ES2452343T3 - Compuestos de indol sustituidos - Google Patents

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Amarjit Sab Randhawa
John A. Ray
Katherine Stetson
Eugene L. Stewart
Philip Stewart Turnbull
Huiqiang Zhou
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula** o una sal del mismo, en la que X e Y son cada uno independientemente C o N; X e Y no son ambos N; R1 es H, OH, CN, halógeno, alcoxi C1-6 o nitro; R2 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno o CN; R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)R6, -CH2OH o (CH2)qRx; Rx es -cicloalquilo C3-6, -C(O)OCH3, -C(O)OR7 o -CN; q es 0, 1, 2, o 3; R4 es (R8)(R9); R5 es H, alquilo C1-6 o halógeno; R6 es H, alquilo C1-6 o NH2; R7 es alquilo C1-6; R8 es alquileno C1-2; R9 es oxadiazolilo, en donde dicho oxadiazolilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra y Rb; Ra es CN, -C(O)R6, -NR12R13, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, halógeno o heterociclilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, -SCH3 y -S(O)2CH3; Rb es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, CN, nitro, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -C(O)OCH3, -SCH3, -C(O)OH, -C(O)NR12R13, -S(O)2CH3 y -C(O)CH3; R10 es -O-alquilo C1-6, -NH2, -NHCH2CH3 o -N(CH3)2; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6; m es 0 o 1; p es 0 o 1; cuando Y es N, m es 0; y cuando X es N, p es 0.

Description

Compuestos de indol sustituidos
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos no esteroideos que son moduladores de receptor de andrógenos y también a procedimientos para fabricar y usar tales compuestos.
Antecedentes de la invención
Los receptores nucleares (NR) son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente que modulan la expresión de los genes actuando como factores de transcripción dependientes de ligando [Evans, R. M. Science 1988, 240, 889-95]. Los receptores esteroideos, a saber el receptor de andrógenos (AR), el receptor de estrógenos (ER), el receptor glucocorticoide (GR), el receptor mineralocorticoide (MR) y el receptor de progesterona (PR) representan una subclase de la superfamilia de receptores nucleares. Los ligandos NR en esta subclase ejercen sus efectos uniéndose a un receptor de hormonas esteroide intracelular. En presencia de un ligando agonista el AR se une como un homodímero al elemento de respuesta a andrógenos (ARE), una secuencia consenso para receptores de esteroides (GGTACAnnnTGTTCT) [Beato M. Cell 1989, 56, 335-44. Cato, A. C. B. y Peterziel, H. TEM 1998, 9, 150-154. Wong, C. I.; Zhou, Z. X.; Sar, M.; Wilson, E. M. J. Biol. Chem. 1993, 268, 19004-12].
Ciertos ligandos NR se conocen por ejercer su atracción en una manera selectiva de tejidos [Smith, C. L.; O'Malley, B.
W. Endoc. Rev., 2004, 25, 45-71]. Esta selectividad surge de la capacidad particular de estos ligandos para funcionar como agonistas en algunos tejidos, mientras que no tiene ningún efecto o incluso tiene un efecto antagonista en otros tejidos. El término quot;modulador de receptor selectivoquot; (SRM) se ha dado a estas moléculas. Un compuesto sintético que se une a un receptor intracelular e imita los efectos de la hormona nativa se refiere como un agonista. Un compuesto que inhibe el efecto de la hormona nativa se llama un antagonista. El término quot;moduladoresquot; se refiere a compuestos que tienen un espectro de actividades que varían desde agonismo completo a agonismo parcial a antagonismo completo.
Los ligandos NR esteroideos se conocen por desempeñar papeles importantes en la salud tanto de hombres como de mujeres. Con respecto a la salud de los hombres, la testosterona (T) y la dihidrotestosterona (DTH) son ligados esteroideos endógenos para el AR que probablemente jdesempeñen un papel en cada tipo de tejido hallado en el cuerpo de un mamífero. Durante el desarrollo del feto, los andrógenos desempeñan un papel en la diferenciación sexual y en el desarrollo de los órganos sexuales masculinos. El desarrollo sexual adicional está mediado por andrógenos durante la pubertad. Los andrógenos desempeñan papeles diversos en el adulto incluyendo la estimulación y el mantenimiento de órganos sexuales secundarios masculinos y mantenimiento del sistema musculoesquelético. La función cognitiva, la sexualidad, la agresión y el estado de ánimo son algunos de los aspectos de comportamiento mediados por andrógenos. Los andrógenos afectan la piel, el hueso y el músculo esquelético, así como lípidos sanguíneos y células sanguíneas [Chang, C. 2002, página 503 Editor: (Kluwer Academic Publishers, Norwell, Mass.)].
El estudio de acción de andrógenos y disfunción masculina reproductiva continúa expandiéndose significativamente. De hecho, solo recientemente tiene la definición de un estado morboso asociado con cambios hormonales que tienen lugar en los hombres de edad avanzada. Este síndrome, referido anteriormente como quot;andropausiaquot;, se ha descrito más recientemente como quot;Deficiencia de Andrógenos en el Varón de Edad Avanzadaquot;, o quot;ADAMquot; [Morales, A. y Tenover, J. L. Urologic Clinics of North America 2002, 29, 975]. La aparición de ADAM es impredecible y sus manifestaciones son sutiles y variables. Las manifestaciones clínicas de ADAM incluyen fatiga, depresión, libido disminuida, disfunción eréctil así como cambios en cognición y estado de ánimo.
La información publicada indica que la terapia de reemplazo de andrógeno (ART) en hombres pueden tener beneficios en términos de mejorar parámetros de composición corporal (por ejemplo, densidad mineral ósea, masa muscular magra y fuerza) así como mejorar la libido y el estado de ánimo en algunos hombres. Los andrólogos y otros especialistas están usando ART crecientemente para el tratamiento de los síntomas de ADAM. Este uso es con la debida precaución dados los efectos secundarios de los andrógenos. No obstante, hay justificación y evidencia creciente de la deficiencia de andrógenos y el tratamiento en el varón de edad avanzada.
En general, las ART actuales fallan en imitar correctamente los niveles de testosterona y tienen efectos secundarios potenciales que incluyen exacerbación de apnea del sueño, policitemia (hematocrito incrementado), y/o ginecomastia. Además, los efectos a largo plazo en órganos diana tales como la próstata o el sistema cardiovascular aún tienen que dilucidarse por completo. De forma importante, los efectos promotores del cáncer de próstata de la testosterona evitan que muchos médicos la prescriban en hombres mayores (es decir, de edad gt; 60 años) quienes, irónicamente, esperan beneficiarse el máximo del tratamiento. La necesidad de un nuevo modulador de receptor de andrógenos selectivo (SARM) se obvia por el perfil de efectos secundarios potencial manifestado por tratamientos convencionales. Un SARM ideal tiene todos los efectos beneficiosos de andrógenos endógenos, mientras que reservan los órganos sexuales secundarios, específicamente la próstata.
Los SARM están actualmente en las fases tempranas de su desarrollo. Mucha de la comprensión clínica o preclínica de la promesa terapéutica de SARM surge del trabajo usando esteroides anabólicos. Debido a las propiedades anabólicas altamente selectivas y demostrando actividad de reserva de la próstata, los SARM se podrían usar para prevención de tratamiento de muchas enfermedades, incluyendo, pero no limitadas a sarcopenia (debilitamiento de los músculos), osteoporosis, fragilidad y otras afecciones asociadas con edad o deficiencia de andrógenos. SARM también muestran promesa en las áreas de contracepción masculina hormonal e hiperplasia de próstata benigna (BPH). La terapia potencial de SARM para el tratamiento de trastornos de deficiencia de andrógenos en mujeres es un campo mucho menos estudiado. Esta revisión se centra principalmente en el uso de SARM para el tratamiento y prevención de enfermedad en varones, pero muchas de estas terapias se podrían aplicar a ambos géneros.
El hipogonadismo masculino representa un estado de producción de testosterona afectada. Hay dos tipos de hipogonadismo: el hipogonadismo primario se debe a fallo testicular, mientras que el hipogonadismo secundario se debe a mal funcionamiento a nivel hipotalámico/hipofisario. Las gonadotropinas pueden elevarse o disminuirse dependiendo de la localización de la afección. Los síntomas graves están asociados con el estado hipogonadal. Los perfiles sintomáticos difieren dependiendo del tiempo de aparición de la afección. Los síntomas en pacientes que experimentan hipogonadismo después de virilización normal incluyen masa muscular disminuida, osteopenia/osteoporosis, fertilidad disminuida, grasa visceral incrementada y disfunción sexual [Zitzmann, M.; Nieschlag, E. Mol. Cell. Endo. 2000, 161, 73-88].
Un SARM en hombres hipogonadales proporcionaría los efectos anabólicos de testosterona con la conveniencia de administración oral. El impulso prostático no es usualmente un problema para varones hipogonadales jóvenes, pero los efectos protectores de un SARM demuestran ser beneficiosos aún. Los estudios clínicos en varones hipogonadales usando testosterona han proporcionado datos de eficacia de peso [Wang, C.; Cunningham, G.; Dobs, A.; Iranmanesh, A.; Matsumoto, A. M.; Synder, P. J.; Weber, T.; Berman, N.; Hull, L.; Swerdloff, R. S. J. Clin. Endo. Met. 2004, 89, 2085-2098].
Por encima del 80 % de toda la enfermedad, morbilidad y costes médicos se concentra en edades posteriores a los 65 años. Con la supervivencia incrementada a edades más avanzadas, los números absolutos de ciudadanos mayores se incrementarán marcadamente en años venideros. De acuerdo con la comunicación de la Organización Mundial de la Salud de las Naciones Unidas sobre Envejecimiento, se anticipa que para 2030 uno de cada cinco americanos estará por encima de la edad de 65 años [Anónimo, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) MMWR Trends in Aging-United States and Worldwide. Morbidity and Mortality Weekly Report 2003, 52, 101-4, 106]. Aunque el declive en la función de órganos es inevitable en esta población, puede ser posible prolongar la función de los órganos, incrementando de este modo la calidad de vida (QOL) en la población mayor. Las intervenciones terapéuticas que reducen el declive de los órganos e incrementan QOL se aceptarán más claramente, tanto por su capacidad de disminuir los costes del cuidado de la salud general como por mejorar la duración de la vida activa.
Los estudios clínicos muestran que ART en hombres mejora los parámetros de composición corporal tales como masa muscular, fuerza y densidad mineral ósea [Asthana, S.; Bhasin, S.; Butler, R. N.; Fillit, H.; Finkelstein, J.; Harman, S. M.; Holstein, L.; Korenman, S. G.; Matsumoto, A. M.; Morley, J. E.; Tsitouras, P.; Urban, R. J. Ger., Series A: Biol. Sci. Med. Sci. 2004, 59, 461-465]. También hay evidencia de mejora en parámetros menos tangibles tales como libido y estado de ánimo. Los andrólogos y otros especialistas están usando de forma creciente andrógenos para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de andrógenos. ART, usando T y sus congéneres, está disponible en formas de dosificación oral transdérmica, inyectable. Todas las opciones de tratamiento actual tienen contraindicaciones (por ejemplo, cáncer de próstata) y efectos secundarios, tales como hematócrito incrementado, toxicidad hepática y apnea del sueño.
La sarcopenia o debilitamiento de los músculos es el declive asociado con la edad en la función y la actuación neuromuscular [Lynch, G. S. Exp. Opin. Emerg. Drugs 2004, 9, 345-361]. La atrofia y debilidad del músculo esquelético se consideran los factores principales que contribuyen a la pérdida de movilidad, a la pérdida de independencia y a la fragilidad que afectan a muchos adultos mayores [Doherty, T. J. J. App. Phys. 2003, 95, 1717-1727]. La pérdida muscular relativa en hombres y mujeres es similar, pero debido a que los hombres empiezan con valores de partida más altos, su pérdida absoluta de fuerza es mayor. Los datos epidemiológicos respaldan la relación entre la caída de testosterona y el declive en masa muscular [Janssen, I.; Shepard, D. S.; Katzmarzyk, P. T.; Roubenoff, R. JAGS 2003, 80-85. Baumgartner, R. N.; Waters, D. L.; Gallagher, D.; Morley. J. E.; Garry, P. J. Mechanisms of Ageing and Development 1999, 107, 123-36]. Como se menciona anteriormente, muchos estudios clínicos con testosterona han demostrado adquisiciones en masa muscular y en función muscular junto con decrecimientos en grasa visceral [Bhasin, S. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2003, 58, 1002-1008. Ferrando, A. A.; Sheffield-Moore, M.; Yeckel, C.W.; Gilkison, C.; Jiang, J.; Achacosa, A.; Lieberman, S. A.; Tipton, K.; Wolfe, R. R.; Urban, R. J. Am. J. Phys. Endo. Met. 2002, 282, E601-E607].
Los mecanismos reales de anabolismo muscular promovido por andrógenos no se entienden aún totalmente. Se cree generalmente que los incrementos en masa muscular inducidos por andrógenos pueden atribuirse a incrementos en síntesis de proteínas musculares [Brodsky, I.; Balagopal, P.; Nair, K. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 3469-3475]. Incrementos en tamaño muscular asociados con terapia de andrógenos tienen lugar por la hipertrofia tanto de fibras musculares de tipo I como de fibras musculares de tipo II. Los estudios han mostrado que los andrógenos promueven incrementos en número de células satélite así como micronúcleos [Singh, R.; Artaza, J, N.; Taylor, W. E.; González-Cadavid, N. F.; Bhasin, S. Endocrinology 2003, 144, 5081-5088]. Otros estudios han mostrado andrógenos para promover el compromiso de células mesenquimales, pluripotentes en el linaje miogénico y para inhibir diferenciación en el linaje adipogénico.
Los hombres sufren una reducción gradual de masa muscular en la edad adulta temprana a media. De hecho, cuando están a finales de la séptima década de vida, los hombres pierden masa ósea a una velocidad similar a la de las mujeres. Hay evidencia creciente de que la testosterona desempeña un papel importante en el mantenimiento del hueso [Notelovitz, M. Fertil. Steril. 2002, 77, S34-S41.Vanderschueren, D.; Vandenput, L. Andrologia 2000, 32, 125-30]. Hay múltiples estudios que examinan la relación entre densidad mineral ósea (BMD) y marcadores óseos relacionados y niveles de T en hombres. La osteoporosis es común en hombres que sufren tratamiento para cáncer de próstata. La orquidectomía bilateral y el tratamiento con agonistas de hormona liberadora de gonadotropina disminuye BMD e incrementa riesgo de fracturas [Smith, M. R. Cancer and Meta. Rev., 2002, 21, 159-166]. La terapia de testosterona incrementa densidad mineral ósea en hombres con T baja [Leifke, E.; Korner, H. C.; Link, T. M.; Behre, H. M.; Peters, P. E.; Nieschlag, E. Eur. J. Endocrinol. 1998, 138, 51-58. Schubert, M.; Bullmann, C.; Minnemann, T.; Reiners, C.; Krone, W.; Jockenhoevel, F. Hormone Research 2003, 60, 21-28]. No está enteramente claro si tanto T como E2 se requieren para mantenimiento óseo saludable. Una terapia de combinación de estrógeno y andrógeno incrementa BMD en un mayor grado de lo que lo hace la terapia con estrógenos sola [Vanderschueren, D.; Vandenput,
L. Andrologia 2000, 32, 125-30].
Los andrógenos son importantes para homeostasis esquelética, que afecta la densidad mineral ósea (BMD) regulando la rotura de los huesos y remodelando procedimientos. La acción de andrógenos en osteoblastos que expresan AR inhibe osteoclastogénesis en la cavidad de médula ósea. Los andrógenos incrementan la formación de hueso cortical principalmente estimulando formación ósea periosteal [Note-lovitz, M. Fertil. Steril. 2002, 77, S34-S41].
Terapias antirresortivas empleadas clínicamente tales como reemplazo de estrógenos, moduladores de receptor de estrógenos (SERM), bisfosfonatos e inhibidores de catepsina K, no restauran masa muscular en pacientes que ya muestran pérdida ósea significativa. El uso clínico del tratamiento de la hormona paratiroidea (PTH) intermitente para promover formación de huesos está limitado debido a efectos secundarios y a la asociación posible con osteosarcoma. Como la terapia T, SARM son promisorios no solo como agentes antirresorción, sino también como agentes osteoanabólicos. Se han publicado unos pocos estudios preclínicos que demuestran la promesa de SARM en el tratamiento de osteoporosis [Hanada, K.; Furuya, K.; Yamamoto, N.; Nejishima, H.; Ichikawa, K.; Nakamura, T.; Miyakawa, M.; Amano, S.; Sumita, Y.; Oguro, N. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 1563-1569. Rosen, J. y Negro-Vilar J. Musc. Neur. Interact. 2002, 2, 222-224. Kearbey, J. D.; Gao, W.; Miller, D. D.; y Dalton, J. T. Pharm. Sci. 2003, 5, R61-R67]. Los SARM estaban mostrando BMD incrementada significativamente y fuerza ósea incrementada significativamente en ratas ORX [Hanada, K.; Furuya, K.; Yamamoto, N.; Nejishima, H.; Ichikawa, K.; Nakamura, T.; Miyakawa, M.; Amano, S.; Sumita, Y.; Oguro, N. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 1563-1569]. La administración del SARM, S-40503, a ratas ORX durante 4 semanas incrementó densidad mineral ósea (BMD) de fémur y peso del músculo levator ani tan marcadamente como DHT. El peso de la próstata no se elevó sobre aquel para ratas eugonadales a cualesquiera dosis probadas. Con el fin de validar adicionalmente el efecto anabólico, se dio S-40503 a ratas ovariectomizadas (OVX) durante un periodo de 2 meses. El SARM incrementa significativamente BMD y fuerza biomecánica de hueso cortical femoral, mientras que el estrógeno antirresortivo no lo hace. Un incremento en velocidad de aposición mineral periosteal del fémur mostró actividad de formación de hueso directa de S-40503. El incremento en BMD no se atribuyó a anabolismo muscular ya que ratas con los miembros traseros parados mostraron incrementos similares en BMD.
La hiperplasia benigna de próstata (BPH) afecta a la mayoría de los hombres en los Estados Unidos por encima de la edad de 50. El impulso prostático se determina por la concentración local de andrógenos. DHT, el andrógeno de la próstata, se produce en la próstata por la acción de 5-α-reductasa en T. BPH puede conducir a muchos problemas incluyendo retención urinaria aguda, infección de la vejiga recurrente, cálculos en la vejiga y un decrecimiento general en la calidad de vida de los pacientes [Kirby, R. S. Urology 2000, 56, 3-6. Andriole, G.; Bruchovsky, N.; Chung, L. W. K.; Matsumoto, A. M.; Rittmaster, R.; Roehrborn, C.; Russell, D.; Tindall, D. J. of Urology 2004, 172, 1399-1403. Djavan, B.; Barkin, J. European Urology, Supplements 2003, 2, 20-26].
SARM que compiten con unión prostática de DHT, pero que no facilitan una respuesta agonista, puede proporcionar una aproximación terapéutica al tratamiento de BPH. La verdadera novedad de una terapia tal se realiza cuando la reducción en volumen de la próstata se combina con las otras características farmacológicas deseables de un SARM. Los eventos adversos de los inhibidores de 5-α-reductasa incluyen disfunción eréctil, disminuir libido y volumen de eyaculación disminuido [Andriole, G.; Bruchovsky, N.; Chung, L. W. K.; Matsumoto, A. M.; Rittmaster, R.; Roehrborn, C.; Russell, D.; Tindall, D. J. of Urology 2004, 172, 1399-1403]. Un estudio de comparación de la actividad farmacológica de un SARM para un antiandrógeno y un inhibidor de 5-αreductasa en ratas macho intactas se comunicó recientemente [Gao, W.; Kearbey, J. D.; Nair, V. A.; Chung, K.; Parlow, A. F.; Miller, D. D.; Dalton, J. T. Endocrinology, 2004, 145, 5420-5428].
Se han llevado a cabo y se están llevando a cabo actualmente estudios extensos investigando el uso de dosis altas de testosterona como un medio de contracepción masculina [Gao, W.; Kearbey, J. D.; Nair, V. A.; Chung, K.; Parlow, A. F.; Miller, D. D.; Dalton, J. T. Endocrinology, 2004, 145, 5420-5428. World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility. Lancet 1990, 336, 955-959]. La testosterona es un componente necesario en la generación de esperma, pero dosis altas inhiben realmente la formación de esperma maduro. La maduración de esperma se basa en la secreción de LH y FSH. LH regula la producción de testosterona testicular por las células de Leydig y FSH estimula células de Sertoli a proporcionar nutrientes a esperma en maduración. La producción de T se regula por un bucle de retroalimentación que implica a las glándulas hipotalámica e hipofisaria. La testosterona hace señales al hipotálamo y a la hipófisis para disminuir producción de hormona de liberación de gonadotropina que a su vez baja la secreción de LH y FSH. Los niveles suprafisiológicos de testosterona sirven para inhibir secreción de LH y FSH a través del bucle de retroalimentación [Wang, C.; Swerdloff, R. S. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004, 190, S60-S68. Wang, C.; Swerdloff, R. S. Endocrine Updates 1999, 5, 303-319]. Los niveles intratesticulares disminuidos de T y FSH disminuyen producción de esperma [Sharpe, R. M.; Donachie, K.; Cooper, I.J. Endo. 1988, 117, 19-26].
Una eficacia de SARM en contracepción masculina es dependiente de su capacidad para interferir con el eje de HTP y también de su acción potencial en receptores de andrógenos en los testículos. Un SARM de la clase de aril-propionamida, C-6, mostró supresión de gonadotropina en ratas macho castradas [Chen, J.; Hwang, D. J.; Bohl, C. E.; Miller, D. D.; Dalton, J. T. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 546-553]. Mientras este estudio se centró en la mediación central de la espermatogénesis, la investigación adicional de los efectos directos de SARM en receptores de andrógeno en las células de Sertoli, de Leydig, peritubulares mioides y del músculo liso vascular del testículo incrementaría nuestra comprensión de los mecanismos inhibidores espermatogénicos [Collins, L. L.; Lee, H.-J.; Chen, Y.-T.; Chang, M.; Hsu, H.-Y.; Yeh, S.; Chang, C. Cytogenet Genome Res. 2003, 103, 299-301].
La inhibición de espermatogénesis puede no ser un efecto deseado para individuos que buscan los beneficios del reemplazo hormonal. En tales casos, un perfil de SARM deseable no mostraría ningún efecto sobre los niveles hormonales endógenos y/o espermatogénesis, demostrando mientras aún efectos anabólicos marcados en músculo y hueso.
El trastorno de deseo sexual hipoactivo (HSDD) es prevalente tanto en hombres como en mujeres, aunque se piensa que es menos común en hombres [Laumann E. O.; Paik A.; Rosen R. C. JAMA 1999, 281, 537-44]. Hay múltiples factores que contribuyen a HSDD en hombres. Los dos componentes principales son libido disminuida y disfunción eréctil. La libido disminuye con el envejecimiento en los hombres. Los niveles de T en plasma adecuados se requieren para el mantenimiento de libido normal. La deficiencia en testosterona disminuye libido, pero el nivel umbral de testosterona por debajo del que pueden ocurrir problemas en la libido es relativamente bajo (290 ng/dl) [Buena, F.; Swerdloff, R. S.; Steiner, B. S.; Lutchmansingh, P.; Peterson, M. A.; Pandian M. R.; Galmarini, M.; Bhasin, S. Fertil. Steril. 1993, 59, 1118-23]. La libido baja en hombres mayores está asociada con deficiencia de testosterona biodisponible, mientras que la testosterona total no muestra ninguna asociación o muestra solo asociaciones débiles [Ansong, K. S.; Punwaney, R. B. J. Urol. 1999, 162, 719-721. Davidson, J. M.; Chen, J. J.; Crapo, L.; Gray, G. D.; Greenleaf, W. J.; Catania, J. A. J. Clin. Endo. Met. 1983, 57, 71-7]. Se han llevado a cabo estudios clínicos investigando los efectos de testosterona en disfunción sexual masculina [Morley, J. E.; Perry, H. M. 3rd Andropause: an Old Concept in New Clothing. Clinics in Geriatric Medicine 2003, 19, 507-28. Hajjar, R. R.; Kaiser, F. E.; Morley, J. E.
J. Clin. Endo. Met. 1997, 82, 3793-3796. Morales, A.; Johnston, B.; Heaton, J. P. W.; Lundie, M. J. Urol. 1997, 157, 849-854]. El establecimiento de la eficacia en estos estudios se basa en la recogida de datos flexibles tales como registros de agendas diarios y cuestionarios con respecto a la libido percibida. El reemplazo de testosterona parece tener efectos positivos en la libido, pero el establecimiento de herramientas validadas clínicamente serviría para permitir interpretación y comparaciones de estudios significativas.
La incidencia de la disfunción eréctil se incrementa con la edad [Johannes, C. B.; Araujo, A. B.; Feldman, H. A.; Derby,
C. A.; Kleinman, K. P.; McKinlay, J. B J. Urol. 2000, 163, 460-3]. La etiología de la disfunción eréctil es usualmente multifactorial y el hipogonadismo de inicio tardío es un factor que contribuye en un porcentaje pequeño (8-15 %) de los casos [Kaiser F. E. Medical Clinics of North America 1999, 83, 1267-78]. Hay una asociación entre el nivel de testosterona sérica y la frecuencia, duración y grado de las erecciones nocturnas espontáneas [Carani, C.; Bancroft, J.; Granata, A.; Del Río, G.; Marrama, P. Psychoneuroendocrinology 1992, 17, 647-54]. Aunque algunos estudios no encontraron ninguna relación con niveles de testosterona en hombres mayores [Ahn, H. S.; Park, C. M.; Lee, S. W. BJU International 2002, 89, 526-530. Cunningham, G. R; Hirshkowitz, M; Korenman, S. G; Karacan, I. J. Clin. Endo. Met. 1990, 70, 792-7], otros estudios han comunicado niveles de testosterona reducidos en pacientes con disfunción eréctil [Rhoden, E. L.; Teloken, C.; Sogari, P. R.; Souto, C. A. V. J. Urol. 2002, 167, 1745-1748].
Aunque no se ha publicado ningún estudio hasta la fecha, el uso de SARM para HSDD ofrece el potencial para incrementar libido aunque que no dirige la estimulación de órganos sexuales secundarios tales como la próstata. Se ha mostrado que T ayuda en el tratamiento de disfunción eréctil. Debido a que el valor umbral para T requerido para potenciar la libido es tan bajo, se pueden emplear dosis muy bajas de SARM con el fin de proporcionar tratamiento.
El uso de andrógenos para aliviar las consecuencias fisiológicas de deficiencia de testosterona está bien reconocido en hombres. El concepto de deficiencia de andrógenos en mujeres, sin embargo, no se abarca fácilmente. Las manifestaciones clínicas en la deficiencia de T en mujeres son libido decrecida, estado de ánimo decaído, una sensación de bienestar disminuido y fatiga persistente. Clínicamente, se ha mostrado que el uso de andrógenos en mujeres potencia la función sexual, mantiene BMD e incrementa la masa libre de grasa [Cameron, D. R.; Braunstein,
G. D. Fert. Steril. 2004, 82, 273-289].
SARM tiene el potencial para ofrecer los mismos beneficios en mujeres como terapias de andrógenos sin los efectos secundarios no deseados. Los efectos secundarios de terapia de andrógenos en mujeres incluyen: acné, hirsutismo y
bajada de niveles de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL). Se han publicado estudios preclínicos limitados que exploran el uso de SARM para indicaciones femeninas. [Hanada, K.; Furuya, K.; Yamamoto, N.; Nejishima, H.; Ichikawa, K.; Nakamura, T.; Miyakawa, M.; Amano, S.; Sumita, Y.; Oguro, N. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 1563-1569. Gao, W.; Reiser, P. J.; Coss, C. C.; Phelps, M. A.; Kearbey, J. D.; Miller, D. D.; Dalton, J. T. Endocrinology 2005, 146(11), 4887-4897].
Así, moduladores de receptores nucleares de hormonas esteroides que son altamente específicas para un receptor podrían ofrecer mayor beneficio con menos efectos secundarios en el tratamiento de enfermedades de respuestas hormonales relacionadas tanto femeninas como masculinas.
Sumario breve de la invención
Brevemente, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos, en la que
X e Y son cada uno independientemente C o N; X e Y no son ambos N; R1 es H, OH, CN, halógeno, alcoxi C1-6, o nitro; R2 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halógeno, o CN;
R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)R6, -CH2OH, o (CH2)qRx;
Rx es -cicloalquil C3-6, -C(O)OCH3, -C(O)OR7, o -CN; q es 0, 1, 2, o 3; R4 es H, o (R8)(R9);
R5 es H, alquilo C1-6, o halógeno;
R6 es H, alquilo C1-6, o NH2;
R7 es alquilo C1-6;
R8 es alquileno C1-2;
R9 es oxadiazolilo, en el que dicho oxadiazolilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra y Rb; en los que
Ra es CN, -C(O)R6, -NR12R13, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, halógeno, o heterociclilo, en los que dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, -SCH3 y -S(O)2CH3;
Rb es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, CN, nitro, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -C(O)OCH3, -SCH3, -C(O)OH, -C(O)NR12R13, -S(O)2CH3 y -C(O)CH3;
R10 es -O-alquilo C1-6, -NH2, -NHCH2CH3, o -N(CH3)2; R11 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquileno C1-6, o H; o
R11 es heterociclilo o fenilo, en el que dicho heterociclilo o fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-3, alcoxi C1-3, halógeno, CN, -SO2CH3, -NHC(O)CH3 y haloalquilo C1-3; R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6; m es 0 o 1; p es 0 o 1; R1 y R2 no son ambos H; cuando R4 es H, R3 no es H; cuando Y es N, m es 0; y cuando X es N, p es 0.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto sustancialmente según se define anteriormente con referencia a uno cualquiera de los Ejemplos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar como una sustancia terapéutica activa.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, debilitamiento de los músculos, enfermedades de consunción, caquexia de cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad uterina fibroide, endometriosis, acné, hirsutismo, contracepción masculina, impotencia y en el uso de terapia de reemplazo de hormonas masculinas y femeninas, como un estimulante de hematopoyesis y como un agente anabólico.
Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la elaboración de un medicamento para usar en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, debilitamiento de los músculos, enfermedades de consunción, caquexia de cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad uterina fibroide, endometriosis, acné, hirsutismo, contracepción masculina, impotencia y en el uso de terapia de reemplazo de hormonas masculinas y femeninas, como un estimulante de hematopoyesis y como un agente anabólico.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, debilitamiento de los músculos, enfermedades de consunción, caquexia de cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad uterina fibroide, endometriosis, acné, hirsutismo, contracepción masculina, impotencia y un procedimiento de terapia de reemplazo hormonal masculina y femenina, estimulación de hematopoyesis y anabolismo, comprendiendo la administración de un compuesto de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
Los términos se usan dentro de sus significados aceptados. Las siguientes definiciones se desean para aclarar, pero no para limitar, los términos definidos.
Como se usa en el presente documento el término quot;alquiloquot; se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que preferentemente tiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de quot;alquiloquot; como se usan en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, n-butilo, terc-butilo, isopentilo y n-pentilo.
Como se usa a lo largo de esta memoria descriptiva, el número de átomos preferido, tales como átomos de carbono, estará representado por, por ejemplo, la fase quot;alquilo Cx-Cyquot; que se refiere a un grupo alquilo, según se define en el presente documento, que contiene el número de átomos de carbono especificado. Se aplicará terminología similar para otros términos e intervalos preferidos también.
Como se usa en el presente documento el término quot;alqueniloquot; se refiere a hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término quot;alquilenoquot; se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, que tiene preferentemente de uno a seis átomos de carbono (alquileno C1-6). En algunas realizaciones, el grupo alquileno tiene de uno a cuatro átomos de carbono (alquileno C1-4). Ejemplos de quot;alquilenoquot; como se usan en el presente documento incluyen, pero no están limitados a, metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), propileno (-CH2-CH2-CH2) y versiones ramificadas de los mismos tales como (-CH(CH3)-), -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2- y similares.
Como se usa en el presente documento, el término quot;cicloalquiloquot; se refiere a un anillo hidrocarburo cíclico no aromático. Los grupos quot;cicloalquiloquot; incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término quot;heterocicloquot; o quot;heterocicliloquot; se refiere a un sistema de anillo mono-o policíclico que contiene uno o más heteroátomos y que contiene opcionalmente uno o más grados de insaturación, incluyendo anillos aromáticos o no aromáticos de cinco a siete miembros monocíclicos, o un sistema de anillo aromático o no aromático bicíclico que comprende dos de tales anillos. Los heteroátomos preferidos incluyen N, O y S. Preferentemente el anillo es de tres a diez miembros. Tales anillos pueden condensarse opcionalmente con uno
o más de otros anillo(s) quot;heterocíclico(s)quot;, anillo(s) de quot;ariloquot;, o anillo(s) de quot;cicloalquiloquot;. Ejemplos de grupos quot;heterocicloquot; incluyen, pero no están limitados a, oxadiazol, piridina, tiadiazol, furano, tiazol, tiofeno, oxazol, imidazol, isoxazol, pirazolopiradina y pirazol y similares. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen oxadiazolilo, piridinilo, tiadiazolilo, furanilo, tiazolilo, tiofenilo, oxazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolopiradinilo y pirazolilo.
Como se usa en el presente documento, el término quot;ariloquot; se refiere a un anillo bencénico o a un sistema de anillos bencénicos condensados, por ejemplo sistemas de anillos antraceno, fenantreno, o naftaleno. Ejemplos de grupos quot;ariloquot; incluyen, pero no están limitados a, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo y similares. Un grupo arilo preferido es fenilo.
Como se usa en el presente documento el término quot;halógenoquot; hace referencia a flúor, cloro, bromo, o yodo.
Como se usa en el presente documento el término quot;haloalquiloquot; se refiere a un grupo alquilo, según se define en el presente documento que está sustituido con al menos un halógeno. Ejemplos de grupos quot;haloalquiloquot; de cadena lineal
o ramificada útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo sustituidos independientemente con uno o más halógenos, por ejemplo, fluoro, cloro, bromo y yodo. El término quot;haloalquiloquot; debe interpretarse de forma que incluya sustituyentes tales como -CF3, -CHF2, -CH2F, o -CH2-CF3 y similares.
Como se usa en el presente documento el término quot;alcoxiquot; se refiere a un grupo -ORa, donde Ra es alquilo según se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento el término quot;haloalcoxiquot; se refiere a un grupo -ORa, donde Ra es haloalquilo según se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento el término quot;alcoxialquilenoquot; hace referencia a un grupo -RaRb, donde Ra es alquileno según se define en el presente documento y Rb es alcoxi según se define en el presente documento.
Como se usa en el presente documento el término quot;nitroquot; se refiere a un grupo -NO2.
La línea discontinua en la fórmula (I) quot;-------quot; representa la presencia o ausencia de un enlace doble. Por ejemplo, cuando
X e Y son carbono y existe un enlace individual entre ellos, la estructura parental sería una indolina. En un escenario relacionado, cuando X e Y son carbono y existe un doble enlace entre ellos, la estructura parental sería un indol.
Como se usa en el presente documento a lo largo de la presente memoria descriptiva, la frase quot;opcionalmente sustituidoquot; o variaciones de la misma denotan una sustitución opcional, incluyendo grados múltiples de sustitución, con uno o más grupos sustituyentes. La frase no debe interpretarse como que es imprecisa o duplicadora de los patrones de sustitución en el presente documento descritos o representados específicamente. Más bien, aquellos expertos en la técnica apreciarán que la frase se incluye para proveer modificaciones obvias, que están comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Preferentemente, quot;uno o más sustituyentesquot; como se usa en el presente documento se refiere a uno o dos grupos sustituyentes.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos según se definen anteriormente en el presente documento.
En una realización, R1 es halógeno o CN. En otra realización, R1 es CN.
En una realización, R2 es haloalquilo C1-6, halógeno, o CN. En otra realización, R2 es CF3, Cl, o CN. En una realización adicional, R2 es CF3.
En una realización, X e Y son ambos C.
En otra realización, p es 1 y R5 es H.
En una realización, m es 1 y R3 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o (CH2)qRx. En otra realización, Rx es -cicloalquil C3-6 y q es 0. En una realización adicional, R3 es alquilo C1-6.
En una realización, R4 es (R8)(R9). En otra realización, R8 es alquileno C12. En una realización adicional, R8 es metileno.
En una realización adicional, R9 es oxadiazolilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ra y Rb. En una realización adicional, Ra es heterociclilo sustituido con uno o más halógenos. En otra realización, Rb es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de haloalquilo C1-3, CN y halógeno. En otra realización, Rb es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de CF3, CN y halógeno. En una realización adicional, Rb es fenilo sustituido con CF3.
Mientras que las realizaciones y grupos preferidos para cada variable se han enumerado generalmente anteriormente por separado para cada variable, los compuestos de esta invención incluyen aquellos en los que varias de cada una de estas variables en fórmula (I) están seleccionadas a partir de los aspectos o realizaciones y son grupos preferidos, más preferidos o los más preferidos para cada variable. Por lo tanto, esta invención se desea para incluir todas las combinaciones de todos los aspectos, realizaciones y grupos preferidos, más preferidos o los más preferidos.
Los compuestos de la presente invención se cree que modulan la función de uno o más receptor(es) hormonal(es) nuclear(es). En particular, los compuestos de la presente invención modulan el receptor de andrógenos (quot;ARquot;). La presente invención incluye compuestos que son agonistas selectivos, agonistas parciales, antagonistas, o antagonistas parciales del AR. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con AR, por ejemplo, una enfermedad o afección que se evita, alivia, o cura por la modulación de la función o actividad de AR. Tal modulación puede estar aislada en ciertos tejidos o extenderse por todo el cuerpo del sujeto que se está tratando.
Como se usa en el presente documento, el término quot;tratamientoquot; hace referencia a aliviar la afección especificada, eliminar o reducir los síntomas de la afección, ralentizar o eliminar la progresión de la afección y evitar o retardar la aparición inicial de la afección en un sujeto, o la reaparición de la afección en un sujeto previamente afectado.
Una realización de la presente invención proporciona compuestos de la presente invención para usar en terapia médica. Particularmente, la presente invención mantiene el tratamiento de trastornos mediado por actividad andrógena. Más particularmente, la presente invención proporciona tratamiento de trastornos que responden a actividad anabólica selectiva de tejido y/o a actividad andrógena. Una realización adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que sufre de un trastorno mediado por actividad andrógena, que incluye administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una realización de la presente invención es el uso de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de diversos trastornos incluyendo, pero no limitados a, osteoporosis y/o la prevención de masa ósea reducida, densidad ósea reducida o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de reparación y curación de fracturas óseas, aceleración de curación en reemplazo de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de reparación o crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, debilitamiento muscular, el mantenimiento y la potenciación de la fuerza muscular y de la función muscular, fragilidad o declive funcional relacionado con la edad (quot;ARFDquot;), ojo seco, sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de curación de heridas, mantenimiento de la función sensorial, enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, recuperación de heridas y traumatismos, trombocitopenia, síndrome del intestino corto, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos de la alimentación incluyendo anorexia asociada con caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial alta, células tumorales malignas que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, de cerebro, de piel, de ovario, de vejiga, linfáticas, de hígado, de riñón, uterinas, de páncreas, de endometrio, de pulmón, de colon y de próstata, hiperplasia de próstata, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasias de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, afecciones vasomotoras menopaúsicas, incontinencia urinaria, aterosclerosis, potenciación de la libido, disfunción sexual, depresión, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar pre-eclampsia, síndrome premenstrual, contracepción, enfermedad fibroide uterina, proliferación de células del músculo liso aórtico, reemplazo de hormonas masculinas, o ADAM.
Una realización adicional de la invención proporciona un procedimiento de tratamiento de un mamífero que requiere el tratamiento de diversos trastornos incluyendo, pero no limitados a, osteoporosis y/o la prevención de masa ósea reducida, densidad ósea reducida o crecimiento óseo reducido, osteoartritis, aceleración de reparación y curación de fracturas óseas, aceleración de curación en reemplazo de articulaciones, enfermedad periodontal, aceleración de reparación o crecimiento dental, enfermedad de Paget, osteocondrodisplasias, debilitamiento muscular, el mantenimiento y la potenciación de la fuerza muscular y de la función muscular, fragilidad o declive funcional relacionado con la edad (quot;ARFDquot;), ojo seco, sarcopenia, síndrome de fatiga crónica, mialgia crónica, síndrome de fatiga aguda, aceleración de curación de heridas, mantenimiento de la función sensorial, enfermedad crónica del hígado, SIDA, ingravidez, recuperación de heridas y traumatismos, trombocitopenia, síndrome del intestino corto, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, obesidad, trastornos de la alimentación incluyendo anorexia asociada con caquexia o envejecimiento, hipercortisolismo y síndrome de Cushing, enfermedad cardiovascular o disfunción cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, tensión arterial alta, células tumorales malignas que contienen el receptor de andrógenos incluyendo de mama, de cerebro, de piel, de ovario, de vejiga, linfáticas, de hígado, de riñón, uterinas, de páncreas, de endometrio, de pulmón, de colon y de próstata, hiperplasia de próstata, hirsutismo, acné, seborrea, alopecia androgénica, anemia, hiperpilosidad, adenomas y neoplasias de la próstata, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, diabetes, síndrome X, dislipidemia, afecciones vasomotoras menopaúsicas, incontinencia urinaria, aterosclerosis, potenciación de la libido, disfunción sexual, depresión, nerviosismo, irritabilidad, estrés, energía mental reducida y baja autoestima, mejora de la función cognitiva, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, contrarrestar pre-eclampsia, síndrome premenstrual, contracepción, enfermedad fibroide uterina, proliferación de células del músculo liso aórtico, reemplazo de hormonas masculinas, o ADAM Preferentemente los compuestos de la presente invención se usan como terapia de reemplazo de hormonas masculinas y femeninas o para el tratamiento o prevención de hipogonadismo, osteoporosis, debilitamiento muscular, enfermedades de consunción, caquexia cancerosa, fragilidad, hiperplasia de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras de la menopausia y la andropausia, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad fibroide uterina, y/o endometriosis, tratamiento de acné, hirsutismo, estimulación de hematopoyesis, contracepción masculina, impotencia y como agentes anabólicos, cuyo uso incluye administrar a un sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El mamífero que requiere tratamiento con un compuesto de la presente invención es normalmente un ser humano.
Los compuestos de la presente invención pueden cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo y tales características polimórficas (quot;polimorfismosquot;) están dentro del alcance de la fórmula (I). El polimorfismo puede ocurrir generalmente como una respuesta a cambios en temperatura, presión o ambos. El polimorfismo puede resultar también de variaciones en el proceso de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrón de difracción de rayos X, solubilidad y punto de fusión.
Ciertos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros quirales, o pueden ser capaces de otro modo de existir como estereoisómeros múltiples. El alcance de la presente invención incluye mezclas de estereoisómeros así como enantiómeros purificados o mezclas enriquecidas enantioméricamente/diastereoméricamente. También están incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros individuales de los compuestos representados por fórmula (I), así como cualesquiera mezclas de los mismos equilibradas totalmente o parcialmente. La presente invención también incluye los isómeros individuales de los compuestos representados por las fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en los que uno o más centros quirales están invertidos.
Normalmente, pero no de forma absoluta, las sales de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales incluidas dentro del término quot;sales farmacéuticamente aceptablesquot; se refieren a sales no tóxicas de los compuestos de esta invención. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de adición de ácidos. Las sales representativas incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de esta invención y estas debe considerarse que forman un aspecto adicional de la invención.
Como se usa en el presente documento, el término quot;derivado fisiológicamente funcionalquot; se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un mamífero, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo de los mismos. Tales derivados, por ejemplo, ésteres y amidas, estarán claros para los expertos en la técnica, sin experimentación indebida. Se puede hacer referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5ª edición, vol. 1: Principles and Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia en el grado en que ello enseña derivados fisiológicamente funcionales.
Como se usa en el presente documento, el término quot;cantidad eficazquot; significa esa cantidad de fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo, el investigador o trabajador clínico. La respuesta biológica o médica puede considerarse una respuesta profiláctica o una respuesta a tratamiento. El término quot;cantidad terapéuticamente eficazquot; significa cualquier cantidad que, en comparación con un correspondiente sujeto que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, la cicatrización, la prevención, o una mejora de una enfermedad, trastorno, o efecto adverso, o una disminución en la velocidad de avance de una enfermedad o trastorno. El término también incluye dentro de su alcance, cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica normal. Para uso en terapia, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de fórmula (I) se pueden administrar como el producto químico en bruto. Adicionalmente, el ingrediente activo puede presentarse como una composición farmacéutica.
De acuerdo con ello, la invención también proporciona adicionalmente composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades de compuestos efectivas de la presente invención y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la presente invención son como se describen en el presente documento. El/Los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s), en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor de la composición farmacéutica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención dependerá de un número de factores. Por ejemplo, la especie, edad y peso del receptor, la afección precisa que requiere el tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración son todos los factores a considerarse. La cantidad terapéuticamente efectiva en última instancia debe ser a discreción del médico o veterinario que atiende. Una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención para el tratamiento de humanos que sufren de trastornos tales como fragilidad, generalmente, debe estar en el intervalo de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día. Más usualmente la cantidad efectiva debe estar en el intervalo de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad real por día sería normalmente de desde 0,7 hasta 700 mg. Esta cantidad se puede suministrar en una sola dosis al día o más normalmente en un número (tales como dos, tres, cuatro, cinco o más) de subdosis por día de tal modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal
o derivado fisiológicamente funcional de la misma, se puede determinar como una proporción de la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) per se. Las dosificaciones similares deben ser apropiadas para el tratamiento de las otras afecciones referidas en el presente documento.
Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Una unidad tal puede contener, como un ejemplo no limitante, 0,1 mg a 1 g de un compuesto de la presente invención, dependiendo de la afección que se esté tratando, la vía de administración y la edad, el peso y la afección del paciente. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se describe anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo. Tales composiciones farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el/los vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones, cada una con líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Generalmente, los polvos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico apropiado tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se pueden preparar preparando un polvo, un líquido, o una mezcla en suspensión y encapsulando con gelatina o algún otro material de cubierta apropiado. Antes de la encapsulación se pueden añadir a la mezcla deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol sólido. Un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio puede también añadirse para incrementar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula se ingiere. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados a la mezcla. Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz y gomas sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Los comprimidos se pueden formular, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o precomprimiendo, añadiendo un lubricante y un disgregante y prensando en forma de comprimidos. Se puede preparar una mezcla en polvo mezclando el compuesto, molido adecuadamente, con un diluyente o base como se describe anteriormente. Los ingredientes opcionales incluyen aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatinas, o polivinilpirrolidona, retardantes de solución tales como parafina, aceleradores de resorción tales como una sal cuaternaria, y/o agentes de absorción tales como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla de polvo puede someterse a granulación húmeda con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y obligando a un cribado. Como alternativa al granulado, la mezcla de polvo se puede pasar a través de una máquina formadora de comprimidos y el resultado son lingotes formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para evitar que se peguen a los moldes formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente invención también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación y precompresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento abrillantador de cera. Se pueden añadir pigmentos a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como soluciones, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria tal que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes, por ejemplo, disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan con el uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular generalmente dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes; aditivos aromatizantes tales como aceite de menta o edulcorantes naturales, sacarina u otros edulcorantes artificiales y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación se puede preparar también para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo revistiendo o incrustando material particulado en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de diversos fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto.
Los compuestos de la presente invención se pueden acoplar también con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles a objetivo. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos de palmitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque reticulados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el ingrediente activo se puede administrar a partir del parche por iontoforesis como se describe generalmente en Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986), incorporado en el presente documento por referencia en relación con tales sistemas de administración.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones pueden aplicarse en forma de un ungüento o crema tópicos. Cuando se formula en un ungüento, el principio activo se puede emplear bien con una base de ungüento de parafina o bien con una base de ungüento miscible en agua. Alternativamente, el principio activo se puede formular en una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administraciones tópicas para el ojo incluyen gotas oculares en las que el ingrediente activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica en la boca incluyen tabletas, pastillas y enjuagues bucales.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal, donde el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micrómetros. El polvo se administra en la manera en la que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo sujetado cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración como un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o de aceite del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados dosificadores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor objetivo; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo, ampollas y viales sellados y se pueden almacenar en estado de secado por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las formulaciones adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes o colorantes.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones mencionadas anteriormente. Por ejemplo, en terapia de fragilidad, se puede tener combinación con otros agentes terapéuticos anabólicos o de osteoporosis. Como un ejemplo, las terapias de combinación de osteoporosis de acuerdo con la presente invención comprenderían así la administración de al menos un compuesto de la presente invención y el uso de al menos una terapia de combinación distinta. Como un ejemplo adicional, las terapias de combinación de acuerdo con la presente invención incluyen la administración de al menos un compuesto de la presente invención y al menos un agente de tratamiento de osteoporosis distinto, por ejemplo, un agente antirresorción ósea. El/los compuesto(s) de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar conjuntamente o por separado y cuando se administran por separado, la administración puede tener lugar simultánea
o secuencialmente, en cualquier orden. Las cantidades del/de los compuesto(s) de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de administración relativos se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención con otros agentes de tratamiento puede estar en combinación por administración concomitantemente en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas separadas incluyendo cada una uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado de una manera secuencial en la que un agente de tratamiento se administra primero y el otro segundo o viceversa. Tal administración secuencial puede estar cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
Otro agente de tratamiento de osteoporosis potencial es un agente (anabólico) de construcción ósea. Los agentes de construcción ósea pueden conducir a incrementos en los parámetros tales como densidad mineral ósea que son mayores que aquellos que se pueden lograr con agentes antirresorción. En algunos casos, tales agentes anabólicos pueden incrementar conectividad trabecular conduciendo a integridad estructural mayor del hueso.
Otros agentes terapéuticos potenciales incluyen los compuestos de la presente invención combinados con otros compuestos de la presente invención, agentes promotores del crecimiento, secretagogos de hormonas del crecimiento, factor liberador de hormona de crecimiento y sus análogos, somatomedinas, agonistas alfa-adrenérgicos, agonistas 5-HTd de la serotonina, agentes que inhiben somatostatina o su liberación, inhibidores de 5-α-reductasa, inhibidores de aromatasa, agonistas o antagonistas de GnRH, hormona paratioidea, bisfosfonatos, estrógeno, testosterona, SERM, agonistas o antagonistas de receptores de progesterona y/o con otros moduladores o receptores de hormonas nucleares.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de diversos trastornos y afecciones y como tales, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros diversos agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de esos trastornos o afecciones. Los ejemplos no limitantes incluyen combinaciones de la presente invención con agentes antidiabéticos, agentes anti-osteoporosis, agentes antiobesidad, agentes antiinflamatorios, agentes antiansiedad, agentes antidepresivos, agentes antihipertensivos, agentes antiplaquetarios, agentes antitrombóticos y antitrombolíticos, glucósidos cardiacos, agentes que disminuyen colesterol
o que disminuyen lípidos, antagonistas del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de cinasa, imitadores tirodideos, agentes anabólicos, terapias virales, terapias de trastornos cognitivos, terapias de trastornos del sueño, terapias de disfunciones sexuales, contraceptivos, agentes citotóxicos, terapia de radiación, agentes antiproliferativos y agentes antitumorales. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con suplementos nutricionales tales como aminoácidos, triglicéridos, vitaminas, minerales, creatina, ácido piloico, carnitina, o conezima Q.
En particular, los compuestos de la presente invención se creen útiles, bien solos o bien en combinación con otros agentes, en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, debilitamiento de los músculos, enfermedades de consunción, caquexia de cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad uterina fibroide, endometriosis, acné, hirsutismo, contracepción masculina, impotencia y en el uso de terapia de reemplazo de hormonas masculinas y femeninas, como un estimulante de hematopoyesis y como agentes anabólicos.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante varios procedimientos, incluyendo procedimientos de síntesis estándar bien conocidos. Los procedimientos sintéticos generales ilustrativos se establecen a continuación y después los compuestos específicos de la invención se preparan en los ejemplos de trabajo.
En todos los esquemas descritos a continuación, se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos donde sea necesario de acuerdo con principios generales de química de síntesis. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con procedimientos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporados por referencia con respecto a grupos protectores). Estos grupos se retiran en una fase conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que resultan fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución deberán ser consistentes con la preparación de compuestos de la fórmula (I).
Aquellos expertos en la técnica reconocerán si un estereocentro existe en compuestos de fórmula (I). De acuerdo con ello, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales. Cuando un compuesto se desea como un enantiómero individual, tal se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio, o un material de partida se puede llevar a cabo por cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Veáse, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994), incorporado por referencia con respecto a estereoquímica.
Los compuestos moduladores, agonistas, agonistas parciales y antagonistas de AR representativos de acuerdo con la invención actual incluyen: 2-metil-5-nitro-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 2-metil-5-nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(5-ciano-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(6-fluoro-2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-nitro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-acetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
4-(trifluorometil)-1-[(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-[(5-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-bromo-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-1-{[5-(3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-4-(trifluorometil)-1-(1-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-etil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-butil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-butil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Ciclopropil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2,4-bis(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-ol; 5-nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-metil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(2,6-dicloro-4-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-
carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-{[5-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-[(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-carbonitrilo; 1-({5-[2-(1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-S-il]etil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-propil-1-{[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Propil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-dicloro-3-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-bromo-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-dicloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-cloro-5-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-
carbonitrilo; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de metilo; 1-{[5-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metilbenzamida; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilbenzamida; 1-({5-[2-(metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-
carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-(1,1-difluoroetil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
o una sal de los mismos.
Debe entenderse que la presente invención cubre todas las combinaciones de los compuestos descritos anteriormente.
Abreviaturas:
Como se usan en el presente documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. Específicamente, en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria se pueden usar las abreviaturas siguientes:
g (gramos); mg (miligramos); l (litros); ml (mililitros); μl (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); Hz (hercio); MHz (megahercio); mol (moles); mmol (milimoles); ta (temperatura ambiente); min (minutos); h (hora); pf (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); CH2Cl2 (cloruro de metileno); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluroroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); CDCl3 (cloroformo deuterado); CD3OD (metanol deuterado); SiO2 (sílice); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo); atm (atmósfera); HCl (ácido clorhídrico); CHCl3 (cloroformo); DMF (N,N-dimetilformamida); Ac (acetilo); Cs2CO3 (carbonato de cesio); Me (metilo); Et (etilo); EtOH (etanol); MeOH (metanol); t-Bu (terc-butilo); Et2O (éter dietílico); N2 (nitrógeno); MsCl (cloruro de metanosulfonilo); sat'd (saturado); K2CO3 (carbonato de potasio); DMAP (4-(dimetilamino)piridina); DCE (1,2-dicloroetano); Ps (de soporte polimérico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida);
P-BEMP (2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diaza-fosforina de soporte polimérico); TsCl (cloruro de tosilo); Et3SiH (trietilsilano); TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio); CSA (ácido canforsulfónico); n-BuLi (n-butillitio);
5 TBDPSCI (cloruro de terc-butildifenilsililo); HOAc (ácido acético); AcCl (cloruro de acetilo); DIBAL-H (hidruro de diisobutilaluminio); NIS (N-yodosuccinimida); NMP (N-metil-2-pirrolidona); HATU (hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio);
10 DIEA (diisopropiletilamina); CDI (carbonildiimidazol); MeCN (acetonitrilo); PTSA (ácido paratoluensulfónico); NBS (N-bromosuccinimida); MTBE (éter metil-terc-butílico); DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo). A menos que se indique de otro modo, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las
15 reacciones se llevan a cabo en atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se señale de otro modo. Los reactivos empleados sin detalles sintéticos están comercialmente disponibles o se elaboran de acuerdo con procedimientos de la bibliografía.
Los espectros de RMN de 1H se registraron en un VXR-300 de Varian, un Unity-300 de Varian, un instrumento Unity-400 de Varian, o un QE-300 de General Electric. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón
20 (ppm, unidades δ). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete), o a (ancho).
Esquema 1
25 Se puedena construir indoles tetrasustitudos de fórmula (I) que llevan un cloro o ciano en la posición 4 de indol por
cloración directa de indoles 5-hidroxi con cloruro de sulfonilo (Esquema 1). La cianación mediada por paladio a través del triflato correspondiente proporciona después los 5-ciano-4-cloro-indoles así como los bisciano indoles como productos secundarios. Se proporciona funcionalización adicional de la posición 2 de indol a partir de la funcionalidad de éster de la posición 2 de partida.
Esquema 2
Se puede aplicar la misma cloración regioselectiva a indoles 5-benciloxi-2-formílicos protegidos (Esquema 2). La vinculación temprana para sustitución de 2-difluorometilo por medio de Deoxofluor™ permite más flexibilidad para funcionalizar subsiguientemente la posición 1 de indol.
Esquema 3
Se pueden construir indoles altamente sustituidos usados para la síntesis de compuestos de fórmula (I) partiendo de nitroarenos apropiadamente sustituidos (Esquema 3). Por ejemplo, el tratamiento de 2-metil-1-nitro-3-(trifluorometil)benceno comercialmente disponible según condiciones de síntesis de indoles clásicas
15 proporciona el indol 2,4-disustituido correspondiente que puede elaborarse adicionalmente por desprotonación dirigida/alquilaciones dirigidas y por sustituciones aromáticas.
Esquema 4
Una vía más concisa para precursores de indol 1,2,4,5-tetrasustituidos de fórmula (I) se representa en el Esquema 4.
5 Véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional número: WO03062241 publicada el 31 de julio de 2003. La acilación de 4-cloro-3-trifluorometilanilina con cloruro de pivaloílo permite desprotonación orto dirigida. La especie arilitio intermedia se desactiva con yodo para proporcionar el 2-yodoareno deseado en una proporción 3,7 a 1 de regioisómeros orto. El acoplamiento de Sonogashira de los yodoarenos proporcionó arilalquinos. A continuación, se emplea una cascada de reacción en tres etapas para proporcionar los indoles deseados. La cascada proporciona
10 indolización, despivaloilación y cianación en un solo recipiente por calentamiento en un microondas a 250 °C o por calentamiento convencional prolongado a 200 °C.
Esquema 5
ta reflujo Cuantif. por RMN reflujo reflujo
Aún un tercer medio de sintetizar los precursores deseados de compuestos de fórmula (I) implica la condensación de
15 1,4-benzoquinonas con enaminas (Esquema 5), la síntesis de indoles de Nenitzescu (Nenitzescu, C. D. Bull. Soc. Chim. Rumanía, 11, 37,1929). Los 5-hidroxiindoles altamente funcionalizados proporcionados por esta vía se elaboran adicionalmente por conversión al correspondiente triflato y por cianación mediada por paladio subsiguiente.
Esquema 6
Otro procedimiento para sintetizar precursores de indol de fórmula (I) se representa en el Esquema 6. La desprotonación/alquilación orto-dirigida semejante al Esquema 4 proporciona arenos tetrasustituidos que se pueden halogenar selectivamente en la posición 2 del grupo alquilo. La conversión de la sal fosfonio y el cierre del anillo proporciona los indoles deseados.
Esquema 7
10 Los precursores de indol altamente sustituidos de compuestos de fórmula (I) se pueden elaborar adicionalmente por alquilación de la posición 1 de indol con haluros de alquilo en presencia de una base. Un ejemplo no limitante típico de un agente alquilante sería (bromometil)ciclopropano, mientras que un ejemplo no limitante típico de una base sería carbonato de cesio.
Esquema 8
Los indoles portadores de heterociclos que no pueden producirse a partir de alquilación simple con, por ejemplo, 1,2,4-oxadiazoles 3-halometil-5-sustituidos (como en Esquema 7) se pueden sustituir por acoplamiento de una amidoxima con un cloruro ácido seguido por cierre de anillo inducido térmicamente (Esquema 8). Las amidoximas requeridas de los indoles parentales pueden construirse por alquilación con bromoacetonitrilo seguida por tratamiento
20 con hidroxilamina.
Esquema 9
Patrones de sustitución de oxadiazol alternativos a los representados en el Esquema 8 se proporcionan invirtiendo las parejas de acoplamiento para ácido carboxílico y amida oxima (Esquema 9). La des-t-butilación del éster de glicina a partir de los indoles principales proporciona los ácidos carboxílicos correspondientes. Los ácidos se acoplan seguidamente a una amida oxima en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDCI. El calentamiento proporciona los productos ciclados.
Esquema 10
Se puede usar la misma pareja de reacción de ácido carboxílico representada en el Esquema 9 para proporcionar compuestos que tienen 1,3,4-oxadiazol (Esquema 10). La reacción de un ácido carboxílico con una carbohidrazida en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDCI, va seguida de tratamiento con cloruro de tosilo y P-BEMP como base. La mezcla resultante se calienta a continuación en microondas para dar los heterociclos deseados.
15 Ejemplos
Para los fines de los siguientes ejemplos, cuando se indica que un compuesto se quot;sintetizó como se describequot; en otro ejemplo, esto indica que el compuesto se sintetizó esencialmente como se describe en el otro ejemplo como modificaciones tales que están dentro del ámbito de la técnica.
Ejemplo 1 1-(Ciclopropilmetil)-5-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una suspensión de 5-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo disponible de forma comercial (0,5 g, 2,13 mmol) en MeCN (7 ml) se añadió Cs2CO3 (1,39 g, 4,27 mmol) y (bromometil)ciclopropano (0,58 g, 4,27 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, bajo N2, durante 5 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y H2O. La
25 fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos). El producto cristalizó lentamente en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (0,42 g, 68 % de rendimiento): EM (EP) m/z 289 (M+1).
Ejemplo 2 2-Metil-5-nitro-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 usando 1,3 eq de cada uno de Cs2CO3 y 3-(clorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, con calentamiento a 70 °C durante 15 h: EM (EP) m/z 403 (M+1).
Ejemplo 3 2-Metil-5-nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1 usando 1,3 eq de cada uno de Cs2CO3 y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol, con calentamiento a 70 °C durante 15 h: EM (EP) m/z 403 10 (M+1).
Ejemplo 4 1-({5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 1H-indol-5-carbonitrilo (0,05 g, 0,35 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se añadió Cs2CO3 (0,18 g, 0,55
15 mmol) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,14 g, 0,55 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, bajo N2, durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y H2lt;D. La fase acuosa se extrajo con Et2O (x2). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 2-20 %/hexanos) y el producto cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,1 g, 78 % de
20 rendimiento): EM (EP) m/z 369 (M+1).
Ejemplo 5 5-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo 25 A. 5-[(Fenilmetil)oxi]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,3 g, 1 mmol) en MeCN/DMF 3:2 (5 ml) se añadió Cs2CO3 (0,36 g, 1,1 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,26 g, 1,1 mmol). La mezcla se agitó a ta, bajo N2, durante 4 h. Se añadieron más Cs2CO3 (0,033 g, 0,1 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,023 g, 0,1 mmol) y se continuó agitando a ta durante 15 h. La mezcla se repartió entre Et2O y HCl 0,05N. La fase 30 orgánica se lavó con HCl 0,05N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,23 g, 61 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 5,28 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,37 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz,
3H).
B. 5-Hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,23 g, 0,6 mmol) en EtOAC (5 ml), bajo N2, se añadió Pd al 5 %/C (0,12 g). La mezcla se sometió a hidrogenación bajo un globo a presión durante 3 h. El catalizador se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe (0,15 g, 89 % de rendimiento): EM (EP) m/z 288 (M+1).
Ejemplos 6 y 7
10 4-Cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 6) y 4,5-diciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 7)
A. 4-Cloro-5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indo)e-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,7 g, 2,44 mmol) en tolueno (30 ml)
15 se añadió terc-butil amina (0,014 g, 0,2 mmol) y la mezcla se colocó en un baño de aceite precalentado a 70 °C. Después de 1 min, se añadió una solución de cloruro de sulfurilo (0,37 g, 2,49 mmol) en tolueno (1 ml). La reacción se siguió por TLC (60 % de CH2Cl2-hexanos) y se añadieron en consecuencia otros reactivos. Después de 30 min, se añadieron más terc-butilamina (0,014 g, 0,2 mmol) y cloruro de sulfurilo (0,06 g, 0,37 mmol). Después de otros 30 min se añadieron más terc-butilamina (0,014 g, 0,2 mmol) y cloruro de sulfurilo (0,019 g, 0,12 mmol) y se continuó
20 calentando durante 30 minutos. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,2N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,2N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de CH2Cl2 10-80 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,72 g, 92 % de rendimiento, 95 % de pureza): EM (EP) m/z 322 (M+1).
25 B. 4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una mezcla enfriada en hielo de 4-cloro-5-hidroxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,43 g, 4,43 mmol) y piridina (0,53 g, 6,65 mmol) en CH2Cl2 (45 ml) se añadió anhídrido tríflico (1,38 g, 4,88 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó entonces a ta. Después de 1 h, se añadieron más piridina (0,1 g, 1,3 mmol) y anhídrido tríflico (0,5 g. 1,78 mmol) y se continuó agitando a ta durante 15 h. Se añadieron más piridina (0,089 g, 1,1 mmol) y anhídrido tríflico
30 (0,31 g, 1,1 mmol) y se continuó agitando durante otra 1 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,2N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,2N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,44 g, 72 % de rendimiento): EM (EP) m/z 454 (M+1).
C. 4-Cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 4,5-diciano-1-(2,2, 2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
A una solución de 4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,34 g,
5 2,96 mmol) en DMF (20 ml), bajo N2, se añadió Zn(CN)2 (0,19 g, 1,63 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C bajo N2 durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas reunidas se volvieron a extraer dos veces con Et2O. Las fases orgánicas se reunieron y se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporcionando
10 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,60 g, 61 % de rendimiento) (EM (EP) m/z 331 (M+1)) y 4,5-diciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,091 g, 10 % de rendimiento) (EM (EP) m/z 322 (M+1)).
Ejemplo 8
15 5-Hidroxi-4-yodo-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 6A usando NIS en lugar de cloruro de sulfurilo: EM (EP) m/z 414 (M+1). Ejemplo 9
4-Cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida A. Ácido 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxílico
A una solución de 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,02 g, 0,06 mmol) en THF/MeOH 1:1 (4 ml) se añadió NaOH 1 N (1 ml) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 1,25 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró parcialmente a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,2N. La fase orgánica se lavó con
25 salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se volvieron a extraer dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se reunieron y se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,017 g, 94 % de rendimiento): EM (EP) m/z 301 (M-1).
B. 4-Cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida
A una suspensión de ácido 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxílico (0,026 g, 0,086 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,01 g, 0,09 mmol) y una cantidad catalítica de DMF. La mezcla se calentó a 60 °C. La reacción se siguió por TLC a intervalos de 30 min, y se añadió en consecuencia más cloruro de tionilo (se añadió una cantidad adicional de 0,082 g, 0,68 mmol). Después de enfriar, se añadió una solución de NH3 en MeOH (2M, 5 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 5 min. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 10-80 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-MeOH-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,017 g, 65 % de rendimiento): EM (EP) m/z 302 (M+1).
Ejemplos 10 y 11
4-Cloro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 10) y 2-(hidroximetil)-1-(2,2, 2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 11)
A una solución enfriada en hielo de 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,45 g, 1,36 mmol) en THF (12 ml), bajo N2, se añadió LiBH4 (solución en THF 2 M, 2,04 ml, 4,08 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 8 h. Se añadió más LiBH4 (solución en THF 2 M, 3 ml, 6 mmol) y se agitó a ta durante 60 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se inactivó por adición secuencial gota a gota de agua y HCl 1 N (exotérmica). La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 10-80 %/hexanos) proporcionando una mezcla de los compuestos del epígrafe. Una segunda cromatografía ultrarrápida (gradiente de MeOH al 0-2 %/CH2Cl2) proporcionó 4-cloro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 10) como un sólido blanco (0,25 g, 63 % de rendimiento) (EM (EP) m/z 289 (M+1)) y 2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 11) (0,021 g, 6 % de rendimiento) (EM (EP) m/z 255 (M+1)).
Ejemplo 12 4-Cloro-2-formil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,07 g, 0,24 mmol) en MeCN (3 ml) se añadió MnO2 activado (0,21 g, 2,42 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió más MnO2 (0,11 g, 1,21 mmol) y se agitó durante 1 h. Los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con EtOAc, CH2Cl2 y MeOH. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 2-30 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,046 g, 67 % de rendimiento): EM (EP) m/z 285 (M-1).
Ejemplos 13 y 14
4-Cloro-2-[(1Z)-1-propen-1-il]-1-(2,2, 2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 13) y 4-Cloro-2-[(1E)-1-propen-1-il]-1-(2, 2, 2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 14)
A una suspensión de bromuro de (etil)trifenilfosfonio) (0,069 g, 0,19 mmol) en THF (1 ml), bajo N2, se añadió NaHMDS
5 (solución en THF 1 M, 0,19 ml, 0,19 mmol). Después de agitar a ta durante 10 min, se añadió una solución de 4-cloro-2-formil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,041 g, 0,14 mmol) en THF (2 ml). La reacción se siguió por TLC y se añadió conforme a esto más reactivo iluro (el reactivo iluro se preparó en un matraz separado como se ha indicado inicialmente y luego se transfirió mediante una jeringa a la mezcla de reacción). De este modo, se añadió un total de 0,14 mmol de iluro. Después de un total de 2 h, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se
10 lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial
2:1 de los
׽ al 10-70 %/hexanos) proporcionando los compuestos del epígrafecomo una mezcla 2Cl2(gradiente de CH
isómeros cis y trans (0,032 g, 74 % de rendimiento): EM (EP) m/z 299 (M+1).
Ejemplo 15 15 4-Cloro-2-propil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-[(1Z)-1-propen-1-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 13) y
2:1, 0,014 g, 0,046
׽ -indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 14) (mezcla H)-1-propen-1-il]-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1E4-cloro-2-[(1
mmol) en EtOAc (2 ml) bajo N2, se añadió PtO2 (4 mg) y la mezcla se sometió a hidrogenación bajo presión de un globo durante 15 min. El catalizador se separó por filtración y se lavó con EtOAc y MeOH. El filtrado se concentró y el residuo 20 se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 2-30 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,013 g, 92 % de rendimiento): EM (EP) m/z 301 (M+1).
Ejemplo 16 4-Cloro-2-etenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 13-14 usando bromuro de (metil)trifenilfosfonio: EM (EP) m/z 285 (M+1).
Ejemplo 17 4-Cloro-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 15 a partir de 4-cloro-2-etenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo:
EM (EP) m/z 287 (M+1).
Ejemplo 18 4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2,5-dicarbonitrilo
5 A una suspensión de 4-cloro-5-ciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxamida (0,05 g, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) se añadió piridina (0,104 g, 1,32 mmol), seguido por adición gota a gota de TFAA (0,14 g, 0,66 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,5 N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,5 N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos
10 proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,033 g, 72 % de rendimiento): EM (EP) m/z 284 (M+1).
Ejemplo 19 2-(Fluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 A una solución de 2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 11) (0,015 g, 0,059 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se añadió Deoxofluor (0,02 g, 0,089 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 5-40 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,005 g, 33 % de rendimiento):
20 EM (EP) m/z 257 (M+1).
Ejemplo 20 4-Cloro-2-(fluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 19 a partir de 25 4-cloro-2-(hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 10): EM (EP) m/z 291 (M+1).
Ejemplo 21 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-formil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,03 g, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) 30 bajo N2, a -78 °C, se añadió Deoxofluor (0,072 g, 0,32 mmol). Después de 30 min, se retiró el baño de enfriamiento y la
mezcla se agitó a ta. Después de 5 h, se añadió más Deoxofluor (0,07 g, 0,32 mmol) y la reacción se agitó a ta durante 15 h. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. La RMN de 1H del residuo mostró 85 % de producto y 15 % de aldehído de partida. El residuo se volvió a disolver en CH2Cl2 (3 ml) y se trató con Deoxofluor (0,07 g, 0,32 mmol). Después de 15h, la mezcla se trató como se ha descrito anteriormente. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de CH2Cl2 al 50-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,027 g, 84 % de rendimiento): EM (EP) m/z 309 (M+1).
Ejemplo 22 4-Cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. 5-[(Fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
A una suspensión de 5-[(fenilmetil)oxi]-1H-indol (10 g, 44,78 mmol) en tolueno (100 ml) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (9,1 g, 51,5 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (1,44 g, 4,48 mmol) y una solución de NaOH (23 g, 582 mmol) en 100 ml de agua. La mezcla se agitó rápidamente a ta. Después de 30 min, se añadió más cloruro de bencenosulfonilo (0,97 g, 5,5 mmol) y se agitó durante otros 30 min. La mezcla se repartió entre Et2O y agua. La fase acuosa se extrajo con Et2O. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y salmuera saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (14,2 g, 87 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,44-7,29 (m, 7H), 7,03 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,0 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H); EM (EP) m/z 364 (M+1).
B. 5-[(Fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-carbaldehído
A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,5 g, 4,12 mmol) en THF (20 ml), bajo N2, a -78 °C, se añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexano, 2,15 ml, 5,37 mmol) gota a gota. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió DMF anhidro (0,54 g, 7,42 mmol). Después de 5 min, se reemplazó el baño de -78 °C por un baño de hielo. Después de 45 min, se añadió solución saturada de NH4Cl (20 ml) y la mezcla se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de CH2Cl2 al 20-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,24 g, 77 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,5 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43-7,31 (m, 8H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2H); EM (EP) m/z 392 (M+1).
C. 4-Cloro-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-carbaldehído
A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-carbaldehído (3,22 g, 8,22 mmol) en AcOH-CH2Cl2 1:1 (140 ml) se añadió cloruro de sulfurilo (1,24 g, 9,19 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 h.
Se añadió más cloruro de sulfurilo (0,084 g, 0,62 mmol) y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla se concentró
y los cristales amarillo claro resultantesse recogieron 21/2 delvolumen bajo una corrientede N
׽ parcialmente hasta
por filtración y se lavó secuencialmente con AcOH frío y hexanos, proporcionando el compuesto del epígrafe (2,58 g, 74 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,49 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58-7,54 (m, 2H) 7,46-7,30 (m, 7H), 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H).
D. 4-Cloro-2-(difluorometil)-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
A una suspensión de 4-cloro-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-2-carbaldehído (7,15 g, 16,82 mol) en CH2Cl2 anhidro (40 ml) se añadió lentamente Deoxofluor (18,62 g, 84,12 mmol). Después de 15h, la mezcla se concentró
70 ml) a la mezcla mientras se agita
׽ 1/3 de su volumen. Se añadió lentamente hexano (
׽ parcialmente a vacío hasta
y los sólidos se recogieron por filtración y se lavó con hexanos. Los sólidos se trituraron seguidamente con MeOH frío, se recogieron por filtración y se lavó secuencialmente con MeOH frío y hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (6,64 g, 88 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,47-7,42 (m, 4H), 7,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,33-7,17 (m, 3H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2H); EM (EP) m/z 446 (M-1).
E. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol
A una solución de 4-cloro-2-(difluorometil)-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (2,6 g, 5,82 mmol) en CH2Cl2 anhidro (80 ml), bajo N2, a -78 °C, se añadió lentamente una solución de BBr3 en CH2Cl2 (1 M, 6,1 ml). Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió más solución de BBr3 (1 M, 0,3 ml) y se continuó agitando a -78 °C durante
10 ml), el baño frío se retiró
׽ (330 min.Mientras se añadía lentamente, a -78 °C, solución acuosasaturadadeNaHCO
seguidamente y la mezcla de reacción se llevó hasta ta. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 y solución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se lavó con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,87 g, 89 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 7,12-7,08 (m, 2H), 5,42 (s ancho, 1 H); EM (EP) m/z 356 (M-1).
F. Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ilo
A una solución de 4-cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol (1,85 g, 5,17 mmol) en CH2Cl2 (75 ml) se añadió Et3N (0,58 g, 5,68 mmol) y anhídrido tríflico (1,6 g, 5,68 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, se añadieron Et3N (0,052 g, 0,52 mmol) y anhídrido tríflico (0,147 g, 0,52 mmol). Después de 1 h, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (2,25 g, 88 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H, solapamiento parcial de la señal CHCl3); EM (EP) m/z 488 (M-1).
G. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1 H-indol- 5-carbonitrilo y 2-(Difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4, 5-dicarbonitrilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ilo (0,75 g, 1,53 mmol) en DMF anhidro (10 ml) bajo N2, se añadió Zn(CN)2 (0,093 g, 0,80 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,088 g, 0,077 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas reunidas se volvieron a extraer con Et2O. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) proporcionando 4-cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,35 g, 62 % de rendimiento) RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,67-7,63 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 54 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H, solapamiento de la señal de CHCl3); EM (EP) m/z 365 (M-1)) y 2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo (0,054 g, 10 % de rendimiento) (RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 54 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H); EM (EP) m/z 356 (M-1)).
H. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-carbonitrilo (1,05 g, 2,85 mmol) en THF anhidro (12 ml) bajo N2, se añadió TBAF (1M en THF, 8,6 ml) y la mezcla se calentó a 75 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,2N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,2N y salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se volvieron a extraer con EtOAc. La segunda fase de EtOAc se lavó con HCl 0,2N y salmuera saturada. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (0,595 g, 92 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (t, J = 54,2 Hz, 1 H), 6,95 (t ancho, J = 2 Hz, 1 H); EM (EP) m/z 227 (M+1).
Ejemplo 23 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,23 g, 1,0 mmol) en MeCN anhidro (5 ml) se añadió Cs2CO3 (0,38 g, 1,15 mmol) y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,27 g, 1,15 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 95 °C, bajo N2, durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 2-30 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,32 g, 77 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) δ 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45 (t, J = 53,4 Hz, 1H), 7,42 (tt, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 5,95 (s, 2H); EM (EP) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 24 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 451 (M-1).
Ejemplo 25 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-xadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. 5-Bromo-N'-(cloroacetil)-3-piridincarbohidrazida
10 A una suspensión enfriada en hielo de 5-bromo-3-piridincarbohidrazida (3,0 g, 13,88 mmol) en CH2Cl2 anhidro (60 ml) se añadió 4-metil-morfolina (2,1 g, 20,82 mmol), seguido por adición gota a gota de cloruro de cloroacetilo (1,88 g, 16,67 mmol). A continuación, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó a ta durante 15 h. Se produjo la precipitación densa y la mezcla se diluyó con más CH2Cl2 (50 ml) y se continuó agitando durante 24 h. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con CH2Cl2 proporcionando el compuesto del epígrafe (3,66 g, 90 % de
15 rendimiento): EM (EP) m/z 292 y 294 (M+1 isótopos de Br).
B. 3-Bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina
Una suspensión de 5-bromo-N'-(cloroacetil)-3-piridincarbohidrazida (3,65 g, 12,48 mmol) en POCl3 (20 ml) se calentó a 110 °C durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc y se añadió
20 solución saturada de NaHCO3 mientras se agitaba. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta ~ 8 mediante la adición de solución saturada de K2CO3. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (2,01 g, 59 % de rendimiento): EM (EP) m/z 274 y 276 (M+1 isótopos de Br).
C. 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: EM (EP)
m/z 464 y 466 (M+1 isótopos de Br).
Ejemplo 26 4-Cloro-1-{[5-(5-ciano-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
5 A una solución de 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,015 g, 0,032 mmol) en DMF anhidro (1,5 ml) bajo N2, se añadió Zn(CN)2 (0,002 g, 0,016 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,004 g, 0,0032 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C, bajo N2 durante 1 h. Se añadió más Pd(PPh3)4 (0,004 g, 0,0032 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C, bajo N2 durante otros 40 min. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se lavaron con EtOAc. La
10 fase de EtOAc se lavó con agua (2x) y salmuera. Las fases de Et2O y EtOAc se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 5-70 %/hexanos), seguido por una segunda purificación por cromatografía radial (gradiente de MeOH al 0-3 %/CH2Cl2). El producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,008 g, 61 % de rendimiento): EM (EP) m/z 411 (M+1).
15 Ejemplo 27
4-Cloro-1-(cianometil)-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, bromoacetonitrilo (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq): EM (EP) m/z 264 (M-1).
20 Ejemplo 28
[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, bromoacetato de metilo (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq): EM (EP) m/z 299 (M+1).
25 Ejemplo 29 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo,
bromoacetamida (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq): EM (EP) m/z 284 (M+1).
Ejemplo 30 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]propanamida
5 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-bromo-propionamida (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq). Después de calentar a 90 °C durante 4 h, se añadieron más 2-bromo-propionamida (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 15 h: EM (EP) m/z 298 (M+1).
Ejemplo 31 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]-N,N-dimetilpropanamida A. 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de 1,1-dimetiletilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, éster t-butílico 15 del ácido 2-bromopropiónico (1,5 eq) y Cs2CO3 (1,5 eq): EM (EP) m/z 355 (M+1).
B. Ácido 2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indo)-1-il]propanoico
A una solución de 2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de 1,1-dimetiletilo (0,072 g, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se añadió TFA (5 ml) y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se concentró a vacío. El residuo se diluyó
20 con Et2O y hexano se añadió mientras se agitaba. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavó con hexano proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,058 g, 95 % de rendimiento): EM (EP) m/z 299 (M+1).
C. 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]-N,N-dimetilpropanamida
A una solución de ácido 2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]propanoico (0,010 g, 0,034 mmol) en DMF anhidro (1,5 ml) se añadió HATU (0,014 g, 0,037 mmol) y DIEA (0,0048 g, 0,0037 mmol) y se agitó a ta. Después de 10
5 min, se añadió dimetilamina (2M en THF, 0,17 ml, 0,34 mmol) y se agitó a ta durante 45 min. La mezcla se repartió entre Et2O y HCl 0,2N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,2N, NaOH 0,2N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de MeOH al 0-1 %/CH2Cl2) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,007 g, 64 % de rendimiento): EM (EP) m/z 326 (M+1).
10 Ejemplo 32
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A. (1Z)-2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida
15 A una solución de 4-cloro-1-(cianometil)-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 27) (0,147 g, 0,55 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se añadió H2NOH.HCl (0,153 g, 2,2 mmol) y NaOAc (0,18 g, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 15 h. La mezcla se repartió entre Et2O y solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío.
El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de hexanos al 10-100 % hasta EtOAc) proporcionando 20 el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,147 g, 89 % de rendimiento): EM (EP) m/z 299 (M+1).
B. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (1 Z)-2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,011 g, 0,035 mmol) en THF anhidro (1,5 ml), bajo N2, se añadió clorhidrato de cloruro de picolinoilo (0,0066 g, 0,037 mmol) y Et3N 25 (0,0078 g, 0,077 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 minutos. La reacción se controló por TLC y se añadieron más cloruro de ácido (0,003 g, 0,018 mmol) y Et3N (0,0035 g, 0,035 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 120 °C durante 20 min y, a continuación, a 150 °C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,1 N, solución saturada de NaHCO3 y salmuera saturada, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo se purificó por 30 cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 5-50 %/hexanos), seguido por una segunda purificación por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 5-70 %/hexanos). El producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,005 g, 38 % de rendimiento): EM (EP) m/z 386
(M+1).
Ejemplo 33 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
5 A una solución de ácido 5-bromonicotínico (0,017 g, 0,082 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se añadió HATU (0,031 g, 0,082 mmol) y DIEA (0,011 g, 0,082 mmol) y se agitó a ta. Después de 10 min, se añadió una solución de (1Z)-2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,023 g, 0,077 mmol) en THF (1,5 ml) y se continuó agitando a ta. Después de 30 min, la mezcla se calentó en un microondas a 150 °C durante 20 min. Después de enfriar, se añadió agua (~5 ml) a la mezcla de reacción agitada y se recogieron los sólidos precipitados por
10 filtración y se lavaron secuencialmente con agua y hexanos. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos), seguido por cristalización en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,011 g, 31 % de rendimiento): EM (EP) m/z 464 y 466 (M+1 isótopos de Br).
Ejemplo 34 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32B usando cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (1,05 eq) y Et3N (1,05 eq) con DCE-DMF (4:1) como disolvente y la etapa de calentamiento se realizó en un microondas a 150 ºC durante 40 min: EM (EP) m/z 419 (M-1).
20 Ejemplo 35
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A. [4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, bromoacetato de t-butilo (1,5 eq) y Cs2CO3 (1,5 eq) con MeCN como disolvente (en un tubo sellado): EM (EP) m/z 341 (M+1).
B. [4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acético ácido
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 31 B a partir de [4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo: EM (EP) m/z 285 (M+1).
C. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de ácido [4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acético (0,020 g, 0,070 mmol) en DCE (3 ml),
bajo N2, se añadió EDCI (0,016 g, 0,081 mmol) y se agitó a ta. Después de 5 min, se añadió 2,4-difluorobenzohidrazida
(0,014 g, 0,081 mmol) y se continuó agitando a ta. Después de 30 min, se añadieron TsCl (0,016 g, 0,084 mmol) y 10 P-BEMP (carga 2,2 mmol/g, 0,127 g, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 20 min. La reacción se
controló por CL/EM. A continuación, la mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min. Se añadieron más TsCl (0,020 g,
0,105 mmol) y P-BEMP (0,127 g, 0,28 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante otros 20 min. Después de enfriar,
se separó por filtración la resina y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 10-70 %/hexanos). El producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos 15 proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,011 g, 38 % de rendimiento): EM (EP) m/z 421
(M+1).
Ejemplo 36 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-([5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando 3,5-difluorobenzohidrazida: EM (EP) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 37 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de ácido [4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acético (0,020 g, 0,070 mmol) en DCE (2 ml),
25 bajo N2 se añadió EDCI (0,015 g, 0,077 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta. Después de 5 min, se añadió N-hidroxi-2-piridincarboximidamida (0,011 g, 0,077 mmol). Después de agitar a ta durante 30 minutos, la mezcla se calentó en un microondas a 150 °C durante 20 min. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-100 %/hexanos) y el producto se cristalizó
30 en CH2Cl2-MeOH-hexanos dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,016 g, 59 % de rendimiento): EM (EP) m/z 386 (M+1).
Ejemplo 38
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(6-fluoro-2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo 5 A. 2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetohidrazida
A una solución de ácido [4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acético (0,050 g, 0,175 mmol) en THF anhidro (2 ml), bajo N2, se añadió CDI (0,030 g, 0,184 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 4 h y se añadió más CDI (0,030 g, 0,184 mmol). Después de 45 min, se añadió más CDI (0,079 g, 0,49 mmol). Después de 5 min, se añadió hidrazina (0,112 g, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 30 minutos. La mezcla se repartió entre EtOAc y NaOH 0,2N. La
10 fase orgánica se lavó con NaOH 0,2N y salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se extrajeron con EtOAc (x2). Las segundas fases de EtOAc se lavaron con solución saturada de NaHCO3 y salmuera. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de MeOH al 0-10 %/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,027 g, 52 % de rendimiento): EM (EP) m/z 299 (M+1).
B. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(6-fluoro-2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de ácido 6-fluoro-2-piridincarboxílico (0,006 g, 0,043 mmol) en MeCN (2 ml), bajo N2, se añadió EDCI (0,0085 g, 0,044 mmol). Después de 5 min, se añadió 2-[4-cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]acetohidrazida (0,012 g, 0,040 mmol). Después de 1 h, se añadieron más ácido 6-fluoro-2-piridincarboxílico (0,003 g, 0,02 mmol) y 20 EDCI (0,0077 g, 0,040 mmol). Después de otros 15 min, se añadieron más ácido 6-fluoro-2-piridincarboxílico (0,0014 g, 0,01 mmol) y EDCI (0,0046 g, 0,02 mmol). Después de otros 10 min, se añadieron TsCl (0,009 g, 0,048 mmol) y P-BEMP (carga 2,2 mmol/g, 0,073 g, 0,16 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante 20 min. Después de enfriar, se añadieron más TsCl (0,0046 g, 0,024 mmol) y P-BEMP (0,037 g, 0,08 mmol) y la mezcla se calentó a 120 °C durante otros 20 min. Después de enfriar, la resina se separó por filtración, se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró
25 a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,005 g, 31 % de rendimiento): EM (EP) m/z 404 (M+1).
Ejemplo 39
30 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se combinaron en DMF (2 ml) 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,004 g, 0,018 mmol), Cs2CO3 (0,007 g, 0,021 mmol), y 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol (0,005 g, 0,021 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo N2 durante 1 h. La extracción con Et2O, lavando con agua, y salmuera estuvo seguida por secado (Na2SO4), filtración, y se concentró a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,0038 g): EM (IEP) m/z 402 (M-1).
Ejemplo 40
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 10 4-(clorometil)-1,3-tiazol: EM (IEP) m/z 324 (M+1)
Ejemplo 41
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 15 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP) m/z 519 (M-1).
Ejemplo 42
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 20 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano: EM (IEP) m/z 375 (M+1).
Ejemplo 43 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(2-piridinilmetil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y clorhidrato de 2-(clorometil)piridina. EM (IEP) m/z 318,07 (M+1).
Ejemplo 44
4-Cloro-1-[(5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-(clorometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol: EM (IEP) m/z 365 (M+1).
Ejemplo 45
10 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{2-[(6-fluoro-3-piridinil)oxi]etil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 39 a partir de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[(2-bromoetil)oxi]-2-fluoropiridina: EM (IEP) m/z 366 (M+1).
Ejemplo 46
15 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. 4-[(2-Bromoetil)oxi]fenil metil sulfona
A una solución de 4-(metilsulfonil)fenol (0,30 g, 1,74 mmol) en MeCN (5 ml) se añadió Cs2CO3 (0,71 g, 2,18 mmol) y 1,2-dibromoetano (1,64 g, 8,71 mmol). La mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 100 °C. Después de 1,5 h,
20 se añadió más Cs2CO3 (0,4 g, 1,21 mmol) y se calentó a 100 °C durante otros 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y NaOH 1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,255 g, 53 % de rendimiento): EM (EP) m/z 279 y 281 (M+1 isótopos de Br).
B. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(2-{[4-(metilsulfonil)fenil]oxi}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,019 g, 0,084 mmol) en MeCN (2 ml), bajo N2, se añadió Cs2CO3 (0,055 g, 0,17 mmol) y 4-[(2-bromoetil)oxi]fenil metil sulfona (0,047 g, 0,17 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 100 °C durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-70 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,022 g, 61 % de rendimiento): EM (EP) m/z 425 (M+1).
Ejemplo 47
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{2-[(2,4-difluorofenil)oxi]etil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Bromoetil 2,4-difluorofenil éter
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46A usando 2,4-difluorofenol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (td, J 15 = 9,0, 5,3 Hz, 1 H), 6,86 (ddd, J = 11,0, 8,5, 3,2 Hz, 1H), 6,81-6,75 (m, 1H), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
B. 4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{2-[(2,4-difluorofenil)oxi]etil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando 2-bromoetil 2,4-difluorofenil éter: EM (EP) m/z 383 (M+1). 20 Ejemplo 48
4-Cloro-1-{2-[(4-ciano-3-fluorofenil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 4-[(2-Bromoetil)oxi]-2-fluorobenzonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46A usando 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo: EM (EP) m/z 244 y 246 (M+1 isótopos de Br).
B. 4-Cloro-1-{2-[(4-ciano-3-fluorofenil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando 4-[(2-bromoetil)oxi]-2-fluorobenzonitrilo: EM (EP) m/z 390 (M+1).
Ejemplo 49
4-Cloro-1-{2-[(5-cloro-3-piridinil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 3-[(2-Bromoetil)oxi]-5-cloropiridina
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46A usando 5-cloro-3-piridinol: EM (EP) m/z 236 y 238 (M+1 isótopos de 15 Br).
B. 4-Cloro-1-{2-[(5-cloro-3-piridinil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando 3-[(2-bromoetil)oxi]-5-cloropiridina : EM (EP) m/z 382 (M+1).
Ejemplo 50
4-Cloro-1-{2-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 5-[(2-Bromoetil)oxi]-2-cloropiridina
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46A usando 6-cloro-3-piridinol: EM (IQPA) m/z 236 y 238 (M+1 isótopos de Br).
B. 4-Cloro-1-{2-[(6-cloro-3-piridinil)oxi]etil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando 5-[(2-bromoetil)oxi]-2-cloropiridina: EM (EP) m/z 382 (M+1).
Ejemplo 51
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando disponible de forma comercial 2-bromoetil 4-fluorofenil éter: 15 EM (IQPA) m/z 365 (M+1).
Ejemplo 52
N-[4-({2-[4-Cloro-5-ciano-2-(difluorometil)-1H-indol-1-il]etil}oxi)fenil]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 46B usando N-{4-[(2-bromoetil)oxi]fenil}acetamida: EM (EP) m/z 404
(M+1).
Ejemplo 53
2-(Difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo A. 2-(Hidroximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 10 a partir de 4,5-diciano-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Ejemplo 7): EM (EP) m/z 280 (M+1).
10 B. 2-Formil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 12 a partir de 2-(hidroximetil)-1-(2 ,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo: EM (EP) m/z 276 (M-1).
C. 2-(Difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 21 a partir de 2-formil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo usando 10 eq de Deoxofluor: EM (EP) m/z 300 (M+1).
Ejemplo 54
2-(Difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
A. 2-(Difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22H a partir de 2-(difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo (intermedio 22G): EM (EP) m/z 218 (M+1).
B. 2-(Difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 444 (M+1).
10 Ejemplo 55 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: EM (EP) m/z 455 y 457 (M+1 isótopos de Br).
15 Ejemplo 56
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 510 (M-1).
Ejemplo 57
2-(Difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 412 (M+1).
Ejemplo 58
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión enfriada en hielo de 4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,010 g, 0,044 mmol) en TFA (1
ml) se añadió NaCNBH3 (0,028 g, 0,44 mmol) en porciones. Después de 10 min, se retiró el baño de enfriamiento y la 10 mezcla se agitó a ta. Después de 1,5 h, se añadió más NaCNBH3 (0,014 g, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a ta otros
20 min. La mezcla se concentró hasta sequedad a vacío a 45 °C. El residuo se repartió entre EtOAc y NaOH 0,2N. La
fase orgánica se lavó con a solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía radial (CH2Cl2 al 10-100 %/hexanos) proporcionando
4-cloro-2-(difluorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo (0,004 g, 29 % de rendimiento) (EM 15 (EP) m/z 311 (M+1)) y 4-cloro-2-(difluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo (0,004 g, 40 % de rendimiento) (EM
(EP) m/z 229 (M+1)).
Ejemplo 59
4-Cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonit 20 rilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 2-(difluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo (un subproducto obtenido en la síntesis del Ejemplo 79) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 455 (M+1).
Ejemplo 60 4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. N-[4-Cloro-2-yodo-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Se trató una solución en THF (20 ml) de la conocida N-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (1,49 g,
5,34 mmol) a aproximadamente -5 °C con n-BuLi (2,5 M, 5,33 ml). Después de 30 min, la reacción se trató con I2 (2,03
5 g, 8,01 mmol) disuelto en THF (3 ml). La mezcla resultante se inactivó entonces con NH4Cl acuoso saturado, después
de 10 min. Se retiró el exceso de I2 con metabisulfito sódico acuoso al 10 %. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y
H2O (20 ml) y se repartió. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml). Las porciones orgánicas reunidas se
lavaron con H2O seguido por salmuera. El secado (Na2SO4) estuvo seguido por filtración y concentración. La RMN de
1H de la mezcla bruta mostró una relación 3,7:1 del regioisómero deseado (2-yodo) respecto al no deseado. La 10 cromatografía en columna (SiO2; hexanos/EtOAc) proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (1,34
g, 62 %): RMN de 1H (CDCl3) δ 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,16 (s ancho, 1H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
B. N-{4-Cloro-3-(trifluorometil)-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2,2-dimetilpropanamida
Se trató una solución en trietilamina (2,2 ml) de N-[4-cloro-2-yodo-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
15 (0,413 g, 1,02 mmol) con TMS acetileno (0,158 ml, 1,12 mmol) seguido por yoduro de cobre (0,019 g, 0,102 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (0,021 g, 0,031 mmol). El recipiente de reacción se purgó con N2, se selló y se calentó hasta 50 °C durante 14 h. La TLC en este punto mostró una excelente conversión al producto deseado. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite y se repartió entre EtOAc (10 ml) y H2O (10 ml). La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe
20 como un sólido marrón claro: RMN de 1H (CDCl3) δ 8,72 (s ancho, 1H), 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 1,34 (s, 9H), 0,29 (s, 9H).
C. 4-(Trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución en NMP (15 ml) de N-{4-cloro-3-(trifluorometil)-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (1,04 g,
25 2,77 mmol) se trató con CuCN (1,04 g, 11,01 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 250 °C en un microondas durante 5,5 h. La mezcla de reacción marrón oscuro se vertió en hierro triturado (250 ml) que contenía hidróxido de amonio concentrado (30 ml). La suspensión resultante se filtró y se aclaró con Et2O. El filtrado se diluyó con Et2O (50 ml) y se repartió. La porción acuosa se extrajo con Et2O (2 x 25 ml). Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con H2O (25 ml) y salmuera (25 ml). El secado (Na2SO4) y filtración estuvieron seguidos de concentración hasta un sólido
30 marrón/amarillo (0,723 g) que se usó para la etapa siguiente sin purificación posterior.
D. 4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se trató una solución en DMF (25 ml) de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (2,66 mmol max) con Cs2CO3 (1,73 g, 5,32 mmol) seguido por 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,699 g, 2,66 mmol). La suspensión resultante se calentó hasta 90 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con H2O (25 ml) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las porciones orgánicas agrupadas se lavaron con H2O y salmuera. El secado (Na2SO4) y filtración estuvieron seguidos de concentración. La cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe en una pureza excelente como un sólido amarillo pálido (900 g, 75 % en las dos etapas): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (s ancho, 1H), 8,11-8,06 (m, 2H), 7,98 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,86-8,81 (m, 2H), 6,82-6,81 (m, 1H), 5,95 (s, 2H).
Ejemplo 61
5-Cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
A. 5-Cloro-4-(trifluorometil)-1H-indol
Una solución de N-{4-cloro-3-(trifluorometil)-2-[(trimetilsilil)etinil]fenil}-2,2-dimetilpropanamida (Ejemplo 60B) en THF
15 (10 ml) se trató con TBAF (3,2 ml, 1 M en THF, 3 equiv) y la mezcla de reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 14 h. La concentración estuvo seguida de reparto entre EtOAc y agua. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo céreo. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación posterior: EM (IEP): m/z 218 (M-1).
20 B. 5-Cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 60D a partir de 5-cloro-4-(trifluorometil)-1H-indol: EM (IEP): m/z 446 (M+1).
Ejemplo 62
25 1-(Cianometil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,210 g, 1,00 mmol) en DMF (20 ml), se añadió Cs2CO3 (0,489 g, 1,50 mmol) y bromoacetonitrilo (0,180 g, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C bajo una atmósfera de N2 durante 1 hr. La dilución con agua estuvo seguida de extracción con Et2O. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/
hexanos) proporcionó 0,211 g del compuesto del epígrafe: EM (IEP): m/z 250 (M+1).
Ejemplo 63
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 62 a partir de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP): m/z 503 (M-1).
Ejemplo 64
2-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida
10 A 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,210 g, 0,85 mmol) en DMF (15 ml), se añadió NaOAc/3H20 (0,346 g, 2,54 mmol) y H2NOH/HCl (0,176 g, 2,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 h. H2O (30 ml) y se añadió a la mezcla de reacción NaHCO3 acuoso saturado (45 ml). La extracción con Et2O (3 x 50 ml) estuvo seguida de lavado con salmuera, secado (Na2SO4), filtración y concentración a vacío. La trituración con hexanos/CH2Cl2 proporcionó 0,282 g del compuesto del epígrafe con buena pureza: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,51
15 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,80 (s, 2H); EM (IEP): m/z 283 (M+1).
Ejemplo 65
1-({5-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se agitaron ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico (0,016 g, 0,075 mmol) y EDCI (0,015 g, 0,078 mmol) en DCE (2
20 ml) durante 5 min a ta y luego se añadió 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,020 g, 0,071 mmol). Después de 1 h a ta, la reacción se calentó hasta 80 °C durante 15 h. La purificación directa (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,016 g): EM (IEP): m/z 455 (M+1).
Ejemplo 66
25 1-({5-[3-Nitro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 65 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-nitro-5-(trifluorometil) benzoico: EM (IEP):
m/z 482 (M+1).
Ejemplo 67
1-({5-[4-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 65 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil) benzoico: EM (IEP): m/z 455 (M+1).
Ejemplo 68
1-({5-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 65 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico: EM (IEP): m/z 455 (M+1).
Ejemplo 69
15 1-({5-[3-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 65 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico: EM (IEP): m/z 487 (M-1).
20 Ejemplo 70 1-({5-[2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se combinaron cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,017 g, 0,071 mmol), Et3N (0,008 g. 0,078 mmol) y 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,020 g, 0,071 mmol) en CH3CN (1,5 ml). Después 25 de agitar a ta durante 1 h, la mezcla se calentó hasta 150 °C en un microondas durante 10 min. La purificación (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,025 g): EM (IEP): m/z 469 (M-1).
Ejemplo 71
1-({5-[4-(Metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 70 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y cloruro de 4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)benzoilo. EM (IEP): m/z 467 (M+1).
Ejemplo 72 1-({5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il} metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se combinaron ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (0,016 g, 0,071 mmol) y CDI (0,012 g, 0,071 mmol) en CH3CN
10 (3 ml). Se añadió, después de 5 minutos, 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,020 g, 0,071 mmol). Después de agitar a ta durante 1 h, la reacción se calentó a 150 °C en un microondas durante 10 min. La purificación (SiO2 EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,022 g): EM (IEP): m/z 471 (M+1).
Ejemplo 73
15 1-({5-[3-Metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]- N-hidroxietanimidamida y ácido 3-metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolcarboxílico: EM (IEP): m/z 442 (M+1).
Ejemplo 74
20 1-{[5-(3-Cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cianobenzoico: EM (IEP): m/z 392 (M-1).
Ejemplo 75
1-{[5-(3-Bromo-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-bromo-4-metilbenzoico: EM (IEP): m/z 461 5 (M+).
Ejemplo 76
1-{[5-(4-Acetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-acetilbenzoico: EM (IEP): m/z 411 (M+1).
Ejemplo 77
1-({5-[2-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 15 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2-cloro-3-(trifluorometil) benzoico: EM (IQPA): m/z 471 (M+1).
Ejemplo 78
1-{[5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-bromo-4-fluorobenzoico: EM (IEP): m/z 465 (M+1).
Ejemplo 79
1-({5-[2-Fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2-fluoro-3-(trifluorometil) benzoico: EM (IEP): m/z 455 (M+1).
Ejemplo 80
1-{[5-(4-Cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-cianobenzoico: EM (IEP): m/z 394 (M+1).
Ejemplo 81
1-{[5-(3-Bromo-4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 15 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-bromo-4-clorobenzoico: EM (IEP): m/z 481 (M+1).
Ejemplo 82 Ejemplo 83
1-{[5-(3,4-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3,4-diclorobenzoico: EM (IEP): m/z(M+1). de 437
4-(Trifluorometil)-1-[(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-[(trifluorometil)oxi]benzoico: EM (IEP): m/z 453 (M+1).
Ejemplo 84
1-{[5-(3-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]- 10 N-hidroxietanimidamida y ácido 3-clorobenzoico: EM (IEP): m/z 403 (M+1).
Ejemplo 85
4-(Trifluorometil)-1-[(5-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-15 hidroxietanimidamida y ácido 3-[(trifluorometil)oxi]benzoico: EM (IQPA): m/z 453 (M+1).
Ejemplo 86
1-{[5-(3,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 20 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3, 4-difluorobenzoico: EM (IQPA): m/z 405 (M+1).
Ejemplo 87
1-{[5-(3-Hidroxi-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-hidroxi-4-metilbenzoico: EM (IQPA): m/z 399 (M+1).
Ejemplo 88
1-{[5-(3-Bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-bromobenzoico: EM (IEP): m/z 449 (M+1).
Ejemplo 89
1-{[5-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 15 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-clorobenzoico: EM (IEP): m/z 403 (M+1).
Ejemplo 90
4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 20 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 437 (M+1).
Ejemplo 91
1-(1,3-Thiazol-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y clorhidrato de 4-(clorometil)-1,3-tiazol: EM (EP) m/z 308 (M+1).
Ejemplo 92
1-{[5-(2-Tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 375 (M+1).
10 Ejemplo 93
1-({5-[4-(Metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[4-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 399 (M+1).
15 Ejemplo 94 1-(2,2,2-Trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo: EM (EP) m/z 293 (M+1).
Ejemplo 95
1-({5-[2-(Metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-(metiltio)piridina: EM (EP) m/z 416 (M+1).
Ejemplo 96
1-[(5-Fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-fenil-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 369 (M+1).
10 Ejemplo 97
4-(Trifluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano: EM (EP) m/z 359 (M+1).
15 Ejemplo 98 1-{[5-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 388 (M+1).
Ejemplo 99
1-({5-[2-(Metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[2-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 399 (M+1).
Ejemplo 100
4-(Trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) m/z 437 (M+1).
10 Ejemplo 101
[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y bromoacetato de 1,1-dimetiletilo: EM (EP) m/z 325 (M+1).
15 Ejemplo 102
1-{[3-(2-Piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. [5-Ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético ácido
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 31 B a partir de [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo: EM (EP) m/z 269 (M+1).
B. 1-{[3-(2-Piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético: EM (EP) m/z 370 (M+1).
Ejemplo 103
1-({3-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y N-hidroxi-3,5-bis(trifluorometil)bencenocarboximidamida: EM (EP) m/z 503 (M-1).
Ejemplo 104
1-{[5-(2,4-Difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético: EM (EP) m/z 405 (M+1).
Ejemplo 105
1-{[5-(2-Piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 2-piridincarbohidrazida: EM (EP) m/z 370 (M+1).
Ejemplo 106
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 5-bromo-3-piridincarbohidrazida: EM (EP) m/z 448 y 450 (M+1 isótopos de Br).
Ejemplo 107
1-{[5-(5-Bromo-2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 5-bromo-2-furancarbohidrazida: EM (EP) m/z 437 y 439 (M+1 isótopos de Br).
10 Ejemplo 108
1-{[5-(4-Metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-carbohidrazida: EM (EP) m/z 391 (M+1).
15 Ejemplo 109 1-{[5-(2,5-Difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 2,5-difluorobenzohidrazida: EM (EP) m/z 405 (M+1).
Ejemplo 110
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C a partir de ácido [5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 3,5-difluorobenzohidrazida: EM (EP) m/z 405 (M+1).
Ejemplo 111
3-Bromo-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. 3-Bromo-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 A una solución enfriada en hielo de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,047 g, 0,22 mmol) en DMF (2 ml), bajo N2, se añadió una solución de NBS (0,043 g, 0,24 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y luego a ta durante 1 h. La mezcla se repartió entre Et2O y una solución acuosa de Na2S2O3. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 5-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe: RMN de
15 1H (400 MHz, CDCl3 + unas gotas de CD3OD) δ 11,52 (s ancho, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,48-7,45 (m, 2H).
B. 3-Bromo-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 3-bromo-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) m/z 515 y 517 (M+1 isótopos de Br).
20 Ejemplo 112
3-Cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 3-Cloro-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución enfriada en hielo de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,015 g, 0,071 mmol) en DMF (2 ml), bajo N2, se añadió una solución de NCS (0,011 g, 0,079 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 75 °C durante 40 min. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de CH2Cl2 al 50-100 %/hexanos, seguido por gradiente de MeOH al 1-5 %/CH2Cl2) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,014 g, 82 % de rendimiento): EM (EP) m/z 245 (M+1).
10 B. 3-Cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 3-cloro-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) m/z 471 (M+1).
Ejemplo 113
15 4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución enfriada en hielo de 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 60D) (0,025 g, 0,057 mmol) en TFA (1 ml) se añadió NaCNBH3 (0,050 g, 0,79 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó a ta durante 3 h y luego se concentró a vacío. El residuo se repartió entre CH2Cl2 y NaOH 0,2N. La fase
20 orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos) y el producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos dando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,013 g, 52 % de rendimiento): EM (EP) m/z 439 (M+1).
Ejemplo 114
25 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol A. 4-(Trifluorometil)-1H-indol
Una solución de 2-metil-1-nitro-3-(trifluorometil)benceno (10,00 g, 48,8 mmol), pirrolidina (4,44 ml, 53,7 mmol) y dimetilformamida dimetilacetal (19,8 ml, 146 mmol) en DMF (100 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h, se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre Et2O/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con Et2O (x3). Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en THF/MeOH (1:1, 200 ml), y se transfirió a un matraz de 3 bocas equipado con un agitador superior, condensador de reflujo y embudo de adición por goteo. Se añadió Raney-Ni (suspensión de Raney® 2800 en agua, 10 g) en una porción y se llenó todo el aparato cuidadosamente con N2. La mezcla se calentó hasta 60 °C, bajo N2, y se añadió, gota a gota durante 1 hora, una solución de monohidrato de hidrazina (8 ml) en THF/MeOH (1:1, 20 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró a vacío, el residuo se repartió entre Et2O/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con Et2O (x3). Los orgánicos reunidos se lavaron (HCl al 10 %, H2O, salmuera), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos), proporcionando 5,17 g del compuesto del epígrafe como un líquido marrón claro: RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) δ 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,19 (de parcialmente resuelto, J ≈ 8,4, 7,5 Hz, 1 H), 6,59 (s ancho, 1 H).
B. 1-(Fenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-1H-indol
A una solución de 4-(trifluorometil)-1H-indol (0,535 g, 2,89 mmol; etapa A anterior), bromuro de tetrabutilamonio (0,097 g, 0,30 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (0,44 ml, 3,5 mmol) en PhMe (5 ml) a ta se añadió NaOH al 50 % en peso (3 ml) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó 30 min, se repartió entre Et2O/H2O y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó (H2O, salmuera), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos), proporcionando 0,771 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido denso: RMN de 1H (300 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,88 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,65-7,58 (m, 1 H), 7,57-7,41 (m, 4H), 6,87 (s ancho, 1 H).
C. 2-Metil-1-(fenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-1H-indol
A una solución de 1-(fenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-1H-indol (60,0 g, 184,6 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C se añadió n-BuLi (88,6 ml de una solución 2,50 M en hexanos), gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó 1 h y yoduro de metilo (23,0 ml, 369,2 mmol) se añadió gota a gota durante 5 min. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2,5 h y luego durante la noche, calentando lentamente hasta ta, se vertió en agua y se extrajo con Et2O (x3). Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos), proporcionando 26,0 g del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro: EM (EP) m/z 338 (M-1).
D. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
Una mezcla de 2-metil-1-(fenilsulfonil)-4-(trifluorometil)-1H-indol (13,5 g, 39,82 mmol; etapa C anterior) y K2CO3 (27,5
g) en MeOH/H2O (2:1, 300 ml) se calentó a temperatura de reflujo. Después de 14 h la mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se repartió entre Et2O/H2O, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con Et2O (x2). Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, eluyente EtOAc/hexanos 1:1), proporcionando 11,0 g del indol desprotegido como un aceite amarillo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 2,48 (s, 3H); EM (EP) m/z 200 (M+1).
Ejemplo 115
1-(Ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol y (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,02 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,18 (m, 1 H), 0,56 (m, 2H), 0,34 (m, 2H); EM (EP) m/z 254 (M+1).
Ejemplo 116
15 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 5,45 (s, 2H), 2,66 (s, 3H); EM (EP) m/z 426 (M+1).
20 Ejemplo 117
5-Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
A. 1-Acetil-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol
25 Una mezcla de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol (Ejemplo 114D) (0,48 g, 2,41 mmol) se disolvió en HOAc (3,0 ml), se enfrió hasta 0 °C y se añadió, en una porción, NaBH3CN (0,454 g, 7,23 mmol). Después de 5 min la mezcla se retiró del baño de enfriamiento y se agitó a ta durante 14h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y el pH se ajustó hasta aproximadamente 13 mediante adición de NaOH 1 N (20 ml) y posterior adición de lentejas de NaOH sólidas. La mezcla se extrajo con Et2O (x3), Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en CH2Cl2 seco (10 ml) y se trató con DMAP (0,884 g, 7,23 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota mediante una jeringa Ac2O (0,455 ml, 4,81 mmol). La mezcla se agitó durante la noche, calentando lentamente hasta ta, se diluyó con CH2Cl2, se lavó (HCl al 10 %, H2O, salmuera), se
5 secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos), proporcionando 0,25 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido: EM (EP) m/z 244 (M+1).
B. 1-Acetil-5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol
10 A una solución de 1-acetil-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol (0,100 g, 0,45 mmol; etapa A anterior) en acético ácido (1,0 ml) a ta se añadió bromo (0,035 ml; 0,68 mmol). Se añadió más bromo (0,020 ml, 0,39 mmol) después de 14 h. Después de otras 5 h, la mezcla se añadió lentamente a NaHCO3 saturado y se extrajo con Et2O (x3). Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos), proporcionando 0,090 g del compuesto del
15 epígrafe como un sólido blanco: EM (EP) m/z 324 (isómero M+2).
C. 5-Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol
Una mezcla de 1-acetil-5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol (0,130 g, 0,404 mmol; etapa B anterior) y NaOH (0,086 g; 2,15 mmol) en MeOH/H2O (4:1; 13 ml) se calentó a reflujo 3 h. El disolvente se eliminó, el residuo se
20 repartió entre Et2O/H2O y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con Et2O (x2). Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando 0,090 g del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pálido que se usó sin purificación posterior: EM (IQPA) m/z 282 (M+H, 81Br).
25 D. 5-Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
A una solución de 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol (0,09 g, 0,320 mmol; etapa C anterior) en 1,4-dioxano (5 ml) a ta se añadió DDQ (0,110 g, 0,48 mmol) en una porción. Después de 1 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con Et2O (x3). Los orgánicos reunidos se lavaron (1 N NaOH, H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos),
30 proporcionando 0,056 g del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s ancho, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 118 5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol y (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,14 (m, 1 H), 0,56 (m, 2H), 0,32 (m, 2H); EM (EP) m/z 332 (M+1, isótopo para Br) y 334 (M+1, isótopo para Br).
Ejemplo 119
5-Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 7,8 10 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 2H), 6,58 (s, 1 H), 5,41 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 120 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo 15 A. N-[4-Cloro-2-(1-propin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Una solución en trietilamina (300 ml) de N-[4-cloro-2-yodo-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (Ejemplo 60A) (40 g, 98,6 mmol) se trató con 1-propino (39,5 g, 988 mmol) seguido por yoduro de cobre (0,94 g, 4,9 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (6,9 g, 9,8 mmol) en un reactor de Parr a -78 °C. El recipiente de reacción se purgó con N2, se selló y se calentó de forma gradual hasta 50 °C durante la noche, luego se enfrió hasta -78 °C. La mezcla enfriada se diluyó con
20 Et2O y se filtró a través de Celite. La solución en Et2O se lavó con agua una vez, salmuera una vez y se secó (MgSO4). La filtración y concentración a vacío, seguido de cromatografía radial (SiO2, gradiente de EtOAc al 0-10 %/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (20,5 g, 65 %): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,22 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); EM (EP) m/z 318 (M+1) y 320 (M+1, isótopo).
B. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución en NMP (150 ml) de N-[4-cloro-2-(1-propin-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (10 g, 31,5
mmol) se trató con CuCN (11,3 g, 126 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 195 °C durante 90 h. Se llevaron a
5 cabo dos reacciones de forma simultánea. La mezcla de reacción color marrón oscuro combinada se vertió en hielo
triturado (250 ml) que contenía hidróxido de amonio concentrado (100 ml). La suspensión resultante se agitó con la
adición de Et2O y se filtró a través de Celite. El filtrado se diluyó con Et2O y se repartió. La porción acuosa se extrajo
con Et2O cuatro veces. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO4). La filtración
y concentración a vacío seguido de cromatografía radial (SiO2, gradiente de EtOAc al 0-60 %/hexanos) proporcionó el 10 compuesto del epígrafe como un sólido (9 g, 64 %) : RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz,
1 H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,52 (s, 3H); EM (EP) m/z 225 (M+1).
Ruta alternativa a 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo A. (2Z)-3-Amino-2-butenoato de 1,1-dimetiletilo
Una solución de 3-oxobutanoato de 1,1-dimetiletilo (50 g, 0,32 mol) en MeOH (320 ml) e hidróxido de amonio al 30 % (280 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se neutralizó cuidadosamente con HCl conc. (200 ml), se concentró parcialmente a presión reducida y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las fases orgánicas
20 reunidas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron proporcionando (2Z)-3-amino-2-butenoato de 1,1-dimetiletilo como un aceite que cristalizó en reposo (54 g, 100 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 7,63 (s ancho, 1 H), 6,79 (s ancho, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 1,74 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
B. 4-Amino-3-(trifluorometil)fenol
25 Una mezcla agitada de una solución de 4-nitro-3-(trifluorometil)fenol (100 g, 0,48 mol) en EtOH (800 ml) y paladio al 10 % sobre carbón (10 g, tipo Degussa E101 húmedo) se sometió a hidrogenación durante la noche a ta y presión aproximadamente atmosférica. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a vacío proporcionando amino-3-(trifluorometil)fenol como un sólido beige (85 g, 100 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,88 (s, 1 H), 6,76-6,67 (m, 3H), 4,84 (s, 2H).
C. 2-(Trifluorometil)-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona
Una solución de 4-amino-3-(trifluorometil)fenol (en seis mezclas de reacción separadas con 11,6 g, 0,065 moles de cada compuesto, para un total de 70 g, 0,40 mol o compuesto) en H2SO4 2,5 M (120 ml por mezcla de reacción, para un total de 720 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de MnO2 (13,0 g, ,15 mol por reacción, para un total de 78 g, 0,9 mol) en H2SO4 2,5 M (120 ml por mezcla de reacción, para un total de 720 ml) con enfriamiento externo; la temperatura de reacción se mantuvo entre 6-8 °C durante la adición. Después de agitar otros 30 min, cada mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con CH2Cl2 hasta que no mostró evidencia de producto deseado (TLC Rf ~ 0,8; CH2Cl2 sobre gel de sílice). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró a través de un pequeño tapón de gel de sílice (para separar las sales inorgánicas) y el filtrado de CH2Cl2 se concentró hasta 300 ml (volumen final combinado) a presión atmosférica (nota: usar destilación a presión atmosférica para evitar la sublimación de la quinona). La solución de quinona resultante se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior. El rendimiento total estimado fue de 54 g (64 % de rendimiento) de 2-(trifluorometil)-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona en CH2Cl2 (300 ml, ~1 M): RMN de 1H (CDCl3) δ 7,10 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 10,5 Hz, 1 H).
D. 5-Hidroxi-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución agitada de (2Z)-3-amino-2-butenoato de 1,1-dimetiletilo (47,6 g, 0,3 mol) en EtOH (100 ml) se trató gota a gota a temperatura ambiente con una solución 1,2 M de 2-(trifluorometil)-2,5-ciclohexadieno-1,4-diona en CH2Cl2 (300 ml, 0,35 mol) (la temperatura interna ascendió hasta +35 °C durante la adición). La reacción se agitó 1h y se concentró a presión reducida. La agitación del material resultante con CHCl3 a temperatura de baño de hielo proporcionó 5-hidroxi-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un sólido blanquecino que se recogió por filtración (62 g, 66 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 9,68 (s ancho, 1 H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
E. 2-Metil-4-(trifluorometil)-5-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una solución agitada de 5-hidroxi-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo (62 g, 0,197 mol), DIEA (56 ml, 0,321 mol) y PhN(Tf)2 (78 g, 0,218 mol) en CH3CN (300 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 2
h.
La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (1,1 l) y se extrajo con agua (500 ml); la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (250 ml). Las fases de EtOAc reunidas se lavaron con NaOH 0,1 N (3 x 500 ml), H3PO4 2 M (1 x 500 ml) y agua (1 x 500 ml). La fase de EtOAc se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró y el material resultante cristalizó en MTBE; la filtración proporcionó 2-metil-4-(trifluorometil)-5-{[(trifluorometil)-sulfonil]oxi}-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un sólido cristalino blanco (66 g, 75 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,39 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).
F.
5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una solución agitada de 2-metil-4-(trifluorometil)-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-indol-3-carboxilato 1,1-dimetiletilo de (20,2 g, 45,2 mmol) en NMP (150 ml) se añadió agua desionizada (8 ml) y se hizo pasar N2 a través de la solución durante 10 min con ayuda de una pipeta de vidrio.
Se añadieron 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,49 g, 4,49 mmol) y tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (2 g, 2,18 mmol) y la solución se agitó bajo atmósfera de N2 a ta durante 15 min. Se añadió cianuro de cinc (3,95 g, 33,6 mmol) y la mezcla se agitó otros 10 min a ta. La mezcla de reacción se calentó de forma gradual hasta 80 °C (temperatura interna) y se mantuvo a esta temperatura durante 2 h. Después de enfriar hasta 35 °C, la mezcla se diluyó con MTBE 5 (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase acuosa se volvió a extraer con MTBE (2 x 100 ml) y las fases de MTBE reunidas se lavaron con agua (4 x 125 ml) y se secaron sobre MgSO4. La fase orgánica se filtró a través de un embudo con frita y el filtrado de MTBE se agitó sobre carbón decolorante 15 min. La mezcla de carbón se filtró a través de un tapón de gel de sílice (75 g) y el filtrado se concentró a presión reducida. El resto de material se trituró con MTBE caliente, luego se diluyó con i-octano, se enfrió hasta -15 °C y se filtró proporcionando
10 5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-carboxilato de 1,1-dimetiletilo como un sólido beige (12,5 g, 85 % de rendimiento): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,50 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); EM (EP): m/z 323 (M-1).
G. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Una mezcla rápidamente agitada de la etapa anterior (12,5 g, 38,54 mmol), monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,71 g, 3,7 mmol) y tolueno (110 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de. NaHCO3 (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, se concentró a presión reducida y cristalizó en tolueno; esto proporcionó 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo como un sólido blanquecino (7,5 g, 87 % de rendimiento): datos
20 analíticos semejantes a los del Ejemplo 120.
Ejemplo 121
1-(Ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 25 (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 4,04 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,16 (m, 1 H), 0,60 (m, 2H), 0,34 (m, 2H); EM (EP) m/z 279 (M+1).
Ejemplo 122
2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
30 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromoacetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (s ancho, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (s ancho, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,89 (s, 2H), 2,39 (s, 3H); EM (EP) m/z 282 (M+1).
Ejemplo 123
1-(2,2-Dimetilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 1-bromo-2,2-dimetilpropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,94 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,01 (s, 9H); EM (EP) m/z 295 (M+1).
Ejemplo 124
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se trató una solución en acetonitrilo (120 ml) de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) con
10 Cs2CO3 (16,98 g, 52,26 mmol) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (13,72 g, 52,26 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó hasta 50 °C durante 3 h y luego se dejó agitando la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml) y luego se concentró. El sólido marrón resultante se suspendió en EtOAc (250 ml) y se filtró. Los sólidos aislados se aclararon con EtOAc. El filtrado se lavó con agua (3 x 250 ml). Las porciones orgánicas reunidas se extrajeron con EtOAc (1 x 100 ml). Las porciones orgánicas reunidas se
15 secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta un sólido marrón. El secado minucioso estuvo seguido de trituración con EtOH en ebullición (200 ml). La mezcla se enfrió sobre hielo durante aproximadamente 45 min y luego se aisló por filtración. El sólido se aclaró con EtOH frío. El sólido blanquecino resultante se volvió a disolver en EtOAc y se concentró hasta un sólido que se secó a vacío: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,47 (s, 2H), 2,68 (s, 3H); EM (EP)
20 m/z 451 (M+1).
De forma alternativa, se sintetizó 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol.
25 Ejemplo 125
2-Metil-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 4-(clorometil)-1,3-tiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,80 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (m, 2H), 6,75 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 30 H), 5,50 (s, 2H), 2,53 (s, 3H); EM (EP) m/z 322 (M+1).
Ejemplo 126
1-[(3-Cianofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(bromometil)benzonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,40 (s, 2H), 2,43 (s, 3H); EM (EP) m/z 340 (M+1).
Ejemplo 127
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 10 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,50 (s, 2H), 2,68 (s, 3H); EM (EP) m/z 519 (M+1).
Ejemplo 128
1-{[5-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,44 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,49 (s, 3H); EM (EP) m/z 402 (M+1).
Ejemplo 129 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 6,11 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 5,32 (s, 2H), 2,55 (s, 3H); EM (EP) m/z 373 (M+1).
Ejemplo 130
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. [5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35A usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) m/z 339 (M+1).
B. Ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35B usando [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 15 1,1-dimetiletilo: EM (EP) m/z 283 (M+1).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y N-hidroxi-3-(trifluorometil)bencenocarboximidamida: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 20 1 H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (m, 3H), 6,69 (s, 1 H), 5,60 (s, 2H), 2,65 (s, 3H); EM (EP) m/z 473 (M+Na).
Ejemplo 131
1-({3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y N-hidroxi-3,5-bis(trifluorometil)bencenocarboximidamida: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 2H), 8,02 (s, 1 H), 7,61 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 5,62 (s, 2H), 2,65 (s, 3H); EM (EP) m/z 519 (M+1).
Ejemplo 132
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y
10 6-(trifluorometil)-3-piridincarbohidrazida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,03 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); EM (EP) m/z 474 (M+Na).
Ejemplo 133
15 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 5-bromo-3-piridincarbohidrazida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 2,0 y 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); EM (EP) m/z 462 (M+1, isótopo para Br) y 464 (M+1, isótopo para Br)
Ejemplo 134
2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-etilacetamida
Se aisló como subproducto a partir de la síntesis del Ejemplo 132: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s ancho, 1 H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,90 (s, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H); EM (EP) m/z 310 (M+1).
Ejemplo 135
2-Metil-1-{[5-(3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y
10 3-piridincarbohidrazida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J =7,8 y 4,9 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,00 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); EM (EP) m/z 384 (M+1).
Ejemplo 136
15 N-[4-({2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]etil}oxi)fenil]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y N-{4-[(2-bromoetil)oxi]fenil}acetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,55 (s, 1 H), 4,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,95 (s, 3H); EM (EP) mlz 402 (M+1).
Ejemplo 137
1-{2-[(6-Fluoro-3-piridinil)oxi]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[(2-bromoetil)oxi]-2-fluoropiridina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 9,0 y 3,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 4,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H); EM (EP) m/z 364 (M+1).
Ejemplo 138
1-{[5-(4-Fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando ácido [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético y 4-fluorobenzohidrazida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7 y 5,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,65 (s, 1 H), 5,97 (s, 2H), 2,57 (s, 3H); EM (EP) mlz 401 (M+1).
Ejemplo 139
15 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-(2-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. [5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, bromoacetato de metilo (1,5 eq) y Cs2CO3 (1,5 eq): EM (EP) mlz 295 (M-1).
B. 1-(2-Hidroxietil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de [5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de metilo (0,200 g, 6,76 mmol) en THF (5 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con LiBH4 (0,51 ml, 2M en THF). Después de 2 h, la reacción se repartió entre Et2O y agua. El secado (Na2SO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de cromatografía en columna (SiO2, hexanos/EtOAc) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,137 g): EM (EP) mlz 269 (M+1).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-(2-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de 1-(2-hidroxietil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,130 g, 0,49 mmol) en CH2Cl2 (3 ml)
10 a 0 °C se trató con DBAD (0,302 g, 1,31 mmol), PPh3 (0,343 g, 1,31 mmol) y 5-(trifluorometil)-2(1H)-piridinona (0,87 g, 0,53 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente hasta ta y luego se agitó durante 14 h. La concentración estuvo seguida por cromatografía en columna (SiO2, hexanos/EtOAc) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,160 g): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8 y 2,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H); EM (EP)
15 m/z 414 (M+1).
Ejemplo 140
3-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitril o
A. 3-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,063 g, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se añadió triflato de 1-fluoropiridinio (0,104 g, 0,42 mmol) y se agitó a ta durante 3 días. La mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con HCl 0,1 N y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El
25 residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 10-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,015 g, 22 % de rendimiento, 94 % de pureza): EM (EP) m/z 243 (M+1).
B. 3-Fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) mlz 469 (M+1).
Ejemplo 141
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 a partir de 3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: EM (EP) mlz 437 (M+1).
Ejemplo 142
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-(1-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 1-(1-Cianoetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 23 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-bromopropionitrilo (2 eq) y Cs2CO3 (2 eq) con calentamiento a 90 °C durante 30 min. Después de tratamiento acuoso, la purificación por cromatografía ultrarrápida proporcionó
20 1-(1-cianoetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,033 g, 27 % de rendimiento) (EM (EP) mlz 278 (M+1)) y 1-(2-cianoetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,043 g, 35 % de rendimiento) (EM (EP) mlz 278 (M+1).
B. (1Z)-2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxipropanimidamida
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A a partir de 1-(1-cianoetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) mlz 311 (M+1).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-(1-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32B a partir de (1Z)-2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxipropanimidamida y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo: EM (EP) mlz 465 (M+1).
Ejemplo 143
1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 A. 2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo, 2-bromopropanoato de metilo (1,5 eq) y Cs2CO3 (1,5 eq): EM (EP) mlz 311 (M+1).
B. Ácido 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoico
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9B a partir de 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metilo: RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) δ 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,61 (qt, J = 7,3 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,79 (d, J = 7,3 Hz, 3H).
C. 1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 a partir de ácido 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoico y 4-fluoro-N-hidroxibencenocarboximidamida usando MeCN como disolvente, y HATU (1,05 eq), DIEA (1,05 eq), en lugar de EDCI, para la primera etapa de acoplamiento: EM (EP) mlz 415 (M+1).
Ejemplo 144
1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-2-metilpropanoato de metilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metilo (0,065 g, 0,209 mmol) en THF (1 ml) se añadió yodometano (0,59 g, 4,18 mmol), seguido por adición gota a gota de t-BuOK (1 M en THF, 0,63 ml, 6,3 mmol). Después de 10 min, la mezcla se repartió entre EtOAc y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe: EM (EP) m/z 325 (M+1).
B. Ácido 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-2-metilpropanoico
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 9A a partir de 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-2-metilpropanoato de metilo: EM (EP) mlz 311 (M+1).
15 C. 1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 37 a partir de ácido 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-2-metilpropanoico y 4-fluoro-N-hidroxibencenocarboximidamida usando MeCN como disolvente, y HATU (1,05 eq), DIEA (1,05 eq), en lugar de EDCI, para la primera etapa de acoplamiento: EM (EP) mlz 429 (M+1).
20 Ejemplo 145
2-[5-Ciano-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
A. 2-Etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 120 (primer procedimiento) a partir de 1-butino: EM (IEP): mlz 237 (M-1).
B. 2-[5-Ciano-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se combinaron 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,004 g, 0,018 mmol) Cs2CO3 (0,051 g, 0,16 mmol), y 2-bromoacetamida (0,022 g, 0,16 mmol) en CH3CN (3 ml) y se calentó a 90 °C bajo N2 durante 1 hr. La extracción con Et2O y lavado con agua y salmuera estuvo seguido de secado (Na2SO4), filtración y concentración a vacío. La
10 purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,020 g): EM (IEP): mlz 296 (M+1).
Ejemplo 146
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 145B a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 15 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: EM (IEP): mlz 476 (M-1).
Ejemplo 147
2-Etil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 145B a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 20 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol. EM (IEP): m/z 465 (M+1).
Ejemplo 148
2-Etil-1-(1-etilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 145B a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-bromopentano: EM (IEP): mlz 309 (M+1).
Ejemplo 149
1-(Ciclopropilmetil)-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una suspensión de NaH lavado con hexanos (0,0112 g, 0,279 mmol) en DMF (1 ml) a 0 °C se añadió una solución de
2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,0332 g, 0,139 mmol) en DMF (1 ml), gota a gota durante 3 min. La 10 mezcla se agitó 30 min y se añadió mediante una jeringa bromometilciclopropano (0,030 ml, 0,28 mmol). La mezcla se
agitó 5 h a ta, se diluyó con Et2O, se vertió en agua, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con Et2O (x2),
Los orgánicos reunidos se lavaron (H2O, salmuera), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío.
El residuo se purificó por HPLC-FI (columna C18, MeCN/H2O con TFA al 0,1 %), proporcionando 0,0261 g del
compuesto del epígrafe como un aceite incoloro: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,47 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,07 15 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,24-1,01 (m, 1H), 0,66-0,57 (m, 2H), 0,41-0,32 (m,
2H).
Ejemplo 150
2-Etil-1-(2-propen-1-il)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 149 a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y bromuro de alilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,93 (ddt, J = 17,7, 10,4, 4,3 Hz, 1 H), 5,18 (d ap., J = 10,3 Hz, 1 H), 4,80-4,73 (m, 3H), 2,78 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 151
25 1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 145B a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP): m/z 533 (M+1).
Ejemplo 152
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 145B a partir de 2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP): mlz 433 (M+1).
Ejemplo 153
1-(Ciclopropilmetil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 A. 2-Propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 60 usando 1-pentino: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s ancho, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM (EP) m/z 253 (M+1).
15 B. 1-(Ciclopropilmetil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 4,05 (d, J = 6,4 Hz, 2H), , 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,16 (m, 1 H), 1,08 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,60 (m, 2H), 0,35 (m, 2H); EM (EP) mlz 307 (M+1).
Ejemplo 154
2-Propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una mezcla de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,050 g, 0,20 mmol), 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,062 g, 0,24 mmol), Cs2CO3 (0,078 g, 0,24 mmol) y CH3CN (4 5 ml) se agitó a 75 °C durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml), y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2; EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,070 g, 74 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78-1,61 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM m/z
10 479 (M+H).
Ejemplo 155
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una mezcla de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,040 g, 0,16 mmol),
15 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,058 g, 0,17 mmol), Cs2CO3 (0,057 g, 0,17 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 75 °C durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material concentrado se trató con Et2O al 10 % en hexanos (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se aclaró con hexanos y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,070 g, 81 %) como un sólido castaño claro: RMN de 1H (400 MHz,
20 DMSO-d6) δ 8,53 (s, 2H), 8,50 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,90 (s, 2H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM m/z 547 (M+H).
Ejemplo 156
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 155 usando 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,050 g, 0,22 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,069 g, 78 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75-7,63 (m, 4H), 6,59 (s, 1 H), 5,90 (s, 2H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,78-1,68 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 447 (M+H).
Ejemplo 157
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 155 usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina (0,048 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,065 g, 83 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 5,99 (s, 2H), 2,89 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 491 (M+H).
Ejemplo 158
10 2-[5-Ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 155 usando 2-bromoacetamida (0,055 g, 0,40 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,069 g, 82 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,35 (s ancho, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,69 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,73-1,64 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 310 (M+H).
15 Ejemplo 159
2-Butil-1-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 60 usando 1-hexino: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,96 (t, J =7,3 Hz, 3H); EM (EP) mlz 267 (M+1).
B. 2-Butil-1-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 2H), 6,57 (s, 1 H), 4,05 (d, J = 6,3 Hz, 2H), , 2,78 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,14 (m, 1H), 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,60 (m, 2H), 0,35 (m, 2H); EM (EP) m/z 321 (M+1).
Ejemplo 160
2-Butil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Una mezcla de 2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,050 g, 0,19 mmol), 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,054 g, 0,21 mmol), Cs2CO3 (0,067 g, 0,21 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 75 °C durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4) y filtración estuvieron seguidos de concentración. El material resultante se trató con Et2O al 10 % en hexanos (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se aclaró con hexanos y se secó
15 proporcionando el compuesto del epígrafe (0,070 g, 76 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,8Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,58 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM m/z 493 (M+H).
Ejemplo 161
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 160 usando 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,055 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,069 g, 82 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 5,90
25 (s, 2H), 2,94 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,46-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 561 (M+H).
Ejemplo 162
2-Butil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 160 usando 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,048 g,
0,21 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,076 g, 88 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,75-7,63 (m, 4H), 6,58 (s, 1 H), 5,87 (s, 2H), 2,91 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 461 (M+H).
Ejemplo 163
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 160 usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina (0,045 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,054 g, 71 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,46 (t, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),
10 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 5,99 (s, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,74-1,66 (m, 2H), 1,45-1,36 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 504 y 506 (M+H, isótopos de bromo).
Ejemplo 164
2-[2-Butil-5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 160 usando 2-bromoacetamida (0,052 g, 0,38 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,053 g, 87 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (s ancho, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,35 (s ancho, 1 H), 6,50 (s, 1H), 4,91 (s, 2H), 2,71 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H), 1,43-1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H); EM m/z 324.
Ejemplo 165
2-Ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 60 usando etinilciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s 25 ancho, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 2,02 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,88 (m, 2H); EM (EP) mlz 251 (M+1).
B. 2-Ciclopropil-1-(ciclopropilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y (bromometil)ciclopropano: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 2H), 6,37 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,92 (m, 1 H), 1,24 (m, 1 H), 1,11 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 0,39 (m, 2H); EM (EP) mlz 305 (M+1).
Ejemplo 166
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitr ilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 5,68 (s, 2H), 2,14 (m, 1 H), 1,16 (m, 2H), 0,93 (m, 2H); EM (EP) m/z 545 (M+1).
Ejemplo 167
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3-(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 5,65 (s, 2H), 2,15 (m,
20 1 H), 1,16 (m, 2H), 0,91 (m, 2H); EM (EP) mlz 477 (M+1).
Ejemplo 168
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y
3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1 H), 5,80 (s, 2H), 2,06 (m, 1 H), 1,19 (m, 2H), 0,92 (m, 2H); EM (EP) m/z 488 (M+1, isótopo para Br) y 490 (M+1, isótopo para Br).
Ejemplo 169
2-Ciclopropil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,57(m, 3H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,64 (s, 2H), 2,13 (m, 1 H), 1,15 (m, 2H), 0,92 (m, 2H); EM (EP) mlz 445
10 (M+1).
Ejemplo 170
2-[5-Ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y
15 2-bromoacetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71 (s ancho, 1 H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,35 (s ancho, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 1,94 (m, 1 H), 0,99 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); EM (EP) m/z 308 (M+1).
Ejemplo 171
20 1-(Ciclopropilmetil)-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 60 usando 4-metil-1-pentino: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s ancho, 1 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 2,68 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 0,99 25 (d, J = 6,8 Hz, 6H); EM (EP) mlz 267 (M+1).
B. 1-(Ciclopropilmetil)-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y (bromometil)ciclopropano. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 6,6 Hz, 2H), , 2,67 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,07 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H); EM (EP) m/z 321 (M+1).
Ejemplo 172
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbo 10 nitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 2H), 8,09 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,50 (s, 2H), 2,84 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,14 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (EP) m/z 561 (M+1).
15 Ejemplo 173
2-(2-Metilpropil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitril
o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y
20 5-[3-(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,66 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2H), 2,84 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,14 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (EP) m/z 493 (M+1).
Ejemplo 174 1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (m, 3H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,46 (s, 2H), 2,83 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (EP) mlz 461 (M+1).
Ejemplo 175
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y
10 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,63 (s, 2H), 2,82 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,13 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H); EM (EP) m/z 504 (M+1, isótopo para Br) y 506 (M+1, isótopo para Br).
Ejemplo 176
2-[5-Ciano-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromoacetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,71 (s ancho, 1 H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,34 (s ancho, 1 H), 6,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 4,91 (s, 2H), 2,61 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,95 (m, 1 H), 0,92 (d, J =
20 6,6 Hz, 6H); EM (EP) m/z 324 (M+1).
Ejemplo 177
5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando
25 5-bromo-1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,94 (m, 1 H), 3,43 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,55 (m, 1 H), 0,50 (m, 1 H), 0,23 (m, 1H), 0,15 (m, 1 H); EM (EP) mlz 334 (M+1, isótopo para Br) y 336 (M+1, isótopo para Br).
Ejemplo 178
5-Bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,04 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 2,85 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 506 (M+1, isótopo para Br) y 508 (M+1, isótopo para Br).
Ejemplo 179
10 1-(Ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 1-(ciclopropilmetil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,43 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 14,9 y 5,6 Hz, 1 H), 2,92 (dd, J = 14,9 y 7,4 Hz, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,94 (m, 1 H), 0,60 (m, 1 H), 0,51 (m, 1 H), 0,26 (m, 1 H), 0,19 (m, 1 H); EM
15 (EP) mlz 281 (M+1).
Ejemplo 180
2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida:
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (s ancho, 1 H), 7,17 (s ancho, 1 H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,97 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 3,80 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,42 (m, 1H), 2,75 (m, 1 H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) mlz 284 (M+1).
Ejemplo 181
25 2-Metil-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 2-metil-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,30 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1H), 6,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,57 (m, 1 H), 2,95 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) mlz 324 (M+1).
Ejemplo 182
1-[(3-Cianofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 1-[(3-cianofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 6,6 10 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,49 (d, J = 16,7 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,53 (m, 1 H), 2,90 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H); EM (EP) m/z 342 (M+1).
Ejemplo 183
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-car 15 bonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (s, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,89 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 6,3 Hz, 3H); EM (EP) m/z 521
20 (M+1).
Ejemplo 184
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonit rilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,86 (m, 1 H), 1,47 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 453 (M+1).
Ejemplo 185
1-{[5-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbo nitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,16 (m, 1H), 3,48 (m, 1 H), 2,88 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 1,46 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 404 (M+1).
Ejemplo 186
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,45 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 16,8
15 Hz, 1H), 4,00 (m, 1 H), 3,45 (m, 1 H), 2,84 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 375 (M+1).
Ejemplo 187
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonit rilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,77(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 2,90 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,4 Hz, 3H); EM (EP) m/z 453 (M+1).
Ejemplo 188
1-({3-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-car bonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 2H), 8,41 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,20 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) mlz 521 (M+1).
Ejemplo 189
N-[4-({2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]etil}oxi)fenil]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando N-[4-({2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]etil}oxi)fenil]acetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,75 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,08 (m, 3H), 15 3,71 (m, 1 H), 3,60 (m, 1H), 3,42 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,96 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) mlz 404 (M+1).
Ejemplo 190
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-(2-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}etil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 113 usando
20 2-metil-4-(trifluorometil)-1-(2-{[5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 4,11 (m, 1 H), 3,75 (m, 1 H), 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1 H), 2,75 (m, 1 H), 1,26 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) mlz 416 (M+1).
Ejemplo 191
2-[5-Ciano-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
A. N-[4-Cloro-2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 60A usando Mel. La proporción del compuesto del epígrafe, regioisómero de 2-metilo respecto al 6-metilo no deseado fue 4,7 a 1: EM (EP) m/z 293 (M+).
B. N-[4-Ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida
Una solución de N-[4-cloro-2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida (0,257 g, 0,875 mmol) en NMP (2,5
10 ml) se trató con cianuro de cobre (0,180 g, 2,01 mmol) y la suspensión resultante se calentó hasta 200 °C en un microondas durante 14 h. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc y agua y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró hasta un aceite marrón y luego se repartió entre Et2O y agua. La porción acuosa se extrajo seguidamente con Et2O y los orgánicos reunidos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta una espuma marrón. La trituración con hexanos/Et2O proporcionó el compuesto del epígrafe (0,222 g) con una
15 buena pureza: EM (EP) m/z 285 (M+1).
C. 4-Amino-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo
La N-[4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-2,2-dimetilpropanamida bruta del Ejemplo 191B se disolvió en EtOH (5 ml) y HCl conc. (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C durante 20 min. El pH de la reacción enfriada se ajustó 20 a aproximadamente 8 con NaOH 6 N. Se añadió EtOAc (20 ml) y la porción orgánica aislada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe: EM (EP) mlz 201 (M+1).
D. 4-[(Difenilmetilideno)amino]-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solución agitada de 4-amino-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (3,59 g, 17,9mmol) en tolueno (80 ml) se añadió benzofenona (3,59 g, 19,7 mmol) seguido por monohidrato de PTSA (0,035 g, 0,18 mmol). El matraz de reacción se ajustó a una trampa de Dean-Stark y se calentó a reflujo durante 7 d. La reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre SiO2 (5 % EtOAc en hexanos) proporcionando 4-[(difenilmetilideno)amino]-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (5,16 g, 79 %) como un sólido amarillo: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71-7,01 (m, 10H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H).
E. 3-(Bromometil)-4-[(difenilmetilideno)amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solución agitada del benzonitrilo (3,53 g, 9,69 mmol) de la etapa D en CCl4 (90 ml) se añadió NBS (1,98 g, 11,14
10 mmol) y peróxido de benzoilo (70 %, 0,352 g, 1,45 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), se lavó con NaOH 1 N (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 10 % en hexanos) proporcionó 3-(bromometil)-4-[(difenilmetilideno)amino]-2-(trifluorometil)benzonitrilo (4,08 g, 95 %) como un sólido amarillo claro: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,78-7,11 (m, 10H), 6,91 (d, J = 8,6
15 Hz, 1 H), 4,78 (s, 2H).
F. 4-Amino-3-(bromometil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo
A una solución agitada del difenilmetilideno de la etapa E (0,250 g, 0,56 mmol) en THF (4 ml) se añadió HCl 2N (0,4 ml). Después de agitar a ta durante 2 h, la reacción se repartió entre EtOAc /hexanos (20 ml; 1:2). Se separaron las
20 fases y la porción orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por cromatografía sobre SiO2 (EtOAc al 10-50 % en hexano) proporcionó 4-amino-3-(bromometil)-2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,073 g, 50 %) como un sólido amarillo: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,82 (s ancho, 2H), 4,71 (s, 2H).
25 G. Bromuro de {[6-amino-3-ciano-2-(trifluorometil)fenil]metil}(trifenil)fosfonio
Una solución del bromuro de bencilo (0,430 g, 1,54 mmol) de la etapa F y trifenilfosfina (0,404 g, 1,54 mmol) en tolueno (15 ml) se agitó a reflujo durante 18 h. Después enfriar hasta ta, la reacción se diluyó con Et2O (60 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se aclaró con Et2O y se secó proporcionando bromuro de {[6-amino-3-ciano-2-(trifluorometil)fenil]metil}(trifenil)fosfonio (0,570 g, 68 %) como un sólido amarillo claro: RMN de 1H
30 (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,87-7,83 (m, 3H), 7,70-7,59 (m, 13H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,45 (s, 2H), 5,13 (s ancho, 2H).
H. 2,4-Bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una mezcla del bromuro de fosfonio (0,560 g, 1,0 mmol) de la etapa G y Na2CO3 (0,329 g, 3,0 mmol) en THF (20 mmol) a 5 °C se añadió TFAA (0,44 ml, 3,0 mmol) durante 15 min. La reacción se dejó calentar hasta ta y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró, luego se diluyó con DMF anhidro (15 ml) y se agitó a 100 °C durante 18 h. La reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 60 ml). Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO3 saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2, EtOAc al 20 % en hexanos) proporcionando 2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,258 g, 90 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,25 (s ancho, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (s, 1 H); EM m/z 279 (M+H).
I. 2-[5-Ciano-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Una mezcla del indol (0,050 g, 0,18 mmol) de la etapa H, Cs2CO3 (0,117 g, 0,36 mmol), 2-bromoacetamida (0,050 g, 0,36 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 80 °C durante 6 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4) estuvo seguido de concentración. El material concentrado se trató con Et2O al 10 % en hexanos (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se aclaró con hexanos y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,055 g, 92 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (s ancho, 1H), 7,39 (s ancho, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 5,11 (s, 2H); EM m/z 358 (M+Na).
Ejemplo 192
2,4-Bis(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una mezcla de 2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,050 g, 0,18 mmol), Cs2CO3 (0,064 g, 0,20 mmol), 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,052 g, 0,20 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 75 °C durante 18
h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2, EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,056 g, 62 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,03 (s, 2H); EM m/z 527 (M+Na).
Ejemplo 193
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 192 usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina (0,040 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,055 g, 59 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H) 8,95 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1 H), 6,14 (s, 2H); EM m/z 517 (M+H).
Ejemplo 194
5 1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 192 usando 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,040 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,043 g, 63 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 3H), 7,49 (s, 1H), 6,02 (s, 2H); EM m/z 495 (M+Na).
10 Ejemplo 195
4-Cloro-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. 4-Bromo-3-cloro-2-nitroanilina
15 Se combinaron 3-cloro-2-nitroanilina (5,0 g, 28,97 mmol) y NBS (5,42 g, 30,42 mmol) en THF (200 ml) y se agitó a ta durante 15 h. La concentración y purificación (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,84 g): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,7 (s, 2H); EM (IEP) m/z 253 (M+1).
B. 4-Bromo-3-cloro-1,2-bencenodiamina
20 A una solución agitada de 4-bromo-3-cloro-2-nitroanilina (0,200 g, 0,797 mmol) en EtOH (100 ml), se añadió SnCl2-2H2O (0,9 g, 3,985 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3,5 h. La solución enfriada (hasta ta) se diluyó con H2O y el pH se ajustó hasta aproximadamente 10 con Na2CO3. La extracción con CHCl3 (x3), estuvo seguida de lavado con salmuera, secado sobre Na2SO4 y filtración. La concentración proporcionó un sólido naranja que se secó a vacío obteniendo 0,17 g de producto: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),
25 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,90 (s, 2H), 3,40 (s, 2H); EM (IEP) m/z 223 (M+1).
C. 5-Bromo-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol
Se combinaron 4-bromo-3-cloro-1,2-bencenodiamina (0,17 g, 0,766 mmol), ácido propiónico (0,17 g, 2,298 mmol) y HCl 4 N (1,724 ml, 6,894 mmol) y se calentó hasta 140 °C durante 3 h. El tratamiento con NaOH 1 N estuvo seguido de extracción con EtOAc (x3) y lavado con salmuera. Las porciones orgánicas secas (Na2SO4) se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía (SiO2, MeOH/ CH2Cl2) obteniendo 0,177 g del compuesto del epígrafe: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,50 (s ancho, 1 H), 7,43 (d, J = 8,31 Hz, 1 H), 7,35 (s ancho, 1 H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3H); EM (IEP) m/z 261 (M+1).
D. 5-Bromo-4-cloro-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol
Se combinaron 5-bromo-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol (0,049 g, 0,188 mmol), triflato de trifluoroetilo (0,065 g, 0,282
10 mmol) y Cs2CO3 (0,092 g, 0,282 mmol) en DMF (5 ml) y la solución resultante se calentó hasta 90 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y Et2O y se extrajo seguidamente con Et2O. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía (SiO2, EtOAc/ hexanos) permitió la separación de los regioisómeros. Se aislaron 0,083 g del regioisómero deseado: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,5 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,6 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 2,9 (q, J = 7,4 Hz,
15 2H), 1,45 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM (IEP) m/z 343 (M+1).
E. 4-Cloro-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se combinaron 5-bromo-4-cloro-2-etil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-bencimidazol (0,036 g, 0,106 mmol) y CuCN (0,020 g, 0,222 mmol) en NMP (3 ml) y se calentó hasta 220 °C durante 20 min en un microondas. La mezcla enfriada se repartió
20 entre Et2O y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,015 g): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,68 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,45 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM (IEP) m/z 288 (M+1).
Ejemplo 196
5-Bromo-4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol
Se combinaron 5-bromo-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol (0,100 g, 0,385 mmol), Cs2CO3 (0,188 g, 0,578 mmol), y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,152 g, 0,578 mmol) en DMF (10 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre Et2O y agua. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con
30 salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe 0,258 g: EM (IEP) m/z 487 (M+1).
Ejemplo 197
4-Cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. 4-Cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se combinaron 5-bromo-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol (0,050 g, 0,192 mmol) y CuCN (0,030 g, 0,576 mmol) en NMP (3 ml) y se calentó hasta 220 °C durante 20 min en un microondas. La mezcla enfriada se repartió entre Et2O y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,014 g): EM (IEP) m/z 206 (M+1).
10 B. 4-Cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se combinaron 4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo (0,014 g, 0,068 mmol), Cs2CO3 (0,033 g, 0,102 mmol), y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,027 g, 0,102 mmol) en DMF (10 ml) y se calentó hasta 90 °C durante 30 min. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre Et2O y agua. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó
15 el compuesto del epígrafe (0,0037 g): EM (IEP) m/z 432 (M+1).
Ejemplo 198
4-Cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197B a partir de 4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y 20 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP) m/z 383 (M+1).
Ejemplo 199
1-({5-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197B a partir de 4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y 25 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: EM (IEP) m/z 500 (M+1).
Ejemplo 200
4-Cloro-2-etil-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. (4-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)acetato de 1,1-dimetiletilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197B a partir de 4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y bromoacetato de 1,1-dimetiletilo: EM (IEP) m/z 320 (M+1).
B. (4-Cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)acético ácido
10 Se combinaron (4-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)acetato de 1,1-dimetiletilo (0,032 g, 0,1 mmol) y Et3SiH (0,116 mg, 1 mmol) en CH2Cl2/TFA (1:1; 6 ml) y se agitó a ta durante 5 h. La concentración estuvo seguida por ajuste del pH hasta aproximadamente 7 en H2O. La extracción con EtOAc, lavado con salmuera, secado (Na2SO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,017 g): EM (IEP) m/z 264 (M+1).
C. 4-Cloro-2-etil-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se combinaron ácido (4-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)acético (0,017 g, 0,065 mmol) y EDCI (0,014 mg, 0,072 mmol) en acetonitrilo (3 ml) y se agitó a ta durante 3 min. Se añadió seguidamente 2-piridincarbohidrazida (0,0094 g, 0,068 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 60 min. A esta solución se añadió THF (THF 3 ml)
20 seguido por cloruro de tosilo (0,015 g, 0,078 mmol) y P-BEMP (0,148 g, 0,325 mmol, carga de resina 2,2 mmol/g). El recipiente de reacción se selló y se calentó hasta 100 °C en un microondas durante 5 min. La resina se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2 (x2). El filtrado concentrado se purificó (SiO2, 25 % EtOAc/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,004 g): EM (IQPA) m/z 365 (M+1).
Ejemplo 201
4-Cloro-2-etil-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 200C a partir de ácido (4-cloro-5-ciano-2-etil-1H-bencimidazol-1-il)acético
y 6-(trifluorometil)-3-piridincarbohidrazida: EM (IQPA) m/z 433 (M+1).
Ejemplo 202
4-Cloro-2-etil-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197B a partir de 4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano: EM (IEP) m/z 354 (M+1).
Ejemplo 203
4-Cloro-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. 5-Bromo-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 195C a partir de 4-bromo-3-cloro-1,2-bencenodiamina y TFA: EM (IEP) m/z 301 (M+1).
15 B. 4-Cloro-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197A a partir de 5-bromo-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol y CuCN: EM (IQPA) m/z 246 (M+1).
C. 4-Cloro-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 197B a partir de 4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y clorhidrato de 4-(clorometil)-1,3-tiazol: EM (IEP) m/z 343 (M+1).
Ejemplo 204
4-Cloro-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. [4-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 200A a partir de 4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo y bromoacetato de 1,1-dimetiletilo: EM (IQPA) m/z 360 (M+1).
B. Ácido [4-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]acético
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 200B a partir de 10 [4-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo: EM (IQPA) m/z 304 (M+1).
C. 4-Cloro-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 200C a partir de ácido [4-cloro-5-ciano-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-1-il]acético y 2-piridincarbohidrazida: EM (IEP) m/z 405 (M+1).
15 Ejemplo 205
4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A. 5-(Metiloxi)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 195C a partir de diclorhidrato de [2-amino-4-(metiloxi)fenil]amina y TFA: EM (IEP) m/z 217 (M+1).
B. 4-Cloro-5-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
Se añadió cloruro de sulfurilo (0,39 ml, 4,86 mmol) gota a gota a una solución a 0 °C de 5-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (1,0 g, 4,63 mmol) en HOAc (10 ml). Se retiró el baño de hielo y la mezcla se dejó agitando a ta durante 2 h. La mezcla de reacción concentrada se suspendió en una mezcla de EtOAc y
10 H2O y el pH se ajustó hasta 7 con NaHCO3 acuoso saturado. La reacción se repartió y la porción acuosa se extrajo con EtOAc. Las fracciones orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0,93 g): EM (IEP) m/z 251 (M+1).
C. 4-Cloro-5-(metiloxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 195D a partir de 4-cloro-5-(metiloxi)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol y triflato de trifluoroetilo: EM (IEP) m/z 333 (M+1).
D. 4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-ol
Una solución en CH2Cl2 (15 ml) de 4-cloro-5-(metiloxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol (0,14 g,
20 0,422 mmol) a ta se trató gota a gota con BBr3 (CH2Cl2 1M, 1,055 ml, 1,055 mmol) y se agitó durante 2 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado, se ajustó hasta un pH de 7 y se extrajo con CH2Cl2. Las porciones orgánicas reunidas se lavaron combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación (SiO2; EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,103 g): EM (IEP) m/z 319 (M+1).
25 E. Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-ilo
Una solución en CH2Cl2 (20 ml) de 4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-ol (0,103 g, 0,324 mmol) se trató con piridina (0,038 g, 0,486 mmol). La mezcla de reacción enfriada (0 °C) se trató entonces con anhídrido tríflico (0,100 g, 0,356 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta ta. Después de agitar a ta durante 60 min, el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se disolvió entonces en EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación (SiO2; EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,053 g): EM (IEP) m/z 451 (M+1).
5 F. 4-Cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo
A trifluorometanosulfonato de 4-cloro-1-(2,2,2-trifluoroetil)-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-ilo (0,053 g, 118 mmol) en DMF (3 ml) se añadió cianuro de cinc (0,008 g, 0,071 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0,014 g, 0,012 mmol). La mezcla resultante se calentó durante la noche bajo atmósfera de N2 a 140 °C. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre EtOAc y agua, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. La
10 purificación (SiO2, EtOAc/ hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (0,0045 g): EM (IEP) m/z 328 (M+1).
Ejemplo 206
4-Cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol
15 A. 2-Etil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 195C a partir de diclorhidrato de 4-(metiloxi)-1,2-bencenodiamina: EM (IQPA) m/z 177 (M+1).
B. 4-Cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 205B a partir de 2-etil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol: EM (EP) m/z 211 (M+1).
C. 4-Cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 196 usando 4-cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1H-bencimidazol: EM (EP) m/z 437 25 (M+1).
Ejemplo 207
4-Cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)-1H-bencimidazol-5-ol
5
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 205D a partir4-cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol: EM (EP) m/z(M+1). de 423
Ejemplo 208
1-(Ciclopropilmetil)-5-nitro-1H-indazol
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 5-nitro-1H-indazol y (bromometil)ciclopropano proporcionando una mezcla de regioisómeros. Los siguientes datos son para el regioisómero del epígrafe: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 9,3 y 2Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,31 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,35 (m, 1H), 0,62 (m, 2H), 0,44 (m, 2H); EM (EP) m/z 218(M+1).
Ejemplo 209
5-Nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 5-nitro-1H-indazol y 5-[3(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol proporcionando una mezcla de regioisómeros. Los siguientes datos son para el regioisómero del epígrafe: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,27
20 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (m, 2H), 5,83 (s, 2H); EM (EP) m/z 389 (M+).
Ejemplo 210
4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo
A. 1-Acetil-4-(trifluorometil)-1H-indazol-5-carbonitrilo
Se preparó 4-amino-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (0,256 g, 1,28 mmol) de acuerdo con procedimientos
conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la solicitud de patente internacional número WO03062241 publicada el 31
de julio de 2003) y se disolvió en Ac2O (5 ml) y se añadió una punta de espátula de DMAP. A continuación, la mezcla se
5 calentó hasta aproximadamente 90 °C durante 7 h. La mezcla bruta se concentró a vacío y el residuo resultante se
disolvió en CH3CN (5 ml). A continuación, se añadieron KOAc (0,100 g, 1,02 mmol), 18-corona-6 (0,020 g, cat.) y
n-amilnitrito (0,500 µl, 52,8 mmol). Después de 6 h a 50 °C, se añadieron más KOAc (0,100 g, 1 equiv), 18-corona-6
(0,020 g, cat.) y n-amilnitrito (0,500 µl, 37,6 mmol). Se continuó calentando a 50 °C durante otras 20 h. La mezcla de
reacción enfriada se repartió entre CHCl3 (20 ml) y se extrajo con Na2CO3 acuoso 2 M (20 ml). La porción orgánica se 10 secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta un aceite naranja que se usó para la etapa siguiente sin purificación
posterior.
B. 4-(Trifluorometil)-1H-indazol-5-carbonitrilo
El 1-acetil-4-(trifluorometil)-1H-indazol-5-carbonitrilo bruto del Ejemplo 210A (aproximadamente 1,28 mmol) se disolvió
15 en EtOH (5 ml) y HCl conc. (5 ml). La mezcla resultante se calentó hasta 70 °C durante 20 min. el pH de la reacción enfriada se ajustó a aproximadamente 8 con NaOH 6 N. Se añadió EtOAc (20 ml) y la porción orgánica aislada se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación por HPLC semipreparativa proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido (0,076 g, 28 % total): RMN de 1H (DMSO-d6) δ 14,13 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1 H).
C. 4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 100 usando 4-(trifluorometil)-1H-indazol-5-carbonitrilo: RMN de 1H (DMSO-d6) δ 8,44-8,41 (m, 1 H), 8,37-8,31 (m, 3H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,88-7,84 (m, 1 H), 6,04 (s, 2H).
Ejemplo 211
1-({5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo
A. N-(3-Cloro-2-metilfenil)acetamida
Una solución de 3-cloro-2-metilanilina (9,0 g, 63,56 mmol) en EtOH (75 ml) se trató con anhídrido acético (7,2 ml, 76,31
30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La concentración estuvo seguida por cristalización en hexanos/EtOAc (1:3) proporcionando 11,2 g del compuesto del epígrafe: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,52 (s, 1 H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
B. N-(4-Bromo-3-cloro-2-metilfenil)acetamida
Una suspensión de N-(3-cloro-2-metilfenil)acetamida (11,12 g, 60,63 mmol) en acético ácido (80 ml) se enfrió hasta aproximadamente 10 °C y luego se trató con bromo (9,28 ml, 181,11 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La solución enfriada se vertió entonces en agua (100 ml). El sólido resultante se recogió por filtración y se aclaró con agua. El secado concienzudo proporcionó 15,83 g de un sólido amarillo pálido: EM (IQPA) m/z 264 (M+2 isótopo).
C. 4-Amino-3-metil-1,2-bencenodicarbonitrilo
Una solución de N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)acetamida (7,83 g, 29,83 mmol) en DMF (80 ml) se trató con cianuro
10 de cobre (2,67 g, 29,81 mmol) y la mezcla resultante se calentó hasta 150 °C durante 4 h. La solución enfriada se vertió entonces en agua (100 ml). El sólido resultante se recogió por filtración. El sólido secado se trató entonces con HCl concentrado en etanol (1:1, 80 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró entonces y se repartió entre EtOAc y agua básica (pH ajustado a 8-9 con NaHCO3). La porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación
15 (SiO2, hexanos/EtOAc) proporcionó el producto de bisciano como un subproducto del intento de obtener el cianato únicamente en la posición 4: RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (s ancho, 2H), 2,28 (s, 3H).
D. 1-Acetil-1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo
20 Se preparó de una forma similar al Ejemplo 210A usando 4-amino-3-metil-1,2-bencenodicarbonitrilo: EM (EP) m/z 211 (M+1).
E. 1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 210B usando 1-acetil-1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo: EM (EP) m/z 169 25 (M+1).
F. 1-({5-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 100 usando 1H-indazol-4,5-dicarbonitrilo: EM (IQPA) m/z 395 (M+1).
Ejemplo 212
4-Cloro-2-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 5-[(Fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol
5 A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,6 g, 4,4 mmol, sintetizada como se describe en el Ejemplo 22A) en THF (10 ml), bajo N2, a - 78 °C, se añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexanos, 2,15 ml, 5,37 mmol) gota a gota. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió yoduro de propilo (1,1 g, 6,6 mmol). Después de 30 min, se retiró el baño a -78 °C. La solución se calentó hasta ta. Se añadió entonces HCl al 5 % (10 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró
10 a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 20-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,79 g, 71 % de rendimiento): EM (EP) m/z 406 (M+1).
B. 4-Cloro-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22C a partir de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol y 15 cloruro de sulfurilo: EM (EP) m/z 441 (M+1).
C. 4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22E a partir de 4-cloro-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol: EM (EP) m/z 351 (M+1).
D. Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22F a partir de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ol: EM (EP) m/z 482 (M+1).
E. 4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22G a partir de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ilo: EM (EP) m/z 359 (M+1).
10 F. 4-Cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22H a partir de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) m/z 219 (M+1).
G. 4-Cloro-2-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,89-7,80 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 5,84 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,76-1,47 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 445 (M+1).
20 Ejemplo 213
4-Cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1 H), 7,80-7,61 (m, 4 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 3,05-2,75 (m, 2 H), 1,70-1,41 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 413 (M+1).
Ejemplo 214
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 10 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 2,95-2,87 (m, 2 H), 1,75-1,48 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 457 (M+1).
Ejemplo 215
4-Cloro-2-metil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Metil-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
A una solución de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,6 g, 4,4 mmol, sintetizado como se describe en el Ejemplo 22A) en THF (10 ml), bajo N2, a - 78 °C, se añadió n-BuLi (solución 2,5 M en hexanos, 2,15 ml, 5,37 mmol) gota a gota. Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (0,94 g, 6,6 mmol). Después de 30
20 min, se retiró el baño de -78 °C. La solución se calentó hasta ta. Se añadió entonces HCl al 5 % (10 ml) y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 20-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,8 g, 77 % de rendimiento): EM (EP) m/z 478 (M+1).
25 B. 4-Cloro-2-metil-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22C a partir de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-metil-1H-indol: EM (EP) m/z 412 (M+1).
C. 4-Cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22E a partir de 4-cloro-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-metil-1H-indol: EM (EP) m/z 322 (M+1).
D. Trifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-ilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22F a partir de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-metil-1H-indol-5-ol: EM (EP) m/z 454 (M+1).
10 E. 4-Cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22G a partir de trifluorometanosulfonato de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-metil-1H-indol-5-ilo: EM (EP) m/z 331 (M+1).
F. 4-Cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22H a partir de 4-cloro-1-(fenilsulfonil)-2-metil)-1H-indol-5-carbonitrilo: EM (EP) m/z 191 (M+1).
G. 4-Cloro-2-metil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 20 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,87-7,79 (m, 2 H), 7,59 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 5,85 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H); EM (EP) m/z 417 (M+1).
Ejemplo 216
5 4-Cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,75-7,71 (m, 2 H), 7,69-7,63 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 5,83 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H); EM (EP) m/z 385 (M+1).
10 Ejemplo 217
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 15 8,48 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,96 (s, 2 H), 2,47 (s, 3 H); EM (EP) m/z 429 (M+1).
Ejemplo 218
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,87 (s, 2 H), 2,97-2,82 (m, 2 H), 1,70-1,56 (m, 2 H), 0,97-0,89 (m, 3 H); EM (EP) m/z 513 (M+1).
Ejemplo 219
N-(4-{[2-(4-Cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)etil]oxi}fenil)acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y N-{4-[(2-bromoetil)oxi]fenil}acetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,63 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 2,82 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,73-1,49 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 4,9 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 396 (M+1).
Ejemplo 220
4-Cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y
10 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 2,91 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 1,71-1,58 (m, 2 H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 396 (M+1).
Ejemplo 221
15 4-Cloro-1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 1-[(2-bromoetil)oxi]-4-fluorobenceno: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), - 7,11-6,97 (m, 2 H), 6,83-6,71 (m, 2 H), 4,64 (t, 2 H), 4,20 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 1,70-1,58 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 357 (M+1).
20 Ejemplo 222
4-Cloro-1-{2-[(2,4-difluorofenil)oxi]etil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo y 1-[(2-bromoetil)oxi]-2,4-difluorobenceno: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 25 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,25-7,14 (m, 1 H), 7,08-6,99 (m, 1 H), 6,96-6,85 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 4,9 Hz, 2 H), 2,89 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,73-1,57 (m, 2 H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 375 (M+1).
Ejemplo 223
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,87 (s, 2 H), 2,51 (s, 3 H); EM (EP) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 224
4-Cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 10 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H); EM (EP) m/z 368 (M+1).
Ejemplo 225
4-Cloro-1-{2-[(2,4-difluorofenil)oxi]etil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 1-[(2-bromoetil)oxi]-2,4-difluorobenceno: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz , 1 H), 7,26-7,15 (m, 1 H), 7,10-7,00 (m, 1 H), 6,92-6,88 (m, 1 H), 4,67 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,30 (s, 3 H); EM (EP) m/z 347 (M+1).
Ejemplo 226
4-Cloro-1-{2-[(4-fluorofenil)oxi]etil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y 1-[(2-bromoetil)oxi]-4-fluorobenceno: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,10-6,98 (m, 2 H), 6,84-6,76 (m, 2 H), 4,63 (t, J = 5,0 Hz , 2 H), 4,22 (t, J = 5,0 Hz,
25 2 H), 2,49 (s, 3 H); EM (EP) m/z 329 (M+1).
Ejemplo 227
N-(4-{[2-(4-Cloro-5-ciano-2-metil-1H-indol-1-il)etil]oxi}fenil)acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo y N-{4-[(2-bromoetil)oxi]fenil}acetamida: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 4,62 (t, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H); EM (EP) m/z 368 (M+1).
Ejemplo 228
10 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. N-(4-Bromo-3-cloro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamida
Se combinaron N-(3-cloro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamida (0,5 g, 2,2 mmol) y bromo (1,4 g, 8,8 mmol) en AcOH (25 ml) a ta durante 2 h. El residuo resultante de la concentración se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente 15 de EtOAc al 20-60 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe: EM (EP) m/z 305 (M+1).
B. 4-Cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe para el Ejemplo 191 B-H a partir de N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamida (Ejemplo 228A): EM (EP) m/z 245 (M+1).
C. 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 228B) y 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 2 H),
8,51 (s, 1 H), 8,03-7,95 (m, 1 H), 7,94-7,86 (m, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 5,99 (s, 2 H); EM (EP) m/z 539 (M+1).
Ejemplo 229
4-Cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
5 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H); EM (EP) m/z 422 (M+1).
Ejemplo 230
10 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
A. 5-[(Fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol
A una solución a -78 °C enfriada (baño de hielo seco/acetona) de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-1H-indol (1,1 g, 0,003 mol) en THF (anhidro, 10 ml) se añadió n-butil litio (2,3 ml de una solución 1,6 M en hexanos) gota a gota. La
15 mezcla se calentó seguidamente hasta -10 °C durante 30 min y luego se enfrió hasta -78 °C y se añadió, gota a gota, 1-yodopropano (1,5 eq., 0,005 mol, 0,77 g). La mezcla se calentó hasta ta durante 1 h y luego se agitó a ta durante 20 min. Se añadió agua (10 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por HPLC de fase inversa semipreparativa proporcionó el producto deseado: EM (EP) m/z 406 (M+1).
20 B. 4-Bromo-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol
A una solución a ta de 5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol (1,16 g, 0,0024) en acético ácido (20 ml, glacial) se añadió Br2 (1,2 g, 0,008 mol en acético ácido) gota a gota. La mezcla se agitó durante otros 10 min y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó y se secó (MgSO4) y se concentró. La purificación por cromatografía en fase normal ISCO (SiO2, acetato de etilo al 5-15 % /hexanos)
25 proporcionó 4-bromo-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol como el producto de bromación regioselectivo: EM (EP) m/z 485 (M+1).
C. Trifluorometanosulfonato de 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22E y el Ejemplo 22F a partir de 4-bromo-5-[(fenilmetil)oxi]-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol: EM (EP) m/z 527 (M+1).
D. 1-(Fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22G a partir de trifluorometanosulfonato de 4-bromo-1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-5-ilo usando 1,0 eq de Zn(CN)2 y 0,05 eq de Pd(PPh3)4 en NMP a 200 °C durante 2 h: EM (EP) m/z 350 (M+1).
E. 2-Propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 22H a partir de 1-(fenilsulfonil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo: EM (EP) m/z 210 (M+1).
15 F. 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo usando 1,1 eq de 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol y 1,5 eq de Cs2CO3 en DMF a 75 °C durante 1 h: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 3,08 (t, 2 H), 1,82-1,68 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 504 (M+1).
20 Ejemplo 231 1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,75-7,62 (m, 4 H), 5,94 (s, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,77-1,65 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3 H): EM (EP) m/z 404 (M+1).
Ejemplo 232
2-Propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 10 8,25 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,90-7,80 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 1,79-1,67 (m, 2 H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 436 (M+1).
Ejemplo 233
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo y 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 3,07 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,78-1,67 (m, 2 H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3 H); EM (EP) m/z 448 (M+1).
Ejemplo 234
4-Cloro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. Bromuro de {[6-amino-3-ciano-2-(cloro)fenil]metil}(trifenil)fosfonio
Se sintetizó como se describe para el Ejemplo 191 B-G a partir de 25 N-(4-bromo-3-cloro-2-metilfenil)-2,2-dimetilpropanamida: EM (EP) m/z 429 (M+1).
B. 4-Cloro-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución de bromuro de {[6-amino-3-ciano-2-(cloro)fenil]metil}(trifenil)fosfonio (Ejemplo 234A) (0,20 g, 0,39 mmol), HATU (0,157 g, 0,41 mmol), diisopropiletilamina (0,053 g, 0,41 mmol), y ácido trifluoropropilcarboxílico (0,058 g, 0,41 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 100 °C durante 24 h. Después enfriar hasta ta, la reacción se diluyó con NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 20-70 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro: EM (EP) m/z 273 (M+1).
10 C. 4-Cloro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-cloro-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 3,27 (t, 2 H),
15 2,89-2,61 (m, 2 H); EM (EP) m/z 499 (M+1).
Ejemplo 235
4-Cloro-1-{[5-(2,6-dicloro-4-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe para los Ejemplos 32A-32B usando
20 2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con cloruro de 2,6-dicloro-4-piridincarbonilo (0,021 g, 0,1 mmol) y TEA (0,012 g, 0,12 mmol) y se calentó a 120 °C durante 1 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,87 (s, 2 H), 2,91 (t, 2 H), 1,67-1,54 (m, 2 H), 0,92 (t, 3 H); EM (EP) m/z 447 (M+1).
Ejemplo 236
4-Cloro-1-({5-[3-metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A y el Ejemplo 33 usando (1Z)-2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (T3P) (0,034 g, 0,12 mmol), ácido 30 3-metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolcarboxílico (0,0195 g, 0,1 mmol) y DIEA (0,016 mg, 0,12 mmol) y se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3-d) δ 7,89 (s, 1 H),
7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,47 (s, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,79-1,70 (m, 2 H), 1,05 (t, 3 H); EM (EP) m/z 450 (M+1).
Ejemplo 237
4-Cloro-1-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A y el Ejemplo 33 usando (1Z)-2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (T3P) (0,034 g, 0,12 mmol), ácido 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,014 g, 0,1 mmol) y DIEA (0,016 g, 0,12 mmol) y se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz ,1 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,44 (s, 2 H), 4,12 (s, 3 H), 2,97 (t, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,80-1,72 (m, 2 H), 1,04 (t, 3 H); EM (EP) m/z 395 (M+1).
Ejemplo 238
4-Cloro-1-({5-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-ca rbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A y el Ejemplo 33 usando (1Z)-2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (T3P) (0,034 g, 0,12 mmol), ácido 5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,023 g, 0,1 mmol) y DIEA (0,016 g, 0,12 mmol) y se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,99 (s, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2,87 (t, 2 H), 1,80-1,58 (m, 2 H), 1,01 (t, 3 H); EM (EP) m/z 484 (M+1).
Ejemplo 239
4-Cloro-1-({5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A y el Ejemplo 33 usando (1Z)-2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (T3P) (0,034 g, 0,12 mmol), ácido 1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,0194 g, 0,1 mmol) y DIEA (0,016 g, 0,12 mmol) y se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 2,96 (t, 2 H), 1,87-1,68 (m, 2 H), 1,03 (t, 3 H); EM (EP) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 240
4-Cloro-1-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 32A y el Ejemplo 33 usando
5 (1Z)-2-(4-cloro-5-ciano-2-propil-1H-indol-1-il)-N-hidroxietanimidamida (0,030 g, 0,1 mmol) en THF anhidro (5 ml) con anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (T3P) (0,034 g, 0,12 mmol), ácido 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,0194 g, 0,1 mmol) y DIEA (0,016 g, 0,12 mmol) y se agitó a ta durante 1 h y luego se calentó a 120 °C durante 2 h en el microondas: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 2,96 (t, 2 H),
10 1,82-1,67 (m, 2 H), 1,03 (t, 3 H); EM (EP) m/z 449 (M+1).
Ejemplo 241
1-({5-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoico (0,0159 g, 0,071 mmol) en CH3CN (3 ml) se añadió CDI (0,0115 g, 0,071
15 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min a ta. A continuación, se añadió 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 64) (0,02 g, 0,071 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a ta. El calentamiento a 150 °C en un microondas durante 10 min estuvo seguido de purificación directa (cromatografía en columna, EtOAc/ hexanos) obteniendo el compuesto del epígrafe (0,0219 g): EM (EP) m/z 471 (M+1).
20 Ejemplo 242
4-Trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3,4,5-trifluorobenzoico: EM (EP) m/z 421 25 (M-1).
Ejemplo 243
4-(Trifluorometil)-1-{[5-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2,4,6-trifluorobenzoico: EM (EP) m/z 423 (M+1).
Ejemplo 244
1-{[5-(4-Cloro-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 4-cloro-3-fluorobenzoico: EM (EP) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 245
1-[(5-{3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]benzoico: EM (IQPA) m/z 488 (M+1).
Ejemplo 246
1-{[5-(3-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-2-fluorobenzoico: EM (IQPA) m/z 420 (M+1).
Ejemplo 247
1-{[5-(3,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3,5-diclorobenzoico: EM (IQPA) m/z 439 (M+1).
Ejemplo 248 Ejemplo 249
1-{[5-(2,3-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2,3-diclorobenzoico: EM (EP): m/z(M+1). de 438
1-{[5-(3-Cloro-2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-2,4-difluorobenzoico: EM (EP) m/z 439 (M+1).
Ejemplo 250
1-{[5-(2,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2,5-diclorobenzoico: EM (EP) m/z 438 (M+1).
Ejemplo 251
1-{[5-(5-Cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 15 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 5-cloro-2-fluorobenzoico: EM (IQPA) m/z 421 (M+1).
Ejemplo 252
1-{[5-(3-Cloro-4,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-4,5-difluorobenzoico: EM (IQPA) m/z 440 (M+1).
Ejemplo 253
1-{[5-(3-Cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 10 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-2,6-difluorobenzoico: EM (IQPA) m/z 440 (M+1).
Ejemplo 254
1-({5-[3-Cloro-2,5-difluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carb 15 onitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 3-cloro-2,4,5-trifluorobenzoico: EM (IQPA) m/z 505 (M+1).
Ejemplo 255
1-({5-[2-(1H-Imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carboni trilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 241 a partir de 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida y ácido 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoico salvo porque la mezcla se calentó hasta 200 °C en un microondas durante 20 min: EM (IQPA) m/z 503 (M+1).
Ejemplo 256
1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 a partir de 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 2-bromopropanoato de metilo: EM (IQPA) m/z 297 (M+1).
15 B. Ácido 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoico
A 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoato de metilo (0,055 g, 0,185 mmol) en 1:1 THF/ MeOH (4 ml) se añadió NaOH 5N (0,185 ml) y la mezcla resultante se calentó hasta 60 °C durante 30 min. La mezcla enfriada se repartió entre Et2O y HCl 0,1 N. La porción orgánica separada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. La concentración proporcionó el compuesto del epígrafe (0,052 g, 99 % de rendimiento): EM (IQPA) m/z 283 (M+1).
C. 1-{1-[3-(4-Fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A ácido 2-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]propanoico (0,06 g, 0,212 mmol) en CH3CN (3 ml) se añadió CDI (0,034 g, 0,212 mmol). Después de 5 min, se añadió 4-fluoro-N-hidroxibencenocarboximidamida (0,033 g, 0,212 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta y luego se calentó hasta 150 °C en un microondas durante 20 min. La concentración estuvo seguida por cromatografía en columna (EtOAc/ hexanos) obteniendo el producto deseado (0,0065 g, 8 % de rendimiento): EM (IQPA) m/z 401 (M+1).
