TWI489307B - Evaluation method and system of blood brain barrier recovery curve - Google Patents

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Description

血腦障壁恢復曲線之評估方法及系統
本發明係關於一種估測血腦障壁恢復時間之數學模型，其特別有關於利用雙指數分配函數所建立之數學模型預測出血腦障壁之生理曲線的方法。
大腦是一個精密的器官，當腦部受損時，藥物不易進入腦中，使得治療上有著難以突破的瓶頸，這是因為腦組織中有個特殊構造-腦血管障壁(Blood-brain barrier，簡稱BBB)，也稱為血腦屏障或血腦障壁，是位於血管和腦之間的天然屏障，可選擇性地阻止某些物質由血進入腦。除了氧氣、二氧化碳及葡萄糖等分子外，血腦障壁幾乎不讓任何物質進入腦組織。而大部份的藥物及蛋白質由於分子結構過大，沒辦法通過血腦障壁。雖然血腦障壁可避免毒性物質病原體進入中樞神經系統，但同時也對腦部治療藥物的發展性造成阻礙。
由過去的文獻研究可知，利用聚焦式超音波(focused ultrasound,FUS)搭配超音波顯影劑(Ultrasound Contrast Agent,UCA)照射於腦的特定區域時，可以非侵入式方式誘導該區之血腦障壁短暫開啟，藉此讓化療藥物或抗體等分子大小範圍很廣泛的物質通過血腦障壁。雖然聚焦式超音波技術可大幅改善藥物傳輸效果，但並無法藉此得知藥物由血管釋放到腦組織中的濃度變化情形。如果能預測或量測出有多少的藥物在每 個時間點被輸送到目標區，將可大幅提升超音波誘導血腦障壁開啟對於大腦中藥物輸送的潛在影響。
為了預測有多少藥物將會被輸送至大腦，必需先找出開啟血腦障壁通透性的特徵。已知可利用對比增強磁振造影(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)透過DEC-MRI顯影劑訊號強度變化來監測超音波開啟血腦障壁後血管通透性的變化情形，並藉由Tofts及Kermode於1991年所提出的藥物動力學模型(請參閱Magn.625 Reson.Med.17(2)(1991)357-367)估算MRI顯影劑的滲透率。Park等人即依此理論提出一種估測血腦障壁恢復時間之數學模型(詳請參閱Journal of Controlled Release 2012 Aug.20；162(1)：134-42)。在Park提出的模型理論中，僅考慮到超音波所照射之目標區域(半腦)的滲透率變化，係透過半生期(half-life)來估算出血腦障壁從開啟到關閉所需的全部時間。然而在日後的應用上，若僅以目標區域之衰退率來評估，仍稍嫌不足。畢竟衰退率會受到個體差異的影響，倘若沒有考慮個體上的差異做為對照，並無法明確指出其血腦屏障的關閉時間。
有鑒於上述習知技術之問題，本發明提供一種血腦障壁恢復曲線之評估方法及系統，利用左、右腦計算出的滲透常數值，以雙指數分配函數建立之數學模型，用以準確預測出真實的血腦障壁之恢復曲線，計算出血腦障壁被開啟至恢復所需的時間。
因此，於一方面，本發明係提供一種血腦障壁恢復曲線之評估方法，其包含如下步驟：提供一超音波顯影劑至一受試者；施打超音波 於該受試者之大腦目標區，藉以打開該目標區之血腦障壁；於超音波施打後的不同時間點提供一對比增強磁振造影(DCE-MRI)顯影劑至該受試者；以DCE-MRI進行全腦造影，取得施打超音波之該目標區與未施打超音波之非目標區於不同時間點注入DCE-MRI顯影劑的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號；分析取得之DCE-MRI影像訊號，並採用一般動力學模型(general kinetic model,GKM)計算得到不同時間點之滲透常數Ktrans ；以及將計算得到之該滲透常數Ktrans 代入本發明所提出之數學模型： 利用該方程式計算出滲透常數Ktrans 的衰退率，藉以求得該血腦障壁恢復曲線；其中，Ktrans (t)為藥物於該目標區在t時間之滲透常數；為t=0時之經超音波照射後，藥物於該目標區之滲透常數；為t=0時之未經超音波照射，藥物於非目標區之滲透常數；a與b為曲線估算出的參數值。
於本發明之一具體實施例中，該目標區係指該受試者之左、右半腦的其中一半腦，而該非目標區則為該受試者之另一半腦。該動力學模型中的滲透常數Ktrans 係藉由該DCE-MRI顯影劑在腦組織區域中的濃度變化計算得知。
於本發明之另一具體實施例中，以指數函數中的參數a、b做為滲透常數Ktrans 衰退的函數，再利用Matlab的曲線估算方法，取得指數分配函數上的參數，即為滲透常數Ktrans 的衰退率。該方程式中之a、b值係利用在不同時間點計算出之Ktrans 值，並配合Matlab的最佳曲線估計方法 (Levenberg-Marquardt algorithm)估算得之。其中，該方程式之a>0、b<0，且t<72h。當該血腦障壁恢復的生理曲線落在非目標區所測得之滲透常數的平均數及二分之一的標準差的範圍內時，即說明血腦障壁已恢復與左腦相同的滲透狀態。
於本發明一較佳具體實施例中，在施打超音波後且於注入該DCE-MRI顯影劑之步驟前，係先取得至少一組DCE-MRI全腦造影影像，以作為背景訊號參考。
本發明之另一方面，係提供一種血腦障壁通透性之監控系統，用以估測血腦障壁之恢復曲線。該系統包含：一超音波裝置，用以發射一超音波信號於一受試者之大腦目標區，藉此打開該目標區之血腦障壁；一動態對比增強磁振造影(DCE-MRI)裝置，用以對該受試者進行全腦造影，取得施打超音波之該目標區與未施打超音波之非目標區於不同時間點的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號；一運算處理裝置，其包含一運算程式，供該運算處理裝置處理接收到之DCE-MRI影像訊號，以估算出該血腦恢復曲線。其中該運算程式係執行下述之步驟：以一般動力學模型(general kinetic model,GKM)計算所接收到之DCE-MRI影像訊號，得出不同時間點之滲透常數Ktrans ；接著以方程式：，計算 滲透常數Ktrans 的衰退率，其中，Ktrans (t)為藥物於該目標區在t時間之滲透常數，為t=0時之經超音波照射後，藥物於該目標區之滲透常數，為t=0時之未經超音波照射，藥物於非目標區之滲透常數，a與b為曲線估算出的參數值；最後由滲透常數Ktrans 的衰退率估算該 血腦障壁恢復曲線。
於本發明之一具體實施例中，該超音波裝置係為脈衝聚焦式超音波，該超音波裝置之探頭為具防磁特性之單一的壓電晶體。
於本發明之具體實施例中，該監控系統進一步包含一立體定位儀，係由絕緣材質所組成，用以供該超音波裝置之探頭架設於其上，且該立體定位儀具有一定位手臂，可進行該超音波探頭位置之定位調整。其中，該定位儀係由壓克力材質所組成，該定位手臂之材質係為電木材質。
於本發明之另一具體實施例中，該系統進一步包含一注射裝置，該注射裝置係設置於磁振造影室外且具有一連接管連接至該受試者，以供於磁振造影室外進行給藥注射。如此，當藥物一進入體內即可監測到藥物在腦組織中完整的滲透過程。
本發明所提供之血腦障壁恢復曲線之評估方法及系統，透過計算出藥物於病灶區域之滲透常數變化，並藉由左、右腦的腦組織之滲透情形，呈現出實驗組(施打超音波之目標區域)與對照組(未施打超音波之非目標區域)的差別，利用兩組實驗互相調變的關係，進而準確的估測血腦障壁恢復的狀態，取得血腦障壁恢復的生理曲線及推估出恢復時間。本發明所提出之數學模型，由於消除了個體差異對於曲線估算的影響，因此可明確指出其血腦屏障的關閉時間。在實際應用上，可用以控制藥物滲透病灶區的量化關係，使施打藥物在有效的時間內進入病灶區，且藥量達到可醫療的效果。
1‧‧‧血腦障壁通透性之監控系統
10‧‧‧超音波裝置
11‧‧‧信號產生器
12‧‧‧功率放大器
13‧‧‧功率量測器
14‧‧‧超音波探頭
20‧‧‧動態對比增強磁振造影裝置
21‧‧‧平台
30‧‧‧運算處理裝置
31‧‧‧運算程式
40‧‧‧注射裝置
41‧‧‧連接管
50‧‧‧磁振照影室
第1圖為本發明一項較佳具體實施例提出之血腦障壁通透性之監控系統之示意圖。
第2圖為本發明一項較佳具體實施例提出之血腦障壁恢復曲線之估算流程示意圖。
第3圖係根據本發明之一實施例所估算出之右腦在不同時間點之滲透常數值。
第4圖係根據本發明之一實施例所估測出血腦障壁恢復的生理曲線之示意圖。
本發明之其他特色及優點將於下列較佳實施範例中被進一步舉例與說明，而該實施範例僅作為輔助說明，並非用於限制本發明之範圍。
請參考第一圖所示，為本發明之血腦障壁通透性之監控系統1之架構示意圖。該系統1主要包含：一超音波裝置10、一動態對比增強磁振造影(DCE-MRI)裝置20、一運算處理裝置30以及一注射裝置40。其中，該超音波裝置10及該動態對比增強磁振造影裝置20係設置於磁振照影室50，而該運算處理裝置30及該注射裝置40則設置於該磁振照影室50外。
本發明係使用聚焦式超音波(FUS)，該超音波裝置10包含：一信號產生器11、一功率放大器12、一功率量測器13及一超音波探頭14，用以發射一超音波信號於一受試者之大腦目標區，藉此打開該目標區之血腦障壁。該動態對比增強磁振造影裝置20，係用以對該受試者進行全腦造 影，以取得不同時間點的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號。隨後將該DCE-MRI 20取得之影像訊號經由該運算處理裝置30進行數據的分析處理，藉以估算出血腦障壁恢復之生理曲線。
為了使該超音波探頭14能在DEC-MRI內維持正常運作，於本發明之一實施例中，係選用單一元件壓電晶體(single element PZT)之聚焦式超音波探頭(H-101,SONIC CONCEPTS,INC)，主要係因該探頭14具有防磁特性(MRI Compatible)，可不受磁場干擾下輸出超音波。於該探頭14之壓電晶體前方裝有一壓克力圓錐形容器，其內部裝滿去氣水，以做為介質並幫助音波傳導。同時以聚氨酯膜(polyurethane)及黑色圓形橡皮筋(O-ring)封住錐體頂端的圓形缺口，即完成該探頭14的封裝。
於本發明之一實施例中，該系統可進一步包含一立體定位儀(圖中未示)，用以架設該超音波探頭14。該立體定位儀具有一定位手臂，可調整移動該超音波探頭14之位置，並可提供穩定的支撐效果。由於一般實驗所用的立體定位儀係由金屬材質所製成，並無法送入磁振造影的掃瞄儀器內。為了解決這個問題，於本發明之另一實施例中，開發出由絕緣材質所組成之立體定位儀，較佳地，該立體定位儀係選用壓克力材質，而該定位手臂為電木材料。當超音波探頭14架設於立體定位儀上經準確定位後，該立體定位儀可直接送入磁振造影室50接近磁體中心處的造影孔洞內，以執行定位並配合磁振造影掃瞄工作。
現請參閱第二圖，為本發明估算血腦障壁恢復曲線之流程示意圖。首先透過DCE-MRI 20確認受試者之腦動脈位置，以決定MRI影像之感興趣區域(Region of Interest,ROI)；隨後以聚焦式超音波開啟血腦 障壁；並利用DCE-MRI 20，對受試者進行全腦造影，取得施打超音波之該目標區與未施打超音波之非目標區於不同時間點的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號；最後將該DCE-MRI 20取得之影像訊號經由該運算處理裝置30，透過一運算程式31估算該血腦恢復曲線。其中該運算程式31係利用Tofts所提出的一般動力模型(general kinetic model,GKM)計算得到滲透常數，並配合本發明所提出之數學模型估算出受試者之血腦障壁恢復之生理曲線。詳細之曲線估算流程將透過以下所例舉之一具體實施態樣進一步說明。
步驟a. 確認ROI區域。本發明主要係於不同的時間點設計了四組實驗條件(每組實驗各使用了四隻大鼠)，大鼠經麻醉處理並固定於平台21後，一開始先以DCE-MRI造影取得一組3D TOF-MRA影像(Time-of-Flight magnetic resonance angiography)，藉此觀察大鼠腦部的中大腦動脈(Middle Cerebral Artery,MCA)位置，以決定後續進行影像處理之ROI區域。DCE-MRI造影規格如下：TR/TE=14/5.42ms；Flip angle=200；Slice thickness=0.3mm；FOV=85×85mm2 ；matrix=256×256；Slab=5；Scanning time=10min 27s。
步驟b. 開啟血腦障壁。透過注射超音波顯影劑(ultrasound contrast agent,UCA)，並配合照射超音波於目標區，開啟目標區之血腦障壁。於本發明之一具體實施態樣，使用微氣泡做為超音波顯影劑，透過脈衝聚焦式超音波照射正常大鼠的右側腦部(目標區)，開啟該右腦之血腦障壁。其中，微氣泡顯影劑可選自以下任一種物質：ALBUNEX®、SONOZOID®、SONOVUE®、SONOVIST®、OPTISON®、LEVOVIST®或DEFINITY®。 本實施例選用SonoVue(Bracco International,Amsterdam,The Netherlands)乾粉顯影劑，使用前於乾粉中加入生理食鹽水，配製成六氟化硫(SF6 )微氣泡顯影劑懸浮液，平均直徑2.5μm，濃度為1~5 x 108 bubbles/ml。在安全性研究方面認為與生理食鹽水沒有什麼區別。脈衝式聚焦式超音波之相關參數設定如下：突發長度(burst length)為50(ms)，作用週期(duty cycle)為5%，脈衝重複頻率(pulse repetition frequency,PRF)為1Hz，超音波照射時間為60(s)，聲功率固定為3.41(W)。實驗上，以1c.c.的針筒抽取和生理食鹽水混合後的超音波顯影劑，然後透過該注射裝置40經由大鼠尾巴靜脈推入，待15秒超音波顯影劑隨血液循環到全身後，再給予大鼠聚焦式超音波之照射。
步驟c. 確認背景訊號。於施打MRI顯影劑前，先取得至少一組DCE-MRI全腦造影影像，即腦部影像的初始狀況，以作為背景訊號參考。於本實施例中，係進行兩組影像掃描，整個掃描過程約需3分鐘左右。
步驟d. 取得不同時間點的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號。在掃描第三組MRI影像前，四個實驗組別分別於取得兩組影像掃描後的0、15、25、120min由大鼠尾靜脈注射MRI顯影劑。本實施例中所使用之MRI顯影劑Gd-DTPA-BMA(Gadodiamide,Omniscan)，給藥劑量為1mmol/kg。注射後持續進行38組DCE-MRI掃描，掃描過程約1小時。習知的給藥方式，係先於外部施打顯影劑並將實驗大鼠架在平台上定位後，再將大鼠送入MRI中。由於大鼠在送入MRI前體內藥物已開始作用，MRI影像並無法監測到藥物的初始濃度變化，當MRI開始進行掃描時，大部份的藥物已經代謝掉，因此實驗中所估算得到數據結果會產生失真現象。有 鑑於習知給藥方式無法即時監控的缺點，於本發明系統1中，該注射裝置40進一步包含一連接管41，連接到大鼠尾巴上靜脈留置針的軟針頭處(本實驗所使用之連接管41為PE-50軟管)。由於本發明之注射裝置40係設置於該磁振造影室50外，因此，可待大鼠送入MRI並開始進行全腦掃描後，再於磁振造影室50外透過該連接管41將Gd-DTPA-BMA顯影劑注入大鼠體內，如此，當藥物一進入體內即可監測到藥物在腦組織中完整的滲透過程。同時，透過本發明之注射裝置40，亦可達到重複給藥的功能。
於步驟c,d所進行的共40組的T1 DCE-MRI掃描，係用以觀察大鼠腦部在進行超音波照射前及照射後不同時間點的血腦障壁開啟變化狀況。其中，每組T1 DCE-MRI的參數設定如下：number of slices=22(涵蓋整個腦部以偵測血腦障壁的開啟區域)；TR/TE=500/13ms；FOV=47×80mm2 ；matrix=152×256pixels；Slice thickness=1.5mm；Scanning time=97s。
步驟e. MRI影像處理。將每隻實驗大鼠所得到的40個時間點的DCE-MRI影像，透過Matlab程式並以上述訊號的偵測與選取方式，取得每一隻老鼠的血管與血腦障壁開啟區域的平均訊號。在相同聚焦式超音波參數下的所有老鼠，各取其血管區域的訊號表現量以及BBB開啟區域的訊號表現量的訊號值，以此做為該超音波參數下的訊號平均值。
本實施例中，係根據Tofts-Kermode模型理論，將大鼠的ROI定義為一個具有血管(血漿)空間和血管外細胞外空間(Extravascular Extracellular Space,EES)兩個隔室容積的兩室模型。將各超音波參數下的平均訊號，透過方程式I的轉換，求得Gd-DTPA-BMA顯影劑的濃度。
其中，CGd 為顯影劑濃度；Spre 為顯影劑注射前之平均訊號強度；Spost 為顯影劑注射後之平均訊號強度；T10 為基線(即顯影劑注入前)縱向弛豫時間，於本實驗中，血液與腦部之T10 值分別設定為1.5s及0.9s；r1 為相應的縱向弛豫性，即每單位對比劑濃度弛豫率的增加，實驗之r1 則設定為4.62mM-1 ‧s-1 。
接著將所求得之CGd 值代入方程式II中，以求得各參數的兩個滲透係數Ktrans 以及Kep 。
其中，Ct (t)為實驗中所觀察到的顯影劑濃度隨時間變化的關係，Ktrans (min-1 )為容量轉移常數(volume transfer constant)，係指顯影劑從血管(血漿)空間滲漏到EES的速度常數(即微血管內皮通透率P和表面S的乘積：P*S)；Kep (min-1 )為速率常數，係指顯影劑從EES返回到血管(血漿)空間的速率常數；A1 、A2 為血管濃度的初始值；m1 、m2 為血管濃度的變化率。
以上所有T1 DCE-MRI加權圖像資料的分析處理都是在Matlab平台完成的。
請參考第三圖，係根據前述方法，以Tofts-Kermode提出的一般動力學理論，配合Matlab所提供的最佳化曲線估算方法Levenberg-Marquardt fitting algorithm(Matlab R2008b,MathWorks,Inc.,Natick,MA,USA)，進而找到此動力模型中的滲透常數Ktrans 。以此方法所估算出的右腦在t=0min,15min,25min,120min的不同時間點，其滲透常數值 分別為Ktrans (t)=0.06,0.03,0.02,0.01。
在求得不同時間點t之Ktrans 值後，分別將各數值Ktrans (t)代入方程式III之指數分配函數：
其中，Ktrans (t)為藥物於目標區(右腦)在t時間之滲透常數；為t=0時之經超音波照射後，藥物於該目標區之滲透常數；為t=0時之未經超音波照射，藥物於非目標區(左腦)之滲透常數；a與b為曲線估算出的參數值。以指數函數中的參數，做為滲透常數Ktrans 衰退的函數，再利用Matlab的曲線估算方法，取得指數分配函數上的參數，即為滲透常數Ktrans 的衰退率。於本發明所提出之數學模型，a>0，b<0，且t<72hrs，倘若t>72hrs時，此一數學模型Ktrans (t)僅需考慮，即未照射超音波的左腦區域之滲透常數值，不再推估滲透常數的變化。主要係因為經過太長時間的超音波照射，將會影響實驗個體的健康狀況，並產生估測上的誤差。於本發明之一實施例中，a=4.006(0.5794,7.432),b=-0.1119(-1.328,1.104)，具有95%的信賴區間。
實驗中另外計算左腦所測得的四個時間的滲透常數的平均值(Mean=0.008)及標準差(Std)，以做為實驗之對照組。透過信賴區間的方式，定義二分之一個標準差範圍，做為本實驗中血腦障壁恢復時間的範圍。
現請參閱第四圖，為本發明所估算出之血腦障壁恢復之生理曲線示意圖，係根據本發明所提出之數學模型，經由前述實驗所計算出之滲透常數值，並經由Matlab軟體做非線性的曲線估測所得之曲線圖。圖 中之實線(-)係透過Matlab所推估出的血腦障壁恢復曲線；點線(．．．)為對照組，係左腦未經脈衝聚焦式超音波照射的腦組織區域之滲透常數平均值；虛線(----)為左腦未經脈衝聚焦式超音波照射的腦組織區域之滲透常數平均值加入二分之一個標準差之值；而箭頭1到箭頭2之間即為血腦障壁恢復時間的範圍。當血腦障壁恢復的生理曲線落在平均數及二分之一的標準差的範圍內，即可說明血腦障壁已恢復與左腦相同的滲透狀態，換句話說，也就是恢復到未照射前的滲透作用。
本說明書中所揭示之全部特徵可以任何組合方式組合。於是，本說明書中所揭示之各別特徵可由依相同、相等或類似目的之替代特徵取代。因此，除非另行清楚地指示，所揭示之各特徵僅為一系列同等物或類似特徵之實例。
從前述之說明，習於該項技藝人士可容易地確定本發明之基本特徵，且在未偏離其範圍下，可進行本發明之各種改變與修飾，以使其適於各種不同用途與狀況。因此，於申請專利範圍內亦包含其他具體態樣。

Claims (14)

  1. 一種血腦障壁恢復曲線之評估方法，包含如下步驟：提供一超音波顯影劑至一受試者；施打超音波於該受試者之大腦目標區，藉以打開該目標區之血腦障壁；於超音波施打後的不同時間點提供一對比增強磁振造影(DCE-MRI)顯影劑至該受試者；以DCE-MRI進行全腦造影，取得施打超音波之該目標區與未施打超音波之非目標區於不同時間點注入DCE-MRI顯影劑的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號；分析取得之DCE-MRI影像訊號，並採用一般動力學模型(general kinetic model,GKM)計算得到不同時間點t之滲透常數Ktrans ，其表為Ktrans (t)；以及將計算得到之該滲透常數Ktrans (t)代入方程式(III)： 利用該方程式計算出滲透常數Ktrans 的衰退率，藉以求得該血腦障壁恢復曲線；其中，Ktrans (t)為藥物於該目標區在t時間之滲透常數；為t=0時之經超音波照射後，藥物於該目標區之滲透常數；為t=0時之未經超音波照射，藥物於非目標區之滲透常數；a與b為曲線估算出的參數值。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該目標區為該受試者之左、右半腦的其中一半腦，該非目標區為該受試者之另一半腦。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該動力學模型中的滲透常數Ktrans 係藉由該DCE-MRI顯影劑在腦組織區域中的濃度變化計算得知。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方程式(III)之a、b值係利用在不同時間點t計算出之Ktrans 值，並配合Matlab的最佳曲線估計方法(Levenberg-Marquardt algorithm)估算得之。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方程式之a>0、b<0，且t<72h。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中當該血腦障壁恢復的生理曲線落在該非目標區之滲透常數的平均值及二分之一的標準差範圍內時，即說明血腦障壁已恢復與左腦相同的滲透狀態。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中於施打超音波後且於注入該DCE-MRI顯影劑前，係先取得至少一組DCE-MRI全腦造影影像，以作為背景訊號參考。
  8. 一種血腦障壁通透性之監控系統，用以估測血腦障壁之恢復曲線，包含：一超音波裝置，用以發射一超音波信號於一受試者之大腦目標區，藉此打開該目標區之血腦障壁；一動態對比增強磁振造影(DCE-MRI)裝置，用以對該受試者進行全腦造影，取得施打超音波之該目標區與未施打超音波之非目標區於不同時間點的腦組織滲透情形之DCE-MRI影像訊號； 一運算處理裝置，其包含一運算程式，供該運算處理裝置處理接收到之DCE-MRI影像訊號，以估算該血腦恢復曲線；其中該運算程式係執行下述之步驟：以一般動力學模型(general kinetic model,GKM)計算所接收到之DCE-MRI影像訊號，得出不同時間點t之滲透常數Ktrans ，其表為Ktrans (t)；以方程式(III)計算該滲透常數Ktrans 的衰退率： 其中，Ktrans (t)為藥物於該目標區在t時間之滲透常數，為t=0時之經超音波照射後，藥物於該目標區之滲透常數，為t=0時之未經超音波照射，藥物於非目標區之滲透常數，a與b為曲線估算出的參數值；由該滲透常數Ktrans 的衰退率估算該血腦障壁恢復曲線。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之系統，其中該超音波裝置係為脈衝聚焦式超音波，該超音波裝置之探頭為具防磁特性之單一的壓電晶體。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之系統，其中該運算程式於得出不同時間點t之滲透常數Ktrans 之執行步驟，進一步包含：將不同時間點t計算出之Ktrans 值以Matlab的最佳曲線估計方法(Levenberg-Marquardt algorithm)估算該方程式(III)之a、b值。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之系統，其中該運算程式於執行計算滲透常數Ktrans 之步驟時，係計算該DCE-MRI顯影劑在腦組織區域中的濃度變化， 以得出該動力學模型中的滲透常數Ktrans 。
  12. 如申請專利範圍第8項所述之系統，該系統進一步包含一立體定位儀，係由絕緣材質所組成，用以供該超音波裝置之探頭架設於其上，且該立體定位儀具有一定位手臂，進行該超音波探頭位置之定位調整。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之系統，其中該定位儀係由壓克力材質所組成，該定位手臂之材質係為電木材質。
  14. 如申請專利範圍第8項所述之系統，其中該系統進一步包含一注射裝置，該注射裝置係設置於磁振造影室外且具有一連接管連接至位於該磁振造影室內之該受試者。
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