CN102459263A - 取代的四氢β-咔啉的制备工艺 - Google Patents

取代的四氢β-咔啉的制备工艺 Download PDF

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CN102459263A
CN102459263A CN2010800330904A CN201080033090A CN102459263A CN 102459263 A CN102459263 A CN 102459263A CN 2010800330904 A CN2010800330904 A CN 2010800330904A CN 201080033090 A CN201080033090 A CN 201080033090A CN 102459263 A CN102459263 A CN 102459263A
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彼得·承佑·黄
穆英春
塔米尔·阿拉苏
齐红彦
尼尔·阿姆斯泰德
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的改进合成工艺。特别地，本文提供了用于制备(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的改进工艺。式(I)

Description

取代的四氢β-咔啉的制备工艺
相关申请的交叉参考
本申请对2009年5月27日提交的美国临时专利申请61/181,652主张优先权益，出于全部目的将该申请全文引入本文作为参考。
1.领域
本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成工艺。特别地，本文提供了用于制备(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的工艺。
2.背景
取代的四氢β-咔啉衍生物已显示具有生物学活性。参见国际公开号WO2005/089764、WO2006/113703、WO2008/127715和WO2008/127714，其各自全文引入本文作为参考。
在国际专利申请号WO2005/089764和WO2006/113703中描述了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成方法。虽然这些方法公开了取代的四氢β-咔啉衍生物的各种制备方法，仍然需要替代的或改良的制备方法，特别是对大规模的、环保的生产而言。
本申请中对任何文献的引用，不应被解释为承认此类文献是本申请的现有技术。
3.发明概述
本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成工艺。取代的四氢β-咔啉衍生物已显示在抑制VEGF的生成中具有一定治疗价值。参见国际专利申请号WO2005/089764、WO2006/113703、WO2008/127715和WO2008/127714。
本文提供了式(II)的化合物的制备工艺：
Figure BDA0000132763060000021
该工艺包括以下步骤：
i)将式(IV)的化合物与手性酸的混合物在第一溶剂混合物中反应：
Figure BDA0000132763060000022
和
ii)在第二溶剂混合物中重结晶反应产物，以提供式(II)的化合物，其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
本文进一步提供了式(II)的化合物的制备工艺：
该工艺包括将约一当量式(IV)的化合物与约0.5当量的手性酸在第一溶剂混合物(包含水和溶剂，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比)中反应以提供式(II)的化合物的步骤：
Figure BDA0000132763060000031
其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
本文进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备工艺：
Figure BDA0000132763060000032
该工艺包括以下步骤：
i)将式(IV)的化合物与手性酸在第一溶剂混合物中反应以提供式(II)的化合物：
Figure BDA0000132763060000033
其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基；和
ii)将式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱和包含水和溶剂的第二溶剂混合物的存在下反应以提供式(I)的化合物：
Figure BDA0000132763060000041
其中
X每次出现时独立地是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
在一个实施方案中，第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比。
在一个实施方案中，第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是C1-C8饱和醇或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
在另一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是EtOAc或MEK，或其混合物。
在另一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。
在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(X)的化合物：
Figure BDA0000132763060000051
4.发明详细描述
4.1 术语
本文使用的术语“卤素”和“卤代”指独立地选自氟、氯、溴和碘的取代基。
本文使用的术语“烷基”一般指直链或支链构型的饱和烃基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、辛基、正辛基等。在一些实施方案中，术语“烷基”包括C1至C8、C1至C6、或C1至C4烷基。
合适的烷基取代基的例子包括：氢；或一个或多个取代基，选自卤素、羟基、C1至C8烷氧基、C2至C8亚烷基；-C(O)-Rn；-C(O)O-Rb；-C(O)-NH-Rb；C3-C14环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代C1至C8烷基：羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷基氨基、乙酰胺、-C(O)-Rb、-C(O)O-Rb、芳基、3到12元杂环、或5到12元杂芳基，进一步地，其中所述烷基氨基任选地被羟基、C1至C4烷氧基、或5到12元杂芳基(任选地被C1至C4烷基取代)取代，进一步地，其中所述乙酰胺任选地被C1至C4烷氧基、磺酰基、或烷基磺酰基取代，进一步地，其中所述3到12元杂环任选地被C1至C4烷基(任选地被羟基取代)、-C(O)-Rn、-C(O)O-Rn、或氧取代，进一步地，其中所述氨基任选地被C1至C4烷氧基羰基、咪唑、异噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、吡咯、噻唑或被C1至C6烷基取代的磺酰基取代，其中吡啶和噻唑各自任选地被C1至C4烷基取代；
其中，Rb是羟基；氨基；任选地被下述取代基取代的烷基氨基：羟基、氨基、烷基氨基、C1至C4烷氧基、3到12元杂环(任选地被一个或多个独立选自下述的取代基取代：C1至C6烷基、氧、-C(O)O-Rn取代的)、或任选地被C1至C4烷基取代的5到12元杂芳基；C1至C4烷氧基；C2至C8烯基；C2至C8炔基；芳基，其中芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素或C1至C4烷氧基的取代基取代；5到12元杂芳基；3到12元杂环，任选地被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：乙酰胺、-C(O)O-Rn、5到6元杂环、或C1至C6烷基(任选地被羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或烷基氨基取代)；或C1至C8烷基，任选地被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：C1至C4烷氧基、芳基、氨基、或3到12元杂环，其中氨基和3到12元杂环任选地被一个或多个独立地选自如下的取代基取代：C1至C6烷基、氧、或-C(O)O-Rn；且
其中，Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基。
除非另外指明，本文使用的术语“制备工艺”或“制备的工艺”指本文公开的用于制备本文公开的化合物的方法。本文公开的方法的修改(例如，起始材料、试剂、保护基团、溶剂、温度、反应时间、纯化)也被涵盖在本文提供的方法和工艺内。
除非另外指明，本文使用的术语“加入”、“反应”或“在……的存在下”等，指将一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等与另一种反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等接触。反应物、试剂、溶剂、催化剂、反应基团等可以分别、同时、或单独加入，且除非另外指定，可以用任何顺序加入。它们可以在加热或未加热下加入，且可以任选地在惰性环境下加入。“反应”可以指原位形成或分子内反应，其中反应基团在同一分子中。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒的酸或碱制备的盐，包括无机酸和碱以及有机酸和碱。本文提供的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机和有机酸，例如醋酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。其它的药学上可接受的盐是本领域熟知的，参见例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)或Remington：The Science and Practiceof Pharmacy，第19版，Mack Publishing，Easton PA(1995)。
本文使用的“约”指给定值附近的范围，其中得到的工艺基本与具有给定值的工艺一致。在一个实施方案中，“约”指给定值或给定范围的25％之内。例如，组合物中含有“70％重量比”的化合物，至少包括其中含有52％到88％重量比的所述成分的所有组合物。在另一个实施方案中，“约”指给定值或给定范围的10％之内。例如，组合物中含有70％重量比的成分，至少包括其中含有63％到77％重量比的所述成分的所有组合物。
基团或试剂的首字母缩略词或符号具有以下定义：AUC＝曲线下面积；DCE＝二氯乙烯，DCM＝二氯甲烷，DMA＝二甲基乙酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯；HPLC＝高效液相色谱；IPC＝工艺中控制/检查；iPrOAc＝乙酸异丙酯，MEK＝甲基乙基酮，MTBE＝甲基叔丁基醚，VEGF＝血管内皮生长因子。
4.2 工艺
在一个实施方案中，本文提供了式(I)的取代的四氢β-咔啉衍生物的制备工艺：
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X每次出现时独立地是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基。
在一个实施方案中，四氢β-咔啉是式(Ia)的化合物：
Figure BDA0000132763060000082
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X每次出现时独立地是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基。
在一个实施方案中，四氢β-咔啉是式(I)或(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X是Cl。
在另一个实施方案中，四氢β-咔啉是式(I)或(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R是甲基。
在一个具体的实施方案中，四氢β-咔啉是式(I)或(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X是Cl且R是甲基。
在一个实施方案中，四氢β-咔啉是(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯，具有式(X)的结构：
Figure BDA0000132763060000091
在一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备工艺，其中X每次出现时独立地是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基，该工艺包括将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应的步骤，如方案A所示。
方案A
Figure BDA0000132763060000092
在第一个步骤(i)中，通过在包含水和合适的有机溶剂(例如iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA，或其混合物)的第二溶剂混合物中溶解式(II)的化合物，并加入第一部分合适的碱(例如碳酸钾水溶液)，将式(II)的化合物(例如(S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸酯)转化成游离碱。两相混合物在合适的温度(例如约20到约40℃的范围)下搅拌合适的时间(例如约1到约4h的范围)，然后除去水相，有机层用水洗涤直到达到合适的pH，例如小于约pH7.5。通过合适的方法例如在合适的温度(例如低于约30℃)下真空或非真空蒸馏，将溶剂体积减少到例如初始溶剂体积的约50％。
在第一个步骤(i)的一个实施方案中，合适的溶剂是EtOAc或MEK，或其混合物。
在第一个步骤(i)的一个实施方案中，合适的溶剂是MEK。
在第二个步骤(ii)中，加入第二部分合适的碱(例如碳酸钾水溶液)，且将混合物与式(III)的化合物(例如4-氯苯基氯甲酸酯)在合适的温度(例如低于约35到约45℃的范围)下反应合适的时间(例如约1到约4h的范围)。
在第二个步骤(ii)的一个实施方案中，反应的合适温度是低于约40±2℃。
