JPH05255291A - ピペラジン誘導体 - Google Patents
ピペラジン誘導体Info
- Publication number
- JPH05255291A JPH05255291A JP4052695A JP5269592A JPH05255291A JP H05255291 A JPH05255291 A JP H05255291A JP 4052695 A JP4052695 A JP 4052695A JP 5269592 A JP5269592 A JP 5269592A JP H05255291 A JPH05255291 A JP H05255291A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cinnamoylamino
- phenylthio
- formula
- reaction
- subjected
- Prior art date
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 低コストでかつ工業上簡便に製造できる優れ
た活性と安全性を有する新規な循環器管系治療薬を提供
する。 【構成】下記に示したピペラジン誘導体である１- ［３
- ［２- （シンナモイルアミノ）フェニルチオ］プロピ
ル］- ４- （４−フルオロフェニル）ピペラジンを有効
成分とする循環器管系治療薬である。 【化１】
た活性と安全性を有する新規な循環器管系治療薬を提供
する。 【構成】下記に示したピペラジン誘導体である１- ［３
- ［２- （シンナモイルアミノ）フェニルチオ］プロピ
ル］- ４- （４−フルオロフェニル）ピペラジンを有効
成分とする循環器管系治療薬である。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、循環器管系疾患治療薬
として有用な新規ピペラジン誘導体に関する。
として有用な新規ピペラジン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】 カルシウム拮抗剤は近年、高血圧治
療をはじめとする循環器系疾患の治療に盛んに用いられ
るようになった。しかしながら高血圧治療の最大の目的
である虚血性心疾患に対する改善効果は不十分であると
考えられている。また狭心症あるいは不整脈の治療に対
してはカルシウム拮抗剤の中での使い分けが必要であっ
た。
療をはじめとする循環器系疾患の治療に盛んに用いられ
るようになった。しかしながら高血圧治療の最大の目的
である虚血性心疾患に対する改善効果は不十分であると
考えられている。また狭心症あるいは不整脈の治療に対
してはカルシウム拮抗剤の中での使い分けが必要であっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れたカルシ
ウム拮抗作用を有する新規な循環器管系疾患治療薬を提
供することを課題とする。
ウム拮抗作用を有する新規な循環器管系疾患治療薬を提
供することを課題とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記問題
点を解決すべく鋭意研究した結果、式
点を解決すべく鋭意研究した結果、式
【０００５】
【化３】
【０００６】で示される１−［３−［２−（シンナモイ
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンが優れたカルシウム拮抗作用
を示し、合成工程も簡便であり、工業的に容易に製造で
きることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンが優れたカルシウム拮抗作用
を示し、合成工程も簡便であり、工業的に容易に製造で
きることを見いだし、この知見に基づいて本発明を完成
するに至った。
【０００７】本発明の循環器管系治療薬は、優れたカル
シウム拮抗作用を有し、より具体的には、虚血性心疾
患、血栓、高血圧症または脳循環障害の予防・治療剤と
して用いられる。
シウム拮抗作用を有し、より具体的には、虚血性心疾
患、血栓、高血圧症または脳循環障害の予防・治療剤と
して用いられる。
【０００８】本発明の新規ピペラジン誘導体を循環器管
系治療薬として用いるときの用量は患者の年齢、体重、
状態、および投与法によって異なるが、通常の投与では
成人に対して１日０．１〜２０００ｍｇである。塩の形
態としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などを挙げることが
できる。
系治療薬として用いるときの用量は患者の年齢、体重、
状態、および投与法によって異なるが、通常の投与では
成人に対して１日０．１〜２０００ｍｇである。塩の形
態としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩などを挙げることが
できる。
【０００９】本発明の循環器管系治療薬の投与形態とし
ては例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、または糖
衣剤などによる経口投与または注射剤もしくは坐剤等に
よる非経口投与をあげることができる。
ては例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶液剤、または糖
衣剤などによる経口投与または注射剤もしくは坐剤等に
よる非経口投与をあげることができる。
【００１０】本発明のピペラジン誘導体は、下記に示す
工程に従って合成することができる。
工程に従って合成することができる。
【００１１】
【化４】
【００１２】
【実施例】以下実施例により本発明を詳細に説明する。
【００１３】
【実施例１】 １−［３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニルチ
オ］プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン 〔工程１〕１−クロロ−３−（３−アミノフェニルチ
オ）プロパンの合成 窒素気流下、ナトリウムメトキシド2.97gのイソプロピ
ルアルコール20ml溶液に２−アミノチオフェノール6.25
