KR19990044397A - 진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체 - Google Patents

진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR19990044397A
KR19990044397A KR1019980701641A KR19980701641A KR19990044397A KR 19990044397 A KR19990044397 A KR 19990044397A KR 1019980701641 A KR1019980701641 A KR 1019980701641A KR 19980701641 A KR19980701641 A KR 19980701641A KR 19990044397 A KR19990044397 A KR 19990044397A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
dichlorophenyl
pyrimidine
diamino
acid addition
Prior art date
Application number
KR1019980701641A
Other languages
English (en)
Inventor
말콤 스튜어트 놉스
산드라 제인 로저스
Original Assignee
그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈, 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈
Publication of KR19990044397A publication Critical patent/KR19990044397A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 피리미딘 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 진통제로서, 경련억제제로서 또는 과민성 장증후군 또는 이극성 장애의 치료에 유용하다.
<화학식 I>

Description

진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체
EP-A-21121호에는 중추 신경계 (CNS) 장애의 치료, 예를 들면, 간질의 치료에 활성인 일련의 3,5-디아미노-6-(치환된 페닐)-1,2,4-트리아진이 개시되어 있다. 이러한 트리아진 중의 하나는 라모트리긴으로도 불리우는 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진이다.
EP-0372934-A호에는 CNS 장애의 치료에 유용한 피리미딘 화합물이 개시되어 있다. EP-0372934-A호의 실시예 18에는 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘이 개시되어 있다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 피리미딘 및 그의 산 부가염이 제공된다.
화학식 (I)의 피리미딘은 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리디민이다. 이것은 실질적으로 상응하는 S(+)에난티오머, S(+)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘이 없는 상태이다. S(+)에난티오머는 화학식 (II)를 갖는다.
본 발명의 R(-)에난티오머는 라모트리긴보다 더욱 바람직한 성질을 갖는다: 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR)에 대해 덜 활성적이고 진통 및 경련억제 시험에서는 더 활성적이다. R(-)에난티오머는 또한 S(+)에난티오머보다 더욱 바람직한 성질을 갖는다. 따라서
- R(-)에난티오머는 S(+)에난티오머보다 더 좋은 약물동력학 특성을 갖는데, 예를 들면, 덜 빠르게 대사되고 따라서 반감기 (작용의 지속 기간)가 더 길다;
- R(-)에난티오머는 S(+)에난티오머에 비해 우수한 진통 활성을 나타낸다;
- R(-)에난티오머는 S(+)에난티오머에 비해 우수한 경련억제 활성을 나타낸다; 그리고
- R(-)에난티오머는 S(+)에난티오머에 비해 DHFR에 대하여 활성을 덜 나타낸다.
놀랍게도 R(-)에난티오머는 이러한 점들에서 모두 S(+)에난티오머에 비해 우수하다. R(-)에난티오머는 실질적으로 순수하게 제공될 수 있다. 따라서, R(-)에난티오머: S(+)에난티오머의 비율은 98:2 이상 또는 99:1 이상과 같이 94:6 이상일 수 있다. 바람직하게는, R(-)에난티오머는 99.5 % 이상의 이성질체 순도를 갖도록 제공된다.
R(-)에난티오머 및 그의 산 부가염은
(i) 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘을 적합한 키랄산으로 분할하고, 생성된 염을 재결정화시켜 실질적으로 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘과의 염으로만 구성된 염을 수득하는 단계; 및
(ii) 원하는 경우, 재결정화된 염을 유리 염기 또는 기타 적합한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1 방법에 의해 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
분할 단계 (i)은 적합한 용매 중에서 적합한 키랄산으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 산은 (-)-디벤조일-L-타르타르산이다. 기타 적합한 산은 시험에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 용매는 에탄올이다. 또한, 기타 적합한 용매도 시험에 의해 결정될 수 있다.
생성된 염은 단리될 수 있으며, 대부분 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘과의 염으로 구성되어 있다. S(+)에난티오머와의 염이 미량으로 존재할 수 있다. R(-)에난티오머와의 염의 비율은 단계 (i)에서 한 번 이상, 예를 들면, 두 번 또는 세 번의 재결정화를 수행함으로써 증가될 수 있다.
이 목적을 위해, 분할의 결과로써 얻어진 결정성 염을 용매에 용해시킬 수 있다. 이것을 가온에 의해 수행할 수 있다. 염은 생성된 용액으로부터 재결정화된다. 이것은 용액을 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 용매는 에탄올일 수 있다. 따라서, R(-)에난티오머와의 염의 비율은 그것이 실질적으로 순수할 때까지, 즉 실질적으로 R(-)에난티오머와의 염으로만 존재할 때까지 증가될 수 있다.
분리 단계로부터의 모액 및 각 재결정화 단계로부터의 모액은 S(+)에난티오머가 풍부하다. 이러한 모액 또는 합한 모액의 하나 이상을 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 임의의 잔류 키랄산을 제거할 수 있고, 따라서 유리 염기가 생길 수 있다. 얻어진 유리 염기를 건조시킬 수 있다.
이어서, S(+)에난티오머에 풍부한 유리 염기를 라세미체로 전환시킬 수 있다. 이것은 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 하에, 예를 들면, 12 내지 48 시간 동안 가열함으로써 수행될 수 있다. 얻어진 라세미체를 본 방법의 단계 (i)로 재순환시킬 수 있다. 그리하여, 수율은 증가될 수 있다.
단계 (i)에서 얻어진 염은 분할을 위해 사용된 키랄산의 염이고, 실질적으로 S(+)에난티오머와의 염이 없는 R(-)에난티오머와의 염이다. 이 염을 유리 염기 또는 본 방법의 단계 (ii)에 따른 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 그리하여, 키랄산 및 R(-)에난티오머와의 염을 용액 중에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 유리 염기를 얻을 수 있다. 이어서, 유리 염기는 그 자체가 그의 산 부가염으로 전환될 수 있다.
단계 (ii)에서 형성될 수 있는 적합한 산 부가염은 유기 또는 무기산 중의 하나와 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 산 부가염은 보통 제약상 허용가능하다. 따라서, 적합한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 옥살로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 및 이세티온산으로 형성된 것을 포함한다.
이러한 염은 유리 염기를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 메탄술폰산염 및 이세티온산염이다. 염산염 및 메탄술폰산염은 정맥내 투여에 특히 적합하다.
별법으로, R(-)에난티오머 및 그의 산 부가염을
(a) 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘을 적합한 키랄산으로 분할하고, 생성된 염을 재결정화시켜 실질적으로 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘과의 염으로만 구성되는 염을 얻는 단계;
(b) 원하는 경우, 재결정화된 염을 유리 염기 또는 다른 산 부가염으로 전환시키는 단계;
(c) 단계 (a)로부터의 재결정화된 염 또는 단계 (b)로부터의 유리 염기 또는 상기 다른 염을 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘 또는 생성된 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 라세미화가 일어나지 않는 조건 하에서 불소화시키는 단계; 및
(d) 원하는 경우, 생성된 불소화된 화합물을 그의 유리 염기 또는 산 부가염으로 적절히 전환시키는 단계를 포함하는, 제2 방법에 의해 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
분할 단계 (a)는 적합한 용매 중에서 적합한 키랄산으로 수행된다. 바람직하게는, 산은 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산이다. 기타 적합한 산은 시험에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는 용매는 에탄올이다. 또한, 기타 적합한 용매를 시험에 의해 결정할 수 있다.
생성된 염은 단리될 수 있으며, 대부분 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘과의 염으로 구성되어 있다. 약간의 (+)에난티오머와의 염이 존재할 수 있다. (-)에난티오머와의 염의 비율은 단계 (a)에서 한 번 이상, 예를 들면, 두 번 또는 세 번의 재결정화를 수행함으로써 증가될 수 있다.
분할의 결과로써 얻어진 결정성 염은 용매 중에 용해될 수 있다. 이것은 가온에 의해 수행될 수 있다. 염을 생성된 용액으로부터 재결정화시킨다. 이것은 용액을 냉각시킴으로써 수행될 수 있다. 용매는 에탄올일 수 있다. 그리하여, (-)에난티오머와의 염의 비율은 그것이 실질적으로 순수할 때까지, 즉 실질적으로 (-)에난티오머와의 염만이 존재할 때까지 증가될 수 있다.
분할 단계로부터의 모액 및 각 재결정화 단계로부터의 모액은 (+)에난티오머가 풍부하다. 이러한 모액 또는 합한 모액의 하나 이상을 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 임의의 잔류 키랄산을 제거할 수 있고, 따라서 유리 염기를 얻을 수 있다. 얻어진 유리 염기를 건조시킬 수 있다.
이어서, S(+)에난티오머에 풍부한 유리 염기를 라세미체로 전환시킬 수 있다. 이것은 톨루엔과 같은 용매 중에서 환류 하에, 예를 들면, 12 내지 48 시간 동안 가열함으로서 수행될 수 있다. 이렇게 얻어진 라세미체를 본 발명의 단계 (a)로 재순환시킬 수 있다. 그리하여, (-)에난티오머의 수율은 증가될 수 있다.
이러한 공정의 결과로써 얻어진 염은 분할에 사용되는 키랄산 및 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 (-)에난티오머와의 염이다. (-)에난티오머는 화학식 (III)을 갖는다.
(+)에난티오머는 화학식 (IV)를 갖는다.
실질적으로 (+)에난티오머가 없는, 키랄산 및 (-)에난티오머와의 염을 본 방법의 단계 (b)에 따라 유리 염기 또는 다른 염으로 전환시킬 수 있다. 그리하여, 키랄산 염을 용매 중에서 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 유리 염기를 얻을 수 있다.
(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 불소화는 단계 (c)에서 수행된다. (-)에난티오머는 염 또는 유리 염기의 형태로 존재할 수 있다. 어느 경우이든 간에, (-)에난티오머는 실질적으로 (+)에난티오머가 없는 상태이다. 따라서, 실질적으로 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘만이 생성된다.
불소화는 6-히드록시메틸 및 6-플루오로메틸 (-)에난티오머가 발생하지 않는 조건 하에서 수행된다. 따라서, 온도는 80 ℃ 미만, 예를 들면, 50 ℃ 미만이어야 한다. 불소화는 예를 들면, (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘과 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST)의 반응에 의해 수행될 수 있다. 이 반응을 -78 ℃에서 디클로로메탄 중에서 수행할 수 있다. 이어서, 용액을 4.5 시간에 걸쳐 교반시키면서 -10 ℃까지 가온시켜 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘을 얻는다.
