WO2019206072A1 - 磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 1、R 2、R 3、R 4、n和A如说明书和权利要求所定义。还提供式(I)化合物的制备方法及其用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的用途。

Description

磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及一种磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其作为药物的用途。这类化合物具有治疗和预防乙型肝炎的作用，特别是作为乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，通过靶向HBV衣壳治疗HBV感染。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
背景技术
乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主，并可引起多器官损害的一种疾病。乙型肝炎病毒简称乙肝病毒，是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnavividae)。它可引起急性的或持续/渐进的慢性病。乙肝广泛流行于世界各国，有超过4亿人患病，特别是在亚太地区。其中少数患者可转化为肝硬化或肝癌。目前市场上的抗乙肝病毒核苷(酸)类药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等。这类药物的缺点是：疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点。这些缺点导致患者无法得到根治。
乙型病毒性肝炎的低治愈率至少部分归因于共价闭合环状脱氧核糖核酸(cccDNA)的存在和持续性在感染的肝细胞核中。乙型肝炎患者的目前治疗目标是降低血清中乙肝病毒脱氧核糖核酸至较低水平或不可检测水平，并减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发生。
目前仍然需要有新的能够有效地抗乙肝病毒的化合物，尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。
发明内容
本发明人通过实验研究出乎意料地发现，如下式(I)所表示的化合物有较强的抗HBV病毒的作用。
因此，在第一个方面，本发明提供了式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2019083652-appb-000001
Figure PCTCN2019083652-appb-000002
其中：
R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基；
R 2选自氢或C 1-4烷基；
A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；
R 3选自氢或C 1-4烷基；
R 4选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，所述烷基，环烷基，卤代烷基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；
n为1或2。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2为氢，R 3为氢。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n为1。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯环，所述苯环任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为苯环，所述苯环任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基， 氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；A所连接的酰胺基和磺酰胺基为间位关系。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，卤素，烷基，卤代烷基。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，氟，氯，甲基，二氟甲基。
在本发明的一些优选方案中，提供了式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4选自氢，甲基，二氟甲基，三氟甲基。
更优选地，所述的式(I)化合物选自：
Figure PCTCN2019083652-appb-000003
Figure PCTCN2019083652-appb-000004
Figure PCTCN2019083652-appb-000005
(1)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(2)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(3)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(4)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
(5)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
(6)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
(7)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(8)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(9)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(10)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
(11)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯甲酰胺；
(12)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-环丙氧基苯甲酰胺；
(13)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
(14)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺；
(15)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺；
(16)2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
(17)2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲 基)氨磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲酰胺；
(18)N-(4-氟-3-二氟甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(19)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(20)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(21)N-(4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(22)3-(N-(2-((1S，3R)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)乙基)氨磺酰基)-4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
(23)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
(24)N-(3，4-二氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
(25)N-苯基-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中包括有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的应用。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下制备方法a至d：
制备方法a：式II所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式IV所示化合物，式IV所示化合物与式V所示化合物在EDC条件下缩合得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000006
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如式(I)所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基；
制备方法b：式VI所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000007
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如式(I)所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个(例如1个、2个或3个)如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂 环基；或者
制备方法c：式VII所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式VIII化合物，式VIII所示化合物与式V所示化合物在EDC条件下缩合得到式IX化合物，式IX化合物与卤代烷反应得到式(I)化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000008
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如式(I)所定义；A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N，所述5到6元的芳香环被一个或多个(例如1个、2个或3个)烷氧基所取代，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；R-X为卤代烷，其中X为卤素，R为烷基，所述烷基任选进一步被烷氧基取代；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个(例如1个、2个或3个)杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
在进一步的方案中，式III化合物的制备方法包括以下制备方法a至d：
制备方法a：将式X化合物与还原剂反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000009
其中，R 4为氢，R 3和n如式(I)所定义；
制备方法b：将式X化合物与格氏试剂反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000010
其中，R 4为烷基或环烷基，R 3和n如式(I)所定义；
制备方法c：将式X化合物与卤代烷基三甲基硅烷反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000011
其中，R 4为卤代烷基，R 3和n如式(I)所定义；或
制备方法d：将式X化合物与苯磺酰基卤代烷反应并进一步脱保护得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000012
其中，R 4为卤代烷基，R 3和n如式(I)所定义。
在更进一步的方案中，当R 4为二氟甲基时，式III化合物为式XIV化合物，式XIV化合物的制备方法，包括：
将化合物X与((二氟甲基)磺酰基)苯反应得式XII化合物，式XII化合物在钠汞齐的作用下得式XIII化合物，式XIII化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式XIV化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000013
其中，n如式(I)所定义。
在更进一步的方案中，当R 4为三氟甲基时，式III化合物为式XVI化合物，式XVI化合物的制备方法包括：
将化合物X与(三氟甲基)三甲基硅烷反应得式XV化合物，式XV化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式XVI化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000014
其中，n如式(I)所定义。
本发明进一步提供了如下化合物：
式IV化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000015
