BR112015004205B1 - Sulfamoil-arilamidas, seu uso das mesmas como medicamentos para o tratamento da hepatite b, composição farmacêutica que as compreende e produto - Google Patents
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Abstract
SULFAMOIL-ARILAMIDAS E O USO DAS MESMAS COMO MEDICAMENTOS PARA O TRATAMENTO DA HEPATITE B. Inibidores da replicação do HBV da Fórmula (I)incluindo formas estereoquimicamente isoméricas, e sais, hidratos, solvatos dos mesmos, em que B, R1, R2 e R4 têm o significado como definido aqui. A presente invenção se relaciona também a processos para preparação dos referidos compostos, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso, sozinhos ou em combinação com outros inibidores do HBV, na terapia contra o HBV.
Description
[001] O vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus de DNA parcialmente de dupla fita (dsDNA), com envelope da família dos Hepadnaví- rus (Hepadnaviridae). O seu genoma contém 4 grelhas de leitura sobrepostas: o gene do pré-núcleo/núcleo; o gene da polimerase; os genes L, M, e S, que codificam as 3 proteínas do envelope; e o gene X.
[002] Após infeção, o genoma de DNA parcialmente de dupla fita(o DNA circular relaxado; rcDNA) é convertido em um DNA circular co- valentemente fechado (cccDNA) no núcleo da célula hospedeira e os mRNAs virais são transcritos. Uma vez em cápside, o RNA pré- genômico (pgRNA), que também codifica a proteína do núcleo e PoI, serve como o molde para transcrição reversa, que regenera o genoma parcialmente de dsDNA (rcDNA) na nucleocápside.
[003] O HBV tem causado epidemias em partes da Ásia e África, eé endêmico na China. O HBV infetou aproximadamente 2 mil milhões de pessoas globalmente, das quais aproximadamente 350 milhões de pessoas desenvolveram infeções crônicas. O vírus causa a doença hepatite B e a infeção crônica está relacionada com um risco fortemente aumentado do desenvolvimento cirrose e carcinoma hepatocelular.
[004] A transmissão do vírus da hepatite B resulta de exposição asangue ou fluidos corporais infetados, enquanto DNA viral foi detetado na saliva, lágrimas, e urina de transportadores crônicos com elevado título de DNA no soro.
[005] Existe uma vacina eficaz e bem tolerada, mas opções detratamento direto estão correntemente limitadas a interferon e aos seguintes antivirais; tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir e telbivudi- na.
[006] Adicionalmente, as heteroarildi-hidropirimidinas (HAPs) foram identificadas como uma classe de inibidores do HBV em cultura de tecidos e modelos animais (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
[007] WO2013/006394, publicada a 20 de janeiro, 2013, eWO2013/096744, publicada a 27 de junho, 2013 se relacionam com subclasses de Sulfamoil-arilamidas ativas contra o HBV.
[008] Entre os problemas que os antivirais dirigidos ao HBV podem encontrar estão toxicidade, mutagenicidade, falta de seletividade, fraca eficácia, fraca biodisponibilidade e dificuldade de síntese.
[009] Existe uma necessidade de inibidores do HBV adicionais que consigam ultrapassar pelo menos uma destas desvantagens ou que tenham vantagens adicionais tais como potência aumentada ou uma janela de segurança aumentada.
[0010] A presente invenção se relaciona com compostos da Fórmula (I)ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo do mesmo, em que:
[0011] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0012] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0013] R2 representa alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquila C1-C6-R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, uma porção di-hidro-indenila ou tetra- hidronaftalenila opcionalmente substituída por OH, ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros, alquila C1-C6- R5 ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitu- intes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0014] Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel bicíclico ou em ponte de 6-10 membros ou um anel saturado com 5-7 membros, contendo tal porção anel bicícli- co, em ponte ou saturado opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- nio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0015] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N, tal alquila C1-C4 opcionalmente substituída por OH;
[0016] R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3, fenila, piridilaou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do gru- po consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0017] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[0018] A invenção se relaciona adicionalmente com uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula (I), e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0019] A invenção se relaciona também com os compostos da Fórmula (I) para uso como um medicamento, preferencialmente para uso na prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero.
[0020] Em um aspecto adicional, a invenção se relaciona com uma combinação de um composto da Fórmula (I), e outro inibidor do HBV. Definições
[0021] O termo "alquila C1-3", como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical de hidrocarbila da Fórmula CnH2n+1 em que n é um número variando de 1 a 3. No caso de alquila C1-3 estar acoplada a um radical adicional se refere a uma Fórmula CnH2n. Os grupos alquila C1-3 compreendem de 1 a 3 átomos de carbono, mais preferencialmente 1 a 2 átomos de carbono. Alquila C1-3 inclui todos os grupos alquila lineares, ou ramificados com entre 1 e 3 átomos de carbono, e inclui assim, tal como por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila.
[0022] Alquila C1-4, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como o grupo definido para alquila C1-3 e butila e similares.
[0023] Alquila C1-6, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definido para alquila C1-4 e pentila, hexila, 2-metilbutila e similares.
[0024] Alquenila C1-4, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla em qualquer posição possível. Exemplos de tais alquenilas são etenila, propenila, 1-butenila, 2-butenila. Alquenila C1-6, como um grupo ou parte de um grupo, define radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono com pelo menos uma ligação dupla.
[0025] O termo "alquilóxi C1-3", como um grupo ou parte de um grupo, se refere a um radical tendo a Fórmula -ORb em que Rb é alquila C1-3. Exemplos não limitantes de alquilóxi C1-3óxi adequado incluem metilóxi (também metóxi), etilóxi (também etóxi), propilóxi e isopropiló- xi.
[0026] O termo oxo, C(=O), ou carbonila se refere a um grupo composto por um átomo de carbono ligado duplamente a um átomo de oxigênio.
[0027] Como usado aqui, o termo "anel saturado de 3-7 membros" significa hidrocarboneto cíclico saturado com 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono e é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila e ciclo-heptila.
[0028] Tal anel saturado contém opcionalmente um ou mais hete- roátomos, tal que pelo menos um átomo de carbono esteja substituído por um heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O. Exemplos incluem oxetano, azetidina, tetra-hidro-2H-piranila, piperidi- nila, tetra-hidrofuranila, morfolinila e pirrolidinila. É preferencial hidro- carboneto cíclico saturado com 3 ou 4 átomos de carbono e 1 átomo de oxigênio. Exemplos incluem oxetano e tetra-hidrofuranila.
[0029] Como usado aqui, o termo anel aromático de 5 a 6 membros monocíclico ("arila") significa um hidrocarboneto cíclico aromático com 5 ou 6 átomos de carbono. Um exemplo preferencial de um grupo arila é fenila.
[0030] Tal anel saturado contém opcionalmente um ou mais hete- roátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N ("heteroarila"). Para os propósitos da invenção, um grupo heteroarila necessita somente de ter algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, piridazinila, pirimidila, pirazila, triazini- la, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (1,2,3,)- e (1,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isoxazolila, e oxazolila. Um grupo heteroarila pode estar não substituído por substituído por um ou mais substituintes adequados.
[0031] Como usado aqui, o termo anel bicíclico de 6-10 membros indica um anel bicíclico saturado com 6-7-8-9 ou 10 átomos. Tal anel bicíclico saturado contém opcionalmente um ou mais heteroátomos, tal que pelo menos um átomo de carbono esteja substituído por um hete- roátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O.
[0032] Exemplos de tal anel bicíclico de 6-10 membros como usado aqui são uma porção 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decila indicando um grupo com fórmula estruturaluma porção 6-Oxa- 2-azaspiro[3.4]octano indicando um grupo com fórmula estrutural uma porção 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptila indicando um grupo com fórmula estrutural
[0033] Como usado aqui, o termo anel em ponte de 6-10 membros indica um anel em ponte saturado com 6-7-8-9 ou 10 átomos. Tal anel bicíclico saturado contém opcionalmente um ou mais heteroátomos, tal que pelo menos um átomo de carbono esteja substituído por um heteroátomo selecionado de N, O e S, em particular de N e O. Um exemplo de tal anel em ponte de 6-10 membros como usado aqui é - oxabiciclo[2.2.1]heptano representado pela estrutura. .
[0035] Tai porção di-hidroindenila pode estaropcionalmente substituída por OH. Um exemplo como usado aqui, uma porção 2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-indenila, indica um grupo com fórmula estrutural
[0037] Se não indicado, para qualquer uma das porções acima, a anexação à estrutura principal pode ser em qualquer lugar em tal porção desde que seja quimicamente estável.
[0038] Deve ser notado que diferentes isômeros dos vários heterociclos podem existir no âmbito das definições como usadas ao longo da especificação. Por exemplo, pirrolila pode ser 1H-pirrolila ou 2H-pirrolila.
[0039] O termo halo e halogênio é genérico para flúor, cloro, bromo ou iodo. Halogênios preferenciais são flúor e Cloro.
[0040] Deve ser também notado que as posições do radical emqualquer porção molecular usada das definições podem ser em qualquer lugar em tal porção desde que seja quimicamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.
[0041] As posições indicadas na fenila (por exemplo, orto, meta e/ou para) são indicadas em relação à ligação conectando a fenila à estrutura principal. Um exemplo no que diz respeito à posição de R4, qualquer localização está indicada em relação ao nitrogênio (*) conectado à estrutura principal:
[0042] Quando qualquer variável (por exemplo, halogênio ou alqui- la C1-4) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.
[0043] Para uso terapêutico, os sais dos compostos da fórmula (I) são aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente ou fisiologica- mente aceitável. No entanto, sais tendo um contraíon farmaceutica- mente inaceitável podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I). Todos os sais, sejam ou não farmaceuticamente aceitáveis, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
[0044] As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente toleráveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparados usando os ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; ácidos súlfurico; hemissulfúrico, nítrico; fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, as- pártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p- aminossalicílico, pamoico e similares.
[0045] Reciprocamente, as referidas formas de sal de adição podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
[0046] O termo "sais" compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos de tais formas são, por exemplo, hidratos, alcoo- latos e similares.
[0047] Os presentes compostos podem também existir nas suas formas tautoméricas, por exemplo, formas tautoméricas de grupos a- mida (-C(=O)-NH-) são iminoálcoois (-C(OH)=N-). As formas tautomé- ricas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas estruturais representadas aqui, se destinam a estar incluídas no escopo da presente invenção.
[0048] O termo formas estereoquimicamente isoméricas de compostos da presente invenção, como usado aqui anteriormente, define todos os compostos possíveis constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas tendo diferentes estruturas tridimensionais que não são permutáveis, que os compostos da presente invenção podem possuir. A não ser que mencionado ou indicado de outro modo, a designação química de um composto engloba a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os diastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção tanto na forma pura como em mistura uns com os outros se destinam a estar abrangidas pelo escopo da presente invenção.
[0049] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e inter-mediários como mencionados aqui são definidas como isômeros subs-tancialmente isentos de outras formas enantioméricas ou diastereomé- ricas da mesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" diz respeito a compostos ou intermediários tendo um excesso este- reoisomérico de pelo menos 80 % (i.e., mínimo de 90 % de um isôme- ro e máximo de 10 % dos outros isômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100 % (i.e., 100 % de um isômero e nenhum dos outros), mais em particular, os compostos ou intermediários tendo um excesso estereoisomérico de 90 % até 100 %, ainda mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 94 % até 100 % e o mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97 % até 100 %. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devem ser entendidos de um modo similar, mas tendo em conta então o excesso enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico, da mistura em questão.
[0050] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e inter-mediários desta invenção podem ser obtidos pela aplicação de proce-dimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados uns dos outros pela cristalização seletiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases oticamente ativos. Seus exemplos são ácido tartárico, ácido dibenzoíltartárico, ácido ditoluoíl- tartárico e canforsulfônico. Alternativamente, os enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estere- oquimicamente isoméricas puras dos materiais de início apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferencial-mente, se for desejado um estereoisômero específico, o referido com-posto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de início enanti- omericamente puros.
[0051] Os racematos diastereoméricos da fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação física apropriados que podem ser vantajosamente empregues são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia em coluna.
[0052] A presente invenção se destina também a incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos presentes compostos. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atómico mas diferentes números de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Os isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
[0054] ou "os presentes compostos" ou termo similar, se destina a incluir os compostos das fórmulas gerais (I), I*), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), seus sais, formas estereoisoméricas e misturas racêmicas ou quaisquer subgrupos.
[0055] Os compostos para uso na prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero são divulgados como compostos per se e não limitados a este uso a não ser que restringido pelas reivindicações.
[0057] (I)
[0058] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, em que:
[0059] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, es-tando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0060] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0061] R2 representa alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquila C1-C6-R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, uma porção di-hidro-indenila ou tetra- hidronaftalenila opcionalmente substituída por OH, ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros, alquila C1-C6- R5 ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substitu- intes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0062] Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel bicíclico ou em ponte de 6-10 membros ou um anel saturado com 5-7 membros, contendo tal porção de anel bicí- clico, em ponte ou saturado opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consis-tindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcio-nalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- nio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0063] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N, tal alquila C1-C4 opcionalmente substituída por OH;
[0064] R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3, fenila, piridila ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[0066] (I)
[0067] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, em que:
[0068] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, es-tando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0069] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0070] R2 representa alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquila C1-C6- R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, uma porção 2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H- indenila ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros, alquila C1-C6-R5 ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, al- quilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0071] Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam uma porção 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decila, uma porção 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptila ou um anel saturado com 5-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, al- quilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0072] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N, tal alquila C1-C4 opcionalmente substituída por OH;
[0073] R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3, fenila, piridilaou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0074] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[0075] Em uma modalidade, pelo menos um R4 representa Flúor, e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C3, al- quenila C1-C3, CHF2 ou ciclopropila.
[0076] Em uma submodalidade, um R4 representa Flúor e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em metila ou CHF2, preferencialmente metila, e em que a localização do referido Flúor está na posição para e a localização da referida metila ou CHF2 está na posição meta em relação ao Nitrogênio (*) como indicado Na Fórmula (I*) em baixo.
[0077] Ainda em outra modalidade, a invenção proporciona com- posto da Fórmula (I) em que pelo menos um R4 representa Flúor, e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C3, alqueni- la C1-C3, CHF2 ou ciclopropila; mais preferencialmente, um R4 representa Flúor e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em meti- la ou CHF2 e em que a localização do referido Flúor está na posição para e a localização da referida metila ou CHF2 está na posição meta em relação ao Nitrogênio (*) e R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquilC1- C4oxicarbonila, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[0078] Ainda em outra modalidade são divulgados compostos em que um R4 na posição para representa Flúor e o outro R4 na posiçãometa representa metila e tal composto não é
[0079] Em outra modalidade da presente invenção são proporcionados compostos de acordo com a Fórmula (I) em que R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- nio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3. Um substituinte preferencial para um tal anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio é alquila C1-C4. Em uma submodalidade, o anel saturado é um anel de 4, 5 ou 6 membros.
[0080] Em outra modalidade da presente invenção são proporcionados compostos de acordo com a Fórmula (I) em que R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogê- nio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3. Em uma modalidade adicional, R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituin- tes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3 em que tal composto não é
[0081] Preferencialmente, qualquer substituinte adicional em tal anel saturado de 3-7, 4-7 e 5-7 membros, anel bicíclico ou em ponte de 6-10 membros, alquila C1-C6-R5 ou alquila C1-C6 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Flúor, OH, alquila C1-C3 e CF3, o mais preferencialmente do grupo consistindo em hidrogênio, alquila C1-C3, Flúor e CF3.
[0082] Em outra modalidade da presente invenção são proporcionados compostos de acordo com a Fórmula (I) em que B representa fenila ou tiofeno, estando opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[0083] Em uma submodalidade, os compostos de acordo com a presente invenção são representados pela Fórmula (Ia)(Ia), em que R1, R2 e R4 são definidos como em qualqueruma das modalidades como descrito.
[0085] (Ib)
[0086] em que R1, R2, R4 são definidos como em qualquer uma das modalidades como descrito e R3 é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H, CF3. Em uma modalidade preferencial, R3 representa Flúor ou hidrogênio, mais preferencialmente hidrogênio.
[0088] (Ic)
[0089] em que R1, R2 e R4 são definidos como em qualquer uma das modalidades como descrito.
[0090] Em uma submodalidade, os compostos de acordo com a presente invenção são representados pela Fórmula (Id)
[0091] (Id)
[0092] em que R1, R2 e R4 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas e R3 é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H, CF3.
[0093] Em uma modalidade preferencial, os compostos de acordo com a invenção são pretendidos para uso na prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero.
[0094] Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona compostos que podem ser representados pela Fórmula (I):
[0095] (I)
[0096] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, em que:
[0097] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[0098] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[0099] R2 representa alquila C1-C6, alquila C1-C3-R5, benzila, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00100] Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam uma porção 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] ou um anel saturado com 5-7 membros, opcionalmente contendo um ou mais he- teroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00101] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[00102] R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais hete- roátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00103] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo. Estes compostos são especialmente adequados para uso na prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero.
[00104] Ainda em um aspecto adicional, a invenção se relaciona com compostos de acordo com a Fórmula (I)
[00105] (I)
[00106] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, em que:
[00107] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00108] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00109] R2 representa um anel saturado de 4-7 membros consistindo em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, cada um inde-pendentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)- alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00110] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[00111] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[00113] (I)
[00114] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[00115] em que:
[00116] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00117] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00118] R2 representa alquila C1-C6, alquila C1-C3-R5, benzila, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros ou alquila C1-C6 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00119] Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam uma porção 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5] ou um anel saturado com 5-7 membros, opcionalmente contendo um ou mais he- teroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 mem bros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00120] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[00121] R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais hete- roátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00122] Uma submodalidade da invenção proporciona compostos que podem ser representados pela fórmula (Ia)
[00123] (Ia)
[00124] em que R1, R2, B são definidos como acima e cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N.
[00125] Em uma modalidade, R2 representa um anel saturado de 3- 7 membros, contendo um ou mais heteroátomos, cada um indepen-dentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)- alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00126] Ainda em outra modalidade, R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00127] Em outra modalidade, R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel saturado com 5-7 membros, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00128] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, B representa fenila ou tiofeno, estando opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00129] Em uma seleção de compostos de acordo com a invenção, ou compostos para uso na prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero, pelo menos um R4 representa Flúor, alquila C1-C3, CHF2 ou ciclopropila.
[00130] Preferencialmente, pelo menos um R4 representa metila, i- propila ou ciclopropila. Noutra modalidade, um R4 representa metila, i- propila ou ciclopropila e o outro R4 representa Flúor, ou hidrogênio. A posição de R4 é preferencialmente meta e/ou para (posição indicada a partir de -N~).
[00131] Uma modalidade específica é um composto da Fórmula (I) em que um R4 na posição para representa Flúor e o outro R4 na posição meta representa Flúor ou metila (posição indicada a partir de - N~).
[00132] Uma submodalidade da invenção proporciona compostos que podem ser representados pela fórmula (Ib)
[00133] (Ib)
[00134] em que R1, R2, R4 são definidos como acima e R3 é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H, CF3. Em uma modalidade preferencial, R3 representa Flúor ou hidrogênio.
[00136] (I)
[00137] ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo, em que:
[00138] B representa um anel aromático de 5 a 6 membros monocí- clico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um in-dependentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel aromático de 5 a 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00139] R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00140] R2 representa alquila C1-C3-R6 ou um anel saturado de 4-7 membros consistindo em átomos de carbono e um ou mais heteroáto- mos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00141] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[00142] R6 representa um anel saturado de 4-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00143] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[00144] Uma submodalidade da invenção proporciona compostos que podem ser representados pela fórmula (Ia)
[00145] em que R1, R2, B são definidos como acima e cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N.
[00146] Em uma modalidade, R2 representa alquila C1-C3-R6 ou um anel saturado de 4-7 membros consistindo em átomos de carbono e um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00147] Em uma modalidade preferencial para os compostos da invenção, B representa fenila ou tiofeno, estando opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00148] Em uma seleção de compostos de acordo com a invenção, pelo menos um R4 representa Flúor, alquila C1-C3, CHF2 ou ciclopropi- la. Preferencialmente, pelo menos um R4 representa metila, i-propila ou ciclopropila. Noutra modalidade, um R4 representa metila, i-propila ou ciclopropila e o outro R4 representa Flúor, ou hidrogênio. A posição de R4 é preferencialmente meta e/ou para.
[00149] Uma modalidade específica é um composto da Fórmula (I) em que um R4 na posição para representa Flúor e o outro R4 na posi- ção meta representa Flúor ou metila.
[00150] Uma submodalidade dos compostos da invenção se relaciona com compostos de acordo Fórmula (Ib)
[00151] (Ib)
[00152] em que R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;
[00153] R2 representa alquila C1-C3-R6 ou um anel saturado de 4-7membros consistindo em átomos de carbono e um ou mais heteroáto-mos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00154] Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3 ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N;
[00155] R6 representa um anel saturado de 4-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;
[00156] R3 é selecionado do grupo compreendendo hidrogênio, halo, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H, CF3. Em uma modalidade preferen- cial, R3 representa Flúor ou hidrogênio.
[00157] Em uma modalidade, R6 representa um anel saturado de 47 membros consistindo em átomos de carbono e um ou mais heteroá- tomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O ou S, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
[00158] Se pretende que combinações adicionais de qualquer uma das sub- ou modalidades preferenciais estejam no escopo da presente invenção.
[00159] Compostos preferenciais de acordo com a invenção são compostos ou um estereoisômero ou forma tautomérica do mesmo com uma fórmula ou referência a uma fórmula selecionada das seguintes tabelas 1 e 2:
[00160] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo.
[00161] Em um aspecto adicional, a presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade te- rapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) como especificado aqui, e um transporte farmaceuticamente aceitável. Uma quantidade profilaticamente eficaz em este contexto é uma quantidade suficiente para prevenir infeção pelo HBV em sujeitos estando em risco de estar infetados. Uma quantidade terapeuticamente eficaz em este contexto é uma quantidade suficiente para estabilizar a infeção pelo HBV, para reduzir a infeção pelo HBV, ou para erradicar a infeção pelo HBV, em sujeitos infetados. Ainda em um aspecto adicional, esta invenção se relaciona com um processo de preparação de uma composição farmacêutica como especificada aqui, que compreende mistura íntima de um transportador farmaceuticamente aceitável com uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), como especificado aqui.
[00162] Portanto, os compostos da presente invenção ou qualquer seu subgrupo podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para propósitos de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições usualmente empregues para administração sistêmica de fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mistura íntima com um transportador farma- ceuticamente aceitável, cujo transportador pode tomar uma ampla va-riedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, particularmente, para adminis-tração oralmente, retalmente, percutaneamente, ou por injeção paren teral. Por exemplo, na preparação das composições na forma de do-sagem oral pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, ligantes, agentes desintegran- tes e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas, e comprimidos. Devido à sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa forma unitária de dosagem oral, caso em que são obviamente empregues transportadores farmacêuticos sólidos. Para composições parenterais, o transportador irá usualmente compreender água estéril, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a so-lubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glucose ou uma mistura de solução salina e de glucose. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares. Também estão incluídas preparações em forma sólida destinada a serem convertidas, imediatamente antes do uso, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os compostos da presente invenção podem ser também administrados através de inalação ou insuflação oral na forma de uma solução, uma suspensão ou um pó seco usando qualquer sistema de distribuição conhecido na técnica.
[00163] É especialmente vantajoso formular as composições farma- cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facili-dade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cáp-sulas, pílulas, supositórios, pacotes de pó, bolachas, soluções ou sus-pensões injetáveis e similares, e seus múltiplos segregados.
[00164] Os compostos da Fórmula (I) são ativos como inibidores do ciclo de replicação do HBV e podem ser usados no tratamento e profilaxia de infeção pelo HBV ou doenças associadas ao HBV. Estes últimas incluem fibrose hepática progressiva, inflamação e necrose levando a cirrose, doença do fígado de estágio final e carcinoma hepa- tocelular.
[00165] Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suas propriedades anti-HBV, os compostos da Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo são úteis na inibição do ciclo de replicação do HBV, em particular no tratamento de animais de sangue quente, em particular humanos, infetados com HBV, e para a profilaxia de infeções pelo HBV. A presente invenção se relaciona além do mais com um método de tratamento de um animal de sangue quente, em particular humano, infetado por HBV, ou estando em risco de infeção por HBV, compre-endendo o referido método a administração de uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).
[00166] Os compostos da Fórmula (I), como especificados aqui, podem ser portanto usados como um medicamento, em particular como medicamento para tratar ou prevenir infeção pelo HBV. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a admi- nistração sistêmica a sujeitos infetados pelo HBV ou a sujeitos susce-tíveis a infeção pelo HBV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas a infeção pelo HBV ou uma quantidade eficaz para prevenir infeção pelo HBV.
[00167] A presente invenção se relaciona também com o uso dos presentes compostos na fabricação de um medicamento para o trata-mento ou a prevenção de infeção pelo HBV. Em geral é contemplado que uma quantidade diária eficaz antiviral seria de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, ou cerca de 0,01 a cerca de 30 mg/kg de peso corporal. Pode ser apropriado administrar a dose requerida como duas, três, quatro ou mais subdoses a intervalos apropriados ao longo do dia. As referidas subdoses podem ser formuladas como formas de dosagem unitária, por exemplo, contendo cerca de 1 a cerca de 500 mg, ou cerca de 1 a cerca de 300 mg, ou cerca de 1 a cerca de 100 mg, ou cerca de 2 a cerca de 50 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária.
[00168] A presente invenção diz também respeito a combinações de um composto da Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo, como especificado aqui, com outros agentes anti-HBV. O termo "combinação" pode se relacionar com um produto ou estojo contendo (a) um composto da Fórmula (I), como especificado acima, e (b) pelo menos um outro composto capaz de tratamento de infeção pelo HBV (aqui designado como agente anti-HBV), como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em tratamento de infeções pelo HBV. Em uma modalidade, a invenção diz respeito a combinação de um composto da Fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo com pelo menos um agente anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeito a combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo com pelo menos dois agentes anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeito a combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo com pelo menos três agentes anti-HBV. Em uma modalidade particular, a invenção diz respeito a combinação de um composto da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo com pelo menos quatro agentes anti-HBV.
[00169] A combinação de agentes anti-HBV previamente conhecidos, tais como interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado, 3TC, adefovir ou uma sua combinação, e um composto da fórmula (I) ou qualquer seu subgrupo pode ser usada como um medicamento em uma terapia de combinação.Síntese genérica:
[00170] O composto de acordo com a Fórmula (I) pode ser sintetizado como descrito nos esquemas gerais 1 a 7.
