CN102112480A - 1,6-二氢-2h-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4和X具有不同的含义。本发明还涉及制备方法，药物组合物，及其用于治疗和预防由褪黑激素受体调节的相关病症的用途。

Description

1,6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省化合物
技术领域
本发明涉及对褪黑激素受体具有高亲和性的化合物，特别是1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省(as-indacene)化合物，更特别是2-(1，6-二氢-4-卤代-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙胺的N-羰基化合物。
背景技术
失眠是一种非常常见的睡眠障碍，困扰着20到40％的成年人群，老年人群中发生率更高。失眠可以由很多原因导致。其中之一是正常的、规律的睡-醒周期的扰乱。这种不协调能导致病理学变化。一项重要的减轻这种影响的潜在治疗措施在于通过调节褪黑激素能系统来重新协调睡-醒周期(Li-Qiang Sun，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15，1345-49)。
褪黑激素是哺乳动物的松果体腺在夜里分泌的激素，帮助身体调节睡-醒周期，反应了光周期的情况，且促进了视网膜生理调整。人体内褪黑激素的分泌与夜间睡眠同时发生，并且褪黑激素分泌的增加与傍晚的睡意增加相关。体内产生的褪黑激素的数量随年龄增长而减少，这就可以解释为什么老年人失眠比普通人更常见。褪黑激素在人体内的治疗用途包括睡眠延迟综合症和时差综合症的治疗，其中包括对夜班工人的治疗，以及单独作为催眠药。不过，其短半衰期(分钟)限制了它的治疗用途。褪黑激素的合成及其夜间分泌由视交叉上核控制，并且与环境光同步(Osamu Uchikawa等人，J.Med.Chem.2002，45，4222-39；Pandi-Perumal等人，Nature Clinical Practice 2007，3(4)，221-228)。
根据药理特征，褪黑激素受体分为MT1，MT2和MT3。MT1受体存在于下丘脑中枢神经系统，而MT2受体遍布在中枢神经系统和视网膜中。在末梢水平也已经描述了MT1和MT2受体的存在。MT1和MT2受体与大量病理有关，例如抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病和脑循环障碍。近来，MT3受体已被表征为醌还原酶-2(QR2)酶的同系物。MT1和MT2受体偶联至G蛋白偶联受体(GPCR)，通过激动剂使其兴奋可以导致腺苷酸环化酶活性降低，并由此导致细胞内的cAMP减少。
合成褪黑激素受体激动剂是近年来的研究热点。除了最初用于治疗失眠之外，可以尤其对扰乱的昼夜节律，老年人的睡眠障碍，季节性的抑郁和时差综合症有潜在的应用。而且，已经显示褪黑激素受体激动剂不会引起任何人体内可由褪黑激素引起的低体温，低血压或者心动过缓。
雷美替胺，N-[2-[(8S)-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，是第一个被美国食品和药品管理局(FDA)批准，没有时间限制的，用于治疗失眠的褪黑激素受体激动剂。它的作用机制在于激动MT1及MT2受体。雷美替胺对于MT1和MT2受体没有选择性；但其在其他中枢及外周受体上表现出选择性。Ki对MT1为0.014nM，对MT2为0.045nM。它显示具有良好的吸收，但是会发生严重的首过代谢效应，经生物转化为四种代谢物。
专利文献US4600723和US4665086公开了褪黑激素减少生理节律变化中的应用，这种变化是由于工作时间改变或快速通过多个时区(时差综合症)引起。专利文献EP848699B1，US5276051，US5308866，US5633276，US5708005，US6143789，US6310074，US6583319，US6737431，US6908931，US7235550，US7297711，WO8901472和WO2005062992揭示了一些具有褪黑激素能活性的化合物系列。
专利US6034239公开了下式所述的三环褪黑激素能化合物：
Figure BPA00001329506100021
其中A，B，m，R1，R2，R3，X和Y具有所述含义。雷美替胺的结构为A＝(CH2)2，B没有其他取代基，R1＝乙基，R2＝R3＝H，m＝2，X＝H2，Y＝CH，虚线所述的键是饱和键，并且Y为(S)-构型(实施例19和20)。
雷美替胺的批准是验证褪黑激素靶点概念的重要里程碑，并且为研究开创了新的可能性。但是，目前对于研究新的性质改善的化合物有不断增加的需求，比如高效的和增强抵抗代谢的性质，以对褪黑激素受体介导的病症提供更有效的治疗作用。
发明概述
本发明提供，与雷美替胺和褪黑激素相比，对MT1受体具有令人惊奇的更好的激动活性的化合物。例如，实施例14和18分别有55.1和59.8％的激动率(1nM)。雷美替胺与褪黑激素都没有这样的激动水平。对应地，雷美替胺和褪黑激素的激动水平为47.4和48.0％。
