DE60219687T2 - Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems - Google Patents

Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen, die als Mittel zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems nützlich sind. Insbesondere betrifft diese Erfindung Aroylpyrrolheteroarylmethanon- und -methanolverbindungen, die als Mittel zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems nützlich sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Zustände, die unter dem Begriff "Störung des Zentralnervensystems" eingruppiert werden, stellen einen Bereich fortlaufenden medizinischen Bedarfs dar. Solche Zustände schließen diejenigen Störungen ein, die mit neuropathischem Schmerz, Entzündungsschmerz, mit Entzündung zusammenhängendem Schmerz oder Epilepsie assoziiert sind.
  • Es ist vorgeschlagen worden, daß Natriumkanäle eine Rolle spielen in (und Natriumkanalblocker nützlich sind bei der Behandlung von) vielen Störungen des zentralen Nervensystems (Madge, D., Sodium Channels: Recent Developments and Therapeutic Potential, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1998, 33, 51-60, 56). Die Mehrzahl der bisher untersuchten Verbindungen zeigen ein gewisses Potential in mehr als einer dieser Störungen; sehr wenige Verbindungen mit selektiver antikonvulsiver, analgetischer oder neuroprotektiver Aktivität sind identifiziert worden (Madge, D., S. 56).
  • In den letzten paar Jahren ist ein viel besseres Verständnis von Natriumkanälen und Arzneistoffen, die mit diesen wechselwirken, entwickelt worden (Anger, T., Madge, D., Mulla M. und Riddall, D., Medicinal Chemistry of Neuronal Voltage-Gated Sodium Channel Blockers, Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(2), 115-137). Es ist klar geworden, daß eine Reihe von Arzneistoffen mit einem unbekannten Wirkungsmechanismus tatsächlich durch Modulation der Natriumkanalleitfähigkeit wirken, einschließlich Lokalanästhetika, Antiarrhythmika der Klasse I und Antikonvulsiva (Anger, T., et al., S. 123). Neuronale Natriumkanalblocker haben mit ihrer Verwendung in der Behandlung von Epilepsie (Phenytoin und Carbamazepin, die seit langem als Antikonvulsiva verwendet werden, aber ohne ein klares Verständnis ihres Wirkungsmechanismus), Neuroprotektion (als ein Ergebnis ischämischen Schlaganfalls und anderen Hirntraumas), Verhinderung der Neurodegeneration (wie etwa bei der Behandlung amyotropher Lateralsklerose durch, primär, Natriumkanalblockade) und Verringerung neuropathischen Schmerzes (als ein Ergebnis von Trigeminalneuralgie, diabetischer Neuropathie, Post-Herpes-Neuralgie, Neuromschmerz und Phantomgliedsyndrom) Anwendung gefunden (Anger, T., et al., S. 124, 126, 129).
  • Neuropathischer Schmerz und mit anderen chronischen und debilitierenden Zuständen verbundene Schmerzsyndrome sind alle mit Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit verbunden (Brau M.E., et al., Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Jan, 94(1), 137-44; Siddall P.J. und Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, SpinalCord, 2001, Feb, 39(2), 63-73; Kontinen V.K., et al, Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabanergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Feb, 94(2), 333-9).
  • Verschiedene antiepileptische Arzneistoffe (AEDs), die die neuronale Erregbarkeit stabilisieren, sind wirksam bei neuropathischem Schmerz (Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Aug-Sep, 37(2-3), 103-110 und Magnus L., Nonepileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Suppl 6, 566-72; Nadin Attal, et al., Effects of Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol. 1998, 40(4), 191-200.
  • Insbesondere ist neuropathischer Schmerz als Schmerz definiert, der durch aberrante somatosensorische Verarbeitung im peripheren oder zentralen Nervensystem hervorgerufen wird, und schließt neuropathischen Schmerz ein, der aus chronischen oder debilitierenden Zuständen resultiert (wie etwa schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminalneuralgie, Schmerz nach Schlaganfall, mit Multipler Sklerose verbundener Schmerz, mit Neuropathien verbundener Schmerz (wie etwa idiopathische oder posttraumatische Neuropathie und Mononeuritis), mit HIV verbundener neuropathischer Schmerz, mit Krebs verbundener neuropathischer Schmerz, mit Karpaltunnel verbundener neuropathischer Schmerz, mit Rückmarksverletzung verbundener Schmerz, komplexes regionales Schmerzsyndrom, mit Fibromyalgie verbundener neuropathischer Schmerz, Lumbal- und Zervikalschmerz, relexsympathetische Dystrophie, Phantomgliedsymdrom und mit anderen chronischen und debilitierenden Zuständen verbundene Schmerzsyndrome) sympathetisch aufrechterhaltener Schmerz oder mit Cluster- und Migränekopfschmerz verbundener Schmerz; Schmerzen, verbunden mit Krebs, Fibromyalgie, Rückenbeschwerden oder Migräne- und chronischem Kopfschmerz, Adiposis dolorosa und Verbrennungsschmerz, zentrale Schmerzzustände im Anschluß an Schlaganfall, Thalamusläsionen oder Multiple Sklerose, oder Schmerz, resultierend aus einer Schädigung des peripheren oder zentralen Nervensystems (nach Amputation, Paraplegie, Herpes oder als ein Ergebnis diabetischer Polyneuropatie).
  • Ein Anstieg der Natriumkanalexpression oder -aktivität wird in mehreren Tiermodellen für Entzündungsschmerz beobachtet. Die Expression von α-SNS-mRNA und Tetrodotoxinresistenter Natriumstrom in kleinen DRG-Neuronen stieg im Anschluß an die Injektion von Carrageenan in die Plantaroberfläche der Rattenhinterpfote an (Tanaka, M., NeuroReport, 1998, 9, 967-972). In ähnlicher Weise folgte auf die Induktion chronischer Entzündung mit der Injektion von vollständigem Freund'schen Adjuvans die Entwicklung entzündlicher Wärmeüberempfindlichkeit und erhöhte Natriumkanalanfärbung (Gould, H.J., et al., Brain Res., 1998, 802(1), 69-74; Gould H.J., et al., Brain Res., 1999, 824, 296-299). Antisense (aber nicht Sense oder Missense) zum PN3-Natriumkanal verhinderte die Entwicklung mechanischer Flexionsreflexhyperalgesie im Anschluß an die Verabreichung des Entzündungsmittels PGE2 (Khasar S.G., et al., Neurosci. Lrs., 1998, 256, 17-20).
  • Patent-Entgegenhaltungen beschreiben Verbindungen als Natriumkanalmodulatoren oder -antagonisten zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation von Störungen des zentralen Nervensystems in einer Reihe von in-vitro- und in-vivo-Modellen.
  • U.S.-Patent 6,288,278 beschreibt 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate als Natriumkanalblocker in einem BTX-Bindungstest (S. W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984 25, 219-227) und Verfahren zur Verwendung als Lokalanästhetikum, Antiarrhythmikum, Antiemetikum und Nootropikum (Neurotropikum) und als Mittel für die Behandlung/Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Alkohol- oder Medikamentenabhängigkeit und Entzündung.
  • U.S.-Patent 6,288,123 beschreibt disubstituierte Guanidinverbindungen als Modulatoren oder Inhibitoren für die Freisetzung von Neurotransmittern, wie etwa Glutamat, aus ischämischen neuronalen Zellen durch Blockade präsynaptischer Calcium- und/oder Natriumkanäle in einem Test zur Inhibition der Glutamatfreisetzung, in einem Test zur Inhibition der 45Ca-Aufnahme durch präsynaptische Calciumkanäle, in einem Test zur Inhibition der 45Ca-Aufnahme durch Calciumkanäle vom L-Typ (Dihydropyridin-empfindlich), in einem Test zur Inhibition der [14C]-Guanidinium-Aufnahme durch durch neuronale Spannung aktivierte Natriumkanäle vom Typ II, in einem in-vivo-D6A/2-Mausmodell für antikonvulsive/audiogene Anfälle und Verfahren zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe neurologischer Zustände, wie etwa Epilepsie, neurodegenerativer Zustände und Erkrankungen (wie etwa Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose, Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Korsakoff-Krankheit, olivopontocerebellarer Atrophie, HIV-induzierter Demenz und Erblindung oder Multiinfarkt-Demenz) und Nervenzelltod (als ein Ergebnis von Hypoxie, Hypoglykämie, Hirn- oder Rückenmarkischämie, Hirn- oder Rückenmarktrauma oder Globalzerebralischämie (als ein Ergebnis von Schlaganfall, Herzanfall, Ertrinken oder Kohlenmonoxid-Vergiftung)); zur Verwendung bei der Behandlung von Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen oder Angina pectoris, endokrinen Störungen (wie etwa Acromegalie und Diabetes insipidus) und chronischen Schmerzen (einschließlich Verwendung als ein Lokalanästhetikum); und zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Pathophysiologie der Störung exzessive oder anderweitige unangemessene (z.B. hypersekretorische) Zellsekretion einschließt (z.B. Sekretion einer endogenen Substanz, wie etwa einem Catecholamin, einem Hormon oder einem Wachstumsfaktor).
  • U.S.-Patent 6,281,211 beschreibt Semicarbazidverbindungen als Natriumkanalblocker in einem elektrophysiologischen Test an dissoziierten Hypocampusneuronen, in einem von neuronaler Spannung abhängigen Test in einer Ratten-Vorderhirnmembran, in HEK-293-Zellen, die hSkM-1-Natriumkanäle stabil exprimieren, in einem [3H]BTX-B-Test und in einem Mausmodell zu durch maximalem Elektroschock induzierten Anfällen (MES) und Verfahren zur Behandlung, Verhinderung oder Linderung von Neuronenverlust (in Verbindung mit Schlaganfall, Global- und Fokalischämie, ZNS-Trauma, Hypoglykämie, Operations- und Rückenmarktrauma), zur Behandlung oder Verhinderung neurodegenerativer Zustände (wie etwa Alzheimer-Krankheit, amyotropher Lateralsklerose (ALS), Parkinson-Krankheit, Angstzuständen, Konvulsionen, Glaukom, Migränekopfschmerz und Muskelkrämpfen), Mittel gegen manische Depression, als Lokalanästhetika, als Antiarrhythmika, als Antikonvulsiva, als Mittel zur Behandlung oder Verhinderung diabetischer Neuropathie und zur Behandlung von Schmerz (akutem, chronischem und Operationsschmerz, neuropathischem Schmerz und Migränekopfschmerz).
  • U.S.-Patent 6,265,405 beschreibt 5-Aminotriazin-Derivate als Natriumkanalblocker in einem Spannungskiemmentest an vollständigen Zellen (rekombinantes menschliches Hirn Typ IIA Na+-Kanal, exprimiert in Chinahamstereierstockzellen), als Antikonvulsiva in einem Ratten-MES-Modell und einem Maus-Pentylentetrazol-Infusionstest, als Mittel zur Behandlung akuter Hyperalgesie und Entzündung in einem Carageenan-Rattenpfotenmodell, als ein neuroprotektives Mittel in einem MPTP-induzierten Neurotoxizitätsmodell für Parkinson- Krankheit und Verfahren zur Behandlung von Epilepsie (einschließlich einfachen teilweisen Anfällen, komplexen teilweisen Anfällen, sekundären generalisierten Anfällen und generalisierten Anfällen (weiter einschließlich Absence-Anfällen, myoklonischen Anfällen, klonischen Anfällen, tonischen Anfällen, tonisch-klonischen Anfällen und atonischen Anfällen), bipolarer Störung (alternativ bekannt als manische Depression; einschließlich Typ I oder II) und unipolarer Depression; zur Behandlung oder Verhinderung von akutem Schmerz (muskuloskeletalem, postoperativem und Operationsschmerz), chronischem Schmerz (Entzündungsschmerz (von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis), neuropathischem Schmerz (von Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminalneuralgie und sympathetisch aufrechterhaltenem Schmerz) und Schmerz, verbunden mit Krebs, Fibromyalgie und mit Migräne verbundenem Schmerz; zur Behandlung von Tinnitus, funktionellen Darmstörungen (Nicht-Ulcus-Dyspepsie, Nicht-Herz-Brustschmerz und Reizdarmsyndrom), neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, ALS, Motoneuronenerkrankung, Parkinson-Krankheit, Muskelsklerose, Makuladegeneration und Glaukom), für Neuroprotektion (Behandlung von Neurodegeneration im Anschluß an Schlaganfall, Herzstillstand, Lungen-Bypass, traumatischer Hirnverletzung und Rückenmarkverletzung) und zur von einem Abhängigkeit induzierenden Mittel (wie etwa Opioide, ZNS-Unterdrückungsmittel, Psychostimulantien und Nikotin).