其中，R 3、R 4和n如式(I)所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述 5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基。
式VIII化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000016
其中，R 3、R 4和n如式(I)所定义；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
式IX化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000017
其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n式(I)所定义；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
式XIV化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000018
其中，n为1或2。
式XVI化合物：
Figure PCTCN2019083652-appb-000019
其中，n为1或2。
现在详细描述本发明的某些实施方案，本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应该认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实现本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包含但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本发明为准。
如无特别定义，本发明中所使用的术语具有本领域普遍所接受的含义，进一步地，本发明所使用的部分术语定义如下：
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的术语“患者”可以包括人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
“烷基”是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。本申请中的烷基优选地为C 1-6烷基，即表示包括1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基；本申请中特别优选的烷基是C 1-4烷基，即1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基等。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基如上所定义。优选的烷氧基是C 1-6烷氧基，特别优选的烷氧基是C 1-4烷氧基。术语C 1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基等。
术语“环烷基”表示包含3至12个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别是，“环烷基”是环丙基、环戊基、环己基。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个(例如1个、2个或3个)相同或不同的卤素原子所取代。优选的烷基或烷氧基如上面所定义。实例包括，但不限于：二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧气基。
“芳基”表示含有6-14个环原子的单环、双环和三环的碳环体系、其中，至少一个环体系是芳香族的、其中，每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。实例包括，但不限于：苯基、奈基、蒽等。优选地，所述芳基为6-10个或6-7个环原子的碳环体系。
“杂芳基”表示含有5-14个环原子的单环、双环和三环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个(例如1个、2个或3个)选自氮、氧、硫的杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。实例包括，但不限于：呋喃基、咪唑基、2-吡啶基、3吡啶基、噻唑基、嘌呤基、喹啉基。优选地，所述杂芳基为5-10个环原子的环体系。
“5到6元的芳香环”表示环上有5到6个原子且环拥有共轭的平面环体系，原子间成键并不是不连续的单双键交替，而是被离域π电子云覆盖。简单的单环芳香化合物一般是5元环(如吡咯)或6元环(如吡啶，苯)。
术语“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基
Figure PCTCN2019083652-appb-000020
术语“羧基“是指基团-COOH。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选为氟、氯或溴。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“磺酰基”是指基团-S(O) 2-。
术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。
术语“C 1-6烷氧基羰基”是指基团C 1-6烷氧基-C(O)-，其中所述“C 1-6烷氧基”如上文所定义。
术语“杂环基”是指包括3-12个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系、其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。其中，所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH 2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。优选地，所述杂环基为3-10个、3-6个环原子的，非芳香族的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系、其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。
术语“互变异构体”是指通过称为互变异构化的化学反应容易相互转化的有机化合物的结构异构体。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随单键和相邻双键的转换。
术语“手性”是指具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互为镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，本发明的具体化合物，或像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或非取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不知有一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中的取代基可以是，但并不限于：氟、氯、溴、碘、氧代(＝O)、亚甲基(＝CH 2)、烷基、烷氧基、氰基、羟基、硝基、烷氨基、巯基、 氨基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤代烷基取代的芳基、卤素取代的芳基或三氟甲磺酰基等。
在本发明中，作为取代基提到的烷基、烷氧基优选为具有1至6个碳原子的烷基、1至6个碳原子的烷氧基；更优选为具有1至4个碳原子的烷基、1至4个碳原子的烷氧基。
在本发明中，当所提及的某基团(例如芳香环或苯环)进一步被取代基取代时，所述取代基的个数可以是1个、2个、3个或4个，优选为1个、2个或3个。
此外，术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物药学上可接受的盐可以为与合适的酸形成的盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、磷酸或硫酸。
具体实施方式
以下反应一般是在氮气正压下操作的。反应瓶上都塞上合适的橡皮塞，底物可通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。色谱柱是使用硅胶柱。核磁共振数据通过Bruker Advance 400核磁共振仪来测定，以CDCl 3,d 6-DMSO或CD 3OD为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰时，使用如下缩写：s(singlet,单峰)，s,s(singlet,singlet,单峰,单峰),d(doublet,双峰)，t(triplet,三重峰)，br(broadened,宽峰)，dd(doublet of doublets,四重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets,双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets,双双三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰),td(triplet of doublets,三双重峰)，brs(broadened singlet,宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过Agilent 1100系列LC-MS的光谱仪来测定的。 ESI源应用于LC-MS光谱仪。
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱子，规格为2.1X30mm,4μm,10分钟，流速为0.6ml/min,5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
Figure PCTCN2019083652-appb-000021
Figure PCTCN2019083652-appb-000022
本发明的起始原料和试剂均来自市售，其供应商为Aldrich Chemical Company,Alfa Chemical Company,国药集团，临安青山化工试剂厂，江苏华达化工集团和杭州化学试剂有限公司。除非另有指明，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。本发明所描述的实施例，除非另有指明，所有温度为摄氏温度(℃)。
实施例1：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000023
步骤1)(((1s，3s)-3-(二氟(苯基磺酰基)甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000024
将化合物((3-氧代环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,25mmol),((二氟甲基)磺酰基)苯(4.8g,25mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，降低反应温度至-78℃，在此条件下滴加LiHMDS(55mL),搅拌反应1.5h,反应完毕升至室温。反应液用饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(200mLX2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mLX2)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得产品(((1s，3s)-3-(二氟(苯基磺酰基)甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(7.84g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:392[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 7.95(m,2H),7.87(m,1H),7.73(m,2H),6.86(m,1H),6.44(s,1H),2.99(m,2H),2.58(m,2H),2.08(m,1H),1.88(m,2H),1.37(s,9H).
步骤2)(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000025
将化合物(((1s，3s)-3-(二氟(苯基磺酰基)甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.9g,7.4mmol),无水磷酸氢二钠(7.4g,34mmol)溶于甲醇(30mL)，氮气保护下将反应液降温至-20℃，向其中加入钠汞齐(4.25g,20％wt,37mmol),搅拌反应1h,反应结束。转移上层反应液并浓缩，残余物加入乙酸乙酯(100mL)溶解，分别用水(50mLX2)，饱和食盐水(50mLX2)依次洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物用PE/EA重结晶得到白色固体产物(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:252[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CDCl 3):δppm 5.81-5.53(t,J＝56Hz,1H),4.66(s,1H),3.23(m,2H),2.82-2.62(br,1H),2.53(m,2H),2.20(m,1H),1.86(m,2H),1.45(s,9H).
