들어, CDR-그래프팅(EP 239,400호; 국제 공개 WO 91/09967호; 및 미국 특허 5,225,539호, 5,530,101호, 및 5,585,089호), 비니어링(veneering) 또는 리설피싱(resurfacing)(EP 592,106호; EP 519,596호; Padlan, 1991, Molecular Immunology 28(4/5):489-498; Studnicka et al., 1994, Protein Engineering 7:805; 및 Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969), 및 쇄 셔플링(chain shuffling)(미국 특허 5,565,332호)를 비롯하여 당업계에 알려진 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있으며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
재조합 키메라 항-BTN1A1 항체의 생산을 위한 예시적인 방법은 하기를 포함할 수 있다: a) 종래의 분자생물학 방법에 의해, 뮤린 항-BTN1A1(또는 항-당화된 BTN1A1 또는 항-BTNA1 이량체) 단클론 항체의 CDR 및 가변 영역이 인간 면역글로불린으로부터 유도된 Fc 영역에 융합된 항체 중쇄를 코딩하고 발현하는 발현 벡터를 제작하여, 키메라 항체 중쇄의 발현을 위한 벡터를 생산하고; b) 종래의 분자생물학 방법에 의해, 뮤린 항-BTN1A1(또는 항-당화된 BTN1A1 또는 항-BTN1A1 이량체) 단클론 항체의 항체 경쇄를 코딩하고 발현하는 발현 벡터를 제작하여, 키메라 항체 경쇄의 발현을 위한 벡터를 생산하고; c) 종래의 분자 생물학 방법에 의해 숙주 세포에 발현 벡터를 전달하여 키메라 항체의 발현을 위한 형질감염된 숙주 세포를 생산하고; 그리고 d) 종래의 세포 배양 기술에 의해 형질감염된 세포를 배양하여 키메라 항체를 생산하기.
재조합 인간화 항-BTN1A1 항체의 생산을 위한 예시적인 방법은 하기를 포함할 수 있다: a) 종래의 분자 생물학 방법에 의해, CDR 및 공여체 항체 결합 특이성을 보유하기 위해 필요한 가변 영역 골격의 최소 부분이 뮤린 항-BTN1A1(또는 항-당화된 BTN1A1 또는 항-BTN1A1 이량체) 단클론 항체와 같은 비인간 면역글로불린으로부터 유도되고 항체의 나머지는 인간 면역글로불린으로부터 유도되는 항체 중쇄를 코딩하고 발현하는 발현 벡터를 제작하여, 인간화 항체 중쇄의 발현을 위한 벡터를 생산하고; b) 종래의 분자 생물학 방법에 의해, CDR 및 공여체 항체 결합 특이성을 보유하기 위해 필요한 가변 영역 골격의 최소 부분이 뮤린 항-BTN1A1(또는 항-당화된 BTN1A1 또는 항-BTN1A1 이량체) 단클론 항체와 같은 비인간 면역글로불린으로부터 유도되고 항체의 나머지는 인간 면역글로불린으로부터 유도되는 항체 경쇄를 코딩하고 발현하는 발현 벡터를 제작하여, 인간화 항체 경쇄의 발현을 위한 벡터를 생산하고; c) 종래의 분자 생물학 방법에 의해 숙주 세포에 발현 벡터를 전달하여 인간화 항체의 발현을 위한 형질감염된 숙주 세포를 생산하고; 그리고 d) 종래의 세포 배양 기술에 의해 형질감염된 세포를 배양하여 인간화 항체를 생산하기.
예시적인 방법과 관련하여, 숙주 세포는 상이한 선택성 마커를 함유할 수 있지만, 중쇄 및 경쇄 코딩 서열을 제외하고는 바람직하게는 동일한 그러한 발현 벡터로 공동형질감염될 수 있다. 이 절차는 중쇄와 경쇄 폴리펩티드의 동일한 발현을 제공한다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄 폴리펩티드 둘 모두를 코딩하는 단일 벡터가 이용될 수 있다. 중쇄 및 경쇄를 위한 코딩 서열은 cDNA 또는 게놈 DNA 또는 둘 모두를 포함할 수 있다. 재조합 항체를 발현하기 위해 사용되는 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)와 같은 세균 세포, 또는 더욱 바람직하게는 진핵 세포(예를 들어, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 또는 HEK-293 세포)일 수 있다. 발현 벡터의 선택은 숙주 세포의 선택에 의존하며, 선택된 숙주 세포에서 소망하는 발현 및 조절 특징을 갖기 위하여 선택될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 세포주는 CHO-K1, NSO, 및 PER.C6(Crucell, Leiden, Netherlands)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 코돈 용법은 숙주 세포가 종 특이적 코돈 용법 편향(codon usage bias)을 책임지며 단백질 발현을 향상시키도록 선택될 때 최적화될 수 있다. 예를 들어, CHO 세포 발현을 위해 항체를 코딩하는 DNA는 크리세투루스 그리세우스(Cricetulus griseus)(이로부터 중국 햄스터 난소 세포가 유도됨)에 의해 우선적으로 사용되는 코돈을 포함할 수 있다. 코돈 최적화 방법은 소망하는 숙주 세포에 의한 개선된 발현을 촉진하기 위하여 이용될 수 있다(예를 들어, Wohlgemuth, I. et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 366(1580):2979-2986 (2011); Jestin, J. L. et al., J. Mol. Evol. 69(5):452-457 (2009); Bollenbach, T. et al., Genome Res. 17(4):401-404(2007); Kurland, C. G. et al., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 31:191-219 (1984); Grosjean, H. et al., Gene 18(3): 199-209(1982)를 참고).
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 단클론 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체는 다클론 항체일 수 있다. 동물은 BTN1A1 폴리펩티드 또는 당화된 BTN1A1 폴리펩티드 또는 BTN1A1 이량체에 대해 특이적인 항체를 생산하기 위하여 BTN1A1 폴리펩티드 또는 당화된 BTN1A1 폴리펩티드, 또는 BTN1A1 이량체 폴리펩티드와 같은 항원으로 접종될 수 있다. 종종 항원은 면역 반응을 향상시키기 위하여 다른 분자에 결합되거나 접합된다. 접합체는 동물에서 면역 반응을 유발하기 위하여 이용되는 항원에 결합된 임의의 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 또는 비단백질성 물질일 수 있다. 항원 접종에 대한 반응으로 동물에서 생산된 항체는 다양한 개별 항체 생산 B 림프구로부터 만들어진 다양한 비동일 분자(다클론 항체)를 갖는다. 동물에서의 다클론 항체 생산을 위한 정확한 조건을 고려할 때, 동물 혈청 내의 항체 대부분은 그 동물이 면역된 항원성 화합물 상의 집합적 에피토프를 인식한다.
이 특이성은 관심 항원 또는 에피토프를 인식하는 항체만을 선택하기 위한 친화성 정제에 의해 더 향상될 수 있다. 단클론 항체(MAb)를 생성하는 방법은 다클론 항체를 제조하기 위한 방법과 같은 방식으로 시작할 수 있다. 일부 실시양태에서, 마우스 및 래트와 같은 설치류가 단클론 항체의 생성에서 이용된다. 일부 실시양태에서, 토끼, 양, 또는 개구리 세포가 단클론 항체의 생성에서 이용된다. 래트의 사용은 잘 알려져 있으며 특정 이점을 제공할 수 있다. 마우스(예를 들어, BALB/c 마우스)는 일상적으로 사용되며 일반적으로 높은 비율의 안정한 융합체를 제공한다.
하이브리도마 기술은 앞서 BTN1A1 폴리펩티드 또는 당화된 BTN1A1 폴리펩티드 또는 BTN1A1 이량체 폴리펩티드로 면역된 마우스로부터의 단일 B 림프구를 불멸 골수종 세포(대개 마우스 골수종)와 융합시키는 것에 관련된다. 이 기술은 단일 항체-생산 세포를 무한한 수의 세대동안 증식시켜, 동일한 항원 또는 에피토프 특이성을 가진 구조적으로 동일한 항체(단클론 항체)의 무한한 양이 생산될 수 있도록 하는 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 항체는 낙타 항체로부터, 바람직하게는 VHH 도메인 서열 또는 나노바디(Nanobodies)TM로 알려진, 경쇄가 없는 중쇄 낙타 항체로부터 유도된 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 나노바디TM(Nb)는 자연 발생 단일쇄 항체의 최소의 기능성 단편 또는 단일 가변 도메인(VHH)이며 당업자에게 알려져 있다. 그들은 낙타에서 나타나는 중쇄 단독 항체로부터 유도된다(Hamers-Casterman et al., Nature, 363(6428):446-8 (1993); Desmyter et al., Nat Struct Biol., 3(9):803-11. (1996)). "낙타과"에서는, 경쇄 폴리펩티드가 없는 면역글로불린이 발견된다. "낙타과"는 구세계 낙타(카멜루스 박트리아누스(Camelus bactrianus) 및 카멜루스 드로메다리우스(Camelus dromedarius)) 및 신세계 낙타(예를 들어, 라마 파코스(Lama paccos), 라마 글라마(Lama glama), 라마 구아니코(Lama guanicoe) 및 라마 비쿠그나(Lama vicugna))를 포함한다. 단일 가변 도메인 중쇄 항체는 본원에서 나노바디TM 또는 VHH 항체로 표시된다. Nb의 작은 크기와 독특한 생물물리학적 특성은 흔하지 않은 또는 숨겨진 에피토프의 인식에 대해 그리고 단백질 타겟의 캐비티 또는 활성 부위내로의 결합에 대해 종래의 항체 단편을 능가한다. 또한, Nb는 다중-특이적이고 다가의 항체로서, 리포터 분자에 부착되어, 또는 인간화되도록 설계될 수 있다. Nb는 안정하고, 위장계에서 생존하며 쉽게 제조될 수 있다.
상이한 특이성의 두 가지 항원 결합 부위를 단일 구조체내로 단일화하면, 이중특이적 항체가 정교한 특이성을 가지고 두 가지 다른 항원을 합치는 능력을 가져서 치료제로서 큰 잠재력을 갖는다. 이중특이적 항체는 각각이 상이한 면역글로불린을 생산할 수 있는 두 하이브리도마를 융합시켜 제조될 수 있다. 이중특이적 항체는 또한 전체 면역글로불린에 존재하는 Fc 부분을 생략하는 한편 두 개의 scFv 항체 단편을 연결하여 생산될 수 있다. 그러한 구조체 내의 각각의 scFv 단위는 합성 폴리펩티드 링커를 통해 서로 연결된, 항체 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 각각으로부터의 하나의 가변 도메인으로 이루어질 수 있으며, 링커는 종종 단백질분해에 대해 최대한 저항성인 한편 최소로 면역원성이도록 하기 위하여 유전적으로 조작된다. 각각의 scFv 단위는 두 scFv 단위를 가교시키는 짧은(보통 10 개 아미노산 미만) 폴리펩티드 스페이서를 포함시키는 것을 비롯한 많은 기술에 의해 연결되어 이중특이적 단일쇄 항체를 생성할 수 있다. 생성된 이중특이적 단일쇄 항체는 따라서 단일 폴리펩티드 쇄 상에 상이한 특이성의 두 가지의 VH/VL 쌍을 함유한 종이며, 이에 의해 각각의 scFv 단위 내의 VH 및 VL 도메인은 이들 두 도메인 간의 분자내 연합을 허용하기에 충분히 긴 폴리펩티드 링커에 의해 분리되며, 이에 의해 그렇게 형성된 scFv 단위는 예를 들어, 하나의 scFv 단위의 VH 도메인과 또 다른 scFv 단위의 VL 도메인 간의 원치않는 연합을 방지하기에 충분히 짧게 유지되는 폴리펩티드 스페이서를 통해 서로에게 인접하여 연결된다.
BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 예는 (i) VL, VH, CL, 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편; (ii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 "Fd" 단편; (iii) 단일 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 "Fv" 단편; (iv) VH 도메인으로 이루어진 "dAb" 단편; (v) 단리된 CDR 영역; (vi) 두 개의 연결된 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (vii) VH 도메인과 VL 도메인이 두 도메인이 연합하여 결합 도메인을 형성하는 것을 허용하는 펩티드 링커에 의해 연결되는 단일쇄 Fv 분자("scFv"); (viii) 2-특이적 단일쇄 Fv 이량체(미국 특허 5,091,513호 참고); 및 (ix) 유전자 융합에 의해 제작된 다가 또는 다중특이적 단편인 디아바디(미국 특허 출원 공개 20050214860호)를 제한없이 포함한다. Fv, scFv, 또는 디아바디 분자는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 다이설파이드 가교의 포함에 의해 안정화될 수 있다. CH3 도메인에 연결된 scFv를 가진 미니바디 또한 만들어질 수 있다(Hu et al., Cancer Res., 56(13):3055-61(1996)).
항체-유사 결합 펩티드모방체(peptidomimetics)가 또한 실시양태에서 고려된다. Murali et al., Cell Mol. Biol., 49 (2):209-216 (2003)는 "항체 유사 결합 펩티드모방체"(ABiP)를 개시하며, 이것은 삭감된(pared-down) 항체로서 작용하며 덜 성가신 합성 방법뿐만 아니라 더 긴 혈청 반감기의 특정 이점을 가진 펩티드이며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
5.2.2. 항- BTN1A1 항체
인간 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 총 68 개의 마우스 단클론 항체를 클로닝하고 특성을 규명하였다(표 7). 또한, 마우스 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 3 개의 마우스 단클론 항체를 클로닝하고 특성을 규명하였다(예를 들어, 실시예 4 참고). 예를 들어, STC703, STC810 및 STC820로서 표시된 항체는 고친화성을 가진 당화 특이적 결합을 나타내었다(STC703과 hBTN1A1-Fc 사이의 KD는 Biacore에 의해 286 nM인 것으로 결정되었고, STC810과 hBTN1A1-Fc 사이의 KD는 Biacore에 의해 0.92 nM인 것으로 결정되었으며, STC820과 hBTN1A1-His 사이의 KD는 Biacore에 의해 16.2 nM인 것으로 결정되었음). STC703 및 STC810은 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. STC703, STC810, 및 STC820은 마우스 BTN1A1에 비해 인간 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. STC1011, STC1012, 및 STC1029는 인간 BTN1A1에 비해 마우스 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 것으로 밝혀졌다. 단클론 항-BTN1A1 항체를 이용한 치료는 암 세포의 T-세포 의존성 어팝토시스를 향상시켰고, 암 세포의 증식을 억제하였으며, 또한 리소좀으로의 BTN1A1의 당화 의존적 내재화를 야기하였다. 따라서, 본원은 또한 특정 서열 특징을 가진 항-BTN1A1 항체, 특정 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항-BTN1A1 항체뿐 아니라, 암 치료에서 그의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703 또는 STC810, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC820, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC1011, STC1012, 또는 STC1029, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2714, 또는 그의 인간화 변이체의 VH 도메인, VL 도메인, VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, 또는 STC810, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC820, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC1011, STC1012, 또는 STC1029, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 6 개 미만의 CDR을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체는 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2714, 또는 그의 인간화 변이체의 VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2, 및/또는 VL CDR3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 또는 5 개의 CDR을 포함하거나 이로 이루어진다. 구체적 실시양태에서, 항체는 인간 생식세포 면역글로불린 아미노산 서열 또는 그의 변이체의 VH FR1, VH FR2, VH FR3, VH FR4, VL FR1, VL FR2, VL FR3, 및/또는 VL FR4를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 인간화 항체, 단클론 항체, 재조합 항체, 항원 결합 단편 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간화 단클론 항체, 또는 그의 항원 결합 단편이다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC703 또는 STC810 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC820 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC1011, STC1012, 또는 STC1029 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 (i) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하거나, 및/또는 (ii) 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체(예를 들어, 인간화 항- BTN1A1 항체)에 의해 결합되는 BTN1A1 에피토프에 결합하는, 인간화 항체를 비롯한 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 STC2714 또는 그의 인간화 변이체가 BTN1A1 폴리펩티드(예를 들어, 세포 표면-발현된 또는 가용성 BTN1A1), BTN1A1 단편, 또는 BTN1A1 에피토프에 결합하는 것을 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단한다. 다른 실시양태에서, 항체는 본원에 기재된 단클론 항체 BTN1A1 또는 그의 인간화 변이체(예를 들어, 인간화 항-BTN1A1 항체)에 의해 결합되는(예를 들어, 인식되는) BTN1A1 에피토프에 결합한다.
표 2a: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC703의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 2b: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC703의 CDR 서열
표 3a: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC810의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 3b: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC810의 CDR 서열
표 4a: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC820의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 4b: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC820의 CDR 서열
표 5a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1011의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 5b: 마우스 단클론 항-인간 BTN1A1 항체 STC1011의 CDR 서열
표 6a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 6b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012의 CDR 서열
표 7a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1029의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 7b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1029의 CDR 서열
표 8a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2602의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 8b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2602의 CDR 서열
표 9a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2714의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 9b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2714의 CDR 서열
표 10a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2739의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 10b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2739의 CDR 서열
표 11a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2778의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 11b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2778의 CDR 서열
표 12a: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2781의 중쇄 가변(VH) 영역 및 경쇄 가변(VL) 영역의 서열
표 12b: 마우스 단클론 항-마우스 BTN1A1 항체 STC2781의 CDR 서열
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
다른 양태에서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 a) (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
따라서, 본원은 하기의 서열 특징을 가진 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및/또는 (b) (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원은 (a) (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항체를 제공한다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 가변(VH) 영역은 (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; 및 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 72, 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 156, 197, 200, 203, 206, 225, 228, 231, 234, 253, 256, 259, 262, 281, 284, 287, 290, 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. VH CDR1은 서열 번호 7의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 10의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 13의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 35의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 38의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 44의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 63의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 66의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 69의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 72의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 91의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 94의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 97의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 100의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 119의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 122의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 125의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 128의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 147의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 150의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 153의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 156의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 197의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 200의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 203의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 206의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 253의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 256의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 259의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 262의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 281의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 284의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 287의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 290의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 309의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 312의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 315의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR1은 서열 번호 318의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 73, 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 157, 198, 201, 204, 207, 226, 229, 232, 235, 254, 257, 260, 263, 282, 285, 288, 291, 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2를 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. VH CDR2는 서열 번호 8의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 11의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 14의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 36의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 39의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 42의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 45의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 64의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 67의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 70의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 73의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 92의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 95의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 98의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 101의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 120의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 123의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 126의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 129의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 148의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 151의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 154의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 157의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 198의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 201의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 204의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 207의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 254의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 257의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 260의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 263의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 282의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 285의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 288의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 291의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 310의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 313의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 316의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR2는 서열 번호 319의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 74, 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 158, 199, 202, 205, 208, 227, 230, 233, 236, 255, 258, 261, 264, 283, 286, 289, 292, 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. VH CDR3은 서열 번호 9의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 12의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 15의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 37의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 43의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 46의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 65의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 68의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 71의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 74의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 93의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 96의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 99의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 102의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 121의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 124의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 127의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 130의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 149의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 152의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 155의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 158의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 199의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 202의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 205의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 208의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 255의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 258의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 261의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 264의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 283의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 286의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 289의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 292의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 311의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 314의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 317의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VH CDR3은 서열 번호 320의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 18의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 37의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 39의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 42의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 45의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 91의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 93의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 94의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 95의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 96의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 97의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 98의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 101의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 102의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 119의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 120의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 121의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 122의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 123의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 124의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 125의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 126의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 127의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 128의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 129의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 130의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 147의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 148의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 149의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 150의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 152의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 153의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 154의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 155의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 197의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 200의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 201의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 202의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 203의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 204의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 205의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 255의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 256의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 257의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 258의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 260의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 261의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 281의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 283의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 284의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 285의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 286의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 287의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 288의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 289의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 309의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 311의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 312의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 313의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 314의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 315의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 316의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 317의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 143의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 193의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 221의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 249의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 277의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변(VH) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 21의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 21의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; 및 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 84, 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 168, 209, 212, 215, 218, 237, 240, 243, 246, 265, 268, 271, 274, 293, 296, 299, 302, 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. VL CDR1은 서열 번호 19의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 22의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 47의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 50의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 53의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 56의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 75의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 78의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 81의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 84의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 103의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 106의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 109의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 112의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 131의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 134의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 137의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 140의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 159의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 162의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 165의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 168의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 209의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 212의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 215의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 218의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 162408의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 265의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 268의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 271의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 274의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 293의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 296의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 299의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 302의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 321의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 324의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 327의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR1은 서열 번호 330의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 85, 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 169, 210, 213, 216, 219, 238, 241, 244, 247, 266, 269, 272, 275, 294, 297, 300, 303, 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2를 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. VL CDR2는 서열 번호 20의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 23의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 26의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 29의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 51의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 54의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 57의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 76의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 79의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 82의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 85의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 104의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 107의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 110의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 113의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 132의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 135의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 138의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 141의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 160의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 163의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 166의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 169의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 210의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 213의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 216의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 219의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 266의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 269의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 272의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 275의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 294의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 297의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 300의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 303의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 322의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 325의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 328의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR2는 서열 번호 331의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 86, 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 170, 211, 214, 217, 220, 239, 242, 245, 248, 267, 270, 273, 276, 295, 298, 301, 304, 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. VL CDR3은 서열 번호 21의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 27의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 30의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 52의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 55의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 58의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 77의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 80의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 83의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 86의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 105의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 108의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 111의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 114의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 133의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 136의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 139의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 142의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 161의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 164의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 167의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 170의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 211의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 214의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 217의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 220의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 267의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 270의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 273의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 276의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 295의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 298의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 301의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 304의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 323의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 326의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 329의 아미노산 서열을 가질 수 있다. VL CDR3은 서열 번호 332의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 27의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 28의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 29의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 30의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 47의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 51의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 52의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 53의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 54의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 103의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 105의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 106의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 107의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 108의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 109의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 110의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 111의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 112의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 113의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 114의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 131의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 132의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 135의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 136의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 137의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 138의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 139의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 140의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 141의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 159의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 160의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 161의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 162의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 163의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 164의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 165의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 166의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 209의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 211의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 212의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 213의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 215의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 216의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 217의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 265의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 267의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 268의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 269의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 271의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 273의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 293의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 295의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 296의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 297의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 298의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 299의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 300의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 301의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 321의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 323의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 324의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 325의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 326의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 327의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 328의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 329의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (1) 서열 번호 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 33의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 61의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 89의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 117의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 145의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 195의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 223의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 251의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 279의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 307의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 91, 94, 97, 100, 119, 122, 125, 128, 147, 150, 153, 또는 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92, 95, 98, 101, 120, 123, 126, 129, 148, 151, 154, 또는 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 93, 96, 99, 102, 121, 124, 127, 130, 149, 152, 155, 또는 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 103, 106, 109, 112, 131, 134, 137, 140, 159, 162, 165, 또는 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104, 107, 110, 113, 132, 135, 138, 141, 160, 163, 166, 또는 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 105, 108, 111, 114, 133, 136, 139, 142, 161, 164, 167, 또는 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 197, 200, 203, 또는 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198, 201, 204, 또는 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 199, 202, 205, 또는 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 209, 212, 215, 또는 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210, 213, 216, 또는 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 211, 214, 217, 또는 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 또는 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226, 229, 232, 또는 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 227, 230, 233, 또는 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 또는 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238, 241, 244, 또는 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 239, 242, 245, 또는 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 253, 256, 259, 또는 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254, 257, 260, 또는 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 255, 258, 261, 또는 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 265, 268, 271, 또는 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266, 269, 272, 또는 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 267, 270, 273, 또는 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 281, 284, 287, 또는 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282, 285, 288, 또는 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 283, 286, 289, 또는 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 293, 296, 299, 또는 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294, 297, 300, 또는 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 295, 298, 301, 또는 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 309, 312, 315, 또는 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310, 313, 316, 또는 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 311, 314, 317, 또는 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 321, 324, 327, 또는 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322, 325, 328, 또는 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 323, 326, 329, 또는 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 7의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 8의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 19의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 20의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 21의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 22의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 23의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 24의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 25의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 26의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 27의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 17의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 18의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 28의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 29의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 30의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 35의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 36의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 37의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 47의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 48의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 49의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 38의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 39의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 40의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 50의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 51의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 52의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 41의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 42의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 43의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 53의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 54의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 55의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 44의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 45의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 46의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 56의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 57의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 58의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 91의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 92의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 93의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 103의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 104의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 105의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 94의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 95의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 96의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 106의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 107의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 108의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 97의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 98의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 99의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 109의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 110의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 111의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 100의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 101의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 102의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 112의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 113의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 114의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 119의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 120의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 121의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 131의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 132의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 133의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 122의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 123의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 124의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 134의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 135의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 136의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 125의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 126의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 127의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 137의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 138의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 139의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 128의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 129의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 130의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 140의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 141의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 142의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 147의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 148의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 149의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 159의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 160의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 161의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 150의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 151의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 152의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 162의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 163의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 164의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 153의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 154의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 155의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 165의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 166의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 167의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 156의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 157의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 158의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 168의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 169의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 170의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 197의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 198의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 199의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 209의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 210의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 211의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 200의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 201의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 202의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 212의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 213의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 214의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 203의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 204의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 205의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 215의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 216의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 217의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 206의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 207의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 208의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 218의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 219의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 220의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 253의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 254의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 255의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 265의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 266의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 267의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 256의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 257의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 258의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 268의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 269의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 270의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 259의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 260의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 261의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 271의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 272의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 273의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 262의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 263의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 264의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 274의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 275의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 276의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 281의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 282의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 283의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 293의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 294의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 295의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 284의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 285의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 286의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 296의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 297의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 298의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 287의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 288의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 289의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 299의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 300의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 301의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 290의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 291의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 292의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 302의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 303의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 304의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 309의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 310의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 311의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 321의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 322의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 323의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 312의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 313의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 314의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 324의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 325의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 326의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 315의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 316의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 317의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 327의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 328의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및/또는 (3) 서열 번호 329의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 (a) (1) 서열 번호 318의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1; (2) 서열 번호 319의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및 (3) 서열 번호 320의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3:을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및 (b) (1) 서열 번호 330의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1; (2) 서열 번호 331의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및 (3) 서열 번호 332의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3:을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 가진 항원 결합 단편을 갖는다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 3의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 5의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 31의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 33의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 59의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 61의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 87의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 89의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 115의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 117의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 143의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 145의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 193의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 195의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 221의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 223의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 249의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 251의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 277의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 279의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 305의 아미노산 서열을 가진 VH 영역 및 서열 번호 307의 아미노산 서열을 가진 VL 영역을 가진 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC703으로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC703 항체는 본원에 기재된 STC703의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC703 항체는 또한 본원에 기재된 STC703의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC703 항체는 또한 STC703의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC703 항체는 또한 STC703의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC810으로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC810 항체는 본원에 기재된 STC810의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC810 항체는 또한 본원에 기재된 STC810의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC810 항체는 또한 STC810의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC810 항체는 또한 STC810의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC820으로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC820 항체는 본원에 기재된 STC820의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC820 항체는 또한 본원에 기재된 STC820의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC820 항체는 또한 STC820의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC820 항체는 또한 STC820의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC1011로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC1011 항체는 본원에 기재된 STC1012의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC1011 항체는 또한 본원에 기재된 STC1011의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC1011 항체는 또한 STC1011의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC1011 항체는 또한 STC1011의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC1012로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC1012 항체는 본원에 기재된 STC1012의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC1012 항체는 또한 본원에 기재된 STC1012의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC1012 항체는 또한 STC1012의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC1012 항체는 또한 STC1012의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC1029로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC1029 항체는 본원에 기재된 STC1029의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC1029 항체는 또한 본원에 기재된 STC1029의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC1029 항체는 또한 STC1029의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC1029 항체는 또한 STC1029의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2602로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC2602 항체는 본원에 기재된 STC2602의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC2602 항체는 또한 본원에 기재된 STC2602의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC2602 항체는 또한 STC2602의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC2602 항체는 또한 STC2602의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2714로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC2714 항체는 본원에 기재된 STC2714의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC2714 항체는 또한 본원에 기재된 STC2714의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC2714 항체는 또한 STC2602의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC2714 항체는 또한 STC2714의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2739로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC2739 항체는 본원에 기재된 STC2739의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC2739 항체는 또한 본원에 기재된 STC2739의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC2739 항체는 또한 STC2739의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC2739 항체는 또한 STC2739의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2778로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC2778 항체는 본원에 기재된 STC2778의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC2778 항체는 또한 본원에 기재된 STC2778의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC2778 항체는 또한 STC2778의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC2778 항체는 또한 STC2778의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2781로 표시되는 마우스 단클론 항체 또는 그의 인간화 항체 버젼이다. 인간화 STC2781 항체는 본원에 기재된 STC2781의 VH 영역, VL 영역, 또는 VH와 VL 영역 둘 모두를 가질 수 있다. 인간화 STC2781 항체는 또한 본원에 기재된 STC2781의 6 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다. 인간화 STC2781 항체는 또한 STC2781의 CDR 영역 6 개 미만을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 인간화 STC2781 항체는 또한 STC2781의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 CDR 영역(VH CDR1, VH CDR2, VH CDR3, VL CDR1, VL CDR2 및 VL CDR3)을 가질 수 있다.
본원에서 제공된 항원 결합 단편, 또는 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 돌연변이를 도입하기 위하여, 예를 들어, 아미노산 치환을 야기하는 PCR-매개 돌연변이유발 및 부위-지시된 돌연변이유발을 비롯한 당업자에게 알려진 표준 기술이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 유도체는 원래 분자에 비하여 25 개 미만 아미노산 치환, 20 개 미만 아미노산 치환, 15 개 미만 아미노산 치환, 10 개 미만 아미노산 치환, 5 개 미만 아미노산 치환, 4 개 미만 아미노산 치환, 3 개 미만 아미노산 치환, 또는 2 개 미만 아미노산 치환을 포함한다. 구체적 실시양태에서, 유도체는 하나 이상의 예상된 비필수 아미노산 잔기에서 만들어진 보존적 아미노산 치환을 가진다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 전하를 가진 측쇄를 가진 아미노산 잔기로 치환되는 것이다. 유사한 전하를 가진 측쇄를 가진 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에서 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 가진 아미노산을 포함한다. 대안적으로, 돌연변이는 포화 돌연변이유발에 의해서와 같이, 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 도입될 수 있으며, 생성된 돌연변이체는 활성을 보유한 돌연변이체를 확인하기 위하여 생물학적 활성에 대해 스크리닝될 수 있다. 돌연변이유발 후, 코딩된 단백질이 발현될 수 있으며 단백질의 활성이 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 제공되는 분자는 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 항원-결합 단편, 예를 들어, VH 도메인 또는 VL 도메인의 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 서열 번호 3, 5, 31, 33, 59, 61, 87, 89, 115, 117, 143, 145, 193, 195, 221, 223, 249, 251, 277, 279, 305 또는 307에 개시된 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 상기 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH CDR 아미노산 서열 및/또는 VL CDR 아미노산 서열과 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 동일한 VH CDR 및/또는 VL CDR 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X 소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서(예를 들어, Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. 및 John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3을 참고) 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH 및/또는 VL 도메인 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체(complement)에 하이브리드화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서(예를 들어, Ausubel, F.M. et al., eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology, Vol. I, Green Publishing Associates, Inc. 및 John Wiley & Sons, Inc., New York at pages 6.3.1-6.3.6 and 2.10.3을 참고) 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH CDR 및/또는 VL CDR 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VH CDR의 아미노산 서열 또는 VL CDR의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH CDR의 아미노산 서열 또는 VL CDR의 아미노산 서열을 코딩하거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH CDR 및/또는 VL CDR 중 어느 하나를 코딩하는 핵산 서열의 보체에 하이브리드화하는, 단리된 핵산을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH 도메인의 아미노산 서열 및/또는 VL 도메인의 아미노산 서열을 코딩하거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 VH 및/또는 VL 도메인 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는, 단리된 핵산을 제공한다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 4의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 4의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 6의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 6의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 32의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 32의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 36의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6xSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 34의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 60의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 60의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 62의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 62의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 88의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 88의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 90의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 90의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 116의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 116의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 118의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 118의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 144의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 144의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 146의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 146의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 194의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 194의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 196의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 196의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 222의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 222의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 224의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 224의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 250의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 250의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 252의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 252의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 278의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 278의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 280의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 280의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 306의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 306의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 단리된 핵산은 서열 번호 308의 서열을 갖거나, 또는 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6X소듐 클로라이드/소듐 시트레이트(SSC)에서 필터-결합된 DNA에의 하이브리드화 후 약 50-65℃에서 0.2xSSC/0.1% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 매우 엄격한 조건(예를 들어, 약 45℃에서 6XSSC에서 필터-결합된 핵산에의 하이브리드화 후 약 68℃에서 0.1xSSC/0.2% SDS에서의 1 회 이상의 세척)하에서, 또는 당업자에게 알려진 다른 엄격한 하이브리드화 조건하에서 서열 번호 308의 뉴클레오티드 서열의 보체에 하이브리드화하는 서열을 가질 수 있다.
STC810의 BTN1A1 에피토프는 가교 분석에 의해 맵핑되었다. 표 13은 BTN1A1-Fc와 STC810의 가교된 펩티드를 요약하며, 이것은 STC810의 BTN1A1 에피토프를 나타낸다(서열 번호 171-173). 도 13a는 STC810을 위한 BTN1A1(ECD)-Fc 항원의 합성된 에피토프를 보여준다:
표 14는 BTN1A1-His와 STC810의 가교된 펩티드를 요약하며, 이것은 STC810의 BTN1A1 에피토프를 나타낸다(서열 번호 176-179). 도 13b는 STC810을 위한 BTN1A1(ECD)-His 항원의 합성된 에피토프를 보여준다.
표 13: nLC-오르비트랩(orbitrap) MS/MS에 의해 분석된 STC810과 BTN1A1-Fc의 가교된 펩티드.
표 14: nLC-오르비트랩 MS/MS에 의해 분석된 STC810과 BTN1A1-His의 가교된 펩티드.
따라서, 본원은 또한 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC1011, STC1012, 또는 STC1029의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC703, STC810, 또는 STC820의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC703 또는 STC810의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC810의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, STC2781의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC2714 또는 STC2778의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC2714의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC1011, STC1012, 또는 STC1029의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC703, STC810, 또는 STC820의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC703 또는 STC810의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC810의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC2714의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC1011, STC1012, 또는 STC1029의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC703, STC810, 또는 STC820의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC703 또는 STC810의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC810의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, STC2781의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 STC2714의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC1011, STC1012, 또는 STC1029의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC703, STC810, 또는 STC820의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC703 또는 STC810의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC810의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC2714의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 갖되, BTN1A1 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 5 개의 연속 아미노산을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 갖되, BTN1A1 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 5 개의 연속 아미노산을 가진다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 또는 적어도 15 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 6 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 7 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 8 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 9 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 10 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 11 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 12 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 13 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 14 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열의 적어도 15 개의 연속 아미노산을 가질 수 있다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 갖되, BTN1A1 에피토프는 서열 번호 171-181의 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 갖되, BTN1A1 에피토프는 서열 번호 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 또는 181의 아미노산 서열을 가진다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 171의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 172의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 173의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 174의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 175의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 176의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 177의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 178의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 179의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 180의 아미노산 서열을 가질 수 있다. BTN1A1의 에피토프는 서열 번호 181의 아미노산 서열을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 예를 들어, 항체에의 임의의 유형의 분자의 공유적 부착에 의해, 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 그러나 어떤 제한도 없이, 항체 유도체는 예를 들어, 당화, 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등에 의해, 화학적으로 변형된 항체를 포함한다. 많은 화학적 변형 중 임의의 것이 특이적 화학 절단, 아세틸화, 제형화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지 기술에 의해 수행될 수 있다. 부가적으로, 항체는 하나 이상의 비전통적 아미노산을 함유할 수 있다.
본원에서 제공되는 분자는 당업자에게 알려진 골격 영역을 가질 수 있다(예를 들어, 인간 또는 비인간 단편). 골격 영역은 예를 들어, 자연 발생 또는 컨센서스(consensus) 골격 영역일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체의 골격 영역은 인간이다(예를 들어, 인간 골격 영역의 목록을 위해 Chothia et al., 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479를 참고하며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다). 또한, Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (U.S. Department of Health and Human Services, Washington, D.C.) 5th ed를 참고한다.
다른 양태에서, 본원은 본원에 기재된 항-BTN1A1 항체의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 분자는 항체일 수 있다. 항체는 단클론 항체일 수 있다. 항체는 인간화 항체일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781과 같은 항-BTN1A1 항체의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항-BTN1A1 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781과 같은 항-BTN1A1 항체의 에피토프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항-BTN1A1 항체는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합한다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체) 또는 그의 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 단편 또는 에피토프에 대해 높은 친화성을 가진다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 공지 항체(예를 들어, 본원에서 토의된 상업적으로 입수가능한 단클론 항체)보다 BTN1A1 항체에 대해 더 높은 친화성을 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 본원에 기재되거나 당업자에게 알려진 기술(예를 들어, 비아코어 분석)에 의해 평가할 때 공지의 항-BTN1A1 항체보다 BTN1A1 항원에 대해 2- 내지 10-배(또는 그 이상) 더 높은 친화성을 가질 수 있는 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 이들 실시양태에 따라, 항체의 친화성은, 일 실시양태에서, 비아코어 분석에 의해 평가된다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 1 μM 이하, 100 nM 이하, 10 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하의 해리 상수(KD)로 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체) 또는 그의 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드 단편 또는 에피토프에 결합하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 500 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 200 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 100 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 50 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 20 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 10 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 5 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 2 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 1 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 0.5 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 0.1 nM 이하의 KD를 가진 항-BTN1A1 항체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자는 BTN1A1의 활성을 차단하거나 중화시킬 수 있다. 분자는 중화 항체일 수 있다. 중화 항체는 BTN1A1과 그의 천연 리간드의 결합을 차단할 수 있으며 BTN1A1 및/또는 그의 다른 생리학적 활성에 의해 매개되는 시그널링 경로를 억제할 수 있다. 중화 항체의 IC50은 중화 분석에서 0.01 - 10 ㎍/mL 범위일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 10 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 8 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 6 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 4 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 2 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 1 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.8 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.6 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.4 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.2 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.1 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.08 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.06 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.04 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.02 ㎍/mL 이하일 수 있다. 중화 항체의 IC50은 0.01 ㎍/mL 이하일 수 있다.
BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 제공되는 분자는 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 본원에서 제공되는 항체는 합성 항체, 단클론 항체, 재조합적으로 생산된 항체, 다중특이적 항체(이중특이적 항체 포함), 인간 항체, 인간화 항체, 낙타화 항체, 키메라 항체, 인트라바디, 항-이디오타입(항-Id) 항체, 및 상기 중 어느 것의 기능성 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 기능성 단편의 비제한적인 예는 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등 포함), Fab 단편, F(ab') 단편, F(ab)2 단편, F(ab')2 단편, 다이설파이드-연결된 Fv(sdFv), Fd 단편, Fv 단편, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 미니바디를 포함한다.
구체적으로, 본원에서 제공되는 분자는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역학적 활성 부분, 예를 들어, BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 함유하는 분자를 포함한다. 본원에서 제공되는 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스의 면역글로불린 분자일 수 있다.
본원에서 제공되는 분자는 단일특이적, 이중특이적, 삼중특이적 항체 또는 더 큰 다중특이성의 항체일 수 있다. 다중특이적 항체는 본원에 기재된 BTN1A1의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나, 또는 BTN1A1 폴리펩티드뿐만 아니라 이종성 에피토프, 예를 들어, 이종성 폴리펩티드 또는 고형 지지체 물질에 대해 특이적일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체는 BTN1A1 폴리펩티드의 주어진 에피토프에 대해 단일특이적이며 다른 에피토프에는 결합하지 않는다.
5.2.3. 변형 및 유도체
BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 상기 분자 중 어느 것의 결합 특성은 소망하는 특성을 나타내는 변이체에 대한 스크리닝에 의해 더 개선될 수 있다. 예를 들어, 그러한 개선은 당업계에 알려진 다양한 파아지 디스플레이 방법을 이용하여 이루어질 수 있다. 파아지 디스플레이 방법에서는, 기능성 항체 도메인이 그들을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 보유한 파아지 입자의 표면 상에 디스플레이된다. 구체적 실시양태에서, 그러한 파아지는 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리(예를 들어, 인간 또는 마우스)로부터 발현된, Fab 및 Fv 또는 다이설파이드-결합 안정화된 Fv와 같은 항원 결합 단편을 디스플레이하기 위하여 이용될 수 있다. 관심 항원에 결합하는 항원 결합 단편을 발현하는 파아지는 항원을 이용하여, 예를 들어, 라벨링된 항원 또는 고체 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 이용하여, 선택되거나 확인될 수 있다. 이들 방법에서 이용되는 파아지는 전형적으로는 필라멘트성 파아지이며, fd 및 M13을 포함한다. 항원 결합 단편은 파아지 유전자 III 또는 유전자 VIII 단백질에 재조합적으로 융합된 단백질로서 발현된다. 본원에 기재된 항원 결합 단편을 가진 항체 또는 다른 분자를 제조하기 위해 사용될 수 있는 파아지 디스플레이 방법의 예는 Brinkman et al., J Immunol Methods, 182:41-50 (1995); Ames et al., J. Immunol. Methods, 184:177-186 (1995); Kettleborough et al., Eur. J. Immunol., 24:952-958(1994); Persic et al., Gene, 187:9-18 (1997); Burton et al., Adv. Immunol. 57:191-280 (1994); PCT 공개 WO 92/001047호; WO 90/02809호; WO 91/10737호; WO 92/01047호; WO 92/18619호; WO 93/11236호; WO 95/15982호; WO 95/20401호; 및 미국 특허 5,698,426호; 5,223,409호; 5,403,484호; 5,580,717호; 5,427,908호; 5,750,753호; 5,821,047호; 5,571,698호; 5,427,908호; 5,516,637호; 5,780,225호; 5,658,727호; 5,733,743호 및 5,969,108호에서 개시된 것들을 포함하며; 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 문헌에 개시된 대로, 파아지 선택 후, 파아지로부터의 항체 코딩 영역이 단리되어 인간화 항체를 비롯한 전체 항체, 또는 임의의 다른 소망하는 단편을 생성하기 위해 이용될 수 있으며, 예를 들어, 하기에 상세히 기재된 바처럼, 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모, 및 세균을 비롯한 임의의 소망하는 숙주에서 발현될 수 있다. 예를 들어, Fab, Fab′및 F(ab')2 단편을 재조합적으로 생산하기 위한 기술 또한 PCT 공개 WO 92/22324호; Mullinax, R. L. et al., BioTechniques, 12(6):864-869 (1992); 및 Sawai et al., Am. J. Reprod. Immunol. 34:26-34 (1995); 및 Better, M. et al. Science 240:1041-1043(1988)에 개시된 것과 같은 당업계에 알려진 방법을 이용하여 이용될 수 있으며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 단일쇄 Fv 및 항체를 생산하기 위하여 사용될 수 있는 기술의 예는 미국 특허 4,946,778호 및 5,258,498호; Huston, J. S. et al., Methods in Enzymology 203:46-88(1991); Shu, L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 90:7995-7999; 및 Skerra. A. et al., Science 240:1038-1040 (1988)에 기재된 것을 포함하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
파아지 디스플레이 기술은 본원에 기재된 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체, 또는 BTN1A1 이량체 항체 또는 다른 분자의 친화성을 증가시키기 위해 이용될 수 있다. 이 기술은 본원에 기재된 조합 방법에서 사용될 수 있는 고 친화성 항체를 수득하는데에 사용될 수 있다. 친화성 성숙으로 불리는 이 기술은 초기 또는 모 항체와 비교할 때 항원에 더 높은 친화성으로 결합하는 항체를 확인하기 위하여 돌연변이유발 또는 CDR 워킹(walking), 및 그러한 수용체 또는 리간드(또는 그들의 세포외 도메인) 또는 그의 항원성 단편을 이용하는 재선택(re-selection)을 이용한다(예를 들어, Glaser, S. M. et al., J. Immunol. 149:3903-3913(1992)를 참고). 단일 뉴클레오티드가 아닌 전체 코돈의 돌연변이유발은 아미노산 돌연변이의 반-무작위화 레퍼토리를 야기한다. 라이브러리는 각각이 단일 CDR에서의 단일 아미노산 변경에 의해 상이하며 각 CDR 잔기를 위한 각각의 가능한 아미노산 치환을 대표하는 변이체들을 함유한 변이체 클론들의 집단으로 이루어지도록 제작될 수 있다. 항원에 대해 증가된 결합 친화성을 가진 돌연변이체는 고정된 돌연변이체를 라벨링된 항원과 접촉시킴으로써 스크리닝될 수 있다. 당업계에 알려진 임의의 스크리닝 방법이 항원에 대해 증가된 결합활성(avidity)을 가진 돌연변이체 항체를 확인하기 위해 이용될 수 있다(예를 들어, ELISA)(예를 들어, Wu, H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95(11):6037-6042(1998); Yelton, D. E. et al., J. Immunol. 155:1994-2004 (1995)를 참고). 경쇄를 무작위화하는 CDR 워킹 또한 이용될 수 있다(Schier et al., J. Mol. Biol. 263:551-567(1996)을 참고).
임의 돌연변이유발은 개선된 CDR 및/또는 가변 영역을 확인하기 위하여 파아지 디스플레이 방법과 함께 이용될 수 있다. 파아지 디스플레이 기술은 대안적으로는 지시된 돌연변이유발에 의해 CDR 친화성을 증가(또는 감소)시키기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 친화성 성숙 또는 "CDR-워킹"). 이 기술은 초기 또는 모 항체와 비교할 때 항원에 더 높은(또는 더 낮은) 친화성으로 결합하는 CDR을 가진 항체를 확인하기 위하여 타겟 항원 또는 그의 항원성 단편을 이용한다(예를 들어, Glaser, S. M. et al., J. Immunol. 149:3903-3913(1992)를 참고).
그러한 친화성 성숙을 이루는 방법은 예를 들어, Krause, J. C. et al., MBio. 2(1) pii: e00345-10. doi: 10.1128/mBio.00345-10(2011); Kuan, C. T. et al., Int. J. Cancer 10.1002/ijc.25645; Hackel, B. J. et al., J. Mol. Biol. 401(1):84-96(2010); Montgomery, D. L. et al., MAbs 1(5):462-474(2009); Gustchina, E. et al., Virology 393(1):112-119 (2009); Finlay, W. J. et al., J. Mol. Biol. 388(3):541-558 (2009); Bostrom, J. et al., Methods Mol. Biol. 525:353-376 (2009); Steidl, S. et al., Mol. Immunol. 46(1):135-144 (2008); 및 Barderas, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 105(26):9029-9034 (2008)에서 기재되며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 또한 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 상술한 분자 중 어느 것의 유도체를 제공하며, 이것은 항-BTN1A1 항체 또는 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체일 수 있으나, "모" (또는 야생형) 분자에 대하여 1, 2, 3, 4, 5 개 이상의 아미노산 치환, 부가, 결실 또는 변형을 가진다. 그러한 아미노산 치환 또는 부가는 자연 발생(즉, DNA-코딩된) 또는 비자연 발생 아미노산 잔기를 도입할 수 있다. 그러한 아미노산은 당화(예를 들어, 변경된 만노스, 2-N-아세틸글루코사민, 갈락토스, 푸코스, 글루코스, 시알산, 5-N-아세틸뉴라민산, 5-글리콜뉴라민산 등 내용물을 가짐), 아세틸화, 페길화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해성 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 연결 등이 될 수 있다. 일부 실시양태에서, 변경된 탄수화물 변형은 하기 중 하나 이상을 조절한다: 항체의 가용화, 항체의 준세포 수송(subcellular transport) 및 분비의 촉진, 항체 조립의 촉진, 입체구조적 온전함(conformational integrity), 및 항체-매개된 이펙터 기능. 일부 실시양태에서, 변경된 탄수화물 변형은 탄수화물 변형이 없는 항체에 비하여 항체 매개 이펙터 기능을 향상시킨다. 변경된 항체 매개된 이펙터 기능을 유도하는 탄수화물 변형은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Shields, R. L. et al., J. Biol. Chem. 277(30): 26733-26740 (2002); Davies J. et al. Biotechnology & Bioengineering 74(4): 288-294(2001)를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다). 탄수화물 내용을 변경하는 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 예를 들어, Wallick, S. C. et al., J. Exp. Med. 168(3): 1099-1109(1988); Tao, M. H. et al., J. Immunol. 143(8): 2595-2601 (1989); Routledge, E. G. et al., Transplantation 60(8):847-53 (1995); Elliott, S. et al., Nature Biotechnol. 21:414-21(2003); Shields, R. L. et al., J. Biol. Chem. 277(30): 26733-26740 (2002)를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 인간화 항체는 유도체 항체이다. 그러한 인간화 항체는 하나 이상의 비인간 CDR에서 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가를 포함한다. 인간화 항체 유도체는 비유도체 인간화 항체와 비교할 때 실질적으로 동일한 결합, 더 나은 결합, 또는 더 나쁜 결합을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, CDR의 1, 2, 3, 4, 또는 5 개 아미노산 잔기가 치환되거나, 결실되거나 부가된 것처럼 돌연변이되었다.
본원에 기재된 분자와 항체는 특정 화학적 절단, 아세틸화, 제형화, 투니카마이신의 대사적 합성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업자에게 알려진 기술을 이용한 화학적 변형에 의해 변형될 수 있다. 일 실시양태에서, 유도체 분자 또는 유도체 항체는 모 분자 또는 항체와 유사하거나 동일한 기능을 보유한다. 다른 실시양태에서, 유도체 분자 또는 유도체 항체는 모 분자 또는 모 항체에 비하여 변경된 활성을 나타낸다. 예를 들어, 유도체 항체(또는 그 단편)은 모 항체보다 더 단단하게 그의 에피토프에 결합할 수 있거나 단백질분해에 더 저항성일 수 있다.
유도체화 항체에서의 치환, 부가 또는 결실은 항체의 Fc 영역에 있을 수 있으며 그에 의해 하나 이상의 FcγR에의 항체의 결합 친화성을 변형하기 위해 작용할 수 있다. 하나 이상의 FcγR에의 변형된 결합을 가진 항체를 변형하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, PCT 공개 WO 04/029207호, WO 04/029092호, WO 04/028564호, WO 99/58572호, WO 99/51642호, WO 98/23289호, WO 89/07142호, WO 88/07089호, 및 미국 특허 5,843,597호 및 5,642,821호를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 항체 또는 다른 분자는 활성화 FcγR, 예를 들어, FcγRIIIA에 대해 변경된 친화성을 가질 수 있다. 바람직하게는, 그러한 변형은 또한 변경된 Fc-매개된 이펙터 기능을 가진다. Fc-매개된 이펙터 기능에 영향을 주는 변형은 당업계에 잘 알려져 있다(미국 특허 6,194,551호, 및 WO 00/42072호를 참고). 일부 실시양태에서, Fc 영역의 변형은 변경된 항체-매개된 이펙터 기능, 다른 Fc 수용체(예를 들어, Fc 활성화 수용체)에의 변경된 결합, 변경된 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 활성, 변경된 C1q 결합 활성, 변경된 보체-의존성 세포독성 활성(CDC), 식세포 활성 또는 임의의 그 조합을 가진 항체를 생성한다.
ADCC는 FcR을 발현하는 항원-비특이적 세포독성 세포(예를 들어, 천연 킬러(NK) 세포, 호중구, 및 대식세포)가 타겟 세포의 표면에 결합된 항체를 인식하고 후속하여 타겟 세포의 용해(즉, "사멸")를 야기하는 세포-매개 반응이다. 일차 매개자 세포는 NK 세포이다. NK 세포는 FcγRIII만을 발현하며, FcγRIIIA는 활성화 수용체이고 FcγRIIIB는 억제성 수용체이며; 단핵구는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현한다(Ravetch et al. (1991) Annu. Rev. Immunol., 9:457-92). ADCC 활성은 타겟 세포의 용해가 최대의 절반인 항체 또는 Fc 융합 단백질의 농도로서 표현될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 용해 수준이 야생형 대조군에 의한 최대의 절반 용해 수준과 동일한, 본 발명의 항체 또는 Fc 융합 단백질의 농도는 야생형 대조군 자체의 농도 보다 적어도 2-, 3-, 5-, 10-, 20-, 50-, 100-배 더 낮다. 부가적으로, 일부 실시양태에서, 본 발명의 항체 또는 Fc 융합 단백질은 야생형 대조군에 비교할 때 더 높은 최대 타겟 세포 용해를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 Fc 융합 단백질의 최대 타겟 세포 용해는 야생형 대조군의 것보다 10%, 15%, 20%, 25% 이상 더 높을 수 있다.
본원에 기재된 분자와 항체는 향상된 효능을 갖도록 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자와 항체는 예를 들어, ADCC 및/또는 보체 의존성 세포독성(CDC)을 향상시키기 위하여, 이펙터 기능에 대하여 변형된다. 일부 실시양태에서, 이들 치료 분자 또는 항체는 Fc 수용체를 보유한 킬러 세포와 향상된 상호작용을 가진다. ADCC와 같은 이펙터 기능의 향상은 Fc 영역에의 하나 이상의 아미노산 치환의 도입을 비롯한 다양한 수단에 의해 이루어질 수 있다. 또한, 시스테인 잔기(들)가 Fc 영역에 도입되어, 이 영역에서 쇄간 다이설파이드 결합 형성을 허용할 수 있다. 동종이량체 항체는 또한 개선된 내재화 능력 및/또는 증가된 CDC 및 ADCC를 가질 수 있다. Caron et al., J. Exp Med., 176:1191-95 (1992) 및 Shopes, B. J. Immunol., 148:2918-22 (1992). 향상된 항암 활성을 가진 동종이량체 항체가 또한 이종이기능성 가교제를 이용하여 제조될 수 있다. Wolff et al., Cancer Research, 53:2560-65 (1993). 부가적으로, 항체 또는 분자는 이중 Fc 영역을 갖도록 조작될 수 있으며 이에 의해 향상된 CDC 및 ADCC 능력을 가질 수 있다. Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design 3:219-30 (1989).
Fc 영역의 당화 패턴은 또한 조작될 수 있다. 많은 항체 당화 형태가 ADCC를 비롯한 이펙터 기능에 대해 긍정적인 영향을 가진 것으로 보고되었다. 따라서, Fc 영역의 탄수화물 성분의 조작, 특히 코어 푸코실화를 감소시키는 것은 또한 향상된 치료 효능을 가질 수 있다. Shinkawa T, et al., J Biol. Chem., 278:3466-73 (2003); Niwa R, et al., Cancer Res., 64:2127-33 (2004); Okazaki A, et al., J Mol. Biol. 336:1239^19 (2004); 및 Shields RL, et al., J Biol. Chem.277:26733-40 (2002). 선택된 당형태(glycoform)를 가진 본원에 기재된 항체 또는 분자는 당화 경로 억제제, 당화 경로에서 특정 효소의 활성이 없거나 감소된 돌연변이체 세포주, 향상되거나 넉아웃된 당화 경로 내의 유전자 발현을 가진 조작된 세포 및 글리코시다제 및 글리코실트랜스퍼라제를 이용한 인 비트로 리모델링의 이용을 비롯한 많은 수단에 의해 생산될 수 있다. Fc 영역의 당화를 변형시키고 항원 결합 단편을 가진 항체 또는 다른 분자의 치료 효능을 향상시키기 위한 방법은 당업계에 알려져 있다. Rothman et al., Molecular Immunology 26: 1113- 1123 (1989); Umana et al., Nature Biotechnology 17: 176-180 (1999); Shields et al., JBC 277:26733-26740 (2002); Shinkawa et al., JBC 278: 3466-3473 (2003); Bischoff et al., J. Biol. Chem. 265(26):15599-15605 (1990); 미국 특허 6,861,242호 및 7,138,262호, 및 US 공개 2003/0124652호가 있으며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 당업자는 본원에서 제공되는 항체와 분자가 치료 효능을 향상시키는 것으로 당업계에서 알려진 임의의 방법에 의해 변형될 수 있음을 이해할 것이다.
유도체 분자 또는 항체는 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에서 모 분자 또는 항체의 변경된 반감기(예를 들어, 혈청 반감기)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 그러한 변경은 15 일 초과, 바람직하게는 20 일 초과, 25 일 초과, 30 일 초과, 35 일 초과, 40 일 초과, 45 일 초과, 2 개월 초과, 3 개월 초과, 4 개월 초과, 또는 5 개월 초과의 반감기를 야기한다. 포유동물, 바람직하게는 인간에서 인간화 항체 또는 다른 분자의 증가된 반감기는 포유동물에서 상기 항체 또는 다른 분자의 더 높은 혈청 역가를 야기하며, 따라서 상기 항체 또는 다른 분자의 투여 빈도를 감소시키고 및/또는 투여되는 상기 항체 또는 다른 분자의 농도를 감소시킨다. 증가된 인 비보 반감기를 가진 분자 또는 항체는 당업자에게 알려진 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 증가된 인 비보 반감기를 가진 분자 또는 항체는 Fc 도메인과 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 관련되는 것으로 확인된 아미노산 잔기를 변형(예를 들어, 치환, 결실 또는 추가)함으로써 생성될 수 있다. 본원에 기재된 인간화 항체는 생물학적 반감기를 증가시키기 위해 조작될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 6,277,375호를 참고). 예를 들어, 본원에 기재된 인간화 항체는 증가된 인 비보 또는 혈청 반감기를 갖도록 Fc-힌지 도메인에서 조작될 수 있다.
증가된 인 비보 반감기를 가진 본원에 기재된 분자 또는 항체는 상기 항체 또는 항체 단편에 고분자량 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 같은 중합체 분자를 부착함으로써 생성될 수 있다. PEG는 상기 분자 또는 항체의 N- 또는 C-말단에의 PEG의 부위-특이적 접합을 통해 또는 리신 잔기상에 존재하는 입실론-아미노기를 통해 다기능성 링커가 있거나 없이 분자 또는 항체에 부착될 수 있다. 생물학적 활성의 최소 상실을 야기하는 선형 또는 분지형 중합체 유도체화가 이용될 수 있다. 접합의 정도는 항체에의 PEG 분자의 적절한 접합을 보장하기 위하여 SDS-PAGE와 질량 분광법에 의해 자세하게 모니터링될 수 있다. 미반응 PEG는 예를 들어, 크기 배제 또는 이온-교환 크로마토그래피에 의해 항체-PEG 접합체로부터 분리될 수 있다.
본원에 기재된 분자 또는 항체는 또한 실질적으로 면역원성 반응없이 포유동물 순환계내로 주사될 수 있는 조성물을 제공하기 위하여 Davis et al.(미국 특허 4,179,337호 참고)에 의해 기재된 방법 및 커플링제에 의해 변형될 수 있다. Fc 부분의 제거는 항체 단편이 바람직하지 못한 면역 반응을 유발할 가능성을 감소시킬 수 있으므로, Fc가 없는 항체는 예방적 또는 치료적 처리를 위해 이용될 수 있다. 상술한 바와 같이, 항체는 또한 다른 종에서 생산되거나 다른 종으로부터의 서열을 가진 항체를 동물에게 투여함으로써 야기되는 해로운 면역적 결과를 감소시키거나 제거하기 위하여, 키메라, 부분적 또는 완전히 인간이도록 제작될 수 있다.
5.2.4. 융합체 및 접합체
본원은 항-BTN1A1 항체, 항-당화된 BTN1A1 항체, 및 항-BTN1A1 이량체 항체를 비롯한, BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공한다. 일부 실시양태에서, 그러한 분자는 다른 단백질과의 융합 단백질로서 발현되거나 다른 모이어티에 화학적으로 접합된다.
일부 실시양태에서, 분자는 Fc 부분을 가진 융합 단백질이되, Fc 부분은 이소형 또는 서브클래스에 의해 변화될 수 있거나, 키메라 또는 하이브리드일 수 있거나, 및/또는 예를 들어, 이펙터 기능의 개선, 반감기의 제어, 조직 접근성, 생물물리적 특징, 예를 들어, 안정성의 증대, 및 생산 효율 개선(및 더 적은 비용)을 위하여 변형될 수 있다. 개시된 융합 단백질의 제작에서 유용한 많은 변형 및 그들의 제조 방법이 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, Mueller, J. P. et al., Mol. Immun. 34(6):441-452 (1997), Swann, P. G., Curr. Opin. Immun. 20:493-499 (2008), 및 Presta, L. G., Curr. Opin. Immun. 20:460-470 (2008)를 참고한다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 본래의 IgG1, IgG2, 또는 IgG4 Fc 영역이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역은 하이브리드, 예를 들어, IgG2/IgG4 Fc 불변 영역을 가진 키메라이다. Fc 영역에의 변형은 Fc 감마 수용체 및 보체에의 결합을 방지하기 위하여 변형된 IgG4, 하나 이상의 Fc 감마 수용체에의 결합을 개선하기 위하여 변형된 IgG1, 이펙터 기능을 최소화하기 위해 변형된 IgG1(아미노산 변화), (전형적으로 발현 숙주의 변화에 의해)변경된/무 글리칸을 가진 IgG1, 및 FcRn에의 변경된 pH-의존성 결합을 가진 IgG1을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. Fc 영역은 전체 힌지 영역, 또는 전체 힌지 영역보다 적게 포함할 수 있다.
다른 실시양태는 FcR에의 결합이 감소되어 그들의 반감기가 증가된 IgG2-4 하이브리드 및 IgG4 돌연변이체를 포함한다. 대표적인 IG2-4 하이브리드 및 IgG4 돌연변이체는 Angal et al., Molec. Immunol. 30(1):105-108 (1993); Mueller et al., Mol. Immun. 34(6):441-452 (1997); 및 미국 특허 6,982,323호에 기재되며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, IgG1 및/또는 IgG2 도메인은 결실되며, 예를 들어, Angal et al.은 세린 241이 프롤린으로 치환된 IgG1 및 IgG2를 기재한다.
일부 실시양태에서, 분자는 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100 개 아미노산을 가진 폴리펩티드이다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 제공하며, 이들은 적어도 하나의 모이어티에 연결되거나 공유적으로 결합하거나 모이어티와 복합체를 형성한다. 그러한 모이어티는 진단 또는 치료 작용제로서 분자의 효능을 증가시키는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 모이어티는 영상 작용제, 독소, 치료 효소, 항생제, 방사성-라벨링된 뉴클레오티드 등일 수 있다.
본원에서 제공되는 분자는 치료적 모이어티(또는 하나 이상의 치료적 모이어티들)를 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 분자는 세포독소, 예를 들어, 세포증식억제성 또는 세포파괴성 작용제와 같은 치료적 모이어티, 치료제 또는 방사성 금속 이온, 예를 들어, 알파-방출제에 접합되거나 재조합적으로 융합된 항체일 수 있다. 세포독소 또는 세포독성 작용제는 세포에 유해한 임의의 작용제를 포함한다. 치료적 모이어티는 항대사물(예를 들어, 메토트렉세이트(methotrexate), 6-머캅토퓨린(6-mercaptopurine), 6-티오구아닌(6-thioguanine), 시타라빈(cytarabine), 5-플루오로우라실 데카르바진(5-fluorouracil decarbazine)); 알킬화제(예를 들어, 메클로르에타민(mechlorethamine), 티오에파 클로람부실(thioepa chlorambucil), 멜파란(melphalan), 카르무스틴(carmustine)(BCNU) 및 로무스틴(lomustine)(CCNU), 시클로토스파미드(cyclothosphamide), 부설판(busulfan), 디브로모만니톨, 스트렙토조토신(streptozotocin), 미토마이신(mitomycin) C 및 시스디클로로디아민 플래티늄(II)(DDP), 및 시스플라틴(cisplatin)); 안트라사이클린(anthracycline)(예를 들어, 다우노루비신(daunorubicin)(이전에는 다우노마이신(daunomycin)) 및 독소루비신(doxorubicin)); 항생제(예를 들어, d 액티노마이신(actinomycin)(이전에는 액티노마이신), 블레오마이신(bleomycin), 미트라마이신(mithramycin) 및 안트라마이신(anthramycin)(AMC)); 오리스타틴(Auristatin) 분자(예를 들어, 오리스타틴 PHE, 오리스타틴 F, 모노메틸 오리스타틴 E, 브리오스타틴(bryostatin) 1, 및 솔라스타틴(solastatin) 10; Woyke et al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:3802-8 (2002), Woyke et al., Antimicrob. Agents Chemother. 45:3580-4 (2001), Mohammad et al., Anticancer Drugs 12:735-40 (2001), Wall et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 266:76-80 (1999), Mohammad et al., Int. J. Oncol. 15:367-72 (1999)를 참고하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함됨); 호르몬(예를 들어, 글루코코르티코이드, 프로제스틴, 안드로겐 및 에스트로겐), DNA-복구 효소 억제제(예를 들어, 에토포시드(etoposide) 또는 토포테칸(topotecan)), 키나제 억제제(예를 들어, 화합물 ST1571, 이마티닙(imatinib) 메실레이트(Kantarjian et al., Clin Cancer Res. 8(7):2167-76 (2002)); 세포독성 작용제(예를 들어, 파클리탁셀(paclitaxel), 시토칼라신(cytochalasin) B, 그라미시딘(gramicidin) D, 에티듐 브로마이드, 에메틴(emetine), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide), 테노포시드(tenoposide), 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 콜히친(colchicin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 디하이드록시 안트라신 디온(dihydroxy anthracin dione), 미토잔트론(mitoxantrone), 미트라마이신(mithramycin), 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코르티코이드, 프로케인(procaine), 테트라케인(tetracaine), 리도케인(lidocaine), 프로프라놀올(propranolol), 및 퓨로마이신(puromycin) 및 그의 유사체 또는 상동체 및 미국 특허 6,245,759호, 6,399,633호, 6,383,790호, 6,335,156호, 6,271,242호, 6,242,196호, 6,218,410호, 6,218,372호, 6,057,300호, 6,034,053호, 5,985,877호, 5,958,769호, 5,925,376호, 5,922,844호, 5,911,995호, 5,872,223호, 5,863,904호, 5,840,745호, 5,728,868호, 5,648,239호, 5,587,459호에 개시된 화합물); 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(예를 들어, R115777, BMS-214662, 및 예를 들어, 미국 특허 6,458,935호, 6,451,812호, 6,440,974호, 6,436,960호, 6,432,959호, 6,420,387호, 6,414,145호, 6,410,541호, 6,410,539호, 6,403,581호, 6,399,615호, 6,387,905호, 6,372,747호, 6,369,034호, 6,362,188호, 6,342,765호, 6,342,487호, 6,300,501호, 6,268,363호, 6,265,422호, 6,248,756호, 6,239,140호, 6,232,338호, 6,228,865호, 6,228,856호, 6,225,322호, 6,218,406호, 6,211,193호, 6,187,786호, 6,169,096호, 6,159,984호, 6,143,766호, 6,133,303호, 6,127,366호, 6,124,465호, 6,124,295호, 6,103,723호, 6,093,737호, 6,090,948호, 6,080,870호, 6,077,853호, 6,071,935호, 6,066,738호, 6,063,930호, 6,054,466호, 6,051,582호, 6,051,574호, 및 6,040,305호에 의해 개시된 것들); 토포이소머라제(topoisomerase) 억제제(예를 들어, 캄토테신(camptothecin); 이리노테칸(irinotecan); SN-38; 토포테칸(topotecan); 9-아미노캄토테신(9-aminocamptothecin); GG-211(GI 147211); DX-8951f; IST-622; 루비테칸(rubitecan); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); XR-5000; 사인토핀(saintopin); UCE6; UCE1022; TAN-1518A; TAN 1518B; KT6006; KT6528; ED-110; NB-506; ED-110; NB-506; 및 레베카마이신(rebeccamycin)); 불가레인(bulgarein); DNA 마이너 그루브(minor groove) 결합제, 예를 들어, 훽스트(Hoescht) 염료 33342 및 훽스트 염료 33258; 니티딘(nitidine); 파가로닌(fagaronine); 에피베르베린(epiberberine); 코라린(coralyne); 베타-라파콘(beta-lapachone); BC-4-1; 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트(alendronate), 시마드로네이트(cimadronte), 클로드로네이트(clodronate), 티루드로네이트(tiludronate), 에티드로네이트(etidronate), 이반드로네이트(ibandronate), 네리드로네이트(neridronate), 올판드로네이트(olpandronate), 리세드로네이트(risedronate), 피리드로네이트(piridronate), 파미드로네이트(pamidronate), 조렌드로네이트(zolendronate)); HMG-CoA 리덕타제 억제제(예를 들어, 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 스타틴(statin), 세리바스타틴(cerivastatin), 레스콜(lescol), 루피톨(lupitor), 로수바스타틴(rosuvastatin) 및 아토르바스타틴(atorvastatin)); 안티센스 올리고뉴클레오티드(예를 들어, 미국 특허 6,277,832호, 5,998,596호, 5,885,834호, 5,734,033호, 및 5,618,709호에 개시된 것); 아데노신 디아미나제 억제제(예를 들어, 플루다라빈 포스페이트 및 2-클로로데옥시아데노신); 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®); 토시투모맙(tositumomab)(Bexxar®)) 및 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 클라트레이트(clathrate) 및 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본원에서 제공되는 분자는 주어진 생물 반응을 변형시키는 치료적 모이어티 또는 약물 모이어티에 접합되거나 재조합적으로 융합된 항체일 수 있다. 치료적 모이어티 또는 약물 모이어티는 전통적인 화학적 치료제에 제한되는 것으로 이해되어서는 안된다. 예를 들어, 약물 모이어티는 소망하는 생물학적 활성을 보유한 단백질, 펩티드, 또는 폴리펩티드일 수 있다. 그러한 단백질은 예를 들어, 아브린(abrin), 리신(ricin) A, 슈도모나스 외독소, 콜레라 독소, 또는 디프테리아 독소와 같은 독소; 종양 괴사 인자, γ-인터페론, α-인터페론, 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성자, 어팝토시스 작용제, 예를 들어, TNF-γ, TNF-γ, AIM I(국제 공개 WO 97/33899호 참고), AIM II(국제 공개 WO 97/34911호 참고), Fas 리간드(Takahashi et al., 1994, J. Immunol., 6:1567-1574), 및 VEGF(국제 공개 WO 99/23105호 참고), 항-혈관신생제, 예를 들어, 안지오스타틴, 엔도스타틴 또는 응고 경로의 성분(예를 들어, 조직 인자)와 같은 단백질; 또는 생물 반응 개질제, 예를 들어, 림포카인(예를 들어, 인터페론 감마, 인터루킨-1("IL-1"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-5("IL-5"), 인터루킨-6("IL-6"), 인터루킨-7("IL-7"), 인터루킨 9("IL-9"), 인터루킨-10("IL-10"), 인터루킨-12("IL-12"), 인터루킨-15 ("IL-15"), 인터루킨-23("IL-23"), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자("GM-CSF") 및 과립구 콜로니 자극 인자("G-CSF")), 또는 성장 인자(예를 들어, 성장 호르몬("GH")), 또는 응고 작용제(예를 들어, 칼슘, 비타민 K, 조직 인자, 예를 들어, 그러나 이에 제한되지 않는 하게만(Hageman) 인자(인자 XII), 고분자량 키니노겐(kininogen)(HMWK), 프레칼리크레인(prekallikrein)(PK), 응고 단백질-인자 II(프로트롬빈), 인자 V, XIIa, VIII, XIIIa, XI, XIa, IX, IXa, X, 인지질 및 피브린 단량체)를 포함할 수 있다.
또한, 본원에서 제공되는 항체는 방사성 금속 이온, 예를 들어, 알파-방출제, 예를 들어, 213Bi와 같은 치료적 모이어티 또는 131In, 131LU, 131Y, 131Ho, 131Sm을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방사성금속 이온을 폴리펩티드에 접합하는데 유용한 대환식 킬레이터에 접합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 대환식 킬레이터는 링커 분자를 통해 항체에 부착될 수 있는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N'',N'''-테트라아세트산(DOTA)이다. 그러한 링커 분자는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며 Denardo et al., 1998, Clin Cancer Res. 4(10):2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10(4):553-7; 및 Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26(8):943-50에 기재되며 그 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 본원에서 제공되는 항체에 접합되거나 재조합적으로 융합된 치료적 모이어티 또는 약물은 소망하는 예방 또는 치료 효과(들)를 이루도록 선택되어야 한다. 특정 실시양태에서, 항체는 변형된 항체이다. 의사 또는 다른 의료진은 본원에서 제공되는 항체에 접합하거나 재조합적으로 융합할 치료적 모이어티 또는 약물을 결정할 때는 하기를 고려해야 한다: 질병의 특성, 질병의 심각도 및 대상체의 병태.
일부 실시양태에서, 모이어티는 효소, 호르몬, 세포 표면 수용체, 독소(예를 들어, 아브린, 리신 A, 슈도모나스 외독소(즉, PE-40), 디프테리아 독소, 리신, 젤로닌(gelonin), 또는 미국자리공 항바이러스 단백질), 단백질(예를 들어, 종양 괴사 인자, 인터페론(예를 들어, α-인터페론, β-인터페론), 신경 성장 인자, 혈소판 유래 성장 인자, 조직 플라스미노겐 활성자, 또는 어팝토시스 작용제(예를 들어, 종양 괴사 인자-α, 종양 괴사 인자-β)), 생물 반응 개질제(예를 들어, 림포카인(예를 들어, 인터루킨-1("IL-1"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-6("IL-6")), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자("GM-CSF"), 과립구 콜로니 자극 인자("G-CSF"), 또는 대식세포 콜로니 자극 인자("M-CSF")), 또는 성장 인자(예를 들어, 성장 호르몬("GH"))), 세포독소(예를 들어, 세포증식억제 또는 세포파괴 작용제, 예를 들어, 파클리탁셀, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토잔트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로케인, 테트라케인, 리도케인, 프로프라놀올, 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF), 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE; 예를 들어, 베도틴(vedotin)) 및 퓨로마이신 및 그의 유사체 또는 상동체), 항대사물(예를 들어, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예를 들어, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜파란, BiCNU®(카르무스틴;BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 시클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스디클로로디아민 플래티늄(II)(DDP), 시스플라틴), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(이전에는 액티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 또는 항-유사분열 작용제(예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)일 수 있다.
