JP2001526275A - 中枢神経系障害の治療のためのトリアジン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上許容されるプロドラッグ、塩および溶媒和物。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は中枢神経系（ＣＮＳ）疾患およびその障害の治療に有用なトリアジン
化合物、およびその医薬上許容される誘導体、それらを含有する医薬組成物、か
かる障害の治療におけるそれらの使用、ならびに製造方法に関する。

【０００２】 ＥＰ−Ａ−００２１１２１およびＥＰ−Ａ−０２４７８９２では、ＣＮＳの障
害の治療に有効であって、癲癇の治療に特に有用である３，５−ジアミノトリア
ジン類、例えば３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２
，４−トリアジン（ラモトリジン）が記載されている。

【０００３】 本発明は、ナトリウムチャネル遮断薬である５−アミノトリアジン誘導体に関
する。この化合物はラモトリジンに関して高い効力とＣＮＳ副作用および酵素ジ
ヒドロ葉酸レダクターゼの阻害の点で高い選択性を有する、驚くほど効力のある
抗痙攣薬である。従ってこの化合物は癲癇などのＣＮＳ疾患の治療に有用である
。

【０００４】 従って、本発明は、式（Ｉ）：

【化８】 の化合物、すなわち５−アミノ−６−［２，３，５−トリクロロフェニル］−１
，２，４−トリアジンおよびその医薬上許容される誘導体を提供する。 医薬上許容される誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩もしく
は溶媒和物のいずれも、あるいは投与時にその受容者に式（Ｉ）の化合物を（直
接的または間接的に）与えることができるその他の化合物、またはその活性な中
間体もしくは残基（例えば、プロドラッグ）のいずれもを意味する。以下、式（
Ｉ）の化合物という場合、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体
を含むものとする。

【０００５】 好適な医薬上許容される式（Ｉ）の化合物の塩としては、無機酸または有機酸
、好ましくは無機酸によって形成された酸付加塩、例えば塩化水素酸塩、臭化水
素酸塩および硫酸塩が挙げられる。

【０００６】 好適なプロドラッグは当技術分野で公知であり、例えば式（Ｉ）の化合物中の
４つの窒素のいずれかにおけるＮ−アシル誘導体が挙げられ、例えばアセチル、
プロピオニルなどまたはＲ−Ｏ−ＣＨ_２−窒素もしくはＲ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−窒素
などの基などの単純なアシル誘導体がある。

【０００７】 式（Ｉ）の化合物は抗痙攣薬として特に有用である。従ってそれらは癲癇の治
療に有用である。それらは宿主、特に癲癇に苦しむヒトの症状を改善するため使
用してもよい。それらは宿主の癲癇症状を緩和するために使用してもよい。「癲
癇」は以下の発作：単純部分発作、複合部分発作、続発全汎用発作、全汎発作（
欠損発作、筋間代発作、間代発作、緊張性発作、緊張性間代発作および弛緩性発
作を含む）を含むものとする。

【０００８】 さらに式（Ｉ）の化合物は躁鬱病としても知られる双極性障害に治療に有用で
ある。Ｉ型またはＩＩ型双極性障害が治療され得る。このように式（Ｉ）の化合
物はヒト双極性障害患者の症状を改善するために使用してもよい。それらは宿主
の双極性障害の症状を緩和するために使用してもよい。また、式（Ｉ）の化合物
は単極性鬱病の治療に使用してもよい。

【０００９】 式（Ｉ）の化合物は鎮痛薬として有用である。従ってそれらは痛みの治療また
は予防に有用である。それらは痛みに苦しむ宿主、典型的にはヒトの症状を改善
するために使用してもよい。それらは宿主の痛みを緩和するために利用してもよ
い。このように式（Ｉ）の化合物は、筋骨格痛、術後の痛み、および外科手術の
痛みなどの急性の痛み、慢性炎症痛（例えば、慢性関節リウマチおよび骨関節炎
）、神経痛（例えば、疱疹後神経痛、三叉神経痛および交換神経性持続痛）なら
びに癌および結合組織炎に伴う痛みなどの慢性の痛みを治療するため、先取鎮痛
剤として使用され得る。また、式（Ｉ）の化合物は、片頭痛に伴う痛みの治療ま
たは予防に使用してもよい。

【００１０】 さらに式（Ｉ）の化合物は、非潰瘍性消化不良、非心性胸部痛および特に過敏
性腸症候群を含む機能性腸疾患の治療に有用である。過敏性腸症候群は腹痛の存
在と器質性疾患の形跡を伴わない腸の性質変化を特徴とする胃腸障害である。従
って式（Ｉ）の化合物は、過敏性腸症候群に伴う痛みを緩和するために使用され
得る。従ってヒト過敏性腸症候群患者の症状が改善され得る。

【００１１】 また、式（Ｉ）の化合物はアルツハイマー症、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患、
パーキンソン病、筋硬化症、筋肉退化および緑内症などの神経変質性疾患の治療
に有用である。式（Ｉ）の化合物は、また、神経保護および卒中、心停止、肺バ
イパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの後の神経変質の治療に有用であり得る。

【００１２】 さらに、式（Ｉ）の化合物は耳鳴の治療に有用である。

【００１３】 なおさらに、式（Ｉ）の化合物はまた、依存性誘発薬の依存性の予防もしくは
軽減、または耐性の予防もしくは軽減または耐性の逆転に有用である。依存性誘
発薬の例としてはオピオイド（例えばモルヒネ）、ＣＮＳ鎮静剤（例えばエタノ
ール）精神刺激薬（例えばコカイン）およびニコチンが挙げられる。

【００１４】 従って本発明により、ヒト医薬および獣医薬に用いられる式（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬上許容される誘導体の使用がさらに提供される。