gのイソプロピルアルコール20ml溶液を加えた。３０分
撹拌した後０℃に冷却、続いて１- ブロモ- ３- クロロ
プロパンのトルエン10ml溶液を滴下し、終了後室温で１
時間反応を行なった。１規定水酸化ナトリウム60mlを加
え、エーテル50mlで抽出した。溶媒を留去し表題化合物
を得た。 収量 9.52g 収率 94% ＴＬＣ ( CHCl3) Ｒｆ= 0.59 Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 ,δ/ ppm ) 1.83 ( 2H,tt,J=8,8Hz ) 2.80 ( 2H,t,J=8Hz ) 3.57 ( 2H,t,J=8Hz ) 4.20 ( 2H,bs ) 6.50 ( 1H,dd,J=6.8Hz ) 6.62 ( 1H,d,J=8Hz ) 7.05 ( 1H,dd,J=8.8Hz ) 7.26 ( 1H,d,J=6Hz )
オ］プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジン 〔工程１〕１−クロロ−３−（３−アミノフェニルチ
オ）プロパンの合成 窒素気流下、ナトリウムメトキシド2.97gのイソプロピ
ルアルコール20ml溶液に２−アミノチオフェノール6.25
gのイソプロピルアルコール20ml溶液を加えた。３０分
撹拌した後０℃に冷却、続いて１- ブロモ- ３- クロロ
プロパンのトルエン10ml溶液を滴下し、終了後室温で１
時間反応を行なった。１規定水酸化ナトリウム60mlを加
え、エーテル50mlで抽出した。溶媒を留去し表題化合物
を得た。 収量 9.52g 収率 94% ＴＬＣ ( CHCl3) Ｒｆ= 0.59 Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 ,δ/ ppm ) 1.83 ( 2H,tt,J=8,8Hz ) 2.80 ( 2H,t,J=8Hz ) 3.57 ( 2H,t,J=8Hz ) 4.20 ( 2H,bs ) 6.50 ( 1H,dd,J=6.8Hz ) 6.62 ( 1H,d,J=8Hz ) 7.05 ( 1H,dd,J=8.8Hz ) 7.26 ( 1H,d,J=6Hz )
【００１４】〔工程２〕１−クロロ−３−［２−（シン
ナモイルアミノ）フェニルチオ］プロパンの合成 １−クロロ−３−（３ −アミノフェニルチオ）プロパ
ン7.95g、トリエチルアミン5.43mlのジクロロメタン20m
l溶液に室温でシンナモイルクロライド6.51gのジクロロ
メタン10ml溶液を滴下した。滴下終了後、終夜撹拌し
た。１規定塩酸30mlで２回、１規定水酸化ナトリウムで
２回、水で１回順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を得
た。 収量 12.35g 収率 95% ＴＬＣ ( CHCl3) Ｒｆ= 0.77 Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 , δ/ ppm ) 2.00 ( 2H,tt,J=8,8Hz ) 2.88 ( 2H,t,J=8Hz ) 3.57 ( 2H,t,J=8Hz ) 6.50 ( 1H,d,J=18Hz ) 6.85-7.55 ( 9H,m ) 7.65 ( 1H,d,J=18Hz ) 8.55 ( 1H,bs )
ナモイルアミノ）フェニルチオ］プロパンの合成 １−クロロ−３−（３ −アミノフェニルチオ）プロパ
ン7.95g、トリエチルアミン5.43mlのジクロロメタン20m
l溶液に室温でシンナモイルクロライド6.51gのジクロロ
メタン10ml溶液を滴下した。滴下終了後、終夜撹拌し
た。１規定塩酸30mlで２回、１規定水酸化ナトリウムで
２回、水で１回順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、表題化合物を得
た。 収量 12.35g 収率 95% ＴＬＣ ( CHCl3) Ｒｆ= 0.77 Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 , δ/ ppm ) 2.00 ( 2H,tt,J=8,8Hz ) 2.88 ( 2H,t,J=8Hz ) 3.57 ( 2H,t,J=8Hz ) 6.50 ( 1H,d,J=18Hz ) 6.85-7.55 ( 9H,m ) 7.65 ( 1H,d,J=18Hz ) 8.55 ( 1H,bs )
【００１５】〔工程３〕１−［３−［２−（シンナモイ
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンの合成 １−クロロ−３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニ
ルチオ］プロパン3.31g、４−フルオロフェニルピペラ
ジン1.8g、炭酸カリウム2.6g、ヨウ化ナトリウム5.47
g、溶媒としてメチルイソブチルケトンを用い１００℃
で終夜反応させた。反応物を濾過し、溶媒を留去したの
ち、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／５）で精製した。残渣に４Ｎ塩化水
素／ジオキサン溶液を用いて塩酸塩とした。 収量 1.05g 収率 19% ＴＬＣ ( CHCl3 : MeOH = 9 : 1 ) Ｒｆ= 0.87 ＭＳ ( FAB , m/z ) 475 ( M+ ) Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 , δ/ ppm ) 1.80 ( 2H,m ) 2.5 ( 6H,m ) 2.85 ( 2H,m ) 3.05 ( 4H,m ) 6.62 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 6.83 ( 2H,m ) 6.95 ( 2H,m ) 7.09 ( 1H,m ) 7.42 ( 4H,m ) 7.58 ( 3H,m ) 7.78 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 8.56 ( 1H,m ) 8.72 ( 1H,m )
