CN100371325C - 一类茚并吲哚酮类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下列通式茚并吲哚酮类化合物：该化合物的制备方法，以及作为一种新型选择性雌激素受体调节剂在预防和治疗骨质疏松、乳腺癌等疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种具有类雌激素活性的新型茚并吲哚类化合物、合成方法及用途。进一步说是以预防和治疗骨质疏松、乳腺癌等绝经后综合症为目的而开发的选择性雌激素受体调节剂。
背景技术
内源性雌激素包括雌二醇、雌酮、雌三醇等，不但对女性性器官、乳腺及其它性征的发育和保持有重要的作用，而且对人体其它组织如骨骼、心血管系统、神经系统的生长发育和保持也十分重要。当女性绝经后，卵巢功能退化，卵巢合成雌激素的能力下降或丧失会对女性生理产生一系列重要影响：血管舒缩的不稳定(包括潮热)、阴道干涩、尿失禁、LDL增加、骨量减少等。因而雌激素水平的下降与骨质疏松、心血管疾病、抑郁、早老性痴呆、乳腺癌等绝经后综合症密切相关。
临床上一般采用雌激素替代疗法(estrogen replacement therapy/ERT)或者荷尔蒙替代疗法(hormone replacement therapy/HRT)来治疗绝经后综合症。但ERT/HRT在缓解这些症状的同时，增加了患子宫内膜癌和乳腺癌的几率。
因此寻求新的激素替代疗法势在必行，选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogen receptor modulators，SERMs)便脱颖而出。所谓“选择性”就是它们在某些组织(骨、肝、心血管系统)中表现为激动剂，而在另外一些组织(脑、乳腺)中表现为拮抗剂，在子宫中可以是激动剂，也可以是拮抗剂。他莫昔芬(Tamoxifen)是第一个用于临床的雌激素受体调节剂，它对乳腺癌有拮抗作用，在骨骼中却是激动剂，能防止卵巢切除小鼠的骨质流失。雷洛昔芬(Raloxifene)是第二代选择性雌激素受体调节剂，于97年12月获得FDA批准上市，用于治疗骨质疏松症。但是在SERMs用于治疗骨质疏松获得认可的同时，它的缺点也暴露出来。如雷洛昔芬不但不能减少潮热，还有增加的趋势；它不象HRT那样可以改善女性性生活质量，却有HRT同样的副作用：提高了血栓的发病率；它能增加骨密度，但不如HRT明显。因此寻求更安全有效的SERMs是许多药物化学家的兴趣所在。
发明内容
本发明公开了一类茚并吲哚酮类化合物。
本发明的另一目的还提供该类茚并吲哚酮类化合物的合成方法。
本发明的再一目的是提供了该类化合物的新型选择性雌激素受体调节剂的医疗用途。
本发明的化合物具有构象限制的四环茚并吲哚母体结构，结构通式如下：
其中：R1、R2为H时，R3为H、OH或C1-C12烷氧基；
R1为H、R2为OH或C1-C12烷氧基时，R3为H、OH或C1-C12烷氧基；
R1为OH或C1-C12烷氧基、R2为H、OH或C1-C12烷氧基时，R3为H、
OH或C1-C12烷氧基；
R1为OH或C1-C12烷氧基、R2为OH或C1-C12烷氧基时，R3可以为H、OH或C1-C12烷氧基。
X为：
A)：
其中R4、R5可分别独立地为以下基团：
H；C1-C4烷基。
B)：饱和五元环；不饱和五元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
C)饱和六元环；不饱和六元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
D)饱和七元环；不饱和七元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
其中优选的化合物是：
| 编号 | 化合物编号 | R<sub>1</sub> | R<sub>2</sub> | R<sub>3</sub> | X |
| 123456789101112131415161718192021222324 | C-1C-2C-3C-4C-5C-6C-7C-8C-9C-10C-11C-12C-13C-14C-15C-16C-17C-18C-19C-20C-21C-22C-23C-24 | HHHHHHHHHHHHHHHHHOCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OH | HHHHHHOCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OCH<sub>3</sub>OHOHOHOHOHHHHHHHH | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | 二甲胺基二乙胺基吡咯烷基哌啶基吗啉基高哌啶基二甲胺基二乙胺基吡咯烷基哌啶基吗啉基高哌啶基二甲胺基二乙胺基哌啶基吗啉基高哌啶基二甲胺基二乙胺基吡略烷基哌啶基吗啉基高哌啶基二甲胺基 |
| 252627282930313233343536373839404142434445 | C-25C-26C-27C-28C-29C-30C-31C-32C-33C-34C-35C-36C-37C-38C-39C-40C-41C-42C-43C-44D-1 | OHOHOHOHOHHHHHHHHHHHHHHHOCH<sub>3</sub>H | HHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH | HHHHH2-OCH<sub>3</sub>2-OCH<sub>3</sub>2-OCH<sub>3</sub>2-OCH<sub>3</sub>2-OCH<sub>3</sub>2-OCH<sub>3</sub>2-OH2-OH2-OH3-OCH<sub>3</sub>3-OCH<sub>3</sub>3-OCH<sub>3</sub>3-OCH<sub>3</sub>3-OH3-OCH<sub>3</sub>H | 二乙胺基吡咯烷基哌啶基吗啉基高哌啶基哌啶基二甲胺基吡咯烷基高哌啶基二乙胺基吗啉基哌啶基二甲胺基二乙胺基二甲胺基吡咯烷基哌啶基高哌啶基二甲胺基吡咯烷基二甲胺基 |
本发明还提供上述通式化合物(I)、(II)的制备方法，包括如下步骤：
一.通式化合物的制备：
如Scheme 1所示，通式化合物由中间体茚并[1，2-b]吲哚酮类化合物a与侧链中间体乙氧基苯胺类化合物b在强无机酸或者Lewis酸的催化下脱水缩合得到Schiff碱化合物(I)，然后在催化下加氢得到胺类通式化合物(II)；
二.中间体茚并[1，2-b]吲哚酮类化合物a的制备方法(Scheme 2)：
首先茚酮与苯肼化合物在酸催化下脱水得到苯腙，然后在Lewis酸作用下闭环得到茚并吲哚化合物，利用DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)在THF∶H2O＝9∶1的溶剂中氧化苄位亚甲基得到茚并吲哚酮化合物a。
三.侧链中间体乙氧基苯胺类化合物b的制备：
如Scheme 3所示。按照文献方法(李在国有机中间体制备(第二版)，P35)制备了1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯，与不同的胺发生胺化反应，然后还原得到侧链中间体。
本发明还通过下述药理实验公开了通式化合物I、II的应用：
一.受体结合实验
应用昆虫表达系统体外表达人源ER-β，在合适条件下分离制备ER-β。基于放射性受体—配基竞争结合原理，加入一定浓度[3H]标记的雌二醇(Estradiol)作为阳性对照物，筛选与该受体具有结合活性的小分子配基。
化合物浓度梯度均用DMSO稀释。实验在96孔板中进行，每孔中加入Assaybuffer(由ER binding buffer，ERα或ERβ，[3H]17β-estradiol配制而成)225μL和25μL转板后的被测化合物，振荡混匀，在4℃孵育12h。然后每孔加入200μL 6.25％HA混合液，振荡混匀，4℃孵育10min。将混合物离心终止反应(2500rpm，3-5min)，弃去上清，加入闪烁液，用Wallac MicroBeta Trilux 1450-023液闪仪测定。该试验重复了三次[Schopfer，U.；Schoeffter，P.；Bischoff，S.；et al.J.Med.Chem.2002，45，1399.]。
体外雌激素受体竞争性结合试验
| 化合物 | ER-αIC<sub>50</sub> | ER-βIC<sub>50</sub> |
| Raloxifene | 5.88nM | 39.56nM |
| C-3 | 900.87nM | 940.35nM |
| C-30 | 816.27nM | 811.04nM |
| C-42 | 705.9nM | 490.59nM |
| C-16 | 577.97nM | 621.58nM |
| C-10 | 600.93nM | 738.79nM |
| C-9 | 870.69nM | 710.51nM |
结果表明：新型选择性雌激素受体调节剂茚并吲哚类化合物在μM浓度下与ER受体有较强的结合力，但是与Raloxifene相比具有较低的受体结合力。
二.治疗骨质疏松的动物实验
通过小鼠双侧卵巢切除引起的骨质疏松动物模型，以雷洛昔芬(Raloxifene)为阳性对照品，评价新化合物的抗骨质疏松作用。
方法：
【1】昆明种小鼠，雌性，9周龄(体重约33克左右)，由上海实验动物饲养中心提供。
【2】经适应性饲养后，以戊巴比妥钠为麻醉剂，ip 60mg/kg，经背部作双侧卵巢切除术(OVX)，假手术(Sham)组仅清除卵巢周围脂肪。
【3】术后恢复饲养2-3天，随机分组，每组5鼠，按体重腹腔注射(ip)被试化合物，给药浓度与阳性药一致，Sham和OVX仅给予蒸馏水；动物每周称一次体重以调整给药剂量；每天给药一次，每周5次，连续4周后，处死动物，取子宫并称其湿重、取胫骨，剔除骨周围组织，置于70％乙醇保存，用pQCT骨密度仪测定骨密度含量。
骨密度改善数据
| 化合物 | 给药剂量(mg/kg) | 对子宫的影响 | 对骨密度的影响 | |||
| 子宫重量(mg) | pvalue | 总BMD(mg/mm<sup>3</sup>) | BMD变化(％) | pvalue | ||
| RaloxifeneC-3C-30C-42C-16C-10C-9OVX+DWSham+DW | 1.891.6281.81.861.7561.7561.74800 | 43.4±4.324.8±2.939.8±5.129.6±4.729.5±5.626.8±3.827.3±9.429.3±2.7160.9±25.1 | 00.0330.0020.9270.9440.2260.6220 | 609.6±66.5465.9±14.4465.1±41.6438.5±25.2591.4±65.0449.2±12.0463.0±55.1453.3±29.1585.1±26.3 | 34.502.782.61-3.2730.48-0.902.1629.10 | 0.0010.4520.5940.4330.0010.7780.7140.000 |
实验发现：当卵巢切除后小鼠的骨密度显著下降；当注射了新化合物C-16后，小鼠的骨密度相比假手术组有很大程度增加；与阳性药雷洛昔芬相比对子宫的刺激作用显著降低。
这说明本发明所设计的化合物在一定程度上能抑制小鼠卵巢切除后所引起得骨密度下降，具有较好的抗骨质疏松作用，特别是化合物C-16能提高骨密度分别达到30.48％，同时副作用小，对子宫没有刺激性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例一：原料中间体茚并吲哚酮类化合物(a)的制备
(1)2-甲氧基茚并[1，2-v]吲哚-10-酮的制备
a)5-甲氧基-1-茚酮-4-苯基腙
将8.1g(50mmol)5-甲氧基茚酮和5g(47mmol)苯肼溶于100ml无水乙醇，加入30滴乙酸，加热回流1h，反应物冷却，析出淡黄色固体，过滤，得10g产物，收率84.7％，熔点109-11℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.81(2H，t，J＝6.8Hz)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，3.79(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝4，6Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)6.90(1H，s)，7.15-7.20(4H，m)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)。
b)5，10-二氢-2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚
将1.2g腙和1.5g无水氯化锌溶于15ml醋酸中，加热至110℃反应四十分钟，将反应物倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩，残余物经硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/12)得淡白色固体0.95g，收率89.9％，熔点190-195℃。
1HNMR(400NHz，CDCl3)δ4.35(2H，s)，4.48(3H，s)，6.94(1H，dd，J ＝2，6.8Hz)，7.16(3H，dd，J＝2.8，4.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.8Hz)，7.38(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.8，4.8Hz)。MS(EI)：m/e(％)235(100M+)，220(100)，191(60)。
c)2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
将521mg原料溶于40ml90％的四氢呋喃水溶液，冰盐浴冷却至-10℃，氩气保护下缓慢滴加含有1g 2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(DDQ)的6ml四氢呋喃溶液，温度升至室温，TLC监测原料消失。减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗，水洗，有机相无水硫酸镁干燥，浓缩，硅胶柱分离(乙酸乙酯/石油醚，1/5)得红色固体200mg，收率36.2％，熔点210-2℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8Hz)， 6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.12(2H，m)，7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.42(1H，dd，J＝2，7.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)。MS(ED：m/e 249(100 M+)，234(60)，206(18)，178(20)。IR spectra：3220(NH)，1668(CO)。
其他取代的茚并吲哚酮类似物的合成操作与上述的制备方法相同。
(2)3-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
收率47.5％，熔点214-6℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.86(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，7.15-7.19(2H，m)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)7.78(1H，d，J＝8.8Hz)。MS(EI)：m/e(％)249(75M+)，206(40)，149(38)，57(100)。IR spectra：3178(NH)，1668(CO)。
(3)2，8-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
收率52.9％，熔点248-50℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.75(3H，s)，3.78(3H，s)，6.69(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4，8Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝2.8Hz)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝9.2Hz)，12.3(1H，s)。MS(EI)：m/e(％)279(5M-H+)，223(10)，149(100)。IR spectra：3199(NH)，1674(CO)。
(4)3，8-二甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
收率45.7％，熔点225-7℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，6.56(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.65(1H，d，J＝2.4Hz)，6.78(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.20-7.27(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(EI)：m/e 278(5M-H+)，223(10)，149(100)。IR speetra：3222(NH)，1678(CO)。
(5)2，3，8-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
收率14.3％，熔点245-8℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(3H，s)，3.91(3H，s)，3.92(3H，s)，6.73(2H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.11(1H，s)，7.17(2H，m)，8.54(1H，br)。MS(EI)：m/e(％)309(100M+)294(35)，266(40)，251(25)，223(25)。IR spectra：3237(NH)，1666(CO)。
(6)2，3-三甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮
收率21.3％，熔点＞250℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，7.06(1H，s)，7.14(3H，m)，7.41(1H，t，J＝4，5.2Hz)，7.6(1H，d，J＝4.8Hz)，8.28(1H，br)。MS(EI)：m/e(％)279(100M+)，266(40)，251(25)。IR spectra：3224(NH)，1670(CO)。
实施例二：侧链中间体乙氧基苯胺(b)的制备
(1)4-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺的制备
a)2-(4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基乙胺
将1.23g 1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯溶于30ml二氧六环中，加入6.75g33.5％的二甲胺水溶液，溶液颜色变为淡黄色，室温搅拌反应过夜。TLC检测(石油醚/乙酸乙酯，1/1)无原料，浓缩，水洗，氯仿萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，柱分离得油状液体1.05g，收率100％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(6H，s)，2.77(2H，t，J＝5.6Hz)，4.14(2H，t，J＝5.6Hz)，6.97(2H，dd，J＝2.2，7.1Hz)，8.18(2H，dd，J＝2.2，7.1Hz)。
b)4-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺
将1.28g(6mmol)原料溶于30ml甲醇中，加入活性炭80mg，六水合三氯化铁134mg，搅拌回流，开始滴加85％的水合肼3.8g，滴完后，继续回流24-48h。冷却，过滤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇，40/1)得到0.89g产品，收率81.6％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(6H，s)2.69(2H，t，J＝5.7Hz)，3.99(2H，t，J＝5.7Hz)，6.63(2H，dd，J＝2.5，6.5Hz)，8.18(2H，dd，J＝2.5，6.5Hz)。
其他胺基乙氧基苯胺类化合物的合成操作与上述的制备方法相同。
(2)4-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺
收率89.7％。1HNMRR(400MHz，CDCl3)δ1.63(6H，br)，2.83(4H，q，J＝3Hz)，2.70(2H，t，J＝5.7Hz)，4.0(2H，t，J＝5.7Hz)，6.64(2H，dd，J＝2.5，6.5Hz)，8.18(2H，dd，J＝2.5，6.5Hz)。
(3)4-(2-吡咯烷基乙氧基)苯胺
收率94.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(4H，m)，2.65(4H，m)，2.9(2H，t，J＝6Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.62(2H，dd，J＝1.5，6.6Hz)，6.75(2H，dd，J＝2.3，6.6Hz)。
(4)4-(2-哌啶基乙氧基)苯胺
收率94.1％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.48(6H，m)，2.38(4H，t，J＝5Hz)，2.55(2H，t，J＝6Hz)，3.88(2H，t，J＝6Hz)，6.48(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，6.62(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)。
(5)4-(2-吗啡基乙氧基)苯胺的制备
收率80.6％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(2H，t，J＝4.5Hz)，2.76(2H，t，J＝4.8Hz)，3.73(2H，t，J＝4.5Hz)，4.04(2H，t，J＝4.8Hz)6.63(2H，dd，J＝2.3，6.8Hz)，7.74(2H，dd，J＝2.3，6.8Hz).MS(EI)：m/e(％)222(10M+)，114(90)，100(100)。
(6)4-(2-高哌啶乙氧基)苯胺
收率79.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.72(8H，m)，2.89(4H，t，J＝5Hz)，3.03(2H，t，J＝6Hz)，4.07(2H，t，J＝6Hz)，6.63(2H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，6.74(2H，dd，J＝2.4，6.6Hz)。
实施例三：目标化合物的制备
(1)4-(2-哌啶基乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-30)
将112mg(0.45mmol)2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-酮溶于40ml甲苯，加入90mg(0.41mmol)4-(2-哌啶基乙氧基)苯胺，搅拌下加入107mg(0.62mmol)对甲苯磺酸，120℃共沸回流脱水反应48h，反应完后，减压蒸除甲苯，加入二氯甲烷30ml，饱和碳酸氢纳溶液洗至略微碱性，萃取，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离(CH2Cl2/CH3OH，30/1)分离。得红色产物88mg，收率47.6％，熔点232-4℃。
1HNMR(400MHz，DMCO-d6)δ1.53-1.58(6H，m)，2.59(4H，br)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，3.87(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.68(2H，t，J＝7.2，9Hz)，6.84-6.95(4H，m)，7.04(2H，d，J＝9Hz)，7.35-7.39(3H，m)。MS(EI)：m/e(％)451(10M+)，340(10)，112(80)，98(100)。
(2)10-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯烯胺)-5，10-二氢-茚并[1，2-b]吲哚-2-羟基(C-36)
方法A：冰浴冷却下，将31mg(0.075mmol)原料溶于4ml二氯甲烷，加入4-5滴乙硫醇和133mg三氯化铝，室温搅拌过夜，加入冰水，调节PH＝7，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，硅胶柱分离(CH2Cl2/CH3OH，10/1)，得到8mg淡红色固体，收率26.9％，熔点158-60℃。
方法B：将31mg(0.075mmol)原料溶于5ml干燥的二氯甲烷溶液中，冰盐浴冷却至-10℃，搅拌下向其中滴加含有4滴三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应过夜，加入少量水淬灭反应。调节溶液PH＝7，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。硅胶柱分离(CH2Cl2/CH3OH，30/1)，得到20mg淡红色固体，收率67.3％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57(6H，m)，2.5(4H，br)，2.82(2H，t，J＝5.6Hz)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.68(2H，t，J＝7.2，9Hz)，6.84-6.95(4H，m)，7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.38(3H，m)。MS(ED：m/e(％)437(10M+)，326(10)，112(60)，98(100)。Anal.Calcd.For C28H27N3O2.H2O：C，73.82；H，6.42；N，9.22；O，10.54。Found：C，74.19；H，6.23；N，8.87；O，10.71。
下列化合物的制备操作与上述的制备方法相同。
(3)4-(2-二乙胺基乙氧基)-N-(茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-2)
收率97.3％，熔点179-82℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.12(6H，br)，2.70(4H，br)，2.96(2H，br)，4.15(2H，br)，6.79(1H，t，J＝7，8.2Hz)，7.0(3H，m)，7.03(1H，t，J＝1.1，7Hz)，733-7.26(2H，m)，7.30(1H，t，J＝1.1，7Hz)，7.82(1H，d，J＝7.3Hz)，8.55(1H，s)。MS(EI)：m/e(％)409(20M+)310(15)，100(72)，86(100)。Anal.Calcd.For C27H27N3O：C，79.19；H，6.65；N，10.26；O，3.91。Found：C，78.82；H，6.98；N，9.61；O，4.59。
(4)4-(2-吡咯烷基乙氧基)-N-(茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-3)
收率97.8％，熔点189-90℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.67(4H，m)，2.90(4H，br)，3.10(2H，br)，4.26(2H，t，J＝5.5Hz)，5.55(1H，d，J＝7.8Hz)，6.80(1H，t，J＝7，7.4Hz)，6.95-7.05(6H，m)，7.25-7.33(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7Hz)。MS(EI)：m/e(％)407(20M+)，309(20)，98(90)，84(100)。Anal.Calcd.For C27H25N3O.2.4CH3OH：C，72.90；H，7.20；N，8.67；O，11.23.Found：C，73.06；H，7.10；N，8.41；O，11.4
(5)4-(2-二甲胺基乙氧基)-N-(7-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-7)
收率82.1％，熔点114-5℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.41(6H，s)，2.81(2H，t，J＝5.6Hz)，3.76(3H，s)，4.15(2H，t，J＝5.6Hz)，5.45(1H，d，J＝8.9Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，6.76(1H，d，J＝2.2Hz)，7.0(4H，br)，7.20(2H，m)，7.29(1H，d，J＝7.4Hz)，7.79(1H，d，J＝7.1Hz)。MS(EI)：m/e(％)411(20M+)，340(10)，325(10)，72(100)，58(68)。
(6)4-(2-二乙胺基乙氧基)-N-(7-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-8)
收率57.5％，熔点195-6℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(6H，t，J＝6.2Hz)，2.89(4H，br)，3.15(2H，br)，4.26(2H，br)，5.40(1H，d，J＝8.5Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.3Hz)，6.90-7.0(4H，m)，7.22(2H，dd，J＝1.2，7.4Hz)，7.29(1H，dd，J＝1，7.4Hz)，7.79(1H，d，J＝7Hz)。MS(EI)：m/e(％)439(15M+)，340(10)，100(70)，86(100)。
(7)10-(4-(2-二乙胺基乙氧基)苯亚胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-7-羟基(C-14)
收率26.9％，熔点99-102℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(6H，m)，3.28(4H，br)，3.56(2H，br)，4.38(2H，t，J＝5.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝2.2，8.7Hz)，6.68(1H，d，J＝2.2Hz)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04(2H，dd，J＝2.3，6.7Hz)，7.16(2H，dd，J＝2.3，6.5Hz)，7.19(1H，m)，7.31(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)425(20M+)，326(10)，100(60)，86(100)。
(8)4-(2-哌啶基乙氧基)-N-(7-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-10)
收率82.6％，熔点205-6℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.65-1.71(4H，br)，2.64(4H，br)，2.87(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74(3H，s)，4.23(2H，t，J＝5.6Hz)，5.27(1H，d，J＝9Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.0(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，7.08(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，7.20(1H，m)，7.27-7.34(2H，m)，7.69(1H，d，J＝7.3Hz)。MS(EI)：m/e(％)451(24M+)，340(5)，112(90)，98(100)。
(9)10-(4-(2-哌啶基乙氧基)苯亚胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-7-羟基(C-15)
收率91.5％，mp158-160℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.50(4H，m)，3.29(4H，br)，3.31(2H，br)，4.38(2H，t，J＝5Hz)，5.20(1H，d，J＝8.8Hz)，6.18(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝2Hz)，7.03(2H，dd，J＝2.4，6.6Hz)，7.15(3H，dd，J＝2.3，6.7Hz)，7.20(1H，m)，7.30(1H，dd，J＝1.1，7.4Hz)，7.67(1H，d，J＝7.1Hz)。MS(EI)：m/e(％)437(10M+)，326(10)，112(65)，98(100)。
(10)4-(2-吗啉基乙氧基)-N-(7-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-11)
收率92.8％，熔点213-5℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(4H，br)，2.91(2H，t，J＝5.5Hz)，3.77(3H，s)，3.81(4H，t，J＝4.5Hz)，4.23(2H，t，J＝5.5Hz)，5.43(1H，d，J＝8.8Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.4，9Hz)，6.79(1H，d，J＝2.2Hz)，7.03(4H，m)，7.19(3H，m)，7.80(1H，d，J＝7.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)453(10M+)，249(30)，234(55)，114(95)，100(100)。
(11)10-(4-(2-吗啉基乙氧基)苯亚胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-7-羟基(C-16)
收率88.8％，mp245-247℃(分解)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ2.62(4H，t，J＝4.8Hz)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，3.7z(4H，t，J＝4.8Hz)，4.20(2H，t，J＝5.6Hz)，5.16(1H，d，J＝8.4Hz)，6.16(1H，dd，J＝2，8.4Hz)，6.63(1H，d，J＝2Hz)，6.95(1H，dd，J＝2，6.4Hz)，7.04(2H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.15(H，d，J＝6.4Hz)，7.24(2H，m)，7.63(2H，d，J＝7.6Hz).
(12)4-(2-高哌啶乙氧基)-N-(7-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-12)
收率61.3％，熔点202-4℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.67-1.77(8H，br)，2.91(4H，t，J＝5.8Hz)，3.06(2H，t，J＝5.5Hz)，3.75(3H，s)，4.22(2H，t，J＝5.5Hz)，5.27(1H，d，J＝8.8Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7-7.06(5H，m)，6.79(1H，d，J＝2.5Hz)，7.0(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，7.06(2H，dd，J＝2.2，6.6Hz)，7.20(1H，m)，7.30(2H，m)，7.68(1H，d，J＝7.3Hz)。MS(EI)：m/e(％)465(10M+)，340，126(70)，112(100)。
(13)10-(4-(2-高哌啶乙氧基)苯亚胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-7-羟基(C-17)
收率的.4％，熔点106-108℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.72-1.75(8H，br)，3.20(4H，br)，3.37(2H，br)，4.33(2H，t，J＝5.5Hz)，5.20(1H，d，J＝8.8Hz)，6.19(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.68(1H，d，J＝2.2Hz)，7.02(2H，dd，J＝2.2，6.4Hz)，7.12(2H，dd，J＝2.2，6.4Hz)，7.20(1H，m)，7.23(1H，d，J＝6.8Hz)，7.30(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)451(10MM+)，326(30)，221(15)，126(60)，112(100)。
(14)4-(2-二甲胺基乙氧基)-N-(8-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-18)
收率63.3％，熔点253-5℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(6H，s)，2.83(2H，br)，3.45(3H，s)，4.11(2H，t，J＝5.5Hz)，5.06(1H，d，J＝2.5Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.5，8.9Hz)，7.0-7.05(4R，m)，7.14(1H，d，J＝8.9Hz)，7.26(1H，m)，7.31(1H，dd，J＝1，7.2Hz)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)，8.56(1H，s)。MS(EI)：m/e (％)411(30M+)，341(30)，133(70)，72(100)。
(15)10-(4-(2-二甲胺基乙氧基)苯亚胺)-5，10-二氧茚并[1，2-b]吲哚-8-羟基(C-24)
收率94.4％，熔点132-4℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(6H，s)，2.83(2H，br)，2.82(2H，t，J＝4.4Hz)，4.22(2H，t，J＝4.6Hz)，4.80(1H，d，J＝2.2Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.02(4H，s)，7.11(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝1，6Hz)，7.28-7.33(2H，m)，7.83(1H，d，J＝6.9Hz)。MS(EI)：m/e(％)397(12M+)，326(10)，72(100)，58(80)。
(16)4-(2-二甲胺基乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-31)
收率84.5％，熔点236-38℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.30(6H，s)，276(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，t，J＝6.8，8.4Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.06(2H，dd，J＝2，6.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，s)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(EI)：m/e 411(30M+)，339(5)，72(100)，58(55)。Anal.Calcd.For C26H25N3O2.0.4CH3OH：C，74.73；H，6.32；N，9.90；O，9.05.Found：C，74.86；H，6.41；N，9.67；O，9.06
(17)10-(4-(2-二甲胺基乙氧基苯烯胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-2-羟基(C-37)
收率65.2％，熔点213-15℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.89(6H，s)，3.47(2H，t，J＝4.8Hz)，4.38(2H，t，J＝4.8Hz)，5.33(1H，d，J＝0.8Hz)，6.6(1H，t，J＝0.8Hz)，6.71(1H，dd，J＝2.4，4Hz)，6.89(1H，t，J＝2Hz)，7.03(2H，dd，J＝2，2.4Hz)，7.13-7.16(3H，m)，7.2(1H，s)，7.23(1H，d，J＝2.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)397(20M+)，326(10)，72(100)，58(75)。Anal.Calcd.For C25H23N3O2：C，75.54；H，5.83；N，10.57；O，8.05.Found：C，75.31；H，5.94；N，10.28；O，8.47
(18)4-(2-吡咯烷基乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-32)
收率70.4％。熔点225-7℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.78(4H，br)，2.67(4H，br)，2.99(2H，br)，3.85(3H，s)，4.19(2H，t，J＝2，5.2Hz)，5.4(1H，d，J＝8Hz)，6.66(1H，t，J＝8Hz)，6.90-6.95(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(EI)：m/e 437(10M+)，340(8)，98(88)，84(100)。
(19)4-(2-高哌啶乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-33)
收率73.6％，熔点208-10℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.59-1.83(8H，br)，3.05(4H，br)，3.16(2H，t，J＝2.8Hz)，3.87(3H，s)，4.22(2H，t，J＝2.8Hz)，5.46(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，t，J＝7.6Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.4，8Hz)，6.88-6.90(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)465(10M+)，340(15)，126(90)，112(100)。
(20)4-(2-二乙胺基乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-34)
收率78.5％，熔点237-38℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(6H，br)，2.81(4H，q，J＝1.2，2Hz)，2.83(2H，t，J＝1.6Hz)，3.87(3H，s)，4.2(2H，t，J＝1.6Hz)，5.52(1H，d，J＝8Hz)，6.77(1H，t，J＝7.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.4，8Hz)，6.94-7.01(5H，m)，7.18(1H，d，J＝8Hz)，7.24(1H，s)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)439(20M+)，340(10)，100(85)，86(100)。
(21)10-(4-(2-二乙胺基乙氧基苯烯胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-2-羟基(C-38)
收率64.7％，熔点143-5℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.4(6H，br)，2.81(4H，q，J＝1.2，2Hz)，2.84(2H，t，J＝6Hz)，4.25(2H，t，J＝5.6Hz)，5.58(1H，d，J＝8Hz)，6.79(1H，t，J＝7.2Hz)，6.83(1H，dd，J＝2.4，8Hz)，6.94-7.05(5H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.25(1H，s)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)425(30M+)，326(25)，100(90)，88(100)。
(22)4-(2-吗啉基乙氧基)-N-(2-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-35)
收率82.6％，熔点262-63℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.5(4H，br)，2.78(2H，br)，3.61(4H，t，J＝6Hz)，3.83(3H，s)，4.17(2H，t，J＝6Hz)，5.39(1H，d，J＝8Hz)，6.62(1H，t，J＝0.8，6.8Hz)，6.87-6.94(4H，m)，7.04(2H，dd，J＝2.2，6.4Hz)，7.28(2H，t，J＝2.8，3.2Hz)，7.31(1H，t，J＝5.6，8.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)453(25M+)，339(10)，114(100)，100(50)。
(23)4-(2-二甲胺基乙氧基)-N-(3-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-39)
收率76.8％，熔点213-15℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.5(6H，s)，2.67(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，4.14(2H，t，J＝6Hz)，5.42(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，t，J＝6.8，8Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.89(2H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.98(1H，t，J＝4.4，7.2Hz)，7.03-7.05(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8Hz)。MS(EI)：m/e(％)411(30M+)，340(10)，72(100)，58(50)。
(24)10-(4-(2-二甲胺基乙氧基苯烯胺)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-3-羟基(C-43)收率18.9％，熔点158-60℃。HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.4(6H，s)，2.57(2H，t，J＝6Hz)，4.2(2H，t，J＝6Hz)，5.4(1H，d，J＝8Hz)，6.67(1H，t，J＝6.8，8Hz)，6.82(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.89(2H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.0(1H，t，J＝4.4，7.2Hz)，7.04(3H，m)，7.37(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)。
(25)4-(2-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-40)收率78.9％，熔点203-5℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.87(4H，br)，2.75(4H，br)，3.0(2H，t，J＝6Hz)，3.86(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6Hz)，5.53(1H，d，J＝8.4Hz)，6.70(1H，dd，J＝2，4.4Hz)，6.81(1H，t，J＝0.8Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.01(4H，d，J＝7.2Hz)，7.26(1H，d，J＝5.6Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，8.9(1H，s)。MS(EI)：m/e(％)437(18M+)，339(8)，98(100)，84(75)。Anal.Calcd.For C28H27N3O2.1.4H2O：C，72.67；H，6.49；N，9.08；O，11.76.Found：C，73.09；H，6.27；N，8.88；O，11.76
(26)4-(2-哌啶基乙氧基)-N-(3-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-41)收率64.2％，熔点235-7℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.54(2H，m)，1.70(4H，m)，2.68(4H，br)，2.92(2H，br)，3.88(3H，s)，4.25(2H，t，J＝5.6Hz)，5.37(1H，d，J＝8Hz)，6.30(1H，t，J＝8.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝2，8.4Hz)，6.94-7.0(4H，m)，7.08(2H，dd，J＝2.4，8Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)451(12M+)340(10)，126(100)，84(90)。
(27)4-(2-高哌啶乙氧基)-N-(3-甲氧基茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-42)收率61.3％，熔点215-6℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.64(8H，br)，2.76(4H，br)，2.93(2H，br)，3.86(3H，s)，4.13(2H，t，J＝5.6Hz)，5.41(1H，d，J＝7.6Hz)，6.65(1H，t，J＝7.2，8.4Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.04(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.4Hz)。MS(EI)：m/e(％)465(M+)，340(10)，126(85)，84(100)。Anal.Calcd.For C30H31N3O2：C，77.39；H，6.71；N，9.03；O，6.87.Found：C，77.55；H，6.83；N，8.62；O，7.0.
(28)4-(2-二甲胺基乙氧基)-N-(茚并[1，2-b]吲哚-10-亚叉基)苯胺(C-1)收率85.3％，熔点188-89℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(6H，s)，2.86(2H，t，J＝5.6Hz)，4.18(2H，t，J＝5.6Hz)，5.57(1H，d，J＝8.2Hz)，6.8(1H，t，J＝1，7Hz)，7.04(5H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.84(1H，d，J＝1.7Hz)，8.8(1H，m)。MS(EI)：m/e(％)381(22M+)，309(10)，72(96)，58(100)。MS(ESI)：m/e380(M-H)，382(M+H)。
(29)N-(4-(2-二甲胺基乙氧基苯基)-5，10-二氢茚并[1，2-b]吲哚-10-胺(D-1)将原料56mg(0.15mmol)Schiff碱溶于6ml无水乙醇中，加入到含有5mgRaneyNi的无水乙醇溶液中，通入氢气室温反应过夜，过滤，浓缩除去乙醇，硅胶柱分离(CH2Cl2/CH3OH，20/1)得到红色产品20mg，收率34.8％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(6H，s)，2.79(2H，t，J＝6Hz)，2.88(1H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.21(1H，t，J＝5.6Hz)，5.43(1H，d，J＝8Hz)，6.45(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz)，6.57(2H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，6.65(1H，d，J＝6.8Hz)，6.74-6.80(5H，m)，7.22(1H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)。
Claims (10)
1.下述通式(I)、(II)所示的茚并吲哚酮类化合物：
其中：R1、R2为H时，R3为H、OH或C1-C12烷氧基；
R1为H、R2为OH或C1-C12烷氧基时，R3为H、OH或C1-C12烷氧基；
R1为OH或C1-C12烷氧基、R2为H、OH或C1-C12烷氧基时，R3为H、
OH或C1-C12烷氧基；
R1为OH或C1-C12烷氧基、R2为OH或C1-C12烷氧基时，R3为H、OH
或C1-C12烷氧基；
X为：
A)：
其中R4、R5分别独立地为以下基团：
H；C1-C4烷基；
B)：饱和五元环；不饱和五元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
C)饱和六元环；不饱和六元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；
D)饱和七元环；不饱和七元环；最多含两个杂原子的杂环，杂环可由下列基本单元组成：-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、N＝和-S(O)m，m是0-2的整数，环上可以有1-3个以下任意取代基：H、羟基、卤素、C1-C4烷基、三卤甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亚砜、C1-C4烷基砜、羟C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基：C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
2.根据权利要求1所述的茚并吲哚酮类化合物，其特征在于R3＝羟基，甲氧基，X＝哌啶，高哌啶，四氢吡咯。
3.根据权利要求1所述的茚并吲哚酮类化合物，其特征在于所述化合物选自：
4.如权利要求1所述的茚并吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于该类化合物由中间体茚并[1，2-b]吲哚酮类化合物a与侧链中间体乙氧基苯胺类化合物b在强无机酸或者Lewis酸的催化下脱水缩合得到Schiff碱化合物(I)，然后在催化下加氢得到胺类化合物(II)；
5.根据权利要求4所述的茚并吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于中间体茚并[1，2-b]吲哚酮类化合物a由茚酮与苯肼化合物在酸催化下脱水得到苯腙，然后在Lewis酸作用下关环得到茚并吲哚化合物，利用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在THF/H2O为9∶1的溶剂中氧化苄位亚甲基得到
6.根据权利要求4所述的茚并吲哚酮类化合物的制备方法，其特征在于侧链中间体乙氧基苯胺类化合物b由1-(2-溴乙氧基)-4-硝基苯，与不同的胺发生胺化反应，然后还原得到
7.如权利要求1所述的茚并吲哚酮类化合物在制备选择性雌激素受体调节剂的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的茚并吲哚酮类化合物在制备预防和治疗骨质疏松药物、乳腺癌及绝经后综合症药物中的应用。
9.根据权利要求7所述的茚并吲哚酮类化合物的用途，其特征在于该类化合物在制备绝经后综合症的药物中应用。
10.根据权利要求7所述的茚并吲哚酮类化合物的用途，其特征在于该类化合物在制备预防、治疗乳腺癌的药物中应用。
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