TW201018695A

TW201018695A - 1,6-dihydro-2H-3-oxa-6-aza-as-indacene compounds

Info

Publication number: TW201018695A
Application number: TW098125512A
Authority: TW
Inventors: Jose L Falco; Albert Palomer; Antonio Guglietta
Original assignee: Ferrer Int
Priority date: 2008-07-30
Filing date: 2009-07-29
Publication date: 2010-05-16
Also published as: AU2009275918A1; AR075262A1; CN102112480A; US20110144178A1; CA2731405A1; CL2011000184A1; KR20110041495A; RU2011107443A; BRPI0916395A2; EP2350088A1; US8227501B2; MX2011001062A; PE20110208A1; UY32016A; JP2011529477A; WO2010012789A1

Description

201018695 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係針對與褪黑激素受體有高度親和力的化合物，具體而言為1，6-二氫-2//-3-氧雜-6-氮雜·不對稱吲丹稀 (indacene)化合物，及更具體而言為2-(1,6-二氫-4-鹵仏3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯_8_基乙胺的N-羰基化合物。【先前技術】失眠是非常常見的病症，影響20-40%的成人人口，在老年人中具有增加的發病率。失眠可由於許多因素。其中之一是正常調節的睡眠-醒來循環受到干擾。此不同步 (asynchrony)可造成病理變化。緩和該作用之可能治療處置在於藉由調整褪黑激素能系統（melat〇ninergic syskm )將睡眠-醒來循環再同步化（Li_Qiang Sun，生物有機和醫學化學通訊（Bi〇organic & Medicinal chemistry ）2〇〇5， 15 ’ 1345-49)。褪黑激素為一種在哺乳動物中之松果腺分泌之激素，其在夜晚產生來幫助身體調節睡眠_醒來循環及其亦負責井周期資訊與視網膜生理之調控。在人類中褪黑激素分泌在 :上睡覺時同時地發生，且褪黑激素含量之增加與在傍晚 :嗜眠的增加有關。身體產生的褪黑激素的量隨年齡而減 2這可讀釋老年人為什麼比普通人更料失眠。在人之ή祕黑激素之治療上的用途範圍從延遲睡眠期症候群 ;’、i時差~療’包括夜班卫作者之治療和作為催眠本 201018695 身之治療。然而，其短暫的半衰期（分鐘）限制它治療上的用途。褪黑激素合成和其夜間的分泌係由上視束交叉核 (supraquiasmatic nucleus )控制且藉由環境光同步化 (Osamu Uchikawa 等人，J. Med. Chem. 2002，45，4222-39 ;

Pandi-Perumal 等人，自然臨床實踐（Nature CHnical

Practice) 2007 ’ 3 ( 4)，221-228 )。褪黑激素受體已根據藥理概況分類為ΜΤ1、MT2和 ΜΤ3。ΜΤ1受體位於下視丘中央神經系統，而ΜΤ2受體分 ❹佈在中央神經系統和視網膜。ΜΤ1和ΜΤ2受體之存在亦已被以周圍含量揭示。ΜΤ1和ΜΤ2受體牵涉很多的病症，諸如抑t、壓力、睡眠病症、焦慮、季節性情感病症、心血管病變、消化系統病變、由於時差之失眠症或疲倦、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱病、食慾障礙、肥胖、失眠症、精神病、癲癇症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、與正常或病老化有關之病症、偏頭痛、記憶喪失、阿兹海默氏症和腦循環病症βΜΤ3受體已經定性為酿還原酶_2(qr2) 醫酵素之同系物。㈣和MT2偶合成G蛋白質偶合受體 (GPCR )，其被促效劑刺激導致晗守教·腺苷酸環化酶活性減少和造成細胞内cAMP減少。近年來’合成褪黑激素受體佣抽疋效劑已成為熱切的研究目標。除了其於失眠的第一用途之冰 ^ ^ 印通之外，其尤其可在受擾亂的晝夜節律之同步中、在老年人中卞八T的睡眠障礙，季節性抑鬱和時差反應中有潛在的應用。此 A 此*外’已顯示褪黑激素受體促效劑不引起任何在人類中由褪傅黑激素引起的低溫、降 201018695 血壓或心動過緩性效應。雷美替胺（Ramelteon)，]^-[2-[(88)-1,6,7,8-四氫-211-茚并[5,4-b]呋喃-8-基]乙基]丙醯胺，是第一個被美國食品和藥品管理局（FDA)批准供在沒有時間限制的失眠之治療用途的褪黑激素受體促效劑。其作用機制係基於在MT1和MT2 受體上的促效作用。雷美替胺對MT1和MT2受體沒有選擇性；然而其在其他中心和外圍受體上表現選擇性。對MT1 而言，Ki是0.014 nM和對MT2而言是0.045 nM。其顯示良好吸收，但是遭受重要的代謝首渡（first pass)，在四個代謝物中被生物轉換（biotransformed)。專利文件US4600723和US4665086揭示使用褪黑激素使由於工作日程安排的變化或快速通過數個時區（時差）所引起的晝夜節律的變更減到最小。一些具有褪黑激素能活性之化合物的系列已被揭示在專利文件EP848699B1、 US5276051 ' US5308866 ' US5633276 ' US5708005 、 US6143789 、 US6310074 、 US6583319 、 US6737431 、 US690893 卜 US7235 5 50、WO8901472 和 W02005062992 中 ° 專利US6034239揭示下式的三環褪黑激素能化合物：

其中A、B、m、Ri、R2、R3、X和Y具有文件中指出的意 201018695 義Η當:TH2)2，B沒有另外的取代基，乙基… m X- CH2’ Y = CH，虛線的鍵是飽和 Y顯=二形(實施例…)時，雷美替胺屬於雷美替胺的批准代砉赖s机主凡、，、口稱乂“ 激素目標的概念的證據的- 固的里程碑，並且已經為研究打開新可能性。然而，對於具有改良性質的新化合物有增加的需I，例如： ❹ 和增加的抵抗新陳代謝的能力，以提供更有效率的對激素受體媒介的疾病的治療。、’ ’… 【發明内容】令人驚料，本|明提供一種相肖於雷美替胺和趣黑激素顯示對ΜΤ1受體更好促效作用之強有力的活性化合物。舉例而言，實施例Μ和18分別具有S51和59 8%二促效作用（在1 ηΜ下）。不論是雷美替胺或是褪黑激素皆不具有該等水準的促效作用。雷美替胺和褪黑激素在該濃度下分別具有47.4和48.0%的促效作用。在第一個態樣中，本發明指出一種式I化合物，

其呈自由形式或醫藥上可接受的鹽類、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式，其中： 7 201018695

Ri係選自由复、直鏈或支鏈（1-6C)烧基及（3-6C)環烧基所組成之群組； R2係選自由氫、選自氯和演之鹵素、苯基、苯基（1 _2C) 烷基、COOH及COOR5所組成之群組； R·3係選自由氫，直鍵或支鍵（1-6C)烧基及（3-6C)環烧基所組成之群組； R4係選自由直鍵或支鍵（1-6C)烧基' (3-6C)環垸基、 CHFCH3、CF3、OH、OR6、NH2 及 NHR7 所組成之群組；

Rs係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基 '苯基、笨基（1_2C) 院基及（3-6C)環烷基所組成之群組； R6係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基及（3-6C)環烧基所組成之群組； R?係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基及（3-6C)環烧基組成之群組；且 & 土 x疋選自由氟及氣所組成之群組的_素原子。在第二個態樣中，本發明指出用於製備呈自由形式

醫藥上可接受的鹽類 '溶劑合物、水合物或鏡像異構物式之式I化合物的方法：、〇 a)使式XII化合物與偶合劑反應，

8 201018695 其中Ri ’ R_2 ’ R3和X係如本文所定義的，偶合劑係選自由以下組成之群組：a)式R^COCI的醯基氯化物，在該情況下’ IU代表直鏈或支鏈（1-6C)烧基，（3-6C)環烧基，CHFCH3 或CF3 ’ b)式R^-COCl的氣曱酸酯，在該情況下r4代表〇r6，其中R·6係如本文所述；及c)式R4 =C〇的異氰酸酯，在該情況下R_4代表NR?，其中r7係如本文所述·，及 ❹

b)當R4是ΟΙ或NHR7時，若需要，將所產生的式j 化合物分別水解成OH或NH2 ;及 η)將呈自由形式或醫藥上可接受的鹽類、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式之式〗化合物回收。在第三個態樣中，本發明指出包含治療有效量的根據本發明第一個態樣的式Ϊ化合物及合適載劑的醫藥組成物。在第四個態樣中，本發明指出根據本發明第一個態樣的式Ϊ化合物’其係用作藥物。在第五個態樣中，本發明指出根據本發明第一個態樣的式I化合物，其係用於治療或預防與由褪黑激素調節的系統之擾亂作用相關的病狀。在第六個態樣中，本發明指出根據本發明第一個態樣的式I化合物，其係用於治療或預防抑#、壓力、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙、心血管病變、消化系統病變、由於時差之失眠症或疲倦、精神分裂症、恐慌發作、憂•病、食=障礙、肥胖、失眠症、精神病、痛痛症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、與正當十、吊或病態老化有關之障礙、偏 201018695 頭痛、記憶喪失、jr可茲海默氏症和腦循環障礙。在第七個態樣中，本發明指出根據本發明第一個態樣的式I化合物的用途，其係用於製造用於與由褪黑激素調節的系統之擾亂作用相關的病狀的藥物。在第六個態樣中，本發明指出根據本發明第一個態樣的式I化合物的用途，其係用於製造用於治療或預防抑鬱、壓力、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙、心血管病變、消化系統病變、由於時差之失眠症或疲倦 '精神分裂症、恐慌發作、憂鬱病、食慾障礙、肥胖、失眠症、精神病' 癲癇症 '糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆' 與正常或病態老化有關之障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿茲海默氏症和腦循環障礙的藥物。本發明的目標是提供一種新穎的方法來治療或預防與由视黑激素調節的系統之擾亂作用相關的病狀。本發明的另一個目標是提供一種新穎的方法來治療或預防在包括人類之哺乳動物上的抑鬱、壓力、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙、心血管病變、消化系統病變、由於時差之失眠症或疲倦、精神分裂症、恐慌發作、憂鬱病、食慾障礙、肥胖、失眠症、精神病、癲癇症、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、與正常或病態老化有關之障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿茲海默氏症和腦循環障礙，其係藉由投予醫藥上有效量的式〗化合物或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物 '水合物或鏡像異構物形式。 201018695 【實施方式】本文所用的術語“醫藥上可接受的鹽類，，涵蓋由無機和有機酸類所形成的任何鹽類，諸如氫溴酸、氫氣酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、麩胺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、曱烷磺酸、丨，5_ 杂一〜1草酸、二甲基乙酸、丙酸、對甲苯續酸、破珀酸、硫酸、酒石酸及其類似物，及得自醫藥上可接受的有〇機及無機鹼類之鹽類，例如驗金屬鹽及鹼土金屬鹽，特別疋納鹽及卸鹽、錄鹽及胺鹽，包括低烧胺鹽，諸如曱胺鹽、乙胺鹽一甲細鹽及其類似物、羥基低烷胺鹽，諸如乙酵胺鹽及二乙醇胺鹽，及雜環胺鹽，諸如嗎福林及哌啡。根據個特定具體實例，Ri是氫或直鏈或支鏈（1_6C) 烧基，諸如曱基。根據進—步的特定具體實例，R2是氫。根據進—纟的特定具體實例UIL或直鍵或支鏈 (1-6C)烧基’例如甲基。根據進-步的特定具體實例，是直鍵或支鏈（1_6c) 烧基’尤其（1-4C)燒基，諸如曱基、乙基，丙基，異丙基或丁基或（3 6C)環燒基，諸如^丙基，eh或CHFCH3，其中曱基乙基或CFS為更進一步的具體實例。根據進-步的特定具體實例，&是直鏈或支鏈（1 烧基，諸如甲基。根據進—步的特定具體實例，R6是直鏈或支鏈(1-6C) 11 201018695 院基’諸如甲基或乙基。根據進-步的特定具體實例’ R7是直鍵或支鍵（l_6C) 烧基’諸如甲基或乙基。根據進一步的特定具體實例，χ是氟。 Φ 較佳/、體實例令’本發明指出根據本發明的第一個二？，其中Rl係選自由氫和f基所組成之群組， Π自由虱和甲基所組成之群组，&是甲基A係選自乙基所組成之群組，R7係選自由甲基和乙基所組成之群組及X是氟，&和R4係如本文所定義。在較佳具體實例中’本發明指出根據本發明的第一個態樣的化合物，盆中R禕 R 1 ” JRl係選自由氫和甲基所组成之群組， I疋虱，R3係選自由氫和甲某由甲基，乙基，丙基，異二11群組，R4係選自由 (® A , 7 A ^ 、 C 土，丁基，CF3 和 CHFCH3 土乙基或CF3為尤其較佳的）

