CN105829302A - 用于ezh2抑制的盐酸盐形式 - Google Patents

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Abstract

在此提供了N((4,6二甲基2氧代1,2二氢吡啶3基)甲基)5(乙基(四氢2H吡喃4基)氨基)4甲基4’(吗啉代甲基)[1,1’联苯基]3甲酰胺盐酸化物的新颖的固体形式，以及相关的组合物和方法。

Description

用于EZH2抑制的盐酸盐形式
相关申请
本申请要求于2013年10月16日提交的美国临时申请号61/891,786的优先权和权益，将其内容通过引用以其全文进行结合。
技术领域
本披露涉及N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的固体晶体形式，以及相关的组合物和方法。
背景技术
在2013年，估计超过160万人被诊断患有癌症。例如，女性中最常见的癌症类型之一是乳腺癌，并且该疾病是造成影响女性的所有癌症的最高病死率之一的原因。当前乳腺癌的治疗仅限于全部、或部分乳房切除术、放射治疗、或化疗。在2013年中，超过232340个癌症病例将会是乳腺癌，其将造成估计40030人死亡。参见，西格尔(Siegel)等人，CA：癌症临床杂志(Cancer J.Clin.)2013；63:11–30。
一些癌症死亡是由血癌引起的，这些血癌包括白血病、骨髓瘤、和淋巴瘤。在2013年，几乎80000个癌症病例将会是淋巴瘤，估计会导致超过20000人死亡。
放射治疗、化疗、以及外科手术是癌症治疗的主要方法。然而，这些疗法只有当在早期阶段检测到癌症的时候才最有成效。一旦癌症到达了侵袭性/转移性阶段，那么侵袭性细胞或转移性细胞系可能逃过检测，因此导致复发，这将需要使用高毒性的疗法。这时候，将癌细胞和患者的未受影响细胞都暴露于有毒疗法，导致除了其他并发症外的免疫系统减弱。正因为如此，本领域仍然存在对用于治疗患者中癌症(如乳腺癌或淋巴瘤)的新方法的需要。
发明内容
因此，在此提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的新颖的固体形式(例如，晶体形式)：
本发明的一个实施例涉及N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的多晶型物C。在一个实施例中，多晶型物C基本上不含杂质，意味着不存在显著量的杂质存在于多晶型物C的样品中。在另一个实施例中，多晶型物C是一种基本不含非晶态N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)的结晶固体。技术人员理解，多晶型物C的固体样品还可以包括多晶型物A、多晶型物B、和/或非晶态N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。
可以根据X-射线粉末衍射图定义N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的多晶型物C。因此，在一个实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。
在一个实施例中，多晶型物C展现出具有峰的X-射线粉末衍射图，这些峰具有基本上依据图3的2-θ值。在另一个实施例中，多晶型物C展现出具有峰的X-射线粉末衍射图，这些峰具有基本上依据表3的2-θ值。
多晶型物C还可以根据其差示扫描量热法热分析图来定义。在一个实施例中，该多晶型物展现出差示扫描量热法热分析图，该差示扫描量热法热分析图示出以单位℃、在228+/-5℃温度下表示的主吸热。在另一个实施例中，多晶型物C展现出基本上根据图4中示出的最底部的图(即，“多晶型物C”图)的差示扫描量热法热分析图。
本发明的另一方面涉及使用如下方法制备多晶型物C，该方法包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺与盐酸化合。
本发明的另一方面涉及制备再结晶多晶型物C，在此提供了再结晶多晶型物C的方法，该方法包括以下步骤：(a)将多晶型物C溶解于第一溶剂中，以获得第一溶液，并且(b)向该第一溶液中添加第二溶剂，这样使所述多晶型物再结晶。
在再另一方面，在此提供了一种包括多晶型物C、以及可任选地药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在一个实施例中，该药物组合物包括多晶型物C以及药学上可接受的载体或稀释剂。
在此还提供了一种治疗EZH2-介导的癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的多晶型物C、或其药物组合物。各种EZH2-介导的癌症可以用多晶型物C来治疗，这些癌症包括非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤(包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡淋巴瘤、或实体瘤(包括乳腺癌)。
在另一方面，在此提供了在有需要的受试者中抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的多晶型物C、或其药物组合物。
在再另一方面，在此提供了一种体外抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性的方法，该方法包括给予多晶型物C或其药物组合物。
在此还提供了多晶型物C、或其药物组合物的用途，用于制备用于在有需要的受试者中治疗EZH2-介导的癌症的药物。
本发明的另一方面是治疗或预防EZH2-介导的障碍的方法。该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的一种或多种在此披露的多晶型物。该EZH2-介导的障碍是一种疾病、障碍、或病症，其至少是部分通过EZH2的活性来介导的。在一个实施例中，该EZH2-介导的障碍是与增加的EZH2活性相关的。在一个实施例中，该增加的EZH2活性归因于EZH2的SET结构域中的突变。在一个实施例中，该突变位于Y641、A677、或A687，或其组合。在一个实施例中，该EZH2突变增加了组蛋白H3的Lys27(H3-K27)的三甲基化。在一个实施例中，该EZH2-介导的障碍是一种癌症。该EZH2-介导的癌症可以是淋巴瘤、白血病或黑色素瘤，例如，弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、滤泡淋巴瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、混合性白血病、或骨髓增生异常综合征(MDS)。在一个实施例中，该EZH2-介导的癌症可以是一种恶性横纹肌样瘤或INI1-缺陷肿瘤。恶性横纹肌样瘤的组织学诊断取决于特征性横纹肌样细胞(具有偏心定位的核以及丰富的、嗜酸性细胞质的大细胞)的鉴定以及采用针对波形蛋白、角蛋白和上皮膜抗原的抗体的免疫组织化学。在多数恶性横纹肌样瘤中，位于染色体带22q11.2中的SMARCB1/INI1基因通过缺失和/或突变而失活。在一个实施例中，该恶性横纹肌样瘤可以是INI1-缺陷肿瘤。
除非另有说明，治疗方法的任何描述包括多晶型物用以提供这种治疗或预防的用途，如在说明书中所描述的，连同多晶型物用以制备可治疗或预防这种病症的药物的用途。治疗包括人类或非人类动物的治疗，这些非人类动物包括啮齿类及其他疾病模型。
此外，在此所述的多晶型物或方法可以用于研究(例如，研究表观遗传酶)和其他非治疗目的。
附图说明
图1描绘了多晶型物A的代表性X-射线粉末衍射图。
图2描绘了多晶型物B的代表性X-射线粉末衍射图。
图3描绘了多晶型物C的代表性X-射线粉末衍射图。
图4描绘了针对多晶型物A、B和C的差示扫描量热法(DSC)数据。