  • U.S.-Patent 6,262,078 beschreibt Phenoxymethylpiperidin-Derivate als Natriumkanalblocker in einem in-vitro-Rattenvagusnerventest (Kourtney und Stricharz, Local Anesthetics, Springer-Verlag, New York, 1987) und als Mittel zur Behandlung von neuropathischem Schmerz in einem in-vivo-Modell für mechanische Allodynie bei Ratten (Kim und Chung, Pain, 1992, 50:355-363) in einem in-vivo-Modell für akute und chronische kalte Allodynie, unilaterale Mononeuropathie, chronische Konstriktionsverletzung bei Ratten (Bennet und Xie, Pain, 1988, 33:87-107) und in einem in-vivo-Modell für Wärmehyperalgesie bei Ratten und Verfahren zur Behandlung peripherer Neuropathien (Trigeminalneuralgie, Post-Herpes-Neuralgie, diabetischer Neuropathie, Glossopharyngealneuralgie, Lumbal- und Zervikalradikulopathien, reflexsympathetischer Dystrophie und Kausalgie), Neuropathie, sekundär zu metastatischer Infiltration, Adiposis dolorosa und Verbrennungsschmerz und zentrale Schmerzzustände im Anschluß an Schlaganfall, Thalamusläsionen und Multipler Sklerose.
  • U.S.-Patent 6,255,307 beschreibt eine Klasse von Phenylpyrazin-Derivaten als Natriumkanalblocker und Verfahren zur Behandlung von Epilepsie (einschließlich einfachen teilweisen Anfällen, komplexen teilweisen Anfällen, sekundären generalisierten Anfällen und generalisierten Anfällen (weiter einschließlich Absence-Anfällen, myoklonischen Anfällen, klonischen Anfällen, tonischen Anfällen, tonisch-klonischen Anfällen und atonischen Anfällen), bipolarer Störung, alternativ bekannt als manische Depression; einschließlich Typ I oder II) und unipolarer Depression; zur Behandlung oder Verhinderung von akutem Schmerz (muskuloskeletalem, postoperativem und Operationsschmerz), chronischem Schmerz (Entzündungsschmerz (von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis), neuropathischem Schmerz (von Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminalneuralgie und sympathetisch aufrechterhaltenem Schmerz) und Schmerz, verbunden mit Krebs, Fibromyalgie und mit Migräne verbundenem Schmerz; zur Behandlung von Tinnitus, funktionellen Darmstörungen (Nicht-Ulcus-Dyspepsie, Nicht-Herz-Brustschmerz und Reizdarmsyndrom), neurodegenerativen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, ALS, Motoneuronenerkrankung, Parkinson-Krankheit, Muskelsklerose, Makuladegeneration und Glaukom), für Neuroprotektion (Behandlung von Neurodegeneration im Anschluß an Schlaganfall, Herzstillstand, Lungen-Bypass, traumatischer Hirnverletzung und Rückenmarkverletzung) und zur Verhinderung oder Verringerung der Abhängigkeit/Toleranz/Umkehrtoleranz von einem Abhängigkeit induzierenden Mittel (wie etwa Opioide, ZNS-Unterdrückungsmittel, Psychostimulantien und Nikotin).
  • U.S.-Patent 6,169,116 beschreibt Tetrahydronaphthalinamine als Natriumkanalblocker in einem Test zur durch Veratridin induzierten Glutamatinhibition im Rattenhypocampus (Modifikation von M.J. Leach et al., Epilepsia, 1986, 27, 490-497 und Stroke, 1993, 24, 1063-1067, unter Verwendung von exogenem Glutamat) und in einem Veratridin-Bindungstest (J.B. Brown, Journal of Neuroscience, 1986, 6, 2064-20-70), als Mittel zur Verringerung von durch die Ischämie induzierter neuronaler Schädigung und folgender Symptome an einem Okklusionsmodell an einer Mittelzerebralarterie (MCA) der Ratte (A. Tamura et al., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 1981, 1, 53-60; A. Sauter und M. Rudin, Stroke, 1986, 17, 1228-1234) und Verfahren zur Behandlung jedes klinischen Zustandes, der eine Komponente von zerebraler Anoxie, Hypoxie oder Ischämie einschließt (ischämische Schädigung an grauer und weißer Materie), als ein Ergebnis von Schlaganfall, Subarachnoidhämorrhag, Hirn- und Rückenmarkverletzung/-trauma, hohem interkranialem Druck, Multiinfarkt-Demenz oder vaskulärer Demenz, als das Ergebnis irgendeines chirurgischen Eingriffs, potentiell verbunden mit zerebraler Anoxie, Hypoxie und/oder Ischämie (Herz-Bypass, Operationen an extrazerebralen Gefäßen), als das Ergebnis irgendeiner Pathologie, Störung oder klinischen Zustandes, die/der Glutamatfreisetzungen in ihrer Ätiologie einschließt (einschließlich psychiatrischer Störungen (wie etwa Schizophrenie, Depression, Angstzustände, Panikattacken, Aufmerksamkeitsdefizit- und kognitive Störungen oder sozialer Rückzug), hormonellen Zuständen (wie etwa überschüssigem GH (wie bei Diabetes mellitus, Angiopathie oder Acromegalie) oder LH (wie bei Prostatahypertrophie, menopausalem Syndrom), Sekretion oder Corticosteronsekretion bei Streß)), stoffwechselinduzierte Hirnschädigung (Hypolykämie, Nicht-Ketose-Hyperglycinämie (Glycinenzephalopathie), Sulfit-Oxidase-Mangel oder Leberenzephalopathie, verbunden mit Leberversagen) Übelkeit, Spastizität, Tinnitus, Schmerz (als ein Ergebnis von Krebs oder Arthritis) und Medikamentenmissbrauch und -entzug (als ein Ergebnis der Verwendung von Ethanol, Opiat (einschließlich synthetischer Substanzen mit opiatähnlichen Wirkungen), Kokain, Amphetamin, Barbiturat und anderen Sedativa und Benzodiazepinen)), als das Ergebnis jeder Pathologie, die neuronale Schädigung einschließt (einschließlich neurodegenerativer Störungen, wie etwa Alzheimer-, Huntington- oder Parkinson-Krankheit, virusinduzierter Neurodegeneration (einschließlich HIV), ALS, supranukleärer Palsie, olivopontocerebellarer Atrophie (OPCA) und den Wirkungen von exogenen Umwelt-Neurotoxinen.
  • U.S.-Patent 6,172,085 beschreibt zyklische Etherverbindung als Natriumkanalblocker in einem Modell zur Bindung von zerebraler Cortexfraktion bei Ratten und Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie etwa ZNS-Ischämie, ZNS-Trauma (Hirntrauma, Rückenmarkverletzung oder Peitschenschlagverletzung), Epilepsie, neurodegenerative Erkrankungen (ALS, Alzheimer-Krankheit, Huntington Chorea, Parkinson-Krankheit oder diabetischer Neuropathie), vaskulärer Demenz (Multiinfarkt-Demenz oder Binswanger-Krankheit), manisch-depressiver Psychose, Depression, Schizophrenie, chronischem Schmerz, Trigeminalneuralgie, Migräne und Zerebralödem.
  • U.S.-Patent 6,051,583 beschreibt substituierte 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-benz[f]indol-Derivate als Natriumkanalblocker in einem BTX-Bindungstest (S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984, 25, 219-227) und in Pflasterklammerexperimenten (W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 1987, 8, 57-65), als Antikonvulsiva in einem Maus-MES-Modell (M.A. Rogawski und R.J. Porter, Pharmacol. Rev., 1990, 42, 223-286), als neuroprotektive Mittel in einem Test zur durch Veratridin induzierten Glutamatinhibition (S. Villauneva, P. Frenz, Y.Dragnic und F. Orrego, Brain Res., 1988, 461, 377-380) und in einem Ratten-MCAO-Modell (U. Pschorn und A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 1996, 6, 93-99) und Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (resultierend aus Arrhythmie, Krampf und Herz- und Zerebralischämie, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Hirntrauma, Zerebralödem, Schlaganfall und Perinatalasphyxie) und denjenigen, die verbunden sind mit Epilepsie, amylotroper Lateralsklerose, Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Cyclophrenie, Hypotonie, Herzinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Schmerz (Nociceptorschmerz, neuropathischem Schmerz, Schmerz, resultierend aus der Schädigung am peripheren oder zentralem Nervensystem (nach Amputation, Paraplegie, Herpes oder bei diabetischer Polyneuropathie) und Schmerz, der verursacht ist, durch funktionelle Störungen (Migräne und Rückenschmerz)).
  • PCT-Anmeldung WO 01/23570 beschreibt spannungssteuertes Natriumkanal-β1A-Untereinheitsspleißvarianten-Nukleinsäuren und -Proteine als nützlich bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz. PCT-Anmeldung WO 00/61231 beschreibt die Verwendung von Natriumkanalantagonisten zur Behandlung von Erkrankungen, die durch sensorische hormonale Apoptose vermittelt oder verstärkt werden: insbesondere Schmerzzustände (wie etwa chronischer Schmerz) im Anschluß an Nerveninsult, verbunden mit Gewebeschädigung (aufgrund von Verletzung oder Infektion), neurodegenerativen Erkrankungen (wie etwa Multipler Sklerose und Parkinson-Krankheit) und Entzündung. PCT-Anmeldung WO 00/02865 beschreibt die Verwendung pharmazeutischer Mittel bei der Blockade der Aktivität spannungsempfindlicher Natriumkanäle zur Behandlung neuronaler Schädigung, resultierend aus akuten Ereignissen, wie etwa Ischämie oder Hypoxie, oder aus neurodegenerativen Erkrankungen, wie etwa Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder amyotrophe Lateralaklerose. PCT-Anmeldung WO 00/48584 offenbart Aroylaminoacylpyrrol-Derivate zur Verwendung bei der Behandlung von neuropathischem Schmerz.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Aroylpyrrolheteroarylmethanon- und -methanolverbindungen als Mittel zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems bereit, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II):
    Figure 00100001
    worin
    A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Aryl (fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8)alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy) und
    Heteroaryl (fakultativ substituiert an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substitutenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8)alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Hydroxy(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkyl);
    B ausgewählt ist aus Heteroaryl, fakultativ substituiert an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substitutenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8)alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, Hydroxy(C1-8)alkyl, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und Oxido);
    Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Hydroxy;
    R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    C1-8-Alkyl {wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkoxy, -C(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), -NHC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), -OC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2, -S(C1-8)Alkyl, -SO2(C1-8)Alkyl, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro}, Cycloalkyl und Aryl {wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; und wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl (wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro), C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl und -N((C1-8)Alkyl)2};
    R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und Halogen;
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze und N-Oxide davon, wobei die Heteroarylgruppen für A und B sind, wie definiert in Anspruch 1.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die einen pharamzeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, die ausgewählt sind aus Formel (I) oder Formel (II), wobei A ausgewählt ist aus Aryl, das fakultativ substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; wobei Aryl ausgewählt ist aus einem aromatischen monocyclischen Ring mit sechs Gliedern oder einem aromatischen bicyclischen Ring mit zehn Gliedern.
  • Vorzugsweise ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthalinyl, fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugter ist A ausgewählt aus Phenyl, fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Vorzugsweise sind die Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl und Hydroxy.
  • Bevorzugter sind die Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl und Hydroxy.
  • Am bevorzugtesten sind Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, die ausgewählt sind aus Formel (I) oder Formel (II), worin A ausgewählt ist aus Heteroaryl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkyl.
  • Das Heteroaryl von A ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, fakultativ substituiert an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben; und fakultativ substituiert an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugter ist das Heteroaryl von A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, fakultativ substituiert an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben; und fakultativ substituiert an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Am bevorzugtesten ist das Heteroaryl von A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl und Pyridinyl, fakultativ substituiert an 1 bis 4 Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben; und fakultativ substituiert an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugt sind die Heteroaryl-Substituenten von A, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-4-Alkyl; und die fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, sind ausgewählt aus C1-4-Alkyl.
  • Bevorzugter sind die Heteroaryl-Substituenten von A, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringglieder substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl; und die fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, sind ausgewählt aus Methyl.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen ein, die ausgewählt sind aus Formel (I) oder Formel (II), worin B Heteroaryl ist, das fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und Oxido.
  • Das Heteroaryl von B ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinoxalinyl, fakultativ substituiert an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben; und fakultativ substituiert an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugter ist das Heteroaryl von B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie zuvor beschrieben; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie zuvor beschrieben.
  • Am bevorzugtesten ist das Heteroaryl von B ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Imidazolyl und Pyridinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie zuvor beschrieben; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugt sind die Substituenten von B, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-4-Alkyl; und die fakultativ an einem Stickstoffatom-Ringglied substituiert sind, sind ausgewählt aus Oxido.