本发明的第一个方面涉及式I化合物，
Figure BPA00001329506100031
为游离的或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式，其中：
R1选自氢，直链或者支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；
R2选自氢，选自氯和溴的卤素，苯基，苯基(1-2C)烷基，COOH和COOR5；
R3选自氢，直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基；
R4选自直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3，CF3，OH，OR6，NH2和NHR7；
R5选自直链或支链(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-2C)烷基和(3-6C)环烷基；
R6选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；
R7选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；
而X是选自氟和氯的卤素原子。
本发明的第二方面涉及制备式I的化合物的游离或者药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式的方法，包括：
i)a)式XII化合物，
Figure BPA00001329506100041
其中R1，R2，R3和X如本文所定义，与偶联剂反应，偶联剂选自a)式R4-COCl的酰氯，其中R4代表直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3或CF3；b)式R4-COCl的氯甲酸酯，其中R4代表OR6，R6如本文所述；c)式R4＝CO的异氰酸盐，其中R4代表NR7，R7如本文所述；和
b)如果需要，水解，当R4为OR6或NHR7时生成的式I化合物R4分别为OH或NH2；和
ii)回收生成的式I化合物的游离或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式。
本发明的第三方面涉及药物组合物，包括治疗有效量的根据本发明的第一方面的式I化合物和适合的载体。
本发明的第四方面涉及用作药物的根据本发明的第一方面的式I化合物。
本发明的第五方面涉及用于治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关的病症的根据本发明的第一方面的式I化合物。
本发明的第六方面涉及用于治疗或预防抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病和脑循环障碍的根据本发明的第一方面的式I化合物。
本发明的第七方面涉及根据本发明的第一方面的式I化合物制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关的病症。
本发明的第八方面涉及根据本发明的第一方面的式I化合物制备药物的用途，该药物用于治疗或预防抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病或脑循环障碍。
本发明的一个目标在于提供一种新的方法治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关的病症。
本发明的另一个目标在于提供一种新的方法，通过施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或对映体形式，治疗或预防哺乳动物，包括人类的抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病或脑循环障碍。
发明详述
术语″药学上可接受的盐″如本文所用包括任何由有机酸或无机酸形成的盐，例如氢溴酸，盐酸，磷酸，硝酸，硫酸，醋酸，己二酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，柠檬酸，乙磺酸，蚁酸，富马酸，谷氨酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，1，5-萘二磺酸，草酸，新戊酸，丙酸，p-甲苯磺酸，琥珀酸，酒石酸等，任何由有机碱或无机碱形成的盐，例如碱金属和碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐，铵盐和胺盐，包括低级烷基胺，如甲胺，乙胺，三甲胺等，羟基低级烷基胺，如乙醇胺和二乙醇胺，和杂环胺，如吗啉和哌嗪。
根据一个特别的实施例，R1是氢或者直链或支链(1-6C)烷基，如甲基。
根据一个更特别的实施例，R2是氢。
根据一个更特别的实施例，R3是氢或直链或支链(1-6C)烷基，如甲基。
根据一个更特别的实施例，R4是直链或支链(1-6C)烷基，尤其是(1-4C)烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，或者(3-6C)环烷基，如环丙基，CF3或者CHFCH3，更尤其是甲基，乙基或CF3。
