TWI696606B - 胺磺醯基-芳醯胺類及其做為治療ｂ型肝炎之醫藥劑的用途 - Google Patents

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皮耶 羅伯森
吉爾特 魯伯茲
柯恩 梵迪克
偉恩 維舒倫
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Abstract

具有化學式(I)之HBV複製抑制劑
Figure 102130779-A0202-11-0001-2
 包括其立體化學同分異構形式，以及鹽、水合物、溶劑化物，其中B、R1、R2和R4具有如在此定義的含義。本發明還涉及用於製備所述化合物、包含它們的藥物組成物之方法以及在HBV療法中它們單獨的或與其他HBV抑制劑組合之用途。

Description

胺磺醯基-芳醯胺類及其做為治療B型肝炎之醫藥劑的用途
本發明係關於一種HBV複製抑制劑及其立體化學同分異構形式，以及鹽、水合物、溶劑化物。本發明另關於用於製備所述化合物、包含它們的藥物組成物之方法以及在HBV療法中它們單獨的或與其他HBV抑制劑組合之用途。
B型肝炎病毒(HBV)係一種有包膜的、部分雙股DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因組包含4個重疊閱讀框：前核/核基因；聚合酶基因；L、M和S基因(它們編碼三個包膜蛋白質)；以及X基因。
在感染前時，該部分雙股DNA基因組在宿主細胞核中(開環DNA；rcDNA)轉變為共價閉合環狀DNA(cccDNA)並且該病毒mRNA進行轉錄。一旦被殼體化，該前基因組RNA(pgRNA)(其還為核心蛋白和Pol編碼)作為模板用於逆轉錄，這種逆轉錄在核衣殼中再生該部分dsDNA基因組(rcDNA)。
HBV在亞洲和非洲的部分地區造成了流行病，並且它在中國是地方性的。HBV已經在全球感染了大約20億人，其中大約3.5億人發展成了慢性傳染病。該病毒造成了B型肝炎疾病並且慢性傳染病與肝硬化和肝癌的發展的高增加風險相關聯。
B型肝炎病毒的傳播來源於暴露於傳染性的血液或體液，同時在血清中具有高效價DNA的慢性攜帶者的唾液、淚液以及尿液中檢測到了病毒DNA。
存在一種有效的並且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治療的選擇目前還限於干擾素以及以下的抗病毒藥；替諾福韋(tenofovir)、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)以及替比夫定(telbivudine)。
此外，雜芳基二氫嘧啶(HAPs)在組織培養以及動物模型中被鑒別作為的一類HBV抑制劑(Weber et al.(韋伯等人)，Antiviral Res.(《抗病毒研究》)54：69-78)。
WO2013/006394(公開於2013年1月10日)，和WO2013/096744(公開於2013年6月27日)，涉及抗HBV活性的胺磺醯基-芳基醯胺。
在該等直接的HBV抗病毒藥的問題中可能遇到的是毒性、致突變性、缺乏選擇性、療效差、生物利用度差以及合成困難。
針對另外的HBV抑制劑有一種需要，該抑制劑可以克服至少一種該等不利條件或者該抑制劑具有另外的優勢，例如增加的效價或者一增加的安全窗。
本發明涉及具有化學式(I)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0002-5
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨 立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一可任選地被OH取代的二氫-茚基或者四氫萘基部分、或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧(oxo)、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個6-10員二環或橋環或5-7員飽和環，這種二環、橋環或5-7員飽和環部分可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組，這種C1-C4烷基可任選地被OH取代；R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組； 或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明進一步涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括一具有化學式(I)之化合物，以及一藥學上可接受的載劑。
本發明還涉及具有化學式(I)的化合物用於作為一種藥物，較佳的是用於在哺乳動物中在HBV感染的預防和治療中使用。
在一另外的方面，本發明涉及一種具有化學式(I)的化合物的組合，以及另外的HBV抑制劑。
定義
術語「C1-3烷基」作為一基團或基團的部分，是指具有化學式CnH2n+1的烴基殘基，其中n係範圍為從1至3的數字。在C1-3烷基偶聯至一另外的殘基的情況下，它係指一化學式CnH2n。C1-3烷基基團包含1至3個碳原子，更佳的是1至2個碳原子。C1-3烷基包括具有1和3個碳原子之間的所有線性的、或支鏈的烷基基團，並且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基和異丙基。
作為基團或基團的部分的C1-4烷基定義了具有從1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如針對C1-3烷基和丁基以及類似物定義的基團。
作為基團或基團的部分的C1-6烷基定義了具有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如針對C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基以及類似物定義的基團。
作為基團或基團的部分的C1-4烯基定義了具有從1至4個碳原子的在任何可能位置具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。此類烯基的實例係乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基。作為基團或基團的部分的C1-6烯基定義了具有從1至6個碳原子的具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。
術語「C1-3烷氧基」作為一基團或基團的部分，是指具有化學式--ORc的基團，其中Rc係C1-3烷基。合適的C1-3烷氧基的非限制實例包括甲 氧基(methyloxy)(也作甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethyloxy)(也作乙氧基(ethoxy)，丙氧基以及異丙氧基。
術語側氧、C(=O)、或羰基係指一由雙鍵鍵合至氧原子的碳原子構成的基團。
如在此使用的，術語「3-7員飽和環」意思係具有3、4、5、6或7個碳原子的飽和環烴，並且對於環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基是通用的。
此類飽和環可任選地包含一或多個雜原子，例如至少一個碳原子被雜原子取代，該雜原子選自N、O和S，尤其是來自N和O。實例包括氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、四氫-2H-吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、嗎啉基和吡咯啶基。較佳的是具有3或4個碳原子以及1個氧原子的飽和環烴。實例包括氧雜環丁烷以及四氫呋喃基。
如在此使用的，術語單環的5至6員芳族環(「芳基」)，意思係一具有5或6個碳原子的芳族環烴。芳基基團的較佳的實例係苯基。
此類飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N(「雜芳基」)組成之群組，針對本發明的目的，一雜芳基基團需要僅僅具有一些程度的芳族特徵。雜芳基基團的說明性實例包括，但不限於，吡啶基、嗒
Figure 102130779-A0202-12-0005-313
基、嘧啶基、吡
Figure 102130779-A0202-12-0005-314
基、三
Figure 102130779-A0202-12-0005-315
基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、吡
Figure 102130779-A0202-12-0005-316
基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異
Figure 102130779-A0202-12-0005-317
唑基、噻唑基、異
Figure 102130779-A0202-12-0005-318
唑基、和
Figure 102130779-A0202-12-0005-319
唑基。一雜芳基基團可以不被取代或被一或多個合適的取代基取代。
如在此使用的，術語6-10員二環指示一具有6-7-8-9個或者10個原子的飽和二環。此類飽和二環可任選地包含一或多個雜原子，例如至少一個碳原子被雜原子取代，該雜原子選自N、O和S，尤其是來自N和O。
如在此使用的此類6-10員二環的實例係1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5] 螺[3.4]辛烷部分，指示了具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0006-7
的基團， 2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基部分，指示了具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0006-9
的基團， 或具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0006-10
的6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基部分。
癸基部分，指示了具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0006-6
的基團，6-氧雜-2-氮雜
如在此使用的，術語6-10員橋環指示一具有6-7-8-9個或者10個原子的飽和橋環。此類飽和二環可任選地包含一或多個雜原子，例如至少一個碳原子被雜原子取代，該雜原子選自N、O和S，具體地來 自N和O。如在此使用的此類6-10員橋環的實例係由結構
Figure 102130779-A0202-12-0006-13
代表的-
Figure 102130779-A0202-12-0006-320
二環[2.2.1]庚烷。
如在此使用的，二氫茚基部分代表具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0006-14
的基團。 此類二氫茚基部分可以可任選地被OH取代。如在此使用的一個實例， 2-羥基-2,3-二氫-1H-茚基部分指示了一具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0007-18
的基團。
如在此使用的，四氫萘基部分代表具有結構式
Figure 102130779-A0202-12-0007-17
的基團。
如果沒有指示，對於以上任何部分，只要它係化學穩定的，那麼主結構上的附接可以位於此類部分地任何位置。
應該注意的是不同雜環的不同異構物可以存在於如貫穿本說明使用的定義中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
術語鹵素(halo)和鹵素(halogen)對於氟、氯、溴或碘是通用的。較佳的鹵素係氟和氯。
還應該注意的是在定義中使用的任何分子部分上的殘基位置可以是在此類部分上的任何位置，只要它係化學穩定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基，2-戊基和3-戊基。
在苯基上指示的位置(例如鄰位、間位和/或對位)係相對於將該苯基連接到主結構上的鍵所指示的。關於R4位置的一實例，指示了相對於連接到主結構上的氮(*)的任何位置。
Figure 102130779-A0202-12-0007-15
當任一變數(例如鹵素或C1-4烷基)在任何構成中出現多於一次時，每個定義是獨立的。
為了治療使用，具有化學式(I)之化合物的鹽係其中反離子係藥學上或生理學上可接受的那些。然而，例如在藥學上可接受的具有化學式(I)之化合物的製備或純化中，還可以發現具有非藥學上可接受的反離子的鹽的用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明的範圍內。
本發明的化合物能夠形成的藥學上可接受的或生理學上可耐受的加成鹽形式可以使用合適的酸方便地進行製備，該等酸例如像，無機酸例如氫鹵酸(諸如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸；或者有機酸例如像，乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、煙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸和類似酸。
相反地，可以藉由用合適的鹼的處理將所述酸加成鹽形式轉化為游離鹼形式。
術語「鹽」還包括本發明的化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。此類形式的實例係例如水合物、醇化物以及類似物。
本發明的化合物還可以它們的互變異構形式存在，例如醯胺(-C(=O)-NH-)基團的互變異構形式係亞胺基醇(-C(OH)=N-)。互變異構形式，雖然沒有在此處代表的結構式中明確指出，也旨在包括在本發明的範圍之內。
如在上文中使用的術語「本發明的化合物的立體化學同分異構形式」定義了由藉由相同順序的鍵鍵合的相同原子組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，本發明的化合物可以具有該等特徵。除非另外提到或指示，化合物的化學指定包括所述化合物可以具有的所有可能立體化學同分異構形式的混合物。所述混合物可以包 含具有所述化合物的基本分子結構的所有非鏡像異構物和/或鏡像異構物。處於純態的或與彼此混合的本發明的化合物的所有立體化學同分異構形式都旨在被包含在本發明的範圍之內。
在此提到的化合物和中間體的純的立體異構形式被定義為基本上沒有具有所述化合物或中間體的相同基本分子結構的其他鏡像異構或非鏡像異構形式的異構物。具體地說，術語「立體異構純」涉及具有至少80%立體異構超額(即，最小90%的異構物以及最大10%的其他可能異構物)達至100%超額(即，100%的異構物並且沒有其他的)的化合物或中間體，更尤其是，具有90%達至100%立體異構超額的化合物或中間體，甚至更尤其是具有94%達至100%立體異構超額並且最尤其是具有97%達至100%立體異構超額。應當以類似的方式理解術語「鏡像異構純」和「非鏡像異構純」，但是討論中的分別是關於混合物中的鏡像異構超額以及非鏡像異構超額。
可以藉由領域已知的程序的應用來獲得本發明的化合物和中間體的純的立體異構形式。例如，鏡像異構物可以藉由用旋光酸或旋光鹼使它們的非鏡像異構鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。其實例係酒石酸、二苯甲醯酒石酸(dibenzoyltartaric acid)、二甲苯醯酒石酸(ditoluoyltartaric acid)以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由使用手性固定相的層析技術分離鏡像異構物。所述純的立體化學同分異構形式還可以衍生自適當的起始材料的相應的純的立體化學同分異構形式，其條件係該反應立體定向地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，所述化合物將藉由製備的立體定向方法得以合成。該等方法將有利地採用鏡像異構純的起始材料。
可以藉由常規方法分別地獲得具有化學式(I)的非對映異構外消旋體。可以有利地被採用的合適的物理分離方法係例如選擇性結晶和層析法(例如柱層析)。
本發明還旨在包括在此類化合物上出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數的那些原子。藉由大體 舉例並且沒有限制，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
發明詳細說明
每當在下文中使用，術語「具有化學式(I)的化合物」，
Figure 102130779-A0202-12-0010-20
 或「本發明的化合物」或相似的術語意思係包括具有通式(I)、(I*)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物、它們的鹽、立體異構形式和外消旋混合物或任何亞群。
揭示用於哺乳動物中預防和治療HBV感染所使用的化合物並未受限於本文所述用途，除非受限於本申請專利範圍。
本發明涉及具有化學式(I)之化合物，
Figure 102130779-A0202-12-0010-19
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一可任選地被OH取代的二氫-茚基或者四氫萘基部分、 或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個6-10員二環或橋環或一個5-7員飽和環，這種二環、橋環或5-7員飽和環部分可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組，這種C1-C4烷基可任選地被OH取代；R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在第一方面，本發明進一步提供了具有化學式(I)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0012-21
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、一個2-羥基-2,3-二氫-1H-茚基部分或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸基部分、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基部分或5-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由 O和N組成之群組，這種C1-C4烷基可任選地被OH取代；R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方式中，至少一個R4代表氟，並且一個其他的R4選自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或環丙基組成之群組。
在一次實施方式中，一個R4代表氟並且一個其他的R4選自由甲基或CHF2組成之群組，較佳的是甲基，並且其中相對於如在以下化學式(I)中所指示的氮(*)所述氟位於對位的位置並且所述甲基或者CHF2位於間位的位置。
Figure 102130779-A0202-12-0013-22
在又另一實施方式中，本發明提供了具有化學式(I)的化合物，其中至少一個R4代表氟，並且一其他的R4選自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或環丙基組成之群組；更佳的是，一個R4代表氟，並且一個其他的R4選自由甲基或CHF2組成之群組並且其中相對於氮(*)所述氟位於對位的位置並且所述甲基或CHF2位於間位的位置，並且R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氧原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在又另一實施方式中，本發明提供了具有化學式(I)之化合物，其中至少一個R4代表氟，並且一個其他的R4選自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或環丙基組成之群組；更佳的是，一個R4代表氟，並且一個其他的R4選自由甲基或CHF2組成之群組並且其中相對於氮(*)所述氟位於對位的位置並且所述甲基或CHF2位於間位的位置，並且R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氮原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。在又另一實施方式中，揭露了化合物，其中一個位於對位的R4代表氟並且另一個位於間位的R4的代表甲基並且這種化合物不是
Figure 102130779-A0202-12-0014-343
在本發明的另一實施方式中，提供了根據化學式1的化合物，其中R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氧原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。對於此類包含碳和一或多個氧原子的4-7員飽和環的較佳的取代基係C1-C4烷基。在一次實施方式中，該飽和環係4、5或6員環。
在本發明的另一實施方式中，提供了根據化學式(I)之化合物，其中R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氮原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3 烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。在一另外的實施方式中，R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氧原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組，其中此種化合物不是
Figure 102130779-A0202-12-0015-344
較佳的是，位於此類3-7、4-7和5-7員飽和環、6-10員二環或橋環、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基的任何可任選的取代基獨立地選自由氫、氟、OH、C1-C3烷基和CF3組成之群組，最佳的是選自由氫、C1-C3烷基、氟和CF3組成之群組。
在本發明的另一實施方式中，提供了根據化學式1的化合物，其中B代表苯基或噻吩，可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在一個次實施方式中，根據本發明的化合物藉由化學式(Ia)代表
Figure 102130779-A0202-12-0015-345
，其中R1、R2和R4係如在描述的 任何一個實施方式中所定義的。
在一次實施方式中，此類化合物藉由化學式(Ib)代表
Figure 102130779-A0202-12-0016-27
其中R1、R2、R4係如在描述的任何一個實施方式中所定義並且R3選自包括以下項之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一較佳的實施方式中，R3代表氟或氫，更佳的是氫。
在又另一次實施方式中，化合物藉由化學式(Ic)代表：
Figure 102130779-A0202-12-0016-29
其中R1、R2和R4係如在描述的任何一個實施方式中所定義。
在一個次實施方式中，根據本發明的化合物藉由化學式(Id)代表
Figure 102130779-A0202-12-0016-28
其中R1、R2和R4係如在描述的任何一個實施方式中所定義，並且R3選自包括以下項之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
在一較佳的實施方式中，構思了根據本發明化合物用於在哺乳動物中在預防或治療HBV感染中使用。
在一個另外的方面，本發明提供了可以藉由化學式(I)代表的化合物：
Figure 102130779-A0202-12-0017-30
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R5、苄基、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]部分或5-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、N和S組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組； R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。該等化合物尤其適合用於在哺乳動物中在預防或治療HBV感染中使用。
在又另外的方面，本發明涉及根據化學式(I)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0018-31
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環由碳原子和一或多個雜原子組成，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成 之群組；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明另外地涉及具有化學式(I)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0019-32
 或其一立體異構物或互變異構形式，或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物其中：B代表一個單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C6烷基、C1-C3烷基-R5、苄基、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]部分或5-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、N和S組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組； 每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組；R5代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3或一個3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；本發明的一個次實施方式提供了可以藉由化學式(Ia)代表的化合物
Figure 102130779-A0202-12-0020-33
其中R1、R2、B係如上所定義，並且每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組。
在一個實施方式中，R2代表一個3-7員飽和環，該飽和環包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在又另一實施方式中，R2代表一個4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氧原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、 C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在另一實施方式中，R1和R2與它們附接其上的氮一起形成一個5-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在本發明的一較佳的實施方式中，B代表苯基或噻吩，可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在根據本發明的化合物的一選擇中，或在哺乳動物中用於在預防或治療HBV感染中使用的化合物中，至少一個R4代表氟、C1-C3烷基、CHF2或環丙基。
較佳的是，至少一個R4代表甲基、異丙基或環丙基。在另一實施方式中，一個R4代表甲基、異丙基或環丙基並且其他的R4代表氟或氫。R4的位置較佳的是間位和/或對位(從-N~所指示的位置)。
一個具體的實施方式係具有化學式(I)之化合物，其中一個位於對位的R4代表氟並且另一個位於間位的R4代表氟或甲基(從-N~所指示的位置)。
本發明的一個次實施方式提供了可以藉由化學式(Ib)代表的化合物。
Figure 102130779-A0202-12-0021-34
其中R1、R2、R4係如以上所定義的並且R3選自包括以下項之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一較佳的實施方 式中，R3代表氟或氫。
本發明進一步涉及根據化學式(I)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0022-35
 或其一立體異構物或互變異構形式，其中：B代表一單環的5至6員芳族環，該芳族環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5至6員芳族環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C3烷基-R6或一個4-7員飽和環，該飽和環由碳原子和一或多個雜原子組成，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組；R6代表一個4-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
本發明的一個次實施方式提供了可以藉由化學式(Ia)代表的化合物
Figure 102130779-A0202-12-0023-36
其中R1、R2、B係如上所定義的，並且每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組。
在一個實施方式中，R2代表C1-C3烷基-R6或一個4-7員飽和環，該飽和環由碳原子和一或多個雜原子組成，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在一針對本發明的化合物的較佳的實施方式中，B代表苯基或噻吩可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
在根據本發明化合物的一選擇中，至少一個R4代表氟、C1-C3烷基、CHF2或環丙基。較佳的是，至少一個R4代表甲基、異丙基或環丙基。在另一實施方式中，一個R4代表甲基、異丙基或環丙基並且其他的R4代表氟或氫。R4的位置較佳的是間位和/或對位。
一個具體的實施方式係具有化學式(I)之化合物，其中一個位於對位的R4代表氟並且另一個其他的位於間位R4代表氟或甲基。
本發明化合物的一個次實施方式涉及根據化學式(Ib)之化合物
Figure 102130779-A0202-12-0024-37
其中R1代表氫或C1-3烷基；R2代表C1-C3烷基-R6或一個4-7員飽和環，該飽和環由碳原子和一或多個雜原子組成，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3或一個3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組；R6代表一個4-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R3選自包括以下項之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。在一較佳的實施方式中，R3代表氟或氫。
在一個實施方式中，R6代表一個4-7員飽和環，該飽和環由碳原子和一或多個雜原子組成，該等雜原子各自獨立地選自由O或S組成之群組，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由氫、鹵素、C1-C4烷氧基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
任何次實施方式或較佳的實施方式的另外的組合也構思在本發明範圍內。
根據本發明的較佳的化合物係以下這樣的化合物或其立體異構物或互變異構形式：它們具有針對選自下表1和2的化學式的化學式或參考。
Figure 102130779-A0202-12-0025-38
 或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
在一另外的方面，本發明關注一種藥物組成物，該藥物組成物包括如在此指定的治療上或預防上有效量的具有化學式(I)的化合物，以及藥學上可接受的載劑。在這種背景下，一預防上的有效量係一在有被感染風險的受試者中足以預防HBV感染的量。在這種背景下，一治療上的有效量係一在已被感染的受試者中足以穩定HBV感染、減輕HBV感染、或根除HBV感染的量。仍然在一另外的方面，本發明涉及製備如在此指定的藥物組成物的方法，其包括緊密地將藥學上可接受的載劑與如在此指定的治療上有效量的或預防上有效量的具有化學式(I)的化合物混合。
因此，可以將本發明的化合物或其任何亞群配製為用於給藥目的的不同的藥用形式。可以引用所有通常用於全身給藥藥物的組成物作為合適的組成物。為了製備本發明的藥用組成物，將作為活性成分的有效量的特定化合物(可任選地處於加成鹽形式)與藥學上可接受的載劑以緊密混合進行組合，該載劑可以取決於用於給藥的所希望的製品形式而採取各種各樣的形式。令人希望的是該等藥用組成物處於特別適合用於經口服、直腸、經皮、或腸胃外注射給藥的單元劑型。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可以採用任何通常的藥用介質，例如，像在口服液體製品(例如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳劑以及溶液)的情況中的水、二醇類、油類、醇類以及類似物；或者在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑的情況中的固體載劑，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為它們易於給藥，片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型，在這種情況中採用固體藥物載劑。對於腸胃外組成物，載劑通常至少大部分包括無菌水，雖然可以包括例如幫助溶解的其他成分。例如可以製備注射溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可以製備注射混懸液，在此情況下可以採用合適的液體載劑、懸浮劑以及類似物。還包括預期在使用之前不久將其轉化為液體形式製品的固體形式製品。在適用于經皮給藥的組成物中，載劑可任選地包括滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可任選地與占較小比例的具有任何性質的適合的添加劑組合，該等添加劑不對皮膚引入顯著的有毒作用。本發明的化合物還可以按溶液、混懸液或乾粉形式，使用任何本領域已知的遞送系統經由口腔吸入或吹入而給藥。
尤其有利的是配製處於單位劑型的前述的藥用組成物，以便於給藥和劑量的一致性。如在此使用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理上的離散單元，每個單位包含預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載劑相關聯而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、晶片、可注射的溶液或懸浮劑以及類似物、以及它們的隔離的多重體。
具有化學式(I)之化合物作為HBV複製循環的抑制劑是有活性的並且可以用於治療和預防HBV感染或與HBV相關的疾病。後者包括進展性肝纖維化、導致肝硬化的炎症和壞死、末期肝病、以及肝癌。
由於它們的抗病毒特性，特別是它們抗-HBV特性，具有化學式(I)的化合物或其任何亞群在HBV複製循環的抑制中是有用的，具體地在感染HBV的溫血動物的治療中(具體地人類)以及用於HBV感染的預防方面是有用的。此外本發明涉及治療被HBV感染或處於被HBV感染的風險的溫血動物(具體地人類)的方法，所述方法包括給予治療上有效量的具有化學式(I)之化合物。
如在此指定的具有化學式(I)的化合物，可以因此被作為一種藥物，具體地作為治療或預防HBV感染的藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括將有效對抗HBV感染相關病症的量或有效預防HBV感染的量全身性給藥至HBV感染的受試者或易受HBV感染的受試者。
本發明還涉及本發明的化合物在製造用於治療或預防HBV感染的藥劑中的用途。總體上，考慮的是抗病毒有效的日量將是從約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，或從約0.01mg/kg至約30mg/kg體重。可以合適的是將所要求的劑量以在全天中的合適的間隔作為兩個、三個、四個或更多個次劑量給予。所述次劑量可以配製為單位劑型，例如每單位劑型包含大約1mg至大約500mg、或大約1mg至大約300mg、或大約1mg至大約100mg、或大約2mg至大約50mg的活性成分。
本發明還關注如在此指定的具有化學式(I)之化合物或其任何亞群與抗-HBV製劑的組合。術語「組合」還涉及一種產品或試劑盒，該產品和試劑盒包含(a)如以上指定的具有化學式(I)之化合物，以及(b)至少一種能夠治療HBV感染的其他的化合物(在此指作為抗-HBV劑)，作為用於同 時、分開或順序地用於HBV感染治療的組合製劑。在一實施方式中，本發明關注具有化學式(I)之化合物或其任何亞群與至少一種抗-HBV劑的組合。在一具體實施方式中，本發明關注具有化學式(I)之化合物或其任何亞群與至少兩種抗-HBV劑的組合。在一具體實施方式中，本發明關注具有化學式(I)之化合物或其任何亞群與至少三種抗-HBV劑的組合。在一具體實施方式中，本發明關注具有化學式(I)之化合物或其任何亞群與至少四種抗-HBV劑的組合。
預先已知的抗-HBV劑的組合(例如干擾素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干擾素-α、3TC、阿德福韋或其組合)以及具有化學式(I)的化合物或其任何亞群可以在組合療法中用作一種藥物。
通用合成：
根據化學式(I)之化合物可以如在通用方案1至7中所描述的進行合成。
一具有通式II的羧酸氯可以選擇性地例如在有機溶劑(像CH2Cl2)中，在有機鹼(像三乙胺或DIPEA(N,N-二異丙基乙胺))存在下與具有通式III之苯胺反應，或者作為另一實例，藉由將苯胺III添加至化合物II之回流甲苯溶液，產生化合物IV。化合物IV中的殘餘的磺醯氯官能度可以進一步與具有通式V之胺進行反應，產生具有化學式(I)之化合物。可替代地，具有通式(I)之化合物可以如在方案2中所描述的獲得。這次磺醯氯VI與具有通式V之胺進行反應，例如在有機溶劑中(像CH2Cl2)在有機鹼(像三乙胺或DIPEA)的存在下，或者作為另一實例，在Na2CO3的存在下在H2O/THF的混合物中。在一活化試劑(像例如HATU)和一有機鹼(像三乙胺或DIPEA)存在下，將形成的化合物VII與具有通式III之苯胺進行偶聯。
Figure 102130779-A0202-12-0029-39
方案1
Figure 102130779-A0202-12-0029-40
方案2
具有化學式IX和X之化合物的通用合成描述在方案3中。中間體IV與氨進行反應，產生具有化學式VIII之化合物。在CHCl3的回流中在SiO2和H2SO4的存在下，這個中間體可以藉由與碳醯氯(例如環己烷碳醯氯)反應進一步轉化為具有化學式IX之化合物。具有通式IX的化合物可以進一步轉化為具有化學式X的化合物。在R1等於Me的情況下，這可以藉由在MeOH/CH2Cl2中IX與TMSCHN2反應來完成
Figure 102130779-A0202-12-0030-43
方案3
在另一實例中，在一鹼(像NaOH)存在下，化合物IV可以與胺基酸XI反應，產生如在方案4中描述的化合物XII。然後這個中間體XII可以可任選地環化為化合物XIII，例如藉由在甲苯中將乙酸酐與KOAc進行加熱，或者在鹼(像三乙胺)存在下將羧酸轉變為醯基氯接著環化。具有結構XI之胺基酸的合適的實例係具有5-胺基戊酸或4-胺基丁酸的衍生物。
Figure 102130779-A0202-12-0030-42
方案4
Figure 102130779-A0202-12-0031-44
方案5
具有通式XVI之化合物的合成途徑描述在方案5中所。在THF中，藉由用二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯和PPh3進行處理，胺基乙醇衍生物XIV(如在方案1中針對具有通式(I)的化合物所描述的製備)被轉化為氮丙啶衍生物XV。具有通式XV之氮丙啶與親核體Nu進行反應，產生具有通式XVI之化合物。此類親核體(Nu)之實例係，但不限於嗎啉和1-甲基哌
Figure 102130779-A0202-12-0031-321
。根據在方案5中描述的途徑而合成的化合物的實例係化合物116和117。
Figure 102130779-A0202-12-0031-45
方案6
一用於具有通式VII之化合物的合成的可替代的方法係如在方案6中描述的經由酯XVII。將XVII與胺V進行反應(例如在有機溶劑(像CH2Cl2或THF)中在有機鹼(像例如三乙胺或DIPEA)存在下，接著將該酯進行水解(例如用在THF/H2O中的LiOH)，接著進行酸化，產生具有通式VII之化合物。具有通式VII之化合物(經由方案2或方案6中的途徑獲得)， 可以轉化為具有化學式XIX之醯基氯(例如藉由用草醯氯或亞硫醯二氯進行處理)。然後具有通式XIX之化合物可以藉由與具有通式III的苯胺進行反應轉化為具有通式(I)之化合物。
具有通式VI之化合物可以例如藉由在CH2Cl2中使用草醯氯進行處理轉變為具有通式II之化合物。
Figure 102130779-A0202-12-0032-46
方案7
針對具有通式XVII或VI的化合物的可能合成途徑描述於方案7中，並且在實驗部分進一步舉例說明。羧酸XXI或羧酸酯XX的氯磺化可以分別產生具有通式VI或XVII的化合物，例如藉由使用氯磺酸進行處理(例如在Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements(《磷、硫以及矽和相關元素》)Vol.56,Iss.1-4,1991中所綜述的)。可替代地，具有通式XXV或XXIV的化合物可以分別轉變為具有通式XVII和VI之化合物，這係藉由轉變為相應的重氮鹽(例如藉由NaNO2/HCl)，接著將該重氮鹽轉變為磺醯氯(例如藉由SO2/CuCl)(例如如在Organic Process Research & Development(《有機方法研究&進展》)13(5),875-879；2009中描述的)。可替代地，具有通式XXII和XXIII之化合物(其中R7等於H、苄基或甲基)可以分別轉變為具有通式XVII和VI之化合物，例如藉由在AcOH/H2O中用Cl2或N-氯代琥珀醯亞胺進行處理。
在這個通用合成部分中由R4代表的取代基係指包括熟習該項技術者沒有額外負擔下適合用於轉變為根據本發明任何R4取代基的任何取代基或反應性組分。
在以下化合物合成部分中沒有特別描述的化合物可以根據以上方案1-7進行合成以及商購獲得。
化合物合成： LC-MS方法：
方法A：流動相A：H2O(0.1% TFA；B：CH3CN(0.05% TFA)停止時間：10min；梯度時間(min)[%A/%B]0.0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]至8.0[100/0]；流速：0.8mL/min；柱溫：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm 5μm
方法B：流動相A：H2O(0.1% TFA)；B：CH3CN(0.05% TFA)停止時間：10min；梯度時間(min)[%A/%B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]至8.0[90/10]；流速：0.8mL/min；柱溫：50℃，YMC-PACK ODS-AQ，50×2.0mm 5μm
方法C：流動相A：H2O(0.1% TFA)；B：CH3CN(0.05% TFA)停止時間：10min；梯度時間(min)[%A/%B]0.0[90/10]至0.8[90/10]至4.5[20/80]至7.5[20/80]；9.5[90/10]流速：0.8mL/min；柱溫：50℃；安捷倫公司(Agilent)TC-C18，50×2.1mm，5μm
方法D：流動相A：H2O(0.05% NH3.H2O)；B：CH3CN停止時間：10分鐘；梯度時間(min)[%A/%B]0.0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[40/60]；8[100/0]流速：0.8mL/min；柱溫：40℃，XBridge Shield-RP18，50*2.1mm 5μm
方法E：流動相A：H2O(0.1% TFA)；B：CH3CN(0.05% TFA)停止時間：10min；駐留時間(Post Time)：0.5min；梯度時間(min) [%A/%B]0[100/0]至1[100/0]至5[40/60]至7.5[15/85]至9.5[100/0]；流速：0.8mL/min；柱溫：50℃，安捷倫公司(Agilent)TC-C18，50×2.1mm，5μm，方法F：使用具有柱加熱器(設定在55℃)的Acquity UPLC(沃特斯公司)系統進行LC測量。在橋聯的乙基矽氧烷/矽石混合體(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯公司(Waters)Acquity)上進行反相UPLC(超高效液相層析)，流速為0.8ml/min。使用兩種流動相(在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸銨；流動相B：乙腈)運行梯度條件：在1.3分鐘內從95% A和5% B到5% A和95% B，並且保持0.3分鐘。使用0.5μl的注射體積。錐孔電壓，對於正離子模式是10V，而對於負離子模式是20V。
方法G：使用具有柱加熱器(設定在55℃)的Acquity UPLC(沃特斯公司)進行LC測量。在Acquity UPLC HSS T3柱(1.8μm，2.1×100mm；沃特斯公司(Waters)Acquity)上進行反相UPLC(超高效液相層析)，流速為0.8ml/min。使用兩種流動相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸銨；流動相B：乙腈)運行梯度條件：在2.1分鐘內從100% A和0% B到5% A和95% B並且隨後在0.9分鐘內到0% A和100% B在0.5分鐘內到5% A和95% B。使用1μl的注射體積。錐孔電壓，對於正離子模式是30V，而對於負離子模式是30V。
方法H：在一Atlantis C18柱(3.5μm，4.6×100mm)上，進行反相HPLC，伴隨1.6ml/min的流速。柱加熱器設定在45℃。採用兩個流動相(流動相A：70%甲醇+30% H2O；流動相B：在H2O/甲醇95/5中的0.1%甲酸)來運行一梯度條件：在9分鐘內從100% B到5% B+95% A，並且保持該等條件3分鐘。使用10μl的注射體積。錐孔電壓，對於正離子模式是10V，而對於負離子模式是20V。 化合物21、49-55、57-62從奧羅拉精細化學品公司(Aurora Fine Chemicals)購得。
Figure 102130779-A0202-12-0034-48
將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(207mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中並且在0℃將在二氯甲烷(2mL)中的4-氟苯胺(111mg，1.0mmol) 和三乙胺(112mg，1.0mmol)添加到該混合物中。接著將該混合物在20℃下攪拌1小時。在0℃，向這種包含3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯的反應混合物添加三乙胺(121mg，1.2mmol)和4-胺基四氫吡喃(88mg，0.861mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。將該混合物在20℃攪拌1小時。將溶劑在真空中去除。將該殘餘物藉由高效液相層析(柱：菲羅門公司(Phenomenex)Synergi C18 150*20mm*5um.A：H2O+0.1% TFA；B：MeCN)進行純化。將產物部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將該部分用飽和NaHCO3進行中和。將該混合物用二氯甲烷進行萃取。將有機層用Na2SO4乾燥並且濃縮，產生化合物1(85.4mg)方法A；Rt：4.88min.m/z：379.2(M+H)+精確質量：378.1
接下來的化合物如化合物1進行類似製備，使用相應的胺代替4-胺基四氫吡喃：
Figure 102130779-A0202-12-0035-51
方法B；Rt：4.27min.m/z：363.1(M+H)+精確質量：362.1
Figure 102130779-A0202-12-0035-52
方法A；Rt：4.64min.m/z：351.1(M+H)+精確質量：350.1
Figure 102130779-A0202-12-0035-54
方法A；Rt：4.87min.m/z：365.1(M+H)+精確質量：364.1
Figure 102130779-A0202-12-0035-53
方法A；Rt：5.32min.m/z：349.1(M+H)+精確質量：348.1
Figure 102130779-A0202-12-0036-59
方法A；Rt：5.39min.m/z：365.2(M+H)+精確質量：364.1
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.37(1 H,t,J=1.5Hz),8.16(1 H,br.s.),8.11(1 H,dm,J=8.0Hz),8.05(1 H,dm,J=8.0Hz),7.57-7.70(3 H,m),7.08(2 H,t,J=8.7Hz),4.78(1 H,s),1.55(2 H,q,J=7.5Hz),1.18(6 H,s),0.84(3 H,t,J=7.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0036-58
方法A；Rt：4.20min.m/z：415.0(M+Na)+精確質量：392.1
藉由矽膠層析法(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/1至1/1)進行純化。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.57(1 H,br.s),8.33-8.47(1 H,m),8.19(1 H,dm,J=7.5Hz),8.06(1 H,dm,J=7.5Hz),7.72-7.85(3 H,m),7.66-7.73(1 H,br.s),7.12-7.31(2 H,m),3.42-3.58(4 H,m),1.71-1.92(2 H,m),1.27-1.50(2 H,m),1.06(3 H,s)。
Figure 102130779-A0202-12-0036-57
方法B；Rt：3.94min.m/z：363.1(M+H)+精確質量：362.1
藉由高效液相層析使用RP-18(洗脫液：在水(0.1% TFA)中的CH3CN從25到55，v/v)進行純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ ppm 0.34-0.42(m,2 H),0.46-0.54(m,2H),0.75(t,J=7.3Hz,3 H),1.28(q,J=7.3Hz,2 H),7.15-7.25(m,2 H)7.67-7.83(m,3 H),7.97(d,J=8.3Hz；1 H),8.14-8.25(m,2 H),8.33(s,1 H),10.55(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0036-55
方法E；Rt：4.83min.m/z：379.1(M+H)+精確質量：378.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ ppm 10.60(s,1H),8.48(br.s.,1H),8.39(s,1H),8.23(d,J=7.8Hz,1 H),8.04(d,J=7.8Hz,1 H),7.74-7.87(m,3 H),7.23(t,J=9.0Hz,2 H),4.51(d,J=6.5Hz,2 H),4.20(d,J=6.5Hz,2 H),1.84(q,J=7.3Hz,2 H),0.64(t,J=7.3Hz,3 H)。如針對化合物1描述的類似地製備，使用3-乙基氧雜環丁-3-胺代替4-胺基四氫吡喃。3-乙基氧雜環丁-3-胺的合成：將3-乙基氧雜環丁烷-3-羧酸(3.0g，23.1mmol)、DPPA(疊氮化磷酸二苯酯，7.61g，27.7mmol)、三乙胺(3.0g，23.1mmol)和BnOH(2.99g，27.7mmol)溶解在甲苯(50mL)中。將該混合物在110℃攪拌過夜。將溶劑在真空中去除。添加二氯甲烷(50mL)。將該混合物用1N HCl(20mL)進行洗滌。將水層用二氯甲烷(20ml)萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/1至60/40)進行純化，產生了3-乙基氧雜環丁-3-基胺基甲酸苄酯(4.0g)。在N2下，向3-乙基氧雜環丁-3-基胺基甲酸苄酯(2.0g，8.5mmol)和環己-1,4-二烯(1.02g，12.75mmol)在MeOH(20mL)中的溶液裡添加Pd-C(10%，0.2g)。將該混合物在H2球形燒瓶中在25℃攪拌4小時過濾後，將濾液進行濃縮產生3-乙基氧雜環丁-3-胺(860mg)，其本身在下一反應中使用。
化合物6之合成：
Figure 102130779-A0202-12-0037-61
在5℃向3-(氯磺醯基)苯甲酸(1g，4.53mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液相繼逐滴添加環己胺(0.899g，9.06mmol)和三乙胺(1.38g，13.60mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。將該混合物用1N HCl(50mL)進行洗滌。將該有機相用MgSO4進行乾燥並濃縮，產生作為白色固體(1.2g)的3-(N-環己基胺磺醯)苯甲酸，其不經純化在下一步使用。在5℃向3-(N-環己基胺磺醯基)苯甲酸(1.2g，4.24mmol)在DMF(15mL)中的溶液相 繼添加4-氟苯胺(0.52g，4.66mmol)和DIPEA(1.64g，12.71mmol)。將該混合物攪拌20分鐘然後添加HATU(1.93g，5.08mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。隨後向該反應混合物中添加水性NaHCO3(50mL)接著是EtOAc(50mL)。將該有機層用HCl(5%；50mL)和鹽水進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥並且濃縮，產生一殘餘物。將獲得的殘餘物藉由矽膠層析柱(石油醚：EtOAc=2：1)進行純化，以產生作為白色固體(850mg)的化合物6。方法B；Rt：4.50min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1
化合物7的合成
Figure 102130779-A0202-12-0038-62
在室溫下向在EtOAc(150mL)中的5-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸(10g，41.91mmol)添加環己胺(12.47g，125.72mmol)。在室溫下將該反應混合物攪拌10分鐘並且用1N HCl(100mL)進行洗滌。將該有機相用MgSO4進行乾燥並濃縮，產生作為白色固體(10.9g)的5-(N-環己基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸，其不經進一步純化在下一步使用。在5℃向5-(N-環己基胺磺醯基)-2-氟苯甲酸(1g，3.32mmol)在DMF(15mL)中的溶液裡相繼添加3-(三氟甲基)苯胺(0.54g，3.32mmol)和DIPEA(1.29g，9.96mmol)。將該混合物攪拌20分鐘然後添加HATU(1.51g，3.98mmol)。將該溶液在室溫下攪拌過夜。隨後向該反應混合物中添加水性NaHCO3(50mL)，接著添加添加EtOAc(50mL)。將該有機層用HCl(5%)和鹽水進行洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，在真空中濃縮，並且將獲得的殘餘物用製備型HPLC進行純化，產生作為白色固體的化合物7(902mg)。方法B；Rt：4.85min.m/z：445.2(M+H)+精確質量：444.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.94(1 H,br.s),8.15-8.22(1 H,m),8.12(1 H,dd,J=6.5,2.5Hz),8.03(1 H,ddd,J=9.0,4.5,2.5Hz),7.88-7.97(1 H,m),7.83(1 H,d,J=7.5Hz),7.58-7.67(2 H,m),7.46-7.54(1 H,m),2.90-3.07(1 H,m),1.51-1.67(4 H,m),1.38-1.51(1 H,m),0.96-1.27(5 H,m)
如化合物7製備的類似化合物的實例，使用相應的苯胺代替3-(三氟甲基)苯胺：
Figure 102130779-A0202-12-0039-65
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.68(1 H,br.s),8.08(1 H,dd,J=6.0,2.5Hz),8.01(1 H,ddd,J=8.5,4.5,2.5Hz),7.83(1 H,br.s),7.70-7.77(2 H,m),7.60(1 H,app.t,J=9.0Hz),7.18-7.27(2H,m),2.90-3.07(1 H,m),1.53-1.67(4 H,m),1.40-1.53(1 H,m),0.96-1.25(5 H,m)。方法C；Rt：4.21min.m/z：395.1(M+H)+精確質量：394.1
Figure 102130779-A0202-12-0039-66
方法C；Rt：4.17min.m/z：377.1(M+H)+精確質量：376.1
Figure 102130779-A0202-12-0039-67
方法C；Rt：4.53min.m/z：411.1(M+H)+精確質量：410.1
Figure 102130779-A0202-12-0039-68
在冰浴中，向(R)-四氫呋喃-3-胺(0.87g，9.97mmol)在THF(20mL)中的溶液裡添加水性氫氧化鈉(4mL，5N)，隨後添加3-(氯磺醯基)苯甲酸(2.2g，9.97mmol)。在25℃攪拌3小時後，將該反應混合物用H2O(20mL)稀釋並且用EtOAc(20mL)進行萃取。將該水層藉由HCl(2N)水溶液調整至pH=3然後將產生的混合物用EtOAc(3×20mL)進行萃取。 將該合併的有機層用鹽水進行洗滌，用無水MgSO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物(R)-3-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(900mg)。在N2氣氛下，向化合物(R)-3-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(0.80g，2.95mmol)、4-氟苯胺(0.39g，3.54mmol)和HATU(3.36g，8.85mmol)在冰浴冷卻的CH2Cl2(10mL)中的溶液裡添加DIPEA(0.57g，0.44mmol)。將產生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋並且用飽和水性NaHCO3(15mL)和鹽水(10mL)進行洗滌。在用無水MgSO4進行乾燥後，將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中：從40%到80%，v/v；0.05% TFA作為添加物)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層用安伯萊特IRA-900離子交換樹脂(OH型)調整至PH=7，過濾並且凍乾。將獲得的殘餘物進一步藉由製備型SFC(柱：大賽璐公司(Chiralpak)AD-3150×4.6mm I.D.，3um流動相：在CO2中40%的甲醇(0.05%二乙胺)流速：2.5mL/min)進行純化，產生化合物8(370mg)。方法A；Rt：4.6min.m/z：365.2(M+H)+精確質量：364.1；
Figure 102130779-A0202-12-0040-323
=-13.60(c=0.11,MeOH)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.57(1 H,br.s),8.34-8.40(1 H,m),8.18-8.27(1 H,m),8.09(1 H,br.s),7.99-8.06(1 H,m),7.74-7.84(3 H,m),7.13-7.33(2 H,m),3.64-3.83(2 H,m),3.50-3.64(2 H,m),3.35-3.39(1 H,m),1.80-1.99(1 H,m),1.51-1.68(1 H,m)。
Figure 102130779-A0202-12-0040-69
向(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.500g，4.41mmol)和NaOH(0.485g，12.138mmol)在H2O(5mL)和THF(5mL)中的冰冷卻的混合物裡分數份添加3-(氯磺醯基)苯甲酸(0.893g，4.406mmol)。然後在20℃，將該反應混合物攪拌2小時。將產生的混合物用H2O(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(10mL)進行萃取。藉由添加1N HCl將該水層的pH值調整至3並且然後將該混合物用乙酸乙酯(3×10mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水(10mL)進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並且在減壓下濃縮，產生(S)-3-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(0.60g)。在N2氣氛下，向 (S)-3-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(600mg，2.212mmol)、4-氟苯胺(270mg，2.433mmol)和HATU(1.01g，2.654mmol)在DMF(5mL)中的冰冷卻的混合物裡添加DIPEA(1.15mL，6.636mmol)。將產生的混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除。將該混合物用飽和水性檸檬酸(10mL)、鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至10/90)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中從40%到80%，v/v；0.06% NH4HCO3作為添加物)進行進一步純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層凍乾至乾燥，產生化合物9(0.48g)。方法A；Rt：4.6min.m/z：365.2(M+H)+精確質量：364.1；[α]20 D=+15.56(c 0.10,MeOH)；1H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d6)ppm 10.35(1 H,br.s),8.32-8.48(1 H,m),8.15-8.32(1 H,m),8.03(1 H,br.s),7.83-7.94(1 H,m),7.68-7.83(3 H,m),7.06-7.31(2 H,m),3.70-3.87(2 H,m),3.51-3.70(2 H,m),3.32-3.48(1 H,m),1.85-2.04(1 H,m),1.59-1.78(1 H,m)
如針對化合物8和9描述的從相應的胺(代替四氫呋喃-3胺)類似地製備的化合物：
Figure 102130779-A0202-12-0041-70
方法B；Rt：4.24min.m/z：365.2(M+H)+精確質量：364.1
Figure 102130779-A0202-12-0041-346
使用1-甲基環戊胺代替四氫呋喃-3-胺， 使用Gemini 250*20mm*5um(洗脫液：CH3CN在H2O(0.1% TFA)中從40%到70%，v/v)。方法B；Rt：4.24min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1；3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲酸之合成： 向環戊胺(1.93g，22.66mmol)和NaOH(1.81g，45.32mmol)在H2O(25mL)與THF(25mL)中的溶液的冰冷卻混合物裡分部分添加3-(氯磺醯基)苯甲酸(5.0g，22.66mmol)。將反應混合物在20℃攪拌2小時。將產生的混合物用H2O(20mL)稀釋並且用乙酸乙酯(30mL)進行萃取。將水層分離並且藉由4N HCl調整至pH=2並且用二氯甲烷(3×30mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水(15mL)進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並且在減壓下濃縮，以產生3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲酸(4.5g)。
Figure 102130779-A0202-12-0042-73
在N2氣氛下，向3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲酸(250mg，0.928mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(116.2mg，0.928mmol)、HATU(388.2mg，1.021mmol)在CH2Cl2(15mL)中冰冷卻的混合物裡添加DIPEA(359.8mg，2.784mmol)。將產生的混合物在20℃攪拌16小時。將該溶劑在真空中去除。將該混合物用飽和水性檸檬酸(10mL)、鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至10/90)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中從45%到75%，v/v；0.01% HCl作為添加物)進行進一步純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層用安伯萊特IRA-900離子交換樹脂(OH型)調整至Ph=7，過濾並且凍乾至乾燥以產生化合物11(170.0mg)。方法B；Rt：4.31min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.47(1 H,br.s),8.33-8.35(1 H,m),8.17(1 H,dm,J=8.0),7.98(1 H,dm,J=8.0),7.78(1 H,d,J=7.0Hz),7.74(1 H,t,J=8.0Hz),7.62-7.68(1 H,m),7.53-7.61(1 H,m),7.13(1 H,t,J=9.0Hz),3.37-3.48(1 H,m),2.23(3 H,d,J=1.8Hz),1.44-1.69(4 H,m),1.12-1.45(4 H,m)
如化合物11從相應的苯胺(代替4-氟-3-甲基苯胺)起始的類似地製備：
Figure 102130779-A0202-12-0043-75
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.60(1 H,bs),8.36(1 H,t,J=1.5Hz),8.19(1 H,dm,J=7.5Hz),8.02(1 H,dm,J=7.5Hz),7.81(1 H,d,J=7.5Hz),7.78(1 H,t,J=7.5Hz),7.55(1 H,dm,J=11.0Hz),7.38-7.46(1 H,m),6.82(1 H,dm,J=9.5Hz),3.41-3.54(1 H,m),2.34(3 H,s),1.45-1.70(4 H,m),1.19-1.45(4 H,m)；方法B；Rt：4.41min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1
Figure 102130779-A0202-12-0043-78
將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至40/60)進行純化。方法B；Rt：4.41min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1
Figure 102130779-A0202-12-0043-79
方法B；Rt：4.34min.m/z：381.2(M+H)+精確質量：380.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)ppm 1.20-1.44(m,4 H),1.44-1.68(m,4 H),3.44(sxt,J=6.8Hz,1 H),7.45(dt,J=10.6,9.0Hz,1 H),7.51-7.60(m,1 H),7.77(t,J=7.8Hz,1 H),7.80(d,J=7.2Hz,1 H),7.93(ddd,J=13.2,7.5,2.5Hz,1 H),8.02(d,J=7.8Hz,1 H),8.19(d,J=7.7Hz,1 H),8.35(t,J=1.7Hz,1 H),10.70(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0043-80
方法B；Rt：4.43min.m/z：381.2(M+H)+精確質量：380.1
Figure 102130779-A0202-12-0044-81
方法B；Rt：5.45min.m/z：363.2(M+H)+精確質量：362.1
Figure 102130779-A0202-12-0044-82
藉由製備型高效液相層析(柱： Phenomenex Synergi 200mm*77mm，10um；流動相：CH3CN在水(0.1% TFA)中從45%到75%，)進行純化。方法A；Rt：5.87min.m/z：413.2(M+H)+精確質量：412.1
Figure 102130779-A0202-12-0044-83
將3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲酸(500mg，1.73mmol)在草醯二氯(10mL)中的溶液在45℃攪拌5小時。將該溶劑在真空中去除。將粗製3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲醯氯(600mg)按照這樣用於下一步驟中。在N2氣氛下，向3-(N-環戊基胺磺醯基)苯甲醯氯(600mg，1.74mmol)和4-胺基-2-甲苯甲腈(230mg，1.74mmol)在CH2Cl2(5mL)中冰冷卻的混合物裡添加吡啶(10mL)。將產生的混合物在20℃攪拌16小時。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：在H2O中的CH3CN：從50%到80%，v/v；0.05% TFA作為添加物)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層用安伯萊特IRA-900離子交換樹脂(OH型)調整至PH=7，過濾並且凍乾產生化合物16(250mg)。
方法B；Rt：4.23min.m/z：384.2(M+H)+精確質量：383.1。
Figure 102130779-A0202-12-0044-84
如針對化合物16描述的類似地製備，使用3-胺基苄腈代替4-胺基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt：5.24min.m/z：370.2(M+H)+精確質量：369.1。
Figure 102130779-A0202-12-0045-90
如針對化合物16描述的類似地製備，使用4-胺基苄腈代替4-胺基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt：5.32min.m/z：370.2(M+H)+精確質量：369.1。
Figure 102130779-A0202-12-0045-89
如針對化合物16描述的類似地製備， 使用3-胺基-5-甲苯甲腈代替4-胺基-2-甲苯甲腈。方法A；Rt：5.52min.m/z：384.2(M+H)+精確質量：383.1。
Figure 102130779-A0202-12-0045-88
在N2氣氛下，向化合物2,4-二氯-5-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲酸(1.0g，2.96mmol)、間甲苯胺(0.38g，3.55mmol)，和HATU(1.69g，4.44mmol)在冰浴冷卻的CH2Cl2(10mL)中的溶液裡添加DIPEA(1.15g，8.88mmol)。將產生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋並且用飽和水性NaHCO3(15mL)和鹽水(10mL)進行洗滌，用無水MgSO4進行乾燥並且將溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至40/60)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除，產生化合物17(0.65g)。方法B；Rt：4.70min.m/z：427.1(M+H)+精確質量：426.1
Figure 102130779-A0202-12-0045-85
在冰浴中，向3-(氯磺醯基)苯甲酸(1.10g，4.97mmol)在THF(60mL)中的溶液裡添加氫氧化鈉(水性的，2mL，5N)，隨後添加N-甲基環戊胺(0.50g，4.97mmol)。在25℃攪拌3小時後，將該反應混合物用H2O(50mL)稀釋並且用EtOAc(50mL)進行萃取。將水層藉由HCl(2N)調整至pH=3並且用EtOAc(3×50mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌，用無水MgSO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生3-(N-環戊基-N-甲基胺磺醯基)苯甲酸(0.8g)。在N2氣氛下，向3-(N-環戊基-N-甲基胺磺醯基)苯甲酸(0.80g，2.82mmol)、4-氟苯胺(0.31g，2.82mmol)和HATU(1.61g，4.24mmol)在冰浴冷卻的CH2Cl2(10mL)中的溶液裡添加DIPEA(1.09g，8.47mmol)。將產生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋並且用飽和水性NaHCO3(15mL)和鹽水(10mL)進行洗滌，用無水MgSO4進行乾燥並且將溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中：從30%到80%，v/v；0.05% TFA作為添加物)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層用安伯萊特IRA-900離子交換樹脂(OH型)調整至Ph=7，過濾並且凍乾至乾燥，產生化合物46(0.73g)。方法B；Rt：4.43min.m/z：377.2(M+H)+精確質量：376.1
Figure 102130779-A0202-12-0046-91
將4-氟苯胺(0.93g，8.366mmol)和DIPEA(2.91mL，16.732mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中。在0℃將在CH2Cl2(20mL)中的3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(2g，8.366mmol)進行一次性添加。將該混合物在0℃攪拌1小時。包含3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯的該反應混合物(40mL)不經進一步純化而用於下一步驟中。在0℃，將氨(2.52g，18mmol，25-28%wt)添加到3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(如以上獲得的，6mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。將該混合物在20℃攪拌1小時。將1N HCl(30mL)添加到該反應混合物中並且將該揮發物在真空中部分地去除。將形成的沈澱進行過濾並且與甲苯(10mL)共同蒸發，產生N-(4-氟苯基)-3- 胺磺醯基苯甲醯胺(1.6g)。N-(4-氟苯基)-3-胺磺醯基苯甲醯胺(1.8g，6.12mmol)和環己烷羰醯氯(1.79g，12.23mmol)在氯仿(40mL)中的溶液連同SiO2(180mg)和H2SO4(0.5mL)進行回流1小時。添加二氯甲烷(20mL)並且將該固體過濾出。將濾液用水(10mL)洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至70/30)進行純化。將獲得的產物(1.2g，純度95%)用甲基第三丁基醚(10mL)進一步進行洗滌，產生化合物56(500mg，純度99.7%)。方法A；Rt：5.51min.m/z：405.2(M+H)+精確質量：404.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 12.16(1 H,br.s),10.62(1 H,br.s),8.41(1 H,t,J=2.0Hz),8.27(1 H,dm,J=7.5Hz),8.09(1 H,dm,J=7.5Hz),7.73-7.82(3 H,m),7.07-7.33(2 H,m),2.11-2.31(1 H,m),1.43-1.80(5 H,m),0.94-1.32(5 H,m)
Figure 102130779-A0202-12-0047-92
在20℃，將化合物56(600mg)溶解在CH2Cl2(6mL)中，並且逐滴添加MeOH(2mL)和TMSCHN2(3.7mL，7.415mmol，在己烷中2M)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由快速柱(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至70/30)進行純化，產生一殘餘物(0.41g)。將獲得的產物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中(0.1% TFA)：從20%到50%，v/v)進一步純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將沈澱過濾並且將殘留水藉由凍乾法進行去除，產生化合物48(300mg)。方法B；Rt：4.60min.m/z：419.2(M+H)+精確質量：418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 10.62(1 H,br.s),8.40-8.45(1 H,m),8.28(1 H,dm,J=7.5Hz),8.13(1 H,dm,J=7.5Hz),7.66-7.95(3 H,m),7.07-7.33(2 H,m),3.40(3 H,s),2.73-2.92(1 H,m),1.42-1.77(5 H,m),0.90-1.35(5 H,m).
Figure 102130779-A0202-12-0048-94
將乙基2-(氯磺醯基)-1H-咪唑-4-羧酸鹽(1g，4.19mmol)、Et3N(1.27g，12.55mmol)和環己胺(0.623g，6.28mmol)在THF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物濃縮並且藉由製備型HPLC(柱：C18；流動相A：淨化水(0.075% TFA，V/V)；流動相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：25%-55%，30min)進行純化，產生呈淺黃色固體的2-(N-環己基胺磺醯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.6g)。向2-(N-環己基胺磺醯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(0.6g，1.99mmol)在EtOH-H2O(3/1；20mL)中的溶液裡添加LiOH(0.145g，6.055mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該反應混合物用HCl(2M)進行中和，用水稀釋然後將其萃取到EtOAc，用MgSO4進行乾燥，過濾並且濃縮，產生呈白色固體的2-(N-環己基胺磺醯基)-1H-咪唑-4-羧酸(400mg)。將2-(N-環己基胺磺醯基)-1H-咪唑-4-羧酸(0.3g，1.098mmol)、苯胺(0.102g，1.098mmol)、DIPEA(0.284g，2.196mmol)和HATU(0.501g，1.317mmol)在DMF(25mL)中的混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物用製備型HPLC(柱：YMC 150x30mm.流動相A：：淨化的水(0.075%TFA,V/V)；流動相B：乙腈；流速：30mL/min；梯度：40-70%，8min)進行純化，產生化合物63(218mg)。方法B；Rt：3.98min.m/z：349.2(M+H)+精確質量：348.1。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)ppm 1.26(s,5 H)1.51-1.62(m,1 H)1.65-1.80(m,4 H)3.23-3.29(m,1 H)7.10-7.18(m,1 H)7.32-7.39(m,2 H)7.67-7.74(m,2 H)7.86(s,1 H)；
Figure 102130779-A0202-12-0048-93
將2-(氯磺醯基)噻唑-4-羧酸乙酯(3g，11.73mmol)、Et3N(3.56g，35.2mmol)和環己胺(1.75g，17.65mmol)在THF(100mL)中的混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物濃縮並且藉由製備型HPLC進行純化， 產生呈白色固體的2-(N-環己基胺磺醯基)噻唑-4-羧酸乙酯(2g)。向2-(N-環己基胺磺醯基)噻唑-4-羧酸乙酯(2g)在EtOH-THF(1/1，60mL)中的溶液裡添加LiOH(0.451g，18.83mmol)。將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該反應混合物用HCl(2M)進行中和，用水稀釋然後將其萃取到EtOAc，用MgSO4進行乾燥，過濾並且在真空中濃縮，產生呈白色固體的2-(N-環己基胺磺醯基)噻唑-4-羧酸(1.7g)。將2-(N-環己基胺磺醯基)噻唑-4-羧酸(1g)、苯胺(0.321g，3.44mmol)、DIPEA(1.33g，10.29mmol)和HATU(1.57g，4.13mmol)在DMF(40mL)中的混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物濃縮並且藉由製備型HPLC(柱：SYNERGI 250*50 10um；流動相A：淨化水(0.075% TFA，V/V)；流動相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：35-65%，30min)進行純化，產生呈白色固體的化合物64(895mg)。方法B；Rt：4.45min.m/z：366.1(M+H)+精確質量：365.1
Figure 102130779-A0202-12-0049-95
將6-氯-N-苯基吡啶醯胺(4g，17.19mmol)、苯甲硫醇(3.23g，25.79mmol)和K2CO3(4.75g，34.38mmol)在DMF中的混合物在80℃攪拌18小時。將該反應混合物用EtOAc(150mL)稀釋，並且用鹽水(2×200mL)進行洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，進行過濾並且進行濃縮。將該殘餘物藉由快速矽膠層析(在石油醚中20%的EtOAc)進行純化以獲得6-(苄基硫)-N-苯基吡啶醯胺(2.8g)。將N-氯代琥珀醯亞胺(3.42g，25.6mmol)添加到6-(苄基硫)-N-苯基吡啶醯胺(2g，6.24mmol)在乙酸(60mL)和水(40mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用CH2Cl2(100mL)稀釋。用水洗滌後，將該有機層添加到環己胺(12.4g，125mmol)和Et3N(50mL)在CH2Cl2(200mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用NH4Cl(飽和的)、鹽水進行洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物藉由製備型HPLC(柱：Synergi 150*30mm*5um；流動相A：淨化水(0.075% TFA，V/V)；流動相B：乙腈；流速：30mL/min；梯度：46%-76%(溶劑B)，8min)進行純化，產生化合物65(330mg)。方法B；Rt：4.46min.m/z：360.2(M+H)+ 精確質量：359.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.00-1.31(m,5 H)1.34-1.47(m,1 H)1.51-1.71(m,4 H)3.02-3.13(m,1 H)7.15-7.21(m,1 H)7.40-7.46(m,2 H)7.82-7.88(m,2 H)8.15(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H)8.23-8.28(m,1 H)8.29-8.36(m,2 H)10.47(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0050-97
將2-氯-N-苯基異煙醯胺(2g，8.6mmol)、苯甲硫醇(2.11g，17mmol)和K2CO3(2.35g，17mmol)在DMF中的混合物在80℃攪拌18小時。將該反應用水(200mL)稀釋並且用EtOAc(2×100mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠層析法(在石油醚中0-20%的EtOAc)進行純化以產生2-(苄基硫)-N-苯基異煙醯胺(1.7g)。將N-氯代琥珀醯亞胺(2.56g，19.2mmol)添加到2-(苄基硫)-N-苯基異煙醯胺(1.5g，4.68mmol)在乙酸(20mL)和水(10mL)中的混合物裡。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應用CH2Cl2(20mL)稀釋。用水洗滌後，將該有機層添加到環己胺(4.641g，46.8mmol)和Et3N(10mL，71.74mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。將該反應混合物用NH4Cl(飽和的)、鹽水進行洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將獲得的殘餘物藉由製備型HPLC(柱：C18-10um；流動相A：淨化水(0.075% TFA，V/V)；流動相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：40%-70%(溶劑B)，25min)進行純化，產生化合物66(250mg)。方法B；Rt：4.22min.m/z：360.2(M+H)+精確質量：359.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.96-1.08(m,1 H)1.08-1.24(m,4 H)1.40-1.52(m,1 H)1.53-1.67(m,4 H)3.11-3.22(m,1 H)7.14-7.21(m,1 H)7.37-7.44(m,2 H)7.78(d,J=7.8Hz,2 H)7.97(br.s,1 H)8.12(dd,J=5.0,1.5Hz,1 H)8.40(s,1 H)8.94(d,J=5.0Hz,1 H)10.75(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0050-96
在CO(50Psi)氣氛下，將在甲醇(50mL)中的2-氯-N-環己基吡啶-4-磺醯胺(540mg，1.965mmol)、PdCl2dppf(100mg，0.137mmol)和Et3N(5.89mmol)在50℃攪拌18小時。在減壓下去除該溶劑。包含4-(N-環己基胺磺醯基)-吡啶甲酸甲酯的獲得的殘餘物(700mg)不經進一步純化而用於下一步驟中。將K2CO3(421mg，3.05mmol)添加到4-(N-環己基胺磺醯基)-吡啶甲酸甲酯在甲醇和水中的混合物裡。將該混合物在20℃攪拌18小時。將溶劑去除，將殘餘物用水(50mL)稀釋並且用EtOAc(2×50mL)進行洗滌。然後將水層用1M HCl酸化至pH=3並且用EtOAc(2×50mL)進行萃取。將合併的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且濃縮，產生4-(N-環己基胺磺醯基)-吡啶甲酸(380mg)。然後在室溫下將HATU(0.76g，2.0mmol)添加到4-(N-環己基胺磺醯基)-吡啶甲酸(380mg，1.34mmol)、苯胺(251mg，2.7mmol)和DIPEA(0.517g，4.0mmol)在DMF(50mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物用水(200mL)稀釋，並且用EtOAc進行萃取。將該有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠層析法(在石油醚中10%-20%的EtOAc)進行純化，產生呈白色固體(330mg)的化合物67。方法B；Rt：4.58min.m/z：360.2(M+H)+精確質量：359.1。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.93-1.26(m,5 H)1.37-1.50(m,1 H)1.50-1.69(m,4 H)2.98-3.12(m,1 H)7.15(t,J=7.2Hz,1 H)7.32-7.45(m,2 H)7.86-7.97(m,2 H)8.03(dd,J=5.0,1.5Hz,1 H)8.25(d,J=7.3Hz,1 H)8.47(d,J=1.5Hz,1 H)9.00(d,J=5.0Hz,1 H)10.78(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0051-347
在0-5℃將亞硫醯氯(10mL，137mmol)逐滴添加到水(60mL)中。將該混合物在室溫下攪拌16小時。添加CuCl(40mg，0.4mmol)，並且將該混合物(混合物A)冷卻至-5℃。在-5℃至0℃，向5-胺基-煙酸在濃HCl(35mL)中的混合物裡添加NaNO2(2.76g，40mmol)在水(40mL)中的溶液(混合物B)。經30分鐘將混合物B分部分地添加到混合物A，溫度保持在-5℃至0℃。在0℃攪拌1小時後，將該固體藉由過濾收集，用 水洗滌，並且在真空中乾燥，產生5-(氯磺醯基)煙酸(1.05g)。將5-(氯磺醯基)煙酸(1g，4.5mmol)、環己胺(0.893g，9mmol)和Et3N(1.37mmol，13.5mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下去除該溶劑。將殘餘物藉由HPLC(柱：C18 10um；流動相A：淨化水(0.075% TFA，V/V)；流動相B：乙腈；流速：80mL/min；梯度：30%-60%(溶劑B)，30min)進行純化，產生呈白色固體(1g)的5-(N-環己基胺磺醯基)煙酸。在室溫下將HATU(2.6g，7mmol)添加到5-(N-環己基胺磺醯基)-煙酸(1g，3.5mmol)、苯胺(391mg，4.2mmol)和DIPEA(1.36g，10.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物裡。將所得混合物在室溫下攪拌18小時。將該混合物用水(200mL)稀釋，並且用EtOAc進行萃取。將該有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(在石油醚中10%-100%的EtOAc)進行純化，產生呈白色固體(708mg)的化合物68。方法B；Rt：4.58min.m/z：360.2(M+H)+精確質量：359.1
Figure 102130779-A0202-12-0052-99
向5-胺基戊酸(1.2g，3.44mmol)和1N NaOH(8mL)在THF(16mL))中冰冷卻的溶液裡添加3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(0.444g，3.78mmol)。然後將反應混合物在25℃攪拌過夜。將產生的混合物用1N HCl(10mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2×30mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水洗滌，用無水Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚：乙酸乙酯：從100：0至65：35)進行純化，產生5-(3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯磺醯胺基)戊酸(0.9g)。將5-(3-(4-氟苯基胺基甲醯基)苯磺醯胺基)戊酸(400mg，0.913mmol)、乙酸酐(0.466g，4.57mmol)和AcOK(1.79g，18.3mmol)在甲苯(25mL)中的混合物用微波輻射在150℃加熱30分鐘。將形成的沈澱過濾出並且將濾液在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型高效液相層析(洗脫液：在H2O中(0.05% HCl)的CH3CN：從0%到35%，v/v)進行純化。收集純的部分並且使用安伯萊特IRA-900(OH)陰離子交換樹脂調整至pH=7。將樹脂過濾出並且將濾液凍乾至乾燥，產生化合物69(200mg)。方法A；Rt：4.97min.m/z：377.2 (M+H)+精確質量：376.1；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.78-1.87(m,2 H),1.90-1.99(m,2 H),2.44(t,J=6.8Hz,2 H),3.95(t,J=6.0Hz,2 H),7.08(t,J=8.7Hz,2 H),7.55-7.70(m,3 H),8.15(d,J=8.0Hz,1 H),8.20(d,J=7.8Hz,1 H),8.26(br.s.,1 H),8.49(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0053-100
向(R)-丁-2-胺(0.500g，6.837mmol)和NaOH(0.547g，13.67mmol)在H2O(15mL)和THF(15mL)中冰冷卻的混合物裡分部分添加3-(氯磺醯基)苯甲酸(1.508g，6.84mmol)。將反應混合物在20℃攪拌2小時。將產生的混合物用H2O(15mL)稀釋並且用乙酸乙酯(15mL)進行萃取。將水層分離並且藉由1N HCl調整pH至3並且用乙酸乙酯(3×10mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水(10mL)進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並且在減壓下濃縮，產生(R)-3-(N-二級丁基胺磺醯基)苯甲酸(0.73g)。
在N2氣氛下，向(R)-3-(N-二級丁基胺磺醯基)苯甲酸(730mg)、4-氟苯胺(347mg，3.121mmol)、HATU(1.294g，3.404mmol)在DMF(10mL)中冰冷卻的混合物裡添加DIPEA(1.48mL，8.51mmol)。將產生的混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除。將該混合物用飽和水性檸檬酸(10mL)、鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至55/45)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由SFC分離(大賽璐公司(Chiralcel)OJ，20μm；超臨界CO2：MeOH(0.2%二乙胺))進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除，產生化合物70(300mg)。方法A；Rt：5.25min.m/z：351.2(M+H)+精確質量：350.1。
Figure 102130779-A0202-12-0053-324
(c=0.2,MeOH).
Figure 102130779-A0202-12-0053-325
；柱：大賽璐公司(Chiralpak)AD-3150×4.6mm I.D.，3um；流動相：在CO2中的甲醇(0.05%二乙胺)從5%到40%；流速：2.5mL/min；Rt：7.58min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.70(t,J=7.4Hz,3 H),0.88(d,J=6.5Hz,3 H),1.30(quin,J=7.2Hz,2 H),3.01-3.18(m,1 H),7.21(t,J=8.8Hz,2 H),7.67(br.d,J=5.5Hz,1 H),7.75(t,J=7.8 Hz,1 H),7.78(dd,J=8.8,5.1Hz,2 H),8.00(d,J=7.8Hz,1 H),8.19(d,J=7.8Hz,1 H),8.36(s,1 H),10.55(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0054-101
如針對化合物70描述的類似地製備，從(S)-丁-2-胺(代替(R)-丁-2-胺)起始。方法B；Rt：4.03min.m/z：351.2(M+H)+精確質量：350.1(
Figure 102130779-A0202-12-0054-326
=+(c=0.2,MeOH).
Figure 102130779-A0202-12-0054-327
=+9.49(c 0.611w/v%,DMF)，柱：大賽璐公司(Chiralpak)AD-3 150×4.6mm I.D.,3um；流動相：在CO2中的甲醇(0.05%二乙胺)從5%到40%；流速：2.5mL/min；Rt；7.73min.
Figure 102130779-A0202-12-0054-103
Figure 102130779-A0202-12-0054-102
將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃將4-氟-3-甲基苯胺(625mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到該混合物中。將該混合物在25℃攪拌1小時。該反應混合物不經進一步純化而用於下一步中。在0℃，將三乙胺(606mg，6.0mmol)和(S)-四氫呋喃-3-胺(460.0mg，5.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到以上反應混合物裡。將該混合物在25℃攪拌1小時。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由反相高效液相層析(洗脫液：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從25到55，v/v)進行純化。將純的部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將水層用飽和水性NaHCO3中和至pH=7-8。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物72(620mg)。方法A；Rt：4.88min.m/z：379.2(M+H)+精確質量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.56-1.65(m,1 H),1.85-1.94(m,1 H),2.22-2.28(m,3 H),3.33-3.39(m,1 H),3.52-3.65(m,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.73-3.79(m,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.67(dd,J=7.0,2.3Hz,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),8.02(d,J=7.8Hz,1 H),8.10(d,J=4.5Hz,1 H),8.21(d,J=7.8Hz,1 H),8.37(s,1 H),10.49(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0055-104
如針對化合物72描述的類似地製備，使用1-乙基環丙胺鹽酸鹽代替(S)-四氫呋喃-3-胺。化合物85藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中(0.5% NH4HCO3)：從43%到73%，v/v)進行純化。方法B；Rt：4.17min.m/z：377.1(M+H)+精確質量：376.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.35-0.45(m,2 H),0.49-0.58(m,2 H),0.77(t,J=7.2Hz,3 H),1.31(q,J=7.1Hz,2 H),2.26(s,3 H),7.15(t,J=9.3Hz,1 H),7.55-7.64(m,1 H)7.69(d,J=7.0Hz,1 H),7.76(t,J=7.8Hz,1 H),7.98(d,J=7.8Hz,1 H),8.16-8.25(m,2 H),8.35(s,1 H),10.50(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0055-107
如針對化合物72描述的類似地製備，使用2-甲基丁-2-胺鹽酸鹽代替(S)-四氫呋喃-3-胺。藉由高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在水中：從47%到77%，v/v)進行純化。方法D；Rt：5.97min.m/z：379.1(M+H)+精確質量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ=0.73(t,J=7.5Hz,3 H),1.02(s,6 H),1.44(q,J=7.5Hz,2 H),2.23(d,J=1.0Hz,3 H),7.12(t,J=9.3Hz,1 H),7.52-7.61(m,2 H),7.64-7.77(m,2 H),8.01(d,J=7.8Hz,1 H),8.14(d,J=7.8Hz,1 H),8.36(s,1 H).10.45(s,1 H)。
化合物72之替代合成法：
將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(4.61g，19.28mmol)在甲苯(45mL)中的混合物在溫和的氮流下進行回流。將在甲苯(15mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(2.19g，17.53mmol)逐滴添加到該回流溶液中。添加後，將該混合物另作回流30分鐘。下一步將該混合物冷卻至室溫，並且逐滴添加(S)-3-胺基四 氫呋喃甲苯磺酸酯(5g，19.28mmol)和二異丙基乙胺(15mL)在甲苯(15mL)和CH2Cl2(10mL)中的混合物。添加後，將該混合物在室溫下攪拌4小時。將產生的混合物用HCl(2×100mL，1M水性的)、水(2×100mL)和NaHCO3(2×100mL，飽和水性的)進行洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且在減壓下進行濃縮。使用矽膠層析法(CH2Cl2-MeOH 100：0到95：5)在CH2Cl2洗脫液中將獲得的殘餘物進行純化，產生3-(4-氟-3-甲基苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(1.07g)，隨後在去除該溶劑(在55℃在真空烘箱中乾燥20小時)後得到呈白色固體的化合物72(2.85g)。([α]20 D=-5.21(c 0.67w/v%,MeOH)，方法：Rt：0.88min.m/z：379.1(M+H)+精確質量：378.1。該化合物從CH2Cl2結晶：DSC(在10℃/min從30℃到300℃)：149℃。[α]20 D=+3.21(c 0.65w/v%,DMF)。
Figure 102130779-A0202-12-0056-108
向3-(氯磺醯基)苯甲酸(50.0g，226.6mmol)在乙酸乙酯(1000mL)中冰冷卻的溶液裡一次性添加異丙胺(67.0g，1.13mol)。將反應混合物在25℃攪拌3小時。將產生的混合物用1N HCl(500mL)稀釋並且用乙酸乙酯(2×500mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水(400mL)進行洗滌，用無水Na2SO4進行乾燥並且在減壓下濃縮，產生3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲酸(46g)。在N2氣氛下，向3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲酸(7.0g，28.77mmol)、4-氟-3-甲基苯胺(3.6g，28.77mmol)和DIPEA(18.6g，143.91mmol)在CH2Cl2(70mL)中冰冷卻的混合物裡添加HATU(12.0g，31.56mmol)。將產生的混合物在20°攪拌16小時。將該溶劑在真空中去除。將該混合物用飽和水性檸檬酸(30mL)、鹽水(20mL)進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由製備型高效液相層析在SYNERGI 250*50 10um上(洗脫液：在H2O中(0.05% TFA)的CH3CN：從35%到65%，v/v)進行純化。收集純的部分並且使用安伯萊特IRA-900(OH)陰離子交換樹脂調整至pH=7。將樹脂過濾出。將濾液凍乾至乾燥，產生化合物73(7.5g)。方法B；Rt：3.44min.m/z：351.1(M+H)+精確質 量：350.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.49(1 H,br.s),8.36(1 H,t,J=1.5Hz),8.19(1 H,ddd,J=7.8,1.5,1.0Hz),8.01(1 H,ddd,J=7.8,1.5,1.0Hz),7.76(1 H,t,J=7.8Hz),7.68(1 H,dd,J=7.0,3.0Hz),7.75(1 H,bs),7.59(1 H,ddd,J=9.0,4.5,3.0Hz),7.15(1 H,t,J=9.0Hz),3.14-3.33(1 H,m),2.25(3 H,d,J=1.5Hz),0.96(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0057-110
如針對化合物73描述的類似地製備，使用4-氟-3-(三氟甲基)-苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。在HPLC Synergi 150×30mm×5u上(洗脫液：在H2O中(0.05% HCl)的CH3CN：從45%到75%，v/v)進行純化。方法A；Rt：5.62min.m/z：405.2(M+H)+精確質量：404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.82(1 H,s),8.39(1 H,t,J=1.5Hz),8.17-8.30(2 H,m),8.07-8.17(1 H,m),8.03(1 H,d,J=7.8),7.73-7.83(2 H,m),7.55(1 H,t,J=10.0Hz),3.20-3.33(1 H,m),0.95(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0057-109
在N2下在100℃，將N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(如針對化合物73描述的類似地製備，使用3-溴-4-氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺並且經由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在H2O中(0.05% NH4HCO3)從40%到70%，v/v)進行純化；700mg，1.69mmol)、環丙基硼酸(0.22g，2.529mmol)、Pd(PPh3)4(0.20g，0.169mmol)和Na2CO3(1.43g，13.49mmol)在水(7mL)、EtOH(7mL)和甲苯(7mL)中的混合物藉由微波輻射加熱40分鐘。將反應混合物藉由矽藻土進行過濾。將水(10mL)添加到該濾液，並且將該混合物用乙酸乙酯(2×10mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由製備型高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN 在H2O中(0.1% TFA)：從20%到50%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。使用飽和水性NaHCO3將該水層調整至pH=7並且用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物進一步藉由超臨界流體層析(柱：大賽璐公司(Chiralpak)AD-3150×4.6mm I.D.，3um流動相：在CO2中的甲醇(0.05%二乙胺)：從5%到40%，流速：2.5mL/min)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將殘餘物在水(5mL)中懸浮並且凍乾至乾燥，產生化合物84(35mg)。方法B；Rt：4.18min.m/z：377.1(M+H)+精確質量：376.1；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.34(s,1 H),8.12(d,J=8.0Hz,1 H),7.97-8.07(m,2 H),7.65(t,J=8.0Hz,1 H),7.36-7.46(m,1 H),7.15-7.22(m,1 H),7.01(t,J=9.3Hz,1 H),4.65(d,J=7.5Hz,1 H),3.44-3.58(m,1 H),2.04-2.16(m,1 H),1.10(d,J=6.5Hz,6 H),0.96-1.06(m,2 H),0.71-0.82(m,2 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0058-111
如針對化合物73描述的類似地製備，使用3,4-二氟苯胺代替4-氟-3-甲基苯胺。方法E；Rt：5.31min.m/z：355.1(M+H)+精確質量：354.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.71(s,1 H),8.36(t,J=1.5Hz,1 H),8.19(d,J=7.8Hz,1 H),7.98-8.08(m,1 H),7.94(ddd,J=13.2,7.5,2.4Hz,1 H),7.71-7.83(m,2 H),7.53-7.59(m,1 H),7.42-7.51(m,1 H),3.21-3.29(m,1 H),0.96(d,J=6.5Hz,6 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0058-112
將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃將3,4-二氟苯胺(650mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到該混合物中。將該混合物在25℃攪 拌1小時。在0℃，將三乙胺(606mg，6.0mmol)和(S)-四氫呋喃-3-胺(460.0mg，5.3mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到獲得的反應混合物裡。將該混合物在25℃攪拌1小時。將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由高效液相層析使用RP-18(洗脫液：CH3CN在水(0.1% TFA)中的從30到60，v/v)進行純化。將純的部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將水層用飽和水性NaHCO3中和至pH=7-8。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物90(710mg)。方法A；Rt：4.16min.m/z：383.0(M+H)+精確質量：382.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.54-1.63(m,1 H),1.83-1.93(m,1 H),3.32-3.38(m,1 H),3.52-3.63(m,2 H),3.63-3.77(m,2 H),7.45(dt,J=10.5,9.0Hz,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),7.92(ddd,J=13.3,7.5,2.5Hz,1 H),8.02(d,J=7.8Hz,1 H),8.09(d,J=6.5Hz,1 H),8.20(d,J=7.8Hz,1 H),8.35(s,1 H),10.70(s,1 H)。SFC：柱：大賽璐公司(Chiralcel)OJ-H 250×4.6mm I.D.,5um；流速2.35mL/min；流動相：甲醇(0.05%二乙胺)在CO2中：從5%到40%；Rt：5.61Min。[α]20 D=+3.21(c 0.624w/v%,DMF)
Figure 102130779-A0202-12-0059-113
將N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(1.5g，3.61mmol)乙炔基三甲基矽烷(1.77g，18.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.127g，0.181mmol)和碘化亞銅(34.4mg，0.181mmol)溶解在二異丙胺(10mL)中。將該混合物在80℃在高壓滅菌鍋中攪拌24小時。將該溶劑在真空中去除並且添加二氯甲烷(30mL)。將該混合物用水(20mL)洗滌並且將該水層用二氯甲烷(20mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/1至60/40)進行純化，產生N-(4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(0.8g)。將N-(4-氟-3-((三 甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(0.8g，1.66mmol)和TFA(4mL)溶解在無水CH2Cl2(16mL)中。將該混合物在25℃攪拌過夜並且下一步在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至75/25)進行純化，產生化合物91(220mg)。方法A；Rt：5.12min.m/z：361.3(M+H)+精確質量：360.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.60(1 H,s),8.35(1 H,t,J=1.5Hz),8.18(1 H,d,J=8.0Hz),8.00(1 H,d,J=8.0Hz),7.97(1 H,dd,J=6.5,3.0Hz),7.77-7.84(1 H,m),7.70-7.79(2 H,m),7.32(1 H,t,J=9.0Hz),4.52(1H,s)3.22-3.31(1 H,m),0.94(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0060-114
將N-(4-氟-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(0.8g，1.66mmol)和TFA(4mL)溶解在無水CH2Cl2(16mL)中。將該混合物在25℃攪拌過夜。將混合物濃縮產生了粗製N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(650mg)，其按照這樣在下一步中使用。在N2氣氛下，向N-(3-乙炔基-4-氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(0.6g)在MeOH(20mL)中的溶液裡添加Pd-C(10%，0.2g)。將該混合物在氫氣氛(50psi)下在25℃攪拌4小時。在矽藻土上過濾後，將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析在反相C-18上(洗脫液：在H2O中(0.05% HCl)的CH3CN：從42%到72%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層用安伯萊特IRA-900陰離子交換樹脂(OH型)調整至PH=7，過濾並且凍乾至乾燥，產生化合物92(160mg)。方法B；Rt：4.13min.m/z：365.3(M+H)+精確質量：364.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.48(1 H,s),8.35(1 H,t,J=1.5Hz),8.18(1 H,d,J=8.0Hz),7.99(1 H,d,J=8.0Hz),7.70-7.78(2 H,m),7.65-7.70(1 H,m),7.57-7.65(1 H,m),7.13(1 H,t,J=9.0Hz),3.21-3.32(1 H,m),2.62(2 H,q,J=7.5Hz),1.18(3 H,t,J=7.5Hz),0.94(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0061-116
向3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(0.50g，2.09mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液裡添加DIPEA(1.35g，10.45mmol)隨後緩慢添加4-氟-3-甲基苯胺(0.25g，1.99mmol)。在25℃攪拌0.5小時後，添加3-乙基氧雜環丁-3-胺(0.21g，2.09mmol)。1小時後，將產生的混合物用CH2Cl2(15mL)稀釋，用飽和水性NaHCO3(15mL)和鹽水(10mL)進行洗滌，並且用無水MgSO4進行乾燥。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至80/20)進行純化，產生化合物93(70mg)。方法B；Rt：3.79min.m/z：393.3(M+H)+精確質量：392.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.50(1 H,s),8.47(1 H,br.s),8.38(1 H,t,J=1.5Hz),8.22(1 H,d,J=8.0Hz),8.03(1 H,d,J=8.0Hz),7.78(1 H,t,J=8.0Hz),7.68(1 H,dd,J=7.5,2.5Hz),7.56-7.64(1 H,m),7.15(1 H,t,J=9.0Hz),4.51(2 H,d,J=6.5Hz),4.19(2 H,d,J=6.5Hz),2.25(3 H,d,J=1.5Hz),1.84(2 H,q,J=7.0Hz),0.64(3 H,t,J=7.0Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0061-115
將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(1200mg，5.0mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃將4-氟-3-甲基苯胺(625mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到該混合物中。將該混合物在25℃攪拌1小時。該反應混合物不經進一步純化而用於下一步中(粗製，30mL)。在0℃，將三乙胺(606mg，6.0mmol)和1-甲基環丙胺(425.0mg，5.9mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液添加到以上反應混合物裡。將該混合物在25℃攪拌1小時。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由反相高效液相層析(洗脫液：在水中的CH3CN：從40%到70%，v/v)進行純化。 將純的部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將水層用飽和水性NaHCO3中和至pH=7-8。將混合物用二氯甲烷(3×15mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物94(365mg)。方法B；Rt：3.40min.m/z：363.0(M+H)+精確質量：362.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.49(1 H,s),8.35(1 H,t,J=1.5Hz),8.17-8.23(2 H,m),7.99(1 H,d,J=8.0Hz),7.76(1 H,t,J=8.0Hz),7.68(1 H,dd,J=7.0,2.5Hz),7.56-7.62(1 H,m),7.14(1 H,t,J=9.0Hz),2.25(3 H,d,J=1.5Hz),1.06(3 H,s),0.58-0.63(2 H,m),0.37-0.42(2 H,m)
Figure 102130779-A0202-12-0062-117
在N2氣氛下，將N-(3-溴-4-氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(800mg，1.93mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二
Figure 102130779-A0202-12-0062-328
環戊硼烷(0.65g，3.85mmol)、Pd(PPh3)4(111mg，0.096mmol)和K2CO3(0.53g，3.85mmol)在二
Figure 102130779-A0202-12-0062-329
烷(8mL)和水(2mL)中的混合物藉由微波輻射在120℃加熱110分鐘。將該反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，並且將該催化劑過濾出。將該濾液在真空中濃縮。添加水(20mL)，並且將該水層用乙酸乙酯(2×20mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析在反相C-18上(洗脫液：在H2O中(0.1% TFA)的CH3CN：從40%到70%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將有機溶劑在真空中去除。將該水層凍乾至乾燥，產生N-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(300mg)。在氫氣氛下在25℃將N-(4-氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(180mg)和Pd/C(濕的)(20mg)在甲醇(4mL)中攪拌3小時。將混合物在矽藻土上過濾並且在真空中將濾液蒸發至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至70/30)進行純化。將揮發物在真空中去除，產生化合物95(175mg)。方法B；Rt：4.33min.m/z：379.3(M+H)+精確質量：378.1；
Figure 102130779-A0202-12-0063-119
將3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(1.20g，7.448mmol)、3-(N-異丙基胺磺醯基)-苯甲酸(0.90g，3.699mmol)和DIPEA(1.93mL，11.10mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中並且在0℃添加HATU(1.41g，3.699mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該混合物用CH2Cl2(10mL)和H2O(10mL)稀釋。將該有機層分離，用飽和水性NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析在反相C-18上(洗脫液：在H2O中(0.1‰ NH4HCO3)的CH3CN：從45%到75%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將有機溶劑在真空中去除。將該水層凍乾至乾燥，產生化合物96(0.885g)。方法A；Rt：5.16min.m/z：387.3(M+H)+精確質量：386.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.72(1 H,s),8.38(1 H,t,J=1.5Hz),8.21(1 H,d,J=8.0Hz),8.06-8.13(1 H,m),8.02(1 H,d,J=8.0Hz),7.92-8.00(1 H,m),7.72-7.82(2 H,m),7.40(1 H,t,J=9.5Hz),7.25(1 H,t,J=55Hz),3.23-3.32(1 H,m),0.95(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0063-118
在室溫下，將二異丙基乙胺(0.657mL，141.6mmol)和3-甲基-3-氧雜環丁胺鹽酸鹽(207mg，1.68mmol)在甲苯(5mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到在甲苯(10mL)中的3-(4-氟-3-甲基苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(500mg，1.53mmol)。2小時後，將該反應混合物用1M鹽酸(2×10mL)、飽和NaHCO3(2×10mL)和鹽水(2×10mL)進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且在減壓下進行濃縮直至僅剩 甲苯。將形成的白色沈澱進行過濾並且從二異丙醚和乙腈中再結晶。在55℃將該晶體在真空中乾燥20小時，產生呈白色固體的化合物97(361mg)。方法F；Rt：0.89min.m/z：379.0(M+H)+精確質量：378.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,3 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),4.14(d,J=6.3Hz,2 H),4.56(d,J=6.3Hz,2 H),7.14(t,J=9.0Hz,1 H),7.52-7.64(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.77(t,J=8.0Hz,1 H),7.99-8.06(m,1 H),8.20(d,J=8.0Hz,1 H),8.37(t,J=1.5Hz,1 H),8.50(br.s.,1 H),10.48(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0064-120
在室溫下，將二異丙基乙胺(0.657mL，141.6mmol)和(R)-(-)-2-胺基丁烷(130mg，1.83mmol)在甲苯(5mL)和二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到在甲苯中(10mL)的3-(4-氟-3-甲基苯基胺基甲醯基)苯-1-磺醯氯(500mg，1.53mmol)。2小時後，將該反應混合物用1M水性HCl(2×10mL)、NaHCO3(2×10mL)和鹽水(2×10mL)進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且在減壓下進行濃縮直至僅剩甲苯。將形成的白色沈澱過濾，再結晶(二異丙醚和乙腈)並且在55℃在真空中乾燥20小時，產生呈白色固體的化合物98(257mg)。方法F；Rt：1.04min.m/z：382.1(M+NH4)+精確質量：364.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.71(t,J=7.5Hz,3 H),0.88(d,J=6.6Hz,3 H),1.31(quin,J=7.5Hz,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.05-3.18(m,1 H),7.14(t,J=9.0Hz,1 H),7.55-7.62(m,1 H),7.63-7.72(m,2 H),7.75(t,J=8.0Hz,1 H),8.00(d,J=8.0Hz,1 H),8.18(d,J=8.0Hz,1 H),8.36(t,J=1.5Hz,1 H),10.46(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0064-121
將3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲酸(2.3g，9.615mmol)、3-溴-4,5-二氟苯胺(2g，9.615mmol)和DIPEA(5mL)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻至0℃並且添加HATU(4.39g，11.538mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該混合物用1N HCl(30mL)和鹽水(30mL)進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至70/30)進行純化，產生粗製N-(3-溴-4,5-二氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(4g)。在N2氣氛下，將N-(3-溴-4.5-二氟苯基)-3-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺(1g，2.308mmol)、甲基硼酸(1g，4.616mmol)、Cs2CO3(2.26g，6.924mmol)、2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯(95mg，0.231mmol)和三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.21g，0.231mmol)在二
Figure 102130779-A0202-12-0065-330
烷(15mL)中的混合物藉由微波輻射在120℃加熱40分鐘。冷卻後，將該混合物藉由矽藻土進行過濾並且將濾液蒸發至乾燥。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0到70/30)進行純化，並且藉由製備型高效液相層析使用反相C-18(洗脫液：在H2O(0.1% TFA)中的CH3CN從38%到68%，v/v)進行進一步純化。收集純的部分並且將揮發物的一半在真空中去除。將該混合物用安伯萊特IRA-900(OH)陰離子交換樹脂調整至pH=7並且將樹脂過濾出。將該有機溶劑在真空中濃縮並且將該水層凍乾至乾燥。將獲得的產物藉由矽膠層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從100/0至70/30)進一步進行純化，產生化合物99(190mg)。方法A；Rt：6.09min.m/z：369.2(M+H)+精確質量：368.1，1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 8.35(1 H,t,J=1.5Hz),8.09-8.17(2 H,m),8.04(1 H,dt,J=8.0,1.5Hz),7.66(1 H,t,J=8.0Hz),7.54(1 H,ddd,J=11.5,6.5,3.0Hz),7.14-7.22(1 H,m),4.72(1 H,d,J=8.0Hz),3.43-3.60(1 H,m),2.32(3 H,d,J=2.0Hz),1.10(6 H,d,J=6.5Hz)。
Figure 102130779-A0202-12-0065-122
將5-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸(7g，29.3mmol)溶解在二氯甲烷(70mL)中。添加DMF(0.7mL)，隨後在0℃逐滴添加草醯氯(4.46g，35.16mmol)。將該混合物在20℃攪拌1小時。將該混合物在真空中濃縮，並且將粗製5-(氯磺醯基)-2-二氟苯甲醯氯溶解在二氯甲烷(15mL)中。在0℃將3,4-二氟苯胺(3.6g，27.87mmol)和DIPEA(4.6g，35.20mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加到該混合物中。將該混合物在25℃下攪拌1小時並且直接用於下一步中。在0℃，將(R)-(-)-2-胺基丁烷(2.2g，29.34mmol)和DIPEA(4.6g，35.20mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液添加到以上反應混合物裡。將產生的混合物在25℃攪拌1小時。將該混合物在真空中濃縮並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(洗脫液：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從25%到55%，v/v)進行純化。將純的部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將該水性溶液用飽和水性NaHCO3調整至pH=7。將混合物用二氯甲烷(3×200mL)進行萃取。將合併的有機層用Na2SO4乾燥，並且在真空中濃縮。將獲得的殘餘物在水(10mL)中懸浮並且將該水層凍乾至乾燥，產生化合物100(4.7g)。方法B；Rt：4.70min.m/z：387.2(M+H)+精確質量：386.1。
Figure 102130779-A0202-12-0066-123
將(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(5.17g，42mmol)和NaOH(5g，126mmol)溶解在THF(50mL)和H2O(50mL)中。在0℃，添加5-(氯磺醯基)-2-氟苯甲酸(10g，42mmol)。將該混合物在20℃攪拌4小時。將該混合物用乙酸乙酯(3×20mL)進行洗滌。將該水層分離，並且用1N HCl調整至pH=3。將該水層用乙酸乙酯(3×50mL)進行萃取。將該合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除，產生(S)-2-氟-5-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(2.1g)。將(S)-2-氟-5-(N-(四氫呋喃-3-基)胺磺醯基)苯甲酸(1g，3.457mmol)、3,4-二氟苯胺(0.53g，4.15mmol)和三乙胺(0.7g，6.9mmol)溶解在DMF(400mL)中並且在0℃添加 HATU(1.57g，4.15mmol)。接著將該混合物在20℃下攪拌6小時。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由矽膠層析(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=5：1)進行純化，產生化合物101(0.8g)。方法B；Rt：4.15min.m/z：401.3(M+H)+精確質量：400.1
3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸之合成：
將(3S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(5.6g，45.3mmol)和NaOH(5.2g，130mmol)溶解在THF(50mL)和H2O(50mL)中。在0℃，添加3-(氯磺醯基)-苯甲酸(10g，45.325mmol)。將該混合物在20℃攪拌4小時。將該水層分離，並且用1N HCl將pH調整至2.將該混合物用乙酸乙酯(3×100mL)進行洗滌。將合併的有機層在真空中濃縮，產生3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(11.2g)。
Figure 102130779-A0202-12-0067-125
將(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(11.2g，90.7mmol)和NEt3(50.5mL，362.6mmol)在乾CH2Cl2(400mL)中的混合物在20℃攪拌5分鐘。
添加3-(氯磺醯基)苯甲酸(20g，90.7mmol)並且將該混合物在20℃攪拌過夜。將該反應混合物用1N HCl(100mL)洗滌，將該水層用二氯甲烷(2×200mL)進行萃取。將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且將該溶劑在真空中去除，產生3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(16.3g)。將3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(3g，11.058mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(2.1g，13.3mmol)和三乙胺(3.3g，33mmol)溶解在DMF(400mL)中。在0℃，添加PyBrOP(132705-51-2，6.2g，13.3mmol)。將該混合物在50℃攪拌12小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(流動相：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從30%到60%)進行純化。將純的部分進行收集並且用固體NaHCO3進行中和。將該有機溶劑在真空中去除並且將形成的沈澱進行過濾，用H2O(5mL)洗滌並且在高真空下乾燥。將獲得的殘餘物在水(5mL)中懸浮並且凍乾至乾燥，產生化合物102(2.3g)。方法A；Rt：5.32min.m/z：415.2(M+H)+ 精確質量：414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53-1.68(m,1 H)1.82-1.99(m,1 H)3.27-3.42(m,1 H)3.51-3.90(m,4 H)7.26(t,J=55Hz,1 H)7.36-7.51(m,1 H)7.80(t,J=7.8Hz,1 H)7.92-8.00(m,1 H)8.01-8.08(m,1 H)8.08-8.15(m,2 H)8.25(d,J=7.8Hz,1 H)8.40(s,1 H)10.75(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0068-126
將3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(400mg，1.47mmol)溶解在DMF(0.5mL)和CH2Cl2(10mL)中。在0℃，添加(COCl)2(223mg，1.76mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物與甲苯(2×10mL)進行共蒸發，產生粗製3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲醯氯(400mg)。該粗製產物不經純化而用於下一步中。將3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲醯氯(200mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在0℃，添加4-氟-3-甲氧基-苯胺(78mg，0.552mmol)和三乙胺(167mg，165mmol)。在20℃將該混合物攪拌2小時，用H2O(5mL)洗滌並且將該水層用二氯甲烷(3×10mL)進行萃取。將該合併的有有機層在真空中進行濃縮。將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(流動相：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從30%到60%)進行純化。將純的部分進行收集並且用固體NaHCO3進行中和。將該有機溶劑在真空中去除。將獲得的沈澱進行過濾，用H2O(5mL)進行洗滌，並且在高真空下進行乾燥。將殘餘物在水(5mL)中懸浮凍乾至乾燥，產生化合物103(140mg)。方法A；Rt：4.98min.m/z：395.2(M+H)+精確質量：394.1
如針對化合物103描述的類似地製備：
Figure 102130779-A0202-12-0068-127
方法A；Rt：5.17min.m/z：397.3(M+H)+精確質量：396.1
Figure 102130779-A0202-12-0069-129
方法A；Rt：5.10min.m/z：389.1(M+H)+精確質量：390.2
Figure 102130779-A0202-12-0069-130
方法A；Rt：5.18min.m/z：397.2(M+H)+精確質量：396.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.54-1.69(m,1 H)1.82-1.98(m,1 H)2.24(s,3 H)3.35-3.40(m,1 H)3.52-3.66(m,2 H)3.66-3.83(m,2 H)7.32(t,J=10.0Hz,1 H)7.49(t,J=8.5Hz,1 H)7.79(t,J=7.8Hz,1 H)8.04(d,J=8.0Hz,1 H)8.07-8.18(m,1 H)8.23(d,J=7.8Hz,1 H)8.39(s,1 H)10.40(br.s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0069-128
將3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(270mg，1.0mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在20℃，將3-甲基-4-甲氧基苯胺(165mg，1.2mmol)和三乙胺(145mg，1.4mmol)添加到該混合物中。將該混合物在20℃攪拌5分鐘。添加HATU(456mg，1.2mol)並且進一步將該混合物在20℃攪拌8小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由高效液相層析(柱：Phenomenex Synergi C18 150*20mm*5um..A：H2O+0.1% TFA B：MeCN B在A中從30%到60%)進行純化。將該產物部分進行收集並且將該有機溶劑在真空中進行蒸發。使用飽和水性NaHCO3將該水層中和並且用二氯甲烷(2×10mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物107(135mg)。方法A；Rt：5.24min.m/z：391.3(M+H)+精確質量：390.1
Figure 102130779-A0202-12-0070-131
將5-胺基-2-氟-苯酚(234mg，1.84mmol)和3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(500mg，1.84mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中。添加PyBrOP(132705-51-2，1030mg，2.21mmol)，隨後在0℃逐滴添加DIPEA(714mg，5.53mmol)。將該混合物在25℃攪拌1小時。將該混合物用飽和水性檸檬酸(15mL)、飽和水性NaHCO3(15mL)和鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由反相製備型高效液相層析(流動相：在水中(0.05% NH4HCO3)的CH3CN：從29%到39%)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該殘餘水層凍乾至乾燥，產生化合物108(60mg)。方法A；Rt：4.47min.m/z：381.2(M+H)+精確質量：380.1
Figure 102130779-A0202-12-0070-132
如針對化合物108描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲氧基-苯胺代替5-胺基-2-氟-苯酚。方法A；Rt：5.03min.m/z：395.2(M+H)+精確質量：394.1
Figure 102130779-A0202-12-0070-133
在25℃將DIPEA(2.85g，22.08mmol)添加到3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(3.0g，11.06mmol)和HATU(4.20g，11.05mmol)在DMF(100mL)中的溶液裡。30分鐘後，將3-溴-4-氟-苯胺(2.1g，11.05mmol)添加到該溶液裡。將反應混合物在25℃攪拌過夜。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯從10/1至5/1)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除，產生N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯胺(化合物 160，2.5g)。在N2氣氛下，將N-(3-溴-4-氟-苯基)-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯胺(0.3g，0.68mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二
Figure 102130779-A0202-12-0071-331
環戊硼烷(54.2mg，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(50mg，0.068mmol)、KOAc(108mg，1.1mmol)和Na2CO3(100mg，0.94mmol)在CH3CN(10mL)和H2O(2mL)中的混合物藉由微波輻射在130℃加熱30分鐘。將該反應混合物通過矽藻土過濾並且將濾餅用乙酸乙酯(2×10mL)進行洗滌。將該有機層從濾液分離，用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將該溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由反相製備型高效液相層析(洗脫液：在H2O中(0.05% NH3.H2O)的CH3CN：從30%到80%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層凍乾至乾燥，產生化合物110(70mg)。方法B；Rt：4.19min.m/z：391.3(M+H)+精確質量：390.1。
Figure 102130779-A0202-12-0071-134
將3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(3g，11.06mmol)、5-胺基-2-氟-苯甲酸甲酯(2.33g，13.2mmol)和DIPEA(2.84g，22mmol)溶解在DMF(40mL)中。在0℃，添加HATU(5.02g，13.2mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：石油醚：乙酸乙酯=3：1)進行純化，產生2-氟-5-[[3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]苯甲酸甲酯(2.3g)。將2-氟-5-[[3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯基]胺基]苯甲酸甲酯(0.3g，0.71mmol)溶解在THF(5mL)和乙醇(5mL)中。在0℃，添加NaBH4(53mg，1.4mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(流動相：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從34%到64%)進行純化。將純的部分進行收集並且用固體NaHCO3進行中和。將該有機溶劑在真空中去除。將該沈澱進行過濾，用H2O(5mL)進行洗滌，並且在高真空下進行乾燥。將殘餘物在水(5mL)中懸浮並且將該水層凍乾至乾燥，產生化合物111(220mg)。
方法A；Rt：4.34min.m/z：395.3(M+H)+精確質量：394.1。
Figure 102130779-A0202-12-0072-135
將(2-氟-5-硝基-苯基)甲醇(4.3g，25.1mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。在-30℃，將三氟化二乙胺基硫(4.5g，27.9mmol)逐滴添加到該混合物中。將該混合物在10℃攪拌4小時。將甲醇(10mL)添加到該混合物中並且將該混合物在10℃進一步攪拌30分鐘。將該混合物用鹽水(30mL)洗滌並且將該水層用CH2Cl2(2×30mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生1-氟-2-(氟甲基)-4-硝基-苯(3.9g)。將1-氟-2-(氟甲基)-4-硝基-苯(3.1g，17.9mmol)、鐵(4.0g，71.6mmol)和甲醇(30mL)的混合物在65°攪拌8小時。過濾該混合物並且將濾液在真空中進行濃縮，產生4-氟-3-(氟甲基)苯胺(1.5g)。將3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(300mg，1.2mmol)和三乙胺(150mg，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在0℃，將4-氟-3-(氟甲基)苯胺(175mg，1.22mmol)添加到該混合物中。將該混合物在10℃攪拌30分鐘。該混合物不經進一步純化而用於下一步中。在0℃，將三乙胺(152mg，1.5mmol)和3-甲基-3-氧雜環丁胺(131mg，1.5mmol)添加到以上獲得的反應混合物中。將該混合物在20℃攪拌1小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(柱：Gemini 250*20mm*5um.A：H2O+0.1% TFA B：MeCN B在A中從27%到57%)進行純化。將該產物部分進行收集並且將該有機溶劑在真空中去除。將該部分用飽和NaHCO3進行中和。將該混合物用二氯甲烷(3×20mL)進行萃取並且將該合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物127(91.1mg)。方法A；Rt：4.95min.m/z：397.3(M+H)+精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,3 H)4.14(d,J=6.3Hz,2 H)4.56(d,J=6.3Hz,2 H)5.52(d,J=48Hz,2 H)7.31(t,J=9.4Hz,1 H)7.72-7.89(m,2 H)7.92-7.97(m,1 H)8.03(d,J=8.0Hz,1 H)8.23(d,J=7.8Hz,1 H)8.39(s,1 H)8.55(s,1 H)10.67(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0073-137
在氫氣氛下將化合物123(255mg，0.592mmol)和Pd/C(50mg)在甲醇(25mL)中攪拌3小時。將該反應混合物進行過濾，濃縮並且將獲得的殘餘物在50℃在真空中進行乾燥，產生呈無色樹脂的化合物112(174mg)。方法G；Rt：1.57min.m/z：397.1(M+H)+精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.80(m,1 H),1.91-2.04(m,1 H),2.24(d,J=1.5Hz,3 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.55-3.79(m,3 H),3.80-3.91(m,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.45-7.57(m,2 H),7.64(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.85-8.02(m,2 H),8.40(d,J=6.8Hz,1 H),10.62(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0073-136
將3-甲基氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(210mg，1.7mmol)和NaOH(204mg，5.1mmol)溶解在2-甲基四氫呋喃(5mL)和H2O(5mL)中。在0℃，添加5-氯磺醯基-2-甲基-苯甲酸(400mg，1.7mmol)。將該混合物在20℃攪拌4小時。將該水層分離，並且用水性HCl(1N)調整至pH=3。將該混合物用乙酸乙酯(3×100mL)進行萃取。將合併的有機層在真空中濃縮，產生2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(250mg)。將2-甲基-5-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(250mg，0.876mmol)、3-(二氟甲基)-4-氟苯胺(178mg，1.1mmol)和DIPEA(232mg，1.8mmol)溶解在DMF(5mL)中。在0℃，添加HATU(399mg，1.05mmol)。將該混合物在20℃攪拌2小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(流動相：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從34%到64%)進行純化。將純的部分進行收集並且用固體NaHCO3進行中和。將該有機溶劑在真空中去除並且將形成的沈澱進行過濾，用H2O(5mL)洗滌並且在高真空下乾燥。將該殘餘物在水(5mL)中懸浮並且將該水層凍乾 至乾燥，產生化合物113(220mg)。方法A；Rt：5.28min.m/z：429.3(M+H)+精確質量：428.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,3 H)2.47(s,3 H)4.15(d,J=6.3Hz,2 H)4.57(d,J=6.0Hz,2 H)7.24(t,J=54.5Hz,1 H)7.40(t,J=9.5Hz,1 H)7.56(d,J=8.0Hz,1 H)7.71-7.98(m,3 H)8.09(d,J=4.3Hz,1 H)8.37(br.s.,1 H)10.74(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0074-138
將3-(異丙基胺磺醯基)苯甲酸(190mg，0.78mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中。在20℃，將3-氟-4-甲氧基苯胺(139mg，0.94mmol)和三乙胺(112mg，1mmol)添加到該混合物中。將該混合物在20℃攪拌5分鐘。在20℃，將HATU(358mg，0.94mmol)添加到該混合物。將該混合物在20℃攪拌8小時。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由高效液相層析(柱：Phenomenex Synergi C18 150*20mm*5um..A：H2O+0.1%TFA B：MeCN B在A中從30%到60%)進行純化。將該產物部分進行收集並且將該有機溶劑進行蒸發。將該水層用飽和水性NaHCO3進行中和。將混合物用二氯甲烷(2×10mL)進行萃取。將該等合併的有機層用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮，產生化合物114(135mg)。方法A；Rt：5.60min.m/z：367.2(M+H)+精確質量：366.1
Figure 102130779-A0202-12-0074-140
如針對化合物127描述的類似地製備，使用4-氟-2,3-二甲基-苯胺代替4-氟-3-(氟甲基)苯胺。
方法A；Rt：4.98min.m/z：393.3(M+H)+精確質量：392.1。
Figure 102130779-A0202-12-0074-139
在110℃，將4-氟-3-甲基-苯胺(9.04g，72.2mmol)逐滴添加到3-(氯磺醯基)苯甲醯氯(19.0g，79.47mmol)在甲苯(300mL)中的溶液裡。將產生的混合物在110℃攪拌1小時並且允許冷卻至20℃過夜。將沈澱進行過濾並且從乾甲苯再結晶，產生3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(20g)。在0℃，將3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(15g，45.77mmol)逐滴添加到2-胺基丙-1-醇(3.437g，45.77mmol)和三乙胺(6.946g)在THF(200mL)中的溶液裡。將產生的混合物攪拌10分鐘然後在2小時內允許加溫至20℃。將該反應混合物用1N HCl(50mL)進行淬滅。將該混合物用二氯甲烷(3×30mL)進行萃取。將該等合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯：從100/1至50/50)進行純化，產生N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]-苯甲醯胺(15.6g)。在-70℃在氬氣下，將二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯(4.91g，28.19mmol)逐滴添加到N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(2-羥基-1-甲基-乙基)胺磺醯基]苯甲醯胺(7.8g，21.29mmol)和PPh3(6.14g，23.41mmol)在THF(500mL)中的溶液裡。將產生的混合物攪拌1小時然後允許加溫至20℃過夜。將該反應混合物用1N HCl(300mL)進行淬滅。將該混合物用二氯甲烷(4×400mL)進行萃取，並且將該等合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯：從100/1至60/40)進行純化，產生N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基吖丙啶-1-基)磺醯基-苯甲醯胺(6.5g)。將N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(2-甲基吖丙啶-1-基)磺醯基-苯甲醯胺(300mg，0.861mmol)和1-甲基哌
Figure 102130779-A0202-12-0075-332
(862mg，8.61mmol)在1.4-二
Figure 102130779-A0202-12-0075-333
烷(3mL)中的混合物用微波輻射在150℃加熱30分鐘。將揮發物在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯：從100/1至1/100)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除。將獲得的殘餘物藉由製備型高效液相層析(柱：Luna 150*30mm*5u，流動相：在水中(0.1% NH4HCO3)的CH3CN：從44%到74%)進行純化。收集純的部分，在真空中濃縮並且將殘餘水溶液凍乾至乾燥，產生化合物116(250mg)。方法A；Rt：4.26min.m/z：449.4(M+H)+精確質量：448.2
Figure 102130779-A0202-12-0076-142
如針對化合物116描述的類似地製備，使用嗎啉代替1-甲基哌
Figure 102130779-A0202-12-0076-334
。方法A；Rt：4.45min.m/z：436.3(M+H)+精確質量：435.2
Figure 102130779-A0202-12-0076-143
在0℃，向3,4-二氟-2-甲基-苯胺(369mg，2.6mmol)、3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(700mg，2.58mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.35ml，7.74mmol)在DMF(10mL)中的攪拌溶液裡添加Pybrop(132705-51-2，1.82g，3.9mmol)。將產生的混合物在18℃攪拌過夜。將該混合物在真空中濃縮，添加乙酸乙酯(15mL)並且將該有機層用1N HCl(15ml)和飽和水性NaHCO3(15mL)進行洗滌。用Na2SO4進行乾燥並且在真空中濃縮後，將粗製殘餘物藉由反相製備型高效液相層析(洗脫液：在H2O中(0.05% NH3.H2O)的CH3CN：從37%到37%，v/v)進行純化。收集純的部分並且將揮發物在真空中去除。將該水層凍乾至乾燥，產生化合物118(238mg)。方法D；Rt：5.01min.m/z：396.9(M+H)+精確質量：396.1
Figure 102130779-A0202-12-0076-141
如針對化合物127描述的類似地製備，使用4-氟-2,5-二甲基-苯胺代替4-氟-3-(氟甲基)苯胺，並且DIPEA代替NEt3。方法A；Rt：5.27min.m/z：393.3(M+H)+精確質量：392.1
Figure 102130779-A0202-12-0077-144
將1-(2-吡啶基)丙-2-胺(207.8mg，1.53mmol)和DIPEA(0.532mL，3.05mmol的混合物溶解在CH2Cl2(10mL)中。在0℃，將3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(500mg，1.53mmol)分部分地添加並且將該混合物在0℃攪拌1小時。將該混合物用飽和檸檬酸(10mL)、飽和水性NaHCO3(10mL)、鹽水進行洗滌並且用Na2SO4進行乾燥。將溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(梯度洗脫液：石油醚/乙酸乙酯：從100/1至1/100)進行純化。收集純的部分並且將溶劑在真空中去除。將獲得的固體在水(10mL)和乙腈(10mL)中懸浮並且將該溶液凍乾至乾燥，產生化合物120(550mg)。方法B；Rt：3.36min.m/z：428.3(M+H)+精確質量：427.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.95(d,J=6.5Hz,3 H)2.26(d,J=1.5Hz,3 H)2.69(dd,J=13.6,7.3Hz,1 H)2.80(dd,J=13.6,7.0Hz,1 H)3.64-3.74(m,1 H)7.08-7.19(m,3 H)7.55-7.64(m,2 H)7.64-7.71(m,2 H)7.84-7.89(m,1 H)7.89-7.95(m,1 H)8.12-8.17(m,1 H)8.25(t,J=1.5Hz,1 H)8.32-8.36(m,1 H)10.45(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0077-145
化合物224係如針對化合物223描述的類似地製備，使用1-(4-吡啶基)丙-2-胺代替1-(2-吡啶基)丙-2-胺。化合物224藉由製備型高效液相層析(柱：Luna 150*30mm*4u，流動相：在水中(0.05% NH4HCO3)的CH3CN：從40%到70%)進行純化。
方法A；Rt：4.6min.m/z：428.3(M+H)+精確質量：427.1。
5-氯磺醯基-2-甲基-苯甲醯氯和3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]-4-甲基-苯磺醯基氯之合成
將5-(氯磺醯基)-2-甲基苯甲酸(10g，42.61mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中。添加N,N-二甲基甲醯胺(166μL，2.13mmol)並且將該混合物在氮氣氛下在室溫攪拌。
將草醯氯(18.3mL，213mmol)分四部分經一小時添加。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物在真空中濃縮並且使用甲苯(2×100mL)共蒸發兩次，產生呈黃色油的5-氯磺醯基-2-甲基-苯甲醯氯，其按照這樣使用。將5-氯磺醯基-2-甲基-苯甲醯氯(10.7g，42.3mmol)溶解在甲苯(220mL)中並且將這個加熱至回流並且在溫和氮流下攪拌。
使用注射泵(0,8mL/min)逐滴添加在甲苯(80mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(4.76g，38.1mmol)。將產生的混合物攪拌30分鐘同時繼續加熱。然後將該混合物冷卻至室溫。形成了一沈澱並且在玻璃濾器上進行收集。在55℃將獲得的固體在真空中乾燥，產生呈固體的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]-4-甲基-苯磺醯氯(10.4g)，其按照這樣在下一步中使用。
Figure 102130779-A0202-12-0078-146
將(S)-3-胺基四氫呋喃甲苯磺酸酯(0.76g，2.93mmol)和二異丙基乙胺(1.26mL，7.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]-4-甲基-苯磺醯氯(1g，2.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用HCl(水性/14.6mL，14.6mmol)進行淬滅。將各層分離並且將該水層用二氯甲烷(2×20mL)進行萃取。將該等合併的有機物在真空中濃縮，並且使用矽膠柱層析(梯度洗脫液：EtOAc-庚烷0：100至100：0)進行純化。在真空中將所希望的部分進行濃縮，並且在55℃在真空中乾燥，產生呈亮白色固體的化合物121。方法F；Rt：0.90min.m/z：393.2(M+H)+精確質量：392.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.58-1.69(m,1 H),1.85-1.98(m,1 H),2.24(d,J=1.3Hz,3 H),2.45(s,3 H),3.38(dd,J=8.8,4.4Hz,1 H),3.53-3.65(m,2 H),3.66-3.76(m,2 H),7.13(t,J=9.2Hz,1 H),7.46- 7.59(m,2 H),7.66(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.75-7.87(m,2 H),7.96(br.s.,1 H),10.46(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0079-147
將3-甲基-3-氧雜環丁胺鹽酸鹽(0.4g，3.22mmol)和二異丙基乙胺(1.26mL，7.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]-4-甲基-苯磺醯氯(1g，2.93mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液裡。將產生的混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物用HCl(水性/14.63mL，14.63mmol)進行淬滅。將各層分離並且將該水層用二氯甲烷(2×20mL)進行萃取。將該等合併的有機層在真空中濃縮，並且使用柱層析(梯度洗脫液：EtOAc-庚烷0：100至100：0)進行純化。在真空中將所希望的部分進行濃縮，並且在55℃在真空烘箱中乾燥，產生呈亮白色固體的化合物122。方法F；Rt：0.90min.m/z：410.2(M+NH4)+精確質量：392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.43(s,3 H),2.19-2.29(m,3 H),2.44(s,3 H),4.14(d,J=6.4Hz,2 H),4.56(d,J=6.2Hz,2 H),7.13(t,J=9.1Hz,1 H),7.42-7.57(m,2 H),7.59-7.71(m,1 H),7.74-7.90(m,2 H),8.36(s,1 H),10.46(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0079-148
化合物123係如針對化合物121描述的類似地製備，從5-氯-3-氯磺醯基-2-氟-苯甲酸(從Enamine公司EN300-35191商購)起始經由5-氯-3-氯磺醯基-2-氟-苯甲醯氯
(1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 8.23(dd,J=5.4,2.8Hz,1 H),8.37(dd,J=5.5,2.6Hz,1 H))。矽膠柱層析(梯度洗脫液：EtOAc-庚烷10： 90至100：0)後，藉由將H2O添加到化合物123的熱iPrOH溶液來使化合物123進行再結晶，產生呈白色固體的化合物123(3152mg)。方法G；Rt：1.81min.m/z：431.0(M+H)+精確質量：430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.79(m,1 H),1.93-2.06(m,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.44(dd,J=9.0,4.4Hz,1 H),3.62(td,J=8.0,5.9Hz,1 H),3.69(dd,J=8.9,6.3Hz,1 H),3.71-3.79(m,1 H),3.84-3.98(m,1 H),7.15(t,J=9.1Hz,1 H),7.45-7.55(m,1 H),7.61(dd,J=6.9,2.3Hz,1 H),7.91(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.07(dd,J=5.2,2.8Hz,1 H),8.57(d,J=6.8Hz,1 H),10.68(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0080-149
在氫氣氛下將化合物125(167mg，0.371mmol)和Pd/C(25mg)在甲醇(19mL)中攪拌80分鐘。將反應混合物進行過濾並且濃縮。將獲得的殘餘物藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30×250mm流動相：CO2，含有0.2% iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發，產生化合物124(67mg)。方法G；Rt：1.61min.m/z：430.0(M+NH4)+精確質量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.68-1.83(m,1 H),1.89-2.03(m,1 H),2.24(d,J=1.5Hz,3 H),3.45(dd,J=8.9,4.7Hz,1 H),3.56-3.69(m,2 H),63.70-3.86(m,2 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.45-7.55(m,1 H),7.60-7.69(m,2 H),7.82(dd,J=7.6,1.7Hz,1 H),8.09(dd,J=7.8,1.7Hz,1 H),8.34(s,1 H),10.62(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0080-150
化合物125係如針對化合物126描述的類似地製備，從2,6-二氯-3-氯磺醯基-苯甲酸(代替3-氯磺醯基-2-甲基-苯甲酸)起始。方法G；Rt：1.77min.m/z：464.0(M+NH4)+精確質量：446.0。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.75-1.86(m,1 H),2.04-2.16(m,1 H),2.30(d,J=1.8Hz,3 H),3.57-3.65(m,1 H),3.66-3.76(m,2 H),3.82-3.95(m,2 H),5.45(d,J=7.5Hz,1 H),7.01(t,J=8.9Hz,1 H),7.30-7.38(m,1 H),7.47-7.56(m,2 H),7.83(s,1 H),8.05(d,J=8.6Hz,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0081-151
將3-氯磺醯基-2-甲基-苯甲酸(從Enamine公司EN300-109516商購；508.4mg，2.17mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中。添加DMF(1滴)和草醯氯(1375mg，10.83mmol)並且將該混合物在惰性氣氛下攪拌4小時。將該反應混合物濃縮，產生呈黃色油的3-氯磺醯基-2-甲基-苯甲醯氯(554mg)，其按照這樣在下一步中使用。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.92-3.01(m,3 H),7.60(t,J=7.9Hz,1 H),8.27-8.41(m,2 H)。將溶解在二氯甲烷(10mL)中的4-氟-3-甲基苯胺(227mg，1.98mmol)經5分鐘逐滴添加到3-氯磺醯基-2-甲基-苯甲醯氯(550mg，2.17mmol)在甲苯(50mL)中在回流下的溶液裡。將該反應混合物回流30分鐘並且下一步在冰浴中冷卻。添加(S)-3-胺基四氫呋喃甲苯磺酸酯(564mg，2.17mmol)和DIPEA(0.85ml，4.94mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中的溶液，並且將獲得的混合物攪拌30分鐘。將產生的混合物用HCl(2×100mL，1M水性的)、水(2×100mL)和NaHCO3(2×100mL，飽和水性的)進行洗滌。將該有機層用MgsO4進行乾燥，過濾並且在真空中進行濃縮。將獲得的殘餘物使用矽膠柱層析(CH2Cl2-MeOH 100：0至90：10)進行純化並且藉由施用一梯度(在庚烷中10%至100%的EtOAc)進行再純化。將產物部分進行濃縮並且在真空中在50℃乾燥過夜，產生呈無色油的化合物126(16.6mg)。方法G；Rt：1.65min.m/z：393.1(M+H)+精確質量：392.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.73-1.87(m,1 H),2.06-2.20(m,1 H),2.30(d,J=1.8Hz,3 H),2.69(s,3 H),3.54-3.63(m,1 H),3.65-3.78(m,2 H),3.83-3.97(m,2 H),4.99(d,J=8.1Hz,1 H),7.01(t,J=8.9Hz,1 H), 7.31-7.44(m,2 H),7.51(dd,J=6.7,2.5Hz,1 H),7.58-7.69(m,2 H),8.06(dd,J=8.0,1.2Hz,1 H)
程序S1：將3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(0.50g，1.52mmol，1當量)在甲苯(10mL)中的溶液添加到包含胺(1.1當量)的燒瓶中。添加DIPEA(657μL，3.81mmol，2.5當量)並且將該反應混合物攪拌1小時。接下來向該反應混合物中添加1M HCl(5mL)。
程序S2：用3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(250mg，0.76mmol)和胺(1.1當量)來填裝試管並且添加CH2Cl2(5mL)。將該溶液進行攪拌，添加DIPEA(329μL，1.9mmol，2.5當量)並將該混合物進一步攪拌30分鐘。然後添加HCl(1M當量/5mL)並且將混合物另外攪拌5分鐘。
程序S3：向3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(0.50g，1.52mmol，1當量)和DIPEA(657μL，3.81mmol，2.5當量)在CH2Cl2(10mL)中的溶液裡添加胺(1.1當量)。將反應混合物攪拌1小時。接下來向該反應混合物中添加1M HCl(5mL)。
程序S4：將溶解在CH2Cl2(5mL)中的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(250mg，0.76mmol)和DIPEA(329μL，1.9mmol，2.5當量)添加到包含胺(1.1當量)的試管中。將反應混合物攪拌3小時。添加1M HCl(5mL)。
加工(Workup)W1：形成了一沈澱。將該沈澱過濾出，用二異丙醚漂洗並在真空烘箱中在55℃進行乾燥。
加工W2：分離有機層並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析使用庚烷到EtOAc梯度作為洗脫液進行純化。
加工W3：將各層分離並且將該有機層載入到矽膠柱上用於純化(伴隨梯度洗脫液：CH2Cl2-甲醇100：0至97：3)。
加工W4：將該有機層進行分離並且載入到矽膠柱上。將混合物使用從庚烷到EtOAc的梯度洗脫液進行純化。
Figure 102130779-A0202-12-0083-153
合成遵循程序S4，用7-
Figure 102130779-A0202-12-0083-336
二環[2.2.1]庚-2-胺作為胺，加工W4。
方法F；Rt：0.94min.m/z：422.1(M+NH4)+精確質量：404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.22-1.48(m,5 H),1.68(dd,J=12.5,7.9Hz,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.25-3.29(m,1 H),4.14(d,J=4.8Hz,1 H),4.44(t,J=4.8Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.54-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.74-7.80(m,1 H),7.86(d,J=6.8Hz,1 H),7.98-8.03(m,1 H),8.20(dt,J=7.8,1.4Hz,1 H),8.35(t,J=1.5Hz,1 H),10.46(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0083-154
合成遵循程序S3，用R-(+)-3-胺基四氫呋喃甲苯-4-磺酸鹽作為胺，加工W2。
方法F；Rt：0.89min.m/z：396.1(M+NH4)+精確質量：378.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.56-1.65(m,1 H),1.85-1.94(m,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.36(dd,J=9.0,4.4Hz,1 H),3.52-3.65(m,2 H),3.65-3.73(m,1 H),3.73-3.79(m,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.67(dd,J=7.0,2.3Hz,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),7.99-8.05(m,1 H),8.08(bs,1 H),8.20-8.23(m,1 H),8.37(t,J=1.7Hz,1 H),10.47(s,1 H),[α]20 D=+5.8(c 0.61w/v%,MeOH)
Figure 102130779-A0202-12-0083-152
方法F；Rt：0.95min.m/z：424.2(M+NH4)+精確質量：406.1。
合成遵循程序S3，用外消旋反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽作為胺，加工W2。
Figure 102130779-A0202-12-0084-155
合成遵循程序S3，用(1S,2S)-反式-2-胺基環己醇鹽酸鹽作為胺，加工W2。
方法F；Rt：0.95min.m/z：424.2(M+NH4)+精確質量：406.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01-1.23(m,4 H),1.41-1.58(m,2 H),1.59-1.70(m,1 H),1.71-1.83(m,1 H),2.25(d,J=1.3Hz,3 H),2.77-2.90(m,1 H),3.15-3.27(m,1 H),4.50(d,J=4.6Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.54-7.64(m,2 H),7.64-7.69(m,1 H),7.72(t,J=7.9Hz,1 H),8.04(d,J=7.7Hz,1 H),8.16(d,J=7.9Hz,1 H),8.39(s,1 H),10.43(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0084-159
合成遵循程序S3，用外消旋順式-2-胺基環己醇鹽酸鹽作為胺，加工W2。方法F；Rt：0.96min.m/z：424.1(M+NH4)+精確質量：406.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01-1.26(m,4 H),1.26-1.36(m,1 H),1.38-1.62(m,3 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.03-3.14(m,1 H),3.57(br.s.,1 H),4.52(d,J=4.2Hz,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.46(d,J=7.9Hz,1 H),7.56-7.62(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H),7.73(t,J=7.8Hz,1 H),8.05(dt,J=8.1,1.2Hz,1 H),8.14-8.19(m,1 H),8.39(t,J=1.7Hz,1 H),10.43(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0084-158
合成遵循程序S3，用反式-4-胺基環己醇鹽酸鹽作為胺，加工W2。
方法F；Rt：0.84min.m/z：424.2(M+NH4)+精確質量：406.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.01-1.31(m,4 H),1.57(d, J=10.3Hz,2 H),1.69(d,J=12.5Hz,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.84-3.01(m,1 H),3.22-3.29(m,1 H),4.46(d,J=4.4Hz,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.53-7.64(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.72-7.79(m,2 H),7.95-8.04(m,1 H),8.18(dt,J=7.7,1.3Hz,1 H),8.36(t,J=1.7Hz,1 H),10.46(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0085-160
方法F；Rt：0.89min.m/z：424.2(M+NH4)+精確質量：406.1。
合成遵循程序S3，用3-胺基-環己醇作為胺，加工W2。
化合物134以它的異構物進行分離，藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel IC 20×250mm，流動相：CO2，含有0.4% iPrNH2的iPrOH)，收集所希望的部分，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發，產生134a、134b、134c、134d。SFC柱：ID-H 250mm×4.6mm流速：3ml/min流動相：25% iPrOH(包含0.2% iPrNH2)保持18.0min。
溫度：30℃；Rt：134a(10.0min)、134b(11.1min)、134c(13.6min)、134d(14.7min)。順式：鏡像異構物134a和134b N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3S)-3-羥基環己基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3R)-3-羥基環己基]胺磺醯基]苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.84-1.14(m,4 H),1.48-1.60(m,2 H),1.60-1.72(m,1 H),1.72-1.82(m,1 H),2.26(d,J=1.8Hz,3 H),2.93-3.07(m,1 H),3.20-3.30(m,1 H),4.58(d,J=4.6Hz,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.55-7.64(m,1 H),7.69(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.76(t,J=7.8Hz,1 H),7.83(br.s.,1 H),7.96-8.06(m,1 H),8.13-8.24(m,1 H),8.38(t,J=1.7Hz,1 H),10.47(s,1 H)
反式：鏡像異構物134c和134d N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3R)-3-羥基環己基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3S)-3-羥基環己基]胺磺醯基]苯甲醯胺1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.08-1.20(m,1 H),1.25-1.42(m,4 H),1.42-1.58(m,3 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.36-3.45(m,1 H),3.71-3.89(m,1 H),4.38(d,J=3.5Hz,1 H),7.14(t,J=9.1 Hz,1 H),7.51(br.s.,1 H),7.56-7.63(m,1 H),7.69(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.73-7.78(m,1 H),7.97-8.05(m,1 H),8.19(dt,J=7.9,1.2Hz,1 H),8.37(t,J=1.7Hz,1 H),10.47(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0086-161
合成遵循程序S3，用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷作為胺，加工W2。方法F；Rt：0.91min.m/z：389.1(M-H)-精確質量：390.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.26(d,J=1.8Hz,3 H),3.95(s,4 H),4.44(s,4 H),7.15(t,J=9.2Hz,1 H),7.57-7.65(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.85(t,J=7.8Hz,1 H),8.01(dt,J=8.0,1.3Hz,1 H),8.28-8.38(m,2 H),10.51(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0086-162
合成遵循程序S1，用(1R,2S)-(+)-順式-1-胺基茚滿-2-醇作為胺，加工W1。方法G；Rt：1.79min.m/z：439.0(M-H)-精確質量：440.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.72(d,J=15.0Hz,1 H),2.93(dd,J=16.1,4.6Hz,1 H),4.15(qd,J=4.7,1.8Hz,1 H),4.69(dd,J=8.7,4.7Hz,1 H),4.96(d,J=4.4Hz,1 H),6.87(d,J=7.3Hz,1 H),7.04-7.10(m,1 H),7.10-7.21(m,3 H),7.55-7.64(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.77(t,J=7.8Hz,1 H),7.93(d,J=9.0Hz,1 H),8.15(dt,J=8.1,1.2Hz,1 H),8.21(dd,J=7.7,1.5Hz,1 H),8.48(t,J=1.7Hz,1 H),10.44(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0086-163
合成遵循程序S4，用(1S,2R)-2-胺基萘滿-1-醇鹽酸鹽作為胺，加工W4。
方法F；Rt：1.03min.m/z：472.2(M+NH4)+精確質量：454.1。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.35-1.46(m,1 H),1.96(qd,J=11.8,6.2Hz,1 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),2.62(ddd,J=17.2,10.9,6.3Hz,1 H),2.70-2.82(m,1 H),3.34-3.45(m,1 H),4.39(br.s.,1 H),5.29(d,J=5.7Hz,1 H),7.04(d,J=6.8Hz,1 H),7.09-7.24(m,4 H),7.55-7.63(m,1 H),7.62-7.70(m,2 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),8.06-8.13(m,1 H),8.19(d,J=8.1Hz,1 H),8.43(t,J=1.5Hz,1 H),10.44(s,1 H),[α]20 D：+66°(c 0.55w/v%,DMF).DSC(從30℃到300℃在10℃/min)：170℃。
Figure 102130779-A0202-12-0087-165
合成遵循程序S1，用反式-(1S,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽作為胺，加工W1。方法F；Rt：0.88min.m/z：410.4(M+NH4)+精確質量：392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16-1.29(m,1 H),1.29-1.40(m,1 H),1.50(quin,J=7.4Hz,2 H),1.61-1.78(m,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.16-3.26(m,1 H),3.74-3.82(m,1 H),4.67(d,J=4.4Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.55-7.63(m,1 H),7.65-7.72(m,2 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),7.98-8.04(m,1 H),8.18(dt,J=7.9,1.3Hz,1 H),8.36(t,J=1.7Hz,1 H),10.45(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0087-164
合成遵循程序S1，用順式-(1R,2S)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽作為胺，加工W1。方法F；Rt：0.92min.m/z：410.1(M+NH4)+精確質量：392.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.25-1.51(m,4 H),1.51-1.67(m,2 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),3.21-3.28(m,1 H),3.72-3.79(m,1 H),4.63(d,J=4.0Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.42(d,J=8.1Hz,1 H),7.55-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.3,2.4Hz,1 H),7.73(t,J=7.8Hz,1 H),8.06(dt,J=8.1,1.2Hz,1 H),8.17(d,J=8.1Hz,1 H),8.40(t,J=1.5Hz,1 H),10.43(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0088-166
合成遵循程序S2，用順式-(1S,2R)-2-胺基環戊醇鹽酸鹽作為胺。將形成的沈澱在玻璃濾器上收集並且用CH2Cl2(2×5mL)進行漂洗。將沈澱進一步使用矽膠柱層析(梯度洗脫液：EtOAc-庚烷0：100至100：0)進行純化。在真空中在55℃進行乾燥產生呈亮白色粉末的化合物172。方法G；Rt：1.65min.m/z：392.9(M+H)+精確質量：392.1。DSC(在10℃/min從30℃到300℃)：145℃。
Figure 102130779-A0202-12-0088-167
合成遵循程序S4(反應時間=20小時而非3小時)用反式-(1R,2R)-2-胺基環戊醇作為胺，加工W4。方法F；Rt：0.87min.m/z：410.1(M+NH4)+精確質量：392.1。
Figure 102130779-A0202-12-0088-168
合成遵循程序S1，用1,1-二氧四氫噻吩-3-胺鹽酸鹽作為胺，加工W1。方法F；Rt：0.85min.m/z：444.2(M+NH4)+精確質量：426.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.90-2.04(m,1 H),2.16-2.24(m,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.81(dd,J=13.4,7.0Hz,1 H),3.08(ddd,J=13.1,9.1,7.5Hz,1 H),3.15-3.26(m,2 H),3.94-4.06(m,1 H),7.15(t,J=9.2Hz,1 H),7.55-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.79(t,J=7.8Hz,1 H),8.01-8.07(m,1 H),8.23(dt,J=7.7,1.3Hz,1 H),8.38(t,J=1.7Hz,1 H),8.40(br.s.,1 H),10.48(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0089-169
合成遵循程序S4，用2-胺基茚滿-1-醇鹽酸鹽作為胺，加工W4。
方法F；Rt：0.98和1.01min.m/z：458.1(M+NH4)+精確質量：440.1。化合物141以它的異構物進行分離，藉由製備型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OD 20×250mm，流動相：CO2，含有0.2% iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發。SFC，柱：OD-H(Diacel)250mm×4.6mm
流速：5mL/min，流動相：30% MeOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，直至1min內達到50%並且在50%保持2.00min溫度：40℃。Rt：141a(1.8min)、141b(2.1min)、141c(2.5min)、141d(2.7min)。
141a、141c：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,2S)-1-羥基茚滿-2-基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,2R)-1-羥基茚滿-2-基]胺磺醯基]苯甲醯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.5Hz,3 H),2.43-2.55(m,1 H),2.83(dd,J=15.7,7.8Hz,1 H),3.59-3.70(m,1 H),4.83(d,J=6.8Hz,1 H),5.58(br.s.,1 H),7.03-7.27(m,5 H),7.56-7.65(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),8.05-8.11(m,1 H),8.16(br.s.,1 H),8.22(d,J=8.1Hz,1 H),8.43(t,J=1.7Hz,1 H),10.47(br.s.,1 H)方法F；Rt：0.98m.m/z：458.3(M+NH4)+精確質量：440.1。
141b、141d：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,2S)-1-羥基茚滿-2-基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,2R)-1-羥基茚滿-2-基]胺磺醯基]苯甲醯胺。1H NMR(600MHz,ACETONE-d6,-14℃)1 δ 1 ppm 2.25(d,J=1.9Hz,3 H),2.80-2.90(m,2 H),3.94-3.99(m,1 H),4.72(d,J=5.3Hz,1 H),4.87(d,J=3.8Hz,1 H),6.96(d,J=5.0Hz,1 H),7.08(t,J=9.2Hz,1 H),7.14-7.19(m,2 H),7.21(td,J=7.3,1.2Hz,1 H),7.29(d,J=7.3Hz,1 H),7.65-7.70(m,1 H),7.74(dt,J=6.8,3.1Hz,1 H),7.79(t,J=7.8Hz,1 H),8.19(ddd,J=7.8,1.8,1.1Hz,1 H),8.27(ddt,J=7.8,1.8,0.9,0.9Hz,1 H),8.54(q,J=1.6Hz,1 H), 10.09(s,1 H)方法F；Rt：1.00m.m/z：458.2(M+NH4)+精確質量：440.1。
Figure 102130779-A0202-12-0090-170
合成遵循程序S4，用(1R,2R)-2-胺基-1-苯基-丙-1-醇作為胺，加工W4。
方法F；Rt：1.00min.m/z：460.1(M+NH4)+精確質量：442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.76(d,J=6.8Hz,3 H),2.25(d,J=1.3Hz,3 H),3.37-3.46(m,1 H),4.56(d,J=4.6Hz,1 H),5.41(br.s.,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.18-7.23(m,1 H),7.23-7.32(m,4 H),7.49(br.s.,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.64-7.72(m,2 H),7.88-7.96(m,1 H),8.15(d,J=7.9Hz,1 H),8.31(t,J=1.5Hz,1 H),10.42(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0090-171
合成遵循程序S1，用(1R,2S)-(-)-苯丙醇胺作為胺，加工W1。
方法F；Rt：1.01min.m/z：460.1(M+NH4)+精確質量：442.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 0.79(d,J=6.8Hz,3 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.33-3.37(m,1 H),4.48(t,J=4.6Hz,1 H),5.42(d,J=4.6Hz,1 H),7.10-7.27(m,6 H),7.55-7.63(m,1 H),7.64-7.71(m,2 H),7.78(d,J=8.4Hz,1 H),7.91(dt,J=8.2,1.2Hz,1 H),8.12-8.18(m,1 H),8.30(t,J=1.7Hz,1 H),10.42(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0090-172
合成遵循程序S1，用(1S,2R)-(+)-苯丙醇胺作為胺，加工W1。方法F；Rt：1.01min.m/z：460.2(M+NH4)+精確質量：442.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.79(d,J=6.8Hz,3 H),2.25(d, J=1.8Hz,3 H),3.32-3.38(m,1 H),4.48(t,J=4.6Hz,1 H),5.42(d,J=4.8Hz,1 H),7.10-7.27(m,6 H),7.56-7.63(m,1 H),7.65-7.71(m,2 H),7.78(d,J=8.4Hz,1 H),7.89-7.94(m,1 H),8.15(dt,J=7.8,1.3Hz,1 H),8.30(t,J=1.7Hz,1 H),10.42(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0091-173
合成遵循程序S4，用3-胺基環戊醇作為胺，完成後，將該反應混合物直接載入到矽膠柱上用於純化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，產生化合物145為(83(145a、145b)：17(145c：145d))的非對映異構物的混合物。方法F；Rt：0.82和0.86min.m/z：410.2(M+NH4)+精確質量：392.1。化合物145以它的異構物進行分離，藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralcel)Diacel AD 30 x 250mm，流動相：CO2，含有0.4% iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發，產生化合物145a(238mg)和145b(236mg)以及化合物145c和145d的混合物。145c和145d的混合物進一步藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30 x 250mm，流動相：CO2，含有0.4% iPrNH2的EtOH)進行分離，收集所希望的部分，蒸發，溶解在MeOH中並且再次蒸發，產生145c(29mg)和145d(27mg)。145a和145b：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3R)-3-羥基環戊基]胺磺醯基]苯甲醯胺。
方法F；Rt：0.85min.m/z：410.2(M+NH4)+精確質量：392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.21(ddd,J=13.3,7.8,6.1Hz,1 H),1.36-1.64(m,4 H),1.84-1.95(m,1 H),2.25(d,J=1.1Hz,3 H),3.37-3.47(m,1 H),3.85-3.96(m,1 H),4.25-5.00(1H,br.s),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.35-7.75(1H,br.s),7.54-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),8.01(d,J=7.9Hz,1 H),8.19(d,J=7.7Hz,1 H),8.36(s,1 H),10.46(br.s.,1 H)
145c和145d：N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1S,3S)-3-羥基環戊基]胺磺醯基]苯甲醯胺或N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[[(1R,3R)-3-羥基環戊基]胺磺醯基]苯甲醯胺。方法F；Rt：0.82min.m/z：410.2(M+NH4)+精確質量：392.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.17-1.35(m,2 H),1.41(ddd,J=13.4,8.0,5.7Hz,1 H),1.56(ddd,J=13.2,7.3,2.6Hz,1 H),1.69-1.83(m,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.59-3.72(m,1 H),3.99-4.09(m,1 H),4.43(d,J=3.5Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.55-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.73-7.84(m,2 H),7.96-8.02(m,1 H),8.20(dt,J=7.9,1.2Hz,1 H),8.36(t,J=1.7Hz,1 H),10.48(br.s.,1 H)145a：
Figure 102130779-A0202-12-0092-337
+5.2°(c 0.56w/v%,DMF)；145b：
Figure 102130779-A0202-12-0092-338
-5.4°(c 0.60w/v%,DMF)；145c：
Figure 102130779-A0202-12-0092-339
-3.5°(c 0.46w/v%,DMF)；145d：
Figure 102130779-A0202-12-0092-341
：+2.5°(c 0.44w/v%,DMF)
Figure 102130779-A0202-12-0092-174
合成遵循程序S2，用6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷草酸鹽作為胺，完成後，將該反應混合物直接載入到矽膠柱上用於純化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，產生化合物146。方法F；Rt：0.93min.m/z：422.3(M+NH4)+精確質量：404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm 1.81(t,J=6.9Hz,2 H),2.26(d,J=1.8Hz,3 H),3.46(s,2 H),3.57(t,J=6.9Hz,2 H),3.72-3.80(m,4 H),7.15(t,J=9.1Hz,1 H),7.58-7.64(m,1 H),7.69(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.87(t,J=7.8Hz,1 H),8.04(dt,J=8.0,1.3Hz,1 H),8.32-8.41(m,2 H),10.53(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0092-176
合成遵循程序S2，用6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷作為胺，完成後，將該反應混合物直接載入到矽膠柱上用於純化(使用庚烷到EtOAc的梯度)，產生化合物147。方法F；Rt：0.92min.m/z：408.2(M+NH4)+精確質量：390.1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.53(t,J=7.3Hz,2 H),3.73(t,J=7.4Hz,2 H),4.53(d,J=7.9Hz,2 H),5.01(d,J=7.9Hz,2 H),7.15(t,J=9.1Hz,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.82(t,J=7.8Hz,1 H),8.05-8.11(m,1 H),8.29(dt,J=7.8,1.3Hz,1 H),8.40(t,J=1.7Hz,1 H),10.51(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0093-179
合成遵循程序S4，用(S)-(+)-1-環己基乙胺作為胺，加工W4。方法F；Rt：1.23min.m/z：436.2(M+NH4)+精確質量：418.2
Figure 102130779-A0202-12-0093-178
合成遵循程序S4，用4,4-二氟環己胺作為胺，加工W4。方法F；Rt：1.06min.m/z：444.5(M+NH4)+精確質量：426.1。
Figure 102130779-A0202-12-0093-177
合成遵循程序S4，用3-丁烯-2-胺鹽酸鹽作為胺，加工W4。方法F；Rt：1.01min.m/z：380.3(M+NH4)+精確質量：362.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.03(d,J=6.8Hz,3 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.74-3.87(m,1 H),4.87(dt,J=10.5,1.4Hz,1 H),5.00(dt,J=17.3,1.4Hz,1 H),5.61(ddd,J=17.3,10.5,6.1Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.55-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.74(t,J=7.8Hz,1 H),7.93(d,J=7.9Hz,1 H),7.96-8.01(m,1 H),8.18(dt,J=7.7,1.3Hz,1 H),8.35(t,J=1.7Hz,1 H),10.45(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0094-180
合成遵循程序S4(攪拌20小時而非3小時)用(S)-(+)-2-胺基-3-甲基丁烷作為胺，加工W4。方法F；Rt：1.11min.m/z：396.2(M+NH4)+精確質量：378.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)1 δ ppm 0.81(d,J=6.8Hz,6 H),0.95(d,J=6.8Hz,3 H),1.57-1.67(m,1 H),2.28(d,J=1.8,3 H),3.13-3.28(m,1 H),4.85(d,J=8.6Hz,1 H),6.98(t,J=9.0Hz,1 H),7.36-7.46(m,1 H),7.49-7.57(m,1 H),7.61(t,J=7.8Hz,1 H),8.00(dt,J=7.9,1.5Hz,1 H),8.12(dt,J=7.9,1.5Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.39(t,J=1.9Hz,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0094-181
合成遵循程序S4(攪拌20小時而非3小時)用(1R)-1-環丙基乙胺作為胺，加工W4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)1 δ ppm -0.05-0.05(m,1 H),0.09-0.16(m,1 H),0.20-0.36(m,1H ),0.38-0.51(m,1 H),0.69-0.81(m,1 H),1.13(d,J=6.6Hz,3 H),2.27(d,J=1.8Hz,3 H),2.63-2.85(m,1 H),5.10(d,J=6.8Hz,1 H),6.98(t,J=8.9Hz,1 H),7.37-7.45(m,1 H),7.52(dd,J=6.6,2.4Hz,1 H),7.60(t,J=7.8Hz,1 H),7.98-8.02(m,1 H),8.08-8.13(m,1 H),8.25(s,1 H),8.38(t,J=1.7Hz,1 H).Method F；Rt：1.07min.m/z：394.2(M+NH4)+ Exact mass：376.1。
Figure 102130779-A0202-12-0094-182
合成遵循程序S4(攪拌20小時而非3小時)用(1R)-1-環丙基乙胺作為胺，加工W4。將獲得的殘餘物從二異丙醚/乙腈中進行再結晶。收集該沈澱並且在真空中在55℃進行乾燥，產生化合物174。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm -0.11- -0.01(m,1 H),0.07-0.23(m,2 H),0.29-0.38(m,1 H),0.70-0.82(m,1 H),0.99(d,J=6.6Hz,3 H),2.21-2.30(m,3 H),2.66 (quin,J=6.8Hz,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.56-7.64(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),7.85(br.s.,1 H),7.93-8.07(m,1 H),8.18(d,J=7.9Hz,1 H),8.37(t,J=1.7Hz,1 H),10.46(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0095-186
合成遵循程序S4(攪拌20小時而非3小時)用3-胺基-1-苯基丁烷作為胺，加工W4。方法F；Rt：1.19min.m/z：458.2(M+NH4)+精確質量：440.2。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.06(d,J=6.6Hz,3 H),1.62-1.76(m,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.44-2.64(m,2 H),3.30-3.43(m,1 H),5.05(d,J=8.4Hz,1 H),6.96(t,J=8.9Hz,1 H),7.00-7.04(m,2 H),7.09-7.17(m,1 H),7.17-7.25(m,2 H),7.36-7.42(m,1 H),7.50(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),7.57(t,J=7.8Hz,1 H),7.95(m,J=7.8,1 H),8.10(m,J=7.8Hz,1 H),8.25(s,1 H),8.37(t,J=1.5Hz,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0095-184
將溶解在CH2Cl2(15mL)中的3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(500mg，1.53mmol)和DIPEA(657μL，3.8mmol，2.5當量)添加到包含3-胺基-1-Boc-3-甲基-氮雜環丁烷(1.1當量)的試管中。將反應混合物攪拌20小時。添加1M HCl(5mL)並且將該混合物攪拌5分鐘。將該有機層進行分離並且載入到矽膠柱上。將該混合物使用從庚烷到EtOAc的梯度洗脫液進行純化，產生化合物154(721mg)。方法F；Rt：1.11min.m/z：478.2(M+H)+精確質量：477.2。
Figure 102130779-A0202-12-0095-183
如針對化合物154描述地製備，使用1-Boc-3-胺基哌啶代替3-胺基-1-Boc-3-甲基-氮雜環丁烷。方法F；Rt：1.13min.m/z：492.1(M+H)+精確質量：491.2。
Figure 102130779-A0202-12-0096-187
如針對化合物154描述地製備，使用(+/-)-3-胺基-1-N-Boc-吡咯啶代替3-胺基-1-Boc-3-甲基-氮雜環丁烷。方法F；Rt：1.08min.m/z：478.2(M+H)+精確質量：477.21H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.36(s,9 H),1.71-1.92(m,1 H),1.92-2.15(m,1 H),2.28(d,J=1.8Hz,3 H),3.10-3.24(m,1 H),3.24-3.44(m,3 H),3.81-3.94(m,1 H),5.50-6.00(m,1 H),6.98(t,J=9.0Hz,1 H),7.40-7.48(m,1 H),7.52-7.71(m,2 H),7.93-8.03(m,1 H),8.04-8.17(m,1 H),8.31(br.s.,1 H),8.45-8.88(m,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0096-188
將化合物154(721mg，1.51mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中並添加HCl(6M在iPrOH中，2.5mL)。將該混合物攪拌過夜並且將該揮發物在真空中去除，產生呈白色固體的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯胺鹽酸鹽(0.57g)。向在CH2Cl2(10mL)中的N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲醯胺鹽酸鹽(150mg)添加DIPEA(263μL，1.5mmol)和氯甲酸甲酯(44μL，0.57mmol)。將該混合物在溫和氮流下在55℃濃縮直至僅剩2mL。將此殘餘物使用矽膠柱層析(梯度洗脫液：EtOAc-庚烷0：100至100：0)進行純化。在減壓下將所希望的部分進行濃縮並且將獲得的產物在真空烘箱中在55℃進行乾燥，產生呈亮白色粉末的化合物157(74.2mg)。方法F；Rt：0.93min.m/z：436.1(M+H)+精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.36(s,3 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),3.52(s,3 H),3.56-3.68(m,2 H),3.83-3.93(m,2 H), 7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.57-7.62(m,1 H),7.68(dd,J=6.8,2.4Hz,1 H),7.77(t,J=7.9Hz,1 H),8.01(m,J=7.9Hz,1 H),8.21(m,J=7.9Hz,1 H),8.37(t,J=1.5Hz,1 H),8.48(bs,1 H),10.49(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0097-190
如針對化合物157描述的類似地製備，從化合物156(代替化合物154)起始，經由中間體N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(吡咯啶-3-基胺磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽。方法F；Rt：0.91min.m/z：436.2(M+H)+精確質量：435.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.61-1.77(m,1 H),1.80-1.98(m 1 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),3.00-3.12(m,1 H),3.14-3.27(m,1 H),3.26-3.39(m,2 H),3.50-3.58(m,3 H),3.67-3.76(m,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.57-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),7.97-8.04(m,1 H),8.04-8.18(m,1 H),8.18-8.25(m,1 H),8.37(t,J=1.5Hz,1 H),10.48(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0097-189
如針對化合物157描述的類似地製備，從化合物155(代替化合物154)起始，經由中間體N-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(3-哌啶基胺磺醯基)苯甲醯胺鹽酸鹽。方法F；Rt：0.96min.m/z：467.1(M+NH4)+精確質量：449.1。將外消旋化合物159進行分離，藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel IC 20 x 250mm流動相：CO2，含有0.2% iPrNH2的MeOH)，收集所希望的部分，蒸發，溶解在甲醇中並且再次蒸發，產生鏡像異構物159a和159b。
柱：ID-H(大賽璐公司(Daicel))250mm x 4.6mm；流速：3mL/min；流動相：20% EtOH(包含0.2% iPrNH2)保持15.00min；溫度：30℃；Rt；9.6min(159a)，Rt；11.0min(159b)
Figure 102130779-A0202-12-0098-192
方法B；Rt：4min.m/z：443.1(M+H)+精確質量：442.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.41(s,3 H)4.14(d,J=6.3Hz,2 H)4.56(d,J=6.0Hz,2 H)7.42(t,J=8.8Hz,1 H)7.74-7.82(m,2 H)8.04(s,1 H)8.15-8.24(m,2 H)8.37(t,J=1.5Hz,1 H)8.54(br.s,1 H)10.67(br.s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0098-193
將1-吡啶-4-基-乙胺(220mg，1.8mmol)和3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(500mg，1.53mmol)溶解在CH2Cl2(10mL)中。在0℃添加DIPEA(6.2mmol)並且將該混合物在25℃攪拌4小時。將該混合物用水(20mL)洗滌並且將該水層用CH2Cl2(3 x 20mL)進行萃取。將該等合併的有機層用鹽水進行洗滌並且用Na2SO4乾燥。將該溶劑在真空中去除並且將獲得的殘餘物藉由反相高效液相層析(流動相：在水中(0.1% TFA)的CH3CN：從30%到60%)進行純化。
將純的部分進行收集並且用固體NaHCO3進行中和。將該有機溶劑在真空中去除並且將形成的沈澱進行過濾，用H2O(5mL)洗滌並且在高真空下乾燥。將獲得的殘餘物在水(5mL)中懸浮並且將該水層凍乾至乾燥，產生化合物161(410mg)。方法A；Rt：4.34min.m/z：414.3(M+H)+精確質量：413.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.23(d,J=7.0Hz,3 H)2.26(d,J=1.5Hz,3 H)4.34-4.50(m,1 H)7.15(t,J=9.3Hz,1 H)7.20-7.24(m,2 H)7.56-7.66(m,2 H)7.68(dd,J=7.0,2.3Hz,1 H)7.86(m,J=7.8Hz,1 H)8.13(m,J=7.8Hz,1 H)8.26(t,J=1.3Hz,1 H)8.32-8.39(m,2 H)8.55(d,J=8.3Hz,1 H)10.41(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0098-194
如針對化合物161描述的類似地製備，使用1-(3-吡啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法D；Rt：5.16min.m/z：414.3(M+H)+精確質量：413.1。
Figure 102130779-A0202-12-0099-197
如針對化合物161描述的類似地製備，使用1-(2-吡啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法A；Rt：4.60min.m/z：414.3(M+H)+精確質量：4131。
Figure 102130779-A0202-12-0099-198
如針對化合物161描述的類似地製備，使用1-(1-甲基-4-哌啶基)乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法B；Rt：3.35min.m/z：434.4(M+H)+精確質量：433.2。
Figure 102130779-A0202-12-0099-196
如針對化合物161描述的類似地製備，使用4-嗎啉代丁-2-胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。方法B；Rt：3.33min.m/z：450.3(M+H)+精確質量：449.2。
Figure 102130779-A0202-12-0099-195
如針對化合物161描述的類似地製備，使用(R)-1-苯基乙胺代替1-吡啶-4-基-乙胺。將不純的化合物藉由製備型高效液相層析(柱：Luna 150*30mm*5u，流動相：在水中(0.1% NH4HCO3)的CH3CN：從40%到70%，流速：35ml/min)進行純化。方法B；Rt：4.45min.m/z：413.3(M+H)+精確質量：412.1。[α]20 D：+55°(c 0.12w/v，甲醇)。
Figure 102130779-A0202-12-0100-199
如針對化合物166描述的類似地製備，使用(S)-1-苯基乙胺代替(R)-1-苯基乙胺。方法B；Rt：4.45min.m/z：413.3(M+H)+精確質量：412.1。[α]20 D：-57°(c 0.12w/v，甲醇)。
Figure 102130779-A0202-12-0100-200
合成遵循程序S4(反應時間為20小時而非3小時)用2-胺基茚滿作為胺，加工W4。將獲得的殘餘物從二異丙醚/乙腈中進行再結晶，產生化合物168。方法F；Rt：1.14min.m/z：442.2(M+NH4)+精確質量：424.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.72(dd,J=15.6,7.0Hz,2 H),2.96(dd,J=15.8,7.5Hz,2 H),3.95(quin,J=7.3Hz,1 H),7.08-7.17(m,5 H),7.57-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=6.9,2.3Hz,1 H),7.79(t,J=7.8Hz,1 H),8.03-8.12(m,1 H),8.13-8.28(m,2 H),8.41(t,J=1.7Hz,1 H),10.49(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0100-204
如針對化合物166描述的類似地製備，使用1-苯基丙-2-胺代替(R)-1-苯基乙胺。方法B；Rt：4.60min.m/z：427.3(M+H)+精確質量：426.1。
Figure 102130779-A0202-12-0100-203
Figure 102130779-A0202-12-0101-205
 S4*：反應時間為20小時而非3小時
化合物175。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.5Hz,3 H),2.62(dd,J=15.7,6.5Hz,1 H),3.07(dd,J=15.7,6.7Hz,1 H),4.11(quin,J=6.2Hz,1 H),4.50(dd,J=7.9,6.2Hz,1 H),5.14(d,J=5.7Hz,1 H),6.92(d,J=7.5Hz,1 H),7.06-7.24(m,4 H),7.55-7.65(m,1 H),7.69(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.77(t,J=7.8Hz,1 H),8.05-8.15(m,1 H),8.19-8.26(m,1 H),8.31(d,J=8.4Hz,1 H),8.47(t,J=1.7Hz,1 H),10.45(s,1 H)
化合物178。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.51-1.72(m,1 H),1.86-1.99(m,1 H),2.22-2.31(m,3 H),2.60-2.74(m,1 H),2.74-2.85(m,1 H),3.26-3.41(m,1 H),4.38(t,J=6.2Hz,1 H),5.32-5.39(m,1 H),6.96-7.09(m,1 H),7.11-7.21(m,3 H),7.28-7.37(m,1 H),7.51-7.65(m,1 H),7.69(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.72-7.82(m,2 H),8.05-8.12(m,1 H),8.17-8.24(m,1 H),8.43(t,J=1.7Hz,1 H),10.48(s,1 H)
化合物179。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.99(dd,J=5.1,16.7Hz,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),2.35(dd,J=8.4,16.7Hz,1 H),2.66(s,3 H),3.10(dd,J=10.1,4.6Hz,1 H),3.47(dd,J=10.3,7.3Hz,1 H),3.80-3.92(m,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.53-7.63(m,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.74-7.86(m,1 H),7.97-8.08(m,1 H),8.15-8.32(m,2 H),8.37(s,1 H),10.48(s,1 H)。外消旋化合物179以鏡像異構物179a和179b藉由製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30 x 250mm)，流動相：CO2，含有0.4% iPrNH2的iPrOH)進行分離。將收集的部分在真空中進行濃縮，產生化合物179a和179b。柱：AD-H(diacel)250mm x 4.6mm；流速：5mL/min；流動相：30% iPrOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，直至1min內達到50%並且在50%保持2.00min；溫度：40℃。Rt：2.2min(179a)；2.9min(179b)。179a：+6.1°(589nm，c 0.6225w/v%，MeOH，20℃)。179b：-6.1°(589nm，c 0.506w/v%，MeOH，20℃)。
化合物180。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.55-1.79(m,2 H),2.01-2.36(m,5 H),2.68(s,3 H),3.06(dd,J=12.3,6.8Hz,1 H),3.25-3.30(m,1 H),3.46-3.58(m,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.52-7.63(m,1 H),7.64-7.71(m,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),8.01-8.09(m,1 H),8.11-8.27(m,2 H),8.39(t,J=1.7Hz,1 H),10.47(s,1 H)
化合物181。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.59(dq,J=12.4,9.3Hz,1 H),1.93-2.16(m,1 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),2.69(s,3 H),3.06-3.24(m,2 H),4.00(t,J=9.1Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.54-7.64(m,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.74(t,J=7.8Hz,1 H),7.99-8.09(m,1 H),8.25(br.s,1 H),8.11-8.20(m,1 H),8.44(t,J=1.7Hz,1 H),10.42(s,1 H)。
化合物182。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.12-1.52(m,9 H),2.26(d,J=1.3Hz,3 H),3.40-3.60(m 2 H),3.80-4.00(m,2 H),4.02-4.19(m,1 H),7.15(t,J=9.2Hz,1 H),7.57-7.66(m,1 H),7.70(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.80(t,J=7.8Hz,1 H),8.01(m,J=8.1Hz,1 H),8.26(m,J=7.9Hz,1 H),8.38(t,J=1.0Hz,1 H),8.51(d,J=8.4Hz,1 H),10.50(s,1 H)。
化合物183。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ ppm 1.19-1.43(m,4 H),2.28(d,J=1.8Hz,3 H),5.74(br.s.,1 H),6.99(t,J=8.8Hz,1 H),7.37(m,J=8.4,3.7Hz,1 H),7.45-7.54(m,1 H),7.64(t,J=7.8Hz,1 H),7.88(br.s.,1 H),8.03(m,J=8.1Hz,1 H),8.10(m,J=7.9Hz,1 H),8.29-8.38(m,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0103-206
合成遵循程序S4，用3-胺基環丁醇作為胺，1小時反應時間而非3小時，加工W4。方法F；Rt：0.81min.m/z：396.2(M+NH4)+精確質量：378.1。SFC：柱：Diacel AD-H(250mm x 4.6mm)；流速：5mL/min；流動相：30% MeOH(包含0.2% iPrNH2)保持4.00min，直至1min內達到50%並 且在50%保持2.00min；溫度：40℃；Rt：184a(1.8min)、184b(3.4min)。化合物184的非對映異構混合物以非對映異構物(製備型SFC(固定相：大賽璐公司(Chiralpak)Diacel AD 30 x 250mm)，流動相：CO2，含有0.4% iPrNH2的MeOH)進行分離。將該等獲得的部分在減壓下進行濃縮並在真空中在55℃乾燥，產生化合物184a和184b。
Figure 102130779-A0202-12-0104-207
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 1.84-1.91(m,2 H),1.92-1.98(m,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.77(quin,J=6.9Hz,1 H),4.10-4.14(m,1 H),4.93(d,J=4.9Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.59(ddd,J=8.8,4.6,2.7Hz,1 H),7.68(dd,J=7.1,2.7Hz,1 H),7.76(t,J=7.8Hz,1 H),7.96(ddd,J=7.8,1.9,1.1Hz,1 H),8.06(br.s.,1 H),8.20(dt,J=7.8,1.5Hz,1 H),8.33(t,J=1.8Hz,1 H),10.49(br.s.,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0104-208
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)1 δ ppm 1.54-1.60(m,2 H),2.19-2.24(m,2 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.09-3.19(m,1 H),3.62-3.68(m,1 H),5.00(d,J=5.6Hz,1 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.59(ddd,J=8.5,4.5,2.8Hz,1 H),7.68(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.75(t,J=7.8Hz,1 H),7.97(ddd,J=7.8,1.9,1.0Hz,1 H),8.02(br.s.,1 H),8.19(ddd,J=7.8,1.8,1.1Hz,1 H),8.34(t,J=1.6Hz,1 H),10.48(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0104-209
如針對化合物157描述的類似地製備，從化合物182(代替化合物154)起始，經由中間體3-(氮雜環丁-3-基胺磺醯基)-N-(4-氟-3-甲基-苯基)苯甲醯胺鹽酸鹽。方法F；Rt：0.89min.m/z：439.2(M+NH4)+精確質量：421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.45-3.60(m,5 H),3.85-4.05(m,2 H),4.07-4.17(m,1 H),7.15(t,J=9.1Hz,1 H),7.53-7.64(m,1 H),7.65-7.71(m,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),7.94-8.03(m,1 H),8.23(m,J=7.9Hz,1 H),8.33(t,J=1.7Hz,1 H),8.44-8.63(br.s,1 H),10.49(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0105-210
在室溫下在氮氣氛下將3-(異丙基胺磺醯基)苯甲酸(250mg，1.03mmol)、4-氟-3,5-二甲基-苯胺(157mg，1.13mmol)和DIPEA(398mg，3.08mmol)在乙腈(10mL)中混合。添加HATU(430mg，1.13mmol)並將該混合物攪拌過夜。添加EtOAc(100mL)並將該混合物用1M HCl、飽和NaHCO3和鹽水進行洗滌。用MgSO4進行乾燥並且在真空中蒸發至乾燥後，將獲得的殘餘物從MeOH(10mL)中進行結晶以提供一白色固體(216mg)。方法F；Rt：1.04min.m/z：382.2(M+NH4)+精確質量：364.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.96(d,J=6.6Hz,6 H),2.23(d,J=2.0Hz,6 H),3.23-3.29(m,1 H),7.48(d,J=6.6Hz,2 H),7.66-7.80(m,2 H),7.95-8.04(m,1 H),8.18(d,J=7.9Hz,1 H),8.35(t,J=1.7Hz,1 H),10.37(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0105-211