  • Bevorzugter sind die Substituenten von B, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und Methyl; und die fakultativ an einem Stickstoffatom-Ringglied substituiert sind, sind ausgewählt aus Oxido.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    C1-4-Alkyl {wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy, -C(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), -NHC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), -OC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, -S(C1-4)Alkyl, -SO2(C1-4)Alkyl, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro}, Cycloalkyl und Aryl {wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; und wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro), C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl und -N((C1-4)Alkyl)2}.
  • Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus C1-4-Alkyl, das fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, wie zuvor beschrieben.
  • Bevorzugter ist R1 ausgewählt aus C1-4-Alkyl.
  • Vorzugsweise ist der fakultative Substituent am endständigen Kohlenstoff von C1-4-Alkyl ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen Verbindungen ein, in denen R2 und R3 vorzugsweise unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Halogen. Bevorzugter sind R2 und R3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl. Am bevorzugtesten sind R2 und R3 unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  • Beispielhaft für die Erfindung ist eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I): Tabelle 1:
    Figure 00180001
    Formel (I) worin A, B, Z, R2 und R3 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00180002
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze und N-Oxide davon.
  • Beispielhaft für die Erfindung ist eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (II): Tabelle 2
    Figure 00190001
    Formel (II) worin B, A, R2 und R3 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00190002
    und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze und N-Oxide davon.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung schließt eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt.
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen, die ausgewählt ist/sind aus Formel (I) oder Formel (II), innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Mischtechniken vermischt, wobei der Trägerstoff eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann, in Abhängigkeit von der zur Verabreichung (z.B. oral, topisch, Suppositorium oder parenteral) gewünschten Zubereitungsform.
  • Bei Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosierungsform können alle üblichen pharmazeutischen Medien eingesetzt werden. So schließen, für flüssige orale Zubereitungen, wie etwa Suspensionen, Elixiere und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Färbemittel und dergleichen ein. Für feste orale Zubereitungen, wie etwa Pulver, Kapseln und Tabletten, oder für topische Zubereitungen, wie etwa Cremes, schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Stärken, Zucker, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel, Bindemittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein.
  • Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform da, wobei in diesem Falle offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden. Suppositorien können hergestellt werden, wobei in diesem Falle Kakaobutter als der Trägerstoff verwendet werden könnte. Für parenterale Zubereitungen wird der Trägerstoff üblicherweise steriles Wasser umfassen, obgleich andere Inhaltsstoffe, zum Beispiel für solche Zwecke wie Unterstützung der Löslichkeit oder für die Konservierung, einbezogen werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden, wobei in diesem Falle geeignete flüssige Trägerstoffe, Suspendiermittel und dergleichen eingesetzt werden können. Für topische Mittel sollten geeignete Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Gleitmittel und Desintegrationsmittel eingesetzt werden, um die Dispersion und Absorption zu unterstützen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin können, pro Dosierungseinheit (z.B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll, Suppositorium und dergleichen), von etwa 0,001 mg bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten.
  • Die bei der Beschreibung der Erfindung verwendeten Begriffe werden üblicherweise verwendet und sind den Fachleuten bekannt. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Abkürzungen die angegebenen Bedeutungen:
    • DCE
    1,2-Dichlorethan
    Et2O
    Diethylether
    EtOH
    Ethanol
    h
    Stunde
    K2CO3
    Kaliumcarbonat
    MeOH
    Methanol
    min
    Minute
    MTBE
    Methyl-t-butylether
    2-PrOH
    2-Propanol
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den unten beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren synthetisiert werden und sind insbesondere in den Schemata, die folgen, veranschaulicht. Da die Schemata eine Veranschaulichung sind, sollte die Erfindung nicht als durch die ausgedrückten chemischen Reaktionen und Bedingungen beschränkt angesehen werden. Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, liegt sehr wohl innerhalb der Fähigkeiten von Durchschnittsfachleuten.
  • SCHEMA A exemplifiziert die Herstellung von Zielverbindungen, in denen A sich an der 2-Position des Pyrrols befindet und B sich an der 4-Position befindet und Z Oxo ist. Alternativ können, durch Variation der Ausgangsmaterialien und Verwendung derselben Bedingungen, die in Schema A umrissen sind, Zielverbindungen hergestellt werden, in denen B sich an der 2-Position des Pyrrols befindet und A sich an der 4-Position befindet und Z Oxo ist.
  • Bezugnehmend auf Schema A wird im ersten Schritt ein einfaches Pyrrol, Verbindung A1, mit einem geeignet substituierten Aroylchlorid, Verbindung A2 (A-C(O)Cl), acyliert, um ein Aroylpyrrol, Verbindung A3, herzustellen. Diese Acylierung kann durch einfaches Erhitzen des Aroylchlorids, Verbindung A2, und des Pyrrols, Verbindung A1, in einem aprotischen Lösemittel durchgeführt werden. Die Temperatur der Acylierung wird in Abhängigkeit von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit und den Substituenten des Pyrrols, Verbindung A1, variieren. Vorzugsweise wird die Acylierung bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 250°C durchgeführt.
  • Anschließend wird das Aroylpyrrol, Verbindung A3, an der 4-Position in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einer Heteroarylmethanonchloridverbindung (B-C(Z)Cl; worin Z Oxo ist), Verbindung A4, acyliert, um das gewünschte Produkt, Verbindung A5, herzustellen. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100°C durchgeführt. Geeignete Friedel-Crafts-Lewissäure-Katalysatoren schließen Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, BF3 oder TiCl4 ein. Geeignete Lösemittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Nitromethan, Nitrobenzol, Dichlorbenzol und Chloroform ein. SCHEMA A
    Figure 00230001
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung von Verbindungen, in denen A eine Aryl- oder Heteroarylgruppe an der 2-Position des Pyrrols ist und B eine Heteroarylgruppe an der 4-Position ist und Z Oxo ist, ist veranschaulicht in SCHEMA B.
  • Das 2-Aroylpyrrol, Verbindung A3, (worin A eine Arylgruppe ist und Z Oxo ist) wird einer Friedel-Crafts-Formylierung unter Verwendung von 1,1-Dichlormethylmethylether und einem geeigneten Friedel-Crafts-Lewissäure-Katalysator, wie etwa Aluminumchlorid, Zinkchlorid, BF3 oder TiCl4, unterworfen, um das 2-Aroyl-4-pyrrol-2-carboxaldehyd, Verbindung B1, zu ergeben. Die Friedel-Crafts-Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 50°C durchgeführt. Geeignete Lösemittel schließen Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Nitromethan, Nitrobenzol, Dichlorbenzol, Chloroform oder Mischungen davon ein. Das Aldehyd wurde dann veranlaßt, mit dem B-Metall, Verbindung B2, (worin B eine Heteroarylgruppe ist) zu reagieren, um das Carbinol, Verbindung B3, zu ergeben. Geeignete Heteroarylmetallverbindungen schließen lithiumorganische, magnesiumorganische (Grignard) und zinkorganische Verbindungen ein. Solche Heteroarylmetallverbindungen können durch Metall-Halogen-Austausch zwischen einer haloheteroaromatischen Verbindung und einer einfachen metallorganischen Verbindung, wie etwa n-Butyllithium, Ethylmagnesiumbromid oder Diethylzink, hergestellt werden. Bevorzugte Lösemittel für dieses zweistufige Verfahren sind etherische Lösemittel, wie etwa Diethylether oder THF. Die Metallhalogen-Halogen-Austauschreaktion kann bei Temperaturen von etwa –78°C bis etwa 25°C durchgeführt werden. Zugabe der Heteroarylmetallverbindung zum Aldehyd kann bei einer Temperatur von etwa –78°C bis etwa 50°C durchgeführt werden.
  • Das Carbinol, Verbindung B3, wurde dann zum entsprechenden Keton, Verbindung B4, unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels (O), wie etwa Mangandioxid, Chromtrioxid oder Kaliumpermanganat, oxidiert. Die Mangandioxid-Oxidation wurde durchgeführt durch Rühren in einem Halokohlenstoff- oder Kohlenwasserstoff-Lösemittel. Wenn das gewünschte heterocyclische Ausgangsmaterial eine saure oder empfindliche Funktionalität trägt, kann die Gesamtsequenz mit einer Schutzgruppe, wie etwa Trityl oder Benzyl, auf dem Heterocyclus durchgeführt werden. Die Schutzgruppe kann dann nach der metallorganischen Addition durch Hydrogenolyse oder Säurebehandlung abgespalten werden. SCHEMA B
    Figure 00250001
  • SCHEMA C veranschaulicht die Bildung einfacher Derivate der vorliegenden Verbindungen, in denen A eine Arylgruppe an der 2-Position des Pyrrols ist und B eine Heteroarylgruppe an der 4-Position ist und Z Oxo ist.
  • Wenn das 2-Aroyl-4-heteroaroylpyrrol, Verbindung C1, mit einem Alkyl- oder Alkenylhalogenid behandelt wird, wird das entsprechende quartäre Alkyl- oder Alkenylammoniumsalz, Verbindung C2 (worin X Alkyl oder Alkenyl ist) erzeugt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösemittel, wie etwa Ethylacetat, Benzol, Toluol, THF oder Ether, durchgeführt werden. Sie kann bei von etwa 25°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösemittels durchgeführt werden.
  • Wenn das 2-Aroyl-4-heteroaroylpyrrol, Verbindung C1, mit einer Persäure, wie etwa m-Chlorperbenzoesäure oder Peressigsäure, behandelt wird, wird die entsprechende Oxidoverbindung C2 (worin X O ist) erzeugt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösemittel, wie etwa Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen von etwa 0°C bis etwa etwa 50°C durchgeführt werden. SCHEMA C
    Figure 00260001
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindung dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Repräsentative organische oder anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoe-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamid-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Repräsentative organische oder anorganische Basen schließen basische oder kationische Salze, wie etwa Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink, ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Wenn die Verbindung gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum besitzen, können sie demgemäß als Enantiomere vorkommen. Wenn die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere vorkommen. Wenn die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Techniken, wie etwa präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden oder einzelne Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel mit solchen Standardtechniken in ihre Komponenten-Enantiomere getrennt werden, wie etwa die Bildung diastereomerer Paare durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-o-toluoyl-d-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluoyl-l-weinsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung diastereomerer Ester oder Amide, gefolgt von chromatographischer Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden. Selbstverständlich sind alle solche Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Während aller Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann erreicht werden mittels herkömmlicher Schutzgruppen, wie etwa derjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Die Schutzgruppen können in jeder geeigneten anschließenden Stufe unter Verwendung von Verfahren, die aus dem Stand der Technik bekannt sind, abgespalten werden.
  • Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe vorkommen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d.h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
  • Spezifische Syntheseverfahren
  • Spezifische Verbindungen, die repräsentativ für diese Erfindung sind, können entsprechend den folgenden Beispielen hergestellt werden, die zur Veranschaulichung angeboten werden. Auch werden Beispiele, die spezifisch verwendet werden, um Zwischenprodukte für die weitere Synthese von Verbindungen der Erfindung herzustellen, mit „Verfahren" bezeichnet. Es ist kein Versuch unternommen worden, die in irgendeiner Reaktion erhaltenen Ausbeute zu optimieren. Ein Fachmann wird wissen, wie man solche Ausbeuten durch Routinevariationen von Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösemitteln und/oder Reagentien erhöht.
  • Beispiel 1
  • [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon (Vbd. 1)
  • Eine Lösung von 17,5 g (0,08 mol) (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-ylmethanon, 14,4 g (0,088 mol) Isonicotinoylchlorid und 26,6 g Aluminiumchlorid (0,2 mol) in 280 ml DCE wurde unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Mischung zwischen CH2Cl2 und verdünnter NaOH-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert. Der resultierende Feststoff wurde aus 2-PrOH umkristallisiert, um 7 g (27%) der Titelverbindung zu ergeben, mp 174–175°C. ES-MS m/z = 325 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,3 (dd, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,8 (dd, 2H); 8,8 (dd, 2H). Anal, ber. für C18H13ClN2O2: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63. Gefunden: C, 66,34; H, 3,94; N, 8,53.
  • Beispiel 2
  • (5-Benzoyl-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)pyridin-4-ylmethanon (Vbd. 2)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-phenylmethanon statt (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon wurde die Titelverbindung in roher Form erhalten und durch Flashchromatographie (20% Aceton in Hexan) gereinigt: mp 127–129°C. ES-MS m/z = 290 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (s, 3H); 7,0 (s, 1H); 7,6 (m, 5H); 7,8 (m, 4H); 7,95 (s, 1H).