将第二个步骤(ii)的反应混合物冷却到合适的温度，例如约20到约30℃的范围，然后除去水相。有机层用水洗涤直到达到合适的pH，例如小于约pH7.5。通过管线式过滤例如PE或PP过滤，过滤有机溶液。通过合适的方法例如在合适的温度(例如低于约50℃)下真空或非真空蒸馏，将第二溶剂混合物的体积减少到例如初始溶剂体积的约20％。将剩下的混合物冷却到合适的温度(例如约20到约30℃的范围)合适的时间(例如约1到约4h的范围)，然后在合适的时间(例如约1到约4h的范围)内加入庚烷。在合适的温度(例如约20到约30℃的范围)下搅拌混合物合适的时间，例如约1到约4h的范围。
在第二个步骤(ii)的一个实施方案中，将反应混合物冷却到的合适温度是约25±3℃，蒸馏混合物冷却到的合适温度是约25±3℃，而搅拌庚烷混合物的合适温度是约25±3℃。
过滤庚烷混合物，并用水和包含庚烷和合适溶剂的第三溶剂混合物(例如EtOAc和庚烷的混合物，或MEK和庚烷的混合物)洗涤，在合适的温度(例如约45到约55℃的范围)下干燥合适的时间(例如约1-3天)，以得到式(I)的目标化合物。得到的式(I)的材料可以任选地进一步纯化。例如，式(I)的化合物可以以合适的量(例如直到约9×)溶解到合适的溶剂(例如EtOAc或MEK)中，加热到合适的温度，例如约85到约90℃的范围，并搅拌合适的时间，例如约1到约3h的范围。然后将混合物冷却到合适的温度(例如约20到约30℃的范围)合适的时间(例如约1到约4h的范围)，在合适的时间(例如约1到约4h的范围)内加入庚烷。然后可以过滤混合物，用第三溶剂混合物洗涤，干燥，以得到纯化的式(I)的化合物。
在第二个步骤(ii)的一个实施方案中，式(I)混合物冷却到的合适温度是约25±3℃。
在另一个实施方案中，第三溶剂混合物是MEK和庚烷的混合物。
在另一个实施方案中，式(I)混合物中的溶剂是MEK。
在一个实施方案中，本文提供了式(II)的化合物的制备工艺，其中X是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基，该工艺包括将式(IV)的化合物与手性酸反应的步骤，如方案B所示。
方案B
Figure BDA0000132763060000111
在第一个步骤(i)(手性拆分步骤)中，将式(IV)的化合物在包含水和合适溶剂的第一溶剂混合物中在合适的温度(例如约64℃或约78℃)下与合适的手性酸反应合适的时间(例如约15-45min)。反应混合物然后在合适的时间(例如2-4h)内冷却到合适的温度(例如约20-30℃)，然后在合适的温度(例如约20-30℃)下搅拌合适的时间(例如约10-20h)。
过滤反应混合物，且在第二个步骤(ii)(重结晶步骤)中，加入合适的溶剂(例如乙醇)，且将重结晶混合物加热到合适的温度(例如约78℃)合适的时间。重结晶混合物然后在合适的时间(例如2-4h)内冷却到合适的温度(例如约20-30℃)，在合适的温度(例如约20-30℃)下搅拌合适的时间(例如约10-20h)，过滤，在合适的温度(例如约45-55℃)下干燥合适的时间(例如约1-3天)，以得到式(II)的化合物。
在一个实施方案中，包含水和溶剂的第一溶剂混合物中，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇，或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇，或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在一个替代的实施方案中，方案B中显示的工艺作为接种的手性拆分工艺(seeded chiral resolution process)进行。
在接种的手性拆分工艺的第一个步骤(i)(手性拆分步骤)中，约一当量的式(IV)的化合物与范围在约0.1到约0.5当量的合适的手性酸在第一溶剂混合物(包含水和合适的溶剂，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、或1-丁醇、或其混合物，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％v/v(体积比))中反应。在合适的温度(例如约50到约60℃的大致范围)下，用合适的式(IV)种子(例如约1到约2％重量比的范围的式(IV)的量)处理拆分混合物。然后在合适的时间(例如约1到约2h的范围)内冷却混合物到合适的温度(例如约10到约20℃的范围)，然后在合适的温度(例如约10到约20℃的范围)下搅拌合适的时间，例如范围约1到约2h。
在一个实施方案中，第一溶剂混合物中的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇或其混合物。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
在第一个步骤(i)的一个实施方案中，合适的接种温度是约55±3℃，接种的混合物被冷却到的合适温度是约15±2℃，而搅拌冷却的混合物的合适温度是约15±2℃。
然后过滤冷却的混合物，在第二个步骤(ii)(浆洗涤步骤)中，加入第一溶剂混合物，在合适的温度(例如约20到约25℃的范围)搅拌混合物合适的时间。悬浮液然后在合适的时间内冷却到合适的温度(例如约10到约20℃的范围)，过滤，在合适的温度(例如约45到约55℃的范围)下干燥合适的时间(例如约1-3天)，以得到式(II)的化合物。
在第二个浆洗涤步骤(i)的一个实施方案中，搅拌混合物的合适温度是约22±2℃，而悬浮液冷却到的合适温度是约15±2℃。
在某个实施方案中，方案B1中显示的工艺作为制备式(II)的化合物的单个步骤程序进行，没有重结晶步骤。
方案B1
Figure BDA0000132763060000131
式(IV)的化合物(1当量)在第一溶剂混合物中与合适的手性酸(数量约0.51当量)反应合适的时间，例如约16-20h。冷却、过滤和干燥后，获得式(II)的化合物。在一个实施方案中，第一溶剂混合物是乙醇和水的混合物，水∶乙醇的比例范围是约1到约5％v/v(体积比)。在另一个实施方案中，第一溶剂混合物是乙醇和水的混合物，水∶乙醇的比例范围是约2到约5％v/v(体积比)。在某些实施方案中，对映体过量大于约90％e.e。在某些实施方案中，对映体过量大于约95％e.e。在某些实施方案中，对映体过量大于约98％e.e。在某些实施方案中，对映体过量大于约99％e.e。在某些实施方案中，对映体过量大于约99.5％e.e。在某些实施方案中，对映体过量是约100％e.e。
在另一个实施方案中，一当量的式(IV)的化合物与约0.5、约0.8、或约0.5到约1.0当量的合适的手性酸反应。手性酸的实施方案包括但不限于N-乙酰基-L-苯丙氨酸(也被称作(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸)、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(异丙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-苯甲酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酸、(S)-2-异丁酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸、(1，1’-双萘)-2，2’-二羧酸、3-溴-8-樟脑磺酸、樟脑-8-磺酸、樟脑-10-磺酸、2，3：4，6-二-O-异亚丙基-木-己糖醛酸、4-羟基二萘并[2，1-d：1’，2’-f]-1，3，2-二氧杂磷酰环庚-4-氧化物、4-羟基-3-苯基丁酸内酯、Mosher’s酸、乳酸及其衍生物、扁桃酸及其衍生物、3-薄荷氧基乙酸、3-薄荷基甘氨酸、2-甲基-2-苯基丁二酸、甲氧萘丙酸、5-氧-2-吡咯烷羧酸、2-[((苯基氨基)羰基)氧]丙酸、1-苯乙烷磺酸、酒石酸及其衍生物、1，2，3，4-四氢-3-异喹啉磺酸(2，4，5，7-四硝基-9-亚芴基氨氧基)-丙酸、4-亚噻唑基羧酸、和在CRCHandbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation，D.Kozma(编辑)，CRC Press 2002，51-61页和附录2(579-625页)中公开的更多试剂，兹全文引入作为参考。
在另一个实施方案中，手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(异丙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-苯甲酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酸、(S)-2-异丁酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸、或(S)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸。
在另一个实施方案中，手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸。
在一个实施方案中，本文提供了式(IV)的化合物的制备工艺，其中X是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基，该工艺包括将式(V)的化合物与溶剂化的碱反应的步骤，其中HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸，例如盐酸或乙酸，如方案C所示。
方案C
Figure BDA0000132763060000151
式(V)的化合物在合适的溶剂(例如水)中，与合适的碱(例如氢氧化铵水溶液)和合适的溶剂(例如EtOAc或iPrOAc)混合。得到的混合物加热到合适的温度(例如约25-35℃)合适的时间(例如约15-45min)，然后冷却到合适的温度(例如约20-30℃)，搅拌合适的时间，例如约30-90min。除去水相，用水洗涤有机层。通过加热到合适的温度，例如不超过约50℃，在真空中将有机层的体积减少到合适的程度，例如初始有机溶剂体积的约20％。剩下的体积用合适的溶剂(例如庚烷)充填，在合适的温度(例如约20-30℃)下搅拌合适的时间(例如约1-3h)，通过过滤分离式(IV)的化合物，在合适的温度(例如约45-55℃)下干燥合适的时间，例如1-3天。
在一个实施方案中，本文提供了式(V)的化合物的制备工艺，其中X是卤素；R是取代或未取代的C1至C8烷基；其中HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸，该工艺包括在酸HB和溶剂的存在下将式(VII)的化合物与式(VI)的化合物反应的步骤，其中HB’是适合与式(VII)的化合物的氨基形成盐的酸，如方案D所示。
方案D
将式(VII)的化合物(例如取代的5-氯色胺盐酸盐)与式(VI)的化合物(例如式(VI)的烷基取代的醛化合物)，在第一种合适的酸(例如盐酸)存在下，在合适的溶剂(例如水或EtOAc)中，以合适的浓度(例如约0.3-0.7M)，在合适的温度(例如约100℃)下，反应合适的时间(例如约10-20h)。混合物冷却到合适的温度(例如约20-30℃)，过滤。获得的粗制固体与第二种合适的酸(例如乙酸)在合适的温度(例如约20-30℃)下搅拌合适的时间(例如约30-90min)，然后过滤，用合适的酸(例如乙酸)洗涤。粗产物在合适的温度(例如约20-30℃)下，在合适的溶剂(例如水或EtOAc)中搅拌合适的时间(例如约0.5-2h)，然后过滤，用合适的溶剂(例如水或EtOAc)洗涤，以提供式(V)的目标化合物。式(V)的化合物在合适的温度(例如约45-55℃)下在真空中干燥合适的时间，例如约1到约6天的范围。
在某些实施方案中，第一种合适的溶剂是水。
在某些实施方案中，本文提供的工艺包含多重步骤，如同上面所描述的。
在一个实施方案中，本文提供了式(I)的取代的四氢β-咔啉衍生物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备工艺：
Figure BDA0000132763060000171
其中X每次出现时独立地是卤素；且R是取代或未取代的C1至C8烷基；
该工艺包括将式(VII)的化合物与式(VI)的醛化合物在合适的酸(例如盐酸)和溶剂(例如水或EtOAc)存在下反应，以提供式(V)的化合物的步骤，其中HB’是适合与式(VII)的化合物的氨基形成盐的酸，例如盐酸或乙酸：
Figure BDA0000132763060000172
该工艺进一步包括将式(V)的化合物与碱(例如NH4OH)在溶剂的存在下反应，以提供式(IV)的化合物的步骤，其中HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸，例如盐酸或乙酸：
Figure BDA0000132763060000181
该工艺进一步包括将式(IV)的化合物在包含一定比例的水∶溶剂的第一溶剂混合物(其中的溶剂是甲醇、乙醇或其混合物)中与手性酸反应，然后任选地在包含水和溶剂的第二溶剂混合物(其中的溶剂是乙醇)中重结晶反应产物，以提供式(II)的化合物的步骤：
该工艺进一步包括将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，以提供式(I)的化合物的步骤：
Figure BDA0000132763060000183
该工艺进一步包括通过让式(I)的化合物在合适的溶剂(例如MEK或EtOAc)中以合适的量(例如直到约9×)溶解，然后加热，搅拌，过滤，用合适的溶剂混合物(例如EtOAc和庚烷的混合物，或MEK和庚烷的混合物)洗涤，干燥，任选地纯化式(I)的化合物的步骤；其中，在一个实施方案中，合适的溶剂混合物是MEK和庚烷的混合物；
其中，对式(I)的化合物，X的每次出现独立地是卤素，在一个实施方案中是氯，且R是取代或未取代的C1至C8烷基；且其中，在一个实施方案中，烷基是甲基。
下面第5部分中阐明的实施例进一步说明了本文描述的实施方案，其不可被解释为本文描述的实施方案的范围限制。
在本文描述的工艺中有用的起始材料和试剂，可以由商业来源获得，或使用本领域技术人员已知的方法制备。
5.实施例
5.1 式(X)的化合物，(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶 并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的合成
方案E
Figure BDA0000132763060000191
Figure BDA0000132763060000201
5.1.1 式(Va)的化合物，6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3.，4-b]吲哚盐酸盐的合成
一般信息。方案E中描述的反应在300加仑玻璃衬里的反应器中执行。式(VIIa)的化合物5-氯色胺*HCl从ABChem Technologies购买(99％AUC)，而式(VIa)的化合物对甲氧基苯甲醛从Alfa Aesar购买(99.7％AUC)。使用试剂级的37％HCl、乙酸和乙酸乙酯。
步骤。通过在纯净水(329.0Kg)中稀释37％HCl(16.9Kg)，制备0.5M HCl溶液。将式(VIIa)的化合物5-氯色胺盐酸盐(40.0Kg，173.1mol，1.0当量)加到反应器中，接着加入0.5M HCl(340.6Kg，8.5×)和式(VIa)的化合物对甲氧基苯甲醛(28.5Kg，209.3mol，1.2当量)。将得到的浆加热到100±2℃，回流14小时。浆冷却到＜45℃，通过HPLC分析取样以进行IPC(限定：相对于式(Va)的目标化合物，式(VIIa)的化合物5-氯色胺盐酸盐≤1.0％)，发现通过。浆冷却到25±2℃，用Nutsche过滤器过滤。取滤饼的样本用于提供信息。将滤饼(150.1Kg)再次加到容器中，接着加入乙酸(181.6Kg，4.5×)，浆在25±2℃搅拌1小时。浆用Nutsche过滤器过滤，滤饼用乙酸(45.4Kg，1.1×)洗涤。取滤饼的样本用于提供信息。将滤饼(149.8Kg)再次加到容器中，接着加入乙酸乙酯(155.7Kg，3.9×)，浆在25±2℃搅拌1小时。浆用Nutsche过滤器过滤，滤饼用乙酸乙酯(38.9Kg，1.0×)洗涤。使用额外的乙酸乙酯(20Kg，0.5×)来从容器中除去残留的式(Va)的化合物。滤饼(113.3Kg)在设定值50℃在真空中干燥4天。总计获得55.1Kg式(Va)的化合物，为灰白色固体。Mp＝302℃(dec.)；IR：3168，2906，2767，1612，1513，1421，1248，1174，1032cm-1；HPLC(std)：7.89min；ES-MS＝313.33(M+H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，7.58(s，1H)，7.29(dd，3H)，6.99-7.10(m，3H)，5.87(s，1H)，3.76(s，3H)，3.33(m，br，2H)，2.94-3.13(m，2H)。
5.1.2 式(IVa)的化合物，6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚的合成
一般信息。方案E中描述的反应在300加仑玻璃衬里的反应器中执行。使用试剂级氢氧化铵、37％盐酸和乙酸乙酯，以及工业级庚烷。对HCl洗涤器(100加仑反应器)使用饮用水，而来自房屋系统的纯净水供所有其它加工用途。
步骤。通过用饮用水(240L)稀释37％盐酸(182.9Kg)，在100加仑反应器中制备HCl洗涤器。将式(Va)的化合物(55.1Kg，157.8mol)加到300加仑反应器中，接着加入纯净水(225L，4.1×)、28-30％氢氧化铵(124.5Kg，138L，1031.6mol，2.5×)、然后加入乙酸乙酯(497Kg，552L，10×)。混合物加热到30±2℃30分钟，然后冷却到25±2℃，搅拌另外一小时。两相混合物取样供固体和pH分析(IPC限定：没有可见固体，水相的pH＞9.0)，发现通过。除去水相，有机相用水(2×367L，2×6.7×)洗涤两次，以达到水相pH＜7.5。该批次在真空中蒸馏到体积～2×(～110L；最大批次温度：30℃)。在约2小时内加庚烷(376.9Kg，551L，10×)，在25±2℃搅拌另外2小时。产物式(IVa)的化合物用Nutsche过滤器分离，用庚烷(125.6Kg，183L，3.3×)和乙酸乙酯(16.5Kg，18L，0.3×)的混合物洗涤。滤饼(67.6Kg)在设定值50℃在真空中干燥2天。总计获得46.3Kg式(IVa)的化合物，为灰白色固体。Mp＝161℃；IR：2903，2836，1610，1511，1439，1243，1173，1029cm-1；HPLC(std)：7.89min；HPLC(手性PAKAD-H，含20％IPA的己烷)：13.3，18.3min；ES-MS＝313.33(M+H)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，br，1H)，7.49(s，1H)，7.05-7.26(m，4H)，6.85-6.90(m，2H)，5.09(s，1H)，3.80(s，3H)，3.15-3.40(m，1H)，3.07-3.14(m，1H)，2.72-2.91(m，2H)，1.75(s，1H)。
5.1.3 式(IVa)的化合物，6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚的替代合成
步骤。向去离子水(8L)中缓慢加入浓盐酸(0.36L)，同时将温度保持在23℃到17℃之间。将式(VIIa)的化合物5-氯色胺盐酸盐(1kg)加到反应容器中，然后加入式(VIa)的化合物对甲氧基苯甲醛(0.60L)，同时将温度保持在23℃到17℃之间。悬浮液加热到回流，并保持回流直到反应完成。反应在8-18小时后完成，此时5-氯色胺盐酸盐的含量是NMT 1.0％，如通过HPLC面积百分比所测定的。悬浮液冷却到温度约27℃到23℃之间。然后过滤悬浮液，以提供粗制的湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐产物。
向无水乙酸(4L)中加入粗制的湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐。悬浮液在温度约27℃到23℃之间搅拌至少1小时时间。然后过滤悬浮液，以提供湿产物，然后用无水乙酸(0.5L)洗涤它。向湿产物加入无水乙酸(0.5L)重复洗涤。将湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐产物加入到乙酸乙酯(4L)中，悬浮液在温度约27℃到23℃之间搅拌至少1小时时间。然后过滤悬浮液，以提供湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐产物。湿产物用乙酸乙酯(0.8L)洗涤两次。然后称重以获得湿重(W湿)。且使用湿产物的样本，为残留溶剂含量测定LOD。
使用公式W＝W湿-(W湿×LOD/100)kg，计算湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐产物的重量(W)(kg)。
向去离子水(4×W)L中加入上面分离的湿的(±)-哌啶并吲哚盐酸盐(W湿)kg，同时将温度保持在25℃到15℃之间。向溶液中加入乙酸乙酯(10×W)L，同时将温度保持在25℃到15℃之间。在30分钟时间内加入25％氢氧化铵(2.8×W)L，同时将温度保持在30℃到15℃之间。加热反应混合物的温度，到温度约27℃到33℃之间，在温度约27℃到33℃之间搅拌至少30分钟。将反应混合物冷却到温度约28℃到22℃之间，并在温度约28℃到22℃之间搅拌反应混合物至少60分钟时间。取反应混合物的样本，供水相pH测量。停止搅拌，让两相分离至少30分钟时间。排放水相，然后向有机相中加入乙酸乙酯(5×W)L，同时将温度保持在15℃到30℃之间。让温度稳定在28℃到23℃之间。加入去离子水(7×W)L，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。搅拌两相混合物约10到20分钟时间，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。停止搅拌，让两相分离至少30分钟时间，然后排放水相。
向有机相中加入去离子水(7×W)L，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。搅拌两相混合物10到20分钟的时间段，同时将温度保持在约28℃到22℃之间，然后让两相分离至少30分钟的时间段。排放水相。向有机相中加入去离子水(7×W)L，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。搅拌两相混合物10到20分钟的时间段，同时将温度保持在约28℃到22℃之间，然后让两相分离至少30分钟时间段。排放水相。取样水相，测量其pH。如果pH＞7.5，重复上面的水洗涤。如果pH＜7.5，在20到30分钟的时间段内加入正庚烷(5×W)L，同时保持温度≤30℃。在压力大约-0.85bar下蒸馏混合物，同时保持温度≤50℃，直到已蒸馏(4.4×W)kg的溶剂。在20到30分钟的时间段内加入正庚烷(6×W)L，同时保持温度≤50℃。在压力大约-0.85bar下蒸馏混合物，同时保持温度≤50℃，直到已蒸馏(4.4×W)kg的溶剂。在20到30分钟的时间段内加入正庚烷(6×W)L，同时保持温度≤50℃。取样混合物，通过GC分析，测定乙酸乙酯∶正庚烷的比例。在氮气环境下将混合物冷却到温度约28℃到22℃之间，然后搅拌混合物至少2小时的时间段，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。过滤产物以获得滤饼。用正庚烷(2.8×W)L和乙酸乙酯(0.3×W)L的混合物洗涤滤饼。在温度≤50℃在真空中干燥湿产物，直到LOD＜2.0％。
5.1.4 式(IIa)的化合物，(S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸酯的合成
一般信息。方案E中描述的反应在300加仑玻璃衬里的反应器中执行。手性酸N-乙酰基-L-苯丙氨酸从Paragon购买(99.5％AUC)。使用甲醇(试剂级)和乙醇(乙醇，无水，200标准酒精度，试剂级)。
步骤。将式(IVa)的化合物(23.1Kg，73.8mol，批次04-PVC-001X，1.0当量)加到300加仑反应器中，接着加入手性酸N-乙酰基-L-苯丙氨酸(12.2Kg，58.9mol，0.80当量)和甲醇(547.5Kg，693L，30×)。混合物加热到64±2℃，保持30分钟，确认溶解，然后溶液在斜面上在3小时内冷却到25±2℃。浆在25±2℃搅拌另外16小时。过滤浆，滤饼再次加到容器中。将乙醇(584.5Kg，740L，32×)加到容器中，加热浆到78±2℃。确认溶解，然后溶液在斜面上在3小时内冷却到25±2℃。浆在25±2℃搅拌另外16小时。过滤浆，滤饼用乙醇(45.5Kg，58L，2.5×)洗涤。滤饼(37.1Kg)在设定值50℃在真空中干燥2天。总计获得15.5Kg式(IIa)的目标化合物，为灰白色固体。HPLC：94.6％e.e.，(手性Pak AD-RH柱，150×4.6mm，5μm；己烷，异丙醇，二乙胺)；Mp＝214℃，IR：3271，1634，1541，1400，1251，1179cm-1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.99-8.08(d，1H)，7.44-7.45(d，1H)，7.13-7.26(m，8H)，6.69-7.01(dd，1H)，6.88-6.93(m，2H)，5.19(s，1H)，4.28-4.35(m，2H)，3.72(s，3H)，2.94-3.15(m，3H)，2.66-2.84(m，2H)，1.75(s，3H)。式(IIa)的化合物的对映体过量百分比(％e.e.)，使用以下公式计算(其中的术语“(R)-式(IIa)”指式(IIa)的化合物的(R)异构体)：
％e.e.式(IIa)＝[(AUC式(IIa) -AUC(R)-式(IIa))/(AUC式(IIa)+AUC(R)-式(IIa))]×100
5.1.5 式(IIa)的化合物，(S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸酯的接种合成
步骤。向无水乙醇(2.9L)中，加入去离子水(0.058L)，然后加入N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸(0.36kg)，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。在约30到60分钟的时间段内加热混合物到回流。将混合物冷却到温度约58℃到52℃之间，取样供工艺中控制(IPC)。
向无水乙醇(19.6L)中，加入去离子水(0.4L)，然后加入(±)哌啶并吲哚(1kg)，同时将温度保持在约28℃到22℃之间。混合物加热到回流，保持在回流温度约50分钟到70分钟的时间段，取样供工艺中控制(IPC)。
向(±)-哌啶并吲哚的溶液中，在约10到15分钟的时间段内加入25％的N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸溶液，同时将温度保持在约58℃到52℃之间。用(S)-哌啶并吲哚B形式(0.01kg)接种反应混合物。在温度约58℃到52℃之间搅拌约5分钟的时间段，取样供工艺中控制(IPC)。
在约2小时的时间段内加入剩下75％的N-乙酰基-(L)-苯丙氨酸溶液，同时将温度保持在约58℃到52℃之间。在约1小时的时间段内搅拌悬浮液，同时将温度保持在约58℃到52℃之间。以近似线性的速率在约2小时的时间段内将悬浮液冷却到温度约17℃到13℃之间。然后搅拌悬浮液约1小时的时间段，同时将温度保持在约17℃到13℃之间。过滤悬浮液，用预冷到温度约17℃到13℃之间的无水乙醇(5.4L)和去离子水(0.11L)的混合物洗涤产物，以提供湿产物。将湿产物加入到预冷到温度约24℃到20℃之间的无水乙醇(13.5L)和去离子水(0.28L)的混合物中。搅拌悬浮液约2小时的时间段，同时将温度保持在约24℃到20℃之间，然后将悬浮液冷却到温度约17℃到13℃之间。过滤悬浮液，用预冷到温度约17℃到13℃之间的无水乙醇(5.4L)和去离子水(0.08L)的混合物洗涤产物。取样湿产物，供手性HPLC分析。
向预调到温度约25℃到15℃之间的无水乙醇(36.3L)和去离子水(0.7L)的混合物中，加入粗制的湿的(S)-哌啶并吲哚Ac-Phe产物，同时将温度保持在约25℃到15℃之间。混合物加热到回流，在回流温度下搅拌约50分钟到70分钟的时间段，然后取样供工艺中控制(IPC)。以近似恒定的速率在约4小时的时间段内将悬浮液冷却到温度约17℃到13℃之间。过滤悬浮液，用预冷到温度约17℃到13℃之间的无水乙醇(3.9L)和去离子水(0.08L)的混合物洗涤产物。取样湿产物，供手性HPLC分析。在温度≤50℃在真空中干燥湿产物，直到LOD≤10.0wt％(LOD优选地在约8.0wt％到10.0wt％之间)。
5.1.6 式(X)的化合物，(S)-4-氯苯基-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的合成
一般信息。方案E中描述的反应在300加仑玻璃衬里的反应器中执行。使用无水碳酸钾(试剂级)、乙酸乙酯(试剂级)和庚烷(工业级)。氯甲酸4-氯苯酯(＞98％)从Aldrich购买。使用来自房屋系统的纯净水供所有加工用途。
步骤。在加工和装桶前，在300加仑反应器中制备碳酸钾(27.0Kg，195mol，3.3当量)在水(592L)中的4.2wt％溶液。向反应器中加式(IIa)的化合物(30.8Kg，59.2mol，1.0当量)、乙酸乙酯(266.4Kg，296L，9.6×)和4.2wt％碳酸钾溶液(322.6Kg，10.5×)。两相的浆在25±2℃搅拌3小时，取样供IPC(限定：没有可见固体；水相的pH＜9.0)。一旦完成，除去下层的水相，有机相用水(237L，7.7×)洗涤，以达到水相pH＜7.5。有机层排放到桶中，用乙酸乙酯(30Kg，1×)冲洗容器。该批次溶液通过1微米过滤器再次加到容器中。该批次在真空中蒸馏到～148L(4.8×)，最大批次温度：30℃。向反应器中加4.2wt％碳酸钾溶液(322.6Kg，10.5×)。在30分钟内加式(IIIa)的化合物氯甲酸4-氯苯酯(13.5Kg，71.1mol，1.2当量)，同时保持批次温度低于30℃。浆在25±2℃搅拌1小时，提交样本，供工艺中检查(相对于PV-5，≤1.0％PV-4游离碱，通过)。一旦完成，过滤浆，用水(119L，3.9×)接着用乙酸乙酯(53.3Kg，59L，1.9×)洗涤滤饼。滤饼取样供IPC(限定：ROI≤0.5％)，通过。滤饼(39.1Kg)在设定值50℃在真空中干燥2天。总计获得21.9Kg式(X)的靶向化合物，为灰白色固体(HPLC纯度：98.7％(手性PakAD-RH柱，150×4.6mm，5μm；20∶80流动相B(每升：1mL二乙胺+1000mL异丙醇)/流动相A(每升：1mL二乙胺+1000mL己烷)；10μL注射体积；1.0mL/min；40℃；在230nm检测)；Mp＝222-223℃；IR：3168，2906，2767，1612，1513，1421，1248，1174，1032cm-1；HPLC(std)：14.5min；HPLC(手性PAKAD-H，含30％IPA的己烷)：22min；ES-MS＝467.29(M+H)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.53(s，1H)，7.33(d，2H)，7.25(d，2H)，7.14(s，2H)，7.06(dd，2H)，6.84(d，2H)，6.46(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.32(m，宽带，1H)，2.99(m，宽带，1H)，2.82-2.89(dd，1H)。
5.1.7 式(X)的化合物，(S)-4-氯苯基-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H- 吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的替代合成
步骤。在30±3℃，向式(IIa)(用KF(0.23％)校正乙醇(9％)后，由220.32g校正为200g)在MEK(4L)中的剧烈搅拌的悬浮液中，加入8.4％碳酸钾水溶液(1048g)。悬浮液在30±3℃搅拌至少60分钟的时间段。两相混合物IPC取样供固体和pH分析(限定：没有可见固体，水相的pH＞9.0)。让各层分离，用8.4％碳酸钾水溶液(1048g)洗涤有机相。然后将有机相通过1微米过滤器再次加到容器中。将8.4％碳酸钾水溶液(1048g)加入容器。然后在30分钟的时间段内加氯甲酸4-氯苯酯(77.13g，1.05当量)，同时保持浴温在40±2℃。该批次在约40±2℃搅拌额外2小时，然后取样IPC(限定：式(IIa)相对于式(X)NMT 0.1％)。让各层分离，有机相用纯净水(2×720g)洗涤两次。在大气环境下在约85-90℃将有机层蒸馏到体积约4×(约800mL MEK)，取样供KF。该批次用MEK(3.2L)稀释，在大气环境下在约85℃-90℃重蒸馏到体积约4×(约800mL MEK)，取样供KF。重复这些步骤，直到剩余的有机层达到适当的KF(低于0.5％)。然后有机层冷却到RT(25±2℃)，在约1小时的时间段内用庚烷(1.35Kg)稀释。
在约1小时的时间段内，在25±2℃搅拌浆。通过过滤分离产物，以提供滤饼。滤饼用庚烷(130g)和乙酸乙酯(260g)的混合物洗涤，抽吸干燥30min，然后在50±3℃在真空中干燥13h，以产出146.5g纯净的式(X)(产率：90％；LCAP：99.8％；手性纯度：100％)。
5.1.7.1 携带的式(IIa)的化合物的去除
本实施例说明了从由5.1.5部分中对式(X)的化合物描述的合成步骤获得的反应产物中，除去携带的式(IIa)的化合物的方法。
小规模评估。进行一系列实验，以提供合适的再加工步骤来除去携带的式(IIa)的化合物。在表1中给出了典型实验的列表。发现溶剂、批次温度、时间和溶剂体积对再加工步骤的效果均很关键。通过本文上面描述的步骤获得的式(X)的化合物在8体积的乙酸乙酯中回流3小时的实验，提供了一致的产率和纯度，被用作试验性工厂再加工步骤的基础。
Figure BDA0000132763060000291
工厂规模实验
一般信息。使用乙酸乙酯(试剂级)。
步骤。向100加仑反应器中加入式(X)的化合物(21.6Kg，46.2mol)，接着加入乙酸乙酯(157.3Kg，175L，8.1×)。浆加热到77±2℃，搅拌3小时。浆在约1.5小时内冷却到20-23℃。浆在20-23℃搅拌约4小时。过滤浆，滤饼用乙酸乙酯(19.7Kg，21.9L，1×)洗涤。滤饼取样供IPC(限定：ROI≤0.5％)。滤饼在真空中室温干燥2小时，30±2℃2小时，40±2℃2小时，50℃直到干燥(2天)。总计获得17.7Kg式(X)的化合物，为灰白色固体(HPLC；纯度99.5％，＞99.9％e.e.)。
按照HPLC分析(柱：手性Pak AD-RH，150×4.6mm，5μm；流动相：己烷(0.1％v/v二乙胺)和异丙醇(0.1％v/v二乙胺)(80∶20)；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；检测：UV，230nm)，手性纯度被计算为％对映体过量。(R)-式(IVa)和(S)-式(IVa)的保留时间分别是11.3min和22.2min。使用以下公式计算式(X)的化合物的对映体过量百分比(％e.e.)(其中的术语“(R)-式(X)”指式(X)的化合物的(R)异构体)：
％e.e.式(X)＝[(AUC式(X) -AUC(R)-式(X))/(AUC式(X)+AUC(R)-式(X)PV-5)]×100
5.2 式(IVa)的化合物，6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并 [3，4-b]吲哚的手性拆分
本实施例说明了含水量2-5％v/v的乙醇递送式(IIa)的化合物，(S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸酯，光学纯度大于约98％。
步骤。式(IVa)的化合物6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(1当量)和N-乙酰基-L-苯丙氨酸(0.51当量)在260ml各种乙醇和水含量(如表2所示)的混合物中溶解，加热回流18h。混合物然后冷却，过滤，以获得式(IIa)的化合物(S)-6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚(S)-2-乙酰胺基-3-苯基丙酸酯，产率和对映体纯度在表2中报告。按照HPLC分析(柱：手性Pak AD-H，150×4.6mm，5μm；流动相：异丙醇∶己烷∶二乙胺＝20∶80∶1；柱温：25℃；流速：1.0mL/min；检测：UV，230nm)，手性纯度被计算为％对映体过量。(R)-式(IIa)和式(IIa)的化合物的保留时间分别是0.71min和1.00min。使用以下公式计算式(IIa)的化合物的对映体过量百分比(％e.e.)(其中的术语“(R)-式(IIa)”指式(IIa)的化合物的(R)异构体)：
％e.e.式(IIa)＝[(AUC式(IIa) -AUC(R)-式(IIa))/(AUC式(IIa)+AUC(R)-式(IIa))]×100
Figure BDA0000132763060000311
本领域技术人员仅使用常规实验，将认识到或能够确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。此类等同物将被本文的权利要求包含在内。在本说明书中提及的所有公开物、专利和专利申请，都以相同的程度在此引入本说明书作为参考，如同各个独立的公开物、专利或专利申请被特别且独立地指明引入本文作为参考一般。

Claims (33)

1.制备式(II)的化合物的工艺：
该工艺包括以下步骤：
i)将式(IV)的化合物与手性酸的混合物在第一溶剂混合物中反应：
Figure FDA0000132763050000012
和
ii)在第二溶剂混合物中重结晶反应产物，以提供式(II)的化合物，其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
2.如权利要求1所述的工艺，其中X是氯。
3.如权利要求1所述的工艺，其中R是被一个或多个选自如下的取代基取代的C1至C8烷基：卤素、羟基或C1至C8烷氧基。
4.如权利要求1所述的工艺，其中R是甲基。
5.如权利要求1所述的工艺，其中X是氯且R是甲基。
6.如权利要求1所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比。
7.如权利要求6所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。
8.如权利要求7所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
9.如权利要求8所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。
10.如权利要求9所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
11.如权利要求1所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是水和溶剂的混合物，其中的溶剂是iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
12.如权利要求11所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是EtOAc或MEK，或其混合物。
13.如权利要求12所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。
14.制备式(II)的化合物的工艺：
该工艺包括将约一当量的式(IV)的化合物与范围在约0.1到约0.5当量的手性酸在第一溶剂混合物中反应以提供式(II)的化合物的步骤，所述第一溶剂混合物包含乙醇和水的混合物，水∶乙醇的比例范围是约1到约5％体积比：
Figure FDA0000132763050000032
其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
15.如权利要求14所述的工艺，其中所述手性酸为约0.5当量。
16.如权利要求14所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水∶乙醇的比例范围是约2到约5％体积比。
17.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的工艺：
Figure FDA0000132763050000041
该工艺包括以下步骤：
i)将式(IV)的化合物与手性酸在第一溶剂混合物中反应以提供式(II)的化合物：
Figure FDA0000132763050000042
其中
X是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基；和
ii)将式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱和包含水和溶剂的第二溶剂混合物的存在下反应以提供式(I)的化合物：
Figure FDA0000132763050000043
其中
X每次出现时独立地是卤素；且
R是取代或未取代的C1至C8烷基。
18.如权利要求17所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比。
19.如权利要求18所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。
20.如权利要求18所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
21.如权利要求20所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。
22.如权利要求21所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
23.如权利要求17所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
24.如权利要求23所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是EtOAc或MEK，或其混合物。
25.如权利要求24所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。
26.如权利要求1所述的工艺，其中式(I)的化合物是式(X)的化合物：
Figure FDA0000132763050000061
27.如权利要求1所述的工艺，其中式(II)的化合物是
Figure FDA0000132763050000062
28.如权利要求1、15或18中任一项所述的工艺，其中所述手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(异丙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S)-2-苯甲酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-氯苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酸、(S)-2-异丁酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-2-(4-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸、或(S)-2-(4-甲基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸。
29.如权利要求1、15或18中任一项所述的工艺，其中所述手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸。
30.如权利要求1所述的工艺，该工艺进一步包括通过将式(V)的化合物与溶剂化的碱反应以制备式(IV)的化合物的步骤：
Figure FDA0000132763050000071
其中
X是卤素，
R是取代或未取代的C1至C8烷基，且
HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸。
31.如权利要求30所述的工艺，其中HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸，例如盐酸或乙酸，且所述溶剂化的碱是氢氧化铵水溶液，其与乙酸乙酯或乙酸异丙酯形成混合物。
32.如权利要求30所述的工艺，该工艺进一步包括通过在合适的酸存在下在合适的溶剂中将式(VII)的化合物与式(VI)的化合物反应来制备式(V)的化合物的步骤：
Figure FDA0000132763050000072
其中
X是卤素，
R是取代或未取代的C1至C8烷基，且
HB’是适合与式(VII)的化合物的氨基形成盐的酸。
33.如权利要求32所述的工艺，其中所述合适的酸是盐酸，所述溶剂是水或EtOAc，且HB’是盐酸或乙酸。
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