图5描绘了针对多晶型物C的动态蒸汽吸附(DVS)数据。
图6描绘了针对多晶型物A的DVS数据。
图7描绘了针对多晶型物A的DSC数据。
具体实施方式
当一种化合物被用于药用目的时，该化合物的固体形式(例如，结晶状态)可以是十分重要的。与非晶态固体相比，结晶化合物的固体物理特性可以从一种固体形式变为另一种，这可影响其药物用途的适用性。此外，结晶化合物的不同固体形式可以结合不同类型和/或不同量的杂质。不同固体形式的化合物当暴露于热、光和/或湿气(例如，大气湿气)一段时间内时还可以具有不同的化学稳定性，或不同的溶解速率。仍然存在对N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺的固体晶体形式的需要，该化合物并不是吸湿的，并且展现出用于药物物质和药物产品开发中改进的化学稳定性。
在此提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的新颖的晶体形式：
在此描述了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的多晶型形式A、B和C(分别在此还称为“多晶型物A”、“多晶型物B”和“多晶型物C”)。
如在此使用的，“化合物I”是指N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺。化合物I的盐酸化物(即，盐酸盐)可以用于在受试者体内或体外抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性。化合物I的盐酸化物还可以用于在有需要的受试者中治疗EZH2-介导的癌症。
化合物I可以在其碱性位点(如吗啉、双取代的苯胺、和/或吡啶酮部分)中的一个或多个处进行质子化。该化合物可以在任何碱性位点进行质子化。不限于以下内容，认为化合物I在吗啉代取代基的氮处进行质子化，提供了具有以下结构的化合物I的盐酸化物：
如果如在(i)上述结构和(ii)由图3、5以及图4中描绘的最底部图的数据所鉴定的化合物之间关于多晶型物C的一致性存在任何偏差，那么后者(即，(ii)的图)应当占主导。
在之前段落中得出的一氢氯化物可以称为“4-((3’-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-5’-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)吗啉-4-鎓氯化物”。可以按高度晶体形式产生N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺的一氢氯化物盐，其在药物配制品的制备中是有用的，并且将改进药物化合物的一般处理、操作、和贮藏。在一个优选的实施例中，化合物I的盐酸盐的晶体形式是处于称为“多晶型物C”的形式。如在此描述的，多晶型物C展现可以开发以获得新的药理特性且可用于原料药和药物产品开发的物理特性。
物质存在于多于一种晶形中的能力被定义为多态性；具体物质的不同晶形称为彼此的“多晶型物”。一般来说，多态性受物质分子(或其盐或水合物)改变其构象或形成不同分子间或分子内相互作用(例如，不同的氢键构型)的能力的影响，这反映在不同多晶型物的晶格中的不同原子排列中。相比之下，物质的整体外形称为“形态”，这是指存在的晶体和平面的外形，不论内部结构。基于不同的条件，像例如，生长速率、搅拌、以及杂质的存在，具体结晶多晶型物可以展示出不同的形态。
物质的不同多晶型物可以具有晶格的不同能量，并且因此，在固态中，他们可显示出不同的物理特性如形式、密度、熔点、颜色、稳定性、可溶性、溶解速率等，这些可以进而影响既定多晶型物的稳定性、溶解速率和/或生物利用率，以及其用作药物和在药物组合物中的适合性。
多晶型物C具有多个超越其游离碱形式、连同游离碱的其他盐的有利的物理特性。具体而言，与化合物I的其他盐形式相比，多晶型物C具有低吸湿性。更具体地说，与多晶型物A(即，N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的另一种多晶型物形式)相比，多晶型物C具有低吸湿性(参见，例如图5和6)。针对与药物配制品(例如，片剂)的一致性，通常需要活性药物成分(API)化合物的多晶型形式具有最低吸湿性。具有高度吸湿性的药物形式还可以是不稳定的，因为当药物储存在具有不同湿度的环境中时，药物形式的溶解速率(以及其他理化特性)会改变。此外，吸湿性可影响化合物的大规模处理和生产，因为当制备包括该药剂的药物组合物时，很难确定吸湿性活性药剂的真实重量。例如，在大规模制片或其他药物配制制剂中，高度吸湿性化合物可导致批量制造的不一致性，产生临床和/或处方困难。与化合物I的其他盐形式相比，多晶型物C具有低吸湿性。如此，它可以被储存在相当一段时间或条件(例如，相对湿度条件)内，并且不会遭受不利配制变化。
在某些实施例中，多晶型物C可基于X-射线粉末衍射分析中的特征峰鉴别。X-射线粉末衍射图，还称为XRPD图，是涉及通过晶体原子散射x-射线的科学技术，其产生一种衍射图，该衍射图产生关于晶体结构的信息。在某些实施例中，多晶型物C展现出X-射线粉末衍射图，该衍射图具有以度数2-θ表示的从两个(2)到七个(7)特征峰，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。
本领域技术人员意识到，一些变化与2-θ测量值相关。典型地，2-θ值可以是从±0.1至±0.2不等。例如，可以通过样品制备以及其他实验因素引起这种轻微变化。本领域技术人员理解，数值的这种变化在低2-θ值的情况下是最大的，并且在高2-θ值的情况下是最小的。本领域技术人员意识到，不同的仪器可以基本上提供相同的XRPD图，即使该2-θ值有些许变化。此外，本领域技术人员理解，相同的仪器可以基本上提供相同或不同样品的相同XRPD图，即使分别收集的XRPD图的XRPD在2-θ值方面略有不同。
本领域技术人员还将理解，相同样品的XRPD图(在相同的或不同的仪器上取得)可以展现出在不同2-θ值处的峰值强度的变化。本领域技术人员还将理解，相同多晶型物的不同样品的XRPD图(在相同的或不同的仪器上取得)还可以展现出在不同2-θ值处的峰值强度的变化。XRPD图可以是基本上相同的图，即使它们具有在其峰值强度中变化的对应2-θ信号。
在一个实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的两个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。在另一个实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的三个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。在另一个实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的四个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。在另一个实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、21.14、23.46和27.72。
在一个具体的实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的至少八个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数选自下组，该组由以下各项组成：10.08、10.94、16.58、17.12、17.53、18.34、18.66、20.50、21.14、21.92、22.22、23.46、26.22、26.60、27.72、和30.30。在另一个具体实施例中，多晶型物C展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的至少九个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数选自下组，该组由以下各项组成：10.08、10.94、16.58、17.12、17.53、18.34、18.66、20.50、21.14、21.92、22.22、23.46、26.22、26.60、27.72、和30.30。
在一个实施例中，多晶型物C展现出具有以27.72的度数2-θ(+/-0.2)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图。
包括多晶型物C的药物组合物可以通过比较组合物的X-射线粉末衍射图与多晶型物C的X-射线粉末衍射图来进行鉴定。将理解的是，包括多晶型物C的药物组合物可以展现出不一致的X-射线粉末衍射图，这些衍射图与图3相比基本上是相同的图。所观察到的XRPD图的细微的差异可以归因于上述因素，这些因素包括样品中其他杂质的存在。
在本发明的其他实施例中，多晶型物C可基于在差示扫描量热法热分析图中观察到的特征峰来鉴别。差示扫描量热法、或DSC是热分析技术，其中将增加样品温度和参照温度所需的热量的差异测量为温度的函数。在一个实施例中，多晶型物C展现出差示扫描量热法热分析图，该热分析图示出以单位℃、在约230+/-5℃的起始温度下表示的特征峰。在另一个实施例中，多晶型物C展现出差示扫描量热法热分析图，该热分析图示出以单位℃、在约228+/-5℃温度下表示的特征主吸热。在另一个实施例中，多晶型物C展现基本上依据图4的差示扫描量热法热分析图。
在本发明的另一个实施例中，在此提供了表征为N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的固体形式的多晶型物C，其中该固体形式当相对湿度从5.0％增加至95.0％时，经历少于1.5％的重量增加。在另一个实施例中，多晶型物C表征为具有基本上依据图5的动态蒸气吸附曲线。
在某些实施例中，多晶型物C的样品可以包含杂质。杂质的非限制性实例包括其他多晶型物形式、或残余的有机或无机分子如相关的杂质(例如，用于制备多晶型物C或其片段的中间体)、溶剂、水或盐。在一个实施例中，多晶型物C的样品基本上不含杂质，意指没有显著量的杂质存在。在另一个实施例中，多晶型物C的样品包含小于10％重/重(wt/wt)的总杂质。在另一个实施例中，多晶型物C的样品包含小于5％wt/wt的总杂质。在另一个实施例中，多晶型物C的样品包含小于2％wt/wt的总杂质。在另一个实施例中，多晶型物C的样品包含小于1％wt/wt的总杂质。在又另一个实施例中，多晶型物C的样品包含小于0.1％wt/wt的总杂质。
在某些实施例中，多晶型物C的样品是基本上不含非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)的结晶固体。如在此使用的，术语“基本上不含非晶态化合物I”意指该化合物不包含显著量的非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在另一个实施例中，结晶化合物I的样品包括基本上不含多晶型物A和/或B的多晶型物C。如在此使用的，术语“基本上不含多晶型物A和/或B”意指结晶化合物I盐酸化物的样品不包含显著量的多晶型物A和/或B。在某些实施例中，按重量计，样品的至少约90％是多晶型物C，其中只有10％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在某些实施例中，按重量计，样品的至少约95％是多晶型物C，其中只有5％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在本发明的再其他实施例中，按重量计，样品的至少约98％是多晶型物C，其中按重量计，只有2％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在本发明的再其他实施例中，按重量计，样品的至少约99％是多晶型物C，其中按重量计，只有1％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在本发明的再其他实施例中，按重量计，样品的至少约99.5％是多晶型物C，其中按重量计，只有0.5％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。在本发明的再其他实施例中，按重量计，样品的至少约99.9％是多晶型物C，其中按重量计，只有0.1％是多晶型物A和/或B和/或非晶态化合物I(或任何其非晶态单HCl或多HCl形式)。
多晶型物C可以作为任何合理的互变异构体、或合理的互变异构体的混合物存在。如在此使用的，“互变异构体”是指存在于平衡中的两种或更多种结构异构体之一，并且易于从一种异构体形式转化为另一种。实例包括酮-烯醇互变异构体，如丙酮/丙烯-2-醇，等等。多晶型物C可具有一种或多种互变异构体并且因此包括各种异构体，即，吡啶-2(1H)-酮以及对应的吡啶-2-醇。这些化合物的所有此类异构体形式明确地包括在本发明中。
多晶型物的制备
本领域技术人员理解用于制备多晶型物的通用技术。常规地，盐形式是通过在溶液中将游离碱化合物与包含所希望的盐形式的阴离子的酸化合，并且然后从反应溶液(例如，通过结晶、沉淀、蒸发等)中分离固体盐产物来制备的。可以使用其他盐形成技术。
一旦制备多晶型物，那么可以使用相同的用来制备该多晶型物的一种溶剂(或多种溶剂)或一种不同溶剂(或多种溶剂)来对其进行再结晶，以产生具有增加的结晶性的组合物。总的来说，多晶型物可以通过以下方式进行再结晶：将多晶型物溶解于一种或多种溶剂中，可任选地加热，随后可任选地为冷却步骤，并且然后通过例如过滤步骤分离晶体结构。在该多晶型物开始溶解在第一溶剂(或溶剂的组合)中后，可以在过程(在加热之前或之后，在冷却之前或之后等)中的任何点添加另外的、不同的溶剂，以产生所希望的晶体结构。例如，可以使用第一溶剂来溶解该多晶型物化合物，并且然后可以添加第二溶剂(例如，反溶剂)来将多晶型物从该溶液中沉淀。
可以用于再结晶多晶型物的溶剂的非限制性实例如下：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、水、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、以及2-甲基四氢呋喃、连同其组合。可用于再结晶多晶型物的溶剂组合的非限制性实例是(溶剂和反溶剂，其中可以将水添加至第一溶剂中以帮助溶解该多晶型物)：甲醇/水和乙酸乙酯、异丙醇/水和乙酸乙酯、四氢呋喃/水和乙酸乙酯、丙酮和乙酸乙酯、乙腈/水和乙酸乙酯、乙醇/水和甲基叔丁基醚、异丙醇/水和甲基叔丁基醚、乙醇/水和四氢呋喃、异丙醇/水和丙酮、以及乙醇/水和乙酸乙酯。在具体的实施例中，这些溶剂组合可以是乙醇/水和乙酸乙酯、甲醇和乙酸乙酯、以及乙醇和乙酸乙酯。
在一方面，在此提供了一种制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的多晶型物C的方法，该方法包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺与盐酸化合。
在一个实施例中，制备多晶型物C的方法包括以下步骤：
a)将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺溶解于第一溶剂中以获得溶液；
b)将盐酸与该溶液组合；
c)将第二溶剂与该溶液组合；
d)从该溶液中沉淀或结晶N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C；并且
e)收集N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C。
