JPH11512108A

JPH11512108A - 鎮痛薬としての光学活性フェニルピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH11512108A
Application number: JP9510854A
Authority: JP
Inventors: ノッブズ，マルコム，スチュアート; ロジャーズ，サンドラ，ジェーン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-09-05
Filing date: 1996-09-03
Publication date: 1999-10-19
Also published as: AR004192A1; MX9801680A; ZA967466B; YU49796A; IL123414A0; HRP960399A2; CZ65598A3; NO980923L; NO980923D0; CN1200729A; WO1997009317A2; EA199800189A1; KR19990044397A; DE69614150T2; AU710091B2; AU6986596A; SK28598A3; CO4750651A1; ID17274A; TR199800386T1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）のピリミジンおよびその薬学的に許容される酸付加塩は、鎮痛薬として、抗てんかん薬として、あるいは過敏性腸症候群または二極性疾患の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】鎮痛薬としての光学活性フェニルピリミジン誘導体本発明は、ピリミジン化合物、その製造、それを含有する医薬配合物、およびその治療における使用に関する。ＥＰ−Ａ−２１１２１には、中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療、例えばてんかんの治療に活性な３，５−ジアミノ−６−（置換フェニル）−１，２，４−トリアジンが記載されている。そのようなトリアジンの１つは、ラモトリジンとも呼ばれる３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンである。ＥＰ−０３７２９３４−Ａには、ＣＮＳ障害の治療に有用なピリミジン化合物が記載されている。ＥＰ−０３７２９３４−Ａの実施例１８には、２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンが記載されている。本発明は、式（Ｉ）：のピリミジンおよびその酸付加塩を提供するものである。式（Ｉ）のピリミジンはＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンである。これは相当するＳ（＋）光学的対掌体であるＳ（＋）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを実質的に含まない。Ｓ（＋）光学的対掌体は式（II）：を有する。本発明のＲ（−）光学的対掌体は、ラモトリジンよりも望ましい性質を有する：これはジヒドロフォーレートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）に対してそれほど活性ではなく、鎮痛および抗痙攣試験においてより活性である。これはまたＳ（＋）光学的対掌体よりも望ましい性質を有する。従って： − Ｒ（−）光学的対掌体は、Ｓ（＋）光学的対掌体よりも良好な薬物速度論的特徴を有し、例えばこれはそれほど速く代謝されず、従って、半減期（作用時間）がより長く； − Ｒ（−）光学的対掌体は、Ｓ（＋）光学的対掌体よりもすぐれた鎮痛活性を示し； − Ｒ（−）光学的対掌体は、Ｓ（＋）光学的対掌体よりもすぐれた抗痙攣活性を示し；そして − Ｒ（−）光学的対掌体は、Ｓ（＋）光学的対掌体よりもＤＨＦＲに対してそれぼど活性ではない。Ｒ（−）光学的対掌体がＳ（＋）光学的対掌体よりもこれらの点のすべてにおいて良好であることは驚くべきことである。Ｒ（−）光学的対掌体は実質的に純粋な形で提供することができる。従って、Ｒ（−）光学的対掌体：Ｓ（＋）光学的対掌体の比は少なくとも９４：６、例えば少なくとも９８：２または少なくとも９９：１である。Ｒ（−）光学的対掌体は少なくとも９９．５％の異性体的に純粋な形で提供するのが好ましい。Ｒ（−）光学的対掌体およびその酸付加塩は、（i）ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを適当なキラル酸で分割し、得られた塩を再結晶してＲ（ −）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンとの塩のみから実質的になる塩を得ること；並びに（ii）所望ならば、再結晶塩を遊離塩基または必要に応じて別の酸付加塩に変換することを含む第１の方法により本発明に従って製造しうる。分割工程(i)は、適当な溶媒中、適当なキラル酸で行われる。酸は（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸であるのが好ましい。他の適当な酸は試験を行うことによって決定しうる。溶媒はエタノールであるのが好ましい。あるいは、やはり、他の適当な溶媒を試験によって決定してもよい。得られる塩は、単離しうるが、主にＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンとの塩からなる。Ｓ（＋）光学的対掌体との塩は少量部存在しうる。Ｒ（−）光学的対掌体との塩の割合は、工程（ｉ）の再結晶を１回以上、例えば２または３回行うことによって高めることができる。この後、分割の結果として得られた結晶質塩をそのための溶媒に溶解しうる。これは温めることによって行いうる。塩は、得られる溶液から再結晶させる。これは、溶液を冷却することによって行いうる。溶媒はエタノールでもよい。従って、Ｒ（−）光学的対掌体との塩の割合は、実質的に純粋となるまで、すなわち、実質的にＲ（−）光学的対掌体との塩のみとなるまで、高めることができる。分割工程からの母液および再結晶工程からの母液は、Ｓ（−）光学的対掌体に富む。１つ以上のこれらの母液またはプールされた液を水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると、残留キラル酸が除かれ、これによって遊離塩基が得られる。得られた遊離塩基は乾燥させうる。次に、Ｓ（−）光学的対掌体に富む遊離塩基をラセミ化合物に換えることができる。これは、トルエンのような溶媒中で、例えば１２〜４８時間、加熱還流することによって行いうる。このようにして得たラセミ化合物を次に本方法の工程（i）に再循環させることができる。収率はこのようにして高めることができる。工程(i)で得られる塩は、分割のために用いられたキラル酸の塩およびＳ（− ）光学的対掌体を実質的に含まないＲ（−）光学的対掌体の塩である。この塩は、本方法の工程(ii)に従って遊離塩基または別の酸付加塩に換えることができる。キラル酸およびＲ（−）光学的対掌体の塩は溶液中で水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると、遊離塩基を得ることができる。遊離塩基はそれ自体をその後、その酸付加塩に換えることができる。工程(ii)で形成しうる適当な酸付加塩には、有機または無機酸で形成されるものがある。そのような酸付加塩は通常、薬学的に許容される。従って、適した塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸で形成されるものが含まれる。これらの塩は、遊離塩基を適切な酸と反応させることによって製造することができる。好ましい塩は、ヒドロクロリド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネートおよびイセチオネート塩である。ヒドロクロリドおよびメタンスルホネート塩は静脈内投与に特に適している。Ｒ（−）光学的対掌体およびその酸付加塩は、あるいは、（ａ）ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンを適当なキラル酸で分割し、得られた塩を再結晶して（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンとの塩のみから実質的になる塩を得ること；（ｂ）所望ならば、再結晶塩を遊離塩基または別の塩に変換すること；（ｃ）工程（ａ）からの再結晶塩または工程（ｂ）からの遊離塩基もしくは別の塩を、（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６− ヒドロキシメチルピリミジンまたは得られる（Ｒ）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンのラセミ化が生じない条件下でフッ素化すること；並びに（ｄ）所望ならば、得られるフッ素化化合物を遊離塩基にまたは必要に応じてその酸付加塩に変換することを含む第２の方法による本発明に従って製造することができる。分割工程（ａ）は、適当な溶媒中、適当なキラル酸で行われる。酸は（＋）− ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸であるのが好ましい。他の適当な酸は試験を行うことによって決定しうる。溶媒はエタノールであるのが好ましい。あるいは、やはり、他の適当な溶媒を試験によって決定してもよい。得られる塩は、単離しうるが、主に（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３ −ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンとの塩からなる。（＋）光学的対掌体との塩は少量部存在しうる。（−）光学的対掌体との塩の割合は、工程（ａ）の再結晶工程を１回以上、例えば２または３回行うことによって高めることができる。分割の結果として得られた結晶質塩は、従ってそのための溶媒に溶解しうる。これは温めることによって行いうる。塩は得られる溶液から再結晶させる。これは、溶液を冷却することによって行いうる。溶媒はエタノールでもよい。従って、（−）光学的対掌体との塩の割合は、実質的に純粋となるまで、すなわち、実質的に（−）光学的対掌体との塩のみとなるまで、高めることができる。分割工程からの母液および再結晶工程からの母液は、（＋）光学的対掌体に富む。１つ以上のこれらの母液またはプールされた液を水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると、残留キラル酸が除かれ、これによって遊離塩基が得られる。得られた遊離塩基は乾燥させうる。次に、Ｓ（＋）光学的対掌体に富む遊離塩基をラセミ化合物に換えることができる。これは、トルエンのような溶媒中で、例えば１２〜４８時間、加熱還流することによって行いうる。このようにして得たラセミ化合物を次に本方法の工程（ａ）に再循環させることができる。（−）光学的対掌体の収率はこのようにして高めることができる。これらの手順の結果得られる塩は、分割のために用いられたキラル酸、および２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンの（−）光学的対掌体の塩である。（−）光学的対掌体は式（III）：を有する。（＋）光学的対掌体は式（IV）：を有する。キラル酸の塩、および（＋）光学的対掌体を実質的に含まない（−）光学的対掌体の塩は、本方法の工程（ｂ）に従って遊離塩基または別の塩に換えることができる。従って、キラル酸塩を溶液中で水酸化ナトリウムのような塩基で処理すると、遊離塩基を得ることができる。（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンのフッ素化は工程（ｃ）で行われる。（−）光学的対掌体は塩の形でまたは遊離塩基として存在しうる。どちらの場合も、（−）光学的対掌体は（＋）光学的対掌体を実質的に含まない。従って、実質的にＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンのみが生じる。フッ素化は６−ヒドロキシメチルおよび６−フルオロメチル（−）光学的対掌体のラセミ化が生じない条件下で行う。従って、温度は８０℃未満、例えば５０ ℃未満にすべきである。フッ素化は、例えば、（−）−２，４−ジアミノ−５− （２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンと三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）との反応によって行いうる。これはジクロロメタン中、−７８℃で行いうる。次に、溶液を−１０℃に４．５時間温めながら撹拌して、（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを得る。必要ならば、得られるフッ素化化合物は遊離塩基にまたはその酸付加塩に換えうる。適した酸付加塩は上に記した。これらの塩は、遊離塩基の形のＲ（−）光学的対掌体を適切な酸で処理することによって製造しうる。本発明の第一の方法は、ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンから出発する。これは次の２つの方法で製造することができる：方法１２，３−ジクロロベンズアルデヒドを硼水素化ナトリウムを用い、例えばトルエン／メタノール混合物中で完全に還元する。過剰の硼水素化物が分解したら、得られた２，３−ジクロロベンジルアルコールの懸濁液を塩化メタンスルホニルで処理してメタンスルホネートを得、これを相転移触媒の存在下、水性シアン化カリウムを用いて２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルに直接変換する。メタノール中のナトリウムメトキシドの存在下での２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルとフルオロ酢酸エチルとのクライゼンタイプ縮合でナトリウムエノラートが得られる。ｐＨを調節すると、粗製２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ブテンニトリルが得られる。２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−ブテンニトリルのアルキル化を、炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中のヨウ化エチルを用いて適宜行うと、粗製２−（２，３−ジクロロフェニル）− ３−エトキシ−４−フルオロ−２−ブテンニトリルが得られる。２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシ−４−フルオロ−２−ブテンニトリルの塩酸グアニジンとのカップリングをナトリウムメトキシドの存在下、メタノール中で行うと、ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンが得られる。方法２２，３−ジクロロベンズアルデヒドを、メタノール中の硼水素化ナトリウムのアルカリ性溶液を用い、完全に還元して、２，３−ジクロロベンジルアルコールを得る。２，３−ジクロロベンジルアルコールをトルエン中、塩化メタンスルホニルで処理して、メタンスルホネートを得、これを相転移触媒の存在下、水性シアン化カリウムを用いて、２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルに直接変換する。ジメトキシエタン中、カリウムｔ−ブトキシドの存在下での２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルとジエトキシ酢酸エチルとのクライゼンタイプ縮合で、カリウムエノラートが得られる。カリウムエノラートのアルキル化をヨウ化エチルを用いて行うと、粗製２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４，４−トリエトキシ−ブト−２-エンニトリルが得られる。２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４，４−トリエトキシ−ブト−２− エンニトリルの塩酸グアニジンとのカップリングをナトリウムエトキシドの存在下、エタノール中で行うと、２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ジエトキシメチルピリミジンが得られる。２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ジエトキシメチルピリミジンを水性塩酸中、９０℃で加水分解し、冷却および中和すると、２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ホルミルピリミジンが得られる。２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ホルミルピリミジンをエタノール中で硼水素化ナトリウム還元を行うと、ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンが得られる。ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンのフッ素化は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）を用いて行うことができる。これをジクロロメタン中、初めは−７８℃で、次いで、−１０℃に４．５時間温めることによって行うと、ラセミ２，４−ジアミノ− ５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンが得られる。本発明の第二の方法は、ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンから出発する。これは方法２に記載のように製造することができる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は鎮痛薬として有用である。従って、これらは痛みの治療にまたは痛みを止めるのに有用である。これらは痛みに苦しんでいるホスト、一般には人の状態の改善に用いうる。これらはホストの痛みを軽くするのに用いうる。従って、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、術後の痛みのための先制鎮痛薬として；急性の痛み、例えば抜歯後の痛みのような術後の痛みの治療に；および慢性の痛み、例えば慢性の炎症性の痛み、ニューロパシーの痛みおよび癌の痛みの治療に用いうる。ここに記載のニューロパシーの痛みには、例えばエイズニューロパシー、ポストヘルペス性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシーおよび三叉神経痛が含まれる。式（Ｉ）の化合物は片頭痛に伴う痛みの治療および予防にも用いうる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩はさらに、非潰瘍性消化不良、非心臓性の胸の痛み、特に過敏性腸症候群を含めた機能性腸疾患の治療に有用である。過敏性腸症候群は、器官疾患の形跡のない腹痛および様々な腸習慣を特徴とする胃腸疾患である。式（Ｉ）の化合物またはその塩は従って、過敏性腸症候群に伴う痛みを軽減するのに用いうる。過敏性腸症候群患者の状態は従って改善される。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩はまた、抗痙攣薬としても有用である。従って、これらはてんかんの治療に有用である。これらを使用して、てんかんのホスト、一般には人の状態を改善しうる。これらを用いて、ホストのてんかん症状を軽減しうる。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩はさらに、躁うつ病としても知られる二極性疾患の治療にも有用である。タイプＩまたはIIの二極性疾患を治療しうる。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、従って、二極性疾患の患者（人）の状態を改善するのに用いうる。これらを使用して、ホストの二極性疾患の症状を軽減しうる。式（Ｉ）の化合物はまた、一極性うつ病の治療にも使用しうる。さらに、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩はまた、依存症誘導薬剤における依存症の予防または軽減、あるいは依存症誘導薬剤に対する耐性もしくは逆転耐性の予防または軽減にも有用である。依存症誘導薬剤の例は、オピオド（例えば、モルフィネ）、ＣＮＳ抑制薬（例えば、エタノール）、精神刺激薬（例えば、コカイン）およびニコチンである。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩はまた、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ＡＬＳ、運動神経疾患、特にパーキンソン病の治療にも有用である。式（Ｉ）の化合物は、発作、外傷性脳損傷後の神経変性の治療にも有用である。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の、実質的に上記のような疾患の治療用薬剤製造における使用を提供するものである。本発明はさらに、治療に有効な量の式（Ｉ）の化合物を患者に投与することを含む、実質的に上記のような疾患にかかったまたはかかり易い患者の治療法を含む。ホスト、特に人の患者に投与する式（Ｉ）の化合物またはその塩の正確な量は、担当医が責任をもって決定する。しかしながら、使用投与量は患者の年令および性別、治療される正確な状態およびその重症度、並びに投与経路を含めた多くの要因によって変わる。式（Ｉ）の化合物およびその塩は、遊離塩基として計算して、０．１〜３０mg /kg体重／日の投与量で投与しうる。成人の投与量は、遊離塩基として計算して、一般に８〜２４００mg/日、好ましくは３５〜１０５０mg/日である。式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を、原料のままの化学物質として投与することは可能であるが、医薬配合物として提供するのが好ましい。本発明の配合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩と、１種以上のその許容される担体または希釈剤、および任意に他の治療用成分とを含む。担体は、配合物の他の成分と適合性であり、そしてその受容者に悪影響を及ぼさないという意味で、”許容される”ものでなければならない。配合物には、経口、非経口（筋肉内、皮下、鞘内、筋肉内および静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口内および舌下を含む）に適したものが含まれるが、最も適したルートは、例えば受容者の状態および疾患によって決められる。配合物は、単位投薬形態で提供すると好都合であり、薬剤分野で周知のどのような方法によっも製造しうる。いずれの方法も、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩（”活性成分”）と、１種以上の添加成分を構成する担体とを混合する工程を含む。一般に、配合物は、活性化合物と、液体担体もしくは微粉砕固体担体または両者とを均一かつ均質に混合し、そして必要ならば、生成物を所望の配合物に成形することによって製造される。経口投与に適した本発明の配合物は、各々所定量の活性成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤のような個別単位として；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の液剤または懸濁液剤として；あるいは水中油滴形液体エマルジョンまたは油中水滴形液体エマルジョンとして提供しうる。活性成分はボーラス、舐剤またはパスタ剤として提供することもできる。錠剤は、任意に１種以上の添加成分と共に、圧縮または成形することによって製造しうる。圧縮錠剤は、任意に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、減摩剤、表面活性剤または分散助剤と共に、粉末または顆粒のようなさらさらした形の活性成分を適当な機械で圧縮することによって製造しうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することによって製造しうる。錠剤は被覆してもまたは刻みをつけてもよく、そしてその中の活性成分を徐放出または調整放出するように配合してもよい。非経口投与用配合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および配合物を受容者の血液と等張性にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注入溶液；並びに懸濁化剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。配合物は、単位投与量または多投与量容器、例えば密閉アンプルおよびバイアルの形で提供してもよく、そして使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加するだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵してもよい。即席注射溶液および懸濁液は、上記の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造しうる。直腸投与用配合物は、通常の担体、例えばココアバター、硬質脂肪またはポリエチレングリコールと共に座薬として提供しうる。口、例えば口内または舌下の局所投与に適した配合物には、活性成分を風味をつけた基剤、通常はサッカロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むロゼンジ；活性成分を基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはサッカロースおよびアカシア中に含むトローチが含まれる。配合物は、上で詳しく述べた成分の他に、本配合物の種類に関する分野で慣用的な他の薬剤を含んでいてもよい。例えば、経口投与に適したものにはフレーバー剤がある。好ましい単位投薬配合物は、活性成分を上記のような１日当たりの有効投与量、またはこれを適当に分割した量で含有する配合物である。その量は、遊離塩基として計算して、好都合なのは５〜５００mg、より好都合なのは１０〜２５０mg 、最も好都合なのは２０〜２００mgである。次の例は本発明を説明するものである。参考例を示す。参考例１：ラセミ（＋／−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの合成法１．２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルの製造トルエン（２５４リットル）およびメタノール（４０リットル）中の２，３− ジクロロベンズアルデヒド（４０kg、２２８．６mol）の懸濁液に、硼水素化ナトリウム（２．５９kg、６８．６mol）を１時間かけて滴加した。混合物を３０分間撹拌し、その後アセトン（２０リットル）で処理した。過剰の硼水素化ナトリウムが分解したら、水（８０リットル）を加えた。トルエン（５４リットル）をトルエン相に加え、懸濁液を４２℃±２℃に温めて、溶液を得、分離した。有機相を蒸留して５４リットルの共沸混合物を除去し、水、アセトンおよびイソプロピルアルコールの除去を行った。得られた２，３−ジクロロベンジルアルコールのトルエン溶液を冷却した。得られた懸濁液にトリエチルアミン（２７．８kg、２７４．３mol）、次に塩化メタンスルホニル（３１．４kg、２７４．３mol）を、０℃±２℃を維持するように、１．５時間かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、次に水（１００リットル）を懸濁液に入れ、混合物を激しく撹拌し、分離した。トルエン相中のメタンスルホネートに、水（７０リットル）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１５．６kg、４５．８mol）および水性シアン化カリウム溶液（２２．４kg，３４２．８mol）を４０分かけて加えた。２相混合物を一晩撹拌し、分離し、有機相を水（７０リットル）で洗浄した。トルエン相を蒸留して、１３０kgのトルエンを木炭（２．８kg）およびジカライト（dicalite）（２．８kg）の存在下で除去した。石油エーテル６０／８０（３００リットル）を残留物に加え、混合物を熱濾過し、真空下で結晶化して、２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル（３０kg、収率７２％）を得た。２．２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシ−４−フルオロ−２− ブテンニトリルの製造メタノール（９０リットル）中の２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル（４５kg、２４１．９mol）の懸濁液に、メタノール中の３０％ｗ／ｗナトリウムメトキシド溶液（１１３．５kg、６３０．６mol）、次いでエチルフルオロアセテート（２９．７kg、２８０．１mol）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、生成物を水（３５０リットル）中の水性塩酸（６３．７kg、６４８mol）から沈殿させた。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチルに溶解し、ブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル（１００リットル）を真空蒸留によって除去した。ＤＭＦ（７０リットル）を加え、蒸留を続けて、残りの酢酸エチルを除去した。得られたＤＭＦ中のエノールに、炭酸カリウム（２０kg、１４５mol）を１０分かけて加えた。カリウムエノラートのアルキル化は、ヨウ化エチル（３７．７ kg、２４１．９mol）を用い、７０℃にて１時間１５分で行うことができた。反応混合物をトルエン（１４０リットル）と水（７５リットル）との間で分配し、トルエン相を水（５０リットル）で洗浄した。トルエン（７５リットル）を蒸留によって除去して、粗牢成物をトルエン溶液として得た。３．ラセミ（＋／−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの製造メタノール（６０リットル）中の塩酸グアニジン（２５．４kg、２６６mol）に、メタノール中の３０％ｗ／ｗナトリウムメトキシド溶液（４９．２kg、２７３．３mol）を加えた。懸濁液を５５℃±２℃に加熱した。２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−エトキシ−４−フルオロ−２−ブテンニトリルのトルエン溶液を、４５分かけて加え、得られた混合物を４時間、還流下沸騰させ、冷却し、次に水（２３０リットル）に入れて急冷した。固体沈殿物をメタノール（２５リットル）で５回洗浄して、ラセミ化合物をオフホワイト色の固体（２６．３kg、２．３−ジクロロフェニルアセトニトリルからの収率３８％）として得た。参考例２：ラセミ（＋／−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの別の合成法１．２，３−ジクロロベンジルアルコールの製造メタノール（３．５リットル）中の２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５００ｇ、２．８５mol）に、０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２４１ml）中の硼水素化ナトリウム（１１３．５ｇ、２．９７５mol）のアルカリ性溶液を１時間かけて加えた。２時間後、反応混合物を水（３．７リットル）に入れて急冷し、氷酢酸（１２５ml）を用いてｐＨ６に調整した。濾過して、２，３−ジクロロベンジルアルコールを白色固体（４６７ｇ、収率９２％）として得た。２．２，３−ジクロロフェニルアセトニトリルの製造トルエン（１．９７リットル）中の２，３−ジクロロベンジルアルコール（４７０．５ｇ、２．６５８mol）に、トリエチルアミン（３２２．８ｇ、３．１９m ol）およびジメチルアミノピリジン（１６．２３ｇ、０．１３mol）を加えた。塩化メタンスルホニル（３６５．４ｇ、３．１９mol）を１時間かけて加えた。２時間後、トルエン溶液を水で洗浄した。トルエン中のメタンスルホネートに、水（６４１ml）中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１８０．５ｇ、０．５３mol）の溶液、次いで水（７１２ml）中の水性シアン化カリウム溶液（２５９．６ｇ、３．９８７mol）を加えた。２相反応混合物を一晩撹拌し、分離し、有機相を水（１０６９ml）で洗浄した。トルエンを真空下で除去し、生成物を石油エーテル６０／８０（１０６９ml）から沈殿させ、濾過し、そして石油エーテル６０／８０（３５６ml）で洗浄して、粗製２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル（４０６ｇ、収率８３％）を得た。３．２−（２，３−ジクロロフェニル）−３，４，４−トリエトキシ−ブト− ２−エンニトリルの製造ジメトキシエタン（７５０ml）およびジエトキシ酢酸エチル（１４２ｇ、０．８１mol）中の２，３−ジクロロフェニルアセトニトリル（１００ｇ、０．５４m ol）に、カリウム−ｔ−ブトキシドを１度に加えた。混合物を４．５時間、還流下で沸騰させ、冷却し、その後ヨウ化エチル（１６９．８ｇ、１．０８mol）を加え、次に６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、得られた残留物を水（１．５リットル）と酢酸エチル（１リットル）との間で分配した。水性相を酢酸エチル（１リットル）で抽出し、一緒にした有機相を水（５００ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空中で蒸発させて、所望のエノールエーテルを油状物として得た。これはそれ以上精製することなく用いた。４．２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ジエトキシメチルピリミジンの製造塩酸グアニジン（３０８．１ｇ、３．２４mol）に、エタノール中のナトリウムエトキシド（１．１５kg、３．５４mol）およびエタノール（３リットル）を加えた。得られた混合物に粗製エノールエーテル（６６４ｇ、１．６２mol）、さらにエタノール（１．８５リットル）を加えた。室温で２時間後、混合物を一晩６５℃に加熱し、濃縮して残留物を得、そして水（５リットル）に入れて急冷した。沈殿物を濾過し、水（１リットル）で洗浄し、温かい酢酸エチル（９リットル）と水（１リットル）との間で分配した。有機相を冷却し、濾過して、ジエトキシメチルピリミジン（２０７ｇ）を得た。母液を濃縮して残留物を得、これをイソプロピルアルコール（２．５リットル）から再結晶して、さらに１５９ｇを得た。全体収量（２６６ｇ、６３％）。５．２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ホルミルピリミジンの製造水（６．５リットル）中の水性塩酸（２３２ml）に、ジエトキシメチルピリミジン（３１５ｇ、０．８８mol）を加えた。混合物を９０℃に２時間加熱し、冷却し、その後中和して、２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル） −６−ホルミルピリミジンをオリゴマー誘導体（２１８ｇ、収率８７％）として得た。６．（＋／−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６ −ヒドロキシメチルピリミジンの製造方法Ａエタノール（３４３ml）中のホルミルピリミジン（６４ｇ、０．２３mol）の懸濁液に、硼水素化ナトリウム（３．４ｇ、０．０９mol）を加えた。ＴＬＣによる測定で反応が完了したら、酢酸エチル（２６２ml）を加え、混合物を一晩撹拌し、濾過し、そしてエタノールで洗浄した。固体を水（２リットル）中でスラリーにし、濾過し、水（１リットル）で洗浄し、乾燥して、クリーム状の固体（４３．８ｇ、６８％）を得た。２回目の回収物は、エタノール濾液を濃縮して残留物を得、酢酸エチル（５容量）中でスラリーにして、必要な生成物（４．３ｇ、６．６％）を得ることによって得た。全体収量（４８．１４ｇ、７５％）。方法Ｂエタノール（２５０ml）中のホルミルピリミジン（５２．３ｇ、０．１８mol ）のスラリーに、硼水素化ナトリウム（５ｇ、０．１３mol）を加えた。適当な分析技術（ＴＬＣ）による測定で反応が完了するまで、得られた懸濁液を室温で撹拌し、その後、水（７５０ml）を加えた。スラリーを濾過し、水（３×２５０ ml）で洗浄し、乾燥して必要な生成物（４０．８ｇ、収率７８％）を得た。７．ラセミ（＋／−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの製造ラセミヒドロキシメチルピリミジン（１２５ｇ、４３８．６mmol）をジクロロメタン（１．２５リットル）に入れて−７８℃に冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２９１．６７ｇ、２１９３mmol）を１度に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後−１０℃に温め、この温度で４．５時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３．５リットル）を９０分かけて加え、ｐＨ７にした。水性および有機相を有機沈殿物からデカントし、分離し、水性相を酢酸エチル（２×１．５リットル）で抽出した。有機相は一緒にし、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄およびＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した黄色固体を得、これをオレンジ色の沈殿物と一緒にし、メタノール中で粉砕して、必要な生成物を白色固体として得た。メタノール液を濃縮すると、さらに回収物が得られた（１１０ｇ、８７％）。参考例３：キラル酸を用いる分割１．一般法１０^-4モルのキラル酸を、１０^-4モルのラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンまたはラセミ２，４− ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンと混合した。混合物に、１mlの無水エタノールを加えた。混合物を温めて、固体を溶解し、そして結晶化させた。デカントし、洗浄すると、塩が得られた。次に、これをキラルシフト試薬（Ｒ−２，２，２−トリフルオロ−９−アントリルエタノール）を用いるキラルＨＰＬＣまたはＮＭＲによって分析した。次のキラル酸を試験した：１．（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１水和物２．（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３．（＋）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水和物４．（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸５．（Ｓ）（＋）Ｏ′−アセチルマンデル酸６．１Ｒ（−）樟脳−１０−スルホン酸７．Ｒ（−）マンデル酸８．（Ｓ）（＋）マンデル酸９．１Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ（−）キナ酸１０．Ｌ（−）リンゴ酸１１．Ｌ（＋）酒石酸１２．（＋）酒石酸（右旋性）１３．１Ｒ，３Ｓ（＋）樟脳酸１４．Ｌ（−）酒石酸１５．（１Ｓ）（＋）３−ブロモ樟脳−１０−スルホン酸１水和物１６．（Ｓ）（＋）１，１−ビナフチル２，２′−ジイルリン酸水素塩１７．（Ｒ）（−）１，１−ビナフチル２，２′−ジイルリン酸水素塩１８．Ｄ（＋）リンゴ酸１９．（ＩＳ）（＋）樟脳−１０−スルホン酸２０．２，３，４，６−ジ−Ｏ，Ｏ−イソプロピリデン−２−ケト−Ｌ−グリコン酸１水和物２．２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン使用した２０の酸からの１５の塩を結晶化した。（−）−ジベンゾイル−Ｌ− 酒石酸および（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸のみが分割でき、前者はＳ（＋）光学的対掌体に対するＲ（−）光学的対掌体の比率が増加した。３．２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジン使用した２０の酸からの１１の塩を結晶化した。これらの中で、（＋）−ジ− ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸が、Ｓ（＋）光学的対掌体に対するＲ（−）光学的対掌体の比率を増加することができた。４．溶媒ブタノン、アセトン、メタノールおよび酢酸エチルのような溶媒を用いて、分割を行うこともできる。さらに、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、および水とメタノール、アセトンまたはエタノールのいずれかとの混合物のような溶媒を用いて、（＋／ −）２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの分割を行うことができる。実施例１：小規模分割によるＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの製造１．フラスコ中のラセミ（＋／−）２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（０．８００６ｇ）に、（−）− ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・Ｈ₂Ｏ（１．０４９０ｇ）を加えた。無水エタノール（２７．７ml）を加え、混合物を温め、得られた溶液を一晩放置した。次に、母液を形成された白色結晶質固体からデカントした。固体を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した。得られた結晶質物質（０．９５３４ｇ）の収率は約５２％であった。Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（”Ｒ（−）光学的対掌体”）対Ｓ（＋）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（” Ｓ（＋）光学的対掌体”）の比は８１：１９であった。２．初期分割工程１で得られた結晶質物質（０．８７９６ｇ）を温めながら無水エタノール（３６ml）に溶解した。溶液を放置して一晩冷却した。母液をデカントした。得られた白色結晶質固体を５０℃の真空オーブン中で一晩乾燥した；収率（０．６１１１ｇ）６９％。Ｓ（＋）光学的対掌体に対するＲ（−）光学的対掌体の比率は９４．６％であった。３．工程２からの再結晶化物質（０．５２２７ｇ）を温めながら無水エタノール（２５ml）に溶解した。得られた溶液を放置して一晩冷却した。次いで、母液をデカントした。得られた白色結晶質固体をエタノール（１ml）で洗浄し、真空オーブン中で５０℃にて一晩乾燥した；収率（０．３９７ｇ）７６％。Ｒ（−）光学的対掌体対Ｓ（＋）光学的対掌体の比は９９．８：０．２であった。４．工程３からの結晶質塩を２ＭＮａＯＨ溶液で塩基性にした。蒸留水を塩に加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。次に、ｐＨ１２が維持されるまで、２ＭＮａＯＨを加えた。得られた懸濁液を１時間放置した。そして固体を濾過し、水で洗浄した。湿った固体を真空中で５０℃にて乾燥して白色固体を得た。実施例２：大規模分割によるＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの製造１．フラスコ中のラセミ（＋／−）２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（７８．８３ｇ）に、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・Ｈ₂Ｏ（１０３．２７ｇ）、次に無水エタノール（２７２７ml）を加えた。すべての固体が溶解するまで、混合物を加熱還流した。溶液を１８時間放置して室温に冷却した。形成された白色固体を濾過し、真空中で３時間５０℃にて乾燥した。乾燥固体を無水エタノールから２回（２×１５００ ml）再結晶した。得られた白色結晶質固体を真空中で６時間、５０℃にて乾燥した。得られた乾燥結晶質物質（２２ｇ）中のＲ（−）光学的対掌体耐Ｓ（＋）光学的対掌体の比は＞９９：１であった。２．再結晶からの母液を真空中で濃縮し、次に２ＭＨａＯＨ（水溶液）で処理して塩を塩基性にした。水（１００ml）を塩（９８ｇ）に加え、次に、懸濁液を激しく撹拌しながら、２ＭＨａＯＨ溶液（２５０ml）を５０mlづつ加えた。懸濁液をｐＨ１２に２時間維持した。白色固体を濾過し、そしてｐＨ７が維持されるまで、水（５×５０ml）で洗浄した。固体を真空中で５０℃にて４時間乾燥して遊離塩基（３９ｇ）を得た。乾燥遊離塩基中のＲ（−）光学的対掌体対Ｓ（＋）光学的対掌体の比は３０：７０であった。３．次に、Ｓ（＋）光学的対掌体に富む遊離塩基をラセミ化合物に再循環させた。トルエン（５００ml）を遊離塩基（３９ｇ）に加えた。混合物を２４時間、加熱還流し、そして室温に冷却した。褐色固体を濾過し、真空中で５０℃にて３時間乾燥した。得られた乾燥物質（３３ｇ）中のＲ（−）光学的対掌体：Ｓ（＋）光学的対掌体の比は５０：５０であった。４．次に、このラセミ化合物を工程１に送って、光学的対掌体純度が＞９９％のＲ（−）光学的対掌体をさらに得た。一緒にした塩を２ＭＨａＯＨ溶液で塩基性にした。蒸留水（２５０ml）を塩（８６．６ｇ）に加え、このスラリーを室温で撹拌した。次に、２ＭＨａＯＨ（１５４ml）を５０mlづつ加え、そしてｐＨ１２が維持されるまで２mlづつ２回加えた。得られた懸濁液を１時間放置し、固体を濾過し、水（７×１００ml）で洗浄した。湿った固体を真空中で５０℃にて乾燥して、このバッチの場合は、淡黄色固体（３７．９ｇ）を得た。しかしながら、他のバッチでは白色固体を得た。乾燥物質中のＲ（−）光学的対掌体：Ｓ（＋）光学的対掌体の比は９９．７：０．３であった。化学的純度＝９９．２％。実施例３：Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル） −６−フルオロメチルピリミジンの（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３− ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンからの製造１．