根据一个更特别的实施例，R5是直链或支链(1-6C)烷基，如甲基。
根据一个更特别的实施例，R6是直链或支链(1-6C)烷基，如甲基或乙基。
根据一个更特别的实施例，R7是直链或支链(1-6C)烷基，如甲基或乙基。
根据一个更特别的实施例，X是氟。
在一个优选实施例中，本发明涉及根据本发明的第一个方面的化合物，其中R1选自氢和甲基，R3选自氢和甲基，R5是甲基，R6选自甲基和乙基，R7选自甲基和乙基，X是氟，R2和R4如本文定义。
在一个优选实施例中，本发明涉及根据本发明的第一个方面的化合物，其中R1选自氢和甲基，R2是氢，R3选自氢和甲基，R4选自甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，CF3和CHFCH3(特别优选甲基，乙基或CF3)，X是氟。
优选地，根据本发明第一方面的化合物选自：
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丁酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-异丁酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲氢-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丁酰胺；
戊酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丙酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-乙酰胺；和
2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-丙酰胺。
通式I化合物可通过下述方法制备
i)a)式XII化合物，
Figure BPA00001329506100071
其中R1，R2，R3和X如上定义，与偶联剂反应，偶联剂选自a)式R4-COCl的酰氯，其中R4代表直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3或CF3；b)式R4-COCl的氯甲酸酯，其中R4代表OR6，R6如本文所述；c)式R4＝CO的异氰酸盐，其中R4代表NR7，R7如本文所述；和
b)如果需要，水解，当R4为OR6或NHR7时生成的式I化合物R4分别为OH或NH2；和
ii)回收生成的式I化合物的游离或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式。
根据方案1，当R1＝R2＝R3＝H，并且X＝F时，本发明化合物可由2-氟代-4-硝基苯酚，1，制备而成。最后一步可广泛用于R1，R2，R3和X的所有含义，R4的部分含义，包括：a)直链或支链的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3和CF3；b)OR6，其中R6如上所述；以及c)NHR7，R7如本文所述。
Figure BPA00001329506100081
Figure BPA00001329506100091
方案1
从2-氟代-4-硝基-苯酚1开始，经过Williamson反应，通过使用烯丙基溴和K2CO3作为碱，得到化合物2。烯丙基醚2溶于二乙酰胺，加热到205℃，产生相应克莱森重排加合物3。3中的双键用OsO4二羟基化，得到乙二醇4。二羟基化合物4通过NaIO4氧化得到化合物5，5通过MsCl甲磺酸化产生6。6立即与乙酸乙酯中的三乙胺发生闭环反应得到苯基呋喃7。7中的硝基通过铁HCl/乙醇还原成相应的胺8。重氮盐通过NaNO2合成，然后与3-乙氧羰基-2-哌啶酮偶合生成9。9在甲酸里回流发生Fisher重排，得到吲哚10。10中的内酰胺通过在氢氧化钾中回流被打开，得到的氨基酸11在HCl中脱羧，产生氨基吲哚XII(R1＝R2＝R3＝H，X＝F)。最后，XII与几种偶联剂反应得到最终产品通式结构I。
通式结构11的化合物可通过与相应的醇和常规的偶联剂，如N，N-二甲基甲酰胺中的羰基二咪唑/4-二甲氨基吡啶或二氯甲烷中的二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶反应酯化。
通式I化合物可在吲哚环的2位卤化。最常见的是式I与溴在乙酸中反应来溴化2位。溴化的吲哚化合物可与硼酸在Suzuki偶合条件下反应生成相应的Suzuki加合物。
适宜的偶联剂包括：a)式R4-COCl的酰氯，b)式R4-COCl的氯甲酸酯，c)式R4-NO的异氰酸盐，因此对应的式I化合物中，R4代表a)直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3或CF3；b)OR6，其中R6如本文所述；和c)NR7，其中R7分别如本文所述。随后，当R4为b)OR6或c)NHR7时，式I化合物水解，分别得到对应的R4为b′)OH或c′)NH2(方案1′)的式I化合物。
Figure BPA00001329506100101
方案1′