[00171] Um cloreto de ácido carboxílico da Fórmula geral II pode ser seletivamente reagido com uma anilina da fórmula geral III, por exemplo em um solvente orgânico como CH2Cl2 na presença de uma base orgânica como trietilamina ou DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina), ou, como outro exemplo, por adição da anilina III a uma solução de tolueno em refluxo do composto II, resultando no composto IV. A funcionalidade de cloreto de ácido sulfônico restante no composto IV é adicionalmente reagida com uma amina da fórmula geral V, resultando em um composto da Fórmula geral (I). Alternativamente, um composto da Fórmula geral (I) poderia ser obtido como descrito no esquema 2. Desta vez, o cloreto de ácido sulfônico VI é reagido com uma amina da fórmula geral V, por exemplo em um solvente orgânico como CH2Cl2 na presença de uma base orgânica como trietilamina ou DIPEA ou, como outro exemplo, na presença de Na2CO3 em uma mistura de H2O/THF. O composto VII formado é acoplado com anilina da fórmula geral III na presença de um reagente ativante como por exemplo HATU e uma base orgânica como trietilamina ou DIPEA. Esquema 2
[00172] Uma síntese geral de compostos das fórmulas IX e X é descrita no esquema 3. O intermediário IV é reagido com amônia, re-sultando em um composto da fórmula VIII. Este intermediário pode ser adicionalmente transformado até um composto da fórmula IX por reação com um cloreto de carbonila, por exemplo cloreto de carbonila de ciclo-hexano na presença de SiO2 e H2SO4 em refluxo em CHCl3. O composto da fórmula geral IX pode ser adicionalmente transformado até um composto da fórmula X. No caso de R1 ser igual a Me, isto pode ser feito por reação de IX com TMSCHN2 em MeOH/CH2Cl2Esquema 3
[00173] Em outro exemplo, o composto IV pode ser reagido com um aminoácido XI, na presença de uma base como NaOH, resultando no composto XII como descrito no esquema 4. O intermediário XII pode ser opcionalmente ciclizado até ao composto XIII por exemplo por aquecimento com anidrido acético e KOAc em tolueno, ou conversão do ácido carboxílico em um cloreto de ácido seguida por ciclização na presença de uma base como trietilamina. Exemplos adequados de a- minoácidos da estrutura XI são derivados de ácido 4-aminopentanoico ou ácido 4-aminobutanoico.Esquema 4 Esquema 5
[00174] Uma rota sintética até compostos da fórmula geral XVI é descrita no Esquema 5. Um derivado de aminoetanol XIV, preparado como descrito no esquema 1 para os compostos da Fórmula geral (I), é transformado em um derivado de aziridina XV por tratamento com Diazeno-1,2-dicarboxilato de dietila e PPh3 em THF. A aziridina da fórmula geral XV é reagida com um nucleófilo Nu, resultando em um composto da fórmula geral XVI. Exemplos de tais nucleófilos (Nu) são, mas não estão limitados a, morfolina e 1-metilpiperazina. Exemplos de um composto sintetizado de acordo com a rota descrita no esquema 5 são os compostos 116 e 117.Esquema 6
[00175] Um método alternativo para a síntese de compostos dafórmula geral VII é através do éster XVII como descrito no esquema 6. A reação de XVII com a amina V, por exemplo em um solvente orgânico como CH2Cl2 ou THF na presença de uma base orgânica como por exemplo trietilamina ou DIPEA, seguida por hidrólise do éster, por exemplo com LiOH em THF/H2O, seguida por acidificação, resulta em um composto da fórmula geral VII. Um composto da fórmula geral VII, obtido através da rota no esquema 2 ou esquema 6, pode ser transformado até um cloreto de ácido da fórmula XIX, por exemplo por tra- tamento com cloreto de oxalila ou cloreto de tionila. Um composto da fórmula geral XIX pode ser depois transformado até um composto da Fórmula geral (I) por reação com uma anilina da fórmula geral III.
[00176] Um composto da fórmula geral VI pode ser convertido em um composto da fórmula geral II, por exemplo por tratamento com clo-reto de oxalila em CH2Cl2.Esquema 7
[00177] Rotas sintéticas possíveis, para compostos da fórmula geral XVII ou VI, são descritas no esquema 7, e adicionalmente exemplificadas na seção experimental. A clorossulfonação de ácidos carboxílicos XXI ou ésteres carboxílicos XX pode resultar em compostos da fórmu- la geral VI ou XVII, respectivamente, por exemplo por tratamento com ácido clorossulfônico (por exemplo como revisto em Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements Vol. 56, Ed. 1-4, 1991). Al-ternativamente, os compostos da fórmula geral XXV ou XXIV podem ser convertidos em compostos das fórmulas gerais XVII e VI, respectivamente, por conversão nos correspondentes sais de diazônio (por exemplo por NaNO2/HCl), seguida por conversão do sal de diazônio em um cloreto de sulfonila (por exemplo por SO2/CuCl) (por exemplo como descrito em Organic Process Research & Development, 13(5), 875-879; 2009). Alternativamente, os compostos das fórmulas gerais XXII e XXIII (com R7 igual a H, benzila ou metila) podem ser convertidos em composto das fórmulas gerais XVII e VI, respectivamente, por exemplo por tratamento com Cl2 ou N-Clorossuccinimida em A- cOH/H2O.
[00178] Os substituintes representados por R4 em esta síntese geral se destinam a incluir qualquer substituinte ou espécie reativa que seja adequado para transformação em qualquer substituintes de R4 de acordo com a presente invenção sem carga indevida para a pessoa perita na técnica.
[00179] Os compostos não especificamente descritos na seção de síntese de compostos em baixo podem ser sintetizados de acordo com os Esquemas 1-7 acima e foram comercialmente adquiridos.
[00180] Método A: fase móvel A : H2O (TFA a 0,1 %); B: CH3CN (TFA a 0,05 %) Tempo de Paragem : 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60] a 8,0 [100/0]; fluxo: 0,8 mL/min; temp. coluna: 50 □ , YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μm
[00181] Método B: fase móvel A : H2O (TFA a 0,1 %); B: CH3CN (TFA a 0,05 %) Tempo de Paragem : 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80] a 8,0 [90/10]; fluxo: 0,8 mL/min; temp. coluna: 50 □ , YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 mm 5 μm
[00182] Método C: fase móvel A : H2O (TFA a 0,1 %); B: CH3CN (TFA a 0,05 %) Tempo de Paragem : 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [90/10] a 0,8 [90/10] a 4,5 [20/80] a 7,5 [20/80]; 9,5 [90/10] fluxo: 0,8 mL/min; temp. coluna: 50 □; Agilent TC-C18, 50x2,1 mm, 5 μm
[00183] Método D: fase móvel A : H2O (NH3.H2O a 0,05 %); B: CH3CN Tempo de Paragem : 10 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0,0 [100/0] a 1 [100/0] a 5 [40/60] a 7,5 [40/60]; 8 [100/0] fluxo: 0,8 mL/min; temp. coluna: 40 °C, XBridge Shield -RP18, 50*2,1 mm 5 μm
[00184] Método E: fase móvel A : H2O (TFA a 0,1 %); B: CH3CN (TFA a 0,05 %) Tempo de Paragem : 10 min; Tempo Pós: 0,5 min; tempo de gradiente (min) [%A/%B] 0 [100/0] a 1 [100/0] a 5[40/60] a 7,5 [15/85] a 9,5 [100/0]; fluxo: 0,8 mL/min; temp. coluna: 50 °C, Agilent TC-C18, 50x2,1 mm, 5 μm
[00185] Método F: A medição de LC foi realizada usando um sistema Acquity UPLC (Waters) com aquecedor de coluna (ajustado a 55 °C). UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 de híbrido de etilsiloxa- no/sílica em ponte (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Duas fases móveis (acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) foram usadas para operar uma condição de gradiente de A a 95 % e B a 5 % a A a 5 % e B a 95 % em 1,3 minutos e mantido durante 0,3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 0,5 μL. A voltagem do cone foi 10 V para modo de ionização positiva e 20 V para modo de ionização negativa.
[00186] Método G: A medição de LC foi realizada usando um Ac- quity UPLC (Waters) com aquecedor de coluna (ajustado a 55 °C). UPLC (Cromatografia Líquida de Ultra Desempenho) de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna Acquity UPLC HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 100 mm; Waters Acquity) com um caudal de 0,8 mL/min. Foram usadas duas fases móveis (A: acetato de amônio a 10 mM em H2O/acetonitrila 95/5; fase móvel B: acetonitrila) para operar uma condição de gradiente de A a 100 % e B a 0 % a A a 5 % e B a 95 % em 2,1 minutos e subsequentemente a A a 0 % e B a 100 % em 0,9 minutos a A a 0,5 % e B a 95 % em 0,5 min. Foi usado um volume de injeção de 1 μL. A voltagem do cone foi 30 V para modo de ionização positiva e 30 V para modo de ionização negativa.
[00187] Método H: HPLC de fase reversa foi levada a cabo em uma coluna C18 Atlantis (3,5 μm, 4,6 x 100 mm) com um caudal de 1,6 mL/min. O aquecedor da coluna foi ajustado a 45 °C. Foram empregues duas fases móveis (fase móvel A: metanol a 70 % + H2O a 30 %; fase móvel B: ácido fórmico a 0,1 % em H2O/metanol 95/5) para operar uma condição de gradiente de B a 100 % a B a 5 % + A a 95 % em 9 minutos e manutenção destas condições durante 3 minutos. Foi usado um volume de injeção de 10 μL. A voltagem do cone foi 10 V para modo de ionização positiva e 20 V para modo de ionização negativa.
[00189] Cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (207 mg, 1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3 mL) e 4-fluoroanilina (111 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (112 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (2 mL) fo- ram adicionados à mistura a 0 °C. A mistura foi de seguida agitada a 20 °C durante 1 hora. A esta mistura reacional contendo cloreto de 3- (4-fluorofenilcarbamoíl)benzeno-1-sulfonila a 0 °C, uma solução de tri- etilamina (121 mg, 1,2 mmol) e 4-aminotetra-hidropirano (88 mg, 0,861 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (coluna:Phenomenex Synergi C18 150*20 mm*5 um. A: H2O + TFA a 0,1 %; B: MeCN). As porções de produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A porção foi neutralizada por NaHCO3 saturado. A mis- tura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada resultando no composto 1 (85,4 mg); Método A; Tr: 4,88 min. m/z : 379,2 (M+H)+ Massa exata: 378,1
[00190] Os seguintes compostos foram preparados similarmente aocomposto 1 usando as correspondentes aminas em vez de 4-
[00195] Método A; Tr: 5,39 min. m/z: 365,2 (M+H)+ Massa exata: 364,1
[00196] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,37 (1 H, t,J=1,5 Hz), 8,16 (1 H, s l.), 8,11 (1 H, dm, J=8,0 Hz), 8,05 (1 H, dm,J=8,0 Hz), 7,57 - 7,70 (3 H, m), 7,08 (2 H, t, J=8,7 Hz), 4,78 (1 H, s), 1,55 (2 H, q, J=7,5 Hz), 1,18 (6 H, s), 0,84 (3 H, t, J=7,5 Hz).
[00197] Método A; Tr: 4,20 min. m/z: 415,0 (M+Na)+ Massa exata: 392,1;
[00198] Purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente do e- luente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/1 a 1/1). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,57 (1 H, s l), 8,33 - 8,47 (1 H, m), 8,19 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 8,06 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 7,72 - 7,85 (3 H, m), 7,66 - 7,73 (1 H, s l), 7,12 - 7,31 (2 H, m), 3,42 - 3,58 (4 H, m), 1,71 - 1,92 (2H, m), 1,27 - 1,50 (2 H, m), 1,06 (3 H, s).
[00199] Método B; Tr: 3,94 min. m/z: 363,1 (M+H)+ Massa exata: 362,1
[00200] Purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 25 a 55, v/v). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 0,34-0,42 (m, 2 H), 0,46- 0,54 (m, 2H), 0,75(t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,28 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 7,15-7,25 (m,2 H) 7,67-7,83 (m, 3 H), 7,97 (d, J=8,3 Hz; 1 H), 8,14-8,25 (m, 2 H),8,33 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H).
[00201] Método E; Tr: 4,83 min. m/z : 379,1 (M+H)+ Massa exata: 378,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 10,60 (s, 1H), 8,48 (s l., 1H), 8,39 (s, 1H), 8,23 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74- 7,87 (m, 3 H), 7,23 (t, J=9,0 Hz, 2 H), 4,51(d, J= 6,5 Hz, 2 H), 4,20(d, J=6,5 Hz, 2 H), 1,84 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 0,64(t, J=7,3 Hz, 3 H). Preparado similarmente como descrito para o composto 1, usando 3- etiloxetan-3-amina em vez de 4-aminotetra-hidropirano. Síntese de 3- etiloxetan-3-amina: Ácido 3-etiloxetano-3-carboxílico (3,0 g, 23,1 mmol), DPPA (Azida de difenilfosforila, 7,61 g, 27,7 mmol), trietilamina (3,0 g, 23,1 mmol) e BnOH (2,99 g, 27,7 mmol) foram dissolvidos em tolueno (50 mL). A mistura foi agitada a 110 °C durante a noite. O solvente foi removido in vacuo. Foi adicionado diclorometano (50 mL). A mistura foi lavada com HCl a 1 N (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluente: éter de petróleo / acetato de etila de 100/1 a 60/40), resultando em 3-etiloxetan-3-ilcarbamato de benzila (4,0 g). A uma solução de 3-etiloxetan-3-ilcarbamato de benzila (2,0 g, 8,5 mmol) e ciclo-hexa-1,4-dieno (1,02 g, 12,75 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd-C (10 %, 0,2 g) sob N2. A mistura foi agitada sob balão de H2 a 25 °C durante 4 horas. Após filtração, o filtrad o foi concentrado resultando em 3-etiloxetan-3-amina (860 mg), que foi usada como tal na próxima reação.Síntese do composto 6:Composto 6
[00202] A uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (1 g, 4,53 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) a 5 °C, ciclo-hexanamina (0,899 g, 9,06 mmol) e trietilamina (1,38 g, 13,60 mmol) foram sucessivamente adicionadas gota a gota. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com HCl a 1 N (50 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada resultando em ácido 3- (N-ciclo-hexilsulfamoil)benzoico como um sólido branco (1,2 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação. A uma solução de ácido 3- (N-ciclo-hexilsulfamoil)benzoico (1,2 g, 4,24 mmol) em DMF (15 mL) a 5 °C, 4-fluoroanilina (0,52 g, 4,66 mmol) e DIPEA (1,64 g, 12,71 mmol) foram sucessivamente adicionados. A mistura foi agitada durante 20 minutos e depois HATU (1,93 g, 5,08 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado NaHCO3 aquoso (50 mL) seguido por EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl (5 %; 50 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada, resultando em um resíduo. O resíduo obtido foi purificado por uma coluna cromatografia em sílica-gel (Éter de petróleo:EtOAc = 2:1) resultando no composto 6 como um sólido branco (850 mg). Método B; Tr: 4,50 min. m/z: 377,2 (M+H)+ Massa exata: 376,1
[00203] A ácido 5-(clorossulfonil)-2-fluorobenzoico (10 g, 41,91 mmol) em EtOAc (150 mL) foi adicionada ciclo-hexanamina (12,47 g, 125,72 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e lavada com HCl a 1 N (100 mL). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada resultando em ácido 5-(N-ciclo-hexilsulfamoil)-2-fluorobenzoico como um sólido branco (10,9 g), que foi usado nas próximas etapas sem purificação adicional. A uma solução de ácido 5-(N-ciclo- hexilsulfamoil)-2-fluorobenzoico (1 g, 3,32 mmol) em DMF (15 mL) foram sucessivamente adicionados 3-(trifluorometil)anilina (0,54 g, 3,32 mmol) e DIPEA (1,29 g, 9,96 mmol) a 5 °C. A mi stura foi agitada durante 20 minutos e depois HATU (1,51 g, 3,98 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado NaHCO3 aquoso (50 mL) seguido por EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com HCl (5 %) e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada in vacuo, e o resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa resultando no composto 7 (902 mg) como um sólido branco. Método B; Tr: 4,85 min. m/z: 445,2 (M+H)+ Massa exata: 444,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,94 (1 H, s l), 8,15 - 8,22 (1 H, m), 8,12 (1 H, dd, J=6,5, 2,5 Hz), 8,03 (1 H, ddd, J=9,0, 4,5, 2,5 Hz), 7,88 - 7,97 (1 H, m), 7,83 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,58 - 7,67 (2 H, m), 7,46 - 7,54 (1 H, m), 2,90 - 3,07 (1 H, m), 1,51 - 1,67 (4 H, m), 1,38 - 1,51 (1 H, m), 0,96 - 1,27 (5 H, m)
[00204] Exemplos de compostos preparados similarmente ao composto 7, usando as correspondentes anilinas em vez de 3- (trifluorometil)anilina:
[00205] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,68 (1 H, s l), 8,08 (1 H, dd, J=6,0, 2,5 Hz), 8,01 (1 H, ddd, J= 8,5, 4,5, 2,5 Hz), 7,83 (1 H, s l), 7,70 - 7,77 (2 H, m), 7,60 (1 H, aparent t, J= 9,0 Hz), 7,18 - 7,27 (2H, m), 2,90 - 3,07 (1 H, m), 1,53 - 1,67 (4 H, m), 1,40 - 1,53 (1 H, m), 0,96 - 1,25 (5 H, m). Método C; TA: 4,21 min. m/z : 395,1 (M+H)+ Mas-sa exata: 394,1
[00208] A uma solução de (R)-tetra-hidrofuran-3-amina (0,87 g, 9,97 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (4 mL, 5 N) em banho de gelo seguido por ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (2,2 g, 9,97 mmol). Após agitação a 25 °C durante 3 horas, a mistura reacio- nal foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (20 mL). A ca-mada aquosa foi ajustada até pH = 3 por HCl aq. (2 N) e depois a mistura resultante foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo resultando no composto ácido (R)-3-(N-(tetra-hidrofuran-3- il)sulfamoil)benzoico (900 mg). A uma solução do composto ácido (R)- 3-(N-(tetra-hidrofuran-3-il)sulfamoil)benzoico (0,80 g, 2,95 mmol), 4- fluoroanilina (0,39 g, 3,54 mmol), e HATU (3,36 g, 8,85 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) resfriado em um banho de gelo sob atmosfera de N2 foi adicionado DIPEA (0,57 g, 0,44 mmol). A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (15 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e salmoura (10 mL). Após secagem sobre MgSO4 anidro, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (elu- ente: CH3CN em H2O: de 40 % a 80 %, v/v; TFA a 0,05 % como adição). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH = 7 com resina de permuta iônica Amberlite IRA-900 (forma de OH), filtrada e liofilizada. O resíduo obtido foi adicionalmente purificado por SFC prep. (Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um Fase móvel: 40 % de metanol (dietilamina a 0,05 %) em CO2. Caudal: 2,5 mL/min) resultando no composto 8 (370 mg) Método A; Tr: 4,6 min. m/z : 365,2 (M+H)+ Massa exata: 364,1; [a]20 D = - 13,60 (c = 0,11, MeOH) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,57 (1 H, s l), 8,34 - 8,40 (1 H, m), 8,18 - 8,27 (1 H, m), 8,09 (1 H, s l), 7,99 - 8,06 (1 H, m), 7,74 - 7,84 (3 H, m), 7,13 - 7,33 (2 H, m), 3,64 - 3,83 (2 H, m), 3,50 - 3,64 (2 H, m), 3,35 - 3,39 (1 H, m), 1,80 - 1,99 (1 H, m), 1,51 - 1,68 (1 H, m).
[00209] A uma mistura resfriada em gelo de cloridrato de (S)-tetra- hidrofuran-3-amina (0,500 g, 4,41 mmol) e NaOH (0,485 g, 12,138 mmol) em H2O (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionado ácido 3- (clorossulfonil)benzoico (0,893 g, 4,406 mmol) em várias porções. De-pois, a mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com H2O (10 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL). O valor de pH da camada aquosa foi ajustado até 3 por adição de HCl a 1 N e depois a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida resultando em ácido (S)-3-(N-(tetra-hidrofuran-3-il) sulfamoil) ben- zoico (0,60 g). A uma mistura resfriada em gelo de ácido (S)-3-(N- (tetra-hidrofuran-3-il)sulfamoil)benzoico (600 mg, 2,212 mmol), 4- fluoroanilina (270 mg, 2,433 mmol) e HATU (1,01 g, 2,654 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIPEA (1,15 mL, 6,636 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo. A mistura foi lavada com ácido cítrico aquoso saturado (10 mL), salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 10/90). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O de 40 % a 80 %, v/v; NH4HCO3 de 0,06 % como adição). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando no composto 9 (0,48 g) Método A; Tr: 4,6 min. m/z : 365,2 (M+H)+ Massa exata: 364,1;[α]20 D = +15,56 (c 0,10, MeOH); 1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO- d6) δ ppm 10,35 (1 H, s l), 8,32 - 8,48 (1 H, m), 8,15 - 8,32 (1 H, m), 8,03 (1 H, s l), 7,83 - 7,94 (1 H, m), 7,68 - 7,83 (3 H, m), 7,06 - 7,31 (2 H, m), 3,70 - 3,87 (2 H, m), 3,51 - 3,70 (2 H, m), 3,32 - 3,48 (1 H, m), 1,85 - 2,04 (1 H, m), 1,59 - 1,78 (1 H, m)
[00210] Compostos preparados similarmente como descrito para os compostos 8 e 9 a partir das correspondentes aminas em vez de tetra- hidrofuran-3-amina :
[00212] Usando 1-metilciclopentanamina em vez de tetra- hidrofuran-3-amina, purificado usando Gemini 250*20 mm*5 um (elu- ente: CH3CN em H2O (TFA a 0,1 %) de 40 % a 70 %, v/v). Método B; Tr: 4,24 min. m/z : 377,2 (M+H)+ Massa exata: 376,1;Síntese de ácido 3-(N-ciclopentilsulfamoil)benzoico:
[00213] A uma mistura resfriada em gelo de ciclopentanamina (1,93 g, 22,66 mmol) e uma solução de NaOH (1,81 g, 45,32 mmol) em H2O (25 mL) e THF (25 mL) foi adicionado ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (5,0 g, 22,66 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com H2O (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL). A camada aquosa foi separada e ajustada pH = 2 por HCl a 4 N e extraída com diclorometano (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (15 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para originar ácido 3-(N-ciclopentilsulfamoil)benzoico (4,5 g).
[00214] A uma mistura resfriada em gelo de ácido 3-(N- ciclopentilsulfamoil)benzoico (250 mg, 0,928 mmol), 4-fluoro-3- metilanilina (116,2 mg, 0,928 mmol), NATU (388,2 mg, 1,021 mmol) em CN2Cl2 (15 mL) foi adicionado DIPEA (359,8 mg, 2,784 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo. A mistura foi lavada com ácido cítrico aquoso saturado (10 mL), salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna sobre sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petró- leo/acetato de etila de 100/0 a 10/90). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CN3CN em N2O: de 45 % a 75 %, v/v; NCl a 0,01 % como adição). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pN = 7 com resina de permuta iônica Amberlite IRA-900 (forma de ON), filtrada e liofilizada até à secura para originar o composto 11 (170,0 mg). Método B; Tr: 4,31 min. m/z: 377,2 (M+N)+ Massa exata: 376,1; 1N RMN (400 MNz, DMSO-d6) δ ppm 10,47 (1 N, s l), 8,33-8,35 (1 N, m), 8,17 (1 N, dm, J=8,0), 7,98 (1 N, dm, J=8,0), 7,78 (1 N, d, J=7,0 Nz), 7,74 (1 N, t, J=8,0 Nz), 7,62 - 7,68 (1 N, m), 7,53 - 7,61 (1 N, m), 7,13 (1 N, t, J=9,0 Nz), 3,37 - 3,48 (1 N, m), 2,23 (3 N, d, J=1,8 Nz), 1,44 - 1,69 (4 N, m), 1,12 - 1,45 (4 N, m)
[00215] Preparado similarmente ao composto 11 começando a partir das correspondentes anilinas em vez de 4-fluoro-3-metilanilina :
[00216] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,60 (1 H, bs), 8,36 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,19 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 8,02 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 7,81 (1 H, d, J=7,5 Hz), 7,78 (1 H, t, J=7,5 Hz), 7,55 (1 H, dm, J=11,0 Hz), 7,38 - 7,46 (1 H, m), 6,82 (1 H, dm, J=9,5 Hz), 3,41 - 3,54 (1 H, m), 2,34 (3 H, s), 1,45 - 1,70 (4 H, m), 1,19 - 1,45 (4 H, m); Método B;Tr: 4,41 min. m/z: 377,2 (M+H)+ Massa exata: 376,1
[00217] O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). Método B; Tr: 4,41 min. m/z: 377,2 (M+H)+ Massa exa-ta: 376,1
[00218] Método B; Tr: 4,34 min. m/z: 381,2 (M+H)+ Massa exata: 380,1
[00219] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,20 - 1,44 (m, 4 H), 1,44 - 1,68 (m, 4 H), 3,44 (sxt, J=6,8 Hz, 1 H), 7,45 (dt, J=10,6, 9,0 Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H), 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,93 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H)
[00222] purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho (coluna: Phenomenex Synergi 200 mm*77 mm, 10 um;fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 45 % a 75 %). Método A; Tr: 5,87 min. m/z: 413,2 (M+H)+ Massa exata: 412,1
[00223] Uma solução de ácido 3-(N-ciclopentilsulfamoil)benzoico (500 mg, 1,73 mmol) em dicloreto de oxalila (10 mL) foi agitada a 45 °C durante 5 horas. O solvente foi removido in vacuo. O cloreto de 3- (N-ciclopentilsulfamoil)benzoíla em bruto (600 mg) foi usado como tal na próxima etapa. A uma mistura resfriada em gelo de cloreto 3-(N- ciclopentilsulfamoil)benzoíla (600 mg, 1,74 mmol) e 4-amino-2- metilbenzonitrila (230 mg, 1,74 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionada piridina (10 mL) sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a20 °C durante 16 horas. O solvente foi removido in vacuo. O resíduoobtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O de 50 % a 80 %, v/v; TFA a 0,05 % como adição). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH = 7 com resina de permuta iônica Amberlite IRA-900 (forma de OH), filtrada e liofilizada resultando no composto 16 (250 mg). Método B; Tr: 4,23 min. m/z: 384,2 (M+H)+ Massa exata: 383,1.
[00224] Preparado similarmente como descrito para o composto 16 usando 3-aminobenzonitrila em vez de 4-amino-2-metilbenzonitrila.Método A; Tr: 5,24 min. m/z: 370,2 (M+H)+ Massa exata: 369,1.
[00225] Preparado similarmente como descrito para o composto 16 usando 4-aminobenzonitrila em vez de 4-amino-2-metilbenzonitrila.Método A; Tr: 5,32 min. m/z: 370,2 (M+H)+ Massa exata: 369,1.
[00226] Preparado similarmente como descrito para o composto 16 usando 3-amino-5-metilbenzonitrila em vez de 4-amino-2- metilbenzonitrila. Método A; Tr: 5,52 min. m/z: 384,2 (M+H)+ Massa exata: 383,1.