ルアミノ）フェニルチオ］プロピル］−４−（４−フル
オロフェニル）ピペラジンの合成 １−クロロ−３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニ
ルチオ］プロパン3.31g、４−フルオロフェニルピペラ
ジン1.8g、炭酸カリウム2.6g、ヨウ化ナトリウム5.47
g、溶媒としてメチルイソブチルケトンを用い１００℃
で終夜反応させた。反応物を濾過し、溶媒を留去したの
ち、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ
ル／ヘキサン＝１／５）で精製した。残渣に４Ｎ塩化水
素／ジオキサン溶液を用いて塩酸塩とした。 収量 1.05g 収率 19% ＴＬＣ ( CHCl3 : MeOH = 9 : 1 ) Ｒｆ= 0.87 ＭＳ ( FAB , m/z ) 475 ( M+ ) Ｈ1−ＮＭＲ ( TMS / CDCl3 , δ/ ppm ) 1.80 ( 2H,m ) 2.5 ( 6H,m ) 2.85 ( 2H,m ) 3.05 ( 4H,m ) 6.62 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 6.83 ( 2H,m ) 6.95 ( 2H,m ) 7.09 ( 1H,m ) 7.42 ( 4H,m ) 7.58 ( 3H,m ) 7.78 ( 1H,d,J=15.6Hz ) 8.56 ( 1H,m ) 8.72 ( 1H,m )
【００１６】
【実施例２】 カルシウム拮抗作用 ＳＤ系ラットの胸部大動脈を摘出し、らせん標本を作成
した。標本をクレブス栄養液（３７度、９５％Ｏ２＋５
％ＣＯ２を通気）を満たした３０ｍｌのマグヌス管内に
懸垂しアイソメトリックトランスデューサーを用いて収
縮力を等尺性に記録した。５０ｍＭ ＫＣｌにより収縮
を惹起し、収縮力が一定になった後、被検化合物である
１−［３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニルチ
オ］プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジンを低濃度より累積的に添加して弛緩作用を記録し
た。得られた用量ー弛緩作用曲線よりＫＣｌによる収縮
を５０％弛緩させる用量の負の対数（ｐＩＣ５０）を求
めた。
した。標本をクレブス栄養液（３７度、９５％Ｏ２＋５
％ＣＯ２を通気）を満たした３０ｍｌのマグヌス管内に
懸垂しアイソメトリックトランスデューサーを用いて収
縮力を等尺性に記録した。５０ｍＭ ＫＣｌにより収縮
を惹起し、収縮力が一定になった後、被検化合物である
１−［３−［２−（シンナモイルアミノ）フェニルチ
オ］プロピル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペラ
ジンを低濃度より累積的に添加して弛緩作用を記録し
た。得られた用量ー弛緩作用曲線よりＫＣｌによる収縮
を５０％弛緩させる用量の負の対数（ｐＩＣ５０）を求
めた。
【００１７】ｐＩＣ５０値を以下に示した。 ｐＩＣ５０ ６．９
【００１８】
【発明の効果】以上説明したように、本発明のピペラジ
ン誘導体は優れたカルシウム拮抗作用を有し、循環器管
系治療薬として使用できることが理解され、故に優れた
循環器管系治療薬の提供が期待できる。従って本発明は
特に医薬産業上極めて有用である。
ン誘導体は優れたカルシウム拮抗作用を有し、循環器管
系治療薬として使用できることが理解され、故に優れた
循環器管系治療薬の提供が期待できる。従って本発明は
特に医薬産業上極めて有用である。
フロントページの続き (72)発明者 内田 裕久 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 吉元 良太 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 で示されるピペラジン誘導体。
- 【請求項２】 式 【化２】 で示されるピペラジン誘導体または医薬的に許容しうる
塩を含有する循環器管系治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4052695A JPH05255291A (ja) | 1992-03-11 | 1992-03-11 | ピペラジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4052695A JPH05255291A (ja) | 1992-03-11 | 1992-03-11 | ピペラジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255291A true JPH05255291A (ja) | 1993-10-05 |
Family
ID=12922026
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4052695A Pending JPH05255291A (ja) | 1992-03-11 | 1992-03-11 | ピペラジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05255291A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008543792A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | ヘリックス１２指向非ステロイド性抗アンドロゲン |
-
1992
- 1992-03-11 JP JP4052695A patent/JPH05255291A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008543792A (ja) * | 2005-06-17 | 2008-12-04 | アンドルシェルシュ・インコーポレイテッド | ヘリックス１２指向非ステロイド性抗アンドロゲン |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |