JPH07242667A - １−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７ｈ−プリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、１位にアミノ基を有するグアニ
ン誘導体の中から生物活性を有するものを見いだし、こ
れを医薬品に応用しようとするものである。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を示す。）で表わされる１
−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，
２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン類および該プ
リン類を有効成分として含有する学習記憶改善薬に関す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な１−アミノ−２
−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−
テトラヒドロ−７Ｈ−プリン類（1-amino-2-imino-3-me
thyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purines）およびそ
の用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、１位にアミノ基を有するグアニン
誘導体としては、１ーアミノグアニン（Chem.Pharm.Bul
l.,22(2),342-348(1974)）、１ーアミノー９ーメチルグ
アニン、１，７ージアミノー９ーメチルグアニン、１，
８ージアミノー９ーメチルグアニン、１ーアミノー８ー
ヒドロキシー９ーメチルグアニン（以上、Tetrahedron,
46(5),1531-1540(1990)）などが知られている。しかし
ながら、これらの化合物は創薬を目的に合成されたもの
ではなく、当該化合物の生物活性に関しては何等報告さ
れていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、１位にアミノ基を有するグアニン誘導体の中から生
物活性を有するものを見いだし、これを医薬品に応用し
ようとするものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、新たに合成した
新規な１−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキ
ソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン類が
学習記憶改善作用を有することを見いだし、本発明を完
成した。すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表わされ
る１−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−
１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン類および
該化合物を有効成分として含有する学習記憶改善薬に関
するものである。

【０００５】

【化２】

【０００６】（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基ま
たは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。） 以下、本発明について詳述する。

【０００７】（１）本発明化合物 本発明化合物は、上記式（Ｉ）で表わされるものであ
る。式中、Ｒで表わされる低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、ブチルなどの炭素数１〜５程
度のアルキル基を例示することができる。また、置換基
を有していてもよいフェニル基とは、置換基を有しない
フェニル基または種々の置換基を有するフェニル基を指
称し、置換基を有するフェニル基の具体例としては、ハ
ロゲノフェニル（２ークロロフェニル、４ークロロフェ
ニル、４ーブロモフェニル、２ーフルオロフェニル、３
ーフルロフェニル、４ーフルオロフェニルなど）、ニト
ロフェニル（４ーニトロフェニルなど）、アルキルフェ
ニル（４ーメチルフェニル、４ーエチルフェニルな
ど）、アルコキシフェニル（４ーメトキシフェニルな
ど）、アルキルアミノフェニル（４ージメチルアミノフ
ェニルなど）などを挙げることができる。

【０００８】本発明化合物は塩の形態であってもよく、
そのような塩としては塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩などの酸付加塩を例示することができる。

【０００９】（２）本発明化合物の合成法 本発明化合物は、下記のスキームに従って合成すること
ができる。

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基ま
たは置換基を有していてもよいフェニル基を示す。） 原料として使用する化合物１は文献公知の化合物であり
（Heterocycles,33(2),775-790(1992)）、当該文献に記
載の方法に従って調製することができる。化合物１（原
料化合物）から化合物２（中間体）の調製は、エタノー
ルなどのアルコール系溶媒中、化合物１と液体アンモニ
アとを反応させることにより行うことができる。その際
の反応条件は、加圧条件として１０〜１００ｋｇ／ｃｍ
²（好ましくは５０ｋｇ／ｃｍ²程度）、加熱条件として
５０〜２００℃（好ましくは１３０℃前後）、反応時間
として１〜４日間（好ましくは２日間くらい）の各範囲
内から適宜選択すればよい。

【００１２】次に、化合物２（中間体）から化合物３
（本発明化合物）の調製は、化合物２と求電子性のアミ
ノ化剤〔たとえば、ＨＡＯＳ（hydroxylamine-O-sulfon
ic acid）、ＤＮＰＡ（2,4-dinitrophenoxyamine）な
ど〕とを反応させることにより実施することができる。
たとえば、求電子性のアミノ化剤としてＨＡＯＳを用い
た場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水溶
液中で、化合物２とＨＡＯＳとを１０〜５０℃（好まし
くは２０〜３０℃）で１〜５日間程度反応させることに
より化合物３を取得することができる。このようにして
得られた本発明化合物は、核酸塩基の通常の分離精製法
（たとえば、再結晶法、各種クロマトグラフィー法な
ど）を必要により適宜組み合わせて行うことにより単離
することができる。