步骤(ii)有效回收产物的方法包括本领域技术人员公知的传统方法，如结晶和色谱法，通过手性固定相色谱分离法拆分外消旋体，并分步结晶。这样可以分离单个对映体，如与手性酸形成的非对映异构体盐，如(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，或(+)-10-樟脑磺酸。
本发明化合物可通过常规的制药技术制成药物组合物。
本发明的药物组合物可通过常规方式根据疾病的治疗与预防情况给药，如口服，肠外(如皮下，肌肉注射和静脉注射)，吸入或者直肠给药。根据给药方式的需要，本发明化合物可通过本领域公知的技术制成如片剂，胶囊，丸剂，糖浆，水状或油状溶液或混悬液，乳浊液，可分散性粉剂，吸入性溶液，栓剂，注射用的滴剂和无菌水溶液或油状溶液或悬浮剂等。药物组合物可在适宜的固态或者液态载体或稀释剂中，或者在适宜的无菌媒介中，包括增香剂，矫味剂等，以形成适宜静脉内、皮下或者肌肉注射的混悬液或溶液。本发明化合物优选的给药方式是最实用和实际的给药方式，最优选口服给药。药物组合物中活性化合物的重量通常占整个组合物的0.01到将近100％，其余部分为药学上可接受的载体。
有效成分可以根据本领域技术人员公知的制药工艺与载体混合。根据适宜给药的药物形式，很多种类的载体均可应用。因此，水，二醇类，油类，醇类，矫味剂，防腐剂，着色剂，及其混合物等等可用于口服的液体组合物，例如，混悬液，溶液，乳剂，气雾剂和酏剂。非限制性的可用于制备口服的固体组合物包括淀粉类，糖类(如乳糖，蔗糖，山梨醇)，纤维素类(如羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素和微晶纤维素)，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸氢钙，胶质，聚维酮，表面活性剂(如山梨糖醇酐单油酸酯和聚乙二醇)，金属氧化物(如二氧化钛和氧化铁)，以及其他载体如水，及上述混合物。这样，可以形成包含本发明化合物的均匀预配制剂。此外，上述预配制剂可以分成剂量单位形式，如片剂，丸剂，粉剂和胶囊等。
由于易于给药，片剂和胶囊剂是最有利的剂形。片剂可以使用传统的水性或者非水性的技术包衣。很多种类的材料均可用作包衣。所述材料包括大量的聚合酸，及其与其他成分如虫胶，鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
可以掺入本发明化合物口服或注射给药的非限制性的液态形式包括，水溶液，填充液体或者凝胶的胶囊，含矫味剂的糖浆，水性混悬液，油性混悬液，食用油如橄榄油，棉籽油，芝麻油，椰子油，花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物载体，及其混合物。适宜制备混悬液的稀释剂包括合成胶，天然胶，如黄芪胶，阿拉伯胶，黄原胶，瓜尔豆胶，海藻酸盐，葡聚糖，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮，及明胶，或其混合物。
组合物剂量根据给予组合物的受试者、给药方式、病情等而变化。就有效成分化合物I的剂量而言，当药物用于治疗成人失眠时，优选每日一次或以约0.0005到2mg/kg体重，优选约0.001到1mg/kg体重，更优选约0.001到0.5mg/kg体重分为几剂。
本说明书以权利要求中出现的″包括″和其他类似表述，如″包含″，并不排除其他技术特征，添加剂，组分或者步骤。对本领域技术人员来说，在阅读了说明书后，本发明的附加目的，优势和特征是显而易见的，或在实践了本发明后，本发明的附加目的，优势和特征是可以领悟的。下面的实施例进一步解释本发明，并非用于限制本发明的范围。
实施例
实施例1：1-烯丙氧基-2-氟代-4-硝基-苯，2
Figure BPA00001329506100111
方案2
化合物1(20g，127.3mmol)，烯丙基溴(16.19mL，190.96mmol)和碳酸钾(44g，318.25mmol)的丙酮(300mL)溶液回流过夜。真空除去溶剂。所得残余物悬浮于水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩滤液得到所需化合物2(25g，产率99.6％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝198
实施例2：2-烯丙基-6-氟代-4-硝基-苯酚，3
Figure BPA00001329506100121
方案3
化合物2(25g，126.8mmol)溶于二乙基苯胺(150mL，937.7mmol)中，所得溶液回流48h。粗品真空蒸发，残余物通过柱色谱法纯化，用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱。收集馏分得到所需化合物3(15g，产率60％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝198
实施例3：3-(3-氟代-2-羟基-5-硝本-苯基)-丙烷-1，2-二醇，4
Figure BPA00001329506100122
方案4