在该方法的一个实施例中，该第一溶剂包括乙醇。在另一个实施例中，该盐酸是处于浓水性溶液中。在再另一个实施例中，该第二溶剂包括乙酸乙酯。在其他实施例中，加热步骤a)、b)或c)的溶液中的一种或多种。
在一个实施例中，将水添加至该第一溶剂中以帮助溶解该多晶型物。
在制备多晶型物C的方法的一个具体实施例中，加热在乙醇(约1体积)中的N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(约1当量)的悬浮液，并且用盐酸(约1当量)进行处理。将该混合物在升高的温度下进行搅拌，并且然后用乙酸乙酯(约2体积)进行处理。将所得混合物在升高的温度下进行搅拌，并且然后缓慢冷却至室温。将所得沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并烘干，以给出多晶型物C。
在另一方面，在此提供了再结晶多晶型物C的方法，该方法包括以下步骤：(a)将多晶型物C溶解于第一溶剂中，以获得第一溶液，并且(b)添加第二溶剂，这样使得所述多晶型物再结晶。在一个实施例中，该方法包括(a)将多晶型物C溶解于乙醇中，(b)加热该混合物，(c)添加乙酸乙酯至该混合物中，形成包括所述多晶型物的沉淀，并且过滤该沉淀，这样使得所述多晶型物再结晶。在一个实施例中，该第一溶剂是乙醇，并且该第二溶剂是乙酸乙酯。在另一个实施例中，该第一溶剂是乙醇和水，并且该第二溶剂是乙酸乙酯。在另一个实施例中，该第一溶剂是甲醇，并且该第二溶剂是乙酸乙酯。在一些实施例中，该方法进一步包括在添加该第二溶剂之前加热该第一溶剂。
在另一方面，在此提供了N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺盐酸化物的多晶型物B。在一个实施例中，多晶型物B展现出基本上依据图2的X-射线粉末衍射图。在另一个实施例中，多晶型物B展现出基本上依据表2的X-射线粉末衍射图。在另一个实施例中，多晶型物B展现出差示扫描量热法热分析图，该差示扫描量热法热分析图具有以单位℃、在约105+/-5℃温度下表示的起始温度。在另一个实施例中，多晶型物B展现基本上依据图4的DSC热分析图。在另一个实施例中，多晶型物B展现基本上依据表4的DSC热分析图。
药物组合物
在另一方面，在此提供一种包括本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)、以及可任选地药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在此还提供一种包括本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)、以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
术语“药物组合物”包括适于给予哺乳动物例如人的制剂。当本发明化合物作为药物给予哺乳动物例如人时，它们可以以其自身给予或以含有例如0.1％至99.9％(更优选0.5％至90％)活性成分与药学上可接受的载体相组合的药物组合物给予。
可以根据常规药物配料技术将在此描述的多晶型物(例如，多晶型物C)与药学上可接受的载体进行组合。如在此使用的，“药学上可接受的载体”可以包括当适合于所希望的具体剂型时的任何和所有溶剂、稀释剂、或其他液体运载体、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿市的马克出版有限公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa)，1980)披露了在配制药用组合物时使用的不同的载体以及用于其制备的已知技术。除非任何常规的载体介质与化合物不相容，如通过产生任何所不希望的生物效应或另外以有害的方式与该药用组合物的任何其他组分相互作用，它的用途将涵盖在本发明的范围内。可用作药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于：糖，诸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油，诸如花生油、棉籽油；红花油、芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；如丙二醇；酯如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其他非毒性的可适配的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣剂、甜味剂，调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂亦可根据配方设计师的判断存在于组合物中。
此外，取决于对于给药(例如，口服、鼻腔、直肠、阴道、肠胃外，包括静脉注射或输注)所希望的制剂形式，该载体可以采取各种各样的形式。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何常见的药用介质。常见的药用介质包括，例如，在口服液体制剂(像例如，悬浮剂、溶液、乳剂和酏剂)的情况下，水、二醇类、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；气雾剂；或者在口服固体制剂(像例如散剂、胶囊剂和片剂)的情况下，载体，例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
可以将包括本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)的药物组合物配制成具有任何所希望浓度。在一些实施例中，配制该组合物，使得它包括至少治疗有效量。如在此使用的，“治疗有效量”意指在患者中产生临床观察到的改进所必需的量。在一些实施例中，配制该组合物，使得它包括将不会引起一种或多种不想要的副作用的量。
药物组合物包括适用于口服、舌下、鼻腔、直肠、阴道、局部、颊和肠胃外(包括皮下、肌内、以及静脉内)给予的那些，但是最适合的途径将取决于所治疗病症的性质和严重性。这些组合物可以便利地以单位剂型存在，并且通过药学领域里熟知的任何方法制备。在某些实施例中，将该药物组合物以丸剂、胶囊剂、锭剂或片剂形式进行配制以用于口服给予。在其他实施例中，该药物组合物是处于悬浮剂的形式。
在此提供的化合物适合作为药物组合物中的活性剂，这些药物组合物特别有效用于治疗EZH2-相关的障碍，尤其是癌症。在各种实施例中，该药物组合物具有药学有效量的本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)与其他药学上可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。
治疗“有效量”或药学“有效量”是本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)的以下量，当将其给予患者时，改善EZH2介导的疾病或病症的症状，例如，预防EZH2介导的癌症的各种形态学或躯体的症状。该量可以根据如受试者的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素变化。构成“有效量”的本发明的多晶型物的量(例如，多晶型物C)将根据化合物、疾病状态以及其严重性、待治疗患者的年龄等等而变化。该有效量可以通过本领域技术人员在考虑其自身知识和本披露之后能够常规地确定。
给予方案可影响什么构成药学上的有效量。可以将本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)及其组合物在疾病发作之前或之后给予至受试者。此外，可以每天给予或者顺序地给予若干分次剂量以及交错剂量，或者该剂量可以连续地输注、或者可以是单次快速静脉注射。另外，这些剂量可以按照由治疗或预防情形的紧急性所指示的，成比例地增加或减少。此外，这些剂量可以与本领域技术人员已知的其他化学治疗剂相组合来共同给予。
