ES2550319T3 - Moduladores selectivos del receptor de andrógenos - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor de andrógenos Download PDF

Info

Publication number
ES2550319T3
ES2550319T3 ES11767355.8T ES11767355T ES2550319T3 ES 2550319 T3 ES2550319 T3 ES 2550319T3 ES 11767355 T ES11767355 T ES 11767355T ES 2550319 T3 ES2550319 T3 ES 2550319T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
trifluoro
hydroxyethyl
benzonitrile
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11767355.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Chris P. Miller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Radius Health Inc
Original Assignee
Radius Health Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Radius Health Inc filed Critical Radius Health Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2550319T3 publication Critical patent/ES2550319T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70567—Nuclear receptors, e.g. retinoic acid receptor [RAR], RXR, nuclear orphan receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:**Fórmula** en la que Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1; Ry es CH3, CF3 o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-3, alquenilo C2-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe, halógeno u OH; o Ry y Rz forman juntos**Fórmula** en las que Ry' es opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y OH; Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho heteroarilo seleccionado entre**Fórmula** R' es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-C2, CF3 o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:**Fórmula** en los que cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3 o alquilo C1-C2; P1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre: un grupo alquil acilo que contiene hasta 20 carbonos, un grupo aril acilo que contiene hasta 18 carbonos, un grupo de alquil éter que contiene hasta 12 carbonos, sulfato o fosfato; Ra y Rb están seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-C3; y X es CH2, O o NRc; en donde Rc es hidrógeno o alquilo C1-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

15
25
35
45
55
65 E11767355
15-10-2015
DESCRIPCIÓN
Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
Antecedentes de la invención
La señalización de andrógenos se media a través del receptor de andrógenos (RA) y es una vía de señalización nuclear de enorme importancia en mamíferos. Además de su papel principal en el desarrollo sexual, el desarrollo y el mantenimiento de la función sexual tanto en mujeres como hombres, esta vía de señalización de la hormona crítica afecta a un gran número de tejidos no sexuales incluyendo, hueso, músculo, SNC, hígado, etc. En humanos, la testosterona y la dihidrotestosterona son los ligandos primarios que median la señalización del RA. Ambas son ligandos de alta afinidad para RA, con dihidrotestosterona que tiene una afinidad un poco mayor. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona a través de la acción de las enzimas 5α-reductasa y se convierte en 17β-estradiol (estrógeno endógeno potente) a través de la acción de las enzimas P-450 aromatasa. La señalización del RA se media mediante la unión de un ligando del RA a RA en el citosol celular, la homodimerización de dos receptores de RA y la localización del dímero unido al ligando en el núcleo de la célula en el que el complejo se asocia con diversos coactivadores así como elementos de respuesta androgénica (secuencias tipo palíndromo de ADN) que sirven como sitios de activación para ciertos genes mediados por RA. Debido al gran número de tejidos diana de RA, los andrógenos, tanto sexuales como no sexuales, tales como testosterona y dihidrotestosterona tienen una serie de acciones potencialmente deseables así como acciones no deseables en función de la edad del individuo particular, sexo, necesidad terapéutica, etc. En mujeres y hombres adultos, pueden generalizarse algunas consecuencias positivas de la señalización agonista de RA que incluyen densidad mineral ósea aumentada y una reducción correspondiente del riesgo de fracturas óseas. Por consiguiente, la suplementación androgénica puede ser muy valiosa en la prevención o el tratamiento de la osteoporosis en la que la osteoporosis podría desarrollarse a partir de numerosas causas diferentes, tales como osteoporosis inducida por corticosteroides y osteoporosis relacionada con la edad (por ejemplo, postmenopáusica). Asimismo, hombres y mujeres responden a la suplementación agonista con un aumento de la masa muscular y muy a menudo una reducción de la masa grasa. Esto es beneficioso en un gran número de modalidades de tratamiento. Por ejemplo, existen muchos síndromes de emaciación asociados con diferentes estados de enfermedad en la que el objetivo terapéutico para un paciente es mantener el peso y la función, tal como el tratamiento contra el cáncer asociado a caquexia, caquexia relacionada con el SIDA, anorexia y muchos más. Otros trastornos de emaciación muscular tales como distrofia muscular en sus muchas formas así como trastornos relacionados podrían tratarse ventajosamente con andrógenos. El aumento en la masa muscular con la reducción concomitante en la masa grasa asociada con la acción androgénica anabólica tiene beneficios adicionales para la salud de muchos hombres y mujeres incluyendo potencialmente el aumento de la sensibilidad a la insulina. La suplementación de andrógenos se asocia también con la reducción de triglicéridos altos, aunque existe una correlación general con la utilización de andrógenos y la disminución de los niveles de HDL y en algunos casos, niveles de LDL aumentados. En el SNC, se han asociado numerosos beneficios laudatorios con la suplementación de andrógenos incluyendo la mejora del deseo sexual y el funcionamiento, cognición, memoria, sensación de bienestar aumentados y posible disminución en el riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
Se han utilizado antagonistas de andrógenos en el tratamiento contra el cáncer de próstata, en el que se desea el bloqueo de la señalización de andrógenos mientras que algunos agonistas de andrógenos (por ejemplo, dihidrotestosterona) estimulan la hipertrofia del tejido de la próstata y puede ser un factor causante del cáncer de próstata. La actividad agonista androgénica se asocia con frecuencia con la estimulación de la hiperplasia benigna de próstata, una enfermedad caracterizada por una próstata hipertrofiada a menudo acompañada de malestar y dificultad para miccionar debido al bloqueo de la uretra. Como resultado, los antagonistas de andrógenos tienen eficacia en la reducción del tamaño de la próstata y los síntomas correspondientes de la hiperplasia benigna de próstata, aunque es mucho más común utilizar un inhibidor de la 5α-reductasa (por ejemplo, finasterida) de modo que los inhibidores no disminuyen la señalización de andrógenos sistemáticamente en la misma medida que un antiandrógeno típico (por ejemplo, bicalutamida), sino más bien reducen el andrógeno más específicamente en el sitio en el que se produce la conversión de testosterona a DHT como la próstata y el cuero cabelludo. Los antagonistas de andrógenos también encuentran utilidad en el tratamiento del hirsutismo en mujeres así como el tratamiento del acné. Los andrógenos se contraindican generalmente en condiciones que se tratan con antagonistas de andrógenos ya que pueden exacerbar los síntomas que se están tratando.
Idealmente, un andrógeno retiene los beneficios de los agonistas de andrógenos mientras minimiza los efectos estimulantes en la próstata en hombres así como algunos de los otros efectos adversos de los andrógenos incluyendo la masculinización de las mujeres y el aumento del acné en los dos sexos. Los andrógenos que demuestran efectos selectivos tisulares en comparación con los puntos de referencia de la testosterona y/o dihidrotestosterona se refieren normalmente a moduladores del receptor de andrógenos o más a menudo, moduladores selectivos del receptor de andrógenos (MSRA). En el otro extremo de la selectividad potencial, un MSRA no demuestra ninguna estimulación de la próstata mientras se mantiene o crece el músculo suficiente para imitar de manera efectiva los efectos de la testosterona o dihidrotestosterona. La creciente apreciación de la contribución positiva que los MSRA pueden hacer en las muchas áreas terapéuticas en las que se desea la actividad de andrógenos ha dado lugar a una gran cantidad de investigación en esta importante área. Debido a la necesidad imperiosa de nuevas y efectivas terapias de andrógenos con efectos secundarios potencialmente reducidos, se
E11767355
15-10-2015
necesitan urgentemente nuevos y efectivos compuestos de MSRA.
E. Martinborough et al., J. Med. Chem., vol. 50, nº 21, 5049-5052 se titula ʺSubstitued 6-(1-pyrrolidine)-qui-nolin
2(1H)-ones as Novel Selective Androgen Receptor Modulatorsʺ. 5
I. Riedmaier et al., Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 114, 167-173 se titula "Influence of testosterone and a novel SARM on gene expression in whole blood of Macaca fascicularis".
R. Obinata et al. Org. Lett., vol. 12, nº 19, 9 de Julio de 2010, 4316-4319 se titula "Stereodivergent Construction of 10 Aminidiols with a CF3 Group".
El documento EP 1 911 74 se titula "Cyclic Amine Compound" y se publicó el 16 de abril de 2008.
Sumario de la invención
15 Un primer aspecto de la invención se refiere a los compuestos definidos en la Reivindicación 1.
Los inventores divulgan un compuesto de fórmula I
imagen1
20
en la que Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1;
Ry es CH3, CF3, o halógeno;
Rz es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-3, alquenilo C2-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe, 25 halógeno u OH; o Ry y Rz forman juntos
imagen2
en la que Ry´ es opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, 30 haloalquilo C1-3 y OH; Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho heteroarilo seleccionado entre
imagen3
R' es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-C2, CF3, o halógeno; o 35 Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:
E11767355
15-10-2015
imagen4
en las que cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3, o alquilo C1-C2; P1 es hidrógeno o un grupo metabólicamente lábil; Ra y Rb están seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo 5 C1-C3; y X es CH2, O o NRc; en la que Rc es hidrógeno o alquilo C1-C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada de la invención
10 En determinadas realizaciones, la presente invención describe un compuesto de fórmula I
imagen1
en la que Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1;
15 Ry es CH3, CF3 o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-3, alquenilo C2-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe, halógeno u OH; o Ry y Rz forman juntos
imagen5
20 en la que Ry´ es opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y OH; Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho heteroarilo seleccionado entre
imagen6
25 R' es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-C2, CF3, o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:
E11767355
15-10-2015
imagen7
en las que cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3, o alquilo C1-C2; P1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre un grupo alquilo acilo que contiene hasta 20 carbonos, un grupo aril acilo que contiene
5 hasta 18 carbonos, un grupo de éter alquílico que contiene hasta 12 carbonos, sulfato o fosfato; Ra y Rb están seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno o un alquilo C1-C3; y X es CH2, O o NRc; en la que Rc es hidrógeno o alquilo C1-C3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10 En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula I es un compuesto de estructura Ia:
imagen8
15 En determinadas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula Ia es un compuesto de fórmula Ib:
imagen9
En determinadas realizaciones, el animal al que se administra el compuesto de fórmula I, Ia o Ib es un mamífero. En 20 algunas realizaciones, ese mamífero es un ser humano.
En determinadas realizaciones de la presente invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Rx es CN.
En determinadas realizaciones de la presente invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Ry es CF3 o Cl.
25 En determinadas realizaciones de la presente invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Rz es alquilo C1-3, hidrógeno, halógeno, hidroxialquilo C1-3 o alquenilo C2.
En algunas realizaciones de la presente invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Rz es hidrógeno.
30 En determinadas realizaciones de la presente invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es CH3 o hidrógeno.
E11767355
15-10-2015
En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, X es CH2. En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, X es NCH3.
5 En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, X es O. En determinadas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno. En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Ra es CH3 y Rb es hidrógeno.
10 En determinadas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Ra es hidrógeno y Rb es metilo. En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, Ra y Rb son cada uno metilo.
15 También se divulgan en la presente memoria compuestos en los cuales, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, P1 es hidrógeno o un grupo metabólicamente lábil que tras administración oral en un mamífero deja P1 en forma de hidrógeno. En algunas realizaciones, el mamífero es un humano.
En los compuestos de la invención, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, P1 es un grupo alquil acilo que contiene
20 hasta 20 carbonos, un grupo aril acilo que contiene En determinadas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, P1 es hidrógeno, SO3-, PO32-, alquilo C1-3, C(=O)alquilo C1-10 y C(=O)(O)-arilo.
25 En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, P1 es hidrógeno o C(=O)-alquilo C1-6. En algunas realizaciones, P1 es hidrógeno. En algunas realizaciones de la presente invención, se describe un compuesto de fórmula II, IIa y IIb:
30
imagen10
35 en las que Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es CH3 y Rb es hidrógeno; y P1 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula II, IIa y IIb:
40 Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno; and P1 es hidrógeno.
45
E11767355
15-10-2015
En algunas realizaciones, la presente invención describe un compuesto de fórmula III, IIIa o IIIb
imagen11
5
en la que Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es CH3 y Rb es hidrógeno; y P1 es hidrógeno.
10
En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula III, IIIa y IIIb:
Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno; and
15 P1 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula IV, IVa y IVb:
imagen12
20
en la que Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es CH3 y Rb es hidrógeno y Rc es CH3; y P1 es hidrógeno.
25
15
25
35
45
55
65 E11767355
15-10-2015
En algunas realizaciones, para el compuesto de fórmula IV, IVa y IVb: Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rz es hidrógeno o CH3; Ra es hidrógeno y Rb es hidrógeno and Rc es CH3; y P1 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de fórmula I a IV, en el que el compuesto de fórmula I a IV es predominantemente un diastereómero. En el presente contexto, el término
"predominantemente" significa que el compuesto de fórmula I a IV es más de un 50 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 60 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 70 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 80 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 90 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 95 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 98 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 99 % de un diastereómero individual. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV es más de un 99,9 % de un diastereómero individual. En determinadas realizaciones, la presente invención incluye un compuesto de fórmula I a IV, en el que el
compuesto de fórmula I a IV es predominantemente un enantiómero. En el presente contexto, el término "predominantemente" significa que el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 50 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 60 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 70 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 80 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 90 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 95 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 98 %. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 99 %.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I a IV tiene un ee mayor de un 99,9 %. En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula I a IV, está seleccionad entre el siguiente listado. (Los nombres de compuesto del listado se generaron con ayuda de ChemDraw versiones 8.0, 9.0 y/o 11.0 (Cambridge Soft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EE.UU.)). Cuando no se define la estereoquímica en un centro quiral en el nombre del compuesto, esto indica que la muestra preparada contiene una mezcla de isómeros en ese centro.
4-((R)-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((S)-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((S)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; (S)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) pirrolidin-2-ona; (S)-1-(benzo[d] [1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona; 4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3 -il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo;
E11767355
15-10-2015
4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((R)-2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il) benzonitrilo;
5 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il) benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo;
10 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo; 15 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S, 5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo; 20 2-cloro-3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 25 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 30 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 35 4-((R)-3 -metil-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; y 4-((R)-3-metil-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo. En algunas realizaciones de la presente invención, el compuesto de fórmula I a IV, está seleccionado entre el 40 siguiente listado. (Se generaron los nombres de los compuestos en el listado con ayuda de ChemDraw versiones
8.0 , 9.0 y/0 11.0 (Cambridge Soft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 EE.UU.)). Cuando no se define la estequiometría en un centro quiral en el nombre del compuesto, esto indica que la muestra preparada contiene una mezcla de isómeros en ese centro.
45 4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo;
50 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((R)-2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 55 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S, 5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2, 2, 2-(trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo; 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 60 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; y 65 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65 E11767355
15-10-2015
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I-IV o cualquier realización estructural descrita en el presente documento y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición para su uso en un método de modulación de un receptor de andrógenos en una célula, comprendiendo dicho método la administración de un compuesto en dicha célula en la que dicho compuesto tiene una fórmula estructural I-IV o cualquier realización estructural descrita en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un método de identificación de un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto según la fórmula I-IV, y controlar el efecto del compuesto en la célula.
La presente invención también proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados con, o reducir la incidencia de, reducir la patogénesis de, facilitar la recuperación de o retrasar la aparición de) una enfermedad, síndrome, enfermedad, o síntoma asociado con los niveles insuficientes de andrógenos en un mamífero en necesidad de los mismos, en los que dicho método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I-IV, o cualquiera de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el mamífero es un ser humano.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto para su uso en un método de tratamiento, (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados con, o reducir la incidencia de, reducir la patogénesis de, facilitar la recuperación de o retrasar la aparición de) sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, alteración cognitiva, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, emaciación por SIDA, síndrome de fatiga crónica, corta estatura, niveles bajos de testosterona, disminución de la libido, hipertrofia benigna de próstata, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas posmenopáusicos, terapia de reemplazo hormonal femenino, terapia de reemplazo hormonal masculino, depresión, diabetes tipo II, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno del déficit de atención, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, ictus, trastorno de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de glucosa, azúcar en sangre alto, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad hepática, trombocitopenia, afecciones hígado graso, endometriosis, bochornos, sofocos, alteración vasomotora, trastornos de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad renal, trastornos de la piel delgada, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad o trastornos del tejido conectivo, lesión, quemaduras, traumatismo, heridas, fractura ósea, aterosclerosis, caquexia, caquexia por cáncer, y obesidad, en un mamífero en necesidad de los mismos, comprendiendo dicho método la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto según una estructura de fórmula I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el mamífero es un ser humano.
En ciertos aspectos, la presente invención describe un compuesto para su uso en un método de tratamiento, (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados con, o reducir la incidencia de, reducir la patogénesis de, facilitar la recuperación de o retrasar la aparición de) cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endrocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia, y cáncer de ovarios en un mamífero en necesidad de los mismos, comprendiendo dicho método la administración a dicho mamífero de un compuesto según una estructura de fórmula I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento, o su sal farmacéuticamente aceptable, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural I-IV, o una de las realizaciones estructurales descritas en el presente documento que incluyen sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el mamífero es un ser humano.
En el contexto de la presente divulgación, la frase "fórmula I a IV" significa que, en cada instante, incluye los compuestos de fórmula I, Ia, Ib, IIa, IIb, III, IIIa, IIIb, IV, IVa y IVb.
E11767355
15-10-2015
En algunas realizaciones, se describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, Ia y Ib en las que X es O, comprendiendo dicho proceso un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula B, que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula A con un reactivo de carbonilación
imagen13
en la que:
10 Rx, Ry, Rz, Ra y Rb son cada uno independientemente como se ha definido en la fórmula I o cualquiera de realizaciones relacionadas y; R1 es un hidrógeno o un grupo protector de ácido carboxílico apropiado.
En determinadas realizaciones de la presente invención, el proceso de preparación de la fórmula B se lleva a cabo en presencia de una base.
15 En algunas realizaciones de los procesos descritos en la presente memoria, R1 es alquilo C1-6, bencilo o un organosilano.
En determinadas realizaciones de los procesos descritos en la presente memoria, dicho agente de carbonilación es 20 fosgeno, trifosgeno, N,N´-carbonildiimidazol o un dialquilcarbonato.
En determinadas realizaciones, un proceso para la producción de un compuesto de fórmula II, IIa y IIb que comprende la reacción de un compuesto de fórmula C con un reactivo capaz de generar un equivalente de adición de anión de trifluorometilo seguido de un tratamiento donador de protones:
25
imagen14
En algunas realizaciones, el anión trifluorometilo que genera el equivalente comprende un trifluorometilsilano, en determinadas realizaciones, el silano que contiene trifluorometilo es trimetilsililtrifluorometano.
