JP5308458B2 - 選択的アンドロゲン受容体調節物質 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／２０５，７２７号、２００８年６月１８日に出願された同第６１／１３２，３５３号、２００８年２月２２日に出願された同第６１／０６６，６９７号の優先権の利益を主張するものである。上記出願の教示内容全体を本明細書に援用する。
アンドロゲンシグナル伝達は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）によって媒介され、哺乳動物において非常に重要な核シグナル伝達経路である。この重要なホルモンシグナル伝達経路は、雄性と雌性の両方での性発達や性機能の成熟と維持に主要な役割を果たすだけでなく、骨、筋肉、ＣＮＳ、肝臓などの性とは関係のない多数の組織にも影響する。人間の場合、テストステロンとジヒドロテストステロンが、ＡＲシグナル伝達を媒介する主要なリガンドである。どちらもＡＲに対する高親和性のリガンドであり、ジヒドロテストステロンのほうが若干親和性が高い。テストステロンは、５α−レダクターゼ酵素の作用によってジヒドロテストステロンに変換され、Ｐ−４５０アロマターゼ酵素の作用によって１７β−エストラジオール（強力な内因性エストロゲン）に変換される。ＡＲシグナル伝達は、細胞のサイトゾルでＡＲリガンドがＡＲに結合し、２つのＡＲ受容体がホモ二量体化し、特定のＡＲ媒介性遺伝子に対する活性化部位として機能するさまざまなコアクチベーターならびにアンドロゲン応答配列（ＤＮＡのパリンドローム様配列）と複合体とが会合する場である細胞核に対する、リガンド結合ダイマーの核内局在によって媒介される。極めて多数のＡＲ標的組織がゆえ、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなど、性的および非性的アンドロゲンの両方に、個々の個体の年齢、性別、治療の必要性などに応じて多数の潜在的に望ましい作用ならびに望ましくない作用がある。雄性および雌性の成体では、ＡＲ−アゴニストシグナル伝達の特定の有益な結果を、骨密度の増加と、これに伴う骨折の危険性の低下を含むものとして一般化することが可能である。このため、骨粗鬆症の予防または治療にアンドロゲン補給が極めて役立つ場合がある。この場合の骨粗鬆症は、コルチコステロイド誘発性骨粗鬆症および加齢による骨粗鬆症（閉経後など）など、さまざまな異なる原因に由来し得る。同様に、雄性および雌性は、筋量の増加と、極めて多くの場合に体脂肪量の減少という形でアゴニスト補給にも応答する。これは極めて多数の治療様式において有益である。たとえば、治療目標が患者にとって体重と機能の維持である、さまざまな疾患状態と関連した消耗症候群が多数ある（癌関連悪液質、エイズ関連悪液質、摂食障害の治療、他の多様な障害の治療など）。多くの形態の筋ジストロフィーなどの他の筋肉消耗障害ならびに関連の障害をアンドロゲンで治療して、利益を得ることも可能である。同化アンドロゲンの作用による筋量の増加と、これに伴う体脂肪量の減少には、インスリンに対する感受性が高い可能性のある多くの男女にとって、他にも健康上の利点がある。アンドロゲン補給は、高トリグリセリドの低下とも関連しているが、アンドロゲンの使用とＨＤＬレベルの低下との間には一般的な相関があり、場合によってはＬＤＬレベルの上昇とも相関がある。ＣＮＳでは、性欲および性機能の改善、認知、記憶、幸福感の増大、アルツハイマー病の危険性低減の可能性をはじめとして、多数のすばらしい利点がアンドロゲンの補給と関連している。
アンドロゲンシグナル伝達の遮断が望ましい前立腺癌の治療にアンドロゲンのアンタゴニストが用いられているのに対し、アンドロゲンのアゴニスト（ジヒドロテストステロンなど）によっては前立腺組織の肥大を刺激して前立腺癌の原因要素となり得るものもある。アンドロゲンのアゴニストの作用は、尿道の閉塞による不快感や排尿困難を伴うことの多い前立腺の肥大を特徴とする疾患である良性前立腺肥大症の刺激と関連していることが多い。このため、前立腺の大きさを縮小し、これに伴う良性前立腺肥大症の症候を抑えるには、アンドロゲンのアンタゴニストが有効なのであるが、５α−レダクターゼ阻害薬（フィナステリドなど）を用いるほうが一般的である。このような阻害薬は、一般的な抗アンドロゲン（ビカルタミドなど）と同程度に全身のアンドロゲンシグナル伝達を減らさずに、前立腺や頭皮などテストステロンからＤＨＴへの変換が起こる部分に対して一層部位特異的にアンドロゲンドライブを減少させるからである。また、アンドロゲンのアンタゴニストには、女性での多毛症の治療や挫瘡の治療における用途もある。アンドロゲンは通常、アンドロゲンのアンタゴニストで治療されている症状では禁忌となる。両者の併用によって治療対象の症候が悪化する可能性があるためである。
理想的なのは、雄性での前立腺への刺激作用ならびに、女性の男性化や男女問わず挫瘡の増加をはじめとするアンドロゲンの持つ他の有害作用のいくつかを最小限に抑えつつ、アンドロゲンがアンドロゲンアゴニストの利点を保持することである。ベンチマークとなるテストステロンおよび／またはジヒドロテストステロンに匹敵する組織選択作用を呈するアンドロゲンは一般に、アンドロゲン受容体調節物質あるいは、より多くの場合、選択的アンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭ）と呼ばれる。潜在的な選択性とは対極で、理想的なＳＡＲＭは、テストステロンまたはジヒドロテストステロンの作用を効果的にまねることができるだけの筋肉を維持または成長させつつ、前立腺に対する刺激を示さない。アンドロゲン活性が望ましい多くの治療領域でＳＡＲＭが果たし得る前向きな一助についての理解が深まるにつれ、この重要な分野についての数多の調査研究がなされるようになっている。副作用が減る可能性のある新規かつ効果的なアンドロゲン療法に対する切迫した需要があるため、新規かつ効果的なＳＡＲＭ化合物が早急に必要とされている。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり、
Ｒｚは、水素または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであるか、あるいは
ＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、
式中、Ｒｙ’は、水素または任意にハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＯＨであり、
Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいは、
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素または任意にＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ａは、５員環または６員環のヘテロアリール基であり、ここで、前記５員環または６員環のヘテロアリールが、水素および任意に、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから選択される最大２個の置換基で置換され、
Ｂは、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル（ここで、前記Ｃ１〜４アルキルは、ＣＮ、ＯＨ、５員環のヘテロアリールから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、５員環のヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＮＲｂＲｂ’、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、ＯＣ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜１２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、ＯＳＯ３−、ＯＰＯ３−、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’は各々独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｎ’は、０または１であり、
ｎ’’は、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＲ３、フェニルから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＲ３であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つがＯＲ３であり、
Ｒ３は各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（ここで、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ＳＯ３−、ＰＯ３−、ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）または
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物

（式中、Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり、
Ｒｚは、水素または任意にＣ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであるか、あるいは
ＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、
式中、Ｒｙ’は、水素または任意にハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはＯＨであり、
Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素または任意にＣ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいは、
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ａは、５員環または６員環のヘテロアリール基であり、ここで、前記５員環または６員環のヘテロアリールが、水素および任意に、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから選択される最大２個の置換基で置換され、
Ｂは、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５員環または６員環のヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル（ＣＮ、ＯＨ、５員環のヘテロアリールから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、５員環のヘテロアリール、ＣＮ、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＮＲｂＲｂ’、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜１２アルキル、ＯＣ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１〜１２アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、ＯＳＯ３−、ＯＰＯ３−、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’は各々独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｎ’は、０または１であり、
ｎ’’は、０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＯＲ３、フェニルから選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはＯＲ３であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８またはＲ９のうちの少なくとも１つがＯＲ３であり、
Ｒ３は各々独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（ここで、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜１０アルキル、ＳＯ３−、ＰＯ３−、ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、Ｃ（Ｏ）フェニルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）または
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｙがＣＦ３またはＣｌである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒｚが、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ２アルケニルである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒ４が水素またはＣＨ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒ４が水素である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素である。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ａが５員環のヘテロアリールである。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ａが、以下の５員環のヘテロアリールの群から選択される５員環のヘテロアリールであり、

式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ａが

である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｂがフェニルである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、ＲａはＩにおいて先に定義したとおりである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、Ｒａは、ＣＮ、ＯＨ、ＦまたはＣｌである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｂが

である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、Ｒａは、ＣＮ、ＯＨ、ＦまたはＣｌである。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ｒ１またはＲ２のいずれかがＯＲ３である。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ｒ５またはＲ６のいずれかがＯＲ３である。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ｒ７またはＲ８のいずれかがＯＲ３であり、Ｒ９が水素である。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ｒ１またはＲ２のいずれかがＯＲ３であり、Ｒ１またはＲ２のいずれかがメチルであり、ｎ’およびｎ’’が各々０であり、Ｒ９が水素またはメチルである。
本発明の特定の態様では、式Ｉの化合物について、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２が水素であり、ｎ’が０であり、ｎ’’が０であり、Ｒ９が水素である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒ１およびＲ２が各々水素であり、Ｒ５がＯＲ３であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ９が水素であり、ｎ’’が０である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、Ｒ３が水素である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、Ｒａは、ＣＮ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１またはＲ２がＯＲ３であり、Ｒ１またはＲ２のいずれかがメチルであり、ｎ’およびｎ’’は各々０であり、Ｒ９は水素またはメチルである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、Ｒａは、ＣＮ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１またはＲ２がＯＲ３であり、Ｒ１またはＲ２のいずれかがメチルであり、ｎ’およびｎ’’は各々０であり、Ｒ９は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、Ｒｙ’が水素であり、Ｒ４が水素であり、Ａが

であり、Ｂが

であり、式中、Ｒａは、ＣＮ、ＯＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ１またはＲ２がＯＲ３であり、Ｒ１またはＲ２のいずれかがメチルであり、ｎ’およびｎ’’は各々０であり、Ｒ９は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素である。
本明細書に記載の本発明は、式Ｉａの化合物

（式中、
Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり、
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであるか、あるいは
ＲｙおよびＲｚが

を形成し、
Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいは
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ａは、５員環または６員環のヘテロアリール基であり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル（ＣＮ、ＯＨ、５員環のヘテロアリールから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、５員環のヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＮＲｂＲｂ’、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、フェニルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）フェニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）または
その薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ａが５員環のヘテロアリール基である．
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ａが

からなる群から選択される５員環のヘテロアリール基であり、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｙがＣＦ３またはＣｌである。
特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒｚが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌである。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ａが

である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒａが、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３またはハロゲンであり、ｎが１である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒａが４’−Ｆｌまたは４’−Ｃｌである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒａが４’−ＯＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒａが４’−ＣＮである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、ｎが０である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ４がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の他の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ３がＨである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３であり、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３であり、Ａが

であり、Ｒａが４’−Ｃｌであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉａの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３であり、Ａが

であり、Ｒａが４’−ＣＮであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉｂの化合物

式中、
Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣｌまたはＯＨであるか、あるいは
ＲｙとＲｚが、それらの介入原子と一緒に

を形成し、
Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ａは

から選択される５員環のヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、フェニルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）または
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｘがＣＮである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｙがＣＦ３またはＣｌである。
他の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒｚが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ａが

である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒａが、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはハロゲンであり、ｎが１である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒａが４’−Ｆｌまたは４’−Ｃｌである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ｎが０である。
いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ４がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の他の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ３がＨである。本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣＦ３またはＣｌであり、Ｒｚが、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３であり、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｂの化合物について、ＲｘがＣＮであり、ＲｙがＣｌであり、ＲｚがＣＨ３であり、Ａが

であり、Ｒａが４’−Ｃｌであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物

（式中、
Ｒｘ＝ＣＮ、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ２であり、
Ｒｙ＝ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒｚ＝Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣｌまたはＯＨであるか、あるいは
ＲｙとＲｚが一緒に

を形成するか、あるいは
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

を形成し、
Ａは

から選択される５員環のヘテロアリールであり、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒａは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）またはＳ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはフェニルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基を有する）、Ｃ１〜６アシルであるか、あるいはベンゾイルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）および
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、ＲｘがＣＮであってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｙ＝ＣＦ３またはＣｌである。
他の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｚ＝Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｘ＝ＣＮ、Ｒｙ＝Ｃｌ、Ｒｚ＝ＣＨ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ａが

である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒａが、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３またはハロゲンであり、ｎが１である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒａが４’−Ｆｌまたは４’−Ｃｌである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、ｎが０である。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ４がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に、Ｈ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の他の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＨである。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ３がＨである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３である。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｘ＝ＣＮ、Ｒｙ＝ＣＦ３またはＣｌ、Ｒｚ＝Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３またはＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ２が、ＣＨ３、ＣＦ３またはＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣＨ２ＣＦ３である。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｘ＝ＣＮ、Ｒｙ＝Ｃｌ、Ｒｚ＝ＣＨ３、Ａが

であり、Ｒａが、ハロゲン、ＯＣＨ３またはＯＨから選択され、ｎが０または１であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本発明の特定の実施形態では、式Ｉｃの化合物について、Ｒｘ＝ＣＮ、Ｒｙ＝Ｃｌ、Ｒｚ＝ＣＨ３、Ａが

であり、Ｒａが、４’−Ｃｌから選択され、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、ここで、Ｒ１およびＲ２のうちの少なくとも１つがＨではない。
本明細書に記載の本発明は、式Ｉｄの化合物

式中、
Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣｌまたはＯＨであり、
ＲｙとＲｚは、それらの介入原子と一緒に

を形成し、
Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいは
ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ａは、

から選択される５員環のヘテロアリールであり、
Ｂは、
、
Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、フェニルから選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）または
その薬学的に許容可能な塩にも関する。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉｅの化合物

（式中、
Ｒｘ＝ＣＮまたはＣｌであり、
Ｒｙ＝ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒｚ＝ＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであるか、
あるいはＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、
Ａは、

から選択される５員環のヘテロアリールであり、
Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、
、
ＯＨ、ＯＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、ＯＳＯ３−、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、Ｏ（Ｓ）（Ｏ）２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ＲｂおよびＲｂ’は各々独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルから選択され、
ｎは、０、１、２または３であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはフェニルから選択され、
Ｒ３は、水素、ＳＯ２ＮＲｂＲｂ’、ＳＯ３−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基を有する）、Ｃ１〜６アシルであるか、あるいはベンゾイルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）および
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉｆの化合物

（式中、
Ｒｘ＝ＣＮであり、
Ｒｙ＝ＣＦ３またはＣｌであり、
Ｒｚ＝ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはＣｌであるか、
あるいはＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、
Ｒａ’は、水素、フッ素、塩素、ＣＮ、
、
ＯＨまたはＯＳＯ３−であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素およびメチルから選択される）および
その薬学的に許容可能な塩について説明するものである。
本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物が、以下の一覧から選択される。（この一覧の化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン８．０、９．０および／または１１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， １００ ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋ Ｄｒｉｖｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， ＭＡ ０２１４０ ＵＳＡ）の助けを借りて生成した）。キラル中心の立体化学が化合物名に定義されていない場合、調製した試料ではその中心に異性体の混合物が含まれていたことを示す。
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
Ｔｈｒｅｏ−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
５−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニルブチレート、
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニルブチレート、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
ナトリウム４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルスルフェート、
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアセテート、
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルブチレート、
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルベンゾエート、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート、
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド、
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ビニルベンゾニトリル、
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルブチレート、
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート、
または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
また、本発明は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物あるいは、本明細書に記載の構造的実施形態のうちのいずれかと、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
また、本発明は、細胞においてアンドロゲン受容体を調節する方法であって、構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで表される化合物あるいは本明細書に記載の構造的実施形態のうちのいずれか、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、前記細胞に投与することを含む、方法を提供するものである。
本発明は、アンドロゲン受容体を発現している細胞を、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物と接触させ、当該化合物が当該細胞に対しておよぼす作用をモニタすることを含む、アンドロゲン受容体を調節可能な化合物を同定する方法を提供するものである。
また、本発明は、アンドロゲンレベルが不十分であることに関連する疾患、症候群、疾病または症候を、その治療を必要とする哺乳動物において治療する（それに関連する症候の予防または寛解あるいは、その発生率を低減、その病原を低減、それからの回復を容易にする、その発症を遅らせるなど）方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちのいずれか１つあるいは、その薬学的に許容可能な塩を、あるいは式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちのいずれか１つあるいは、その薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を、有効量で、前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供するものである。特定の実施形態では、哺乳動物がヒトである。
いくつかの実施形態では、本発明は、サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲不振、低体重、神経性食欲不振症、挫瘡、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、毛髪脱落、エイズ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低テストステロンレベル、性欲減退、良性前立腺肥大、不育症、勃起不全、膣乾燥、月経前症候群、閉経後症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低インスリン感受性、低グルコース利用、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝疾患、血小板減少症、脂肪肝症状、子宮内膜症、顔面潮紅、のぼせ、血管運動障害、ストレス障害、低身長症、脂質異常症、心血管疾患、冠動脈疾患、腎疾患、菲薄皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または結合組織障害、傷害、火傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質、肥満を、その治療を必要とする哺乳動物において治療する（それに関連する症候の予防または寛解あるいは、その発生率を低減、その病原を低減、それからの回復を容易にする、その発症を遅らせるなど）方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの構造による化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちの１つあるいは、その薬学的に許容可能な塩を、あるいは構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちの１つ（その薬学的に許容可能な塩を含む）と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を、有効量で、前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供するものである。特定の実施形態では、哺乳動物がヒトである。
特定の態様では、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病、卵巣癌を、その治療を必要とする哺乳動物において治療する（それに関連する症候の予防または寛解あるいは、その発生率を低減、その病原を低減、それからの回復を容易にする、その発症を遅らせるなど）方法であって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの構造による化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちの１つあるいは、その薬学的に許容可能な塩を、あるいは構造式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物または本明細書に記載の構造的実施形態のうちの１つ（その薬学的に許容可能な塩を含む）と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法について説明するものである。特定の実施形態では、哺乳動物がヒトである。
いくつかの実施形態では、本発明は、
ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、式ＩＶの化合物またはその塩を生成することを含む、式ＩＶの化合物を調製するための方法について説明するものであり、

式中、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａで定義したとおりであり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態では、ＩＩとＩＩＩとの反応を塩基の存在下にて実施する。
特定の実施形態では、ＬＧが、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ２ ＋、ＯＳＯ２ＣＦ３、ＯＳＯ２Ｐｈ（式中、前記Ｐｈは、Ｃ１〜４アルキルまたはハロゲンから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）から選択される脱離基である。いくつかの実施形態では、ＬＧがＦである。
いくつかの実施形態では、本発明は、
ａ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩの化合物またはその塩を生成することを含む、式ＶＩの化合物を調製するための方法について説明するものであり、

式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ，（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
特定の実施形態では、Ｒ５が水素であり、前記反応がカップリング試薬の存在下で起こる。
いくつかの実施形態では、本発明は、
ａ）式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、式ＶＩの化合物またはその塩を生成することを含む、式ＶＩの化合物を調製するための方法について説明するものであり、

式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ，（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの場合と同様であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
特定の実施形態では、Ｒ５が水素であり、前記反応がカップリング反応である。
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩの化合物の脱水を含む式ＩＸの化合物またはその塩の調製について説明するものであり、

式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ，（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）である。
特定の実施形態では、化合物ＶＩから化合物ＩＸの脱水反応を、トリフェニルホスフィン、高分子担持トリフェニルホスフィン、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ＣＣｌ３ＣＮ； ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＣｌ４、ＣＢｒ４、ＣＩ４、Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＯ）Ｃｌ、ＰＯＣＬ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｏ（ＳＯ２ＣＦ３）２、ＴＭＳ−ポリリン酸塩、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｎ＋Ｅｔ３（バージェス試薬）、ジアゾホスホレン、塩化トルエンスルホニル、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｅ２ ＋Ｎ＝ＣＨ−ＯＰＣｌ２、ローソン試薬、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリスチレン担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨのうちの１種類以上を含む試薬の存在下にて実施する。
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＸで表される化合物を調製するための方法であって、

ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、式ＩＶの化合物またはその塩を生成し、

（式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄで定義したとおりであり、
ＬＧは脱離基であり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。）
ｂ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩの化合物またはその塩を形成し、

（式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。）
ｃ）式ＶＩの化合物を脱水して式ＩＸの化合物またはその塩を形成する

（式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）である。）
ことを含む方法について説明するものである。
特定の実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体調節物質の生成に有用な化合物またはその塩について説明するものであって、前記化合物が、式ＩＶで表され、

式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
いくつかの実施形態では、本発明は、アンドロゲン受容体調節物質の生成に有用な化合物またはその塩について説明するものであって、前記化合物が、式ＶＩで表され、

式中、
Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆで定義したとおりであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）である。
本発明の特定の実施形態では、式ＶＩの化合物がアンドロゲン受容体調節物質として有用であり、よって本発明の方法において有用である。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子数が指定範囲内に入る炭化水素骨格ラジカルを示す。たとえば、Ｃ２〜３アルケニルとは、特に明記しないかぎり、２〜３個の炭素原子を含むことができ、炭素原子の残りの原子価が水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが附随した状態を意味する。また、この用語には、それぞれの順列を、それが個別に列挙されているかのごとく別に含む。よって、Ｃ２〜３アルケニルは、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニルを含む。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、炭素原子数が指定範囲内に入る直鎖と分岐鎖の両方の炭化水素ラジカルを示す。たとえば、Ｃ１〜４アルキルとは、１〜４個の炭素原子を含むことができ、炭素原子の残りの原子価が水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルが附随した状態を意味する。この定義には、それぞれの順列を、それが個別に列挙されているかのごとく別に含む。よって、Ｃ１〜２アルキルは、メチルおよびエチルを含む。Ｃ１〜３アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピルを含む。Ｃ１〜４アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ１〜５アルキルという用語は、メチル、エチル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンタン−２−イル、ペンタン−３−イル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチルを含む。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のラジカルを示す。
「ハロアルキル」という用語はアルキルラジカルを示し、ここで、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に結合された１〜５個のハロゲン原子も含むこと以外、「アルキル」という用語について定義したものと同じである。たとえば、Ｃ１ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３などを含み、Ｃ２ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３などを含む。Ｃ１〜３ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などを含むものと定義される。Ｃ１〜４ハロアルキルは、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＣｌＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣｌＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌなどを含むものと定義される。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルを示し、ここで、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に結合された１個または２個のヒドロキシル基もさらに含むこと以外、「アルキル」という用語について定義したものと同じである。たとえば、Ｃ２〜４ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチルなどを含む。
「５員環のヘテロアリール」という表現は、ヘテロアリール環系ラジカルを示し、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される最大３個の別のヘテロ原子とを含有する。別途定義しないかぎり、５員環の環系は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。任意の置換基（単数または複数）の結合点ならびに分子の残りの部分は、空き原子価のある位置であればどこから選択されてもよい。５員環のヘテロアリールの例をいくつかあげておく。
「６員環のヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール環系ラジカルを示し、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｎから選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、最大２個の別のＮとを含有する。特に明記しないかぎり、６員環のヘテロアリール環は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキルまたはＣＮから選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい。任意の置換基（単数または複数）の結合点ならびに分子の残りの部分は、空き原子価のある位置であればどこから選択されてもよい。６員環のヘテロアリールの例をいくつかあげておく。
「二環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、２つの環のうちの少なくとも１つがＮ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子で置換される、二環式の縮合環系を示す。二環式ヘテロアリール環系は、８〜１２個の骨格原子を含有し、骨格に合計で最大４個のヘテロ原子を含有できる。本発明の二環式ヘテロアリール環系では、２つの環のうちの少なくとも１つが芳香族である必要があるが、２つの環がともに芳香族であってもよい（キノリンなど）。二環式ヘテロアリール環系の非限定的な例を以下にあげておく。
本発明の化合物は固体として存在してもよく、そのように存在する場合、非晶形であってもよいし、結晶性であってもよい。本発明の化合物が結晶形の場合、単一多形または多形の混合物として、あるいは非晶質材料と１種類以上の異なる多形との混合物としてすら存在し得る。本発明は、特定の固体または液体状態の形態によって限定されるものではない。
本発明の化合物は、少なくとも１つの立体中心を含むため、さまざまな立体異性形で存在する。立体異性体は、その空間配置だけが異なる化合物である。通常はキラル中心として作用する不斉置換炭素原子がゆえに鏡像を重ね合わせることができない、対になる立体異性体がエナンチオマーである。「エナンチオマー」とは、互いに鏡像関係にあり、重ね合わせることのできない一対の分子のうちの一方を意味する。また、通常は２つ以上の不斉置換炭素原子があるため鏡像関係にならない立体異性体が、ジアステレオマーである。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。このため、「Ｒ」および「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子周囲の置換基の相対配置を示す。
開示した化合物の立体化学を構造から命名または表記する場合、命名または表記した立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。単一のエナンチオマーを構造から命名または表記する場合、表記または命名したエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えたものに対する、エナンチオマーの重量比である。
本発明の化合物は、特定の異性体を用いて異性体混合物からの異性体特異的合成または分離を実施または開始することで、個々の異性体として調製可能である。従来の分離技術としては、光学的に活性な酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成（続いて分別再結晶と遊離塩基の再生成）、光学的に活性なアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成（続いて分別再結晶および遊離酸の再生成）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成（続いてクロマトグラフィによる分離とキラル補助基の除去）または周知のさまざまなクロマトグラフィによる方法で、開始材料または最終生成物の異性体混合物を分離することがあげられる。
本発明の化合物がアミンなどの１個以上の塩基部位を含む場合、酸付加塩を生成可能であり、本発明はそのような酸付加塩を含む。代表的な（非限定的）酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸、安息香酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、吉草酸塩、ラウリン酸塩、カプリル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、タンニン酸塩、レゾルシン酸塩など（多重プロトン塩ならびに酸付加塩の混合物を含む）があげられる。アミンが存在する場合、本発明は、これらのアミンの四級化アンモニウム塩も包含する。アミンのＮ酸化物も本発明の化合物の定義内に包含される点に注意されたい。同様に、本発明の化合物がカルボン酸、フェノールなどの１個以上の酸部位を含む場合、塩基付加塩を生成可能であり、本発明はそのような塩基付加塩を含む。たとえば、代表的な（非限定的）本発明の酸性化合物は、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリアルキルアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどとして存在し得る。
本発明の化合物は、溶媒和物としても存在し得るものであり、そのような溶媒和物は、明示的には説明されていない場合でも本発明の範囲内に包含される。このような溶媒和物は、好ましくは水和物であるが、他の溶媒からなる溶媒和物であってもよく、好ましくはこれらの溶媒が哺乳動物、好ましくはヒトにとって無毒であるか、少なくとも投与に許容されるとみなされるものである。溶媒和物は、単数または組み合わせで、化学量論的であっても非化学量論的であってもよい。一例としての溶媒和物には、水、エタノール、酢酸などがある。
これらの化合物の療法的な用途としては、哺乳動物、好ましくはヒトを「治療すること」があげられる。この場合、治療することには、考慮対象となる症候群、疾病、病弊または症状に関連する症候の治療、予防または寛解あるいは、その発生率を低減、その病原を低減、それからの回復を容易にする、その発症を遅らせることを含むと理解される。本発明の化合物は、明らかな欠乏、疾病または病弊それ自体は知覚されないとはいえ、好ましい症状、感覚、性能、能力または状態が本発明の化合物を用いる治療介入によって得られるような状態または症状においても有用となり得る。
本発明の化合物は、治療薬として使用する場合、経口投与、頬側投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、血管投与、鼻腔内投与、舌下投与、頭蓋内投与、経直腸投与、腫瘍内投与、膣内投与、腹腔内投与、経肺投与、眼内投与、腫瘍内投与など、当業者間で周知のどのような方法でも投与可能である。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与計画で投与した場合に、標的の障害を（治療的または予防的に）処置するのに十分な量を示す。たとえば、および有効量は、治療対象となる障害の重篤度、期間または進行を軽減または寛解し、治療対象となる障害が進むのを予防し、治療対象となる障害の退縮を引き起こし、あるいは別の療法の予防効果または治療効果（単数または複数）を増強または改善するのに十分である。
投与する場合、本発明の化合物および組成物は、１日１回あるいは、１日２回、１日３回、１日４回など１日用量を複数回に分けて与えればよい。
本発明の一実施形態では、固体製剤投与または液体製剤投与用に処方できる場合、この化合物を経口投与する。固体製剤投与は、錠剤、顆粒、カプセル、ピル、ペレット、粉末などの形で実施可能である。液体剤形としては、シロップ、溶液、ゲル、懸濁液、エリキシル剤、エマルション、コロイド、オイルなどがあげられる。
上述したように、本発明の化合物は固体であってもよく、固体として存在する場合、規定の粒度であればよい。本発明の化合物が特に水溶性ではない場合、化合物を特定の粒度すなわち、平均中央粒度の直径が１００ミクロン未満または７５ミクロン未満、あるいは５０ミクロン未満、あるいは３５ミクロン未満、あるいは１０ミクロン未満、あるいは５ミクロン未満の好ましい範囲の粒度で投与すると好ましいことがある。
固体製剤剤形は、少なくとも１種の本発明の化合物を、１種以上の薬学的賦形剤とともに含むことになる。これらの賦形剤は当業者間で周知であり、非限定的な例として、希釈剤（スターチ、マンニトール、デキストロース、スクロース、微結晶セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、フルクトースなどをはじめとする単糖類、二糖類、多価アルコール）、バインダ（スターチ、ゼラチン、天然糖、ガム、ワックスなど）、崩壊剤（アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（カルシウムまたはナトリウム）、セルロース、クロスカルメロース、クロスポビドン、微結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、寒天など）、酸性または塩基性緩衝剤（クエン酸塩、リン酸塩、グルコン酸、酢酸塩、炭酸塩、重炭酸塩など）、キレート化剤（エデト酸、エデト酸カルシウム、エデト酸二ナトリウムなど）、保存剤（安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムなど）、滑剤および潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、オイル、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸ナトリウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸など）、酸化防止剤および／または保存剤（トコフェロール、アスコルビン酸塩、フェノールなど）、酸性化剤（クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸など）ならびに、着色剤、コーティング剤、香味剤、懸濁化剤、乾燥剤、湿潤剤、当業者間で周知の他の賦形剤を含み得る。
本発明の固体製剤剤形は、通常、錠剤およびカプセルを含む異なる形態で調製可能である。錠剤は、たとえば、薬剤物質と１種類以上の賦形剤との乾燥粉末混合物を調製し、この混合物を造粒して一緒に錠剤へと打錠し、任意にこの錠剤に腸溶コーティングまたは非腸溶コーティングをほどこすことを含む、当業者間で周知の多岐にわたる方法で処方可能である。最終的なコートには一般に、錠剤を乾燥かつ安定した状態に保つための酸化チタンおよびシェラックまたはワックスなどの光保護色素を含む。理論または実例で限定する意図はないが、場合によっては、薬剤を１種類以上の賦形剤と一緒に湿式造粒した上で、造粒後の材料を押し出して錠剤を調製すると好ましいこともあろう。
また、本発明の固体製剤形態はカプセルも含み、この場合、薬剤が任意の賦形剤と一緒に粉末状あるいは、薬剤と一緒に通常含まれる１種類以上の賦形剤を含む顆粒として、カプセルの中に封入され、この顆粒に対して、任意にたとえば腸溶または非腸溶のコーティングをほどこすことも可能である。
本発明の特定の実施形態では、本発明の固体製剤剤形を徐放製剤で処方する。このような製剤は、当業者間で周知であり、通常は、薬剤と、アンドロゲン受容体調節物質の放出を遅らせることで消化管での化合物の寿命を延ばし、それによって化合物の半減期を長くする１種類以上のマトリックス形成物質との同時処方に頼っている。非限定的なマトリックス形成物質の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどがあげられる。
本発明のいくつかの実施形態では、固体での経口剤形以外の送達用に化合物を処方する。たとえば、場合によっては、本発明の化合物を経肺経路で送達すると好ましいことがあろう。経肺投与経路は一般に、本発明の化合物が肺に吸入され、肺で循環系に吸収されることを意味する。このような投与経路には、肝初回通過効果を回避できるため、バイオアベイラビリティを高められる可能性があり、同時に、肝酵素の増加および／またはＨＤＬ減少などの肝臓に対する望ましくないアンドロゲンアゴニスト作用を低減または排除できるという利点がある。本発明の化合物を経肺送達用に処方するには、本発明の化合物を、一般に中心平均直径２０ミクロン未満、あるいは１０ミクロン未満、あるいは２〜５ミクロンの極めて細かい粒子に微粒子化すればよい。この粉末をそのまま吸入してもよいし、通常は、ラクトースまたはマルトースなどの１種類以上の賦形剤と混合してもよい。その上で、個々の化合物と患者の需要に応じて、この粉末を乾燥粉末吸入装置で１日１回または数回吸入することが可能である。他のタイプの経肺剤形も本発明に包含される。乾燥粉末送達の代わりに、本発明の化合物をエアロゾル化用の媒質に懸濁させ、懸濁液として計量投与吸入器またはネブライザで吸入してもよい。
本発明の化合物は、経皮送達用にも処方可能である。これらの化合物の効果的な利点は、多岐にわたる経皮オプションから得られるものである。たとえば、本発明の化合物を、好ましくは治療対象となる被検体の循環系への当該化合物のゆっくりとした拡散を可能にするマトリックスに埋め込み、受動拡散パッチとして処方してもよい。この目的で、化合物を、非限定的な例としてエタノール、水、プロピレングリコール、Ｋｌｕｃｅｌ ＨＦのうちの１種類以上を含む溶媒に溶解または懸濁させると好ましい。場合によっては、ポリマーマトリックス（アクリル酸接着剤など）に、大量の経皮製剤を含むようにする。場合によっては、別の経皮送達技術と適合するように経皮製剤を設計してもよい。たとえば、経皮技術によっては、高周波、熱、超音波または電気を用いて皮膚に微細孔を形成して、より多くおよび／または一層一貫した送達を達成する。場合によっては、本発明の化合物をマイクロニードル技術と併用することも可能である。この場合、効果を発揮するのに真皮を貫通する必要のない極めて小さなニードルに化合物を仕込む。
本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、他の治療剤と併用してもよい。非限定的な例として、本発明の化合物を、抗高脂血症薬（スタチン、フィブラート、オメガ−３油、ニコチン酸塩など）、骨抗再吸収薬（ビスホスホネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、カルシトニンなど）、骨タンパク質同化薬（ＰＴＨおよびフラグメント、たとえばテリパラチド、ＰＴＨＲＰ、類似物、たとえばＢａＯ５８）、抗糖尿病薬（インスリン感受性改善薬、グルコース吸収および合成阻害薬（メトホルミンなど））、抗不安薬、抗うつ薬、抗肥満薬、避妊薬、抗癌剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（ピオグリタゾンなど）などと併用可能である。併用する場合、本発明の化合物を同時処方または同時投与してもよく、前記同時投与には、厳密に同時の投薬を必要とせず、本発明の選択的アンドロゲン調節物質での治療の期間内に１種類以上の別の作用剤を用いて患者を治療することを示す。よって、併用治療用の別の薬剤（単数または複数）については、本発明の化合物と同時、逐次または別々に投与可能である。
本発明の化合物を異なる投与スケジュールで投与してもよく、被検体ごとあるいは、好ましくは有資格の薬剤師と相談して被検体ごとに、必要に応じて投与量を調節してもよい。本発明の化合物の投薬は複数の経路で実施可能であり、結果として、投薬スケジュールおよび量は、個々の被検体の体重、性別、年齢、企図する治療法などだけでなく、選択した薬剤の経路によっても左右される。
非限定的な例として、本発明の化合物は、その被検体での個々の必要性、薬剤の処方などに応じて、１日１回、１日２回、１日３回または１日４回以上経口経路で投与できるものである。投与量は一般に、１日投与量で薬剤が約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、たとえば約０．１ｍｇ〜約３ｍｇなど約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、あるいは１日投与量で薬剤が約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、あるいは１日投与量で薬剤が約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、あるいは１日投与量で薬剤が約５ｍｇ〜約１００ｍｇである。
１日に投与される化合物の量を、毎日、１日おき、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごとなどで投与可能であることは、理解されたい。たとえば、１日おきの投与では、１日あたり５ｍｇの用量を月曜日に開始し、その後の初回の１日あたり５ｍｇは水曜日に投与し、その後の２回目の１日あたり５ｍｇを金曜日に投与するといった具合である。一実施形態では、本発明の化合物を７日ごとに投与する。
また、本発明の化合物を月ごとに投与することも可能である。すなわち、１ヶ月に１回投与を実施する。また、本発明の化合物を、週ごと（１週間に１回）、１週間おき、２週間おきまたは３週間おきに、１日または何日かで投与することも可能である。
さらに、本発明の化合物を必要に応じてすなわち「ｐｒｏ ｒｅ ｎａｔａ」「ｐｒｎ」スケジュールおよび「オンデマンド」で投与することも可能である。このタイプの投薬では、本発明の化合物を、本発明の化合物の治療効果が望ましい活性開始前のいずれかの時点にて治療有効用量で投与する。投与は、処方に応じて、そのような活性の約０分前、約１０分前、約２０分前、約３０分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間または約１０時間前をはじめとして、そのような活性の直前であってもよい。
本発明の化合物は、当業者間で周知のさまざまな合成経路および技術で調製可能なものである。本明細書に開示の方法は、本発明の実施例または範囲をいかなる形でも限定するものとして解釈されるべきではなく、単に本発明の化合物を調製可能または調製した代表的な方法のうちのいくつかとして提供されるものである。
場合によっては、本発明の化合物の合成時に保護基を使用し、有機合成に使用可能な保護基と戦略には多種多様なものがあり（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ （２００６） Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、その全体を参照により本明細書に援用する）、保護基と総称する場合、適切な保護基であればどれでも対象となることは理解されたい。
場合によっては、本発明の化合物の合成時に脱離基を使用する。特定の脱離基について言及している場合、他の脱離基も利用できることは理解されたい。脱離基は一般に、アニオンを安定化できる基を含む。求核芳香族置換の場合、脱離基はアニオンまたは中性荷電した基であればよい。場合によっては、求核芳香族置換の脱離基が、一般に安定化アニオンとはみなされない基であってもよい（フッ化物または水素化物など）。理論または実例で限定する意図はないが、一般的な求核脱離基としては、ハロゲン、スルホン酸塩（Ｏ−メシル酸塩、Ｏ−トシル酸塩など）、水素化物、四級化アミン、ニトロなどがあげられる。別の説明や実例については、たとえば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（その内容全体を参照により本明細書に援用する）など、有機化学に関する主要な教科書に見いだすことが可能である。
スキーム１に、本発明の化合物を調製するための一般的な方法を示す。スキーム１は、フェニル置換１，３，４−オキサジアゾールの合成に有用である。スキーム１では、使用する開始材料は、脱離基で置換されたフェニル環であり、その脱離基は一般にハロゲン、好ましくはフッ素であるが、トリアルキルアンモニウム塩などの別の脱離基であってもよい。脱離基を置換する基は、式Ｂのアミン化合物である。アミンは当業者間で周知の異なる方法で調製可能であり、多くの場合、アミンは市販のヒドロキシル−アミノ酸（Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニンなど）である。通常、塩基の存在下にて反応を実施し、置換を容易にする。一般に、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨなどの無機塩基を使用して良好な効果を得ることが可能であり、あるいは、場合によっては溶媒や反応物などに応じて有機塩基が好ましいこともある（Ｅｔ３Ｎなど）。普通は、反応の各成分を少なくともいくらか溶解可能な溶媒を選択する。通常、極性溶媒が好ましい。これは、１種類以上の成分の溶解を容易にする一助となり、求核置換反応を加速できるためである。ＤＭＳＯが、これらの反応での極めて良好な溶媒となり得るが、アルコール、ＤＭＦ、ＨＭＰＡなどの他の溶媒も同様に考慮すべきである。添加反応後、生成物Ｃを単離し、次のステップに導入する。単離技術は当業者間で周知であり、クロマトグラフィおよび／または結晶化を含む。次に、反応Ｃの生成物を、式Ｄのアシルヒドラジドとカップリングする。Ｒ５が水素ではない場合、標準的なカップリングタイプの条件（ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、混合無水物など）を用いると仮定すれば、カップリング反応前にＲ５を切断可能である。場合によっては、ヒドラジドの求核性がゆえに、Ｒ５が水素以外（アルキルまたはベンジルなど）であってもアシルヒドラジド４を化合物Ｃと反応させると好ましいであろう。また、Ｒ３が水素である場合、遊離アルコールが実質的にカップリングに干渉するのであれば、ヒドラジドカップリングの前にこの時点で任意にアルコールを保護することが可能である。カップリング後の生成物Ｄの形成後、当業者間で周知の多数の有望な試薬を用いて、ビス−アシルヒドラジド生成物を脱水することが可能である。使用可能な試薬としては、トリフェニルホスフィン、高分子担持トリフェニルホスフィン、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ＣＣｌ３ＣＮ、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＣｌ４、ＣＢｒ４、ＣＩ４、Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＯ）Ｃｌ、ＰＯＣＬ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｏ（ＳＯ２ＣＦ３）２、ＴＭＳ−ポリリン酸塩、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｎ＋Ｅｔ３（バージェス試薬）、ジアゾホスホレン、塩化トルエンスルホニル、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｅ２ ＋Ｎ＝ＣＨ−ＯＰＣｌ２、ローソン試薬、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリスチレン担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨがあげられる。この時点でアルコールを保護しない（Ｒ５＝水素）のであれば、脱水前にこれを保護すると好ましいことが多い。特に有用であることが見いだされている保護基として、トリアルキルシリル基（ＴＢＤＭＳなど）があげられるが、エステル、エーテルなどの他の基も有用であり得る。また、脱水環化反応を含む合成の任意の時点でのその基の化合物の構造と干渉尤度に応じて、保護基が分子の他の位置にある形も考慮できる。たとえば、Ｒａがフェノールの場合、たとえば、その対応するトリアルキルシリルエーテルとして保護すると好都合なことがある。このような場合、同じ保護基を使用して、フェノールおよびアルコールを一度に同時保護し、それによって合成効率を高めると好都合なことがある。
脱水してオキサジアゾールを形成後、脱保護、塩の形成あるいは、可変基のうちの１つを本発明のマーカッシュ構造での実施形態のいずれかに包含される異なる基に変換するなど、さらに操作を実施してもよい。
スキーム１

Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲンまたはＮＯ２であり、Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣｌまたはＯＨであるか、あるいはＲｙとＲｚが一緒に

を形成し、
Ｒｘ１は５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

から選択され、
Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいはＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

から選択される５員環の芳香環を形成し、
式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒａは、Ｃ１〜４アルキル（１〜２個のＣＮ、ＯＨまたは５員環のヘテロアリールで置換されていてもよい）、５員環のヘテロアリール、ＣＮ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルであり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキルまたはフェニルから選択され、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基を有する）、Ｃ１〜６アシルまたはベンゾイルであり、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基を有する）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである。
あるいは、スキーム１ａに示す別の経路でスキーム１の式Ｇの化合物を調製してもよい。この別の経路では、１，３，４−オキサジアゾールへのジアシルヒドラジド前駆体の生成に用いるアシルヒドラジドが、フェナシル部分ではなく分子のコア部分に存在する。Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルであればよい。Ｒ５が水素である場合、当業者間で周知の標準的なカップリング反応条件を用いて、カルボン酸とヒドラジンとのカップリング反応によってアシルヒドラジドＣ’を調製可能である。Ｒ５がＣ１〜６アルキルまたはベンジルの場合、エステルをヒドラジンと直接反応させ、反応物を加熱し、必要に応じて塩基を用いて、アシルヒドラジドを調製可能である。次に、スキーム１で先に示したように、ジアシルヒドラジドＥを最終生成物Ｇにすればよい。

１，３，４−オキサジアゾール以外の別のヘテロアリール基も、本発明の実施形態である。たとえば、中間体Ｅを使用し、Ｐ２Ｓ５またはローソン試薬などのチオネート化剤と反応させて、スキーム２に基づいてチアジアゾールを調製してもよい。チオネート化と脱水は、同じステップで実施してもよく、さらに操作せずに式Ｈの化合物を単離可能である。このチオネート化／脱水シーケンスでは、スキーム１での脱水の場合と同様に、チオネート化／脱水時にこの位置での反応を最小限にするために、Ｒ３は好ましくは保護基である。
別のオキサジアゾール異性体も調製可能であり、本発明の方法に有用である。たとえば、スキーム３は、Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミドをどのようにカルボン酸にカップリングして環化し、構造式Ｊの１，２，４−オキサジアゾール誘導体を得られるのかを示している。環化反応は、たとえば、ＨＣｌまたは熱を含む多くの穏やかな条件下で実施可能であり、場合によっては、ヒドラジドと酸とのカップリング反応の際に発生することもある。
変数Ａに代えて他のヘテロアリール環を調製してもよい。たとえば、以下のスキーム４に示す方法で、１，３オキサゾール誘導体を調製してもよい。
生物学的活性の判断
本発明の化合物の有用性を実証するために、本発明の化合物の多くがアンドロゲン受容体に対して有意な親和性を呈することが分かるアンドロゲン受容体結合アッセイを実施した。このアッセイは、製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）の指定どおりに実施した。簡単に説明すると、１．５ｍｌ容のエッペンドルフ試験管にて１０ｍＭの化合物１μｌをＡＲスクリーニング緩衝液５００μｌに加え、２×１０−５Ｍのストックを形成した。濃度範囲を１０−５Ｍ〜１０−１２Ｍとして、被験化合物の１０倍段階希釈物を調製した。各希釈物を三重に黒色の３８４−マイクロタイタープレートに加えた。最終的な反応で被験化合物を２倍に希釈した。２ｎＭのＦｌｏｕｒｍｏｎｅ ＡＬ Ｇｒｅｅｎ（商標）と３０ｎＭのＡＲを用いて、２×ＡＲ−Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）複合体を調製した。最終反応容量が１ウェルあたり５０μｌになるように、２×複合体２５μｌのアリコートを各反応ウェルに入れた。プレートをホイルカバーで封止し、暗所で室温にて４時間インキュベートした。各ウェルの極性値を測定した。極性値を被験化合物の濃度に対してプロットした。半値シフトにつながる被験化合物の濃度が被験化合物のＩＣ５０に等しい。対照として、各アッセイでＲ１８８１（メチルトリエノロン）の競合曲線を求めた。ＧｒａｐｈＰａｄ（商標） Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃから入手したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いて、カーブフィッティングを実施した。結合データについては、実験を１回しか実施しなかった場合は単一の判定結果として示し、その化合物での結合実験を２回以上実施した場合は、これらの実験の平均値として示す。結果を表１にあげておく。
アンドロゲンのＩＮ ＶＩＶＯラットモデルと同化活性−ラットＨｅｒｓｃｈｂｅｒｇｅｒアッセイ
本発明の選択的アンドロゲンに対するｉｎ ｖｉｖｏ評価の一般的な手順を以下に示す。特に、このアッセイは主に、本発明の選択的アンドロゲンが未熟な去勢ラットで筋肉の大きさを増やす機能を調べるものである。また、主に前立腺と精嚢を秤量して、アンドロゲンの作用も調べる。選択的化合物は、テストステロン処理した去勢動物または処理していない無傷の動物と比較すると、前立腺や精嚢よりも肛門挙筋において多く増加を示すことになる。未成熟なオスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを入手したＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｔｏｎｅｒｉｄｇｅ， ＮＹ）。すべての動物を、温度と湿度を管理した部屋で、１２時間ずつの明暗サイクルにて餌（ＴＤ ２９１６１５， Ｔｅｋｌａｄ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ）と水を不断給餌しつつ管理した。ラットに麻酔をかけ、精巣摘除（ＧＤＸ）または偽手術（ＳＨＡＭ）を実施した。７日間の回復期間経過後、体重に基づいて動物を無作為に分け、処理群（ｎ＝５）、ＳＨＡＭ、ＯＶＸ＋ビヒクル、ＯＶＸ＋Ｃｐｄ処理に振り分けた。プロピオン酸テストステロン（５％ＤＭＳＯ／９５％コーン油中、ＴＰ １ｍｇ／ｋｇ）を１日１回皮下注射で投与し、一方で本発明の化合物をビヒクルに入れて投薬（一般に２０％シクロデキストリンまたは０．５％カルボキシメチルセルロース）し、１日１回経口経管栄養法で投与した。その後、ラットには１日１回、４日間投薬した。最終投薬の２４時間後にすべての動物を二酸化炭素吸入により安楽死させた。前立腺、精嚢、肛門挙筋および球海綿体筋（ＬＡＢＣ）組織を摘出し、秤量し、記録した。動物ごとに基線と屠殺時の体重を記録した。結果を表２にあげておく。
骨量減少と予防のＩＮ ＶＩＶＯモデル
骨量減少の動物モデルで本発明の化合物をｉｎ ｖｉｖｏアッセイすれば、これらの化合物が骨量減少の予防に対しておよぼす影響を求めることができる。骨量減少の動物モデルは当業者間で周知である。骨量減少モデルの例として、ラットおよびマウスの卵巣切除モデルがあげられる。このようなモデルの例は従来技術において豊富にあり、非限定的な方法および実例のいくつかが、Ｃｅｓｎｊａｊ， ｅｔ ａｌ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９１）、 ２９（４）， ２１１〜２１９、Ｙ．Ｌ． Ｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２３ （Ｓｕｐｐｌ．）：６２〜６８ （２００５）、Ｏｒｎｏｙ， ｅｔ ａｌ， Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ： Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｄｉｓｅａｓｅ； Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｌａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ （１９９５）、 １０５〜１２６に取り上げられている。
化合物のキャラクタリゼーション
すべての溶媒は市販のものであり、それ以上精製することなく使用した。シリカゲルプレート（６０ Ｆ２５４； ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）での薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）で反応を監視し、紫外光、ヨウ素蒸気またはバニリン染色によって、これを可視化した。市販の高純度溶媒を用いて、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）でフラッシュクロマトグラフィを実施した。Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ４００ＭＨｚスペクトロメータまたはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ５００ＭＨｚスペクトロメータのいずれかを用いて、ＣＤＣｌ３、ＭｅＯＨ−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６またはアセトン−ｄ６で１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを求めた。プロトン化学シフト（δ）は、重水素化溶媒ごとの残留溶媒ピークに対するものであり、ｐｐｍ単位で表す。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ単位で表す。Ｗａｔｅｒｓ ＨＱＨ Ｑｕａｔｔｒｏ ＩＩ質量分析計で、質量スペクトルを得た。融点はいずれもＢｕｃｈｉ製のＴｏｔｔｏｌｉ融点測定装置で取得したもので、未補正である。ヒドラジドはいずれも、購入したか文献に記載の手順で調製した。化学試薬はいずれも市販のものであり、特に明記しないかぎり、それ以上精製することなく使用した。
実施例１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（ＣＡＳ ７９６６００−１５−２、４５ｇ、２６５．４ｍｍｏｌ）をＨ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ（３７．９２ｇ、３１８．４ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）中にて混合した。Ｋ２ＣＯ３（７３．３５ｇ、５３０．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を７５℃で２４時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％とするシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフ処理し、精製最終生成物（３９．０ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１Ａ）（１８．６６ｇ、６９．４５ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（９．４５ｇ、６９．４５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５００ｍｌ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（９．３８ｇ、６９．４５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０．５４ｇ、１０４．１７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１９．９６ｇ、１０４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。ＴＬＣで判断した場合の反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗ヒドラジド生成物（２０．５ｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４−９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７（ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

上記の反応で得られた粗材料Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１ｂ）（２０．４６ｇ、５２．８９ｍｍｏｌ）を、室温にて攪拌したＴＨＦ（８００ｍＬ）に加えた。ポリスチレン固定（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアゾホスホリン）ＰＳ−ＢＥＭＰ（７２．１２ｇ、塩基１５８．６７ｍｍｏｌ、塩基１グラムあたり２．２ｍｍｏｌローディング、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を溶液に加えた後、ｐａｒａ−塩化トルエンスルホニル（ｐ−ＴＳＣｌ）（１２．１０ｇ、６３．４７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、生成物（５．０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−メトキシベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンゾ−ヒドラジド（ＣＡＳ ３２９０−９９−１、１３６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷ました。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（１１１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗ヒドラジド生成物（２８６ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

すぐ直前の反応で得られた粗材料（中間体２ａ）Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−メトキシベンゾヒドラジド（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．０８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をＨｅｘ：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、精製生成物（１３０ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１９ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中でＨ−Ｄ−ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−ＯＨ（１．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）と混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％とするシリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフ処理し、精製最終生成物（１．２０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３ａのスケールアップ反応を以下のようにして実施した。
窒素導入口、機械的攪拌装置、隔壁を設けた５００ｍＬ容の三首丸底フラスコに、Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニン（２４．９８ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水ＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）および炭酸カリウム（６３．７ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で室温にて３０分間攪拌した。次に、この混合物に２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３５．５１ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて反応混合物を油浴中にて４８時間かけて７０℃まで加熱した。次に、反応物を自然に室温まで冷却した後、さらに０℃まで冷却し、５％クエン酸／水溶液（１．５リットル）をゆっくりと加えた後、気体の放出が観察されなくなるまで固体クエン酸を慎重に加えた。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１Ｌ）。次に、この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥剤からデカントした。次に、回転蒸発を用いて減圧下で溶媒を除去して赤色の油を得て、これを最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／１（２Ｌ）で溶出した後、メタノール／ＥｔＯＡｃ、１／７（５Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸を明るい赤色の油／固体（２７．０５ｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５．６ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １７４．２， １５１．９， １３７．１６， １３４．０， １２２．６， １１９．１， １１０．１， １０１．２， ６９．１， ６３．２， ２０．０， １４．０。
中間体３ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷ました。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＣ（１６８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗ヒドラジド生成物（２１０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４−９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３ｂのスケールアップ反応を以下のようにして実施した。
磁気攪拌子および隔壁を設けた１００ｍＬ容の丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（２．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。続いて、ベンズヒドラジド（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、ＨＯＢｔ（１．０２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（２．８８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、最後に、ＴＥＡ（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応物の温度を１時間−２５℃〜−１５℃に維持した後、一晩かけて自然に室温まで温めた。固体を濾別し、別のＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、母液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸／水（２×５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。さらに、この溶液を濾過し、回転蒸発を用いて減圧下で濃縮し、白色の固体を得た。これを８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（１．４９ｇ、５１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

粗材料（前述の反応で得られた中間体３ｂ）であるＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（１８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（６４５ｍｇ、１４．２０ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、精製生成物（６３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体４ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−クロロベンゾハイドライド

後述の中間体５ａの合成について説明する手順と同様の方法で、４−クロロ安息香酸ヒドラジド（ＣＡＳ ５３６−４０−３）を用いて４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジドを調製した。熱塩化メチレンおよびヘキサンを用いて黄金色の粗固体を再結晶化し、所望の生成物を淡黄色の固体（８９０ｍｇ、収率４６％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｂｒ． ｄｄ， Ｊ ＝ ５， ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．４１， １００％ ＥｔＯＡｃ， バニリン染色）。
実施例４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

５００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体４ａ）（８８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）と無水ＴＨＦ（２０９ｍＬ）とを加えた。窒素を通気した後、ｐ−トルエンスルホン酸（４３９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、溶液を室温にて１０分間攪拌した。次に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．８５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応物を室温にて８時間攪拌した。フラスコの中身を粉末ガラスフリット漏斗にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をアセトンで数回に分けてすすいだ。溶媒を真空除去し、黄色の固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル１１０ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．５１、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を乳白色の固体（１５０ｍｇ、１８％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９１， ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４０３．２６， 実測値 ４０３．４。
実施例５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体５ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾハイドライド

５０ｍＬ容の丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（１．１７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）と無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）とを加えた。窒素を通気した後、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（ＣＡＳ−４５６−０６−４）（８６５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この攪拌溶液を−２０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（６８５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた後、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．６７ｇ、８．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、さらにトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．４２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ．４．０当量）を加えた。この溶液を−２０℃で１時間攪拌し、一晩かけて徐々に室温まで温めた。反応物を粉末ガラスフリット漏斗にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固体を除去した。次に、この溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、５％クエン酸溶液（ｗ／ｖ）（２×５０ｍＬ）、蒸留水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（０→８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカゲル１１０ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を乳白色の固体（０．４７２４ｇ、収率２７％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．５６ （ｂｒ．ｓ．， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４０４．８２， 実測値 ４０５．４。
実施例５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例４の調製で説明したようにして、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリルを調製した。乳白色の粗固体をカラムクロマトグラフィ（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いて１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲル１１０ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４４、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を乳白色の固体（１５３ｍｇ、収率３５％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６３ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体６ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−メトキシ−ベンゾヒドラジド

上述の中間体１ｂについて概説した手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（５３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−ベンゾヒドラジド（３２９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、中間体６ａを合成した。カラムクロマトグラフィ（２％メタノール／ＥｔＯＡｃ）後、表題化合物を白色の固体（４７１ｍｇ、５７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ａｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

１００ｍＬ容の丸底フラスコに、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−メトキシベンゾヒドラジド（中間体６ａ）（４４１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ＴＨＦ（９０ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．４５ｇ、３．２ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（２０８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を濃縮して、粗材料を得た。この粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：８）によりシリカゲル上でクロマトグラフ処理し、精製生成物（２３２ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体７ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド

上述の中間体１ｂについて概説した手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（５２２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド（２９６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体７ａを合成した。カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）後、表題化合物を白色の固体（４０７ｍｇ、５２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ ９．８０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ （ａｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体７ｂ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（中間体７ａ）（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素雰囲気下にて乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。この混合物を０℃まで冷却した後、イミダゾール（０．２３０３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２７８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて自然にゆっくりと室温まで温め、ブライン（１０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３×１０ｍＬ）した。この混合有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発を用いて減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これを４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（１００ｍｇ、６１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体７ｃ
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３．０ｍｍｏｌ／ｇローディング）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。これに塩化メチレン（３ｍＬ）を加えた後、固体ヨウ素（７６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間攪拌したままにした後、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温でさらに１０分間攪拌したままにした。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド（９５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５ｍＬ）に取り、強く攪拌した反応混合物にゆっくりと加えた。２０分間経過後、固体ポリマーを濾取し、別の塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム／水（２×１０ｍＬ）とブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。続いて、この溶液を濾過し、減下で濃縮し、褐色の油／固体を得た。これを２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（６３ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

マグネチックスターラおよび隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体７ｃ）（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてこれを窒素雰囲気下にて無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。これに、フッ化テトラブチルアンモニウムを１ＭのＴＨＦ溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）として加えたところ、瞬時に色が黄色に変わった。これを室温で４時間攪拌したままにした。次に、減圧下で溶媒を除去し、黒色の残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、水（２×１０ｍＬ）とブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、この溶液を濾過し、回転蒸発を用いて減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（３１ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体８ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド

中間体１ｂの調製で説明した手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（５３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。カラムクロマトグラフィ（３％メタノール／ＥｔＯＡｃ）後、表題化合物を白色の固体（４９０ｍｇ、６１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．０， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８ｂ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体７ｂで上述したようにして、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．２８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（中間体８ａ）（４９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をシリル化した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（４５３ｍｇ、５９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体８ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体７ｃの調製で説明したようにして、ポリスチレン担持トリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、５７５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（４３５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）とを用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体８ｂ）（４５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の脱水環化を実施した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（３２９ｍｇ、７５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製で説明したようにして、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体８ｃ）（３２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の脱保護を実施した。カラムクロマトグラフィ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（１７６ｍｇ、８６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体９ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド

中間体１ｂで用いた手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６６３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）（中間体３ａ）と３−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド（３７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をカップリングした。カラムクロマトグラフィ（５％メタノール／ＥｔＯＡｃ）後、表題化合物を白色の固体（６１５ｍｇ、６２％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ａｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体９ｂ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体７ｂで上述したようにして、ＴＢＤＭＳＣｌ（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．８１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（中間体９ａ）（５６４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を保護した。カラムクロマトグラフィ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（３９７ｍｇ、４５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ａｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１７ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体９ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体７ｃの調製で説明したように、ＰＳ−ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、３８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（２８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）とを用いて、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体９ｂ）（３６２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を環化した。カラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（２２９ｍｇ、６５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ａｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製で説明したようにして、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体９ｃ）（２２６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（１４０ｍｇ、定量）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ａｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１０ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

中間体１ｂの調製で説明した手順と同様にして、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体３ａ）（５０３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を４−ヒドロキシ−ベンゾヒドラジド（２８５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とカップリングした。熱塩化メチレンで磨砕したところ、表題化合物が白色の固体（３８０ｍｇ、６２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１０ｂ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体７ｂの調製で説明したようにして、ＴＢＤＭＳＣｌ（８５４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７７２ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（中間体１０ａ）（３８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を保護した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（２０３ｍｇ、３４％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ａｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１０ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体７ｃの調製で説明したようにして、ＰＳ−ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、２０９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（１５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）とを用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１０ｂ）（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を環化した。カラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（１４７ｍｇ、７５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８６ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２２ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の方法と同様にして、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体１０ｃ）（１４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（９０ｍｇ、９８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１
２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体１１ａ
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロベンゾニトリル

Ｎ２雰囲気下に維持しつつ、５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ジ−イソプロピルアミン（１１．８１ｍＬ、８３．６０ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）と、磁気攪拌子とを仕込んだ。混合物を攪拌し、氷／メタノール浴の助けを借りて−５℃まで冷却し、その時点で２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ（３０．８７ｍＬ、７７．１７ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加え、混合物をさらに１時間攪拌した。次に、−７８℃で２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１０．０ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに入れた事前冷却溶液の入った５００ｍＬ容の三首丸底フラスコに、ＬＤＡをカニューレで加えた。反応混合物を攪拌し、この温度で４．５時間維持し、その時点でヨードエタンをゆっくりと加えた。添加を終えたら、混合物を一晩攪拌し、そのまま徐々に室温まで温めた。１８時間後、塩化アンモニウム（６０ｍＬ）の飽和水溶液を混合物に加え、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分け、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄色の固体（１２ｇ）を得た。混合物の試料を採取し、１Ｈ ＮＭＲ分析を実施したところ、微量の開始材料が残っていることが分かった。続いて、粗混合物に対してシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）］を実施し、表題化合物（５ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１１ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−２−クロロ−３−エチルベンゾニトリル（１．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）と、Ｄ−スレオニン（７７９ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）とを８５℃で１７．５時間加熱した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、その時点で水（２０ｍＬ）を加えた後、クエン酸一水和物（２ｇ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水とに分けた。次に、有機相を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡い黄色の固体（７．２ｇ）を得た。続いて、この粗生成物をシリカ−プラグ［溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）］に通し、白色の固体（９２８ｍｇ）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
中間体１１ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（中間体１１ｂ）と、安息香酸ヒドラジド（４０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）とを５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（８６４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（０．６２８ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を１０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた後、水（３０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡褐色の固体（１．０５ｇ）を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによる精製［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）］で、表題化合物を白色の固体（収率６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１−４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１１
２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１１ｃ）（１９５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた溶液に、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（６６７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）を加え、続いて塩化ｐａｒａ−トルエンスルホニル（ｐ−ＴＳＣｌ）（１１１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトン（２００ｍＬ）に続いてメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）］にかけて、２種類の画分を得た。最初に溶出された材料を１Ｈ ＮＭＲ分光測定で（Ｚ）−２−クロロ−３−エチル−４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エニルアミノ）ベンゾニトリル（３４ｍｇ、２０％）と同定した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７−７．６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
二番目に溶出された材料は、所望の２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル（６９ｍｇ、３７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７−７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．４１ （ｍ， ２Ｈ） ７．３２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体１２ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（６０７０２−６９−４）（２．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）をＨ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ（１．８４ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（３．７３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷まし、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサンＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、純粋な最終生成物１．８ｇを得た）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１２ｂ
（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１２ａ）（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（２１４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（６０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（２１２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（２３８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とを加え、続いてＥＤＣ（４５２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗ヒドラジド生成物４５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１２ｂ）（５０９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．８６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（２８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

中間体１３ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−１−ナフトニトリル（１３９１６−９９−９）（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）とＨ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ（８３５ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）とをＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（１．６１ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、純粋な最終生成物（１．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１３ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１３ａ）（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（２５２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（７０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７５ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（５３２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾過し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（６１０ｍｇ、８５％）を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。
実施例１３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１３ｂ）（６０２ｍｇ、１．５５０１ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．１１ｇ、４．６５ｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（３５５ｍｇ、１．８６０１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（１６０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１４
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１４ａ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．０６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注いで、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：６）の勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、表題化合物（１．４０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１４ｂ
（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ベンゾヒドラジド

（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（中間体１４ａ）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下にて−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾過し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（２４３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４−９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１４
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１４ｂ）（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（７４２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１．５時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、表題化合物（７５ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１５ａ
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ベンゾヒドラジド

（（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（中間体１４ａ）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と４−クロロ安息香酸ヒドラジド（１２１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（２４３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４−９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１５
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１５ａ）（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（７２１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（７４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ），６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７（ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

中間体１６ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１９４８５３−８６−６）（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とＨ−Ｄ−Ｔｈｒ−ＯＨ（１．５１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、純粋な最終生成物（１．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．７６（ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ），７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９（ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ），６．４１ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２（ｍ， １Ｈ）， ４．０１（ｍ， １Ｈ）， １．２４（ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体１６ｂ
Ｎ’Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１６ａ）（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（１８９グラム、１．３９ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（６０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（１８８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２１１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（３９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（４７０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ７．４５ （３Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ６．５３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７ （１Ｈ， ｍ）， １．２８ （３Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ）。
実施例１６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

Ｎ’Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１６ｂ）（５１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．７１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（２６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（２２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈ， １Ｈｚ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１７
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１７ａ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とＨ−Ｄ−Ｓｅｒ−ＯＨ（６８２ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（８５６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注いで、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、最終生成物（２２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体１７ｂ
（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル）ベンゾヒドラジド

（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（中間体１７ａ）（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（３２１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（６０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（２６５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＣＣ（４８６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（３６４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１７
（Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル）ベンゾヒドラジド（中間体１７ｂ）（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（９０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．５６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（３９４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。この粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（１１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３， ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（中間体３ａ）と無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を仕込んだ２５ｍＬ容の丸底フラスコに、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（ベンズトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（７４３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物を１０分間攪拌させておき、この混合物にベンズアミドオキシム（３１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間攪拌したままにした。次に、反応物を５時間かけて１００℃まで加熱した後、室温まで冷却し。この反応物に、ブライン（２５ｍＬ）を加え、これをＥｔＯＡｃで抽出（２×２５ｍＬ）した。続いて、この混合有機抽出物を水（２０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過と濃縮によって、暗色の油を得た。これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させる第２のカラムに流し、生成物（２１ｍｇ、４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体１９ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

中間体５ａの調製において上述したようにして、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジドを調製した。熱塩化メチレンを用いて黄金色の粗固体を再結晶化し、所望の生成物を淡黄色の固体（８７０ｍｇ、収率５４％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ３として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４０４．８２， 実測値 ４０５．４； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３８， １００％ ＥｔＯＡｃ， バニリン染色。
実施例１９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例４の調製で説明したようにして、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（２．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリルを調製した。熱塩化メチレンを用いて乳白色の粗固体を再結晶化し、所望の生成物を白色の固体（３５７ｍｇ、収率４３％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．４， ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ３８６．８１， 実測値 ３８７．４； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．６， １００％ ＥｔＯＡｃ， バニリン染色。
実施例２０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２０ａ
４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体５ａで説明したような手順に従って、４−クロロ安息香酸ヒドラジド（４．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）と（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジドを調製した。熱塩化メチレンを用いて乳白色の粗固体を再結晶化して、所望の生成物を白色の固体（１．５７ｇ、収率９３％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．９４ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．４８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｂｒ． ｄ．， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４２１．２８， 実測値 ４２１．３； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．３２， １００％ ＥｔＯＡｃ， バニリン染色。
実施例２０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例５の調製で説明したようにして、４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（中間体２０ａ）（４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリルを調製した。熱塩化メチレンを用いて乳白色の粗固体を再結晶化し、所望の生成物を白色の固体として得た（１．２８ｇ、収率７１％）。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７８ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｂｒ． ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＴＬＣ Ｒｆ ＝ ０．５２， １００％ ＥｔＯＡｃ， バニリン染色。
実施例２１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２１ａ
３−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と、３−クロロベンズヒドラジド（５０８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）とを１００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（８５７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。水（４０ｍＬ）を反応混合物に加えた後、攪拌しながらクエン酸（４ｇ）を加えた。続いて、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を混合物に加え、相を分けた。次に、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、クロロホルム（６０ｍＬ）に入れ替えた。次に、不溶性ヒドラジドを濾過して混合物から分離し、減圧下で乾燥させ、白色の固体（８５５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ ） ９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９−４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

３−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を室温にて無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた溶液に、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（２．５９ｇ）を加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（４３５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この混合物を濾過し、残渣をアセトン（８００ｍＬ）に続いてメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）］にかけて、２種類の画分を得た。
最初に溶出された材料を１Ｈ ＮＭＲ分光測定で（Ｚ）−２−クロロ−４−（１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エニルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（１４０ｍｇ、３３％）と同定した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
二番目に溶出された材料は、所望の２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（１４５ｍｇ、２０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．６３ （ｍ， ２Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２２ａ
４−シアノ安息香酸エチル

４−シアノ安息香酸（１９．３６ｇ、０．１３ ｍｏｌ）を絶対エタノール（１００ｍＬ）に入れた溶液を仕込んだ２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、濃硫酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物を２８時間かけて還流するまで加熱した後、一晩かけて自然に室温まで冷却した。溶媒を回転蒸発で除去し、得られた乳白色の残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に取った。次に、これを飽和重炭酸ナトリウム／水溶液（５×１００ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過と濃縮によって、乳白色の固体が得られた。９５％エタノール（５０ｍＬ）からの再結晶化で、生成物を白色の結晶（１６．８５ｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体２２ｂ
４−シアノベンゾヒドラジド

４−シアノ安息香酸エチル（１６．８５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を９５％エタノール（７５ｍＬ）に入れたものを仕込んだ２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ヒドラジン一水和物（１８．２ｍＬ、６４％溶液、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４．５時間かけて還流するまで加熱した後、１６時間かけて自然に室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、黄色の残渣を氷水（１５０ｍＬ）に取った。淡黄色の固体を濾別し、別の冷水（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物を淡黄色の固体（１３．９８ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
中間体２２ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製で説明したものと類似の手順で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（１０．０３ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）と４−シアノ−ベンゾヒドラジド（６．０２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）とをカップリングした。クロロホルム（１００ｍＬ）中で沸騰させた後、０℃まで冷却し、濾過することで粗生成物を精製し、生成物を淡黄色の固体（１２．０５ｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０８ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体２２ｄ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

中間体７ｂの調製で説明したものと類似の方法で、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１２．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）をＴＢＤＭＳＣｌ（１３．２ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６８．１ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を氷水に注ぎ、固体沈殿物を濾別して化合物を精製した。これを塩化メチレン（４００ｍＬ）に取り、水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で続けて洗浄した。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、ほぼ１００ｍＬになるまで濃縮した。次に、ヘキサンを加えて白色の固体を生成した。これを濾取し、ヘキサンで洗浄して、生成物を白色の固体（１２．９２ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体２２ｅ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子と隔壁を設けた１Ｌ容の丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。これに、塩化メチレン（５００ｍＬ）を加えた後、固体ヨウ素（１１．９１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間攪拌したままにして、続いて０℃まで冷却した。次に、この反応物にトリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた（注意：発熱あり）。この混合物を室温にてさらに１０分間攪拌したままにし、その間に反応物が濃いスラリーになった。Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１２．３５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に取り、強く攪拌した反応混合物にゆっくりと加えた。１０分間経過後、ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）では生成物の形成が認められ、開始材料は認められなかった。次に、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）をゆっくりと加えて反応物をクエンチした。次に、有機層を単離し、別の１０％チオ硫酸ナトリウム／水（１×２００ｍＬ）とブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次に、この溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、褐色の油／固体を得た。これを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、表題化合物を白色の固体（９．９８ｇ、８４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．２２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

マグネチックスターラおよび隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（９．９８ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、無水ＴＨＦ（２４５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物をＣＯ２／アセトン浴で−４０℃まで冷却した。これに、フッ化テトラブチルアンモニウムを１ＭのＴＨＦ溶液（２２．５４ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）として加えたところ、瞬時に色が黄色に変わった。これを４時間かけて自然に室温まで温めた。次に、減圧下で溶媒を除去し、黒色の残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、水（２×２５０ｍＬ）とブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、この溶液を濾過し、回転蒸発を用いて減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。これをヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色の固体（５．２３ｇ、６８％）として表題化合物。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ここで、脱シリル化材料の調製に別の方法を用いてもよいことに注意されたい。たとえば、還流メタノール中のフッ化アンモニウムを用いて脱保護することも可能であるが、反応にはかなり長い時間がかかる場合がある（４８時間など）。ただし、場合によっては副生物（アルコールのβ脱離など）が少なくてすむこともある。
実施例２３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２３ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製で用いたものと同様の手順で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と４−シアノ−ベンゾヒドラジド（４８３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。クロロホルム（１０ｍＬ）中で沸騰させた後、０℃まで冷却し、濾過することで粗生成物を精製し、生成物を淡黄色の固体（７１８ｍｇ、５０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（０．６８７１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて加えた。次に、これに塩化トシル（３１８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ポリスチレン結合（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）（２．２ｍｍｏｌ／ｇローディング、２．２９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。続いて、固体を濾別し、別のＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を減圧下で濃縮し、黄色の固体を得た。これを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固体（１３８ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１９ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２４ａ
４−（メチルスルホニル）安息香酸エチル

４−（メチルスルホニル）安息香酸のエチルエステル（５．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を中間体２２ａと同様にして調製し、白色の結晶（４．７２ｇ、８２％）として単離した。再結晶化は必要なかった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２２ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体２４ｂ
４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

２２ｂで説明した手順に従って、４−（メチルスルホニル）安息香酸エチル（４．６８ｇ、２１ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、白色の結晶（３．７９ｇ、８６％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体２４ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製で説明したものと類似の手順で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８１３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６４８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をカップリングした。粗生成物を熱クロロホルム（１００ｍＬから再結晶化し、生成物を白色の固体（１．１６ｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子および隔壁を設けた５００ｍＬ容の丸底フラスコに、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（１．１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて加えた。続いて、これに塩化トシル（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた後、ポリスチレン結合（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）（２．２ｍｍｏｌ／ｇローディング、３．３０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。続いて、固体を濾別し、別のＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を減圧下で濃縮し、赤色の固体を得た。これを８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固体（２４７ｍｇ、２３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２３ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１２ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２５ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製で説明したものと類似の手順で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８０２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を一緒にカップリングした。クロロホルム（１００ｍＬ）中で沸騰させた後、０℃まで冷却し、濾過することで粗生成物を精製し、生成物を赤色の固体（９００ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１５ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（８５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて加えた。続いて、これに塩化トシル（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ポリスチレン結合（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＰＳ−ＢＥＭＰ）（２．２ｍｍｏｌ／ｇローディング、２．５１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６．５時間攪拌したままにした。続いて、固体を濾別し、別のＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を減圧下で濃縮し、赤色の固体を得た。これを７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで精製し、生成物を白色の固体（２０９ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２５ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１３ （ＡＡ’ＸＸ’， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２６ａ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−ベンゾヒドラジド（３２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液を仕込み、磁気攪拌子および隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、ローソン試薬（５２７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。これを室温にて２０時間攪拌した。次に、穏やかな窒素気流下で溶媒を飛ばし、残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィで直接精製して、生成物を白色の固体（２４６ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１７ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例２６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製で使用したものと同様の手順で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（２４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（１８２ｍｇ、９７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３．９ １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２７ａ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体２６ａの調製に用いたものと同様の手順で、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾ−ヒドラジド（５０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の環化によって中間体２７ａを調製し、表題化合物を白色の固体（４５８ｍｇ、９１％）として形成した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製に用いたものと同様の手順で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（４２５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（２２５ｍｇ、６９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２８ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

中間体７ｂの調製で説明したものと類似の方法で、ＴＢＤＭＳＣｌ（１１．３２ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１０．２３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（１５．２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を保護した。反応混合物を氷水（１．６Ｌ）に注ぎ、固体沈殿物を濾別して化合物を精製した。これを塩化メチレン（７００ｍＬ）に取り、水（２×２００ｍＬ）とブライン（１×２００ｍＬ）で続けて洗浄した。次に、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（２０ｇ、定量）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体２８ｂ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体２６ａの調製に用いたものと同様の手順で、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（５０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の環化によって中間体２８ｂを調製し、表題化合物を白色の固体（３４９ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製に用いたものと同様の手順で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（２６９ｍｇ、定量）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体２９ａ
エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート

中間体２４ａの調製に用いたものと同様の手順で、３−フルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．０６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のエステル化によって中間体２９ａを調製し、表題化合物を白色の結晶（５．２７ｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９ｂ
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

中間体２４ｂの調製に用いたものと同様の手順で、エチル−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾエート（５．１９ｇ、２８ｍｍｏｌ）のヒドラジド形成によって中間体２９ｂを調製し、表題化合物を白色の結晶（１．６５ｇ、３４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
実施例２９ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製で説明したものと類似の手順で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６３６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を一緒にカップリングした。クロロホルム（５０ｍＬ）中で沸騰させた後、０℃まで冷却し、濾過することで粗生成物を精製し、生成物を赤色の固体（９００ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例２９ｄ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−フルオロベンゾヒドラジド

中間体７ｂの調製で説明したものと類似の方法で、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．５７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（１．１４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を保護した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（６４０ｍｇ、３７％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２９ｅ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体１０ｃの調製に用いたものと同様の手順で、ＰＳ−ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、６６１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（５０２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）とを用いる４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−フルオロベンゾヒドラジド（６４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の環化により、中間体２９ｅを調製した。カラムクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（１３１ｍｇ、２１％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例７の調製に用いたものと同様の手順で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フルオロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）。カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（７４３ｍｇ、８８％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３０ａ
３−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

５０ｍＬ容の丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．００ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）と無水ＴＨＦ（１８．７ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で置換した後、３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸ヒドラジド（７６６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。攪拌溶液を−２０℃まで冷却し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５５５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた後、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．７９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、さらにトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ．４．０当量）を加えた。この溶液を−２０℃で１時間攪拌し、一晩かけて徐々に室温まで温めた。フラスコの中身を粉末ガラスフリット漏斗にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、反応時に形成された固体を除去した。この溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、５％クエン酸溶液（ｗ／ｖ）（２×５０ｍＬ）、蒸留水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィ（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲル２４ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．３８、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を乳白色の固体（８７０ｍｇ、収率５３％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン− ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１９， ８．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１３， ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ−） Ｃ１９Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４３７．２８， 実測値 ４３８．１。
中間体３０ｂ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−クロロベンゾヒドラジド

５０ｍＬ容の丸底フラスコに、３−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（８７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）と１０ｍＬの無水ＤＭＦとを加えた。氷水浴を用いてフラスコを０℃まで冷却した後、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、０．２当量）を一度に加え、さらにイミダゾール（６７７ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この溶液を０℃で１５分間攪拌した後、ＴＢＳＣｌを加えた（１．５０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）。反応物をゆっくりと自然に室温まで温め、ＴＬＣで反応が完了したように見えるまで７時間攪拌した。この溶液を氷水の入ったビーカーにあけ、氷を自然に溶かした。沈殿した固体を濾過し、蒸留水で洗浄した。黄色の固体をジクロロメタン１０ｍＬに溶解させ、蒸留水（１×１０ｍＬ）とブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィ（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲル２４ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を乳白色の固体（６８９ｍｇ、収率５２％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， ６．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ−） Ｃ３１Ｈ４６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４Ｓｉ２として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ６６５．８， 実測値 ６６６．２。
中間体３０ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

２５ｍＬ容の丸底フラスコに、高分子担持トリフェニルホスフィン（６８７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量、約３ｍｍｏｌ／ｇ）と１０．３ｍＬの塩化メチレンとを加えた。氷水浴を用いて反応物を０℃まで冷却した後、ヨウ素（５２３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、さらにＴＥＡ（０．５７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。５分間攪拌した後、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−クロロベンゾヒドラジド（６８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応物を室温で２時間攪拌したままにした。混合物を粉末ガラスフリット漏斗にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、固体を塩化メチレンで数回すすいだ。有機物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄（３×１０ｍＬ）した後、ブラインで洗浄（１×１０ｍＬ）した。この溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して褐色の油を得た。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィ（０→３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲル４０ｇ）で精製し、所望の生成物を黄色の油（５８６ｍｇ、収率８８％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６５， ９．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ−） Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓｉとして計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ５３３．５， 実測値 ５３４．２。
実施例３０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（５８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）と６０ｍＬの無水ＴＨＦとを加えた。この溶液を−７８℃まで冷却し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、１．１当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を注射器で滴下して加えた。温度を−３０℃未満に保ちつつ、この溶液を３時間攪拌した。２５ｍＬの飽和塩化アンモニウムで反応物をクエンチし、２５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を蒸留水（１×２５ｍＬ）とブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、乳白色の固体を得た。生成物を自動フラッシュクロマトグラフィ（０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ、シリカゲル２４ｇ；ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４３、１００％ＥｔＯＡｃ、バニリン染色）で精製し、所望の生成物を白色の固体（２３９ｍｇ、収率６３％）として得た。他のデータ：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６６， ８．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ＋） Ｃ１９Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３として計算した正確な質量 ［Ｍ］＋ ４１９．２６， 実測値 ４１９．２。
実施例３１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

中間体３１ａ
４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（ＣＡＳ ５７３７６４−８６−０、２．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）をフルオロホウ酸すなわちＨＢＦ４溶液（１５ｍＬ）に−１０℃（氷／ＭｅＯＨ）で溶解させた。この事前冷却した溶液に、ＮａＮＯ２（６８９ｍｇ、９．９９２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＨ２Ｏに加えたものを絶えず攪拌しながら１滴ずつ加えた。反応混合物を−１０℃で１５分間攪拌したままにして、濾別した。白色の残渣を冷ＥｔＯＨと冷エーテルで洗浄し、ジアゾ塩を白色の結晶性固体として得た。塩を高真空で４〜５時間かけて乾燥させ、１．９ｇ得る。この塩を加熱し（＞２５０℃）、減圧下で昇華させて、粗フルオロ化合物を油として得た。この油をクロマトグラフ処理し、純粋な４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを透明な油（７００ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３１ｂ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．１６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）とＤ−ａｌｌｏ−スレオニン（１．０３ｇ、８．６１０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加えた。Ｋ２ＣＯ３（１．９８ｇ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、最終生成物（７００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
中間体３１ｃ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（７０３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（３７５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（５０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（３１４ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４７１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（８９１ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（８００ｍｇ）を得た。
中間体３１ｄ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

粗材料４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に加えた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．０６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９５４ｍｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。２００ｍＬのブラインを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗材料をクロマトグラフ処理し、所望の生成物（６４０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ９．６２ （ｂｒ ｓ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３ Ｈ）。
中間体３１ｅ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、Ｉ２（５７１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４５６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（６３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで上昇させ、さらに１０分間攪拌した。５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムを用いて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物をクロマトグラフ処理し、生成物（５１０ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、Ｎ２雰囲気下で−５５℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を上記の事前冷却した溶液にゆっくりと加え、温度を自然に上昇させた。反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応が完結した後、これをＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィで精製したところ、所望の生成物（２７０ｍｇ、６８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３２ａ
３，４−ジクロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体１１ｃの調製で説明したものと類似の手順で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と３，４−ジクロロベンゾヒドラジド（６１５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を一緒にカップリングし、表題化合物（１．１０ｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７−４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３２
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例１１の調製で説明した技術を利用して、３，４−ジクロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（２１０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３３
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体３３ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１１．８１ｍＬ、８３．６０ｍｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を仕込んだ後、フラスコを−５℃まで冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（３０．８７ｍＬ、７７．１７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍヘキサン溶液を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。この事前に形成したＬＤＡ溶液を、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた−７８℃の溶液にカニューレで加え、混合物を２時間攪拌した。これに、ヘキサクロロエタン（１６ｇ、６７．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液を加え、混合物を自然に室温まで温め、１７時間攪拌した上で濃縮し、黄色の固体（１２．１５ｇ）を得た。これをさらに精製することなくそのまま次のステップで利用した。
Ｋ２ＣＯ３（１７．８ｇ、１２８．６２ｍｏｌ）を、２，３−ジクロロ−４−フルオロベンゾニトリル（１２．１５ｇ、６４．３１ｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１１．４３ｇ、０．０９６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて加えた。反応混合物を７５℃まで加熱し、１６．５時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、この時点で水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）を混合物に加えた後、これを分けた。続いて、水性相をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で洗浄し、クエン酸一水和物（１９ｇ）で酸性化した。次に、水性相をＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で抽出（×２）し、混合有機物を水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題化合物を褐色の固体（９ｇ、４８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０−４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９−４．３７ （ｍ， １Ｈ）および１．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３３ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体１１ｃの調製で説明した技術を用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とベンゾヒドラジド（４７１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を反応させ、表題化合物（７００ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３８−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９−４．２１ （ｍ， １Ｈ）および１．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３３
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

実施例１１の調製で説明した技術を利用して、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（６９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（３１ｍｇ、５％）。融点１５６℃。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０−７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７２−４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３４
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体３４ａ
４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

中間体１１ｃの調製で説明した技術を用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と４−クロロベンゾヒドラジド（５９０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とを反応させ、表題化合物を得た（８００ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３１−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３４
２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル

実施例１１の調製で説明した技術を利用して、４−クロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（７９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（４０ｍｇ、５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）および１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３５ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド

中間体１１ｃの調製で説明した技術を利用して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（７０４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とを反応させ、表題化合物を得た（１．５ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．８５−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０−７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０−４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）および１．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例１１の調製で説明した技術を利用して、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−２，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（１．４６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製した（９８ｍｇ、６％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８７−７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３６ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ブタンアミド

中間体１１ｃの調製において説明した技術を用いて（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６．０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）と２−アミノ−１−フェニルエタノン塩酸塩（３．８３ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）とを反応させ、表題化合物を得た（７．９ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９−４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３６ｂ
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ブタンアミド

５００ｍＬ容の丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ブタンアミド（７．８７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２００ｍＬ）を仕込んだ後、０℃まで冷却した。イミダゾール（６．９４ｇ、１０２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．２２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌し、一晩かけて室温まで温めた。この混合物に水（２００ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、相を分けた。有機相を水（２×１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物を白色の固体（８．２ｇ、８０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５， １５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２−４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−４．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

１００ｍＬ容の丸底フラスコに、オキシ塩化リン（０．５ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）とベンゼン（２０ｍＬ）を仕込んだ。混合物に（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ブタンアミド（１．１４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、続いてこれを４時間還流下においた。次に、この混合物をｅｎ ｖａｃｕｏ濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）とに分けた。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（３：２）］で精製したところ、表題化合物が白色の固体（３０ｍｇ、収率４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６−４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）および１．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３７ａ
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸エチル

中間体２２ａの調製において上述したようにして３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸（５．００ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をエチルエステルにエステル化し、生成物を白色の結晶（５．０２ｇ、８６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３７ｂ
３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

中間体２２ｂの調製で説明したようにしてエチル−３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾエート（４．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をヒドラジンと反応させ、生成物を白色の結晶（３．１５ｇ、６９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
中間体３７ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド

中間体３ｂの調製に用いた手順と類似の方法で、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（７１１ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とをカップリングした。クロロホルム（５０ｍＬ）中で沸騰させた後、０℃まで冷却し、濾過することで粗生成物を精製し、生成物を白色の固体（１．３６ｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．１， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体３７ｄ
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−クロロベンゾヒドラジド

中間体７ｂの調製で説明したものと類似の方法で、ＴＢＤＭＳＣｌ（３．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．７７ｇ、４１ｍｍｏｌ）を用いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾヒドラジド（１．２７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を保護した。カラムクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（６２９ｍｇ、３３％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２３ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体３７ｅ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

実施例１１の調製で説明した手順と類似の方法で、ＰＳ−ＰＰｈ３（３．０ｍｍｏｌ／ｇ、６３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、Ｉ２（４８０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）とを用いて、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−３−クロロベンゾヒドラジド（６２９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を環化した。カラムクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を白色の固体（４２２ｍｇ、６９％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０６ （ｓ， ３Ｈ）， −０．２０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

実施例２２の調製に用いたものと類似の方法で、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロ−フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３７７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を脱保護した。カラムクロマトグラフィ（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）後、表題化合物を乳白色の固体（２３ｍｇ）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３８
ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３８ａ
ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）とＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−３フェニルセリン水和物（２．８２ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で混ぜ合わせた。Ｋ２ＣＯ３（３．２６ｇ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注ぎ、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、純粋な最終生成物（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ） ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体３８ｂ
ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ベンゾヒドラジドの合成

ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸（４４２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と安息香酸ヒドラジド（１８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（１８１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（３８４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌したままにし、続いて自然に室温まで温め、一晩攪拌した。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（５２０ｍｇ）を得た。
実施例３８
ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

ＤＬ−Ｔｈｒｅｏ−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ベンゾヒドラジド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（３０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ塩基）をこの溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を３時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例３９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体３９ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３，４−ジフルオロベンゾヒドラジド

（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）と３，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（６４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷ました。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（５０３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（１．４３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７５３ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、溶液を５％クエン酸に続いて５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（１．２８ｇ）を得た。
実施例３９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３，４−ジフルオロベンゾヒドラジド（１．０ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の粗材料をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に加え、室温にて攪拌した。ＰＳ−ＢＥＭＰ（３．２２ｇ、７．１０ｍｍｏｌ塩基）を溶液に加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（４９６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２時間攪拌し、反応の進み具合をＴＬＣで監視した。反応終了後、ＢＥＭＰ試薬を濾別し、溶液を濃縮して粗材料を得た。粗材料をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）によりクロマトグラフ処理し、生成物（３３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体４０ａ
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド

４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸（３．０ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解させ、０．３ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４をこれに加えた。反応混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄して、所望のエステルを定量収率で得た。この９５％エタノール（６０ｍＬ）中のエステルに、ヒドラジン水和物（６５％溶液、４当量）を加え、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、水を加え、濾過し、真空オーブンで乾燥させて、生成物（３．０ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
中間体４０ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（５５３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（３５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（２７８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（７９０９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４１６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（４２０ｍｇ）を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体４０ｃ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の粗材料をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５９１ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（５３４ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。２００ｍＬのブラインを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗材料をクロマトグラフ処理し、所望の生成物（４１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ９．３６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４０ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（３３１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、Ｉ２（３２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２５６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（４１０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで上昇させ、さらに１０分間攪拌した。５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物をクロマトグラフ処理し、生成物（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．４０ （ｓ， ６Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（４００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下で−５５℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、１．５２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を上記の事前冷却した溶液にゆっくりと加え、温度を自然に徐々に上昇させた。反応が完結した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×１００ｍＬ）した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製したところ、所望の生成物（２３０ｍｇ）が得られた。融点１０３〜１０８℃、１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体４１ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド

（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．７６ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（１．１２ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（８８０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（２．５２ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（１．７ｇ）を得た。これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体４１ｂ
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾヒドラジド（１．７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の粗材料をＤＭＦ（６０ｍＬ）に加えた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．４３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．２０ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。２００ｍＬのブラインを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）によってクロマトグラフ処理し、所望の生成物（１．２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４１ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（１．０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、Ｉ２（９７７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７７９ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（１．２５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで上昇させ、さらに１０分間攪拌した。１００ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物をクロマトグラフ処理し、生成物（１．１０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ６Ｈ）， ０．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下にて−５５℃まで冷ました。ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、４．２１ｍｌ、４．２２ｍｍｏｌ）を上記の事前冷却した溶液にゆっくりと加え、温度を自然に徐々に上昇させた。反応が完結した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィで精製したところ、所望の生成物（６５０ｍｇ）が得られた。融点１０６〜１１０℃、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３，９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４２
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

中間体４２ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）とＤ−スレオニン（７０３ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に加えた。Ｋ２ＣＯ３（３．２６ｇ）を反応混合物に加え、７５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％クエン酸溶液にゆっくりと注いで、室温にて１０分間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出し、粗生成物を得た。ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配に続いてＥｔＯＡｃ１００％で粗生成物をクロマトグラフ処理し、最終生成物（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４２ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（４１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（２１９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（１８３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ（５２０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄して、粗ヒドラジド生成物（５００ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなくすぐに使用した。
中間体４２ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

粗材料４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（５０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（６８６ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（６１９ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。２００ｍＬのブラインを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた粗材料をクロマトグラフ処理し、所望の生成物（３９０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ９．６ （ｂｒ ｓ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ６Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４２ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＤＣＭに溶解させた後、Ｉ２（３６２ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２８９ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで上昇させ、さらに１０分間攪拌した。５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗混合物をクロマトグラフ処理し、生成物（３８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４２
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２雰囲気下にて−５５℃まで冷却した。ＴＢＡＦ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を上記の事前冷却した溶液にゆっくりと加え、温度を自然に徐々に上昇させた。反応が完結した後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３×１００ｍＬ）した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィで精製したところ、所望の生成物（１８０ｍｇ）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩

中間体４３ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタンヒドラジド

（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６．３３ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）とアセチルヒドラジド（１．９２ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（１６８ｍＬ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下で−２０℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ＨＯＢｔ（３．１８ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（４．１４ｍＬ、２９．４５ｍｍｏｌ）とを加えた後、ＥＤＣ（５．６５ｇ、２９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。反応が完結した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗ヒドラジド（２．４０ｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２−４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４３ｂ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ’−アセチル−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタンヒドラジド（２．３０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．４１ｇ、３５．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４７ｍＬ）に入れて事前冷却（０℃）した溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３．２０ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を自然に室温まで温めて一晩攪拌し、その時点でＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×５０ｍＬ）した。混合有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗表題化合物を得た。ステップ２：別のフラスコで、ＰＳ−Ｐｈ３Ｐ（３．５４ｇ、３．０ｍｍｏｌ／ｇローディング）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れた溶液に、０℃で、Ｉ２（２．７０ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３．９８ｍＬ、２８．３４ｍｍｏｌ）とを順次加えた。この溶液に、粗ヒドラジドをＣＨ２Ｃｌ２（５１ｍＬ）に入れたものを加えた。３０分後、反応混合物を濾過し、母液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）で洗浄し、分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（３×５０ｍＬ）した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して黄色の油を得た。これをＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２．９ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６−５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８−４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４３
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（２．９０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２８ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（８．２７ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１分間加えた。完全添加時、反応混合物を自然に０℃まで温め、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄した。二相混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×５０ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色／オレンジ色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色の固体（２．０ｇ、９５％）として得た。融点：１８１〜１８３℃。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）。
実施例４４
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾニトリル

中間体４４ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニン（４．３０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５．６９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を７５℃まで加熱し、３９時間攪拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２００ｍＬ）した。次に、水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。後の有機抽出物同士を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の油（８．６７ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．９， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４４ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾ−ヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（５８７ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−３０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５６３ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（１．４０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え、続いてトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１７時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１．５７ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４４ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブト−アノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（１．５７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（１．９８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＳＣｌ（２．２０ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、１９時間攪拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）と５％クエン酸溶液（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（１．５７ｇ、７９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン− ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４４ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル−アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−オキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（９４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れた溶液を、ＰＰｈ３（９０７ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（８７８ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（０．９６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）の事前冷却した（０℃）混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の油（７９０ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４４
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ−ニトリル（７９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を１時間かけて自然に０℃まで温めた後、０℃でさらに３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の非晶質固体（６１０ｍｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４５
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

中間体４５ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５ｇ、２６．４６ｍｍｏｌ）と（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（３．４７ｇ、２９．１０ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（７．３１ｇ、５２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、４８時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、その時点で水（２０ｍＬ）を加えた後、クエン酸一水和物（２ｇ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水とに分けた。次に、有機相を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡い黄色の固体（８．９１ｇ）を得た。続いて、この粗生成物をシリカ−プラグ［溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（５：９５）］に通し、表題化合物を白色の固体（６．２ｇ、８１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９−４．２４ （ｍ， １Ｈ）および １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４５ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（８．９１ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾヒドラジド（５．４８ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．１８ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（８．８９ｇ、４６．３７ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（６．４６ｍＬ、４６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間経過後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（９０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を３０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、水（６０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡褐色の固体（３１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）に続いて１００％ＥｔＯＡｃ］で精製し、表題化合物を白色の固体（６．２８ｇ、収率５９％）として得た。
中間体４５ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブト−アノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（１．４９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（１．８８ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＳＣｌ（２．０８ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、１８時間攪拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）と５％クエン酸溶液（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（１．０５ｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ４．５， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０４ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４５ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル−アミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１．０５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れた溶液を、ＰＰｈ３（１．０１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ素（９８０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）の事前冷却した（０℃）混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、３０分間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の油（９００ｍｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．１， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１３ （ｓ， ３Ｈ
実施例４５
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ−ニトリル（９００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を１時間かけて自然に０℃まで温めた後、０℃でさらに３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（４２０ｍｇ、６６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル

中間体４６ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニン（５．０８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１０．３２ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（５．５３ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を７５℃まで加熱し、３９時間攪拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２００ｍＬ）した。次に、水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。後の有機抽出物同士を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体（９．０４ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４６ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（６７１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−３０℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６３７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．６０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を−３０℃で加えた後、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．６５ｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１−４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体４６ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１．６５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（２．２６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＢＳＣｌ（２．５０ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、１９時間攪拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）と５％クエン酸溶液（３×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の非晶質固体（２．０９ｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４６ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピル−アミノ）−２−クロロベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１．０２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れた溶液を、ＰＰｈ３（１．０４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（１．０１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．１１ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）の事前冷却した（０℃）混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、２５分間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄（２×１５０ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の油（９８４ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．１， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４６
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロベンゾニトリル（８６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（２．０９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を１時間かけて自然に０℃まで温めた後、０℃でさらに３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の非晶質固体（６６０ｍｇ、１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル

中間体４７ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾヒドラジド（４３９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）とを５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５８９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間経過後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を１０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、続いて５％クエン酸（３×１００ｍＬ）で抽出した。相を分け、有機相を水（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色の固体（９２０ｍｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４３−４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３，７ Ｈｚ， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．７９ （ｍ， ２Ｈ） １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）および１．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（１．０ｇ）を加え、続いてｐ−ＴＳＣｌ（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２：１）］にかけた。四番目の画分が所望の２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル（４５ｍｇ、１５％）であった。）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３，３ Ｈｚ， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８−２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）および１．２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体４８ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（３．３３ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）と、４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（３．０８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．７７ｇ、１３．０７ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（３．７６ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（２．７３ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１７時間後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を２０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡褐色の固体（５．８２ｇ）を得た。この粗生成物をクロマトグラフ処理［溶離液として１００％ＥｔＯＡｃ］し、淡い黄色の固体（５ｇ）を得た。粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
中間体４８ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（５ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（３．７７ｇ、５５．４４ｍｏｌ）とＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．０１ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）とを順次加えた。反応混合物を自然に室温まで温め、１７時間攪拌し、その時点で溶液をＨ２Ｏ（９０ｍＬ）に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（１７０ｍＬ）に取った。この有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（４．３ｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）および０．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体４８ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロベンゾニトリル

高分子担持トリフェニルホスフィン（２．０８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＣＭで希釈した後、Ｉ２（１．５８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．３１ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（２．３５ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで温め、さらに１０分間攪拌した。５５ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）、続いて（１：１）］で精製し、表題化合物（２．１６ｇ、９５％）を得た。この粗材料をそのまま次のステップで使用した。
実施例４８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロベンゾニトリル（２．５５ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（４．６６ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて滴下して加えた。完全添加時、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。二相混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を乳白色の固体として得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（９０ｍＬ）を加えた。懸濁液の濃縮時、白色の固体が得られた（０．５ｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３−５．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２ （ｓ， ３Ｈ）および１．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例４９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体４９ａ
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゾヒドラジド

２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾヒドラジド（ＣＡＳ ５８８５５−４２−８、１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６０ｍＬ）を仕込んだ。次に、この混合物にイミダゾール（２．０５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（２．７２ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）とを加え、これを室温にて１８時間攪拌した。続いて、この混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）水溶液を加え、さらにＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（４×６０ｍＬ）とブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、乳白色の固体（３．１ｇ）を得た。シリカプラグ（１インチ）に通して精製［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］したところ、表題化合物が白色の固体（１．１３ｇ、収率６７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）および０．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体４９ｂ
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（３ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）と、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（３．４４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．５１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（３．２１ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（２．３３ｍＬ、１６．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１９時間後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（７０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を２０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体（５．８２ｇ）を得た。この粗生成物についてはクロマトグラフ処理をしなかった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１−４．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９９−３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ９Ｈ）および０．０１ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体４９ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゾヒドラジド

４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（６．２２ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に入れた事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（３．９９ｇ、５８．５５ｍｏｌ）とＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．２９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を自然に室温まで温め、１８時間攪拌し、その時点で溶液をＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に取った。この有機層をブラインで洗浄（１×１００ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．２ｇ）を得た。この粗生成物をそのまま次のステップで使用した。
中間体４９ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

高分子担持トリフェニルホスフィン（６．２２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭで希釈した後、Ｉ２（６．０２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８．８１ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ベンゾヒドラジド（１０．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに入れたものを、ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に加え、攪拌した。温度を自然に室温まで温め、さらに１０分間攪拌した。５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×４０ｍＬ）し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）、続いて１００％ＥｔＯＡｃ］で精製して、表題化合物（４．３５ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ）： ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９７−４．８８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９ Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．３０ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例４９
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（４．３５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６００ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（１３．８７ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて滴下して加えた。完全添加時、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。二相混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃによって精製し、表題化合物を乳白色の固体として得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（７０ｍＬ）を加えた。懸濁液の濃縮時、白色の固体が得られた（２．４ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１−５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４−４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３ Ｈ）および１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル

中間体５０ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（６．３ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾヒドラジド（４．３８ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．３４ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（７．１１ｇ、３７．１１ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、Ｅｔ３Ｎ（５．１７ｍＬ、３７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１７．５時間後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を３０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、水（６０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体（９．３４ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）、続いて１００％ＥｔＯＡｃ］による精製で、表題化合物を次のステップでそのまま使う白色の固体（７．４ｇ、収率６９％）として得た。
実施例５０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（２ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（６．８６ｇ）を加え、続いてｐ−ＴＳＣｌ（９５９ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。この混合物を濾過し、残渣をアセトン（２００ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）］にかけて、２種類の画分を得た。二番目に溶出された材料が所望の２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル（２３１ｍｇ、１２％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４−４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

中間体５１ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

Ｄ−ａｌｌｏ−スレオニン（２．０９ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４．０４ｇ、２９．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に入れた懸濁液に、４−フルオロ−１−ナフトニトリル（ＣＡＳ １３９１６−９９−９、２．５０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、８９時間攪拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×１００ｍＬ）した。次に、水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。後の有機抽出物同士を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（３．０ｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５１ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．５０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（８９４ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２．１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−４５℃で加えた後、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡褐色の固体（２．１２ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， １０．４４ （ｓ， １Ｈ），８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０４−７．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−３．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（９００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（２．９７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、続いてｐ−ＴＳＣｌ（４９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７５分間攪拌した。この混合物を濾過し、残渣をアセトン（３×１００ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を褐色の油（２５ｍｇ、３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄｑｄ， Ｊ ＝ ３．７， ６．５， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５２
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

中間体５２ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．５０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とベンゾヒドラジド（７５６ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（８５０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（２．１３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−４５℃で加えた後、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１．８０ｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．５８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５２
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノナフタレン−１−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（８４６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（２．９７ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（４９８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７５分間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトン（３×１００ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を黄色の固体（２．１ｍｇ、０．３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体５３ａ
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル

４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（ＣＡＳ １６０２０９−００−０、６７８ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を絶対ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、硫酸（０．１ｍＬ）を室温にて加えた。反応混合物を還流するまで加熱し、７１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とに分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（７１１ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８−７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５３ｂ
４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド

４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸エチル（７１１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を絶対ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に入れた溶液に、ヒドラジン一水和物（１．６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を還流するまで加熱し、６日間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体（１０１ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２−８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８−７．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８１−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１−６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体５３ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１０１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（７７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を−４５℃で加えた後、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４８時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（１６４ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．８５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１６４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（４９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を７０分間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトン（２×５０ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリルを黄色の油（２４ｍｇ、１５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６９−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル

中間体５４ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

２−クロロ−３−エチル−４−フルオロベンゾニトリル（２．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）とＤ−ａｌｌｏ−スレオニン（２．０４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に入れた溶液に、室温にてＫ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、７２時間攪拌した後、自然に室温まで冷却した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を加え、褐色の溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で抽出した。水性層を０℃まで冷却し、気体の放出が止まるまで固体クエン酸一水和物を２００ｍｇずつ加えた。次に、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×２００ｍＬ）した。混合有機層をブラインで洗浄（２×３００ｍＬ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．４４ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５−４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５４ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（７００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾヒドラジド（４３９ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）とを５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５８９ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間経過後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を１０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた後、水（３０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（１５ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）］による精製で、表題化合物を白色の固体（８９０ｍｇ、６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） δ ９．６７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．３２−４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４−２．７７ （ｍ， ２Ｈ） １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５４
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（３１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（１．０ｇ）を加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（１６７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。この混合物を濾過し、残渣をアセトン（２００ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１２）］にかけて、２種類の画分を得た。二番目に溶出された材料が所望の生成物（５０ｍｇ、１７％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７−４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体５５ａ
３，４−ジクロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾ−ヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と、３，４−ジクロロベンゾヒドラジド（ＣＡＳ ２８０３６−９１−１、７６３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０２．８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間経過後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を１０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（５０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡褐色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５５
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

３，４−ジクロロ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニル−アミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（１．３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（４．０ｇ）を加えた後、ｐ−ＴＳＣｌ（６２１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトン（５０ｍＬ）に続いてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。続いて濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１２）］にかけて、所望の生成物（３２４ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

中間体５６ａ
４−ブロモ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、４−ブロモベンズヒドラジド（ＣＡＳ ５９３３−３２−４、４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）とを２５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、混合物を−２０℃まで冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．３５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、これを５％ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物（６．６ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．３， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５６ｂ
４−ブロモ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）ベンゾヒドラジド

４−ブロモ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（４．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に入れた溶液に、イミダゾール（２．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（２．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、混合物を徐々に自然に室温まで温め、一晩攪拌した。氷水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをＳｉＯ２カラムで精製して表題化合物（４．６８ｇ、９４％）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
中間体５６ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（４．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れた溶液に、Ｉ２（４．１ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｉ２が完全に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ブロモ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−ベンゾヒドラジド（４．６８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた溶液を加えた。反応混合物を自然に室温まで温め、さらに１５分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４．０３ｇ、８９％）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
実施例５６
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＢＡＦ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を−５０℃で加えた。添加後、反応混合物を−２０℃まで徐々に自然に温めた（約１時間）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濃縮によって残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体５７ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヨードベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（５．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、４−ヨードベンズヒドラジド（ＣＡＳ ３９１１５−９５−２、４．８８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）と、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．８５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）とを２５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、混合物を−２０℃まで冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．３５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、これを５％ＮａＯＨ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。抽出物を濾過し、濾液を濃縮して、褐色の固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物（７．３ｇ、７７％）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
中間体５７ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ヨードベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ヨードベンゾヒドラジド（７．３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に入れた溶液に、イミダゾール（３．９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（４．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、混合物を自然に徐々に室温まで温め、一晩攪拌した。氷水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをＳｉＯ２カラムで精製して、表題化合物（８．６ｇ、９７％）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
中間体５７ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

トリフェニルホスフィン（７．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に入れた溶液に、Ｉ２（７．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｉ２が完全に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（７．７ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ヨードベンゾヒドラジド（８．６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた溶液を加えた。反応混合物を自然に室温まで温め、さらに６０分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物（７．３ｇ、８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５７
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＢＡＦ（３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を−５０℃で加えた。添加後、反応混合物を徐々に自然に−３０℃まで温めた（約１時間）後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮によって残渣を得て、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（１．５４ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例５８
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体５８ａ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸

２−クロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（３．５ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）とＤ−セリン（２．１７ｇ、２０．０９６ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に入れた溶液に、室温にてＫ２ＣＯ３（５．７１ｇ、４１．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃まで加熱し、１９時間攪拌した後、自然に室温まで冷却し、その時点で水（３０ｍＬ）を加えた後、クエン酸一水和物（５ｇ）を加えた。１０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水とに分けた。次に、有機相を水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡い黄色の固体（４．２ｇ）を得た。続いて、この粗生成物をシリカ−プラグ［溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）］に通し、表題化合物を白色の固体（１．５ｇ、２９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １８ Ｈｚ， １Ｈ）および２．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体５８ｂ
（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．２２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンゾヒドラジド（１．４８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）とを２５０ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−１５℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６４７ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（１．３８ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）と一緒に−１５℃で加えた後、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間経過後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（６５ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を２０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた後、水（５０ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（３０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡褐色の固体（３１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）に続いて１００％ＥｔＯＡｃ］で精製して、表題化合物を白色の固体（１．７８ｇ、収率９３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ５．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３１−４．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１， １８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３ Ｈ）。
中間体５８ｃ
（Ｒ）−Ｎ’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロパノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（Ｒ）−Ｎ’−（２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１．５２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４５ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（１．３ｇ、１９．１ｍｏｌ）とＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．７３ｇ、１１．４６ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を自然に室温まで温め、２０時間攪拌し、その時点で溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に取った。この有機層をブラインで洗浄（１×１６０ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．５２ｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９−４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５−４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６ Ｈ）。
中間体５８ｄ
（Ｒ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

高分子担持トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭで希釈した後、Ｉ２（１．１３ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．６７ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＰＰｈ３／Ｉ２／ＴＥＡ系の事前冷却した溶液混合物に、（Ｒ）−Ｎ’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロパノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（１．５２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＣＭに入れたものを加え、攪拌した。温度を自然に室温まで到達させ、さらに１０分間攪拌した。５０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウムで反応物をクエンチし、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×４０ｍＬ）し、混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）で精製し、表題化合物（０．８６０ｇ、５９％）を得た。この粗材料をそのまま次のステップで使用した。
実施例５８
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

（Ｒ）−Ｎ’−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロパノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（０．８１０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−７８℃）溶液に、ＴＢＡＦ（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて滴下して加えた。完全添加時、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。二相混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を乳白色の固体として得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（７０ｍＬ）を加えた。懸濁液の濃縮時、白色の固体が得られた（４６０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３４−５．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）および２．３８ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例５９
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

中間体５９ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドｍ

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（３．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（２．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れた事前冷却した（−１５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（４．１０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた後、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した後、室温まで温め、１６時間攪拌し、続いて５％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（４．８８ｇ、９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体５９ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（５．１６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（４．３６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＳＣｌ（４．８１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、１７時間攪拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄（２×２００ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（５．２９ｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体５９ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ブタノイル）−４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジド（５．２９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に入れた溶液を、ＰＰｈ３（４．６４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（４．４８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）の事前冷却した（０℃）混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、２０分間攪拌し、１０％チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチした。有機抽出物を、１０％チオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、桃色の泡沫を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（４．８１ｇ、９４％）を得た。これをそのまま次のステップで利用した。
実施例５９
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れて事前冷却した（−７０℃）溶液に、ＴＢＡＦ（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を１０分間かけて滴下して加えた。完全添加時、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）で洗浄した。二相混合物を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を乳白色の固体として得た。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）で希釈し、ヘキサン（７０ｍＬ）を加えた。懸濁液の濃縮時、白色の固体が得られた（３２９ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６， ８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．４９−４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２ （ｓ， ３Ｈ）および１．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例６０
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６０ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル［（１．０１ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、国際公開第２００４０１６５７６号パンフレットに記載の手順で調製］とＤ−スレオニン（８１５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に入れた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで抽出（２×５０ｍＬ）した。水性相を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．２０ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６０ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（０．６６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンズヒドラジド（３９０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（３２７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（６９６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５６ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を精製し、表題化合物である４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．６８ｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６０ｃ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（３２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、イミダゾール（２０８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（２３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、混合物を自然に室温まで温め、一晩攪拌した。氷水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをＳｉＯ２カラムで精製して、Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（３８０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．２８ （ｂ， １Ｈ）， ８．６３ （ｂ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体６０ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

トリフェニルホスフィン（２７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に入れた溶液に、Ｉ２（３６３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。Ｉ２が完全に溶解した後、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に入れた溶液を加えた。添加後、反応混合物を自然に室温まで温め、さらに１０分間攪拌した。反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製して、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（３６０ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６０
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（３５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３３ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＢＡＦ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を−５０℃で加えた。添加後、反応混合物を−３０℃〜−５０℃で２時間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（１７３ｍｇ、６３％）と、若干の脱水生成物である４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エンイルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（７０ｍｇ、２７％）とを得た。表題化合物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂ， １Ｈ）， ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。脱水生成物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６１ａ
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸

４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（７７０ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）とＤ−Ａｌｌｏ−スレオニン（６２０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）とをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に入れた混合物に、室温にて、Ｋ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１５時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで抽出（２×５０ｍＬ）した。水性相を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去して粗（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．２０ｇ、約１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６１ｂ
４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（１．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）と、４−シアノベンズヒドラジド（５９０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（４９５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（４０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（１．０５ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、残渣を精製して表題化合物である４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（１．２５ｇ、８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６１
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

４−シアノ−Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．９５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（３．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、約２．２ｍｍｏｌ／ｇ）とｐ−ＴｓＣｌ（４７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合物を室温で２時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄した。混合濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（４０１ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｂ， １Ｈ）， ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６２ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体６０ａ）（０．５２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（２９５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２５９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（３０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（５５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製して表題化合物であるＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（０．５５ｇ、７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．６， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６２
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（０．５３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．７６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、約２．２ｍｍｏｌ／ｇ）とｐ−ＴｓＣｌ（２６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合物を室温で８時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。混合濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（１３９ｍｇ、２７％）と、脱水生成物である４−（１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エンイルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（８ｍｇ、２％）とを得た。表題化合物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｂ， １Ｈ）， ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。脱水生成物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６３ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体６０ａ）（０．６６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）と、安息香酸ヒドラジド（３３０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（３２８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（３０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（６９８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製して、表題化合物であるＮ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．７２ｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６３
４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．６９ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（２．３９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、約２．２ｍｍｏｌ／ｇ）とｐ−ＴｓＣｌ（３５３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合物を室温にて１４時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。混合濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（１６７ｍｇ、２５％）（泡沫として）と、脱水生成物である４−（１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エンイルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（３３ｍｇ、５％）とを得た。表題化合物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１〜７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｂ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。脱水生成物：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５〜７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６４
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６４ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体６１ａ）（０．５６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ安息香酸ヒドラジド（３１６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（２７７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（３０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（５８３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を精製して、２種類の画分を得た。第１の画分（２８２ｍｇ）は主に表題化合物と、若干の不純物を含有していた。第２の画分は純粋な所望の化合物であるＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（０．４２ｇ、５０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９〜４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６４
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−フルオロベンゾヒドラジド（０．４１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れた溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．３６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、約２．２ｍｍｏｌ／ｇ）とｐ−ＴｓＣｌ（１９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とを室温にて加えた。この混合物を室温にて１５時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。混合濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（１７０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６５
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

中間体６５ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体６１ａ）（０．６２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、安息香酸ヒドラジド（３１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢｔ（３０８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）とをＴＨＦ：ＤＭＦ（１：１）（３０ｍＬ）に入れた混合物に、ＥＤＣ（６４５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．４７ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。水を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、２種類の画分を得た。第１の画分（２０８ｍｇ）は主に表題化合物と、若干の不純物を含有していた。第２の画分は純粋な所望の化合物であるＮ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．５８ｇ、６６％）であった。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８〜４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６５
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（７−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）ベンゾヒドラジド（０．５６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に入れた溶液に、ＰＳ−ＢＥＭＰ（１．９４ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、約２．２ｍｍｏｌ／ｇ）とｐ−ＴｓＣｌ（２７５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合物を室温にて１８時間攪拌した後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応物をクエンチした。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。混合濾液を濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題化合物である４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル（２２９ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１〜７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６６
５−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニルブチレート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例４１）（１３５．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ｎ−ブチリル（０．１７ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を２３時間攪拌した後、１０％水性ＨＣｌ（６ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（１３７．３ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ４．５， ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ７．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １０．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６８ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２８−２．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０７−２．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８２−１．７１ （ｍ， ２ Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例６７
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニルブチレート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例３７）（９６．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（０．６ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ｎ−ブチリル（０．１２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を２３時間攪拌した後、１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色／褐色の粘性油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物をオフホワイトの固体（１１６ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．６７ （ｄｑ， Ｊ ＝ ５．７， ６．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３３−２．２８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８３−１．７２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６６−１．５２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
実施例６８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体６８ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（１．９７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１．５０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．１３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（２．８２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を−４５℃で加え、続いてトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、２３時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体（３．０９ｇ、９２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．７１ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６８
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１．０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２．２ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（３．０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、ｐａｒａ−塩化トルエンスルホニル（４１９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。この混合物を吸引濾過し、残渣をアセトンで洗浄（２×１００ｍＬ）した後、メタノールで洗浄（２×１５０ｍＬ）した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｚ）−２−クロロ−３−メチル−４−（１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロプ−１−エンイルアミノ）ベンゾニトリルすなわち極性が低めの成分を無色の固体（１２２ｍｇ、１３％）として、また、２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリルすなわち極性が高めの成分を黄色の油（３３６ｍｇ、３５％）として得た。極性が低めの化合物；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）：極性が高めの化合物；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０−４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６９
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

中間体６９ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体３ａ）（１８．５４ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゾヒドラジド（１２．５ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れて事前冷却した（−４５℃）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１０．５７ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）とＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ（２６．４６ｇ、１３８．０ｍｍｏｌ）を−４５℃で加え、続いてトリエチルアミン（１９．２ｍＬ、１３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、６６時間攪拌した後、５％クエン酸溶液（３５０ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、５％クエン酸溶液（２×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体（２６．４ｇ、８９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．３７ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝５．１，７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体６９ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド（１２．０ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６５０ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、イミダゾール（１５．１３ｇ、２２２．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＴＢＳＣｌ（１６．７５ｇ、１１１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をゆっくりと室温まで温め、７２時間攪拌し、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）と５％クエン酸溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（８．５０ｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， δ ｉｎ ｐｐｍ） １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， １０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０５ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体６９ｃ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド（８．５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に入れた溶液を、ＰＰｈ３（８．１７ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）と、ヨウ素（７．９０ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．１１ｍＬ、７．９４ｍｍｏｌ）の事前冷却した（０℃）混合物に加えた。反応混合物を室温まで温め、５０分間攪拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を淡黄色の固体（５．５ｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．３７ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体６９ｄ
４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（１．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と５重量％Ｐｄ活性炭（７００ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に入れた懸濁液を、３０ｐｓｉのＨ２で加圧し、Ｐａｒｒシェーカーで５時間反応させた。反応物をＮ２下にてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ（３×４０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、無色の固体（１．４０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．７６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．９， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体６９ｅ
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（３０６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とピリジン（１．５ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ベンゾイル（０．１０ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた溶液を２４時間攪拌し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をさらにＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（２×４０ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（３６７ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８４ （ｓ １Ｈ）， ８．１０−７．９８ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６７−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６９
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（３６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を３．５時間かけて自然に１３℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２７０ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８３ （ｓ １Ｈ）， ８．０８−７．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６３−７．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７０
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

中間体７０ａ
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体６９ｄ）（３１１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とピリジン（１．５ｍＬ）に入れた溶液に、塩化アセチル（６２μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた溶液を８９時間攪拌し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をさらにＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（２×４５ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（３３５ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４９ （ｓ １Ｈ）， ７．９３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７０
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド（２４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を２．５時間かけて自然に１０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（１５０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４７ （ｓ １Ｈ）， ７．９０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７１
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド

中間体７１ａ
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド

４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（中間体６９ｄ）（３０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とピリジン（１．５ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ブチリル（９０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた溶液を９０時間攪拌し、２Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をさらにＨ２Ｏ（４０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（２×４５ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油（３５２ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４２ （ｓ １Ｈ）， ７．９３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．０１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７１
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド

Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド（３５２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を２．５時間かけて自然に１０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２７４ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４１ （ｓ １Ｈ）， ７．９１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５２ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７２
ナトリウム４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルスルフェート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例８）（２５７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に入れた溶液に、ナトリウムメトキシド（３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れた溶液を室温にて加えた。２０分後、三酸化硫黄−ピリジン（８５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に分けた。水性層を減圧下で濃縮し、無色の固体（１７７ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−ＤＭＳＯ， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８８ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｔｑ， Ｊ ＝ ３．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７３
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアセテート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例８）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化アセチル（０．１１ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を２３時間攪拌し、続いて１０％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（２４１ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０２ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７４
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルブチレート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例８）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ｎ−ブチリル（０．１６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を２３時間攪拌し、続いて１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の粘性油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（１９４ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．００ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．６， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， １．７７ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７５
４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルベンゾエート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例８）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ベンゾイル（０．１８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を２３時間攪拌し、続いて１０％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２５２ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７６
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（実施例１）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化アセチル（５８μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を４８時間攪拌し、続いて１０％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２１７ｍｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７７
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

中間体７７ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ニトロベンゾ−ヒドラジド

（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（８．３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）と、４−ニトロベンゾヒドラジド（６．１６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）と、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）とを５００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、混合物を−５０℃まで冷却した。この混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４．２ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ（７．３４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）と一緒に−５０℃で加え、続いてトリエチルアミン（５．３ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１５℃に維持し、１時間攪拌し、その後混合物をゆっくりと室温まで温めながら一晩攪拌を継続した。１８時間後、混合物を真空下で濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。このＴＨＦ溶液を２０ｍＬ前後まで濃縮し、その時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた後、水（１００ｍＬ）を加えた。相を分け、有機相を水（１５０ｍＬ）とブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物として淡黄色の固体（１５．９ｇ、８０％）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体７７ｂ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−ニトロベンゾ−ヒドラジド（２．０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に加えた後、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．７４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．５８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この溶液を０℃で３０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。２００ｍＬのブラインを加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］による精製で、表題化合物を白色の固体（７８０ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体７７ｃ
４−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−ニトロベンゾヒドラジド（１．４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ容の丸底フラスコに入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加えた後、Ｉ２（６５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と、Ｐｈ３Ｐ（１．３４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１．４３ｍＬ、１０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２０分間攪拌したままにし、その時点でこれを濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を１０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄（×２）し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（３×１００ｍＬ）した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１．５）］による精製で、表題化合物を白色の固体（７５０ｍｇ、７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１−４．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体７７ｄ
５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル

４−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（６５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、１０重量％Ｐｄ活性炭（３０３ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れた懸濁液を、２５ｐｓｉのＨ２で加圧し、Ｐａｒｒシェーカーで４．５時間反応させた。反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ（４×４０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮し、暗黄色の固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を黄色の固体（５８０ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６−４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３ Ｈ）。
中間体７７ｅ
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）とピリジン（１．２ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、塩化アセチル（０．３４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。完全添加時、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２３時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％水性ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２×４０ｍＬ）した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。これをそれ以上精製することなく使用した（４００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．２７（ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ），７．９４−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６−４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２６ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７７
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド

Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を１．５時間かけて自然に室温まで温め、さらに２０分間攪拌した上で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、淡い黄色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中６０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（９．３ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８６ （ｓ １Ｈ）， ８．０９−７．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６４−７．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７８
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

中間体７８ａ
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−クロロ−５−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−アミノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルアミノ）−２−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（中間体７７ｄ）（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）とピリジン（１．０４ｍＬ）に入れて事前冷却した（０℃）溶液に、塩化アセチル（０．１４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。完全添加時、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、２３時間攪拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、１０％水性ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えた。溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（２×３０ｍＬ）した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。これをそれ以上精製することなく使用した（１９９ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８， ８．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７６−４．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ）， ０．２７ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．００ （ｓ， ３ Ｈ）。
実施例７８
Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド

Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド（２１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れて事前冷却した（−５５℃）溶液に、ＴＢＡＦ（０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を５分間かけて加えた。完全添加時、反応混合物を３時間かけて自然に１１℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色の油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（１５０ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．４９ （ｓ １Ｈ）， ７．９０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７９
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体７９ａ
（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸

Ｄ−ホモセリン（２．５ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５．８ｇ、４１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に入れた懸濁液に、２−クロロ−３−メチル−４−フルオロベンゾニトリル（３．５６ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×２００ｍＬ）した。次に、水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×１００ｍＬ）した。有機抽出物を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体（３．３９ｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９−４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３−３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７−２．２０ （ｍ， １Ｈ）および２．１８−２．０９ （ｍ， １Ｈ）。
中間体７９ｂ
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタン酸

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸（１．４９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。これを窒素雰囲気下にて乾燥ＤＭＦ（６８ｍＬ）に溶解させた。この混合物を０℃まで冷却した後、イミダゾール（３．０２ｇ、４４．３６ｍｍｏｌ）とＴＢＤＭＳＣｌ（４．１８ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩かけて自然にゆっくりと室温まで温め、水性塩化アンモニウム（飽和）（６０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出（３×１００ｍＬ）した。混合有機抽出物を（５％）水性クエン酸（１００ｍＬ）（×２）と水（８０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油（４．２ｇ）を得た。この材料をそのまま次のステップで使用した。
中間体７９ｃ
（Ｒ）−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド

（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタン酸（８４０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（３２９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中で混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下にて−１５℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（２９６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４５８ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（６３０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。ＴＬＣに基づいて反応が終了した後、尿素を濾別し、この溶液を水と５％クエン酸で洗浄した後に５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、粗生成物を黄色の固体（０．９５ｇ）として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体（６０５ｍｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３−３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１ （ｓ， ３Ｈ）および０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体７９ｄ
（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル

磁気攪拌子および隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（ポリマー結合、３．０ｍｍｏｌ／ｇローディング）（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて加えた。これに、塩化メチレン（６０ｍＬ）を加えた後、固体ヨウ素（６８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１０分間攪拌したままにし、続いてトリエチルアミン（１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。（Ｒ）−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）ブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（９５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に取り、攪拌反応混合物にゆっくりと加えた。３０分間経過後、固体ポリマーを濾取し、別の塩化メチレン（５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム／水（２×２５ｍＬ）とブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次に、この溶液を濾過し、減下で濃縮して、褐色の固体（１．０３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：２）］による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体（９００ｍｇ、９８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００−３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４−３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ３Ｈ）および０．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７９
（Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

マグネチックスターラおよび隔壁を設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、（Ｒ）−４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル（９００ｍｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下にて無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−４０℃まで冷却した。これにフッ化テトラブチルアンモニウムを１ＭのＴＨＦ溶液（２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）として加えたところ、瞬時に色が黄色に変わった。次に、この混合物を２時間かけて−２０℃まで自然に温め、その時点でＴＬＣ分析から反応が完了したと思われた。次に、減圧下で溶媒を除去し、濃い褐色の残渣を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に取り、水（２×２５ｍＬ）とブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、この溶液を濾過し、回転蒸発を用いて減圧下で濃縮して、黄色の固体（１．０８ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体（０．６０５ｍｇ、８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７−３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８−２．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７。
実施例８０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ビニルベンゾニトリル

中間体８０ａ
２−クロロ−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル

２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２０．０ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れた溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２８重量％、７１．０ｍＬ、１４２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。添加後、混合物を同じ温度で５時間攪拌し、続いて酸化エチレン（９．７ｍｌ、１９４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を徐々に自然に室温まで温め、一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をＳｉＯ２カラムで精製して、２−クロロ−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１７．０ｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体８０ｂ
３−（２−ブロモエチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル

マグネチックスターラを設けた２５ｍＬ容の丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）と塩化メチレン（８ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃まで冷却する際に、臭素（０．２８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１０分後、２−クロロ−４−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６ｍＬ）に入れたものを加え、内部反応温度を自然に１５℃まで上昇させつつ攪拌を２０分間継続した。次に、混合物をヘキサン（３０ｍＬ）で希釈し、シリカプラグ［溶離液としてヘキサン−Ｅｔ２Ｏ（２０：１）］で精製した。混合濾液を濃縮し、表題化合物（１．２６ｇ、９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６および９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２および７ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体８０ｃ
２−（３−クロロ−４−シアノ−２−ビニル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸

Ｄ−スレオニン（０．２９９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２４ｍＬ）に入れた懸濁液に、３−（２−ブロモ−エチル）−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（５７２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応混合物を８５℃まで加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を自然に室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出（３×６０ｍＬ）した。次に、水性層を固体クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（２×８０ｍＬ）した。後の有機抽出物同士を組み合わせ、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡い黄色の固体（５９４ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２および１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３−４．２１ （ｍ， １Ｈ）および１．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体８０ｄ
４−シアノ−安息香酸Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−シアノ−２−ビニル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−ブチリル］−ヒドラジド

２−（３−クロロ−４−シアノ−２−ビニル−フェニルアミノ）−３−ヒドロキシ−酪酸（６９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゾヒドラジド（６７３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にて混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下にて−１５℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（５１４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１．０９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間、続いて室温で一晩攪拌したままにした。ＴＬＣに基づいて反応が終了した後、尿素を濾別し、溶液を５％クエン酸（２×６０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２×６０ｍＬ）で洗浄した後、水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）粗生成物を黄色の固体（０．７９ｇ、４９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２および１８ Ｈｚ）， ５．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１８ Ｈｚ）， ４．２９ − ４．２２（ｍ， １Ｈ）， ４．０１ − ３．９９ （ｍ， １Ｈ）および１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８０
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ビニルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−ビニルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−４−シアノベンゾヒドラジド（０．７９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（２．５４ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ｐａｒａ−トルエンスルホニル（ｐ−ＴＳＣｌ）（３５５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を１時間攪拌した。この混合物を吸引下で濾過し、続いて残渣をアセトン（３００ｍＬ）で洗浄した後、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、さらに濃縮して黄色の油（０．９２ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２）］による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体（８６ｍｇ、１１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２および１８ Ｈｚ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１２ Ｈｚ） ５．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２および１８ Ｈｚ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８−４．６０ （ｍ，１Ｈ）および１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

中間体８１ａ
Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−フルオロベンゾヒドラジド

（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（中間体１ａ）（２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）と３−フルオロベンゾヒドラジド（１．２６ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中にて混ぜ合わせ、Ｎ２雰囲気下にて−１５℃まで冷却した。この事前冷却した反応混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．５６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２．１４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間、続いて室温にて一晩攪拌したままにした。ＴＬＣに基づいて反応が終了した後、尿素を濾別し、溶液を５％クエン酸（２×８０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３（２×８０ｍＬ）で洗浄した後、水（８０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）粗生成物を黄色の固体（２．７５ｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ９．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．７９−７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４２−４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４−４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）および１．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）。
実施例８１
２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル

Ｎ’−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−３−ヒドロキシブタノイル）−３−フルオロベンゾヒドラジド（１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液に、室温にて、ポリスチレンに担持した２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３ｍｍｏｌ塩基／ｇ）（３．３７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化ｐａｒａ−トルエンスルホニル（ｐ−ＴＳＣｌ）（４７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を吸引下で濾過した後、残渣をアセトン（３００ｍＬ）で洗浄した後、メタノール（３００ｍＬ）で洗浄し、続いて濃縮して黄色の油（０．９６８ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）］による精製で、表題化合物を白色の結晶性固体（１０１ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．８６−７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５−７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６７−４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）および１．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ）。
実施例８２
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルブチレート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ｎ−ブチリル（８４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を６０時間攪拌した後、１０％水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の粘性油を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２３１ｍｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ７．９９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １．４， ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７−７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．３， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ （ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例８３
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート

２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）に入れた溶液に、塩化ベンゾイル（９４μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。完全添加時、反応混合物を６０時間攪拌した後、１０％水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（３５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に分けた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物をＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の固体（２２５ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， δ ｉｎ ｐｐｍ） ８．０５ （ｄｍ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｄｍ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｐｅｎｔｅｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
表１（下記）に示す結合データは、同じ化合物に対して単一または複数の判定結果から得たものである。複数のデータ点を取得した場合、記載の値は複数の判定の平均である。
ｉｎ ｖｉｖｏ活性−ラットＨｅｒｓｃｈｂｅｒｇｅｒアッセイ
Ｈｅｒｓｃｈｂｅｒｇｅｒアッセイをはじめとするさまざまなｉｎ ｖｉｖｏ動物モデルを用いて、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの用途を実証することができる。実施例１および３から選択したデータを以下の表２に示す。
前立腺、精嚢、肛門挙筋・球海綿体筋（ＬＡＢＣ）はいずれも偽に対する相対％で示す。屠殺後、化合物で４日間処理した若い精巣摘除ラットの臓器重量を、偽手術の動物と比較する。本発明の好ましい化合物では、前立腺および／または精嚢に比して肛門挙筋刺激が高まる。
以上、本発明について、特にその例示としての実施形態を参照して示し、説明してきたが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に対するさまざまな変更をほどこし得ることは、当業者であれば理解できよう。

Claims (12)

  1. 式Ｉａに記載の化合物：

    （式中、
    Ｒｘは、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２またはＲｘ１であり、
    Ｒｙは、ＣＨ３、ＣＦ３またはハロゲンであり、
    Ｒｚは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＭｅ、ハロゲンまたはＯＨであるか、あるいは
    ＲｙとＲｚが一緒に

    を形成し、
    Ｒｘ１は、５員環のヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、

    から選択され、
    Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ＣＦ３またはハロゲンであるか、あるいは
    ＲｘとＲｙが、それらが結合するフェニル基と一緒に

    から選択される５員環の芳香環を形成し、
    式中、Ｒ’’は各々独立に、水素、ＣＦ３またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
    Ａは、

    から選択される５員環のヘテロアリールであり、
    Ｒａは各々独立に、Ｃ１〜４アルキル（ＣＮ、ＯＨおよび５員環のヘテロアリールから独立に選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよい）、５員環のヘテロアリール、ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏフェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、およびＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）フェニル（ここで、前記フェニルは、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、およびＯＣ１〜３アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、ＮＲｂＲｂ’、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３ハロアルキル、ＯＳＯ２−フェニル（ここで、前記フェニルは、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキルまたはＣ１〜３ハロアルキルで置換されていてもよい）、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、およびＳ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキルから選択され、
    ＲｂおよびＲｂ’はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され、
    ｎは、０、１、２または３であり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはフェニルから選択され、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、およびＣ（Ｏ）フェニルであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４ハロアルキルである）
    、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 以下：
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−３−エチル−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ２，３−ジクロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロ−メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−１−ナフトニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−エチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−ブロモフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−２−クロロ−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボニトリル、
    ５−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニルブチレート、
    ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサ−ジアゾール−２−イル）−２−クロロフェニルブチレート、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ブチルアミド、
    ナトリウム４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルスルフェート、
    ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アセトキシ−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアセテート、
    ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルブチレート、
    ４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）プロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルベンゾエート、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルアセテート、
    Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）ベンズアミド、
    Ｎ−（４−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）アセトアミド、
    （Ｒ）−２−クロロ−４−（１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（４−シアノフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−ビニルベンゾニトリル、
    ２−クロロ−４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−メチルベンゾニトリル、
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルブチレート、および
    （１Ｒ，２Ｓ）−１−（３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）プロパン−２−イルベンゾエート
    から選択される化合物または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
  3. 請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  4. 細胞においてアンドロゲン受容体を調節するために使用される、請求項３記載の医薬組成物。
  5. アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と接触させる工程、および
    前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩の細胞に対する効果を監視する工程
    を含む、アンドロゲン受容体を調節できる化合物を同定する方法。
  6. サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲不振、低体重、神経性食欲不振症、挫瘡、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、毛髪脱落、エイズ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低テストステロンレベル、性欲減退、良性前立腺肥大、不育症、勃起不全、膣乾燥、月経前症候群、閉経後症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低インスリン感受性、低グルコース利用、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝疾患、血小板減少症、脂肪肝症状、子宮内膜症、顔面潮紅、のぼせ、血管運動障害、ストレス障害、低身長症、脂質異常症、心血管疾患、腎疾患、菲薄皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または結合組織障害、傷害、火傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、癌性悪液質、および肥満からなる群より選ばれる疾患の治療用である請求項３に記載の医薬組成物。
  7. 前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病、および卵巣癌からなる群より選ばれる疾患の治療用である請求項３に記載の医薬組成物。
  8. サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲不振、低体重、神経性食欲不振症、挫瘡、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、毛髪脱落、エイズ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低テストステロンレベル、性欲減退、良性前立腺肥大、不育症、勃起不全、膣乾燥、月経前症候群、閉経後症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、低インスリン感受性、低グルコース利用、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝疾患、血小板減少症、脂肪肝症状、子宮内膜症、顔面潮紅、のぼせ、血管運動障害、ストレス障害、低身長症、脂質異常症、心血管疾患、腎疾患、菲薄皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病または結合組織障害、傷害、火傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、癌性悪液質、および肥満からなる群より選ばれる疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  9. 前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍、膣癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病、および卵巣癌からなる群より選ばれる疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
  10. 式ＶＩの化合物の脱水を含む式ＩＸの化合物またはその塩を調製するための方法であって、

    式中、
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、請求項１で規定したとおりであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイル、またはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）である、
    方法。
  11. 前記脱水を、トリフェニルホスフィン、高分子担持トリフェニルホスフィン、Ｃｌ２、Ｂｒ２、Ｉ２、ＣＣｌ３ＣＮ；ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、ＣＣｌ４、ＣＢｒ４、ＣＩ４、Ｃｌ（ＣＯ）（ＣＯ）Ｃｌ、ＰＯＣＬ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌ、Ｈ３ＰＯ４、Ｏ（ＳＯ２ＣＦ３）２、ＴＭＳ−ポリリン酸塩、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）Ｎ−ＳＯ２Ｎ＋Ｅｔ３、ジアゾホスホレン、塩化トルエンスルホニル、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｌ、Ｐ２Ｏ５、Ｍｅ２ ＋Ｎ＝ＣＨ−ＯＰＣｌ２、ローソン試薬、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、ポリスチレン担持２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン、および（Ｍｅ３Ｓｉ）２ＮＨのうちの１種類以上を含む試薬の存在下にて実施する、請求項１０に記載の方法。
  12. 式ＩＸを有する化合物を調製するための方法であって、

    ａ）式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させ、式ＩＶの化合物またはその塩を生成する工程

    （式中、
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、請求項１で規定したとおりであり、
    ＬＧは脱離基であり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイル、またはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである）；
    ｂ）式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させ、式ＶＩの化合物またはその塩を形成する工程

    （式中、
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、Ｒａ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、請求項１で規定したとおりであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイル、またはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）であり、
    Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルである）；ならびに
    ｃ）式ＶＩの化合物を脱水して式ＩＸの化合物またはその塩を形成する工程

    （式中、
    Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚ、（Ｒａ）、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に、請求項１で規定したとおりであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ２〜３ヒドロキシルアルキル、ベンジル（式中、前記ベンジルのフェニル基は、任意に、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２Ｃ１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、およびＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜６アシル、ベンゾイルまたはＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｃ１〜６アルキルまたはフェニルである）である）
    を含む、方法。
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