治疗方法
本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)抑制EZH2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，因此，在本发明的一方面，在此披露的某些多晶型物是用于治疗、或预防其中EZH2发挥作用的某些病症和疾病的候选物。本发明提供了用于治疗以下病症和疾病的方法，这些病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态是至少部分地通过EZH2的活性来介导。调节组蛋白的甲基化状态可以进而影响通过甲基化活化的靶基因的表达水平、和/或通过甲基化抑制的靶基因的表达水平。该方法包括向对这种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)。
除非另有说明，治疗方法的任何描述包括多晶型物用以提供这种治疗或预防的用途，如在说明书中所描述的，连同多晶型物用以制备可治疗或预防这种病症的药物的用途。治疗包括人类或非人类动物的治疗，这些非人类动物包括啮齿类及其他疾病模型。
在再另一方面，本发明涉及一种调节EZH2即PRC2复合物的催化亚基的活性的方法，该催化亚基催化对其有需要的受试者中组蛋白H3上的赖氨酸27(H3-K27)的单甲基化至三甲基化。例如，该方法包括向患有表达突变体EZH2(例如，EZH2的Y641突变体)的癌症的受试者给予治疗有效量的在此描述的多晶型物的步骤，其中该多晶型物抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性，从而治疗癌症。
例如，该EZH2介导的癌症选自下组，该组由以下各项组成：生发中心B细胞样(GCB)亚型的滤泡性淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。例如，该癌症是淋巴瘤、白血病或黑色素瘤。优选地，该淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤。可替代地，该白血病是慢性骨髓性白血病(CML)、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病或混合性白血病。
例如，该EZH2介导的癌前病症是骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为白血病前期)。
例如，该EZH2介导的癌症是一种血液癌。
本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)抑制EZH2或其突变体的组蛋白甲基转移酶活性，因此，本发明还提供了用于治疗病症和疾病的方法，这些病症和疾病的历程可以通过调节组蛋白或其他蛋白的甲基化状态来影响，其中所述甲基化状态是至少部分地通过EZH2的活性来介导。在本发明的一方面，在此披露的某些多晶型物是用于治疗或预防某些病症和疾病的候选物。调节组蛋白的甲基化状态可以进而影响通过甲基化活化的靶基因的表达水平、和/或通过甲基化抑制的靶基因的表达水平。该方法包括向对这种治疗有需要的受试者给予治疗有效量的本发明的多晶型物。
如在此使用的，“受试者”与“对其有需要的受试者”是可互换的，二者均指患有障碍的受试者(其中EZH2介导的蛋白质甲基化发挥了一定作用)，或相对于大多数群体，具有发展此类障碍的增加的风险的受试者。“受试者”包括哺乳动物。该哺乳动物可以是，例如，人类或适当的非人类哺乳动物，如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、母牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。该受试者还可以是鸟或家禽。在一个实施例中，该哺乳动物是人。对其有需要的受试者可以是之前已经被诊断或鉴定为患有癌症或癌前病症的个体。对其有需要的受试者还可以是患有(例如，正遭受)EZH2介导的癌症或EZH2介导的癌前病症的个体。可替代地，对其有需要的受试者可以是相对于大多数群体，具有发展这种障碍的增加的风险的个体(即，相对于大多数群体，倾向发展这种障碍的受试者)。对其有需要的受试者可以患有EZH2介导的癌前病症。对其有需要的受试者可具有难治的或抗性的EZH2介导的癌症(即，不响应或尚未对治疗响应的癌症)。该受试者可以是在治疗开始时具有抗性的或可以在治疗过程中变得有抗性的。在一些实施例中，对其有需要的受试者在对最近疗法缓解之后，具有癌症复发。在一些实施例中，对其有需要的受试者接受了所有用于癌症治疗的已知的有效疗法，并失败了。在一些实施例中，对其有需要的受试者接受了至少一种先前疗法。在一个优选的实施例中，该患者患有EZH2介导的癌症或EZH2介导的癌性病症。例如，EZH2介导的癌症是淋巴瘤、白血病、黑色素瘤、或横纹肌肉瘤。优选地，该淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或弥散性大B细胞淋巴瘤。可替代地，白血病是慢性骨髓性白血病(CML)。该癌前病症是骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为白血病前期)。
如在此使用的，“治疗(treating，treatment或treat)”描述了出于对抗疾病、病症或障碍的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括给予本发明的多晶型物(例如，多晶型物C)以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或者消除所述疾病、病症或障碍。术语“治疗”还包括体外细胞或动物模型的治疗。
本发明的多晶型物还可以用于预防相关的疾病、病症或障碍，或用于鉴别适于此目的的适合的候选物。如在此使用的，“预防(preventing，prevent)”，或“保护...免于”描述了减少、改善或消除这种疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。
已报导，在EZH2的单个氨基酸残基(例如，Y641、A677、和A687)处的EZH2基因的点突变与淋巴瘤有关。EZH2突变体的更多实例以及突变检测方法和突变相关障碍的治疗方法描述于例如美国专利申请公开号US20130040906中，将其全部内容通过引用以其全文结合在此。
关于在此讨论的已知技术或等效技术的详细说明，本领域技术人员可以参考一般参考文本。这些文本包括奥苏贝尔(Ausubel)等人，现代分子生物学实验指南(Current Protocols in Molecular Biology)，约翰威立父子出版公司(JohnWiley and Sons,Inc.)(2005)；萨姆布鲁克(Sambrook)等人分子克隆，实验指南(Molecular Cloning,A Laboratory Manual)(第3版)，冷泉港出版社，冷泉港，纽约(2000)；科利根(Coligan)等人，当代免疫学实验手册(Current Protocolsin Immunology)，约翰威立父子出版公司，纽约；恩纳(Enna)等人，当代药理学实验手册(Current Protocols in Pharmacology)，约翰威立父子出版公司，纽约；福英格尔(Fingl)等人，治疗的药理学基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)(1975)，雷明顿药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，马克出版有限公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，第18版(1990)。当然，还可以在制备或使用本发明的一方面中参考这些文本。
所有在此使用的百分比和比率，除非另外指明，都是按重量计(即，重量/重量或wt/wt)。从不同的实例中，本发明的其他特征和优点是清楚的。所提供的实例说明了在实践本发明中可用的不同组分和方法。这些实例并不限制所要求的本发明。基于本披露，技术人员可以鉴定并使用其他可用于实践本发明的组分和方法。
实例
X-射线粉末衍射
所有样品的XRPD是在理学公司(Rigaku)MultiFlex(靶标：Cu；管电压：40kV；管电流：30mA，在室温(约25℃)下，并且在30％相对湿度(RH)下)上取得。
示差扫描量热法
所有样品的DSC是在梅特勒-多利多(Mettler-Toledo)DSC 1/700(运行条件：起始温度35℃，最终温度325℃-350℃，加热速率10-30℃/min)上取得。
动态蒸汽吸附
在VTI型号SGA-100系统上测量DVS。测量方法：使用重量法蒸气吸附系统，以受控的方式改变相对湿度(RH)，以5％梯级从5.0％至95.0％，然后回到5.0％，并且在各阶段测量样品的重量百分比变化(wt％)。
化合物I的合成
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸：在室温下，向2-甲基-3-硝基苯甲酸(100g，552mmol)在浓H2SO4(400mL)中的搅拌溶液中，分部分地添加1,3-二溴-5,5-二甲基-2,4-咪唑烷二酮(88g，308mmol)，并且然后在室温下将反应混合物搅拌5h。将该反应混合物倾倒在冰水上，滤出沉淀固体，用水洗涤并且在真空下干燥，以提供呈固体的所希望的化合物(140g，98％)。将该分离的化合物直接用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.31(s,1H),8.17(s,1H),2.43(s,3H)。
5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯：在室温下，向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸(285g，1105mmol)在DMF(2.8L)中的搅拌溶液中添加碳酸钠(468g，4415mmol)，随后添加碘甲烷(626.6g，4415mmol)。将所得反应混合物在60℃下加热8h。在完成(通过TLC监测)之后，过滤该反应混合物(以去除碳酸钠)并用乙酸乙酯(1L X 3)洗涤。将组合的滤液用水(3L X 5)进行洗涤，并且将水相用乙酸乙酯(1L X 3)进行反萃。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈固体的标题化合物(290g，97％产率)。将该分离的化合物直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.17(s,1H),7.91(s,1H),3.96(s,3H),2.59(s,3H)。
3-氨基-5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯：向5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(290g，1058mmol)在乙醇(1.5L)中的搅拌溶液中添加水性氯化铵(283g，5290mmol溶解于1.5L水中)。将所得混合物在80℃下搅拌，分部分地向其添加铁粉(472g，8451mmol)。将所得反应混合物在80℃下加热12h。当如通过TLC确定的完成时，将反应混合物用进行热过滤，并且将该硅藻土床用甲醇(5L)进行洗涤，随后用在DCM中的30％MeOH(5L)进行洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，将所获得的残余物用水性碳酸氢钠溶液(2L)进行稀释，并且用乙酸乙酯(5L X 3)进行萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈固体的标题化合物(220g，85％)。将该化合物直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.37(s,1H),6.92(s,1H),3.94(s,3H),3.80(bs,2H),2.31(s,3H)。
5-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯：将3-氨基-5-溴-2-苯甲酸甲酯(455.8g，1.87mol)、1,2-二氯乙烷(4.56L)、以及乙酸(535ml，9.34mol)装入反应器中。向该混合物添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(280g，2.80mol)和三乙酰氧基硼氢化钠(594g，2.80mol)，维持内部温度低于40℃。将该混合物在25℃下搅拌2.5h，并且然后将该反应用氢氧化钠(448g，11.20mol)在水(5.61L)中的溶液进行淬灭。在环境温度下搅拌20分钟后，分离有机层并且将水层用乙酸乙酯(3.65L)进行萃取。合并有机层，用盐水(1.5L)洗涤，并且在真空下浓缩。
将残余物用乙酸乙酯(1.8L)处理并且加热至65℃-70℃。将该混合物在65℃-70℃下搅拌15分钟，以给出透明溶液，并且然后用正庚烷(7.3L)进行处理，维持温度在60℃-70℃之间。一旦将庚烷完全添加至该溶液中，那么将该混合物在65℃-70℃下保持15分钟，并且然后允许经3h冷却至18℃-22℃。将所得悬浮液在18℃-22℃下搅拌4h，经1h冷却至0℃-5℃，并且在0℃-5℃下保持2h。过滤沉淀，并且用正庚烷(1.4L)洗涤两次，并且在真空下干燥，以给出标题化合物(540g，88％)。
5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯：向5-溴-2-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(14g，42.7mmol)在二氯乙烷(150mL)的搅拌溶液中添加乙醛(3.75g，85.2mmol)和乙酸(15.3g，256mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌15分钟。将反应冷却至0℃并添加三乙酰氧基硼氢化钠(27g，128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。当反应如通过TLC所确定的完成时，将水性碳酸氢钠溶液添加至反应混合物中，直至获得pH 7-8，分离有机相，并且将水相用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下进行浓缩。将粗化合物通过柱层析(100-200目硅胶)进行纯化，用乙酸乙酯:己烷进行洗脱，以提供呈粘性液体的所希望的化合物(14g，93％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.62(s,1H),7.52(s,1H),3.80(bs,5H),3.31(t,2H),2.97-3.05(m,2H),2.87-2.96(m,1H),2.38(s,3H),1.52-1.61(m,2H),1.37-1.50(m,2H),0.87(t,3H,J＝6.8Hz)。