30 En algunas realizaciones, dicho anión trifluorometilo se genera a partir de un trifluorometilsilano en presencia de un anión de fluoruro.
Descripción detallada de la invención
35 El término "alquenilo" según se usa en la presente memoria se refiere a un radical de cadena principal de hidrocarburo, que tiene el número de átomos de carbono dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquenilo C23 significa que el radical de hidrocarburo que está ligado puede contener cualquiera de 2 a 3 átomos de carbono estando el resto de la valencia ocupada por átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario. El término
40 también incluye cada permutación como se listara por separado. De este modo, alquenilo C2-3 incluye etenilo, 1propenilo y 2-propenilo.
10
15
20
25
30
35
40
45 E11767355
15-10-2015
El término "alquilo" según se usa en la presente memoria se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena tanto lineal como ramificada, que tienen el número de átomos de carbono dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-4 significa que un radical de hidrocarburo que está ligado puede contener cualquiera de 1 a 4 átomos de carbono, estando el resto de la valencia ocupada por átomos de hidrógeno. La definición también incluye por separado cada permutación como si se listara por separado. De este modo, alquilo C1-2 incluye metilo y etilo, El término alquilo C1-3 incluye metilo, etilo, propilo y 2-propilo. El término alquilo C1-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, 2propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo y terc-butilo. El término alquilo C1-5 incluye metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, 2metilbutilo, terc-butilo, n-pentilo, pentan-2-ilo, pentan-3-ilo y terc-pentilo, iso-pentilo.
El término "halógeno" según se usa en la presente memoria se refiere a un radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo en el que dicho radical alquilo es el mismo que se ha definido para el término "alquilo"· exceptuando que el radical alquilo tiene adicionalmente de 1 a 5 átomos de halógeno ligados a la cadena alquílica. Por ejemplo, haloalquilo C1 incluye -CH2F, -CHF2, -CF3 y similares, haloalquilo C2 incluye -CH2F, CHF2, CF3,-CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CF2CF3 y similares. Haloalquilo C1-3 se define para que incluya -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CHClCH3,-CH2CH2Cl, -CH2CH2CF3 y similares. Haloalquilo C1-4 se define para que incluya -CH2F,-CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CHClCH3, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CF3,-CH2CH2CH2CF3, CHClCF2CH2CH3, CF2CH2CH2CHF2, CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2Cl y similares.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo en el que dicho radical alquilo es el mismo que se ha definido para el término "alquilo" exceptuando que el radical alquilo tiene adicionalmente 1 o 2 grupos hidroxilo ligados a la cadena alquílica. Por ejemplo, hidroxialquilo C2-4 incluye 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2,4-dihidroxibutilo y similares.
La expresión "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un sistema de anillo de heteroarilo en el que dicho heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre los grupos que consisten en N, O y S hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S. Si no se define lo contrario, el sistema de anillos de 5 miembros está opcionalmente sustituido por 1-2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-2, haloalquilo C1-2 o CN. Los puntos de unión del(de los) sustituyente(s) opcional(es) así como el resto de la molécula pueden seleccionarse entre cualquier posición en la que haya una valencia vacía. Algunos ejemplos de heteroarilos de 5-miembros incluyen:
imagen15
La expresión "grupo metabólicamente lábil" se refiere a un grupo que cierto tiempo después de la administración a un organismo, se metaboliza de tal forma que el grupo metabólicamente lábil se convierte en hidrógeno. Existen muchos procesos metabólicos existen en el organismo, de manera que se retira un grupo químico del resto de la molécula. Estos procesos metabólicos incluyen la acción de las enzimas en las cuales se pueden retirar hidrolíticamente ésteres, con velocidades aceleradas, o grupos alquilo u otras funcionalidades que se pueden oxidar por parte de diversas enzimas metabolizantes, lo cual conduce a la retirada final del grupo metabólicamente lábil y su sustitución por hidrógeno. En el contexto de la presente invención, el grupo metabólicamente lábil está ligado a un oxígeno, de forma que cuando se retira metabólicamente el grupo en el organismo diana, se sustituye con el tiempo por hidrógeno en algún punto del esquema metabólico. Normalmente, el metabolismo referido en la presente memoria es asistidos por enzimas pero no tiene porqué ser así. Por tanto, se puede retirar químicamente el grupo metabólicamente lábil con la condición de que tenga lugar la retirada química tras la administración a un organismo. Por ejemplo, se podrían retirar grupos metabólicamente lábiles por medio de hidrólisis química sencilla en el estómago, intestino o sangre. Los grupos metabólicamente lábiles se refieren al concepto de profármacos que
15
25
35
45
55
65 E11767355
15-10-2015
resultan bien conocidos por los expertos ordinarios en la técnica para alcoholes secundarios. Estos grupos metabólicamente lábiles incluyen ésteres, carbonatos, carbamatos, grupos alquilo simples, fosfatos, fosfitos, sulfitos, sulfatos y similares. En determinadas realizaciones de la presente invención, el organismo referidos es un mamífero. En algunas realizaciones el mamífero es un humano.
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sólidos y cuando están presentes de este modo pueden estar en forma amorfa o pueden ser cristalinos. Cuando los compuestos de la presente invención están en forma cristalina, podrían estar presentes como polimorfo individual o una mezcla de polimorfos o incluso como mezcla de material amorfo junto con uno o más polimorfos distintos -la invención no está limitada de acuerdo con ningún sólido particular o forma en estado líquido.
Los compuestos de la presente invención contiene al menos un estereocentro y por tanto, existen en diversas formas estereoisoméricas. Los estereoisómeros son compuestos que difieren únicamente en su configuración espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes especulares no se pueden superponer, del modo más común debido a que contiene un átomo de carbono sustituido de forma asimétrica que actúa como centro quiral. "Enantiómero" significa uno de un par de moléculas que son imágenes especulares una con respecto a la otra y no se pueden superponer. Diastereómeros son estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares, de la manera más común porque contiene dos o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. "R" y "S" representan la configuración de los sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quiral. De este modo, "R" y "S" indican las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Cuando la estereoquímica de un compuesto divulgado se nombre o se describe por medio de la estructura, el estereoisómero nombrado o descrito es al menos un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % 0 99,9 % en peso puro con respecto a los otros estereoisómeros. Cuando se nombra o dibuja un enantiómero individual por medio de la estructura, el enantiómero dibujado o descrito es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, 98 %, 99 % o 99,9 % en peso ópticamente puro. El porcentaje de pureza en peso es la relación del peso del enantiómero con respecto al peso del enantiómero más el peso de su isómero óptico.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales por medio de la incorporación o partiendo de un isómero específico, síntesis específica de isómero, separación de diastereómeros o resolución a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la sal de una base libre de cada isómero de un par isométrico usando un ácido ópticamente activo (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formación de la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico usando una amina ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre), formación de un éster o amida de cada uno de los isómeros de un para isomérico usando un ácido ópticamente puro, amina o alcohol (seguido de separación cromatográfica y retirada de la sustancia auxiliar quiral) o resolución de una mezcla isomérica bien de un material de partida o bien de un producto final usando diversos métodos cromatográficos bien conocidos.
Cuando los compuestos de la presente invención incluyen uno o más sitios básicos tales como aminas, se pueden preparar sales de adición ácidas y la presente invención incluye dichas sales de adición ácidas. Algunos ejemplos representativos (no limitantes) de sales de adición ácidas incluyen clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, acetato, bencenosulfonato, mesilato, besilato, benzoato, tosilato, citrato, tartrato, sulfato, bisulfato, lactato, maleato, mandelato, valerato, laurato, caprilato, propionato, succinato, fosfato, salicilato, napsilato, nitrato, tanato, resorcinato y similares, incluyendo sales multripróticas tales como las mezclas de sales de adición ácidas. En los casos en los cuales está presente una amina, la presente invención también engloba sales de amonio cuaternizadas de esas aminas. Debería apreciarse que también se engloban los N-óxidos de aminas dentro de la definición de los compuestos de la presente invención. De igual forma, cuando los compuestos de la presente invención incluyen uno
o más sitios ácidos tales como ácidos carboxílicos, fenoles y similares, se pueden preparar sales de adición básicas y la presente invención incluye dichas sales de adición básicas. Por ejemplo, algunos compuestos ácidos representativos (no limitantes) de la presente invención pueden estar presentes en su forma de litio, sodio, potasio, amonio, trialquilamonio, calcio, magnesio, bario y similares.
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de solvatos y dichos solvatos quedan englobados dentro del alcance de la presente invención incluso cuando no se describen de forma explícita. Preferentemente, dichos solvatos son hidratos pero pueden ser solvatos formados por otros disolventes, preferentemente cuando se considera que esos solvatos no son tóxicos o al menos son aceptables para administración a mamíferos, preferentemente humanos. Los solvatos pueden ser estequiométricos o no estequiométricos, singulares o en combinación. Algunos solvatos a modo de ejemplo incluyen agua, etanol, ácido acético y similares.
La utilidad terapéutica de estos compuestos incluye ʺtratarʺ un mamífero, preferentemente un humano en el que el tratar según se entiende incluye tratar, prevenir, o mejorar los síntomas asociados con, o reducir la incidencia de, reducir los patógenos de, facilitar la recuperación de o retrasar la aparición del síndrome, enfermedad, dolencia o afección que se considere. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles también en estados o afecciones en los que no se percibe ningún déficit, enfermedad o dolencia claros per se, sino más bien, en los que se obtiene una afección, sensación, rendimiento, capacidad o estado preferente mediante la intervención terapéutica
15
25
35
45
55
65 E11767355
15-10-2015
con un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención, cuando se utilizan como terapéuticos pueden administrarse por cualquier método conocido por un experto en la materia tales como vías oral, bucal, intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intradérmica, intravascular, intranasal, sublingual, intracraneal, rectal, intratumoral, intravaginal, intraperitoneal, pulmonar, ocular e intratumoral.
Como se utiliza en el presente documento, el término ʺcantidad eficazʺ se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosificación apropiado, es suficiente para tratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno diana. Por ejemplo, y una cantidad eficaz es suficiente para reducir o mejorar la severidad, duración o progresión del trastorno que se está tratando, prevenir el avance del trastorno que se está tratando, causar la regresión del trastorno que se está tratando, o potenciar o mejorar el(los) efecto(s) terapéutico(s) de otra terapia.
Cuando se administran, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse con dosis una vez al día o múltiples dosis diarias tales como dos veces al día, tres veces al día y cuatro veces al día.
En una realización de la presente invención, el compuesto se administra por vía oral cuando se puede formular para la administración de dosificación sólida o administración de dosificación líquida. La administración de dosificación sólida puede estar en forma de un comprimido, gránulo, cápsula, pastilla, pellet, polvo y similares. Las formulaciones de dosificación líquidas incluyen jarabes, soluciones, geles, suspensiones, elixires, emulsiones, coloides, aceites, y similares.
Como se ha mencionado previamente, los compuestos de la presente invención pueden ser sólidos y cuando se presentan como sólidos, pueden tener un tamaño de partícula definido. Cuando el compuesto de la presente invención no es particularmente soluble en agua, en ocasiones es preferible administrar el compuesto con un cierto tamaño de partícula -un tamaño de partícula con un intervalo preferente en el que el promedio del tamaño de partícula es inferior a 100 micrómetros, o 75 micrómetros, o 50 micrómetros, o 35 micrómetros, o 10 micrómetros o 5 micrómetros.
Las formulaciones de dosificación sólidas comprenderán al menos un compuesto de la presente invención junto con uno o más excipientes farmacéuticos. Estos excipientes son conocidos por el experto en la materia e incluyen, a modo de ejemplo no limitante, diluyentes (alcoholes monosacáridos, disacáridos y polihídricos que incluyen almidón, manitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, maltodextrina, sorbitol, xilitol, fructosa y similares), aglutinantes (almidón, gelatina, azúcares naturales, resinas, ceras y similares), disgregantes (ácido algínico, carboximetilcelulosa (calcio o sodio), celulosa, croscarmelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, agar y similares), agentes tamponadores ácidos o básicos (citratos, fosfatos, gluconatos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos y similares), agentes quelantes (ácido edético, calcio edetato, disodio edetato y similares), conservantes (ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido sórbico, benzoato de sodio y similares), deslizantes y lubricantes (estereato de calcio, aceites, estereato de magnesio, trisilicato de magnesio, fumarato de sodio, sílice coloidal, estereato de cinc, oleato de sodio, ácido esteárico, y similares), antioxidantes y/o conservantes (tocoferoles, ascorbatos, fenoles, y similares) y agentes acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y similares) así como agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, desecantes, humectantes y otros excipientes conocidos por los expertos en la materia.
Las formulaciones de dosificación sólidas de la presente invención pueden prepararse de diferentes formas incluyendo la más común, comprimidos y cápsulas. Los comprimidos pueden formularse mediante una amplia variedad de métodos conocidos por un experto en la materia incluyendo, por ejemplo, la preparación de una mezcla de polvo seco de la sustancia del fármaco en combinación con uno o más de los excipientes que granulan la mezcla y presionan entre sí en un comprimido y recubren opcionalmente el comprimido con un recubrimiento entérico o no entérico. El recubrimiento final incluye normalmente un pigmento protector claro tal como óxido de titanio y una laca
o cera para mantener el comprimido seco y estable. Sin desear quedar ligado a teoría o ejemplo alguno, en algunos casos podría ser preferible preparar los comprimidos mediante granulación en húmedo del fármaco con uno o más excipientes y después extrusión del material granulado.
Las formas de dosificación sólidas de la presente invención también incluyen cápsulas en las que el fármaco se contiene dentro de la cápsula ya sea en polvo junto con excipientes opcionales o como gránulos que contienen usualmente uno o más excipientes junto con el fármaco y en el que el gránulo a su vez puede recubrirse opcionalmente, por ejemplo, de forma entérica o no entérica.
En ciertas realizaciones de la presente invención, las formulaciones de dosificación sólidas de la presente invención se formulan en una formulación de liberación sostenida. Tales formulaciones se conocen por los expertos en la materia y generalmente se basan en la coformulación del fármaco con una o más matrices que forman sustancias que retrasan la liberación del modulador del receptor de andrógenos, extendiéndose de este modo, la vida del compuesto en el tracto digestivo y por lo tanto extiende los compuestos de semivida. Algunas matrices que forman sustancias no limitantes incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, carbopol, carboximetilcelulosa sódica y similares.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65 E11767355
15-10-2015
En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos se formulan para administrarse de manera diferente a una forma de dosificación oral sólida. Por ejemplo, en ciertos casos podría ser preferente administrar un compuesto de la presente invención mediante una vía pulmonar. Una vía pulmonar de administración significa normalmente que el compuesto de la presente invención se inhala en el pulmón en el que se absorbe en la circulación. Tal vía de administración tiene la ventaja de evitar un efecto de primer paso hepático de este modo aumenta posiblemente la biodisponibilidad así como reduce o elimina los efectos agonistas de andrógenos no deseables en el hígado de modo que las enzimas hepáticas aumentan y/o disminuyen HDL. Se puede conseguir la formulación de un compuesto de la invención para la administración pulmonar micronizando el compuesto de la invención a un tamaño de partícula muy fino, normalmente con promedio de diámetro de menos de 20 micrómetros,
o menos de 10 micrómetros o entre 2 y 5 micrómetros. A continuación el polvo puede inhalarse por sí mismo o más probablemente mezclarse con uno o más excipientes tales como lactosa o maltosa. El polvo puede inhalarse a continuación en un dispositivo de inhalación de polvo seco una o múltiples veces al día en función del compuesto particular y los pacientes que lo necesiten. Otros tipos de formas de dosificación pulmonar se abarcan también en esta invención. En una alternativa a la administración de polvo seco, el compuesto de la presente invención puede suspenderse en un medio de formación de aerosol e inhalarse como una suspensión a través de un inhalador dosificado o un nebulizador.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración transdérmica. Puede tomarse una ventaja efectiva de estos compuestos a través de una amplia variedad de opciones transdérmicas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse por parches de difusión pasiva en los que se incrustan preferentemente en una matriz que permite la difusión lenta del compuesto en la circulación del sujeto que se está tratando. Para este fin, el compuesto se disuelve o se suspende preferentemente en disolventes que incluyen a modo de ejemplos no limitantes uno o más de etanol, agua, propilenglicol, y Klucel HF. En algunos casos, una matriz polimérica (por ejemplo, adhesivo de acrilato) comprenderá la mayor parte de la formulación transdérmica. En algunos casos, las formulaciones transdérmicas pueden diseñarse para ser compatibles con tecnologías de administración transdérmica alternativas. Por ejemplo, algunas tecnologías transdérmicas logran una mayor y/o más administración consistente creando microporos en la piel utilizando radiofrecuencia, ultrasonidos o electricidad. En algunos casos, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse con tecnología de microagujas en el que el compuesto se carga en o sobre agujas muy pequeñas que no necesitan penetrar en la dermis para ser efectivas.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o junto con otros agentes terapéuticos. A modo de ejemplo no limitante, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse junto con antilipidémicos (estatinas, fibratos, aceites omega-3, niacinatos y similares), agentes antiresortivos óseos (bisfosfonatos, estrógenos, moduladores selectivos del receptor de estrógenos (MSRE), calcitonina, y similares), agentes anabólicos óseos (PTH y fragmentos, por ejemplo teriparatida, PTHRP y análogos por ejemplo BaO58), antidiabéticos (por ejemplo, sensibilizadores de insulina, inhibidores de absorción de glucosa y síntesis (por ejemplo metfornina)), agentes antiansiedad, antidepresivos, agentes antiobesidad, agentes anticonceptivos, agentes anticáncer, agonistas PPARγ (por ejemplo pioglitazona), y similares. Cuando se utilizan en combinación, los compuestos de la presente invención pueden coformularse o coadministrarse, en el que dicha coadministración no requiere la dosificación exactamente al mismo tiempo sino más bien indica que el paciente está en tratamiento con uno o más de los agentes adicionales durante el periodo del tratamiento con los moduladores selectivos de andrógenos de la presente invención. Por tanto, el(los) fármaco(s) adicional(es) para el tratamiento de combinación puede(n) administrarse de forma simultánea, secuencial o separada de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse según una pauta posológica diferente y la dosificación puede ajustarse cuando el sujeto considere necesario o preferentemente el sujeto en consulta con un profesional cualificado de la medicina. La dosificación de los compuestos de la presente invención puede tener lugar mediante múltiples vías y en consecuencia, la pauta posológica y las cantidades dependen no sólo del peso, sexo, edad, terapia contemplados del sujeto en particular, etc. sino también de la vía del fármaco seleccionado.
A modo de ejemplo no limitante, los compuestos de la presente invención pueden considerarse para la dosificación por vía oral una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o más de tres veces al día en función de las necesidades particulares de ese sujeto, la formulación del fármaco, etc. La dosificación será normalmente de aproximadamente 0,01 mg a 500 mg de fármaco por dosificación diaria, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, tal como de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg de fármaco por dosificación diaria, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de fármaco por dosificación diaria, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de fármaco por dosificación diaria.
Ha de entenderse que la cantidad de un compuesto dosificado al día puede administrarse cada día, cada dos días, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con cada administración cada dos días, una dosis de 5 mg al día puede iniciarse el lunes con una primera dosis posterior de 5 mg al día administrada el miércoles, una segunda dosis posterior de 5 mg al día administrada el viernes, etc. En una realización, un compuesto de la presente invención se dosifica una vez cada siete días.
10
15
20
25
30
35
40
45
50 E11767355
15-10-2015
Los compuestos de la presente invención pueden dosificarse también en una base mensual significando que esta administración se realiza una vez al mes. Además, los compuestos de la presente invención pueden dosificarse en una base semanal (una vez a la semana), cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas durante un solo día o múltiples días.
Cabe señalar que el intervalo de dosis para los compuestos de la presente invención puede ajustarse según el compuesto particular utilizado, su dosificación, la indicación que se está tratando y el paciente y/o juicio del médico.
Los compuestos de la presente invención pueden dosificarse según sea necesario o ʺpro re nataʺʺPRNʺ y ʺa demandaʺ En este tipo de dosificación, los compuestos de la presente invención se administran en una dosis terapéuticamente eficaz en algún momento antes del comienzo de una actividad en la que se desea el efecto terapéutico de los compuestos de la presente invención. La administración puede ser inmediatamente anterior a dicha actividad, incluyendo aproximadamente 0 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas, o aproximadamente 10 horas antes de dicha actividad, en función de la formulación.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante varias vías de síntesis y técnicas conocidas por los expertos en la materia. Los procesos desvelados en el presente documento no deben en modo alguno interpretarse en el sentido de limitar los ejemplos o alcance de la invención sino más bien se proporcionan como algunas de las formas representativas de los compuestos que pueden prepararse o se prepararon de la presente invención.
En algunos casos, se emplean grupos protectores en la síntesis de los compuestos de la presente invención y debería apreciarse que son una configuración diversas de grupos protectores y estrategias la que se puede emplear en síntesis orgánicas (T.W. Green y P.G.M. Wuts (2006) Green´s Protective Groups in Organic Synthesis) y que cuando se hace referencia a un grupo protector, de forma genérica debería considerarse cualquier grupo protector apropiado.
En algunos casos, se emplean grupos salientes en la síntesis de compuestos de la presente invención. Cuando se hace referencia a un grupo saliente específico, debería apreciarse que también se podrían usar otros grupos salientes. Normalmente, los grupos salientes incluyen los grupos que pueden estabilizar un anión. En el caso de sustituciones aromáticas nucleófilas, el grupo saliente puede ser un anión o grupo con carga neutra. En algunos casos, el grupo saliente para la sustitución aromática nucleófila puede ser un grupo que no se considere de manera normal como anión estabilizado (por ejemplo, fluoruro o hidruro). Sin pretender quedar ligado a teoría alguna u ejemplos, algunos grupos salientes nucleófilos normales incluyen halógenos, sulfonatos (O-mesilatos, O-tosilatos, etc.), hidruros, aminas cuaternizadas, nitro y similares. Discusión adicional y ejemplos se pueden encontrar en los libros de texto más destacados sobre química orgánica que incluyen, por ejemplo, March´s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 5ª edición.
Asignación de estequiometría -Los ejemplos de la presente invención descritos en la presente memoria tienen al menos dos estereocentros. Debido a la naturaleza de las síntesis químicas usadas para la preparación de los ejemplos específicos de la presente invención, de obtuvo un conjunto de diastereómeros para cada compuesto sintetizado. Se observó que estos diastereómeros se separaban de forma bastante sencilla por medio de cromatografía usando EtOAc y hexanos.
Se asignó la estereoquímica absoluta de los diastereómeros por analogía a la solución de cristal de rayos-X individual obtenida para un diastereómero (el compuesto del Ejemplo 20) a partir de uno de los pares diastereoméricos (compuestos de los Ejemplos 19 y 20).
imagen16
E11767355
15-10-2015
El ejemplo 20 fue el isómero menos polar y se comprobó que tenía la estructura mostrada, que tiene una estereoquímica de cadena lateral 4(R) de acuerdo con las reglas de prioridad Cahn-Ingold Prelog. Dado que el Ejemplo 20 tenía la estereoquímica de cadena lateral 4(R), se asignó el Ejemplo 19 como el otro diastereómero con estereoquímica 4(S) de acuerdo con las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Además, el Ejemplo 20 también demostró una menor afinidad de unión al receptor de andrógenos que el Ejemplo 19:
imagen17
Isómero Menos Polar (SiO2 EtOAc al 50 % /hexanos; Fr = 0,5) (Estructura estabilizada por medio de Rayos-X de cristal individual). 10 CI50 de unión AR = 72 nM.
imagen18
Isómero Más Polar (SiO2 EtOAc al 50 %/ hexanos; Fr = 0,2) CI50 de unión AR = 4 nM.
15 Para todos los ejemplos de la presente invención, cada para distereoméricos incluyó un isómero que fue claramente menos polar que el otro (EtOAc/hexanos en cromatografía de capa fina con gel de sílice). El isómero menos polar también presentó una afinidad menor por el receptor de andrógenos que la medida por medio de los ensayos descritos en la presente memoria. Por consiguiente, se asignó al isómero menos polar que, en cualquier caso,
20 también fue el isómero menos activo con la estereoquímica de cadena lateral 4(R) como el compuesto del Ejemplo
20.
A pesar de los esfuerzos para determinar la fórmula estructural actual para cada par de diastereómeros que se han descrito anteriormente, es posible asignar de forma inadvertida uno o más pares con la estereoquímica absoluta
25 incorrecta. Un experto en la técnica aprecia que se pueden producir ambos diastereómeros posibles tras la adición del grupo CF3 y que se pueden separar estos diastereómeros. Un diastereómero tiene una afinidad desde ligeramente mejor a significativamente mejor por el receptor de andrógenos que el otro, aunque en muchos casos ambos demuestran una actividad en unión in vitro y/o en experimentos in vivo como en ensayo de Herschberger con ratas. Ambos isómeros se incluyen en diversas realizaciones de la presente invención.
30
E11767355
15-10-2015
Procedimientos Experimentales Ejemplos 1 y 2
imagen19
Intermedio 1 b 4-bromo-2-(trifluorometil)benzonitrilo
imagen20
Se añadió nitrito de isoamilo (6 ml, 40,9 mmol) a una solución de 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo (1a) (5,0 g,
10 26,9 mmol) en CH3CN (50 ml), enfriada hasta 0 ºC y se agitó durante 30 minutos. Posteriormente, se añadió por partes CuBr2 (7,1 g, 32,0 mmol) a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h más. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en una solución saturada de NaCl y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 70 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión
15 reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el bromo 1b (5 g, 74 %) en forma de jarabe. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,8) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H).
20
E11767355
15-10-2015
(R)-4-(2-oxo-5-((tritiloxi) metil) pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo (1c)
imagen21
5 Se añadió (R)-5(tritriloxi)metil)pirrolidin-2-ona 1c (4 g, 11,2 mmol) a una solución de bromo 1b (3 g, 12,0 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (40 ml) a temperatura ambiente, seguido de Cs2CO3 (4,2 g, 13 mmol) y se purgó gas de Argón durante 30 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,5 g, 0,55 mmol) y Xanthphos (0,8 g, 1,38 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Posteriormente, se calentó la mezcla de reacción hasta 100 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de
10 celite. Se lavó el lecho de celite con EtOAc (5 ml) y se combinaron los filtrados, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener el éter tritílico 1d (3,1 g, 50 %) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 40 % /hexano (Fr. 0,3). RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,30 (s, 1H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 7,22-7,19 (m,
15 10H), 7,15-7,14 (m, 5H), 4,81 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,21 (dd, J= 10,5 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,13 (dd, J= 10,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,56-2,54 (m, 1H), 2,36-2,25 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H). Masa (ESI): 527,2 [M++1].
(R)-4-(2-(hiroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo 1e
imagen22
Se añadió HCl 2 M en dioxano (30 ml) a una solución de (R)-4-(2-oxo-5-(tritriloxi)metil)pirrolidin-1-il)-2(trilflurometil)benzonitrilo 1d (3 g, 5,68 mmol) en 1,4 dioxano (30 ml), enfriado a 0 ºC. Posteriormente se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Tras completar (por medio de TLC), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Se secaron los
25 extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 1e (1,6 g, 93 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 50 % /Hexano (Fr: 0,2) RMN1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,48 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J= 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,93 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,63-4,60 (dd, J= 8,5, 4,0 Hz, 1H), 3,58-3,53 (m, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,46-2,40
30 (m, 1H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H).
E11767355
15-10-2015
4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Ejemplo 1) y 4-((R)-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Ejemplo 2)
imagen23
Ejemplos 1 y2
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,9 g, 7,0 mmol) a una solución de (R)-4-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1
10 il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (1e) (1,0 g, 3,53 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), enfriado a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas y se inactivó con solución de NaHCO3 saturado (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el aldehído If (1,0 g, bruto) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación alguna.
15 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,5)
Se disolvió el aldehído bruto 1f (1,0 g, 3,56 mmol) en THF seco (50 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió CsF (0,6 g, 3,97 mmol) seguido de CF3TMS (6 ml, 35,0 mmol) y se agitó durante 6 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
20 75 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener éter silílico bruto 1 g (1,2 g) en forma de mezcla de disatereómeros. Se usó el material bruto para la etapa siguiente sin purificación alguna. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,7 y 0,8)
25 Se recogió éter silílico bruto 1g (1,2 g, 2,83 mmol) en THF (50 ml) y se añadió KOH (0,46 g, 8,36 mmol) disuelto en H2O (50 ml) a 0 ºC y se agitó durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el Ejemplo 1 (0,1 g) y el Ejemplo 2 (0,4 g) ambos en forma de
30 sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,2 (Ejemplo 1) y 0,4 (Ejemplo 2)
Ejemplo 1
35 RMN1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm) (Ejemplo 1): 8,22 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,16 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J= 8,5 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,97 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H). Masa (ESI): 351,0 [M+-1] Pureza HPLC: 98,26 %
40
E11767355
15-10-2015
Ejemplo 2
RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,98 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,09 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,50-2,48 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 2H). Masa (ESI): 351,0 [M+-1] Pureza HPLC: 97,1 %
Ejemplo 3 y Ejemplo 4
imagen24
5
10
15
20
25
30
35
40 E11767355
15-10-2015
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)pivalamida (3b)
imagen25
Se añadieron Et3N (0,4 ml, 2,76 mmol) seguido de PivCl (0,34 ml, 2,8 mmol) a una solución de 4-cloro-3(trifluorometil)anilina (3a) (0,5 g, 2,55 mmol) en THF seco (8 ml), enfriada a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (30 ml). Se separó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el material bruto que se trituró con n-hexano para obtener la amida deseada 3b (0,45 g, 60 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 35 %/Hexano (Fr: 0,4) RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,87 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,8 Hz, 2,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 1,33 (s, 9H). Masa (ESI): 280,1 [M+]
N-(4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil) fenil) pivalamida (3c)
imagen26
Se disolvió N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)pivalamida (3b) (3 g, 10,7 mmol) en THF seco (30 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió n-BuLi (15,6 ml, 25,7 mmol). Trascurridas 3 horas, se añadió una solución de Mel (0,66 ml, 10,56 mmol) en THF (7 ml) a la mezcla de reacción que mantenía la temperatura a 0 ºC y se agitó durante 3 horas adicionales y se inactivó con una solución de NH4Cl acuoso. Se sometió a extracción la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el material bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener N-(4-cloro-2-metil-3(trifluorometil)fenil)pivalamida (3c) (2,0 g, 64 %) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 40 %/Hexano (Fr: 0,5) RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,76 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,21 (s a, 1H), 2,38-2,34 (m, 3H), 1,35 (s, 9H). Masa (ESI): 293,9 [M++1]
N-(4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil) pivalamida (3d)
imagen27
Se añadió CuCN (0,3 g, 34 mmol) a una solución de N-(4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)pivalamida (3c) (0,4 g, 1,36 mmol) en NMP (5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno y se calentó a 220 ºC durante 36 horas. Se llevó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el nitrilo 3d (0,2 g, 52 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,5)
E11767355
15-10-2015
RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,51 (s a, 1H), 2,39 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H). Masa (ESI): 284,9 [M++1]
4-amino-3-metil-2-(trifluorometil) benzonitrilo (3e)
imagen28
Se recogió N-(4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)pivalamida (3d) (1,5 g, 5,28 mmol) en EtOH/HCl (30 ml, 1:1) y se
10 calentó a 80 ºC durante 12 horas. Se llevó lentamente la reacción a temperatura ambiente y se vertió en agua enfriada en hielo (30 ml), instante durante el cual se filtró el precipitado sólido blanco. Se lavó el sólido con hexano (3 x 20 ml) y se secó a vacío para proporcionar la amina 3e (0,9 g, 90 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 40 %/Hexano (Fr: 0,3) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,51 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s a, 2H), 2,15-2,12
15 (m, 3H). Masa (ESI): 198,9 [M+-]
4-bromo-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3f)
imagen29
20 Se añadió HBr acuoso de 48 % (10 ml, 18,5 mmol) seguido de NaNO2 (0,33 g, 4,8 mmol) en agua (2 ml) a una solución de 4-amino-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3e) (0,8 g, 4,8 mmol) en agua (2 ml), enfriada a 0 ºC, y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución de CuBr (2,7 g, 18,8 mmol) en HBr (10 ml) a la mezcla de reacción a 0 ºC y se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y posteriormente se calentó hasta 50 ºC durante 1 hora.
25 Se llevó la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar el bromo 3f (0,6 g, 60 %) en forma de sólido coloreado. TLC: EtOAc al 10 %/Hexano Fr: (0,6)
30 RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,88 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
(R)-3-metil-4-(2-oxo-5-((tritiloxi)metil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3h)
imagen30
35 Se disolvió el compuesto-bromo 3f (0,5 g, 1,89 mmol) en 1,4 dioxano (10 ml) y se añadió (R)-5((tritiloxi)metil)pirrolidin-2-ona (3 g) (0,54 g, 1,51 mmol) seguido de Cs2CO3 (1,2 g, 3,78 mmol) a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción con gas de Argón durante 30 minutos, se añadieron Pd2(dba)3 (0,17 g, 0,18 mmol) y Xanthphos (0,21 g, 0,37 mmol) y se calentó hasta 80 ºC durante 12 horas. Después de que se
40 completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml), se filtró a través de un lecho de celite y se lavó el filtrado con agua (2 x 20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener (R)--3-metil-4-(2-oxo-5-(tritriloxi)metil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3h) (0,26 g, 26 %) en
E11767355
15-10-2015
forma de sólido marrón.
TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,07 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 10H), 7,02 (s, 5H), 4,62 (s a, 1H), 3,09-2,07 (m, 1H), 2,99-2,97 (m, 1H), 2,46-2,45 (m, 1H), 2,29 (s a, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 1H). Masa (ESI): 541,3 [M++1]
(R)-4-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)-3 -metil-2-(trifluorometil) benzonitrilo (3i)
imagen31
Se añadió HCl 2 M en 1,4 dioxano (5 ml) a una solución de (R)-3-metil-4-(2-oxo-5-(tritiloxi)metil)pirrolidin-1-il)-2(trifluorometil)benzonitrilo (3h) (0,48 g, 0,93 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a 0 ºC y se agitó durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a
15 extracción con EtOAc (2 x15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar el alcohol 3i (0,22 g, 79 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 80 %/Hexano Fr: (0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,02 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s a, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,39
20 3,33 (m, 2H), 2,56-2,53 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H).
3-metil-4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 3 y 3-metil-4-((R)-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 4
imagen32
3i a3j
Se disolvió el alcohol 3i (0,29 g, 0,97 mmol) en CH3CN (10 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió peryodinano de Dess
30 Martin (0,62 g, 1,46 mmol) y se agitó durante 3 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con una solución acuosa de NaHCO3 (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el aldehído 3j (0,22 g, bruto) en forma de sólido blanco que se recogió para la siguiente etapa sin purificación.
35 TLC: MeOH al 10 %/CH2Cl2 Fr: (0,5)
3j a3k
Se disolvió el aldehído 3j (0,22 g, 0,87 mmol) en THF seco (10 ml), enfriado a 0 ºC, se añadió CsF (0,13 g,
40 0,87 mmol) seguido de CF3TMS (1,2 ml, 8,43 mmol) y se agitó durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con una solución acuosa de NH4Cl y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml), se
E11767355
15-10-2015
separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar éter silílico bruto en forma de mezcla de diastereómeros (0,23 g, bruto). Se usó el material bruto sin purificación alguna. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano Fr: (0,4 y 0,6)
5 3kaEjemplo3y4
Se recogió éter sílilico 3k (0,23 g, 0,51 mmol) en THF seco (5 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió lentamente una solución de KOH (0,088 g, 1,57 mmol) en H2O (2 ml) y se agitó durante 1 hora. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
10 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el Ejemplo 3 (0,022 g) y el Ejemplo 4 (0,018 g) en forma de sólidos blancos. TLC: EtOAc al 80 %/Hexano Fr: (0,2 Ejemplo 3 y 0,6 Ejemplo 4).
15 Ejemplo 3
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,27-4,26 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,50-2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,08 (m, 1H). Masa (ESI): 365,3 [M+-1]
20 Pureza HPLC: 98,10 %
Ejemplo 4
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 6,5 Hz, 1H),
25 4,69 (s a, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 6H), 2,16 (s a, 1H). Masa (ESI): 365,1 [M+-1] Pureza HPLC: 96,33 %
Ejemplos 5 y 6
imagen33
5a a 5b 2-amino-5-nitrobencenotiol 10
imagen34
15
20
25
30
35
40 E11767355
15-10-2015
Se añadió hidrazina hidrato (39 g, 77,9 mmol) a una solución de 6-nitrobenzo[d]tiazol (5a) (10 g, 55,5 mmol) en EtOH (100 ml) (39 g, 77,9 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLC) se retiraron los volátiles a presión reducida, se neutralizó el residuo con HCl 1 N (100 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener 2-amino5-nitrobencenotiol (5b) (7,0 g, bruto). Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,2)
5b a 5c
6-Nitrobenzo[d][1,2,3] tiadiazol
imagen35
Se añadió una solución de nitrito de isoamilo (5,0 ml, 37,1 mmol) en n-BuOH (30 ml) a una solución de 2-amino-5nitrobencenotiol (5b) (6,0 g, 35,3 mmol) en n-BuOH, enfriado a 0 ºC, seguido de HCl concentrado (5,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Se añadió acetamida (0,4 ml) a la mezcla de reacción resultante y se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (80 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el material bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener 6-nitrobenzo[d][1,2,3]tiadiazol (5c) (3,5 g, 54 %) en forma de sólido amarillo. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,8) RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δ en ppm): 9,05 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (dd, J= 9,2 Hz, 2,2 Hz, 1H).
5c a5d
Benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-amina
imagen36
Se recogió 6-nitrobenzo[d] [1,2,3]tiadiazol (5c) (4,0 g, 221, mmol) en HCl conc. (100 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió SnCl2·H2O (15 g, 66,5 mmol) disuelto en HCl conc. (80 ml). Se llevó la mezcla de reacción resultante lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml), se neutralizó con una solución de NaHCO3 saturada (pH ~ 8-9) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener la amina 5d (2,8 g, 82 %). TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,2) RMN 1H (200 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,34 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,93 (dd, J= 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,23 (s a, 2H). Masa (ESI): 152,0 [M++1]
E11767355
15-10-2015
5d a 5e 6-Bromobenzo[d][1,2,3]tiadiazol
imagen37
5
Se añadió gota a gota HBr (13 ml) a una solución de benzo[d][1,2,3]tiazol-6-amina (5d) (0,5 g, 3,31 mmol) en H2O (10 ml), enfriada a 0 ºC, seguido de una solución de NaNO2 (252 mg, 3,65 mmol) en H2O (4 ml). Trascurrida 1 h, se añadió una solución de CuBr (0,62 g, 4,33 mmol) en HBr (13 ml) a la mezcla de reacción mantenida a la temperatura
10 de 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) neutralizada con solución de NaHCO3 saturada y se sometió a extracción con Et2O (3 x 35 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar el bromo 5e (0,25 g, 35 %).
15 TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,8) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 8,49 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,0 Hz, 1H).
5e a 5g
20 (R)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-(tritiloximetil)pirrolidin-2-ona
imagen38
Se añadió Cs2CO3 (0,292 g, 0,89 mmol) a una solución de 6-bromobenzo[d][1,2,3]tiadiazol (5e) (175 mg, 0,81 mmol)
25 y (R)-5-(tritiloximetil)pirrolidin-2-ona (5f) (290 mg, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml), a temperatura ambiente y se desgasificó con Argón durante 30 minutos. Se añadieron Xanthphos (0,057 g, 0,09 mmol) y Pd2(dba)3 (0,040 g, 0,04 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se calentaron a 90 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de celite y se concentró el filtrado a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de
30 cromatografía en columna para proporcionar éter tritílico 5g (0,3 g, 75 %). TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,6) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,64 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,95 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 15H), 4,76-4,74 (m, 1H), 3,22 (dd, J= 10,0 Hz, 2,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J= 10,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 2,80-2,74 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 1,99 (t, J= 10,5 Hz, 1H).
35 5g a 5h
(R)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
imagen39
Se añadió HCl 2 M en 1,4-dioxano (1 ml) a una solución de (R)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5(tritiloximetil)pirrolidin-2-ona (5 g) (0,3 g, 0,61 mmol) en THF seco (10 ml), enfriada a 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la 45 reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (10 ml), se basificó con una solución de NaHCO3
E11767355
15-10-2015
saturado (pH ~ 8-9) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 35 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el alcohol 5h (0,12 g, 80 %) que se recogió para la etapa siguiente sin purificación. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano Fr: (0,2)
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,68 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,59 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 4,89 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,55-4,54 (m, 1H), 3,57-3,52 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,472,41 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H). Masa (ESI): 249,9 [M++1]
10 5haEjemplos5y6
(R)-1-(Benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona 5
(R)-1-(Benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona 6 15
imagen40
5h a 5i
20 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,23 g, 0,54 mmol) a una solución de alcohol 5h (0,12 g, 0,48 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) enfriado a 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 35 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna para proporcionar
25 el aldehído 5i (0,1 g, 83 %). TLC: 50 % EtOAc/Hexano Fr (0,6).
5i a5 j
Se disolvió el aldehído bruto 5i (0,15 g, 0,6 mmol) en THF seco (10 ml), enfriado a 0 ºC y se añadieron CsF (90 mg,
30 0,6 mmol) seguido de CF3TMS (0,8 ml, 60,0 ml). Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con solución acuosa de NH4Cl (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar éter silílico 5f en forma de mezcla de diastereómeros (0,15 g, bruto) que se recogieron para la siguiente etapa sin purificación.
35 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,7 y 0,8)
5j a Ejemplos 5 y 6
Se recogió éter silílico 10 (0,15 g, 0,38 mmol) en THF (10 ml), se enfrió a 0 ºC, y se añadió una solución de KOH
40 (60 mg, 1 mmol) en H2O (5 ml) y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna de gel para obtener el Ejemplo 5 (0,020 g) y el Ejemplo 6 (0,011 g) ambos como sólidos blancos.
45 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,3 (Ejemplo 5) y 0,6 (Ejemplo 6)).
Ejemplo 5
RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm) 5: 8,67 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= 9,0 Hz, 2,0 Hz, 50 1H), 6,66 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,12 (t, J=
E11767355
15-10-2015
11,0 Hz, 1H). Masa (ESI): 318,0 [M++1] Pureza HPLC: 98,58 %
5 Ejemplo 6
RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm) 6: 8,75 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,53 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J= 9,0 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,89-4,87 (dd, J = 8,0, 3,5 Hz, 1H), 4,07-4,0 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,47-2,46 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 2H).
10 Masa (ESI): 318,1 [M++1] Pureza HPLC: 95,39 %
Ejemplos 7 y 8
imagen41
15 7aa7b Acido (R)-2-(4-Ciano-3-(trifluorometil) fenil amino)-3-hidroipropanoico
imagen42
20 Se añadió K2CO3 (4,36 g, 31,6 mmol) seguido de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (7a) (3,0 g, 15,8 mmol) a una solución de D-serina (1) (3,65 g, 34,8 mmol) en DMSO (30 ml) y se calentó la reacción a 80 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (150 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico y se sometió a extracción con
25 EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se trituró con hexano/EtOAc para obtener el ácido 7b (2,1 g, 48 %) en
E11767355
15-10-2015
forma de sólido cristalino. TLC: MeOH al 30 %/DCM (Fr: 0,3) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,28-4,25 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 2H).
7b a 7c
2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilamino)-3-hidroxipropanoato de (R)-metilo
imagen43
10 Se disolvió ácido (R)-2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilamino)-3-hidroxipropanoico (7b) (2,1 g, 7,66 mmol) en THF (20 ml), se enfrió a 0 ºC, y se añadió diazometano [preparado a partir de N-nitrosometil urea (2,32 g, 22,9 mmol) y una solución de KOH al 40 % (100 ml) en éter (60 ml)] a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 h. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua (80 ml) y se sometió a
15 extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el éster 7c (2,0 g, 90 %). TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,7) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,74 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,91 (d, J=
20 8,0 Hz, 1H), 5,19 (t, J=5,0 Hz, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,85-3,80 (m, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,67 (s, 3H).
7c a7d
3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo
imagen44
Se añadió DIPEA (1,71 ml, 10,4 mmol) a una solución agitada de (R)-metil-2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenilamino)-3hidroxipropanoato (7c) (1,0 g, 3,47 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (1,54 g, 5,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante
30 hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua enfriada en hielo (60 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 7d (0,091 g, 84 %) en forma de jarabe.
35 TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,31 (d, J= 1,5Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 4,75-4,66 (m, 2H), 3,73 (s, 3H).
E11767355
15-10-2015
7d a 7e (R)-4-(4-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
imagen45
Se añadió NaBH4 (172 mg, 4,55 mmol) a 0 ºC a una solución agitada de (R)-metil-3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-2oxooxazolidin-4-carboxilato (7d) (1,3 g, 4,14 mmol) en EtOH (50 ml), en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 horas. Después de que se
10 completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con solución de NH4Cl saturada (100 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 7e (0,65 g, 55 %) en forma de sólido blanco.
15 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,38 (d, J= 1,5Hz, 1H), 8,18 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,53 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 3,67-3,63 (m, 1H), 3,513,47 (m, 1H).
20 7eaEjemplos7y8
4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo 7 y
4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 8 25
imagen46
7e a 7f
30 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,19 g, 2,8 mmol) a una solución de (S)-4-(4-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (7e) (0,4 g , 1,4 mmol) en CH3CN (30 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 10 horas a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió la solución de NaHCO3 saturado (40 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml), Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida
E11767355
15-10-2015
para obtener el aldehído 7f (0,3 g, bruto). Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación alguna. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,6)
7f a 7g
5 Se disolvió el aldehído bruto 7f (0,3 g, 1,05 mmol) en THF (10 ml), se añadió CsF (0,16 g, 1,05 mmol) seguido de CF3TMS (1,5 g, 10,5 mmol) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 horas a 0 ºC. Tras completar la reacción (por medio de TLC) se inactivó la mezcla de reacción con una solución de NH4Cl 0,1 N (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 80 ml). Se secaron los extractos orgánicos
10 combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el éter silílico 7 g en forma de mezcla de diastereómeros (0,3 g, bruto). Se recogió el residuo bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6).
7g a Ejemplos 7 y 8
15 Se añadió KOH (118 mg, 2,11 mmol) disuelto en agua (5 ml) a 0 ºC a una solución de éter silílico bruto 7 g (0,3 g, 0,7 mmol) en THF (10 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía en
20 columna para obtener 7 (18,7 mg) y 8 (10,0 mg) ambos en forma de sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3 (7) y 0,7 (8))
Ejemplo 7
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,20 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 8,02 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,24 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,59 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,46-4,42 (m, 2H). Masa (ESI) 353,2 [M--1] Pureza HPLC: 97,56 %
30 Ejemplo 8
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,25 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,26 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,56 (d, J= 6,5 Hz, 2H), 4,30 (t, J= 7,5 Hz, 1H). Masa (ESI): 353,6[M--1]
35 Pureza HPLC: 98,06 %
Ejemplos 9 a 10
imagen47
E11767355
15-10-2015
9a a 9b Ácido (R)-2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxipropanoico
imagen48
5 Se añadió K2CO3 (3,5 g, 25,3 mmol) a una solución de D-serina (2,98 g, 28,4 mmol) en DMSO (30 ml) seguido de 2cloro-4-fluorobenzonitrilo (9a) (2,0 g, 12,8 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 ºC y se agitó durante 12 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (20 ml). Se
10 acidificó la fase acuosa con ácido cítrico y se sometió a extracción con EtOAc (33 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido 9b (1,7 g, bruto) en forma de sólido blanco que se recogió para la etapa siguiente sin purificación. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,4) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 1,8Hz, 1H),
15 6,69 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 4,21-4,12 (m, 1H), 3,74 (dd, J= 4,6, 2,6 Hz, 2H).
9b a 9c
2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxipropanoato de (R)-metilo 20
imagen49
Se disolvió ácido (R)-2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxipropanoico (9b) (3,1 g, 12,9 mmol) en THF (30 ml) y se añadió diazometano [preparado por medio de N-nitrosometil urea (6,5 g, 64,3 mmol) y solución de KOH al 40 %
25 (40 ml) en éter (30 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 h a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener un éster 9c (3,0 g, 93 %) en forma de sólido blanco.
30 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,38-4,23 (m, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H). Masa (ESI): 255 [M++1]
35 9ca9d
3-(3-cloro-4-cianofenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo
imagen50
E11767355
15-10-2015
Se añadió DIPEA (2,1 ml, 13,2 mmol) a una solución agitada de 2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxipropanoato de (R)-metilo (9c) (1,0 g, 4,44 mmol) en CH2Cl2 seco (25 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (1,9 g, 6,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se
5 diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (20 ml). Se lavó el extracto orgánico con solución de salmuera saturada (2 x 15 ml), se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener la oxazolidinona 9d (0,95 g, 79 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,7)
10 RMN 1H (200 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,02-7,98 (m, 2H), 7,62 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,52 (dd, J= 8,8, 3,4 Hz, 1H), 4,75-4,56 (m, 2H), 3,73 (s, 3H).
9d a 9e
15 (S)-2-cloro-4-(4-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo
imagen51
Se añadió NaBH4 (84 mg, 2,22 mmol) a una solución agitada de (R)-metil-3-(3-cloro-4-cianofenil)-2-oxooxazolidin-4
20 carboxilato (9d) (0,6 g, 2,14 mmol) en EtOH (15 ml), enfriado a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se llevó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con NH4Cl acuoso (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el
25 compuesto bruto. Se trituró el residuo bruto con hexano para proporcionar el alcohol 9e (0,2 g, 37 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 40 %/Hexano (Fr: 0,3) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,13 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,78-4,76 (m, 1H), 4,50 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,35 (dd, J= 8,5, 3,0 Hz, 1H), 3,65-3,61 (m, 1H), 3,48-3,45 (m,
30 1H).
9e a Ejemplos 9 y 10
2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo 9 y 35 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il) benzonitrilo 10
imagen52
E11767355
15-10-2015
9e a 9f
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,1 g, 2,6 mmol) a una solución agitada de (S)-2-cloro-4-(4-hidroximetil)-2oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo (9e) (0,5 g, 1,78 mmol) en CH3CN (20 ml), en atmósfera de nitrógeno. Se llevó la 5 mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió solución saturada de NaHCO3 (40 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml), se separaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el aldehído 9f (0,35 g, bruto). Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación alguna. TLC: 10 % MeOH/DCM
10 (Fr: 0,7).
9f a 9g
Se disolvió aldehído bruto 9f (0,3 g, 1,01 mmol) en THF (10 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió CsF (0,15 g, 1,0 mmol)
15 seguido de CF3TMS (1,4 g, 9,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con solución saturada de NH4Cl (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos con agua (2 x 20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener éter silílico 9 g en forma de mezcla de diastereómeros (0,2 g, bruto) que se usó para la etapa siguiente sin purificación.
20 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,8 y 0,9)
9g a Ejemplo 9 y 10
25 Se KOH (85 mg, 1,5 mmol) en agua (5 ml) a una solución agitada de éter silílico 9 g (0,2 g, 0,5 mmol) en THF (5 ml), a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (5 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 10 ml) y se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. Se purificó el residuo bruto por medio
30 de cromatografía en columna, por medio de la cual se separaron 9 y 10 pero todavía presentaron contaminación debida a impurezas. Se purificó la fracción impura 9 por medio de HPLC de preparación para obtener 0,016 g de compuesto puro en forma de sólido blanco. Por otra parte, se purificó de forma adicional la fracción impura 10 por medio de cromatografía en columna y se trituró con n-pentano para proporcionar 0,020 g de compuesto puro en forma de sólido blanco.
35 TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,3 9 y 0,5 10)
Ejemplo 9
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,00 (d, J= 9,0Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,72 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=
40 7,0 Hz, 1H), 5,15 (s a, 1H), 4,56 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H). Masa (ESI) 320,1 [M+] Pureza HPLC: 95,7 %
Ejemplo 10
45 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,06 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,61 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 5,18 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,56-4,52 (m, 2H), 4,25 (t, J= 7,5 Hz, 1H). Masa (ESI):319,8 [M--1] Pureza HPLC: 98,0 %
50
E11767355
15-10-2015
Ejemplos 11 y 12
imagen53
11a a 11b Ácido (R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxipropanoico
imagen54
Se añadió D-serina (1,4 g, 13,3 mmol) a una solución agitada de 2-cloro-4-fluoro-metilbenzonitrilo (11a) (1,0 g,
10 5,8 mmol) en DMSO (10 ml), seguido de K2CO3 (1,7 g, 12,3 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 90 ºC durante 12 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (300 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (100 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico (pH ~3) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para la obtención del ácido 11b (0,3 g,
15 bruto) en forma de sólido blanquecino. Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,2-10,2 (s a, 1H), 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 3,0 Hz, 1H), 3,86-3,79 (m, 2H), 3,22 (s a, 1H), 2,25 (s, 3H).
20
E11767355
15-10-2015
11b a 11c 2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxipropanoato de (R)-metilo
imagen55
5 Se añadió diazometano [preparado por medio de N-nitrosometil urea (0,35 g, 3,4 mmol) y solución de KOH al 40 % (20 ml) en éter (30 ml) a 0 ºC a una solución de ácido (R)-2-(3-cloro-4-ciano-metilfenilamino)-3-hidroxi propanoico (11b) (0,3 g, 1,1 mmol) en THF (20 ml), y se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 3 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a
10 extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el éster 11c (0,25 g, 80 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,54 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,83 (d, J= 8,5 Hz, 1H),
15 5,24 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
11c a 11d
3-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo 20
imagen56
Se añadió DIPEA (0,5 ml, 3,0 mmol) a una solución agitada de (R)-metil-2-(3-cloro-4-ciano-2-metil fenilamino)-3hidroxipropanoato (11c) (250 mg, 0,92 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (0,4 g, 1,3 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta
25 temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua (30 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtenerla oxazolidinona 11d (0,150 g, 55 %). TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,5)
30 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,31-5,28 (m, 1H), 4,82 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,60-4,58 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).
11d a 11e
35 (S)-2-cloro-4-(4-(hidroximetil)-2-oxo oxazolidin-3-il)-3-metilbenzonitrilo
imagen57
Se añadió NaBH4 (21 mg, 0,56 mmol) a una solución agitada de 3-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-2-oxo oxazolidin-4
40 carboxilato de metilo (11d) (0,15 g, 0,5 mmol) en EtOH (20 ml), enfriado a 0 ºC. Se permitió el calentamiento de la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con agua (40 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre
10
15
20
25
30
35
40
45 E11767355
15-10-2015
Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar el alcohol 11e (0,085 g, 65 %). TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,3) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,08 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,34-4,32 (m, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,31 (s, 3H).
11e a Ejemplo 11 y 12
2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo 11
2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-yl)benzonitrilo 12
imagen58
11e a 11f
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (2,5 g, 6,0 mmol) a una solución agitada de (S)-2-cloro-4(4-(hidroximetil)-2oxo-oxazolidin-3-il)-3-metilbenzonitrilo (11e) (0,8 g, 3,0 mmol) en CH3CN (100 ml), enfriado a 0 ºC, y se llevó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió solución saturada de NaHCO3 (80 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el aldehído 11f (0,45 g, bruto) en forma de sólido que se recogió para la etapa siguiente sin purificación . TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,6)
11f a 11g
Se añadió CsF (0,22 g, 1,5 mmol) a una solución de aldehído 11f (0,45 g, 1,5 mmol) en THF (10 ml), enfriado a 0 ºC, seguido de CF3TMS (0,22 g, 1,5 mmol) y se agitó durante 2 horas a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con una solución saturada de NH4Cl (40 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener el éter silílico 11 g en forma de mezcla de diastereómeros (0,5 g, bruto). Se continuó con el material bruto sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,8 y 0,9)
11g a Ejemplo 11 y 12
Se disolvió éter silílico bruto 11 g (0,5 g, 1,2 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió KOH (0,2 g, 3,6 mmol) en agua (20 ml). Se agito la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta que se purificó por medio de cromatografía seguida de HPLC de preparación para obtener 11 (0,040 g) y 12 (0,130 g) ambos en forma de sólidos blanquecinos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3 11 y 0,6 12)
Ejemplo 11
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,88 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,69 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,37-4,32 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
E11767355
15-10-2015
Pureza HPLC: 95,82 %
Ejemplo 12
5 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,10 (s a, 1H), 4,85 (s a, 1H), 4,61 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 4,53 (t, J= 7,0 Hz, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,31 (s, 3H). Pureza HPLC: 98
Ejemplos 13 y 14 10
imagen59
13a a 13b 15 4-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil) benzo nitrilo
imagen60
Se añadió gota a gota n-BuLi (2,9 ml, solución 2,5 M en hexano, 8,2 mmol) a una solución de 2,2,6,6
20 tetrametilpiperidina (1,4 ml, 8,2 mmol) en THF seco (4 ml), enfriada a -78 ºC, en atmósfera de nitrógenos. Tras agitar durante 30 minutos a -78 ºC, se llevó la solución resultante a -20 ºC y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se disolvió 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzonitrilo (13a) (1,0 g, 5,2 mmol) en THF seco (8 ml), enfriado a -78 ºC, y se añadió la solución de piperidina litiada preparada anteriormente en atmósfera de nitrógeno. Trascurridas 5 horas, se
10
15
20
25
30
35
40 E11767355
15-10-2015
añadió Mel (0,6 ml, 9,3 mmol) a la mezcla de reacción al tiempo que se mantenía la temperatura en -78 ºC. Se llevó lentamente la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió NH4Cl acuoso (20 ml) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados por medio de cromatografía en columna para obtener el nitrilo 13b (0,25 g, 25 %) en forma de aceite amarillo. TLC: EtOAc al 7 %/Hexano (Fr: 0,5) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,69 (dd, J= 8,0 Hz, 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
13b a 13c
Ácido (R)-2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)amino)-3-hidroxipropanoico
imagen61
Se añadió K2CO3 (1,13 g, 8,3 mmol) a una solución de D-serina (0,85 g, 4,2 mmol) en DMSO (20 ml), a temperatura ambiente, seguido de 4-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)benzo nitrilo (13b) (0,88 g, 8,3 mmol). Posteriormente, se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 ºC durante 16 horas, se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó a pH 3 usando ácido cítrico. Se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se trituró con EtOAc al 10 %/hexano para obtener el ácido 13c (0,65 g, 54 %) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,3) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,30-9,50 (s a, 1H), 7,66 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,92 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,89-3,84 (m, 2H), 3,30-3,50 (s a, 1 H), 2,26 (s, 3H). Masa (ESI): 286,9 [M+-1]
13c a 13d
2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometiil)fenil)amino)-3-hidroxipropanoato de (R)-metilo
imagen62
Se añadió diazometano [preparado por medio de N-nitrosometil urea (0,84 g, 8,3 mmol) y solución de KOH al 40 % (20 ml) en éter (20 ml)] a una solución de ácido (R)-2-((4-ciano-metil-3-(trifluorometil)fenil)amino)-3-hidroxipropanoico (13c) (0,8 g, 2,7 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 15 minutos. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el éster 13d (0,7 g, bruto) en forma de sólido blanco que se llevó a la etapa siguiente sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,7) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,30 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,294,26 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (t, J= 6,0 Hz, 1H). Masa (ESI): 303,9 [M++1]
E11767355
15-10-2015
13d a 13e 3 -(4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo
imagen63
5 Se añadió DIPEA (1,1 ml, 6,9 mmol) a una solución de 2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenilamino)-3hidroxipropanoato de (R)-metilo (13d) (0,7 g, 2,3 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (1,1 g, 3,6 mmol) en CH2Cl2 seco (5 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se llevó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción
10 (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 13e (0,65 g, 85 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,73 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 2H), 4,56 (dd,
15 J= 9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,49 (d, J= 1,5 Hz, 3H). TLC: CH3OH al 5 %/CH2Cl2 (Fr: 0,8)
13e a 13f
20 (S)-4-(4-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo
imagen64
Se añadió NaBH4 (0,084 mg, 2,2 mmol) a una solución de 3-(4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-oxooxazolidin-4
25 carboxilato de (R)-metilo (13e) (0,6 g, 1,8 mmol) en EtOH (10 ml), enfriado a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se retiraron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con solución de NH4Cl saturada (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por
30 medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 13f (0,35 g, 64 %) en forma de masa de jarabe blanco. TLC: 100 % EtOAc (Fr: 0,45) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,61 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,34 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 2,39 (d, J= 2,0 Hz, 3H).
35 E11767355
15-10-2015
13f a Ejemplos 13 y 14 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo 13 y 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil) benzonitrilo 14
imagen65
13f a 13g
10 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,27 g, 3,0 mmol) a una solución de (S)-4-(4-hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3il)-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (13f) (0,45 g, 1,5 mmol) en CH3CN (20 ml), enfriada a 0 ºC. Se agitó la reacción a 0 ºC durante 16 horas, se inactivó con solución de NaHCO3 saturada (20 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión
15 reducida para proporcionar el aldehído 13 g (0,36 g, bruto). Se usó el material bruto para la siguiente etapa sin purificación. TLC: MeOH al 10 %/CH2Cl2 (sometido dos veces a elución) (Fr: 0,65)
13g a 13h
20 Se disolvió el aldehído bruto 13 g (0,36 g, 1,2 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC y CsF (174 mg, 1,15 mmol) seguido de CF3TMS (1,8 ml, 12,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 4 horas. Tras completar la reacción (por medio de TLÇC), se inactivó la mezcla de reacción con solución de NH4Cl saturado (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se
25 concentró a presión reducida para proporcionar el éter silílico 13h en forma de mezcla de diastereómeros (0,3 g, bruto). Se recogió el material bruto hasta la etapa siguiente sin purificación. TLC: 100 % EtOAc (Fr: 0,7 y 0,8)
13h a Ejemplos 13 y 14
30 Se recogió el éter silílico bruto 13h (0,3 g, 0,68 mmol) en THF (10 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió KOH disuelto (0,112 g, 2,03 mmol) en agua (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 1 hora, se diluyó con agua (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en
35 columna por medio de HPLC de preparación para obtener 13 (0,050 g) y 14 (0,018 g) ambos como sólidos blancos. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 13 0,3 y 0,7 14)
Ejemplo 13
40 RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,73 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,60 (s a, 1H), 4,74 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,50-4,47 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,61 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). Pureza HPLC: 98,13 % Masa (ESI): 367,7[M+-1]
45 Ejemplo 14
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,12 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,07 (s a, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,05 (s a, 1H), 4,624,53 (m, 2H), 4,02 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). Pureza HPLC: 92,98 %
50 Masa (ESI): 481,1 [M++TFA]
E11767355
15-10-2015
Ejemplos 15 y 16
imagen66
15a a 15b 2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxibutanoato de (2R,3R)-metilo
imagen67
10 Se añadió diazometano [preparado a partir de N-nitrometil urea (2 g, 19,8 mmol) y una solución de KOH al 40 % (90 ml) en éter (100 ml)] a una solución de ácido (2R, 3R)-2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxi butanoico (se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO2009/105214) (15a) (3 g, 11,16 mmol) en THF seco (20 ml), enfriado a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 30 minutos a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida para
15 proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener el éster 15b (2,2 g, 69 %) en forma de sólido blanco. TLC: MeOH al 10 %/CH2Cl2 (Fr: 0,8) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,56 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,15-4,07 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,21 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
20
E11767355
15-10-2015
15b a 15c 3-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R,5R)-metilo
imagen68
Se añadió DIPEA (3,0 ml, 18,2 mmol) a una solución de 2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxi butanoato de (2R, 3R)-metilo (15b) (1,7 g, 6,0 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (2,66 g, 9,0 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente
10 y se agitó durante 16 horas. Tras completar la reacción (por medio TLC), se diluyó la mezcla de reacción con agua enfriada en hielo (40 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 15c (1,5 g, 81 %) en forma de sólido blanco.
15 TLC: MeOH al 5 % /CH2Cl2 (Fr: 0,8) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,35 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,23-5,20 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3 H), 1,26 (d, J= 5,5 Hz, 3H).
15c a 15d
20 2-cloro-4-((4S,5R)-4-(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metillbenzonitrilo
imagen69
25 Se añadió NaBH4 (0,2 g, 5,3 mmol) a una solución agitada de 3-(3-cloro-4-ciano-2-metil fenil)-5-metil-2oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R, 5R)-metilo (15c) (1,5 g, 4,8 mmol) en EtOH (100 ml), enfriado a 0 ºC, y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se retiraron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con agua fría (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron
30 a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar el alcohol 15d (1,1 g, 80 %) en forma de jarabe. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,4) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,704,65 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,47-3,39 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
35 Masa (ESI): 279,4 [M+-1]
10
15
20
25
30
35
40 E11767355
15-10-2015
15d a Ejemplos 15 y 16 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo 15 y 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo 16
imagen70
15d a 15e
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,45 g, 3,42 mmol) a una solución de 2-cloro-4-((4S, 5R)-4-(hidroximetil)-5metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metilbenzonitrilo (15d) (0,5 g, 1,8 mmol) en CH3CN (30 ml), enfriado a 0 ºC. Se llevó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió una solución saturada de NaHCO3 (30 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el aldehído 15e (0,45 g, bruto) en forma de jarabe que se recogió para la etapa siguiente sin purificación adicional. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,7).
15e a 15f
Se disolvió el aldehído bruto 15e (0,45 g, 1,6 mmol) en THF (50 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió CsF (245 mg, 1,6 mmol) seguido de CF3TMS (2,3 g, 16,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con solución de NH4Cl saturada (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 200 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para permitir el éter silílico 15f en forma de mezcla de diastereómeros (0,6 g, bruto) que se utilizó posteriormente sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6 y 0,8)
15f a Ejemplos 15 y 16
Se añadió KOH (0,24 g, 4,3 mmol) en agua (20 ml) a una solución de éter silílico 15f (0,6 g, 1,4 mmol) en THF (20 ml), enfriada a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 1 horas, se diluyó con agua (40 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 80 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta que se purificó por medio de cromatografía en columna seguido por HPLC de preparación para obtener 15 (35 mg) y 16 (18 mg) ambos en forma de sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3 15 y 0,6 16)
Ejemplo 15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,74 (s a, 1H), 6,93 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,66 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,33(s, 3H), 1,53 (d, J=6,0 Hz, 3H) Masa (ESI): 347,1 [M+-1] Pureza HPLC: 99,75 %
E11767355
15-10-2015
Ejemplo 16
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,97 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,11 (s a, 1H), 4,90 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,55 (s a, 1H), 3,96 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (d, J= 6,0 Hz, 3H). Masa (ESI): 347,0 [M+-1] Pureza HPLC: 98,68 %
Ejemplos 17 y 18
imagen71
10 Se añadió K2CO3 (4,7 g, 34,8 mmol) a una solución agitada de D-treonina (4,63 g, 38,8 mmol) en DMSO (50 ml), enfriada a 0 ºC. Tras agitación durante 15 minutos, se añadió 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (3,0 g, 17,7 mmol) a la mezcla de reacción. Se calentó la mezcla de reacción resultante a 80 ºC durante 36 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se llevó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua
15 (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se acidificó la fase acuosa por medio de ácido cítrico (pH 23) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua enfriada en hielo (5 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto. Se trituró el material bruto con EtOAc al 10 %/hexano para obtener el ácido 17a (2,0 g, 42 %) en forma de sólido blanquecino.
20 TLC: MeOH al 30 %/DCM (Fr: 0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,54 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,46 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,25-4,23 (dd, J= 6,5, 3,5Hz, 1H), 4,13-4,11 (dd, J= 8,5, 3,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,19 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
E11767355
15-10-2015
17a a 17b 2-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo
imagen72
5 Se añadió diazometano [preparado por medio de N-nitrosometil urea (2,2 g) y solución de KOH al 40 % (90 ml) en éter (40 ml) a 0 ºC a una solución de ácido (2R, 3S)-2-(3-cloro-4-ciano-metilfenilamino)-3-hidroxi butanoico (17a) (2,0 g, 7,9 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC y se agitó durante 15 minutos. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre
10 Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se trituró con hexano para obtener el éster 17b (1,8 g, 86 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 4,04 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 1,33 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
15 Masa (ESI): 283 [M++1]
17b a 17c
3-(3-cloro-4-ciano-2-metilfenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo 20
imagen73
Se añadió DIPEA (3 ml) a una solución de 2(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)-3-hidroxibutanoato de (2R, 3S)-metilo (17b) (1,8 g, 6,3 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (2,8 g, 9,5 mmol) en CH2Cl2 25 (10 ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 17c (1,2 g, 61 %) en
30 forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 40 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,77 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,70 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
35
E11767355
15-10-2015
17c a 17d 2-cloro-4-((4S, 5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metilbenzonitrilo
imagen74
Se recogió oxazolidinona 17c (1,2 g, 4,0 mmol) en EtOH (20 ml), se enfrió a 0 ºC y se añadió NaBH4 (0,176 g, 4,6 mmol) y se agitó a 0 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó con NH4Cl acuoso (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
10 50 ml). Se lavaron los extractos combinados con NH4Cl acuoso (2 x 50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 17d (1,0 g, 91 %), en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,3) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,92 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,06 (t, J= 5,0 Hz, 1H),
15 4,70-4,65 (m, 1H), 4,05 (s a, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,5 Hz, 3H).
17d a Ejemplos 17 y 18
2-cloro-3-metil-4-((4S, 5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-hidroxietil) oxazolidin-3-il) benzonitrilo 17 y 20 2-cloro-3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo 18
imagen75
17d a 17e
25 Se añadió por partes peryodinano de Dess-Martin (1,8 g, 4,2 mmol) a una solución de 2-cloro-4-((4S, 5S)-4(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metilbenzonitrilo (17d) (0,6 g, 2,14 mmol) en CH3CN (20 ml), enfriado a 0 ºC, en condiciones de presión de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 3 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con una solución de
30 NaHCO3 acuoso (20 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el aldehído 17e (0,5 g, bruto) en forma de sólido blanquecino que se recogió para la etapa siguiente sin purificación alguna. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,5)
E11767355
15-10-2015
17e a 17f
Se añadió CsF (0,271 g, 1,7 mmol) a una solución de aldehído bruto 17e (0,5 g, 1,79 mmol) en THF seco (30 ml) seguido de CF3TMS (3,6 ml, 17,6 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se continuó la reacción a 0 ºC durante 16 h.
5 Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener éter silílico 17f como mezcla de diastereómeros (0,4 g, bruto). Se usó el material bruto para la siguiente etapa sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3y0,6)
10 17f a Ejemplos 17 y 18
Se disolvió éter silílico 17f (0,4 g, 0,95 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió KOH (0,156 g, 0,28 mmol) en agua (20 ml). Se agitó la reacción a 0 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según
15 TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar la mezcla bruta que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener 17 (0,032 g) y 18 (0,016 g) ambos como sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3 17 y 0,4 18)
20 Ejemplo 17
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 6,93 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,67 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,53 (d, J= 6,5 Hz, 3H). 25 Masa: 347,3 [M+-1] Pureza HPLC: 96,3 %
Ejemplo 18
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,97 (d, J= 8,0Hz, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,11 (s a, 1H), 4,89 (t, J= 5,5 Hz, 30 1H), 4,44-4,42 (s a, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,49 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Masa: 347,3 [M+-1] Pureza HPLC: 99,4 %
Ejemplos 19 y 20
imagen76
E11767355
15-10-2015
19a a 19b Acido (2R, 3S)-2-(4-ciano-3-(trifluorometil) fenil amino)-3-hidroxibutanoico
imagen77
5
Se añadió K2CO3 (4,36 g, 31,6 mmol) seguido de 4-fluoro-2(trifluorometil)benzonitrilo (19a) (3,0 g, 15,8 mmol) a una solución de D-treonina (4,14 g, 34,8 mmol) en DMSO (30 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la reacción a 80 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua
10 (100 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Se acidificó la fase acuosa con ácido cítrico y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido 19b (2,02 g, bruto) en forma de jarabe que se recogió para la etapa siguiente sin purificación. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,71 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s a, 1H), 7,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,93 (s
15 a,1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,32 (s a, 1H), 1,19-1,16 (m,3H).
19b a 19c
imagen78
Se disolvió ácido (2R, 3S)-2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil amino)-3-hidroxibutanoico (19b) (2,0 g, 6,94 mmol) en THF (20 ml), enfriado a 0 ºC y diazometano [preparado por medio de N-nitrosometil urea (2,1 g, 20,8 mmol) y se añadió una solución de KOH AL 40 % (100 ml) en éter (40 ml)]. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante
25 hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua (80 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener el éster 19c (1,8 g, 86 %) en forma de jarabe.
30 TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,5) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,30 (s a, 1H), 7,23 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,93 (s a, 1H), 5,16 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,32 (dd, J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 4,25-4,22 (m, 1 H), 3,66 (s, 3H), 1,19-1,14 (m, 3H).
E11767355
15-10-2015
19c a 19d 3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen79
Se añadió DIPEA (2,93 ml, 17,8 mmol) a una solución de 2-(4-ciano-3-trifluorometil)fenilamino)-3-hidroxi butanoato de (2R, 3S)-metilo (19c) (1,8 g, 5,96 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml), enfriada a -78 ºC, seguido de trifosgeno (2,63 g, 8,9 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura
10 ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (100 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 150 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material crudo por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 19d (1,4 g, 71 %) en forma de líquido espeso.
15 TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,6). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,27 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 8,5, 1,5 Hz, 1H), 5,37-5,35 (m, 1H), 4,99-4,95 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,52 (d, J= 6,5 Hz, 3 H).
19d a 19e
20 4-((4S,5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
imagen80
25 Se añadió NaBH4 (0,192 g, 5,07 mmol) a una solución de 2-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4carboxilato de (4R, 5S)-metilo (1,4 g, 4,26 mmol) en EtOH (80 ml), enfriada a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. Después de que se completara la reacción (según TCL), se retiraron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con una solución saturada de NH4Cl (120 ml), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se sometió a extracción
30 con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 19e (1,0 g, 83 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,33 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz,
35 1H), 5,12 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,70-4,65 (m, 1H), 4,48-4,46 (m, 1H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,53-3,49 (m, 1H), 1,42 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
E11767355
15-10-2015
19e a Ejemplos 19 y 20 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 19 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 20
imagen81
19e a 19f
10 Se añadió peryodinano de Dess-Martin (1,41 g, 3,32 mmol) a una solución de 4-((4S, 5 S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (19e) (0,5 g, 1,66 mmol) en CH3CN (20 ml), enfriada a 0 ºC y se continuó la reacción a 0 ºC durante 3 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Se
15 lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de NaHCO3 saturada (50 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el aldehído 19f (0,7 g) que se recogió posteriormente sin purificación. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,6)
20 19fa19g
Se disolvió el aldehído bruto 19f (0,7 g, 2,35 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió CsF (0,356 g, 2,34 mmol) seguido de CF3TMS (3,3 g, 23,2 mmol) al tiempo que se mantenía la temperatura en 0 ºC. Se agitó la reacción a 0 ºC durante 3 h y se inactivó con solución de NH4Cl saturada (50 ml). Se sometió a extracción la mezcla
25 de reacción con EtOAc (2 x 20 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se hizo pasar el residuo bruto a través de un lecho corto de sílice para obtener el éter silílico 19 g en forma de mezcla de diastereómeros (0,360 g, 24 %) que se usó inmediatamente para la siguiente etapa sin purificación alguna. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,6 y 0,8)
30 19 g a Ejemplos 19 y 20
Se añadió KOH (0,131 g, 2,45 mmol) en agua (5 ml) a una mezcla bruta de éter silílico 19 g (0,36 g, 0,81 mmol), disuelta en THF (10 ml) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 30 minutos. Después de
35 que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener 19 (0,030 g) en forma de sólido blanco y 20 (0,040 g) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,2 19 y 0,5 20)
40
E11767355
15-10-2015
Ejemplo 19
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,23 (s, 1H), 8,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,70 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,46 (dd, J= 12,0, 7,0 Hz, 1H), 1,44 (d, J= 6,5 Hz, 3H). 5 Pureza HPLC: 99,68 % Masa (ESI): 481,1[M++ TFA]
Ejemplo 20
10 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,27-8,24 (m, 2H), 7,97 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 4,92-4,89 (m, 2H), 4,29-4,23 (m, 1H), 1,44 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Pureza HPLC: 98,78 % Masa (ESI): 481,1[M++ TFA]
15 Ejemplos 21 y 22
imagen82
21a a 21b 20 Ácido (2R, 3S)-2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxibutanoico
imagen83
Se añadió K2CO3 (1,77 g, 12,8 mmol) seguido de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (21a), (1,0 g, 6,43 mmol) a una 25 solución de D-treonina (1,7 g, 14,2 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 90 ºC y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se llevó la mezcla de
10
15
20
25
30
35
40 E11767355
15-10-2015
reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se acidificó la fase acuosa combinada por medio de ácido cítrico (pH 3) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido 21b (0,8 g, bruto) en forma de jarabe. Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación. TLC: EtOAc al 30 %/Hexano (Fr: 0,3). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,52 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,07-4,05 (m, 1H), 3,35 (s a, 1H), 1,14 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa (ESI): 253 [M+-1]
21b a 21c
2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo
imagen84
Se añadió diazometano [preparado a partir de N-nitrosometil urea (0,8 g) y solución de KOH al 40 % (30 ml) en éter (20 ml)] a una solución agitada de ácido (2R, 3S)-2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3-hidroxibutanoico (21b) (0,8 g, 3,15 mmol) en THF (20 ml), a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 30 minutos a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con agua (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener éster metílico 21c (0,8 g, 94 %) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 70 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,42 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 9,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 8,5, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,99 (dd, J= 9,0 Hz, 2,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,19 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Masa (ESI): 269,2 [M++1]
21c a 21d
3-(3-cloro-4-cianofenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R, 5S)-metilo
imagen85
Se añadió DIPEA (1,5 ml, 9,0 mmol) a una solución agitada de (2R, 3S)-metil-2-(3-cloro-4-cianofenilamino)-3hidroxibutanoato (21c) (0,8 g, 2,98 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (1,3 g, 4,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener oxazolidinona 21d (0,8 g, 95 %) en forma de sólido blanco. TLC: MeOH al 10 %/CH2Cl2 (Fr: 0,8) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,99 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,5 Hz,
E11767355
15-10-2015
2,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,93 (dd, J= 6,0 Hz, 3,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,50 (d, J= 5,5 Hz, 3H). 21d a 21e 2-cloro-4-((4S, 5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il) benzonitrilo
imagen86
Se añadió NaBH4 (0,120 g, 3,1 mmol) a una solución de oxazolidinona 21d (0,8 g, 2,8 mmol) en EtOH (50 ml), enfriada a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 2 horas. Después de que se completara la
10 reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con agua fría (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para proporcionar el alcohol 21e (0,7 g, 97 %) en forma de jarabe. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3)
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,02 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J= 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H). 4,39-4,37 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,51-3,48 (m, 1H), 1,41 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Masa (ESI): 266,1 [M+]
20 21e a Ejemplos 21 y 22
2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo 21
2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo 22
imagen87
21e a 21f
Se disolvió el alcohol 21e (0,7 g, 2,77 mmol) en CH3CN (50 ml) y se añadió por partes peryodinano de Dess-Martin
30 (2,3 g, 5,42 mmol) a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción resultante a 15 ºC y se agitó durante 2 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción son solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y se sometió a extracción con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Se lavaron de nuevo los extractos orgánicos combinados con solución de NaHCO3 (30 ml) seguido de agua (30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el aldehído 21f (0,5 g,
E11767355
15-10-2015
bruto) en forma de jarabe que se usó para la siguiente etapa sin purificación. TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,8)
21f a 21g
5 Se disolvió el aldehído 21f (0,5 g, 2,0 mmol) en THF seco (50 ml) y se añadió CsF (0,3 g, 2,0 mmol) seguido de CF3-TMS (3,0 ml, 20,3 mmol) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas a 0 ºC y se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl (50 ml). Se sometió a extracción la mezcla de reacción con EtOAc (3 x 30 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener éter silílico 21 g en forma de mezcla de diastereómeros (0,7 g, bruto) que se recogió para la
10 etapa siguiente sin purificación adicional. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,8y0,9)
21g a Ejemplos 21 y 22
15 Se añadió KOH (0,3 g, 5,4 mmol) disuelto en agua (50 ml) a una solución de éter silílico bruto 21 g (0,7 g, 1,8 mmol) en THF (50 ml) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 1 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener 21
20 (0,100 g) y 22 (0,100 g) ambos en forma de sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,3 21 y 0,7 22)
Ejemplo 21
25 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,0-7,98 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 6,5 Hz, 1H),, 4,82 (s, 1H), 4,75 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11,5 Hz, 7,5 Hz, 1H), 1,42 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Pureza HPLC: 99,43 % Masa (ESI): 333,1 [M+-1]
30 Ejemplo 22
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 1,43 (d, J= 6,0 Hz, 3H). Pureza HPLC: 99,87 %
35 Masa (ESI): 333,1 [M+-1]
Ejemplos 23 y 24
imagen88
E11767355
15-10-2015
Ácido (2R,3S)-2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)amino)-3-hidroxibutanoico 23a a 23b
imagen89
5 Se añadió K2CO3 (4,0 g, 28,9 mmol) seguido de 4-fluoro-3-metil-2-(trifluorometil)benzo nitrilo (23a) (3,0 g, 14,7 mmol) a una solución de D-treonina (3,8 g, 31,9 mmol) en DMSO (30 ml), a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Posteriormente, se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80 ºC durante 16 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se acidificó hasta pH~3
10 usando ácido cítrico. Se sometió a extracción la fase acuosa con EtOAc (3 x 75 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 50 ml). Se separó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. Se trituró el material bruto con EtOAc al 10 %/hexano para obtener el ácido 23b (2,5 g, 57 %) en forma de sólido blanco. TLC: MeOH al 30 %/CH2Cl2 (Fr: 0,1)
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 7,66 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,59 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,27-4,25 (m, 1H), 4,18 (dd, J= 8,5 Hz, 3,5 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,20 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Masa (ESI): 303,0 [M++1]
23b a 23c 20 2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)amino)-3-hidroxibutanoato de (2R,3S)-metilo
imagen90
Se añadió diazometano [preparación a partir de N-nitrosometil urea (2,5 g, 24,7 mmol) y una solución de KOH AL 40
25 % (100 ml) en éter (20 ml)] a una solución de ácido (2R, 3S)-2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)amino)-3hidroxibutanoico (23b) (2,5 g, 8,27 mmol) disuelto en THF (10 ml), enfriado a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción durante otros 30 minutos a 0 ºC. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el éster 23c (2,2 g, bruto)
30 en forma de sólido que se purificó por medio de TLC y RMN 1H antes de usar en la etapa siguiente sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,6) RMN 1H (500 MHz, CDCl3, δ en ppm): 7,53 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,20 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,404,39 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 1,34 (d, J= 6,5 Hz, 3H). Masa (ESI): 316,9 [M++1]
35
E11767355
15-10-2015
23c a 23d 3-(4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil)-5-metil-2-oxooxazolidin-4-carboxilato de (4R,5S)-metilo
imagen91
Se añadió DIPEA (3 ml, 20,7 mmol) a una solución de 2-((4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil amino)-3hidroxibutanoato de (2R, 3S)-metilo (23c) (2,2 g, 6,96 mmol) en CH2Cl2 seco (20 ml), enfriado a -78 ºC, seguido de trifosgeno (3,0 g, 10,3 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se dejó calentar la mezcla de
10 reacción resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (3 x 50 ml). Se separó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para obtener la oxazolidinona 4 (2,1 g, 88 %) en forma de sólido blanquecino.
15 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,15 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 8,0 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s a, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,40 (s, 1H), 1,6 (d, J= 6,5Hz, 3H). TLC: EtOAc al 40 %/Hexano (sometido a elución dos veces) (Fr: 0,55) Masa (ESI): 343,6 [M++1]
20 23da23e
4-((4S,5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-3-metil-2-(trifluorometil) benzonitrilo
imagen92
25 Se añadió NaBH4 (0,279 g, 7,3 mmol) a una solución de oxazolidinona 23d (2,1 g, 6,14 mmol) en EtOH (20 ml), enfriada a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se evaporaron los volátiles a presión reducida y se diluyó el residuo con una solución saturada de NH4Cl (30 ml), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos
30 combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el material bruto por medio de cromatografía en columna para proporcionar el alcohol 23e (1,6 g, 84 %) en forma de sólido blanquecino. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,2) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 (s a, 1H), 5,08 (s a, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H),
35 4,18 (s a, 1H), 3,46-3,42 (m, 1H), 3,34-3,31 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,50 (d, J= 6,0 Hz, 3H). Masa (ESI): 315,0 [M++1] E11767355
15-10-2015
23e a ejemplos 23 y 24 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hdroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
imagen93
23e a 23f
10 Se disolvió el alcohol 23e (1,6 g, 5,1 mmol) en CH3CN (30 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió peryodinano de Dess-Martin (4,8 g, 11,3 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 4 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se añadió una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) a la mezcla de reacción y se sometió a extracción con CH2Cl2 (2 x 30 ml). Se lavaron de nuevo los extractos
15 orgánicos combinados con solución saturada de NaHCO3 (2 x 30 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el aldehído 23f (1,2 g, bruto) en forma de sólido blanco. Se recogió el material bruto para la siguiente etapa sin purificación. TLC: MeOH al 10 %/CH2Cl2 (Fr: 0,4)
20 23fa23g
Se añadió Cs F (0,574 g, 3,8 mmol) seguido de CF3TMS (4,0 ml, 38 mmol) a la solución del aldehído 23f (1,2 g, 3,8 mmol) en THF (20 ml), enfriada a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a 0 ºC durante 3 horas. Después de que se completara la reacción (según TCL), se inactivó la mezcla de reacción con solución
25 saturada de NH4Cl (50 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener éter silílico 23 g en forma de mezcla de diastereómeros (1,0 g, bruto). Se llevó el material bruto a la siguiente etapa sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,8)
30 23 g a ejemplo 23 y 24
Se recogió el éter silílico 23 g (1,0 g, 2,2 mmol) a THF (20 ml), enfriado a 0 ºC, y se añadió KOH (363 mg, 6,6 mmol) en agua (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0 ºC durante 30 minutos. Después de que se completara la reacción (según TCL), se diluyó la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se sometió a extracción con
35 EtOAc (3 x 30 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla bruta. Se purificó el residuo por medio de cromatografía en columna para obtener el ejemplo 23 (0,093 g) en forma de sólido y el ejemplo 24 (0,092 g) como sólido amarillo claro. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano [Fr: Ejemplo 23 0,3 y Ejemplo 24 0,45]
40 Ejemplo 23
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,09 (s a, 1H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,55 (d, J= 6,0 Hz, 3H). Pureza HPLC: 94,44 %
45 Masa (ESI): 381,2 [M+-1]
E11767355
15-10-2015
Ejemplo 24 RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6, δ en ppm): 8,12 (m, 2H), 7,12 (s a, 1H), 4,92 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 4,58 (s a, 1H), 4,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,51 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
5 Pureza HPLC: 97,84 % Masa (ESI): 383,0 [M++1] Ejemplos 25 y 26
10 4-((R)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Ejemplo 25 4-((R)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Ejemplo 26
imagen94
2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilate de (R)-l-terc-butilo y 5-bencilo (25a)
imagen95
Se añadió cloroformiato de etilo (0,11 ml, 1,1 mmol) y TEA (0,34 ml, 2,47 mmol) a una solución de éster 1-bencílico
20 de ácido Boc-D-aspártico (0,250 g, 0,77 mmol) en THF (4 ml), enfriado a -10 ºC, y se agitó durante 30 minutos. Se disolvió NaN3 (0,25 g, 0,386 mmol) en agua (4 ml) y se añadió por partes a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura en -10 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Después de que se completara la reacción (según TCL), se vertió la mezcla de reacción en solución de NaCl saturada y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos
25 combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida hasta la mitad del volumen; se añadió PhMe (15 ml) y se calentó a 80 ºC durante 4 horas. Tras completar (por medio de TLC), se vertió la mezcla de reacción en solución saturada de NaCl y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener 25a (0,11 g, 44 %) en forma de
E11767355
15-10-2015
sólido marrón. TLC: EtOAc al 80 %/Hexano (Fr: 0,8) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,47 (s a, 1H), 7,39-7,34 (m, 5H), 5,20 (d, J= 1,5Hz, 2H), 4,74 (dd, J= 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,19 (dd, J= 9,5, 3,0 Hz, 1H), 1,34 (s, 9H).
3-metil-2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato (R)-1-terc-butilo y 5-bencilo (25b)
imagen96
10 Se añadió hidruro de sodio (13,9 mg, 0,37 mmol, dispersión de 50 % en aceite mineral) a una solución de 2oxooxazolidin-5-carboxilato (25a) de (R)-bencilo (0,1 g, 0,312 mmol) en THF (2 ml), enfriada a 0 ºC, y se agitó durante 60 minutos. Se añadió Mel (0,048 g, 0,343 mmol) gota a gota la mezcla de reacción, se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Tras completar (por medio de TLC), se vertió la mezcla de reacción en una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 5 ml). Los
15 extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener 25b (0,070 g, 67 %) en forma de jarabe marrón. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,3) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,39-7,35 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,71 (dd, J= 10,5, 3,5 Hz, 1H), 3,64 (t, J= 10,0 Hz,
20 1H), 3,33 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxilato de (R)-bencilo (25c)
imagen97
25 Se añadió TFA (3 ml, 2,9 mmol) a una solución de 3-metil-2-oxoimidazolidin-1,5-dicarboxilato (25b) de (R)-1-tercbutilo y 5-bencilo (0,650 g, 1,95 mmol) en DCM (20 ml), enfriado a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora adicional. Tras completar (por medio de TLC), se neutralizó la mezcla de reacción con una solución saturada de NaHCO3 con EtOAc (3 x 10 ml). Se secaron los
30 extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener 25c (0,320 g, 70 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,4) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 7,39-7,33 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,27 (dd, J= 9,5, 5,0 Hz, 1H), 3,58 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 3,99 (dd, J= 8,5, 4,0 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H).
35 (R)-bencil-3-(4-ciano-3-(trifluorometil) fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxilato (25d)
imagen98
10
15
20
25
30
35
40
Se añadió 1-metil-2-oxoimidazolin-4-carboxilato de (R)-bencilo (25c) (0,093 g, 0,4 mmol) a una solución de 4-bromo2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,1 g, 0,4 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente seguido de Cs2CO3 (0,260 g, 0,8 mmol) y se purgó gas de Argón durante 30 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,04 mmol) y Xanthphos (0,034 g, 0,058 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Posteriormente, se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante 5 horas. Tras completar (por medio de TLC), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de celite. Se lavó el lecho de celite con EtOAc (2 x 5 ml), se combinaron los filtrados, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. Se purificó el residuo bruto por medio de cromatografía en columna para proporcionar 25d (0,075 g, 46 %) en forma de jarabe incoloro. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,4) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,35 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,75 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J= 3,0 Hz, 3H), 7,26-7,25 (m, 2H), 5,42 (dd, J= 2,5, 10,0, Hz, 1H), 5,21-5,14 (m, 2H), 3,82 (t, J= 9,5 Hz, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ácido (R)-3-(4-ciano-3-(trifluorometil) fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxilico (25e)
imagen99
Se añadió Pd/C al 10 % (50 mg) a una solución de 3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-1metil-2-oxoimidazolidin-4carboxilato de (R)-bencilo (25d) (0,4 g, 0,99 mmol) en MeOH (10 ml), y se agitó durante 2 horas en atmósfera de H2. Tras completar (por medio de TLC), se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de celite, se lavó el lecho de celite con MeOH (10 ml), se concentraron los filtrados combinados a presión reducida para proporcionar el ácido 25e (0,280 g, 90 %) en forma de sólido blanco. TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,9) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 13,6 (s a, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,17 (dd, J= 10,0, 2,5 Hz, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 2,80 (s, 3H).
3 -(4-ciano-3 -(trifluorometil) fenil)-1 -metil-2oxoimidazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo (25f)
imagen100
Se añadió diazometano [preparado a partir N-nitrosometil urea (0,276 g, 2,68 mmol) y una solución de KOH AL 40 % (15 ml) en éter (10 ml) a una solución de ácido (R)-3-(4-ciano-3-(trifluorometil) fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4carboxílico (25e) (0,280 g, 0.894 mmol) en THF (10 ml), enfriado a 0 ºC, en atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 1 horas. Tras completar (por medio de TLC), se vertió la mezcla de reacción en una solución de NaCl y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 10 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el éster metílico 25f (0,210 g, 72 %) en forma de jarabe incoloro. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano (Fr: 0,7) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,47 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J= 10,0, 2,5 Hz, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,64-3,61 (m, 1H), 2,79 (s, 3H).
2-(trifluorometil)-4-((R)-5-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il) benzonitrilo (25 g)
imagen101
Se añadió borohidruro de sodio (0,045 g, 1,21 mmol) por partes manteniendo la temperatura a 0 ºC a una solución 3(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-1-metil-2-oxoimidazolidin-4-carboxilato de (R)-metilo (25f) (0,0330 g, 1,01 mmol) en
5 EtOH (20 ml), enfriado a 0 ºC. Se calentó la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas adicionales. Tras completar (por medio de TLC) se retiraron los volátiles a presión reducida y se sometió a extracción el residuo bruto con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar la mezcla de reacción bruta que se purificó por medio de cromatografía en columna para obtener el alcohol 25 g (0,21 g, 69 %) en forma de sólido blanco.
10 TLC: EtOAc al 60 %/Hexano (Fr: 0,4) RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,49 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 5,04 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,60-3,46 (m, 3H), 3,36 (dd, J= 9,0, 3,0 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
4-((R)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Ejemplo 25 15 4-((R)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo Ejemplo 26
imagen102
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,212 g, 0,49 mmol) a una solución de 2-(trifluorometil)-4-((R)-5
20 (hidroximetil)-3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)benzonitrilo (25 g) (0,1 g, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), enfriado a 0 ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agitó durante 1 horas y se inactivó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2CO3 y se concentró a presión reducida para proporcionar el aldehído (0,99 g, bruto) que se llevó a la etapa siguiente sin purificación alguna.
25 TLC: MeOH al 10 %/DCM (Fr: 0,5)
Se disolvió el aldehído bruto (0,099 g, 0,33 mmol) en THF seco (5 ml), enfriado a 0 ºC, se añadió CsF (0,025 g, 1,49 mmol) seguido de CF3TMS (0,213 g, 0,166 mmol) y se agitó durante 1 horas. Tras completar (por medio de TLC), se inactivó la mezcla de reacción con NH4Cl acuoso y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 20 ml). Se
30 secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener el éter silílico bruto (0,147 g) en forma de mezcla de diastereómeros. Se usó el material bruto para la etapa siguiente sin purificación. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: (0,7 y 0,8) Se recogió éter silílico bruto (0,147 g, 0,334 mmol) en THF (5 ml), enfriado a 0 ºC y se añadió KOH (0,093 g, 1,67 mmol) disuelto en H2O (2 ml) y se agitó durante 1 hora. Tras completar (por medio de TLC), se diluyó la mezcla de reacción con H2O (20 ml) y se sometió a extracción con EtOAc (2 x 15 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para proporcionar el residuo bruto que se purificó por medio de
5 cromatografía en columna para obtener el Ejemplo 25 (0,008 g) y el Ejemplo 26 (0,010 g) ambos en forma de sólidos blancos. TLC: EtOAc al 50 %/Hexano Fr: 0,2 (Ejemplo 25) y 0,4 (Ejemplo 26)
Ejemplo 25
10 RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,32 (d, J= 1,5, 1H), 8,07 (d, J= 8,5, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 6,86 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,94 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 4,34-4,30 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,47 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H).
Ejemplo 26
15 RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): δ 8,35 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,02-4,99 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,60 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 2,8 (s, 3H).
Se prepararon los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida apropiados usando métodos similares 20 a los Ejemplos 1 a 4:
Ejemplos 27 y 28
(R)-1-(3,4-diclorofenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hudroxuetil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 27)y 25 (R)-1-(3,4-diclorofenil)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (Ejemplo 28)
imagen103
Ejemplos 29 y 30
2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)-3-metilbenzonitrilo (Ejemplo 29) y 2-cloro-4-((R)2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)-3-metilbenzonitrilo (Ejemplo 30)
imagen104
Ejemplos 31, 32 y 33 2-cloro-4-((R)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (Ejemplo 31), 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (Ejemplo 32) y 2-cloro-4-((R)-2-((R)
2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo (Ejemplo 33)
imagen105
10 Se prepararon los siguientes compuestos a partir de los materiales de partida apropiados usando métodos similares a los Ejemplos 7 a 24:
Ejemplos 34 y 35
15 4-((4S,5R)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)-3-metilbenzonitrilo Ejemplo 34)
y 4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)-3-metilbenzonitrilo (Ejemplo 35)
imagen106
Ejemplos 36 y 37 4-((4S,5R)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Ejemplo 36) 25 y 4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Ejemplo 37)
imagen107
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ejemplos 38 y 39 2-cloro-4-((4S,SR)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo (Ejemplo 38)y 2-cloro-4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo (Ejemplo 39)
imagen108
DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
A fin de demostrar la utilidad de los compuestos de la presente invención, se realizó un ensayo de unión del receptor de andrógenos en el que muchos de los compuestos de la presente invención se muestran para demostrar la afinidad significativa por el receptor de andrógenos. El ensayo se realizó según indicó el fabricante (Invitrogen, Madison, WI). Brevemente, se añadió 1 µl de un compuesto de 10 mM a 500 µl de tampón de exploración de RA en un tubo Eppendorf de 1,5 ml para fabricar una solución madre de 2x10-5 M. Las diluciones en serie de 10 veces de los compuestos de ensayo se prepararon en una concentración que oscila de 10-5 M a 10-12 M. Cada dilución se añadió por triplicado a una placa de microtitulación de 384 pocillos negra. Los compuestos del ensayo se diluirán 2 veces en la reacción final. El complejo RA-Fluormone™ 2x se preparó con 2 nM de Flourmone AL Green™ y 30 nM de RA. Se tomaron alícuotas de 25 µl del complejo 2x en cada pocillo de reacción, de modo que el volumen de reacción final fue 50 µl por pocillo. La placa se selló con una cubierta de aluminio y se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 4 horas. Se midieron los valores de polarización para cada pocillo. Los valores de polarización se representaron contra la concentración del compuesto de ensayo. La concentración del compuesto de ensayo que da lugar a un cambio medio máximo es igual a la CI50 del compuesto de ensayo. Como control, se realizó una curva de competición para R1881 (metiltrienolona) para cada ensayo. El ajuste de la curva se realizó utilizando software GraphPad Prism® de GraphPad™ Software Inc. Los resultados se exponen en la Tabla 1.
MODELO DE RATA IN VIVO DEL ENSAYO DE HERSCHBERGER CON RATA DE LA ACTIVIDAD ANDROGÉNICA Y ANABÓLICA
El siguiente es un procedimiento típico de la evaluación in vivo de los andrógenos selectivos de la presente invención. En particular, este ensayo analiza principalmente la capacidad de los andrógenos selectivos de la presente invención para aumentar el tamaño muscular en una rata castrada inmadura. Además, los efectos androgénicos se analizan principalmente por el peso de la próstata y las vesículas seminales. Los compuestos selectivos mostrarán un mayor aumento en el músculo elevador del ano en relación con las vesículas seminales y la próstata en comparación con la testosterona tratada, animales castrados o animales intactos que no se han tratado. Se obtuvieron ratas macho Sprague Dawley inmaduras de Charles River Laboratories (Stoneridge, NY). Los animales se mantuvieron en una sala con temperatura y humedad controladas con un ciclo de luz de 12 horas: 12 h de oscuridad, con acceso a los alimentos y agua ad lib (TD 291615, Teklad, Madison, WI). Las ratas se anestesiaron y orquidectomizaron (GDX) o se realizó cirugía en falso (SHAM). Tras un período de recuperación de 7 días, los animales se distribuyeron al azar según el peso y se asignaron a grupos de tratamiento (n = 5), SHAM, OVX + vehículo, OVX + Cpd tratada. El propionato de testosterona (TP 1 mg/kg en DMSO al 5 %/aceite de maíz al 95 %) se administró mediante inyecciones subcutáneas una vez al día, mientras que se administraron los compuestos de la invención en el vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5 %) por sonda oral una vez al día. A las ratas se les administró una dosis a continuación, una vez al día durante 4 días. Los animales se sacrificaron mediante inhalación de dióxido de carbono 24 horas después de la última dosis. La próstata, la vesícula seminal y los tejidos del músculo elevador del ano y bulbocavernoso (LABC) se eliminaron, se pesaron y se registraron. Un aumento en la media de LABC indica actividad anabólica para ese compuesto particular con respecto a la dosificación oral normalmente en una dosis máxima testada de entre 1 mg/kg y 30 mg/kg – véase la Tabla 1.
MODELOS IN VIVO DE LA PÉRDIDA ÓSEA Y PREVENCIÓN
Los compuestos de la presente invención también se pueden analizar in vivo para determinar su efecto en la prevención de la pérdida ósea en modelos animales de pérdida ósea. Los modelos animales de pérdida ósea son bien conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos de modelos de pérdida ósea incluyen los modelos ovarioctomizados de rata y ratón. Los ejemplos de tales modelos están completos en la materia, algunos métodos y ejemplos no limitantes se proporcionan en Cesnjaj, et al European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry (1991), 29 (4), 211-219; Y.L. Ma et al, Japanese Journal of Bone and Mineral Research 23 (Sup-pl.): 62-68 (2005); Ornoy, et al, Osteoporosis: Animal Models of Human related calcium Metabolic Disorders (1995), 105
5 126.
Tabla 1 Compuesto de afinidad de unión a RA y actividad oral
Compuesto
CI50 de enlace (nM) Actividad oral en ensayo de Herscheberger en peso LABC
Ejemplo 1
14 si
Ejemplo 2
100 nt
Ejemplo 3
11 si
Ejemplo 4
120 nt
Ejemplo 5
530 nt
Ejemplo 6
Sin enlace nt
Ejemplo 7
50 si
Ejemplo 8
> 1.000 nt
Ejemplo 9
45 si
Ejemplo 10
> 1.000 nt
Ejemplo 11
25 si
Ejemplo 12
933 nt
Ejemplo 13
13 si
Ejemplo 14
> 1.000 nt
Ejemplo 15
200 nt
Ejemplo 16
> 1.000 nt
Ejemplo 17
13 si
Ejemplo 18
700 nt
Ejemplo 19
4 si
Ejemplo 20
72 si
Ejemplo 21
15 si
Ejemplo 22
210 si
Ejemplo 23
33 nt
Ejemplo 24
> 1.000 nt
Ejemplo 25
10 no
Ejemplo 26
> 1.000 no
no=sin actividad observada a la dosis más alta de ensayo si=mayor peso LABC con respecto al vehículo de control castrado. nt=no sometido a ensayo
La Tabla 2 presenta datos adicionales.
Tabla 2
Compuesto
CI50 de enlace (nM) Actividad oral en ensayo de Herscheberger en peso LABC
Ejemplo 27
62 si
Ejemplo 28
> 1000 nt
Ejemplo 29
25 si
Ejemplo 30
491 no
Ejemplo 31
46 si
Ejemplo 32
nt nt
Ejemplo 33
65 nt
Ejemplo 34
> 1000 nt
Ejemplo 35
> 10000 nt
Ejemplo 36
> 1000 nt
Ejemplo 37
> 1000 nt
Ejemplo 38
150 nt
Ejemplo 39
550 nt

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
    imagen1
    5
    en la que Rx es CN, Cl, Br, NO2 o Rx1; Ry es CH3, CF3 o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-3, alquenilo C2-3, hidroxialquilo C1-3, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, OMe,
    10 halógeno u OH; o Ry y Rz forman juntos
    imagen2
    en las que Ry´ es opcionalmente un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y OH; Rx1 es un heteroarilo de 5 miembros, estando dicho heteroarilo seleccionado entre
    imagen3
    R' es hidrógeno u opcionalmente alquilo C1-C2, CF3 o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado entre:
    imagen4
    en los que cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3 o alquilo C1-C2; P1 es hidrógeno o un grupo seleccionado entre: un grupo alquil acilo que contiene hasta 20 carbonos, un grupo aril acilo que contiene hasta 18 carbonos, un grupo de alquil éter que contiene hasta 12 carbonos, sulfato o fosfato;
    Ra y Rb están seleccionados cada uno independientemente entre hidrógeno o alquilo C1-C3; y X es CH2, O o NRc; en donde Rc es hidrógeno o alquilo C1-C3;
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
    5 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
    Rx es CN; Ry es CF3o Cl; y/o Rz es H, CH3, CF3o Cl;o
    10 sus sales farmacéuticamente aceptables.
  2. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que:
    Rx es CN;
    15 RyesCF3oCl; Rz es H o CH3;o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que:
    20 P1 es hidrógeno o (C=O)-alquilo-C1-6, o sus sales farmacéuticamente aceptables; o P1 es hidrógeno.
    25 5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que:
    Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno y CH3; Ra es CH3 y R es hidrógeno; o Ra y Rb son cada uno hidrógeno; o
    30 sus sales farmacéuticamente aceptables.
  4. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que:
    X es CH2, O o NCH3; 35 X1esOoCH2;y/o el centro estereoquímico exocíclico es como se muestra en las estructuras Ia o Ib siguiente:
    imagen5
    40 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
  5. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto
    (i) está seleccionado entre los siguientes:
    45 4-((R)-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((S)-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; (S)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona; (S)-1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-6-il)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona; 4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-4-((S)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((R)-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S,5R)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)benzonitrilo; 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 3-metil-4-((4S,5S)-5-metil-2-oxo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)oxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((R)-3-metil-2-oxo-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; y 4-((R)-3-metil-2-oxo-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)imidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; o
    (ii) está seleccionado entre los siguientes:
    (R)-1-(3,4-diclorofenil)-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona; (R)-1-(3,4-diclorofenil)-5-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona; 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)-3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)-3-metilbenzonitrilo; 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo; 2-cloro-4-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo; 4-((4S,5R)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)-3-metilbenzonitrilo; 4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)-3-metilbenzonitrilo; 4-((4S,5R)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-cloro-4-((4S,5R)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo; y 2-cloro-4-((4S,5R)-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)-5-metil-2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo.
  6. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  7. 9.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o una composición de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en la modulación de un receptor de andrógenos en una célula.
  8. 10.
    Un método in vitro para identificar un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos, que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y controlar el efecto del compuesto en la célula.
  9. 11.
    Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento de sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, alteración cognitiva, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, emaciación por SIDA, síndrome de fatiga crónica, corta estatura, niveles bajos de testosterona, disminución de la libido, hipertrofia benigna de próstata, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas postmenopáusicos, terapia de reemplazo hormonal femenino, terapia de reemplazo hormonal masculino, depresión, diabetes tipo II, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno del déficit de atención, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, ictus, trastorno de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de glucosa, azúcar en sangre alto, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    enfermedad hepática, trombocitopenia, afecciones hígado graso, endometriosis, bochornos, sofocos, alteración vasomotora, trastornos de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad renal, trastornos de la piel delgada, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad o trastornos del tejido conectivo, lesión, quemaduras, traumatismo, heridas, fractura ósea, aterosclerosis, caquexia, (por ejemplo caquexia por cáncer) y obesidad en un mamífero.
  10. 12.
    Un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento contra cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia y cáncer de ovario en un mamífero.
  11. 13.
    El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición según la reivindicación 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, alteración cognitiva, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, emaciación por SIDA, síndrome de fatiga crónica, corta estatura, niveles bajos de testosterona, disminución de la libido, hipertrofia benigna de próstata, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas postmenopáusicos, terapia de reemplazo hormonal femenino, terapia de reemplazo hormonal masculino, depresión, diabetes tipo II, trastornos del estado de ánimo, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno del déficit de atención, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, ictus, trastorno de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de glucosa, azúcar en sangre alto, hipercolesterolemia, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad hepática, trombocitopenia, afecciones hígado graso, endometriosis, bochornos, sofocos, alteración vasomotora, trastornos de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de la arteria coronaria, enfermedad renal, trastornos de la piel delgada, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad o trastornos del tejido conectivo, lesión, quemaduras, traumatismo, heridas, fractura ósea, aterosclerosis, caquexia, (por ejemplo caquexia por cáncer) y obesidad.
  12. 14.
    El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición de la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para tratar cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer endometrial, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer testicular, leucemia y cáncer de ovario.
  13. 15.
    Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula B, útil en la producción de un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1, que comprende:
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula A con un reactivo de carbonilación
    imagen6
    en las que:
    Rx, Ry, Rz, Ra y Rb son cada uno de manera independiente como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4; y R1 es hidrógeno o un grupo protector apropiado de ácido carboxílico;
    en donde opcionalmente:
    (i)
    dicho proceso se lleva a cabo en presencia de una base; y/o
    (ii)
    R1 es alquilo C1-6, bencilo o un organosilano; y/o
    (iii) dicho agente de carbonilación es fosgeno, trifosgeno, N,N'-carbonildiimidazol o un dialquilcarbonato.