  • Beispiel 3
  • [1-Methyl-5-(4-methylbenzoyl)-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon-Hydrochlorid (Vbd. 3)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-p-tolylmethanon statt (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon wurde die Titelverbindung in roher Form erhalten, wurde mit 3N HCl behandelt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben, und aus MeOH/EtOH umkristallisiert: mp 134–136°C. ES-MS m/z = 305 (M++H), 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,44 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,03 (s, 1H); 7,4 (dd, 2H); 7,75 (dd, 2H); 8,0 (dd, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,95 (dd, 2H). Anal. ber. für: C19H16N2O2·HCl: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Gefunden: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
  • Beispiel 4
  • [1-Methyl-5-(thiophen-2-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon-Hydrochlorid (Vbd. 4)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-thiophen-2-ylmethanon statt (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon wurde die Titelverbindung in roher Form erhalten, mit 3N HCl behandelt, um das Hydrochloridsalz zu ergeben, und durch Flashchromatographie (10% MeOH in CH2Cl2) gereinigt: mp 243–245°C. ES/MS m/z = 297 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H); 7,3 (t, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,9 (m, 3H); 8,02 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,95 (dd, 2H). Anal. ber. für: C16H12N2O2S·HCl: C, 57,74; H, 3,94; N, 8,42. Gefunden: C, 57,61; H, 3,99; N, 8,21.
  • Beispiel 5
  • [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid-Hydrat [2:1:1] (Vbd. 5)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid statt Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung in roher Form erhalten und durch Flashchromatographie (30% Aceton in Hexan) gereinigt. Das Hydrochloridsalz wurde aus THF/Et2O/HCl erhalten: mp 138–140°C. ES-MS m/z = 325 (M++H). 1H_NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,05 (s, 3H); 5,0 (br s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,62 (dd, 2H); 7,72 (m, 1H); 7, 82 (dd, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,3 5 (m, 3H); 8,9 (m, 1H); 9,07 (s, 1H). Anal. ber. für: C18H13ClN2O2·0,5 HCl·0,5 H2O: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Gefunden: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
  • Beispiel 6
  • [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-pyridin-2-ylmethanon (Vbd. 6)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von Picolinoylchlorid-Hydrochlorid statt Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung mit 36% Ausbeute erhalten, zweimal aus 2-PrOH und einmal aus EtOAc umkristallisiert: mp 138–139°C. ES-MS m/z = 325 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,5 (dd, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,84 (dd, 2H); 7,9 (t, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,7 (d, 1H). Anal. ber. für: C18H13ClN2O2: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63. Gefunden: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0. Gefunden: C, 66,2; H, 4,11; N, 8,55.
  • Verfahren 1
  • (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)pyridin-3-ylmethanon
  • Ein Mischung von 25 g (0,14 mol) Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid und 10,4 ml (0,14 mol) N-Methylpyrrol wurde unter Rückfluß in 200 ml trockenem Toluol erhitzt, während ein Stickstoffstrom langsam durch die Reaktionsmischung hindurchgeleitet wurde. Nach Kochen unter Rückfluß über Nacht wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde durch Aufteilen zwischen Et2O/3N NaOH in die freie Base umgewandelt. Die organischen Verbindungen wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (K2CO3). Der Rückstand wurde auf Silica chromatographiert (90:10:1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH), um 8,9 g (2-Pyridinyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-methanon (34%) als einen Gummi zu ergeben. CI-MS m/z = 188 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,0 (ar, 1H); 8,7 (ar, 1H); 8,1 (ar, 1H); 7,4 (ar, 1H); 6,7 (ar, 1H); 4,0 (s, 3H).
  • Beispiel 7
  • (4-Fluorphenyl)-[1-methyl-5-(pyridin-3-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanon-Hydrochlorid (Vbd. 7)
  • Eine Lösung von 3,33 g (0,015 mol) (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid, 1,94 ml (0,0165 mol) 4-Fluorbenzoylchlorid und 5 g Aluminiumchlorid (0,037 mol) in 50 ml DCE wurde bei 25°C für 16 h gerührt. Die Mischung wurde zwischen CH2Cl2 und verdünnter NaOH-Lösung aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösemittel wurde in Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde mit 35% Aceton in Hexan flashchromatographiert, um 2,14 (46% Ausbeute) der freien Base zu ergeben. Das Hydrochloridsalz der Titelverbindung wurde aus Et2O/HCl erhalten: mp 220–223°C. ES-MS m/z = 309 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H); 6,2 (br s, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,35 (t, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,1 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,95 (d, 1H); 9,05 (s, 1H); 10,5 (br s, 1H). Anal. ber. für: C18H13FN2O2·HCl: C, 62,71; H, 4,09; N, 8,13. Gefunden: C, 63,08; H, 4,23; N, 8,11.
  • Beispiel 8
  • [1-Methyl-5-(pyridin-3-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-naphthalin-2ylmethanon (Vbd. 8)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 7 und unter Einsatz von 2-Naphthoylchlorid-Hydrochlorid statt 4-Fluorbenzoylchlorid und Erhitzen bei 55°C wurde die Titelverbindung erhalten und aus EtOAc umkristallisiert: mp 132–133°C. ES-MS m/z = 341 (M++H). 1H_NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,45 (m, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,9 (m, 4H); 8,15 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,8 (d, 1H); 9,05 (s, 1H). Anal. ber. für: C22H16N2O2: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23. Gefunden: C, 77,14; H, 4,55; N, 8,02.
  • Verfahren 2
  • (6-Chlorpyridin-3-yl)-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon
  • Unter Befolgung des Protokolls für Beispiel 1 und unter Einsatz von 5-Chlornicotinoylchlorid-Hydrochlorid statt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung erhalten. ES/MS m/z = 221 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,8 (s, 1H).
  • Beispiel 9
  • (4-Chlorphenyl)-[5-(6-Chlorpyridin-3-carbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]methanon (Vbd. 9)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 8 und unter Einsatz von (6-Chlorpyridin-3-yl)-(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon-Hydrochlorid statt (1-Methyl-1H-Pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid und 4-Chlorbenzoylchlorid statt 4-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung erhalten und aus MTBE umkristallisiert: mp 150–152°C. ES-MS m/z = 360 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,8 (dd, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,8 (s, 1H). Anal. ber. für C18H12Cl2N2O2:60,19; H, 3,37; N, 7,8. Gefunden: C, 59,9; H, 3,34; N, 7,71.
  • Verfahren 3
  • (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-yl-methanon-Hydrochlorid
  • Unter Befolgung des Protokolls für Beispiel 1 und unter Einsatz von Picolinoylchlorid-Hydrochlorid statt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung in 38% Ausbeute erhalten. ES-MS m/z = 187 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,05 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,86 (m, 1H); 7,95 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
  • Beispiel 10
  • (4-Fluorphenyl)-[1-methyl-5-(pyridin-2-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanon (Vbd. 10)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 7 und unter Einsatz von (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid statt (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung in 56% Ausbeute erhalten. Sie wurde aus 2-PrOH umkristallisiert: mp 159–161°C. ES-MS m/z = 309 (M++H). 1H_NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,9 (m, 4H); 8,05 (d, 1H); 8,7 (d, 1H). Anal. ber. für C18H13FN2O2: C, 70,12; H, 4,25; N, 9,09. Gefunden: C, 70,01; H, 4,15; N, 8,88.
  • Verfahren 4
  • (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-4-ylmethanon-Hydrochlorid
  • Unter Befolgung des Protokolls für Beispiel 1 und unter Einsatz von Isonicotinoylchlorid-Hydrochlorid statt Nicotinoylchlorid-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung erhalten. ES- MS m/z = 187 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,05 (s, 3H); 6,2 (m, 1H); 6,7 (m, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,6 (dd, 2H); 8,75 (dd, 2H).
  • Beispiel 11
  • (4-Fluorphenyl)-[1-methyl-5-(pyridine-4-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanon (Vbd. 11)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 7 und unter Einsatz von (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-4-ylmethanon-Hydrochlorid statt (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung erhalten und aus EtOAc umkristallisiert: mp 155–7°C. ES-MS m/z = 309 (M++H), 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (dd, 2H); 7,8 (dd, 2H); 8,8 (dd, 2H).
  • Verfahren 5
  • 5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxaldehyd
  • Zu einer Mischung von 5,05 g (23 mmol) (4-Chlorphenyl)(1-methyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon und 6,11 g (46 mmol) AlCl3 in 42 ml 1,2-Dichlorethan und 42 ml Nitromethan bei –20°C under Argon wurden 2,27 ml (25,3 mmol) 1,1-Dichlordimethylether zugegeben. Die Mischung wurde bei –20°C für 1 Stunde und bei 25°C für 16 h gerührt. Sie wurde in Eis/HCl gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus EtOAc umkristallisiert, um 2,5 g (43%) der Titelverbindung als einen kastanienbraunen Feststoff zu ergeben: CI-MS m/z = 248 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (dd, 2H); 7,5 (s, 1H); 7,8 (dd, 2H); 9,8 (s, 1H).
  • Beispiel 12
  • (4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxypyridin-4-yl-methyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-methanon (Vbd. 12)
  • Eine Lösung von 1,36 g (8,64 mmol) 4-Brompyridin in 12 ml Ether wurde unter Argon auf –40°C abgekühlt, und 5,4 ml (8,64 mmol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zugegeben. Eine Lösung von 1,07 g (4,3 mmol) 5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxaldehyd (erhalten aus Verfahren 5) in 15 ml THF wurde tropfenweise zugegeben (exotherm). Die Reaktion wurde für 5 min. gerührt und in Wasser gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (50% Aceton/Hexan). Der Trailing-Spot wurde konzentriert und aus EtOAc umkristallisiert, um 0,74 g (52% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: mp 146–146°C. ES-MS m/z = 327 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,55 (s, 1H); 4,0 (s, 3H); 5,8 (s, 1H); 6,56 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,3 (dd, 2H); 7,4 (dd, 2H); 7,75 (dd, 2H); 8,55 (dd, 2H). Anal. ber. für C18H15ClN2O2: 66,16; H, 4,63; N, 8,57. Gefunden: C, 65,8; H, 4,65; N, 8,63.
  • Verfahren 6
  • (4-Chlorphenyl)-{4-[hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl}methanon
  • Zu 4,4 g (0,01 mol) 4-Iod-1-tritylimidazol in 80 ml CH2Cl2 wurden tropfenweise 3,3 ml von 3,0M Ethylmagnesiumbromid in Et2O zugegeben. Nach Rühren für 1 h wurde eine Lösung von 1,0 g (0,004 mol) 5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxaldehyd in 10 ml CH2Cl2 tropfenweise zugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde für 2,5 h gerührt, woraufhin sie in Wasser gegossen wurde. Der Feststoff wurde durch Celite abfiltriert.
  • Die organischen Verbindungen aus dem Filtrat wurden abgetrennt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft, um 3,1 g (4-Chlorphenyl)-{4-[hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl}methanon zu ergeben: CI-MS m/z = 559 (M++H). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,7 (m, 5H); 7,4–7,0 (m, 16H); 6,5 (m, 1H); 3,75 (s, 3H).
  • Verfahren 7
  • (4-Chlorphenyl)-[1-methyl-4-(1-trityl-1H-imidazol-4-carbonyl)-1H-pyrrol-2-yl]methanon
  • Eine Lösung von 2,2 g (4-Chlorphenyl)-{4-[hydroxy-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl}methanon in 50 ml CH2Cl2 wurde mit 2,5 g aktiviertem Mangandioxid über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, um 2,0 g (4-Chlorphenyl)-[1-methyl-4-(1-trityl-1H-imidazol-4-carbonyl)-1H-pyrrol-2-yl)methanon zu ergeben. CI-MS m/z = 556 (M++H).
  • Beispiel 13
  • (4-Chlorphenyl)-[4-(3H-imidazol-4-carbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon (Vbd. 13)
  • Ein 2,0 g-Probe von 1-[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-2-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)ethanon wurde in 50 ml MeOH und 35 ml 2N HCl für 5 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft, und der resultierende Rückstand wurde durch eine Biotage Flash 40L Silicagel; CH2Cl2:MeOH) hindurchgegeben, um 0,14 g (4-Chlorphenyl)-[4-(3H-imidazol-4-carbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon zu ergeben: mp 198–200°C. CI-MS m/z = 314 (M++H). 1H-NMR (CD3CN) δ 8,4 (ar, 1H); 7,9–7,8 (ar, 4H); 7,7 (ar, 1H); 7,6 (ar, 3H); 7,5 (ar, 1H); 4,0 (s, 3H); 2,0 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • 4-[[5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]carbonyl]-1-methylpyridinium- Trifluormethansulfonat-Hydrat [5:1] (Vbd. 14)
  • Eine Mischung von 0,64 g (2 mmol) von [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon und 0,22 ml (2 mmol) Methyltriflat wurde für 16 h in 20 ml CH2Cl2 gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft und der Rückstand aus EtOAc umkristallisiert, um 0,76 g (77% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: mp 113–114°C. ES-MS m/z = 339 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,0 (s, 3H); 4,55 (s, 3H); 7,32 (dd, 2H); 7,8 (m, 3H); 8,2 (dd, 2H); 9,0 (dd, 2H). Anal. ber. für: C19H16ClN2O2·CF3O3S·0,2 H2O: C, 48,77; H, 3,35; N, 5,68; KF, 0,73. Gefunden: C, 48,91; H, 3,5; N, 5,57; KF, 1,03.
  • Beispiel 15
  • (4-Chlorphenyl)-[1-methyl-4-(1-oxypyridin-4-carbonyl)-1H-pyrrol-2-yl]methanon (Vbd. 15)
  • Eine Lösung von 324 mg (10 mmol) [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon und 300 mg (> 10 mmol) m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml CHCl3 für 3h. Die Lösung wurde mit verdünnter NaOH gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde aus EtOAc umkristallisiert, um 260 mg (76% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: mp 207–208°C. ES-MS m/z = 341 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,1 (s, 3H); 7,1 (s, 1H); 7,5 (dd, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,7 (dd, 2H); 7,8 (dd, 2H); 8,23 (dd, 2H).
  • Beispiel 16
  • (4-Chlorphenyl)-{4-[hydroxy-(1-oxypyridin-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl}methanon (Vbd. 16)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 15 und unter Einsatz von (4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxypyridin-4-ylmethyl}-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon statt [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon wurde die Titelverbindung erhalten, aus CHCl3 umkristallisiert, um die Titelverbindung in 50% Ausbeute zu ergeben. ES-MS m/z = 344 (M++H). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,95 (s, 3H); 5,58 (d, 1H); 5,9 (d, 1H); 6,6 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,4 (dd, 2H); 7,56 (dd, 2H); 7,7 (dd, 2H); 8,1 (dd, 2H).
  • Verfahren 8
  • Pyridin-3-yl-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 1 und unter Einsatz von 1,2,4-Trimethylpyrrol statt N-Methylpyrrol wurde die Titelverbindung erhalten: mp 195–197°C. CI-MS m/z = 215 (M++H). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,95–8,85 (ar, 2H); 8,7 (ar, 1H); 8,1 (ar, 1H); 5,9 (ar, 1H); 3,8 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 1,7 (s, 3H).
  • Beispiel 17
  • (4-Fluorphenyl)-[1,2,4-trimethyl-5-(pyridin-3-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanon (Vbd. 17)
  • Unter Befolgung des Protokolls von Beispiel 7 und unter Einsatz von Pyridin-3-yl-(1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methanon-Hydrochlorid statt (1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-pyridin-3-ylmethanon-Hydrochlorid wurde die Titelverbindung erhalten: mp 85–88°C. CI-MS m/z = 337 (M++H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,85–8,75 (ar, 2H); 8,3 (ar, 1H); 7,8 (ar, 3H); 7,35 (ar, 2H); 3,7 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (s, 3H).
  • Verfahren 9
  • (4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxypyridin-4-ylmethyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon
  • Mit dem Verfahren von Beispiel 12 ergab die Verwendung von 5-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,4-trimethyl-1H-pyrrol-3-carbaldehyd statt 2-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxaldehyd die Titelverbindung in 47% Ausbeute. ES-MS m/z = 355 (M++H).
  • Beispiel 18
  • (4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxypyridin-4-ylmethyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon (Vbd. 18)
  • Mit dem Verfahren 7 wurde unter Ersatz von 5-[[2-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-4-yl]carbonyl]-3-(triphenylmethyl)-1H-imidazolium durch (4-Chlorphenyl)-[4-(hydroxypyridin-4-ylmethyl)-1,3,5-trimethyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon die Titelverbingung hergestellt. Behandlung mit etherischem HCl ergab 35% Ausbeute des Hydrochloridsalzes. mp. 174-176°C. ES-MS m/z = 353 (M++H). 1H-NMR (CDCl3) δ 8,9 (ar, 2H); 8 (ar, 2H); 7,7 (ar, 2H); 7,5 (ar, 2H); 3,75 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,65 (s, 3H).
  • Beispiel 19
  • (4-Chlorphenyl)-[4-(2-chlorpyridin-4-carbonyl)-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl]methanon (Vbd. 19)
  • Eine Lösung von 3,6 g (0,010 mol) 4-[2-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-4-yl]-1-oxido-4-pyridinylmethanol in 32 ml POCl3 wurde für 4 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde das Lösemittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit 3N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Der Rückstand wurde in 15 ml EtOH und 15 ml Toluol aufgenommen, und das Wasser aus der azeotropen Mischung wurde unter Rückfluß mit einer Dean-Stark-Falle für 2 h abdestilliert. Das Lösemittel wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in heißem EtOH suspendiert und der Feststoff filtriert. Der Feststoff wurde in MeOH mit 10% CH2Cl2 gelöst, und etherische HCl wurde zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert, um 24% Ausbeute der Titelverbindung zu ergeben. mp. 182–184°C. ES-MS m/z = 359. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,6 (ar, 1H); 8,1 (ar, 1H); 7,9–7,7 (ar, 6H); 7,1 (ar, 1H); 4,0 (s, 3H).
  • Biologische Beispiele
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Mittel für die Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems nützlich. Die folgenden biologischen Beispiele belegen die Verwendung der vorliegenden Verbindungen zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems.
  • Die Verfahren schließen ein Verfahren zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems ein, wobei die Störung des zentralen Nervensystems neuropathischen Schmerz, chronischen Schmerz (einschließlich chronischen Schmerzes, verursacht durch Entzündung oder einen entzündlich bedingten Zustand, Osteoarthritis oder rheumatoider Arthritis), Schmerz, neurologische Zustände (einschließlich Epilepsie und bipolarer Störung), kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Störungen (einschließlich funktioneller Darmstörungen), psychotische Störungen, Bewegungsstörungen, Angststörungen oder neurodegenerative Störungen einschließt und nicht hierauf beschränkt ist.
  • Neuropathischer Schumerz schließt neuropathischen Schmerz, resultierend aus chronischen oder debilitierenden Zuständen (wie etwa schmerzhafte diabetische periphere Neuropathie, Post-Herpes-Neuralgie, Trigeminalneuralgie, Schmerz nach Schlaganfall, mit Multipler Sklerose verbundener Schmerz, mit Neuropathien verbundener Schmerz (wie etwa bei ideopathischer oder posttraumatischer Neuropathie und Mononeuritis), mit HIV verbundener neuropathischer Schmerz, mit Krebs verbundener neuropathischer Schmerz, mit Karpaltunnel verbundener neuropathischer Schmerz, mit Rückenmarkverletzung verbundener Schmerz, komplexes regionales Schmerzsyndrom, mit Fibromyalgie verbundener neuropathischer Schmerz, Lumbal- und Zervikalschmerz, reflexsympathetische Dystrophie, Phantomgliedsyndrom und anderen mit chronischen und debilitierenden Zuständen verbundene Schmerzsyndrome), sympathetisch aufrechterhaltenen Schmerz oder mit Cluster- und Migränekopfschmerz verbundenem Schmerz; Schmerz, verbunden mit Krebs, Fibromyalgie, Rückenbeschwerden oder Migräne- und chronischem Kopfschmerz, Adiposis dolorosa und Verbrennungsschmerz, zentrale Schmerzzustände im Anschluß an Schlaganfall, Thalamusläsionen oder Multiple Sklerose oder Schmerz, resultierend aus Schädigung am peripheren oder zentralen Nervensystem (nach Amputation, Paraplegie, Herpes oder als ein Ergebnis diabetischer Polyneuropathie) ein und ist nicht hierauf beschränkt.
  • Chronischer Schmerz schließt chronischen Schmerz, verursacht durch Entzündung oder einen entzündlich bedingten Zustand, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis oder als eine Folgeerscheinung einer Erkrankung, akute Verletzung oder Trauma ein und ist nicht hierauf beschränkt und schließt Schmerz im oberen Rücken oder Schmerz im unteren Rücken (resultierend aus systematischer, regionaler oder primärer Rückenmarkserkrankung (wie etwa Radiculopathie), Eitzündung oder einem entzündlich bedingten Zustand), Knochenschmerz (aufgrund von Osteoarthritis, Osteoporose, Knochenmetastasen oder unbekannten Gründen), Pelvisschmerz, mit Rückenmarkverletzung verbundene Schmerz, Brustraumschmerz, nicht-kardiatischen Brustschmerz, zentralen Schmerz nach Schlaganfall, Myofascialschmerz, Krebsschmerz, AIDS-Schmerz, Sichelzellenschmerz, geriatrischen Schmerz oder Schmerz, verursacht durch Kopfschmerz (wie etwa chronisch oder Migräne), Trigeminalneuralgie, Temporomandibulargelenksyndrom, Fibromyalgiesyndrom, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Gicht, Fibrositis oder Thoraxauslaßsyndrome ein und schließt die Verwendung der vorliegenden Verbindungen als ein Lokalanästhetikum zur Behandlung derselben ein.
  • Schmerz schließt Schmerz, der zentral vermittelt ist, Schmerz, der peripher vermittelt ist, Schmerz, der verursacht ist durch Strukturgewebeverletzung, Schmerz, der verursacht ist durch Weichteilverletzung, oder Schmerz, der durch progressive Erkrankung verursacht ist, akuten Schmerz (verursacht durch akute Verletzung, Trauma, Krankheit, sportmedizinische Verletzungen, Karpaltunnelsyndrom, Verbrennungen, Muskelskelettverrenkungen und -verspannungen, Muskel-Sehnen-Verspannungen, zervikobrachiale Schmerzsyndrome, Dyspepsie, Magenulcus, Zwölffingerdarmulcus, Dysmenorrhoe, Endometriose oder Operation (wie etwa Operation am offenen Herzen oder Bypass-Operation)), postoperativen Schmerz, Nierensteinschmerz, Gallenblasenschmerz, Gallensteinschmerz, obstetrischen Schmerz, rheumatologischen Schmerz oder Zahnschmerz ein und ist nicht hierauf beschränkt und schließt die Verwendung der vorliegenden Verbindungen als ein Lokalanästhetikum für die Behandlung derselben ein.
  • Neurologische Zustände schließen Zustände, wie etwa Angst, Konvulsionen, Cyclophrenie, Hypotonie, Epilepsie (einschließlich einfachen partiellen Anfällen, komplexen partiellen Anfällen, sekundären generalisierten Anfällen und generalisierten Anfällen (weiter einschließlich Absence-Anfällen, myoklonischen Anfällen, klonischen Anfällen, tonischen Anfällen, tonisch-klonischen Anfällen und atonischen Anfällen), bipolare Störung (wie etwa bipolare Störung Typ I, bipolare Störung Typ II, cyclothymische Störung, rasche und ultradiane Folge von manischen und depressiven Phasen, bipolare Depression, akute Manie, Manie, gemischte Manie, Hypomanie und Episoden, die mit bipolarer Störung verbunden sind) oder unipolare Depression ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Kardiovaskuläre Erkrankungen und andere Störungen schließen Arrhythmien (einschließlich Herzrhythmusstörung, Herzinfarkt oder Angna pectoris), Bluthochdruck, endokrine Störungen (wie etwa Acromegalie oder Diabetes insipidus), Tinnitus, Muskelkrampf, Harninkontinenz, Diarrhoe, Pruritus, funktionelle Darmstörungen (wie etwa Nicht-Ulcus-Dyspepsie, Nicht-Herz-Brustschmerz oder Reizdarmsyndrom), muskuläre Sklerose, Makuladegeneration oder Glaukom, Erkrankungen, bei denen die Pathophysiologie der Störung exzessive oder hypersekretorische oder sonstige unangemessene zelluläre Sekretion einer endogenen Substanz umfasst (wie etwa eines Catecholamins, eines Hormons oder eines Wachstumsfaktors) oder Erbrechen ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Psychotische Störungen schließen Schizophrenie (einschließlich paranoider Schizophrenie, hebephrener Schizophrenie, katatonischer Schizophrenie, undifferenzierter Schizophrenie, postschizophrener Depression, Residualschizophrenie, einfacher Schizophrenie oder unspezifizierter Schizophrenie), schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung, delusionale Störung, kurze psychotische Störung, geteilte psychotische Störung, psychotische Störung aufgrund allgemeinen medizinischen Zustandes, substanzinduzierte psychotische Störung oder eine sonst nicht spezifizierte psychotische Störung ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Bewegungsstörungen schließen benignem essentiellen Tremor, Tremor bei Parkinson-Krankheit, Parkinson'scher Tremor, andere nicht-verwandte essentielle oder Parkinson'sche Tremors (wie etwa zentrale Tremors oder nicht-klassische Tremors (einschließlich Kopf/Glied-Ruhetremor, einfachen kinetischen Tremor, Intentionstremor, orthostatischen Tremor, verstärkten physiologischen Tremor, psychogenen Tremor, zerebralen Tremor, rubralen Tremor oder Tremors, verbunden mit Haltung, Stellung, Stimme oder Aufgabe) oder durch Medikamente induzierte Tremors und Bewegungsstörungen (wie etwa Haltungstremor, akute Dystonie, Chorea, Akathisie, tardive Dyskinesie oder Parkinson-ähnliche Syndrome)), Syndrom der unruhigen Beine, Syndrom der unruhigen Arme, Chorea bei Huntington-Krankheit, Tremors, verbunden mit Multipler Sklerose oder Gilles-de-La-Tourette-Syndrom, Spasmen nach Rückenmarkverletzung, Spasmen nach Anoxie, idiopathische Torsionsdystonie, fokale Torsionsdystonie, Myoklonus, Athetose, Paroxysmalbewegungsstörungen (wie etwa paroxystische Dystonie, paroxystische Ataxie oder paroxystische Tremors) oder abnormale Bewegungen (wie etwa Wilson-Krankheit) ein sind nicht hierauf beschränkt.
  • Angststörungen schließen generalisierte Angststörungen, panische Störungen (wie etwa Agoraphobie, panische Störungen ohne Agoraphobie, antizipatorische Angst, wiederkehrende Schlafpanikattacken, quälende Symptome (wie etwa Atemnot, Tachykardie, Palpitationen, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Erstickungsanfall, Erstickungsgefühl, Unwohlsein oder Blähung) oder Gefühle drohenden Unheils); Impulskontrollstörungen (wie etwa obsessiv-kompulsive Störung, Bulimie, episodische Dyskontrolle, Trichotillomanie, Spielsucht und Kleptomanie); phobische Störungen (wie etwa aus sozialer Phobie, globaler sozialer Phobie, spezifischer sozialer Phobie, einfacher Phobie, Agoraphobie, Apiphobie, Tropophobie, Astrapophobie, Triskaidekaphobie, Blennophobie, Thalassophobie, Klaustrophobie, Spheksophobie, Cynophobie, Sciophobie, Decidophobie, Eletrophobie, Scholionophobie, Eremophobie, Pyrophobie, Gamophobie, Pnigerophobie, Ophidiophobie, Odynophobie, Nyctophobie, Ochlophobie, Musophobie, Keraunophobie, Katagelophobie, Kakorraphiophobie, Hydrophobie, Gynophobie, Gatophobie, Gephyrophobie, Acrophobie oder Amathophobie); posttraumatische Streßstörung, dissoziative Zustände (wie etwa Amnesie, Somnambolismus, dissoziative Identitätsstörung oder Entpersonalisierung), voroperative Angstzustände, nachoperative Angstzustände oder andere medizinisch oder psychiatrisch induzierte Angstzustände (wie etwa Angst, resultierend aus traumatischer Hirnverletzung, chronischen Schmerzstörungen oder anderen chronischen Erkrankungszuständen) ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Neurodegenerative Störungen schließen akute neurodegenerative Störungen, wie etwa diejenigen, die mit einem abrupten Insult verbunden sind, resultierend aus akuter Verletzung (wie etwa Hirntrauma, fokalem Hirntrauma, diffuser Hirnschädigung, Rückenmarkverletzung, intrakranialen Läsionen (einschließlich Kontusions-, Penetrations-, Scher-, Kompressions- oder Lacerationsläsionen), intervertebralen Läsionen (einschließlich Kontusions-, Penetrations-, Scher-, Kompressions- oder Lacerationsläsionen) oder Peitschenschlagsyndrom bei Säuglingen), anoxischer Ischämie, hypoxischer Ischämie, hypoglykämischer Ischämie (wobei die Ischämie ein Ergebnis von zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebraler Ischämie oder Infarkt ist (herrührend von Ödem, embolischer Okklusion, thrombotischer Okklusion, Reperfusion im Anschluß an akute Ischämie, perinatale hypoxisch-ischämische oder Asphyxie-Verletzung, Herzrhythmusstörung, -ischämie, -krampf oder -stillstand oder intrakraniales Hämorrhag (wie etwa epidurales, subdurales, subarachnoides oder intrazerebrales Hämorrhag)), Ertrinken oder Kohlenmonoxidvergiftung) oder die Kombination derselben, was zu neuronalem Zelltod oder Beeinträchtigung führt); chronische neurodegenerative Störungen (wie etwa diejgenigen, die mit progressivem neuronalem Zelltod oder Beeinträchtigung über einen Zeitraum verbunden sind (einschließlich Alzheimer-Krankheit, Pick-Krankleit, diffuse Lewy-Körper-Krankheit, progressive supranukleäre Palsie (wie etwa Steel-Richardson-Syndrom), Multisystem-Degeneration (wie etwa Shy-Drager-Syndrom), chronische epileptische Zustände, verbunden mit Neurodegeneration, Motoneuronenerkrankungen (wie etwa amyotrophe Lateralsklerose (ALS)), Multiple Sklerose, degenerative Ataxien, Cortexbasaldegeneration, ALS-Parkinson-Demenz-Komplex von Guam, HIV-induzierte Demenz und Erblindung, subakute sklerosierende Panencephalitis, Huntington-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Down-Syndrom, Korsakoff-Krankheit, Synukleinopathien (wie etwa multiple Systematrophie), primäre progressive Aphasie, striatonigrale Degeneration, Machado-Joseph-Krankheit/spinocerebellare Ataxie Typ 3 und olivopontocerebellare Atrophie oder Degeneration, Gilles-De-La-Tourette-Krankheit, Bulbar- und Pseudobulbarpalsie, Spinal- und Spinobulbarmuskelatrophie (wie etwa Kennedy-Krankheit), primäre Lateralsklerose, familiäre spastische Paraplegie, Werdnig-Hoffmann-Krankheit, Kugelberg-Welander-Krankheit, Tay-Sach-Krankheit, Sandhoff-Krankheit, familiäre spastische Erkrankung, Wohlfart-Kugelberg-Welander-Krankheit, spastische Paraparesie, progressive multifokale Leukoencephalopathie, familiäre Dysautonomie (wie etwa Riley-Day-Syndrom) oder Prionenkrankheiten (wie etwa Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Krankheit, Kuru-Krankheit oder tödliche familiäre Insomnie)); andere akute oder chronische neurodegenerative Störungen, verbunden mit Gedächtnisverlust (als ein Ergebnis altersbedingter Demenz, vaskulärer Demenz, Multiinfarktdemenz, diffuser Erkrankung der weißen Materie (wie etwa Binswanger-Krankheit), Demenz endokrinen oder metabolischen Ursprungs, Demenz von Kopftrauma oder diffusem Hirntrauma, Dementia pugilistica oder Vorderlappendemenz); oder andere akute oder chronische neurodegenerative Störungen, verbunden mit neuronaler Verletzung (wie etwa diejenigen, die verbunden sind mit chemischer, toxischer, infektiöser und Strahlungsverletzung des Nervensystems, Verletzung während der Entwicklung des Fötus, Vorzeitigkeit des Geburtszeitpunktes, anoxischer Ischämie, Verletzung hepatischen, glykämischen, urämischen, elektrolytischen und endokrinen Ursprungs, Verletzung psychiatrischen Ursprungs (als ein Ergebnis von Psychopathologie, Depression oder Angst), Verletzung aus peripheren Erkrankungen und Plexopathie (wie etwa Plexuspalsien); und Verletzung aus Neuropathie (als ein Ergebnis multifokaler, sensorischer, motorischer, sensorisch-motorischer, autonomer, sensorisch-autonomer oder demyelinierender Neuropathien (wie etwa Guillain-Barre-Syndrom oder chronischer entzündlicher demyelinierender Polyradiculoneuropathie), aus Neuropathien, herrührend von Infektionen, Entzündung, Immunstörungen, Abhängigkeit/Toleranz/Umkehrtoleranz von einem Abhängigkeit induzierenden Mittel (wie etwa Alkohol, Opioiden, ZNS-Depressionsmitteln, Psychostimulantien oder Nikotin), pharmakologischen Behandlungen, Toxinen, Trauma (wie etwa Kompressions-, Zusammenstoß-, Lacerations- oder Segmentationstraumata), Stoffwechselstörungen (wie etwa endokrin oder paraneoplastisch), Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (wie etwa Typ 1a, 1b, 2, 4a oder 1-X-verknüpft), Friedreich-Ataxie, metachromatische Leukodystrophie, Refsum-Krankheit, Adrenomyeloneuropathie, Ataxiatelangiectasia, Dejerine-Sottas (Typ A oder B), Lambert-Eaton-Syndrom oder Störungen der Kranialnerven), aus peripheren Neuropathien (wie etwa Trigeminalneuralgie, Post-Herpes-Neuralgie, diabetischer Neuropathie, Glossopharyngealneuralgie, Lumbal- und Cervikalradiculopathien, reflexsympathetischer Dystrophie und Kausalgie) oder von Neuropathie, die sekundär zu metastatischer Infiltration ist); Neuronenverlust (verbunden mit Schlaganfall, globaler und fokaler Ischämie, ZNS-Trauma, Hypoglykämie, Operations- und Rückenmarktrauma) ein und sind nicht hierauf beschränkt und schließt die Verwendung der vorliegenden Verbindungen als neuroprotektive Mittel ein (zur Behandlung von Neurodegeneration im Anschluß an Schlaganfall; Herzstillstand, Lungen-Bypass, traumatische Hirnverletzung und Rückenmarkverletzung).
  • Biologisches Beispiel 1
  • Screeningtest auf Antagonisten für spannungskontrollierte Natriumkanäle
  • Fluorometrischer Membranpotentialtest
  • Die Aktivität der vorliegenden Verbindungen als Natriumkanal-Modulationsmittel wurde mit dem fluorometrischen Membranpotentialtest in SK-N-SH-Zellen gezeigt, wie unten beschrieben.
  • Verfahren
  • SK-N-SH-Neuroblastomzellen wurden in einem Vermehrungsmedium gehalten, das modifiziertes Eagle-Medium und 10% (v/v) fötales Rinderserum enthielt, und wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert. Nur Zellen mit weniger als 20 Durchgängen wurden in jedem Test verwendet. Alle Arzneistoffe wurden in DMSO hergestellt, und die Endkonzentration an Lösemittel lag bei weniger als 0,1 % (v/v). Veratridin, ein Toxin, das persistente Aktivierung spannungskontrollierter Natriumkanäle selektiv fördert, diente als der Stimulus. 24 Std. vor dem Test wurden 1 × 105 Zellen/Vertiefung in 96-Well-Platten plattiert, die spezifisch konstruiert waren zur Verwendung in einem Fluoreszenzabbildungsplattenlesegerät (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
  • Vor dem Screening wurden Monoschichten von Zellen mit 100 μl/Vertiefung eines geschützten spannungsempfindlichen Farbstoffes (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) für 30 min bei 37°C beladen. Nach diesem Inkubationszeitraum wurden die Zellen mit 5 μM Veratridin in Gegenwart oder Abwesenheit von Untersuchungsverbindungen (hergestellt mit einer Endkonzentration von 10 μM in DMSO) stimuliert. Eine Probe, die 5 μM Veratridin und 10 μM Tetrodotoxin enthielt, zählte für nicht-spezifische Aktivität. Die Fluoreszenz wurde mit dem FLIPR (Molecular Devices) von 10 s vor Arzneistoffzugabe (50 μl) bis 170 s nach Arzneistoffzugabe bei 25°C überwacht. Während der Natriumkanalaktivierung die polarisierten die Zellen und der Farbstoff assoziiert mit Zellmembranen, was zu erhöhter Fluoreszenz führt.
  • Analyse
  • Wie dargestellt in Tabelle 3, wurden die % Fluoreszenzinhibition (% FI) in der Membran durch eine getestete Verbindung gemäß der Formel berechnet: %FI = 100 × [1 – [(TCF – NSF)/(CCF – NSF)]];worin FTC definiert ist als Testverbindungsfluoreszenz, CCF Kontrollverbindungslfuoreszenz ist (wobei 5 μM Veratridin als Kontrollsubstanz verwendet wurden) und NSF nicht-spezifische Fluoreszenz ist. Tabelle 3
    Vbd. % FI bei 10 μM
    1 32
    2 76
    3 45
    4 49
    5 26
    6 25
    7 45
    8 67
    9 26
    10 60
    11 39
    12 60
    13 62
    14 54
    15 40
    16 29
    17 16
  • Die Ergebnisse des fluorometrischen Membranpotentialtests legen nahe, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems sein könnten.
  • Zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems könnte eine Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde von etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 500 mg/kg umfassen.
  • Insbesondere könnte eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II), oral verabreicht, besonders geeignet zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems sein.
  • Biologisches Beispiel 2
  • Screeningtest auf Antagonisten für spannungskontrollierte Natriumkanäle
  • [14C]-Guanidiniumflußtest
  • Die Aktivität der vorliegenden Erfindungen als Natriumkanal-Modulationsmittel wurde mit dem [14C]-Guanidiniumflußtest in SK-N-SH-Zellen gezeigt, wie unten beschrieben.
  • Verfahren
  • SK-N-SH-Neuroblastomzellen wurden in einem Vermehrungsmedium gehalten, das modifiziertes Eagle-Medium und 10% (v/v) fötales Rinderserum enthielt, und wurden bei 37°C in einer Atmosphäre mit 5% CO2 inkubiert. Nur Zellen mit weniger als 20 Durchgängen wurden in jedem Test verwendet. Alle Arzneistoffe wurden in DMSO hergestellt, und die Endkonzentration an Lösemittel lag bei weniger als 0,1 % (v/v). Veratridin, ein Toxin, das persistente Aktivierung spannungskontrollierter Natriumkanäle selektiv fördert, diente als der Stimulus.
  • SK-N-SH-Zellen wurden mit 1 × 105 Zellen/Vertiefung in 96-Well-Cytostar-T-Mikroszintillationsplatten in Vermehrungsmedium plattiert, und Experimente wurden 6-7 Tage nach dem Plattieren durchgeführt. Vor dem Test wurden die SK-N-SH-Zellen zweimal mit Testpuffer gewaschen, der 50 mM HEPES (pH 7,45), 5,4 mM Kaliumchlorid, 0,8 mM Magnesiumchlorid, 130 mM Cholinchlorid, 5 mM Glucose und 0,1 mg/ml Rinderserumalbumin enthielt. Als nächstes ließ man die Platten für 10 min bei 37°C in Testpuffer äquilibrieren. Nach diesem Inkubationszeitraum wurden die Zellen mit 100 μM Veratridin in Gegenwart oder Abwesenheit von Untersuchungsverbindungen stimuliert, hergestellt in einer 96-Well-Platte (hergestellt mit einer Endkonzentration von 10 μM in DMSO). Die 96-Well-Dosierungsplatte wurde hergestellt durch Vermischen von 25 μl einer Arzneistoff/Testpuffer-Lösung pro Vertiefung mit 25 μl 0,7 μCi/ml [14C]-Guanidin-Hydrochlorid in Testpuffer. 50 μl-Aliquote von der Dosierungsplatte wurden dann zu den Zellen hinzugefügt. Eine Probe, die 100 μl Veratridin und 10 μM Tetrodotoxin enthielt, zählte für nicht-spezifische Aktivität. Die Platten wurden für 1 Std. bei Raumtemperatur inkubiert, und die Radioaktivität wurde in einem 1450-Microbeta-Szintillationszähler gezählt.
  • Analyse
  • Wie dargestellt in Tabelle 4, wurden die % Guanidiniumflußinhibition (% GFI) durch eine getestete Verbindung gemäß der Formel berechnet: %GFI = 100 × [1 – [(TCC – NSC)/(CCC – NSC)]];worin TCC definiert ist als Testverbindungszahlen (pro Minute), CCC Kontrollverbindungszahlen sind (pro Minute; 100 μM Veratridin wurde als die Kontrollsubstanz verwendet) und NSC nicht-spezifische Zahlen sind (pro Minute). Tabelle 4
    Vbd. % GFI bei 10 μM
    1 23
    5 55
    6 74
    7 57
    8 82
    9 31
    10 46
    12 4 bei 100 μM
    13 24
    14 14
    15 4
  • Die Ergebnisse des Guanidiniumflußtests legen nahe, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sein könnten bei der Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems.
  • Zur Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems könnte eine Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde von etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffs enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 500 mg/kg umfassen.
  • Insbesondere könnte eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II), oral verabreicht, besonders geeignet zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation einer Störung des zentralen Nervensystems sein.
  • Biologisches Beispiel 3
  • Verfahren zum Testen in einem Mäuse-Antikonvulsionsmodell
  • Die Aktivität der vorliegenden Erfindung als Antikonvulsionsmittel wurde unter Verwendung des standardmäßigen „maximalen Elektroschocktests" an der Maus (MES) bestimmt. In diesem Test wurde Aktivität durch einen Block des toxischen Extensorkrampfes angezeigt, wie beschrieben von Swinyard et al. (T. Pharmacol. Exptl. Therap., 1952, 106, 319). Eine jüngere Beschreibung des gegenwärtigen Antikonvulsionsmittelscreenings ist angegeben in Swinyard et al., in Epilepsia, 1978, 19, 409.
  • Die Antikonvulsionsaktivität der vorliegenden Verbindungen ist in Tabelle 5 dargestellt und wurde gemäß der Swinyard-Methode (1952) bewertet. Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: mpk bezieht sich auf die in „mg pro kg" verabreichte orale Dosis; und ED50 bezieht sich auf die oral verabreichte „50% wirksame Dosis" in mpk. Die mit einem * markierten Werte stellen die Anzahl geschützter Mäuse/Anzahl getesteter Mäuse dar; daher steht ein Wert von 3/3 dafür, daß die Anzahl der geschützten Mäuse mit der Anzahl der getesteten Mäuse bei der angegebenen Dosis übereinstimmt. Tabelle 5
    Vbd. MES-Reaktion
    1 ED50 = 156,97 mpk
    3 3/3* bei 100 mpk
    4 0/1* bei 300 mpk
    6 1/1* bei 30 mpk
    7 2/3* bei 100 mpk
    8 0/1* bei 300 mpk
    10 0/1* bei 300 mpk
    11 0/1* bei 300 mpk
  • Die Ergebnisse des Mäuse-MES-Modells legen nahe, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Behandlung von Epilepsie oder bei der Modulation der Symptome davon sein können.
  • Zur Behandlung von Epilepsie oder Modulation der Symptome davon sollte eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), kein A besitzen, das ausgewählt ist aus 2-Naphthalinylcarbonyl, gebunden an den Pyrrolring an der 4-Position, oder sollte unabhängig kein B besitzen, das ausgewählt ist aus 2-Thienylcarbonyl, 2-Pyridinylcarbonyl oder 4-Pyridinylcarbonyl, gebunden an den Pyrrolring an der 2-Position.
  • Zur Behandlung von Epilepsie oder Modulation der Symptome davon kann eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 50 mg/kg umfassen.
  • Eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), kann bei der Behandlung von Epilepsie oder bei der Modulation der Symptome davon in einer ähnlichen Weise zu derjenigen verwendet werden, die für Phenytoin verwendet wird. Medizinische Aspekte der Behandlung von Epilepsie sind beschrieben in L.S. Goddman et al., in „The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5. Ausgabe, Seiten 201 bis 226, Macmillan (1975).
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt, oral verabreicht, besonders geeignet sein zur Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie oder bei der Modulation der Symptome davon.
  • Biologisches Beispiel 4
  • Verfahren zum Testen der antiallodynischen Wirkung
  • Das Verfahren, das verwendet wird, um die antiallodynische Wirkung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nachzuweisen, für die es eine gute Korrelation mit der menschlichen Wirksamkeit für die Behandlung von Schmerz gibt, ist das Verfahren zur Messung der Allodynie, das im Chung-Modell anzutreffen ist (Kim S.H. und Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). Die antiallodynische Wirkung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im Chung-Modell wird ausgedrückt in % MPE (maximaler möglicher Effekt).
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten, die jeweils ungefähr 200 g wogen, wurden mit Isofluran anästhetisiert. Der Rückenmarknerv auf Höhe von L5 wurde durch einen Einschnitt unmittelbar links der Dorsal-Mittellinie freigelegt und mit 6-0-Seide fest ligiert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem chirurgischen Eingriff wurden Tiere mit von-Frey-Haaren (Monofilamente, die so kallibriert sind, daß sie sich unter einem bestimmten Druck biegen, der von 0,41 bis 15,1 g reicht) auf mechanische Allodynie getestet. Um einen Pfotenrückziehschwellwert (PWT) zu berechnen, wurden taktile Allodynie durch Aufzeichnung des Druckes gemessen bei der die befallene Pfote von abgestuften Stimuli zurückgezogen wurde, gemäß dem Verfahren von S.R. Chaplan, J.W. Pogrel, T.L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 1117-1123. Normale Ratten können mindestens 15 g Druck ohne Reaktion aushalten. Operierte Ratten können jedoch bei so wenig wie 0,25 g Druck reagieren. Der chirurgische Eingriff wurde als erfolgreich eingestuft, wenn das Tier mit einem PWT von weniger als 4 g Druck, der auf die befallene Pfote ausgeübt wurde, reagierte. Ratten wurden nur in die Studie einbezogen, wenn sie keine motorische Dysfunktion zeigten (z.B. Nachziehen oder Fallenlassen der Pfote) und ihr PWT unter 39,2 mN (entsprechend 4,0 g) lag. Der PWT wurde verwendet, um die % maximal möglicher Effekt (% MPE) gemäß der Formel zu berechnen: %MPE = 100 × [(PWT – CT)/(CO – CT)];worin PWT definiert ist als Pfotenrückziehschwellwert, CT Kontrollschwellwert ist und CO das Cut Off ist (definiert als 15 g).
  • Die Scheinoperation bestand aus einem ähnlichen chirurgischen Eingriff; der Rückenmarknerv wurde visualisiert, ohne ligiert zu werden. Diese Tiere wurden ebenfalls auf mechanische Allodynie getestet und zeigten keine Reaktion bis zu mehr als 15 g Kraft, die auf die ipsilaterale Pfote ausgeübt wurde.
  • Verbindungen, die ausgewählt sind aus Formel (I) und Formel (II), wurden auf Aktivität bei der Behandlung oder Modulation von neuropathischem Schmerz getestet, indem sie in entweder Wasser oder Hydroxypropylmethylcellulose gelöst bzw. suspendiert wurden.
  • Postoperative Tiere zwischen 14 bis 42 Tagen wurden vor der Dosierung über Nacht gefastet. Tiere wurden oral dosiert, und Dosierungsvolumen wurden auf einer Basis von 4 ml/kg berechnet.
  • Tabelle 6 zeigt Ergebnisse als entweder die ED50 oder % MPE im Chung-Modell für bestimmte Verbindungen, die ausgewählt sind aus Formel (I) und Formel (II). Die in der Tabelle verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen: IA bezieht sich auf „inaktiv bei der Screeningdosis"; ED50 bezieht sich auf die oral verabreichte „50% effektive Dosis" in mg pro kg (mpk). Tabelle 6
    Vbd. ED50 oder % MPE
    1 ED50 = 22 mpk
    2 7%
    3 5%
    4 IA
    5 9%
    6 12%
    7 ED50 = 22 mpk
    8 1,3%
    9 5%
    10 11%
    11 10%
    12 3,7%
    13 IA
    15 7,9%
    16 ED50 = 29 mpk
    17 59%
  • Die Ergebnisse der „Chung-Modell"-Studie legen nahe, daß antiallodynische Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Behandlung oder Modulation von neuropathischem Schmerz sein können.
  • Zur Behandlung oder Modulation von neuropathischem Schmerz sollte eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), kein B besitzen, das ausgewählt ist aus 2-Thienylcarbonyl, gebunden an den Pyrrolring an der 2-Position, oder 1H-Imidazol-5-ylcarbonyl, gebunden an den Pyrrolring an der 4-Position.
  • Zur Behandlung oder Modulation von neuropathischem Schmerz kann eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde von etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 500 mg/kg umfassen.
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt, oral verabreicht, besonders geeignet zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation von neuropathischem Schmerz sein.
  • Biologisches Beispiel 5
  • Verfahren zum Testen hyperalgesischer Wirkung
  • Das Verfahren, das verwendet wurde, um die antihyperalgesische Aktivität einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nachzuweisen, für das es eine gute Korrelation und Wirksamkeit bei Menschen gibt, ist der Carrageenan-Pfotenhyperalgesie-Test (wie beschrieben in Sammons et al., Brain Research, 2000, 876, 48-54).
  • Tiere
  • Männliche CD-1-Mäuse (Charles River Laboratories), die zum Testzeitpunkt jeweils 22–30 g wiegen, werden in einer klimakontrollierten, virusfreien Umgebung für wenigstens 7 Tage vor der Testung untergebracht. Futter und Wasser sind bis zum Testzeitpunkt ad libitum verfügbar.
  • Tierdosierung
  • Testmäuse werden immunisiert, indem ein Irritationsmittel (z.B. 0,02 ml einer 1,0% Carrageenan-Lösung in 0,9% Kochsalzlösung) subkutan in das Subplantargewebe einer der Hinterpfoten injiziert wurde, um eine akute entzündliche Reaktion zu stimulieren. Die Reaktion des Tieres im Anschluß an die Carrageenan-Injektion wird anschließend zu einem festen späteren Zeitpunkt bewertet und relativ zu einer Basislinienreaktion, die unmittelbar vor der Carrageenan-Injektion erhalten wurde, darauf verifiziert, ob sie hyperalgesisch ist.
  • Die Mäuse wurden oral mit entweder Verbindung 1, gelöst in einer Suspension von 20% Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in destilliertem Wasser, oder mit Vehikel allein zu einem festen Zeitpunkt im Anschluß an die Canageenan-Injektion oral dosiert. Das Dosierungsvolumen betrug 10 ml/kg. Reaktionslatenzen wurden anschließend zu festen Zeitpunkten im Anschluß an die orale Dosierung bewertet, um die Umkehrung von Hyperalgesie zu bestimmen, die durch Behandlung mit Verbindung 1 verursacht wurde, verglichen mit Vehikelbehandlung.
  • Messung der Hyperalgesie
  • Hyperalgesie wird bewertet durch Messung einer Reaktion auf einen thermischen Stimulus. Messung thermischer Hyperalgesie wird vorgenommen durch einen standardmäßigen Laborapparat mit heißer Platte, deren Oberflächentemperatur festgelegt und gleichmäßig aufrechterhalten wird. Alternativ wird Hyperalgesie mit einem kommerziell verfügbaren Hargreaves-Apparat bewertet, der die Temperatur einer einzelnen Pfote selektiv erhöht (Dirig et al., J. Neurosci. Methods, 1997, 76, 183). Eine Reaktion ist definiert als jedes Schütteln, Lecken oder Wegziehen der behandelten Pfote. Mit jedem Apparat wird Hyperalgesie als eine verringerte Latenz zu Reaktion definiert, verglichen mit einer Basislinienlatenz, die aufgezeichnet ist vor der Carrageenan-Injektion, und die hyperalgesische Wirkung der Testverbindung wird als eine (teilweise) Wiederherstellung der Latenz hin zu normal angesehen (Dirig et al., J. Pharmacol Expt. Therap., 1998, 285, 1031).
  • Die Umkehrung der Hyperalgesie, erzeugt durch therapeutischen Eingriff, wird ausgedrückt als eine prozentuale Genesung (% R), d.h. ein Prozentanteil der vollständigen möglichen Umkehr, wobei individuelle Unterschiede in Basislinienreaktionslatenzen und die Schwere der Post-Carrageenan-Hyperalgesie, wie bestimmt vor dem therapeutischen Eingriff, berücksichtigt werden.
  • Die % Genesung (%R) durch eine getestete Verbindung wurde berechnet gemäß der Formel: %R = 100 × [(PDL – PCL)/(BL – PCL)];worin PDL definiert ist als Latenz nach dem Arzneimittel, PCL Latenz nach dem Carrageenan ist und BL Basislinienlatenz ist.
  • Die Ergebnisse im Carrageenan-Pfotenmodell für Verbindung 1, oral verabreicht mit 30 mg pro kg, zeigt eine % Genesung von 84%, verglichen mit einer % Genesung der Vehikelkontrolle von 12%, wenn jede Gruppe 90 Minuten im Anschluß an orale Dosierung beurteilt wurde.
  • Die Ergebnisse im Carrageenan-Pfotemnodell legen nahe, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksam sein könnten als antihyperalgesische Mittel bei der Behandlung und Modulierung von Schmerz, der verbunden ist mit Entzündung oder einer entzündlich bedingten Störung.
  • Zur Behandlung oder Modulation von Entzündung oder einer entzündlich bedingten Störung kann eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde von etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 500 mg/kg umfassen.
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt, oral verabreicht, besonders geeignet sein zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation von Entzündungen oder einer entzündlich bedingten Störung.
  • Biologisches Beispiel 6
  • Verfahren zum Testen einer entzündungshemmenden Reaktion
  • Das Verfahren, das verwendet wurde, um die entzündungshemmende Aktivität einer Verbindung der vorliegenden Erfindung nachzuweisen, für das es eine gute Korrelation mit der Wirksamkeit beim Menschen gibt, ist das Carrageenan-Pfotenödem-Modell (wie beschrieben in Levy, L., Carrageenan Paw Edema in the Mouse, Life Sci., 1969, 8, 11, 601-6).
  • Tiere
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories), 175–200 g, werden in einer klimakontrollierten, virusfreien Umgebung für wenigstens 5 Tage vor der Testung untergebracht.
  • Verfahren
  • Carrageenan wird in Kochsalzlösung (0,5% Carrageenanlösung in 0,9% Kochsalzlösung) hergestellt und in einem Volumen von 0,1 ml in den Fußballen der Ratte injiziert. Testverbindung wird oral durch Gavage 30–60 Minuten vor der Fußballen-Herausforderung verabreicht. Pfoten werden in einen Quecksilberplethysmographödem-Computer (Buxco Electronics) eingetaucht und die Fußverdrängung wird zum Zeitpunkt 0 und zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Herausforderung mit Carrageenan aufgezeichnet. Ratten, die mit Testverbindung behandelt wurden, werden verglichen mit Vehikelkontrolle auf jegliche Hemmung von durch Carrageenan induzierte Pfotenschwellung.
  • Die % Inhibtion (%I) durch eine getestete Verbindung wurde gemäß der Formel berechnet: %I = 100 – [100 × (TCPV/VCPV)];worin TCPV definiert ist als die durchschnittliche Veränderung des Pfotenvolumens in der behandelten Gruppe und VCPV die durchschnittliche Veränderung des Pfotenvolumens in der Vehikelgruppe ist.
  • Ratten, die mit Verbindung 1 mit einer Dosis von 100 mg/kg, p.o., behandelt wurden, zeigten eine 35% Inhibition der durch Carrageenaninduzierten Pfotenschwellung 2 Stunden nach Verabreichung von Carrageenan. Die Ergebnisse im Pfotenödemmodell legen nahe, daß Verbindungen der vorliegenden Erfindung als entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung oder Modulation von Entzündung oder einer entzündlich bedingten Störung wirksam sein können.
  • Zur Behandlung oder Modulation von Entzündung oder einer entzündlich bedingten Störung kann eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), mit einer täglichen Dosierung im Bereich von etwa 30 bis etwa 4000 mg, üblicherweise in 2 bis 4 unterteilten Dosen, für einen durchschnittlichen erwachsenen Menschen eingesetzt werden. Eine Dosiseinheit würde von etwa 10 bis etwa 500 mg des aktiven Inhaltsstoffes enthalten. Allgemeiner würde die Behandlung, für Säuger, die tägliche Verabreichung von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 500 mg/kg umfassen.
  • Insbesondere kann eine pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung, die ausgewählt ist aus Formel (I) oder Formel (II), umfaßt, oral verabreicht, besonders geeignet sein zur Verwendung bei der Behandlung oder Modulation von Entzündung oder einer entzündlich bedingter Störung.
  • Während die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele für den Zweck der Veranschaulichung vorgelegt werden, wird man verstehen, daß die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptationen und/oder Modifikationen umfaßt, wie sie im Schutzumfang der folgenden Ansprüche liegen.

Claims (30)

  1. Verbindung, ausgewählt aus Formel (I) oder Formel (II):
    Figure 00640001
    worin A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Aryl (fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8)alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy) und Heteroaryl, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl (wobei besagtes Heteroaryl fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substitutenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8)alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, Hydroxy(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkyl); B Heteroaryl ist, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Chinoxalinyl (wobei besagtes Heteroaryl fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substitutenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-8)alkyl, Hydroxy(C1-8alkoxy, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und (Halo)1-3(C1-8)alkoxy); und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, Hydroxy(C1-8)alkyl, (Halo)1-3(C1-8)alkyl und Oxido); Z ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Oxo und Hydroxy; R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-8-Alkyl {wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkoxy, -C(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), -NHC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), -OC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2), NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2, -S(C1-8)Alkyl, -SO2(C1-8)Alkyl, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro}, Cycloalkyl und Aryl {wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; und wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-8-Alkyl (wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, -NH(C1-8)Alkyl, -N((C1-8)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro), C1-8-Alkoxy, NH2, -NH(C1-8)Alkyl und -N((C1-8)Alkyl)2}; R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-8-Alkyl und Halogen; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, quartäre Ammoniumsalze und N-Oxide davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ausgewählt ist aus Aryl, das fakultativ substituiert ist mit 1 bis 4 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; wobei Aryl ausgewählt ist aus einem aromatischen monocyclischen Ring mit sechs Gliedern oder einem aromatischen bicyclischen Ring mit zehn Gliedern.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Aryl von A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl und Naphthalinyl, fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Aryl von A Phenyl ist, fakultativ substituiert mit 1 bis 4 Substituenten.
  5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl und Hydroxy.
  6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor, Methyl und Hydroxy.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-Substituenten von A unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A ausgewählt ist aus Heteroaryl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, Hydroxy(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroaryl von A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroaryl von A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl und Pyridinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert.
  11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Heteroaryl-Substituenten von A, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-4-Alkyl; und die fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, ausgewählt sind aus C1-4-Alkyl.
  12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Heteroaryl-Substituenten von A, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Fluor und Methyl; und die fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, ausgewählt sind aus Methyl.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B Heteroaryl ist, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Hydroxy(C1-4)alkyl, Hydroxy(C1-4)alkoxy, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und (Halo)1-3(C1-4)alkoxy; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, Hydroxy(C1-4)alkyl, (Halo)1-3(C1-4)alkyl und Oxido.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroaryl von B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Chinolinyl und Isochinolinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie definiert in Anspruch 13; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie definiert in Anspruch 13.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Heteroaryl von B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Thienyl, Imidazolyl und Pyridinyl, fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoff-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie definiert in Anspruch 13; und fakultativ an verfügbaren Stickstoffatom-Ringgliedern mit einem Substituenten substituiert, wie definiert in Anspruch 13.
  16. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten von B, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und C1-4-Alkyl; und die fakultativ an einem Stickstoffatom-Ringglied substituiert sind, ausgewählt sind aus Oxido.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten von B, die fakultativ an 1 bis 4 verfügbaren Kohlenstoffatom-Ringgliedern substituiert sind, unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor und Methyl; und die fakultativ an einem Stickstoffatom-Ringglied substituiert sind, ausgewählt sind aus Oxido.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1-4-Alkyl {wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy, -C(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), -NHC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), -OC(O)- (substituiert mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, OH, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2), NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, -S(C1-4)Alkyl, -SO2(C1-4)Alkyl, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro}, Cycloalkyl und Aryl {wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Cyano, Halo, Hydroxy und Nitro; und wobei Cycloalkyl und Aryl fakultativ mit einem Substituenten substituiert sind, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkyl (wobei Alkyl fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro), C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl und -N((C1-4)Alkyl)2}.
  19. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, das fakultativ an einem endständigen Kohlenstoff mit einem Substituenten substituiert ist.
  20. Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl.
  21. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß der fakultative Substituent am endständigen Kohlenstoff von C1-4-Alkyl ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus C1-4-Alkoxy, NH2, -NH(C1-4)Alkyl, -N((C1-4)Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und Halogen.
  23. Verbindung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C1-4-Alkyl.
  24. Verbindung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und R3 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Methyl.
  25. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus Formel (I):
    Figure 00710001
    Formel (I) worin A, B, Z, R2 und R3 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00720001
  26. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ausgewählt ist aus Formel (II):
    Figure 00720002
    Formel (II) worin B, A, R2 und R3 abhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00720003
  27. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: [5-(4-Chlorbenzoyl)-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl]pyridin-4-ylmethanon; (4-Fluorphenyl)-[1-methyl-5-(pyridin-3-carbonyl)-1H-pyrrol-3-yl]methanon-Hydrochlorid; und (4-Chlorphenyl)-{4-[hydroxy-(1-oxypyridin-4-yl)methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-2-yl}methanon.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfaßt.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Vermischen einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes.
  30. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer Verbindung nach Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfaßt.
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