在0℃下将N-甲基吗啉N-氧化物(2.7g，23mmol)加入至化合物3(4.55g，23mmol)的50mL丙酮/水(10∶1)的混悬液中。7min后，缓慢加入OsO4(1.048mL，0.092mmol)。溶液室温搅拌36h，真空蒸发溶剂。用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。浓缩滤液得到所需化合物4(5.1克，产率85.2％)。
HPLC-MS：纯度97％，M+1＝232
实施例4：2-氟代-6-(2-羟基-乙基)-4-硝基-苯酚，5
Figure BPA00001329506100131
方案5
化合物4(3.7g，16mmol)悬浮在水中，加入几滴丙酮使其溶解。在0℃下，分次加入NaIO4(3.42g，16mmol)。7min后，缓慢加入NaBH4(4.84g，128mmol)。溶液室温搅拌1h，稀盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。浓缩滤液得到所需化合物5(2.4g，产率75％)。
HPL-MS：纯度98％，M+1＝202
实施例5：甲磺酸2-(3-氟代-2-羟基-5-硝基-苯基)-乙酯，6
Figure BPA00001329506100132
方案6
在-10℃下，将甲磺酰氯(1.39mL，18.0mmol)逐滴加入搅拌的醇5(3.62g，18.0mmol)的吡啶(14.6mL，180mmol)溶液中。搅拌25min后，再加入一些甲磺酰氯(0.697mL，9.0mmol)，在-10℃下继续搅拌30min。在0℃下，将乙酸乙酯和饱和的NaHCO3(10mL)溶液的混合物缓慢加入上述溶液中。室温下搅拌30min，加入水，所述粗品用稀HCI稍酸化，然后乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到粗品甲磺酸酯化合物6(3.5g)，并立即用于下一步。
实施例6：7-氟代-5-硝基-2，3-二氢-苯并呋喃，7
Figure BPA00001329506100133
方案7
6(3.5g，12.53mmol)的乙酸乙酯(45mL)和三乙胺(4.37mL，31.33mnnol)悬浮液回流过夜。加入水，粗品用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，色谱柱纯化，用15％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需化合物7(1.4g，产率61％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝184
实施例7：7-氟代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基胺，8
Figure BPA00001329506100141
方案8
化合物7(1.4g，7.64mmol)悬浮于乙醇(51mL)中。在0℃下加入铁(2.57g，45.85mmol)和浓HCl(4mL)。所得悬浮液室温搅拌过夜。加入NaHCO3淬灭反应。粗品用乙酸乙酯萃取。柱色谱纯化，25％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需化合物8(1.09g，产率93.1％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝154
实施例8：3-[(7-氟代-2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-亚肼基]-哌啶-2-酮，9
Figure BPA00001329506100142
方案9
氟代-苯并呋喃-胺8(1.0g，6.527mmol)悬浮于水(12.55mL)中，并加入浓HCl(1.5mL)。混合物在冰浴中冷却，滴加200mg的NaNO2的水溶液(12.55mL)，混合物搅拌30min。用10％的Na2CO3溶液调节溶液(溶液A)的pH值至4.5。
2-氧代-5-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(1.19g，6.527mmol)溶于含氢氧化钾(0.35g，6.25mmol)的水(12.55mL)中。溶液室温搅拌过夜。然后所述溶液在冰浴中冷却，用氟代苯并呋喃氯化重氮溶液(溶液A)处理。所得溶液的pH值通过加入乙酸调至pH 5。在0℃下继续搅拌4h，保持冷冻过夜。过滤所得固体得到所需化合物9(500mg，产率29％)。
HPLC-MS：纯度98％，M+1＝264
实施例9：4-氟代-1，2，6，8，9，10-六氢-3-氧杂-6，8-二氮杂-环戊并[c]芴-7-酮，10
Figure BPA00001329506100151
方案10
重氮化合物9(500mg，1.89mmol)溶于8.25mL甲酸(90％)，所述溶液加热回流1h。冷却反应，加入10mL水。反应混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需化合物10(270mg，产率57％)。
HPLC-MS：纯度98％，M+1＝247
实施例10：8-(2-氨基-乙基)-4-氟代-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-7-羧酸，11