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-羧酸甲酯：将5-溴-3-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-2-甲基苯甲酸甲酯(580g，1.63mol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苄基)吗啉(592g，1.95mol)、1,4-二噁烷(3.86L)、碳酸钠(618g，5.83mol)、和水(771ml)的混合物通过在20℃下鼓泡氮气通过该混合物进行脱气20分钟，并且用四(三苯基膦)合钯(0)(14.11g，12.21mmol)进行处理。将所得混合物再脱气20分钟，并且然后加热至87℃-89℃持续17h。在冷却至20℃后，将该混合物用乙酸乙酯(5.80L)和(R)-2-氨基-3-巯基丙酸(232g)在水(2.320L)中的溶液进行稀释。在20℃下搅拌1h后，分离有机层，并且再次用(R)-2-氨基-3-巯基丙酸(232g)在水(2.320L)中的溶液进行洗涤。合并水层，并且用乙酸乙酯(5.80L)萃取。合并有机层，用氢氧化钠(93g)在水(2.32L)中的溶液进行洗涤，并且在35℃、真空下浓缩，以给出呈橙色油的标题化合物(1.21kg，164％产率)。
5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-羧酸：将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酸甲酯(69.0g，152.5mmol)(基于从之前步骤中的理论产率)悬浮于乙醇(380mL)中并且用氢氧化钠(24.84g，621.0mmol)在水(207mL)中的溶液进行处理。将混合物在40℃下搅拌18h。在冷却至0℃-5℃后，将该混合物用1N盐酸(580mL)中和至pH 6.5，维持温度低于25℃。然后，将该混合物用二氯甲烷(690mL)和甲醇(69.0mL)的混合物萃取两次。合并有机层，并且在真空下浓缩，以给出呈黄色固体的粗产物(127g)。
将该粗产物在70℃下溶解于2-甲基四氢呋喃(656mL)中，并且然后用IPA(828mL)进行处理。允许该混合物经3-4h冷却至室温，并且然后在室温下搅拌过夜。过滤沉淀，并且用IPA(207mL)洗涤两次，并且在真空下干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(53.54g，80％)。
N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(化合物I)：将5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-羧酸(540g，1.23mol)和3-(氨基甲基)-4,6-二甲基-二氢-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐(279g，1.48mol)的混合物悬浮于DMSO(2.70L)并且用三乙胺(223ml，1.60mol)处理。将该混合物在25℃下搅拌30min，并且用EDC-HCl(354g，1.85mol)和HOBT水合物(283g，1.85mol)处理。将该反应混合物在室温下搅拌16h。在添加三乙胺(292ml，2.09mol)后，将该混合物冷却至15℃，用水(10.1L)稀释，维持温度低于30℃，并且在19℃-25℃下搅拌4h。过滤所得沉淀，并且用水(2.70L)洗涤两次，并且在真空下干燥，以给出粗产物(695g，wt-wt分析＝78％)。
针对产物的进一步纯化，进行再结晶。将粗产物(20.00g，34.92mmol)悬浮于乙醇(190ml)和水(10.00ml)的混合物中，并且加热至75℃，直至获得透明溶液。允许溶液冷却至室温过夜。过滤沉淀，用乙醇(30.0ml)和水(30.0ml)的混合物洗涤两次，并且在真空下在35℃干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(14.0g，从粗产物中70％回收，并且基于wt-wt测定为90％产率)。
多晶型物C的制备
4-((3’-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-5’-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)吗啉-4-鎓氯化物
将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(10.0g，17.46mmol)在乙醇(70.0ml)中的悬浮液加热至70℃(浴)，并且用浓HCl(1.455ml，17.46mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌20min并且然后用乙酸乙酯(140.0ml)处理。将所得混合物在70℃下搅拌30min并且经20h缓慢冷却至室温。过滤所得沉淀，用乙酸乙酯(20mL)洗涤，并且用N2吹扫干燥20h，以给出多晶型物C(6.17g，63％)。
多晶型物A的制备
4-((3’-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-5’-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)吗啉-4-鎓氯化物(多晶型物A)
将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(100mg，0.18mmol)在乙醇(0.2mL)和水(0.1mL)的混合物中的悬浮液加热至80℃(浴)，并且用浓HCl(0.29mL，3.49mmol)处理。将所得透明溶液在80℃下用乙醇(1ml)来处理，并且在40℃(浴)下搅拌30min，并且在室温下搅拌16h。过滤所得沉淀，用乙醇(1mL)洗涤，并且用N2吹扫进行干燥，以给出粗标题化合物(60mg)。
将粗HCl盐用乙酸乙酯(1mL)进行处理，加热至80℃(浴)，并且用甲醇(0.15mL)处理，以给出透明溶液。在环境温度下将该混合物搅拌16h。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并且用N2吹扫干燥，以给出多晶型物A的标题化合物(54mg，51％)。
多晶型物B的制备
4-((3’-(((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨甲酰基)-5’-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4’-甲基-[1,1’-联苯基]-4-基)甲基)吗啉-4-鎓氯化物(多晶型物B)
将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺(2.0g，3.49mmol)悬浮于甲醇(2.65mL)和乙酸乙酯(2.65mL)的混合物中，并且加热至60℃(浴)。将该混合物用浓HCl(0.29mL，3.49mmol)进行处理。将所得透明暗色溶液用乙酸乙酯(10ml)处理，在60℃(浴)下搅拌10min，并且经20h缓慢冷却至室温。过滤所得沉淀，用乙酸乙酯(5mL)洗涤两次，并且用N2吹扫干燥4h，以给出粗标题化合物(2.05g，96％)。
通过两种方法来制备多晶型物B：
a)将200mg的粗HCl盐用乙腈(3mL)进行处理，加热至70℃(浴)，并且用水(0.3mL)处理，以给出透明溶液。将混合物在70℃(浴)下搅拌10min，并且经20h缓慢冷却至室温。过滤沉淀，用乙腈洗涤，并且在真空下干燥4h，以给出多晶型物B的标题化合物(160mg，80％)。
b)将200mg的粗HCl盐用丙酮(3mL)进行处理，加热至70℃(浴)，并且用水(0.45mL)处理，以给出透明溶液。将混合物在70℃(浴)下搅拌10min，并且经20h缓慢冷却至室温。过滤沉淀，用乙腈洗涤，并且在真空下干燥4h，以给出多晶型物B的标题化合物(152mg，76％)。
表
表4
多晶型物 多晶型物A 多晶型物B 多晶型物C
起始温度(℃) 190℃±5℃ 105℃±5℃ 228℃±5℃(主吸热)
多晶型物形式的特征
制备化合物I盐酸化物的三种固体晶体形式，并且进行表征。这些形式在此鉴定为多晶型物A、多晶型物B和多晶型物C。其中，多晶型物C就稳定性(参见图4)和吸湿性(参见图5和6)而言，具有最有利的理化特性。如在此所述的多晶型物C的形成也是有利的，因为它产生了基本上不含非晶态化合物I(或其非晶态单HCl或多HCl形式)的化合物I HCl的形式。
如在图7中所示，多晶型物A的DSC数据指示出在190.5℃下具有吸热的一定程度的非结晶性。还获得多晶型物A的动态蒸汽吸附(DVS)数据，并且发现示出一定的吸湿性：在75％相对湿度(RH)、25℃下，观察到在4％–6％之间的重量增加(图6)。
出人意料地，发现多晶型物C是高度结晶并且是稳定的(具有在此讨论的三种多晶型物形式的最高吸热，参见图4)并且是非吸湿的(图5)。
出于所有的目的，在此所提到的专利文件和科学论文中的每一篇的完整披露内容均通过引用结合在此。
可以按其他的具体形式实施本发明而不背离本发明的精神或本质特征。因此前述实施例应当在所有方面视为是说明性的而不是限制在此所述的发明。因此，本发明的范围是由所附的权利要求书而不是通过上述的说明书来指明的，并且在该权利要求书的等效性的含义和范围之内的所有变化均旨在被包括在其中。

Claims (27)

1.N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C。
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的两个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的三个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。
4.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的四个或更多个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、18.66、21.14、22.22、23.46、27.72和30.30。
5.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数为17.53、21.14、23.46、和27.72。
6.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的至少八个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数选自下组，该组由以下各项组成：10.08、10.94、16.58、17.12、17.53、18.34、18.66、20.50、21.14、21.92、22.22、23.46、26.22、26.60、27.72、和30.30。
7.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的至少九个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数选自下组，该组由以下各项组成：10.08、10.94、16.58、17.12、17.53、18.34、18.66、20.50、21.14、21.92、22.22、23.46、26.22、26.60、27.72、和30.30。
8.根据权利要求1所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有以度数2-θ(+/-0.2)表示的至少十个特征峰的X-射线粉末衍射图，这些度数选自下组，该组由以下各项组成：10.08、10.94、16.58、17.12、17.53、18.34、18.66、20.50、21.14、21.92、22.22、23.46、26.22、26.60、27.72、和30.30。
9.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有多个峰的X-射线粉末衍射图，这些峰具有基本上依据图3的2-θ值。
10.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出具有多个峰的X-射线粉末衍射图，这些峰具有基本上依据表3的2-θ值。
11.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出差示扫描量热法热分析图，该差示扫描量热法热分析图示出以单位℃、在228℃+/-5℃温度下表示的主吸热。
12.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中该多晶型物展现出差示扫描量热法热分析图，该差示扫描量热法热分析图基本上依据图4中示出的最底部的图。
13.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物基本上不含杂质。
14.如以上权利要求中任一项所述的多晶型物，其中所述多晶型物是基本上不含非晶态N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的结晶固体。
15.一种制备N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C的方法，该方法包括将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺与盐酸化合的步骤。
16.如权利要求15所述的方法，包括以下步骤：
a)将N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺溶解于第一溶剂中以获得溶液；
b)将盐酸与该溶液组合；
c)将第二溶剂与该溶液组合；
d)从该溶液中沉淀或结晶N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C；并且
e)收集N-((4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4’-(吗啉代甲基)-[1,1’-联苯基]-3-甲酰胺一氢氯化物的多晶型物C。
17.如权利要求16所述的方法，其中该第一溶剂包括乙醇。
18.如权利要求16所述的方法，其中该盐酸是处于浓水性溶液中。
19.如权利要求16所述的方法，其中该第二溶剂包括乙酸乙酯。
20.如权利要求16所述的方法，其中加热步骤a)、b)或c)的溶液中的一种或多种。
21.一种药物组合物，包括如权利要求1-14中任一项所述的多晶型物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
22.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1-14中任一项所述的多晶型物或如权利要求21所述的药物组合物。
23.如权利要求22所述的方法，其中该癌症是B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤或乳腺癌。
24.一种在有需要的受试者中抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性的方法，该方法包括向该受试者给予有效量的如权利要求1-14中任一项所述的多晶型物。
25.一种体外抑制EZH2的组蛋白甲基转移酶活性的方法，该方法包括给予如权利要求1-14中任一项所述的多晶型物。
26.一种包括如权利要求1-14中任一项所述的多晶型物的药物组合物，用于治疗癌症。
27.如权利要求26所述的用于治疗癌症的药物组合物，其中该癌症是B细胞淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤或乳腺癌。
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