TWI387445B - 得到一影像生物指標的方法、病況預測方法、病況預測裝置及電腦程式產品 - Google Patents

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Description

得到一影像生物指標的方法、病況預測方法、病況預測裝置及電腦程式產 品
本發明是有關於一種病況預測方法，特別是指一種利用磁振掃描儀的掃描結果來預測疾病預後的方法。
癌症的形成及進展與其血管新生有著不可分的關係，因此評估血管新生的異常情形就可預測癌症演變(如：骨髓相關之血癌)的可能性。
以血癌為例，傳統上對於開始接受治療的血癌病患而言，必須每隔一段時間接受骨髓穿刺或切片來評估，以進而判斷治療的效果。但由於骨髓穿刺或切片的過程，病患都須承受相當程度的疼痛，無法在短時間反覆進行。且切片取得的骨髓血管新生的數據，只是靜態的，且侷限於切片的小範圍，無法得知其異常血管之血流動態或滲透性的改變，更不能重複測量新生血管的即時性變化，使得診斷及治療的效果受到很大的限制。
為了解決此問題，Shih T.T.等人於Leukemia 2006；20(2)：357-62中提出的一種基於磁振造影的方式來預測血癌病人的病況”Functional MR imaging of tumor angiogenesis predicts outcome of patients with acute myeloid leukemia”。該方法先對一組病患進行訓練流程(training)以找到一個分出高危險群和低危險群的臨界點(cutoff point)，然後之後的病患就可依此臨界點作血管新生及病情的預估，如圖1所示，訓練流程如下：
步驟1-1：將顯影劑(contrast agent)注入一位病患體內。
步驟1-2：一台習知的磁振掃描儀依據一組設定值來掃描該病患，以得到一段時間下的多張連續影像。
步驟1-3：對每一張影像如此處理：選擇一觀測區域(region of interest，以下簡稱ROI)，然後將ROI內所有像素的像素值加總以得到該時間下的強度值。再將每張影像對應的強度值依照時間順序集合起來以得到一條時間-訊號強度曲線(time-signal intensity curve)。
步驟1-4：得到時間-訊號強度曲線的一個物理量，該物理量可為：峰值增強比(Peak enhancement ratio)或初始最大增強斜率(initial maximum enhancement slope)，這些物理量的定義與計算方式可參考文獻內的介紹，在此不再贅述。
步驟1-5：重複上述1-1~1-4的流程，以分別得到多個病患所對應的物理量，且值得注意的是，在重複的過程中，不可以改變步驟1-1中對該磁振掃描儀的該組設定值及顯影劑的廠牌。
步驟1-6：依據病患臨床上的病況配合分類迴歸樹(classification and regression tree，以下簡稱CART)方法來分析所有病患的物理量，以得到該物理量的一臨界值(cutoff point)，且該臨界值可將病患分為兩個族群，其中一個是高族群(高於該臨界值的族群)，另一個是低族群(低於該臨界值的族群)；高族群相較於低族群會具有較高的血管新生以及較差的預後(prognosis)，這裡指的預後包含了：較低的總 存活率(overall survival，OS)和較低的無疾病存活率(disease-free survival，DFS)。
在上述訓練流程完成後，之後對於任何一位待評估的病患，只要重複上述1-1~1-4的流程，以得到其對應的物理量，然後再將該物理量與步驟1-6得出的臨界值比較，即可判斷出該病患屬於高族群或低族群，如此可事先預測出該病患的血管新生程度和預後。但值得注意的是，在對待評估的病患執行磁振掃描儀的掃描時，必須採用與該訓練流程相同的設定值；且較佳地，也必須採用相同廠牌的顯影劑。
Shih T.T.所提出的此方法，利用了動態對比增強磁振造影(dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI)，因此具有快速、非侵入性而且可以重覆測量的特性，且具體提出臨界值的數值，但需注意的是，此臨界值的數值必須在訓練流程所使用的該款磁振掃描儀及該組設定值下才適用，若其他醫院使用了別款磁振掃描儀或別組設定值，則就無法沿用這裡的臨界值。因為訓練流程得到之物理量的值和由這些物理量推導出的臨界值都是基於此款磁振掃描儀和該組設定值而得出的，當使用的機器不同或設定值不同時，必須重新進行訓練流程以找到正確的臨界值。此外，若其他醫院連使用的顯影劑廠牌也與此訓練流程所用的不同時，則更無法適用這裡的臨界值。因此，此習知的方法有其限制而較不容易普及應用到各家醫院中。
因此，本發明之目的，即在得到一種不會受限於磁振掃描儀之款式或設定值的生物指標的方法。
而本發明之另一目的，即在提供一種利用該生物指標來預測病況的方法、裝置及電腦程式產品。
本發明所提出的一種得到一影像生物指標的方法，包含以下步驟：(A)利用一磁振掃描儀依據一第一組設定值來掃描一注射有顯影劑的病患，以得到一段時間下的多張連續影像；(B)利用一影像處理單元將步驟(A)所得到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；(C)利用一分析單元得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；(D)在不改變該第一組設定值下重複步驟(A)~(C)，以得到多個病患所對應的物理量；(E)重複步驟(A)~(D)，但是是依據一第二組設定值來掃描病患，且該第二組設定值與該第一組設定值不盡相同；(F)利用一指標強度判斷單元參考病患的治療預後來分析上述流程所得到的所有物理量，以判斷每一種物理量的指標性強度，而得到每一種物理量的權重值；及(G)利用一運算單元將任一病患的一組物理量依據步驟(F)得到的權重值線性相加以得到一風險因子，且該風險因子為一種指示該病患之病況的影像生物指標。
而本發明之病況預測方法，包含以下步驟：(a)利用一磁振掃描儀來掃描該注射有顯影劑之病患，以得到一段時間下的多張連續影像；(b)利用一影像處理單元將步驟(a)所 得到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；(c)利用一分析單元得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；(d)利用一運算單元將該組物理量所包含的物理量權重後相加，以得到一風險因子；及(e)利用一評估單元基於該風險因子的值判斷該病患的病況，當該風險因子的值愈高，則判斷該病患的病況愈嚴重。
而本發明之病況預測裝置，適用於接收由一磁振掃描儀掃描一病患而得到的多張影像，包含：一影像處理單元，處理該等影像以得到一時間-訊號強度曲線；一分析單元，得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；一運算單元，將該組物理量所包含的物理量權重後相加，以得到一風險因子；及一評估單元，基於該風險因子的值判斷該病患的病況，當該風險因子的值愈高，則判斷該病患的病況愈嚴重。
而本發明之電腦程式產品，經由一電腦載入該程式執行：第1程式指令：使該電腦接收由一磁振掃描儀掃描一病患而得到的多張連續影像；第2程式指令：使該電腦將所接收到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；第3程式指令：使該電腦得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；第4程式指令：使該電腦將該組物理量所包含的物理量權重後相加，以得到一風險因子；及第5程式指令：使該電腦基於該風險因子的值判斷該病患的病況，當該風險因子的值愈高，則判斷該病患的病況愈嚴重。
有關本發明之前述及其他技術內容、特點與功效，在以下配合參考圖式之一個較佳實施例的詳細說明中，將可清楚的呈現。
本發明病況預測方法之較佳實施例包含一訓練階段和一應用階段，且該訓練階段的主要目的是在進行一種「得到一影像生物指標(image biomarker)的方法」，而該應用階段則是基於訓練階段得出的影像生物指標來進行病況的預測。如圖2所示，以下先介紹該訓練階段：
訓練階段：
步驟1：將顯影劑注入一位病患體內。
步驟2：利用一台磁振掃描儀依據第一組設定值來掃描該病患，以得到一段時間下的多張連續影像。在此的磁振掃描儀不限於特定型號的機器。而該組設定值的種類包含：脈衝序列(pulse sequences)、可視範圍(field of view)、切片厚度(slice thickness)、重複時間(repetition time)、回訊時間(echo time)、預脈衝反轉時間(pre-pulse inversion time)、偏轉角度(flip angle)、頻寬(bandwidth)、擷取陣列(acquisition matrix)、掃描擷取次數(average or excitation)、擷取速度(acquisition rate)、擷取時間(acquisition time)。因每一設定值在此領域中具有特定參數值的意義，使用者可參考本專利說明書於稍後所提供的數據或再稍加修改。且這些設定值不限於某一特定數值，而是可具有一段較佳的範圍(range)，並可依據顯影劑注射的速度與要掃描部位的 生理特性(如：血流的速度或該部位微循環的特性等)來改變數值大小，例如當觀測部位的血流速度較快，則顯影劑注射速度需採取較快速度，且擷取速度也要加快，反之亦然。
步驟3：利用一影像處理單元對每一張影像如此處理：選擇一ROI，然後將ROI內所有像素的像素值加總以得到該時間下的強度值。再將每張影像對應的強度值依照時間順序集合起來以得到一條時間-訊號強度曲線。
步驟4：利用一品質評斷單元來評斷出時間-訊號強度曲線的品質是否夠好，若夠好則跳到步驟5，若不夠好，則跳回步驟1重複此流程，且須改變步驟2的該組設定值。在本實施例中評斷品質是否夠好的方式是參考習知由Michael J-H等人提出的”Analysis of myocardial perfusion MRI.”Journal of magnetic resonance imaging 2004：19：758-770方法來判斷時間-訊號強度曲線的對比-雜訊比(contrast-noise ratio，以下簡稱CNR)是否大於一預設的門檻值，若CNR大於該門檻值，才表示品質夠好。且值得注意的是，門檻值的數值大小與此文獻的設定不需相同，可依實際使用狀況調整。在本實施例中，較佳地，門檻值應設定為大於或等於30%。
步驟5：利用一分析單元依據時間-訊號強度曲線得到一組與疾病種類或掃描部位之生理特性有關的物理量，且該組物理量必須包含至少兩種物理量。若以預測血癌病患 的病況為例，則這組物理量可選用與血流參數有關的物理量，例如：選用峰值增強比(Peak enhancement ratio，以下簡稱Peak)與滲透參數(permeability parameter，以下簡稱K trans)這兩種；或者選用血管參數幅值(vascularity parameter Amplitude，以下簡稱Amp)與K trans這兩種，又或者，同時選用Peak、Amp、K trans這三種。
Peak代表的意義是顯影劑在「血管」此內環境(intravascular)中與「血管外」此外環境(extravascular interstitial apace)中顯影劑所對應的訊號強度的關係，且代表著組織灌流的綜合(overall tissue perfusion)。計算方式是：(SImax-SIbase)/SIbase，其中，SImax代表時間-訊號強度曲線的最大值，而SIbase代表未注射顯影劑時該組織的訊號強度，一般是時間-訊號強度曲線前幾個強度值的平均。
Amp此參數則反映了血管(vascularity)密度和滲漏空間(leakage space)。K trans代表的意義是血管壁內外相互的滲透能力，且是依據Brix等人和Toft等人提出的習知雙空腔模型(bi-compartmental model)，而兩物理量的計算方式可參考以下5篇文獻：
(1) Brix G, Semmler W, Port R, Schad LR, Layer G, Lorenz WJ. “Pharmacokinetic parameters in CNS Gd-DTPA enhanced MR imaging.” J Comput Assist Tomogr 1991; 15: 621-8。
(2) Tofts PS, Kermode AG. “Measurement of the blood-brain barrier permeability and leakage space using dynamic MR imaging. 1. Fundamental concepts.” Magn Reson Med 1991; 17: 357-67。
(3) Tofts PS, Brix G, Buckley DL, et al. ”Estimating kinetic parameters from dynamic contrast-enhanced T(1)-weighted MRI of a diffusable tracer: standardized quantities and symbols.” J Magn Reson Imaging 1999; 10: 223-32.
(4) Paul S et al. “Modeling tracer kinetics in dynamic Gd-DTPA MR imaging.” JMRI 1997; 7: 91-101.
(5) Rujirutana Srikanchana et al. “A comparision of pharmacokinetic models of dynamic contrast enhanced MRI.” 2004 IEEE proceedings of the 17th IEEE symposium on computer-based medical systems。
步驟6：更換一位病患，然後重複上述步驟1~5的流程，如此反覆以得到分屬於多個病患的物理量，且值得注意的是，在重複的過程中，該磁振掃描儀的第一組設定值和所使用的顯影劑廠牌不能改變。
步驟7：重複上述步驟1~6，但不同的地方在於是使用了第二組設定值，且該第二組設定值與第一組不盡相同，但這兩組設定值都能使時間-訊號強度曲線滿足步驟4的品 質要求。且值得注意的是，在此步驟中可使用同一台磁振掃描儀或是使用另一台機型不同的磁振掃描儀。另，在此步驟中，也進一步更換顯影劑的種類，即採用不同藥廠所生產的顯影劑。
步驟8：利用一指標強度判斷單元執行習知一種單變量考克斯迴歸(univariate Cox regression)分析法，以在基於病患於臨床上的治療預後(如：總存活率和無疾病存活率)，來分析上述流程所得到的所有物理量，以判斷這幾種物理量的指標性強度(significance)，而得到這幾種物理量之間的權重值。而基於得出的權重值將這幾種物理量線性加總可得出一個能代表病況的「風險因子(Risk score)」。在此是利用SAS ver 8.0(SAS Institute,Cary,NC,USA)的商用軟體來進行此步驟的分析，且類似的分析方式已見於此領域中，故在此不再贅述，可參考以下文獻：
1. Wang TJ, Gona P, Larson MG, et al. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death. N Engl J Med 2006; 355: 2631-9.
2. Chen HY, Yu SL, Chen CH, et al. A five-gene signature and clinical outcome in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 356: 11-20.
3. Lossos IS, Czerwinski DK, Alizadeh AA, et al. Prediction of survival in diffuse large-B-cell lymphoma based on the expression of six genes. N Engl J Med 2004; 350: 1828-1837.
4. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Gene-expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. Nat Med 2002; 8: 816-824.
值得注意的是，風險因子的值愈高，則代表病患的疾病嚴重程度具較高的風險。因為這裡提出的「風險因子」結合了多種物理量的資訊，故能較單一物理量帶有更多、更全面的訊息，而使預測的可信度及強度增加，故為一種有效的影像生物指標。以上述所提到同時選用Amp、K trans、Peak的例子來作說明：則在執行此步驟後，可得到三種物理量的權重值分別是Amp為4.4、K trans為40.7、Peak為1.7，因此風險因子是參照下面的公式而被計算出：風險因子=(4.4 X Amp)+(40.7 X K trans)+(1.7 X Peak)在此例中，因為這三個物理量都與血管中的血流特性有關，因此此風險因子能代表血管新生程度，而且當風險因子的值愈高，則代表血管新生的程度愈嚴重。關於風險因子此生物指標的效能驗證將在臨床驗證那段落再詳細描述。
步驟9：利用一運算單元將每一組物理量(包含了使用兩組不同設定值下得到的)依據步驟8得出的權重值線性相加，以得到相對應的風險因子。
步驟10：利用該運算單元將所有風險因子平均，且得 出的平均值(mean)即是該風險因子的臨界值。且該臨界值代表的意義是：高於該臨界值的為高風險群，低於該臨界值的為低風險群，且高風險群者較低風險群會有較差的預後(包含較低的總存活率和無疾病存活率)。
值得注意的是，因為在此訓練階段中，採用了不盡相同的兩組設定值(包含了採用不同磁振掃描儀的情形)，且進而使用了不同廠牌的顯影劑，因而由此得出的物理量會呈現不同的基準。但此訓練階段就是將這兩種不同基準的物理量配合病患長時間的臨床追蹤資料，經過迴歸分析且統計運算，以使由此而生的影像生物指標(風險因子)及其臨界值去除了設定值波動及顯影劑變異的影響。因此即使個別醫院採用的顯影劑和設定值不同(包含機器不同)，只要其時間-訊號強度曲線能達到此訓練階段中所提的門檻值(如步驟4)，也就能直接與這個標準化的臨界值比較，因此可廣泛普及地應用。
應用階段：
參閱圖3，針對任何一位待預測的病患，例如：剛診斷出患有血癌的病患、化療中的病患等等，都可執行此應用階段，且因為此流程屬非侵入式，不會帶給病患痛苦，故可在短時間內反覆執行，因而可以預測並監控療程的效果或是預後的情形，並可作為是否繼續治療或改變用藥的參考。詳細的做法可為：於短時間內反覆進行此流程以判斷病患對該段期間之治療的反應，若反應不佳，則改施以其 他療程，以把握病患治療的黃金時間，而達到為每一位病患量身訂製一套個人化治療的目的，且此方式不需要昂貴的儀器、費用或深奧的基因變異分析，僅需利用各大醫院普遍就有的磁振掃描儀即可實行，因此實作方式簡單但卻很準確。詳細來說，此應用階段包含以下步驟：
步驟A：執行與前述步驟1~5相同的流程，以得到目前待預測病患的一組物理量。且這裡不限於使用與該訓練階段完全相同的顯影劑、設定值以及核磁共振機的機型也可不同。但值得注意的是，若採用與訓練階段相同的顯影劑、相同型號的機器及設定值，則可省略不執行判斷時間-訊號強度曲線品質的步驟(即步驟4)。
步驟B：利用該運算單元將該組物理量依據步驟8得出的權重值線性相加，以得到代表其病況的風險因子。
步驟C：利用一評估單元將該風險因子的值與步驟10的臨界值比較，以預估病患屬於高風險群還是低風險群，因此可預測出病患的病況。
應用階段還可更進一步包含步驟D：
步驟D：如附件1所示，利用一色彩映射(color coding mapping)單元將病患先前由磁振掃描儀得到的其中一張灰階影像轉換成彩色影像，且依其灰階訊號的強度高低，設為不同色彩，並將轉換後的彩色影像呈現於一載體(如顯示器)上。例如：將灰階訊號強度高於某一範圍的設為紅色，低於某一範圍的設為綠色，界於兩範圍之間的設為黃色，或其間訊號可再更細分其色彩的分布。且較佳地，這邊是選擇時 間-訊號強度曲線之峰值所對應到的那張影像來進行色彩轉換。進行此轉換的目的是雖然血管新生程度較嚴重的病患其對應到的灰階訊號強度值會較高，但由於灰階影像不利於肉眼判斷，而彩色影像可方便醫生直接由色彩來判斷或利於向病患解釋病情，因此在使用上可更為便利。
以軟、硬體實現
值得注意的是，執行上述步驟的影像處理單元、品質評斷單元、分析單元、指標強度判斷單元、運算單元及映射單元可以用硬體或是軟體來實現。參閱圖4，當以硬體實現這些單元時，這些單元可形成一自動化的病況預測裝置，且耦接關係為：影像處理單元與品質評斷單元耦接；分析單元與品質評斷單元、指標強度判斷單元、運算單元耦接；運算單元與指標強度判斷單元、評估單元耦接。且該病況預測裝置可整合至習知的磁振掃描儀中或是獨立存在、販賣。而當以軟體實現時，每一單元執行的動作可設計成相關的程式，而形成一電腦程式產品，且將這些程式輸入至一具備電腦處理能力的硬體裝置中，即可以進行前述的動作。
臨床上的驗證：
較佳地，本發明尤其適用於評估骨髓(bone marrow)方面的疾病，且更佳地，本發明尤其適用於評估剛診斷出為急性血癌(acute myeloid leukemia，以下簡稱AML)的病患。以下遂針對此類型的病患進行臨床上的驗證。
表一分別列出在訓練階段和應用階段中，顯影劑的廠牌、濃度、劑量和注射方式，且值得注意的是，在此是考慮到觀測部位的血流速度，因此以2.0 ml/秒的短暫固定注射速率(brief injection rate of contrast agent)來注射顯影劑。
表二則列出所採用的磁振掃描儀的機型和設定值。由表中可發現，訓練階段中採用了兩台相同廠牌(Siemens)但不同型號的機器，且第一組設定值和第二組設定值不盡相同。而應用階段中，所使用的磁振掃描儀與訓練階段第一 次執行步驟1~6時所使用的相同且與第一組設定值也相同。且需特別注意的是，在這幾個階段中，因觀測部位的生理特性，故脈衝序列都必須採用快速低階發射梯度回訊序列(fast low-grade shot gradient-echo sequence)，且擷取速度需考慮到椎體骨髓的血流量及速度。
為了使得出的物理量更精確，這裡針對每位病患選擇了3個ROI，這3個ROI分別包含第二、第三及第四節腰椎，因此步驟5在得到每一個ROI的一組物理量之後，要再經過平均。而步驟4的CNR門檻值是設為30%，與前面的參考文獻設為10%不盡相同，且此值可依實際應用調整，而在本發明中，較佳的應設為30%以上。在本實施例中，是同時選用Amp、K trans、Peak這3種物理量，且依據上述流程得出的權重值分別是Amp為4.4、K trans為40.7、Peak為1.7，因此風險因子的計算公式為：風險因子=(4.4 X Amp)+(40.7 X K trans)+(1.7 X Peak)。而得到的風險因子之臨界值則為3.546。
接下來的應用階段中，就利用訓練階段得出的權重值和臨界值來對病患的病況進行評估。在應用階段中，在病患一經診斷出AML後，就立即依據上述步驟得到每一位病患的風險因子(亦即疾病初發狀態下的風險因子)。
參閱圖5和附件2，分別為其中一位病患在疾病初發狀態下所得到的時間-訊號強度曲線和彩色映射圖。而圖6和附件3與圖5和附件2類似，但是該位病患在疾病緩解(remission)狀態下的結果。可明顯發現該病患最初具有較高的血流灌注(亦即較高的血管新生程度)，而在病情緩解之後，血流灌注的值(血管新生程度)已明顯降低(顏色由紅變黃)。
附件4是將應用階段中的78位病患疾病初發狀態下的 風險因子由低到高排列出。且縱軸的藍色虛線即為高風險與低風險群的分界，因此其數值也就是風險因子的臨界值。而附件5則是該78位病患在追蹤天數(follow up)內的存活狀態，附件6是該78位病患的物理量，且附件4~6位於同一鉛垂線上的點是指同一位病患。而位於臨界值右邊的為高風險群(共36人)，左邊的則為低風險群(共42人)。由附件4~6中明顯可發現，被判定為高風險群的病患死亡比例明顯較高。
因為臨床上，病患的骨髓血管新生程度不易直接觀察到，需仰賴骨髓切片，而本發明則以非侵入式影像掃描取得骨髓血管新生指標的風險因子，並以病患的存活天數來作驗證。圖7是以習知的Kaplan-Meiere估計法得到的曲線。圖7(a)中的兩曲線分別是高風險群和低風險群病患之總存活率的存活時間(天數)的機率，例如：在總存活率可為400天下，低風險群與高風險群的機率分別約為0.85、0.52。圖7(b)與7(a)類似，不同的地方在於是比較無疾病存活率之天數的機率。由圖7(a)(b)中明顯可看出，無論是總存活率或無疾病存活率，經由本發明判定是高風險群的病患其日後的存活率明顯較低。而於本研究中，總存活率是量自第一天診斷開始到最後追蹤那天或因任何原因死亡那天，而無疾病存活率是表示病患的疾病已緩解且至此研究結束時都沒有復發。
圖8與圖7類似，不同的地方在於只分析染色體為中度風險(intermediate-risk cytogenetic group)的病患(共52位) ，這52位病患中，依據本發明之病況預測方法所預估出屬於高風險的有24位，低風險的有28位。需注意的是，特別分析這類型病患的原因在於，由以往的研究可知，若染色體呈現高風險的病患，則可研判此病患會具有較差的預後，反之，若呈現低風險的病患，則可研判此病患會具有較佳的預後，而染色體落於中度風險的病患，則具有不明朗的預後。但值得注意的是，一般病患中約有70%的病患其染色體都是落於中度風險，因此大部分的病患都無法由染色體來作病情的預估。而由圖8的臨床驗證可知，利用本發明之方法來預估這類型的病患，得到的總存活率和無疾病存活率的走勢與圖7類似，表示本發明也能準確預估此類型的病患，因此在病況的預估相當有價值。
此外，我們也評估採用的風險因子是否可成為一個獨立的預測子(independent predictor)，利用SAS software version 9.1(SAS Institute,Cary,NC,USA)的多變量考克斯正比風險回歸分析(Multivariate Cox proportional hazard regression analysis)方法來評估。而分析出的結果顯示風險因子的確是一個獨立的預後因子，且風險率(hazard ratio)為6.1；95%的可信區間(confidence interval)為2.39-15.82，且P值為0.0002。由風險率(hazard ratio)為6.1可得知，當風險因子的值每增加1，則表示總存活率下降6倍。
此外，為了更進一步比較，這裡也將應用階段中所使用的每一種物理量分別分析其與存活率(總存活率和無疾病存活率)的關係，且是依據習知所述的方式(CART方法)分別 得到每一種物理量的臨界值，以將病患分為兩群。圖9是Peak值與總存活率的關係，圖10是Amp值與總存活率的關係，圖11是K trans與總存活率的關係。由圖9~11中可發現，雖然Peak和Amp值有與風險因子類似的表現，但K trans則沒有。同樣，參閱圖12~14，分析這些物理量與無疾病存活率的關係，也可發現Peak和Amp值有與風險因子類似的表現，但K trans則沒有。而此結果說明了單一種物理量雖然能代表該觀測部位的一些生理特性，但即使如此，仍有可能無法正確表現出影像評估血管新生的全貌。而本發明提出的風險因子因結合了多種物理量的資訊，因此可較單一物理量具完整性及全面性(comprehensive)；而且不因不同掃描儀器和不同顯影劑而造成影響及限制，故能成為一種更為有效且可廣泛應用(effective and universal)的影像生物指標。
值得注意的是，雖然此臨床驗證中的訓練階段使用了兩台相同廠牌(但為不同型號)的磁振掃描儀，但本發明並不以此為限，也可使用不同廠牌的機器(例如：一台是西門子的機器，一台是奇異的機器)，因為即便是不同廠牌，但磁振掃描儀都是基於一定的物理原理去設計，因此運作上大同小異，故只要在本流程中能滿足時間-訊號強度曲線品質的要求，就能達成相同的結果。
綜上所述，本發明的訓練階段中，已考慮到設定值不同(包含磁振掃描儀不同)和顯影劑廠牌不同所造成的變異， 在經過此訓練階段及利用統計的方法將此變異消除後，所得到的影像生物指標(風險因子及其臨界值)已去除了這些影響，因此是一個標準化後的值。故可普遍適用於各家醫院，而改善了習知技術的缺點。且得出的風險因子甚至也適用於評估中度風險染色體的病患，能對其不明朗的預後進一步加以分析及評估。
惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，當不能以此限定本發明實施之範圍，即大凡依本發明申請專利範圍及發明說明內容所作之簡單的等效變化與修飾，皆仍屬本發明專利涵蓋之範圍內。
1~10‧‧‧步驟
A~D‧‧‧步驟
91‧‧‧影像處理單元
92‧‧‧品質評斷單元
93‧‧‧分析單元
94‧‧‧指標強度判斷單元
95‧‧‧運算單元
96‧‧‧評估單元
97‧‧‧色彩映射單元
圖1是一流程圖，說明習知的訓練階段；圖2是一流程圖，說明本發明得到一影像生物指標的方法之較佳實施例，且也進一步說明如何找出該影像生物指標之臨界值；圖3是一流程圖，說明本發明病況預測方法之較佳實施例的流程；圖4是一方塊圖，說明本發明病況預測裝置之電路方塊；圖5為一位病患在疾病初發狀態下所得到的時間-訊號強度曲線；圖6與圖5類似，但是該位病患在經治療後達到疾病緩解(remission)狀態下的結果；圖7(a)中的兩曲線分別是高風險群和低風險群病患之總 存活率之天數的機率，圖7(b)與7(a)類似，不同的地方在於是比較無疾病存活率之天數的機率；圖8與圖7類似，不同的地方在於只分析染色體為中度風險(intermediate-risk cytogenetic group)的病患；圖9是單一物理量Peak值與總存活率的關係；圖10是單一物理量Amp值與總存活率的關係；圖11是單一物理量K trans與總存活率的關係；圖12是單一物理量Peak值與無疾病存活率的關係；圖13是單一物理量Amp值與無疾病存活率的關係；圖14是單一物理量K trans與無疾病存活率的關係；附件1說明了將一張影像加上色彩，且每一種色彩對應到訊號強度不同的數值；附件2為一位病患在疾病初發狀態下所得到的彩色映射圖；附件3與附件2類似，但是該位病患在經治療後達到疾病緩解(remission)狀態下的結果；附件4是將78位病患疾病初發狀態下得到的風險因子由低到高排列出；附件5則是該78位病患在追蹤天數內的存活狀態；及附件6是該78位病患的物理量。
1~10‧‧‧步驟

Claims (16)

  1. 一種得到一影像生物指標的方法，包含以下步驟：(A)利用一磁振掃描儀依據一第一組設定值來掃描一注射有顯影劑的病患，以得到一段時間下的多張連續影像；(B)利用一影像處理單元將步驟(A)所得到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；(C)利用一分析單元得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；(D)在不改變該第一組設定值下重複步驟(A)~(C)，以得到多個病患所對應的物理量；(E)重複步驟(A)~(D)，但是是依據一第二組設定值來掃描病患，且該第二組設定值與該第一組設定值不盡相同；(F)利用一指標強度判斷單元參考病患的治療預後來分析上述流程所得到的所有物理量，以判斷每一種物理量的指標性強度，而得到每一種物理量的權重值；及(G)利用一運算單元將任一病患的一組物理量依據步驟(F)得到的權重值線性相加以得到一風險因子，且該風險因子為一種指示該病患之病況的影像生物指標。
  2. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，在步驟(G)之後更包含以下步驟：(H)利用該運算單元將步驟(C)所得出的每一組物理量依據該等權重值線性相加，以得到每一組物理量相對應的一風險因子值；及(I)利用該運算單元將所有風險因子的值平均以得出該風險因 子的臨界值，且該臨界值用於區分病患為高風險群或低風險群。
  3. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，在步驟(B)和(C)之間更包含一步驟：利用一品質評斷單元來判斷該時間-訊號強度曲線的信號品質，且在其信號品質夠佳時才進入步驟(C)，否則跳回步驟(A)以調整該組設定值後重新進行掃描。
  4. 依據申請專利範圍第3項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，判斷該時間-訊號強度曲線的信號品質之方法是判斷該時間-訊號強度曲線的對比-雜訊比，且於該對比-雜訊比大於一預設的門檻值時，才判斷信號品質夠佳。
  5. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，步驟(F)中是依據單變量考克斯迴歸分析法來得到每一種物理量的權重值。
  6. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，步驟(C)的該組物理量包含：峰值增強比及滲透參數。
  7. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，步驟(C)的該組物理量包含：峰值增強比、血管參數幅值及滲透參數。
  8. 依據申請專利範圍第7項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，該風險因子的算法如下：風險因子=(4.4 X血管參數幅值)+(40.7 X滲透參數)+(1.7 X峰值增強比)。
  9. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，其中，該風險因子是一種用於預測骨髓疾病的影像生物指標。
  10. 依據申請專利範圍第1項所述之得到一影像生物指標的方法，其 中，該風險因子是一種用於預測急性血癌的影像生物指標。
  11. 一種病況預測方法，適用於預測一病患的病況，該方法包含以下步驟：(a)利用一磁振掃描儀來掃描注射有顯影劑之病患，以得到一段時間下的多張連續影像；(b)利用一影像處理單元將步驟(a)所得到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；(c)利用一分析單元得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；(d)利用一運算單元將該組物理量所包含的物理量權重後相加，以得到一風險因子；及(e)利用一評估單元基於該風險因子的值判斷該病患的病況，當該風險因子的值愈高，則判斷該病患的病況愈嚴重，其中在步驟(e)中，該評估單元更將該風險因子的值與一臨界值比較，若高於該臨界值，則判斷該病患為高危險群；若低於該臨界值，則判斷該病患為低危險群，其中，步驟(e)的該臨界值是依據以下方法得到：(A)利用一磁振掃描儀依據一第一組設定值來掃描一注射有顯影劑的病患，以得到一段時間下的多張連續影像；(B)利用該影像處理單元將步驟(A)所得到的影像處理成一時間-訊號強度曲線；(C)利用該分析單元得到該時間-訊號強度曲線的一組物理量，且該組物理量至少包含二種物理量；(D)在不改變該第一組設定值下重複步驟(A)~(C)，以得到多 個病患所對應的物理量；(E)重複步驟(A)~(D)，但是是依據一第二組設定值來掃描病患，且該第二組設定值與該第一組設定值不盡相同；(F)利用一指標強度判斷單元參考病患的治療預後來分析上述流程所得到的所有物理量，以判斷每一種物理量的指標性強度，而得到每一種物理量的權重值；(G)利用該運算單元將每一組物理量依據該等權重值線性相加，以得到每一組物理量相對應的一風險因子值；及(H)利用該運算單元將所有風險因子的值平均以得出該風險因子的臨界值。
  12. 依據申請專利範圍第11項所述之病況預測方法，其中在步驟(e)中更包含利用一色彩映射單元將該磁振掃描儀得到的影像之影像訊號的數值高低以不同色彩呈現出來。
  13. 依據申請專利範圍第11項所述之病況預測方法，於步驟(a)中，該磁振掃描儀是依據一組設定值來掃描該病患，且在步驟(b)和(c)之間更包含一步驟：利用一品質評斷單元來判斷該時間-訊號強度曲線的信號品質，且在其信號品質夠佳時才進入步驟(c)，否則跳回步驟(a)以調整該組設定值後重新進行掃描。
  14. 依據申請專利範圍第11項所述之病況預測方法，步驟(c)的該組物理量包含：峰值增強比、血管參數幅值及滲透參數。
  15. 依據申請專利範圍第14項所述之病況預測方法，其中步驟(d)中，該風險因子的算法如下：風險因子=(4.4 X血管參數幅值)+(40.7 X滲透參數)+(1.7 X峰值增強比)。
  16. 依據申請專利範圍第11項所述之病況預測方法，其中，是利用該風險因子來預測急性血癌病患的病況。
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