생성된 불소화된 화합물을 유리 염기 또는 그의 산 부가염으로 적절히 전환시킬 수 있다. 적합한 산 부가염은 전술하였다. 이들 염은 유리 염기 형태의 R(-)에난티오머를 적절한 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제1 방법은 라세미 ,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리디민으로부터 출발한다. 이것은 두 가지 방법으로 제조될 수 있다.
방법 1
2,3-디클로로벤즈알데히드를 예를 들면, 톨루엔/메탄올 혼합물 중에서 소듐 보로하이드리드를 사용하여 완전히 환원시킨다. 과량의 보로하이드리드의 분해시, 생성된 2,3-디클로로벤질 알코올의 현탁액을 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메탄술포네이트를 얻고, 이것을 상 전이 촉매의 존재 하에서 수성 시안화칼륨으로 처리하여 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴로 직접 전환시킨다.
메탄올 중의 소듐 메톡시드의 존재 하에서 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴 및 에틸 플루오로아세테이트의 클라이젠 (Claisen)형 축합은 소듐 에놀레이트를 생성시킨다. pH를 조정하여 조질의 2-(2,3-디클로로페닐)-4-플루오로-3-히드록시-2-부텐니트릴을 얻는다.
2-(2,3-디클로로페닐)-4-플루오로-3-히드록시-2-부텐니트릴의 알킬화를 탄산칼륨의 존재 하에서 디메틸포름아미드 중의 요오드화에틸을 사용함으로써 수행하여 조질의 2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴을 얻는다.
메탄올 중의 소듐 메톡시드의 존재 하에서 2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴 및 구아니딘 히드로클로라이드를 커플링시켜 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘을 얻는다.
방법 2
2,3-디클로로벤즈알데히드를 메탄올 중의 소듐 보로하이드리드의 알칼리성 용액을 사용하여 완전히 환원시켜 2,3-디클로로벤질 알코올을 얻는다.
2,3-디클로로벤질 알코올을 톨루엔 중의 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 메탄술포네이트를 얻고, 이것을 상 전이 촉매의 존재 하에서 수성 시안화칼륨을 이용하여 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴로 직접 전환시킨다.
포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에 디메톡시에탄 중에서 2,3-디클로로페닐 아세토니트릴 및 에틸 디에톡시아세테이트를 클라이젠 축합시켜 포타슘 에놀레이트를 얻는다. 포타슘 에놀레이트의 알킬화를, 요오드화 에틸을 사용함으로써 수행하여 조질의 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4,4-트리에톡시-부트-2-엔 니트릴을 얻는다.
에탄올 중의 소듐 에톡시드의 존재 하에서 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4,4-트리에톡시-부트-2-엔 니트릴 및 구아니딘 히드로클로라이드을 커플링시켜 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-다에톡시메틸 피리미딘을 얻는다.
90 ℃에서 염산 수용액 중의 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-디에톡시메틸 피리미딘의 가수분해는 냉각 및 중화시에 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-포르밀 피리미딘을 제공한다.
에탄올 중의 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-포르밀 피리미딘의 소듐 보로하이드리드 환원으로 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘을 얻는다.
라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 불소화를 디에틸아미노황 트리플루오로라이드 (DAST)의 사용으로 수행할 수 있다. 이것은 디클로로메탄 중에서 초기에는 -78 ℃로부터 수행될 수 있고, 다음에는 4.5 시간에 걸쳐 -10 ℃로 가온하여 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘이 얻어진다.
본 발명에 따른 제2 방법은 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘으로부터 출발한다. 이것은 방법 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 진통제로서 유용하다. 따라서, 통증의 치료 또는 예방에 유용하다. 그들을 통증으로 고생하는 숙주, 대표적으로는 사람의 상태를 호전시키기 위해 사용할 수 있다. 그들을 사용하여 숙주의 통증 완화시킬 수 있다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 수술후 통증; 급성 통증, 예를 들면, 발치 후 치통과 같은 수술후 통증; 및 만성 염증성 통증, 신경병리성 통증 및 암 통증과 같은 만성 통증의 치료를 위한 진통제로 사용할 수 있다. 본 명세서에 기재된 신경병리성 통증은 예를 들면, AIDS 신경병리, 포스트 헤르페스성 신경통, 당뇨병성 신경병리 및 삼차신경의 장애를 포함한다. 화학식 (I)의 화합물을 편두통과 관련된 통증의 치료 또는 예방에 사용할 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 비-궤양성 소화불량, 비-심장성 흉부 통증, 특히 과민성 장증후군을 포함하는 기능성 장 장애의 치료에도 또한 유용하다. 과민성 장증후군은 어떠한 기관의 질병의 증세도 없이 장복부 통증 및 변화된 배변 습관이 나타나는 것을 특징으로 하는 위장 장애이다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 과민성 장증후군과 관련된 통증을 완하시키는데 사용할 수 있다. 그리하여, 과민성 장증후군을 겪는 환자의 상태는 호전될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 경련억제제로서도 또한 유용하다. 그러므로, 그들은 간질을 치료하는데 유용하다. 그들을 숙주, 대표적으로는 간질을 겪는 사람의 상태를 호전시키는데 사용할 수 있다. 그들을 숙주의 간질 증후를 완화시키는데 사용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 부가적으로는 이극성 장애 (달리, 조울증으로서 공지됨)의 치료에 유용하다. 유형 I 또는 II의 이극성 장애가 치료될 수 있다. 그러므로, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염을, 이극성 장애를 겪는 사람의 상태를 호전시키는데 사용할 수 있다. 그들을 숙주의 이극성 장애의 증후를 완화시키는데 사용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 단극성 울증의 치료에도 또한 사용할 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 의존성-유도제에 대한 의존성을 예방하거나 감소시키는데, 또는 그에 대한 내성 또는 역-내성을 예방하거나 감소시키는데도 또한 유용하다. 의존성 유도제의 예는 오피오이드 (예를 들면, 몰핀), CNS 진정제 (예를 들면, 에탄올), 신경흥분제 (예를 들면, 코카인) 및 니코틴을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 알츠하이머병, ALS, 운동 신경 장애, 특히 파킨슨병과 같은 신경 변성 장애의 치료에도 또한 유용하다. 화학식 (I)의 화합물을 발작, 외상성 뇌손상 등에 후속하는 신경 변성의 치료에도 또한 사용할 수 있다.
본 발명에 의해, 상기 기재된 실질적인 장애의 치료에 사용되는 약제의 제조시에 화학식 (I)의 화합물의 용도가 추가로 제공된다. 또한, 본 발명은 실질적으로는 상기 기재된 장애를 겪는, 또는 그에 민감한 환자를 치료하는 방법을 포함하고, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
숙주, 특히 사람에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 정확한 양은 주치의에 의해 결정될 것이다. 그러나, 사용되는 투여량은 환자의 연령 및 성별, 치료받는 정확한 상태 및 심도, 및 투여 경로를 포함하는 수많은 요인에 의해 결정될 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 염을 하루 당 0.1 내지 30 ㎎/㎏ 체중의 투여량 (유리 염기로서 계산됨)으로 투여할 수 있다. 성인을 위한 투여량의 범위는 일반적으로 8 내지 2400 ㎎/일, 바람직하게는 35 내지 1050 ㎎/일 (유리 염기로서 계산됨)이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염을 조질의 화학 약품으로서 투여하는 것이 가능하지만, 약제학적 제형으로서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제형은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염과 함께 1종 이상의 허용되는 담체 또는 희석제 및 임의로는 기타 치료제 성분을 포함한다. 담체(들)은 제형의 기타 성분과 상용할 수 있다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 하며, 그의 수용자에게 유독하지 않아야 한다.
가장 적합한 경로는 예를 들면, 수용자의 상태 및 장애에 달려있기는 하지만, 제형은 경구적, 비경구적 (피하 주사, 피내 주사, 수막강내 주사, 근육내 주사 및 정맥내 주사를 포함함), 직장 및 국소적 (피부, 구강 및 설하를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제조될 수 있고, 약제약적 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 ("활성 성분")을 1 종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두를 단일 형태로, 그리고 직접적으로 혼합한 후, 필요한 경우, 생성물을 목적 제형으로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형을, 미리 결정된 활성 성분의 양을 각각 함유하는 캡슐, 카세제 (cachet) 또는 정제와 같은 분리 단위로서; 분말 또는 미립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수-중-유 에멀젼 또는 유-중-수 에멀젼으로서 제조할 수 있다. 활성 성분을 큰 환약, 연약 또는 페이스트로서 제공할 수도 있다.
정제를 임의로는 1 종 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 주형에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계 내에서 분말 또는 미립과 같이 자유롭게 흐르는 형태의 활성 성분을, 임의로는 교결제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합하여 압착시켜 제조할 수 있다. 주형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제를 임의로 피복하거나 금을 새길수 있고, 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제조할 수 있다.
비경구적 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충액, 정균제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형이 되게하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성의 무균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 무균 현탁액을 포함한다. 제형을 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면, 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제조할 수 있고, 사용 직전에 무균의 액체 담체, 예를 들면, 주사용 물만을 필요로하는 동결 건조 상태로 저장할 수도 있다. 상기 기재된 무균 분말, 미립 및 정제로부터 즉석에서 주사 용액 및 현탁액을 제조할 수 있다.
직장 투여를 위한 제형을 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상의 담체와 함께 좌약으로서 제조할 수 있다.
구강 내에서의 국소적 투여, 예를 들면, 볼 또는 설하를 위한 제형은 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 향미 기재 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중에 활성 성분을 포함하는 향기 정제 (pastiller)를 포함한다.
구체적으로 상기 언급된 성분 이외에, 제형은 본 제형의 유형을 고려하여 당 기술 분야에 통상적인 기타 약제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다.
바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분을 상기 언급된 일일 유효 투여량 또는 그의 적절한 부분으로 함유하는 것들이다. 보편적으로는 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 보편적으로는 10 ㎎ 내지 250 ㎎, 가장 보편적으로는 20 ㎎ 내지 200 ㎎ (유리 염기로서 계산됨)으로 사용될 수 있다.
하기 실시예를 들어 본 발명을 예시한다. 참고 실시예를 제공한다.
본 발명은 피리미딘 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제학적 제형 및 치료 용도에 관한 것이다.
<참고 실시예 1> : 라세미 (+/-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 합성 방법
1. 2,3-디클로로페닐아세토니트릴의 제조
톨루엔 254 ℓ 및 메탄올 40 ℓ 중의 2,3-디클로로벤즈알데히드의 현탁액 40 ㎏ (228.6 몰)에 소듐 보로하이드리드 2.59 ㎏ (68.6 몰)을 1 시간에 걸쳐 일부씩 가하였다. 이 혼합물을 아세톤 20 ℓ로 처리하기 전에 30 분 동안 교반하였다. 과량의 보로하이드리드를 분해시킬 때, 물 80 ℓ를 가하였다. 톨루엔 54 ℓ를 톨루엔상에 가하고, 이 현탁액을 42 ℃±2 ℃로 가온하여 분리하기 전에 용액을 얻었다. 유기상을 증류하여 54 ℓ의 공비혼합물을 제거하여, 물, 아세톤 및 이소프로필 알코올을 제거하였다. 생성된 2,3-디클로로벤질 알코올의 톨루엔 용액을 냉각시켰다. 생성된 현탁액에 트리에틸아민 27.8 ㎏ (274.3 몰)을 가한 다음, 메탄술포닐 클로라이드 31.4 ㎏ (274.3 몰)을 0 ℃±2 ℃로 온도가 유지되도록 1.5 시간에 걸쳐 가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물 100ℓ를 현탁액에 가하고, 이 혼합물을 분리하기 전에 격렬히 교반하였다. 톨루엔상 중의 메탄술포네이트에 황산수소테트라부틸암모늄 15.6 ㎏ (45.8 몰) 및 물 70 ℓ 중의 시안화칼륨 수용액 22.4 ㎏ (342.8 몰)을 40 분에 걸쳐 가하였다. 2개 상의 혼합물을 밤새 교반하고 분리하였으며, 유기상을 물 70 ℓ로 세척하였다. 톨루엔상을 목탄 2.8 ㎏ 및 디칼라이트 (dicalite) 2.8 ㎏의 존재 하에 증류하여 130 ㎏의 톨루엔을 제거하였다. 석유 에테르 60/80 300 ℓ를 잔사에 가하고, 이 혼합물을 뜨겁게 여과하고 진공 하에서 결정화하여 2,3-디클로로페닐아세토니트릴 30 ㎏ (수율 72 %)을 얻었다.
2. 2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴의 제조
메탄올 90 ℓ 중의 2,3-디클로로페닐아세토니트릴 45 ㎏ (241.9 몰)의 현탁액에 메탄올 중의 30 % (중량/중량) 소듐 메톡시드 용액 113.5 ㎏ (630.6 몰)을 가한 다음, 에틸플루오로아세테이트 29.7 ㎏ (280.1 몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 생성물을 물 350 ℓ 중의 수성 염산 63.7 ㎏ (648 몰)으로부터 침전시켰다. 이 슬러리를 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 100 ℓ를 진공 증류에 의해 제거하였다. DMF 70 ℓ를 가하고, 증류를 계속하여 잔류하는 에틸 아세테이트를 제거하였다. 생성된 DMF 중의 에놀에 탄산칼륨 20 ㎏ (145 몰)을 10 분에 걸쳐 가하였다. 포타슘 에놀레이트의 알킬화는 요오드화에틸 37.7 ㎏ (241.9 몰)을 사용하여 70 ℃에서 1¼ 시간 동안에 성취되었다. 반응 혼합물을 톨루엔 140 ℓ 및 물 75 ℓ사이로 분배시키고, 톨루엔상을 물 50 ℓ로 세척하였다. 톨루엔 75 ℓ를 증류에 의해 제거하여 톨루엔 용액으로서 조질의 생성물을 얻었다.
3. 라세미 (+/-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘의 제조
메탄올 60 ℓ 중의 구아니딘 히드로클로라이드 25.4 ㎏ (266 몰)에 메탄올 중의 30 % (중량/중량) 소듐 메톡시드 용액 49.2 ㎏ (273.3 몰)을 가하였다. 이 현탁액을 55 ℃±2 ℃로 가열하였다. 2-(2,3-디클로로페닐)-3-에톡시-4-플루오로-2-부텐니트릴의 톨루엔 용액을 45 분 동안에 걸쳐 가하고, 생성된 혼합물을 환류 온도 하에서 4 시간 동안 끓이고, 냉각시킨 다음, 물 230 ℓ 중으로 넣어 냉각시켰다. 고체 침전물을 5 부의 메탄올 25 ℓ로 세척하여 회색이 도는 백색 고체로서 라세미체 26.3 ㎏ (2,3-디클로로페닐아세토니트릴로부터 수율 38 %)을 얻었다.
<참고 실시예 2>: 라세미 (+/-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 다른 합성 방법
1. 2,3-디클로로벤질 알코올의 제조
메탄올 3.5 ℓ 중의 2,3-디클로로벤질 알코올 500 g (2.85 몰)에 0.2 N 수산화나트륨 용액 241 ㎖ 중의 소듐 보로하이드리드 113.5 g (2.975 몰)의 알칼리성 용액을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 물 3.7 ℓ 중으로 넣어 냉각시키고, 빙초산 125 ㎖를 이용하여 pH 6으로 조정하였다. 여과하여 백색 고체로서 2,3-디클로로벤질 알코올 467 g을 얻었다 (수율 92 %).
2. 2,3-디클로로페닐아세토니트릴의 제조
톨루엔 1.97 ℓ 중의 2,3-디클로로벤질 알코올 470.5 g (2.658 몰)에 트리에틸아민 322.8 g (3.19 몰) 및 디메틸아미노피리딘 16.23 g (0.13 몰)을 가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 365.4 g (3.19 몰)을 1 시간에 걸쳐 가하였다. 2 시간 후, 톨루엔 용액을 물로 세척하였다. 톨루엔 중의 메탄술포네이트에 물 641 ㎖ 중의 황산수소테트라부틸암모늄 180.5 g (0.53 몰)을 가한 다음, 물 712 ㎖ 중의 시안화칼륨 수용액 259.6 g (3.987 몰)을 가하였다. 2개 상의 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 분리하였으며, 유기상을 물 1069 ㎖로 세척하였다. 톨루엔을 진공 하에서 제거하고, 생성물을 석유 에테르 60/80 1090 ℓ로부터 침전시키고, 여과하였으며 석유 에테르 60/80 356 ㎖로 세척하여 조질의 2,3-디클로로페닐아세토니트릴 406 g을 얻었다 (수율 83 %).
3. 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4,4-트리에톡시-부트-2-엔니트릴의 제조
디메톡시에탄 750 ㎖ 및 에틸 디에톡시아세테이트 142 g (0.81 몰) 중의 2,3-디클로로페닐아세토니트릴 100 g (0.54 몰)에 포타슘-t-부톡시드를 1 부로 가하였다. 이 혼합물을 환류 온도 하에서 4½ 시간 동안 끓이고, 요오드화에틸 169.8 g (1.08 몰)을 첨가하기 전에 냉각시킨 다음, 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물 1.5 ℓ 및 에틸 아세테이트 1 ℓ 사이로 분배되는 잔사로 농축하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 1 ℓ로 추출하고, 합한 유기층을 물 500 ㎖로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰으며, 진공 하에서 증발시켜 오일로서 목적 에놀 에테르를 얻었고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
4. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-디에톡시 메틸피리미딘의 제조
구아니딘 히드로클로라이드 308.1 g (3.24 몰)에 에탄올 중의 소듐 에톡시드 1.15 ㎏ (3.54 몰) 및 에탄올 3 ℓ을 가하였다. 생성된 혼합물에 조질의 에놀 에테르 664 g (1.62 몰) 및 추가의 에탄올 1.85 ℓ를 가하였다. 실온에 둔 지 2 시간 후, 이 혼합물을 65 ℃로 밤새 가열하고, 잔사로 농축시킨 다음, 물 5 ℓ 중으로 넣어 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물 1 ℓ로 세척하였으며, 따뜻한 에틸 아세테이트 9 ℓ 및 물 1 ℓ 사이로 분배시켰다. 유기상을 냉각시키고 여과하여, 디에톡시메틸피리미딘 207 g을 얻었다. 모액을 잔사로 농축시키고, 이소프로필 알코올 2.5 ℓ로부터 재결정화하여 추가로 159 g을 얻어, 총 266 g (수율 63 %)을 얻었다.
5. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-포르밀피리미딘의 제조
물 6.5 ℓ 중의 수성 염산 (232 ㎖)에 디에톡시메틸피리미딘 315 g (0.88 몰)을 가하였다. 이 혼합물을 90 ℃로 2 시간 동안 가열하고, 중화시키기 전에 냉각시켜 올리고머성 유도체로서 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-포르밀피리미딘 218 g (수율 87 %)을 얻었다.
6. (+/-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸피리미딘의 제조
방법 A
에탄올 343 ㎖ 중의 포르밀피리미딘 64 g (0.23 몰)의 현탁액에 소듐 보로하이드리드 3.4 g (0.09 몰)을 가하였다. 에틸 아세테이트 262 ㎖를, TLC에 의해 결정되는 반응의 완료시에 가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하고, 여과하였으며, 에탄올로 세척하였다. 고체를 물 2 ℓ 중에 현탁시키고, 여과하고, 물 1 ℓ로 세척하였으며, 건조시켜 크림성 고체 43.8 g (68 %)을 얻었다. 에탄올 여액을 잔사로 농축시키고 에틸 아세테이트 (5배 부피) 중에 현탁시킴으로써 얻어지는 제2 수확을 통하여 필수 생성물 4.3 g (6.6 %)을 얻었다. 총 수율은 48.14 g (75 %)였다.
방법 B
에탄올 250 ㎖ 중의 포르밀피리미딘 52.3 g (0.18 몰)의 슬러리에 소듐 보로하이드리드 5 g (0.13 몰)을 가하였다. 물 750 ㎖을 첨가하기 전에, 생성된 현탁액을 적합한 분석 기술 (TLC)에 의해 결정되는 반응의 완료시까지 실온에서 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (3회 x 250 ㎖)로 세척하고 건조시켜 필수 생성물 40.8 g (수율 78 %)을 얻었다.
7. 라세미 (+/-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸피리미딘의 제조
라세미 히드록시메틸피리미딘 125 g (438.6 몰)을 디클로로메탄 1.25 ℓ 중에서 -78 ℃로 냉각시켰다. 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 291.67 g (2193 mmol)을 1 부로 가하였다. 생성된 혼합물을 -10 ℃로 4½ 시간 동안 교반하면서 가온하기 전에, -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 용액 3.5 ℓ를 90 분 동안에 걸쳐 pH 7로 가하였다. 수층 및 유기층을 유기 침전물로부터 가만히 따라 붓고, 분리하였으며, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2회 x 1.5 ℓ). 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, Na2SO4및 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하였으며, 농축하여 황색 고체를 얻었고, 이것을 오렌지색 침전물과 합하고 메탄올로 연마하여 백색 고체로서 필수 생성물을 얻었다. 메탄올 여액을 농축하여 110 g을 추가로 얻었다 (87 %).
<참고 실시예 3>: 키랄산을 이용하는 분할
1. 일반적 방법
10-4몰의 키랄산을 10-4몰의 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 또는 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘과 혼합하였다. 이 혼합물에 1 ㎖의 순수 에탄올을 가하였다. 이 혼합물을 가온하여 고체를 용해시킨 다음, 결정화시켰다. 가만히 따라 붓고 세척하여 염을 얻은 다음, 키랄 변환제 (R-2,2,2-트리플루오로-9-안트릴 에탄올)을 이용하여 키랄 HPLC 또는 NMR에 의해 분석하였다. 하기 키랄산을 시험하였다:
1) (+)-디벤조일-D-타르타르산 일수화물,
2) (+)-디-p-톨루일-D-타르타르산,
3) (-)-디벤조일-L-타르타르산 일수화물,
4) (-)-디-p-톨루일-L-타르타르산,
5) (S)(+)O'-아세틸 만델산,
6) 1R(-)캄포-10-술폰산,
7) R(-)만델산,
8) S(+)만델산,
9) 1R,3R,4R,5R(-)퀸산,
10) L(-)말산,
11) L(+)타르타르산,
12) (+)타르타르산 (우선성),
13) 1R,3S(+)캄포산,
14) L(-)타르타르산,
15) (1S)(+)3-브로모캄포-10-술폰산 일수화물,
16) S(+)1,1-바이나프틸 2,2'-디일 인산수소염,
17) R(-)1,1-바이나프틸 2,2'-디일 인산수소염,
18) D(+)말산,
19) (1S)(+)캄포-10-술폰산 및
20) 2,3:4,6-디-O,O-이소프로필리덴-2-케토-L-글리콘산 일수화물.
2. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘
사용된 20 개의 산으로부터 16 개의 염이 결정화되었다. 단지 (-)-디벤조일-L-타르타르산 및 (+)-디벤조일-D-타르타르산만이 분할되었고, 전자는 증대된 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율을 나타냈다.
3. 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘
사용된 20 개의 산으로부터 11 개의 염이 결정화되었다. 이들 중, (+)-디-p-톨루일-D-타르타르산은 증대된 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율을 나타냈다.
4. 용매
부타논, 아세톤, 메탄올 및 에틸아세테이트와 같은 용매를 사용하여 분할을 수행하였다. 이외에, 이소프로필 알코올, n-부탄올, 및 메탄올, 아세톤 또는 에탄올 중의 어느 하나와 물의 혼합물과 같은 용매를 이용하여 (+/-) 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 분할을 수행하였다.
<실시예 1>: 소규모 분할에 의한 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 제조
1. 플라스크 내의 라세미 (+/-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 0.8006 g에 (-)-디벤조일-L-타르타르산 일수화물 1.0490 g을 가하였다. 순수 에탄올 27.7 ㎖를 가하고, 이 혼합물을 데웠으며, 생성된 용액을 밤새 방치하였다. 모액을 형성된 백색의 결정성 고체로부터 가만히 따라 부었다. 이 고체를 진공 오븐 내에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 얻어진 결정성 물질 0.9534 g의 수율은 약 52 %였다. R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 ("R(-)에난티오머") 대 S(+)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 ("S(+)에난티오머")의 비율은 81:19였다.
2. 초기 분할 단계 1에서 얻어진 결정성 물질 0.8796 g을 순수 에탄올 36 ㎖ 중에서 데우면서 용해시켰다. 이 용액을 방치하여 밤새 냉각시켰다. 모액을 가만히 따라 부었다. 얻어진 백색의 결정성 고체를 진공 오븐 내에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 수율은 69 % (0.6111 g)였다. R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 94:6이었다.
3. 단계 2로부터 재결정화된 물질 0.5227 g을 순수 에탄올 25 ㎖ 중에서 데우면서 용해시켰다. 생성된 용액을 방치하여 밤새 냉각시켰다. 이어서, 모액을 가만히 따라 부었다. 잔류하는 백색의 결정성 고체를 에탄올 1 ㎖로 세척하고, 진공 오븐 내에서 50 ℃에서 밤새 건조시켰다. 수율은 76 % (0.397 g)였다. R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 99.8:0.2였다.
4. 단계 3으로부터의 결정성 염을 2 M NaOH 용액으로 염기성화시켰다. 이어서, 증류수를 염에 가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 교반하였다. 다음에, pH 12가 유지될 때까지 2M NaOH를 가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 방치하였다. 이어서, 고체를 여과해내고 물로 세척하였다. 습윤 고체를 진공 하에서 50 ℃에서 건조시켜 백색 고체를 얻었다.
<실시예 2>: 대규모 분할에 의한 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 제조
1. 플라스크 내의 라세미 (+/-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 78.83 g에 (-)-디벤조일-L-타르타르산 일수화물 103.27 g을 가한 다음, 순수 에탄올 2727 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을, 모든 고체가 용액으로 존재할 때까지 환류 온도로 가열하였다. 이 용액을 실온으로 18 시간에 걸쳐 냉각시켰다. 형성된 백색의 고체를 여과해내고, 진공 하에서 3 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다. 건조된 고체를 순수 에탄올로부터 재결정화하였다 (2회 x 1500 ㎖). 얻어진 백색의 결정성 고체를 진공 하에서 6 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다. 얻어진, 건조된 결정성 물질 22 g 중의 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 99:1을 넘었다.
2. 재결정화로부터의 모액을 진공 하에서 농축시킨 다음, 2M NaOH 용액으로 처리하여 염을 염기성화하였다. 물 100 ㎖를 염 98 g에 가한 다음, 50 ㎖ 부 중의 2M NaOH 용액 250 ㎖를 격렬히 교반하면서 가하였다. 현탁액을 2 시간 동안 pH 12로 유지하였다. 백색 고체를 여과해내고, pH 7이 유지될 때까지 물로 세척하였다 (5회 x 50 ㎖). 고체를 진공 하에서 4 시간 동안 50 ℃에서 건조시켜 유리 염기 39 g을 얻었다. 건조된 유리 염기 중의 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 30:70이었다.
3. S(+)에난티오머가 풍부한 유리 염기를 라세미체로 재순환시켰다. 다음에, 톨루엔 500 ㎖를 유리 염기 39 g에 가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 24 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 갈색 고체를 여과해내고, 진공 하에서 3 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다. 얻어진 건조 물질 33 g 중의 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 50:50이었다.
4. 라세미체를 단계 1을 거치게 하여 99 %를 넘는 에난티오머 순도의 R(-)에난티오머를 추가로 얻었다. 합한 염을 2M NaOH 용액으로 염기성화하였다. 다음에, 증류수 250 ㎖를 염 86.6 g에 가하였으며, 이 슬러리를 실온에서 교반하였다. 2M NaOH 용액 154 ㎖를 pH 12가 유지될 때까지 50 ㎖ 부 중에 가한 다음, 두 2 ㎖ 부 중에 가하였다. 생성된 현탁액을 1 시간 동안 방치한 다음, 고체를 여과해내고 물로 세척하였다 (7회 x 100 ㎖). 습윤 고체를 진공 하에서 50 ℃에서 건조시켜, 이 배치에서 담황색 고체 37.9 g를 얻었다. 그러나, 다른 배치에서는 백색 고체를 얻었다. 건조된 물질 g 중의 R(-)에난티오머 대 S(+)에난티오머의 비율은 99.7:0.3이었다. 화학적 순도는 99.2 %였다.
<실시예 3>: (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘으로부터 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 제조
1. (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 제조
라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘을 참고 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조하였다. (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 7.091 g 및 라세미 (+/-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘 5 g을 에탄올 60 ㎖ 중에서 전부가 용액으로 존재할 때까지 환류 온도로 가열하였다. 이 반응 혼합물을 방치하여 실온에서 밤새 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과해내고, 진공 하에서 14 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다.
얻어진 건조 물질 3.12 g 중의 (-)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘 ("(-)에난티오머") 대 (+)2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘 ("(+)에난티오머")의 비율은 NMR 분석에 의해 결정될 때 82:18이었다. 상기 물질 2.5 g을 최소량의 에탄올 60 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 에탄올 용액을 방치하여 밤새 냉각시키고 여과하여, 진공 하에서 14 시간 동안 50 ℃에서 건조시킨 후에 키랄염 1.74 g (회수율 70%)을 얻었다. 건조 물질 g 중의 (-)에난티오머 대 (+)에난티오머의 비율은 95:5였다. (-):(+)가 95:5인 물질 1.5 g을 다시 최소량의 에탄올 60 ㎖로부터 재결정화하였다. 에탄올 용액을 밤새 방치한 다음 여과하고, 생성된 고체를 진공 하에서 5½ 시간 동안 50 ℃에서 건조시켰다. 얻어진 결정성 물질 1.19 g의 수율은 80 %였다. (-)에난티오머 대 (+)에난티오머의 비율은 다음과 같다:1H NMR (DCI, 용매로서 메틸 시클로덱스트린)에 의해서 98:2를 초과하였다. 다이셀 키라팩 (Daicel Chirapak) AD 칼럼 (250 x 4.6 ㎜의 스테인레스 강철) 및 650:350의 헥산:프로판-2-올인 이동상에서, 주위 온도에서, 254 ㎚에서 UV에 의해 탐지하고, 에탄올 20 ㎖ 중에 용해된 결정성 물질 20 ㎕을 주입하고, 유속은 1.0 ㎖/분이고, 감쇠는 0.05 aufs일 때 99.8:0.2였다.
2. R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 제조
단계 1에서 제조된 (-)에난티오머 0.13 g (0.00046 몰)을 디클로로메탄 (2회 x 2 ㎖) 중에서 -50 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 이 현탁액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST) 0.153 g (0.00115 몰)를 가하였다. 1 시간 후, 이 반응 혼합물을 -10 ℃로 가온하였다. 40 분 후, 생성된 오렌지색 용액을, 중탄산나트륨 포화 용액 1.6 ㎖를 가하기 전에 -50 ℃ 미만으로 냉각시켰다. 전체를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 물, 포화된 염수로 세척하였으며, MgSO4상에서 건조시켰다. 여액을 농축하여, 석유 에테르 60/80으로 연마 시에 회색이 도는 백색 생성물 80 ㎎ (수율 61 %)을 얻었다. R-(-)-에난티오머는 99.6 %이고, S-(+)-에난티오머는 0.4 %였다.
<실시예 4>: R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 이세티오네이트의 제조
AG1×8 이온 교환 수지 (50 메쉬)를, 수성 소듐 이세티오네이트로 용출시킴으로써 염화물 형태로부터 이세티오네이트 형태로 초기에 전환시켰다. 물로 세척한 후, 칼럼을 묽은 HCl로 용출시켜 수용액으로서 이세티온산을 얻은 다음, 묽은 수산화나트륨 용액에 대해 적정하였다.
0.46 M 이세티온산 11.35 ㎖ (1.0 당량)을 물 100 ㎖ 중의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 1.5 g (5.22 mmol)의 현탁액에 가하였다. 용액을 여과하고 동결건조시켜 크림성 고체로서 생성물을 얻었다. 융점 85-90 ℃, 수율 2.1 g (89 %).
<실시예 5>: R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 메탄술포네이트의 제조
메탄술폰산 0.158 ㎖ (0.234 g, 2.39 × 10-3몰)를 무수 에테르 21 ㎖ 중의 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 현탁액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 무수 에테르 5 ㎖로 잘 세척하고, 흡입 건조시키고, 실온에서 진공 하에서 건조시켰다. 수율 0.911 g (93 %), 융점 245-247 ℃.
<실시예 6>: R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 일염산염의 제조
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 0.70 g (0.0024 몰)을 에테르성 염산 5.60 ㎖ 중에 현탁시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 무수 에테르 (2회 × 10 ㎖)로 잘 세척하고, 흡입 건조시키고, 실온에서 진공 하에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다. 수율 0.773 g (98 %), 융점 232-235 ℃.
(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘의 특성
물질 형태: 백색 고체
융점: 179-181 ℃
화학식: C11H10Cl2N4O
분자량: 331.20
선광성: [α]26 D= -49.06°(c=0.5, EtOH)
[α]26 Hg546= -54.82°(c=0.5, EtOH)
(+)에탄티오머에 대한 선광성: [α]23 Hg546= +65.09°(c=0.5, EtOH)
[α]23 D= +32.05°(c=0.5, EtOH)
NMR 데이타: 7.62 (dd, 1H, 4'); 7.39 (t, 1H, 5'); 7.23 (dd, 1H, 6'); 6.08 (s, 2H, 2-NH2); 5.83 (s, 2H, 4-NH2); 4.55 (t, 1H, OH); 3.85 (t, 2H, CH2)
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 특성
1. 화학적/물리화학적 특성
물질 형태: 백색 고체
융점: 215-216 ℃
화학식: C11H9Cl2FN4
분자량: 287.13
선광성: [α]25.5 D= -56.75°(c=0.53, EtOH)
[α]25.5 Hg546= -72.07°(c=0.53, EtOH)
S(+)에탄티오머에 대한 선광성: [α]25.5 D= +59.20°(c=0.52, EtOH)
[α]25.5 Hg546= +70.00°(c=0.52, EtOH)
NMR 데이타: 7.65 (dd, 1H, 4'); 7.39 (t, 1H, 5'); 7.23 (dd, 1H, 6'); 6.15 (s, 2H, 2-NH2); 5.98 (s, 2H, 4-NH2); 4.88 (q, 1H, CH2F); 4.64 (q, 1H, CH2F)
2. 디히드로폴레이트 리덕타제 (DHFR) 활성에 대한 활성
래트의 간 DHFR에 대한 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘, 그의 S(+)에난티오머 및 라모트리긴의 활성을 분광광도계를 사용하여 분석하였다. 이 분석은 문헌 [Biochemical Pharmacology 20, 561-574, 1971]에 기재된 것의 변형이다. 결과는 다음과 같았다:
R(-)에난티오머 = 100 μM에서 25 % 억제
S(+)에난티오머 = 100 μM에서 33 % 억제
라모트리긴: IC50= 119.6 μM
3. 글루타메이트 방출의 억제
래트의 뇌로부터, 베라트린에 의한 글루타메이트 방출에 미치는 R(-)에난티오머, S(+)에난티오머 및 라모트리긴의 영향을, 문헌 [Epilepsia 27, 490-497,1986]에 기재된 방법에 따라 시험하였다. 결과는 다음과 같았다:
R(-)에난티오머 = 10 μM에서 64 % 억제
S(+)에난티오머 = 10 μM에서 0 % 억제
라모트리긴: IC50= 21 μM
4. 볼티지-게이트된 나트륨 채널에 대한 활성
재조합 래트 타입 IIA 채널
차이니즈 햄스터의 난소 세포 내에서 안정하게 발현되는 래트 타입 IIA 나트륨 채널 상의 R(-)에난티오머의 작용을, 전세포 기록 기술을 사용하여 연구하였으며, 라모트리긴과 비교하였다. R(-)에난티오머 1 내지 500 μM 및 라모트리긴 모두는 농도-의존적 및 전압-의존적 방식으로 Na+-전류의 억제를 나타냈다. 상이한 2개의 고정 전위 (Vh)에서의 IC50은 다음과 같았다:
R(-)에난티오머: Vh= -60 mV에서 18 μM
Vh= -90 mV에서 160 μM
라모트리긴: Vh= -60 mV에서 98 μM
Vh= -90 mV에서 413 μM
천연 채널
(a) 배양된 래트의 선조체 뉴런
배양된 래트 선조체 뉴런 내의 천연 채널에 미치는 R(-)에난티오머의 작용을 전세포 기록 기술을 사용하여 연구하였다. 이 화합물은 농도-의존적 및 전압-의존적으로 Na+-전류의 억제를 나타냈다. -60 mV의 고정 전위 (Vh)에서 IC50은 약 8 μM이었으며, Vh= -90 mV에서와 비교될 때 매우 낮았다. 10 내지 30 μM의 R(-)에난티오머에 의해 초래된 억제는 Vh= -120 mV에 대해 세포를 과도히 분열시킴으로써 실질적으로 제외되었다.
(b) 배양된 래트 배자의 해마 뉴런
배양된 래트의 해마 뉴런에서 전세포 나트륨 전류에 미치는 R(-)에난티오머, S(+)에난티오머 및 라모트리긴의 영향을 패치-클램프 기술을 사용하여 연구하였다. 나트륨 전류는 20 m초의 양극화 펄스를 적용함으로써 도출되었고, 막 전위는 -60 mV의 고정 전위로부터 -10 mV로 저하되었다. 3 종의 화합물 모두는 농도-의존적인 피크 나트륨 전류를 나타내었고, IC50은 다음과 같았다.
R(-)에난티오머: 4 μM
S(+)에난티오머: 20 μM
라모트리긴: 16 μM
5. 진통 활성
PGE 2 -유도된 급성 통각과민의 발생에 미치는 영향
래트에 PGE2100 ng을 발바닥에 주사하기 1 시간 전에, R(-)에난티오머, S(+)에난티오머 및 라모트리긴을 경구적으로 투여하였다. 족압에 대한 반응 시간을, PGE2를 주사한 지 3 시간 후에 측정하였다. 아레나에 둔 래트를 관찰하여 보행 실조를 기록하였다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 보행실조를 보행실조 및 무통증 사이의 비율 ED50로 나타냈다 (경구적으로, n=5).
화합물 무통증 ED50(㎎/㎏)(95 % 한계) 보행실조율
R(-)에난티오머 2.5 (2.2-2.9) 10.0
S(+)에난티오머 50.1 (39.2-70.5) >2
라모트리긴 34.8 (26.9-53.2) 2.3
확립된 PGE 2 -유도된 급성 통각과민증에 미치는 영향
발바닥에 PGE2를 주사한지 2 시간 후에 R(-)에난티오머를 경구적으로 투여하였을 때 급성 통각과민증이 확립되었다. 족압에 대한 반응 시간을, PGE2를투여한지 3 시간 후에 측정하였다. 무통증 ED50및 95 % 신뢰한계는 3.4 (3.1-3.7) ㎎/㎏이었다.
6. 경련억제 활성
최대 전기 충격 시험
발작 모델은 귀-클립 전극을 사용하고, 조절 간대성 및(또는) 긴장성 (대발작) 및 부차적 전신화를 수반하는 부분 발작에 대해 임상적으로 사용되는 간질억제제에 민감하다 (스위냐드 (Swinyard), J. Am. Pharm. Ass. 38, 210-204, 1949; 로셔 (Loscher) 및 쉬밋츠 (Schmidt), Epilepsy Res. 2, 145-181, 1988).
(a) 작용의 지속 기간
R(-)에난티오머, S(+)에난티오머 및 라모트리긴을 래트에 주사한 후 다양한 시간 간격에서 복강내적으로 시험하였다. 하기 표 2에 나타낸 ED50값은 50 %의 동물에서 뒷다리 신장을 예방하는 투여량이다.
시간 간격(시간) R(-)에난티오머ED50(95 % 한계)(㎎/㎏) S(+)에난티오머ED50(95 % 한계)(㎎/㎏) 라모트리긴ED50(95 % 한계)(㎎/㎏)
0.5 1.3 (0.9-1.9) 17.6 (11.6-26.4) 2.7 (1.8-4.0)
1 1.0 (0.7-1.5) 19.0 (12.7-28.5) 3.3 (2.3-4.8)
2 1.2 (0.8-1.7) 30.7 (20.9-45.3) 2.7 (1.8-3.9)
4 2.3 (1.6-3.4) 87.3 (47.7-168) 2.3 (1.5-3.3)
8 5.9 (4.0-8.7) N/T (시험되지 않음) 4.8 (3.3-7.1)
24 12.9 (9.0-19.1) N/T 7.1 (4.6-11.0)
이들 데이타는 R(-)에난티오머가 강력한 경련억제제이고, 라모트리긴보다 2 내지 3배 더 활성적이고, 그의 S(+)에난티오머보다 15 내지 20배 더 활성적임을 나타낸다. 이외에, R(-)에난티오머의 이세티오네이트 부가염 (염기로서 계산됨)은 복강내 경로에 의한 R(-)에난티오머 염기와 동일한 활성을 나타냈다 (2 시간에서의 ED50은 각각 1.8 및 2.5 ㎎/㎏임; p<0.05).
개별적인 일련의 실험에 있어서, 웅성 래트에서 R(-)에난티오머의 반감기 (t½)는 S(+)에난티오머의 3.1 시간의 반감기와 비교될 때 5.4 시간이었다.
(b) 상이한 투여 경로
R(-)에난티오머 및 라모트리긴을, 다양한 경로에 의해 약제를 투여한 지 1 시간 후에 시험된 마우스에서 평가하였다. 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
화합물 경로 ED50㎎/㎏ (95 % 한계)
R(-)에난티오머 복강내 1.3 (0.93-1.8)
경구적 1.2 (0.85-1.7)
피하 0.96 (0.68-1.4)
라모트리긴 복강내 2.3 (1.6-3.3)
경구적 3.3 (2.3-4.8)
피하 1.8 (1.2-2.5)
개별적인 연구에 있어서, R(-)에난티오머 이세티오네이트를, 약제를 투여한지 1 시간 후에 시험된 래트에서 정맥내 경로에 의해 평가하였다. 다른 방법에서 사용되는 전류 (20 mA)와 비교될 때, 보다 강한 전류 (200 mA)가 사용되었다. R(-)에난티오머염 (염기로서 계산됨)에 대한 ED50은 1.5 ㎎/㎏이었다 (라모트리긴에 대한 ED50은 2.5 ㎎/㎏이었음).
이들 결과는 R(-)에난티오머가 강력한 경련억제제이고, 시험된 다양한 경로에 의한 결과와 거의 동일한 활성을 나타내며, 래트 및 마우스에서의 최대 전기 충격 시험에서 라모트리긴 보다 2 내지 3배 더 강력함을 나타낸다. R(-)에난티오머는 긴 지속 기간동안 작용하며, 모든 투여 경로에 유효적이다.
7. 과민성 장증후군
체중 100 내지 150 g의 웅성 리스타 후디드 (Listar hooded) 래트를 사용하였다.
에그 알부민 (10 ㎍/㎖), 백일해 백신 (1 ㎎/㎖) 및 수산화알루미늄 (10 ㎎/㎖)을 함유하는 용액을 래트에 복강내로 투여하여 (래트 당 1㎖) 민감성화시켰다. 대조군 동물에게는 생리식염수를 투여하였다.
7일 후, 래트를 이소푸란을 이용하여 마취시키고 외부 사경 근육을 노출시켰다. 2개의 니크롬선을 근육 내로 꽂아 넣어 목뒤로 꺼내고, 피부를 봉합하였으며, 동물이 소생되도록 하였다.
6일 후, 동물을 밤새 굶겼다. 다음날, 동물을 마취시키고 결장직장을 생리식염수를 이용하여 세척해냈다. 포텍스 (portex) 캐뉼라에 결합된 4 ㎝ 길이의 라텍스 기구 (balloon)를 팽창 장치에 연결하고, 목뒤에 있는 니크롬 전극을 머리 부위에 연결하였다.
외부 사경 근육의 전기적 활성을, 전기적 스파이크의 수를 계산하는 데이타 포착 시스템 (data capture system, '스파이크 (spike) 2')에 의해 기록하였다. 민감성화된 동물 및 대조군 동물에서 연속적인 압력 반응 곡선 (10 내지 100 mmHg)을 작성하였다. 기구를 각각의 압력에서 1 분 동안 팽창시킨 다음, 5 분의 휴지기를 두었다.
각각의 압력에서의 스파이크의 평균수를 대조군 동물, 민감성화된 동물 및 R(-)에난티오머로 처리된 민감성화된 동물에 대해 계산하였다. R(-)에난티오머 또는 비히클 (0.25 % 메틸셀룰로스)을 압력 반응 곡선을 시작하기 60 분 전에 경구적으로 투여하였다 (5 ㎖/㎏).
결과
정상 래트에서, 결장직장 팽창은 복근내 전기적 활성의 증가와 관련된 압력을 나타냈다 (대략 40 mmHg가 초과되는 압력). 에그 알부민으로 래트를 민감성화한 후, 주어진 팽창 (압력)에 대한 이들 근육의 전기적 활성에 뚜렷한 증가가 있었지만, 그러한 활성에 대한 역치가 감소되기도 했다 (대략 20 mmHg). 10 ㎎/㎏의 R(-)에난티오머의 경구 투여는 에그 알부민에 의해 유도된 변화의 완전한 역전 현상을 나타냈다.
이 결과는 과민성 장증후군에서 나타나는 것과 같은 과민성 조건에서, R(-)에난티오머가 과민성을 역전시킬 때 유효적이어서, 과민성 장증후군과 관련된 통증 및 무운동성을 감소시킴을 나타낸다.
8. MPTP 유도된 신경독성 모델
동물 및 처리
6 주령의 웅성 C57B1/6 마우스 (일본 SLC Co., Hamamatu)를 먹이 및 물에 자유롭게 접근하도록 하면서, 12 시간의 낮/12 시간의 밤 주기 하에 실온으로 조정된 방 내에서 케이스 당 10 마리를 넣었다.
MPTP를 주사하기 12 시간 전, 마우스에게 올리브 오일 중의 R(-)에난티오머 및 S(+)에난티오머 (30 ㎎/㎏)를 복강내로 주사하고 12 시간 간격으로 5회 주사하였다. 대조군 마우스에게는 올리브 오일만을 주사하였다.
마우스에게 생리식염수 중의 MPTP HCl (㎏ 당 유리 염기 40 ㎎; 리서치 바이오케미칼즈 (Research Biochemicals))을 피하 주사하였다. 대조군 마우스에게는 생리식염수만을 주사하였다.
선조체 도파민 수준의 측정
전기화학적 검출을 수반하는 HPLC (HPLC-ECD 시스템)를 사용하여 선조체의 도파민 수준을 측정하였다 (J.C. Garcia': Journal of Chromatography B. 656 (1994) 77-80).
MPTP를 주사한 지 7일 후, 마우스 (군 당 7-9)를 희생시키고 선조체를 해부해내고, 즉시 동결시키고, 분석시까지 -80 ℃에 저장하였다. 분석하는 날에 조직 시료를, 내부 표준으로서 1.6 ㎍/㎖ 3,4-디히드록시벤질아민 히드로브로마이드 (Sigma, 시그마)를 함유하는 0.1 M 과염소산/1.9 mM 황산수소나트륨 10배 양 (중량/부피) 중에서 초음파 분해하였다. 원심분리 (2,800 × g, 실온에서 10 분) 및 여과 (0.5 ㎛; 밀리포어 (Millipore) 막필터) 후, 상층액 10 ㎕를 이너트실 (Inertsil) ODS3 칼럼 (4.6 × 250 ㎜; GL 사이언스 (Science), 도꾜) 상으로 주입하였다. 이동상을 115 mM NaH2PO4/0.178 mM Na2EDTA/0.92 mM 1-옥탄술폰산 (pH = 2.6) 용액 88 % 및 에탄올 12 %로 구성하였다. 유속은 1.0 ㎖/분이었다. 피크는 시마즈 (Shimazu) 전기화학적 검출기 LECD-6A (700 mV)로 검출하였다.
MPTP가 주사된 C57BL/6 마우스의 선조체 내의 도파민 함량
처리 n 도파민(㎍/g 습윤 조직) %보호 사망수/시험된 수(사망률 %) †
생리식염수 (피하)+ 올리브 오일 (복강내) 8 13.84 ± 2.27 0/8 (0)
MPTP (1 × 40 ㎎/㎏)+ 올리브 오일 (복강내) 9 6.50 ±3.38 0/9 (0)
R(-)에난티오머(30 ㎎/㎏, 복강내) 7 12.45 ±1.18 81.0 0/7 (0)
S(+)에난티오머(30 ㎎/㎏, 복강내) 7 7.99 ±1.55 20.3 0/7 (0)
시험 화합물을 일 1에서 일 2 동안에 복강내로 6회 (12 시간 간격으로) 투여하였다. MPTP 또는 생리식염수를 일 0에 피하 주사하였다. 마우스를 일 7에 경추 탈구에 의해 희생시켰다. 선조체 내의 도파민 함량을 HPLC-ECD 시스템을 사용하여 측정하였다.† 일 1에서 일 7 동안의 사망률 (%)
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘과의 염에 관한 용해도 및 안정성 연구
1. 실험
염
R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 아세테이트, 벤조에이트, HCl, 토실레이트, 벤질레이트, 술시네이트, 살리실레이트, 타르타레이트, (L)-락테이트, 술페이트, 푸마레이트, 시트레이트, 말로네이트, 포스페이트, 나프실레이트 및 메실레이트 염 각각을 10 ㎎씩 합성하였다.
용융 특성
가열시의 변화를 메틀러 핫스테이지 (Mettler hostage) 및 현미경을 사용하여 눈으로 모니터하였다. 다음에, SDC 스캔을 사용하여 관찰된 변화를 확인하고, 변화의 유형을 동정하였다. DSC 실험을, TAC7/DX 기록기가 장착된 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer) DSC-7 시스템을 사용하여 수행하였다. 가능한 한 많은 결과를 포착하기 위해 스캔 속도를 10 ℃/분으로, 시료의 크기를 1 내지 2 ㎎으로 사용하였다. 40 내지 400 ℃ 사이 또는 핫스테이지 상에서 관찰된 어떤 사건으로부터 50 ℃를 벗어난 온도 사이의 DSC 스윕을 1 또는 2개의 시료에 대하여 수행하였다. 시료 및 참고 물질 (공기)을 구멍이 있는 50 ㎕ 용량의 알루미늄 팬에 위치시켰다.
용해도 및 pH
용해도를 약제 첨가 방법의 수단에 의해 결정하였다. 실온에서 약제를 탈이온수 0.25 ㎖에 가하였다. 시료를 pH 결정을 위해 2 ㎖로 희석하였다. 단한번에 결정하였다.
결과
하기 표 5-1, 표 5-2, 표 5-3 및 표 5-4는 메틀러 핫스테이지 및 DSC를 사용하여 결정된, 염의 용융 특성을 나타낸다.
염 수화물 핫스테이지 결과 DSC 결과개시 온도 핫스테이지/ DSC 결과 가능한, 양호한 안정성
아세테이트 + 부분용융 171-200 ℃재결정화 181-215 ℃용융 232-233 ℃ 탈수화 119 ℃용융 184 ℃재결정화 197 ℃용융 218 ℃ 염기와 유사한 온도에서 라세미화됨 (200 ℃)
벤조에이트 + 부분 용융 48-58 ℃재결정화 85-131 ℃용융 131-160 ℃재결정화 171-200 ℃용융 234-237 ℃ 용융 160 ℃용융 220 ℃ 낮은 온도로부터 불안정한 시료
HCl - 부분 용융 220 ℃시료는 230 ℃를 넘을 때 갈색이 되었음 재결정화 243 ℃ 염기 보다 높은 온도에서 라세미화됨 (243 ℃) X
염 수화물 핫스테이지 결과 DSC 결과개시 온도 핫스테이지/ DSC 결과 가능한, 양호한 안정성
톨루엔술포네이트 + 부분 용융 41 ℃전부 용융 98 ℃ 용융이 포착되지 않음 라세미화되지 않음 X
벤젠술포네이트 + 전부 용융 98 ℃ 용융이 포착되지 않음 라세미화되지 않음 X
숙시네이트 + 결정화 88-120 ℃부분 용융 150-152℃제2 용융 164-170 ℃제3 용융 222-228 ℃ 재결정화 81 ℃용융 141 ℃용융 155 ℃ 라세미화 81 ℃
살리실레이트 + 밝은 결정 72-82 ℃용융 76℃용융 170 ℃ 용융 60 ℃용융 182 ℃ 라세미화 60 ℃
염 수화물 핫스테이지 결과 DSC 결과개시 온도 핫스테이지/DSC 결과 가능한, 양호한 안정성
타르타레이트 + 용융 178 ℃ 탈수화 134 ℃용융 180 ℃ 라세미화되지 않음 X
(L)-락테이트 + 용융 50 ℃ 110 ℃로부터 넓게 용융됨재결정화 143 ℃ 라세미화 143 ℃
술페이트 + 재결정화 191-198℃용융 221-224 ℃ 탈수화 175 ℃용융 194 ℃재결정화 207 ℃용융 215 ℃ 라세미화 194 ℃ (염기와 동일함) X
푸마레이트 + 부분 용융 115-120 ℃부분 용융 186 ℃용융 210 ℃ 용융 100 ℃재결정화 127 ℃용융 173 ℃용융 200 ℃ 라세미화 127 ℃
염 수화물 핫스테이지 결과 DSC 결과개시 온도 핫스테이지/DSC 결과 가능한, 양호한 안정성
시트레이트 + 부분 용융 117-119 ℃용융 129-132 ℃ 탈수화 104 ℃용융 140-172 ℃ 라세미화되지 않음 X
말로네이트 + 용융 72-79 ℃ 용융 117 ℃ 라세미화되지 않음 X
포스페이트 + 용융 57-73℃ 용융 67 ℃ 라세미화되지 않음 (X)
나프탈렌디술포네이트 + 300 ℃ 미만에서 용융되지 않음 탈수화 352 ℃용융 370 ℃ 라세미화되지 않음 X
메탄술포네이트 - 부분 용융 239 ℃재결정화 240 ℃전체 용융 249 ℃ 용융 245 ℃ 라세미화 240 ℃ X
가열시에 라세미화를 관찰할 수 없었고 유리 염기 보다 높은 온도에서 라세미화가 일어나는 화합물에 대한 염을, 강력하게 양호한 안정성을 갖는 후보로서 선택하였다. 이 시험은 토실레이트, 벤질레이트, 타르타레이트, 술페이트, 시트레이트, 말로네이트, 포스페이트, 나프실레이트 및 메실레이트가 양호한 안정도를 제공할 수 있음을 시사하였다. 토실레이트, 벤질레이트, 말로네이트 및 포스페이트 염은 100 ℃ 미만에서 용융되었다. 그리하여, 이들을 취급하기 어려울 수 있고, 따라서 제제 목적에 덜 적합할 수도 있다.
하기 표 6은 실온에서 물 중의 염의 용해도 (동일 염기로 전환됨) 및 그 용액의 pH를 나타낸다.
염 분자량 용해도 (㎎/㎖) 동일 염기의 용해도 (㎎/㎖) pH pH 3 및 용해도 25 ㎎/㎖를 넘음
아세테이트 326 0.32 0.28 5.54
벤조에이트 479 <0.66 <0.4 4.17
HCl 327 24-35 21-31 3.61 X
톨루엔술포네이트 606 17-33 8-16 2.17
벤젠술포네이트 551 23 10-12 2.43
숙시네이트 520 3-22 2-12 4.09
살리실레이트 499 3-4 2-3 3.2
타르타레이트 476 8-12 5-7 3.48
(L)-락테이트 467 1.8 1.1 3.43
술페이트 394 >31* >23* 1.92
푸마레이트 505 3-8 2-5 3.04
시트레이트 540 6-12 3-6 3.99
말로네이트 466 13-23 8-14 3.2
포스페이트 481 >32* >19* 2.34
나프탈렌디술포네이트 571 <0.37 <0.2 3.27
메탄술포네이트 383 <41* >31* 3.33 X
이세티오네이트 474 41.8 25.3 1.67
* 시료는 포화되지 않았음
표 6은 4종의 염 (아세테이트, 벤조에이트, (L)-락테이트 및 나프실레이트)의 용해도가 1 ㎎/㎖ 미만이었음을 나타낸다. 그러므로, 이들은 경구 및 정맥내 용도로 적합하지 않은 것 같다. 5종의 염 (HCl, 술페이트, 포스페이트, 메실레이트 및 이세티오네이트)은 25 ㎎/㎖ 근처 또는 이를 넘는 동일 염기의 용해도를 갖지만, 이들 중 2종만이 3을 넘는 용액내 pH를 가졌다. 주사 용액은 주사 부위 주변에 역효과를 피해야 하는 경우, 3을 넘는 pH를 가져야 한다. 이 시험으로부터 HCl 염 및 메실레이트 염이 정맥내 주사가능한 제형으로 추천된다.
<약제학적 제형 실시예>
1. 정제
정제 1
R(-)에난티오머 150 ㎎)
락토스 200 ㎎)
옥수수 전분 50 ㎎)
폴리비닐피롤리돈 4 ㎎)
마그네슘 스테아레이트 4 ㎎)
) = 정제 당 함량
R(-)에난티오머를 락토스 및 전분과 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 미립화하였다. 생성된 미립을 건조시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압착하여 정제를 얻었다.
정제 2
하기 성분을 사용하여 각각의 정제 제형 중에 5.0 ㎎, 25.5 ㎎, 35.0 ㎎, 50.0 ㎎, 75.0 ㎎ 및 150.0 ㎎의 양으로 존재하는 R(-)에난티오머를 함유하는 정제를 추가로 제조하였다.
정제 당 질량 (㎎)
R(-)에난티오머 5.0 25.0 35.0 50.0 75.0 150.0
락토스 200.2 180.2 170.2 155.2 130.2 55.2
히드록시프로필 셀룰로스 27.0 27.0 27.0 27.0 27.0 27.0
미세결정 셀룰로스 27.0 27.0 27.0 27.0 27.0 27.0
포비돈 8.1 8.1 8.1 8.1 8.1 8.1
마그네슘 스테아레이트 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7 2.7
정제수 95 95 95 95 95 95
압착 중량 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0 270.0
R(-)에난티오머, 락토스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 미세결정 셀룰로스를 함께 혼합하여 무수 분말 믹스를 형성하였다. 포비돈을 정제수 중에 용해시켰다. 포비돈 용액을 R(-)에난티오머를 함유하는 무수 분말 믹스에 가하여 미립화에 적합한 습윤 덩어리를 얻었다. 생성된 습윤 덩어리를 체에 통과시키고, 미립을 건조시키고 체질하였다. 마그네슘 스테아레이트를 가한 다음, 혼합하고 압착하였다.
2. 주사액
주사액 I
R(-)에난티오머의 메탄술포네이트염을 주사용 무균수에 용해시켰다.
정맥내 주사 제형 II
R(-)에난티오머의 메탄술포네이트염 200 g
무균, 발열물질-부재의 인산염 완충액 (pH 9.0) 10 ㎖ 미만
메탄술포네이트염을 35 내지 45 ℃에서 대부분의 인산염 완충액 중에 용해시킨 다음, 부피를 맞추고 무균 미공성 필터를 통과시켜 10 ㎖ 용량의 유리 바이알 (타입 1) 내로 여과시키고, 무균 마개로 밀봉하고 그위를 덧 밀봉하였다 (염기로서 계산됨).
하기 실시예에 있어서, 활성 성분은 R(-)에난티오머 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염일 수 있다 (염기로서 계산됨).
3. 캡슐 제형
캡슐 제형 I
제형 I은 성분들을 혼합하고 2-부 경질 젤라틴 캡슐을 생성된 혼합물로 충전시킴으로써 제조할 수 있다.
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토스 B.P. 143
(c) 나트륨 전분 글리콜레이트 25
(d) 마그네슘 스테아레이트 2
420
캡슐 제형 II
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(d) 마크로겔 (Macrogel) 4000 BP 350
600
캡슐은 마크로겔 4000 BP를 용융시키고, 용융물 중에 활성 성분을 분산시키고, 2-부 젤라틴 경질 캡슐을 그것으로 충전함으로써 제조할 수 있다.
캡슐 제형 III (서방성 캡슐)
㎎/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미세결정 셀룰로스 125
(c) 락토스 BP 125
(d) 에틸 셀룰로스 13
513
서방성 캡슐 제형은 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출성형기를 사용하여 압출성형시킨 다음, 압출물을 편구화하고 건조시킴으로써 제조할 수 있다. 건조된 펠렛을 서방성 막으로서 에틸 셀룰로스 (d)로 피복하고 2-부 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전하였다.
4. 시럽 제형
활성 성분 0.2500 g
솔비톨 용액 1.5000 g
글리세롤 1.0000 g
소듐 벤조에이트 0.0050 g
향미료 0.0125 ㎖
정제수 (적당량) 5.0 ㎖ 미만
소듐 벤조에이트를 정제수의 일부에 용해시키고, 솔비톨 용액을 가하였다. 활성 성분을 가하고 용해시켰다. 생성된 용액을 글리세롤 및 향미료와 혼합한 다음, 정제수로 필요한 부피로 맞추었다.
5. 좌약 제형
㎎/좌약
활성 성분 (63 ㎛)* 250
경질 지방, BP
(위텝솔 (Witepsol) H15-다이나밋 노벨 (Dynamit Nobel) 1770
2020
* 활성 성분은 입자의 90 % 이상이 직경 63 ㎛ 이하인 분말로서 사용되었다.
1/5의 위텝솔 H15를 증기-재킷 팬 내에서 최고 45 ℃에서 용융시켰다. 활성 성분을 200 ㎛ 체로 거르고, 절단된 정상면에 꼭 맞는 실버슨 (Silverson)을 사용하여 연질 분산액이 얻어질 때까지 용융된 염기에 혼합하면서 가하였다. 혼합물을 45 ℃에서 유지시키고, 잔여 위텝솔 H15를 현탁액에 가하고, 균질한 혼합물이 되도록 교반하였다. 현탁액 전부를 250 ㎛ 스테인레스 강철 스크린을 통과시키고, 계속 교반하면서 40 ℃로 냉각시켰다. 38 내지 40 ℃의 온도에서, 2.02 g의 혼합물 분주를 적합한 플라스틱 주형 내로 충전하고, 좌약을 실온으로 냉각시켰다.

Claims (11)

  1. 화학식 (I)의 피리미딘 또는 그의 산 부가염.
    <화학식 I>
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 산 부가염.
  3. 제1항에 있어서, 황산염, 인산염 또는 이세티오네이트염.
  4. 제1항에 있어서, 염산염 또는 메탄술포네이트염.
  5. (i) 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘을 적합한 키랄산으로 분할하고, 생성된 염을 재결정화시켜 실질적으로 R(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘과의 염으로만 구성된 염을 얻는 단계; 및
    (ii) 원하는 경우, 재결정화된 염을 유리 염기 또는 다른 산 부가염으로 적절히 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 피리미딘 또는 그의 산 부가염의 제조 방법.
  6. (a) 라세미 2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘을 적합한 키랄산으로 분할하고, 생성된 염을 재결정화시켜 실질적으로 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘과의 염으로만 구성된 염을 얻는 단계;
    (b) 원하는 경우, 재결정화된 염을 유리 염기 또는 다른 산 부가염으로 전환시키는 단계;
    (c) 단계 (a)로부터의 재결정화된 염 또는 단계 (b)로부터의 유리 염기 또는 상기 다른 염을 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-히드록시메틸 피리미딘 또는 생성된 (-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘의 라세미화가 일어나지 않는 조건 하에서 불소화시키는 단계; 및
    (d) 원하는 경우, 생성된 불소화된 화합물을 그의 유리 염기 또는 산 부가염으로 적절히 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 정의된 화학식 (I)의 피리미딘 또는 그의 산 부가염의 제조 방법.
  7. 활성 성분으로서 제1항에 정의된 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 치료에 사용하기 위한 제1항에 정의된 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
  9. 진통제 또는 경련억제제 또는 과민성 장증후군 또는 이극성 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 제1항에 정의된 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
  10. 진통제 또는 경련억제제, 또는 기능성 장 장애, 이극성 장애 또는 신경 변성 장애의 치료를 위한 약제, 또는 의존성-유도제에 대한 의존성을 예방하거나 감소시키거나, 또는 그에 대한 내성을 예방하거나 감소시키는 약제의 제조에 사용되는, 제1항에 정의된 화학식 (I) 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
  11. 화학식 (III)의 피리미딘.
    <화학식 III>
KR1019980701641A 1995-09-05 1996-09-03 진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체 KR19990044397A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9518027.9A GB9518027D0 (en) 1995-09-05 1995-09-05 Pharmacologically active compound
GB9518027.9 1995-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990044397A true KR19990044397A (ko) 1999-06-25

Family

ID=10780172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980701641A KR19990044397A (ko) 1995-09-05 1996-09-03 진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6124308A (ko)
EP (1) EP0879230B1 (ko)
JP (1) JPH11512108A (ko)
KR (1) KR19990044397A (ko)
CN (1) CN1200729A (ko)
AP (1) AP640A (ko)
AR (1) AR004192A1 (ko)
AT (1) ATE203523T1 (ko)
AU (1) AU710091B2 (ko)
BG (1) BG65102B1 (ko)
BR (1) BR9610388A (ko)
CA (1) CA2230362A1 (ko)
CO (1) CO4750651A1 (ko)
CZ (1) CZ65598A3 (ko)
DE (1) DE69614150T2 (ko)
EA (1) EA000695B1 (ko)
ES (1) ES2160834T3 (ko)
GB (1) GB9518027D0 (ko)
HR (1) HRP960399A2 (ko)
HU (1) HUP9901260A3 (ko)
ID (1) ID17274A (ko)
IL (1) IL123414A0 (ko)
IS (1) IS4673A (ko)
NO (1) NO980923L (ko)
NZ (1) NZ318390A (ko)
PL (1) PL325329A1 (ko)
SK (1) SK28598A3 (ko)
TR (1) TR199800386T1 (ko)
TW (1) TW367326B (ko)
WO (1) WO1997009317A2 (ko)
YU (1) YU49796A (ko)
ZA (1) ZA967466B (ko)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
AU4550699A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
CA2416819C (en) * 2000-07-21 2011-03-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Carbamate compounds for use in preventing or treating neuropathic pain and cluster and migraine headache-associated pain
EP1390355A4 (en) 2001-02-27 2005-02-23 Teva Pharma NEW CRYSTALLINE FORMS OF LAMOTRIGIN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20050238724A1 (en) * 2002-04-23 2005-10-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
CA2514574A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
GB0603087D0 (en) * 2006-02-15 2006-03-29 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK153787C (da) * 1979-06-01 1989-01-16 Wellcome Found Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.

Also Published As

Publication number Publication date
AR004192A1 (es) 1998-11-04
EA199800189A1 (ru) 1998-10-29
AP640A (en) 1998-04-14
HRP960399A2 (en) 1998-04-30
MX9801680A (es) 1998-05-31
CA2230362A1 (en) 1997-03-13
ID17274A (id) 1997-12-18
CN1200729A (zh) 1998-12-02
AU6986596A (en) 1997-03-27
BG65102B1 (bg) 2007-02-28
EP0879230B1 (en) 2001-07-25
US6124308A (en) 2000-09-26
CO4750651A1 (es) 1999-03-31
PL325329A1 (en) 1998-07-20
EP0879230A2 (en) 1998-11-25
HUP9901260A2 (hu) 1999-09-28
NZ318390A (en) 1999-02-25
GB9518027D0 (en) 1995-11-08
IS4673A (is) 1998-02-23
HUP9901260A3 (en) 2001-04-28
WO1997009317A3 (en) 1997-04-03
WO1997009317A2 (en) 1997-03-13
NO980923L (no) 1998-05-04
DE69614150T2 (de) 2001-11-22
TW367326B (en) 1999-08-21
NO980923D0 (no) 1998-03-04
JPH11512108A (ja) 1999-10-19
ES2160834T3 (es) 2001-11-16
TR199800386T1 (xx) 1998-05-21
AU710091B2 (en) 1999-09-16
AP9600857A0 (en) 1996-10-31
BG102342A (en) 1998-09-30
DE69614150D1 (de) 2001-08-30
BR9610388A (pt) 1999-07-06
EA000695B1 (ru) 2000-02-28
IL123414A0 (en) 1998-09-24
YU49796A (sh) 1999-07-28
SK28598A3 (en) 1998-09-09
ATE203523T1 (de) 2001-08-15
CZ65598A3 (cs) 1998-07-15
ZA967466B (en) 1998-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7572785B2 (en) Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
RU2197493C2 (ru) Производные 5h-тиазол[3,2-а]пиримидина, промежуточные продукты и лекарственное средство
US20040248956A1 (en) Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO1997013766A1 (fr) Derives heteroaromatiques substitues
US8273733B2 (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
EP2514748B1 (en) 2,4-diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
KR19990044397A (ko) 진통제로서의 광학 활성 페닐 피리미딘 유도체
US9593118B2 (en) Xanthine-substituted alkynyl carbamates/reverse carbamates as A2B antagonists
JPH0367071B2 (ko)
AU656374B2 (en) New 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, processes for their preparation and their use in medicaments
JP2003524595A (ja) 薬 剤
US20070185168A1 (en) Piperidine derivatives
US11365194B2 (en) Analgesic drug using PAC1 receptor antagonistic drug
JP2001526275A (ja) 中枢神経系障害の治療のためのトリアジン化合物
CN115066425A (zh) Jak抑制剂在制备治疗jak激酶相关疾病药物中的应用
KR100699512B1 (ko) 아미노알킬 치환된 (벤조디옥산, 벤조푸란 또는 벤조피란)유도체
US6939887B2 (en) Benzimidazolidinone derivatives
US20110046139A1 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
JP3999861B2 (ja) 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
MXPA98001680A (en) Derivative of phenyl pyrimidine optically active as analges agent
JP2008531503A (ja) グルココルチコイド受容体のモジュレーターとしてのナフタレン誘導体
US20080221336A1 (en) Pparalpha/Gamma Agonists and Processes of Preparing
WO1993012792A1 (en) Remedy for diseases related to serotonergic neuron system
TW201144279A (en) New azabicyclo[3.2.0]hept-6-yl compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid