ES2286328T3 - Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents
Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre la **Fórmula** (I) o la **Fórmula** (II), donde A es seleccionado entre el grupo consistente en: arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3alco-xi(C1-8)) y heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3-alcoxi(C1-8); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y (halo)1-3alquilo(C1-8)); B es heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3alcoxi(C1-8); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, hidroxialquilo C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y óxido); y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Description
Aroilpirrolheteroaril y metanoles útiles para
tratar trastornos del sistema nervioso central.
Esta invención se relaciona con compuestos
útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema
nervioso central. Más concretamente, esta invención se relaciona con
compuestos de aroilpirrolhetero-arilmetanona y
metanol útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del
sistema nervioso central.
Las condiciones agrupadas bajo el término
"trastorno del sistema nervioso central" constituyen un área
de continua necesidad médica. Dichas condiciones incluyen aquellos
trastornos asociados a dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor
relacionado con la inflamación o epilepsia.
Se ha sugerido que los canales del sodio tienen
un papel en (y que los bloqueantes de los canales del sodio son
útiles en el tratamiento de) muchos trastornos del sistema nervioso
central (Madge, D., Sodium Chanels: Recent Developments and
Therapeutic Potential, Annual Reports in Medicinal Chemistry,
1998, 33, 51-60, 56). La mayoría de los
compuestos estudiados hasta la fecha muestran algún potencial en más
de uno de estos trastornos; se han identificado muy pocos
compuestos con actividad anticonvulsivante, analgésica o
neuroprotectora selectiva (Madge, D., p. 56).
En los últimos años, se ha desarrollado un
entendimiento mucho mejor de los canales del sodio y de fármacos
que interaccionan con ellos (Anger, T., Madge, D., Mulla M. y
Riddall, D., Medicinal Chemistry of Neuronal
Voltage-Gated Sodium Channel Blockers, Journal of
Medicinal Chemistry, 2001, 44(2),
115-137). Ha quedado claro que una serie de
fármacos que tienen un mecanismo de acción desconocido realmente
actúan modulando la conductancia de los canales del sodio,
incluyendo anestésicos locales, antiarrítmicos de la clase I y
anticonvulsivantes (Anger, T. y col., p. 123). Los bloqueantes de
los canales del sodio neuronales han encontrado aplicación con su
uso en el tratamiento de la epilepsia (fenitoína y carbamazepina,
usados desde hace mucho tiempo como anticonvulsivantes, pero sin un
claro entendimiento de su mecanismo de acción), la neuroprotección
(como resultado del ictus isquémico y de otros traumatismos
cerebrales), en la prevención de la neurodegeneración (tal como en
el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, primariamente,
por bloqueo de los canales del sodio) y en la reducción del dolor
neuropático (como resultado de neuralgia del trigémino, de
neuropatía diabética, de neuralgia post-herpética,
dolor por neuroma y síndrome de miembros fantasma) (Anger, T. y
col., pp. 124, 126, 129).
El dolor neuropático y otros síndromes de dolor
asociados a condiciones crónicas y debilitantes están todos
asociados a cambios en la excitabilidad neuronal (Brau, M.E. y col.,
Effect of drugs used for neuropathic pain management on
tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory
neurons, Anesthesiology, 2001, Enero, 94(1),
137-44; Siddall P.J. y Loeser J.D., Pain following
spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Febrero,
39(2), 63-73; Kontinen V.K. y col.,
Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabanergic but
not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation
model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Febrero,
94(2), 333-9).
Diversos fármacos antiepilépticos (FAE) que
estabilizan la excitabilidad neuronal son efectivos en el dolor
neuropático (Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a
commentatory, Neurochem. Int., 2000,
Agosto-Septiembre, 37(2-3),
101-110, y Magnus, L., Non- epileptic uses of
gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Supl. 6,
S66-72; Nadin Attal y col., Effects of Gabapentin on
the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain
Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol., 1998,
40(4), 191-200.
En particular, el dolor neuropático se define
como el dolor causado por procesamiento somatosensorial aberrante
en el sistema nervioso periférico o central e incluye el dolor
neuropático resultante de condiciones crónicas o debilitantes
(tales como la neuropatía periférica diabética dolorosa, la
neuralgia post-herpética, la neuralgia del
trigémino, el dolor post-ictus, el dolor asociado a
la esclerosis múltiple, el dolor asociado a neuropatías (tal como
en la neuropatía idiopática o post-traumática y la
mononeuritis), el dolor neuropático asociado al VIH, el dolor
neuropático asociado al cáncer, el dolor neuropático asociado al
túnel carpiano, el dolor asociado a lesiones de la médula espinal,
el síndrome del dolor regional complejo, el dolor neuropático
asociado a fibromialgia, el dolor lumbar y cervical, la distrofia
simpática refleja, el síndrome de los miembros fantasma y otros
síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes),
el dolor mantenido simpáticamente o el dolor asociado al dolor de
cabeza en racimo y en migraña; el dolor asociado al cáncer, la
fibromialgia, trastornos de la espalda o el dolor de cabeza en
migraña o crónico, la adiposis dolorosa y el dolor por quemadura,
condiciones dolorosas centrales después de un ictus, lesiones
talámicas o esclerosis múltiple o el dolor resultante de lesión del
sistema nervioso periférico o central (tras amputación, paraplejía,
herpes o como resultado de la polineuropatía diabética).
Se observa un aumento en la expresión o en la
actividad de los canales del sodio en varios modelos animales de
dolor inflamatorio. La expresión de ARNm
\alpha-SNS y la corriente de sodio resistente a
tetrodotoxina en pequeñas neuronas GRD aumentaron tras inyección de
carragenina en la superficie plantar del pie posterior de la rata
(Tanaka M., NeuroReport, 1998, 9,
967-972). De forma similar, la inducción de
inflamación crónica mediante la inyección de Adyuvante Completo de
Freund iba seguida del desarrollo de hipersensibilidad térmica
inflamatoria y de un aumento en la tinción de los canales del sodio
(Gould H.J. y col., Brain Res., 1998, 802(1),
69-74; Gould H.J. y col., Brain res.,
1999, 824, 296-299). El antisentido (pero no
el sentido o el sentido alterado) para el canal del sodio PN3
previno el desarrollo de la hiperalgesia refleja por flexión
mecánica tras la administración del agente inflamatorio PGE_{2}
(Khasar S.G. y col., Neurosci. Lrs., 1998, 256,
17-20).
Referencias de patentes describen compuestos
como moduladores o antagonistas de los canales del sodio para uso
en el tratamiento o la modulación de trastornos del sistema nervioso
central en una serie de modelos in vitro e in
vivo.
La Patente EE.UU. 6.288.278 describe derivados
de
3-amino-3-arilpropan-1-ol
como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de unión a
BTX (S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984, 25,
219-227) y métodos para uso como agentes
anestésicos locales, anti-arrítmicos, antieméticos y
nootrópicos (neurotrópicos) y como agentes para el
tratamiento/terapia de enfermedades cardiovasculares, de la
incontinencia urinaria, de la diarrea, del prurito, de la
dependencia del alcohol o de fármacos y de la inflamación.
La Patente EE.UU. 6.288.123 describe compuestos
de guanidina disubstituidos como moduladores o inhibidores de la
liberación de neurotransmisores tales como el glutamato por las
células neuronales isquémicas bloqueando los canales presinápticos
del calcio y/o del sodio en un ensayo de inhibición de la liberación
de glutamato, en un ensayo de inhibición de la captación de
^{45}Ca a través de los canales presinápticos del calcio, en un
ensayo de inhibición de la captación de ^{45}Ca a través de los
canales del calcio de tipo L (sensibles a dihidropiridina), en un
ensayo de inhibición de la captación de
[^{14}C]-guanidinio a través de los canales del
sodio activados por voltaje neuronal de Tipo II y en un modelo in
vivo anticonvulsivante/ataques audiogénicos en ratones D6A/2 y
métodos para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones
neurológicas tales como la epilepsia, condiciones y enfermedades
neurodegenerativas (tales como la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, la
enfermedad de Alzheimer, el Síndrome de Down, la enfermedad de
Korsakoff, la atrofia olivopontocerebelar, la demencia y la ceguera
inducidas por el VIH o la demencia multiinfarto) y muerte de las
células nerviosas (como resultado de hipoxia, de hipoglicemia, de
isquemia cerebral o de la médula espinal, de traumatismo cerebral o
de la médula espinal o de isquemia cerebral global (como resultado
de ictus, ataque cardíaco, ahogamiento o envenenamiento por monóxido
de carbono)); para uso en el tratamiento de la hipertensión, de
arritmias cardíacas o de la angina de pecho, de trastornos
endocrinos (tales como la acromegalia y la diabetes insípida) y del
dolor crónico (incluyendo el uso como anestésico local); y para uso
en el tratamiento de enfermedades en las cuales la patofisiología
del trastorno implica una secreción celular excesiva o de algún
otro modo inapropiada (v.g., hipersecretora) (v.g., secreción de
una substancia endógena tal como una catecolamina, una hormona o un
factor de crecimiento).
La Patente EE.UU. 6.281.211 describe compuestos
semicarbazida como bloqueantes de los canales del sodio en un
ensayo electrofisiológico con neuronas del hipocampo disociadas, en
un ensayo de membranas del cerebro anterior de rata dependientes
del voltaje neuronal, en células HEK-293 que
expresan establemente canales de sodio hSkM1, en un ensayo
[^{3}H]BTX-B y en un modelo de ataques
inducidos por electroshock máximo (ESM) en ratones y métodos para
tratar, prevenir o mejorar la pérdida de neuronas (asociada a ictus,
isquemia global y focal, trauma del SNC, hipoglicemia, cirugía y
trauma de la médula espinal), para el tratamiento o la prevención
de condiciones neurodegenerativas (tales como la enfermedad de
Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad
de Parkinson, la ansiedad, las convulsiones, el glaucoma, el dolor
de cabeza en migraña y el espasmo muscular), como depresores
antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como
anticonvulsivantes, como agentes para el tratamiento o la prevención
de la neuropatía diabética y para el tratamiento del dolor (dolor
agudo, crónico y quirúrgico, dolor neuropático y dolor de cabeza en
migraña).
La Patente EE.UU. 6.265.405 describe derivados
de 5-aminotriazina como bloqueantes de los canales
del sodio en un ensayo de clamp de voltaje con células enteras
(canal de Na^{+} de cerebro humano recombinante de tipo IIA
expresado en células de ovario de hámster Chino), como
anticonvulsivantes en un modelo ESM y una prueba de infusión de
pentilenotetrazol en ratones, como agentes para tratar la
hiperalgesia aguda y la inflamación en un modelo de carragenina en
pie de rata, como un agente neuroprotector en un modelo de
neurotoxicidad inducida por MPTP para la enfermedad de Parkinson y
modelos para tratar la epilepsia (incluyendo los ataques parciales
simples, los ataques parciales complejos, los ataques generalizados
secundarios y los ataques generalizados (incluyendo también los
ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los ataques clónicos,
los ataques tónicos, los ataques tónico-clónicos y
los ataques atónicos)), el trastorno bipolar (alternativamente
conocido como depresión maníaca, incluyendo el Tipo I o II) y la
depresión unipolar; para tratar o prevenir el dolor agudo (dolor
musculoesquelético, post-operatorio y quirúrgico),
el dolor crónico (dolor inflamatorio (por artritis reumatoide y
osteoartritis), dolor neuropático (por neuralgia
post-herpética, neuralgia del trigémino y dolor
simpáticamente mantenido) y dolor asociado al cáncer, fibromialgia y
dolor asociado a migraña); para tratar el tinnitus, los trastornos
funcionales del intestino (dispepsia no ulcerativa, dolor de pecho
no cardíaco y síndrome del intestino irritable) y enfermedades
neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, ELA, enfermedad de las
neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, esclerosis muscular,
degeneración macular y glaucoma), para la neuroprotección
(tratamiento de la neurodegeneración tras un ictus, un paro
cardíaco, un bypass pulmonar, una lesión traumática del cerebro y
una lesión de la médula espinal) y para prevenir o reducir la
dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a un agente inductor de
dependencia (tal como opioides, depresores del SNC,
psicoestimulantes y nicotina).
La Patente EE.UU. 6.262.078 describe derivados
de fenoximetilpiperidina como bloqueantes de los canales del sodio
en un ensayo de nervio vago de rata in vitro (Kourtney y
Stricharz, Local Anesthetics,
Springer-Verlag, New York, 1987) y como agentes
para el tratamiento del dolor neuropático en un modelo de alodinia
mecánica en rata in vivo (Kim y Chung, Pain,
1992, 50: 355-363), en un modelo de alodinia
fría aguda y crónica, mononeuropatía unilateral y lesión por
constricción crónica en rata in vivo (Benent y Xie,
Pain, 1988, 33: 87-107), en un modelo
de hiperalgesia mecánica en rata in vivo (Bennet y Xie,
Pain, 1988, 33:87-107) y en un modelo
de hiperalgesia térmica en rata in vivo y métodos para tratar
neuropatías periféricas (neuralgia del trigémino, neuralgia
post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia
glosofaríngea, radiculopatías lumbares y cervicales, distrofia
simpática refleja y causalgia), neuropatía secundaria a infiltración
metastática, adiposis dolorosa y dolor por quemadura y condiciones
dolorosas centrales tras un ictus, lesiones talámicas y esclerosis
múltiple.
La Patente EE.UU. 6.255.307 describe una clase
de derivados de fenilpirazina como bloqueantes de los canales del
sodio y métodos para tratar la epilepsia (incluyendo los ataques
parciales simples, los ataques parciales complejos, los ataques
generalizados secundarios y los ataques generalizados (incluyendo
también los ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los
ataques clónicos, los ataques tónicos, los ataques
tónico-clónicos y los ataques atónicos)), el
trastorno bipolar (alternativamente conocido como depresión maníaca,
incluyendo el Tipo I o II) y la depresión unipolar; para tratar o
prevenir el dolor agudo (dolor musculoesquelético,
post-operatorio y quirúrgico), el dolor crónico
(dolor inflamatorio (por artritis reumatoide y osteoartritis),
dolor neuropático (por neuralgia post-herpética,
neuralgia del trigémino y dolor simpáticamente mantenido) y dolor
asociado al cáncer, fibromialgia y dolor asociado a migraña); para
tratar el tinnitus, los trastornos funcionales del intestino
(dispepsia no ulcerativa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del
intestino irritable) y enfermedades neurodegenerativas (enfermedad
de Alzheimer, ELA, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad
de Parkinson, esclerosis muscular, degeneración macular y glaucoma),
para la neuroprotección (tratamiento de la neurodegeneración tras
un ictus, un paro cardíaco, un bypass pulmonar, una lesión
traumática del cerebro y una lesión de la médula espinal) y para
prevenir o reducir la dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a
un agente inductor de dependencia (tal como opioides, depresores del
SNC, psicoestimulantes y nicotina).
La Patente EE.UU. 6.169.116 describe
tetrahidronaftalenaminas como bloqueantes de los canales del sodio
en un ensayo de inhibición de glutamato inducida por veratridina en
hipocampo de rata (modificación de M.J. Leach y col.,
Epilepsia, 1986, 27, 490-497, y
Stroke, 1993, 24, 1063-1067, usando
glutamato exógeno) y en un ensayo de unión a veratridina (J.B.
Brown, Journal of Neuroscience, 1986, 6,
2064-2070) como agentes para reducir la lesión
neuronal inducida por isquemia y los consiguientes síntomas en un
modelo de oclusión de la arteria cerebral media (ACM) de rata (A.
Tamura y col., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 1981, 1,
53-60; A. Sauter y M. Rudin, Stroke, 1986,
17, 1228-1234) y métodos para el tratamiento de
cualquier condición clínica que conlleve un componente de anoxia,
hipoxia o isquemia cerebral (lesión isquémica de la materia gris y
blanca) como resultado de un ictus, de una hemorragia
subaracnoidea, de una lesión/traumatismo del cerebro y de la médula
espinal, de una alta presión intracraneal, de demencia multiinfarto
o de demencia vascular, como resultado de cualquier procedimiento
quirúrgico potencialmente asociado a anoxia, hipoxia y/o isquemia
cerebral (bypass cardíaco, operaciones sobre los vasos
extracerebrales), como resultado de cualquier patología, trastorno o
condición clínica que conlleve liberación de glutamato en su
etiología (incluyendo trastornos psiquiátricos (tales como
esquizofrenia, depresión, ansiedad, ataques de pánico, déficit de
atención y trastornos cognitivos o evitación social), condiciones
hormonales (tales como un exceso de secreción de GH (como en la
diabetes mellitus, la angiopatía o la acromegalia) o de LH (como en
la hipertrofia prostática y el síndrome menopáusico) o secreción de
corticosterona en el estrés)), lesión cerebral inducida
metabólicamente (hipoglicemia, hiperglicinemia no cetósica
(encefalopatía por glicina), deficiencia en la sulfito oxidasa o
encefalopatía hepática asociada a fallo hepático), emesis,
espasticidad, tinnitus, dolor (como resultado del cáncer o de la
artritis) y abuso y retirada de fármacos (como resultado del uso de
etanol, de opiáceos (incluyendo sintéticos con efectos de tipo
opiáceo), cocaína, anfetamina, barbiturato y otros sedantes y
benzodiazepinas)), como resultado de cualquier patología que
conlleve lesión neuronal (incluyendo trastornos neurodegenerativos
tales como las enfermedades de Alzheimer, de Huntington o de
Parkinson, la neurodegeneración inducida por virus (incluyendo el
VIH), la ELA, la parálisis supranuclear, la atrofia
olivopontocerebelar (AOPC) y las acciones de neurotoxinas exógenas
ambientales.
La Patente EE.UU. 6.172.085 describe compuestos
éter cíclicos como bloqueantes de los canales del sodio en un
modelo de unión a fracciones del córtex cerebral de rata y métodos
para tratar enfermedades y trastornos del sistema nervioso central
(SNC) tales como la isquemia del SNC, el traumatismo del SNC
(traumatismo del cerebro, lesión de la médula espinal o lesión de
latigazo), la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas (ELA,
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de
Parkinson o neuropatía diabética), la demencia vascular (demencia
multiinfarto o enfermedad de Binswanger), la psicosis
maníaco-depresiva, la depresión, la esquizofrenia,
el dolor crónico, la neuralgia del trigémino, la migraña y el edema
cerebral.
La Patente EE.UU. 6.051.583 describe derivados
de
2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1H-benz[f]indol
substituidos como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo
de unión a BTX (S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol.
Pharmacol., 1984, 25, 219-227) y en
experimentos de clamp de parches (W.A. Catterall, Trends
Pharmacol. Sci., 1987, 8, 57-65), como
anticonvulsivantes en un modelo de ESM en ratón (M.A. Rogawski y
R.J. Porter, Pharmacol. Rev., 1990, 42,
223-286), como agentes neuroprotectores en un ensayo
de inhibición de glutamato inducida por veratridina (S. Villanueva,
P. Frenz, Y. Dragnic y F. Orrego, Brain Res., 1988,
461, 377-380) y en un modelo de MCAO en rata (U.
Pschorn y A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases,
1996, 6, 93-99) y métodos para tratar
enfermedades neurodegenerativas (resultantes de arritmia, espasmo e
isquemia cardíaca y cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma
del cerebro, edema cerebral, ictus y asfixia perinatal) y las
asociadas a la epilepsia, a la esclerosis lateral amiotrófica, a la
enfermedad de Huntington, a la enfermedad de Alzheimer, a la
enfermedad de Parkinson, a la ciclofrenia, a la hipotonía, al
infarto cardíaco, a trastornos del ritmo cardíaco, a la angina de
pecho, al dolor (dolor nociceptor, dolor neuropático, dolor
resultante de lesión del sistema nervioso periférico o central
(tras amputación, paraplejía, herpes o en la polineuropatía
diabética) y al dolor causado por trastornos funcionales (migraña y
dolor de espalda)).
La solicitud PCT WO 01/23570 describe ácidos
nucleicos y proteínas variantes con ayustamiento de la subunidad
\beta1A de los canales de sodio abiertos por voltaje como útiles
en el tratamiento del dolor neuropático. La solicitud PCT WO
00/61231 describe el uso de antagonistas de los canales del sodio
para tratar enfermedades mediadas o exacerbadas por apoptosis
neuronal sensorial: en particular, estados dolorosos (tales como el
dolor crónico) tras una agresión nerviosa asociada a daños
tisulares (debidos a lesión o infección), enfermedades
neurodegenerativas (tales como la esclerosis múltiple y la
enfermedad de Parkinson) e inflamación. La solicitud PCT WO
00/02865 describe el uso de agentes farmacéuticos en el bloqueo de
la actividad de los canales de sodio sensibles a voltaje para
tratar los daños neuronales resultantes de sucesos agudos, tales
como isquemia o hipoxia, o de enfermedades neurodegenerativas tales
como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica. La
solicitud PCT WO 00/48584 describe derivados de
aroilaminoacilpirrol para uso en el tratamiento del dolor
neuropático.
La presente invención proporciona compuestos
aroilpirrolheteroarilmetanona y metanol como agentes para tratar o
modular un trastorno del sistema nervioso central seleccionados
entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II):
donde
- \quad
- A es seleccionado entre el grupo consistente en:
- \quad
- arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8})) y
- \quad
- heteroarilo (eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8} y (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}));
- \quad
- B es seleccionado entre heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y óxido;
- \quad
- Z es seleccionado entre el grupo consistente en oxo e hidroxi;
R^{1} es seleccionado entre el grupo
consistente en:
- \quad
- alquilo C_{1-8} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-8}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, -Salquilo(C_{1-8}), -SO_{2}alquilo(C_{1-8}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
- \quad
- cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}) y -N(alquilo(C_{1-8}))_{2});
- \quad
- R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8} y halógeno;
y sus sales de adición de ácido,
sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables,
siendo los grupos heteroarilo para A y B como se define en la
reivindicación
1.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen una composición farmacéutica consistente en un soporte
farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la
Fórmula (I) o la Fórmula (II).
Las realizaciones de la presente invención
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula
(II) donde A es seleccionado entre arilo eventualmente substituido
con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}),
donde el arilo es seleccionado entre un anillo monocíclico
aromático que tiene seis miembros o un anillo bicíclico aromático
que tiene diez miembros.
Preferiblemente, A es seleccionado entre el
grupo consistente en fenilo y naftalenilo eventualmente substituido
con 1 a 4 substituyentes como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, A es seleccionado entre
fenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes como se ha
descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes de arilo de
A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
halógeno, alquilo C_{1-4} e hidroxi.
Más preferiblemente, los substituyentes de arilo
de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente
en cloro, flúor, metilo e hidroxi.
Más preferiblemente, los substituyentes de arilo
de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente
en cloro, flúor y metilo.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula
(II) donde A es seleccionado entre el grupo consistente en
heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del
anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente
seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi
C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4});
y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos
de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el
grupo consistente en alquilo C_{1-4},
hidroxialquilo C_{1-4} y
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})).
El heteroarilo de A es seleccionado entre el
grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4
miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un
substituyente como se ha descrito previamente; y eventualmente
substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno
disponibles con un substituyente como se ha descrito
previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de A es
seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, piridinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4
miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un
substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente
substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno
disponibles con un substituyente como se ha descrito
previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de A es
seleccionado entre el grupo consistente en tienilo y piridinilo
eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos
de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito
previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del
anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como
se ha descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes del
heteroarilo de A eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del
anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en halógeno y alquilo
C_{1-4} y los del eventualmente substituido sobre
los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son
seleccionados entre alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente, los substituyentes del
heteroarilo de A eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del
anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y metilo y
los del eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de
átomos de nitrógeno disponibles son seleccionados entre metilo.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula
(II) donde B es heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4
miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un
substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4});
y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos
de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el
grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y óxido.
El heteroarilo de B es seleccionado entre el
grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo eventualmente
substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono
disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y
eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos
de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito
previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de B es
seleccionado entre el grupo consistente en furilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo
eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos
de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito
previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del
anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como
se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de B es
seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, imidazolilo y
piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo
de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha
descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros
del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente
como se ha descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes de B
eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de
átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en halógeno y alquilo
C_{1-4} y los eventualmente substituidos sobre un
miembro del anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre
óxido.
Más preferiblemente, los substituyentes de B
eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de
átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados
entre el grupo consistente en cloro y metilo y los eventualmente
substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son
seleccionados entre
óxido.
óxido.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos en los que R^{1} es seleccionado
entre el grupo consistente en:
- \quad
- alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, -Salquilo(C_{1-4}), -SO_{2}alquilo(C_{1-4}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
- \quad
- cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}) y -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}).
Preferiblemente, R^{1} es seleccionado entre
alquilo C_{1-4} eventualmente substituido en un
carbono terminal con un substituyente como se ha descrito
previamente.
Más preferiblemente, R^{1} es seleccionado
entre alquilo C_{1-4}.
Preferiblemente, el substituyente eventual en el
carbono terminal del alquilo C_{1-4} es
seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi
C_{1-4}, NH_{2},
-NHalquilo(C_{1-4}),
-N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
Las realizaciones de la presente invención
incluyen aquellos compuestos en los que, preferiblemente, R^{2} y
R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y
halógeno. Más preferiblemente, R^{2} y R^{3} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente,
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en hidrógeno y
metilo.
metilo.
\newpage
Ejemplifica la invención un compuesto
seleccionado entre la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, Z, R^{2} y R^{3}
son independientemente seleccionados
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácido,
sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
Ejemplifica la invención un compuesto
seleccionado entre la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B, A, R^{2} y R^{3} son
independientemente seleccionados
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácido,
sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
Una realización de la presente invención incluye
una composición farmacéutica consistente en un soporte
farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la
Fórmula (I) o la Fórmula (II).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos
seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) con un soporte
farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas
convencionales, cuyo soporte puede adoptar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración (v.g., oral, tópica, por supositorios o
parenteral).
Al preparar las composiciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas,
tales como suspensiones, elixires y soluciones, como soportes y
aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
Para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y
tabletas, o para preparaciones tópicas, tales como cremas, como
soportes y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes
desintegrantes y similares.
Por su facilidad de administración, las tabletas
y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso se usan obviamente soportes
farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser dotadas
de un revestimiento de azúcar o de un revestimiento entérico por
técnicas estándar. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se
podría usar manteca de cacao como soporte. Para los parenterales,
el soporte consistirá normalmente en agua estéril, aunque se pueden
incluir otros ingredientes, por ejemplo con fines tales como añadir
solubilidad o como conservación. También se pueden preparar
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes
líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Para los
agentes tópicos, se emplearían diluyentes, agentes granulantes,
lubricantes y agentes desintegrantes adecuados para ayudar a la
dispersión y absorción.
Las presentes composiciones farmacéuticas pueden
contener, por unidad de dosificación (por ejemplo, tableta,
cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similares), de
aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente
activo.
Los términos usados en la descripción de la
invención son comúnmente usados y conocidos por los expertos en la
técnica. Tal como se usan aquí, las siguientes abreviaturas tienen
los significados indicados:
- DCE
- 1,2-Dicloroetano
- Et_{2}O
- Éter dietílico
- EtOH
- Etanol
- h
- Hora
- K_{2}CO_{3}
- Carbonato de potasio
- MeOH
- Metanol
- min
- minuto
- MTBE
- Éter metil-t-butílico
- 2-ProOH
- 2-Propanol
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Se pueden sintetizar compuestos representativos
de la presente invención según los métodos sintéticos generales
descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los
esquemas que siguen. Como los esquemas son una ilustración, no se
ha de considerar que la invención está limitada por las reacciones
químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos
materiales de partida usados en los esquemas está dentro de los
conocimientos de las personas versadas en la técnica.
El Esquema A ejemplifica la preparación de
compuestos objeto en los que A está en la posición 2 del pirrol y B
está en la posición 4 y Z es oxo. Alternativamente, variando los
materiales de partida y usando las mismas condiciones señaladas en
el Esquema A, se pueden preparar compuestos objeto en los que B está
en la posición 2 del pirrol y A está en la posición 4 y Z es
oxo.
Haciendo referencia al Esquema A, en la primera
etapa se acila un Compuesto pirrólico A1 simple con un Compuesto de
cloruro de aroílo apropiadamente substituido A2
(A-C(O)Cl) para producir un Compuesto
aroilpirrólico A3. Esta acilación puede ser llevada a cabo
calentando simplemente el Compuesto cloruro de aroílo A2 y el
Compuesto pirrólico A1 en un solvente aprótico. La temperatura de la
acilación variará dependiendo de la velocidad de reacción deseada y
de los substituyentes del Compuesto pirrólico A1. Preferiblemente,
la acilación es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente
50ºC a aproximadamente 250ºC.
A continuación, se acila el Compuesto
aroilpirrólico A3 en la posición 4 en una reacción de
Friedel-Crafts con un compuesto cloruro de
heteroarilmetanona (B-C(Z)Cl, donde Z
es oxo), el Compuesto A4, para producir el producto deseado, el
compuesto A5. Se lleva preferiblemente a cabo la reacción de
Friedel-Crafts a una temperatura de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 100ºC. Como catalizadores ácidos de Lewis de
Friedel-Crafts adecuados, se incluyen cloruro de
aluminio, cloruro de zinc, BF_{3} o TiCl_{4}. Como solventes
adecuados, se incluyen cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
nitrometano, nitrobenceno, diclorobenceno o cloroformo.
\newpage
Esquema
A
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\vskip1.000000\baselineskip
Se ilustra en el Esquema B una ruta alternativa
a la preparación de compuestos donde A es un grupo arilo o
heteroarilo en la posición 2 del pirrol y B es un grupo heteroarilo
en la posición 4 y Z es oxo.
Se somete el Compuesto
2-aroilpirrólico A3 (donde A es un grupo arilo y Z
es oxo) a formilación de Friedel-Crafts usando
1,1-diclorometil metil éter y un catalizador ácido
de Lewis de Friedel-Crafts adecuado, tal como
cloruro de aluminio, cloruro de zinc, BF_{3} o TiCl_{4}, para
obtener el Compuesto
2-aroil-4-pirrol-2-carboxaldehído
B1. Se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts a
una temperatura de desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente
50ºC. Como solventes adecuados, se incluyen cloruro de metileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
nitrometano, nitrobenceno, diclorobenceno, cloroformo o sus mezclas.
Se hizo entonces que el aldehído reaccionara con el Compuesto
B-metálico B2 (donde B es un grupo heteroarilo) para
obtener el Compuesto carbonilo B3. Como compuestos
heteroarilometálicos adecuados, se incluyen organolitio,
organomagnesio (Grignard) y compuestos de organozinc. Dichos
compuestos heteroarilometálicos pueden ser preparados por
intercambio metal-halógeno entre un compuesto halo
heteroaromático y un organometálico simple, tal como
n-butil-litio, bromuro de etilmagnesio o
dietilzinc. Son solvente preferidos para este procedimiento de dos
etapas solventes etéreos, tales como éter dietílico o THF. La
reacción de intercambio metal-halógeno puede ser
llevada a cabo a temperaturas de desde aproximadamente -78ºC hasta
aproximadamente 25ºC. La adición del compuesto heteroarilmetálico al
aldehído puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde
aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 50ºC.
Se oxidó entonces el Compuesto carbinol B3 al
correspondiente Compuesto cetónico B4 usando un oxidante adecuado
(O), tal como dióxido de manganeso, trióxido de cromo o permanganato
de potasio. Se realizó la oxidación con dióxido de manganeso
agitando en un solvente halocarbonado o hidrocarbonado. Cuando el
material de partida heterocíclico deseado lleva una funcionalidad
ácida o sensible, se puede realizar la secuencia global con un
grupo protector, tal como tritilo o bencilo, sobre el heterociclo.
Se puede retirar entonces el grupo protector después de la adición
organometálica por hidrogenolisis o tratamiento ácido.
\newpage
Esquema
B
El Esquema C ilustra la formación de derivados
simples de los presentes compuestos donde A es un grupo arilo en la
posición 2 del pirrol y B es un grupo heteroarilo en la posición 4 y
Z es oxo.
Cuando se trata el Compuesto
2-aroil-4-heteroaroilpirrólico
C1 con un haluro de alquilo o alquenilo, se produce la
correspondiente sal de alquil- o alquenilamonio cuaternario, el
Compuesto C2, (donde X es alquilo o alquenilo). La reacción puede
ser llevada a cabo en un solvente inerte, tal como acetato de etilo,
benceno, tolueno, THF o éter. Puede ser llevada a cabo a una
temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de
reflujo del solvente.