【００１３】（３）本発明化合物の用途 本発明化合物は、下記試験例に示されているように学習
記憶改善作用を有しており、痴呆症の予防または治療に
使用し得る可能性を有している。本発明化合物をヒトを
含む哺乳動物に投与する場合、経口、経腸、非経口、局
所投与などのいずれの経路によっても行うことができ
る。投与量は、患者の年齢、病態、体重などのよって適
宜決定されるが、通常は１日当たり０．１〜１０００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の
範囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与され
る。

【００１４】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射など
をそれぞれ例示することができる。

【００１５】

【発明の効果】本発明化合物は、後述の試験例にも示さ
れているようにスコポラミンの作用に対して拮抗し、学
習記憶改善作用を有することから、抗痴呆薬、向知能
薬、脳機能改善薬などの医薬品としての開発が期待でき
る。

【００１６】

【実施例】以下、実施例、試験例を示し、本発明を具体
的に説明する。 実施例１：１−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−
オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン
（1-Amino-2-imino-3-methyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydr
o-7H-purine：化合物１） １）３−メチル−２−メチルチオ−６−オキソ−３，６
−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（3-methyl-2-methylthio-6-
oxo-3,6-dihydro-7H-purine）（０．９８ｇ，５ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（５ｍｌ）に加えて懸濁させ、更に液
体アンモニア（３０ｍｌ）を加え、加圧（５０ｋｇ／ｃ
ｍ²）下、２日間加熱（１３０℃）反応させた。反応
後、アンモニアエタノール溶液を留去し、残渣を水で再
結晶して２−アミノ−３−メチル−６−オキソ−３，６
−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（2-Amino-3-methyl-6-oxo-
3,6-dihydro-7H-purine）の無色針状結晶を０．６８ｇ
（収率８２％）得た。

【００１７】融点（ｍｐ）；３３８℃（分解） 元素分析（Ｃ₆Ｈ₇Ｎ₅Ｏとして）； 計算値（％）：Ｃ，４３．６３；Ｈ，４．２７；Ｎ，４
２．４１ 実測値（％）：Ｃ，４３．４１；Ｈ，４．２２；Ｎ，４
２．３９ ＩＲ（ＫＢｒ）；３３１５（ν_asＮＨ₂），３１２５
（ν_sＮＨ₂），３０３０（νＮＨ），１６２６（νＣＯ
and δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ；４．０２
（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），８．５６（１Ｈ，ｓ，８−Ｈ）

【００１８】２）２−アミノ−３−メチル−６−オキソ
−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（０．５ｇ，３ｍｍ
ｏｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍｌ）に加え攪拌した。
この溶液にＨＡＯＳ（１．０２ｇ，９ｍｍｏｌ）の水溶
液（１０ｍｌ）をすこしづつ加えて室温で４日間攪拌し
た。反応後、析出した結晶を水で再結晶して１−アミノ
−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，
６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリンの無色粉末結晶を０．
１８ｇ（収率３３％）得た。

【００１９】融点（ｍｐ）；３０４−３０６℃ 元素分析（Ｃ₆Ｈ₈Ｎ₆Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，４０．００；Ｈ，４．４８；Ｎ，４
６．６５ 実測値（％）：Ｃ，３９．９８；Ｈ，４．４３；Ｎ，４
６．７１ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００（ν_asＮＨ₂），３３００
（ν_sＮＨ₂），３１６０（νＮＨ），３１００（νＮ
Ｈ），１７１２（νＣＯ）,１６３５（δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ；４．０５
（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），８．５５（１Ｈ，ｓ，８−
Ｈ）．