ES11767355.8T 2010-09-28 2011-09-27 Moduladores selectivos del receptor de andrógenos Active ES2550319T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38744010P 2010-09-28 2010-09-28
US387440P 2010-09-28
PCT/US2011/053375 WO2012047617A1 (en) 2010-09-28 2011-09-27 Selective androgen receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2550319T3 true ES2550319T3 (es) 2015-11-06

Family

ID=44773172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11767355.8T Active ES2550319T3 (es) 2010-09-28 2011-09-27 Moduladores selectivos del receptor de andrógenos

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9133182B2 (es)
EP (1) EP2621901B1 (es)
JP (1) JP5965909B2 (es)
AU (1) AU2011312490B2 (es)
BR (1) BR112013007685B1 (es)
ES (1) ES2550319T3 (es)
WO (1) WO2012047617A1 (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5964756B2 (ja) 2010-02-04 2016-08-03 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
JP5965909B2 (ja) 2010-09-28 2016-08-10 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
EP3834824A1 (en) 2014-03-28 2021-06-16 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
KR101597327B1 (ko) * 2014-04-24 2016-02-24 동아에스티 주식회사 옥사졸리딘계 화합물 및 이를 포함하는 선택적 안드로겐 수용체 효능제
AU2015266654A1 (en) * 2014-05-30 2016-12-01 British Columbia Cancer Agency Branch Androgen receptor modulators and methods for their use
KR102397890B1 (ko) 2016-06-22 2022-05-12 일립시스 파마 리미티드 Ar+ 유방암 치료 방법
WO2018129419A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
CN107311960A (zh) * 2017-08-11 2017-11-03 温州大学 1，2，3‑苯并噻二唑类化合物的合成方法
EP3681493A4 (en) 2017-09-13 2021-06-09 The Ohio State Innovation Foundation METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER CACHEXIA
SG11202013177WA (en) 2018-07-04 2021-01-28 Radius Pharmaceuticals Inc Polymorphic forms of rad 1901-2hcl
WO2021098810A1 (zh) * 2019-11-20 2021-05-27 南京明德新药研发有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂的化合物
WO2024046605A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 National Center For Scientific Research "Demokritos" Compounds for the detection of ligandrol

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1547758A (en) 1975-07-29 1979-06-27 Shell Int Research Herbicidal composition
JPH01261381A (ja) 1988-04-12 1989-10-18 Nippon Soda Co Ltd オキサ（チア）ジアゾール誘導体、その製造方法及び殺ダニ剤
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
US5589452A (en) 1992-07-14 1996-12-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis
GB9310635D0 (en) 1993-05-21 1993-07-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE19517430A1 (de) 1995-05-12 1996-11-14 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Darreichungsform von Parathormon mit einer zwei- bis sechsstündigen Wirkstoff-Freisetzungsperiode
UA51652C2 (uk) 1995-06-08 2002-12-16 Новартіс Аг Спосіб гідрування імінів
US7410948B2 (en) 1995-07-13 2008-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Analogs of parathyroid hormone
US5955574A (en) 1995-07-13 1999-09-21 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. Analogs of parathyroid hormone
US5969095A (en) 1995-07-13 1999-10-19 Biomeasure, Inc. Analogs of parathyroid hormone
US5723577A (en) 1995-07-13 1998-03-03 Biomeasure Inc. Analogs of parathyroid hormone
US6544949B1 (en) 1995-07-13 2003-04-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Analogs of parathyroid hormone
DE69709752T2 (de) 1996-06-27 2002-07-18 Ligand Pharm Inc Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
US20090264534A1 (en) 1996-11-27 2009-10-22 Dalton James T Selective androgen receptor modulators
FR2770842B1 (fr) 1997-11-13 1999-12-17 Oreal Nouveaux composes derives de n-aryl 2-hydroxy alkylamides
EP0922467A3 (en) 1997-12-12 2000-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Iontophoretic drug delivery
JP4154017B2 (ja) 1997-12-30 2008-09-24 久光製薬株式会社 イオントフォレーシス装置および薬物ユニット
US6159959A (en) 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001036039A2 (en) 1999-11-17 2001-05-25 Novartis Ag Iontophoretic transdermal delivery of peptides
US6544553B1 (en) 1999-12-28 2003-04-08 Watson Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms and methods for oral delivery of progesterone
WO2001049673A2 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Signal Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
CA2413417A1 (en) 2000-06-28 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
ATE355854T1 (de) 2000-08-03 2007-03-15 Antares Pharma Ipl Ag Neue zusammensetzung zur transdermalen und/oder transmukosalen wirkstoffanwendung mit geeignetem therapeutischen spiegel
AU2006201538B2 (en) 2000-08-24 2008-02-21 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
PT1401801E (pt) 2000-08-24 2007-02-28 Univ Tennessee Res Foundation Modulares selectivos de receptor de androgénio e métodos para a sua utilização
US7186683B2 (en) 2000-09-18 2007-03-06 Sanos Bioscience A/S Use of GLP for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related and nutrition-related disorders
US7371721B2 (en) 2000-09-18 2008-05-13 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 and related compounds for the treatment, prevention, diagnosis, and prognosis of bone-related disorders and calcium homeostasis related syndromes
EP2085109A3 (en) 2000-10-26 2009-09-02 Alza Corporation Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
US6670386B2 (en) 2001-07-31 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
CA2456150A1 (en) 2001-08-13 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
US8853266B2 (en) 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
EP1465619A1 (en) 2002-01-14 2004-10-13 Nordic Bioscience A/S Suppression of cartilage degradation via the estrogen receptor
CN1633287A (zh) 2002-02-15 2005-06-29 恩多研究公司 联苯衍生物及其作为抗雄激素试剂的应用
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
PT1501819E (pt) 2002-04-24 2010-11-11 Merck Sharp & Dohme Moduladores dos receptores de estrogéneo
ITMI20020934A1 (it) * 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Processo per la sintesi di benazepril cloridrato
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200307553A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Akzo Nobel Nv Treatment of post-menopausal complaints in breast cancer patients
EP1557411B1 (en) 2002-07-12 2012-10-17 Astellas Pharma Inc. N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
BR0313405A (pt) 2002-08-12 2005-07-12 Takeda Pharmaceutical Compostos, métodos para preparar um composto e para prevenir e/ou tratar câncer, prodroga, medicamento, modulador do receptor de androgênio, agente para prevenir e/ou tratar hipogonadismo ou pertubação climatérica masculina, osteoporose e câncer, e, uso de um composto
US8133505B2 (en) 2002-10-31 2012-03-13 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
US7383084B2 (en) 2002-10-31 2008-06-03 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized medications
US7662404B2 (en) 2002-10-31 2010-02-16 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for dried particulate or lyophilized peptides and polypeptides
IL152574A (en) 2002-10-31 2009-09-22 Transpharma Medical Ltd A system for passing through the skin of dry items or dried medicines
JP2006513159A (ja) 2002-11-01 2006-04-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニルアミノ−ベンズイミダゾール誘導体
UA79504C2 (en) 2002-11-07 2007-06-25 Organon Nv Indols for treating diseases associated with androgen receptors
US7632858B2 (en) 2002-11-15 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
JP2006523196A (ja) 2003-03-11 2006-10-12 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ｋｃｎｑチャネルを調節する化合物及びその医薬用途
WO2005000795A2 (en) 2003-06-10 2005-01-06 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
JP2007505164A (ja) 2003-06-10 2007-03-08 スミスクライン ビーチャム コーポレーション アンドロゲン、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイドおよびプロゲステロン受容体のモジュレーターとしての１−アミノナフタレン類
FI20030958A0 (fi) 2003-06-27 2003-06-27 Orion Corp Uusia yhdisteitä
WO2005000309A2 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Ionix Pharmaceuticals Limited Chemical compounds
EP1638523B8 (en) 2003-06-30 2013-12-25 ALZA Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
EP1643978A1 (en) 2003-07-04 2006-04-12 Nycomed Danmark A/S Parathyroid hormone (pth) containing pharmaceutical compositions for oral use
AU2004266160A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 6-cycloamino-2-quinolinone derivatives as androgen receptor modulator compounds
US7446110B2 (en) 2003-09-10 2008-11-04 Merck & Co., Inc. 17-Heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
CN100571643C (zh) 2003-10-31 2009-12-23 阿尔扎公司 用于微凸起阵列的自驱动施加器
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
AU2004292954A1 (en) 2003-11-13 2005-06-09 Alza Corporation Composition and apparatus for transdermal delivery
JP2007521328A (ja) 2003-11-20 2007-08-02 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲン受容体モジュレーター
IL159273A0 (en) 2003-12-09 2004-06-01 Transpharma Medical Ltd Transdermal delivery system for sustained release of polypeptides
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
CN102358750B (zh) 2004-01-07 2015-11-25 恩多研究公司 螺旋12定向的甾族药品
UA85862C2 (uk) 2004-01-22 2009-03-10 Елі Ліллі Енд Компані Селективні модулятори рецепторів естрогену для лікування вазомоторних симптомів
IL160033A0 (en) 2004-01-25 2004-06-20 Transpharma Medical Ltd Transdermal delivery system for polynucleotides
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050182105A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
EP1725522B1 (en) 2004-03-03 2014-09-10 GlaxoSmithKline LLC Aniline derivatives as selective androgen receptor modulators
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7388027B2 (en) 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
GB0405033D0 (en) 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
JP2007223901A (ja) 2004-03-24 2007-09-06 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
US20080125399A1 (en) 2004-04-08 2008-05-29 Jiabing Wang 17 Beta-Acetamide-4-Azasteroids As Androgen Receptor Modulators
TW200602317A (en) 2004-04-23 2006-01-16 Akzo Nobel Nv Novel androgens
ES2371170T3 (es) 2004-05-03 2011-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de benzofurano comomoduladores selectivos de receptores de andrógenos (msra).
CN1980917B (zh) 2004-05-03 2014-02-12 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂（sarms）的新的吲哚衍生物
US20080045504A1 (en) 2004-05-11 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Benzonitrile Derivatives to Treat Musculoskeletal Frailty
AU2005244734A1 (en) 2004-05-13 2005-12-01 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents
ZA200610270B (en) 2004-05-17 2008-06-25 Acadia Pharm Inc Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
KR20070044404A (ko) 2004-05-29 2007-04-27 7티엠 파마 에이/에스 씨알티에이치2 리간드로서 치환된 티아졸초산
AU2005251781C1 (en) 2004-06-07 2008-02-21 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
AU2005285035B2 (en) 2004-09-10 2012-03-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
CN101072780B (zh) 2004-09-20 2010-06-23 詹森药业有限公司 用作类固醇性激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物
WO2006039243A1 (en) 2004-09-30 2006-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzimidazole derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
US8143425B2 (en) 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2006044707A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CA2585276A1 (en) 2004-10-29 2006-06-08 Merck & Co., Inc. N-(pyridin-3-yl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2587678C (en) 2004-11-16 2013-05-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel heterocycle derivatives useful as selective androgen receptor modulators (sarms)
EP1848498A4 (en) 2004-11-18 2009-12-16 Transpharma Medical Ltd ASSOCIATED MICRO-CHANNEL PRODUCTION AND IONTOPHORESIS FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF PHARMACEUTICAL AGENTS
US8946444B2 (en) 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
JP5203712B2 (ja) 2005-01-10 2013-06-05 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレータとしてのアミノフェニル誘導体
EP1871379A4 (en) 2005-04-15 2010-06-02 Glaxosmithkline Llc CYANOARYLAMINE
PL1891038T3 (pl) 2005-05-13 2009-04-30 Lilly Co Eli Podstawione n-arylopirolidyny jako selektywne modulatory receptora androgenowego
WO2006133216A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Smithkline Beecham Corporation 4-substituted arylamine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
EP1902026B1 (en) 2005-06-24 2010-02-17 Eli Lilly And Company Tetrahydrocarbazole derivatives useful as androgen receptor modulators (sarm)
AR057656A1 (es) 2005-07-01 2007-12-12 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores de receptores de androgeno y metodods relacionados
JP5070054B2 (ja) 2005-08-01 2012-11-07 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
JP2008303145A (ja) 2005-09-22 2008-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Ｇｒｋ阻害剤からなる強心薬
US7776859B2 (en) 2005-10-14 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydroimidazopyrazin-3-one compounds useful as modulators of androgen receptor function
EP1948139A4 (en) 2005-11-18 2012-04-04 3M Innovative Properties Co COATING COMPOSITIONS, COATINGS DERIVED THEREFROM, AND MICRO-NETWORKS COMPRISING SUCH COATINGS
TW200730505A (en) 2005-12-07 2007-08-16 Merck & Co Inc Polymorphs of an androgen receptor modulator
JP2009522288A (ja) 2005-12-28 2009-06-11 アルザ コーポレイション 安定な治療剤形
EA015542B1 (ru) 2006-01-24 2011-08-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Новые 2-замещённые бензимидазолы в качестве селективных модуляторов рецептора андрогена (sarms)
JP5373405B2 (ja) 2006-03-03 2013-12-18 オリオン コーポレーション 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
CA2680690A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents to prevent or treat osteopenia
US9119945B2 (en) 2006-04-20 2015-09-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US8933130B2 (en) 2006-06-23 2015-01-13 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
CA2658394C (en) 2006-07-12 2016-08-16 University Of Tennessee Research Foundation Substituted acylanilides and methods of use thereof
EP2041077A2 (en) 2006-07-19 2009-04-01 The Ohio State University Research Foundation Selective androgen receptor modulators, analogs and derivatives thereof and uses thereof
TW200815428A (en) * 2006-08-15 2008-04-01 Wyeth Corp Oxazolidone derivatives as PR modulators
DK2054049T3 (en) 2006-08-24 2016-08-01 Univ Tennessee Res Found SUBSTITUTED ACYLANILIDES AND PROCEDURES FOR USING THEREOF
WO2008042571A2 (en) 2006-09-29 2008-04-10 Smithkline Beecham Corporation Substituted indole compounds
KR101512377B1 (ko) 2006-10-03 2015-04-28 라디우스 헬쓰, 인코포레이티드 골 아나볼릭 단백질을 위한 약물 전달 방법
US7803770B2 (en) 2006-10-03 2010-09-28 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
WO2008044033A1 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Astrazeneca Ab Amide derivatives
UA98777C2 (en) 2006-11-20 2012-06-25 Эли Лилли Энд Компани Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators
WO2008121602A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2008124000A2 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Thiazole derivatives as androgen receptor modulator compounds
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
WO2008128100A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 The Regents Of The University Of California Small-molecule inhibitors of the androgen receptor
EP2664323B1 (en) 2007-04-16 2020-07-29 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
GB0712099D0 (en) 2007-06-22 2007-08-01 Wivenhoe Technology Ltd Transmission Of Audio Information
NZ583624A (en) 2007-08-07 2012-06-29 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-one derivatives as androgen receptor modulator
US20090117158A1 (en) 2007-10-23 2009-05-07 Mahmoud Ameri Transdermal sustained release drug delivery
EP2277124B1 (en) 2007-11-21 2016-11-09 Medizinische Hochschule Hannover Means for treating myosin-related diseases
NZ586913A (en) 2007-12-21 2012-06-29 Astrazeneca Ab Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2009105214A2 (en) 2008-02-22 2009-08-27 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2009133861A1 (ja) 2008-04-28 2009-11-05 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US20110124617A1 (en) 2008-05-09 2011-05-26 Lyttle C Richard Combination Therapy for BreastCancer Comprising an Antiestrogenic Agent
ES2396612T3 (es) 2008-05-16 2013-02-22 Eli Lilly & Company Tetrahidrociclopenta[b]indoles como moduladores del receptor de andrógenos
WO2010022176A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Ferring International Center S.A. Methods of treatment for skeletal conditons
WO2010074239A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 久光製薬株式会社 マイクロニードルデバイス
US8629157B2 (en) * 2009-01-05 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine compounds which modulate the CB2 receptor
US20100226966A1 (en) 2009-03-03 2010-09-09 Daddona Peter E Method for transdermal controlled release drug delivery
WO2010118287A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ES2525353T3 (es) * 2009-04-28 2014-12-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derivado de espiroimidazolona
CN116343705A (zh) 2009-10-16 2023-06-27 株式会社半导体能源研究所 显示设备
US20110172609A1 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Ratio, Inc. Microneedle component assembly for drug delivery device
JP5964756B2 (ja) 2010-02-04 2016-08-03 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
IE20100174A1 (en) 2010-03-25 2012-02-29 Trinity College Dublin Transdermal administration of peptides
ES2719595T3 (es) 2010-05-04 2019-07-11 Corium Int Inc Método y dispositivo para la administración transdérmica de la hormona paratiroidea usando una matriz de microproyección
LT2568806T (lt) 2010-05-12 2016-09-26 Radius Health, Inc. Terapiniai režimai
US9693950B2 (en) 2010-05-28 2017-07-04 3M Innovative Properties Company Aqueous formulations for coating microneedle arrays
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
JP5965909B2 (ja) 2010-09-28 2016-08-10 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
WO2012075375A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Lanco Biosciences, Inc. Delivery of parathyroid hormones by microinjection systems
WO2012145665A2 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Radius Health, Inc. Method of drug delivery for pth, pthrp and related peptides
CA2857502C (en) 2011-11-30 2019-08-13 3M Innovative Properties Company Microneedle device including a peptide therapeutic agent and an amino acid and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US9920044B2 (en) 2018-03-20
AU2011312490B2 (en) 2015-06-25
BR112013007685A2 (pt) 2016-08-09
US9133182B2 (en) 2015-09-15
JP5965909B2 (ja) 2016-08-10
EP2621901B1 (en) 2015-07-29
JP2013537919A (ja) 2013-10-07
AU2011312490A1 (en) 2013-04-11
EP2621901A1 (en) 2013-08-07
US20150322059A1 (en) 2015-11-12
US20130217732A1 (en) 2013-08-22
WO2012047617A1 (en) 2012-04-12
BR112013007685B1 (pt) 2021-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2550319T3 (es) Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
CA2817784C (en) Method of treating contrast-induced nephropathy
JP5308458B2 (ja) 選択的アンドロゲン受容体調節物質
US20230271973A1 (en) Bicyclic-heterocycle derivatives and their uses as orexin-2 receptor agonists
ES2525708T3 (es) Derivado de ciclohexano y utilización farmacéutica del mismo
ES2869136T3 (es) Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo
TWI616435B (zh) 苯基衍生物
JP2012514630A5 (es)
ES2928240T3 (es) Compuestos novedosos para el tratamiento de infecciones parasitarias
AU2012288457B2 (en) Pyrazoline derivatives and their use as selective androgen receptor modulators
KR102557329B1 (ko) 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제로서 유용한 신규 아미드 유도체 및 이의 용도
KR20200022710A (ko) Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 가지는 피롤리딘 또는 피페리딘 화합물
CN115124512A (zh) 环状胺衍生物和其医药用途