是氟。 y π組成之群組，及X 較佳地，根據本發明的第—徊今迷以下所組成之群組：冑㈣的化合物係選自由 N-[2-(4-^ -1,6-_8-基）_乙基]_乙酿胺 N-[2-(4-氟-1，6_ -8·基）_乙基]_丙酿胺 N-[2-(4- -1,6- -8-基）-乙基]•丁醯胺 N_[2-(4-氟-l，6_ ❹ 二氮雜·不對㈣丹稀氫，I氧雜-6-氮雜-不對稱❹稀氣IS-氧雜_6•氮雜-不對則丹烯虱.3_氧雜_6_氮雜_不對稱吲丹烯 12 201018695 -8-基）-乙基]-異丁酿胺；雜-不對環丙烷羧酸[2-(4·氟-M-二氫-2H-3-氧雜、L氣稱吲丹烯-8-基）-乙基]-醯胺； 2,2,2-三氟-N-[2-(4-氟-1，6-二氫-2H-3-氧雜 κ 氮雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-乙醯胺；不對稱不對稱 Ν·[2-(4-氟-2-甲基 _1，6-二氫-2H-3-氧雜 _6_ 氡雜吲丹烯-8-基）-丙基]-丙醯胺； Ν-[2-(4 -氟-2-甲基 _1，6_二虱- 2Η-3 -氧雜 _6-氣雜吲丹烯-8-基）-丙基]-乙醯胺； Ν-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二吲丹烯-8-基）·乙基]-乙醯胺；氫-2Η-3-氧雜氮雜-不對稱 Ν-[2-(4-氣-2-甲基-1，6-二氫-2Η-3-氧雜氮巩雜-不對稱叫丨丹烯-8-基）-乙基]-丙醯胺； ]^-[2-(4-說-2-甲基-1，6-二氫-211-3-氧雜_6-||餘礼雜-不對稱 α引丹烯-8-基）-乙基]-丁醯胺；

戊酸[2-(4-|^-2-曱基-1，6-二氫-211-3-氧雜_6_惫^& V氣雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]_醯胺；環丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜_6 _ 雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-醯胺； 2,2,2-二氟-]^-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-21}_3-氧雜6 氮雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-乙醯胺； 2-氟-N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜_6_氮雜不對稱吲丹烯-8-基）_乙基]-丙醯胺；環丙烷羧酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2η_3_氧雜_6 13 201018695 雜-不對稱％丹稀_8·基）·丙基酿胺； ’一氟 Ν [2 (4_ 氟 '2' 甲基-Μ-二氫-2Η-3-氧雜-6_ 亂雜-不對稱，丹稀冬基)，基]•乙醯胺；及 2-氟-Ν-[2-(4-氟-2-甲其，^ — 料效Τ基义卜二氫-2KU3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8_基）_丙基]_丙醯胺。通式Ϊ化合物可製備如下〇 a)使式ΧΠ化合物與偶合劑反應，

Ri

XII 其中Ri ’ R2’ R3和X係如本文所定義的，偶合劑係選自由以下組成之群組：4式R4_c〇cl的醯基氣化物，在該情況下，L代表直鏈或支鏈（i_6C)烷基，（3_6C)環烷基，cHFcH3 或cp3 ’ b)式KOCl的氣甲酸酯，在該情況下r4代表〇r6, 其中Re係如本文所述；及c)式R4 =c〇的異氰酸酯，在該情況下R4代表NR7，其中R7係如本文所述；及 b)當汉4分別是OR6或NHR7或OH或NH2時，若需要，將所產生的式I化合物水解；及 ii)將呈自由形式或醫藥上可接受的鹽類、溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式之式I化合物回收。當R丨=R2 = R3 = H且X = F時，本發明的化合物可根 201018695 據流程1由2-氟-4-硝基-酚，1，製備。最終步驟可類推到 Ri，R2，R3和X的全部意思和R4包含如下選擇的意思：a) 直鏈或支鏈（1-6C)烷基，（3-6C)環烷基，CHFCH3和CF3 ; b)OR6，其中R6係如本文所述；及c)NHR7，其中R7係如本文所述。 Δ

3 2

Nal04 Ν〇2

MsCI 4 OMs

Et3N

Ν〇2 Ν〇2

15 201018695

流程1 藉由威廉森反應（Williamson reaction)起始自2-氟-4-硝基-酚1的化合物2是藉由使用溴化稀丙基和k2C03作為驗而獲得。烯丙醚2在205 °C下在二乙胺苯中加熱，以產生對應的克來森（Clai sen)重排加成物3。存在於3的雙鍵係與 Os〇4二羥化及獲得二醇4。二羥基系統4係以NaI〇4氧化獲得化合物5，化合物5係以MsC1甲磺醯化產生此可立即與在乙酸乙酯中的三乙胺反應執行環合反應獲得苯并呋喃7。存在於7中的硝基藉由使用在HC1/乙醇中的鐵被還原產生對應的胺8。重氮鹽係以NaN〇2合成，然後與3_乙氧基幾基_2·旅相偶合產生系統9。冑由在f酸中回流進 201018695 行9的費雪（Fisher)重排及得到吲哚1〇。存在於ι〇中的内醯胺係藉由在KOH中回流被打開及因此獲得的胺基酸u 係在HC1中去羧化產生胺基吲哚XII(Ri = R2 = & = Η , χ = F)。最後，ΧΠ與數種偶合劑反應產生一般結構】的最終產物。一般結構的化合物1 1可藉由使其與對應的醇及習知的偶合劑反應而酯化，習知的偶合劑諸如羰基二咪唑/4_二曱基胺基吡啶於N，N-二甲基曱醯胺中或二環己碳二亞胺/4_二 ® 曱基胺基吡啶於二氯甲烷中。一般結構I的化合物可在吲哚環的位置2被鹵化。最廣泛使用的條件在於使I與溴在乙酸中反應而溴化該位置。再者，經溴化的吲哚化合物可與硼酸在鈴木（Suzuki)偶合條件内反應產生對應的铃木加成物。合適的偶合劑包括：a)式KOCl的醯基氣化物…式 Koci的氣甲酸酯及幻式R4_N0的異氰酸酯，因此提供 φ 式1化合物，其令R4分別代表A)直鏈或支鏈（1_6C)烷基， (3-6C)環烷基，CHFCH3及CF3 ; b)OR6，其中r6係如本文所述，及c)NR_7，其中I係如本文所述。後續使化合物j 水解’當R4代表b)OR6或c)NHR7時，其分別提供其中& 代表b’）〇H或C')NH2的化合物1(流程ι·)。 17 201018695

H又隹步驟⑴）產工《V Ίϋ 0 藝中熟諳者已知的習知方法，諸如方法包括該技用手性固定相的層析拆分消旋形，二牽Π二？= 法。這尤其能牽涉個別鏡相異構物的分：”曰的方酸形成非鏡像異構鹽，手性酸例如或（+)-1〇·樟腦磺酸。暇（）-酒石酸組成=明的化合物通常可根據標準醫藥常規調配成醫禁防的月的醫藥組成物可以標準方式投予欲被治療或預 ;丙’正例如藉由口服和非經口投予（亦即皮下、肌内 0 和靜脈内路裡）’吸入或直腸投予。出於這些目的，本發明的化合物可Μ I u t J稽由技藝中已知的方式調配成下列形式，例

如S錠割，政I 修囊，藥丸，糖漿，水溶液或油溶液或懸浮液，乳液’可分散粉’吸入溶液，塞劑，滴劑及用於注射的無菌& ;谷液'或油溶液或懸浮液及其類似物。醫藥組成物可包 3風味增強劑，增甜劑等等在合適固體或液體載劑或稀釋劑中， 4種合適的無菌介質中形成適合用於靜脈内、皮下或肌肉内注射的懸浮液或溶液。本發明的化合物的投 18 201018695 予的較佳路徑將是最有用和實際的路徑，最佳係藉由口服投予。該組成物典型含有從組成物總重量的〇〇1至接近1〇〇重量％的活性的化合物，組成物的剩餘部分為醫藥上合適的載劑》 ❿ ❿ 活性成份可依照技藝中熟諳者熟知的醫藥技術與載劑摻τ以使用廣泛種m的載劑，才見適合投予的醫藥形式而定因此，水、一醇、油、醇、風味劑、防腐劑、染料以及其混合物，及其類似物可於口服液體組成物中使用，舉例而言，諸如懸浮液、溶液、乳液、喷霧和酏劑。有用於製造口服固體組成物的載劑的非限制性例子包括澱粉、糖（亦即乳糖、薦糖和山梨醇）、纖維素（亦即經丙基織隹素缓甲基纖維素、乙基纖維素和微晶型纖維素）、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣鹽、橡膠、共聚維酮 —done)、界面活性劑（亦即單油酸去水山梨醇酿和聚乙 -醇）、金屬氧化物（亦即二氧化欽和氧化鐵）及其他載劑， 2水，及其混合物。含有本發明化合物的均相預調配物 '、此準備。此外，該預調配物可分成劑量單位形式，例如錠劑、藥丸、粉和膠囊，及其類似物。錠劑和膠囊，由於它們容易投予而為最有利的劑量單 /形式冑劑可使用習知水性或非水性步驟塗布。可使用 ^多^的材料以製備塗層。該等材料包括很多的聚合酸纖維素之混合物。）如蟲膝知壞醇和乙酸其中可合併本發明化合物以供口服或注射投予的非限 19 201018695 制丨生液體形式包括水溶液、填充液體或凝膠之膠囊、含風味增強劑之糖槳、水懸浮液、油懸浮液、用食用油（舉例來說，例如橄欖油、棉子油、芝麻油、椰子油或花生油）調味之乳液、以及酏劑和類似的醫藥載劑及其混合物。製備懸浮液之適當稀釋劑包括合成膠、天然膠，舉例而言，諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、三仙膠、及瓜爾勝、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙二酵、聚乙烯。比咯啶_及明膠，及其混合物。組成物的劑量視組成物將投予的個體'投予路徑、病 ❹ 症等等而變化。例如，當組成係投予受睡眠失調之苦的成年病患時，較佳係每日每日投予—次或就活性成分化合物工的總量而言分成數個約0·0005至2毫克/千克體重，較佳約 0.001至1毫克/千克體重，更佳約0 001到〇 5毫克/千克體重的量之劑量。在說明書及申請專利範圍的上下文中，單字”包含"及該單自之變化並不意圖排除其他技術特徵、添加劑、組分或步驟。本發明另外的目標、優點和特徵對於技藝中熟諳者❹ 經檢驗說明後將變得明顯或可藉由實施本發明而學習。下列實施例僅以例示說明的方式提供且不意圖限制本發明。實施例實施例1 : 1-烯丙氧基_2_氟_4_硝基_苯，2 20 201018695

流程2 使化合物1(20克，127.3毫莫耳）、演㈣丙基（1619 毫升’刚.96毫莫耳)及碳_(44克，318 25毫莫耳，丙酮（3〇〇毫升）中之溶液回流過夜。在真空中移除溶劑。將獲得的殘餘物懸浮在水中並以乙酸乙酿萃取。有機層經無水

硫酸鈉脫水。將濾液濃縮產生所欲的化合物2 (25克產率 99.6%) ° HPLC-MS :純度 99.9%，M+1 = 198 實施例2 . 2-稀丙基-6-氣-4-確基-盼，3

將化合物2 (25克’ 126.8毫莫耳）溶解於二乙苯胺（15〇毫升，937.7毫莫耳）中並將所得的溶液回流48小時。將粗產物在真空中蒸發及將殘餘物藉由在10%的乙酸乙酯/己烷洗提之管柱層析法純化。將洗提分收集而獲得所欲的化合物3(15克，產率60%)。 HPLC-MS :純度 99.9%，M+1 = 198 實施例3 : 3-(3-氟-2-烴基-5-硝基-苯基）-丙-1，2-二醇， 21 4 201018695

p-^^no2 p^^^no2 3 4 流程4 在0°C下將N-氧化N-甲基嗎福林（2.7克，23毫莫耳）加入化合物3(4.55克，23毫莫耳）於50毫升丙酮/水（10:1) 之懸浮液中。在7分鐘後，將0s04(l.048毫升，0.092毫莫 © 耳）緩慢加入。將溶液在室溫下攪拌36小時，然後在真空中蒸發溶劑。將其以稀鹽酸酸化並以乙酸乙酯萃取。將濾液濃縮產生對應化合物4(5.1克，產率85.2%)。 HPLC-MS :純度 97%，M+1 = 232 實施例4 : 2 -氣- 6- (2經基-乙基）-4 -硕基-紛，5

流程5 將化合物4(3.7克，16毫莫耳）懸浮於水中並藉由添加數滴丙酮而溶解。在〇°C下將NaI04(3.42克，16毫莫耳）逐份加入。在7分鐘後，將NaBH4(4.84克，128毫莫耳）緩慢加入。將溶液在室溫下攪拌1小時，將其以稀鹽酸酸化 22 201018695 並以乙酸乙酯萃取。將濾液濃縮產生所欲的化合物5(2.4 克，產率75%) » HPLC-MS :純度 98%，Μ+1 = 202 實施例S :甲磺酸2-(3-氟-2-烴基-5-硝基-苯基）·乙酯， 6 ❹

5

6 流程6 ❹ 在10 C下’將甲磺醯氣（139毫升，“ο毫莫耳）逐滴 2搜拌中的醇5(3·62克，18.G毫莫耳）於哺咬（14.6毫升， ^毫莫耳）中的溶液。在攪拌25分鐘之後，將額外量的甲人氣（〇.697毫升’ 9.0毫莫耳）加入及在-l〇〇c下將反應混 N 進步攪拌30分鐘。在〇〇C下將乙酸乙醋與飽和液的混合物缓慢地加入到上述溶液中。此在至血下攪拌30分鐘，將水加入及將粗產物以稀HC1 2酸化，然後用乙酸乙酯萃取。將有機層濃度獲得粗甲酯化合物6(3.5克），其立即用於下一步驟中。實施例6 : 7_氟·5_硝基_23二氩苯并呋喃，7 23 201018695 OMs

將6(3.5克，12.53毫莫耳）於乙酸乙酯（4 5毫升）及三乙胺（4_37毫升，3 1.33毫莫耳）中的懸浮液回流過夜。將水加入及以乙酸乙醋萃取粗產物。將有機層濃縮及藉由在丨5〇/〇的乙酸乙酯/己炫•洗提之管柱層析法純化，產生所欲的化合物7(1.4克，產率61%)。

HPLC-MS :純度 99.9%，Μ+1 = 184 實施例7: 7-氟-2,3·二氫-苯并呋喃-5_基胺，8

流程8 將化合物7(1.4克，7.64毫莫耳）懸浮於乙醇（51毫升）中。在0。(：下’將鐵（2.57克，45.85毫莫耳）及濃HC1(4毫升）加入。在室溫下，將所得的懸浮液攪拌過夜。藉由添加 NaHC03將反應淬滅。將粗產物以乙酸乙醋萃取。將其藉由在25°/。的乙酸乙酯/己烷洗提之管柱層析法純化，產生所欲的化合物8(1.09克，產率93.1%) » HPLC-MS :純度 99.9%，M+1 = 154 24 201018695 實施例8: 3-[(7-氟-2,3-二氫-苯并呋喃_5•基）_亞肼基卜哌啶-2-酮，9

