BRPI0611828A2 - antiandrógenos não-esterioidais direcionados a hélice 12 - Google Patents

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Rock Breton
Shankar Mohan Singh
Rene Maltais
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Abstract

ANTIANDROGêNIOS NãO-ESTEROIDAIS DIRECIONADOS A HéLICE 12. Compostos que têm a estrutura ou seus sais que são usados para tratar ou reduzir a probabilidade de adquirir doenças dependentes de androgênio, como câncer de próstata, Liiperplasia prostática benigna, síndrome de ovários policísticos, acne, hirsutismo, seborréia, alopécia ,androgênica e calvície masculina. Os compostos podem ser formulados junto com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis ou feitos em qualquer forma de dosagem farmacêutica. Combinações com outros agentes farmacêuticos ativos também são reveladas.

Description

ANTIANDROGÊNIOS NÃO-ESTEROIDAIS DIRECIONADOS À HÉLICE 12
Referência cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício da prioridade doPedido Provisório No. 60/ 691.391 depositado em 17 de junhode 2005, cujo conteúdo está especificamente aquiincorporado por referência.
Fundamento da invenção
Esta invenção relaciona-se a novos inibidores daatividade de esteroidal sexual, por exemplo, a compostosque têm atividade antagonista sobre receptores deesteroidal sexual. Mais particularmente, a invençãorelaciona-se a certos compostos que têm cadeias lateraisespecificadas que interagem com a hélice 12 do receptor deandrogênio e metabólitos desta que bloqueiam a ação doandrogênio agindo, entre outros mecanismos, através dosreceptores de androgênio, embora não ativando taisreceptores em alguns tecidos ou em todos os tecidossensíveis a androgênio.
Breve descrição da técnica anterior
Durante o tratamento de certas doenças dependentes deandrogênio, é importante reduzir muito ou, se possível,eliminar os efeitos induzidos por androgênio. Para esseobjetivo, é desejável bloquear o acesso aos receptores deandrogênio com "antiandrogênios", assim prevenindo osandrogênios de se ligar e ativar aqueles receptores, etambém para reduzir as concentrações de androgêniodisponíveis para ativar os receptores. É possível que,mesmo na ausência de androgênios, receptores de androgênionão ocupados possam ser biologicamente ativos. Portanto,antiandrogênios que se ligam e bloqueiam os receptorespodem produzir melhores resultados terapêuticos do que aterapia que apenas inibe a produção de androgênio.
Antiandrogênios podem ter um efeito terapêuticosignificativo no retardo ou interrupção do progresso dedoenças dependentes de androgênio, por exemplo, doençascujo surgimento ou progresso é auxiliado pelo receptor deandrogênio ou ativação do modulador de receptor deandrogênio.
É desejável que um antiandrogênio usado em terapiapara reduzir a ativação de receptor de androgênio tenhatanto boa afinidade para com o receptor de androgênioquanto uma ausência substancial de atividade androgênicainerente no tecido de interesse. O último refere-se àcapacidade de um antiandrogênio de se ligar ao receptor deandrogênio, e assim bloquear o acesso ao receptor pelosandrogênios. O último refere-se ao efeito que oantiandrogênio tem sobre o receptor uma vez que ele se ligaa ele. Alguns antiandrogênios podem possuir atividadeandrogênica inerente ("atividade agonista") que ativa, deforma indesejável, os receptores de androgênio cujaativação eles devem evitar. Em outras palavras, umantiandrogênio com atividade androgênica intrínsecaindesejável pode se ligar, de forma bem sucedida, areceptores de androgênio, bloqueando o acesso àquelesreceptores por androgênios naturais, embora possam, elesmesmos, indesejavelmente ativar o receptor em tecidos emque uma ação antiandrogênica exclusiva é desejada.
Antiandrogênios não-esteroidais conhecidos, comoflutamida, casodex e anandrona são desprovidos de atividadeandrogênica indesejável, mas podem ter baixa afinidade peloreceptor se comparados a antiandrogênios esteroidais (ouseja, derivados de androgênio que têm um núcleo esteroidalque é modificado para fornecer atividade antiandrogênica).
Acredita-se que os antiandrogênios esteroidais, no entanto,possuam características agonistas indesejáveis com maisfreqüência que os antiandrogênios não esteroidais.Recentemente, alguns novos antiandrogênios não-esteroidaisque possuem substituintes longos e que têm uma melhoratividade que os antiandrogênios não-esteroidais acimamencionados foram descritos (Kawaminami e cols., 2005,Kinoyama e cols., 2004, Tucker e cols., 2004) revelados (US5.411.981, US 6.071.957, US 2004/0077605, US 2004/0077606,EP 0 100 172, FR 91 00185, FR 92 08431, EP 002 892, EP 0494 819, EP 0 578 516, EP 0 580 459, WO 95/18794, WO96/19458, WO 97/00071, WO 97/19064, WO 97/23464, WO98/53826, Japonesa P2002-88073A), WO 00/37430 WO 01/16108,WO 01/16133, WO 02/24702, WO 2004/099188, WO 2004/111012,WO 2004/113309, WO 2005/040136.
No entanto, antiandrogênios esteroidais com afinidademuito alta pelo receptor de androgênio e desprovidos decaracterística agonista indesejável foram revelados noPedido de patente U.S. N0 de série 11/030.850 baseado nopedido provisório N0 60/535.121. Esses compostos possuemcadeias laterais especificadas na posição 18 e queinteragem com a hélice 12.
Moduladores de Receptor de androgênio seletivos(SARMs) que têm atividade antagonista em alguns tecidosembora não exibam qualquer atividade ou atividade agonistaem outros tecidos foram relatados em WO 02/00617, WO2005/120483, US 2005/0033074, US 2005/0250741, US2006/0014739, US 2006/0009529. Alguns desses SARMs estão emexperimentos clínicos para construção de músculo e promoçãoóssea (Ostarine desenvolvido por GTx nos Estados Unidos),hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporosee disfunção sexual feminina (LGD 2226 2941 desenvolvido porLigand nos Estados Unidos) ou declínio relacionado a idade(BMS 564929 desenvolvido por Bristol-Myers Squibb nos Estados Unidos).
Há, portanto, uma necessidade na técnica porantiandrogênios não-esteroidais que tenham alta afinidadepelo receptor de androgênio, embora desprovidosubstancialmente de características agonistas indesejáveise que tenha uma boa biodisponibilidade parenteral ou oralpara usos sistêmicos.
Resumo da invenção
É um objetivo da presente invenção fornecerantiandrogênios que tenham boa afinidade para os receptorde androgênio, embora sejam desprovidos substancialmente deatividade androgênica. Esses antiandrogênios podem serúteis no tratamento e prevenção de doenças dependentes deandrogênio como descrito em maiores detalhes abaixo.
É um objetivo da presente invenção fornecer umcomposto que:
a) ligue o receptor de androgênio;
b) interfira diretamente ou indiretamente com ahélice 12 do receptor de androgênio por meio de uma cadeiasuficientemente estreita e longa para passar através docanal que une o sítio ativo esteroidal à hélice 12;
c) e bloqueie o posicionamento normal da hélice 12quando o receptor de androgênio é ligado por um agonista.Em uma modalidade, a presente invenção fornece umcomposto com a seguinte fórmula molecular esquemática, ouum sal deste:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que ----- é um núcleo capaz de se ligar ao sítioativo esteroidal do receptor de androgênio;
e em que R é uma cadeia de posição aproximadamenteperpendicular ao plano do núcleo
que contém
um anel aromático ou heteroaril que é suficientementeestreito e longo para passar através do canal que une osítio ativo esteroidal à hélice 12 e tendo pelo menos umgrupo funcional polar distanciado do núcleo
em 6 a 10 angstrons e selecionado do grupo que consiste emcarbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, e sal de amônio quaternário.
É um objetivo da presente invenção fornecer umacomposição farmacêutica que compreende um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto que:
a) ligue o receptor de androgênio;
b) interfira diretamente ou indiretamente com ahélice 12 do receptor de androgênio por meio de uma cadeiasuficientemente estreita e longa para passar através docanal que une o sítio ativo esteroidal à hélice 12;
c) e bloqueia o posicionamento normal da hélice 12quando o receptor de androgênio é ligado por um agonista.
Em uma modalidade, a invenção fornece uma composiçãofarmacêutica que compreende um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto daseguinte fórmula molecular ou um sal deste:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que y" é um núcleo capaz de se ligar aosítio ativo esteroidal do receptor de androgênio;
e em que R é uma cadeia de posição aproximadamenteperpendicular ao plano do núcleo
que contém
um anel aromático ou heteroaril que é suficientementeestreito e longo para passar através do canal que une osítio ativo esteroidal a hélice 12 e tendo pelo menos umgrupo funcional polar distanciado do núcleo
em 6 a 10 angstrons e sendo selecionado do grupo queconsiste em carbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida,amina, amida, N-óxido, e sal de amônio quaternário.
Em uma modalidade, o núcleo A B tem a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;
em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterociclica e uma porçãocíclica;
em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (Ci-C3) alquil inferior;
em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,
COCH3, -S02CH3, metil, e metil halogenado; em que pelomenos um de R3 e R4 não é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R tem a seguinte estrutura:em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;
em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;
em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;
em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona, ousulfóxido ou um átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido,sulfimida ou um sal de amônio quaternário, Z1,opcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ounitrogênio;
em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, Ci-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece umcomposto que tem a seguinte fórmula molecular esquemáticaou um sal deste:
<formula>formula see original document page 9</formula>em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3 ;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;
em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromãtica, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;
em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;
em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio ou (Cx-C3) alquil inferior;
em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, metil, e metil halogenado;em que pelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;
em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;
em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ousulfóxido ou átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-õxido, ou umsal de amônio quaternário, Z1, opcionalmente, tendo outrosátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, Ci-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um diluente ouveículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidadeterapeuticamente eficaz de pelo menos um composto com aseguinte fórmula molecular, ou um sal deste:
em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3 ;
em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;
em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;
em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;
em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (C1-C3) alquil inferior;
em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, metil, e metil halogenado;
em que pelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;
em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;
em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ousulfóxido ou átomo de nitrogênio diretamente ligado ouseparado de E por um a quatro átomos intervenientes, e oreferido átomo de nitrogênio sendo uma amina, uma amida, umN-óxido, ou um sal de amônio quaternário, Z1,opcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ounitrogênio;
em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, Ci-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
Em uma outra modalidade, a invenção fornececomposições farmacêuticas tópicas ou sistêmicas que contêmos compostos da invenção junto com diluentes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto, compostos da invenção, oucomposições farmacêuticas que os contêm, são usados notratamento ou prevenção de doenças de pele relacionadas comandrogênio exacerbado como acne, hirsutismo, seborréia,alopécia androgênica, calvície masculina e outros.
Em uma outra modalidade, compostos da invenção sãousados no tratamento ou prevenção de doenças sistêmicasexacerbadas por androgênio como câncer da próstata ouhiperplasia prostática benigna, puberdade precoce, síndromede ovário policístico, síndromes hiperandrogênicas eoutras.
Em uma outra modalidade, regimes de tratamento eprevenção para doenças exacerbadas por androgênio incluem ouso dos compostos aqui revelados, como parte de uma terapiade combinação que também utiliza outros compostos ativosselecionados do grupo que consiste em inibidor da 5alfa-redutase, inibidores da l7beta-hidroxi-esteróidedesidrogenase tipo 5 e tipo 13, Próstata, e outrosinibidores de biossintese de androgênio.
Em um outro aspecto, compostos da presente invençãoque têm atividade antiandrogênica específica para tecido eatividade androgênica específica para tecido podem serusados para tratar ou reduzir o risco de desenvolverdoenças relacionadas à perda de estimulação androgênica.
É um outro objetivo fornecer moduladores de receptorde androgênio seletivos para o tratamento (ou redução daprobabilidade de adquirir) de doenças relacionadas à perdade estimulação de androgênio.
Em um outro aspecto, compostos da invenção são usadosna manufatura de um medicamento para o tratamento dedoenças aqui discutidas.
É um outro objetivo fornecer compostos farmacêuticoscom boa biodisponibilidade sistêmica.Breve descrição dos desenhos
Figura 1 mostra uma representação esquemática doprincípio de ação de antagonistas de receptor de androgênionão-esteroidal da invenção.
Figura 2 (A: visão lateral, B: visão superior) mostraa densidade eletrônica ao redor da molécula EM-5744. 0 mapa2Fo-Fc, computado com dados de resolução de 1,75 Â, éilustrado em um nível Io.
Figura 3 mostra a superfície eletrostática querepresenta a cavidade de ligação de ligante na estrutura emcomplexo hAR(LBD)-EM-5744.
Figura 4 mostra as interações do antagonista EM-7105com resíduos de aminoácidos da cavidade de ligação doligante na estrutura em complexo hAR(LBD)-EM-7105.
Figura 5 mostra as interações da cadeia lateral doantagonista EM-7105 com a Hélice 12a do receptor deandrogênio.
Figura 6 mostra a superfície eletrostática querepresenta o canal que une a cavidade de ligação do ligantee o sítio ocupado pela Hélice 12a, na estrutura em complexohAR(LBD)-EM-7105. A interação de átomo de nitrogênio dacadeia lateral de EM-7105 com o resíduo de glutamida 709 ésublinhada. Pode ser observado que o dobramento da Hélice12a é bloqueado pela extremidade da cadeia lateral.
Descrição detalhada das modalidades preferidas
Estudos estruturais prévios sobre o complexo hERa(LBD) - cristal de raloxifeno revelaram a base estrutural domecanismo de antagonismo por raloxifeno. Foi então mostradoque o antagonista se liga no mesmo local em que o agonistase liga no núcleo de LBD, mas os dois ligantes demonstramdiferentes modos de ligação. De fato, cada classe deligante induz uma conformação distinta no domínio detransativação que é caracterizado pelo diferenteposicionamento da hélice 12. Nossa modelagem molecularfunciona baseada na estrutura cristalográfica do complexohAR(LBD)-R1881 (veja, Ishioka e cols., Novel Non-Steroidal/Non-Anilide Type Androgen Antagonists withIsoxazolone Moiety, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10(2002) 1555-1566; Muddana e cols. llj3-alquil-A9-19-Nortestosterone Derivatives: High-Affinity Ligands andPotent Partial Agonists of Androgen Receptor, J. Med. Chem.2004, 47, 4985-4988) descobriram um canal estreito entre osítio de ligação esteroidal e o sítio ocupado pela hélice12. Nós descobrimos que esse canal estreito, formadoprincipalmente pelas cadeias laterais de 5 resíduos (Asn705,Trp74ii Met742 , Thr877 , e Phe89i) do receptor de androgêniopoderia acomodar uma cadeia lateral apenas se ele forposicionado no carbono 18 de um núcleo esteroidal deandrogênio. A partir dessa posição no núcleo esteroidal,uma cadeia lateral fina passa através dessa abertura e podeatingir a superfície do receptor e perturbar oposicionamento da hélice 12. Por extensão a compostos nãoesteroidais, nós descobrimos que um núcleo que é capaz dese ligar a alguns dos resíduos de aminoácidos do sítioativo de esteróide de hAR (LBD) e que possui uma cadeialateral na posição direita para ser capaz de passar atravésdo canal descoberto acima descrito pode ser bom candidato aser um bom antagonista do receptor de androgênio humano.hERa(LBD) e hAR(LBD) significam Domínio de Ligação deLigante de Receptor Estrogênio tipo α humano e Domínio deLigação de Ligante de Receptor de Androgênio humano,respectivamente.
Nossa invenção é baseada no achado acima resumido efornece compostos e composições farmacêuticas que contêmtais compostos. Portanto, compostos que são capazes deligar o receptor de androgênio e que possuem uma cadeiasuficientemente estreita e longa para passar através dessecanal acima descrito devem interferir com a hélice 12 ebloquear seu posicionamento normal, devendo ser um bomantagonista. Todas as preferências aqui determinadas podemser usadas em combinação. Por exemplo, substituintespreferidos em cada posição das estruturas molecularesdescritas podem ser usados com substituintes preferidos emqualquer outra posição.
Vários compostos com longos substituintes foramsintetizados em nosso laboratório e testados para suascapacidades de se ligar ao receptor de androgênio e deinibir o crescimento estimulado por DHT das células decarcinoma mamário de camundongo Shionogi sensíveis aandrogênio. Na maioria dos casos, essas moléculas ligam oreceptor com alta afinidade, mas permanecem como potentesagonistas. No entanto, nós também obtivemos antagonistasmuito potentes que têm alta afinidade pelo receptor, assimindicando que a estrutura da cadeia lateral é de grandeimportância. Para entender a base molecular daspropriedades agonistas e antagonistas dessas diferentesmoléculas, e para verificar que uma cadeia lateralposicionada como previsto é realmente capaz de passaratravés do canal e alcançar a hélice 12, nós tentamoscristalizar algumas dessas moléculas (androgênios eantiandrogênios) em complexo com o domínio de ligação deligante de receptor de androgênio humano (hAR(LBD)) paradeterminar e comparar as estruturas tridimensionais dessescomplexos. Nós obtivemos a estrutura completa para um deles(hAR(LBD)-EM-5744) determinada em uma resolução de 1,75 Á.
EM-5744 é um ligante baseado em DHT que possui umaforte afinidade para o receptor de androgênio humano adespeito de seu substituinte de cadeia longa adicionado aoátomo de carbono na posição 18 (veja estrutura abaixo). Defato, o ligante EM-5744 se liga com uma afinidade deligação relativa de 54 0 ao hAR de tipo selvagem quandocomparado com um valor de 18 0 para DHT e 100 para R1881.Esse ligante pode ser considerado como um agonista, uma vezque ele falha em inibir o crescimento estimulado por DHT decélulas Shionogi quando adicionado ao meio de cultura emuma concentração de IO"6 M, embora ele possua uma atividadeagonista significativa a IO"7 M.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Como ilustrado nas Figuras 2 e 3, na estruturacristalográfica que foi determinada, o núcleo esteroidal deEM-5744 é posicionado na cavidade de ligação de ligante ehá um total de 18 resíduos de aminoácidos em hAR LBD queinteragem com o ligante ligado (d < 3,9 Â) . A maioriadesses resíduos é hidrofóbica e interage principalmente comos adaptadores de esteróides (scaffold), enquanto unspoucos são polares e podem formar ligações de hidrogênioaos átomos polares no ligante. 0 átomo de oxigênio (0-3) dogrupo carbonil de anel A forma uma ligação de hidrogênio aArg752 (2 , 9 Á para Arg752 Nn2). Há também uma molécula deágua próxima a 0-3 (3,2 Á) que é ligada por hidrogênio adois outros resíduos (Arg752 Νη2 e Met745 O) . 0 grupo 17|3hidroxil de EM-5744 forma ligações de hidrogênio a ASN705Osi (2,8 Ã) e Thr877 0Y (2,8 Á) , esse sendo o mesmo padrãoobservado na estrutura em complexo hAR(LBD)-R1881.
Finalmente, a cadeia lateral de C-18 é também bemestabilizada, principalmente por numerosos contatos comresíduos hidrofóbicos, e, como previsto, sai da área deligação esteroidal através do canal. No entanto, a cadeialateral de EM-5744 não é bem posicionada para atingir acavidade ocupada pela hélice 12 e, conseqüentemente, podenão perturbar seu posicionamento. Essa observação explicamuito bem porque esse composto age como um agonista adespeito da presença de sua cadeia lateral volumosa C-18.
De forma interessante, uma interação inesperada foiobservada entre um dos átomos de flúor na extremidade dacadeia lateral de EM-5744 e do átomo Nn2 do resíduo His874.Uma molécula de água encontrada muito próxima desses doisátomos também pode estar envolvida. Essa interação explicaprovavelmente a maior afinidade de EM-5744 para hARcomparado a DHT ou R1881 que não possui essa terceiraligação com o receptor. Para acomodar o substituinte de C-18 de EM-5744 em uma maneira similar, a cadeia lateral doresíduo Trp74i, um resíduo que forma o canal, é virada em18 0° ao redor de seu Cy e adota uma conformação que é muitodiferente daquela observada com o mesmo resíduo naestrutura em complexo hAR(LBD)-R1881. Outros resíduos queformam a cavidade ligante também adotam diferentesconformações, uma possível conseqüência do movimento dacadeia lateral de Trp74i. As presentes observações ilustrama notável plasticidade de ambos, a cavidade de ligação deligante e o canal estreito através do qual a cadeia lateralC-18 de EM-5744 sai da área.
Como apresentado na Figura 1, a ligação de receptoresde androgênio pelos presentes compostos pode modificar aligação de co-activadores e co-repressores ao receptor deandrogênio, assim levando á apoptose acelerada em tecidossensíveis ao androgênio. Antiandrogênios podem ainda levarà morte celular.
As Figuras 4-6 mostram a modelagem do complexohAR(LBD)-EM-7105, em que EM-7105 é um antiandrogênio nãoesteroidal da invenção. 0 núcleo de EM-7105 é posicionadona cavidade de ligação de ligante como mostrado na Figura4. A maior parte dos hAR(LBD)-resíduos nessa área éhidrofóbica e interage principalmente com o núcleoenquanto o nitrogênio na cadeia lateral pode formar umaligação de hidrogênio com os átomos polares no resíduo 709de glutamida. Pode ser observado nas figuras 5 e 6 que odobramento da Hélice 12a é bloqueado quando essa ligação dehidrogênio ocorre.
Os presentes antiandrogênios e as composiçõesfarmacêuticas que os contêm podem ser utilizados de acordocom a invenção no tratamento de doenças sensíveis aoandrogênio cujo progresso é auxiliado por ativação dereceptores de androgênio.
Essas incluem, mas não se limitam, câncer de próstata,hiperplasia prostática benigna, acne, seborréia,hirsutismo, alopécia androgênica, calvície masculina,puberdade precoce, síndrome de ovário policístico, eoutros.
Em certas circunstâncias (por exemplo, em certasconcentrações), os compostos da invenção, e composiçõesfarmacêuticas que os contêm, podem ser androgênicos e podemser utilizados de acordo com a invenção na prevenção etratamento de doenças em que os androgênios são benéficos,como atrofia muscular, acúmulo de gordura abdominal,atrofia cutânea, anemia, perda óssea, osteoporose,aterosclerose, doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2,perda de energia ou do bem-estar.
É preferível que o núcleo jj^" seja selecionadodas seguintes porções:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;
em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, -NO2, -OCH3, -SCH3, , metil, e metilhalogenado; em que pelo menos um de R3 e R4 não éhidrogênio;
em que R9 e Ri0 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil; eem que Wi é selecionado do grupo que consiste em -CH2,oxigênio e enxofre.
É preferível que Y seja selecionado do grupo queconsiste em -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e -CH2CH2M- (M sendoselecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -SO2-, e -CH2-), mais particularmente -CH2CH2O-.
É preferível que E seja selecionado do grupo queconsiste em fenileno e piridil mono-substituído e em que Z1esteja localizado na posição para com relação ao grupo Y eo átomo de nitrogênio de Z1 seja separado do anel defenileno ou piridil mono-substituído por um átomointerveniente; mais particularmente Z1 é selecionado dasseguintes porções:
<formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
(Ζ'1 sendo hidrogênio, Cx-C6 alquil inferior, alquileno ouaril) ou Z1 em fusão com o ciclo E forma uma porçãobicíclica selecionada do grupo que consiste em :
<formula>formula see original document page 22</formula>
(Z'1 e Z'2 sendo independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquilinferior, alquileno ou aril).
É preferível que D seja selecionado do grupo queconsiste em
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Wi e W2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre;
em que R5, R6, R7, e R8 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci-C3)alquil inferior; e
em que R9 e Rio são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil.
Compostos com as seguintes fórmulas moleculares ou umsal destes, e composição farmacêutica que os compreende,são preferidos:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que η é um número inteiro de 1 a 3;
em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6 alquil, C2-C6alquenil; Ra e Rb juntos podem formar um anel; em que R3 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio,OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, sulfona,nitrila, NO2, alquil, metil, e trifluormetil;
em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3, e -NO2;
em que Rn e Ri2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil inferior ouR11 e R12 juntos formam um heterociclo opcionalmente tendoum outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio, selênio, silício e enxofre;
em que R13 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxil e Ci-C6 alquil inferior;
em que R14 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxil e Ci-C6 alquil inferior; em que Ri4 eRi5 juntos podem formar um anel C4-C8 ou C4-C8 heterociclo;
em que R15 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e Ci-C6 alquil inferior. Ri3 e Ri4 juntos podemformar um anel C4-C8 ou C4-C8 heterociclo; e em que R16 éselecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6alquil inferior.
Compostos que têm a estrutura molecular selecionadosdo grupo que consiste nos seguintes, ou um sal destes, ecomposições farmacêuticas que os compreendem, sãoparticularmente preferidos:
<formula>formula see original document page 24</formula>Em algumas modalidades, é preferível que Rn ou Ri2seja um radical ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil.
Em algumas modalidades, é preferível que Ra e Rb sejamindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, metil e etil.
É preferível que Z2 seja selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, flúor, cloro e ciano.
É preferível que η seja 3.
Em modalidades preferidas, duas ou preferivelmentemais das preferências nesta especificação sejam usadas emcombinação.
Os antiandrogênios da invenção são preferivelmenteformulados junto com diluentes, excipientes ou veículosfarmaceuticamente aceitáveis (incluindo cápsulas) emcomposições farmacêuticas em concentrações convencionais deantiandrogênio para antiandrogênios usados na técnicaprévia. Levando em consideração a maior potência doscompostos desta invenção, o clínico pode decidir modificara concentração e/ou dosagem para ajustar a dose à respostaparticular de cada paciente. Preferivelmente, o clínicoirá, especialmente no início do tratamento, monitorar umaresposta geral individual do paciente e os níveis séricosde antiandrogênio (em comparação às concentrações séricaspreferidas abaixo discutidas), e monitorar a resposta geraldo paciente ao tratamento, ajustar dosagens como necessárioem que um dado metabolismo do paciente ou reação aotratamento é atípico. Como discutido em maiores detalhesabaixo, veículos, excipientes ou diluentes incluem sólidose líquidos. Quando a composição é preparada para uso nãoimediato, um conservante reconhecido na técnica étipicamente incluído (por exemplo, álcool benzilico). Asnovas composições farmacêuticas da invenção podem serusadas no tratamento de doenças relacionadas a androgênio,ou para reduzir a probabilidade de adquirir tais doenças.Quando administrado sistemicamente (por exemplo, para otratamento de câncer de próstata, hiperplasia prostáticabenigna, puberdade precoce, síndrome de ovário policxsticoe outras doenças que não afetam primariamente a pele),diluentes ou veículos convencionais que são conhecidos natécnica para serem farmaceuticamente aceitáveis para usosistêmico são usados, por exemplo, solução salina, água,etanol aquoso, óleo etc. 0 veículo é freqüentemente umamistura de ingredientes.
Quando formulados para uso sistêmico, osantiandrogênios podem ser preparados para administração emvias convencionais como oral ou por injeção. 0antiandrogênio pode ser administrado, por exemplo, pela viaoral. Os compostos da presente invenção podem serformulados com excipientes farmacêuticos convencionais (porexemplo, lactose e estearato de magnésio secos por spray)em comprimidos ou em cápsulas para administração oral. Defato, substâncias que melhoram o sabor podem seradicionadas no caso de formas de administração oral. Quandocápsulas para ingestão oral são desejadas, qualquer cápsulafarmacêutica conhecida na técnica pode ser preenchida comos ingredientes ativos da invenção, com ou sem diluentesadicionais e outros aditivos aqui discutidos.
A substância ativa pode ser trabalhada em cores decomprimidos ou drágeas sendo misturada com substânciastransportadoras sólidas, em pó, como citrato de sódio,carbonato de cálcio ou fosfato dicálcico, e ligantes, comopolivinil pirrolidona, gelatina ou derivados de celulose,possivelmente por adição também de lubrificantes comoestearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, "Carbowax"ou polietilenoglicol.
Como formas adicionais, uma pessoa pode usar cápsulasem plugue, por exemplo, de gelatina dura, bem como cápsulasmoles de gelatina fechadas que compreendem um amaciante ouplastificante, por exemplo, glicerina. As cápsulas emplugue contêm a substância ativa preferivelmente na formade granulado, por exemplo, em mistura com preenchedores,como lactose, sacarose, manitol, amidos, como amido debatata ou amilopectina, derivados de celulose ou ácidossilícios altamente dispersos. Em cápsulas moles degelatina, a substância ativa é preferivelmente dissolvidaou suspensa em líquidos adequados, como óleos vegetais oupolietilenoglicóis líquidos.
Um sistema de liberação seca, como descrito nasPatentes U.S. Nos 3.742.951, 3.797.494 ou 4.568.343, podeser usado.
Alternativamente, o ingrediente ativo pode sercolocado em um emplastro transdérmico que tem estruturasconhecidas na técnica, por exemplo, estruturas como aquelasapresentadas na Patente E.P. N0 0279982.
Solventes ou dispositivos como descrito nas PatentesU.S. Nos 5.064.654, 5.071.644 ou 5.071.657 também podem serusados para facilitar a penetração transdérmica quandoefeitos sistêmicos são desejados. Quando usado para tratardoenças sistêmicas, o local de aplicação na pele deve sertrocado para evitar excesso de concentração local deantiandrogênios.
Em algumas modalidades, os antiandrogênios da invençãosão utilizados para o tratamento de doenças da pelerelacionadas a androgênio como acne, seborréia, hirsutismo,alopécia androgênica e calvície masculina. Quando usadospara qualquer um desses objetivos, os antiandrogênios sãopreferivelmente administrados por via tópica junto com umveículo ou diluente tópico convencional. Quando usado porvia tópica, é preferível que o diluente ou veículo nãopromova a penetração transdérmica dos ingredientes ativosna corrente sangüínea ou outros tecidos em que eles podemcausar efeitos sistêmicos indesejáveis.
Quando o composto é administrado em um veículo oudiluente cutâneo ou tópico, o veículo ou diluente pode serescolhido de qualquer um conhecido na prática médica ecosmética, por exemplo, qualquer gel, creme, loção, pomada,veículo líquido ou não líquido, emulsificante, solvente,diluente líquido ou outro veículo similar que não exerçaefeito deletério sobre a pele ou outro tecido de animalvivo. 0 veículo ou diluente é comumente uma mistura devários ingredientes, que incluem, sem limitação, álcooislíquidos, glicóis líquidos, polialquileno glicóis líquidos,água, amidas líquidas, ésteres líquidos, lanolina líquida,derivados de lanolina e materiais similares. Álcooisincluem álcoois mono e poliídricos, incluindo etanol,glicerol, sorbitol, isopropanol, dietilenoglicol, propilenoglicol, etileno glicol, hexileno glicol, manitol emetoxietanol. Veículos típicos também podem incluir éteres,por exemplo, éter dietílico e dipropílico,metoxipolioxietilenos, "carbowaxes" , polietilenogliceróis,polioxietilenos e sorbitóis. Comumente, o veículo tópicoinclui tanto água quanto álcool para maximizar asolubilidade hidrofxlica e lipofílica, por exemplo, umamistura de etanol ou isopropanol com água.
Um veículo tópico também pode incluir vários outrosingredientes comumente usados em pomadas e loções e bemconhecidos na prática médica e cosmética. Por exemplo,fragrâncias, antioxidantes, perfumes, agentes de gelação,agentes espessantes como carboximetilcelulose, tensoativos,estabilizantes, emolientes, agentes colorantes e outrosagentes similares podem estar presentes.
A concentração de ingrediente ativo na pomada, creme,gel ou loção é tipicamente de cerca de 0,1 a 20 por cento,preferivelmente entre 0,5 e 5 por cento, e maispreferivelmente 2 por cento (em peso em relação ao pesototal da loção, creme, gel ou pomada) . Nas faixaspreferidas, maiores concentrações permitem uma dosagemadequada a ser atingida enquanto da aplicação da loção,pomada, gel ou creme em uma menor quantidade ou com menorfreqüência.
Vários exemplos não limitantes abaixo descrevem apreparação de uma loção e gel típicos, respectivamente. Emadição a veículos, uma pessoa habilitada na técnica podeescolher outros veículos para se adaptar a necessidadesdermatológicas específicas.
Quando antiandrogênios são administrados por viasistêmica, eles são preferivelmente administrados por viaoral ou parenteral. Naturalmente, a administração tópica épreferida quando o local de ação desejado é a pele.Concentração do antiandrogênio ativo varia era umamaneira conhecida dependendo do método de administração dacomposição farmacêutica. A composição adequada paraadministração oral pode preferivelmente incluir pelo menosum antiandrogênio em que a concentração total de taisantiandrogênios na referida composição farmacêutica é decerca de 1% a 95% da composição (em peso) , epref erivelmente de cerca de 5% a cerca de 20%. Quando umacombinação de antiandrogênios é usada, a dosagem total dasoma de todos os antiandrogênios deve ser igual à faixa dedosagem citada acima. 0 nível sangüíneo do antiandrogênio éum critério preferido de dosagem adequada que leva eraconsideração variação individual na absorção e metabolismo.
Quando preparado para injeção parenteral, oantiandrogênio é preferivelmente adicionado em umaconcentração entre cerca de 0,1 mg/ml e cerca de 100 mg/ml(preferivelmente cerca de 2,5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml).
Quando é desejada atividade sistêmica, é necessárioapenas que o antiandrogênio seja administrado em umamaneira e em uma dosagem suficientes para permitir que aconcentração sérica sangüínea obtenha níveis desejados. Aconcentração sérica do antiandrogênio deve ser tipicamentemantida entre 0,1 e 1.000 microgramas por litro,preferivelmente entre 50 e 1.000 microgramas por litro, emais preferivelmente entre 50 e 500 microgramas por litro.
Níveis séricos adequados também podem ser avaliados por umaresposta do paciente à terapia.
Para pacientes típicos, a dosagem adequada doantiandrogênio para atingir concentração sérica desejadaestá entre 10 e 2.000 miligramas de ingrediente ativo pordia por 50 kg de peso corporal quando administrado por viaoral. Quando administrado por injeção, cerca de 2 a 1.500mg por dia por 50 kg de peso corporal é recomendado,preferivelmente de 5 a 100.
Para uso tópico, loção, pomada, gel ou creme deve sercompletamente esfregado na pele de modo que nenhum excessoseja visível, e a pele é preferivelmente não lavada naquelaregião por pelo menos 30 minutos. A quantidade aplicadadeve fornecer pelo menos 0,02 miligramas de antiandrogêniopor centímetro quadrado (preferivelmente de 0,1 a 1 mg/cm2)por aplicação. É desejável aplicar a composição tópica àregião afetada de 1 a 6 vezes diariamente, por exemplo, 3vezes diariamente em intervalos aproximadamente regulares.
Em algumas modalidades da invenção, o antiandrogênioda invenção é usado em combinação com um outro ingredienteativo como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo,o novo antiandrogênio pode ser utilizado junto com uminibidor separado de 5a-redutase, um inibidor tipo 5 outipo 3 de 17J3-hidroxi-esteróide desidrogenase, ou uminibidor de Desidrogenase Redutase 1 de Cadeia Curta dePróstata que pode ser incorporado na mesma composiçãofarmacêutica que o antiandrogênio, ou que pode seradministrado separadamente. Terapia de combinação deve,portanto, incluir tratamento com um ou mais compostos queinibem a produção de dihidrotestosterona ou seusprecursores. Em algumas modalidades preferidas da invenção,a composição farmacêutica tópica também inclui um inibidorda atividade de 5 α-redutase esteroidal. Um tal inibidor("Propecia ou Proscar") é comercialmente disponível porMerck Sharp e Dohme. Um outro inibidor "Dutasteride" queinibe ambas as coenzimas de 5a-redutase foi registrado porGlaxoSmithKline. Inibidores de tipo 5 de 17{3-hidroxi-esteróide desidrogenase (mais particularmente composto EM-14 04) são revelados na Publicação Internacional WO99/46279. EM-1792, um dos inibidores de tipo 13 de 17j3-hidroxi-esteróide desidrogenase, é descrito em WO2005/000011.
Quando inibidores de 5a-redutase são usados emterapias de combinação, de acordo com a invenção aquidescrita, a dosagem oral é preferivelmente entre 0,1 mg e100 mg por dia por 50 kg de peso corporal, maispreferivelmente entre 0,5 mg/dia e 10 mg/dia, por exemplo,5,0 mg por dia de finasterida.
Quando inibidores de tipo 5 de 17J3-hidroxi-esteróidedesidrogenase são usados em terapias de combinação, deacordo com a invenção aqui descrita, a dosagem oral épref erivelmente entre 5 mg e 500 mg por dia por 50 kg depeso corporal, mais preferivelmente entre 10 mg/dia e 400mg/dia, por exemplo, 300 mg por dia de EM-1404.
Quando inibidores de 17p-hidroxi-esteróidedesidrogenase tipo 5 ou tipo 13 são usados em terapias decombinação, de acordo com a invenção aqui descrita, adosagem oral é preferivelmente entre 10 mg e 1.000 mg pordia por 50 kg de peso corporal, mais preferivelmente entre25 mg/dia e 1.000 mg/dia, por exemplo, 200 mg por dia deEM-1404 ou EM-2881.
Um paciente em necessidade de tratamento ou redução dorisco de surgimento de uma dada doença é um que foidiagnosticado com tal doença ou um que é suscetível aadquirir tal doença. A invenção é especialmente útil paraindivíduos que, devido à hereditariedade, fatoresambientais ou outro fator de risco reconhecido, estão emmaior risco que a população geral de adquirir as condiçõesàs quais a presente invenção relaciona-se.
Exceto quando determinado de outra forma, a dosagempreferida dos compostos ativos da invenção é idêntica paraobjetivos terapêuticos e profiláticos. A dosagem para cadacomponente ativo aqui discutido é a mesma a despeito dadoença sendo tratada (ou evitada).
Quando dois ou mais diferentes agentes ativos sãodiscutidos como parte de uma terapia de combinação nestaespecificação (por exemplo, um inibidor de enzima e umantiandrogênio), uma pluralidade de diferentes compostos éadministrada em vez de um único composto que tem múltiplasatividades.
Exceto onde indicado de outra forma, o termo"composto" e qualquer estrutura molecular associada podeincluir quaisquer possíveis esteroisômeros deste, na formade uma mistura racêmica ou em forma oticamente ativa.
Exceto onde indicado de outra forma ou quando aparentea partir do contexto, dosagens aqui se referem a peso decompostos ativos não afetados por excipientes, diluentes,veículos ou outros ingredientes farmacêuticos, embora taisingredientes adicionais sejam desejavelmente incluídos,como mostrado nos exemplos nesta especificação. Qualquerforma de dosagem (cápsula, comprimido, injeção ou outra)comumente usada na indústria farmacêutica é adequada parauso nesta especificação, e os termos "excipiente" ,"diluente" ou "veículo" incluem tais ingredientes nãoativos como são tipicamente incluídos, junto comingredientes ativos em tais formas de dosagem na indústria.
Todos os ingredientes ativos usados em qualquer umadas terapias de combinação aqui discutidas podem serformulados em composições farmacêuticas que também incluemum ou mais dos outros ingredientes ativos.Alternativamente, eles podem ser, cada um, administradosseparadamente, mas suficientemente simultâneos em tempo demodo que um paciente tenha níveis sangüíneos elevados ouaproveite dos benefícios de cada um dos ingredientes ativos(ou estratégias) simultaneamente. Em algumas modalidadespreferidas da invenção, por exemplo, um ou maisingredientes ativos são formulados em uma composiçãofarmacêutica única. Em outras modalidades da invenção, éfornecido um kit que inclui pelo menos dois recipientesseparados em que o conteúdo de pelo menos um outrorecipiente com relação a ingredientes ativos contidos nele.Dois ou mais diferentes recipientes são usados nas terapiasde combinação da invenção. Terapias de combinação aquidiscutidas também incluem o uso de um ingrediente ativo dacombinação na manufatura de um medicamento para otratamento (ou prevenção) da doença em questão em que otratamento ou prevenção também inclui um outro ingredienteativo ou estratégia da combinação. Por exemplo, em terapiade câncer de próstata, um agonista ou antagonista de LHRHou um inibidor de tipo 3 de 17£-hidroxi-esteróidedesidrogenase pode ser usado.
COMPOSTOS PREFERIDOS
São apresentadas nas tabelas a seguir listas decompostos preferidos e suas propriedades e eficácia. Astabelas I e II incluem apenas determinação in vitro daatividade androgênica/antiandrogênica em células decarcinoma mamário de camundongo Shionogi e a determinaçãoda ligação a receptores de androgênio humanos em célulastransfectadas e determinação de dados in vivo da atividadeantiandrogênica em ratos. A explicação detalhada de como osdados foram coletados e relatados segue-se às tabelas.
TABELA 1
<table>table see original document page 35</column></row><table><table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>
TABELA 2
<table>table see original document page 38</column></row><table><table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>
LEGENDAS DAS TABELAS 1 E 2 :
Na Coluna 1, o nome laboratorial dos antiandrogênios érelatado.
Na Coluna 2, a estrutura molecular dos antiandrogêniosé relatado.
A Coluna 3 representa a dose (expressa em nM) queinibe em 50% (IC50) o número de células de carcinomamamário de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Valoresmenores são preferíveis.
A Coluna 4 representa a afinidade de ligação relativa(RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) emreceptor de androgênio humano em células transfectadas emrelação a R1881 como calculado pela fórmula:
% RBA = IOOxIC5O R1881/IC50 (composto)Valores maiores são preferíveis
A Coluna 5 representa a % de eficácia antiandrogênicaem próstata de rato, expressa em percentagem de inibição:
Em que a percentagem de inibição (% de inib.) écalculada pela seguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W(composto)-W(controle)/W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da próstata.
Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 6 representa a % de eficácia antiandrogênicaem vesícula seminal de rato, expressa em percentagem deinibição:
Em que a percentagem de inibição (% de inib.) écalculada pela seguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.
Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 7 representa a % de eficácia antiandrogênicano músculo elevador ani de rato, expressa em percentagem deinibição:
Em que a percentagem de inibição (% de inib.) écalculada pela seguinte fórmula:
% de inib. = 100[W composto)-W controle)/W DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.
Valores maiores são preferíveis.
TABELA 3
<table>table see original document page 41</column></row><table><table>table see original document page 42</column></row><table>
LEGENDAS DA TABELA 3:
Na Coluna 1, a estrutura molecular e o nomelaboratorial do antiandrogênios são relatados.
A Coluna 2 representa a dose (expressa em nM) queinibe em 50% (IC50) o número de células de carcinomamamãrio de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Quandoo composto estimula células de carcinoma mamário decamundongo Shionogi, o termo agonista é relatado. Valoresmenores são preferíveis.
A Coluna 3 representa a afinidade de ligação relativa(RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) emreceptor de androgênio humano em células transfectadas emrelação a R1881 como calculado pela fórmula:% RBA = IOOxIC5O R1881/ICS0 (composto)
Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 4 representa a % de eficácia antiandrogênicaem próstata de rato, expressa em percentagem de inibição:
Em que a percentagem de inibição é calculada pelaseguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W(composto)-W(controle)/W (DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da próstata.
Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 5 representa a % de eficácia antiandrogênicaem vesícula seminal de rato, expressa em percentagem deinibição:
Em que a percentagem de inibição é calculada pelaseguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W(composto)-W(controle)/W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 6 representa a % de eficácia antiandrogênicaem músculo levantador do ânus de rato, expressa empercentagem de inibição:
Em que a percentagem de inibição é calculada pelaseguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.
Valores menores são preferíveis.
A Coluna 7 representa a % de eficácia androgênica empróstata de rato, expressa em percentagem de estimulação:
Em que a percentagem de estimulação é calculada pelaseguinte fórmula:
% de estimulação = [W(composto)-W (controle)/ W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da próstata.
Valores menores são preferíveis.
A Coluna 8 representa a % de eficácia androgênica emvesícula seminal de rato, expressa em percentagem deestimulação:
Em que a percentagem de estimulação é calculada pelaseguinte fórmula:
% de estimulação = [W(composto)-W (controle)/ W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.
Valores menores são preferíveis.
Coluna 9 representa a % de eficácia androgênica emmúsculo levantador do ânus de rato, expressa em percentagemde estimulação:
Em que a percentagem de estimulação é calculada pelaseguinte fórmula:
% de estimulação = [W (composto)-W(controle) / W(DHT)-W(controle)]xlOO. W é o peso da vesícula seminal.
Valores maiores são preferíveis.
TABELA 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
LEGENDA DA TABELA 4:Na Coluna 1, o nome laboratorial do antiandrogênios érelatado.
Na Coluna 2, a estrutura molecular do antiandrogêniosé relatada.
A Coluna 3 representa a dose (expressa em nM) queinibe em 50% (IC50) o número de células de carcinomamamário de camundongo Shionogi estimuladas por DHT. Valoresmenores são preferíveis.
A Coluna 4 representa a afinidade de ligação relativa(RBA) do antiandrogênio expresso como percentagem (%) noreceptor de androgênio humano em células transfectadas emrelação a R1881 como calculado pela fórmula:
% RBA = IOOxIC5O R1881/IC50 (composto)
Valores maiores são preferíveis.
A Coluna 5 representa a percentagem de inibição daárea das glândulas sebáceas da orelha esquerda dos animaistratados versus a área das glândulas sebáceas da orelhaesquerda dos animais controle. Uma dose diária de 3pg por14 dias de composto testado dissolvido em dez pL de soluçãode etanol:propilenoglicol (1:1; v:v) aplicados em umaregião entre os dois sulcos de cartilagem da superfícieventral da orelha esquerda.
EFICÁCIA DOS INIBIDORES PREFERIDOS
Um ensaio in vitro de atividade androgênica/antiandrogênicade antiandrogênios
Atividade androgênica/antiandrogênica de compostospreferidos foi medida com o uso das células de carcinomamamário de camundongo Shionogi.
1. Materiais
Meio de cultura essencial mínimo (MEM), aminoácidosnão essenciais e soro bovino fetal foram adquiridos de FlowLaboratories. Para remover esteróides endógenos, o soro foiincubado de um dia para o outro a 40C com 1% de carvãoativado (Norit A, Fisher) e 0,1% Dextrano T-70 (Pharmacia).
Uma absorção suplementar de 2 horas foi realizada a 25°Cpara também remover esteróides ligados a proteína. 0 sorofoi também inativado por uma incubação de 20 minutos a56 0C.
5a-dihidrotestosterona (DHT) foi obtida de Steraloids.0 antiandrogênio hidroxiflutamida (OH-FLU) foi gentilmentecedido pelos Drs. T.L. Nagabuschan e R. Neri (ScheringCorporation, Kenilworth, U.S.A.).
2. Dispersão celular, cultura e clonagem
Camundongos macho Shionogi que têm tumores de mamasensíveis a androgênio foram obtidos de Drs. KeishiMatsumoto, Osaka, Japão, e Yvonne Lefebvre, Ottawa, Canadá.Para cultura primária, tumores foram retirados e lavados emtampão Hepes estéril gelado 25 mM (137 mM NaCl; 5 mM KCl;0,7 mM Na2HPO4; 10 mM glicose, pH 7,2). Depois de cortarcom tesoura, os pedaços de tumor foram digeridos por 2horas a 370C em tampão Hepes contendo 3,8 mg/ml colagenase(Clostridium, Boehringer), 1,5 mg/ ml hialuronidase II(Sigma), e 3% de fração V de albumina sérica bovina(Schwartz-Mann). Células dispersas foram coletadas porcentrifugação (500 χ g por 10 minutos) , lavadas duas vezespor suspensão em meio essencial mínimo (MEM) contendo 5%soro fetal de bezerro tratado com carvão revestido pordextrano (DCC-FCS), 1% aminoácidos não essenciais, 10 IU/mlpenicilina, 50 pg/ ml estreptomicina e 100 nMdihidrotestosterona (DHT) (Steraloids).As células foram plaqueadas no mesmo meio em umadensidade de 75.000 células/ml em frascos de 75 cm2 sob umaatmosfera de 5% dióxido carbono em ar a 37°C. 0 meio foitrocado semanalmente. Antiandrogênios foram dissolvidos emetanol e mantidos em soluções de estoque escolhidas paragerar concentrações finais de etanol de menos que 0,01% nomeio de cultura. Tal concentração de etanol não afeta ocrescimento da célula.
Células foram subcultivadas próximo à confluência porleve digestão em uma solução de 0,1% pancreatina (FlowLaboratories) em tampão Hepes contendo 3 mM ácidoetilenodiaminatetracético (EDTA) (pH 7,2). As células forampeletizadas por centrifugação, ressuspensas em meio decultura, contadas em um contador Coulter, e plaqueadasnovamente como acima descrito. Clonagem de Agar macio foirealizada como descrito (Stanley e cols., Cell 10: 35-44,1977) na presença de 100 nM DHT.
3. Medição do crescimento celular
As células foram plaqueadas em placas de 24 cavidadesem uma densidade de 20.000 células/cavidade. Asconcentrações crescentes indicadas de agentes foramadicionadas a placas em triplicata, e as células crescerampor 10-12 dias com trocas de meio a cada 3-4 dias. 0 númerode células foi medido por contagem direta em um contadorCoulter.
4. Cálculos e análise estatística
Valores de IC50 de antiandrogênios foram calculados deacordo com uma regressão de quadrados mínimos como descritopor Rodbard, Endocrinology. A significância estatística foicalculada de acordo com teste de faixa múltipla de Kramer.B Ensaio de Receptor de androgênio (AR)
1. Preparação de tecido
Preparação de Células renais embriônicas humanas (HEK-293) transfectadas com receptor de androgênio humano (hAR):as células foram cultivadas em frascos Ewell Falcon aaproximadamente 3 X IO5 células/cavidade em meio de Eaglemodificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 10% sorofetal de bezerro a 37°C sob uma atmosfera umidificada de95% de ar, 5% de CO2. Cinco pg de plasmídeo pCMVneo-hARforam transf ectadas com o uso de kit de transfecção delipofectina (Life Technologies, Ontario, Canadá). Depois de6 h de incubação a 37°C, o meio de transfecção foi removidoe 2 ml de DMEM foram adicionado. As células foram tambémcultivadas por 4 8 horas e então transferidas para placas dePetri de 10 cm e cultivadas em DMEM contendo 700 pg/ml deG-418 para inibir o crescimento de células nãotransfectadas. Meio contendo G-418 foi trocado a cada doisdias até que colônias resistentes foram observadas. Clonespositivos foram selecionados por PCR. Células HEK 293transfectadas com hAR foram amplificadas e congeladas atéserem usadas para o ensaio de ligação.
Preparação de citosol de células que expressam HEK-293hAR: na manhã do ensaio de ligação, um pellet de célulasHEK-2 93 hAR foi descongelado e suspenso em tampão A (25 mMTris-HCl, 1,5 mM sal dissódico de EDTA, 10 mM a-monotioglicerol, 10% glicerol, e 10 mM molibdato de sódio,pH 7,4; 625.000 células/0,1 ml). A suspensão de células foisonificada por três períodos de 30 segundos (com intervalospara resfriamento) e então centrifugada a 105.000 χ g por90 minutos.2. Ensaio de receptor de androgênio
A ligação de androgênio foi medida com o uso do ensaiode hidroxilapatita (HAP). Brevemente, o esteróideradioativo [3H]R1881 solubilizado em etanol foi diluído emtampão B (10 mM Tris-HCl, 1,5 mM sal dissódico de EDTA, 10mM oc-monotioglicerol, pH 7,4). Alíquotas da preparação decitosol de células (0,1 ml) foram então incubadas com 5 nM[3H]R1881 (0,1 ml, — 100.000 cpm) na presença ou ausênciadas concentrações indicadas de compostos não rotulados (0,1ml, preparados em tampão B contendo 3 0% etanol) por 16-18horas a 0-4°C. Triamcinolona acetonida (TAC; 100 nM) foiadicionada para mascarar receptores de progesterona.Esteróides não ligados foram separados por incubação por 4 0minutos a 0-40C com 0,3 ml HAP preparado em tampão P (50 mMTris-HCl, 10 mM KH2PO4, pH 7,4). Depois da incubação comHAP e 10 minutos de centrifugação a 1.000 χ g, o pellet foilavado 3 vezes com 1 ml de tampão P. Logo depois, aradioatividade foi extraída do pellet por incubação emtemperatura ambiente por 60 minutos com 1 ml de etanol.
Depois da centrifugação, o sobrenadante foi decantado em umfrasco de cintilação e o pellet foi extraído novamente cometanol. Depois da adição de líquido de cintilação, aradioatividade foi medida em um contador de cintilaçãolíquida.
3. Cálculos e análise estatística
Valores de IC50 de antiandrogênios foram calculados deacordo com uma regressão de quadrados mínimos como descritopor Rodbard, Endocrinology. A significância estatística foicalculada de acordo com teste de faixa múltipla de Kramer.Afinidade de ligação relativa (RBA) do antiandrogênio empercentagem em relação a R1881 é calculada pela fórmula:
% RBA = IOOxIC5O R1881/ IC50 (composto)C - Atividade sistêmica antiandrogênica/androgênica (ratosmachos imaturos)
1. Animais
Ratos machos imaturos (Cri: CD (SD) Br) de 22 a 24 diasde idade foram obtidos de Charles-River, Inc. (St-Constant,Quebec, Canadá) e abrigados em até 5 por gaiola em caixasplásticas em um ambiente de temperatura (23 ± 1°C) - e luz(12 h luz/dia, luzes acesas às 7 horas e 15) controladas.Os ratos foram alimentados com ração e água à vontade. Nodia após sua chegada, os animais foram orquidectomizados(CX) sob anestesia com Isoflurano por via escrotal ealeatoriamente designados a grupos de 5 animais. Paraatividade antiandrogênica, um implante silástico dedihidrotestosterona (DHT; comprimento do implante: 1 cm)foi inserido por via subcutânea na área dorsal dos animaisno momento da orquidectomia. Um grupo de 5 animais era CXapenas como controle (sem implante de DHT inserido).
2. Tratamentos
Para avaliar a atividade antiandrogênica, compostostestados foram administrados por via subcutânea ou oral umavez ao dia em uma dose de 0,5 mg/animal para atividadeantiandrogênica ou 0,2 mg/animal para atividade androgênicapor 7 dias (SD 1 a 7) . Os compostos foram solubilizados(quando possível) em dimetilsulfóxido (DMSO, 10% deconcentração final) e administrados como suspensão em 0,4%metilcelulose. Os ratos nos grupos de controle CX econtrole CX + DHT receberam o veículo isoladamente duranteo período de 7 dias. Um grupo de animais recebeu oantiandrogênio Flutamida como referência. Os animais forammortos por deslocamento cervical sob anestesia deisoflurano na 8a manhã após a castração. A próstata ventrale vesículas seminais foram rapidamente dissecadas epesadas.
3. Cálculos e análise estatística
Para atividade antiandrogênica, a percentagem deinibição (% de inib.) é calculada pela seguinte fórmula:
% de inib. = 100-[W (composto)-W(controle)/W(DHT)-W(controle)]x100.
Para atividade androgênica, a percentagem deestimulação é calculada pela seguinte fórmula:
% de estimulação = [W(composto)-W(controle)/ W(DHT)-W(controle)]xlOO.
W é o peso da próstata, da vesícula seminal ouelevador ani.
D - Avaliação in vivo da atividade antiandrogênica tópica
A atividade antiandrogênica de compostos para usotópico foi determinada com o uso do modelo de glândulassebáceas da orelha no hamster macho.
1. Animais
Hamsters da Síria machos dourados (SYR) de 110-120 gforam obtido de Harlan Sprague-Dawley (Madison, USA) eabrigados até 2 por gaiola plástica em um ambiente detemperatura (22 ± 3°C) e luz (12 h luz/dia, luzes acesas às7hl5) controladas. Os hamsters foram alimentados com dietade Roedor Certificada 5002 (pellet) e tiveram acesso a águaà vontade. Os animais foram aclimatizados por pelo menoscinco dias antes do início do estudo. Os animais foramaleatoriamente designados a grupos de oito hamsters. Umgrupo de hamsters foi castrado sob anestesia de isofluranono dia do início da dose (SD 1) e usado como o grupocontrole.
2. Tratamentos
Para avaliar a atividade antiandrogênica, compostostestados foram aplicados por via tópica na parte interna daorelha esquerda, uma vez ao dia, por 14 dias. Uma soluçãode dez pL de Acetona:etanol:propileno Glicol (1:1:2; v:v:v)contendo 0,1, 0,3 ou 1,0 mg/mL do composto testado foicuidadosamente aplicada na região entre os dois sulcos decartilagem da superfície ventral da orelha esquerda. Paraanimais dos grupos de controle castrados e intactos, umveículo de dez pL foi aplicado na orelha esquerda. Nenhumasolução foi aplicada na orelha direita.
3. Observações e medições post-mortem
No Dia 15 do estudo, os hamsters foram sacrificadospor deslocamento cervical sob anestesia de isoflurano. Asorelhas esquerda e direita foram coletadas unidas pela peleda cabeça, fixadas em forma plana em um papel e entãoimersas em 10% de formalina tamponada neutra. Foram feitasperfurações fazendo um orifício circular de 6 mm na orelhafixada plana na região em que a solução foi aplicada. Essesespécimes feitos por perfuração foram coletados de cadaorelha. Usando um bisturi, os espécimes de orelha coletadoscirculares de 6 mm foram cortados ao meio entre dois sulcosde cartilagem. As duas partes iguais dos espécimes deorelha circulares foram incrustadas em parafina. Depois deprocessamento do tecido, as duas partes foram verticalmenteincrustadas paralelas uma à outra de tal forma que a áreaplana de 6 mm estava de frente. De cada bloco de parafina,uma seção foi cortada e coletada em uma lâmina de vidro.Assim, cada lâmina continha duas seções alongadas de 6 mmde comprimento. As lâminas foram coradas com hematoxilina eeosina.
4. Análise da área da glândula sebácea
Usando a câmera de vídeo e a lente número X5 domicroscópio, o campo resultante que aparece na tela tem umcomprimento de 0,953 mm. Quando a primeira seção de 6 mm decomprimento foi examinada da esquerda para a direita, oprimeiro e o segundo campos foram ignorados e o terceiro eo quarto campos foram capturados para análise peloanalisador de imagem. Cada campo tem o comprimento de 0,953mm. Com a ajuda do mouse da tela, as glândulas sebáceas nocomprimento inteiro do campo (0,953 mm) foram marcadas.
Além disso, uma área que tem o comprimento do campo total ea altura entre stratum granulosum e o bordo superior dacartilagem foi retirada.
A área total das glândulas sebáceas (gm2) em cadacampo examinado foi calculada pelo Analisador de Imagem.
Nós também medimos a área total, que tem o comprimento de0,953 mm, e a altura entre o stratum granulosum e acartilagem. Em adição, uma percentagem da área ocupadapelas glândulas foi obtida. Assim, para cada orelha, duasseções foram cortadas e dois campos de cada seção foramanalisados. Foi feita uma média do total das quatroleituras e o erro padrão médio da média foi calculado peloanalisador de imagem. Os resultados foram expressos em gm2como a superfície total de glândulas por campo e tambémcomo percentagem da área ocupada pelas glândulas no tecido.
Alguns exemplos não limitantes de compostos preferidosativos são discutidos abaixo junto com técnicas preferidasde síntese.
EXEMPLOS DE SÍNTESE DE INIBIDORES PREFERIDOS
Espectros de RMN de prótons foram registrados em uminstrumento Brucker AC-F 300 ou Brucker Avance 400 MHz. Asseguintes abreviações foram usadas: s, singleto; d,dupleto; dd, duplo dupleto; t, tripleto; q, quadrupleto; em, multipleto. As trocas químicas (ü) foram referidas aclorofórmio (7,26 ppm para 1H e 77,00 ppm para 13C) ouAcetona (2,01 ppm para 1H) e foram expressas em ppm.Cromatografia de camada fina (CCF) foi realizada em placasde 0,25 mm Kieselgel 60F254 (E. Merck, Darmstadt, FRG) .Para cromatografia flash, Merck-Kieselgel 60 (230400 meshA.S.T.M.) foi usada. A menos que apontado de outra forma, omaterial de iniciação e o reagente foram obtidoscomercialmente e foram usados como tal ou purificados pormeio padrão. Todos os solventes e reagentes purificados esecos foram estocados sob argônio. Reações anidras foramrealizadas sob uma atmosfera inerte, a estrutura montada eresfriada sob argônio. Soluções orgânicas foram secas sobresulfato de magnésio, evaporadas em um evaporador rotatórioe sob pressão reduzida. Os materiais de iniciação ereagentes foram disponíveis por Aldrich Chemical Company,Inc. (Milwaukee, Wisconsin).
Preparação de derivados de tiohidantoínas (Tabela 1 e Tabela 3) Esquema 1
<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>
Reagentes e condições: (a) O0C a temperatura ambiente,limpo (b) CSCl2, H2O, temperatura ambiente; (c) TEA, THF,refluxo; (d) 2 M HCl aquoso, MeOH, refluxo; (e) fenol-CO-R,DIAD, PPh3, THF; (t) NR1R2, NaBH3CN, AcOH, ACN ou EtOH.
5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (Ia): comercialmentedisponível(Matrix Scientific)
3-cloro-4-ciano-2-metil anilina (Ib): sintetizada comodescrito em WO 03/096980 A2
4-isotiocanato-2-trifluormetil-benzonitrila (2a): Àuma solução de tiofosgênio (203 mg, 1,8 mmol) em águadesmineralizada (3,0 mL) , foi adicionado 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (Ia) (300 mg, 1,6 mmol) em umapequena porção e a reação foi agitada em temperaturaambiente por 1 hora. A solução resultante foi diluída comágua (50 mL), extraída com clorofórmio (3 χ 20 mL) e entãofiltrada sobre um plugue de algodão. A solução resultantefoi evaporada sob pressão reduzida para gerar um sólidomarrom pálido bruto (334 mg, 90%) que foi diretamente usadopara a próxima etapa.
2-(3-hidroxi-propilamino)-2-metil-proprionitrila (3):a uma solução limpa de acetona cianohidrina (930 mg, 10,9mmol) a 0°C, foi lentamente adicionado o 3-amino-l-propanol(861 mg, 11,5 mmol) . A solução resultante foi agitada emtemperatura ambiente por 3 horas e então evaporada sobpressão reduzida para gerar o composto desejado 3 (l,lg,71%) que foi diretamente usado para a próxima etapa sempurificação.
4-[4,4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-imino-2-tioxo-1imidazolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (4a) : À umasolução de composto 2a (500 mg, 2,2 mmol) em THF anidro (20mL) sob argônio, foram adicionados trietilamina (22 mg,0,22 mmol) e 2-propilamino-2-ciano-propano (3) (328 mg, 2,3mmol). A solução foi então agitada em refluxo por 1 hora. Asolução resultante foi evaporada até secar e purificada porcromatografia flash usando diclorometano/acetona (8:2) comoum eluente para gerar 627 mg (77%) do composto desejado 4a.
4-[4, 4-dimetil-3-(3-hidroxipropil)-5-oxo-2-tioxo-1-imidazolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (5a) : A umasolução de composto 4a (627 mg, 1,7 mmol) em metanol (27mL), foi adicionado 2N de cloreto de hidrogênio aquoso (5,2mL). A solução foi refluxada por 90 minutos e entãodespejada em uma solução de gelo/água. A solução foiextraída com acetato de etila (3 χ 3 0 mL) , lavada comsalmoura, e seca sobre sulfato de magnésio para gerar 428mg (68%) do composto desejado 5a. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) <5: 1,65 (s, 6H) , 3,67 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 3,75 (t, 1H,J = 5,01 Hz), 3,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 8,18(s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,26 Hz).
Procedimento geral para a síntese de compostos 6a:
Tipicamente, a uma solução agitada de composto 5a(0,40 mmol), trifenilfosfina (0,80 mmol) e o fenol adequado(0,80 mmol) em THF anidro (0,05 M) a 0°C, foi lentamenteadicionado diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0,80 mmol)por 10 minutos. A solução foi agitada a 0°C por 1 hora edeixada para retornar à temperatura ambiente para seragitada por mais 3 horas. A solução resultante foi diluídacom acetato de etila (60 mL) , lavada com uma solução a 10%de NaOH (100 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Purificaçãodo composto bruto resultante por cromatografia flash usandoCH2Cl2/Acetona (95:5) gerou compostos de estrutura geral 6acom rendimentos moderados a bons (30 a 70%).
4-{4,4-dimetil-5-oxo-3-[3-(3-propionil-fenoxi)-propil]-2-tioxo-imidazolidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7113) : 1H RMN (400 MHzf acetona-d6) δ:1,15 (t, 3H, J = 7,20 Hz), 1,68 (s, 6H), 2,07 (m, 2H), 3,06(q, 2H, J = 7,20 Hz), 4,05 (m, 2H), 4,24 (t, 2H, 6,13 Hz),7,22 (m, 1H), 7,45 (t, 1H, J = 7,92 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,61(d, IFI, 7,69 Hz), 8,03 (dd, IH, = 6,45; J2 = 1,81 Hz),8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,27 Hz).
Procedimento geral para a síntese de compostos 7a:
Tipicamente, a uma solução de composto 6a (0,15 mmol)em acetonitrila anidra (1 mL) , foram adicionados a aminaadequada (0,60 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,23 mmol)e ácido acético (0,75 mmol). A solução foi então agitadavariando de 4 a 12 horas, sob argônio em temperaturaambiente. A solução resultante foi diluída com acetato deetila (15 mL) e lavada sucessivamente com uma solução a 10%de bicarbonato de sódio aquoso e salmoura. A fase orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressãoreduzida para gerar a amina bruta. O composto bruto foientão purificado por cromatograf ia flash com o uso deacetato de etila ou acetona como um eluente para gerarcompostos de estrutura geral 7 com rendimentos que variamde 35 a 60%.Nota: Tiohidantoínas (Ib-7b) foram obtidas pela mesma viasintética, como foram usadas para os compostos (la-7a).
4-(3-{3-[(4-Isopropilamino-metil)-fenoxi]-propil}-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7105) : 1H RMN (400 MHz, Acetona-ds) δ:1,04 (d, 6H, J = 6,22 Hz), 1,67 (s, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,78(m, 1H) , 3,70 (s, 21-1), 4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J =6,16 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 4,7 Hz), 7,28 (d, 2H, j = 8,6Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,46 Hz, J2 = 1,80 Hz), 8,18 (s, 1H),8,26 (d, 1H, J = 8,25 Hz).
4-(3 -{3 -[(4-Etilaminometil)-fenoxi]propil}-4,4 -dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7148) : 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ:1,07 (t, 3H, J - 7,12 Hz), 1,67 (s, 6H), 2,36 (m, 2H), 2,60(m, 2H) , 3,70 (s, 2H) , 4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J= 6,17Hz), 6,91 (d, 2H, J = 4,90 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,61 Hz),8,03 (dd, 1H, = 6,53 Hz, J2= 1,73 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,26(d, 1H, J = 7,95 Hz) .
4-(3-{3-[(4-Dimetilaminometil)-fenoxi]-propil}-4,4 -dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7192): 1H RMN (400 MHz, acetona-de) δ:1,67 (s, 6H) , 2,16 (s, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 3,32 (s, 2H) ,4,02 (m, 2H) , 4,14 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,92 (d, 2H, J =4,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,03 (dd, 1H, = 6,47 Hz,J2 = 1,77 Hz), 8,18 (d, 1H, = 1,71 Hz), 8,26 (d, 1H, 8,27 Hz).
2-cloro-4-(3-{3- [ (4-isopropilamino-metil)-fenoxi]-propil}-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-3-metil-berizonitrila (EM7198): 1H RMN (400 MHz, acetona-d6)δ: 1,04 (d, 6H, J = 6,22 Hz), 1,67 (s, 3H) , 2,27 (s, 3H) ,2,36 (m, 2Η) , 2,78 (m, 1Η) , 3,70 (s, 2Η) , 4,00, (m, 2Η) ,4,13 (t, 2Η, J = 6,17 Hz), 6,90 (d, 2Η, J = 8,60 Hz), 7,27(d, 2Η, J = 8,60 Hz), 7,55 (d, 1Η, J = 8,27 Hz), 7,90 (d,1H, J = 8,27 Hz).
4-{4,4-Dimetil-5-oxo-3-[3-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi)-]-2-tioxo-imidazolidin-l-il}-2-triflúor-benzonitrila (EM-7232) : 1H RMN (400 MHz, acetona-db) δ:1,66 (s, 6H) , 1,73 (m, 4H) , 2,36 (m, 2H) , 2,44 (amplo s,4H), 3,53 (s, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 6,16 Hz),6,90 (d, 2H, J = 8,63 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,56 Hz), 8,03(dd, 1H, = 6,58 Hz, J2 = 1,70 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 1,72Hz) , 8,26 (d, 1H, 8,27 Hz).
4-[3-(3 -{-4[(Isopropil-metil-amino)-metil]-fenoxi}-propil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7233): 1H RMN (400 MHz,acetona-dg) δ: 1,04 (d, 6H, J = 6,60 Hz), 1,67 (s, 6H) ,2,09 (s, 3H) , 2,36 (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 3,47 (s, 2H) ,4,02 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 6,91 (d, 2H, J =8,60 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,57 Hz), 8,03 (dd, 1H, Jl= 6,64Hz; J2 = 1,63 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,27 Hz).
4-(3-{3-[-4-(1-Isopropilamino-etil)-fenoxi]-propil}-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2 -trifluormetil-benzonitrila (EM-7234): 1H RMN (400 MHz,Acetona-d6) δ: 0,99 (m, 6H) , 1,26 (d, 3H, J = 6,60 Hz),1,67 (s, 6H) , 2,37 (m, 2H) , 2,61 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) ,4,02 (m, 2H), 4,14 (t, 2H, J = 6,17 Hz), 6,92 (d, 214, J =8,60 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,59 Hz), 8,03 (dd, 1H, Jl= 6,57Hz; J2 = 1,60 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,24 Hz).
4-(3-{3-[4-(1-metilsulfonil)-fenoxi]-propil}-4, 4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il)-2-cloro-3-metil-benzonitrila (EM-8260) : 1H RMN (400 MHz7 Acetona-d6) δ:1,67(d, 6H, J = 3,7 Hz), 2,26 (s, 3H) , 2,43 (m, 2H) , 3,07 (s,3H), 4,04 (m, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 6,17 Hz), 7,19 (d, 2H,J =8,92 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,32 Hz), 7,88 (m, 3H).
Preparação de derivados de hidantoína (Tabela 1)
Esquema 2
<formula>formula see original document page 60</formula>
Reagentes e condições: (a) fosgênio/tolueno, tolueno,refluxo; (b) 9, TEA, 1,2 dicloroetano, O0C a temperaturaambiente; (c) 6N HCl , refluxo; (d) NaH, l-cloropropil-3-OTHP, DMF, 5 0 ° C; (e) p-TSA, MeOH; (f) Fenol-R, PPh3, DEAD,THF, O0C a temperatura ambiente; (g) NRiR2, NaBH3CN, AcOH,ACN ou EtOH.
4-isocianato-2 -trifluormetil-benzonitrila (8a)
A uma solução de 5-amino-2-cianobenzotrifluoreto (Ia)(2,0 g, 10,7 mmol) em acetato de etila (6 mL) a O0C sobargônio, foi adicionada em gotas uma solução de 2,0 M defosgênio em tolueno (6,5 mL, 12,9 mmol) . A solução foiagitada por 3 0 minutos a 0°C e deixada para retornar àtemperatura ambiente. Tolueno (3 mL) foi então adicionadoao acetato de etila e a solução resultante foi refluída por3 horas usando um aparelho Dean-Stark, equipado com um trapde HCl (sólido NaOH) . Os primeiros 6 mL de solventedestilado foram removidos e recolocados por tolueno (6 mL).
A solução foi então filtrada e evaporada para gerarcomposto 8a (1,6 g) como um óleo laranja que foidiretamente usado para a próxima etapa. IR: 2.268 (forte),2.232 (fraco) cm"1.
2-amino-2-metil-proprionitrila (9)
A uma solução agitada de hidróxido de amônio aquoso(25%) (120 mL, 0,85 mol), NaCN (15,34 g, 0,31 mol) ecloreto de amônio (19,75 g, 0,37 mol), foi adicionadaacetona em gotas (14,52 g, 0,25 mol) em temperaturaambiente. A solução foi agitada por 3 dias em temperaturaambiente. A solução resultante foi extraída comdiclorometano (3 χ 50 mL) e filtrada sobre um plugue dealgodão. Sulfato de sódio foi adicionado à fase orgânicacombinada e agitada por 3 horas. Finalmente, a solução foifiltrada e evaporada sob pressão reduzida para gerar ocomposto desejado 9 (7,80g, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ: 1,48 (s, 6H), 1,64 (amplo s, 2H).
4-(4, 4-dimetil-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinil)-2-trifluormetil-benzonitrila (10a)
A uma solução de composto 9 (641 mg, 7,62 mmol) etrietilamina (168 mg, 1,66 mmol) em 1,2 dicloroetano (8,4mL) a 0°C sob argônio, foi adicionada em gotas uma soluçãodo isocianato 8a (1,54 g, 7,28 mmol) em 1,2 dicloroetano(3,5 mL) . A solução foi agitada a O0C por 35 minutos e obanho de gelo foi então removido e agitado em temperaturaambiente por mais 3 0 minutos. A solução foi então evaporadaaté secar e purificada por cromatografia flash usandoEtOAc/Hexano (6:4) como um eluente para gerar composto puro10a (1,02 g, 47%), +H NMR (300 MHz, Acetona-d6) δ: 1,54 (m,6H) , 7,45 (amplo s, 1H) , 8,12 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 8,29(dd, 1H, = 6,90 Hz, J2 = 1,61 Hz), 8,46 (s, 1H) , 8,51 (s,1H).
4-(4,4-dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-2-trifluormetil benzonitrila (Ila)
Uma suspensão do composto 10a em 6N HCl (25 mL) foirefluída por 35 minutos. A solução resfriada foi despejadaem uma solução a 10% de bicarbonato, extraída com o uso deacetato de etila (3 χ 25 mL) . A camada orgânica foi lavadacom salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésiopara gerar do composto desejado lia (950 mg, 95%) que foiusado como tal na próxima etapa. 1H RMN (3 00 MHz, Acetona-d6) <5: 1,54 (s, 6H) , 7,81 (amplo s, 11-1), 8,17 (m, 2H) ,8,26 (s, 1H) .
4-{4,4-dimetil-2,5-dioxo-3-[3-(tetrahidro-furan-2-iloxi)-propil]-imidazolidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (12a):
A uma solução de composto lia (950 mg, 3,20 mmol) emDMF anidro (10 mL) sob argônio em temperatura ambiente, foiadicionado cuidadosamente hidreto de sódio (60% suspensãoem óleo) (140 mg, 3,50 mmol). A solução foi agitada por 30minutos, e 2-(3-cloropropoxi)-tetrahidro-2H-pirano (656 mg,3,66 mmol) foi adicionado em gotas. Finalmente, iodeto desódio (480 mg, 3,20 mmol) foi adicionado e a solução foiaquecida a 50°C por 36 horas. A solução resultante foidiluída com éter dietílico (75 mL) , lavada sucessivamentecom uma solução a 10% de fosfato de potássio e salmoura, efinalmente seca com sulfato de magnésio. 0 composto brutofoi purificado por cromatografia flash usando EtOAc/Hexano(3:7) como um eluente para gerar composto puro 12a (1,03 g,73%), 1H RMN (300 MHz, Acetona-d6) δ: 1,51 (m, 4H) , 1,57(s, 6H), 1,6-1,9 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,80(m, 2H), 4,59 (t, 1H, J = 3,42 Hz), 8,18 (m, 2H), 8,27 (s, 1H).
4-[3-(3-hidroxi-propil)-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il]-2-trifluormetil-benzonitrila (13a):
A uma solução de composto 12a (1,03 g, 2,33 mmol) emmetanol (10 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado p-TSA (88 mg, 0,4 6 mmol) . A solução foi agitada por 3 horasem temperatura ambiente. A reação foi então diluída comacetato de etila (50 mL), lavada sucessivamente com umasolução a 10% de bicarbonato e salmoura, e finalmente secasobre sulfato de magnésio para gerar composto 13a (786 mg,95%) que foi diretamente usado como tal na próxima etapa.1H RMN (300 MHz, Acetona-d6) δ: 1,57 (s, 6H) , 1,92 (m, 2H) ,3,54, (t, 2H, J = 7,38 Hz), 3,51-3,63 (m, 2H) , 8,18 (m,2H), 8,27 (s, 1H).
Procedimento geral para a síntese de compostos 14a:
Tipicamente, à uma solução agitada de álcool 13a (0,70mmol), trifenilfosfino (1,50 mmol) e o fenol adequado (1,40mmol) em THF anidro (0,05 M) a 0°C, foi lentamenteadicionada dietilazodicarboxilato (DEAD) (1,40 mmol) por 10minutos. A solução foi agitada a 0°C por 1 hora e deixadapara retornar à temperatura ambiente para ser agitada pormais 3 horas. A solução resultante foi diluída com acetatode etila (120 mL) , lavada com uma solução a 10% NaOH (200mL), e seca sobre sulfato de sódio. Purificação do compostobruto resultante por cromatografia flash usando CH2Cl2/Acetona (99:1) gerou compostos de estrutura geral 14a comrendimentos moderados a bons (45 a 7 0%).
Procedimento geral para a síntese de compostos 15a:
Tipicamente, a uma solução de composto 14a (0,11 mmol)em acetonitrila anidra (2,5 mL) , foram adicionados a aminaadequada (0,45 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,17 mmol)e ácido acético (0,55 mmol). A solução foi então agitadavariando de 4 a 12 horas, sob argônio em temperaturaambiente. A solução resultante foi diluída com acetato deetila (15 mL) e lavada sucessivamente com uma solução a 10%de bicarbonato de sódio aguoso e salmoura. A fase orgânicafoi seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressãoreduzida. 0 composto bruto foi então purificado porcromatografia flash com o uso de acetato de etila e acetonacomo um eluente para gerar compostos de estrutura geral 15acom bons rendimentos (60-70%).
4-{3[3-(4-dimetilaminometil-fenoxi)-propil]-4,4-dimetil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7334) : 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ:1,57 (s, 6H) , 2,14 (s, 6H) , 2,23 (m, 2H) , 3,31 (s, 2H) ,3,64 (t, 2H, J = 7,30 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 6,07 Hz), 6,88(d, 2H, J = 8,60 Hz), 7,21 (d, 2H, J = 8,55 Hz), 8,16 (m,2H), 8,27 (s, 1H).
Nota: Os derivados de hidantoína de tipo 15b podem serobtidos pela mesma via sintética que foi usada para oscompostos 15a.
Preparação de derivados de succinimida (Tabela 1)
Esquema 3
<formula>formula see original document page 65</formula>
Reagentes e condições: (a) anidrido 2,2 dimetil succínico,220°C; (b) LiHMDS7 brometo de alila, THF, -78°C atemperatura ambiente; (c) LiHMDS, Mel, THF, -780C atemperatura ambiente; (d) RuCl3-H2O, NaIO4, CH3CN/H20 (6:1),temperatura ambiente; (e) NaBH4, AcOH, temperaturaambiente; (f) PPh3, CBr4f CH2Cl2, O0C a temperaturaambiente; (g) Fenol-R, Cs2CO3, DMF, 70°C.
4-(3,3-dimetil-2,5-dioxo-l-pirrolidinil)-2-trifluormetil benzonitrila (16a):Anidrido 2,2 dimetil succínico (2,0 g, 15,6 mmol) e 4-amino-2-trifluormetil-benzonitrila Ia (2,91 g, 15,6 mmol)foram aquecidos a 220°C por 2 horas. 0 sólido resultante(4,59g, 99%) foi usado como tal na próxima etapa. 1H RMN(400 MHz, acetona-d6) δ: 1,44 (s, 6H) , 2,84 (s, 2H) , 7,97(dd, 1H, Jl = 6,74 Hz, J2 = 1,63 Hz), 8,08 (s, 1H) , 8,24(d, 1H, = 8,32 Hz).
4-[3,3,dimetil-2,5-dioxo-4-(2-alil)-1-pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (17a):
À uma solução de composto 16a (500 mg, 1,69 mmol) emTHF anidro (20 mL) sob argônio, foi adicionado LiHMDS (1,90mL, 1,94 mmol) (1,0 M em THF) a -78°C. A solução foiagitada por 3 0 minutos, antes da adição em gotas de brometode alila (245 mg, 2,03 mmol). A solução resultante foideixada para retornar à temperatura ambiente e foi agitadapor mais 90 minutos. A solução foi então diluída comacetato de etila (75 mL) , lavada sucessivamente com água esalmoura, seca sobre sulfato de magnésio, e finalmenteevaporada. Purificação do produto bruto resultante porcromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano(1:9) como um eluente gerou o composto desejado 17a emrendimentos moderados (120 mg, 32%) . 1H RMN (4 00 MHz,Acetona-de) δ: 1,38 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 2,45 (m, 1H) ,2,80 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 5,12 (d, 1H, J - 10,21 Hz),5,24 (d, 1H, J = 17,15 Hz), 6,05 (m, 1H), 7,98 (d, 1H, J =8,29 Hz), 8,08 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, = 8,33 Hz).
4-[3,3,4 -trimetil-2,5-dioxo-4-(2-alil)-1-pirrolidinil]-2-trifluormetil- benzonitrila (18a):
À uma solução de composto 17a (100 mg, 0,296 mmol) emTHF anidro (5 mL) sob argônio, foi adicionado LiHMDS (0,31mL, 0,326 mmol) (1,0 M em THF) a -78 °C. A solução foiagitada por 3 0 minutos, antes da adição em gotas de iodetode metila (126 mg, 0,887 mmol). A solução resultante foideixada para retornar à temperatura ambiente e foi agitadapor mais 60 min. A solução foi então diluída com acetato deetila (30 mL) , lavada sucessivamente com água e salmoura,seca sobre sulfato de magnésio, e finalmente evaporada paragerar composto 18a (94 mg, 90 %) usado como tal na próximaetapa. 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) 5:1,30 (s, 31-1), 1,34(s, 3H), 1,38 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,89 (m,1H) , 7,98 (dd, 1H, = 6,40 Hz, J2 = 1,90 Hz), 8,07 (s, 1H) ,8,24 (d, 1H, J = 8,39 Hz).
4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-acetaldeído) -1-pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (19a):
À uma solução de composto 18a (94 mg, 0,267 mmol) emacetonitrila/H20 (6:1) (5 mL) sob argônio, foi adicionadorutênio (III) cloreto hidrato (2 mg, 0,01 mmol), e asolução foi agitada por 5 min. Depois disso, pequenasporções de periodato de sódio (171 mg, 0,799 mmol) foramadicionadas e agitadas por mais 2 horas em temperaturaambiente. A solução resultante foi diluída com acetato deetila (25 mL) , lavada sucessivamente com uma solução debissulfito de sódio e salmoura, seca sobre sulfato desódio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida.Purificação do produto bruto resultante por cromatografiaflash com o uso de acetato de etila/hexano (4:6) como umeluente gerou o composto desejado 19a em rendimentosmoderados (39 mg, 4 0%).
4-[3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-hidroxi-etil)-1-pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (20a):À uma solução de composto 19a (39 mg, 0,115 mmol) emácido acético (2 mL) em temperatura ambiente, foiadicionado borohidreto de sódio (8,5 mg, 0,230 mmol) e asolução foi então agitada em temperatura ambiente por 1hora. A solução resultante foi diluída com acetato de etila(25 mL) , lavada sucessivamente com uma solução a 10% debicarbonato de sódio e salmoura, seca sobre sulfato demagnésio, e finalmente evaporada sob pressão reduzida paragerar composto bruto 20a que foi usado como tal na próximaetapa.
4-[3,3,4 -trimetil-2,5-dioxo-4-(2-bromo-etil)-1-pirrolidinil]-2-trifluormetil-benzonitrila (21a):
À uma solução de composto 20a (33 mg, 0,097 mmol) emdiclorometano anidro (2 mL) a 0°C sob argônio, foramadicionados trifenilfosfina (50 mg, 0,194 mmol) ecarbontetrabrometo (64 mg, 0,194 mmol). A solução foideixada para retornar à temperatura ambiente e agitada por1 hora. A solução resultante foi diluída com diclorometano(25 mL) e filtrada em um plugue de algodão. Purificação doproduto bruto resultante por cromatografia flash usando umgradiente de acetato de etila/hexano (3:97 a 3:7) como umeluente gerou o composto desejado 21a (15 mg, 40% por 2etapas). 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) δ: 1,36 (s, 3H), 1,39(s, 3H) , 1,40 (s, 3H) , 2,28 (m, 21-1), 3,68 (m, 2H) , 8,03(dd, 1H, = 6,57 Hzi J2 = 1,84 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 1,45Hz), 8,24 (d, 1H, J = 8,40 Hz).
Procedimento geral para a síntese de compostos 22a;
À uma solução do fenol adequado (0,055 mmol) emdimetilformamida (1 mL) , foi adicionado carbonato de césio(0,055 mmol) . A solução foi aquecida a 70°C sob argônio eagitada por 3 0 minutos, antes da adição do composto 21a(0,037 mmol). A solução resultante foi agitada por mais 60minutos. A solução foi então despejada em água (20 mL) ,extraída com éter dietílico (3 χ 10 mL) , lavada comsalmoura, seca com sulfato de magnésio, e finalmenteevaporada sob pressão reduzida. Purificação do produtobruto resultante por cromatografia flash usando umgradiente de acetato de etila/hexano (3:7 a 100:0) como umeluente gerou o composto desejado 22a em rendimentosmoderados (15-33%).
4-[3-(2 -{3 -[1-(1-Etil-propilamino)-butil]-fenoxi}-etil)-3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-pirrolidin-l-il]-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-6926) : 1H RMN (400 MHz,acetona-d6) δ: 0,74-0,87 (m, 9H) , 1,16-1,50 (m, 8H) , 1,38(s, 3H),1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 2,08-2,34 (m, 3H), 3,67(t, 1H, J = 6,81 Hz), 4,22 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 6,89 (m,2H), 7,18 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,67 Hz),8,19 (m, 1H) .
Nota: Os derivados de succinimida de tipo 22b podem serobtidos pela mesma via sintética que foi usada paracompostos 22a.
Preparação de derivados de piperidina (Tabela 3)
Esquema 4
<formula>formula see original document page 69</formula><formula>formula see original document page 70</formula>
Reagentes e condições: (a) BrCH2CO2Me, Zn/Cu, TMSCl, THF,temperatura ambiente; (b) LiAlH4, THF, O0C; (c) Pd-OH/C(20%), MeOH, 60°C; (d) 4-flúor-2(trifluormetil)benzonitrilaou 2-cloro-4-fluorbenzonitrila, TEA, DMF, 80°C; (e) PPh3,CBr4, K2CO3, CH2Cl2, temperatura ambiente; (f) Fenol-R,CS2CO3, DMF, 80 ° C .
Metil éster de ácido (l-Benzil-4-hidroxi-piperidin-4-il)-acético (24):
À uma solução recém preparada de metil éster debrometo de metilzinco (4,43g, 20,2 mmol) em THF (16 mL) ,foi lentamente adicionada a l-Benzil-4-piperidona (23,Aldrich) (2,10g, 10,1 mmol) em temperatura ambiente. Asolução foi então agitada de um dia para o outro emtemperatura ambiente sob argônio. A solução resultante foidespejada em água (100 mL) e extraída com éter dietílico (3χ 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas comuma solução 0,2 N HCl e então neutralizadas com solução 0,2N NaOH. A fase orgânica foi finalmente lavada com soluçãode salmoura, seca com sulfato de magnésio, e evaporada sobpressão reduzida. Purificação do composto bruto resultantepor cromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano (7:3) como um eluente gerou o composto desejado 24(1, 70g, 60%), 1H RMN (400 MHz, acetona-d6) <5: 1,3-1,55 (m,2Η) , 1,6-1,7 (m, 2Η) , 2,2-2,7 (m, 6Η) , 2,45-2,65 (m, 5Η) ,7,31 (m, 5Η).
1-Benzil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (25): À umasolução de composto 24 (1,70 g, 6,07 mmol) em THF anidro(40 mL) a 0°C, foi lentamente adicionada uma solução dehidreto de lítio alumínio (1,0M em THF) (12,1 mL, 12,1mmol). A solução foi então agitada a 0°C por 1 hora edeixada para retornar à temperatura ambiente para seragitada por mais 2 horas. A solução resultante foidespejada em um solução fria a 10% de sulfato de sódio (300mL) , extraída com éter dietílico (3 χ 75 mL) , lavada comsalmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio paragerar o composto bruto 25 (1,32 g, 87%) que foi usado comotal na próxima etapa. χΗ RMN (400 MHz, MeOD) δ: 1,65 (m,4H) , 1,72 (t, 2H, J = 7,06 Hz), 2,45 (m, 2H) , 2,62 (m, 2H) ,3,56 (s, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 7,06 Hz), 7,31 (m, 5H).
4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-ol (26): À uma soluçãode composto 25 (1,32 g, 5,30 mmol) em metanol (10 mL) sobargônio, foi adicionado hidróxido de paládio (20%) emcarvão ativado (132 mg, 10% w/w) . A solução foi purificadatrês vezes com hidrogênio e agitada sob atmosfera dehidrogênio a 60°C por 4 horas. A solução resultante foientão filtrada em filtro de celite para gerar compostodesejado 26 (790 mg, 94%) que foi usado como tal para apróxima etapa.
4-[4-Hidroxi-4-(2-hidroxi-etil)-piperidin-l-il] -2-trifluormetil-benzonitrila (27a): À uma solução de composto26 (517 mg, 3,25 mmol) em dimetilformamida anidra (15 mL)sob argônio, foram adicionados trietilamina (1,32 g, 13,0mmol) e 4-flúor-2-trifluormetilbenzonitrila (1,80 g, 9,52mmol). A solução foi agitada a 80°C por 4 horas. A soluçãofoi resfriada em temperatura ambiente e despejada em água(100 mL) , extraída com éter dietílico (3 χ 25 mL) , lavadacom salmoura, e finalmente seca sobre sulfato de magnésio.
Purificação do produto bruto resultante por cromatografiaflash com o uso de acetato de etila/hexano (7:3) como umeluente gerou o composto desejado 27a (687 mg, 68%). 1H RMN(400 MHz, Acetona-de) δ: 1,74 (m, 6H) , 3,45 (m, 2H) , 3,85(m, 4H), 7,24 (dd, 1H, = 6,4 Hz, J2 = 2,5 Hz), 7,32 (d, 1H,J= 2,4 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz).
4-[4-(2-Bromo-etil)-4-hidroxi-piperidin-l-il] -2-trifluormetil-benzonitrila (2 8a): À uma solução de composto27a (687 mg, 2,09 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) a0°C sob argônio, foram adicionado carbonato de potássio(1,16 g, 8,39 mmol), trifenilfosfino (1,1 g, 4,19 mmol) etetrabrometo de carbono (1,39 g, 4,19 mmol). A solução foideixada para retornar à temperatura ambiente e agitada por1 hora. A solução resultante foi diluída com diclorometano(50 mL) e filtrada em um filtro com algodão. Purificação doproduto bruto resultante por cromatografia flash com o usode acetato de etila/hexano (2:8) gerou o composto desejado28a (470 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) Ό: 1,72 (m, 4H),2,11 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 3,77 (m, 2H) ,7,18 (dd, 1H, = 6,26 Hz, J2 2,62 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 2,07Hz), 7,69 (d, 1H, J = 8,83 Hz).
Procedimento geral para a síntese de compostos 2 9a:
À uma solução do fenol adequado (0,116 mmol) emdimetilformamida (3 mL) , foi adicionado carbonato de césio(0,190 mmol). A solução foi aquecida a 70°C sob argônio eagitada por 3 0 minutos, antes da adição do composto 2 8a (30mg, 0,079 mmol). A solução resultante foi agitada por mais4 horas. A solução foi então despejada em água (50 mL) ,extraída com éter dietílico (3 χ 20 mL) , lavada com umasolução de salmoura, seca com sulfato de magnésio, efinalmente evaporada sob pressão reduzida. Purificação doproduto bruto resultante por cromatografia flash com o usode acetato de etila (100%) como um eluente gerou o compostodesejado 29a em rendimentos moderados a bons (40-70%).
4-{4-[2-(4-ciclohexilaminometil-fenoxi)-etil] -4-hidroxi piperidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7332): 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) 5:1,20 (amplo s, 8H) ,1,81 (m, 4H) , 2,00 (m, 4H) , 2,60 (m, 1H) , 3,48 (m, 2H) ,3,79 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,64 Hz), 6,88(d, 2H, J = 8,44 Hz), 7,29 (m, 4H) , 7,73 (d, 1H, J = 8,85 Hz).
4-{4-hidroxi-4-[2-(2-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenoxi)-etil]-piperidin-l-il}-2-trifluormetil-benzonitrila(EM-7 3 63) : 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ: 1,85 (m, 4H) ,2,07 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 2,36 (amplo s, 4H) , 3,37 (s,2H) , 3,55 (m, 2H) , 3,60 (t, 4H, J = 4,61 Hz), 3,77 (s, 1H) ,3,89 (m, 2H) , 4,24 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 6,88 (d, 1H, J =8,40 Hz), 7,09 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H, = 6,26 Hz, 1,2 = 2,61Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 8,85 Hz).
4-(4 -{2 -[4-(2,6-dimetil-piperidin-l-il-metil)-fenoxi]-etil}-4-hidroxi-piperidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7421):
1H RMN (400 MHz, Acetona-ds) δ: 1,01 (amplo s, 6H) ,1,31 (amplo s, 4H), 1,62 (amplo d, 4H, J = 17,36 Hz), 1,82(m, 4H), 3,48 (m, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 4,22 (m,2H) , 6,89 (m, 2H) , 7,27 (dd, 1H, Jl = 6,26 Hz, J2 = 2,62Hz), 7,35 (m, 3Η), 7,74 (d, 1Η, J= 8,95 Hz).
4-(4 -{2 -[4-(l-propil-3-aminopentil)-fenoxi]-etil}-4-hidroxi piperidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7892): 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ: 0,79 (m, 9H) , 1,20-1,65 (m, 7H) , 1,82 (m, 4H) , 2,02 (m, 3H) , 2,17 (m, 1H) ,3,55 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 6,87(d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,54 Hz), 7,27 (d,1H, J = 2,57 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,73 (d, 1H, J= 8,87 Hz).
4-(4-{2-[4-(1-propil-pirrolidina)-fenoxi]-etil}-4-hidroxi piperidin-l-il)-2-trifluormetil-benzonitrila (EM-7893): 1H RMN (400 MHz, Acetona-dg) δ: 0,64 (t, 3H, J =7,41 Hz), 1,67 (amplo s, 5H) , 1,82 (m, 4H) , 1,88 (m, 1H) ,2,02 (t, 2H, J = 6,65 Hz), 2,31 (amplo dd, 4H, h = 61,6 Hz,J2 = 5,36 Hz), 2,93 (m, 1H) , 3,47 (m, 2H) , 3,86 (m, 2H) ,4,22 (t, 2H, J = 6,63 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,65 Hz), 7,19(d, 2H, J = 8,55 Hz), 7,26 (dd, 1H, Jl 6,29 = Hz, J2 = 2,57Hz), 7,34 (d, 1H, J = 2,46 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,86 Hz).
Nota: os derivados de piperidina de tipo 29b podem serobtidos pela mesma via sintética que foi usada paracompostos 29a.
Preparação de derivados de piperazina (Tabela 3)
Esquema 5
<table>table see original document page 74</column></row><table>Reagentes e condições: (a) Pd2(dba)3í Cs2CO3, BINAP,Tolueno, 100°C; (b) DMF, TEA, 80°C; (c) PPh3, CBr4, K2CO3,CH2Cl2, temperatura ambiente; (d) fenol-R, Cs2CO3, DMF,70oC.
4-[4-(2-Hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (30a):
Método a:
Em um tubo de Schlenk purificado com argônio, foramadicionados Pd(dba)3 (13 mg, 0,015 mmol), BINAP (13 mg,0,02 mmol) e carbonato de césio (627 mg, 1,92 mmol). A 4-bromo-2-trifluormetil-benzonitrila (500 mg, 2,0 mmol) e a1-(2-hidroxietil)piperidina em tolueno anidro (1,5 mL)foram adicionadas ao tubo de Schlenk, e a solução foi entãoaquecida a IOO0C de um dia para o outro. A soluçãoresultante foi diluída com acetato de etila (25 mL) ,filtrada em celite, e evaporada sob pressão reduzida.
Purificação do produto bruto resultante por cromatografiaflash com o uso de acetato de etila (100%) como eluentegerou o composto desejado 21 (60 mg, 10%) . 1H RMN (400 MHz,acetona-d6) δ: 2,55 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 2,65 (t, 4H, J =5,09Hz), 3,52 (t, 4H, J = 5,11 Hz), 3,65 (t, 2H, J = 5,79Hz), 7,24 (dd, 1H, = 6,38 Hz, J2 = 2,50 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 2,43 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,83 Hz).
Método b:
Veja procedimento experimental para o composto 27a.
4-[4-(2-Bromo-etil)-piperazin-l-il]-2-trifluormetilbenzonitrila (31a):
À uma solução de álcool 30a (35 mg, 0,12 mmol) emdiclorometano (4 mL) a 0°C, foram adicionados carbonato depotássio (71 mg, 0,51 mmol), trif enilf osf ina (88 mg, 0,34mmol) e tetrabrometo de carbono (112 mg, 0,35 mraol) . Asolução foi deixada para retornar à temperatura ambiente efoi agitada por 90 minutos. A solução resultante foidiluída com diclorometano (25 mL), lavada com uma solução a10% de bicarbonato de sódio, e filtrada sobre um filtro comalgodão. Purificação do produto bruto resultante porcromatografia flash com o uso de acetato de etila/hexano(7:3) como um eluente gerou o composto desejado 31a (22 mg,60%). 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ: 2,71 (t, 4H, J = 5,12Hz), 2,82 (m, 2H) , 3,56 (m, 6H) , 7,27 (dd, 1H, J1= 6,23 Hz,12 = 2,61 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,53 Hz), 7,78 (d, 1H, J =8, 84 Hz).
Procedimento geral para a síntese de compostos 32a:
À uma solução de fenol adequada (0,09 mmol) emdimetilformamida (1,5 mL) , foi adicionado carbonato decésio (0,150 mmol) . A solução foi aquecida a 70°C sobargônio e agitada por 3 0 minutos, antes da adição docomposto 31a (22 mg, 0,06 mmol). A solução resultante foiagitada por mais 4 horas. A solução foi então despejada emágua (30 mL) , extraída com éter dietílico (3 χ 15 mL) ,lavada com uma solução de salmoura, e finalmente seca comsulfato de magnésio. Purificação do produto brutoresultante por cromatografia flash com o uso dediclorometano/acetona (95:5) como um eluente gerou ocomposto desejado 32a em rendimento moderado (25%).
4 -{4 -[2-(3,5-diflúor-fenoxi)-etil]-piperazin-l-il}-2-(trifluormetil)-benzonitrila (EM-7263): 1H RMN (400 MHz,acetona-d6) δ: 2,76 (t, 4H, J = 5,16 Hz), 2,89 (t, 2H, J =5,38 Hz), 3,50 (t, 4H, J = 5,17 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 5,37Hz), 6,57 (m, 3H), 7,20 (dd, 1H, = 6,28 Hz, J2 = 2,58 Hz),7,30 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,83 Hz).
4-{4-[2-(2-metil-4-(morfolinometil)-fenoxi)-etil] -piperazin-l-il}-2-(trifluormetil)-benzonitrila (EM-7547):
1H RMN (4 00 MHz, acetona-d6) δ: 2,19 (s, 3H) , 2,35 (amplos, 4H) , 2,77 (t, 4H, J = 5,12 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 5,59Hz), 3,37 (s, 2H), 3,54 (t, 4H, J = 5,12 Hz), 3,59 (t, 4H,J = 4,62 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,59 Hz), 6,87 (d, 1H, J =7,96 Hz), 7,09 (m, 2H) , 7,26 (dd, 1H, Jl= 6,26 Hz, J2 =2,60 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 2,49 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 8,84Hz) .
Nota: Os derivados de piperazina de tipo 32b podem serobtidos pela mesma via sintética que foi usada paracompostos 32a.
EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
São apresentadas abaixo, por via de exemplo e não delimitação, várias composições farmacêuticas que utilizam umcomposto ativo preferido EM-7148 para uso sistêmico. Outroscompostos da invenção, ou combinação destes, podem serusados no lugar de (ou em adição a) EM-7148. A concentraçãode ingrediente ativo pode ser variada em uma ampla escalacomo aqui discutido. As quantidades e os tipos de outrosingredientes que podem ser incluídos são bem conhecidos natécnica.
EXEMPLO A
Composição adequada para injeção
<table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>
Outros antiandrogênios (ou seja, EM-7105, EM-7203 ouEM-7363) podem ser substituídos por EM-7148 nas formulaçõesacima. Para terapias de combinação, inibidores de 5a-redutase, inibidores de 17{3-hidroxi-esteróide desidrogenasetipo 5 e inibidores de 17b-hidroxi-esteróide desidrogenaseinibidores tipo 13 podem ser adicionados em % em peso (comredução proporcional do outro componente).
EXEMPLO D
<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table>
EXEMPLO H Comprimido
<table>table see original document page 80</column></row><table>
EXEMPLO I Cápsula de Gelatina
<table>table see original document page 80</column></row><table>
EXEMPLO J Composição adequada para injeção Ingrediente % em peso (em peso da composição total).<table>table see original document page 81</column></row><table>
A invenção foi descrita em termos de modalidades eexemplos preferidos, mas não é limitada a esses. Aqueleshabilitados na técnica reconhecerão facilmente aaplicabilidade mais ampla e o escopo da invenção que élimitado apenas pelas reivindicações da patente que derivamdeste pedido ou qualquer pedido de patente que reivindicaprioridade (diretamente ou indiretamente) a este documento.

Claims (71)

1. Composto caracterizado pelo fato de que:a) se liga a um receptor de androgênio;b) interfere diretamente ou indiretamente com hélice-12 do receptor de androgênio por meio de uma cadeiasuficientemente estreita e longa para passar através de umcanal que liga um sítio ativo esteroidal à hélice 12; ec) bloqueia um posicionamento 12 de hélice normalquando o receptor de androgênio é ligado por um agonista.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou umsal deste, caracterizado por ter a fórmula molecularesquemática: <formula>formula see original document page 83</formula> em que é um núcleo capaz de se ligar ao sítioativo esteroidal do receptor de androgênio;e em que R é uma cadeia de posição aproximadamenteperpendicular ao plano do núcleo AB que contémum anel aromático ou heteroaril, e sendo suficientementeestreito e longo para passar através do canal que une osítio ativo esteroidal à hélice 12 e tendo pelo menos umgrupo funcional polar distanciado do núcleo " 'Nem 6 a 10 angstrons e selecionado do grupo que consiste emcarbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, e sal de amônio quaternário.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,tem a --------- seguinte estrutura:<formula>formula see original document page 84</formula>em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (Ci-C3) alquil inferior; em que R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3, metil, emetil halogenado; e em que pelo menos um de R3 e R4 não éhidrogênio.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que o núcleo ""sN. é----------selecionado das seguintes porções:<formula>formula see original document page 85</formula> em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, -NO2, -OCH3, -SCH3, alquilsulf óxido,alquilsulfona, alquil, metil, e metil halogenado; em quepelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;em que R9 e Ri0 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil; eem que W1 é selecionado do grupo que consiste em -CH2,oxigênio e enxofre.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R tem a seguinte estrutura:em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona, ousulfóxido ou um átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido,sulfimida ou um sal de amônio quaternário, Ziiopcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ounitrogênio;em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, Ci-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.caracterizado por ter a seguinte fórmula molecular, ou umsal deste:
6. Composto, de acordo com a reivindicação 2, <formula>formula see original document page 86</formula>em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3 ;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (C1-C3) alquil inferior;em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, alquilsulf óxido,alquilsulfona, alquil, metil, e metil halogenado; em quepelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ousulfóxido ou átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, ou umsal de amônio quaternário, Z1, opcionalmente, tendo outrosátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; eem que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, C1-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo queconsiste em -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e -CH2CH2M-, e em que M éselecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -SO2-, e -CH2-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que Y é -CH2CH2O-.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que E é selecionado do grupo queconsiste em fenileno e piridil mono-substituído, e em queZ1 está localizado em uma posição para com relação ao grupoYeo átomo de nitrogênio de Z1 é separado do anel defenileno ou piridil mono-substituído por um átomointerveniente.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que Z1 é selecionado dasseguintes porções:em que Z'x é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, alquileno e aril, ou Z1em fusão com o ciclo E forma uma porção bicíclicaselecionada do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 89</formula> em que Z11 e Zr2 são cada um, independentemente,hidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, alquileno ou aril.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que D é selecionado do grupo queconsiste em: <formula>formula see original document page 89</formula> em que Wi e W2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre;em que R5, R6, R7, e R8 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (C1-C3)alquil inferior; eem que R9 e Ri0 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxila, halogênio emetil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por ter a seguinte fórmula molecular, ou umsal deste:<formula>formula see original document page 90</formula>em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Cx-C6 alquil e C2-C6alquenil; em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que R11 e R12 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6 alquil inferior,ou Rn e R12 juntos formam um heterociclo opcionalmentetendo um outro heteroátomo selecionado do grupo queconsiste em nitrogênio, oxigênio, selênio, silício eenxofre.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por ter a seguinte fórmula molecular, ou umsal deste:<formula>formula see original document page 90</formula>em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil e C2-C6alquenil, em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que Rii e Ri2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6 alquil inferior,ou Rn e Ri2 juntos formam um heterociclo opcionalmentetendo um outro heteroátomo selecionado do grupo queconsiste em nitrogênio, oxigênio, selênio, silício eenxofre; eem que Ri3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxil e Ci-C6 alquil inferior.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado por ter a seguinte fórmula molecular, ou umsal deste: <formula>formula see original document page 91</formula> em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil e C2-C6alquenil, em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que R11 e R12 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil inferior,ou em que R11 e R12 juntos formam um heterocicloopcionalmente tendo um outro heteroátomo selecionado dogrupo que consiste em nitrogênio, oxigênio, selênio,silício e enxofre;em que R14 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxila e C1-C6 alquil inferior, em que R14 eR15 juntos podem formar um anel C4-C8 ou C4-C8 heterocíclico;em que R15 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e C1-C6 alquil inferior,em que R14 e R15 juntos podem formar um anel C4-C8 ouheterocíclico C4-C8; eem que R16 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e C1-C6 alquil inferior.
15. Composto caracterizado por ter uma estruturamolecular selecionada do grupo que consiste nas seguintes,ou um sal destas:<formula>formula see original document page 92</formula>
16. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto que:a) se liga a um receptor de androgênio;b) interfira direta ou indiretamente com a hélice 12do receptor de androgênio por meio de uma cadeiasuficientemente estreita e longa para passar através de umcanal que liga um sitio ativo esteroidal à hélice 12; ec) bloqueia um posicionamento 12 de hélice normalquando o receptor de androgênio é ligado por um agonista.
17. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o compostotem a seguinte fórmula molecular esquemática, ou um saldeste: <formula>formula see original document page 93</formula> em que ® um núcleo capaz de se ligar aosítio ativo esteroidal do receptor de androgênio;e em que R é uma cadeia de posição aproximadamenteperpendicular ao plano do núcleo AB que contémum anel aromático ou heteroaril e sendo suficientementeestreito e longo para passar através do canal que une osítio ativo esteroidal à hélice 12 e tendo pelo menos umgrupo funcional polar distanciado do núcleoem 6 a 10 angstrons e selecionado do grupo queconsiste em carbonil, sulfona ou sulfóxido, sulfimida,amina, amida, N-óxido, e sal de amônio quaternário.
18. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o núcleotem a seguinte estrutura:em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (Ci-C3) alquil inferior; em que R3 e R4 sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3, metil, emetil halogenado; e em que pelo menos um de R3 e R4 não éhidrogênio.
19. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o núcleoselecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 94</formula><formula>formula see original document page 95</formula> em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, -NO2, -OCH3, -SCH3, alquilsulf oxido,alquilsulfona, alquil, metil, e metil halogenado; em quepelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;em que R9 e Ri0 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil; eem que W1 é selecionado do grupo que consiste em -CH2,oxigênio e enxofre.
20. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada pelo fato de que R tem aseguinte estrutura:em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona, ousulfóxido ou um átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido,sulfimida ou um sal de amônio quaternário, Ziiopcionalmente, tendo outros átomos de oxigênio, enxofre ounitrogênio;em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, Ci-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
21. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada por ter a seguinte fórmulamolecular, ou um sal desta:<formula>formula see original document page 96</formula>em que η é um número inteiro selecionado de 0 a 3;em que linhas pontilhadas representam ligaçõesopcionais;em que D é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática, uma porção heterocíclica e uma porçãocíclica;em que E é selecionado do grupo que consiste em umaporção aromática e uma porção heteroaril;em que R2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e (C1-C3) alquil inferior;em que R3 e R4 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, halogênio, nitrila,COCH3, -SO2CH3, NO2, OCH3, SCH3, alquil sul f óxido,alquilsulfona, alquil, metil, e metil halogenado; em quepelo menos um de R3 e R4 não é hidrogênio;em que Y é um grupo de espaçamento que tem um a quatroátomos;em que Z1 é uma porção de hidrocarboneto que temadicionalmente pelo menos um grupo carbonil, sulfona ousulfóxido ou átomo de nitrogênio separado de E por um aquatro átomos intervenientes, e o referido átomo denitrogênio sendo uma amina, uma amida, um N-óxido, ou umsal de amônio quaternário, Z1, opcionalmente, tendo outrosátomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;em que Z2 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro,trifluormetil, alcoxi, C1-C5 alquil linear ou ramificado,C2-C5 alquenil linear ou ramificado, e C2-C5 alquinil linearou ramificado.
22. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que Y éselecionado do grupo que consiste em -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e-CH2CH2M-, e em que M é selecionado do grupo que consisteem -O-, -S-, -SO2-, e -CH2-.
23. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que Y é -CH2CH2O-.
24. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que E éselecionado do grupo que consiste em fenileno e piridilmono-substituído, e em que Z1 está localizado em umaposição para com relação ao grupo Y, e o átomo denitrogênio de Z1 é separado do anel de fenileno ou piridilmono-substituído por um átomo interveniente.
25. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 20, caracterizada pelo fato de que Z1 éselecionado das seguintes porções: <formula>formula see original document page 98</formula>em que Z11 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, C1-C6 alquil inferior, alquileno e aril, ou Z1em fusão com o ciclo E forma uma porção biciclicaselecionada do grupo que consiste em :<formula>formula see original document page 99</formula>em que Z11 e Z'2 são cada um, independentemente,hidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, alquileno ou aril.
26. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 18, caracterizada pelo fato de que D éselecionado do grupo que consiste em<formula>formula see original document page 99</formula>em que W1 e W2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre;em que R5, R6, R7, e R8 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci-C3)alquil inferior; eem que R9 e R10 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil.
27. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada por ter a seguinte fórmulamolecular, ou um sal desta:<formula>formula see original document page 100</formula>em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil e C2-C6alquenil, em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que Ril e Ri2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, ouR11 e R12 juntos formam um heterociclo opcionalmente tendoum outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio, selênio, silício e enxofre.
28. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada por ter a seguinte fórmulamolecular, ou um sal desta:<formula>formula see original document page 100</formula>em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil e C2-C6alquenil; em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que Ril e Ri2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil inferior,ou Rn e Ri2 juntos formam um heterociclo opcionalmentetendo um outro heteroátomo selecionado do grupo queconsiste em nitrogênio, oxigênio, selênio, silício eenxofre; eem que Ri3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxil e Ci-C6 alquil inferior.
29. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 17, caracterizada por ter a seguinte fórmulamolecular, ou um sal desta: <formula>formula see original document page 101</formula> em que η é um número inteiro de 1 a 3;em que Ra e Rb são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil e C2-C6alquenil; em que Ra e Rb juntos podem formar um anel;em que R3 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, halogênio, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido,alquilsulfona, nitrila, NO2, alquil e trifluormetil;em que R4 é selecionado do grupo que consiste emhalogênio, nitrila, -COCH3, -SO2CH3 e -NO2;em que Ril e Ri2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, ouR11 e R12 juntos formam um heterociclo opcionalmente tendoum outro heteroátomo selecionado do grupo que consiste emnitrogênio, oxigênio, selênio, silício e enxofre;em que Ri4 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, hidroxil e Ci-C6 alquil inferior; em que Ri4 eR15 juntos podem formar um anel C4-C8 ou heterociclo C4-C8;em que R15 é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio e C1-C6 alquil inferior; em que Ri4 e Ris juntospodem formar um anel C4-C8 ou heterociclo C4-C8; e em que Ri6é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-C6alquil inferior.
30. Composição farmacêutica caracterizada porcompreender um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelomenos um composto, ou um sal deste, que tem a fórmulamolecular selecionada do grupo que consiste em:<formula>formula see original document page 102</formula>
31. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 30, caracterizada pelo fato de que o referidodiluente ou veículo é adequado para administração oral.
32. Método para o tratamento, ou para reduzir o riscode desenvolver câncer de próstata, caracterizado porcompreender a administração a um paciente em necessidade detal tratamento ou de reduzir o risco de uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da reivindicação 1.
33. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado por também compreender a administração aoreferido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um inibidor selecionado do grupo que consisteem um inibidor de 17{3-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo-13, um inibidor de 17£-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo-5, um inibidor de 5a-redutase, e um inibidor de enzimas quesintetizam androgênio.
34. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que um inibidor de 5a-redutase eum inibidor de 17]3-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13são administrados.
35. Método, de acordo com a reivindicação 32,caracterizado por também compreender orquidectomia ouadministração de um agonista ou antagonista de LHRH.
36. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolver hiperplasia prostática benigna, caracterizadopor compreender a administração a um paciente emnecessidade de tal tratamento ou redução de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composto da reivindicação 1.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado por também compreender a administração aoreferido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um inibidor selecionado do grupo que consisteem um antiestrogênio, um inibidor de aromatase, um inibidorde 17p-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13 e uminibidor de 5a-redutase.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que um inibidor de 5a-redutase eum inibidor de 17{3-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13são administrados.
39. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de síndrome de ovário policísticocaracterizado por compreender a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou redução de umaquantidade terapeuticamente eficaz de composto dareivindicação 1.
40. Método, de acordo com a reivindicação 39,caracterizado por também compreender administração aoreferido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um inibidor selecionados do grupo queconsiste em um inibidor de 17£-hidroxi-esteróidedesidrogenase tipo 13 e um inibidor de 5a-redutase.
41. Método, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que um inibidor de 5a-redutase eum inibidor de 17£-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13são administrados.
42. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de acne, seborréia, hirsutismo ou alopéciaandrogênica caracterizado por compreender a administração aum paciente em necessidade de tal tratamento ou redução derisco, de uma quantidade terapeuticamente eficaz decomposto da reivindicação 1.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado por também compreender administração aoreferido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficazde pelo menos um inibidor selecionados do grupo queconsiste em um inibidor de 17j3-hidroxi-esteróidedesidrogenase tipo 13 e um inibidor de 5a-redutase.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que um inibidor de 5a-redutase eum inibidor de 17£-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13são administrados.
45. Método para o tratamento de puberdade precocecaracterizado por compreender a administração a um pacientemasculino ou feminino em necessidade de tal tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz de composto dareivindicação 1.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado por compreender a administração a um pacientemasculino de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umagonista ou antagonista de LHRH.
47. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado por compreender administração a um pacientemasculino ou feminino de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma 17J3-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13.
48. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado por compreender administração a um pacientemasculino de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma 17{3-hidroxi-esteróide desidrogenase tipo 13 e um agonistaou antagonista de LHRH.
49. Método, de acordo com a reivindicação 45,caracterizado por também compreender administração de uminibidor de 5a-redutase.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por possuir uma atividade antiandrogênicaespecífica para tecido e uma atividade androgênicaespecífica para tecido.
51. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o compostoativo possui uma atividade antiandrogênica específica paratecido e uma atividade androgênica específica para tecido.
52. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de doenças relacionadas à perda deestimulação androgênica caracterizado por compreender aadministração a um paciente em necessidade de taltratamento ou redução de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de composto da reivindicação 50.
53. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de pelo menos uma condição selecionada dogrupo que consiste em atrofia muscular e fraqueza, atrofiacutânea, perda óssea, anemia, aterosclerose, doençacardiovascular, perda de energia, perda do bem-estar,diabetes tipo 2 e acúmulo de gordura abdominalcaracterizado por compreender a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou redução do risco de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um modulador dereceptor de androgênio seletivo da reivindicação 1.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que D é selecionado do grupo queconsiste em<formula>formula see original document page 107</formula> em que W1 e W2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre;em que R5, R6, R7 e R8 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci-C3)alquil inferior; eem que R9 e R10 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil.
55. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Y éselecionado do grupo que consiste em -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, e-CH2CH2M-, e em que M é selecionado do grupo que consisteem -O-, -S-, -SO2-, e -CH2-.
56. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Y é -CH2CH2O-.
57. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que E éselecionado do grupo que consiste em fenileno e piridilmono-substituído, e em que Z1 está localizado em umaposição para com relação ao grupo Y, e o átomo denitrogênio de Z1 é separado do anel de fenileno ou piridilmono-substituído por um átomo interveniente.
58. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que Z1 éselecionado das seguintes porções:<formula>formula see original document page 108</formula>em que Ζ'χ é selecionado do grupo que consiste emhidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, alquileno e aril, ou Z1em fusão com o ciclo E forma uma porção bicíclicaselecionada do grupo que consiste emem que Z11 e Z72 são independentemente hidrogênio, Ci-C6 alquil inferior, alquileno ou aril.
59. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 21, caracterizada pelo fato de que D éselecionado do grupo que consiste emem que W1 e W2 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em -CH2-, oxigênio e enxofre;em que R5, R6, R7 e R8 são independentementeselecionados do grupo que consiste em hidrogênio e (Ci-C3)alquil inferior; eem que R9 e Ri0 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em hidrogênio, hidroxil, halogênio emetil.
60. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de câncer de próstata caracterizado porcompreender a administração a um paciente em necessidade detal tratamento ou redução do risco de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composição farmacêutica dareivindicação 16.
61. Método, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado por também compreender orquidectomia ouadministração de um agonista ou antagonista de LHRH.
62. Método, de acordo com a reivindicação 34,caracterizado por também compreender orquidectomia ouadministração de um agonista ou antagonista de LHRH.
63. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de hiperplasia prostática benignacaracterizado por compreender a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou redução do risco de umaquantidade terapeuticamente eficaz de composiçãofarmacêutica da reivindicação 16.
64. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de síndrome de ovário policísticocaracterizado por compreender a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou redução do risco de umaquantidade terapeuticamente eficaz de composiçãofarmacêutica da reivindicação 16.
65. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de acne, seborréia, hirsutismo ou alopéciaandrogênica caracterizado por compreender administração aum paciente em necessidade de tal tratamento ou redução dorisco de uma quantidade terapeuticamente eficaz decomposição farmacêutica da reivindicação 16.
66. Método para o tratamento de puberdade precocecaracterizado por compreender a administração a um pacientemasculino ou feminino em necessidade de tal tratamento deuma quantidade terapeuticamente eficaz de composiçãofarmacêutica da reivindicação 16.
67. Método, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado por também compreender administração de uminibidor de 5a-redutase.
68. Método, de acordo com a reivindicação 47,caracterizado por também compreender administração de uminibidor de 5a-redutase.
69. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado por também compreender administração de uminibidor de 5a-redutase.
70. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de doenças relacionadas à perda deestimulação androgênica, caracterizado por compreender aadministração a um paciente em necessidade de taltratamento ou redução do risco de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de composição farmacêutica dareivindicação 16.
71. Método para o tratamento ou redução do risco dedesenvolvimento de pelo menos uma condição selecionada dogrupo que consiste em atrofia muscular e fraqueza, atrofiacutânea, perda óssea, anemia, aterosclerose, doençacardiovascular, perda de energia, perda do bem-estar,diabetes tipo 2 e acúmulo de gordura abdominal,caracterizado por compreende a administração a um pacienteem necessidade de tal tratamento ou redução do risco de umaquantidade terapeuticamente eficaz da composiçãofarmacêutica da reivindicação 16.
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