Figure BPA00001329506100152
方案11
将化合物10(108mg，0.438mmol)加入到搅拌的KOH(214mg，3.82mmol)的乙醇(50％)溶液中。回流6h，保持室温过夜。除去溶剂，将水加至所得残余物中。过滤，用乙酸酸化。得到的固体用水洗涤。滤液再次用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需化合物11(55mg，产率47.45％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝265
实施例11：2-(4-氟代-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙胺，XII(R1＝R2＝R3＝H，X＝F)
Figure BPA00001329506100153
方案12
化合物11(55mg，0.208mmol)与10％的HCl回流2h。冷却所得溶液，用30％的NaOH调至碱性。用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层得到所需化合物，2-(4-氟代-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙胺(XII，R1＝R2＝R3＝H，X＝F，23mg，产率50％)。
HPLC-MS：纯度99.9％，M+1＝221
实施例12：N-[2-(4-氟代-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺，(I，13-43)
Figure BPA00001329506100161
方案13
在0℃下，将三乙胺(0.051mL，0.367mmol)和相应的酰氯(0.245mmol)(R4COCl)加入至搅拌的胺衍生物XII(54mg，0.245mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液中。反应混合物室温过夜。加水淬灭粗品，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，柱色谱纯化(快速硅胶)，用60到70％的乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到所需的酰胺化合物(I，13-43)(产率：80到97％)。
由适宜的酰氯制备得到的化合物13-43总结在表格1中。
表格1化合物I(13-43)
Figure BPA00001329506100162
Figure BPA00001329506100171
实施例13：体外MT1筛选
为了筛选作用于MT1受体的化合物，使用的细胞系特征在于，在细胞系中能稳定地过度表达组人MT1受体。该细胞系共表达线粒体的脱辅基水母发光蛋白和Gα16亚单元。
Gα16亚单元属于GPCR总类，其中通过磷脂酶(PLC)发生细胞内信号的转导。PLC激活使肌醇-三磷酸水平升高，导致细胞内的钙增加。因此，钙水平的增加是独立的，并且与MT1受体的信号转导完全相容。
脱辅基水母发光蛋白是发光蛋白的非活化形式，是一种磷蛋白，需要疏水基，腔肠素(colenterazine)来取得激活形式。在结合钙之后，发光蛋白将腔肠素氧化成腔肠酰胺(colenteramide)，这是一种发光反应。
筛选激动剂的实验方法包括，将细胞和腔肠素在AequoScreenTM系统，PerkinElmer，USA中孵育过夜。之后将混合物注射至板，板上含有要筛选的化合物的溶液，立即读取发光。仅在筛选拮抗作用时，在首次注射15-30min之后，将参比激动剂加入同一孔内，然后测量发光。
激动活性的计算方法是相对于参比激动剂在EC100浓度时的活性百分比。拮抗剂的活性表示为参比激动剂在EC80浓度时的抑制百分比。表格2总结了化合物(I，13-43)对于MT1受体的激动百分比％。
表格2 MT1的激动百分比％(100nM和1nM浓度)
Figure BPA00001329506100191
Figure BPA00001329506100201

Claims (17)

1.式I化合物，
Figure FPA00001329506000011
游离的或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式，其中：
R1选自氢，直链或者支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；
R2选自氢，选自氯和溴的卤素，苯基，苯基(1-2C)烷基，COOH和COOR5；
R3选自氢，直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基； 
R4选自直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3，CF3，OH，OR6，NH2和NHR7；
R5选自直链或支链(1-6C)烷基，苯基，苯基(1-2C)烷基和(3-6C)环烷基；