【００２０】実施例２：１−アミノ−２−イミノ−３，
８−ジメチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−プリン（1-Amino-2-imino-3,8-dimethyl-6
-oxo-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purine：化合物２） １）３，８−ジメチル−２−メチルチオ−６−オキソ−
３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（3,8−dimethyl-2-me
thylthio-6-oxo-3,6-dihydro-7H-purine）（１．０５
ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に加えて懸濁
させ、更に液体アンモニア（３０ｍｌ）を加え、加圧
（５０ｋｇ／ｃｍ²）下、２日間加熱（１３０℃）反応
させた。反応後、アンモニアエタノール溶液を留去し、
残渣を水で再結晶して２−アミノ−３，８−ジメチル−
６−オキソ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（2-Amin
o-3,8-dimethyl-6-oxo-3,6-dihydro-7H-purine）の無色
針状結晶を０．７２ｇ（収率８０％）得た。

【００２１】融点（ｍｐ）；＞３３０℃ 元素分析（Ｃ₇Ｈ₉Ｎ₅Ｏとして）； 計算値（％）：Ｃ，４６．９２；Ｈ，５．０６；Ｎ，３
９．０８ 実測値（％）：Ｃ，４６．９９；Ｈ，５．０４；Ｎ，３
９．１３ ＩＲ（ＫＢｒ）；３２８０（ν_asＮＨ₂），３１２５
（ν_sＮＨ₂），３０２５（νＮＨ），１６７５（νＣ
Ｏ），１６２５（δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ：２．８７
（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ），４．０２（３Ｈ，ｓ，ＮＭ
ｅ）．

【００２２】２）２−アミノ−３，８−ジメチル−６−
オキソ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（０．５４
ｇ，３ｍｍｏｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍｌ）に加え
攪拌した。この溶液にＨＡＯＳ（１．０２ｇ，９ｍｍｏ
ｌ）の水溶液（１０ｍｌ）をすこしづつ加え、室温で４
日間攪拌した。反応後、析出した結晶を水で再結晶して
１−アミノ−２−イミノ−３，８−ジメチル−６−オキ
ソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリンの無
色粉末結晶を０．１８ｇ（３１％）得た。

【００２３】融点（ｍｐ）２７０−２７２℃ 元素分析（Ｃ₇Ｈ₁₀Ｎ₆Ｏとして）； 計算値（％）：Ｃ，４３．２９；Ｈ，５．１９；Ｎ，４
３．２７ 実測値（％）：Ｃ，４３．３０；Ｈ，５．１８；Ｎ，４
３．３１ ＩＲ（ＫＢｒ）；３３９０（ν_asＮＨ₂），３３１０
（ν_sＮＨ₂），３２７５（νＮＨ），３１６０（νＮ
Ｈ），１７０３（νＣＯ）,１６１５（δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ：２．８７
（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅ），４．０７（３Ｈ，ｓ，ＮＭ
ｅ）．

【００２４】実施例３：１−アミノ−２−イミノ−３−
メチル−６−オキソ−８−フェニル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−７Ｈ−プリン（1-Amino-2-imino-3-meth
yl-6-oxo-8-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-7H-purine：化
合物３） １）３−メチル−２−メチルチオ−６−オキソ−８−フ
ェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン（3−methyl-
2-methylthio-6-oxo-8-phenyl-3,6-dihydro-7H-purin
e）（１．３６ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍ
ｌ）に加えて懸濁させ、更に液体アンモニア（３０ｍ
ｌ）を加え、加圧（５０ｋｇ／ｃｍ²）下、２日間加熱
（１３０℃）反応させた。反応後、アンモニアエタノー
ル溶液を留去し、残渣をＤＭＦで再結晶して２−アミノ
−３−メチル−６−オキソ−８−フェニル−３，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−プリン（2-Amino-3-methyl-6-oxo-8-phe
nyl-3,6-dihydro-7H-purine）の無色針状結晶を０．８
８ｇ（収率７３％）得た。

【００２５】融点（ｍｐ）；＞３００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４１０（ν_asＮＨ₂），３２５０
（ν_sＮＨ₂），３０６０（νＮＨ），１６７８（νＣ
Ｏ），１６２６（δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ；４．１２
（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．７２（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−
Ｈ），８．１２（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−Ｈ）