步骤3)(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000026
将化合物(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.9mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，向反应液中通入氯化氢气体(3g)，室温搅拌反应过夜，反应完毕。浓缩反应液，残余物中加入甲苯(20mLX2)旋蒸浓缩二次带走残余溶剂，得到白色固体产物(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐(0.7g,95％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:152[M+H-HCl] +；
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 5.89-5.61(t,J＝56Hz,1H),5.51(s,1H),3.06(m,2H),2.63(m,2H),2.33(m,1H),1.87(m,2H).
步骤4)(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000027
将化合物3-(氯磺酰基)苯甲酸(100mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，降温至0℃，加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐(93mg,0.45mmol),三乙胺(0.214mL,2mmol)，搅拌反应30min,反应完毕。用1N盐酸调节pH至弱酸性，分出有机相，水相用二氯甲烷(50mLX2)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸(0.12g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:336[M+H] +；
步骤5)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000028
将化合物(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酸(120mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，降温至0～10℃，加3-氯-4-氟苯胺(57mg,0.35mmol),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(282mg,1.5mmol)，搅拌反应30分钟，反应完毕。向反应液中加入水(10mL)，1N盐酸调节至弱酸性，水相用乙酸乙酯(50mLX2)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝2:1)得产品N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺(140mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:463[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.68(s,1H),8.34(s,1H),8.22(m,1H),8.08(m,1H),7.99(m,1H),7.85(m,3H),7.47(m,1H),5.93-5.65(t,J＝56Hz,1H),5.76(s,1H),2.84(m,2H),2.25(m,2H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例2：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000029
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:443[M+H] +
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.48(s,1H),8.34(s,1H),8.21(m,1H),7.99(m,1H),7.84(m,2H),7.77(m,1H),7.68(m,1H),7.17(m,1H),5.94-5.66(t,J＝56Hz,1H),5.76(s,1H),2.83(m,2H),2.25(m,5H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例3：N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000030
N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.79(s,1H),8.34(s,1H),8.20(m,1H),8.03(m,1H),7.86(m,2H),7.73(m,2H),5.93-5.65(t,J＝56Hz,1H),5.74(s,1H),2.84(m,2H),2.25(m,2H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例4：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000031
步骤1)3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000032
将化合物3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(22g，96mmol)、过氧化苯甲酰(2.32g,9.6mmol)、NBS(16.2g,91mmol)加入到反应瓶中，加入四氯化碳(200mL)搅拌，加热到60℃反应5h，反应完毕。将反应液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(17g,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:308，310[M+H] +；
步骤2)3-溴-4-(氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000033
将化合物3-溴-4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(17g，55mmol)、氟化铯(41.525g,275mmol)、18-6-冠醚(2.9g,11mmol)加入到反应瓶中，加入乙腈(250mL)搅拌，加热到60℃反应1h，反应完毕。将反应液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物3-溴-4-(氟甲基)苯甲酸甲酯(11g,81％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:246，248[M+H] +；
步骤3)4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000034
将化合物3-溴-4-(氟甲基)苯甲酸甲酯(11g，45mmol)、Pd2(clba)3(2.0g,2.25mmol)、Xantphos(1.3g,2.25mmol)、PMBSH(10.3g,67.5mmol)、DIPEA(11.6g,90mmol)加入到反应瓶中，加入1,4-二氧六环(200mL)搅拌，氮气保护下放入100℃油浴中反应6h，反应完毕。将反应液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/2)得到产物4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(12.4g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:321[M+H] +；
步骤4)4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000035
将化合物4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(12.4g,38.7mmol)、氢氧化锂(15.5g,387mmol)加入到反应瓶中，再加入水(150mL)、四氢呋喃(30mL)。60℃水浴搅拌反应3h,反应完毕。用1N盐酸调节pH至弱酸性，加乙酸乙酯(50mL*3)提取，分离有机相用无水硫酸钠(5g)干燥，减压浓缩 得到产品4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸(10.4g，90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:307[M+H] +；
步骤5)N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000036
将化合物4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸(10.4g,35.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，降温至0℃，加4-氟-3-甲基苯胺(5.16g,35.6mmol),EDC(17g,89mmol)，搅拌反应1h，反应完毕。向反应液中加入水(50mL)，1N盐酸调节至弱酸性，水相用乙酸乙酯(30*3mL)提取，合并有机相用无水硫酸钠(10g)干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/2)得产品N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺(11.8g,77％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:414[M+H] +；
步骤6：5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-(氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000037
将化合物N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(氟甲基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺(11.8g,27.2mmol)加入到三口瓶中，加入乙腈(150mL)搅拌使其溶解，再加入醋酸(0.2mL)、水(0.4mL)；液氮降温至-30℃，加入DCDMH(8.5g,43.52mmol)，保持在-15℃一下继续搅拌反应3h，反映完毕。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mLX3)提取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状液体，重结晶得白色固体产物5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰 基)-2-(氟甲基)苯-1-磺酰氯(9.22g,89％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:360[M+H] +；
步骤7：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000038
将化合物5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-(氟甲基)苯-1-磺酰氯(4.9g,24.2mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冰浴条件下加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐(9.22g,24.2mmol),三乙胺(7.69g,76.2mmol)，搅拌反应30分钟,反应完毕。用1N盐酸水溶液调节pH至酸性，分液,水相用乙酸乙酯(50mLX2)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺(10.5g，87.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:475[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.49(s,1H),8.39(s,1H),8.29(m,1H),8.04(m,1H),7.85(m,1H),7.68(m,1H),7.59(m,1H),7.17(m,1H),5.95-5.84(d,J＝44Hz,2H),5.93-5.65(t,J＝56Hz,1H),5.73(s,1H),2.89(m,2H),2.25(s,3H),2.21(m,2H),1.96(m,1H),1.64(m,2H).
实施例5：N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000039
N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺是按照实施例4同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.84(s,1H),8.39(s,1H),8.29(m,1H),8.05(m,1H),7.87(m,1H),7.76(m,2H),5.95-5.84(d,2H),5.92-5.64(t,1H),5.74(s,1H),2.84(m,2H),2.25(m,2H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例6：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000040
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺是按照实施例4同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.47(s,1H),8.23(m,1H),7.98(m,1H),7.89(m,1H),7.65(m,1H),7.28(m,1H),5.96-5.84(d,J＝48Hz,2H),5.79-5.51(t,J＝56Hz,1H),3.02(m,2H),2.41(m,2H),2.06(m,1H),1.68(m,2H).
实施例7：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000041
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:461[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.45(s,1H),8.35(s,1H),8.25(m, 1H),8.15(m,1H),7.64(m,2H),7.56(m,1H),7.14(m,1H),5.92-5.64(t,J＝56Hz,1H),5.76(s,1H),2.94(m,2H),2.30(s,3H),2.25(m,2H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例8：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000042
N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.62(s,1H),8.36(m,1H),8.27(m,1H),8.17(m,1H),8.03(m,1H),7.70(m,2H),7.44(m,1H),5.90-5.62(t,J＝56Hz,1H),5.71(s,1H),2.92(m,2H),2.22(m,2H),1.98(m,1H),1.67(m,2H).
实施例9：N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000043
N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.78(s,1H),8.38(m,1H),8.27(m,1H),8.19(m,1H),7.73(m,3H),5.92-5.64(t,J＝56Hz,1H),5.73(s,1H),2.96(m,2H),2.24(m,2H),1.98(m,1H),1.66(m,2H).
实施例10：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基) -3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000044
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:473[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.31(s,1H),8.36(s,1H),8.24(m,1H),7.66(m,1H),7.58(m,1H),7.47(m,1H),7.36(m,1H),7.12(m,1H),5.91-5.63(t,J＝56Hz,1H),5.71(s,1H),3.98(s,3H),2.85(m,2H),2.24(s,3H),2.21(m,2H),1.95(m,1H),1.64(m,2H).
实施例11：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000045
步骤1)(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000046
将化合物3-(氯磺酰基)-4-羟基苯甲酸(100mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，降温至0℃，加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐(93mg,0.45mmol),三乙胺(214mL,2mmol)，搅拌反应30分钟,反应完毕。用1N盐酸调节pH至弱酸性，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50Mlx2)提取，合 并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到产物(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸(0.12g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:352[M+H] +；
步骤2)3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000047
将化合物(N-(((1s，3s)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-羟基苯甲酸(120mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，降温至0～10℃，加3-甲基-4-氟苯胺(57mg,0.35mmol),EDC盐酸盐(282mg,1.5mmol)，搅拌反应30分钟，反应完毕。向反应液中加入水(5mL)，1N盐酸调节至弱酸性，水相用乙酸乙酯(50mLX2)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝2/1)得产品3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(140mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:459[M+H] +；
步骤3)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000048
将化合物3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(150mg,0.3mmol)溶于DMF(2mL)，加入碳酸钾(90.4mg,0.6mmol),2-溴丙烷(1.5mL)，60℃水浴搅拌反应2h, 反应完毕。加入水(30mL),乙酸乙酯(20mL*3)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝2/1)得到产物N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯甲酰胺(70mg，43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:501[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.30(s,1H),8.39(s,1H),8.20(m,1H),7.72(m,1H),7.58(m,1H),7.40(m,1H),7.09(m,2H),5.92-5.64(t,J＝56Hz,1H),5.67(s,1H),4.96(m,1H),2.96(m,2H),2.24(m,5H),1.98(m,1H),1.66(m,2H),1.38(d,6H).
实施例12：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-环丙氧基苯甲酰胺的制备。
Figure PCTCN2019083652-appb-000049
步骤1)3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000050
将化合物3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(25g,108mmol)加入到反应瓶中，加入DMF(100mL)溶解，50℃水浴条件下加入碳酸钾(33.9g,216mmol)、2-氯乙基对甲苯磺酸酯(37.9g,162mmol)，搅拌反应5h,反应完毕。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)提取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得白色固体产物3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(20g,63.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:292，294[M+H] +；
步骤2)3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000051
将化合物3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(20g,68mmol)、氢氧化钠(5.44g,136mmol)加入到反应瓶中，加入水(100mL)溶解，90℃油浴条件反应5h，反应完毕。向反应液加入1N盐酸水溶液调节PH至酸性，用乙酸乙酯(100mLX2)提取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后重结晶得白色固体产物3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸(15g,83.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:278，280[M+H] +；
步骤3)3-溴-4-(2-氯乙氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000052
将化合物3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸(15g,53.7mmol)、3-氯-4-氟苯胺(6.7g,53.7mmol)加入到反应瓶中，冰水浴下加入DCM(100mL)、EDC(25.7g,134mmol)盐酸盐搅拌反应30分钟,反应完毕。向反应液加入1N盐酸水溶液调节pH至弱酸性，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50mL*2)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得白色固体产物3-溴-4-(2-氯乙氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺(7g,33.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:385，387[M+H] +；
步骤4)3-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(乙烯氧基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000053
将化合物3-溴-4-(2-氯乙氧基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺(7g,18 mmol)加入到反应瓶中，加入THF(70mL)将其溶解，冰水浴下加入叔丁醇钾(12g,108mmol)搅拌反应2h,反应完毕。向反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(50mLX3)提取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩重结晶得白色固体产物3-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(乙烯氧基)苯甲酰胺(6g,94％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:349，351[M+H] +；
步骤5)3-溴-4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000054
将化合物3-溴-N-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(乙烯氧基)苯甲酰胺(6g,17mmol)加入到反应瓶中，加入DCM(60mL)将其溶解，液氮降温至0℃以下缓慢滴加二乙基锌(4.18g,34mmol)、二碘甲烷(18.2g,68mmol),滴完后室温搅拌反应2h,反应完毕。将反应液旋干，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL*3)提取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相,残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得白色固体产物3-溴-4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺(1g,15.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:363，365[M+H] +；
步骤6)4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000055
将化合物3-溴-4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺(1g，2.7mmol)、Pd2(clba)3(123mg,0.135mmol)、Xantphos(78mg,0.135mmol)、PMBSH(616mg,4mmol)、DIPEA(700mg,5.4mmol)加入到反应瓶中，加入1,4-二氧六环(10 mL)搅拌，氮气保护下放入100℃油浴中反应6h，反应完毕。将反应液旋干，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺(400mg,33.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438[M+H] +；
步骤7)2-环丙氧基-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000056
将化合物4-环丙氧基-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酰胺(400mg,0.91mmol)加入到反用瓶中，加入乙腈(4mL)搅拌使其溶解，再加入醋酸(0.1mL)、水(0.2mL)；液氮降温至-30℃，加入DCDMH(287mg,1.46mmol)，保持在-15℃一下继续搅拌反应3h，反映完毕。向反应液中加入水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL*3)提取，分离有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状液体，重结晶(正庚烷/乙酯(v/v)＝4/1)得白色固体产物2-环丙氧基-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(200mg,57.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:384[M+H] +；
步骤8)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-环丙氧基苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000057
将化合物2-环丙氧基-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(105mg,0.52mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(二氟甲基)环丁醇盐酸盐(200mg,0.52mmol),三乙胺(157mg,1.56mmol)， 搅拌反应30分钟,反应完毕。用1N盐酸水溶液调节pH至弱酸性，分液,水相用乙酸乙酯(10mL*3)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相,残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-环丙氧基苯甲酰胺(220mg，84.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499[M+H] +；
1H NMR(400MHz,CD 3OD):δppm 8.44(s,1H),8.20(m,1H),7.66(m,1H),7.56(m,1H),7.50(m,1H),7.05(m,1H),5.79-5.51(t,J＝56Hz,1H),4.08(m,1H),2.99(m,2H),2.39(m,2H),2.33(s,3H),2.09(m,1H),1.72(m,2H),0.94(m,4H).
实施例13：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺的制备。
Figure PCTCN2019083652-appb-000058
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺是按照实施例11同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:517[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.32(s,1H),8.42(s,1H),8.22(m,1H),7.66(m,1H),7.58(m,1H),7.47(m,1H),7.39(m,1H),7.15(m,1H),5.95-5.67(t,J＝56Hz,1H),5.75(s,1H),4.34(m,2H),3.74(m,2H),3.36(s,3H),2.85(m,2H),2.24(s,3H),2.21(m,2H),2.01(m,1H),1.64(m,2H).
实施例14：N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺的制备。
Figure PCTCN2019083652-appb-000059
N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:477[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.52(s,1H),8.51(s,1H),8.20(m,1H),8.13(m,1H),7.87(m,2H),7.59(m,1H),7.17(m,1H),5.91-5.63(t,J＝56Hz,1H),5.72(s,1H),2.95(m,2H),2.33(s,3H),2.25(m,2H),1.99(m,1H),1.64(m,2H).
实施例15：N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺的制备。
Figure PCTCN2019083652-appb-000060
N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:499[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.84(s,1H),8.51(s,1H),8.20(m,2H),7.90(m,1H),7.74(m,2H),5.91-5.63(t,J＝56Hz,1H),5.71(s,1H),2.94(m,2H),2.22(m,2H),1.98(m,1H),1.64(m,2H).
实施例16：2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000061
2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨 磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.64(s,1H),8.20(m,1H),8.20(m,2H),7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.17(m,1H),5.94-5.66(t,J＝56Hz,1H),5.74(s,1H),2.95(m,2H),2.28(m,5H),1.99(m,1H),1.66(m,2H).
实施例17：2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000062
2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 11.05(s,1H),8.22(m,1H),8.11(m,2H),7.60(m,2H),5.94-5.66(t,J＝56Hz,1H),5.75(s,1H),2.94(m,2H),2.32(m,2H),1.98(m,1H),1.68(m,2H).
实施例18：N-(4-氟-3-二氟甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000063
N-(4-氟-3-二氟甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:497[M+H] +.
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.72(s,1H),8.42(m,1H),8.33(m,1H),8.20(m,1H),8.09(m,1H),7.96(m,1H),7.73(m,1H),7.44(m,1H),7.42-7.14(t,J＝56Hz,1H),5.94-5.66(t,J＝56Hz,1H),5.75(s,1H),2.98(m,2H),2.25(m,2H),1.99(m,1H),1.68(m,2H).
实施例19：4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000064
步骤1)(((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000065
将化合物((3-氧代环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴条件下逐滴加入甲基氯化镁-四氢呋喃溶液(2.6mL，1mol/L，7.5mmol),加毕室温下反应16小时，反应完毕。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，用EA(30mLX2)提取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝3/1)得淡黄色油状产物(((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，22％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:216[M+H] +；
步骤2)(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-甲基环丁醇盐酸盐的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000066
将化合物(((1s，3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120 mg，0.6mmol)溶于氯化氢-乙醇溶液(10mL，20％)，室温搅拌反应2小时，反应完毕。浓缩反应液，残余物中加入甲苯(20mLX2)旋蒸浓缩二次带走残余溶剂，得到油状液体产物(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-甲基环丁醇盐酸盐(60mg,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:116[M+H-HCl] +；
步骤3)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000067
将化合物2-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(60mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-甲基环丁醇盐酸盐(137mg，0.4mmol),三乙胺(202mg，2mmol)，搅拌反应30分钟,反应完毕。用1N盐酸水溶液(5mL)调节pH至弱酸性，分液,水相用乙酸乙酯(10mL*3)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相,残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物白色固体4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺(50mg，30％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:425[M+H] +；
1HNMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.47(s,1H),8.37(s,1H),8.27(m,1H),8.09(m,1H),7.66(m,2H),7.56(m,1H),7.16(m,1H),4.78(s,1H),2.94(m,2H),2.33(m,1H),2.30(s,3H)，1.93(m,2H),1.62(m,2H),1.23(s,3H).
实施例20：4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000068
步骤1)(((1s，3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000069
将化合物((3-氧代环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.5mmol)和碳酸铯(1.2g,3.75mmol)溶于DMF(10mL)中，冰浴条件下逐滴加入(三氟甲基)三甲基硅烷(1.5mL，10.0mmol),加毕室温下反应两小时。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，用EA(30mL*2)提取，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩蒸干。向粗品中加入20ml的甲醇溶解，再加入碳酸钾(0.69g,5mmol)于室温下反应过夜。浓缩蒸干过硅胶柱PE/EA＝2:1得(((1s，3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:270[M+H] +；
步骤2)(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(三氟甲基)环丁醇盐酸盐的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000070
将化合物(((1s，3s)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.67mmol)溶于氯化氢-乙醇溶液(10mL，20％)，室温搅拌反应2小时，反应完毕。浓缩反应液，残余物中加入甲苯(20mLX2)旋蒸浓缩二次带走残余溶剂，得到油状液体产物(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(三氟甲基)环丁醇盐酸盐(130mg,98％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:170[M+H-HCl] +；
步骤3)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的合成
Figure PCTCN2019083652-appb-000071
将化合物2-氟-5-((4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(60mg，0.4mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴条件下加入(1s，3s)-3-(氨基甲基)-1-(三氟甲基)环丁醇盐酸盐(125mg，0.6mmol),三乙胺(202mg，2mmol)，搅拌反应30分钟,反应完毕。用1N盐酸水溶液(5mL)调节pH至弱酸性，分液,水相用乙酸乙酯(10mL*3)提取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相,残余物经硅胶柱层析分离纯化(正庚烷/乙酯(v/v)＝1/1)得到产物白色固体4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺(50mg，26％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.49(s,1H),8.39(m,1H),8.31(m,1H),8.22(m,1H),7.67(m,2H),7.59(m,1H),7.16(m,1H),6.42(s,1H),2.98(m,2H),2.36(m,2H),2.25(s,3H),2.19(m,1H),1.67(m,2H).
实施例21：N-(4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000072
N-(4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:447[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.55(s,1H),8.38(m,1H),8.29(m,1H),8.19(m,1H),7.79(m,2H),7.67(m,1H),7.24(m,2H),5.93-5.65(t,J＝56Hz,1H),5.74(s,1H),2.96(m,2H),2.24(m,2H),1.98(m,1H),1.66 (m,2H).
实施例22：3-(N-(2-((1S，3R)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)乙基)氨磺酰基)-4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000073
MS(ESI,pos.ion)m/z:475[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.49(s,1H),8.38(s,1H),8.28(m,1H),8.17(m,1H),7.66(m,2H),7.58(m,1H),7.15(m,1H),5.95-5.67(t,J＝56Hz,1H),5.79(s,1H),2.98(m,2H),2.32(s,3H),2.22(m,2H),1.94(m,1H),1.69(m,2H)，1.47(m,2H)。
实施例23：4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000074
4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:411[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.47(s,1H),8.37(m,1H),8.28(m,1H),8.10(m,1H),7.66(m,2H),7.58(m,1H),7.14(m,1H),4.91(m,1H),3.85(m,1H),2.94(m,2H),2.25(s,3H),2.14(m,2H),1.80(m,1H),1.41(m,2H).
实施例24：N-(3，4-二氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000075
N-(3，4-二氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.68(s,1H),8.38(m,1H),8.29(m,1H),8.18(m,1H),7.94(m,1H),7.68(m,1H),7.52(m,1H),7.47(m,1H),5.92-5.64(t,J＝56Hz,1H),5.73(s,1H),2.96(m,2H),2.24(m,2H),1.98(m,1H),1.66(m,2H).
实施例25：N-苯基-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺的制备
Figure PCTCN2019083652-appb-000076
N-苯基-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺是按照实施例1同样类似方法合成出来的。
MS(ESI,pos.ion)m/z:429[M+H] +；
1H NMR(400MHz,d 6-DMSO):δppm 10.49(s,1H),8.38(m,1H),8.30(m,1H),8.15(m,1H),7.77(m,2H),7.66(m,1H),7.39(m,2H),7.13(m,1H),5.93-5.65(t,J＝56Hz,1H),5.74(s,1H),2.97(m,2H),2.25(m,2H),1.99(m,1H),1.67(m,2H).
药效学检测实验
用HBV HepG2.2.15细胞株进行体外抗HBV药效活性检测实验
1、实验方法：
qPCR检测细胞培养液病毒DNA含量并计算化合物对病毒抑制一半时的浓度(EC 50)，具体实验方法如下：
接种HepG2.2.15细胞到24孔细胞培养板(200，000细胞/孔)，第二天加入含有不同浓度待测化合物的细胞培养液处理细胞(化合物最高浓度为5μM，5倍梯度稀释，6个稀释点)。第五天更换含待测药物的培养液，第八天收集培养上清，离心。
定量PCR：参照乙型肝炎病毒核酸定量测定试剂盒(PCR-荧光探针法)。在PCR反应管中加入核酸释放剂，再于各管中加入已稀释好的标准品模板(标准品模板最高浓度为4X10 7IU/mL，十倍稀释4个点，最低浓度为4X10 4IU/mL)；加入样本模板；按照PCR体系配置反应混合液，加入到反应管中；盖上PCR反应管盖；按照设定程序运行定量PCR仪。
化合物对HBV复制抑制百分率计算：％Inh.＝【1-加化合物处理HBV DNA总量/对照处理HBV DNA总量】X100。
计算化合物对HBV复制的EC 50值：应用GraphPad Prism5分析软件，选用“四参数逻辑斯谛方程”计算出EC 50值。
2、实验结果：见表1：
表1：化合物在HBV HepG2.2.15细胞株的抗HBV活性
测试化合物 EC 50(μmol)
对照化合物 0.256
实施例2 0.156
实施例3 0.230
实施例4 0.280
实施例5 0.104
实施例7 0.188
实施例9 0.270
实施例10 0.262
实施例14 0.120
实施例19 0.210
实施例20 0.195
实施例23 0.110
备注：对照化合物的结构式如下式所示，其制备方法参见WO2017059059。
Figure PCTCN2019083652-appb-000077
实验结果显示，本发明化合物有较强的抗HBV病毒的作用，因此适用于治疗因HBV病毒感染引起的各类疾病。
毒性检测实验
用HepG2细胞株进行体外毒性CC 50检测实验
1、实验方法：
发光法细胞活力检测试剂盒检测HepG2细胞活率并计算化合物对HepG2细胞活率抑制一半时的浓度(CC 50)，具体实验方法如下：
接种HepG2细胞到96孔细胞培养板(4，000细胞/孔)，第二天加入含有不同浓度待测化合物的细胞培养液处理细胞(化合物最高浓度为200μM，10倍梯度稀释，6个稀释点)。第五天用发光法细胞活力检测试剂盒检测细胞活率。
化合物对HepG2细胞活率抑制百分率计算：％Inh.＝【1-加化合物处理HepG2细胞活率/对照处理HepG2细胞活率】X100。
计算化合物对HepG2细胞活率的CC 50值：应用GraphPad Prism5分析软件，选用“四参数逻辑斯谛方程”计算出CC 50值。
2、实验结果：见表2：
表2：化合物对HepG2细胞的CC 50值
测试化合物 CC 50(μmol)
对照化合物 4.7
实施例1 25.5
实施例2 35.8
实施例4 25.6
实施例7 31.5
实施例8 25.4
实施例9 21.8
实施例14 26.9
实施例19 45.7
实施例20 33.7
实施例23 30.4
备注：对照化合物的结构式如前所述。
毒性检测实验结果显示，本发明化合物毒性较小。体外毒性CC 50实验数据比对照化合物提高5到10倍左右。同时，本发明化合物，例如，实施例7化合物(鼠LD50>2200毫克)。对照化合物(鼠LD50>1000毫克)。显示出比对照化合物更小的毒性，有更好的安全性。
药代动力学检测实验
测试化合物在Beagle犬体内的药代动力学研究
1、实验方法1：
Beagle犬经前肢静脉注射2mg/kg的测试化合物。
给药后按时间点(0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时)经颈静脉采血，收集于加有EDTA-K2的抗凝管中。血样经过5500rpm离心10min后取得血浆。血浆样品经液液萃取后，在LC-MS/MS上，以多重反应离子监测(MRM)方式进行定量分析。采用WinNonlin6.3软件用非房室模型法计算药动力学参数。
2、数据：见表3：
表3：化合物在Beagle犬体内的药代动力学数据
Figure PCTCN2019083652-appb-000078
备注：对照化合物的结构式如前所述。
表3结果显示：Beagle犬IV给药后，与对照化合物相比，实施例9化合物所有指标如药时曲线下面积(AUC 0-t)，药时曲线下面积(AUC 0-inf)，清除率(CL)和稳态表现分部容积(Vss)均远远好于对照化合物的药时曲线下面积(AUC 0-t)，药时曲线下面积(AUC 0-inf)，清除率(CL)和稳态表现分部容积(Vss)。
综上所述，本发明化合物有较强的抗HBV病毒的作用；且本发明化合物具有更有利的药代测试结果和良好的毒性检测结果，这将使其更有可能成为有效 的和安全的药物。

Claims (20)

  1. 式(I)所表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100001
    其中：
    R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基；
    R 2选自氢或C 1-4烷基；
    A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；
    R 3选自氢或C 1-4烷基；
    R 4选自氢，烷基，环烷基，卤代烷基，所述烷基，环烷基，卤代烷基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；
    n为1或2。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其中，R 2为氢，R 3为氢。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中，n为1。
  4. 如权利要求1～3任一项所述的化合物，其中，A为苯环，所述苯环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代。
  5. 如权利要求1～4任一项所述的化合物，其中，A为苯环，所述苯环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；A所连接的酰胺基和磺酰胺基为间位关系。
  6. 如权利要求1～5任一项所述的化合物，其中，R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，卤素，烷基，卤代烷基。
  7. 如权利要求1～6任一项所述的化合物，其中，R 1在每次出现时都各自独立地选自如下基团：氢，氟，氯，甲基，二氟甲基。
  8. 如权利要求1～7任一项所述的化合物，其中，R 4选自氢，甲基，二氟甲基，三氟甲基。
  9. 如权利要求1所述的化合物，其中所述的式(I)化合物选自：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100002
    Figure PCTCN2019083652-appb-100003
    Figure PCTCN2019083652-appb-100004
    (1)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (2)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (3)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基 环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (4)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
    (5)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
    (6)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟甲基苯甲酰胺；
    (7)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (8)N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (9)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (10)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
    (11)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-异丙氧基苯甲酰胺；
    (12)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-环丙氧基苯甲酰胺；
    (13)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酰胺；
    (14)N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺；
    (15)N-(3,4,5-三氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氯苯甲酰胺；
    (16)2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
    (17)2,4-二氯-5-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲酰胺；
    (18)N-(4-氟-3-二氟甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (19)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-甲基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (20)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (21)N-(4-氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (22)3-(N-(2-((1S，3R)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)乙基)氨磺酰基)-4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)苯甲酰胺；
    (23)4-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)苯甲酰胺；
    (24)N-(3，4-二氟苯基)-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺；
    (25)N-苯基-3-(N-(((1S，3S)-3-(二氟甲基)-3-羟基环丁基)甲基)氨磺酰基)-4-氟苯甲酰胺。
  10. 药物组合物，其中包括有效剂量的权利要求1～9中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
  11. 如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求10所述的药物组合物在制备用于治疗或者预防乙型肝炎病毒感染的疾病的药物中的应用。
  12. 权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
    制备方法a：式II所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式IV所示化合物，式IV所示化合物与式V所示化合物在EDC条件下缩合得到式(I)化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100005
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如权利要求1所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基；
    制备方法b：式VI所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式(I)化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100006
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如权利要求1所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，环烷氧基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基；或者
    制备方法c：式VII所示化合物与式III所示化合物在碱存在下反应得到式VIII化合物，式VIII所示化合物与式V所示化合物在EDC条件下缩合得到式IX化合物，式IX化合物与卤代烷反应得到式(I)化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100007
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如权利要求1所定义；A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N，所述5到6元的芳香环被一个或多个烷氧基所取代，所述烷氧基中的烷基任选进一步被烷氧基取代；R-X为卤代烷，其中X为卤素，R为烷基，所述烷基任选进一步被烷氧基取代；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
  13. 如权利要求12所述的制备方法，其中式III化合物的制备方法，包括：
    制备方法a：将式X化合物与还原剂反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100008
    其中，R 4为氢，R 3和n如权利要求1所定义；
    制备方法b：将式X化合物与格氏试剂反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100009
    其中，R 4为烷基或环烷基，R 3和n如权利要求1所定义；
    制备方法c：将式X化合物与卤代烷基三甲基硅烷反应得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100010
    其中，R 4为卤代烷基，R 3和n如权利要求1所定义；或
    制备方法d：将式X化合物与苯磺酰基卤代烷反应并进一步脱保护得式XI化合物；式XI化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式III化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100011
    其中，R 4为卤代烷基，R 3和n如权利要求1所定义。
  14. 如权利要求12所述的制备方法，当R 4为二氟甲基时，式III化合物为式XIV化合物，式XIV化合物的制备方法，包括：
    将化合物X与((二氟甲基)磺酰基)苯反应得式XII化合物，式XII化合物在钠汞齐的作用下得式XIII化合物，式XIII化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式XIV化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100012
    其中，n如权利要求1所定义。
  15. 如权利要求12所述的制备方法，当R 4为三氟甲基时，式III化合物为式XVI化合物，式XVI化合物的制备方法，包括：
    将化合物X与(三氟甲基)三甲基硅烷反应得式XV化合物，式XV化合物在盐酸乙醇溶液作用下脱BOC保护得式XVI化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100013
    其中，n如权利要求1所定义。
  16. 式IV化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100014
    其中，R 3、R 4和n如权利要求1所定义，A代表一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O， S和N；所述5到6元的芳香环任选被一个或多个如下取代基所取代：卤素，烷基，环烷基，卤代烷基，氰基，羟基，硝基，烷氨基，巯基，氨基，芳基，杂芳基，杂环基。
  17. 式VIII化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100015
    其中，R 3、R 4和n如权利要求1所定义；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
  18. 式IX化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100016
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4和n如权利要求1所定义；Ar为一个5到6元的芳香环，所述5到6元的芳香环任选含有一个或多个杂原子，杂原子各自独立地选自O，S和N。
  19. 式XIV化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100017
    其中，n为1或2。
  20. 式XVI化合物：
    Figure PCTCN2019083652-appb-100018
    其中，n为1或2。
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