그러한 치료적 모이어티를 항체에 접합하기 위한 기술은 잘 알려져 있으며; 예를 들어, Amon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in MONOCLONAL ANTIBODIES AND CANCER THERAPY, Reisfeld et al. (eds.), 1985, pp. 243-56, Alan R. Liss, Inc.); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in CONTROLLED DRUG DELIVERY (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), 1987, pp. 623-53, Marcel Dekker, Inc.); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in MONOCLONAL ANTIBODIES '84: BIOLOGICAL AND CLINICAL APPLICATIONS, Pinchera et al. (eds.), 1985, pp. 475-506); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in MONOCLONAL ANTIBODIES FOR CANCER DETECTION AND THERAPY, Baldwin et al. (eds.), 1985, pp. 303-16, Academic Press; Thorpe et al., Immunol. Rev. 62:119-158 (1982); Carter et al., Cancer J. 14(3):154-169 (2008); Alley et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 14(4):529-537 (2010); Carter et al., Amer. Assoc. Cancer Res. Educ. Book. 2005(1):147-154 (2005); Carter et al., Cancer J. 14(3):154-169(2008); Chari, Acc. Chem Res. 41(1):98-107 (2008); Doronina et al., Nat. Biotechnol. 21(7):778-784(2003); Ducry et al., Bioconjug Chem. 21(1):5-13(2010); Senter, Curr. Opin. Chem. Biol. 13(3):235-244 (2009); 및 Teicher, Curr Cancer Drug Targets. 9(8):982-1004 (2009)를 참고한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분자는 정제를 촉진하기 위하여, 펩티드와 같은 마커에 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커는 헥사-히스티딘 펩티드, 인플루엔자 헤마글루티닌 단백질로부터 유도된 에피토프에 해당하는 헤마글루티닌 "HA" 태그(Wilson, I. A. et al., Cell, 37:767-778 (1984)), 또는 "플래그" 태그(Knappik, A. et al., Biotechniques 17(4):754-761 (1994))이다.
일부 실시양태에서, 모이어티는 분석에서 검출될 수 있는 영상 작용제일 수 있다. 그러한 영상 작용제는 효소, 보결분자단, 방사성라벨, 비방사성 상자성 금속 이온, 합텐, 형광 라벨, 인광 분자, 화학발광 분자, 발색단, 발광 분자, 생물발광 분자, 광친화성 분자, 착색된 입자 또는 리간드, 예를 들어, 비오틴일 수 있다.
일부 실시양태에서, 효소는 꽃양배추 퍼옥시다제, 알카라인 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 또는 아세틸콜린에스테라제를 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 보결분자단 복합체는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 형광 물질은 움벨리페론, 플루오르세인, 플루오르세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오르세인, 댄실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 발광 물질은 루미놀을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 생물발광 물질은 루시퍼라제, 루시페린 및 애쿼린(aequorin)을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 방사성 물질은 비스무스(213Bi), 탄소(14C), 크롬(51Cr), 코발트(57Co), 불소(18F), 가돌리늄(153Gd, 159Gd), 갈륨(68Ga, 67Ga), 게르마늄(68Ge), 홀뮴(166Ho), 인듐(115In, 113In, 112In, 111In), 요오드(131I, 125I, 123I, 121I), 란타늄(140La), 류테튬(177Lu), 망간(54Mn), 몰리브덴(99Mo), 팔라듐(103Pd), 인(32P), 프라세오디뮴(142Pr), 프로메튬(149Pm), 레늄(186Re, 188Re), 로듐(105Rh), 루테뮴(97Ru), 사마리움(153Sm), 스칸듐(47Sc), 셀레늄(75Se), 스트론튬(85Sr), 황(35S), 테크네튬(99Tc), 탈륨(201Ti), 주석(113Sn, 117Sn), 삼중수소(3H), 크세논(133Xe), 이테르비움(169Yb, 175Yb), 이트륨(90Y), 아연(65Zn); 다양한 양전자 방출 단층촬영술을 이용하는 양전자 방출 금속, 및 비방사성 상자성 금속 이온을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
영상 작용제는 당업계에 알려진 기술을 이용하여 직접적으로 또는 중간체(예를 들어, 당업계에 알려진 링커)를 통해 간접적으로 항원 결합 단편을 가진 분자에 접합될 수 있다. 예를 들어, 진단제로서 사용하기 위하여 본원에 기재된 항체 및 다른 분자에 접합될 수 있는 금속 이온을 위해 미국 특허 4,741,900호를 참고한다. 일부 접합 방법은 예를 들어, 항체에 부착된 디에틸렌트리아민펜타아세트산 안하이드라이드(DTPA); 에틸렌트리아민테트라아세트산; N-클로로-p-톨루엔설폰아미드; 및/또는 테트라클로로-3-6α-디페닐글리코우릴-3과 같은 유기 킬레이팅제를 이용하는 금속 킬레이트 복합체의 사용에 관련된다. 단클론 항체는 또한 글루타르알데히드 또는 페리오데이트와 같은 커플링제의 존재하에서 효소와 반응될 수 있다. 플루오르세인 마커와의 접합체는 이들 커플링제의 존재하에서 또는 이소티오시아네이트와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
본원에 기재된 분자는 미국 특허 4,676,980호에서 Segal에 의해 기재된 대로 항체 이종접합체를 형성하기 위하여 제2 항체에 접합될 수 있다. 그러한 이종접합체 항체는 부가적으로 합텐(예를 들어, 플루오르세인)에, 또는 세포 마커(예를 들어, 4-1-BB, B7-H4, CD4, CD8, CD14, CD25, CD27, CD40, CD68, CD163, CTLA4, GITR, LAG-3, OX40, TIM3, TIM4, TLR2, LIGHT, ICOS, B7-H3, B7-H7, B7-H7CR, CD70, CD47)에 또는 사이토카인(예를 들어, IL-7, IL-15, IL-12, IL-4 TGF-베타, IL-10, IL-17, IFNγ, Flt3, BLys) 또는 케모카인(예를 들어, CCL21)에 결합할 수 있다.
본원에 기재된 분자는 고형 지지체에 부착될 수 있으며, 이는 타겟 항원 또는 본원에 기재된 항체 또는 항원 결합 단편에의 결합을 통해 지지체에 고정된 타겟 항원에 결합할 수 있는 다른 분자의 면역분석 또는 정제를 위해 유용할 수 있다. 그러한 고형 지지체는 유리, 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드 또는 폴리프로필렌을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원은 또한 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 임의의 그러한 항체, 항원 결합 단편, 및 분자를 코딩하는 핵산 분자(DNA 또는 RNA)를 제공한다. 본원은 또한 그러한 핵산 분자를 전달하거나 복제할 수 있는 벡터 분자(예를 들어, 플라스미드)를 제공한다. 핵산은 단일쇄, 이중쇄일 수 있으며, 단일쇄 및 이중쇄 부분 둘 모두를 함유할 수 있다.
항체-약물 접합체(ADC)
본원에서 제공되는 분자는 세포내로 BTN1A1의 내재화를 야기할 수 있다. 본원은 또한 본원에 기재된 임의의 항-BTN1A1 항체를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC)를 제공한다. 구체적 실시양태에서, 본원은 항체로서 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781 또는 그의 인간화 변이체를 가진 ADC를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 하기 식 (Ia) 및 (Ib)의 항체-약물 접합체를 비롯한, 항체-약물 접합체 또는 그의 약학적 허용염을 제공한다:
상기 식에서,
A는 항원 결합 단편을 가진 분자이며;
두 개의 도시된 시스테인 잔기는 A내의 개방된 시스테인-시스테인 디설파이드 결합으로부터 오며;
각각의 X 및 X'은 독립적으로 O, S, NH, 또는 NR1이되, R1은 C1-6 알킬이며;
Wa는 =N-, =CH-, =CHCH2-, =C(R2)-, 또는 =CHCH(R2)-이고; Wb는 -NH-, -N(R1)-, -CH2-, -CH2-NH-, -CH2-N(R1)-, -CH2CH2-, -CH(R2)-, 또는 -CH2CH(R2)-이며; 이때 R1 및 R2는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
CTX는 세포독소이고;
R은 임의의 화학기이며; 또는 R은 부재하며;
각각의 L1, L2 및 L3은 독립적으로 -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -NH-, -NCH3-, -(CH2)q-, -NH(CH2)2NH-, -OC(O)-, -CO2-, -NHCH2CH2C(O)-, -C(O)NHCH2CH2NH-, -NHCH2C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -NCH3C(O)-, -C(O)NCH3-, -(CH2CH2O)p, -(CH2CH2O)pCH2CH2-, -CH2CH2-(CH2CH2O)p-, -OCH(CH2O-)2, -(AA)r-, 시클로펜타닐, 시클로헥사닐, 비치환 페닐에닐, 및 할로, CF3-, CF3O-, CH3O-, -C(O)OH, -C(O)OC1-3 알킬, -C(O)CH3, -CN, -NH-, -NH2, -O-, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 또는 2 치환기에 의해 치환된 페닐에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 링커이며;
a, b 및 c는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3의 정수이며, 단 a, b 또는 c 중 적어도 하나는 1이며;
각각의 k 및 k' 은 독립적으로 0 또는 1의 정수이고;
각각의 p는 독립적으로 1 내지 14의 정수이며;
각각의 q는 독립적으로 1 내지 12의 정수이고;
각각의 AA는 독립적으로 아미노산이며;
각각의 r은 1 내지 12이고;
m은 1 내지 4의 정수이며;
n은 1 내지 4의 정수이고;
화학식 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, R은 본원에서 정의된 대로, W, (L1)a, (L2)b, (L3)c, Z, W-(L1)a-(L2)b-(L3)c, (L1)a-(L2)b-(L3)c-Z, 및 W-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R은 W, (L1)a, (L2)b, (L3)c, 및 W-(L1)a-(L2)b-(L3)c로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, R은 Z, (L1)a-(L2)b-(L3)c-Z, 및 W-(L1)a-(L2)b-(L3)c-Z로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, R은 검출가능한 프로브이다. 특정 실시양태에서, R은 형광단, 발색단, 방사성라벨, 효소, 리간드, 항체 또는 항체 단편이다. 특정 실시양태에서, R은 리간드(예를 들어, 종양 세포 상의 수용체에 대해 특이적인 리간드, 예를 들어, 전립선 특이적 막 항원, 또는 바이러스 감염된 세포, 예를 들어, HIV 감염된 세포)이다.
화학식 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, R은 아미드, N-(C1-6 알킬)아미드, 카바메이트, N-(C1-6 알킬)카바메이트, 아민, N-(C1-6 알킬)아민, 에테르, 티오에테르, 우레아, N-(C1-6 알킬)우레아, 또는 N,N-디(C1-6 알킬)우레아 결합을 통해 링커 분자의 나머지에 결합된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, 각각의 L1, L2 및 L3은 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -(CH2CH2O)p, -(CH2CH2O)pCH2CH2-, -CH2CH2-(CH2CH2O)p-, -OCH(CH2O-)2, -(AA)r-, 비치환된 페닐에닐, 및 할로, CF3-, CF3O-, CH3O-, -C(O)OH, -C(O)OC1-3 알킬, -C(O)CH3, -CN, -NH-, -NH2, -O-, -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 C1-3 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2 치환기에 의해 치환된 페닐에닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 식에서, a, b 및 c는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 각각의 p와 r은 독립적으로 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -(AA)r-이되, -(AA)r-은 ValCit(예를 들어, 첫번째 아미노산은 발린이고, 두번째 아미노산은 시트룰린이고, r은 1임)이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -(AA)r-이되, -(AA)r-은 ValAla(예를 들어, 첫번째 아미노산은 발린이고, 두번째 아미노산은 알라닌이고, r은 1임)이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -C(O)OH 및 -NH2에 의해 치환된 페닐에닐이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -C(O)O- 및 -NH에 의해 치환된 페닐에닐이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -OC(O)- 및 -NH-에 의해 치환된 페닐에닐이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -O- 및 -NH-에 의해 치환된 페닐에닐이다. 특정 실시양태에서, L1, L2 및 L3 중 하나 이상은 -C(O)O-, -OC(O)- 또는 -O-로 선택적으로 치환되는 파라 아미노벤질(PAB)이다. 특정 실시양태에서, L1은 -(CH2)q-이고, L2는 부재하며, L3는 부재하고, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, L1은 -(CH2)q-이고, L2는 -(OCH2CH2)p-이며, L3은 부재하고, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, L1은 -(CH2CH2O)p-이고, L2는 -(CH2)q-이며, L3은 부재하고, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, 각각의 L1은 -(CH2CH2O)pCH2CH2- 및 -CH2CH2-(CH2CH2O)p-로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, L2는 부재하고, L3은 부재하며, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, 각각의 L1은 -(CH2)q-, -(CH2CH2O)p, -(CH2CH2O)pCH2CH2-, -CH2CH2-(CH2CH2O)p-, 및 -C(O)-로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, L2는 Val-Cit이고, L3은 PAB이며, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, 각각의 L1은 -(CH2)q-, -(CH2CH2O)p, -(CH2CH2O)pCH2CH2-, -CH2CH2-(CH2CH2O)p-, 및 -C(O)-로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, L2는 Val-Cit이고, L3은 PAB이며, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다. 특정 실시양태에서, 각각의 L1은 -(CH2)q-, -(CH2CH2O)p, -(CH2CH2O)pCH2CH2-, -CH2CH2-(CH2CH2O)p-, 및 -C(O)-로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, L2는 Val-Ala이고, L3은 PAB이며, CTX는 아미드 결합을 통해 (L1)a-(L2)b-(L3)c에 결합된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, CTX는 튜불린 안정화제, 튜불린 불안정화제, DNA 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 인터칼레이터, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 기라제(gyrase) 억제제, 단백질 합성 억제제, 프로테오좀 억제제, 및 항-대사물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 항체-약물 접합체(ADC)의 특정 실시양태에서, CTX는 화학요법제이다. 당업자는 예를 들어, Chu, E., DeVite, V. T., 2012, Physicians' Cancer Chemotherapy Drug Manual 2012 (Jones & Bartlett Learning Oncology), 및 유사한 문서에서 개시된 적절한 화학요법제를 알고 있을 것이다.
특정 실시양태에서, CTX는 임의의 FDA-승인된 화학요법제일 수 있다. 특정 실시양태에서, CTX는 암 치료를 위해 이용가능한 임의의 FDA-승인된 화학요법제일 수 있다.
특정 실시양태에서, CTX는 알킬화제, 안트라사이클린, 세포골격 파괴물질(cytoskeletal disruptor)(탁산(taxane)), 에포티론(epothilone), 히스톤 데아세틸라제 억제제(HDAC), 토포이소머라제 I의 억제제, 토포이소머라제 II의 억제제, 키나제 억제제, 단클론 항체, 뉴클레오티드 유사체, 펩티드 항생제, 백금계 작용제, 레티노이드, 빈카(Vinca) 알카로이드 또는 그 유도체, 및 방사성동위원소로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CTX는 액티노마이신, 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 아자시티딘(Azacitidine), 아자티오프린(Azathioprine), 블레오마이신, 보르테조밉(Bortezomib), 카르보플라틴(Carboplatin), 카페시타빈(Capecitabine), 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드(Cyclophosphamide), 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀(Docetaxel), 독시플루리딘(Doxifluridine), 독소루비신, 에피루비신(Epirubicin), 에포티론, 에토포시드, 플루오로우라실, 젬시타빈(Gemcitabine), 하이드록시우레아(Hydroxyurea), 이다루비신(Idarubicin), 이마티닙, 이리노테칸, 메클로르에타민, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토잔트론, 옥살리플라틴(Oxaliplatin), 파클리탁셀, 페메트렉세드(Pemetrexed), 테니포시드(Teniposide), 티오구아닌, 토포테칸, 발루비신(Valrubicin), 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신(Vindesine), 및 비노렐빈(Vinorelbine)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CTX는 튜불린 안정화제, 튜불린 불안정화제, DNA 알킬화제, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 인터칼레이터, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 기라제 억제제, 단백질 합성 억제제, 프로테오좀 억제제, 및 항-대사물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, CTX는 액티노마이신 D, 아모나피드(Amonafide), 오리스타틴, 벤조페논, 벤조티아졸, 칼리케미신, 캄토테신, CC-1065(NSC 298223), 세마도틴(Cemadotin), 콜히친, 콤브레타스타틴(Combretastatin) A4, 도라스타틴(Dolastatin), 독소루비신, 엘리나피드(Elinafide), 엠탄신(Emtansine)(DM1), 에토포시드, KF-12347(레이나마이신(Leinamycin)), 메이탄시노이드, 메토트렉세이트, 미토잔트론, 노코다졸(Nocodazole), 프로테오좀 억제제 1(PSI 1), 로리딘(Roridin) A, T-2 독소(트리코테센 유사체), 탁솔(Taxol), 튜불리신, Velcade®, 및 빈크리스틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, CTX는 오리스타틴, 칼리케미신, 메이탄시노이드, 또는 튜불리신이다.
특정 실시양태에서, CTX는 모노메틸오리스타틴(monomethylauristatin) E (MMAE), 모노메틸오리스타틴 F(MMAF), 피롤로벤조디아제핀(PDB), 칼리케미신 γ, 메르탄신, 또는 튜불리신 T2이다. 특정 실시양태에서, CTX는 MMAE 또는 MMAF이다. 특정 실시양태에서, CTX는 PDB이다. 특정 실시양태에서, CTX는 튜불리신 T2이다. 특정 실시양태에서, CTX는 튜불리신 T3, 또는 튜불리신 T4이며, 그 구조가 하기에 제공된다:
따라서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 본원에 기재된 임의의 항-BTN1A1 항체 또는 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함한다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함한다. 다른 실시양태에서, 접합 또는 융합 단백질은 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 표 2a-12b 중 어느 하나에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공되는 접합 또는 융합 단백질은 본원에 기재된 BTN1A1 항체의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다.
5.3
조성물
본원은 또한 BTN1A1(당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체 포함)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가진 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 항-BTN1A1 항체(항-당화된 BTN1A1 항체 및 항-BTN1A1 이량체 항체 포함)를 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 이량체, 예를 들어, BTN1A1 이량체 내의 BTN1A1 단량체 중 하나 이상의 위치 N55, N215 및 N449 중 하나 이상에서 당화된 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가진 조성물을 제공하되, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1은 BTN1A1 이량체이다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 조성물은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함하되, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체에 비하여 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체 내의 BTN1A1 단량체 중 하나 이상의 위치 N55, N215 및 N449 중 하나 이상에서 당화된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 또는 적어도 50 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 25 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 25 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 35 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
다른 양태에서, 본원은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가진 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1의 하나 이상의 당화 모티프를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781과 같은, 본원에 기재된 항-BTN1A1 항체의 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781과 같은, 본원에 기재된 항-BTN1A1 항체의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 항체 또는 다른 분자를 적어도 0.1 중량% 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 중량 기준으로 적어도 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7% 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 그보다 많이 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 예를 들어, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자는 조성물 중량의 약 2% 내지 약 75%, 약 25% 내지 약 60%, 약 30% 내지 약 50%, 또는 그안의 임의의 범위를 차지할 수 있다.
조성물은 활성 성분으로서 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자뿐 아니라, 약학적 허용 담체를 가진 약학 조성물일 수 있다. 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 부가적인 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학적 허용 담체는 연방 정부 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전, 유럽 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전에서 동물, 그리고 더욱 구체적으로는 인간에서의 사용을 위해 열거된 담체일 수 있다.
활성 성분으로서 본원에 기재된 항체 또는 다른 분자를 가진 약학 조성물의 제제는, 참고로 본원에 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990에 의해 예시되는 바와 같이, 본원에 비추어 당업자에게 알려져 있다. 또한, 동물(인간 포함) 투여의 경우, 제제는 FDA 생물 표준국(Office of Biological Standards)에 의해 요구되는 멸균성, 발열원성, 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
약학적 허용 담체는 액체, 반고체, 즉, 페이스트, 또는 고체 담체를 포함한다. 담체 또는 희석제의 예는 지방, 오일, 물, 생리식염수, 지질, 리포좀, 수지, 결합제, 충전제 등, 또는 그 조합을 포함한다. 약학적 허용 담체는 당업자에게 알려진 것처럼, 수성 용매(예를 들어, 물, 알콜성/수성 용액, 에탄올, 생리식염수, 비경구 비히클, 예를 들어, 염화나트륨, 링거 덱스트로스 등), 비수성 용매(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 및 주사용 유기 에스터, 예를 들어, 에틸올리에이트), 분산 매질, 코팅(예를 들어, 레시틴), 계면활성제, 산화방지제, 방부제(예를 들어, 항균 또는 항진균 작용제, 항-산화제, 킬레이팅제, 불활성 가스, 파라벤(예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살), 등장성 작용제(예를 들어, 당, 염화나트륨), 흡수 지연제(예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴), 염, 약물, 약물 안정화제(예를 들어, 버퍼, 아미노산, 예를 들어, 글리신 및 리신, 탄수화물, 예를 들어, 덱스트로스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 수크로스, 말토스, 솔비톨, 만니톨 등), 젤, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향료, 염료, 유체 및 영양 보충제, 그러한 유사 물질 및 그 조합을 포함한다. 임의의 종래의 매질, 작용제, 희석제 또는 담체가 수용체에게 또는 그안에 함유된 조성물의 치료 효과에 해로운 경우를 제외하고, 본 방법의 실시에서의 사용을 위해 투여가능한 조성물에서의 그의 사용은 적절하다. 약학 조성물 내의 다양한 성분의 pH 및 정확한 농도는 잘 알려진 파라미터에 따라 조정된다. 본 발명의 특정 양태에 따라, 조성물은 임의의 편리하고 실용적인 방식으로, 즉, 용액, 현탁액, 유화, 혼합, 캡슐화, 흡수, 분쇄 등에 의해, 담체와 조합될 수 있다. 그러한 절차는 당업자에게 일상적이다.
일부 실시양태에서, 약학적 허용 담체는 수성 pH 완충 용액일 수 있다. 예로는 포스페이트, 시트레이트, 및 다른 유기산과 같은 버퍼; 아스코르브산을 비롯한 산화방지제; 저분자량(예를 들어, 약 10 개 아미노산 잔기 미만) 폴리펩티드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신; 글루코스, 만노스, 또는 덱스트린을 비롯한, 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물; 킬레이팅제, 예를 들어, EDTA; 당 알콜, 예를 들어, 만니톨 또는 솔비톨; 나트륨과 같은 염-형성 반대이온; 및/또는 TWEENTM, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 PLURONICSTM와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학적 허용 담체는 물 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩오일, 대두오일, 광유, 참기름 등을 비롯한 오일과 같은 멸균 액체일 수 있다. 물은 특히 약학 조성물이 정맥내로 투여될 때, 담체일 수 있다. 생리식염수 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한 특히 주사용 용액을 위해 액체 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 약학 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올, 폴리소르베이트-80 등을 포함한다. 조성물은 또한 소량의 습윤 또는 유화 작용제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방성 제형 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태는 그것이 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여되는지 여부, 및 주사와 같은, 투여 경로를 위해 멸균성일 필요가 있는지에 따라 상이한 유형의 담체를 가질 수 있다. 조성물은 정맥내로, 피부내로, 경피로, 기관내로, 동맥내로, 복강내로, 비내로, 질내로, 직장내로, 근육내로, 피하로, 점막으로, 경구로, 국소로, 국부로, 흡입에 의해(예를 들어, 에어로졸 흡입), 주사에 의해, 주입에 의해, 연속 주입에 의해, 지질 조성물(예를 들어, 리포좀)에서 직접적으로, 카테터를 통해, 세척을 통해, 타겟 세포를 국소화 관류 배딩(localized perfusion bathing)함에 의해, 또는 다른 방법 또는 당업자에게 알려진 전술한 것의 임의의 조합에 의해 투여하기 위해 제형화될 수 있다(예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., 1990을 참고). 전형적으로, 그러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 제조될 수 있으며; 주사 전에 액체의 첨가시에 용액 또는 현탁액을 제조하기 위해 사용하기 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있으며; 제제는 또한 유화될 수 있다.
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자는 유리 염기, 중성, 또는 염 형태로 조성물 내로 제형화될 수 있다. 약학적 허용 염은 산 부가 염, 예를 들어, 단백질성 조성물의 유리 아미노기로 형성되거나 또는 무기 산, 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 또는 만델산으로 형성된 것들을 포함한다. 유리 카르복실기로 형성된 염은 또한 무기 염기, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화제이철; 또는 유기 염기, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 또는 프로케인으로부터 유도될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원은 지질을 가진 약학 조성물을 제공한다. 지질은 넓게는 특질상으로 물에서 불용성이고 유기 용매로 추출가능한 물질의 부류를 포함할 수 있다. 그 예는 장쇄 지방족 탄화수소를 함유하는 화합물 및 그 유도체를 포함한다. 지질은 자연 발생이거나 합성(즉, 사람에 의해 설계되거나 생산됨)일 수 있다. 지질은 생물학적 물질일 수 있다. 생물학적 지질은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 중성 지방, 인지질, 포스포글리세라이드, 스테로이드, 테르펜, 라이소지질, 글리코스핑고지질, 당지질, 설파티드, 에테르- 및 에스터-연결된 지방산을 가진 지질, 중합성 지질, 및 그 조합을 포함한다. 당업자가 지질로 이해하는 본원에 구체적으로 기재된 것 외의 다른 화합물 또한 사용될 수 있다.
당업자는 지질 비히클에서 조성물을 분산시키기 위해 이용될 수 있는 기술의 범위에 익숙할 것이다. 예를 들어, 항체는 당업자에게 알려진 임의의 수단에 의해 지질을 함유한 용액에서 분산되거나, 지질로 용해되거나, 지질로 유화되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질에 공유 결합되거나, 지질내에 현탁액으로서 함유되거나, 미셀 또는 리포좀에 함유되거나 복합되거나, 또는 다르게는 지질 또는 지질 구조와 연합될 수 있다. 분산액은 리포좀의 형성을 야기하거나 야기하지 않을 수 있다.
일반적으로, 조성물의 성분들은 별도로, 또는 예를 들어, 활성 작용제의 양을 표시하는 앰퓰 또는 봉지(sachette)와 같은 밀봉 용기내의 건조 동결 분말 또는 무수 농축물로서 단위 투약 형태로 함께 혼합되어 공급된다. 조성물이 주입에 의해 투여될 경우, 조성물은 멸균 약학 등급 물 또는 염수를 함유한 주입 병과 제공될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사를 위한 멸균수 또는 염수의 앰퓰이 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있도록 제공될 수 있다.
각각의 치료적으로 유용한 조성물내의 활성 성분의 양은, 적합한 투여량이 화합물의 임의의 주어진 단위 용량에서 수득되는 방식으로 제조될 수 있다. 가용성, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 저장수명뿐 아니라, 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자가 그러한 약학적 제형 제조 분야의 당업자에 의해 고려될 수 있으며, 따라서, 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
단위 용량 또는 투여량은 대상체에서의 사용을 위해 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각 단위는 그 투여, 즉, 적절한 경로 및 치료 요법과 연합되어 상기에 개시한 소망하는 반응을 생산하기 위해 계산된 약학 조성물의 소정의 양을 함유한다. 치료 횟수 및 단위 용량에 따른, 투여될 양은 소망하는 효과에 의존한다. 환자 또는 대상체에게 투여되는 본 실시양태의 조성물의 실제 투여량은 대상체의 체중, 연령, 건강, 및 성별, 치료되는 질병의 유형, 질병 침투 정도, 이전 또는 공존하는 치료적 중재, 환자의 특발증, 투여 경로, 및 구체적 치료 물질의 효능, 안정성, 및 독성과 같은 신체적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 다른 비제한적인 예에서, 용량은 투여 당 약 1 마이크로그램/kg/체중부터, 약 5 마이크로그램/kg/체중, 약 10 마이크로그램/kg/체중, 약 50 마이크로그램/kg/체중, 약 100 마이크로그램/kg/체중, 약 200 마이크로그램/kg/체중, 약 350 마이크로그램/kg/체중, 약 500 마이크로그램/kg/체중, 약 1 밀리그램/kg/체중, 약 5 밀리그램/kg/체중, 약 10 밀리그램/kg/체중, 약 50 밀리그램/kg/체중, 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 200 밀리그램/kg/체중, 약 350 밀리그램/kg/체중, 약 500 밀리그램/kg/체중, 약 1000 밀리그램/kg/체중 이상까지, 그리고 그안의 임의의 유도가능한 범위를 가질 수 있다. 본원에 열거된 수로부터 유도가능한 범위의 비제한적인 예에서, 약 5 밀리그램/kg/체중 내지 약 100 밀리그램/kg/체중, 약 5 마이크로그램/kg/체중 내지 약 500 밀리그램/kg/체중 등의 범위가 상기에 기재한 수에 기초하여 투여될 수 있다. 투여를 책임지는 실무자는 어떤 경우에도, 조성물 내의 활성 성분(들)의 농도 및 개인 대상체를 위한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
당업자는 본원에 기재된 조성물은 치료 제제의 구체적 특성에 의해 제한되지 않음을 이해할 것이다. 예를 들어, 그러한 조성물은 생리학적으로 용인가능한 액체, 젤, 또는 고체 담체, 희석제, 및 부형제와 함께 제형내에 제공될 수 있다. 이들 치료 제제는 가축에서와 같은 수의학적 용도를 위해, 그리고 다른 치료제와 유사한 방식으로 인간에서의 임상적 용도를 위해 포유동물에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료 효능을 위해 요구되는 투여량은 개인 대상체의 구체적 요구뿐만 아니라 투여의 사용 유형 및 양식에 따라 변한다. 인간 환자를 비롯한 동물 환자에게 투여되는 조성물의 실제 투여량은 체중, 병태의 심각성, 치료되는 질병의 유형, 이전 또는 공존하는 치료적 중재, 환자의 특발증, 및 투여 경로와 같은 신체적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 투여량 및 투여 경로에 따라, 바람직한 투여량 및/또는 유효량의 투여 횟수는 대상체의 반응에 따라 변할 수 있다. 투여를 책임지는 실무자는 어떤 경우에도, 조성물 내의 활성 성분(들)의 농도 및 개인 대상체를 위한 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.
5.4
치료 용도 및 치료 방법
BTN1A1은 암 세포에서 특이적으로 그리고 높게 발현된다. 일부 실시양태에서, 본원은 암 치료에서 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이들 분자는 BTN1A1-발현 암 세포에 결합하고 이들 암 세포의 파괴를 야기하는 면역 반응을 유도한다. 항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한 본원에서 제공되는 분자는 암 세포의 T-세포 의존성 어팝토시스를 향상시키고, 암 세포의 증식을 억제할 수 있다.
본 발명은 부분적으로 BTN1A1 및 PD-L1의 발현이 특정 암, 예컨대 폐 편평세포암종, 전립선 선암종, 췌장 선암종, 및 간세포 암종에서 상호 배타적이라는 놀라운 발견을 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 2, 도 3a-d 및 도 4a-d를 참고한다.
본 발명은 추가로 항-BTN1A1 항체가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 저항성 또는 난치성인 암의 치료에서 효과적일 수 있다는 놀라운 발견을 기본으로 한다. 예를 들어, 실시예 5, 도 7-10을 참고한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, 또는 가용성 PD-1 또는 PD-L1 리간드, 또는 그의 Fc-융합 단백질(예를 들어, AMP-224, PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda®), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 WO 2016/160792 A1호로서 공개된 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
따라서, 일 양태에서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 저항성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 치료제 저항성 암을 가진다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 난치성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 난치성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 치료제 난치성 암을 가진다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자를 이용한 치료 전에 치료 나이브(
)(예를 들어, 대상체는 임의의 항암 치료를 받지 않았음)이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자를 이용한 치료 전에 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 이외의 하나 이상의 항암 치료(예를 들어, 화학요법, 방사선 요법, 수술, 또는 다른 타겟팅된 항암 약물, 예컨대 Herceptin®(트라스투주맙))를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자를 이용한 치료 전에 하나 이상의 -PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여받았다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 폐암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 루이스 폐암종이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 유방 암종이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자는 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 이량체 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 종양 크기 감소, 시간 경과에 따른 전이 병소의 수 감소, 완전 관해, 부분 관해, 또는 안정 병변과 같은 적어도 하나의 치료 효과를 생산한다.
항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 제공되는 분자는 리소좀내로의 BTN1A1의 내재화를 야기할 수 있다. 따라서, 본원은 또한 화합물과 접합된 본원에서 제공되는 분자와 세포를 접촉시켜 BTN1A1을 발현하는 세포에 화합물을 전달하기 위하여 본원에서 제공되는 분자를 이용하는 방법을 제공한다. 화합물은 본원에 기재된 영상화제, 치료제, 독소 또는 방사성핵종일 수 있다. 화합물은 항-BTN1A1 항체와 접합될 수 있다. 접합체는 ADC와 같은, 본원에 기재된 임의의 접합체일 수 있다. 세포는 암 세포일 수 있다. 세포는 또한 암 세포와 정상 세포 둘 모두를 포함하는 세포 집단일 수 있다. 암 세포는 BTN1A1을 특이적으로 그리고 높게 발현하므로, 본원에 기재된 분자는 암 세포에는 특정 약물을 전달하지만 정상 세포에는 전달하지 않기 위해 이용될 수 있다.
항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 제공되는 분자는 대상체에서 면역 반응을 조절할 수 있다. 본원에서 제공되는 분자는 T-세포 활성화를 촉진할 수 있다. 본원에서 제공되는 분자는 T-세포 증식을 촉진할 수 있다. 본원에서 제공되는 분자는 사이토카인 생산을 증가시킬 수 있다. 본원에서 제공되는 분자는 또한 BTN1A1을 발현하는 세포의 T-세포 의존성 어팝토시스를 향상시키거나, BTN1A1을 발현하는 세포의 증식을 억제할 수 있다.
따라서, 본원은 항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자의 유효량을 투여함으로써 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 제공한다. 면역 반응의 조절은 (a) T-세포 활성화(예를 들어, CD8+ T-세포 활성화)의 증가; (b) T-세포 증식의 증가; 및/또는 (c) 사이토카인 생산의 증가를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원은 또한 항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 기재된 분자의 유효량과 세포를 접촉시킴으로써 BTN1A1을 발현하는 세포의 T-세포 의존성 어팝토시스를 향상시키는 방법을 제공한다. 본원은 또한 항-BTN1A1 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781, 또는 그의 인간화 변이체)를 비롯한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에서 기재된 분자의 유효량과 세포를 접촉시킴으로써 BTN1A1을 발현하는 세포의 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 세포는 암 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 이들 분자는 T 세포 활성화 또는 증식에서 BTN1A1의 억제성 활성을 억제함으로써 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본원은 BTN1A1 시그널링을 억제하거나 차단함으로써 대상체의 면역계를 상향조절하는데 있어서 이들 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1이 T 세포에 결합하는 것을 차단하기 위한 이들 분자의 용도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 이들 분자는 ADCC 또는 CDC 기전을 통한 암 세포의 파괴를 야기한다. 일부 실시양태에서, 이들 분자는 향상된 ADCC 활성을 갖도록 조작된다. 일부 실시양태에서, 이들 분자는 향상된 CDC 활성을 갖도록 조작된다. 예를 들어, 이들 분자는 Fc 수용체를 보유한 킬러 세포와의 상호작용이 향상되도록 조작될 수 있다. 조작된 항체 또는 Fc-융합 단백질을 비롯한 그러한 조작된 분자를 생산하는 방법은 본원에 기재되며 당업계에도 알려져 있다.
다른 양태에서, 본원은 세포를 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 저항성인 암 세포를 사멸시키거나 그의 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1을 과발현하는 대상체에서 질병 또는 질환을 치료하기 위한, 항-BTN1A1 항체, 항-당화된 BTN1A1 항체, 및 항-BTN1A1 이량체 항체를 비롯한, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 BTN1A1의 발현 수준은 기준 수준보다 높다. 기준 수준은 건강한 개인 집단에서 BTN1A1의 평균 또는 중간 발현 수준일 수 있다. 기준 수준은 또한 샘플 집단의 발현 수준의 통계적 분석에 의해 결정될 수 있다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 및/또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본원은 (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것; (ii) 샘플에서 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것; (iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 및/또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및 (iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 저항성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 치료제 저항성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 난치성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 난치성 암을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-L1 치료제 난치성 암을 가진다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 폐암 또는 유방암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 루이스 폐암종이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 유방 암종이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 적어도 부분적으로 반응성인 암을 가진다.
일부 실시양태에서, BTN1A1은 암에서 발현된다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 발현 암은 예를 들어, 유방암, 신경내분비 전립선암(NEPC), 미만성 거대 B-세포 림프종, 흑색종, 국립 암 연구소 암 패널(NCI 60)로부터의 암, 포도막 흑색종, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐 선암종, 결합조직성 소-원형-세포 종양, 방광암, 대장암, 폐 편평세포암종, 간암, 폐암, 위암, 담관암종, 식도 편평세포암종, 두경부암, 육종, 전립선암, 간암, 췌장암, 갈색세포종 또는 부신경절종(PCPG), 자궁경부암, 신경교종, 또는 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 샘플에서 BTN1A1 및 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮거나 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 높은 경우, 및 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 및 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, 및 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단된다.
