UA122385C2 - Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b - Google Patents
Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b Download PDFInfo
- Publication number
- UA122385C2 UA122385C2 UAA201502766A UAA201502766A UA122385C2 UA 122385 C2 UA122385 C2 UA 122385C2 UA A201502766 A UAA201502766 A UA A201502766A UA A201502766 A UAA201502766 A UA A201502766A UA 122385 C2 UA122385 C2 UA 122385C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- mass
- minutes
- sen
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 title description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 427
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 112
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 84
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 tetrahydronaphthalenyl fragment Chemical group 0.000 claims description 64
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 60
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 25
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 247
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 230000010076 replication Effects 0.000 abstract description 6
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 239
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 94
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 69
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 67
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 61
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 59
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 59
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 54
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 54
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 40
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 26
- NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1F NYMDPDNETOLVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 22
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 22
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 21
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 18
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1 AXNUZKSSQHTNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 14
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XWEBTVZIZWEJOO-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 XWEBTVZIZWEJOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N [methyl(nitroso)amino]methyl acetate Chemical compound O=NN(C)COC(C)=O WBXQXRXMGCOVHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N (3s)-oxolan-3-amine Chemical compound N[C@H]1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoyloxy]propyl 8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoate Chemical compound CCCCCC1OC1CC1C(CCCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)OC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)O1 JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- HIZMJYQEHFJWQY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=NC=C1 HIZMJYQEHFJWQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IFWSBTBYKXRINT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)F)=C1 IFWSBTBYKXRINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 6
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 6
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 5
- LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 LMRKXSDOAFUINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQVWMPOQWBDSAI-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetan-3-amine Chemical compound CC1(N)COC1 NQVWMPOQWBDSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 5
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JCLWHQAZVFXOSC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-difluoroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 JCLWHQAZVFXOSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFNDHTNAOKAPGX-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloxetan-3-amine Chemical compound CCC1(N)COC1 DFNDHTNAOKAPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEFPEKUQJGOBLX-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)COC1 BEFPEKUQJGOBLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHJWZADAWEIFE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C#N RGHJWZADAWEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGOBOSIOGKNCFL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(fluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(CF)=C1 HGOBOSIOGKNCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 HHTRAISBAAXRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001085205 Prenanthella exigua Species 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTBKYKRAOANGR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluoro-3-methylphenyl)carbamoyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(Cl)(=O)=O)=C1 NQTBKYKRAOANGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUQGMNPGQLJYCW-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 YUQGMNPGQLJYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 KOWPUNQBGWIERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical class [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIANSSSABWUTRH-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O LIANSSSABWUTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-amine Chemical compound NC1CCOCC1 AHVQYHFYQWKUKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 1-(3a-hydroxy-7-methoxy-1,2,4,8b-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3-yl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C2NC3(O)N(C(C)=O)CCC3C2=C1 AQOSPGCCTHGZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKWKKGILOAMUGL-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=N1 OKWKKGILOAMUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethanamine Chemical compound NCC(F)F OVRWUZYZECPJOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSZUSIPLBKNGNS-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylsulfamoyl)-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=N1 VSZUSIPLBKNGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLFVCCWOJBOVPH-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylsulfamoyl)-1h-imidazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)=CN=C1S(=O)(=O)NC1CCCCC1 SLFVCCWOJBOVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Cl XNTIGDVFBDJLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O WELNSIYTQJSNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYXXORXVFRVKD-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-5-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(F)=C1F ISYXXORXVFRVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PULRHAMYNRDQIN-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclohexylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 PULRHAMYNRDQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYDKEDOKJHAVBZ-UHFFFAOYSA-N 3-(propan-2-ylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KYDKEDOKJHAVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWWOXTIVYZMWSZ-UHFFFAOYSA-N 3-(tert-butylsulfamoyl)-2-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(F)=C1C(O)=O LWWOXTIVYZMWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHAJISDATRWQGB-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(F)=C1C(O)=O DHAJISDATRWQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 JBBZXOUMFRXWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFEXCKRJRNUNSC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(C(Cl)=O)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O PFEXCKRJRNUNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMIVFRSZWFNOFF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-5-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 QMIVFRSZWFNOFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWPJGGKTXFILH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(propan-2-ylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 PAWPJGGKTXFILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1F XAACOEWSHBIFGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTBNKPVYEWCACW-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylsulfamoyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 OTBNKPVYEWCACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQTDASCYBLYSBW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chlorosulfonyl-2-fluoro-6-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1C(O)=O AQTDASCYBLYSBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAZUTRFFBASGDN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-chlorosulfonyl-2-fluoro-6-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=C(Br)C=C(S(Cl)(=O)=O)C(F)=C1C(Cl)=O NAZUTRFFBASGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPDJBVQZFRXHHS-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 KPDJBVQZFRXHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 241000632511 Daviesia arborea Species 0.000 description 2
- 101000985278 Escherichia coli 5-carboxymethyl-2-hydroxymuconate Delta-isomerase Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100040448 Leukocyte cell-derived chemotaxin 1 Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001190694 Muda Species 0.000 description 2
- 101100006982 Mus musculus Ppcdc gene Proteins 0.000 description 2
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 description 2
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- HPSVTEHKWSBTEE-UHFFFAOYSA-N aniline benzoyl chloride Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)Cl.NC1=CC=CC=C1 HPSVTEHKWSBTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJJDVTFYDMHQKH-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-ethyloxetan-3-yl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC1(CC)COC1 GJJDVTFYDMHQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- QSZOTMUWDYSHLN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexylsulfamoyl)-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=N1 QSZOTMUWDYSHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFYQQKHUMOYDSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(cyclohexylsulfamoyl)-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CN=C1S(=O)(=O)NC1CCCCC1 OFYQQKHUMOYDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-difluoro-2-fluorosulfonylacetate Chemical compound COC(=O)C(F)(F)S(F)(=O)=O GQJCAQADCPTHKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTIDSSWLUSIIL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyclohexylsulfamoyl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 WGTIDSSWLUSIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine Chemical compound NC1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- LDWZHGRHSCFIJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-3-methylazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(C)(N)C1 LDWZHGRHSCFIJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXVYWMRPRBEXRM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-chloro-4,5-difluorophenyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC(F)=C(F)C(Cl)=C1 NXVYWMRPRBEXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- MGZQMSFXPSKBDY-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxothiolan-3-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1CCS(=O)(=O)C1 MGZQMSFXPSKBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1O PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1O LKKCSUHCVGCGFA-KGZKBUQUSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IFIOUOYJVOSTFH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F IFIOUOYJVOSTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N (2s)-butan-2-amine Chemical compound CC[C@H](C)N BHRZNVHARXXAHW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YYBLKINSGHLYAR-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1CCN(C)CC1 YYBLKINSGHLYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoethanol Chemical class CC(N)O UJPKMTDFFUTLGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- ZNYVZBCRYLJGFR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclopropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1(N)CC1 ZNYVZBCRYLJGFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHHBFNONWJIPX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-(fluoromethyl)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(CF)=C1 PLHHBFNONWJIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWASBYPJZBHZQJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopentan-1-amine Chemical compound CC1(N)CCCC1 TWASBYPJZBHZQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropan-1-amine Chemical compound CC1(N)CC1 VSRXAWSAKJABKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQVQNBXPYJGNEA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CN=C1 IQVQNBXPYJGNEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCMJZBZLSWJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=NC=C1 SCMJZBZLSWJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 12beta-O-Acetyl-coleon Z Natural products CC1CC11C(=O)C(C(OC(C)=O)C(O)C2C3(CCC(=C)C2=C)C)=C3C(=O)C1OC(C)=O QXNQBFTWZZTGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXEUPGABAVOGIG-UHFFFAOYSA-N 1h-inden-2-ol Chemical compound C1=CC=C2CC(O)=CC2=C1 TXEUPGABAVOGIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSIRTDPQHCVPS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-piperidin-1-ylsulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)N2CCCCC2)=C1Cl WMSIRTDPQHCVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCLISIPGZGQPU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1Cl RVCLISIPGZGQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNFDUVWKQCDJQM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(O)C(N)CC2=C1 KNFDUVWKQCDJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDAZJVAIZVUWDE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1Br MDAZJVAIZVUWDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- LPZRMKGBALTKKP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C)(C)N LPZRMKGBALTKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 2h-benzo[f]benzotriazole Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=CC2=NNN=C21 NSFXVRRBGNORBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOHXGYAULHFOG-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluorocyclopentan-1-amine Chemical compound NC1CCC(F)(F)C1 QLOHXGYAULHFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYODOAMUBRENLA-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC(F)=C1F HYODOAMUBRENLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTECKCHMCYMJJW-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-3-ylsulfamoyl)-n-(4-fluoro-3-methylphenyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C(C)=CC(NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC2CNC2)=C1 JTECKCHMCYMJJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZDMTWJWRRUJED-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1CCC(N)C1=O VZDMTWJWRRUJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNPIGVYJSNRGBR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C#N)=C1 UNPIGVYJSNRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclobutan-1-ol Chemical compound NC1CC(O)C1 JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCCC(O)C1 NIQIPYGXPZUDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHFYRVZIONNYSM-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)C1 YHFYRVZIONNYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPOUGZGHDSUKH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4,5-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C(Br)=C1 GYPOUGZGHDSUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 YSEMCVGMNUUNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVXKOPZKHCCHN-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1F QOVXKOPZKHCCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJQRTIYKIQBYDF-UHFFFAOYSA-N 3-chlorosulfonyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=CC=C1S(Cl)(=O)=O VJQRTIYKIQBYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVJXOACCRTZVJY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloxetane-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)COC1 MVJXOACCRTZVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1F LJWAPDSCYTZUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOFXVWAFFJFJH-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluorocyclohexan-1-amine Chemical compound NC1CCC(F)(F)CC1 MQOFXVWAFFJFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAPOWQYKYVYSY-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexylsulfamoyl)pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 HBAPOWQYKYVYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYJZPAHGAGMQX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyrrolidin-2-one Chemical compound CN1CC(N)CC1=O WBYJZPAHGAGMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVKXDYSIGDGSY-UHFFFAOYSA-N 4-aminooxolan-3-ol Chemical compound NC1COCC1O HQVKXDYSIGDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKMJLYCMLAPNDB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,3-dimethylaniline Chemical compound CC1=C(C)C(F)=CC=C1N LKMJLYCMLAPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFSLBELJYPLIHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(F)=C(C)C=C1N YFSLBELJYPLIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNFILTZSIUWBS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3,5-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC(C)=C1F IGNFILTZSIUWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C NFWPZNNZUCPLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWAZLPJZKQFTRM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)CCN1CCOCC1 GWAZLPJZKQFTRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TVMQMTHQSPBXJO-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclohexylsulfamoyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)O)=CC(S(=O)(=O)NC2CCCCC2)=C1 TVMQMTHQSPBXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQYICHLOAMMXKE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-fluorophenol Chemical compound NC1=CC=C(F)C(O)=C1 XQYICHLOAMMXKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIORJAACCWFPU-UHFFFAOYSA-N 5-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CN=CC(C(O)=O)=C1 BYIORJAACCWFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXKYWZXLLOMBIT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=C(C(Cl)=O)C=C(Cl)C=C1S(Cl)(=O)=O NXKYWZXLLOMBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUQWZVVOSHHEZ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O ZWUQWZVVOSHHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMWIOAWRARBKDQ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O FMWIOAWRARBKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCYMCOYUGXOGNJ-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1OC(S(Cl)(=O)=O)=CC=1C(O)=O YCYMCOYUGXOGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVFYXOXRJDCQRV-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonylfuran-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)O1 WVFYXOXRJDCQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000394635 Acetomicrobium mobile Species 0.000 description 1
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 101000608750 Arachis hypogaea Alpha-methyl-mannoside-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000599985 Beijerinckia mobilis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100168093 Caenorhabditis elegans cogc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100011365 Caenorhabditis elegans egl-13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000613598 Carica papaya Caricain Proteins 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057573 Chronic hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000010334 End Stage Liver Disease Diseases 0.000 description 1
- 241001547860 Gaya Species 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 1
- 101000880116 Homo sapiens SERTA domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000557744 Khaya anthotheca Species 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- YESWXPIMWLBJOQ-UHFFFAOYSA-N O1C(CC1)N.CNC1=CC=CC=C1 Chemical compound O1C(CC1)N.CNC1=CC=CC=C1 YESWXPIMWLBJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOJPIROKTOIZRG-UHFFFAOYSA-N O1C(CC1)N.FN(C1=CC=CC=C1)F Chemical compound O1C(CC1)N.FN(C1=CC=CC=C1)F VOJPIROKTOIZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037351 SERTA domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 244000191761 Sida cordifolia Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 description 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 description 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101000771730 Tropidolaemus wagleri Waglerin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 244000009874 asok Species 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HRJVNHUMBUVTND-UHFFFAOYSA-N but-3-en-2-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.CC(N)C=C HRJVNHUMBUVTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011444 chronic liver failure Diseases 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940125371 direct-acting antiviral drugs Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000980 entecavir Drugs 0.000 description 1
- YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N entecavir hydrate Chemical compound O.C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)C1=C YXPVEXCTPGULBZ-WQYNNSOESA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NTXBFBBJVIIKES-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorosulfonyl-1,3-thiazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(S(Cl)(=O)=O)=N1 NTXBFBBJVIIKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQZJHPOHUMCIS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorosulfonyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(S(Cl)(=O)=O)N1 USQZJHPOHUMCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC=C1F ILVPFTMKCHREDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N methylboronic acid Chemical compound CB(O)O KTMKRRPZPWUYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 KINULKKPVJYRON-PVNXHVEDSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical group CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004306 orthophenyl phenol Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N telbivudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 229960005311 telbivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(N)C1 AKQXKEBCONUWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- JFHAGWAOOHJDEP-UHFFFAOYSA-N trifluoromethylcyclopropane Chemical compound FC(F)(F)C1CC1 JFHAGWAOOHJDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/14—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
- C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/74—Oxygen atoms
- C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/96—Sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
- C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Інгібітори реплікації HBV формули (І): , в тому числі їх стереохімічні ізомерні форми, а також їх солі, гідрати, сольвати, де В, R1, R2 та R4 мають значення, які визначені в даному документі. Даний винахід також належить до способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій, котрі містять їх, а також до їх застосування окремо або в комбінації з іншими інгібіторами HBV у терапії, активній відносно HBV.
Description
(54) СУЛЬФАМОЇЛАРИЛАМІДИ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ЯК ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ ДЛЯ
ЛІКУВАННЯ ГЕПАТИТУ В
(57) Реферат:
Інгібітори реплікації НВМ формули (1):
Кк. /" о ель о в. в рай Х,
М в
Кк, н в тому числі їх стереохімічні ізомерні форми, а також їх солі, гідрати, сольвати, де В, Ві, В2г та
Ва мають значення, які визначені в даному документі. Даний винахід також належить до способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій, котрі містять їх, а також до їх застосування окремо або в комбінації з іншими інгібіторами НВУ у терапії, активній відносно
НВУ.
В що 4 2 /" т (в) во-М втру Ж о - се кю в-У
Ва Н ()
Передумови винаходу
Вірус гепатиту В (НВМ) являє собою ооболонковий вірус з родини гепаднавірусів (Нераайпамігідає) з частково дволанцюговою ДНК (й50МА). Його геном містить 4 рамки зчитування, що перекриваються: прекоровий/коровий ген; ген полімерази; гени І, М та 5, що кодують З білка оболонки; і ген Х.
Під час інфікування геном з частково дволанцюговою ДНК (релаксованою кільцевою ДНК; гсОМА) перетворюється на ковалентно замкнену кільцеву ДНК (сссОМА) в ядрі клітини-хазяїна, і вірусні МРНК транскрибуються. Відразу після включення в капсид прегеномна РНК (рокМА), яка також кодує коровий білок та Рої, слугує в якості матриці для зворотної транскрипції, яка відновлює геном з частково а50МА (гоОМА) в нуклеокапсиді.
НВМ спричиняв епідемії у деяких регіонах Азії та Африки, і він є ендемічним у Китаї. НВМ інфіковано приблизно 2 мільярди людей у всьому світі, з яких у приблизно 350 мільйонів людей розвинулися хронічні інфекції. Вірус викликає захворювання гепатит В, а хронічна інфекція пов'язана з інтенсивно зростаючим ризиком розвитку цирозу та гепатоцелюлярної карциноми.
Передача вірусу гепатиту В відбувається в результаті контакту з інфікованою кров'ю або біологічними рідинами, при цьому вірусна ДНК була виявлена в слині, сльозах та сечі хронічних носіїв з високим титром ДНК в сироватці крові.
Існує ефективна і добре переносима вакцина, але безпосередні способи лікування у даний час обмежені застосуванням інтерферону і наступних противірусних засобів: тенофовір, ламівудин, адефовір, ентекавір та телбівудин.
Крім того, гетероарилдигідропіримідини (НАР) ідентифікували як клас інгібіторів НВМ у тканинній культурі і на тваринних моделях (Умерег евї а!., АпіїмігаІ! Ке5. 54: 69-78).
МО 2013/006394, опублікована 10 січня 2013 р., і МО 2013/096744, опублікована 27 червня 2013 р., відносяться до підкласів сульфамоїл-ариламідів, активних щодо НВУ.
Серед проблем, з якими можна зіткнутися під час використання противірусних препаратів проти НВМ прямої дії, виділяють токсичність, мутагенність, недостатню селективність, слабку ефективність, слабку біодоступність та складність синтезу.
Існує потреба в додаткових інгібіторах НВМ, за допомогою яких можна подолати щонайменше один з цих недоліків або які мають додаткові переваги, такі як підвищена
Зо ефективність або збільшене вікно безпеки.
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до сполук формули (І),
В, В, 7-- / ек о В-й -- | рі о -е ік в
Ви Н (), або їх стереоізомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
АВ2 являє собою С.і-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, С:і-Свалкіл-А5, С(-0)-Н5, СЕН», СЕН, СЕз, дигідроінденільний або тетрагідронафталенільний фрагмент, необов'язково заміщений ОН, або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О, 5 та М, при цьому таке 3-7-членне насичене кільце, Сі-Свалкіл-В5 або Сі-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, Сі--Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-О0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ»; або РК. та Е2 разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють 6-10-членне біциклічне або місткове кільце або 5-7--ленне насичене кільце, при цьому такий фрагмент біциклічного, місткового або насиченого кільця необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сдаалкілоксі,
Сі-Сзалкілоксикарбонілу, оксо, С(-О)-С1-Сзалкілу, Сі-Сзалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕз; кожний Ка незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, Сі-Сзалкілу, С1-
Слалкенілу, ОН, СМ, СЕН», СЕР»2Н, СЕз , НОС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О та М, при цьому такий Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений ОН;
Во являє собою С:-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз, феніл, піридил або 3-7-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 3-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-
Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Крім того, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) та фармацевтично прийнятний носій.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (І) для застосування в якості лікарського препарату, переважно, для застосування при попередженні або лікуванні НВМ- інфекції у ссавця.
У додатковому аспекті даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) та іншого інгібітора НВУ.
Визначення
Термін "Сі-залкіл" як група або частина групи відноситься до гідрокарбільного радикалу формули СиНгп-и, де п являє собою число в діапазоні від 1 до 3. У випадку, коли Сі-залкіл приєднаний до ще одного радикала, він відноситься до формули СоНгоп. С:-залкільні групи містять від 1 до З атомів вуглецю, більш переважно 1-2 атоми вуглецю. С:-залкіл включає всі лінійні або розгалужені алкільні групи з 1-3 атомами вуглецю і, таким чином, включає такі групи, як, наприклад, метил, етил, н-пропіл та ізопропіл.
Сі-залкіл як група або частина групи означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для Сч- залкілу і бутилу тощо.
Коо) Сі-валкіл як група або частина групи означає насичені вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для Сч- 4алкілу і пентилу, гексилу, 2-метилбутилу тощо.
Сіалкеніл як група або частина групи означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю щонайменше з одним подвійним зв'язком у будь-якому можливому положенні. Прикладами таких алкенілів є етеніл, пропеніл, 1- бутеніл, 2-бутеніл. Сівалкеніл як група або частина групи означає вуглеводневі радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до б атомів вуглецю щонайменше з одним подвійним зв'язком.
Термін "Сі-залкілоксі" як група або частина групи означає радикал, що характеризується формулою --ОНУ, де Ко являє собою Сі-залкіл. Необмежувальні приклади придатних С-- залкілоксі включають метилоксі (також метоксі), етилоксі (також етоксі), пропілоксі та ізопропілоксі.
Терміни оксо, С(-О) або карбоніл відносяться до групи, що складається з атома вуглецю, приєднаного подвійним зв'язком до атома кисню.
Використовуваний в даному документі термін "3-/--ленне насичене кільце" означає насичений циклічний вуглеводень з 3, 4, 5, 6 або 7 атомами вуглецю та є узагальненням для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу.
Таке насичене кільце необов'язково містить один або декілька гетероатомів так, що щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з М, О та 5, зокрема, з М та ОО. Приклади включають оксетан, азетидин, тетрагідро-2Н-піраніл, піперидиніл, тетрагідрофураніл, морфолініл та піролідиніл. Переважним є насичений циклічний вуглеводень з З або 4 атомами вуглецю та 1 атомом кисню. Приклади включають оксетан і тетрагідрофураніл.
Використовуваний в даному документі термін моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце (арил") означає ароматичний циклічний вуглеводень з 5 або 6 атомами вуглецю. Переважним прикладом арильної групи є феніл.
Таке насичене кільце необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О, 5 та М ("гетероарил"). Для цілей даного винаходу гетероарильна група тільки до певної міри повинна мати ароматичний характер. бо Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають, без обмежень, піридиніл, піридазиніл,
піримідил, піразил, триазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, (1,2,3)- і (1,2,4)-триазоліл, піразиніл, піримідиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл і оксазоліл.
Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома придатними замісниками.
Використовуваний в даному документі термін 6-10--ленне біциклічне кільце означає насичене біциклічне кільце з 6-7-8-9 або 10 атомами. Таке насичене біциклічне кільце необов'язково містить один або декілька гетероатомів так, що щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з М, О та 5, зокрема, з М та 0.
Прикладами такого 6-10-членного біциклічного кільця, використовуваного в даному документі, є 1,4-діокса-8-азаспіро(4.5Їдецильний фрагмент, що включає групу структурної паху
М
2 формули о ; 6-окса-2-азаспіро(3.4|октановий фрагмент, що включає групу структурної формули ду
М
(6, 2-окса-6-азаспіро|3.З)гептильний фрагмент, що включає групу структурної формули
Ки г о або 6б-окса-1-азаспіроІ3.З)гептильний фрагмент структурної формули
М о ь
Використовуваний в даному документі термін 6-10-членне місткове кільце означає насичене місткове кільце з 6-7-8-9 або 10 атомами. Таке насичене біциклічне кільце необов'язково містить один або декілька гетероатомів так, що щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з М, О та 5, зокрема, з М та О. Прикладом такого 6-10-членного місткового кільця, використовуваного в даному документі, є -оксабіцикло(/2.2.1|)гептан, представлений структурою
Використовуваний в даному документі дигідроїнденільний фрагмент являє собою групу структурної формули й . Такий дигідроїнденільний фрагмент необов'язково може бути заміщений ОН.
Один приклад, використовуваний в даному документі, 2-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інденільний фрагмент, позначає групу структурної формули
Он.
Використовуваний в даному документі тетрагідронафталенільний фрагмент являє собою групу структурної формули
Якщо не зазначено, для будь-якого з вищевказаних фрагментів приєднання до основної структури може здійснюватися в будь-якому місці такого фрагмента за умови його хімічної стабільності.
Слід зазначити, що в рамках визначень, які використовуються у всьому описі, можуть існувати різні ізомери різноманітних гетероциклів. Наприклад, піроліл може являти собою 1Н- піроліл або 2Н-піроліл.
Термін галоген є загальною назвою фтору, хлору, брому або йоду. Переважними галогенами є фтор і хлор.
Також слід зазначити, що положення радикалу на будь-якому молекулярному фрагменті, використовуваному в визначеннях, можуть перебувати в будь-якому місці на такому фрагменті за умови, що він буде хімічно стабільним. Наприклад, піридил включає 2-піридил, З-піридил і 4- піридил; пентил включає 1-пентил, 2-пентил і З-пентил.
Положення, зазначені на фенілі (наприклад, орто, мета та/або пара), зазначаються відносно зв'язку, що приєднує феніл до основної структури. Прикладом положення Ка є будь-яке розташування, зазначене відносно азоту (У), з'єднаного з основною структурою:
В, В. 7 /
С о вА-мМ
Її. АХ іч у М в ХУ,
Ва Н (формула (ІМ.
Якщо будь-яка змінна (наприклад, галоген або С.-залкіл) зустрічається більше одного разу в будь-якому компоненті, кожне визначення є незалежним.
У випадку терапевтичного застосування солі сполук формули (І) є такими, де протиіон є фармацевтично або фізіологічно прийнятним. Однак солі, що мають фармацевтично неприйнятний протиіон, можуть також знаходити застосування, наприклад, при одержанні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки формули (І). Всі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично прийнятними чи ні, включені в обсяг даного винаходу.
Фармацевтично прийнятні або фізіологічно переносимі форми солей приєднання, які
Зо сполуки за даним винаходом можуть утворювати, можна безперешкодно одержувати за допомогою відповідних кислот, таких як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; гемісірчана, азотна; фосфорна та подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, аспарагінова, додецилсірчана, енантова, капронова, нікотинова, пропіонова, гідроксіоцтова, молочна, піровиноградна, щавелева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памоєва та подібні кислоти.
Ї навпаки, форми солей приєднання кислоти можна перетворювати шляхом обробки за допомогою відповідної основи на форму вільної основи.
Термін "солі" також включає гідрати і форми приєднання розчинника, які можуть утворювати сполуки за даним винаходом. Приклади таких форм являють собою, наприклад, гідрати,
алкоголяти тощо.
Сполуки за даним винаходом також можуть існувати в своїх таутомерних формах, наприклад, таутомерними формами амідних (-С(-0)-МН-) груп є іміноспирти (-С(ОН)-М-).
Мається на увазі, що таутомерні форми, хоча вони явно і не зазначені в представлених в даному документі структурних формулах, включені в обсяг даного винаходу.
Термін "стереохімічно ізомерні форми" сполук за даним винаходом, що використовується в даному документі вище, визначає всі можливі сполуки, утворені з одних і тих же атомів, що пов'язані за допомогою такої ж послідовності зв'язків, але мають різні просторові структури, які не є взаємозамінними, які можуть мати сполуки за даним винаходом. Якщо не зазначено або не вказано інше, хімічне позначення сполуки охоплює суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які може мати зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки.
Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним винаходом як у чистому вигляді, так і в суміші одна з одною включені в обсяг даного винаходу.
Чисті стереоіїзомерні форми сполук і проміжних сполук, згаданих у даному документі, визначаються як ізомери, що по суті не містять інші енантіомерні або діастереомерні форми однієї і тієї ж основної молекулярної структури зазначених сполук або проміжних сполук.
Зокрема, термін "стереоїзомерно чистий" відноситься до сполук або проміжних сполук, що характеризуються стереоїзомерним надлишком щонайменше 8095 (тобто мінімум 9095 одного ізомеру і максимум 1095 інших можливих ізомерів) аж до стереоізомерного надлишку 10090 (тобто 10095 одного ізомеру і відсутність іншого), більш конкретно, до сполук або проміжних сполук, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 9095 до 10095, ще більш конкретно, що характеризуються стереоїзомерним надлишком від 9495 до 10095, і найбільш конкретно, що характеризуються стереоізомерним надлишком від 9795 до 10095. Терміни "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" слід розуміти подібним чином, але у такому випадку вони стосуються, відповідно, енантіомерного надлишку і діаастереомерного надлишку суміші, що становить інтерес.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук за даним винаходом можна одержувати шляхом застосування методик, відомих в даній галузі техніки. Наприклад, енантіомери можна відокремлювати один від одного за допомогою селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуїлвинна кислота і камфорсульфонова кислота. В якості альтернативи, енантіомери можна розділяти за допомогою хроматографічних методик з використанням хіральних нерухомих фаз. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можна також одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних матеріалів за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо необхідний конкретний стереоїзомер, то зазначену сполуку можна синтезувати за допомогою стереоспецифічних способів одержання. У цих способах переважно будуть використовуватися енантіомерно чисті вихідні матеріали.
Діастереомерні рацемати формули (І) можна одержувати окремо за допомогою традиційних способів. Придатними способами фізичного розділення, які можна переважно використовувати, є, наприклад, селективна кристалізація і хроматографія, наприклад, колонкова хроматографія.
Мається на увазі, що даний винахід також включає всі ізотопи атомів, що зустрічаються в сполуках за даним винаходом. Ізотопи включають атоми, які мають однакове атомне число, але різні масові числа. В якості загального прикладу і без обмеження, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-13 і С-14.
Детальний опис винаходу
У всіх випадках використання в даному документі далі термін "сполуки формули (|)",
В, В; 7 / еК О т-км
Мч | А о кик в їй Н о
БО або "сполуки за даним винаходом", або подібний термін, як мається на увазі, включає сполуки загальних формул (1), (17), (Іа), (ІБ), (Іс) і (Ід), солі, стереоіїзомерні форми та рацемічні суміші або їх будь-які підгрупи.
Сполуки для застосування при попередженні або лікуванні НВМ-інфекції у ссавця розкриваються як сполуки рег 5е і не обмежуються цим застосуванням, за винятком обмеження формулою винаходу.
Даний винахід відноситься до сполук формули (І), в, В, 7 / 2К о в--м -- | рі о ук ЯЖВБЖБх
Ви Н (І, або їх стереоізомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та
М, при цьому таке 5-6--ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
АВ2 являє собою С.і-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, С:і-Свалкіл-А5, С(-0)-Н5, СЕН», СЕН, СЕз, дигідроінденільний або тетрагідронафталенільний фрагмент, необов'язково заміщений ОН, або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О, 5 та М, при цьому таке 3-7-членне насичене кільце, Сі-Свалкіл-В5 або С:і-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-О)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ»; або РК. та Е2 разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють 6-10-членне біциклічне або місткове кільце або 5-7--ленне насичене кільце, при цьому такий фрагмент біциклічного, місткового або насиченого кільця необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сдалкілоксі,
С1-Сзалкілоксикарбонілу, оксо, С(2О0)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СР2Н та СЕз; кожний Ка незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, Сі-Сзалкілу, С1-
Слалкенілу, ОН, СМ, СЕН», СЕР»2Н, СЕз , НОС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О та М, при цьому такий Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений ОН;
Ко) В5 являє собою С.і-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз, феніл, піридил або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 3-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-
Сзалкілу, С--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕЗ; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
У першому аспекті даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули (І)
В, В, 7-- / ек о В-й
В, - | рф о ік в
Ви Н о (І, або її стереоїзомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зО, 5 і
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН і СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
Аг являє собою Сі-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, Сі-Свалкіл-Н5, С(-0)-Н5, СЕНг, СЕН, СЕ», 2- гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інденільний фрагмент або 3-7--ленне насичене кільце, що б необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 і М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце, Сі-Свалкіл-Н5 або
С:і-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, Сі--Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; або Кі та Во разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють 1,4-діокса-8- азаспіро(4.5|децильний фрагмент, 2-окса-6-азаспіро|3.З)гепгильний фрагмент або 5-7-членне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О, 5 і М, при цьому таке 5-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, С1-
Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; кожний Ка незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, Сі-Сзалкілу, С1-
Слалкенілу, ОН, СМ, СЕН», СЕР»2Н, СЕз , НОС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О і М, при цьому такий Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений ОН;
В5 являє собою С.і-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз, феніл, піридил або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 і М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-
Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
В одному варіанті здійснення щонайменше один Ка. являє собою фтор, а інший Ка вибраний з групи, що складається з Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкенілу, СНЕ» або циклопропілу.
У додатковому варіанті здійснення один Ка являє собою фтор, а інший Ка вибраний з групи, що складається з метилу або СНЕ», переважно з метилу, і де зазначений фтор знаходиться в пара-положенні, а зазначений метил або СНЕ» знаходиться в мета-положенні відносно азоту("), як зазначено в формулі (І) нижче
В, В. 7 / 2-К о вВА-мМ - | АХ о у М в М
Ва Н о
Коо) (І.
У ще одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули (1), де щонайменше один Ка являє собою фтор, а інший Ка вибраний з групи, що складається з Сі-
Сзалкілу, С--Сзалкенілу, СНЕ» або циклопропілу; більш переважно, один Ка являє собою фтор, а інший Ка вибраний з групи, що складається з метилу або СНЕ», і де зазначений фтор знаходиться в пара-положенні, а зазначений метил або СНЕ»: знаходиться в мета-положенні відносно азоту("), і К2 являє собою 4-7-членне насичене кільце, що містить вуглець і один або декілька атомів кисню, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Салалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, С(-О)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН,
СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У ще одному варіанті здійснення розкриваються сполуки, де один Ка в пара-положенні являє собою фтор, а інший Ка в мета-положенні являє собою метил, і така сполука не є те
МН т МНЕ за й от В
ЦІ -Е охвкО О-55о о
С або .
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули (І), де Кг являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що містить вуглець та один або декілька атомів кисню, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С:-Сзалкілоксі, С1-Слалкілоксикарбонілу, С(5О0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН і СЕз. Переважним замісником для такого 4-7--ленного насиченого кільця, що містить вуглець і один або декілька атомів кисню, є Сі-Слалкіл. У додатковому варіанті здійснення насиченим кільцем є 4-, 5- або б-членне кільце.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули (І), де Кг являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що містить вуглець і один або декілька атомів азоту, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, С(2О)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У додатковому варіанті здійснення Ко являє собою 4-7-членне насичене кільце, що містить вуглець і один або декілька атомів кисню, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, Сі-Слалкілоксикарбонілу, С(-0)-01-
Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз, при цьому така сполука не є
Й Е вві да.
Е чи І с МН с
Ге) (о
Е Е но о-- но ОнвнО г сг о або о .
Переважно, будь-який необов'язковий замісник на такому 3-7-, 4-7- і 5-7-членному насиченому кільці, 6-10--ленному біциклічному або містковому кільці, Сі-Свалкіл-В5 або Сі-
Свалкілі незалежно вибраний з групи, що складається з водню, фтору, ОН, С:-Сзалкілу та СЕз, найбільш переважно, з групи, що складається з водню, С1-Сзалкілу, фтору і СЕз.
В іншому варіанті здійснення даного винаходу представлені сполуки формули (І), де В являє собою феніл або тіофен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілу, СМ, СЕН»,
СЕН і СЕз.
В одному додатковому варіанті здійснення сполуки згідно з даним винаходом представлені формулою (Іа), /л 00 (Ф) Во-мМ в,-- | Х -О с р 5 й М в- Х
В, Н о (Іа), де Кі, В» і Ка визначені у будь-якому з описаних варіантів здійснення.
У додатковому варіанті здійснення такі сполуки представлені формулою (ІБ), /л в с о вА-М ди | х - - 5 їх М их їй но о ух р го (5), де Кі, В», Ва визначені у будь-якому з описаних варіантів здійснення, а Ез вибраний з групи, що включає водень, галоген, Сі-Сзалкіл, СМ, СЕН», СЕН, СЕз. У переважному варіанті здійснення Кз являє собою фтор або водень, більш переважно водень.
У ще одному додатковому варіанті здійснення сполуки представлені формулою (Іс),
ВА А х
ВА » "о (Іс), де Кі, Р» і Ка визначені у будь-якому з описаних варіантів здійснення.
В одному додатковому варіанті здійснення сполуки згідно з даним винаходом представлені формулою (Ід),
А пуд Во-- В т О є М
ВИ- 4 3520 їх М сх М
Ви Н | о /А ря
Аз (о), де Кі, В» і Ка визначені у будь-якому з описаних варіантів здійснення, а Кз вибраний з групи, що включає водень, галоген, Сі-Сзалкіл, СМ, СЕН», СЕН, СЕз.
У переважному варіанті здійснення сполуки згідно з даним винаходом передбачаються для застосування при попередженні або лікуванні НВУ-інфекції у ссавця.
У додатковому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою (1):
В, В, 7-- / ек о В-й -- | рі о - - ік в
Ви Н (І, або їх стереоізомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зО, 5 і
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
Вг являє собою С.і-Свалкіл, Сі-Сзалкіл-Н5, бензил, С(-О0)-Н5, СЕНг, СЕН, СЕз або 3-7-членне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце або С:і-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, оксо, С(20)-С1-
Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ; або Кі. та В» разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють фрагмент 1,4-діокса-8- азаспіро(4.5 або 5-7-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складаєтьсяз О, 5 і М,
Зо при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, оксо, С(-О0)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; кожний Ка. незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН, СЕз, НС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О та М;
Во являє собою С.:-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 та М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Сзалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН та СЕ»; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату. Ці сполуки особливо прийнятні для застосування при попередженні або лікуванні НВУ-інфекції у ссавця.
У додатковому аспекті даний винахід відноситься до сполук формули (І),
В, В, 7-- / ек о В-й -- | рі о - ік в
Ви Н (І, або їх стереоізомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6--ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зО, 5 і
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕЗ;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
Вг являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що складається з атомів вуглецю та одного або декількох гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, оксо, С(-О0)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ»; кожний Ка. незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН, СЕз, НС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполуки формули (І),
В, В. 7 / ек о В-й - | рі о - кв в
В, Н (), або її стереоіїзомерної або таутомерної форми, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зО, 5 і
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН і СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
Вг являє собою С.і-Свалкіл, Сі-Сзалкіл-Н5, бензил, С(-О0)-Н5, СЕНг, СЕН, СЕз або 3-7-членне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 і М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце або С:і-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, оксо, С(20)-С1-
Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; або ЕК. та КЕ: разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють фрагмент 1,4-діокса-8- азаспіро(4.5 або 5-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складаєтьсяз О, 5іМ, при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, оксо, С(-О0)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; кожний Ка. незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН, СЕз, НС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М;
Во являє собою С.:-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 і М, при цьому таке 3-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, оксо, С(20)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН і Се;
Один додатковий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою (Іа),
В й о 00вАКМ «-Ї Ж л-2о р: М рай і
В Н В 9) (а), де Кі, АН», В визначені вище, і кожний К4 незалежно вибраний з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН, СЕз або 3-5-ч-ленного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М.
В одному варіанті здійснення Ко являє собою 3-7--ленне насичене кільце, що містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зО, 5 і
М, при цьому таке 3-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, оксо, С(-О0)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У ще одному варіанті здійснення Ко являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що містить вуглець і один або декілька атомів кисню, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН,
СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
В іншому варіанті здійснення Кі і Р» разом з азотом, до якого вони приєднуються, утворюють 5-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька додаткових
Зо гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з 0, 5 і М, при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сдаалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу В являє собою феніл або тіофен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У вибраних сполуках згідно з даним винаходом або в сполуках для застосування при попередженні або лікуванні НВУ-інфекції у ссавця щонайменше один Ка являє собою фтор, С1-
Сзалкіл, СНЕ» або циклопропіл.
Переважно, щонайменше один Ка являє собою метил, ізопропіл або циклопропіл. В іншому варіанті здійснення один Ка4 являє собою метил, ізопропіл або циклопропіл, а інший К4 являє собою фтор або водень. К. переважно перебуває в мета та/або пара-положенні (положення визначається від -М-).
Один конкретний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), де один Ка в пара- положенні являє собою фтор, а інший К. в мета-положенні являє собою фтор або метил (положення визначається від -Ме»-).
Один додатковий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою (ІБ),
л й Ов А-М 4 5 у М сх ху те но
УА р
Аз (Ів), де Кі, Рг, Ва визначені вище, а Кз вибраний з групи, що включає водень, галоген, С1-
Сзалкіл, СМ, СЕНг, СЕН, СЕз. У переважному варіанті здійснення Рз являє собою фтор або водень.
Даний винахід, крім того, відноситься до сполук формули (І),
В, В, 7-- / ек о В-й -- | рі о - кв в
В Н
(І, або їх стереоізомерної або таутомерної форми, де
В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо, 5 і
М, при цьому таке 5-6-ч-ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, С1-
Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН і СЕз;
В: являє собою водень або Сі-Сзалкіл;
В являє собою Сі-Сзалкіл-ВНє або 4-7--ленне насичене кільце, що складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, С--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і
СЕ; кожний Ка. незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН, СЕз, НС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М;
Ве являє собою 4-7-членне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сдлалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз; або їх фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Один додатковий варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук, які можуть
Зо бути представлені формулою (Іа),
В й о 0в-мМ вт | Ж 5-2 к. М рай М
В Н В 9) (а), де Кі, АН», В визначені вище, і кожний К4 незалежно вибраний з водню, галогену, С1-
Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН, СЕз або 3-5-ч-ленного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М.
В одному варіанті здійснення Ко являє собою С1-Сзалкіл-Нє або 4-7--ленне насичене кільце, що складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілоксі, оксо, С(20)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу,
ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз.
У переважному варіанті здійснення в сполуках згідно з даним винаходом В являє собою феніл або тіофен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН і
СЕЗ.
У вибраних сполуках згідно з даним винаходом щонайменше один Ка являє собою фтор, С1-
Сзалкіл, СНЕ» або циклопропіл. Переважно, щонайменше один Ка являє собою метил, ізопропіл або циклопропіл. В іншому варіанті здійснення один К. являє собою метил, ізопропіл або циклопропіл, а інший Ка являє собою фтор або водень. К« переважно перебуває в мета та/або пара-положенні.
Один конкретний варіант здійснення відноситься до сполуки формули (І), де один Ка в пара- положенні являє собою фтор, а інший Ка в мета-положенні являє собою фтор або метил.
Один додатковий варіант здійснення сполук згідно з даним винаходом відноситься до сполук формули (ІБ), л й о вАМ пи-су | 52 - за их їй но || 9
УА ря
Аз (ІВ), де ЕК: являє собою водень або С:-Сзалкіл;
В являє собою С:1-Сзалкіл-Вє або 4-7--ленне насичене кільце, що складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, С--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і
СЕ; кожний Ка. незалежно вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, Сі--Слалкілу, ОН, СМ,
СЕН», СЕН, СЕз або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається зо і М;
Ве являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Сдлалкілоксі,
Ко) оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, Сі-Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і СЕз;
Аз вибраний з групи, що включає водень, галоген, Сі-Сзалкіл, СМ, СЕН», СЕН, СЕз. У переважному варіанті здійснення Кз являє собою фтор або водень.
В одному варіанті здійснення Кеє являє собою 4-7-членне насичене кільце, що складається з атомів вуглецю і одного або декількох гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з О або 5, при цьому таке 4-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з водню, галогену, Сі-Слалкілоксі, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, С--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН і
СЕЗ.
Наступні комбінації будь-яких додаткових або переважних варіантів здійснення також охоплюються обсягом даного винаходу.
Переважними сполуками згідно з даним винаходом є сполуки або їх стереоізомерна або таутомерна форма з формулою або посиланням на формулу, вибрану з наступних таблиць 1 і г,
Табу З жі мі ж | ЩО мі мі ЩЕ А жен. еполь сю. Вол. 0 свен, шт спол. спол пиши ишк ши лисини
Я ши сю. -5 ав ше хи ШИ МА ще -к- аю 4) аю ам 6 7 6 ера вв,
ДЕ. 63 Ві | я я рат ау, ни чн ти і помечичанни пен тт тт ния пен
Ей -й- ши Сто -взи Я ШЕ нише нши ши уми: ше иися о Се св рю пе) че поч: дю Гая Вч: да ер пд де ле. ря св рам юя, я свя 0560 ярах во аву Гак С жили жи МОЯ ев Я я 6 р 36
В В р3ю 020 нас ав, ШТ 59 || зро шле и ел ЕЙ ти ша шия ШО Ям св Ам аю ан зом або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
У додатковому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить терапевтично або профілактично ефективну кількість сполуки формули (І), як визначено в даному документі, і фармацевтично прийнятний носій. Профілактично ефективна кількість у даному контексті являє собою кількість, достатню для попередження НВУ-інфекції у суб'єктів, що зазнають ризику інфікування. Терапевтично ефективна кількість в даному контексті являє собою кількість, достатню для стабілізації НВУ-інфекції, для послаблення НВУ-інфекції або для усунення НВУ-інфекції у інфікованих суб'єктів. У наступному додатковому аспекті даний винахід відноситься до способу одержання фармацевтичної композиції, як визначено в даному документі, який включає ретельне перемішування фармацевтично прийнятного носія з терапевтично або профілактично ефективною кількістю сполуки формули (І), як визначено в даному документі.
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом або будь-яка їх підгрупа можуть бути складені в різні фармацевтичні форми для цілей введення. В якості придатних композицій можуть бути згадані всі композиції, що зазвичай використовуються для системного введення лікарських засобів. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково в формі солі приєднання, в якості активного інгредієнта об'єднують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, при цьому носій може набувати широкого різноманіття форм в залежності від форми препарату, необхідного для введення. Дані фармацевтичні композиції є необхідними в одиничній лікарській формі, придатній, зокрема, для введення перорально, ректально, черезшкірно або шляхом парентеральної ін'єкції. Наприклад, під час одержання композицій у вигляді пероральної лікарської форми можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, вода, гліколі, масла, спирти тощо, у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язувальні речовини, розпушувачі тощо, у випадку порошків, пілюль, капсул і таблеток. Через простоту введення таблетки і капсули являють собою найбільш переважні пероральні форми одиниці дозування, у випадку яких застосовуються тверді фармацевтичні носії. У випадку композицій для парентерального застосування носій буде, як правило, щонайменше в значній мірі включати стерильну воду, хоча може включати і інші інгредієнти, наприклад, для покращення розчинності. Наприклад, можуть бути одержані розчини для ін'єкцій, в яких носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш фізіологічного розчину і розчину глюкози. Також можуть бути одержані суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендувальні засоби тощо. Також включені препарати в твердій формі, які призначені для перетворення, безпосередньо перед застосуванням, на препарати в рідкій формі. У композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково включає речовину, що сприяє проникненню, та/або придатний змочувальний засіб, необов'язково в комбінації з придатними добавками будь-якої природи в мінімальних пропорціях, при цьому добавки не здійснюють значний шкідливий вплив на шкіру. Сполуки за даним винаходом також можуть бути введені шляхом пероральної інгаляції або інсуфляції в формі розчину, суспензії або сухого порошку з використанням будь-якої системи доставки, відомої з рівня техніки.
Особливо переважним є складання вищезазначених фармацевтичних композицій в одиничній лікарській формі для простоти введення і рівномірності дозування. Одинична лікарська форма, що застосовується в даному документі, відноситься до фізично окремих одиниць, придатних в якості одиничних доз, при цьому кожна одиниця містить попередньо встановлену кількість активного інгредієнта, розраховану для одержання необхідного терапевтичного ефекту в поєднанні з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних лікарських форм є таблетки (у тому числі подільні таблетки або покриті таблетки), капсули, пілюлі, супозиторії, пакетики з порошком, пластинки, розчини або суспензії для ін'єкцій
Зо тощо, а також їх окремі великі кількості.
Сполуки формули (І) є активними в якості інгібіторів циклу реплікації НВМ, і їх можна застосовувати при лікуванні та профілактиці НВУ-інфекції або захворювань, пов'язаних з НВУ.
Останні включають прогресуючі фіброз, запалення і некроз печінки, що призводять до цирозу, кінцевої стадії захворювання печінки, і гепатоцелюлярну карциному.
Завдяки їх противірусним властивостям, зокрема, їх властивостям, спрямованим проти НВМУ, сполуки формули (І) або будь-яка їх підгрупа є активними в якості інгібіторів циклу реплікації
НВУ, і їх можна застосовувати, зокрема, при лікуванні теплокровних тварин, зокрема, людей, інфікованих НВМ, і при профілактиці НВМ-інфекцій. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування теплокровної тварини, зокрема, людини, інфікованої НВМ або з ризиком НВМ- інфекції, при цьому зазначений спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1).
Сполуки формули (І), визначені в даному документі, таким чином, можна використовувати в якості медичного препарату, зокрема, в якості медичного препарату для лікування або попередження НВУ-інфекції. Зазначене застосування в якості медичного препарату або спосіб лікування включають систематичне введення суб'єктам, інфікованим НВМ, або суб'єктам, сприйнятливим до НВУ-інфекції, кількості, ефективної для боротьби зі станами, пов'язаними з
НВуУ-інфекцією, або кількості, ефективної для попередження НВУ-інфекції.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук згідно з даним винаходом при виготовленні ліків для лікування або попередження НВУ-інфекції. Загалом передбачається, що противірусна ефективна добова кількість повинна становити від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг або від приблизно 0,01 до приблизно 30 мг/кг маси тіла. Може бути доцільним введення необхідної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше частин дози при придатних інтервалах протягом дня. Зазначені частини дози можуть бути складені у вигляді одиничних лікарських форм, наприклад, таких, що містять від приблизно 1 до приблизно 500 мг, або від приблизно 1 до приблизно 300 мг, або від приблизно 1 до приблизно 100 мг, або від приблизно 2 до приблизно 50 мг активного інгредієнта на одиничну лікарську форму.
Даний винахід також відноситься до комбінацій сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи, як визначено в даному документі, з іншим засобом проти НВУ. Термін "комбінація" може відноситися до продукту або набору, що містить (а) сполуку формули (І), визначену вище, бо і (Б) щонайменше одну іншу сполуку, здатну лікувати НВМ-інфекцію (в даному документі позначену засобом проти НВМ), у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні НВМ-інфекцій. У варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи щонайменше з одним засобом проти НВМ. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи щонайменше з двома засобами проти НВМ. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи щонайменше з трьома засобами проти
НВМ. У конкретному варіанті здійснення даний винахід відноситься до комбінації сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи щонайменше з чотирма засобами проти НВМ.
Комбінацію відомих раніше засобів проти НВУ, таких як інтерферон-а (ІЕМ-0), пегильований інтерферон-а, ЗТС, адефовір або їх комбінація, і сполуку формули (І) або будь-якої її підгрупи можна застосовувати в якості медичного препарату в комбінованій терапії.
Загальний синтез
Сполука формули (І) може бути синтезована, як описано на загальних схемах 1-7.
Хлорид карбонової кислоти загальної формули ІЇ може селективно реагувати з аніліном загальної формули ІП, наприклад, в органічному розчиннику, такому як СНесСі», у присутності органічної основи, такої як триетиламін або ОІРЕА (М, М-дізопропілетиламін), або, в якості іншого прикладу, за допомогою додавання аніліну ІП до толуолового розчину, який нагрівають зі зворотним холодильником, сполуки ІІ, в результаті чого утворюється сполука ІМ. Залишкова функціональна група хлориду сульфонової кислоти в сполуці ІМ потім реагує з аміном загальної формули М, в результаті чого утворюється сполука загальної формули (І). В якості альтернативи, сполука загальної формули (І) може бути одержана, як описано на схемі 2. У цьому випадку хлорид сульфонової кислоти МІ реагує з аміном загальної формули М, наприклад, в органічному розчиннику, такому як СНеосСі», у присутності органічної основи, такої як триетиламін або ОІРЕА, або, в якості іншого прикладу, в присутності МагСОз в суміші НгО/ТНЕ.
Утворена сполука МІ! з'єднується з аніліном загальної формули І в присутності активуючого реагенту, такого як, наприклад, НАТИ, і органічної основи, такої як триетиламін або ОІРЕА.
В,
Ме в | нь
З МН» хе
Х рони; з Х оо си св- З її / м'св-7 З в) в)
ВА Н
І ІМ
В,
В, В во-МН в М | о по-М о з». нини -
У | Ж м в-5 в)
ВА Н
Ї
Схема 1
Ї й - Во-М ї Ше в.-МН ї -о -НШВ ХУ з» ш--НТт М но в О у но в (в);
МІ МІ йо я -ї А уки УМ, Бо, це
В, їй о ВАМ пн А | АХ -7о
ЇЇ мств
В, її є)
Ї
Схема 2
Загальний синтез сполук формул ІХ і Х описаний на схемі 3. Проміжна сполука ІМ реагує з аміаком з утворенням сполуки формули МІ. Потім ця проміжна сполука може бути перетворена на сполуку формули ЇХ шляхом реакції з карбонілхлоридом, наприклад, циклогексанкарбонілхлоридом, в присутності ЗіОг і На5Ої при нагріванні зі зворотним холодильником в СНСіз Потім сполука загальної формули ЇХ може бути перетворена на сполуку формули Х. У випадку, якщо Кі еквівалентний Ме, це може бути виконано шляхом реакції ІХ з ТМ5СНМ» в МеОон/СНесІ».
ВА ко хе : 7 о СІ а О ном - А б жк. М в- х 0 - ; ю ---- к. М в- хо 0 0ОСюНШНВН- - о) )
Ва Н В Н
ІМ М в Її у 4 в в 5 4
Се (в) НМ о бе о В Не и МД 5. -ев--у | ре що /к Мвт кл твА У
В, Ва Нн
ІХ Хх
Схема З
В іншому прикладі сполука ІМ може реагувати з амінокислотою ХІ в присутності основи, такої як Маон, з утворенням сполуки ХІІ, як описано на схемі 4. Потім ця проміжна сполука ХІЇ необов'язково може бути циклізована в сполуку ХІІ, наприклад, шляхом нагрівання з оцтовим ангідридом і КОАс в толуолі, або перетворення карбонової кислоти на хлорангідрид з наступною циклізацією в присутності основи, такої як триетиламін. Придатними прикладами амінокислот структури ХІ є похідні 5-амінопентанової кислоти або 4-амінобутанової кислоти.
(о о
ВА Мн ОН В, ще бе о -с Х Ре о НМ о ши а: ши о чо ри ше
Живу зл утв-т у
В, Н Ви Н
ІМ ХІЇ
В,
Я о 0500
Ж ДК
---Шз- «У ра М
М В
Ва Н
ХІЇ!
Схема 4 но
Кк ) бе о НАМ що Її» в С 570 їй о) М о
З мк чини вл А 5 й М в о ЗУ, ВНВ8В-Т ТУ
Н М в о
ХІМ ХМ
Ми ве. у а о НАМ - и тп М в
Н
ХМІ
Схема 5
Шлях синтезу сполук загальної формули ХМІ описаний на схемі 5. Аміноетанолова похідна
ХІМ, одержана як описано на схемі 1 для сполук загальної формули (І), перетворюється на азиридинову похідну ХМ шляхом обробки діетилдіазен-1,2-дикарбоксилатом і РРІИз в ТНЕ.
Азиридин загальної формули ХМ реагує з нуклеофілом Ми з утворенням сполуки загальної формули ХМІ. Прикладами таких нуклеофілів (Ми) є, без обмеження, морфолін та 1- метилпіперазин. Прикладами сполуки, синтезованої згідно зі способом, описаним на схемі 5, є сполуки 116 і 117. ій Ві В. 1 Тв Коем н о йе ою Ї й о
Себзалкі ЗО СВО У пиши ва шт я пня валу жд Себзаля ле хв
Мк па. М З ЩІ ц о на шк ї о М о ря в я ДИ и их дпнтестє нс тнплтю фея - А нн І5 І обо дя, нн пня шо о мк
Схема 6
Альтернативний спосіб синтезу сполук загальної формули Мі здійснюється за допомогою складного ефіру ХМІЇ, як описано на схемі 6. Реакція ХМІ! з аміном МУ, наприклад, в органічному розчиннику, такому як СНеСіг або ТНЕ, в присутності органічної основи, такої як, наприклад, триетиламін або ОІРЕА, з наступним гідролізом складного ефіру, наприклад, за допомогою ГїОН в ТНЕ/Н2О, а потім з підкисленням, дає в результаті сполуку загальної формули МІІ. Сполука загальної формули МІЇ, одержана згідно зі схемою 2 або схемою 6, може бути перетворена на хлорангідрид формули ХІХ, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом або тіонілхлоридом.
Сполука загальної формули ХІХ потім може бути перетворена на сполуку загальної формули (І) шляхом реакції з аніліном загальної формули ПІ.
Сполука загальної формули МІ може бути перетворена на сполуку загальної формули І, наприклад, шляхом обробки оксалілхлоридом в СНесСі». а і що
Скозавха сов ша
ХХ ї
С о а о вояк Д ! Ан от щи ди МН,
Срезалкі Об 7 ос уСувлкі У СВ ус Ск В хх ха ху гВ: а
Ії Об я ї
А І З ко сн МН
І петель фі яю дет 8, еоноов ванни З оди Шо
НО в нат - ето Я:
ХХ: нй
Х ч хХМ о мобсвУло Ву
ХХ
Схема 7
Можливі шляхи синтезу для сполук загальної формули ХМІЇ або МІ описані на схемі 7 і далі проілюстровані в експериментальному розділі. Хлорсульфонування карбонових кислот ХХІ або складних ефірів карбонових кислот ХХ може давати в результаті сполуки загальної формули МІ або ХМІІ, відповідно, наприклад, шляхом обробки хлорсульфоновою кислотою (наприклад, як в огляді Рпо5рпоги5, Зи|циг, апа 5ійсоп апа Ше Кеїагей ЕІетепіб Мої. 56, Іб55. 1-4, 1991). В якості альтернативи, сполуки загальної формули ХХМ або ХХІМ можуть бути перетворені на сполуку загальної формули ХМІІ і МІ, відповідно, шляхом перетворення на відповідні солі діазонію (наприклад, за допомогою МамоО»2/НСІ), з наступним перетворенням солі діазонію на сульфонілхлорид (наприклад, за допомогою 5О2/СиСіІ) (наприклад, як описано в Огдапіс
Ргосе55 Незеагтп 54 ОемеІюортепі, 13(5), 875-879; 2009). В якості альтернативи, сполуки загальної формули ХХІ! ії ХХІ (з К;, що являє собою Н, бензил або метил) можуть бути перетворені на сполуку загальної формули ХМІЇ і МІ, відповідно, наприклад, шляхом обробки Сіг або М-хлорсукцинімідом в АСОН/Н2гО.
Замісники, представлені Ка, у цьому розділі загального синтезу повинні включати будь-який замісник або здатні до реакції частинки, прийнятні для перетворення на будь-який замісник Ка згідно з даним винаходом без зайвих труднощів для фахівця в даній галузі техніки.
Сполуки, конкретно не описані в наведеному нижче розділі синтезу сполук, можуть бути
Зо синтезовані згідно з вищенаведеними схемами 1-7 та придбані комерційним шляхом.
Синтез сполук
Способи І С-М5
Спосіб А. Рухома фаза А: НгО (0,1 95 ТЕА; В: СНІСМ (0,05 95 ТЕА). Час припинення: 10 хвилин; час градієнтного елюювання (хвилини) |УоА/9081| 0,0 (100/01 - 1 (100/01 - 5 І40/601| - 7,5 40/60) - 8,0 100/01|; потік: 0,8 мл/хвилина; температура колонки: 50 "б, УМО-РАСК 005-АО, 50х2,0 мм, 5 мкм.
Спосіб В. Рухома фаза А: НгО (0,1 95 ТЕА; В: СНіІСМ (0,05 95 ТЕА). Час припинення: 10 хвилин; час градієнтного елюювання (хвилини) |УоА/9981| 0,0 (90/10 - 0,8 (90/11 - 4,5 (20/80 - 7,5 (20/80 - 86,0 (90/10, потік: 0,8 мл/хвилина; температура колонки: 50 "б, УМО-РАСК 005-АО, 50х2,0 мм, 5 мкм.
Спосіб С. Рухома фаза А: Н2О (0,1 95 ТЕА); В: СНІСМ (0,05 95 ТЕА). Час припинення: 10 хвилин; час градієнтного елюювання (хвилини) |УоА/9981| 0,0 (90/10 - 0,8 (90/11 - 4,5 (20/80 - 7,5 (20/801; 9,5 (90/10, потік: 0,8 мл/хвилина; температура колонки: 50 "С; Адіепі ТО-С18, 50х2,1 мМ, 5 мкм.
Спосіб ОЮ: Рухома фаза А: Н2О (0,05 95 МНз.НгО); В: СНІСМ. Час припинення: 10 хвилин; час градієнтного елюювання (хвилини) |(УоА/908| 0,0 (100/91 - 1 (100/0| - 5 (40/60 - 7,5 (40/60) - 8
М1О0/0Ї, потік: 0,8 мл/хвилина; температура колонки: 40 "С, ХВгідде Зпієіїд-КР18, 50721 мм, 5
МКМ.
Спосіб Е. Рухома фаза А: НгО (0,1 95 ТЕА; В: СНіІСМ (0,05 95 ТЕА). Час припинення: 10 хвилин; час перерви: 0,5 хвилини; час градієнтного елюювання (хвилини) (УбА/958І| 0 (100/01| - 1
І100/01 - 5 І40/601 - 7,5 (15/851| - 9,5 (100/101; потік: 0,8 мл/хвилина; температура колонки: 50 "С,
Адіїепі ТО-С18, 50х2,1 мм, 5мкм.
Спосіб Р. Вимірювання в ході І С проводили з використанням системи Асдийу ОРІ С (Умаїегв) з нагрівником колонки (встановленим на 55 "С). Обернено-фазову ОРІ С (високоефективну рідинну хроматографію) здійснювали на колонці С18 (1,7 мкм, 2,1 х 50 мм; Умагег5 Асдийу) з гібридом містковим етилсилоксаном/діоксидом кремнію (ВЕН) при швидкості потоку 0,8 мл/хвилина. Дві рухомі фази (10 мМ ацетат амонію в суміші НгО/ацетонітрил 95/5; рухома фаза
В: ацетонітрил) застосовували для виконання умови градієнта від 95 95 А і 5 90 В до 5 95 А і 95 96
В за 1,3 хвилини при утриманні протягом 0,3 хвилини. Використовували об'єм проби, яку вводили, 0,5 мкл. Напруга на конусі становила 10 В для режиму позитивної іонізації і 20 В для режиму негативної іонізації.
Спосіб б. Вимірювання в ході ЇС проводили з використанням Асдийу ОРІ С (Умаїегв) з нагрівником колонки (встановленим на 55 С). Обернено-фазову ОРІ С (високоефективну рідинну хроматографію) здійснювали на колонці Асдийу ОРІ С НЗ5 ТЗ (1,8 мкм, 2,1 х 100 мм;
Умаїег5 Асдийу) при швидкості потоку 0,8 мл/хвилина. Дві рухомі фази (А: 10 мМ ацетат амонію в
Зо суміші НгО/ацетонітрил 95/5; рухома фаза В: ацетонітрил) застосовували для виконання умови градієнта від ТЇОО Б А 0 95 В до 5 95 А і 95 95 В за 2,1 хвилини і після цього до 0 95 А і 100 95 В за 0,9 хвилини, до 5 95 А і 95 95 В за 0,5 хвилини. Використовували об'єм проби, яку вводили, 1 мкл. Напруга на конусі становила 30 В для режиму позитивної іонізації і 30 В для режиму негативної іонізації.
Спосіб Н. Обернено-фазову НРІ С проводили на колонці Айапії5 С18 (3,5 мкм, 4,6 х 100 мм) з об'ємною швидкістю потоку 1,6 мл/хвилина. Нагрівник колонки встановлювали на 45 "С. Дві рухомі фази (рухома фаза А: 70 95 метанол ж 30 95 Н2О; рухома фаза В: 0,1 96 мурашина кислота у НгО/метанолі 95/5) застосовували для додержання умови градієнта від 100 95 В до 5 96 В--95 95 А за 9 хвилин і підтримували ці умови протягом З хвилин. Використовували об'єм проби, яку вводили, 10 мкл. Напруга на конусі становила 10 В для режиму позитивної іонізації і 20 В для режиму негативної іонізації.
Сполуки 21, 49-55, 57-62 придбали у А!йгога Ріпе Спетісаї!5.
Е
"ЖАТИ //
Сполука 1
З3-(Хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (207 мг, 1 ммоль) розчиняли в дихлорметані (3 мл) і додавали 4-фторанілін (111 мг, 1,0 ммоль) і триетиламін (112 мг, 1,0 ммоль) в дихлорметані (2 мл) до суміші при 0 "С. Потім суміш перемішували при 20 С протягом 1 години. До цієї реакційної суміші, що містить 3-(4-фторфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлорид, при 0" додавали розчин триетиламіну (121 мг, 1,2 ммоля) і 4-амінотетрагідропірану (88 мг, 0,861 ммоля) в дихлорметані (З мл). Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150720 мм "7 5 мкм. А: НгО--0,1 95 ТЕА; В: МесМм). Фракції продукту збирали і органічний розчинник випарювали. Фракцію нейтралізували насиченим
МансСоОз. Суміш екстрагували дихлорметаном. Органічний шар сушили над Ма»50О. і концентрували з одержанням в результаті сполуки 1 (85,4 мг). Спосіб А; ЕС 4,88 хвилини, маса/заряд: 379,2 (Мен), точна маса: 378,1.
Наступні сполуки одержували подібно до сполуки 1 з використанням відповідних амінів замість 4-амінотетрагідропірану:
Е
Но о Фі
М. а //
С су
Сполука 2
Спосіб В; КЕ 4,27 хвилини, маса/заряд: 363,1 (М.Н), точна маса: 362,1.
Е
Но (в)
М. // й й М о Н
Сполука З
Спосіб А; КІ 4,64 хвилини, маса/заряд: 351,1 (М.-Н)", точна маса: 350,1.
Е
Н о (в) ги // М (6) (6) Н
Сполука 4
Спосіб А; КІ 4,87 хвилини, маса/заряд: 365,1 (МАН), точна маса: 364 1.
Е
НнН о в)
Му // 7 ї о Н
Сполука 5
Спосіб А; КІ 5,32 хвилини, маса/заряд: 349,1 (М.Н), точна маса: 348,1.
М. // тк гру о Н
Сполука 79
Спосіб А; КІ 5,39 хвилини, маса/заряд: 365,2 (М.Н) ", точна маса: 364 1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 8,37 (1 Н, ї, 9-1,5 Гц), 8,161 Н, Бг. 5,), 811 (1 Н, ат, уУ-8,0 Гу), 8,05 (1 Н, ат, У-8,0 Гц), 7,57-7,70 (З Н, т), 7,08 (2 Н, 1, 9У-8,7 Гц), 4,78 (1 Н, 5), 1,55 (2Н, а, 9-7,5 Гц), 1,18 (6 Н, 5), 0,84 (3 Н,. 1, 9-7,5 Гц). (в) Н Е
Се Су 7, о су
Сполука 83
Спосіб А; КІ 4,20 хвилини, маса/заряд: 415,0 (М--Ма):. Точна маса: 392,1.
Очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 1/1). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррітт 10,57 (1 Н, Бг. 5), 8,33-8,47 (1 Н, т), 8,19 (1 Н, дт, У-7,5 Гу), 8,06 (1 Н, дат, 9У-7,5 Гц), 7,72-7,85 (З Н, т), 7,66-7,73 (1 Н, Біг. 5), 7,12-7,31 (2 Н, т), 3,42-3,58 (4 Н, т), 1,71-1,92 (2 Н, т), 1,27-1,50 (2 Н, т), 1,06 (З Н, 5).
Е
Но ІФ)
М.
Ох ней о й
Сполука 87
Спосіб В; РК 3,94 хвилини, маса/заряд: 363,1 (М.Н), точна маса: 362,1.
Очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на ЕР-18 (елюент: СНЗСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 25 95 до 55 95, об'єм/об'єм). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв), б ррт 0,34-0,42 (т, 2 Н), 0,46-0,54 (т, 2Н), 0,75(Ї, 97,3 Гц, З Н), 1,28 (4, 9У-7,3 Гц, 2 Н), 7,15-7,25 (т, 2 Н) 7,67- 7,83 (т, З Н), 7,97 (а, 9-8,3 Гу; 1 Н), 8,14-8,25 (т, 2 Н), 8,33 (5, 1 Н), 10,55 (в, 1 Н).
Е
М М
Сполука 89
Спосіб Е; КІ: 4,83 хвилини, маса/заряд: 379,1 (МН), точна маса: 378,1. "Н ЯМР (400 МГц, рм50-а6), б ррт 10,60 (5, 1Н), 8,48 (бБг. 5., 1Н), 8,39 (5, 1Н), 8,23 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 8,04 (а, 9-78
Гц, 1 Н), 7,74-7,87 (т, З Н), 7,23 (1, 9-9,0 Гц, 2 Н), 4,514, 9У-6,5 Гц, 2 Н), 4,20(а, 9-6,5 Гц, 2 Н), 5 1,84 (д, 9-7,3 Гц, 2 Н), 0,64(, 9-7,3 Гц, З Н). Одержували подібно до того, як описано для сполуки 1, з використанням З-етилоксетан-3-аміну замість 4-амінотетрагідропірану. Синтез 3- етилоксетан-З-аміну: З-етилоксетан-З-карбонову кислоту (3,0 г, 23,1 ммоля), ОРРА (дифенілфосфорилазид, 7,61 г, 27,7 ммоля), триетиламін (3,0 г, 23,1 ммоля) і ВпОнН (2,99 г, 27,7 ммоля) розчиняли в толуолі (50 мл). Суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Розчинник видаляли іп масио. Додавали дихлорметан (50 мл). Суміш промивали за допомогою 1 н. НСІ (20 мл). Водний шар екстрагували дихлорметаном (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Ма»5О»4. Розчинник видаляли іп масцо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 60/40) з утворенням бензил-3-етилоксетан-З-ілкарбамату (4,0 г). До розчину бензил-З-етилоксетан-3-ілкарбамату (2,0 г, 8,5 ммоля) і циклогекса-1,4-дієну (1,02 г, 12,75 ммоля) в МеонН (20 мл) додавали Ра-С (10 95, 0,2 г) в М». Суміш перемішували з продуванням
Не при 25"С протягом 4 годин. Після фільтрації фільтрат концентрували з утворенням 3- етилоксетан-3-аміну (860 мг), який використовували як такий в наступній реакції.
Синтез сполуки 6 5 о Сполука 6
До розчину 3-(хлорсульфоніл)бензойної кислоти (1 г, 4,53 ммоля) в СНоСі2 (20 мл) при 57 послідовно по краплях додавали циклогексанамін (0,899 г, 9,06 ммоля) і триетиламін (1,38 г, 13,60 ммоля). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали за допомогою 1 н. НСІ (50 мл). Органічну фазу сушили над Мо5оОх і концентрували з утворенням 3-(М-циклогексилсульфамоїл)бензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини (1,2 г), яку використовували на наступному етапі без очищення. До розчину 3-(М- циклогексилсульфамоїл)бензойної кислоти (1,2 г, 4,24 ммоля) в ЮОМЕ (15 мл) при 5"С послідовно додавали 4-фторанілін (0,52 г, 4,66 ммоля) і ОІРЕА (1,64 г, 12,71 ммоля). Суміш перемішували протягом 20 хвилин, а потім додавали НАТО (1,93 г, 5,08 ммоля). Розчин
Зо перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали водний
Мансо:з (50 мл), а потім ЕЮАс (50 мл). Органічний шар промивали за допомогою НСІ (5 95; 50 мл) і сольового розчину. Органічний шар сушили за допомогою Моа5О.4 і концентрували з утворенням залишку. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографічної колонки з силікагелем (петролейний ефір:'ЕЇОАс-2:1) з утворенням сполуки б у вигляді білої твердої речовини (850 мг). Спосіб В; КІ: 4,50 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М--Н)», точна маса: 376,1.
Синтез сполуки 7
Е вас М М ноша , о о
Сполука 7
До 5-(хлорсульфоніл)-2-фторбензойної кислоти (10 г, 41,91 ммоля) в ЕЮАс (150 мл) додавали циклогексанамін (12,47 г, 125,72 ммоля) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин і промивали 1 н. НСІ (100 мл).
Органічну фазу сушили над МабБО: і о концентрували з утворенням //- 5-(М- циклогексилсульфамоїл)-2-фторбензойної кислоти у вигляді білої твердої речовини (10,9 г), яку використовували на наступному етапі без додаткового очищення. До розчину 5-(М- циклогексилсульфамоїл)-2-фторбензойної кислоти (1 г, 3,32 ммоля) в ОМЕ (15 мл) послідовно додавали З3-(трифторметил)анілін (0,54 г, 3,32 ммоля) і ОСІРЕА (1,29 г, 9,96 ммоля) при 5 760.
Суміш перемішували протягом 20 хвилин, а потім додавали НАТИ (1,51 г, 3,98 ммоля). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. До реакційної суміші додавали водний
МансСоз (50 мл), а потім ЕЮАс (50 мл). Органічний шар промивали НОСІ (595) і сольовим розчином. Органічний шар сушили за допомогою Мд5О», концентрували іп масцо і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С з утворенням сполуки 7 (902 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб В; КІ: 4,85 хвилини, маса/заряд: 445,2 (М.Н), точна маса: 444 1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 10,94 (1 Н, Бг. 5), 8,15-8,22 (1 Н, т), 8,12 (1 Н, аа, У-6,5, 2,5
Гц), 8,03 (1 Н, ааа, 9-9,0, 4,5, 2,5 Гц), 7,88-7,97 (1 Н, т), 7,83 (1 Н, а, 9-7,5 Гц), 7,58-7,67 (2 Н, т), 7,46-7,54 (1 Н, т), 2,90-3,07 (1 Н, т), 1,51-1,67 (4 Н, т), 1,38-1,51 (1 Н, т), 0,96-1,27 (5 Н, т).
Приклади сполук, одержаних подібно до сполуки 7, з використанням відповідних анілінів замість 3-«(трифторметил)аніліну 0, вд 9 НМ о
Ф7
М і» вої;
Сполука 18 Е "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б ррт 10,68 (1 Н, бг. 5), 8,08 (1 Н, ад, 9-60, 2,5 Гц), 8,01 (1 Н, ада, 9У-8,5, 4,5, 2,5 Гц), 7,83 (1 Н, Бк. 5), 7,70-7,77 (2 Н, т), 7,60 (1 Н, арр. 1, 9У-9,0 Гу), 7,18-7,27 (2Н, т), 2,90-3,07 (1 Н, т), 1,53-1,67 (4 Н, т), 1,40-1,53 (1 Н, т), 0,96-1,25 (5 Н, т). Спосіб С; КІ 4,21 хвилини, маса/заряд: 395,1 (МН), точна маса: 394,1.
ІФ) 6) бос
Сполука 19 Е
Спосіб С; КІ 4,17 хвилини, маса/заряд: 377,1 (Мае-НУу", точна маса: 376,1.
Сполука 43
СІ о є);
М 70 ой -7
Н НМ
Е
Спосіб С; Р: 4,53 хвилини, маса/заряд: 411,1 (М.-Н)», точна маса: 410,1. (6) "Є (в) о в.
МН
З
М М
Сполука 8
До розчину (К)-тетрагідрофуран-3-аміну (0,87 г, 9,97 ммоля) в ТНЕ (20 мл) додавали водний гідроксид натрію (4 мл, 5 н.) на льодяній бані, а потім 3-(хлорсульфоніл)бензойну кислоту (2,2 г, 9,97 ммоля). Після перемішування при 25 "С протягом З годин реакційну суміш розводили Н2гО (20 мл) і екстрагували ЕІОАсС (20 мл). Водний шар доводили до рН-З за допомогою водн. НСІ (2 н.), а потім одержану в результаті суміш екстрагували ЕІАс (З х 20 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Мдз5О» і концентрували іп масцо з утворенням сполуки (К)-3-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)усульфамоїл)бензойної кислоти (900 мг). До розчину сполуки (К)-3-(М-(тетрагідрофуран-З-ілусульфамоїл)бензойної кислоти (0,80 г, 2,95 ммоля), 4-фтораніліну (0,39 г, 3,54 ммоля) і НАТИ (3,36 г, 8,85 ммоля) в СНоСі» (10 мл),
Ко) охолодженого на льодяній бані в атмосфері М2, додавали ОІРЕА (0,57 г, 0,44 ммоля). Одержану в результаті суміш розводили за допомогою СНоСі» (15 мл) і промивали за допомогою насиченого водного МаНсоз (15 мл) і сольового розчину (10 мл). Після сушіння над безводним
Ма5Ої розчинник видаляли іп масо. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНІзСМ в Нео: від 95 до 80 95, об'єм/об'єм; 0,05 95 ТЕА в якості додатка). Чисті фракції збирали і леткі речовини видаляли іп масо. Водний шар доводили до рН-7 за допомогою іонообмінної смоли Атрегійе
ІВА-900 (форма ОН), фільтрували і ліофілізували. Потім одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ЗЕС (колонка: Спігаїрак АО-3 150х4,6 мм 1І.О0., З мкм, рухома фаза: 40 95 метанол (0,05 90 діетиламін) в СО». Швидкість потоку: 2,5 мл/хвилина) з утворенням сполуки 8 (370 мг), спосіб А; КІ: 4,6 хвилини, маса/заряд: 365,2 (М.--Н)", точна маса: 364,1; ФУ р -- 13,60 (с-0,11, МеОНн) "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 10,57 (1 Н, бг. 5), 8,34-8,40 (1 Н, т), 8,18-8,27 (1 Н, т), 8,09 (1 Н, Бг. 5), 7,99-8,06 (1 Н, т), 7,74-7,84 (З Н, т), 7,13-7,33 (2 Н, т), 3,64- 3,83 (2 Н, т), 3,50-3,64 (2 Н, т), 3,35-3,39 (1 Н, т), 1,80-1,99 (1 Н, т), 1,51-1,68 (1 Н, т).
Е ем. ри 9 СУ
З
С Її в) ів) Су
Сполука 9
До охолодженої на льоду суміші (5)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлориду (0,500 г, 4,41 ммоля) і Маон (0,485 г, 12,138 ммоля) в НгО (5 мл) і ТНЕ (5 мл) декількома порціями додавали
З-(хлорсульфоніл)бензойну кислоту (0,893 г, 4,406 ммоля). Потім реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Одержану в результаті суміш розводили НО (10 мл) і екстрагували етилацетатом (10 мл). Значення рН водного шару доводили до З шляхом додавання 1 н. НСІ, а потім суміш екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»5Ох і концентрували при пониженому тиску з утворенням (5)-3-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)усульфамоїл)бензойної кислоти (0,60 г). До охолодженої на льоду суміші (5)-3-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)усульфамоїл)бензойної кислоти (600 мг, 2,212 ммоля), 4-фтораніліну (270 мг, 2,433 ммоля) і НАТИ (1,01 г, 2,654 ммоля) в ОМЕ (5 мл) додавали ОІРЕА (1,15 мл, 6,636 ммоля) в атмосфері Мг. Одержану в результаті суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли іп масио. Суміш промивали за допомогою насиченої водної лимонної кислоти (10 мл), сольового розчину і сушили над Маг5Оа.
Розчинник видаляли іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 10/90). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масо. Потім залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНЗСМ в НО від 40 95 до 80 95, об'єм/об'єм; 0,06 95 МНАНСО: в якості додатка). Чисті фракції збирали і леткі речовини видаляли іп масо. Водний шар ліофілізували насухо з утворенням сполуки 9 (0,48 г). Спосіб А; КС 4,6 хвилини, маса/заряд: 365,2 (М--Н)", точна маса: 364,1; (ФУ ро - 415,56 (с 0,10, МеОнН). "Н ЯМР (400 МГц, 80 "С, ОМ50-йдв) б ррт 10,35 (1 Н, Бкг. 5), 8,32-8,48 (1 Н, т), 8,15-8,32 (1 Н, т), 8,03 (1
Н, бг. 5), 7,83-7,94 (1 Н, т), 7,68-7,83 (З Н, т), 7,06-7,31 (2 Н, т), 3,70-3,87 (2 Н, т), 3,51-3,70 (2
Коо) Н, т), 3,32-3,48 (1 Н, т), 1,85-2,04 (1 Н, т), 1,59-1,78 (1 Н, т).
Сполуки одержані подібно до описаного для сполуки 8 і 9 з відповідних амінів замість тетрагідрофуран-3-аміну
Но (6) / ви
М. и
І бору о Н
Сполука 10
Спосіб В; КЕ 4,24 хвилини, маса/заряд: 365,2 (М.-Н)", точна маса: 364 1.
Но о /Ф
М. я, гру:
С х 7 М о Н
Сполука 76
З використанням 1-метилциклопентанаміну замість тетрагідрофуран-З-аміну очищали з використанням Сетіпі 250720 мм"5 мкм (елюент: СНзЗСМ в НгО (0,1 95 ТЕА) від 40 95 до 70 95, об'єм/об'єм). Спосіб В; КІ: 4,24 хвилини, маса/заряд: 377,2 (МАН), точна маса: 376,1.
Синтез 3-(М-циклопентилсульфамоїл)бензойної кислоти
До охолодженої на льоду суміші циклопентанаміну (1,93 г, 22,66 ммоля) і розчину МаАОН (1,81 г, 45,32 ммоля) в НгО (25 мл) і ТНЕ (25 мл) порціями додавали 3-(хлорсульфоніл)бензойну кислоту (5,0 г, 22,66 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 20 С протягом 2 годин.
Одержану в результаті суміш розводили НгО (20 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл).
Водний шар відокремлювали, і доводили до рН-2 за допомогою 4 н. НОЇ, і екстрагували дихлорметаном (3 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (15 мл), сушили над безводним Маг25О4 і концентрували при пониженому тиску з одержанням 3-(М- циклопентилсульфамоїл)бензойної кислоти (4,5 г).
сля АХ
М. 4 по 7 М о Н
Сполука 11
До охолодженої на льоду суміші 3-(М-циклопентилсульфамоїл)бензойної кислоти (250 мг, 0,928 ммоля), 4-фтор-3-метиланіліну (116,2 мг, 0,928 ммоля), НАТИ (388,2 мг, 1,021 ммоля) в
СНесі» (15 мл) додавали ОІРЕА (359,8 мг, 2,784 ммоля) в атмосфері Ма. Одержану в результаті суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли іп масио. Суміш промивали насиченою водною лимонною кислотою (10 мл), сольовим розчином і сушили над
Маг25О.. Розчинник видаляли іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 10/90). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масио. Потім залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНЗСМ в НгО від 45 95 до 75 95, об'єм/об'єм; 0,01 95 НОСІ в якості додатка). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масо. Водний шар доводили до рН-7 за допомогою іонообмінної смоли
Атрепйе ІНА-900 (форма ОН), фільтрували та ліофілізували насухо з одержанням сполуки 11 (170,0 мг). Спосіб В; КІ: 4,31 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М--Н)", точна маса: 376,1. "Н ЯМР (400
МГу, ОМ50О-а6) б ррт 10,47 (1 Н, бБг. 5), 8,33-8,35 (1 Н, т), 8,17 (1 Н, дт, 9У-8,0), 7,98 (1 Н, ат, 9-8,0), 7,78 (1 Н, а, 97,0 Гу, 7,74 (1 Н, 1, У-8,0 Гу), 7,62-7,68 (1 Н, т), 7,53-7,61 (1 Н, т), 7,13 (1
Н, ї 9у-9,0 Гу), 3,37-3,48 (1 Н, т), 2,23 (3 Н, й, 9-1,8 Гу), 1,44-1,69 (4 Н, т), 1,12-1,45 (4 Н, т).
Одержана подібно до сполуки 11, виходячи з відповідних анілінів замість 4-фтор-3- метиланіліну,
А уві 7, ай
Сполука 12 "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б рріт 10,60 (1 Н, Б5), 8,36 (1 Н, ї, 9-1,5 Гу), 8,19 (1 Н, ат, 9У-7,5
Гц), 8,02 (1 Н, дт, У-7,5 Гу), 7,811 Н, а, 9-7,5 Гц), 7,78 (1 Н, 1, 9У-7,5 Гу), 7,55 (1 Н, ат, 9У-11,0
Гу), 7,38-7,46 (1 Н, т), 6,82 (1 Н, дт, 9У-9,5 Гу), 3,41-3,54 (1 Н, т), 2,34 (З Н, 5), 1,45-1,70 (4 Н, т), 1,19-1,45 (4 Н, т); Спосіб В; КЕ 4,41 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М.-Н)", точна маса: 376,1.
Е
АСУ веде; і) Н
Сполука 13
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 40/60). Спосіб В; КІ: 4,41 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М.Н), точна маса: 376,1.
Е
Н є) су
М. а су / с і) Н
Сполука 14
Спосіб В; КЕ 4,34 хвилини, маса/заряд: 381,2 (М.Н), точна маса: 380,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,20-1,44 (т, 4 Н), 1,44-1,68 (т, 4 Н), 3,44 (хі, У-6,8 Гц, 1
Н), 7,45 (а, 9-10,6, 9,0 Гц, 1 Н), 7,51-7,60 (т, 1 Н), 7,77 (І, 9-78 Гц, 1 Н), 7,80 (а, 9-72 Гц, 1 Н), 7,93 (дай, 9у-13,2, 7,5, 2,5 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9-7,7 Гу, 1 Н), 8,35 (її, 9-1,7 Гу, 1 Н), 10,70 (в, 1 Н).
Е
Н (в)
М. уві
Е са Ї
Сполука 15
Спосіб В; РК 4,43 хвилини, маса/заряд: 381,2 (М.Н), точна маса: 380,1.
Ч о вові / «7 су і
Сполука 77
Спосіб В; КЕ 5,45 хвилини, маса/заряд: 363,2 (М.-Н)", точна маса: 362,1.
Ч о
М ри
СТ 5 Е / М о Н Кк
Сполука 81
Очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (колонка:
Рпепотепех Зупегді 200 мм"77 мм, 10 мкм; рухома фаза: СНЗІСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 45 95 до 75 96). Спосіб А; КІ 5,87 хвилини, маса/заряд: 413,2 (М.Н), точна маса: 412,1.
Сполука 16
М
Но о
М. м « Ї Бору / М о Н
Розчин 3-(М-циклопентилсульфамоїл)бензойної кислоти (500 мг, 1,73 ммоля) в оксалілдихлориді (10 мл) перемішували при 45 "С протягом 5 годин. Розчинник видаляли іп масцо. Неочищений 3-(М-циклопентилсульфамоїл)бензоїлхлорид (600 мг) використовували як такий на наступному етапі. в охолоджену на льоду суміш 3-(М- циклопентилсульфамоїл)бензоїлхлориду (600 мг, 1,74 ммоля) і 4-аміно-2-метилбензонітрилу (230 мг, 1,74 ммоля) в СНоСі» (5 мл) додавали піридин (10 мл) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли іп масио.
Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на
ВР-18 (елюент: СНЗСМ в НО, від 50 95 до 80 95, об'єм/об'єм; 0,05 95 ТЕА в якості додатка). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масо. Водний шар доводили до рН-7/ за допомогою іонообмінної смоли АтрБегійе ІКА-900 (форма ОН), фільтрували та ліофілізували з утворенням сполуки 16 (250 мг). Спосіб В; КІ: 4,23 хвилини, маса/заряд: 384,2 (М--Н)", точна маса: 383,1.
Ч о
М дХх 7,
СТ о су що
Сполука 75
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 16, з використанням 3- амінобензонітрилу замість 4-аміно-2-метилбензонітрилу. Спосіб А; КГ 5,24 хвилини, маса/заряд: 370,2 (Мен), точна маса: 369,1.
М
Но ІФ) м.
М. 27
Ст по й М о Н
Сполука 80
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 16, з використанням 4-
Зо амінобензонітрилу замість 4-аміно-2-метилбензонітрилу. Спосіб А; КС 5,32 хвилини, маса/заряд: 370,2 (Мен), точна маса: 369,1.
т Я уві
Сполука 82
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 16, з використанням 3-аміно-5- метилбензонітрилу замість 4-аміно-2-метилбензонітрилу. Спосіб А; С 5,52 хвилини, маса/заряд: 384,2 (Мен), точна маса: 383,1.
ФУ є о Н
Сполука 17 СІ СІ
До розчину сполуки 2,4-дихлор-5-(піперидин-1-ілсульфоніл)бензойної кислоти (1,0 г, 2,96 ммоля), м-толуїдину (0,38 г, 3,55 ммоля) і НАТИ (1,69 г, 4,44 ммоля) в СНеоСі» (10 мл), охолодженого на льодяній бані, додавали ОІРЕА (1,15 г, 8,88 ммоля) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш розводили за допомогою СНоСі» (15 мл) і промивали за допомогою насиченого водного МанНсоз (15 мл) і сольового розчину (10 мл), сушили над безводним Ма5О4 і розчинник видаляли іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 40/60). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масо з одержанням сполуки 17 (0,65 г). Спосіб В; КІ: 4,70 хвилини, маса/заряд: 427,1 (М.Н), точна маса: 426 1.
Е ме й СТ ч поу ів) Н
Сполука 46
До розчину 3-(хлорсульфоніл)бензойної кислоти (1,10 г, 4,97 ммоля) в ТНЕ (60 мл) додавали гідроксид натрію (водн., 2 мл, 5 н.) на льодяній бані, а потім додавали М-метилциклопентанамін (0,50 г, 4,97 ммоля). Після перемішування при 25 "С протягом З годин реакційну суміш розводили за допомогою НгО (50 мл) і екстрагували за допомогою Е(ОАс (50 мл). Водний шар доводили до рН-З за допомогою НСЇІ (2 н.) і екстрагували за допомогою ЕТАс (3 х 50 мл).
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Мо5ох і концентрували іп масио з утворенням 3-(М-циклопентил-М-метилсульфамоїл)бензойної кислоти (0,8 г). До розчину 3-(М-циклопентил-М-метилсульфамоїл)бензойної кислоти (0,80 г, 2,82 ммоля), 4-фтораніліну (0,31 г, 2,82 ммоля) і НАТИ (1,61 г, 4,24 ммоля) в СНоСі» (10 мл), охолодженого на льодяній бані, додавали ОІРЕА (1,09 г, 8,47 ммоля) в атмосфері М». Одержану в результаті суміш розводили за допомогою СНоСі» (15 мл) і промивали за допомогою насиченого водного МанНсоз (15 мл) і сольового розчину (10 мл), сушили над безводним М95О4 і розчинник видаляли іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на ЕР-18 (елюент: СНзСМ в НгО: від 30 95 до 80 95,
Ко) об'єм/об'єм; 0,05 95 ТЕА в якості додатка). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масчцо. Водний шар доводили до рН-7 за допомогою іонообмінної смоли Атрегійе ІКА-900 (форма ОН), фільтрували та ліофілізували насухо з утворенням сполуки 46 (0,73 г). Спосіб В;
КІ 4,43 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М.-Н)", точна маса: 376,1.
ДЯ о) оо
Сполука 56. Е 4-Фторанілін (0,93 г, 8,366 ммоля) і ОСІРЕА (2,91 мл, 16,732 ммоля) розчиняли в СНесСіг (20 мл). Однією порцією додавали 3-(хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (2 г, 8,366 ммоля) в СНоСі» (20 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 години при 0 "С. Реакційну суміш (40 мл), що містить 3-(4-фторфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлорид, використовували для наступного етапу без додаткового очищення. Додавали аміак (2,52 г, 18 ммоль, 25-28 вес. 95) до розчину 3- (4-фторфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлориду (одержаного, як описано вище, 6 ммоль) в
СНесЇі»г (30 мл) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 години при 20 "С. До реакційної суміші додавали 1 н. НСІ (30 мл) і леткі речовини частково видаляли іп масо. Утворений осад фільтрували та випарювали разом з толуолом (10 мл) з утворенням М-(4-фторфеніл)-3- сульфамоїлбензаміду (1,6 г). Розчин М-(4-фторфеніл)-3-сульфамоїлбензаміду (1,8 г, 6,12 ммоля) і циклогексанкарбонілхлориду (1,79 г, 12,23 ммоля) в хлороформі (40 мл) з 5іО» (180 мг) і На5ОХ (0,5 мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 1 години. Додавали дихлорметан (20 мл) і тверду речовину відфільтровували. Фільтрат промивали водою (10 мл) і сушили над Маг5О». Розчинник видаляли іп масо. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 70/30). Потім одержаний продукт (1,2 г, чистота 95 95) промивали за допомогою метил- трет-бутилового ефіру (10 мл) з утворенням сполуки 56 (500 мг, чистота 99,7 95). Спосіб А; КЕ 5,51 хвилини, маса/заряд: 405,2 (М.Н), точна маса: 404,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 12,16 (1 Н, Бг. 5), 10,62 (1 Н, Бг. 5), 8,41 (1 Н, її, 9У-2,0 Гу), 8,27 (1 Н, дт, У-7,5 Гц), 8,09 (1 Н, ат, 9у7,5 Гу), 7,73-7,82 (З Н, т), 7,07-7,33 (2 Н, т), 2,11-2,31 (1 Н, т), 1,43-1,80 (5 Н, т), 0,94-1,32 (5
Н, т).
Сполука 48
В
У о оо
Сполуку 56 (600 мг) розчиняли в СНоСіг (б мл) і по краплях додавали Меон (2 мл) і
ТМЗСНИ»; (3,7 мл, 7,415 ммоля, 2 М в гексані) при 20 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при 20 "С. Розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш- хроматографії (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100:0 до 70:30), в результаті чого одержували залишок (0,41 г). Потім одержаний продукт очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНіІСМ в НгО (0,1 95
ТЕА) від 20 95 до 50 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масицо.
Осад фільтрували і залишкову воду видаляли за допомогою ліофілізації з утворенням сполуки 48 (300 мг). Спосіб В; ВІ 4,60 хвилини, маса/заряд: 419,2 (М'-Н)", точна маса: 418,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б рріт 10,62 (1 Н, Бг. 5), 8,40-8,45 (1 Н, т), 8,28 (1 Н, ат, У-7,5 Гу), 8,131 Н, ат, уУ-7,5 Гц), 7,66-7,95 (З Н, т), 7,07-7,33 (2 Н, т), 3,40 (З Н, 5), 2,73-2,92 (1 Н, т), 1,42-1,77 (5
Н, т), 0,90-1,35 (5 Н, т).
С Ж моя у
М ше
Зо Сполука 63
Суміш етил-2-(хлорсульфоніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (1 г, 4,19 ммоля), ЕВМ (1,27 г, 12,55 ммоля) і циклогексанаміну (0,623 г, 6,28 ммоля) в ТНЕ (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної
НРІ С (колонка: С18; рухома фаза А: очищена вода (0,075 95 ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 80 мл/хвилина; градієнт: 25-55 90, 30 хвилин) з утворенням етил- 2-(М-циклогексилсульфамоїл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (0,6 г) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. До розчину етил-2-(М-циклогексилсульфамоїл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату (0,6 г, 1,99 ммоля) в ЕЮН-Н2О (3/1; 20 мл) додавали ПОН (0,145 г, 6,055 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою
НС (2 М), розводили водою, а потім екстрагували в ЕІОАс, сушили над Мод5О»5, фільтрували і концентрували з утворенням 2-(М-циклогексилсульфамоїл)-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти (400 мг) у вигляді білої твердої речовини. Суміш 2-(М-циклогексилсульфамоїл)-1Н-імідазол-4- карбонової кислоти (0,3 г, 1,098 ммоля), аніліну (0,102 г, 1,098 ммоля), ОІРЕА (0,284 г, 2,196 ммоля) і НАТИ (0,501 г, 1,317 ммоля) в ОМЕ (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: УМО 150 х 30
ММ.
Рухома фаза А: очищена вода (0,075 95 ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 30 мл/хвилина; градієнт: 40-70 90, 8 хвилин) з утворенням сполуки 63 (218 мгГг).
Спосіб В; Р 3,98 хвилини, маса/заряд: 349,2 (М.Н)", точна маса: 348,1. "Н ЯМР (400 МГц, метанол-да) б ррт 1,26 (5, 5 Н) 1,51-1,62 (т, 1 Н) 1,65-1,80 (т, 4 Н) 3,23-3,29 (т, 1 Н) 7,10-7,18 (т, 1 Н) 7,32-7,39 (т, 2 Н) 7,67-7,74 (т, 2 Н) 7,86 (5, 1 Н).
СЛ Я м Зк щ- 75
Сполука 64
Суміш етил-2-(хлорсульфоніл)тіазол-4-карбоксилату (З г, 11,73 ммоля), ЕМ (3,56 г, 35,2 ммоля) і циклогексанаміну (1,75 г, 17,65 ммоля) в ТНЕ (100 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної
НРІС з утворенням етил-2-(М-циклогексилсульфамоїл)тіазол-4-карбоксилату (2 г) у вигляді білої твердої речовини. До розчину етил-2-(М-циклогексилсульфамоїл)тіазол-4-карбоксилату (2 г) в ЕЮН-ТНЕ (1/1, 60 мл) додавали ГІОН (0,451 г, 18,83 ммоля). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш нейтралізували за допомогою НОСІ (2
М), розводили водою, а потім екстрагували в ЕОАс, сушили над Мо5оО», фільтрували і концентрували іп масцо з утворенням 2-(М-циклогексилсульфамоїл)тіазол-4-карбонової кислоти (1,7 г) у вигляді білої твердої речовини. Суміш 2-(М-циклогексилсульфамоїл)тіазол-4-карбонової кислоти (1 г), аніліну (0,321 г, 3,44 ммоля), СІРЕА (1,33 г, 10,29 ммоля) і НАТИ (1,57 г, 4,13 ммоля) в ОМЕ (40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Суміш концентрували і очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: БУМЕКОСІ 250750 10 мкм; рухома фаза А: очищена вода (0,075 95ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 80 мл/хвилина; градієнт: 35-65 9о, 30 хвилин) з утворенням сполуки 64 (895 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб В; КІ: 4,45 хвилини, маса/заряд: 366,1 (МАН), точна маса: 365,1.
Ех ДК їв. М лес М
Око
Сполука 65 й:
Суміш б-хлор-М-фенілпіколінаміду (4 г, 17,19 ммоля), фенілметантіолу (3,23 г, 25,79 ммоля) та КгСОз (4,75 г, 34,38 ммоля) в ОМЕ перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕОАс (150 мл) і промивали за допомогою сольового розчину (2 х 200 мл). Органічний шар висушували над Мд5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 96 ЕІАс в петролейному ефірі) з одержанням 6-(бензилтіо)-М-фенілпіколінаміду (2,8 г). Додавали М-хлорсукцинімід (3,42 г, 25,6 ммоля) до суміші б-(бензилтіо)-М-фенілпіколінаміду (2 г, 6,24 ммоля) в оцтовій кислоті (60 мл) і воді (40 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Реакційну суміш розводили за допомогою СНесСіг (100 мл). Після промивання водою додавали органічний шар до суміші циклогексанаміну (12,4 г, 125 ммоль) і ЕїзМ (50 мл) в СНесСі» (200 мл).
Зо Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Реакційну суміш промивали за допомогою МНАСІ (насиченого), сольового розчину, сушили над
Ма5О., фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка: Зупегді 150730 мм"5 мкм; рухома фаза А: очищена вода (0,075 Фо
ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 30 мл/хвилина; градієнт: 46- 76 95 (розчинник В), 8 хвилин) з утворенням сполуки 65 (330 мг). Спосіб В; КС 4,46 хвилини, маса/заряд: 360,2 (МАН), точна маса: 359,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,00-1,31 (т, 5
Н) 1,34-1,47 (т, 1 Н) 1,51-1,71 (т, 4 Н) 3,02-3,13 (т, 1 Н) 7,15-7,21 (т, 1 Н) 7,40-7. 46 (т, 2 Н) 7,82-7,88 (т, 2 Н) 8,15 (да, 9У-6,3, 2,5 Гу, 1 Н) 8,23-8,28 (т, 1 Н) 8,29-8,36 (т, 2 Н) 10,47 (в, 1 Н). що / У М
ОУруз
Сполука 66 хх
Суміш 2-хлор-М-фенілізонікотинаміду (2 г, 8,6 ммоля), фенілметантіолу (2,11 г, 17 ммоль) і
К»СОз (2,35 г, 17 ммоль) в ОМЕ перемішували при 80 "С протягом 18 годин. Реакційну суміш розводили водою (200 мл) і екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма5зО»:, фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (0-20 956 ЕЮАс в петролейному ефірі) з утворенням 2-(бензилтіо)-М-фенілізонікотинаміду (1,7 г). М- хлорсукцинімід (2,56 г, 19,2 ммоля) додавали до суміші 2-(бензилтіо)-М-фенілізонікотинаміду (1,5 г, 4,68 ммоля) в оцтовій кислоті (20 мл) і воді (10 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш розводили за допомогою СНесСі» (20 мл). Після промивання водою додавали органічний шар до суміші циклогексанаміну (4,641 г, 46,8 ммоля) і Е6БМ (10 мл, 71,74 ммоля) в СНоСі» (50 мл). Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш промивали за допомогою МНаСІ (насиченого), сольового розчину, сушили над МаобБО»4, фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної НРІ С (колонка:
С18-10 мкм; рухома фаза А: очищена вода (0,07595 ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 80 мл/хвилина; градієнт: 40-70 9о (розчинник В), 25 хвилин) з утворенням сполуки 66 (250 мг). Спосіб В; КІ: 4,22 хвилини, маса/заряд: 360,2 (МАН), точна маса: 359,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б рріт 0,96-1,08 (т, 1 Н) 1,08-1,24 (т, 4 Н) 1,40-1,52 (т, 1 Н) 1,53-1,67 (т, 4 Н) 3,11-3,22 (т, 1 Н) 7,14-7,21 (т, 1 Н) 7,37-7,44 (т, 2 Н) 7,78 (а, 9-78 Гц, 2
Н) 7,97 (Бг. 5, 1 Н) 8,12 (да, 9У-5,0, 1,5 Гц, 1 Н) 8,40 (5, 1 Н) 8,94 (а, У-5,0 Гц, 1 Н) 10,75 (в, 1 Н). ск АЖ /.
У ор
Сполука 67 ЗМ 2-Хлор-М-циклогексилпіридин-4-сульфонамід (540 мг, 1,965 ммоля), Расігаррї (100 мг, 0,137 ммоля) і ЕїзМ (5,89 ммоля) в метанолі (50 мл) перемішували при 50 "С протягом 18 годин в атмосфері СО (50 фунтів на квадратний дюйм). Розчинник видаляли при пониженому тиску.
Одержаний залишок (700 мг), що містить метил-4-(М-циклогексилсульфамоїл)піколінат, використовували на наступному етапі без додаткового очищення. К»2СОз (421 мг, 3,05 ммоля) додавали до суміші метил 4-(М-циклогексилсульфамоїл)піколінату в метанолі і воді. Суміш перемішували при 20 "С протягом 18 годин. Розчинник видаляли, залишок розводили водою (50 мл) і промивали за допомогою Е(ОАс (2 х 50 мл). Потім водний шар підкислювали до рнН-З за допомогою 1М НСЇІ ї екстрагували за допомогою ЕОАс (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мазох, фільтрували і концентрували З утворенням 4-(М- циклогексилсульфамоїл)піколінової кислоти (380 мг). Потім додавали НАТИ (0,76 г, 2,0 ммоля) до суміші 4-(М-циклогексилсульфамогїл)піколінової кислоти (380 мг, 1,34 ммоля), аніліну (251 мг, 2,1 ммоля) і ОІРЕА (0,517 г, 4,0 ммоля) в ОМЕ (50 мл) при кімнатній температурі. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Суміш розводили водою (200 мл) і екстрагували за допомогою ЕІЮАс. Органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над М950О»х, фільтрували і концентрували іп масцо. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-20 965 ЕЮАс в петролейному
Зо ефірі) з утворенням сполуки 67 у вигляді білої твердої речовини (330 мг). Спосіб В; ЕС 4,58 хвилини, маса/заряд: 360,2 (МН), точна маса: 359,1. "Н ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав) б ррт 0,93- 1,26 (т, 5 Н) 1,37-1,50 (т, 1 Н) 1,50-1,69 (т, 4 Н) 2,98-3,12 (т, 1 Н) 7,15 (, 9У-7,2 Гу, 1 Н) 7,32- 7,45 (т, 2 Н) 7,86-7,97 (т, 2 Н) 8,03 (да, 9У-5,0, 1,5 Гц, 1 Н) 8,25 (а, 9-7,3 Гц, 1 Н) 8,47 (а, 9-1,5
Гц, 1 Н) 9,00 (а, У-5,0 Гу, 1 Н) 10,78 (5, 1 Н). сТЖАЙАЙ /? й М го хх
ЗБ Сполука 68 М
Тіонілхлорид (10 мл, 137 ммоль) по краплях додавали у воду (60 мл) при 0-57С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Додавали Сисі (40 мг, 0,4 ммоля) і суміш (суміш А) охолоджували до -5 "С. До суміші 5-амінонікотинової кислоти в конц. НСІ (35 мл) додавали розчин Мамо» (2,76 г, 40 ммоль) у воді (40 мл) при -5 70-0 "С (суміш В). Порціями додавали суміш В до суміші А за 30 хвилин, підтримуючи температуру при -5 70-00. Після перемішування при 0 "С протягом 1 години тверду речовину збирали фільтрацією, промивали водою і сушили іп масцо з утворенням 5-(хлорсульфоніл)нікотинової кислоти (1,05 г). Суміш 5- (хлорсульфоніл)нікотинової кислоти (1 г, 4,5 ммоля), циклогексанаміну (0,893 г, 9 ммоль) і ЕїзМ (1,37 ммоля, 13,5 ммоля) в СНесСі2 (30 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Розчинник видаляли при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою НРІС (колонка: С18-10 мкм; рухома фаза А: очищена вода (0,075 95 ТЕА, об'єм/об'єм); рухома фаза В: ацетонітрил; швидкість потоку: 80 мл/хвилина; градієнт: 30-60 9о (розчинник В), 30 хвилин) з утворенням 5-(М-циклогексилсульфамоїл)нікотинової кислоти у вигляді білої твердої речовини (1 г). Додавали НАТО (2,6 г, 7 ммоль) до суміші 5-(М-циклогексилсульфамоїл)нікотинової кислоти (1 г, 3,5 ммоля), аніліну (391 мг, 4,2 ммоля) і ОІРЕА (1,36 г, 10,5 ммоля) в ОМЕ (50 мл) при кімнатній температурі Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній
Зо температурі протягом 18 годин. Суміш розводили водою (200 мл) і екстрагували за допомогою
ЕАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мд5О5»5, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (10-100 96 ЕЮАсС в петролейному ефірі) з утворенням сполуки 68 (708 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб
В; КЕ 4,58 хвилини, маса/заряд: 360,2 (МАН), точна маса: 359,1.
КО о о р
Х з) о) о г
Сполука 69 Е
До охолодженого на льоду розчину 5-амінопентанової кислоти (1,2 г, 3,44 ммоля) і 1 н.
Маон (8 мл) в ТНЕ (16 мл) додавали 3-(4-фторфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлорид (0,444 г, 3,78 ммоля). Потім реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом ночі. Одержану в результаті суміш розводили за допомогою 1 н. НСІ (10 мл) і екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над безводним Ма»5О»4 і концентрували при пониженому тиску. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір: етилацетат: від 100: 0 до 65:35) З утворенням 5-(3-(4- фторфенілкарбамоїл)уфенілсульфонамідо)пентанової кислоти (0,9 г). Суміш /5-(3-(4- фторфенілкарбамоїл)/фенілсульфонамідо)пентанової кислоти (400 мг, 0,913 ммоля), оцтового ангідриду (0,466 г, 4,57 ммоля) і АСОК (1,79 г, 18,3 ммоля) в толуолі (25 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 150 С протягом 30 хвилин. Утворений осад відфільтровували і фільтрат концентрували іп масо. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (елюент: СНІСМ в НгО (0,05 95 НС) від 095 до 3595, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і доводили до рН-7/ за допомогою аніонообмінної смоли Атрегійе ІКА-900 (ОН). Смолу відфільтровували і фільтрат ліофілізували насухо з утворенням сполуки 69 (200 мг). Спосіб А; М 4,97 хвилини, маса/заряд: 377,2 (М.Н), точна маса: 376,1. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а4) б ррт 1,78-1,87 (т, 2 Н), 1,90-1,99 (т, 2
Н), 2,44 (І, 9-68 Гу, 2 Н), 3,95 (І, 9У-6,0 Гц, 2 Н), 7,08 (ї, 9У-8,7 Гц, 2 Н), 7,55-7,70 (т, З Н), 8,15 (а, 3-8,0 Гц, 1 Н), 8,20 (й, 9-78 Гц, 1 Н), 8,26 (Ббг, 5,, 1 Н), 8,49 (5, 1 Н).
Е ові в жор
Сполука 70
До охолодженої на льоду суміші (К)-бутан-2-аміну (0,500 г, 6,837 ммоля) і Маон (0,547 г, 13,67 ммоля) в НгО (15 мл) ї ТНЕ (15 мл) порціями додавали 3-(хлорсульфоніл)бензойну
Зо кислоту (1,508 г, 6,84 ммоля). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин.
Одержану в результаті суміш розводили за допомогою НегО (15 мл) і екстрагували за допомогою етилацетату (15 мл). Водний шар відокремлювали і рН доводили до З за допомогою 1 н. НСІ і екстрагували за допомогою етилацетату (3 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (10 мл), сушили над безводним Ма»5О»4 і концентрували при пониженому тиску з утворенням (К)-3-(М-втор-бутилсульфамоїл)бензойної кислоти (0,73 г).
До охолодженої на льоду суміші (К)-3-(М-втор-бутилсульфамоїл)бензойної кислоти (730 мг"), 4-фтораніліну (347 мг, 3,121 ммоля), НАТИ (1,294 г, 3,404 ммоля) в ОМЕ (10 мл) додавали
ПІРЕА (1,48 мл, 8,51 ммоля) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 20"С протягом 2 годин. Розчинник видаляли іп масо. Суміш промивали за допомогою насиченої водної лимонної кислоти (10 мл), сольового розчину і сушили над Маг250О». Розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 55/45). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масою. Залишок очищали шляхом відокремлення за допомогою ЗЕС (СпігаІсеІ! 0), 20 мкм; Зирегсгййса! СОг2: МеонН (0,2 95 діетиламін)). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масио з одержанням сполуки 70 (300 мг). Спосіб А; КС 5,25 хвилини, маса/заряд: 351,2 (М.--Н)", точна маса: 350,1. ІФ? о - - (с-0,2, Меон). |ФеО о - -9,9 (с 0,435 95 вага/об'єм, ОМЕ); колонка: Спігаїрак АЮ-3 150 х 4,6 мм І.О0., З мкм; рухома фаза: метанол (0,05 95 діетиламіну) в СО?» від 5 90 до 40 905; швидкість потоку: 2,5 мл/хвилина; Кг: 7,58 хвилини;
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,70 (і, 9-74 Гц, З Н), 0,88 (а, 9-6,5 Гц, З Н), 1,30 (дип, 9У-7,2
Гц, 2 Н), 3,01-3,18 (т, 1 Н), 7,21 (, 9-8,68 Гц, 2 Н), 7,67 (рг, а, У-5,5 Гц, 1 Н), 7,75 (І, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,78 (аа, У-8,8, 5,1 Гц, 2 Н), 8,00 (а, 9-78 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,36 (5, 1 Н), 10,55 (5, 1
Н).
но (6) ув
МОЙ тег бору о Н
Сполука 71
Одержували подібно до описаного для сполуки 70, виходячи з (5)-бутан-2-аміну замість (К)- бутан-2-аміну. Спосіб В; КІ: 4,03 хвилини, маса/заряд: 351,2 (М.-Н)", точна маса: 350,1. (ФО о - ж (с-0,2, МеоН). Фе» р - -- 9,49 (с 0,611 95 вага/об'єм, ОМЕ), колонка: Спігаїрак АО-3 150 х 4,6 мм 1І.О0., З мкм; рухома фаза: метанол (0,05 956 діетиламіну) в СО» від 5 95 до 40 95; швидкість потоку: 2,5 мл/хвилина; РІ: 7,73 хвилини |Ф129 вво9,49" (с 0,61 95 вага/об'єм, МЕеОН).
Е вом. ра ні гу
З виде;
Ге) н
Сполука 72
З3-(Хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (1200 мг, 5,0 ммоля) розчиняли в дихлорметані (15 мл).
Розчин 4-фтор-З-метиланіліну (625 мг, 5,0 ммоля) і триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) в дихлорметані (15 мл) додавали до суміші при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш використовували для наступного етапу без додаткового очищення. До вищезгаданої реакційної суміші додавали розчин триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) і (5)- тетрагідрофуран-З-аміну (460,0 мг, 5,3 ммоля) в дихлорметані (15 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою (елюент: СНзЗСМ у воді (0,195 ТЕА) від 25 до 55, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник випарювали. Водний шар нейтралізували насиченим водним МанНСОз до рН-7-8. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5Ох» і концентрували іп масцо з утворенням сполуки 72 (620 мг). Спосіб А; М 4,88 хвилини, маса/заряд: 379,2 (МАН), точна маса: 378,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,56-1,65 (т, 1
Н), 1,85-1,94 (т, 1 Н), 2,22-2,28 (т, З Н), 3,33-3,39 (т, 1 Н), 3,52-3,65 (т, 2 Н), 3,65-3,73 (т, 1 Н), 3,73-3,79 (т, 1 Н), 7,14 (Ії, 9-92 Гц, 1 Н), 7,56-7,62 (т, 1 Н), 7,67 (да, 9-7,0, 2,3 Гц, 1 Н), 7,78 (ї,
У-7,8 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,10 (а, 9-45 Гц, 1 Н), 8,21 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 8,37 (5,1 Н), 10,49 (5, 1 Н). долу
Ге) о
Сполука 85 ЕР
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 72, з використанням 1- етилциклопропанаміну гідрохлориду замість (5)-тетрагідрофуран-3-аміну. Сполуку 85 очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент:
СНаСМ в Н2гО (0,595 МНаАНСО:») від 43 95 до 73 95, об'єм/об'єм). Спосіб В; ЕС 4,17 хвилини,
Зо маса/заряд: 377,1 (М.Н), точна маса: 376,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б рріт 0,35-0,45 (т, 2
Н), 0,49-0,58 (т, 2 Н), 0,77 (1, 9У-7,2 Гц, З НУ, 1,31 (ад, 9-71 Гц, 2 Н), 2,26 (5, З Н), 7,15 (І, 9-93 Гц, 1 Н), 7,55-7,64 (т, 1 Н) 7,69 (а, 9-7,0 Гц, 1 Н), 7,76 (ї, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,98 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,16- 8,25 (т, 2 Н), 8,35 (5, 1 Н), 10,50 (5, 1 Н).
М. Ли
М о Н
Сполука 86
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 72, з використанням 2-метилбутан-2- амінгідрохлориду замість (5)-тетрагідрофуран-3-аміну. Очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНзЗСМ у воді від 47 95 до 77 95, об'єм/об'єм). Спосіб Ю; КГ 5,97 хвилини, маса/заряд: 379,1 (МАН), точна маса: 378,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав), 6 - 0,73 (1, 9У-7,5 Гц, З Н), 1,02 (5, 6 Н), 1,44 (д, 9-7,5 Гц, 2 Н), 2,23 (а, 9-1,0
Гц, З Н), 7,12 (її, 9У-9,3 Гц, 1 Н), 7,52-7,61 (т, 2 Н), 7,64-7,77 (т, 2 Н), 8,01 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,14 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 8,36 (5, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).
Альтернативний синтез сполуки 72
Суміш 3-(хлорсульфоніл)бензоїлхлориду (4,61 г, 19,28 ммоля) в толуолі (45 мл) нагрівали зі зворотним холодильником у повільному потоці азоту. 4-Фтор-3-метиланілін (2,19 г, 17,53 ммоля) в толуолі (15 мл) по краплях додавали в розчин, що нагрівається зі зворотним холодильником.
Після додавання суміш нагрівали зі зворотним холодильником ще 30 хвилин. Далі суміш охолоджували до кімнатної температури і по краплях додавали суміш /(5)-3- амінотетрагідрофурантозилату (5 г, 19,28 ммоля) і діїззопропілетиламіну (15 мл) в толуолі (15 мл) і СНеСі» (10 мл). Після додавання суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою НСІ (2 х 100 мл, 1 М, водн.), води (2 х 100 мл) і МанСОз (2 х 100 мл, насич. водн.). Органічний шар сушили за допомогою Мд5О», фільтрували і концентрували при пониженому тиску. Одержаний залишок очищали з використанням хроматографії на силікагелі (СН2СІ--МеОнН 100:0-95:5) з одержанням 3-(4-фтор-3-метилфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлориду (1,07 г) під час елюювання
СНесі»г, а потім сполуки 72 (2,85 г) у вигляді білої твердої речовини після видалення розчинника (сушінням у вакуумній печі при 55 "С протягом 20 годин). (Ф929 о - - 5,21 (с 0,67 95 вага/об'єм,
Меон), спосіб Е; КС 0,88 хвилини, маса/заряд: 379,1 (МН), точна маса: 378,1. Сполуку кристалізували з СН2СІ»: О5С (від 30 до 300 "С при 10 "С/хвилина): 149 "С. |ФО р - - 3,21 (с 0,65 95 вага/об'єм, ОМЕ).
М. 7, тр го 7 М о Н
Сполука 73
До охолодженого на льоду розчину 3-(хлорсульфоніл)бензойної кислоти (50,0 г, 226,6 ммоля) в етилацетаті (1000 мл) однією порцією додавали ізопропіламін (67,0 г, 1,13 моля).
Реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом З годин. Одержану в результаті суміш розводили за допомогою 1 н. НСІ (500 мл) і екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 500 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину (400 мл), сушили над безводним Маг5О4 і концентрували при пониженому тиску з одержанням /3-(М- ізопропілсульфамоїл)/бензойної кислоти (46 г) До охолодженої на льоду суміші 3-(М- ізопропілсульфамоїл)бензойної кислоти (7,0 г, 28,77 ммоля), 4-фтор-3-метиланіліну (3,6 г, 28,77 ммоля) і СІРЕА (18,6 г, 143,91 ммоля) в СНеСі» (70 мл) додавали НАТИ (12,0 г, 31,56 ммоля) в атмосфері М2. Одержану в результаті суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин.
Розчинник видаляли іп масио. Суміш промивали за допомогою насиченої водної лимонної кислоти (30 мл), сольового розчину (20 мл) і сушили над Маг25054. Розчинник видаляли іп масио.
Зо Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на
ЗУМЕКСЇІ 250750 10 мкм (елюент: СНзСМ в НгО (0,05 95 ТЕА) від 35 95 до 65 95, об'єм/об'єм).
Чисті фракції збирали і доводили до рН-7 за допомогою аніонообмінної смоли Атрегійе ІКА- 900 (ОН). Смолу відфільтровували. Фільтрат ліофілізували насухо з утворенням сполуки 73 (7,5 г). Спосіб В; ВІ: 3,44 хвилини, маса/заряд: 351,1 (Ма-Н)", точна маса: 350,1 "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 10,49 (1 Н, рг. 5), 8,36 (1 Н, ї, 9У-1,5 Гу), 8,19 (1 Н, ааа, 9У-7,8, 1,5, 1,0 Гу), 8,01 (1
Н, ада, 9-7,8,1,5,1,0 Гу), 7,76 (1 Н, 1, У-7,8 Гц), 7,68 (1 Н, ад, 9У-7,0, 3,0 Гц), 7,75 (1 Н, 55), 7,59 (1
Н, ада, 0-9,0, 4,5, 3,0 Гц), 7,15 (1 Н, ї, 9У-9,0 Гц), 3,14-3,33 (1 Н, т), 2,25 (З Н, а, У-1,5 Гц), 0,96 (6
Н, а, 9У-6,5 Гц).
Но ІФ) й
М. 27 тр су Е 7 М . "я (в) Н Е
Сполука 74 й
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 73, з використанням 4-фтор-3- (трифторметил)аніліну замість 4-фтор-3-метиланіліну. Очищали за допомогою НРІС Зупегаі 150 х 30 мм х 5 мкм (елюент: СНзСМ в Н2гО (0,05 95 НС) від 45 95 до 75 95, об'єм/об'єм). Спосіб
А; КІ 5,62 хвилини, маса/заряд: 405,2 (М.Н), точна маса: 404,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,82 (1 Н, 5), 8,39 (1 Н, ї, 9У-1,5 Гц), 8,17-8,30 (2 Н, т), 8,07-8,17 (1 Н, т), 8,03 (1 Н, а, 9-7,8), 7,73-7,83 (2 Н, т), 7,55 (1 Н,ї, 9У-10,0 Гу), 3,20-3,33 (1 Н, т), 0,95 (6 Н, а, У-6,5 Гц).
НО Ф) й
М. 7, тесух КК 7 М о Н
Сполука 84
Суміш М-(3-бром-4-фторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (одержаного подібно до того, як описано для сполуки 73, з використанням З3-бром-4-фтораніліну замість 4-фтор-3-
метиланіліну і очищеного за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент: СНз3СМ в Н2гО (0,0595 МНаАНСО»з) від 4095 до 70 95, об'єм/об'єм); 700 мг, 1,69 ммоля), циклопропілборонової кислоти (0,22 г, 2,529 ммоля),
РЯ(РР:з)4 (0,20 г, 0,169 ммоля) і МагСО:з (1,43 г, 13,49 ммоля) у воді (7 мл), ЕН (7 мл) і толуолі (7 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням протягом 40 хвилин при 100 С в М».
Реакційну суміш фільтрували через целіт. До фільтрату додавали воду (10 мл) і суміш екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Ма»5О»4. Розчинник видаляли іп масцо. Залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії на КР-18 (елюент:
СНзСМ в Н2О (0,195 ТЕА) від 2095 до 5095, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масио. Водний шар доводили до рН-7 насиченим водним Мансоз і екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг25О».. Розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок потім очищали надкритичною рідинною хроматографією (колонка: Спігадзрак АО-3 150 х 4,6 мм І.О0., З мкм; рухома фаза: метанол (0,05 95 діетиламін) в СО» від 5 95 до 40 95. Швидкість потоку: 2,5 мл/хвилина). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масо. Залишок суспендували у воді (5 мл) і ліофілізували насухо з утворенням сполуки 84 (35 мг). Спосіб В; КІ: 4,18 хвилини, маса/заряд: 377,1 (М--Н)", точна маса: 376,1. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б ррт 8,34 (5, 1 Н), 8,12 (й, 3-8,0 Гу, 1 Н), 7,97-8,07 (т, 2 Н), 7,65 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 7,36-7,46 (т, 1 Н), 7,15-7,22 (т, 1 Н), 7,01 (Її, 9-9,3 Гу, 1 Н), 4,65 (й, 9У-7,5 Гц, 1 Н), 3,44-3,58 (т, 1 Н), 2,04-2,16 (т, 1 Н), 1,10 (а, 9У-6,5 Гц, 6
Н), 0,96-1,06 (т, 2 Н), 0,71-0,82 (т, 2 Н).
АД, 2 тр су о) її й
Сполука 88
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 73, з використанням 3,4-дифтораніліну замість 4-фтор-3-метиланіліну. Спосіб Е; КС 5,31 хвилини, маса/заряд: 355,1 (МАН), точна маса: 354,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 10,71 (5, 1 Н), 8,36 (Її, 9У-1,5 Гц, 1 Н), 8,19 (а,
У-7,8 Гц, 1 Н), 7,98-8,08 (т, 1 Н), 7,94 (дай, 9У-13,2, 7,5, 2,4 Гц, 1 Н), 7,71-7,83 (т, 2 Н), 7,53-7,59 (т, 1 Н), 7,42-7,51 (т, 1 Н), 3,21-3,29 (т, 1 Н), 0,96 (а, У-6,5 Гц, 6 Н).
Е
М о) о СУ й
ОЙ
С (8) Боу о- 9 Н
Сполука 90
З3-(Хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (1200 мг, 5,0 ммоля) розчиняли в дихлорметані (15 мл).
Зо Розчин 3,4-дифтораніліну (650 мг, 5,0 ммоля) і триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) в дихлорметані (15 мл) додавали до суміші при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. До одержаної реакційної суміші додавали розчин триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) і (5)- тетрагідрофуран-З-аміну (460,0 мг, 5,3 ммоля) в дихлорметані (15 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії на ЕР-18 (елюент: СНСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 30 95 до 60 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник випарювали. Водний шар нейтралізували насиченим водним МансСОз до рН-7-8. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5Ох» і концентрували іп масцо з утворенням сполуки 90 (710 мг). Спосіб А; ЕС 4,16 хвилини, маса/заряд: 383,0 (МАН), точна маса: 382,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,54-1,63 (т, 1
Н), 1,83-1,93 (т, 1 Н), 3,32-3,38 (т, 1 Н), 3,52-3,63 (т, 2 Н), 3,63-3,77 (т, 2 Н), 7,45 (аї, 9-10,5, 9,0 Гц, 1 Н), 7,51-7,57 (т, 1 Н), 7,78 (1, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,92 (ада, 9У-13,3, 7,5, 2,5 Гц, 1 Н), 8,02 (а,
У-7,6Гцу, 1 Н), 8,09 (а, 9У-6,5 Гц, 1 Н), 8,20 (а, 9-7,8 Гц, 1 Н), 8,35 (5, 1 Н), 10,70 (5, 1 Н). 5ЕС: колонка: СпігаІсеІ! 0У-Н 250 х 4,6 мм 1.0., 5 мкм; потік: 2,35 мл/хвилина; рухома фаза: метанол (0,05 95 діетиламін) в СО?» від 5 95 до 40 95; КС 5,61 хвилини |ФІУ о - -- 3,21 (с 0,624 95 вага/об'єм,
ОМРЕ).
Ох - МН З
Хх ру і т
Сполука 91
М-(3-бром-4-фторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензамід (1,5 Г, 3,61 ММмоля), етинілтриметилсилан (1,77 г, 18,06 ммоля), РА(РРз)2Сіг (0,127 г, 0,181 ммоля) і йодид міді (34,4 мг, 0,181 ммоля) розчиняли в діїзопропіламіні (10 мл). Суміш перемішували при 80"С в автоклаві протягом 24 годин. Розчинник видаляли іп масо і додавали дихлорметан (30 мл).
Суміш промивали водою (20 мл) і водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Ма»50О.
Розчинник видаляли іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 60/40) з утворенням М-(4-фтор-3-((триметилсиліл)етиніл)феніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (0,8 г). М-(4-Фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензамід (0,8 г, 1,66 ммоля) і ТРА (4 мл) розчиняли у безводному СНесСі» (16 мл). Суміш перемішували при 25 С протягом ночі, а потім концентрували іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 75/25) з утворенням сполуки 91 (220 мг). Спосіб А; КС 5,12 хвилини, маса/заряд: 361,3 (МАН), точна маса: 360,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,60 (1 Н, 5), 8,35 (1 Н, ї, 9У-1,5
Гц), 8,18 11 Н, а, У-8,0 Гц), 8,00 (1 Н, а, 9-8,0 Гу), 7,97 (1 Н, аа, У-6,5, 3,0 Гц), 7,77-7,84 (1 Н, т), 7,70-7,79 (2 Н, т), 7,32 (1 Н,1ї, 9У-9,0 Гц), 4,52 (1Н, 5) 3,22-3,31 (1 Н, т), 0,94 (6 Н, а, 9У-6,5 Гц). ох
МН Як
Х ру ке!
Сполука 92
М-(4-фтор-3-(триметилсиліл)етиніл)феніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензамід (0,8 г, 1,66 ммоля) і ТЕА (4 мл) розчиняли у безводному СНеосСі2 (16 мл). Суміш перемішували при 25 "С протягом ночі. Суміш концентрували з утворенням неочищеного М-(3З-етиніл-4-фторфеніл)-3-(М- ізопропілсульфамоїл)бензаміду, який використовували як такий на наступному етапі (650 мгГг).
До розчину М-(З-етиніл-4-фторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (0,6 г) в меон (20 мл) додавали Ра-сС (10 95, 0,2 г) в атмосфері М. Суміш перемішували в атмосфері водню (50 фунтів на квадратний дюйм) при 25 "С протягом 4 годин. Після фільтрації на целіті розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії з оберненою фазою С-18 (елюент: СНзЗСМ в НО (0,05 95 НС) від 42 95 до 72 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масчцо. Водний шар доводили до рН-7 за допомогою іонообмінної смоли Атрбегпійе ІНА-900 (форма ОН), фільтрували і ліофілізували насухо з утворенням сполуки 92 (160 мг). Спосіб В; Б 4,13 хвилини, маса/заряд: 365,3 (М-Н)", точна маса: 364,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,48 (1 Н, 5), 8,35 (1 Н,ї, 9-1,5 Гц), 8,18 (1 Н, а, 9У-8,0 Гц), 7,99 (1 Н, а, 9У-8,0 Гц), 7,70-7,78 (2 Н, т), 7,65-7,70 (1 Н, т), 7,57-7,65 (1 Н, т), 7,13 (1 Н,ї, 9У-9,0 Гу), 3,21-3,32 (1 Н, т), 2,62 (2Н, ад, 9У-7,5ГЦ),1,18(3Н,1,9У-7,5 Гц), 0,94 (6 Н, а, 9У-6,5 Гц). венно
М. в) о ї
Сполука 93
До розчину 3-(хлорсульфоніл)бензоїлхлориду (0,50 г, 2,09 ммоля) в СНесСіг (10 мл) додавали
ПІРЕА (1,35 г, 10,45 ммоля), а потім повільно додавали 4-фтор-З-метиланілін (0,25 г, 1,99 ммоля). Після перемішування при 25 "С протягом 0,5 години додавали З-етилоксетан-3-амін (0,21 г, 2,09 ммоля). Через 1 годину одержану в результаті суміш розводили за допомогою
СНосСі» (15 мл), промивали за допомогою насиченого водного МаНСОз (15 мл) і сольового розчину (10 мл) і сушили над безводним М950О5. Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента:
петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 80/20) з утворенням сполуки 93 (70 мг). Спосіб В; Б 3,79 хвилини, маса/заряд: 393,3 (МН)", точна маса: 392,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 10,50 (1 Н, 5), 8,47 (1 Н, Бг. 5), 8,38 (1 Н,1ї, 9-1,5 Гу), 8,221 Н, а, У-8,0 Гц), 8,03 (1 Н, а, 9У-8,0 Гу), 7,718 (1 НН, уУ-8,0 Гу), 7,68 (1 Н, ад, 9У-7,5, 2,5 Гц), 7,56-7,64 (1 Н, т), 7,15 (1 Н, 1, 9У-9,0 Гу), 4,51 (2 Н, а, 9У-6,5 Гц), 4,19 (2 Н, й, 9У-6,5 Гу), 2,25 (З Н, а, 9-1,5 Гц), 1,84 (2 Н, 4, У-7,0 Гу), 0,64 (З Н, 1, 9У-7,0 Гц).
Но (Ф) Р
М. / раз Боу: / М о Н
Сполука 94
З3-(Хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (1200 мг, 5,0 ммоля) розчиняли в дихлорметані (15 мл).
Розчин 4-фтор-З-метиланіліну (625 мг, 5,0 ммоля) і триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) в дихлорметані (15 мл) додавали до суміші при 0 "С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Реакційну суміш використовували для наступного етапу без додаткового очищення (неочищену, 30 мл). До вищезгаданої реакційної суміші додавали розчин триетиламіну (606 мг, 6,0 ммоля) і 1-метилциклопропанамін (425,0 мг, 5,9 ммоля) в дихлорметані (15 мл) при 0 "с.
Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли іп масо. Залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (елюент:
СНаСМ у воді від 40 95 до 70 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник випарювали. Водний шар нейтралізували насиченим водним МанНСОз до рН-7-8. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 15 мл). Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5Ох» і концентрували іп масцо з утворенням сполуки 94 (365 мг). Спосіб В; ЕС 3,40 хвилини, маса/заряд: 363,0 (МН), точна маса: 362,1; "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 10,49 (1 Н, 5), 8,35 (1 Н, її, 9У-1,5 Гу), 8,17-8,23 (2 Н, т), 7,99 (1 Н, а, У-8,0 Гц), 7,76 (1 Н, ї, У-8,0 Гц), 7,68 (1 Н, ад, 9У-7,0, 2,5 Гц), 7,56-7,62 (1 Н, т), 7,14 (1 Н, її, 9У-9,0 Гц), 2,25 (3 Н, а, 9У-1,5 Гц), 1,06 (З Н, 5), 0,58-0,63 (2 Н, т), 0,37-0,42 (2 Н, т).
Е
М, мо
Х еру ке!
Сполука 95
Суміш М-(3-бром-4-фторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (800 мг, 1,93 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-2-іл)-1,3,2-діоксаборолану (0,65 г, 3,85 ммоля), Ра(РРІз)а« (111 мг, 0,096 ммоля)) і К»СбОз (0,53 г, 3,85 ммоля) у діоксані (8 мл) і воді (2 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням протягом 110 хвилин при 120 "С в атмосфері М». Реакційну суміш розводили за допомогою етилацетату (20 мл) і каталізатор відфільтровували. Фільтрат
Зо концентрували іп масио. Додавали воду (20 мл) і водний шар екстрагували за допомогою етилацетату (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг25О4. Розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою С-18 (елюент:
СНаСМ в НгО (0,1 95 ТЕА) від 40 95 до 70 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник видаляли іп масио. Водний шар ліофілізували насухо з утворенням М-(4-фтор-3- (проп-1-ен-2-ілуфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (300 мг). М-(4-фтор-3-(проп-1-ен-2- ілуфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензамід (180 мг) і Ра/С(вологий) (20 мг) перемішували в метанолі (4 мл) в атмосфері водню при 25 "С протягом З годин. Суміш фільтрували через целіт і фільтрат випарювали насухо іп масо. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 70/30). Леткі речовини видаляли іп масцо з одержанням в результаті сполуки 95 (175 мг). Спосіб
В; КЕ 4,33 хвилини, маса/заряд: 379,3 (М.е-Н)»", точна маса: 378,1.
Е.
Е вх мо ру У
Сполука 96
З3-(Дифторметил)-4-фторанілін (1,20 г, 7,448 ммоля), 3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензойну кислоту (0,90 г, 3,699 ммоля) і БІРЕА (1,93 мл, 11,10 ммоля) розчиняли в СНеосСіг (10 мл) і додавали НАТИ (1,41 г, 3,699 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Суміш розводили СНеСі» (10 мл) ії НгО (10 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали за допомогою насиченого водного МанНсСоОз (10 мл) і сольового розчину (10 мл) і сушили над Маг5О». Розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою С-18 (елюент:
СНЗІСМ в НгО (0,190 МНАНСО») від 45 95 до 75 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник видаляли іп масио. Водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 96 (0,885 г). Спосіб А; КІ 5,16 хвилини, маса/заряд: 387,3 (М--Н)", точна маса: 386,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б рріт 10,72 (1 Н, 5), 8,38 (1 Н,ї, 9-1,5 Гу), 8,21 (1 Н, а, У-8,0 Гу), 8,06-8,13 (1 Н, т), 8,02 (1 Н, а, 9-8,0 Гу), 7,92-8,00 (1 Н, т), 7,72-7,82 (2 Н, т), 7,40 (1 Н, 1, 9У-9,5Гу), 7251 Н, 1, 9-55 Гу), 3,23-3,32 (1 Н, т), 0,95 (6 Н, а, 9У-6,5 Гц). о і 7
Е МН 9 оо
Сполука 97 о)
До 3-(4-фтор-3-метилфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлориду (500 мг, 1,53 ммоля) в толуолі (10 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин діїзопропілетиламіну (0,657 мл, 141,6 ммоля) і З-метил-3-оксетанаміну гідрохлориду (207 мг, 1,68 ммоля) в толуолі (5 мл) і дихлорметані (10 мл). Через 2 години реакційну суміш промивали за допомогою 1М хлористоводневої кислоти (2 х 10 мл, насиченого МанНсСоОз (2 х 10 мл) і сольового розчину (2 х 10 мл). Органічний шар сушили за допомогою МБО», фільтрували і концентрували при пониженому тиску, доки не залишався тільки толуол. Утворений білий осад фільтрували і повторно кристалізували з дізопропіловим ефіром і ацетонітрилом. Кристали сушили у вакуумній печі при 55 "С протягом 20 годин з одержанням сполуки 97 (361 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб Е; ЕС 0,89 хвилини, маса/заряд: 379,0 (МеАН)", точна маса: 378,1. Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,41 (5, З Н), 2,25 (й, 9-1,5 Гц, З Н), 4,14 (а, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 4,56 (а, 9У-6,3 Гц, 2 Н), 7,14 (, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 7,52-7,64 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9У-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,77 (її, 3-8,0 Гц, 1 Н), 7,99-8,06 (т, 1 Н), 8,20 (а, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 8,37 (1, 9-1,5 Гц, 1 Н), 8,50 (Бг. 5., 1 Н), 10,48 (5, 1 Н). ба,
Е МН Ф о
Зо Сполука 98 9)
До 3-(4-фтор-3-метилфенілкарбамоїл)бензол-1-сульфонілхлориду (500 мг, 1,53 ммоля) в толуолі (10 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин діїзопропілетиламіну (0,657 мл, 141,6 ммоля) і (К)-(-)-2-амінобутану (130 мг, 1,83 ммоля) в толуолі (5 мл) і дихлорметані (10 мл). Через 2 години реакційну суміш промивали за допомогою 1М водної НСІ (2 х 10 мл), МансСо»з (2 х 10 мл) і сольового розчину (2 х 10 мл). Органічний шар сушили за допомогою Мо95О»5, фільтрували і концентрували при пониженому тиску, доки не залишався тільки толуол. Утворений білий осад фільтрували, повторно кристалізували (дізопропіловий ефір і ацетонітрил) і сушили іп масцо при 55 "С протягом 20 годин з утворенням сполуки 98 (257 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб Е; ЕС 1,04 хвилини, маса/заряд: 382,1 (МаеМНа4)», точна маса: 364,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) б ррт 0,71 (Її, 9У-7,5 Гц, З Н), 0,88 (а, У-6,6 Гц, З
Н), 1,91 (дип, У-7,5 Гц, 2 Н), 2,25 (0, 9-1,8 Гц, З Н), 3,05-3,18 (т, 1 Н), 7,14 (І, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,55-7,62 (т, 1 Н), 7,63-7,72 (т, 2 Н), 7,75 (І, 9У-8,0 Гц, 1 Н), 8,00 (а, У-8,0 Гц, 1 Н), 8,18 (а, 9У-8,0
Гц, 1 Н), 8,36 (ї, 9-1,5 Гц, 1 Н), 10,46 (5, 1 Н).
Е зх
МН ін єсру ія
Сполука 99
Суміш 3-(М-ізопропілсоульфамоїл)бензойної кислоти (2,3 г, 9,615 ммоля), З3-бром-4,5- дифтораніліну (2 г, 9,615 ммоля) і СІРЕА (5 мл) в СНоСі» (30 мл) охолоджували до 0 с і додавали НАТИ (4,39 г, 11,538 ммоля). Суміш перемішували протягом 2 годин при 20 "С. Суміш промивали за допомогою 1 н. НСІ (30 мл) і сольового розчину (30 мл) і сушили над Маг250Оа.
Розчинник видаляли іп масио. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографією на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 70/30) з утворенням неочищеного М-(3-бром-4,5-дифторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (4 г). Суміш М- (3-бром-4,5-дифторфеніл)-3-(М-ізопропілсульфамоїл)бензаміду (1 Г, 2,308 ММмоОля), метилборонової кислоти (1 г, 4,616 ммоля), С520Оз3 (2,26 г, 6,924 ммоля), 2- дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфенілу (95 мг, 0,231 Мммоля) і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) (0,21 г, 0,231 ммоля) в діоксані (15 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням протягом 40 хвилин при 120 С в атмосфері М». Після охолодження суміш фільтрували через целіт і фільтрат випарювали насухо. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 70/30), а потім очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою С-18 (елюент: СНзСМ в НгО (0,1 95 ТЕА) від 38 95 до 68 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і половину летких речовин видаляли іп масо. Суміш доводили до рН-7 за допомогою аніонообмінної смоли Атрбегійе ІВА- 900 (ОН) і смолу відфільтровували. Органічний розчинник концентрували іп масио і водний шар ліофілізували насухо. Потім одержаний продукт очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/0 до 70/30) з одержанням сполуки 99 (190 мг). Спосіб А; КІ: 6,09 хвилини, маса/заряд: 369,2 (М.Н), точна маса: 368,1," Н
ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 8,35 (1 Н, ї, 9У-1,5 Гу), 8,09-8,17 (2 Н, т), 8,04 (1 Н, а,
У-8,0, 1,5 Гу), 7,66 (1 Н, 1, У-8,0 Гц), 7,54 (1 Н, ада, 9-11,5, 6,5, 3,0 Гц), 7,14-7,22 (1 Н, т), 4,72 (1
Н, а, 9У-8,0 Гц), 3,43-3,60 (1 Н, т), 2,32 (З Н, а, 9У-2,0 Гу), 1,10 (6 Н, а, У-6,5 Гу).
ДС,
Е ай Нм
І і, : я ІФ
Сполука 100 Е 5-(Хлорсульфоніл)-2-фторбензойну кислоту (7 г, 29,3 ммоля) розчиняли в дихлорметані (70 мл). Додавали ОМЕ (0,7 мл), а потім по краплях додавали оксалілхлорид (4,46 г, 35,16 ммоля)
Зо при 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 години при 20 "С. Суміш концентрували іп масио і неочищений 5-(хлорсульфоніл)-2-фторбензоїлхлорид розчиняли в дихлорметані (15 мл).
Розчин 3,4-дифтораніліну (3,6 г, 27,87 ммоля) і ОІРЕА (4,6 г, 35,20 ммоля) в дихлорметані (60 мл) додавали до суміші при 0 С. Суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години і використовували безпосередньо на наступному етапі. До вищезгаданої реакційної суміші додавали розчин (К)-(-)-2-амінобутану (2,2 г, 29,34 ммоля) і додавали ОІРЕА (4,6 г, 35,20 ммоля) в дихлорметані (60 мл) при 0 "С. Одержану в результаті суміш перемішували при 257 протягом 1 години. Суміш концентрували іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (елюент: СНзСМ у воді (0,1 95
ТЕА) від 25 95 до 55 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали і органічний розчинник випарювали.
Водний розчин доводили до рН-7 насиченим водним МанНсСоОз. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох і концентрували іп масио. Одержаний залишок суспендували у воді (10 мл) і водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 100 (4,7 г). Спосіб В; КЕ 4,70 хвилини, маса/заряд: 387,2 (М.-Н)»У, точна маса: 386,1.
Е ів М. 4 кава; о Н
Сполука 101 Е (5)-Тетрагідрофуран-З-аміну гідрохлорид (5,17 г, 42 ммоля) і Маон (5 г, 126 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) ї Н2О (50 мл). 5-(Хлорсульфоніл)-2-фторбензойну кислоту (10 г, 42 ммоля) додавали при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 4 годин. Суміш промивали за допомогою етилацетату (З х 20 мл). Водний шар відокремлювали і регулювали до рн.З за допомогою 1 н. НСІ. Водний шар екстрагували етилацетатом (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг250»5. Розчинник видаляли іп масио з одержанням (5)-2-фтор-5-(М-(тетрагідрофуран-3-іл)усульфамоїл)бензойної кислоти (2,1 г). (5)-2-
Фтор-5-(М-(тетрагідрофуран-З-іл)усульфамоїл)бензойну кислоту (1 г, 3,457 ммоля), 3,4- дифторанілін (0,53 г, 4,15 ммоля) і триетиламін (0,7 г, 6,9 ммоля) розчиняли в ОМЕ (400 мл) і додавали НАТИ (1,57 г, 4,15 ммоля) при 0 "С. Далі суміш перемішували при 20 "С протягом 6 годин. Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний ефір:етилацетат - 5:11) з одержанням сполуки 101 (0,8 г).
Спосіб В; КЕ 4,15 хвилини, маса/заряд: 401,3 (М.--Н)", точна маса: 400 1.
Синтез 3-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|ісульфамоїл|бензойної кислоти (35)-Тетрагідрофуран-З3-аміну гідрохлорид (5,6 г, 45,3 ммоля) і Маон (5,2 г, 130 ммоль) розчиняли в ТНЕ (50 мл) і НгО (50 мл). 3--"Хлорсульфоніл)бензойну кислоту (10 г, 45,325 ммоля) додавали при 0"С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 4 годин. Водний шар відокремлювали і рН доводили до 2 за допомогою 1 н. НСІ. Суміш промивали етилацетатом (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масо з одержанням 3-((35)- тетрагідрофуран-З3-іл|ісульфамоїл|бензойної кислоти (11,2 г).
Но і) й
ЗМ. / й М о Н
Сполука 102 Е
Суміш (5)-тетрагідрофуран-3-аміну гідрохлориду (11,2 г, 90,7 ммоля) і МЕЇз (50,5 мл, 362,6 ммоля) в сухому СНеСі» (400 мл) перемішували протягом 5 хвилин при 20 "С.
Додавали 3-(хлорсульфоніл)бензойну кислоту (20 г, 90,7 ммоля) і суміш перемішували протягом ночі при 20 "С. Реакційну суміш промивали за допомогою 1 н. НСІ (100 мл), водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 200 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О. і розчинник видаляли іп масо з одержанням 3-((35)-тетрагідрофуран-3- іл|сульфамоїл|бензойної кислоти (16,3 г). 3-((35)-Тетрагідрофуран-3-іл|Ісульфамоїл|бензойну
Зо кислоту (З г, 11,058 ммоля), 3-(дифторметил)-4-фторанілін (2,1 г, 13,3 ммоля) і триетиламін (3,3 г, 33 ммоля) розчиняли в ОМЕ (400 мл). РУВГОР (132705-51-2, 6,2 г, 13,3 ммоля) додавали при
ОС. Суміш перемішували при 50 "С протягом 12 годин. Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (рухома фаза: СНзіСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 30 95 до 60 95). Чисті фракції збирали та нейтралізували твердим МансСоОз. Органічний розчинник видаляли іп масио і утворений осад фільтрували, промивали за допомогою Н2гО (5 мл) і сушили при високому вакуумі. Одержаний залишок суспендували у воді (5 мл) і ліофілізували насухо з одержанням сполуки 102 (2,3 г). Спосіб А; КІ: 5,32 хвилини, маса/заряд: 415,2 (М'Н)", точна маса: 414,1. Н
ЯМР (400 МГц, ОМ50-д6) б ррт 1,53-1,68 (т, 1 Н) 1,82-1,99 (т, 1 Н) 3,27-3,42 (т, 1 Н) 3,51-3,90 (т, 4 Н) 7,26 (І, 9-55 Гц, 1 Н) 7,36-7,51 (т, 1 Н) 7,80 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н) 7,92-8,00 (т, 1 Н) 8,01-8,08 (т, 1 Н) 8,08-8,15 (т, 2 Н) 8,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н) 8,40 (5, 1 Н) 10,75 (5, 1 Н).
Е з ЛКК «є єї су ОМе
Сполука 103 3-І((35)-Тетрагідрофуран-3-ілїісульфамоїл|бензойну кислоту (400 мг, 1,47 ммоля) розчиняли в ОМЕ (0,5 мл) і СНе2Сі» (10 мл). Додавали (СОСІ)»2 (223 мг, 1,76 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли іп масцо і одержаний залишок випарювали разом з толуолом (2 х 10 мл) з одержанням неочищеного 3-|((35)-тетрагідрофуран-
З-іл|ісульфамоїл|бензоїлхлориду (400 мг). Неочищений продукт використовували на наступному етапі без очищення. 3-((35)-Тетрагідрофуран-З3-іл|сульфамоїл|бензоїлхлорид (200 мг/г) розчиняли в дихлорметані (5 мл). Додавали 4-фтор-3-метоксіанілін (78 мг, 0,552 ммоля) і триетиламін (167 мг, 165 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин, промивали за допомогою НегО (5 мл) і водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (З х 10 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (рухома фаза:
СНЗІСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 30 95 до 60 95). Чисті фракції збирали та нейтралізували твердим
Ммансо. Органічний розчинник видаляли іп масо. Одержаний осад фільтрували, промивали за допомогою НгО (5 мл) і сушили при високому вакуумі. Залишок суспендували у воді (5 мл), ліофілізували насухо з одержанням сполуки 103 (140 мг). Спосіб А; Б 4,98 хвилини, маса/заряд: 395,2 (Мен), точна маса: 394 1.
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 103:
Но в) й
З)» М. // "й босу ва
М ів; Н
Сполука 104 й
Спосіб А; КІ 5,17 хвилини, маса/заряд: 397,3 (М.Н), точна маса: 396,1.
Е шов в, су зем
Сполука 105
Спосіб А; КІ 5,10 хвилини, маса/заряд: 389,1 (М.Н), точна маса: 390 2.
Но (в) й Р
За М. а
ОС есу в 7 М о Н
Сполука 106
Спосіб А; КІ 5,18 хвилини, маса/заряд: 397,2 (М.Н), точна маса: 396,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,54-1,69 (т, 1 Н) 1,82-1,98 (т, 1 Н) 2,24 (5, З Н) 3,35-3,40 (т, 1 Н) 3,52-3,66 (т, 2 Н) 3,66-3,83 (т, 2 Н) 7,32 (ї, 9У-10,0 Гц, 1 Н) 7,49 (І, 9У-8,5 Гу, 1 Н) 7,79 (ї, у-7,8 Гц, 1 Н) 8,04 (а, 9-8,0 Гу, 1 Н) 8,07-8,18 (т, 1 Н) 8,23 (а, 9У-7,8 Гц, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 10,40 (Бг. 5, 1 Н). ма я АД
Сполука 107 3-І((35)-Тетрагідрофуран-3-іл|їісульфамоїл|бензойну кислоту (270 мг, 1,0 ммоля) розчиняли в дихлорметані (5 мл). До суміші додавали З-метил-4-метоксіанілін (165 мг, 1,2 ммоля) і триетиламін (145 мг, 1,4 ммоля) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 хвилин.
Додавали НАТИи (456 мг, 1,2 моля), а потім суміш перемішували при 20 "С протягом 8 годин.
Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної
Зо рідинної хроматографії (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 7" 20 мм 7" 5 мкм. А: НгО--0,1 96
ТЕА. В: Месм від 3095 до 6095 В в А). Збирали фракції продукту і органічний розчинник випарювали іп масцо. Водний шар нейтралізували насиченим водним МанНсо»з і екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг»505» і концентрували іп масо з одержанням сполуки 107 (135 мг). Спосіб А; КГ 5,24 хвилини, маса/заряд: 391,3 (МАН), точна маса: 390,1.
М. ів; Н
Сполука 108
Б-Аміно-2-фторфенол (234 мг, 1,84 ммоля) і 3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту (500 мг, 1,84 ммоля) розчиняли в дихлорметані (8 мл). Додавали РУВГОР (132705-51-2,
1030 мг, 2,21 ммоля), а потім по краплях додавали ОІРЕА (714 мг, 5,53 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 1 години при 25 "С. Суміш промивали за допомогою насиченої водної лимонної кислоти (15 мл), насиченого водного Мансо»з (15 мл) і сольового розчину і сушили над
Ма»5О». Розчинник видаляли іп масо. Одержаний залишок очищали за допомогою обернено- фазової препаративної високоефективної рідинної хроматографії (рухома фаза: СНзЗСМ у воді (0,05 95 МНАНСсО») від 29 95 до 39 95). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масио.
Залишковий водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 108 (60 мг). Спосіб А; КЕ 4,47 хвилини, маса/заряд: 381,2 (М.-Н)", точна маса: 380,1. но (в) Р фа 58. г й о М о
Сполука 109
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 108, з використанням 4-фтор-3- метоксіаніліну замість 5-аміно-2-фтор-фенолу. Спосіб А; КС 5,03 хвилини, маса/заряд: 395,2 (МАН), точна маса: 394,1. но (в) Р фа шо о М
Сполука 110
Додавали ОІРЕА (2,85 г, 22,08 ммоля) до розчину 3-(З-метилоксетан-3- іл)усульфамоїл|бензойної кислоти (3,0 г, 11,06 ммоля) і НАТИ (4,20 г, 11,05 ммоля) в ОМЕ (100 мл) при 25 "С. Через 30 хвилин до розчину додавали 3-бром-4-фторанілін (2,1 г, 11,05 ммоля).
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом ночі. Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір:етилацетат: від 10:11 до 5:1). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масцо З одержанням М-(3-бром-4-фторфеніл)-3-((З-метилоксетан-3- іл)усульфамоїл|Юензаміду (сполуки 160, 2,5 г). Суміш /М-(3-бром-4-фторфеніл)-3-|(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензаміду (0,3 г, 0,68 ммоля), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолану (54,2 мг, 0,35 ммоля), Ра (арр) Сі» (50 мг, 0,068 ммоля), КОАс (108 мг, 1,1 ммоля) і МагСОз (100 мг, 0,94 ммоля) в СНІСМ (10 мл) ї НО (2 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням протягом 30 хвилин при 130 "С в атмосфері М». Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрувальний осад промивали за допомогою етилацетату (2 х 10 мл).
Органічний шар відокремлювали від фільтрату, промивали за допомогою сольового розчину і сушили над Маг5О». Розчинник видаляли іп масцо. Одержаний залишок очищали за допомогою обернено-фазової препаративної високоефективної рідинної хроматографії (елюент: СНзЗСМ в
Зо НгО (0,05 95 МНз.НгО) від 30 95 до 80 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масо. Водний шар ліофілізували насухо з одержанням в результаті сполуки 110 (70 мг). Спосіб В; КЕ 4,19 хвилини, маса/заряд: 391,3 (М.а-Н)", точна маса: 390,1.
Му // // М о Н
Сполука 111 3-(3-Метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту (З г, 11,06 ммоля), метил-5-аміно-2- фторбензоат (2,33 г, 13,2 ммоля) і СІРЕА (2,84 г, 22 ммоля) розчиняли в ОМЕ (40 мл). НАТО (5,02 г, 13,2 ммоля) додавали при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин.
Розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: петролейний ефір:'єтилацетат - 3/1) з одержанням метил- 2-фтор-5-((3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензоїл|аміно|бензоату (2,3 г). Метил-2-фтор-5-
І(3-КЗ-метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензоїл|іаміно|бензоат (0,3 г, 0,71 ммоля) розчиняли в ТНЕ (5 мл) і етанолі (5 мл). Додавали МавВнНа (53 мг, 1,4 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували протягом 2 годин при 20 "С. Розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (рухома фаза:
СНЗІСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 34 95 до 64 95). Чисті фракції збирали та нейтралізували твердим
Мансо. Органічний розчинник видаляли іп масио. Осад фільтрували, промивали за допомогою
НгО (5 мл) і сушили при високому вакуумі. Залишок суспендували у воді (5 мл) і водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 111 (220 мг). Спосіб А; Б 4,34 хвилини, маса/заряд: 395,3 (МАН), точна маса: 394 1.
Е фа косу Е о Н
Сполука 127 (2-Фтор-5-нітрофеніл)метанол (4,3 г, 25,1 ммоля) розчиняли в дихлорметані (50 мл). По краплях до суміші додавали діетиламіносірки трифторид (4,5 г, 27,9 ммоля) при -30 "С. Суміш перемішували при 10 "С протягом 4 годин. До суміші додавали метанол (10 мл), а потім суміш перемішували при 10 "С протягом 30 хвилин. Суміш промивали за допомогою сольового розчину (30 мл) і водний шар екстрагували за допомогою СНесСі» (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О: і концентрували іп масио з одержанням 1-фтор-2-(фторметил)-4- нітробензолу (3,9 г). Суміш 1-фтор-2-(фторметил)-4-нітро-бензолу (3,1 г, 17,9 ммоля), заліза (4,0 г, 71,6 ммоля) і метанолу (30 мл) перемішували при 65 "С протягом 8 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували іп масио з одержанням 4-фтор-3-(фторметил)аніліну (1,5 г). 3- (Хлорсульфоніл)бензоїлхлорид (300 мг, 1,2 ммоля) і триетиламін (150 мг, 1,5 ммоля) розчиняли в дихлорметані (20 мл). До суміші додавали 4-фтор-3-(фторметил)анілін (175 мг, 1,22 ммоля) при 0"С. Суміш перемішували при 10 "С протягом 30 хвилин. Суміш використовували для наступного етапу без додаткового очищення. Додавали триетиламін (152 мг, 1,5 ммоля) і 3- метил-3-оксетанамін (131 мг, 1,5 ммоля) до одержаної вище реакційної суміші при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 1 години. Розчинник видаляли іп масцио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (колонка:
Сетіпі 250720 мм"5 мкм. А: НгО--0,1 95 ТЕА В: МесСМ. 27 95 - 57 95 В в А). Збирали фракції продукту і органічний розчинник видаляли іп масо. Фракцію нейтралізували насиченим
Мансоз. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 20 мл) і об'єднаний органічний шар сушили над Маг50 і концентрували іп масио з одержанням сполуки 127 (91,1 мг). Спосіб А;
КЕ 4,95 хвилини, маса/заряд: 397,3 (М-Н)", точна маса: 396,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,41 (5, З Н) 4,14 (а, 9У-6,3 Гц, 2 Н) 4,56 (й, 9-6,3 Гц, 2 Н) 5,52 (й, 9-48 Гц, 2 Н) 7,31 (Її, 9У-9,4
Гц, 1 Н) 7,72-7,89 (т, 2 Н) 7,92-7,97 (т, 1 Н) 8,03 (й, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 8,23 (й, 9-7,8 Гц, 1 Н) 8,39 (5, 1 Н) 8,55 (5, 1 Н) 10,67 (в, 1 Н).
Е
І є // М
Сполука 112
Сполука 123 (255 мг, 0,592 ммоля) і Ра/С (50 мг) перемішували в метанолі (25 мл) в атмосфері водню протягом З годин. Реакційну суміш фільтрували, концентрували і одержаний залишок сушили іп масио при 50 "С з одержанням сполуки 112 у вигляді безбарвної смоли (174 мг). Спосіб С; КІ 1,57 хвилини, маса/заряд: 397,1 (М--Н)", точна маса: 396,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,65-1,80 (т, 1 Н), 1,91-2,04 (т, 1 Н), 2,24 (й, 9-1,5 Гц, З Н), 3,43 (да, 9У-9,0, 4,6
Гу, 1 Н), 3,55-3,79 (т, З Н), 3,80-3,91 (т, 1 Н), 7,14 (Її, 929,2 Гу, 1 Н), 7,45-7,57 (т, 2 Н), 7,64 (аа, 9У-7,0, 2,4 Гу, 1 Н), 7,85-8,02 (т, 2 Н), 8,40 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 10,62 (5, 1 Н).
Но Ге) Е
М. м «фай Ос 9, / М о Н
Сполука 113 РЕ
З-Метилоксетан-З-аміну гідрохлорид (210 мг, 1,7 ммоля) і Маон (204 мг, 5,1 ммоля) розчиняли в 2-метилтетрагідрофурані (5 мл) і Н2О (5 мл). 5-Хлорсульфоніл-2-метилбензойну кислоту (400 мг, 1,7 ммоля) додавали при 0 "С. Суміш перемішували при 20 С протягом 4 годин. Водний шар відокремлювали і доводили до рН-З за допомогою водн. НСІ (1 н.). Суміш екстрагували за допомогою етилацетату (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масо з одержанням 2-метил-5-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти (250 мгГг). 2-Метил-5-((З-метилоксетан-3-ілусульфамоїл|Юензойну кислоту (250 мг, 0,876 ммоля), 3- (дифторметил)-4-фторанілін (178 мг, 1,1 ммоля) і ОІРЕА (232 мг, 1,8 ммоля) розчиняли в ОМЕ (5 мл). Додавали НАТИ (399 мг, 1,05 ммоля) при 0 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (рухома фаза: СНЗСМ у воді (0,195 ТЕА) від 34 95 до 64 95). Чисті фракції збирали і нейтралізували твердим МанНсоз.
Органічний розчинник видаляли іп масо і утворений осад фільтрували, промивали за допомогою НегО (5 мл) і сушили при високому вакуумі. Залишок суспендували у воді (5 мл) і водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 113 (220 мг). Спосіб А; ВС 5,28 хвилини, маса/заряд: 429,3 (МН), точна маса: 428,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4) 6 ррт 1,44 (5, З Н) 2,47 (5, З Н) 4,15 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 4,57 (й, 9У-6,0 Гц, 2 Н) 7,24 (І, 9-54,5 Гц, 1 Н) 7,40 (ї, 9-9,5 Гц, 1 Н) 7,56 (а, 9У-8,0 Гц, 1 Н) 7,71-7,98 (т, З Н) 8,09 (а, 9-43 Гц, 1 Н) 8,37 (бг. 5., 1 Н) 10,74 (ру. 5., 1 Н). 1) пев т М ів; Н
Сполука 114
З3-(Ізопропілсульфамоїл)бензойну кислоту (190 мг, 0,78 ммоля) розчиняли в дихлорметані (5 мл). До суміші додавали З3-фтор-4-метоксіанілін (139 мг, 0,94 ммоля) і триетиламін (112 мг, 1 ммоля) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 5 хвилин. До суміші додавали НАТИУ (358 мг, 0,94 ммоля) при 20 "С. Суміш перемішували при 20 "С протягом 8 годин. Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (колонка: Рпепотепех Зупегді С18 150 7 20 мм " 5 мкм. А: Н2гО--0,1 95 ТЕА. В:
Месм 30 95 - 60 95 В в А). Фракції продукту збирали і органічний розчинник випарювали. Водний шар нейтралізували насиченим водним МанНсСО»з. Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 10 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох4 і концентрували іп масцо з утворенням сполуки 114 (135 мг). Спосіб А; КГ 5,60 хвилини, маса/заряд: 367,2 (МАН), точна маса: 366,1.
Е
Н о (в)
М и фа Жуки» о Н
Сполука 115
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 127, з використанням 4-фтор-2,3- диметиланіліну замість 4-фтор-3-(фторметил)аніліну. Спосіб А; ЕС 4,98 хвилини, маса/заряд: 393,3 (М.-Н)»У, точна маса: 392,1.
Е
М. о ши, м р о н
Сполука 116
По краплях додавали 4-фтор-З-метиланілін (9,04 г, 72,2 ммоля) до розчину 3- (хлорсульфоніл)бензоїлхлориду (19,0 г, 79,47 ммоля) в толуолі (300 мл) при 110 "С. Одержану в результаті суміш перемішували при 110 "С протягом 1 години і забезпечували охолодження до 20"С протягом ночі. Осад фільтрували і повторно кристалізували із сухого толуолу з одержанням 3-(4-фтор-3-метил-феніл)укарбамоїл|рсензолсульфонілхлориду (20 г). По краплях додавали 3-((4-фтор-3-метилфеніл)карбамоїл|рензолсульфонілхлорид (15 г, 45,77 ммоля) при
Зо 0 С до розчину 2-амінопропан-1-олу (3,437 г, 45,77 ммоля) і триетиламіну (6,946 г) в ТНЕ (200 мл). Одержану суміш перемішували протягом 10 хвилин, а потім забезпечували нагрівання до 20"С протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили за допомогою 1 н. НСІ (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над М950О54, фільтрували і концентрували іп масицо.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 50/50) з одержанням М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((2- гідрокси-1-метилетил)сульфамоїл|бензаміду (15,6 г). По краплях додавали діетилдіазен-1,2- дикарбоксилат (4,91 г, 28,19 ммоля) до розчину М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-(2-гідрокси- 1- метилетил)сульфамоїлібензаміду (7,8 г, 21,29 ммоля) і РРІзз (6,14 г, 23,41 ммоля) в ТНЕ (500 мл) при -70 "С в атмосфері аргону. Одержану суміш перемішували протягом 1 години, а потім забезпечували нагрівання до 20 "С протягом ночі. Реакційну суміш гасили за допомогою 1 н.
НСЇІ (300 мл). Суміш екстрагували за допомогою дихлорметану (4 х 400 мл) і об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили над Моб5оО», фільтрували і концентрували іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 60/40) з одержанням
М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-(2-метилазиридин-1-іл)усульфонілбензаміду (6,5 г). Суміш М-(4-фтор-
З-метилфеніл)-3-(2-метилазиридин-1-іл)усульфонілбензаміду (300 мг, 0,861 ммоля) і 1- метилпіперазину (862 мг, 8,61 ммоля) в 1,4-діоксані (3 мл) нагрівали мікрохвильовим випромінюванням при 150"С протягом З0 хвилин. Леткі речовини видаляли іп масио.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 1/100). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масио. Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (колонка: І ипа 150730 мм"5 мкм, рухома фаза: СНЗСМ у воді (0,1 95 МНАНСО») від 44 95 до 74 95). Чисті фракції збирали, концентрували іп масцо і залишковий водний розчин ліофілізували насухо з одержанням сполуки 116 (250 мг). Спосіб А;
КЕ 4,26 хвилини, маса/заряд: 449,4 (М.-Н)", точна маса: 448,2.
Но Ге) й
М // ши, ав о. о Н
Сполука 117
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 116, з використанням морфоліну замість 1-метилпіперазину. Спосіб А; КІ: 4,45 хвилини, маса/заряд: 436,3 (МН), точна маса: 435,2.
Е
55. Її "й уд су Е о Н
Сполука 118
До перемішуваного розчину 3,4-дифтор-2-метиланіліну (369 мг, 2,6 ммоля), 3-((35)- тетрагідрофуран-З-іл|їсульфамоїл|бензойної кислоти (700 мг, 2,58 ммоля) і М, М- діізопропілетиламіну (1,35 мл, 7,74 ммоля) в ОМЕ (10 мл) додавали Рубгор (132705-51-2, 1,82 г, 3,9 ммоля) при 0 "С. Одержану в результаті суміш перемішували протягом ночі при 18 76.
Суміш концентрували іп масио, додавали етилацетат (15 мл) і органічний шар промивали за допомогою 1 н. НСІ (15 мл) і насиченого водного МанНсо»з (15 мл). Після сушіння над Маг50О: і концентрування іп масо неочищений залишок очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (елюент: СНЗСМ в Н2гО (0,05 95
МНз.НгО) від 37 95 до 37 95, об'єм/об'єм). Чисті фракції збирали, а леткі речовини видаляли іп масцо. Водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 118 (238 мг). Спосіб Ю; ЕЕ 5,01 хвилини, маса/заряд: 396,9 (МАН), точна маса: 396,1.
Но ів) й
М. фу. К о Н
Сполука 119
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 127, з використанням 4-фтор-2,5- диметиланіліну замість 4-фтор-3-(фторметил)аніліну і ОІРЕА замість МЕЇз. Спосіб А; ЕС 5,27 хвилини, маса/заряд: 393,3 (МАН), точна маса: 3921.
Е
М М. ри о їй М дб о Н
Сполука 120
Зо Суміш 1-(2-піридил)пропан-2-аміну (207,8 мг, 1,53 ммоля) і СІРЕА (0,532 мл, 3,05 ммоля) розчиняли в СНеСІ» (10 МЛ). Порціями додавали 3-К4-фтор-3-метил- феніл)карбамоїл|Ібсензолсульфонілхлорид (500 мг, 1,53 ммоля) при 0 "С і суміш перемішували при 0"С протягом 1 години. Суміш промивали насиченою лимонною кислотою (10 мл), насиченим водним МаНсСОз (10 мл), сольовим розчином і сушили над Ма»5О»4. Розчинник видаляли іп масо і одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюента: петролейний ефір/етилацетат від 100/1 до 1/100). Чисті фракції збирали і розчинник видаляли іп масцо. Одержану тверду речовину суспендували у воді (10 мл) і ацетонітрилі (10 мл) і розчин ліофілізували насухо з одержанням сполуки 120 (550 мг). Спосіб
В; КЕ 3,36 хвилини, маса/заряд: 428,3 (М--Н)", точна маса: 427,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,95 (а, У-6,5 Гц, З Н) 2,26 (а, 9У-1,5 Гц, З Н) 2,69 (аа, 9У-13,6, 7,3 Гц, 1 Н) 2,80 (ай, 9У-13,6, 7,0 Гц, 1 Н) 3,64-3,74 (т, 1 Н) 7,08-7,19 (т, З Н) 7,55-7,64 (т, 2 Н) 7,64-7,71 (т, 2 Н) 7,84-7,89 (т, 1 Н) 7,89-7,95 (т, 1 Н) 8,12-8,17 (т, 1 Н) 8,25 (І, 9-1,5 Гц, 1 Н) 8,32-8,36 (т, 1 Н) 10,45 (в, 1 Н).
Сполука 224 н (о) й
Стук -х / М
М их о о!
Сполуку 224 одержували подібно до того, як описано для сполуки 223, з використанням 1-(4- піридил)пропан-2-аміну замість 1-(2-піридил)упропан-2-аміну. Сполуку 224 очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (колонка: Гипа 150730 мм"4 мкм, рухома фаза: СНІСМ у воді (0,05 95 МНАНСО») від 40 95 до 70 95).
Спосіб А; КІ: 4,6 хвилини, маса/заряд: 428,3 (М.Н), точна маса: 427,1.
Синтез 5-хлорсульфоніл-2-метилбензоїлхлориду та 3-(4-фтор-З3-метил-феніл)карбамоїл|-4- метилбензолсульфонілхлориду 5-(Хлорсульфоніл)-2-метилбензойну кислоту (10 г, 42,61 ммоля) розчиняли в дихлорметані (200 мл). Додавали М, М-диметилформамід (166 мкл, 2,13 ммоля) і суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері азоту.
Оксалілхлорид (18,3 мл, 213 ммоль) додавали чотирма порціями протягом однієї години.
Одержану в результаті суміш перемішували протягом однієї години при кімнатній температурі. Суміш концентрували іп масио і двічі випарювали разом з толуолом (2 х 100 мл) з одержанням 5-хлорсульфоніл-2-метилбензоїлхлориду у вигляді жовтого масла, яке використовували як таке. 5-Хлорсульфоніл-2-метилбензоїлхлорид (10,7 г, 42,3 ммоля) розчиняли в толуолі (220 мл) і нагрівали його зі зворотним холодильником і перемішували у повільному потоці азоту.
По краплях додавали 4-фтор-З-метиланілін (4,76 г, 38,1 ммоля) в толуолі (80 мл) з використанням шприцевого насоса (0,8 мл/хвилина). Одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин, при цьому продовжували нагрівання. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури. Одержували осад і збирали на скляному фільтрі.
Одержану тверду речовину сушили іп масо при 55"С з одержанням 3-(4-фтор-3- метилфеніл)карбамоїл|-4-метилбензолсульфонілхлориду (10,4 г) у вигляді твердої речовини, яку використовували як таку на наступному етапі.
НО Ге) й
СТ ФІ
//, М заз;
Сполука 121
Розчин (5)-3-амінотетрагідрофурантозилату (0,76 г, 2,93 ммоля) і дізопропілетиламіну (1,26 мл, 7,31 ммоля) в дихлорметані (10 мл) по краплях додавали до розчину 3-((4-фтор-3- метилфеніл)карбамоїл|-4-метилбвбензолсульфонілхлориду (1 г, 2,93 ммоля) в дихлорметані (10
Зо мл). Одержану в результаті суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Суміш гасили з використанням НСЇІ (водн./14,6 мл, 14,6 ммоля). Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масцо і очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання: ЕЮАс- гептан 0:100-100:0). Необхідні фракції концентрували іп масцо і сушили іп масцо при 55 С з одержанням сполуки 121 у вигляді яскраво-білої твердої речовини. Спосіб Е; КС 0,90 хвилини, маса/заряд: 393,2 (МАН), точна маса: 392,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,58-1,69 (т, 1
Н), 1,85-1,98 (т, 1 Н), 2,24 (а, 9-1,3 Гц, З Н), 2,45 (5, З Н), 3,38 (ай, 9У-8,8, 4,4 Гц, 1 Н), 3,53-3,65 (т, 2 Н), 3,66-3,76 (т, 2 Н), 7,13 (Ії, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,46-7,59 (т, 2 Н), 7,66 (да, ю-7,0,22 ГЦ, 1 Н), 7,75-7,87 (т, 2 Н), 7,96 (Бу. 5., 1 Н), 10,46 (5, 1 Н). че) (в) СУ
М. и 7 М о Н
Сполука 122
Розчин З-метил-3-оксетанаміну гідрохлориду (0,4 г, 3,22 ммоля) і дізопропілетиламіну (1,26 мл, 7,31 ммоля) в дихлорметані (10 мл) по краплях додавали до розчину 3-((4-фтор-3-метил- феніл)карбамоїл|-4-метилбензолсульфонілхлориду (1 г, 2,93 ммоля) в дихлорметані (10 мл).
Одержану в результаті суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі.
Суміш гасили з використанням НС (водн./14,63 мл, 14,63 ммоля). Шари розділяли і водний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (2 х 20 мл). Об'єднані органічні шари концентрували іп масцо і очищали з використанням колонкової хроматографії (градієнт елюювання: ЕТАс-
гептан 0:100-100:0). Необхідні фракції концентрували іп масо і сушили в вакуумній печі при 55"С з одержанням сполуки 122 у вигляді яскраво-білої твердої речовини. Спосіб Е; КС 0,90 хвилини, маса/заряд: 410,2 (МАМНа)", точна маса: 392,1./Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-4в) 6 ррт 1,43 (5, З Н), 2,19-2,29 (т, З Н), 2,44 (5, З Н), 4,14 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,56 (а, 9-62 Гц, 2 Н), 7,13 (ї, 991 Гц, 1 Н), 7,42-7,57 (т, 2 Н), 7,59-7,71 (т, 1 Н), 7,74-7,90 (т, 2 Н), 8,36 (5, 1 Н), 10,46 (5, 1
Н).
НоОоЕвО су Й
ЗАМ. 27
С
/ М
Сполука 123 СІ
Сполуку 123 одержували подібно до того, як описано для сполуки 121, виходячи з
Б-хлор-3-хлорсульфоніл-2-фторбензойної кислоти (комерційно доступної від Епатіпе
ЕМЗ300-35191) через 5-хлор-З3-хлорсульфоніл-2-фторбензоїлхлорид. Після колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання: ЕОАс-гептан 10:90-100:0) сполуку 123 кристалізували шляхом додавання НгО до гарячого ІРГОН розчину сполуки 123 з одержанням сполуки 123 у вигляді білої твердої речовини (3153 мг). Спосіб О; КІ: 1,81 хвилини, маса/заряд: 431,0 (М-А-НУ, точна маса: 430,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,65-1,79 (т, 1 Н), 1,93-2,06 (т, 1 Н), 2,25 (9, 9-1,8 Гц, З Н), 3,44 (ай, 9У-9,0, 4,4 Гц, 1 Н), 3,62 (Ід, 9У-8,0, 5,9 Гц, 1 Н), 3,69 (ай, 98,9, 6,3 Гу, 1 Н), 3,71-3,79 (т, 1 Н), 3,84-3,98 (т, 1 Н), 7,15 (І, 9-91 Гу, 1 Н), 7,45-7,55 (т, 1 Н), 7,61 (да, 0-6,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,91 (аа, 9У-5,7, 2,6 Гц, 1 Н), 8,07 (да, 9У-5,2, 2,8 Гц, 1 Н), 8,57 (й, 3-6,8 Гц, 1 Н), 10,68 (5, 1 Н).
НоОосо Р
СТ су // М
Сполука 124
Сполуку 125 (167 мг, 0,371 ммоля) і Ра/С (25 мг) перемішували в метанолі (19 мл) в атмосфері водню протягом 80 хвилин. Реакційну суміш фільтрували і концентрували.
Одержаний залишок очищали за допомогою препаративної ЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак
ОіасеІ АЮ 30 х 250 мм), рухома фаза: СО», Мен з 0,2 95 ІРІМН»), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в Меон і знову випарювали з одержанням сполуки 124 (67 мг). Спосіб
С; В 1,61 хвилини, маса/заряд: 430,0 (МАМНАа)", точна маса: 412,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,68-1,83 (т, 1 Н), 1,89-2,03 (т, 1 Н), 2,24 (а, 9-1,5 Гц, З Н), 3,45 (ад, 9-8,9, 4,7 Гц, 1 Н), 3,56-3,69 (т, 2 Н), 6 3,70-3,86 (т, 2 Н), 7,14 (І, 99,1 Гц, 1 Н), 7,45-7,55 (т, 1 Н), 7,60-7,69 (т, 2
Н), 7,82 (ад, 9-76, 1,7 Гц, 1 Н), 8,09 (да, 9-78, 1,7 Гц, 1 Н), 8,34 (5, 1 Н), 10,62 (5, 1 Н).
НнНосо су
ЗМ. 2 с // М о- 9 с
Сполука 125 СІ
Сполуку 125 одержували подібно до того, як описано для сполуки 126, виходячи з 2,6- дихлор-3-хлорсульфонілбензойної кислоти замість З-хлорсульфоніл-2-метилбензойної кислоти.
Спосіб 0; КЕ 1,77 хвилини, маса/заряд: 464,0 (Ме-МН»а4)", точна маса: 446,0.
ІН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 1,75-1,86 (т, 1 Н), 2,04-2,16 (т, 1 Н), 2,30 (а, 9-1,8
Гу, З Н), 3,57-3,65 (т, 1 Н), 3,66-3,76 (т, 2 Н), 3,82-3,95 (т, 2 Н), 5,45 (а, 9У-7,5 Гц, 1 Н), 7,01 (ї, 9-8,9 Гц, 1 Н), 7,30-7,38 (т, 1 Н), 7,47-7,56 (т, 2 Н), 7,83 (5, 1 Н), 8,05 (а, 9-8,6 Гу, 1 Н).
Не) в) й /, М о- 9 Н
Сполука 126
З-Хлорсульфоніл-2-метилбензойну кислоту (комерційно доступну від Епатіпе ЕМЗ300- 109516; 508,4 мг, 2,17 ммоля) розчиняли в дихлорметані (50 мл). Додавали ОМЕ (1 краплю) і оксалілхлорид (1375 мг, 10,83 ммоля) і суміш перемішували протягом 4 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш концентрували з одержанням З-хлорсульфоніл-2- метилбензоїлхлориду у вигляді жовтого масла (554 мг), яке використовували як таке на наступному етапі. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б ррт 2,92-3,01 (т, З Н), 7,60 (ї, 9-7,9 Гц, 1
Н), 8,27-8,41 (т, 2 Н). По краплях додавали 4-фтор-З-метиланілін (227 мг, 1,98 ммоля), розчинений в дихлорметані (10 мл), за 5 хвилин до розчину З-хлорсульфоніл-2- метилбензоїлхлориду (550 мг, 2,17 ммоля) в толуолі (50 мл) при нагріванні зі зворотним холодильником. Реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин, а потім охолоджували на льодяній бані. Додавали розчин (5)-3-амінотетрагідрофурантозилату (564 мг, 2,17 ммоля) і СІРЕА (0,85 мл, 4,94 ммоля), розчинений в дихлорметані (10 мл), і одержану суміш перемішували протягом 30 хвилин. Одержану в результаті суміш промивали за допомогою НСІ (2 х 100 мл/1 М водн.), води (2 х 100 мл) та МансСоз (2 х 100 мл/насич. водн.).
Органічний шар сушили над Мд5О5, фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (СН»СІ--МеОН 100:0-90:10) і повторно очищали із застосуванням градієнта від 10 до 100 95 ЕОАсС в гептані. Фракції продукту концентрували і сушили протягом ночі іп масцо при 50 "С з одержанням сполуки 126 у вигляді безбарвного масла (16,6 мг). Спосіб с; КІ: 1,65 хвилини, маса/заряд: 393,1 (МАН), точна маса: 392,1. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 1,73-1,87 (т, 1 Н), 2,06-2,20 (т, 1 Н), 2,30 (а, 91,68 Гц, З Н), 2,69 (5, З Н), 3,54-3,63 (т, 1 Н), 3,65-3,78 (т, 2 Н), 3,83-3,97 (т, 2 Н), 4,99 (а, 2-81
Гц, 1 Н), 7,01 (1, 9У-8,9 Гц, 1 Н), 7,31-7 44 (т, 2 Н), 7,51 (да, 9У-6,7, 2,5 Гц, 1 Н), 7,58-7,69 (т, 2 Н), 8,06 (ай, 9У-8,0,1,2 Гц, 1 Н).
Процедура 51. Розчин 3-(4-фтор-3-метил-феніл)укарбамоїл|Ірензолсульфонілхлориду (0,50 г, 1,52 ммоля, 1 екв.) в толуолі (10 мл) додавали в колбу, що містить амін (1,1 екв.). Додавали
ПІРЕА (657 мкл, 3,81 ммоля, 2,5 екв.) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Далі до реакційної суміші додавали 1М НС (5 мл).
Процедура 2. Пробірку завантажували 3-К4-фтор-3-метил- феніл)карбамоїл|І»бсензолсульфонілхлоридом (250 мг, 0,76 ммоля) і додавали амін (1,1 екв.) і
СНеосі» (5 мл). Розчин перемішували, додавали ОІРЕА (329 мкл, 1,9 ммоля, 2,5 екв.), а потім суміш перемішували протягом 30 хвилин. Потім додавали НСІ (1М водн./5 мл) і суміш перемішували ще 5 хвилин.
Зо Процедура 53. До розчину 3-(4-фтор-3-метилфеніл)/укарбамоїл|рензолсульфонілхлориду (0,50 г, 1,52 ммоля, 1 екв.) і ОІРЕА (657 мкл, 3,81 ммоля, 2,5 екв.) у СНоСі» (10 мл) додавали амін (1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Далі до реакційної суміші додавали 1М НС (5 мл).
Процедура 54. 3-(4-Фтор-3-метил-феніл)укарбамоїл|рензолсульфонілхлорид (250 мг, 0,76 ммоля) і СОІРЕА (329 мкл, 1,9 ммоля, 2,5 екв.), розчинений в СНесі»г (5 мл), додавали в пробірку, що містить амін (1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом З годин. Додавали 1М НС (5
МЛ).
Обробка М/1. Одержували осад. Осад відфільтровували, промивали діізопропіловим ефіром і сушили в вакуумній печі при 55 76.
Обробка УУ2. Органічний шар відокремлювали і концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням градієнта гептан -
КОАсС в якості елюента.
Обробка М/3. Шари розділяли і органічний шар завантажували в колонку з силікагелем для очищення (з градієнтом елюювання: СНеСі»-метанол 100:0-97:3).
Обробка УМ4. Органічний шар відокремлювали і завантажували в колонку з силікагелем.
Суміш очищали з використанням градієнта елюювання від гептану до ЕІАс.
Но (в) су
М. йо й М о Н
Сполука 128
Синтез згідно з процедурою 54 з 7-оксабіцикло|2.2.1|гептан-2-аміном в якості аміну, обробка
УМА. Спосіб Е; В: 0,94 хвилини, маса/заряд: 4221 (МАМНУ)", точна маса: 404,1 /Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,22-1,48 (т, 5 Н), 1,68 (ад, 9У-12,5, 7,9 Гц, 1 Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 3,25-3,29 (т, 1 Н), 4,14 (а, 9-48 Гц, 1 Н), 4,44 (І, 90-48 Гц, 1 Н), 7,14 (ї, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,54-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (аа, 9-72, 2,3 Гц, 1 Н), 7,74-7,80 (т, 1 Н), 7,86 (а, У-6,8 Гу, 1 Н), 7,98-8,03 (т, 1 Н), 8,20 (а,
У-7,8, 1,4 Гц, 1 Н), 8,35 (Її, 9У-1,5 Гц, 1 Н), 10,46 (5, 1 Н).
ВМ
5) осу о Н
Сполука 129
Синтез згідно з процедурою 53 з К-(-)-3-амінотетрагідрофурантолуол-4-сульфонатом в якості аміну, обробка М/2.
Спосіб Е; КС 0,89 хвилини, маса/заряд: 396,1 (Ма-МНаі)", точна маса: 378,1. 7" Н ЯМР (400
МГц, ОМ50О-ав) ррт 1,56-1,65 (т, 1 Н), 1,85-1,94 (т, 1 Н), 2,25 (а, 9У-1,8 Гц, З Н), 3,36 (да, 9У-9,0, 4,4 Гц, 1 Н), 3,52-3,65 (т, 2 Н), 3,65-3,73 (т, 1 Н), 3,73-3,79 (т, 1 Н), 7,14 (ї, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,56- 7,62 (т, 1 Н), 7,67 (ад, 9У-7,0, 2,3 Гц, 1 Н), 7,78 (1, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,99-8,05 (т, 1 Н), 8,08 (65, 1 Н), 8,20-8,23(т, 1 Н), 8,37 ( 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,47 (5, 1 Н), (4420 0- ж 5,8 (с 0,61 95 вага/об'єм, меон).
М. а
Сполука 130 он
Спосіб Е; КС 0,95 хвилини, маса/заряд: 424,2 (МАМН»)", точна маса: 406,1.
Синтез згідно з процедурою 53 з рацемічним транс-2-аміноциклогексанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка М/2.
Н Е
ХОМ о Н (ен!
Сполука 131
Синтез згідно з процедурою 53 з (15, 25)-трансо-2-аміноциклогексанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка М/2.
Спосіб Е; КС 0,95 хвилини, маса/заряд: 424,2 (МАМН»)", точна маса: 406,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,01-1,23 (т, 4 Н), 1,41-1,58 (т, 2 Н), 1,59-1,70 (т, 1 Н), 1,71-1,83 (т, 1 Н), 2,25 (й, 9-1,3 Гц, З Н), 2,77-2,90 (т, 1 Н), 3,15-3,27 (т, 1 Н), 4,50 (а, 9-46 Гц, 1
Н), 7,14 (1, 92-92 Гц, 1 Н), 7,54-7,64 (т, 2 Н), 7,64-7,69 (т, 1 Н), 7,72 (1, 9-7,9 Гц, 1 Н), 8,04 (а,
У-7,7 Гц, 1 Н), 8,16 (й, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,39 (5, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н).
М.
Сполука 132 он
Синтез згідно з процедурою 53 з рацемічним цис-2-аміноциклогексанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка М/2. Спосіб Е; КС 0,96 хвилини, маса/заряд: 424,1 (Ме-МНУу)", точна маса: 406,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,01-1,26 (т, 4 Н), 1,26-1,36 (т, 1 Н), 1,38-1,62 (т, З
НІ, 2,25 (8, 9-1,8 Гц, З Н), 3,03-3,14 (т, 1 Н), 3,57 (бБг. 5., 1 Н), 4,52 (й, 9-42 Гц, 1 Н), 7,14 (ї, 9-91
Гц, 1 Н), 7,46 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,56-7,62 (т, 1 Н), 7,68 (ай, 9У-7,0, 2,6 Гц, 1 Н), 7,73 (І, 9-7,8 Гц, 1
Н), 8,05 (а, 9-81, 1,2 Гц, 1 Н), 8,14-8,19 (т, 1 Н), 8,39 (ї, 9У-1,7 Гц, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н).
КУ че 7/2 су но
Сполука 133
Зо Синтез згідно з процедурою 53 з трансо-4-аміноциклогексанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка УМ2.
Спосіб Е; КЕ 0,84 хвилини, маса/заряд: 424,2 (МАМН»)", точна маса: 406,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 1,01-1,31 (т, 4 Н), 1,57 (а, 9У-10,3 Гц, 2 Н), 1,69 (а, 9-12,5
Гц, 2 Н), 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 2,84-3,01 (т, 1 Н), 3,22-3,29 (т, 1 Н), 4,46 (й, 9-44 Гц, 1 Н), 7,14 (9-91 Гц, 1 Н), 7,53-7,64 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9-7,0, 2,2 Гц, 1 Н), 7,72-7,79 (т, 2 Н), 7,95-8,04 (т, 1
Н), 8,18 (а, 9-7,7, 1,3 Гц, 1 Н), 8,36 (Її, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,46 (5, 1 Н).
но М.Ф «| - су
Сполука 134
Спосіб Е; М 0,89 хвилини, маса/заряд: 424,2 (МАМН»)", точна маса: 406,1.
Синтез згідно з процедурою 53 з З-аміноциклогексанолом в якості аміну, обробка УМ2.
Сполуку 134 розділяли на ізомери за допомогою препаративної 5ЕС (стаціонарна фаза:
СпігаІрак Оаїсе! ІС 20 х 250 мм), рухома фаза: СО», іІРГОН з 0,4 95 ІРІМН»), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в Месон і знову випарювали з одержанням 134а, 13460, 134с, 1344. Колонки ЕС: ІО-Н 250 мм х 4,6 мм; потік: З мл/ухвилина. Рухома фаза: 25 95 ІРОН (що містить 0,2 95 ІРГМН2) з утриманням 18,0 хвилини.
Температура: 30 "С; КІ: 134а (10,0 хвилини), 13465 (11,1 хвилини), 134с (13,6 хвилини), 134а (14,7 хвилини). Цис: енантіомери 134а та 1346 М-(4-фтор-3З-метилфеніл)-3-((1А, 35)-3- гідроксициклогексил|Ісульфамоїл|бензаміду або /М-(4-фтор-З-метилфеніл)-3-((15, -ЗА)-3- гідроксициклогексил|сульфамоїл|бензаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 0,84-1,14 (т, 4
Н), 1,48-1,60 (т, 2 Н), 1,60-1,72 (т, 1 Н), 1,72-1,82 (т, 1 Н), 2,26 (й, 9-18 Гц, З Н), 2,93-3,07 (т, 1
Н), 3,20-3,30 (т, 1 Н), 4,58 (а, 9-46 Гц, 1 Н), 7,14 (1, 9-91 Гц, 1 Н), 7,55-7,64 (т, 1 Н), 7,69 (аа, 15. 9У-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,76 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,83 (Бг. 5., 1 Н), 7,96-8,06 (т, 1 Н), 8,13-8,24 (т, 1 Н), 8,38 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,47 (5, 1 Н).
Транс: енантіомери 1346 (та 134а М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((1 А, З3Н)-3- гідроксициклогексил|Ісульфамоїл|бензаміду або //М-(4-фтор-3З-метил-феніл)-3-(І(Д15, /-35)-3- гідроксициклогексил|сульфамоїл|бензаміду. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,08-1,20 (т, 1
Н), 1,25-1,42 (т, 4 Н), 1,42-1,58 (т, З Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 3,36-3,45 (т, 1 Н), 3,71-3,89 (т, 1
Н), 4,38 (й, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,14 (її, 9-91 Гц, 1 Н), 7,51 (Бг. 5., 1 Н), 7,56-7,63 (т, 1 Н), 7,69 (аа, 9-7,2,2,3 Гц, 1 Н), 7,73-7,78 (т, 1 Н), 7,97-8,05 (т, 1 Н), 8,19 (а, 9У-7,9,1,2 Гц, 1 Н), 8,37 (ї, 9-1,7
Гц, 1 Н), 10,47 (г. 5., 1 Н).
Е м ? ев г ре М (є) 9) Н
Сполука 135
Синтез згідно з процедурою 53 з 2-окса-6б-азаспіро|3.З|гептаном в якості аміну, обробка М/2.
Спосіб ЕЕ; КС 0,91 хвилини, маса/заряд: 389,1 (М-НуУ, точна маса: 390,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 2,26 (й, 9У-1,8 Гц, З Н), 3,95 (5, 4 Н), 4,44 (5,4 Н), 7,15 (І, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,57-7,65 (т, 1 Н), 7,68 (аа, У-7,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,85 (ї, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9-8,0, 1,3 Гу, 1 Н), 8,28-8,38 (т, 2 Н), 10,51 (5, 1 Н).
Е
Зав се а:
Зо Сполука 136 он
Синтез згідно з процедурою 51 з (1К, 25)-(-)-цис-1-аміноїндан-2-олом в якості аміну, обробка М/1. Спосіб (3; КІ: 1,79 хвилини, маса/заряд: 439,0 (М-Н), точна маса: 440,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-дв) б рріт 2,25 (а, 9У-1,8 Гц, З Н), 2,72 (а, 9-15,0 Гц, 1 Н), 2,93 (ай, 9У-16,1, 4,6 Гу, 1 Н), 4,15 (да, 9У-4,7, 1,68 Гц, 1 Н), 4,69 (аа, 9У-8,7, 4,7 Гц, 1 Н), 4,96 (а, 9У-4,4 Гц, 1 Н), 6,687 (а, 9-7,3
Гц, 1 Н), 7,04-710 (т, 1 Н), 7,10-7,21 (т, З Н), 7,55-7,64 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9-7,0,2,4 Гц, 1 Н), 7,77 ( 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,93 (й, 9У-9,0 Гц, 1 Н), 8,15 (аї, 9У-8,1, 1,2 Гц, 1 Н), 8,21 (аа, 9-7,7, 1,5 Гц, 1 Н), 8,48 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н). он Е вий АК КОЮ /
Сполука 137
Синтез згідно з процедурою 54 з (15, 2К)-2-амінотетралін-1-олу гідрохлоридом в якості аміну, обробка МА. Спосіб Е; ЕС 1,03 хвилини, маса/заряд: 472,2 (МаеМН»а)", точна маса: 454,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,35-1,46 (т, 1 Н), 1,96 (да, 9-11,8,6,2 Гц, 1 Н), 2,25 (а, 9-1,5 Гц, З Н), 2,62 (ада, 9У-17,2, 10,9, 6,3 Гц, 1 Н), 2,70-2,82 (т, 1 Н), 3,34-3,45 (т, 1 Н), 4,39 (Бг. 5., 1 Н), 5,29 (й, 9-5,7 Гу, 1 Н), 7,04 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 7,09-7,24 (т, 4 Н), 7,55-7,63 (т, 1
Н), 7,62-7,70 (т, 2 Н), 7,75 (І, 9-78 Гц, 1 Н), 8,06-8,13 (т, 1 Н), 8,19 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 8,43 (ї,
3-1,5 Гу, 1 Н), 10,44 (5, 1 Н), (4420 0: 166" (с 0,55 95 вага/об'єм, ОМЕ). ОС (від 30 до 300 "С при 10 "С/хвилина): 170 "С.
Н Е
АК
КОЛЬ
(8) / М (5) 0 Н
Сполука 138 он
Синтез згідно з процедурою 51 з транс-(15, 25)-2-аміноциклопентанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка М/. Спосіб Е; КС 0,88 хвилини, маса/заряд: 410,4 (МА-МН»у)", точна маса: 392,1." Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 1,16-1,29 (т, 1 Н), 1,29-1,40 (т, 1 Н), 1,50 (дціп, 9-74
Гц, 2 Н)У, 1,61-1,78 (т, 2 Н), 2,25 (0, 9-1,8 Гц, З Н), 3,16-3,26 (т, 1 Н), 3,74-3,82 (т, 1 Н), 4,67 (й, 3-44 Гц, 1 Н), 7,14 (І, 9-92 Гц, 1 Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,65-7,72 (т, 2 Н), 7,75 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,98-8,04 (т, 1 Н), 8,18 (а, 9-7,9, 1,3 Гц, 1 Н), 8,36 (Її, 9У-1,7 Гу, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).
Е н м З (5)
Сполука 139 он
Синтез згідно з процедурою 51 з цис-(18, 25)-2-аміноциклопентанолу гідрохлоридом в якості аміну, обробка М/. Спосіб Е; КЕ 0,92 хвилини, маса/заряд: 410,1 (М-МН»Уу)", точна маса: 392,1. Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,25-1,51 (т, 4 Н), 1,51-1,67 (т, 2 Н), 2,25 (й, 9-1,5 Гц,
З Н), 3,21-3,28 (т, 1 Н), 3,72-3,79 (т, 1 Н), 4,63 (й, 9-40 Гц, 1 Н), 7,14 (1, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,42 (й, 15. 9-81 Гц, 1 Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (аа, 9У-7,3, 2,4 Гц, 1 Н), 7,73 (1, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,06 (4, 3-8,1,1,2 Гц, 1 Н), 8,17 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 8,40 (І, 9-1,5 Гц, 1 Н), 10,43 (5, 1 Н).
Е
Но (в) ев
М. ре) 7 М «во су
Сполука 172 он
Синтез згідно з процедурою 52 з цис-(15, 28)-2-аміноциклопентанолу гідрохлоридом в якості аміну. Утворений осад збирали на скляному фільтрі і промивали СНесі» (2 х 5 мл). Потім осад очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання:
ЕЮАс-гептан 0:100-100:0). Сушили іп масо при 55"С з одержанням сполуки 172 у вигляді яскраво-білого порошку. Спосіб (с; КІ 1,65 хвилини, маса/заряд: 392,9 (МАН), точна маса: 392,1. О55 (від 30 до 300 "С при 10 "С/хвилина): 145 "С.
М.
Се суч -но су
Сполука 173 он
Синтез згідно з процедурою 54 (час реакції - 20 годин замість З годин) з трано-(18, 2Н)-2- аміноциклопентанолом в якості аміну, обробка МуУ4. Спосіб Е; КС 0,87 хвилини, маса/заряд: 410,1 (МАМН»)", точна маса: 392,1.
Е
Н
(в) М ри Ті г хх в -З // М я ясу
Сполука 140
Синтез згідно з процедурою 51 з 1,1-діоксотіолан-3-аміну гідрохлоридом в якості аміну,
Ко) обробка М/1. Спосіб Е; КІ: 0,85 хвилини, маса/заряд: 444,2 (МАМНа)", точна маса: 426,1." Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,90-2,04 (т, 1 Н), 2,16-2,24 (т, 1 Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 2,81 (аа,
У-13,4, 7,0 Гц, 1 Н), 3,08 (ада, 9У-13,1, 9,1, 7,5 Гц, 1 Н), 3,15-3,26 (т, 2 Н), 3,94-4,06 (т, 1 Н), 7,15 (і, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9У-7,2, 2,3 Гц, 1 Н), 7,79 (1, 9-78 Гц, 1 Н), 8,01-8,07 (т, 1 Н), 8,23 (9, 9-7,7, 1,3 Гц, 1 Н), 8,38 (ї, 9У-1,7 Гц, 1 Н), 8,40 (г. 5., 1 Н), 10,48 (5, 1 Н).
Е но Но о
М. /Й М о Н
Сполука 141
Синтез згідно з процедурою 54 з 2-аміноіндан-1-олу гідрохлоридом в якості аміну, обробка
УМ4. Спосіб Е; КС 0,98 і 1,01 хвилини, маса/заряд: 458,1 (МеМНау)", точна маса: 440,1. Сполуку 141 розділяли на ізомери за допомогою препаративної 5ЕС (стаціонарна фаза: Спігаїсе! Оіасеї
ОО 20 х 250 мм), рухома фаза: СО», МеонН з 0,295 іРІМН»г), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в Месгн і знову випарювали. 5ЕС, колонка: О0-Н (Оіасеї) 250 мм х 4,6
ММ.
Потік: 5 мл/хвилина, рухома фаза: 30 95 МеонН (що містить 0,2 9» ІРІМН»г) з утриманням 4,00 хвилини, до 50 95 за 1 хвилину і з утриманням 2,00 хвилини при 50 95, температура: 4090. КЕ 141а (1,8 хвилини), 1416 (2,1 хвилини), 141с (2,5 хвилини), 1414 (2,7 хвилини). 141а, 141с: М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((15, 25)-1-гідроксііндан-2-іл|сульфамоїл|бензамід або М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((1А, 2А)-1-гідроксііндан-2-іл|сульфамоїл|бензамід "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,25 (й, 9-1,5 Гц, З Н), 2,43-2,55 (т, 1 Н), 2,83 (да, 9У-15,7, 7,8 Гц, 1
Н), 3,59-3,70 (т, 1 Н), 4,83 (й, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 5,58 (бБг. 5., 1 Н), 7,03-7,27 (т, 5 Н), 7,56-7,65 (т, 1
Н), 7,68 (аа, 9У-7,0,24 Гц, 1 Н), 7,78 (1, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,05-8,11 (т, 1 Н), 8,16 (Бу. 5., 1 Н), 8,22 (й, 15. 9-81 Гц, 1 Н), 8,43 (Її, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,47 (Бг. 5., 1 Н). Спосіб Е; КС 0,98 маса/заряд: 458,3 (МеАМНа5)", точна маса: 440,1. 1416, тата: М-(4-фтор-3-метил-феніл)-3-|((18, 25)-1-гідроксііндан-2-іл|сульфамоїл|бензамід або М-(4-фтор-З-метилфеніл)-3-((15, 28)-1-гідроксіїндан-2-ілїісульфамоїлібензамід. "Н ЯМР (600
МГц, АЦЕТОН-ав, -14 7С) б ррт 2,25 (й, 9У-1,9 Гц, З Н), 2,80-2,90 (т, 2 Н), 3,94-3,99 (т, 1 Н), 4,72 (а, 9У-5,3 Гц, 1 Н), 4,687 (й, 9-38 Гц, 1 Н), 6,96 (й, 9У-5,0 Гц, 1 Н), 7,08 (Її, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,14-7,19 (т, 2 Н), 7,21 (а, 9У-7,3,1,2 Гц, 1 Н), 7,29 (а, 9У-7,3 Гц, 1 Н), 7,65-7,70 (т, 1 Н), 7,74 (аї, 9-68, 3,1
Гц, 1 Н), 7,79 (ї, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,19 (ааа, 9У-7,8, 1,8, 1,1 Гц, 1 Н), 8,27 (да, 9-78, 1,8, 0,9, 0,9 Гц, 1 Н), 8,54 (4, 9У-1,6 Гц, 1 Н), 10,09 (5, 1 Н). Спосіб Е; КЕ 1,00 маса/заряд: 458,2 (МАМН».)", точна маса: 440,1. он о о Е
КИМ. у її о Н
Сполука 142
Синтез згідно з процедурою 54 з (1К, 2К)-2-аміно-1-феніл-пропан-1-олом в якості аміну, обробка Му4. Спосіб Е; КІ 1,00 хвилина, маса/заряд: 460,1 (Ме-МН»У)", точна маса: 442,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 0,76 (а, У-6,8 Гц, З Н), 2,25 (0, 9-1,3 Гц, З Н), 3,37-3,46 (т, 1 Н), 4,56 (а, 9-46 Гц, 1 Н), 5,41 (бг. 5., 1 Н), 7,14 (1, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,18-7,23 (т, 1 Н), 7,23-7,32 (т, 4 Н), 7,49 (рг. в., 1 Н), 7,56-7,64 (т, 1 Н), 7,64-7,72 (т, 2 Н), 7,88-7,96 (т, 1 Н), 8,15 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н), 8,31 (1, 9-1,5 Гц, 1 Н), 10,42 (5, 1 Н). он Е
Но (в) си ЖАЄ в
У су
Сполука 143
Синтез згідно з процедурою 51 з (1К, 25)-(-)-норефедрином в якості аміну, обробка УМ1.
Спосіб Е; КЕ 1,01 хвилини, маса/заряд: 460,1 (МаеМНа)", точна маса: 442,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 0,79 (а, У-6,8 Гц, З Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 3,33-3,37 (т, 1 Н), 4,48 (І, 9-46 Гц, 1 Н), 5,42 (а, 9-46 Гц, 1 Н), 7,10-7,27 (т, 6 Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,64-7,71 (т, 2 Н), 7,78 (й, 9-84
Гц, 1 Н)У, 7,91 (а, 9У-8,2, 1,2 Гц, 1 Н), 8,12-8,18 (т, 1 Н), 8,30 (ї, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,42 (5, 1 Н). он Но (в) Р
ВИМ
ФН ке -90 Н
Сполука 144
Синтез згідно з процедурою 51 з (15, 2К)-(-)-норефедрином в якості аміну, обробка М/1.
Спосіб Е; ЕЕ 1,01 хвилини, маса/заряд: 460,2 (МАМН»)", точна маса: 442,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а6) б рріт 0,79 (а, У-6,8 Гц, З Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 3,32-3,38 (т, 1 Н), 4,48 (І, 9-46 Гу, 1 Н), 5,42 (а, 9-48 Гц, 1 Н), 7,10-7,27 (т, 6 Н), 7,56-7,63 (т, 1 Н), 7,65- 7,71 (т, 2 Н), 7,78 (й, 9-8,4 Гц, 1 Н), 7,89-7,94 (т, 1 Н), 8,15 (а, 9-78, 1,3 Гц, 1 Н), 8,30 (ї, 9-1,7
Гц, 1 Н), 10,42 (5, 1 Н).
М.Ф 7 су
Сполука 145
Після завершення синтезу згідно з процедурою 54 з З-аміноциклопентанолом в якості аміну реакційну суміш безпосередньо завантажували в колонку з силікагелем для очищення з використанням градієнта гептан - ЕІОАс з одержанням сполуки 145 у вигляді 83 (145а, 1455): 17 (145с, 1454) суміші діастереомерів. Спосіб ЕЕ; КІ 0,82 і 0,86 хвилини, маса/заряд: 410,2 (МеАМНа»)", точна маса: 392,1. Сполуку 145 розділяли на ізомери за допомогою препаративної
ЗЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак ОіасеІ АЮ 30 х 250 мм), рухома фаза: СО», МеонН з 0,4 95
ІРиМН»г), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в МеоОН, знову випарювали з одержанням сполуки 145а (238 мг) і 1456 (236 мг) і суміші сполук 145с і 1454. Потім суміш 145с і 1450 очищали за допомогою препаративної 5ЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак Оіасе! АО 30 х 250 мм), рухома фаза: СО», ЕН з 0,4 95 іРІМН»), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в Меон і знову випарювали з одержанням 145с (29 мг) і 1454 (27 мг). 145а і 145р: М- (4-фтор-3-метилфеніл)-3-((1А, 35)-3-гідроксициклопентил|ісульфамоїл|бензамід або М-(4-фтор-
З-метилфеніл)-3-|(15, ЗА)-3-гідроксициклопентил|сульфамоїлі|бензамід.
Спосіб Е; М 0,85 хвилини, маса/заряд: 410,2 (МАМН»)", точна маса: 392,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а6) б ррт 1,21 (даа, 9У-13,3, 7,8, 6,1 Гу, 1 Н), 1,36-1,64 (т, 4 Н), 1,84-1,95 (т, 1 Н), 2,25 (й, 9-1,1 Гц, З Н), 3,37-3,47 (т, 1 Н), 3,85-3,96 (т, 1 Н), 4,25-5,00 (1Н, Бг. 5), 7,14 (1, 9-92 Гц, 1 Н), 7,35-7,75 (1Н, Бг. 5), 7,54-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9У-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,75 (і, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,19 (а, 9-7,7 Гц, 1 Н), 8,36 (5, 1 Н), 10,46 (бБг. 5., 1 Н). 145с і 145а: М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-|(1 5, 35)-3- гідроксициклопентил|ісульфамоїл|бензамід або М-(4-фтор-З-метилфеніл)-3-((1А, /- ЗА)-3- гідроксициклопентил|ісульфамоїл|бензамід. Спосіб ЕЕ; Кі: 0,82 хвилини, маса/заряд: 410,2 (МеАМНа5)", точна маса: 392,1.
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,17-1,35 (т, 2 Н), 1,41 (ада, 9У-13,4, 8,0, 5,7 Гц, 1 Н), 1,56 (ада, 9у-13,2, 7,3, 2,6 Гц, 1 Н), 1,69-1,83 (т, 2 Н), 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 3,59-3,72 (т, 1 Н), 3,99- 4,09 (т, 1 Н), 4,43 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,14 (І, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (аа, 9-7,0,2,2
Гц, 1 Н), 7,73-7,84 (т, 2 Н), 7,96-8,02 (т, 1 Н), 8,20 (а, 9-7,9, 1,2 Гц, 1 Н), 8,36 (ї, 9У-1,7 Гц, 1 Н), 10,48 (Ьг. 5., 1 Н). 145а: (д420 0: 5,27 (с 0,56 95 вага/об'єм, ОМЕ); 14560: ІФ420 0: -5,47 (с 0,60 95 вага/об'єм, ОМЕ); 145с: (дД20 0: -3,57 (с 0,46 95 вага/об'єм, ОМЕ); 145а: (94420 0: ж2,57(с 0,44 95
Ко) вага/об'єм, ОМЕ). в се) й
Я АДАХ босу о Н
Сполука 146
Після завершення синтезу згідно з процедурою 52 з 6б-окса-2-азаспіроЇ3.октаноксалатом в якості аміну реакційну суміш безпосередньо завантажували в колонку з силікагелем для очищення з використанням градієнта гептан - ЕІОАс з одержанням сполуки 146. Спосіб Е; 0,93 хвилини, маса/заряд: 422,3 (МАМНУ)", точна маса: 4041. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4дв) ррт 1,681 (її, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 2,26 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 3,46 (5, 2 Н), 3,57 (Її, 9У-6,9 Гц, 2 Н), 3,72-3,80 (т, 4
НУ, 7,15 (1, 9-91 Гц, 1 Н), 7,58-7,64 (т, 1 Н), 7,69 (ад, 9У-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,87 (1, 9-78 Гц, 1 Н), 8,04 (аї, 928,0, 1,3 Гу, 1 Н), 8,32-8,41 (т, 2 Н), 10,53 (5, 1 Н).
Е
Му я о ек не уд су (в) о) н
Сполука 147
Після завершення синтезу згідно з процедурою 52 з 6-окса-1-азаспіроЇ3.З|гептаном в якості аміну реакційну суміш безпосередньо завантажували в колонку з силікагелем для очищення з використанням градієнта гептан - ЕІАс з одержанням сполуки 147. Спосіб Е; КЕ 0,92 хвилини, маса/заряд: 408,2 (МАМНУ)", точна маса: 390,1, "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 2,25 (а, 9У-1,8
Гц, З Н), 2,53 (Ї, 9-7,3 Гц, 2 Н), 3,73 (1, 9-74 Гц, 2 Н), 4,53 (а, 9-7,9 Гц, 2 Н), 5,01 (а, 9-7,9 Гц, 2
НУ, 7,15 (1, 9-91 Гц, 1 Н), 7,56-7,64 (т, 1 Н), 7,68 (ад, 9У-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,82 (1, 9-78 Гц, 1 Н), 8,05-8,11 (т, 1 Н), 8,29 (а, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1 Н), 8,40 (ї, 9У-1,7 Гу, 1 Н), 10,51 (5, 1 Н).
о Е н
Я а ва у ї
Сполука 148
Синтез згідно з процедурою 54 з (5)-(-)-1-циклогексилетиламіном в якості аміну, обробка
УМА. Спосіб Е; КЕ 1,23 хвилини, маса/заряд: 436,2 (МАМН».)", точна маса: 418,2.
Е
Н о (в)
М. и ій м
Е о Н
Сполука 149. ЕЕ
Синтез згідно з процедурою 54 з 4,4-дифторциклогексиламіном в якості аміну, обробка МА.
Спосіб Е; ЕЕ 1,06 хвилини, маса/заряд: 444,5 (МАМН»)", точна маса: 426,1.
Е
НЕ о в)
Я ва
У Н
Сполука 150
Синтез згідно з процедурою 54 з З3-бутен-2-аміну гідрохлоридом в якості аміну, обробка УМА.
Спосіб Е; КС 1,01 хвилини, маса/заряд: 380,3 (МАМН»а)", точна маса: 362,1. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) б ррт 1,03 (а, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 3,74-3,87 (т, 1 Н), 4,87 (1, У-10,5, 1,4 Гц, 1 Н), 5,00 (а, 9-17,3, 1,4 Гц, 1 Н), 5,61 (ада, 9-17,3, 10,5,6,1 Гц, 1 Н), 7,14 (ї, 9У-9,2 Гц, 1
Н), 7,55-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (аа, 9У-7,2,2,3 Гц, 1 Н), 7,74 (1, 9-78 Гц, 1 Н), 7,93 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,96-8,01 (т, 1 Н), 8,18 (а, 9-7,7, 1,3 Гц, 1 Н), 8,35 (І, 9У-1,7 Гу, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).
Е ли Я Ї г
М. (5) з су
Сполука 151
Синтез згідно з процедурою 54 (перемішували протягом 20 годин замість З годин) з (5)-(-)- 2-аміно-3-метилбутаном в якості аміну, обробка М/4. Спосіб Е; КГ 1,11 хвилини, маса/заряд: 396,2 (МАМНУ)", точна маса: 378,1. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) 5 ррт 0,81 (а, У-6,8 Гц, 6
Н), 0,95 (й, 9-68 Гу, З Н), 1,57-1,67 (т, 1 Н), 2,28 (90, 9-1,8, З Н), 3,13-3,28 (т, 1 Н), 4,85 (0, 9У-8,6
Гц, 1 Н), 6,98 (Її, У-9,0 Гц, 1 Н), 7,36-7,46 (т, 1 Н), 7,49-7,57 (т, 1 Н), 7,61 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,00 (аї, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1 Н), 8,12 (91, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1 Н), 8,25 (5, 1 Н), 8,39 (ї, 9У-1.9 Гц, 1 Н).
Е п овеФа
М // «в М о Н
Сполука 152
Синтез згідно з процедурою 54 (перемішували протягом 20 годин замість З годин) з (1К)-1- циклопропілетиламіном в якості аміну, обробка М/4. " Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-О) 5 ррт- 0,05-0,05 (т, 1 Н), 0,09-0,16 (т, 1 Н), 0,20-0,36 (т, 1 Н), 0,38-0,51 (т, 1 Н), 0,69-0,81 (т, 1 Н), 1,13 (а, 9-66 Гц, З Н), 2,27 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 2,63-2,85 (т, 1 Н), 5,10 (а, У-6,8 Гц, 1 Н), 6,98 (Її, 3-8,9 Гц, 1 Н), 7,37-7,45 (т, 1 Н), 7,52 (аа, 9У-6,6, 2,4 Гц, 1 Н), 7,60 (1, 9-78 Гц, 1 Н), 7,98-8,02 (т, 1 Н), 8,08-8,13 (т, 1 Н), 8,25 (5, 1 Н), 8,38 ( 9У-1,7 Гц, 1 Н). Спосіб Е; КС 1,07 хвилини, маса/заряд: 394,2 (МАМН»а)", точна маса: 376,1.
Е
АК
М. щих М о Н
Сполука 174
Зо Синтез згідно з процедурою 54 (перемішували протягом 20 годин замість З годин) з (1К)-1- циклопропілетиламіном в якості аміну, обробка Уу4. Одержаний залишок повторно кристалізували з діізопропілового ефіру/ацетонітрилу. Осад збирали і сушили іп масцо при 55 С з одержанням сполуки 174. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт-0,11 - -0,01 (т, 1 Н), 0,07-0,23 (т, 2 Н), 0,29-0,38 (т, 1 Н), 0,70-0,82 (т, 1 Н), 0,99 (й, 9У-6,6 Гц, З Н), 2,21-2,30 (т, З Н), 2,66 (дпіп,
3-6,8 Гц, 1 Н), 7,14 (1, 9-91 Гц, 1 Н), 7,56-7,64 (т, 1 Н), 7,68 (аа, 9-7,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,75 (1, 9-78
Гц, 1 Н), 7,85 (бг. 5., 1 Н), 7,93-8,07 (т, 1 Н), 8,18 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,37 (1, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,46 (Бг. 5.,1 Н). о Е
Н
АКА с. ї
Сполука 153
Синтез згідно з процедурою 54 (перемішували протягом 20 годин замість З годин) з З-аміно- 1-фенілбутаном в якості аміну, обробка УМ4. Спосіб Е; Б 1,19 хвилини, маса/заряд: 458,2 (МаАМН»У)", точна маса: 440,2. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Я) б ррт 1,06 (4, 9У-6,6 Гц, З Н), 1,62-1,76 (т, 2 Н), 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 2,44-2,64 (т, 2 Н), 3,30-3,43 (т, 1 Н), 5,05 (й, 9-84 Гц, 1
Н), 6,96 (І, У-8,9 Гц, 1 Н), 7,00-7,04 (т, 2 Н), 7,09-7,17 (т, 1 Н), 7,17-7,25 (т, 2 Н), 7,36-7 42 (т, 1
Н), 7,50 (аа, У-6,8, 2,4 Гц, 1 Н), 7,57 (1, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,95 (т, У-7,8, 1 Н), 8,10 (т, У-7,8 Гц, 1 Н), 8,25 (5, 1 Н), 8,37 (І, 9У-1,5 Гц, 1 Н).
Е
(о) н о о
М око ва
Сполука 154 3-(4-Фтор-3-метилфеніл)карбамоїл|рсензолсульфонілхлорид (500 мг, 1,53 ммоля) і СОІРЕА (657 мкл, 3,8 ммоля, 2,5 екв.), розчинений в СНесСіг (15 мл), додавали в пробірку, що містить 3- аміно-1-Вос-З-метилазетидин (1,1 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 20 годин.
Додавали 1М НСІ (5 мл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Органічний шар відокремлювали і завантажували в колонку з силікагелем. Суміш очищали з використанням градієнта елюювання від гептану до ЕОАс з одержанням сполуки 154 (721 мг). Спосіб Е; ЕК 1,11 хвилини, маса/заряд: 478,2 (М.Н), точна маса: 477,2. (о) Е
НЕ о о
Ж, в в
У ї
Сполука 155
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 154, з використанням 1-Вос-3- амінопіперидину замість З3-аміно-1-Вос-З-метилазетидину. Спосіб ЕЕ; г 1,13 хвилини, маса/заряд: 492,1 (Мен), точна маса: 491,2.
Е
Но о 9) зи и АКАХ, 5 нс есут 7 й і
Сполука 156
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 154, з використанням (/-)-3-аміно-1-М-
Вос-піролідину замість 3-аміно-1-Вос-З-метилазетидину. Спосіб Е; КІ: 1,08 хвилини, маса/заряд: 478,2 (МАН), точна маса: 477,2 "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 1,36 (5, 9 Н), 1,71-1,92 (т, 1 Н), 1,92-2,15 (т, 1 Н), 2,28 (0, 9-1,8 Гу, З Н), 3,10-3,24 (т, 1 Н), 3,24-3,44 (т, З Н), 3,81-3,94 (т, 1 Н), 5,50-6,00 (т, 1 Н), 6,98 (Її, 9У-9,0 Гу, 1 Н), 7,40-7,48 (т, 1 Н), 7,52-7,71 (т, 2 Н), 7,93-8,03
Зо (т, 1 Н), 8,04-8,17 (т, 1 Н), 8,91 (бБг. 5., 1 Н), 8,45-8,88 (т, 1 Н).
Е
(о) Но о о
М й -- фа у С Ї - (в Н
Сполука 157
Сполуку 154 (721 мг, 1,51 ммоля) розчиняли в СНеСі» (10 мл) і додавали НСІ (6М в іРГОН, 2,5 мл). Суміш перемішували протягом ночі та леткі речовини видаляли іп масо з одержанням
М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((З-метилазетидин-3-іл)усульфамоїл|бензаміду гідрохлориду у вигляді білої твердої речовини (0,57 г). До М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-((З-метилазетидин-3- іл)усульфамоїл|бензаміду гідрохлориду (150 мг) в СНеСіг (10 мл) додавали ОІРЕА (263 мкл, 1,5 ммоля) і метилхлорформіат (44 мкл, 0,57 ммоля). Суміш концентрували в повільному потоці азоту при 55 "С, доки не залишалось тільки 2 мл. Цей залишок очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюювання: Е(Ас-гептан 0:100-100:0).
Необхідні фракції концентрували при пониженому тиску і одержаний продукт сушили в вакуумній печі при 55 "С з одержанням сполуки 157 (74,2 мг) у вигляді яскраво-білого порошку.
Спосіб Е; КІ: 0,93 хвилини, маса/заряд: 436,1 (МАН), точна маса: 435,1. "Н ЯМР (400 МГЦ,
ОМ50-дв) б ррт 1,36 (5, З Н), 2,25 (й, 9-1,5 Гц, З Н), 3,52 (5, З Н), 3,56-3,68 (т, 2 Н), 3,83-3,93 (т, 2 Н), 7,14 (її, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,57-7,62 (т, 1 Н), 7,68 (аа, У-6,8,2,4 Гц, 1 Н), 7,77 (1, 9-7,9 Гц, 1 Н), 8,01 (т, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,21 (т, У-7,9 Гц, 1 Н), 8,37 (І, 9-1,5 Гц, 1 Н), 8,48 (65, 1 Н), 10,49 (5, 1 Н).
Е н о о но йсут Х
М / М --ї о н
Сполука 158
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 157, виходячи зі сполуки 156 замість сполуки 154, через проміжну сполуку М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-(піролідин-3- ілсоульфамоїл)бензаміду гідрохлорид. Спосіб ЕЕ; КС 0,91 хвилини, маса/заряд: 436,2 (МАН), точна маса: 435,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,61-1,77 (т, 1 Н), 1,80-1,98 (т 1 Н), 2,25 (а, 9-1,5 Гц, З Н), 3,00-3,12 (т, 1 Н), 3,14-3,27 (т, 1 Н), 3,26-3,39 (т, 2 Н), 3,50-3,58 (т, З Н), 3,67-3,76 (т, 1 Н), 7,14 (1, 9-92 Гц, 1 Н), 7,57-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9-7,2, 2,3 Гц, 1 Н), 7,78 (ї, 97,8 Гц, 1 Н), 7,97-8,04 (т, 1 Н), 8,04-8,18 (т, 1 Н), 8,18-8,25 (т, 1 Н), 8,37 (Її, 9-1,5 Гц, 1 Н), 10,48 (5, 1 Н).
Ге) о Е но о соч ва у ї
Сполука 159
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 157, виходячи зі сполуки 155 замість сполуки 154, через проміжну сполуку М-(4-фтор-3-метилфеніл)-3-(3- піперидилсульфамоїл)бензаміду гідрохлорид. Спосіб Е; КС 0,96 хвилини, маса/заряд: 467,1 (МаАМНА);, точна маса: 449,1. Рацемічну суміш сполуки 159 розділяли за допомогою препаративної 5ЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак ОаїсеІ ІС 20 х 250 мм), рухома фаза: Со»,
Меон з 0,2 95 ІРІМН»г), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в метанолі і знову випарювали з одержанням енантіомеру 159а і 1596.
Колонки: ІБ-Н (Оаїсеї) 250 мм х 4,6 мм; потік: З мл/хвилина; рухома фаза: 20 96 ЕЮН (що містить 0,2 95 ІРиИМН») з утриманням 15,00 хвилини; температура: 30 "С; КС 9,6 хвилини (159а),
КЕ 11,0 хвилини (1595).
Е
НЕ о о
Я М Вг
Сполука 160
Спосіб В; РК 4 хвилини, маса/заряд: 443,1 (М.Н) », точна маса: 442,0
Зо І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 1,41 (5, З Н) 4,14 (а, 9-6,3 Гц, 2 Н) 4,56 (а, 9У-6,0 Гц, 2 Н) 7,42 (1, 9-88 Гц, 1 Н) 7,74-7,82 (т, 2 Н) 8,04 (в, 1 Н) 8,15-8,24 (т, 2 Н) 8,37 (І, 9-1,5 Гц, 1 Н) 8,54 (Бг. 5, 1 Н) 10,67 (Б. 5, 1 Н).
М Е
Ї нео ли вв
Сполука 161 1-Піридин-4-ілетиламін (220 мг, 1,8 ммоля) і 3-К4-фтор-3- метилфеніл)карбамоїл|рензолсульфонілхлорид (500 мг, 1,53 ммоля) розчиняли в СНесСі» (10 мл). Додавали ОІРЕА (6,2 ммоля) при 0 "С і суміш перемішували при 25 "С протягом 4 годин.
Суміш промивали водою (20 мл) і водний шар екстрагували за допомогою СНесСіг (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і висушували над Маг5О». Розчинник видаляли іп масио і одержаний залишок очищали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії із оберненою фазою (рухома фаза: СНІСМ у воді (0,1 95 ТЕА) від 30 95 до 60 9).
Чисті фракції збирали і нейтралізували твердим МанНсоз. Органічний розчинник видаляли іп масцо і утворений осад фільтрували, промивали за допомогою НгО (5 мл) і сушили при високому вакуумі. Одержаний залишок суспендували у воді (5 мл) і водний шар ліофілізували насухо з одержанням сполуки 161 (410 мг). Спосіб А; КІ 4,34 хвилини, маса/заряд: 414,3 (МАН), точна маса: 413,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,23 (й, 9У-7,0 Гц, з Н) 2,26 (й, 91,5 Гц, З Н) 4,34-4,50 (т, 1 Н) 7,15 (Її, 9-93 Гу, 1 Н) 7,20-7,24 (т, 2 Н) 7,56-7,66 (т, 2 Н) 7,68 (аа, 9У-7,0, 2,3 Гц, 1 Н) 7,86 (т, У-7,8 Гц, 1 Н) 8,13 (т, 9У-7,8 Гц, 1 Н) 8,26 (І, 9-1,3 Гц, 1 Н) 8,32- 8,39 (т, 2 Н) 8,55 (й, 9У-8,3 Гц, 1 Н) 10,41 (5, 1 Н).
ДМ | Н Е с М. 9 /Й М о Н
Сполука 162
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 161, з використанням 1-(3- піридил)етанаміну замість 1-піридин-4-ілетиламіну. Спосіб 0; КГ 5,16 хвилини, маса/заряд: 414,3 (М.--Н)", точна маса: 413,1.
М Н о Е с | Му /Р » м о Н
Сполука 163
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 161, з використанням 1-(2- піридил)етанаміну замість 1-піридин-4-ілетиламіну. Спосіб А; КІ: 4,60 хвилини, маса/заряд: 414,3 (М.--Н)»У, точна маса: 413,1. -
М Е
Но (в)
М. и
Й М о Н
Сполука 164
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 161, з використанням 1-(1-метил-4- піперидил)етанаміну замість 1-піридин-4-ілетиламіну. Спосіб В; Б 3,35 хвилини, маса/заряд: 434,4 (М.Н), точна маса: 433,2. (Ф) Е
З Но о
С м М. ме /В М о Н
Сполука 165
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 161, з використанням 4- морфолінобутан-2-аміну замість 1-піридин-4-ілетиламіну. Спосіб В; КС 3,33 хвилини, маса/заряд: 450,3 (МН), точна маса: 449,2.
Е ще: Я
Г23) М //
І /Р М - оо Н
Сполука 166
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 161, з використанням (К)-1- фенілетанаміну замість 1-піридин-4-ілетиламіну. Неочищену сполуку очищали за допомогою препаративної високоефективної рідинної хроматографії (колонка: Гипа 150730 мм"5 мкм, рухома фаза: СНзСМ у воді (0,195 МНАНСО»з) від 4095 до 7095, швидкість потоку: 35 мл/хвилина). Спосіб В; ВІ: 4,45 хвилини, маса/заряд: 413,3 (М.--Н)", точна маса: 412,1. Фо: 55" (с 0,12 вага/об'єм, метанол).
Е
Н о в) 5 М. 4 /Й М о Н
Зо Сполука 167
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 166, з використанням (5)-1- фенілетанаміну замість (К)-1-фенілетанаміну. Спосіб В; КС 4,45 хвилини, маса/заряд: 413,3
(МАН), точна маса: 412,1. ІФесо: - 57" (с 0,12 вага/об'єм, метанол).
Е
Но 0)
М. и у; М о Н
Сполука 168
Синтез згідно з процедурою 54 (час реакції 20 годин замість З годин) з 2-аміноіїнданом в якості аміну, обробка УМА. Одержаний залишок повторно кристалізували з діїзопропілового ефіру/ацетонітрилу з одержанням сполуки 168. Спосіб Е; КІ 1,14 хвилини, маса/заряд: 442,2 (МаАМН»)", точна маса: 424,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 2,72 (да,
У-15,6, 7,0 Гц, 2 Н), 2,96 (аа, 9У-15,8, 7,5 Гц, 2 Н), 3,95 (дціп, У-7,3 Гц, 1 Н), 7,08-7,17 (т, 5 Н), 7,57-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (аа, У-6,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,79 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,03-8,12 (т, 1 Н), 8,13-8,28 (т, 2 Н), 8,41 (Її, 9У-1,7 Гц, 1 Н), 10,49 (бБг. 5., 1 Н).
Е
Но ІФ)
М. » м о Н
Сполука 169
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 166, з використанням 1-фенілпропан- 2-аміну замість (К)-1-фенілетанаміну. Спосіб В; КС 4,60 хвилини, маса/заряд: 427,3 (МаеН)», точна маса: 426,1. в СИ
Жук кв й М о Н
Ві Проце- . 0. дура | Спосіб НО пМяМНа) Точна
М Використову-ваний амін (хвили-| або й во синтезу/| І С-М5 ни) Мені маса
Ко обробки н 170 я 2-циклопропіле-танамін БАЛА Н 8,63 3771 376,1 но
М
171 сг В 4-амінотетра-гідрофуран-3-ол | БАЛМА Е 0,79 412,1. | 3941 є;
М
175 З |В, 2Н)1-аміно-2З-дигідро- едхлуд| в ОЇ 097 | 4БВИ | 440м в) 1Н-інден-2-ол
Кол
М
176 5 В, 25)-1-аміно-2,3-дигідро-! вдхлуд | в ОЇ 4,01 | 4БВИ | 440 (5) -Інден-2-ол он
М
ЗАМ -г -1- І -9- 177 Ж О|ОИ8, 0028) цис-аміно-2- вдхдуд |, в ОЇ 097 | 4584 | лам
Ів інданол "он
В Проце- ві ЦмМамна" в о, дура | Спосіб Точна
М икористову-ваний амін синтезу/ (С-М5 (хвили-| або маса
В в обробки ни) ІмМУНг
ОН нн
КО) (18, 28)-2-амінотетралін-1-олу)| дк 178 ФО (в) зу гідрохлорид зи ЛА Е 1,01 4722 | 4541 н
Мов 179 Я 4-аміно-1-метилпіролідин-2-он | БА"ЛМА Е 0,81 406,1 /| 4051 от
Н у Б5-аміно-1-метилпіперидин-2- 180 СУ рид вима в | ові | 4202 | 19 он ї н
Ше 181 гр З-аміно-1-метилпіролідин-2-он | БАЛА Е 0,84 423,1 405,1
М
Н
Мо 182 Ї | З-аміно-1-М-рос-азетидин зи ЛА Е 1,06 481,2 | 4632
М
Вос"
Н 1-
ЕзС М й 183 й з (трифторметил)циклопропана-| БА"ЛУ4 Е 1,03 4341 416,1 мін 54": Час реакції 20 годин замість З годин
Сполука 175. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) 6 ррт 2,25 (й, 9-1,5 Гц, З Н), 2,62 (да, 9у-15,7, 6,5
Гц, 1 Н), 3,07 (ай, 9У-15,7, 6,7 Гц, 1 Н), 4,11 (дцїп, 9У-6,2 Гц, 1 Н), 4,50 (ад, 9У-7,9,6,2 Гц, 1 Н), 5,14 (а, 9-5,7 Гу, 1 Н), 6,92 (й, 9-7,5 Гц, 1 Н), 7,06-7,24 (т, 4 Н), 7,55-7,65 (т, 1 Н), 7,69 (аа, 9-7,0, 2,4
Гц, 1 Н), 7,77 (її, У-7,8 Гц, 1 Н), 8,05-8,15 (т, 1 Н), 8,19-8,26 (т, 1 Н), 8,31 (а, 9У-8,4 Гц, 1 Н), 8,47 (, 9У-1,7 Гц, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).
Сполука 178. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,51-1,72 (т, 1 Н), 1,86-1,99 (т, 1 Н), 2,22- 102,31 (т, З Н), 2,60-2,74 (т, 1 Н), 2,74-2,85 (т, 1 Н), 3,26-3,41 (т, 1 Н), 4,38 (І, 9-62 Гц, 1 Н), 5,32- 5,39 (т, 1 Н), 6,96-7,09 (т, 1 Н), 7,11-7,21 (т, З Н), 7,28-7,37 (т, 1 Н), 7,51-7,65 (т, 1 Н), 7,69 (аа, 9-7,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,72-7,82 (т, 2 Н), 8,05-8,12 (т, 1 Н), 8,17-8,24 (т, 1 Н), 8,43 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,48 (5, 1 Н).
Сполука 179. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,99 (да, 9-5,1, 16,7 Гц, 1 Н), 2,25 (й, 9У-1,8
Гц, З Н), 2,35 (ай, 9У-8,4, 16,7 Гц, 1 Н), 2,66 (5, З Н), 3,10 (аа, 9У-10,1, 4,6 Гц, 1 Н), 3,47 (да, 9У-10,3, 7,3 Гу, 1 Н), 3,80-3,92 (т, 1 Н), 7,14 (1, 9-92 Гц, 1 Н), 7,53-7,63 (т, 1 Н), 7,68 (да, 9У-7,0,2,2 Гц, 1
Н), 7,74-7,86 (т, 1 Н), 7,97-8,08 (т, 1 Н), 8,15-8,32 (т, 2 Н), 8,37 (5, 1 Н), 10,48 (5, 1 Н). Рацемічну суміш сполуки 179 розділяли на енантіомери 179а і 1796 за допомогою препаративної ЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак Оіасе! АО 30 х 250 мм), рухома фаза: СО», ІРГОН з 0,4 95 ІРИМН»5).
Зібрані фракції концентрували іп масио з одержанням сполуки 179а і 17965. Колонки: АБ-Н (аіасеї) 250 мм х 4,6 мм; потік: 5 мл/хвилина; рухома фаза: 30 95 ІРГОН (що містить 0,2 95 ІР/МН») з утриманням 4,00 хвилини, до 50 9о за 1 хвилину і з утриманням 2,00 хвилини при 50 95; температура: 409С; КІ: 2,2 хвилини (179а); 2,9 хвилини (17965). 179а: 6,17 (589 нм, конц. 0,6225 ваг./об. 95, МеОнН, 20 "С). 17960: -6,17 (589 нм, конц. 0,506 95 ваг./об., МеОНнН, 20 С).
Сполука 180. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 1,55-1,79 (т, 2 Н), 2,01-2,36 (т, 5 Н), 2,68 (5, З Н), 3,06 (ад, 9У-12,3, 6,8 Гу, 1 Н), 3,25-3,30 (т, 1 Н), 3,46-3,58 (т, 1 Н), 7,14 (ї, 9-91 Гц, 1 Н), 7,52-7,63 (т, 1 Н), 7,64-7,71 (т, 1 Н), 7,78 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,01-8,09 (т, 1 Н), 8,11-8,27 (т, 2 Н), 8,39 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,47 (5, 1 Н).
Сполука 181. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-адв) б ррт 1,59 (ад, 9-12,4, 9,3 Гц, 1 Н), 1,93-2,16 (т, 1
НІ, 2,25 (9, 9-1,5 Гц, З Н), 2,69 (5, З Н), 3,06-3,24 (т, 2 Н), 4,00 (1, 9-91 Гц, 1 Н), 7,14 (І, 9У-9,2 Гу, 1 Н), 7,54-7,64 (т, 1 Н), 7,65-7,71 (т, 1 Н), 7,74 (І, 97,8 Гц, 1 Н), 7,99-8,09 (т, 1 Н), 8,25 (Бг. 5, 1
Н), 8,11-8,20 (т, 1 Н), 8,44 (І, 9-1,7 Гу, 1 Н), 10,42 (5, 1 Н).
Сполука 182. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,12-1,52 (т, 9 Н), 2,26 (а, 9-1,3 Гц, З Н), 3,40-3,60 (т 2 Н), 3,80-4,00 (т, 2 Н), 4,02-4,19 (т, 1 Н), 7,15 (ї, 9-9,2 Гу, 1 Н), 7,57-7,66 (т, 1 Н), 7,70 (аа, 9-7,0,2,2 Гц, 1 Н), 7,80 (ї, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,01 (т, 9-81 Гц, 1 Н), 8,26 (т, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,38 (І, 9У-1,0 Гц, 1 Н), 8,51 (а, 9У-8,4 Гц, 1 Н), 10,50 (5, 1 Н).
Сполука 183. "Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-9) б ррт 1,19-1,43 (т, 4 Н), 2,28 (а, 9У-1,8 Гц, З
Н)У, 5,74 (Бг. 5., 1 Н), 6,99 (Її, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,37 (т, У-8,4, 3,7 Гц, 1 Н), 7,45-7,54 (т, 1 Н), 7,64 (ї, 97,8 Гц, 1 Н), 7,88 (Бг. 5., 1 Н), 8,03 (т, У-8,1 Гц, 1 Н), 8,10 (т, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,29-8,38 (т, 1 Н).
Е
(в) 23 ва ри, ї но
Сполука 184
Синтез згідно з процедурою 54 з 3-аміноциклобутанолом в якості аміну, час реакції 1 година замість З годин, обробка МУ4. Спосіб Е; КС 0,81 хвилини, маса/заряд: 396,2 (МеМНу)", точна маса: 378,1. ЕС: колонки: Оіасе! АО-Н (250 мм х 4,6 мм); потік: 5 мл/хвилина; рухома фаза: 30 96 Меон (що містить 0,2 95 ІРІМНг) з утриманням 4,00 хвилини, до 50 95 за 1 хвилину і з утриманням 2,00 хвилини при 50 95; температура: 409С; КГ 184а (2,5 хвилини), 184р (34 хвилини). Діастереомерну суміш сполуки 184 розділяли на діастереоізомери (препаративна
ЗЕС (стаціонарна фаза: СпігаІрак ОіасеІ АЮ 30 х 250 мм), рухома фаза: СО», МеонН з 0,4 95
ІРИМН»г). Одержані фракції концентрували при пониженому тиску і сушили іп масцо при 55 70 з одержанням сполуки 184а і 1846.
Е
(в!
КО ва но
Сполука 184а
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 1,84-1,91 (т, 2 Н), 1,92-1,98 (т, 2 Н), 2,25 (а, 9-18 Гц, З
Н), 3,77 (аціп, уУ-6,9 Гц, 1 Н), 4,10-4,14 (т, 1 Н), 4,93 (й, 9У-4,9 Гц, 1 Н), 7,14 (І, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,59 (аа, 9-8,8, 4,6, 2,7 Гц, 1 Н), 7,68 (аа, 9У-7,1,2,7 Гц, 1 Н), 7,76 (Ії, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,96 (ааа, О- 7,8,
Зо 1,9,1,1 Гу, 1 Н), 8,06 (Бг. 5., 1 Н), 8,20 (а, 9-78, 1,5 Гц, 1 Н), 8,33 (Її, 9У-1,8 Гц, 1 Н), 10,49 (брг. 5., 1
Н). ) й й 2 ва рий У су но
Сполука 1846
І"Н ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав6) б ррт 1,54-1,60 (т, 2 Н), 2,19-2,24 (т, 2 Н), 2,25 (а, 9-18 Гц, З
Н), 3,09-3,19 (т, 1 Н), 3,62-3,68 (т, 1 Н), 5,00 (а, 9-56 Гц, 1 Н), 7,14 (Ії, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,59 (ааа,
У-8,5, 4,5, 2,8 Гц, 1 Н), 7,68 (да, 9У-7,0, 2,2 Гц, 1 Н), 7,75 (І, 9-78 Гц, 1 Н), 7,97 (ада, У-7,8, 1,9, 1,0
Гц, 1 Н), 8,02 (бБг. 5., 1 Н), 8,19 (дай, 9У-7,8, 1,8, 1,1 Гц, 1 Н), 8,34 (І, 9У-1,6 Гц, 1 Н), 10,48 (5, 1 Н).
Е
Май ЇЇ ев
Ко о
Сполука 185 -
Одержували подібно до того, як описано для сполуки 157, виходячи зі сполуки 182 замість сполуки 154, через проміжну сполуку 3-(азетидин-3-ілсульфамоїл)-М-(4-фтор-3- метилфеніл)бензаміду гідрохлорид. Спосіб Е; КС 0,89 хвилини, маса/заряд: 439,2. (МаеМНа4)», точна маса: 421,1."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 3,45-3,60 (т, 5 Н), 3,85-4,05 (т, 2 Н), 4,07-4,17 (т, 1 Н), 7,15 (Її, 9-9,1 Гу, 1 Н), 7,53-7,64 (т, 1 Н), 7,65-7,71 (т, 1 Н), 7,78 (І, 9-7,8 Гц, 1 Н), 7,94-8,03 (т, 1 Н), 8,23 (т, У-7,9 Гц, 1 Н), 8,33 (ї, 9-1,7 Гц, 1 Н), 8,44-8,63
(Бг, 5, 1 Н), 10,49 (5, 1 Н). о Е
Ми тр у М (в) Н
Сполука 186
З3-(Ізопропілсульфамоїл)бензойну кислоту (250 мг, 1,03 ммоля), 4-фтор-3,5-диметиланілін (157 мг, 1,13 ммоля) і СІРЕА (398 мг, 3,08 ммоля) змішували в ацетонітрилі (10 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Додавали НАТО (430 мг, 1,13 ммоля) і суміш перемішували протягом ночі. Додавали ЕІЮАс (100 мл) і суміш промивали за допомогою 1М
НОЇ, насич. Мансоз і сольового розчину. Після сушіння над Мд5Ох і випаровування насухо іп масцо одержаний залишок кристалізували із МеОнН (10 мл) з одержанням білої твердої речовини (216 мг). Спосіб Е; КС 1,04 хвилини, маса/заряд: 382,2 (МАМН»У)", точна маса: 364,1. "Н ЯМР (400
МГц, ОМ50-а6) б ррт 0,96 (а, 9У-6,6 Гц, 6 Н), 2,23 (й, 9-2,0 Гц, 6 Н), 3,23-3,29 (т, 1 Н), 7,48 (а, 9-66 Гу, 2 Н), 7,66-7,80 (т, 2 Н), 7,95-8,04 (т, 1 Н), 8,18 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,35 (Її, 9-1,7 Гц, 1 Н), 10,37 (5, 1 Н).
Сполука 187 в) Е умі сх н Н
Вг
Розчин 2-фтор-6-метилбензойної кислоти (10 г, 0,0649 моля) в НОАс (300 мл) перемішували на водяній бані, що містить шматки льоду. При «- 15 "С по краплях додавали НМОз (65 95, 32,7 мл). Після додавання повільно додавали НО (30 мл). Після додавання по краплях додавали Вг2 (3,7 мл). По краплях додавали розчин нітрату срібла (14,33 г, 0,0844 моля) в НгО (100 мл) за 30 хвилин. Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин 30 хвилин. Реакційну суміш виливали в НгО (850 мл) і додавали ЕЮАс (300 мл). Суміш енергійно перемішували протягом 5 хвилин. Обидва верхніх рідких шари декантували з залишку. Відокремлений водний шар об'єднували із залишком і екстрагували за допомогою
ЕТОАСс. Обидва верхніх рідких шари декантували з залишку. Відокремлений водний шар об'єднували із залишком і знову екстрагували за допомогою ЕІОАСс. Органічні шари об'єднували, промивали за допомогою насиченого Масі і сушили за допомогою Маг5О»4, відфільтровували, випарювали і випарювали разом з толуолом. Одержаний твердий залишок перемішували в невеликій кількості діїзопропілового ефіру, відфільтровували, промивали за допомогою дізопропилового ефіру з одержанням 3-бром-6-фтор-2-метилбензойної кислоти (4 г). Фільтрат випарювали. Залишок перемішували в гептані, відфільтровували, промивали за допомогою
Зо гептанів (Зх) і сушили при 50 "С іп масо з одержанням суміші бром-6-фтор-2-метилбензойної кислоти та 2-фтор-6-метилбензойної кислоти (12 г, співвідношення 1/0,4). 3-Бром-б-фтор-2- метилбензойну кислоту (4 г, 0,0172 моля) порціями додавали до перемішуваної хлорсульфонової кислоти (25 мл). Одержаний розчин перемішували при 115 С протягом 2 годин, залишали відстоюватися при кімнатній температурі протягом ночі та далі перемішували при 115 "С ще З години. Забезпечували досягнення реакційною сумішшю кімнатної температури і по краплях додавали до перемішуваної суміші колотий лід (150 г) ії Н2гО (50 мл). Продукт екстрагували ЕОАсС (2х). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили за допомогою Ма»5О4, відфільтровували і випарювали з одержанням неочищеної суміші, що містить 5-бром-3-хлорсульфоніл-2-фтор-6-метилбензойну кислоту (4,4 г) (МагСОз, 1,407 г, 0,0133 моля), яку розчиняли у воді (25 мл). Додавали розчин (5)-3- амінотетрагідрофурану (2,312 г, 0,0265 моля) в ТНЕ (20 мл) і реакційну суміш охолоджували до
ОС на льодяній бані. По краплях додавали розчин неочищеної 5-бром-З3-хлорсульфоніл-2- фтор-6-метилбензойної кислоти (4,4 г) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години та при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували, доки не залишалось -- 35 мл, потім залишали відстоюватися протягом 70 годин.
Тверду речовину відфільтровували і промивали за допомогою НО (2х). Фільтрат промивали за допомогою Е2О. Відокремлений водний шар підкислювали за допомогою 1 н. НСІ (30 мл) і продукт екстрагували за допомогою 2-МетНЕ. Відокремений водний шар додатково підкислювали до рН -- 2 і екстрагували за допомогою 2-МетНЕ. Органічний шар промивали за бо допомогою сольового розчину, сушили за допомогою Маг25О4 і фільтрували з одержанням неочищеної 5-бром-2-фтор-6-метил-3-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|сульфамоїлі|бензойної кислоти (6,5 г). До перемішуваного розчину неочищеної 5-бром-2-фтор-б-метил-3-((35)- тетрагідрофуран-3-іл|ісульфамоїл|бензойної кислоти (1,3 г) в СНзСМ (30 мл) в атмосфері М2 послідовно додавали триетиламін (1,42 мл, 0,0102 моля), 3,4-дифторанілін (0,446 мл, 4,42 ммоля) і НАТИ (1,55 г, 4,08 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Леткі речовини випарювали і одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гептан-ЕТОАс 100/0-0/100| з одержанням сполуки 187 (0,45 г). Потім неочищену фракцію очищали за допомогою препаративної НРІС (стаціонарна фаза: КР
ХВіїдде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм), рухома фаза: 0,25 95 розчин МНАНСО: у воді,
СНіІСМ) з додатковим утворенням сполуки 187 (0,048 г).
Спосіб Е; КЕ 1,06 хвилини, маса/заряд: 491,0 (М-НУ, точна маса: 492,0. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,66-1,76 (т, 1 Н), 1,94-2,05 (т, 1 Н), 2,41 (5, З Н), 3,43 (ай, У-8,9, 4,5 Гц, 1 Н), 3,58-3,65 (т, 1 Н), 3,68 (ай, 9У-8,9, 6,3 Гц, 1 Н), 3,71-3,78 (т, 1 Н), 3,83-3,92 (т, 1 Н), 7,36-7,42 (т, 1 Н), 7,43-7,52 (т, 1 Н), 7,85 (даа, 9У-12,8, 7,5, 24 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9У-6,8 Гц, 1 Н), 8,55 (5,1 Н), 11,09 (5, 1 Н).
Сполука 188
Ге) Е ( Ї оо ЕЕ 0 лк СХ (им Т Ж "М Е
Н н
Сполуку 187 (0,45 г, 0,912 ммоля) розчиняли в Меон (20 мл) і ТНЕ (30 мл). До одержаного розчину додавали триєтиламін (0,254 мл, 1,82 ммоля) і суміш перемішували з 10 95 Ра/С (0,2 г) в атмосфері водню при кімнатній температурі. Через З години каталізатор відфільтровували через дикаліт і промивали за допомогою Меон (Зх) і ТНЕ (1х). Леткі речовини видаляли іп масио і одержаний залишок розчиняли в гарячому Мен (10 мл) і додавали гарячу НгО (10 мл). Об'єм концентрували до - 15 мл і залишали відстоюватися протягом 1 години. Осаджений продукт відфільтровували, промивали за допомогою НгО (Зх) і сушили при 50 "С іп масцо з одержанням сполуки 188 (245 мг). Спосіб Е; КІ: 0,93 хвилини, маса/заряд: 413,2 (М-Н), точна маса: 4141, 9
ЯМР (377 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт-143,7 - -143,2 (т, 1 Р), -137,1 - -136,5 (т, 1 Р), -114,8 (9, 9-7,9
Гц, 1 Є), " Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б рріт 1,66-1,77 (т, 1 Н), 1,91-2,03 (т, 1 Н), 2,39 (5, З Н), 3,43 (аа, 9У-9,0, 4,6 Гу, 1 Н), 3,57-3,70 (т, 2 Н), 3,70-3,77, (т, 1 Н), 3,78-3,86 (т, 1 Н), 7,35 (а,
Зо 3-81 Гц, 1 Н), 7,39-7,52 (т, 2 Н), 7,79 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,67 (ада, 9-12,9, 7,5, 2,1 Гц, 1 Н), 8,32 (бг. 5., 1 Н), 11,00 (5, 1 Н).
Сполука 189 (Ф) Е
ЖИ
КК
Н Нн
Сполуку 189 одержували подібно до того, як описано для сполуки 188, з використанням 4- фтор-3-метиланіліну замість 3,4-дифтораніліну. Спосіб Е; КС 0,94 хвилини, маса/заряд: 409,2 (М-НУ, точна маса: 410,1. "Є ЯМР (377 МГц, ОМ50О-дв) б ррт-122,40 (а, 9У-9,3, 4,6, 4,6, 21 Гц, 1 Р), -114,96 (а, 9У-7,2 Гц, 1 Є), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,67-1,77 (т, 1 Н), 1,92-2,03 (т, 1 Н), 2,24 (а, 9-1,5 Гц, З Н), 2,38 (5, З Н), 3,43 (аа, 9У-8,8, 4,6 Гу, 1 Н), 3,58-3,64 (т, 1 Н), 3,65- 3,70 (т, 1 Н), 3,70-3,77 (т, 1 Н), 3,78-3,86 (т, 1 Н), 7,14 (ай, 9-59,1 Гц, 1 Н), 7,34 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,А5-7,53 (т, 1 Н), 7,63 (аа, 9У-7,0,2,4 Гц, 1 Н), 7,77 (да, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,30 (Бг. 5., 1 Н), 10,72 (5, 1 Н). Диференційна сканувальна калориметрія від ЗО до 300 "С при 10 "С/хвилина: пік при 157,0 76.
Сполука 190 овоч
М
Н Н
Вг
МагСоО: (1,60 г, 0,0151 моля) розчиняли у воді (25 мл). Додавали розчин З-метилоксетан-3-
аміну (2,63 г, 0,0302 моля) в ТНЕ (20 мл) і реакційну суміш охолоджували до 0 "С на льодяній бані По краплях додавали розчин неочищеної 5-бром-3З-хлорсульфоніл-2-фтор-6- метилбензойної кислоти (5 г) в ТНЕ (30 мл) при 0 "С. Після додавання реакційну суміш енергійно перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин і при кімнатній температурі протягом 2 годин. Органічні леткі речовини випарювали, а залишкові «- 30 мл промивали за допомогою Е2О (50 мл). Відокремлений водний шар підкислювали за допомогою 1 н. НСІ (40 мл) і продукт екстрагували за допомогою 2-МетНЕ (2х). Об'єднані органічні шари промивали за допомогою сольового розчину, сушили за допомогою Ма»5О», відфільтровували, випарювали і випарювали разом з СНаСМ з одержанням неочищеної 5-бром-2-фтор-б-метил-3-((З-метилоксетан-3- іл)усульфамоїл|бензойної кислоти (3,6 г). До розчину неочищеної 5-бром-2-фтор-6-метил-3-|(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти (0,72 г, 0,00188 моля) в СНІСМ (15 мл) в атмосфері Мо послідовно додавали МЕЇз (0,786 мл, 0,00565 моля), 4-фтор-3-метиланілін (0,313 г, 0,00245 моля) і НАТИ (0,86 г, 0,00226 моля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Додавали ще 4-фтор-3-метиланіліну (0,1 г) і НАТИи (0,3 г) і реакцію продовжували протягом 20 годин. Леткі речовини випарювали. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гептан-Е(ОАс 100/0-0/100). Необхідні фракції об'єднували і випарювали. Залишок перемішували в діізопропіловому ефірі, відфільтровували, промивали за допомогою діїзопропілового ефіру (Зх) і сушили при 50 "С з одержанням сполуки 190 (0,38 г). Маса/заряд: 486,9 (М-НУ, точна маса: 488,0. РЕ ЯМР (377 МГц, ОМ50О-4в) б ррт- 122,15 - -121,89 (т, 1 Р), -116,05 (а, 9-6,4 Гц, 1 Є), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-а4в) б ррт 1,47 (5, З
НІ, 2,25 (9, 9-1,5 Гц, З Н), 2,40 (5, З Н), 4,22 (й, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,62 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 7,16 (аа, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,44-7,51 (т, 1 Н), 7,61 (ад, 9У-6,9, 2,3 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9У-6,8 Гу, 1 Н), 8,86 (бг, 5,, 1 Н), 10,81 (в, 1 Н).
Синтез 2-фтор-6-метил-3-|(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти
Розчин 5-бром-2-фтор-6-метил-3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензойної кислоти (0,9 г) і триетиламіну (0,98 мл, 7,ї ммоля) в МеонН (30 мл) перемішували з Ра/С 10 95 (0,1 г) при кімнатній температурі в атмосфері водню. Після поглинання розрахованої кількості водню каталізатор відфільтровували. Фільтрат концентрували іп масцо і випарювали разом з СНЗСМ.
Одержаний залишок, що містить 2-фтор-6-метил-3-((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту, використовували як такий. Спосіб Е; КС 0,38 хвилини, маса/заряд: 302,0 (М-Н) точна маса: 303,1.
Сполука 191
Е
(Ф) -
Триетиламін (0,206 мл, 0,00149 моля) додавали до перемішуваної суміші 2-фтор-6-метил-3- ((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензойної кислоти (0,15 г, 0,000495 моля) і СНІСМ (10 мл) в атмосфері Мг. До одержаного розчину додавали НАТО (0,207 г, 0,545 ммоля). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали 5-аміно-2-фторбензонітрил (79,9 мг, 0,569 ммоля) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. Потім реакцію продовжували при 50 "С протягом 4 годин. Леткі речовини випарювали і одержаний залишок розчиняли в СНесі» (2,5 мл) і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гептан-ЕЮАс 100/0-0/100), а потім очищали за допомогою СНе2Сі-МеОН 100/0-98/2 в якості елюента.
Необхідні фракції об'єднували, випарювали, а потім випарювали разом з ЕІОАс. Далі залишок сушили при 50 "С іп масцо з одержанням сполуки 191 (63 мг). Спосіб Е; Кі 0,88 хвилини, маса/заряд: 420,1 (М-НУ, точна маса: 421,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) а ррт 1,46 (в, З Н), 2,40 (5, З Н), 4,19 (а, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,62 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,36 (й, 9-81 Гц, 1 Н), 7,58 (І, 9-91 Гц, 1 Н), 7,80 (1, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,96 (ааа, 9-91, 4,8, 2,68 Гц, 1 Н), 8,22 (да, 9У-5,7, 2,6 Гу, 1 Н), 8,64 (5, 1 Н), 11,16 (5, 1 Н), "Е ЯМР (377 МГц, ОМ5О-4в) б ррт-115,10 (а, 9-7,9 Гц, 1 Р), -113,61 (а, 3-8,9, 5,2 Гц, 1 Б).
Синтез З-хлор-4,5-дифтораніліну
З-Хлор-4,5-дифторбензойну кислоту (комерційно доступну від Авіасесії, 25,5 г, 0,132 моля) розчиняли в трет-бутиловому спирті (200 мл) при 50 "С. Додавали ЕВ6М (20,2 мл, 0,146 моля).
Повільно додавали дифенілфосфорилазид (30,0 мл, 0,139 моля), а реакційну суміш перемішували і нагрівали зі зворотним холодильником протягом 18 годин. Леткі речовини випарювали і випарювали разом з ЕТОАс. Залишок перемішували в ЕТО (300 мл/насич.
Мансо:з (300 мл)у/НгО (50 мл) протягом 15 хвилин. Відокремлений органічний шар сушили за допомогою МоаБзО»:, відфільтровували і випарювали. Твердий залишок перемішували в діззопропіловому ефірі (20 мл), відфільтровували, промивали за допомогою діїзопропілового ефіру (Зх) і сушили при 50 "С з одержанням трет-бутил-М-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)карбамату (8,5 г). Фільтрат концентрували іп масцо. Залишок перемішували в СНесСіг (20 мл) «ж гептани (20 мл), відфільтровували, промивали за допомогою СНеоСі»-гептан 1/1 (2х) і гептанів (2х) і сушили при 50 "С іп масцо з одержанням ще трет-бутил-М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)карбамату, 11,8 г).
Трет-бутил-М-(3-хлор-4,5-дифторфеніл)карбамат (8,5 г, 0,0322 моля) порціями додавали до перемішуваної НСІ (40 мл, 0,16 моля, 4М в діоксані). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, а потім залишали відстоюватися протягом 65 годин.
Перемішування продовжували ще 2 години. Утворений осад відфільтровували, промивали за допомогою діоксану (4х) і сушили при 50 "С іп масо з одержанням З-хлор-4,5-дифтораніліну гідрохлориду (5,95 г). Суміш З-хлор-4,5-дифтораніліну гідрохлориду (1 г, 0,005 моля), Масон (1М в Нго, 10 мл, 0,01 моля) і толуолу (15 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Відокремлений органічний шар сушили за допомогою МазоО»х, відфільтровували і випарювали. Одержаний З-хлор-4,5-дифторанілін (0,81 г) використовували як такий.
Сполука 192
СІ
Е (о) й о М ве Е
Н Н
Сполуку 192 одержували подібно до того, як описано для сполуки 191, з використанням 3- хлор-4,5-дифтораніліну гідрохлориду замість 5-аміно-2-фторбензонітрилу. Є ЯМР (377 МГц,
РМ50о-дв) а ррт-144,93 (рг. 5, 1 Р), -134,02 - -133,17 (т, 1 Р), -115,09 (а, 9-7,9 Гц, 1 Р), "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-46) б ррт 1,45 (5, З Н), 2,38 (5, З Н), 4,18 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9-6,2 Гц, 2
Н), 7,35 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,71-7,83 (т, З Н), 8,64 (Бг. 5., 1 Н), 11,14 (бг. 5., 1 Н).Спосіб Е; КЕ 1,05 хвилини, маса/заряд: 447,1 (М-НУ, точна маса: 448,0.
Сполука 193
Го
Е (є) й
К (в У ша:
Оксалілхлорид (12,3 мл, 0,143 моля) по краплях додавали до перемішуваного розчину 5- бром-3З-хлорсульфоніл-2-фтор-6-метилбензойної кислоти (9,5 г) і ОМЕ (0,111 мл) в СНоСїь» (100 мл). Після додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин 30 хвилин. Леткі речовини видаляли іп масио і випарювали разом з толуолом. Одержаний залишок, що містить 5-бром-3-хлорсульфоніл-2-фтор-6-метилбензоїлхлорид, використовували
Зо як такий. Розчин 5-бром-3-хлорсульфоніл-2-фтор-6-метилбензоїлхлориду (1,75 г) в толуолі (20 мл) перемішували при нагріванні зі зворотним холодильником в потоці Мг2. По краплях додавали розчин З-хлор-4,5-дифтораніліну (0,818 г, 0,005 моля) в толуолі (10 мл). Після додавання реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 45 хвилин, потім забезпечували досягнення кімнатної температури і залишали відстоюватися протягом 18 годин.
Осад (0,51 г) відфільтровували, промивали за допомогою толуолу (2х) і сушили при 50 С іп масцо. (А)-1,1,1-Трифтор-2-пропіламін (0,181 г, 0,0016 моля) розчиняли в СНзСМ (5 мл) в атмосфері Ме. Додавали 5-бром-3-|(З-хлор-4,5-дифторфеніл)карбамоїл|-2-фтор-4- метилбензолсульфонілхлорид (0,51 г), а потім ЮІРЕА (0,461 мл, 0,00267 моля). Суміш перемішували в запечатаній пробірці при 80 "С протягом 20 годин. Реакційній суміші дозволяли досягти кімнатної температури і залишали відстоюватися протягом 2 годин. Суміш фільтрували і фільтрат випарювали. Залишок розчиняли в СНоСіг (2 мл) і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гептан-ЕЮАс 100/0-0/100). Фракції, що містять необхідну сполуку, об'єднували і випарювали, а також випарювали разом з ЕЮН з одержанням неочищеного 5- бром-М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-2-фтор-6-метил-3-|(1 8)-2,2,2-трифтор-1- метилетил|сульфамоїл|бензаміду (0,12 г). До розчину 5-бром-М-(З-хлор-4,5-дифторфеніл)-2- фтор-6-метил-3-((18)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|сульфамоїл|бензаміду (0,1 г) в ЕЮН (11 мл) додавали НгО (3,5 мл), потім водн. насич. розчин К»СбОз (1,25 мл), а потім паладію(0) тетракіс(трифенілфосфін) (26,1 мг, 0,023 ммоля). Суміш перемішували при 150 "С, одержаних за допомогою мікрохвильового випромінювання протягом 45 хвилин. Реакційну суміш об'єднували з подібною реакційною сумішшю, виходячи з 20 мг 5-бром-М-(З-хлор-4,5-
дифторфеніл)-2-фтор-б-метил-3-((1 8)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|сульфамоїлі|бензаміду, забезпечували досягнення кімнатної температури, і залишали відстоюватися протягом 15 хвилин. Верхній шар виділяли за допомогою розділювальної воронки і випарювали. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі (гептан-ЕТОАс 100/0-0/100, також СНоСі-МеоОнН 100/0-98/2), а потім відокремлювали за допомогою препаративної НРІС (стаціонарна фаза: КР Мудас Оепаїї С18-10 мкм, 200 г, 5 см), рухома фаза: 0,25 95 розчин у воді
МНАНСсО», СНзіСМ) з одержанням сполуки 193 (11,4 мг). Спосіб Е; КІ: 1,17 хвилини, маса/заряд: 473,0 (М-Н), точна маса: 474,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,17 (а, 9У-6,8 Гц, З Н), 2,38 (5, З Н), 4,00-4,15 (т, 1 Н), 7,35 (а, У-8,4 Гц, 1 Н), 7,71-7,78 (т, 2 Н), 7,82 (І, 9У-7,68 Гц, 1 Н), 9,00 (Бе. 8., 1 Н), 11,13 (в, 1 Н), "ЕЕ ЯМР (377 МГц, ОМ5О-дв) Я ррт-145,3-144,5 (т, 1 Р), -134,4-132,8 (т, 1 Р), -114,9 (ру. 5., 1 Р), -76,0 (а, ю-7,2 Гц, З Б).
Сполука 194 ува оо Е ни Е
М нН 2-Фтор-6-метил-3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту (0,15 г, 0,473 ммоля) розчиняли в ЮОМЕ (5 мл) і триетиламіні (0,2 мл) і додавали НАТИ (233 мг, 0,61 ммоля) до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і додавали 3,4- дифторанілін (123 мг, 0,945 ммоля). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 42 годин. Реакційну суміш виливали у воду з льодом (50 мл). Суміш екстрагували за допомогою Ме-ТНЕ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали за допомогою сольового розчину, сушили (Маг25О54) і концентрували. Залишок очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (етилацетат в гептані від 0 до 100 95 і метанол в дихлорметані від 0 до 2 965) з одержанням сполуки 194 (79 мг) у вигляді білого порошку, який сушили в вакуумній печі протягом ночі.
Спосіб Е; КЕ 0,94 хвилини, маса/заряд: 413,2 (М-НУ, точна маса: 414,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) 6 ррт 1,45 (5, З Н), 2,39 (5, З Н), 4,18 (а, У-6,6 Гц, 2 Н), 4,62 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,35 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,39-7,51 (т, 2 Н), 7,79 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 7,67 (ада, 9У-12,9, 7,4, 2,0 Гц, 1 Н), 8,64 (бг. 5., 1 Н), 11,00 (5, 1 Н).
Сполука 195 ве 9 Е ни СІ нН
Зо Сполуку 195 (98 мг) одержували подібно до того, як описано для сполуки 194, з використанням З-хлор-4-фтораніліну замість 3,4-дифтораніліну. Спосіб Е; КС 0,99 хвилини, маса/заряд: 429,1 (М-НУ;, точна маса: 430,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,45 (5, З Н), 2,39 (5, З Н), 4,18 (а, 9-64 Гц, 2 Н), 4,62 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,35 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,45 (І, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,60 (ааа, 9У-9,0, 4,3, 2,5 Гц, 1 Н), 7,79 (, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 8,02 (ай, 9У-6,8, 2,6 Гц, 1 Н), 8,63 (бБг. 5.,1 Н), 10,99 (в, 1 Н).
Сполука 196 (5) (в) і й ох 7)
МН Зо
Р в
Е
Карбонат натрію (2,07 г, 19,48 ммоля) розчиняли в дистильованій воді (30 мл). До нього додавали (5)-3-амінотетрагідрофуран (3,4 г, 38,97 ммоля) за один раз, а потім ТНЕ (30 мл).
Одержаний розчин перемішували і охолоджували на льодяній бані. 3-(Хлорсульфоніл)-2,6- дифторбензойну кислоту (5 г, 19,48 ммоля) розчиняли в ТНЕ (40 мл) і по краплях додавали її до перемішуваного розчину. Одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин, при цьому продовжували охолодження. Потім суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували іп масио, доки не залишалась тільки вода. Додавали воду (20 мл) і суміш підкислювали за допомогою НСІ (1М/водн.; 40 мл). Екстрагували її з використанням Ме-ТНЕ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали за допомогою сольового розчину (50 мл), сушили на Ма»5О»:, фільтрували і концентрували іп масио з одержанням 2,6-дифтор-3-((35)-тетрагідрофуран-3-іл|сульфамоїл|бензойної кислоти у вигляді жовтого порошку (5,9 г). Спосіб Е, ЕС 0,33 хвилини, маса/заряд: 306,0 (М-Н)-, точна маса: 307,0. 2,6-Дифтор-3-((35)-тетрагідрофуран-З3-ілїісульфамоїл|брензойну кислоту (1 г, 2,99 ммоля) розчиняли в М, М-диметилформаміді (5 мл). Додавали НАТИ (1,42 г, 3,74 ммоля), а потім дііззопропілетиламін (1,55 мл, 8,98 ммоля). Одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім додавали 3,4-дифторанілін (0,77 г, 5,99 ммоля). Одержану в результаті суміш перемішували протягом 24 годин, а потім виливали в воду (50 мл) і екстрагували з використанням Ме-ТНЕ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фракції промивали за допомогою сольового розчину, сушили на Маг2505, фільтрували і концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням градієнта елюювання гептан - ЕМАс (100:0-0:100). Необхідні фракції концентрували іп масцо і сушили в вакуумній печі при 55 "С протягом 24 годин з одержанням сполуки 196. Спосіб Е, КІ 0,92 хвилини, маса/заряд: 417,1 (М-НУ, точна маса: 418,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4д6) б ррт 1,64-1,79 (т, 1 Н), 1,92-2,07 (т, 1 Н), 3,43 (ай, 9У-9,0, 4,6 Гц, 1 Н), 3,56-3,79 (т, З Н), 3,80-3,92 (т, 1 Н), 7,32-7,43 (т, 1 Н), 7,44-7,54 (т, 2 Н), 7,84 (ада, У-12,7, 7,4, 2,5 Гц, 1 Н), 8,01 (а, 9-86, 6,2 Гц, 1 Н), 8,49 (Бг. 5., 1 Н), 11,21 (бБг. 5., 1 Н).
Сполуки 197-201 одержували, як описано для сполуки 196, з використанням відповідного аніліну замість 3,4-дифтораніліну.
Сполука 197 (5 (о)
Е Е ох 7) радив (о)
Е
4-Фтор-3-метиланілін використовували в якості аніліну. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-йв) б ррт 1,64-1,76 (т, 1 Н), 1,91-2,05 (т, 1 Н), 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н), 3,42 (аа, 9-8,9, 4,7 Гу, 1 Н), 3,56-3,78 (т, З Н), 3,79-3,88 (т, 1 Н), 7,16 (Ії, 9-91 Гу, 1 Н), 7,41-7,51 (т, 2 Н), 7,60 (да, ю-7,0,22 ГЦ, 1 НН),
Зо 7,97 (ід, У-8,6, 6,2 Гц, 1 Н), 8,49 (Ьг, 5, 1 Н), 10,93 (5, 1 Н). Спосіб РЕ, КЕ 0,93 хвилини, маса/заряд: 413,2 (М-Н)-, точна маса: 414,1.
Сполука 198 з) (в) ; й ФІ ух
Вг б
Е
З3-Бром-4-фторанілін використовували в якості аніліну. Спосіб (3, КС 1,74 хвилини, маса/заряд: 478,8 (М-Н), точна маса: 480,0. " Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,67-1,77 (т, 1
Н), 1,93-2,05 (т, 1 Н), 3,43 (ай, 9У-9,0, 4,6 Гу, 1 Н), 3,57-3,78 (т, З Н), 3,80-3,89 (т, 1 Н), 7,43 (ї, -8,7 Гц, 1 Н), 7,49 (т, У-8,7, 8,7 Гц, 1 Н), 7,61 (ааа, 9У-9,0, 4,4, 2,6 Гц, 1 Н), 8,00 (а, У-8,6,6,2 Гц, 1 Н), 8,11 (аа, 9У-6,3, 2,5 Гц, 1 Н), 8,49 (Бг. 5., 1 Н), 11,19 (Бк. 5., 1 Н).
Сполука 199 ву Ге) ; є ФІ
У кн Зо
Мо 5
Е
Б-Аміно-2-фторбензонітрил використовували в якості аніліну.
Спосіб с, Р: 1,56 хвилини, маса/заряд: 423,9 (М-Н), точна маса: 425,1." Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,65-1,80 (т, 1 Н), 1,94-2,06 (т, 1 Н), 3,43 (аа, 9У-9,0, 4,6 Гц, 1 Н), 3,57-3,78 (т, З
Н), 3,80-3,91 (т, 1 Н), 7,49 (І, 9-8,5 Гц, 1 Н), 7,59 (Її, 9У-9,1 Гу, 1 Н), 7,94 (ааа, 99,2, 4,8, 2,6 Гу, 1
Н), 8,02 (Ід, 2-86, 6,2 Гц, 1 Н), 8,19 (ай, 9У-5,7, 2,9 Гц, 1 Н), 8,50 (Бг. 5., 1 Н), 11,37 (Бг. 5., 1 Н).
Сполука 200 (5) (о)
Е В ох 7
МН о
Езо о
Е
4-Фтор-3-«трифторметил)анілін використовували в якості аніліну.
Спосіб Е, ЕС 1,02 хвилини, маса/заряд: 467,1 (М-Н)-, точна маса: 468,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б рріт 1,72 (дак о-12,6, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1 Н), 1,93-2,08 (т, 1 Н), 3,43 (да, 9У-9,0, 4,6 Гу, 1 Н), 3,58-3,79 (т, З Н), 3,80-3,91 (т, 1 Н), 7,49 (Ії, 9У-8,4 Гу, 1 Н), 7,58 (І, 9-9,7 Гц, 1 Н), 7,93 (5,1
Н), 8,02 (Ід, 2-86, 6,2 Гц, 1 Н), 8,16 (ад, 9-64, 2,6 Гц, 1 Н), 8,50 (Бг. 5., 1 Н), 11,35 (Бг. 5., 1 Н).
Сполука 201 ту о
Е й в с
МН Зо сі їх
Е
З-Хлор-4-фторанілін використовували в якості аніліну.
Спосіб ЕР, КС 0,97 хвилини, маса/заряд: 433,1 (М-Н)-, точна маса: 434,0. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б рріт 1,72 (дак 9-12,5, 7,2, 5,6, 5,6 Гц, 1 Н), 1,92-2,12 (т, 1 Н), 3,43 (да, У-8,8, 4,6 Гу, 1 Н), 3,55-3,79 (т, З Н), 3,80-3,91 (т, 1 Н), 7,35-7,52 (т, 2 Н), 7,53-7,67 (т, 1 Н), 7,90-8,12 (т, 2
Н), 8,49 (рг. 5., 1 Н), 11,20 (бБг. 5., 1 Н).
Сполуки 202 і 203 одержували подібно до того, як описано для сполуки 196 з використанням ізопропіламіну замість (5)-3-амінотетрагідрофурану і для сполуки 203 з використанням 3- (трифторметил)аніліну замість 3,4-дифтораніліну.
Сполука 202
Е
Н о Е (Ф)
МИ тр Й М Е в) н
Е
Спосіб б, КЕ 1,80 хвилини, маса/заряд: 388,9 (М-Н)-, точна маса: 390,1.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,03 (й, 9У-6,6 Гц, 8 Н), 3,34-3,46 (т, 1 Н), 7,36-7,53 (т, З
Н), 7,84 (ааа, 9У-12,7, 7,4, 2,5 Гц, 1 Н), 8,00 (14, 9У-8,6,6,2 Гц, 1 Н), 8,09 (Бг. 5., 1 Н), 11,20 (Бг. 5., 1
Н).
Сполука 203
Н о ЕЕ 6)
М й т Й М Й (Ф) Н Е
Е
Е
Спосіб б, Р 1,82 хвилини, маса/заряд: 421,1 (М-Н)-, точна маса: 422,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,04 (а, У-6,6 Гц, 6 Н), 3,34-3,46 (т, 1 Н), 7,47 (1, 9-8,6 Гц, 1 Н), 7,54 (а, 9У-7,9 Гц, 1 Н), 7,65 (її, У-7,9 Гц, 1 Н), 7,87 (а, У-8,4 Гц, 1 Н), 8,01 (а, У-8,6,6,2 Гц, 1 Н), 8,11 (а, 9-7,5 Гц, 1
Зо Н), 8,15 (5, 1 Н), 11,32 (5, 1 Н).
Сполука 204
Е
ХА гад. М
Н Н
Сполуку 204 (0,19 г) одержували, виходячи зі сполуки 190 (0,34 г), подібно до того, як описано для перетворення сполуки 187 на сполуку 188. Сполуку 204 кристалізували з ЕСО, відфільтровували, промивали за допомогою Зх ЕСО і сушили при 50 "С іп масио.
Спосіб Е; КЕ 0,94 хвилини, маса/заряд: 409,1 (М-НУ, точна маса: 410,1. "Н ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 1,46 (5, З Н), 2,24 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 2,38 (5, З Н), 4,18 (а, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,62 (а, 9-6,2 Гц, 2 Н), 7,14 (ад, 9-91 Гц, 1 Н), 7,33 (а, 9-81 Гу, 1 Н), 7,45-7,53 (т, 1 Н), 7,63 (аа, 9У-7,0, 22 ГцЦ,1 НН), 7,77 (1, 9-7,9 Гу, 1 Н), 8,61 (бБг. 5., 1 Н), 10,72 (5, 1 Н).
Сполука 205
СХ.
Е НМ у БД
М ве.
Н
З3-(Трет-бутилсульфамоїл)-2-фтор-6-метилбензойну кислоту одержували подібно до того, як описано для /2-фтор-б-метил-3-((З-метилоксетан-3З-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти, з використанням трет-бутиламіну замість З-метилоксетан-З-аміну. Сполуку 205 одержували подібно до того, як описано для сполуки 194, з використанням 4-фтор-3-метиланіліну замість 3,4-дифтораніліну, і виходячи з 3-(трет-бутилсульфамоїл)-2-фтор-б-метилбензойної кислоти замість 2-фтор-6-метил-3-((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти. Спосіб Е; 1,08 хвилини, маса/заряд: 395,2 (М-Н)У, точна маса: 396,1."Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,16 (5, 9 Н), 2,24 (а, 9-1,68 Гц, З Н), 2,37 (5, 3 Н), 7,14 (1, 9-92 Гц, 1 Н), 7,30 (а, 9-81 Гц, 1 Н), 7,50 (ааа, 9-9,0, 4,7, 2,3 Гц, 1 Н), 7,64 (да, 9У-6,9, 2,3 Гц, 1 Н), 7,73-7,84 (т, 2 Н), 10,70 (Бі. 5, 1 Н).
Сполука 206
ЇХ,
Е НМ Е ж БУД
М" ее
Н
Сполуку 206 одержували подібно до того, як описано для сполуки 194, виходячи з 3-(трет- бутилсульфамоїл)-2-фтор-6-метилбензойної кислоти замість 2-фтор-6-метил-3-|(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензойної кислоти. Спосіб Е; РІ: 1,08 хвилини, маса/заряд: 399,1 (М-НУ, точна маса: 400,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-адв) б ррт 1,16 (5, 9 Н), 2,31 (5, З Н), 7,32 (й, 3-81 Гу, 1 Н), 7,40-7,51 (т, 2 Н), 7,76-7,82 (т, 2 Н), 7,88 (ада, 9У-13,0, 7,5, 2,4 Гц, 1 Н), 10,97 (Бг. 5., 1 Н).
Синтез 6б-хлор-2-фтор-3-(З-метилоксетан-3-ілусульфамоїл|брензойної кислоти і 2-хлор-6- фтор-3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти 2-Хлор-6-фторбензойну кислоту (2 г, 11,46 ммоля) обробляли хлорсульфоновою кислотою (10 мл, 150,44 ммоля), нагрівали її до 100 "С ії перемішували протягом 5 годин. Одержану в результаті суміш охолоджували до кімнатної температури і по краплях додавали у воду з льодом (1 літр). Потім її екстрагували з використанням дихлорметану (2 х 500 мл). Об'єднані
Зо органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О»:, фільтрували і концентрували іп масцио з одержанням суміші ізомерів 2-хлор-З3-хлорсульфоніл-бЄ-фторбензойної кислоти і б-хлор-3- хлорсульфоніл-2-фторбензойної кислоти (3,1 грама) у вигляді світло-жовтого порошку, який використовували як такий. Спосіб РЕ, КЕ 0,47 хвилини і 0,49 хвилини, маса/заряд: 270,9 (М-Н)-, точна маса: 271,9. Карбонат натрію (1,21 г, 11,4 ммоля) розчиняли в дистильованій воді (22 мл).
Туди додавали З-метил-3З-оксетанамін (1,19 г, 13,68 ммоля) за один раз, а потім ТНЕ (20 мл).
Одержаний розчин перемішували і охолоджували на льодяній бані. Суміш ізомерів 2-хлор-3- хлорсульфоніл-б6-фторбензойної кислоти і б-хлор-3-хлорсульфоніл-2-фторбензойної кислоти (3,1 г, 11,4 ммоля) розчиняли в ТНЕ (30 мл) і по краплях додавали її до перемішуваного розчину. Одержану в результаті суміш перемішували протягом 30 хвилин, при цьому продовжували охолодження. Потім суміш перемішували протягом З годин при кімнатній температурі. Суміш концентрували іп масио, доки не залишалась тільки вода. Потім додавали воду (20 мл) і суміш підкислювали за допомогою НСІ (46 мл, 1 М/водн.). Екстрагували її з використанням Ме-ТНЕ (3 х 50 мл). Об'єднані органічні фракції сушили за допомогою Ма»5О», фільтрували і концентрували іп масио. Залишок очищали і ізомери розділяли з використанням препаративної НРІ С (стаціонарна фаза: Оріїзрпеге С18 008-100 мкм, 200 г, 5 см), рухома фаза: 0,25 95 розчин у воді МНАНСО»з, Меон), з одержанням б-хлор-2-фтор-3-(З-метилоксетан-3- іл)усульфамоїл|бензойної кислоти у вигляді білого порошку; спосіб (з, КІ: 0,40 хвилини,
маса/заряд: 322,0 (М-НУ, точна маса: 323,0. 1ТН ЯМР (400 МГц, ОМ50-а4) ррт 1,42 (5, З Н), 4,15 (а, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9У-5,9 Гц, 13 Н), 7,29 (да, 9У-8,5, 0,8 Гц, 1 Н), 7,36-7,73 (т, 5 Н), і 2-хлор-6-фтор-3-((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти у вигляді білого порошку. Спосіб б, КС 0,34 хвилини, маса/заряд: 321,9 (М-НУ, точна маса: 323,0.
Сполуки 207-210 одержували подібно до того, як описано для сполуки 196, з використанням б-хлор-2-фтор-3-|((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|брензойної кислоти замість 2,6б-дифтор-3-
І(35)-тетрагідрофуран-3-іл|!ісульфамоїл|бензойної кислоти та відповідного аніліну замість 3,4- дифтораніліну.
Сполука 207
Ї
(в)
Е (в) й
НМ ря
Й М
(о) Н сі
З використанням 5-аміно-2-фторбензонітрилу в якості аніліну. Спосіб ЕР, КІ: 0,92 хвилини, маса/заряд: 440,0 (М-НУ, точна маса: 441,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-4ав) б ррт 1,46 (5,2 Н), 4,21 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 4,61 (й, 9-6,2 Гц, 2 Н), 7,59 (І, У-9,1 Гц, 1 Н), 7,66 (а, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 7,89- 7,99 (т, 2 Н), 8,18 (да, 9У-5,6, 2,8 Гц, 1 Н), 8,93 (бБг. 5, 1 Н), 11,37 (бБг. 5., 1 Н).
Сполука 208
Е о Е Е
Е о й
НМ. Й
Й М
(в) Н сі
З використанням 4-фтор-3-(трифторметил)аніліну в якості аніліну. Спосіб БЕ, КС 1,06 хвилини, маса/заряд: 483 (М-Н), точна маса: 484,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4дв) б ррт 1,46 (5,2
Н), 4,20 (а, 9-6,2 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,58 (Її, 9У-9,9 Гц, 1 Н), 7,66 (а, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,94 (т, У-8,1, 8,1 Гц, 2 Н), 8,07-8,25 (т, 1 Н), 8,91 (ру. 5, 1 Н), 11,34 (Брі. 5., 1 Н).
Сполука 209 (є)
Е (в) й не л
Є М Е
СІ
З використанням 3,4-дифтор-5-метиланіліну в якості аніліну. Спосіб ЕЕ, КС 1,03 хвилини, маса/заряд: 447,1 (М-НУ, точна маса: 448,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,45 (5, З Н), 2,30 (а, 9-2,0 Гц, З Н), 4,20 (а, 9-64 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9-6,2 Гц, 2 Н), 7,32 (т, У-5,9 Гц, 1 Н), 7,54- 7,69 (т, 2 Н), 7,91 (І, 9У-8,3 Гц, 1 Н), 8,92 (Бг, 5, 1 Н), 11,09 (Бг. 5, 1 Н).
Сполука 210 о сі
Е (6) й не // єї М Е
СІ
З використанням 3-хлор-4,5-дифтораніліну гідрохлориду в якості аніліну. Спосіб Е, КЕ 1,07
Ко) хвилини, маса/заряд: 467,0 (М-Н), точна маса: 468,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,45 (5,
З Н), 4,20 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,60 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,64 (й, 9-86 Гц, 1 Н), 7,67-7,79 (т, 2 Н), 7,93 (І, 9-81 Гц, 1 Н), 9,08 (Бг, 5, 1 Н), 11,34 (Бк. 5., 1 Н).
Сполука 211 ув
Н о сі нм Е в
Є (в) о)
Е
Сполуку 211 одержували подібно до того, як описано для сполуки 196, з використанням 2- хлор-6-фтор-3-((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти замість 2,6-дифтор-3-((35)- тетрагідрофуран-3-іл|ісульфамоїл|бензойної кислоти. Спосіб Е, КГ 0,94 хвилини, маса/заряд: 433,1 (М-НУ, точна маса: 434,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-4ав) б ррт 1,46 (5, З Н), 4,20 (й, 9У-6,6
Гц, 2 Н), 4,62 (й, 9-64 Гц, 2 Н), 7,30-7,43 (т, 1 Н), 7,43-7,54 (т, 1 Н), 7,61 (І, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,84 (аа, у-12,7, 7,4, 2,3 Гц, 1 Н), 8,17 (ай, 9У-9,0, 5,9 Гу, 1 Н), 8,75 (Бі. 5, 1 Н), 11,18 (бБг. 5, 1 Н). 2-Бром-6-фтор-3-|(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту і 6-бром-2-фтор-3-|(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойну кислоту одержували подібно до того, як описано для 2- хлор-6-фтор-3-((З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти і б-хлор-2-фтор-3-Ї(3- метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензойної кислоти, виходячи з 2-бром-6-фторбензойної кислоти замість 2-хлор-6-фторбензойної кислоти.
Сполука 212
Е. і
Вг н є с . МН Б о ке о (в)
Е
Сполуку 212 одержували подібно до того, як описано для сполуки 196, з використанням 2- бром-6-фтор-3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїлі|бензойної кислоти замість 2,6-дифтор-3-((35)- тетрагідрофуран-3-іл|ісульфамоїл|бензойної кислоти і 4-фтор-3-(трифторметил)аніліну замість 3,4-дифтораніліну. " Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,48 (5, З Н), 4,20 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,64 (а, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,57 (Її, 9У-9,7 Гц, 1 Н), 7,65 (І, У-8,6 Гц, 1 Н), 7,93 (1, У-8,4, 3,7 Гц, 1 Н), 8,08- 8,91 (т, 2 Н), 8,70 (бБг. 5., 1 Н), 11,29 (ру. 5., 1 Н).
Сполуки 213-216 одержували подібно до того, як описано для сполуки 196, з використанням б6-бром-2-фтор-3-(З-метилоксетан-3-іл)усульфамоїл|бензойної кислоти замість 2,6б-дифтор-3-
І(35)-тетрагідрофуран-3-іл|!ісульфамоїл|бензойної кислоти і відповідного аніліну замість 3,4- дифтораніліну.
Сполука 213
Е
Н. Р ЕН В й 25 ав (в)
Ге)
Вг
З використанням 4-фтор-З-метиланіліну в якості аніліну. Спосіб ЕЕ, КГ 0,99 хвилини, маса/заряд: 473,0 (М-НУ, точна маса: 474,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,46 (5, З Н), 2,25 (а, 9-1,5 Гц, З Н), 4,20 (й, 9-6,4 Гц, 2 Н), 4,62 (й, 9-6,2 Гц, 2 Н), 7,16 (Ї, 9-91 Гу, 1 Н), 7,42-
Зо 7,52 (т, 1 Н), 7,60 (аа, 9-7,0, 2,4 Гц, 1 Н), 7,68-7,93 (т, 2 Н), 8,65 (Бі. 5, 1 Н), 10,82 (бБг. 5, 1 Н).
Сполука 214 о й ЕЕ НМ сс 54 с (е)
Вг
З використанням 5-аміно-2-фторбензонітрилу в якості аніліну. Спосіб ЕР, КІ: 0,92 хвилини, маса/заряд: 484,0 (М-Н), точна маса: 485,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,39-1,55 (т, З
Н), 4,20 (а, 9У-6,6 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 7,59 (, 9-91 Гу, 1 Н), 7,77-7,89 (т, 2 Н), 7,95 (ада, 9-9,2, 4,6, 2,8 Гц, 1 Н), 8,18 (аа, 9У-5,7, 2,6 Гц, 1 Н), 8,90 (Бг. 5, 1 Н), 11,34 (ру. 5., 1 Н).
Сполука 215
Е о
Е НМ й Ге мав.
Ге)
Вг
З використанням 4-фтор-3-(трифторметил)аніліну в якості аніліну. Спосіб БЕ, КС 1,07 хвилини, маса/заряд: 527,0 (М-Н), точна маса: 528,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,46 (5,
З Н), 4,20 (а, 9-66 Гц, 2 Н), 4,61 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н), 7,58 (І, У-9,8 Гц, 1 Н), 7,74-7,89 (т, 2 Н), 7,90- 7,98 (т, 1 Н), 8,16 (да, 9У-6,3, 2,5 Гц, 1 Н), 8,84 (бБг. 5, 1 Н), 11,31 (бБг. 5., 1 Н).
Сполука 216
Е ов й Е НМ 4 с
Ге)
Вг
З використанням 3,4-дифтор-5-метиланіліну в якості аніліну. Спосіб ЕЕ, КС 1,03 хвилини, маса/заряд: 491,0 (М-НУ, точна маса: 492,0. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,46 (5, З Н), 2,30 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 4,20 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9У-6,4 Гц, 2 Н), 7,32 (т, У-5,7 Гц, 1 Н), 7,61 (аа, 9У-12,3, 6,9, 2,6 Гц, 1 Н), 7,72-7,89 (т, 2 Н), 8,86 (рг. 5., 1 Н), 11,07 (ру. 5, 1 Н).
Сполука 217 сі (о) Нн
Х М фа КО
Н ь Е (в) мо.
Е
Е Е
Розчин 3-(дифторметил)-4-фтораніліну (1,02 мл, 8,58 ммоля) в сухому толуолі (10 мл) по краплях додавали (за 15 хвилин) в розчин, нагрітий зі зворотним холодильником, 5-хлор-3- хлорсульфоніл-2-фтор-бензоїлхлориду (2500 мг, 8,576 ммоля) в сухому толуолі (100 мл). Після додавання реакційну суміш залишали перемішуватися при нагріванні зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційну суміш залишали охолоджуватися до кімнатної температури в атмосфері азоту при перемішуванні. Коричневий розчин, що містить 5-хлор-3-|(3- (дифторметил)-4-фторфеніліІікарбамоїл|-2-фторбензолсульфонілхлорид, використовували без додаткового очищення. 3-Метил-З-оксетанамін (580 мг, 6,66 ммоля) по краплях додавали до вищезгаданого розчину при кімнатній температурі. Потім Ев8вМ (2,10 мл, 15,14 ммоля) по краплях додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Розчинник випарювали та залишок поглинали Е(ОАс. Додавали НСІ (0,5 н., мл) до реакційної суміші та шари розділяли. Органічний шар знову промивали за допомогою
МмМаон (0,5 н., 30 мл). Органічний шар сушили за допомогою Мд5оО5х і випарювали. Одержаний
Зо залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН»СІ»:мМеон 100:0 - » 95:5) з одержанням сполуки 217 (1,8 г). "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,45 (5, З Н) 4,23 (а, 9-6,2 Гц, 2 Н) 4,63 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н) 7,27 (І, 9-54,3 Гц, 1 Н) 7,43 (ї, 9У-9,7 Гц, 1 Н) 7,83 (а, 3-81, 4,0 Гц, 1 Н) 7,95 (да, У-5,9, 2,6 Гу, 1 Н) 8,04 (аа, 9У-6,0, 2,4 Гц, 1 Н) 8,13 (аа, 9У-5,3, 2,7 Гц, 1
Н) 8,98 (5, 1 Н) 10,98 (5, 1 Н).
Спосіб Р, ЕЕ 1,03 хвилини, маса/заряд: 465,1 (М-НУ, точна маса: 466,0.
Сполука 218 би іо;
Н Ок о
Е
Е Е
Ра/С (10 95) (716 мг) суспендували в розчині сполуки 217 (345 мг, 0,673 ммоля) і ЕїЇзМ (0,467 мл) в Меон (100 мл) при кімнатній температурі в атмосфері азоту. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в атмосфері водню до абсорбування одного еквівалента водню. Реакційну суміш фільтрували на декаліті і розчинник випарювали.
Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (СН2Сі"МеоОнН 100:0 - » 95:55 з одержанням сполуки 218 (206 мг) у вигляді білої твердої речовини, сушили іп масио при 50 "С.
І"Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-дв) 6 ррт 1,44 (5, З Н) 4,19 (а, У-6,6 Гц, 2 Н) 4,63 (й, У-6,2 Гц, 2 Н) 7,26 (1, 9-54,3 Гц, 1 Н) 7,42 (1, 9-9,5 Гц, 1 Н) 7,52 (І, 9У-7,7 Гц, 1 Н) 7,86 (аа, 9-81, 3,7 Гц, 1 Н) 7,93-8,01 (т, 2 Н) 8,06 (ай, 9-64, 2,4 Гц, 1 Н) 8,77 (5, 1 Н) 10,92 (5, 1 Н). Спосіб Р, КС 0,92 хвилини, маса/заряд: 431,1 (М-НУ, точна маса: 432,1.
Сполука 219 (в) н
ХХ М фа | Пе)
НО в (в)
Е
Е Е
Е
Сполуку 219 (828 мг) одержували подібно до того, як описано для сполуки 217 і 218, з використанням 4-фтор-3-(трифторметил)аніліну замість 3-(дифторметил)-4-фтораніліну. Спосіб
Е, КЕ 1,00 хвилина, маса/заряд: 449,1 (М-НУ, точна маса: 450,1.
ІН ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) б ррт 1,44 (5, З Н) 4,19 (й, 9-5,9 Гц, 2 Н) 4,62 (а, У-6,2 Гц, 2 Н) 7,53 (І, 9-7,9 Гц, 1 Н) 7,57 (І, У-9,9 Гц, 1 Н) 7,94-8,02 (т, З Н) 8,20 (аа, 9У-6,4, 2,7 Гц, 1 Н) 8,78 (5, 1 Н) 11,02 (5, 1 Н).
Сполука 220 (о) н г за м/р
Й Ки Е Ге! ро.
Е
Е Е
Сполуку 220 одержували подібно до того, як описано для сполуки 217 і 218, з використанням (5)-3-амінотетрагідрофурану замість З-метил-3-оксетанаміну. Спосіб Е, КС 0,90 хвилини, маса/заряд: 431,1 (М-НУ, точна маса: 432,1. "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,66- 1,77 (т, 1 Н) 1,91-2,03 (т, 1 Н) 3,43 (ай, 9У-8,8, 4,68 Гу, 1 Н) 3,57-3,70 (т, 2 Н) 3,70-3,78 (т, 1 Н) 3,79-3,90 (т, 1 Н) 7,26 (І, 9-54,2 Гу, 1 Н) 7,42 (Ї, 9У-9,5 Гц, 1 Н) 7,53 (І, 927,7 Гц, 1 Н) 7,81-7,88 (т, 1 Н) 7,94-8,00 (т, 2 Н) 8,07 (ай, 9У-6,4, 2,4 Гу, 1 Н) 8,45 (й, 9У-6,6 Гц, 1 Н) 10,92 (5, 1 Н).
Сполука 221
А і зас!
НО в в)
Е
Коо)
Сполуку 221 одержували подібно до того, як описано для сполуки 217 і 218, з використанням 2-метилпропан-2-аміну замість З-метил-3-оксетанаміну і 4-фтор-3-метиланіліну замість 3-(дифторметил)-4-фтораніліну. Спосіб Р, КС 1,06 хвилини, маса/заряд: 381,2 (М-НУ, точна маса: 382,1. 1 Н ЯМР (360 МГц, ОМ50-ав6) б ррт 1,15 (5, 9 Н) 2,24 (а, 91,5 Гц, З Н) 7,151, 929,1 Гц, 1 Н) 7,47 (1, 97,7 Гц, 1 Н) 7,43-7,55 (т, 1 Н) 7,65 (а9, 9У-7,0, 2,6 Гц, 1 Н) 7,87 (ааа,
97,68, 6,1, 1,68 Гу, 1 Н) 7,93 (5, 1 Н) 7,90-7,99 (т, 1 Н) 10,63 (5, 1 Н).
Сполука 243
Н о, М м
НО ко
Е
Е Е
Сполуку 243 одержували подібно до того, як описано для сполуки 217 і 218, з використанням трет-бутиламіну замість З-метил-3З-оксетанаміну. Спосіб С, КС 1,76 хвилини, маса/заряд: 417,1 (М-НУ, точна маса: 418,1. "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,15 (5, 9 Н) 7,41 (і 9-9,7 Гц, 1 Н) 7,26 (І, 9У-54,5 Гц, 1 Н) 7,49 (І, 9-7,7 Гц, 1 Н) 7,85 (ада, у-8,6, 44, 31 Гц, 1 Н) 7,88-8,01 (т, з Н) 8,08 (ай, 9У-6,2, 2,6 Гц, 1 Н) 10,90 (5, 1 Н).
Сполука 222
Е
Н О ЕЕ (в)
Мо й фа В. в 9 Н
Сполуку 222 одержували подібно до того, як описано для сполуки 221, з використанням 3- метил-3-оксетанаміну замість 2-метилпропан-2-аміну. Спосіб Е, КГ 0,91 хвилини, маса/заряд: 395,1 (М-Н)У, точна маса: 396,1." Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,44 (5, З Н) 2,24 (й, 9-1,5
Гу, З Н) 4,19 (а, 9У-6,6 Гу, 2 Н) 4,62 (а, 9-6,2 Гу, 2 Н) 7,15 (І, 92-93 Гц, 1 Н) 7,46-7,55 (т, 2 Н) 7,63 (аа, У-7,0, 2,6 Гу, 1 Н) 7,88-7,99 (т, 2 Н) 8,75 (5, 1 Н) 10,65 (5, 1 Н).
Сполука 223 о Е н 23
Кі М о Н
З-Метилоксолан-3-аміну гідрохлорид (165,9 мг, 1,21 ммоля) додавали до розчину 3-((4-фтор-
З-метилфеніл)укарбамоїл|рензолсульфонілхлориду (499 мг, 1,096 ммоля) в сухому СНеосСі» (20 мл) при кімнатній температурі. Потім ЕїЇзМ (381 мкл) по краплях додавали до реакційної суміші та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили за допомогою ЕАс (250 мл). Додавали 0,5 н. НСІ (50 мл) і шари розділяли.
Органічний шар знову промивали за допомогою 0,5 н. Маон (30 мл). Органічний шар сушили за допомогою М9505 і випарювали. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (СН2СІ2":МеоОН 100:0 - » 95:5) і препаративної НРІ С (стаціонарна фаза: КР ХВгідде Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм), рухома фаза: 0,25 95 розчин у воді
МНаАНСО:», Меон) з одержанням сполуки 223 (257 мг) у вигляді білої твердої речовини після сушіння іп масцо при 50 "С. Спосіб ЕР, КС 0,93 хвилини, маса/заряд: 391,2 (М-НУу, точна маса: 392,1 Н ЯМР (360 МГц, ОМ5О-4в6) ррт 1,17 (5, 3 Н) 1,72 (0, 9У-12,8, 7,7 Гц, 1 Н) 2,14 (ааа, 9у12,8, 7,1,6,0 Гц, 1 Н) 2,25 (а, 9-1,8 Гц, З Н) 3,30-3,40 (т, 1 Н) 3,61-3,77 (т, З Н) 7,15 (Її, 9У-9,3
Гц, 1 Н) 7,55-7,64 (т, 1 Н) 7,69 (аа, 9У-7,0, 2,2 Гц, 1 Н) 7,75 (1, 9У-7,9 Гц, 1 Н) 8,04 (а, У-8,0 Гц, 1 Н) 8,10 (Ьг. 5., 1 Н) 8,18 (ак, 9У-7,7, 1,3 Гц, 1 Н) 8,39 (ї, 9У-1,6 Гц, 1 Н) 10,49 (бБг. 5., 1 Н).
Сполука 225 рах (83
Е
Е (о! Ге! нм //
У : 3-(4-Фтор-3-метилфеніл)карбамоїл|рензолсульфонілхлорид (0,5 г, 1,53 ммоля) і (К)-1,1,1- трифтор-2-пропіламін (0,38 г, 3,36 ммоля) розчиняли в дихлорметані (10 мл). Потім додавали діізопропілетиламін (0,66 мл, 3,81 ммоля) і одержану суміш перемішували протягом двох годин.
Потім додавали 1М НСЇ (5 мл) і органічний шар відокремлювали, завантажували на оксид кремнію і піддавали колонковій хроматографії на силікагелі з використанням градієнта елюювання від гептану до ЕАс (100:0-0:100). Необхідні фракції концентрували іп масцио і сушили у вакуумній печі при 55 "С протягом 24 годин з одержанням сполуки 225 (233 міг) у вигляді білого порошку. Спосіб Р, РЕ 1,05 хвилини, маса/заряд: 403,1 (М-Ну, точна маса: 4041.
ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,01 (а, 9-6,8 Гц, З Н), 2,25 (й, 9-1,8 Гц, З Н), 4,06-4,22 (т, 1
НУ, 7,15 (Її, 9У-9,2 Гц, 1 Н), 7,51-7,63 (т, 1 Н), 7,67 (ад, 9У-7,2,2,3 Гц, 1 Н), 7,78 (І, 9-78 Гц, 1 Н), 8,00-8,10 (т, 1 Н), 8,16-8,28 (т, 1 Н), 8,40 (І, 9-1,7 Гц, 1 Н), 8,66 (Бг. 5., 1 Н), 10,46 (5, 1 Н).
Сполука 226
Ж ви 5, (3) Е и его (в) /
У ї
Сполуку 226 (416 мг) одержували подібно до того, як описано для сполуки 225, з використанням (5)-1,1,1-трифтор-2-пропіламіну замість (В)-1,1,1-трифтор-2-пропіламіну. Спосіб
Е, КЕ 1,05 хвилини, маса/заряд: 403,1 (М-Н), точна маса: 404,1.
Сполука 227
Е ак о Е
НМ Й
Й М ів) Н
Сполуку 227 (444 мг) одержували подібно до того, як описано в процедурі синтезу 53 (з використанням 2,2-дифторетиламіну в якості аміну), обробка УУ4. Спосіб Е, КС 0,93 хвилини маса/заряд: 371,1 (М-НУ, точна маса: 372,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б рріт 2,25 (а, 9У-1,8 Гц,
З Н), 3,26 (14, 9У-15,8, 3,7 Гц, 2 Н), 6,00 (Н, 9У-55,2, 3,5 Гц, 1 Н), 7,14 (1, 9-9,0 Гц, 1 Н), 7,52-7,62 (т, 1 Н), 7,63-7,70 (т, 1 Н), 7,77 (1, 9-7,9 Гц, 1 Н), 7,96-8,06 (т, 1 Н), 8,14-8,25 (т, 1 Н), 8,30-8,45 (т, 2 Н), 10,46 (в, 1 Н).
Сполука 228
Е
Е.
Е о Е нка
Й М
(в) Н
Сполуку 228 (238 мг) одержували подібно до того, як описано в процедурі синтезу 53 (з використанням 2,2-дифторетиламіну в якості аміну), обробка УМ4, з наступною препаративною
НРІ.С (ЗипРіге Ргер С18 ОВО-10 мкм, 30 х 150 мм). Рухома фаза (0,25 95 розчин МНАНСО:» у воді, МеОнН). Спосіб Р, РЕ 0,97 хвилини, маса/заряд: 389,1 (М-НУ, точна маса: 390,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв) б ррт 2,25 (а, 9У-1,8 Гц, З Н), 3,74 (д, У-9,5 Гц, 2 Н), 7,15 (Її, 90-92
Гу, 1 Н), 7,48-7,62 (т, 1 Н), 7,64-7,71 (т, 1 Н), 7,77 (І, 97,8 Гц, 1 Н), 7,94-8,10 (т, 1 Н), 8,20 (т, 9у-81 Гц, 1 Н), 8,37 (Ї, 9-1,7 Гу, 1 Н), 8,49-9,15 (р5, 1 Н), 10,45 (5, 1 Н).
Сполука 229
Е
(е)
Е МИ
Е у М (о) Н
Сполуку 243 (239 мг) одержували подібно до процедури синтезу 52 (з використанням 3,3- дифторциклопентанаміну в якості аміну), обробка М/4. Спосіб Б, КІ: 1,03 хвилини, маса/заряд: 411,2 (М-НУ, точна маса: 412,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ5О-ав) б ррт 1,50-1,165 (т, 1 Н), 1,81-2,04 (т, З Н), 2,04-2,23 (т, 2 Н), 2,25 (5, З Н), 3,63-3,76 (т, 1 Н), 7,14 (Ії, 9-91 Гц, 1 Н), 7,59 (аї, У-811, 3,9 Гц, 1 Н), 7,65-7,72 (т, 1 Н), 7,78 (І, 9У-7,8 Гц, 1 Н), 8,02 (а, 9-7,9 Гц, 1 Н), 8,14 (а, У-6,8 Гу, 1
Н), 8,22 (9, 97,7 Гу, 1 Н), 8,37 (5, 1 Н), 10,47 (в, 1 Н).
Сполука 230
Е
(в) : ФІ нк--8-4й. | Н - 2-Метил-3-фуранкарбонову кислоту (4,2 г, 32,6 ммоля) розчиняли в СНеоСі2 (100 мл) і охолоджували на льодяній бані до -5 "С. Потім по краплях додавали хлорсульфонову кислоту (10,85 мл, 163,2 ммоля) зі швидкістю 0,250 мл/хвилина. Забезпечували нагрівання реакційної суміші до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш гасили на льоду і екстрагували за допомогою 2-МетНЕ. Органічний шар промивали за допомогою сольового розчину, сушили над М95О0: і випарювали насухо з одержанням неочищеної 5- хлорсульфоніл-2-метилфуран-3-карбонової кислоти (420 мг) у вигляді коричневого масла. 5-
Хлорсульфоніл-2-метилфуран-З-карбонову кислоту (420 мг) розчиняли в СНеСі»2 (10 мл).
Додавали основу Хуніга (0,64 мл, 3,74 ммоля) та ізопропіламін (0,478 мл, 5,61 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску та залишок використовували як такий на наступному етапі.
Вищезгаданий залишок розчиняли в СНеоСі» (20 мл), додавали 4-фтор-3-метиланілін (228 мг, 1,82 ммоля), НАТИ (830 мг, 2,18 ммоля) і М, М-діізопропілетиламін (0,94 мл, 5,46 ммоля) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску і залишок очищали на оксиді кремнію з використанням градієнта гептан - ЕЮАсС з одержанням сполуки 230 (174 мг) у вигляді білого порошку. Спосіб Е, КС 1,00 хвилина, маса/заряд: 353,1 (М-Н)У, точна маса: 354,1. " Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав) б ррт 1,03 (а, 9-64
Гу, 6 Н), 2,23 (5, З Н), 2,64 (5, З Н), 3,35-3,43 (т, 1 Н), 7,11 (Ії, 9У-9,2 Гу, 1 Н), 7,53 (ай, 9У-7,9, 4,0
Гц, 1 Н), 7,59-7,69 (т, 1 Н), 7,72 (5, 1 Н), 8,06 (й, 9-5,5 Гц, 1 Н), 9,87 (5, 1 Н).
Сполука 231 (9; 55 )
У О нм Е
М о
З-Метил-3-оксетанаміну гідрохлорид (302,6 мг, 2,45 ммоля) і основу Хуніга (1,15 мл, 6,68 ммоля), що розчиняли в СНеСі»г (2 мл), додавали до розчину метил-5-(хлорсульфоніл)-2- фуроату (ТПепто Зсіепійс, 500 мг, 2,23 ммоля) в СНосСі» (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску і одержаний залишок використовували як такий.
Зо Залишок розчиняли в ТНЕ (10 мл). ГІОН (60,2 мг, 2,514 ммоля), розчинений в НгО (1 мл), додавали до реакційної суміші, додавали Меон (1 мл) і перемішували її протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску і залишок розчиняли у воді (25 мл). Додавали 1М НСЇ (2,5 мл), а потім додавали 2-МетНЕ (50 мл). Водний шар видаляли, а органічний шар промивали за допомогою сольового розчину (50 мл). Органічний шар сушили над Мо5зО»:, фільтрували і випарювали насухо з одержанням масла, яке використовували як таке на наступному етапі. Масло і НАТИ (573 мг, 1,51 ммоля) перемішували в СНа2Сі» (5 мл) і додавали 4-фтор-З-метиланілін (157,3 мг, 1,26 ммоля) і М, М- діізопропілетиламін (0,65 мл, 3,77 ммоля). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Леткі речовини видаляли при пониженому тиску та залишок очищали на оксиді кремнію з використанням градієнта гептан - ЕІОАс з наступною препаративною НРІС (стаціонарна фаза: КР Мудас ЮОепаїї С18-10 мкм, 200 г, 5 см), рухома фаза: 0,25 95 розчин
МНаАНСО: у воді, СНІСМ), необхідні фракції збирали, випарювали, розчиняли в Меон і знову випарювали. Цю фракцію розтирали в Меон (4 мл), фільтрували і сушили в печі з одержанням сполуки 231 (305 мг) у вигляді білої твердої речовини. Спосіб Е, КІ: 0,89 хвилини, маса/заряд: 367,1 (М-НУ, точна маса: 368,1. "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) б ррт 1,53 (5, З Н), 2,24 (й, 9-18
Гц, З Н), 4,21 (а, 9-6,6 Гц, 2 Н), 4,61 (а, 9-6,2 Гц, 2 Н), 7,14 (1, 9-92 Гц, 1 Н), 7,26 (а, 9У-3,7 Гц, 1
НУ, 7,50 (й, 9-3,7 Гц, 1 Н), 7,51-7,57 (т, 1 Н), 7,60 (да, 9У-7,0, 2,4 Гц, 1 Н), 8,92 (5, 1 Н), 10,34 (5, 1
Н).
Сполуки 232-239 одержували шляхом повільного додавання аніліну до толуолового розчину,
що нагрівається зі зворотним холодильником, похідної З-хлорсульфонілбензоїлхлориду з наступною реакцією з аміном у присутності основи, такої як МЕЇз або ОІРЕА, як описано вище.
Структура Анілін Амін Похідна 3- хлорсульфоніл бензоїлхлориду 232 Н Е 4-фтор-3- З-метил-3- 2-хлор-5- 4 НМ метиланілін оксетанамін (хлорсульфоніл) а; бензоїлхлорид (о;
СІ
233 Н Е 4-фтор-3- З-метил-3- 2-хлор-5- 4 НМ Е (трифторме- оксетанамін (хлорсульфоніл) о и тил)анілін бензоїлхлорид їв) БЕ
СІ
234 Н Е 3,4- З-метил-3- 2-хлор-5- 4 НМ дифторанілін оксетанамін (хлорсульфоніл)
Я о Е бензоїлхлорид (о) сі 235 о З-(дифторме- | З-метил-3- 2-хлор-5- ви Е тил)-4- оксетанамін (хлорсульфоніл) ній о й фторанілін бензоїлхлорид
Е
СІ
236 о о й 4-фтор-3- (5)-3- Б-хлорсульфоніл-
С метиланілін амінотетра- 2-фтор (т М гідрофуранто-- | бензоїлхлорид
Е зилат 237 о со о й 4-фтор-3- (5)-3- 2г-бром-5-
М С метиланілін амінотетра- хлорсульфоніл (т М гідрофуранто- бензоїлхлорид ві зилат 238 Но Е 4-фтор-3- З-метил-3- б-хлорсульфоніл- рт ча НМ Е (трифторме- оксетанамін 2-метил о о тил)анілін бензоїлхлорид є) ГЕ 239 о оо о Е 4-фтор-3- (5)- З-хлорсульфоніл-
М Со метиланілін тетрагідрофу- 4-фтор (ле м ран-3-аміну бензоїлхлорид
Е гідрохлорид
Спосіб ІС ВІ (хв.) маса/заряд (М-НУ 410,8 я 464,9 466,0 414,9 416,0 446,9 4481 71771236 | юю в ЇЇ 090 2 Ф (| 395 396,1 457 458,0 445 446 394,9 396,1 5 сполуки 232 І"Н ЯМР (З360МГц, ОМ50-ав) б рріт 10,67 (5, 1 Н), 8,57 (5, 1 Н), 7,96-7,88 (т, 2
Н), 7,84-7,79 (т, 1 Н), 7,62 (ай, 9у-2,6, 7,0 Гу, 1 Н), 7,54-7,46 (т, 1 Н), 7,15 (ї, 95-91 Гу, 1 Н), 4,56 (а, У-6,2 Гц, 2 Н), 4,17 (а, У-6,2 Гц, 2 Н), 2,24 (а, 9-1,8 Гц,
З Н), 1,43 (5, З Н 233 І"Н ЯМР (360МГЦц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,44 (5, З Н) 4,18 (й, 9-6,6 Гц, 2 Н) 4,57 (а,
У-6,0Гц, 2 Н) 7,57 (І, 9У-9,9 Гц, 1 Н) 7,85 (й, 9У-8,4 Гц, 1 Н) 7,91-7,98 (т, 2 Н) 8,02 (а, у-2,2 Гц, 1 Н) 8,20 (аа, У-6,2, 2,6 Гу, 1 Н) 8,58 (5, 1 Н) 11,06 (5, 1Н 234 І"Н ЯМР (360 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) б ррт 1,64 (5, З Н) 4,37 (а, 9У-6,5Гц, 2 Н) 4,66 (й, 9У-6,5 Гц, 2 Н) 5,74 (5, 1 Н) 7,09-7,24 (т, 2 Н) 7,59 (а, 9-8,2 Гц, 1 Н) 7,70 (ада, 9-11,8, 7,0, 2,4 Гц, 1 Н) 7,88 (да, 9-84, 2,2 Гц, 1 Н) 8,19 (а, 9-22 Гу, 1 Н) 8,30 (5,1 Н 235 І"Н ЯМР (З360МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,44 (5, З Н) 4,18 (й, 9-6,2 Гц, 2 Н) 4,57 (й, 3-62 Гц, 2 Н) 7,26 (І, 9-54,2 Гц, 1 Н) 7,36-7,46 (т, 1 Н) 7,84 (а, 9-84 Гц, 2 Н) 7,91 (а, 9-22 Гц, 1 Н) 8,00 (а, 9-22 Гц, 1 Н) 8,03-8,10 (т, 1 Н) 8,58 (5, 1 Н) 10,95 (5,51 Н 236 І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) 6 ррт 1,57-1,70 (т, 1 Н), 1,87-2,04 (т, 1 Н), 2,25 (а, 9У-1,0 Гц, З Н), 3,38 (т, 1 Н), 3,54-3,81 (т, 4 Н), 7,15 (Її, 9-91 Гц, 1 Н), 7,47- 7,56 (т, 1 Н), 7,57-7,72 (т, 2 Н), 7,95-8,20 (ада, 9У-8,6, 4,6, 2,4 Гц, 1 Н), 8,06- 8,19 (т, 2 Н), 10,60 (5,1 Н 237 ІН ЯМР (400 МГц, ОМ50О-дв) 6 ррт 1,60-1,70 (т, 1 Н), 1,89-2,00 (т, 1 Н), 2,24 (а, 9-1,6 Гу, З Н), 3,38 (аа, 9У-8,9, 4,4 Гц, 1 Н), 3,55-3,62 (т, 1 Н), 3,63-3,67 (т, 1 Н), 3,68-3,72 (т, 1 Н), 3,73-3,80 (т, 1 Н), 7,14 (І, 9-9,3 Гц, 1 Н), 7,49 (ааа, 3-8,9, 4,4, 2,8 Гц, 1 Н), 7,63 (да, 9У-6,9, 2,4 Гц, 1 Н), 7,60 (аа, 9У-8,3, 2,2 Гц, 1
Н), 7,89 (й, 9-24 Гц, 1 Н), 7,97 (а, 9У-8,5 Гц, 1 Н), 8,12 (бБг. 5., 1 Н), 10,63 (5, 1
Н
238 І"Н ЯМР (З360МГц, ОМ50-ав) 6 ррт 1,42 (5, З Н) 2,46 (5, З Н) 4,14 (а, 9У-6,2 Гу, 2 Н) 4,56 (й, 9У-6,2 Гц, 2 Н) 7,51-7,59 (т, 2 Н) 7,84 (ад, 9-81, 1,8 Гц, 1 Н) 7,89 (а, 9-1,8 Гц, 1 Н) 7,95-8,02 (т, 1 Н) 8,24 (да, 9-6,6, 2,6 Гц, 1 Н) 8,42 (5,1 Н) 10,87 (5,1 Н 239 І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав) б рріт 1,65-1,74 (т, 1 Н), 1,90-2,00 (т, 1 Н), 2,25 (а, 9-1,5 Гу, З Н), 3,41 (аа, 9У-8,9, 4,7 Гц, 1 Н), 3,57-3,77 (т, З Н), 3,83-3,91 (т, 1 Н), 7,14 (аа, 9-9,2 Гц, 1 Н), 7,54-7,61 (т, 1 Н), 7,61-7,69 (т, 2 Н), 8,29 (ааа, у-8,5, 4,6, 2,3 Гц, 1 Н), 8,40 (да, 9-7,0, 2,2 Гц, 1 Н), 8,44 (Бг. 5., 1 Н), 10,47 (5, 1
Н
Диференційна сканувальна калориметрія від 30 до 300 "С при 10 "С/хвилина.
Сполука 232: пік при 169,6 70.
Оптичне обертання
Сполука 236: 9429 о - - 5,83 (с 0,67 9о вага/об'єм, МЕеОН).
Сполука 240
Е
Й
ФІ Ге! о нн
Е
ОСІ» (20,1 мл, 277,2 ммоля) повільно додавали у воду (125 мл), охолоджували до 5 "С, із підтриманням температури від 4 до 7 "С (додавання займало приблизно 1,5 години).
Потім розчин витримували при перемішуванні протягом ночі, при цьому температурі дозволяли повільно досягти кімнатної температури. Потім до розчину додавали хлорид мідікї) (76,6 мг, 0,774 ммоля) і охолоджували його до -10 "С (баня з сухим льодом/ацетоном) (з одержанням розчину А). В іншу колбу, охолоджену до 0 "С, по краплях додавали НОЇ (37 95 в
НО, 65 мл) до З-аміно-5-фторбензойної кислоти (10 г, 64,46 ммоля), витримували температуру нижче 20 7С. Цю завись охолоджували до -10 С (баня з сухим льодом/ацетоном) і дуже повільно до зависі додавали розчин нітриту натрію (4,803 г, 69,62 ммоля) в НгО (20 мл) (1 крапля/5 секунд) із підтриманням температури нижче -5 "С.
Після додавання забезпечували нагрівання оранжевої суміші до -2 "С протягом 5 хвилин, потім зворотно охолоджували до -15"С (розчин В). Потім порціями додавали розчин В (пластиковою піпеткою) до розчину А, охолоджували до -10 "С. Після додавання (30 хвилин) реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Одержану оранжеву тверду речовину фільтрували і промивали водою (2 х 25 мл) з одержанням 3-хлорсульфоніл-5-фторбензойної кислоти у вигляді оранжевої твердої речовини (сушили при 35 "С іп масисо). Повільно додавали
ЕВМ (1,22 мл, 8,8 ммоля) до розчину З-хлорсульфоніл-5-фторбензойної кислоти (525 мг, 2,2 ммоля) у сухому СНеСіг (10 мл). Потім ізопропіламін (198 мкл, 2,42 ммоля) по краплях додавали при кімнатній температурі до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Коричневу реакційну суміш розводили за допомогою СНгесСі» і води. Додавали 1 н. НСІ до рН 2. Шари розділяли та водний шар двічі екстрагували за допомогою СНеоСі». Органічний шар сушили за допомогою Мд5оО», фільтрували і випарювали з одержанням 3-фтор-5-(ізопропілсульфамоїл)бензойної кислоти у вигляді оранжевої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. НАТО (356,7 мг, 0,94 ммоля) додавали до розчину неочищеної 3-фтор-5-(ізопропілсульфамоїл)бензойної кислоти (190 мг), 4- фтор-3-метиланіліну (78,3 мг, 0,625 ммоля) і М, М-діїзопропілетиламіну (326,8 мкл, 1,88 ммоля) в
СНесСіІ2 (30 мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили за допомогою СНесСі2, промивали за допомогою 0,5 н. НС, фільтрували на Ехігеїш МТЗ і випарювали. Одержаний залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (сгасе Кезоїм 12 9, елюент: СН»СІ»:мМеон 100:0 - » 95:5) з одержанням сполуки 240 (136 мг) у вигляді білої твердої речовини, сушили при 50 "С іп масио.
Спосіб б, КЕ 1,87 хвилини, маса/заряд: 366,9 (М-Н), точна маса: 368,1. "Н ЯМР (360 МГц,
ОМ50-дв) б ррт 0,97 (а, У-6,2 Гц, 6 Н) 2,25 (й, 9-1,5 Гц, З Н) 3,30-3,39 (т, 1Н), 7,16 (ї, 9У-9,3 Гц, 1
Н) 7,55-7,62 (т, 1 Н) 7,67 (да, 9-71, 2,4 Гц, 1Н) 7,83 (а, 9У-8,0, 1,9 Гц, 1 Н) 7,88 (а, У-7,0 Гц, 1 Н) 8,08 (аї, 9У-9,3, 1,7 Гц, 1 Н) 8,22 (5, 1 Н) 10,52 (5, 1 Н).
Сполука 241
Е
(о) - Кг.
Е
Сполуку 241 одержували подібно до того, як описано для сполуки 240, з використанням (5)-
Зо З-амінотетрагідрофурантозилату замість ізопропіламіну. Спосіб б, КІ 1,70 хвилини, маса/заряд: 394,9 (М-Н), точна маса: 396,1. "Н ЯМР (360 МГц, ОМ50О-ав) а ррт 1,55-1,67 (т, 1 Н) 1,93 (да, у12,8, 7,4 Гц, 1 Н) 2,25 (а, 9-1,68 Гц, З Н) 3,37 (ай, 9-9,0, 4,2 Гу, 1 Н) 3,55-3,75 (т, З Н) 3,75-3,85 (т, 1 Н) 7,16 (її, 9-91 Гц, 1 Н) 7,56-7,62 (т, 1 Н) 7,67 (аа, 9-7,3, 2,6 Гц, 1 Н) 7,82-7,88 (т, 1 Н) 8,08-8,13 (т, 1 Н) 8,20-8,25 (т, 2 Н) 10,53 (5, 1 Н).
Сполука 242
С
Ще З о С
НМ. й
Й М
(в) н
Сполуку 237 (400 мг, 0,87 ммоля) розчиняли в суміші ОМЕ (2,5 мл) і М-метилпіролідину (0,12 мл), що містить йодид міді(І) (45,43 мг, 0,24 ммоля) і метиловий ефір 2,2-дифтор-2- фторсульфонілоцтової кислоти (0,21 г, 1,09 ммоля).
Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали надлишок метилового ефіру 2,2-дифтор-2-фторсульфонілоцтової кислоти (0,21 г, 1,09 ммоля) та суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Суміш перемішували при 60 С протягом 18 годин. Насичений розчин хлориду амонію (10 мл) додавали до реакційної суміші. Потім її екстрагували з використанням ЕТОАс (3 х 15 мл). Об'єднані екстракти висушували за допомогою Маг5О:, фільтрували та концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали з використанням колонкової хроматографії на оксиді кремнію (градієнт елюювання: етилацетат: гептан від 0 до 10095). Всі необхідні фракції об'єднували та концентрували при пониженому тиску, а потім сушили при 50 "С в вакуумній печі протягом ночі з одержанням сполуки 242 (314 мг) у вигляді білого порошку. Спосіб (3, КГ 1,73 хвилини, маса/заряд: 445,0 (М-НУ, точна маса: 446,1.
Біологічні приклади - активність проти НВМ сполук формули (І)
Активність проти НВМ вимірювали із застосуванням стабільно трансфікованої клітинної лінії,
Неро2.2.15. Описано, що ця клітинна лінія секретує відносно постійні високі рівні віріонних частинок НВМ, які, як було показано, спричиняють як гостру, так і хронічну інфекцію і захворювання у шимпанзе.
Для аналізу щодо противірусної активності клітини обробляли двічі протягом трьох днів за допомогою серійно розведеної сполуки в 96-лункових планшетах в двох повторностях. Після 6 днів обробки противірусну активність визначали шляхом кількісного підрахунку очищеної ДНК
НВМ із секретованих віріонів із застосуванням РСК в реальному часі та НВМ-специфічного набору праймерів і зонда.
Цитотоксичність сполук тестували на клітинах Нерс2 із застосуванням СеїїТПег-ВіІсе, при такому ж часі інкубації та діапазоні доз, що і в аналізі з Нерс2.2.15.
Активність проти НВМ також вимірювали із застосуванням клітинної лінії Нерс2.117, що стабільно індуковно продукує НВУ, клітинної лінії, яка забезпечує реплікацію НВМ за відсутності доксицикліну (система Теї-ой). Для аналізу щодо противірусної активності індукували реплікацію
НВМУ з наступною обробкою за допомогою серійно розведеної сполуки в 96-лункових планшетах у двох повторностях. Після З днів обробки противірусну активність визначали шляхом кількісного підрахунку внутрішньоклітинної ДНК НВУ із застосуванням РСК в реальному часі і
НВУ-специфічного набору праймерів і зонда.
Цитотоксичність сполук тестували із застосуванням клітин Нерс2, інкубованих протягом 4 днів в присутності сполук. Життєздатність клітин оцінювали з використанням аналізу з резазурином. Результати представлені в таблиці 1.
Таблиця 1
Нераг2 Нераг2 Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні спол. ЕС5О Сбо50 ЕСБО Со50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е нм. о / і
ФІ гор 1 0,93 1,67 5100 с) ів) Н
М //
СТ В М 2 047 0,56 32,7 в) Н 7 уй Су (в) о Н
З 2,10 3,05 2100
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
Но (в) ги Ме 4 0,93 100 ; » о о й
Е
НнН о в)
М. //
ГТ /в М 5 0,83 57,7 о Н - хо 0,58 »25 е С
Е
Н Н с М а) 7 0,56 11,4 ку
ІФ о оо є) ; С (в)
ГІ о ян 178 2,03 5100 ру
М М
Н о
Н о й
С ув М 0,54 186.) 100 0-29 Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е вві --
ЩІ груз м | 075 3,63 40,3 о Н
Е
Мо -- чі поу 11 бло 0,42 19,6 о Н
Но (Ф)
М. 12 0 1,51 13,3 « | ї М Е о | Н
Е
Н о
М. у 13 1,99 15,31 13,8 сесу
Е
Е
НО (Ф)
М. 14 0,36 11,7 спесу о Н
Е
НО (Ф)
М. 15 0,28 0,78 101 сперу о о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) дк
Но о)
М. ши 16 1,21 2,8 10,3 7, с ої М о (в); ей /є 17 0,56 2,65 5100 // М о Н
СІ СІ й о) пФ до 18 0,78 51,6 1,30 »50 во
Е все
М 5-М 19 42,5 »25 її Н
Е о ве
М. 2 20 0,5о »25 1,00 79,6 // в о)
СІ СІ
Н
Зо бе в, 21 272 0,76 ми
Й (в)
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕС5О СС50 ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) ово 78 22 0,52 »25 // се з в) Н
СІ о Е
М. /Й 23 17,0 1,30 19,6 // М о, Н
СІ
Е
НМ 24 чи /Р 0,79 »25 / (в) (в)
Геї сі о Щі 25 0,80 525 1,02 »6,25
НМ. же ! ! ;
З о // (о)
СІ
Геї
Нн (в)
М //
С зи 26 1,04 »25
Й щ 8773 о о
Сей 2 1 2 // М 7 з З 225 (в) Н сі
Таблиця 1
Нераг2 Нераг2 Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) о Е
Н
М. р /Р М 28 124 2,28 52,5 в) Н
Ще
ЧИ є ва 7 4 29 1,39 225
Се»
СІ сі
Н
М 30 1,67 2 (в) (о)
Вг
Е о) Н х, М 31 2,23 16,4 р
Н (6) Го) (о)
МН
(в;
Ф Й 32 2,59 4,58 525 що (в сі о- сі
СІ
Го) Н х М
А 33 3,56 »25
С
(в) (в)
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) о / уд
Ін КК 34 4,18 »25
Н (6)
М // 8 35 4,50 2,70 70,4 / тм о в)
Е о Е
М. /Р / М 36 4,53 3,03 97,0 (в) Н о Й р / М 37 5,02 2,99 »100 (в) Н
СІ о я Уго
М хо -7 38 -6,25 18,4 15,54 22,10
Н НМ
Е о Е
Ша ДТ
ФІ ї су 39 6,77 4,68 »100 ва Н 6)
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг с а Мо 2,15 6 днів 117 4 дні труктур спол. | ЕС50 со5о ЕСБО СоБО (мкм) (мкм) (мкм) (мкм) 6)
Аля Е й її Фі 40| тло 6,29 5100 в су
У М сих фе А 8,49 10,95 »100 о о
У Е сі о (о;
М У 42 11,64 372 »25
Н НМ
Е
СІ
(9) (о) рух 43 1513 36,3 »25 »25
Н НМ
Е ти Е
У ДИ су 44 26,49 11,08 5100 7 М в) Н о Е
АХ КУ су гору 45. | 5адзЗ 1603) 5100
М (в) Н р
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО Сс5О ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Й
(Ф) 6) ра 46 2,61 11,09 23,8 /и М о Н о Е
Н
ЛК т /Р м 47 0,74 57,5 (в) Н
Н
М р 48 2,92 1,88 97,2
Дт о оо (6)
Е
Фе о
ХА 49 134 9,15 »100
Х
(в) ху
Е
Е
Е. ох
МН о нн 50 45,9 15,80 11,3 хи вино;
Е
7
МН о нн хи" 51 3,98 9,44 20,8 х о ч,
Е
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
З Ха «й Б2 1,94 2,44 »5О 6) НМ і ве (о ; й Н
МН ча, ху 53 0,36 0,44 250 (в)
Е
ФІ Р (ї ї ве БА 1,63 1,55 »5О
М о Н
СІ
М ик
МН Зх хо 55 3,06 3,26 5100 о нм Ч і 98, 56 1,64 5,45 5100
СУ о Я о
Е
6) у 7 од 57 15,53 12,74 ва
Е
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
ІФ) Іо)
Я
Су о -У 58 14,62 19,94 62,5 7 її 5 ий / -- о (Ф) 59 12,79 19,27 46,7 с рак 0,85 0,67 291
М" м НМ
Н (в) (о; 8 дк й МН р в 61 7,07 15,44 35,7 о (в) (6) лу / т що, 62 7,06 10,07 »5О -
МН
(6) о о
С Ж о м " м г 63 9,94 21,12 5100 н МН (в)
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) 9) (о)
Фе й Ай вх
М 64 7,83 525 ши д! г
Н о вив
Й М 65 10,76 525 35,3 в) | Н сх
Нн пк АДО ния М 427 14,49 5100 о ти
Мак
Н о) 008 ни М 67) мо 18,55 | 5100 о | Н ф
Н о) ву
Й чи М 18,60 525 68,0 о) ЇВ
А
М
М ро
СУ Вод 3,90 10,38 »25 в)
Е в) во
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО | СС50 ЕСБО | ссБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
КТ Еч те гу 70 0,34 0,89 »25 о Н
Е
«Й тег бору 7 0,75 8,63 525 о Н
Е о) (о)
С ФІ 72 012 0,37 »25 7, М о-209 Н
Е
Ме У «и о Бо 73.1 0,073 05 525 о Н
Ме 2 і - тр /? М Е 74 0,64 0,53 »25 о Н Е
Е
--
СТ тру см 75 0,39 0,82 525
Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) чн
Сх гру 76..| 072 2,5 525 о Н ков че
СТ /? М Е 77 0,27 0,АЗ 525 о Н
Е
АД
«и
СТ ос 78 0,65 »25
М о Н сі сі «ни
Ж су 79 1,69 »25 о Н --
СТ гоуз 8,4 17,9 »25 о Н
Мо -
СТ /? М Р ві 024 0,81 15,3 о Н Ге
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО | сС5О0 ЕСБО ссБо (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Но о
Ме сх 82 1,20 зи »25 сто а;
Н о Е
Ме о гру: 83 1,04 1,23 »25
М о Н
Е
М
«я тр Поу 84 0,32 0,91 »25 о Н
Е о,,о о су 85 0,05 0,38 »25
Н Н
Е о,,0 9 су ла 0,11 »25
Н Н
Е о, ,0 о шо: 87 0,41 0,89 »25
Н Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕС5О СС50 ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Чо о й тр В. 88 0,21 0,40 25 о їх Е з з »
Р о, ра, 9 і
Ку 0,54 0,72 »25
Н Н
Е
Н о Е
ЗДА 0,38 0,51 525 / М 0-09 Н ро - мій З, й 91 0,53 0,77 525 у ру у т
Фо
МН Як 92 0,31 2,59 »25
Х еру у
Е
НнН о (в)
М. /Р М 93 0,07 0,22 »25 о о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Но Го) Е
М. // ра: М 94 015 0,23 525 о Н
Е чн З, М 95 14 2,79 525 х
Е.
Е
А, о, М бло 0,29 525
Е о 5 т (в) о
Зх ГФ)
Е МН | (в) 97 012 0,37 225 (в)
Оз
Е МН | (в) 0ло 0,31 225 (в)
Е ох
МН о нн 0,46 225 ко х єсру У
Таблиця 1
Нераг2 Нераг2 Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕС5О СС5о ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
СХ
Но НМ Е том. й 100 би 0,43 »25
ОЙ о
Е 0
Е
Е
Е
Но в)
С | 101 0,43 1,51 »25
ІФ) // М о Н
Е
Е
Н вим. о -Фй босу ЕЕ | 702 0,18 0,33 »25 о Н
Е
М. «у у, су Ооме 103 233 2,66 525
Н
Е
Н о |в)
ЗИМ. // й /й М 104 0,29 0,78 525 о Н
Е
Е
Н су Ї ДС 105 0,81 0,98 25 в) ; ; » ті су с
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е Е
5. 9 -- о Н 5, М ри о Ше "й госуз 107.| 782 13,82 525 ів) Н
Е
Но (в) ефе зв. у М он 108 7,20 9,27 »25 о Н чн "фа босу 97 109 1,23 2,53 »25 о Н чн фа пору де | мо 0,85 525 ів) Н
Е
НН о Ф)
М. / пковюсю нн нт нН
Таблиця 1
Нераг2 Нераг2 Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
НовО й
СУ 112 0,03 0,14 »25 //, М о- 209 Н
Е
Ме о «и «фай ув М КО з 0,15 0,18 »25 (Ф) Н Е «АЙ тро груз Е 114 | 1,35 35 525 ів; Н
Е
Ме о «ни «фей В М 115 2,74 1,65 525 о Н шароови
М В 116 1,94 »25 лі з
АК ТЕсу се К АКА
М р: 117 0,88 0,50 25
СО тжесу
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
Е
Н (в;
ЗДА у 118 3,63 1,91 »25 /, М о- 209 Н
Е
Но Ге) ов. 119 | 306 1,91 525 // М о Н
Е
Н ев вова / 120 0,53 0,51 »25 є М дО Н
Е
Но Ге)
СТ су 121 016 013 »25 /,, М о- 209 Н
Е
Мо «и «фа В М 122 03 0,18 525 о Н
ЗА -
С ія м 123. | 05 0,3 525 о- 9 Н
СІ
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) носо Р
СТ 124 0,33 0,68 »29 //, М о- 209 Н
Е у осо чі в. м 125 1,4 115 525 / о- 9 Н
СІ
Не) 0) Р
СТ 126 1,38 0,89 »25 7, М о- 29 Н
Е й Ї об
М // ефіа Богу Р 127 0,23 0,58 »25 о Н
Но ГФ) й
М. 128 0,23 0,54 »25 7, о ї
Е
АД
ЕІ в) Богу 129.) 035 0,78 525 о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
АД
М // р: М 130. 088 1,03 525
Що і) Н "он
Е
ЩО
В М 131. | 263 1,74 525 о Н
Он
Е
АД
М. й /В М 132 0,59 0,73 »25 (о) Н
Он
Мо о ФІ
КУ ЧИ
ШК
// М о о Су но 133 1,69 225
Е но М. ри о г еф бору 134 0,18 0,57 525 о Н пріо нини Я С НО СИ НЯ
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) о Е мі г г уя М 135 0,56 0,36 »25 (в) о Н
МО
(530 Н (Фін! он Е
ЕН н о (в) я С коу 137 0,92 23,7 (9) Нн
Н Е
УМ ж ? (53) / М 138 1,28 2,27 »25 (5/0 Н
ОН
Н Е п ГТ
ЗЕ В М 139.) ТО 1,75 525 9о Н "сн
Е
Нн як АЛ
АТ босу 140 110 112 525 в) (в) Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні труктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
М
0-5 Богу 141 0,36 525 о Н пня вн нин НЕЯСНО ВЕ он Е
НН о (Ф)
ЛИ вт ДЕ 142 0,14 0,56 225
Е ГФ) Н он Но о Е 5)М. су Хе 143. | 01 2,66 525 о Н --8К (8) 1 в М 144 013 0,24 225
Е 0 М о Е
АЛ с ФІ су 145 022 0,27 225 / М о Н нини Я ит НО СИ ВЕ
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) пИПИНИИ НЯ НСС НО НСС ШЕУ о Е
АЛДХ косу 146 0,45 0,42 »25 ів) Н є) о Е
АД
Й М 147 0,26 015 525 в) і) Н
Е н я М. Ї г 14 / су 8 311 182 о Н
Е
Но (6) ев
М //
Й М 149 0,22 0,73 20,8
Е о Н
Е о Е нн о
М и р Жди 150) оо 0,73 525 (в Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕС5О СС5о ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) о Е нН
АК в М 151 2,74 »25 ( Н о Е
Но о
М в (в) у; М 152 «01 0,57 »25 (в) н
Е
МИ Ї зада риніт / М о Н о Е
Но о о я и в о ФІ босу 155 0,36 0,81 525 н
Е
З АКТ коу 156. | 09 0,21 »25 о (о) Н о Е )дк Й М 157 0,13 0,23 525 -- 0 (9) Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е ій су 158 0,15 0,50 525 -Ш со (в) н
Х ї і
Но о срлерих 159. |. 05 0,30 525 ів) Н о Е у М ВІ 160 0,20 »25 в) н
М Е
М й о
В. Ко 61020 0,35 525 / М (о) н
М й Е
Н о (в) с Хоу 162 0,17 1,26 »25 // М о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
З й гоу 163 | 053 8,53 »25 / М о Н -
М Н о о Е гоу 164 | з 0,97 525 // М о) Н
Е ту Крус 165 0,71 0,36 »25 й М о Н
Е
Св я і су: і66. | 09 2,39 14,6
І / М
Е ГФ) Н
Но о Е
М. / (5) БоСу 167 0,62 9,84 525 о Н
М. - гру 168 0,27 0,37 11,6 о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
М.
Ст гору 169.) 024 тА 149 о Н
Н Е
АК
Уа псу 170| 02б 0,45 525 о Н но
Н Е
М 7 я 171 0,79 4,39 525 о о її
Е
(у М. //
В М 172 0,26 0,61 »25 (50 Н
Он чн
СТ /й М 173 0,37 0,36 525 ке) їв (он
Е
Мо о
ОВ. М 174. | 047 2,84 »25 о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) ву о Й в) а ва 175 0,23 0,15 »25 їв) о М он н (вЬМ (в) Е хіх (о) 5) оеру- / в 176 0,62 0,56 525 о М (ен! н о о Й 5МДМН ще в ІХ 177. | 077 0,72 525
Я о Н (о) п! он Ч о о Е (в) В. ЇХ 178. | 075 2,54 525 о М
Е їх Кору 179 0,21 0,44 525 (в о Н
М рвав
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Н о в) / в
Ме и
СУ кру Іво | 076 1,30 525 о Н
Її п-о да у Су 181 2,59 2,04 525 о 9 Н
М й су 182 0,31 0,88 »25
М о Н її
Вос
Е зо М сд Ї С й Кру: 183 0,08 0,84 525
М о Н о Е
АД рий Й м 184 | 05 0,40 »25 но о Н о Е
КИ ва
Я7 Й м 184а | 031 0,77 »25 но о Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
М. /й Ї ав рий у м ів4р | 030 0,33 525 но о н о Е н о
АЛ ки пору 185 0,22 0,62 »25 о
Е н о о тр 186 0,20 1,34 525 й ї
ІФ) Е о Е куЯ ви М Е
Н Н 187 0,95 225
Вг в) Е пжих
МИ
8 шо Е 188 0,24 »25 н н о о Е
Е су о 189 0,35 525
Н Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС50 ЕСБО Со5О (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е (є) Й -Е ом о 190 0,27 525
Вг
Е ОО Й з о М Со ЗУ 191 0,33 0,36 »25
Н Н М сі
Е оо ЕЕ в)
М /ве 192 0,19 »25 (в) М М Е
Н Н сі
Е оо ЕЕ (Ф)
Е М /Фе 193 010 13,5 (Б 5 шу
СХ
Е НМ Е
Ку 194 0,38 0,81 525 (о) м (є)
Н в
Е НМ сі куя 195 0,27 018 525 (о) м (є) нН
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО Сс5О ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) нм ТО ков, " Ку
Й МН Зо 196 013 0,07 225
Е (в
Е
(утто
Е В о КУ
МН Зо 197 225 (в;
Е нмий о
Е ков, " КУ
МН Зо 198 0,15 225
Вг о
Е
(5, (о)
Нм,
Е ков, " КУ
МН Зо 199 0,43 225
Ме с
Е у о
МН Зо 200 0,45 225
ЕС с
Е нм о
Е ков, " КУ
МН Зо 201 225 сі с
Е
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е (в) й н
РІК тр Й М в 202 0,11 »25 в) Нн
Е
Е (в)
М тр ї м Й 203 0,24 16,7 в) Н Е
Е
Е
Е (е) Й
МАХ о шо 204 »25
Н н
СХ
Е НН у кУя | | 205 0,35 525
З
М (в)
Н в
Е НМ Е
А ку | | 206 0,64 525
З
М Ге)
Н
М
ДІ
Ге) на 207 51 »25 й, :
СІ
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е о Е Е
Е (о) й не 208 51 225
М
У :
СІ їх й,
Е
Ге) Е ІФ) нка 209 015 525 / М Е (в) Н
СІ о СІ
Е о ЕЕ |в)
Нм 210 0,46 »25 /
Кі її Е
СІ
С
Н о сі НМ Е
М. 211 0,65 225 / (в)
Е
Е.
Е
МН о ВГ он я ий 212 7,3 »25 о У (в)
Е в
Н о ЕЕ НМ
М. 213 0,28 225 мав. (о)
Вг
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Е
Н Е ро
М м 214 з »25 л (о)
Вг
Е і
Н Е НМ В х 23 в 215 51 »25 / в)
Вг
Е ув
Н о ЕЕ НМ 216 0,29 525
М. а зав (е)
Вг сі о, Н фа А іо; 217 0,20 »25 м
НО в ОО
Е
Е Е о, є -Фф4 -х нь 5 218 012 0,10 »25
Е
Е Е о Н
Фф: | І
Н ОО є Ге! 219 0,46 225
Е
Е Е
Е
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО СС5о ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ) о Н «Ле А 95
М ьЬ в 5 220 0,11 525
Е
Е Е
(9) Нн х. Ки очне
НО в (в)
Е
Е 0) Й
ЖИ о З 222 0,05 0,10 525 / М о Н
Е но о ів) си су 223 0,21 »25 / М о о Н н о (в) Е
М
Ст кори 224 016 0,76 »25
М о Н вл ме :
Е (в) ній а 225 1,34 525 /
У Н
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО ССО ЕСБО ССБО (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Ж ви
З Е и аео (в)
НМ. 226 0,27 1,9 »25 / у ї
Е нак о Е не. Й вв 227 0,16 0,71 »25
З
Е
Е. вах Е нм. Й о вв 228 | 07 1719 525
З о Е
СТ косу 229 0,20 0,49 »25 в) Нн су (Ф) о 230 0,73 1,52 »25 ню--ї 4 І Н -їь (9)
Ми оон Е 231 0,21 0,32 »25 м" Х
Н Ге)
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕС5О СС5о ЕСБО Ссо50 (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Мо Е 59 ай 232 0,31 525 (е)
СІ
М о Е
Вол ре нм Е ай 233 51 51 525 о г
СІ
Мо Е о ей Е 234 0,72 0,34 »25 (Фе)
СІ
(Ф) о о (в) нм. | ХХ 235 0,83 0,33 525 / М (в) н
Е с
Ге) Е (9)
ТУуЖАХКХ ти? М 236 0,48 1,58 525
Е
(в) Е 78 боро 237 0,43 0,13 525
Вг
Таблиця 1
Нераг Нераг Нерсг Нерсг
Структура Мо 2,15 6 днів 117 4 дні руктур спол. | ЕСБО сс5о ЕСБО со5о (МКМ) (МКМ) (МКМ) (МКМ)
Мою Й са 7 ото 238 0,61 0,50 525 є) БОЕ
Ге) Е п их
М
(5 ру" 239 0,48 0,53 »25
Е
Е ей ХХ 240 0,40 2,86 »25 ду
Е
Е о СУ 241.1 ОЗ8 1,79 525 чек.
Е
З
25) о (в) й
НМ. 242 1,91 1,80 225 у ї
СЕЗ
Claims (12)
1. Сполука формули (І) їх х ше уч ав з б 7 дян не Кок Н а: М. М ЇЇ о ж ко шо ше оо а аа НН Є рик щі "Ву ря й ї шо що () або її стереоїзомерна, або таутомерна форма, де В являє собою моноциклічне 5-6-ч-ленне ароматичне кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з 0, 5 та М, при цьому таке 5-6--ленне ароматичне кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі1- Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕз;
А: являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Аг являє собою Сі-Свалкіл, Сі-Свалкеніл, Сі-Свалкіл-В5, С(-О0)-Н5, СЕН», СЕН, СЕз, дигідроінденільний або тетрагідронафталенільний фрагмент, необов'язково заміщений ОН, або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з О, 5 та М, при цьому таке 3-7-членне насичене кільце, Сі-Свалкіл-Н5 або Сі-Свалкіл необов'язково заміщені одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі1- Слалкілокси, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(2О)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ»; або К. та КЕ» разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 6-10-ч-ленне біциклічне або місткове кільце або 5-7--ленне насичене кільце, при цьому такий фрагмент біциклічного, місткового або насиченого кільця необов'язково містить один або декілька додаткових гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з 0, 5 та М, при цьому таке 5-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі1- Слалкілокси, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(2О)-С1-Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕ»; Ва вибраний з водню, галогену, Сі-Слалкілокси, Сі-Слалкілу, С--Слалкенілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН, СЕз, НС-С або 3-5-членного насиченого кільця, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з О та М, при цьому такий С:і-Слалкіл необов'язково заміщений ОН, де один КК. являє собою фтор, а інший Ка вибраний з групи, що складається з Сі-Сзалкілу, Сі-Сзалкенілу, СНЕ» і циклопропілу; Во являє собою Сі-Свалкіл, СЕН», СЕН, СЕз, феніл, піридил або 3-7--ленне насичене кільце, що необов'язково містить один або декілька гетероатомів, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з О, 5 та М, при цьому таке 3-7--ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі-Слалкілокси, Сі-Слалкілоксикарбонілу, оксо, С(-0)-С1-Сзалкілу, С1- Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕз; або його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, Зо за умови, що сполука не являє собою М-(4-фтор-3-метилфеніл)-6-фтор-3-(піперидин-1- ілсульфоніл)бензамід або М-(З-фтор-4-метилфеніл)-6-фтор-3-(піперидин-1- ілсульфоніл)бензамід.
2. Сполука за п. 1, де один Ка являє собою фтор, а другий Ка вибраний з групи, яка складається з метилу або СНЕ», та де вказаний фтор знаходиться у пара-положенні, а вказаний метил або СНЕ» знаходиться у мета-положенні відносно азоту(.
З. Сполука за п. 1 або 2, де Ко являє собою 4-7-ч-ленне насичене кільце, що містить атом вуглецю та один або декілька атомів кисню, при цьому таке 4-7-ч-ленне насичене кільце необов'язково заміщене одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі-Сзалкілокси, Сі-Слалкілоксикарбонілу, С(-0)-С1- Сзалкілу, Сі--Слалкілу, ОН, СМ, СЕН», СЕН та СЕЗ.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою феніл або тіофен, необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, Сі-Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН та СЕз.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка представлена формулою (ІБ): пода М ши ши ши ше лини ши | ; (ІБ) де Кі, В», На. визначені в будь-якому з попередніх пунктів та Кз вибраний з групи, яка складається з водню, галогену, Сі-Сзалкілу, СМ, СЕН», СЕН, СЕ.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули (Ід):
Ка т а З Б, ня З Ку І їй І 1 А І В: З Мих и ж м кт Ше Яка З й
В. "ши ши ше уч ко ; (ід) де Кі, В», Ва визначені в будь-якому з попередніх пунктів та Кз вибраний з групи, що включає водень, галоген, Сі-Сзалкіл, СМ, СЕН», СЕ2Н, СЕЗ.
7. Сполука за п. 5 або 6, де Кз являє собою водень.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів формули (Іс): Ка, в НЕ п і ї вон З її ун ї пи нн нн те сні ЛК Мо в ой тв в в хх й 1 М дитя дит 7 ; (Іс) де Кі, Р», Ва визначені в будь-якому з попередніх пунктів.
9. Застосування сполуки за будь-яким з попередніх пунктів у виготовленні ліків для попередження або лікування інфекції НВУ.
10. Застосування за п. 9, де ліки містять інший засіб проти НВУ, і ліки сформульовані для одночасного, роздільного або послідовного застосування.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 та фармацевтично прийнятний носій.
12. Продукт, що містить (а) сполуку формули І за будь-яким з пп. 1-8 та (Б) другий засіб проти НВМ, де продукт сформульований у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування при лікуванні інфекцій, які викликаються НВУ.
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12182076 | 2012-08-28 | ||
EP12185055 | 2012-09-19 | ||
EP12190837 | 2012-10-31 | ||
EP13157230 | 2013-02-28 | ||
EP13169574 | 2013-05-28 | ||
PCT/EP2013/067829 WO2014033176A1 (en) | 2012-08-28 | 2013-08-28 | Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA122385C2 true UA122385C2 (uk) | 2020-11-10 |
Family
ID=49085019
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201502766A UA122385C2 (uk) | 2012-08-28 | 2013-08-28 | Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b |
UAA201502767A UA123256C2 (uk) | 2012-08-28 | 2013-08-28 | Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201502767A UA123256C2 (uk) | 2012-08-28 | 2013-08-28 | Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20150274653A1 (uk) |
EP (2) | EP2890688A1 (uk) |
JP (5) | JP2015533782A (uk) |
KR (4) | KR102122357B1 (uk) |
CN (4) | CN113444063A (uk) |
AP (2) | AP2015008248A0 (uk) |
AR (2) | AR092270A1 (uk) |
AU (5) | AU2013307331A1 (uk) |
BR (2) | BR112015004192B1 (uk) |
CA (2) | CA2881057C (uk) |
CL (2) | CL2015000487A1 (uk) |
CR (2) | CR20200276A (uk) |
EA (2) | EA038942B1 (uk) |
EC (2) | ECSP15007335A (uk) |
GT (2) | GT201500021A (uk) |
HK (2) | HK1208465A1 (uk) |
IL (3) | IL236967A0 (uk) |
JO (1) | JOP20130256B1 (uk) |
MX (2) | MX2015002697A (uk) |
NI (2) | NI201500030A (uk) |
NZ (4) | NZ704752A (uk) |
PH (3) | PH12015500317A1 (uk) |
SG (4) | SG10201709133QA (uk) |
TW (4) | TWI696606B (uk) |
UA (2) | UA122385C2 (uk) |
UY (2) | UY34993A (uk) |
WO (2) | WO2014033176A1 (uk) |
Families Citing this family (156)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201608528YA (en) | 2011-12-21 | 2016-12-29 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
CR20200276A (es) * | 2012-08-28 | 2021-01-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059) |
EP2938338A4 (en) | 2012-12-27 | 2016-11-23 | Univ Drexel | NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION |
JP6466348B2 (ja) | 2013-02-28 | 2019-02-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイル−アリールアミドおよびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 |
US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) * | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
CN105960400B (zh) | 2013-05-17 | 2019-05-31 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10392349B2 (en) | 2014-01-16 | 2019-08-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
PL3102572T3 (pl) | 2014-02-06 | 2019-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
PL3116316T3 (pl) | 2014-03-13 | 2020-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Allosteryczne modulatory białka rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US10065937B2 (en) * | 2014-07-31 | 2018-09-04 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | FLT3 receptor antagonists |
US9765050B2 (en) * | 2014-12-30 | 2017-09-19 | Novira Therapeutics, Inc. | Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
CN107108615B (zh) | 2015-03-04 | 2020-11-20 | 吉利德科学公司 | Toll样受体调节性4,6-二氨基-吡啶并[3,2-D]嘧啶化合物 |
WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
WO2017011552A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
US10301255B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US20210292327A1 (en) | 2015-08-26 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Deuterated toll-like receptor modulators |
TW201720802A (zh) | 2015-09-15 | 2017-06-16 | 艾森伯利生物科學公司 | B型肝炎核心蛋白質調節劑 |
AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
US10280175B2 (en) | 2016-02-02 | 2019-05-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10179792B2 (en) * | 2016-03-07 | 2019-01-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
AU2017248828A1 (en) | 2016-04-15 | 2018-11-01 | Janssen Sciences Ireland Uc | Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor |
EP3458455B1 (en) | 2016-05-20 | 2021-06-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases |
BR102017010009A2 (pt) | 2016-05-27 | 2017-12-12 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for the treatment of hepatitis b virus infection |
US11738013B2 (en) | 2016-05-27 | 2023-08-29 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hepatitis B virus infections using NS5A, NS5B or NS3 inhibitors |
US10189846B2 (en) | 2016-06-10 | 2019-01-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
WO2018011162A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Carboxy 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases |
CN109476659B (zh) | 2016-07-14 | 2021-07-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗感染性疾病的新的四氢吡唑并吡啶化合物 |
JP7051804B2 (ja) | 2016-07-14 | 2022-04-11 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 感染症の治療のための6,7-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピラジン化合物と6,7-ジヒドロ-4H-トリアゾロ[1,5-a]ピラジン化合物 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
EP3507276B1 (en) | 2016-09-02 | 2021-11-03 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
US10640499B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-05-05 | Gilead Sciences, Inc. | Toll like receptor modulator compounds |
WO2018053157A1 (en) | 2016-09-15 | 2018-03-22 | Assembly Biosciences, Inc. | Hepatitis b core protein modulators |
DK3526323T3 (da) | 2016-10-14 | 2023-06-26 | Prec Biosciences Inc | Modificerede meganucleaser der er specifikke for en genkendelsessekvens i hepatitis b virusgenomet |
AU2017353986B2 (en) | 2016-11-07 | 2021-08-19 | Arbutus Biopharma Corporation | Substituted pyridinone-containing tricyclic compounds, and methods using same |
CN109843855B (zh) * | 2016-11-08 | 2021-06-25 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为cccDNA抑制剂的磺酰胺类化合物 |
CN108264520B (zh) * | 2017-01-03 | 2021-12-07 | 上海长森药业有限公司 | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 |
AR110768A1 (es) | 2017-01-31 | 2019-05-02 | Gilead Sciences Inc | Formas cristalinas de tenofovir alafenamida |
JOP20180008A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مركبات لعلاج إصابة بعدوى فيروس الالتهاب الكبدي b |
US10654837B2 (en) * | 2017-02-07 | 2020-05-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Sulphamoylaryl derivatives and use thereof as medicaments for the treatment of liver fibrosis |
RU2650610C1 (ru) | 2017-02-28 | 2018-04-16 | Васильевич Иващенко Александр | Противовирусная композиция и способ ее применения |
WO2018160878A1 (en) | 2017-03-02 | 2018-09-07 | Assembly Biosciences, Inc. | Cyclic sulfamide compounds and methods of using same |
MA49014A (fr) | 2017-03-21 | 2020-02-05 | Arbutus Biopharma Corp | Dihydroindène-4-carboxamides substitués, leurs analogues et procédés d'utilisation correspondant |
JOP20180040A1 (ar) | 2017-04-20 | 2019-01-30 | Gilead Sciences Inc | مثبطات pd-1/pd-l1 |
RU2666727C1 (ru) * | 2017-07-18 | 2018-09-12 | Андрей Александрович Иващенко | Ингибитор вируса гепатита В (ВГВ) |
WO2019040102A1 (en) | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Gilead Sciences, Inc. | THERAPEUTIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
BR112020004112A2 (pt) | 2017-08-28 | 2020-09-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | agentes antiviras da hepatite b |
US11267825B2 (en) | 2017-11-02 | 2022-03-08 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Highly active amino-thiazole substituted indole-2-carboxamides active against the hepatitis B virus (HBV) |
KR20200083552A (ko) | 2017-11-02 | 2020-07-08 | 아이쿠리스 게엠베하 운트 코. 카게 | B형 간염 바이러스 (hbv)에 활성인 신규 고활성 피라졸로-피페리딘 치환된 인돌-2-카르복스아미드 |
CN109879799B (zh) * | 2017-12-06 | 2020-08-11 | 浙江司太立制药股份有限公司 | 含有4-羰氧基哌啶基的氨磺酰基苯甲酰胺类化合物及其制备方法 |
TW201936192A (zh) | 2017-12-06 | 2019-09-16 | 美商因那塔製藥公司 | B 型肝炎抗病毒試劑 |
US10428070B2 (en) | 2017-12-06 | 2019-10-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
AU2018392212B9 (en) | 2017-12-20 | 2021-03-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the STING adaptor protein |
EP3728283B1 (en) | 2017-12-20 | 2023-11-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
CN109988126B (zh) * | 2017-12-29 | 2023-05-16 | 南京富润凯德生物医药有限公司 | 一种3-氨基-氧杂环丁烷衍生物及其制备方法和应用 |
US11058678B2 (en) | 2018-01-22 | 2021-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2019154343A1 (zh) * | 2018-02-09 | 2019-08-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 衣壳蛋白装配抑制剂、其药物组合物和用途 |
SG11202007646UA (en) | 2018-02-13 | 2020-09-29 | Gilead Sciences Inc | Pd-1/pd-l1 inhibitors |
CN111788204B (zh) | 2018-02-26 | 2023-05-05 | 吉利德科学公司 | 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物 |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
EA202092171A1 (ru) | 2018-03-14 | 2020-12-01 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Схема дозирования модулятора сборки капсида |
US10729688B2 (en) | 2018-03-29 | 2020-08-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10870691B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-12-22 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis B virus protein X |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
TWI712412B (zh) | 2018-04-19 | 2020-12-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
WO2019206072A1 (zh) * | 2018-04-24 | 2019-10-31 | 浙江海正药业股份有限公司 | 磺酰胺芳基甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
KR102629921B1 (ko) | 2018-07-06 | 2024-01-31 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 치료 헤테로시클릭 화합물 |
CA3103987C (en) | 2018-07-06 | 2023-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic heterocyclic compounds |
TWI732245B (zh) | 2018-07-13 | 2021-07-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Pd‐1/pd‐l1抑制劑 |
EP3597637A1 (en) * | 2018-07-19 | 2020-01-22 | Irbm S.P.A. | Inhibitors of hepatitis b virus |
TWI826492B (zh) | 2018-07-27 | 2023-12-21 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯,其類似物及使用其之方法 |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
UY38383A (es) | 2018-09-21 | 2020-04-30 | Enanta Pharm Inc | Heterociclos funcionalizados como agentes antivirales |
WO2020072955A1 (en) * | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Emory University | Monomer and multimeric anti-hbv agents |
US11560370B1 (en) | 2018-10-22 | 2023-01-24 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of HBV |
CN112955435A (zh) | 2018-10-24 | 2021-06-11 | 吉利德科学公司 | Pd-1/pd-l1抑制剂 |
WO2020087107A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | The University Of Sydney | Compositions and methods for treating viral infections |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
JP7460644B2 (ja) | 2018-10-31 | 2024-04-02 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hpk1阻害剤としての置換6-アザベンゾイミダゾール化合物 |
JP2022506351A (ja) | 2018-11-02 | 2022-01-17 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対して活性を有する新規ウレア6,7-ジヒドロ-4h-チアゾロ[5,4-c]ピリジン |
AR116946A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[4,3-c]piridinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR116948A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-06-30 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
AR117188A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
UY38434A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazin indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv) |
UY38436A (es) | 2018-11-02 | 2020-05-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a] pirazinindol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
EP3883570A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-07-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | FUNCTIONALIZED HETEROCYCLES AS ANTIVIRAL AGENTS |
TWI827760B (zh) | 2018-12-12 | 2024-01-01 | 加拿大商愛彼特生物製藥公司 | 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法 |
KR20210130753A (ko) | 2019-02-22 | 2021-11-01 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | Hbv 감염 또는 hbv-유발성 질환의 치료에 유용한 아미드 유도체 |
EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
AU2020231115A1 (en) | 2019-03-07 | 2021-08-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
EP3934757B1 (en) | 2019-03-07 | 2023-02-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
TW202212339A (zh) | 2019-04-17 | 2022-04-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
JP2022533007A (ja) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | アイクリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | B型肝炎ウイルス(hbv)に対し活性な新規のインドリジン-2-カルボキサミド |
AU2020265390A1 (en) | 2019-04-30 | 2021-12-23 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis B virus (HBV) |
BR112021021652A2 (pt) | 2019-04-30 | 2021-12-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Oxalil piperazinas inovadoras ativas contra o vírus da hepatite b (hbv) |
MX2021013085A (es) | 2019-04-30 | 2021-11-17 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Nuevas indol-2-carboxamidas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb). |
CN113795486A (zh) | 2019-05-06 | 2021-12-14 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
SG11202112590WA (en) | 2019-05-24 | 2021-12-30 | Assembly Biosciences Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of hbv |
WO2020241814A1 (ja) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | 国立大学法人東京大学 | 抗ウイルス剤又はウイルスcccDNA形成阻害剤 |
US11236111B2 (en) | 2019-06-03 | 2022-02-01 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11760755B2 (en) | 2019-06-04 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US11472808B2 (en) | 2019-06-04 | 2022-10-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrrolo[1,2-c]pyrimidines as hepatitis B antiviral agents |
WO2020255039A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and quinazoline derivatives |
TWI772823B (zh) | 2019-06-18 | 2022-08-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | B型肝炎病毒(hbv)疫苗與蛋白殼組裝調節劑之組合 |
CA3140708A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
EP3990476A1 (en) | 2019-06-25 | 2022-05-04 | Gilead Sciences, Inc. | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use |
US11738019B2 (en) | 2019-07-11 | 2023-08-29 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocycles as antiviral agents |
WO2021011891A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-01-21 | Gilead Sciences, Inc. | Long-acting formulations of tenofovir alafenamide |
EP4017476A1 (en) | 2019-08-19 | 2022-06-29 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
JP2022547088A (ja) * | 2019-09-04 | 2022-11-10 | 太景生物科技股分有限公司 | B型肝炎抗ウイルス剤 |
WO2021055425A2 (en) | 2019-09-17 | 2021-03-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocycles as antiviral agents |
CA3149557A1 (en) | 2019-09-30 | 2021-04-08 | Scott J. Balsitis | Hbv vaccines and methods treating hbv |
CN116057068A (zh) | 2019-12-06 | 2023-05-02 | 精密生物科学公司 | 对乙型肝炎病毒基因组中的识别序列具有特异性的优化的工程化大范围核酸酶 |
MX2022007909A (es) | 2019-12-24 | 2022-07-21 | Hoffmann La Roche | Combinacion farmaceutica de agentes antivirales que actuan sobre hbv y/o un inmunomodulador para el tratamiento de hbv. |
JP2023513711A (ja) * | 2020-02-11 | 2023-04-03 | オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ | B型肝炎ウイルスのスピロ環式阻害剤 |
US11802125B2 (en) | 2020-03-16 | 2023-10-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents |
AU2021237718B2 (en) | 2020-03-20 | 2023-09-21 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-C-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
WO2021197486A1 (zh) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | 东莞市东阳光新药研发有限公司 | 新型螺环类化合物及其在药物中的应用 |
CN111349056B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-08-02 | 南京安纳康生物科技有限公司 | 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂 |
CN111393391B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-07-26 | 南京安纳康生物科技有限公司 | 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂 |
CN115916341A (zh) | 2020-04-22 | 2023-04-04 | 组装生物科学股份有限公司 | 用于治疗hbv的吡唑甲酰胺化合物 |
KR20230005881A (ko) | 2020-04-22 | 2023-01-10 | 어셈블리 바이오사이언시스, 인크. | Hbv의 치료를 위한 5원 헤테로아릴 카르복스아미드 화합물 |
WO2021216661A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Assembly Biosciences, Inc. | Pyrazole carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2021216660A1 (en) | 2020-04-22 | 2021-10-28 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2022031894A1 (en) | 2020-08-07 | 2022-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of phosphonamide nucleotide analogues and their pharmaceutical use |
TW202406932A (zh) | 2020-10-22 | 2024-02-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 介白素2-Fc融合蛋白及使用方法 |
AU2022274607A1 (en) | 2021-05-13 | 2023-11-16 | Gilead Sciences, Inc. | COMBINATION OF A TLR8 MODULATING COMPOUND AND ANTI-HBV siRNA THERAPEUTICS |
CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
CN117480155A (zh) | 2021-06-23 | 2024-01-30 | 吉利德科学公司 | 二酰基甘油激酶调节化合物 |
WO2022271650A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359415A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2023069544A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023069547A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023069545A1 (en) | 2021-10-20 | 2023-04-27 | Assembly Biosciences, Inc. | 5-membered heteroaryl carboxamide compounds for treatment of hbv |
WO2023164186A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164183A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164181A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
WO2023164179A1 (en) | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Assembly Biosciences, Inc. | Benzothia(dia)zepine compounds for treatment of hbv and hdv |
CN115677545B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-03-15 | 潍坊医学院 | 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (223)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1359583A (en) * | 1919-11-28 | 1920-11-23 | James W Doolittle | Force-feed oil-cup |
US1359596A (en) * | 1919-12-08 | 1920-11-23 | Pressure Proof Piston Ring Com | Piston-ring |
US3843662A (en) | 1971-12-09 | 1974-10-22 | Pfizer | 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids |
AU1508183A (en) | 1982-06-04 | 1983-12-08 | Beecham Group Plc | Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane |
EP0135545A1 (en) | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
JPS62142164A (ja) | 1985-12-13 | 1987-06-25 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | 4,5−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
IN164880B (uk) * | 1986-01-30 | 1989-06-24 | Ishihara Sangyo Kaisha | |
US5272167A (en) | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
CA1339133C (en) | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
JP2606720B2 (ja) * | 1987-03-13 | 1997-05-07 | 石原産業株式会社 | イミダゾール系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤 |
US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
GB8904174D0 (en) | 1989-02-23 | 1989-04-05 | British Bio Technology | Compounds |
US4962101A (en) | 1989-08-21 | 1990-10-09 | Merck & Co., Inc. | 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents |
GB9023082D0 (en) | 1990-10-24 | 1990-12-05 | Schering Agrochemicals Ltd | Fungicides |
GB9109557D0 (en) | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
US5308826A (en) | 1993-04-22 | 1994-05-03 | Zeneca Limited | Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols |
GB9405347D0 (en) * | 1994-03-18 | 1994-05-04 | Agrevo Uk Ltd | Fungicides |
US5795907A (en) | 1994-05-27 | 1998-08-18 | James Black Foundation Limited | Gastin and CCK receptor ligands |
EP0763026B1 (en) | 1994-05-27 | 2003-03-26 | James Black Foundation Limited | Gastrin and cck antagonists |
KR0131723B1 (ko) * | 1994-06-08 | 1998-04-14 | 김주용 | 반도체소자 및 그 제조방법 |
US5763618A (en) | 1995-05-12 | 1998-06-09 | Konica Corporation | Manufacturing method of sulfides |
US5723411A (en) | 1995-10-31 | 1998-03-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal pyridazinones |
DE19540995A1 (de) | 1995-11-03 | 1997-05-07 | Hoechst Ag | Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
GB9612884D0 (en) | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
WO1997049695A1 (en) | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Smithkline Beecham P.L.C. | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists |
AU5127098A (en) | 1996-11-29 | 1998-06-22 | Smithkline Beecham Plc | Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis |
US5939423A (en) | 1997-04-16 | 1999-08-17 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir |
US5919970A (en) | 1997-04-24 | 1999-07-06 | Allergan Sales, Inc. | Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity |
US5994396A (en) | 1997-08-18 | 1999-11-30 | Centaur Pharmaceuticals, Inc. | Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
WO1999038845A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Tularik Inc. | Ppar-gamma modulators |
BR9909666A (pt) | 1998-03-26 | 2001-09-11 | Japan Tobacco Inc | Derivados de amida e antagonistas de nociceptina |
US6251893B1 (en) | 1998-06-15 | 2001-06-26 | Nps Allelix Corp. | Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity |
CA2359440C (en) | 1999-01-15 | 2009-04-14 | Beate Gutterer | Phenylphenanthridines with pde-iv inhibiting activity |
PL352835A1 (en) | 1999-07-16 | 2003-09-08 | Warner-Lambert Company | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
AU1840101A (en) | 1999-08-10 | 2001-03-05 | Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford, The | Long chain n-alkyl compounds and oxo-derivatives thereof |
EP1216228B1 (en) | 1999-09-17 | 2008-10-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa |
AR025884A1 (es) | 1999-10-01 | 2002-12-18 | Takeda Pharmaceutical | Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso |
SK8692002A3 (en) | 1999-12-28 | 2003-06-03 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
AU2882801A (en) | 2000-01-28 | 2001-08-07 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Azepine derivatives |
US6511980B2 (en) | 2000-05-05 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists |
EP1193268A1 (en) | 2000-09-27 | 2002-04-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases |
WO2002051410A2 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Akzo Nobel N.V. | Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics |
EP1535924A1 (en) | 2000-12-27 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Novel carbapenem compounds |
WO2002064618A2 (en) * | 2001-02-09 | 2002-08-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation |
US6650463B2 (en) | 2001-03-13 | 2003-11-18 | Seiko Epson Corporation | Electrophoretic display device |
KR100713137B1 (ko) | 2001-06-28 | 2007-05-02 | 동화약품공업주식회사 | 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체 |
AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
DE10136043A1 (de) | 2001-07-25 | 2003-02-13 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß |
US6956035B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-10-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Isoquinoline derivatives and methods of use thereof |
DE60204718T2 (de) | 2001-11-20 | 2006-05-18 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten |
SE0201635D0 (sv) | 2002-05-30 | 2002-05-30 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JPWO2003103647A1 (ja) | 2002-06-05 | 2005-10-06 | 株式会社医薬分子設計研究所 | Ap−1及びnfat活性化阻害剤 |
CA2744893A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators |
RU2340605C2 (ru) | 2002-06-27 | 2008-12-10 | Ново Нордиск А/С | Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств |
AU2003256923A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
AU2003254177A1 (en) | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor |
US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
US7186735B2 (en) | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
JP4399862B2 (ja) | 2002-08-09 | 2010-01-20 | 味の素株式会社 | 腸疾患および内臓痛の治療薬 |
US20040110802A1 (en) * | 2002-08-23 | 2004-06-10 | Atli Thorarensen | Antibacterial benzoic acid derivatives |
UA79309C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic compounds |
SE0202838D0 (sv) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP1590327A1 (en) | 2002-12-23 | 2005-11-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr8 inhibitors |
US7320989B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-01-22 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists |
ES2378620T3 (es) | 2003-03-27 | 2012-04-16 | Cytokinetics, Inc. | Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos. |
AU2004236249A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Institutes Of Pharmaceutical Discovery, Llc | Heterocycle substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B |
EP1620094A4 (en) | 2003-05-06 | 2010-04-28 | Glaxosmithkline Llc | NEW CHEMICAL COMPOUNDS |
CA2525124A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Schering Corporation | Bridged n-arylsulfonylpiperidines as gamma-secretase inhibitors |
WO2005007621A2 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-27 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Ubiquitin ligase inhibitors |
US20110275630A1 (en) | 2003-06-02 | 2011-11-10 | Abbott Laboratories | Isoindolinone kinase inhibitors |
EP1631559A4 (en) | 2003-06-06 | 2008-08-27 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 SB / SB RECEPTOR ANTAGONISTS |
AR045047A1 (es) | 2003-07-11 | 2005-10-12 | Arena Pharm Inc | Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos |
GB0319151D0 (en) | 2003-08-14 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2005026129A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Gpc Biotech Ag | Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US7498050B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-03-03 | Kraft Foods Global Brands Llc | Edible spread composition and packaged product |
DE102004009238A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
WO2005087217A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides |
WO2005105785A2 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Novo Nordisk A/S | Indole derivatives for treatment of obesity |
WO2005115374A1 (en) | 2004-05-29 | 2005-12-08 | 7Tm Pharma A/S | Crth2 receptor ligands for therapeutic use |
CN101005838A (zh) | 2004-06-22 | 2007-07-25 | 先灵公司 | 大麻素受体配体 |
BRPI0513677B8 (pt) | 2004-07-30 | 2021-05-25 | Exelixis Inc | derivados de pirrol como agentes farmacêuticos |
DE102004042441A1 (de) | 2004-08-31 | 2006-04-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2577275A1 (en) | 2004-08-31 | 2006-03-09 | Astrazeneca Ab | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
RU2007114080A (ru) | 2004-10-13 | 2008-11-27 | Вайет (Us) | N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина |
US7608723B2 (en) | 2004-10-19 | 2009-10-27 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Indole and benzimidazole derivatives |
TW200628463A (en) | 2004-11-10 | 2006-08-16 | Synta Pharmaceuticals Corp | Heteroaryl compounds |
US20060122236A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-08 | Wood Michael R | Substituted biaryl-carboxylate derivatives |
TW200635899A (en) | 2004-12-22 | 2006-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CA2589773A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Astrazeneca Ab | Pyridine carboxamide derivatives for use as anticancer agents |
FI117653B (fi) | 2005-02-21 | 2006-12-29 | Eigenor Oy | Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla |
GB0510141D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B3 |
WO2006128172A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating b cell regulated autoimmune disorders |
WO2006128129A2 (en) | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Method for treating cancer |
US7790726B2 (en) | 2005-08-16 | 2010-09-07 | Chemocentryx, Inc. | Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use |
ATE478044T1 (de) | 2005-09-16 | 2010-09-15 | Arrow Therapeutics Ltd | Biphenylderivate und ihre verwendung bei der behandlung von hepatitis c |
RU2008128452A (ru) | 2005-12-12 | 2010-01-20 | Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) | Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения |
AU2006331770A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Schering Corporation | Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist |
WO2007073935A1 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Heterocyclic compounds |
EP2019830A4 (en) | 2006-05-04 | 2011-01-19 | Inst Hepatitis & Virus Res | INHIBITORS OF THE SECRETION OF HEPATITIS B VIRUS ANTIGENS FOR THE TREATMENT OF A CHRONIC HEPATITIS VIRUS |
US8153803B2 (en) * | 2006-07-18 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
US20080021063A1 (en) | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Kazantsev Aleksey G | Compositions and methods for modulating sirtuin activity |
FR2903985B1 (fr) | 2006-07-24 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2904316B1 (fr) | 2006-07-31 | 2008-09-05 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
US20100016310A1 (en) | 2006-08-17 | 2010-01-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
EP2076492A4 (en) | 2006-10-06 | 2010-12-22 | Merck Sharp & Dohme | NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS |
WO2008076270A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues, derivatives thereof and therapeutic uses thereof |
US8071779B2 (en) | 2006-12-18 | 2011-12-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
US20100022517A1 (en) | 2006-12-18 | 2010-01-28 | Richards Lori A | Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound |
FR2910473B1 (fr) | 2006-12-26 | 2009-02-13 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique. |
JP2008179621A (ja) | 2006-12-28 | 2008-08-07 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 含窒素飽和複素環化合物 |
US9001047B2 (en) | 2007-01-07 | 2015-04-07 | Apple Inc. | Modal change based on orientation of a portable multifunction device |
JP2008184403A (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-14 | Japan Health Science Foundation | 新規c型肝炎ウイルス阻害剤 |
UA100684C2 (uk) | 2007-03-15 | 2013-01-25 | Новартіс Аг | Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog |
US8097728B2 (en) | 2007-04-30 | 2012-01-17 | Philadelphia Health & Education Corporation | Iminosugar compounds with antiflavirus activity |
EP2152688A1 (en) | 2007-05-04 | 2010-02-17 | Irm Llc | Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
CN101328169B (zh) | 2007-06-18 | 2011-05-25 | 张中能 | 一种乙氧碳酰基-取代噻唑二氢嘧啶 |
US8597949B2 (en) * | 2007-07-28 | 2013-12-03 | The University Of Chicago | Methods and compositions for modulating RAD51 and homologous recombination |
BRPI0815038A2 (pt) * | 2007-08-02 | 2015-03-17 | Hoffmann La Roche | Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns |
CN101429166B (zh) | 2007-11-07 | 2013-08-21 | 上海特化医药科技有限公司 | 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途 |
JP2011507910A (ja) | 2007-12-21 | 2011-03-10 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | 真核生物の寿命を変更するための方法 |
FR2926556B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926555B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926554B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-03-12 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
FR2926553B1 (fr) | 2008-01-23 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique |
CU20080028A6 (es) * | 2008-02-29 | 2011-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus |
WO2009146013A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Georgetown University | Myosin light chain phosphatase inhibitors |
WO2009131065A1 (ja) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | 萬有製薬株式会社 | アリールスルホニル誘導体を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素阻害剤 |
US20090325960A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fulcher Emilee H | Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds |
US8410147B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-02 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds |
US8207195B2 (en) | 2008-06-26 | 2012-06-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
US20100008968A1 (en) | 2008-06-26 | 2010-01-14 | Lampe John W | Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds |
WO2009158587A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds |
US20090325959A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Vittitow Jason L | Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds |
CA2735392A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bi-aryl aminotetralines |
US9040488B2 (en) | 2008-09-02 | 2015-05-26 | Baruch S. Blumberg Institute | Imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity |
US8143269B2 (en) * | 2008-10-03 | 2012-03-27 | Calcimedica, Inc. | Inhibitors of store operated calcium release |
WO2010043592A1 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Revotar Biopharmaceuticals Ag | Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity |
AR074199A1 (es) | 2008-11-20 | 2010-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Compuesto de 6-(4-pirimidinil)-1h-indazol, composiciones farmaceuticas que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento o disminucion de la gravedad del cancer. |
WO2010065782A1 (en) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds |
CA2748174A1 (en) | 2008-12-30 | 2010-07-08 | Arqule, Inc. | Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds |
WO2010088000A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Angion Biomedica Corp. | Antifibrotic compounds and uses thereof |
WO2010123139A1 (ja) * | 2009-04-24 | 2010-10-28 | 持田製薬株式会社 | スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体 |
BRPI1010909A2 (pt) | 2009-05-19 | 2015-09-08 | Bayer Cropscience Ag | "inseticida arilpirrolinas" |
EP3718405A1 (en) | 2009-05-27 | 2020-10-07 | PTC Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer and non-neoplastic conditions |
AU2010266570A1 (en) | 2009-06-30 | 2012-01-19 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of Dengue virus infections |
US8703938B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-04-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
US8822700B2 (en) | 2009-09-11 | 2014-09-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2011035143A2 (en) | 2009-09-17 | 2011-03-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions |
US9051296B2 (en) | 2009-11-16 | 2015-06-09 | Raqualia Pharma Inc. | Aryl carboxamide derivatives as TTX-S blockers |
CN102093320B (zh) | 2009-12-09 | 2013-08-28 | 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 | 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂 |
WO2011088015A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
WO2011088561A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | University Of Manitoba | Anti-viral compounds and compositions |
US20130045203A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-21 | Emory University | Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP |
WO2011112191A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for the treatment of hepatitis c |
CN102206172B (zh) * | 2010-03-30 | 2015-02-25 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用 |
JP2013523766A (ja) | 2010-03-31 | 2013-06-17 | グラクソ グループ リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール |
ES2627085T3 (es) | 2010-05-07 | 2017-07-26 | Glaxosmithkline Llc | Indoles |
EP2580190A4 (en) | 2010-06-11 | 2014-04-16 | Goeran Wadell | NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS |
US20130142827A1 (en) | 2010-06-25 | 2013-06-06 | Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A | Induction of immune response |
AU2011279909A1 (en) | 2010-07-19 | 2013-01-24 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional rho kinase inhibitor compounds, composition and use |
WO2012018635A2 (en) | 2010-07-26 | 2012-02-09 | Neurotherapeutics Pharma, Inc. | Arylsulfonamide derivatives, compositions, and methods of use |
AU2011282887A1 (en) | 2010-07-27 | 2013-02-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms |
WO2012016133A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers |
WO2012033956A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Mithridion, Inc. | Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating |
WO2012047856A2 (en) | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Novel inhibitors of secretion of hepatitis b virus antigens |
GB201017345D0 (en) | 2010-10-14 | 2010-11-24 | Proximagen Ltd | Receptor antagonists |
ES2585396T3 (es) | 2010-12-02 | 2016-10-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH |
WO2012080050A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound |
GB201103419D0 (uk) | 2011-02-28 | 2011-04-13 | Univ Aberdeen | |
BR122017025423B1 (pt) | 2011-04-08 | 2021-05-11 | Janssen Sciences Ireland Uc | derivados de pirimidina, seu uso no tratamento de infecções virais e composição farmacêutica que os compreende |
US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
CN103889953B (zh) * | 2011-07-01 | 2016-06-08 | 巴鲁﹒S﹒布隆伯格研究所 | 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物 |
SG10201608528YA (en) * | 2011-12-21 | 2016-12-29 | Novira Therapeutics Inc | Hepatitis b antiviral agents |
US9233933B2 (en) | 2012-01-06 | 2016-01-12 | Janssen Sciences Ireland Uc | 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
JP6134338B2 (ja) * | 2012-02-29 | 2017-05-24 | バルーク エス.ブルームバーグ インスティテュート | B型肝炎ウイルス共有結合閉環状dna形成の阻害剤およびそれらの使用方法 |
US20130267517A1 (en) | 2012-03-31 | 2013-10-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection |
MX2014011749A (es) | 2012-03-31 | 2015-01-22 | Hoffmann La Roche | 4-metil-dihidropirimidinas novedosas para el tratamiento y la prolifaxis de la infeccion por el virus de la hepatitis b. |
UY34824A (es) | 2012-05-25 | 2013-11-29 | Janssen R & D Ireland | Nucleósidos de espirooxetano de uracilo |
CN104507488A (zh) | 2012-06-01 | 2015-04-08 | 德雷塞尔大学 | 乙型肝炎病毒cccDNA转录的调控 |
JO3300B1 (ar) | 2012-06-06 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr |
AR092348A1 (es) | 2012-07-11 | 2015-04-15 | Hoffmann La Roche | DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc |
SG11201501360TA (en) | 2012-08-28 | 2015-03-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
CR20200276A (es) * | 2012-08-28 | 2021-01-27 | Janssen Sciences Ireland Uc | Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamientos de la hepatitis b (divisional exp. 2015-0059) |
BR112015004113A2 (pt) | 2012-09-10 | 2017-07-04 | Hoffmann La Roche | 6-aminoácido heteroarila diidropirimidinas para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b |
EP2938338A4 (en) * | 2012-12-27 | 2016-11-23 | Univ Drexel | NOVEL ANTIVIRAL AGENTS AGAINST HBV INFECTION |
JP6466348B2 (ja) * | 2013-02-28 | 2019-02-06 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー | スルファモイル−アリールアミドおよびb型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用 |
KR102190597B1 (ko) | 2013-02-28 | 2020-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 테트라하이드로이미다조[1,5-d][1,4]옥사제핀 유도체 |
US8993771B2 (en) | 2013-03-12 | 2015-03-31 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
EP2970340B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-02-12 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
CA2922302C (en) | 2013-04-03 | 2021-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
JO3603B1 (ar) * | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
BR112015028873A2 (pt) | 2013-05-17 | 2017-07-25 | Hoffmann La Roche | heteroaril-diidro-pirimidinas interligados na posição 6, para o tratamento e profilaxia de infecção pelo vírus da hepatite b |
CN105960400B (zh) | 2013-05-17 | 2019-05-31 | 爱尔兰詹森科学公司 | 氨磺酰基噻吩酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
UY35590A (es) | 2013-05-28 | 2014-11-28 | Astrazeneca Ab | Nuevos compuestos para el tratamiento del cáncer |
MX2015016029A (es) | 2013-05-28 | 2016-03-21 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterociclicos como agentes para control de plagas. |
WO2014198880A1 (en) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Ferrer Internacional, S.A. | 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity |
CA2935719C (en) | 2013-07-25 | 2021-11-02 | Janssen Sciences Ireland Uc | Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2015055764A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syngenta Participations Ag | 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides |
CN105828823B (zh) | 2013-10-18 | 2019-06-14 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙型肝炎病毒组装效应物 |
AP2016009122A0 (en) | 2013-10-23 | 2016-03-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b |
WO2015073774A1 (en) | 2013-11-14 | 2015-05-21 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
JO3466B1 (ar) | 2013-12-20 | 2020-07-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6 |
US9181288B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-11-10 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
US9169212B2 (en) | 2014-01-16 | 2015-10-27 | Novira Therapeutics, Inc. | Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
AU2015210852B2 (en) | 2014-01-31 | 2019-01-24 | Cognition Therapeutics, Inc. | Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease |
KR20160128305A (ko) | 2014-02-05 | 2016-11-07 | 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 |
PL3102572T3 (pl) | 2014-02-06 | 2019-04-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pochodne sulfamoilopirolamidu i ich zastosowanie jako leki do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B |
PL3114128T3 (pl) | 2014-03-07 | 2019-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nowe skondensowane w pozycji 6 heteroarylodihydropirymidyny stosowane w leczeniu i profilaktyce zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B |
PL3116316T3 (pl) | 2014-03-13 | 2020-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Allosteryczne modulatory białka rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B |
US9400280B2 (en) | 2014-03-27 | 2016-07-26 | Novira Therapeutics, Inc. | Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
KR20160133563A (ko) | 2014-03-28 | 2016-11-22 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 다이하이드로피리미딘 화합물 및 이의 약제학적 용도 |
US9938301B2 (en) | 2014-05-30 | 2018-04-10 | Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyrimido fused ring derivative as HBV inhibitor |
AU2015358561A1 (en) | 2014-12-02 | 2017-06-08 | Novira Therapeutics, Inc. | Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for HBV treatment |
US9550779B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-01-24 | Novira Therapeutics, Inc. | Derivatives and methods of treating hepatitis B infections |
MA41338B1 (fr) | 2015-01-16 | 2019-07-31 | Hoffmann La Roche | Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses |
WO2016149581A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | Novira Therapeutics, Inc. | Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections |
WO2016161268A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis b antviral agents |
CN107922377A (zh) | 2015-04-17 | 2018-04-17 | 美国印第安纳大学研究和技术公司 | 乙肝病毒组装效应子 |
US10738035B2 (en) | 2015-05-13 | 2020-08-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis B antiviral agents |
US10875876B2 (en) | 2015-07-02 | 2020-12-29 | Janssen Sciences Ireland Uc | Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
AU2016330964B2 (en) | 2015-09-29 | 2021-04-01 | Novira Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of a hepatitis B antiviral agent |
CN109251212A (zh) | 2017-07-14 | 2019-01-22 | 上海长森药业有限公司 | 内环硫醚酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 |
-
2013
- 2013-08-28 CR CR20200276A patent/CR20200276A/es unknown
- 2013-08-28 EP EP13756110.6A patent/EP2890688A1/en not_active Withdrawn
- 2013-08-28 JP JP2015529007A patent/JP2015533782A/ja not_active Withdrawn
- 2013-08-28 SG SG10201709133QA patent/SG10201709133QA/en unknown
- 2013-08-28 UY UY0001034993A patent/UY34993A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-28 AP AP2015008248A patent/AP2015008248A0/xx unknown
- 2013-08-28 SG SG11201501362PA patent/SG11201501362PA/en unknown
- 2013-08-28 CN CN202110497671.3A patent/CN113444063A/zh active Pending
- 2013-08-28 AR ARP130103057A patent/AR092270A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-28 JP JP2015529005A patent/JP6505013B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-28 MX MX2015002697A patent/MX2015002697A/es active IP Right Grant
- 2013-08-28 TW TW102130779A patent/TWI696606B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 AR ARP130103056A patent/AR092269A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-28 NZ NZ704752A patent/NZ704752A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 WO PCT/EP2013/067829 patent/WO2014033176A1/en active Application Filing
- 2013-08-28 AU AU2013307331A patent/AU2013307331A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-28 CA CA2881057A patent/CA2881057C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-08-28 EA EA201590457A patent/EA038942B1/ru unknown
- 2013-08-28 MX MX2015002696A patent/MX2015002696A/es active IP Right Grant
- 2013-08-28 CR CR20210079A patent/CR20210079A/es unknown
- 2013-08-28 EP EP13756113.0A patent/EP2890375B1/en active Active
- 2013-08-28 US US14/423,981 patent/US20150274653A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-28 AU AU2013307337A patent/AU2013307337B2/en not_active Ceased
- 2013-08-28 TW TW107129929A patent/TW201900607A/zh unknown
- 2013-08-28 UY UY0001034992A patent/UY34992A/es not_active Application Discontinuation
- 2013-08-28 UA UAA201502766A patent/UA122385C2/uk unknown
- 2013-08-28 TW TW108104154A patent/TW201920090A/zh unknown
- 2013-08-28 BR BR112015004192-2A patent/BR112015004192B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 CN CN201380044856.2A patent/CN104812743A/zh active Pending
- 2013-08-28 KR KR1020157005867A patent/KR102122357B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-28 KR KR1020217019832A patent/KR20210081451A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-08-28 WO PCT/EP2013/067821 patent/WO2014033170A1/en active Application Filing
- 2013-08-28 NZ NZ704748A patent/NZ704748A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 UA UAA201502767A patent/UA123256C2/uk unknown
- 2013-08-28 AP AP2015008249A patent/AP2015008249A0/xx unknown
- 2013-08-28 JO JOP/2013/0256A patent/JOP20130256B1/ar active
- 2013-08-28 NZ NZ74349913A patent/NZ743499A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 CN CN202110497637.6A patent/CN113321632A/zh active Pending
- 2013-08-28 NZ NZ74346313A patent/NZ743463A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 KR KR1020157005871A patent/KR102122244B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-28 KR KR1020207016380A patent/KR102271574B1/ko active IP Right Grant
- 2013-08-28 BR BR112015004205-8A patent/BR112015004205B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 SG SG10201605291WA patent/SG10201605291WA/en unknown
- 2013-08-28 SG SG11201501359TA patent/SG11201501359TA/en unknown
- 2013-08-28 CA CA2880699A patent/CA2880699A1/en not_active Abandoned
- 2013-08-28 CN CN201380045665.8A patent/CN104902885A/zh active Pending
- 2013-08-28 EA EA201590450A patent/EA027280B1/ru unknown
- 2013-08-28 TW TW102130781A patent/TWI636036B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-08-28 US US14/423,963 patent/US10676429B2/en active Active
-
2015
- 2015-01-28 IL IL236967A patent/IL236967A0/en unknown
- 2015-01-29 IL IL23698915A patent/IL236989B/en active IP Right Grant
- 2015-01-30 GT GT201500021A patent/GT201500021A/es unknown
- 2015-01-30 GT GT201500020A patent/GT201500020A/es unknown
- 2015-02-13 PH PH12015500317A patent/PH12015500317A1/en unknown
- 2015-02-23 PH PH12015500387A patent/PH12015500387B1/en unknown
- 2015-02-27 CL CL2015000487A patent/CL2015000487A1/es unknown
- 2015-02-27 CL CL2015000488A patent/CL2015000488A1/es unknown
- 2015-02-27 EC ECIEPI20157335A patent/ECSP15007335A/es unknown
- 2015-02-27 NI NI201500030A patent/NI201500030A/es unknown
- 2015-02-27 NI NI201500029A patent/NI201500029A/es unknown
- 2015-02-27 EC ECIEPI20157322A patent/ECSP15007322A/es unknown
- 2015-09-21 HK HK15109247.5A patent/HK1208465A1/xx unknown
- 2015-11-03 HK HK15110806.6A patent/HK1210030A1/xx unknown
-
2017
- 2017-06-28 IL IL253225A patent/IL253225B/en active IP Right Grant
- 2017-08-18 US US15/681,309 patent/US10995064B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-25 AU AU2018204597A patent/AU2018204597B2/en not_active Ceased
- 2018-09-07 AU AU2018226485A patent/AU2018226485B2/en not_active Ceased
- 2018-11-05 JP JP2018207904A patent/JP6895938B2/ja active Active
- 2018-11-05 JP JP2018208063A patent/JP6907173B2/ja active Active
-
2019
- 2019-10-16 PH PH12019502355A patent/PH12019502355A1/en unknown
-
2020
- 2020-02-19 AU AU2020201203A patent/AU2020201203A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-24 US US16/858,519 patent/US20200255373A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-07 US US17/065,463 patent/US20210024462A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-06-07 JP JP2021095380A patent/JP2021176846A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA122385C2 (uk) | Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b | |
AU2020267169B2 (en) | Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor | |
CA3124898C (en) | Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
JP6093770B2 (ja) | 癌の治療のためのmdm2阻害剤としての複素環化合物 | |
AU2023285742A1 (en) | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor | |
KR102223535B1 (ko) | 술파모일피롤아미드 유도체 및 b형 간염 치료용 의약으로서의 이의 용도 | |
AU2014209107B2 (en) | Metalloenzyme inhibitor compounds | |
EP3759090A1 (en) | Novel compounds | |
CN105085429B (zh) | 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用 | |
JP2018511587A (ja) | 新奇な3−インドール置換誘導体、医薬組成物、および使用方法 | |
CA2824460A1 (en) | Azetidine derivatives useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases | |
JP2016509029A (ja) | 癌の治療のためのmdm2阻害剤としてのシス−モルホリノン及び他の化合物 | |
JP2018519354A (ja) | ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
WO2023183437A1 (en) | Tead inhibitors and methods of use | |
WO2024088408A1 (zh) | 一种含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐及其制备方法与应用 | |
JP2023527792A (ja) | Tlr2調節剤化合物、医薬組成物、及びそれらの使用 | |
WO2024121709A1 (en) | Papain-like protease (plpro) inhibitors | |
TW202346288A (zh) | 用於抑制kif18a之化合物 | |
WO2018156297A1 (en) | Sulfonamide or amide compounds, compositions and methods for the prophylaxis and/or treatment of autoimmune, inflammation or infection related disorders |