R6选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；
R7选自直链或支链(1-6C)烷基和(3-6C)环烷基；和
X是选自氟和氯的卤素原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自氢和甲基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R2是氢。
4.如权利要求1至3任一所述的化合物，其中R3选自氢和甲基。
5.如权利要求1至4任一所述的化合物，其中R4选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，环丙基，CF3和CHFCH3。
6.如权利要求1至5任一所述的化合物，其中R5是甲基。
7.如权利要求1至6任一所述的化合物，其中R6选自甲基和乙基。
8.如权利要求1至7任一所述的化合物，其中R7选自甲基和乙基。
9.如权利要求1至8任一所述的化合物，其中X是氟。
10.如任何前述权利要求所述的化合物，选自：
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8基)-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丁酰胺；
N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-异丁酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丙酰胺；
N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丁酰胺；
戊酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-乙酰胺；
2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-乙基]-丙酰胺；
环丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-酰胺；
2，2，2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-乙酰胺；和
2-氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氢-2H-3-氧杂-6-氮杂-不对称引达省-8-基)-丙基]-丙酰胺。
11.制备如权利要求1至10任一所定义的式I化合物的方法，其为游离的或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或对映体形式，包括：
i)a)式XII化合物，
Figure FPA00001329506000031
其中R1，R2，R3和X如权利要求1至8任一所定义，与偶联剂反应，所述偶联剂选自：a)式R4-COCl的酰氯，其中R4代表直链或支链(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3或CF3；b)式R4-COCl的氯甲酸酯，其中R4代表OR6，R6如权利要求1至8任一所定义；c)式R4＝CO的异氰酸盐，其中R4代表NR7，R7如权利要求1至8任一所定义；和
b)如果需要，进行水解，当R4为OR6或NHR7时生成的式I化合物R4分别为OH或NH2；和
ii)回收生成的式I化合物的游离或药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物或者对映体形式。
12.药物组合物，包括治疗有效量的如权利要求1至10任意所定义的式I化合物，以及适宜的载体。
13.用作药物的权利要求1至10任意所定义的式I化合物。
14.用于治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症的权利要求1至10任意所定义的式I化合物。
15.如权利要求1至10任意所定义的式I化合物用于制备治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症的药物的用途。
16.治疗或预防与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症的方法，包括对有此需要的受试者施用权利要求1至10任意所述的式I化合物。
17.化合物，如权利要求14，15或16所述的用途或方法，其中与褪黑激素调节的系统功能紊乱相关病症选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，由时差综合症导致的失眠或疲劳，精神分裂症，恐慌发作，忧郁症，食欲障碍，肥胖，失眠，精神病，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年性痴呆，与正常或者病理性衰老有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病或脑循环障碍。
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