MX2007016145A - Antiandrogenos no esteroidales helice 12 dirigidos. - Google Patents

Antiandrogenos no esteroidales helice 12 dirigidos.

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MX2007016145A
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MX
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hydrogen
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lower alkyl
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Application number
MX2007016145A
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Fernand Labrie
Shankar Mohan Singh
Rock Breton
Rene Maltais
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Endorech Inc
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Abstract

Los compuestos que tienen la estructura o sus sales se utilizan para tratar o reducir la probabilidad de contraer una enfermedad dependiente de androgenos, tal como, cancer prostatico, hiperplasia prostatica benigna, sindrome de ovario poliquistico, acne, hirsutismo, seborrea, alopecia androgenica y calvicie masculina. Los compuestos se pueden formular junto con diluyentes o portadores farmaceuticamente aceptables o se producen de otra manera en cualquier forma de dosificaciones farmaceuticas. Tambien se exponen las combinaciones con otro agente farmaceuticamente activos.

Description

ANTIANDROGENOS NO ESTEROIDALES HÉLICE 12 DIRIGIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona, con inhibidores novedosos para la actividad de esteroides sexuales, por ejemplo, para compuestos que tienen actividad antagónica sobre los receptores de esteroides sexuales. Más particularmente, la invención se relaciona con ciertos compuestos que tienen cadenas laterales especificas que interactúan con la hélice 12 del receptor de andrógenos y los metabolitos del mismo, que bloquean la acción androgénica al actuar, entre otros mecanismos, a través de los receptores de andrógenos, mientras que no activen a estos receptores en algunos o la totalidad de tejidos sensibles a andrógenos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante el tratamiento de ciertas enfermedades dependientes de andrógenos, es importante reducir en gran medida o, si es posible, eliminar los efectos inducidos por andrógenos. Para este fin, es conveniente tanto bloquear el acceso a los receptores de andrógenos con "antiandrógenos", evitando asi que los andrógenos se unan y activen a aquellos receptores, como también reducir la concentración de andrógenos disponibles para activar los receptores. Es posible que, incluso en ausencia de los andrógenos, los receptores de andrógenos desocupados pueden ser biológicamente activos. Por lo tanto, los antiandrógenos que se unen y bloquean los receptores pueden producir mejores resultados terapéuticos que la terapia que sólo inhibe la producción de andrógenos. Los antiandrógenos pueden tener un efecto terapéutico significativo en la disminución o detención del progreso de las enfermedades dependientes de andrógenos, por ejemplo, enfermedades cuya aparición o progreso se facilita por el receptor de andrógenos o la activación del modulador del receptor de andrógenos. Se desea que un antiandrógeno utilizado en terapia para reducir la activación del receptor de andrógenos tenga tanto buena afinidad para el receptor de andrógenos como una falta sustancial de actividad androgénica inherente en los tejidos de interés. Lo anterior se refiere a la capacidad de un antiandrógeno para unirse al receptor de andrógenos, y de esta forma bloquear el acceso al receptor mediante andrógenos. Lo último se refiere al efecto que el antiandrógeno tiene sobre el receptor, una vez que se une al mismo. Algunos antiandrógenos pueden poseer actividad androgénica inherente ("actividad agonista") que activa los receptores muy androgénicos para cuya activación los mismos pretenden evitar la acción. En otras palabras, un antiandrógeno con actividad androgénica intrínseca indeseable se puede unir exitosamente a los receptores de andrógenos, puede bloquear convenientemente al acceso a aquellos receptores mediante andrógenos naturales, todavia de manera indeseable, el mismo activar el receptor en tejidos donde se desea una acción antiandrogénica exclusiva. Los antiandrógenos no esteroidales conocidos, tales como, flutamida, casodex y anandrona, carecen de actividad androgénica indeseable, aunque pueden tener baja afinidad receptora en comparación con antiandrógenos esteroidales (es decir, derivados androgénicos que tienen un núcleo esteroidal, que se modifica para proporcionar una actividad antiandrogénica) . Los antiandrógenos esteroidales, sin embargo, se cree que poseen con mayor frecuencia, características agonistas indeseables, que los antiandrógenos no esteroidales. Recientemente, se describieron algunos antiandrógenos no esteroidales novedosos que poseen mayores sustituyentes y que tienen una mejor actividad que los antiandrógenos no esteroidales mencionados anteriormente (Kawaminami et al., 2005, Kinoyama et al., 2004, Tucker et al., 2004) expuestos (US 5,411,981, US 6,071,957, US 2004/0077605, US 2004/0077606, EP 0100172, FR 91 00185, FR 92 08431, EP 002892, EP 0494 819, EP 0578 516, EP 0580459, WO 95/18794, WO 96/19458, WO 97/00071, WO 97/19064, WO 97/23464, WO 98/53826, Japonesa P2002-88073A) , WO 00/37430 WO 01/16108, WO 01/16133, WO 02/24702, WO 2004/099188, WO 2004/111012, WO 2004/113309, WO 2005/040136. Sin embargo, los antiandrógenos esteroidales con afinidad muy alta para el receptor de andrógenos y que carecen de características agonísticas indeseables, se expusieron en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. 11/030,850, con base en la solicitud provisional No. 60/535,121. Estos compuestos poseen cadenas laterales especificas en la posición 18 y que interaccionan con la hélice 12. Moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM, por sus siglas en inglés) que tienen actividad antagónica en algunos tejidos, mientras que no exhiban actividad o actividad agonista en otros tejidos, se reportaron en WO 02/00617, WO 2005/120483, US 2005/0033074, US 2005/0250741, US 2006/0014739, US 2006/0009529. Algunos de estos SARM, están en pruebas clínicas para aumento muscular y estimulación ósea (Ostarine desarrollador por GTx en los Estados Unidos) , hipogonadismo, hiperplasia prostática benigna, osteoporosis y disfunción sexual femenina (LGD 2226 2941 desarrollado por Ligand en los Estados Unidos) o deterioro relacionado con la edad (BMS 564929 desarrollado por Bristol-Myers Squibb en los Estados Unidos) . De esta forma, existe una necesidad en la técnica para antiandrógenos no esteroidales que tengan alta afinidad para el receptor de andrógenos, mientras que carezcan sustancialmente de características agonistas indeseables y que tengan una buena biodisponibilidad parenteral u oral para usos sistémicos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención, es proporcionar antiandrógenos, que tengan buena afinidad para el receptor de andrógenos, mientras que carezcan sustancialmente de actividad androgénica. Estos antiandrógenos, pueden ser útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades dependientes de andrógenos como se describirá con mayor detalle más adelante. Un objetivo de la presente invención, es proporcionar un compuesto que: a) se una al receptor de andrógenos; c) interfiera directa o indirectamente con la hélice 12 del receptor de andrógenos por medio de una cadena suficientemente estrecha y larga para que pase a través del canal que une el sitio activo esteroideo a la hélice 12; d) y bloquee la colocación normal de la hélice 12 cuando el receptor de andrógenos se una por un agonista. En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula molecular esquemática, o una sal del mismo: en donde un núcleo capaz de unirse al sitio activo esteroideo del receptor de andrógenos; y en donde R es una cadena colocada aproximada y perpendicularmente al plano del núcleo , que contiene un anillo aromático o de heteroarilo, que sea suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que une el sitio activo esteroideo a la hélice 12 que tiene al menos un grupo funcional polar a una distancia del núcleo de 6 hasta 10 ángstroms y seleccionar de la lista que consiste de carbonilo, sulfona o sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, y y sal de amonio cuaternario. Un objetivo de la presente invención, es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto que : a) se una al receptor de andrógenos; c) interfiera directa o indirectamente con la hélice 12 del receptor de andrógenos por medio de una cadena suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que une al sitio activo esteroides a la hélice 12; d) y bloquee la colocación de la hélice 12 normal cuando el receptor de andrógenos se una por agonista. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la siguiente fórmula molecular o una sal del mismo: en donde un núcleo capaz de unirse al sitio activo esteroideo del receptor de andrógenos; y en donde R es una cadena colocada aproximada contiene un anillo aromático o de heteroarilo, que sea suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que une el sitio activo esteroideo a la hélice 12 que tenga al menos un grupo funcional polar a una distancia del núcleo de 6 hasta 10 ángstroms y se selecciona del grupo que consiste de carbonilo, sulfona o sulfóxido, sulfimida, una amina, amida, N-óxido, y sal de amonio cuaternario.
En una modalidad, el núcleo tiene la siguiente estructura: en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -SO2CH3, metilo y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno. En otra modalidad, R tiene la siguiente estructura : en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde Y, es un grupo separador que tiene de uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tiene adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona, o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado de E por uno a cuatro átomos intermedios, y el átomo de nitrógeno es una amina, una amida, un N-óxido, sulfimida o una sal de amonio cuaternario, Zí r opcionalmente, tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógenos, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C1-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula molecular esquemática o una sal del mismo: en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, N02, OCH3, SCH3, metilo, y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno; en donde Y, es un grupo separador que tiene uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tienen adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado por E, mediante uno a cuatro átomos intermedios y el átomo de nitrógeno es una amina, una amida, un N-óxido, o una sal de amonio cuaternario, Zi opcionalmente tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C1-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado. En otra modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde E, se selecciona del grupo que consiste en una entidad aromáticos y una entidad heteroarilo; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente de grupos que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, N02, OCH3, SCH3, metilo, y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno; en donde Y, es un grupo separador que tiene uno a cuatro átomos; en donde Zx, es una entidad de hidrocarburo que tiene adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido o un átomo de nitrógeno unido directamente o separado de E por uno a cuatro átomos intermedios, y el átomo de nitrógeno es una amina, una amida, un N-óxido, o una sal de amonio cuaternario, Zx, opcionalmente, tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consisten de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C?-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-Cs alquinilo recto o ramificado. En otra modalidad, la invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas o sistémicas que contienen los ' compuestos de la invención junto con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, los compuestos de la invención, o las composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, se utilizan en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la piel agravadas por andrógenos tales como, acné, hirsutismo, seborrea, alopecia androgénica, calvicie masculina y lo semejante. En otra modalidad, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento o prevención de enfermedades sistémicas agravadas por andrógenos tales como, cáncer prostático o hiperplasia prostática benigna, pubertad precoz, síndrome ovárico poliquístico, síndrome hiper-androgénico, y lo semejante. En otra modalidad, los regímenes de tratamiento y prevención para enfermedades agravadas por andrógenos, incluyen, el uso de los compuestos expuestos en la presente, como parte de una terapia de combinación que utiliza además otros compuestos activos seleccionados del grupo que consiste del inhibidor 5alfa-reductasa, los inhibidores tipo 5 y tipo 13 de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, próstata, y otros inhibidores de la sintesis de andrógeno. En otro aspecto, los compuestos de la presente invención que tienen actividad antiandrogénica tejido-específica y actividad androgénica tejido-específica, se pueden utilizar para tratar o reducir el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas, con la pérdida de la estimulación androgénica. Otro objetivo es proporcionar moduladores selectivos del receptor de andrógenos para el tratamiento (o reducción de la probabilidad de contraer) enfermedades relacionadas con la pérdida de estimulación de andrógenos. En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades analizadas en la presente. Otro objetivo es proporcionar compuestos farmacéuticos con buena biodisponibilidad sistémica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1, muestra una representación esquemática del principio de acción de los antagonistas receptores de andrógenos no esteroidales de la invención. La Figura 2A y 2B, son una vista lateral y vista superior respectivamente que muestran la densidad de electrones alrededor de la molécula EM-5744. El mapa 2Fo-Fc, calculado con datos de resolución de 1.75 Á, se ilustra a un nivel ls. La Figura 3, muestra la superficie electrostática que representa la cavidad de unión con ligandos en la estructura compleja hAR (LBD) -EM-5744. La Figura 4, muestra las interacciones del antagonsita EM-7105, con residuos de aminoácidos de la cavidad de unión con ligandos en la estructura compleja hAR(LBD)-EM-7105. La Figura 5, muestra las interacciones de la cadena lateral del antagonista EM-7105 con la hélice 12a del receptor de andrógenos. La Figura 6, muestra la superficie electrostática que representa el canal que une la cavidad de unión con ligandos y el sitio ocupado por la hélice 12a en la estructura compleja hAR (LBD) -EM-7105. Se subraya la interacción del átomo de nitrógeno de la cadena lateral de EM-7105 con el residuo de glutamindas 709. Se puede observar que la respuesta final de la hélice 12a se bloquea por el extremo de la cadena lateral.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Estudios estructurales anteriores sobre el complejo del cristal hERa (LBD) -raloxifeno, han revelado la base estructural del mecanismo del antagonismo mediante raloxifeno. Luego se ha mostrado que el antagonista se une en el mismo sitio, en donde el agonista se une dentro del núcleo del LBD aunque los dos ligandos demuestran diferentes modos de unión. De hecho, cada clase de ligando, induce una conformación distinta en el dominio de transactivación que se caracteriza por la diferente colocación de la hélice 12. Un trabajo de modelación molecular con base en la estructura cristalográfica del complejo hAR (LBD) -R1881 (véase Ishioka et al., Novel Non-Steroidal/Non-Anilide Type Androgen Antagonists with Isoxazolone Moiety, Bioorganic & Medicinal Chemistry 10 (2002) 1555-1566; Muddana et al. llß-alkyl-?9-19-Nortestosterone Derivatives: High-Affinity Ligands and Potent Partial Agonists of the Androgen Receptor, J. Med. Chem. 2004, 47, 4985-4988) ha descubierto un canal estrecho entre el sitio de unión con esteroides y el sitio ocupado por la hélice 12. Se descubrió que este canal estrecho, formado principalmente por las cadenas laterales de 5 residuos (Asn705, Trp7 1, Met742, Thr877, y Phe891) del receptor de andrógenos, se podría adaptar únicamente a una cadena lateral si se coloca en el átomo de carbono 18 de un núcleo esteroideo androgénico. A partir de esta posición en el núcleo esteroideo, una cadena lateral fina que pasa a través de esta abertura, podría alcanzar la superficie del receptor y alterar la colocación de la hélice 12. Por extensión a los compuestos no esteroideos, se ha encontrado que los compuestos con un núcleo que sean capaces de unirse a algunos de los residuos de aminoácidos del sitio activo esteroideo del hAR (LBD) y que posee una cadena lateral en la posición correcta, será capaz de pasar a través del canal descubierto, descrito anteriormente, puede ser buen candidato para ser buen antagonista del receptor de andrógenos humanos. hERa(LBD) y hAR (LBD), significan, dominio de unión con ligandos del receptor de estrógenos tipo a humano y dominio de unión con ligandos del receptor de andrógenos humano, respectivamente. La invención se basa en el hallazgo resumido anteriormente y proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Por consiguiente, los compuestos que son capaces de unirse al receptor de andrógenos y que poseen una cadena suficientemente estrecha y larga para pasar a través de este canal, descrito anteriormente deben interferir con la hélice 12 y bloquear su colocación normal, debe ser un bueno antagonista. Todas las preferencias establecidas en la presente, se pueden utilizar en combinación. Por ejemplo, los sustituyentes preferidos en cualquier posición de las estructuras moleculares descritas, se pueden utilizar con sustituyentes preferidos en cualquier otra posición. Muchos compuestos con grandes sustituyentes se han