샘플은 대상체로부터의 임의의 고체 또는 액체 샘플일 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 액체 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공되는 방법에서 사용되는 샘플은 대상체로부터의 체액을 포함한다. 체액의 비제한적인 예는 혈액(예를 들어, 전혈), 혈장, 양수, 안방수, 담즙, 귀지, 쿠퍼액(cowper's fluid), 사정전 요도액(pre-ejaculatory fluid), 유미(chyle), 미즙(chyme), 여성 사정액, 간질액, 림프, 생리, 모유, 점액, 흉수, 고름, 침, 피지, 정액, 혈청, 땀, 눈물, 소변, 질액, 토사물, 물, 배설물, 체내액(뇌 및 척수를 둘러싼 뇌척수액을 포함함), 윤활액, 세포내액(액 내 세포), 및 유리체액(안구 내 액)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 혈액 샘플은 예를 들어, Innis et al, eds., PCR Protocols (Academic Press, 1990)에 기재된 종래 기술을 사용하여 얻을 수 있다. 백혈구는 종래 기술 또는 상업적으로 이용가능한 키트, 예를 들어 RosetteSep 키트(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)를 사용하여 혈액 샘플로부터 분리될 수 있다. 백혈구의 아집단, 예를 들어 단핵 세포, B 세포, T 세포, 단핵구, 과립구, 또는 림프구는 종래 기술, 예를 들어 자기 활성화 세포 분류(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, California) 또는 형광 활성화 세포 분류(FACS)(Becton Dickinson, San Jose, California)를 사용하여 추가로 단리될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 고체 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 본 방법에서 사용되는 샘플은 생검(예를 들어, 종양 생검)을 포함한다. 생검은 임의의 기관 또는 조직, 예를 들어 피부, 간, 폐, 심장, 결장, 신장, 골수, 치아, 림프절, 털, 비장, 뇌, 유방, 또는 다른 기관으로부터의 것일 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 생검 기술, 예를 들어 개방 생검, 폐쇄 생검, 중심부 생검, 절개 생검, 절제 생검, 또는 세침 흡인 생검이 대상체로부터 샘플을 단리시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 파라핀 포매된 포름알데히드 고정된 조직 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 슬라이스이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 배열 상에 제공된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 수준은 바이오마커의 단백질 수준을 결정함으로써 측정된다.
샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 분석될 수 있다. 예를 들어, 섹션 5.6(동반 진단)을 참고한다. 일부 실시양태에서, 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것은 BTN1A1 또는 PD-L1 핵산 또는 BTN1A1 또는 PD-L1 단백질의 수준을 분석하는 것을 포함할 수 있다. BTN1A1 또는 PD-L1 핵산 수준은 예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 방법(예를 들어, RT-PCR 또는 Q-PCR), 핵산 배열 기반 분석(예를 들어, 젠칩(genchip)), 또는 핵산 시퀀싱 방법, 예컨대 차세대 시퀀싱 방법을 사용하여 분석될 수 있다. BTN1A1 또는 PD-L1 단백질 수준은 예를 들어, 웨스턴-블롯, ELISA, FACS, 면역조직화학법을 사용하여 결정될 수 있다. BTN1A1 또는 PD-L1 수준은 절대 정량적 항(예를 들어, 조직 중량 당 BTN1A1 또는 PD-L1 중량, 또는 조직 부피 당 또는 액체 샘플 부피 당 몰량)으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 또는 PD-L1 수준은 상대적 또는 반-정량적 항(예를 들어, 조직 샘플의 상이한 영역에서 BTN1A1 또는 PD-L1 특이적 염색의 상대적 강도)으로 결정된다. BTN1A1 또는 PD-L1 수준은 동일한 방법 또는 상이한 방법을 사용하여 독립적으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상대적 BTN1A1 또는 PD-L1 수준은 형광 현미경 또는 명시야 현미경과 조합된 면역조직화학을 사용하여 고형 종양 샘플의 조직 슬라이스에서 결정된다.
일부 실시양태에서, 샘플에서 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것은 예를 들어, FACS 분석 또는 면역세포화학을 사용하여 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 세포 표면 발현을 분석하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료는 종양 크기 감소, 시간 경과에 따른 전이 병소의 수 감소, 완전 관해, 부분 관해, 또는 안정 병변과 같은 적어도 하나의 치료 효과를 생산한다.
일부 실시양태에서, 기준은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자를 대상체에게 투여하기 전에 대상체로부터 얻어진 대조군 샘플을 사용함으로써 제조되며, 대조군 샘플은 샘플과 동일한 공급원으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 기준은 암을 갖지 않는 건강한 대상체로부터 얻어진 대조군 샘플을 사용함으로써 제조되며, 대조군 샘플은 샘플과 동일한 공급원으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 기준은 암을 갖지 않는 건강한 대상체의 그룹으로부터 얻어진 대조군 샘플을 사용함으로써 제조되며, 대조군 샘플은 샘플과 동일한 공급원으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 기준은 암을 가진 제2 대상체로부터 얻어진 대조군 샘플을 사용함으로써 제조되며, 대조군 샘플은 샘플과 동일한 공급원으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 기준은 암을 가진 대상체의 그룹으로부터 얻어진 대조군 샘플을 사용함으로써 제조되며, 대조군 샘플은 샘플과 동일한 공급원으로부터의 것이다.
본원은 또한 항-BTN1A1 항체, 항-당화된 BTN1A1 항체, 및 항-BTN1A1 이량체 항체를 포함하는, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 이량체, 예를 들어, BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 중 하나 이상의 위치 N55, N215 및 N449 중 하나 이상에서 당화된 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 비당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 비하여 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 당화된 BTN1A1은 BTN1A1 이량체이다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1 단량체에 비하여 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 중 하나 이상의 위치 N55, N215 및 N449 중 하나 이상에서 당화된다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 35 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 25 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 35 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 25 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 본원은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1의 하나 이상의 당화 모티프를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다.
일부 실시양태에서, 본원은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 일 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원은 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 BTN1A1 항체의 BTN1A1 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 치료 용도를 제공한다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다.
5.4.1. 질병 및 질환
일부 실시양태에서, 본원은 IFN-γ와 같은 사이토카인의 증가된 생산을 매개하기 위한 항체 또는 다른 분자의 용도를 제공한다. 따라서, 본원은 난소 및 다른 형태의 암과 같은, 사이토카인으로 치료될 수 있는 질병 및 병태의 치료에서 그러한 항체 또는 다른 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 증가된 T-세포(예를 들어, CD8+ T-세포) 활성 또는 증식을 매개하는데 있어서 항체 및 다른 분자의 용도를 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서 암과 같은, T-세포 활성 또는 증식을 증가시킴으로써 치료가능한 질병 및 병태의 치료에서 그러한 항체 및 다른 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 증가된 T-세포 활성 및 증가된 T-세포 증식 둘 모두를 매개하기 위한 본원에 기재된 항체 또는 다른 분자의 용도를 제공한다.
면역계의 상향조절은 암의 치료에서 특히 바람직하다. 부가적으로, BTN1A1은 암 세포에서 특이적으로 그리고 높게 발현된다. 본원에 기재된 분자는 또한 암 세포에 결합하고 직접적 세포독성에 의해, 또는 ADCC 또는 CDC 기전을 통해 암 세포의 파괴를 야기할 수 있다. 따라서, 본원은 암 치료 방법을 제공한다. 암은 세포의 비정상적인 비제어된 성장으로부터 야기되는 신생물 또는 종양을 말한다. 암은 원발성 암 또는 전이성 암일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법이 유용할 수 있는 암은 고형 종양 또는 혈액암에서 발견되는 것과 같은, 임의의 악성 세포 유형을 포함한다. 예시적인 고형 종양은 췌장, 결장, 맹장, 식도, 위, 뇌, 머리, 목, 갑상선, 흉선, 난소, 신장, 후두, 육종, 폐, 방광, 흑색종, 전립선, 및 유방으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기관의 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 혈액암은 골수의 종양, T 또는 B 세포 악성종양, 백혈병, 림프종, 아세포종, 골수종 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 유방암, 신경내분비 전립선암(NEPC), 미만성 거대 B-세포 림프종, 흑색종, 국립 암 연구소 암 패널(NCI 60)로부터의 암, 포도막 흑색종, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐 선암종, 결합조직성 소-원형-세포 종양, 방광암, 대장암, 폐 편평세포암종, 간암, 폐암, 위암, 담관암종, 식도 편평세포암종, 두경부암, 육종, 전립선암, 간암, 췌장암, 갈색세포종 또는 부신경절종(PCPG), 자궁경부암, 신경교종, 또는 급성 골수성 백혈병(AML)일 수 있다. 암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 폐 편평세포암종, 전립선 선암종, 췌장 선암종, 또는 간세포 암종일 수 있다. 폐 편평세포암종, 전립선 선암종, 췌장 선암종, 또는 간세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 폐 편평세포암종, 전립선 선암종, 췌장 선암종, 또는 간세포 암종을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 유방암 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 유방 암종 또는 루이스 폐암종이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 유방 암종이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 저항성 또는 난치성 암은 루이스 폐암종이다.
본원에서 제공되는 방법을 이용하여 치료될 수 있는 암의 추가의 예는 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 백혈병, 편평세포암, 폐암(소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐선암 및 폐의 편평암종, 중피종 포함), 복막의 암, 간세포암, 위암(위장암 및 위장관 기질 암 포함), 식도암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 유방암, 결장암, 대장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 다양한 유형의 두경부암, 흑색종, 표재 확산 흑색종, 흑색점 악성 흑색종(lentigo malignant melanoma), 말단 흑자 흑색종(acral lentiginous melanomas), 결절성 흑색종, 포도막 흑색종, 배세포종(난황난 종양, 고환암, 융모암), 및 B-세포 림프종(저 등급/여포성 비호지킨 림프종(NHL); 소형 림프구성(SL) NHL; 중 등급/여포성 NHL; 중 등급 미만성 NHL; 고 등급 면역모세포 NHL; 고 등급 림프아구 NHL; 고 등급 작은 비절개 세포(small non-cleaved cell) NHL; 거대 종양(bulky disease) NHL; 외투세포 림프종; AIDS-관련 림프종; 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia) 포함), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 모양 세포 백혈병, 다발성 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 만성 골수아구성 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
암은 또한 하기의 조직학적 유형 중 임의의 것일 수 있다: 악성 신생물; 암종; 미분화 암종; 거대 및 방추 세포 암종; 소세포 암종; 유두모양 암종; 편평 세포 암종; 림프상피(lymphoepithelial) 암종; 기저 세포 암종; 섬모기질(pilomatrix) 암종; 이행상피(transitional cell) 암종; 유두모양 이행상피 암종; 선암종; 악성 가스트린종; 담관암; 간세포 암종; 결합된 간세포 암종과 담관암; 육주상 선암종(trabecular adenocarcinoma); 샘낭암종; 선종 폴립에서의 선암종; 선암종, 가족성 대장 폴립증; 고형 암종; 악성 유암종(carcinoid tumor, malignant); 세기관지-폐포(branchiolo-alveolar) 선암종; 유두모양 선암종; 색소혐성(chromophobe) 암종; 호산성(acidophil) 암종; 호산세포(oxyphilic) 선암종; 호염기성세포(basophil) 암종; 투명 세포 선암종; 과립 세포 암종; 여포성 선암종; 유두모양 및 여포성 선암종; 비캡슐화 경화성 암종(nonencapsulating sclerosing carcinoma); 부신 피질 암종; 자궁내막양 난소암; 피부 부속기 암종; 아포크린 선암종; 피지샘 선암종; 이구선 선암종; 점액표피모양 암종; 낭선암종; 유두모양 낭선암종; 유두모양 장액성 낭선암종; 점액 낭선암종; 점액 선암종; 반지세포 암종; 침윤성 관 암종; 수질 암종; 소엽암; 염증성 암종; 유방 파제트병(paget's disease, mammary); 샘꽈리세포 암종; 선편평세포 암종; 편평상피화생을 가진 선암종; 악성 흉선종; 악성 난소 기질 종양; 악성 난포막종(thecoma, malignant); 악성 과립막세포 종양; 악성 남성세포종; 세르톨리 세포 암종; 악성 간질 세포 종양; 악성 지질 세포 종양; 악성 부신경절종; 악성 유방외 부신경절종(extra-mammary paraganglioma, malignant); 갈색세포종; 사구맥관육종(glomangiosarcoma); 악성 흑색종; 무멜라닌 흑색종(amelanotic melanoma); 표재 확산 흑색종; 거대 색소 모반에서의 악성 흑색종; 유상피세포 흑색종; 악성 청색 모반; 육종; 섬유육종; 악성 섬유성 조직구증; 점액육종; 지방육종; 평활근육종; 횡문근육종; 배아형 횡문근육종; 포상횡문근육종; 기질 육종; 악성 혼합종양; 뮬러관 혼합 종양(mullerian mixed tumor); 신아세포종; 간아세포종; 암육종; 악성 중간엽종; 악성 브레너 종양(brenner tumor, malignant); 악성 엽상 종양; 활막 육종; 악성 중피종; 미분화배세포종; 태생기 암종; 악성 기형종; 악성 난소갑상선종(struma ovarii, malignant); 융모막암종; 악성 중신종; 혈관육종; 악성 혈관내피종; 카포시 육종; 악성 혈관주위세포종; 림프관육종; 골육종; 측피질 골육종(juxtacortical osteosarcoma); 연골육종; 악성 연골아세포종; 중간엽 연골육종; 골거대세포종양; 유잉 육종; 악성 치원성 종양; 법랑아세포 치원성육종(ameloblastic odontosarcoma); 악성 사기질모세포종; 사기질모세포 섬유육종; 악성 송과체종양; 척삭종; 악성 신경교종; 상의세포종; 성상세포종; 원형질성 성상세포종(protoplasmic astrocytoma); 원섬유성 성상세포종; 성아세포종; 교모세포종; 핍지교종; 희소돌기아교모세포종(oligodendroblastoma); 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal); 소뇌 육종(cerebellar sarcoma); 신경절아세포종; 신경아세포종; 망막아세포종; 후각 신경성 종양(olfactory neurogenic tumor); 악성 뇌수막종; 신경섬유육종; 악성 신경초종; 악성 과립 세포 종양; 악성 림프종; 호지킨병; 호지킨스(hodgkin's); 파라육아종; 악성 림프종, 소형 림프구성; 악성 림프종, 거대 세포, 미만성(malignant lymphoma, large cell, diffuse); 악성 림프종, 여포성; 균상식육종; 기타 명시된 비호지킨 림프종; 악성 조직구증; 다발성 골수종; 비만 세포 육종; 면역증식성 작은 창자 질병(immunoproliferative small intestinal disease); 백혈병; 림프구성 백혈병; 형질구성 백혈병; 적백혈병; 림프육종 세포 백혈병; 골수성 백혈병; 호염기구성 백혈병; 호산구성 백혈병; 단핵구성 백혈병; 비만 세포 백혈병; 거대핵세포성 백혈병(megakaryoblastic leukemia); 골수성 육종(myeloid sarcoma); 및 모양 세포 백혈병.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 폐암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 간암, 두경부암, 유방암, 또는 위암이다. 일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 폐암일 수 있다. 폐암은 비소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다. 폐암은 소세포 폐암(SCLC)일 수 있다. NSCLC는 편평 NSCLC일 수 있다. 폐암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 폐암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781이다. 일부 실시양태에서, NSCLC를 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 편평 NSCLC를 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 전립선암이다. 전립선암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 전립선암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 췌장암이다. 췌장암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 췌장암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, 또는 STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 난소암이다. 난소암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 난소암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 간암이다. 간암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 간암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 두경부암이다. 두경부암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 두경부암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 유방암이다. 유방암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 유방암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하되, 암은 위암이다. 위암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비해 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다. 일부 실시양태에서, 위암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
암을 치료하기 위해 사용되는 분자는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진, 본원에 기재된 임의의 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비-당화된 BTN1A1에 비하여 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD의 절반 보다 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 KD보다 또는 적어도 50 배 적은 KD로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 비당화된 BTN1A1에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 당화된 BTN1A1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 비하여 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 우선적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD의 절반보다 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 2배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 5 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 10 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 15 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 20 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 30 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 40 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 KD보다 적어도 50 배 적은 KD로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 2 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 5 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 10 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 15 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 20 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 30 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 40 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 단량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 단량체)에 대하여 나타낸 MFI의 적어도 50 배의 MFI로 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, N449, 또는 임의의 그 조합에서의 BTN1A1 당화를 면역특이적으로 마스킹한다.
일부 실시양태에서, 암 치료를 위해 유용한 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781이다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
5.4.2. 투여 방법
본원은 또한 본원에서 제공되는 항체 또는 분자의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 항종양제로서 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 이용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 암 환자이다.
리포좀내에 캡슐화, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 항체 또는 융합 단백질을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체-매개 엔도사이토시스(예를 들어, Wu and Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 참고), 레트로바이러스 또는 기타 벡터의 일부로서 핵산의 제작 등과 같은 다양한 전달 시스템이 또한 알려져 있으며, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자, 또는 관련된 약학 조성물을 투여하기 위하여 사용될 수 있다.
본원에서 제공되는 투여 방법은 비경구 투여(예를 들어, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 경막외, 및 점막(예를 들어, 비내 및 구강 경로)에 의한, 주사를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 다른 분자, 또는 약학 조성물은 근육내로, 정맥내로, 피하로, 정맥내로, 복강내로, 경구로, 근육내로, 피하로, 강내(intracavity), 경피로, 또는 진피로 투여된다. 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(mucocutaneous lining)(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성이거나 국소적일 수 있다. 또한, 폐 투여 또한 예를 들어, 흡입기 또는 네뷸라이저의 이용에 의해, 그리고 에어로졸화 작용제를 이용한 제형의 이용에 의해 이용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 6,019,968호; 5,985,20호; 5,985,309호; 5,934,272호; 5,874,064호; 5,855,913호; 5,290,540호; 및 4,880,078호; 및 PCT 공개 WO 92/19244호; WO 97/32572호; WO 97/44013호; WO 98/31346호; 및 WO 99/66903호를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 다른 분자 또는 약학 조성물은 치료를 필요로 하는 영역에 국소적으로 투여되며, 이는 예를 들어, 국소 주입에 의해, 주사에 의해, 또는 임플란트에 의해 이루어질 수 있으며, 상기 임플란트는 실라스틱 막(sialastic membrane)과 같은 막 또는 섬유를 비롯한, 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체 또는 다른 분자를 투여할 경우, 항체 또는 다른 분자가 흡수하지 않는 물질을 이용하도록 주의한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 인간화 또는 키메라 항체는 타겟팅된 전달을 위하여 리포좀으로 제형화된다. 리포좀은 수성상을 캡슐에 넣는 동심원으로 정돈된 인지질 이중층으로 구성된 소낭이다. 리포좀은 전형적으로 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제를 가진다. 리포좀의 구성성분은 생물막의 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 배열된다. 리포좀은 부분적으로는 그들의 생체적합성, 낮은 면역원성 및 낮은 독성으로 인해 유용한 전달 비히클일 수 있다. 리포좀의 제조 방법은 당업계에 알려져 있으며 본원에서 제공되며, 예를 들어, Epstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82: 3688; Hwang et al., 1980 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 4030-4; 미국 특허 4,485,045호 및 4,544,545호를 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 또한 미국 특허 5,013,556호에 개시된 것과 같은, 연장된 혈청 반감기, 즉, 향상된 순환 시간을 가진 리포좀의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법에서 사용되는 리포좀은 순환계로부터 빠르게 제거되지 않으며, 즉, 단핵 식세포계(MPS)내로 섭취되지 않는다. 본원은 또한 당업자에게 알려진 일반적 방법을 이용하여 제조되는 입체적으로 안정된 리포좀을 제공한다. 입체적으로 안정된 리포좀은 부피가 크고 매우 가요성인 친수성 모이어티를 가진 지질 성분을 함유할 수 있으며, 이것은 혈청 단백질과의 리포좀의 원치않는 반응을 감소시키고, 혈청 성분과의 옵소닌화를 감소시키고 MPS에 의한 인지를 감소시킨다. 입체적으로 안정된 리포좀은 폴리에틸렌 글리콜을 이용하여 제조될 수 있다. 리포좀 및 입체적으로 안정된 리포좀의 제조를 위하여, 예를 들어, Bendas et al., 2001 BioDrugs, 15(4): 215-224; Allen et al., 1987 FEBS Lett. 223: 42-6; Klibanov et al., 1990 FEBS Lett., 268: 235-7; Blum et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1029: 91-7; Torchilin et al., 1996, J. Liposome Res. 6: 99-116; Litzinger et al., 1994, Biochim. Biophys. Acta, 1190: 99-107; Maruyama et al., 1991, Chem. Pharm. Bull., 39: 1620-2; Klibanov et al., 1991, Biochim Biophys Acta, 1062; 142-8; Allen et al., 1994, Adv. Drug Deliv. Rev, 13: 285-309를 참고하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 또한 예를 들어, 미국 특허 4,544,545호를 참고하는 특정 기관 타겟팅을 위해, 또는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2005/0074403호를 참고하는 특정 세포 타겟팅을 위해, 적응된 리포좀을 제공하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 제공되는 조성물과 방법에서 사용하기 위해 특히 유용한 리포좀은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG 유도체화된 포스파티딜에탄올아민(PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 이용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포좀은 한정된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 소망하는 직경을 가진 리포좀을 생성할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편을 가진 분자, 예를 들어, F(ab')는 이전에 기재된 방법을 이용하여 리포좀에 접합될 수 있으며, 예를 들어, Martin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257: 286-288을 참고하며, 이것은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 인간화 또는 키메라 항체는 또한 면역리포좀으로서 제형화될 수 있다. 면역리포좀은 항체 또는 그의 단편이 공유적으로 또는 비공유적으로 리포좀 표면에 연결되는 리포좀 조성물을 말한다. 리포좀 표면에의 항체의 연결 화학은 당업계에 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 특허 6,787,153호; Allen et al., 1995, Stealth Liposomes, Boca Rotan: CRC Press, 233-44; Hansen et al., 1995, Biochim. Biophys. Acta, 1239: 133-144를 참고하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법과 조성물에서 사용하기 위한 면역리포좀은 추가로 입체적으로 안정화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재되는 인간화 항체는 리포좀의 지질 이중층내에 안정하게 뿌리내린 소수성 앵커에 공유적으로 또는 비공유적으로 연결된다. 소수성 앵커의 예는 인지질, 예를 들어, 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜이노시톨(PI)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 항체와 소수성 앵커 사이의 공유적 연결을 이루기 위하여, 당업계에 알려진 임의의 생화학적 전략이 이용될 수 있으며, 예를 들어, J. Thomas August ed., 1997, Gene Therapy: Advances in Pharmacology, Volume 40, Academic Press, San Diego, Calif., p. 399-435를 참고하며, 이것은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예를 들어, 항체 분자 상의 작용기는 리포좀 연합된 소수성 앵커 상의 활성 기와 반응할 수 있으며, 예를 들어, 항체 상의 리신 측쇄의 아미노기는 수용성 카르보디이미드로 활성화된, 리포좀 연합된 N-글루타릴-포스파티딜에탄올아민에 결합될 수 있거나; 또는 환원된 항체의 티올기는 피리딜티오프로피오닐포스파티딜에탄올아민과 같은 티올 반응성 앵커를 통해 리포좀에 결합될 수 있다. 예를 들어, Dietrich et al., 1996, Biochemistry, 35: 1100-1105; Loughrey et al., 1987, Biochim. Biophys. Acta, 901: 157-160; Martin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257: 286-288; Martin et al., 1981, Biochemistry, 20: 4429-38을 참고하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 가진 면역리포좀 제형은, 그들이 타겟 세포, 즉, 항체가 결합하는 수용체를 포함하는 세포의 세포질에 활성 성분을 전달하기 때문에, 치료제로서 특히 효과적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역리포좀은 혈액, 특히 타겟 세포에서 증가된 반감기를 가질 수 있으며, 타겟 세포의 세포질내로 내재화되어, 치료제의 상실 또는 엔도리소좀 경로에 의한 분해를 피할 수 있다.
본원에서 제공되는 면역리포좀 조성물은 하나 이상의 소낭 형성 지질, 본 발명의 항체 또는 다른 분자 또는 그의 단편 또는 유도체, 및 선택적으로, 친수성 중합체를 가질 수 있다. 소낭 형성 지질은 두 개의 탄화수소 쇄, 예를 들어, 아실 쇄 및 극성 헤드기를 가진 지질일 수 있다. 소낭 형성 지질의 예는 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 스핑고미엘린 및 당지질, 예를 들어, 세레브로사이드, 강글리오사이드를 포함한다. 본원에서 제공되는 제형에서 유용한 부가적인 지질은 당업자에게 알려져 있으며 명세서내에 포함된다. 일부 실시양태에서, 면역리포좀 조성물은 추가로 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 및 강글리오사이드 GM1을 포함하며, 이것은 리포좀의 혈청 반감기를 증가시킨다. 친수성 중합체를 리포좀에 접합하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며 명세서 내에 포함된다. 부가적인 예시적인 면역리포좀 및 그들의 제조 방법은 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 2003/0044407호; PCT 국제 공개 WO 97/38731호, Vingerhoeads et al., 1994, Immunomethods, 4: 259-72; Maruyama, 2000, Biol. Pharm. Bull. 23(7): 791-799; Abra et al., 2002, Journal of Liposome Research, 12(1&2): 1-3; Park, 2002, Bioscience Reports, 22(2): 267-281; Bendas et al., 2001 BioDrugs, 14(4): 215-224, J. Thomas August ed., 1997, Gene Therapy: Advances in Pharmacology, Volume 40, Academic Press, San Diego, Calif., p. 399-435에서 찾을 수 있으며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 또한 BTN1A1, 구체적으로 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 환자에게 단위 용량을 투여함으로써 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 단위 용량은 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 말하며, 각 단위는 요구되는 희석제, 즉, 담체 또는 비히클과 연합되어 소망하는 치료 효과를 생산하기 위해 계산된 활성 물질의 소정의 양을 함유한다.
항체, 분자 또는 조성물은 투약 제형과 양립가능한 방식으로 그리고 치료적 유효량으로 투여된다. 투여될 양은 치료될 대상체, 대상체의 시스템이 활성 성분을 이용하는 능력, 및 소망하는 치료 효과의 정도에 의존한다. 투여되도록 요구되는 활성 성분의 정확한 양은 실무자의 판단에 의존하며 각 개인 대상체에 특유하다. 하지만, 전신성 적용을 위해 적합한 투여량 범위는 본원에 기재되며 투여 경로에 의존한다. 초기 및 부스터 투여를 위해 적합한 치료 계획이 또한 고려되며 전형적으로 초기 투여 후 후속 주사 또는 다른 투여에 의한 한 시간 이상 간격의 반복 투약에 의해서를 포함한다. 예시적인 다중 투여는 본원에 개시되며 폴리펩티드 또는 항체의 연속적으로 높은 혈청 및 조직 수준을 유지하기 위하여 유용하다. 대안적으로, 인 비보 치료법을 위해 명시된 범위내에서 혈액내 농도를 유지하기에 충분한 연속적 정맥내 주입이 고려된다.
치료적 유효량은 소망하는 효과를 이루기 위해 계산된 소정의 양이다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 병태, 성별 및 질병의 정도에 따라 변할 것이며 당업자가 결정할 수 있다. 투여량은 만약 합병증이 있으면 개별 의사에 의해 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 분자, 또는 약학 조성물은 앰퓰 또는 봉지와 같은 밀봉 용기에 포장된다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 분자 또는 약학 조성물은 밀봉 용기내의 건조 멸균 동결 분말 또는 무수 농축물로서 공급되며, 예를 들어, 대상체에게의 투여를 위해 적절한 농도로 물 또는 염수로 재구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 분자, 또는 약학 조성물은 적어도 5 mg, 더욱 바람직하게는 적어도 10 mg, 적어도 15 mg, 적어도 25 mg, 적어도 35 mg, 적어도 45 mg, 적어도 50 mg, 또는 적어도 75 mg의 단위 투여량으로 밀봉 용기 내의 건조 멸균 동결 분말로서 공급된다. 본원에서 제공되는 동결건조된 항체, 분자, 또는 약학 조성물은 그들의 원래 용기에서 2 내지 8℃에서 저장되어야 하며 재구성된 후 12시간 이내, 바람직하게는 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내, 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 대안적 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 분자, 또는 약학 조성물은 항체, 분자 또는 약학 조성물의 양과 농도를 표시하는 밀봉 용기 내의 액체 형태로 공급된다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 항체, 분자, 또는 약학 조성물의 액체 형태는 적어도 1 mg/mL, 더욱 바람직하게는 적어도 2.5 mg/mL, 적어도 5 mg/mL, 적어도 8 mg/mL, 적어도 10 mg/mL, 적어도 15 mg/mL, 적어도 25 mg/mL, 적어도 50 mg/mL, 적어도 100 mg/mL, 적어도 150 mg/mL, 적어도 200 mg/mL로 밀봉 용기내에 공급된다.
제형에서 이용될 정확한 용량은 또한 투여 경로 및 병태의 심각성에 의존할 것이며, 실무자의 판단 및 각 환자의 상황에 따라 결정되어야 한다. 유효 용량은 인 비트로 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선으로부터 추정될 수 있다. BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자의 경우, 환자에게 투여되는 투여량은 전형적으로 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 환자 체중이다. 일부 실시양태에서, 환자에게 투여되는 투여량은 0.01 mg/kg 내지 20 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.01 내지 2 mg/kg, 0.01 내지 1 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 0.75 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 0.25 mg/kg, 0.01 내지 0.15 mg/kg, 0.01 내지 0.10 mg/kg, 0.01 내지 0.05 mg/kg, 또는 0.01 내지 0.025 mg/kg 환자 체중이다. 구체적으로, 환자에게 투여되는 투여량은 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg 또는 10 mg/kg일 수 있다. 0.01 mg/kg만큼 낮은 용량이 주목할만한 약력학적 효과를 보여주는 것으로 예상된다. 0.10-1 mg/kg의 용량 수준이 가장 적절한 것으로 예상된다. 더 높은 용량(예를 들어, 1-30 mg/kg) 또한 활성일 것으로 예상될 수 있다. 일반적으로, 인간 항체는 외래 폴리펩티드에 대한 면역 반응으로 인해 다른 종으로부터의 항체보다 인간 신체내에서 더 긴 반감기를 가진다. 따라서, 더 낮은 투여량의 인간 항체와 덜 빈번한 투여가 이루어질 수 있다. 또한, 본원에서 제공되는 항체 또는 다른 분자의 투여량 및 투여 빈도는 예를 들어, 지질화와 같은 변형에 의해 항체의 흡수와 조직 침투를 향상시킴으로써 감소될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 방출 제어(controlled release) 또는 서방성 시스템으로 전달될 수 있다. 당업자에게 알려진 임의의 기술을 이용하여 본원에서 제공되는 하나 이상의 항체, 분자 또는 약학 조성물을 가진 서방성 제형을 생산할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 4,526,938호; PCT 공개 WO 91/05548호; PCT 공개 WO 96/20698호; Ning et al., Radiotherapy & Oncology 39:179-189 (1996), Song et al., PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397 (1995); Cleek et al., Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854 (1997); 및 Lam et al., Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760(1997)을 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일 실시양태에서, 펌프가 방출 제어 시스템에서 사용될 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; 및 Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574를 참고). 다른 실시양태에서, 중합체 물질이 항체의 방출 제어를 이루기 위해 사용될 수 있으며(예를 들어, Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61을 참고하며; 또한 Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7 1:105를 참고); 미국 특허 5,679,377호; 미국 특허 5,916,597호; 미국 특허 5,912,015호; 미국 특허 5,989,463호; 미국 특허 5,128,326호; PCT 공개 WO 99/15154호; 및 PCT 공개 WO 99/20253호 참고); 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서방성 제형에서 이용될 수 있는 중합체의 예는 폴리(-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리안하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLGA), 및 폴리오르토에스터를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 방출 제어 시스템은 치료 타겟(예를 들어, 폐)의 근처에 위치되어, 전신적 용량의 일부만을 요구할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)를 참고). 다른 실시양태에서, 방출 제어 임플란트로서 유용한 중합성 조성물은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 Dunn et al.(미국 특허 5,945,155호 참고)에 따라 이용된다. 중합체 시스템으로부터 생체활성 물질의 인 시추 방출 제어의 치료 효과에 기초하여, 이식은 일반적으로 치료적 처리를 필요로 하는 환자의 신체 내의 어느 곳에서든 발생할 수 있다.
다른 실시양태에서, 대상체의 신체 내의 비중합성 임플란트가 약물 전달 시스템으로서 이용되는 비중합성 지속 전달 시스템이 이용된다. 신체내로 이식시에, 임플란트의 유기 용매는 조성물로부터 주변 조직 유체 내로 흩어지거나, 분산되거나 침출될 것이며, 비중합성 물질은 점진적으로 응집하거나 침전하여 고형의 미세다공성 매트릭스를 형성할 것이다(미국 특허 5,888,533호 참고). 방출 제어 시스템은 또한 Langer(1990, Science 249:1527-1533)에 의한 리뷰에서 토의된다. 당업자에게 알려진 임의의 기술이 본원에서 제공되는 하나 이상의 치료제를 포함하는 서방성 제형을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 4,526,938호; 국제 공개 WO 91/05548호 및 WO 96/20698호; Ning et al., 1996, Radiotherapy & Oncology 39:179-189; Song et al., 1995, PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397; Cleek et al., 1997, Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854; 및 Lam et al., 1997, Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759-760을 참고하며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원은 또한 조성물이 본원에서 제공되는 항체 또는 다른 분자를 코딩하는 핵산을 가진 실시양태를 제공하되, 적절한 핵산 발현 벡터의 일부로서 핵산을 제작하고 예를 들어, 레트로바이러스 벡터의 사용에 의해(미국 특허 4,980,286호 참고), 또는 직접 주사에 의해, 또는 미세입자 충격(예를 들어, 유전자총; Biolistic, Dupont), 또는 지질 또는 세포-표면 수용체 또는 형질감염제로 코팅의 사용에 의해, 핵산이 세포내가 되도록 핵산을 투여함으로써, 또는 핵으로 들어가는 것으로 알려진 호메오박스-유사 펩티드에 핵산을 연결시켜 투여함으로써(예를 들어, Joliot et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868 참고), 핵산은 그의 코딩된 항체 또는 다른 분자의 발현을 촉진하기 위하여 인 비보에서 투여될 수 있다. 대안적으로, 핵산은 상동성 재조합에 의해 세포내로 도입되고 발현을 위해 숙주 세포 DNA내로 포함될 수 있다.
본원에서 제공되는 항체, 다른 분자 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이용한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료들을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 항체, 분자 또는 약학 조성물은 국소적으로 진행된 또는 전이성 암을 가진 암 환자에서 종양 세포 성장을 억제하거나 암 세포를 죽이기 위한 것과 같은, 질병을 치료하기 위하여 전신성으로 또는 국소적으로 투여될 수 있는 것으로 생각된다. 그들은 정맥내로, 척추강내로 및/또는 복강내로 투여될 수 있다. 그들은 단독으로 또는 항-증식성 약물과 조합되어 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 그들은 수술 또는 다른 절차 전에 환자에서 암 크기(cancer load)를 감소시키기 위해 투여된다. 대안적으로, 그들은 남아 있는 암(예를 들어, 수술이 제거하지 못한 암)이 생존하지 못하도록 하기 위하여 수술 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 그들은 전이를 방지하기 위하여 원발성 암의 퇴행 후에 투여될 수 있다.
5.5
병용 요법
본원은 또한 제2 치료법과 조합하여, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체(항-당화된 BTN1A1 항체 및 항-BTN1A1 이량체 항체 포함) 또는 다른 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암 환자이고 제2 치료법은 항암 또는 항-과증식 치료법이다.
일부 실시양태에서, 다른 항암 또는 항-과증식 치료법과 조합되어 사용될 경우, 본원에서 제공되는 항체 또는 다른 분자의 투여를 포함하는 조성물 및 방법은 다른 항암 또는 항-과증식 치료법의 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 본원에서 기재된 방법과 조성물은 암 세포의 사멸, 세포 과증식의 억제 및/또는 암 전이의 억제와 같은 소망하는 효과를 이루기 위하여 제2 치료법과 조합되어 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학요법, 타겟팅된 치료법, 냉동요법, 고열요법, 광역동 치료법, 고강도 집속 초음파(HIFU) 치료법, 방사선요법, 또는 수술요법과 같은 제2 치료법은 직접적인 세포독성 효과를 가진다. 타겟팅된 치료법은 생물학적 타겟팅된 치료법 또는 소분자 타겟팅된 치료법일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 치료법은 직접적인 세포독성 효과를 갖지 않는다. 예를 들어, 제2 치료법은 직접적인 세포독성 효과없이 면역계를 상향조절하는 작용제일 수 있다.
제2 치료법은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제일 수 있다.
따라서, 다른 양태에서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량 및 항-PD-1 치료제 및/또는 항-PD-L1 치료제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항-PD-1 치료제 및 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, 또는 가용성 PD-1 또는 PD-L1 리간드, 또는 그의 Fc-융합 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, AMP-224, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, MDX-1105 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 WO 2016/160792 A1호로서 공개된 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 및/또는 항-PD-L1 치료제는 함께 제형화된다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 및/또는 항-PD-L1 치료제는 별도로 제형화된다.
일부 실시양태에서, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 별도로 투여되고, 선택적으로 1 회 이상 사이클의 반복 투여가 이어진다.
일부 실시양태에서, 치료는 종양 크기 감소, 시간 경과에 따른 전이 병소의 수 감소, 완전 관해, 부분 관해, 및 안정 병변으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료 효과를 생산한다.
본원은 제2 또는 부가적인 치료법(예를 들어, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제)과 조합하여, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본원에서 제공되는 항체, 다른 분자 또는 약학 조성물은 제2 항암 치료법에 대하여 그 전에, 그 동안, 그 후에, 또는 다양한 조합으로 투여될 수 있다. 투여는 동시에서부터 수분 내지 수일 내지 수주까지 범위의 간격일 수 있다. 본원에서 개시된 항체 또는 다른 분자가 제2 항암제와 별도로 환자에게 제공되는 일부 실시양태에서는, 일반적으로 각각의 전달 시간 사이에 유의한 기간이 경과하지 않아, 두 화합물이 여전히 환자에게 유익하게 조합된 효과를 나타낼 수 있도록 할 것이다. 그러한 경우, 본원에서 제공되는 항체 또는 다른 분자 및 제2 항암 치료법은 서로 약 12 내지 24 또는 72 h 이내에 그리고 더욱 특히 서로 약 6-12 h 이내에 환자에게 제공될 수 있는 것으로 생각된다. 일부 상황에서는 치료를 위한 시간이 상당히 연장되어 각 투여 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6, 또는 7) 내지 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8)가 경과할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 과정은 1-90일 이상 동안 지속할 것이다(이러한 범위는 그 사이에 있는 일수를 포함함). 한 가지 작용제는 제1일 내지 제90일(이러한 범위는 그 사이에 있는 일수를 포함함) 또는 임의의 그 조합 중 어느 날에 주어질 수 있고 다른 작용제는 제1일 내지 제90일(이러한 범위는 그 사이에 있는 일수를 포함함) 또는 임의의 그 조합 중 어느 날에 주어지는 것으로 생각된다. 하루(24-시간) 이내에, 환자에게 작용제(들)의 1 회 투여 또는 다수 투여가 주어질 수 있다. 또한, 치료 과정 후, 항암 치료가 투여되지 않는 기간이 있는 것으로 생각된다. 이 기간은 환자의 병태, 예를 들어, 그들의 예후, 강도, 건강 등에 따라, 1-7 일, 및/또는 1-5 주, 및/또는 1-12 개월 이상(이러한 범위는 그 사이에 오는 일수를 포함함) 지속될 수 있다. 치료 사이클은 필요에 따라 반복될 수 있다.
다양한 조합이 이용될 수 있다. 본원에 기재된 항-BTN1A1 항체 또는 다른 분자를 "A"로 그리고 제2 항암 치료법(예를 들어, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제)을 "B"로 하는 치료의 일부 예가 하기에 열거된다:
제2 치료법(예를 들어, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제)과 조합된, 본원에서 제공되는 임의의 항체, 분자 또는 약학 조성물의 환자에의 투여는 만일 있다면 제2 치료법의 독성을 고려하여, 그러한 제2 치료법의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 따라서, 일부 실시양태에서는 병용 요법에 기인하는 독성을 모니터링하는 단계가 있다.
화학요법
광범위한 화학요법제가 제2 치료법으로서 본 실시양태에 따라 사용될 수 있다. 화학요법제는 암 치료에서 투여되는 화합물 또는 조성물일 수 있다. 이들 작용제 또는 약물은 세포내에서의 그들의 활성 양식에 의해, 예를 들어, 그들이 세포 사이클에 영향을 주는지 그리고 무슨 단계에서 영향을 주는지에 의해 분류될 수 있다. 대안적으로, 작용제는 DNA를 직접적으로 가교하거나, DNA 내로 삽입되거나, 또는 핵산 합성에 영향을 줌으로써 염색체 및 유사분열 이상을 유도하는 그 능력에 기초하여 특성규명될 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제, 예를 들어, 티오테파(thiotepa) 및 시클로포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부설판, 임프로설판(improsulfan), 및 피포설판(piposulfan); 아지리딘(aziridine), 예를 들어, 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa); 에틸렌이민, 및 알트레타민(altretamine), 트리에틸렌멜라민(triethylenemelamine), 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 트리메틸올로멜라민을 비롯한 메틸아멜라민(methylamelamine); 아세토제닌(acetogenin)(특히 불라타신(bullatacin) 및 불라타시논(bullatacinone)); 캄토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴(callystatin); CC-1065(그의 아도젤레신(adozelesin), 카르젤레신(carzelesin) 및 비젤레신(bizelesin) 합성 유사체 포함); 크립토피신(cryptophycin)(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 도라스타틴; 듀오카르마이신(duocarmycin)(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 에류테로빈(eleutherobin); 판크라티스타틴(pancratistatin); 사르코딕틴(sarcodictyin); 스폰지스타틴(spongistatin); 니트로젠 머스타드(nitrogen mustard), 예를 들어, 클로람부실, 클로르나파진(chlornaphazine), 콜로포스파미드(cholophosphamide), 에스트라무스틴(estramustine), 이포스파미드(ifosfamide), 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜파란, 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 및 우라실 머스타드; 니트로스우레아(nitrosurea), 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신(chlorozotocin), 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴, 니무스틴(nimustine), 및 라님누스틴(ranimnustine); 항생제, 예를 들어, 에네딘(enediyne) 항생제(예를 들어, 칼리케미신, 특히 칼리케미신 감마1I 및 칼리케미신 오메가I1); 디네미신(dynemicin) A를 비롯한 디네미신; 클로드로네이트(clodronate)와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신(esperamicin); 및 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin) 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단, 아클라시노마이신(aclacinomysin), 액티노마이신, 아우트라르나이신(authrarnycin), 아자세린(azaserine), 블레오마이신(bleomycin), 칵티노마이신(cactinomycin), 카라비신(carabicin), 카르미노마이신(carminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이시니스(chromomycinis), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신, 예를 들어, 미토마이신 C, 미코페놀산, 노가라르니신(nogalarnycin), 올리보마이신(olivomycin), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신, 쿠엘라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신(streptozocin), 투베르시딘(tubercidin), 우베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 및 조루비신(zorubicin); 항-대사물, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어, 데노프테린(denopterin), 프테로프테린(pteropterin), 및 트리메트렉세이트(trimetrexate); 퓨린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈(fludarabine), 6-머캅토퓨린, 티아미프린(thiamiprine), 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈(ancitabine), 아자시티딘(azacitidine), 6-아자우리딘(azauridine), 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘(doxifluridine), 에노시타빈(enocitabine), 및 플록스우리딘(floxuridine); 안드로겐, 예를 들어, 카루스테론(calusterone), 드로모스타노론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스타놀(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 및 테스토락톤(testolactone); 항-부신(anti-adrenals), 예를 들어, 미토탄(mitotane) 및 트리로스탄(trilostane); 엽산 보충제, 예를 들어, 프로린산(frolinic acid); 아세그라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실(eniluracil); 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트랙세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티니움 아세테이트(eliptinium acetate); 에포티론(epothilone); 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다이닌(lonidainine); 메이탄시노이드, 예를 들어, 메이탄신 및 안사미토신(ansamitocin); 미토구아존(mitoguazone); 미토잔트론; 모피단몰( mopidanmol); 니트라에린(nitraerine); 펜토스타틴(pentostatin); 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 로소잔트론(losoxantrone); 포도필린산( podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진(procarbazine); PSK 다당류 복합체; 라족산(razoxane); 리족신(rhizoxin); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄(spirogermanium); 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(trichothecene)(특히, T-2 독소, 베라쿠린(verracurin) A, 로리딘(roridin) A 및 안구이딘(anguidine)); 우레탄; 빈데신; 다카르바진(dacarbazine); 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(arabinoside)("Ara-C"); 시클로포스파미드; 탁소이드(taxoid), 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀 젬시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 백금 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론(novantrone); 테니포시드; 에다트렉세이트(edatrexate); 다우노마이신; 아미노프테린(aminopterin); 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); 이리노테칸(irinotecan)(예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예를 들어, 레티노산; 카페시타빈; 카르보플라틴, 프로카르바진, 플리코마이신(plicomycin), 젬시타비엔, 나벨빈(navelbine), 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 트랜스백금(transplatinum), 및 상기 중 임의의 것의 약학적 허용 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.
방사선요법
본원에 기재된 방법 및 조성물과 조합되어 사용될 수 있는 다른 종래의 항암 치료법은 방사선요법, 또는 방사선 치료법이다. 방사선요법은 γ-선, X-선, 및/또는 종양 세포에의 방사성동위원소의 지시된 전달을 이용하는 것을 포함한다. 마이크로웨이브, 양자빔 조사(미국 특허 5,760,395호 및 4,870,287호; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨), 및 UV-조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 인자 또한 고려된다. 모든 이들 인자가 DNA에, DNA의 전구체에, DNA의 복제 및 회복에, 그리고 염색체의 조립 및 유지에 광범위한 손상을 일으킬 가능성이 높다.
종양 미세환경은 종양에 침윤하여 면역 반응을 억제하기 위해 기능하는 조절 T 세포 및 골수-유래 억제자 세포의 존재로 인해 본질적으로 억제성이다. 또한, T 세포 및 항원 제시 세포(APC) 상의 특정 억제성 분자의 발현은 효과적인 면역 반응을 제한할 수 있다. 방사선은 종양 세포 어팝토시스, 노쇠, 자가포식(autophagy)의 유도를 통해 항-종양 효과를 매개하며, 일부 상황에서는 더욱 효과적인 면역 반응을 자극할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 분자 또는 조성물은 고-선량 방사선(HDR) 치료법과 조합하여 투여된다. 일부 실시양태에서, HDR 치료법은 대상체의 신체내에 종양에 가까이 또는 종양 내에 펠렛과 같은 방사성 임플란트를 둠으로써 대상체에게 투여된다(근접 치료). 일부 실시양태에서, HDR 치료법은 체외 방사선조사와 조합되어 투여된다.
방사선은 종양 세포를 스트레스 상태하에 두어서 종양 세포가 스트레스에서 생존하기 위한 기전을 활성화할 수 있도록 하기 위한 수단일 수 있다. 그러한 스트레스 상태하에서 활성화된 분자는 방사선과 조합되어 사용되는 치료법을 위한 타겟으로 작용할 수 있다. BTN1A1은 그러한 상태하에서 과다발현하는 잠재적 타겟으로 확인되었다.
BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자는 국소적 및 전신성 면역 반응을 자극할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체, 다른 분자, 또는 약학 조성물의 치료적 유효량은 상승적 효과를 이루기 위하여 방사선요법 이전에, 동시에, 또는 이후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 숙주 내의 종양을 조사에 대하여 효과적으로 감작시키는, 본원에 기재된 항체, 다른 분자, 또는 약학 조성물의 치료적 유효량이 투여된다. 조사는 이온화 방사선 및 특히 감마선일 수 있다. 일부 실시양태에서, 감마선은 선형 가속기에 의해 또는 방사성핵종에 의해 방출된다. 방사성핵종에 의한 종양의 조사는 외부적 또는 내부적일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 항체, 다른 분자, 또는 약학 조성물의 투여는 종양의 조사 전 최대 1 개월, 특히 최대 10 일 또는 1주일에 시작한다. 부가적으로, 종양의 조사는 본원에 기재된 항체, 다른 분자, 또는 약학 조성물의 투여가 첫번째 및 마지막 조사 세션 사이의 간격에서 유지되도록 분획화된다.
조사는 또한 X-선 방사선, 감마선 방사선, 또는 하전된 입자 방사선(양자빔, 탄소 빔, 헬륨 빔)(또는 일반적으로 "방사선")일 수 있다. 방사선을 위한 선량 범위는 일부 간격 기간(2 일 이상 내지 수주)을 위한 50 내지 600 뢴트겐의 일일 선량에서 800 내지 6000 뢴트겐의 단일 선량까지이다. 방사선은 매일 한번, 매일 두번, 매일 세번, 또는 매일 네번 투여될 수 있다. 방사성동위원소를 위한 선량 범위는 광범위하게 변하며, 동위원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도와 유형, 및 신생물 세포에 의한 흡수에 의존한다.
타겟팅된 치료법
타겟팅된 암 치료법은 암의 성장, 진행 및 확산에 관련되는 특정 분자("분자 타겟")를 방해함으로써 암의 성장과 확산을 차단하는 약물 또는 다른 물질이다. 타겟팅된 암 치료법은 또한 "분자적으로 타겟팅된 약물", "분자적으로 타겟팅된 치료법", "정밀 의료" 또는 유사한 명칭으로 불린다. 표준 화학요법과 다르게, 타겟팅된 치료법은 암과 연합된 특정 분자 타겟에 작용하는 반면, 표준 화학요법은 일반적으로 모든 신속하게 분열하는 정상 및 암 세포에 작용한다.
타겟팅된 치료법은 소분자 타겟팅된 치료법 및 생물학적 타겟팅된 치료법, 예를 들어, 단클론 항체를 모두 포함한다. 소분자 화합물은 전형적으로 세포 내에 위치한 타겟을 위해 개발되며, 그 이유는 그러한 작용제는 상대적으로 쉽게 세포에 들어갈 수 있기 때문이다. 단클론 항체와 같은 생물학적 타겟팅된 치료법은 보통 세포 밖의 또는 세포 표면 상에 있는 타겟을 위해 사용된다.
많은 상이한 타겟팅된 치료법이 암 치료에서의 사용을 위해 승인되었다. 이들 치료법은 호르몬요법, 시그널 전달 억제제, 유전자 발현 조절제, 어팝토시스 유도제, 혈관신생 억제제, 면역요법 및 독소 전달 분자를 포함한다.
호르몬요법은 성장을 위해 특정 호르몬을 요구하는 호르몬-민감성 종양의 성장을 지연시키거나 중단시킨다. 호르몬요법은 신체가 호르몬을 생성하지 못하게 하거나 호르몬의 작용을 방해함으로써 작용한다. 호르몬요법은 유방암 및 전립선암에 대해 승인되었다.
시그널 전달 억제제는 세포가 그의 환경으로부터의 시그널에 반응하는 과정인 시그널 전달에 참여하는 분자의 활성을 차단한다. 이 과정동안, 일단 세포가 특정 시그널을 수신하면, 시그널은 궁극적으로 적절한 반응(들)을 생산하는 일련의 생화학적 반응을 통해 세포내에서 전달된다. 일부 암에서는, 악성 세포가 외부 성장 인자에 의해 그렇게 하도록 자극되지 않고서도 연속적으로 분할하도록 자극된다. 시그널 전달 억제제는 이러한 부적절한 시그널링을 방해한다.
유전자 발현 조절제는 유전자 발현의 제어에서 역할을 하는 단백질의 기능을 변형시킨다. 어팝토시스 유도제는 암 세포가 어팝토시스로 불리는 제어된 세포 사멸 과정을 거치도록 야기한다. 어팝토시스는 신체가 불필요하거나 비정상인 세포를 제거하기 위해 사용하는 한 가지 방법이지만, 암 세포는 어팝토시스를 피하기 위한 전략을 가진다. 어팝토시스 유도제는 암 세포의 사멸을 야기하기 위하여 이들 전략을 해결할 수 있다.
혈관신생 억제제는 새로운 혈관이 종양까지 성장하는 것(종양 혈관신생으로 불리는 과정)을 차단한다. 혈액은 종양이 계속 성장하기 위해 필요로 하는 산소와 영양소를 제공하므로 혈액 공급은 종양이 일정 크기 이상으로 성장하는데 필요하다. 혈관신생을 방해하는 치료는 종양 성장을 차단할 수 있다. 혈관신생을 억제하는 일부 타겟팅된 치료법은 새로운 혈관 형성을 자극하는 물질인 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 작용을 방해한다. 다른 혈관신생 억제제는 새로운 혈관 성장을 자극하는 다른 분자를 타겟팅한다.
면역요법은 면역계가 암 세포를 파괴하도록 촉발한다. 일부 면역요법은 암 세포의 표면 상의 특정 분자를 인식하는 단클론 항체이다. 타겟 분자에의 단클론 항체의 결합은 그 타겟 분자를 발현하는 세포의 면역 파괴를 야기한다. 다른 단클론 항체는 특정 면역 세포에 결합하여 이들 세포가 암 세포를 더 잘 사멸시키도록 돕는다.
독성 분자를 전달하는 단클론 항체는 암 세포의 사멸을 특이적으로 야기할 수 있다. 일단 항체가 그의 타겟 세포에 결합하면, 방사성 물질 또는 독성 화합물과 같은 항체에 연결된 독성 분자가 세포에 의해 섭취되어, 결과적으로 그 세포를 사멸시킨다. 독소는 항체를 위한 타겟이 결핍된 세포, 즉, 신체내의 대부분의 세포에는 영향을 주지 않을 것이다.
암 백신 및 유전자 치료법은 또한 그들이 특정 암 세포의 성장을 방해하므로 타겟팅된 치료법으로 간주된다.
예를 들어, 제2 치료법으로서 본 실시양태에 따라 사용될 수 있는 FDA 승인된 타겟팅된 치료법의 목록이 하기에 제공된다.
·위 또는 위식도 접합부의 선암종: 트라스투주맙(Trastuzumab)(허셉틴(Herceptin)®), 라무시루맙(ramucirumab)(시람자(Cyramza)®)
·기저 세포 암종: 비스모데깁(Vismodegib)(에리베지(Erivedge)TM), 소니데깁(sonidegib)(오돔조(Odomzo)®)
·뇌암: 베바시주맙(Bevacizumab)(아바스틴(Avastin)®), 에베로리무스(everolimus)(아피니토르(Afinitor)®)
·유방암: 에베로리무스(아피니토르®), 타목시펜, 토레미펜(toremifene)(파레스톤(Fareston)®), 트라스투주맙(허셉틴®), 풀베스트란트(fulvestrant)(파스로덱스(Faslodex)®), 아나스트로졸(anastrozole)(아리미덱스(Arimidex)®), 엑세메스탄(exemestane)(아로마신(Aromasin)®), 라파티닙(lapatinib)(티케르브(Tykerb)®), 레트로졸(letrozole)(페마라(Femara)®), 페르투주맙(pertuzumab)(페르제타(Perjeta)®), 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine)(카드시라(Kadcyla)TM), 팔보시클립(palbociclib)(이브란스(Ibrance)®)
·자궁경부암: 베바시주맙(아바스틴®)
·대장암: 세툭시맙(Cetuximab)(에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙(panitumumab)(벡티빅스(Vectibix)®), 베바시주맙(아바스틴®), 지브-아플리베르셉트(ziv-aflibercept)(잘트랩(Zaltrap)®), 레고라페닙(regorafenib)(스티바르가(Stivarga)®), 라무시루맙(시람자®)
·융기성피부섬유육종: 이마티닙 메실레이트(글리벡(Gleevec)®)
·내분비/신경내분비 종양: 란레오티드 아세테이트(Lanreotide acetate)(소마툴린(Somatuline)® 디포(Depot))
·두경부암: 세툭시맙(에르비툭스(Erbitux)®)
·위장 기질 종양: 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 수니티닙(sunitinib)(수텐트(Sutent)®), 레고라페닙(스티바르가®)
·골 거대세포 종양: 데노수맙(Denosumab)(엑스지바(Xgeva)®)
·카포시육종: 알리트레티노인(Alitretinoin)(판레틴(Panretin)®)
·신장암: 베바시주맙(아바스틴®), 소라페닙(sorafenib)(넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙(수텐트®), 파조파닙(pazopanib)(보트리엔트(Votrient)®), 템시로리무스(temsirolimus)(토리셀(Torisel)®), 에베로리무스(아피니토르®), 악시티닙(axitinib)(인리타(Inlyta)®)
·백혈병: 트레티노인(Tretinoin)(베사노이드(Vesanoid)®), 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 다사티닙(dasatinib)(스프리셀(Sprycel)®), 니로티닙(nilotinib)(타시그나(Tasigna)®), 보수티닙(bosutinib)(보수리프(Bosulif)®), 리툭시맙(rituximab)(리툭산(Rituxan)®), 아렘투주맙(alemtuzumab)(캄패스(Campath)®), 오파투무맙(ofatumumab)(아르제라(Arzerra)®), 오비누투주맙(obinutuzumab)(가지바(Gazyva)TM), 이브루티닙(ibrutinib)(임브루비카(Imbruvica)TM), 이데라리십(idelalisib)(지델리그(Zydelig)®), 블리나투모맙(blinatumomab)(블린시토(Blincyto)TM)
·간암: 소라페닙(넥사바르®)
·폐암: 베바시주맙(아바스틴®), 크리조티닙(crizotinib)(잘코리(Xalkori)®), 엘로티닙(erlotinib)(타르세바(Tarceva)®), 제피티닙(gefitinib)(이레사(Iressa)®), 아파티닙 디말리에이트(afatinib dimaleate)(지로트리프(Gilotrif)®), 세르티닙(ceritinib)(LDK378/지카디아(Zykadia)), 라무시루맙(시람자®), 니보루맙(nivolumab)(옵디보(Opdivo)®), 펨브로리주맙(pembrolizumab)(키트루다(Keytruda)®)
·림프종: 이브리투모맙 티욱세탄(Ibritumomab tiuxetan)(제바린(Zevalin)®), 데니류킨 디프티톡스(denileukin diftitox)(온탁(Ontak)®), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)(애드세트리스(Adcetris)®), 리툭시맙(리툭산®), 보리노스타트(vorinostat)(조린자(Zolinza)®), 로미뎁신(romidepsin)(이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐(bexarotene)(타르그레틴(Targretin)®), 보르테조밉(bortezomib)(벨카데(Velcade)®), 프라라트렉세이트(pralatrexate)(포로틴(Folotyn)®), 레나리오미드(lenaliomide)(레브리미드(Revlimid)®), 이브루티닙(ibrutinib)(임브루비카(Imbruvica)TM), 실툭시맙(siltuximab)(실반트(Sylvant)TM), 이델라리십(idelalisib)(지델리그(Zydelig)®), 벨리노스타트(belinostat)(베레오닥(Beleodaq)TM)
·흑색종: 이피리무맙(Ipilimumab)(예르보이(Yervoy)®), 베무라페닙(vemurafenib)(젤보라프(Zelboraf)®), 트라메티닙(trametinib)(메키니스트(Mekinist)®), 다브라페닙(dabrafenib)(타핀라르(Tafinlar)®), 펨브로리주맙(키트루다®), 니보루맙(옵디보®)
·다발성 골수종: 보르테조밉(벨카데®), 카르필조밉(carfilzomib)(키프로리스(Kyprolis)®), 레나리오미드(lenaliomide)(레브리미드(Revlimid)®), 포마리도미드(pomalidomide)(포마리스트(Pomalyst)®), 파노비노스타트(panobinostat)(파리닥(Farydak)®)
·골수형성이상/골수증식 질환: 이마티닙 메실레이트(글리벡®), 룩소리티닙 포스페이트(ruxolitinib phosphate)(자카피(Jakafi)TM)
·신경아세포종: 디누툭시맙(Dinutuximab)(유니툭신(Unituxin)TM)
·난소 상피/나팔관/일차성 복막 암: 베바시주맙(아바스틴®), 오라파립(olaparib)(린파르자(Lynparza)TM)
·췌장암: 엘로티닙(Erlotinib)(타르세바(Tarceva)®), 에베로리무스(아피니토르®), 수니티닙(수텐트®)
·전립선암: 카바지탁셀(Cabazitaxel)(제브타나(Jevtana)®), 엔자루트아미드(enzalutamide)(엑스탄디(Xtandi)®), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)(지티가(Zytiga)®), 라듐 223 클로라이드(조피고(Xofigo)®)
·연조직 육종: 파조파닙(보트리엔트®)
·전신비만세포종: 이마티닙 메실레이트(글리벡®)
·갑상선암: 카보잔티닙(Cabozantinib)(코메트리크(Cometriq)TM), 반데타닙(vandetanib)(카프렐사(Caprelsa)®), 소라페닙(넥사바르®), 렌바티닙 메실레이트(lenvatinib mesylate)(렌비마(Lenvima)TM)
면역요법
당업자는 면역요법이 본 실시양태의 방법과 조합되거나 함께 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 암치료 맥락에서, 면역요법제는 일반적으로 암 세포를 타겟팅하고 파괴하기 위하여 면역 이펙터 세포 및 분자의 사용에 의존한다. 리툭시맙(리툭산®)은 그러한 예이다. 예를 들어, 이피루미맙과 같은 면역관문 억제제(Checkpoint inhibitor)는 다른 그러한 예이다. 면역 이펙터는 예를 들어, 종양 세포 표면 상의 일부 마커에 대해 특이적인 항체일 수 있다. 항체 단독이 치료법의 이펙터로서 작용할 수 있거나, 또는 항체는 실제로 세포 사멸을 일으키기 위하여 다른 세포를 모집할 수 있다. 항체는 또한 약물 또는 독소(예를 들어, 화학요법제, 방사성핵종, 리신 A 쇄, 콜레라 독소, 백일해 독소)에 접합되고 단지 타겟팅제로서 작용할 수 있다. 대안적으로, 이펙터는 종양 세포 타겟과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 보유한 림프구일 수 있다. 다양한 이펙터 세포는 세포독성 T 세포 및 NK 세포를 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제이다.
항-PD-1 치료제는 PD-1의 임의의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 억제성 핵산, 또는 가용성 PD-1 리간드(예를 들어, 가용성 PD-L1), 또는 그의 융합-단백질(예를 들어, Fc-융합 단백질)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(CAS 등록 번호: 946414-94-4)을 포함한다. 니보루맙은 또한 MDX- 1 106, MDX- 1 106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558로서 알려져 있다. 니보루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 단클론 항체이다. PD-1에 특이적으로 결합하는 니보루맙(클론 5C4) 및 다른 인간 단클론 항체는 US 8,008,449호 및 WO2006/121 168호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 펨브로리주맙을 포함한다. 펨브로리주맙은 또한 KEYTRUDA®, 람브로리주맙, Merck 3745, MK-3475 또는 SCH-900475로서 알려져 있다. 펨브로리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 단클론 항체이다. 펨브로리주맙은 예를 들어, Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, WO2009/1 14335호, 및 US 8,354,509호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 피딜리주맙이다. CT-011(CureTech)로도 알려진 피딜리주맙은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1 단클론 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD- 1 단클론 항체는 WO2009/101611호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다.
항-PD1 치료제로서 유용할 수 있는 추가 항-PD1 항체는 US 8,609,089호, US 2010028330호, 및/또는 US 201201 14649호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 융합 단백질 AMP 514(Amplimmune)를 포함한다. B7-DCIg로도 알려진 AMP-224는 예를 들어, WO2010/027827호 및 WO201 1/066342호에 개시되어 있다. AMP-224는 PD1과 B7- H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 면역접합체(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-Ll 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부위를 비롯한 면역접합체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 융합 단백질 AMP-224(PD-L2의 Fc-융합)를 포함한다.
항-PD-L1 치료제는 PD-L1의 임의의 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 억제성 핵산, 또는 가용성 PD-L1 리간드(예를 들어, 가용성 PD-1), 또는 그의 융합-단백질(예를 들어, Fc-융합 단백질)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 MDX-1105를 포함한다. MDX-1105는 또한 BMS-936559로 알려져 있다. 예를 들어, WO2007/005874호를 참고한다.
일부 실시양태에서, PD-L1 치료제는 예를 들어, WO 2010/077634호에 기재된 항체 YW243.55.S70(각각 서열번호 20 및 21에 나타낸 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-L1 치료제는 MDPL3280A(Genentech / Roche)를 포함한다. MDPL3280A는 PD-Ll에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 단클론 항체이다. PD-Ll에 대한 MDPL3280A 및 다른 인간 단클론 항체는 예를 들어, 미국 특허 7,943,743호 및 미국 특허 공개 20120039906호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-Ll 치료제는 항체 MSB0010718C(Merck Serono)를 포함한다. MSB0010718C는 또한 A09-246-2로서 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 단클론 항체인 MDPL3280A(Genentech / Roche)를 포함한다. PD-L1에 대한 MDPL3280A 및 다른 인간 단클론 항체는 미국 특허 7,943,743호 및 미국 특허 공개 20120039906호에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 WO 2016/160792 A1호로서 공개된 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
면역요법의 일 양태에서, 종양 세포는 타겟팅을 받아들일 수 있는, 즉, 대부분의 다른 세포에는 존재하지 않는, 일부 마커를 보유한다. 많은 종양 마커가 존재하며 이들 중 어느 것이든 본 실시양태의 맥락에서 타겟팅을 위해 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커는 CD20, 암배아 항원, 티로시나제(p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스(Sialyl Lewis) 항원, MucA, MucB, PLAP, 라미닌 수용체, erb B, 및 p155를 포함한다. 면역요법의 대안적 양태는 항암 효과를 면역 자극 효과와 조합하는 것이다. 사이토카인, 예를 들어, IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF, 감마-IFN, 케모카인, 예를 들어, MIP-1, MCP-1, IL-8, 및 성장 인자, 예를 들어, FLT3 리간드를 포함하는 면역 자극 분자가 또한 존재한다.
현재 조사중이거나 사용중인 면역요법의 예는 면역 아쥬반트(adjuvant), 예를 들어, 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 디니트로클로로벤젠 및 방향족 화합물(미국 특허 5,801,005호 및 5,739,169호; Hui and Hashimoto, Infect Immun., 66(11):5329-36(1998); Christodoulides et al., Microbiology, 66(11):5329-36(1998)); 사이토카인요법, 예를 들어, 인터페론 α, β, 및 γ, IL-1, GM-CSF, 및 TNF(Bukowski et al., Clin Cancer Res., 4(10):2337-47 (1998); Davidson et al., J Immunother.,21(5):389-98(1998); Hellstrand et al., Acta Oncol. 37(4):347-53(1998)); 유전자 치료법, 예를 들어, TNF, IL-1, IL-2, 및 p53(Qin et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 95(24):14411-6(1998); Austin-Ward and Villaseca, Rev Med Chil, 126(7):838-45 (1998); 미국 특허 5,830,880호 및 5,846,945호); 및 단클론 항체, 예를 들어, 항-PD1, 항-PDL1, 항-CD20, 항-강글리오사이드 GM2, 및 항-p185(Topalian et al., The New England journal of medicine, 366:2443-2454 (2012); Brahmer et al., The New England journal of medicine 366:2455-2465 (2012); Hollander, Front Immunol (2012): 3:3. doi: 10.3389/fimmu.2012.00003; Hanibuchi et al., Int J Cancer, 78(4):480-5(1998); 미국 특허 5,824,311호)이며; 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 한 가지 이상의 항암 치료법이 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 사용에 관련되는 본원에 기재된 치료법과 이용될 수 있다.
수술
암 환자의 대략 60%가 예방적, 진단성 또는 단계화(staging), 치유성(curative) 및 임시적 수술을 포함하는 일부 유형의 수술을 거칠 것이다. 치유성 수술은 암 조직의 전부 또는 일부가 물리적으로 제거, 절제 및/또는 파괴되는 절제술을 포함하며 본 실시양태의 치료, 화학요법, 방사선요법, 호르몬요법, 유전자 치료법, 면역요법 및/또는 대안적 치료법과 같은 다른 치료법과 함께 이용될 수 있다. 종양 절제술은 종양의 적어도 일부의 제거를 말한다. 종양 절제술에 더하여, 수술에 의한 치료는 레이저 수술, 냉동요법, 전기수술 및 현미경-제어 수술(모스 수술(Mohs' surgery))을 포함한다.
암 세포, 조직, 또는 종양의 전부 또는 일부의 절제시, 신체에 공동(cavity)이 형성될 수 있다. 치료는 부가적인 항암 치료법을 이용한 그 영역의 관류, 직접 주사 또는 국소 적용에 의해 이루어질 수 있다. 그러한 치료는 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 일마다, 또는 1, 2, 3, 4, 및 5 주마다 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 개월마다 반복될 수 있다. 이들 치료는 또한 변하는 투여량일 수 있다.
부가적인 치료법 유형
냉동요법, 고열요법, 광역동 치료법, 및 고강도 집속 초음파(HIFU) 치료법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 알려진 부가적인 유형의 암 치료법이 본원에서 제공되는 방법 및 조성물과 조합되거나 함께 이용될 수 있다.
냉동요법(냉동수술로도 불림)은 비정상 조직을 파괴하기 위하여 액체 질소(또는 아르곤 가스)에 의해 생성된 극심한 차가움을 이용하는 것이다. 냉동수술은 피부 상의 종양과 같은 외부 종양을 치료하기 위하여 사용된다. 외부 종양의 경우, 액체 질소는 면봉 또는 분무 장치를 이용하여 암 세포에 직접적으로 적용된다. 냉동수술은 또한 신체 내의 종양(내부 종양 및 골 내의 종양)을 치료하기 위하여 이용될 수 있다. 내부 종양의 경우, 액체 질소 또는 아르곤 가스는 종양과 접촉하여 배치되는, 냉동프로브로 불리는 중공 장비를 통해 순환된다. 프로브는 수술동안 종양 내에 또는 피부를 통해(경피로) 놓여질 수 있다. 냉동수술 후, 동결된 조직은 해동되고, 자연적으로 신체에 의해 흡수되거나(내부 종양의 경우), 또는 용해되고 딱지를 형성한다(외부 종양의 경우).
고열요법(열 치료법 또는 온열요법으로도 불림)은 신체 조직이 고온(최대 113 ℉)에 노출되는 암 치료 유형이다. 국소, 국부, 및 전신 고열요법을 비롯한 여러가지 고열요법 방법이 있다.
국소 고열요법에서는, 종양을 가열하기 위하여 에너지를 전달하는 다양한 기술을 이용하여, 종양과 같은 작은 영역에 열이 적용된다. 마이크로웨이브, 무선주파수 및 초음파를 비롯한 상이한 유형의 에너지가 열을 가하기 위하여 사용될 수 있다. 종양 위치에 따라, 외부 접근, 관내(intraluminal) 또는 강내(endocavitary) 방법 및 세포간 기술을 비롯하여, 국소 고열요법에의 여러가지 접근법이 있다.
국부 고열요법에서는, 체강, 기관 또는 사지와 같은 조직의 큰 영역을 가열하기 위하여, 심부 조직 접근법, 국부 관류 기술, 및 연속적 고열 복강내 관류(CHPP)를 비롯한 다양한 접근법이 사용될 수 있다.
전신 고열요법은 신체에 걸쳐 퍼진 전이성 암을 치료하기 위해 이용될 수 있으며, 이 요법은 열 챔버(큰 인큐베이터와 유사) 또는 고온수 담요의 사용을 비롯하여 체온을 107-108 ℉로 상승시키는 여러 기술에 의해 이루어질 수 있다.
광역동 치료법(PDT)은 광감작제 또는 광감작 작용제로 불리는 약물 및 특정 유형의 광을 이용하는 치료이다. 광감작제가 특정 파장의 광에 노출될 경우, 그들은 근처의 세포를 사멸시키는 산소 형태를 생산한다. 암치료를 위한 PDT의 제1 단계에서는, 광감작 작용제가 혈류내로 주사된다. 상기 작용제는 전신에 걸쳐서 세포에 의해 흡수되지만 정상 세포에서보다 암 세포에서 더 오래 머무른다. 주사 후 대략 24 내지 72시간 후, 대부분의 작용제가 정상 세포를 떠났지만 암 세포에는 남아 있을 때, 종양이 광에 노출된다. 종양내의 광감작제는 광을 흡수하여 근처의 암 세포를 파괴하는 산소 활성 형태를 생산한다.
PDT를 위해 사용되는 광은 레이저 또는 다른 공급원으로부터 올 수 있다. 레이저 광은 신체내 영역으로 광을 전달하기 위하여 섬유 광케이블(광을 전송하는 얇은 섬유)을 통해 보내질 수 있다. 다른 광원은 발광 다이오드(LED)를 포함하며, 이것은 피부암과 같은 표면 종양을 위해 사용될 수 있다. 체외 광분반술(Extracorporeal photopheresis)(ECP)은 환자의 혈액 세포를 수집하고, 그들을 광감작 작용제를 이용하여 신체 밖에서 처리하고, 그들을 광에 노출시킨 후, 그들을 환자에게 돌려보내기 위해 기계가 사용되는 PDT 유형이다.
고강도 집속 초음파 치료법(또는 HIFU)은 암치료의 한 유형이다. 의사들은 암의 특정 부분에 강한 빛줄기를 전달하고 암 세포를 사멸시키는 고주파수 음파를 발하는 기계를 이용하여 HIFU 치료를 제공한다.
기타 작용제
치료의 치료적 효능을 개선하기 위하여 본 실시양태의 특정 양태와 조합되어 다른 작용제가 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 이들 추가의 작용제는 세포 표면 수용체 및 갭 연결부(GAP junction)의 상향조절을 일으키는 작용제, 세포증식억제 및 분화 작용제, 세포 부착 억제제, 어팝토시스 유도제에 대한 과증식 세포의 민감성을 증가시키는 작용제, 또는 다른 생물 작용제를 포함한다. 갭 연결부의 수를 상승시켜 세포간 시그널링을 증가시키는 것은 이웃한 과증식 세포 집단에 대한 항-과증식 효과를 증가시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 세포증식억제 또는 분화 작용제는 치료의 항-과증식 효능을 개선하기 위하여 본 실시양태의 특정 양태와 조합되어 사용될 수 있다. 세포 부착 억제제는 본원 실시양태의 효능을 개선하는 것으로 생각된다. 세포 부착 억제제의 예는 국소 접착 키나제(focal adhesion kinase)(FAK) 억제제 및 로바스타틴이다. 항체 c225와 같은, 어팝토시스에 대한 과증식 세포의 민감성을 증가시키는 다른 작용제가 치료 효능을 개선하기 위하여 본 실시양태의 특정 양태와 조합되어 이용될 수 있음이 추가로 고려된다.
