HRP960399A2

HRP960399A2 - Pharmacologically active compound

Info

Publication number: HRP960399A2
Application number: HR9518027.9A
Authority: HR
Inventors: Malcolm Stuart Nobbs; Sandra Jane Rodgers
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1995-09-05
Filing date: 1996-09-03
Publication date: 1998-04-30
Also published as: US6124308A; JPH11512108A; EA000695B1; NO980923L; BG65102B1; AU710091B2; DE69614150D1; TW367326B; ATE203523T1; KR19990044397A; ID17274A; NZ318390A; CN1200729A; AP9600857A0; YU49796A; AR004192A1; BG102342A; IS4673A; WO1997009317A3; HUP9901260A2

Description

Ovaj izum se odnosi na pirimidinski spoj, njegovo spravljanje, farmaceutske pripravke koji ga sadrže i njegovu upotrebu u liječenju.

EP-A-21 121 otkriva skupinu 3,5-diamino-6-(substituirani fenil)-1,2,4-triazina koji su aktivni, u liječenju poremećaja središnjeg živčanog sustava (SžS), na primjer u liječenju epilepsije. Jedan takav triazin je 3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazin koji se još naziva lamotrigin.

EP-0372934-A otkriva pirimidinske spojeve korisne u liječenju poremećaja SžS. Primjer 18 iz EP-0372934-A otkriva 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin.

U skladu sa ovim izumom, osiguran je pirimidin formule (I):

[image]

i njegove soli sa kiselim dodatkom.

Pirimidin formule (I) je R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin. On je substancijelno slobodan od odgovarajućeg S(+) enantiomera, S (+)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina. S (+) enantiomer ima formulu (II):

[image]

R (-) enantiomer ovog izuma ima poželjnija svojstva od lamotrigina: on je manje aktivan prema dihidrofolat reduktazi (DHFR) i više aktivan u analgezijskim i antikonvulzijskim testovima. On također ima poželjnija svojstva od S (+) enantiomera. Tako:

- R(-)enantiomer ima bolji farmakokinetički profil od S(-)enantiomera, na primjer sporije se metabolizira i stoga ima dulji polu-život (trajanje djelovanja);

- R(-) enantiomer pokazuje superiornu analgezijsku aktivnost prema S(+)enantiomeru;

- R(-)enantiomer pokazuje superiornu antikonvulzijsku aktivnost prema S(+)enantiomeru; i

- R (-) enantiomer pokazuje slabiju aktivnost prema DHFR od S(+)enantiomera.

Iznenađujuće je da je R(-)enantiomer bolji od S(+)enantiomera u svim ovim odnosima. R (-) enantiomer se može dobiti substancijelno čist. Tako, omjer R (-) enantiomer: S(*)enantiomer može biti najmanje 94:6 kao i najmanje 98:2 ili najmanje 99:l. Poželjno je osigurati R(-)enantiomer koji ima izomernu čistoću od najmanje 99.5%.

R(-)enantiomer i njegove soli sa kiselim dodatkom se mogu pripremiti u skladu sa ovim izumom putem prvog postupka koji obuhvaća:

(i) otapanje racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina sa prikladnom kiralnom kiselinom i rekristalizaciju nastale soli tako da se dobije sol koja se substancijelno sastoji samo od soli sa R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidinom; i

(ii) ako se želi, pretvaranje rekristalizirane soli do slobodne baze ili druge soli sa kiselim dodatkom.

Korak otapanja (i) se ostvari sa prikladnom kiralnom kiselinom u prikladnom otapalu. Poželjna kiselina je (-)-dibenzoil-L-tartarna kiselina. Druge prikladne kiseline se mogu odrediti pomoću testiranja. Poželjno otapalo je etanol. Opet, teže, druga prikladna otapala se mogu odrediti pomoću testiranja.

Sol koja nastaje, koja se može izolirati, najvećim se dijelom sastoji od soli sa R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidinom. Može biti prisutan i manji dio soli sa S(+)enantiomerom. Dio soli sa R(-)enantiomerom se može povećati tako da se izvedu jedna ili više, na primjer dvije ili tri, rekristalizacije u koraku (i).

Kristalna sol koja se dobije kao rezultat otapanja može se otopiti u otapalu. Ovo se može ostvariti putem zagrijavanja. Sol se rekristalizira iz otopine koja nastaje. Ovo se može ostvariti tako da se otopina ostavi ohladiti. Otapalo može biti etanol. Dio soli sa R(-)enantiomerom se tako može povećavati sve dok je substancijelno čist, na pr. sve dok je prisutna substancijelno samo sol sa R(-)enantiomerom.

Matična tekućina iz koraka otapanja i matična tekućina iz svakog rekristalizacijskog koraka se obogate sa S(+)enantiomerom. Jedna ili više od ovih tekućina ili združenih (pul) tekućina može se obraditi sa bazom kao što je natrijev hidroksid da se odstrani svaki ostatak kiralne kiseline i da se dobije slobodna baza. Slobodna baza koja se dobije se može osušiti.

Slobodna baza obogaćena sa S(+)enantiomerom se zatim može pretvoriti u racemat. To se može ostvariti pomoću zagrijavanja pod refluksom u otapalu, kao što je toluen, na primjer od 12 do 48 sati. Tako dobiveni racemat se zatim može reciklirati do koraka (i) iz ovog postupka. Tako se mogu povećati dobiti.

Sol koja se dobije u koraku (i) je sol kiralne kiseline koja se koristi za otapanje i od R(-)enantiomera, substancijelno slobodna od S(+)enantiomera. Ova sol se može pretvoriti u slobodnu bazu ili drugu sol sa kiselim dodatkom u skladu sa korakom (ii) iz ovog izuma. Sol kiralne kiseline i R(-)enantiomer se tako mogu obraditi u otopini sa bazom kao što je natrijev hidroksid da se dobije slobodna baza. Slobodna baza se zatim može pretvoriti u njezinu sol sa kiselim dodatkom.

Prikladne soli sa kiselim dodatkom koje se mogu oblikovati u koraku (ii) uključuju one oblikovane sa ili organskim ili anorganskim kiselinama. Takve soli sa kiselim dodatkom će normalno biti farmaceutski prihvatljive. Tako, prikladne soli uključuju one oblikovane sa hidroklornom, hidrobromnom, sumpornom, limunskom, tartarnom, fosfornom, mliječnom, piruvičnom, octenom, sukcinatnom, fumarnom, maleinskom, oksalooctenom, metansulfonskom, etansulfonskom, p- toluensulfonskom, benezensulfonskom i izetionskom kiselinom.

Ove soli se mogu načiniti pomoću reakcije slobodne baze sa prikladnom kiselinom. Poželjne soli su hidroklorne, sulfatne, fosfatne, metansulfonatne i izetionatne soli. Hidrokloridne i metansulfonatne soli su posebice prikladne za intravensku primjenu.

R(-)enantiomer i njegove soli sa kiselim dodatkom se alternativno mogu pripremiti u skladu sa ovim izumom pomoću drugog postupka koji obuhvaća:

(a) otapanje racematnog 2,4-diamino-5(2,3-diklorofenil)-6-hidrokismetil pirimidina sa prikladnom kiralnom kiselinom i rekristalizaćiju soli koja nastaje tako da se dobije sol koja se substancijelno sastoji samo od soli sa (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidinom;

(b) ako se želi, pretvaranje rekristalizirane soli do slobodne baze ili druge soli;

(c) fluorinaciju rekristalizirane soli iz koraka (a) ili slobodne baze ili navedene druge soli iz koraka (b) pod uvjetima u kojima se ne pojavljuje racemizacija (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina ili R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina koji nastaje; i

(d) ako se želi, pretvaranje fluoriniranog spoja koji nastaje u slobodnu bazu ili u njegovu sol sa kiselim dodatkom.

Korak (a) otapanja se ostvari sa prikladnom kiralnom kiselinom u prikladnom otapalu. Poželjna kiselina je (+)-di-p-toluoil-D-tartarna kiselina. Druge prikladne kiseline mogu se odrediti pomoću testiranja. Poželjno otapalo je etanol. Opet, teško, druga prikladna otapala se mogu odrediti pomoću, testiranja.

Sol koja nastaje, koja se može izolirati, najvećim dijelom se sastoji, od soli sa (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidinom. Može biti prisutan manji dio soli sa (+)enantiomerom. Dio soli sa (-)enantiomerom se može povećati izvođenjem jedne ili više, na primjer dvije ili tri rekristalizacije u koraku (a) ovog postupka.

Kristalna sol koja se dobije kao rezultat otapanja može se zatim otopiti u otapalu. Ovo se može ostvariti pomoću zagrijavanja. Sol se rekristalizira iz otopine koja nastaje. To se može ostvariti tako da se otopina ostavi ohladiti. Otapalo može biti etanol. Dio soli sa (-)enantiomerom se tako može povećati sve dok je substancijelno čist, na pr., sve dok je prisutna substancijelno samo sol sa (-)enantiomerom.

