ES2286328T3 - Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. - Google Patents

Aroilpirrolheteroaril y metanoles utiles para tratar transtornos del sistema nervioso central. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre la **Fórmula** (I) o la **Fórmula** (II), donde A es seleccionado entre el grupo consistente en: arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3alco-xi(C1-8)) y heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3-alcoxi(C1-8); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8 y (halo)1-3alquilo(C1-8)); B es heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, hidroxi, hidroxialquilo C1-8, hidroxialcoxi C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y (halo)1-3alcoxi(C1-8); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C1-8, alquenilo C2-8, hidroxialquilo C1-8, (halo)1-3alquilo(C1-8) y óxido); y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

Description

Aroilpirrolheteroaril y metanoles útiles para tratar trastornos del sistema nervioso central.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con compuestos útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central. Más concretamente, esta invención se relaciona con compuestos de aroilpirrolhetero-arilmetanona y metanol útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central.
Antecedentes de la invención
Las condiciones agrupadas bajo el término "trastorno del sistema nervioso central" constituyen un área de continua necesidad médica. Dichas condiciones incluyen aquellos trastornos asociados a dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor relacionado con la inflamación o epilepsia.
Se ha sugerido que los canales del sodio tienen un papel en (y que los bloqueantes de los canales del sodio son útiles en el tratamiento de) muchos trastornos del sistema nervioso central (Madge, D., Sodium Chanels: Recent Developments and Therapeutic Potential, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1998, 33, 51-60, 56). La mayoría de los compuestos estudiados hasta la fecha muestran algún potencial en más de uno de estos trastornos; se han identificado muy pocos compuestos con actividad anticonvulsivante, analgésica o neuroprotectora selectiva (Madge, D., p. 56).
En los últimos años, se ha desarrollado un entendimiento mucho mejor de los canales del sodio y de fármacos que interaccionan con ellos (Anger, T., Madge, D., Mulla M. y Riddall, D., Medicinal Chemistry of Neuronal Voltage-Gated Sodium Channel Blockers, Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(2), 115-137). Ha quedado claro que una serie de fármacos que tienen un mecanismo de acción desconocido realmente actúan modulando la conductancia de los canales del sodio, incluyendo anestésicos locales, antiarrítmicos de la clase I y anticonvulsivantes (Anger, T. y col., p. 123). Los bloqueantes de los canales del sodio neuronales han encontrado aplicación con su uso en el tratamiento de la epilepsia (fenitoína y carbamazepina, usados desde hace mucho tiempo como anticonvulsivantes, pero sin un claro entendimiento de su mecanismo de acción), la neuroprotección (como resultado del ictus isquémico y de otros traumatismos cerebrales), en la prevención de la neurodegeneración (tal como en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica, primariamente, por bloqueo de los canales del sodio) y en la reducción del dolor neuropático (como resultado de neuralgia del trigémino, de neuropatía diabética, de neuralgia post-herpética, dolor por neuroma y síndrome de miembros fantasma) (Anger, T. y col., pp. 124, 126, 129).
El dolor neuropático y otros síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes están todos asociados a cambios en la excitabilidad neuronal (Brau, M.E. y col., Effect of drugs used for neuropathic pain management on tetrodotoxin-resistant Na(+) currents in rat sensory neurons, Anesthesiology, 2001, Enero, 94(1), 137-44; Siddall P.J. y Loeser J.D., Pain following spinal cord injury, Spinal Cord, 2001, Febrero, 39(2), 63-73; Kontinen V.K. y col., Electrophysiologic evidence for increased endogenous gabanergic but not glycinergic inhibitory tone in the rat spinal nerve ligation model of neuropathy, Anesthesiology, 2001, Febrero, 94(2), 333-9).
Diversos fármacos antiepilépticos (FAE) que estabilizan la excitabilidad neuronal son efectivos en el dolor neuropático (Johannessen C.U., Mechanisms of action of valproate: a commentatory, Neurochem. Int., 2000, Agosto-Septiembre, 37(2-3), 101-110, y Magnus, L., Non- epileptic uses of gabapentin, Epilepsia, 1999, 40 Supl. 6, S66-72; Nadin Attal y col., Effects of Gabapentin on the Different Components of Peripheral and Central Neuropathic Pain Syndromes: A Pilot Study, Fr. Eur. Neurol., 1998, 40(4), 191-200.
En particular, el dolor neuropático se define como el dolor causado por procesamiento somatosensorial aberrante en el sistema nervioso periférico o central e incluye el dolor neuropático resultante de condiciones crónicas o debilitantes (tales como la neuropatía periférica diabética dolorosa, la neuralgia post-herpética, la neuralgia del trigémino, el dolor post-ictus, el dolor asociado a la esclerosis múltiple, el dolor asociado a neuropatías (tal como en la neuropatía idiopática o post-traumática y la mononeuritis), el dolor neuropático asociado al VIH, el dolor neuropático asociado al cáncer, el dolor neuropático asociado al túnel carpiano, el dolor asociado a lesiones de la médula espinal, el síndrome del dolor regional complejo, el dolor neuropático asociado a fibromialgia, el dolor lumbar y cervical, la distrofia simpática refleja, el síndrome de los miembros fantasma y otros síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes), el dolor mantenido simpáticamente o el dolor asociado al dolor de cabeza en racimo y en migraña; el dolor asociado al cáncer, la fibromialgia, trastornos de la espalda o el dolor de cabeza en migraña o crónico, la adiposis dolorosa y el dolor por quemadura, condiciones dolorosas centrales después de un ictus, lesiones talámicas o esclerosis múltiple o el dolor resultante de lesión del sistema nervioso periférico o central (tras amputación, paraplejía, herpes o como resultado de la polineuropatía diabética).
Se observa un aumento en la expresión o en la actividad de los canales del sodio en varios modelos animales de dolor inflamatorio. La expresión de ARNm \alpha-SNS y la corriente de sodio resistente a tetrodotoxina en pequeñas neuronas GRD aumentaron tras inyección de carragenina en la superficie plantar del pie posterior de la rata (Tanaka M., NeuroReport, 1998, 9, 967-972). De forma similar, la inducción de inflamación crónica mediante la inyección de Adyuvante Completo de Freund iba seguida del desarrollo de hipersensibilidad térmica inflamatoria y de un aumento en la tinción de los canales del sodio (Gould H.J. y col., Brain Res., 1998, 802(1), 69-74; Gould H.J. y col., Brain res., 1999, 824, 296-299). El antisentido (pero no el sentido o el sentido alterado) para el canal del sodio PN3 previno el desarrollo de la hiperalgesia refleja por flexión mecánica tras la administración del agente inflamatorio PGE_{2} (Khasar S.G. y col., Neurosci. Lrs., 1998, 256, 17-20).
Referencias de patentes describen compuestos como moduladores o antagonistas de los canales del sodio para uso en el tratamiento o la modulación de trastornos del sistema nervioso central en una serie de modelos in vitro e in vivo.
La Patente EE.UU. 6.288.278 describe derivados de 3-amino-3-arilpropan-1-ol como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de unión a BTX (S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984, 25, 219-227) y métodos para uso como agentes anestésicos locales, anti-arrítmicos, antieméticos y nootrópicos (neurotrópicos) y como agentes para el tratamiento/terapia de enfermedades cardiovasculares, de la incontinencia urinaria, de la diarrea, del prurito, de la dependencia del alcohol o de fármacos y de la inflamación.
La Patente EE.UU. 6.288.123 describe compuestos de guanidina disubstituidos como moduladores o inhibidores de la liberación de neurotransmisores tales como el glutamato por las células neuronales isquémicas bloqueando los canales presinápticos del calcio y/o del sodio en un ensayo de inhibición de la liberación de glutamato, en un ensayo de inhibición de la captación de ^{45}Ca a través de los canales presinápticos del calcio, en un ensayo de inhibición de la captación de ^{45}Ca a través de los canales del calcio de tipo L (sensibles a dihidropiridina), en un ensayo de inhibición de la captación de [^{14}C]-guanidinio a través de los canales del sodio activados por voltaje neuronal de Tipo II y en un modelo in vivo anticonvulsivante/ataques audiogénicos en ratones D6A/2 y métodos para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de condiciones neurológicas tales como la epilepsia, condiciones y enfermedades neurodegenerativas (tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, la enfermedad de Alzheimer, el Síndrome de Down, la enfermedad de Korsakoff, la atrofia olivopontocerebelar, la demencia y la ceguera inducidas por el VIH o la demencia multiinfarto) y muerte de las células nerviosas (como resultado de hipoxia, de hipoglicemia, de isquemia cerebral o de la médula espinal, de traumatismo cerebral o de la médula espinal o de isquemia cerebral global (como resultado de ictus, ataque cardíaco, ahogamiento o envenenamiento por monóxido de carbono)); para uso en el tratamiento de la hipertensión, de arritmias cardíacas o de la angina de pecho, de trastornos endocrinos (tales como la acromegalia y la diabetes insípida) y del dolor crónico (incluyendo el uso como anestésico local); y para uso en el tratamiento de enfermedades en las cuales la patofisiología del trastorno implica una secreción celular excesiva o de algún otro modo inapropiada (v.g., hipersecretora) (v.g., secreción de una substancia endógena tal como una catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento).
La Patente EE.UU. 6.281.211 describe compuestos semicarbazida como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo electrofisiológico con neuronas del hipocampo disociadas, en un ensayo de membranas del cerebro anterior de rata dependientes del voltaje neuronal, en células HEK-293 que expresan establemente canales de sodio hSkM1, en un ensayo [^{3}H]BTX-B y en un modelo de ataques inducidos por electroshock máximo (ESM) en ratones y métodos para tratar, prevenir o mejorar la pérdida de neuronas (asociada a ictus, isquemia global y focal, trauma del SNC, hipoglicemia, cirugía y trauma de la médula espinal), para el tratamiento o la prevención de condiciones neurodegenerativas (tales como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, las convulsiones, el glaucoma, el dolor de cabeza en migraña y el espasmo muscular), como depresores antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos, como anticonvulsivantes, como agentes para el tratamiento o la prevención de la neuropatía diabética y para el tratamiento del dolor (dolor agudo, crónico y quirúrgico, dolor neuropático y dolor de cabeza en migraña).
La Patente EE.UU. 6.265.405 describe derivados de 5-aminotriazina como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de clamp de voltaje con células enteras (canal de Na^{+} de cerebro humano recombinante de tipo IIA expresado en células de ovario de hámster Chino), como anticonvulsivantes en un modelo ESM y una prueba de infusión de pentilenotetrazol en ratones, como agentes para tratar la hiperalgesia aguda y la inflamación en un modelo de carragenina en pie de rata, como un agente neuroprotector en un modelo de neurotoxicidad inducida por MPTP para la enfermedad de Parkinson y modelos para tratar la epilepsia (incluyendo los ataques parciales simples, los ataques parciales complejos, los ataques generalizados secundarios y los ataques generalizados (incluyendo también los ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los ataques clónicos, los ataques tónicos, los ataques tónico-clónicos y los ataques atónicos)), el trastorno bipolar (alternativamente conocido como depresión maníaca, incluyendo el Tipo I o II) y la depresión unipolar; para tratar o prevenir el dolor agudo (dolor musculoesquelético, post-operatorio y quirúrgico), el dolor crónico (dolor inflamatorio (por artritis reumatoide y osteoartritis), dolor neuropático (por neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino y dolor simpáticamente mantenido) y dolor asociado al cáncer, fibromialgia y dolor asociado a migraña); para tratar el tinnitus, los trastornos funcionales del intestino (dispepsia no ulcerativa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable) y enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, ELA, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, esclerosis muscular, degeneración macular y glaucoma), para la neuroprotección (tratamiento de la neurodegeneración tras un ictus, un paro cardíaco, un bypass pulmonar, una lesión traumática del cerebro y una lesión de la médula espinal) y para prevenir o reducir la dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a un agente inductor de dependencia (tal como opioides, depresores del SNC, psicoestimulantes y nicotina).
La Patente EE.UU. 6.262.078 describe derivados de fenoximetilpiperidina como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de nervio vago de rata in vitro (Kourtney y Stricharz, Local Anesthetics, Springer-Verlag, New York, 1987) y como agentes para el tratamiento del dolor neuropático en un modelo de alodinia mecánica en rata in vivo (Kim y Chung, Pain, 1992, 50: 355-363), en un modelo de alodinia fría aguda y crónica, mononeuropatía unilateral y lesión por constricción crónica en rata in vivo (Benent y Xie, Pain, 1988, 33: 87-107), en un modelo de hiperalgesia mecánica en rata in vivo (Bennet y Xie, Pain, 1988, 33:87-107) y en un modelo de hiperalgesia térmica en rata in vivo y métodos para tratar neuropatías periféricas (neuralgia del trigémino, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia glosofaríngea, radiculopatías lumbares y cervicales, distrofia simpática refleja y causalgia), neuropatía secundaria a infiltración metastática, adiposis dolorosa y dolor por quemadura y condiciones dolorosas centrales tras un ictus, lesiones talámicas y esclerosis múltiple.
La Patente EE.UU. 6.255.307 describe una clase de derivados de fenilpirazina como bloqueantes de los canales del sodio y métodos para tratar la epilepsia (incluyendo los ataques parciales simples, los ataques parciales complejos, los ataques generalizados secundarios y los ataques generalizados (incluyendo también los ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los ataques clónicos, los ataques tónicos, los ataques tónico-clónicos y los ataques atónicos)), el trastorno bipolar (alternativamente conocido como depresión maníaca, incluyendo el Tipo I o II) y la depresión unipolar; para tratar o prevenir el dolor agudo (dolor musculoesquelético, post-operatorio y quirúrgico), el dolor crónico (dolor inflamatorio (por artritis reumatoide y osteoartritis), dolor neuropático (por neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino y dolor simpáticamente mantenido) y dolor asociado al cáncer, fibromialgia y dolor asociado a migraña); para tratar el tinnitus, los trastornos funcionales del intestino (dispepsia no ulcerativa, dolor de pecho no cardíaco y síndrome del intestino irritable) y enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, ELA, enfermedad de las neuronas motoras, enfermedad de Parkinson, esclerosis muscular, degeneración macular y glaucoma), para la neuroprotección (tratamiento de la neurodegeneración tras un ictus, un paro cardíaco, un bypass pulmonar, una lesión traumática del cerebro y una lesión de la médula espinal) y para prevenir o reducir la dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a un agente inductor de dependencia (tal como opioides, depresores del SNC, psicoestimulantes y nicotina).
La Patente EE.UU. 6.169.116 describe tetrahidronaftalenaminas como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de inhibición de glutamato inducida por veratridina en hipocampo de rata (modificación de M.J. Leach y col., Epilepsia, 1986, 27, 490-497, y Stroke, 1993, 24, 1063-1067, usando glutamato exógeno) y en un ensayo de unión a veratridina (J.B. Brown, Journal of Neuroscience, 1986, 6, 2064-2070) como agentes para reducir la lesión neuronal inducida por isquemia y los consiguientes síntomas en un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (ACM) de rata (A. Tamura y col., J. Cereb. Blood Flow Metabol., 1981, 1, 53-60; A. Sauter y M. Rudin, Stroke, 1986, 17, 1228-1234) y métodos para el tratamiento de cualquier condición clínica que conlleve un componente de anoxia, hipoxia o isquemia cerebral (lesión isquémica de la materia gris y blanca) como resultado de un ictus, de una hemorragia subaracnoidea, de una lesión/traumatismo del cerebro y de la médula espinal, de una alta presión intracraneal, de demencia multiinfarto o de demencia vascular, como resultado de cualquier procedimiento quirúrgico potencialmente asociado a anoxia, hipoxia y/o isquemia cerebral (bypass cardíaco, operaciones sobre los vasos extracerebrales), como resultado de cualquier patología, trastorno o condición clínica que conlleve liberación de glutamato en su etiología (incluyendo trastornos psiquiátricos (tales como esquizofrenia, depresión, ansiedad, ataques de pánico, déficit de atención y trastornos cognitivos o evitación social), condiciones hormonales (tales como un exceso de secreción de GH (como en la diabetes mellitus, la angiopatía o la acromegalia) o de LH (como en la hipertrofia prostática y el síndrome menopáusico) o secreción de corticosterona en el estrés)), lesión cerebral inducida metabólicamente (hipoglicemia, hiperglicinemia no cetósica (encefalopatía por glicina), deficiencia en la sulfito oxidasa o encefalopatía hepática asociada a fallo hepático), emesis, espasticidad, tinnitus, dolor (como resultado del cáncer o de la artritis) y abuso y retirada de fármacos (como resultado del uso de etanol, de opiáceos (incluyendo sintéticos con efectos de tipo opiáceo), cocaína, anfetamina, barbiturato y otros sedantes y benzodiazepinas)), como resultado de cualquier patología que conlleve lesión neuronal (incluyendo trastornos neurodegenerativos tales como las enfermedades de Alzheimer, de Huntington o de Parkinson, la neurodegeneración inducida por virus (incluyendo el VIH), la ELA, la parálisis supranuclear, la atrofia olivopontocerebelar (AOPC) y las acciones de neurotoxinas exógenas ambientales.
La Patente EE.UU. 6.172.085 describe compuestos éter cíclicos como bloqueantes de los canales del sodio en un modelo de unión a fracciones del córtex cerebral de rata y métodos para tratar enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC) tales como la isquemia del SNC, el traumatismo del SNC (traumatismo del cerebro, lesión de la médula espinal o lesión de latigazo), la epilepsia, enfermedades neurodegenerativas (ELA, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson o neuropatía diabética), la demencia vascular (demencia multiinfarto o enfermedad de Binswanger), la psicosis maníaco-depresiva, la depresión, la esquizofrenia, el dolor crónico, la neuralgia del trigémino, la migraña y el edema cerebral.
La Patente EE.UU. 6.051.583 describe derivados de 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1H-benz[f]indol substituidos como bloqueantes de los canales del sodio en un ensayo de unión a BTX (S.W. Postma y W.A. Catterall, Mol. Pharmacol., 1984, 25, 219-227) y en experimentos de clamp de parches (W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci., 1987, 8, 57-65), como anticonvulsivantes en un modelo de ESM en ratón (M.A. Rogawski y R.J. Porter, Pharmacol. Rev., 1990, 42, 223-286), como agentes neuroprotectores en un ensayo de inhibición de glutamato inducida por veratridina (S. Villanueva, P. Frenz, Y. Dragnic y F. Orrego, Brain Res., 1988, 461, 377-380) y en un modelo de MCAO en rata (U. Pschorn y A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 1996, 6, 93-99) y métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas (resultantes de arritmia, espasmo e isquemia cardíaca y cerebral, hipoglicemia, hipoxia, anoxia, trauma del cerebro, edema cerebral, ictus y asfixia perinatal) y las asociadas a la epilepsia, a la esclerosis lateral amiotrófica, a la enfermedad de Huntington, a la enfermedad de Alzheimer, a la enfermedad de Parkinson, a la ciclofrenia, a la hipotonía, al infarto cardíaco, a trastornos del ritmo cardíaco, a la angina de pecho, al dolor (dolor nociceptor, dolor neuropático, dolor resultante de lesión del sistema nervioso periférico o central (tras amputación, paraplejía, herpes o en la polineuropatía diabética) y al dolor causado por trastornos funcionales (migraña y dolor de espalda)).
La solicitud PCT WO 01/23570 describe ácidos nucleicos y proteínas variantes con ayustamiento de la subunidad \beta1A de los canales de sodio abiertos por voltaje como útiles en el tratamiento del dolor neuropático. La solicitud PCT WO 00/61231 describe el uso de antagonistas de los canales del sodio para tratar enfermedades mediadas o exacerbadas por apoptosis neuronal sensorial: en particular, estados dolorosos (tales como el dolor crónico) tras una agresión nerviosa asociada a daños tisulares (debidos a lesión o infección), enfermedades neurodegenerativas (tales como la esclerosis múltiple y la enfermedad de Parkinson) e inflamación. La solicitud PCT WO 00/02865 describe el uso de agentes farmacéuticos en el bloqueo de la actividad de los canales de sodio sensibles a voltaje para tratar los daños neuronales resultantes de sucesos agudos, tales como isquemia o hipoxia, o de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la esclerosis lateral amiotrófica. La solicitud PCT WO 00/48584 describe derivados de aroilaminoacilpirrol para uso en el tratamiento del dolor neuropático.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos aroilpirrolheteroarilmetanona y metanol como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II):
1
donde
\quad
A es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8})) y
\quad
heteroarilo (eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8} y (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-8}));
\quad
B es seleccionado entre heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y óxido;
\quad
Z es seleccionado entre el grupo consistente en oxo e hidroxi;
R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
alquilo C_{1-8} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-8}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, -Salquilo(C_{1-8}), -SO_{2}alquilo(C_{1-8}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
\quad
cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}) y -N(alquilo(C_{1-8}))_{2});
\quad
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8} y halógeno;
y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables, siendo los grupos heteroarilo para A y B como se define en la reivindicación 1.
Las realizaciones de la presente invención incluyen una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II).
Descripción detallada de la invención
Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) donde A es seleccionado entre arilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}), donde el arilo es seleccionado entre un anillo monocíclico aromático que tiene seis miembros o un anillo bicíclico aromático que tiene diez miembros.
Preferiblemente, A es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo y naftalenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, A es seleccionado entre fenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes como se ha descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4} e hidroxi.
Más preferiblemente, los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor, metilo e hidroxi.
Más preferiblemente, los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) donde A es seleccionado entre el grupo consistente en heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})).
El heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente; y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes del heteroarilo de A eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno y alquilo C_{1-4} y los del eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son seleccionados entre alquilo C_{1-4}.
Más preferiblemente, los substituyentes del heteroarilo de A eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y metilo y los del eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son seleccionados entre metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) donde B es heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y óxido.
El heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, imidazolilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha descrito previamente.
Preferiblemente, los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno y alquilo C_{1-4} y los eventualmente substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre óxido.
Más preferiblemente, los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro y metilo y los eventualmente substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre
óxido.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, -Salquilo(C_{1-4}), -SO_{2}alquilo(C_{1-4}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
\quad
cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}) y -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}).
Preferiblemente, R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4} eventualmente substituido en un carbono terminal con un substituyente como se ha descrito previamente.
Más preferiblemente, R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4}.
Preferiblemente, el substituyente eventual en el carbono terminal del alquilo C_{1-4} es seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que, preferiblemente, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halógeno. Más preferiblemente, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}. Más preferiblemente, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y
metilo.
\newpage
Ejemplifica la invención un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
2 
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B, Z, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre
\vskip1.000000\baselineskip
3 
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y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Ejemplifica la invención un compuesto seleccionado entre la Fórmula (II):
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TABLA 2
5 
\vskip1.000000\baselineskip
donde B, A, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
Una realización de la presente invención incluye una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclan íntimamente uno o más compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) con un soporte farmacéutico según las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, cuyo soporte puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración (v.g., oral, tópica, por supositorios o parenteral).
Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Así, para preparaciones orales líquidas, tales como suspensiones, elixires y soluciones, como soportes y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares. Para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, o para preparaciones tópicas, tales como cremas, como soportes y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes, agentes desintegrantes y similares.
Por su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se usan obviamente soportes farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser dotadas de un revestimiento de azúcar o de un revestimiento entérico por técnicas estándar. Se pueden preparar supositorios, en cuyo caso se podría usar manteca de cacao como soporte. Para los parenterales, el soporte consistirá normalmente en agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo con fines tales como añadir solubilidad o como conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear soportes líquidos apropiados, agentes suspensores y similares. Para los agentes tópicos, se emplearían diluyentes, agentes granulantes, lubricantes y agentes desintegrantes adecuados para ayudar a la dispersión y absorción.
Las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener, por unidad de dosificación (por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similares), de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo.
Los términos usados en la descripción de la invención son comúnmente usados y conocidos por los expertos en la técnica. Tal como se usan aquí, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
DCE
1,2-Dicloroetano
Et_{2}O
Éter dietílico
EtOH
Etanol
h
Hora
K_{2}CO_{3}
Carbonato de potasio
MeOH
Metanol
min
minuto
MTBE
Éter metil-t-butílico
2-ProOH
2-Propanol
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Métodos sintéticos generales
Se pueden sintetizar compuestos representativos de la presente invención según los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Como los esquemas son una ilustración, no se ha de considerar que la invención está limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está dentro de los conocimientos de las personas versadas en la técnica.
El Esquema A ejemplifica la preparación de compuestos objeto en los que A está en la posición 2 del pirrol y B está en la posición 4 y Z es oxo. Alternativamente, variando los materiales de partida y usando las mismas condiciones señaladas en el Esquema A, se pueden preparar compuestos objeto en los que B está en la posición 2 del pirrol y A está en la posición 4 y Z es oxo.
Haciendo referencia al Esquema A, en la primera etapa se acila un Compuesto pirrólico A1 simple con un Compuesto de cloruro de aroílo apropiadamente substituido A2 (A-C(O)Cl) para producir un Compuesto aroilpirrólico A3. Esta acilación puede ser llevada a cabo calentando simplemente el Compuesto cloruro de aroílo A2 y el Compuesto pirrólico A1 en un solvente aprótico. La temperatura de la acilación variará dependiendo de la velocidad de reacción deseada y de los substituyentes del Compuesto pirrólico A1. Preferiblemente, la acilación es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 250ºC.
A continuación, se acila el Compuesto aroilpirrólico A3 en la posición 4 en una reacción de Friedel-Crafts con un compuesto cloruro de heteroarilmetanona (B-C(Z)Cl, donde Z es oxo), el Compuesto A4, para producir el producto deseado, el compuesto A5. Se lleva preferiblemente a cabo la reacción de Friedel-Crafts a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Como catalizadores ácidos de Lewis de Friedel-Crafts adecuados, se incluyen cloruro de aluminio, cloruro de zinc, BF_{3} o TiCl_{4}. Como solventes adecuados, se incluyen cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, nitrometano, nitrobenceno, diclorobenceno o cloroformo.
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Esquema A
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7 
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Se ilustra en el Esquema B una ruta alternativa a la preparación de compuestos donde A es un grupo arilo o heteroarilo en la posición 2 del pirrol y B es un grupo heteroarilo en la posición 4 y Z es oxo.
Se somete el Compuesto 2-aroilpirrólico A3 (donde A es un grupo arilo y Z es oxo) a formilación de Friedel-Crafts usando 1,1-diclorometil metil éter y un catalizador ácido de Lewis de Friedel-Crafts adecuado, tal como cloruro de aluminio, cloruro de zinc, BF_{3} o TiCl_{4}, para obtener el Compuesto 2-aroil-4-pirrol-2-carboxaldehído B1. Se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts a una temperatura de desde aproximadamente -40ºC hasta aproximadamente 50ºC. Como solventes adecuados, se incluyen cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, nitrometano, nitrobenceno, diclorobenceno, cloroformo o sus mezclas. Se hizo entonces que el aldehído reaccionara con el Compuesto B-metálico B2 (donde B es un grupo heteroarilo) para obtener el Compuesto carbonilo B3. Como compuestos heteroarilometálicos adecuados, se incluyen organolitio, organomagnesio (Grignard) y compuestos de organozinc. Dichos compuestos heteroarilometálicos pueden ser preparados por intercambio metal-halógeno entre un compuesto halo heteroaromático y un organometálico simple, tal como n-butil-litio, bromuro de etilmagnesio o dietilzinc. Son solvente preferidos para este procedimiento de dos etapas solventes etéreos, tales como éter dietílico o THF. La reacción de intercambio metal-halógeno puede ser llevada a cabo a temperaturas de desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 25ºC. La adición del compuesto heteroarilmetálico al aldehído puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 50ºC.
Se oxidó entonces el Compuesto carbinol B3 al correspondiente Compuesto cetónico B4 usando un oxidante adecuado (O), tal como dióxido de manganeso, trióxido de cromo o permanganato de potasio. Se realizó la oxidación con dióxido de manganeso agitando en un solvente halocarbonado o hidrocarbonado. Cuando el material de partida heterocíclico deseado lleva una funcionalidad ácida o sensible, se puede realizar la secuencia global con un grupo protector, tal como tritilo o bencilo, sobre el heterociclo. Se puede retirar entonces el grupo protector después de la adición organometálica por hidrogenolisis o tratamiento ácido.
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Esquema B
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El Esquema C ilustra la formación de derivados simples de los presentes compuestos donde A es un grupo arilo en la posición 2 del pirrol y B es un grupo heteroarilo en la posición 4 y Z es oxo.
Cuando se trata el Compuesto 2-aroil-4-heteroaroilpirrólico C1 con un haluro de alquilo o alquenilo, se produce la correspondiente sal de alquil- o alquenilamonio cuaternario, el Compuesto C2, (donde X es alquilo o alquenilo). La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte, tal como acetato de etilo, benceno, tolueno, THF o éter. Puede ser llevada a cabo a una temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta la temperatura de reflujo del solvente.
Cuando se trata el Compuesto 2-aroil-4-hete-roaroilpirrólico C1 con un perácido, tal como ácido m-cloroperben-
zoico o ácido peracético, se produce el correspondiente Compuesto óxido C2 (donde X es O). La reacción puede ser llevada a cabo en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno o cloroformo, a temperaturas de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC.
Esquema C
9
Los compuestos de la presente invención pueden también estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (enero), 66, 1, 1). Otras sales pueden ser, sin embargo, útiles en la preparación de los compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como ácidos orgánicos o inorgánicos representativos, se incluyen, aunque sin limitación, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Como bases orgánicas o inorgánicas representativas, se incluyen, aunque sin limitación, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir consiguientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden adicionalmente existir como diastereómeros. Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden ser, por ejemplo, resueltos en sus componentes enantioméricos por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden ser también resueltos por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral. Hay que entender que todos esos isómeros y sus mezclas quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas implicadas. Se puede conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. Mc-Omie, Plenum Press, 1973, y en T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa posterior conveniente usando métodos bien conocidos en la técnica.
Más aún, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos, y como tales se pretende que queden incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende también que dichos solvatos queden abarcados dentro del alcance de esta invención.
Métodos sintéticos específicos
Se pueden preparar compuestos específicos representativos de esta invención según los siguientes ejemplos, ofrecidos a modo de ilustración. Además, se designan ejemplos específicamente utilizados para preparar intermediarios para la posterior síntesis de los compuestos de la invención mediante "Procedimiento". No se ha hecho ningún intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones. Un experto en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos por variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, las temperaturas, los solventes y/o los reactivos.
Ejemplo 1 [5-(4-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-il-metanona (Comp. 1)
Se calentó una solución de 17,5 g (0,08 moles) de (4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, 14,4 g (0,088 moles) de cloruro de isonicotinoílo y 26,6 g de cloruro de aluminio (0,2 moles) en 280 ml de DCE a reflujo durante 16 h. Después de enfriar, se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y una solución diluida de NaOH. Se secó la capa orgánica y se evaporó el solvente a vacío. Se trituró el residuo con éter. Se recristalizó el sólido resultante con 2-PrOH para obtener 7 g (27%) del compuesto del título, p.f. 174-175ºC. ES-MS m/z = 325 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (dd, 2H), 7,42 (dd, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,8 dd, 2H), 8,8 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63. Encontrado: C, 66,34; H, 3,94; N, 8,53.
Ejemplo 2 (5-Benzoil-1-metil-1H-pirrol-3-il)piridin-4-ilmetanona (Comp. 2)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando (1-metil-1H-pirrol-2-il)fenilmetanona en lugar de (4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta y se purificó por cromatografía instantánea (acetona al 20% en hexano): p.f. 127-129ºC. ES-MS m/z = 290 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,8 (m, 4H), 7,95 (s, 1H).
Ejemplo 3 Clorhidrato de [1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona (Comp. 3)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando (1-metil-1H-pirrol-2-il)-p-tolilmetanona en lugar de (4-clorofe-
nil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta, se trató con HCl 3N para obtener la sal clorhidrato y se recristalizó con MeOH/EtOH: p.f. 134-136ºC. ES-MS m/z = 305 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,44 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,0 (dd, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,95 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{19}H_{16}N_{2}O_{2}.HCl: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
Ejemplo 4 Clorhidrato de [1-metil-5-(tiofeno-2-carbonil)-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona (Comp. 4)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando (1-metil-1H-pirrol-2-il)tiofen-2-ilmetanona en lugar de (4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta, se trató con HCl 3N para obtener la sal clorhidrato y se purificó por cromatografía instantánea (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}): p.f. 243-245ºC. ES-MS m/z = 297 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,0 (s, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,9 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,95 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{16}H_{12}N_{2}O_{2}S.HCl: C, 57,74; H, 3,94; N, 8,42. Encontrado: C, 57,61; H, 3,99; N, 8,21.
Ejemplo 5 Clorhidrato de [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-3-ilmetanona hidrato [2:1:1] (Comp. 5)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando clorhidrato de cloruro de nicotinoílo en lugar de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título en forma bruta y se purificó por cromatografía instantánea (acetona al 30% en hexano). Se obtuvo la sal clorhidrato a partir de THF/Et_{2}O/HCl: p.f. 138-140ºC. ES-MS m/z = 325 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,05 (s, 3H), 5,0 (s amplio, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,62 (dd, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,82 (dd, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,35 (m, 3H), 8,9 (m, 1H), 9,07 (s, 1H). Análisis calculado para: C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}.0,5 HCl.0,5 H_{2}O: C, 66,96; H, 5,03; N, 8,22. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0.
Ejemplo 6 [5-(4-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-2-il-metanona (Comp. 6)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando clorhidrato de cloruro de picolinoílo en lugar de clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 36%, se recristalizó dos veces con 2-PrOH y una vez con EtOAc: p.f. 138-139ºC. ES-MS m/z = 325 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,5 (dd, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,84 (dd, 2H), 7,9 (t, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,7 (d, 1H). Análisis calculado para: C_{18}H_{13}ClN_{2}O_{2}: C, 66,57; H, 4,03; N, 8,63. Encontrado: C, 67,2; H, 4,99; N, 8,0. Encontrado: C, 66,2; H, 4,11; N, 8,55.
Procedimiento 1
(1-Metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona
Se calentó una mezcla de 25 g (0,14 moles) de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo y 10,4 ml (0,14 moles) de N-metilpirrol a reflujo en 200 ml de tolueno seco mientras se burbujeaba una corriente de nitrógeno lentamente a través de la mezcla de reacción. Después de someter a reflujo durante la noche, se enfrió la mezcla de reacción y se filtró el sólido. Se convirtió el sólido en la base libre repartiendo entre Et_{2}O/NaOH 3N. Se lavaron los orgánicos con agua y salmuera y se secaron (K_{2}CO_{3}). Se cromatografió el residuo sobre sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH 90:10:1) para obtener 8,9 g de (2-piridinil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona (34%) como una goma. CI-MS m/z = 188 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,0 (ar, 1H), 8,7 (ar, 1H), 8,1 (ar, 1H), 7,4 (ar, 1H), 6,7 (ar, 1H), 6,2 (ar, 1H), 4,0 (s, 3H).
Ejemplo 7 Clorhidrato de (4-fluorofenil)-[1-metil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 7)
Se agitó una solución de 3,33 g (0,015 moles) de clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona, 1,94 ml (0,0165 moles) de cloruro de 4-fluorobenzoílo y 5 g de cloruro de aluminio (0,037 moles) en 50 ml de DCE a 25ºC durante 16 h. Se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y una solución diluida de NaOH. Se secó la capa orgánica y se evaporó el solvente a vacío. Se sometió el residuo a cromatografía instantánea con acetona al 35% en hexano, para obtener 2,14 (46% de rendimiento) de la base libre. Se obtuvo la sal clorhidrato del compuesto del título a partir de Et_{2}O/HCl: p.f. 220-223ºC. ES-MS m/z = 309 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 4,0 (s, 3H), 6,2 (s amplio, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,05 (s, 1H), 10,5 (s amplio, 1H). análisis calculado para: C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}.HCl: C, 62,71; H, 4,09; N, 8,13. Encontrado: C, 63,08; H, 4,23; N, 8,11.
Ejemplo 8 [1-Metil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]naftalen-2-ilmetanona (Comp. 8)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando clorhidrato de cloruro de 2-naftoílo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo y calentando a 55ºC, se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con EtOAc: p.f. 132-133ºC. ES-MS m/z = 341 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,9 (m, 4H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,8 (d, 1H), 9,05 (s, 1H). Análisis calculado para: C_{22}H_{16}N_{2}O_{2}: C, 77,63; H, 4,74; N, 8,23. Encontrado: C, 77,14; H, 4,55; N, 8,02.
Procedimiento 2
(6-Cloropiridin-3-il)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando clorhidrato de cloruro de 5-cloronicotinoílo en lugar de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título. ES-MS m/z = 221 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).
Ejemplo 9 (4-Clorofenil)-[5-(6-cloropiridina-3-carbonil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 9)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 8 y empleando clorhidrato de (6-cloropiridin-3-il)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona en lugar de clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona y cloruro de 4-cloro-benzoílo en lugar de cloruro de 4-fluorobenzoílo, se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con MTBE: p.f. 150-152ºC. ES-MS m/z = 360 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,8 (s, 1H). Análisis calculado para C_{18}H_{12}Cl_{2}N_{2}O_{2}: C, 60,19; H, 3,37; N, 7,8. Encontrado: C, 59,9; H, 3,34; N, 7,71.
Procedimiento 3
Clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 1 y empleando clorhidrato de cloruro de picolinoílo en lugar de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 38%. ES-MS m/z = 187 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,05 (s, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
Ejemplo 10 (4-Fluorofenil)-[1-metil-5-(piridina-2-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 10)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-2-ilmetanona en lugar de clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 56%. Se recristalizó con 2-PrOH: p.f. 159-161ºC. ES-MS m/z = 309 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,2 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,9 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 8,7 (d, 1H). Análisis calculado para C_{18}H_{13}FN_{2}O_{2}: C, 70,12; H, 4,25; N, 9,09. Encontrado: C, 70,01; H, 4,15; N, 8,88.
Procedimiento 4
Clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-4-ilmetanona
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 y empleando clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo en lugar de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo, se obtuvo el compuesto del título. ES-MS m/z = 187 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,05 (s, 3H), 6,2 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 8,75 (dd, 2H).
Ejemplo 11 (4-Fluorofenil)-[1-metil-5-(piridina-4-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 11)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-4-ilmetanona en lugar de clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona, se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con EtOAc: p.f. 155-7ºC. ES-MS m/z = 309 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,8 (dd, 2H).
Procedimiento 5
5-(4-Clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído
A una mezcla de 5,05 g (23 mmol) de (4-clorofenil)-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanona y 6,11 g (46 mmol) de AlCl_{3} en 42 ml de 1,2-dicloroetano y 42 ml de nitrometano a -20ºC bajo argón, se le añadieron 2,27 ml (25,3 mmol) de éter 1,1-diclorodimetílico. Se agitó la mezcla a -20ºC durante una hora y a 25ºC durante 16 h. Se vertió en hielo/HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se recristalizó el residuo con EtOAc para obtener 2,5 g (43%) del compuesto del título como un sólido marrón: CI-MS m/z = 248 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,8 (dd, 2H), 9,8 (s, 1H).
Ejemplo 12 (4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 12)
Se enfrió una solución de 1,36 g (8,64 mmol) de 4-bromopiridina en 12 ml de éter a -40ºC bajo argón y se añadieron gota a gota 5,4 ml (8,64 mmol) de n-butil-litio 1,6 M en hexano. Se añadió gota a gota una solución de 1,07 g (4,3 mmol) de 5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído (obtenido por el Procedimiento 5) en 15 ml de THF (exotermia). Se agitó la reacción durante 5 min y se vertió en agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se concentró. Se sometió el residuo a cromatografía instantánea (acetona 50%/hexano). Se concentró la estela de mancha y se recristalizó con EtOAc, para obtener 0,74 g (52% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 145-146ºC. ES-MS m/z = 327 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,55 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 5,8 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (dd, 2H), 7,4 (dd, 2H), 7,75 (dd, 2H), 8,55 (dd, 2H). Análisis calculado para C_{18}H_{15}ClN_{2}O_{2}: C, 66,16; H, 4,63; N, 8,57. Encontrado: C, 65,8; H, 4,65; N, 8,63.
Procedimiento 6
(4-Clorofenil)-{4-[hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona
A 4,4 g (0,01 moles) de 4-yodo-1-tritilimidazol en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadieron gota a gota 3,3 ml de bromuro de etilmagnesio 3,0M en Et_{2}O. Después de agitar durante 1 h, se añadió gota a gota una solución de 1,0 g (0,004 moles) de 5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2,5 h, después de lo cual se vertió en agua. Se filtró el sólido a través de celita. Se separaron los orgánicos del filtrado, se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporó el solvente a vacío, para obtener 3,1 g de (4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona: CI-MS m/z = 559 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (m, 5H), 7,4-7,0 (m, 16H), 6,5 (m, 1H), 3,75 (s, 3H).
Procedimiento 7
(4-Clorofenil)-[1-metil-4-(1-tritil-1H-imidazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il]metanona
Se agitó una solución de 2,2 g de (4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-tritil-1H-imidazol-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona en 50 ml de CH_{2}Cl_{2} con 2,5 g de dióxido de manganeso activado durante la noche. Se filtró la reacción y se evaporó el filtrado a vacío, para obtener 2,0 g de (4-clorofenil)-[1-metil-4-(1-tritil-1H-imidazol-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il]metanona. CI-MS m/z = 556 (M^{+}+H).
Ejemplo 13 (4-Clorofenil)-[4-(3H-imidazol-4-carbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 13)
Se agitó una muestra de 2,0 g de 1-[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)etanona en 50 ml de MeOH y 35 ml de HCl 2N durante 5 h. Se evaporó el solvente a vacío y se pasó el residuo resultante a través de Biotage Flash 40L (gel de sílice: CH_{2}Cl_{2}:MeOH), para obtener 0,14 g de (4-clorofenil)-[4-(3H-imidazol-4-carbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]-metanona: p.f. 198-200ºC. CI-MS m/z = 314 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CD_{3}CN) \delta 8,4 (ar, 1H), 7,9-7,8 (ar, 4H), 7,7 (ar, 1H), 7,6 (ar, 3H), 7,5 (ar, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,0 (m, 2H).
Ejemplo 14 Trifluorometanosulfonato de 4-[[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]carbonil]-1-metilpiridinio hidrato [5:1] (Comp. 14)
Se agitó una mezcla de 0,64 g (2 mmol) de [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona y 0,22 ml (2 mmol) de triflato de metilo durante 16 h en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se evaporó el solvente y se recristalizó el residuo con EtOAc, para obtener 0,76 g (77% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 113-114ºC. ES-MS m/z = 339 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,0 (s, 3H), 4,55 (s, 3H), 7,32 (dd, 2H), 7,8 (m, 3H), 8,2 (dd, 2H), 9,0 (dd, 2H). Análisis calculado para: C_{19}H_{16}ClN_{2}O_{2}.CF_{3}O_{3}S.0,2 H_{2}O: C, 48,77; H, 3,35; N, 5,68; KF, 0,73. Encontrado: C, 48,91; H, 3,5; N, 5,57; KF, 1,03.
Ejemplo 15 (4-Clorofenil)-[1-metil-4-(1-oxipiridina-4-carbonil)-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 15)
Una solución de 324 mg (10 mmol) de [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona y 300 mg (> 10 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico en 5 ml de CHCl_{3} durante 3 h. Se lavó la solución con NaOH diluido, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Se recristalizó el residuo con EtOAc para obtener 260 mg (rendimiento del 76%) del compuesto del título como un sólido blanco: p.f. 207-208ºC. ES-MS m/z = 341 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,1 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,23 (dd, 2H).
Ejemplo 16 (4-Clorofenil)-{4-[hidroxi(1-oxipiridin-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona (Comp. 16)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 15 y empleando (4-clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metanona en lugar de [5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]piridin-4-ilmetanona, se obtuvo el compuesto del título y se recristalizó con CHCl_{3}, para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 50%. ES-MS m/z = 344 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,95 (s, 3H), 5,58 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,4 (dd, 2H), 7,56 (dd, 2H), 7,7 (dd, 2H), 8,1 (dd, 2H).
Procedimiento 8
Piridin-3-il(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)metanona
Siguiendo el protocolo para el Ejemplo 1 y empleando 1,2,4-trimetilpirrol en lugar de N-metilpirrol, se obtuvo el compuesto del título: p.f. 195-197ºC. CI-MS m/z = 215 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,95-8,85 (ar, 2H), 8,7 (ar, 1H), 8,1 (ar, 1H), 5,9 (ar, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,7 (s, 3H).
Ejemplo 17 (4-Fluorofenil)-[1,2,4-trimetil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona (Comp. 17)
Siguiendo el protocolo del Ejemplo 7 y empleando clorhidrato de piridin-3-il(1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il)metanona en lugar de clorhidrato de (1-metil-1H-pirrol-2-il)piridin-3-ilmetanona, se obtuvo el compuesto del título. P.f. 85-88ºC. CI-MS m/z = 337 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,85-8,75 (ar, 2H), 8,3 (ar, 1H), 7,8 (ar, 3H), 7,35 (ar, 2H), 3,7 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 1,6 (s, 3H).
Procedimiento 9
(4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il]metanona
Mediante el método del Ejemplo 12, usando 5-(4-clorobenzoil)-1,2,4-trimetil-1H-pirrol-3-carbaldehído en lugar de 2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-carboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título en un rendimiento del 47%. ES-MS m/z = 355 (M^{+}+H).
Ejemplo 18 (4-Clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 18)
Mediante el método del Procedimiento 7, substituyente con (4-clorofenil)-[4-(hidroxipiridin-4-ilmetil)-1,3,5-trimetil-1H-pirrol-2-il]metanona la 5-[[2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-4-il]carbonil]-3-(trifenmetil)-1H-imidazolio, se preparó el compuesto del título. El tratamiento con HCl etéreo dio un 35% de rendimiento de la sal clorhidrato. P.f. 174-176ºC. ES-MS m/z = 353 (M^{+}+H). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,9 (ar, 2H), 8 (ar, 2H), 7,7 (ar, 2H), 7,5 (ar, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
Ejemplo 19 (4-Clorofenil)-[4-(2-cloropiridina-4-carbonil)-1-metil-1H-pirrol-2-il]metanona (Comp. 19)
Se sometió a reflujo una solución de 3,6 g (0,010 moles) de 4-[2-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-4-il]-1-óxido-4-piridinilmetanol en 32 ml de POCl_{3} durante 4 h. Después de enfriar, se evaporó el solvente a vacío. Se recogió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 3N, agua y salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}). Se recogió el residuo en 15 ml de EtOH y 15 ml de tolueno y se eliminó por reflujo el agua de la mezcla azeotrópica con una trampa Dean-Stark durante 2 h. Se evaporó el solvente a vacío. Se suspendió el residuo en EtOH caliente y se filtró el sólido. Se disolvió el sólido en MeOH con CH_{2}Cl_{2} al 10% y se añadió HCl etéreo. Se filtró el sólido para obtener un rendimiento del 24% del compuesto del título. P.f. 182-184ºC. ES-MS m/z = 359. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,6 (ar, 1H), 8,1 (ar, 1H), 7,9-7,7 (ar, 6H), 7,1 (ar, 1H), 4,0 (s, 3H).
Ejemplos biológicos
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central. Los siguientes ejemplos biológicos demuestran el uso de los presentes compuestos para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central.
Los métodos incluyen un método para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central donde el trastorno del sistema nervioso central incluyen, sin limitación, el dolor neuropático, el dolor crónico (incluyendo el dolor crónico causado por inflamación o una condición relacionado con la inflamación, la osteoartritis o la artritis reumatoide), el dolor, condiciones neurológicas (incluyendo la epilepsia y el trastorno bipolar), enfermedades cardiovasculares y otros trastornos (incluyendo los trastornos funcionales del intestino), trastornos psicóticos, trastornos del movimiento, trastornos de ansiedad o trastornos neurodegenerativos.
El dolor neuropático incluye, sin limitación, el dolor neuropático resultante de condiciones crónicas o debilitantes (tales como la neuropatía periférica diabética dolorosa, la neuralgia post-herpética, la neuralgia del trigémino, el dolor post-ictus, el dolor asociado a la esclerosis múltiple, el dolor asociado a neuropatías (tal como en la neuropatía idiopática o post-traumática y la mononeuritis), el dolor neuropático asociado al VIH, el dolor neuropático asociado al cáncer, el dolor neuropático asociado al túnel carpiano, el dolor asociado a lesiones de la médula espinal, el síndrome del dolor regional complejo, el dolor neuropático asociado a fibromialgia, el dolor lumbar y cervical, la distrofia simpática refleja, el síndrome de los miembros fantasma y otros síndromes de dolor asociados a condiciones crónicas y debilitantes), el dolor mantenido simpáticamente o el dolor asociado al dolor de cabeza en racimo y en migraña; el dolor asociado al cáncer, la fibromialgia, trastornos de la espalda o el dolor de cabeza en migraña y crónico, la adiposis dolorosa y el dolor por quemadura, condiciones dolorosas centrales después de un ictus, lesiones talámicas o esclerosis múltiple o el dolor resultante de lesión del sistema nervioso periférico o central (tras amputación, paraplejía, herpes o como resultado de la polineuropatía diabética).
El dolor crónico incluye, sin limitación, el dolor crónico causado por inflamación o una condición relacionada con la inflamación, osteoartritis o artritis reumatoide o como secuela de una enfermedad, lesión aguda o traumatismo e incluye el dolor de la espalda superior o dolor de la espalda inferior (resultante de una enfermedad espinal sistemática, regional o primaria (tal como la radiculopatía), inflamación o una condición relacionada con la inflamación), el dolor óseo (debido a osteoartritis, osteoporosis, metástasis óseas o razones desconocidas), el dolor pélvico el dolor asociado a lesiones de la médula espinal, el dolor cardíaco de pecho, el dolor no cardíaco de pecho, el dolor post-ictus central, el dolor miofascial, el dolor del cáncer, el dolor del SIDA, el dolor de células falciformes, el dolor geriátrico o el dolor causado por dolor de cabeza (tal como el crónico o la migraña), la neuralgia del trigémino, el síndrome de la articulación temporomandibular, el síndrome de la fibromialgia, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la gota, la fibrositis o síndromes de la salida torácica e incluye el uso de los presentes compuestos como anestésico local para su tratamiento.
El dolor incluye, sin limitación, el dolor de mediación central, el dolor de mediación periférica, el dolor causado por lesión de tejidos estructurales, el dolor causado por lesión de tejidos blandos o el dolor causado por una enfermedad progresiva, el dolor agudo (causado por una lesión aguda, un traumatismo, una enfermedad, lesiones de medicina deportiva, el síndrome del túnel carpiano, quemaduras, torceduras y tensiones musculoesqueléticas, tensión musculotendinosa, síndromes de dolor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorrea, endometriosis o cirugía (tal como cirugía a corazón abierto o de bypass), dolor post-operatorio, dolor por cálculos renales, dolor de la vesícula biliar, dolor por cálculos biliares, dolor obstétrico, dolor reumatológico o dolor dental, e incluye el uso de los presentes compuestos como anestésico local para su tratamiento.
Las condiciones neurológicas incluyen, sin limitación, condiciones tales como la ansiedad, las convulsiones, la ciclofrenia, la hipotonía, la epilepsia (incluyendo los ataques parciales simples, los ataques parciales complejos, los ataques generalizados secundarios y los ataques generalizados (incluyendo además los ataques de ausencia, los ataques mioclónicos, los ataques clónicos, los ataques tónicos, los ataques tónico-clónicos y los ataques atónicos)), el trastorno bipolar (tal como el trastorno bipolar de tipo I, el trastorno bipolar de tipo II, el trastorno ciclotímico, el ciclo rápido, el ciclo ultradiano, la depresión bipolar, la manía aguda, la manía, la manía mixta, la hipomanía y los episodios asociados con el trastorno bipolar) o la depresión unipolar.
Las enfermedades cardiovasculares y otros trastornos incluyen, aunque sin limitación, las arritmias (incluyendo la arritmia cardíaca, el infarto cardíaco o la angina de pecho), la hipertensión, trastornos endocrinos (tales como la acromegalia o la diabetes insípida), el tinnitus, el espasmo muscular, la incontinencia urinaria, la diarrea, el prurito, los trastornos funcionales del intestino (tales como la dispepsia no ulcerativa, el dolor no cardíaco de pecho o el síndrome del intestino irritable), la esclerosis muscular, la degeneración macular o el glaucoma, enfermedades en las cuales la patofisiología del trastorno implica una secreción celular excesiva o hipersecretora o de algún otro modo inapropiada de una substancia endógena (tal como una catecolamina, una hormona o un factor de crecimiento) o la emesis.
Como trastornos psicóticos se incluyen, sin limitación, la esquizofrenia (incluyendo la esquizofrenia paranoide, la esquizofrenia hebefrénica, la esquizofrenia catatónica, la esquizofrenia indiferenciada, la depresión post-esquizofrénica, la esquizofrenia residual, la esquizofrenia simple o la esquizofrenia no especificada), el trastorno esquizofreniforme, el trastorno esquizoafectivo, el trastorno psicótico breve, el trastorno psicótico compartido, el trastorno psicótico debido a una condición médica general, el trastorno psicótico inducido por substancias o un trastorno psicótico no especificado de algún otro modo.
Los trastornos del movimiento incluyen, sin limitación, el temblor esencial benigno, el temblor en la enfermedad de Parkinson, el temblor del Parkinsonismo, otros temblores esenciales o del Parkinsonismo no relacionados (tales como temblores centrales o temblores no clásicos (incluyendo temblor en reposo de cabeza/miembros, temblor cinético simple, temblor de intención, temblor ortostático, temblor fisiológico aumentado, temblor psicogénico, temblor cerebelar, temblor rubral o temblores asociados a la postura, posición, voz o tarea) o temblores inducidos por fármacos y trastornos del movimiento (tales como temblor postural, distonía aguda, corea, acatisia, disquinesia tardía o síndromes de tipo Parkinson)), el síndrome de las piernas inquietas, el síndrome de los brazos inquietos, la corea en la enfermedad de Huntington, temblores asociados a la esclerosis múltiple o al síndrome de Gilles de la Tourette, los espasmos post-lesión de la médula espinal, los espasmos post-anóxicos, la distonía por torsión idiopática, la distonía por torsión focal, el mioclono, la atetosis, los trastornos de movimiento paroxístico (tales como la distonía paroxística, la ataxia paroxística o los temblores paroxísticos) o los movimientos anormales (tales como la enfermedad
de Wilson).
Los trastornos de la ansiedad incluyen, sin limitación, el trastorno de ansiedad generalizada, los trastornos de pánico (tales como la agorafobia, los trastornos de pánico sin agorafobia, la ansiedad anticipatoria, los ataques de pánico del sueño recurrentes, los síntomas angustiantes (tales como la dispnea, la taquicardia, las palpitaciones, los dolores de cabeza, el mareo, las parestesias, la sofocación, la sensación de ahogo, la náusea o el meteorismo) o las sensaciones de muerte inminente); los trastornos del control de los impulsos (tales como el trastorno obsesivo-compulsivo, la bulimia, el discontrol episódico, la tricotilomanía, el juego compulsivo y la cleptomanía); los trastornos fóbicos (tales como por fobia social, fobia social global, fobia social específica, fobia simple, agorafobia, apifobia, tropofobia, astrapofobia, triscaidecafobia, blenofobia, talasofobia, claustrofobia, esfecsofobia, cinofobia, esciofobia, decidofobia, eletrofobia, escolionofobia, eremofobia, pirofobia, gamofobia, pnigerofobia, ofidiofobia, odinofobia, nictofobia, oclofobia, musofobia, queraunofobia, quetagelofobia, cacorrafiofobia, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefirofobia, acrofobia o amatofobia); el trastorno de estrés post-traumático, estados disociativos (tales como amnesia, sonambulismo, trastorno de identidad disociativa o despersonalización), los estados de ansiedad pre-quirúrgica, los estados de ansiedad post-quirúrgica u otras condiciones de ansiedad inducida médicas o psiquiátricas (tales como la ansiedad resultante de una lesión traumática del cerebro, los trastornos de dolor crónico u otras condiciones de enfermedad
crónicas).
Los trastornos neurodegenerativos incluyen, sin limitación, los trastornos neurodegenerativos agudos (tales como los asociados a una agresión abrupta resultante de lesión aguda (tal como trauma cerebral, trauma cerebral focal, lesión cerebral difusa, lesión de la médula espinal, lesiones intracraneales (incluyendo lesiones por contusión, penetración, corte, compresión o laceración), lesiones intravertebrales (incluyendo lesiones por contusión, penetración, corte, compresión o laceración) o el síndrome del niño agitado por latigazo), la isquemia anóxica, la isquemia hipóxica, la isquemia hipoglicémica (donde la isquemia es el resultado de insuficiencia cerebrovascular, isquemia o infarto cerebral (originado por edema, oclusión embólica, oclusión trombótica, reperfusión tras isquemia aguda, lesión perinatal hipóxica-isquémica o por asfixia, arritmia cardíaca, isquemia, espasmo o paro o hemorragia intracraneal (tal como hemorragia epidural, subdural, subaracnoidea o intracerebral)), ahogamiento o envenenamiento por monóxido de carbono) o su combinación resultante en muerte o compromiso de las células neuronales); trastornos neurodegenerativos crónicos (tales como los asociados a muerte o compromiso progresivos de las células neuronales a lo largo de un período de tiempo (incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Pick, la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, la parálisis supranuclear progresiva (tal como el síndrome de Steel-Richardson), la degeneración multisistémica (tal como el síndrome de Shy-Drager), condiciones epilépticas crónicas asociadas a neurodegeneración, enfermedades de las neuronas motoras (tales como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)), la esclerosis múltiple, las ataxias degenerativas, la degeneración basal cortical, el complejo ELA-Parkinson-Demencia de Guam, la demencia y la ceguera inducidas por el VIH, la panencefalitis esclerosante subaguda, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, el Síndrome de Down, la enfermedad de Korsakoffs, las sinucleinopatías (tales como la atrofia de múltiples sistemas), la afasia progresiva primaria, estriadonigral, la enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar de tipo 3 y la atrofia o degeneración olivopontocerebelar, la enfermedad de Gilles De La Tourette, la parálisis bulbar y pseudobulbar, la atrofia muscular espinal y espinobulbar (tal como la enfermedad de Kennedy), la esclerosis lateral primaria, la paraplejía espástica familiar, la enfermedad de Werdnig-Hoffmann, la enfermedad de Kugelberg-Welander, la enfermedad de Tay-Sach, la enfermedad de Sandhoff, la enfermedad espástica familiar, la enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, la paraparesia espástica, la leucoencefalopatía multifocal progresiva, la disautonomía familiar (tal como el síndrome de Riley-Day) o las enfermedades priónicas (tal como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, la enfermedad de Kuru o el insomnio familiar fatal)); otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados a pérdida de memoria (como resultado de la demencia relacionada con la edad, de la demencia vascular, de la demencia multiinfarto, de la enfermedad de la materia blanca difusa (tal como la enfermedad de Biswanger), la demencia de origen endocrino o metabólico, la demencia de trauma de la cabeza o de lesión cerebral difusa, la demencia pugilística o la demencia de lóbulos frontales); u otros trastornos neurodegenerativos agudos o crónicos asociados a lesión neuronal (tales como los asociados a lesión por agentes químicos, tóxicos, infecciosos y por radiación del sistema nervioso, lesión durante el desarrollo fetal, premadurez en el momento del nacimiento, isquemia anóxica, lesión de origen hepático, glicémico, urémico, electrolítico y endocrino, lesión de origen psiquiátrico (como resultado de psicopatología, depresión o ansiedad), lesión por enfermedades periféricas y plexopatía (tal como parálisis de plexos); y lesión por neuropatía (como resultado de neuropatías multifocales, sensoriales, motoras, sensoriales-motoras, autonómicas, sensoriales-autonómicas o desmielinizantes (tales como el síndrome de Gillain-Barré o la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica), por neuropatías que se originan por infecciones, inflamación, trastornos inmunes, dependencia/tolerancia/tolerancia inversa a un agente inductor de dependencia (tal como el alcohol, los opioides, los depresores del SNC, los psicoestimulantes o la nicotina), tratamientos farmacológicos, toxinas, traumatismo (tal como traumatismos por compresión, aplastamiento, laceración o segmentación), trastornos metabólicos (tales como endocrinos o paraneoplásicos), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (tal como la de tipo 1a, 1b, 2, 4a o ligada a 1-X), ataxia de Fried-reich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, Déjerine-Sottas (tipo A o B), síndrome de Lambert-Eaton o trastornos de los nervios craneales), por neuropatías periféricas (tales como la neuralgia del trigémino, la neuralgia post-herpética, la neuropatía diabética, la neuralgia glosofaríngea, las radiculopatías lumbares y cervicales, la distrofia simpática refleja y la causalgia) o por neuropatía secundaria a infiltración metastática); pérdida neuronal (asociada a ictus, isquemia global y focal, traumatismo del SNC, hipoglicemia, cirugía y traumatismo de la médula espinal), e incluye el uso de los presentes compuestos como agentes neuroprotectores (tratamiento de la neurodegeneración tras un ictus, un paro cardíaco, bypass pulmonar, lesión traumática del cerebro y lesión traumática de la médula espinal).
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Ejemplo biológico 1
Ensayo de rastreo para antagonistas de los canales del sodio abiertos por voltaje Ensayo de potencial de membrana fluorométrico
Se demostró la actividad de los presentes compuestos como agentes moduladores de los canales del sodio por el ensayo de potencial de membrana fluorométrico en células SK-N-SH como se describe a continuación.
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Procedimiento
Se mantuvieron células de neuroblastoma SK-N-SH en un medio de propagación que contenía medio de Eagle modificado y un 10% (v/v) de suero bovino fetal y se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Sólo se usaron las células con menos de 20 pases en cada ensayo. Todos los fármacos fueron preparados en DMSO y la concentración final de solvente era menor del 0,1% (v/v). La veratridina, una toxina que promueve selectivamente la activación persistente de los canales de sodio abiertos por voltaje, sirvió como estímulo. Veinticuatro horas antes de la prueba, se plaquearon 1 x 10^{5} células/pocillo en placas de 96 pocillos específicamente diseñadas para uso en un lector de placas de imagen fluorescente (FLIPR) (Molecular Devices, Sunnyvale, CA).
Antes del rastreo, se cargaron monocapas de células con 100 \mul/pocillo de un tinte sensible a voltaje patentado (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) durante 30 min a 37ºC. Tras este período de incubación, se estimularon las células con veratridina 5 \muM en presencia o ausencia de los compuestos investigados (preparados a una concentración final de 10 \muM en DMSO). Una muestra que contenía veratridina 5 \muM y tetrodotoxina 10 \muM respondían de la actividad inespecífica. Se monitorizó la fluorescencia por medio del FLIPR (Molecular Devices) desde los 10 segundos previos a la adición del fármaco (50 \mul) hasta los 170 segundos posteriores a la adición del fármaco a 25ºC. Durante la activación de los canales del sodio, las células se despolarizan y el tinte se asocia a las membranas celulares, dando lugar a un aumento en la fluorescencia.
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Análisis
Tal como se muestra en la Tabla 3, se calculó el % de inhibición de la fluorescencia (% IF) en la membrana por un compuesto según la fórmula:
% IF = 100 X [1-[(FCE-FNE)/(FCC-FNE)]],
donde FCE se define como la Fluorescencia del Compuesto de Ensayo, FCC es la Fluorescencia del Compuesto Control (donde se usó veratridina 5 \muM como control) y FNE es la Fluorescencia No Específica.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 3
10 
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Los resultados del ensayo de potencial de membrana fluorométrico sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación de un trastorno del sistema nervioso central.
Para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central, se puede emplear un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento o la modulación de un trastorno del sistema nervioso central.
Ejemplo biológico 2
Ensayo de rastreo para antagonistas de los canales del sodio abiertos por voltaje Ensayo de flujo de [^{14}C]guanidinio
Se demostró la actividad de los presentes compuestos como agentes moduladores de los canales del sodio por el ensayo de flujo de [^{14}C]guanidinio en células SK-N-SH como se describe a continuación.
Procedimiento
Se mantuvieron células de neuroblastoma SK-N-SH en un medio de propagación que consistía en medio de Eagle modificado y un 10% (v/v) de suero bovino fetal y se incubaron a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Sólo se usaron las células con menos de 20 pases en cada ensayo. Todos los fármacos fueron preparados en DMSO y la concentración final de solvente era menor del 0,1% (v/v). La veratridina, una toxina que promueve selectivamente la activación persistente de los canales de sodio abiertos por voltaje, sirvió como estímulo.
Se plaquearon células SK-N-SH a 1 x 10^{5} células/pocillo en placas de microcentelleo Cytostar-T de 96 pocillos en medio de propagación y se realizaron los experimentos 6-7 días después del plaqueo. Antes del ensayo, se lavaron las células SK-N-SH dos veces con tampón de ensayo que contenía HEPES 50 mM (pH 7,45), cloruro de potasio 5,4 mM, cloruro de magnesio 0,8 mM, cloruro de colina 130 mM, glucosa 5,5 mM y 0,1 mg/ml de seroalbúmina bovina. A continuación, se dejó que las placas se equilibraran durante 10 min a 37ºC en tampón de ensayo. Después de este período de incubación, se estimularon las células con veratridina 100 \muM en presencia o ausencia de los compuestos investigados preparados en una placa de 96 pocillos (preparados a una concentración final de 10 \muM en DMSO). Se preparó la placa de dosificación de 96 pocillos mezclando 25 \mul de una solución de fármaco/tampón de ensayo por pocillo con 25 \mul de 0,7 \muCi/ml de clorhidrato de [^{14}C]guanidina en tampón de ensayo. Se añadieron entonces alícuotas de 50 \mul de la placa de dosificación a las células. Una muestra que contenía veratridina 100 \muM y tetrodotoxina 10 \muM respondía de la actividad no específica. Se incubaron las placas durante 1 h a temperatura ambiente y se contó la radiactividad en un contador de centelleo 1450 Microbeta.
Análisis
Tal como se muestra en la Tabla 4, el % de inhibición del flujo de guanidinio (% IFG) por un compuesto estudiado fue calculado según la fórmula:
% IFG = 100 X [1-[(CCE-CNS)/(CCC-CNS)]],
donde CCE se define como las Cuentas de Compuesto de Ensayo (por minuto), CCC son las Cuentas del Compuesto Control (por minuto; se usó veratridina 100 \muM como control) y CNS son las Cuentas No específicas (por minuto).
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TABLA 4
11 
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Los resultados del ensayo del flujo de guanidinio sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación de un trastorno del sistema nervioso central.
Para tratar o modular un trastorno del sistema nervioso central, se puede emplear un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento o la modulación de un trastorno del sistema nervioso central.
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Ejemplo biológico 3
Procedimiento de estudio en un modelo anticonvulsivante en ratón
Se determinó la actividad de los presentes compuestos como anticonvulsivantes usando una "prueba de electroshock máximo" (ESM) en ratón estándar. En esta prueba, la actividad venía indicada por un bloque del ataque extensor tóxico, como describen Swinyard y col. (J. Pharmacol. Exptl. Therap., 1952, 106, 319). Se da una descripción más reciente de rastreo de fármacos anticonvulsivantes actual en Swinyard y col., en Epilepsia, 1978, 19, 409.
En la Tabla 5 se muestra la actividad anticonvulsivante de los presentes compuestos y se evaluó según el método de Swinyard (1952). Las abreviaturas usadas en la tabla tienen los siguientes significados: mpk se refiere a la dosis administrada oralmente en "mg por kg" y DE_{50} se refiere a la "Dosis Efectiva del 50%" oralmente administrada en mpk. Los valores marcados por un * representan el número de ratones protegidos/número de ratones estudiados; por lo tanto, un valor de 3/3 representa que el número de ratones protegidos se correspondía con el número de ratones estudiados a la dosis indicada.
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TABLA 5
13 
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Los resultados del modelo de ESM en ratón sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento de la epilepsia o en la modulación de sus síntomas.
Para tratar la epilepsia o modular sus síntomas, un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) no debe tener A seleccionado entre 2-nafta-lenilcarbonilo unido al anillo de pirrol en la posición 4 o, independientemente, no debe tener B seleccionado entre 2-tienilcarbonilo, 2-piridinilcarbonilo o 4-piridinilcar-bonilo unido al anillo de pirrol en la posición 2.
Para tratar la epilepsia o modular sus síntomas, un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) puede ser empleado a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) puede ser usado en el tratamiento de la epilepsia o en la modulación de sus síntomas de forma similar a la usada para la fenitoína. Los aspectos médicos del tratamiento de la epilepsia están descritos en L.S. Goodman y col., en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 5ª Ed., páginas 201 a 226, Macmillan (1975).
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento de la epilepsia o en la modulación de sus síntomas.
Ejemplo biológico 4
Procedimiento para estudiar el efecto antialodínico
El procedimiento usado para detectar el efecto antialodínico de un compuesto de la presente invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia humana para el tratamiento del dolor, es el procedimiento para la medición de la alodinia encontrada en el Modelo de Chung (Kim S.H. y Chung J.M., An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat, Pain, 1992, 50, 355-363). El efecto antialodínico de la composición de la presente invención en el Modelo de Chung se expresa en % de EMP (Efecto Máximo Posible).
Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley machos de 200 g de peso aproximadamente cada una con isoflurano. Se expuso el nervio espinal a nivel de L_{5} a través de una incisión justo a la izquierda de la línea media dorsal y se ligó apretadamente con seda 6-0. A diversos tiempos tras la cirugía, los animales fueron estudiados en cuanto a la alodinia mecánica con pelos de von Frey (monofilamentos que están calibrados para doblarse bajo una cierta cantidad de presión, que varía entre 0,41 y 15,1 g). Para calcular el umbral de retirada del pie (URP), se midió la alodinia táctil registrando la presión a la que se retiraba el pie afectado de estímulos graduados según el procedimiento de S.R. Chaplan, J.W. Pogrel, T.L. Yaksh, Role of Voltage-Dependent Calcium Channel Subtypes in Experimental Tactile Allodynia, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 269, 1117-1123. Las ratas normales pueden soportar al menos 15 g de presión sin responder. Las ratas operadas, sin embargo, pueden responder a tan sólo 0,25 g de presión. Se consideró que la cirugía había tenido éxito si el animal respondía con un URP de menos de 4 g de presión aplicada al pie afectado. Se incluyeron las ratas en el estudio sólo si no exhibían disfunción motora (v.g., arrastre o caída del pie) y su URP estaba por debajo de 39,2 mN (equivalente a 4,0 g). Se usó el URP para calcular el % de efecto máximo posible (% (EMP) según la fórmula:
% EMP = 100 X [(URP-UC)/(CO-UC)],
donde URP se define como el Umbral de Retirada del Pie, UC es el Umbral Control y CO es el Corte (definido como 15 g).
El simulacro de operación consistía en una cirugía similar; se visualizó el nervio espinal sin ligarlo. Estos animales también fueron estudiados en cuanto a la alodinia mecánica y no mostraron respuesta a más de 15 g de fuerza aplicada al pie ipsilateral.
Se estudiaron compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) y la Fórmula (II) en cuanto a su actividad en el tratamiento o modulación del dolor neuropático disolviéndolos o suspendiéndolos en agua o en hidroxipropilmetilcelulosa, respectivamente. Se dejaron en ayunas animales post-operatorios de entre 14 y 42 días durante la noche antes de la dosificación. Los animales fueron dosificados oralmente y los volúmenes de dosificación fueron calculados sobre una base de 4 ml/kg.
La Tabla 6 muestra los resultados bien como la DE_{50}, bien como el % de EMP, en el Modelo de Chung para ciertos compuestos seleccionados entre la Fórmula (I) y la Fórmula (II). Las abreviaturas usadas en la tabla tienen los siguientes significados: IA se refiere a "inactivo a la dosis de rastreo", DE_{50} se refiere a la "Dosis Efectiva del 50%" oralmente administrada en mg por kg (mpk).
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TABLA 6
14
15 
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Los resultados del estudio del "Modelo de Chung" sugieren que los compuestos antialodínicos de la presente invención pueden ser efectivos en el tratamiento o la modulación del dolor neuropático.
Para tratar o modular el dolor neuropático, un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) no debe tener B seleccionado entre 2-tienilcar-bonilo unido al anillo de pirrol en la posición 2 o 1H-imidazol-5-ilcarbonilo unido al anillo de pirrol en la posición 4.
Para tratar o modular el dolor neuropático, un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) puede ser empleado a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación del dolor neuropático.
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Ejemplo biológico 5
Procedimiento para estudiar el efecto hiperalgésico
El procedimiento usado para detectar la actividad antihiperalgésica de un compuesto de la presente invención, para el cual existe una buena correlación con la eficacia humana, es la Prueba de la Hiperalgesia del Pie por Carragenina (según se describe en Sammons y col., Brain Research, 2000, 876, 48-54).
Animales
Se albergan ratones CD-1 machos (Charles River Laboratories) de 22-30 g de peso cada uno en el momento de la prueba en un ambiente libre de virus y de clima controlado durante al menos 7 días antes del ensayo. Disponen de alimento y agua ad libitum hasta el momento de la prueba.
Dosificación de los animales
Los ratones de ensayo son inmunizados por inyección de un irritante (v.g., 0,02 ml de una solución de carragenina al 1,0% en solución salina al 0,9%) subcutáneamente en el tejido subplantar de uno de los pies posteriores para estimular una reacción inflamatoria aguda. Se evalúa a continuación la respuesta del animal tras la inyección de carragenina en un momento posterior fijado y se verifica que es hiperalgésica en relación a una respuesta basal inmediatamente antes de la inyección de carragenina.
Se dosificaron los ratones oralmente con el Compuesto 1 disuelto en una suspensión de hidroxipropil-beta-ciclodextrina al 20% en agua destilada o con vehículo solo en un momento fijado tras la inyección de carragenina. El volumen de dosificación era de 10 ml/kg. Se evaluaron luego las latencias de respuesta en momentos fijados después de la dosificación oral para valorar la reversión de la hiperalgesia causada por el tratamiento con Compuesto 1 en comparación con el tratamiento con vehículo.
Medición de la hiperalgesia
Se valora la hiperalgesia por medición de una respuesta a un estímulo térmico. La medición de la hiperalgesia térmica es realizada con un aparato de placa caliente de laboratorio estándar, cuya temperatura superficial es determinada con precisión y mantenida de modo uniforme. Alternativamente, se evalúa la hiperalgesia con un aparato Hargreaves comercializado que eleva selectivamente la temperatura de un pie individual (Dirig y col., J. Neurosci. Methods, 1997, 76, 183). Se define una respuesta como cualquier agitación, lamido o doblamiento del pie tratado. Con cualquiera de los aparatos, se define la hiperalgesia como una latencia reducida a la respuesta en comparación con la latencia basal registrada antes de la inyección de carragenina y se ve el efecto antihiperalgésico del compuesto de ensayo como una restauración (parcial) de la latencia hacia la normalidad (Dirig y col., J. Phrmacol. Expt. Therap., 1998, 285, 1031).
Se expresa la reversión de la hiperalgesia producida por la intervención terapéutica como el porcentaje de recuperación (% R), es decir, el porcentaje de la reversión total posible, teniendo en cuenta las diferencias individuales en las latencias de respuesta basal y la gravedad de la hiperalgesia post-carragenina valorada antes de la intervención terapéutica.
El % de Recuperación (% R) por un compuesto estudiado fue calculado según la fórmula:
% R = 100 X [(LPF-LPC)/(LB-LPC)],
donde LPF se define como la Latencia Post-Fármaco, LPC es la Latencia Post-Carragenina y LB es la Latencia Basal.
Los resultados del Modelo del Pie con Carragenina para el Compuesto 1 oralmente administrado a 30 mg por kg demuestran un % de Recuperación del 84% en comparación con el % de Recuperación de un control de vehículo del 12% cuando se valoró cada grupo a los 90 minutos de la dosificación oral.
Los resultados del Modelo del Pie con Carragenina sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos como agentes antihiperalgésicos en el tratamiento o la modulación del dolor asociado a inflamación o a un trastorno relacionado con la inflamación.
Para tratar o modular la inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación, se puede emplear un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación de la inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
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Ejemplo biológico 6
Procedimiento para estudiar la respuesta antiinflamatoria
El procedimiento usado para detectar la actividad antiinflamatoria de un compuesto de la presente invención, para el que existe una buena correlación con la eficacia humana, es el Modelo de Edema del Pie por Carragenina (descrito en Levy, L, Carrageenan Paw Edema in the Mouse, Life Sci., 1969, 8, 11, 601-6).
Animales
Se albergan ratas Sprague-Dawley machos (Charles River Laboratories) de 175-200 g en un ambiente libre de virus y de clima controlado durante al menos 5 días antes del ensayo.
Procedimiento
Se prepara carragenina en solución salina (solución de carragenina al 0,5% en solución salina al 0,9%) y se inyecta en un volumen de 0,1 ml en la almohadilla plantar de la rata. Se administra el compuesto de ensayo oralmente por sondaje 30-60 minutos antes de la inoculación en la almohadilla plantar. Se sumergen los pies en un ordenador de edema pletismógrafo de mercurio (Buxco Electronics) y se registra el desplazamiento del pie en el tiempo 0 y en diversos tiempos tras la inoculación de carragenina. Se comparan las ratas tratadas con compuesto de ensayo con los controles de vehículo en cuanto a cualquier inhibición de la hinchazón del pie inducida por carragenina.
Se calculó el % de inhibición (% I) por un compuesto estudiado según la fórmula:
% I = 100 - [100 X (CVPT/CVPV)],
donde CVPT se define como el Cambio medio en el Volumen del Pie en el grupo Tratado y CVPV es el Cambio medio en el Volumen del Pie en el grupo del Vehículo.
\newpage
Las ratas tratadas con Compuesto 1 a una dosis de 100 mg/kg, p.o., exhibían una inhibición del 35% en la hinchazón del pie inducida por carragenina a las 2 horas de la administración de carragenina. Los resultados del Modelo de Edema del Pie sugieren que los compuestos de la presente invención pueden ser efectivos como agentes antiinflamatorios en el tratamiento o la modulación de la inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
Para tratar o modular la inflamación o un trastorno relacionado con la inflamación, se puede emplear un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) a una dosificación diaria en el rango de aproximadamente 30 a aproximadamente 4.000 mg, normalmente en 2 a 4 dosis divididas, para un humano adulto medio. Una dosis unitaria contendría de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Más en general, para mamíferos, el tratamiento consistiría en la administración diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente
500 mg/kg.
En particular, una composición farmacéutica de la presente invención consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II) administrada oralmente puede ser especialmente adecuada para uso en el tratamiento o en la modulación de la inflamación o de un trastorno relacionado con la inflamación.
Aunque la anterior descripción enseña los principios de la presente invención, facilitando ejemplos con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (30)

1. Un compuesto seleccionado entre la Fórmula (I) o la Fórmula (II):
16
donde
\quad
A es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
arilo (eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8})) y
\quad
heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo e isoquinolinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}-alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, hidroxialquilo C_{1-8} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}));
\quad
B es heteroarilo seleccionado entre furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y quinoxalinilo (estando dicho heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-8}, hidroxialcoxi C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-8}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, hidroxialquilo C_{1-8}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-8}) y óxido);
\quad
Z es seleccionado entre el grupo consistente en oxo e hidroxi;
\quad
R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
alquilo C_{1-8} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-8}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-8}, alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, -Sal-quilo(C_{1-8}), -SO_{2}alquilo(C_{1-8}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
\quad
cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-8}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}), -N(alquilo(C_{1-8}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-8}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-8}) y -N(alquilo(C_{1-8}))_{2});
\quad
R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-8} y halógeno;
y sus sales de adición de ácido, sales de amonio cuaternario y N-óxidos farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es seleccionado entre arilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}), donde el arilo es seleccionado entre un anillo monocíclico aromático de seis miembros o un anillo bicíclico aromático de diez miembros.
3. El compuesto de la reivindicación 2, donde el arilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en fenilo y naftalenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes.
4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el arilo de A es fenilo eventualmente substituido con 1 a 4 substituyentes.
5. El compuesto de la reivindicación 2, donde los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4} e hidroxi.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor, metilo e hidroxi.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde los substituyentes de arilo de A son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde A es seleccionado entre heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}-alquilo(C_{1-4}) y
(halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4} y (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4})).
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde el heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente.
10. El compuesto de la reivindicación 9, donde el heteroarilo de A es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente.
11. El compuesto de la reivindicación 8, donde los substituyentes de heteroarilo de A eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno y alquilo C_{1-4} y los eventualmente substituidos sobre miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son seleccionados entre alquilo C_{1-4}.
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde los substituyentes de heteroarilo de A eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro, flúor y metilo y los eventualmente substituidos sobre miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles son seleccionados entre metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde B es heteroarilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-4}, hidroxialcoxi C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y (halo)_{1-3}alcoxi(C_{1-4}); y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, (halo)_{1-3}alquilo(C_{1-4}) y óxido.
14. El compuesto de la reivindicación 13, donde el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, quinolinilo e isoquinolinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindicación 13 y eventualmente substituido sobre los miembros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindicación 13.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde el heteroarilo de B es seleccionado entre el grupo consistente en tienilo, imidazolilo y piridinilo eventualmente substituido sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindicación 13 y eventualmente substituido sobre los miem-
bros del anillo de átomos de nitrógeno disponibles con un substituyente como se ha definido en la reivindica-
ción 13.
16. El compuesto de la reivindicación 13, donde los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en halógeno y alquilo C_{1-4} y los eventualmente substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre óxido.
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde los substituyentes de B eventualmente substituidos sobre 1 a 4 miembros del anillo de átomos de carbono disponibles son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en cloro y metilo y los eventualmente substituidos sobre un miembro del anillo de átomos de nitrógeno son seleccionados entre óxido.
18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en:
\quad
alquilo C_{1-4} {donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, -C(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -NHC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), -OC(O)-(substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en H, OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}), NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, -Salquilo(C_{1-4}), -SO_{2}alquilo(C_{1-4}), ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro),
\quad
cicloalquilo y arilo {donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con 1 a 4 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en ciano, halo, hidroxi y nitro; y donde el cicloalquilo y el arilo están eventualmente substituidos con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-4}, (donde el alquilo está eventualmente substituido sobre un carbono terminal con un substituyente seleccionado entre el grupo consistente en NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro), alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}) y -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}).
19. El compuesto de la reivindicación 18, donde R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4} eventualmente substituido en un carbono terminal con un substituyente.
20. El compuesto de la reivindicación 18, donde R^{1} es seleccionado entre alquilo C_{1-4}.
21. El compuesto de la reivindicación 19, donde el substituyente eventual en el carbono terminal del alquilo C_{1-4} es seleccionado entre el grupo consistente en alcoxi C_{1-4}, NH_{2}, -NHalquilo(C_{1-4}), -N(alquilo(C_{1-4}))_{2}, ciano, (halo)_{1-3}, hidroxi y nitro.
22. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo C_{1-4} y halógeno.
23. El compuesto de la reivindicación 22, donde R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo C_{1-4}.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y metilo.
25. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\newpage
donde A, B, Z, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
18
26. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre la Fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
donde B, A, R^{2} y R^{3} son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\newpage
27. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo consistente en:
[5-(4-clorobenzoil)-1-metil-1H-pirrol-3-il]-piridin-4-ilmetanona,
clorhidrato de (4-fluorofenil)-[1-metil-5-(piridina-3-carbonil)-1H-pirrol-3-il]metanona y
(4-clorofenil)-{4-[hidroxi(1-oxipiridin-4-il)metil]-1-metil-1H-pirrol-2-il}metanona.
28. Una composición farmacéutica consistente en un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
30. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica consistente en mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
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