Cuando se trata el Compuesto
2-aroil-4-hete-roaroilpirrólico
C1 con un perácido, tal como ácido m-cloroperben-
zoico o ácido peracético, se produce el correspondiente Compuesto óxido C2 (donde X es O). La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
zoico o ácido peracético, se produce el correspondiente Compuesto óxido C2 (donde X es O). La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
Esquema
C
Los compuestos de la presente invención pueden
también estar presentes en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de
esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente
aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm.,
1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci.,
1997 (enero), 66, 1, 1). Otras sales pueden ser, sin
embargo, útiles en la preparación de los compuestos según esta
invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos
orgánicos o inorgánicos representativos, se incluyen, aunque sin
limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico,
láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
bencenosulfónico, oxálico, pamoico,
2-naftalenosulfónico, p-toluensulfónico,
ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético.
Como bases orgánicas o inorgánicas representativas, se incluyen,
aunque sin limitación, sales básicas o catiónicas tales como
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y zinc.
Cuando los compuestos según esta invención
tienen al menos un centro quiral, pueden existir consiguientemente
como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros
quirales, pueden adicionalmente existir como diastereómeros. Cuando
los procedimientos para la preparación de los compuestos según la
invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros
pueden ser separados por técnicas convencionales, tales como
cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en
forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales
por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos
pueden ser, por ejemplo, resueltos en sus componentes
enantioméricos por técnicas estándar, tales como la formación de
pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente
activo, tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-d-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-l-tartárico,
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos pueden ser también resueltos por formación de
ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación
cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente,
los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC
quiral. Hay que entender que todos esos isómeros y sus mezclas
quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre
cualquiera de las moléculas implicadas. Se puede conseguir esto por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W.
Mc-Omie, Plenum Press, 1973, y en T.W. Greene &
P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John
Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en
una etapa posterior conveniente usando métodos bien conocidos en la
técnica.
Más aún, algunas de las formas cristalinas para
los compuestos pueden existir como polimorfos, y como tales se
pretende que queden incluidas en la presente invención. Además,
algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es
decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende
también que dichos solvatos queden abarcados dentro del alcance de
esta invención.
Se pueden preparar compuestos específicos
representativos de esta invención según los siguientes ejemplos,
ofrecidos a modo de ilustración. Además, se designan ejemplos
específicamente utilizados para preparar intermediarios para la
posterior síntesis de los compuestos de la invención mediante
"Procedimiento". No se ha hecho ningún intento de optimizar
los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un
experto en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos por
variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas,
los solventes y/o los reactivos.
Se calentó una solución de 17,5 g (0,08 moles)
de
(4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona,
14,4 g (0,088 moles) de cloruro de isonicotinoílo y 26,6 g de
cloruro de aluminio (0,2 moles) en 280 ml de DCE a reflujo durante
16 h. Después de enfriar, se repartió la mezcla entre
CH_{2}Cl_{2} y una solución diluida de NaOH. Se secó la capa
orgánica y se evaporó el solvente a vacío. Se trituró el residuo con
éter. Se recristalizó el sólido resultante con
2-PrOH para obtener 7 g (27%) del compuesto del
título, p.f. 174-175ºC. ES-MS
m/z = 325 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (dd, 2H), 7,42 (dd, 2H),
7,45 (s, 1H), 7,8 dd, 2H), 8,8 (dd, 2H). Análisis calculado para:
C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63.
Encontrado: C, 66,34; H, 3,94; N, 8,53.
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
(1-metil-1H-pirrol-2-il)fenilmetanona
en lugar de
(4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona,
se obtuvo el compuesto del título en forma bruta y se purificó por
cromatografía instantánea (acetona al 20% en hexano): p.f.
127-129ºC. ES-MS m/z = 290
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 4,05 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 4H), 7,95
(s, 1H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
(1-metil-1H-pirrol-2-il)-p-tolilmetanona
en lugar de
(4-clorofe-
nil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta, se trató con HCl 3N para obtener la sal clorhidrato y se recristalizó con MeOH/EtOH: p.f. 134-136ºC. ES-MS m/z = 305 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}.HCl: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
nil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta, se trató con HCl 3N para obtener la sal clorhidrato y se recristalizó con MeOH/EtOH: p.f. 134-136ºC. ES-MS m/z = 305 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}.HCl: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
(1-metil-1H-pirrol-2-il)tiofen-2-ilmetanona
en lugar de
(4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona,
se obtuvo el compuesto del título en forma bruta, se trató con HCl
3N para obtener la sal clorhidrato y se purificó por cromatografía
instantánea (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}): p.f.
243-245ºC. ES-MS m/z = 297
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
4,0 (s, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,02 (s, 1H),
8,1 (d, 1H), 8,95 (dd, 2H). Análisis calculado para:
C_{16}H_{12}N_{2}O_{2}S.HCl: C, 57,74; H, 3,94; N, 8,42.
Encontrado: C, 57,61; H, 3,99; N, 8,21.
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
clorhidrato de cloruro de nicotinoílo en lugar de clorhidrato de
cloruro de isonicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título en
forma bruta y se purificó por cromatografía instantánea (acetona al
30% en hexano). Se obtuvo la sal clorhidrato a partir de
THF/Et_{2}O/HCl: p.f. 138-140ºC.
ES-MS m/z = 325 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 3H), 5,0 (s amplio,
2H), 7,1 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (dd, 2H), 8,1
(s, 1H), 8,35 (m, 3H), 8,9 (m, 1H), 9,07 (s, 1H). Análisis
calculado para: C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}.0,5 HCl.0,5
H_{2}O: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99;
N, 8,0.
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
clorhidrato de cloruro de picolinoílo en lugar de clorhidrato de
cloruro de isonicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título con un
rendimiento del 36%, se recristalizó dos veces con
2-PrOH y una vez con EtOAc: p.f.
138-139ºC. ES-MS m/z = 325
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s,
3H), 7,5 (dd, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,1
(d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,7 (d, 1H). Análisis calculado para:
C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63.
Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0. Encontrado: C, 66,2; H, 4,11;
N, 8,55.
Procedimiento
1
Se calentó una mezcla de 25 g (0,14 moles) de
clorhidrato de cloruro de nicotinoílo y 10,4 ml (0,14 moles) de
N-metilpirrol a reflujo en 200 ml de tolueno seco
mientras se burbujeaba una corriente de nitrógeno lentamente a
través de la mezcla de reacción. Después de someter a reflujo
durante la noche, se enfrió la mezcla de reacción y se filtró el
sólido. Se convirtió el sólido en la base libre repartiendo entre
Et_{2}O/NaOH 3N. Se lavaron los orgánicos con agua y salmuera y
se secaron (K_{2}CO_{3}). Se cromatografió el residuo sobre
sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 90:10:1) para obtener 8,9 g
de
(2-piridinil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona
(34%) como una goma. CI-MS m/z = 188
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,0 (ar,
1H), 8,7 (ar, 1H), 8,1 (ar, 1H), 7,4 (ar, 1H), 6,7 (ar, 1H), 6,2
(ar, 1H), 4,0 (s, 3H).
Se agitó una solución de 3,33 g (0,015 moles) de
clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona,
1,94 ml (0,0165 moles) de cloruro de
4-fluorobenzoílo y 5 g de cloruro de aluminio (0,037
moles) en 50 ml de DCE a 25ºC durante 16 h. Se repartió la mezcla
entre CH_{2}Cl_{2} y una solución diluida de NaOH. Se secó la
capa orgánica y se evaporó el solvente a vacío. Se sometió el
residuo a cromatografía instantánea con acetona al 35% en hexano,
para obtener 2,14 (46% de rendimiento) de la base libre. Se obtuvo
la sal clorhidrato del compuesto del título a partir de
Et_{2}O/HCl: p.f. 220-223ºC. ES-MS
m/z = 309 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 4,0 (s, 3H), 6,2 (s amplio, 2H), 7,16
(s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4
(d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,5 (s amplio, 1H). análisis
calculado para: C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}.HCl: C, 62,71; H,
4,09; N, 8,13. Encontrado: C, 63,08; H, 4,23; N, 8,11.
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando
clorhidrato de cloruro de 2-naftoílo en lugar de
cloruro de 4-fluorobenzoílo y calentando a 55ºC, se
obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con EtOAc: p.f.
132-133ºC. ES-MS m/z = 341
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H),
7,25 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,9 (m, 4H), 8,15 (d,
1H), 8,35 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,05 (s, 1H). Análisis calculado
para: C_{22}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23.
Encontrado: C, 77,14; H, 4,55; N, 8,02.
Procedimiento
2
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
clorhidrato de cloruro de 5-cloronicotinoílo en
lugar de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el
compuesto del título. ES-MS m/z = 221
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s,
3H), 6,2 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,05 (d,
1H), 8,8 (s, 1H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 8 y empleando
clorhidrato de
(6-cloropiridin-3-il)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona
en lugar de clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona
y cloruro de 4-cloro-benzoílo en
lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se obtuvo el
compuesto del título y se recristalizó con MTBE: p.f.
150-152ºC. ES-MS m/z = 360
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H),
7,2 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H),
8,8 (s, 1H). Análisis calculado para
C_{18}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}: C, 60,19; H, 3,37; N, 7,8.
Encontrado: C, 59,9; H, 3,34; N, 7,71.
Procedimiento
3
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando
clorhidrato de cloruro de picolinoílo en lugar de clorhidrato de
cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título en un
rendimiento del 38%. ES-MS m/z = 187
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,05 (s,
3H), 6,2 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,86
(m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando
clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-2-ilmetanona
en lugar de clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona,
se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 56%. Se
recristalizó con 2-PrOH: p.f.
159-161ºC. ES-MS m/z = 309
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s,
3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 8,7 (d,
1H). Análisis calculado para C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}: C,
70,12; H, 4,25; N, 9,09. Encontrado: C, 70,01; H, 4,15; N, 8,88.
Procedimiento
4
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y
empleando clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en lugar de
clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el compuesto del
título. ES-MS m/z = 187 (M^{+}+H). ^{1}H
RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,05 (s, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,7
(m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 8,75 (dd, 2H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando
clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-4-ilmetanona
en lugar de clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona,
se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con EtOAc: p.f.
155-7ºC. ES-MS m/z = 309
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s,
3H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,8 (dd,
2H).
Procedimiento
5
A una mezcla de 5,05 g (23 mmol) de
(4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona
y 6,11 g (46 mmol) de AlCl_{3} en 42 ml de
1,2-dicloroetano y 42 ml de nitrometano a -20ºC bajo
argón, se le añadieron 2,27 ml (25,3 mmol) de éter
1,1-diclorodimetílico. Se agitó la mezcla a -20ºC
durante una hora y a 25ºC durante 16 h. Se vertió en hielo/HCl y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4})
y se concentró. Se recristalizó el residuo con EtOAc para obtener
2,5 g (43%) del compuesto del título como un sólido marrón:
CI-MS m/z = 248 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (dd, 2H),
7,5 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 9,8 (s, 1H).
Se enfrió una solución de 1,36 g (8,64 mmol) de
4-bromopiridina en 12 ml de éter a -40ºC bajo argón
y se añadieron gota a gota 5,4 ml (8,64 mmol) de
n-butil-litio 1,6 M en hexano. Se añadió gota
a gota una solución de 1,07 g (4,3 mmol) de
5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído
(obtenido por el Procedimiento 5) en 15 ml de THF (exotermia). Se
agitó la reacción durante 5 min y se vertió en agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se
concentró. Se sometió el residuo a cromatografía instantánea
(acetona 50%/hexano). Se concentró la estela de mancha y se
recristalizó con EtOAc, para obtener 0,74 g (52% de rendimiento)
del compuesto del título como un sólido blanco: p.f.
145-146ºC. ES-MS m/z = 327
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s,
1H), 4,0 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (dd,
2H), 7,4 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,55 (dd, 2H). Análisis calculado
para C_{18}H_{15}ClN_{2}O_{2}: C, 66,16; H, 4,63; N, 8,57.
Encontrado: C, 65,8; H, 4,65; N, 8,63.
Procedimiento
6
A 4,4 g (0,01 moles) de
4-yodo-1-tritilimidazol
en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota 3,3 ml de
bromuro de etilmagnesio 3,0M en Et_{2}O. Después de agitar durante
1 h, se añadió gota a gota una solución de 1,0 g (0,004 moles) de
5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla de reacción
resultante durante 2,5 h, después de lo cual se vertió en agua. Se
filtró el sólido a través de celita. Se separaron los orgánicos del
filtrado, se lavaron con agua y salmuera y se secaron
(Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el solvente a vacío, para obtener 3,1
g de
(4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona:
CI-MS m/z = 559 (M^{+}+H). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,7 (m, 5H), 7,4-7,0 (m, 16H),
6,5 (m, 1H), 3,75 (s, 3H).
Procedimiento
7
Se agitó una solución de 2,2 g de
(4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con 2,5 g de dióxido de manganeso
activado durante la noche. Se filtró la reacción y se evaporó el
filtrado a vacío, para obtener 2,0 g de
(4-clorofenil)-[1-metil-4-(1-tritil-1H-imidazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il]metanona.
CI-MS m/z = 556 (M^{+}+H).
Se agitó una muestra de 2,0 g de
1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)etanona
en 50 ml de MeOH y 35 ml de HCl 2N durante 5 h. Se evaporó el
solvente a vacío y se pasó el residuo resultante a través de
Biotage Flash 40L (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH), para
obtener 0,14 g de
(4-clorofenil)-[4-(3H-imidazol-4-carbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-metanona:
p.f. 198-200ºC. CI-MS m/z =
314 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,4 (ar, 1H),
7,9-7,8 (ar, 4H), 7,7 (ar, 1H), 7,6 (ar, 3H), 7,5
(ar, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
Se agitó una mezcla de 0,64 g (2 mmol) de
[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona
y 0,22 ml (2 mmol) de triflato de metilo durante 16 h en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el solvente y se recristalizó el
residuo con EtOAc, para obtener 0,76 g (77% de rendimiento) del
compuesto del título como un sólido blanco: p.f.
113-114ºC. ES-MS m/z = 339
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,0 (s,
3H), 4,55 (s, 3H), 7,32 (dd, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (dd, 2H), 9,0
(dd, 2H). Análisis calculado para:
C_{19}H_{16}ClN_{2}O_{2}.CF_{3}O_{3}S.0,2 H_{2}O: C,
48,77; H, 3,35; N, 5,68; KF, 0,73. Encontrado: C, 48,91; H, 3,5; N,
5,57; KF, 1,03.
Una solución de 324 mg (10 mmol) de
[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona
y 300 mg (> 10 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico
en 5 ml de CHCl_{3} durante 3 h. Se lavó la solución con NaOH
diluido, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se recristalizó
el residuo con EtOAc para obtener 260 mg (rendimiento del 76%) del
compuesto del título como un sólido blanco: p.f.
207-208ºC. ES-MS m/z = 341
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H),
7,1 (s, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H),
8,23 (dd, 2H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 15 y
empleando
(4-clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metanona
en lugar de
[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona,
se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con CHCl_{3},
para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 50%.
ES-MS m/z = 344 (M^{+}+H). ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (s, 3H), 5,58
(d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,56
(dd, 2H), 7,7 (dd, 2H), 8,1 (dd, 2H).
Procedimiento
8
Siguiendo el protocolo para el Ejemplo 1 y
empleando 1,2,4-trimetilpirrol en lugar de
N-metilpirrol, se obtuvo el compuesto del título:
p.f. 195-197ºC. CI-MS m/z =
215 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,95-8,85 (ar, 2H), 8,7 (ar, 1H), 8,1 (ar, 1H), 5,9
(ar, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,7 (s, 3H).
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando
clorhidrato de
piridin-3-il(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)metanona
en lugar de clorhidrato de
(1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona,
se obtuvo el compuesto del título. P.f. 85-88ºC.
CI-MS m/z = 337 (M^{+}+H). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,85-8,75
(ar, 2H), 8,3 (ar, 1H), 7,8 (ar, 3H), 7,35 (ar, 2H), 3,7 (s, 3H),
2,2 (s, 3H), 1,6 (s, 3H).
Procedimiento
9
Mediante el método del Ejemplo 12, usando
5-(4-clorobenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carbaldehído
en lugar de
2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído,
se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 47%.
ES-MS m/z = 355 (M^{+}+H).
Mediante el método del Procedimiento 7,
substituyente con
(4-clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il]metanona
la
5-[[2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-4-il]carbonil]-3-(trifenmetil)-1H-imidazolio,
se preparó el compuesto del título. El tratamiento con HCl etéreo
dio un 35% de rendimiento de la sal clorhidrato. P.f.
174-176ºC. ES-MS m/z = 353
(M^{+}+H). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,9 (ar, 2H), 8 (ar,
2H), 7,7 (ar, 2H), 7,5 (ar, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (s,
3H).
Se sometió a reflujo una solución de 3,6 g
(0,010 moles) de
4-[2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-4-il]-1-óxido-4-piridinilmetanol
en 32 ml de POCl_{3} durante 4 h. Después de enfriar, se evaporó
el solvente a vacío. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se
lavó con NaOH 3N, agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se
recogió el residuo en 15 ml de EtOH y 15 ml de tolueno y se eliminó
por reflujo el agua de la mezcla azeotrópica con una trampa
Dean-Stark durante 2 h. Se evaporó el solvente a
vacío. Se suspendió el residuo en EtOH caliente y se filtró el
sólido. Se disolvió el sólido en MeOH con CH_{2}Cl_{2} al 10% y
se añadió HCl etéreo. Se filtró el sólido para obtener un
rendimiento del 24% del compuesto del título. P.f.
182-184ºC. ES-MS m/z = 359.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,6 (ar, 1H),
8,1 (ar, 1H), 7,9-7,7 (ar, 6H), 7,1 (ar, 1H), 4,0
(s, 3H).
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema
nervioso central. Los siguientes ejemplos biológicos demuestran el
uso de los presentes compuestos para tratar o modular un trastorno
del sistema nervioso central.
Los métodos incluyen un método para tratar o
modular un trastorno del sistema nervioso central donde el
trastorno del sistema nervioso central incluyen, sin limitación, el
dolor neuropático, el dolor crónico (incluyendo el dolor crónico
causado por inflamación o una condición relacionado con la
inflamación, la osteoartritis o la artritis reumatoide), el dolor,
condiciones neurológicas (incluyendo la epilepsia y el trastorno
bipolar), enfermedades cardiovasculares y otros trastornos
(incluyendo los trastornos funcionales del intestino), trastornos
psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos de ansiedad o
trastornos neurodegenerativos.
El dolor neuropático incluye, sin limitación, el
dolor neuropático resultante de condiciones crónicas o debilitantes
(tales como la neuropatía periférica diabética dolorosa, la
neuralgia post-herpética, la neuralgia del
trigémino, el dolor post-ictus, el dolor asociado a
la esclerosis múltiple, el dolor asociado a neuropatías (tal como
en la neuropatía idiopática o post-traumática y la
mononeuritis), el dolor neuropático asociado al VIH, el dolor
neuropático asociado al cáncer, el dolor neuropático asociado al
túnel carpiano, el dolor asociado a lesiones de la médula espinal,
el síndrome del dolor regional complejo, el dolor neuropático
asociado a fibromialgia, el dolor lumbar y cervical, la distrofia
simpática refleja, el síndrome de los miembros fantasma y otros
síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes),
el dolor mantenido simpáticamente o el dolor asociado al dolor de
cabeza en racimo y en migraña; el dolor asociado al cáncer, la
fibromialgia, trastornos de la espalda o el dolor de cabeza en
migraña y crónico, la adiposis dolorosa y el dolor por quemadura,
condiciones dolorosas centrales después de un ictus, lesiones
talámicas o esclerosis múltiple o el dolor resultante de lesión del
sistema nervioso periférico o central (tras amputación, paraplejía,
herpes o como resultado de la polineuropatía diabética).
El dolor crónico incluye, sin limitación, el
dolor crónico causado por inflamación o una condición relacionada
con la inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide o como
secuela de una enfermedad, lesión aguda o traumatismo e incluye el
dolor de la espalda superior o dolor de la espalda inferior
(resultante de una enfermedad espinal sistemática, regional o
primaria (tal como la radiculopatía), inflamación o una condición
relacionada con la inflamación), el dolor óseo (debido a
osteoartritis, osteoporosis, metástasis óseas o razones
desconocidas), el dolor pélvico el dolor asociado a lesiones de la
médula espinal, el dolor cardíaco de pecho, el dolor no cardíaco de
pecho, el dolor post-ictus central, el dolor
miofascial, el dolor del cáncer, el dolor del SIDA, el dolor de
células falciformes, el dolor geriátrico o el dolor causado por
dolor de cabeza (tal como el crónico o la migraña), la neuralgia
del trigémino, el síndrome de la articulación temporomandibular, el
síndrome de la fibromialgia, la osteoartritis, la artritis
reumatoide, la gota, la fibrositis o síndromes de la salida
torácica e incluye el uso de los presentes compuestos como
anestésico local para su tratamiento.
El dolor incluye, sin limitación, el dolor de
mediación central, el dolor de mediación periférica, el dolor
causado por lesión de tejidos estructurales, el dolor causado por
lesión de tejidos blandos o el dolor causado por una enfermedad
progresiva, el dolor agudo (causado por una lesión aguda, un
traumatismo, una enfermedad, lesiones de medicina deportiva, el
síndrome del túnel carpiano, quemaduras, torceduras y tensiones
musculoesqueléticas, tensión musculotendinosa, síndromes de dolor
cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal,
dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía a corazón
abierto o de bypass), dolor post-operatorio, dolor
por cálculos renales, dolor de la vesícula biliar, dolor por
cálculos biliares, dolor obstétrico, dolor reumatológico o dolor
dental, e incluye el uso de los presentes compuestos como anestésico
local para su tratamiento.
Las condiciones neurológicas incluyen, sin
limitación, condiciones tales como la ansiedad, las convulsiones,
la ciclofrenia, la hipotonía, la epilepsia (incluyendo los ataques
parciales simples, los ataques parciales complejos, los ataques
generalizados secundarios y los ataques generalizados (incluyendo
además los ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los
ataques clónicos, los ataques tónicos, los ataques
tónico-clónicos y los ataques atónicos)), el
trastorno bipolar (tal como el trastorno bipolar de tipo I, el
trastorno bipolar de tipo II, el trastorno ciclotímico, el ciclo
rápido, el ciclo ultradiano, la depresión bipolar, la manía aguda,
la manía, la manía mixta, la hipomanía y los episodios asociados con
el trastorno bipolar) o la depresión unipolar.
Las enfermedades cardiovasculares y otros
trastornos incluyen, aunque sin limitación, las arritmias
(incluyendo la arritmia cardíaca, el infarto cardíaco o la angina de
pecho), la hipertensión, trastornos endocrinos (tales como la
acromegalia o la diabetes insípida), el tinnitus, el espasmo
muscular, la incontinencia urinaria, la diarrea, el prurito, los
trastornos funcionales del intestino (tales como la dispepsia no
ulcerativa, el dolor no cardíaco de pecho o el síndrome del
intestino irritable), la esclerosis muscular, la degeneración
macular o el glaucoma, enfermedades en las cuales la patofisiología
del trastorno implica una secreción celular excesiva o
hipersecretora o de algún otro modo inapropiada de una substancia
endógena (tal como una catecolamina, una hormona o un factor de
crecimiento) o la emesis.
Como trastornos psicóticos se incluyen, sin
limitación, la esquizofrenia (incluyendo la esquizofrenia
paranoide, la esquizofrenia hebefrénica, la esquizofrenia
catatónica, la esquizofrenia indiferenciada, la depresión
post-esquizofrénica, la esquizofrenia residual, la
esquizofrenia simple o la esquizofrenia no especificada), el
trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo, el
trastorno psicótico breve, el trastorno psicótico compartido, el
trastorno psicótico debido a una condición médica general, el
trastorno psicótico inducido por substancias o un trastorno
psicótico no especificado de algún otro modo.
Los trastornos del movimiento incluyen, sin
limitación, el temblor esencial benigno, el temblor en la
enfermedad de Parkinson, el temblor del Parkinsonismo, otros
temblores esenciales o del Parkinsonismo no relacionados (tales
como temblores centrales o temblores no clásicos (incluyendo temblor
en reposo de cabeza/miembros, temblor cinético simple, temblor de
intención, temblor ortostático, temblor fisiológico aumentado,
temblor psicogénico, temblor cerebelar, temblor rubral o temblores
asociados a la postura, posición, voz o tarea) o temblores
inducidos por fármacos y trastornos del movimiento (tales como
temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia, disquinesia
tardía o síndromes de tipo Parkinson)), el síndrome de las piernas
inquietas, el síndrome de los brazos inquietos, la corea en la
enfermedad de Huntington, temblores asociados a la esclerosis
múltiple o al síndrome de Gilles de la Tourette, los espasmos
post-lesión de la médula espinal, los espasmos
post-anóxicos, la distonía por torsión idiopática,
la distonía por torsión focal, el mioclono, la atetosis, los
trastornos de movimiento paroxístico (tales como la distonía
paroxística, la ataxia paroxística o los temblores paroxísticos) o
los movimientos anormales (tales como la enfermedad
de Wilson).
de Wilson).
Los trastornos de la ansiedad incluyen, sin
limitación, el trastorno de ansiedad generalizada, los trastornos
de pánico (tales como la agorafobia, los trastornos de pánico sin
agorafobia, la ansiedad anticipatoria, los ataques de pánico del
sueño recurrentes, los síntomas angustiantes (tales como la dispnea,
la taquicardia, las palpitaciones, los dolores de cabeza, el mareo,
las parestesias, la sofocación, la sensación de ahogo, la náusea o
el meteorismo) o las sensaciones de muerte inminente); los
trastornos del control de los impulsos (tales como el trastorno
obsesivo-compulsivo, la bulimia, el discontrol
episódico, la tricotilomanía, el juego compulsivo y la
cleptomanía); los trastornos fóbicos (tales como por fobia social,
fobia social global, fobia social específica, fobia simple,
agorafobia, apifobia, tropofobia, astrapofobia, triscaidecafobia,
blenofobia, talasofobia, claustrofobia, esfecsofobia, cinofobia,
esciofobia, decidofobia, eletrofobia, escolionofobia, eremofobia,
pirofobia, gamofobia, pnigerofobia, ofidiofobia, odinofobia,
nictofobia, oclofobia, musofobia, queraunofobia, quetagelofobia,
cacorrafiofobia, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefirofobia,
acrofobia o amatofobia); el trastorno de estrés
post-traumático, estados disociativos (tales como
amnesia, sonambulismo, trastorno de identidad disociativa o
despersonalización), los estados de ansiedad
pre-quirúrgica, los estados de ansiedad
post-quirúrgica u otras condiciones de ansiedad
inducida médicas o psiquiátricas (tales como la ansiedad resultante
de una lesión traumática del cerebro, los trastornos de dolor
crónico u otras condiciones de enfermedad
crónicas).
crónicas).
Los trastornos neurodegenerativos incluyen, sin
limitación, los trastornos neurodegenerativos agudos (tales como
los asociados a una agresión abrupta resultante de lesión aguda (tal
como trauma cerebral, trauma cerebral focal, lesión cerebral
difusa, lesión de la médula espinal, lesiones intracraneales
(incluyendo lesiones por contusión, penetración, corte, compresión
o laceración), lesiones intravertebrales (incluyendo lesiones por
contusión, penetración, corte, compresión o laceración) o el
síndrome del niño agitado por latigazo), la isquemia anóxica, la
isquemia hipóxica, la isquemia hipoglicémica (donde la isquemia es
el resultado de insuficiencia cerebrovascular, isquemia o infarto
cerebral (originado por edema, oclusión embólica, oclusión
trombótica, reperfusión tras isquemia aguda, lesión perinatal
hipóxica-isquémica o por asfixia, arritmia cardíaca,
isquemia, espasmo o paro o hemorragia intracraneal (tal como
hemorragia epidural, subdural, subaracnoidea o intracerebral)),
ahogamiento o envenenamiento por monóxido de carbono) o su
combinación resultante en muerte o compromiso de las células
neuronales); trastornos neurodegenerativos crónicos (tales como los
asociados a muerte o compromiso progresivos de las células
neuronales a lo largo de un período de tiempo (incluyendo la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad de
cuerpos de Lewy difusos, la parálisis supranuclear progresiva (tal
como el síndrome de Steel-Richardson), la
degeneración multisistémica (tal como el síndrome de
Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas
asociadas a neurodegeneración, enfermedades de las neuronas motoras
(tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)), la esclerosis
múltiple, las ataxias degenerativas, la degeneración basal
cortical, el complejo
ELA-Parkinson-Demencia de Guam, la
demencia y la ceguera inducidas por el VIH, la panencefalitis
esclerosante subaguda, la enfermedad de Huntington, la enfermedad
de Parkinson, el Síndrome de Down, la enfermedad de Korsakoffs, las
sinucleinopatías (tales como la atrofia de múltiples sistemas), la
afasia progresiva primaria, estriadonigral, la enfermedad de
Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar de tipo 3 y
la atrofia o degeneración olivopontocerebelar, la enfermedad de
Gilles De La Tourette, la parálisis bulbar y pseudobulbar, la
atrofia muscular espinal y espinobulbar (tal como la enfermedad de
Kennedy), la esclerosis lateral primaria, la paraplejía espástica
familiar, la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, la
enfermedad de Kugelberg-Welander, la enfermedad de
Tay-Sach, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad
espástica familiar, la enfermedad de
Wohlfart-Kugelberg-Welander, la
paraparesia espástica, la leucoencefalopatía multifocal progresiva,
la disautonomía familiar (tal como el síndrome de
Riley-Day) o las enfermedades priónicas (tal como
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de
Gerstmann-Sträussler-Scheinker, la
enfermedad de Kuru o el insomnio familiar fatal)); otros trastornos
neurodegenerativos agudos o crónicos asociados a pérdida de memoria
(como resultado de la demencia relacionada con la edad, de la
demencia vascular, de la demencia multiinfarto, de la enfermedad de
la materia blanca difusa (tal como la enfermedad de Biswanger), la
demencia de origen endocrino o metabólico, la demencia de trauma de
la cabeza o de lesión cerebral difusa, la demencia pugilística o la
demencia de lóbulos frontales); u otros trastornos
neurodegenerativos agudos o crónicos asociados a lesión neuronal
(tales como los asociados a lesión por agentes químicos, tóxicos,
infecciosos y por radiación del sistema nervioso, lesión durante el
desarrollo fetal, premadurez en el momento del nacimiento, isquemia
anóxica, lesión de origen hepático, glicémico, urémico,
electrolítico y endocrino, lesión de origen psiquiátrico (como
resultado de psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por
enfermedades periféricas y plexopatía (tal como parálisis de
plexos); y lesión por neuropatía (como resultado de neuropatías
multifocales, sensoriales, motoras,
sensoriales-motoras, autonómicas,
sensoriales-autonómicas o desmielinizantes (tales
como el síndrome de Gillain-Barré o la
polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), por
neuropatías que se originan por infecciones, inflamación,
trastornos inmunes, dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a un
agente inductor de dependencia (tal como el alcohol, los opioides,
los depresores del SNC, los psicoestimulantes o la nicotina),
tratamientos farmacológicos, toxinas, traumatismo (tal como
traumatismos por compresión, aplastamiento, laceración o
segmentación), trastornos metabólicos (tales como endocrinos o
paraneoplásicos), enfermedad de
Charcot-Marie-Tooth (tal como la de
tipo 1a, 1b, 2, 4a o ligada a 1-X), ataxia de
Fried-reich, leucodistrofia metacromática,
enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía,
ataxia-telangiectasia,
Déjerine-Sottas (tipo A o B), síndrome de
Lambert-Eaton o trastornos de los nervios
craneales), por neuropatías periféricas (tales como la neuralgia
del trigémino, la neuralgia post-herpética, la
neuropatía diabética, la neuralgia glosofaríngea, las
radiculopatías lumbares y cervicales, la distrofia simpática refleja
y la causalgia) o por neuropatía secundaria a infiltración
metastática); pérdida neuronal (asociada a ictus, isquemia global y
focal, traumatismo del SNC, hipoglicemia, cirugía y traumatismo de
la médula espinal), e incluye el uso de los presentes compuestos
como agentes neuroprotectores (tratamiento de la neurodegeneración
tras un ictus, un paro cardíaco, bypass pulmonar, lesión traumática
del cerebro y lesión traumática de la médula espinal).
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Ejemplo biológico
1
Se demostró la actividad de los presentes
compuestos como agentes moduladores de los canales del sodio por el
ensayo de potencial de membrana fluorométrico en células
SK-N-SH como se describe a
continuación.
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Se mantuvieron células de neuroblastoma
SK-N-SH en un medio de propagación
que contenía medio de Eagle modificado y un 10% (v/v) de suero
bovino fetal y se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al
5%. Sólo se usaron las células con menos de 20 pases en cada
ensayo. Todos los fármacos fueron preparados en DMSO y la
concentración final de solvente era menor del 0,1% (v/v). La
veratridina, una toxina que promueve selectivamente la activación
persistente de los canales de sodio abiertos por voltaje, sirvió
como estímulo. Veinticuatro horas antes de la prueba, se plaquearon
1 x 10^{5} células/pocillo en placas de 96 pocillos
específicamente diseñadas para uso en un lector de placas de imagen
fluorescente (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Antes del rastreo, se cargaron monocapas de
células con 100 \mul/pocillo de un tinte sensible a voltaje
patentado (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 30 min a 37ºC.
Tras este período de incubación, se estimularon las células con
veratridina 5 \muM en presencia o ausencia de los compuestos
investigados (preparados a una concentración final de 10 \muM en
DMSO). Una muestra que contenía veratridina 5 \muM y tetrodotoxina
10 \muM respondían de la actividad inespecífica. Se monitorizó la
fluorescencia por medio del FLIPR (Molecular Devices) desde los 10
segundos previos a la adición del fármaco (50 \mul) hasta los 170
segundos posteriores a la adición del fármaco a 25ºC. Durante la
activación de los canales del sodio, las células se despolarizan y
el tinte se asocia a las membranas celulares, dando lugar a un
aumento en la fluorescencia.
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Tal como se muestra en la Tabla 3, se calculó el
% de inhibición de la fluorescencia (% IF) en la membrana por un
compuesto según la fórmula:
% IF = 100 X
[1-[(FCE-FNE)/(FCC-FNE)]],
donde FCE se define como la
Fluorescencia del Compuesto de Ensayo, FCC es la Fluorescencia del
Compuesto Control (donde se usó veratridina 5 \muM como control)
y FNE es la Fluorescencia No
Específica.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los resultados del ensayo de potencial de
membrana fluorométrico sugieren que los compuestos de la presente
invención pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación de
un trastorno del sistema nervioso central.
Para tratar o modular un trastorno del sistema
nervioso central, se puede emplear un compuesto seleccionado entre
la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el
rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente
en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis
unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg
del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el
tratamiento consistiría en la administración diaria de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento o la modulación de un trastorno
del sistema nervioso central.
Ejemplo biológico
2
Se demostró la actividad de los presentes
compuestos como agentes moduladores de los canales del sodio por el
ensayo de flujo de [^{14}C]guanidinio en células
SK-N-SH como se describe a
continuación.
Se mantuvieron células de neuroblastoma
SK-N-SH en un medio de propagación
que consistía en medio de Eagle modificado y un 10% (v/v) de suero
bovino fetal y se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al
5%. Sólo se usaron las células con menos de 20 pases en cada ensayo.
Todos los fármacos fueron preparados en DMSO y la concentración
final de solvente era menor del 0,1% (v/v). La veratridina, una
toxina que promueve selectivamente la activación persistente de los
canales de sodio abiertos por voltaje, sirvió como estímulo.
Se plaquearon células
SK-N-SH a 1 x 10^{5}
células/pocillo en placas de microcentelleo
Cytostar-T de 96 pocillos en medio de propagación y
se realizaron los experimentos 6-7 días después del
plaqueo. Antes del ensayo, se lavaron las células
SK-N-SH dos veces con tampón de
ensayo que contenía HEPES 50 mM (pH 7,45), cloruro de potasio 5,4
mM, cloruro de magnesio 0,8 mM, cloruro de colina 130 mM, glucosa
5,5 mM y 0,1 mg/ml de seroalbúmina bovina. A continuación, se dejó
que las placas se equilibraran durante 10 min a 37ºC en tampón de
ensayo. Después de este período de incubación, se estimularon las
células con veratridina 100 \muM en presencia o ausencia de los
compuestos investigados preparados en una placa de 96 pocillos
(preparados a una concentración final de 10 \muM en DMSO). Se
preparó la placa de dosificación de 96 pocillos mezclando 25 \mul
de una solución de fármaco/tampón de ensayo por pocillo con 25
\mul de 0,7 \muCi/ml de clorhidrato de
[^{14}C]guanidina en tampón de ensayo. Se añadieron
entonces alícuotas de 50 \mul de la placa de dosificación a las
células. Una muestra que contenía veratridina 100 \muM y
tetrodotoxina 10 \muM respondía de la actividad no específica. Se
incubaron las placas durante 1 h a temperatura ambiente y se contó
la radiactividad en un contador de centelleo 1450 Microbeta.
Tal como se muestra en la Tabla 4, el % de
inhibición del flujo de guanidinio (% IFG) por un compuesto
estudiado fue calculado según la fórmula:
% IFG = 100 X
[1-[(CCE-CNS)/(CCC-CNS)]],
donde CCE se define como las
Cuentas de Compuesto de Ensayo (por minuto), CCC son las Cuentas del
Compuesto Control (por minuto; se usó veratridina 100 \muM como
control) y CNS son las Cuentas No específicas (por
minuto).
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Los resultados del ensayo del flujo de
guanidinio sugieren que los compuestos de la presente invención
pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación de un
trastorno del sistema nervioso central.
Para tratar o modular un trastorno del sistema
nervioso central, se puede emplear un compuesto seleccionado entre
la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el
rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente
en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis
unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg
del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el
tratamiento consistiría en la administración diaria de
aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento o la modulación de un trastorno
del sistema nervioso central.
\newpage
Ejemplo biológico
3
Se determinó la actividad de los presentes
compuestos como anticonvulsivantes usando una "prueba de
electroshock máximo" (ESM) en ratón estándar. En esta prueba, la
actividad venía indicada por un bloque del ataque extensor tóxico,
como describen Swinyard y col. (J. Pharmacol. Exptl. Therap.,
1952, 106, 319). Se da una descripción más reciente de
rastreo de fármacos anticonvulsivantes actual en Swinyard y col., en
Epilepsia, 1978, 19, 409.
En la Tabla 5 se muestra la actividad
anticonvulsivante de los presentes compuestos y se evaluó según el
método de Swinyard (1952). Las abreviaturas usadas en la tabla
tienen los siguientes significados: mpk se refiere a la dosis
administrada oralmente en "mg por kg" y DE_{50} se refiere a
la "Dosis Efectiva del 50%" oralmente administrada en mpk. Los
valores marcados por un * representan el número de ratones
protegidos/número de ratones estudiados; por lo tanto, un valor de
3/3 representa que el número de ratones protegidos se correspondía
con el número de ratones estudiados a la dosis indicada.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del modelo de ESM en ratón
sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser
efectivos en el tratamiento de la epilepsia o en la modulación de
sus síntomas.
Para tratar la epilepsia o modular sus síntomas,
un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) no
debe tener A seleccionado entre
2-nafta-lenilcarbonilo unido al
anillo de pirrol en la posición 4 o, independientemente, no debe
tener B seleccionado entre 2-tienilcarbonilo,
2-piridinilcarbonilo o
4-piridinilcar-bonilo unido al
anillo de pirrol en la posición 2.
Para tratar la epilepsia o modular sus síntomas,
un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II)
puede ser empleado a una dosificación diaria en el rango de
aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4
dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria
contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento
consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001
mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o
la Fórmula (II) puede ser usado en el tratamiento de la epilepsia o
en la modulación de sus síntomas de forma similar a la usada para la
fenitoína. Los aspectos médicos del tratamiento de la epilepsia
están descritos en L.S. Goodman y col., en "The Pharmacological
Basis of Therapeutics", 5ª Ed., páginas 201 a 226, Macmillan
(1975).
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento de la epilepsia o en la
modulación de sus síntomas.
Ejemplo biológico
4
El procedimiento usado para detectar el efecto
antialodínico de un compuesto de la presente invención, para el que
existe una buena correlación con la eficacia humana para el
tratamiento del dolor, es el procedimiento para la medición de la
alodinia encontrada en el Modelo de Chung (Kim S.H. y Chung J.M., An
Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental
Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50,
355-363). El efecto antialodínico de la composición
de la presente invención en el Modelo de Chung se expresa en % de
EMP (Efecto Máximo Posible).
Se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley machos de 200 g de peso
aproximadamente cada una con isoflurano. Se expuso el nervio
espinal a nivel de L_{5} a través de una incisión justo a la
izquierda de la línea media dorsal y se ligó apretadamente con seda
6-0. A diversos tiempos tras la cirugía, los
animales fueron estudiados en cuanto a la alodinia mecánica con
pelos de von Frey (monofilamentos que están calibrados para doblarse
bajo una cierta cantidad de presión, que varía entre 0,41 y 15,1
g). Para calcular el umbral de retirada del pie (URP), se midió la
alodinia táctil registrando la presión a la que se retiraba el pie
afectado de estímulos graduados según el procedimiento de S.R.
Chaplan, J.W. Pogrel, T.L. Yaksh, Role of
Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in
Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther.,
1994, 269, 1117-1123. Las ratas normales
pueden soportar al menos 15 g de presión sin responder. Las ratas
operadas, sin embargo, pueden responder a tan sólo 0,25 g de
presión. Se consideró que la cirugía había tenido éxito si el animal
respondía con un URP de menos de 4 g de presión aplicada al pie
afectado. Se incluyeron las ratas en el estudio sólo si no exhibían
disfunción motora (v.g., arrastre o caída del pie) y su URP estaba
por debajo de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). Se usó el URP para
calcular el % de efecto máximo posible (% (EMP) según la
fórmula:
% EMP = 100 X
[(URP-UC)/(CO-UC)],
donde URP se define como el Umbral
de Retirada del Pie, UC es el Umbral Control y CO es el Corte
(definido como 15
g).
El simulacro de operación consistía en una
cirugía similar; se visualizó el nervio espinal sin ligarlo. Estos
animales también fueron estudiados en cuanto a la alodinia mecánica
y no mostraron respuesta a más de 15 g de fuerza aplicada al pie
ipsilateral.
Se estudiaron compuestos seleccionados entre la
Fórmula (I) y la Fórmula (II) en cuanto a su actividad en el
tratamiento o modulación del dolor neuropático disolviéndolos o
suspendiéndolos en agua o en hidroxipropilmetilcelulosa,
respectivamente. Se dejaron en ayunas animales
post-operatorios de entre 14 y 42 días durante la
noche antes de la dosificación. Los animales fueron dosificados
oralmente y los volúmenes de dosificación fueron calculados sobre
una base de 4 ml/kg.
La Tabla 6 muestra los resultados bien como la
DE_{50}, bien como el % de EMP, en el Modelo de Chung para
ciertos compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) y la Fórmula
(II). Las abreviaturas usadas en la tabla tienen los siguientes
significados: IA se refiere a "inactivo a la dosis de rastreo",
DE_{50} se refiere a la "Dosis Efectiva del 50%" oralmente
administrada en mg por kg (mpk).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados del estudio del "Modelo de
Chung" sugieren que los compuestos antialodínicos de la presente
invención pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación del
dolor neuropático.
Para tratar o modular el dolor neuropático, un
compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) no
debe tener B seleccionado entre
2-tienilcar-bonilo unido al anillo
de pirrol en la posición 2 o
1H-imidazol-5-ilcarbonilo
unido al anillo de pirrol en la posición 4.
Para tratar o modular el dolor neuropático, un
compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) puede
ser empleado a una dosificación diaria en el rango de
aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4
dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria
contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento
consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001
mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación del dolor
neuropático.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
5
El procedimiento usado para detectar la
actividad antihiperalgésica de un compuesto de la presente
invención, para el cual existe una buena correlación con la eficacia
humana, es la Prueba de la Hiperalgesia del Pie por Carragenina
(según se describe en Sammons y col., Brain Research,
2000, 876, 48-54).
Se albergan ratones CD-1 machos
(Charles River Laboratories) de 22-30 g de peso cada
uno en el momento de la prueba en un ambiente libre de virus y de
clima controlado durante al menos 7 días antes del ensayo. Disponen
de alimento y agua ad libitum hasta el momento de la
prueba.
Los ratones de ensayo son inmunizados por
inyección de un irritante (v.g., 0,02 ml de una solución de
carragenina al 1,0% en solución salina al 0,9%) subcutáneamente en
el tejido subplantar de uno de los pies posteriores para estimular
una reacción inflamatoria aguda. Se evalúa a continuación la
respuesta del animal tras la inyección de carragenina en un momento
posterior fijado y se verifica que es hiperalgésica en relación a
una respuesta basal inmediatamente antes de la inyección de
carragenina.
Se dosificaron los ratones oralmente con el
Compuesto 1 disuelto en una suspensión de
hidroxipropil-beta-ciclodextrina al
20% en agua destilada o con vehículo solo en un momento fijado tras
la inyección de carragenina. El volumen de dosificación era de 10
ml/kg. Se evaluaron luego las latencias de respuesta en momentos
fijados después de la dosificación oral para valorar la reversión
de la hiperalgesia causada por el tratamiento con Compuesto 1 en
comparación con el tratamiento con vehículo.
Se valora la hiperalgesia por medición de una
respuesta a un estímulo térmico. La medición de la hiperalgesia
térmica es realizada con un aparato de placa caliente de laboratorio
estándar, cuya temperatura superficial es determinada con precisión
y mantenida de modo uniforme. Alternativamente, se evalúa la
hiperalgesia con un aparato Hargreaves comercializado que eleva
selectivamente la temperatura de un pie individual (Dirig y col.,
J. Neurosci. Methods, 1997, 76, 183). Se define una
respuesta como cualquier agitación, lamido o doblamiento del pie
tratado. Con cualquiera de los aparatos, se define la hiperalgesia
como una latencia reducida a la respuesta en comparación con la
latencia basal registrada antes de la inyección de carragenina y se
ve el efecto antihiperalgésico del compuesto de ensayo como una
restauración (parcial) de la latencia hacia la normalidad (Dirig y
col., J. Phrmacol. Expt. Therap., 1998, 285,
1031).
Se expresa la reversión de la hiperalgesia
producida por la intervención terapéutica como el porcentaje de
recuperación (% R), es decir, el porcentaje de la reversión total
posible, teniendo en cuenta las diferencias individuales en las
latencias de respuesta basal y la gravedad de la hiperalgesia
post-carragenina valorada antes de la intervención
terapéutica.
El % de Recuperación (% R) por un compuesto
estudiado fue calculado según la fórmula:
% R = 100 X
[(LPF-LPC)/(LB-LPC)],
donde LPF se define como la
Latencia Post-Fármaco, LPC es la Latencia
Post-Carragenina y LB es la Latencia
Basal.
Los resultados del Modelo del Pie con
Carragenina para el Compuesto 1 oralmente administrado a 30 mg por
kg demuestran un % de Recuperación del 84% en comparación con el %
de Recuperación de un control de vehículo del 12% cuando se valoró
cada grupo a los 90 minutos de la dosificación oral.
Los resultados del Modelo del Pie con
Carragenina sugieren que los compuestos de la presente invención
pueden ser efectivos como agentes antihiperalgésicos en el
tratamiento o la modulación del dolor asociado a inflamación o a un
trastorno relacionado con la inflamación.
Para tratar o modular la inflamación o un
trastorno relacionado con la inflamación, se puede emplear un
compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una
dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a
aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para
un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la
administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación de la
inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
6
El procedimiento usado para detectar la
actividad antiinflamatoria de un compuesto de la presente invención,
para el que existe una buena correlación con la eficacia humana, es
el Modelo de Edema del Pie por Carragenina (descrito en Levy, L,
Carrageenan Paw Edema in the Mouse, Life Sci., 1969,
8, 11, 601-6).
Se albergan ratas Sprague-Dawley
machos (Charles River Laboratories) de 175-200 g en
un ambiente libre de virus y de clima controlado durante al menos 5
días antes del ensayo.
Se prepara carragenina en solución salina
(solución de carragenina al 0,5% en solución salina al 0,9%) y se
inyecta en un volumen de 0,1 ml en la almohadilla plantar de la
rata. Se administra el compuesto de ensayo oralmente por sondaje
30-60 minutos antes de la inoculación en la
almohadilla plantar. Se sumergen los pies en un ordenador de edema
pletismógrafo de mercurio (Buxco Electronics) y se registra el
desplazamiento del pie en el tiempo 0 y en diversos tiempos tras la
inoculación de carragenina. Se comparan las ratas tratadas con
compuesto de ensayo con los controles de vehículo en cuanto a
cualquier inhibición de la hinchazón del pie inducida por
carragenina.
Se calculó el % de inhibición (% I) por un
compuesto estudiado según la fórmula:
% I = 100 -
[100 X
(CVPT/CVPV)],
donde CVPT se define como el Cambio
medio en el Volumen del Pie en el grupo Tratado y CVPV es el Cambio
medio en el Volumen del Pie en el grupo del
Vehículo.
\newpage
Las ratas tratadas con Compuesto 1 a una dosis
de 100 mg/kg, p.o., exhibían una inhibición del 35% en la hinchazón
del pie inducida por carragenina a las 2 horas de la administración
de carragenina. Los resultados del Modelo de Edema del Pie sugieren
que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos
como agentes antiinflamatorios en el tratamiento o la modulación de
la inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
Para tratar o modular la inflamación o un
trastorno relacionado con la inflamación, se puede emplear un
compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una
dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a
aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para
un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de
aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la
administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a
aproximadamente
500 mg/kg.
500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de
la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente
aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la
Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente
adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación de la
inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
Aunque la anterior descripción enseña los
principios de la presente invención, facilitando ejemplos con fines
de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca
todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales
que entren dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (30)
1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula
(I) o la Fórmula (II):
donde
- \quad
- A es seleccionado entre el grupo consistente en:
- \quad
- arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8})) y
- \quad
- heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}));
- \quad
- B es heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y óxido);
- \quad
- Z es seleccionado entre el grupo consistente en oxo e hidroxi;
- \quad
- R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- \quad
- alquilo C_{1-8} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-8}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, -Sal-quilo(C_{1-8}), -SO_{2}alquilo(C_{1-8}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
- \quad
- cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}) y -N(alquilo(C_{1-8}))_{2});
- \quad
- R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8} y halógeno;
y sus sales de adición de ácido,
sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
es seleccionado entre arilo eventualmente substituido con 1 a 4
substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo
consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}),
donde el arilo es seleccionado entre un anillo monocíclico aromático
de seis miembros o un anillo bicíclico aromático de diez
miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el
arilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo y
naftalenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el
arilo de A es fenilo eventualmente substituido con 1 a 4
substituyentes.
5. El compuesto de la reivindicación 2, donde
los substituyentes de arilo de A son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1-4} e hidroxi.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde
los substituyentes de arilo de A son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor, metilo e
hidroxi.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde
los substituyentes de arilo de A son independientemente
seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y
metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
es seleccionado entre heteroarilo eventualmente substituido sobre 1
a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un
substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno,
alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi
C_{1-4},
(halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})).
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})).
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde el
heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en
tienilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente
substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono
disponibles con un substituyente y eventualmente substituido sobre
los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un
substituyente.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde
el heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en
tienilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros
del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente y
eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de
nitrógeno disponibles con un substituyente.
11. El compuesto de la reivindicación 8, donde
los substituyentes de heteroarilo de A eventualmente substituidos
sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
halógeno y alquilo C_{1-4} y los eventualmente
substituidos sobre miembros del anillo de átomos de nitrógeno
disponibles son seleccionados entre alquilo
C_{1-4}.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde
los substituyentes de heteroarilo de A eventualmente substituidos
sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
cloro, flúor y metilo y los eventualmente substituidos sobre
miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son
seleccionados entre metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde B
es heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del
anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente
seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4},
hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi
C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4});
y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos
de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el
grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo
C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4},
(halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})
y óxido.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde
el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en
furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del
anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se
ha definido en la reivindicación 13 y eventualmente substituido
sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con
un substituyente como se ha definido en la reivindicación 13.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde
el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en
tienilo, imidazolilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1
a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un
substituyente como se ha definido en la reivindicación 13 y
eventualmente substituido sobre los miem-
bros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindica-
ción 13.
bros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindica-
ción 13.
16. El compuesto de la reivindicación 13, donde
los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4
miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en
halógeno y alquilo C_{1-4} y los eventualmente
substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son
seleccionados entre óxido.
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde
los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4
miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro
y metilo y los eventualmente substituidos sobre un miembro del
anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre óxido.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
- \quad
- alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, -Salquilo(C_{1-4}), -SO_{2}alquilo(C_{1-4}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
- \quad
- cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}) y -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}).
19. El compuesto de la reivindicación 18, donde
R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4}
eventualmente substituido en un carbono terminal con un
substituyente.
20. El compuesto de la reivindicación 18, donde
R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4}.
21. El compuesto de la reivindicación 19, donde
el substituyente eventual en el carbono terminal del alquilo
C_{1-4} es seleccionado entre el grupo consistente
en alcoxi C_{1-4}, NH_{2},
-NHalquilo(C_{1-4}),
-N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano,
(halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
22. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y
halógeno.
23. El compuesto de la reivindicación 22, donde
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en hidrógeno y alquilo
C_{1-4}.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el
grupo consistente en hidrógeno y metilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es seleccionado entre la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
donde A, B, Z, R^{2} y R^{3}
son independientemente seleccionados entre el grupo consistente
en:
26. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es seleccionado entre la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde B, A, R^{2} y R^{3} son
independientemente seleccionados entre el grupo consistente
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado entre el grupo consistente en:
- [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-piridin-4-ilmetanona,
- clorhidrato de (4-fluorofenil)-[1-metil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona y
- (4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-oxipiridin-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona.
28. Una composición farmacéutica consistente en
un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
29. Una composición farmacéutica preparada
mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte
farmacéuticamente aceptable.
30. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica consistente en mezclar un compuesto de la
reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
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