（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンの製造ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンは、参考例２に記載の手順により製造した。（＋）−ジ−ｐ −トルオイル−Ｄ−酒石酸（７．０９１ｇ）およびラセミ（＋／−）２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジン（５ｇ）を、溶解するまで、６０mlのエタノールで加熱還流した。次に、反応混合物を放置して、一晩室温で冷却した。形成された固体を濾過し、真空中で１４時間５０℃で乾燥した。ＮＭＲ分析で測定した得られた乾燥物質（３．１２ｇ）の（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジン（”（−）光学的対掌体”）対（＋）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジン（”（＋）光学的対掌体”）の比は８２：１８であった。２．５ｇの上記物質をできるだけ少ない量のエタノール（６０ml）に溶解した。エタノール溶液を放置して一晩冷却し、濾過して、真空中、５０℃で１４時間乾燥後、１．７４ｇのキラル塩（回収率７０％）を得た。乾燥物質中の（−）光学的対掌体：（＋）光学的対掌体の比は９５：５であった。１．５ｇの（−）：（＋）が９５：５の物質を再びできるだけ少ない量のエタノール（６０ml）から再結晶した。エタノール溶液を一晩放置し、濾過し、得られた固体を真空中、５０℃で５．５時間乾燥した。得られた結晶質物質（１．１９ｇ）の収率は８０％であった。（−）光学的対掌体対（＋）光学的対掌体の比は次の通りであった：＞９８：２Ｈ¹ＮＭＲ（ＤＣｌ、メチルシクロデキストリンを溶媒として）による９９．８：０．２ダイセルキラパックＡＤカラム（２５０×４．６mm ステンレス鋼）上でのキラルＨＰＬＣによる、移動相６５０：３５０のヘキサン：プロパン−２−オール；周囲温度；２５４nmのＵＶによる検出；２０ml のエタノールに溶解した結晶質物質２０μlを注入；流量１．０ml／分；減衰０．０５aufs。２．Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６− フルオロメチルピリミジンの製造工程１で生成された（−）光学的対掌体（０．１３ｇ、０．０００４６mol）をジクロロメタン（２×２ml）中で−５０℃より低い温度に冷却した。懸濁液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．１５３ｇ、０．００１１５mol ）を加えた。１時間後、反応混合物を−１０℃に温めた。４０分後、得られたオレンジ色の溶液を−５０℃より低い温度に冷却し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．６ml）を加えた。全体を酢酸エチルで抽出し、一緒にした抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾液を濃縮して、石油エーテル６０／８０中で粉砕すると、オフホワイト色の生成物が得られた（８０mg 、収率６１％）：９９．６％のＲ−（−）−光学的対掌体、および０．４％のＳ −（＋）−光学的対掌体。実施例４：Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル） −６−フルオロメチルピリミジンイセチオネートの製造ＡＧ１×８イオン交換樹脂（５０メッシュ）を、水性イセチオン酸ナトリウムで溶離することによってクロリドからイセチオネート形にまず換えた。水で洗浄した後、カラムを希ＨＣｌで溶離して、イセチオン酸を水溶液として得、次にこれを希水酸化ナトリウム溶液で滴定した。０．４６Ｍイセチオン酸（１１．３５ml、１．０当量）を、水（１００ml）中のＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（１．５ｇ、５．２２mmol）の懸濁液に加えた。次に、溶液を濾過し、凍結乾燥して、生成物をクリーム状固体として得た。収量２．１ｇ（８９％）融点８５〜９０℃実施例５：Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル） −６−フルオロメチルピリミジンメタンスルホネートの製造メタンスルホン酸（０．１５８ml、０．２３４ｇ、２．３９×１０^-3mol）を乾燥エーテル（２１ml）中のＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの懸濁液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥エーテル（５ml）で十分に洗浄し、吸引乾燥し、そして真空下、室温で乾燥した。収量０．９１１ｇ（９３％）融点２４５〜２４７℃実施例６：Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル） −６−フルオロメチルピリミジンモノヒドロクロリドの製造Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン（０．７０ｇ、０．００２４mol）をエーテル性塩酸（５．６０ml）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、乾燥エーテル（ ×２、１０ml）で十分に洗浄し、吸引乾燥し、そして真空下、室温で乾燥して白色固体を得た。収量０．７７３ｇ（９８％）融点２３２〜２３５℃（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンの性質物理的外観：白色固体融点：１７９〜１８１℃ 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ分子量：３３１．２０旋光度：［α］²⁶ _D＝−４９．０６°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ）［α］²⁶ _Hg546＝−５４．８２°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ）（＋）光学的対掌体の旋光度：［α］²³ _Hg546＝＋６５．０９°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ）［α］²³ _D＝＋３２．０５°（ｃ＝０．５、ＥｔＯＨ）ＮＭＲデータ：７．６２（二重線の二重線（ｄｄ），１Ｈ，４′）；７．３８（三重線（ｔ），１Ｈ，５′）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，６′）；６．０８（一重線（ｓ），２Ｈ，２−ＮＨ₂）；５．８３（ｓ，２Ｈ，４−ＮＨ₂）；４．５５（ｔ，１Ｈ，ＯＨ）；３．８５（ｔ，２Ｈ，ＣＨ₂）Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンの性質１．化学的／物理化学的性質物理的外観：白色固体融点：２１５〜２１６℃ 分子式：Ｃ₁₁Ｈ₉Ｃｌ₂ＦＮ₄ 分子量：２８７．１３旋光度：［α］^25.5 _D＝−５６．７５°（ｃ＝０．５３、ＥｔＯＨ）［α］^25.5 _Hg546＝−７２．０７°(ｃ＝０．５３、ＥｔＯＨ) Ｓ（＋）光学的対掌体の旋光度：［α］^25.5 _D＝＋５９．２０°（ｃ＝０．５２、ＥｔＯＨ）［α］^25.5 _Hg546＝＋７０．００°（ｃ＝０．５２、ＥｔＯＨ）ＮＭＲデータ：７．６５（ｄｄ，１Ｈ，４′）；７．３９（ｔ，１Ｈ，５′）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，６′）；６．１５（ｓ，２Ｈ，２−ＮＨ₂）；５．９８（ｓ，２Ｈ，４−ＮＨ₂）；４．８８（四重線（ｑ），１Ｈ，ＣＨ₂Ｆ）；４．６４（ｑ，１Ｈ，ＣＨ₂Ｆ）２．ジヒドロフォーレートレダクターゼ（ＤＨＦＲ）活性に対する活性Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン、そのＳ（＋）光学的対掌体およびラモトリジンを、分光光度分析法を用いて、ラットの肝臓のＤＨＦＲに対する活性について分析した。分析法は、Biochemical Pharmacology 20，561-574，1917に記載の変形法である。結果は次の通りである：Ｒ（−）光学的対掌体＝１００μMで２５％抑制Ｓ（＋）光学的対掌体＝１００μMで３３％抑制ラモトリジン：ＩＣ₅₀＝１１９．６μM ３．グルタメート放出の抑制 Epilepsia 27，490-497，1986に記載のプロトコルに従って、Ｒ（−）光学的対掌体、Ｓ（＋）光学的対掌体およびラモトリジンを、ラットの脳スライスからのベラトリン誘導グルタメート放出に及ぼすそれらの効果について試験した。結果は次の通りである：Ｒ（−）光学的対掌体＝１０μMで６４％抑制Ｓ（＋）光学的対掌体＝１０μMで０％抑制ラモトリジン：ＩＣ₅₀＝２１μM ４．電位でゲート調整されるナトリウムチャンネルに対する活性組み換えラットタイプIIＡチャンネルＲ（−）光学的対掌体の、モルモットの卵巣に安定して発現したラットタイプ IIＡナトリウムチャンネルに及ぼす作用は、全体細胞記録法を用いて調べ、そしてラモトリジンと比較した。Ｒ（−）光学的対掌体（１〜５００μM）およびラモトリジンはいずれも、濃度依存性および電位依存性のＮａ⁺流の抑制をもたらした。２つの異なる保持電位（Ｖ_h）におけるＩＣ₅₀は次の通りであった：Ｒ（−）光学的対掌体：Ｖ_h＝−６０mVで１８μM Ｖ_h＝−９０mVで１６０μM ラモトリジン：Ｖ_h＝−６０mVで９８μM Ｖ_h＝−９０mVで４１３μM本来のチャンネル（ａ）培養されたラットの線条体ニューロンＲ（−）光学的対掌体の、培養されたラット線条体ニューロンにおける本来のチャンネルに及ぼす作用を、全体細胞記録法を用いて調べた。化合物は、Ｎａ⁺ 流の濃度および電位依存性抑制をもたらした。−６０mVの保持電位（Ｖ_h）でのＩＣ₅₀は約８μMであり、これに対してＶ_h＝−９０mVではずっと低い効力であった。１０〜３０μMのＲ（−）光学的対掌体によって生じる抑制は、細胞をＶ_h＝ −１２０mVに過分極することによって実質的になくなった。（ｂ）培養された胎芽ラットの海馬ニューロンＲ（−）光学的対掌体、Ｓ（＋）光学的対掌体およびラモトリジンの、培養された胎芽ラットの海馬ニューロンにおける全体細胞ナトリウム流に及ぼす効果を、パッチ−クランプ法を用いて調べた。ナトリウム流は、２０ミリ秒の双極パルスを用いることによって引き出し、これによって膜電位を−６０mVの保持電位から−１０mVに下げた。３つの化合物はいずれもピークナトリウム流の濃度依存性減少を示し、ＩＣ₅₀は次の通りであった：Ｒ（−）光学的対掌体：４μM Ｓ（＋）光学的対掌体：２０μM ラモトリジン：１６μM ５．鎮痛活性ＰＧＥ₂誘導急性痛覚過敏の発現における効果ＰＧＥ₂（１００ng）の足底下注射の１時間前に、Ｒ（−）光学的対掌体、Ｓ（＋）光学的対掌体およびラモトリジンをラットに経口投与した。ＰＧＥ₂を注射した３時間後に、足を押したときの反応時間を測定した。同時に、アリーナに入れたラットを観察することによって、運動失調を評価した。結果は以下の表１に示す。運動失調は、運動失調と無痛覚との比、ＥＤ₅₀、ｐ．ｏ．、ｎ＝５として示す。確定されたＰＧＥ₂誘導急性痛覚過敏に及ぼす効果痛覚過敏が確定されたとき、ＰＧＥ₂（１００ng）を足底下注射して２時間後に、Ｒ（−）光学的対掌体を経口投与した。ＰＧＥ₂投与して３時間後に、足を押したときの反応時間を測定した。無痛覚ＥＤ₅₀および９５％信頼限界は３．４（３．１〜３．７）mg/kgであった。６．抗痙攣活性最大電気ショック試験この発作モデルは耳クリップ電極を使用し、間代／強直性発作（大発作）および二次的な全身化を伴う部分発作の抑制に臨床的に用いられる抗てんかん薬に敏感である(Swinyard，J．Am．Pharm．Ass．38，201-204，1949; Loscher and Sch midt，Epilepsy Res．2，145-181，1988)。（ａ）作用時間Ｒ（−）光学的対掌体、Ｓ（＋）光学的対掌体およびラモトリジンについて、注射後、様々な時間間隔で、ラットにおいて腹腔内(i.p.)試験した。次の表２に示されるＥＤ₅₀値は、動物の５０％において後ろ脚の伸張を妨げた用量である。これらのデータは、Ｒ（−）光学的対掌体が有効な抗痙攣薬であり、ラモチリジンよりも２〜３倍活性であり、Ｓ（＋）光学的対掌体よりも１５〜２０倍活性であることを示している。さらに、Ｒ（−）光学的対掌体のイセチオネート付加塩（塩基として計算）はi.p.（腹腔内）ルートによりＲ（−）光学的対掌体塩基と等しい活性であった（２時間でのＥＤ₅₀：各々１．８および２．５mg/kg；ｐ＜０．０５）。別の一連の実験では、オスのラットにおけるＲ（−）光学的対掌体の半減期（ｔ_1/2）は５．４時間であり、これに対してＳ（＋）光学的対掌体のｔ_1/2は３．１時間であった。（ｂ）各種投与ルートＲ（−）光学的対掌体およびラモトリジンを、各種ルートによる薬剤投与の１時間後に試験したマウスにおいて評価した。結果を次の表３に示す。別の調査では、Ｒ（−）光学的対掌体のイセチオネートを、薬剤投与の１時間後に試験したラットにおいてi.v.ルートによって評価した。他の方法では２０mA を用いたのに比べて、より強い電流（２００mA）を用いた。Ｒ（−）光学的対掌体塩のＥＤ₅₀（塩基として計算した）は１．５mg/kgであった（ラモトリジンのＥＤ₅₀は２．５mg/kgであった。これらの結果は、Ｒ（−）光学的対掌体が有効な抗痙攣薬であり、試験を行った各種ルートでほぼ等しい活性であり、ラットおよびマウスにおける最大電気ショック試験ではラモトリジンよりも２〜３倍の効力があることを示している。Ｒ（−）光学的対掌体は作用時間が長く、すべての投与ルートで有効である。７．過敏性腸症候群体重が１００〜１５０ｇのオスのラット（Listar hooded rat）を使用した。ラットは、卵アルブミン（１０ug/ml）、百日咳ワクチン（１mg/ml）および水酸化アルミニウム（１０mg/ml）を含有する溶液をi.p.（ラット当たり１ml）投与することによって感作した。対照動物には食塩水を与えた。７日後、イソフルランを用いてラットに麻酔をかけ、外斜筋を露出させた。２本のニクロム線を筋肉内に埋め込み、線を首の後ろに出し、皮膚を縫合し、動物を麻酔から覚ました。６日後、動物を一晩断食させた。翌日、動物に麻酔をかけ、食塩水を使用して結腸直腸を洗浄した。ポルテックスカニューレに結合した長さ４cmのラテックスバルーンを膨張装置に接続し、首の後ろのニクロム電極をヘッドステージに接続した。外斜筋の電気活性は、電気スパイクの数を計算するデータ捕捉装置（”スパイク２”）によって記録した。感作動物および対照動物における一連の圧力反応曲線（１０〜１００mmHg）を作成した。バルーンを各圧力で１分間膨張させ、その後５分間静止させた。各圧力でのスパイクの平均数を対照動物、感作動物、およびＲ（−）光学的対掌体で処理した感作動物について計算した。Ｒ（−）光学的対掌体または賦形剤（０．２５％メチルセルロース）は経口投与し（５ml/kg）、６０分後に圧力反応曲線の作成を開始した。結果正常なラットでは、関連圧力で生じた結腸直腸拡張は腹筋における電気活性を高めた（約４０mmHgを上まわる圧力）。卵アルブミンでのラットの感作後、一定の拡張（圧力）に対してこれらの筋肉の電気活性は著しく増加したが、そのような活性の限界値（約２０mmHg）も低下した。１０mg／kg p.o.のＲ（−）光学的対掌体では、卵アルブミンによって誘導される変化の完全な逆転が生じた。これらの結果は、過敏性腸症候群に見られるような過敏性の状態では、Ｒ（− ）光学的対掌体は過敏性の逆転に有効であり、従って、過敏性腸症候群に伴う痛みおよび無運動性を減じる。８．ＭＰＴＰ誘導神経毒性モデル動物および処理生後６週のオスのＣ５７Ｂ１／６マウス（日本ＳＬＣ社、浜松）を、餌および水に自由に近づける状態で、１２時間明るく／１２時間暗くした温度調整室に、１カゴ当たり１０匹収容した。マウスにオリーブ油中のＲ（−）光学的対掌体およびＳ（＋）光学的対掌体（３０mg/kg）をi.p.注射し、１２時間後にＭＰＴＰ注射を開始し、そして１２時間毎に５回注射した。対照マウスにはオリーブ油を注射した。マウスに食塩水中のＭＰＴＰ・ＨＣｌ(遊離塩基４０mg／kg；リサーチバイオケミカルス社)のs.c.注射を行った。対照には食塩水のみを注射した。線状体ドパミンレベルの測定電気化学的検出と共にＨＰＬＣを用いて、線状体ドーパミンレベルを測定した (J．C Garcia: Journal of Chromatography B，656（1994）77-80)。ＭＰＴＰ注射の７日後に、マウス（グループ当たり７．９匹）を殺し、線状体を切り離し、直ちに冷凍し、分析を行うまで−８０℃で貯蔵した。分析を行う日に、組織試料を、内部標準として１．６μg/mlの３，４−ジヒドロキシベンジルアミンヒドロブロミド（シグマ社）を含有する０．１Ｍの過塩素酸／１．９ｍＭの亜硫酸水素ナトリウムの１０容量（重量／容量）中で音波粉砕した。遠心分離（室温で１０分間、２，８００×ｇ）および濾過（０．５μm；ミリポアーメンブランフィルター）の後、１０μlの上澄みをイナートシル（Inertsil）ＯＤＳ３カラム（４．６×２５０mm；ＧＬサイエンス社、東京）に注入した。移動相は８８％の１１５ｍＭＮａＨ₂ＰＯ₄／０．１７８ｍＭＮａ₂ＥＤＴＡ／０．９２ｍＭ１−オクタンスルホン酸（ｐＨ＝２．６）溶液および１２％のエタノールからなる。流量は１．０ml／分であった。ピークは島津電気化学検出器ＬＥＣＤ− ６Ａ（７００mV）によって検出した。＊１〜７日間の死亡率（％）試験化合物は１〜２日間、６回（１２時間感覚）腹腔内投与した。ＭＰＴＰまたは食塩水は０日に皮下注射した。７日目に首を脱きゅうさせることによってマウスを犠牲にした。線状体中のドーパミン含有量はＨＰＬＣ−ＥＣＤ装置を使用して測定した。Ｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジン塩の溶解度および安定性試験１．実験塩各々１０mgのＲ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンのアセテート、ベンゾエート、ＨＣｌ、トシレート、ベンジレート、スクシネート、サリチレート、タートレート、（Ｌ）− ラクテート、スルフェート、フマレート、シトレート、マロネート、ホスフェート、ナフシレートおよびメシレート塩を合成した。融点特性メトラーホットステージおよび顕微鏡を用いて加熱現象を目で観察した。次に、ＤＳＣスキャンを用いて、観察された現象を確認し、現象のタイプを識別した。ＤＳＣ実験は、ＴＡＣ７／ＤＸ記録器を備えたパーキンエルマーＤＳＣ−７装置を使用して行った。できるだけ多くの現象を捕らえるために、１０℃／分のスキャン速度および１〜２mgの試料を用いた。４０℃〜４００℃、または５０℃ から、ホットステージ上で観察される現象の範囲を５０℃越える温度までのＤＳＣを、１つまたは２つの試料において行った。試料および対照（空気）を５０μ lの孔あきアルミニウムパンに入れた。溶解度およびｐＨ溶解度は、薬剤添加法によって測定した。室温で薬剤を０．２５mlの脱イオン水に加えた。ｐＨ測定のために試料を２mlに希釈した。測定は１回行った。２．結果以下の表５に、メトラーホットステージおよびＤＳＣを用いて測定した塩の融点特性を示す。加熱時にラセミ化が観察されなかった塩、および遊離塩基よりも高い温度でラセミ化学が生じる化合物は、潜在的に良好な安定性を有する候補として選択した。試験は、トシレート、ベンジレート、タートレート、スルフェート、シトレート、マロネート、ホスフェート、ナフシレートおよびメシレートが良好な安定性を有することを示した。トシレート、ベンジレート、マロネートおよびホスフェート塩は１００℃未満で溶融した。従って、これらは取り扱いが難しく、従って、配合物にはあまり適していない。以下の表６には、相当する塩基に換算した、室温の水中での塩の溶解度、および溶液のｐＨを示す。 * 試料は飽和していない。表６は、４つの塩（アセテート、ベンゾエート、（Ｌ）−ラクテートおよびナフシレート）の溶解度が１mg/ml未満であることを示している。従って、これらは経口および静脈内使用に適していない。５つの塩（ＨＣｌ、スルフェート、ホスフェート、メシレートおよびイセチオネート）は、相当する塩基の溶解度が約２５mg/mlを越えるが、溶液のｐＨが３を越えるのはこれらのうちの２つだけであった。注射部位付近に良くない作用を及ぼすのを避けるとしたら、注射用溶液のｐＨは３を越えなければならない。この試験から、ＨＣｌ塩およびメシレート塩が静脈内注射用配合物に好ましい。医薬配合物の例１．錠剤錠剤１Ｒ（−）光学的対掌体１５０mg）ラクトース２００mg）トウモロコシデンプン５０mg）ポリビニルピロリドン４mg）ステアリン酸マグネシウム４mg））＝錠剤当たりの含有量Ｒ（−）光学的対掌体をラクトースおよびデンプンと混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液と共に粒状化した。得られた粒状物を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を得た。錠剤２次の成分を用いて、各錠剤配合物中に５．０mg、２５．０mg、３５．０mg、５０．０mg、７５．０mgおよび１５０．０mgのＲ（−）光学的対掌体を含有する錠剤をさらに製造した。Ｒ（−）光学的対掌体、ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微晶質セルロースを共に混合して、乾燥粉末混合物を形成した。ポビドンを精製水に溶解した。ポビドン溶液を、Ｒ（−）光学的対掌体を含有する乾燥粉末混合物に加えて、粒状化に適した稠度を有する湿った物質を得た。得られた湿った物質をふるいに通し、粒状物を乾燥し、ふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを加え、次にブレンドし、圧縮した。２．注射剤注射剤ＩＲ（−）光学的対掌体のメタンスルホネート塩を注射用滅菌水に溶解する。静脈内注射配合剤II Ｒ（−）光学的対掌体のメタンスルホネート塩２００ｇ滅菌した、発熱性物質を含まない、ホスフェート緩衝液（ｐＨ９．０）全体で１０mlにするメタンスルホネート塩を３５〜４０℃でホスフェート緩衝液のほとんどに溶解し、目的の体積にし、滅菌微孔質フィルターに通して濾過し、滅菌１０mlガラスバイアル（タイプ１）に入れ、これを滅菌クロージャーおよびオーバーシールで密閉する。次の例において、活性成分はＲ（−）光学的対掌体またはその薬学的に許容される酸付加塩（塩基として計算した）である。３．カプセル配合剤カプセル配合剤Ｉ配合剤Ｉは、成分を混合し、２つ割り硬質ゼラチンカプセルに、得られた混合物を詰めることによって製造しうる。 mg/ カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）ラクトースB.P. １４３（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム２４２０カプセル配合剤II mg/ カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）マクロゲル４０００ＢＰ３５０６００カプセルは、マクロゲル４０００ＢＰを溶融し、溶融物に活性成分を分散し、２つ割り硬質ゼラチンカプセルにこれを詰めることによって製造しうる。カプセル配合剤III（調整放出カプセル） mg/ カプセル（ａ）活性成分２５０（ｂ）微晶質セルロース１２５（ｃ）ラクトースＢＰ１２５（ｄ）エチルセルロース１３５１３調整放出カプセル配合剤は、混合成分（ａ）〜（ｃ）を押し出し機を用いて押し出し、次に押し出し物を球状にし、そして乾燥することによって製造しうる。乾燥ペレットを、調整放出膜としてのエチルセルロース（ｄ）で被覆し、２つ割り硬質ゼラチンカプセルにこれを詰めることによって製造しうる。４．シロップ配合剤活性成分０．２５００ｇソルビトール溶液１．５０００ｇグリセロール１．００００ｇ安息香酸ナトリウム０．００５０ｇフレーバー剤０．０１２５ ml 精製水全体で５．０ mlにする安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビトール溶液を加えた。活性成分を加え、溶解した。得られた溶液をグリセロールおよびフレーバー剤と混合し、そして精製水で必要な体積にする。５．座薬配合剤 mg ／座薬活性成分（６３μm）＊２５０硬質脂肪、ＢＰ（Witepsol H15−ダイナミットノベル）１７７０２０２０＊活性成分は粉末として使用し、粒子の少なくとも９０％は直径６３μ m以下である。 Witepsol H15の１／５を、蒸気ジャケットを被せたパン内で最高４５℃にて溶融する。活性成分を２００μmふるいに通してふるい、溶融基剤に加え、滑らかな分散物が得られるまで、切断ヘッドを取り付けたシルバーソンを使用して混合した。混合物を４５℃に維持しながら、残りのWitepsol H15を懸濁物に加え、これを撹拌して確実に均質な混合物にする。全部の懸濁物を２５０μmステンレス鋼ふるいに通し、連続撹拌しながら、４０℃に冷却する。３８〜４０℃で、２．０２ｇの混合物のアリコートを適当なプラスチック型に満たし、これらの座薬を室温に冷却する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）のピリミジンまたはその酸付加塩。２．薬学的に許容される酸付加塩である、請求項１に記載の塩。３．スルフェート、ホスフェートまたはイセチオネート塩である、請求項１に記載の塩。４．ヒドロクロリドまたはメタンスルホネート塩である、請求項１に記載の塩。５．請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその酸付加塩の製造法であって、（i）ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを適当なキラル酸で分割し、得られた塩を再結晶してＲ（ −）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンとの塩のみから実質的になる塩を得ること；並びに（ii）所望ならば、再結晶塩を遊離塩基または必要に応じて別の酸付加塩に変換することを含む方法。６．請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその酸付加塩の製造法であって、（ａ）ラセミ２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンを適当なキラル酸で分割し、得られた塩を再結晶して（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシメチルピリミジンとの塩のみから実質的になる塩を得ること；（ｂ）所望ならば、再結晶塩を遊離塩基または別の塩に変換すること；（ｃ）工程（ａ）からの再結晶塩または工程（ｂ）からの遊離塩基もしくは他の塩を、（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６− ヒドロキシメチルピリミジンまたは得られた（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンのラセミ化が生じない条件下でフッ素化すること；並びに（ｄ）所望ならば、得られたフッ素化化合物を遊離塩基にまたは必要に応じてその酸付加塩に変換することを含む方法。７．活性成分として、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬配合物。８．治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩。９．鎮痛薬もしくは抗てんかん薬、または過敏性腸症候群もしくは二極性疾患の治療用薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩。１０．鎮痛薬もしくは抗てんかん薬、または機能性腸疾患、二極性疾患もしくは神経変性疾患の治療用薬剤、または依存症誘導薬剤における依存の予防もしくは軽減のための薬剤、または依存症誘導薬剤への耐性を予防もしくは軽減するための薬剤の製造に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）のピリミジンまたはその薬学的に許容される酸付加塩。１１．式（III）のピリミジン。