【００２６】２）２−アミノ−３−メチル−６−オキソ
−８−フェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−プリン
（０．７２ｇ，３ｍｍｏｌ）を１Ｎ−ＮａＯＨ（１５ｍ
ｌ）に加え攪拌した。この溶液にＨＡＯＳ（１．０２
ｇ，９ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）をすこしづつ加
え、室温で４日間攪拌した。反応後、析出した結晶を水
で再結晶して１−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６
−オキソ−８−フェニル−１，２，３，６−テトラヒド
ロ−７Ｈ−プリンの無色の粉末結晶を０．２６ｇ（収率
３４％）得た。

【００２７】融点（ｍｐ）；２７７−２７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）；３４００（ν_asＮＨ₂），３３１０
（ν_sＮＨ₂），３２００（νＮＨ），３０８０（νＮ
Ｈ），１６９５（νＣＯ）,１６３０（δＮＨ₂）ｃｍ^{-1 1} Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＴＦＡ−ｄ₁）δ；４．１５
（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），７．６９（３Ｈ，ｍ，Ｐｈ−
Ｈ），８．１１（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ−ｈ）．

【００２８】試験例１：高架式十字迷路による学習記憶
の評価 （方法） 動物：ＩＣＲ雄性マウス（６週齢）を用いた。 装置：迷路はプラットホーム（５×５ｃｍ）から延びた
二つのオープンアーム（５×３０ｃｍ）と二つのクロー
ズドアーム（５×３０×２０ｃｍ）からなるものを用い
た。 薬物：スコポラミン及びピラセタムは生理食塩水に溶解
した。その他の薬物については、０．５％カルボキシメ
チルセルロース含有生理食塩水（ＣＭＣ）に懸濁した。
各薬物は腹腔内投与した。 試験：伊藤らの方法(Psychopharmacology 101, 27-33,
1990)をもとにして行った。 すなわちマウスに被検薬物あるいは溶媒を投与し、その
１５分後にスコポラミン（０．５ ｍｇ／ｋｇ）あるい
は溶媒を投与した。獲得試行（ＤＡＹ１）は、スコポラ
ミン投与１５分後に行った。すなわち、マウスを片方の
オープンアームの先端にプラットホームと反対方向を向
けて置き、クローズドアームに入るまでの時間（Transf
er Latency，ＴＬ）を測定した。２日目（再生試行；Ｄ
ＡＹ２）にマウスをＤＡＹ１と同様に迷路に置き、ＴＬ
を測定した。

【００２９】（結果）本実験系において、健忘を惹起す
ることが知られているスコポラミン（ｍＡＣｈアンタゴ
ニスト）により、ＤＡＹ２のＴＬが溶媒（vehicle）投
与群と比較して有意に延長した（図１、２参照）。スコ
ポラミンによるＴＬの延長に対して、向知能薬のピラセ
タム（１５０ｍｇ／ｋｇ）及び脳機能改善薬の塩酸ビフ
ェメラン（２５ｍｇ／ｋｇ）は拮抗作用を示した（図
１、２参照）。また、上記の化合物１および３は、３ｍ
ｇ／ｋｇの用量よりスコポラミンの作用に対して拮抗し
た（図３、４参照）。なお、各図中の略号、記号は下記
のこと意味する。 ＳＣＯ：スコポラミン、ＰＩＲＡ：ピラセタム、ＢＩＦ
Ｅ：塩酸ビフェメラン ＃：ｐ＜０．０５（対 vehicle）、＃＃：ｐ＜０．０１
（対 vehicle） ＊：ｐ＜０．０５（対 SCO 0.5mg）、＊＊：ｐ＜０．０
１（対 SCO 0.5mg ）

【００３０】

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ピラセタムを投与したときの結果を示
したものである。

【図２】図２は、塩酸ビフェメランを投与したときの結
果を示したものである。

【図３】図３は、化合物１を投与したときの結果を示し
たものである。

【図４】図４は、化合物３を投与したときの結果を示し
たものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子、低級アルキル基または置換基を
   有していてもよいフェニル基を示す。）で表わされる１
   −アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，
   ２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン類。
2. 【請求項２】 請求項１記載の１−アミノ−２−イミノ
   −３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒ
   ドロ−７Ｈ−プリン類を有効成分として含有する学習記
   憶改善薬。