TW202110822A - Ｂ型肝炎抗病毒劑 - Google Patents

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黃彰斌
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治明 陳
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Abstract

一種如下所示之式(I)化合物、其藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或前藥：
Figure 109130378-A0101-11-0001-1
 其中，Ra、Rb、Rc、Rd、X1、X2、R1-R4、W、Z及L的定義如說明書中所述。並進一步公開使用上述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或前藥來治療B型肝炎病毒感染的方法，以及包含其之醫藥組成物。

Description

B型肝炎抗病毒劑
本公開涉及苯基-甲醯胺衍生物、其藥物組合物及其在治療B型肝炎中的用途。
B型肝炎病毒(HBV)會引起肝臟炎症和損傷，而且在幾十年內亦可能進一步導致嚴重併發症，包括肝硬化和肝細胞癌。B型肝炎是重大的公共衛生威脅，全世界有超過2.5億人患有B型肝炎，每年將近一百萬人死於B型肝炎和相關疾病。
HBV是具有二十面體核心的包膜DNA病毒。核心蛋白質殼(衣殼；Capsid)是120個核心蛋白質同源二聚體的自組裝複合物。核心蛋白質正確組裝成結構上和功能上相符的形式是成功進行生物學過程的關鍵步驟。衣殼包圍HBV DNA和具有逆轉錄酶活性的DNA聚合酶。HBV的複製高度依賴於衣殼的準確組裝，而衣殼也與造成持續感染的共價閉合環狀DNA(cccDNA)累積相關。除了衣殼組裝外，核心蛋白質在HBV生命週期中也具有多種作用，使其成為具有吸引力的藥物靶標。
干擾素(IFNs)和核苷酸類似物(NAs)是目前可用於治療慢性HBV感染的藥物。但是，這些當前可用的治療藥物並沒辦法治癒HBV感染。因此，可有效用於治療和/或預防HBV感染的新型化合物在本領域中仍是有需要的。
本公開涉及一種B型肝炎病毒抑制劑的苯基-甲醯胺衍生物。這些化合物出乎意料的顯示出有效的抗HBV活性。
本文提供以下式(I)的化合物、其醫藥學上可接受的鹽或其立體異構體：
Figure 109130378-A0101-12-0002-4
式中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
X1和X2中的每一個獨立地是C或N；
R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-12碳環基所取代；
R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氘或鹵素所取代的C1-6烷基；
或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基，其中，C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12 碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
W不存在或可為NR5；
R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
Z是C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)其中，C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)可各自任選地被1至4個鹵素、CN、可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷氧基所取代；
L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
式中環內的虛線表示單鍵或雙鍵；
此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
本公開還提供了藥物組合物，其包含本文公開的化合物，例如式(1)的化合物，包括其立體異構體、其對映異構體、其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥；和一個或多個醫藥學上可接受的載劑或賦形 劑。該藥物組合物可用於治療HBV感染或與HBV有關的疾病。
本公開還提供了一種治療、預防或改善個體HBV感染或HBV介導的病症、疾病或一個或多個症狀的方法，包括向個體施用治療有效量的本文公開的化合物，例如式(I)的化合物，包括其立體異構體、其對映異構體、其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥。在相關的實施例中，該方法可以進一步包括給予本文公開的化合物(例如式(I)的化合物，包括其立體異構體、其對映異構體、其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥)以及一個或多個其他治療劑的組合，其中，本文公開的化合物和一個或多個其他治療劑可以單一製劑的形式一起施用，或以不同的製劑分別施用，此外，本文公開的化合物和其他治療劑可以是同時或依續進行給藥的。
本公開另外提供了製備本文公開的化合物(例如式(I)的化合物，包括其立體異構體、其對映異構體、其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或其前藥)的方法。
為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。
一般而言，本文所用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序為熟知且常用於此項技術中之彼等命名法及實驗室程序。除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本揭露所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同的含。
術語「約」意謂由一般熟習此項技術者所理解，並且將在使用它的上下文中有所變化。如本文所使用，當涉及諸如量、期間等可測量之數值時，術語「約」意在包括±20%或±10%的變化，包括±5%、±1%或相對於既定值的±0.1%範圍，這樣的變化適合於所公開的方法。
術語「治療」意謂包括緩解或消除病症、疾病或與該病症、疾病或病狀相關聯的一個或多個症狀；或緩解或根除該病症、疾病或症狀本身的起因。
術語「預防」意謂包括一種實現以下目的之方法：延緩及/或排除病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。
術語「個體」係指人類或非屬人類之哺乳動物。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用。在一個實施例中，個體係指人類。
術語「治療有效量」意謂包括在投與時足以防止所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之發展或在一定程度上減輕該一或多種症狀的化合物之量。
術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或包封材料，其不會消除活性化合物的生物活性或特性，並且是相對無毒的，亦即，可以將該材料施用於個體而不會引起不良的生物學效應或以有害的方式與組合物中的任何組分相互作用。參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia,PA,2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第6版；Rowe 等人編；The Pharmaceutical Press and the American Pharmaeeutical Association：2009；Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編；Gower Publishing Company：2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版，Gibson編；CRC Press LLC：Boca Raton,FL,2009。
術語「一個或多個」或「一種或多種」意謂一個或大於一的個數(例如2、3、4、5、6或7)。術語「一個或多個」及「一種或多種」在本文中可互換使用。
術語「鹵代」或「鹵素」(可單獨或與另一個術語組合)係指氟、氯、溴或碘原子。
術語「羧基」係指-C(=O)OR'，其中R'是氫、C1-6烷基、C3-12環烷基、C2-6烯基、C3-12環烯基、C2-6炔基、芳基(例如芐基)或C5-14雜芳基。
術語「C1-6烷基」(可單獨或與另一個術語組合)係指含有1至6個(例如1至4個、1至3個)碳原子之具支鏈或直鏈單價飽和脂肪族烴基團。C1-6烷基的實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及諸如此類基團。
術語「C2-6烯基」(可單獨或與另一個術語組合)係指含有2至6個(例如2至4個、2至3個)碳原子和一個或多個烯烴鍵的直鏈或具支鏈烴基團，C2-6烯基之實例包含乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基及諸如此類基團。
術語「C2-6炔基」(可單獨或與另一個術語組合)係指含有2至6個(例如2至4個、2至3個)碳原子和一個或多個炔烴鍵的直鏈或具支鏈烴 基團，C2-6炔基之實例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及諸如此類基團。
術語「C1-6烷氧基」(可單獨或與另一個術語組合)係指基團-OR"，其中R"是C1-6烷基，C1-6烷氧基的實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基或三級丁氧基。
術語「碳環基」(可單獨或與另一個術語組合)係指含有3至12個碳環原子的飽和(即「環烷基」)或部分不飽和(即「環烯基」)單環或雙環(包括稠合、橋接或螺環)。在某些實施例中，碳環基具有3至10個(C3-10)、3至8個(C3-8)、4至8個(C4-8)、3至6個(C3-6)、4至6個(C4-6)或5至6個(C5-6)碳環原子。此類碳環基的實例包含但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、降冰片基(norbornyl)和降冰片烯基(norbornenyl)。
術語「雜環基」係指含有3至12個環原子的飽和(即「雜環烷基」)或部分不飽和(即「雜環烯基」)單環或雙環(包括稠合、橋接或螺環)，其中，雜環基包含1、2或3個獨立地選自O、S和N的雜原子。在某些實施例中，雜環基具有3至10個(C3-10)、3至8個(C3-8)、4至8個(C4-8)、3至6個(C3-6)、4至6個(C4-6)或5至6個(C5-6)環原子。雜環基可在任何引起產生穩定化合物之雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜環基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基和四氫呋喃基。
術語「芳基」係指含有至少一個芳族碳環之單價單環芳族基及/或單價多環芳族基。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C6-20)、6至14 個(C6-14)或6至10個(C6-10)環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、花基、聯苯及聯三苯。芳基亦指雙環或三環碳環，其中環中之一者為芳族且其他環可為飽和、部分不飽和或芳族，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基(indanyl)或四氫萘基(萘滿基)。
術語「雜芳基」係指含有至少一個芳環之單價單環芳族基或單價多環芳族基，其中至少一個芳環在環中含有1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子。雜芳基經由芳環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有1個或2個O原子、一個或2個S原子或一至4個N原子，其限制條件為各環中之雜原子的總數為4個或4個以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個(C5-20)、5至14個(C5-14)或5至10個(C5-10)環原子。單環雜芳基之實例包括但不限於呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括但不限於吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及氧蒽基。
術語「氨基保護基」係指與氨基連接並且在一定條件下容易除去的化學基團。它包括但不限於烷氧羰基、醯基或烷基；保護基的實例包括但不限於叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴-甲氧羰基、烯丙氧羰基、鄰苯二甲醯基、芐基、對甲氧基芐基或三苯甲基等。本領域之一般熟習此項技術者可以參考本領域的常規教科書，例如Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第四版)，適當地選擇和操縱。
術語「溶劑合物」意謂活性化合物和醫藥學上可接受之溶劑所形成的絡合物。醫藥學上可接受之溶劑的實例包括但不限於水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
本文的公開內容涉及式(I)的化合物、醫藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥：
Figure 109130378-A0101-12-0009-5
其中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
X1和X2中的每一個獨立地是C或N；
R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜 芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-12碳環基所取代；
R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氘或鹵素所取代的C1-6烷基；
或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基，其中，C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
W不存在或可為NR5；
R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
Z是C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)，其中，C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)可各自任選地被1至4個鹵素、CN、可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷氧基所取代；
L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任 選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
式中環內的虛線表示單鍵或雙鍵；
此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
在另一個實施例中，本文涉及式(II)的化合物、醫藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥：
Figure 109130378-A0101-12-0011-6
其中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-12碳環基所取代；
R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氘或鹵素所取代的C1-6烷基；
或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基，其中，C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12 碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