5.6
동반 진단
본 발명은 적어도 부분적으로 BTN1A1 및 PD-L1의 발현이 특정 암에서 상호 배타적이라는 인식을 기본으로 한다. 따라서, 본원은 암에 대한 바이오마커 및 동반 진단제로서 BTN1A1 및 PD-L1을 사용하는 방법을 제공한다.
BTN1A1은 암 세포에서 높게 그리고 특이적으로 발현된다. 본원은 또한 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플 내의 BTN1A1의 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 따라서, 본원은 또한 암 진단제로서 본원에 기재된 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 분자와 BTN1A1 사이의 복합체를 형성하기 위하여 본원에 기재된 분자와 샘플을 접촉시키고, 샘플 내의 복합체를 검출함으로써 대상체로부터의 샘플에서 BTN1A1을 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에 기재된 분자와 BTN1A1 사이의 복합체를 형성하기 위하여 본원에 기재된 분자와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키고, 복합체를 검출하고, 그리고 복합체가 샘플에서 검출되면 대상체가 암을 가질 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함하는, 대상체의 암진단을 제공하거나 돕기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 존재를 검출하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 존재를 검출하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 항체-기반 검출 방법(예를 들어, ELISA, FACS, 면역세포화학) 또는 핵산-기반 검출 방법(예를 들어, PCR, 마이크로어레이, DNA 시퀀싱)을 포함하여, 샘플에서 PD-L1 발현을 검출하기 위한 방법이 당업계에 알려져 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 분자는 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 N55, N215 및 N449 중 임의의 하나 이상의 위치 또는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 하나 또는 둘 모두에서 당화된다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 위치 N55, N215 및 N449에서 당화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-당화된 BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 이량체 항체이다.
본원은 또한 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플에서 BTN1A1의 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함한다.
본원은 또한 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플에서 BTN1A1의 발현을 검출하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1012, STC1011 STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함한다.
본원은 또한 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플에서 BTN1A1의 발현을 검출하는 방법을 제공한다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함한다.
본원은 또한 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플에서 BTN1A1의 발현을 검출하는 방법을 제공한다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 발현을 검출하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플 내의 BTN1A1의 검출은 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1의 검출은 대상체로부터의 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준을 측정하고, 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준이 기준 수준보다 높으면 대상체가 암을 가질 가능성이 있거나, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 반응성일 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 샘플 내의 PD-L1의 검출은 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 검출은 대상체로부터의 샘플 내의 PD-L1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의 PD-L1의 발현 수준을 측정하고, 샘플 내의 PD-L1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 PD-L1의 발현 수준이 기준 수준보다 낮으면 대상체가 BTN1A1(예를 들어, 당화된 BTN1A1 또는 BTN1A1 이량체, 예컨대 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 반응성일 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1 수준의 측정은 항-당화된 BTN1A1 항체와 같은, 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 이용하여 당화된 BTN1A1의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준의 측정은 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준이 기준 수준보다 높으면 대상체가 암을 가질 가능성이 있거나 당화된-BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 반응성일 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, BTN1A1 수준의 측정은 항-BTN1A1 이량체 항체와 같은, BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 이용하여 BTN1A1 이량체의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플 내의 BTN1A1 이량체의 수준의 측정은 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 BTN1A1 이량체의 수준이 기준 수준보다 높으면 대상체가 암을 가질 가능성이 있거나 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 반응성일 가능성이 있는 것으로 진단하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 기준 수준은 건강한 개인으로부터의 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 발현 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, 기준 수준은 건강한 개인의 집단으로부터의 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 평균 또는 중간 발현 수준일 수 있다. 기준 수준은 또한 집단의 샘플로부터의 BTN1A1 또는 PD-L1의 발현 수준의 통계적 분석에 의해 결정된 컷오프 값일 수 있다. 그러한 컷오프 값을 결정하기 위하여 사용될 수 있는 통계적 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 수신자 오퍼레이터 특성(Receiver Operator Characteristic)(ROC) 분석을 이용하여 기준 발현 비를 결정할 수 있다. ROC 분석의 리뷰는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 Soreide, J Clin Pathol, 10:1136 (2008)에서 찾을 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 일상적인 건강진단을 받는 건강한 대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 건강한 대상체는 당업계에 잘 알려진 소정의 위험 인자의 존재에 의해 결정될 때, 암을 가질 위험이 있다. 그러한 위험 인자는 유전적 소인, 개인 질병 이력, 가족성 질병 이력, 라이프스타일 인자, 환경 인자, 진단 지표 등을 제한없이 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 무증상이다. 무증상 대상체는 추가로 암의 온건한 조기 진단 지표를 나타내지만 다르게는 증상이나 통증이 없는 암 환자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 가진다.
일부 실시양태에서, 대상체는 암을 가진 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암에 걸릴 유전적 소인 또는 암의 가족력을 가진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암의 발생을 촉진하는 소정의 라이프스타일 인자에 노출되거나 또는 대상체는 암의 임상적 질병 징후를 보여준다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 진단하거나 암에 걸릴 위험을 평가하기 위하여 임상적 정밀검사를 받고 있는 환자이다.
암은 전이성 암일 수 있다. 암은 혈액암 또는 고형 종양일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 폐암, 흉선암, 갑상선암, 두경부암, 전립선암, 식도암, 기관암, 뇌암, 간암, 방광암, 신장암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 또는 피부암, 흑색종성 및 비-흑색종성 피부암 둘 모두로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 고형 종양이다. 암은 본원에 기재된 임의의 다른 유형의 암일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 또는 폐암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 루이스 폐암종이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 위한 치료(예를 들어, 화학요법)을 진행중이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 병에 차도가 있다. 일부 실시양태에서, 병의 차도는 약물-유도된 것이다. 일부 실시양태에서, 병의 차도는 약물이 없는 것이다.
일부 실시양태에서, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체, 또는 PD-L1을 검출하는 방법은 대상체로부터 샘플을 수득하는 것을 포함한다. 대상체는 인간일 수 있다. 대상체는 암 환자일 수 있다. 샘플은 전혈 샘플, 골수 샘플, 부분 정제된 혈액 샘플, PBMC, 조직 생검, 순환 종양 세포, 단백질 복합체 또는 엑소좀(exosome)과 같은 순환 요소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 생검이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 항-BTN1A1 항체, 항-당화된 BTN1A1 항체, 항-BTN1A1 이량체 항체, 및 항-PD-L1 항체를 비롯한, 본원에 기재된 분자를 이용하는 다양한 면역조직화학(IHC) 접근법 또는 다른 면역분석 방법을 이용하여 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1을 검출하는 것을 포함한다.
조직 섹션의 IHC 염색은 샘플 내의 단백질의 존재를 평가하거나 검출하는 신뢰성있는 방법인 것으로 나타났다. 면역조직화학 기술은 탐침하기 위하여 항체를 이용하고 일반적으로 발색 또는 형광 방법에 의해, 인 시추에서 세포 항원을 시각화한다. 따라서, BTN1A1 또는 PD-L1에 대해 특이적인 항체 또는 항혈청, 바람직하게는 다클론 항혈청, 그리고 가장 바람직하게는 단클론 항체가 사용될 수 있다. 하기에 보다 상세히 토의되는 바처럼, 항체는 예를 들어, 방사성 라벨, 형광 라벨, 합텐 라벨, 예를 들어, 비오틴, 또는 효소, 예를 들어, 꽃양배추 퍼옥시다제 또는 알카라인 포스파타제를 이용한 항체 자체의 직접 라벨링에 의해 검출될 수 있다. 대안적으로, 라벨링되지 않은 일차 항체가 일차 항체에 대해 특이적인, 항혈청, 다클론 항혈청 또는 단클론 항체를 포함하는 라벨링된 이차 항체와 함께 이용된다. 면역조직화학 프로토콜 및 키트는 당업계에 잘 알려져 있으며 상업적으로 이용가능하다. 슬라이드 제조 및 IHC 처리를 위한 자동화 시스템이 상업적으로 이용가능하다. 벤타나(Ventana)® 벤치마크(BenchMark) XT 시스템이 그러한 자동화 시스템의 예이다.
표준 면역학적 및 면역분석 절차는 Basic and Clinical Immunology (Stites & Terr eds., 7th ed. 1991)에서 찾을 수 있다. 또한, 면역분석은 Enzyme Immunoassay (Maggio, ed., 1980); 및 상기 Harlow & Lane에서 광범위하게 리뷰된 여러 형태 중 어느 것으로든 수행될 수 있다. 일반적인 면역분석의 리뷰를 위해서는, 또한 Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology, volume 37 (Asai, ed. 1993); Basic and Clinical Immunology (Stites & Ten, eds., 7th ed. 1991)를 참고한다.
BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체 또는 PD-L1을 검출하기 위하여 일반적으로 이용되는 분석은 효소-연결 면역흡착 분석(ELISA), 형광 면역흡착 분석(FIA), 화학발광 면역흡착 분석(CLIA), 방사면역측정법(RIA), 효소 다중 면역측정법(enzyme multiplied immunoassay)(EMI), 고체상 방사면역측정법(SPROA), 형광 편광(FP) 분석, 형광 공명 에너지 전이(FRET) 분석, 시간-분해 형광 공명 에너지 전이(TR-FRET) 분석 및 표면 플라즈몬 공명(SPR) 분석을 포함한다.
일부 실시양태에서, ELISA는 샌드위치 ELISA이다. 일부 실시양태에서, ELISA는 직접 ELISA이다. 일부 실시양태에서, ELISA는 고형 지지체상에(예를 들어, 미세적정 플레이트 웰의 또는 큐벳의 벽 상에) 본원에 기재된 분자를 고정화시키는 처음 단계를 포함한다.
BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체 또는 PD-L1을 검출하기 위한 분석은 비경쟁적 분석, 예를 들어, 샌드위치 분석, 및 경쟁적 분석을 포함한다. 전형적으로, ELISA 분석과 같은 분석이 이용될 수 있다. ELISA 분석은 예를 들어, 혈액, 혈장, 혈청 또는 골수를 비롯한 다양한 조직과 샘플을 분석하기 위해 당업계에 알려져 있다.
그러한 분석 포맷을 이용하는 광범위한 면역분석 기술이 이용가능하며, 예를 들어, 미국 특허 4,016,043호, 4,424,279호, 및 4,018,653호를 참고하며, 이들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이들은 비경쟁적 유형의 단일-부위 및 2-부위 또는 "샌드위치" 분석, 및 전통적 경쟁적 결합 분석을 포함한다. 이들 분석은 또한 타겟 항원에의 라벨링된 항체의 직접 결합을 포함한다. 샌드위치 분석은 일반적으로 사용되는 분석이다. 샌드위치 분석 기술의 많은 변형이 존재한다. 예를 들어, 전형적인 포워드 분석(forward assay)에서는, 라벨링되지 않은 항-BTN1A1 항체가 고형 기질상에 고정되고, 시험될 샘플이 결합된 항체와 접촉하게 된다. 항체-항원 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 기간 동안, 적합한 항온처리 기간 후, 검출가능한 시그널을 생산할 수 있는 리포터 분자로 라벨링된 제2 항-BTN1A1 항체가 첨가되고 항온처리되어, 항체-항원-라벨링된 항체의 또 다른 복합체의 형성을 위해 충분한 시간을 허용한다. 임의의 미반응 물질이 세척하여 제거되고, 항원의 존재는 리포터 분자에 의해 생산된 시그널의 관찰에 의해 결정된다. 결과는 시각적 시그널의 단순 관찰에 의해 정성적이거나, 또는 표준량의 항원을 함유한 대조군 샘플과의 비교에 의해 정량될 수 있다.
포워드 분석의 변형은 동시 분석을 포함하며, 여기서는 샘플과 라벨링된 항체 둘 모두가 동시에 결합된 항체에 첨가된다. 쉽게 명백할 임의의 사소한 변형을 비롯하여 이들 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 전형적인 포워드 샌드위치 분석에서는, 예를 들어, 제1 항-BTN1A1 또는 제1 항-PD-L1 항체가 고형 표면에 공유적으로 또는 수동적으로 결합된다. 고형 표면은 유리 또는 중합체일 수 있으며, 가장 일반적으로 사용되는 중합체는 셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 나일론, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 또는 폴리프로필렌이다. 고형 지지체는 튜브, 비드, 미세플레이트의 디스크, 또는 면역분석을 수행하기에 적합한 임의의 다른 표면일 수 있다. 결합 방법은 당업계에서 잘 알려져 있으며 일반적으로 가교, 공유 결합 또는 물리적 흡착으로 이루어지며, 중합체-항체 복합체는 시험 샘플을 위한 제조에서 세척된다. 그 후 시험될 샘플의 분액이 고체상 복합체에 첨가되고, 항체에 존재하는 임의의 서브유닛의 결합을 허용하기에 적합한 조건(예를 들어, 실온 내지 40℃, 예를 들어, 25℃ 내지 32℃ 포함)하에서 충분한 기간동안(예를 들어, 2-40 분 또는 더 편리하다면 밤새) 항온처리된다. 항온처리 기간 후, 항체 서브유닛 고체상이 세척되고 건조되며 항원의 일부에 대해 특이적인 제2 항체와 항온처리된다. 제2 항-BTN1A1 항체 또는 제2 항-PD-L1 항체는 분자 마커에의 제2 항체의 결합을 나타내기 위해 사용되는 리포터 분자에 연결된다.
일부 실시양태에서, 유세포분석(FACS)은 샘플 내의 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체, 또는 PD-L1의 수준을 검출하기 위해 이용될 수 있다. 유세포분석기는 형광색소-태깅된 항체의 강도를 검출하고 보고하며, 이 강도는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체, 또는 PD-L1의 수준을 나타낸다. 비-형광 세포질 단백질은 또한 투과성이 된 세포를 염색하여 관찰될 수 있다. 염색은 특정 분자에 결합할 수 있는 형광 화합물 또는 선택 분자에 결합하는 형광색소-태깅된 항체일 수 있다.
효소 면역분석의 경우에, 효소는 일반적으로 글루타르알데하이드 또는 페리오데이트에 의해, 제2 항체에 접합된다. 하지만, 쉽게 인식될 것처럼, 당업자가 쉽게 이용가능한 광범위한 상이한 접합 기술이 존재한다. 일반적으로 사용되는 효소는 꽃양배추 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제, 베타-갈락토시다제, 및 알카라인 포스파타제를 포함하며, 다른 것들이 본원에 토의된다. 특정 효소와 사용될 기질이 일반적으로 상응하는 효소에 의한 가수분해시에 검출가능한 색상 변화의 생산을 위해 선정된다. 적합한 효소의 예는 알카라인 포스파타제 및 퍼옥시다제를 포함한다. 상기한 발색 기질이 아닌, 형광 생성물을 생성하는 형광원 기질을 이용하는 것도 가능하다. 모든 경우에, 효소-라벨링된 항체는 제1 항체-분자 마커 복합체에 첨가되고, 결합이 허용되고, 그 후 과량의 시약이 세척되어 제거된다. 그 후 적절한 기질을 함유한 용액이 항체-항원-항체의 복합체에 첨가된다. 기질은 제2 항체에 연결된 효소와 반응하여, 정성적인 시각적 시그널을 생성하며, 이것은 보통 분광학적으로 추가로 정량되어, 샘플에 존재하는 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체, 또는 PD-L1의 양의 지표를 제공할 수 있다. 대안적으로, 플루오르세인 및 로다민과 같은 형광 화합물이 항체의 결합 능력의 변경없이 항체에 화학적으로 결합될 수 있다. 특정 파장의 광의 조사에 의해 활성화될 경우, 형광색소-라벨링된 항체는 광 에너지를 흡수하여, 분자의 상태를 여기성(excitability)으로 유도하고, 광현미경으로 시각적으로 검출가능한 특징적인 색상에서의 광 방출이 이어진다. EIA에서처럼, 형광 라벨링된 항체는 제1 항체-분자 마커 복합체에 결합하도록 허용된다. 미결합 시약의 세척 후, 남은 삼원 복합체가 그 후 적절한 파장의 광에 노출되며, 관찰된 형광은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, BTN1A1 이량체, 또는 PD-L1의 존재를 나타낸다. 면역형광 및 EIA 기술은 둘 모두 당업계에서 잘 확립되어 있으며 본원에서 토의된다.
따라서, 본원은 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하여 대상체로부터의 샘플 내의 BTN1A1의 존재 또는 발현 수준을 검출하는 것을 포함하는, 암 진단 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 암을 가진 것으로 진단된 대상체에게 암 치료를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 암 치료는 본원에 기재되거나 다르게는 당업계에 알려진 임의의 암 치료법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 대상체에게 치료적 유효량의 항-BTN1A1 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
5.7
치료의 효능 평가
대상체에서 BTN1A1의 발현 수준은 암 발달과 상관될 수 있다. BTN1A1 수준의 증가는 암 진행을 나타낼 수 있으며, BTN1A1 수준의 감소는 암 퇴행을 나타낼 수 있다. 따라서, 본원은 또한 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하는 치료 과정에 걸쳐 대상체의 샘플내의 BTN1A1 수준을 모니터함으로써 대상체에서 특정 암 치료의 효능을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 BTN1A1의 발현 수준의 검출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 당화된 BTN1A1의 수준의 검출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 BTN1A1 이량체의 수준의 검출을 포함한다.
일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 분자는 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-당화된 BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 N55, N215 및 N449 중 임의의 하나 이상의 위치 또는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 하나 또는 둘 모두에서 당화된다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 위치 N55, N215 및 N449에서 당화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 개시된 분자를 이용하는 치료 과정에 걸쳐 대상체의 샘플에서 BTN1A1 수준을 모니터함으로써 대상체에서 특정 암 치료의 효능을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1012, STC1011, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 또한 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 이용하는 치료 과정에 걸쳐 대상체의 샘플에서 BTN1A1 수준을 모니터함으로써 대상체에서 특정 암 치료의 효능을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 분자는 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원은 a) 치료 과정에 걸쳐서 제1 및 적어도 하나의 후속 시점에서 환자로부터 수득한 둘 이상의 샘플을 본원에 기재된 분자와 접촉시키고; b) 둘 이상의 샘플내의 BTN1A1의 수준을 측정하고, c) 둘 이상의 샘플내의 BTN1A1의 수준을 비교하는 것을 포함하되, 제1 시점에서 수득된 샘플내의 BTN1A1의 수준에 비하여 후속 시점에서 수득된 샘플내의 BTN1A1의 감소된 수준은 암 치료가 효과있음을 나타내는, 환자에서 특정 암치료의 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 분자는 항-BTN1A1 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 수준은 당화된 BTN1A1의 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 수준은 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)의 수준일 수 있다. 분자는 또한 항-당화된 BTN1A1 항체 또는 항-BTN1A1 이량체 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 치료 과정에 걸쳐서 제1 및 적어도 하나의 후속 시점에서 환자로부터 수득한 둘 이상의 샘플을 본원에 기재된 분자와 접촉시켜 분자와 샘플 내의 BTN1A1 사이에 복합체를 형성하고, 샘플 내의 복합체를 측정하여 둘 이상의 샘플 내의 BTN1A1의 수준을 측정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 둘 이상의 샘플로부터의 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체의 수준은 하나의 분석에서 측정된다. 다른 실시양태에서, 둘 이상의 샘플로부터의 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체의 수준은 다수의 분석에서 측정된다. 일부 실시양태에서, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체의 수준은 샘플이 대상체로부터 수득된 날과 동일한 날에 측정된다. 일부 실시양태에서, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체의 수준은 대상체로부터 수득된 샘플의 저장없이 측정된다.
암 환자로부터의 샘플은 전혈 샘플, 골수 샘플, 부분 정제된 혈액 샘플, PBMC, 조직 생검, 순환 종양 세포, 단백질 복합체 또는 엑소좀과 같은 순환 요소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 생검이다. 당업자는 본원에 기재되거나 다르게는 당업계에 알려진 샘플 내의 단백질의 발현 수준을 결정하는 임의의 방법이 암 환자로부터의 샘플 내의 BTN1A1의 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 면역분석을 포함한다. 면역분석은 BTN1A1을 탐침하고 시각화하기 위하여 본원에 기재된 분자를 이용하는 것을 포함하는, 면역조직화학 접근법일 수 있다. 면역분석은 FIA, CLIA, RIA, EMI, SPROA, FP 분석, FRET 분석, TR-FRET 분석 또는 SPR 분석을 포함할 수 있다.
암 치료 또는 암 치료법은 수술요법, 화학요법, 생물학적 타겟팅된 치료법, 소분자 타겟팅된 치료법, 방사선요법, 냉동요법, 호르몬요법, 면역요법 및 사이토카인요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 기재되거나 또는 다르게는 당업계에 알려진 임의의 치료법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 임상적 개발에서의 실험적 암 치료를 비롯한 FDA-승인된 암 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 둘 이상의 약물 또는 두 가지 이상 유형의 치료법의 조합을 이용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 치료는 암 환자에게 항-BTN1A1 항체를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 샘플은 암 치료 과정의 시작시에 수득되었으며 하나 이상의 샘플은 치료 과정에 걸쳐서 나중 시점에 수득되었다. 일부 실시양태에서, 후속 시점은 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 6 이상, 7 이상, 8 이상, 9 이상, 10 이상, 15 이상, 20 이상, 25 이상 또는 30 이상 시점이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 만일 치료가 효과가 없는 것으로 결정되면 치료를 조정하는 것을 추가로 포함한다. 치료의 조정은 예를 들어, 약물 치료의 용량의 조정, 약물 치료의 빈도의 증가, 상이한 약물 또는 약물의 조합을 이용한 치료, 또는 치료의 종결을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 만일 치료가 효과가 있는 것으로 결정되면 치료를 반복하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 시점에 수득된 샘플 내의 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체의 수준은 후속 시점에서 10%보다 많이, 20%보다 많이, 30%보다 많이, 40%보다 많이, 50%보다 많이, 60%보다 많이, 70%보다 많이, 80%보다 많이, 90%보다 많이, 95%보다 많이, 또는 99%보다 많이 감소된다.
5.8
환자 선정
본원은 환자로부터의 샘플 내의 BTN1A1의 존재 또는 발현 수준을 결정함으로써 암 치료에 대한 암 환자의 반응성을 예측하기 위한, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자의 용도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 샘플을 본원에 기재된 분자와 접촉시켜 분자와 BTN1A1 사이에 복합체를 형성함으로써 암 환자로부터의 샘플 내의 BTN1A1을 검출하고, 만일 복합체가 검출되면 암 치료에 대상체가 반응성일 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 이용하여 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 이용하여 샘플 내의 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)의 존재를 검출하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 PD-L1의 존재 또는 발현 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 분자는 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 분자는 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 N55, N215 및 N449 중 임의의 하나 이상의 위치 또는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 하나 또는 둘 모두에서 당화된다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 위치 N55, N215 및 N449에서 당화된다.
일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-당화된 BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 이량체 항체이다.
일 실시양태에서, 환자 선정을 위해 사용될 수 있는 본원에서 제공되는 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 일 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC11012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자 선정을 위해 사용될 수 있는 본원에서 제공되는 분자는 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 본원에 기재된 BTN1A1 항체의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다.
다른 실시양태에서, 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 검출은 본원에 기재된 분자를 이용하여 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 발현 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어, 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 검출은 대상체로부터의 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 항-BTN1A1 항체를 이용하여 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 발현 수준을 측정하고, 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1의 발현 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 BTN1A1의 발현 수준이 BTN1A1 기준 수준보다 높은 경우, 및 선택적으로, PD-L1의 발현 수준이 PD-L1 기준 수준보다 낮은 경우, 대상체가 암 치료에 반응성일 것으로 예측하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1 수준의 측정은 항-당화된 BTN1A1 항체를 이용하여, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 당화된 BTN1A1의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준의 측정은 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 당화된 BTN1A1의 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 당화된 BTN1A1의 수준이 당화된 BTN1A1에 대한 기준 수준보다 높은 경우, 및 선택적으로, PD-L1의 발현 수준이 PD-L1에 대한 기준 수준보다 낮은 경우, 대상체가 암 치료에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1 수준의 측정은 항-BTN1A1 이량체 항체(예를 들어, STC703, STC810, STC2714)를 이용하여, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1 이량체의 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1 이량체의 수준의 측정은 샘플 내의, 예를 들어 단독이거나 PD-L1과 조합된 BTN1A1 이량체의 수준을 기준 수준에 비교하고, 만일 샘플 내의 BTN1A1 이량체의 수준이 BTN1A1 이량체에 대한 기준 수준보다 높은 경우, 및 선택적으로, PD-L1의 발현 수준이 PD-L1에 대한 기준 수준보다 낮은 경우, 대상체가 암 치료에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함한다.
암 환자로부터의 샘플은 전혈 샘플, 골수 샘플, 부분 정제된 혈액 샘플, PBMC, 조직 생검, 순환 종양 세포, 단백질 복합체 또는 엑소좀과 같은 순환 요소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. BTN1A1 또는 PD-L1의 존재를 검출하거나 BTN1A1 또는 PD-L1의 발현 수준을 측정하는 방법은 본원에 기재되거나 다르게는 당업계에 알려진다.
암 치료 또는 암 치료법은 수술요법, 화학요법, 생물학적 타겟팅된 치료법, 소분자 타겟팅된 치료법, 방사선요법, 냉동요법, 호르몬요법, 면역요법 및 사이토카인요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 기재되거나 또는 다르게는 당업계에 알려진 임의의 치료법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 임상적 개발에서의 실험적 암 치료를 비롯한 FDA-승인된 암 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 둘 이상의 약물 또는 두 가지 이상 유형의 치료법의 조합을 이용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 암 치료는 암 환자에게 항-BTN1A1 항체를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 치료는 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
5.9 키트
본원은 본원에 기재된 분자 및 하나 이상의 보조제를 함유한 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원은 본원에서 제공되는 치료법을 제조 및/또는 투여하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기재된 약학 조성물 중 임의의 것을 함유하는 하나 이상의 밀봉된 바이알을 가질 수 있다. 키트는 예를 들어, BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자, 및 그 분자를 제조, 제형화 및/또는 투여하거나 본원에 개시된 방법의 하나 이상의 단계를 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 BTN1A1 이량체(예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체)에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 N55, N215 및 N449 중 임의의 하나 이상의 위치 또는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 하나 또는 둘 모두에서 당화된다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 위치 N55, N215 및 N449에서 당화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 항-당화된 BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 항-BTN1A1 이량체 항체(예를 들어, STC703, STC810, 또는 STC2714)이다. 일부 실시양태에서, 항-BTN1A1 항체는 인간화 항체 또는 인간 항체이다.
일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH 및 VL 도메인 둘 모두를 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VH CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VH CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 VL CDR 중 임의의 하나의 아미노산 서열을 가진 VL CDR 하나 이상을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 분자는 표 2a-12b에 개시된 뮤린 단클론 항체 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 적어도 하나의 VH CDR 및 적어도 하나의 VL CDR을 포함하는 항원 결합 단편을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 본원에 기재된 BTN1A1 에피토프를 (예를 들어, 용량-의존 방식으로) 경쟁적으로 차단하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함할 수 있다. BTN1A1 에피토프는 본원에 기재된 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 본원에 기재된 BTN1A1의 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자를 포함할 수 있다. BTN1A1 에피토프는 STC703, STC810, STC820, STC1011, STC1012, STC1029, STC2602, STC2714, STC2739, STC2778, 또는 STC2781의 에피토프일 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 제2 항암제를 추가로 포함한다. 제2 항암제는 화학요법제, 면역요법제, 호르몬치료제, 또는 사이토카인일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-PD1-치료제 또는 항-PD-L1 치료제이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-PD1-치료제이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-PD-L1 치료제이다. 일부 실시양태에서, 제2 항암제는 항-PD1 치료제 및 항-PD-L1 치료제이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, 또는 가용성 PD-1 또는 PD-L1 리간드, 또는 그의 Fc-융합 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 치료제는 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 치료제는 WO 2016/160792 A1호로서 공개된 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함한다.
본원은 또한 암을 위한 동반 진단으로서 사용될 수 있는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 암 진단을 제공하거나 돕기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 암 치료의 효능을 평가하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 암 치료에 대한 환자의 반응성을 예측하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 특정 암 치료를 위한 환자를 선정하기 위해 사용될 수 있다. 키트는 예를 들어, 샘플 내의 BTN1A1을 검출하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 PD-L1(예를 들어, 항-PD-L1 항체)을 검출하기 위한 시약을 포함한다.
시약은 BTN1A1, 당화된 BTN1A1, 또는 BTN1A1 이량체에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 분자일 수 있다. 일부 실시양태에서, 분자는 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 분자는 위치 N55, N215, 및/또는 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N449에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 하나 이상의 당화 모티프에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 항원 결합 단편은 위치 N55 및 N215에서 당화된 BTN1A1에 면역특이적으로 결합한다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-당화된 BTN1A1 항체이다. 일부 실시양태에서, 분자는 항-BTN1A1 이량체 항체(예를 들어, STC703, STC810, 또는 STC2714)이다. 일부 실시양태에서, BTN1A1 이량체는 N55, N215 및 N449 중 임의의 하나 이상의 위치 또는 BTN1A1 이량체내의 BTN1A1 단량체 하나 또는 둘 모두에서 당화된다. 예를 들어, 당화된 BTN1A1 이량체는 BTN1A1 이량체내의 임의의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개 위치 N55, N215 및 N449에서 당화될 수 있다.
암 치료법은 수술요법, 화학요법, 생물학적 타겟팅된 치료법, 소분자 타겟팅된 치료법, 방사선요법, 냉동요법, 호르몬요법, 면역요법 및 사이토카인요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본원에 기재되거나 또는 다르게는 당업계에 알려진 임의의 치료법일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암 치료법은 항-당화된 BTN1A1 항체 및 항-BTN1A1 이량체 항체를 비롯한, 항-BTN1A1 항체와 같은, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 가진 본원에 기재된 분자를 암 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 진단 키트를 위한 보조 시약은 이차 항체, 검출 시약, 고정화 버퍼, 차단 버퍼, 세척 버퍼, 검출 버퍼, 또는 임의의 그 조합일 수 있다.
이차 항체는 예를 들어, 항-인간 IgA 항체, 항-인간 IgD 항체, 항-인간 IgE 항체, 항-인간 IgG 항체, 또는 항-인간 IgM 항체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이차 항체는 항-소(anti-bovine) 항체이다. 이차 검출 항체는 단클론 또는 다클론 항체일 수 있다. 이차 항체는 마우스, 래트, 햄스터, 염소, 낙타, 닭, 토끼 및 기타를 비롯한, 임의의 포유동물 유기체로부터 유도될 수 있다. 이차 항체는 효소(예를 들어, 꽃양배추 퍼옥시다제(HRP), 알카라인 포스파타제(AP), 루시퍼라제 등) 또는 염료(예를 들어, 비색 염료, 형광 염료, 형광 공명 에너지 전이(FRET)-염료, 시간-분해(TR)-FRET 염료 등)에 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이차 항체는 HRP-접합된 다클론 토끼-항-인간 IgG 항체이다.
일부 실시양태에서, 검출 시약은 형광 검출 시약 또는 발광 검출 시약을 함유한다. 일부 다른 실시양태에서, 발광 검출 시약은 루미놀 또는 루시페린을 함유한다.
트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스)-계 버퍼(예를 들어, 트리스-완충 염수, TBS) 또는 포스페이트 버퍼(예를 들어, 포스페이트-완충 염수, PBS)와 같은 많은 세척 버퍼가 당업계에 알려져 있다. 세척 버퍼는 이온성 또는 비이온성 세정제와 같은 세정제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세척 버퍼는 Tween®20(예를 들어, 약 0.05% Tween®20)을 비롯한 PBS 버퍼(예를 들어, 약 pH 7.4)이다.
당업계에 알려진 임의의 희석 버퍼가 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 희석 버퍼는 담체 단백질(예를 들어, 소 혈청 알부민, BSA) 및 세정제(예를 들어, Tween®20)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 희석 버퍼는 BSA(예를 들어, 약 1% BSA) 및 Tween®20(예를 들어, 약 0.05% Tween®20)을 비롯한 PBS(예를 들어, 약 pH 7.4)이다.
일부 실시양태에서, 검출 시약은 비색 검출 시약, 형광 검출 시약, 또는 화학발광 검출 시약이다. 일부 실시양태에서, 비색 검출 시약은 PNPP(p-니트로페닐 포스페이트), ABTS(2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산)) 또는 OPD(o-페닐렌디아민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 형광 검출 시약은 콴타블루(QuantaBlu)TM 또는 콴타레드(QuantaRed)TM(Thermo Scientific, Waltham, MA)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 발광 검출 시약은 루미놀 또는 루시페린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 검출 시약은 기폭제(trigger)(예를 들어, H2O2) 및 추적자(예를 들어, 이소루미놀-접합체)를 포함한다.
당업계에 알려진 임의의 검출 버퍼가 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서 검출 버퍼는 시트레이트-포스페이트 버퍼(예를 들어, 약 pH 4.2)이다.
당업계에 알려진 임의의 정지 용액이 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 본 발명의 정지 용액은 검출 시약 및 상응하는 분석 시그널의 추가 발생을 종결시키거나 지연시킨다. 정지 용액은 예를 들어, 저-pH 버퍼(예를 들어, 글리신-버퍼, pH 2.0), 카오트로픽제(chaotrophic agent)(예를 들어, 구아니디늄 클로라이드, 소듐-도데실설페이트(SDS)) 또는 환원제(예를 들어, 디티오트레이톨, 머캅토에탄올) 등을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 자동화 분석 시스템을 위한 세척 시약을 포함한다. 자동화 분석 시스템은 임의의 제조사에 의한 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 자동화 분석 시스템은 예를 들어, 바이오-플래시(BIO-FLASH)TM, 베스트(BEST) 2000TM, DS2TM, ELx50 와셔(WASHER), ELx800 와셔, ELx800 리더(READER), 및 오토블롯(Autoblot) S20TM을 포함한다. 세척 시약은 당업계에 알려진 임의의 세척 시약을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 세척 시약은 자동화 분석 시스템의 제조사에 의해 권장되는 세척 시약이다.
일부 실시양태에서, 키트는 또한 에펜돌프 튜브, 분석 플레이트, 시린지, 병 또는 튜브와 같은, 키트의 성분과 반응하지 않는 용기인 적합한 용기 수단을 포함할 수 있다. 용기는 플라스틱 또는 유리와 같은 멸균가능한 물질로 만들어질 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 고형 지지체를 추가로 포함한다. 고형 지지체는 본 발명의 단백질이 그 위에 고정될 수 있는 당업계에 알려진 임의의 지지체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고형 기질은 미세적정 웰 플레이트, 슬라이드(예를 들어, 유리 슬라이드), 칩(예를 들어, 단백질 칩, 바이오센서 칩, 예를 들어, 비아코어 칩), 미세유체 카트리지, 큐벳, 비드(예를 들어, 자기 비드) 또는 수지이다.
일부 다른 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 대상체로부터의 샘플내의 BTN1A1 또는 당화된 BTN1A1을 검출하기 위해 키트의 서브유닛을 이용하기 위한 설명서를 포함한다.
본원에서 제공되는 키트는 특정 분석 기술에 맞춰질 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 ELISA 키트, 닷 블롯(Dot Blot) 키트, 화학발광 면역분석(CIA) 키트 또는 멀티플렉스 키트이다. 일부 실시양태에서, ELSA 키트는 세척 버퍼, 샘플 희석제, 이차 항체-효소 접합체, 검출 시약 및 정지 용액을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 닷 블롯 키트는 세척 버퍼, 샘플 희석제, 이차 항체-효소 접합체, 검출 시약 및 정지 용액을 포함한다. 일부 실시양태에서, CIA 키트는 세척 버퍼, 샘플 희석제, 추적자(예를 들어, 이소루미놀-접합체) 및 기폭제(예를 들어, H2O2)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 멀티플렉스 키트는 세척 버퍼, 샘플 희석제, 이차 항체-효소 접합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 키트는 키트가 암의 진단, 예후 또는 모니터링을 위해 이용됨을 표시하는 라벨을 포함하는 포장을 가진다. 일부 실시양태에서, 키트는 암 치료를 위한 동반 진단으로서 사용된다. 일부 다른 실시양태에서, 포장은 키트가 암 약물과 함께 사용됨을 나타내는 라벨을 가진다. 일부 실시양태에서, 키트는 특정 암 치료를 위해 환자를 선정하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 키트의 포장은 FDA-승인된 라벨을 포함한다. FDA 승인된 라벨은 FDA-승인된 용도의 통보 및 설명서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 연구 용도 한정(RUO) 또는 조사 용도 한정(IUO)을 위해 라벨링된다. 일부 실시양태에서, 키트는 인 비트로 진단 용도(IVD)를 위해 라벨링된다. 일부 실시양태에서, 키트는 타이틀 21, 미국연방규정집(Code of Federal Regulations), 섹션 809, 서브파트 B(21 CFR 89, Subpart B)에 따라 라벨링된다.
6.
실시예
본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성과 사상을 실질적으로 변화시키지 않는 변형 또한 고려되는 것으로 이해된다. 따라서, 하기의 실시예는 예시하기 위한 것이며 어떤 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다.
6.1
실시예 1: BTN1A1은 다양한 암 유형에서 발현된다.
상이한 암 유형에 걸친 BTN1A1 발현 수준을 평가하기 위해, cBioPortal 조사를 수행하였다. cBioPortal(Gao et al. (2013) Sci. Signal. 6(269)pl1.; Cerami et al. (2012) Cancer Discov. 2(5) 401-4)은 150 개의 공개된 암 유전체학 연구로부터의 결과의 채굴을 허용한다.
도 1은 BTN1A1에 대한 cBioPortal 조사로부터의 결과를 도시한다. 돌연변이(녹색), 결실(청색), 및 증폭(적색)을 암 유형에 따라 플롯팅하였다. BTN1A1은 유방암, 신경내분비 전립선암(NEPC), 미만성 거대 B-세포 림프종, 흑색종, 국립 암 연구소 암 패널(NCI 60), 포도막 흑색종, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐 선암종, 결합조직성 소-원형-세포 종양, 방광암, 대장암, 폐 편평세포암종, 간암, 폐암, 위암, 담관암종, 식도 편평세포암종, 두경부암, 육종, 전립선암, 간암, 췌장암, 갈색세포종 및 부신경절종(PCPG), 자궁경부암, 신경교종, 및 급성 골수성 백혈병(AML)을 비롯한, 다양한 암 유형에서 발현되는 것으로 밝혀졌다.
6.2
실시예 2: BTN1A1 및 PD-L1의 발현은 상호 배타적이다.
다른 면역 체크포인트에 대한 BTN1A1 발현 패턴을 평가하기 위해, 여러 조직의 조직 마이크로어레이 분석을 수행하였다. 구체적으로, 파라핀 포매된 암성 인간 폐, 전립선, 췌장 및 간 조직 슬라이스를 BTN1A1 및 PD-L1에 대해 염색하였으며(3,3'-디아미노벤지딘(DAB) 및 헤마톡실린 대비염색) 명시야 현미경에 의해 분석하였다.
도 2a-d는 폐 편평세포암종(도 2a), 전립선 선암종(도 2b), 췌장 선암종(도 2c), 및 간세포 암종(도 2d) 샘플의 예시적 이미지를 나타낸다. 각각의 조직 유형에 대해 2 개의 샘플을 나타낸다(도 2a-d의 상부 및 하부 열). 각각의 샘플로부터의 상이한 슬라이스를 PD-L1(도 2a-d에서 좌측 칼럼) 또는 BTN1A1(도 2a-d에서 우측 칼럼)로 염색하였다. 도 2a-d에서 각각의 샘플은 강한 BTN1A1 염색을 나타내었으며; PD-L1 염색은 어느 샘플에서도 검출되지 않았다. 따라서, BTN1A1 및 PD-L1 발현은 전립선 선암종, 췌장 선암종, 및 간세포 암종 샘플에서 상호 배타적인 것으로 밝혀졌다.
도 3a-d는 전형적인 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 형광 현미경 이미지를 나타낸다. OPALTM 멀티플렉스 면역조직화학 키트(Perkin Elmer, Waltham, MA)를 사용하여 PD-L1(도 3a; 녹색), BTN1A1(도 3b; 적색), 및 시토케라틴(도 3c; 자색)에 대해 공동염색하였다. 도 3d는 도 3a-c의 통합된 이미지를 나타낸다. Vectra® 3.0 페놉틱스 플랫폼(phenoptics platform)(Perkin Elmer)을 사용하여 이미지를 영상화 및 디콘볼팅(deconvolute)하였다. PD-L1 및 BTN1A 둘 모두는 도 3a-d에 나타낸 종양 영역에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 모자이크 PD-L1 및 BTN1A1 발현 패턴은 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스에서 일반적으로 관찰되었으며 PD-L1 및 BTN1A1 발현은 조직 슬라이스의 임의의 주어진 영역에서 상호 배타적인 것으로 밝혀졌다.
도 4a-d는 추가 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스의 추가 형광 현미경 이미지를 나타내며, 이는 전형적인 PD-L1(도 4a; 녹색), BTN1A1(도 4b; 적색), 및 시토케라틴(도 4c; 자색) 발현을 도시한다. 도 4d는 도 4a-c의 통합된 이미지를 나타낸다. 특징적인 모자이크 PD-L1 및 BTN1A1 발현 패턴이 또한 도 4a-d의 인간 폐 편평세포암종 조직 슬라이스에서 관찰되었다.
6.3
실시예 3: 항- BTN1A1 항체는 혼합 림프구 반응에서 IL-2 및 IFNγ 분비를 유도하기 위하여 항-PD1 항체와 상승작용한다.
혼합 림프구 반응(MLR)을 이용하여 항-당화된 BTN1A1 항체가 항-PD1 항체와 상승작용하는 능력을 평가하였다.
요약하면, 300 ng/mL STC810을 단독으로 또는 에스티큐브(STCube)에 의해 개발된 항-PD-1 차단 mAb인 STM418 20 ng/mL와 조합하여 시험하였다. 동종이계 수지상 세포 및 총 T-세포를 PBMC로부터 농축하고 72 h 동안 항체의 존재하에서 공동-배양하였다(DC:T= 1:10). 배양 상등액을 ELISA에 의한 IL-2 및 IFNγ 정량을 위해 ELISA를 거쳤다.
도 5a 및 도 5b에 나타난 대로, 20 ng/mL 항-PD-1 mAb STM418 단독에서는 IL-2 또는 IFNγ 분비에 대한 효과가 관찰되지 않았다. 하지만, 항-PD-1과의 조합은 STC810-유도된 IL-2 및 IFNγ 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 1,000 ng/mL의 STC810은 300 ng/mL의 STC810과 견줄만한 수준까지 IL-2 및 IFNγ 분비를 증가시키는 것으로 밝혀졌다(데이터 도시 안함). 마우스 IgG를 음성 대조군으로 이용하였다. 스튜던트 t-시험(Students' t-test)에 의해 P 값을 계산하였다(n=3).
본 실시예는 항-당화된 BTN1A1 항체가 항-PD1 항체와 상승작용하여 혼합 림프구 반응에서 IL-2 및 IFNγ 분비를 유도할 수 있음을 입증한다.
6.4
실시예 4: 항-마우스 BTN1A1 항체의 개발
세 가지 상이한 항-마우스 BTN1A1 항체, STC1011, STC1012, 및 STC1029를 개발하고 동물 연구를 촉진하기 위하여 에스티큐브에 의해 특성규명하였다.
BTN1A1과 단클론 항-BTN1A1 항체 STC1011, STC1012, 및 STC1029 사이의 결합 친화성을 표면 플라즈몬 공명(비아코어TM)에 의해 측정하였다. 인간 IgG1-Fc-태깅된 마우스 BTN1A1-ECD(이량체)의 항체 적정의 센서그램 및 포화 곡선을 기록하였다.
단백질 포획 칩(비아코어TM)을 STC1011, STC1012, STC1029, 또는 대조군 IgG1 항체로 코팅하였다. IgG1 대조군과 마우스 BTN1A1-His 사이에 상호작용이 관찰되지 않았다. 마우스 BTN1A1-ECD-Fc를 비아코어TM X-100 장비 상의 미세유체 채널내로 주입하였다. 비아평가 소프트웨어(비아코어)의 피팅 툴을 이용하여 KD 값을 수득하였다. 도 6a-c는 이량체 BTN1A1-ECD-Fc(2배 희석을 가진 2 - 64 nM)의 고정된 STC1011, STC1012, 및 STC1029에의 실시간 결합을 보여주는 센서그램을 제공한다. IgG1 항체 대조군 세포의 시그널을 시험 세포 시그널로부터 차감하여 도 6a-c에 나타난 센서그램을 생성하였다.
비아코어TM 분석에 의해 측정된, STC1011, STC1012, 및 STC1029에의 BTN1A1-ECD-Fc 결합을 위한 KD 값이 하기 표 15에 제공된다. STC1011, STC1012, 및 STC1029는 높은 친화성으로 BTN1A1-ECD-Fc에 결합하는 것으로 밝혀졌다.
표 15: 비아코어
TM
에 의해 결정된 STC1011, STC1012, 또는 STC1029의 K
D
생 세포 영상화를 이용하여 STC1012의 BTN1A1-당화 의존성 세포 내재화를 분석하였다. 이 분석을 용이하게 하기 위하여, pHRodo-라벨링된 STC1012 항체를 개발하였다. pHRodo는 중성 pH에서 불활성이고 세포의 라이소좀내의 산성 환경과 같은 낮은 pH 환경에서는 활성화되는 접합가능한 형광 태그이다. 일반적으로, pH-Rodo-라벨링된 항체가 세포 표면 상의 그의 타겟에의 결합 후 세포내로 내재화되고 분해될 경우, 세포 시토졸에서 적색 형광이 관찰될 것이다. 그러한 형광은 형광 현미경에 의해, 예를 들어, 영상내의 적색 대상을 계수함으로써, 또는 영상 당 적색 형광의 상대적 단위로서 정량될 수 있다. 요약하면, BTN1A1 WT 또는 BTN1A1 2NQ를 발현하는 HEK293T 세포를 2,000 세포/웰로 96-웰 플레이트에 도말하고, pH-Rodo®-라벨링된(ThermoFisher Inc., Waltham, MA) STC1012(5 ㎍/mL) 또는 IgG 대조군 항체(5 ㎍/mL)를 각 웰에 첨가하였다. 인큐사이트 ZOOM® 생 세포 영상화 시스템(Essen Bioscience, Inc; Ann Arbor, MI)을 이용하여 40 h에 걸쳐 적색 형광을 추적하였다.
도 7a는 내재화된 STC1012의 형광의 대표적인 영상을 보여준다. STC1012 내재화를 나타내는 특정 형광이 BTN1A1 WT 발현 세포에서 그리고 BTN1A1-2NQ 발현 세포에서 관찰되었다.
도 7b는 시간에 걸친 내재화된 STC1012를 나타내는 형광 카운트의 산점도를 보여준다. 40 h 기간에 걸쳐서 STC810의 꾸준하게 증가하는 내재화가 BTN1A1-WT 발현 세포에서 그리고 BTN1A1-2NQ 발현 세포에서 관찰되었다.
도 7a 및 도 7b는 세포내로의 STC1012 내재화가 BTN1A1 당화에 의존하지 않음을 보여준다.
미토마이신 C-처리된 4T1-BTN1A1 세포(4x104/웰) 및 마우스 비장세포(2 x 105/웰)의 공동배양물을 72 h 동안 항-마우스 BTN1A1 항체(50 ㎍/mL)와 접촉시킴으로써 T-세포 증식에 대한 STC1011, STC1012, 및 STC1029의 효과를 분석하였다. CFSE-염색된 세포의 유세포분석에 의해 T-세포 증식을 측정하였다. 도 8a 및 도 8b에 나타난 대로, STC1011, STC1012, 및 STC1029는 IgG 대조군 항체에 비하여 T-세포 증식을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. P 값은 스튜던트 T-시험에 의해 계산하였다(n=3).
6.5
실시예 5: 항-BTN1A1 항체는 PD-1-난치성 암에서 종양 성장을 지연시킬 수 있다.
PD-1 난치성 암의 치료를 위한 항-BTN1A1 항체의 효능을 4T1 동소이식 상승작용 유방암 Balb/c 마우스 모델 및 LLC 상승작용 폐암 C57BL/6 마우스 모델에서 시험하였다. 양측 모델은 PD-1 또는 PD-L1-타겟팅 요법에 대해 비반응성인 것으로 알려져 있다.
도 9는 유방 암종(4T1) 또는 루이스 폐암종(LLC) 임플란트를 보유한 마우스에 대한 항-BTN1A1 항체 투여를 위한 투여 스케줄을 도시한 그래프를 나타낸다. 요약하면, 0 일차에, 종양 모델을 마우스의 제4 좌측 유방 지방 패드(4T1) 또는 옆구리(LLC)에 이식하였다. 50-80 mm3(4T1) 또는 75 mm3(LLC)의 종양 부피에서, 마우스를 종양 부피를 기본으로 한 치료 그룹으로 무작위화하였으며, 항-BTN1A1 항체(STC1012) 또는 IgG 대조군 항체의 투여를 개시하였다. 5 mg/kg(4T1) 또는 200 ㎍/마우스(LLC)의 투여를 연구 종료까지 4 주 동안 복강내로(IP) 주 당 2 회 수행하였다. 종양 부피를 L(길이)*W(폭)2*0.5(4T1) 또는 L*W2*π/6(LLC)으로서 계산하였다.
도 10은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 Balb/c 마우스에서 4T1 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 성장을 플롯팅하였다. 50-80 mm3 종양 부피에서, 5 mg/kg IgG 또는 STC1012로 주 당 2 회 IP 투여를 개시하였다. 31 일차에, 대조군과 처치된 그룹 사이의 종양 부피에서 관찰된 차이는 24%, P=0.08이었다. 마우스는 궤양으로 인해 1500 mm3 미만이 손실되었다.
도 11은 항-마우스 BTN1A1 항체 STC1012 또는 IgG 항체-대조군으로 처치된 C57BL/6 마우스에서 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다. 개별 동물에서의 종양 성장을 플롯팅하였다. 75 mm3 종양 부피에서, 200 ㎍/마우스 IgG 또는 STC1012로 주 당 2 회 IP 투여를 개시하였다. 16 일차에, 대조군과 처치된 그룹 사이의 종양 부피에서 관찰된 차이는 52%, P= 0.03이었다.
도 12는 16 일차(도 11 참고)를 지나 개별 동물에 대한 LLC 종양 성장 진행을 도시한 산점도를 나타낸다.
요컨대, 이 실시예는 항-BTN1A1 항체가 PD-1 또는 PD-L1-치료제 난치성 암을 치료하는데 효과적일 수 있다는 것을 입증한다.
6.6
실시예 6: 이량체-특이적 BTN1A1 단클론 항체의 생산과 스크리닝
면역화. 이량체-특이적 BTN1A1 단클론 항체를 생성하기 위하여, 유전자의 세포외 도메인을 Fc 융합 벡터(pFUSE-hIgG1-Fc, Invivogen)내로 삽입하여 BTN1A1의 이량체 형태(BTN1A1-Fc)를 생산하였다. BTN1A1의 이량체 형태에 대하여 생성된 단클론 항체를 생산하는 하이브리도마는, SP2/0 뮤린 골수종 세포를 표준 프로토콜에 따라 인간 BTN1A1-Fc-면역된 BALB/c 마우스(n=6)(Antibody Solution,Inc.)로부터 단리된 비장세포와 융합시켜 수득하였다. 융합 전에, 면역된 마우스로부터의 혈청을 FACS 분석을 이용하여 BTN1A1 면역원에의 결합에 대하여 검증하였다. 항체를 생산한 하이브리도마를 다시 특이성에 대해 시험하였다.
FACS. 인간 BTN1A1-Fc 항원에 대해 특이적이며 이 항원에 우선적으로 결합하는 항-BTN1A1-Fc MAb를 확인하기 위하여, 상이한 유형의 분석을 수행하였다. BTN1A1에의 MAb의 우선적 결합을 검출하기 위한 스크리닝 분석에서는, (세포막 결합 단백질을 이용하는) FACS 분석을 통한 형광 강도의 측정에 기초하여 항체 결합을 결정하였다. 예를 들어, HEK293T 인간 배아 신장 세포주를 이용하여 분석을 수행하였다. 예시적으로, BTN1A1을 과발현하는 HEK293T 세포를 하이브리도마 배양 상등액에 존재하는 항-BTN1A1 항체와 항온처리하였다. 세척 후, FITC와 접합된 이차 항체를 검출제로서 첨가하였다. 형광 강도(측정된 형광 강도, MFI)는, 세포상의 막 결합된 BTN1A1 WT에의 항-BTN1A1 항체의 상대적 결합을 평가하기 위하여 FACS I 유세포 분석 분석법을 통해 측정하였다. WT BTN1A1에서 유의하게 더 높은 MFI를 나타낸 항체를 추가 평가를 위해 선택하였다. 결합 분석에 기초하여, 67개의 후보 MAb-생산 하이브리도마를 선택하고, ADCF 배지에서 성장시키고, 단클론 항체를 함유한 그들의 상등액을 농축하여 정제하였다.
ELISA. 관찰된 결합이 인간 Fc 결합으로 인한 것일 가능성을 배제하기 위하여, 인간 BTN1A1-Fc 및 인간 IgG1 대조군을 이용하여 ELISA를 수행하였다. 항원 BTN1A1-Fc 및 인간 IgG1을 ELISA 플레이트상에 코팅하였다. 항체를 각 웰에 첨가하였으며 각 항체를 위한 결합은 항원에 대한 표준 직접 ELISA에 의해 결정되었다. 인간 IgG1 결합 항체는 후보로부터 배제되었다.
옥테트(Octet). 결합 친화성을 결정하기 위하여, FACS와 ELISA에서 높은 결합 활성을 보여준 선택된 항체를 옥테트 동적 분석시켰다. 항-마우스 Fc 포획 항체로 코팅된 바이오센서를 이용하여, Kon 및 Koff에 의해 KD를 결정하였다. 더 높은 친화성(나노몰 범위)을 가진 항체를 선택하였다. 에피토프 비닝(binning) 또한 단일 타겟에 대한 항체 패널의 에피토프 결합 특성을 분류하기 위해 이용한다. 이 에피토프 비닝 실험은 두 가지 상이한 항체가 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위하여 설계하였다. 만일 두 항체가 항원의 동일한 에피토프에 결합하면, 첫번째 항체의 결합은 두번째 항체의 결합을 배제시킬 것이다. 만일 시험된 쌍 내의 각 항체가 완전히 독립적인 에피토프에 결합한다면, 첫번째 항체의 결합은 두번째 항체의 결합에 아무런 효과를 갖지 않을 것이다. 반복된 시험을 통해, 항체는 에피토프 결합 특이성에 따라 그룹이 나누어진다. 이 실험은 생물 분자의 상호작용을 검출하고 분석하기 위한 생물층 간섭계법(BLI)으로 옥테트 Red96 시스템(Pall ForteBio)을 이용하여 수행하였다. 항원을 일회용 센서에 결합시킨 후, 센서를 통과하는 광의 반사 지연에서의 변화에 의해 항원에의 항체의 추가적인 결합을 측정하였다. 더 긴 지연은 센서에 결합된 더 많은 무리를 나타내며, 이 값은 단백질-항체 상호작용 정도를 결정하기 위해 사용된다. 이 실험에서, 항체는 결합 부위를 공유하지 않는 5 개의 상이한 부류로 분류되었다.
표 16: FACS, ELISA 및 옥테트에 의한 항체의 스크리닝 결과.
항체 시퀀싱. 항체의 DNA 서열을 확인하기 위하여, 알엔이지 미니(RNeasy Mini) RNA 키트(Qiagen)를 이용하여 하이브리도마 세포로부터 총 RNA를 단리하고, 수퍼스크립트(SuperScript) II 원-스텝(One-Step) RT-PCR 시스템(ThermoFisher)을 이용하여 cDNA를 생성하였다. 상보성 결정 영역(CDR)을 함유하는, 중쇄의 가변 영역(VH) 및 경쇄의 가변 영역(VL)을 스마터(SMARTer)® 레이스(RACE) cDNA 증폭 키트(Takara/Clontech)로부터의 특이적 프라이머 세트를 이용하여 증폭시키고, 이것을 이후에 PCR에서 주형으로 사용하였다. 생성물을 pRACE 발현 벡터내로 결찰시켰다. pRACE 인-퓨젼(in-fusion) 벡터내로 결찰된 PCR 생성물을 Top10 수용성(competent) 이.콜라이(E. coli) 세포(ThermoFisher) 내로 형질전환시켰다. 클로닝된 벡터를 선택하고, 정제하고 시퀀싱하였다. 시퀀싱 결과를 아비시스(abYsis) 웹사이트(www.bioinf.org.uk/abysis2.7)에서 분석하였다. CDR 영역 펩티드 서열을 세 가지 상이한 예측 방법에 의해 확증하였다. 각각의 항체의 HC 및 LC의 서열을 클러스탈 오메가(Clustal Omega)(www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/)를 이용하여 배열하였다. 항체 시퀀싱 결과는 대부분의 항체가 중쇄 및 경쇄에서 동일한 서열을 가짐을 밝혔다.
암 세포의 T 세포-매개된 사멸. T 세포 사멸 분석은, 면역 관문 차단 작용제의 효능을 시험하기 위하여 효과적인 최소화 시스템이지만, BTN1A1 및 그의 수용체는 다수의 세포 유형에 의해 각각 발현될 수 있으며 T 세포는 암에 대한 면역 반응의 유일한 한 가지 성분이다. 따라서, 암 세포 사멸이 발생해야 하는 면역 환경을 더 잘 나타내는 인 비트로 모델을 개발하기 위하여, 전체 나이브 말초 혈액 단핵구 집단으로부터의 T 세포를 이용하는 암 세포 사멸 분석을 개발하였다. 나이브 T 세포에 의한 암 세포의 사멸을 평가하기 위하여, PC3 인간 전립선 암 세포를 인간 BTN1A1로 안정하게 형질감염시킨 후, 96 웰 플레이트내에 도말하였다. 단리된 T 세포를 표시된 농도의 BTN1A1 항체와 함께 각각의 웰에 첨가하였다. 마지막으로, 카스파제(Caspase) 3/7에 의한 절단 후에만 형광인 세포-투과성 시약을 어팝토시스 지표로서 첨가하였다. 배지내에 STC2714의 포함에 의해 PC3 세포에서 어팝토시스가 향상되어, STC2714가 전체 순환 면역 성분의 맥락에서 암 세포로부터 T 세포로 매개된 억제 시그널을 차단함을 나타낸다(도 14).
이량체-특이적 BTN1A1 항체의 검출을 위한 웨스턴 블롯. 입체구조적 특이성을 결정하기 위하여, BTN1A1의 이량체 형태(BTN1A1의 세포외 도메인의 Fc 융합 단백질) 및 BTN1A1의 단량체 형태(BTN1A1의 세포외 도메인의 His-태깅된 단백질) 둘 모두를 이용하여 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 단백질을 DTT(환원제) 및 끓이기로 또는 끓이기에 의한 환원 및 변성없이 처리하였다. 단백질을 러닝한 후, 표준 프로토콜에 의해 웨스턴 블롯을 수행하였다(도 15). 네이티브 조건하에서(환원제와 끓이기 없이), STC2714는 BTN1A1 ECD의 이량체화 형태인 Fc 융합 단백질만을 인식하였으며, BTN1A1 ECD의 단량체 형태인 His-태깅된 단백질은 인식하지 않았다. 환원된 BTN1A1-Fc는 또한 STC2714에 의해 검출될 수 있어서, 이 단백질이 항온처리 동안 막상에 이량체 형태로 복구될 수 있음을 제안한다. 이 결과는 STC2714가 이량체-특이적 항체임을 제안하였다.
BTN1A1의 이량체 형태에 대한 STC2714의 결합 친화성. 비아코어 X-100 시스템(GE Healthcare Life Science)을 이용하여 STC2714의 KD 값을 결정하였다. 항-마우스 IgG 항체로 고정된 금 센서 칩에 결합된 STC2714에의, 모바일 상내의 BTN1A1-Fc(이량체 형태) 및 BTN1A1-His(단량체 형태)의 결합 및 해리의 과정에 의해 KD 값을 수득하였다. 대표적인 결합/해리 그래프가 도 16a 및 b에 나타난다. STC2714는 높은 친화성(KD = 2.5 nM)으로 BTN1A1-Fc에 결합하는 한편; 이 항체는 BTN1A1-His에 31.4 nM의 KD를 가진다. 이것은 STC2714가 BTN1A1의 단량체 형태보다 BTN1A1의 이량체 형태에 더 강한 친화성을 가짐을 제안한다.
* * *
본 출원 전체에 걸쳐서 다양한 간행물이 참조되었다. 이들 간행물의 내용 전체는 본 발명이 관련되는 당업계의 기술을 더욱 완전히 개시하기 위하여 본 출원에서 참고로 포함된다. 소정의 구체적 실시양태의 실시예가 본원에서 제공되는 한편, 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 그러한 변형 역시 첨부된 청구범위의 범주내에 속하는 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> STCUBE PHARMACEUTICALS, INC
<120> METHODS OF TREATING CANCER USING ANTIBODIES AND MOLECULES THAT
IMMUNOSPECIFICALLY BIND TO BTN1A1
<130> 13532-019-228
<140> TBA
<141>
<150> US 62/513,393
<151> 2017-05-31
<160> 332
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 526
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 1
Met Ala Val Phe Pro Ser Ser Gly Leu Pro Arg Cys Leu Leu Thr Leu
1 5 10 15
Ile Leu Leu Gln Leu Pro Lys Leu Asp Ser Ala Pro Phe Asp Val Ile
20 25 30
Gly Pro Pro Glu Pro Ile Leu Ala Val Val Gly Glu Asp Ala Lys Leu
35 40 45
Pro Cys Arg Leu Ser Pro Asn Ala Ser Ala Glu His Leu Glu Leu Arg
50 55 60
Trp Phe Arg Lys Lys Val Ser Pro Ala Val Leu Val His Arg Asp Gly
65 70 75 80
Arg Glu Gln Glu Ala Glu Gln Met Pro Glu Tyr Arg Gly Arg Ala Thr
85 90 95
Leu Val Gln Asp Gly Ile Ala Lys Gly Arg Val Ala Leu Arg Ile Arg
100 105 110
Gly Val Arg Val Ser Asp Asp Gly Glu Tyr Thr Cys Phe Phe Arg Glu
115 120 125
Asp Gly Ser Tyr Glu Glu Ala Leu Val His Leu Lys Val Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Ser Asp Pro His Ile Ser Met Gln Val Gln Glu Asn Gly Glu Ile
145 150 155 160
Cys Leu Glu Cys Thr Ser Val Gly Trp Tyr Pro Glu Pro Gln Val Gln
165 170 175
Trp Arg Thr Ser Lys Gly Glu Lys Phe Pro Ser Thr Ser Glu Ser Arg
180 185 190
Asn Pro Asp Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile
195 200 205
Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn Val Ser Cys Tyr Ile Gln Asn Leu Leu
210 215 220
Leu Gly Gln Glu Lys Lys Val Glu Ile Ser Ile Pro Ala Ser Ser Leu
225 230 235 240
Pro Arg Leu Thr Pro Trp Ile Val Ala Val Ala Val Ile Leu Met Val
245 250 255
Leu Gly Leu Leu Thr Ile Gly Ser Ile Phe Phe Thr Trp Arg Leu Tyr
260 265 270
Asn Glu Arg Pro Arg Glu Arg Arg Asn Glu Phe Ser Ser Lys Glu Arg
275 280 285
Leu Leu Glu Glu Leu Lys Trp Lys Lys Ala Thr Leu His Ala Val Asp
290 295 300
Val Thr Leu Asp Pro Asp Thr Ala His Pro His Leu Phe Leu Tyr Glu
305 310 315 320
Asp Ser Lys Ser Val Arg Leu Glu Asp Ser Arg Gln Lys Leu Pro Glu
325 330 335
Lys Thr Glu Arg Phe Asp Ser Trp Pro Cys Val Leu Gly Arg Glu Thr
340 345 350
Phe Thr Ser Gly Arg His Tyr Trp Glu Val Glu Val Gly Asp Arg Thr
355 360 365
Asp Trp Ala Ile Gly Val Cys Arg Glu Asn Val Met Lys Lys Gly Phe
370 375 380
Asp Pro Met Thr Pro Glu Asn Gly Phe Trp Ala Val Glu Leu Tyr Gly
385 390 395 400
Asn Gly Tyr Trp Ala Leu Thr Pro Leu Arg Thr Pro Leu Pro Leu Ala
405 410 415
Gly Pro Pro Arg Arg Val Gly Ile Phe Leu Asp Tyr Glu Ser Gly Asp
420 425 430
Ile Ser Phe Tyr Asn Met Asn Asp Gly Ser Asp Ile Tyr Thr Phe Ser
435 440 445
Asn Val Thr Phe Ser Gly Pro Leu Arg Pro Phe Phe Cys Leu Trp Ser
450 455 460
Ser Gly Lys Lys Pro Leu Thr Ile Cys Pro Ile Ala Asp Gly Pro Glu
465 470 475 480
Arg Val Thr Val Ile Ala Asn Ala Gln Asp Leu Ser Lys Glu Ile Pro
485 490 495
Leu Ser Pro Met Gly Glu Asp Ser Ala Pro Arg Asp Ala Asp Thr Leu
500 505 510
His Ser Lys Leu Ile Pro Thr Gln Pro Ser Gln Gly Ala Pro
515 520 525
<210> 2
<211> 1581
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 2
atggcagttt tcccaagctc cggtctcccc agatgtctgc tcaccctcat tctcctccag 60
ctgcccaaac tggattcagc tccctttgac gtgattggac ccccggagcc catcctggcc 120
gttgtgggtg aggacgccaa gctgccctgt cgcctgtctc cgaacgcgag cgccgagcac 180
ttggagctac gctggttccg aaagaaggtt tcgccggccg tgctggtgca tagggacggg 240
cgcgagcagg aagccgagca gatgcccgag taccgcgggc gggcgacgct ggtccaggac 300
ggcatcgcca aggggcgcgt ggccttgagg atccgtggcg tcagagtctc tgacgacggg 360
gagtacacgt gctttttcag ggaggatgga agctacgaag aagccctggt gcatctgaag 420
gtggctgctc tgggctctga ccctcacatc agtatgcaag ttcaagagaa tggagaaatc 480
tgtctggagt gcacctcagt gggatggtac ccagagcccc aggtgcagtg gagaacttcc 540
aagggagaga agtttccatc tacatcagag tccaggaatc ctgatgaaga aggtttgttc 600
actgtggctg cttcagtgat catcagagac acttctgcga aaaatgtgtc ctgctacatc 660
cagaatctcc ttcttggcca ggagaagaaa gtagaaatat ccataccagc ttcctccctc 720
ccaaggctga ctccctggat agtggctgtg gctgtcatcc tgatggttct aggacttctc 780
accattgggt ccatattttt cacttggaga ctatacaacg aaagacccag agagaggagg 840
aatgaattca gctctaaaga gagactcctg gaagaactca aatggaaaaa ggctaccttg 900
catgcagttg atgtgactct ggacccagac acagctcatc cccacctctt tctttatgag 960
gattcaaaat ctgttcgact ggaagattca cgtcagaaac tgcctgagaa aacagagaga 1020
tttgactcct ggccctgtgt gttgggccgt gagaccttca cctcaggaag gcattactgg 1080
gaggtggagg tgggagacag gactgactgg gcaatcggcg tgtgtaggga gaatgtgatg 1140
aagaaaggat ttgaccccat gactcctgag aatgggttct gggctgtaga gttgtatgga 1200
aatgggtact gggccctcac tcctctccgg acccctctcc cattggcagg gcccccacgc 1260
cgggttggga ttttcctaga ctatgaatca ggagacatct ccttctacaa catgaatgat 1320
ggatctgata tctatacttt ctccaatgtc actttctctg gccccctccg gcccttcttt 1380
tgcctatggt ctagcggtaa aaagcccctg accatctgcc caattgctga tgggcctgag 1440
agggtcacag tcattgctaa tgcccaggac ctttctaagg agatcccatt gtcccccatg 1500
ggggaggact ctgcccctag ggatgcagac actctccatt ctaagctaat ccctacccaa 1560
cccagccaag gggcacctta a 1581
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 3
Gln Gly Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Leu Lys Gln Lys Pro Arg Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Lys Ala Gln Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Gly Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 4
cagggtcaga tgcagcagtc tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaaga cttctggctt caccttcagc agtaggtata taagttggtt gaagcagaag 120
cctcgacaga gtcttgagtg gattgcatgg atttatgctg gaactggtgg cactagttat 180
aatcagaagt tcacaggcaa ggcccaactg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgccatct attactgtgc aagacggagg 300
ggactagggt actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 5
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 6
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtgt ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gagcaagtga gaatatttac agtaatttag catggtatca gcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgct gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttccctca agatcaacag cctgcagtct 240
gaagattttg ggaattatta ctgtcaacat ttttggggtt ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 9
Arg Arg Gly Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 10
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg Tyr Ile Ser
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<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 12
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1 5
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<211> 5
<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
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<220>
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<400> 14
Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Thr
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Gly
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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<212> PRT
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<212> PRT
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<220>
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 18
Ala Arg Arg Arg Gly Leu Gly Tyr Phe Asp
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 19
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 20
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<213> Artificial Sequence
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Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 25
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<400> 26
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
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<220>
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Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp Thr
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<400> 28
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 31
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
20 25 30
Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Tyr His Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Tyr Trp Tyr Phe
100 105 110
Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 32
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 32
gaggtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggata cacattcact cactacaaca tggactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgaatg gattggatat atttatcctt ccaatggtgg tactggctac 180
aaccagaaat tcaagagcag ggccacattg actgtagaca agtcctccag cacagcctac 240
atggaactcc acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagaggggcc 300
tatcactacg gtagttccta cgcctactgg tacttcgatg tctggggcgc agggaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 33
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 33
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Glu Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Ser Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Ala Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Glu Leu Glu Ile Lys Arg Ala
100 105
<210> 34
<211> 327
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 34
gatatccaga tgacacagac tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60
atcagttgca gtgcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120
gatgaaactg ttaaactcct gatctcttac acatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180
agattcagtg gcagtgggtc tgggacagat tattctctca ccatcagcaa cctggcacct 240
gaagatattg ccacttacta ttgtcagcag tctagtaagc ttccattcac gttcggctcg 300
gggacagagt tggaaataaa acgggct 327
<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 35
Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr
1 5
<210> 36
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 36
Tyr Pro Ser Asn Gly Gly
1 5
<210> 37
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 37
Gly Ala Tyr His Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 38
Gly Tyr Thr Phe Thr His Tyr Asn Met Asp
1 5 10
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 39
Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gly
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 40
Gly Ala Tyr His Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
<210> 41
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 41
His Tyr Asn Met Asp
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 42
Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 43
Gly Ala Tyr His Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Tyr Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10 15
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<211> 6
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 44
Thr His Tyr Asn Met Asp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 46
Ala Arg Gly Ala Tyr His Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Tyr Trp Tyr Phe
1 5 10 15
Asp
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
<400> 47
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 48
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
<400> 49
Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 51
Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 52
Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 53
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 54
Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 55
Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe Thr
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 56
Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 57
Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Ser Ser Leu His
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 58
Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe
1 5
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 59
Gln Gly Gln Met Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Thr Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Leu Lys Gln Lys Pro Arg Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Thr Gly Lys Ala Gln Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Arg Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 60
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 60
cagggtcaga tgcagcagtc tggagctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagctg 60
tcctgcaaga cttctggctt caccttcagc agtaggtata taagttggtt gaagcagaag 120
cctcgacaga gtcttgagtg gattgcatgg atttatgctg gaactggtgg tactagctat 180
aatcagaagt tcacaggcaa ggcccaactg actgtagaca catcctccag cacagcctac 240
atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgccatct attactgtgc aagacgaagg 300
ggcggcggtt actttgacta ctggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354
<210> 61
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 61
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 62
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 62
gacatccaga tgactcagtc tccagcctcc ctatctgtat ctgtgggaga aactgtcacc 60
atcacatgtc gagcaagtga gaatattttc agtaatttag catggtatca gcagaaacag 120
ggaaaatctc ctcagctcct ggtctatgct gcaacaaact tagcagatgg tgtgccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag tattccctca agatcaacag cctgcagtct 240
gaggattttg ggagttatta ctgtcaacat ttttggggtt ctccgtggac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 63
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg
1 5
<210> 64
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 64
Tyr Ala Gly Thr Gly Gly
1 5
<210> 65
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 65
Arg Arg Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 66
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10
<210> 67
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 67
Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser
1 5 10
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 68
Arg Arg Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 69
Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 70
Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe Thr
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 71
Arg Arg Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 72
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 72
Ser Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5
<210> 73
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 73
Trp Ile Ala Trp Ile Tyr Ala Gly Thr Gly Gly Thr Ser
1 5 10
<210> 74
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 74
Ala Arg Arg Arg Gly Gly Gly Tyr Phe Asp
1 5 10
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 75
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Asn Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 76
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 77
Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp Thr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 78
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Asn Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 79
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 80
Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 81
Arg Ala Ser Glu Asn Ile Phe Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 82
Ala Ala Thr Asn Leu Ala Asp
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 83
Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 84
Phe Ser Asn Leu Ala Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 85
Leu Leu Val Tyr Ala Ala Thr Asn Leu Ala
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 86
Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Trp
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 87
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Asp
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Pro Asn Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Pro Asp Leu Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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<210> 88
<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 88
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tcctgcaagg cttctggcta cacattcact gactactaca tggactgggt gaagcagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggatat atttctccta acaatggtgg tactaagtac 180
aatcagaagt tcaagggcaa ggccacattg actgttgaca agtcctccag cacagcctac 240
atggagctcc acagcctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagagagccc 300
gacctgcttt actactttga ctactggggc caaggcacca ctctcacagt ctcctcag 358
<210> 89
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 89
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Ile Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Phe
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 90
<211> 340
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 90
gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttatt 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta tattttagca atcaaaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct agactgctga tttactgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatagctat 300
ccgtggacgt tcggtggagg caccaagctg gaaatcaaac 340
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 91
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1 5
<210> 92
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 92
Ser Pro Asn Asn Gly Gly Thr
1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 93
Glu Pro Asp Leu Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 94
Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met Asp
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 95
Tyr Ile Ser Pro Asn Asn Gly Gly Thr Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 96
Glu Pro Asp Leu Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 97
Asp Tyr Tyr Met Asp
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 98
Tyr Ile Ser Pro Asn Asn Gly Gly Thr Lys Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 99
Glu Pro Asp Leu Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 100
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 100
Thr Asp Tyr Tyr Met Asp
1 5
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 101
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 102
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 103
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 104
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 104
Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 105
Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe Thr
1 5
<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 106
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 107
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
<400> 108
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<400> 109
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
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Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Gln Ser Ser Lys Leu Pro Phe
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 115
Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Ala Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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50 55 60
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Val Arg Glu Gly Asp Gly Phe Tyr Val Phe Asp Tyr Trp Gly Leu Gly
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115
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 116
gaagtgatgc tggtggagtc tgggggagcc ttagtgaagc ctggagggtc cctgaaactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cactttcagc aattatgtca tgtcttgggt tcgccagact 120
ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcaacc attagtagtg gtggtagtta caccaattat 180
ccagacagtg tgaagggtcg attcatcatc tccagagaca atgccaggaa caccctgtac 240
ctgcaaatga gcagtctgag gtctgaggac acggccatat attactgtgt aagagagggg 300
gatggtttct acgtctttga ctactggggc ctaggcacca ctctcacagt ctcctca 357
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<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 117
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly
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Glu Lys Val Ile Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 118
<211> 339
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 118
gacattgtga tgtcacagtc tccatcctcc ctagctgtgt cagttggaga gaaggttatt 60
atgagctgca agtccagtca gagcctttta tatagtggca atcaaaagaa ctacttggcc 120
tggtaccagc agaaaccagg gcagtctcct aaactgctga tttactgggc atccactagg 180
gaatctgggg tccctgatcg cttcacaggc agtggatctg ggacagattt cactctcacc 240
atcagcagtg tgaaggctga agacctggca gtttattact gtcagcaata ttatagctat 300
ccgtggacgt tcggtggagg caccaagctg gaaatcaaa 339
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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1 5
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Ser Ser Gly Gly Ser Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
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Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Asn
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
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Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Pro Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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Glu Gly Asp Gly Phe Tyr Val Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
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Ser Asn Tyr Val Met Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 130
Val Arg Glu Gly Asp Gly Phe Tyr Val Phe Asp
1 5 10
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 131
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
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Ala
<210> 132
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 132
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 133
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 134
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 135
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 135
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 136
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 137
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 137
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 138
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 138
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 139
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 139
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 140
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 140
Leu Tyr Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr
1 5 10
<210> 141
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 141
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu
1 5 10
<210> 142
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 142
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Trp
1 5
<210> 143
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 143
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala His
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Thr Thr Val Ile Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 144
gaggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggtta ctcatttact ggctacttta tgaactgggt gaaacagagc 120
catggaaaga gccttgagtg gattggacgt attaatcctt ataatggtga tactttttac 180
aaccagaagt tcaaggacaa ggccacatta actgtagaca catcctctag cacagcccac 240
atggagctcc ggagcctgac atctgaggag tctgcagtct attattgtgc aagatggact 300
acggtaataa actttgacta ccggggccaa ggcaccactc tcacagtctc ctca 354
<210> 145
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 145
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp
20 25 30
Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Met
35 40 45
Tyr Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 146
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 146
agtattgtga tgacccagac tcccaaattc ctgcttgtgt cagcaggaga cagggttacc 60
ataacctgca aggccagtca gagtgtgagt tatgatgtag tttggtacca acagaagcca 120
gggcagtctc ctaaactgct gatgtattat gtatccaatc gctacactgg agtccctgat 180
cgcttcactg gcagtggata tgggacggat ttcactttca ccatcagcac tgtgcaggct 240
gaagacctgg cagtttattt ctgtcagcag gattatagct ctcctccgac gttcggtgga 300
ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 147
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
1 5
<210> 148
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 148
Asn Pro Tyr Asn Gly Asp
1 5
<210> 149
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 149
Trp Thr Thr Val Ile Asn Phe Asp Tyr
1 5
<210> 150
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 150
Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr Phe Met Asn
1 5 10
<210> 151
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 151
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe
1 5 10
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 152
Trp Thr Thr Val Ile Asn Phe Asp Tyr
1 5
<210> 153
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 153
Gly Tyr Phe Met Asn
1 5
<210> 154
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 154
Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 155
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 155
Trp Thr Thr Val Ile Asn Phe Asp Tyr
1 5
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 156
Thr Gly Tyr Phe Met Asn
1 5
<210> 157
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 157
Trp Ile Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Phe
1 5 10
<210> 158
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 158
Ala Arg Trp Thr Thr Val Ile Asn Phe Asp
1 5 10
<210> 159
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 159
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Val Val
1 5 10
<210> 160
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 160
Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 161
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 161
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 162
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 162
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Val Val
1 5 10
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 163
Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 164
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 165
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 165
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Asp Val Val
1 5 10
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 166
Tyr Val Ser Asn Arg Tyr Thr
1 5
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 167
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro Thr
1 5
<210> 168
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 168
Ser Tyr Asp Val Val Trp Tyr
1 5
<210> 169
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 169
Leu Leu Met Tyr Tyr Val Ser Asn Arg Tyr
1 5 10
<210> 170
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 170
Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Pro
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 171
Arg Lys Lys Val Ser Pro Ala Val Leu
1 5
<210> 172
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 172
Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn Val
1 5 10 15
Ser Cys Tyr
<210> 173
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 173
Ile Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn
1 5
<210> 174
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 174
Leu Glu Leu Arg Trp Phe Arg Lys Lys Val Ser Pro Ala
1 5 10
<210> 175
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 175
Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr
1 5 10 15
Ser Ala Lys Asn Val
20
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 176
Ala Thr Leu Val Gln Asp Gly Ile Ala Lys Gly Arg
1 5 10
<210> 177
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 177
Asn Pro Asp Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile
1 5 10 15
Arg Asp Thr Ser Ala Lys
20
<210> 178
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 178
Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn Val
1 5 10 15
Ser Cys Tyr
<210> 179
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 179
Ala Glu Gln Xaa Pro Glu Tyr Arg Gly Arg Ala Thr
1 5 10
<210> 180
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 180
Gly Arg Ala Thr Leu Val Gln Asp Gly Ile Ala Lys Gly Arg Val
1 5 10 15
<210> 181
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 181
Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr
1 5 10 15
Ser Ala Lys Asn Val
20
<210> 182
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 182
Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Tyr
1 5
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 183
Thr Phe Thr His Tyr
1 5
<210> 184
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 184
Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Glu
1 5
<210> 185
<211> 24
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 185
Ser Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Gly Thr Gly
1 5 10 15
Tyr Asn Gln Lys Phe Lys Ser Arg
20
<210> 186
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 186
Leu Leu Ile Ser Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg
1 5 10 15
<210> 187
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 187
Thr Phe Thr His Tyr
1 5
<210> 188
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 188
Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg
1 5
<210> 189
<211> 443
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 189
Ala Pro Phe Asp Val Ile Gly Pro Pro Glu Pro Ile Leu Ala Val Val
1 5 10 15
Gly Glu Asp Ala Glu Leu Pro Cys Arg Leu Ser Pro Asn Ala Ser Ala
20 25 30
Glu His Leu Glu Leu Arg Trp Phe Arg Lys Lys Val Ser Pro Ala Val
35 40 45
Leu Val His Arg Asp Gly Arg Glu Gln Glu Ala Glu Gln Met Pro Glu
50 55 60
Tyr Arg Gly Arg Ala Thr Leu Val Gln Asp Gly Ile Ala Lys Gly Arg
65 70 75 80
Val Ala Leu Arg Ile Arg Gly Val Arg Val Ser Asp Asp Gly Glu Tyr
85 90 95
Thr Cys Phe Phe Arg Glu Asp Gly Ser Tyr Glu Glu Ala Leu Val His
100 105 110
Leu Lys Val Ala Ala Leu Gly Ser Asp Pro His Ile Ser Met Gln Val
115 120 125
Gln Glu Asn Gly Glu Ile Cys Leu Glu Cys Thr Ser Val Gly Trp Tyr
130 135 140
Pro Glu Pro Gln Val Gln Trp Arg Thr Ser Lys Gly Glu Lys Phe Pro
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Arg Asn Pro Asp Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val
165 170 175
Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn Val Ser Cys
180 185 190
Tyr Ile Gln Asn Leu Leu Leu Gly Gln Glu Lys Lys Val Glu Ile Ser
195 200 205
Ile Pro Ala Ser Ser Leu Pro Arg Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
225 230 235 240
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
245 250 255
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
260 265 270
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
275 280 285
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
290 295 300
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
305 310 315 320
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
325 330 335
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
340 345 350
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
370 375 380
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
385 390 395 400
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
405 410 415
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
420 425 430
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 190
<211> 222
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 190
Ala Pro Phe Asp Val Ile Gly Pro Pro Glu Pro Ile Leu Ala Val Val
1 5 10 15
Gly Glu Asp Ala Glu Leu Pro Cys Arg Leu Ser Pro Asn Ala Ser Ala
20 25 30
Glu His Leu Glu Leu Arg Trp Phe Arg Lys Lys Val Ser Pro Ala Val
35 40 45
Leu Val His Arg Asp Gly Arg Glu Gln Glu Ala Glu Gln Met Pro Glu
50 55 60
Tyr Arg Gly Arg Ala Thr Leu Val Gln Asp Gly Ile Ala Lys Gly Arg
65 70 75 80
Val Ala Leu Arg Ile Arg Gly Val Arg Val Ser Asp Asp Gly Glu Tyr
85 90 95
Thr Cys Phe Phe Arg Glu Asp Gly Ser Tyr Glu Glu Ala Leu Val His
100 105 110
Leu Lys Val Ala Ala Leu Gly Ser Asp Pro His Ile Ser Met Gln Val
115 120 125
Gln Glu Asn Gly Glu Ile Cys Leu Glu Cys Thr Ser Val Gly Trp Tyr
130 135 140
Pro Glu Pro Gln Val Gln Trp Arg Thr Ser Lys Gly Glu Lys Phe Pro
145 150 155 160
Ser Thr Ser Glu Ser Arg Asn Pro Asp Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val
165 170 175
Ala Ala Ser Val Ile Ile Arg Asp Thr Ser Ala Lys Asn Val Ser Cys
180 185 190
Tyr Ile Gln Asn Leu Leu Leu Gly Gln Glu Lys Lys Val Glu Ile Ser
195 200 205
Ile Pro Ala Ser Ser Leu Pro Arg His His His His His His
210 215 220
<210> 191
<211> 524
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL SEQUENCE
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 191
Met Ala Val Pro Thr Asn Ser Cys Leu Leu Val Cys Leu Leu Thr Leu
1 5 10 15
Thr Val Leu Gln Leu Pro Thr Leu Asp Ser Ala Ala Pro Phe Asp Val
20 25 30
Thr Ala Pro Gln Glu Pro Val Leu Ala Leu Val Gly Ser Asp Ala Glu
35 40 45
Leu Thr Cys Gly Phe Ser Pro Asn Ala Ser Ser Glu Tyr Met Glu Leu
50 55 60
Leu Trp Phe Arg Gln Thr Arg Ser Lys Ala Val Leu Leu Tyr Arg Asp
65 70 75 80
Gly Gln Glu Gln Glu Gly Gln Gln Met Thr Glu Tyr Arg Gly Arg Ala
85 90 95
Thr Leu Ala Thr Ala Gly Leu Leu Asp Gly Arg Ala Thr Leu Leu Ile
100 105 110
Arg Asp Val Arg Val Ser Asp Gln Gly Glu Tyr Arg Cys Leu Phe Lys
115 120 125
Asp Asn Asp Asp Phe Glu Glu Ala Ala Val Tyr Leu Lys Val Ala Ala
130 135 140
Val Gly Ser Asp Pro Gln Ile Ser Met Thr Val Gln Glu Asn Gly Glu
145 150 155 160
Met Glu Leu Glu Cys Thr Ser Ser Gly Trp Tyr Pro Glu Pro Gln Val
165 170 175
Gln Trp Arg Thr Gly Asn Arg Glu Met Leu Pro Ser Thr Ser Glu Ser
180 185 190
Lys Lys His Asn Glu Glu Gly Leu Phe Thr Val Ala Val Ser Met Met
195 200 205
Ile Arg Asp Ser Ser Ile Lys Asn Met Ser Cys Cys Ile Gln Asn Ile
210 215 220
Leu Leu Gly Gln Gly Lys Glu Val Glu Ile Ser Leu Pro Ala Pro Phe
225 230 235 240
Val Pro Arg Leu Thr Pro Trp Ile Val Ala Val Ala Ile Ile Leu Leu
245 250 255
Ala Leu Gly Phe Leu Thr Ile Gly Ser Ile Phe Phe Thr Trp Lys Leu
260 265 270
Tyr Lys Glu Arg Ser Ser Leu Arg Lys Lys Glu Phe Gly Ser Lys Glu
275 280 285
Arg Leu Leu Glu Glu Leu Arg Cys Lys Lys Thr Val Leu His Glu Val
290 295 300
Asp Val Thr Leu Asp Pro Asp Thr Ala His Pro His Leu Phe Leu Tyr
305 310 315 320
Glu Asp Ser Lys Ser Val Arg Leu Glu Asp Ser Arg Gln Ile Leu Pro
325 330 335
Asp Arg Pro Glu Arg Phe Asp Ser Trp Pro Cys Val Leu Gly Arg Glu
340 345 350
Thr Phe Thr Ser Gly Arg His Tyr Trp Glu Val Glu Val Gly Asp Arg
355 360 365
Thr Asp Trp Ala Ile Gly Val Cys Arg Glu Asn Val Val Lys Lys Gly
370 375 380
Phe Asp Pro Met Thr Pro Asp Asn Gly Phe Trp Ala Val Glu Leu Tyr
385 390 395 400
Gly Asn Gly Tyr Trp Ala Leu Thr Pro Leu Arg Thr Ser Leu Arg Leu
405 410 415
Ala Gly Pro Pro Arg Arg Val Gly Val Phe Leu Asp Tyr Asp Ala Gly
420 425 430
Asp Ile Ser Phe Tyr Asn Met Ser Asn Gly Ser Leu Ile Tyr Thr Phe
435 440 445
Pro Ser Ile Ser Phe Ser Gly Pro Leu Arg Pro Phe Phe Cys Leu Trp
450 455 460
Ser Cys Gly Lys Lys Pro Leu Thr Ile Cys Ser Thr Ala Asn Gly Pro
465 470 475 480
Glu Lys Val Thr Val Ile Ala Asn Val Gln Asp Asp Ile Pro Leu Ser
485 490 495
Pro Leu Gly Glu Gly Cys Thr Ser Gly Asp Lys Asp Thr Leu His Ser
500 505 510
Lys Leu Ile Pro Phe Ser Pro Ser Gln Ala Ala Pro
515 520
<210> 192
<211> 1575
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 192
atggcagttc ccaccaactc ctgcctcctg gtctgtctgc tcaccctcac tgtcctacag 60
ctgcccacgc tggattcggc agctcccttc gatgtgaccg cacctcagga gccagtgttg 120
gccctagtgg gctcagatgc cgagctgacc tgtggctttt ccccaaacgc gagctcagaa 180
tacatggagc tgctgtggtt tcgacagacg aggtcgaaag cggtacttct ataccgggat 240
ggccaggagc aggagggcca gcagatgacg gagtaccgcg ggagggcgac gctggcgaca 300
gccgggcttc tagacggccg cgctactctg ctgatccgag atgtcagggt ctcagaccag 360
ggggagtacc ggtgcctttt caaagacaac gacgacttcg aggaggccgc cgtatacctc 420
aaagtggctg ctgtgggttc agatcctcaa atcagtatga cggttcaaga gaatggagaa 480
atggagctgg agtgcacctc ctctggatgg tacccagagc ctcaggtgca gtggagaaca 540
ggcaacagag agatgctacc atccacgtca gagtccaaga agcataatga ggaaggcctg 600
ttcactgtgg cagtttcaat gatgatcaga gacagctcca taaagaacat gtcctgctgc 660
atccagaata tcctccttgg ccaggggaag gaagtagaga tctccttacc agctcccttc 720
gtgccaaggc tgactccctg gatagtagct gtggctatca tcttactggc cttaggattt 780
ctcaccattg ggtccatatt tttcacttgg aaactataca aggaaagatc cagtctgcgg 840
aagaaggaat ttggctctaa agagagactt ctggaagaac tcagatgcaa aaagactgta 900
ctgcatgaag ttgacgtgac tctggatcca gacacagccc acccccacct cttcctgtat 960
gaagattcaa agtcagttcg attggaagat tcacgtcaga tcctgcctga tagaccagag 1020
agatttgact cctggccctg tgtgttgggc cgtgagacct ttacttcagg gagacattac 1080
tgggaggtgg aggtgggaga tagaactgac tgggccattg gtgtgtgtag ggagaatgtg 1140
gtgaagaaag ggtttgaccc catgactcct gataatgggt tctgggctgt ggagttgtat 1200
ggaaatgggt actgggccct caccccactc aggacctctc tccgattagc agggccccct 1260
cgcagagttg gggtttttct ggactatgac gcaggagaca tttccttcta caacatgagt 1320
aacggatctc ttatctatac tttccctagc atctctttct ctggccccct ccgtcccttc 1380
ttttgtctgt ggtcctgtgg taaaaagccc ctgaccatct gttcaactgc caatgggcct 1440
gagaaagtca cagtcattgc taatgtccag gacgacattc ccttgtcccc gctgggggaa 1500
ggctgtactt ctggagacaa agacactctc cattctaaac tgatcccgtt ctcacctagc 1560
caagcggcac cataa 1575
<210> 193
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 193
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ile Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile Asp Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Glu Thr Ser Tyr His Gln Lys Cys
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Asn
65 70 75 80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Asp Trp Phe Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 194
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 194
gaagtccagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctggggcttc agtgaagata 60
tcctgcaagg cttctggttt ttctttcatt ggctactaca tagactgggt gaagcagagt 120
cctggaaaga gccttgagtg gattggatat atttatcctt ccaatggtga aaccagctac 180
caccagaagt gcaagggcaa ggccacattg actgtagaca aatcctccag cacagtcaac 240
atgcagctca acagtctgac atctgaggac tctgcagtct attactgtgc aagatatggt 300
aactacgact ggttcttcga tgtctggggc gcagggacca cggtcaccgt ttcctca 357
<210> 195
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 195
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Phe Trp Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ile Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 196
<211> 321
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 196
caaattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
ataacctgca gtgccagttc aagtgtaagt tacatgcact ggttccagca gaagccaggc 120
acttctccca aattttggat ttatagcaca tccaacctgg cttctggagt ccctattcgc 180
ttcagtggca gtggatctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
gatgctgcca cttattactg ccagcaaagg agtagttacc cgtacacgtt cggagggggg 300
accaagctgg aaataaaacg g 321
<210> 197
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 197
Gly Phe Ser Ile Gly Tyr
1 5
<210> 198
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 198
Tyr Pro Ser Asn Gly Glu
1 5
<210> 199
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 199
Tyr Gly Asn Tyr Asp Trp Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 200
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 200
Gly Phe Ser Ile Gly Tyr Tyr Ile Asp
1 5
<210> 201
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 201
Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Glu Thr Ser
1 5 10
<210> 202
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 202
Tyr Gly Asn Tyr Asp Trp Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 203
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 203
Gly Tyr Tyr Ile Asp
1 5
<210> 204
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 204
Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Glu Thr Ser Tyr His Gln Lys Cys Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 205
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 205
Tyr Gly Asn Tyr Asp Trp Phe Phe Asp Val
1 5 10
<210> 206
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 206
Ile Gly Tyr Tyr Ile Asp
1 5
<210> 207
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 207
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Glu Thr Ser
1 5 10
<210> 208
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 208
Ala Arg Tyr Gly Asn Tyr Asp Trp Phe Phe Asp
1 5 10
<210> 209
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 209
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 210
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 210
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 211
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 211
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 212
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 212
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 213
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 213
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 214
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 214
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 215
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 215
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10
<210> 216
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 216
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5
<210> 217
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 217
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 218
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 218
Ser Tyr Met His Trp Phe
1 5
<210> 219
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 219
Phe Trp Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 220
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 220
Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Tyr
1 5
<210> 221
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 221
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ile Phe
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Glu Glu Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Val Gly Tyr Tyr Asp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 222
<211> 351
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 222
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagcgac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctggata taccttcaca atctttggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttagagtg gatgggctgg ataaacacca acactggaga gccaacatat 180
gctgaagagt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgccttt 240
ttgcagatca acaacctcaa aaatgaggac acggctacat atttctgtgc aagagtgggg 300
tactacgact ttgactactg gggccaaggc accactctca cagtctcctc a 351
<210> 223
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 223
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Val Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Lys Thr Phe Leu Asn Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Lys Asp Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Arg Gln Gly
85 90 95
Thr His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 224
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 224
gatgttgtga tgacccagac tccactcact ttgtcggtta ccgttggaca accagcctcc 60
atctcttgca agtcaagtca gagcctctta gatagtgatg gaaagacatt tttgaattgg 120
ttcttacaga ggccaggcca gtctccaaag cgcctaatct atctggtgtc taaaaaggac 180
tctggagtcc ctgacaggtt cactggcagt ggagcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tttgggagtt tattattgcc ggcaaggtac acattttccg 300
tggacgttcg gtggaggcac caggctggaa atcaaa 336
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
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Gly
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gcagctttca tatccagact gagcatcagc aaggacaatt ccaagagcca agttttcttt 240
aaaatgaaca gtctgcaagc taatgacaca gccatatatt actgtgccag accctactac 300
tatggagcta tggactactg gggtcaagga acctcagtca ccgtctcctc a 351
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<220>
<223> Synthetic polypeptide
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35 40 45
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50 55 60
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 252
caaattgttc tcacccagtc tccatcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60
ataacctgca gtgccagctc aagtgtaagt tacatacact ggttccagca gaagccaggc 120
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ttcagtggca gtggatctgg gacctcttac tctctcacaa tcagccgaat ggaggctgaa 240
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accaagctgg agctgaaa 318
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Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
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Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Thr Val Ser Ser
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ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaatatct acactggaga gacaacatat 180
ggtgatgatt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcag aagtgaggac acggctacat atttctgtgt aagagggggg 300
actatgatta tgtactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348
<210> 279
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<213> Artificial Sequence
<220>
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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gatattgtgc taactcagtc tccagccacc ctgtctgtga ctccaggaga tagcgtcagt 60
ctttcctgca gggccagcca aagtattagc aacaacctac actggcatca acaaaaatca 120
catgagtctc caaggcttct catcaagtat gcttcccagt ccatgtctgg gatcccctcc 180
aggttcagtg gcagtggatc agggacagat ttcactctca gtatcaacag tgtggagact 240
gaagattttg gaatgtattt ctgtcaacag agtgacagct ggccgctcac gttcggtgct 300
gggaccaagc tggagctgaa a 321
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Asn Leu His
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<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 303
Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Met
1 5 10
<210> 304
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 304
Gln Gln Ser Asp Ser Trp Pro Leu
1 5
<210> 305
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 305
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Thr Gly Glu Thr Thr Tyr Gly Asp Asp Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Val Arg Gly Gly Thr Met Ile Met Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 306
<211> 348
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 306
cagatccagt tggtgcagtc tggacctgag ctgaagaagc ctggagagac agtcaagatc 60
tcctgcaagg cttctgggta tagcttcaca aactatggaa tgaactgggt gaagcaggct 120
ccaggaaagg gtttaaagtg gatgggctgg ataaatatct acactggaga gacaacatat 180
ggtgatgatt tcaagggacg gtttgccttc tctttggaaa cctctgccag cactgcctat 240
ttgcagatca acaacctcaa aagtgaggac acggctacat atttctgtgt aagagggggg 300
actatgatta tgtactgggg ccaaggcacc actctcacag tctcctca 348
<210> 307
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 307
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Tyr Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ile Arg
85 90 95
Glu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 308
<211> 330
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 308
gacattgtgc tgacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60
atctcataca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggaac 120
caacagaaac caggacagcc acccagactc ctcatctatc ttgtatccaa cctagaatct 180
ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240
cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acattaggga gctttacacg 300
ttcggagggg ggaccaagct ggaaataaaa 330
<210> 309
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 309
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
1 5
<210> 310
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 310
Asn Ile Tyr Thr Gly Glu
1 5
<210> 311
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 311
Gly Gly Thr Met Ile Met Tyr
1 5
<210> 312
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 312
Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr Gly Met Asn
1 5 10
<210> 313
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 313
Trp Ile Asn Ile Tyr Thr Gly Glu Thr Thr
1 5 10
<210> 314
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 314
Gly Gly Thr Met Ile Met Tyr
1 5
<210> 315
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 315
Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 316
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 316
Trp Ile Asn Ile Tyr Thr Gly Glu Thr Thr Tyr Gly Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 317
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 317
Gly Gly Thr Met Ile Met Tyr
1 5
<210> 318
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 318
Thr Asn Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 319
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 319
Trp Met Gly Trp Ile Asn Ile Tyr Thr Gly Glu Thr Thr
1 5 10
<210> 320
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 320
Val Arg Gly Gly Thr Met Ile Met
1 5
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 321
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 322
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 322
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 323
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 323
Gln His Ile Arg Glu Leu Tyr Thr
1 5
<210> 324
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 324
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 325
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 325
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 326
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 326
Gln His Ile Arg Glu Leu Tyr Thr
1 5
<210> 327
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 327
Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His
1 5 10 15
<210> 328
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 328
Leu Val Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 329
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 329
Gln His Ile Arg Glu Leu Tyr Thr
1 5
<210> 330
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 330
Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Asn
1 5 10
<210> 331
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 331
Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Leu Glu
1 5 10
<210> 332
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 332
Gln His Ile Arg Glu Leu Tyr
1 5
Claims (80)
- BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법.
- 방사선 요법과 조합하여 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제2항에 있어서,
방사선 요법이 고-선량 방사선 요법인 방법. - 세포를 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제에 대해 저항성인 암 세포를 사멸시키거나 그의 증식을 억제하는 방법.
- (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것;
(ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것;
(iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및
(iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법. - (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것;
(ii) 샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것;
(iii) 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및
(iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법. - (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것;
(ii) 샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것;
(iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및
(iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법. - (i) 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것;
(ii) 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것;
(iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및
(iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 항-PD1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암을 치료하는 방법. - (i) 암을 가진 대상체로부터 암 세포를 포함하는 샘플을 얻는 것;
(ii) 샘플에서 BTN1A1 및/또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것;
(iii) 샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높거나 그와 동등한 경우, 및/또는 샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준과 동등하거나 그에 비해 낮은 경우, BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 대상체를 진단하는 것, 및
(iv) BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제 저항성 또는 난치성 암인 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 유방암 또는 폐암인 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 유방 암종 또는 루이스(Lewis) 폐암종인 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 BTN1A1의 수준을 결정하는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 BTN1A1 및 PD-L1의 수준을 결정하는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, 대상체가 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단되는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, 대상체가 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단되는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 BTN1A1의 수준이 BTN1A1 기준 수준에 비해 높은 경우, 및 PD-L1의 수준이 PD-L1 기준 수준에 비해 낮은 경우, 대상체가 BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자에 대해 반응할 가능성이 있는 것으로 진단되는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1의 수준을 결정하는 것이 면역세포화학에 의해 조직 샘플에서 BTN1A1 또는 PD-L1 단백질의 수준을 분석하는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편이 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC810인 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC2714인 방법. - BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자의 치료적 유효량 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
- 제23항에 있어서,
항-PD-1 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제23항에 있어서,
항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제23항에 있어서,
항-PD-1 치료제 및 항-PD-L1 치료제를 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제가 함께 제형화되는 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제가 별도로 제형화되는 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자 및 항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제가 동시에 독립적으로 또는 시간 간격 내에 별도로 투여되고, 선택적으로 1 이상의 사이클의 반복 투여가 이어지는 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편이 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC810인 방법. - 제23항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC2714인 방법. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
치료가 종양 크기 감소, 시간 경과에 따른 전이 병소의 수 감소, 완전 관해, 부분 관해, 및 안정 병변으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치료 효과를 생산하는 방법. - 제2항, 제3항, 제5항, 제6항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
암이 유방암, 신경내분비 전립선암(neuroendocrine prostate cancer)(NEPC), 미만성 거대 B-세포 림프종, 흑색종, 국립 암 연구소 암 패널(National Cancer Institute cancer panel)(NCI 60)로부터의 암, 포도막 흑색종, 췌장암, 난소암, 자궁암, 폐 선암종, 결합조직성 소-원형-세포 종양, 방광암, 대장암, 폐 편평세포암종, 간암, 폐암, 위암, 담관암종, 식도 편평세포암종, 두경부암, 육종, 전립선암, 간암, 췌장암, 갈색세포종 또는 부신경절종(pheochromocytoma or paraganglioma)(PCPG), 자궁경부암, 신경교종, 또는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia)(AML)인 방법. - 제1항, 제4항, 제7항, 제8항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-1 치료제 또는 항-PD-L1 치료제가 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 또는 항체 단편, 또는 가용성 PD-1 또는 PD-L1 리간드, 또는 그의 Fc-융합 단백질을 포함하는 방법. - 제1항, 제4항, 제7항, 제8항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-1 치료제가 니보루맙(Opdivo), 펨브로리주맙(Keytruda), 피딜리주맙, AMP-514, 또는 AMP-224를 포함하는 방법. - 제1항, 제4항, 제7항, 제8항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-1 치료제가 국제 출원 PCT/US2016/64394호에서 제공된 항-PD-1 항체를 포함하는 방법. - 제1항, 제4항, 제7항, 제8항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-L1 치료제가 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105를 포함하는 방법. - 제1항, 제4항, 제7항, 제8항, 제10항 또는 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
항-PD-L1 치료제가 국제 출원 PCT/US2016/024691호, 및 국제 출원 PCT/US2017/024027호에서 제공된 항체를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편이 비-당화된 BTN1A1에 비해 당화된 BTN1A1에 우선적으로 결합하는 방법. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
항원 결합 단편이 BTN1A1 단량체에 비해 BTN1A1 이량체에 우선적으로 결합하는 방법. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC810인 방법. - 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC2714인 방법. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
항원 결합 단편이
(a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는
(b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 및 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 및 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 및 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제44항에 있어서,
항원 결합 단편이
(1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는 방법. - 제45항에 있어서,
중쇄 가변(VH) 영역이
(a) (1) 서열 번호 7, 35 또는 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 8, 36 또는 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 9, 37 또는 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3;
(b) (1) 서열 번호 10, 38 또는 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 11, 39 또는 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 12, 40 또는 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3;
(c) (1) 서열 번호 13, 41 또는 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 14, 42 또는 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 15, 43 또는 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; 또는
(d) (1) 서열 번호 16, 44 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 17, 45 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 18, 46 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 방법. - 제46항에 있어서,
중쇄 가변(VH) 영역이 서열 번호 3, 31, 또는 59의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제44항에 있어서,
항원 결합 단편이
(1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 및 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 및 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 및 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제48항에 있어서,
경쇄 가변(VL) 영역이
(a) (1) 서열 번호 19, 47 또는 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 20, 48 또는 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 21, 49 또는 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3;
(b) (1) 서열 번호 22, 50 또는 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 23, 51 또는 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 24, 52 또는 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3;
(c) (1) 서열 번호 25, 53 또는 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 26, 54 또는 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 27, 55 또는 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; 또는
(d) (1) 서열 번호 28, 56 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 29, 57 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 30, 58 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 방법. - 제49항에 있어서,
경쇄 가변(VL) 영역이 서열 번호 5, 33, 61, 89, 117 또는 145의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제49항에 있어서,
항원 결합 단편이
(a) (1) 서열 번호 7, 10, 13, 16, 35, 38, 41, 44, 63, 66, 69, 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 8, 11, 14, 17, 36, 39, 42, 45, 64, 67, 70, 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 9, 12, 15, 18, 37, 40, 43, 46, 65, 68, 71, 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 19, 22, 25, 28, 47, 50, 53, 56, 75, 78, 81, 또는 84로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 20, 23, 26, 29, 48, 51, 54, 57, 76, 79, 82, 또는 85로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 21, 24, 27, 30, 49, 52, 55, 58, 77, 80, 83, 또는 86으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제51항에 있어서,
항원 결합 단편이
(i) (a) (1) 서열 번호 7, 35 또는 63의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 8, 36 또는 64의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 9, 37 또는 65의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 19, 47 또는 75의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 20, 48 또는 76의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 21, 49 또는 77의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역;
(ii) (a) (1) 서열 번호 10, 38 또는 66의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 11, 39 또는 67의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 12, 40 또는 68의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 22, 50 또는 78의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 23, 51 또는 79의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 24, 52 또는 80의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역;
(iii) (a) (1) 서열 번호 13, 41 또는 69의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 14, 42 또는 70의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 15, 43 또는 71의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 25, 53 또는 81의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 26, 54 또는 82의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 27, 55 또는 83의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; 또는
(iv) (a) (1) 서열 번호 16, 44 또는 72의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 17, 45 또는 73의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 18, 46 또는 74의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 28, 56 또는 84의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 29, 57 또는 85의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 30, 58 또는 86의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
VH 영역이 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
VH 영역이 서열 번호 31의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열 번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
VH 영역이 서열 번호 59의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열 번호 61의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제52항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC703, STC810, 및 STC820, 또는 그의 인간화 변이체로부터 선택되는 방법. - 제52항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC703, 및 STC810, 또는 그의 인간화 변이체로부터 선택되는 방법. - 제52항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC810 또는 그의 인간화 변이체인 방법. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
항원 결합 단편이
(a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 227, 230, 233, 및 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 또는
(b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제59항에 있어서,
항원 결합 단편이
(1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 227, 230, 233, 및 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역을 포함하는 방법. - 제60항에 있어서,
중쇄 가변(VH) 영역이
(a) (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3;
(b) (1) 서열 번호 228 또는 284의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3;
(c) (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3; 또는
(d) (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 방법. - 제61항에 있어서,
중쇄 가변(VH) 영역이 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제59항에 있어서,
항원 결합 단편이
(1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제63항에 있어서,
경쇄 가변(VL) 영역이
(a) (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3;
(b) (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3;
(c) (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3; 또는
(d) (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 방법. - 제64항에 있어서,
경쇄 가변(VL) 영역이 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제64항에 있어서,
항원 결합 단편이
(a) (1) 서열 번호 225, 228, 231, 및 234로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 226, 229, 232, 및 235로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 227, 230, 233, 236으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 237, 240, 243, 및 246으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 238, 241, 244, 및 247로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 239, 242, 245, 및 248로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제66항에 있어서,
항원 결합 단편이
(i) (a) (1) 서열 번호 225의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 226의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 227의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 237의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 238의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 239의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역;
(ii) (a) (1) 서열 번호 228의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 229의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 230의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 240의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 241의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 242의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역;
(iii) (a) (1) 서열 번호 231의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 232의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 233의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 243의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 244의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 245의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역; 또는
(iv) (a) (1) 서열 번호 234의 아미노산 서열을 가진 VH CDR1;
(2) 서열 번호 235의 아미노산 서열을 가진 VH CDR2; 및
(3) 서열 번호 236의 아미노산 서열을 가진 VH CDR3을 포함하는 중쇄 가변(VH) 영역; 및
(b) (1) 서열 번호 246의 아미노산 서열을 가진 VL CDR1;
(2) 서열 번호 247의 아미노산 서열을 가진 VL CDR2; 및
(3) 서열 번호 248의 아미노산 서열을 가진 VL CDR3을 포함하는 경쇄 가변(VL) 영역을 포함하는 방법. - 제67항에 있어서,
VH 영역이 서열 번호 221의 아미노산 서열을 포함하고, VL 영역이 서열 번호 223의 아미노산 서열을 포함하는 방법. - 제67항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 STC2714 또는 그의 인간화 변이체인 방법. - 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 대한 결합이 용량-의존 방식으로 BTN1A1에 대한 제39항 내지 제53항 중 어느 한 항의 분자의 결합을 경쟁적으로 차단하는 방법. - 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 1 μM 이하의 해리 상수(KD)로 당화된 BTN1A1에 결합하는 방법. - 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하의 해리 상수(KD)로 당화된 BTN1A1에 결합하는 방법. - 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 1 μM 이하의 해리 상수(KD)로 BTN1A1 이량체에 결합하는 방법. - 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 500 nM 이하, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 10 nM 이하, 또는 5 nM 이하의 해리 상수(KD)로 BTN1A1 이량체에 결합하는 방법. - 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 항체인 방법. - 제75항에 있어서,
항체가 단클론 항체인 방법. - 제75항 또는 제76항에 있어서,
항체가 인간 항체 또는 인간화 항체인 방법. - 제75항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서,
항체가 IgG, IgM, 또는 IgA인 방법. - 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 Fab', F(ab')2, F(ab')3, 1가 scFv, 2가 scFv, 또는 단일 도메인 항체인 방법. - 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서,
BTN1A1에 면역특이적으로 결합하는 항원 결합 단편을 포함하는 분자가 재조합적으로 생산되는 방법.
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