Matična tekućina iz koraka, otapanja i matična tekućina iz svakog koraka rekristalizacije su obogaćene sa (+)enantiomerom. Jedna ili više od ovih tekućina ili združenih tekućina mogu biti obrađene sa bazom kao što je natrijev hidroksid da se odstrani bilo koja ostatna kiralna kiselina i da se dobije slobodna baza. Slobodna baza se može osušiti.

Slobodna baza obogaćena sa S(+)enantiomerom se zatim može pretvoriti u racemat. To se može ostvariti putem zagrijavanja pod refluksom u otapalu, kao što je toluen, na primjer od 12 do 48 sati. Racemat koji se tako dobije se može zatim reciklirati do koraka (a) ovog postupka. Tako se mogu povećati dobiti (-)enantiomera.

Sol koja se dobije kao rezultat ovih postupaka je sol kiralne kiseline koja se koristi za otapanje i (-)enantiomer od 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina, (-)enantiomer ima formulu (III):

[image]

(+) enantiomer ima formulu (IV):

[image]

Sol kiralne kiseline i (-)enantiomer, substancijelno slobodni od (+)enantiomera, mogu se pretvoriti u slobodnu bazu ili drugu sol u skladu sa korakom (b) iz ovog postupka. Sol kiralne kiseline se tako može obraditi u otopini sa bazom kao što je natrijev hidroksid da se dobije slobodna baza.

Fluorinacija (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina se ostvari u koraku (c).(-)enantiomer može biti prisutan ili u obliku soli ili kao slobodna baza. U svakom slučaju, (-)enantiomer je substancijelno slobodan od (+)enantiomera. Zbog toga nastaje substancijelno samo R(-)-2,4-diamino—5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin.

Fluorinacija se ostvari pod uvjetima u kojima se ne pojavljuje racemizacija 6-hidroksimetil i 6-fluorometil (-) enantiomera. Tako temperatura treba biti manja od 80oC, na primjer manja od 50oC. Fluorinacija se može ostvariti, na primjer, pomoću reakcije (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina sa dietilaminosumpor trifluoridom (DAST). To se može ostvariti u diklorometanu na -78oC. Otopina se zatim miješa i pusti zagrijati do -10°C kroz 4,5 sati da se dobije (-)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin.

Fluorinirani spoj koji nastaje se može pretvoriti u slobodnu bazu ili u njegovu sol sa kiselim dodatkom. Prikladne soli sa kiselim dodatkom su gore naznačene. Ove soli se mogu načiniti pomoću obrade R(-)enantiomera u obliku slobodne baze sa odgovarajućom kiselinom.

Prvi postupak u skladu sa ovim izumom počinje od racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina. On se može pripremiti na dva načina:

Postupak 1

2,3-diklorobenzaldehid se potpuno reducira uz upotrebu natrijeva borohidrida, na primjer u mješavini toluen/metanola. Po razgradnji viška borohidrida, suspenzija koja nastaje 2,3-diklorobenzil alkohol se obradi sa metansulfonil kloridom da se dobije metansulfonat koji se izravno pretvori sa vodenim kalijevim cijanidom u prisutnosti fazno prijenosnog katalizatora u 2,3-diklorofenil acetonitril.

Claisen-ov tip kondenzacije između 2,3-diklorofenil acetonitrila i etil fluoroacetata u prisutnosti natrijeva metoksida u metanolu daje natrijev enolat. Podešavanje pH daje sirovi 2-(2,3-diklorofenil)-4-fluoro-3-hidroksi-2-butennitril.

Alkilacija 2-(2,3-diklorofenil)-4-fluoro-3-hidroksi-2-butennitrila se može prikladno ostvariti uz upotrebu etil jodida u dimetil formamidu u prisutnosti kalijeva karbonata da se dobije sirovi 2-(2,3-dikloroefnil)-3-etoksi-4-fluoro-2-butennitril.

Spajanje 2-(2,3-dikloroenil)-3-etoksi-4-fluoro-2-butennitrila sa gvanidin hidrokloridom u prisutnosti natrijeva metoksida u metanolu daje racematni 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin.

Postupak 2

2,3-diklorobenzaldehid se sasvim reducira uz upotrebu alkalne otopine natrijeva borohidrida u metanolu da se dobije 2,3-diklorobenzil alkohol.

Obrada 2,3-diklorobenzil alkohola sa. metansulfonil kloridom u toluenu daje metansulfonat koji se izravno pretvori sa vodenim klijevim cijanidom u prisutnosti fazno prijenosnog katalizatora u 2,3-diklorofenil acetnoitril.

Claisen-ov tip kondenzacije između 2,3-diklorofenil acetonitrila i etil dietoksiacetata u dimetoksietanu u prisutnosti kalijeva t-butoksida daje kalijev enolat.

Alkilacija kalijeva enolata se ostvari upotrebom etil jodida da se dobije sirovi 2-(2,3-diklorofenil)-3,4,4-trietoksi-but-2-en nitril.

Spajanje 2-(2,3-diklorofenil)-3,4,4-trietoksi-but-2-en nitrila sa gvanidin hidrokloridom u prisutnosti natrijeva etoksida u etanolu daje 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-dietoksimetil pirimidin.

Hidroliza 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-dietoksimetil pirimidina u vodenoj hidroklornoj kiselini na 90oC daje, po hlađenju i neutralizaciji, 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-formil pirimidin.

Redukcija 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-formil pirimidina natrijevim borohidridom u etanolu daje racematni 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidin.

Fluorinacija racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina se može izvesti uz upotrebu dietilaminosumpornog trifluorida (DAST). To se može izvesti u diklorometanu na, početnih, -78oC nakon čega slijedi zagrijavanje do -10°C kroz 4,5 sati, da se dobije racematni 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin.

Drugi postupak u skladu, sa ovim izumom započinje od racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina. On se može pripremiti kao što je opisano u postupku 2.

Spoj formule (I) i njegove farmaceutski, prihvatljive soli sa kiselim dodatkom su korisni kao analgetici. Zbog toga su korisni u liječenju ili sprječavanju boli. Mogu se koristiti za poboljšavanje stanja domaćina, tipično čovjeka, koji trpi bolove. Mogu se koristiti za ublažavanje boli kod domaćina. Tako, se spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom mogu koristiti kao analgetici kod postoperativne boli; za liječenje akutne boli, na primjer postoperativne boli kao što je bol koja slijedi ekstrakciju zuba; i za liječenje kronične boli kao što je upalna bol, neuropatska bol i bol kod karcinoma. Neuropatska bol kao što je ovdje opisano uključuje, na primjer, AIDS neuropatiju, postherpetičnu neuropatiju, dijabetičku neuropatiju i neuralgiju trigeminusa. Spoj formule (I) se također može koristiti u liječenju i sprječavanju boli pridružene migreni.

Spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom su nadalje korisni u liječenju funkcionalnih poremećaja crijeva, koji uključuju ne-ulkusnu dispepsiju, ne-kardijalnu bol u grudima i posebice sindrom iritabilnog crijeva. Sindrom iritabilnog crijeva je gastrointestinalni poremećaj karakteriziran prisutnošću abdominalne boli i promijenjenog ponašanja crijeva bez bilo kojeg znaka organske bolesti. Spoj formule (I) ili njegova sol se tako mogu koristiti za ublažavanje boli pridružene sindromu iritabilnog crijeva. Tako se može poboljšati stanje čovjeka koji trpi od sindroma iritabilnog crijeva.

Spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom su također korisne kao antikonvulzivi. Oni su stoga korisni u liječenju epilepsije. Mogu se koristiti za poboljšanje stanja domaćina, tipično čovjeka, koji trpi od epilepsije. Mogu se koristiti za ublažavanje simptoma, epilepsije kod domaćina.

Spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom su osim toga korisne u liječenju bipolarnih poremećaja, koji su poznati pod drugim nazivom kao manična depresija. Može se liječiti tip I ili II bipolarnog poremećaja. Spoj formule (I) ili njegova sol se tako mogu koristiti sa poboljšanje stanja čovjeka koji trpi od bipolarnog poremećaja. Mogu se koristiti za ublažavanje simptoma bipolarnog poremećaja kod domaćina. Spoj formule (I) se također može koristiti za liječenje unipolarne depresije.

K tome, spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom su također korisni u sprječavanju ili smanjivanju ovisnosti, ili sprječavanju ili smanjivanju tolerancije ili obratne tolerancije na, tvar koja izaziva ovisnost. Primjeri tvari koje izazivaju ovisnost uključuju opijate (na pr. morfin), tvari koje izazivaju depresiju SžS (na pr. etanol), psihostimulanse (na pr. kokain) i nikotin.

Spoj formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom mogu također biti korisni u liječenju neurodegenerativnih bolesti, kao što je Alzheimer-ova bolest, ALS, bolest motornih neurona i posebice, Parkinson-ova bolest. Spoj formule (I) se također može koristiti u liječenju neurodegeneracije koja slijedi udar, traumatske ozljede mozga ili sličnog.

Zbog toga se nadalje ovim izumom nadalje osigurava, upotreba spoja formule (I) u proizvodnji medikamenata za upotrebu u liječenju poremećaja kao što je ovdje opisano. Ovaj izum nadalje obuhvaća metodu liječenja bolesnika koji trpi od, ili je osjetljiv na, poremećaje kao što je ovdje ranije opisano, a koja metoda obuhvaća primjenu na bolesniku terapijski učinkovite količine spoja formule (I).

Točna količina spoja formule (I) ili njegove soli primijenjena na domaćinu, posebice na bolesnom čovjeku, spada u nadležnost liječnika. Međutim, doza koja se koristi će ovisiti o brojnim čimbenicima uključujući dob i spol bolesnika, točno određeno stanje koje se liječi i njegovu težinu, i put primjene.

Spoj formule (I) i njegove soli mogu se primijeniti u dozi od 0.1 do 30 mg/kg tjelesne težine na dan, izračunato u obliku slobodne baze. Raspon doze za odraslog čovjeka počinje uopćeno od 8 do 2400 mg/dan, poželjno od 35 do 1050 mg/dan, izračunato u obliku slobodne baze.

Iako je moguće spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski pirhvatljivu sol sa kiselim dodatkom primjeniti u obliku sirove kemikalije, poželjno je predstaviti ih u obliku farmaceutskih pripravaka. Pripravci ovog izuma obuhvaćaju spoj formule (I) ili njegovu famaceutski prihvatljivu sol sa kiselim dodatkom zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača ili diluensa i izborno drugih terapijskih tvari. Nosač(i) moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim tvarima iz pripravka i neškodljivi za primatelja.

Pripravci uključuju one koji su prikladni za oralnu, parenteralnu (uključujući subkutanu, intradermalnu, intratekalnu, intramuskularnu i intravensku), rektalnu i topijsku (uključujući dermalnu, bukalnu i sublingvalnu) primjenu iako naprikladniji put može ovisiti na primjer o stanju i poremećaju primatelja. Pripravci mogu prikladno biti predstavljeni u obliku jedinične doze i mogu biti pripremljeni pomoću bilo koje od poznatih metoda u farmaciji. Sve metode uključuju korak dovođenja u kontakt spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli sa kiselim dodatkom ("aktivna tvar") sa nosačem koji čini jednu ili više dodatnih tvari. Uopćeno pripravci se pripremaju tako da se jednako i tijesno dovedu u kontakt aktivne tvari sa tekućim nosačima ili konačno razdijeljenim krutim nosačima ili i jednim i drugim i zatim, ako je potrebno, oblikuju u proizvod željenog pripravka.

Pripravci ovog izuma prikladni za oralnu primjenu mogu biti predstavljeni u obliku diskretnih jedinica kao što su kapsule ili tablete s time da svaka sadrži unaprijed određenu količinu aktivne tvari; kao prah ili granule; kao otopina ili suspenzija u vodenoj tekućini ili ne-vodenoj tekućini; ili kao tekuća emulzija ulje-u-vodi ili tekuća emulzija voda-u-ulju. Aktivna tvar također može biti predstavljena kao bolus, elektuarij ili pasta.

Tableta može biti načinjena putem kompresije ili kalupa, izborno sa jednom ili više dodatnih tvari. Komprimirane tablete se mogu pripremiti, komprimiranjem aktivne tvari u prikladnom stroj u slobodno-protočnom obliku kao što je prah ili granule, izborno pomiješane sa tvarima za vezanje, lubrikansom, inertnim diluensom, površinski aktivnom ili dispergirajućom tvari. Tablete iz kalupa se mogu načiniti kalupljenjem u prikladnom stroju smjese spoja u prahu navlažene sa inertnim tekućim diluensom. Tablete mogu izborno biti obavijene i oblikovane tako da osiguraju polagano i kontrolirano otpuštanje aktivne tvari.

Pripravci za parenteralnu primjenu uključuju vodene i ne-vodene sterilne injekcijske otopine koje mogu sadržavati anti-oskidanse, pufere, bakteriostatske tvari i otopine koje pripravak održavaju izotoničnim sa krvlju primatelja; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključiti suspendirajuće tvari i tvari za zgušnjavanje. Pripravci mogu biti predstavljeni u jedno-doznim ili više-doznim pakovanjima, na primjer zapečaćene ampule i bočice, i mogu biti pohranjeni u smrznuto-suhom (liofiliziranom) stanju kojem je samo potrebno dodati sterilni tekući nosač, na primjer, vodu-za-injekcije, neposredno prije upotrebe. Improvizirane injekcijske otopine i suspenzije mogu se pripremiti iz sterilnog praha, granula i tableta koje su ranije opisane.

Pripravci za rektalnu primjenu mogu biti predstavljeni kao supozitoriji sa uobičajenim nosačima kao što je kakao maslac, mast ili polietilen glikol.

Pripravci za topijsku primjenu u ustima, na primjer bukalno ili sublingvalno, uključuju lozenge koji sadrže aktivnu tvar u bazi sa poboljšanim okusom kao što je sukroza ili tragakant, i pastile koje sadrže aktivnu tvar u bazi kao što je želatina i glicerin ili sukrosa i akacija.

Osim posebice gore spomenutih tvari, pripravci mogu uključiti druge tvari uobičajene u struci s obzirom na tip pripravka o kojemu je riječ, na primjer oni prikladni za oralnu primjenu mogu uključiti tvari za poboljšavanje okusa.

Poželjne jedinice doze pripravaka su one koje sadrže učinkovitu dnevnu dozu, kao što se ovdje gore navodi, ili njezin odgovarajući dio, aktivne tvari. Prikladno to može biti od 5 mg do 500 mg, još prikladnije od 10 mg do 250 mg i najprikladnije 20 mg do 200 mg, izračunato kao slobodna baza.

Slijedeći primjeri prikazuju izum. Referentni primjeri su osigurani.

REFERENTNI PRIMJER 1:

Sinteza racematnog (+/-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina

1. Spravljanje 2,3-diklorofenilacetonitrila

Suspenziji 2,3-diklorobenzaldehida (40 kg, 228.6 mol ) u toluenu (254 litara) i metanola (40 litara), se doda natrijev borohidrid (2.59 kg, 68.6 mol) u razdoblju od i sata. Mješavina se miješa kroz razdoblje od 30 minuta prije obrade sa acetonom (20 litara).

Po razlaganju viška borohidrida, doda se voda (80 litara). Toluen (54 litre) se doda toluenskoj fazi i suspenzija se zagrije do 42° C ± 2oC da se dobije otopina prije odvajanja. Organska faza se destilira da odstrani 54 litre azeotropa i tako ostvari odstranjivanje vode, acetona, i izopropil alkohola.

Toluenska otopina 2,3-diklorobenzil alkohola koja nastaje se ohladi. Suspenziji koja nastaje se doda trietilamin (27.8 kg, 274.3 mol) nakon čega slijedi metansulfonil klorid (31.4 kg, 274.3 mol) kroz razdoblje od 11/2 sati tako da se temperatura održava na 0oC ± 2oC.

Mješavina se miješa kroz 1 sat i zatim se suspenziji doda voda (100 litara) i smjesa snažno miješa prije odvajanja. Metansulfonatu u toluenskoj fazi se doda tetrabutilamonij hidrogen sulfat (15.6 kg, 45.8 mol) i vodena otopina kalijeva cijanida (22.4 kg, 342.8 mol) u vodi (70 litara) kroz razdoblje od 40 minuta.

Dvofazna smjesa se miješa preko noći, odvoji, i organska faza se ispere sa vodom (70 litara). Toluenska faza se destilira da se odstrani 130 kg toluena u prisutnosti ugljena (2.8 kg) i dikalita (2.8 kg). Petrolej eter 60/80 (300 litara) se doda ostatku, mješavina se vruća filtrira i kristalizira pod vacuum-om da se dobije 2,3-diklorofenilacetonitril (30 kg, 72% dobiti).

2. Spravljanje 2-(2,3-diklorofenil)-3-etoksi-4-fluoro-2-butennitrila

Suspenziji 2,3-diklorofenilacetonitrila (45 kg, 241.9 mol) u metanolu (90 litara) se doda 30% t/t natrijev metoksid u otopini metanola (113.5 kg, 630.6 mol) zatim etil fluoroacetat (29.7 kg, 280.1 mol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći i proizvod se precipitira iz vodene hidroklorne kiseline (63.7 kg, 643 mol) u vodi (350 litara). Smjesa poput blata se filtrira i krutina se otopi u etil acetatu i ispere sa otopinom slane vode. Etil acetat (100 litara) se odstrani pomoću vacuum destilacije. DMF (70 litara) se doda i destilacija nastavi da se odstrani preostali etil acetat. Enolu koji nastaje u DMF se doda kalijev karbonat (20 kg, 145 mol) kroz razdoblje od 10 minuta. Alkilacija kalijeva enolata se ostvari uz upotrebu etil jodida (37.7 kg, 241.9 mol) na 70°C kroz 1 1/4 sati. Reakcijska smjesa se razdijeli između toluena (140 litara) i vode (75 litara) i toluenska faza se ispere sa vodom (50 litara). Toluen (75 litara) se odstrani, pomoću destilacije da se dobije sirovi proizvod u obliku toluenske otopine.