流程9

將氟苯并呋喃胺8(1.0克，6.527毫莫耳）以水（12.55毫升）懸浮及將濃HC1( 1.5毫升）加入。將混合物在冰浴中冷卻及將200毫克NaN〇2於水（12·55毫升）中的溶亦逐滴加入及將混合物攪拌30分鐘。將溶液（溶液Α)的ρΗ值以ν&2(：〇3 的10%溶液調整至4.5。將2-側氧-5-甲基哌啶_3_甲酸乙酯（1 19克，6 527毫莫耳）溶解於含有氫氧化鉀（0·35克，6 25毫莫耳）的水（1255 毫升）中。在室溫下，將此溶液攪拌過夜。然後將溶液在冰浴中冷卻及用氣化重氮氟笨并呋喃（溶液Α)處理。所得溶液的ΡΗ藉由添加乙酸被調整至ρΗ 5。在〇〇c下持續攪拌* 小時及保持在冷;東下過夜。將所獲得的固體過❹生所欲化合物9(500毫克，產率29%)。 HPLC-MS :純度 98%，M+1 = 264 實施例9: 4-氟-muio-六氫_3_氧雜-6,8-二氮雜環戊[c]苐-7-酮 25 10 201018695

流程ίο

將重氮化化合物9(500毫克，1.89毫莫耳）溶解於825 毫升甲酸（90%)中並將此溶液加熱回流1小時。使反應冷卻及將10毫升的水加入。將所得的混合物以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮獲得所欲化合物10(270毫克，產率57%)。 HPLC-MS :純度 98%，Μ+1 = 247 實施例10: 8-(2-胺基-乙基）_4-氟-1,6-二氫-2Η-3-氧雜 -6 -氣雜-不對稱-β引丹稀-7-甲酸，11

10 11 流程11

將化合物10(108毫克，0.438毫莫耳）添加到攪拌中的 ΚΟΗ(214毫克，3.82毫莫耳）於乙醇（50%)的溶液中。將其回流6小時及保持在室溫下過夜。將溶劑移除及將水添加到因此獲得的殘餘物中。將其過濾及以乙酸酸化。將所獲得的固體以水洗滌。將濾液再次以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮產生所欲化合物11(55毫克，產率47.45%)。 HPLC-MS :純度 99.9%，Μ+1 = 265 實施例11 : 2-(4-氟-1，6_二氫_2丑_3·氧雜-6-氮雜-不對 26 201018695 稱吲丹稀-8-基）-乙胺，XII(R1 = R2 = R3 = Η，X = F)

流程12

將化合物11(55毫克’ 0.208毫莫耳）以1()%的HC1回流2小時。在冷卻之後’將所得的溶液以3〇%的NaOH鹼化。將其以乙酸乙酯萃取。將有機層濃縮產生所欲化合物， 2-(4-氟-1，6-二氫-2孖-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯_8_基）· 乙胺（又11，111=112 = 113=11’乂 = ?，23毫克，產率50%)。 HPLC-MS :純度 99.9%，M+1 = 221 實施例12 : N-[2-(4-氟_1，6-二氳-2丑-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-甲醯胺，（I，13-43)

流程13 在〇°C下，將三乙胺（0.051毫升，0.367毫莫耳）與對應的氣化羰基（0.245毫莫耳）(R4COCl)加入攪拌中的胺衍生物 27 201018695 XII(54毫克，0.245毫莫耳）於無水二氣甲烷（5毫升）中的懸浮液。將反應混合物保持在室溫下過夜。藉由添加水將粗產物淬滅及以二氣甲烷萃取。將有機層濃縮並藉由在60到 70%範圍的乙酸乙酯/己烷洗提之管柱層析法（急驟矽凝膠）純化產生所欲的碳醯胺化合物（I，13-43)(產率：80到97%)。從合適的醯基氣化物如此獲得的化合物13-43摘述於表1中。表1.化合物I (13-43) 化合物 1 Ri r3 R4 X 純度 LCMS M+l 13 N-[2-(4-氟-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-乙醯胺 Η Η Η I F 96.76 263 14 N-[2-(4-氟-1，6-二氫-2H-3-氣雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯各基)-乙基]-丙醯胺 Η Η Η Et F 93.33 277 15 N-[2-(4-氟-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-丁醯胺 (butiramide ) Η Η Η Pr F 90.49 291 16 N-[2-(4-氟-1，6-二氫-2H-3-氡雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-異丁醯胺 Η Η Η iPr F 88.23 291 17 環丙烷羧酸[2-(4-氣-1，6-二氫-2H-3-氧雜 -6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-醯胺 Η Η Η cPr F 90.29 289 18 2,2,2-三氟-N-[2-(4-氟-1,6-二氩-2H-3-氧雜 -6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-乙醯胺 Η Η Η CF3 F 82.95 317 19 N-[2-(4-氟-2-甲基-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-丁醯胺 I Η I Pr F 98.36 319.4 20 N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-丙醯胺 I Η I Et F 98.19 305.4 21 N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-乙醯胺 I Η I I F 96.71 291.3 22 N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-乙醯胺 I Η Η I F 96.95 277.3 23 N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氮-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-丙醯胺 I Η Η Et F 97.90 291.3 24 N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氣-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-丁醯胺 I Η Η Pr F 99.59 305.4 25 戊酸[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜 -6·氣雜-不對稱，丹稀-8-基)·乙基]-酿胺 I Η Η Bu F 99.21 319.4 201018695 化合物ι Hi r2 r3 R4 X 純度 (96) LCMS M+l 26 N-[2-(4-氣-2-曱基_1，6_ 二氮-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-異丁醯胺 I Η Η iPr F 95.68 305.4 27 環丙烷羧酸[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫 -2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹稀-8-基)-乙基]-醯胺 I Η Η cPr F 95.83 303.3 28 2,2,2-三氟-N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫 -2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基乙醯胺 I Η Η CF3 F 99.18 331.3 29 [2-(4-氟-2-甲基-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-胺甲酸甲酯 I Η Η OMe F 97.67 293.3 30 [2-(4-氟-2-曱基-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-胺甲酸乙酯 I Η Η OEt F 96.40 307.3 31 N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-3甲基丁醯胺 I Η Η iBu F 98.49 319.4 32 2-氟-N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氣雜-不對稱°引丹稀-8-基)-乙基]-丙酿胺 I Η Η CH3CHF F 97.38 309.3 33 1 -乙基-3-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-乙基]-尿素 I Η Η NHEt F 99.75 306.4 34 N-[2-(4-氟-2-甲基-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-異丁醯胺 I Η I iPr F 98.97 319.4 35 環丙炫叛酸[2-(4-氣-2-甲基-1,6-二風 -2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-醯胺 I Η I cPr F 97.85 317.4 36 N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-3曱基丁醢胺 I Η I iBu F 99.19 333.4 37 N-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-2,2二甲基丙醢胺 I Η I tBu F 98.38 333.4 38 2,2,2-三氟-N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫 -2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-乙酿胺 I Η I CF3 F 96.26 345.3 39 戊酸[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜 •6·氣雜_不對稱丨丹稀-8-基)-丙基]-釀胺 I Η I Bu F 99.37 333.4 40 [2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2Η-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-胺甲酸曱酯 I Η I OMe F 96.31 307.3 41 [2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2Η-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-胺甲酸乙酯 I Η I OEt F 95.57 321.4 29 201018695 化合物 1 Ri r2 r3 r4 X 純度 (P0 LCMS M+l 42 1 -乙基-3-P-(4-氟-2-曱基-1,6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-尿素 I Η I NHEt F 98.30 320.4 43 2-氟-N-[2-(4-氟-2-曱基-1，6-二氫-2H-3-氧雜-6-氮雜-不對稱吲丹烯-8-基)-丙基]-丙醯胺 I Η I CH3CHF F 96.97 323.4 實施例13 :試管内MT1篩選為了進行在MT1受體上的化合物篩選，係使用以穩定的重組人類一MT1受體之過度表現為特點的細胞株。此株共同表現粒線體脫辅基水母發光蛋白（apoaequorin)和次單元 Gal6。次單元Gal6屬於GPCR超級科，其中胞内訊息傳遞係透過磷脂酶（PLC)產生。PLC的活化產生肌醇-三磷酸水平和胞内約水平的增加。在妈水準方面的此增加因此獨立並且充分符合MT1受體的訊息傳遞。脫辅基水母發光蛋白是水母發光蛋白（aequorin)的不活化形式，其為需要辅疏水基，腔腸榮光素（colenterazine)，以達成活化形式的磷蛋白質。在與鈣結合之後，水母發光蛋白進行使腔腸榮光素成為腔腸醢胺（colenteramide)之氧化，此為發光的反應。用於促效劑篩遠的檢測方案包含細胞與腔腸螢光素的過夜培養，其係藉由 AequoScreenTM 系統儀器 (PerkinElmer，美國）執行。在此混合物被注射到含有擬被篩選的化合物溶液之盤上及發光係被立即讀取。只有在拮抗作用篩選的情況下，在第一個注射的15-30分鐘之後，參考 30 蜷 201018695 促效劑被很好地加進相同物中，然後發光被測量。促效劑活性係以相對於在ECl⑽濃度下之參考促效劑的活性百分比計算。拮抗作用的活性係表達為對在ECe〇濃度下的參考促效劑的活性之抑制百分比。表2摘錄化合物 (1 , 13-43)的MT1受體促效作用％ ^ ❹

nM 和 1 nM

31 201018695 化合物 MT1 36 I Η I iBu F 89.7 20.9 37 I Η I tBu F 52.8 6.6 38 I Η I cf3 F 101 36.9 39 I Η I Bu F 91.4 24.6 40 I Η I OMe F 95.2 24 41 I Η I OEt F 78.9 13.1 42 I Η I NHEt F 87.8 19.7 43 I Η I CH3CHF F 92.8 30.6 雷美替胺 117.5 47.4 褪黑激素 102.6 48.0 【圖式簡單說明】無【主要元件符號說明】無

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Claims

201018695 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物’

其呈自由形式或醫藥上可接受的鹽類、溶劑合物、水合物 © 或鏡像異構物形式’其中： σ Ri係選自由氫、直鏈或支鏈（1_6C)烷基及（3-6C)環烷基所組成之群組； R2係選自由氫、選自氣和溴之鹵素、苯基、笨基（12C) 烷基、COOH及COOR5所組成之群組； R3係選自由氫’直鏈或支鏈（1-6C)烷基及（3-6C)環烧基所組成之群組； R·4係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基、（3-6C)環烧基、 ❹ chfch3、CF3、OH、OR6、NH2 及 nhr7 所組成之群組； Rs係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基、苯基、笨基（1_2C) 烧基及（3-6C)環烧基所組成之群組； Re係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烷基及（3-6C)環烧基所組成之群組； R·7係選自由直鏈或支鏈（1-6C)烧基及（3-6C)環烧基所組成之群組；且 X是選自由氟及氯所組成之群組的鹵素原子。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Rl係選自 33 201018695 由氫和甲基所組成之群組。嚴。3.根據中請專利範圍第13戈2項之化合物，其中^是 .4·㈣申請專利_第1或2項之化合物，其中選自由氫和f基所組成之群組。 3 '、 5·根料請專利範圍第1或2項之化合物，其中R# 選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、、中4 chfch3所組成之群組。 c基、cf3和甲根射請專利範圍第1或2項之化合物，其中 7. 根_專利範圍第…項之化合物，其選自由甲基和乙基所組成之群組。 6 、 8. 根據申請專利範圍第！或2項之化選自由甲基和乙基所組成之群組。 /、中I係氟 9 ·根據申請專利範圍第或2項之化合物其中X是

10.根據申請專利範圍第丨或2項之由以下所組成之群組： D物，其係選自 N-[2-(4-氟-1，6_二氫氧雜 _6 -8-基）-乙基]-乙醯胺；虱雜-不對稱吲丹烯 Ν-[2-(4-氟-ΐ，6_二氫·2丑_3_氧雜-6_ -8-基）-乙基]-丙醯胺； ” _不對稱吲丹烯氫-2//-3-氧雜 Ν-[2-(4-氟-1，6_ 二 -8-基）-乙基]•丁醯胺； 6-氮雜-不對稱。引丹稀 34 201018695 N-[2-(4-氟-二氫·故·3_氧雜氮 -8-基）-乙基]-異丁醯胺；不對稱吲丹烯氮雜-不對環丙烧缓酸[2-(4 -氟-1，6 -二鼓_2好_3氧雜稱°引丹稀-8-基）-乙基]-酿胺； ” 2.2.2- 二氟-1^-[2-(4-氟_1，6-二氫_2"_3_氧，對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-乙醯胺； ’'6-氣雜-不 Ν-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氫-2丹-3_氧雜 _6 & 吲丹烯-8-基）-丙基]-丙醯胺；氮雜-不對稱 N-[2-(4-|l-2-甲基-1,6-二氫-2β-3-氧雜 _6 吲丹烯-8-基）-丙基]-乙醯胺；雜-不對稱 Ν-[2-(4-氟-2-甲基-1，6-二氯-2// 3-氧雜 _ 、氣雜，不對避 π引丹稀-8-基）-乙基]-乙酿胺； N-[2-(4-敗-2-曱基-1，6-二氫-2//-3-氧雜氣私 "氣雜-不對溢吲丹烯-8-基）-乙基]-丙醯胺；冉 N-[2-(4-敦-2 -甲基 _1，6_二氫-2^-3-氧雜氣 μ 巩雜-不對親鲁吲丹烯-8-基）-乙基]-丁醯胺；戊酸[2-(4-氟-2·曱基-1，6-二氫-2//-3-氧雜氣雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-醯胺；環丙烧緩酸[2-(4-氟-2-甲基-1,6-二氫_2打_3 & •紙雜-6 ϋ 雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-醯胺； 2.2.2- 三氟-Ν-[2-(4-氟-2-曱基·1，6-二氫 _2打 Μ ^軋雜-6- 虱雜-不對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-乙醯胺； 2-氟-Ν-[2-(4·氟-2-甲基-1，6-二氫-27/-3-氧雜 _φ( 5¾ I" 對稱吲丹烯-8-基）-乙基]-丙醯胺； 35 201018695 環丙烧羧酸[2·(4ϋ甲基从二氫·购氧雜雜-不對稱吲丹烯-8-基）-丙基]•醯胺；心氮 2,2,2·三氟 _N_[2_(4_ 氟 _2_ f 基二氫氮雜-不對稱❹烯-8-基）_两基]_乙醯胺；及 …6' 2·氟-Ν.[2_(4·氣·2^，6_ 二氫抓％氧雜對稱°引丹稀·8·基）_丙基]-丙酿胺。氮雜不 % "·-種用於製備呈自由形式或醫藥上可接受的溶劑合物、水合物或鏡像異構物形式的如申請專利範圍第、至1〇項中任—項所定義之式I化合物的方法，其包含. 0 a)使式ΧΙΙ化合物與偶合劑反應，

其中Ri ’ R2，R3和X係如申請專利範圍第1-8項任一項所 ❹ 定義的，偶合劑係選自由以下組成之群組：的式R4_c〇ci 的醯基氣化物，在該情況下，R4代表直鏈或支鏈（1_6(3)烷基、（3-6C)環烷基、CHFCH3或CF3 ;…式R4_c〇cl的氣甲酸醋’在該情況下R4代表0Rfi，其中r6係如申請專利範圍第1-8項任—項所定義的；及c)式R4=CO的異氰酸酯，在 s亥情況下尺4代表NR·7 ’其中R?係如申請專利範圍第1-8項任一項所定義的；及 36 201018695 將所產生的式 )當尺4是〇R0或NHR?時，若需要化合物分别水解成〇H或NH2，及 ⑴將呈自由形式或醫藥上可接受的水合物或鎊# s 4v丄風類洛劑合物义鏡像異構物形式之式I化合物回收。〗2.-種醫藥組成物，其包含治範圍第方双重的如申請專禾至10項中任一項所定義之式劑。匕σ物及合適的索 ©式二:種如申請專利範圍第1至10項中任-項所定義之式1化σ物，其係用作藥物。 :4人一種如申請專利範圍第項中任一項所定義之化5物，其係用於治療或預防與由槐黑激素調節的系统之擾亂作用相關的病狀。、、’ Η.-種如巾請專利範圍第丨至1G項中任—項所定義之式I,:物的用途，其係用於製造用於治療或預防與由祕黑激素調Ip的系統之擾亂作用相關的病狀的藥物。

以-種治療或預防與由褪黑激素調節的系統之擾亂作用相關的病狀的方法，丨包括將如申請專利範圍第i至ι〇項中任項所疋義之式Ϊ化合物投予有需要之個體。 17·如申請專利範圍第丨4、15或16項之化合物、用途或方法，其中與由褪黑激素調節的系統之擾亂作用相關的病狀係選自由以下所組成之群組：抑鬱、壓力、睡眠障礙、焦慮、季節性情感障礙、心血管病變、消化系統病變、由於時差之失眠症或疲倦、精神分裂症、恐慌發作 '憂鬱病、食慾障礙、肥胖、失眠症、精神病、癲癇症、糖尿病、帕 37 201018695 金森氏症、老年痴呆、與正常或病態老化有關之障礙、偏頭痛、記憶喪失、阿茲海默氏症和腦循環障礙。八、圖式. 無

❹ 38