[00227] A uma solução do composto ácido 2,4-dicloro-5-(piperidin- 1-ilsulfonil)benzoico (1,0 g, 2,96 mmol), m-toluídina (0,38 g, 3,55 mmol), e HATU (1,69 g, 4,44 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado DIPEA (1,15 g, 8,88 mmol) sob at- mosfera de N2. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (15 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 anidro e o solvente foi removido in vacuo. O resí- duo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradi- ente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo, resultando no composto 17 (0,65 g). Método B; Tr: 4,70 min. m/z: 427,1(M+H)+ Massa exata: 426,1
[00228] A uma solução de ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (1,10 g, 4,97 mmol) em THF (60 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (aq., 2 mL, 5 N) em banho de gel seguido por adição de N- metilciclopentanamina (0,50 g, 4,97 mmol). Após agitação a 25 °C durante 3 horas, a mistura reacional foi diluída com H2O (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada aquosa foi ajustada até pH = 3 por HCl (2 N) e extraída com EtOAc (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada in vacuo resultando em ácido 3-(N-ciclopentil-N-metilsulfamoil)benzoico (0,8 g). A uma solução de ácido 3-(N-ciclopentil-N-metilsulfamoil) ben- zoico (0,80 g, 2,82 mmol), 4-fluoroanilina (0,31 g, 2,82 mmol), e HATU (1,61 g, 4,24 mmol) em CH2Cl2 (10 mL), resfriada a um banho de gelo, foi adicionado DIPEA (1,09 g, 8,47 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (15 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e salmoura (10 mL), seca sobre MgSO4 anidro e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O de 30% a 80 %, v/v; TFA a 0,05 % como adição). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH = 7 com resina de permuta iônica Amberlite IRA-900 (forma de OH), filtrada e liofilizada até à secura resultando no composto 46 (0,73 g). Método B; Tr: 4,43 min. m/z: 377,2 (M+H)+ Massa exata: 376,1
[00229] 4-Fluoroanilina (0,93 g, 8,366 mmol) e DIPEA (2,91 mL, 16,732 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (20 mL). cloreto de 3- (clorossulfonil)benzoíla (2 g, 8,366 mmol) em CH2Cl2 (20 mL) foi adi-cionado em uma porção a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C. A mistura reacional (40 mL) contendo cloreto de 3-(4- fluorofenilcarbamoíl)benzeno-1-sulfonila foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional. Amônia (2,52 g, 18 mmol, 25-28 % por peso) foi adicionada a uma solução de cloreto de 3-(4- fluorofenilcarbamoíl) benzeno-1-sulfonila (obtida como acima, 6 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 20 °C. HCl a 1 N (30 mL) foi adicionado à mistura reac ional e os voláteis foram parcialmente removidos in vacuo. O precipitado formado foi filtrado e coevaporado com tolueno (10 mL), resultando em N-(4- fluorofenil)-3-sulfamoílbenzamida (1,6 g). Uma solução de N-(4- fluorofenil)-3-sulfamoílbenzamida (1,8 g, 6,12 mmol) e cloreto de ciclo- hexanocarbonila (1,79 g, 12,23 mmol) em clorofórmio (40 mL) com Si- O2 (180 mg) e H2SO4 (0,5 mL) foi submetida ao refluxo durante 1 hora. Foi adicionado diclorometano (20 mL) e o sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado com água (10 mL) e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). O produto obtido (1,2 g, pureza 95 %) foi adicionalmente lavado com éter de metila e t-butila (10 mL) resultando no composto 56 (500 mg, 99,7 % de pureza). Método A; Tr: 5,51 min. m/z: 405,2 (M+H)+ Massa exata: 404,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,16 (1 H, s l), 10,62 (1 H, s l), 8,41 (1 H, t, J=2,0 Hz), 8,27 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 8,09 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 7,73 - 7,82 (3 H, m), 7,07 - 7,33 (2 H, m), 2,11 - 2,31 (1 H, m), 1,43 - 1,80 (5 H, m), 0,94 - 1,32 (5 H, m)Composto 48
[00230] O composto 56 (600 mg) foi dissolvido em CH2Cl2 (6 mL) e MeOH (2 mL) e TMSCHN2 (3,7 mL, 7,415 mmol, 2 M em hexano) foram adicionados gota a gota a 20 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 20 °C. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna flash (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) resultando em um resíduo (0,41 g). O produto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O (TFA a 0,1 %) de 20 % a 50 %, v/v). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. O precipitado foi filtrado e a água residual foi removida por liofilização resultando no composto 48 (300 mg). Método B; Tr: 4,60 min. m/z: 419,2 (M+H)+ Massa exata: 418,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,62 (1 H, s l), 8,40 - 8,45 (1 H, m), 8,28 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 8,13 (1 H, dm, J=7,5 Hz), 7,66 - 7,95 (3 H, m), 7,07 - 7,33 (2 H, m), 3,40 (3 H, s), 2,73 - 2,92 (1 H, m), 1,42 - 1,77 (5 H, m), 0,90 - 1,35 (5 H, m).Composto 63
[00231] Uma mistura de 2-(clorossulfonil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (1 g, 4,19 mmol), Et3N (1,27 g, 12,55 mmol) e ciclo- hexanamina (0,623 g, 6,28 mmol) em THF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Coluna: C18; Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetonitrila; Caudal: 80 mL/min; Gradiente: 25-55 %, 30 min) resultando em 2-(N-ciclo- hexilsulfamoil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila (0,6 g) como um sólido amarelo claro. A uma solução de 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)-1H- imidazol-4-carboxilato de etila (0,6 g, 1,99 mmol) em EtOH-H2O (3/1; 20 mL) foi adicionado LiOH (0,145 g, 6,055 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi neutralizada com HCl (2 M), diluída com água e depois extraída com EtOAc, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada resultando em ácido 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)-1H-imidazol-4-carboxílico (400 mg) como um sólido branco. Uma mistura de ácido 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)-1H- imidazol-4-carboxílico (0,3 g, 1,098 mmol), anilina (0,102 g, 1,098 mmol), DIPEA (0,284 g, 2,196 mmol) e HATU (0,501 g, 1,317 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi purificada por HPLC preparativa (Coluna: YMC 150x30 mm.
[00232] Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetonitrila; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 40-70 %, 8 min) resultando no composto 63 (218 mg). Método B; Tr: 3,98 min. m/z: 349,2 (M+H)+ Massa exata: 348,1. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ ppm 1,26 (s, 5 H) 1,51 - 1,62 (m, 1 H) 1,65 - 1,80 (m, 4 H) 3,23 - 3,29 (m, 1 H) 7,10 - 7,18 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 2 H) 7,67-7,74 (m, 2 H) 7,86 (s, 1 H);
[00233] Uma mistura de 2-(clorossulfonil)tiazol-4-carboxilato de etila (3 g, 11,73 mmol), Et3N (3,56 g, 35,2 mmol) e ciclo-hexanamina (1,75 g, 17,65 mmol) em THF (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa resultando em 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)tiazol-4-carboxilato de etila (2 g) como um sólido branco. A uma solução de 2-(N-ciclo- hexilsulfamoil)tiazol-4-carboxilato de etila (2 g) em EtOH-THF (1/1, 60 mL) foi adicionado LiOH (0,451 g, 18,83 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional foi neutra-lizada com HCl (2 M), diluída com água e depois extraída com EtOAc, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo resultando em ácido 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)tiazol-4-carboxílico (1,7 g) como um sólido branco. Uma mistura de ácido 2-(N-ciclo-hexilsulfamoil)tiazol-4- carboxílico (1 g), anilina (0,321 g, 3,44 mmol), DIPEA (1,33 g, 10,29 mmol) e HATU (1,57 g, 4,13 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (Coluna: SYNERGI 250*50 10 um; Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetonitrila Caudal: 80 mL/min Gradiente: 35-65 %, 30 min) resultando no composto 64 (895 mg) como um sólido branco. Método B; Tr: 4,45 min. m/z: 366,1 (M+H)+ Massa exata: 365,1
[00234] A mistura de 6-cloro-N-fenilpicolinamida (4 g, 17,19 mmol), fenilmetanotiol (3,23 g, 25,79 mmol) e K2CO3 (4,75 g, 34,38 mmol) em DMF foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (150 mL), e lavada com salmoura (2 x 200 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (EtOAc a 20 % em éter de petróleo) para se obter 6-(benziltio)-N-fenilpicolinamida (2,8 g). N-Clorossuccinimida (3,42 g, 25,6 mmol) foi adicionada à mistura de 6-(benziltio)-N-fenilpicolinamida (2 g, 6,24 mmol) em ácido acético (60 mL) e água (40 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2 (100 mL). Após lavagem com água, a camada orgânica foi adicionada à mistura de ciclo-hexanamina (12,4 g, 125 mmol) e Et3N (50 mL) em CH2Cl2 (200 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi lavada com NH4Cl (saturado), salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: Synergi 150*30 mm*5 um; Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetonitrila; Caudal: 30 mL/min; Gradiente: 46-76 % (solvente B), 8 min) resultando no composto 65 (330 mg). Método B; Tr: 4,46 min. m/z: 360,2 (M+H)+ Massa exata: 359,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,31 (m, 5 H) 1,34 - 1,47 (m, 1 H) 1,51 - 1,71 (m, 4 H) 3,02 - 3,13 (m, 1 H) 7,15 - 7,21 (m, 1 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,82 - 7,88 (m, 2 H) 8,15 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H) 8,23 - 8,28 (m, 1 H) 8,298,36 (m, 2 H) 10,47 (s, 1 H)
[00235] Uma mistura de 2-cloro-N-fenilisonicotinamida (2 g, 8,6 mmol), fenilmetanotiol (2,11 g, 17 mmol) e K2CO3 (2,35 g, 17 mmol) em DMF foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A reação foi diluída com água (200 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo obtido foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (EtOAc a 0-20 % em éter de petróleo) resultando em 2-(benziltio)-N-fenilisonitoctinamida (1,7 g). N-Clorossuccinimida (2,56 g, 19,2 mmol) foi adicionada a uma mistura de 2-(benziltio)-N- fenilisonicotinamida (1,5 g, 4,68 mmol) em ácido acético (20 mL) e água (10 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2 (20 mL). Após lavagem com água, a camada orgânica foi adicionada à mistura de ciclo- hexanamina (4,641 g, 46,8 mmol) e Et3N (10 mL, 71,74 mmol) em CH2Cl2 (50 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi lavada com NH4Cl (saturado), salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por HPLC preparativa (Coluna: C18-10 um; Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetoni- trila; Caudal: 80 mL/min; Gradiente: 40-70% (solvente B), 25min) resultando no composto 66 (250 mg). Método B; Tr: 4,22 min. m/z: 360,2 (M+H)+ Massa exata: 359,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 - 1,08 (m, 1 H) 1,08 - 1,24 (m, 4 H) 1,40 - 1,52 (m, 1 H) 1,53 - 1,67 (m, 4 H) 3,11 - 3,22 (m, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,78 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 7,97 (s l, 1 H) 8,12 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,94 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 10,75 (s, 1 H)
[00236] 2-Cloro-N-ciclo-hexilpiridina-4-sulfonamida (540 mg, 1,965 mmol), PdCl2dppf (100 mg, 0,137 mmol) e Et3N (5,89 mmol) em metanol (50 mL) foram agitados a 50 °C durante 18 horas sob atmosfera de CO (50 psi). O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido (700 mg) contendo 4-(N-ciclo-hexilsulfamoil)picolinato de metila foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. K2CO3 (421 mg, 3,05 mmol) foi adicionado à mistura de 4-(N-ciclo-hexilsulfamoil) picoli- nato de metila em metanol e água. A mistura foi agitada a 20 oC durante 18 horas. O solvente foi removido, o resíduo foi diluído com água (50 mL) e lavado com EtOAc (2 x 50 mL). A camada aquosa foi depois ajustada até pH = 3 com HCl a 1 M e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas resultando em ácido 4-(N-ciclo-hexilsulfamoil) pi- colínico (380 mg). HATU (0,76 g, 2,0 mmol) foi depois adicionado a uma mistura de ácido 4-(N-ciclo-hexilsulfamoil)picolínico (380 mg, 1,34 mmol), anilina (251 mg, 2,7 mmol) e DIPEA (0,517 g, 4,0 mmol) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com água (200 mL), e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica- gel (EtOAc a 10-20 % em éter de petróleo) resultando no composto 67 como um sólido branco (330 mg). Método B; Tr: 4,58 min. m/z: 360,2 (M+H)+ Massa exata: 359,1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 - 1,26 (m, 5 H) 1,37 - 1,50 (m, 1 H) 1,50 - 1,69 (m, 4 H) 2,98-3,12 (m, 1 H) 7,15 (t, J=7,2 Hz, 1 H) 7,32-7,45 (m, 2 H) 7,86-7,97 (m, 2 H) 8,03 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=7,3 Hz, 1 H) 8,47 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 9,00 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H)
[00237] Cloreto de tionila (10 mL, 137 mmol) foi adicionado gota a gota a água (60 mL) a 0-5 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. CuCl (40 mg, 0,4 mmol) foi adicionado, e a mistura (mistura A) foi resfriada até -5 °C. A uma mistura de ácido 5- aminonicotínico em HCl conc. (35 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (2,76 g, 40 mmol) em de água (40 mL) a -5 °C até 0 °C (mistura B). A mistura B foi adicionada porção a porção à mistura A ao longo de 30 minutos, mantendo a temperatura a -5 °C até 0 °C. Após agitação a 0 °C durante 1 hora, o sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e seco in vacuo resultando em ácido 5-(clorossulfoníl) nico- tínico (1,05 g). A mistura de ácido 5-(clorossulfonil)nicotínico (1 g, 4,5 mmol), ciclo-hexanamina (0,893 g, 9 mmol) e Et3N (1,37 mmol, 13,5 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC (Coluna: C18 10 um; Fase móvel A: água purificada (TFA a 0,075 %, V/V); Fase móvel B: acetonitrila; Caudal: 80 mL/min; Gradiente: 30-60 % (solvente B), 30 min) resultando em ácido 5-(N-ciclo-hexilsulfamoil)nicotínico como um sólido branco (1 g). HATU (2,6 g, 7 mmol) foi adicionado à mistura de ácido 5-(N-ciclo- hexilsulfamoil)nicotínico (1 g, 3,5 mmol), anilina (391 mg, 4,2 mmol) e DIPEA (1,36 g, 10,5 mmol) em DMF (50 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com de água (200 mL) e extraída com E- tOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em sílica-gel (EtOAc a 10-100 % em éter de petróleo) resul- tando no composto 68 (708 mg) como sólido branco. Método B; Tr: 4,58 min. m/z: 360,2 (M+H)+ Massa exata: 359,1
[00238] A uma solução resfriada em gelo de ácido 5- aminopentanoico (1,2 g, 3,44 mmol) e NaOH a 1 N (8 mL) em THF (16 mL) foi adicionado cloreto de 3-(4-fluorofenilcarbamoíl)benzeno-1- sulfonila (0,444 g, 3,78 mmol). Depois, a mistura reacional foi agitada a 25 °C durante a noite. A mistura resultante foi diluída com HCl a 1 N (10 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo: acetato de etila: de 100: 0 a 65:35) resultando em ácido 5-(3-(4-fluorofenilcarbamoíl) fenilsulfonamido) pentanoico (0,9 g). Uma mistura de ácido 5-(3-(4-fluorofenilcarbamoíl) fenilsulfonamido)pentanoico (400 mg, 0,913 mmol), anidrido acético (0,466 g, 4,57 mmol) e AcOK (1,79 g, 18,3 mmol) em tolueno (25 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. O precipitado formado foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho (eluente: CH3CN em H2O (HCl a 0,05 %) de 0 % a 35 %, v/v). As porções puras foram coletadas e ajustadas para pH = 7 com resina de permuta iônica Amberlite IRA-900(OH). A resina foi filtrada e o filtrado foi liofilizado até à secura resultando no composto 69 (200 mg). Método A; Tr: 4,97 min. m/z: 377,2 (M+H)+ Massa exata: 376,1; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,78 - 1,87 (m, 2 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 2,44 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,95 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 7,08 (t, J=8,7 Hz, 2 H), 7,55 - 7,70 (m, 3 H), 8,15 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (s l., 1 H), 8,49 (s, 1 H)
[00239] A uma mistura resfriada em gelo de (R)-butan-2-amina (0,500 g, 6,837 mmol) e NaOH (0,547 g, 13,67 mmol) em H2O (15 mL) e THF (15 mL) foi adicionado ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (1,508 g, 6,84 mmol) em porções. A mistura reacional foi agitada a 20 °C durante 2 horas. A mistura resultante foi diluída com H2O (15 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL). A camada aquosa foi separada e o pH foi ajustado até 3 por HCl a 1 N e extraída com acetato de etila (3 x 10 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida resultando em ácido (R)-3-(N-sec-butilsulfamoil)benzoico (0,73 g). A uma mistura resfriada em gelo de ácido (R)-3-(N-sec-butilsulfamoil) benzoi- co (730 mg, 4 mmol), 4-fluoroanilina (347 mg, 3,121 mmol), HATU (1,294 g, 3,404 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,48 mL, 8,51 mmol) sob atmosfera de N3. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo. A mistura foi lavada com ácido cítrico aquoso saturado (10 mL), salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (gradiente do eluen- te: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 55/45). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por separação SFC (Chiralcel OJ, 20 μm; CO2 Supercrítico : MeOH (dietilamina a 0,2 %)). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo, resultando no composto 70 (300 mg). Método A; Tr: 5,25 min. m/z: 351,2 (M+H)+ Massa exata: 350,1. [α]20 D = - (c= 0,2, MeOH). [α]20 D = -9,9 (c 0,435 % em p/v, DMF); Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um; Fase móvel: metanol (dietila- mina a 0,05 %) em CO2 de 5 % a 40 %; Caudal: 2,5 mL/min; Tr: 7,58 min. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,70 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,30 (quin, J=7,2 Hz, 2 H), 3,01 - 3,18 (m, 1 H), 7,21 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,67 (d l., J=5,5 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,8, 5,1 Hz, 2 H), 8,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H).Composto 71
[00240] Preparado similarmente como descrito para o composto 70 começando a partir de (S)-butan-2-amina em vez de (R)-butan-2- amina. Método B; Tr: 4,03 min. m/z : 351,2 (M+H)+ Massa exata: 350,1
[00241] [α]20 D = + (c= 0,2, MeOH). [α]20 D = + 9,49 (c 0,611 % em p/v, DMF), Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um; Fase móvel: metanol (dietilamina a 0,05 %) em CO2 de 5 % a 40 %; Caudal: 2,5 mL/min; Tr: 7,73 min. [α]20 589 +9,49 ° (c 0,61 % em p/v, MeOH)
[00242] Cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (1200 mg, 5,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). Uma solução de 4-fluoro-3- metilanilina (625 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. À mistura reacional acima foi adicionada uma solução de trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) e (S)-tetra- hidrofuran-3-amina (460,0 mg, 5,3 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida reversa de elevado desempenho (eluente: CH3CN em água (TFA a 0,1
[00243] Preparado similarmente como descrito para o composto 72 usando cloridrato de 1-etilciclopropanamina em vez de (S)-tetra- hidrofuran-3-amina. O composto 85 foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O (NH4HCO3 a 0,5 %) de 43 % a 73 %, v/v). Método B; Tr: 4,17 min. m/z: 377,1 (M+H)+ Massa exata: 376,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35-0,45 (m, 2 H), 0,49-0,58 (m, 2 H), 0,77 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,31 (q, J=7,1 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,69 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H).
[00244] Preparado similarmente como descrito para o composto 72 usando cloridrato de 2-metilbutan-2-amina em vez de (S)-tetra- hidrofuran-3-amina. Purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em água de 47 % a 77 %, v/v). Método D; Tr: 5,97 min. m/z : 379,1 (M+H)+ Massa exata: 378,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ = 0,73 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,02 (s, 6 H), 1,44 (q, J=7,5 Hz, 2 H), 2,23 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 7,12 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 7,52 - 7,61 (m, 2 H), 7,64 - 7,77 (m, 2 H), 8,01 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H). 10,45 (s, 1 H).
[00245] Síntese alternativa do composto 72:
[00246] Uma mistura de cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (4,61 g, 19,28 mmol) em tolueno (45 mL) foi submetida ao refluxo sob um fluxo gentil de nitrogênio. 4-Fluoro-3-metilanilina (2,19 g, 17,53 mmol) em tolueno (15 mL) foi adicionada gota a gota à solução em refluxo. Após adição, a mistura foi submetida ao refluxo durante outros 30 minutos. A mistura foi de seguida resfriada até à temperatura ambiente, e uma mistura de tosilato de (S)-3-aminotetra-hidrofurano (5 g, 19,28 mmol) e di-isopropiletilamina (15 mL) em tolueno (15 mL) e CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada gota a gota. Após adição, a mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com HCl (2 x 100 mL, 1 M aq), água (2 x 100 mL) e NaHCO3 (2 x 100 mL, sat. aq). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado usando cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2-MeOH 100:0 a 95:5) originando cloreto de 3-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoíl)benzeno-1-sulfonila (1,07 g) durante eluição de CH2Cl2, seguido pelo composto 72 (2,85 g) como um sólido branco após remoção do solvente (seco em um forno de vácuo a 55 °C durante 20 horas). [ α]20 D = - 5,21 (c 0,67 % em p/v, Me- OH), Método F; Tr: 0,88 min. m/z : 379,1 (M+H)+ Massa exata: 378,1. O composto foi cristalizado a partir de CH2Cl2: DSC (De 30 a 300 °C a 10 °C/min): 149 °C. [ α]20 D = + 3,21 (c 0,65 % em p/v, DMF).Composto 73
[00247] A uma solução resfriada em gelo de ácido 3- (clorossulfonil)benzoico (50,0 g, 226,6 mmol) em acetato de etila (1000 mL) foi adicionada isopropilamina (67,0 g, 1,13 mol) em uma porção. A mistura reacional foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A mistura resul-tante foi diluída com HCl a 1 N (500 mL) e extraída com acetato de eti- la (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 mL), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão reduzida resultando ácido 3-(N-isopropilsulfamoil) benzoi- co (46 g). A uma mistura resfriada em gelo de ácido 3-(N- isopropilsulfamoil)benzoico (7,0 g, 28,77 mmol), 4-fluoro-3-metilanilina (3,6 g, 28,77 mmol) e DIPEA (18,6 g, 143,91 mmol) em CH2Cl2 (70 mL) foi adicionado HATU (12,0 g, 31,56 mmol) sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 20 ° durante 16 ho ras. O solvente foi removido in vacuo. A mistura foi lavada com ácido cítrico aquoso satu-rado (30 mL), salmoura (20 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho em SYNERGI 250*50 10 um (e- luente: CH3CN em H2O (TFA a 0,05%) de 35% a 65%, v/v). As porções puras foram coletadas e ajustadas para pH = 7 com resina de permuta aniônica Amberlite IRA-900(OH) . A resina foi filtrada. O filtrado foi liofilizado até à secura resultando no composto 73 (7,5 g). Método B; Tr: 3,44 min. m/z: 351,1 (M+H)+ Massa exata: 350.1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,49 (1 H, s l), 8,36 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,19 (1 H, ddd, J=7,8, 1,5, 1,0 Hz), 8,01 (1 H, ddd, J=7,8, 1,5, 1,0 Hz), 7,76 (1 H, t, J=7,8 Hz), 7,68 (1 H, dd, J=7,0, 3,0 Hz), 7,75 (1 H, bs), 7,59 (1 H, ddd, J=9,0, 4,5, 3,0 Hz), 7,15 (1 H, t, J=9,0 Hz), 3,14 - 3,33 (1 H, m), 2,25 (3 H, d, J=1,5 Hz), 0,96 (6 H, d, J=6,5 Hz).
[00248] Preparado similarmente como descrito para o composto 73, usando 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina em vez de 4-fluoro-3- metilanilina. Purificado em HPLC Synergi 150x30 mmx5 um (eluente: CH3CN em H2O (HCl a 0,05 %) de 45% a 75%, v/v). Método A; Tr: 5,62 min. m/z: 405,2 (M+H)+ Massa exata: 404,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,82 (1 H, s), 8,39 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,17 - 8,30 (2 H, m), 8,07 - 8,17 (1 H, m), 8,03 (1 H, d, J=7,8), 7,73-7,83 (2 H, m),7,55 (1 H, t, J=10,0 Hz), 3,20 - 3,33 (1 H, m), 0,95 (6 H, d, J=6,5 Hz).
[00249] Uma mistura de N- (3- bromo -4- fluorofenil) - 3 - (N- isopropilsulfamoil) benzamida (preparada similarmente como descrito para o composto 73, usando 3-bromo-4-fluoroanilina em vez de 4- fluoro-3-metilanilina e purificada através de cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em H2O (NH4HCO3 a 0,05 %) de 40 % a 70 %, v/v); 700 mg, 1,69 mmol), ácido ciclopropilborônico (0,22 g, 2,529 mmol), Pd(PPh3)4 (0,20 g, 0,169 mmol) e Na2CO3 (1,43 g, 13,49 mmol) em água (7 mL), EtOH (7 mL) e tolueno (7 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas durante 40 minutos a 100 °C sob N 2. A mistura reacional foi filtrada atra- vés de celite. Foi adicionada água (10 mL) ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por croma- tografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre RP-18 (elu- ente: CH3CN em H2O (TFA a 0,1 %) de 20 % a 50 %, v/v). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH = 7 com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia com fluido supercrítico (Coluna: Chiralpak AD-3 150x4,6 mm I.D., 3 um, Fase móvel: metanol (dietilamina a 0,05 %) em CO2 de 5 % a 40 %. Caudal: 2,5 mL/min). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo foi suspenso em água (5 mL) e liofilizado até à secura resultando no composto 84 (35 mg) Método B; Tr: 4,18 min. m/z : 377,1 (M+H)+ Massa exata: 376,1; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,34 (s, 1 H), 8,12 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,97 - 8,07 (m, 2 H), 7,65 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 1 H), 7,157,22 (m, 1 H), 7,01 (t, J=9,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 3,443,58 (m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 0,96 - 1,06 (m, 2 H), 0,71 - 0,82 (m, 2 H).Composto 88
[00250] Preparado similarmente como descrito para o composto 73, usando 3,4-difluoroanilina em vez de 4-fluoro-3-metilanilina. Método E; Tr: 5,31 min. m/z : 355,1 (M+H)+ Massa exata: 354,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,71 (s, 1 H), 8,36 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,98 - 8,08 (m, 1 H), 7,94 (ddd, J=13,2, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,71 - 7,83 (m, 2 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,42 - 7,51 (m, 1 H), 3,21 - 3,29 (m, 1 H), 0,96 (d, J=6,5 Hz, 6 H).Composto 90
[00251] Cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (1200 mg, 5,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). Uma solução de 3,4- difluoroanilina (650 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. À mistura reaci onal obtida foi adicionada uma solução de trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) e (S)-tetra- hidrofuran-3-amina (460,0 mg, 5,3 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho sobre RP-18 (eluente: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 30 a 60, v/v). As porções puras foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado até pH = 7-8. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo resultando no composto 90 (710 mg) Método A; Tr: 4,16 min. m/z : 383,0 (M+H)+ Massa exata: 382,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1,63 (m, 1 H), 1,83 - 1,93 (m, 1 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 3,52 - 3,63 (m, 2 H), 3,63 - 3,77 (m, 2 H), 7,45 (dt, J=10,5, 9,0 Hz, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,92 (ddd, J=13,3, 7,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,02 (d,J=7,8Hz, 1 H), 8,09 (d, J=6,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 10,70 (s, 1 H). SFC: Coluna: Chiralcel OJ-H 250x4,6 mm I.D., 5 um; Fluxo: 2,35 mL/min; Fase móvel: metanol (dietilamina a 0,05 %) em CO2 de 5 % a 40 %; Tr: 5,61 Min.[α]20 D = + 3,21 (c 0,624 % em p/v, DMF)
[00252] N-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(N-isopropilsulfamoil)benzamida (1,5 g, 3,61 mmol), etiniltrimetilsilano (1,77 g, 18,06 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,127g, 0,181mmol) e iodeto de cobre (34,4 mg, 0,181 mmol) foram dissolvidos em di-isopropilamina (10 mL). A mistura foi agitada a 80 °C na autoclave durante 24 horas. O so lvente foi removido in vacuo e diclorometano (30 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com diclorome- tano (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo / acetato de etila de 100/1 a 60/40) resultando em N-(4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)fenil)-3-(N-isopropilsulfamoil) benzamida (0,8 g). N- (4- fluoro -3- ((trimetilsilil) etinil) fenil) -3- (N- isopropilsulfamoil) benzamida (0,8 g, 1,66 mmol) e TFA (4 mL) foram dissolvidos em CH2CI2 anidro (16 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante a noite e de seguida concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 75/25), resultando no composto 91 (220 mg). Método A; Tr: 5,12 min. m/z: 361,3 (M+H)+ Massa exata: 360,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,60 (1 H, s), 8,35 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,0 Hz), 8,00 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,97 (1 H, dd, J=6,5, 3,0 Hz), 7,77 - 7,84 (1 H, m), 7,70 - 7,79 (2 H, m), 7,32 (1 H, t, J=9,0 Hz), 4,52 (1H, s) 3,22 - 3,31 (1 H, m), 0,94 (6 H, d, J=6,5 Hz).
[00253] N-(4-fluoro-3-((trimetilsilil)etinil)fenil)-3-(N-isopropilsulfamoil) benzamida (0,8 g, 1,66 mmol) e TFA (4 mL) foram dissolvidos em CH2Cl2 anidro (16 mL). A mistura foi agitada a 25 ° durante a noite. A mistura foi concentrada resultando em N-(3-etinil-4-fluorofenil)-3-(N- isopropilsulfamoil)benzamida em bruto que foi usada como tal na próxima etapa (650 mg). A uma solução de N-(3-etinil-4-fluorofenil)-3-(N- isopropilsulfamoil)benzamida (0,6 g) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd-C (10 %, 0,2 g) sob atmosfera de N2 . A mistura foi agitada sob at-mosfera de hidrogênio (50 psi) a 25 °C durante 4 ho ras. Após filtração em celite, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purifi-cado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho em fase reversa C-18 (eluente: CH3CN em H2O (HCl a 0,05 %) de 42% a 72%, v/v). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi ajustada até pH = 7 com resina de permuta aniônica Amberlite IRA-900 (forma de OH), filtrada e liofilizada até à secura resultando no composto 92 (160 mg). Método B; Tr: 4,13 min. m/z: 365,3 (M+H)+ Massa exata: 364,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,48 (1 H, s), 8,35 (1 H, t, J=1,5Hz), 8,18 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,99 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,70 - 7,78 (2 H, m), 7,65 - 7,70 (1 H, m), 7,57 - 7,65 (1 H, m), 7,13 (1 H, t, J=9,0 Hz), 3,21 - 3,32 (1 H, m), 2,62 (2 H, q, J=7,5 Hz), 1,18 (3 H, t, J=7,5 Hz),0,94 (6 H, d, J=6,5 Hz).
[00254] A uma solução de cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (0,50 g, 2,09 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionado DIPEA (1,35 g, 10,45 mmol) seguido por adição lenta de 4-fluoro-3-metilanilina (0,25 g, 1,99 mmol). Após agitação a 25 °C durante 0,5 horas foi adicionada 3- etiloxetan-3-amina (0,21 g, 2,09 mmol). Após 1 hora, a mistura resultante foi diluída com CH2Cl2 (15 mL), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e salmoura (10 mL) e seca sobre MgSO4 anidra. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por croma- tografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petró- leo/acetato de etila de 100/0 a 80/70) resultando no composto 93 (70 mg). Método B; Tr: 3,79 min. m/z: 393,3 (M+H)+ Massa exata: 392,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,50 (1 H, s), 8,47 (1 H, s l), 8,38 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,22 (1 H, d, J=8,0 Hz), 8,03 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,78 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,68 (1 H, dd, J=7,5, 2,5 Hz), 7,56 - 7,64 (1 H, m), 7,15 (1 H, t, J=9,0 Hz), 4,51 (2 H, d, J=6,5 Hz), 4,19 (2 H, d, J=6,5 Hz), 2,25 (3 H, d, J=1,5 Hz), 1,84 (2 H, q, J=7,0 Hz), 0,64 (3 H, t, J=7,0Hz).
[00255] Cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (1200 mg, 5,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 mL). Uma solução de 4-fluoro-3- metilanilina (625 mg, 5,0 mmol) e trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi usada na próxima etapa sem purificação adicional (em bruto, 30 mL). À mistura re- acional acima foi adicionada uma solução de trietilamina (606 mg, 6,0 mmol) e 1-metilciclopropanamina (425,0 mg, 5,9 mmol) em diclorome- tano (15 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia líquida de elevado desempenho em fase reversa (eluente: CH3CN em água de 40% a 70%, v/v). As porções puras foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado até pH = 7-8. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo resultando no composto 94 (365 mg). Método B; Tr: 3,40 min. m/z: 363,0 (M+H)+ Massa exata: 362,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,49 (1 H, s), 8,35 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,17 - 8,23 (2 H, m), 7,99 (1 H, d, J=8,0 Hz), 7,76 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,68 (1 H, dd, J=7,0, 2,5 Hz), 7,56 - 7,62 (1 H, m), 7,14 (1 H, t, J=9,0 Hz), 2,25 (3 H, d, J=1,5 Hz), 1,06 (3 H, s), 0,58 -0,63 (2 H, m), 0,37 - 0,42 (2 H, m)
[00256] Uma mistura de N-(3-bromo-4-fluorofenil)-3-(N- isopropilsulfamoil) benzamida (800 mg, 1,93 mmol), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (0,65 g, 3,85 mmol), Pd(PPh3)4 (111 mg, 0,096 mmol) e K2CO3 (0,53 g, 3,85 mmol) em dioxano (8 mL) e água (2 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas durante 110 minutos a 120 °C sob atmosfera de N 2 . A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (20 mL) e o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo. Foi adicionada água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre fase reversa C-18 (eluente: CH3CN em H2O (TFA a 0,1 %) de 40% a 70%, v/v). As porções puras foram coletadas e o solvente orgânico foi removido in vacuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando em N-(4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)fenil)-3-(N-isopropilsulfamoil) benza- mida (300 mg). N- (4- fluoro-3-(prop-1-en-2-il) fenil) -3- (N- isopropilsulfamoil) benzamida (180 mg) e Pd/C (úmido) (20 mg) foram agitados em metanol (4 mL) sob uma atmosfera de hidrogênio a 25 °C durante 3 horas. A mistura foi filtrada sobre celite e o filtrado foi evaporado até à secura in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). Os voláteis foram removidos in vacuo, re- sultando no composto 95 (175 mg). Método B; Tr: 4,33 min. m/z: 379,3(M+H)+ Massa exata: 378,1;
[00257] 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina (1,20 g, 7,448 mmol), ácido 3-(N-isopropilsulfamoil)benzoico (0,90 g, 3,699 mmol) e DIPEA (1,93 mL, 11,10 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 mL) e foi adicionado HATU (1,41 g, 3,699 mmol) a 0 °C. A mistura foi agi tada a 20 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso saturado (10 mL) e salmoura (10 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre fase reversa C-18 (eluente: CH3CN em H2O (NH4HCO3 a 0,1 %o) de 45 % a 75 %, v/v). As porções puras foram coletadas e o solvente orgânico foi removido in vacuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando no composto 96 (0,885 g). Método A; Tr: 5,16 min. m/z: 387,3 (M+H)+ Massa exata: 386,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,72 (1 H, s), 8,38 (1 H, t, J= 1,5 Hz), 8,21 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 8,06 - 8,13 (1 H, m), 8,02 (1 H, d, J= 8,0 Hz), 7,92 - 8,00 (1 H, m), 7,72 - 7,82 (2 H, m),7,40 (1 H, t, J= 9,5 Hz), 7,25 (1 H, t, J= 55 Hz), 3,23 - 3,32 (1 H, m),0,95 (6 H, d, J= 6,5 Hz).
[00258] A cloreto de 3-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoíl)benzeno-1-sulfonila (500 mg, 1,53 mmol) em tolueno (10 mL) à temperatura am- biente, uma solução de di-isopropiletilamina (0,657 mL, 141,6 mmol) e cloridrato de 3-metil-3-oxetanamina (207 mg, 1,68 mmol) em tolueno (5 mL) e diclorometano (10 mL) foram adicionados gota a gota. Após 2 horas, a mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico a 1 M (2 x 10 mL), NaHCO3 saturado (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão redu-zida até somente permanecer tolueno. O precipitado branco formado foi filtrado e recristalizado a partir de di-isopropiléter e acetonitrila. Os cristais foram secos em um forno de vácuo a 55 °C d urante 20 horas originando o composto 97 (361 mg) como um sólido branco. Método F; Tr: 0,89 min. m/z : 379,0 (M+H)+ Massa exata: 378,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 4,14 (d,J=6,3 Hz, 2 H), 4,56 (d, J=6,3 Hz, 2 H), 7,14 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 8,20 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,37 (t, J=1,5 Hz, 1 H),8,50 (s l., 1 H), 10,48 (s, 1 H).
[00259] A cloreto de 3-(4-fluoro-3-metilfenilcarbamoíl)benzeno-1- sulfonila (500 mg, 1,53 mmol) em tolueno (10 mL) à temperatura ambiente, uma solução de di-isopropiletilamina (0,657 mL, 141,6 mmol) e (R)-(-)-2-aminobutano (130 mg, 1,83 mmol) em tolueno (5 mL) e diclo- rometano (10 mL) foram adicionados gota a gota. Após 2 horas, a mistura reacional foi lavada com HCl aquoso a 1 M (2 x 10 mL), NaHCO3 (2 x 10 mL) e salmoura (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida até somente permanecer tolueno. O precipitado branco formado foi filtrado, recristali- zado (di-isopropiléter e acetonitrila) e seco in vacuo a 55 °C durante 20 horas resultando no composto 98 (257 mg) como um sólido branco. Método F; Tr: 1,04 min. m/z : 382,1 (M+NH4)+ Massa exata: 364,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,71 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,31 (quin, J=7,5 Hz, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,05-3,18 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 1 H), 7,63 - 7,72 (m, 2 H), 7,75 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
[00260] Uma mistura de ácido 3-(N-isopropilsulfamoil)benzoico (2,3 g, 9,615 mmol), 3-bromo-4,5-difluoroanilina (2 g, 9,615 mmol) e DIPEA (5 mL) em CH2Cl2 (30 mL) foi resfriada até 0 °C e foi adicionado HATU (4,39 g, 11,538 mmol). A mistura foi agitada durante 2 horas a 20 °C. A mistura foi lavada com HCl a 1 N (30 mL) e salmoura (30 mL) e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) resultando em N-(3- bromo-4,5-difluorofenil)-3-(N-isopropilsulfamoil)benzamida em bruto (4 g). Uma mistura de N- (3- bromo-4,5- difluorofenil) -3- (N- isopropilsulfamoil) benzamida (1 g, 2,308 mmol), ácido metilborônico (1 g, 4,616 mmol), Cs2CO3 (2,26 g, 6,924 mmol), 2-Diciclo-hexilfosfino- 2',6'-dimetoxibifenila (95 mg, 0,231 mmol) e Tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (0,21 g, 0,231 mmol) em dioxano (15 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas durante 40 minutos a 120 °C sob atmosfera de N2. Após resfriamento, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi evaporado até à secura. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) e adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho sobre fase reversa C-18 (eluente: CH3CN em H2O (TFA a 0,1 %) de 38% a 68%, v/v). As porções puras foram coletadas e metade dos voláteis foi removida in vacuo. A mistura foi ajustada até pH = 7 com resina de permuta aniônica Amberlite IRA-900 (OH) e a resina foi filtrada. O sol-vente orgânico foi concentrado in vacuo e a camada aquosa foi liofili- zada até à secura. O produto obtido foi adicionalmente purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petró- leo/acetato de etila de 100/0 a 70/30), resultando no composto 99 (190 mg). Método A; Tr: 6,09 min. m/z: 369,2 (M+H)+ Massa exata: 368,1, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,35 (1 H, t, J=1,5 Hz), 8,09 - 8,17 (2 H, m), 8,04 (1 H, dt, J=8,0, 1,5 Hz), 7,66 (1 H, t, J=8,0 Hz), 7,54 (1 H, ddd, J=11,5, 6,5, 3,0 Hz), 7,14 - 7,22 (1 H, m), 4,72 (1 H, d, J=8,0 Hz), 3,43-3,60 (1 H, m), 2,32 (3 H, d, J=2,0 Hz), 1,10 (6 H, d, J=6,5 Hz).Composto 100
[00261] Ácido 5-(clorossulfonil)-1-fluorobenzoico (7 g, 29,3 mmol) foi dissolvido em diclorometano (70 mL). DMF (0,7 mL) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de cloreto de oxalila (4,46 g, 35,16 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 20 °C. A mistura foi concentrada in vacuo e o cloreto de 5- (clorossulfonil)-2- fluorobenzoíla em bruto foi dissolvido em diclorometano (15 mL). Uma solução de 3,4-difluoroanilina (3,6 g, 27,87 mmol) e DIPEA (4,6 g, 35,20 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 1 hora e usada na próxima etapa diretamente. À mistura reacional acima foi adicionada uma solução de (R)-(-)-2-aminobutano (2,2 g, 29,34 mmol) e DIPEA (4,6 g, 35,20 mmol) em diclorometano (60 mL) a 0 °C. A mist ura resultante foi agitada a 25 °C durante 1 hora. A mistura foi conce ntrada in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado de-sempenho em fase reversa (eluente: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 25 % a 55 %, v/v). As porções puras foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A solução aquosa foi ajustada até pH = 7 comNaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo obtido foi suspenso em água (10 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando no composto 100 (4,7 g). Método B; Tr: 4,70 min. m/z: 387,2 (M+H)+Massa exata: 386,1.
[00262] Cloridrato de (S)-tetra-hidrofuran-3-amina (5,17 g, 42 mmol) e NaOH (5 g, 126 mmol) foram dissolvidos em THF (50 mL) e H2O (50 mL). Ácido 5-(clorossulfonil)-2-fluorobenzoico (10 g, 42 mmol) foi adi-cionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C duran te 4 horas. A mistura foi lavada com acetato de etila (3 x 20 mL). A camada aquosa foi separada e ajustada até pH = 3 com HCl a 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo resultando em ácido (S)-2-fluoro-5-(N- (tetra-hidrofuran-3-il)sulfamoil)benzoico (2,1 g) . Ácido (S)-2-fluoro-5- (N-(tetra-hidrofuran-3-il)sulfamoil)benzoico (1 g, 3,457 mmol), 3,4- difluoroanilina (0,53 g, 4,15 mmol) e trietilamina (0,7 g, 6,9 mmol) foram dissolvidos em DMF (400 mL) e foi adicionado HATU (1,57 g, 4,15 mmol) a 0 °C. A mistura foi de seguida agitada a 20 °C durante 6 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 5:1) resultando no composto 101 (0,8 g). Método B; Tr: 4,15 min. m/z: 401,3 (M+H)+ Massa exata: 400,1
[00263] Síntese de ácido 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il] sulfamoil] benzoico:
[00264] Cloridrato de (3S)-tetra-hidrofuran-3-amina (5,6 g, 45,3 mmol) e NaOH (5,2 g, 130 mmol) foram dissolvidos em THF (50 mL) e H2O (50 mL). Ácido 3-(clorossulfonil)benzoico (10 g, 45,325 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C du rante 4 horas. A camada aquosa foi separada e o pH foi ajustado até 2 com HCl a 1 N.A mistura foi lavada com acetato de etila (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo resultando emácido 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (11,2 g).
[00265] Uma mistura de cloridrato de (S)-tetra-hidrofuran-3-amina (11,2 g, 90,7 mmol) e NEt3 (50,5 mL, 362,6 mmol) em CH2Cl2 seco (400 mL) foi agitada durante 5 minutos a 20 °C. Áci do 3- (clorossulfonil)benzoico (20 g, 90,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 20 °C. A mistura reaciona l foi lavada com HCl a 1 N (100 mL), a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e o solvente foi removido in vacuo, resultando em ácido 3- [[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (16,3 g). Ácido 3-[[(3S)- tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (3 g, 11,058 mmol), 3- (difluorometil)-4-fluoro-anilina (2,1 g, 13,3 mmol) e trietilamina (3,3 g, 33 mmol) foram dissolvidos em DMF (400 mL). PyBrOP (132705-51-2, 6,2 g, 13,3 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 50 □ durante 12 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 30 % a 60 %). As porções puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido in vacuo e o precipitado formado foi filtrado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em água (5 mL) e liofilizado até à secura resultando no composto 102 (2,3 g). Método A; Tr: 5,32 min. m/z: 415,2 (M+H)+ Massa exata: 414,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 - 1,68 (m, 1 H) 1,82 - 1,99 (m, 1 H) 3,27 - 3,42 (m, 1 H) 3,51 - 3,90 (m, 4 H) 7,26 (t, J=55 Hz, 1 H) 7,36 - 7,51 (m, 1 H) 7,80 (t, J=7,8Hz, 1 H) 7,92 - 8,00 (m, 1 H) 8,01 - 8,08 (m, 1 H) 8,08 - 8,15 (m, 2 H) 8,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 10,75 (s, 1 H).
[00266] Ácido 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (400 mg, 1,47 mmol) foi dissolvido em DMF (0,5 mL) e CH2Cl2 (10 mL). (COCl)2 (223 mg, 1,76 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistu ra foi agitada a 20 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resí- duo obtido foi coevaporado com tolueno (2 x 10 mL) resultando em cloreto de 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoíla em bruto (400 mg). O produto em bruto foi usado na próxima etapa sem purificação. Cloreto de 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoíla (200 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). 4-Fluoro-3-metoxi-anilina (78 mg, 0,552 mmol) e trietilamina (167 mg, 165 mmol) foram adicionadas a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, lavada com H2O (5 mL) e a camada de água extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida reversa de elevado desempenho de fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 30 % a 60 %). As porções puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido in vacuo. O precipitado obtido foi filtrado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo foi suspenso em água (5 mL), liofilizado até à secura resultando no composto 103 (140 mg). Método A; Tr: 4,98 min. m/z: 395,2 (M+H)+ Massa exata: 394,1
[00268] Método A; Tr: 5,17 min. m/z: 397,3 (M+H)+ Massa exata:396,1Composto 105
[00270] Método A; Tr: 5,18 min. m/z: 397,2 (M+H)+ Massa exata: 396,1
[00271] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,54 - 1,69 (m, 1 H)1,82 - 1,98 (m, 1 H) 2,24 (s, 3 H) 3,35 - 3,40 (m, 1 H) 3,52 - 3,66 (m, 2 H) 3,66 - 3,83 (m, 2 H) 7,32 (t, J=10,0 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=8,5 Hz, 1 H) 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,07 - 8,18 (m, 1 H) 8,23 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 10,40 (s l, 1 H)
[00272] Ácido 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (270 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). 3-Metil-4- metoxianilina (165 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (145 mg, 1,4 mmol) foram adicionadas à mistura a 20 °C. A mistura foi ag itada a 20 °C durante 5 minutos. Foi adicionado HATU (456 mg, 1,2 mmol) e a mistura foi adicionalmente agitada a 20 °C durante 8 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*20 mm*5 um. A: H2O + TFA a 0,1 % B: MeCN de 30 % a 60 % B em A). As porções de produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado in vacuo. A camada aquosa foi neutralizada com NaH-CO3 aquoso saturado e extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concen- tradas in vacuo resultando no composto 107 (135 mg). Método A; Tr:5,24 min. m/z: 391,3 (M+H)+ Massa exata: 390,1
[00273] 5-Amino-2-fluoro-fenol (234 mg, 1,84 mmol) e ácido 3-[(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico (500 mg, 1,84 mmol) foram dissol-vidos em diclorometano (8 mL). PyBrOP (132705-51-2, 1030 mg, 2,21 mmol) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de DIPEA (714 mg, 5,53 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 25 °C. A mistura foi lavada com ácido cítrico aquoso saturado (15 mL), NaHCO3 aquoso saturado (15 mL) e salmoura e seco sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho de fase reversa (fase mó- vel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,05 %) de 29 % a 39 %). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa residual foi liofilizada até à secura resultando no composto 108 (60 mg). Método A; Tr: 4,47 min. m/z: 381,2 (M+H)+ Massaexata: 380,1
[00274] Preparado similarmente como descrito para o composto 108, usando 4-fluoro-3-metoxi-anilina em vez de 5-amino-2-fluoro-fenol. Método A; Tr: 5,03 min. m/z: 395,2 (M+H)+ Massa exata: 394,1
[00275] DIPEA (2,85 g, 22,08 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico (3,0 g, 11,06 mmol) e HATU (4,20 g, 11,05 mmol) em DMF (100 mL) a 25 °C. Após 30 minutos, 3-bromo-4-fluoro-anilina (2,1 g, 11,05 mmol) foi adicionada à solução. A mistura reacional foi agitada a 25 °C durante a noite. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petró- leo/acetato de etila de 10/1 a 5/1). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo resultando em N-(3-bromo-4-fluoro- fenil)-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzamida (composto 160, 2,5 g).Uma mistura de N-(3-bromo-4-fluoro-fenil)-3-[(3-metiloxetan-3-il) sul-famoil] benzamida (0,3 g, 0,68 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2- dioxaborolano (54,2 mg, 0,35 mmol), Pd(dppf)Cl2 (50 mg, 0,068 mmol), KOAc (108 mg, 1,1 mmol) e Na2CO3 (100 mg, 0,94 mmol) em CH3CN (10 mL) e H2O (2 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas durante 30 minutos a 130 oC sob uma atmosfera de N2 . A mistura rea- cional foi filtrada através de Celite e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etila (2 x 10 mL). A camada orgânica foi separada do filtrado, lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho de fase reversa (eluente: CH3CN em H2O (NH3.H2O a 0,05 %) de 30 % a 80 %, v/v). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando no composto 110 (70mg). Método B; Tr: 4,19 min. m/z: 391,3 (M+H)+ Massa exata: 390,1.
[00276] Ácido 3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico (3 g, 11,06 mmol), 5-amino-2-fluoro-benzoato de metila (2,33 g, 13,2 mmol) eDIPEA (2,84 g, 22 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL). HATU (5,02 g, 13,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) resultando em 2-fluoro-5-[[3-[(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoíl]amino]benzoato de metila (2,3 g). 2- Fluoro-5-[[3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoíl ]amino] benzoato de metila (0,3 g, 0,71 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e etanol (5 mL). NaBH4 (53 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 20 °C. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 34% a 64%). As porções puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido in vacuo. O precipitado foi fil-trado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo foi suspenso em água (5 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até à se- cura resultando no composto 111 (220 mg). Método A; Tr: 4,34 min. m/z: 395,3 (M+H)+ Massa exata: 394,1.
[00277] (2-Fluoro-5-nitro-fenil)metanol (4,3 g, 25,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Trifluoreto de dietilaminoenxofre (4,5 g, 27,9 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura a -30 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 4 horas. Metanol (10 mL) foi adicionado à mistura e a mistura foi adicionalmente agitada a 10 °C durante 30 minutos. A mistura foi lavada com salmoura (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo, resultando em 1-fluoro-2-(fluorometil)-4-nitro-benzeno (3,9 g). Uma mistura de 1- fluoro-2-(fluorometil)-4-nitro-benzeno (3,1 g, 17,9 mmol), ferro (4,0 g, 71,6 mmol) e metanol (30 mL) foi agitada a 65 ° dur ante 8 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo, resultando em 4-fluoro-3-(fluorometil)anilina (1,5 g). Cloreto de 3-(clorossulfonil) ben- zoíla (300 mg, 1,2 mmol) e trietilamina (150 mg, 1,5 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (20 mL). 4-Fluoro-3-(fluorometil)anilina (175 mg, 1,22 mmol) foi adicionada à mistura a 0 °C. A mistura foi agitada a 10 °C durante 30 minutos. A mistura foi usada na próxima etapa sem purificação adicional. Trietilamina (152 mg, 1,5 mmol) e 3-metil-3- oxetanamina (131 mg, 1,5 mmol) foram adicionados à mistura reacio- nal obtida acima a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (Coluna: Gemini 250*20 mm*5 um. A: H2O + TFA a 0,1 % B: MeCN. 27 % a 57 % B em A). As porções de produto foram coletadas e o solvente orgânico foi removido in vacuo. A porção foi neutralizada por NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL) e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo, resultando no composto 127 (91,1 mg). Método A; Tr: 4,95 min. m/z: 397,3 (M+H)+ Massa exata: 396,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 3 H) 4,14 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 5,52 (d, J=48 Hz, 2 H) 7,31 (t, J=9,4 Hz, 1 H) 7,72 - 7,89 (m, 2 H) 7,92-7,97 (m, 1 H) 8,03 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H)8,55 (s, 1 H) 10,67 (s, 1 H).
[00278] O composto 123 (255 mg, 0,592 mmol) e Pd/C (50 mg) foram agitados em metanol (25 mL) sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada, concentrada e o resí- duo obtido seco in vacuo a 50 °C resultando no composto 112 como uma resina incolor (174 mg). Método G; Tr: 1,57 min. m/z : 397,1 (M+H)+ Massa exata: 396,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,91 - 2,04 (m, 1 H), 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,55 - 3,79 (m, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 7,14 (t,J=9,2 Hz, 1 H), 7,45 - 7,57 (m, 2 H), 7,64 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,85- 8,02 (m, 2 H), 8,40 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 10,62 (s, 1 H)
[00279] Cloridrato de 3-metiloxetan-3-amina (210 mg, 1,7 mmol) e NaOH (204 mg, 5,1 mmol) foram dissolvidos em 2-metiltetra- hidrofurano (5 mL) e H2O (5 mL). Ácido 5-clorossulfonil-2-metil- benzoico (400 mg, 1,7 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 4 horas. A camada aquosa foi sep arada e ajustada até pH = 3 por HCl aq. (1 N). A mistura foi extraída com acetato de eti- la (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo resultando em ácido 2-metil-5-[(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil]benzoico (250 mg). Ácido 2-metil-5-[(3-metiloxetan-3-il) sul-famoil]benzoico (250 mg, 0,876 mmol), 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina (178 mg, 1,1 mmol) e DIPEA (232 mg, 1,8 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL). HATU (399 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 34% a 64%). As porções puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido in vacuo e o precipitado formado foi filtrado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo foi suspenso em água (5 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até à secura resultando no composto 113 (220 mg). Método A; Tr: 5,28 min. m/z: 429,3 (M+H)+ Massa exata: 428,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 4,15 (d, J=6,3 Hz, 2 H) 4,57 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 7,24 (t, J=54,5 Hz, 1 H) 7,40 (t, J=9,5 Hz, 1 H) 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,71 - 7,98 (m, 3 H) 8,09 (d,J=4,3 Hz, 1 H) 8,37 (s l., 1 H) 10,74 (s l., 1 H)
[00280] Ácido 3-(isopropilsulfamoil)benzoico (190 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL). 3-Fluoro-4-metoxianilina (139 mg, 0,94 mmol) e trietilamina (112 mg, 1 mmol) foram adicionadas à mistura a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C dura nte 5 minutos. HATU (358 mg, 0,94 mmol) foi adicionado à mistura a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C durante 8 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho (Coluna: Phenomenex Synergi C18 150*20 mm*5 um. A: H2O + TFA a 0,1 % B: MeCN 30 % a 60 % B em A). As porções de produto foram coletadas e o solvente orgânico foi evaporado. A camada aquosa foi neutralizada com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo resul- tando no composto 114 (135 mg). Método A; Tr: 5,60 min. m/z: 367,2(M+H)+ Massa exata: 366,1
[00281] Preparado similarmente como descrito para o composto 127 usando 4-fluoro-2,3-dimetil-anilina em vez de 4-fluoro-3- (trifluorometil)anilina. Método A; Tr: 4,98 min. m/z: 393,3 (M+H)+ Mas-sa exata: 392,1.
[00282] 4-Fluoro-3-metil-anilina (9,04 g, 72,2 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de 3-(clorossulfonil)benzoíla (19,0 g, 79,47 mmol) em tolueno (300 mL) a 110 °C. A mistura resultante foi agitada a 110 °C durante 1 hora e se perm itiu que resfriasse até 20 °C durante a noite. O precipitado foi filtra do e recristalizado a partir de tolueno seco resultando em cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]benzenossulfonila (20 g). Cloreto de 3-[(4-fluoro-3- metil-fenil)carbamoil]benzenossulfonila (15 g, 45,77 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C a uma solução de 2-aminopro pan-1-ol (3,437 g, 45,77 mmol) e trietilamina (6,946 g) em THF (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos e depois se permitiu que aquecesse até 20 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi extinta com HCl a 1 N (50 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo / acetato de etila de 100/1 a 50/50), resultando em N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil) sulfamoil] benzamida (15,6 g). Diazeno-1,2-dicarboxilato de dietila (4,91 g, 28,19 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de N-(4-fluoro-3-metil- fenil)-3-[(2-hidroxi-1-metil-etil)sulfamoil]benzamida (7,8 g, 21,29 mmol) e PPh3 (6,14 g, 23,41 mmol) em THF (500 mL) a -70 °C sob Árgon. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora e depois se permitiu que aquecesse até 20 °C durante a noite. A mistura reacional foi extinta com HCl a 1 N (300 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (4 x 400 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo / acetato de etila de 100/1 a 60/40) resultando em N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(2-metilazaridin-1- il)sulfonil-benzamida (6,5 g). Uma mistura de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)- 3-(2-metilaziridin-1-il)sulfonil-benzamida (300 mg, 0,861 mmol) e 1- metilpiperazina (862 mg, 8,61 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida por irradiação de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/1 a 1/100). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho (coluna: Luna 150*30 mm*5 um, fase móvel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,1%) de 44% a 74%). As porções puras foram coletadas, concentradas in vacuo e a solução aquosa residual foi liofilizada até à secura resultando no composto 116 (250 mg). Método A; Tr: 4,26 min. m/z: 449,4 (M+H)+ Massa exata: 448,2.
[00283] Preparado similarmente como descrito para o composto 116 usando morfolina em vez de 1-metilpiperazina. Método A; Tr: 4,45min. m/z: 436,3 (M+H)+ Massa exata: 435,2.
[00284] A uma solução agitada de 3,4-difluoro-2-metil-anilina (369 mg, 2,6 mmol), ácido 3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico (700 mg, 2,58 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina(1,35 mL, 7,74 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Pybrop (132705-51-2, 1,82 g, 3,9 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada dura nte a noite a 18 °C. A mistura foi concentrada in vacuo, foi adicionado acetato de etila (15 mL) e a camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N (15 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (15 mL). Após secagem sobre Na2SO4 e concentração in vacuo, o resíduo em bruto foi purificado por cromatografia líqui- da preparativa de elevado desempenho de fase reversa (eluente: CH3CN em H2O (NH3.H2O a 0,05 %) de 37 % a 37 %, v/v). As porções puras foram coletadas e os voláteis foram removidos in vacuo. A camada aquosa foi liofilizada até à secura, resultando no composto 118 (238 mg). Método D; Tr: 5,01 min. m/z : 396,9 (M+H)+ Massa exata:396,1.
[00285] Preparado similarmente como descrito para o composto127 usando 4-fluoro-2,5-dimetil-anilina em vez de 4-fluoro-3- (fluorometil)anilina, e DIPEA em vez dem/z: 393,3 (M+H)+ Massa exata: 392,1.
[00286] Uma mistura de 1-(2-piridil)propan-2-amina (207,8 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (0,532 mL, 3,05 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (10 mL). Cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]benzenossulfonila (500 mg, 1,53 mmol) foi adicionado porção a porção a 0 °C e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi lavada com ácido cítrico saturado (10 mL), NaHCO3 aquoso saturado (10 mL), salmoura e seca sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foipurificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente do elu- ente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/1 a 1/100). As porções puras foram coletadas e o solvente foi removido in vacuo. O sólido obtido foi suspenso em água (10 mL) e acetonitrila (10 mL) e a solução foi liofilizada até à secura resultando no composto 120 (550 mg). Método B; Tr: 3,36 min. m/z: 428,3 (M+H)+ Massa exata: 427,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 2,26 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 2,69 (dd, J=13,6, 7,3 Hz, 1 H) 2,80 (dd, J=13,6, 7,0 Hz, 1 H) 3,64 - 3,74 (m, 1 H) 7,08 - 7,19 (m, 3 H) 7,55-7,64 (m, 2 H) 7,64 - 7,71 (m, 2 H) 7,84 - 7,89 (m, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H) 8,12 - 8,17 (m, 1 H) 8,25 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 8,32 - 8,36 (m, 1 H) 10,45 (s, 1 H).
[00287] O composto 224 foi preparado similarmente como descrito para o composto 223, usando 1-(4-piridil)propan-2-amina em vez de 1- (2-piridil)propan-2-amina. O composto 224 foi purificado por cromato- grafia líquida preparativa de elevado desempenho (coluna: Luna 150*30 mm*4 um, fase móvel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,05 %) de 40% a 70%). Método A; Tr: 4,6 min. m/z: 428,3 (M+H)+ Massa exata: 427,1.Síntese de cloreto de 5-clorossulfonil-2-metil-benzoíla e cloreto de 3- [(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil-benzenossulfonila
[00288] Ácido 5-(clorossulfonil)-1-metilbenzoico (10 g, 42,61 mmol) foi dissolvido em diclorometano (200 mL). N,N-dimetilformamida (166 μL, 2,13 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. Cloreto de oxalila (18,3 mL, 213 mmol) foi adicionado em quatro porções ao longo de uma hora. A mistura resultante foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e coevaporada duas vezes usando tolueno (2 x 100 mL) originando cloreto de 5-clorossulfonil- 2-metil-benzoíla como um óleo amarelo que foi usado como tal. Cloreto de 5-clorossulfonil-2-metil-benzoíla (10,7 g, 42,3 mmol) foi dissolvido em tolueno (220 mL) e isto foi aquecido até ao refluxo e agitado sob um fluxo gentil de nitrogênio. 4-Fluoro-3-metilanilina (4,76 g, 38,1 mmol) em tolueno (80 mL) foi adicionada gota a gota usando uma bomba de seringa (0,8 mL / min). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos enquanto o aquecimento era continuado. Depois, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente. Uma precipitação foi formada e coletada em um filtro de vidro. O sólido obtido foi seco in vacuo a 55 °C, originando cloreto de 3-[(4-fluoro-3-meti l-fenil) carba- moil]-4-metil-benzenossulfonila (10,4 g) como um sólido que foi usadocomo tal na próxima etapa.
[00289] Uma solução de tosilato de (S)-3-aminotetra-hidrofurano (0,76 g, 2,93 mmol) e di-isopropiletilamina (1,26 mL, 7,31 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3- [(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil-benzenossulfonila (1 g, 2,93 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi agitada du-rante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi extinta usando HCl (aq / 14,6 mL, 14,6 mmol). As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram concentrados in vacuo e purificados usando croma- tografia em coluna de sílica-gel (gradiente da eluição: EtOAc-heptano 0:100 a 100:0). As porções desejadas foram concentradas in vacuo e secas in vacuo a 55 °C originando o composto 121 como um sólido branco brilhante. Método F; Tr: 0,90 min. m/z: 393,2 (M+H)+ Massa exata: 392,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,85 - 1,98 (m, 1 H), 2,24 (d, J=1,3 Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 3,38 (dd,J=8,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,53 - 3,65 (m, 2 H), 3,66 - 3,76 (m, 2 H), 7,13 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,46 - 7,59 (m, 2 H), 7,66 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,75 - 7,87 (m, 2 H), 7,96 (s l., 1 H), 10,46 (s, 1 H).
[00290] Uma solução de cloridrato de 3-metil-3-oxetanamina (0,4 g, 3,22 mmol) e di-isopropiletilamina (1,26 mL, 7,31 mmol) em de diclo- rometano (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]-4-metil-benzenossulfonila (1 g, 2,93 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi extinta usando HCl (aq / 14,63 mL, 14,63 mmol). As camadas foram separadas e a camada de água foi extraída usando diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentrados in vacuo e purificadas usando cromatografia em coluna (gradiente da eluição: EtOAc- heptano 0:100 a 100:0). As porções desejadas foram concentradas in vacuo e secas em um forno de vácuo a 55 °C originando o composto 122 como um sólido branco brilhante. Método F; Tr: 0,90 min. m/z: 410,2 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 (s, 3 H), 2,19 - 2,29 (m, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 4,14 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,56 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,13 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,57 (m, 2 H), 7,59 - 7,71 (m, 1 H), 7,74 - 7,90 (m, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H).Composto 123 ci
[00291] O composto 123 foi preparado similarmente como descrito para o composto 121 começando a partir de ácido 5-cloro-3- clorossulfonil-2-fluoro-benzoico (comercial da Enamine EN300-35191) através de cloreto de 5-cloro-3-clorossulfonil-2-fluoro-benzoíla CLOROFÓRMIO-d) (1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,23 (dd, J=5,4, 2,8 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=5,5, 2,6 Hz, 1 H)). Após cro- matografia em coluna de sílica-gel (gradiente da eluição: EtOAc- heptano 10:90 a 100:0), o composto 123 foi cristalizado por adição de H2O a uma solução quente de iPrOH do composto 123, resultando no composto 123 como sólido branco (3153 mg). Método G; Tr: 1,81 min. m/z: 431,0 (M+H)+ Massa exata: 430,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65 - 1,79 (m, 1 H), 1,93 - 2,06 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,44 (dd, J=9,0, 4,4 Hz, 1 H), 3,62 (td, J=8,0, 5,9 Hz, 1 H), 3,69 (dd, J=8,9, 6,3 Hz, 1 H), 3,71 - 3,79 (m, 1 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 7,61 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=5,2, 2,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 10,68 (s, 1 H).
[00292] O composto 125 (167 mg, 0,371 mmol) e Pd/C (25 mg) fo- ram agitados em metanol (19 mL) sob atmosfera de hidrogênio durante 80 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,2 %), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente resultando no composto 124 (67 mg). Método G; Tr: 1,61 min. m/z: 430,0 (M+NH4)+ Massa exata: 412,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,68 - 1,83 (m, 1 H), 1,89 - 2,03 (m, 1 H), 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,45 (dd, J=8,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 6 3,70 - 3,86 (m, 2 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,55 (m, 1 H), 7,60 - 7,69 (m, 2 H), 7,82 (dd, J=7,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,09 (dd,J=7,8, 1,7 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 10,62 (s, 1 H).
[00293] O composto 125 foi preparado similarmente como descrito para o composto 126 começando a partir de ácido 2,6-dicloro-3- clorossulfonil-benzoico em vez de ácido 3-clorossulfonil-2-metil- benzoico. Método G; Tr: 1,77 min. m/z: 464,0 (M+NH4)+ Massa exata: 446,0.
[00294] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,75-1,86(m, 1 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,57 - 3,65 (m, 1 H), 3,66 - 3,76 (m, 2 H), 3,82 - 3,95 (m, 2 H), 5,45 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,30 - 7,38 (m, 1 H), 7,47 - 7,56 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,05 (d, J=8,6 Hz, 1 H).
[00295] Ácido 3-clorossulfonil-2-metil-benzoico (comercial da Enamine EN300-109516; 508,4 mg, 2,17 mmol) foi dissolvido em dicloro- metano (50 mL). DMF (1 gota) e cloreto de oxalila (1375 mg, 10,83 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 4 horas sob uma atmosfera inerte. A mistura reacional foi concentrada resultando em cloreto de 3-clorossulfonil-2-metil-benzoíla como um óleo amarelo (554 mg) que foi usado como tal na próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 2,92 - 3,01 (m, 3 H), 7,60 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,27 - 8,41 (m, 2 H). 4-Fluoro-3-metilanilina (227 mg, 1,98 mmol) dissolvida em diclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota, ao longo de 5 minutos, a uma solução de cloreto de 3-clorossulfonil-2-metil- benzoíla (550 mg, 2,17 mmol) em tolueno (50 mL) em refluxo. A mistura reacional foi submetida ao refluxo durante 30 minutos e de seguida resfriada em um banho de gelo. Uma solução de tosilato de (S)-3- aminotetra-hidrofurano (564 mg, 2,17 mmol) e DIPEA (0,85 mL, 4,94 mmol) dissolvida em diclorometano (10 mL) foi adicionada e a mistura obtida foi agitada durante 30 minutos. A mistura resultante foi lavada com HCl (2 x 100 mL / 1 M aq), água (2 x 100 mL) e NaHCO3 (2 x 100 mL / sat. aq). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado usando cromatogra- fia em coluna de sílica-gel (CH2Cl2-MeOH 100:0 a 90:10) e repurificado por aplicação de um gradiente de 10 até 100 % de EtOAc em heptano. As porções do produto foram concentradas e secas durante a noite in vacuo a 50 °C originando o composto 126 como um óleo incolor (16,6 mg). Método G; Tr: 1,65 min. m/z: 393,1 (M+H)+ Massa exata: 392,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,73 - 1,87 (m, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 2,30 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,65 - 3,78 (m, 2 H), 3,83 - 3,97 (m, 2 H), 4,99 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,31 - 7,44 (m, 2 H), 7,51 (dd, J=6,7, 2,5 Hz, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 2 H), 8,06 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H).
[00296] Procedimento S1: Uma solução de cloreto de 3-[(4-fluoro- 3-metil-fenil)carbamoil]benzenossulfonila (0,50 g, 1,52 mmol, 1 eq) em tolueno (10 mL) foi adicionada a um frasco contendo uma amina (1,1 eq). DIPEA (657 μL, 3,81 mmol, 2,5 eq) foi adicionado e a mistura rea- cional foi agitada durante 1 hora. De seguida, HCl a 1 N (5 mL) foi adicionado à mistura reacional.
[00297] Procedimento S2: Um tubo foi carregado com cloreto de 3- [(4-fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]benzenossulfonila (250 mg, 0,76 mmol) e uma amina (1,1 eq) e foi adicionado CH2Cl2 (5 mL). A solução foi agitada, DIPEA (329 μL, 1,9 mmol, 2,5 eq) foi adicionada e a mistura foi adicionalmente agitada durante 30 minutos. Depois, HCl (1 M aq / 5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 5 minutos mais.
[00298] Procedimento S3: A uma solução de cloreto de 3-[(4- fluoro-3-metil-fenil)carbamoil]benzenossulfonila (0,50 g, 1,52 mmol, 1 eq) e DIPEA (657 μL, 3,81 mmol, 2,5 eq) em CH2Cl2 (10 mL) foi adicionada uma amina (1,1 eq). A mistura reacional foi agitada durante 1 hora. De seguida, HCl a 1 N (5 mL) foi adicionado à mistura reacional.
[00299] Procedimento S4: Cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]benzenossulfonila (250 mg, 0,76 mmol) e DIPEA (329 μL, 1,9 mmol, 2,5 eq) dissolvido em CH2Cl2 (5 mL) foram adicionados a um tubo contendo uma amina (1,1 eq). A mistura reacional foi agitada durante 3 horas. Foi adicionado HCl a 1 M (5 mL).
[00300] Processamento W1: Foi formado um precipitado. O precipitado foi filtrado, enxaguado com di-isopropiléter e seco em um forno de vácuo a 55 °C.
[00301] Processamento W2: A camada orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando um gradiente de heptano a EtOAc como eluente.
[00302] Processamento W3: As camadas foram separadas e a camada orgânica foi carregada em uma coluna de sílica-gel para purificação (com gradiente da eluição: CH2Cl2-metanol 100:0 a 97:3).
[00303] Processamento W4: A camada orgânica foi separada e carregada em uma coluna de sílica-gel. A mistura foi purificada usandogradiente da eluição de heptano a EtOAc.
[00304] Síntese seguindo procedimento S4 com 7-oxabiciclo [2.2.1]heptan-2-amina como amina, processamento W4. Método F; Tr: 0,94 min. m/z: 422,1 (M+NH4)+ Massa exata: 404,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,22 - 1,48 (m, 5 H), 1,68 (dd, J=12,5, 7,9 Hz, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 1 H), 4,14 (d, J=4,8 Hz, 1 H),4,44 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 - 7,80 (m, 1 H), 7,86 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 1 H), 8,20 (dt, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H).
[00305] Síntese seguindo procedimento S3 com R-(+)-3-aminotetra- hidrofuranotolueno-4-sulfonato como amina, processamento W2.
[00306] Método F; Tr: 0,89 min. m/z: 396,1 (M+NH4)+ Massa exata: 378,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) ppm 1,56 - 1,65 (m, 1 H), 1,85 - 1,94 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,36 (dd, J=9,0, 4,4 Hz, 1 H), 3,52 - 3,65 (m, 2 H), 3,65 - 3,73 (m, 1 H), 3,73 - 3,79 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,67 (dd, J=7,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,08 (bs, 1 H), 8,20-8,23(m, 1H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H), [α]2D0 = + 5,8 (c 0,61 % emp/v, MeOH).
[00307] Método F; Tr: 0,95 min. m/z: 424,2 (M+NH4)+ Massa exata: 406,1.
[00308] Síntese seguindo procedimento S3 com cloridrato de trans-2-aminociclo-hexanol racêmico como amina, processamento W2.
[00309] Síntese seguindo procedimento S3 com cloridrato de (1S,2S)-trans-2-aminociclo-hexanol como amina, processamento W2.
[00310] Método F; Tr: 0,95 min. m/z: 424,2 (M+NH4)+ Massa exata: 406,1.
[00311] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,23 (m, 4 H), 1,41 - 1,58 (m, 2 H), 1,59 - 1,70 (m, 1 H), 1,71 - 1,83 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,3 Hz, 3 H), 2,77 - 2,90 (m, 1 H), 3,15 - 3,27 (m, 1 H), 4,50 (d, J=4,6Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 2 H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,72 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 1 H), 10,43 (s, 1 H)
[00312] Síntese seguindo procedimento S3 com cloridrato de cis-2- aminociclo-hexanol racêmico como amina, processamento W2. Método F; Tr: 0,96 min. m/z: 424,1 (M+NH4)+ Massa exata: 406,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,01 - 1,26 (m, 4 H), 1,26 - 1,36 (m, 1 H), 1,38 - 1,62 (m, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,03 - 3,14 (m, 1 H), 3,57 (s l., 1 H), 4,52 (d, J=4,2 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 (dt, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,14 - 8,19 (m, 1 H),8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H).
[00313] Síntese seguindo procedimento S3 com cloridrato de trans- 2-aminociclo-hexanol como amina, processamento W2.
[00314] Método F; Tr: 0,84 min. m/z: 424,2 (M+NH4)+ Massa exata: 406,1.
[00315] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,31 (m, 4 H),1,57 (d, J=10,3 Hz, 2 H), 1,69 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,84 - 3,01 (m, 1 H), 3,22 - 3,29 (m, 1 H), 4,46 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,72 - 7,79 (m, 2 H), 7,95 - 8,04 (m, 1 H), 8,18 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,46 (s, 1 H)Composto 134
[00316] Método F; Tr: 0,89 min. m/z: 424,2 (M+NH4)+ Massa exata: 406,1.
[00317] Síntese seguindo procedimento S3 com 3-amino-ciclo- hexanol como amina, processamento W2. O composto 134 foi separado nos seus isômeros por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiral- pak Daicel IC 20 x 250 mm), Fase móvel: CO2, iPrOH com iPrNH2 a 0,4 %), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente, originando 134a, 134b, 134c, 134d. Colunas SFC: ID-H 250 mm x 4,6 mm Fluxo: 3 mL/min Fase móvel: iPrOH a 25 % (contendo iPrNH2 a 0,2 %) manutenção 18,0 min. Temperatura: 30 °C; Tr: 134 a (10,0 min), 134b (11,1 min), 134c (13,6 min), 134d (14,7 min). Cis: Enantiômeros 134a e 134b N- (4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(1R,3S)-3-hidroxiciclo-hexil] sulfamoil] ben- zamida ou N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(1S,3R)-3-hidroxiciclo-hexil] sul- famoil]benzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0,84 - 1,14 (m, 4 H), 1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,60-1,72 (m, 1 H), 1,72 - 1,82 (m, 1 H), 2,26 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,93 - 3,07 (m, 1 H), 3,20 - 3,30 (m, 1 H), 4,58 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,83 (s l., 1 H), 7,96 - 8,06 (m, 1 H), 8,13 - 8,24 (m, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1H).
[00318] Trans: enantiômeros 134c e 134d N-(4-fluoro-3-metil-fenil)- 3-[[(1R,3R)-3-hidroxiciclo-hexil]sulfamoil]benzamida ou N-(4-fluoro-3- metil-fenil)-3-[[(1S,3S) -3- hidroxiciclo- hexil] sulfamoil] benzamida 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,08 - 1,20 (m, 1 H), 1,25 - 1,42 (m, 4 H), 1,42 - 1,58 (m, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,36 - 3,45 (m, 1H), 3,71 - 3,89 (m, 1 H), 4,38 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,51 (s l., 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,78 (m, 1 H), 7,97 - 8,05 (m, 1 H), 8,19 (dt, J=7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,37(t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s l., 1 H).
[00319] Síntese seguindo procedimento S3 com 2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptano como amina, processamento W2. Método F; Tr: 0,91 min. m/z: 389,1 (M-H)- Massa exata: 390,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2,26 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,95 (s, 4 H), 4,44 (s, 4 H), 7,15 (t,J=9,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,85 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 (dt, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,28 - 8,38 (m, 2 H), 10,51 (s, 1 H).
[00320] Síntese seguindo procedimento S1 com (1R,2S)-(+)-cis-1- aminoindan-2-ol como amina, processamento W1. Método G; Tr: 1,79 min. m/z: 439,0 (M-H)- Massa exata: 440,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,72 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J=16,1, 4,6 Hz, 1 H), 4,15 (qd, J=4,7, 1,8 Hz, 1 H), 4,69 (dd, J=8,7, 4,7 Hz, 1 H), 4,96 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,04 - 7,10 (m, 1 H), 7,10 - 7,21 (m, 3 H), 7,55 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,15 (dt, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1 H), 8,48 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H).Composto 137
[00321] Síntese seguindo procedimento S4 com cloridrato de (1S,2R)-2-aminotetralin-1-ol como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,03 min. m/z: 472,2 (M+NH4)+ Massa exata: 454,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,35 - 1,46 (m, 1 H), 1,96 (qd, J=11,8, 6,2 Hz, 1 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,62 (ddd, J=17,2, 10,9, 6,3 Hz, 1 H), 2,70 - 2,82 (m, 1 H), 3,34 - 3,45 (m, 1 H), 4,39 (s l., 1 H), 5,29 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 4 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,62-7,70 (m, 2 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,06 - 8,13 (m, 1 H), 8,19 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,43 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,44 (s, 1 H), [α]2D0 : +66 ° (c 0,55 % em p/v, DMF). DSC (De 30 a 300 °C a 10 °C/min): 170 °C.
[00322] Síntese seguindo procedimento S1 com cloridrato de trans- (1S,2S)-2-aminociclopentanol como amina, processamento W1. Método F; Tr: 0,88 min. m/z: 410,4 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 - 1,29 (m, 1 H), 1,29 - 1,40 (m, 1 H), 1,50 (quin, J=7,4 Hz, 2 H), 1,61 - 1,78 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,16 - 3,26 (m, 1 H), 3,74 - 3,82 (m, 1 H), 4,67 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 2 H), 7,75 (t,J=7,8 Hz, 1 H), 7,98 - 8,04 (m, 1 H), 8,18 (dt, J=7,9, 1,3 Hz, 1 H), 8,36(t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
[00323] Síntese seguindo procedimento S1 com cloridrato de cis- (1R,2S)-2-aminociclopentanol como amina, processamento W1. Método F; Tr: 0,92 min. m/z: 410,1 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,25 - 1,51 (m, 4 H), 1,51 - 1,67 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,21 - 3,28 (m, 1 H), 3,72 - 3,79 (m, 1 H), 4,63 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,73 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,06 (dt, J=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,40 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,43 (s, 1 H).H O O ÍÍÍÍ>YF T Y H Composto 172 0H
[00324] Síntese seguindo procedimento S2 com cloridrato de cis- (1S,2R)-2-aminociclopentanol como amina. O precipitado formado foi coletado em um filtro de vidro e enxaguado com CH2Cl2 (2 x 5 mL). O precipitado foi adicionalmente purificado usando cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente da eluição: EtOAc-heptano 0:100 a 100:0). A secagem in vacuo a 55 °C resultou no composto 172 como um pó branco brilhante. Método G; Tr: 1,65 min. m/z: 392,9 (M+H)+ Massa exata: 392,1. DSC (De 30 a 300 °C a 10°C/min) :145 °C.Composto 173 W''OH
[00325] Síntese seguindo procedimento S4 (tempo de reação = 20 horas em vez de 3 horas) com trans-(1R,2R)-2-aminociclopentanol como amina, processamento W4. Método F; Tr: 0,87 min. m/z: 410,1(M+NH4)+ Massa exata: 392,1.
[00326] Síntese seguindo procedimento S1 com cloridrato de 1,1- dioxotiolan-3-amina como amina, processamento W1. Método F; Tr: 0,85 min. m/z: 444,2 (M+NH4)+ Massa exata: 426,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 - 2,04 (m, 1 H), 2,16 - 2,24 (m, 1 H), 2,25(d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,81 (dd, J=13,4, 7,0 Hz, 1 H), 3,08 (ddd, J=13,1, 9,1, 7,5 Hz, 1 H), 3,15 - 3,26 (m, 2 H), 3,94 - 4,06 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 - 8,07 (m, 1 H), 8,23 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 8,40 (s l., 1 H), 10,48 (s, 1 H).
[00327] Síntese seguindo procedimento S4 com cloridrato de 2- aminoindan-1-ol como amina, processamento W4.
[00328] Método F; Tr: 0,98 e 1,01 min. m/z: 458,1 (M+NH4)+ Massa exata: 440,1. O composto 141 foi separado nos seus isômeros por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,2 %), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente. SFC, Coluna: OD-H (Diacel) 250 mm x 4,6 mm .
[00329] Fluxo: 5 mL/min, Fase móvel: MeOH a 30 % (contendo iPr- NH2 a 0,2 %) manutenção 4,00 min, até 50 % em 1 min e manutenção 2,00 min @ 50 % Temperatura: 40 °C. Tr: 141a (1,8 min), 141b (2,1 min), 141c (2,5 min), 141d (2,7 min).
[00330] 141a, 141c: N- (4- fluoro -3- metil -fenil) -3- [[(1S,2S)-1-hidroxiindan-2-il] sulfamoil]benzamida ou N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3- [[(1R,2R)-1-hidroxiindan-2-il]sulfamoil]benzamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,43-2,55 (m, 1 H), 2,83 (dd, J=15,7, 7,8 Hz, 1 H), 3,59 - 3,70 (m, 1 H), 4,83 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 5,58 (s l., 1 H), 7,03 - 7,27 (m, 5 H), 7,56 - 7,65 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,11 (m, 1 H), 8,16 (s l., 1 H), 8,22 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,43 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s l., 1 H) Método F; Tr: 0,98 m/z: 458,3 (M+NH4)+ Massa exata: 440,1.
[00331] 141b, 141d: N- (4- fluoro - 3- metil - fenil) -3-[[(1R,2S)-1-hidroxiindan-2-il]sulfamoil] benzamida ou N- (4- fluoro-3-metil-fenil)-3- [[(1S,2R)-1-hidroxiindan-2-il]sulfamoil]benzamida. 1H RMN (600 MHz, ACETONA-d6, -14 °C) δ ppm 2,25 (d, J=1,9 Hz, 3 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 3,94 - 3,99 (m, 1 H), 4,72 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 4,87 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,08 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,14 - 7,19 (m, 2 H), 7,21 (td, J=7,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,74 (dt, J=6,8, 3,1 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,19 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,1 Hz, 1 H), 8,27 (ddt, J=7,8, 1,8, 0,9, 0,9 Hz, 1 H), 8,54 (q, J=1,6 Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H) Método F; Tr: 1,00 m/z: 458,2 (M+NH4)+ Massa exata: 440,1.
[00332] Síntese seguindo procedimento S4 com (1R,2R)-2-amino-1- fenil-propan-1-ol como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,00 min. m/z: 460,1 (M+NH4)+ Massa exata: 442,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,76 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,3 Hz, 3 H), 3,37 - 3,46 (m, 1 H), 4,56 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 5,41 (s l., 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,18 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,32 (m, 4 H), 7,49 (s l., 1 H), 7,56- 7,64 (m, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 2 H), 7,88 - 7,96 (m, 1 H), 8,15 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,31 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).Composto 143
[00333] Síntese seguindo procedimento S1 com (1R,2S)-(-)- norefedrina como amina, processamento W1.
[00334] Método F; Tr: 1,01 min. m/z: 460,1 (M+NH4)+ Massa exata: 442,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H), 4,48 (t, J=4,6 Hz, 1 H), 5,42 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 7,10 - 7,27 (m, 6 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 2 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,91 (dt, J=8,2, 1,2 Hz, 1 H),8,12 - 8,18 (m, 1 H), 8,30 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).
[00335] Síntese seguindo procedimento S1 com (1S,2R)-(+)- norefedrina como amina, processamento W1. Método F; Tr: 1,01 min. m/z: 460,2 (M+NH4)+ Massa exata: 442,1.
[00336] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,32 - 3,38 (m, 1 H), 4,48 (t, J=4,6 Hz, 1 H), 5,42 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,10 - 7,27 (m, 6 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 2 H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,89 - 7,94 (m, 1 H), 8,15 (dt,J=7,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,30 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).
[00337] Síntese seguindo procedimento S4 com aminociclopentanol como amina, após completação, a mistura reacio- nal foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel para purificação, usando um gradiente de heptano a EtOAc originando o composto 145 como uma mistura 83 (145a, 145b): 17 (145c, 145d) de di- astereômeros. Método F; Tr: 0,82 e 0,86 min. m/z: 410,2 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1. O composto 145 foi separado nos seus isômeros por SFC preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,4 %), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente originando os compostos 145a (238 mg) e 145b (236 mg) e uma mistura dos compostos 145c e 145d. A mistura de 145c e 145d foi adicionalmente purificada por SFC Preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, EtOH com iPrNH2 a 0,4 %), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em MeOH e evaporadas novamente originando 145c (29 mg) e 145d (27 mg). 145a e 145b: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3- [[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentil]sulfamoil]benzamida ou N-(4-fluoro-3- metil-fenil)-3-[[(1S,3R)-3-hidroxiciclopentil]sulfamoil]benzamida.
[00338] Método F; Tr: 0,85 min. m/z: 410,2 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1.
[00339] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,21 (ddd, J=13,3,7,8, 6,1 Hz, 1 H), 1,36 - 1,64 (m, 4 H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 3,37 - 3,47 (m, 1 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,25-5,00 (1H, s l), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,35-7,75 (1H, s l), 7,54 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 10,46 (s l., 1 H).
[00340] 145c e 145d: N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[[(1S,3S)-3-hidroxiciclopentil]sulfamoil]benzamida ou N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3- [[(1R,3R)-3-hidroxiciclopentil]sulfamoil]benzamida. Método F; Tr: 0,82 min. m/z: 410,2 (M+NH4)+ Massa exata: 392,1.
[00341] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,17 - 1,35 (m, 2 H),1,41 (ddd, J=13,4, 8,0, 5,7 Hz, 1 H), 1,56 (ddd, J=13,2, 7,3, 2,6 Hz, 1 H), 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,59 - 3,72 (m, 1 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,43 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,84 (m, 2 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,20 (dt, J=7,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,36 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,48 (s l., 1 H) 145a: [α]2D0 : +5,2 ° (c 0,56 % em p/v, DMF); 145b: [α]20 D: -5,4 ° (c 0,60 % em p/v, DMF); 145c: [α]20 D: -3,5 ° (c 0,46 % em p/v, DMF); 145d: [α]20 D: +2,5 °(c 0,44 % em p/v, DMF).
[00342] Síntese seguindo procedimento S2 com oxalato de 6-oxa-2- azaspiro[3.4]octano como amina, após completação, a mistura reacio- nal foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel para purificação, usando um gradiente de heptano a EtOAc originando o composto 146. Método F; Tr: 0,93 min. m/z: 422,3 (M+NH4)+ Massa exata: 404,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,81 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 2,26 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,46 (s, 2 H), 3,57 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 3,72 - 3,80 (m, 4 H), 7,15 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,87 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,04 (dt, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,32 - 8,41 (m, 2 H), 10,53 (s, 1 H). Composto 147
[00343] Síntese seguindo procedimento S2 com 6-oxa-1- azaspiro[3.3]heptano como amina, após completação, a mistura rea- cional foi diretamente carregada em uma coluna de sílica-gel para puri-ficação, usando um gradiente de heptano a EtOAc originando o composto 147. Método F; Tr: 0,92 min. m/z: 408,2 (M+NH4)+ Massa exata: 390,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,53 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,73 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 4,53 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 5,01 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,15 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,82 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,11 (m, 1 H), 8,29 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,40 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,51 (s, 1 H).Composto 148
[00344] Síntese seguindo procedimento S4 com (S)-(+)-1-ciclo- hexiletilamina como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,23 min. m/z: 436,2 (M+NH4)+ Massa exata: 418,2.Composto 149 F
[00345] Síntese seguindo procedimento S4 com 4,4-difluorociclo- hexilamina como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,06 min. m/z: 444,5 (M+NH4)+ Massa exata: 426,1.Composto 150
[00346] Síntese seguindo procedimento S4 com 3-buten-2-amina, cloridrato como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,01 min. m/z: 380,3 (M+NH4)+ Massa exata: 362,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,74 - 3,87 (m, 1 H), 4,87 (dt, J=10,5, 1,4 Hz, 1 H), 5,00 (dt, J=17,3, 1,4 Hz, 1 H), 5,61 (ddd, J=17,3, 10,5, 6,1 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,55 -7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 8,18 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,35 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
[00347] Síntese seguindo procedimento S4 (agitado durante 20 horas em vez de 3 horas) com (S)-(+)-2-amino-3-metilbutano como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,11 min. m/z: 396,2 (M+NH4)+ Massa exata: 378,1. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,81 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 2,28 (d, J=1,8, 3 H), 3,13 - 3,28 (m, 1 H), 4,85 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 6,98 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 1 H), 7,61 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,00 (dt, J=7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,12 (dt, J=7,9, 1,5 Hz,1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,39 (t, J=1,9 Hz, 1 H).
[00348] Síntese seguindo procedimento S4 (agitado durante 20 horas em vez de 3 horas) com (1R)-1-ciclopropiletilamina como amina, processamento W4. 1 H RMN (400 MHz, CLOROF0RMIO-d)αδ ppm - 0,05 - 0,05 (m, 1 H), 0,09-0,16 (m, 1 H), 0,20 - 0,36 (m, 1 H), 0,38 - 0,51 (m, 1 H), 0,69-0,81 (m, 1 H), 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,27 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,63 - 2,85 (m, 1 H), 5,10 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 6,98 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,37-7,45 (m, 1 H), 7,52 (dd, J=6,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,60 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,98-8,02 (m, 1 H), 8,08-8,13 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,38 (t, J=1,7 Hz, 1 H). Método F; Tr: 1,07 min. m/z: 394,2 (M+NH4)+ Massa exata: 376,1.
[00349] Síntese seguindo procedimento S4 (agitado durante 20 horas em vez de 3 horas) com (1R)-1-ciclopropiletilamina como amina, processamento W4. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de di- isopropiléter/acetonitrila. O precipitado foi coletado e seco in vacuo a 55 °C, resultando no composto 174. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0,11 - -0,01 (m, 1 H), 0,07 - 0,23 (m, 2 H), 0,29 - 0,38 (m, 1 H), 0,70 - 0,82 (m, 1 H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,21 - 2,30 (m, 3 H), 2,66 (quin, J=6,8 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,85 (s l., 1 H), 7,93 - 8,07 (m, 1 H), 8,18 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,46 (s l., 1 H).
[00350] Síntese seguindo procedimento S4 (agitado durante 20 horas em vez de 3 horas) com 3-amino-1-fenilbutano como amina, processamento W4. Método F; Tr: 1,19 min. m/z: 458,2 (M+NH4)+ Massa exata: 440,2. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,06 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,62 - 1,76 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,44 - 2,64 (m, 2 H), 3,30 - 3,43 (m, 1 H), 5,05 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 6,96 (t, J=8,9 Hz, 1 H), 7,00-7,04 (m, 2 H), 7,09 - 7,17 (m, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 2 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,50 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,95 (m, J=7,8, 1 H), 8,10 (m, J=7,8 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,37 (t, J=1,5 Hz, 1 H).
[00351] Cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil) carbamoil] benzenos- sulfonila (500 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (657 μL, 3,8 mmol, 2,5 eq) dis-solvido em CH2Cl2 (15 mL) foram adicionados a um tubo contendo 3- amino-1-Boc-3-metil-azetidina (1,1 eq). A mistura reacional foi agitada durante 20 horas. HCl a 1 M (5 mL) foi adicionado e a mistura foi agi- tada durante 5 minutos. A camada orgânica foi separada e carregada em uma coluna de sílica-gel. A mistura foi purificada usando gradiente da eluição de heptano a EtOAc, resultando no composto 154 (721 mg).Método F; Tr: 1,11 min. m/z: 478,2 (M+H)+ Massa exata: 477,2.
[00352] Preparado como descrito para o composto 154 usando 1-Boc-3-aminopiperidina em vez de 3-amino-1-Boc-3-metil-azetidina.Método F; Tr: 1,13 min. m/z: 492,1 (M+H)+ Massa exata: 491,2.
[00353] Preparado como descrito para o composto 154 usando (+/-) -3-amino-1-N-Boc-pirrolidina em vez de 3-amino-1-Boc-3-metil- azetidina. Método F; Tr: 1,08 min. m/z: 478,2 (M+H)+ Massa exata: 477,2 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,36 (s, 9 H), 1,71 - 1,92 (m, 1 H), 1,92 - 2,15 (m, 1 H), 2,28 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,103,24 (m, 1 H), 3,24-3,44 (m, 3 H), 3,81 - 3,94 (m, 1 H), 5,50 - 6,00 (m, 1 H), 6,98 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,40 - 7,48 (m, 1 H), 7,52 - 7,71 (m, 2 H), 7,93-8,03 (m, 1 H), 8,04 - 8,17 (m, 1 H), 8,31 (s l., 1 H), 8,45 - 8,88 (m, 1 H).
[00354] O composto 154 (721 mg, 1,51 mmol) foi dissolvido emCH2Cl2 (10 mL) e foi adicionado HCl (6 M em iPrOH, 2,5 mL). A mistura foi agitada durante a noite e os voláteis foram removidos in vacuo, resultando em cloridrato de N- (4- fluoro -3- metil-fenil) -3- [(3- metilazetidin-3-il)sulfamoil]benzamida como um sólido branco (0,57 g). A cloridrato de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-[(3-metilazetidin-3-il) sulfamoil] benzamida (150 mg) em CH2Cl2 (10 mL) foram adicionados DIPEA (263 μL, 1,5 mmol) e cloroformato de metila (44 μL, 0,57 mmol). A mistura foi concentrada sob um fluxo gentil de nitrogênio a 55 °C até permanecerem somente 2 mL. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica-gel (gradiente da eluição: EtOAc- heptano 0:100 a 100:0). As porções desejadas foram concentradas sob pressão reduzida e o produto obtido foi seco em um forno de vácuo a 55 °C originando o composto 157 (74,2 mg) como um sólido branco brilhante. Método F; Tr: 0,93 min. m/z: 436,1 (M+H)+ Massa exata: 435,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,36 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,52 (s, 3 H), 3,56-3,68 (m, 2 H), 3,83-3,93 (m, 2 H), 7,14 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,62 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=6,8, 2,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,01 (m, J=7,9 Hz, 1 H), 8,21 (m, J=7,9 Hz,1 H), 8,37 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 8,48 (bs, 1 H), 10,49 (s, 1 H).
[00355] Preparado similarmente como descrito para o composto 157, começando a partir do composto 156 em vez do composto 154, através do intermediário cloridrato de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3- (pirrolidin-3-ilsulfamoil)benzamida. Método F; Tr: 0,91 min. m/z: 436,2 (M+H)+ Massa exata: 435,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61-1,77 (m, 1 H), 1,80-1,98 (m 1 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 3,003,12 (m, 1 H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H), 3,26 - 3,39 (m, 2 H), 3,50-3,58 (m,3 H), 3,67 - 3,76 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 - 8,04 (m, 1 H), 8,04 - 8,18 (m, 1 H), 8,18 - 8,25 (m, 1 H), 8,37 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H).
[00356] Preparado similarmente como descrito para o composto 157, começando a partir do composto 155 em vez do composto 154, através do intermediário cloridrato de N-(4-fluoro-3-metil-fenil)-3-(3- piperidilsulfamoil)benzamida. Método F; Tr: 0,96 min. m/z: 467,1 (M+NH4)+ Massa exata: 449,1. O composto racêmico 159 foi separado por SFC Preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Daicel IC 20 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,2 %), as porções dese-jadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em metanol e evapo-radas novamente, resultando nos enantiômeros 159a e 159b.
[00357] Colunas: ID-H (Daicel) 250 mm x 4,6 mm; Fluxo: 3 mL/min; Fase móvel: EtOH a 20 % (contendo iPrNH2 a 0,2 %) manutenção 15,00 min; Temperatura: 30 °C; Tr: 9,6 min ( 159a), Tr: 11,0 min(159b).
[00358] Método B; Tr: 4 min. m/z: 443,1 (M+H)+ Massa exata: 442,0.
[00359] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 (s, 3 H) 4,14 (d,J= 6,3 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=6,0 Hz, 2 H) 7,42 (t, J=8,8 Hz, 1 H) 7,74 - 7,82 (m, 2 H) 8,04 (s, 1 H) 8,15 - 8,24 (m, 2 H) 8,37 (t, J=1,5 Hz, 1 H) 8,54 (s l, 1 H) 10,67 (s l, 1 H).Composto 161
[00360] 1-Piridin-4-il-etilamina (220 mg, 1,8 mmol) e cloreto de 3- [(4-fluoro-3-metil-fenil) carbamoil] benzenossulfonila (500 mg, 1,53 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (10 mL). DIPEA (6,2 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada a 25 °C du rante 4 horas. A mistura foi lavada com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia líquida de elevado desempenho de fase reversa (fase móvel: CH3CN em água (TFA a 0,1 %) de 30 % a 60 %).
[00361] As porções puras foram coletadas e neutralizadas com NaHCO3 sólido. O solvente orgânico foi removido in vacuo e o precipitado formado foi filtrado, lavado com H2O (5 mL) e seco sob elevado vácuo. O resíduo obtido foi suspenso em água (5 mL) e a camada aquosa foi liofilizada até à secura, resultando no composto 161 (410 mg). Método A; Tr: 4,34 min. m/z: 414,3 (M+H)+ Massa exata: 413,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (d, J=7,0 Hz, 3 H) 2,26 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 4,34 - 4,50 (m, 1 H) 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 2 H) 7,56 - 7,66 (m, 2 H) 7,68 (dd, J=7,0, 2,3 Hz, 1 H) 7,86 (m, J=7,8 Hz, 1 H) 8,13 (m, J=7,8 Hz, 1 H) 8,26 (t, J=1,3 Hz, 1 H) 8,32 - 8,39 (m, 2 H) 8,55 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 10,41 (s, 1 H).Composto 162
[00362] Preparado similarmente como descrito para o composto161, usando 1-(3-piridil)etanamina em vez de 1-piridin-4-il-etilamina.Método D; Tr: 5,16 min. m/z: 414,3 (M+H)+ Massa exata: 413,1.Composto 163
[00363] Preparado similarmente como descrito para o composto161, usando 1-(2-piridil)etanamina em vez de 1-piridin-4-il-etilamina.Método A; Tr: 4,60 min. m/z: 414,3 (M+H)+ Massa exata: 413,1.Composto 164
[00364] Preparado similarmente como descrito para o composto161, usando 1-(1-metil-4-piperidil)etanamina em vez de 1-piridin-4-iletilamina. Método B; Tr: 3,35 min. m/z: 434,4 (M+H)+ Massa exata:433,2.Composto 165
[00365] Preparado similarmente como descrito para o composto161, usando 4-morfolinobutan-2-amina em vez de 1-piridin-4-iletilamina. Método B; Tr: 3,33 min. m/z: 450,3 (M+H)+ Massa exata:449,2.
[00366] Preparado similarmente161, usando (R)-1-feniletanamina em vez de 1-piridin-4-il-etilamina. O composto impuro foi purificado por cromatografia líquida preparativa de elevado desempenho (coluna: Luna 150*30 mm*5 um, fase móvel: CH3CN em água (NH4HCO3 a 0,1 %) de 40 % a 70 %, caudal: 35 mL/min). Método B; Tr: 4,45 min. m/z: 413,3 (M+H)+ Massa exata:412,1. [α]20 D: + 55 ° (c 0,12 p/v, metanol).
[00367] Preparado similarmente como descrito para o composto 166, usando (S)-1-feniletanamina em vez de (R)-1-feniletanamina. Método B; Tr: 4,45 min. m/z: 413,3 (M+H)+ Massa exata: 412,1. [α]20 D: -57 ° (c 0,12 p/v, metanol).
[00368] Síntese seguindo procedimento S4 (tempo de reação de 20 horas em vez de 3 horas) com 2-aminoindano como amina, processamento W4. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de Di- isopropiléter/acetonitrila, resultando no composto 168. Método F; Tr: 1,14 min. m/z: 442,2 (M+NH4)+ Massa exata: 424,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,72 (dd, J=15,6, 7,0Hz, 2 H), 2,96 (dd, J=15,8, 7,5 Hz, 2 H), 3,95 (quin, J=7,3 Hz, 1 H), 7,08 - 7,17 (m, 5 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,03 - 8,12 (m, 1 H), 8,13 - 8,28 (m, 2 H), 8,41(t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,49 (s l., 1 H).
[00369] Preparado similarmente como descrito para o composto 166, usando 1-fenilpropan-2-amina em vez de (R)-1-feniletanamina.Método B; Tr: 4,60 min. m/z: 427,3 (M+H)+ Massa exata: 426,1.
S4*: tempo de reação de 20 horas em vez de 3 horas
[00370] Composto 175. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,62 (dd, J=15,7, 6,5 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J=15,7, 6,7 Hz, 1 H), 4,11 (quin, J=6,2 Hz, 1 H), 4,50 (dd, J=7,9, 6,2 Hz, 1 H), 5,14 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,06 - 7,24 (m, 4 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 - 8,15 (m, 1 H), 8,19 - 8,26 (m, 1 H), 8,31 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,47 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,45 (s, 1 H).
[00371] Composto 178. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,51 - 1,72 (m, 1 H), 1,86 - 1,99 (m, 1 H), 2,22 - 2,31 (m, 3 H), 2,60-2,74 (m, 1 H), 2,74 - 2,85 (m, 1 H), 3,26 - 3,41 (m, 1 H), 4,38 (t, J=6,2 Hz, 1 H), 5,32 - 5,39 (m, 1 H), 6,96 - 7,09 (m, 1 H), 7,11 - 7,21 (m, 3 H), 7,28 - 7,37 (m, 1 H), 7,51 - 7,65 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,72 - 7,82 (m, 2 H), 8,05 - 8,12 (m, 1 H), 8,17 - 8,24 (m, 1 H), 8,43 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H).
[00372] Composto 179. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,99 (dd, J=5,1, 16,7 Hz, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,35 (dd, J=8,4, 16,7 Hz, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 3,10 (dd, J=10,1, 4,6 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J=10,3, 7,3 Hz, 1 H), 3,80 - 3,92 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,53 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,74 - 7,86 (m, 1 H), 7,97 - 8,08 (m, 1 H), 8,15 - 8,32 (m, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 10,48 (s, 1 H). O composto racêmico 179 foi separado nos enantiômeros 179a e 179b por SFC Preparativa (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, iPrOH com iPrNH2 a 0,4 %). As porções coletadas foram concentradas in vacuo resultando nos compostos 179a e 179b. Colunas: AD-H (diacel) 250 mm x 4,6 mm; Fluxo: 5 mL/min; Fase móvel: iPrOH a 30 % (contendo iPrNH2 a 0,2 %) manutenção 4,00 min, até 50 % em 1 min e manutenção 2,00 min @ 50 %; Temperatura: 40 °C Tr: 2,2 min (179a); 2,9 min (179b). 179a: +6,1 ° (589 nm, c 0,6225 % em p/v, MeOH, 20 °C). 179b: -6,1 ° (589 nm, c 0,506 % em p/v, MeOH, 20°C).
[00373] Composto 180. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,79 (m, 2 H), 2,01 - 2,36 (m, 5 H), 2,68 (s, 3 H), 3,06 (dd, J=12,3, 6,8 Hz, 1 H), 3,25 - 3,30 (m, 1 H), 3,46 - 3,58 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,52 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 - 8,09 (m, 1 H), 8,11 - 8,27 (m, 2 H), 8,39 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).
[00374] Composto 181. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,59 (dq, J=12,4, 9,3 Hz, 1 H), 1,93 - 2,16 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,69 (s, 3 H), 3,06 - 3,24 (m, 2 H), 4,00 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,54 - 7,64 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,74 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,99 - 8,09 (m, 1 H), 8,25 (s l, 1 H), 8,11 - 8,20 (m, 1 H), 8,44 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,42 (s, 1 H).
[00375] Composto 182. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,52 (m, 9 H), 2,26 (d, J=1,3 Hz, 3 H), 3,40-3,60 (m 2 H), 3,80-4,00 (m, 2 H), 4,02 - 4,19 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 1 H), 7,70 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,80 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,01 (m, J=8,1 Hz, 1 H), 8,26 (m, J=7,9 Hz, 1 H), 8,38 (t, J=1,0 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 10,50 (s, 1 H).
[00376] Composto 183. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,19 - 1,43 (m, 4 H), 2,28 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 5,74 (s l., 1 H), 6,99 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,37 (m, J=8,4, 3,7 Hz, 1 H), 7,45 - 7,54 (m, 1 H), 7,64 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,88 (s l., 1 H), 8,03 (m, J=8,1 Hz, 1 H), 8,10(m, J=7,9 Hz, 1 H), 8,29 - 8,38 (m, 1 H).
[00377] Síntese seguindo procedimento S4 com 3-aminociclobutanol como amina, tempo de reação de 1 hora em vez de 3 horas, processamento W4. Método F; Tr: 0,81 min. m/z: 396,2 (M+NH4)+ Massa exata: 378,1. SFC: Colunas: Diacel AD-H (250 mm x 4,6 mm); Fluxo: 5 mL/min Fase móvel: MeOH a 30 % (contendo iPrNH2 a 0,2 %) manutenção 4,00 min, até 50 % em 1 min e manutenção 2,00 min a 50 %; Temperatura: 40 °C; Tr: 184a (2,5 min), 184b (3,4 min). A mistura diastereomérica do composto 184 foi separada em diastereoisômeros (SFC Prep (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm), Fase móvel: CO2, MeOH com iPrNH2 a 0,4 %). As porções obtidas foram concentradas sob pressão reduzida e secas in vacuo a 55 °C, resultando nos compostos 184a e 184b. Composto 184a
[00378] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) Dõ ppm 1,84 - 1,91 (m, 2 H),1,92 - 1,98 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,77 (quin, J=6,9 Hz, 1 H), 4,10 - 4,14 (m, 1 H), 4,93 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,59 (ddd, J=8,8, 4,6, 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=7,1, 2,7 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=7,8, 1,9, 1,1 Hz, 1 H), 8,06 (s l., 1 H), 8,20 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 10,49 (s l., 1 H).
[00379] 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6)Dδ ppm 1,54 - 1,60 (m, 2 H), 2,19 - 2,24 (m, 2 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,09 - 3,19 (m, 1 H), 3,62 - 3,68 (m, 1 H), 5,00 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,59(ddd, J=8,5, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,97 (ddd, J=7,8, 1,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,02 (s l., 1 H), 8,19 (ddd, J=7,8, 1,8, 1,1 Hz, 1 H), 8,34 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 10,48 (s, 1 H).Composto 185
[00380] Preparado similarmente como descrito para o composto 157, começando a partir do composto 182 em vez do composto 154, através do intermediário cloridrato de 3-(azetidin-3-ilsulfamoil)-N-(4- fluoro-3-metil-fenil)benzamida. Método F; Tr: 0,89 min. m/z: 439,2 (M+NH4)+ Massa exata: 421,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,45-3,60 (m, 5 H), 3,85-4,05 (m, 2 H), 4,07 - 4,17 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,53 - 7,64 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 1 H), 8,23 (m, J=7,9 Hz, 1 H), 8,33 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 8,44 - 8,63 (s l, 1 H), 10,49 (s, 1 H).
[00381] Ácido 3-(isopropilsulfamoil)benzoico (250 mg, 1,03 mmol),4-fluoro-3,5-dimetil-anilina (157 mg, 1,13 mmol) e DIPEA (398 mg, 3,08 mmol) foram misturados em acetonitrila (10 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. HATU (430 mg, 1,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. EtOAc (100 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com HCl a 1 M, NaHCO3 sat e salmoura. Após secagem sobre MgSO4 e evaporação até à secura in vacuo, o resíduo obtido foi cristalizado a partir de MeOH (10 mL) para proporcionar um sólido branco (216 mg). Método F; Tr: 1,04 min. m/z: 382,2 (M+NH4)+ Massa exata: 364,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,96 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 2,23 (d, J=2,0 Hz, 6 H), 3,23 - 3,29 (m, 1 H), 7,48 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 7,66 - 7,80 (m, 2 H), 7,95 - 8,04 (m, 1 H), 8,18 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 10,37 (s, 1 H).
[00382] Uma solução de ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (10 g, 0,0649 mol) em HOAc (300 mL) foi agitada em um banho de água contendo um pouco de gelo. A ~ 15 °C, HNO3 (65 %, 32,7 mL) foi adicionado gota a gota. Após adição, H2O (30 mL) foi adicionado lentamente. Após adição, Br2O (3,7 mL) foi adicionado gota a gota. Uma solução de nitrato de prata (14,33 g, 0,0844 mol) em H20 (100 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 30 minutos. Após adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas 30 minutos. A mistura reacional foi vertida em H2O (850 mL), e foi adicionado EtOAc (300 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos. Ambas as camadas líquidas superiores foram de-cantadas a partir de um resíduo. A camada de água separada foi com-binada com o resíduo, e extraída com EtOAc. Ambas as camadas lí-quidas superiores foram decantadas a partir do resíduo. A camada de água separada foi combinada com o resíduo, e extraída novamente com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaCl saturado e secas com Na2SO4, filtradas, evaporadas, e coevapo- radas com tolueno. O resíduo sólido obtido foi agitado em uma pequena quantidade de di-isopropiléter, filtrado, lavado com di-isopropiléter, resultando em ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzoico (4 g). O filtrado foi evaporado. O resíduo foi agitado em heptano, filtrado, lavado com heptanos (3x), e seco a 50 °C in vacuo, resultando em uma mistura de ácido bromo-6-fluoro-2-metil-benzoico e ácido 2-fluoro-6-metilbenzoico (12 g, razão 1/0,4). Ácido 3-bromo-6-fluoro-2-metil-benzoico (4 g, 0,0172 mol) foi adicionado porção a porção a ácido clorossulfônico em agitação (25 mL). A solução resultante foi agitada a 115 °C durante 2 horas, deixada a repousar à temperatura ambiente durante a noite e de seguida agitada a 115 °C durante 3 horas mais. S e permitiu que a mistura reacional alcançasse a temperatura ambiente, e foi adicionada gota a gota a uma mistura em agitação de gelo esmagado (150 g) e H2O (50 mL). O produto foi extraído com EtOAc (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas, e evaporadas, resultando em uma mistura em bruto contendo ácido 5-bromo-3-clorossulfonil-2-fluoro-6-metil-benzoico (4,4 g) (Na2CO3, 1,407 g, 0,0133 mol) foi dissolvida em água (25 mL). Uma solução de (S)-3-aminotetra-hidrofurano (2,312 g, 0,0265 mol) em THF (20 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo. Uma solução de ácido 5-bromo-3-clorossulfonil-2- fluoro-6-metil-benzoico em bruto (44 g) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. Após adição, a mistura reaciona l foi agitada a 0 °C durante 1 hora, e à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada até permanecerem ~ 35 mL, depois deixado a repousar durante 70 horas. O sólido foi filtrado e lavado com H2O (2x). O filtrado foi lavado com Et2O. A camada de água separada foi acidificada com HCl a 1 N (30 mL), e o produto foi extraído com 2-MeTHF. A camada de água separada foi adicionalmente acidificada até pH ~ 2 e extraída com 2-MeTHF. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 e filtrada, resultando em ácido 5-bromo-2-fluoro-6- metil-3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico em bruto (6,5 g). A uma solução em agitação de ácido 5-bromo-2-fluoro-6-metil-3-[[(3S)- tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico em bruto (1,3 g) em CH3CN (30 mL) sob atm de N2 foram sucessivamente adicionados trietilamina (1,42 mL, 0,0102 mol), 3,4-difluoroanilina (0,446 mL, 4,42 mmol) e HATU (1,55 g, 4,08 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (heptano- EtOAc 100/0 a 0/100 ], resultando no composto 187 (0,45 g). Uma porção impura foi adicionalmente purificada por HPLC Preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,30x150 mm), Fase móvel: solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, CH3CN), resultando em mais composto 187 (0,048 g).
[00383] Método F; Tr: 1,06 min. m/z: 491,0 (M-H)- Massa exata: 492,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,76 (m, 1 H), 1,94 - 2,05 (m, 1 H), 2,41 (s, 3 H), 3,43 (dd, J=8,9, 4,5 Hz, 1 H), 3,58 - 3,65 (m, 1 H), 3,68 (dd, J=8,9, 6,3 Hz, 1 H), 3,71 - 3,78 (m, 1 H), 3,83 - 3,92 (m, 1 H), 7,36 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 1 H), 7,85 (ddd, J=12,8, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 11,09 (s, 1 H).Composto 188
[00384] O composto 187 (0,45 g, 0,912 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL) e THF (30 mL). À solução resultante foi adicionada trie- tilamina (0,254 mL, 1,82 mmol) e a mistura foi agitada com Pd/C a 10 % (0,2 g) sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente. Após 3 horas, o catalisador foi filtrado sobre dicalite, e lavado com MeOH (3x) e THF (1x). Os voláteis foram removidos in vacuo e foi adicionado o resíduo obtido em MeOH quente (10 mL) e H2O quente (10 mL). O volume foi concentrado até ~ 15 mL, e deixado a repousar durante 1 hora. O produto precipitado foi filtrado, lavado com H2O (3x), e seco a 50 °C in vacuo, resultando no composto 188 (245 mg) Método F; Tr: 0,93 min. m/z: 413,2 (M-H)- Massa exata: 414,1. 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -143,7 - -143,2 (m, 1 F), -137,1 - -136,5 (m, 1 F), - 114,8 (d, J=7,9 Hz, 1 F). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,66 - 1,77 (m, 1 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,57 - 3,70 (m, 2 H), 3,70 - 3,77, (m, 1 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,39 - 7,52 (m, 2 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=12,9, 7,5, 2,1 Hz, 1 H), 8,32 (s l., 1 H), 11,00 (s, 1 H).Composto 189
[00385] O composto 189 foi preparado similarmente como descrito para o composto 188, usando 4-fluoro-3-metilanilina em vez de 3,4- difluoroanilina. Método F; Tr: 0,94 min. m/z: 409,2 (M-H)- Massa exata: 410,1. 19F RMN (377 MHz, DMSO-d66 (d, J=7,2) δ ppm -122,40 (dtd, J=9,3, 4,6, 4,6, 2,1 Hz, 1 F), -114,96 (d, J=7,2 Hz, 1 F). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,92 - 2,03 (m, 1 H), 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,43 (dd, J=8,8, 4,6 Hz, 1 H), 3,58 - 3,64 (m, 1 H), 3,65 - 3,70 (m, 1 H), 3,70 - 3,77 (m, 1 H), 3,78 - 3,86 (m, 1 H), 7,14 (dd, J=9,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=7,9 Hz, 1 H), 8,30 (s l., 1 H), 10,72 (s, 1 H). Calorimetria diferencial de varrimento De 30 a 300 °C a 10 °C/min:
[00387] Na2CO3 (1,60 g, 0,0151 mol) foi dissolvido em água (25 mL). Uma solução de 3-metiloxetan-3-amina (2,63 g, 0,0302 mol) em THF (20 mL) foi adicionada, e a mistura reacional foi resfriada até 0 °C em um banho de gelo. Uma solução de ácido 5-bromo-3-clorossulfonil- 2-fluoro-6-metil-benzoico em bruto (5 g) em THF (30 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. Após adição, a mistura reaci onal foi agitada vigorosamente a 0 °C durante 30 minutos, e à temperat ura ambiente durante 2 horas. Os voláteis orgânicos foram evaporados, e os restantes ~ 30 mL foram lavados com Et2O (50 mL). A camada de água separada foi acidificada com HCl a 1 N (40 mL), e o produto foi extraído com 2-MeTHF (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas, evaporadas, e coevapo- radas em CH3CN, resultando em ácido 5-bromo-2-fluoro-6-metil-3-[(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico (3,6 g). A uma solução de ácido 5- bromo-2-fluoro-6-metil-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoico (0,72 g, 0,00188 mol) em CH3CN (15 mL) sob atm de N2 foram sucessivamente adicionados NEt3 (0,786 mL, 0,00565 mol), 4-fluoro-3- metilanilina (0,313 g, 0,00245 mol), e HATU (0,86 g, 0,00226 mol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Foram adicionados mais 4-fluoro-3-metilanilina (0,1 g) e HATU (0,3 g), e a reação foi continuada durante 20 horas. Os voláteis foram evaporados. O resíduo foi purificado por Cromatografia em sílica-gel (hepta- no-EtOAc 100/0 a 0/100). As porções desejadas foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi agitado em di-isopropiléter, filtrado, lavado com di-isopropiléter (3x), e seco a 50 °C, resultan do no composto 190 (0,38 g). m/z: 486,9 (M-H)- Massa exata: 488,0. 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -122,15 - -121,89 (m, 1 F), -116,05 (d, J=6,4 Hz, 1 F). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,47 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 4,22 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,16 (dd, J=9,2 Hz, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,61 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,86 (s l., 1 H), 10,81 (s, 1 H)Síntese de ácido 2-fluoro-6-metil-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] ben- zoico
[00388] Uma solução de ácido 5-bromo-2-fluoro-6-metil-3-[(3- metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico (0,9 g) e trietilamina(0,98 mL, 7,1 mmol) em MeOH (30 mL) foi agitada com Pd/C a 10 % (0,1 g) à tem-peratura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Após a quantidade calculada de hidrogênio ter sido absorvida, o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo, e coevaporado com CH3CN. O resíduo obtido contendo ácido 2-fluoro-6-metil-3-[(3-metiloxetan-3- il)sulfamoil]benzoico foi usado como tal. Método F; Tr: 0,38 min. m/z: 302,0 (M-H)- Massa exata: 303,1.Composto 191
[00389] Trietilamina (0,206 mL, 0,00149 mol) foi adicionada a uma mistura em agitação de ácido 2-fluoro-6-metil-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil]benzoico (0,15 g, 0,000495 mol) e CH3CN (10 mL) sob atm de N2. À solução resultante foi adicionado HATU (0,207 g, 0,545 mmol). Após agitação durante 5 minutos foi adicionada 5-amino-2- fluorobenzonitrila (79,9 mg, 0,569 mmol), e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi depois continuada a 50 °C durante 4 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo obtido foi dissolvido em CH2Cl2 (2,5 mL) e purificado por Cromatografia em sílica-gel (heptano-EtOAc 100/0 a 0/100) seguido por repurificação com CH2Cl2-MeOH 100/0 a 98/2 como eluente. As porções desejadas foram combinadas e evaporadas, e coevaporadas com EtOAc. O resíduo foi adicionalmente seco a 50 °C in vacuo, resultando no composto 191 (63 mg). Método F; Tr: 0,88 min. m/z: 420,1 (M-H)- Massa exata: 421,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,46 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 4,19 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,80 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,96 (ddd, J=9,1, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) δ ppm -115,10 (d, J=7,9 Hz, 1 F), -113,61 (dt, J=8,9, 5,2 Hz, 1 F).Síntese de 3-cloro-4,5-difluoro-anilina
[00390] Ácido 3-cloro-4,5-difluorobenzoico (comercial da Astatech, 25,5 g, 0,132 mol) foi dissolvido em álcool de tert-butila (200 mL) a 50 °C. Foi adicionado Et3N (20,2 mL, 0,146 mol). Azida de difenilfosforila (30,0 mL, 0,139 mol) foi lentamente adicionada, e a mistura reacional foi agitada e submetida ao refluxo durante 18 horas. Os voláteis foram evaporados, e coevaporados com EtOAc. O resíduo foi agitado em Et2O (300 mL)/ NaHCO3 Sat. (300 mL) /H2O (50 mL) durante 15 minutos. A camada orgânica separada foi seca com MgSO4, filtrada, e evaporada. O resíduo sólido foi agitado em di-isopropiléter (20 mL), filtrado, lavado com di-isopropiléter (3x) e seco a 50 °C , resultando em N- (3-cloro-4,5-difluoro-fenil)carbamato de tert-butila (8,5 g). O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi agitado em CH2Cl2 (20 mL) + hep- tanos (20 mL), filtrado, lavado com CH2Cl2-heptano 1/1 (2x) e hepta- nos (2x), e seco a 50 °C in vacuo, resultando em mais N-(3-cloro-4,5- difluoro-fenil)carbamato de tert-butila (11,8 g). N-(3-cloro-4,5-difluoro- fenil)carbamato de tert-butila (8,5 g, 0,0322 mol) foi adicionado porção a porção a HCl em agitação (40 mL, 0,16 mol, 4 M em dioxano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, depois deixada a repousar durante 65 horas. A agitação foi continuada durante outras 2 horas. O precipitado formado foi filtrado, lavado com dioxano (4x) e seco a 50 °C in vacuo, resultando em cloridrato de 3-cloro-4,5- difluoro-anilina (5,95 g). Uma mistura de cloridrato de 3-cloro-4,5- difluoro-anilina (1 g, 0,005 mol), NaOH (1 M em H2O, 10 mL, 0,01 mol) e tolueno (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A camada orgânica separada foi seca com MgSO4, filtrada, e evaporada. A 3-cloro-4,5-difluoro-anilina obtida (0,81 g) foi usada como tal.Composto 192
[00391] O composto 192 foi preparado similarmente como descrito para o composto 191, usando cloridrato de 3-cloro-4,5-difluoro-anilina em vez de 5-amino-2-fluorobenzonitrila. 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) d ppm -144,93 (s l., 1 F), -134,02 - -133,17 (m, 1 F), -115,09 (d, J=7,97,3 Hz, 1 F). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,18 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,71 - 7,83 (m, 3 H), 8,64 (s l., 1 H), 11,14 (s l., 1 H). Método F; Tr: 1,05 min. m/z: 447,1 (M-H)- Massa exata: 448,0.
[00392] Cloreto de oxalila (12,3 mL, 0,143 mol) foi adicionado a uma solução em agitação de ácido 5-bromo-3-clorossulfonil-2-fluoro-6- metil-benzoico (9,5 g) e DMF (0,111 mL) em CH2Cl2 (100 mL). Após adição, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. Os voláteis foram removidos in vacuo, e coeva- porados com tolueno. O resíduo obtido contendo cloreto de 5-bromo-3- clorossulfonil-2-fluoro-6-metil-benzoíla foi usado como tal. Uma solução de cloreto de 5-bromo-3-clorossulfonil-2-fluoro-6-metil-benzoíla (1,75 g) em tolueno (20 mL) foi agitada ao refluxo sob fluxo de N2. Uma solução de 3-cloro-4,5-difluoroanilina (0,818 g, 0,005 mol) em to- lueno (10 mL) foi adicionada gota a gota. Após adição, a mistura rea- cional foi submetida ao refluxo durante 45 minutos, depois se permitiu que alcançasse a temperatura ambiente, e foi deixada a repousar durante 18 horas. Um precipitado (0,51 g) foi filtrado, lavado com tolueno (2 x), e seco a 50 °C in vacuo. (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (0,181 g, 0,0016 mol) foi dissolvida em CH3CN (5 mL) sob atm de N2. Foi adicionado cloreto de 5-bromo-3-[(3-cloro-4,5-difluoro-fenil)carbamoil]-2- fluoro-4-metil-benzenossulfonila (0,51 g), depois DIPEA (0,461 mL, 0,00267 mol). A mistura foi agitada em um tubo selado a 80 °C durante 20 horas. Se permitiu que a mistura reacional alcançasse a temperatura ambiente, e foi deixada a repousar durante 2 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL), e purificado por cromatografia em sílica-gel [heptano-EtOAc 100/0 a 0/100]. As porções contendo o composto desejado foram combinadas e evaporadas, e coevaporadas com EtOH, resultando em 5-bromo-N-(3-cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-fluoro-6-metil-3-[[(1R)-2,2,2- trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]benzamida em bruto (0,12 g). A uma so- lução de 5-bromo-N-(3-cloro-4,5-difluoro-fenil)-2-fluoro-6-metil-3-[[(1R)- 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]sulfamoil]benzamida (0,1 g) em EtOH (11 mL) foi adicionada H2O (3,5 mL), depois sol. sat. aq. de K2CO3 (1,25 mL) e de seguida Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (26,1 mg, 0,023 mmol). The mistura foi agitada 150 °C por irradiação de micro-ondas durante 45 minutos. A mistura reacional foi combinada com uma mistura rea- cional similar começando a partir de 20 mg de 5-bromo-N-(3-cloro-4,5- difluoro-fenil)-2-fluoro-6-metil-3-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] sulfamoil] benzamida), se permitiu que alcançasse a temperatura ambiente e foi deixada a repousar durante 15 minutos. A camada superior foi isolada por meio de um funil de separação, e evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel (heptano-EtOAc 100/0 a 0/100, também CH2Cl2-MeOH 100/0 a 98/2), seguido por separação por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm), Fase móvel: solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, CH3CN), resultando no composto 193 (11,4 mg) Método F; Tr: 1,17 min. m/z: 473,0 (M-H)- Massa exata: 474,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,00-4,15 (m, 1 H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,71 - 7,78 (m, 2 H), 7,82 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 9,00 (s l., 1 H), 11,13 (s, 1 H). 19F RMN (377 MHz, DMSO-d6) d ppm -145,3 to -144,5 (m, 1 F), -134,4 to -132,8 (m, 1 F), - 114,9 (s l., 1 F), -76,0 (d, J=7,2 Hz, 3 F).Composto 194
[00393] Ácido 2-fluoro-6-metil-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] ben- zoico (0,15 g, 0,473 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e trietilamina (0,2 mL) e HATU (233 mg, 0,61 mmol) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante 10 minutos e 3,4- difluoroanilina (123 mg, 0,945 mmol) foi adicionada. A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 42 horas. A mistura reacional foi vertida em água gelada (50 mL). A mistura foi extraída com Me-THF (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de sílica-gel (acetato de etila em heptano de 0 a 100 % e metanol em diclorometano de 0 a 2 %) para originar o composto 194 (79 mg) como um pó branco que foi seco em forno de vácuo durante a noite.
[00394] Método F; Tr: 0,94 min. m/z: 413,2 (M-H)- Massa exata: 414,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 4,18 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,39 - 7,51 (m, 2 H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=12,9, 7,4, 2,0 Hz, 1 H), 8,64 (s l., 1 H), 11,00 (s, 1 H).Composto 195
[00395] O composto 195 (98 mg) foi preparado similarmente como descrito para o composto 194, usando 3-cloro-4-fluoroanilina em vez de 3,4-difluoroanilina. Método F; Tr: 0,99 min. m/z: 429,1 (M-H-)- Massa exata: 430,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 4,18 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,45 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,60 (ddd, J=9,0, 4,3, 2,5 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=6,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,63 (s l., 1 H), 10,99 (s, 1 H).Composto 196
[00396] Carbonato de sódio (2,07 g, 19,48 mmol) foi dissolvido em água destilada (30 mL). A isto foi adicionado (S)-3-aminotetra- hidrofurano (3,4 g, 38,97 mmol) de uma vez seguido por THF (30 mL). A solução obtida foi agitada e resfriada em um banho de gelo. Ácido 3- (clorossulfonil)-2,6-difluorobenzoico (5 g, 19,48 mmol) foi dissolvido em THF (40 mL) e isto foi adicionado gota a gota à solução em agitação. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos enquanto o resfriamento era continuado. Depois, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo até permanecer somente água. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi acidificada com HCl (1 M / aq; 40 mL). Isto foi extraído usando Me-THF (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com de salmoura (50 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo originando ácido 2,6-difluoro-3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico como um pó amarelo (5,9 g). Método F, Tr: 0,33 min. m/z : 306,0 (MH)- Massa exata: 307,0. Ácido 2,6-difluoro-3-[[(3S)-tetra-hidrofuran-3- il]sulfamoil]benzoico (1 g, 2,99 mmol) foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (5 mL). HATU (1,42 g, 3,74 mmol) foi adicionado seguido por di-isopropiletilamina (1,55 mL, 8,98 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Depois foi adicionada 3,4-difluoroanilina (0,77 g, 5,99 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 24 horas e de seguida vertida em água (50 mL) e extraída usando Me-THF (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel usando gradiente da eluição de heptano a EtOAc (100:0 a 0:100). As porções desejadas foram concentradas in vacuo e secas em um forno de vácuo a 55 °C durante 24 horas originando o composto 196. Método F, Tr: 0,92 min. m/z : 417,1 (M-H)- Massa exata: 418,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 - 1,79 (m, 1 H), 1,92 - 2,07 (m, 1 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,56 - 3,79 (m, 3 H), 3,80 - 3,92 (m, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 2 H), 7,84 (ddd, J=12,7, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 8,01 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,49 (s l., 1 H), 11,21 (s l., 1 H).
[00397] Os compostos 197 a 201 foram preparados como descrito para o composto 196, usando a correspondente anilina em vez de 3,4- difluoroanilina.
[00398] 4-Fluoro-3-metilanilina foi usada como anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64 - 1,76 (m, 1 H), 1,91 - 2,05 (m, 1 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,42 (dd, J=8,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,56 - 3,78 (m, 3 H), 3,79 - 3,88 (m, 1 H), 7,16 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,41 - 7,51 (m, 2 H), 7,60 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,97 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,49 (s l, 1 H), 10,93 (s, 1 H). Método F, Tr: 0,93 min. m/z : 413,2 (M-H)- Massa exata: 414,1.
[00399] 3-Bromo-3-fluoroanilina foi usada como anilina. Método G, Tr: 1,74 min. m/z : 478,8 (M-H)- Massa exata: 480,0. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,67 - 1,77 (m, 1 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,57 - 3,78 (m, 3 H), 3,80 - 3,89 (m, 1 H), 7,43 (t, J=8,7 Hz, 1 H), 7,49 (m, J=8,7, 8,7 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J=9,0, 4,4, 2,6 Hz, 1 H), 8,00 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,49 (s l., 1 H), 11,19 (s l., 1 H).Composto 199
[00400] 5-Amino-3-fluorobenzonitrila foi usada como anilina
[00401] Método G, Tr: 1,56 min. m/z : 423,9 (M-H)- Massa exata: 425,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,65-1,80 (m, 1 H), 1,94 - 2,06 (m, 1 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,57 - 3,78 (m, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 7,49 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 7,59 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,94 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,02 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=5,7, 2,9 Hz, 1 H), 8,50 (s l., 1 H), 11,37 (s l., 1 H).Composto 2004-Fluoro-3-(trifluorometil)anilina foi usada como anilina
[00402] Método F, Tr: 1,02 min. m/z : 467,1 (M-H)- Massa exata: 468,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (ddt, J=12,6, 7,2, 5,6, 5,6 Hz, 1 H), 1,93 - 2,08 (m, 1 H), 3,43 (dd, J=9,0, 4,6 Hz, 1 H), 3,58 - 3,79 (m, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 7,49 (t, J=8,4 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,02 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=6,4, 2,6 Hz, 1 H), 8,50 (s l., 1 H), 11,35 (s l., 1 H).Composto 2013-Cloro-3-fluoroanilina foi usada como anilina.
[00403] Método F, Tr: 0,97 min. m/z: 433,1 (M-H)- Massa exata: 434,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,72 (ddt, J=12,5, 7,2, 5,6, 5,6 Hz, 1 H), 1,92 - 2,12 (m, 1 H), 3,43 (dd, J=8,8, 4,6 Hz, 1 H), 3,55 - 3,79 (m, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, 1 H), 7,35 - 7,52 (m, 2 H), 7,53 - 7,67 (m, 1 H), 7,90 - 8,12 (m, 2 H), 8,49 (s l., 1 H), 11,20 (s l., 1 H).
[00404] Os compostos 202 e 203 foram preparados similarmente como descrito para o composto 196, usando amina de isopropila em vez de (S)-3-aminotetra-hidrofurana, e para o composto 203, usando 3-(trifluorometil)anilina em vez de 3,4-difluoroanilina.Composto 202
[00405] Método G, Tr: 1,80 min. m/z : 388,9 (M-H)- Massa exata: 390,1.
[00406] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,6 Hz, 8H), 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 7,36 - 7,53 (m, 3 H), 7,84 (ddd, J=12,7, 7,4, 2,5 Hz, 1 H), 8,00 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,09 (s l., 1 H), 11,20 (s l., 1 H).Composto 203
[00407] Método G, Tr: 1,82 min. m/z : 421,1 (M-H)- Massa exata: 422,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 3,34 - 3,46 (m, 1 H), 7,47 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,65 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,01 (td, J=8,6, 6,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H).Composto 204
[00408] O composto 204 (0,19 g) foi preparado começando a partir do composto 190 (0,34 g), similarmente como descrito para a conversão do composto 187 no composto 188. O composto 204 foi cristalizado a partir de Et2O, filtrado, lavado com 3x Et2O, e seco a 50 °C in vacuo.
[00409] Método F; Tr: 0,94 min. m/z: 409,1 (M-H)- Massa exata: 410,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 2,24 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 4,18 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J=9,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,45 - 7,53 (m, 1 H), 7,63 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,77 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,61 (s l., 1 H), 10,72 (s, 1 H).Composto 205
[00410] O ácido 3-(tert-butilsulfamoil)-2-fluoro-6-metil-benzoico foi preparado similarmente como descrito para o ácido 2-fluoro-6-metil-3- [(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico, usando tert-butilamina em vez de 3-metiloxetan-3-amina. O composto 205 foi preparado similarmente como descrito para o composto 194, usando 4-fluoro-3-metilanilina em vez de 3,4-difluoroanilina e começando a partir de ácido 3-(tert- butilsulfamoil)-2-fluoro-6-metil-benzoico em vez de ácido 2-fluoro-6- metil-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico. Método F; Tr: 1,08 min. m/z: 395,2 (M-H)- Massa exata: 396,1.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (s, 9 H), 2,24 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,50 (ddd, J=9,0, 4,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,73 - 7,84 (m, 2 H), 10,70 (s l, 1 H).Composto 206
[00411] O composto 206 foi preparado similarmente como descrito para o composto 194, começando a partir de ácido 3-(tert- butilsulfamoil)-2-fluoro-6-metil-benzoico em vez de ácido 2-fluoro-6- metil-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico. Método F; Tr: 1,08 min. m/z: 399,1 (M-H)- Massa exata: 400,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (s, 9 H), 2,31 (s, 3 H), 7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,51 (m, 2 H), 7,76 - 7,82 (m, 2 H), 7,88 (ddd, J=13,0, 7,5, 2,4 Hz, 1 H), 10,97 (s l., 1 H).Síntese de 6-cloro-2-fluoro-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico e ácido 2-cloro-6-fluoro-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico
[00412] Ácido 2-cloro-6-fluorobenzoico (2 g, 11,46 mmol) foi tratado com ácido clorossulfônico (10 mL, 150,44 mmol) e isto foi aquecido até 100 °C e agitado durante 5 horas. A mistura resulta nte foi resfriada até à temperatura ambiente e adicionada gota a gota a água gelada (1 litro). Isto foi depois extraído usando diclorometano (2 x 500 mL). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo originando uma mistura isomérica de ácido 2-cloro-3- clorossulfonil-6-fluoro-benzoico e ácido 6-cloro-3-clorossulfonil-2-fluoro -benzoico (3,1 gramas) como um pó ligeiramente amarelo que foi usado como tal. Método F, Tr: 0,47 min e 0,49 min. m/z : 270,9 (M-H)- Massa exata: 271,9. Carbonato de sódio (1,21 g, 11,4 mmol) foi dis-solvido em água destilada (22 mL). A isto foi adicionado 3-metil-3- oxetanamina (1,19 g, 13,68 mmol) de uma vez seguido por THF (20 mL). A solução obtida foi agitada e resfriada em um banho de gelo. Uma mistura isomêrica de ácido 2-cloro-3-clorossulfonil-6-fluoro- benzoico e ácido 6-cloro-3-clorossulfonil-2-fluoro-benzoico (3,1 g, 11,4 mmol) foi dissolvida em THF (30 mL) e esta foi adicionada gota a gota à solução em agitação. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos enquanto o resfriamento era continuado. Depois, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo até permanecer somente água. Depois foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi acidificada com HCl (46 mL; 1 M / aq). Este foi extraído usando Me-THF (3 X 50 mL). Os orgânicos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo foi purificado, e os isômeros foram separados usando HPLC preparativa (Fase estacionária: Uptisphere C18 ODB - 10 μm, 200 g, 5 cm), Fase móvel: solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, MeOH), originando ácido 6-cloro-2-fluoro-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] ben- zoico como um pó branco. Método G, Tr: 0,40 min. m/z : 322,0 (M-H)- Massa exata: 323,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d ) ppm 1,42 (s, 3 H), 4,15 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=5,9 Hz, 13 H), 7,29 (dd, J=8,5, 0,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,73 (m, 5 H).
[00413] e ácido 2-cloro-6-fluoro-3-[(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoico como um pó branco. Método G, Tr: 0,34 min. m/z : 321,9 (MH)- Massa exata: 323,0.
[00414] Os compostos 207 a 210 foram preparados similarmente como descrito para o composto 196 usando ácido 6-cloro-2-fluoro-3- [(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico em vez de ácido 2,6-difluoro-3- [[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico e a correspondente anilina em vez de 3,4-difluoroanilina. Composto 207
[00415] Usando 5-amino-2-fluorobenzonitrila como anilina. MétodoF, Tr: 0,92 min. m/z : 440,0 (M-H)- Massa exata: 441,0. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 2 H), 4,21 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,61 (d,J=6,2 Hz, 2 H), 7,59 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,89 - 7,99 (m, 2 H), 8,18 (dd, J=5,6, 2,8 Hz, 1 H), 8,93 (s l, 1 H), 11,37 (s l., 1 H).Composto 208
[00416] Usando 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina como anilina. Método F, Tr: 1,06 min. m/z : 483 (M-H)- Massa exata: 484,0. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 2 H), 4,20 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 4,61 (d,J=6,2 Hz, 2 H), 7,58 (t, J=9,9 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,94 (m, J=8,1, 8,1 Hz, 2 H), 8,07 - 8,25 (m, 1 H), 8,91 (s l, 1 H), 11,34 (s l., 1 H).Composto 209
[00417] Usando 3,4-difluoro-5-metil-anilina como anilina. Método F, Tr: 1,03 min. m/z : 447,1 (M-H)- Massa exata: 448,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 2,30 (d, J=2,0 Hz, 3 H), 4,20 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,32 (m, J=5,9 Hz, 1 H), 7,54 - 7,69 (m, 2 H), 7,91 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,92 (s l, 1 H), 11,09 (s l, 1 H). Composto 210
[00418] Usando cloridrato de 3-cloro-4,5-difluoro-anilina como anilina. Método F, Tr: 1,07 min. m/z : 467,0 (M-H)- Massa exata: 468,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,60 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,64 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,79 (m, 2 H), 7,93 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 9,08 (s l, 1 H), 11,34 (s l., 1 H).Composto 211
[00419] O composto 211 foi preparado similarmente como descrito para o composto 196 usando ácido 2-cloro-6-fluoro-3-[(3-metiloxetan- 3-il)sulfamoil]benzoico em vez de ácido 2,6-difluoro-3-[[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico. Método F, Tr: 0,94 min. m/z : 433,1 (M-H)- Massa exata: 434,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,30 - 7,43 (m, 1 H), 7,43 - 7,54 (m, 1 H), 7,61 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,84 (ddd, J=12,7, 7,4, 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J=9,0, 5,9 Hz, 1 H), 8,75 (s l, 1 H), 11,18 (s l, 1 H).
[00420] Ácido 2- bromo -6- fluoro -3- [(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoico e ácido 6- bromo -2- fluoro -3- [(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoico foram preparados similarmente como descrito para ácido 2- cloro-6-fluoro-3-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico e ácido 6-cloro- 2-fluoro-3- [(3-metiloxetan-3-il) sulfamoil] benzoico, começando a partir de ácido 2- bromo -6- fluorobenzoico em vez de ácido 2-cloro-6- fluorobenzoico.Composto 212
[00421] O composto 212 foi preparado similarmente como descrito para o composto 196 usando ácido 2-bromo-6-fluoro-3-[(3-metiloxetan- 3-il)sulfamoil]benzoico em vez de ácido 2,6-difluoro-3-[[(3S)-tetra- hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico e 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina em vez de 3,4-difluoroanilina. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,48 (s, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,64 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,57 (t, J=9,7 Hz, 1 H), 7,65 (t, J=8,6 Hz, 1 H), 7,93 (dt, J=8,4, 3,7 Hz, 1 H), 8,08 - 8,31 (m, 2 H), 8,70 (s l., 1 H), 11,29 (s l., 1 H).
[00422] Os compostos 213 a 216 foram preparados similarmente como descrito para o composto 196 usando ácido 6-bromo-2-fluoro-3- [(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]benzoico em vez de ácido 2,6-difluoro-3- [[(3S)-tetra-hidrofuran-3-il]sulfamoil]benzoico a correspondente anilina em vez de 3,4-difluoroanilina.Composto 213
[00423] Usando 4-fluoro-5-metilanilina como anilina. Método F, Tr: 0,99 min. m/z: 473,0 (M-H)- Massa exata: 474,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H), 4,20 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,16 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,42 - 7,52 (m, 1 H), 7,60 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,68 - 7,93 (m, 2 H), 8,65 (s l, 1 H), 10,82 (s l, 1 H).Composto 214
[00424] Usando 5-amino-2-fluorobenzonitrila como anilina. Método F, Tr: 0,92 min. m/z : 484,0 (M-H)- Massa exata: 485,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,39 - 1,55 (m, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,59 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,77 - 7,89 (m, 2 H), 7,95 (ddd, J=9,2, 4,8, 2,8 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=5,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,90 (s l, 1 H), 11,34 (s l., 1 H).Composto 215
[00425] Usando 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina como anilina. Método F, Tr: 1,07 min. m/z : 527,0 (M-H)- Massa exata: 528,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,58 (t, J=9,8 Hz, 1 H), 7,74 - 7,89 (m, 2 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,16 (dd, J=6,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,84 (s l, 1 H), 11,31 (s l., 1 H).Composto 216
[00426] Usando 3,4-difluoro-5-metil-anilina como anilina. Método F, Tr: 1,03 min. m/z : 491,0 (M-H)- Massa exata: 492,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,46 (s, 3 H), 2,30 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 4,20 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,4 Hz, 2 H), 7,32 (m, J=5,7 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J=12,3, 6,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,72 - 7,89 (m, 2 H), 8,86 (s l., 1 H), 11,07 (s l, 1 H).Composto 217
[00427] Uma solução de 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina (1,02 mL, 8,58 mmol) em tolueno seco (10 mL) foi adicionada gota a gota (ao longo de 15 min) a uma solução em refluxo de cloreto de 5-cloro-3- clorossulfonil-2-fluoro-benzoíla (2500 mg, 8,576 mmol) em tolueno seco (100 mL). Após a adição, a mistura reacional foi deixada a agitar ao refluxo durante 1 h. A mistura reacional foi deixada a resfriar à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio enquanto se agitava. A solução marrom contendo cloreto de 5-cloro-3-[[3-(difluorometil)-4- fluoro-fenil]carbamoil]-2-fluoro-benzenossulfonila foi usada sem purificação adicional. 3-Metil-3-oxetanamina (580 mg, 6,66 mmol) foi adicionada gota a gota à solução acima à temperatura ambiente. Et3N (2,10 mL, 15,14 mmol) foi depois adicionado gota a gota à mistura re- acional e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em EtOAc. HCl (0,5 N, 30 mL) foi adicionado à mistura reacional e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada novamente com NaOH (0,5 N, 30 mL).
[00428] A camada orgânica foi seca em MgSO4 e foi evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: CH2Cl2:MeOH 100:0 -> 95:5), resultando no composto 217 (1,8 g). 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,45 (s, 3 H) 4,23 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 4,63 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,27 (t, J=54,3 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=9,7 Hz, 1 H) 7,83 (dt, J=8,1, 4,0 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=5,9, 2,6 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=6,0, 2,4 Hz, 1 H) 8,13 (dd, J=5,3, 2,7 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 10,98 (s, 1 H)
[00430] Pd/C (10 %) (716 mg)foi suspenso em uma solução do composto 217 (345 mg, 0,673 mmol) e Et3N (0,467 mL) em MeOH (100 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi de seguida agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio até um equivalente de hidrogênio ser absorvido. A mistura reacional foi filtrada em decalite e o solvente foi evaporado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CH2Cl2:MeOH 100:0 -> 95:5) resultando no composto 218 (206 mg) como um sólido branco, seco in vacuo a 50 °C.
[00431] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,44 (s, 3 H) 4,19 (d,J=6,6 Hz, 2 H) 4,63 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,26 (t, J=54,3 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=9,5 Hz, 1 H) 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=8,1, 3,7 Hz, 1 H) 7,93 - 8,01 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1 H) 8,77 (s, 1 H) 10,92 (s, 1H). Método F, Tr: 0,92 min. m/z : 431,1 (M-H)- Massa exata: 432,1.Composto 219
[00432] O composto 219 (828 mg) foi preparado similarmente como descrito para os compostos 217 e 218. Usando 4-fluoro-3- (trifluorometil) anilina em vez de 3-(difluorometil)-4-fluoro-anilina. Método F, Tr: 1,00 min. m/z : 449,1 (M-H)- Massa exata: 450,1.
[00433] 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 3 H) 4,19 (d, J=5,9 Hz, 2 H) 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,53 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 7,57 (t, J=9,9 Hz, 1 H) 7,94 - 8,02 (m, 3 H) 8,20 (dd, J=6,4, 2,7 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 11,02 (s, 1 H).
[00434] O composto 220 foi preparado similarmente como descrito para os compostos 217 e 218, usando (S)-3-aminotetra-hidrofurano em vez de 3-metil-3-oxetanamina. Método F, Tr: 0,90 min. m/z : 431,1 (M-H)- Massa exata: 432,1. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,66 - 1,77 (m, 1 H) 1,91 - 2,03 (m, 1 H) 3,43 (dd, J=8,8, 4,8 Hz, 1 H) 3,57 - 3,70 (m, 2 H) 3,70 - 3,78 (m, 1 H) 3,79 - 3,90 (m, 1 H) 7,26 (t, J=54,2 Hz, 1 H) 7,42 (t, J=9,5 Hz, 1 H) 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,81 - 7,88 (m, 1 H) 7,94 - 8,00 (m, 2 H) 8,07 (dd, J=6,4, 2,4 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=6,6 Hz, 1 H) 10,92 (s, 1 H).Composto 221
[00435] O composto 221 foi preparado similarmente como descrito para os compostos 217 e 218, usando 2-metilpropan-2-amina em vez de 3-metil-3-oxetanamina, e 4-fluoro-3-metil-anilina em vez de 3- (difluorometil)-4-fluoro-anilina Método F, Tr: 1,06 min. m/z : 381,2 (MH)- Massa exata: 382,1. 1 H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (s, 9 H) 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 7,15 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,47 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 1 H) 7,65 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H) 7,87 (ddd, J=7,8, 6,1, 1,8 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 7,90 - 7,99 (m, 1 H) 10,63 (s, 1 H).Composto 243
[00436] O composto 243 foi preparado similarmente como descrito para os compostos 217 e 218, usando tert-butilamina em vez de 3- metil-3-oxetanamina. Método G, Tr: 1,76 min. m/z : 417,1 (M-H)- Massa exata: 418,1. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 1,15 (s, 9 H) 7,41 (t, J=9,7 Hz, 1 H) 7,26 (t, J=54,5 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1 H) 7,85 (ddd, J=8,6, 4,4, 3,1 Hz, 1 H) 7,88 - 8,01 (m, 3 H) 8,08 (dd, J=6,2, 2,6 Hz, 1 H) 10,90 (s, 1 H).Composto 222
[00437] O composto 222 foi preparado similarmente como descrito para o composto 221, usando 3-metil-3-oxetanamina em vez de 2- metilpropan-2-amina. Método F, Tr: 0,91 min. m/z : 395,1 (M-H)- Massa exata: 396,1. 1 H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,44 (s, 3 H) 2,24 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 4,19 (d, J=6,6 Hz, 2 H) 4,62 (d, J=6,2 Hz, 2 H) 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,46 - 7,55 (m, 2 H) 7,63 (dd, J=7,0, 2,6 Hz, 1 H) 7,88 - 7,99 (m, 2 H) 8,75 (s, 1 H) 10,65 (s, 1 H).
[00438] Cloridrato de 3-metiloxolan-3-amina (165,9 mg, 1,21 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil- fenil)carbamoil]benzenossulfonila (499 mg, 1,096 mmol) em CH2Cl2 seco (20 mL) à temperatura ambiente. Et3N (381 μL) foi depois adicionado gota a gota à mistura reacional e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (250 mL).
[00439] HCl a 0,5 N (50 mL) foi adicionado e as camadas foram se-paradas. A camada orgânica foi lavada novamente com NaOH a 0,5 N (30 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4 e foi evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (CH2Cl2:MeOH 100:0 -> 95:5) e por separação por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,30x150 mm), Fase móvel: solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, MeOH) resultando no composto 223 (257 mg) como um sólido branco após secagem in vacuo a 50 °C. Método F, Tr: 0,93 min. m/z : 391,2 (M-H) - Massa exata: 392,1.1 H RMN (360 MHz, DMSO-d6) ppm 1,17 (s, 3 H) 1,72 (dt, J=12,8, 7,7 Hz, 1 H) 2,14 (ddd, J=12,8, 7,1, 6,0 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H) 3,30-3,40 (m, 1 H) 3,61 - 3,77 (m, 3 H) 7,15 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,55 - 7,64 (m, 1 H) 7,69 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1 H) 7,75 (t, J=7,9 Hz, 1 H) 8,04 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 8,10 (s l., 1 H) 8,18 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H) 8,39 (t, J=1,6 Hz, 1 H) 10,49 (s l., 1 H).Composto 225
[00440] Cloreto de 3-[(4-fluoro-3-metil-fenil) carbamoil] benzenos- sulfonila (0,5 g, 1,53 mmol) e (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (0,38 g, 3,36 mmol) foram dissolvido em de diclorometano (10 mL). Depois foi adicionada di-isopropiletilamina (0,66 mL, 3,81 mmol) e a mistura re-sultante foi agitada durante duas horas. Depois foi adicionado HCl a 1 M (5 mL) e a camada orgânica foi separada, carregada em sílica e sujeito a cromatografia em coluna de sílica-gel usando gradiente da elui- ção de heptano e EtOAc (100:0 a 0:100). As porções desejadas foram concentradas in vacuo e secas em um forno de vácuo a 55 °C durante 24 horas composto 225 (233 mg) como um pó branco. Método F, Tr: 1,05 min. m/z : 403,1 (M-H)- Massa exata: 404,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 (d, J=6,8 Hz, 3 H), 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 4,06 - 4,22 (m, 1 H), 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,51 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 (dd, J=7,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,00 - 8,10 (m, 1 H), 8,16 - 8,28 (m, 1 H), 8,40 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 8,66 (s l., 1 H), 10,46 (s, 1 H).Composto 226
[00441] O composto 226 (416 mg) foi preparado como descrito para o composto 225, usando (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina em vez de (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina. Método F, Tr: 1,05 min. m/z : 403,1 (M-H)- Massa exata: 404,1.Composto 227
[00442] O composto 227 (444 mg) foi preparado similarmente como descrito no procedimento sintético S3 (usando 2,2-difluoroetilamina como amina), processamento W4. Método F, Tr: 0,93 min. m/z : 371,1 (M-H)- Massa exata: 372,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 3,26 (td, J=15,8, 3,7 Hz, 2 H), 6,00 (tt, J=55,2, 3,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J=9,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,62 (m, 1 H), 7,63 - 7,70 (m, 1 H), 7,77 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,96 - 8,06 (m, 1 H), 8,14 - 8,25 (m, 1 H), 8,30-8,45 (m, 2 H), 10,46 (s, 1 H).Composto 228
[00443] O composto 228 (238 mg) foi preparado similarmente como descrito no procedimento sintético S3 (usando 2,2-difluoroetilamina como amina), processamento W4, seguido por HPLC preparativa (SunFire Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm). Fase móvel (solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, MeOH). Método F, Tr: 0,97 min. m/z : 389,1 (M-H)- Massa exata: 390,1.
[00444] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3H), 3,74 (q, J=9,5 Hz, 2 H), 7,15 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,48 - 7,62 (m, 1 H), 7,64 - 7,71 (m, 1 H), 7,77 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,94 - 8,10 (m, 1 H), 8,20 (m, J=8,1 Hz, 1 H), 8,37 (t, J=1,7 Hz, 1 H), 8,49 - 9,15 (bs, 1 H), 10,45 (s, 1 H). Composto 229
[00445] O composto 243 (239 mg) foi preparado similarmente ao procedimento sintético S2 (usando 3,3-difluoro-ciclopentanamina como amina), processamento W4. Método F, Tr: 1,03 min. m/z : 411,2 (M-H)- Massa exata: 412,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50-1,165 (m, 1 H), 1,81 - 2,04 (m, 3 H), 2,04 - 2,23 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 3,63 - 3,76 (m, 1 H), 7,14 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,59 (dt, J=8,1, 3,9 Hz, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 1 H), 7,78 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 10,47 (s, 1 H).Composto 230
[00446] Ácido 2-metil-3-furoico (4,2 g, 32,6 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (100 mL) e resfriado com um banho de gelo até -5 °C. Depois foi adicionado clorossulfônico(10,85 mL, 163,2 mmol) gota a gota a uma taxa de 0,250 mL/min. Se permitiu que a mistura reacional aquecesse até à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi extinta em gelo e extraída com 2-MeTHF. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e evaporada até à secura originando ácido 5-clorossulfonil-2-metil-furan-3-carboxílico em bruto (420 mg) como um óleo marrom. Ácido 5-clorossulfonil-2- metil-furan-3-carboxílico (420 mg) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL). Base de Hunig(0,64 mL, 3,74 mmol) e isopropilamina (0,478 mL, 5,61 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pres são reduzida e o resíduo foi usado como tal na próxima etapa. O resíduo acima foi dissolvido em CH2Cl2 (20 mL), 4-fluoro-3-metilanilina(228 mg, 1,82 mmol), HATU(830 mg, 2,18 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,94 mL, 5,46 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de heptano a EtOAc resultando no composto 230 (174 mg) como um pó branco. Método F, Tr: 1,00 min. m/z : 353,1 (M-H)- Massa exata: 354,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 2,23 (s, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 3,35 - 3,43 (m, 1 H), 7,11 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=7,9, 4,0 Hz, 1 H), 7,59 - 7,69 (m, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 8,06 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,87 (s, 1 H).Composto 231
[00447] Cloridrato de 3-metil-3-oxetanamina (302,6 mg, 2,45 mmol) e base de Hunig (1,15 mL, 6,68 mmol) dissolvida em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados e uma solução de 5-(clorossulfonil)-2-furoato de metila (Thermo scientific, 500 mg, 2,23 mmol) em CH2Cl2 (10 mL). A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi usado como tal.
[00448] O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL). LiOH (60,2 mg, 2,514 mmol), dissolvido em H2O (1 mL), foi adicionado à mistura rea- cional, MeOH (1 mL) foi adicionado e isto foi agitado durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão redu-zida e o resíduo foi dissolvido água (25 mL). Foi adicionado HCl a 1 M (2,5 mL) e depois foi adicionado 2-MeTHF (50 mL). A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada até à se-cura originando um óleo que foi usado como tal na próxima etapa. O óleo e HATU (573 mg, 1,51 mmol) foram agitados em CH2Cl2 (5 mL) e 4- fluoro -3- metilanilina (157,3 mg, 1,26 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (0,65 mL, 3,77 mmol) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em sílica usando um gradiente de heptano a EtOAc seguido por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP Vydac Denali C18 - 10 μm, 200 g, 5 cm), Fase móvel: solução a 0,25 % de NH4HCO3 em água, CH3CN), as porções desejadas foram coletadas, evaporadas, dissolvidas em Me- OH e evaporadas novamente. Esta porção foi triturada em MeOH (4 mL), filtrada e seca no forno originando o composto 231 (305 mg) como um sólido branco. Método F, Tr: 0,89 min. m/z: 367,1 (M-H)- Massa exata: 368,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,53 (s, 3 H), 2,24 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 4,21 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=6,2 Hz, 2 H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=3,7 Hz, 1 H), 7,51 - 7,57 (m, 1 H), 7,60 (dd, J=7,0, 2,4 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H).
[00449] Os compostos 232 a 239 foram preparados por adição lenta de uma anilina a uma solução submetida ao refluxo de tolueno de um derivado de 3-clorossulfonilbenzoíla, seguida por reação com uma amina na presença de uma base como NEt3 ou DIPEA, como descrito acima.
Calorimetria diferencial de varrimento De 30 a 300 °C a 10 °C/min:Composto 232: Pico a 169,6 °CRotação ótica:
[00451] SOCl2(20,1 mL, 277,2 mmol) foi lentamente adicionado a água (125 mL) resfriada até 5 °C, mantendo a temperatura entre 4 e 7 °C (a adição levou cerca de 1,5 hora). A solução fo i depois mantida a agitar durante a noite enquanto se permitia que a temperatura alcançasse lentamente a temperatura ambiente. Cloreto de cobre (II) (76,6 mg, 0,774 mmol) foi depois adicionado à solução e foi resfriado até -10 °C (gelo seco/banho de acetona) (resultando na solu ção A). Em outro frasco resfriado até 0 °C, HCl (37 % em H 2O, 65 mL) foi adicionado gota a gota a ácido 3-amino-5-fluorobenzoico (10 g, 64,46 mmol), mantendo a temperatura abaixo de 20 °C. Esta pasta foi resfriada até - 10 °C (gelo seco/banho de acetona) e uma solução de nitrito de só- dio(4,803 g, 69,62 mmol) em H2O (20 mL) foi adicionada muito lentamente (1 gota/5 seg) à pasta, mantendo a temperatura abaixo de -5 °C.
[00452] Após adição se permitiu que a mistura laranja aquecesse até -2 °C durante 5 min antes de resfriamento de volta para -15 °C (solução B). A solução B foi depois adicionada porção a porção (pipeta de plástico) à solução A, resfriada até -10 °C. Após a dição (~30 min), a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h. O sólido laranja resultante foi filtrado e enxaguado com água (2 x 25 mL) resultando em ácido 3-clorossulfonil-5-fluoro-benzoico como um sólido laranja (seco a 35 °C in vacuo). Et3N (1,22 mL, 8,8 mmol) foi lentamente adicionado a uma solução de ácido 3-clorossulfonil-5-fluoro-benzoico (525 mg, 2,2 mmol) em CH2Cl2 seco (10 mL). Isopropilamina (198 μL, 2,42 mmol) foi depois adicionada gota a gota à temperatura ambiente à mistura rea- cional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional marrom foi diluída com CH2Cl2 e água. HCl a 1 N foi adicionado até pH 2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, e evaporada resultando em ácido 3-fluoro- 5-(isopropilsulfamoil)benzoico como um sólido laranja, que foi usado sem purificação adicional. HATU (356,7 mg, 0,94 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 3-fluoro-5-(isopropilsulfamoil)benzoico em bruto (190 mg), 4-fluoro-3-metilanilina (78,3 mg, 0,625 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (326,8 μL, 1,88 mmol) em CH2Cl2 (30 mL) à tempe-ratura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCl a 0,5 N, filtrada em Extrelut NT3 e evaporada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (Grave Resolv 12 g, eluente: CH2Cl2:MeOH 100:0 -> 95:5) resultando no composto 240 (136 mg) como um sólido branco, seco a 50 °C in vacuo.
[00453] Método G, Tr: 1,87 min. m/z: 366,9 (M-H)- Massa exata: 368,1.1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) δαppm 0,97 (d, J=6,2 Hz, 6 H) 2,25 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 3,30-3,39 (m, 1H), 7,16 (t, J=9,3 Hz, 1 H) 7,55 - 7,62 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=7,1, 2,4 Hz, 1H) 7,83 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H) 7,88 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 8,08 (dt, J=9,3, 1,7 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 10,52 (s, 1 H).Composto 241
[00454] O composto 241 foi preparado similarmente como descrito para o composto 240 usando tosilato de (S)-3-aminotetra-hidrofurano em vez de isopropilamina. Método G, Tr: 1,70 min. m/z: 394,9 (M-H)- Massa exata: 396,1. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,55 - 1,67 (m, 1 H) 1,93 (dq, J=12,8, 7,4 Hz, 1 H) 2,25 (d, J=1,8 Hz, 3 H) 3,37 (dd, J=9,0, 4,2 Hz, 1 H) 3,55 - 3,75 (m, 3 H) 3,75 - 3,85 (m, 1 H) 7,16 (t, J=9,1 Hz, 1 H) 7,56 - 7,62 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=7,3, 2,6 Hz, 1 H) 7,82 - 7,88 (m, 1 H) 8,08 - 8,13 (m, 1 H) 8,20 - 8,25 (m, 2 H) 10,53 (s, 1 H). Composto 242
[00455] O composto 237 (400 mg, 0,87 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DMF (2,5 mL) e N-metilpirrolidina (0,12 mL) contendo Iodeto de Cobre (I) (45,43 mg, 0,24 mmol) e éster de metila do ácido 2,2-difluoro-2-fluorossulfonila (0,21 g, 1,09 mmol).
[00456] A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Uma quantidade extra de éster de metila do ácido 2,2- difluoro-2-fluorossulfonila (0,21 g, 1,09 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A mistura fo i agitada a 60 °C durante 18 horas. Solução saturada de cloreto de amônio (10 mL) foi adicionada à mistura reacional. Depois, isto foi extraído usando EtOAc (3 x 15 mL). Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo obtido foi purificado usando croma- tografia em coluna de sílica-gel (gradiente da eluição: acetato de etila: heptano de 0 a 100 %). Todas as porções desejadas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida e depois secas a 50 °C em um forno de vácuo durante a noite originando o composto 242 (314 mg) como um pó branco. Método G, Tr: 1,73 min. m/z: 445,0 (M-H)- Massa exata: 446,1.Exemplos Biológicos - atividade anti-HBV de compostos da Fórmula (I)
[00457] A atividade anti-HBV foi medida usando uma linha celular transfectada estável, HepG2.2.15. Se descreveu que esta linha celular secreta níveis elevados relativamente consistentes de partículas de virion do HBV, que se mostrou que causam infeção aguda e crônica e doença em chimpanzés.
[00458] Para o antiviral, as células de ensaio foram tratadas duas vezes durante três dias com composto diluído em série em placas de 96 poços em duplicado. Após 6 dias de tratamento, a atividade antiviral foi determinada por quantificação de DNA do HBV purificado a partir de virions secretados usando PCR em tempo real e um conjunto de iniciadores e sonda específicos quanto ao HBV.
[00459] A citotoxicidade dos compostos foi testada em células HepG2 usando CellTiter-Blue, com o mesmo período de incubação e gama de doses como no ensaio de HepG2.2.15.
[00460] A atividade anti-HBV foi também medida usando a linha celular HepG2.117, uma linha celular produzindo HBV indutivelmente, estável, que replica o HBV na ausência de doxiciclina (sistema Tet-off). Para o ensaio antiviral, a replicação do HBV foi induzida, seguida por um tratamento com composto diluído em série em placas de 96 poços em duplicado. Após 3 dias de tratamento, a atividade antiviral foi determinada por quantificação de DNA do HBV intracelular usando PCR em tempo real e um conjunto de iniciadores e sonda específicos quanto ao HBV.
Claims (13)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)em que:B representa um anel carbocíclico aromático de 6 membros monocíclico, , estando tal anel aromático de 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3;R1 representa hidrogênio ou alquila C1-C3;R2 representa alquila C1-C6, alquenila C1-C6, alquila C1-C6- R5, C(=O)-R5, CFH2, CF2H, CF3, uma porção di-hidro-indenila ou tetra- hidronaftalenila opcionalmente substituída por OH, ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros, alquila C1-C6-R5 ou alquila C1-C6 opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;Ou R1 e R2, em conjunto com o Nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel bicíclico ou em ponte de 6-10 membros ou um anel saturado com 5-7 membros, tal porção de anel bicíclico, em ponte ou saturado contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 5-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;Cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, halo, alquilC1-C4óxi, alquila C1-C4, alquenila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H, CF3, HC=C ou um anel saturado de 3-5 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O e N, tal alquila C1-C4 opcionalmente substituída por OH;em que um R4 representa Flúor e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em C1-C3alquila, C1-C3alquenila, CHF2 ou ciclopropila;R5 representa alquila C1-C6, CFH2, CF2H, CF3, fenila, piridila ou um anel saturado de 3-7 membros opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em O, S e N, estando tal anel saturado de 3-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, oxo, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um R4 representa Flúor e um outro R4 é selecionado do grupo consistindo em metila ou CHF2, e em que a localização do referido Flúor está na posição para e a localização da referida metila ou CHF2 está na posição meta em relação ao Nitrogênio (*).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 representa um anel saturado de 4-7 membros contendo carbono e um ou mais átomos de oxigênio, estando tal anel saturado de 4-7 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquilC1-C4óxi, alquilC1-C4oxicarbonila, C(=O)-alquila C1-C3, alquila C1-C4, OH, CN, CFH2, CF2H e CF3.
4. Composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que B representa fenila ou tiofeno, estando opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, alquila C1-C3, CN, CFH2, CF2H e CF3.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção ou no tratamento de uma infeção pelo HBV em um mamífero.
11. Composição farmacêutica apresentando atividade anti- HBV, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um transportador farmaceuticamente aceitável.
12. Produto, caracterizado pelo fato de que contém (a) um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e (b) outro inibidor do HBV, como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de infeções pelo HBV.
13. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de medicamento para prevenção ou tratamento de uma infeção pelo HBV.
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