EA038942B1 - Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b - Google Patents

Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b Download PDF

Info

Publication number
EA038942B1
EA038942B1 EA201590457A EA201590457A EA038942B1 EA 038942 B1 EA038942 B1 EA 038942B1 EA 201590457 A EA201590457 A EA 201590457A EA 201590457 A EA201590457 A EA 201590457A EA 038942 B1 EA038942 B1 EA 038942B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mmol
independently selected
alkyl
group
Prior art date
Application number
EA201590457A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590457A1 (ru
Inventor
Коэн Вандик
Стефан Жюльен Ласт
Герт Ромбу
Вим Гастон Версхюэрен
Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49085019&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA038942(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси filed Critical Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси
Publication of EA201590457A1 publication Critical patent/EA201590457A1/ru
Publication of EA038942B1 publication Critical patent/EA038942B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Ингибиторы репликации HBV формулы (Ia)в том числе их стереохимически изомерные или таутомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где В, R1, R2 и R4 имеют значения, определенные в изобретении. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим эти ингибиторы, а также к их применению отдельно или в комбинации с другими ингибиторами HBV в терапии, активной в отношении HBV.

Description

Предпосылки изобретения
Вирус гепатита В (HBV) представляет собой оболочечный вирус из семейства гепаднавирусов (Hepadnaviridae) с частично двухцепочечной ДНК (dsDNA). Его геном содержит 4 перекрывающиеся рамки считывания: прекоровый/коровый ген; ген полимеразы; гены L, М и S, которые кодируют 3 белка оболочки; и ген X.
При инфицировании геном с частично двухцепочечной ДНК (релаксированной кольцевой ДНК; rcDNA) превращается в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA) в ядре клетки-хозяина, и транскрибируются вирусные мРНК. Сразу после заключения в капсид прегеномная РНК (pgRNA), которая также кодирует коровый белок и Pol, служит в качестве матрицы для обратной транскрипции, которая восстанавливает геном с частично dsDNA (rcDNA) в нуклеокапсиде.
HBV вызывал эпидемии кое-где в Азии и Африке, и он является эндемичным в Китае. HBV инфицировано приблизительно 2 миллиарда людей по всему миру, из которых у приблизительно 350 миллионов людей развились хронические инфекции. Вирус вызывает заболевание гепатит В, и хроническая инфекция связана с сильно возрастающим риском развития цирроза и печеночно-клеточного рака.
Передача вируса гепатита В происходит в результате контакта с инфицированной кровью или биологическими жидкостями, при этом вирусная ДНК была обнаружена в слюне, слезах и моче хронических носителей с высоким титром ДНК в сыворотке крови.
Эффективная и хорошо переносимая вакцина существует, но прямые методы лечения в настоящее время ограничены применением интерферона и следующих противовирусных средств: тенофовир, ламивудин, адефовир, энтекавир и телбивудин.
Кроме того, гетероарилдигидропиримидины (НАР) идентифицировали как класс ингибиторов HBV в тканевой культуре и в животных моделях (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
WO 2013/006394, опубликованная 10 января 2013 г., и WO 2013/096744, опубликованная 27 июня 2013 г., относятся к подклассам сульфамоилариламидов, активных в отношении HBV.
Среди проблем, с которыми можно встретиться при использовании противовирусных препаратов против HBV прямого действия, выделяют токсичность, мутагенность, недостаточную селективность, слабую эффективность, слабую биодоступность и сложность синтеза.
Существует потребность в дополнительных ингибиторах HBV, которые могут преодолеть по меньшей мере один из этих недостатков или которые обладают дополнительными преимуществами, такими как повышенная эффективность или увеличенное окно безопасности.
Описание изобретения
Изобретение относится к соединениям формулы (Ia)
или их стереоизомерной или таутомерной форме, где
В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой С1-С6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; бензил; C(=O)R5; CFH2; CF2H; CF3; 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N; при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, C1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3; 3-7-членный насыщенный циклический углеводород, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, C1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; или -C1-С3алкил- (3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N) , где 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо
- 1 038942 замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, С(=O)C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2,
CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R5 представляет собой С1-С6алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3αлкила, C1-С4αлкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или их фармацевтически приемлемой соли или сольваты.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia) и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к применению соединений формулы (Ia) для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HBV, у млекопитающего.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV, содержащему (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) и (b) другой ингибитор HBV, выбранный из интерферона-α (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ЗТС или адефовира.
Определения.
Термин C1.3алкил как группа или часть группы относится к гидрокарбильному радикалу формулы CnH2n+1, где n представляет собой число в диапазоне от 1 до 3. В случае, если C1.3αлкил присоединен к еще одному радикалу, он относится к формуле CnH2n. C1.3алкильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. С1-3алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с 1-3 атомами углерода и, таким образом, включает такие группы, как, например, метил, этил, н-пропил и изопропил.
С1-4алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-3алкила и бутила и т.п.
С1-6алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1-4алкила и пентила, гексила, 2-метилбутила и т.п.
С1-4алкенил как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью в любом возможном положении. Примерами таких алкенилов являются этенил, пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил. C1.6αлкенuл как группа или часть группы означает углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода по меньшей мере с одной двойной связью.
Термин C1.3aлкилокси как группа или часть группы означает радикал, характеризующийся формулой -ORc, где Rc представляет собой C1.3алкил. Неограничивающие примеры подходящих C1.3aлкилокси включают метилокси (также метокси), этилокси (также этокси), пропилокси и изопропилокси.
Термины оксо, С(=О) или карбонил относятся к группе, состоящей из атома углерода, присоединенного двойной связью к атому кислорода.
Используемый в настоящем документе термин 3-7-членное насыщенное кольцо означает насыщенный циклический углеводород с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода и является обобщением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности из N и О. Примеры включают в себя оксетан, азетидин, тетрагидро-2Н-пиранил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил и пирролидинил. Предпочтительным является насыщенный циклический углеводород с 3 или 4 атомами углерода и 1 атомом кислорода. Примеры включают в себя оксетан и тетрагидрофуранил.
Используемый в настоящем документе термин моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо (арил) означает ароматический циклический углеводород с 5 или 6 атомами углерода. Предпочтительным примером арильной группы является фенил.
Такое насыщенное кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N (гетероарил). Для целей настоящего изобретения гетероарильная группа только до некоторой степени должна носить ароматический характер. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают, без ограничений, пиридинил, пиридазинил, пиримидил, пиразил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил и оксазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими подходящими заместителями.
- 2 038942
Используемый в настоящем документе термин 6-10-членное бициклическое кольцо обозначает насыщенное бициклическое кольцо с 6-7-8-9 или 10 атомами. Такое насыщенное бициклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности из N и О.
Примерами такого 6-10-членного бициклического кольца, используемого в настоящем документе, является 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децильный фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октановый фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы , 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептильный фрагмент, включающий в себя группу структурной формулы или 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептильный фрагмент структурной формулы
Используемый в настоящем документе термин 6-10-членное мостиковое кольцо означает насыщенное мостиковое кольцо с 6-7-8-9 или 10 атомами. Такое насыщенное бициклическое кольцо необязательно содержит один или несколько гетероатомов так, что по меньшей мере один атом углерода замещен гетероатомом, выбранным из N, О и S, в частности из N и О. Примером такого 6-10-членного мостикового кольца, используемого в настоящем документе, является -оксабицикло[2.2.1]гептан, представленный структурой
Используемый в настоящем документе дигидроинденильный фрагмент представляет собой группу структурной формулы
Такой дигидроинденильный фрагмент необязательно может быть замещен ОН. Один пример, используемый в настоящем документе, 2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-инденильного фрагмента обозначает группу структурной формулы
ОН
Используемый в настоящем документе тетрагидронафталенильный фрагмент представляет собой группу структурной формулы \\
Если не указано, для любого из вышеуказанных фрагментов присоединение к основной структуре может осуществляться в любом месте такого фрагмента при условии его химической стабильности.
Следует отметить, что в рамках определений, используемых во всем описании, могут существовать
- 3 038942 различные изомеры разнообразных гетероциклов. Например, пирролил может представлять собой 1Нпирролил или 2Н-пирролил.
Термин галоген является общим названием фтора, хлора, брома или йода. Предпочтительными галогенами являются фтор и хлор.
Также следует отметить, что положения радикала на каком-либо молекулярном фрагменте, используемом в определениях, могут находиться в любом месте на таком фрагменте при условии, что он будет химически стабильным. К примеру, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.
Положения, указанные на фениле (например, орто, мета и/или пара), указываются относительно связи, присоединяющей фенил к основной структуре. Примером положения R4 является любое расположение, указанное относительно азота (*), соединенного с основной структурой (формула (1а*))
Если какая-либо переменная (например, галоген или C1-4алкил) встречается более одного раза в каком-либо компоненте, каждое определение является независимым.
В случае терапевтического применения соли соединений формулы (Ia) являются такими, где противоион является фармацевтически или физиологически приемлемым. Однако соли, имеющие фармацевтически неприемлемый противоион, могут также находить применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения формулы (Ia). Все соли независимо от того, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые или физиологически переносимые формы солей присоединения, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению, можно беспрепятственно получать с помощью соответствующих кислот, таких как, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; гемисерная, азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, аспарагиновая, додецилсерная, энантовая, капроновая, никотиновая, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты.
И наоборот, формы солей присоединения кислоты можно превращать путем обработки с помощью соответствующего основания в форму свободного основания.
Термин соли также включает гидраты и формы присоединения растворителя, которые могут образовывать соединения по настоящему изобретению. Примеры таких форм представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в своих таутомерных формах, например таутомерными формами амидных (-C(=O)-NH-) групп являются иминоспирты (-C(OH)=N-). Подразумевается, что таутомерные формы, хотя они явно и не указаны в представленных в настоящем документе структурных формулах, включены в объем настоящего изобретения.
Термин стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению, используемый в настоящем документе выше, определяет все возможные соединения, составленные из одних и тех же атомов, связанных с помощью такой же последовательности связей, но имеющие разные пространственные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которыми могут обладать соединения по настоящему изобретению. Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которыми может обладать указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений по настоящему изобретению как в чистом виде, так и в смеси друг с другом включены в объем настоящего изобретения.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений, упомянутых в настоящем документе, определяются как изомеры, по сути не содержащие другие энантиомерные или диастереомерные формы одной и той же основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных соединений. В частности, термин стереоизомерно чистый относится к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% других возможных изомеров) вплоть до стереоизомерного избытка 100% (т.е. 100% одного изомера и отсутствие другого), более конкретно, к соединениям или промежуточным соединениям, характеризующимся стереоизомерным избытком от 90 до 100%, еще более конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 94 до 100% и, наиболее конкретно, характеризующимся стереоизомерным избытком от 97 до 100%. Термины энантиомерно чистый и
- 4 038942 диастереомерно чистый следует понимать подобным образом, но в таком случае в отношении, соответственно, энантиомерного избытка и диастереомерного избытка смеси, представляющей интерес.
Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных соединений по изобретению можно получать путем применения методик, известных в данной области техники. Например, энантиомеры можно отделять друг от друга при помощи селективной кристаллизации их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Их примерами являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуилвинная кислота и камфорсульфоновая кислота. В качестве альтернативы, энантиомеры можно разделять при помощи хроматографических методик с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные материалы.
Диастереомерные рацематы формулы (Ia) можно получать в отдельности традиционными способами. Подходящими способами физического разделения, которые можно преимущественно использовать, являются, например, селективная кристаллизация и хроматография, например колоночная хроматография.
Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающиеся в соединениях по настоящему изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковое атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Подробное описание изобретения
Во всех случаях использования в документе далее термин соединения формулы (Ia)
или соединения по настоящему соединению, или подобный термин, как подразумевается, включает соединения общих формул (Ia) и (Ib), фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомерные и таутомерные формы и рацемические смеси или их любые подгруппы.
Соединения для применения в предотвращении или лечении инфекции HBV у млекопитающего раскрываются как соединения per se и не ограничиваются этим применением, если не ограничено формулой изобретения.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia)
или его стереоизомерной или таутомерной форме, где В представляет собой моноциклическое 5-6членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
R1 представляет собой водород;
R2 представляет собой С1-С6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; бензил; C(=O)-Rs; CFH2; CF2H; CF3; 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N; при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)С1-С3алкила, C1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3; 3-7-членный насыщенный циклический углеводород, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)С1-С3алкила, C1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; или -С1-С3алкил- (3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N), где 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)С1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколь- 5 038942 ко дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, С(=O)C1-С3алkила, CN, CFH2,
CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
R5 представляет собой С1-С6алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3αлкила, C1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
В одном варианте осуществления R2 представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, C1-С4αлкилокси, С(=O)C1-Сзалкила, С^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, С(=O)C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В дополнительном варианте осуществления R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (Ia), где R2 представляет собой C1-С3алкил-R6 или 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N; и
R6 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-Сзалкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлены соединения формулы (Ia), где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3αлkилα, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В одном дополнительном варианте осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретением представлены формулой (Ib)
где R1, R2, R4 определены в любом из описанных вариантов осуществления, a R3 выбран из группы, включающей водород, фтор, C1-С3алкил, CN, CFH2, CF2H, CF3. В предпочтительном варианте осуществления R3 представляет собой фтор.
Один конкретный вариант осуществления относится к соединению формулы (Ia) или (Ib), где один R4 в пара-положении представляет собой фтор, а другой R4 в мета-положении представляет собой метил (положение определяется от -N~).
Следующие комбинации каких-либо дополнительных или предпочтительных вариантов осуществ- 6 038942 ления также охватываются объемом настоящего изобретения.
Предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются соединения или их стереоизомерная или таутомерная форма с формулой или ссылкой на формулу, выбранной из следующих табл. 1 и 2.
Таблица 2
№ соед. № соед. № соед. № соед. № соед. № соед. № соед. № соед.
1 64 94 120 146 172 196 222
2 65 95 121 147 173 197 223
3 66 96 122 148 174 198 224
4 67 97 123 149 175 199 225
5 68 98 124 150 176 200 226
6 69 99 125 151 177 201 227
7 70 100 126 152 178 202 228
8 71 101 127 153 179 203 229
9 72 102 128 154 180 204 230
10 73 103 129 155 181 205 231
11 74 104 130 156 182 206 232
12 76 105 131 157 183 207 233
14 77 106 132 158 184 208 234
16 79 107 133 159 184а 209 235
17 81 108 134 160 184b 210 236
18 82 109 135 161 185 211 237
19 83 ПО 136 162 186 212 238
38 84 111 137 163 187 213 239
39 85 112 138 164 188 214 240
42 86 113 139 165 189 215 241
43 87 114 140 166 190 216 242
45 89 115 141 167 191 217 243
46 90 116 142 168 192 218
48 91 117 143 169 193 219
56 92 118 144 170 194 220
63 93 119 145 171 195 221
или их фармацевтически приемлемая соль или сольват.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически или профилактически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib), как определено в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. Профилактически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для предупреждения инфекции, вызываемой HBV, у субъектов, подвергающихся риску инфицирования. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для стабилизации инфекции, вызываемой HBV, для ослабления инфекции, вызываемой HBV, или для устранения инфекции, вызываемой HBV, у инфицированных субъектов. В следующем дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в данном документе, который включает в себя тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически или профилактически эффективным количеством соединения формулы (Ia), как определено в данном документе.
Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением или любая их подгруппа могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных средств. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы можно использовать любую общепринятую фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
- 7 038942
Благодаря своей простоте введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные формы единицы дозирования, в случае которых применяются твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального применения носитель будет, как правило, по меньшей мере, в значительной степени включать стерильную воду, хотя может включать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает вещество, способствующее проникновению, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Соединения по настоящему изобретению также могут быть введены путем пероральной ингаляции или инсуффляции в форме раствора, суспензии или сухого порошка с использованием любой системы доставки, известной в данной области техники.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в единичной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Единичная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически отдельным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно установленное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (включая делимые таблетки или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошком, пластинки, растворы или суспензии для инъекций и т.п., а также их отдельные множества.
Соединения формулы (Ia) являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV, и их можно применять в лечении и профилактике инфекции, вызываемой HBV, или заболеваний, ассоциированных с HBV. Последние включают в себя прогрессирующие фиброз, воспаление и некроз печени, ведущие к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и печеночно-клеточную карциному.
Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их свойствам, направленным против HBV, соединения формулы (Ia) или любая их подгруппа являются активными в качестве ингибиторов цикла репликации HBV, и их можно применять, в частности, в лечении теплокровных животных, в частности людей, инфицированных HBV, и в профилактике инфекций, вызываемых HBV.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HBV, у млекопитающего.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения применяют соединения формулы (Ia), где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
В общем предполагается, что противовирусное эффективное ежесуточное количество должно составлять от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг или от приблизительно 0,01 до приблизительно 30 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным введение необходимой дозы в виде двух, трех, четырех или более частей дозы при подходящих интервалах в течение дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг, или от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, или от приблизительно 2 до приблизительно 50 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.
Настоящее изобретение также относится к комбинациям соединения формулы (Ia) или любой его подгруппе, как определено в настоящем документе, с другим средством против HBV. В варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV, содержащему (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) и (b) другой ингибитор HBV, выбранный из интерферона-α (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ЗТС или адефовира.
Общий синтез.
Соединение формулы (Ia) может быть синтезировано, как описано в общих схемах 1-7.
Хлорид карбоновой кислоты общей формулы II может селективно реагировать с анилином общей формулы III, например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), или, в качестве другого примера, при добавлении анилина III в нагреваемом с обратным холодильником толуоловом растворе соединения II, в результате чего образуется соединение IV. Оставшаяся функциональная группа хлорида сульфоновой кислоты в соединении IV затем реагирует с амином общей формулы V, в результате чего
- 8 038942 образуется соединение общей формулы (Ia). В качестве альтернативы, соединение общей формулы (Ia) может быть получено, как описано на схеме 2. В данном случае хлорид сульфоновой кислоты VI реагирует с амином общей формулы V, например, в органическом растворителе, таком как CH2Cl2, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA, или, в качестве другого примера, в присутствии Na2CO3 в смеси H2O/THF. Образованное соединение VII соединяется с анилином общей формулы III в присутствии активирующего реагента, такого как, например, HATU, и органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA.
Схема 1
Схема 2
Общий синтез соединений формул IX и X описан на схеме 3. Промежуточное соединение IV реагирует с аммиаком с образованием соединения формулы VIII. Затем это промежуточное соединение может быть преобразовано в соединение формулы IX путем реагирования с карбонилхлоридом, например циклогексанкарбонилхлоридом, в присутствии SiO2 и H2SO4 при нагревании с обратным холодильником в CHCl3. Затем соединение общей формулы IX может быть преобразовано в соединение формулы X. В случае, если R1 эквивалентно Me, это может быть выполнено путем реагирования IX с TMSCHN2 в МеОН/СН2С12.
Схема 3
В другом примере соединение IV может реагировать с аминокислотой XI в присутствии основания, такого как NaOH, с образованием соединения XII, как описано на схеме 4. Затем это промежуточное соединение XII необязательно может быть циклизировано в соединение XIII, например, путем нагревания с уксусным ангидридом и KOAc в толуоле, или превращения карбоновой кислоты в хлорангидрид с последующей циклизацией в присутствии основания, такого как триэтиламин. Приемлемыми примерами аминокислот структуры XI являются производные 5-аминопентановой кислоты или 4-аминобутановой кислоты.
- 9 038942
Схема 4
Схема 5
Путь синтеза соединений общей формулы XVI описан на схеме 5. Аминоэтаноловое производное XIV, полученное как описано на схеме 1 для соединений общей формулы (Ia), преобразуется в азиридиновое производное XV путем обработки диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилатом и PPh3 в THF. Азиридин общей формулы XV реагирует с нуклеофилом Nu с образованием соединения общей формулы XVI. Примерами таких нуклеофилов (Nu) являются без ограничения морфолин и 1-метилпиперазин. Примерами соединения, синтезированного согласно способу, описанному на схеме 5, являются соединения 116 и 117.
Схема 6
Альтернативный способ синтеза соединений общей формулы VII осуществляется с помощью сложного эфира XVII, как описано на схеме 6. Реакция XVII с амином V, например в органическом растворителе, таком как CH2Cl2 или THF, в присутствии органического основания, такого как, например, триэтиламин или DIPEA, с последующим гидролизом сложного эфира, например с LiOH в THF/H2O, а затем с ацидификацией, дает в результате соединение общей формулы VII. Соединение общей формулы VII, полученное согласно схеме 2 или схеме 6, может быть преобразовано в хлорангидрид формулы XIX, например, путем обработки оксалилхлоридом или тионилхлоридом. Соединение общей формулы XIX затем может быть преобразовано в соединение общей формулы (Ia) реакцией с анилином общей формулы III.
Соединение общей формулы VI может быть превращено в соединение общей формулы II, например, обработкой оксалилхлоридом в CH2Cl2.
- 10 038942
Схема 7
Возможные пути синтеза для соединений общей формулы XVII или VI описаны на схеме 7 и далее проиллюстрированы в экспериментальном разделе. Хлорсульфонирование карбоновых кислот XXI или сложных эфиров карбоновых кислот XX может давать в результате соединения общей формулы VI или XVII, соответственно, например, путем обработки хлорсульфоновой кислоты (например, как в обзоре Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements Vol. 56, Iss. 1-4, 1991). В качестве альтернативы, соединения общей формулы XXV или XXIV могут быть превращены в соединение общей формулы XVII и VI, соответственно, путем превращения в соответствующие соли диазония (например, с помощью NaNO2/HCl), с последующим превращением соли диазония в сульфонилхлорид (например, с помощью SO2/CuCl) (например, как описано в Organic Process Research & Development 13(5), 875-879; 2009). В качестве альтернативы, соединения общей формулы XXII и XXIII (с R7 представляющим собой Н, бензил или метил) могут быть превращены в соединение общей формулы XVII и VI, соответственно, например, путем обработки Cl2 или N-хлорсукцинимидом в АсОН/Н2О.
Заместители, представленные R4, в этом разделе общего синтеза должны включать в себя любой заместитель или реакционноспособные частицы, которые приемлемы для преобразования в любой заместитель R4 в соответствии с настоящим изобретением без излишних затруднений для специалиста в данной области.
Соединения, конкретно не описанные в нижеприведенном разделе синтеза соединений, могут быть синтезированы согласно вышеприведенным схемам 1-7 и приобретаются коммерческим путем.
Синтез соединений.
Способы LC-MS.
Способ А. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [100/0]-1 [100/0]-5 [40/60]-7,5 [40/60]-8,0 [100/0]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мкм.
Способ В. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [90/10]-0,8 [90/10]-4,5 [20/80]-7,5 [20/80]-8,0 [90/10]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, YMC-PACK ODS-AQ, 50x2,0 мм 5 мкм.
Способ С. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA); В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [90/10]-0,8 [90/10]-4,5 [20/80]-7,5 [20/80]; 9,5 [90/10], поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С; Agilent TC-C18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ D. Подвижная фаза А: Н2О (0,05% NH3-H2O); В: CH3CN, время остановки: 10 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0,0 [100/0]-1 [100/0]-5 [40/60]-7,5 [40/60]-8 [100/0], поток: 0,8 мл/минута; температура колонки: 40°С, XBridge Shield-RP18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ Е. Подвижная фаза А: Н2О (0,1% TFA; В: CH3CN (0,05% TFA). Время остановки: 10 мин; время перерыва: 0,5 мин; время градиентного элюирования (мин) [%А/%В] 0 [100/0]-1 [100/0]-5 [40/б0]7,5 [15/85]-9,5 [100/10]; поток: 0,8 мл/мин; температура колонки: 50°С, Agilent TC-C18, 50x2,1 мм, 5 мкм.
Способ F. Измерение в ходе LC проводили с использованием системы Acquity UPLC (Waters) с на- 11 038942 гревателем колонки (установленным на 55 °С). Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; Waters Acquity) с гибридом мостиковым этилсилоксаном/диоксидом кремния (ВЕН) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в смеси H2O/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) применяли для выполнения условия градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин при удерживании в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ G. Измерение в ходе LC проводили с использованием Acquity UPLC (Waters) с нагревателем колонки (установленным на 55 °С). Обращенно-фазовую UPLC (сверхэффективную жидкостную хроматографию) осуществляли на колонке Acquity UPLC HSS Т3 (1,8 мкм, 2,1x100 мм; Waters Acquity) при скорости потока 0,8 мл/мин. Две подвижные фазы (А: 10 мМ ацетат аммония в смеси H2O/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) использовали для выполнения условия градиента от 100% А и 0% В до 5% А и 95% В за 2,1 мин и вслед за этим до 0% А и 100% В за 0,9 мин, до 5% А и 95% В за 0,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 1 мкл. Напряжение на конусе составляло 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Способ Н. Обращенно-фазовую HPLC проводили на колонке Atlantis C18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) с объемной скоростью потока 1,6 мл/мин. Нагреватель колонки устанавливали на 45°С. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 7 0% метанол + 3 0% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиную кислоту в H2O/метанол 95/5) применяли для соблюдения условия градиента от 100% В до 5% В + 95% А за 9 мин и поддерживали эти условия в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Соединения 21, 49-55, 57-62 приобретали у Aurora Fine Chemicals
Соединение 1
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (207 мг, 1 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли 4-фторанилин (111 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламин (112 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметане (2 мл) к смеси при 0°С. Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К этой реакционной смеси, содержащей 3-(4фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид, при 0°С добавляли раствор триэтиламина (121 мг, 1,2 ммоль) и 4-аминотетрагидропирана (88 мг, 0,861 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии; колонка: Phenomenex Synergi C18 150x20 мм x5 мкм. Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN). Фракции продукта собирали и органический растворитель выпаривали. Фракцию нейтрализовали насыщенным NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением в результате соединения 1 (85,4 мг); способ A; Rt: 4,88 мин, масса/заряд: 379,2 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
Следующие соединения получали подобно соединению 1 с использованием соответствующих аминов вместо 4-аминотетрагидропирана:
Соединение 2
Способ В; Rt: 4,27 мин, масса/заряд: 363,1 (М+Н)+, точная масса: 362,1.
Соединение 3
Способ A; Rt: 4,64 мин, масса/заряд: 351,1 (М+Н)+, точная масса: 350,1.
- 12 038942
Соединение 4
Способ A; Rt: 4,87 мин, масса/заряд: 365,1 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
Соединение 5
Способ A; Rt: 5,32 мин, масса/заряд: 349,1 (М+Н)+, точная масса: 348,1.
Соединение 79
Способ A; Rt: 5,39 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,37 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,16 (1Н, уш.с), 8,11 (1Н, дм, J=8,0 Гц), 8,05 (1Н, дм, J=8,0 Гц), 7,57-7,70 (3Н, м), 7,08 (2Н, т, J=8,7 Гц), 4,78 (1Н, с), 1,55 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 1,18 (6Н, с), 0,84 (3Н, т, J=7,5 Гц).
Соединение 83
Способ A; Rt: 4,20 мин, масса/заряд: 415,0 (M+Na)+. Точная масса: 392,1.
Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 10,57 (1Н, уш.с), 8,33-8,47 (1Н, м), 8,19 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,06 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,72-7,85 (3Н, м), 7,66-7,73 (1Н, уш.с), 7,12-7,31 (2Н, м), 3,42-3,58 (4Н, м), 1,71-1,92 (2Н, м), 1,27-1,50 (2Н, м), 1,06 (3Н, с).
Соединение 87
Способ В; Rt: 3,94 мин, масса/заряд: 363,1 (М+Н)+, точная масса: 362,1.
Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25 до 55%, об./об.). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^), δ м.д. 0,34-0,42 (м, 2Н), 0,46-0,54 (м, 2Н), 0,75 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,28 (кв., J=7,3 Гц, 2Н), 7,15-7,25 (м,2Н) 7,67-7,83 (м, 3Н), 7,97 (д, J=8,3 Гц; 1Н), 8,14-8,25 (м, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Соединение 89
Способ Е; Rt: 4,83 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6), δ м.д. 10,60 (с, 1Н), 8,48 (уш.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,74-7,87 (м, 3Н), 7,23 (т, J=9,0 Гц, 2Н), 4,51 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 4,20 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 1,84 (кв., J=7,3 Гц, 2Н), 0,64 (т, J=7,3 Гц, 3Н). Получали подобно тому, как описано для соединения 1, с использованием 3-этилоксетан3-амина вместо 4-аминотетрагидропирана. Синтез 3-этилоксетан-3-амина: 3-этилоксетан-3-карбоновую кислоту (3,0 г, 23,1 ммоль), DPPA (дифенилфосфорилазид, 7,61 г, 27,7 ммоль), триэтиламин (3,0 г, 23,1
- 13 038942 ммоль) и BnOH (2,99 г, 27,7 ммоль) растворяли в толуоле (50 мл). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Растворитель удаляли in vacuo. Добавляли дихлорметан (50 мл). Смесь промывали с помощью 1 н HCl (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с образованием бензил-3-этилоксетан-3-илкарбамата (4,0 г). К раствору бензил-3-этилоксетан-3-илкарбамата (2,0 г, 8,5 ммоль) и циклогекса-1,4-диена (1,02 г, 12,75 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Pd-C (10%, 0,2 г) в N2. Смесь перемешивали с продуванием Н2 при 25°С в течение 4 ч. После фильтрации фильтрат концентрировали с образованием 3-этилоксетан-3-амина (860 мг), который использовали как есть в следующей реакции.
Синтез соединения 6
Соединение 6
К раствору 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (1 г, 4,53 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 5°С последовательно по каплям добавляли циклогексанамин (0,899 г, 9,06 ммоль) и триэтиламин (1,38 г, 13,60 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь промывали с помощью 1н. HCl (50 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали с образованием 3-(Nциклогексилсульфамоил)бензойной кислоты в виде белого твердого вещества (1,2 г), которую использовали на следующем этапе без очистки. К раствору 3-(N-циклогексилсульфамоил)бензойной кислоты (1,2 г, 4,24 ммоль) в DMF (15 мл) при 5°С последовательно добавляли 4-фторанилин (0,52 г, 4,66 ммоль) и DIPEA (1,64 г, 12,71 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли HATU (1,93 г, 5,08 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли водный NaHCO3 (50 мл), а затем EtOAc (50 мл). Органический слой промывали с помощью HCl (5%; 50 мл) и солевого раствора. Органический слой сушили с помощью MgSO4 и концентрировали с образованием остатка. Полученный остаток очищали с помощью хроматографической колонки с силикагелем (петролейный эфир:EtOAc=2:1) с образованием соединения 6 в виде белого твердого вещества (850 мг). Способ В; Rt: 4,50 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Синтез соединения 7
К 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензойной кислоте (10 г, 41,91 ммоль) в EtOAc (150 мл) добавляли циклогексанамин (12,47 г, 125,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и промывали с помощью 1н. HCl (100 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали с образованием 5-(N-циклогексилсульфамоил)-2фторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (10,9 г), которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. В раствор 5-(N-циклогексилсульфамоил)-2-фторбензойной кислоты (1 г, 3,32 ммоль) в DMF (15 мл) последовательно добавляли 3-(трифторметил)анилин (0,54 г, 3,32 ммоль) и DIPEA (1,29 г, 9,96 ммоль) при 5°С. Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем добавляли HATU (1,51 г, 3,98 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь добавляли водный NaHCO3 (50 мл), а затем EtOAc (50 мл). Органический слой промывали с помощью HCl (5%) и солевого раствора. Органический слой сушили с помощью MgSO4, концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали препаративной HPLC с образованием соединения 7 (902 мг) в виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,85 мин, масса/заряд: 445,2 (М+Н)+, точная масса: 444,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,94 (1Н, уш.с), 8,15-8,22 (1Н, м), 8,12 (1Н, дд, J=6,5, 2,5 Гц), 8,03 (1Н, ддд, J=9,0, 4,5, 2,5 Гц), 7,88-7,97 (1Н, м), 7,83 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,58-7,67 (2Н, м), 7,46-7,54 (1Н, м), 2,903,07 (1Н, м), 1,51-1,67 (4Н, м), 1,38-1,51 (1Н, м), 0,96-1,27 (5Н, м).
Примеры соединений, полученных подобно соединению 7, с использованием соответствующих анилинов вместо 3-(трифторметил)анилина
- 14 038942 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,68 (1Н, уш.с), 8,08 (1Н, дд, J=6,0, 2,5 Гц), 8,01 (1Н, ддд,
J=8,5, 4,5, 2,5 Гц), 7,83 (1Н, уш.с), 7,70-7,77 (2Н, м), 7,60 (1Н, кажущийся т, J=9,0 Гц), 7,18-7,27 (2Н, м),
2,90-3,07 (1Н, м), 1,53-1,67 (4Н, м), 1,40-1,53 (1Н, м), 0,96-1,25 (5Н, м). Способ С; Rt: 4,21 мин, масса/заряд: 395,1 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Соединение 19
Способ С; Rt: 4,17 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Соединение 43
Cl
Способ С; Rt: 4,53 мин, масса/заряд: 411,1 (М+Н)+, точная масса: 410,1.
К раствору (R)-тетрагидрофуран-3-амина (0,87 г, 9,97 ммоль) в THF (20 мл) добавляли водный гидроксид натрия (4 мл, 5 н) на ледяной бане, а затем 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (2,2 г, 9,97 ммоль). После перемешивания при 25 °С в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Водный слой доводили до рН 3 с помощью водн. HCl (2н.), а затем полученную в результате смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3x20 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали in vacuo с образованием соединения (R)-3-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (900 мг). К раствору соединения (R)-3-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (0,80 г, 2,95 ммоль), 4-фторанилина (0,39 г, 3,54 ммоль) и HATU (3,36 г, 8,85 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане в атмосфере N2, добавляли DIPEA (0,57 г, 0,44 ммоль). Полученную в результате смесь разбавляли с помощью СН2С12 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл). После сушки над безводным MgSO4 растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О: от 40 до 80%, об./об.; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма ОН), фильтровали и лиофилизировали. Затем полученный остаток очищали препаративной SFC (колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм, подвижная фаза: 40% метанол (0,05% диэтиламин) в CO2. Скорость потока: 2,5 мл/мин) с образованием соединения 8 (370 мг), способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1; [α] 20 D= -13,60 (с=0,11, МеОН) 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,57 (1Н, уш.с), 8,34-8,40 (1Н, м), 8,18-8,27 (1Н, м), 8,09 (1Н, уш.с), 7,99-8,06 (1Н, м), 7,74-7,84 (3Н, м), 7,13-7,33 (2Н, м), 3,64-3,83 (2Н, м), 3,50-3,64 (2Н, м), 3,35-3,39 (1Н, м), 1,80-1,99 (1Н, м), 1, 51-1, 68 (1Н, м).
- 15 038942
Соединение 9
В охлажденную на льду смесь (S)-тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорида (0,500 г, 4,41 ммоль) и NaOH (0,485 г, 12,138 ммоль) в Н2О (5 мл) и THF (5 мл) несколькими порциями добавляли 3(хлорсульфонил)бензойную кислоту (0,893 г, 4,406 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью Н2О (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (10 мл). Значение рН водного слоя доводили до 3 путем добавления 1н. HCl, а затем смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с образованием (3)-3-(№(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (0,60 г). В охлажденную на льду смесь (S)-3-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (600 мг, 2,212 ммоль), 4-фторанилина (270 мг, 2,433 ммоль) и HATU (1,01 г, 2,654 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли DIPEA (1,15 мл, 6,636 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 10/90). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Затем остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О от 40 до 80%, об./об.; 0,06% NH4HCO3 в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой лиофилизировали досуха с образованием соединения 9 (0,48 г). Способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1; [a]20 D = +15,56 (с 0,10, МеОН). 1H ЯМР (400 МГц, 80°С, ДМСО-d6) δ м.д. 10,35 (1Н, уш.с), 8,32-8,48 (1Н, м), 8,158,32 (1Н, м), 8,03 (1Н, уш.с), 7,83-7,94 (1Н, м), 7,68-7,83 (3Н, м), 7,06-7,31 (2Н, м), 3,70-3,87 (2Н, м), 3,513,70 (2Н, м), 3,32-3,48 (1Н, м), 1,85-2,04 (1Н, м), 1,59-1,78 (1Н, м).
Соединения, полученные подобно описанному для соединения 8 и 9 из соответствующих аминов вместо тетрагидрофуран-3-амина
Соединение 10
Способ В; Rt: 4,24 мин, масса/заряд: 365,2 (М+Н)+, точная масса: 364,1.
Соединение 76
С использованием 1-метилциклопентанамина вместо тетрагидрофуран-3-амина очищали с использованием Gemini 250x20 мм х5 мкм (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 40 до 70%, об./об.). Способ В; Rt: 4,24 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Синтез 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты.
В охлажденную на льду смесь циклопентанамина (1,93 г, 22,66 ммоль) и раствор NaOH (1,81 г, 45,32 ммоль) в H2O (25 мл) и THF (25 мл) порциями добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (5,0 г, 22,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью Н2О (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (30 мл). Водный слой отделяли и регулировали до рН 2 с помощью 4н HCl и экстрагировали с помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (15 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(Nциклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (4,5 г).
- 16 038942
Соединение 11
В охлажденную на льду смесь 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (250 мг, 0,928 ммоль), 4-фтор-3-метиланилина (116,2 мг, 0,928 ммоль), HATU (388,2 мг, 1,021 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли DIPEA (359,8 мг, 2,784 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 10/90). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Затем остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О от 45 до 75%, об./об.; 0,01% HCl в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма ОН), фильтровали и лиофилизировали досуха с получением соединения 11 (17 0,0 мг). Способ В; Rt: 4,31 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,47 (1Н, уш.с), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,17 (1Н, дм, J=8,0), 7,98 (1Н, дм, J=8,0), 7,78 (1Н, д, J=7,0 Гц), 7,74 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,62-7,68 (1Н, м), 7,53-7,61 (1Н, м), 7,13 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,37-3,48 (1Н, м), 2,23 (3Н, д, J=1,8 Гц), 1,44-1,69 (4Н, м), 1,12-1,45 (4Н, м).
Полученное подобно соединению 11, исходя из соответствующих анилинов вместо 4-фтор-3метиланилина
F
Соединение 12
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 10,60 (1Н, уш.с), 8,36 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,19 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,02 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,81 (1Н, д, J=7,5 Гц), 7,78 (1Н, т, J=7,5 Гц), 7,55 (1Н, дм, J=11,0 Гц), 7,38-7,46 (1Н, м), 6,82 (1Н, дм, J=9,5 Гц), 3,41-3,54 (1Н, м), 2,34 (3Н, с), 1,45-1,70 (4Н, м), 1,19-1,45 (4Н, м); Способ В; Rt: 4,41 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Способ В; Rt: 4,41 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Соединение 14
Способ В; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,20-1,44 (м, 4Н), 1,44-1,68 (м, 4Н), 3,44 (скст, J=6, 8 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=10,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,93 (ддд, J=13,2, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,35 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,70 (с, 1Н).
- 17 038942
Соединение 15
Способ В; Rt: 4,43 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
Соединение 77
Способ В; Rt: 5,45 мин, масса/заряд: 363,2 (М+Н)+, точная масса: 362,1.
Соединение 81
Очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Synergi 200 мм х77 мм, 10 мкм; подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 45% до 75%). Способ A; Rt: 5,87 мин, масса/заряд: 413,2 (М+Н)+, точная масса: 412,1.
Соединение 16
Раствор 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензойной кислоты (500 мг, 1,73 ммоль) в оксалилдихлориде (10 мл) перемешивали при 45 °С в течение 5 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Неочищенный 3-(Nциклопентилсульфамоил)бензоилхлорид (600 мг) использовали как есть на следующем этапе. В охлажденную на льду смесь 3-(N-циклопентилсульфамоил)бензоилхлорида (600 мг, 1,74 ммоль) и 4-амино-2метилбензонитрила (230 мг, 1,74 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли пиридин (10 мл) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О: от 50 до 80%, об./об.; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма ОН), фильтровали и лиофилизировали с образованием соединения 16 (250 мг). Способ В; Rt: 4,23 мин, масса/заряд: 384,2 (М+Н)+, точная масса: 383,1.
Соединение 75
CN
Получали подобно тому, как описано для соединения 16 с использованием 3-аминобензонитрила вместо 4-амино-2-метилбензонитрила. Способ A; Rt: 5,24 мин, масса/заряд: 370,2 (М+Н)+, точная масса: 369,1.
CN
Соединение 80
Получали подобно тому, как описано для соединения 16 с использованием 4-аминобензонитрила вместо 4-амино-2-метилбензонитрила. Способ A; Rt: 5,32 мин, масса/заряд: 370,2 (М+Н)+, точная масса: 369,1.
- 18 038942
Соединение 82
Получали подобно тому, как описано для соединения 16 с использованием 3-амино-5метилбензонитрила вместо 4-амино-2-метилбензонитрила. Способ A; Rt: 5,52 мин, масса/заряд: 384,2 (М+Н)+, точная масса: 383,1.
Соединение 17
К раствору соединения 2,4-дихлор-5-(пиперидин-1-илсульфонил)бензойной кислоты (1,0 г, 2,96 ммоль), м-толуидина (0,38 г, 3,55 ммоль) и HATU (1,69 г, 4,44 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли DIPEA (1,15 г, 8,88 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили над безводным MgSO4 и растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 40/60). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением соединения 17 (0,65 г). Способ В; Rt: 4,70 мин, масса/заряд: 427,1 (М+Н)+, точная масса: 426,1.
Соединение 46
К раствору 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (1,10 г, 4.97 ммоль) в THF (60 мл) добавляли гидроксид натрия (воды, 2 мл, 5н) на ледяной бане, а затем добавляли N-метилциклопентанамин (0,50 г, 4,97 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли с помощью Н2О (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Водный слой доводили до рН 3 с помощью HCl (2н.) и экстрагировали с помощью EtOAc (3x50 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали in vacuo с образованием 3-(Nциклопентил-N-метилсульфамоил)бензойной кислоты (0,8 г). К раствору 3-(N-циклопентил-N-метилсульфамоил)бензойной кислоты (0,80 г, 2,82 ммоль), 4-фторанилина (0,31 г, 2,82 ммоль) и HATU (1,61 г, 4,24 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли DIPEA (1,09 г, 8,47 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл) и промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл), сушили над безводным MgSO4 и растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О: от 30 до 80%, об./об.; 0,05% TFA в качестве дополнения). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма ОН), фильтровали и лиофилизировали досуха с образованием соединения 46 (0,73 г). Способ В; Rt: 4,43 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1.
Соединение 56
4-Фторанилин (0,93 г, 8,366 ммоль) и DIPEA (2,91 мл, 16,732 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (20 мл). Одной порцией добавляли 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорид (2 г, 8,366 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь (40 мл), содержащую 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид, использовали для следующего этапа без дополнительной очист
- 19 038942 ки. Добавляли аммиак (2,52 г, 18 ммоль, 25-28 вес. %) к раствору 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1сульфонилхлорида (полученного, как описано выше, 6 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С. В реакционную смесь добавляли 1н. HCl (30 мл) и летучие вещества частично удаляли in vacuo. Образованный осадок фильтровали и выпаривали вместе с толуолом (10 мл) с образованием N-(4-фторфенил)-3-сульфамоилбензамида (1,6 г). Раствор N-(4-фторфенил)-3сульфамоилбензамида (1,8 г, 6,12 ммоль) и циклогексанкарбонилхлорида (1,79 г, 12,23 ммоль) в хлороформе (40 мл) с SiO2 (180 мг) и H2SO4 (0,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан (20 мл) и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат промывали водой (10 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Затем полученный продукт (1,2 г, чистота 95%) промывали с помощью метил-трет-бутилового эфира (10 мл) с образованием соединения 56 (500 мг, чистота 99,7%). Способ А; Rt: 5,51 мин, масса/заряд: 405,2 (М+Н)+, точная масса: 404,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 12,16 (1Н, уш.с), 10,62 (1Н, уш.с), 8,41 (1Н, т, J=2,0 Гц), 8,27 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,09 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,73-7,82 (3Н, м), 7,077,33 (2Н, м), 2,11-2,31 (1Н, м), 1,43-1,80 (5Н, м), 0,94-1,32 (5Н, м).
Соединение 48
Соединение 56 (600 мг) растворяли в CH2Cl2 (6 мл) и по каплям добавляли МеОН (2 мл) и TMSCHN2 (3,7 мл, 7,415 ммоля, 2М в гексане) при 20°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент элюента: петролейный эфир:этилацетат от 100:0 до 70:30), в результате чего получали остаток (0,41 г). Затем полученный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 20 до 50%, об./об.). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Осадок фильтровали и остаточную воду удаляли лиофилизацией с образованием соединения 48 (300 мг). Способ В; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 419,2 (М+Н)+, точная масса: 418,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 10,62 (1Н, уш.с), 8,40-8,45 (1Н, м), 8,28 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 8,13 (1Н, дм, J=7,5 Гц), 7,66-7,95 (3Н, м), 7,07-7,33 (2Н, м), 3,40 (3Н, с), 2,73-2,92 (1Н, м), 1,42-1,77 (5Н, м), 0,90-1,35 (5Н, м).
Соединение 63
Смесь этил-2-(хлорсульфонил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (1 г, 4,19 ммоль), Et3N (1,27 г, 12,55 ммоль) и циклогексанамина (0,62 3 г, 6,28 ммоль) в THF (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC (колонка: С18; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 25-55%, 30 мин) с образованием этил-2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4карбоксилата (0,6 г) в виде светло-желтого твердого вещества. К раствору этил-2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата (0,6 г, 1,99 ммоль) в EtOH-H2O (3/1; 20 мл) добавляли LiOH (0,145 г, 6,055 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью HCl (2М), разбавляли водой, а затем экстрагировали в EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с образованием 2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (400 мг) в виде белого твердого вещества. Смесь 2-(N-циклогексилсульфамоил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,3 г, 1,098 ммоль), анилина (0,102 г, 1,098 ммоль), DIPEA (0,284 г, 2,196 ммоль) и HATU (0,501 г, 1,317 ммоль) в DMF (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь очищали препаративной HPLC (колонка: YMC 150x30 мм).
Подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: 40-70%, 8 минут) с образованием соединения 63 (218 мг). Способ В; Rt: 3,98 мин, масса/заряд: 349,2 (М+Н)+, точная масса: 348,1. 1H ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ м.д. 1,26 (с, 5Н) 1,51-1,62 (м, 1Н) 1,65-1,80 (м, 4Н) 3,23-3,29 (м, 1Н) 7,10-7,18 (м, 1Н) 7,32-7,39 (м, 2Н) 7,67-7,74 (м, 2Н) 7,86 (с, 1Н).
- 20 038942
ICC h Q ь θ
Соединение 64
Смесь этил-2-(хлорсульфонил)тиазол-4-карбоксилата (3 г, 11,73 ммоль), Et3N (3,56 г, 35,2 ммоль) и циклогексанамина (1,75 г, 17,65 ммоль) в THF (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC с образованием этил-2-(Nциклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата (2 г) в виде белого твердого вещества. В раствор этил-2(N-циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоксилата (2 г) в EtOH-THF (1/1, 60 мл) добавляли LiOH (0,451 г, 18,83 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с помощью HCl (2М), разбавляли водой, а затем экстрагировали в EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с образованием 2-(N-циклогексилсульфамоил)тиазол-4карбоновой кислоты (1,7 г) в виде белого твердого вещества. Смесь 2-(№циклогексилсульфамоил)тиазол-4-карбоновой кислоты (1 г), анилина (0,321 г, 3,44 ммоль), DIPEA (1,33 г, 10,29 ммоль) и HATU (1,57 г, 4,13 ммоль) в DMF (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной HPLC (колонка: SYNERGI 250x50 10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075%TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 35-65%, 30 мин) с образованием соединения 64 (895 мг) в виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 366,1 (М+Н)+, точная масса: 365,1.
Смесь 6-хлор-N-фенилпиколинамида (4 г, 17,19 ммоль), фенилметантиола (3,23 г, 25,79 ммоль) и K2CO3 (4,75 г, 34,38 ммоль) в DMF перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (150 мл) и промывали с помощью солевого раствора (2x200 мл). Органический слой высушивали над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-(бензилтио)-N-фенилпиколинамида (2,8 г). Добавляли N-хлорсукцинимид (3,42 г, 2 5,6 ммоль) к смеси 6-(бензилтио)-Nфенилпиколинамида (2 г, 6,24 ммоль) в уксусной кислоте (60 мл) и воде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (100 мл). После промывания водой добавляли органический слой к смеси циклогексанамина (12,4 г, 125 ммоль) и Et3N (50 мл) в CH2Cl2 (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали с помощью NH4C1 (насыщенного), солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной HPLC (колонка: Synergi 150*30 мм х5 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: 46-76% (растворитель В), 8 мин) с образованием соединения 65 (330 мг). Способ В; Rt: 4,46 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,00-1,31 (м, 5Н) 1,34-1,47 (м, 1Н) 1,511,71 (м, 4Н) 3,02-3,13 (м, 1Н) 7,15-7,21 (м, 1Н) 7,40-7,46 (м, 2Н) 7,82-7,88 (м, 2Н) 8,15 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 1Н) 8,23-8,28 (м, 1Н) 8,29-8,36 (м, 2H) 10,47 (с, 1Н).
Соединение 66
Смесь 2-хлор-N-фенилизоникотинамида (2 г, 8,6 ммоль), фенилметантиола (2,11 г, 17 ммоль) и K2CO3 (2,35 г, 17 ммоль) в DMF перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием 2-(бензилтио)-N-фенилизоникотинамида (1,7 г). N-хлорсукцинимид (2,56 г, 19,2 ммоль) добавляли к смеси 2-(бензилтио)-N-фенилизоникотинамида (1,5 г, 4,68 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) и воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (20 мл). После промывания водой добавляли органический слой в смесь цик
- 21 038942 логексанамина (4,641 г, 46,8 ммоль) и Et3N (10 мл, 71,74 ммоль) в CH2C12 (50 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывали с помощью NH4Cl (насыщенного), солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной HPLC (колонка: С18-10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 40-70% (растворитель В), 25 мин) с образованием соединения 66 (250 мг). Способ В; Rt: 4,22 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 0,96-1,08 (м, 1Н) 1,08-1,24 (м, 4Н) 1,40-1,52 (м, 1Н) 1,53-1,67 (м, 4Н) 3,11-3,22 (м, 1Н) 7,14-7,21 (м, 1Н) 7,37-7,44 (м, 2Н) 7,78 (д, J=7,8 Гц, 2H) 7,97 (уш.с, 1Н) 8,12 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 8,94 (д, J=5,0 Гц, 1Н) 10,75 (с, 1Н).
Соединение 67
2-Хлор-N-циклогексилпиридин-4-сульфонамид (540 мг, 1,965 ммоль), PdCl2dppf (100 мг, 0,137 ммоль) и Et3N (5,89 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали при 50°С в течение 18 ч в атмосфере СО (50 фунтов на квадратный дюйм). Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток (700 мг), содержащий метил 4-(N-циклогексилсульфамоил)пиколинат, использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. K2CO3 (421 мг, 3,05 ммоль) добавляли к смеси метил 4-(N-циклогексилсульфамоил)пиколината в метаноле и воде. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли, остаток разбавляли водой (50 мл) и промывали с помощью EtOAc (2x50 мл). Затем водный слой подкисляли до рН 3 с помощью 1М HCl и экстрагировали с помощью EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с образованием 4-(N-циклогексилсульфамоил)пиколиновой кислоты (380 мг). Затем добавляли HATU (0,76 г, 2,0 ммоль) в смесь 4(N-циклогексилсульфамоил)пиколиновой кислоты (380 мг, 1,34 ммоль), анилина (2 51 мг, 2,7 ммоль) и DIPEA (0,517 г, 4,0 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc в петролейном эфире) с образованием соединения 67 в виде белого твердого вещества (330 мг). Способ В; Rt: 4,58 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1. 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,93-1,26 (м, 5Н) 1,37-1,50 (м, 1Н) 1,50-1,69 (м, 4Н) 2,98-3,12 (м, 1Н) 7,15 (т, J=7,2 Гц, 1Н) 7,32-7,45 (м, 2Н) 7,86-7,97 (м, 2Н) 8,03 (дд, J=5,0, 1,5 Гц, 1Н) 8,25 (д, J=7,3 Гц, 1Н) 8,47 (д, J=1,5 Гц, 1Н) 9,00 (д, J=5,0 Гц, 1Н) 10,78 (с, 1Н).
Соединение 68
Тионилхлорид (10 мл, 137 ммоль) по каплям добавляли в воду (60 мл) при 0-5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли CuCl (40 мг, 0,4 ммоль) и смесь (смесь А) охлаждали до -5°С. К смеси 5-аминоникотиновой кислоты в конц. HCl (35 мл) добавляли раствор NaNO2 (2,76 г, 40 ммоль) в воде (40 мл) при -5-0°С (смесь В). Порциями добавляли смесь В к смеси А за 30 мин, поддерживая температуру при -5-0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили in vacuo с образованием 5-(хлорсульфонил)никотиновой кислоты (1,05 г). Смесь 5-(хлорсульфонил)никотиновой кислоты (1 г, 4,5 ммоль), циклогексанамина (0,893 г, 9 ммоль) и Et3N (1,37 ммоля, 13,5 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью HPLC (колонка: С18-10 мкм; подвижная фаза А: очищенная вода (0,075% TFA, об./об.); подвижная фаза В: ацетонитрил; скорость потока: 80 мл/мин; градиент: 30-60% (растворитель В), 30 мин) с образованием 5-(N-циклогексилсульфамоил)никотиновой кислоты в виде белого твердого вещества (1 г). Добавляли HATU (2,6 г, 7 ммоль) в смесь 5-(N-циклогексилсульфамоил)никотиновой кислоты (1 г, 3,5 ммоль), анилина (3 91 мг, 4,2 ммоль) и DIPEA (1,36 г, 10,5 ммоль) в DMF (50 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-100% EtOAc в петролейном эфире) с образованием соединения 68 (708 мг) в
- 22 038942
виде белого твердого вещества. Способ В; Rt: 4,58 мин, масса/заряд: 360,2 (М+Н)+, точная масса: 359,1.
О о
Соединение 69
В охлажденный на льду раствор 5-аминопентановой кислоты (1,2 г, 3,44 ммоль) и 1н. NaOH (8 мл) в THF (16 мл) добавляли 3-(4-фторфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (0,444 г, 3,78 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение ночи. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью 1н. НС1 (10 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x30 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир: этилацетат: от 100: 0 до 65:35) с образованием 5-(3-(4фторфенилкарбамоил)фенилсульфонамидо)пентановой кислоты (0,9 г). Смесь 5-(3-(4-фторфенилкарбамоил)фенилсульфонамидо)пентановой кислоты (400 мг, 0,913 ммоль), уксусного ангидрида (0,466 г, 4,57 ммоль) и АсОК (1,79 г, 18,3 ммоль) в толуоле (25 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% НС1) от 0 до 35%, об./об.). Чистые фракции собирали и регулировали до pH 7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (ОН). Смолу отфильтровывали и фильтрат лиофилизировали досуха с образованием соединения 69 (200 мг). Способ A; Rt: 4,97 мин, масса/заряд: 377,2 (М+Н)+, точная масса: 376,1. 'Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,78-1,87 (м, 2Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 2,44 (т, >6,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, >6,0 Гц, 2Н), 7,08 (т, >8,7 Гц, 2Н), 7,55-7,70 (м, ЗН), 8,15 (д, >8,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,26 (уш.с, 1Н), 8,49 (с, 1Н).
Соединение 70
В охлажденную на льду смесь (Я)-бутан-2-амина (0,500 г, 6,837 ммоль) и NaOH (0,547 г, 13,67 ммоль) в Н2О (15 мл) и THF (15 мл) порциями добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (1,508 г, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью Н2О (15 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (15 мл). Водный слой отделяли и pH доводили до 3 с помощью 1н. НС1 и экстрагировали с помощью этилацетата (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с образованием (R)-3-(N-вτop-бyτилcyльφaмoил)бeнзoйнoй кислоты (0,73 г).
В охлажденную на льду смесь (R)-3-(N-вτopбyτилcyльφaмoил) бензойной кислоты (730 мг), 4фторанилина (347 мг, 3,121 ммоль), HATU (1,294 г, 3,404 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли DIPEA (1,48 мл, 8,51 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 55/45). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали путем отделения с помощью SFC (Chiralcel OJ, 20 мкм; Supercritical СО2: МеОН (0,2% диэтиламин)). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением соединения 70 (300 мг). Способ A; Rt: 5,25 мин, масса/заряд: 351,2 (М+Н)+, точная масса: 350,1. [oc]20 D = -(с=О,2, МеОН).
[oc]20D = -9,9 (с 0,435% вес./об., DMF); колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; Rt: 7,58 мин; !Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,70 (т, >7,4 Гц, ЗН), 0,88 (д, >6,5 Гц, ЗН), 1,30 (кв., >7,2 Гц, 2Н), 3,01-3,18 (м, 1Н), 7,21 (т, >8,8 Гц, 2Н), 7,67 (уш.д, >5,5 Гц, 1Н), 7,75 (т, >7,8 Гц, 1Н), 7,78 (дд, >8,8, 5,1 Гц, 2Н), 8,00 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, >7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
-23 038942
Соединение 71
Получали подобно описанному для соединения 70, исходя из ^)-бутан-2-амина вместо ^)-бутан-2амина. Способ В; Rt: 4,03 мин, масса/заряд: 351,2 (М+Н)+, точная масса: 350,1 ([a]20D = +(с=0,2, МеОН). [a]20D = +9,49 (с 0,611% вес./об., DMF), колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5 до 40%; скорость потока: 2,5 мл/мин; Rt: 7,73 мин [α] 20589 +9,49° (с 0,61% вес./об., МеОН).
Соединение 72
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 4-фтор-3-метиланилина (625 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и (S)-тетрагидрофуран-3-амина (460,0 мг, 5,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25 до 55, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до рН 7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с образованием соединения 72 (620 мг). Способ A; Rt: 4,88 мин, масса/заряд: 379,2 (М+Н)+, точная масса: 378,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 3Н), 3,33-3,39 (м, 1Н), 3,52-3,65 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,10 (д, J=4,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
Н \ |1 Н
Ίι Τ п А /\ о о о
Соединение 85
Получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 1-этилциклопропанамина гидрохлорида вместо (8)-тетрагидрофуран-3-амина. Соединение 85 очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в H2O (0,5% NH4HCO3) от 43% до 73%, об./об.). Способ В; Rt: 4,17 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-Й6) δ м.д. 0,35-0,45 (м, 2Н), 0,49-0,58 (м, 2Н), 0,77 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,69 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,16-8,25 (м, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Получали подобно тому, как описано для соединения 72, с использованием 2-метилбутан-2амингидрохлорида вместо (S)-тетрагидрофуран-3-амина. Очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в воде от 47% до 77%, об./об.). Способ D; Rt: 5,97 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66), δ=0,73 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,02 (с, 6Н), 1,44 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,23 (д, J=1,0 Гц, 3Н), 7,12 (т, J=9,3 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 2Н), 7,64
- 24 038942
7,77 (м, 2Н), 8,01 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Альтернативный синтез соединения 72.
Смесь 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (4,61 г, 19,28 ммоль) в толуоле (45 мл) нагревали с обратным холодильником в медленном потоке азота. 4-Фтор-3-метиланилин (2,19 г, 17,53 ммоль) в толуоле (15 мл) по каплям добавляли в нагреваемый с обратным холодильником раствор. После добавления смесь нагревали с обратным холодильником еще 30 мин. Далее смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли смесь (S)-3-аминотетрагидрофурантозилата (5 г, 19,28 ммоль) и диизопропилэтиламина (15 мл) в толуоле (15 мл) и CH2Cl2 (10 мл). После добавления смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную в результате смесь промывали с помощью HCl (2x100 мл, 1 М, водн.), воды (2x100 мл) и NaHCO3 (2x100 мл, насыщ. водн.). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием хроматографии на силикагеле (СН2С12-MeOH 100:0-95:5) с получением 3-(4-фтор-3метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорида (1,07 г) при элюировании СН2С12, а затем соединения 72 (2,85 г) в виде белого твердого вещества после удаления растворителя (сушкой в вакуумной печи при 55°С в течение 20 ч). ([a]20D = -5,21 (с 0,67% вес./об., МеОН), способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 379,1 (М+Н)+, точная масса: 378,1. Соединение кристаллизовали из CH2Cl2: DSC (от 30 до 300°С при 10°С/мин): 149°С. [α]2% = +3,21 (с 0,65% вес./об., DMF).
a qif η
Соединение 73
В охлажденный на льду раствор 3-(хлорсульфонил)бензойной кислоты (50,0 г, 226,6 ммоль) в этилацетате (1000 мл) одной порцией добавляли изопропиламин (67,0 г, 1,13 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Полученную в результате смесь разбавляли с помощью 1н. HCl (500 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора (400 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(N-изоnропилсульфамоил)бензойной кислоты (46 г). В охлажденную на льду смесь 3-(N-изопроnилсульфамоил)бензойной кислоты (7,0 г, 28,77 ммоль), 4-фтор-3-метиланилина (3,6 г, 28,77 ммоль) и DIPEA (18,6 г, 143,91 ммоль) в CH2Cl2 (70 мл) добавляли HATU (12,0 г, 31,56 ммоль) в атмосфере N2. Полученную в результате смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (30 мл), солевого раствора (20 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на SYNERGI 250x50 10 мкм (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% TFA) от 35 до 65%, об./об.). Чистые фракции собирали и регулировали до рН 7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (ОН). Смолу отфильтровывали. Фильтрат лиофилизировали досуха с образованием соединения 73 (7,5 г). Способ В; Rt: 3,44 мин, масса/заряд: 351,1 (М+Н)+, точная масса: 350,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,49 (1Н, уш.с), 8,36 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,19 (1Н, ддд, J=7,8, 1,5, 1,0 Гц), 8,01 (1Н, ддд, J=7,8, 1,5, 1,0 Гц), 7,76 (1Н, т, J=7,8 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,0, 3,0 Гц), 7,75 (1Н, уш.с), 7,59 (1Н, ддд, J=9,0, 4,5, 3,0 Гц), 7,15 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,14-3,33 (1Н, м), 2,25 (3Н, д, J=1,5 Гц), 0,96 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Получали подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 4-фтор-3-метиланилина. Очищали с помощью HPLC Synergi 150x30 мм x5 мкм (элюент: CH3CN в H2O (0,05% HCl) от 45 до 75%, об./об.). Способ A; Rt: 5,62 мин, масса/заряд: 405,2 (М+Н)+, точная масса: 404,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 10,82 (1Н, с), 8,39 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,17-8,30 (2Н, м), 8,07-8,17 (1Н, м), 8,03 (1Н, д, J=7,8), 7,73-7,83 (2Н, м), 7,55 (1Н, т, J=10,0 Гц), 3,20-3,33 (1Н, м), 0,95 (6Н, д, J=6,5 Гц).
- 25 038942
Соединение 84
Смесь N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (полученного подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 3-бром-4-фторанилина вместо 4-фтор-3-метиланилина и очищенного препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH4HCO3) от 40 до 70%, об./об.); 700 мг, 1,69 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,22 г, 2,529 ммоль), Pd(PPh3)4 (0,20 г, 0,169 ммоль) и Na2CO3 (1,43 г, 13,49 ммоль) в воде (7 мл), EtOH (7 мл) и толуоле (7 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 40 мин при 100°С в N2. Реакционную смесь фильтровали через целит. В фильтрат добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали с помощью этилацетата (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на RP-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 20 до 50%, об./об.). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с помощью этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток затем очищали сверхкритической жидкостной хроматографией (колонка: Chiralpak AD-3 150x4,6 мм I.D., 3 мкм; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламина) в СО2 от 5 до 40%. Скорость потока: 2,5 мл/мин). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Остаток суспендировали в воде (5 мл) и лиофилизировали досуха с образованием соединения 84 (35 мг). Способ В; Rt: 4,18 мин, масса/заряд: 377,1 (М+Н)+, точная масса: 376,1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,34 (с, 1Н), 8,12 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,97-8,07 (м, 2Н), 7,65 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,36-7,46 (м, 1Н), 7,15-7,22 (м, 1Н), 7,01 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 3,44-3,58 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 1,10 (д, J=6,5 Гц, 6Н), 0,96-1,06 (м, 2Н), 0,71-0,82 (м, 2Н).
Соединение 88
Получали подобно тому, как описано для соединения 73, с использованием 3,4-дифторанилина вместо 4-фтор-3-метиланилина. Способ Е; Rt: 5,31 мин, масса/заряд: 355,1 (М+Н)+, точная масса: 354,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,71 (с, 1Н), 8,36 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н), 7,94 (ддд, J=13,2, 7,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,71-7,83 (м, 2Н), 7,53-7,59 (м, 1Н), 7,42-7,51 (м, 1Н), 3,21-3,29 (м, 1Н), 0,96 (д, J=6,5 Гц, 6Н).
Соединение 90
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 3,4-дифторанилина (650 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. В полученную реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и (S)-тетрагидрофуран-3-амина (460,0 мг, 5,3 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 2 5°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до рН 7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с образованием соединения 90 (710 мг). Способ A; Rt: 4,16 мин, масса/заряд: 383,0 (М+Н)+, точная масса: 382,1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,54-1,63 (м, 1Н), 1,831,93 (м, 1Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 3,63-3,77 (м, 2Н), 7,45 (дт, J=10,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,92 (ддд, J=13,3, 7,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 10,70 (с, 1Н). SFC: Колонка: Chiralcel OJ-H 250x4,6 мм I.D., 5 мкм; поток: 2,35 мл/мин; подвижная фаза: метанол (0,05% диэтиламин) в СО2 от 5 до 40%; Rt: 5,61 мин, [a]20D = +3,21 (с 0,624% вес./об., DMF).
- 26 038942
N-(3-Бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (1,5 г, 3,61 ммоль), этинилтриметилсилан (1,77 г, 18,06 ммоль), Pd(PPh3) 2Cl2 (0,127 г, 0,181 ммоль) и йодид меди (34,4 мг, 0,181 ммоль) растворяли в диизопропиламине (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в автоклаве в течение 24 ч. Растворитель удаляли in vacuo и добавляли дихлорметан (30 мл). Смесь промывали водой (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с образованием N-(4-фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (0,8 г). N-(4-Фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (0,8 г, 1,66 ммоль) и TFA (4 мл) растворяли в водном CH2Cl2 (16 мл). Смесь перемешивали при 25 °С в течение ночи, а затем концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 75/25) с образованием соединения 91 (220 мг). Способ A; Rt: 5,12 мин, масса/заряд: 361,3 (М+Н)+, точная масса: 360,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,60 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,00 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,97 (1Н, дд, J=6,5, 3,0 Гц), 7,77-7,84 (1Н, м), 7,70-7,79 (2Н, м), 7,32 (1Н, т, J=9,0 Гц), 4,52 (1Н, с) 3,22-3,31 (1Н, м), 0,94 (6Н, д, J=6,5 Гц).
N-(4-Фтор-3-((триметилсилил)этинил)фенил)-3-(N-изопроnилсульфамоил)бензамид (0,8 г, 1,66 ммоль) и TFA (4 мл) растворяли в водном CH2Cl2 (16 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Смесь концентрировали с образованием неочищенного N-(3-этинил-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида, который использовали как есть на следующем этапе (650 мг). В раствор N-(3-этuнил4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (0,6 г) в МеОН (20 мл) добавляли Pd-C (10%, 0,2 г) в атмосфере N2. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов на квадратный дюйм) при 25°С в течение 4 ч. После фильтрации на целите растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% HCl) от 42 до 72%, об./об.). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой доводили до рН 7 с помощью ионообменной смолы Amberlite IRA-900 (форма ОН), фильтровали и лиофилизировали досуха с образованием соединения 92 (160 мг). Способ В; Rt: 4,13 мин, масса/заряд: 365,3 (М+Н)+, точная масса: 364,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 10,48 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,18 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,99 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,70-7,78 (2Н, м), 7,65-7,70 (1Н, м), 7,57-7,65 (1Н, м), 7,13 (1Н, т, J=9,0 Гц), 3,21-3,32 (1Н, м), 2,62 (2Н, кв., J=7,5 Гц), 1,18 (3Н, т, J=7,5 Гц), 0,94 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 93
В раствор 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (0,50 г, 2,09 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (1,35 г, 10,45 ммоль), а затем медленно добавляли 4-фтор-3-метиланилин (0,25 г, 1,99 ммоль). После перемешивания при 25°С в течение 0,5 ч, добавляли 3-этилоксетан-3-амин (0,21 г, 2,09 ммоль). Через 1 ч полученную в результате смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 (15 мл), промывали с помощью насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора (10 мл) и сушили над безводным MgSO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент
- 27 038942 элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 80/20) с образованием соединения 93 (70 мг). Способ
В; Rt: 3,79 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,50 (1Н, с), 8,47 (1Н, уш.с), 8,38 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,22 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,03 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,78 (1Н, т,
J=8,0 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,5, 2,5 Гц), 7,56-7,64 (1Н, м), 7,15 (1Н, т, J=9,0 Гц), 4,51 (2Н, д, J=6,5 Гц), 4,19 (2Н, д, J=6,5 Гц), 2,25 (3Н, д, J=1,5 Гц), 1,84 (2Н, кв., J=7,0 Гц), 0, 64 (3Н, т, J=7,0 Гц).
Соединение 94
3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (1200 мг, 5,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 4-фтор-3-метиланилина (62 5 мг, 5,0 ммоль) и триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли в смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки (неочищенную, 30 мл). В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор триэтиламина (606 мг, 6,0 ммоль) и 1-метилциклопропанамина (425,0 мг, 5,9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (элюент: CH3CN в воде от 40 до 70%, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 до рН 7-8. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x15 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с образованием соединения 94 (3 65 мг). Способ В; Rt: 3,4 0 мин, масса/заряд: 363,0 (М+Н)+, точная масса: 362,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 10,49 (1Н, с), 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,17-8,23 (2Н, м), 7,99 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,76 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,68 (1Н, дд, J=7,0, 2,5 Гц), 7,567,62 (1Н, м), 7,14 (1Н, т, J=9,0 Гц), 2,25 (3Н, д, J=1,5 Гц), 1,06 (3Н, с), 0,58-0,63 (2Н, м), 0,37-0,42 (2Н, м).
Соединение 95
Смесь N-(3-бром-4-фторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (800 мг, 1,93 ммоль), 4,4,5,5тетраметил-2-(проп-1-ен-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (0,65 г, 3,85 ммоль), Pd(PPh3)4 (111 мг, 0,096 ммоль)) и K2CO3 (0,53 г, 3,85 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 110 мин при 120°С в атмосфере N2. Реакционную смесь разбавляли с помощью этилацетата (20 мл) и катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали in vacuo. Добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью этилацетата (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 40 до 70%, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель удаляли in vacuo. Водный слой лиофилизировали досуха с образованием Х-(4-фтор-3(проп-1-ен-2-ил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (300 мг). N-(4-Фтор-3-(проп-1-ен-2ил)фенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамид (180 мг) и Pd/C(влажн.) (20 мг) перемешивали в метаноле (4 мл) в атмосфере водорода при 25°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали досуха in vacuo. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30). Летучие вещества удаляли in vacuo с получением в результате соединения 95 (175 мг). Способ В; Rt: 4,33 мин, масса/заряд: 379,3 (М+Н)+, точная масса: 378,1.
Соединение 96
3-(Дифторметил)-4-фторанилин (1,20 г, 7,448 ммоль), 3-(N-изопропилсульфамоил)бензойную ки- 28 038942 слоту (0,90 г, 3,699 ммоль) и DIPEA (1,93 мл, 11,10 ммоль) растворяли в CH2C12 (10 мл) и добавляли HATU (1,41 г, 3,699 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь разводили СН2С12 (10 мл) и Н2О (10 мл). Органический слой отделяли, промывали с помощью насыщенного водного NaCO3 (10 мл) и солевого раствора (10 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент:CH3CN в Н2О (0,1% NH4HCO3) от 45 до 75%, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель удаляли in vacuo. Водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 96 (0,885 г). Способ A; Rt: 5,16 мин, масса/заряд: 387,3 (М+Н)+, точная масса: 386,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,72 (1Н, с), 8,38 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,21 (1Н, д, J=8,0 Гц), 8,06-8,13 (1Н, м), 8,02 (1Н, д, J=8,0 Гц), 7,92-8,00 (1Н, м), 7,72-7,82 (2Н, м), 7,40 (1Н, т, J=9, 5 Гц), 7,25 (1Н, т, J=55 Гц), 3,23-3,32 (1Н, м), 0,95 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 97
В 3-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (0,657 мл, 141,6 ммоль) и 3-метил-3-оксетанамина гидрохлорид (207 мг, 1,68 ммоль) в толуоле (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывали с помощью 1М хлористоводородной кислоты (2x10 мл, насыщенного NaHCO3 (2x10 мл) и солевого раствора (2x10 мл). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, пока не оставался только толуол. Образовавшийся белый осадок фильтровали и повторно кристаллизовали из диизопропилового эфира и ацетонитрила. Кристаллы сушили в вакуумной печи при 55°С в течение 20 ч с получением соединения 97 (3 61 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 379,0 (М+Н)+, точная масса: 378,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,41 (с, 3Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,99-8,06 (м, 1Н), 8,20 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 98
В 3-(4-фтор-3-метилфенилкарбамоил)бензол-1-сульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор диизопропилэтиламина (0,657 мл, 141,6 ммоль) и (R)-(-)-2-аминобутана (130 мг, 1,83 ммоль) в толуоле (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Через 2 ч реакционную смесь промывали с помощью 1М водной HCl (2x10 мл), NaHCO3 (2x10 мл) и солевого раствора (2x10 мл). Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, пока не оставался только толуол. Образовавшийся белый осадок фильтровали, повторно кристаллизовали (диизопропиловый эфир и ацетонитрил) и сушили in vacuo при 55°С в течение 20 ч с образованием соединения 98 (257 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F; Rt: 1,04 мин, масса/заряд: 382,1 (M+NH4)+, точная масса: 364,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 0,71 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 0,88 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,31 (кв., J=7,5 Гц, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,05-3,18 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,55-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,72 (м, 2Н), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
F
Соединение 99
Смесь 3-(N-изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (2,3 г, 9,615 ммоль), 3-бром-4,5-дифтор (2 г,
- 29 038942
9,615 ммоль) и DIPEA (5 мл) в CH2C12 (30 мл) охлаждали до 0°С и добавляли HATU (4,39 г, 11,538 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Смесь промывали с помощью 1н. HCl (30 мл) и солевого раствора (30 мл) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с образованием неочищенного N-(3-бром-4,5-дифторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (4 г). Смесь N-(3-бром-4,5-дифторфенил)-3-(N-изопропилсульфамоил)бензамида (1 г, 2,308 ммоль), метилбороновой кислоты (1 г, 4,616 ммоль), Cs2CO3 (2,26 г, 6,924 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (95 мг, 0,231 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,21 г, 0,231 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 40 мин при 120°С в атмосфере N2. После охлаждения смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали досуха. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30), а затем очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой С-18 (элюент: CH3CN в Н2О (0,1% TFA) от 38 до 68%, об./об.). Чистые фракции собирали и половину летучих веществ удаляли in vacuo. Смесь доводили до рН 7 с помощью анионообменной смолы Amberlite IRA-900 (ОН) и смолу отфильтровывали. Органический растворитель концентрировали in vacuo и водный слой лиофилизировали досуха. Затем полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 70/30) с получением соединения 99 (190 мг). Способ A; Rt: 6,09 мин, масса/заряд: 369,2 (М+Н)+, точная масса: 368,1, 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,35 (1Н, т, J=1,5 Гц), 8,09-8,17 (2Н, м), 8,04 (1Н, дт, J=8,0, 1,5 Гц), 7,66 (1Н, т, J=8,0 Гц), 7,54 (1Н, ддд, J=11,5, 6,5, 3,0 Гц), 7,14-7,22 (1Н, м), 4,72 (1Н, д, J=8,0 Гц), 3,43-3,60 (1Н, м), 2,32 (3Н, д, J=2,0 Гц), 1,10 (6Н, д, J=6,5 Гц).
Соединение 100
5-(Хлорсульфонил)-2-фторбензойную кислоту (7 г, 29,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (70 мл). Добавляли DMF (0,7 мл), а затем по каплям добавляли оксалилхлорид (4,46 г, 35,16 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Смесь концентрировали in vacuo и неочищенный 5-(хлорсульфонил)-2-фторбензоилхлорид растворяли в дихлорметане (15 мл). Раствор 3,4-дифторанилина (3,6 г, 27,87 ммоль) и DIPEA (4,6 г, 35,20 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли в смесь при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и использовали непосредственно на следующем этапе. В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли раствор (R)-(-)-2-аминобутана (2,2 г, 29,34 ммоль) и добавляли DIPEA (4,6 г, 35,20 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на обращенной фазе (элюент: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 25% до 55%, об./об.). Чистые фракции собирали и органический растворитель выпаривали. Водный раствор доводили до рН 7 насыщенным водным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo. Полученный остаток суспендировали в воде (10 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 100 (4,7 г). Способ В; Rt: 4,70 мин, масса/заряд: 387,2 (М+Н)+, точная масса: 386,1.
F
Соединение 101 (S)-Тетрагидрофуран-3-амина гидрохлорид (5,17 г, 42 ммоль) и NaOH (5 г, 126 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и Н2О (50 мл). 5-(Хлорсульфонил)-2-фторбензойную кислоту (10 г, 42 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Смесь промывали с помощью этилацетата (3x20 мл). Водный слой отделяли и регулировали до рН 3 с помощью 1н. HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo с получением (S)-2-фтор-5-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойной кислоты (2,1 г).
(S)-2-Фтор-5-(N-(тетрагидрофуран-3-ил)сульфамоил)бензойную кислоту (1 г, 3,457 ммоль), 3,4дифторанилин (0,53 г, 4,15 ммоль) и триэтиламин (0,7 г, 6,9 ммоль) растворяли в DMF (400 мл) и добав- 30 038942 ляли HATU (1,57 г, 4,15 ммоль) при 0°С. Далее смесь перемешивали при 20°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент:
петролейный эфир: этилацетат = 5:1) с получением соединения 101 (0,8 г). Способ В; Rt: 4,15 мин, масса/заряд: 401,3 (М+Н)+, точная масса: 400,1.
Синтез 3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты: (38)-тетрагидрофуран-3амина гидрохлорид (5,6 г, 45,3 ммоль) и NaOH (5,2 г, 130 ммоль) растворяли в THF (50 мл) и Н2О (50 мл). 3-(Хлорсульфонил)бензойную кислоту (10 г, 45,325 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Водный слой отделяли и рН доводили до 2 с помощью 1н. HCl. Смесь промывали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (11,2 г).
Соединение 102
Смесь (S)-тетрагидрофуран-3-амuна гидрохлорида (11,2 г, 90,7 ммоль) и NEt3 (50,5 мл, 362,6 ммоль) в сухом CH2Cl2 (400 мл) перемешивали в течение 5 мин при 20°С.
Добавляли 3-(хлорсульфонил)бензойную кислоту (20 г, 90,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при 20°С. Реакционную смесь промывали с помощью 1н. HCl (100 мл), водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (2x200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и растворитель удаляли in vacuo с получением 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (16,3 г). 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (3 г, 11,058 ммоль), 3(дифторметил)-4-фторанилин (2,1 г, 13,3 ммоль) и триэтиламин (3,3 г, 33 ммоль) растворяли в DMF (400 мл). PyBrOP (132705-51-2, 6,2 г, 13,3 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли in vacuo и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и лиофилизировали досуха с получением соединения
102 (2,3 г). Способ A; Rt: 5,32 мин, масса/заряд: 415,2 (М+Н)+, точная масса: 414,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,53-1,68 (м, 1Н) 1,82-1,99 (м, 1Н) 3,27-3,42 (м, 1Н) 3,51-3,90 (м, 4Н) 7,26 (т, J=55 Гц, 1Н) 7,36-7,51 (м, 1Н) 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1H) 7,92-8,00 (м, 1H) 8,01-8,08 (м, 1Н) 8,08-8,15 (м, 2H) 8,25 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 8,40 (с, 1Н) 10,75 (с, 1Н).
N Н
Соединение 103
3-[[(3S)-Тетρагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (400 мг, 1,47 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Добавляли (COCl)2 (223 мг, 1,76 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 2 0°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток выпаривали вместе с толуолом (2x10 мл) с получением неочищенного 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3ил]сульфамоил]бензоилхлорида (400 мг). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без очистки. 3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензоилхлорид (200 мг) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли 4-фтор-3-метоксианилин (78 мг, 0,552 ммоль) и триэтиламин (167 мг, 165 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, промывали с помощью Н2О (5 мл) и водный слой экстрагировали с помощью дихлорметана (3x10 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли in vacuo. Полученный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл), лиофилизировали досуха с получением соединения 103 (140 мг). Способ A; Rt: 4,98 мин, масса/заряд: 395,2 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Получали подобно тому, как описано для соединения 103
- 31 038942
Соединение 104
Способ A; Rt: 5,17 мин, масса/заряд: 397,3 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
Соединение 105
Способ A; Rt: 5,10 мин, масса/заряд: 389,1 (М+Н)+, точная масса: 390,2.
Соединение 106
Способ A; Rt: 5,18 мин, масса/заряд: 397,2 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,54-1,69 (м, 1Н) 1,82-1,98 (м, 1Н) 2,24 (с, 3Н) 3,35-3,40 (м, 1Н) 3,52-3,66 (м, 2Н) 3,66-3,83 (м, 2Н) 7,32 (т, J=10,0 Гц, 1Н) 7,49 (т, J=8,5 Гц, 1Н) 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н) 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 8,07-8,18 (м, 1Н) 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 10,40 (уш.с, 1Н).
3-[[(3S)-Тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (270 мг, 1,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). В смесь добавляли 3-метил-4-метоксианилин (165 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (145 мг, 1,4 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 мин. Добавляли HATU (456 мг, 1,2 моль), а затем смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Synergi C18 150x20 мм х5 мкм. Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN от 30 до 60% В в А). Собирали фракции продукта и органический растворитель выпаривали in vacuo. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали с помощью дихлорметана (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соединения 107 (135 мг). Способ A; Rt: 5,24 мин, масса/заряд: 391,3 (М+Н)+, точная масса: 390,1.
Соединение 108
5-Амино-2-фторфенол (234 мг, 1,84 ммоль) и 3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (500 мг, 1,84 ммоль) растворяли в дихлорметане (8 мл). Добавляли PyBrOP (132705-51-2, 1030 мг, 2,21 ммоль), а затем по каплям добавляли DIPEA (714 мг, 5,53 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Смесь промывали с помощью насыщенной водной лимонной кислоты (15 мл), насыщенного водного NaHCO3 (15 мл) и солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,05% NH4HCO3) от 29 до 39%). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли in vacuo. Остаточный водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 108 (60 мг). Способ A; Rt: 4,47 мин, масса/заряд: 381,2 (М+Н)+, точная масса: 380,1.
- 32 038942
Соединение 109
Получали подобно тому, как описано для соединения 108, с использованием 4-фтор-3метоксианилина вместо 5-амино-2-фторфенола. Способ A; Rt: 5,03 мин, масса/заряд: 395,2 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Соединение 110
Добавляли DIPEA (2,85 г, 22,08 ммоль) в раствор 3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (3,0 г, 11,06 ммоль) и HATU (4,20 г, 11,05 ммоль) в DMF (100 мл) при 25°С. Через 30 мин в раствор добавляли 3-бром-4-фторанилин (2,1 г, 11,05 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир:этилацетат: от 10:1 до 5:1). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo с получением N-(3-бром-4-фторфенил)-3-[(3метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензамида (соединения 160, 2,5 г). Смесь N-(3-бром-4-фторфенил)-3-[(3метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензамида (0,3 г, 0,68 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолана (54,2 мг, 0,35 ммоль), Pd (dppf) Cl2 (50 мг, 0,068 ммоль), KOAc (108 мг, 1,1 ммоль) и Na2CO3 (100 мг, 0,94 ммоль) в CH3CN (10 мл) и Н2О (2 мл) нагревали микроволновым излучением в течение 30 мин при 130°С в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтровальный осадок промывали с помощью этилацетата (2x10 мл). Органический слой отделяли от фильтрата, промывали с помощью солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали обращенно-фазовой препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH3-H2O) от 30 до 80%, об./об.). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой лиофилизировали досуха с получением в результате соединения 110 (70 мг). Способ В; Rt: 4,19 мин, масса/заряд: 391,3 (М+Н)+, точная масса: 390,1.
Соединение 111
3-[(3-Метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (3 г, 11,06 ммоль), метил 5-амино-2-фторбензоат (2,33 г, 13,2 ммоль) и DIPEA (2,84 г, 22 ммоль) растворяли в DMF (40 мл). HATU (5,02 г, 13,2 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир: этилацетат = 3:1) с получением метил-2-фтор-5-[[3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензоил]амино]бензоата (2,3 г). Метил-2-фтор-5-[[3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензоил]амино]бензоат (0,3 г, 0,71 ммоль) растворяли в THF (5 мл) и этаноле (5 мл). Добавляли NaBH4 (53 мг, 1,4 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 34 до 64%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли in vacuo. Осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 111 (220 мг). Способ A; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 395,3 (М+Н)+, точная масса: 394,1.
Соединение 127
- 33 038942 (2-Фтор-5-нитрофенил)метанол (4,3 г, 25,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Каплями в смесь добавляли диэтиламиносеры трифторид (4,5 г, 27,9 ммоль) при -30°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 4 ч. В смесь добавляли метанол (10 мл), а затем смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Смесь промывали с помощью солевого раствора (30 мл) и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением 1-фтор-2-(фторметил)-4-нитробензола (3,9 г). Смесь 1-фтор-2-(фторметил)-4-нитробензола (3,1 г, 17,9 ммоль), железа (4,0 г, 71,6 ммоль) и метанола (30 мл) перемешивали при 65° в течение 8 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали in vacuo с получением 4-фтор-3-(фторметил)анилина (1,5 г). 3-(Хлорсульфонил)бензоилхлорид (300 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (150 мг, 1,5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). В смесь добавляли 4-фтор-3-(фторметил) анилин (175 мг, 1,22 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Смесь использовали для следующего этапа без дополнительной очистки. Добавляли триэтиламин (152 мг, 1,5 ммоль) и 3-метил-3оксетанамин (131 мг, 1,5 ммоль) в полученную выше реакционную смесь при 0°С.
Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (колонка: Gemini 250x20 мм х5 мкм. А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN. 27-57% В в А). Собирали фракции продукта и органический растворитель удаляли in vacuo. Фракцию нейтрализовали насыщенным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x20 мл) и объединенный органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с получением соединения 127 (91,1 мг). Способ A; Rt: 4,95 мин, масса/заряд: 397,3 (М+Н)+, точная масса: 396,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,41 (с, 3Н) 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,56 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 5,52 (д, J=48 Гц, 2Н) 7,31 (т, J=9,4 Гц, 1Н) 7,72-7,89 (м, 2Н) 7,92-7,97 (м, 1Н) 8,03 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 8,23 (д, J=7,8 Гц, 1Н) 8,39 (с, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 10,67 (с, 1Н).
Соединение 112
Соединение 123 (255 мг, 0,592 ммоль) и Pd/C (50 мг) перемешивали в метаноле (25 мл) в атмосфере водорода в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и полученный остаток сушили in vacuo при 50°С с получением соединения 112 в виде бесцветной смолы (174 мг). Способ G; Rt: 1,57 мин, масса/заряд: 397,1 (М+Н)+, точная масса: 396,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,91-2,04 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,55-3,79 (м, 3Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (м, 2Н), 7,64 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,85-8,02 (м, 2Н), 8,40 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Соединение 113
3-Метилоксетан-3-амина гидрохлорид (210 мг, 1,7 ммоль) и NaOH (204 мг, 5,1 ммоль) растворяли в 2-метилтетрагидрофуране (5 мл) и Н2О (5 мл). 5-Хлорсульфонил-2-метилбензойную кислоту (400 мг, 1,7 ммоль) добавляли при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 4 ч. Водный слой отделяли и регулировали до рН 3 с помощью водн. HCl (1н.). Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (3x100 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo с получением 2-метил-5-[(3-метилоксетан3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (250 мг). 2-Метил-5-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (250 мг, 0,876 ммоль), 3-(дифторметил)-4-фторанилин (178 мг, 1,1 ммоль) и DIPEA (232 мг, 1,8 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Добавляли HATU (399 мг, 1,05 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 34 до 64%). Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли in vacuo и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 113 (220 мг). Способ A; Rt: 5,28 мин, масса/заряд: 429,3 (М+Н)+, точная масса: 428,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,44 (с, 3Н) 2,47 (с, 3Н) 4,15 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,57 (д, J=6,0 Гц, 2Н) 7,24 (т, J=54,5 Гц, 1Н) 7,40 (т, J=9,5 Гц, 1Н) 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 7,71-7,98 (м, 3Н) 8,09 (д, J=4,3 Гц, 1Н) 8,37 (уш.с, 1Н) 10,74 (уш.с, 1Н).
- 34 038942
Соединение 114
3-(Изопропилсульфамоил)бензойную кислоту (190 мг, 0,78 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). В смесь добавляли 3-фтор-4-метоксианилин (139 мг, 0,94 ммоль) и триэтиламин (112 мг, 1 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 5 мин. В смесь добавляли HATU (358 мг, 0,94 ммоль) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Phenomenex Synergi C18 150x20 мм х5 мкм. Способ: А: Н2О+0,1% TFA В: MeCN 30%-60% В в А). Фракции продукта собирали и органический растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали насыщенным водным NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (2x10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали in vacuo с образованием соединения 114 (135 мг). Способ A; Rt: 5,60 мин, масса/заряд: 367,2 (М+Н)+, точная масса: 366,1.
Соединение 115
Получали подобно тому, как описано для соединения 127, с использованием 4-фтор-2,3-диметиланилина вместо 4-фтор-3-(фторметил)анилина. Способ A; Rt: 4,98 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
Соединение 116
По каплям добавляли 4-фтор-3-метиланилин (9,04 г, 72,2 ммоль) в раствор 3-(хлорсульфонил)бензоилхлорида (19,0 г, 79,47 ммоль) в толуоле (300 мл) при 110°С. Полученную смесь перемешивали при 110°С в течение 1 ч и обеспечивали охлаждение до 20°С в течение ночи. Осадок фильтровали и повторно кристаллизовали из сухого толуола с получением 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (20 г). По каплям добавляли 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (15 г, 45,77 ммоль) при 0°С в раствор 2-аминопропан-1-ола (3,437 г, 45,77 ммоль) и триэтиламина (6,946 г) в THF (200 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем обеспечивали нагревание до 20°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью 1н. HCl (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 50/50) с получением N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(2-гидрокси-1-метилэтил)сульфамоил]бензамида (15,6 г). По каплям добавляли диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат (4,91 г, 28,19 ммоль) в раствор N-(4-фтор-3-метилфенил)-3[(2-гидрокси-1-метилэтил)сульфамоил]бензамида (7,8 г, 21,29 ммоль) и PPh3 (6,14 г, 23,41 ммоль) в THF (500 мл) при -70°С в аргоне. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем обеспечивали нагревание до 20°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили с помощью 1н. HCl (300 мл). Смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (4x400 мл) и объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 60/40) с получением N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1ил)сульфонилбензамида (6,5 г). Смесь N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(2-метилазиридин-1-ил)сульфонилбензамида (300 мг, 0,861 ммоль) и 1-метилпиперазина (8 62 мг, 8,61 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/100). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: Luna 150x30 мм х5 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% NH4HCO3) от 44 до 74%). Чистые фракции собирали, концентрировали in vacuo и остаточный водный раствор лиофилизиро- 35 038942 вали досуха с получением соединения 116 (250 мг). Способ A; Rt: 4,26 мин, масса/заряд: 449,4 (М+Н)+, точная масса: 448,2.
Соединение 117
Получали подобно тому, как описано для соединения 116, с использованием морфолина вместо 1метилпиперазина. Способ А; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 436,3 (М+Н)+, точная масса: 435,2.
Соединение 118
В перемешиваемый раствор 3,4-дифтор-2-метиланилина (369 мг, 2,6 ммоль), 3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (700 мг, 2,58 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,35 мл, 7,74 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли Pybrop (132705-51-2, 1,82 г, 3,9 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 18°С. Смесь концентрировали in vacuo, добавляли этилацетат (15 мл) и органический слой промывали с помощью 1н. HCl (15 мл) и насыщенного водного NaHCO3 (15 мл). После сушки над Na2SO4 и концентрации in vacuo неочищенный остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (элюент: CH3CN в Н2О (0,05% NH3-H2O) от 37 до 37%, об./об.). Чистые фракции собирали, а летучие вещества удаляли in vacuo. Водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 118 (238 мг). Способ D; Rt: 5,01 мин, масса/заряд: 396,9 (М+Н)+, точная масса: 396,1.
Соединение 119
Получали подобно тому, как описано для соединения 127, с использованием 4-фтор-2,5-диметиланилина вместо 4-фтор-3-(фторметил)анилина и DIPEA вместо NEt3. Способ A; Rt: 5,27 мин, масса/заряд: 393,3 (М+Н)+, точная масса: 392,1.
Соединение 120
Смесь 1-(2-пиридил)пропан-2-амина (207,8 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (0,532 мл, 3,05 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Порциями добавляли 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь промывали с помощью насыщенной лимонной кислоты (10 мл), насыщенного водного NaHCO3 (10 мл), солевого раствора и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/этилацетат от 100/1 до 1/100). Чистые фракции собирали и растворитель удаляли in vacuo. Полученное твердое вещество суспендировали в воде (10 мл) и ацетонитриле (10 мл) и раствор лиофилизировали досуха с получением соединения 120 (550 мг). Способ В; Rt: 3,36 мин, масса/заряд: 428,3 (М+Н)+, точная масса: 427,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 0,95 (д, J=6,5 Гц, 3Н) 2,26 (д, J=1,5 Гц, 3Н) 2,69 (дд, J=13,6, 7,3 Гц, 1Н) 2,80 (дд, J=13,6, 7,0 Гц, 1Н) 3,64-3,74 (м, 1Н) 7,08-7,19 (м, 3Н) 7,55-7,64 (м, 2Н) 7,64-7,71 (м, 2Н) 7,84-7,89 (м, 1Н) 7,897,95 (м, 1Н) 8,12-8,17 (м, 1Н) 8,25 (т, J=1,5 Гц, 1Н) 8,32-8,36 (м, 1Н) 10,45 (с, 1Н).
- 36 038942
Соединение 224 получали подобно тому, как описано для соединения 223, с использованием 1-(4пиридил)пропан-2-амина вместо 1-(2-пиридил)пропан-2-амина. Соединение 224 очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Luna 150x30 мм х4 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,05% NH4HCO3) от 40 до 70%). Способ A; Rt: 4,6 мин, масса/заряд: 428,3 (М+Н)+, точная масса: 427,1.
Синтез 5-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида.
5-(Хлорсульфонил)-2-метилбензойную кислоту (10 г, 42,61 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Добавляли N,N-диметилформамид (166 мкл, 2,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Оксалилхлорид (18,3 мл, 213 ммоль) добавляли четырьмя порциями в течение 1 ч. Полученную в результате смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь концентрировали in vacuo и дважды выпаривали вместе с толуолом (2x100 мл) с получением 5хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида в виде желтого масла, которое использовали как есть. 5Хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорид (10,7 г, 42,3 ммоль) растворяли в толуоле (220 мл) и нагревали его с обратным холодильником и перемешивали в медленном потоке азота. По каплям добавляли 4-фтор3-метиланилин (4,76 г, 38,1 ммоль) в толуоле (80 мл) с использованием шприцевого насоса (0,8 мл/мин). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали нагревание. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Получали осадок и собирали на стеклянном фильтре. Полученное твердое вещество сушили in vacuo при 55 °С с получением 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (10,4 г) в виде твердого вещества, который использовали как есть на следующем этапе.
Раствор (S)-3-аминотетрагидрофурантозилата (0,76 г, 2,93 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,26 мл, 7,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (1 г, 2,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с использованием HCl (водн./14,6 мл, 14,6 ммоль). Слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Желаемые фракции концентрировали in vacuo и сушили in vacuo при 55 °С с получением соединения 121 в виде ярко-белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,09 мин, масса/заряд: 393,2 (М+Н)+, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,58-1,69 (м, 1Н), 1,85-1,98 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,3 Гц, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 3,38 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1Н), 3,53-3,65 (м, 2Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 7,13 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,46-7,59 (м, 2Н), 7,66 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75-7,87 (м, 2Н), 7,96 (уш.с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Раствор 3-метил-3-оксетанамина гидрохлорида (0,4 г, 3,22 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,26 мл, 7,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]-4-метилбензолсульфонилхлорида (1 г, 2,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь гасили с использованием HCl (водн./14,63 мл, 14,63 ммоль). Слои разделяли и водный слой экстрагировали при помощи дихлорметана (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали in vacuo и очищали с использованием колоночной хроматографии (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Желаемые фрак- 37 038942 ции концентрировали in vacuo и сушили в вакуумной печи при 55 °С с получением соединения 122 в виде ярко-белого твердого вещества. Способ F; Rt: 0,90 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,43 (с, 3Н), 2,19-2,29 (м, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 4,14 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,56 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,13 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,42-7,57 (м, 2Н), 7,59-7,71 (м, 1Н), 7,74-7,90 (м, 2Н), 8,36 (с, 1Н),
10,46 (с, 1Н).
Соединение 123 получали подобно тому, как описано для соединения 121, исходя из 5-хлор-3хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (коммерчески доступной от Enamine EN300-35191) через 5хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензоилхлорид. (1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 8,23 (дд, J=5,4, 2,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=5,5, 2,6 Гц, 1Н)). После колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 10:90-100:0) соединение 123 кристаллизовали путем добавления Н2О в горячий iPrOH раствор соединения 123 с получением соединения 123 в виде белого твердого вещества (3153 мг). Способ G; Rt: 1,81 мин, масса/заряд: 431,0 (М+Н)+, точная масса: 430,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,65-1,79 (м, 1Н), 1,93-2,06 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,44 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,62 (тд, J=8,0, 5,9 Гц, 1Н), 3,69 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,71-3,79 (м, 1Н), 3,84-3,98 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,61 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=5,2, 2,8 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 10,68 (с, 1Н).
Соединение 124
Соединение 125 (167 мг, 0,371 ммоль) и Pd/C (25 мг) перемешивали в метаноле (19 мл) в атмосфере водорода в течение 80 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали с получением соединения 124 (67 мг). Способ G; Rt: 1,61 мин, масса/заряд: 430,0 (M+NH4)+, точная масса: 412,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,68-1,83 (м, 1Н), 1,89-2,03 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 3,45 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,69 (м, 2Н), 6 3,70-3,86 (м, 2Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,45-7,55 (м, 1Н), 7,60-7,69 (м, 2Н), 7,82 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 10,62 (с, 1Н).
Соединение 125 получали подобно тому, как описано для соединения 126, исходя из 2,6-дихлор-3хлорсульфонилбензойной кислоты вместо 3-хлорсульфонил-2-метилбензойной кислоты. Способ G; Rt: 1,77 мин, масса/заряд: 464,0 (M+NH4)+, точная масса: 446,0. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,751,86 (м, 1Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,57-3,65 (м, 1Н), 3,66-3,76 (м, 2Н), 3,82-3,95 (м, 2Н), 5,45 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,30-7,38 (м, 1Н), 7,47-7,56 (м, 2Н), 7,83 (с, 1Н), 8,05 (д, J=8,6 Гц, 1Н).
- 38 038942
Соединение 126
3-Хлорсульфонил-2-метилбензойную кислоту (коммерчески доступную от Enamine EN300-109516; 508,4 мг, 2,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Добавляли DMF (1 каплю) и оксалилхлорид (1375 мг, 10,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч в инертной атмосфере. Реакционную смесь концентрировали с получением 3-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида в виде желтого масла (554 мг), которое использовали как есть на следующем этапе. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2,92-3,01 (м, 3Н), 7,60 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,27-8,41 (м, 2Н). По каплям добавляли 4-фтор-3-метиланилин (227 мг, 1,98 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), за 5 мин к раствору 3-хлорсульфонил-2-метилбензоилхлорида (550 мг, 2,17 ммоль) в толуоле (50 мл) при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждали на ледяной бане. Добавляли раствор (S)-3-аминотетрагидрофурантозилата (564 мг, 2,17 ммоль) и DIPEA (0,85 мл, 4,94 ммоль), растворенный в дихлорметане (10 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученную в результате смесь промывали с помощью HCl (2x100 мл/1М воды.), воды (2x100 мл) и NaHCO3 (2x100 мл/насыщ. водн). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (СН2С12-МеОН 100:0-90:10) и повторно очищали с применением градиента от 10 до 100% EtOAc в гептане. Фракции продукта концентрировали и сушили в течение ночи in vacuo при 50°С с получением соединения 126 в виде бесцветного масла (16,6 мг). Способ G; Rt: 1,65 мин, масса/заряд: 393,1 (М+Н)+, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,73-1,87 (м, 1Н), 2,06-2,20 (м, 1Н), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 3,54-3,63 (м, 1Н), 3,65-3,78 (м, 2Н), 3,83-3,97 (м, 2Н), 4,99 (д, J=8,l Гц, 1Н), 7,01 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,31-7,44 (м, 2Н), 7,51 (дд, J=6,7, 2,5 Гц, 1Н), 7,58-7,69 (м, 2Н), 8,06 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н).
Процедура S1. Раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г, 1,52 ммоль, 1 экв.) в толуоле (10 мл) добавляли в колбу, содержащую амин (1,1 экв.). Добавляли DIPEA (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1М HCl (5 мл).
Процедура S2. Пробирку загружали 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлоридом (250 мг, 0,76 ммоль) и добавляли амин (1,1 экв.) и CH2Cl2 (5 мл). Раствор перемешивали, добавляли DIPEA (329 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.), а затем смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли HCl (1М водн./5 мл) и смесь перемешивали еще 5 мин.
Процедура S3. В раствор 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (0,50 г, 1,52 ммоль, 1 экв.) и DIPEA (657 мкл, 3,81 ммоль, 2,5 экв.) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Далее к реакционной смеси добавляли 1М HCl (5 мл).
Процедура S4. 3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (250 мг, 0,76 ммоль) и DIPEA (32 9 мкл, 1,9 ммоль, 2,5 экв.), растворенный в CH2Cl2 (5 мл), добавляли в пробирку, содержащую амин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли 1М HCl (5 мл).
Обработка W1. Получали осадок. Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакуумной печи при 55°C.
Обработка W2. Органический слой отделяли и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента гептан - EtOAc в качестве элюента.
Обработка W3. Слои разделяли и органический слой загружали в колонку с силикагелем для очистки (с градиентом элюирования: CH2Cl2-метанол 100:0-97:3).
Обработка W4. Органический слой отделяли и загружали в колонку с силикагелем. Смесь очищали с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc.
Соединение 128
Синтез согласно процедуре S4 с 7-оксабицикло[2.2.1]гептан-2-амином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 422,1 (M+NH4)+, точная масса: 4 04,1. 1H ЯМР (400 МГц,
- 39 038942
ДМСОЧ) δ м.д. 1,22-1,48 (м, 5Н), 1,68 (дд, J=12,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,25-3,29 (м, 1Н),
4,14 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,44 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц,
1Н), 7,74-7,80 (м, 1Н), 7,86 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,98-8,03 (м, 1Н), 8,20 (дт, J=7,8, 1,4 Гц, 1Н), 8,35 (т, J=1,5
Гц, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S3 с К-(+)-3-аминотетрагидрофурантолуол-4-сульфонатом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 396,1 (M+NH4)+, точная масса: 378,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) м.д. 1,56-1,65 (м, 1Н), 1,85-1,94 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,36 (дд, J=9,0, 4,4 Гц, 1Н), 3,523,65 (м, 2Н), 3,65-3,73 (м, 1Н), 3,73-3,79 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,05 (м, 1Н), 8,08 (уш.с, 1Н), 8,20-8,23(м, 1Н), 8,37 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н), [α]20 D= +5,8 (с 0,61 вес./об. %, МеОН).
Соединение 130
Способ F; Rt: 0,95 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
Синтез согласно процедуре S3 с рацемическим транс-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Соединение 131
Синтез согласно процедуре S3 с (1S,2S)-транс-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,95 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,01-1,23 (м, 4Н), 1,41-1,58 (м, 2Н), 1,59-1,70 (м, 1Н), 1,71-1,83 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,3 Гц, 3Н), 2,77-2,90 (м, 1Н), 3,15-3,27 (м, 1Н), 4,50 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 2Н), 7,64-7,69 (м, 1Н), 7,72 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Соединение 132
Синтез согласно процедуре S3 с рацемическим цис-2-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2. Способ F; Rt: 0,96 мин, масса/заряд: 424,1 (M+NH4)+, точная масса: 406,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,01-1,26 (м, 4Н), 1,26-1,36 (м, 1Н), 1,38-1,62 (м, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,03-3,14 (м, 1Н), 3,57 (уш.с, 1Н), 4,52 (д, J=4,2 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,46 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,56-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,14-8,19 (м, 1Н), 8,39 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S3 с транс-4-аминоциклогексанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W2.
Способ F; Rt: 0,84 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,01-1,31 (м, 4Н), 1,57 (д, J=10,3 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=12,5 Гц, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н),
- 40 038942
2,84-3,01 (м, 1Н), 3,22-3,29 (м, 1Н), 4,46 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд,
J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,7 Гц, 1Н),
10,46 (с, 1Н).
Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 424,2 (M+NH4)+, точная масса: 406,1.
Синтез согласно процедуре S3 с 3-аминоциклогексанолом в качестве амина, обработка W2. Соединение 134 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, iPrOH с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали с получением 134а, 134b, 134c, 134d. Колонки SFC: ID-H 250 мм x 4,6 мм; поток: 3 мл/мин подвижная фаза: 2 5% iPrOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 18,0 мин. Температура: 30°С; Rt: 134а (10,0 мин), 134b (11,1 мин), 134с (13,6 мин), 134d (14,7 мин). Цис: энантиомеры 134а и 134b N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1R,3С)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бензамида или N(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,3R)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бензамида. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,84-1,14 (м, 4Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 1,60-1,72 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 1Н), 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,93-3,07 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,58 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (уш.с, 1Н), 7,96-8,06 (м, 1Н), 8,13-8,24 (м, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Транс-энантиомеры 134с и 134d N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1R,3R)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бензамида или N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,3С)-3-гидроксициклогексил]сульфамоил]бензамида. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ м.д. 1,08-1,20 (м, 1Н), 1,25-1,42 (м, 4Н), 1,42-1,58 (м, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,36-3,45 (м, 1Н), 3,71-3,89 (м, 1Н), 4,38 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,51 (уш.с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,78 (м, 1Н), 7,97-8,05 (м, 1Н), 8,19 (дт, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (уш.с, 1Н).
Соединение 135
Синтез согласно процедуре S3 с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном в качестве амина, обработка W2. Способ F; Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 389,1 (М-Н)-, точная масса: 390,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,95 (с, 4Н), 4,44 (с, 4Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,65 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,28-8,38 (м, 2Н), 10,51 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S1 с (1R,2С)-(+)-цис-1-аминоиндан-2-олом в качестве амина, обработка W1. Способ G; Rt: 1,79 мин, масса/заряд: 439,0 (М-Н)-, точная масса: 440,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,72 (д, J=15,0 Гц, 1Н), 2,93 (дд, J=16,1, 4,6 Гц, 1Н), 4,15 (кв.д, J=4,7, 1,8 Гц, 1Н), 4,69 (дд, J=8,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 1Н), 7,10-7,21 (м, 3Н), 7,55-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 8,15 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,21 (дд, J=7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,48 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S4 с (1S,2R)-2-аминотетралин-1-ола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 472,2 (M+NH4)+, точная масса: 454,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,35-1,46 (м, 1Н), 1,96 (кв.д, J=11,8, 6,2 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,62 (ддд, J=17,2, 10,9, 6,3 Гц, 1Н), 2,70-2,82 (м, 1Н), 3,34-3,45 (м, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 5,29 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,09-7,24 (м, 4Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,62-7,70 (м, 2Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,06-8,13 (м,
- 41 038942
1Н), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,44 (с, 1Н), [α]20 D: +66° (с 0,55% вес./об., DMF). DSC (от 30 до 300°С при 10°С/мин): 170°С.
Соединение 138
Синтез согласно процедуре S1 с транс-(1S,2C)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 410,4 (M+NH4)+, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,16-1,29 (м, 1Н), 1,29-1,40 (м, 1Н), 1,50 (кв., J=7,4 Гц, 2Н), 1,61-1,78 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,74-3,82 (м, 1Н), 4,67 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,72 (м, 2Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98-8,04 (м, 1Н), 8,18 (дт, J=7,9, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Соединение 139
Синтез согласно процедуре S1 с цис-(1R,2С)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 410,1 (M+NH4)+, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,25-1,51 (м, 4Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 3,21-3,28 (м, 1Н), 3,72-3,79 (м, 1Н), 4,63 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,06 (дт, J=8,1, 1,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,40 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,43 (с, 1Н).
Соединение 172
Синтез согласно процедуре S2 с цис-(1S,2R)-2-аминоциклопентанола гидрохлоридом в качестве амина. Образовавшийся осадок собирали на стеклянном фильтре и промывали CH2Cl2 (2x5 мл). Затем осадок очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:100-100:0). Сушили in vacuo при 55 °С с получением соединения 172 в виде ярко-белого порошка. Способ G; Rt: 1,65 мин, масса/заряд: 392,9 (М+Н)+, точная масса: 392,1. DSC (от 30 до 300°С при 10°С/мин): 145°С.
Соединение 173
Синтез согласно процедуре S4 (время реакции = 20 ч вместо 3 часов) с транс-(1R,2R)-2-аминоциклопентанолом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 0,87 мин, масса/заряд: 410,1 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
Синтез согласно процедуре S1 с 1,1-диоксотиолан-3-амина гидрохлоридом в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 0,85 мин, масса/заряд: 444,2 (M+NH4)+, точная масса: 426,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,90-2,04 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,81 (дд, J=13,4, 7,0 Гц, 1Н), 3,08 (ддд, J=13,1, 9,1, 7,5 Гц, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,94-4,06 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01-8,07 (м, 1Н), 8,23 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,38
- 42 038942 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,40 (уш.с, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 141
Синтез согласно процедуре S4 с 2-аминоиндан-1-ола гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 0,98 и 1,01 мин, масса/заряд: 458,1 (M+NH4)+, точная масса: 440,1. Соединение 141 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralcel Diacel OD 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали. SFC, колонка: OD-H (Diacel) 250 мм x 4,6 мм.
Поток: 5 мл/мин, подвижная фаза: 30% МеОН (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,00 мин при 50%, Температура: 40°С. Rt: 141а (1,8 мин), 141b (2,1 мин), 141с (2,5 мин), 141d (2,7 мин).
141а, 141с: N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,2S)-1-гидроксииндан-2-ил]сульфамоил]бензамид или N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1R,2R)-1-гидроксuиндан-2-ил]сульфамоил]бензамид. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,43-2,55 (м, 1Н), 2,83 (дд, J=15,7, 7,8 Гц, 1Н), 3,59-3,70 (м, 1Н), 4,83 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 5,58 (уш.с, 1Н), 7,03-7,27 (м, 5Н), 7,56-7,65 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,11 (м, 1Н), 8,16 (уш.с, 1Н), 8,22 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,43 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,47 (уш.с, 1Н) Способ F; Rt: 0,98 масса/заряд: 458,3 (M+NH4)+, точная масса: 440,1.
141b, 141d: N-(4-фтор-3-метuлфенuл)-3-[[(1R,2C)-1-гидроксииндан-2-uл]сульфамоил]бензамид или N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[[(1S,2R)-1-гuдроксиuндан-2-uл]сульфамоил]бензамuд. 1H ЯМР (600 МГц, ацетон-d6, -14°C) δ м.д. 2,25 (д, J=1,9 Гц, 3Н), 2,80-2,90 (м, 2Н), 3,94-3,99 (м, 1Н), 4,72 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 4,87 (д, J=3,8 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 7,08 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 7,21 (тд, J=7,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,74 (дт, J=6,8, 3,1 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,19 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,27 (ддт, J=7,8, 1,8, 0,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,54 (кв., J=1,6 Гц, 1Н), 10,09 (с, 1Н). Способ F; Rt: 1,00 масса/заряд: 458,2 (M+NH4)+, точная масса: 440,1.
Синтез согласно процедуре S4 с (1R,2R)-2-амино-1-фенилпропан-1-олом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 460,1 (M+NH4)+, точная масса: 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,76 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,25 (д, J=1,3 Гц, 3Н), 3,37-3,46 (м, 1Н), 4,56 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 5,41 (уш.с, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,18-7,23 (м, 1Н), 7,23-7,32 (м, 4Н), 7,49 (уш.с, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,64-7,72 (м, 2Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 8,15 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,31 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Синтез согласно процедуре S1 с (1R, 2С)-(-)-норэфедрином в качестве амина, обработка W1.
Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 460,1 (M+NH4)+, точная масса: 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,33-3,37 (м, 1Н), 4,48 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=4,6 Гц, 1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,91 (дт, J=8,2, 1,2 Гц, 1Н), 8,12-8,18 (м, 1Н), 8,30 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Соединение 144
Синтез согласно процедуре S1 с (1S, 2R)-(+)-норэфедрином в качестве амина, обработка W1. Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 460,2 (M+NH4)+, точная масса: 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ
- 43 038942
м.д. 0,79 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,32-3,38 (м, 1Н), 4,48 (т, J=4,6 Гц, 1Н), 5,42 (д, J=4,8 Гц,
1Н), 7,10-7,27 (м, 6Н), 7,56-7,63 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 2Н), 7,78 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,89-7,94 (м, 1Н), 8,15 (дт, J=7,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,30 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Соединение 145
После завершения синтеза согласно процедуре S4 с 3-аминоциклопентанолом в качестве амина ре акционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан-EtOAc с получением соединения 145 как 83 (145а, 145b): 17 (145с, 145d) смеси диастереомеров. Способ F; Rt: 0,82 и 0,86 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1. Соединение 145 разделяли на изомеры препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН, снова выпаривали с получением соединения 145а (238 мг) и 145b (23 6 мг) и смеси соединений 14 5с и 14 5d. Затем смесь 145с и 145d очищали препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, EtOH с 0,4% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали с получением 14 5с (29 мг) и 14 5d (27 мг). 14 5а и 145b: №(4-фтор3 -метилфенил)-3-[[( 1 R,3C)-3 -гидроксициклопентил] сульфамоил] бензамид или N-(4-фтор-3 -метилфенил) -3-[[(1S,3R)-3 -гидроксициклопентил] сульфамоил] бензамид.
Способ F; Rt: 0,85 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,21 (ддд, J=13,3, 7,8, 6,1 Гц, 1Н), 1,36-1,64 (м, 4Н), 1,84-1,95 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,1 Гц, 3Н), 3,37-3,47 (м, 1Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 4,25-5,00 (1Н, уш.с), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,35-7,75 (1Н, уш.с), 7,54-7,63 (м, 1н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,19 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).
145с и 145d: N-(4-фтор-3-метuлфенuл)-3-[[(1S,3С)-3-гuдроксицuклоnентил]сульфамоил]бензамuд или N-(4-фтор-3-метилфенил) -3-[[(1R,3R)-3-гидроксициклопентuл]сульфамоuл]бензамид. Способ F; Rt: 0,82 мин, масса/заряд: 410,2 (M+NH4)+, точная масса: 392,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 1,17-1,35 (м, 2Н), 1,41 (ддд, J=13,4, 8,0, 5,7 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, J=13,2, 7,3, 2,6 Гц, 1Н), 1,69-1,83 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,59-3,72 (м, 1Н), 3,99-4,09 (м, 1Н), 4,43 (д, J=3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,73-7,84 (м, 2Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,20 (дт, J=7,9, 1,2 Гц, 1Н), 8,36 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (уш.с, 1Н) 145а: [α] 20D: +5,2° (с 0,56% вес./об., DMF); 145b: [α]2%: -5,4° (с 0,60% вес./об., DMF); 145с: [α]2%: -3,5° (с 0,46% вес./об., DMF); 145d: [a]20D: +2,5°(с 0,44% вес./об., DMF).
Соединение 146
После завершения синтеза согласно процедуре S2 с 6-окса-2-азаспиро[3.4]октаноксалатом в качест ве амина реакционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан - EtOAc с получением соединения 146. Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 422,3 (M+NH4)+, точная масса: 404,1. 1ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) м.д. 1,81 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 2,26 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,46 (с, 2Н), 3,57 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 3,72-3,80 (м, 4Н), 7,15 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,87 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,04 (дт, J=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,32-8,41 (м, 2Н), 10,53 (с, 1Н).
Соединение 147
После завершения синтеза согласно процедуре S2 с 6-окса-1-азаспиро[3.3]гептаном в качестве ами на реакционную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем для очистки с использованием градиента гептан - EtOAc с получением соединения 147. Способ F; Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 408,2 (M+NH4)+, точная масса: 390,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,53 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,73 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 4,53 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 5,01 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,567,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,11 (м, 1Н), 8,29 (дт, J=7,8, 1,3 Гц,
- 44 038942
1Н), 8,40 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,51 (с, 1Н).
Соединение 148
Синтез согласно процедуре S4 с (S)-(+)-1-циклогексилэтиламином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,23 мин, масса/заряд: 436,2 (M+NH4)+, точная масса: 418,2.
Соединение 149
Синтез согласно процедуре S4 с 4,4-дифторциклогексиламином в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 444,5 (M+NH4)+, точная масса: 426,1.
Соединение 150
Синтез согласно процедуре S4 с 3-бутен-2-амина гидрохлоридом в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,01 мин, масса/заряд: 380,3 (M+NH4)+, точная масса: 362,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 1,03 (д, J=6, 8 Гц, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,74-3,87 (м, 1Н), 4,87 (дт, J=10,5, 1,4 Гц, 1Н), 5,00 (дт, J=17,3, 1,4 Гц, 1Н), 5,61 (ддд, J=17,3, 10,5, 6,1 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,55-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,96-8,01 (м, 1Н), 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 8,35 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Соединение 151
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с (S)-(+)-2-амино-3метилбутаном в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,11 мин, масса/заряд: 396,2 (M+NH4)+, точная масса: 378,1. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,81 (д, J=6,8 Гц, 6Н), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,57-1,67 (м, 1Н), 2,28 (д, J=1,8, 3Н), 3,13-3,28 (м, 1Н), 4,85 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,367,46 (м, 1Н), 7,49-7,57 (м, 1Н), 7,61 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,12 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,39 (т, J=1,9 Гц, 1Н).
Соединение 152
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с (1R)-1-циклопропилэтиламином в качестве амина, обработка W4. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. -0,05-0,05 (м, 1Н), 0,090,16 (м, 1Н), 0,20-0,36 (м, 1Н), 0,38-0,51 (м, 1Н), 0,69-0,81 (м, 1Н), 1,13 (д, J=6, 6 Гц, 3Н), 2,27 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,63-2,85 (м, 1Н), 5,10 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 6,98 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,37-7,45 (м, 1Н), 7,52 (дд, J=6, 6, 2,4 Гц, 1Н), 7,60 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,98-8,02 (м, 1Н), 8,08-8,13 (м, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,38 (т, J=1,7 Гц, 1Н). Способ F; Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 394,2 (M+NH4)+, точная масса: 376,1.
- 45 038942
Соединение 174
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с (1R)-1циклопропилэтиламином в качестве амина, обработка W4. Полученный остаток повторно кристаллизовали из диизопропилового эфира/ацетонитрила. Осадок собирали и сушили in vacuo при 55 °С с получением соединения 174. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -0,11 - -0,01 (м, 1Н), 0,07-0,23 (м, 2Н), 0,290,38 (м, 1Н), 0,70-0,82 (м, 1Н), 0,99 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 2,21-2,30 (м, 3Н), 2,66 (кв., J=6,8 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,56-7,64 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,85 (уш.с, 1Н), 7,938,07 (м, 1Н), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,46 (уш.с, 1Н).
Соединение 153
Синтез согласно процедуре S4 (перемешивали в течение 20 ч вместо 3 ч) с 3-амино-1-фенилбутаном в качестве амина, обработка W4. Способ F; Rt: 1,19 мин, масса/заряд: 458,2 (M+NH4)+, точная масса: 440,2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,62-1,76 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,44-2,64 (м, 2Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 5,05 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 7,09-7,17 (м, 1Н), 7,17-7,25 (м, 2Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,50 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,57 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,95 (м, J=7,8, 1Н), 8,10 (м, J=7,8 Гц, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н).
Соединение 154
3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) и DIPEA (657 мкл, 3,8 ммоль, 2,5 экв. ), растворенный в CH2Cl2 (15 мл), добавляли в пробирку, содержащую 3-амино-1Вос-3-метилазетидин (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Добавляли 1М HCl (5 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли и загружали в колонку с силикагелем. Смесь очищали с использованием градиента элюирования из гептана до EtOAc с получением соединения 154 (721 мг). Способ F; Rt: 1,11 мин, масса/заряд: 478,2 (М+Н)+, точная масса: 477,2.
Соединение 155
Получали подобно тому, как описано для соединения 154, с использованием 1-Вос-3-аминопиперидина вместо 3-амино-1-Вос-3-метилазетидина. Способ F; Rt: 1,13 мин, масса/заряд: 492,1 (М+Н)+, точная масса: 491,2.
Соединение 156
Получали подобно тому, как описано для соединения 154, с использованием (+/-)-3-амино-1-N-Воспирролидина вместо 3-амино-1-Вос-3-метилазетидина. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 478,2 (М+Н)+, точная масса: 477,2. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,36 (с, 9 Н), 1,71-1,92 (м, 1Н), 1,922,15 (м, 1Н), 2,28 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,24-3,44 (м, 3Н), 3,81-3,94 (м, 1Н), 5,50-6,00 (м, 1Н), 6,98 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,40-7,48 (м, 1Н), 7,52-7,71 (м, 2Н), 7,93-8,03 (м, 1Н), 8,04-8,17 (м, 1Н), 8,31 (уш.с, 1Н), 8,45-8,88 (м, 1Н).
- 46 038942
Соединение 157
Соединение 154 (721 мг, 1,51 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и добавляли HCl (6М в iPrOH, 2,5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и летучие вещества удаляли in vacuo с получением №(4-фтор3-метилфенил)-3-[(3-метилазетидин-3-ил)сульфамоил]бензамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества (0,57 г). К N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[(3-метилазетидин-3-ил)сульфамоил]бензамида гидрохлориду (150 мг) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли DIPEA (263 мкл, 1,5 ммоль) и метилхлорформиат (44 мкл, 0,57 ммоль). Смесь концентрировали в медленном потоке азота при 55°С, пока не оставалось только 2 мл. Этот остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (градиент элюирования: EtOAc-гептан 0:10 0-100:0). Желаемые фракции концентрировали при пониженном давлении и полученный продукт сушили в вакуумной печи при 55°С с получением соединения 157 (74,2 мг) в виде ярко-белого порошка. Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 436,1 (М+Н)+, точная масса: 435,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,36 (с, 3Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 3,52 (с, 3Н), 3,56-3,68 (м, 2Н), 3,83-3,93 (м, 2Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=6,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,01 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,21 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 8,48 (уш.с, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
Соединение 158
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 156 вместо соединения 154, через промежуточное соединение N-(4-фтор-3-метилфенил)-3-(пирролидин-3-илсульфамоил)бензамида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 436,2 (М+Н)+, точная масса: 435,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,61-1,77 (м, 1Н), 1,80-1,98 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 3,00-3,12 (м, 1Н), 3,14-3,27 (м, 1Н), 3,26-3,39 (м, 2Н), 3,50-3,58 (м, 3Н), 3,67-3,76 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,577,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97-8,04 (м, 1Н), 8,04-8,18 (м, 1Н), 8,188,25 (м, 1Н), 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 159
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 155 вместо соединения 154, через промежуточное соединение N-(4-фтор-3-метилфенuл)-3-(3-пиперидилсульфамоил)бензамида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,96 мин, масса/заряд: 467,1 (M+NH4)+, точная масса: 449,1. Рацемическую смесь соединения 159 разделяли препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Daicel IC 20x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,2% iPrNH2), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в метаноле и снова выпаривали с получением энантиомера 159а и 159b.
Колонки: ID-H (Daicel) 250 мм x 4,6 мм; поток: 3 мл/мин; подвижная фаза: 20% EtOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 15,00 мин; температура: 30°С; Rt: 9,6 мин (159а), Rt: 11,0 мин (159b).
о
Соединение 160
Способ В; Rt: 4 мин, масса/заряд: 443,1 (М+Н)+, точная масса: 442,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,41 (с, 3Н) 4,14 (д, J=6,3 Гц, 2Н) 4,56 (д, J=6,0 Гц, 2Н) 7,42 (т, J=8,8 Гц, 1Н) 7,74-7,82 (м, 2Н) 8,04 (с, 1Н) 8,15-8,24 (м, 2Н) 8,37 (т, J=1,5 Гц, 1Н) 8,54 (уш.с, 1Н) 10,67 (уш.с, 1Н).
- 47 038942
Соединение 161
1-Пиридин-4-ил-этиламин (220 мг, 1,8 ммоль) и 3-[(4-фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (500 мг, 1,53 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл). Добавляли DIPEA (6,2 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали при 25 °С в течение 4 ч. Смесь промывали водой (20 мл) и водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и высушивали над Na2SO4. Растворитель удаляли in vacuo и полученный остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой (подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% TFA) от 30 до 60%).
Чистые фракции собирали и нейтрализовали твердым NaHCO3. Органический растворитель удаляли in vacuo и образованный осадок фильтровали, промывали с помощью Н2О (5 мл) и сушили в высоком вакууме. Полученный остаток суспендировали в воде (5 мл) и водный слой лиофилизировали досуха с получением соединения 161 (410 мг). Способ A; Rt: 4,34 мин, масса/заряд: 414,3 (М+Н)+, точная масса: 413,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,23 (д, J=7,0 Гц, 3Н) 2,26 (д, J=1,5 Гц, 3Н) 4,34-4,50 (м, 1Н) 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н) 7,20-7,24 (м, 2Н) 7,56-7,66 (м, 2Н) 7,68 (дд, J=7,0, 2,3 Гц, 1Н) 7,86 (м, J=7,8 Гц, 1Н) 8,13 (м, J=7,8 Гц, 1Н) 8,26 (т, J=1,3 Гц, 1Н) 8,32-8,39 (м, 2Н) 8,55 (д, J=8,3 Гц, 1Н) 10,41 (с, 1Н).
Соединение 162
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 1-(3-пиридил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ D; Rt: 5,16 мин, масса/заряд: 414,3 (М+Н)+, точная масса: 413,1.
Соединение 163
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 1-(2-пиридил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ A; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 414,3 (М+Н)+, точная масса: 413,1.
Соединение 164
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 1-(1-метил-4-пиперидил)этанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ В; Rt: 3,35 мин, масса/заряд: 434,4 (М+Н)+, точная масса: 433,2.
Соединение 165
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием 4-морфолинобутан-2амина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Способ В; Rt: 3,33 мин, масса/заряд: 450,3 (М+Н)+, точная масса: 449,2.
- 48 038942
Соединение 166
Получали подобно тому, как описано для соединения 161, с использованием (R)-1-фенилэтанамина вместо 1-пиридин-4-ил-этиламина. Неочищенное соединение очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Luna 150x30 мм х5 мкм, подвижная фаза: CH3CN в воде (0,1% NH4HCO3) от 40 до 70%, скорость потока: 35 мл/мин). Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 413,3 (М+Н)+, точная масса: 412,1. [a]20D: +55° (с 0,12 вес./об., метанол).
Получали подобно тому, как описано для соединения 166, с использованием (S)-1-фенилэтанамина вместо (R)-1-фенилэтанамина. Способ В; Rt: 4,45 мин, масса/заряд: 413,3 (М+Н)+, точная масса: 412,1. [a]20D: -57° (с 0,12 вес./об., метанол).
Соединение 168
Синтез согласно процедуре S4 (время реакции 20 ч вместо 3 ч) с 2-аминоинданом в качестве амина, обработка W4. Полученный остаток повторно кристаллизовали из диизопропилового эфира/ацетонитрила с получением соединения 168. Способ F; Rt: 1,14 мин, масса/заряд: 442,2 (M+NH4)+, точная масса: 424,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,72 (дд, J=15,6, 7,0 Гц, 2Н), 2,96 (дд, J=15,8, 7,5 Гц, 2Н), 3,95 (кв., J=7,3 Гц, 1Н), 7,08-7,17 (м, 5Н), 7,57-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,03-8,12 (м, 1Н), 8,13-8,28 (м, 2Н), 8,41 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,49 (уш.с, 1Н).
Соединение 169
Получали подобно тому, как описано для соединения 166, с использованием 1-фенилпропан-2амина вместо (R)-1-фенилэтанамuна. Способ В; Rt: 4,60 мин, масса/заряд: 427,3 (М+Н)+, точная масса: 426,1.
- 49 038942
№ Л Используемый амин Синтеза/ обработки процедура Способ LC-MS Rt (минуты) [M+NH4] + или [M+H] + Точная масса
170 н 2-циклопропилэтанамин S4/W4 Η 8, 63 377,1 376, 1
171 но \ Н Лу% 4-аминотетрагидрофуран-З-ол S4/W4 F 0,79 412,1 394,1
175 ОА Ън (1R,2R)-1-амино-2,3- дигидро-1Н-инден-2-ол S4*/W4 F 0, 97 458,1 440, 1
176 /СА н Г \__ ОН (IS,2С)-1-амино-2,3- дигидро-1Н-инден-2-ол S4*/W4 F 1,01 458,1 440, 1
177 Ън (IS,2R)-(-)-цис-1-амино-2инданол S4*/W4 F 0, 97 458,4 440, 1
178 OH H (1R,2R)-2-аминотетралин-1ола гидрохлорид S4*/W4 F 1,01 472,2 454,1
179 H O^N 1 4-амино-1-ме тилпирролидин- 2-он S4*/W4 F 0, 81 406, 1 405, 1
180 H 1 5-амино-1-ме тилпиперидин-2он S4*/W4 F 0, 81 420,2 419, 1
181 % 0 3-амино-1-ме тилпирролидин- 2-он S4/W4 F 0, 84 423, 1 405, 1
182 H N—1 Boc 3-амино-l-N-boc-азетидин S4*/W4 F 1,06 481,2 463,2
183 1-(трифторметил)циклопропанамин S4*/W4 F 1, 03 434,1 416, 1
S4*: время реакции 20 ч вместо 3 ч.
Соединение 175. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,62 (дд, J=15,7, 6,5 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=15,7, 6,7 Гц, 1Н), 4,11 (кв., J=6,2 Гц, 1Н), 4,50 (дд, J=7,9, 6,2 Гц, 1Н), 5,14 (д, J=5,7 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,06-7,24 (м, 4Н), 7,55-7,65 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,05-8,15 (м, 1Н), 8,19-8,26 (м, 1Н), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,47 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Соединение 178. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,51-1,72 (м, 1Н), 1,86-1,99 (м, 1Н), 2,22-2,31 (м, 3Н), 2,60-2,74 (м, 1Н), 2,74-2,85 (м, 1Н), 3,26-3,41 (м, 1Н), 4,38 (т, J=6,2 Гц, 1Н), 5,32-5,39 (м, 1Н), 6,96-7,09 (м, 1Н), 7,11-7,21 (м, 3Н), 7,28-7,37 (м, 1Н), 7,51-7,65 (м, 1Н), 7,69 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,727,82 (м, 2Н), 8,05-8,12 (м, 1Н), 8,17-8,24 (м, 1Н), 8,43 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 179. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,99 (дд, J=5,1, 16,7 Гц, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,35 (дд, J=8,4, 16,7 Гц, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 3,10 (дд, J=10,l, 4,6 Гц, 1Н), 3,47 (дд, J=10,3, 7,3 Гц, 1Н), 3,80-3,92 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53-7,63 (м, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,74-7,86 (м, 1Н), 7,97-8,08 (м, 1Н), 8,15-8,32 (м, 2Н), 8,37 (с, 1Н), 10,48 (с, 1Н). Рацемическую смесь соединения 179 разделяли на энантиомеры 179а и 179b препаративной SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, iPrOH с 0,4% iPrNH2). Собранные фракции концентрировали in vacuo с получением соединения 179а и 179b. Колонки: AD-H (diacel) 250 мм x 4,6 мм; поток: 5 мл/мин; подвижная фаза: 30% iPrOH (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,00 мин при 50%; температура: 40°С; Rt: 2,2 мин (179а); 2,9 мин (179b). 179а: +6,1° (589 нм, конц. 0,6225 вес./об. %, МеОН, 20°С). 179b: -6,1° (589 нм, конц. 0,506% вес./об., МеОН, 20°С).
Соединение 180. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,55-1,79 (м, 2Н), 2,01-2,36 (м, 5Н), 2,68 (с, 3Н), 3,06 (дд, J=12,3, 6,8 Гц, 1Н), 3,25-3,30 (м, 1Н), 3,46-3,58 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,52-7,63 (м,
- 50 038942
1Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01-8,09 (м, 1Н), 8,11-8,27 (м, 2Н), 8,39 (т, J=1,7 Гц, 1Н),
10,47 (с, 1Н).
Соединение 181. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,59 (дкв., J=12,4, 9,3 Гц, 1Н), 1,93-2,16 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 3,06-3,24 (м, 2Н), 4,00 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,54-7,64 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,74 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,99-8,09 (м, 1Н), 8,25 (уш.с, 1Н), 8,11-8,20 (м, 1Н), 8,44 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,42 (с, 1Н).
Соединение 182. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,12-1,52 (м, 9 Н), 2,26 (д, J=1,3 Гц, 3Н), 3,403,60 (м, 2Н), 3,80-4,00 (м, 2Н), 4,02-4,19 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,57-7,66 (м, 1Н), 7,70 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,80 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (м, J=8,1 Гц, 1Н), 8,26 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,38 (т, J=1,0 Гц, 1Н), 8,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 10,50 (с, 1Н).
Соединение 183. 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,19-1,43 (м, 4Н), 2,28 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 5,74 (уш.с, 1Н), 6,99 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (м, J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,64 (т, J=7,8 Гц, 1н), 7,88 (уш.с, 1Н), 8,03 (м, J=8,1 Гц, 1Н), 8,10 (м, J=7,9 Гц, 1Н), 8,29-8,38 (м, 1Н).
Соединение 184
Синтез согласно процедуре S4 с 3-аминоциклобутанолом в качестве амина, время реакции 1 ч вместо 3 ч, обработка W4. Способ F; Rt: 0,81 мин, масса/заряд: 396,2 (M+NH4)+, точная масса: 378,1. SFC: Колонки: Diacel AD-H (250 мм х4,б мм); поток: 5 мл/мин; подвижная фаза: 30% МеОН (содержащий 0,2% iPrNH2) с удержанием 4,00 мин, до 50% за 1 мин и с удержанием 2,0 0 мин при 50%; температура: 40°С; Rt: 184а (2,5 мин), 184b (3,4 мин). Диастереомерную смесь соединения 184 разделяли на диастереоизомеры (препаративная SFC (стационарная фаза: Chiralpak Diacel AD 30x250 мм), подвижная фаза: СО2, МеОН с 0,4% iPrNH2). Полученные фракции концентрировали при пониженном давлении и сушили in vacuo при 55°С с получением соединения 184а и 184b.
Соединение 184а
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,84-1,91 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, ЗН), 3,77 (кв., J=6,9 Гц, 1Н), 4,10-4,14 (м, 1Н), 4,93 (д, J=4,9 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, J=8,8, 4,6, 2,7 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=7,1, 2,7 Гц, 1Н), 7,76 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,1 Гц, 1Н), 8,06 (уш.с, 1Н), 8,20 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,33 (т, J=1,8 Гц, 1Н), 10,49 (уш.с, 1Н).
Соединение 184b
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,54-1,60 (м, 2Н), 2,19-2,24 (м, 2Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,093,19 (м, 1Н), 3,62-3,68 (м, 1Н), 5,00 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,59 (ддд, J=8,5, 4,5, 2,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,75 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,97 (ддд, J=7,8, 1,9, 1,0 Гц, 1Н), 8,02 (уш.с, 1Н), 8,19 (ддд, J=7,8, 1,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,34 (т, J=1,6 Гц, 1Н), 10,48 (с, 1Н).
Соединение 185
Получали подобно тому, как описано для соединения 157, исходя из соединения 182 вместо соединения 154, через промежуточное соединение 3-(азетидин-3-илсульфамоил)-N-(4-фтор-3-метилфенил)бен- 51 038942 замида гидрохлорид. Способ F; Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 439,2 (M+NH4)+, точная масса: 421,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,45-3,60 (м, 5Н), 3,85-4,05 (м, 2Н), 4,07-4,17 (м, 1Н),
7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,53-7,64 (м, 1Н), 7,65-7,71 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,94-8,03 (м, 1Н), 8,23 (м,
J=7,9 Гц, 1Н), 8,33 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,44-8,63 (уш.с, 1Н), 10,49 (с, 1Н).
3-(Изопропилсульфамоил)бензойную кислоту (250 мг, 1,03 ммоль), 4-фтор-3,5-диметиланилин (157 мг, 1,13 ммоль) и DIPEA (398 мг, 3,08 ммоль) смешивали в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли HATU (430 мг, 1,13 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли EtOAc (100 мл) и смесь промывали с помощью 1М HCl, насыщ. NaHCO3 и солевого раствора. После сушки над MgSO4 и выпаривания досуха in vacuo полученный остаток кристаллизовали из МеОН (10 мл) с получением белого твердого вещества (216 мг). Способ F; Rt: 1,04 мин, масса/заряд: 382,2 (M+NH4)+, точная масса: 364,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 0,96 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 2,23 (д, J=2,0 Гц, 6Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 7,48 (д, J=6, 6 Гц, 2Н), 7,66-7,80 (м, 2Н), 7,95-8,04 (м, 1Н), 8,18 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,35 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 10,37 (с, 1Н).
Соединение 187
Раствор 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (10 г, 0,0649 моль) в НОАс (300 мл) перемешивали на водяной бане, содержащей куски льда. При ~15°С по каплям добавляли HNO3 (65%, 32,7 мл). После добавления медленно добавляли Н2О (30 мл). После добавления по каплям добавляли Br2 (3,7 мл). По каплям добавляли раствор нитрата серебра (14,33 г, 0,0844 моль) в Н2О (100 мл) за 30 мин. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 30 мин. Реакционную смесь выливали в Н2О (850 мл) и добавляли EtOAc (300 мл). Смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Оба верхних жидких слоя декантировали с остатка. Отделенный водный слой объединяли с остатком и экстрагировали с помощью EtOAc. Оба верхних жидких слоя декантировали с остатка. Отделенный водный слой объединяли с остатком и снова экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, промывали с помощью насыщенного NaCl и сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали, выпаривали и выпаривали вместе с толуолом. Полученный твердый остаток перемешивали в небольшом количестве диизопропилового эфира, отфильтровывали, промывали с помощью диизопропилового эфира с получением 3-бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты (4 г). Фильтрат выпаривали. Остаток перемешивали в гептане, отфильтровывали, промывали с помощью гептанов (3х) и сушили при 50°С in vacuo с получением смеси бром-6-фтор-2-метилбензойной кислоты и 2-фтор-6-метилбензойной кислоты (12 г, соотношение 1/0,4). 3-Бром-6-фтор-2-метилбензойную кислоту (4 г, 0,0172 моль) порциями добавляли к перемешиваемой хлорсульфоновой кислоте (25 мл). Полученный раствор перемешивали при 115°С в течение 2 ч, оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение ночи и далее перемешивали при 115°С еще 3 ч. Обеспечивали достижение реакционной смесью комнатной температуры и по каплям добавляли к перемешиваемой смеси колотого льда (150 г) и Н2О (50 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (2х). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали и выпаривали с получением неочищенной смеси, содержащей 5-6ром-3хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойную кислоту (4,4 г) (Na2CO3, 1,407 г, 0,0133 моль), которую растворяли в воде (25 мл). Добавляли раствор (S)-3-аминотетрагидрофурана (2,312 г, 0,0265 моль) в THF (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли раствор неочищенной 5-6ром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (4,4 г) в THF (30 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, пока не оставалось ~35 мл, затем оставляли отстаиваться в течение 70 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью Н2О (2х). Фильтрат промывали с помощью Et2O. Отделенный водный слой подкисляли с 1н. HCl (30 мл) и продукт экстрагировали с помощью 2-MeTHF. Отделенный водный слой дополнительно подкисляли до рН ~ 2 и экстрагировали с помощью
- 52 038942
2-MeTHF. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4 и фильтровали с получением неочищенной 5-6ром-2-фтор-6-метил-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (6,5 г). В перемешиваемый раствор неочищенной 5-6ром-2-фтор-6-метил-3[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты (1,3 г) в CH3CN (30 мл) в атмосфере N2 последовательно добавляли триэтиламин (1,42 мл, 0,0102 моль), 3,4-дифторанилин (0,446 мл, 4,42 ммоль) и HATU (1,55 г, 4,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Летучие вещества выпаривали и полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100) с получением соединения 187 (0,45 г). Затем неочищенную фракцию очищали препаративной HPLC (стационарная фаза: RP XBridge Prep С18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN) с дополнительным образованием соединения 187 (0,048 г).
Способ F; Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 491,0 (М-Н)~, точная масса: 492,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 1Н), 1,94-2,05 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 3,43 (дд, J=8,9, 4,5 Гц, 1Н), 3,58-3,65 (м, 1Н), 3,68 (дд, J=8,9, 6,3 Гц, 1Н), 3,71-3,78 (м, 1Н), 3,83-3,92 (м, 1Н), 7,36-7,42 (м, 1Н), 7,43-7,52 (м, 1Н), 7,85 (ддд, J=12,8, 7,5, 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 11,09 (с, 1Н).
Соединение 188
Соединение 187 (0,45 г, 0,912 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и THF (30 мл). В полученный раствор добавляли триэтиламин (0,254 мл, 1,82 ммоль) и смесь перемешивали с 10% Pd/C (0,2 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре. Через 3 ч катализатор отфильтровывали через дикалит и промывали с помощью МеОН (3x) и THF (1x). Летучие вещества удаляли in vacuo и полученный остаток растворяли в горячем МеОН (10 мл) и добавляли горячую Н2О (10 мл). Объем концентрировали до ~15 мл и оставляли отстаиваться в течение 1 ч. Осажденный продукт отфильтровывали, промывали с помощью Н2О (3x) и сушили при 50°С in vacuo с получением соединения 188 (245 мг). Способ F; Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)~, точная масса: 414,1, 19 F ЯМР (377 МГц, ДМСО-de) δ м.д. -143,7 - -143,2 (м, 1F), -137,1 - -136,5 (м, 1F), -114,8 (д, J=7,9 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 1,66-1,77 (м, 1Н), 1,91-2,03 (м, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,57-3,70 (м, 2Н), 3,70-3,77, (м, 1Н), 3,78-3,86 (м, 1Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,39-7,52 (м, 2Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=12,9, 7,5, 2,1 Гц, 1Н), 8,32 (уш.с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Соединение 189
Соединение 189 получали подобно тому, как описано для соединения 188, с использованием 4фтор-3-метиланилина вместо 3,4-дифторанилина. Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 409,2 (М-Н)-, точная масса: 410,1. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-de) δ м.д. -122,40 (дтд, J=9,3, 4,6, 4,6, 2,1 Гц, 1F), -114,96 (д, J=7,2 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,92-2,03 (м, 1Н), 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 3,43 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,58-3,64 (м, 1Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 3,70-3,77 (м, 1Н), 3,783,86 (м, 1Н), 7,14 (дд, J=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,63 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=7,9 Гц, 1Н), 8,30 (уш.с, 1Н), 10,72 (с, 1Н). Дифференциальная сканирующая калориметрия от 30 до 300°С при 10°С/мин. Пик при 157,0°С.
Соединение 190
Na2CO3 (1,60 г, 0,0151 моль) растворяли в воде (25 мл). Добавляли раствор 3-метилоксетан-3-амина
- 53 038942 (2,63 г, 0,0302 моль) в THF (20 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли раствор неочищенной 5-бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (5 г) в THF (30 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь энергично перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Органические летучие вещества выпаривали, а оставшиеся ~30 мл промывали с помощью Et2O (50 мл). Отделенный водный слой подкисляли с 1н. HCl (40 мл) и продукт экстрагировали с помощью 2-MeTHF (2х). Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, сушили с помощью Na2SO4, отфильтровывали, выпаривали и выпаривали вместе с CH3CN с получением неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (3,6 г). В раствор неочищенной 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,72 г, 0,00188 моль) в CH3CN (15 мл) в атмосфере N2 последовательно добавляли NEt3 (0,786 мл, 0,00565 моль), 4-фтор-3-метиланилин (0,313 г, 0,00245 моль) и HATU (0,86 г, 0,00226 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли еще 4-фтор-3-метиланилина (0,1 г) и HATU (0,3 г) и реакцию продолжали в течение 20 ч. Летучие вещества выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100). Желаемые фракции объединяли и выпаривали. Остаток перемешивали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали, промывали с помощью диизопропилового эфира (3х) и сушили при 50°С с получением соединения 190 (0,38 г). Масса/заряд: 486,9 (М-Н)-, точная масса: 488,0. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -122,15 - -121,89 (м, 1F), -116,05 (д, J=6,4 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,47 (с, 3Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 4,22 (д, J=6, 6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,16 (дд, J=9,2 Гц, 1Н), 7,44-7,51 (м, 1Н), 7,61 (дд, J=6,9, 2,3 Гц, 1Н), 8,01 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 8,86 (уш.с, 1Н), 10,81 (с, 1Н).
Синтез 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты.
Раствор 5-бром-2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,9 г) и триэтиламина (0,98 мл, 7,1 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали с Pd/C 10% (0,1 г) при комнатной температуре в атмосфере водорода. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывали. Фильтрат концентрировали in vacuo и выпаривали вместе с CH3CN. Полученный остаток, содержащий 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту, использовали как есть. Способ F; Rt: 0,38 мин, масса/заряд: 302,0 (М-Н)-точная масса: 303,1.
Соединение 191
Триэтиламин (0,206 мл, 0,0014 9 моль) добавляли в перемешиваемую смесь 2-фтор-6-метил-3-[(3метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты (0,15 г, 0,000495 моль) и CH3CN (10 мл) в атмосфере N2. В полученный раствор добавляли HATU (0,207 г, 0,545 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин добавляли 5-амино-2-фторбензонитрил (79,9 мг, 0,569 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем реакцию продолжали при 50°С в течение 4 ч. Летучие вещества выпаривали и полученный остаток растворяли в CH2Cl2 (2,5 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100), а затем очищали с СН2С12-MeOH 100/0-98/2 в качестве элюента. Желаемые фракции объединяли, выпаривали, а затем выпаривали вместе с EtOAc. Далее остаток сушили при 50°С in vacuo с получением соединения 191 (63 мг). Способ F; Rt: 0,88 мин, масса/заряд: 420,1 (М-Н)-, точная масса: 421,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=9, 1 Гц, 1Н), 7,80 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,96 (ддд, J=9,1, 4,8, 2,8 Гц, 1Н), 8,22 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 11,16 (с, 1Н). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. -115,10 (д, J=7,9 Гц, 1F), -113,61 (дт, J=8,9, 5,2 Гц, 1F).
Синтез 3-хлор-4,5-дифторанилина.
3-Хлор-4,5-дифторбензойную кислоту (коммерчески доступную от Astatech, 25,5 г, 0,132 моль) растворяли в трет-бутиловом спирте (200 мл) при 50°С. Добавляли Et3N (20,2 мл, 0,146 моль). Медленно добавляли дифенилфосфорилазид (30,0 мл, 0,139 моль), а реакционную смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Летучие вещества выпаривали и выпаривали вместе с EtOAc. Остаток перемешивали в Et2O (300 мл)/насыщ. NaHCO3 (300 мл)/Н2О (50 мл) в течение 15 мин. Отделенный органический слой сушили с помощью MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Твердый остаток перемешивали в диизопропиловом эфире (20 мл), отфильтровывали, промывали с помощью диизопропилового эфира (3х) и сушили при 50°С с получением трет-бутил-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамата (8,5 г). Фильтрат концентрировали in vacuo. Остаток перемешивали в CH2Cl2 (20 мл) + гептаны (20 мл), отфильтровывали, промывали с помощью CH2Cl2-гептан 1/1 (2х) и гептанов (2х) и сушили при 50°С in vacuo, с получением еще трет-бутил-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамата, 11,8 г). трет-Бутил-N-(3
- 54 038942 хлор-4,5-дифторфенил)карбамат (8,5 г, 0,0322 моль) порциями добавляли к перемешиваемой HCl (40 мл, 0,16 моль, 4M В диоксане). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем оставляли отстаиваться в течение 65 ч. Перемешивание продолжали еще 2 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали с помощью диоксана (4х) и сушили при 50°С in vacuo с получением 3-хлор4,5-дифторанилина гидрохлорида (5,95 г). Смесь 3-хлор-4,5-дифторанилина гидрохлорида (1 г, 0,005 моль), NaOH (1М в Н2О, 10 мл, 0,01 моль) и толуола (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Отделенный органический слой сушили с помощью MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Полученный 3-хлор-4,5-дифторанилин (0,81 г) использовали как есть.
Соединение 192
CI
Соединение 192 получали подобно тому, как описано для соединения 191, с использованием 3хлор-4,5-дифторанилина гидрохлорида вместо 5-амино-2-фторбензонитрила. 19F ЯМР (377 МГц, ДМСОd6) δ м.д. -144,93 (уш.с, 1F), -134,02 - -133,17 (м, 1F), -115,09 (д, J=7,9 Гц, 1F). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 1,45 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,717,83 (м, 3Н), 8,64 (уш.с, 1Н), 11,14 (уш.с, 1Н). Способ F; Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 447,1 (М-Н)-, точная масса: 448,0.
Соединение 193
CI
Оксалилхлорид (12,3 мл, 0,143 моль) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор 5-бром-3хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензойной кислоты (9,5 г) и DMF (0,111 мл) в CH2Cl2 (100 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч 30 мин. Летучие вещества удаляли in vacuo и выпаривали вместе с толуолом. Полученный остаток, содержащий 5бром-3-хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензоилхлорид, использовали как есть. Раствор 5-бром-3хлорсульфонил-2-фтор-6-метилбензоилхлорида (1,75 г) в толуоле (20 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в потоке N2. По каплям добавляли раствор 3-хлор-4,5-дифторанилина (0,818 г, 0,005 моль) в толуоле (10 мл). После добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, затем обеспечивали достижение комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 18 ч. Осадок (0,51 г) отфильтровывали, промывали с помощью толуола (2х) и сушили при 50°С in vacuo. (R)-1,1,1-Трифтор-2-пропиламин (0,181 г, 0,0016 моль) растворяли в CH3CN (5 мл) в атмосфере N2. Добавляли 5-бром-3-[(3-хлор-4,5-дифторфенил)карбамоил]-2-фтор-4-метилбензолсульфонилхлорид (0,51 г), а затем DIPEA (0,461 мл, 0,00267 моль). Смесь перемешивали в запечатанной пробирке при 80°С в течение 20 ч. Реакционной смеси позволяли достигнуть комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток растворяли в CH2Cl2 (2 мл) и очищали с помощью хроматографии на силикагеле [гептан-EtOAc 100/0-0/100]. Фракции, содержащие желаемое соединение, объединяли и выпаривали, а также выпаривали вместе с EtOH с получением неочищенного 5-бром-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-фтор-6-метил-3-[[(1 R)-2,2,2-трифтор-1 метилэтил]сульфамоил]бензамида (0,12 г). К раствору 5-бром-N-(3-хлор-4,5-дифторфенил)-2-фтор-6метил-3-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил] сульфамоил] бензамида (0,1 г) в EtOH (11 мл) добавляли Н2О (3,5 мл), затем водн. насыщ. раствор K2CO3 (1,25 мл), а потом палладия(0)тетракис(трифенилфосфин) (26,1 мг, 0,023 ммоль). Смесь перемешивали 150°С микроволновым излучением в течение 45 мин. Реакционную смесь объединяли с подобной реакционной смесью, исходя из 20 мг 5-бром-№(3-хлор-4,5дифторфенил)-2-фтор-6-метил-3-[[(1R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил]сульфамоил]бензамида, обеспечивали достижение комнатной температуры и оставляли отстаиваться в течение 15 мин. Верхний слой выделяли посредством разделительной воронки и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан-EtOAc 100/0-0/100, также CH2Cl2-MeOH 100/0-98/2), а затем отделяли препаративной HPLC (стационарная фаза: RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см), (подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, CH3CN) с получением соединения 193 (11,4 мг). Способ F; Rt: 1,17 мин, масса/заряд: 473,0 (М-Н)-, точная масса: 474,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,17 (д, J=6, 8 Гц, 3Н),
- 55 038942
2,38 (с, 3Н), 4,00-4,15 (м, 1Н), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,71-7,78 (м, 2Н), 7,82 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 9,00 (уш.с,
1Н), 11,13 (с, 1Н). 19F ЯМР (377 МГц, ДМСО-d6) d м.д. -145,3 или -144,5 (м, 1F), -134,4 или -132,8 (м, 1F),
-114,9 (уш.с, 1F), -76,0 (д, J=7,2 Гц, 3F).
2-Фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту (0,15 г, 0,473 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и триэтиламине (0,2 мл) и добавляли HATU (233 мг, 0,61 ммоль) к реакционной смеси. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 3,4-дифторанилин (123 мг, 0,945 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 42 ч. Реакционную смесь выливали в воду со льдом (50 мл). Смесь экстрагировали с помощью Me-THF (3x20 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат в гептане от 0 до 100% и метанол в дихлорметане от 0 до 2%) с получением соединения 194 (79 мг) в виде белого порошка, который сушили в вакуумной печи в течение ночи.
Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)-, точная масса: 414,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,45 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 4,18 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,397,51 (м, 2Н), 7,79 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,87 (ддд, J=12,9, 7,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,64 (уш.с, 1Н), 11,00 (с, 1Н).
Соединение 195 (98 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 194, с использованием 3-хлор-4-фторанилина вместо 3,4-дифторанилина. Способ F; Rt: 0,99 мин, масса/заряд: 429,1 (М-Н-)-, точная масса: 430,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,45 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 4,18 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,35 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,60 (ддд, J=9,0, 4,3, 2,5 Гц, 1Н), 7,79 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,02 (дд, J=6,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,63 (уш.с, 1Н), 10,99 (с, 1Н).
Соединение 196
Карбонат натрия (2,07 г, 19,48 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (30 мл). К нему добавляли (S)-3-аминотетрагидрофуран (3,4 г, 38,97 ммоль) за один раз, а затем THF (30 мл). Полученный раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. 3-(Хлорсульфонил)-2,6-дифторбензойную кислоту (5 г, 19,48 ммоль) растворяли в THF (40 мл) и по каплям добавляли ее в перемешиваемый раствор. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали охлаждение. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали in vacuo, пока не оставалась только вода. Добавляли воду (20 мл) и смесь подкисляли с помощью HCl (1 М/водн.; 40 мл). Экстрагировали ее с использованием Me-THF (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали с помощью солевого раствора (50 мл), сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением 2,6-дифтор-3-[[(38)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты в виде желтого порошка (5,9 г). Способ F, Rt: 0,33 мин, масса/заряд: 306,0 (М-Н)-, точная масса: 307,0. 2,6-Дифтор-3[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойную кислоту (1 г, 2,99 ммоль) растворяли в N,Nдиметилформамиде (5 мл). Добавляли HATU (1,42 г, 3,74 ммоль), а затем диизопропилэтиламин (1,55 мл,
- 56 038942
8,98 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли 3,4-дифторанилин (0,77 г, 5,99 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 24 ч, а затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали с использованием Me-THF (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали с помощью солевого раствора, сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента элюирования гептан - EtOAc (100:0-0:100). Желаемые фракции концентрировали in vacuo и сушили в вакуумной печи при 55 °С в течение 24 ч с получением соединения 196. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 417,1 (М-Н)-, точная масса: 418,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,64-1,79 (м, 1Н), 1,92-2,07 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,56-3,79 (м, 3Н), 3,80-3,92 (м, 1Н), 7,32-7,43 (м, 1Н), 7,44-7,54 (м, 2Н), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,01 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 11,21 (уш.с, 1Н).
Соединения 197-201 получали, как описано для соединения 196, с использованием соответствующего анилина вместо 3,4-дифторанилина:
Соединение 197
4-Фтор-3-метиланилин использовали в качестве анилина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,641,76 (м, 1Н), 1,91-2,05 (м, 1Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,42 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,56-3,78 (м, 3Н), 3,793,88 (м, 1Н), 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,97 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 10,93 (с, 1Н). Способ F, Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 413,2 (М-Н)-, точная масса: 414,1.
Соединение 198
3-Бром-4-фторанилин использовали в качестве анилина. Способ G, Rt: 1,74 мин, масса/заряд: 478,8 (М-Н)-, точная масса: 480,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,67-1,77 (м, 1Н), 1,93-2,05 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,57-3,78 (м, 3Н), 3,80-3,89 (м, 1Н), 7,43 (т, J=8,7 Гц, 1Н), 7,49 (м, J=8,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, J=9,0, 4,4, 2,6 Гц, 1Н), 8,00 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,11 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 11,19 (уш.с, 1Н).
Соединение 199
5-Амино-2-фторбензонитрил использовали в качестве анилина.
Способ G, Rt: 1,56 мин, масса/заряд: 423,9 (М-Н)-, точная масса: 425,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОde,) δ м.д. 1,65-1,80 (м, 1Н), 1,94-2,06 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,57-3,78 (м, 3Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,94 (ддд, J=9,2, 4,8, 2,6 Гц, 1Н), 8,02 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,19 (дд, J=5,7, 2,9 Гц, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н), 11,37 (уш.с, 1Н).
- 57 038942
4-Фтор-3-(трифторметил)анилин использовали в качестве анилина.
Способ F, Rt: 1,02 мин, масса/заряд: 467,1 (М-Н)-, точная масса: 468,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,72 (ддт, J=12,6, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,93-2,08 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=9,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,58-3,79 (м, 3Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,49 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,02 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,16 (дд, J=6,4, 2,6 Гц, 1Н), 8,50 (уш.с, 1Н), 11,35 (уш.с, 1Н).
Соединение 201
3-Хлор-4-фторанилин использовали в качестве анилина.
Способ F, Rt: 0,97 мин, масса/заряд: 433,1 (М-Н)-, точная масса: 434,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,72 (ддт, J=12,5, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1Н), 1,92-2,12 (м, 1Н), 3,43 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 3,55-3,79 (м, 3Н), 3,80-3,91 (м, 1Н), 7,35-7,52 (м, 2Н), 7,53-7,67 (м, 1Н), 7,90-8,12 (м, 2Н), 8,49 (уш.с, 1Н), 11,20 (уш.с, 1Н).
Соединения 202 и 203 получали подобно тому, как описано для соединения 196 с использованием изопропиламина вместо (S)-3-аминотетрагидрофурана (трифторметил)анилина вместо 3,4-дифторанилина.
и для соединения 203 с использованием 3-
Способ G, Rt: 1,80 мин, масса/заряд: 388,9 (М-Н)-, точная масса: 390,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,03 (д, J=6,6 Гц, 8 Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 7,36-7,53 (м, 3Н), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,5 Гц, 1Н), 8,00 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,09 (уш.с, 1Н), 11,20 (уш.с, 1Н).
Способ G, Rt: 1,82 мин, масса/заряд: 421,1 (М-Н)-, точная масса: 422,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ м.д. 1,04 (д, J=6,6 Гц, 6Н), 3,34-3,46 (м, 1Н), 7,47 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 8,01 (тд, J=8,6, 6,2 Гц, 1Н), 8,11 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Соединение 204 (0,19 г) получали, исходя из соединения 190 (0,34 г), подобно тому, как описано
- 58 038942 для превращения соединения 187 в соединение 188. Соединение 204 кристаллизовали из Et2O, отфильтровывали, промывали с помощью 3х Et2O и сушили при 50°С in vacuo.
Способ F; Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 409,1 (М-Н)-, точная масса: 410,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 4,18 (д, J=6, 6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,14 (дд, J=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,45-7,53 (м, 1Н), 7,63 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 8,61 (уш.с, 1Н), 10,72 (с, 1Н).
Соединение 205
3-(трет-Бутилсульфамоил)-2-фтор-6-метилбензойную кислоту получали подобно тому, как описано для 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты, с использованием третбутиламина вместо 3-метилоксетан-3-амина. Соединение 205 получали подобно тому, как описано для соединения 194, с использованием 4-фтор-3-метиланилина вместо 3,4-дифторанилина, и исходя из 3(трет-бутилсульфамоил)-2-фтор-б-метилбензойной кислоты вместо 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 395,2 (М-Н)-, точная масса: 396,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 1,16 (с, 9 Н), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,50 (ддд, J=9,0, 4,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,64 (дд, J=6, 9, 2,3 Гц, 1Н), 7,73-7,84 (м, 2Н), 10,70 (уш.с, 1Н).
Соединение 206
Соединение 206 получали подобно тому, как описано для соединения 194, исходя из 3-(третбутилсульфамоил)-2-фтор-6-метилбензойной кислоты вместо 2-фтор-6-метил-3-[(3-метилоксетан-3ил)сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F; Rt: 1,08 мин, масса/заряд: 399,1 (М-Н)-, точная масса: 400,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,16 (с, 9 Н), 2,31 (с, 3Н), 7,32 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,40-7,51 (м, 2Н), 7,76-7,82 (м, 2Н), 7,88 (ддд, J=13,0, 7,5, 2,4 Гц, 1Н), 10,97 (уш.с, 1Н).
Синтез 6-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты и 2-хлор-6-фтор-3[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты.
2-Хлор-6-фторбензойную кислоту (2 г, 11,46 ммоль) обрабатывали хлорсульфоновой кислотой (10 мл, 150,44 ммоль), нагревали ее до 100°С и перемешивали в течение 5 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в воду со льдом (1 л). Затем ее экстрагировали с использованием дихлорметана (2х500 мл). Объединенные органические фракции сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением смеси изомеров 2-хлор-3хлорсульфонил-6-фторбензойной кислоты и 6-хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (3,1 г) в виде светло-желтого порошка, который использовали как есть. Способ F, Rt: 0,47 мин и 0,49 мин, масса/заряд: 270,9 (М-Н)-, точная масса: 271,9. Карбонат натрия (1,21 г, 11,4 ммоль) растворяли в дистиллированной воде (22 мл). Туда добавляли 3-метил-3-оксетанамин (1,19 г, 13,68 ммоль) за один раз, а затем THF (20 мл). Полученный раствор перемешивали и охлаждали на ледяной бане. Смесь изомеров 2-хлор3-хлорсульфонил-6-фторбензойной кислоты и 6-хлор-3-хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (3,1 г, 11,4 ммоль) растворяли в THF (30 мл) и по каплям добавляли ее в перемешиваемый раствор. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, при этом продолжали охлаждение. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь концентрировали in vacuo, пока не оставалась только вода. Затем добавляли воду (20 мл) и смесь подкисляли с помощью HCl (46 мл, 1 М/водн.). Экстрагировали ее с использованием Me-THF (3х50 мл). Объединенные органические фракции сушили на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Остаток очищали и изомеры разделяли с использованием препаративной HPLC (стационарная фаза: Uptisphere C18 ODB - 10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, МеОН), с получением б-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3ил)сульфамоил]бензойной кислоты в виде белого порошка. Способ G, Rt: 0,40 мин, масса/заряд: 322,0 (М-Н)-, точная масса: 323,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) м.д. 1,42 (с, 3Н), 4,15 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д,
- 59 038942
J=5,9 Гц, 13Н), 7,29 (дд, J=8,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,36-7,73 (м, 5Н).
И 2-хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойная кислота в виде белого порошка.
Способ G, Rt: 0,34 мин, масса/заряд: 321,9 (М-Н)-, точная масса: 323,0.
Соединения 207-210 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 6хлор-2-фтор-3-[(3 -метилоксетан-3 -ил)сульфамоил] бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3 - [ [(3 S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и соответствующего анилина вместо 3,4-дифторанилина.
С использованием 5-амино-2-фторбензонитрила в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 440,0 (М-Н)-, точная масса: 441,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,46 (с, 2Н), 4,21 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,89-7,99 (м, 2Н), 8,18 (дд, J=5,6, 2,8 Гц, 1Н), 8,93 (уш.с, 1Н), 11,37 (уш.с, 1Н).
Соединение 208
С использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 483 (М-Н)-, точная масса: 484,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,46 (с, 2Н), 4,20 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,58 (т, J=9,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,94 (м, J=8,1, 8,1 Гц, 2Н), 8,07-8,25 (м, 1Н), 8,91 (уш.с, 1Н), 11,34 (уш.с, 1Н).
С использованием 3,4-дифтор-5-метиланилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 447,1 (М-Н)-, точная масса: 448,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,45 (с, 3Н), 2,30 (д, J=2,0 Гц, 3Н), 4,20 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,32 (м, J=5,9 Гц, 1Н), 7,54-7,69 (м, 2Н), 7,91 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 8,92 (уш.с, 1Н), 11,09 (уш.с, 1Н).
С использованием 3-хлор-4,5-дифторанилина гидрохлорида в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 467,0 (М-Н)-, точная масса: 468,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,45 (с, 3Н), 4,20
- 60 038942 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,60 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,67-7,79 (м, 2Н), 7,93 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 9,08 (уш.с, 1Н), 11,34 (уш.с, 1Н).
Соединение 211
Соединение 211 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 2хлор-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты. Способ F, Rt: 0,94 мин, масса/заряд: 433,1 (М-Н)-, точная масса: 434,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,30-7,43 (м, 1Н), 7,43-7,54 (м, 1Н), 7,61 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (ддд, J=12,7, 7,4, 2,3 Гц, 1Н), 8,17 (дд, J=9,0, 5,9 Гц, 1Н), 8,75 (уш.с, 1Н), 11,18 (уш.с, 1Н).
2-Бром-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту и 6-бром-2-фтор-3-[(3метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойную кислоту получали подобно тому, как описано для 2-хлор-6фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты и б-хлор-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3ил)сульфамоил]бензойной кислоты, исходя из 2-бром-6-фторбензойной кислоты вместо 2-хлор-6-фторбензойной кислоты.
Соединение 212
Соединение 212 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 2бром-6-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3,4-дифторанилина. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,48 (с, 3Н), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,64 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,57 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 7,65 (т, J=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (дт, J=8,4, 3,7 Гц, 1Н), 8,08-8,31 (м, 2Н), 8,70 (уш.с, 1Н), 11,29 (уш.с, 1Н).
Соединения 213-216 получали подобно тому, как описано для соединения 196, с использованием 6бром-2-фтор-3-[(3-метилоксетан-3-ил)сульфамоил]бензойной кислоты вместо 2,6-дифтор-3-[[(3S)-тетрагидрофуран-3-ил]сульфамоил]бензойной кислоты и соответствующего анилина вместо 3,4-дифторанилина.
Соединение 213
С использованием 4-фтор-3-метиланилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,99 мин, масса/заряд: 473,0 (М-Н)-, точная масса: 474,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н), 4,20 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,42-7,52 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1H), 7,68-7,93 (м, 2H), 8,65 (уш.с, 1Н), 10,82 (уш.с, 1Н).
- 61 038942
С использованием 5-амино-2-фторбензонитрила в качестве анилина. Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 484,0 (М-Н)-, точная масса: 485,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) δ м.д. 1,39-1,55 (м, 3Н), 4,20 (д,
J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,59 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,77-7,89 (м, 2Н), 7,95 (ддд, J=9,2, 4,8, 2,8 Гц,
1Н), 8,18 (дд, J=5,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,90 (уш.с, 1Н), 11,34 (уш.с, 1Н).
С использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина в качестве анилина. Способ F,Rt: 1,07 мин, масса/заряд: 527,0 (М-Н)-, точная масса: 528,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,58 (т, J=9,8 Гц, 1Н), 7,74-7,89 (м, 2Н), 7,90-7,98 (м, 1Н), 8,16 (дд, J=6,3, 2,5 Гц, 1Н), 8,84 (уш.с, 1Н), 11,31 (уш.с, 1Н).
С использованием 3,4-дифтор-5-метиланилина в качестве анилина. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 491,0 (М-Н)-, точная масса: 492,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,46 (с, 3Н), 2,30 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 4,20 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,32 (м, J=5,7 Гц, 1Н), 7,61 (ддд, J=12,3, 6,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,72-7,89 (м, 2Н), 8,86 (уш.с, 1Н), 11,07 (уш.с, 1Н).
Раствор 3-(дифторметил)-4-фторанилина (1,02 мл, 8,58 ммоль) в сухом толуоле (10 мл) по каплям добавляли (за 15 мин) в нагреваемый с обратным холодильником раствор 5-хлор-3-хлорсульфонил-2фторбензоилхлорида (2500 мг, 8,576 ммоль) в сухом толуоле (100 мл). После добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры в атмосфере азота при перемешивании. Коричневый раствор, содержащий 5-хлор-3-[[3-(дифторметил)-4-фторфенил]карбамоил]-2-фторбензолсульфонилхлорид, использовали без дополнительной очистки. 3-Метил-3-оксетанамин (580 мг, 6,66
- 62 038942 ммоль) по каплям добавляли к вышеупомянутому раствору при комнатной температуре. Затем Et3N (2,10 мл, 15,14 ммоль) по каплям добавляли в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Растворитель выпаривали и остаток помещали в EtOAc. Добавляли HCl (0,5 н, 30 мл) в реакционную смесь и слои разделяли. Органический слой снова промывали с помощью NaOH (0,5 н, 30 мл). Органический слой сушили на MgSO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5) с получением соединения 217 (1,8 г). 1Н ЯМР (360 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,45 (с, 3Н) 4,23 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 4,63 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,27 (т, J=54,3 Гц, 1Н) 7,43 (т, J=9,7 Гц, 1Н) 7,83 (дт, J=8,1, 4,0 Гц, 1Н) 7,95 (дд, J=5,9, 2,6 Гц, 1Н) 8,04 (дд, J=6,0, 2,4 Гц, 1Н) 8,13 (дд, J=5,3, 2,7 Гц, 1Н) 8,98 (с, 1Н) 10,98 (с, 1Н).
Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 465,1 (М-Н)-, точная масса: 466,0.
Соединение 218
Pd/C (10%) (716 мг) суспендировали в растворе соединения 217 (345 мг, 0,673 ммоль) и Et3N (0,467 мл) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до абсорбирования одного эквивалента водорода. Реакционную смесь фильтровали на декалите и растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5) с получением соединения 218 (206 мг) в виде белого твердого вещества, сушили in vacuo при 50°С. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСОde,) δ м.д. 1,44 (с, 3Н) 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н) 4,63 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,26 (т, J=54,3 Гц, 1Н) 7,42 (т, J=9,5 Гц, 1Н) 7,52 (т, J=7,7 Гц, 1Н) 7,86 (дд, J=8,1, 3,7 Гц, 1Н) 7,93-8,01 (м, 2Н) 8,06 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н) 8,77 (с, 1Н) 10,92 (с, 1Н). Способ F, Rt: 0,92 мин, масса/заряд: 431,1 (М-Н)-, точная масса: 432,1.
Соединение 219
Соединение 219 (828 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)анилина вместо 3-(дифторметил)-4-фторанилина.
Способ F, Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 449,1 (М-Н)-, точная масса: 450,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,44 (с, 3Н) 4,19 (д, J=5,9 Гц, 2Н) 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,53 (т, J=7,9 Гц, 1Н) 7,57 (т, J=9,9 Гц, 1Н) 7,94-8,02 (м, 3Н) 8,20 (дд, J=6,4, 2,7 Гц, 1Н) 8,78 (с, 1Н) 11,02 (с, 1Н).
Соединение 220
Соединение 220 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием (S)-3-аминотетрагидрофурана вместо 3-метил-3-оксетанамина. Способ F, Rt: 0,90 мин, масса/заряд: 431,1 (М-Н)-, точная масса: 432,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,66-1,77 (м, 1Н) 1,91-2,03 (м, 1Н) 3,43 (дд, J=8,8, 4,8 Гц, 1Н) 3,57-3,70 (м, 2Н) 3,70-3,78 (м, 1Н) 3,79-3,90 (м, 1Н) 7,26 (т, J=54,2 Гц, 1Н) 7,42 (т, J=9,5 Гц, 1Н) 7,53 (т, J=7,7 Гц, 1Н) 7,81-7,88 (м, 1Н) 7,94-8,00 (м, 2Н) 8,07 (дд, J=6,4, 2,4 Гц, 1Н) 8,45 (д, J=6, 6 Гц, 1Н) 10, 92 (с, 1Н).
- 63 038942
Соединение 221 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием 2-метилпропан-2-амина вместо 3-метил-3-оксетанамина и 4-фтор-3-метиланилина вместо 3-(дифторметил)-4-фторанилина. Способ F, Rt: 1,06 мин, масса/заряд: 381,2 (М-Н)’, точная масса: 382,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,15 (с, 9 Н) 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3Н) 7,15 (т, J=9,1 Гц, 1Н) 7,47 (т, J=7,7 Гц, 1Н) 7,437,55 (м, 1Н) 7,65 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н) 7,87 (ддд, J=7,8, 6,1, 1,8 Гц, 1Н) 7,93 (с, 1Н) 7,90-7,99 (м, 1Н) 10,63 (с, 1Н).
Соединение 243
Соединение 243 получали подобно тому, как описано для соединения 217 и 218, с использованием трет-бутиламина вместо 3-метил-3-оксетанамина. Способ G, Rt: 1,7 6 мин, масса/заряд: 417,1 (М-Н)’, точная масса: 418,1. 1Н ЯМР (360 МГц, ДМСОЛ) δ м.д. 1,15 (с, 9Н) 7,41 (т, J=9,7 Гц, 1Н) 7,26 (т, J=54,5 Гц, 1Н) 7,49 (т, J=7,7 Гц, 1Н) 7,85 (ддд, J=8,6, 4,4, 3,1 Гц, 1Н) 7,88-8,01 (м, 3Н) 8,08 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1Н) 10,90 (с, 1Н).
Соединение 222
Соединение 222 получали подобно тому, как описано для соединения 221, с использованием 3метил-3-оксетанамина вместо 2-метилпропан-2-амина. Способ F, Rt: 0,91 мин, масса/заряд: 395,1 (М-Н)’, точная масса: 396,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,44 (с, 3Н) 2,24 (д, J=1,5 Гц, 3Н) 4,19 (д, J=6,6 Гц, 2Н) 4,62 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н) 7,46-7,55 (м, 2Н) 7,63 (дд, J=7,0, 2,6 Гц, 1Н) 7,88-7,99 (м, 2Н) 8,75 (с, 1Н) 10,65 (с, 1Н).
Соединение 223
3-Метилоксолан-3-амина гидрохлорид (165,9 мг, 1,21 ммоль) добавляли в раствор 3-[(4-фтор-3метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорида (499 мг, 1,096 ммоль) в сухом CH2Cl2 (20 мл) при комнатной температуре. Затем Et3N (381 мкл) по каплям добавляли в реакционную смесь и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (250 мл). Добавляли HCl 0,5н. (50 мл) и слои разделяли. Органический слой снова промывали с помощью NaOH 0,5н. (30 мл). Органический слой сушили на MgSO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5) и препаративной HPLC (стационарная фаза: RP XBridge Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм), подвижная фаза: 0,25% NH4HCO3 раствор в воде, МеОН) с получением соединения 223 (257 мг) в виде белого твердого вещества после сушки in vacuo при 50°С. Способ F, Rt: 0,93 мин, масса/заряд: 391,2 (М-Н)’, точная масса: 392,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) м.д. 1,17 (с, 3Н) 1,72 (дт, J=12,8, 7,7 Гц, 1Н) 2,14 (ддд, J=12,8, 7,1, 6,0 Гц, 1Н) 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н) 3,30-3,40 (м, 1Н) 3,61-3,77 (м, 3Н) 7,15 (т, J=9,3 Гц, 1Н) 7,55-7,64 (м, 1Н) 7,69 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н) 7,75 (т, J=7,9 Гц, 1Н) 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 8,10 (уш.с, 1Н) 8,18 (дт, J=7,7, 1,3 Гц, 1Н) 8,39 (т, J=1,6 Гц, 1Н) 10,49 (уш.с, 1Н).
- 64 038942
Соединение 225
3-[(4-Фтор-3-метилфенил)карбамоил]бензолсульфонилхлорид (0,5 г, 1,53 ммоль) и (R)-1,1,1трифтор-2-пропиламин (0,38 г, 3,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл). Затем добавляли диизопропилэтиламин (0,66 мл, 3,81 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли 1М HCl (5 мл) и органический слой отделяли, загружали на оксид кремния и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с использованием градиента элюирования от гептана до EtOAc (100:00:100). Желаемые фракции концентрировали in vacuo и сушили в вакуумной печи при 55°С в течение 24 ч с получением соединения 225 (233 мг) в виде белого порошка. Способ F, Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 403,1 (М-Н)-, точная масса: 404,1. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 4,06-4,22 (м, 1Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,51-7,63 (м, 1Н), 7,67 (дд, J=7,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,00-8,10 (м, 1Н), 8,16-8,28 (м, 1Н), 8,40 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,66 (уш.с, 1Н), 10,46 (с, 1Н).
Соединение 226
Соединение 226 (416 мг) получали подобно тому, как описано для соединения 225, с использованием (S)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина вместо (R)-1,1,1-трифтор-2-пропиламина. Способ F, Rt: 1,05 мин, масса/заряд: 403,1 (М-Н)-, точная масса: 404,1.
Соединение 227
Соединение 227 (444 мг) получали подобно тому, как описано в процедуре синтеза S3 (с использованием 2,2-дифторэтиламина в качестве амина), обработка W4. Способ F, Rt: 0,93 мин. масса/заряд: 371,1 (М-Н)-, точная масса: 372,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,26 (тд, J=15,8, 3,7 Гц, 2Н), 6,00 (тт, J=55,2, 3,5 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 1Н), 7,63-7,70 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 7,96-8,06 (м, 1Н), 8,14-8,25 (м, 1Н), 8,30-8,45 (м, 2Н), 10,46 (с, 1Н).
Соединение 228
F
Соединение 228 (238 мг) получали подобно тому, как описано в процедуре синтеза S3 (с использованием 2,2-дифторэтиламина в качестве амина), обработка W4 с последующей препаративной HPLC (SunFire Prep C18 OBD-10 мкм, 30x150 мм). Подвижная фаза (0,25% раствор NH4HCO3 в воде, МеОН). Способ F, Rt: 0,97 мин, масса/заряд: 389,1 (М-Н)-, точная масса: 390,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 3,74 (кв., J=9,5 Гц, 2Н), 7,15 (т, J=9,2 Гц,
- 65 038942
1Н), 7,48-7,62 (м, 1Н), 7,64-7,71 (м, 1Н), 7,77 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,94-8,10 (м, 1Н), 8,20 (м, J=8,1 Гц, 1Н),
8,37 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 8,49-9,15 (уш.с, 1Н), 10,45 (с, 1Н).
Соединение 229
Соединение 243 (239 мг) получали подобно процедуре синтеза S2 (с использованием 3,3дифторциклопентанамина в качестве амина), обработка W4. Способ F, Rt: 1,03 мин, масса/заряд: 411,2 (М-Н)-, точная масса: 412,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ м.д. 1,50-1,165 (м, 1Н), 1,81-2,04 (м, 3Н), 2,04-2,23 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 3,63-3,76 (м, 1Н), 7,14 (т, J=9,1 Гц, 1Н), 7,59 (дт, J=8,1, 3,9 Гц, 1Н), 7,657,72 (м, 1Н), 7,78 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, J=6, 8 Гц, 1Н), 8,22 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н).
Соединение 230
2-Метил-3-фуранкарбоновую кислоту (4,2 г, 32,6 ммоль) растворяли в СН2С12 (100 мл) и охлаждали на ледяной бане до -5°С. Затем по каплям добавляли хлорсульфоновую кислоту (10,85 мл, 163,2 ммоль) со скоростью 0,250 мл/мин. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили на льду и экстрагировали с помощью 2MeTHF. Органический слой промывали с помощью солевого раствора, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха с получением неочищенной 5-хлорсульфонил-2-метилфуран-3-карбоновой кислоты (420 мг) в виде коричневого масла. 5-Хлорсульфонил-2-метилфуран-3-карбоновую кислоту (42 0 мг) растворяли в СН2С12 (10 мл). Добавляли основание Хунига (0,64 мл, 3,74 ммоль) и изопропиламин (0,478 мл, 5,61 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток использовали как есть на следующем этапе. Вышеупомянутый остаток растворяли в СН2С12 (20 мл), добавляли 4-фтор-3-метиланилин (228 мг, 1,82 ммоль), HATU (830 мг, 2,18 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,94 мл, 5,46 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на оксиде кремния с использованием градиента гептан - EtOAc с получением соединения 230 (174 мг) в виде белого порошка. Способ F, Rt: 1,00 мин, масса/заряд: 353,1 (М-Н)-, точная масса: 354,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,03 (д, J=6,4 Гц, 6Н), 2,23 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,35-3,43 (м, 1Н), 7,11 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=7,9, 4,0 Гц, 1Н), 7,59-7,69 (м, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 8,06 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 9,87 (с, 1Н).
Соединение 231
3-Метил-3-оксетанамина гидрохлорид (302,6 мг, 2,45 ммоль) и основание Хунига (1,15 мл, 6,68 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (2 мл), добавляли в раствор метил-5-(хлорсульфонил)-2-фуроата (Thermo Scientific, 500 мг, 2,23 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и полученный остаток использовали как есть. Остаток растворяли в THF (10 мл). LiOH (60,2 мг, 2,514 ммоль) растворяли в Н2О (1 мл), добавляли в реакционную смесь, добавляли МеОН (1 мл) и перемешивали ее в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (25 мл). Добавляли 1М HCl (2,5 мл), а затем добавляли 2-MeTHF (50 мл). Водный слой удаляли, а органический слой промывали с помощью солевого раствора (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением масла, которое использовали как есть на следующем этапе. Масло и HATU (573 мг, 1,51 ммоль) перемешивали в СН2С12 (5 мл) и добавляли 4-фтор3-метиланилин (157,3 мг, 1,26 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,65 мл, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении и остаток очищали на оксиде кремния с использованием градиента гептан - EtOAc с
- 66 038942 последующей препаративной HPLC (стационарная фаза: RP Vydac Denali C18-10 мкм, 200 г, 5 см), подвижная фаза: 0,25% раствор NH4HCO3 в воде, CH3CN), желаемые фракции собирали, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали. Эту фракцию растирали в МеОН (4 мл), фильтровали и сушили в печи с получением соединения 231 (305 мг) в виде белого твердого вещества. Способ F, Rt: 0,89 мин, масса/заряд: 367,1 (М-Н)-, точная масса: 368,1. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 1,53 (с, 3Н), 2,24 (д, J=1,8 Гц, 3Н), 4,21 (д, J=6,6 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=3,7 Гц, 1Н), 7,51-7,57 (м, 1Н), 7,60 (дд, J=7,0, 2,4 Гц, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н).
Соединения 232-239 получали путем медленного добавления анилина в нагреваемый с обратным холодильником толуоловый раствор производного 3-хлорсульфонилбензоилхлорида с последующей ре акцией с амином в присутствии основания, такого как NEt3 или DIPEA, как описано выше.
Структура Анилин Амин Производное 3хлорсульфонил бензоилхлорида
232 У-Й О / /^F АУ °х ул^А х \ 7 Х° CI 4-фтор-З-метиланилин З-метил-З- оксетанамин 2-хлор-5- (хлорсульфонил) бензоилхлорид
233 ХА у \\ /S F V °' ул^А X \ 7 '° F F Cl 4-фтор-З- (трифторметил) анилин З-метил-З- оксетанамин 2-хлор-5- (хлорсульфонил) бензоилхлорид
234 \А f Λιν v° улА^. > \ 7 ° Cl 3,4-дифторанилин З-метил-З- оксетанамин 2-хлор-5- (хлорсульфонил) бензоилхлорид
235 3-(дифторметил)-4фторанилин З-метил-З- оксетанамин 2-хлор-5- (хлорсульфонил) бензоилхлорид
236 4-фтор-З-метиланилин (S)-3- аминотетрагидрофу- рантозилат 5-хлорсульфонил-2фторбензоилхлорид
237 Π ν _ j ПС 4-фтор-З-метиланилин (S)-3- аминотетрагидрофу- рантозилат 2-бром-5- хлорсульфонилбензоил- хлорид
238 V\/0 AVf 0 0/ 04° f f 4-фтор-З- (трифторметил)анилин З-метил-З- оксетанамин 5-хлорсульфонил-2метилбензоилхлорид
239 Qv liY 4-фтор-З-метиланилин (S) - тетрагидрофуран-3- амина гидрохлорид 3-хлорсульфонил-4фторбензоилхлорид
Номер соединения Способ LC Rt (мин) масса/заряд (М-Н) Точная масса
232 G 1, 67 410, 8 412,1
233 G 1,83 464,9 466, 0
234 G 1, 68 414,9 416, 0
235 G 1, 69 446, 9 448,1
236 F 0, 90 395, 1 396, 1
237 F 0, 93 457,1 458,0
238 F 1,03 445, 1 446, 1
239 G 1, 64 394,9 396, 1
- 67 038942
Номер соединения ^-ЯМР
232 гН ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,67 (с, 1Н) , 8,57 (с, 1Н) , 7,96-7, 88 (м, 2Н) , 7, 84-7,79 (м, 1Н) , 7,62 (дд, J=2,6, 7,0 Гц, 1Н) , 7,54-7,46 (м, 1Н) , 7,15 (т, J=9, 1 Гц, 1Н) , 4,56 (д, J=6,2 Гц, 2Н) , 4,17 (д, J=6,2 Гц, 2Н) , 2,24 (д, J=l,8 Гц, ЗН), 1,43 (с, ЗН)
233 ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,44 (с, ЗН) 4,18 (д, J=6,6 Гц, 2Н) 4,57 (д, J=6, 0Гц, 2Н) 7,57 (т, J=9, 9 Гц, 1Н) 7,85 (д, J=8,4 Гц, 1Н) 7,91-7,98 (м, 2Н) 8,02 (д, J=2,2 Гц, 1Н) 8,20 (дд, J=6,2, 2,6 Гц, 1Н) 8,58 (с, 1Н) 11,06 (с, 1Н)
234 гН ЯМР (360 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,64 (с, ЗН) 4,37 (д, J=6,5 Гц, 2Н) 4,66 (д, J=6,5 Гц, 2Н) 5,74 (с, 1Н) 7,09-7,24 (м, 2Н) 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1Н) 7,70 (ддд, J=ll,8, 7,0, 2,4 Гц, 1Н) 7,88 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 1Н) 8,19 (д, J=2,2 Гц, 1Н) 8,30 (с, 1Н)
235 гН ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,44 (с, ЗН) 4,18 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 4,57 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,26 (т, J=54,2 Гц, 1Н) 7,36-7,46 (м, 1Н) 7,84 (д, J=8,4 Гц, 2Н) 7,91 (д, J=2,2 Гц, 1Н) 8,00 (д, J=2,2 Гц, 1Н) 8,03-8,10 (м, 1Н) 8,58 (с, 1Н) 10,95 (с, 1Н)
236 % ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 1,57-1,70 (м, 1Н) , 1,87-2,04 (м, 1Н) , 2,25 (д, J=l,0 Гц, ЗН) , 3,38 (м, 1Н) , 3,54-3,81 (м, 4Н) , 7,15 (т, J=9, 1 Гц, 1Н) , 7,47-7,56 (м, 1Н) , 7,57-7,72 (м, 2Н) , 7,958,20 (ддд, J=8,6, 4,6, 2,4 Гц, 1Н) , 8,06-8,19 (м, 2Н) , 10,60 (с, 1Н)
237 гН ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 1, 60-1,70 (м, 1Н) , 1,89-2,00 (м, 1Н) , 2,24 (д, J=l,6 Гц, ЗН) , 3,38 (дд, J=8,9, 4,4 Гц, 1Н) , 3,55-3, 62 (м, 1Н) , 3,633,67 (м, 1Н) , 3, 68-3,72 (м, 1Н) , 3,73-3, 80 (м,
- 68 038942
1Н) , 7,14 (т, J=9,3 Гц, 1Н) , 7,49 (ддд, J=8,9, 4,4, 2,8 Гц, 1Н) , 7,63 (дд, J=6, 9, 2,4 Гц, 1Н) , 7,80 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н) , 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1Н) , 7,97 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 8,12 (уш.с, 1Н) , 10,63 (с, 1Н)
238 гН ЯМР (360 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 1,42 (с, ЗН) 2,46 (с, ЗН) 4,14 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 4,56 (д, J=6,2 Гц, 2Н) 7,51-7,59 (м, 2Н) 7,84 (дд, J=8,l, 1,8 Гц, 1Н) 7,89 (д, J=l,8 Гц, 1Н) 7,95-8,02 (м, 1Н) 8,24 (дд, J=6,6, 2,6 Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н) 10,87 (с, 1Н)
239 !Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ м.д. 1, 65-1, 74 (м, 1Н) , 1,90-2, 00 (м, 1Н) , 2,25 (д, J=l,5 Гц, ЗН) , 3,41 (дд, J=8,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,57-3,77 (м, ЗН), 3,833,91 (м, 1Н) , 7,14 (дд, J=9,2 Гц, 1Н) , 7,54-7,61 (м, 1Н) , 7,61-7,69 (м, 2Н) , 8,29 (ддд, J=8,5, 4,6, 2,3 Гц, 1Н) , 8,40 (дд, J=7,0, 2,2 Гц, 1Н) , 8,44 (уш.с, 1Н), 10,47 (с, 1Н)
Дифференциальная сканирующая калориметрия: от 30 до 300°С при 10°С/мин. Соединение 232: пик при 169,6°С.
Оптическое вращение: соединение 236: [a]20D = -5,83 (с 0,67% вес./об., МеОН).
Соединение 240
SOCl2 (20,1 мл, 277,2 ммоль) медленно добавляли в воду (125 мл), охлаждали до 5°С, поддерживая температуру от 4 до 7°С (добавление занимало приблизительно 1,5 ч). Затем раствор выдерживали при перемешивании в течение ночи, при этом температуре позволяли медленно достичь комнатной температуры.
Затем в раствор добавляли хлорид меди(I) (76,6 мг, 0,774 ммоль) и охлаждали его до -10°С (баня с сухим льдом/ацетоном) (с получением раствора А). В другую колбу, охлажденную до 0°С, по каплям добавляли HCl (37% в H2O, 65 мл) к 3-амино-5-фторбензойной кислоте (10 г, 64,46 ммоль), выдерживали температуру ниже 20°С. Эту взвесь охлаждали до -10°С (баня с сухим льдом/ацетоном) и очень медленно во взвесь добавляли раствор нитрита натрия (4,803 г, 69,62 ммоль) в Н2О (20 мл) (1 капля/5 с), поддерживая температуру ниже -5°С.
После добавления обеспечивали нагревание оранжевой смеси до -2°С в течение 5 мин, затем обратно охлаждали до -15°С (раствор В). Затем порциями добавляли раствор В (пластиковой пипеткой) в раствор А, охлаждали до -10°С. После добавления (~30 мин) реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Полученное оранжевое твердое вещество фильтровали и промывали водой (2x25 мл) с получением 3-хлорсульфонил-5-фторбензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества (сушили при 35°С in vacuo). Медленно добавляли Et3N (1,22 мл, 8,8 ммоль) в раствор 3-хлорсульфонил-5фторбензойной кислоты (525 мг, 2,2 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл). Затем изопропиламин (198 мкл, 2,42 ммоль) по каплям добавляли при комнатной температуре в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Коричневую реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2 и воды. Добавляли HCl 1н. до рН 2. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой сушили на MgSO4, фильтровали и выпаривали с получением 3-фтор-5-(изопропилсульфамоил)бензойной кислоты в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. HATU (356,7 мг, 0,94 ммоль) добавляли в раствор неочищенной 3-фтор-5-(изопропилсульфамоил)бензойной кислоты (190 мг), 4-фтор-3-метиланилина (78,3 мг, 0,625 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (326,8 мкл, 1,88 ммоль) в СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью CH2Cl2, промывали с помощью HCl 0,5н., фильтровали на Extrelut NT3 и выпаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Grace Resolv 12 g, элюент:
- 69 038942
CH2Cl2:MeOH 100:0->95:5) с получением соединения 240 (136 мг) в виде белого твердого вещества, сушили при 50°С in vacuo. Способ G, Rt: 1,87 мин, масса/заряд: 366,9 (М-Н)-, точная масса: 368,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,97 (д, J=6,2 Гц, 6Н) 2,25 (д, J=1,5 Гц, 3Н) 3,30-3,39 (м, 1Н), 7,16 (т, J=9,3 Гц,
1Н) 7,55-7,62 (м, 1Н) 7,67 (дд, J=7,1, 2,4 Гц, 1Н) 7,83 (дт, J=8,0, 1,9 Гц, 1Н) 7,88 (д, J=7,0 Гц, 1Н) 8,08 (дт,
J=9,3, 1,7 Гц, 1Н) 8,22 (с, 1Н) 10,52 (с, 1Н).
Соединение 241
F
Соединение 241 получали подобно тому, как описано для соединения 240, с использованием (S)-3аминотетрагидрофурантозилата вместо изопропиламина. Способ G, Rt: 1,70 мин, масса/заряд: 394,9 (МН)’, точная масса: 396,1. 1H ЯМР (360 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 1,55-1,67 (м, 1Н) 1,93 (дкв., J=12,8, 7,4 Гц, 1Н) 2,25 (д, J=1,8 Гц, 3Н) 3,37 (дд, J=9,0, 4,2 Гц, 1Н) 3,55-3,75 (м, 3Н) 3,75-3,85 (м, 1Н) 7,16 (т, J=9,1 Гц, 1Н) 7,56-7,62 (м, 1Н) 7,67 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 1Н) 7,82-7,88 (м, 1Н) 8,08-8,13 (м, 1Н) 8,20-8,25 (м, 2Н) 10,53 (с, 1Н).
Соединение 242
Соединение 237 (400 мг, 0,87 ммоль) растворяли в смеси DMF (2,5 мл) и N-метилпирролидине (0,12 мл), содержащей йодид меди(1) (45,43 мг, 0,24 ммоль) и 2,2-дифтор-2-фторсульфонилуксусной кислоты сложный метиловый эфир (0,21 г, 1,09 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли излишек 2,2-дифтор-2-фторсульфонилуксусной кислоты сложного метилового эфира (0,21 г, 1,09 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) добавляли в реакционную смесь. Затем ее экстрагировали с использованием EtOAc (3x15 мл). Объединенные экстракты высушивали на Na2SO4, фильтровали и концентрировали in vacuo. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на оксиде кремния (градиент элюирования: этилацетат:гептан от 0 до 100%). Все желаемые фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении, а затем сушили при 50°С в вакуумной печи в течение ночи с получением соединения 242 (314 мг) в виде белого порошка. Способ G, Rt: 1,73 мин, масса/заряд: 445,0 (М-Н)-, точная масса: 446,1.
Биологические примеры - активность против HBV соединений формулы (Ia).
Активность против HBV измеряли с применением стабильно трансфицированной клеточной линии, HepG2.2.15. Описано, что эта клеточная линия секретирует относительно постоянные высокие уровни вирионных частиц HBV, которые, как было показано, вызывают как острую, так и хроническую инфекцию, и заболевание у шимпанзе.
Для анализа в отношении противовирусной активности клетки обрабатывали дважды в течение трех дней с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 6 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета очищенной ДНК HBV от секретированных вирионов с применением PCR в реальном времени и HBVспецифичного набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений тестировали на клетках HepG2 с применением CellTiter-Blue, при таком же времени инкубации и диапазоне доз, что и в анализе с HepG2.2.15.
Активность против HBV также измеряли с применением клеточной линии HepG2.117, стабильно индуцибельно продуцирующей HBV клеточной линии, которая реплицирует HBV в отсутствии доксициклина (система Tet-off). Для анализа в отношении противовирусной активности индуцировали репликацию HBV с последующей обработкой с помощью серийно разведенного соединения в 96-луночных планшетах в двух повторностях. После 3 дней обработки противовирусную активность определяли путем количественного подсчета внутриклеточной ДНК HBV с применением PCR в реальном времени и HBV-специфичного набора праймеров и зонда.
Цитотоксичность соединений тестировали с применением клеток HepG2, инкубируемых в течение
- 70 038942 дней в присутствии соединений. Жизнеспособность клеток оценивали с использованием анализа с резазурином. Результаты представлены в табл. 1.
Таблица 1
Структура № соед. HepG2 2,15 ЕС50 (мкМ) HepG2 6 дней СС50 (мкМ) HepG2 117 ЕС50 (мкМ) HepG2 4 дней СС50 (мкМ)
О т - • “П 1 0.93 1.67 >100
Q О< ζτ > 2 0.47 0.56 32.7
н о о 3 2.10 3.05 >100
4 0.96 0.93 >100
н О О 5 0.83 0.90 57.7
F -Ч /—NH /=/ ° с/ 6 0.58 >25
“П со О 0 -Ζ.ΊΖ /Я 7 0.66 - 0.56 11.4
- 71 038942
0 IZ 8 1.18 2.03 >100
Н о 0 9 0.54 1.36 >100
ll 0 ZI i^2 10 0.75 3.63 40.3
Q O< zZT ω<c Й 11 0.10 0.42 19.6
Q ex Мч c IZ τι 12 0.11 1.51 13.3
F но o rA u L JJ \ 1 /Ai nZ^ VJ о ||| H 13 1.99 15.31 13.8
ZI 0% IZ b 14 0.09 0.36 11.7
F Но О A> n. y ii L II ( 1 0Z V0 О ||| H 15 0.28 0.78 10.1
1 η ο ο ίι^γ^ 16 1.21 2.8 10.3
d 17 0.56 2.65 >100
- 72 038942
» b ΤΙ I н%° τ^ν 'ηΤ5τ % Η JI J ° 18 0.78 51.6 1.30 >50
AT 0 о II II ογι 1 J JAn^aJS'n^ h T T H 19 0.66 42.5 0.60 >25
О о %/ : ъ 20 0.50 >25 1.00 79.6
21 0.60 27.2 0.76 41.1
0%...........j.......,τ........ // Y %r N O H TAi 22 0.52 >25
ΤΊ о о w......F Tna........, я.......О о7 у J Й 23 0.66 17.0 1.30 19.6
F Ϊ / \ 0 V-N\ // AX Ar> TA.....° er V\l 24 0.79 >25
b 25 0.80 >25 1.02 >6.25
Ck z-4/k.T-/ O'.....I /(X 26 1.04 >25
o^A 1 о о к π X /Ν^// Π 1 II / xx'Js''T^ // %< Ν — ° 1| 1 η 27 1.13 >25
- 73 038942
- 74 038942
0 о \\ и о \___ ZI о 38 <6.25 18.4 15.54 22.10
(...................j.........0......F ...... /............1 / г у.........й...........~...... 0 39 6.77 4.68 >100
0 ,F Ιο 0 /У к.....'А £ J и в 40 7.10 6.29 >100
%.....9J.............и.„......... г- -л ......[| '[[ η 1 0 о СаК о^ч F 41 8.49 - 10.95 >100
XI V il 0 0 ' m^C^nX 42 11.64 37.2 >25
Cl 43 15.13 36.3 >25 >25
1............-ч.............,.......,s........„о °z у и 44 26.49 11.08 >100
,F НО ° Г Ч г , ·Νχ д. 1=' J JX ° XX й 45 59.33 16.03 >100
9 1 0 θ г 11 // 'А/ ° | н 46 2.61 11.09 23.8
.F Но £ Г il νΝ>4\Λ AJ т ^901 47 0.74 0.96 57.5
- 75 038942
н О 1 b) ί Ί Ϊ ί 1 J 000 F 48 2.92 1.88 97.2
Cl >A^NH о \\/N\ °ta4 49 13.4 9.15 >100
F./ H^NH о H Λ/\ΛΝΥλ 0^T^po P? 50 45.9 15.80 11.3
С|\Ю\ 1 11 1 II r %Л/x Ρ^χ^ι ΥΛ 0 p p о La F/\/ 51 3.98 9.44 20.8
/\/f °\ Jk ji ,0 /\ L;^ τ n Г P° <1^ Cl А^о \Д\р 52 1.94 2.44 >50
F~YV О. Й^Х l^/^ΝΗ 4х Λ ) ΐ 53 0.36 0.44 >50
J, ,0 О х-лх р -...........,...................1 / г Г Ϊ...... й 54 1.63 1.55 >50
Д\ ЧУ 55 3.06 3.26 >100
н fl н О /Лх χΝχ /ДА χΝ-^Α Г Р ϊ а ϊ А. А 0 000 56 1.64 5.45 >100
X-S, 0 \ \ N W HN^/^\ М ДА 57 15.53 12.74 52.1
- 76 038942
О \ о 58 14.62 19.94 62.5
.-----ч о g>Y° HN (θ 59 12.79 19.27 46.7
П \x>~S ι> ηνΌ 60 0.85 0.67 29.1
О F——NH \=/ o//-0 61 7.07 15.44 35.7
О °o / \ ω\ \__/ 4o °Ja zx | ί ^>1 XJ 62 7.06 10.07 >50
- 77 038942
\\ w /N, h о / δ 63 9.94 21.12 >100
Q ьлд Й L·/ )Q 64 7.83 >25
dd $ ΰ fld T N <d ° 1 J h 65 10.76 >25 35.3
Q O^ 7ZI Ж Y IZ ъ 66 4.27 14.49 >100
Η о 0 flfl A L ΰ Г T a fl^fly**^ о 0 M H 67 11.10 18.55 >100
H о 0 flfl i L J 1 T a fl^fly^^^ О 0 L JI H 68 18.60 >25 68.0
- 78 038942
Η Ml 0 0 69 3.90 10.38 >25
но о ii 1! J q AM L J н 70 0.34 0.89 >25
LL 0 ZI co^ iz/4° 71 0.75 8.63 >25
Η о О rYF /^'Ν.// К к ϋ V 0'Xjj и 72 0.12 0.37 >25
н О 0 МА \ 'sma XX Т ^Xj И 73 0.073 0.15 >25
Y/qAA; 74 0.64 0.53 >25
- 79 038942
/АС? Д XX CT oXqX^cn 75 0.39 0.82 >25
0 ZI : 76 0.72 2.5 >25
Q O. C/A X 77 0.27 0.43 >25
c A IZ ° ° b 78 0.90 0.65 >25
O< /ZT ωχ X c 79 0.96 1.69 >25
H 0 0 /^CN А Λ J a /-qX^ 80 8.4 17.9 >25
- 80 038942
81 0.24 0.81 15.3
z о ZI ιζ ° ъ 82 1.20 3.13 >25
0 ZI ιζ' ° σ 83 1.04 1.23 >25
84 0.32 0.91 >25
85 0.05 0.38 >25
- 81 038942
ωζ 86 0.14 0.11 >25
ΙΖ^Ο ωζ “Π 87 0.41 0.89 >25
σκ Й 88 0.21 0.40 >25
%Л д А Ай 89 0.54 0.72 >25
F А /У 0 °'Цн 90 0.38 0.51 >25
- 82 038942
° 91 0.53 0.77 >25
>4 “ЧТ1' 92 0.31 2.59 >25
Д/q1^ 93 0.07 0.22 >25
A ч: ч 94 0.15 0.23 >25
,; Чо χω °Χ Чт 95 1.4 2.79 >25
F\» J Ί FV^r он 0 ζΎ о । 96 0.10 0.29 >25
-83 038942
4 - 97 0.12 0.37 >25
\__ 0 HN— 98 0.10 0.31 >25
F Τ Ί оч н »>σ%ν 99 0.09 0.46 >25
z^F ГТ Н 0 HN'^^^F AnA L 1 AT° F 100 0.13 0.43 >25
F н о o r^AF амАТ^ AA 101 0.43 1.51 >25
102 0.18 0.33 >25
- 84 038942
о — О* /ZT С 0 О -п ф 103 2.33 2.66 >25
104 0.29 0.78 >25
CF/q^^X 105 0.81 0.98 >25
Н о о /45^/ ii 1 I R / /Υύ4^^4 V—J 0 M H 106 2.22 3.30 >25
Q Os CDX < b / о / 107 7.82 13.82 >25
H о о 108 7.20 9.27 >25
- 85 038942
j A 109 1.23 2.53 >25
A IZ 110 0.66 0.85 >25
Но О flflfl 111 4.48 1.48 >25
od 112 0.03 0.14 >25
113 0.15 0.18 >25
/ О ll A ZI V ж d x° 114 1.35 3.15 >25
- 86 038942
115 2.74 1.65 >25
Но 0 XVF 116 1.94 0.90 >25
1 0 Η 117 0.88 0.50 >25
F н о о 1 1 J V °XjJ h 118 3.63 1.91 >25
ZI :: ωχ T 119 3.06 1.91 >25
η о о 120 0.53 0.51 >25
- 87 038942
ζτ τζ' '° Ό 121 0.16 0.13 >25
П/\Д/ ii rrF 0 Γ II и 122 0.13 0.18 >25
Η 0 F Ο fYF Cl 123 0.15 0.3 >25
Η ο Cl ο ^YF 124 0.33 0.68 >25
н о Cl о AfF σ/ww A^CI 125 1.44 1.15 >25
/J/ 1 Д 0 126 1.38 0.89 >25
- 88 038942
LL A 127 0.23 0.58 >25
4 A 128 0.23 0.54 >25
H 0 0 129 0.35 0.78 >25
η о о 130 0.88 1.03 >25
^УсДХХ 131 2.63 1.74 >25
чУс/»-^ 132 0.59 0.73 >25
- 89 038942
τ ъ Ο* CO. ч: к 133 0.60 1.69 >25
Hq θ Ill RS| I RS // u ° v H 134 0.18 0.57 >25
134a 0.66 0.72
134b 0.57 0.20
134c 0.49 0.38
134d 0.25 1.22
oA/q+X 135 0.56 0.36 >25
W3’ 136 0.47 0.81 >25
'6 Ϋ °< ΖΛ о 137 0.66 0.92 23.7
- 90 038942
X p ? ГА \Д? О T Г h OH 138 1.28 2.27 >25
/X/ ? ГГ T Г h Oh 139 1.00 1.75 >25
H о о гХ0Ж ’sV's'ca XX °’ vJ о' 701 Η 140 1.10 1.12 >25
ζτ ь чсх τζ ° X 141 0.36 0.60 >25
141a 0.70 1.65 >25
141b 0.27 0.23 >25
141c 0.17 0.29 >25
141d 0.56 1.14 >25
4 3Ζ*θ Hi β ex 4 ί> 142 0.14 0.56 >25
- 91 038942
A ζι X cA—e ΛΑ 143 0.91 2.66 >25
ZI H Wj4 TZ ° ZE d о.....(g О 144 0.13 0.24 >25
o^ fl <i h 145 0.22 0.27 >25
145a 0.14 0.21 >25
145b 0.44 0.58 >25
145c 0.34 0.34 >25
145d 0.40 0.64 >25
qO/qAO^ 146 0.45 0.42 >25
.--- -F \ ' Ο θ if rTN%° 1 X i °J “kJ 147 0.26 0.15 >25
- 92 038942
J TYF * 148 0.90 3.11 18.2
Но о ,ρ/γΥ 149 0.22 0.73 20.8
но 9 Г it _ 1 L 1 1 0 Ν/^χΛ'> ° 1 H 150 0.10 0.73 >25
Τχθχ^τ 151 0.66 2.74 >25
ΔΗο ο ^A^-a I I 1 π //AAA^^\ 1 о | h 152 <0.1 0.57 >25
θΑ/θΛ/Χ 153 0.22 0.25 >25
- 93 038942
- 94 038942
Ж „ H о 0 r IT о 4 s' JI Jk NZ if N Br о | н 160 0.20 0.69 >25
Ч/Д 161 0.20 0.35 >25
N %Ч 162 0.17 1.26 >25
ЧЧ X I Η η 0 гГ Ч4Ч 163 0.53 8.53 >25
/ A ч/ZT νωχ c Й 164 3.71 0.97 >25
0 4 °« < 9 165 0.71 0.36 >25
- 95 038942
Ox%° χ XX 166 0.19 2.39 14.6
Οχτ χχΥ χχΑ 167 0.62 9.84 >25
γτ/γ·!·0: 168 0.27 0.37 11.8
QTnXqX^ 169 0.24 1.41 14.9
ZI A° IZ i 170 0.26 0.45 >25
ZT с/х / O ΞΕΖ 0-^3° 171 0.79 4.39 >25
- 96 038942
do о <WA 172 0.26 0.61 >25
173 0.37 0.36 >25
ΑχθΑ-ίΧ 174 0.47 2.84 >25
н ^F \ Mrln- о о /%/ 4Ύ А^А он ° X Ί н 175 0.23 0.15 >25
ΧΆ Н -F ХА<А\ ,о о ΧΥ ν \ । ^si JL TL \__<s; // ^OH 0 A-А H 176 0.62 0.56 >25
Ъ ZI /'° 5 &p 177 0.77 0.72 >25
- 97 038942
- 98 038942
183 0.08 0.84 >25
I h <vZI С/х 4 « 184 0.15 0.40 >25
ZZ b С/Х / % zz 4 z 184a 0.31 0.77 >25
4 % A /А A Й 184b 0.30 0.33 >25
A Ho 9 Г IT 1 L 1 °^nA о 185 0.22 0.62 >25
^ΞΕ <4 / ч h 186 0.20 1.34 >25
- 99 038942
- 100 038942
- 101 038942
0 HN/^O Р-.У F 199 0.43 >25
___o HN/niSA^9 -Ά F 200 0.45 >25
__ О HN/niS/^9 -•y^c F 201 0.06 0.06 >25
LL LL ZI O=< u. o. / Ao ΞΕΖ 202 0.11 >25
203 0.24 16.7
- 102 038942
ΙΣ k° я Si 204 0.09 >25
ί Ύ / 0 0 F V XAJA а сл 0 205 0.35 >25
к° “П П 206 0.64 >25
N Άο f о jyF -у-ААЧ* ° II н 207 >1 >25
F >0 F--F 0 F ° s. А. А. А // >ч^/ ° | н 208 >1 >25
LL LL 0 ь о / %/о 209 0.15 >25
- 103 038942
I1 Yj Αχ /F 1 0 F 0 Г Τ ΗΝ\ // S. /Ύχ // ^F ° 1 н 210 0.46 >25
F ί τ Η ο ci \Ж// ι Ζ\ ,3Χ Αχ </° ιι4 0 к Α\ 211 0.65 >25
Fx^\ F jT Ji Mr^ 212 7.3 >25
i T H 0 F 213 0.28 >25
(i Aq й •b / ^O XH УЧ /X /° 214 >1 >25
°C A ΖΞΕ X f /, / T| 215 >1 >25
- 104 038942
F Xs^/F Π H 0 F w 216 0.29 >25
Cl oiAy 217 0.20 0.60 >25
A \ Afi' zt “Π 218 0.12 0.10 >25
oA%XXa^ Ta A i Y1 f fNT F 219 0.46 >25
Агу 220 0.11 0.09 >25
A IZ \ я ZI “Π 221 0.13 >25
- 105 038942
ΖΙ ί< Αο X 222 0.05 0.10 >25
ΖΙ / 4 '> Π 223 0.21 >25
%/ΖΙ /^° ζζ 224 0.16 0.76 >25
ΖΙ b к LL 225 0.09 1.34 >25
к / F А о о dd НЖ // β %| N \ ° |l Ί H 226 0.27 1.9 >25
- 106 038942
ZI b Ao LL 227 0.16 0.71 >25
F FU F^l A Io о г ТГ 1 L 1 // ДААДЧ/А 0 H 228 0.17 1.19 >25
7 ZI °^ / b » 229 0.20 0.49 >25
LL ΖΞΕ O\ 4/° Ο=ω=Ο 1 Ύ 230 0.73 1.52 >25
X-A /° / о. || \—/ ,—/ / X о 11 / \ /^\ X/ 0 HN—(\ /)—F ?SAo H 0 231 0.21 0.32 >25
p\ Z J 1 A >X h/n^A ° ° iV4 4 \ 7 ° Cl 232 0.31 >25
- 107 038942
\ H XX—-F >r\ X J 1 О 7N \=4/f о^0 УА-А X \ / ° F F Cl 233 >1 >1 >25
\ H jX\__-F >r\ X x / о X p J X Cl 234 0.72 0.34 >25
Tpx 235 0.83 0.33 >25
Π ν _IXY 236 0.48 1.58 >25
P A ω\ b b 237 0.43 0.13 >25
\ Η X”X—-F >r\ X X / <5 zpC^ 7 v° У\Д X x 7 ° F F 238 0.61 0.50 >25
7 b o^ \ z /-- O\__ 239 0.48 0.53 >25
F XrX/A F 240 0.40 2.86 >25
F н f^ll ° x°\ / ) I Y I /Yn^Y/ Jk Ao OH 241 0.38 1.79 >25
θ /s,- — 0 o> f5^ |j HN\ // 0 1 H 242 1.91 1.80 >25
- 108 038942

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (Ia)
    или его стереоизомерной или таутомерной формы, где
    В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой С1-С6алкил; -C1-С3алкил- (3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N); бензил; C(=O)R5; CFH2; CF2H; CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N; при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо или С1-С6алкил замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, C1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]децильный фрагмент или 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N, где по меньшей мере один R4 представляет собой фтор, C1-С3алkил или циклопропил;
    R5 представляет собой С1-С6алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения инфекции, вызываемой HBV, у млекопитающего.
  2. 2. Применение по п.1, где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  3. 3. Соединения формулы (Ia)
    или его стереоизомерная или таутомерная форма, где
    В представляет собой моноциклическое 5-6-членное ароматическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-6-членное ароматическое кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-Сзалкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    R1 представляет собой водород;
    R2 представляет собой С1-С6алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; бензил; C(=O)R5; CFH2; CF2H; CF3; 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N; при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или не
    - 109 038942 сколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, C1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3; 3-7-членный насыщенный циклический углеводород, замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-С3алкила, C1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3; или -C1-С3алкил- (3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N), где 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-Сзалкила, С^алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, С(=O)C1-С3αлкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N;
    R5 представляет собой С1-С6алкил, CFH2, CF2H, CF3 или 3-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-Сзαлкила, О^алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  4. 4. Соединение по п.3, где R2 представляет собой 3-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 3-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, C1-С4алкилокси, С(=О)С1-С3алкила, С1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    или R1, R2 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное кольцо, содержащее один или несколько дополнительных гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О, S и N, при этом такое 5-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из оксо, С(=О)С1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  5. 5. Соединение по п.3 или 4, где R2 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, содержащее атом углерода и один или несколько атомов кислорода, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, С(=O)C1-С3алкилa, С1-С4алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.3, где
    R2 представляет собой С1-С3алкил-R6 или 4-7-членное насыщенное кольцо, состоящее из атомов углерода и одного или нескольких гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С (=O)-C1-Сзалкила, С^алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3;
    каждый R4 независимо выбран из водорода, фтора, C1-С4алкилокси, С1-С4алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H, CF3 или 3-5-членного насыщенного кольца, необязательно содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О и N; и
    R6 представляет собой 4-7-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из О или S, при этом такое 4-7-членное насыщенное кольцо необязательно замещено одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из фтора, С1-С4алкилокси, оксо, С(=O)C1-Сзалкила, С^алкила, ОН, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  7. 7. Соединение по любому из пп.3-6, где В представляет собой фенил или тиофен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С3алкила, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  8. 8. Соединение по любому из пп.3-7, которое представлено формулой (Ib)
    - 110 038942 где Ri, R2, R4 определены в любом из предыдущих пунктов, a R3 выбран из группы, включающей водород, фтор, С1-С3алкил, CN, CFH2, CF2H и CF3.
  9. 9. Соединение по любому из пп.3-8, где один R4 в пара-положении представляет собой фтор, а другой R4 в мета-положении представляет собой метил.
  10. 10. Соединение по любому из пп.3-9, где R3 представляет собой фтор.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.3-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Комбинированный препарат для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении инфекций, вызываемых HBV, содержащий: (а) терапевтически эффективное количество соединения формулы (1а) или (1b) по любому из пп.3-10 и (Ь) другой ингибитор HBV, выбранный из интерферона-а (IFN-α), пегилированного интерферона-α, ЗТС или адефовира.
EA201590457A 2012-08-28 2013-08-28 Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b EA038942B1 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12182076 2012-08-28
EP12185055 2012-09-19
EP12190837 2012-10-31
EP13157230 2013-02-28
EP13169574 2013-05-28
PCT/EP2013/067821 WO2014033170A1 (en) 2012-08-28 2013-08-28 Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590457A1 EA201590457A1 (ru) 2015-06-30
EA038942B1 true EA038942B1 (ru) 2021-11-12

Family

ID=49085019

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590450A EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2013-08-28 Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
EA201590457A EA038942B1 (ru) 2012-08-28 2013-08-28 Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590450A EA027280B1 (ru) 2012-08-28 2013-08-28 Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b

Country Status (27)

Country Link
US (5) US10676429B2 (ru)
EP (2) EP2890688A1 (ru)
JP (5) JP2015533782A (ru)
KR (4) KR102122357B1 (ru)
CN (4) CN113321632A (ru)
AP (2) AP2015008248A0 (ru)
AR (2) AR092270A1 (ru)
AU (5) AU2013307331A1 (ru)
BR (2) BR112015004205B1 (ru)
CA (2) CA2880699A1 (ru)
CL (2) CL2015000487A1 (ru)
CR (2) CR20200276A (ru)
EA (2) EA027280B1 (ru)
EC (2) ECSP15007335A (ru)
GT (2) GT201500020A (ru)
HK (2) HK1208465A1 (ru)
IL (3) IL236967A0 (ru)
JO (1) JOP20130256B1 (ru)
MX (2) MX2015002697A (ru)
NI (2) NI201500030A (ru)
NZ (4) NZ743499A (ru)
PH (3) PH12015500317A1 (ru)
SG (4) SG10201709133QA (ru)
TW (4) TWI636036B (ru)
UA (2) UA123256C2 (ru)
UY (2) UY34992A (ru)
WO (2) WO2014033170A1 (ru)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096744A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP2015533782A (ja) * 2012-08-28 2015-11-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
SG11201504740UA (en) * 2012-12-27 2015-07-30 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
HUE034820T2 (en) * 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
HUE033542T2 (en) 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
PT2997019T (pt) 2013-05-17 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
PL3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne piroloamidowe podstawione glioksamidem i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
KR102363174B1 (ko) 2014-03-13 2022-02-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2016016370A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Flt3 receptor antagonists
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CU20180011A7 (es) 2015-03-04 2018-06-05 Gilead Sciences Inc Composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos derivados de diaminopirido (3,2-d) como moduladores de receptor de tipo toll
CN107847762A (zh) * 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) * 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
WO2017011552A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10301255B2 (en) 2015-07-22 2019-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
JP2018525412A (ja) 2015-08-26 2018-09-06 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 重水素化トール様受容体調節因子
TW201720802A (zh) 2015-09-15 2017-06-16 艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
WO2017136403A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
JP6904970B2 (ja) * 2016-03-07 2021-07-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
EP3848026A1 (en) 2016-04-15 2021-07-14 Novira Therapeutics Inc. Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
BR102017010009A2 (pt) 2016-05-27 2017-12-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection
SG11201809893WA (en) 2016-05-27 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Methods for treating hepatitis b virus infections using ns5a, ns5b or ns3 inhibitors
CN109843296A (zh) 2016-06-10 2019-06-04 英安塔制药有限公司 乙型肝炎抗病毒药剂
EP3484883B1 (en) 2016-07-14 2020-04-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Novel tetrahydropyrazolopyridine compounds for the treatment of infectious diseases
JP7034133B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-11 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 感染性疾患の処置のためのカルボキシ ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
CN109476668B (zh) 2016-07-14 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
PL3507276T3 (pl) 2016-09-02 2022-02-21 Gilead Sciences, Inc. Związki modulatory receptorów toll-podobnych
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
EP3512845A1 (en) 2016-09-15 2019-07-24 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis b core protein modulators
SG10201914029RA (en) 2016-10-14 2020-03-30 Precision Biosciences Inc Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
TWI794190B (zh) 2016-11-07 2023-03-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法
CN109843855B (zh) * 2016-11-08 2021-06-25 正大天晴药业集团股份有限公司 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物
CN108264520B (zh) * 2017-01-03 2021-12-07 上海长森药业有限公司 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途
TWI784370B (zh) 2017-01-31 2022-11-21 美商基利科學股份有限公司 替諾福韋埃拉酚胺(tenofovir alafenamide)之晶型
JOP20180008A1 (ar) 2017-02-02 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b
WO2018145620A1 (en) * 2017-02-07 2018-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Sulphamoylaryl derivatives and use thereof as medicaments for the treatment of liver fibrosis
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
SG11201908012SA (en) 2017-03-02 2019-09-27 Assembly Biosciences Inc Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
RU2666727C1 (ru) * 2017-07-18 2018-09-12 Андрей Александрович Иващенко Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ)
JP6934562B2 (ja) 2017-08-22 2021-09-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
TWI811236B (zh) 2017-08-28 2023-08-11 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
CA3081386A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Aicuris Gmbh & Co. Kg Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv)
AR115131A1 (es) 2017-11-02 2020-12-02 Aicuris Gmbh & Co Kg Altamente activas indolo-2-carboxamidas sustituidas con pirazolo-pirimidina activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
TW201927789A (zh) 2017-12-06 2019-07-16 美商因那塔製藥公司 B型肝炎抗病毒試劑
TW201936192A (zh) 2017-12-06 2019-09-16 美商因那塔製藥公司 B 型肝炎抗病毒試劑
CN109879799B (zh) * 2017-12-06 2020-08-11 浙江司太立制药股份有限公司 含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
AU2018392212B9 (en) 2017-12-20 2021-03-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein
CN109988126B (zh) * 2017-12-29 2023-05-16 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用
WO2019143902A2 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
CN111601788B (zh) * 2018-02-09 2022-06-14 正大天晴药业集团股份有限公司 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途
IL300572A (en) 2018-02-13 2023-04-01 Gilead Sciences Inc PD–1/PD–L1 inhibitors
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
EA202092171A1 (ru) 2018-03-14 2020-12-01 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Схема дозирования модулятора сборки капсида
WO2019191166A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US10870691B2 (en) 2018-04-05 2020-12-22 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
WO2019206072A1 (zh) * 2018-04-24 2019-10-31 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途
TW202014193A (zh) 2018-05-03 2020-04-16 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 包含碳環核苷酸之2’3’－環二核苷酸
JP7199502B2 (ja) 2018-07-06 2023-01-05 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療用複素環式化合物
AU2019297362B2 (en) 2018-07-06 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic heterocyclic compounds
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
EP3597637A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Inhibitors of hepatitis b virus
TWI826492B (zh) 2018-07-27 2023-12-21 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
JP2022500466A (ja) 2018-09-21 2022-01-04 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としての官能化複素環
SG11202102661UA (en) * 2018-10-05 2021-04-29 Univ Emory Monomer and multimeric anti-hbv agents
MA53983A (fr) 2018-10-22 2021-12-15 Assembly Biosciences Inc Composés d'hétéroaryle carboxamide à 5 chaînons pour le traitement du vhb
AU2019366355B2 (en) 2018-10-24 2022-10-13 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3873488A4 (en) 2018-10-31 2022-08-03 The University of Sydney COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF VIRUS INFECTION
WO2020092528A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CN113227089B (zh) 2018-10-31 2024-07-05 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
AR116946A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
AR117188A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38436A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38435A (es) 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazol[1,5-a] pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb)
EA202191221A1 (ru) 2018-11-02 2021-08-04 Айкурис Гмбх Унд Ко. Кг НОВЫЕ МОЧЕВИНО-6,7-ДИГИДРО-4H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИНЫ, АКТИВНЫЕ ПРОТИВ ВИРУСА ГЕПАТИТА В (HBV)
AR117189A1 (es) 2018-11-02 2021-07-21 Aicuris Gmbh & Co Kg Derivados de 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activos contra el virus de la hepatitis b (vhb)
UY38483A (es) 2018-11-21 2020-06-30 Enanta Pharm Inc Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
WO2020178768A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
WO2020178769A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
CN113767102A (zh) 2019-04-30 2021-12-07 艾库里斯有限及两合公司 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物
MX2021013085A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
MX2021013105A (es) 2019-04-30 2021-11-17 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas oxalil piperazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb).
AU2020265392A1 (en) 2019-04-30 2021-12-23 Aicuris Gmbh & Co. Kg Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV)
KR20220005549A (ko) 2019-05-06 2022-01-13 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 Hbv 감염 또는 hbv-유도성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
KR20220043931A (ko) 2019-05-24 2022-04-05 어셈블리 바이오사이언시스, 인크. Hbv의 치료를 위한 제약 조성물
JPWO2020241814A1 (ru) * 2019-05-29 2020-12-03
WO2020247444A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
WO2020247561A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Hepatitis b antiviral agents
WO2020255039A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives
US20220305116A1 (en) 2019-06-18 2022-09-29 Janssen Sciences lreland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and capsid assembly modulators being sulfonamide derivatives
WO2020255038A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives
BR112021026376A2 (pt) 2019-06-25 2022-05-10 Gilead Sciences Inc Proteínas de fusão flt3l-fc e métodos de uso
WO2021007488A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
WO2021011891A1 (en) 2019-07-18 2021-01-21 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
TW202110822A (zh) * 2019-09-04 2021-03-16 太景生物科技股份有限公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
AR120096A1 (es) 2019-09-30 2022-02-02 Gilead Sciences Inc Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb
CN116057068A (zh) 2019-12-06 2023-05-02 精密生物科学公司 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶
EP4081217A1 (en) 2019-12-24 2022-11-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pharmaceutical combination of antiviral agents targeting hbv and/or an immune modulator for treatment of hbv
AU2021219013A1 (en) * 2020-02-11 2022-09-01 Istituto Nazionale Di Genetica Molecolare - Ingm Spirocyclic inhibitors of hepatitis B virus
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
CN113493441B (zh) * 2020-04-03 2024-07-09 广东东阳光药业股份有限公司 新型螺环类化合物及其在药物中的应用
CN111349056B (zh) * 2020-04-16 2022-08-02 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
CN111393391B (zh) * 2020-04-16 2022-07-26 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
WO2021216660A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
AR121905A1 (es) 2020-04-22 2022-07-20 Assembly Biosciences Inc Compuestos de carboxamida heteroarilo de 5 miembros para el tratamiento del hbv
WO2021216661A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
EP4139000A1 (en) 2020-04-22 2023-03-01 Assembly Biosciences, Inc. Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv
AU2021320236A1 (en) 2020-08-07 2023-04-13 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use
TWI815194B (zh) 2020-10-22 2023-09-11 美商基利科學股份有限公司 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法
TW202348237A (zh) 2021-05-13 2023-12-16 美商基利科學股份有限公司 TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合
WO2022271684A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
AU2022297367A1 (en) 2021-06-23 2023-12-07 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2022271677A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CA3222439A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
WO2023069547A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069544A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023069545A1 (en) 2021-10-20 2023-04-27 Assembly Biosciences, Inc. 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv
WO2023164186A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164181A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164183A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
WO2023164179A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Assembly Biosciences, Inc. Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv
CN115677545B (zh) * 2022-10-28 2024-03-15 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064618A2 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US20050239833A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-27 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
US20100016310A1 (en) * 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20110009622A1 (en) * 2008-04-24 2011-01-13 Makoto Jitsuoka Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Family Cites Families (217)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1359583A (en) * 1919-11-28 1920-11-23 James W Doolittle Force-feed oil-cup
US1359596A (en) * 1919-12-08 1920-11-23 Pressure Proof Piston Ring Com Piston-ring
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
EP0135545A1 (en) 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (ru) * 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
JP2606720B2 (ja) * 1987-03-13 1997-05-07 石原産業株式会社 イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
US5571821A (en) * 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US5912260A (en) 1994-05-27 1999-06-15 James Black Foundation Limited Gastrin and CCK antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
KR0131723B1 (ko) * 1994-06-08 1998-04-14 김주용 반도체소자 및 그 제조방법
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6025367A (en) 1996-06-25 2000-02-15 Smithkline Beecham Plc Sulfonamide derivatives as 5HT7 receptor antagonists
AU5127098A (en) 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
BR9909666A (pt) 1998-03-26 2001-09-11 Japan Tobacco Inc Derivados de amida e antagonistas de nociceptina
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
BR0007527B1 (pt) 1999-01-15 2011-12-27 fenilfenantridinas com atividade inibitària de pde-iv, seu uso, bem como medicamento compreendendo as mesmas.
CN1358094A (zh) 1999-07-16 2002-07-10 沃尼尔·朗伯公司 用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
JP2003506406A (ja) 1999-08-10 2003-02-18 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 長鎖ｎ−アルキル化合物およびそのオキサ誘導体
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
KR100857758B1 (ko) 2000-12-27 2008-09-09 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 카르바페넴 화합물
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
WO2003044016A1 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Eli Lilly And Company 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003242127A1 (en) 2002-06-05 2003-12-22 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
WO2004002481A1 (en) 2002-06-27 2004-01-08 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
AU2003256923A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) * 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
RU2005106274A (ru) 2002-09-06 2005-11-10 Янссен Фармацевтика, Н.В. (Be) Гетероциклические соединения
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378525B2 (en) 2002-12-23 2008-05-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. CCR8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
EP1605752B1 (en) 2003-03-27 2011-09-14 Cytokinetics, Inc. Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
WO2004100947A2 (en) 2003-05-06 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Novel chemical compounds
WO2004101562A2 (en) 2003-05-13 2004-11-25 Schering Corporation Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors
WO2005007621A2 (en) 2003-05-30 2005-01-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
JP2006527201A (ja) 2003-06-06 2006-11-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US20080113944A1 (en) 2004-05-04 2008-05-15 Novo Nordisk A/S Novel Indole Derivatives
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
EP1768667B1 (en) 2004-06-22 2009-09-30 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Exelixis, Inc. Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
CN101048388A (zh) 2004-08-31 2007-10-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20070084067A (ko) 2004-10-13 2007-08-24 와이어쓰 Ｎ-벤젠설포닐 치환 아닐리노-피리미딘 동족체
WO2006049835A2 (en) 2004-10-19 2006-05-11 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Indole and benzimidazole derivatives
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
UY29300A1 (es) 2004-12-22 2006-07-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
EP1940786B1 (en) 2005-09-16 2010-08-18 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
RU2008128452A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
CA2634940A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and h3 receptor antagonist/inverse agonist
WO2007073935A1 (en) 2005-12-29 2007-07-05 Lek Pharmaceuticals D.D. Heterocyclic compounds
CN101437824B (zh) 2006-05-04 2013-03-13 肝炎与病毒研究所 用于慢性肝炎病毒治疗的乙型肝炎病毒抗原分泌的抑制剂
US8153803B2 (en) * 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
US20100113421A1 (en) 2006-10-06 2010-05-06 Williams Theresa M Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8808702B2 (en) 2006-12-13 2014-08-19 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
US9001047B2 (en) 2007-01-07 2015-04-07 Apple Inc. Modal change based on orientation of a portable multifunction device
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
MX2009011951A (es) 2007-05-04 2009-12-11 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa c-kit y pdgfr.
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
US8597949B2 (en) 2007-07-28 2013-12-03 The University Of Chicago Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
JP2011507910A (ja) 2007-12-21 2011-03-10 ユニバーシティー オブ ロチェスター 真核生物の寿命を変更するための方法
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) * 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8299096B2 (en) 2008-06-26 2012-10-30 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
CA2735392A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
US9040488B2 (en) 2008-09-02 2015-05-26 Baruch S. Blumberg Institute Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
WO2010059658A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20100204210A1 (en) 2008-12-04 2010-08-12 Scott Sorensen Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8273754B2 (en) 2008-12-30 2012-09-25 Arqule, Inc. Substituted 1H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
BRPI1010909A2 (pt) 2009-05-19 2015-09-08 Bayer Cropscience Ag "inseticida arilpirrolinas"
US9351964B2 (en) 2009-05-27 2016-05-31 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions
AP2012006094A0 (en) 2009-06-30 2012-02-29 Siga Technologies Inc Treatment and prevention of dengue virus infections.
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120252792A1 (en) 2009-09-17 2012-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for modulating rho-mediated gene transcription
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
JP2013522192A (ja) 2010-03-11 2013-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の処置のための化合物
CN102206172B (zh) * 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
NZ603454A (en) 2010-05-07 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Indoles useful for treating cellular proliferation diseases such as cancer
US8993622B2 (en) 2010-06-11 2015-03-31 Eirium Ab Antiviral compounds
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
JP2013531063A (ja) 2010-07-19 2013-08-01 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド 二官能基Ｒｈｏキナーゼ阻害化合物、組成物およびその使用
JP2013536178A (ja) 2010-07-26 2013-09-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
CA2803689A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
CN103889428A (zh) 2010-10-04 2014-06-25 肝炎与病毒研究所 乙型肝炎病毒抗原分泌的新型抑制剂
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
WO2012075235A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (ru) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
ES2691745T3 (es) 2011-04-08 2018-11-28 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2013102655A1 (en) 2012-01-06 2013-07-11 Janssen R&D Ireland 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
NZ631419A (en) * 2012-02-29 2017-03-31 Baruch S Blumberg Inst Inhibitors of hepatitis b virus covalently closed circular dna formation and their method of use
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP6141402B2 (ja) 2012-03-31 2017-06-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の治療および予防のための新規４−メチル−ジヒドロピリミジン
HUE029038T2 (en) 2012-05-25 2017-01-30 Janssen Sciences Ireland Uc Uracil spirooxetan nucleosides
AU2013267209B2 (en) 2012-06-01 2017-02-02 Baruch S. Blumberg Institute Modulation of hepatitis B virus cccDNA transcription
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
JP2015533782A (ja) 2012-08-28 2015-11-26 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー スルファモイル−アリールアミド及びｂ型肝炎の治療のための薬剤としてのその使用
AU2013307328B2 (en) 2012-08-28 2017-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
SG11201500377UA (en) 2012-09-10 2015-02-27 Hoffmann La Roche 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
SG11201504740UA (en) 2012-12-27 2015-07-30 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA2901168C (en) 2013-02-28 2020-09-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tetrahydroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepine derivative
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9944658B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
HUE033542T2 (en) * 2013-04-03 2017-12-28 Janssen Sciences Ireland Uc Their use as medicaments for the treatment of N-phenylcarboxamide derivatives and hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
WO2014184328A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
PT2997019T (pt) 2013-05-17 2018-11-21 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoíltiofenamida e o seu uso como medicamentos para o tratamento da hepatite b
PL3004090T3 (pl) 2013-05-28 2018-02-28 Astrazeneca Ab Związki chemiczne
US9688681B2 (en) 2013-05-28 2017-06-27 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds as pest control agents
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
PL3024819T3 (pl) 2013-07-25 2018-08-31 Janssen Sciences Ireland Uc Pochodne piroloamidowe podstawione glioksamidem i ich zastosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
US10220034B2 (en) 2013-10-18 2019-03-05 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
CA2928003A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
DK3498692T3 (da) 2014-01-31 2022-05-16 Cognition Therapeutics Inc Isoindolin-sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af neurodegenerativ sygdom og makulær degeneration
ES2792848T3 (es) 2014-02-05 2020-11-12 Novira Therapeutics Inc Politerapia para el tratamiento de infecciones por VHB
EA035848B1 (ru) 2014-02-06 2020-08-20 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
LT3114128T (lt) 2014-03-07 2019-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Nauji 6 padėtyje kondensuoti heteroarildihidropirimidinai, skirti hepatito b virusinės infekcijos gydymui ir profilaktikai
KR102363174B1 (ko) 2014-03-13 2022-02-15 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 B형 간염 코어 단백질 알로스테릭 조정제
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
CN104945395B (zh) 2014-03-28 2018-01-23 广东东阳光药业有限公司 二氢嘧啶类化合物及其在药物中的应用
KR102428878B1 (ko) 2014-05-30 2022-08-04 치루 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 Hbv억제제인 디히드로피리미도 축합환 유도체
CA2969557A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
JP6713465B2 (ja) 2014-12-30 2020-06-24 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｂ型肝炎感染症治療のための誘導体及び方法
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107847762A (zh) 2015-03-19 2018-03-27 诺维拉治疗公司 氮杂环辛烷和氮杂环壬烷衍生物以及治疗乙型肝炎感染的方法
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
AR106192A1 (es) 2015-09-29 2017-12-20 Novira Therapeutics Inc Formas cristalinas de un agente antiviral contra la hepatitis b
CN109251212A (zh) 2017-07-14 2019-01-22 上海长森药业有限公司 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002064618A2 (en) * 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US20050239833A1 (en) * 2004-03-05 2005-10-27 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
US20100016310A1 (en) * 2006-08-17 2010-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
US20110009622A1 (en) * 2008-04-24 2011-01-13 Makoto Jitsuoka Long-chain fatty acyl elongase inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
WO2013006394A1 (en) * 2011-07-01 2013-01-10 Institute For Hepatitis And Virus Research Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. CAI, C. MILLS, W. YU, R. YAN, C. E. ALDRICH, J. R. SAPUTELLI, W. S. MASON, X. XU, J.-T. GUO, T. M. BLOCK, A. CUCONATI, H. GUO: "Identification of Disubstituted Sulfonamide Compounds as Specific Inhibitors of Hepatitis B Virus Covalently Closed Circular DNA Formation", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY., vol. 56, no. 8, 1 August 2012 (2012-08-01), pages 4277 - 4288, XP055059505, ISSN: 00664804, DOI: 10.1128/AAC.00473-12 *
LAMBENG, N. LEBON, F. CHRISTOPHE, B. BURTON, M. DE RYCK, M. QUERE, L.: "Arylsulfonamides as a new class of cannabinoid CB"1 receptor ligands: Identification of a lead and initial SAR studies", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 17, no. 1, 22 December 2006 (2006-12-22), AMSTERDAM, NL , pages 272 - 277, XP005812156, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.09.049 *
MAI S MABROUK: "Discovering best candidates for Hepatocellular Carcinoma (HCC) by in-silico techniques and tools", INT. J. BIOINFORMATICS RESEARCH AND APPLICATIONS, vol. 8, no. 1/2, 1 January 2012 (2012-01-01), pages 141 - 152, XP055059465, DOI: 10.1504/IJBRA.2012.045956 *
NAM DOO KIM; HAARIN CHUN; SANG JIN PARK; JAE WON YANG; JONG WOO KIM; SOON KIL AHN;: "Discovery of novel HCV polymerase inhibitors using pharmacophore-based virtual screening", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 11, 4 April 2011 (2011-04-04), AMSTERDAM, NL , pages 3329 - 3334, XP028211474, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.04.010 *
ZHANG XIAOQIAN; SMITH DONNA L; MERIIN ANATOLI B; ENGEMANN SABINE; RUSSEL DEBORAH E; ROARK MARGO; WASHINGTON SHETIA L; MAXWELL MICH: "A potent small molecule inhibits polyglutamine aggregation in Huntington's disease neurons and suppresses neurodegeneration in vivo.", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 102, no. 3, 18 January 2005 (2005-01-18), pages 892 - 897, XP009116402, ISSN: 0027-8424, DOI: 10.1073/pnas.0408936102 *

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP15007322A (es) 2016-01-29
BR112015004205A2 (pt) 2017-07-04
MX2015002696A (es) 2015-05-12
AU2013307337A1 (en) 2015-02-19
BR112015004205B1 (pt) 2022-02-01
CL2015000487A1 (es) 2015-06-12
BR112015004192A2 (pt) 2017-07-04
US20180127361A1 (en) 2018-05-10
EP2890375A1 (en) 2015-07-08
US20150274653A1 (en) 2015-10-01
EP2890375B1 (en) 2021-07-28
SG11201501362PA (en) 2015-03-30
KR20210081451A (ko) 2021-07-01
HK1208465A1 (en) 2016-03-04
WO2014033176A1 (en) 2014-03-06
TW201920090A (zh) 2019-06-01
AP2015008248A0 (en) 2015-02-28
US20210024462A1 (en) 2021-01-28
CA2880699A1 (en) 2014-03-06
KR102122357B1 (ko) 2020-06-15
AU2013307337B2 (en) 2018-07-19
AU2018226485B2 (en) 2020-05-21
JOP20130256B1 (ar) 2021-08-17
KR102271574B1 (ko) 2021-07-01
CR20200276A (es) 2021-01-27
US20200255373A1 (en) 2020-08-13
TW201422574A (zh) 2014-06-16
CN113444063A (zh) 2021-09-28
UA123256C2 (uk) 2021-03-10
MX2015002697A (es) 2015-05-12
CR20210079A (es) 2021-06-10
AU2018204597B2 (en) 2020-03-05
SG10201709133QA (en) 2017-12-28
TW201900607A (zh) 2019-01-01
US10995064B2 (en) 2021-05-04
TW201422573A (zh) 2014-06-16
IL236967A0 (en) 2015-03-31
NZ704752A (en) 2018-06-29
JP6895938B2 (ja) 2021-06-30
JP6907173B2 (ja) 2021-07-21
IL236989A0 (en) 2015-03-31
JP2015533782A (ja) 2015-11-26
AU2018226485A1 (en) 2018-09-27
TWI636036B (zh) 2018-09-21
AP2015008249A0 (en) 2015-02-28
PH12015500387A1 (en) 2015-04-27
JP2021176846A (ja) 2021-11-11
EA201590457A1 (ru) 2015-06-30
TWI696606B (zh) 2020-06-21
JP2015531773A (ja) 2015-11-05
UY34993A (es) 2014-02-28
EP2890688A1 (en) 2015-07-08
SG11201501359TA (en) 2015-03-30
CL2015000488A1 (es) 2015-06-12
AR092269A1 (es) 2015-04-08
GT201500020A (es) 2015-12-31
KR20150046090A (ko) 2015-04-29
US10676429B2 (en) 2020-06-09
IL236989B (en) 2019-11-28
AU2013307331A1 (en) 2015-02-19
HK1210030A1 (en) 2016-04-15
CN104812743A (zh) 2015-07-29
GT201500021A (es) 2017-07-24
BR112015004192B1 (pt) 2021-02-09
NZ743463A (en) 2019-09-27
WO2014033170A1 (en) 2014-03-06
PH12015500317A1 (en) 2015-04-06
ECSP15007335A (es) 2016-01-29
UY34992A (es) 2014-02-28
KR20200070420A (ko) 2020-06-17
CN104902885A (zh) 2015-09-09
AR092270A1 (es) 2015-04-08
AU2018204597A1 (en) 2018-07-12
NI201500029A (es) 2015-10-12
SG10201605291WA (en) 2016-08-30
CA2881057C (en) 2020-10-27
JP2019069940A (ja) 2019-05-09
CA2881057A1 (en) 2014-03-06
PH12015500387B1 (en) 2015-04-27
IL253225A0 (en) 2017-08-31
NZ743499A (en) 2019-09-27
IL253225B (en) 2021-03-25
AU2020201203A1 (en) 2020-03-05
EA201590450A1 (ru) 2015-07-30
CN113321632A (zh) 2021-08-31
JP2019069941A (ja) 2019-05-09
KR20150046089A (ko) 2015-04-29
US20150266890A1 (en) 2015-09-24
NZ704748A (en) 2018-06-29
PH12019502355A1 (en) 2021-07-05
NI201500030A (es) 2015-09-23
EA027280B1 (ru) 2017-07-31
JP6505013B2 (ja) 2019-04-24
UA122385C2 (uk) 2020-11-10
KR102122244B1 (ko) 2020-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA038942B1 (ru) Сульфамоил-ариламиды и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b
KR102223535B1 (ko) 술파모일피롤아미드 유도체 및 ｂ형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도
EA035500B1 (ru) Производные сульфамоилтиофенамида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
OA17199A (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.
OA17200A (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B.