W不存在或可為NR5；
R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
Z是C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)，其中，C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)可各自任選地被1至4個鹵素、CN、可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷氧基所取代；
L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
在另一個實施例中，本文還涉及式(III)的化合物、醫藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥：
Figure 109130378-A0101-12-0013-7
其中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
R2是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；
Figure 109130378-A0101-12-0013-8
是含有1或2個氮原子的C3-12雜環基，其中，該雜環基 可任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、 C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；在一實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0013-10
是含有1個氮原子的C4-8雜環基，其中，該雜環基可任選地被1至4個鹵素、 OH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基所取代；在另一個實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0013-11
是
Figure 109130378-A0101-12-0013-12
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-13
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-14
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-15
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-16
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-17
、
Figure 109130378-A0101-12-0013-19
或
Figure 109130378-A0101-12-0013-20
，其中， 這些雜環基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基或 C1-6烷氧基所取代；在其他實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0013-21
是
Figure 109130378-A0101-12-0013-23
或
Figure 109130378-A0101-12-0013-24
，其中，該等 雜環基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基所取代；
W不存在或可為NR5；
R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
Z是C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)，其中，C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)可各自任選地被1至4個鹵素、CN、可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷氧基所取代；
L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
在其他實施例中，本文還涉及式(IV)的化合物、醫藥學上可接受的鹽、立體異構體、溶劑合物或其前藥：
Figure 109130378-A0101-12-0015-25
其中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-12碳環基所取代；
R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氘或鹵素所取代的C1-6烷基；
或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基，其中，C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
Figure 109130378-A0101-12-0015-26
是含有1或2個氮原子的C3-12雜環基，其中，該雜環基可 任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在 一實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0015-27
是含有1或2個氮原子的C4-8雜環基，其中，該雜環基可任 選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在另 一個實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0016-28
是含有1個氮原子的C4-8雜環基，其中，該雜環基可任選 地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在另一 個實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0016-29
是
Figure 109130378-A0101-12-0016-30
、
Figure 109130378-A0101-12-0016-31
、
Figure 109130378-A0101-12-0016-32
、
Figure 109130378-A0101-12-0016-33
、
Figure 109130378-A0101-12-0016-35
、
Figure 109130378-A0101-12-0016-36
Figure 109130378-A0101-12-0016-37
或
Figure 109130378-A0101-12-0016-38
，其中，這些雜環基可各自任選地被1至4個鹵素或可 任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在其他實施例中，
Figure 109130378-A0101-12-0016-39
是
Figure 109130378-A0101-12-0016-40
Figure 109130378-A0101-12-0016-41
或
Figure 109130378-A0101-12-0016-42
，其中，這些雜環基可各自任選地被1至4個鹵素或可 任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；
L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任 選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
以下的實施例包括在式(I)、(II)、(III)及/或(IV)化合物的定義內。
在一實施例中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、氟、氯、溴、CN或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基。
在一實施例中，R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN、C1-6烷基或C3-12碳環基所取代；在另一個實施例中，R1和R2中的每一個獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素或C3-12碳環基所取代；在另一個實施例中，R1和R2中的每一個獨立地是氫、氟、氯、溴、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，該C1-6烷基可任選地被1至4個鹵素或C3-12碳環基所取代。
在一實施例中，R1是氫、CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN或C3-12碳環基所取代；在另一個實施例中，R1是氫、鹵素、C1-6烷基或C2-6烯基，其中，C1-6烷基或C2-6烯基可各自任選地被1至4個鹵素或 C3-12碳環基所取代；在另一個實施例中，R1是氫、氟、氯、溴、C1-6烷基或C2-6烯基，其中，C1-6烷基或C2-6烯基可各自任選地被1至4個鹵素或C3-6碳環基所取代。
在一實施例中，R2是氫、CN、鹵素或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，R2是氫、氟、氯、溴或C1-6烷基；在另一個實施例中，R2是氟、氯或溴。
在一實施例中，R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，R3是氫、氟、氯、溴或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基。
在一實施例中，R1和R3可與其鄰接的原子一起形成可任選地被1至4個鹵素、CN或C1-6烷基所取代的C3-12雜環基；在另一個實施例中，R1和R3可與其鄰接的原子一起形成可任選地被1至4個鹵素、CN或C1-6烷基所取代的C5-6雜環基；在另一個實施例中，R1和R3可與其鄰接的原子一起形成吡咯烷或哌啶，其中，該吡咯烷或哌啶可任選地被1至4個鹵素、CN或C1-6烷基所取代。
在一實施例中，W是NR5，其中，R5是氫或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；在另一個實施例中，W是NR5，其中，R5是氫。
在一實施例中，Z是C3-12雜環基或C3-12碳環基，其中，該C3-12雜環基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在另一個實施例中，Z是含有1或2個氮原子的C3-12雜環基，或是C3-12碳環基，其中，該C3-12雜環基或C3-12碳環基可各自 任選地被1至4個鹵素、CN或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在另一個實施例中，Z是含有1或2個氮原子的C4-8雜環基，其中，該C4-8雜環基可任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；在其他實施例中，Z是含有1或2個氮原子的C4-8雜環基，其中，該C4-8雜環基可任選地被1至4個鹵素所取代，而且該C4-8雜環基上的氮原子會與L連接。
在一實施例中，Z是
Figure 109130378-A0101-12-0019-43
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-44
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-45
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-47
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-56
 其中，這些雜環基可各自任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所 取代的C1-6烷基所取代；在另一個實施例中，Z是
Figure 109130378-A0101-12-0019-58
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-60
、
Figure 109130378-A0101-12-0019-57
Figure 109130378-A0101-12-0020-61
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-62
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-63
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-64
或
Figure 109130378-A0101-12-0020-65
，其中，這些雜環基 可各自任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所 取代；在另一個實施例中，Z是
Figure 109130378-A0101-12-0020-66
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-67
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-68
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-69
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-75
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-74
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-72
、
Figure 109130378-A0101-12-0020-73
或
Figure 109130378-A0101-12-0020-71
，其中，這些雜環基 可各自任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代。
在一實施例中，L是-S(O)2-、-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2NH-、-(C=O)2NH-或-NH(C=O)2NH-；在另一個實施例中，L是-S(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-(C=O)2NH-或-NH(C=O)2NH-；在另一個實施例中，L是-S(O)2NH-或-S(O)2N(CH3)-；在其他實施例中，L是-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；在其他實施例中，L是-(C=O)2-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；在其他實施例中，L是(C=O)2NH-或-NH(C=O)2NH-。
在一實施例中，R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基所取代；在另一個實施例中，R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12 雜環基或芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基或芳基可各自任選地被1至4個鹵素、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基所取代。
【00100】在一實施例中，本文所公開的化合物可選自：
Figure 109130378-A0101-12-0021-76
Figure 109130378-A0101-12-0022-77
Figure 109130378-A0101-12-0023-78
Figure 109130378-A0101-12-0024-79
Figure 109130378-A0101-12-0025-80
 ，或其醫藥學上可接受的鹽、立體異構體，溶劑合物或前藥。
【00101】除非指定特定立體化學，否則本文所提供之化合物意欲涵蓋所有可能的立體異構體。當本文所提供之化合物含有烯基或伸烯基時，化合物可以一種幾何順式/反式(或Z/E)異構體形式存在或以幾何順式/反式(或Z/E)異構體之混合物形式存在。當結構異構體可經由低能量障壁相互轉化時，化合物可以單一互變異構體形式或互變異構體之混合物形式存在。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基之化合物中可呈質子互變異構形式；或在含有芳族部分之化合物中呈所謂的價互變異構形式。由此得出結論：單一化合物可呈現一種以上類型之異構現象。
【00102】本文所提供之化合物可為對映異構純的，諸如單一對映異構體或單一非對映異構體或立體異構混合物，諸如對映異構體混合物、外消旋混合物或非對映異構體混合物。因而，熟習此項技術者應認識到對於經歷活體內差向異構化反應之化合物而言，投與呈(R)形式之化合物與投與呈(S)形式之化合物等效。製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合光學純前驅體合成、自非對掌性起始物質不對稱合成或拆分對映異構體混合物，例如對掌性層析、再結晶、拆分、非對映異構鹽形成或在衍生成非對映異構加合物後分離。
【00103】當本文提供的化合物包含酸性或鹼性部分時，它也可以作為醫藥學上可接受的鹽提供。醫藥學上可接受的鹽通常由醫藥學上可接受的無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼以及無機或有機酸)製備。適用於製備醫藥學上可接受之鹽的酸包括但不限於乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石 酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二乙基乙酸、二葡萄糖酸鹽、二鹽酸鹽、十二烷基磺酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、甘油磷酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異菸鹼酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、庚二酸鹽、苯基丙酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(tosylate)、三乙碘化物、三氟乙酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。適用於製備醫藥學上可接受之鹽的鹼包括但不限於氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；及有機鹼，諸如第一、第二、第三及四級、脂族及芳族胺，包括L-精胺酸、苄苯乙胺(benethamine)、苄乙二胺(benzathine)、膽鹼、二甲胺乙醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙基胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-離胺酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯 啶、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、吡啶、啶、喹啉、異喹啉、二級胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇及胺丁三醇。
【00104】本文所提供之化合物亦可以前藥形式提供，其為例如式(I)之化合物的官能性衍生物，且可易於活體內轉化成母體化合物。前藥通常適用，因為在一些情況下，其可能比母體化合物更容易投與。其可例如藉由經口投藥而生物利用，而母體化合物不能。前藥亦可在醫藥組合物中相較於母體化合物具有增強的溶解度。前藥可藉由各種機制轉化成母藥，包括酶促方法及代謝水解。
【00105】本公開提供醫藥組合物，其包含本公開所提供的化合物，例如式(I)化合物(包括其立體異構體或非對映異構體、或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)作為活性成分，以及一個或多個醫藥學上可接受的載劑或賦形劑。
【00106】適合之賦形劑為熟習此項技術者所熟知，且適合之賦形劑的非限制性實例提供於本文中。特定賦形劑是否適合於併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中熟知之多種因素而定，包括(但不限於)投藥方法。舉例而言，諸如錠劑之口服劑型可含有不適用於非經腸劑型之賦形劑。特定賦形劑之適合性亦可視劑型中之具體活性成分而定。
【00107】本公開的藥物組合物包含本公開的化合物(例如，包括其立體異構體或非對映異構體的式(I)化合物、或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)，以及一個或多個醫藥學上可接受的載劑或賦形劑，以及任選的其他治療成分或佐劑。該藥物組合物包括適合於經口、直腸、局部和 腸胃外(包括皮下、肌肉內和靜脈內)給藥的組合物。這些劑型可以根據本領域技術人員已知的常規方法和技術來製備。
【00108】本公開所提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本公開所用之單位劑型係指以物理方式分散適合於向人類及動物個體投與之單元，且如此項技術中已知地個別封裝。各單位劑量含有預定量之活性成分，其與所需藥物載劑或賦形劑結合足以產生所要之治療效應。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。舉例而言，100mg單位劑量在封裝之錠劑或膠囊中中含有約100mg活性成分。單位劑型可以其部分或倍數投與。多重劑型為複數個封裝於單一容器中的待以分離之單位劑型形式投與的相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶，或品脫或加侖之瓶。
【00109】本公開所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及條件而變化，且可使用已知測試協定憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來確定。此外，應理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投藥之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體劑量方案
【00110】本公開所提供的用於經口投藥之醫藥組合物可以用於經口投藥之固體、半固體或液體劑型提供。如本公開所用，經口投藥亦包括頰內、經舌及舌下投藥。適合的口服劑型包括但不限於錠劑、速溶劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、帶狀物、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、藥用口嚼錠、塊狀粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、口服噴霧、溶液、乳液、 懸浮液、粉片、撒劑、酏劑及糖漿劑。除活性成分以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括但不限於黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。
【00111】黏合劑或造粒劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。適合之黏合劑或造粒劑包括但不限於澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、海藻酸鹽、鹿角菜(Irish moss)之提取物、潘沃膠(panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、洋車前子(isabgol)果殼之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格姆(Veegum)、松木多醣(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍及瓜爾豆膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。適合之填充劑包括但不限於滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉及其混合物。
【00112】適合之稀釋劑包括但不限於磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。當以足夠量存在時，某些稀釋劑，諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖 及肌醇，可賦予一些壓縮錠劑可藉由咀嚼而在口中崩解之特性。
【00113】適合之崩解劑包括但不限於瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木材產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾豆膠及維格姆HV；柑桔渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯普維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥基乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預糊化澱粉；黏土；對準劑；及其混合物。
【00114】適合之潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，諸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石鬆；二氧化矽或二氧化矽凝膠；及其混合物。
【00115】適合之滑動劑包括但不限於膠態二氧化矽及不含石棉之滑石。適合之著色劑包括但不限於任何經批准、經鑑定、可溶於水之FD&C染料，及懸浮於氧化鋁水合物上之不可溶於水之FD&C染料，及其色澱及混合物。色澱為由水可溶染料吸附至重金屬之含水氧化物而形成之組合，產生染料之不可溶形式。適合之調味劑包括但不限於自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生合意口感之化合物(諸如胡椒薄荷及柳酸甲酯)之合成摻合物。適合之甜味劑包括但不限於蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、甘油及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包 括但不限於明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN®20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80(TWEEN®80)及油酸三乙醇胺。適合之懸浮劑及分散劑包括但不限於羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(sodium carbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之防腐劑包括但不限於甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及醇。適合之潤濕劑包括但不限於丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧化乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括但不限於甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中所用的適合之非水性液體包括但不限於礦物油及棉籽油。適合之有機酸包括但不限於檸檬酸及酒石酸。適合之二氧化碳來源包括但不限於碳酸氫鈉及碳酸鈉。
【00116】本公開所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入而非經腸(腸胃外)投與，以用於局部或全身投藥。如本公開所用，非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投藥。本公開所提供的用於非經腸投藥之醫藥組合物可以任何適合於非經腸投藥之劑型(包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球體、奈米系統)及適合於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式調配。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法來製備。
【00117】用於非經腸投藥之醫藥組合物可包括一種或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括但不限於水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水 性媒劑、對抗微生物生長之抗微生物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。適合之水性媒劑包括但不限於水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers injection)、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括但不限於植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合之水可混溶性媒劑包括但不限於乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
【00118】本公開所提供之醫藥組合物可向皮膚、孔口或黏膜局部投與。如本公開所用，局部投藥包括經皮(皮內)、經結膜、角膜內、眼內、經眼、經耳、透皮、經鼻、經陰道、經尿道、經呼吸道及經直腸投藥。本公開所提供之醫藥組合物可以適合於局部投藥之任何劑型調配以獲得局部或全身作用，包括乳液、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏、敷粉、敷料、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、膜、氣霧劑、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶及經皮貼片。本公開所提供之醫藥組合物之局部調配物亦可包含脂質體、膠束、微球體、奈米系統及其混合物。適用於本公開所提供之局部調配物中的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑包括但不限於水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、對抗微生物生長之抗微生 物劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、穿透增強劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑及惰性氣體。
【00119】本公開還提供所公開的化合物，例如式(I)的化合物(包括立體異構體或其對映異構體、或其醫藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)與一種或多種其他治療劑(包括但不限於第二種不同的抗HBV劑)的組合。例如，本公開所提倆的化合物可以與一種或多種選自以下的抗HBV劑組合：逆轉錄酶抑制劑(reverse transcriptase inhibitors)、衣殼抑制劑(capsid inhibitors)、cccDNA形成抑制劑(cccDNA formation inhibitors)、HbsAg釋放抑制劑(HbsAg release inhibitors)、靶向B型肝炎基因組的寡聚核苷酸、免疫刺激劑、以及機制不同或未知的藥劑。在一個實施例中，本公開之化合物與一種或多種另外的治療劑組合還可以同時、分開或依序施用。
【00120】在一個實施例中，逆轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)，克羅夫定(clevudine)，替比夫定(telbivudine)，拉米夫定(lamivudine)，阿德福韋(adefovir)，替諾福韋(tenofovir)，阿德福韋酯二氧嘧啶(adefovir dipovoxil)，恩曲他濱(emtricitabine)，阿巴卡韋(abaccavir)，依維他濱(elvucitabine)，更昔洛韋(ganciclovir)，洛布卡韋(lobucavir)，泛昔洛韋(famciclovir)，噴昔洛韋(penciclovir)，amdoxovir及諸如此類。
【00121】在一個實施例中，衣殼抑制劑包括但不限於抑制衣殼裝配、誘導非衣殼聚合物形成、促進衣殼裝配過量或衣殼裝配錯誤、影響衣殼穩定或抑制RNA(例如pgRNA)衣殼化的任何化合物。
【00122】在一個實施例中，cccDNA形成抑制劑包括但不限於能直接或間接抑制cccDNA形成和/或穩定性的化合物，例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於抑制衣殼解體、rcDNA進入細胞核或rcDNA轉化為cccDNA的任何化合物。
.【00123】在一個實施例中，HbsAg釋放抑制劑包括但不限於能直接或間接抑制攜帶亞病毒顆粒的sAg(S、M和/或L表面抗原)和/或含有病毒顆粒的DNA從HBV感染細胞分泌的任何化合物。
【00124】在一個實施例中，靶向B型肝炎基因組的寡聚核苷酸包括但不限於分離的雙股siRNA分子(其各自包含義股和與該義股雜交的反義股)，例如Arrowhead-ARC-520。
【00125】在一個實施例中，免疫刺激劑包括但不限於IFN基因刺激劑的激動劑(STING)、白介素、干擾素、TLR-7激動劑(包括但不限於GS-9620、RG-7795)、T細胞刺激劑(包括但不限於GS-4774)、RIG-1抑制劑(包括但不限於SB-9200)或SMAC模擬物(包括但不限於Birinapant)。
【00126】本公開還提供了套組(Kit)，其包含本公開所提供的化合物，例如式(I)的化合物(包括立體異構體或其對映異構體、或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥)，及/或不同劑型的其他活性成分。套組可進一步包含使用說明書，例如用於治療HBV感染的說明書。使用說明通常是書面說明，但是包含說明的電子存儲介質(例如磁盤或光盤)也是可以接受的。
【00127】以下說明合成本公開示例化合物的方法。除非另有說明，否則所有試劑和溶劑均購自商業來源並且無需進一步純化即可使用。所有反 應均在乾燥氮氣或氬氣下進行，並使用Merck Silica 60 F254玻璃背板藉由薄層色譜(TLC)監測。藉由Merck Silica 60(0.040-0.063mm,230-400mesh)進行管柱層析。通過Varian Mercury-300和Varian Bruker AVIII-500光譜儀測量1H NMR和13C NMR光譜，化學位移(δ)以每百萬分之一(ppm)計且參比於溶劑共振峰。使用以下縮寫來表示多重性：s(單重態)，d(雙重態)，t(三重態)，q(四重態)，quin(五重態)，m(多重態)或br(寬)。藉由HP Hewlett Packard 1100系列來測量低分辨率質譜。
【00128】式(I)化合物可依方案1(Scheme 1)來合成：
Figure 109130378-A0101-12-0036-81
【00129】在一實施例中，可以如方案1所示製備式(I)化合物。首先通過與R1-Y反應將化合物I-1轉化為化合物I-2。然後化合物I-2與化合物I-3反應形成化合物I-4。隨後，化合物I-4與氯磺酸三甲基甲矽烷基酯反應形成化合物I-5，然後將其用SOCl2處理以形成化合物I-6。通過與化合物I-7反應將化合物I-6轉化為化合物I-8。使化合物I-8脫保護，然後與化合物I-9反應 以獲得化合物I-10。
【00130】對於方案1中所示的化合物，其中，Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R3、R4和R5如本公開所述的任何實施例所定義。
【00131】藉由以下非限制性實施例將進一步理解本公開。
【00132】實施例1：化合物1至100的製備及表徵
【00133】對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另外指示，否則所有溫度均以℃(攝氏度)表示。除非另外指出，否則所有反應均在室溫下進行。本文中之合成方法意欲經由使用具體實例來例示可適用之化學方法且不指示本發明之範疇。在本公開所描述之實例中使用的起始材料為市售可得的或可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備。
【00134】化合物1(1-(1-Fluoro-5,11-dihydro-10-thia-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-5-hydroxy-3,3-cyclopropyl-2,3-dihydro-1H-pyrido[1,2-b]pyridazine-4,6-dione)的合成。
【00135】化合物1-ii首先按照以下所示方案由中間體3-i由市售3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-Fluoro-1H-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl carboxy)製備：
Figure 109130378-A0101-12-0038-82
【00136】在0℃下，向3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(30g；191mmol)在無水DMF(600mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(9.16mg；229mmol，在礦物油中的60%)，將混合物攪拌30分鐘，然後在冰浴上逐滴(約15分鐘)加入甲基碘(30mL；482mmol)，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。將反應混合物用1N HCl(水溶液)酸化並濃縮。將殘餘物溶解在H2O/EtOAc中。有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將獲得的粗化合物1-i溶解於THF/MeOH(200/150mL)中，並在室溫下加入2N氫氧化鈉(水溶液)(350mL；4.0eq)，將混合物加熱至50℃保持3小時。待水解完成後，蒸發以除去溶劑，並將水層用濃鹽酸酸化(HCl(pH=2~3))，過濾並收集沉澱物，接著真空乾燥，得到化合物1-ii，為灰白色固體(27.2g，分兩步收率=99.5%)。
【00137】在室溫下向化合物1-ii(9g；62.9mmol)的無水DMF(300mL)溶液中加入HATU(35.9g，94.4mmol)，將混合物攪拌15分鐘。然後依次加入3,4-二氟苯胺(3,4-Difluoroaniline；12.2g；94.5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine；54.8mL；314.6mmol)，將反應混合物加熱至70℃直至通過LC-MS檢查反應完成。然後將混合物用EtOAc稀釋，依次用 1N HCl(水溶液)，H2O和鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將獲得的殘餘物通過矽膠上的管柱色譜法純化，用EtOAc/己烷(1：9)洗脫，得到化合物1-iii，為灰白色固體(12.0g，產率=75%)。
【00138】在0℃下，向化合物1-iii(6.0g；23.6mmol)的無水CH2Cl2(240mL)溶液中加入氯磺酸三甲基甲矽烷基酯(Trimethylsilyl chlorosulfonate；6.6g；35.0mmol)，將混合物在冰水浴中攪拌1小時，得到淺黃色固體形式的化合物1-iv，將其懸浮在CH2Cl2中。反應完成後，將SOCl2(17.0mL；234mmol)和乾燥的DMF(3.6mL；46.5mmol)加入上述溶液中，保持溶液澄清並加熱至40℃2小時。濃縮反應混合物，並將獲得的深黃色油狀物經矽膠管柱色譜純化，使用EtOAc作為洗脫劑，將產物級分濃縮並在CH2Cl2/己烷中重結晶，得到化合物1-v，為灰白色固體(6.0g，分兩步收率=72%)。
【00139】經由中間體1-v至I-vii如下製備化合物1。在冰水浴中加入化合物1-v(1.5g；4.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液(R)-3-氨基-N-Boc-吡咯烷((R)-3-Amino-N-Boc-pyrrolidine；1.0g；5.4mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.5mL；8.6mmol)，將反應混合物溫熱至室溫並攪拌16小時。用1N HCl(水溶液)淬滅反應，用H2O和鹽水洗滌混合物。有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。將獲得的殘餘物通過矽膠管柱色譜法純化，使用在己烷中的10至50%EtOAc的梯度，得到化合物1-vi，為灰白色固體(2.1g，收率=97%)。
【00140】將化合物1-vi(2.1g；4.2mmol)溶於CH2Cl2/MeOH(1：1；20mL)中，加入4N HCl/1,4-二噁烷(5.4mL；21.6mmol)，並將混合物 在室溫下攪拌3小時，接著蒸發，得到脫保護的化合物1-vii，為淺黃色鹽酸鹽(定量收率)。
【00141】在冰水浴中向化合物1-vii(100mg；0.23mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入NEt3(0.16mL；1.15mmol)，然後逐滴加入環丙烷磺酰氯(Cyclopropanesulfonyl chloride；50mg；0.36mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，並用1N HCl(水溶液)進行淬滅反應，用H2O和鹽水洗滌混合物。有機層經MgSO4乾燥、過濾並濃縮。所得殘餘物通過管柱色譜法純化(EtOAc/己烷=3/7作為洗脫劑)，並將產物級分濃縮並在CH2Cl2/己烷中重結晶，得到化合物1，為灰白色固體(90mg；產率=77%)。MS：m/z 507.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),8.10(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.54(d,1H),7.43-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.76(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.36-3.25(m,3H),3.19-3.14(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.10-2.02(m,1H),1.90-1.81(m,1H),0.99-0.91(m,4H)。
【00142】依照前述方案1以及製備化合物1中所描述的方法同樣可用來製備化合物2至化合物100。化合物2至100的光譜分析數據如下所列：
【00143】化合物2：MS：m/z 521.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.11(d,1H),7.85-7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.45-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.79-3.77(m,1H),3.48-3.41(m,2H),3.33(s,3H),3.21-3.16(m,2H),2.11-2.02(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.13-1.09(m,2H),0.83-0.79(m,2H)。
【00144】化合物3：MS：m/z 535.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.08(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.45-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.78-3.74(m,1H),3.72-3.61(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.37-3.24(m,2H),3.19-3.13(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.99-1.90(m, 2H),1.88-1.70(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.57-1.49(m,2H)。
【00145】化合物4：MS：m/z 525.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.07(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.45-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.77-3.71(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.46-3.41(m,1H),3.38-3.28(m,4H),3.25(s,3H),3.14-3.07(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.86-1.79(m,1H)。
【00146】化合物5：MS：m/z 496.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(s,1H),8.04(d,1H),7.82-7.74(m,1H),7.48(d,1H),7.41-7.36(m,2H),6.99(dd,1H),3.76-3.70(m,4H),3.34-3.29(m,1H),3.26-3.15(m,1H),3.12-3.07(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.47(s,3H),2.06-1.99(m,1H),1.80-1.70(m,1H)。
【00147】化合物6：MS：m/z 514.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.36(s,1H),8.09(d,1H),7.62-7.52(m,3H),7.02(dd,1H),3.78-3.72(m,4H),3.35-3.31(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.16-3.08(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.48(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。
【00148】化合物7：MS：m/z 503.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.37(s,1H),8.15(dd,1H),8.09(d,1H),7.96-7.90(m,1H),7.55-7.49(m,2H),7.02(dd,1H),3.79-3.72(m,4H),3.36-3.31(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.16-3.08(m,1H),3.02-2.97(m,1H),2.48(s,3H),2.09-1.99(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。
【00149】化合物8：MS：m/z 576.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.44(s,1H),8.32(d,1H),7.82-7.75(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.02(dd,1H),3.82-3.77(m,4H),3.37-3.20(m,2H),3.19-3.07(m,1H),3.01-2.96(m,1H),2.46(s,3H),2.07-2.00(m,1H),1.84-1.74(m,1H)。
【00150】化合物9：MS：m/z 510.0(M+1)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.29(s,1H),8.10(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.45-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.77-3.73(m,1H),3.40-3.31(m,2H),3.28-3.18(m,1H),3.13-3.08(m,1H),2.72(s,6H),2.11-2.00(m,1H),1.88-1.79(m,1H)。
【00151】化合物10：MS：m/z 522.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.88(s,1H),8.02(d,1H),7.83-7.76(m,1H),7.43-7.38(m,2H),7.06-7.02(m,1H),4.26-4.22(m,2H),3.78-3.74(m,1H),3.37-2.98(m,6H),2.71(s,3H),2.49-2.34(m,2H),2.06-1.97(m,1H),1.81-1.74(m,1H)。
【00152】化合物11：MS：m/z 536.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.14(s,1H),7.93(d,1H),7.81-7.74(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.04-6.99(m,1H),4.10(t,2H),3.72-3.68(m,1H),3.28-3.06(m,3H),2.99-2.94(m,1H),2.89-2.85(m,2H),2.46(d,3H),2.05-1.95(m,1H),1.86-1.81(m,2H),1.78-1.69(m,3H)。
【00153】化合物12：MS：m/z 556.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.16(s,1H),7.97(d,1H),7.66-7.58(m,2H),7.05-7.00(m,1H),4.25-4.20(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.29-3.20(m,2H),3.15-3.00(m,4H),2.43(s,3H),2.41-2.36(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。
【00154】化合物13：MS：m/z 561.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(s,1H),7.87-7.76(m,4H),7.49-7.34(m,5H),5.72(s,3H),3.51-3.46(m,1H),3.33-3.26(m,1H),3.23-3.14(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.88-2.78(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.44-1.36(m,1H)。
【00155】化合物14：MS：m/z 569.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(s,1H),8.06(d,1H),7.85-7.80(m,1H),7.78-7.72(m,2H),7.49(d,1H),7.44-7.38(m,3H),7.34(s,1H),7.29(s,1H),3.76(s,3H),3.74-3.72(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.37-3.31(m,2H),3.29-3.22(m,2H),3.20-3.12(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.86-1.77(m,1H)。
【00156】化合物15：MS：m/z 530.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.88(s,1H),8.09(d,1H),7.67-7.59(m,1H),7.53(d,1H),7.34(t,1H),7.03(dd,1H),3.79-3.72(m,4H),3.36-3.20(m,2H),3.17-3.11(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.47(s,3H),2.10-1.97(m,1H),1.84-1.75(m,1H)。
【00157】化合物16：MS：m/z 528.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(s,1H),8.05(d,1H),8.00-7.97(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.49(d,1H),7.38-6.98(m,3H),3.77-3.71(m,4H),3.36-3.20(m,2H),3.18-3.07(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.47(s,3H),2.06-1.98(m,1H),1.83-1.74(m,1H)。
【00158】化合物17：MS：m/z 541.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.07(d,1H),7.84-7.76(m,1H),7.56(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.02(dd,1H),4.22(dd,2H),3.76(dd,1H),3.35-3.08(m,3H),3.01-2.96(m,1H),2.47(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.83-1.74(m,1H)7.27(t,3H)。
【00159】化合物18：MS：m/z 517.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.99(s,1H),7.96(d,1H),7.56(dd,1H),7.48-7.42(m,2H),7.09(t,1H),3.77(s,3H),3.59(dd,1H),3.42(d,1H),3.16-3.14(m,1H),2.76-2.47(m,3H),2.21(s,3H),1.74-1.72(m,2H),1.46-1.26(m,2H),0.97-0.79(m,4H)。
【00160】化合物19：MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.13(s,1H),7.84-7.76(m,1H),7.69(d,1H),7.45-7.38(m,3H),7.12-7.07(m,1H),3.85(s,3H),3.32-3.24(m,3H),2.76-2.25(m,5H),1.72-1.39(m,3H),0.94-0.72(m,3H)。
【00161】化合物20：MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.22(s,1H),7.83-7.56(m,1H),7.55(s,1H),7.48(d,1H), 7.42-7.40(m,2H),7.09-7.07(m,1H),3.77(s,3H),3.32-3.17(m,2H),2.84(d,1H),2.71-2.64(m,1H),2.45(s,3H),1.69-1.30(m,4H),0.86(s,3H)。
【00162】化合物21：MS：m/z 542.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.15(s,1H),7.96(d,1H),7.89(d,1H),7.59(dd,1H),7.52(d,1H),7.46(d,1H),7.13(dd,1H),3.80(s,3H),3.49(dd,1H),3.30-3.27(m,1H),3.24-3.08(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.49(d,3H),2.42(d,1H),1.73-1.69(m,2H),1.48-1.37(m,1H),1.32-1.21(m,1H)。
【00163】化合物22：MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),7.94(d,1H),7.86-7.78(m,1H),7.57(d,1H),7.45-7.40(m,2H),7.12(d,1H),4.23(q,2H),3.49(dd,1H),3.33-3.29(m,1H),3.24-3.07(m,1H),2.59-2.56(m,1H),2.49(d,3H),2.46(d,1H),1.74-1.70(m,2H),1.46-1.32(m,2H),1.28(t,3H)。
【00164】化合物23：MS：m/z 538.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.42(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.08(d,1H),3.78(s,3H),3.38-3.15(m,3H),2.71-2.64(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.51-1.41(m,2H),1.07(s,3H),1.5(s,3H)。
【00165】化合物24：MS：m/z 535.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(s,1H),7.89-7.76(m,2H),7.70-7.38(m,3H),3.78(s,3H),3.56-3.51(m,2H),3.27-3.23(m,1H),3.03-2.96(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.35(s,3H),1.12-1.08(m,1H),0.79-0.75(m,1H)。
【00166】化合物25：MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.48-7.38(m,4H),7.03-7.00(m,1H),3.77(s,3H),3.10-2.94(m,4H),2.48(s,3H),1.98-1.94(m,2H),1.51-1.43(m,2H),1.17(m,3H)。
【00167】化合物26：MS：m/z 521.1(M+1)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.24(s,1H),8.26(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.52(d,1H),7.45-7.40(m,2H),3.80(s,3H),3.04-2.97(m,4H),2.91-2.84(m,1H),2.08-1.93(m,2H),1.35-1.29(m,2H),1.16(t,3H),1.01-0.98(m,1H),0.59-0.55(m,1H)。
【00168】化合物27：MS：m/z 546.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(s,1H),8.31(d,1H),7.82-775(m,1H),7.44-7.33(m,3H),7.25(dd,1H),3.75-3.61(m,4H),3.58-3.42(m,1H),3.34(d,1H),3.29-3.15(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.45(d,3H),1.73-1.64(m,2H)。
【00169】化合物28：MS：m/z 581.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.13(s,1H),7.77(d,1H),7.66-7.59(m,2H),4.26-4.21(m,2H),3.50-3.43(m,2H),3.22-3.19(m,1H),3.05-3.00(m,2H),2.94-2.87(m,2H),2.42-2.39(m,3H),1.77-1.74(m,2H),1.55-1.44(m,2H),0.99-0.88(m,4H)。
【00170】化合物29：MS：m/z 524.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(s,1H),7.83-7.74(m,2H),7.45-7.38(m,3H),6.88(d,1H),6.58(dd,1H),3.76(s,3H),3.02-2.98(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.35(d,3H),1.97(d,1H),1.77(d,1H),1.61(t,2H),1.21-0.94(m,4H)。
【00171】化合物30：MS：m/z 520.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.10(S,1H),7.63-7.51(m,3H),3.82-3.68(m,4H),3.46-3.33(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.85-2.80(m,6H),2.05-2.02(m,1H),1.88-1.77(m,1H)。
【00172】化合物31：MS：m/z 538.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(d,1H),8.93(t,1H),8.03(s,1H),7.76(dd,1H),7.47(t,1H),7.43-7.32(m,2H),6.20-5.78(m,1H),3.80-3.66(m,5H),3.64-3.54(m,1H),3.51-3.40(m,3H),3.39-3.30(m,1H),2.03-1.73(m, 2H)。
【00173】化合物32：MS：m/z 532.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.25(d,1H),8.55(t,1H),8.03(s,1H),7.78(dd,1H),7.50-7.42(m,1H),7.41-7.33(m,2H),3.81-3.71(m,5H),3.69-3.59(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.38-3.24(m,3H),3.23-3.16(m,5H),2.04-1.72(m,2H)。
【00174】化合物33：MS：m/z 514.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(s,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.76(dd,1H),7.48(d,1H),7.40-7.33(m,2H),3.77-3.70(m,5H),3.68-3.55(m,1H),3.50-3.38(m,1H),3.35-3.21(m,1H),2.70-2.63(m,1H),2.04-1.74(m,2H),0.65-0.50(m,4H)。
【00175】化合物34：MS：m/z 512.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(d,1H),9.02(t,1H),8.04(d,1H),7.78(dd,1H),7.49(t,1H),7.45-7.34(m,2H),3.86-3.83(m,2H),3,77-3.69(m,5H),3.67-3.59(m,1H),3.53-3.40(m,1H),3.38-3.27(.m,1H),3.08-3.05(m,1H),2.05-1.76(m,2H)。
【00176】化合物35：MS：m/z 536.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.75(d,1H),10.32(d,1H),8.06(d,1H),7.61-7.50(m,3H),3.84-3.61(m,7H),3.59-3.48(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.35-3.22(m,1H),2.04-1.77(m,2H),1.10(dd,3H)。