將2-氟-6-甲基苯甲酸(10g，0.0649mol)在HOAc(300mL)中的溶液在包含少量冰的水浴上進行攪拌。在~15℃，逐滴添加HNO3(65%，32.7 mL)。添加後，緩慢加入H2O(30mL)。添加後，逐滴加入Br2(3.7mL)。將硝酸銀(14.33g，0.0844mol)在H2O(100mL)中的溶液經30分鐘的時間逐滴添加。添加後，將該反應混合物在室溫下攪拌3小時30分鐘。將反應混合物傾倒進H2O(850mL)中，並且添加EtOAc(300mL)。將該混合物強力攪拌5分鐘。上面兩液體層均從殘餘物中輕輕倒出。將分離的水層與該殘餘物進行合併，並用EtOAc萃取。上面兩液體層均從該殘餘物中輕輕倒出。將分離的水層與該殘餘物進行合併，並再次用EtOAc萃取。將該等有機層進行合併，用飽和NaCl進行洗滌並用Na2SO4進行乾燥，過濾出，蒸發並與甲苯進行共蒸發。將獲得的固體殘餘物在少量二異丙醚中進行攪拌，過濾出，用二異丙醚進行洗滌，產生3-溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸(4g)。將濾液進行蒸發。將該殘餘物在庚烷中攪拌，過濾出，用庚烷(3x)進行洗滌並在50℃在真空中乾燥，產生溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸和2-氟-6-甲基苯甲酸的混合物(12g，1/0.4比例)。將3-溴-6-氟-2-甲基-苯甲酸(4g，0.0172mol)分部分地添加到正在進行攪拌的氯磺酸(25mL)中。將產生的溶液在115℃攪拌2小時，在室溫下保留過夜並接下來在115℃再攪拌3小時。允許反應混合物達到室溫並逐滴添加至壓碎的冰(150g)和H2O(50mL)的正在進行攪拌的混合物中。將該產物用EtOAc(2 x)進行萃取。將該等合併的有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾出並蒸發，產生包含5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲酸粗製混合物(4.4g)(Na2CO3，1.407g，0.0133mol)，溶解在水(25mL)中。添加(S)-3-胺基四氫呋喃(2.312g，0.0265mol)在THF(20mL)中的溶液並將該反應混合物在冰浴上冷卻至0℃。在0℃，逐滴添加粗製5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(4.4g)在THF(30mL)中的溶液。添加後，將該反應混合物在0℃攪拌1小時，並在室溫下攪拌2小時。將該混合物濃縮直至剩餘~35mL，然後放置保持70小時。將固體過濾出並用H2O(2x)進行洗滌。將濾液用Et2O洗滌。將分離的水層用1N HCl(30mL)進行酸化並將該產物用2-MeTHF進行萃取。將分離的水層進一步酸化直至pH~2並用2-MeTHF進行萃取。將該有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥並過濾，產生粗製5-溴-2-氟-6-甲基-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(6.5g)。在N2氣氛下，向粗製5-溴-2-氟-6-甲基-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(1.3g)在CH3CN (30mL)中的正在進行攪拌的溶液裡相繼添加三乙胺(1.42mL，0.0102mol)、3,4-二氟苯胺(0.446mL，4.42mmol)和HATU(1.55g，4.08mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將揮發物進行蒸發並將獲得的殘餘物藉由矽膠層析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)進行純化，產生化合物187(0.45g)。不純的部分進一步藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化，產生更多的化合物187(0.048g)
方法F；Rt：1.06min.m/z：491.0(M-H)-精確質量：492.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.76(m,1 H),1.94-2.05(m,1 H),2.41(s,3 H),3.43(dd,J=8.9,4.5Hz,1 H),3.58-3.65(m,1 H),3.68(dd,J=8.9,6.3Hz,1 H),3.71-3.78(m,1 H),3.83-3.92(m,1 H),7.36-7.42(m,1 H),7.43-7.52(m,1 H),7.85(ddd,J=12.8,7.5,2.4Hz,1 H),8.02(d,J=6.8Hz,1 H),8.55(s,1 H),11.09(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0107-212
將化合物187(0.45g，0.912mmol)溶解在MeOH(20mL)和THF(30mL)中。向產生的溶液裡添加三乙胺(0.254mL，1.82mmol)並將該混合物在氫氣氛下在室溫下與10% Pd/C(0.2g)進行攪拌。3小時後，將催化劑在矽藻土上過濾出，並用MeOH(3x)和THF(1x)進行洗滌。將揮發物在真空中去除並將獲得的殘餘物溶解在熱MeOH(10mL)中並添加熱H2O(10mL)。體積濃縮至~15mL並放置保持1小時。將沈澱的產物過濾出，用H2O(3x)洗滌並在50℃在真空中進行乾燥，產生化合物188(245mg)。方法F；Rt：0.93min.m/z：413.2(M-H)-精確質量：414.1。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -143.7- -143.2(m,1 F),-137.1- -136.5(m,1 F),-114.8(d,J=7.9Hz,1 F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H),1.91-2.03(m,1 H),2.39(s,3 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.57-3.70(m,2 H),3.70-3.77,(m,1 H),3.78-3.86(m,1 H),7.35(d,J=8.1Hz,1 H),7.39-7.52(m,2 H),7.79(t,J=7.8Hz,1 H),7.87(ddd,J=12.9,7.5,2.1Hz,1 H),8.32(br.s.,1 H),11.00(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0108-213
化合物189係如針對化合物188描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺。方法F；Rt：0.94min.m/z：409.2(M-H)-精確質量：410.1。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -122.40(dtd,J=9.3,4.6,4.6,2.1Hz,1 F),-114.96(d,J=7.2Hz,1 F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.77(m,1 H),1.92-2.03(m,1 H),2.24(d,J=1.5Hz,3 H),2.38(s,3 H),3.43(dd,J=8.8,4.6Hz,1 H),3.58-3.64(m,1 H),3.65-3.70(m,1 H),3.70-3.77(m,1 H),3.78-3.86(m,1 H),7.14(dd,J=9.1Hz,1 H),7.34(d,J=8.1Hz,1 H),7.45-7.53(m,1 H),7.63(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.77(dd,J=7.9Hz,1 H),8.30(br.s.,1 H),10.72(s,1 H)。差式掃描量熱法(從30℃到300℃，10℃/min)：峰值在157.0℃
Figure 102130779-A0202-12-0108-214
將Na2CO3(1.60g，0.0151mol)溶解在水中(25mL)。添加3-甲基氧雜環丁-3-胺(2.63g，0.0302mol)在THF(20mL)中的溶液並將該反應混合物在冰浴上冷卻至0℃。在0℃，逐滴添加粗製5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(5g)在THF(30mL)中的溶液。添加後，將該反應混合物在0℃強力攪拌30分鐘，並在室溫下攪拌2小時。將該等有機揮發物蒸發，並將剩餘的~30mL用Et2O(50mL)進行洗滌。將分離的水層用1N HCl (40mL)進行酸化並將該產物用2-MeTHF(2x)進行萃取。將該等合併的有機層用鹽水進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾出，蒸發並與CH3CN進行共蒸發，產生了粗製5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(3.6g)在N2氣氛下，向粗製5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(0.72g，0.00188mol)在CH3CN(15mL)中的溶液裡相繼添加NEt3(0.786mL，0.00565mol)、4-氟-3-甲基苯胺(0.313g，0.00245mol)和HATU(0.86g，0.00226mol)。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。添加更多的4-氟-3-甲基苯胺(0.1g)和HATU(0.3g)並且該反應繼續20小時。將揮發物進行蒸發。將殘餘物藉由矽膠層析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)進行純化。將所希望的部分進行合併並且蒸發。將該殘餘物在二異丙醚中進行攪拌，過濾出，用二異丙醚(3x)進行洗滌，並在50℃乾燥，產生化合物190(0.38g)。m/z：486.9(M-H)-精確質量：488.0。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -122.15- -121.89(m,1 F),-116.05(d,J=6.4Hz,1 F)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.47(s,3 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),2.40(s,3 H),4.22(d,J=6.6Hz,2 H),4.62(d,J=6.4Hz,2 H),7.16(dd,J=9.2Hz,1 H),7.44-7.51(m,1 H),7.61(dd,J=6.9,2.3Hz,1 H),8.01(d,J=6.8Hz,1 H),8.86(br.s.,1 H),10.81(s,1 H)
2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸之合成
在氫氣氛下在室溫，將5-溴-2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(0.9g)和三乙胺(0.98mL，7.1mmol)在MeOH(30mL)中的溶液與Pd/C 10%(0.1g)進行攪拌。在計算量的氫被吸收後，將催化劑過濾出。將該濾液在真空中濃縮，並與CH3CN進行共蒸發。按照這樣使用獲得的包含2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸的殘餘物。方法F；Rt：0.38min.m/z：302.0(M-H)-精確質量：303.1。
Figure 102130779-A0202-12-0109-215
在N2氣氛下，將三乙胺(0.206mL，0.00149mol)添加到正在進行攪拌的2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(0.15g，0.000495mol)和CH3CN(10mL)的混合物中。向產生的溶液裡添加HATU(0.207g，0.545mmol)。攪拌5分鐘後，添加5-胺基-2-氟苯甲腈(79.9mg，0.569mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌20小時。接著該反應在50℃繼續4小時。將揮發物進行蒸發並將獲得的殘餘物溶解在CH2Cl2(2.5mL)中並藉由矽膠層析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)進行純化，隨後藉由使用CH2Cl2-MeOH 100/0至98/2作為洗脫液進行再純化。將所希望的部分進行合併並且蒸發，並且與EtOAc進行共蒸發。將該殘餘物在50℃在真空中進一步乾燥，產生化合物191(63mg)。方法F；Rt：0.88min.m/z：420.1(M-H)-精確質量：421.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1.46(s,3 H),2.40(s,3 H),4.19(d,J=6.6Hz,2 H),4.62(d,J=6.2Hz,2 H),7.36(d,J=8.1Hz,1 H),7.58(t,J=9.1Hz,1 H),7.80(t,J=7.9Hz,1 H),7.96(ddd,J=9.1,4.8,2.8Hz,1 H),8.22(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.64(s,1 H),11.16(s,1 H).19F NMR(377MHz,DMSO-d6)δ ppm -115.10(d,J=7.9Hz,1 F),-113.61(dt,J=8.9,5.2Hz,1 F)。
3-氯-4,5-二氟-苯胺之合成
在50℃將3-氯-4,5-二氟苯甲酸(從astatech公司商購，25.5g，0.132mol)溶解在第三丁醇中(200mL)。添加Et3N(20.2mL，0.146mol)。緩慢添加疊氮化磷酸二苯酯(30.0mL，0.139mol)，並將該反應混合物攪拌並回流18小時。將揮發物進行蒸發，並與EtOAc進行共蒸發。將該殘餘物在Et2O(300mL)/飽和NaHCO3(300mL)/H2O(50mL)中攪拌15分鐘。將該分離的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾出並且進行蒸發。將該固體殘餘物在二異丙醚中(20mL)進行攪拌，過濾出，用二異丙醚(3 x)進行洗滌並在50℃進行乾燥，產生N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(8.5g)。將該濾液在真空中濃縮。將該殘餘物在CH2Cl2(20mL)+庚烷(20mL)中進行攪拌，過濾出，並用CH2Cl2-庚烷1/1(2x)和庚烷(2x)進行洗滌，並在50℃在真空中乾燥，產生更多的N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯，11.8g，將N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲酸第三丁酯(8.5g，0.0322mol) 分部分添加到正在進行攪拌的HCl(40mL，0.16mol，4M在二
Figure 102130779-A0202-12-0111-311
烷中)裡。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然後放置保持65小時。再繼續攪拌2小時。將形成的沈澱過濾出，用二
Figure 102130779-A0202-12-0111-342
烷(4 x)進行洗滌，並在50℃在真空中進行乾燥，產生3-氯-4,5-二氟-苯胺鹽酸鹽(5.95g)。將3-氯-4,5-二氟-苯胺鹽酸鹽(1g，0.005mol)、NaOH(1M在H2O中，10mL，0.01mol)和甲苯(15mL)的混合物在室溫下攪拌1小時。將該分離的有機層用MgSO4進行乾燥，過濾出並且進行蒸發。按照這樣使用獲得的3-氯-4,5-二氟-苯胺(0.81g)。
Figure 102130779-A0202-12-0111-217
化合物192係如針對化合物191描述的類似地製備，使用3-氯-4,5-二氟-苯胺鹽酸鹽代替5-胺基-2-氟苯甲腈。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)d ppm -144.93(br.s.,1 F),-134.02- -133.17(m,1 F),-115.09(d,J=7.9Hz,1 F).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H),2.38(s,3 H),4.18(d,J=6.4Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.35(d,J=8.1Hz,1 H),7.71-7.83(m,3 H),8.64(br.s.,1 H),11.14(br.s.,1 H)。方法F；Rt：1.05min.m/z：447.1(M-H)-精確質量：448.0。
Figure 102130779-A0202-12-0111-216
將草醯氯(12.3mL，0.143mol)逐滴添加到5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲酸(9.5g)和DMF(0.111mL)在CH2Cl2(100mL)中的正在進行攪拌的溶液裡。添加後，將該反應混合物在室溫下攪拌2小時30分鐘。將該揮發物在真空中去除，並與甲苯進行共蒸發。按照這樣使用獲得的包 含5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲醯氯的殘餘物。在N2流下，將5-溴-3-氯磺醯基-2-氟-6-甲基-苯甲醯氯(1.75g)在甲苯(20mL)中的溶液在回流下攪拌。逐滴添加3-氯-4,5-二氟苯胺(0.818g，0.005mol)在甲苯(10mL)中的溶液。添加後，將該反應混合物回流45分鐘，然後允許達到室溫，並放置保持18小時。將沈澱(0.51g)過濾出，用甲苯(2 x)進行洗滌，並在50℃在真空中乾燥。在N2氣氛下，將(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.181g，0.0016mol)溶解在CH3CN(5mL)中。添加5-溴-3-[(3-氯-4,5-二氟-苯基)胺基甲醯基]-2-氟-4-甲基-苯磺醯氯(0.51g)，然後是DIPEA(0.461mL，0.00267mol)。將該混合物在80℃在密封管中攪拌20小時。允許該反應混合物達到室溫並放置保持2小時。將該混合物進行過濾並將濾液蒸發。將該殘餘物溶解在CH2Cl2(2mL)中，並藉由矽膠層析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100)進行純化。將包含所希望的化合物的部分進行合併並蒸發，並且與EtOH進行共蒸發，產生粗製5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]苯甲醯胺(0.12g)。向5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]苯甲醯胺(0.1g)在EtOH(11mL)中的溶液裡添加H2O(3.5mL)、然後是K2CO3水性飽和溶液(1.25mL)並且接下來是四(三苯基膦)合鈀(0)(26.1mg，0.023mmol)。將該混合物藉由微波輻射在150℃攪拌45分鐘。將該反應混合物與類似反應混合物(從20mg 5-溴-N-(3-氯-4,5-二氟-苯基)-2-氟-6-甲基-3-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]胺磺醯基]苯甲醯胺起始)合併並允許達到室溫並放置保持15分鐘。將該上層藉由分液漏斗的手段進行分離，並進行蒸發。將獲得的殘餘物藉由矽膠層析(庚烷-EtOAc 100/0至0/100，還有CH2Cl2-MeOH 100/0至98/2)進行純化，接下來藉由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行分離，產生化合物193(11.4mg)。方法F；Rt：1.17min.m/z：473.0(M-H)-精確質量：474.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.17(d,J=6.8Hz,3 H),2.38(s,3 H),4.00-4.15(m,1 H),7.35(d,J=8.4Hz,1 H),7.71-7.78(m,2 H),7.82(t,J=7.8Hz,1 H),9.00(br.s.,1 H),11.13(s,1 H)。19F NMR(377MHz,DMSO-d6)d ppm -145.3 to -144.5(m,1 F),-134.4 to -132.8(m,1 F),-114.9(br.s.,1 F),-76.0(d,J=7.2Hz,3 F)。
Figure 102130779-A0202-12-0113-218
將2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸(0.15g，0.473mmol)溶解在DMF(5mL)中，並將三乙胺(0.2mL)和HATU(233mg，0.61mmol)添加到該反應混合物中。將該反應混合物攪拌10分鐘並添加3,4-二氟苯胺(123mg，0.945mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌42小時。將該反應混合物傾倒在冰水中(50mL)。將該混合物用Me-THF(3 x 20mL)進行萃取。將該等合併的有機萃取物用鹽水進行洗滌，用(Na2SO4)乾燥並濃縮。將該殘餘物使用矽膠柱層析(在庚烷中的乙酸乙酯從0到100%以及在二氯甲烷中的甲醇從0到2%)進行純化，產生呈白色粉末的化合物194(79mg)，其在真空烘箱中乾燥過夜。
方法F；Rt：0.94min.m/z：413.2(M-H)-精確質量：414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H),2.39(s,3 H),4.18(d,J=6.6Hz,2 H),4.62(d,J=6.2Hz,2 H),7.35(d,J=8.1Hz,1 H),7.39-7.51(m,2 H),7.79(t,J=7.8Hz,1 H),7.87(ddd,J=12.9,7.4,2.0Hz,1 H),8.64(br.s.,1 H),11.00(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0113-219
化合物195(98mg)係如針對化合物194描述的類似地製備，使用3-氯-4-氟苯胺代替3,4-二氟苯胺。方法F；Rt：0.99min.m/z：429.1(M-H)-精確質量：430.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H),2.39(s,3 H),4.18(d,J=6.4Hz,2 H),4.62(d,J=6.2Hz,2 H),7.35(d,J=8.1Hz,1 H), 7.45(t,J=9.0Hz,1 H),7.60(ddd,J=9.0,4.3,2.5Hz,1 H),7.79(t,J=7.9Hz,1 H),8.02(dd,J=6.8,2.6Hz,1 H),8.63(br.s.,1 H),10.99(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0114-220
將碳酸鈉(2.07g，19.48mmol)溶解在蒸餾水(30mL)中。立即向此添加(S)-3-胺基四氫呋喃(3.4g，38.97mmol)隨後是THF(30mL)。將獲得的溶液進行攪拌並在冰浴中冷卻。將3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸(5g，19.48mmol)溶解在THF(40mL)中並將此逐滴添加到正在進行攪拌的溶液中。將產生的混合物攪拌30分鐘同時繼續冷卻。然後將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物在真空中進行濃縮直至僅剩餘水。添加水(20mL)並將該混合物用HCl(1M/水性；40mL)進行酸化。將此用Me-THF(3 x 50mL)進行萃取。將該等合併的有機物用鹽水(50mL)進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生呈黃色粉末的2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(5.9g)。方法F；Rt：0.33min.m/z：306.0(M-H)-精確質量：307.0。將2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸(1g，2.99mmol)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中。添加HATU(1.42g，3.74mmol)隨後是二異丙基乙胺(1.55mL，8.98mmol)。將產生的混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加3,4-二氟苯胺(0.77g，5.99mmol)。將產生的混合物攪拌24小時並且接下來傾倒入水(50mL)中並用Me-THF(3 x 50mL)進行萃取。將該等合併的有機物用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析使用梯度洗脫液(從庚烷至EtOAc(100：0至0：100))進行純化。在真空中將所希望的部分進行濃縮，並且在55℃在真空烘箱中乾燥24小時，產生化合物196。方法F；Rt：0.92min.m/z：417.1(M-H)-精確質量：418.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.64-1.79(m,1 H),1.92-2.07(m,1 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.56-3.79(m,3 H),3.80-3.92(m,1 H),7.32-7.43(m,1 H),7.44- 7.54(m,2 H),7.84(ddd,J=12.7,7.4,2.5Hz,1 H),8.01(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.49(br.s.,1 H),11.21(br.s.,1 H)
化合物197至201係如針對化合物196描述地製備，使用相應的苯胺代替3,4-二氟苯胺：
Figure 102130779-A0202-12-0115-221
使用4-氟-3-甲基苯胺作為苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.64-1.76(m,1 H),1.91-2.05(m,1 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.42(dd,J=8.9,4.7Hz,1 H),3.56-3.78(m,3 H),3.79-3.88(m,1 H),7.16(t,J=9.1Hz,1 H),7.41-7.51(m,2 H),7.60(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.97(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.49(br.s,1 H),10.93(s,1 H)。方法F，Rt：0.93min.m/z：413.2(M-H)-精確質量：414.1
Figure 102130779-A0202-12-0115-222
使用3-溴-4-氟苯胺作為苯胺。方法G，Rt：1.74min.m/z：478.8(M-H)-精確質量：480.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.67-1.77(m,1 H),1.93-2.05(m,1 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.57-3.78(m,3 H),3.80-3.89(m,1 H),7.43(t,J=8.7Hz,1 H),7.49(m,J=8.7,8.7Hz,1 H),7.61(ddd,J=9.0,4.4,2.6Hz,1 H),8.00(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.11(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.49(br.s.,1 H),11.19(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0116-223
使用5-胺基-2-氟苯甲腈作為苯胺
方法G，Rt：1.56min.m/z：423.9(M-H)-精確質量：425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.65-1.80(m,1 H),1.94-2.06(m,1 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.57-3.78(m,3 H),3.80-3.91(m,1 H),7.49(t,J=8.5Hz,1 H),7.59(t,J=9.1Hz,1 H),7.94(ddd,J=9.2,4.8,2.6Hz,1 H),8.02(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.19(dd,J=5.7,2.9Hz,1 H),8.50(br.s.,1 H),11.37(br.s.,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0116-224
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作為苯胺
方法F；Rt：1.02min.m/z：467.1(M-H)-精確質量：468.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72(ddt,J=12.6,7.2,5.6,5.6Hz,1 H),1.93-2.08(m,1 H),3.43(dd,J=9.0,4.6Hz,1 H),3.58-3.79(m,3 H),3.80-3.91(m,1 H),7.49(t,J=8.4Hz,1 H),7.58(t,J=9.7Hz,1 H),7.93(s,1 H),8.02(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.16(dd,J=6.4,2.6Hz,1 H),8.50(br.s.,1 H),11.35(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0116-225
使用3-氯-4-氟苯胺作為苯胺。
方法F，Rt：0.97min.m/z：433.1(M-H)-精確質量：434.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.72(ddt,J=12.5,7.2,5.6,5.6Hz,1 H),1.92-2.12(m,1 H),3.43(dd,J=8.8,4.6Hz,1 H),3.55-3.79(m,3 H),3.80-3.91(m,1 H),7.35-7.52(m,2 H),7.53-7.67(m,1 H),7.90-8.12(m,2 H),8.49(br.s.,1 H),11.20(br.s.,1 H)
化合物202和203係如針對化合物196描述的類似地製備，使用異丙胺代替(S)-3-胺基四氫呋喃並且針對化合物203，使用3-(三氟甲基)苯胺代替3,4-二氟苯胺。
Figure 102130779-A0202-12-0117-226
方法G，Rt：1.80min.m/z：388.9(M-H)-精確質量：390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.6Hz,8 H),3.34-3.46(m,1 H),7.36-7.53(m,3 H),7.84(ddd,J=12.7,7.4,2.5Hz,1 H),8.00(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.09(br.s.,1 H),11.20(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0117-227
方法G，Rt：1.82min.m/z：421.1(M-H)-精確質量：422.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.04(d,J=6.6Hz,6 H),3.34-3.46(m,1 H),7.47(t,J=8.6Hz,1 H),7.54(d,J=7.9Hz,1 H),7.65(t,J=7.9Hz,1 H),7.87(d,J=8.4Hz,1 H),8.01(td,J=8.6,6.2Hz,1 H),8.11(d,J=7.5Hz,1 H),8.15(s,1 H),11.32(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0118-229
化合物204(0.19g)的製備係從化合物190(0.34g)起始的，類似於如針對化合物187至化合物188的轉變的描述。化合物204從Et2O中結晶，過濾出，用3x Et2O進行洗滌並在50℃在真空中進行乾燥。方法F；Rt：0.94min.m/z：409.1(M-H)-精確質量：410.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3 H),2.24(d,J=1.8Hz,3 H),2.38(s,3 H),4.18(d,J=6.6Hz,2 H),4.62(d,J=6.2Hz,2 H),7.14(dd,J=9.1Hz,1 H),7.33(d,J=8.1Hz,1 H),7.45-7.53(m,1 H),7.63(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H),7.77(t,J=7.9Hz,1 H),8.61(br.s.,1 H),10.72(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0118-228
3-(第三丁基胺磺醯基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸係如針對2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸描述的類似地製備，使用第三丁胺代替3-甲基氧雜環丁-3-胺。化合物205係如針對化合物194描述的類似地製備，使用4-氟-3-甲基苯胺代替3,4-二氟苯胺並從3-(第三丁基胺磺醯基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸(代替2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸)起始。方法F；Rt：1.08min.m/z：395.2(M-H)-精確質量：396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(s,9 H),2.24(d,J=1.8Hz,3 H),2.37(s,3 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.30(d,J=8.1Hz,1 H),7.50(ddd,J=9.0,4.7,2.3Hz,1 H),7.64(dd,J=6.9,2.3Hz,1 H),7.73-7.84(m,2 H),10.70(br.s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0119-230
化合物206係如針對化合物194描述的類似地製備，從3-(第三丁基胺磺醯基)-2-氟-6-甲基-苯甲酸(代替2-氟-6-甲基-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸)起始。方法F；Rt：1.08min.m/z：399.1(M-H)-精確質量：400.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.16(s,9 H),2.31(s,3 H),7.32(d,J=8.1Hz,1 H),7.40-7.51(m,2 H),7.76-7.82(m,2 H),7.88(ddd,J=13.0,7.5,2.4Hz,1 H),10.97(br.s.,1 H)
6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸和2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸之合成
用氯磺酸(10mL，150.44mmol)對2-氯-6-氟苯甲酸(2g，11.46mmol)進行處理並將此加熱至100℃並攪拌5小時。將產生的混合物冷卻至室溫並逐滴添加至冰水(1升)。然後用二氯甲烷(2 x 500mL)對其進行萃取。將該等合併的有機物用Na2SO4進行乾燥，過濾並在真空中濃縮以產生呈淺黃色粉末的2-氯-3-氯磺醯基-6-氟-苯甲酸和6-氯-3-氯磺醯基-2-氟-苯甲酸(3.1克)的同分異構混合物，其按照這樣使用。方法F，Rt：0.47min和0.49min mz：270.9(M-H)-精確質量：271.9。將碳酸鈉(1.21g，11.4mmol)溶解在蒸餾水(22mL)中。立即向此添加3-甲基-3-氧雜環丁胺(1.19g，13.68mmol)隨後是THF(20mL)。將獲得的溶液進行攪拌並在冰浴中冷卻。將2-氯-3-氯磺醯基-6-氟-苯甲酸和6-氯-3-氯磺醯基-2-氟-苯甲酸(3.1g，11.4mmol)的同分異構混合物溶解在THF(30mL)中並將此逐滴添加到正在進行攪拌的溶液中。將產生的混合物攪拌30分鐘同時繼續冷卻。然後將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物在真空中進行濃縮直至僅剩餘水。
然後添加水(20mL)並將該混合物用HCl(46mL，1M/水性)進行酸化。將此用Me-THF(3 x 50mL)進行萃取。將該等合併的有機物用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物進行純化，並將異構物使用製備型 HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行分離，產生呈白色粉末的6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸。方法G，Rt：0.40min.m/z：322.0(M-H)-精確質量：323.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 1.42(s,3 H),4.15(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=5.9Hz,13 H),7.29(dd,J=8.5,0.8Hz,1 H),7.36-7.73(m,5 H)。
以及呈白色粉末的2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸。方法G，Rt：0.34min.m/z：321.9(M-H)-精確質量：323.0
化合物207至210係如針對化合物196描述的類似地製備，使用6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸並且相應的苯胺代替3,4-二氟苯胺。
Figure 102130779-A0202-12-0120-233
使用5-胺基-2-氟苯甲腈作為苯胺。方法F，Rt：0.92min.m/z：440.0(M-H)-精確質量：441.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,2 H),4.21(d,J=6.4Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.59(t,J=9.1Hz,1 H),7.66(d,J=8.8Hz,1 H),7.89-7.99(m,2 H),8.18(dd,J=5.6,2.8Hz,1 H),8.93(br.s,1 H),11.37(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0120-234
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作為苯胺。方法F，Rt：1.06min.m/z：483(M-H)-精確質量：484.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,2 H),4.20(d,J=6.2Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.58(t,J=9.9Hz,1 H),7.66(d,J=8.6Hz,1 H),7.94(m,J=8.1,8.1Hz,2 H),8.07-8.25(m,1 H),8.91(br.s,1 H),11.34(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0121-232
使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺作為苯胺。方法F，Rt：1.03min.m/z：447.1(M-H)-精確質量：448.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H),2.30(d,J=2.0Hz,3 H),4.20(d,J=6.4Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.32(m,J=5.9Hz,1 H),7.54-7.69(m,2 H),7.91(t,J=8.3Hz,1 H),8.92(br.s,1 H),11.09(br.s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0121-231
使用3-氯-4,5-二氟-苯胺鹽酸鹽作為苯胺。方法F，Rt：1.07min.m/z：467.0(M-H)-精確質量：468.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.60(d,J=6.2Hz,2 H),7.64(d,J=8.6Hz,1 H),7.67-7.79(m,2 H),7.93(t,J=8.1Hz,1 H),9.08(br.s,1 H),11.34(br.s.,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0122-235
化合物211係如針對化合物196描述的類似地製備，使用2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸。方法F，Rt：0.94min.m/z：433.1(M-H)-精確質量：434.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.62(d,J=6.4Hz,2 H),7.30-7.43(m,1 H),7.43-7.54(m,1 H),7.61(t,J=8.6Hz,1 H),7.84(ddd,J=12.7,7.4,2.3Hz,1 H),8.17(dd,J=9.0,5.9Hz,1 H),8.75(br.s,1 H),11.18(br.s,1 H)。
2-溴-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸和6-溴-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸係如針對2-氯-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸和6-氯-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸描述的類似地製備，從2-溴-6-氟苯甲酸(代替2-氯-6-氟苯甲酸)起始。
Figure 102130779-A0202-12-0122-236
化合物212係如針對化合物196描述的類似地製備，使用2-溴-6-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸並且4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3,4-二氟苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.48(s,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.64(d,J=6.2Hz,2 H),7.57(t,J=9.7Hz,1 H),7.65(t,J=8.6Hz,1 H),7.93(dt,J=8.4,3.7Hz,1 H),8.08-8.31(m,2 H),8.70(br.s.,1 H),11.29(br.s.,1 H)。
化合物213至216係如針對化合物196描述的類似地製備，使用6-溴-2-氟-3-[(3-甲基氧雜環丁-3-基)胺磺醯基]苯甲酸代替2,6-二氟-3-[[(3S)-四氫呋喃-3-基]胺磺醯基]苯甲酸，相應的苯胺代替3,4-二氟苯胺。
Figure 102130779-A0202-12-0123-238
使用4-氟-3-甲基苯胺作為苯胺。方法F，Rt：0.99min.m/z：473.0(M-H)-精確質量：474.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3 H),2.25(d,J=1.5Hz,3 H),4.20(d,J=6.4Hz,2 H),4.62(d,J=6.2Hz,2 H),7.16(t,J=9.1Hz,1 H),7.42-7.52(m,1 H),7.60(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),7.68-7.93(m,2 H),8.65(br.s,1 H),10.82(br.s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0123-237
使用5-胺基-2-氟苯甲腈作為苯胺。方法F，Rt：0.92min.m/z：484.0(M-H)-精確質量：485.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.39-1.55(m,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=6.4Hz,2 H),7.59(t,J=9.1Hz,1 H),7.77-7.89(m,2 H),7.95(ddd,J=9.2,4.8,2.8Hz,1 H),8.18(dd,J=5.7,2.6Hz,1 H),8.90(br.s,1 H),11.34(br.s.,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0124-239
使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺作為苯胺。方法F，Rt：1.07min.m/z：527.0(M-H)-精確質量：528.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.58(t,J=9.8Hz,1 H),7.74-7.89(m,2 H),7.90-7.98(m,1 H),8.16(dd,J=6.3,2.5Hz,1 H),8.84(br.s,1 H),11.31(br.s.,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0124-240
使用3,4-二氟-5-甲基-苯胺作為苯胺。方法F，Rt：1.03min.m/z：491.0(M-H)-精確質量：492.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.46(s,3 H),2.30(d,J=1.8Hz,3 H),4.20(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=6.4Hz,2 H),7.32(m,J=5.7Hz,1 H),7.61(ddd,J=12.3,6.9,2.6Hz,1 H),7.72-7.89(m,2 H),8.86(br.s.,1 H),11.07(br.s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0124-241
將3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺(1.02mL，8.58mmol)在乾甲苯(10mL)中的溶液逐滴添加到(經15分鐘)5-氯-3-氯磺醯基-2-氟-苯甲醯氯(2500mg，8.576mmol)在乾甲苯(100mL)中的回流溶液裡。添加後，將該反應混 合物在回流下攪拌1小時。在氮氣氛下在攪拌的同時將該反應混合物冷卻至室溫。使用包含5-氯-3-[[3-(三氟甲基)-4-氟-苯基]胺基甲醯基]-2-氟-苯磺醯氯的棕色溶液而不經進一步純化。在室溫下，將3-甲基-3-氧雜環丁胺(580mg，6.66mmol)逐滴添加至上述溶液裡。然後將Et3N(2.10mL 15.14mmol)逐滴添加至該反應混合物中並在室溫下將該反應混合物攪拌45分鐘。將溶劑進行蒸發，並且將殘餘物吸收在EtOAc中。將HCl(0.5N，30mL)添加到該反應混合物中並將各層進行分離。將該有機層再次用NaOH(0.5N，30mL)進行洗滌。
將該有機層用MgSO4進行乾燥並進行蒸發。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(洗脫液：CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)進行純化，產生化合物217(1.8g)。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.45(s,3 H)4.23(d,J=6.2Hz,2 H)4.63(d,J=6.2Hz,2 H)7.27(t,J=54.3Hz,1 H)7.43(t,J=9.7Hz,1 H)7.83(dt,J=8.1,4.0Hz,1 H)7.95(dd,J=5.9,2.6Hz,1 H)8.04(dd,J=6.0,2.4Hz,1 H)8.13(dd,J=5.3,2.7Hz,1 H)8.98(s,1 H)10.98(s,1 H)
方法F，Rt：1.03min.m/z：465.1(M-H)-精確質量：466.0。
Figure 102130779-A0202-12-0125-242
在氮氣氛下在室溫下，將Pd/C(10%)(716mg)懸浮在化合物217(345mg，0.673mmol)和Et3N(0.467mL)在MeOH(100mL)中的溶液裡。接下來在室溫下在氫氣氛下將該反應混合物進行攪拌直至等量的氫被吸收。將該反應混合物在矽藻土上進行過濾並將溶劑蒸發。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)進行純化，產生呈白色固體的化合物218(206mg)，在真空中在50℃進行乾燥。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,3 H)4.19(d,J=6.6Hz,2 H)4.63(d,J=6.2Hz,2 H)7.26(t,J=54.3Hz,1 H)7.42(t,J=9.5Hz,1 H)7.52(t,J=7.7Hz,1 H)7.86(dd,J=8.1,3.7Hz,1 H)7.93-8.01(m,2 H)8.06(dd,J=6.4, 2.4Hz,1 H)8.77(s,1 H)10.92(s,1 H).Method F,Rt：0.92min.m/z：431.1(M-H)- Exact mass：432.1。
Figure 102130779-A0202-12-0126-243
化合物219(828mg)係如針對化合物217和218描述的類似地製備。使用4-氟-3-(三氟甲基)苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。方法F，Rt：1.00min.m/z：449.1(M-H)-精確質量：450.1。
1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,3 H)4.19(d,J=5.9Hz,2 H)4.62(d,J=6.2Hz,2 H)7.53(t,J=7.9Hz,1 H)7.57(t,J=9.9Hz,1 H)7.94-8.02(m,3 H)8.20(dd,J=6.4,2.7Hz,1 H)8.78(s,1 H)11.02(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0126-244
化合物220係如針對化合物217和218描述的類似地製備，使用(S)-3-胺基四氫呋喃代替3-甲基-3-氧雜環丁胺。方法F，Rt：0.90min.m/z：431.1(M-H)-精確質量：432.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.66-1.77(m,1 H)1.91-2.03(m,1 H)3.43(dd,J=8.8,4.8Hz,1 H)3.57-3.70(m,2 H)3.70-3.78(m,1 H)3.79-3.90(m,1 H)7.26(t,J=54.2Hz,1 H)7.42(t,J=9.5Hz,1 H)7.53(t,J=7.7Hz,1 H)7.81-7.88(m,1 H)7.94-8.00(m,2 H)8.07(dd,J=6.4,2.4Hz,1 H)8.45(d,J=6.6Hz,1 H)10.92(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0127-246
化合物221係如針對化合物217和218描述的類似地製備，使用2-甲基丙-2-胺代替3-甲基-3-氧雜環丁胺，並且4-氟-3-甲基-苯胺代替3-(二氟甲基)-4-氟-苯胺。方法F，Rt：1.06min.m/z：381.2(M-H)-精確質量：382.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(s,9 H)2.24(d,J=1.5Hz,3 H)7.15(t,J=9.1Hz,1 H)7.47(t,J=7.7Hz,1 H)7.43-7.55(m,1 H)7.65(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H)7.87(ddd,J=7.8,6.1,1.8Hz,1 H)7.93(s,1 H)7.90-7.99(m,1 H)10.63(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0127-247
化合物243係如針對化合物217和218描述的類似地製備，使用第三丁胺代替3-甲基-3-氧雜環丁胺。方法G，Rt：1.76min.m/z：417.1(M-H)-精確質量：418.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.15(s,9 H)7.41(t,J=9.7Hz,1 H)7.26(t,J=54.5Hz,1 H)7.49(t,J=7.7Hz,1 H)7.85(ddd,J=8.6,4.4,3.1Hz,1 H)7.88-8.01(m,3 H)8.08(dd,J=6.2,2.6Hz,1 H)10.90(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0127-245
化合物222係如針對化合物221描述的類似地製備，使用3-甲基-3-氧雜環丁胺代替2-甲基丙-2-胺。方法F，Rt：0.91min.m/z：395.1(M-H)-精 確質量：396.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.44(s,3 H)2.24(d,J=1.5Hz,3 H)4.19(d,J=6.6Hz,2 H)4.62(d,J=6.2Hz,2 H)7.15(t,J=9.3Hz,1 H)7.46-7.55(m,2 H)7.63(dd,J=7.0,2.6Hz,1 H)7.88-7.99(m,2 H)8.75(s,1 H)10.65(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0128-248
在室溫下，將3-甲基氧戊環-3-胺鹽酸鹽(165.9mg，1.21mmol)添加到3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]-苯磺醯氯(499mg，1.096mmol)在乾CH2Cl2(20mL)中的溶液裡。然後將Et3N(381μL)逐滴添加至該反應混合物並在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。將該反應混合物用EtOAc(250mL)稀釋。
添加HCl 0.5N(50mL)並將各層進行分離。將該有機層再次用NaOH 0.5N(30mL)進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥並蒸發。將獲得的殘餘物藉由矽膠柱層析(CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)以及藉由製備型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm)，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)進行純化，在真空中在50℃乾燥後產生呈白色固體的化合物223(257mg)。方法F，Rt：0.93min.m/z：391.2(M-H)-精確質量：392.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)ppm 1.17(s,3 H)1.72(dt,J=12.8,7.7Hz,1 H)2.14(ddd,J=12.8,7.1,6.0Hz,1 H)2.25(d,J=1.8Hz,3 H)3.30-3.40(m,1 H)3.61-3.77(m,3 H)7.15(t,J=9.3Hz,1 H)7.55-7.64(m,1 H)7.69(dd,J=7.0,2.2Hz,1 H)7.75(t,J=7.9Hz,1 H)8.04(d,J=8.0Hz,1 H)8.10(br.s.,1 H)8.18(dt,J=7.7,1.3Hz,1 H)8.39(t,J=1.6Hz,1 H)10.49(br.s.,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0129-249
將3-[(4-氟-3-甲基-苯基)胺基甲醯基]苯磺醯氯(0.5g，1.53mmol)和(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺(0.38g，3.36mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中。然後添加二異丙基乙胺(0.66mL，3.81mmol)並將產生的混合物攪拌兩小時。然後添加1M HCl(5mL)並將該有機層進行分離，載入到矽上並使用梯度洗脫液(從庚烷至EtOAc(100：0至0：100))使其經歷矽膠柱層析。在真空中將所希望的部分進行濃縮，並且在55℃在真空烘箱中乾燥24小時，產生呈白色粉末的化合物225(233mg)。方法F，Rt：1.05min.m/z：403.1(M-H)-精確質量：404.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.01(d,J=6.8Hz,3 H),2.25(d,J=1.8Hz,3 H),4.06-4.22(m,1 H),7.15(t,J=9.2Hz,1 H),7.51-7.63(m,1 H),7.67(dd,J=7.2,2.3Hz,1 H),7.78(t,J=7.8Hz,1 H),8.00-8.10(m,1 H),8.16-8.28(m,1 H),8.40(t,J=1.7Hz,1 H),8.66(br.s.,1 H),10.46(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0129-252
化合物226(416mg)係如針對化合物225描述地製備，使用(S)-1,1,1-三氟-2-丙胺代替(R)-1,1,1-三氟-2-丙胺。方法F，Rt：1.05min.m/z：403.1(M-H)-精確質量：404.1。
Figure 102130779-A0202-12-0129-250
化合物227(444mg)係如描述于合成程序S3(使用2,2-二氟乙胺作為胺)，加工W4相類似地製備。方法F，Rt：0.93min.m/z：371.1(M-H)-精確質量：372.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.26(td,J=15.8,3.7Hz,2 H),6.00(tt,J=55.2,3.5Hz,1 H),7.14(t,J=9.0Hz,1 H),7.52-7.62(m,1 H),7.63-7.70(m,1 H),7.77(t,J=7.9Hz,1 H),7.96-8.06(m,1 H),8.14-8.25(m,1 H),8.30-8.45(m,2 H),10.46(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0130-253
化合物228(238mg)係如描述于合成程序S3(使用2,2-二氟乙胺作為胺)，加工W4相類似地製備，隨後是製備型HPLC(SunFire Prep C18 OBD-10μm，30 x 150mm)。流動相(在水中的0.25% NH4HCO3溶液，MeOH)。方法F，Rt：0.97min.m/z：389.1(M-H)-精確質量：390.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.25(d,J=1.8Hz,3 H),3.74(q,J=9.5Hz,2 H),7.15(t,J=9.2Hz,1 H),7.48-7.62(m,1 H),7.64-7.71(m,1 H),7.77(t,J=7.8Hz,1 H),7.94-8.10(m,1 H),8.20(m,J=8.1Hz,1 H),8.37(t,J=1.7Hz,1 H),8.49-9.15(bs,1 H),10.45(s,1 H)
Figure 102130779-A0202-12-0130-254
化合物243(239mg)係與合成程序S2(使用3,3-二氟-環戊胺為胺)，加工W4相類似地製備。方法F，Rt：1.03min.m/z：411.2(M-H)-精確質量：412.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.50-1.165(m,1 H),1.81-2.04(m,3 H),2.04-2.23(m,2 H),2.25(s,3 H),3.63-3.76(m,1 H),7.14(t,J=9.1Hz,1 H),7.59(dt,J=8.1,3.9Hz,1 H),7.65-7.72(m,1 H),7.78(t,J=7.8 Hz,1 H),8.02(d,J=7.9Hz,1 H),8.14(d,J=6.8Hz,1 H),8.22(d,J=7.7Hz,1 H),8.37(s,1 H),10.47(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0131-256
將2-甲基-3-糠酸(4.2g，32.6mmol)溶解在CH2Cl2(100mL)中並用冰浴冷卻至-5℃。然後以0.250mL/min的速度逐滴添加氯磺酸(10.85mL，163.2mmol)。允許該反應混合物加溫至室溫並且攪拌過夜。將該反應混合物在冰上進行淬滅並用2-MeTHF進行萃取。將有機層用鹽水進行洗滌，用MgSO4進行乾燥並蒸發至乾燥以產生粗製的呈棕色油的5-氯磺醯基-2-甲基-呋喃-3-羧酸(420mg)。將5-氯磺醯基-2-甲基-呋喃-3-羧酸(420mg)溶解在CH2Cl2(10mL)中。添加胡寧氏鹼(0.64mL，3.74mmol)和異丙胺(0.478mL，5.61mmol)並且將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除並將殘餘物按照這樣在下一步中使用。將以上殘餘物溶解在CH2Cl2(20mL)中，添加4-氟-3-甲基苯胺(228mg，1.82mmol)、HATU(830mg，2.18mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.94mL，5.46mmol)並將該反應混合物攪拌30分鐘。將揮發物在減壓下去除並將殘餘物在矽上使用庚烷至EtOAc的梯度進行純化，產生呈白色粉末的化合物230(174mg)。方法F，Rt：1.00min.m/z：353.1(M-H)-精確質量：354.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.03(d,J=6.4Hz,6 H),2.23(s,3 H),2.64(s,3 H),3.35-3.43(m,1 H),7.11(t,J=9.2Hz,1 H),7.53(dd,J=7.9,4.0Hz,1 H),7.59-7.69(m,1 H),7.72(s,1 H),8.06(d,J=5.5Hz,1 H),9.87(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0131-255
將溶解在CH2Cl2(2mL)中的3-甲基-3-氧雜環丁胺鹽酸鹽(302.6mg，2.45mmol)和胡寧氏鹼(1.15mL，6.68mmol)添加到甲基5-(氯磺醯基)-2-糠酸鹽(賽默飛世爾科技公司(thermo scientific)，500mg，2.23mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液裡。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除並將獲得的殘餘物按照這樣使用。
將該殘餘物溶解在THF(10mL)中。將溶解在H2O(1mL)中的LiOH(60.2mg，2.514mmol)添加至該反應混合物，添加MeOH(1mL)並將此在室溫下攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除並將殘餘物溶解在水(25mL)中。添加1M HCl(2.5mL)然後添加2-MeTHF(50mL)。將該水層去除並將該有機層用鹽水(50mL)進行洗滌。將該有機層用MgSO4進行乾燥，過濾並且蒸發至乾燥，產生一油，其按照這樣在下一步中使用。將該油和HATU(573mg，1.51mmol)在CH2Cl2(5mL)中攪拌，並添加4-氟-3-甲基苯胺(157.3mg，1.26mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.65mL，3.77mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該揮發物在減壓下去除並將殘餘物在矽上使用庚烷至EtOAc的梯度進行純化，接下來藉由製備型HPLC(固定相：RP Vydac Denali C18-10μm，200g，5cm)，流動相：在水中的0.25% NH4HCO3溶液，CH3CN)進行純化，將所希望的部分收集，蒸發，溶解在MeOH中並再次蒸發。這部分在MeOH(4mL)中進行研磨，過濾並在烘箱中進行乾燥，產生呈白色固體的化合物231(305mg)。方法F，Rt：0.89min.m/z：367.1(M-H)-精確質量：368.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.53(s,3 H),2.24(d,J=1.8Hz,3 H),4.21(d,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=6.2Hz,2 H),7.14(t,J=9.2Hz,1 H),7.26(d,J=3.7Hz,1 H),7.50(d,J=3.7Hz,1 H),7.51-7.57(m,1 H),7.60(dd,J=7.0,2.4Hz,1 H),8：92(s,1 H),10.34(s,1 H)。
化合物232至239的製備係藉由將一種苯胺緩慢添加至3-氯磺醯基苯甲醯氯衍生物的回流甲苯溶液中，接著是如以上所述之在一鹼(像NEt3或DIPEA)存在下與胺進行反應。
Figure 102130779-A0202-12-0133-257
Figure 102130779-A0202-12-0134-258
差式掃描量熱法(從30℃到300℃，10℃/min)：
化合物232：峰值在169.6℃
旋光度：
化合物236：[α]20 D=-5.83(c 0.67w/v%，MeOH)。
Figure 102130779-A0202-12-0135-259
將SOCl2(20.1mL，277.2mmol)緩慢添加到冷卻至5℃的水(125mL)中，溫度保持在4℃至7℃(添加歷經1.5小時)。
然後將該溶液保持攪拌過夜同時允許溫度緩慢達到室溫。然後將氯化亞銅(I)(76.6mg，0.774mmol)添加至該溶液並將其冷卻至-10℃(乾冰/丙酮浴)，(產生溶液A)。在另一冷卻至0℃的燒瓶中，將HCl(在水中37%，65mL)逐滴添加至3-胺基-5-氟苯甲酸(10g，64.46mmol)，保持溫度低於20℃。將此漿料冷卻至-10℃(乾冰/丙酮浴)並將亞硝酸鈉(4.803g，69.62mmol)在H2O(20mL)中的溶液緩慢(1滴/5秒)添加至該漿料，保持溫度低於-5℃。
添加後，在冷卻回至-15℃之前(溶液B)，允許該橙色混合物加溫至-2℃持續5分鐘。然後將溶液B分部分地(塑膠移液管)添加至溶液A，冷卻至-10℃。添加後(~30min)，將該反應混合物在0℃攪拌2小時。將產生的橙色固體過濾並用水(2 x 25mL)進行漂洗，產生呈橙色固體的3-氯磺醯基-5-氟-苯甲酸(在35℃在真空中乾燥)。將Et3N(1.22mL，8.8mmol)緩慢添加至3-氯磺醯基-5-氟-苯甲酸(525mg，2.2mmol)在乾CH2Cl2(10mL)中的溶液裡。然後在室溫下將異丙胺(198μL，2.42mmol)逐滴添加至該反應混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌30min。將棕色的反應混合物用CH2Cl2和水進行稀釋。添加HCl 1N至pH 2。將各層分離並將該水層用CH2Cl2萃取兩次。將有機層用MgSO4乾燥，進行過濾，並且進行蒸發，產生呈橙色固體的3-氟-5-(異丙基胺磺醯基)苯甲酸，其按照這樣不經進一步純化使用。在室溫下，將HATU(356.7mg，0.94mmol)添加至粗 製的3-氟-5-(異丙基胺磺醯基)苯甲酸(190mg)、4-氟-3-甲基苯胺(78.3mg，0.625mmol)和N,N-二異丙基乙胺(326.8μL，1.88mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液裡。將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該反應混合物用CH2Cl2進行稀釋，用HCl 0.5N進行洗滌，在矽藻土NT3(Extrelut NT3)上進行過濾並蒸發。將獲得的殘餘物藉由在矽膠柱層析(Grace Resolv12g，洗脫液：CH2Cl2：MeOH 100：0->95：5)進行純化，產生呈白色固體的化合物240(136mg)，在真空中在50℃進行乾燥。
方法G，Rt：1.87min.m/z：366.9(M-H)-精確質量：368.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 0.97(d,J=6.2Hz,6 H)2.25(d,J=1.5Hz,3 H)3.30-3.39(m,1H),7.16(t,J=9.3Hz,1 H)7.55-7.62(m,1 H)7.67(dd,J=7.1,2.4Hz,1H)7.83(dt,J=8.0,1.9Hz,1 H)7.88(d,J=7.0Hz,1 H)8.08(dt,J=9.3,1.7Hz,1 H)8.22(s,1 H)10.52(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0136-260
化合物241係如針對化合物240描述的類似地製備，使用(S)-3-胺基四氫呋喃甲苯磺酸酯代替異丙胺。方法G，Rt：1.70min.m/z：394.9(M-H)-精確質量：396.1。1H NMR(360MHz,DMSO-d6)d ppm 1.55-1.67(m,1 H)1.93(dq,J=12.8,7.4Hz,1 H)2.25(d,J=1.8Hz,3 H)3.37(dd,J=9.0,4.2Hz,1 H)3.55-3.75(m,3 H)3.75-3.85(m,1 H)7.16(t,J=9.1Hz,1 H)7.56-7.62(m,1 H)7.67(dd,J=7.3,2.6Hz,1 H)7.82-7.88(m,1 H)8.08-8.13(m,1 H)8.20-8.25(m,2 H)10.53(s,1 H)。
Figure 102130779-A0202-12-0136-261
將化合物237(400mg，0.87mmol)溶解在DMF(2.5mL)和N-甲基吡咯啶(0.12mL)的混合物(包含碘化亞銅(I)(45.43mg，0.24mmol)和2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸甲酯(0.21g，1.09mmol))中。
將產生的混合物在室溫下攪拌2小時。添加額外量的2,2-二氟-2-氟磺醯基乙酸甲酯(0.21g，1.09mmol)並將該混合物在60℃攪拌1小時。將該混合物在60℃攪拌18小時。將飽和氯化銨溶液(10mL)添加至該反應混合物。然後將此用EtOAc(3 x 15mL)進行萃取。將該等合併的萃取物用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將獲得的殘餘物使用矽柱層析(梯度洗脫液：乙酸乙酯：庚烷從0至100%)進行純化。將所有希望的部分進行合併並在減壓下濃縮然後在50℃在真空烘箱中乾燥過夜，產生呈白色粉末的化合物242(314mg)。方法G，Rt：1.73min.m/z：445.0(M-H)-精確質量：446.1。
生物學實例-具有化學式(I)的化合物的抗-HBV活性
該抗-HBV活性使用穩定的轉染細胞系HepG2.2.15進行測量。此細胞系描述為分泌相對一致的高水平的HBV病毒顆粒，該病毒顆粒已經顯示出在黑猩猩中引發急性和慢性感染以及疾病。
對於抗病毒性，使用在96孔板中的一式兩份的連續稀釋的化合物將測定細胞在三天內處理兩次。處理後6天，藉由從分泌的病毒粒子中純化的HBV DNA定量(使用即時PCR和HBV特異引物集和探針)對該抗病毒活性進行確定。
在HepG2細胞中使用CellTiter-Blue(細胞滴定-藍)對該等化合物的細胞毒性進行檢測(培養期和劑量範圍與在HepG2.2.15測定中一樣)。
還使用了HepG2.117細胞系(一穩定的、可誘導的HBV生產細胞系)測量了抗HBV活性，該細胞系在缺乏強力黴素下複製HBV(Tet-off系統)。對於抗病毒測定，誘導HBV複製，接下來使用在96孔板中一式兩份的連續稀釋地化合物進行處理。處理後3天，藉由細胞內HBV DNA定量(使用即時PCR和HBV特異引物集和探針)對該抗病毒活性進行確定。
使用HepG2細胞對該等化合物的細胞毒性進行檢測，在該等化合物存在下培養4天。使用刃天青測定對細胞活力進行評估。結果在表1中顯示。
Figure 102130779-A0202-12-0138-262
Figure 102130779-A0202-12-0139-263
Figure 102130779-A0202-12-0140-264
Figure 102130779-A0202-12-0141-265
Figure 102130779-A0202-12-0142-266
Figure 102130779-A0202-12-0143-267
Figure 102130779-A0202-12-0144-268
Figure 102130779-A0202-12-0145-269
Figure 102130779-A0202-12-0146-270
Figure 102130779-A0202-12-0147-271
Figure 102130779-A0202-12-0148-272
Figure 102130779-A0202-12-0149-273
Figure 102130779-A0202-12-0150-274
Figure 102130779-A0202-12-0151-275
Figure 102130779-A0202-12-0152-276
Figure 102130779-A0202-12-0153-277
Figure 102130779-A0202-12-0154-278
Figure 102130779-A0202-12-0155-279
Figure 102130779-A0202-12-0156-280
Figure 102130779-A0202-12-0157-281
Figure 102130779-A0202-12-0158-282
Figure 102130779-A0202-12-0159-283
Figure 102130779-A0202-12-0160-284
Figure 102130779-A0202-12-0161-285
Figure 102130779-A0202-12-0162-286
Figure 102130779-A0202-12-0163-287
Figure 102130779-A0202-12-0164-288
Figure 102130779-A0202-12-0165-289
Figure 102130779-A0202-12-0166-290
Figure 102130779-A0202-12-0167-291
Figure 102130779-A0202-12-0168-292
Figure 102130779-A0202-12-0169-293
Figure 102130779-A0202-12-0170-294
Figure 102130779-A0202-12-0171-295
Figure 102130779-A0202-12-0172-296
Figure 102130779-A0202-12-0173-297
Figure 102130779-A0202-12-0174-298
Figure 102130779-A0202-12-0175-299
Figure 102130779-A0202-12-0176-300
Figure 102130779-A0202-12-0177-301
Figure 102130779-A0202-12-0178-303
Figure 102130779-A0202-12-0179-304
Figure 102130779-A0202-11-0002-3

Claims (12)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure 102130779-A0305-02-0182-1
     或其立體異構物或互變異構形式，其中：B 代表苯基、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、異噻唑或吡啶，其可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；R1 代表氫或C1-3烷基；R2 代表C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6烷基-R5、C(=O)-R5、CFH2、CF2H、CF3、可任選地被OH取代的二氫-茚基或四氫萘基部分、或3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環、C1-C6烷基-R5或C1-C6烷基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或R1和R2與它們附接其上的氮一起形成6-10員雙環或橋環或5-7員飽和環，這種雙環、橋環或飽和環部分可任選地包含一或多個另外的雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種5-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(-O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；每個R4獨立地選自氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C1-C4烯基、OH、CN、CFH2、CF2H、CF3、HC≡C或3-5員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O和N組成之群組，這種C1-C4烷基可任選地被OH取代， 其中一個R4代表氟，且另一R4選自由C1-C3烷基、C1-C3烯基、CHF2或環丙基組成之群組；R5 代表C1-C6烷基、CFH2、CF2H、CF3、苯基、吡啶基或3-7員飽和環，該飽和環可任選地包含一或多個雜原子，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，這種3-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、側氧、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組；或其藥學上可接受的鹽，其限制條件為該化合物不是選自由下列組成之群組的化合物：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、N-(3-氟-4-甲基苯基)-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺、N-(4-氟-3-甲基苯基)-6-氟-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺及N-(3-氟-4-甲基苯基)-6-氟-3-(哌啶-1-基磺醯基)苯甲醯胺。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中一個R4代表氟並且另一R4選自由甲基或CHF2組成之群組，並且其中相對於氮(*)所述氟的位置係在對位，並且所述甲基或者CHF2的位置係在間位。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中R2代表4-7員飽和環，該飽和環包含碳和一或多個氧原子，這種4-7員飽和環可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C(=O)-C1-C3烷基、C1-C4烷基、OH、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中B代表苯基或噻吩，可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H和CF3組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式(Ib)化合物
    Figure 102130779-A0305-02-0183-2
     其中R1、R2、R4係如申請專利範圍第1項所定義，並且R3選自包括以下之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
  6. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式(Id)化合物
    Figure 102130779-A0305-02-0184-3
     其中R1、R2、R4係如申請專利範圍第1項所定義，並且R3選自包括以下之群組：氫、鹵素、C1-C3烷基、CN、CFH2、CF2H、CF3。
  7. 如申請專利範圍第5或6項所述之化合物，其中R3代表氫。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其為式(Ic)化合物
    Figure 102130779-A0305-02-0184-4
     其中R1、R2及R4係如申請專利範圍第1項所定義。
  9. 如申請專利範圍第1或8項所述之化合物，其使用作為藥劑。
  10. 如申請專利範圍第1或8項所述之化合物，其在哺乳動物中用於預防或治療HBV感染。
  11. 一種藥物組成物，包括如申請專利範圍第1或8項所述之化合物及一藥學上可接受的載劑。
  12. 一種產品，包含(a)如在申請專利範圍1或8項所定義的式I之化合物，以及(b)另一種HBV抑制劑，作為用於在HBV感染的治療中同時、分開或順序地使用之組合製劑。
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