【００１５】 従って本発明により、実質的に上に記載される疾患の治療に用いられる医薬の
製造における式（Ｉ）の化合物の使用がさらに提供される。

【００１６】 本発明は実質的に上に記載される疾患の患者またはそれらに感受性のある患者
を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量を患者に投与する
ことを含んでなる方法を包含する。

【００１７】 本明細書で用いられる「治療」には、確立した疾患の治療も含まれるし、その
予防も含まれる。

【００１８】 宿主、特にヒト患者に投与される式（Ｉ）の化合物の正確な量は主治医に負う
ところである。しかしながら使用量は患者の年齢や性別、治療される厳密な症状
およびその重篤度ならびに投与経路をはじめとする多くの要因に依存する。 式（Ｉ）の化合物は遊離塩基として算出した１日当たり０．１〜１０ｍｇ／体
重ｋｇの用量で、より好ましくは１日当たり０．３〜３ｍｇ／体重ｋｇの用量で
投与すればよい。成人の用量範囲は通常、遊離塩基として算出した８〜１０００
ｍｇ／日、例えば３５〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日また
は２０〜２００ｍｇ／日である。

【００１９】 有利には式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、医薬組成物
の形態で投与される。このように本発明のもう１つの態様では、発明者らは、ヒ
ト医薬または獣医薬での使用に適合させた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許
容される誘導体を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は便宜には１
以上の生理学上許容される担体または賦形剤と混合し、常法にて用いられるよう
提供される。

【００２０】 式（Ｉ）の化合物は原料化学物質として投与することができるが、医薬製剤と
して提供するのが好ましい。本発明の製剤は式（Ｉ）の化合物を１以上の許容さ
れる担体または賦形剤、および所望により他の治療成分とともに含んでなる。担
体はその製剤の他の成分と適合し、かつ、その受容者に害を及ぼさないという意
味で「許容されるもの」でなければならない。

【００２１】 最も好適な経路は例えば受容者の症状および疾患にもよるが、製剤としては、
経口、非経口（例えば注射によるかまたはデポー錠剤による皮下、例えばデポー
剤による皮内、髄腔内、筋肉内および静脈内を含む）、直腸、局所（皮膚、口内
および舌下を含む）投与に好適なものが含まれる。この製剤は便宜には単位投与
形で提供され、製薬学の分野で公知のいずれの方法によって製造されてもよい。
総ての方法には式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「有効
成分」）を１以上の副成分を構成する担体と混合する工程が含まれる。一般にこ
の製剤は有効成分を液体担体または最終的に分割される固体担体、あるいは双方
と均一かつ緊密に混合し、次いで要すれば生成物を成形して所望の製剤とするこ
とにより製造する。

【００２２】 経口投与に好適な本発明の製剤は、各々所定量の有効成分を含有するカプセル
剤、カシェ剤もしくは錠剤（例えば、特に小児投与用のチュワブル錠）などの個
別単位として；粉剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の溶
液もしくは懸濁剤として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液
体エマルションとして提供され得る。また有効成分はボーラス、舐剤またはペー
スト剤としても提供され得る。

【００２３】 錠剤は所望により１以上に副成分とともに打錠または成形により製造してもよ
い。打錠錠剤は好適な機械で、所望により結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、減磨
剤、界面活性剤または分散剤と混合した粉剤または顆粒剤などの易流動形態にあ
る有効成分を打錠することにより製造すればよい。成形錠剤は好適な機械で、不
活性な液体賦形剤で湿らせた粉末化合物混合物を成形することにより製造しても
よい。これらの錠剤は所望によりコーティングしてもよいし、または 刻み目を
つけてもよく、その中の有効成分の遅放性または徐放性が得られるよう処方して
もよい。

【００２４】 非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤およびその製剤を意図
した受容者の血液と等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性滅菌注射液
；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性および非水性滅菌懸濁液
が挙げられる。製剤は単位用量または複用量容器、例えば密封アンプルおよびバ
イアルで提供されてもよく、使用の直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加
すればよいだけの凍結乾燥状態で保存してもよい。即時注射液および懸濁液は前
記した種の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造してもよい。

【００２５】 直腸投与用製剤としては、カカオバター、硬化油またはポリエチレングリコー
ルなどの汎用担体とともなう坐剤として提供してもよい。

【００２６】 口中、例えば口内または舌下用局所投与用製剤としては、スクロースおよびア
カシアまたはトラガカントなどの香味基剤に有効成分を含んでなるトローチ剤、
ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤
に有効成分を含んでなる香錠が挙げられる。

【００２７】 また本発明の化合物は、デポー製剤として処方してもよい。かかる長期作用製
剤は、埋植（例えば、皮下または筋肉内）により、あるいは筋肉内注射により投
与してもよい。従って例えば本発明の化合物は、好適な高分子物質もしくは疎水
性物質（例えば許容される油中エマルションとして）、またはイオン交換樹脂、
または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方してもよい。

【００２８】 特に前記した成分に加えて、対象となる製剤タイプに関係する技術において通
常のその他の薬剤を含んでもよく、例えば経口投与に適するものは香味剤を含ん
でもよい。

【００２９】 好ましい単位量製剤は、本明細書で前記された有効な一日用量または有効成分
の適当な画分を含有するものである。有利には、遊離塩基として算出した５ｍｇ
〜１０００ｍｇ、例えば８ｍｇ〜１０００ｍｇであり、さらに有利には３５ｍｇ
〜８００ｍｇであり、最も有利には１０〜２００ｍｇまたは２０〜２００ｍｇで
ある。

【００３０】 式（Ｉ）の化合物をその他の治療薬、例えばその他の抗痙攣薬と組み合わせて
用いてもよい。式（Ｉ）の化合物をその他の治療薬と組み合わせて用いる場合に
は、化合物を通常の経路のいずれかによって逐次または同時のいずれかで投与し
てもよい。従って本発明はさらなる態様において、さらなる治療剤とともに式（
Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその誘導体を含んでなる組み合わせを提供
する。

【００３１】 前記の組み合わせは便宜には医薬製剤の形態で用いるために提供され、従って
前記で定義された組み合わせを医薬上許容される担体または賦形剤とともに含ん
でなる医薬製剤は本発明のさらなる態様を含んでなる。かかる組み合わせの個々
の成分は、個別のまたは組み合わせた医薬製剤として逐次または同時のいずれか
で投与すればよい。

【００３２】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾病に対して有効
な第２の治療薬と組み合わせて用いる場合、それぞれの化合物の用量は化合物を
単独で使用する場合と異なり得る。当業者ならば適当な用量が容易にわかるであ
ろう。

【００３３】 本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造方法を
提供する。

【００３４】 式（Ｉ）の化合物は、以下に概説する本発明のさらなる態様をなす方法によっ
て製造され得る。

【００３５】 本発明のさらなる態様をなす一般法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は好適
な反応条件下で式（ＩＩ）：

【化９】 の化合物から、例えば、エタノールのような好適な溶媒中、好ましくは高温、例
えば７０〜７５℃の間で、好ましくはラネーニッケルのような還元金属およびヒ
ドラジン一水和物のような水素源を用いる還元によって製造され得る。

【００３６】 本発明のさらなる態様をなす別法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、好適
な反応条件下で式（ＩＩＩ）：

【化１０】 （式中、ｎは１または２であり得る）の化合物を還元剤と反応させることによっ
て製造され得る。好適な還元剤としては、ホウ化水素、好ましくはホウ化水素ナ
トリウムが挙げられる。エーテル、好ましくはテトラヒドロフランおよびアルコ
ール、好ましくはｔ−ブタノールのような溶媒混合物中、室温で反応を行っても
よい。

【００３７】 式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な反応条件下、低温、例えば＜５℃で式（ＩＩ
）の化合物を過酸、例えばペルオキシ一硫酸カリウムまたはｍ−クロロ過安息香
酸のような酸化剤と反応させることによって製造してもよく、これは本発明のさ
らなる態様をなす。

【００３８】 式（ＩＩ）の化合物は好適には、希鉱酸、好ましくは希硫酸の存在下でシアン
化２，３，５−トリクロロベンゾイルをＳ−メチルチオセミカルバジド塩、好ま
しくはヨウ化水素酸塩と反応させることによって製造してもよく、これは本発明
のさらなる態様をなす。

【００３９】 あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、好適な反応条件下、アルコール、好ましく
はプロパン−１−オールのような好適な溶媒中、高温、例えば溶媒の還流温度で
、式（ＩＶ）：

【化１１】 の化合物の溶液の３２０〜７５０ｎｍでの光分解によって製造してもよく、これ
は本発明のさらなる態様をなす。

【００４０】 シアン化２，３，５−トリクロロベンゾイルとＳ−メチルチオセミカルバジド
は常法に従い製造してもよく、これは本発明のさらなる態様をなす。

【００４１】 式（ＩＶ）の化合物は、好適な反応条件下、式（Ｖ）：

【化１２】 の化合物を脱水剤、好ましくは塩化ジホスホリルと反応させることによって製造
してもよく、これは本発明のさらなる態様をなす。

【００４２】 式（Ｖ）の化合物は、好適な溶媒、例えばエタノール中、高温、例えば５０℃
で式（ＶＩ）：

【化１３】 の化合物をＳ−メチルチオセミカルバジド塩、好ましくはヨウ化水素酸塩と反応
させることによって好適に製造してもよく、これは本発明のさらなる態様をなす
。

【００４３】 式（ＶＩ）の化合物は、好適な反応条件下、シアン化２，３，５−トリクロロ
ベンゾイルを強酸水溶液、好ましくは濃塩酸と反応させることによって製造して
もよく、これは本発明のさらなる態様をなす。 式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは常法に従い製造してもよい。

【００４４】 以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はそれらによって限定される
ものではない。

【００４５】中間体１ ２，３，５−トリクロロ安息香酸 ２，３，５−トリクロロベンズアルデヒド（１９７．４０ｇ，０．９４モル，
Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）をｔ−ブタノール（７８５ｍｌ）に溶解し、窒素下５０℃
で加熱攪拌した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（９４０ｍｌ）を５０℃に暖め
、アルデヒド溶液に加えた。温度を５７〜６０℃の間に維持しながら、導入ポン
プを用いて４５分間にわたって過酸化水素（２７．５０％水溶液，６９９ｇ，５
．６５モル）を加えた。次いで、この反応混合物をさらに１時間、窒素下で加熱
攪拌し、冷却し真空蒸発させた。残ったスラリーを濾過し、その濾液をトルエン
（２×３００ｍｌ）で洗浄し、次いで激しく攪拌しつつ５Ｍ塩酸で酸性化（ｐＨ
１）した。得られた粘性のある白色沈殿物を濾過し、水（３×３００ｍｌ）で洗
浄し、５０℃にて真空乾燥した。収量 １８０ｇ（８５％），融点 １５５〜１
５８℃（泡沫）

【００４６】中間体２ 塩化２，３，５−トリクロロベンゾイル ２，３，５−トリクロロ安息香酸（７５ｇ，０．３３モル，実施例１）および
塩化チオニル（１９７．４７ｍｌ，２７１．３２ｇ，２．２８モル）を、無水ト
ルエン（３５０ｍｌ）中で１２０℃にて３時間還流した。この反応混合物を室温
まで冷却し、真空蒸発させた。この残渣を無水トルエン（３×１００ｍｌ）で共
沸させると、褐色の粘稠な油状物質が得られた。

【００４７】 もう１つの製造方法は、以下のように行うことができる： ２，３，５−トリクロロ安息香酸（７５ｇ，３３３ミリモル，１当量）をトル
エン（２２５ｍｌ）に加え、ジーン・スターク装置を取り付けてそのスラリーを
２時間加熱還流した。加熱しながら、この溶液に酸を溶解させた。この溶液を十
分攪拌しながら冷却し、内部温度を７０〜８０℃に維持しながら、ピリジン（０
．２ｍｌ，ｃａｔ．〜０．５モル％）および塩化チオニル（２６．７ｍｌ，３６
５ミリモル，１．１当量）を、滴下漏斗を通して１時間にわたって加えた。添加
が完了した後に、この混合物を２時間還流加熱した。この溶液を冷却し、揮発性
物質を真空除去して、次いでトルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させて、生成物と
して透明な黄色の油状物質を得た。

【００４８】中間体３ シアン化２，３，５−トリクロロベンゾイル ジーン・スターク装置を用いて、シアン化銅（Ｉ）（６３．８８ｇ，０．７１
モル）、ヨウ化カリウム（１０８．２０ｇ，０．６５モル）を、無水キシレン（
５９０ｍｌ）中で１５０℃にて２４時間還流した。無水キシレン（１５０ｍｌ）
中の塩化２，３，５−トリクロロベンゾイルを加え、得られた懸濁液を窒素下１
５０℃にて３日間還流した。この懸濁液を濾過し、その濾液を真空蒸発させた。 δ（ＣＤＣｌ_３）：7.80(s,1H)，8.0(s,1H)

【００４９】 もう１つの製造方法は、以下のように行うことができる： ジーン・スターク装置を取り付けて、キシレン（４００ｍｌ）中のヨウ化カリ
ウム（６６．２５ｇ，４００ミリモル，１．２当量）（粒子サイズ１ｍｍ以下に
篩い分け）およびシアン化銅（Ｉ）（３６ｇ，４００ミリモル、１．２当量）を
３時間還流した。この混合物を冷却し、キシレン（１００ｍｌ）中の塩化２，３
，５−トリクロロベンゾイルを加えた。ジーン・スターク装置を取り付けて、こ
の混合物を加熱還流した。この混合物は、３０分にわたり徐々に赤／橙色を呈し
、一晩後に淡褐色の溶液が得られた。

【００５０】 この混合物を４０時間加熱還流、次いで冷却し、無機物質を濾去した。真空下
で５５℃にてキシレンを除去し、トルエン（２×５０ｍｌ）と共沸させ、次いで
ブッチ口を通して石油エーテル６０〜８０（２６０ｍｌ）を加えた。冷却中に、
褐色沈殿物が形成された。この溶液を室温にて一晩攪拌し、固体を濾去した後に
石油エーテル６０〜８０（１００ｍｌ）で洗浄した。この固体を窒素ブランケッ
ト下で吸引乾燥し、一次生成物である黄色固体の２，３，５−トリクロロベンゾ
イルニトリル（４５．５ｇ，５８．１％）が得られた。

【００５１】 この濾液を濃縮し、２４時間放置して、次いで二次生成物を回収し（６．８ｇ
，８．７％）、次いで三次生成物（５．３ｇ，６．８％）を回収した。 合計収量（５７．６ｇ，７３．８％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐ
ｍ：8.03(d,1H)，8.34(d,1H)

【００５２】中間体４ Ｓ−メチルチオセミカルバジドハイドロヨージド チオセミカルバジド（４４８ｇ，０．５０モル，Ａｌｄｒｉｃｈ）およびヨー
ドメタン（３００ｍｌ，５モル）を、９５％エタノール（２０００ｍｌ）中で５
時間還流し、次いで室温にまで冷却した。所望の生成物を濾過し、エーテル（３
×１００ｍｌ）で洗浄して真空乾燥した。 収量 ６４７ｇ，融点 １３８−１４０℃

【００５３】中間体５ ３−チオメチル−５−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフェニル）−１， ２，４−トリアジン[式（II）] 経路Ａ Ｓ−メチルチオセミカルバジドハイドロヨージド（３８．５９ｇ，０．１７モ
ル）を希硫酸（濃硫酸９５．８３ｍｌ／水９５．８３ｍｌ）中に懸濁し、室温に
て１時間攪拌した。アセトニトリル（９０ｍｌ）中のシアン化２，３，５−トリ
クロロベンゾイル（１８ｇ，０．０７７モル）をゆっくりと加え、得られた混合
物を室温にて１１日間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３
×２５０ｍｌ）で抽出した。この酢酸エチル相を水（２×３００ｍｌ）で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してその濾液を真空蒸発させた。この
残渣をプロパン−１−オール（５００ｍｌ）に溶解し、１３０℃にて４時間還流
した。反応混合物を室温まで冷却し、真空蒸発させた。この残渣を２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）とで分液した。この
酢酸エチル相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空下で濾過し、濾液を蒸発させた。この残渣を、溶出剤としてシクロヘキ
サン〜シクロヘキサン：エーテル１：３を用いる「フラッシュクロマトグラフィ
ー」により精製した。 収量 １．９０ｇ（８％），融点１３８−１４０℃

【００５４】経路Ｂ ２−[Ｓ−メチルチオセミカルバゾノ]−２−[２，３，５−トリクロロフェニ ル]−アセトニトリル（１．００ｇ，３．１１ミリモル）をプロパン−１−オー ル（４０ｍｌ）中で攪拌しつつ窒素下で加熱還流した。３００ワットのタングス
テンランプでこの混合物を照射し、これらの条件下で４８時間反応させた。この
反応物を室温まで冷却し、次いでランプを消して、その溶液を真空蒸発させると
暗色の油状物質が得られ、静置すると結晶化した。この固体をメタノールでトリ
チュレートし、濾過および乾燥させると生成物３−チオメチル−５−アミノ−６
−［２，３，５−トリクロロフェニル］−１，２，４−トリアジンが得られた。 収量 ７７０ｍｇ（７７．０％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：
2.50(s,3H),7.15(broad s, 1H),7.63(d,1H),7.90(broad s,1H),8.00(d,1H)，Ｌ Ｃ／ＭＳ，エレクトロスプレー ポジィティブ(Ｍ＋１)⁺＝３２１／３２３

【００５５】中間体６ ３−メチルスルホキシ−５−アミノ−６−［２，３，５−トリクロロフェニル］ −１，２，４−トリアジン［式（III）］ ３−チオメチル−５−アミノ−６−［２，３，５−トリクロロフェニル］−１
，２，４−トリアジン（６ｇ，１８．７ミリモル，１当量）を、ジクロロメタン
（６５０ｍｌ）中に懸濁し、５℃に冷却した。ｍ−クロロペル安息香酸（５．６
６ｇ，１８．７ミリモル，推定５７％，〜１当量）を一度に加え、窒素下＜１０
℃にて２０分間攪拌すると、透明な黄色の溶液が得られた。ＴＬＣ（シクロヘキ
サン：酢酸エチル１：１）による分析から、出発物質は残存していないことが示
された。激しく攪拌した溶液に、硫酸ナトリウム（１０ｇ）および水（２００ｍ
ｌ）を加えることにより、この反応を終了させた。相を分離し、有機相を１０％
硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。Ｍｅｒｃｋの過酸化物試験細
片は負であった。この有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）、次いで
ブライン溶液（２００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
。この有機溶液を濾過して、溶媒を真空除去すると、黄色固体として３−メチル
スルホキシ−５−アミノ−６−［２，３，５−トリクロロフェニル］−１，２，
４−トリアジンが得られた。 収量 ５．８２ｇ（９２．２％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：3.05
(s,3H),7.39(d,1H),7.69(d,1H)，ＬＣ／ＭＳ，エレクトロスプレー ポジィティ
ブ(Ｍ＋１)⁺＝３３７／３３９

【００５６】中間体７ ２−オキソ−２−［２，３，５−トリクロロフェニル］アセトアミド［式（VI ）］ シアン化２，３，５−トリクロロベンゾイル（１０．０ｇ，４６ミリモル）を
濃塩酸（１４０ｍｌ）に加え、室温にて４８時間攪拌した。この懸濁液を水（１
００ｍｌ）で希釈した後に濾過した。淡褐色の固体を水で洗浄し、次いで１時間
自然乾燥した。次いでこの粗生成物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液（２×３００ｍｌ）、次いでブライン（３００ｍｌ）
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過、蒸発させるとベージュ色の
固体が得られた。この固体をヘキサン／トルエン（２００ｍｌ）で磨砕し、真空
下で濾過および乾燥させ、灰白色の固体として２−オキソ−２−［２，３，５−
トリクロロフェニル］アセトアミドが得られた。 収量 ７．０２ｇ（６５．３％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：
7.77(d,1H),8.09(d,1H),8.13(broad s,1H),8.48(broad s,1H)， ＬＣ／ＭＳ，エ
レクトロスプレー ネガティブ(Ｍ−１)^-＝２５０／２５２

【００５７】中間体８ ２−[Ｓ−メチルチオセミカルバゾノ]−２−［２，３，５−トリクロロフェニル ］アセトアミド［式（Ｖ）］ ２−オキソ−２−［２，３，５−トリクロロフェニル］アセトアミド（５．０
０ｇ，１９．８ミリモル）およびＳ−メチルチオセミカルバジドハイドロヨージ
ド（９．２０ｇ，３９．５ミリモル）をエタノール（１００ｍｌ）中に懸濁し、
窒素下５０℃にて一晩加熱した。薄層クロマトグラフィーにより、出発物質がま
だ存在することが示されたので、さらなる量のＳ−メチルチオセミカルバジドハ
イドロヨージド（４．００ｇ，１７．２ミリモル）を加え、５０℃にて２時間攪
拌を継続した。この反応混合物を真空蒸発させると、褐色の油状物質が得られた
。この油状物質を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、水（３００ｍｌ）、次い
でブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濾
過および蒸発させて、黄褐色のゴム質を得た。このゴム質を、溶出剤として１：
１の酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
主としてＥ異性体のこの生成物が淡黄色固体として得られた。 収量 ４．２５ｇ（６３．２％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：
2.14(s,3H),7.28(d,1H),7.31(broad S,1H),7.84(d,1H),8.28(broad s,1H)，ＬＣ
／ＭＳ，エレクトロスプレー ポジィティブ(Ｍ＋１)⁺＝３３９／３４１

【００５８】中間体９ ２−[Ｓ−メチルチオセミカルバゾノ]−２−［２，３，５−トリクロロフェニル ］−アセトニトリル［式（IV）］ ２−[Ｓ−メチルチオセミカルバジド]−２−［２，３，５−トリクロロフェニ
ル］−アセトアミド（２ｇ，５．８９ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１６
ｍｌ）中の塩化ジホスホリル（２．９７ｇ，１．６３ｍｌ，１１．８ミリモル）
溶液に少量ずつ加え、窒素下で６時間攪拌した。暗色の溶液を真空蒸発させると
、暗黄色の油状物質が得られた。この油状物質を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解
し、水（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（
５０ｍｌ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濾過および
蒸発させると暗黄色の油状物質が得られた。この粗生成物を、溶出剤として３：
１のヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
生成物２−[Ｓ−メチルチオセミカルバゾノ]−２−［２，３，５−トリクロロフ
ェニル］−アセトニトリルが、黄色油状物質として得られ、静置すると結晶化し
て黄色固体となった。 収量 １．１６ｇ（６１．２％），Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：
2.20(s,1H),3.38(broad s,3H),7.68(broad s,1H),7.95(d,1H),8.12(broad s,1H)
，ＬＣ／ＭＳ，エレクトロスプレー ポジィティブ(Ｍ＋１)⁺＝３２１／３２３

【００５９】実施例 ５−アミノ−６−[２，３，５−トリクロロフェニル]−１，２，４−トリアジン 工程Ａ ラネーニッケル（３．５０ｇ，懸濁水溶液，Ｆｌｕｋａ）を無水エタノール（
３０ｍｌ）中の３−チオメチル−５−アミノ−６−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−１，２，４−トリアジン（１．７５ｇ，５．４４×１０−３モル）溶
液に懸濁し、７０℃にて攪拌した。この懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．５
０ｍｌ，３．５４ｇ，０．１１モル）を３０分間にわたって滴下した。得られた
混合物を７０〜７５℃にて２時間攪拌し、濾過して、熱無水エタノール（３×２
０ｍｌ）で洗浄し、濾液を真空蒸発させた。この残渣を、溶出剤として１５：２
５のシクロヘキサン：エーテルないしエーテルを用いる「フラッシュクロマトグ
ラフィー」、次いでＳｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺカラムならびに溶出剤として
５０％アセトニトリル／水および０．１％ギ酸を用いる分取Ｈｐｌｃにより精製
した。 収量 ０．１３４ｇ（９％），融点 ２２０−２２２℃，Ｒ_ｔ＝１３．６９１分
、 Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：6.90(Broad,s,1H),7.60(d,1H), 7.
70(Broad,s,1H),8.0(d,1H),8.70(s,1H)，ＬＣ／ＭＳ（Ｅｌ）Ｍ⁺＝２７５／２７
７

【００６０】工程Ｂ ３−メチルスルホキシ−５−アミノ−６−［２，３，５−トリクロロフェニル
］−１，２，４−トリアジン（５．８２ｇ，１７．２ミリモル，１当量）をＴＨ
Ｆ：ｔ−ブタノールの１：１の混合物（１８００ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ
素ナトリウム（９１５ｇ，２４．０８ミリモル，〜１．４当量）を少量ずつ加え
、得られた混合物を窒素下、室温にて２時間攪拌した。真空下ですべての溶媒を
除去すると黄色固体が得られ、次いでこれをテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）
と共沸させた。１０％のクエン酸水溶液（５００ｍｌ）を、温度を２０℃より低
く維持しながらゆっくりと加え、次いで酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えた。相
を分離し、その水性相をさらに酢酸エチル（５００ｍｌ）で抽出した。有機相を
合して飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濾過
および揮発性物質を除去すると黄色固体が得られた。この生成物を、溶出液とし
てヘキサン中２０％酢酸エチルからヘキサン中６０％酢酸エチルを用いるカラム
クロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合して真空蒸発させる
と、黄色固体として３−チオメチル−５−アミノ−６−[２，３，５−トリクロ ロフェニル]−１，２，４−トリアジンが得られた。 収量１．５ｇ（３１．７％） Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ｄ_６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ：7.67(d,1H)8.02(d,1H),8.75(s,1H),
7.0-7.2(broad s,1H),7.7-8.0(broad s,1H)， ＬＣ／ＭＳ，エレクトロスプレー ポジィティブ(Ｍ＋１)⁺＝２７５／２７７

【００６１】調剤例 無菌製剤 実施例Ａ ｍｇ／ｍｌ 本発明の化合物 ０．１ｍｇ 塩化ナトリウム ＵＳＰ ９．０ｍｇ 注射水 ＵＳＰ 適量を加えて１ｍｌとする これらの成分を注射水の一部分に溶解させ、本発明の化合物が０．１ｍｇ／ｍ
ｌとなるようにこの溶液を最終容量にする。本化合物の塩を用いる場合には、遊
離塩基が０．１ｍｇ／ｍｌの濃度となるよう化合物の量を増やす。この溶液は例
えばアンプル、バイアルまたはシリンジに充填、密封することにより注射用に包
装してもよい。これらは無菌的に充填してもよいし、かつ／または最後に、例え
ば１２１℃でオートクレーブをかけることにより滅菌してもよい。 別の濃度の化合物を得るには、同様の方法でさらに無菌製剤を調製すればよい
。

【００６２】実施例Ｂ ｍｇ／ｍｌ 本発明の化合物 ０．５ｍｇ マンニトール ５０．０ｍｇ 注射水 適量を加えて１．０ｍｌとする 本化合物を注射水の一部分に溶解させる。最終容量に調整し、均一になるまで
混合する。滅菌フィルターを通して製剤をガラス製バイアル中に濾過する。凍結
乾燥し、バイアルを密封する。使用前に適切な溶媒に溶解する。

【００６３】経口投与用製剤 錠剤は直接打錠法または湿式造粒法といった常法により製造すればよい。標準
的な方法を用いて、Ｏｐａｄｒｙのような好適なフィルム形成材料で錠剤をフィ
ルム被覆してもよい。あるいは、錠剤を糖衣被覆してもよい。

【００６４】実施例Ｃ 直接打錠剤 ｍｇ／錠剤 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇミクロクロスタリンセルロース (Avicel PH102) 適量を加えて４００．０ｍｇとする 本発明の化合物を３０メッシュの篩に通し、Ａｖｉｃｅｌおよびステアリン酸
マグネシウムと混合した。直径１１．０ｍｍの打錠型に適合する好適な打錠機を
用いて、本発明の化合物が１錠あたり５ｍｇ含有されるように、得られた混合物
を打錠する。同様の方法により他の力価の錠剤、例えば１錠あたり本発明の化合
物が２５または１００ｍｇ含有される錠剤を製造してもよい。

【００６５】実施例Ｄ 湿式造粒錠剤 ｍｇ／錠剤 本発明の化合物 ５．０ｍｇ プレゲルスターチ ２８．０ｍｇ グリコール酸ナトリウムデンプン １６．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ４．０ｍｇ ラクトース ４００．０ｍｇ 本発明の化合物、ラクトース、プレゲルスターチおよびグリコール酸ナトリウ
ムデンプンを乾燥混合し、次いで好適な容量の精製水を用いて造粒する。得られ
た顆粒を乾燥させ、次いでステアリン酸マグネシウムと混合する。直径１１．０
ｍｍの打錠型に適合する好適な打錠機を用いて、本発明の化合物を１錠あたり５
ｍｇ含有するように、乾燥させた顆粒を打錠する。 ２５および１００ｍｇ／錠剤といった他の力価の錠剤も製造した。

【００６６】実施例Ｅ 硬カプセル剤 ｍｇ／カプセル 本発明の化合物 ５．０ｍｇミクロクロスタリンセルロース (Avicel PH102) 適量を加えて７００．０ｍｇとする 本発明の化合物を３０メッシュの篩いを通し、次いでミクロクロスタリンセル
ロースと混合し、均質な混合物を得る。この混合物をさらにサイズ０ＥＬ硬カプ
セル皮殻に充填して、本発明の化合物が５．０ｍｇ／カプセルの入ったカプセル
剤とすればよい。同様の方法により、本発明の化合物が２５または１００ｍｇ／
カプセルといった別の力価を製造してもよい。

【００６７】実施例Ｆ 軟カプセル剤 ｍｇ／カプセル 本発明の化合物 １０．０ｍｇ ポリエチレングリコール ９０．０ｍｇ プロピレングリコール 適量を加えて２００．０ｍｇとする 要すれば熱処理をしながらポリエチレングリコールとプロピレングリコールを
混合させる。均質になるまで攪拌する。本発明の化合物を加え、均質になるまで
混合する。適当なゼラチン材に充填して、製剤２００ｍｇを含有する軟カプセル
剤とし、本発明の化合物１０．０ｍｇ／カプセルが製造される。 同様の方法により、例えば本発明の化合物５および２５ｍｇ／カプセルといっ
た別の力価を製造してもよい。

【００６８】実施例Ｇ シロップ剤 本発明の化合物 ５．０ｍｇ ソルビトール溶液 １５００．０ｍｇ グリセロール １０００．０ｍｇ 安息香酸ナトリウム ５．０ｍｇ 香味剤 １２．５ｍｇ 精製水 適量を加えて５．０ｍｌとする 安息香酸ナトリウムを少量の精製水に溶解し、ソルビトール溶液を加える。本
発明の化合物、香味剤およびグリセロールを加え、均質になるまで混合する。得
られた混合物を精製水で容量に合わせる。

【００６９】他の製剤 実施例Ｈ 坐剤 ｍｇ／坐剤 本発明の化合物 １０．０ｍｇ Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ３２，硬質脂肪 適量を加えて２０００．０ｍｇとする Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ３２を約３６℃で融解させる。この少量に本発明の化合
物を加えて混合する。融解したＷｉｔｅｐｓｏｌ Ｗ３２の残りを配合し、均質
になるまで混合する。処方２０００ｍｇを型に充填すると本発明の化合物１０．
０ｍｇ／坐剤が製造される。

【００７０】実施例Ｉ 経皮薬 本発明の化合物 ５．０ｍｇ シリコーン油 ９０．９ｍｇ コロイド状二酸化珪素 ５．０ｍｇ シリコーン油と有効成分を混合してコロイド状二酸化珪素を加える。次いでこ
の物質をポリエステル剥離ライナー、シリコーンまたはアクリル酸ポリマーから
なる皮膚圧着剤、ポリオレフィン（例えばポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）
またはポリウレタンからなる制御膜、およびポリエステル多層体からなる不透性
裏膜からなる連続ヒートシールポリマー積層体として調剤する。

【００７１】生物学的データ 電圧ゲートナトリウムチャンネルに対する活性 全細胞電圧クランプ技術を使用してチャイニーズハムスター卵巣細胞で発現さ
れる組換えヒト脳タイプＨＡ Ｎａ^＋チャンネルに対する式（Ｉ）の化合物の活
性を評価した。式（Ｉ）の化合物は、定常不活性状態では１１μＭのＫｉ推定値
を有する、休止状態の効力（ＩＣ_５０＝７８５μＭ）よりも約７０倍高い電圧お
よび用途に依存する様式で、これらのチャンネルを阻害している。

【００７２】 ラモトリジンに比べ、高い状態選択性が高く、かつ用途依存阻害がより大きい
（約３０倍）ことにより、式（Ｉ）の化合物が活動電位の高頻度の発生（例えば
、発作作用）中の伝達を選択的に阻害する機構を与える。このことは、式（Ｉ）
の化合物がラモトリジンより有用な抗痙攣薬であり、かつより大きな治療指数を
有するものであるという知見を支持するものである。

【００７３】抗痙攣薬活性 式（Ｉ）の化合物が全汎癲癇の２種の齧歯動物モデルにおいて抗癲癇活性を有
することが示された。ヒト全汎緊張性間代発作を考察する動物モデルであるラッ
ト最大電気ショック試験（ＭＥＳ）およびマウスペンチレンテトラゾール注入試
験ではヒト欠損発作および筋間代小発作癲癇の前兆となる。

【００７４】 例えば、ハン・ウイスター雄ラット（１５０〜２００グラム）に試験２時間前
に０．２５％メチルセルロース中の試験化合物懸濁液を経口投与した。運動失調
症の有無について試験直前に視覚による観察を行った。耳状電極を使用して電流
２００ｍＡ、時間２００ミリ秒をかけ、後肢伸展の有無を記録した。式（Ｉ）の
化合物はラモトリジンのＥＤ_５０ ６．１ｍｇ／ｋｇに対して１．７ｍｇ／ｋｇ
を示し、これはラモトリジンの治療指数（運動失調症ＥＤ_５０およびＭＥＳ Ｅ
Ｄ_５０の比）３．３に対して２３．７である。

【００７５】 ＰＴＺ１時間後に投与した場合、式（Ｉ）の化合物はラモトリジンのＥＤ_５０ ８．４ｍｇ／ｋｇに対し、マウスペンチレンテトラゾール注入試験（第２の痙
攣までの時間）ではＥＤ_５０ ３．８ｍｇ／ｋｇを示した。

【００７６】鎮痛活性 式（Ｉ）の化合物はまた痛みのモデルにおいて鎮痛活性を有することが示され
た。ラットのカラゲーニン足底内投与（２％の１００μｌ）３時間後、炎症を起
こした足における体重支持が減退し、急性痛覚過敏症ならびに炎症と一致した足
の体積の増大が認められる。カラゲーニン投与３０分前に経口投与した式（Ｉ）
の化合物は、カラゲーニンにより誘導される体重支持の減退の用量比例阻害を引
き起こし、ラモトリジンのＥＤ_５０ ２３．５ｍｇ／ｋｇに対して７．５ｍｇ／
ｋｇであった。式（Ｉ）の化合物はまた３０ｍｇ／ｋｇのこのモデルにおいて有
意な抗炎症活性を示した（足体積の５０％減少）。

【００７７】ＭＰＴＰ誘導性神経毒症状に対する活性 パーキンソン病モデルとして、通常マウスＭＰＴＰモデルが使用される。 雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスに生理食塩水中のＭＰＴＰ．ＨＣｌ（ｋｇ当たり遊離
塩基１５ｍｇ：Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を２時間間隔で
４回、腹膜内投与した。対照マウスには生理食塩水のみとした。各ＭＰＴＰ投与
の３０分前に試験化合物をオリーブ油中の注射液として２時間間隔で４回、皮下
投与した。

【００７８】 ＭＰＴＰ投与７日後、マウスを犠牲にして筋を切開し、直ちに冷凍して分析す
るまで−８０℃で保存した。検定の当日、組織サンプルを１．９ｍＭ亜硫酸ナト
リウムと１．６ｍｇ／ｍｌ ＤＢＡ−ＨＢｒを含んだ０．１Ｍ過塩素酸１０容量
（重量／容量）中で音波処理した。遠心分離（２８００ｇ，室温で１０分）およ
び濾過（ポアサイズ０．５μｍ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）後、上清をバイアルに移
し、オートサンプラー（Ｍ２３１ＸＬ，Ｇｉｌｓｏｎ）に入れた。ドーパミン含
量を高性能液体クロマトグラフィーで測定した。式（Ｉ）の化合物は３ｍｇ／ｋ
ｇ（×４）を投与した場合、ドーパミンの消耗に対して７５％の保護をもたらし
、１０ｍｇ／ｋｇ（×４）を投与した場合、９８％の保護をもたらした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/18 25/18 25/24 25/24 25/30 25/30 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓ ｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇ ｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａ ｉｎ (72)発明者 マーク、パトリック、ヒーリー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 マルコム、スチュアート、ノブス イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ギタ、パンジャブハイ、シャー イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガンネルズ、ウッド、ロード グラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC64 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA12 ZA34 ZA66

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物およびその医薬上許容される誘導体。
2. 【請求項２】 治療に用いられる、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 請求項１記載の化合物を医薬上許容される担体とともに含んでなる医薬組成物
   。
4. 【請求項４】 癲癇、双極性障害もしくは躁鬱病、痛み、機能性腸疾患、神経変性病、神経防
   護、神経変性、耳鳴、または依存症誘発薬への依存もしくは耐性獲得の治療に用
   いられる医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
5. 【請求項５】 癲癇、双極性障害もしくは躁鬱病、痛み、機能性腸疾患、神経変性病、神経防
   護、神経変性、耳鳴、または依存症誘発薬への依存もしくは耐性獲得患者または
   それらに感受性のある患者の治療方法。
6. 【請求項６】 式（ＩＩ）： 【化２】 の化合物の還元により、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法
   。
7. 【請求項７】 式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、ｎは１または２であり得る） の化合物の還元により、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物を製造する方法
   。
8. 【請求項８】 式（ＩＩＩ）： 【化４】 の化合物が式（ＩＩ）： 【化５】 の化合物の酸化により製造される、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物を製
   造する方法。
9. 【請求項９】 式（ＩＩ）： 【化６】 の化合物およびその医薬上許容される誘導体。
10. 【請求項１０】 式（ＩＩＩ）： 【化７】 （式中、ｎは１または２であり得る） の化合物およびその医薬上許容される誘導体。