【00177】化合物36：MS：m/z 548.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.32(s,1H),9.36(d,1H),8.03(s,1H),7.60-7.49(m,3H),4.83-4.74(m,1H),4.66-4.60(m,2H),4.52-4.48(m,2H),3.77-3.65(m,5H),3.63-3.53(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.29(m,1H),2.04-1.77(m,2H)。
【00178】化合物37：MS：m/z 536.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.32(s,1H),8.46(t,1H),8.04(s,1H),7.63-7.50(m,3H),4.67(t,1H),3.85-3.59(m,6H),3.52-3.29(m,4H),3.17-3.10(m,2H),2.04-1.73(m,2H)。
【00179】化合物38：MS：m/z 600.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(d,1H),8.72(t,1H),8.06(d,1H),7.60-7.50(m,3H),4.00(d,2H),3.80-3.68(m,5H),3.66-3.46(m,1H),3.42-3.67(m,1H),3.30-3.24(m,3H),2.05-1.77(m,5H)。
【00180】化合物39：MS：m/z 588.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.32(d,1H),9.18(dd,1H),8.08(s,1H),7.60-7.50(m,3H),4.60-4.50(m,1H),3.77-3.59(m,5H),3.57-3.41(m,2H),3.38-3.22(m,1H),2.05-1.76(m,2H),1.25(t,3H)。
【00181】化合物40：MS：m/z 520.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.27(d,1H),8.55-8.54(m,1H),8.03-7.97(m,2H),7.79-7.76(m,1H),7.49(t,1H),7.38-7.02(m,2H),3.83-3.52(m,6H),3.50-3.40(m,1H),3.37-3.24(m,1H),2.60-2.53(m,3H),2.05-1.73(m,2H)。
【00182】化合物41：MS：m/z 504.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.22(d,1H),8.54(s,1H),8.03(s,1H),7.93(dd,1H),7.60-7.54(m,1H),7.49(t,1H),7.38(t,1H),3.83-3.59(m,6H),3.52-3.42(m,1H),3.40-3.27(m,1H),2.61-2.58(m,3H),2.02-1.76(m,2H)。
【00183】化合物42：MS：m/z 511.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.66(s,1H),8.65(s,1H),8.56(d,1H),8.18-8.16(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.66(d,1H),7.54(t,1H),3.83-3.63(m,4H),3.51-3.43(m,1H),2.64-2.60(m,6H),1.98-1.79(m,2H)。
【00184】化合物43：MS：m/z 540.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.50(d,1H),8.55(t,1H),8.37(s,1H),7.58(dd,2H),3.82-3.75(m,5H),3.70-3.63(m,1H),3.52-3.41(m,1H),3.37-3.30(m,1H),2.61-2.59(m,3H),2.03-1.77(m,2H)。
【00185】化合物44：MS：m/z 502.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.31-10.18(m,1H),8.63-8.50(m,1H),7.98-7.77(m,2H),7.48-7.33(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.69(s,3H),3.66-3.59(m,2H),3.48-3.41(m,1H),3.27(s,3H),2.59-2.55(m,3H),2.07-1.80(m,2H)。
【00186】化合物45：MS：m/z 546.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.98(s,1H),8.64(t,1H),8.03(s,1H),7.65-7.59(m,2H),4.25(t,2H),3.82-3.59(m,4H),3.51-3.39(m,1H),3.14-3.10(m,2H),3.07-2.97(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.04-1.82(m,2H),1.05-0.98(dd,3H)。
【00187】化合物46：MS：m/z 546.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(d,1H),8.54(d,1H),7.91(s,1H),7.60-7.54(m,2H),4.09(t,2H),3.78-3.60(m,3H),3.58-3.41(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.61-2.58(m,3H),2.05-1.92(m,1H),1.87-1.83(m,3H),1.81-1.74(m,3H)。
【00188】化合物47：MS：m/z 548.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.15(s,1H),8.57(t,1H),7.95(s,1H),7.65-7.60(m,2H),4.23(t,2H),3.82-3.63(m,3H),3.50-3.30(m,2H),3.04-3.00(m,2H),2.66-2.61(m,3H),2.44-2.37(m,2H),2.00-1.78(m,2H)。
【00189】化合物48：MS：m/z 538.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.44(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.81-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.46-7.38(m,2H),6.36(t,1H),4.75(t,2H),3.82-3.70(m,2H),3.68-3.61(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.37-3.29(m,1H),2.60(s,3H),2.03-1.89(m,1H),1.87-1.74(m,1H)。
【00190】化合物49：MS：m/z 514.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.42(s,1H),8.56(d,1H),8.03(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.44-7.39(m,3H),3.83-3.70(m,3H),3.67-3.57(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.37-3.25(m,1H),2.61(s,3H),2.02-1.91(m,1H),1.86-1.73(m,1H),0.92-0.81(m,4H)。
【00191】化合物50：MS：m/z 528.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.39(s,1H),8.55(s,1H),8.06(s,1H),7.83-7.76(m,1H),7.58(s,1H),7.43-7.40(m,2H),4.06(d,2H),3.83-3.70(m,3H),3.68-3.61(m,1H),3.53-3.41(m,1H),3.38-3.27(m,1H),2.60(s,3H),2.03-1.90(m,1H),1.87-1.74(m,1H),0.93-0.79(m,2H),0.49-0.32(m,2H)。
【00192】化合物51：MS：m/z 516.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.57(s,1H),8.03(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.55(s,1H),7.46-7.38(m,2H),4.17(t,2H),3.81-3.70(m,2H),3.68-3.60(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.26(m,1H),2.60(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.89-1.78(m,1H),1.69-1.57(m,2H),0.76(t,3H)。
【00193】化合物52：MS：m/z 514.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.57(d,1H),8.08(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.53(d,1H),7.42-7.37(m,2H),5.98-5.89(m,1H),5.13(d,1H),4.96(d,1H),4.85(d,2H),3.82-3.70(m,2H),3.64-3.60(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.60(s,3H),2.00-1.94(m,1H),1.85-1.78(m,1H)。
【00194】化合物53：MS：m/z 542.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.50(s,1H),8.57(d,1H),8.03(s,1H),7.82-7.76(m,1H),7.50(t,1H),7.43-7.38(m,2H),5.04-4.98(m,1H),3.81-3.70(m,2H),.3.64-3.58(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.33-3.29(m,1H),2.60(s,3H),2.08-1.94(m,3H),1.81-1.73(m,3H),1.62-1.57(m,2H),1.26-1.20(m,2H)。
【00195】化合物54：MS：m/z 534.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.59(dd,1H),8.05(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.52(dd,1H),3.80(s,3H),3.77-3.74(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.37-3.26(m,2H),3.10(q,2H),2.36-2.26(m,1H),1.02(t,3H),0.90(d,3H)。
【00196】化合物55：MS：m/z 518.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.29(d,1H),8.51-8.50(m,2H),7.61-7.53(m,3H),4.02-3.53(m,6H),3.38-3.19(m,1H),2.59-2.54(m,3H),1.69-1.60(m,1H),0.95-0.92(m,1H),0.54-0.49(m,1H)。
【00197】化合物56：MS：m/z 506.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.67(t,1H),8.46(s,1H),7.60-7.51(m,3H),4.65-4.59(m,1H),4.23-4.11(m,3H),3.77(s,3H),3.73-3.68(m,1H),3.09-3.00(m,2H),0.97(t,3H)。
【00198】化合物57：MS：m/z 536.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.65(d,1H),8.56-8.50(m,1H),7.87(s,1H),7.66-7.59(m,3H),4.18-3.94(m,1H),3.78(s,3H),3.70-3.52(m,1H),2.99-2.86(m,1H),2.73-2.60(m,4H),1.84-1.80(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.46-1.24(m,3H)。
【00199】化合物58：MS：m/z 502.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.31(s,1H),8.05(d,1H),7.93(s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.65(d,1H),7.55(d,1H),7.49-7.37(m,2H),4.23(q,2H),4.14(dd,1H),3.96(d,1H),3.78(dd,1H),3.53(d,1H),3.19-3.08(m,1H),3.01-2.86(m,1H),2.73-2.56(m,1H),1.84-1.78(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.29(t,3H)。
【00200】化合物59：MS：m/z 532.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.31(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,1H),7.62-7.51(m,3H),4.17(d,1H),3.62(s,3H),3.60(d,1H),3.06-2.98(m,1H),2.79-2.70(m,1H), 2.61(s,3H),1.96-1.94(m,1H),1.59-1.49(m,1H),1.24(d,1H),0.93-0.82(m,1H),0.55-0.42(m,1H)。
【00201】化合物60：MS：m/z 514.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),7.60-7.55(m,3H),7.17(d,1H),6.78(dd,1H),3.79(s,3H),3.63(dd,1H),3.40-3.23(m,2H),3.18-3.10(m,1H),3.03-2.98(m,1H),2.39(d,3H),2.06-2.00(m,1H),1.75-1.69(m,1H)。
【00202】化合物61：MS：m/z 520.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(s,1H),8.81(d,1H),8.72(t,1H),7.61-7.55(m,3H),4.15(dd,1H),3.78(s,3H),3.39-3.30(m,2H),3.23-3.02(m,4H),2.05-1.91(m,2H),0.97(t,3H)。
【00203】化合物62：MS：m/z 550.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),7.61-7.54(m,3H),6.98(d,1H),6.57(dd,1H),3.79(s,3H),3.39-3.35(m,2H),3.03-3.01(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.38(d,3H),1.88(d,2H),1.50(dd,2H)。
【00204】化合物63：MS：m/z 534.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.23(s,1H),8.76-8.71(m,2H),7.60-7.53(m,3H),3.78(s,3H),3.63-3.50(m,3H),3.15-3.06(m,2H),2.51-2.40(m,2H),1.71-1.61(m,4H),1.00(t,3H)。
【00205】化合物64：MS：m/z 534.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.80(t,1H),8.59(d,1H),7.61-7.53(m,3H),3.79-3.78(m,4H),3.41-3.30(m,2H),3.16-3.07(m,2H),2.34(t,2H),1.79-1.66(m,2H),1.57-1.36(m,2H),1.01(t,3H)。
【00206】化合物65：MS：m/z 520.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.62(t,1H),7.59-7.54(m,3H),3.79(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.13-3.04(m,2H),2.97-2.46(m,4H),0.99(t, 3H)。
【00207】化合物66：MS：m/z 514.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.22(dd,1H),3.79(s,3H),3.16-3.14(m,4H),3.03-3.01(m,4H),2.48-2.47(s,3H)。
【00208】化合物67：MS：m/z 507.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),7.86-7.78(m,1H),7.63(d,1H),7.46-7.41(m,2H),4.41(q,2H),3.81(s,3H),3.40-3.24(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.56-2.43(m,2H),1.74-1.70(m,1H),1.38-1.34(m,1H),1.17(t,3H)。
【00209】化合物68：MS：m/z 506.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.32(s,1H),8.03(s,1H),7.91(d,1H),7.61-7.56(m,3H),7.48(d,1H),4.00(d,1H),3.77(s,3H),3.64(d,1H),3.31-3.30(m,1H),3.09(t,1H),2.83(t,1H),1.76-1.73(m,2H),1.40-1.29(m,2H)。
【00210】化合物69：MS：m/z 534.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.62(t,1H),7.91(d,1H),7.61-7.56(m,2H),7.49(d,1H),4.01(d,1H),3.77(s,3H),3.64(d,1H),3.32-3.30(m,1H),3.14-3.05(m,3H),2.84(t,1H),1.76-1.71(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.00(t,3H)。
【00211】化合物70：MS：m/z 532.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.61(t,1H),7.90(d,1H),7.60(d,1H),7.54-7.47(m,2H),7.14(dd,1H),4.01(d,1H),3.77(s,3H),3.63(d,1H),3.13-3.04(m,3H),2.84(t,1H),1.76-1.71(m,2H),1.42-1.20(m,3H),1.00(t,3H)。
【00212】化合物71：MS：m/z 512.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.98(s,1H),8.61(t,1H),7.85(d,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.41(m,2H),7.08(t,1H),4.01(d,1H),3.75(s,3H),3.63(d, 1H),3.33-3.23(m,1H),3.13-3.04(m,3H),2.84(t,1H),2.18(d,3H),1.76-1.72(m,2H),1.39-1.29(m,2H),0.99(t,3H)。
【00213】化合物72：MS：m/z 514.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.19(s,1H),8.61(t,1H),7.87(d,1H),7.82-7.81(m,1H),7.54(d,1H),7.50(d,1H),7.34(t,1H),7.13(dd,1H),4.00(d,1H),3.76(s,3H),3.63(d,1H),3.29-3.23(m,1H),3.12-3.03(m,3H),2.83(t,1H),1.75-1.71(m,2H),1.42-1.21(m,2H),0.99(t,3H)。
【00214】化合物73：MS：m/z 548.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.61(t,1H),8.11(s,1H),7.90-7.84(m,2H),7.55(t,1H),7.47-7.41(m,2H),4.00(d,1H),3.77(s,3H),3.63(d,1H),3.30-3.29(m,1H),3：13-3.06(m,3H),2.84(t,1H),1.76-1.72(m,2H),1.39-1.21(m,2H),0.99(t,3H)。
【00215】化合物74：MS：m/z 550.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.84(s,1H),8.62(t,1H),7.91(d,1H),7.66-7.58(m,1H),7.48(d,1H),7.32(t,1H),4.01(d,1H),3.77(s,3H),3.63(d,1H),3.31-3.30(m,1H),3.13-3.04(m,3H),2.84(t,1H),1.76-1.72(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.00(t,3H)。
【00216】化合物75：MS：m/z 562.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.47(d,1H),7.92(d,1H),7.62-7.52(m,2H),7.49(d,1H),4.04-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.73-3.63(m,1H),3.59(d,1H),3.33-3.31(m,1H),3.08(t,1H),2.85(dd,1H),1.75(d,2H),1.44-1.23(m,4H),0.94(t,3H),0.79(t,3H)。
【00217】化合物76：MS：m/z 550.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.66(s,1H),8.64(t,1H),7.85(d,1H),7.65-7.59(m,3H),4.04(d,1H),3.77(s,3H),3.67(d,1H),3.16-2.98(m,3H),2.85(t,1H), 1.77-1.73(m,2H),1.47-1.23(m,3H),1.03(t,3H)。
【00218】化合物77：MS：m/z 572.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.94(s,1H),8.72(d,1H),7.87-7.85(d,1H),7.65-7.59(m,2H),4.25(t,2H),4.01(d,1H),3.61(d,1H),3.37-3.20(m,1H),3.14-2.97(m,3H),2.90-2.83(m,1H),2.71-2.65(m,1H),2.43-2.38(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.39-1.30(m,2H),0.67-0.61(m,2H),0.47-0.44(m,2H)。
【00219】化合物78：MS：m/z 576.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.13(s,1H),8.64(t,1H),7.78(d,1H),7.66-7.60(m,2H),4.23(t,2H),4.03(d,1H),3.65(d,1H),3.33-3.26(m,1H),3.16-3.00(m,5H),2.90-2.83(m,1H),2.47-2.39(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.41-1.24(m,2H),1.03(t,3H)。
【00220】化合物79：MS：m/z 556.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.99(s,1H),8.62(t,1H),7.57-7.45(m,3H),4.10(t,2H),3.99(d,1H),3.62(d,1H),3.18-2.98(m,4H),2.95-2.89(m,2H),2.85-2.81(m,1H),2.38(s,3H),1.75-1.57(m,3H),1.35-1.22(m,3H),1.00(t,3H)。
【00221】化合物80：MS：m/z 530.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(t,1H),8.70-8.57(m,1H),7.90-7.79(m,2H),7.48-7.36(m,2H),4.05-3.90(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.61(s,3H)3.42-3.39(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.21-3.07(m,2H),2.90-2.83(m,1H),2.43(s,3H),1.75-1.60(m,2H),1.43-1.24(m,2H),1.11-0.93(m,3H)。
【00222】化合物81：MS：m/z 613.9(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.50(s,1H),8.61(t,1H),8.15(d,1H),7.61-7.56(m,2H),4.03(d,1H),3.77(s,3H),3.66(d,1H),3.31-3.30(m,1H),3.15-3.03(m,3H),2.83(t,1H),1.41-1.32(m,2H),1.18-1.13(m,2H),1.01(t,3H)。
【00223】化合物82：MS：m/z 548.1(M+1)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.30(s,1H),8.56(t,1H),7.61-7.49(m,4H),3.77(s,3H),3.68-3.61(m,1H),3.48-3.23(m,2H),3.17-3.05(m,3H),1.90-1.88(m,2H),1.47-1.35(m,2H),1.19(s,3H),0.83(t,3H)。
【00224】化合物83：MS：m/z 530.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.20(s,1H),8.63-8.61(m,1H),7.82-7.75(m,2H),7.45-7.33(m,3H),4.12(d,1H),3.75(s,3H),3.65(d,1H),3.30-3.29(m,1H),3.08-3.05(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.62(m,1H),1.73-1.70(m,1H),1.47-1.21(m,2H),0.99(t,3H),0.82-0.72(m,3H)。
【00225】化合物84：MS：m/z 564.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.66(s,1H),8.61(s,1H),7.74(s,1H),7.64-7.57(m,3H),3.99-3.94(m,1H),3.75(s,3H),3.36-3.32(m,2H),3.11-3.07(m,3H),1.73-1.61(m,4H),1.23-1.15(m,3H),1.01(t,3H)。
【00226】化合物85：MS：m/z 546.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.28(d,1H),8.57(q,1H),8.21(d,1H),7.62-7.50(m,3H),3.77(s,3H),3.67-3.47(m,1H),3.18-3.03(m,4H),2.97-2.90(m,1H),2.05-1.83(m,2H),1.29-1.20(m,1H),0.98(t,3H),0.92-0.80(m,1H),0.54-0.48(m,1H)。
【00227】化合物86：MS：m/z 562.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.28(d,1H),8.61(dd,1H),7.65-7.46(m,4H),4.09-3.62(m,5H),3.45-2.54(m,5H),1.61-1.44(m,2H),0.99(t,3H),0.83-0.71(m,6H)。
【00228】化合物87：MS：m/z 598.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.64(d,1H),8.68-8.61(m,1H),7.81(d,1H),7.63-7.58(m,3H),3.75(s,3H),3.70-3.67(m,1H),3.48-3.36(m,2H),3.19-3.03(m,4H),1.64-1.53(m,2H),1.01(t,3H),0.86-0.84(m,1H),0.52-0.43(m,3H)。
【00229】化合物88：MS：m/z 560.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.44(t,1H),7.88(d,1H),7.63-7.53(m,2H), 7.50(d,1H),4.12(s,1H),3.77(s,3H),3.45-3.42(m,1H),3.19-3.02(m,3H),2.09(s,1H),1.84-1.75(m,1H),1.39-1.32(m,1H),1.28-1.14(m,2H),1.01(t,3H),0.76-0.68(m,1H),0.51-0.38(m,2H)。
【00230】化合物89：MS：m/z 566.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.42(s,1H),8.63(t,1H),7.99(d,1H),7.83-7.75(m,1H),7.51(d,1H),7.44-7.39(m,2H),6.36(t,1H),4.80-4.71(m,2H),4.02(d,1H),3.65(d,1H),3.14-3.00(m,.4H),2.87-2.80(m,1H),1.75-1.72(m,2H),1.40-1.30(m,2H),1.01(t,3H)。
【00231】化合物90：MS：m/z 562.0(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.62(s,1H),8.62(t,1H),8.05(s,1H),7.56-7.47(m,2H),7.17-7.13(m,1H),6.91(dd,1H),6.80(d,1H),4.01(d,1H),3.16-3.04(m,4H),2.87-2.79(m,1H),1.78-1.72(m,3H),1.43-1.25(m,3H),1.00(t,3H)。
【00232】化合物91：MS：m/z 566.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.32(d,1H),8.81-8.74(m,1H),8.36(d,1H),7.84-7.76(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.43-7.38(m,2H),4.35-4.11(m,4H),3.80-3.62(m,2H),3.15-2.93(m,3H),1.77-1.63(m,2H),1.28(t,3H),1.00(t,3H)。
【00233】化合物92：MS：m/z 580.1(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.21(s,1H),9.54(t,1H),8.33-8.32(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.44-7.33(m,3H),4.84-4.73(m,1H),4.68-4.74(m,2H),4.45-4.41(m,3H),4.38-3.60(m,5H),3.39-2.94(m,2H),1.77-1.50(m,2H)。
【00234】化合物93：MS：m/z 612.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.64(s,1H),8.97(d,1H),8.27(d,1H),7.62-7.57(m,3H),4.12(d,1H),3.83(s,1H),3.74(s,3H),3.66(d,1H),1.83-1.46(m,3H),1.25(s,3H),0.82(d,1H),0.61(s,2H),0.55-0.52(m,2H)。
【00235】化合物94：MS：m/z 552.0(M+1)；1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δ ppm 10.28(d,1H),8.34-8.76(m,1H),8.39(d,1H),7.85-7.78(m,1H),7.48-7.40(m,3H),4.37-4.23(m,1H),4.17-4.13(d,1H),3.91-3.60(m,4H),3.30-3.23(m,1H),3.16-3.12(m,2H),3.10-2.99(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.03(t,3H)。
【00236】化合物95：MS：m/z 586.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.67(s,1H),8.84-8.77(m,1H),8.31(d,1H),7.64-7.59(m,3H),4.40-4.33(m,1H),4.17-4.13(d,1H),3.90-3.64(m,4H),3.27-3.24(m,1H),3.14-3.08(m,2H),3.07-2.96(m,1H),1.80-1.58(m,2H),1.03(t,3H)。
【00237】化合物96：MS：m/z 534.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(s,1H),8.65(d,1H),8.16(d,1H),7.83-7.75(m,1H),7.47-7.35(m,3H),4.81-4.42(m,1H),4.22(d,1H),3.78(s,3H),3.58-3.44(m,1H),3.15-3.06(m,2H),2.82-2.72(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.34(s,2H),1.03(t,3H)。
【00238】化合物97：MS：m/z 562.3(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.33(s,1H),8.54-8.50(m,1H),7.93(d,1H),7.62-7.56(m,2H),7.49(d,1H),3.90-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.62-3.56(m,1H),3.40(s,1H),3.28-3.22(m,2H),1.85(d,1H),1.52(d,2H),1.2(s,1H),1.05-1.00(m,6H),0.73(t,3H)。
【00239】化合物98：MS：m/z 584.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1H),8.81-8.75(m,1H),8.39(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.48(d,1H),4.42-4.09(m,2H),3.87(s,1H),3.77(s,3H),3.30-3.25(m,2H),3.06-2.97(m,2H),1.78-1.74(m,2H),1.44-1.37(m,2H),0.80(t,3H)。
【00240】化合物99：MS：m/z 544.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.24(d,1H),8.65(dd,1H),7.82(dd,1H),7.66(d,1H),7.48-7.42(m,3H),4.10(d,1H),3.79(s,3H),3.66(d,1H),3.18-2.91(m,4H), 2.80-2.73(m,1H),1.58-1.43(m,2H),1.02(t,3H),0.86-0.66(m,6H)。
【00241】化合物100：MS：m/z 518.2(M+1)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.34(s,1H),8.53(d,1H),7.90(s,1H),7.60-7.51(m,3H),4.01(d,1H),3.92-3.86(m,1H),3.76(s,3H),3.70(d,1H),3.56-3.50(m,1H),2.59(d,3H),2.30(t,1H),1.88-1.81(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。
【00242】實施例2：即時PCR測定(Real-time PCR Assay)
【00243】接種HepAD38細胞，並在96孔板上培養，2天後，向細胞中加入含測試化合物但不含四環素的的培養基繼續進行培養。複合處理5天後，收集培養上清液，然後使用LabTurbo DNA mini試劑盒提取細胞外DNA，並通過即時PCR進行定量。
【00244】使用ABI QuantStudio 3系統，以96孔光學平板進行即時PCR測定。將包含正向引子(5'-ACATCAGGATTCCTAGGACC-3')(SEQ ID NO.1)，反向引子(5'-GGTGAGTGATTGGAGGTTG-3')(SEQ ID NO.2)和Luna Universal qPCR Master Mix的PCR混合物(體積為24μl)溶液在95℃下培養10分鐘，然後進行45次在95℃培養10秒接著在60℃培養10秒的循環之後，使用GraphPad Prism 5進行回歸分析以計算50%有效濃度(EC50)值。
【00245】使用即時PCR測定法來測試化合物1至100。觀察到83個測試化合物(即化合物1-2、4-10、12-13、15-41、43-45、48-49、51-52、54-59、64、68-78、80-81和83-100)的EC50值低於0.1μM；10個測試化合物(即化合物3、11、14、42、46-47、50、63、66和82)的EC50值為0.1至0.3μM；以及7個測試化合物(即化合物53、60-62、65、67和79)的EC50值為0.3至1μM。
【00246】其他實施例
【00247】說明書中所揭示的所有特徵可以以任意的組合方式結合。說明書中所揭示的各種特徵可以被起到相同、等同或類似目的的特徵所替換。因此，除非另有說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等同或類似特徵的示例。
【00248】通過以上說明，本領域技術人員可以很容易地確定本公開的主要特徵，同時可以在不背離本公開的精神和範圍的前提下，對本公開進行各種改變和改良，以使其適用於各種應用和條件。因此，其他的實施方式也在所附申請專利範圍之內。
<110> 太景生物科技股份有限公司
<120> B型肝炎抗病毒劑
<150> US 62/895,626
<151> 2019-09-04
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 正向引子
<400> 1
Figure 109130378-A0101-12-0060-83
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人造序列
<220>
<223> 反向引子
<400> 2
Figure 109130378-A0101-12-0060-84
Figure 109130378-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，
    Figure 109130378-A0101-13-0001-85
    其中，
    Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN、OH、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基可各自任選地被1至4個鹵素、OH或CN所取代；
    X1和X2中的每一個獨立地是C或N；
    R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個氘、鹵素、OH、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-12碳環基所取代；
    R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氘或鹵素所取代的C1-6烷基；
    或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基，其中，C3-12碳環基、C3-12雜環基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
    W不存在或可為NR5；
    Z是C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)，其中，C3-12雜環基、C3-12碳環基、C1-6烷基(C3-12碳環基)或C1-6烷基(C3-12雜環基)可各自任選地被1至4個鹵素、CN、可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷氧基所取代；
    L是-S(O)2-、-NHS(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-NHS(O)2N(CH3)-、-(C=O)2-、-NH(C=O)-、-NH(C=O)NH-、-NH(C=O)2-、-(C=O)2NH-、-NH(C=O)2NH-、-(C=O)2N(CH3)-或-NH(C=O)2N(CH3)-；
    R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基所取代；
    式中環內的虛線表示單鍵或雙鍵；
    此外，條件是當L為-S(O)2-時，R4不是C1-6烷基。
  2. 如請求項1的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，X1是N，而且X2是C。
  3. 如請求項1或2的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，L是-S(O)2-、-S(O)2NH-、-NHS(O)2NH-、-S(O)2N(CH3)-、-(C=O)2NH-或-NH(C=O)2NH-。
  4. 如請求項1到3中任1項的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，
    Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
    R1和R2中的每一個獨立地是氫、CN、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN或C3-12碳環基所取代；
    R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基；
    或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成可任選地被1至4個鹵素、CN或C1-6烷基所取代的C3-12雜環基；
    R5是氫；
    Z是C3-12雜環基或C3-12碳環基，其中，該C3-12雜環基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN或是可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；
    R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基、芳基或C5-14雜芳基可各自任選地被1至4個鹵素、OH、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基所取代。
  5. 如請求項1到4中任1項的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，
    Ra、Rb、Rc和Rd中的每一個獨立地是氫、鹵素、CN或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基；
    R1和R2中的每一個獨立地是氫、鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4 個鹵素或C3-12碳環基所取代；
    R3是氫、鹵素或可任選地被1至4個氟所取代的C1-6烷基；
    或是R1和R3可與其鄰接的原子一起形成可任選地被1至4個鹵素、CN或C1-6烷基所取代的C5-6雜環基；
    R5是氫；
    Z是含有1或2個氮原子的C3-12雜環基，或是C3-12碳環基，其中，該C3-12雜環基或C3-12碳環基可各自任選地被1至4個鹵素、CN或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代；
    R4是氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基或芳基，其中，C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C3-12碳環基、C3-12雜環基或芳基可各自任選地被1至4個鹵素、CN、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基所取代。
  6. 如請求項1到5中任1項的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，Z是含有1或2個氮原子的C4-8雜環基，該C4-8雜環基可任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代。
  7. 如請求項1到6中任1項的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，其中，Z是含有1或2個氮原子的C4-8雜環基，該C4-8雜環基可任選地被1至4個鹵素或可任選地被1至4個鹵素所取代的C1-6烷基所取代，而且該C4-8雜環基上的氮原子會與L連接。
  8. 如請求項1的式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體 異構體、溶劑合物或前藥，其選自以下的群組：
    Figure 109130378-A0101-13-0005-86
    Figure 109130378-A0101-13-0006-87
    Figure 109130378-A0101-13-0007-88
    Figure 109130378-A0101-13-0008-89
    Figure 109130378-A0101-13-0009-90
  9. 一種醫藥組合物，其包含請求項1至8中任一項之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、溶劑合物或前藥，以及一種或多種醫藥學上可接受之載劑。
  10. 如請求項9的醫藥組合物，其可進一步包含一種或多種另外的治療劑。
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