sintetizado en el laboratorio y se han probado para sus capacidades de unión con el receptor de andrógenos y para inhibir el crecimiento estimulado por DHT de células de carcinoma mamario en ratones Shionogi, sensibles a andrógeno. En la mayoría de los casos, estas moléculas se unen al receptor con alta afinidad aunque siguen siendo agonistas potentes. Sin embargo, también se han obtenido muchos antagonistas muy potentes que tienen una alta afinidad para el receptor, indicando asi que la estructura de la cadena lateral es de importancia primordial. Para entender la base molecular de las propiedades agonistas y antagonistas de estas diferentes' moléculas, y para verificar que una cadena lateral colocada como se predijo realmente, sea capaz de pasar a través del canal y alcanzar la hélice 12, se ha intentado cristalizar algunas de estas moléculas (andrógenos y antiandrógenos) en complejo con el dominio de unión con ligandos del receptor de andrógenos humano (hAR (LBD), por sus siglas en inglés) con el fin de determinar y comparar las estructuras tridimensionales de estos complejos. Actualmente se ha obtenido la estructura completa de uno de los mismos (hAR (LBD) -EM-5744 ) determinada a una resolución de 1.75 Á. EM-5744, es un ligando con base en DHT que posee una gran afinidad para el receptor de andrógenos humano a pesar de su sustituyente de cadena lateral larga agregado al átomo de carbono en la posición 18 (véase la siguiente estructura). De hecho, el ligando EM-5744, se une con una afinidad de unión relativa de 540 al hAR tipo silvestre en comparación con un valor de 180 para DHT y 100 para R1881. Este ligando se podría considerar como agonista, debido a que fracasa en la inhibición del crecimiento estimulado por DHT de células Shionogi cuando se agrega al medio de cultivo a una concentración de 10"6 mientras que: EM-5744 posee una actividad agonista significativa en 17 M. como se ilustra en las Figuras 2 y 3, en la estructura cristalográfica que se ha determinado, el núcleo esteroideo de EM-5744, se coloca dentro de la cavidad de unión con ligandos y existe un total de 18 residuos de aminoácidos en hAR LBD, que interactúan con el ligando de unión (d < 3.9 A). La mayoría de estos residuos son hidrofóbicos e interactúan principalmente con la estructura de esteroides, mientras que unos cuantos son polares y pueden formar enlaces de hidrógeno con los átomos polares sobre el ligando. El átomo de oxígeno (0-3) del grupo carbonilo del anillo A, forma un enlace de hidrógeno con Arg752 (2.9 Á con Arg752 N?2) . También existe una molécula de agua cerca de 0-3 (3.2 Á) que está unida al átomo de hidrógeno con otros dos residuos (Arg52 N?2 y Met745 0) . El grupo hidroxilo 17ß de EM-5744, forma enlaces de hidrógeno con ASN7o5 0dl (2.8 A) y Thr877 0? (2.8 Á) , que es el mismo patrón observado en la estructura del complejo hAR (LBD) -R1881. Por último, la cadena lateral C-18, también está bien establecida, principalmente mediante muchos contactos con residuos hidrofóbicos, y, como se predijo, sale al saco de unión con esteroides a través del canal. Sin embargo, la cadena lateral de EM-5744, no está bien colocada para alcanzar la cavidad ocupada por la hélice 12 y, por consiguiente, no puede perturbar su colocación. Esta observación explica muy bien porqué este compuesto actúa como un agonista a pesar de la presencia de su gran cadena lateral C-18. De manera interesante, se ha observado una interacción inesperada entre uno de los cuatro átomos en la extremidad de la cadena lateral de EM-5744 y el átomo N?2 del residuos His874. También podría estar implicada una molécula de agua encontrada en proximidad cercana de estos dos átomos. Esta interacción, probablemente explica la mayor afinidad de EM-5744 para el hAR en comparación con DHT o R1881, que no poseen este tercer enlace con el receptor. Con el fin de adaptar el sustituyente C-18 de EM-5744, en una forma similar, la cadena lateral del residuo Trp741, un residuo que forman el canal, se lanza 180° alrededor de su CY, y adopta una conformación que es muy diferente de la observada con el mismo residuos en la estructura del complejo hAR (LBD) -R1881. Otros residuos que forman la cavidad del ligando, también adoptan diferentes conformaciones, una consecuencia posible del movimiento de la cadena lateral Trp7 1. Las presentes observaciones, ilustran la notable plasticidad tanto de la cavidad de unión con ligandos como del canal estrecho a través del cual la cadena lateral C-18 de EM-5744 sale del saco. Como se presenta en la Figura 1, la unión de los receptores de andrógenos mediante compuestos de la presente, deben modificar la unión de co-activadores y co-represores para el receptor de andrógenos, conduciendo así a una apoptosis acelerada en los tejidos sensibles a andrógenos. Los antiandrógenos incluso pueden conducir a muerte celular. Las Figuras 4-6, muestran el modelaje del complejo hAR (LBD) -EM-7105, en donde EM-7105 es un antiandrógeno sin esteroides de la invención. El núcleo de EM-7105, se coloca dentro de la cavidad de unión con ligandos como se muestra en la Figura 4. La mayoría de los residuos hAR (LBD) en esta zona son hidrofóbicos e interactúan principalmente con el núcleo donde el nitrógeno sobre cadena lateral pueden formar un enlace de hidrógeno con los átomos polares sobre el 709 de glutamida. Se puede observar en las Figuras 5 y 6, que la respuesta de la hélice 12a, se bloquea cuando se lleva a cabo este enlace de hidrógeno. Los antiandrógenos de la presente y las composiciones farmacéuticas que los contienen, se pueden utilizar de acuerdo con la invención en el tratamiento de enfermedades sensibles a andrógenos cuyo progreso se auxilia por la activación de los receptores de andrógenos. Éstos incluyen de manera enunciativa, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, calvicie masculina, pubertad precoz, síndrome ovárico poliquistico y lo semejante. En ciertas circunstancias (por ejemplo, a ciertas concentraciones) los compuestos de la invención, y las composiciones farmacéuticas que los contienen, pueden ser androgénicos y se pueden utilizar de acuerdo con la invención en la prevención y tratamiento de enfermedades relacionadas con andrógenos, son benéficos tales como para atrofia muscular, acumulación de grasa abdominal, atrofia cutánea, anemia, pérdida ósea, osteoporosis, arterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, pérdida de energía o bienestar.
Se prefiere que el núcleo se seleccione de las siguientes entidades en donde las líneas punteadas representan enlaces opcionales; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, -N02, -OCH3, -SCH3, metilo, y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4, no es hidrógeno; en donde R9 y R?o, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo; en donde Wx, se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, oxígeno y azufre. Se prefiere que Y, se seleccione del grupo que consiste de -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, y -CH2CH2M- (M que se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, -S02-, y -CH2-) , más particularmente -CH2CH20-. Se prefiere que E, se seleccione del grupo que consiste de fenileno y piridilo mono-sustituido y en donde Zx, se ubica en la posición para con respecto al grupo Y, y el átomo de nitrógeno de Zx, se separa del anillo de fenileno o piridilo mono-sustituido mediante uno de los átomos intermedios, más particularmente Zx, se selecciona de las siguientes entidades: (Z'? que es hidrógeno, C?-C6 alquilo inferior, alquileno o arilo) o Zx, se fusiona con el ciclo E, para formar una entidad biciclica seleccionada del grupo que consiste de: (Z'? y Z'2, son independientemente hidrógeno, C?~ C alquilo inferior, alquileno o arilo) . Se prefiere que D, se seleccione del grupo que consiste de: en donde x y W2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, oxígeno y azufre; en donde R5, R , R7 y R8, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C?-C3) alquilo inferior; y en donde R9 y R10, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo. Se prefieren los compuestos de las siguientes fórmulas moleculares o una sal de los mismos, y la composición farmacéutica que los comprende: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C?-C6 alquilo, C2-Cd alquenilo; Ra y Rb, juntos forman un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, 0CH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, sulfona, nitrilo, N02, alquilo, metilo, y trifluorometilo; en donde R, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -C0CH3, S02CH3, y N02; en donde Rxx y R?2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y C?-C6 alquilo inferior o Rxx y R?2, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, selenio, silicio y azufre; en donde R13, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y C?-C6 alquilo inferior; en donde R14, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y C?-C6 alquilo inferior; en donde R?4 y R?5, juntos pueden formar un anillo C4-C8 o un heterociclo C-C8; en donde R?5, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y C?-C6 alquilo inferior. R13 y R14, juntos pueden formar un anillo C-C8, o un heterociclo C-C8; y en donde R?6, se selecciona del grupo que consiste de hidrógenos y C?-C6 alquilo inferior. Se prefieren particularmente los compuestos que tienen una estructura molecular seleccionada del grupo que consiste de los siguientes, o una sal de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que los comprenden: En algunas modalidades, se prefiere que Rxx o R?2, sea un radical ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo. En algunas modalidades, se prefiere que Ra y Rb se seleccionen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo. Se prefiere que Z2, se seleccione del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro y ciano. Se prefiere que n sea 3. En modalidades preferidas, se utilizan en combinación dos o de mayor preferencia más de las preferencias en la presente. Los antiandrógenos de la invención de preferencia se preparan conjuntamente con diluyentes, excipientes o portadores farmacéutico aceptables (incluyendo, cápsulas) en las ' composiciones farmacéuticas a concentraciones convencionales de antiandrógenos, para los antiandrógenos utilizados en la técnica anterior. Tomando en cuenta la mayor potencia de los compuestos de esta invención, el médico que está atendiendo, puede elegir o modificar la concentración y/o dosificación con el fin de ajustar la dosis a la respuesta particular de cada paciente. De preferencia, el médico que está atendiendo, en especial al inicio del tratamiento, supervisará una respuesta general del paciente individual y los niveles séricos del antiandrógeno (en comparación con las concentraciones séricas preferidas analizadas más adelante) , y supervisará la respuesta general del paciente al tratamiento, ajustando las dosificaciones según sea necesario cuando sea atípico un metabolismo o reacción del pacientes determinado al tratamiento. Como se analizará con mayor detalle más adelante, los portadores, excipientes o diluyentes, incluyen sólidos y líquidos. Cuando se prepara una composición distinta de la que se utilizará inmediatamente, se incluye típicamente un conservador reconocido en la técnica (por ejemplo, alcohol bencílico) . Las composiciones farmacéuticas novedosas de la invención, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades relacionadas con andrógenos, o para reducir la probabilidad de contraer estas enfermedades. Cuando se administran sistémicamente (por ejemplo, para el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, pubertad precoz, síndrome ovárico poliquistico y otras enfermedades que no afectan principalmente la piel) los diluyentes o portadores convencionales que se conocen en la técnica serán farmacéuticamente aceptables para uso sistémico, por ejemplo, solución salina, agua, etanol acuoso, aceite, etc. El portador con frecuencia es una mezcla de ingredientes. Cuando se formulan para uso sistémico, los antiandrógenos se pueden preparar para administración en formas convencionales tales como, oralmente o mediante inyección. El antiandrógeno se puede administrar, por ejemplo, por la via oral. Los compuestos de la presente invención, se pueden formular con excipientes farmacéuticos convencionales, (por ejemplo, lactosa y estearato de magnesio atomizados) dentro de tabletas o cápsulas para administración oral. Por supuesto, se pueden agregar sustancias para mejorar el sabor en el caso de las formas para administración oral. Cuando se desean cápsulas para ingestión oral, cualesquiera cápsulas farmacéuticas conocidas en la técnica, se pueden rellenar con los ingredientes activos de la invención, con o sin diluyentes adicionales y otros aditivos analizados en la presente.
La sustancia activa, se puede trabajar en núcleos de tabletas o grajeas al ser mezclados con sustancias portadoras sólidas, polvorientas, tales como, citrato de sodio, carbonato de calcico o fosfato dicálcico, y aglutinantes tales como, polivinilpirrolidona, gelatina o derivados de celulosa, posiblemente al agregar también lubricantes tales como, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, "Carbowax", o polietilenglicol. Como formas adicionales, se pueden utilizar cápsulas para rellenar, por ejemplo, de gelatina dura, así como también cápsulas cerradas de gelatina suave que comprenden un suavizante o plastificante, por ejemplo, glicerina. Las cápsulas para rellenar contienen la sustancia activa de preferencia en la forma de granulado, por ejemplo, en mezcla con materiales de relleno, tales como, lactosa, sacarosa, manitol, almidones, tales como, almidón de papa o amilopectina, derivados de celulosa o ácidos silícicos bastante dispersos. En las cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa, de preferencia se disuelve o suspende en líquidos adecuados, tales como, aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos. Se puede utilizar un sistema para suministro en seco, según se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,742,951, 3,797,494 ó 4,568,343 Alternativamente, el ingrediente activo, se puede colocar en un parche transdérmico que tenga estructuras conocidas en la técnica, por ejemplo, estructuras tales como aquellas mostradas en la patente E.P. No. 0279982. También se pueden utilizar solventes o dispositivos como se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,064,654, 5,071,644 5,071,657, para facilitar también la penetración transdérmica cuando se desean efectos sistémicos. Cuando se utilizan para tratar enfermedades sistémicas, el sitio de aplicación sobre la piel, se debe cambiar con el fin de evitar una concentración local en exceso de antiandrógenos. En algunas modalidades, los antiandrógenos de la invención se utilizan para el tratamiento de enfermedades de la piel, relacionadas con andrógenos, tales como acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica y calvicie masculina. Cuando se utilizan para cualquiera de estos fines, los antiandrógenos de preferencia se administran tópicamente junto con un portador o diluyente convencional tópico. Cuando se utilizan tópicamente, se prefiere que el diluyente o portador no estimule la penetración transdérmica de los ingredientes activos en el corriente sanguínea u otros tejidos, donde pudieran provocar efectos sistémicos no deseados. Cuando el compuesto se administra en un portador o diluyente cutáneo o tópico, el portador o diluyente se puede seleccionar de cualquiera conocidos en las técnicas cosméticas y médicas, por ejemplo, cualquier gel, crema, loción, ungüento, líquido o sin portador liquido, emulsionante, solvente, diluyente líquido u otro vehículo similar que no ejerza un efecto dañino sobre la piel u otro tejido animal viviente. El portador o diluyente por lo general es una mezcla de diversos ingredientes, incluyendo, de manera enunciativa: alcoholes líquidos, glicoles líquidos, polialquilenglicoles líquidos, agua, amidas líquidas, esteres líquidos, lanolina liquida, derivados de lanolina y materiales similares. Los alcoholes incluyen, alcoholes mono y polihidricos, incluyendo etanol, glicerol, sorbitol, isopropanol, dietilenglicol, propilenglicol, etilenglicol, hexilenglicol, manitol y metoxietanol. Los portadores típicos, también pueden incluir éteres, por ejemplo, dietil y dipropiléter, metoxipolioxietileno, carboceras, polietilengliceroles, polioxietilenos y sorbitoles. Por lo general, el portador tópico incluye tanto agua como alcohol con el fin de aumentar al máximo la solubilidad hidrofílica y lipofílica, por ejemplo, una mezcla de etanol o isopropanol con agua. Un portador tópico, también puede incluir otros diversos ingredientes, comúnmente utilizados en ungüentos y lociones y bien conocidos en las técnicas cosméticas y médicas. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes gelificantes, agentes espesantes tales como, carboximetilcelulosa, surfactantes, estabilizantes, emolientes, agentes colorantes y otros agentes similares. La concentración del ingrediente activo, en el ungüento, crema, gel o loción, típicamente es de aproximadamente 0.1 hasta 20 por ciento, de preferencia entre 0.5 y 5 por ciento y con la máxima preferencia 2 por ciento (en peso con relación al peso total de la loción, la crema, gel o ungüento) . Dentro de las variaciones preferidas, mayores concentraciones permiten una dosificación adecuada que será alcanzada mientras que se está aplicando la loción, ungüento, gel o crema en una cantidad menor o con menos frecuencia. Diversos ejemplos no limitantes, más adelante describen la preparación de una loción y gel típicos, respectivamente. Además de los portadores, alguien con experiencia en la técnica, puede seleccionar otros portadores con el fin de adaptarlos a las necesidades dermatológicas específicas. Cuando las. antiandrógenos se administran sistémicante, los mismos de preferencia se administran, oral o parenteralmente. Naturalmente, se prefiere la administración tópica cuando el sitio de acción deseado es la piel.
La concentración del antiandrógeno activo, varia de una manera conocida dependiendo del método para administrar la composición farmacéutica. Una composición adecuada para administración oral, de preferencia puede incluir al menos un antiandrógeno, en donde la concentración total de todos estos antiandrógenos en la composición farmacéutica es de aproximadamente 1% hasta 95% de la composición (en peso) , y de preferencia entre aproximadamente 5% hasta aproximadamente 20%. Cuando se utiliza una combinación de antiandrógenos, la dosificación total de la suma de todos los antiandrógenos debe ser igual a la variación de dosificación mencionada anteriormente. El nivel sanguineo del antiandrógeno es uno de los criterios preferidos de la dosificación adecuada que toma en cuenta la variación individual en la absorción y metabolismo. Cuando se prepara para inyección parental, el antiandrógeno, de preferencia se agrega a una concentración entre aproximadamente 0.1 mg/ml y aproximadamente 100 mg/ml (de preferencia entre aproximadamente 2.5 mg/ml hasta aproximadamente 25 mg/ml) . Cuando se desea una actividad sistémica, sólo es necesario que el antiandrógeno se administre de una manera y a una dosificación suficiente para permitir que la concentración sérica sanguínea obtenga niveles deseados.
La concentración de antiandrógenos en suero típicamente se debe mantener entre 0.1 y 1000 microgramos por litro, de preferencia entre 50 y 1000 microgramos por litro y con la máxima preferencia entre 50 y 500 microgramos por litro. Los niveles séricos adecuados también se pueden valorar por una respuesta del paciente a la terapia. Para pacientes típicos, la dosificación adecuada del antiandrógeno para alcanzar las concentración séricas deseadas está entre 10 y 2000 miligramos del ingrediente activo por dia por 50 kg de peso corporal, cuando se administra oralmente. Cuando se administra mediante inyección, se recomienda aproximadamente 2 hasta 1500 por dia por 50 kg de peso corporal, de preferencia de 5 hasta 100. Para loción, ungüento, gel o crema de uso tópico, se deben frotar completamente sobre la piel de tal forma que no haya un exceso visible evidente, y la piel de preferencia no se lave en esa región durante al menos 30 minutos. La cantidad aplicada debe proporcionar al menos 0.02 miligramos de antiandrógenos por centímetro cuadrado (de preferencia de 0.1 hasta 1 mg/cm2) por aplicación. Es conveniente aplicar la composición tópica a la región de 1 a 6 veces al día, por ejemplo, 3 veces al día a intervalos aproximadamente regulares. En algunas modalidades de la invención, el antiandrógeno de la invención se utiliza en combinación con otro ingrediente activo, como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, el antiandrógeno novedoso se puede utilizar junto con un inhibidor de 5 -reductasa separado, un inhibidor de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, tipo 5 o tipo 3, o un inhibidor deshidrogenasa reductasa 1, de cadena corta para próstata en la misma composición farmacéutica como es el antiandrógeno, o que se puede administrar por separado. La terapia de combinación de esta forma podría incluir el tratamiento con uno o más compuestos que inhiban la producción de dihidrotestosterona o sus precursores. En algunas modalidades preferidas de la invención, la composición farmacéutica tópica además incluye un inhibidor de la actividad de 5a-reductasa esteroidea. Este inhibidor ("Propecia o Prosear") , está disponible comercialmente de Merck Sharp y Dohme. Otro inhibidor "Dutasteride", que inhibe ambas coenzimas de 5a-reductasa, se registró por GlaxoSmithKline. Los inhibidores de 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 (más particularmente, el compuesto EM-1404) se exponen en la publicación internacional WO 99/46279. EM-1792, uno de los inhibidores 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13, se describe en la WO 2005/000011. Cuando se utilizan los inhibidores 5a-reductasa en terapias de combinación, de acuerdo con la invención descrita en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre 0.1 mg y 100 mg por dia por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 0.5 mg/día y 10 mg/día, por ejemplo 5.0 mg por día de finasteride. Cuando se utilizan los inhibidores 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 en terapias de combinación, y de acuerdo con la invención descrita en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre aproximadamente 5 mg y 500 mg por dia por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 10 mg/día y 400 mg/día, por ejemplo 300 mg por día de EM-1404. Cuando se utilizan los inhibidores 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 o tipo 13 en terapias de combinación, de acuerdo con la invención descrita en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre 10 mg y 1000 mg por día por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 25 mg/día y 1000 mg/día, por ejemplo 200 mg por día de EM-1404 o EM-2881. Un paciente que necesita de tratamiento o reducir el riesgo de la aparición de una enfermedad determinada es alguien a quien ya se le haya diagnosticado esta enfermedad o alguien que sea susceptible de contraer esta enfermedad. Esta invención es especialmente útil para individuos quienes, debido a la herencia, factores ambientales u otro factor de riesgo reconocido, está en un riesgo mayor que la población general de contraer las condiciones a las cuales se relaciona la presente invención. Excepto cuando se establezca de otra manera, la dosificación preferida de los compuestos activos de la invención es idéntica para fines tanto terapéuticos como profilácticos. La dosificación para cada componente activo analizado en la presente es la misma sin importar la enfermedad que se esté tratando (o previniendo) . Cuando dos o más diferentes agentes activos se analicen como parte de una terapia de combinación en la presente (por ejemplo, un inhibidor enzimático y un antiandrógeno) , se administra una pluralidad de diferentes compuestos en lugar de un solo compuesto que tenga múltiples actividades. Excepto cuando se indique de otra manera, el término "compuesto" y cualquier estructura molecular asociada, puede incluir cualesquiera estereoisómeros posibles del mismo, en la forma de una mezcla racémica o en forma ópticamente activa. Excepto cuando se observe de otra manera o donde sea evidente a partir del contexto, las dosificaciones en la presente se refieren al peso de los compuestos activos sin afectar por los excipientes, diluyentes, portadores u otros ingredientes farmacéuticos, aunque estos ingredientes adicionales se incluyen convenientemente, como se muestra en los ejemplos en la presente. Cualquier forma de dosificación, (cápsula, tableta, inyección o lo semejante) comúnmente utilizada en la industria farmacéutica es adecuada para utilizarse en la presente, y los términos "excipiente", "diluyente" o "portador", incluyen estos ingredientes no activos a medida que se incluyen típicamente, junto con los ingredientes activos en estas formas de dosificación en la industria. Todos los ingredientes activos utilizados en cualquiera de las terapias de combinación analizadas en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas, que también incluyen uno o más de los otros ingredientes activos. Alternativamente, cada uno de los mismos se puede administrar por separado, aunque suficientemente de manera simultánea de tal forma que un paciente con el tiempo haya generado los niveles sanguíneos o de otra manera goce de los beneficios de cada uno de los ingredientes activos (o estrategias) simultáneamente. En algunas modalidades preferidas de la invención, por ejemplo, uno o más ingredientes activos, se formularán en una sola composición farmacéutica. En otras modalidades de la invención, se proporciona un equipo que incluye al menos dos recipientes por separado, en donde el contenido de uno de los recipientes es distinto con respecto a los ingredientes activos contenidos en el mismo. Dos o más diferentes recipientes se utilizan en las terapias de combinación de la invención. Las terapias de combinación analizadas en la presente, también incluyen el uso de un ingrediente activo de la combinación en la elaboración de un medicamento para el tratamiento (o prevención) de la enfermedad en cuestión, en donde el tratamiento o prevención incluye además, otro ingrediente activo o estrategia de la combinación. Por ejemplo, en la terapia para cáncer de próstata, se puede utilizar un agonista o antagonista LHRH o un inhibidor de la 17ß-hidroxisteroide deshidrogenasa tipo 3.
COMPUESTOS PREFERIDOS En las siguientes tablas se muestran las listas de los compuestos preferidos y sus propiedades y eficacia. Las tablas I y II, sólo incluyen la determinación in vi tro de la actividad androgénica/antiandrogénica sobre células Shionogi de carcinoma mamario de ratón y la determinación de la unión a los receptores de andrógenos humanos en células transfectadas y la determinación de los datos in vivo de la actividad antiandrogénica sobre ratas. Las explicaciones detalladas de la forma en que se recolectaron y reportaron los datos se muestran en las tablas.
TABLA 1 IN VIVO Ncp-bre Estructura IN VIT O Bata --ct?v- -bd UticndáL ana- .H---xi.--ta-n.--p .a.c) c • par la boca CXTOBCCEGÍIGBL a-rrteúyH-u-s (p.o) («HE) S i-cnrrp --------111-1106 (%) I--------Í&I--------L---1 S , % FEAK1-88-L %de ds eJ-affyfar del IC8 (pM) -uir-ihi- iihjbL- s-no, % ds = 100 c?m cicn •ir-h?hirrirr- 1 2 3 4 5 6 7 EM- 11.8 11.7 60 81 45 7105 EM- 7113 ¿ -if^*0^ 69 30.5 42 70 58 IN VIVO Na-?bre Estructura IN VIT-RD Rata ?ct-±v- bd Ltri-cn daL apc-L- S-ix-ulr-EQ (s.c.) o par la boca -- -uLdl-a Sv, % Míscríln FEAR1-881 %ds ds e-------vacb-r d=L ICso (?*D ir-hihi- irl-ri-bi- ano, % de = 100 cácn rpm ir-hVh-imr-n EM- 7192 ° -h cr* 11.5 15.6 53 75 H- EM- 7225 - -°^ 12.5 15.3 52 71 14 EM- F?t i ?fX 10.8 18.0 35 77 7227 EM- X 7233 - ? ?! N'^ ) £' f - 12 15.0 54 82 70 IN VIVO Ncn-b-r-s Estructura IN VIT-RO Bata A-üv- fad L-racnd=L eHt--L— -OBj-ipI pr ds Subautár-ao (s.c.) o par la boca ----r-rlrpjrTTirF-- axtrú-n H ( (pp..o)) ( (-*H OUHT)) S- u-x- p. ---únanos (%) B -titata Sf, % Mi-sailo FEAR1881 %ds ds e-Laradar dai ICso (rM) •ir-h-i-H-i- il-b-ib-L- ario, % ds = 100 c-cn -----i-cri --r-h---b------------cn 1 E-M- 5 53.0 16 48 21 7371 >"? N-^-O X- P? V 1 EM- «-W . V — "V £ÍT~ 5.9 4.9 53 82 60 7822 IN VIVO Ncn-bre Estructura IN VTERO Rata -Actividad Lhi-cndsl apo-- dß S-Jx-ut-á-nao (s.c.) o par la hoce cn.JK fmca axitcga'-üß ( fobp-i..o ov--y)) ( Í \-4H C-HHR---) Sh-ucr-ccp. h-L-p-arios (%) PHHIGIIGI SV, % MBCIIIO FEAK1-881 %ds ds eQ-raacbr del ICso (nM) --rh-ba.- ar-hib-i- ano, % ds = 100 cá-cn c -n -irfrnVrimcp 1 EM- C _/"N^-J- OCH, 9.5 0.5 47 71 41 7930 E-M- 3.5 88.8 38 p.o 70 32 8158 Q ic^íf IN VIVO Ncn-brß Estructura IN VITRO Rata íctLv-kfed U-ñm dáL 3pc?- SLt-x----.il -áj-é-o (s.c.) o par la boca -arirr.tj-ni-n ( (pp..oo)) O (+H O-HHD) --h-u-nog-L íi-ms-nos (%) -----a-stata Sv, % Mscu-l-o FEA KL881 % ds ds e-Levad-sr del ICso (rM) iitrihí- -Jitrihri- ano, % ds = 100 c-j-cn d n 1 EM- 8391 EM- v- 13.1 61.8 ND ND ND 4.5 7.7 3 p.o 60 35 8393 ? £ ~~* sí?- 4 EM- 2.0 ND ND ND 8406 $ £f .¿ 73.9 TABLA 2 IN VIVO Nombre Estructura IN VITRO Rata activiffad l-hi?-i d=L aptL- -r-ßa- tar = SüL-cutájeo (s.c.) o par la boca ¿uh ijÍ? Fi -----r-dt-ógenos (p.o) («H-0 --h- r-ogi -í-penos (%) Próstata 37, % MSCUIO FEAR1881 % ds ds e-Levadar del ICso (nM) ^ ^^ irtnbL- irfphi- are>, % <te = 100 ccn cá-an irft--b-Lc--cn 3 54.3 OH-ET-U (n = 39) EUCJ 38-63 80-94 EM- 8 U'UY t -.„r) 111.0 1.0 ND ND ND 7321 VW 54.3 QH-EUJ (n = 39) IN VIVO Non-bre Estructura IN VITRO Rata Actividad l- im del an .a *~ rH-n nr de vs.c; o par la boca ci.lrc.«jjti-pR -aTlrúaii-s (p.o) (- HI) Shicnocp. -L-n-anoß (%) ew r 0. » *^ ^ *-* R-Ú-jL-dLet Sf, % ">N?H? FEA 1881 %ds cb Qj_gy333r H-al IC50 (nM) iririhi- irh-bi- ano, % de = 100 cd? c? ir-hnVrimm 1 3 4 5 6 7 FW 38-63 80-94 EM- NC-ty VMo W¿r* c&^ J*r ^ n, 32.6 0.6 ND ND ND EM- 7535 ! O 0? 33.2 1.1 ND ND ND EM- F><\ 8 °"ÁUW- /l,tAJ?>Y 8855..66 00..55 NNDD N NDD ND 7565 58.6 14.4 ND ND ND ?~ -'?X'^X 54.0 2.7 ND ND ND Di VIVO Nombre Estructura IN VTERO Rata A-tiv-?-iad Uracndel ap *----L *- SL-bajtánE 30 (s.c.) 0 i par la Tr-pñ c-plr jancB c-tür.újjr.t-i (p.o) O? 3-pcnocp. t-u-t-s-r- s (%) no ---s-ú-------------------. sr, % Maculo FEAR1-881 %de ds eLsuacb-r HPÍI IC50 (nM) 1 3 4 5 6 1 ET--U 38-63 80-94 EM- X "> XX0^& 13.8 3.5 10 7678 EM- 7735 xX > 7.9 9.6 23 29 EM- ^K ^C ) 20.5 1.0 29 14 7791 EM- 3.1 12.2 14 24 7892 EM- 7893 ~ ><?X?? 5.1 10.3 38 26 EM- 22.3 6.4 11 35 44 8003 EM- 30.8 8.1 14 32 40 8006 EM- 56.1 1.5 8058 IN VIVO Ncn-hre Estructura IN VITRD Rata Actí-v- -fed Uñen del cUl-L- Stla-uLáit-o (s.c.) o par la boca J --.--rujan GH ( (pp..oo)) ((«4 EHHTE)) -----m-n »j i una os (%) -ET-oBiata Sf, % Múscuo FEAKL881 %ds fe e-Levadar d=L K* (nM) ---r-hifai- ---r- iboL- ano, % ds = 100 c-Lcn c-Lan 1 3 7 EM- Fil NC-& -N 8229 c 49.8 <1.0 19 16 EM- ^c x 12.8 <L.O 21 8284 EM- w 70.4 <1.0 7727 .P Leyenda de las Tablas 1 y 2: En la columna 1, se reporta el nombre del laboratorio de los antiandrógenos. En la colum/ia 2, se reporta la estructura molecular de los antiandrógenos. La columna 3, representa la dosis (expresada en nm) , que inhibe en un 50% (IC50), el número de células de carcinoma mamario de ratón Shionogi DHT estimuladas. Se prefieren los valores inferiores. La columna 4, representa la afinidad de unión relativa (RBA, por sus siglas en inglés) del antiandrógeno expresada como porcentajes (%) sobre el receptor de andrógenos humanos en células transfectadas con relación a R1881 según se calcula mediante la fórmula: % RBA = lOOxICso RI88I/IC50 (compuesto) Se prefieren valores superiores: La columna 5, representa el % de la eficacia antiandrogénica en próstata de ratas, expresada en porcentaje de inhibición: Cuando el porcentaje de inhibición (% de inhib) se calcula mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) -W (control) /W (DHT)- (control) ] x 100. es el peso de la próstata. Se prefieren los valores superiores.
La columna 6, representa el % de eficacia antiandrogénica en vesículas seminal de rata, expresada en porcentaje de inhibición: Cuando el porcentaje de inhibición (% de inhib) se calcula mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) -W (control) /W (DHT)- W (control) ] x 100. es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren valores superiores. La columna 7, representa el % de eficacia antiandrogénica en músculo elevador del ano de rata, expresado como el porcentaje de inhibición: Cuando el porcentaje de inhibición (% de inhib) se calcula mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) - W (control) /W (DHT)-W (control) ] x 100.
W es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren los valores superiores.
TABLA 3 INVITO --NV-cp Rata Actividad thicn del Estructura y r--'iti'-r-¿- antL- rßoeptor de Suba-itáneo (s.c.) o par S-i-x-utáneo (s.c.) o «TaS? . ta-n-a8s (%) aaboa <P-o) {4aa> P8l^b8 (p.o) % de irihihi crien % de s TTII.I1 ación FBA-R1881 33G50 (nm) I-ev. Prós lev. = 100 Próstata Sf SV Ani tata Ani 1 2 3 6 7 9 Testo 23-107 10 99 115 171 S^ fr N-^-^O' ' Agonista 41 32 38 p.o 25 26 82 parcial p.o EM-8261 Agonista 42 ( r? ^ f 68 ND ND ND 18 77 parcial p.o EM-8345 Leyendas de la Tabla 3: La columna 1, reporta la estructura molecular y el nombre del laboratorio de los antiandrógenos. La columna 2, representa la dosis (expresada en nm) , que inhibe en un 50% (IC50), el número de células de carcinoma mamario de ratón Shionogi DHT estimuladas.
Cuando el compuesto estimula la célula de carcinoma mamario de ratón Shionogi, se reporta el término agonista. Se prefieren los valores inferiores. La columna 3, representa la afinidad de unión relativa (RBA) del antiandrógeno expresada como porcentajes (%), sobre el receptor de andrógenos humanos en células transfectadas con relación a R1881, según se calcula mediante la fórmula: % RBA = 100 x IC50 RI88I/IC50 (compuesto) Se prefieren los valores superiores: La columna 4, representa el %, de la eficacia antiandrogénica en próstata de ratas, expresada en porcentaje de inhibición: Cuando se calcula el porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) - (control) /W (DHT)- (control) ] x 100. es el peso de la próstata. Se prefieren los valores superiores. La columna 5, representa el % de la eficacia antiandrogénica en vesícula seminal de rata, expresada en porcentaje de inhibición: Cuando el porcentaje de inhibición se calcula mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) -W (control) /W (DHT)- W (control) ] x 100.
W es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren valores superiores. La columna 6, representa el % de eficacia antiandrogénica en músculo elevador del ano de rata, expresada en porcentaje de inhibición: Cuando se calcula el porcentaje de inhibición mediante la siguiente fórmula: % de Inhib = 100- [W (compuesto) - W (control) /W (DHT)- (control) ] x 100.
W es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren los valores superiores. La columna 7, representa el % de eficacia androgénica en próstata de rata, expresada en porcentajes de estimulación: Cuando se calcula el porcentaje de estimulación mediante la siguiente fórmula: % de estimulación = [W (compuesto) - (control) / (DHT)- (control) ] x 100. es el peso de la próstata. Se prefieren los valores inferiores. La columna 8, representa el % de eficacia androgénica en vesícula seminal de rata, y expresada en porcentaje de estimulación: Cuando el porcentaje de estimulación se calcula mediante la siguiente fórmula: % de estimulación = [W (compuesto) - (control) / (DHT)-W (control) ] x 100. es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren los valores inferiores. La columna 9, representa el % de eficacia androgénica en músculo elevador del ano de rata, expresada en porcentaje de estimulación: Cuando el porcentaje de estimulación se calcula mediante la siguiente fórmula: % de estimulación = [ (compuesto) - (control) / (DHT)- (control) ] x 100.
W es el peso de la vesícula seminal, Se prefieren los valores superiores, TABLA 4 IN VIVO Ncmbre Estructura IN VGGRO Hámster Actividad U-ni?n del anti- receptor de Dosificación ai-drogénica andróge-nos tópica de 3 µg Shionogi humanos (%) % de RBA ICso (nm) inhibición R1881 = 100 contra ex 1 Leyendas de la tabla 4: En la columna 1, se reporta el nombre del laboratorio de los antiandrógenos. En la columna 2, se reporta la estructura molecular de los antiandrógenos. La columna 3, representa la dosificación (expresada en nm) que inhibe en 50% (IC5o), el número de células de carcinoma mamario de ratón en Shionogi DHT-estimuladas. Se prefieren los valores inferiores. La columna 4, representa la afinidad de unión relativa (RBA) del antiandrógeno expresado como porcentaje (%) sobre el receptor de andrógenos humanos en células transfectadas con relación a R1881 según se calcula mediante la fórmula: % de RBA = lOOx IC50 RI88I/IC50 (compuesto) Se prefieren los valores superiores. La columna 5, representa el porcentaje de inhibición del área de las glándulas sebáceas de la oreja izquierda de los animales tratados contra el área de las glándulas sebáceas de la oreja izquierda de los animales control. Un dosificación diaria de 3 µg durante 14 dias, del compuesto probado disuelto en 10 µl de solución de etanol: propilenglicol (1:1; v:v) aplicada sobre la región entre los dos rebordes de cartílago de la superficie ventral del pabellón de la oreja izquierda.
EFICACIA DE LOS INHIBIDORES PREFERIDOS A. Análisis in vitro de la actividad androgénica/ antiandrogénica de los antiandrógenos La actividad androgénica/antiandrogénica de los compuestos preferidos, se ha medido utilizando las células de carcinoma mamario de ratón Shionogi. 1. Materiales El medio de cultivo esencial minimo (MEM, por sus siglas en inglés) , los aminoácidos no esenciales, y el suero fetal de bovino, se adquirieron de Flow Laboratories. Con el fin de eliminar los esteroides endógenos, el suero se incubó durante la noche a 4°C con carbón activado al 1% (Norit A, Fisher) y dextranos T-70 al 0.1% (Pharmacia). Se realizó una adsorción suplementaria durante 2 horas, a 25°C, con el fin de eliminar adicionalmente los esteroides unidos a la proteina. El suero también se inactivo mediante una incubación de 20 minutos a 56°C. La 5a-dihidrotestosterona (DHT, por sus siglas en inglés), se obtuvo de Steraloids. La hidroxiflutamida de antiandrógeno (OH-FLU, por sus siglas en inglés), se suministró amablemente por los Drs. T.L. Nagabuschan y R. Neri (Schering Corporation, Kenilworth, U.S.A.). 2. Dispersión, cultivo y clonación celular Los ratones macho Shionogi, que portan los tumores mamarios sensibles a andrógenos se obtuvieron de los Drs. Keishi Matsumoto, Osaka, Japón, e Yvonne Lefebvre, Ottawa, Canadá. Para un cultivo primario, los tumores se extirparon y se lavaron en amortiguador Hepes 25 mm estéril, enfriado con hielo (NaCl 137 mm; KCl 5 mm; Na2HP0 0.7 mm; glucosa 10 mm, y pH 7.2). Después de picar con las tijeras, los trozos de tumor se digirieron durante 2 horas a 37 °C, en amortiguador Hepes que contuvo 3.8 mg/ml de colagenasa (Clostridium, Boehringer), 1.5 mg/ml de hialuronidasa II (sigma) , y fracción V de albúmina de suero bovino al 3% (Schwartz-Mann) . Las células dispersas se recolectaron mediante centrifugación (500 x g durante 10 minutos) , se lavaron dos veces mediante suspensión en medio esencial minimo (MEM) , que contuvo suero fetal de bovino tratado con carbón recubierto con dextrano, aminoácidos no esenciales al 1%, 10 IU/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina, y dihidrotestosterona 100 nm (DHT) (Steraloids) . Las células se colocaron en placas en el mismo medio a una densidad de 75 000 ml células/ml en matraces de 75 cm2, bajo una atmósfera de dióxido de carbono al 5% en aire a 37 °C. El medio se cambió cada semana. Los antiandrógenos se disolvieron en etanol y se mantuvieron en soluciones madre, seleccionadas para proporcionar concentraciones finales de etanol menores al 0.01% en el medio de cultivo. Esta concentración de etanol no afectó el crecimiento celular. Las células se subcultivaron mediante digestión leve en una solución de pancreatina al 0.1% (Low Laboratories) en amortiguador Hepes, que contuvo ácido etilendiamintetracético 3 mm (EDTA) (pH 7.2). Las células se sedimentaron mediante centrifugación, se volvieron a suspender en medio de cultivo, se contaron en un contador Coulter, y se reemplazaron como se describió anteriormente. Se realizó una clonación con agar suave como se describe (Stanley et al., Cell 10: 35-44, 1977) en presencia de DHT 100 nm. 3. Medición del crecimiento celular Las células se colocaron en placas de 24 cavidades a una densidad 20 000 células/cavidad Se agregaron las concentraciones cada vez mayores indicadas a platos por triplicado, y las células se dejaron crecer durante 10-12 dias con cambios de medio cada 3-4 dias. El número de células se midió mediante control directo en un contador Coulter.
. Cálculos y análisis estadísticos Los valores IC5o, de antiandrógenos se calcularon de acuerdo con una regresión de mínimos cuadrados como se describe por Rodbard, Endocrinology. La significancia estadística se calculó de acuerdo con una prueba de variación múltiple Kramer.
B. Análisis del receptor de andrógenos (AR) 1. Preparación del tejido Preparación de las células de riñon embriónico humano (HEK-293), transfectadas con el receptor de andrógenos humanos (hAR, por sus siglas en inglés) : Las células se cultivaron en matraces Falcon de 6 cavidades a aproximadamente 3 X 105 células/cavidad en medio Eagle' s, modificado con Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés), suplementado con suero fetal de bovino al 10% a 37°C, bajo una atmósfera humidificada con aire al 95%, C02 al 5%. Cinco µg del plásmido pCMVneo-hAR, se transfectaron utilizando el equipo para transfección de lipofectina (Life Technologies, Ontario, Canadá) . Después de 6 horas de incubación a 37 °C, el medio de transfección se retiró y se agregaron 2 ml de DMEM. Las células se cultivaron adicionalmente durante 48 horas y luego se transfirieron en platos petri de 10 cm y se cultivaron en DMEM que contuvo 700 µg/ml de G-418 con el fin de inhibir el crecimiento de las células no transfectadas. El medio que contuvo G-418, se cambió cada dos dias, hasta que se observaron colonias resistentes. Se seleccionaron los clones positivos mediante PCR. Las células HEK 293, transfectadas con hAR, se amplificaron y se congelaron hasta ser utilizadas para el análisis de unión. Preparación de citosol con células que expresan HEK-293 hAR: En el mañana del análisis de unión, se descongeló un sedimento de células HEK-293 hAR, y se suspendieron en amortiguador A (Tris-HCl 25 mm, sal disódica con EDTA 1.5 mm, a-monotioglicerol 10 mm, glicerol al 10%, y molibdato de sodio 10 mm, pH 7.4; 625 000 células/0.1 ml) . La suspensión celular se llevó a ultrasonido durante 3 periodos de 30 segundos (con intervalos para enfriamiento) y luego se llevó a centrifugación a 105 000 x g durante 90 minutos. 2. Análisis para el receptor de andrógenos La unión de andrógenos se midió utilizando el análisis de hidroxilapatita (HAP, por sus siglas en inglés). En resumen, el esteroide radiactivo [3H]R1881, solubilizado en etanol se diluyó en amortiguador B (TrisHCl 10 mm, sal disódica de EDTA 1.5 mm, oc-monotioglicerol 10 mm, pH 7.4). Alícuotas de la preparación de citosol con células (0.1 ml) , luego se incubaron con [3H]R1881 5 nm (0.1 ml, ~ 100 000 cpm) en presencia o ausencia de las concentraciones indicadas de los compuestos sin marcar (0.1 ml, preparado en amortiguador B, que contuvo etanol al 30%) durante 16-18 horas a 0-4°C. Se agregó acetonuro de triamcinolona (TAC; 100 nm) para enmascarar los receptores de progesterona. Los esteroides disgregados se separaron mediante incubación durante 40 minutos a 0-4 °C con HAP al 0.3 ml, preparado en amortiguador P (Tris-HCl 50 mm, KH2P0 10 mm, pH 7.4) . Después de la incubación con HAP y 10 minutos de centrifugación a 1000 x g, el sedimento se lavó 3 veces con 1 ml de amortiguador P. Después de esto, se extrajo la radiactividad del sedimento mediante incubación a temperatura ambiente durante 60 minutos con 1 ml de etanol. Después de la centrifugación, el sobrenadante se decantó en un vial para centelleo y el sedimento se extrajo nuevamente con etanol. Después de la adición del liquido para centelleo, se midió la radiactividad en un contador de centelleo con líquidos. 3. Cálculos y análisis estadísticos Los valores IC50 de los antiandrógenos se calcularon de acuerdo con una regresión de mínimos cuadrados como se describe por Rodbard, Endocrinology. La significancia estadística se calculó de acuerdo con la prueba de múltiples variaciones Kramer. La afinidad de unión relativa (RBA) del antiandrógeno en porcentaje con relación a R1881, se calculó mediante la fórmula: % RBA = 100 x IC50 R1881/IC50 (compuesto) C Actividad antiandrogénica/androgénica sistémica (ratas macho inmaduras) 1. Animales Ratas macho inmaduras (Crl :CD (SD) Br) de 22 hasta 24 dias de edad, se obtuvieron de Charles-River, Inc. (St-Constant, Quebec, Canadá) y se alojaron hasta 5 por jaula en cajones de plástico en un entorno controlado de temperatura (23 ± 1°C)- y luz (12 horas de luz/dia, luces encendidas a 7hl5)-. Las ratas se alimentaron con comida para roedores y agua de grifo ad libi tum . Un dia después de su llegada, a los animales se les extirparon los testículos (CX, por sus siglas en inglés) , bajo anestesia con isoflurano, via la ruta escrotal y se asignaron aleatoriamente a grupos de 5 animales. Para la actividad antiandrogénica, un implante silástico de dihidrotestosterona (DHT; longitud del implante: 1 cm) se insertó subcutáneamente en el área dorsal de los animales en el momento en que se les extirparon los testículos. Un grupo de 5 animales fue CX solamente como el control (sin implante DHT insertado) . 2. Tratamientos Para evaluar la actividad antiandrogénica, los compuestos probados se administraron subcutáneamente u oralmente una vez al dia a una dosis de 0.5 mg/animal para actividad antiandrogénica o 0.2 mg/animal para la actividad androgénica durante 7 dias (SD 1 a 7). Los compuestos se solubilizaron (cuando fue posible) , en dimetiisulfóxido (DMSO, concentración final de 10%) y se administraron como suspensión en metilcelulosa al 0.4%. Las ratas en el control CX y los grupos control CX + DHT, recibieron el vehiculo solo durante el periodo de 7 dias. Un grupo de animales, recibió el antiandrógeno Flutamida como referencia. Los animales, se sacrificaron mediante dislocación cervical bajo anestesia con isoflurano a la 8va mañana después de la castración. La próstata ventral y las vesículas seminales, se disecaron y pesaron rápidamente. 3. Cálculos y análisis estadísticos Para la actividad antiandrogenica, el porcentaje de inhibición (% de inhib) , se calculó mediante la siguiente fórmula: % Inhib = 100- [W (compuesto) -W (control) /W (DHT)- (control) ] x 100.
Para la actividad androgénica, el porcentaje de estimulación se calculó mediante la siguiente fórmula: % estimulación = [W (compuesto) - (control) /W (DHT)-W (control) ] x 100. es el peso de la próstata, la vesícula seminal el músculo elevador del ano.
D. Valoración in vivo de la actividad antiandrogénica tópica La actividad antiandrogénica de los compuestos para uso tópico, se determinó utilizando el modelo de glándulas sebáceas de la oreja en hámster macho. 1. Animales Hámsters Golden Syrian Macho (SYR, por sus siglas en inglés) de 110-120 g se obtuvieron de Harían Sprague-Dawley (Madison, USA) y se alojaron hasta 2 por jaula de plástico en un entorno controlado de temperatura (22 ± 3°C) y luz (12 horas luz/dia, luces encendidas a 7hl5)-. Los hámsters se alimentaron con Certified Rodent Diet 5002 (granulos) y tuvieron acceso a agua de grifo ad. libi tum . Los animales se aclimataron durante al menos cinco dias antes de comenzar el estudio. Los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de ocho hámsters. Un grupo de hamsters se castró bajo anestesia inducida por isoflurano en el dia del inicio de la dosificación (SD 1) y se utilizó como el grupo control. 2. Tratamientos Para valorar la actividad antiandrogénica, los compuestos probados se aplicaron tópicamente sobre la parte interna de la oreja izquierda, una vez al dia durante 14 dias. Una solución de 10 µl de acetona: etanol: propilenglicol (1:1:2; v:v:v), que contuvo 0.1, 0.3 ó 1.0 mg/ml del compuesto probado se aplicó cuidadosamente sobre una región entre los dos bordes de cartílago de la superficie ventral del pabellón de la oreja izquierda. Para los animales de los grupos control castrados e intactos, se aplicó un vehiculo de 10 µl sobre la oreja izquierda. No se aplicó ninguna solución sobre la oreja derecha. 3. Observaciones y mediciones post mortem En el dia 15 del estudio, los hámsters, se sacrificaron mediante dislocación cervical bajo anestesia de isoflurano. Se recolectaron las orejas izquierda y derecha unidas por la piel de la cabeza, se fijaron en plano sobre un papel y luego se sumergieron en formalina amortiguada neutra al 10%. Se realizaron perforaciones, haciendo un hoyo circular de 6 mm sobre la oreja fija plana en la región donde se aplicó la solución. Estos especímenes con perforaciones hechas se recolectaron de cada oreja. Utilizando un bisturí, los especímenes recolectados de 6 mm, alrededor de la oreja se cortaron en ' la parte media entre los dos bordes de cartílago. Las dos partes iguales de los especímenes alrededor de la oreja se sumergieron en parafina. Después de procesar el tejido, las dos partes se fijaron verticalmente en paralelo entre si, de tal forma que el área plana de 6 mm quedara frente a frente. De cada bloque de parafina, se cortó una sección (5 µm de espesor) y recolectó sobre un portaobjetos de vidrio. De esta forma, cada portaobjetos contuvo dos secciones alargadas de 6 mm de largo. Los portaobjetos se tiñeron con hematoxilina y eosina.
. Análisis de área de las glándulas sebáceas Utilizando la cámara de video y las lentes número X5 del microscopio de luz, el campo resultante que aparece sobre la pantalla tuvo una longitud de 0.953 mm. Cuando se examinó la primera sección de 6 mm de largo de izquierda a derecha, el primero y segundo campos se ignoraron y el tercero y cuarto campos se capturaron para análisis mediante el analizador de imágenes. Cada campo tuvo la longitud de 0.953 mm. Con la ayuda de la selección de ratones, las glándulas sebáceas dentro de la longitud de campo total (0.953 mm) se marcaron. También, se dibujó un área que tuvo la longitud del campo total y la altura entre el stra tum granulosum y el borde superior del cartílago. El área total de las glándulas sebáceas (µm2) en cada campo examinado se calculó mediante el analizador de imágenes. También se midió el área total, que tuvo una longitud de 0.953 mm y la altura entre el stra tum granulosum y el cartílago. Además, se obtuvo el porcentaje del área ocupada por las glándulas. De esta forma, para cada oreja, se cortaron dos secciones y se analizaron dos campos de cada sección. El total de las cuatro lecturas se promedió y se calculó el error estándar medio de la mediana, mediante el analizador de imágenes. Los resultados se expresaron en µm2 como la superficie total de glándulas por campo y también como porcentaje del área ocupada por las glándulas en el tejido. Algunos ejemplos no limitantes de los compuestos activos preferidos se analizan más adelante junto con las técnicas de sintesis preferidas.
EJEMPLOS DE SÍNTESIS DE INHIBIDORES PREFERIDOS Los espectros NMR protónica, se registraron en un instrumento Brucker AC-F 300 o un Brucker Avance 400 MHz. Se utilizaron las siguientes abreviaturas: s singlete; d doblete; dd doble de doblete; t triplete; q cuadruplete; y m multiplete. Los desplazamientos quimicos (d) hacen referencia a cloroformo (7.26 ppm para 1H y 77.00 ppm para 13C) o acetona (2.01 ppm para 1H) y se expresan en ppm. La cromatografia en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se realizó en 0.25 mm de placas con Kieselgel 60F254 (E. Merck, Darmstad, FRG) . Para cromatografia instantánea, se utilizó Merck-Kieselgel 60 (malla de 230-400 A.S.T.M.). A menos que se observe de otra manera, el material de partida y el reactivo se obtuvieron comercialmente y se utilizaron como tales y se purificaron por medios estándar. Todos los solventes y reactivos purificados y secados se almacenaron bajo argón. Las reacciones anhidras se realizaron bajo una atmósfera inerte, la preparación se ensambló y se enfrió bajo argón. Las soluciones orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron sobre un evaporador rotativo y bajo presión reducida. Los materiales de partida y reactivos estuvieron disponibles de Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, Wisconsin) .
Preparación de los derivados de tiohidantoinas (Tabla 1 y Tabla 3) Esquema 1 OH I a (X = CF3 oCt;Y»H) 2a (X = CF3oa;Y-H) b <X = CFaoC-;Y»CH3) <X = CFsoa;Y»CHs) 6a (X«CF3oCI;Y = H) 7» ( -CF? ßa:Y-H) b <X = Cfv) ? C-;Y = CH3. b {X = CF3oCI,Y»CHSj) Reactivos y condiciones: (a) 0°C a rt, puro (b) CSC12, H20, rt; (c) TEA, THF, reflujo; (d) HCl ac. 2 M, MeOH, reflujo; (e) Fenol-CO-R, DIAD, PPh3, THF; (f) NR?R2, NaBH3CN, AcOH, ACN o EtOH.
-Amino-2-cianobenzotrifluoruro (la) : Disponible .comercialmente (Matrix Scientific) . 3-Cloro-4-ciano-2-metilanilina (Ib) : Sintetizada como se describe en la WO 03/096980 A2. 4-Isotiocianato-2-trifluorometil-benzonitrilo (2a) : A una solución de tiofosgeno (203 mg, 1.8 mmol) en agua desmineralizada (3.0 ml) se agregó 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (la) (300 mg, 1.6 mmol) en una pequeña porción y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) , se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml) y luego se filtró sobre un tapón de algodón. La solución resultante se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido café pálido crudo (334 mg, 90%) que se utilizó directamente para el siguiente paso. 2- (3-Hidroxi-propilamino) -2-metil-proprionitrilo (3) : A una solución pura de acetona cianohidrina (930 mg, 10.9 mmol) a 0°C se agregó lentamente el 3-amino-l-propanol (861 mg, 11.5 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado 3 (1.1 g, 71%) que se utilizó directamente para el siguiente paso sin purificación. 4- [4 , 4-dimetil-3- (3-hidroxipropil) -5-imino-2-tioxo-l-imidazolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (4a) : A una solución del compuesto 2a (500 mg, 2.2 mmol) en THF anhidro (20 ml) bajo argón se agregaron trietilamina (22 mg, 0.22 mmol) y 2-propilamino-2-ciano-propano (3) (328 mg, 2.3 mmol). La solución luego se agitó a reflujo durante 1 hora. La solución resultante se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografia instantánea utilizando diclorometano/acetona (8:2) como un eluyente para proporcionar 627 mg (77%) del compuesto 4a deseado. 4- [4 , 4-dimetil-3- (3-hidroxipropil) -5-oxo-2-tioxo-l-imidazolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (5a) : A una solución del compuesto 4a (627 mg, 1.7 mmol) en metanol (27 ml) se agregó cloruro de hidrógeno acuoso 2N (5.2 ml). La solución se llevó a reflujo durante 90 minutos y luego se vació en una solución de hielo/agua. La solución se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar 428 mg (68%) del compuesto 5a deseado. XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.65 (s, 6H) , 3.67 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 3.75 (t, ÍH, J = 5.01 Hz) , 3.90 (m, 2H) , 8.03 (d, ÍH, J = 6.4 Hz), 8.18 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.26 Hz) .
Procedimiento general para la sintesis de los compuestos 6a: Típicamente, a una solución agitada del compuesto 5a (0.40 mmol), trifenilfosfina (0.80 mmol) y el fenol adecuado (0.80 mmol) en THF anhidro (0.05 M) a 0°C, se agregó lentamente diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0.80 mmol) durante 10 minutos. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó regresar a temperatura ambiente para ser agitada durante unas 3 horas adicionales. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con una solución de NaOH al 10% (100 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación del compuesto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando CH2Cl2/acetona (95:5) proporciona los compuestos de la estructura general 6a con rendimientos de moderado a bueno (30 hasta 70%) . 4-{4,4-dimetil-5-oxo-3- [3- (3-propionil-fenoxi) -propil] -2-tioxo-imidazolidin-1-il}-2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7113) : ?H NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.15 (t, 3H, J = 7.20 Hz), 1.68 (s, 6H) , 2.07 (m, 2H) , 3.06 (q, 2H, J = 7.20 Hz), 4.05 (m, 2H) , 4.24 (t, 2H, 6.13 Hz) , 7.22 (m, ÍH) , 7.45 (t, ÍH, J = 7.92 Hz), 7.53 (s, ÍH) , 7.61 (d, ÍH, 7.69 Hz), 8.03 (dd, ÍH, Jx = 6.45; J2 = 1.81 Hz), 8.17 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.27 Hz) .
Procedimiento general para la síntesis del compuestos 7a: Típicamente, a una solución del compuesto 6a (0.15 mmol) en acetonitrilo anhidro (1 ml), se agregaron la amina adecuada (0.60 mmol), cianoborohidruro de sodio (0.23 mmol) y ácido acético (0.75 mmol). La solución luego se agitó variando de 4 hasta 12 horas, bajo argón a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso al 10% y una solución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar la amina cruda. El compuesto crudo luego se purificó mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo o acetona, como un eluyente para proporcionar los compuestos de la estructura general 7 con rendimientos que varian de 35 hasta 60%. Observación: se obtuvieron tiohidantoina (lb-7b) mediante la misma trayectoria sintética, según se utilizaron para los compuestos (la-7a) . 4- (3-{3- [4-isopropilamino-metil) -fenoxi] -propil}-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7105) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.04 (d, 6H, J = 6.22 Hz) , 1.67 (s, 6H) , 2.36 (m, 2H) , 2.78 (m, ÍH) , 3.70 (s, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 4.7 Hz) , 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, Jx = 6.46 Hz, J2 = 1.80 Hz), 8.18 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.25 Hz) . 4- (3-{3-[4-Etilaminometil) -fenoxi] -propil}-4, 4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7148) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.07 (t, 3H, J = 7.12 Hz) , 1.67 (s, 6H) , 2.36 (m, 2H) , 2.60 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.17 Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.61 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, Ji = 6.53 Hz, J2 = 1.73 Hz), 8.18 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 7.95 Hz) . 4- (3-{3- [4-Dimeti aminome il) -fenoxi] -propil}-4 , 4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7192) : ÍH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.67 (s, 6H) , 2.16 (s, 6H), 2.36 (m, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 4.7 Hz) , 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.03 (dd, ÍH, Ji = 6.47 Hz, J2 = 1.77 Hz), 8.18 (d, ÍH, J = 1.71 Hz) , 8.26 (d, ÍH, 8.27 Hz) . 2-Cloro-4- (3- {3- [4-isopropilamino-metil) -fenoxi] -propil }- 4 , 4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -3-metil-benzonitrilo (EM- 7198) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.04 (d, 6H, J = 6.22 Hz), 1.67 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) , 2.36 (m, 2H) , 2.78 (m, ÍH), 3.70 (s, 2H) , 4.00, (m, 2H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.17 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.60 Hz) , 7.27 (d, 2H, J = 8.60 Hz) , 7.55 (d, ÍH, J = 8.27 Hz) , 7.90 (d, ÍH, J = 8.27 Hz) . 4-{4,4-Dimetil-5-oxo-3- [3- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenoxi) -] -2-tioxo-imidazolidin-l-il}-2-trifluoro-benzonitrilo (EM-7232) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.66 (s, 6H) , 1.73 (m, 4H) , 2.36 (m, 2H) , 2.44 (s amplio, 4H) , 3.53 (s, 2H), 4.01 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H, J = 6.16 Hz) , 6.90 (d, 2H, J = 8.63 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.03 (dd, ÍH, Jx = 6.58 Hz, J2 = 1.70 Hz), 8.18 (d, ÍH, J = 1.72 Hz), 8.26 (d, ÍH, 8.27 Hz) . 4- [3- (3-{-4- [ (Isopropil-metil-amino)metil] -fenoxi}-propil-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2- trifluorometil-benzonitrilo (EM-7233) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.04 (d, 6H, J = 6.60 Hz), 1.67 (s, 6H) , 2.09 (s, 3H) , 2.36 (m, 2H) , 2.88 (m, ÍH) , 3.47 (s, 2H) , 4.02 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H, J = 6.16 Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 8.60 Hz) , 7.26 (d, 2H, J = 8.57 Hz) , 8.03 (dd, ÍH, Ji = 6.64 Hz; J2 = 1.63 Hz) , 8.17 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.27 Hz) . 4- (3-{3- [4- (1-Isopropilamino-etil) -fenoxi] -propil}-4, 4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7234) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 0.99 (m, 6H) , 1.26 (d, 3H, J = 6.60 Hz) , 1.67 (s, 6H) , 2.37 (m, 2H) , 2.61 (m, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 4.02 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.60 Hz) , 7.30 (d, 2H, J = 8.59 Hz), 8.03 (dd, ÍH, Jx = 6.57 Hz; J2 = 1.60 Hz) , 8.17 (s, ÍH) , 8.26 (d, ÍH, J = 8.24 Hz) . 4- (3-{3- [4- (1-metilsulfonil) -fenoxi] -propxl] -4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-l-il) -2-cloro-3-metil-benzonitrilo (EM-8260) : :H NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.67 (d, 6H, J = 3.7 Hz), 2.26 (s, 3H) , 2.43 (m, 2H) , 3.07 (s, 3H) , 4.04 (m, 2H) , 4.30 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 7.19 (d, 2H, J =8.92 Hz) , 7.53 (d, 2H, J = 8.32 Hz) , 7.88 (m, 3H) .
Preparación de los derivados de hidantoinas (Tabla 1) Esquema 2 la (X <° CF3 o CI:Y = H) ßa (X = CF3oa;Y »H) 10 a (X = CF30 CI;Y = H) Ib (X-C aO C-;Y=CH3} b (X = CF3o Cl;Y' «CHs) b <X»CF3o a¡Y = CHí) lla (X»CF3oa;Y = H) 12a {X = CF3oCI;Y=H> b (X = CFj? CI;Y = CHs) b (X * CF3 o a; Y " CH3) 13a (XSCFÍ o ¡Y*H) 14*(X = CF3oCI;Y*H9 b (X * CFj o a; Y » CHa) b X-CFj- oO? oC-Ha) l5a<X«CF3oCI,Y«=H) <X = CF3o Q;Y-CHj) Reactivos y condiciones: (a) fosgeno/tolueno, tlueno, reflujo; (b) 9, TEA, 1, 2-dicloroetano, 0°C a rt; (c) HCl 6N, reflujo; (d) NaH, l-cloropropil-3-OTHP, DMF, 50°C; (e) p-TSA, MeOH; (f) fenol-R, PPh3, DEAD, THF, 0°C a rt; (g) NR?R2, NaBH3CN, AcOH, ACN o EtOH. 4-Isocianato-2-trifluorometil-benzonitrxlo (8a) A una solución de 5-amino-2-cianobenzotrifluoruro (la) (2.0 g, 10.7 mmol) en acetato de etilo (6 ml) a 0°C bajo argón, se agregó gota a gota una solución de fosgeno 2.0 M en tolueno (6.5 ml, 12.9 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos a 0°C, y se dejó regresar a temperatura ambiente. El tolueno (3 ml) luego se agregó al acetato de etilo y la solución resultante se llevó a reflujo durante 3 horas utilizando un aparato Dean-Stark, equipado con una trampa de HCl (NaOH sólido) . El primero, 6 ml del solvente destilado se eliminó y se reemplazó por tolueno (6 ml) . La solución luego se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto 8a (1.6 g) como un aceite rojizo que se utilizó directamente para el siguiente paso. IR: 2268 (fuerte), 2232 (débil) cm-1. 2-Amino-2-metil-proprionitrilo (9) A una solución agitada de hidróxido de amonio acuoso (25%) (120 ml, 0.85 mol), NaCN (15.34 g, 0.31 mol) y cloruro de amonio (19.75 g, 0.37 mol) se agregó gota a gota acetona (14.52 g, 0.25 mol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 3 dias a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y se filtró sobre un tapón de algodón. Se agregó, sulfato de sodio a la fase orgánica combinada y se agitó durante 3 horas. Por último, la solución se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto deseado 9 (7.80 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, CDC13) d: 1.48 (s, 6H) , 1.64 (s amplio, 2H) . 4- (4 , 4-Dimetil-5-imino-2-oxo-l-imidazolidinil) -2-trifluorometil-benzonitrilo (10a) A una solución del compuesto 9 (641 mg, 7.62 mmol) y trietilamina (168 mg, 1.66 mmol) en 1,2-dicloroetano (8.4 ml) a 0°C bajo argón se agregó gota a gota una solución del isocianato 8a (1.54 g, 7.28 mmol) en 1, 2-dicloroetano (3.5 ml) . La solución se agitó a 0°C durante 35 minutos, y el bañó con hielo, luego se eliminó y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. La solución luego se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografia instantánea utilizando EtOAc/Hexano (6:4) como un eluyente para proporcionar el compuesto puro 10a (1.02 g, 47%). 1H NMR (300 MHz, Acetona-d6) d: 1.54 (m, 6H) , 7.45 (s amplio, ÍH) , 8.12 (d, ÍH, J = 8.46 Hz), 8.29 (dd, ÍH, Ji = 6.90 Hz, J2 = 1.61 Hz) , 8.46 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) . 4- (4,4-Dimetil-2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -2-trifluorometil-benzonitrilo (lla) Una suspensión del compuesto 10a en HCl 6N (25 ml) se llevó a reflujo durante 35 minutos. La solución enfriada se vació en una solución de bicarbonato al 10%, se extrajo utilizando acetato de etilo (3 x 25 ml) . La capa orgánica se lavó con salmuera, y por último se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar del compuesto deseado lla (950 mg, 95%) que se utilizó como tal en el siguiente paso. 1R NMR (300 MHz, Acetona-d6) d: 1.54 (s, 6H) , 7.81 (broad s, ÍH) , 8.17 (m, 2H) , 8.26 (s, ÍH) . 4-{4,4-Dimetil-2,5-dioxo-3- [3- (tetrahidro-furan-2-iloxi) -propil] -imidazolidin-1-il} -2-trifluorometil-benzonitrilo (12a) : A una solución del compuesto lla (950 mg, 3.20 mmol) en DMF anhidra (10 ml) bajo argón a temperatura ambiente se agregó cuidadosamente hidruro de sodio (suspensión en aceite al 60%) (140 mg, 3.50 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos y se agregó gota a gota 2- (3-cloropropoxi) -tetrahidro-2H-pirano (656 mg, 3.66 mmol). Por último, se agregó yoduro de sodio (480 mg, 3.20 mmol) y la solución se calentó a 50°C durante 36 horas. La solución resultante se diluyó con dietiléter (75 ml) , se lavó sucesivamente con una solución de fosfato de potasio y salmuera al 10%, y por último se secó con sulfato de magnesio. El compuesto crudo, se purificó mediante cromatografia instantánea utilizando EtOAc/hexano (3:7) como un eluyente para proporcionar el compuesto puro 12a (1.03 g, 73%). XH NMR (300 MHz, Acetona-d6) d: 1.51 (m, 4H), 1.57 (s, 6H) , 1.6-1.9 (m, 2H) , 2.04 (m, 2H) , 3.50 (m, 4H) , 3.80 (m, 2H) , 4.59 (t, ÍH, J = 3.42 Hz) , 8.18 (m, 2H) , 8.27 (s, ÍH) . 4- [3- (3-Hidroxi-propil) -4 , 4-dimetil-2 , 5-dioxo-imidazolidin-1-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (13a) : A una solución del compuesto 12a (1.03 g, 2.33 mmol) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó p-TSA (88 mg, 0.46 mmol). La solución se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo (50 ml) , se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato y salmuera al 10% y por último se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar el compuesto 13a (786 mg, 95%) que se utilizó directamente como tal en el siguiente paso. 1H NMR (300 MHz, Acetona-d6) d: 1.57 (s, 6H) , 1.92 (m, 2H) , 3.54, (t, 2H, J = 7.38 Hz) , 3.51-3.63 (m, 2H) , 8.18 (m, 2H) , 8.27 (8, ÍH) .
Procedimiento general para la síntesis del compuestos 14a: Típicamente, a una solución agitada del alcohol 13a (0.70 mmol), trifenilfosfina (1.50 mmol) y el fenol adecuado (1.40 mmol) en THF anhidro (0.05 M) a 0°C, se agregó lentamente dietilazodicarboxilato (DEAD) (1.40 mmol) durante 10 minutos. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó regresar a la temperatura ambiente, para ser agitada durante unas 3 horas adicionales. La solución resultante, se diluyó con acetato de etilo (120 ml) , se lavó con una solución de NaOH al 10% (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación del compuesto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando CH2Cl2/acetona (99:1) proporcionó los compuestos de la estructura general 14a con rendimientos de moderado a bueno (45 hasta 70%) .
Procedimiento general para la sintesis de los compuestos 15a: Típicamente, a una solución del compuesto 14a (0.11 mmol) en acetonitrilo anhidro (2.5 ml), se agregaron la amina adecuada (0.45 mmol), cianoborohidruro de sodio (0.17 mmol) y ácido acético (0.55 mmol). La solución luego se agitó variando de 4 hasta 12 horas, bajo argón a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato de sodio acuoso y salmuera al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto crudo, luego se purificó mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo y acetona como un eluyente para proporcionar los compuestos de la estructura general 15a con buenos rendimientos (60-70%) . 4-{3- [3- (4-Dimetilaminometil-fenoxi) -propil] -4 , 4-dimetil-2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il}-2- rifluorometxl-benzonitrilo (EM- 7334) : ? NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.57 (s, 6H) , 2.14 (s, 6H) , 2.23 (m, 2H) , 3.31 (s, 2H) , 3.64 (t, 2H, J = 7.30 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.07 Hz) , 6.88 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.55 Hz) , 8.16 (m, 2H) , 8.27 (s, ÍH) . Observación: Los derivados de hidantoinas del tipo 15b se podrían obtener mediante la misma trayectoria sintética, según se utilizaron para los compuestos 15a.
Preparación de los derivados de succinimida (Tabla 1) Esquema 3 la (X=CF3o CI;Y«?) 16a (X«CF3oCI;Y = H) 17 a <X»CF3 o€l;Y«H) b (X = CF3 oCI;Y = CHs) b (X«CF3oCI;Y=CH3) b (X°CF3oC-.Y = CH»} -8a (X=CF3oCI;Y*H) 19a <X = CF3 o CI;Y = H) 20a (X»CF3 o CI;Y=H) b (X»CF3oa.Y = CHs) b (X»CF3 oCfc -CHg) b p< = CF3oa;Y-CHJ) 21 a (X»CF3oCI;Y=H) 22a <X»CF3 o Cl; Y = H> b<X = CF3oCI;YßCH3) b (X = CF3oa;Y = CI^) Reactivos y condiciones: (a) anhídrido 2,2-dimetilsuccinico, 220°C; (b) LiHMDS, bromuro de alilo, THF, -78°C a rt; (c) LiHMDS, Mel, THF, -78°C a rt; (d) RuCl3- H20, NaI04, CH3CNZH20 (6:1), rt; (e) NaBH4, AcOH, rt; (f) PPh3, CBr4, CH2C12, 0°C a rt; (g) Fenol-R, Cs2C03, DMF, 70°C. 4- (3, 3-Dimetil-2 ,5-dioxo-l-pirrolidinil) -2-trifluorometil-benzonitrilo (16a) : Se calentaron anhídrido 2, -2-dimetilsuccinico (2.0 g, 15.6 mmol) y 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilo la (2.91 g, 15.6 mmol) a 220°C durante 2 horas. El sólido resultante (4.59 g, 99 %) se utilizó como tal en el siguiente paso. XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.44 (s, 6H) , 2.84 (s, 2H), 7.97 (dd, ÍH, Ji = 6.74 Hz, J2 = 1.63 Hz), 8.08 (s, 1H) , 8.24 (d, ÍH, J = 8.32 Hz) . 4- [3 , 3 ,dimetil-2 , 5-dioxo-4- (2-alil) -1-pirrolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (17a) : A una solución del compuesto 16a (500 mg, 1.69 mmol) en THF anhidro (20 ml) bajo argón se agregó LiHMDS (1.90 ml, 1.94 mmol) (1.0 M en THF) a -78°C. La solución se agitó durante 30 minutos antes de la adición gota a gota de bromuro de alilo (245 mg, 2.03 mmol). La solución resultante se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante unos 90 minutos adicionales. La solución luego se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y por último se evaporó. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (1:9) como un eluyente proporcionó los compuestos deseados 17a en rendimientos moderados (120 mg, 32%) . XH NMR (400 MHz, Acetona-de) d: 1.38 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H) , 2.45 (m, ÍH) , 2.80 (m, ÍH) , 3.06 (m, ÍH) , 5.12 (d, ÍH, J = 10.21 Hz) , 5.24 (d, ÍH, J = 17.15 Hz) , 6.05 (m, ÍH) , 7.98 (d, ÍH, J = 8.29 Hz), 8.08 (s, ÍH) , 8.24 (d, ÍH, J = 8.33 Hz) . 4- [3 , 3 , 4-trimetil-2 ,5-dioxo-4- (2-alil) -1-pirrolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (18a) : A una solución del compuesto 17a (100 mg, 0.296 mmol) en THF anhidro (5 ml) bajo argón se agregó LiHMDS (0.31 ml, 0.326 mmol) (1.0 M in THF) a -78°C. La solución se agitó durante 30 minutos, antes de la adición gota a gota de yoduro de metilo (126 mg, 0.887 mmol). La solución resultante se dejó regresar a la temperatura ambiente y luego se agitó durante unos 60 minutos adicionales. La solución luego se diluyó con acetato de etilo (30 ml) , se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y por último se evaporó para proporcionar el compuesto 18a (94 mg, 90%) se utilizó como tal en el siguiente paso. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.30 (s, 3H) , 1.34 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) , 2.51 (m, 2H) , 5.17 (m, 2H) , 5.89 (m, ÍH) , 7.98 (dd, ÍH, Jx = 6.40 Hz, J2 = 1.90 Hz), 8.07 (s, ÍH), 8.24 (d, ÍH, J = 8.39 Hz). 4- [3 , 3 , 4-trimetil-2 , 5-dioxo-4- (2-acetaldehido) -1-pirrolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (19a) : A una solución del compuesto 18a (94 mg, 0.267 mmol) en acetonitrilo/H20 (6:1) (5 ml) bajo argón se agregó cloruro de rutenio (III) hidratado (2 mg, 0.01 mmol), y la solución se agitó durante 5 minutos. Después de lo cual, se agregaron pequeñas porciones de peryodato de sodio (171 mg, 0.799 mmol) y se agitaron durante unas 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (25 ml) , se lavó sucesivamente con una solución de bisulfito de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y por último se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (4:6) como un eluyente proporcionó los compuestos deseados 19a en rendimientos moderados (39 mg, 40%) . 4- [3,3,4-trimetil-2,5-dioxo-4- (2-hidroxi-etil) -1-pirrolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (20a): A una solución del compuesto 19a (39 mg, 0.115 mmol) en ácido acético (2 ml) a temperatura ambiente, se agregó borohidruro de sodio (8.5 mg, 0.230 mmol) y la solución luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (25 ml) , se lavó sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y por último se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo 20a que se utilizó como tal en el siguiente paso. 4- t3,3 4-trimetil-2,5-dioxo-4-(2-bromo-etil) -1-pirrolidinil] -2-trifluorometil-benzonitrilo (21a) : A una solución del compuesto 20a (33 mg, 0.097 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) a 0°C bajo argón, se agregaron trifenilfosfina (50 mg, 0.194 mmol) y tetrabromuro de carbono (64 mg, 0.194 mmol). La solución se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con diclorometano (25 ml) y se filtró sobre un tapón de algodón. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano (3:97 hasta 3:7) como un eluyente proporcionó el compuesto 21a deseado (15 mg, 40% para los 2 pasos). XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.36 (s, 3H) , 1.39 (s, 3H) , 1.40 (s, 3H) , 2.28 (m, 2H) , 3.68 (m, 2H) , 8.03 (dd, ÍH, Ji = 6.57 Hz, J2 = 1.84 Hz) , 8.14 (d, ÍH, J = 1.45 Hz), 8.24 (d, ÍH, J = 8.40 Hz) .
Procedimiento general para la sintesis de los compuestos 22a: A una solución del fenol adecuado (0.055 mmol) en dimetilformamida (1 ml) , se agregó carbonato de cesio (0.055 mmol). La solución se calentó a 70°C bajo argón y se agitó durante 30 minutos, antes de la adición del compuesto 21a (0.037 mmol). La solución resultante se agitó durante unos 60 minutos adicionales. La solución luego se vació en agua (20 ml) , se extrajo con dietiléter (3 x 10 ml) , se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y por último se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando un gradiente de acetato de etilo/hexano (3:7 hasta 100:0) como un eluyente proporcionó el compuesto 22a deseados en rendimientos moderados (15-33%) . 4- [3- (2-{3- [1- (1-Etil-propilamino) -butil] -fenoxi} -etil) -3,4, 4-trimetil-2 , 5-dioxo-pirrolidin-l-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-6926) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 0.74-0.87 (m, 9H) , 1.16-1.50 (m, 8H) , 1.38 (s, 3H) , 1.42 (s, 3H) , 1.45 (s, 3H) , , 2.08-2.34 (m, 3H) , 3.67 (t, ÍH, J = 6.81 Hz), 4.22 (m, 2H), 6.71 (m, ÍH) , 6.89 (m, 2H) , 7.18 (m, ÍH) , 7.96 (m, ÍH) , 8.07 (d, ÍH, J = 1.67 Hz) , 8.19 (m, ÍH) . Observación: los derivados de succinimida del tipo 22b, se podrían obtener mediante la misma trayectoria sintética, según se utilizaron para los compuestos 22a.
Preparación de los derivados de piperidina (Tabla 3) Esquema 4 24 2« Reactivos y condiciones : (a) BrCH2C02Me, Zn/Cu, TMSC1, THF, rt; (b) LÍA1H4, THF, 0°C; (c) Pd-OH/C (20%), MeOH (20%), MeOH, 60°C; (d) 4-fluoro-2 (trifluorometil) ) o 2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo, TEA, DMF, 80°C; (e) PPh3, CBr4, K2C03, CH2C12, rt; (f) Fenol-R, Cs2C03, DMF, 80°C.
Metiléster del ácido (l-bencil-4-hidroxi-piperidin-4-il) -acético (24) : A una solución preparada recientemente de bromuro de metiléster metilzinc (4.43 g, 20.2 mmol) en THF (16 ml) se agregó lentamente la l-bencil-4-piperidona (23, Aldrich) (2.10 g, 10.1 mmol) a temperatura ambiente. La solución luego se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo argón. La solución resultante se vació en agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de HCl 0.2 N y luego se neutralizaron con solución de NaOH 0.2 N. La fase orgánica por último se lavó con solución de salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del compuesto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (7:3) como un eluyente proporcionó el compuesto 24 deseado (1.70 g, 60%). XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.3-1.55 (m, 2H) , 1.6-1.7 (m, 2H) , 2.2-2.7 (m, 6H), 2.45-2.65 (m, 5H) , 7.31 (m, 5H) . l-Bencil-4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-4-ol (25): A una solución del compuesto 24 (1.70 g, 6.07 mmol) en THF anhidro (40 ml) a 0°C, se agregó lentamente a solución de hidruro de litio-aluminio (1.0 M en THF) (12.1 ml, 12.1 mmol). La solución luego se agitó a 0°C durante 1 hora y se dejó regresar a temperatura ambiente para ser agitada durante unas 2 horas adicionales. La solución resultante, se vació en solución enfriada de sulfato de sodio al 10% (300 ml) , se extrajo con dietiléter (3 x 75 ml) , se lavó con salmuera y por último se secó sobre sulfato de magnesio para proporcionar el compuesto crudo 25 (1.32 g, 87%) que se utilizó como tal en el siguiente paso. ? NMR (400 MHz, MeOD) d: 1.65 (m, 4H) , 1.72 (t, 2H, J = 7.06 Hz), 2.45 (m, 2H) , 2.62 (m, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.76 (t, 2H, J = 7.06 Hz), 7.31 (m, 5H) . 4- (2-Hidroxi-etil) -piperidin-4-ol (26) : A una solución del compuesto 25 (1.32 g, 5.30 mmol) en metanol (10 ml) bajo argón, se agregó hidróxido de paladio (20%) sobre carbón activado (132 mg, 10% p/p) . La solución se purgó tres veces con hidrógeno y se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 60°C durante 4 horas. La solución resultante luego se filtró sobre un tapó de celite para proporcionar el compuesto 26 deseado (790 mg, 94%) que se utilizó como tal para el siguiente paso. 4- [4-Hidroxi-4- (2-hidroxi-etil) -piperidin-1-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (27a) : A una solución del compuesto 26 (517 mg, 3.25 mmol) en dimetilformamida anhidra (15 ml) bajo argón se agregaron trietilamina (1.32 g, 13.0 mmol) y 4-fluoro-2-trifluorometilbenzonitrilo (1.80 g, 9.52 mmol). La solución se agitó a 80°C durante 4 hrs. La solución se enfrió a temperatura ambiente y vació en agua (100 ml) , se extrajo con dietiléter (3 x 25 ml) , se lavó con salmuera y por último se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (7:3) como un eluyente proporcionó el compuesto 27a deseado (687 mg, 68%). XH NMR (400 MHz, Acetona-de) d: 1.74 (m, 6H) , 3.45 (m, 2H) , 3.85 (m, 4H) , 7.24 (dd, ÍH, Ji = 6.4 Hz, J2 = 2.5 Hz) , 7.32 (d, ÍH, J = 2.4 Hz), 7.72 (d, ÍH, J = 8.8 Hz). 4- [4- (2-Bromo-etil) -4-hidroxi-piperidin-1-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (28a) : A una solución del compuesto 27a (687 mg, 2.09 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) a 0°C bajo argón, se agregaron carbonato de potasio (1.16 g, 8.39 mmol), trifenilfosfina (1.1 q, 4.19 mmol) y tetrabromuro de carbono (1.39 g, 4.19 mmol). La solución se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se diluyó con diclorometano (50 ml) y se filtró sobre un tapón de algodón. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (2:8) proporcionó el compuesto 28a deseado (470 mg, 57%) . 1H NMR (400 MHz, MeOD) d: 1.72 (m, 4H) , 2.11 (m, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 3.54 (m, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 7.18 (dd, ÍH, Jx = 6.26 Hz, J2 = 2.62 Hz), 7.27 (d, ÍH, J = 2.07 Hz), 7.69 (d, ÍH, J = 8.83 Hz) .
Procedimiento general para la sintesis del compuestos 29a: A una solución de un fenol adecuado (0.116 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agregó carbonato de cesio (0.190 mmol). La solución se calentó a 70°C bajo argón y se agitó durante 30 minutos, antes de la adición del compuesto 28a (30 mg, 0.079 mmol). La solución resultante se agitó durante unas 4 horas adicionales. La solución luego se vació en agua (50 ml) , se extrajo con dietiléter (3 x 20 ml) , se lavó con una solución de salmuera, se secó con sulfato de magnesio y por último se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo (100%) como un eluyente proporcionó el compuesto 29a deseados en rendimientos de moderado a bueno (40-70%) . 4-{4- [2- (4-Ciclohexilaminometil-fenoxi) -etil] -4-hidroxi-piperidin-1-il} -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7332) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.20 (s amplio, 8H) , 1.81 (m, 4H), 2.00 (m, 4H) , 2.60 (m, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 3.79 (s, 2H), 3.86 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H, J = 6.64 Hz) , 6.88 (d, 2H, J = 8.44 Hz) , 7.29 (m, 4H) , 7.73 (d, ÍH, J = 8.85 Hz) . 4-{4-Hidroxi-4- [2- (2-metil-4-morfolin-4-ilmetil-fenoxi) -etil] -piperidin-1-il} -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7363) : ñ NMR ( 400 MHz , Acetona-de) d : 1 . 85 (m, 4H ) , 2 . 07 (m, 2H) , 2 . 17 ( s , 3H ) , 2 . 36 ( s amplio, 4H) , 3 . 37 ( s , 2H) , 3.55 (m, 2H) , 3.60 (t, 4H, J = 4.61 Hz) , 3.77 (s, ÍH) , 3.89 (m, 2H) , 4.24 (t, 2H, J = 6.43 Hz) , 6.88 (d, ÍH, J = 8.40 Hz), 7.09 (m, 2H) , 7.26 (dd, ÍH, Jx = 6.26 Hz, J2 = 2.61 Hz), 7.35 (d, ÍH, J = 2.5 Hz) , 7.74 (d, ÍH, J = 8.85 Hz) . 4- (4- {2- [4- (2, 6-Dimetil-piperidin-l-il-metil) -fenoxi] -etil} -4-hidroxi-piperidin-l-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7421) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 1.01 (s amplio, 6H), 1.31 (s amplio, 4H) , 1.62 (de amplio d, 4H, J = 17.36 Hz), 1.82 (m, 4H) , 3.48 (m, 2H) , 3.78 (s, ÍH) , 3.87 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 6.89 (m, 2H) , 7.27 (dd, ÍH, Jj. = 6.26 Hz, J2 = 2.62 Hz) , 7.35 (m, 3H) , 7.74 (d, ÍH, J = 8.95 Hz) . 4- (4- {2- [4- (l-propil-3-aminopentil) -fenoxi] -etil} -4-hidroxi-piperidin-1-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7892) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 0.79 (m, 9H) , 1.20-1.65 (m, 7H) , 1.82 (m, 4H) , 2.02 (m, 3H) , 2.17 (m, ÍH) , 3.55 (m, 3H) , 3.85 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H, J = 6.63 Hz) , 6.87 (d, 2H, J = 8.65 Hz) , 7.23 (d, 2H, J = 8.54 Hz), 7.27 (d, ÍH, J = 2.57 Hz), 7.34 (d, ÍH, J = 2.45 Hz) , 7.73 (d, ÍH, J = 8.87 Hz) . 4- (4-{2- [4- (1-propil-pirolidin) -fenoxi] -etil}-4-hidroxi-piperidin-1-il) -2-trifluorometil-benzonitrilo (EM-7893) : XH NMR (400 MHz, Acetona-de) d: 0.64 (t, 3H, J = 7.41 Hz), 1.67 (s amplio, 5H) , 1.82 (m, 4H) , 1.88 (m, ÍH) , 2.02 (t, 2H, J = 6.65 Hz) , 2.31 (dd amplio, 4H, ? = 61.6 Hz, J2 = 5.36 Hz), 2.93 (m, ÍH) 7 3.47 (m, 2H) , 3.86 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H, J = 6.63 Hz) , 6.87 (d, 2H, J = 8.65 Hz) , 7.19 (d, 2H, J = 8.55 Hz) , 7.26 (dd, ÍH, J 6.29 = Hz, J2 = 2.57 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.46 Hz) , 7.73 (d, ÍH, J = 8.86 Hz) . [0334] Observación: Los derivados de piperidina del tipo 29b, se podrían obtener mediante la misma trayectoria sintética, según se utilizaron para los compuestos 29a.
Preparación de los derivados de piperazina (Tabla 3) Esquema 5 la (X = CFsoC»;Y«H) 30a pc-CF3 oa;Y-=H) b<x-cFíoa;?-CH3, btK.aíoav.ciiw 31a p<-CF3oa;Y»H) 2a (x=CF3 oa:Y>K) b<X-CfíoCI;Y*CH3> b pt»CF3 oCl;Y»C^ Reactivos y condiciones: (a) Pd2(dba)3, Cs2C03, BINAP, Tolueno, 100°C; (b) DMF, TEA, 80°C; (c) PPh3, CBr4, K2C03, CH2C12, rt; (d) Fenol-R, Cs2C03, DMF, 70°C. 4- [4- (2-Hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (30a) : Método a: En un tubo Schlenk purgado con argón, se agregaron Pd(dba)3 (13 mg, 0.015 mmol), BINAP (13 mg, 0.02 mmol) y carbonato de cesio (627 mg, 1.92 mmol). El 4-bromo-2-trifluorometil-benzonitrilo (500 mg, 2.0 mmol) y la 1- (2-hidroxietil) piperidina en tolueno anhidro (1.5 ml) se agregó al tubo Schlenk y la solución luego se calentó a 100°C durante la noche. La solución resultante se diluyó con acetato de etilo (25 ml) , se filtró sobre celite, y se evaporó bajo presión reducida. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo (100%) como eluyente proporcionó el compuesto 21 deseado (60 mg, 10%).
*H NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 2.55 (t, 2H, J = 5.82 Hz), 2.65 (t, 4H, J = 5.09 Hz), 3.52 (t, 4H, J = 5.11 Hz) , 3.65 (t, 2H, J = 5.79 Hz), 7.24 (dd, ÍH, Jx = 6.38 Hz, J2 = 2.50 Hz), 7.33 (d, ÍH, J = 2.43 Hz) , 7.76 (d, ÍH, J = 8.83 Hz) .
Método b : véase el procedimiento experimental para el compuesto 27a. 4- [4- (2-Bromo-etil) -piperazin-1-il] -2-trifluorometil-benzonitrilo (31a) : A una solución de alcohol 30a (35 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0°C, se agregaron carbonato de potasio (71 mg, 0.51 mmol), trifenilfosfina (88 mg, 0.34 mmol), y tetrabromuro de carbono (112 mg, 0.35 mmol). La solución se dejó regresar a la temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La solución resultante se diluyó con diclorometano (25 ml) , se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 10% y se filtró sobre un tapón de algodón. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando acetato de etilo/hexano (7:3) como un eluyente proporcionó el compuesto 31a deseado (22 mg, 60%) . XH NMR (400 MHz, Acetona-de) d: 2.71 (t, 4H, J = 5.12 Hz) , 2.82 (m, 2H) , 3.56 (m, 6H), 7.27 (dd, ÍH, J? = 6.23 Hz, J2 = 2.61 Hz) , 7.35 (d, ÍH, J = 2.53 Hz), 7.78 (d, ÍH, J = 8.84 Hz).
Procedimiento general para la síntesis del compuestos 32a: A una solución del fenol adecuado (0.09 mmol) en dimetilformamida (1.5 ml) se agregó carbonato de cesio (0.150 mmol). La solución se calentó a 70°C bajo argón y se agitó durante 30 minutos, antes de la adición del compuesto 31a (22 mg, 0.06 mmol). La solución resultante se agitó durante unas 4 horas adicionales. La solución luego se vació en agua (30 ml) , se extrajo con dietiléter (3 x 15 ml) , se lavó con una solución de salmuera, y por último se secó con sulfato de magnesio. La purificación del producto crudo resultante mediante cromatografia instantánea utilizando diclorometano/acetona (95:5) como un eluyente proporcionó el compuesto 32a deseado en rendimiento moderado (25%) . 4-{4- [2- (3, 5-Difluoro-fenoxi) -etil] -piperazin-l-il}-2-(trifluorometil) -benzonitrilo (EM-7263) : XH NMR (400 MHz, Acetona-d6) d: 2.76 (t, 4H, J = .16 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 5.38 Hz), 3.50 (t, 4H, J = 5.17 Hz), 4.19 (t, 2H, J = 5.37 Hz), 6.57 (m, 3H) , 7.20 (dd, ÍH, Ji = 6.28 Hz, J2 = 2.58 Hz), 7.30 (d, ÍH, J = 2.44 Hz), 7.73 (d, ÍH, J = 8.83 Hz) . 4-{4- [2- (2-metil-4- (morfolinometil) -fenoxi) -etil] -piperazin-1-il}-2- (trifluorometil) -benzonitrilo (EM-7547) : XH NMR (400 MHz, Acetona-de) d: 2.19 (s, 3H) , 2.35 (s amplio, 4H) , 2.77 (t, 4H, J = 5.12 Hz) , 2.88 (t, 2H, J = 5.59 Hz), 3.37 (s, 2H) , 3.54 (t, 4H, J = 5.12 Hz), 3.59 (t, 4H, J = 4.62 Hz) , 4.17 (t, 2H, J = 5.59 Hz) , 6.87 (d, ÍH, J = 7.96 Hz), 7.09 (m, 2H) , 7.26 (dd, ÍH, Jj. = 6.26 Hz, J2 = 2.60 Hz), 7.35 (d, ÍH, J = 2.49 Hz) , 7.76 (d, ÍH, J = 8.84 Hz) .
Observación: Los derivados de piperazina del tipo 32b, se podrían obtener mediante la misma trayectoria sintética, según se utilizaron para los compuestos 32a.
EJ?MPLOS DE LA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA Enseguida se muestra a manera de ejemplo y no como limitación, diversas composiciones farmacéuticas que utilizan un compuesto activo preferido EM-7148 para uso sistémico. Otros compuestos de la invención o combinación de los mismos, se pueden utilizar en lugar de (o además de) EM-7148. La concentración del ingrediente activo puede variar sobre una amplia gama según se analiza en la presente. Las cantidades y tipos de otros ingredientes se pueden incluir como es bien conocido en la técnica.
EJEMPLO A Composición adecuada para inyección Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 5 . 0 Etanol 6 . 4 NaCl 0 . 8 Agua 86 . 9 Alcohol bencílico 0 . 9 EJEMPLO B Tableta Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 20 . 0 Gelatina 5 . 0 Lactosa 47 . 5 Almidón 27 . 5 EJEMPLO C Cápsula de gelatina Ingrediente % en peso (en peso de la copposición total) EM-7148 20 . 0 Lactosa hidratada 62.0 Almidón 4.8 Celulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 EM-7148, se puede sustituir por otros antiandrógenos (es decir, EM-7105, EM-7203 o EM-7363) en las formulaciones anteriores. Para terapias de combinación, los inhibidores de 5alfa reductasa, los inhibidores tipo 5 de 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa y los inhibidores tipo 13 de 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, se podrían agregar a % en peso (con reducción proporcional de otros componentes) .
EJEMPLO D Composición adecuada para inyección Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 5.0 Finasteride 0.4 Etanol 6.0 NaCl 0.8 Agua 86.9 Alcohol bencílico 0.9 EJEMPLO 1 ? Tableta Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 20.0 Finasteride 1.0 Gelatina 5.0 Lactosa 46.5 Almidón 27.5 EJ?MPLO F Cápsula de gelatina Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 20.0 Finasteride 1.0 Lactosa hidratada 61.0 Almidón 4.8 Celulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 EJEMPLO G Composición adecuada para inyección Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 5.0 EM-1404 5.0 Etanol 6.0 NaCl 0.8 Agua 82.3 Alcohol bencílico 0.9 EJEMPLO H Tableta Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 20.0 EM-1404 20.0 Gelatina 5.0 Lactosa 27.5 Almidón 27.5 EJEMPLO I Cápsula de gelatina Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 20.0 EM-1404 20.0 Lactosa hidratada 42.0 Almidón 4.8 Celulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 EJEMPLO J Composición adecuada para inyección Ingrediente % en peso (en peso de la composición total) EM-7148 5.0 EM-1791 0.4 Etanol 6.0 NaCl 0.8 Agua 86.9 Alcohol bencílico 0.9 EJEMPLO K Tableta Ingrediente % en peso (en peso de la copposición total) EM-7148 20.0 EM-1791 20.0 Almidón 27.5 Gelatina 5.0 Lactosa 27.5 EJEMPLO L Cápsula de gelatina Ingrediente % en peso (en peso de la copposición total) EM-7148 20.0 EM-1791 20.0 Lactosa hidratada 42.0 alulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 Almidón 4.8 La invención se ha descrito en los términos de modalidades preferidas y ejemplos, aunque no se limita por los mismos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán fácilmente la amplia aplicabilidad y alcance de la invención que se limita únicamente por las reivindicaciones de la patente que surgen de esta solicitud o cualquier solicitud de patente que reivindica la prioridad (directa o indirectamente) a la misma.

Claims (71)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto caracterizado porque: a) se une a un receptor de andrógenos; b) interfiere directa o indirectamente con la hélice 12 del receptor de andrógenos por medio de una cadena suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que se une a un sitio activo de esteroides a la hélice 12; y c) bloquea una colocación normal de la hélice 12 cuando el receptor de andrógenos se une mediante un agonista.
  2. 2. el compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal del mismo, caracterizado porque tiene la fórmula molecular esquemática: en donde es un núcleo capaz de unirse al sitio activo esteroideo del receptor de andrógenos; y en donde R es una cadena aproximadamente perpendicular colocada al plano del núcleo que contiene un anillo aromático o de heteroarilo, que es suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que une el sitio activo esteroideo con la hélice 12 y que tiene al menos un grupo funcional polar separado del núcleo de 6 hasta 10 ángstroms y seleccionado del grupo que consiste de carbonilo, sulfona o sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, y sal de amonio cuaternario.
  3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el núcleo a: en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, metilo y metilo halogenado; y en donde al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
  4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el núcleo en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde R3 y R , se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, -N02, -0CH3, -SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilo, metilo y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4, no es hidrógeno; en donde R9 y Rio, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo; y en donde i, se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, oxigeno y azufre.
  5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R tiene la siguiente estructura: en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde Y, es un grupo separador que tiene de uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tienen adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona, o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado de E mediante uno a cuatro átomos intermedios, y el átomo de nitrógeno es una amina, amida, un N-óxido, sulfimida o una sal de amonio cuaternario, Zx, opcionalmente, tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C?-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado.
  6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, N02, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilo, metilo, y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R no es hidrógeno; en donde Y, es un grupo separador que tiene uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tienen adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado de E, mediante uno a cuatro átomos intermedios y el átomo de nitrógeno es una amina, una amida, un N-óxido, o una sal de amonio cuaternario, Zi opcionalmente tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C1-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado.
  7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y, se selecciona del grupo que consiste de -MCH2CH2-, -CHMCH2- y - CH2CH2M-, y en donde M, se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S02-, y -CH2-.
  8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque es Y es -CH2CH20-.
  9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque E, se selecciona del grupo que consiste de fenileno y piridilo mono-sustituido y en donde Zi, se ubica en una posición para con respecto al grupo Y, y el átomo de nitrógeno de Zi, se separa del anillo de fenileno o piridilo mono-sustituido mediante un átomo intermedio.
  10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Zi, se selecciona de las siguientes entidades: en donde Z'i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C~C6 alquilo inferior, alquileno o arilo, o Zi, fusionado con el ciclo E, forma una entidad biciclica seleccionada del grupo que consiste de: en donde Z'i y Z'2, cada uno son independientemente hidrógeno, C?-C6 alquilo inferior, alquileno o arilo.
  11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque D se selecciona del grupo que consiste de: en donde i y 2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, oxigeno y azufre; en donde R5, Rß, R7 y R8, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C?~C3) alquilo inferior; y en donde R9 y Rio, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo.
  12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo; Ra y Rb, juntos pueden forman un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -COCH3, S02CH3, y N02; en donde R y Ri2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cß alquilo inferior o Rn y R12, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre.
  13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Cd alquilo, C2-C6 alquenilo; en donde Ra y Rb, juntos pueden formar un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R4, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -COCH3, S02CH3, y N02; en donde Rp y R?2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cß alquilo inferior o Rn y R?2, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre; y en donde Ri3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y Ci-Ce alquilo inferior.
  14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Cß alquilo, C2-C6 alquenilo; en donde Ra y Rb, juntos pueden formar un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R4, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -C0CH3, S02CH3, y N02; en donde Rn y R?2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cd alquilo inferior o en donde Rn y Ri2, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre; en donde Ri4, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y Ci-Cß alquilo inferior; en donde Ri4 y R?5, juntos pueden formar un anillo de C4-C8 o un heterociclo de C4-C8; en donde R15, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Cß alquilo inferior; en donde Ri4 y R15, juntos pueden formar un anillo C-C8, o un heterociclo C4-C8; y en donde Ri6, se selecciona del grupo que consiste de hidrógenos y C?-C6 alquilo inferior.
  15. 15. Un compuesto, caracterizado porque tiene una estructura molecular seleccionada del grupo que consiste de las siguientes o una sal del mismo:
  16. 16. Una composición farmacéutica que comprende, un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto caracterizada porque: a) se une a un receptor de andrógenos; b) interfiere directa o indirectamente con la hélice 12 del receptor de andrógenos por medio de una cadena suficientemente estrecha y larga para pasar a través de un canal que se une a un sitio activo esteroideo con la hélice 12; y d) bloquea la colocación normal de la hélice 12, cuando el receptor de andrógenos se une mediante un agonista.
  17. 17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto tiene la siguiente fórmula molecular esquemática o una sal del mismo: en donde o capaz de unirse al sitio activo esteroideo del receptor de andrógenos; y en donde R es una cadena aproximadamente perpendicular colocada en el plano del núcleo, que contiene un anillo aromático o de heteroarilo, que es suficientemente estrecha y larga para pasar a través del canal que une el sitio activo esteroideo con la hélice 12 y que tiene al menos un grupo funcional polar separado del núcleo mediante 6 hasta 10 ángstroms y seleccionado del grupo que consiste de carbonilo, sulfona o sulfóxido, sulfimida, amina, amida, N-óxido, y sal de amonio cuaternario.
  18. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el núcleo a: en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, y (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -C0CH3, -S02CH3, metilo y metilo halogenado; y en donde al menos uno de R3 y R4 no es hidrógeno.
  19. 19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque el núcleo en donde las lineas punteadas representan enlaces opcionales; en donde R3 y R, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, -N02, -OCH3, -SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilo, metilo y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R4, no es hidrógeno; en donde R9 y Ri0, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo; y en donde i, se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, oxigeno y azufre.
  20. 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque R tiene la siguiente estructura: en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3 ; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde Y, es un grupo separador que tiene de uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tienen adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona, o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado de E mediante uno a cuatro átomos intermedios, y el átomo de nitrógeno es una amina, amida, un N-óxido, sulfimida o una sal de amonio cuaternario, Zi, opcionalmente, tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C1-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado.
  21. 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n, es un número entero seleccionado de 0 a 3; en donde las lineas punteadas, representan enlaces opcionales; en donde D, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática, una entidad heterociclica y una entidad cíclica; en donde E, se selecciona del grupo que consiste de una entidad aromática y una entidad heteroarilo; en donde R2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o (C?-C3) alquilo inferior; en donde R3 y R4, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitrilo, -COCH3, -S02CH3, N02, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, alquilo, metilo, y metilo halogenado; en donde al menos uno de R3 y R no es hidrógeno; en donde Y, es un grupo separador que tiene uno a cuatro átomos; en donde Zi, es una entidad hidrocarburo que tienen adicionalmente al menos un grupo carbonilo, sulfona o sulfóxido o un átomo de nitrógeno separado de E, mediante uno a cuatro átomos intermedios y el átomo de nitrógeno es una amina, una amida, un N-óxido, o una sal de amonio cuaternario, Zi opcionalmente tiene otros átomos de oxigeno, azufre, o nitrógeno; en donde Z2, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi, C1-C5 alquilo recto o ramificado, C2-C5 alquenilo recto o ramificado, y C2-C5 alquinilo recto o ramificado.
  22. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque Y, se selecciona del grupo que consiste de -MCH2CH2-, -CH2MCH2- y -CH2CH2M-, y en donde M, se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -S02-, y -CH2-.
  23. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque Y, es -CH2CH20-.
  24. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque E, se selecciona del grupo que consiste de fenileno y piridilo mono-sustituido y en donde Zi, se ubica en una posición para con respecto al grupo Y, y el átomo de nitrógeno de Zi, se separa del anillo de fenileno o piridilo mono-sustituido mediante un átomo intermedio.
  25. 25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque Zi, se selecciona de las siguientes entidades: en donde Z'i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, Ci-Cd alquilo inferior, alquileno y arilo o Zi, fusionado con el ciclo E, forma una entidad biciclica seleccionada del grupo que consiste de: en donde Z'i y Z'2, son independientemente hidrógeno, C?-C6 alquilo inferior, alquileno o arilo.
  26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque D, se selecciona del grupo que consiste de: en donde i 2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, oxigeno y azufre; en donde R5, Rß, R7 y R8, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C?~C3) alquilo inferior; y en donde R9 y Rio, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo.
  27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Cd alquilo, C2-C6 alquenilo; Ra y Rb, juntos forman un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R4, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -COCH3, S02CH3, y N02; en donde Rp y R?2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cd alquilo inferior o Rn y R?2, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre.
  28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene la fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y Ci-Ce alquilo, C2-Cd alquenilo; en donde Ra y Rb, juntos pueden formar un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R4, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -COCH3, S02CH3, y N02; en donde Rp y R12, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cß alquilo inferior o Rn y R12, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre; y en donde R?3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y C?-C6 alquilo inferior.
  29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque tiene la siguiente fórmula molecular, o una sal del mismo: en donde n es un número entero de 1 hasta 3; en donde Ra y Rb, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y C?-C6 alquilo, C2-C6 alquenilo; en donde Ra y Rb, juntos pueden formar un anillo; en donde R3, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, OCH3, SCH3, alquilsulfóxido, alquilsulfona, nitrilo, N02, alquilo y trifluorometilo; en donde R4, se selecciona del grupo que consiste de halógeno, nitrilo, -COCH3, S02CH3, y N02; en donde Rn y R?2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y Ci-Cß alquilo inferior o Rn y R?2, juntos forman un heterociclo que tiene opcionalmente otro heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno, selenio, silicio y azufre; en donde Ri4, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo y Ci-Ce alquilo inferior; en donde R?4 y R?5, juntos pueden formar un anillo de C-C8 o un heterociclo de C4-C8; en donde R?5, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y C?-C6 alquilo inferior; en donde R?4 y R15, juntos pueden formar un anillo C4-C8, o un heterociclo C4-C8; y en donde Ri6, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y C?-C6 alquilo inferior.
  30. 30. Una composición farmacéutica, que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto o una sal del mismo, caracterizada porque tiene la fórmula molecular seleccionada del grupo que consiste de:
  31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el diluyente o portador es adecuado para administración oral.
  32. 32. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o la reducción de riesgo una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque comprende administrar al paciente, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13, un inhibidor 17?-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5, un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de las enzimas para sintetizar andrógenos.
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque comprende la extirpación de testículos o la administración de un agonista o antagonista de LHRH.
  36. 36. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar hiperplasia prostática benigna, caracterizado porque comprende, administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor seleccionado del grupo que consiste de un antiestrógeno, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13 y un inhibidor de 5a-reductasa.
  38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13.
  39. 39. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar el síndrome ovárico poliquistico caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado además porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13 y un inhibidor de 5a-reductasa.
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13.
  42. 42. Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo o alopecia androgénica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción del riesgo de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  43. 43. El " método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor seleccionado del grupo que consiste de un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13 y un inhibidor de 5a-reductasa.
  44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13.
  45. 45. Un método para tratar la pubertad precoz, caracterizado porque comprende administrar a un paciente masculino o femenino que necesita de este tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
  46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende administrar a un paciente masculino una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista o antagonista de LHRH.
  47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende administrar a un paciente masculino o femenino una cantidad terapéuticamente efectiva de una 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13.
  48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque comprende administrar a un paciente masculino una cantidad terapéuticamente efectiva de una 173-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 13 y un agonista o antagonista de LHRH.
  49. 49 El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado además porque comprende administrar un inhibidor de 5a-reductasa.
  50. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque posee una actividad antiandrogénica tejido-especifica y una actividad androgénica tejido-especifica.
  51. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto activo posee una actividad antiandrogénica tejido-especifica y una actividad androgénica tejido-especifica.
  52. 52. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar enfermedades se relacionadas con la pérdida de la estimulación androgénica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 50.
  53. 53.. Un método para tratar o de reducir el riesgo de desarrollar al menos una condición seleccionada del grupo que consiste de, atrofia y debilidad muscular, atrofia cutánea, pérdida ósea, anemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energia, pérdida del bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción de riesgo una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador . del receptor selectivo de andrógenos de conformidad con la reivindicación 1.
  54. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque D, se selecciona del grupo que consiste de: en donde i y W2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de -CH2-, oxigeno y azufre; en donde R5, R6, R7 y R8, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C?-C3) alquilo inferior; y en donde R9 y Rio, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo.
  55. 55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque Y se selecciona del grupo -MCH2CH2-, -CH2MCH2-, y -CH2CH2M-; y en donde M se selecciona de grupo que consiste de -O-, -S-, S02, y -CH2-.
  56. 56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque Y es -CH2CH20-.
  57. 57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque E, se selecciona del grupo que consiste de fenileno y piridilo mono-sustituido y en donde Zi, se ubica en una posición para con respecto al grupo Y, y el átomo de nitrógeno de Zi, se separa del anillo de fenileno o piridilo mono-sustituido mediante un átomo intermedio.
  58. 58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque Zi, se selecciona de las siguientes entidades: en donde Z'i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, C?-C6 alquilo inferior, alquileno y arilo, o Zi, fusionado con el ciclo E, forma una entidad biciclica seleccionada del grupo que consiste de: en donde Z'i y Z'2, son independientemente hidrógeno, C?-C6 alquilo inferior, alquileno o arilo.
  59. 59. la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque D, se selecciona del grupo que consiste de: en donde i y 2, se seleccionan independientemente del grupo que consiste- de -CH2-, oxigeno y azufre; en donde R5, R?, R7 y R8, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y (C?-C3) alquilo inferior; y en donde R9 y Rio, se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halógeno y metilo.
  60. 60. Un método para tratar, o de reducir el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o la reducción de riesgo una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  61. 61. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque comprende la extirpación de testículos o administrar un agonista o antagonista de LHRH.
  62. 62. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque comprende la extirpación de testículos o la administración de un agonista o antagonista de LHRH.
  63. 63. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar hiperplasia prostática benigna, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  64. 64. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar síndrome ovárico poliquistico, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  65. 65. Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo o alopecia androgénica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción de riesgo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  66. 66. Un método para tratar la pubertad precoz, caracterizado porque comprende administrar a un paciente masculino o femenino que necesita de este tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  67. 67. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque comprende administrar un inhibidor de 5a-reductasa.
  68. 68. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque comprende administrar un inhibidor de 5a-reductasa.
  69. 69. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque comprende administrar un inhibidor de 5a-reductasa.
  70. 70. Un método para tratar, o reducir el riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con la pérdida de la estimulación androgénica, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
  71. 71. Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar al menos una condición seleccionada del grupo que consiste de atrofia y debilidad muscular, atrofia cutánea, pérdida ósea, anemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energia, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción del riesgo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16.
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