3. Spravljanje racemtnog (+/-) 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluoro metilpirimidina

Gvanidin hidrokloridu (25.4 kg, 266 mol) u metanolu (60 litara) se doda 30% t/t natrijev meotksid u otopini metanola (49.2 kg, 273.3 mol). Suspenzija se zagrijava do 55oC ± 2oC. Toluenska otopina 2-(2,3-diklorofenil)-3-etoksi-4-fluoro-2-butennitrila se dodaje kroz razdoblje od 45 minuta i smjesa koja nastaje se kuha pod refluksom kroz 4 sata, ohladi i zatim ugasi u vodi (230 litara). Kruti precipitat se ispere sa 5 dijelova metanola (25 litara) da se dobije racemat u obliku prljavo bijele krutine (26.3 kg, 38% dobiti iz 2,3-diklorofenilacetonitrila).

REFERENTNI PRIMJER 2:

Alternativna sinteza racemtnog (+/-)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidina

1. Spravljanje 2,3-diklorobenzil alkohola

2,3-diklorobenzilaldehidu (500 g, 2.85 mol) u metanolu (3.5 litara) se dodaje alkalna otopina natrijeva borohidrida (113.5 g, 2.975 mol) u 0.2N otopini natrijevahidroksida (241 ml) kros razdoblje od 1 sata. Nakon 2 sata reakcijska smjesa se ugasi u vodi (3.7 litara) i pH se prilagodi do pH 6 uz upotrebu ledene octene kiseline (125 ml). Filtracijom se dobije 2,3-diklorobenzil alkohol u obliku bijele krutine (467 g, 92% dobiti).

2. Spravljanje 2,3-diklorofenilacetonitrila

2,3-diklorobenzil alkoholu (470.5 g, 2.658 mol) u toluenu (1.97 litara) se doda trietilamin (322.8 g, 3.19 mol) i dimetilaminopiridin (16,23 g, 0.13 mol). Metansulfonil klorid (365.4 g, 3.19 mol) se dodaje kroz razdoblje od l sata. Nakon 2 sata toluenska otopina se ispere sa vodom. Metansulfonatu u toluenu se doda otopina tetrabutilamonij hidrogen sulfata (180.5 g, 0.53 mol) u vodi (641 ml) nakon čega slijedi otopina vodenog kalijeva cijanida (259.6 g, 3.987 mol) u vodi (712 ml). Dvofazna reakcijska mješavina se miješa preko noći, odvoji i organska faza ispere sa vodom (1069 ml). Toluen se odstrani pod vacuum-om i proizvod se precipitira iz petrolej etera 60/80 (1069 ml), filtrira i ispere sa petrolej eterom 60/80 (356 ml) da se dobije sirovi 2,3-diklorofenilacetonitril (406 g, 83% dobiti).

3. Spravljanje 2-(2,3-diklorofenil)-3,4,4-trietoksi-but-2-ennitrila

2,3-diklorofenilacetonitrilu (100 g, 0.54 mol) u dimetoksietanu (750 ml) i etil dietoksiacetatu (142 g, 0.81 mol) se doda kalijev-t-butoksid u 1 porciji. Mješavina se kuha pod refluksom kroz 4 1/2 sati, ohladi prije dodavanja etil jodida (169.8 g, 1.08 mol) i zatim zagrije na 65oC preko noći. Mješavina se ohladi i koncentrira do ostatka koji se razdijeli između vode (1.5 litara) i etil acetata (1 litra). Vodeni dio se ekstrahira sa etil acetatom (1 litra) i spojene organske faze se isperu sa vodom (500 ml), osuše preko MgSO4 i evaporiraju in vacuo da se dobije željeni enol eter u obliku ulja koje se koristi bez daljeg pročišćavanja.

4. Spravljanje 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-dietoksi metilpirimidina

Gvanidin hidrokloridu (308.1 g, 3.24 mol) se doda natrijev etoksid u etanolu (1.15 kg ,3.54 mol) i etanol (3 litre). Mješavini koja nastaje se doda sirovi enol eter (664 g, 1.62 mol) i slijedeća porcija etanola (1.85 litara). Nakon razdoblja od 2 sata na sobnoj temperaturi, mješavina se zagrije do 65oC preko noći, koncentrira do ostatka i zatim ugasi u vodi (5 litara). Precipitat se filtrira, ispere sa vodom (1 litra) i razdijeli između toplog etil acetata (9 litara) i vode (l litra). Organska faza se ohladi i filtrira da se dobije dietoksimetilpirimidin (207 g). Matična tekućina se koncentrira do ostatka koji se kristalizira iz izopropil alkohola (2.5 litara) da se dobije daljih 159 g, ukupna dobit (266 g, 63%).

5. Spravljanje 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-formilpirimidina

Vodenoj hidroklornoj kiselini (232 ml) u vodi (6.5 litara) se doda dietoksimetilpirimidin (315 g, 0.88 mol). Mješavina se zagrijava do 90oC kroz 2 sata i ohladi prije neutralizacije da se dobije 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-formilpirimidin u obliku oligomernog derivata (218 g, 87% dobiti).

6. Spravljanje( +/-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetilpirimidina

Metoda A

Suspenziji formilpirimidina (64 g, 0.23 mol) u etanolu (343 ml) se doda natrijev borohidrid (3,4 g, 0.09 mol). Etil acetat (262 ml) se doda po završetku reakcije što se odredi pomoću TLC i mješavina se miješa preko noći, filtrira i ispere sa etanolom.

Krutina se u vodi (2 litre) pretvori u smjesu poput blata, filtrira, ispere sa vodom (1 litra) i osuši da se dobije krutina boje vrhnja (43.8 g, 68%). Druge žetve se dobiju pomoću koncentracije etanolnog filtrata do ostatka i smjesom poput blata u etil acetatu. (5 volumena) da se dobije željeni proizvod (4.3 g, 6.6 %). Ukupna dobit (48.14 g, 75%).

Metoda B

Smjesi poput blata od formilpirimidina ( 52.3 g, 0.18 mol) u etanolu (250 ml) se doda natrijev borohidrid (5 g, 0.13 mol). Suspenzija koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija završi, što se odredi pomoću prikladne analitičke tehnike (TLC), prije dodavanja vode (750 ml). Smjesa poput, blata se filtrira i ispere sa vodom (3 x 250 ml) i osuši da se dobije željeni proizvod (40.8 g, 78%) .

7. Spravljanje racemtnog (+/-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidina

Racematni hidroksimetilpirimdin (125 g, 438,6 mmol) se ohladi u diklorometanu (1.25 litara) do -78oC. Dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (291.67 g, 2193 mmol) se doda u jednoj porciji. Mješavina koja nastaje se miješa na -78°C kroz 1 sat prije zagrijavanja do -10°C na kojoj temperaturi se miješa kroz 4 1/2 sati. Zasićena otopina natrijeva bikarbonata (3.5 litara) se dodaje kroz razdoblje od 90 minuta do pH 7.

Vodene i organske faze se dekantiraju iz organskog precipitata, odvoje i vodena faza se ekstrahira sa etil acetatom (2 x 1 1/2 litara). Organske faze se spoje i isperu sa otopinom slane vode, osuše preko Na2SO4 i MgSO4, filtriraju i koncentriraju da se dobije žuta krutina koja se spoji sa narančastim precipitatom i mrvi sa metanolom da se dobije željeni proizvod u obliku bijele krutine. Slijedeće žetve se dobiju koncentracijom metanolnih otopina (110 g, 87%).

REFERENTNI PRIMJER 3:

Rastvaranje uz upotrebu kiralnih kiselina

1. Opća metoda

10-4 mola kiralne kiseline se miješa sa 10-4 mola racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina ili racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil )-6-hidroksimetil pirimidina. Mješavini se doda 1 ml apsolutnog alkohola. Mješavina se zagrije da se otope krutine i zatim ostavi kristalizirati. Dekantiranje i ispiranje daje soli koje se zatim analiziraju pomoću kiralne HPLC ili NMR uz upotrebu kiralnog reagensa s pomakom (R-2,2,2-trifluoro-9-antril etanol). Testirane su slijedeće kiralne kiseline:

1. (+) -dibenzoil-D-vinska kiselina monohidrat.

2. (+)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina.

3. (-)-dibenzoil-L-vinska kiselina monohidrat.

4. (-)-di-p-toluoil-L-vinska kiselina.

5. (S)(+)O'-acetil bademova kiselina.

6. 1R(-) kamfor-10-sulfonska kiselina.

7. R(-) bademova kiselina.

8. S(+) bademova kiselina.

9. 1R,3R,4R,5R(-)kininska kiselina.

10. L(-) jabučna kiselina.

11. L(+) vinska kiselina.

12. (+) vinska kiselina (dekstro).

13. 1R,3S(+) kamforna kiselina.

14. L(-) vinska kiselina.

15. (1S)(+)3-bromokamfor-10-sulfonska kiselina monohidrat.

16. S(+)1,1-binaftil 2,2'-diil hidrogen fosfat.

17. R(-)l,1-binaftil 2,2'-diil hidrogen fosfat.

18. D(+) jabučna kiselina.

19. (1S)(+)kamfor-10-sulfonska kiselina.

20. 2,3:4,6-di-0,0-izopropiliden-2-keto-L-glionska kiselina monohidrat.

2. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin

Kristalizirano je 15 soli iz 20 kiselina koje su upotrijebljene. Samo (-)-dibenzoil-L-vinska kiselina i (+)-dibenzoil-D-vinska kiselina se rastvaraju, sa naprijed navedenim dajući poboljšani omjer R(-)enantiomera prema S(+)enantiomeru.

3. 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidin

Kristalizirano je 11 soli od 20 korištenih kiselina. Od ovih, (+)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina daje poboljšani omjer R(-) enantiomera prema S(+)enantiomeru.

4. Otapala

Otapala kao što je butanon, aceton, metanol i etilacetat se također mogu koristiti. K tome, otapala kao što je izopropil alkohol, n-butanon i mješavine vode sa metanolom, acetonom ili etanolom mogu se koristiti za rastvaranje (+/-) 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina.

Primjer 1

Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina pomoću malog stupnja rastvaranja

1. Racematnom (+/-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidinu (0.8006 g) u boci se doda (-)-dibenzoil-L-vinska kiselina. H2O (1.0490 g). Doda se apsolutni etanol (27.7 ml), mješavina se zagrije i otopina koja nastaje se ostavi peko noći. Matična tekućina se zatim dekantira iz nastale kristalne krutine bijele boje. Krutina se osuši u vacuum-skoj peći na 50oC preko noći. Dobit, kristalnog materijala (0.9534 g) je oko 52%. Omjer R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil-pirimidina (''R(-)enantiomer") prema S(+)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidinu ("S(+)enantiomer") je 81:19.

2. Kristalni materijal (0,8796 g) koji se dobije u početnom koraku 1 rastvaranja se otopi zagrijavanjem u apsolutnom etanolu (36 ml). Otopina, se ostavi ohladiti preko noći. Matična tekućina se dekantira. Bijela kristalna krutina koja se dobije se osuši u vacuum-skoj peći na 50oC preko noći; dobit (0.6111g) 69%. Omjer R(-)enantiomera prema S(+)enantiomeru je 94:6%.

3. Rekristalizirani materijal (0.5227 g) iz koraka 2 se otopi uz zagrijavanje u apsolutnom etanolu (25 ml). Otopina koja nastaje se ostavi ohladiti preko noći. Matična tekućina se dekantira. Bijela, kristalna krutina koja ostaje se ispere sa etanolom (1 ml) i osuši na 50oC u vacuum-skoj peći preko noći; dobit (0.397 g) 76%. Omjer R(-) enantiomera prema S(+) enantiomeru je 99.8:0.2.

4. Kristalna sol iz koraka 3 se zatim alkalizira sa 2M otopinom NaOH. Tako, soli se doda destilirana voda. Smjesa poput blata koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi. Zatim se dodaje 2M NaOH sve dok se ne zadrži pH 12.

Suspenzija koja nastaje se ostavi, 1 sat. Zatim se krutina filtrira i ispere sa vodom. Mokra krutina se osuši na 50oC in vacuo da se dobije bijela krutina.

Primjer 2

Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina pomoću velikog stupnja rastvaranja

1. Racematnom (+/-)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidinu (78.83 g) u boci, doda se (-)- dibenzoil-L-vinska kiselina. H2O (103.27 g) se doda nakon čega slijedi apsolutni etanol (2727 ml). Mješavina se zagrijava do refluksa dok sve krutine budu u otopini. Otopina se ostavi kroz 18 sati ohladiti na sobnoj temperaturi. Nastala bijela krutina se filtrira i osuši in vacuo kroz 3 sata na 50oC. Osušena krutina se rekristalizira iz apsolutnog etanola dvaput ( 2 x 1500 ml). Bijela kristalna krutina koja se dobije se osuši na 50°C in vacuo kroz 6 sati. Omjer R(-) enantiomera prema S (+) enantiomeru u dobivenom suhom kristalnom materijalu (22 g) je >99:1.

2. Matična tekućina iz rekristalizacija se koncentrira in vacuo i zatim obradi sa 2M NaOH (vodena otopina) da se sol alkalizira. Tako se u sol (98 g) doda voda (100 ml) nakon čega slijedi 2M otopina NaOH (250 ml) u porcijama od 50 ml i za to vrijeme se suspenzija snažno miješa. Suspenzija se održava na pH 12 kroz 2 sata. Bijela krutina se filtrira i ispire sa vodom (5 x 50 ml) sve dok se ne zadrži pH 7. Krutina se osuši in vacuo na 50oC kroz 4 sata da se dobije slobodna baza (39 g). Omjer R(-) enantiomera prema S(+) enantiomeru u osušenoj slobodnoj bazi je 30:70.

3. Slobodna baza obogaćena sa S(+) enantiomerom se zatim reciklira do racemata. Doda se toluen (500 ml) u slobodnu bazu (39 g). Mješavina se zagrijava na refluksu kroz 24 sata i zatim ohladi do sobne temperature. Smeđa krutina se filtrira, i osuši in vacuo na 50oC kroz 3 sata. Omjer R(-)enantiomera: S(+)enantiomeru u dobivenom suhom materijalu (33 g) je 50:50.

4. Ovaj racemat se zatim podvrgne koraku l da se dobije više R(-) enantiomera od >99X enantiomerne čistoće. Spojene soli se zatim alkaliziraju sa 2M otopinom NaOH. Solima (86.6 g) se doda se destilirana voda (250 ml) i. smjesa poput blata se miješa na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 2M NaOH (154 ml) u porcijama od 50 ml i zatim dvije porcije od 2 ml sve dok se održi pH 12. Suspenzija koja nastaje se ostavi l sat i zatim se filtrira krutina i ispere sa vodom (7 x 100 ml). Mokra krutina se osuši na 50oC in vacuo da se dobije, u ovoj seriji, krutina boje kože (37.9 g). Druge serije, međutim, daju bijelu krutinu. Omjer R(-)enantiomera prema 5(+)enantiomeru u osušenom materijalu je 99.7:0.3.

Kemijska čistoća = 99.2%

Primjer 3

Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorofenil pirimidina iz (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina

1. Spravljanje (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina

Racematni 2,4-diamino-5-(2,3—diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidin se pripremi u skladu sa postupkom koji je opisan u referentnom primjeru 2. (+)-di-p-toluoil-D-vinska kiselina (7.O91 g) i racematni (+/-)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidin (5 g) se zagrijavaju do refluksa u 60 ml etanola dok sve postane otopina. Reakcijska mješavina se ostavi hladiti preko noći na sobnoj temperaturi. Nastala krutina se zatim filtrira i osuši in vacuo kroz 14 sati na 50oC.

Omjer (-)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina ("(-)enantiomer") prema (+)2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidinu ("(+)enantiomer") koji se dobije u suhom materijalu (3.12 g), što se odredi pomoću NMR analize, je 82:18.

2.5 g gore navedenog materijala se zatim otopi u najmanjoj mogućoj količini etanola (60 ml). Etanolska otopina se ostavi ohladiti preko noći i filtrira da se dobije 1.74 g kiralne soli (70%) nakon sušenja in vacuo na 50oC kroz 14 sati. Omjer (-)enantiomera prema (+)enantiomeru u suhom materijalu je 95:5. 1.5 g od 95:5, (+):(-), materijal se ponovo rekristalizira iz najmanje moguće količine etanola (60 ml). Etanolska otopina se ostavi stajati preko noći, zatim filtrira i krutina koja nastaje se osuši in vacuo na 50oC kroz 5,5 sati. Količina dobivenog kristalnog materijala (1.19 g) je 80%. Omjer (-)enantiomera prema (+)enanatiomeru je:

>98:2 pomoću 1H NMR (DCI, metil ciklodekstrin kao otapalo)

99.8:0.2 pomoću kiralne HPLC na Diacel Chirapak AD stupcu (250 x 4.6 mm nehrđajući čelik), pokretna faza 650:350 od heksan:propan-2-ola; temperatura okoline; otkrivanje pomoću UV na 254 nm; 20 μl kristalnog materijala otopljenog u 20 ml ubrizganog etanola; protočnost 1.0 ml/min; razrjeđivanje 0.05.

2. Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina

(-)enantiomer (0.13 g, 0.00046 mol) koji se proizvede u koraku l se ohladi u diklorometanu (2 x 2 ml) do ispod -50oC. Suspenziji se doda dietilaminosumpor trifluorid (DAST) (0.153 g, O.00115 mol). Nakon 1 sata, reakcijska smjesa se zagrije do –10oC. Nakon 40 minuta, narančasto obojena otopina koja nastaje se ohladi do ispod -50oC u prije dodavanja zasićene otopine natrijeva bikarbonata (1.6 ml).

Sve se ekstrahira sa etil acetatom i spojeni ekstrakti se isperu sa vodom, zasićenom slanom vodom i osuše preko MgSO4. Filtrat se koncentrira da se dobije proizvod prljavo bijele boje mrvljenjem sa petrolej eterom 60/80 (80 mg, 61% dobiti): 99.6% R-(-)-enantiomera, i 0.4% S-(+)-enantiomera.

Primjer 4

Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidin izetionata

AG1x8 smola za ionsku izmjenu (50 mreža) se prvo pretvori iz kloridnog oblika u oblik izetionata elucijom sa vodenim natrij izetionatom. Nakon ispiranja sa vodom, stupac se ispere sa razrijeđenom HCl da se dobije izetionska kiselina, u obliku vodene otopine koja se zatim titrira sa razrijeđenom otopinom natrijeva hidroksida.

0.46M izetionska kiselina (11.35 ml, 1.0 eq) se doda suspenziji R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina (1,5 g, 5.22 mmol ) u vodi (100 ml). Otopina se zatim filtrira, i zamrzavanjem osuši da se dobije proizvod u obliku krutine boje vrhnja.

Dobit 2.1 g (89%)

mg 85-90°C.

Primjer 5

Spravljanje R (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin metansulfonata

Metansuolfonska kiselina (0.158 ml, 0.234 g, 2.39 x 10-3 mol) se doda suspenziji R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina u suhom eteru (21 ml). Mješavina koja nastaje se miješa na sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Suspenzija se filtrira, dobro ispere sa suhim eterom (5 ml), posiše suho i osuši pod vacuum-om na sobnoj temperaturi.

Dobit 0.911 g (93%)

M.p. 245-247°C

Primjer 6

Spravljanje R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil parimidin monohidroklorida

R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometilpirimidin (0.70 g, 0.0024 mol) se suspendira u eterskoj hidroklornoj kiselini (5.60 ml) i miješa na sobnoj temperaturi kroz 2 sata. Suspenzija se filtrira, dobro ispere sa suhim eterom (x 2,10 ml), suho posiše i osuši pod vacuum-om na sobnoj temperaturi da se dobije bijela krutina.

Dobit 0.773 g (98%)

M.p. 232-235°C

SVOJSTVA (-)-2,4-DIAMINO-5-(2,3-DIKLOROFENIL)-6-HIDROKSIMETIL PIRIMIDINA

Fizikalni izgled; bijela krutina

Točka topljenja: 179-181oC

Molekulska formula: C11H10C12N4O

Molekulska težina: 331.20

Optička rotacija: [α]26D = -49.06o (c=0,5, EtOH)

[α]26Hg546 = -54.82° (c=0.5, EtOH)

Optička rotacija za

(+)enanciomer: [α]23Hg546 = +65.09o (c=0.5, EtOH)

[α]23D = +32.05o (c=0.5, EtOH)

NMR podatci:

7.62 (dvostruki dvostruki (dd), 1H, 4’); 7.39 (trostruku (t), 1H, 5’); 7.23 (dd, 1H, 6'); 6.08 (jednostruki (s), 2H, 2-NH2); 5.83 (s, 2H, 4-NH2); 4.55 (t, 1H, OH); 3.85 (t, 2H, CH2).

SVOJSTVA R(-)-2,4-DIAMINO-5-(2,3-DIKLOROFENIL)-6-FLUOROMETIL PIRIMIDINA

1. Kemijska/fiziko-kemijska svojstva

Fizikalni izgled: bijela krutina

Točka topljenja; 215-216oC

Molekulska forma: C11H9Cl2FN4

Molekulska težina; 287.13

Optička rotacija: [α]25.5D = -56.75o (c=0.52, EtOH)

[α]25.5Hg546 = -72.07° (c=0.53, EtOH)

Optička rotacija za

S(+)enantiomer: [α]25.5D = +59.20o (c=0.52, EtOH)

[α]25.5Hg546 = + 70.00o (c=0.52, EtOH)

NMR podatci:

7.65 (dd, 1H, 4’); 7.39 (t, 1H, 5’); 7.23 (dd, 1H, 6’); 6.15 (s, 2H, 2-NH2); 5.98 (s, 2H, 4-NH2), 4.88 (četverostruki (q), 1H, CH2F); 4.64 (q, 1H, CH2F);

2. Učinkovitost prema učinkovitosti dihidrofolat reduktaze (DHFR)

R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidin, njegov S(+)enantiomer i lamotrigin se testiraju na učinkovitost prema DHFR iz jetre štakora upotrebom spektrofotometrijskog testa. Ovaj test je modifikacija onog koji je objavljen u Biochemical Pharmacology 20, 561-574, 1971. Rezultati su kao što slijedi:

R (-) enantiomer = 25% inhibicije na 100 μM

S(+)enantiomer = 33% inhibicije na 100 μM

Lamotrigin: IC50 =119.6 μM

3. Inhibicija otpuštanja glutamamta

R(-)enantiomer, S(+)enantiomer i lamotrigin se testiraju na njihov učinak na veratrinom izazvano otpuštanje glutamata iz moždanog tkiva štakora u skladu sa protokolom opisanim u Epilepsia 27, 490-497, 1986. Rezultati koji se dobiju su kao što slijedi:

R(-) enantiomer: 64% inhibicije na 10 μM

S(+) enantiomer: 0% inhibicije na 10 μM

Lamotrigin: IC50 =21 μM

4. Učinkovitost prema natrijevim kanalima pod, naponom Rekombinantni tip IIA kanala štakora

Učinkovitost R(-)enantiomera na tip IIA natrijeve kanale

štakora izražene kod stanica jajnika kineskog hrčka se prouči upotrebom tehnika koje koriste cjelovite stanice, i usporedi sa lamotriginom. Obojica R(-)enantiomer (1-500 μM) i lamotrigin proizvode inhibiciju na Na+ strujama na način ovisan o koncentraciji i ovisan o naponu. IC50 na dva različita potencijala (Vh) su kao što slijedi:

R(-)enantiomer: 18 μM na Vh = -60mV

160 μM na Vh = -90mV

Lamotrigin: 98 μM na Vh = -60mV

413 μM na Vh = -90mV

Prirodni kanali

(a) Kultivirani neuroni strijatuma štakora Djelovanje R(-) enantiomera na prirodne kanale na kultiviranim neuronima strijatuma štakora se prouči uz upotrebu tehnika koje koriste cjelovite stanice. Spoj proizvodi inhibiciju ovisnu o koncentraciji i voltaži Na+ struja. IC50 na potencijalu (Vh) od -60mV je oko 8 μM, kada se usporedi sa puno nižim potencijalom na Vh= -90 mV. Inhibicija koja se proizvede pomoću 10-30 μM R(-)enantiomera se prividno odstrani pomoću, hiperpolarizacije stanica do Vh = -120 mV.

(b) Kultivirani neuroni hipokampusa embrija štakora Učinci R(-)enantiomera, S(+)enantiomera i lamotrigina na natrijeve struje cjelovite stanice u kulturi neurona hipokampusa štakora se prouče upotrebom tehnike patch-clamp (flaster-štipaljka). Natrijeve struje se izazovu primjenom 20 msec depolarizirajućeg pulsa, pri tom smanjujući membranski potencijal do -10mV od potencijala od -60 mV. Sva tri spoja pokazuju, smanjenje vrha (peak) natrijeve struje ovisno o koncentraciji , sa IC50 kao što slijedi:

R(-)enantiomer: 4 μM

S(+)enantiomer: 20 μM

Lamotrigin: 16 μM

5. Analgezijska učinkovitost

Učinci na razvoj PGE inducirane akutne hiperalgezije

R(-)enantiomer, S(+)enantiomer i lamotrigin se štakorima daju oralno 1 sat prije subplantarne injekcije PGE2 (100 μg). Reakcijska vremena za tlak šape se mjeri 3 sata nakon PGE2 injekcije. Ataksija se dobije promatranjem u isto vrijeme kada se štakori smjeste u kavez. Rezultati su prikazani u tabeli 1 ispod. Ataksija je predstavljena kao omjer između ataksije i analgezije ED50, p.o., n = 5.

TABELA 1

[image]

Učinci na uspostavljenu PGE2 - induciranu akutnu hiperalgeziju

R (-)enantiomer se daje oralno 2 sata nakon subplantarne injekcije PGE2 (100 μg) kada se uspostavi hiperalgezija. Reakcijsko vrijeme za tlak šape se mjeri 3 sata nakon primjene PGE2. Analgezija ED50 i 95% sigurnost ograničenja su 3.4 (3.1-3.7) mg/kg.

6. Antikonvulzijska učinkovitost

Najveći mogući elektrošok test

Ovaj model napadaja koristi elektrode koje se pričvrste na uho, i osjetljiv je na antiepileptičke tvari koje se klinički koriste za kontrolu kloničko/toničkih (grand mal) i djelomičnih napadaja sa sekundarnom generalizacijom (Swinyard, J.Am. Pharm. Ass. PS38PS, 201-204, 1949; Loscher i Schmidt, Epilepsy Res. 2, 145-181, 1988).

(a) Trajanje učinka

R(-)enantiomer, S(+) enantiomer i lamotrigin su testirani intraperitonealno (i.p.) u štakora u različitim vremenskim razdobljima nakon injekcije. ED50 vrijednosti prikazane ispod u tabeli 2 su doze koje sprječavaju ekstenziju stražnjeg ekstremiteta u 50% životinja.

TABELA 2

[image]

Ovi podaci pokazuju da je R(-)enantiomer snažan antikonvulziv, 2-3 puta učinkovitiji od lamotrigina i 15-20 puta učinkovitiji od njegovog S(+)enantiomera. K tome, sol sa izetionatnim dodatkom od R(-)enantiomera (izračunato kao baza) je jednako učinkovita sa R(-)enantiomernom bazom primijenjena i.p. putem (ED50 na 2 sata; 1.8 i 2.5 mg/kg; p<0.05). U odvojenim serijama pokusa, polu-život (t 1/2) za R(-)enantiomer u mučkih štakora je 5.4 sati kada se usporedi sa t1/2 od 3,1 sati za S(+)enantiomer.

(b) Različiti putevi primjene

R(-)enantiomer i lamotrigin se evaluiraju kod miša testirani l sat nakon primjene tvari, različitim putevima primjene. Rezultati su prikazani u tabeli 3 ispod.

TABELA 3

[image]

U odvojenoj studiji, R(-)enantiomer izetionat se evaluira pomoću i.v. puta primjene u štakora testiran 1 sat nakon primjene tvari. Koristi se snažnija struja (200 mA) kada se usporedi sa onom (20 mA) upotrijebljenom u drugim postupcima, ED50 za R(-)enantiomernu sol (izračunato kao baza) je 1.5 mg/kg (ED50 za lamotrigin: 2.5 mg/kg).

Ovi rezultati pokazuju da je R(-)enantiomer snažan antikonvulziv, približno jednako učinkovit testiran različitim putevima primjene i 2-3 puta snažniji od lamotrigina u testu najvećeg mogućeg elektrošoka u štakora i miševa. R(-) enantiomer ima dugotrajno djelovanje i učinkovit je kada se primjeni svim putevima.

7. Sindrom iritabilnog crijeva

Koriste se muški Listar štakori teški u rasponu od 100-150 g.

Štakori su senzibilizirani doziranjem ip (1 ml po štakoru) otopine koja sadrži albumin jaja, (10 μg/ml) vakcinu pertusisa (1 mg/ml) i aluminijev hidroksid (10 mg/ml). Kontrolne životinje primaju fiziološku otopinu.

7 dana kasnije štakori se anesteziraju uz upotrebu izofurana i prikaže se vanjski kosi mišić. Dvije žice od nikroma se ugrade u mišić i žice se provedu do stražnjeg dijela vrata, koža se šasije i životinje ostave da se oporave.

6 dana kasnije životinje se ostave postiti preko noći. Slijedećeg dana životinje se anesteziraju i kolorektum se ispere sa fiziološkom vodom. Lateks balon dug 4 cm vezan za portex cannula-u se spoji sa aparatom za upuhivanje, i nikrom elektrode na stražnjem dijelu vrata se spoje.

Električna aktivnost vanjskog kosog mišića se izmjeri pomoću sustava za hvatanje podataka ('spike 2') koji izračuna broj električnih šiljaka. Naprave se krivulje tlaka u nizu (10-100 mmHg) u senzibiliziranih i kontrolnih životinja. Balon se napuni zrakom kroz 1 minutu na svakom tlaku, nakon čega slijedi razdoblje odmora od 5 minuta.

Izračuna se srednji, broj šiljaka za svaki tlak za kontrolne životinje, senzibilizirane životinje i senzibilizirane životinje koje su primile R(-)enantiomer. R(-)enantiomer ili vehikulum (0.25% metilceluloze) se primjene oralno (5 ml/kg), 60 minuta prije nego se započne krivulja tlaka.

Rezultati

U normalnih štakora kolorektalna distenzija proizvodi povećanje tlaka kod električne aktivnosti u abdominalnim mišićima (tlakovi viši od približno 40 mmHg). Nakon senzibilizacije štakora sa albuminom jaja vidljivo je povećanje kod električne aktivnosti ovih mišića za datu distenziju (tlak), ali također i smanjenje praga za takvu aktivnost (približno 20 mm Hg). R(-)enantiomer na 10 mg/kg p.o. proizvodi potpuni obrata promjena izazvanih pomoću albumina jaja.

Rezultati pokazuju, da će kod stanja preosjetljivosti kao što se vidi kod sindroma, iritabilnog crijeva, R(-)enantiomer biti učinkovit u reverziji preosjetljivosti i tako smanjiti bol i dismotilitet koji su pridruženi sindromu iritabilnog crijeva.

8. MPTP Inducirani neurotosični model životinje i liječenje

Šest tjedana stari muški C57B1/6 miševi (Japan SLC Co., Hamamatu) se drže deset po gajbi u prostoriji u kojoj se kontrolira temperatura podvrgnuti ciklusu 12-sati svjetlo/12-sati mrak sa slobodnim pristupom hrani i vodi.

Miševi primaju i.p. injekcije R(-)enantiomera i S(+)enantiomera (30 mg/kg) u maslinovu ulju počevši 121 sati prije injekcije MPTP i svakih 12 sati za slijedećih 5-injekcija. Kontrolni miševi primaju samo maslinovo ulje.

Miševi primaju s.c. injekcije MPTP HCl (40 mg slobodne baze po kg; Research Biochemicals) u fiziološkoj otopini. Kontrolni miševi primaju samo fiziološku otopinu.

Mjerenje razine dopamina u strijatuma

HPLC sa elektrokemijskom detekcijom se koristi za mjerenje razine dopamina strijatuma (J.C. Garcia: Journal of Chromatography B. 656 (1994) 77-80).

Sedam dana nakon injekcije MPTP, miševi (7.9 po skupini) se žrtvuju i izvade strijatumi, odmah smrznu, i pohrane na -80oC sve do analize. Na dan izvođenja testa, uzorci tkiva se soniciraju u 10 vol(t/vol) 0.1M perklorne kiseline/ 1.9 mM natrij hidrogen sulfita koji sadrži 1.6 μg/ml 3,4-dihidroksibenzilamin hidrobromida (Sigma) kao internog standarda. Nakon centrifugiranja (2.800 x g min na sobnoj temperaturi) i filtracije (0.5 μm; Milipore membranski filter), 10 μl supernatanta se injicira na Inertsil ODS3 stupcu (4.6 x 250 mm; GL Science, Tokyo). Pokretna faza se sastoji od 88% 115 mM NaH2PO4 /0.178 mM Na2EDTA / 0,92 mM otopina 1-oktansulfonske kiseline (pH =2.6) i 12% etanola. Protočnost je 1.0 ml/min. Vrhovi (pikovi) se izmjere pomoću Shimazu elektrokemijskog detektora LECD—6A(700 mV).

TABELA 4

Sadržaj dopamina u strijatumu C57BL/6 miševa kojima je injiciran MPTP

[image]

Test slojevi se primijene intraperitonealno 6 puta (u razmacima od 12 sati) za vrijeme dana -1 do dana 2. MPTP ili fiziološka otopina se ubrizgaju subkutano ne dan 0. Miševi se žrtvuju cervikalnom dislokacijom na dan 7. Sadržaj dopamina u strijatumu se izmjeri upotrebom HPLC-ECD sustava.

± % smrtnosti u razdoblju od dana -1 do 7.

STUDIJE TOPLJIVOSTI I STABILNOSTI NA SOLIMA R(-)-2,4-DIAMINO-5-(2,3-DIKLOROFENIL)-6-FLUOROMETIL PIRIMIDINA

1. Eksperimientalno

Soli

Sintetizira se 10 mg svake od acetatne, benzoatne, HCl, tosilatne, benzilatne, sukcinatne, salicilatne, tartaratne, (L)-laktatne, sulfatne, fumaratne, citratne, malonatne, fosfatne, nafsilatne i mesilatne soli od R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina.

Profil topljenja

Zbivanja kod zagrijavanja se prate vizuelno uz upotrebu Mettler-ova toplog stolića, i mikroskopa. DSC skener se zatim koristi za potvrdu promatranih događaja i identifikaciju tipa događaja. DSC pokusi se izvode uz upotrebu Perkin Elmer DSC-7 sustava sa TAC7/DX mjerač. U svrhu hvatanja što je više moguće događaja koristi se raspon skenera od 10oC/min i 1-2 mg veličina uzorka. DSC se pruža između 40oC i 400°C ili od i do 50oC izvan bilo kojeg događaja promatranog na vrućem stoliću koji se izvodi na jednom ili dva uzorka. Uzorci i reference (zrak) se smjeste u aluminijske posude sa rupicama od 50 μl.

Topljivost i pH

Topljivost se odredi pomoću sredstava spoju dodane metode.

Na sobnoj temperaturi spoj se doda u 0.25 ml deionizirane vode. Uzorak se razrijedi do 2 ml sa određivanje pH. Izvede se prvo određivanje.

2. Rezultati

Tabela 5 ispod prikazuje profile topljivosti soli, kao što je određeno upotrebom Mettler-ova toplog stolića i DSC.

[image] [image]

Soli kod kojih se racemizacija kod zagrijavanja ne može vidjeti i spojevi kod kojih se racemizacija javlja na višim temperaturama od slobodne baze su izabrani kao kandidati sa potencijalno dobrim profilom stabilnosti. Testovi ukazuju da tosilat, benzilat, tartarat, sulfat, 5citrat, malonat, fosfat, nafsilat i mesilat mogu osigurati dobru stabilnost. Tosilatna, benzilatna, malonatna i fosfatna sol se tope ispod 100oC. Tako, njima može biti teško rukovati, i stoga, mogu biti manje prikladne za svrhe pripravaka.

Tabela 6 ispod pokazuje topljivost soli u vodi na sobnoj temperaturi, pretvorene do ekvivalentne baze, i pH otopine.

TABELA 6.

[image]

* Uzorak nije zasićen

Tabela 6 prikazuje da je topljivost četiriju soli (acetatne, benzoatne, (L)-laktatne, i nafsilatne) manja od 1 mg/ml. One su, stoga, neprikladne sa oralnu i IV upotrebu. Pet soli (HCl, sulfatna, fosfatna, mesilatna i izetionatna) imaju topljivost ekvivalentne baze preko ili oko 25 mg/ml, ali samo dvije od njih također imaju pH u otopini preko 3. Otopina za injekcije treba imati pH iznad 3 ako se žele izbjeći nepoželjni učinci oko mjesta injiciranja. Prema ovom testu HCl sol i mesilatna sol su preporučljive za intravenski primjenjive pripravke.

PRIMJERI FARAMCEUTSKIH PRIPRAVAKA

1. Tablete

Tableta 1

R (-)enantiomer 150 mg)

laktoza 200 mg)

kukuruzni škrob 50 mg)

polivinilpirolidin 4 mg )

magnezijev stearat 4 mg)

) = sadržaj po tableti

R (-)enantiomer se miješa sa laktozom i škrobom i granulira sa otopinom polivinilpirolidona u vodi. Granule koje nastaju se osuše, pomiješaju sa magnezijevim stearatom i komprimiraju da se dobiju tablete.

Tableta 2

Slijedeće tvari se koriste za pripremanje slijedećih tableta koje sadrže R(-)enantiomer prisutan u količini od 5.0 mg, 25.0 mg, 35.0 mg, 50.0 mg, 75.0 mg, i 150.0 mg u obliku tableta.

Tabela 7

[image]

R(-)enantiomer, laktoza, hidroksipropil celuloza mikrokristalna celuloza se pomiješaju zajedno da se oblikuje mješavina suhog praha. Povidon se otopi u pročišćenoj vodi. Otopina povidona se doda suhoj mješavini praha koja sadrži R(-) enantiomer da se dobije vlažna masa konzistencije koja je prikladna za granuliranje. Vlažna masa koja nastaje se propusti kroz sito, granule se osuše i stisnu. Doda se magnezijev stearat, nakon čega slijedi spajanje i kompresija.

2. Injekcije

Injekcija I

Metansulfonatna sol R(-)enantiomera se otopi u sterilnoj vodi za injekcije.

Pripravak II intravenske injekcije

Metansulfonatna sol od

R(-)enantiomera 200 g

sterilni, apirogeni

fosfatni pufer (pH 9.0) do 10 ml

Metansulfonatna sol se otopi u većini fosfatnog pufera na 35-40oC, zatim se dopuni volumen i filtrira kroz sterilni micropore filter u sterilnu staklenu čašu (Tip 1) koja se zatim zapečati sa sterilnim zatvaranjem (izračunato kao baza). U slijedećim primjerima, aktivna tvar može biti R(-)enantiomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol sa kiselim dodatkom (izračunato kao baza).

3. Pripravci u obliku kapsula

Kapsule pripravak I

Pripravak I se može pripremiti miješanjem tvari i punjenjem dvodijelnih kapsula od tvrde želatine sa mješavinom koja nastaje.

mg/kapsula

(a) aktivna tvar 250

(b) laktoza B.P. 143

(c) natrijev škrobni glikolat 25

(d) magnezijev stearat 2

420

Kapsule pripravak II

mg/kapsula

(a) aktivna tvar 250

(b) Macrogel 4000 BP 350

600

Kapsule se mogu pripremiti topljenjem Macrogel-a 4000 BP, dispergiranjem aktivne tvari u otopljenoj masi, i punjenjem iste mase u dvodijelne kapsule od tvrde želatine.

Kapsule pripravaka III (kapsule sa kontroliranim otpuštanjem)

mg/kapsula

(a) aktivna tvar 250

(b) mikrokristalna celuloza 125

(c) laktoza BP 125

(d) etil celuloza 13

513

Pripravak kapsula sa kontroliranim otpuštanjem se može pripremiti izbacivanjem pomiješanih tvari (a) do (c) pomoću aparata za izbacivanje, zatim oblikovanjem okruglih čestica od te mase i sušenjem. Osušene čestice se obaviju sa etil celulozom (d) koja služi kao membrana za kontrolirano otpuštanje i punjenjem u dvodijelne kapsule od tvrde želatine.

4. Pripravak u obliku sirupa

aktivna tvar 0.2500 g

otopina sorbitola 1.5000 g

glicerol 1.0000 g

natrijev benzoat 0.0050 g

okus 0.0125 g

pročišćena voda q.s. do 5.0 ml

Natrijev benzoat se otopi u dijelu pročišćene vode i doda se sorbitol. Doda se aktivna tvar i otopi. Otopina koja nastaje se pomiješa sa glicerolom i okusom i zatim dopuni do željenog volumena sa pročišćenom vodom.

5. Pripravak u obliku supozitorija

mg /supozitorij

aktivna tvar (63 μm)* 250

Hard Fat (mast) BP

(Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770

2020

* Aktivna tvar se koristi kao prah s tim što najmanje 90% čestica ima promjer 63 μm ili manje.

Jedna petina Witepsol H15 se otopi u posudi na paru na najviše 45°C. Aktivna tvar se prosije kroz sito od 200 μm i doda uz miješanje u otopljenu bazu, uz upotrebu Silverson-a na koji je pričvršćena glava za rezanje, sve dok se ne postigne glatka disperzija. Održavajući smjesu na 45°C, suspenziji se doda preostali Witepsol H15 koji se miješa da se osigura homogena masa. Cijela suspenzija se zatim propusti kroz sito od nehrđajućeg čelika od 250 μm i, uz stalno miješanje, ostavi, ohladiti do 40oC. Na temperaturi od 38-40oC, količine od 2.02 g smjese se pune u prikladne plastične kalupe i supozitoriji se ostave ohladiti do sobne temperature.

Claims

1. Pirimidin naznačen time što ima formulu (I): [image] ili njegova sol sa kiselim dodatkom.

2. Sol u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva sol kiselinska adiciona.

3. Sol u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time što je sulfatna, fosfatna ili izetionatna sol.

4. Sol u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time što je hidrokloridna ili metansulfonatna sol.

5. Postupak za dobivanje pirimidina formule (I) kao, što je definirano u zahtjevu 1 ili njegove kiselinske adicione soli, naznačen time, što sadrži: (I) rastvaranje racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina sa prikladnom kiralnom kiselinom i rekristalizaciju soli koja nastaje tako da se dobije sol koja se sastoji substancijelno samo od soli sa R(-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina; i (II) ako se želi, pretvaranje rekristalizirane soli u slobodnu, bazu ili drugu odgovarajuću kiselinsku adicionu sol.

6. Postupak za dobivanje pirimidina formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili njegove kiseline aditiva, soli sa naznačen time što postupak sadrži: (a) rastvaranje racematnog 2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina sa prikladnom kiralnom kiselinom i rekristalizaciju nastale soli tako da se dobije sol koja se sastoji substancijelno samo od soli sa (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina; (b) ako se želi, pretvaranje rekristalizirane soli u slobodnu bazu ili drugu sol; (c) fluorinaciju rekristalizirane soli iz koraka (a) ili slobodne baze ili navedene druge soli iz koraka (b) pod uvjetima u kojima se ne pojavljuje racemizacija (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-hidroksimetil pirimidina ili nastalog (-)-2,4-diamino-5-(2,3-diklorofenil)-6-fluorometil pirimidina; i (d) ako se želi, pretvaranje nastalog fluoriziranog spoja u slobodnu bazu ili u njegovu odgovarajuću sol sa kiselim dodatkom.

7. Farmaceutski pripravak naznačen time što sadrži, kao aktivnu tvar, pirimidin formule (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicionu sol sa farmaceutski prihvatljivog nosača ili diluens.

8. Pirimidin naznačen time što ima formulu (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol sa kiselim dodatkom, za upotrebu u liječenju.

9. Pirimidin naznačen time što ima formulu (I) kao što je definirano u zahtjevu i ili njegova, farmaceutski prihvatljiva, sol sa kiselim dodatkom za upotrebu u proizvodnji analgetika ili antikonvulziva ili lijeka za liječenje sindroma iritabilnog crijeva ili bipolarnih poremećaja.

10. Pirimidin naznačen time što ima formulu (I) kao što je definirano u zahtjevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol sa kiselim dodatkom, za upotrebu u proizvodnji analgetika ili antikonvulziva, ili lijeka za liječenje funkcionalnih poremećaja crijeva, bipolarnih poremećaja i neurodegenerativnih poremećaja, ili lijeka za sprječavanje ili smanjivanje ovisnosti, ili sprječavanje ili smanjivanje tolerancije na tvar koja izaziva ovisnost.

11. Pirimidin naznačen time što ima formulu (III): [image]