Ejemplo 257
10 1-{[5-(4-Fluorofenil)-3-isoxazolil]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 3-(Clorometil)-5-(4-fluorofenil)isoxazol
A una solución de [5-(4-fluorofenil)-3-isoxazolil]metanol (0,2 g, 1,04 mmol) en 5 ml de CCl4 y 0,5 ml de CH2Cl2 se añadió Ps-trifenilfosfina (3 mmol/g, 0,69 g, 2,08 mmol), y la mezcla se calentó a 65 °C durante 3 h. Después de enfriar,
15 la resina se separó por filtración y se lavó con CH2Cl2 y EtOAc. El filtrado se concentró hasta sequedad proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido marrón claro, que se usó en la siguiente reacción sin purificación posterior: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,55 (s, 1 H), 4,6 (s, 2H).
B. 1-{[5-(4-Fluorofenil)-3-isoxazolil]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 23 usando 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(4-fluorofenil)isoxazol: EM (EP) m/z 428 (M+1).
Ejemplo 258
1-[(3-Fenil-5-isoxazolil)metil]-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 5-(Clorometil)-3-fenilisoxazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 257A usando (3-fenil-5-isoxazolil)metanol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,82-7,78 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 4,67 (s, 2H).
B. 1-[(3-Fenil-5-isoxazolil)metil]-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 23 usando 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-(clorometil)-3-fenilisoxazol: EM (EP) m/z 410 (M+1).
10 Ejemplo 259
1-[(3-Fenil-5-isoxazolil)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 23 usando 4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 5-(clorometil)-3-fenilisoxazol: EM (EP) m/z 368 (M+1).
15 Ejemplo 260
1-{[5-(4-Fluorofenil)-3-isoxazolil]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 23 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y 3-(clorometil)-5-(4-fluorofenil)isoxazol: EM (EP) m/z 400 (M+1).
20 Ejemplo 261
2-Metil-1-[(3-fenil-5-isoxazolil)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 23 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo y
5-(clorometil)-3-fenilisoxazol: RMN de 1H (400 MHz, acetona-d6) δ 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48-7,44 (m, 3H), 6,88 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 5,86 (s, 2H), 2,69 (s, 3H).
Ejemplo 262
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 1-(Cianometil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,5 g, 2,23 mmol) en DMF (5 ml) se añadió Cs2CO3 (1,45 g, 4,46 mmol) y bromoacetonitrilo (0,54 g, 4,46 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 10 min. Se añadió 10 más bromoacetonitrilo (0,35 g, 2,9 mmol), y se continuó calentando durante otros 10 min. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre Et2O y HCl 0,1 N. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se lavaron con Et2O, y esta fase orgánica se lavó con salmuera saturada. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad, proporcionando un sólido marrón (0,59 g), que se usó en la etapa siguiente sin purificación posterior: La CL/EM (EP) muestra 87 % de compuesto del epígrafe (m/z 264
15 (M+1)) y 13 % de material de partida.
B. 2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida
A una solución del intermedio anterior (0,59 g) en DMF (10 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,62 g, 8,92
mmol). Después de agitar a ta durante 5 min, se añadió acetato de sodio (0,73 g, 8,92 mmol), y la mezcla se agitó a ta 20 durante ~15 h. La mezcla se repartió entre Et2O y NaOH 0,1 N. La fase orgánica, que contenía pequeñas cantidades
de sólidos, se separó, y se diluyó con una pequeña cantidad de EtOAc para hacerla homogénea. La fase orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada. Las fases acuosas reunidas se extrajeron dos veces con EtOAc. Estas fases
orgánicas se reunieron y se lavaron con agua y salmuera saturada. Las fases orgánicas se reunieron, se secaron
(Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando un 25 gradiente de EtOAC al 30-100 %/hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe (0,48 g, 73 % de rendimiento
para las dos etapas): EM (EP) m/z 297 (M+1).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de ácido 6-(trifluorometil)-2-piridincarboxílico (ref: European Journal of Organic Chemistry (2003), (8),
30 1569-1575) (0,032 g, 0,169 mmol) en 2 ml de MeCN se añadió DIEA (0,022 g, 0,169 mmol) y HATU (0,064 g, 0,169 mmol). Después de agitar a ta durante 2 min, se añadió (1Z)-2-[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,050 g, 0,169 mmol). Después de agitar a ta durante 30 minutos, la mezcla se calentó en un tubo sellado a 150 °C durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla se concentró hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc al 5-50 %/hexanos. El producto se cristalizó en CH2Cl2-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,035 g, 46 % de rendimiento): EM (EP) m/z 452 (M+1).
Ejemplo 263
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 262C usando ácido 5-(trifluorometil)-3-piridincarboxílico (ref: European Journal of Organic Chemistry (2003), (8), 1559-1568): EM (EP) m/z 452 (M+1).
10 Ejemplo 264
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 262C usando ácido 4-(trifluorometil)-2-piridincarboxílico (ref: European Journal of Organic Chemistry (2003), (8), 1559-1568): EM (EP) m/z 452 (M+1).
15 Ejemplo 265
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó de una forma similar al Ejemplo 262C usando ácido 2-(trifluorometil)-4-piridincarboxílico (ref: European Journal of Organic Chemistry (2003), (8), 1559-1568): EM (EP) m/z 452 (M+1).
20 Ejemplo 266
1-[(5-Ciclopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,200 g, 0,793 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) se añadió Cs2CO3 (0,298 g, 0,915 mmol) y 2-(bromometil)-5-ciclopropil-1,3,4-tiadiazol 25 (0,300 g, 1,37 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,189 g, 61 % de rendimiento):
EM (EP) m/z 390 (M+).
Ejemplo 267
2-Propil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(trifluorometil)-2-furanil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
5 A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,100 g, 0,396 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) y 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0,1,36 g, 0,594 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,189 g, 89 % de rendimiento):
10 EM (EP) m/z 400 (M+).
Ejemplo 268
1-({5-[4-(1,1-Dimetiletil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,100 g, 0,396 mmol) en
15 acetonitrilo anhidro (20 ml) se añadió Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) y 3-(bromometil)-5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,176 g, 0,596 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,29 g, 16 % de rendimiento): EM (EP) m/z 466 (M+).
20 Ejemplo 269
1-({5-[2-(Metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,100 g, 0,396 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 ml) se añadió Cs2CO3 (1,30 g, 4,00 mmol) y
25 3-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-(metiltio)piridina (0,170 g, 0,594 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,152 g, 84 % de rendimiento): EM (EP) m/z 458 (M+).
Ejemplo 270
2-Propil-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,150 g, 0,595 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (1,90 g, 0,0595 mmol) y 4-(bromometil)-1,3-tiazol (0,159 g, 0,893 mmol).
5 La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,171 g, 82 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,81-8,80 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,78 (m, 2H), 6,68 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,51 (s, 2H), 2,80-2,76 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,82-1,76 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 1,06-1,02 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
10 Ejemplo 271
5-{[5-Ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-furancarboxamida
A. Ácido 5-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-furancarboxílico
15 A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,500 g, 1,98 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (6,50 g, 20,0 mmol) junto con 5-(clorometil)-2-furancarboxilato de etilo (0,561 g, 3,00 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se mezcló con LiOH 1,0N (25 ml) y 1,4-dioxano anhidro (2 5 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 17 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O.
20 Los orgánicos se separaron y la mezcla acuosa se acidificó usando HCl 1,0 N. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró hasta sequedad dando un sólido bruto (0,579 g, 78 %). Este sólido se usó sin purificación posterior.
B. 5-{[5-Ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-furancarboxamida
25 Una mezcla de ácido 5-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-furancarboxílico (0,400 g, 1,06 mmol) y SOCl2 (15 ml) se calentó hasta reflujo durante un período de 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad y se mezcló con EtOAc (40 ml) y se concentró NH4OH (40 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h y el precipitado resultante se filtró a vacío y se secó bajo alto vacío dando el producto final puro (0,388 g, 97 %): EM (EP) m/z 375 (M+).
Ejemplo 272
1-[(5-Ciano-2-furanil)metil]-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una solución que contenía 5-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-furancarboxamida (Ejemplo 271
5 B) (0,388 g, 1,03 mmol), piridina (10 ml) y CH2Cl2 (25 ml) se enfrió hasta 0-5 °C. Esta mezcla se mezcló con POCl3 (0,792 g, 5,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entonces entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado. Los orgánicos se lavaron con HCl 1,0 N, se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-10 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,204 g, 55 % de rendimiento): EM (EP) m/z 357 (M+).
10 Ejemplo 273
1-(Cianometil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (1,00 g, 3,96 mmol) en acetonitrilo anhidro (55 ml) se añadió Cs2CO3 (6,5 g, 20,0 mmol) y bromoacetonitrilo (0,713 g, 5,95 mmol). La mezcla se calentó
15 bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (1,1 g, 92 % de rendimiento): EM (EP) m/z 292 (M+1).
Ejemplo 274
20 2-Propil-1-{[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 153A) (0,150 g, 0,595 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (0,193 g, 0,595 mmol) y 3-(bromometil)-5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol (0,213 g, 0,893 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
25 cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,159 g, 64 % de rendimiento): EM (EP) m/z 416 (M+).
Ejemplo 275
1-{[5-(2,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-[5-Ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida
Se sintetizó a partir de 1-(cianometil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 273) de una forma similar al Ejemplo 64.
B. 1-{[5-(2,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (1Z)-2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (0,050 g, 0,154
10 mmol) en acetonitrilo anhidro (2,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2,5-difluorobenzoilo (0,121 g, 0,177 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,029 g (42 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 446 (M+).
15 Ejemplo 276
1-{[5-(3,4-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,050 g, 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (2,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 3,4-difluorobenzoilo (0,121 g, 0,177 mmol) y
20 N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,033 g (48 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 446 (M+).
Ejemplo 277
2-Propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,200 g,
5 0,616 mmol) en acetonitrilo anhidro (6,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 4-(trifluorometil)benzoilo (0,513 g, 2,46 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 10,4 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,189 g (64 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 478 (M+).
10 Ejemplo 278
1-{[5-(3-Cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de (1Z)-2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 3-cianobenzoilo (0,204 g, 1,23
15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,079 g (59 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 435 (M+).
Ejemplo 279
1-({5-[3-Cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-ca rbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo
25 (0,321 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,066 g (40 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 530 (M+).
Ejemplo 280
2-Propil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 3,4,5-trifluorobenzoilo (0,241 g, 1,23 mmol) y
5 N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,065 g (45 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 464 (M+).
Ejemplo 281
1-({5-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitri lo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,279 g,
15 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,069 g (45 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 496 (M+).
Ejemplo 282
2-Propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (0,256 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C
25 durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,061 g (41 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 478 (M+).
Ejemplo 283
1-({5-[2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitril
o
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g,
5 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benzoilo (0,299 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,015 g (16 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 512 (M+).
10 Ejemplo 284
1-{[5-(2,5-Dicloro-3-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2,5-dicloro-3-tiofenocarbonilo (0,265 g, 1,23
15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,50 ml, 5,21 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,055 g (37 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 485 (M+1).
Ejemplo 285
1-{[5-(2,5-Diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g, 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2,5-diclorobenzoilo (0,111 g, 0,529 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min.
25 Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,031 g (42 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 479 (M+1).
Ejemplo 286
1-{[5-(2-Bromo-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g, 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-bromo-5-clorobenzoilo (0,134 g, 0,529 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,029 g (36 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 523 (M+1).
Ejemplo 287
1-{[5-(5-Bromo-2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g, 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoilo (0,134 g, 0,529 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30
15 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,021 g (26 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 523 (M+1).
Ejemplo 288
20 1-{[5-(2-Cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-cloro-3-piridincarbonilo (0,186 g, 1,10 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía
25 ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,047 g (40 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 445 (M+).
Ejemplo 289
1-{[5-(2,5-Dicloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2,5-dicloro-3-piridincarbonilo (0,223 g, 1,10 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,021 g (14 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 480 (M+1).
Ejemplo 290
1-{[5-(4-Cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió clorhidrato de cloruro de 4-cloro-3-piridincarbonilo (0,223 g, 1,10 mmol) y trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C
15 durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,015 g (11 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 445 (M+).
Ejemplo 291
20 1-{[5-(2-Cloro-5-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g, 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-cloro-5-yodobenzoilo (0,159 g, 0,528 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 6,81 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía
25 ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,019 g (22 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 570 (M+1).
Ejemplo 292
1-{[5-(5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1Hindol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g,
5 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-carbonilo (0,095 g, 0,389 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 6,81 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,061 g (77 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 513 (M+).
10 Ejemplo 293
4-Cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de metilo
Una solución que contenía 1-{[5-(2-cloro-5-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 291) 15 (0,378 g, 0,662 mmol), 1,1-bisdifenilfosfinoferroceno (0,073 g, 0,132 mmol), E3N (1,0 ml, 13,6 mmol), Pd(OAc)2 (0,032 g, 0,132 mmol), MeOH anhidro (2,0 ml) y DMF anhidro (20 ml). La mezcla se agitó entonces a 70 °C bajo una atmósfera de monóxido de carbono durante un período de 4 h y luego se dejó enfriar hasta ta. La reacción se repartió entre NaHCO3 y EtOAc, se secó (MgSO4) y se concentró hasta sequedad. La mezcla se purificó en una columna Biotage prepak (gradiente de EtOAc al 0-10 %/hexanos) dando 0,214 g (64 % de rendimiento) de producto puro: EM
20 (EP) m/z 502 (M+).
Ejemplo 294
1-{[5-(2-Cloro-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,05 g,
25 0,154 mmol) en acetonitrilo anhidro (10,0 ml) bajo N2, se añadió cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoilo (0,086 g, 0,390 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 6,81 mmol). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,051 g (68 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 489 (M+).
Ejemplo 295
4-Cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
5 A. Ácido 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico
A una solución de 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de metilo (Ejemplo 293) (0,190 g, 0,378 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se añadió LiOH-H2O (0,063 g, 1,50 mmol) y agua (30 ml). La mezcla se agitó a ta durante 17 h seguido por enfriamiento hasta 0-5 °C. La solución se acidificó usando HCl concentrado, se extrajo en Et2O, se secó (MgSO4) y se concentró proporcionando un sólido puro (0,131 g, 71 %
10 de rendimiento): EM (EP) m/z 488 (M+).
B. Cloruro de 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoilo
Se preparó una solución usando ácido 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico (0,100 g, 0,204 15 mmol), DMF (0,100 ml), (COCl)2 (2,0 ml, 21,0 mmol) y CH2Cl2 anhidro (25 ml). La mezcla se agitó a ta y durante un período de 16 h y se concentró hasta sequedad. El producto resultante se usó sin purificación (0,113 g).
C. 4-Cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
En un matraz de fondo redondo se mezcló cloruro de
20 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoilo (0,037 g, 0,07 mmol) y NH3 2,0 M en MeOH (5,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se cristalizó con Et2O, se filtró a vacío y se secó bajo alto vacío proporcionando un sólido puro (0,021 g, 58 % de rendimiento): EM (EP) m/z 487(M+).
Ejemplo 296
4-Cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metilbenzamida
En un matraz de fondo redondo se mezcló cloruro de 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoilo (Ejemplo 295B) (0,037 g, 0,07 mmol) y MeNH2 1,0M en THF (10,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se concentró hasta sequedad. El sólido resultante se cristalizó con Et2O, se filtró a vacío y se secó bajo alto vacío proporcionando un sólido puro (0,022 g, 59 % de rendimiento): EM (EP) m/z 501 (M+).
Ejemplo 297
4-Cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilbenzamida
En un matraz de fondo redondo se mezcló cloruro de 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoilo (Ejemplo 295B) (0,037 g, 0,07 mmol) y Me2NH (2,0 ml), y THF (5,0 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se concentró hasta sequedad. El
15 sólido resultante se cristalizó con Et2O, se filtró a vacío y se secó bajo alto vacío proporcionando un sólido puro (0,025 g, 66 % de rendimiento): EM (EP) m/z 515 (M+).
Ejemplo 298
1-({5-[2-(Metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se preparó una solución usando 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol), ácido 2-(metiltio)benzoico (0,076 g, 0,463 mmol), HATU (0,176 g, 0,463 mmol), trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol) y DMF anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,042 g (30 % de rendimiento) de producto
25 puro: EM (EP) m/z 456 (M+).
Ejemplo 299 1-{[5-(Dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó una solución usando 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 275A) (0,100 g, 0,308 mmol), ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (0,404 g, 2,0 mmol), HATU (1,50 g, 0,040 mmol), trietilamina (1,0 ml, 13,6 mmol) y DMF anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,035 g (42 % de rendimiento) de producto puro como producto no deseado: EM (EP) m/z 377 (M+).
Ejemplo 300
1-({5-[2-Cloro-5-(metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
La reacción del Ejemplo 299 proporcionó 0,031 g (21 % de rendimiento) del producto deseado: EM (EP) m/z 490 (M+).
Ejemplo 301
15 1-({5-[2-Cloro-5-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Cloro-5-(metilsulfonil)benzoico ácido
Se preparó una solución usando ácido 2-cloro-5-(metiltio)benzoico (2,0 g, 9,90 mmol), oxona (30,4 g, 49,3 mmol) y MeOH anhidro (100 ml). La reacción se dejó agitando a ta durante 17 h y se repartió entre agua y Et2O. La porción 20 orgánica se secó (MgSO4) y se concentró hasta sequedad dando el sólido bruto deseado (2,0 g, 87 % de rendimiento). El sólido se usó sin purificación posterior.
B. 1-({5-[2-Cloro-5-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó una solución usando 2-[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo
5 275A) (0,100 g, 0,308 mmol), ácido 2-cloro-5-(metilsulfonil)benzoico (0,108 g, 0,463 mmol), HATU (0,176 g, 0,463 mmol), trietilamina (0,047 g, 0,463 mmol) y DMF anhidro (10 ml). La mezcla se calentó a continuación en un microondas a 150 °C durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se vertió en una columna Biotage prepak y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-25 %/hexanos) dando 0,042 g (26 % de rendimiento) de producto puro: EM (EP) m/z 522 (M+).
10 Ejemplo 302
2-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-1-il]acetamida
A. 4-(Trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 En un matraz de fondo redondo se mezcló 4-amino-3-metil-2-(trifluorometil)benzonitrilo (Ejemplo 191 C) (3,7 g, 0,0185 mol), ácido p-toluenosulfónico (0,100 g), benzofenona (4,0 g, 0,222 mol) y tolueno anhidro (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró hasta sequedad. El sólido bruto se disolvió en CCl4 (100 ml) y los insolubles se separaron por filtración y desecharon. La solución orgánica se mezcló con AIBN (0,100 g) y N-bromosuccinimida (4,0 g, 0,0225 mol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h y se enfrió hasta 0-5 °C. Los insolubles se separaron por
20 filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. El aceite bruto se disolvió con Et2O (250 ml) y esta solución se mezcló con trifenilfosfina (5,9 g, 0,0225 mol). El sólido resultante se filtró dando un sólido naranja bruto que se mezcló con HCl 2,0N (50 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y la sal bruta resultante se mezcló con Et3N (4,5 g 0,0445 mol), HATU (17,0 g, 0,0448 mol), ácido triflourometilbutírico (6,4 g, 0,0448 mol) y DMF anhidro (150 ml). La reacción se dejó agitando a ta durante 1 h y se mezcló con más Et3N (9,0 g,
25 0,089 mol) y se agitó durante otra hora más. La mezcla se repartió entre NaHCO3 saturado y EtOAc. Los orgánicos se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta sequedad. El sólido bruto se sometió a cromatografía en una columna ultrarrápida Biotage prepak (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando el indol deseado (1,1 g, 19 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,93 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,11-3,07 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,60-2,52 (m, 2H).
B. 2-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-1-il]acetamida
A una solución de 4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 302A) (0,200 g, 0,653 mmol) en acetonitrilo anhidro (50 ml) se añadió Cs2CO3 (0,851 g, 0,2,612 mmol) y 2-bromoacetamida (0,300 g, 1,37 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,121 g, 51 % de rendimiento): EM (EP) m/z 363 (M+).
Ejemplo 303
10 1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonit rilo
A una solución de 4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 302A) (0,200 g, 0,653 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (0,851 g, 0,2,612 mmol) y 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,226 g, 0,979 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2 h.
15 Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,078 g, 24 % de rendimiento): EM (EP) m/z 500 (M+).
Ejemplo 304
20 4-(Trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-car bonitrilo
A una solución de 4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 302A) (0,200 g, 0,653 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (0,851 g, 2,612 mmol) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,257 g, 0,979 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2
25 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,051 g, 24 % de rendimiento): EM (EP) m/z 532 (M+).
Ejemplo 305
30 1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbo nitrilo
A una solución de 4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 302A) (0,200 g, 0,653 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml) se añadió Cs2CO3 (0,851 g, 0,2,612 mmol) y 3-bromo-5-[3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]piridina (0,269 g, 0,979 mmol). La mezcla se calentó bajo N2, durante 2
h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando un producto puro (0,081 g, 23 % de rendimiento): EM (EP) m/z 544 (M+1).
Ejemplo 306
1-{[2-(2-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y
10 4-(clorometil)-2-(2-clorofenil)-1,3-tiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,79 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,51 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); EM (EP) m/z 432 (M+1) y 434 (M+1, isótopo).
Ejemplo 307
15 1-{[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol: EM (EP) m/z 432 (M+1) y 434 (M+1, isótopo).
Ejemplo 308
20 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 4-(clorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol: EM (EP) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 309
25 1-({5-[2-Fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 3-(clorometil)-5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,50 (s, 2H), 2,68 (s, 3H); EM (EP) m/z 469 (M+1).
Ejemplo 310
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-furanil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. (5-Bromo-2-furanil)metanol
A una solución de 5-bromo-2-furancarbaldehído (1,0 g, 5,7 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,217 g, 5,7 mmol) a 0 °C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con
10 cloruro de amonio saturado y se extrajo con Et2O tres veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera una vez, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-45 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,43 g, 92 % de rendimiento).
B. 2-Bromo-5-(clorometil)furano
15 A una solución de (5-bromo-2-furanil)metanol (Ejemplo 310A) (144 mmol) en tetracloruro de carbono seco (30 ml) se añadió trifenilfosfina (6,0 g, 228 mmol) a ta. La reacción se calienta a 75 °C durante 1 h. La concentración y purificación por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-10 %/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe con contaminación de trifenilfosfina. El producto se usa sin purificación posterior.
20 C. 1-[(5-Bromo-2-furanil)metil]-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 2-bromo-5-(clorometil)furano (Ejemplo 310B): EM (EP) m/z 409 (M+1) y 411 (M+1, isótopo).
D. 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-furanil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 A una solución de (1-[(5-bromo-2-furanil)metil]-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 310C) (0,05 g, 0,12 mmol) en dioxano seco (3 ml) se añadieron ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico (0,046 g, 0,24 mmol), fluoruro de potasio (0,021 g, 0,36 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,028 g, 0,024 mmol). La mezcla se agitó a 100 °C en un tubo sellado durante la noche. Los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) y se recristalizó en metanol
30 proporcionando el compuesto del epígrafe (0,0185 g, 32 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1H), 7,69 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,24 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,89 (m, 2H); EM (EP) m/z
475 (M+1).
Ejemplo 311
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Bromo-4-(clorometil)-1,3-tiazol
A una solución de 2-bromo-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (2,0 g, 8,5 mmol) en THF seco (20 ml) se añadió borohidruro de litio (6,4 ml, 2M en THF, 12,7 mmol) a 0 °C. La reacción se agita a ta durante la noche. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con Et2O tres veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
10 salmuera una vez, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en tetracloruro de carbono seco (20 ml) y se añadió PS-trifenil fosfina (0,180 g, 124 mmol/g, 22,4 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C durante la noche. La resina se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró a vacío y se usó sin purificación posterior.
15 B. 1-[(2-Bromo-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-bromo-4-(clorometil)-1,3-tiazol (Ejemplo 311A): EM (EP) m/z 400 (M+1) y 402 (M+1, isótopo).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20
Se sintetizó como se describe en el1-[(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo[3-(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 466 (M+1). Ejemplo (Ejemplo 310D 311B) y usando ácido
Ejemplo 312
25
1-{[2-(3,5-Difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el1-[(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo[3,5-difluorofenil]borónico: EM (EP) m/z 434 (M+1).
Ejemplo (Ejemplo 310D 311B) y usando ácido
Ejemplo 313
1-({2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
5
Se sintetizó como se describe en el1-[(2-bromo-1,3-tiazol-4-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo[3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 534 (M+1). Ejemplo (Ejemplo 310D 311B) y usando ácido
Ejemplo 314
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-tienil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-Bromo-5-(clorometil)tiofeno
A una solución de 5-bromo-2-tiofenocarbaldehído (1 ml, 8,5 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (0,477 g, 12,6 mmol) a 0 °C. La reacción se agita a ta durante 1,5h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado y se extrajo con Et2O tres veces. La fase orgánica reunida se lavó con salmuera una vez, se secó sobre
15 MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en tetracloruro de carbono seco (20 ml) y se añadió PS-trifenil fosfina (5,2 g, 16 mmol/g). La mezcla se calentó a 75 °C durante la noche. La resina se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró a vacío y se usó sin purificación posterior.
B. 1-[(5-Bromo-2-tienil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-bromo-5-(clorometil)tiofeno: EM (EP) m/z 399 (M+1) y 401 (M+1, isótopo).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-2-tienil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 310D usando
25 1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 314B) y ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47, (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,56 (s, 3H); EM (EP) m/z 463 (M-1).
Ejemplo 315
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-2-tienil]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
5
Se sintetizó como se describe en el1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo [3,5-difluorofenil]borónico: EM (EP) m/z 431 (M-1). Ejemplo (Ejemplo 310D 314B) y usando ácido
Ejemplo 316
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-2-tienil}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10
Se sintetizó como se describe en el1-[(5-bromo-2-tienil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 531 (M-1). Ejemplo (Ejemplo 310D 314B) y usando ácido
Ejemplo 317
15 2-Metil-1-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 5-(clorometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); EM (EP) m/z 480 (M+1).
20 Ejemplo 318
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-{[3'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 1-[(3-Bromofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 1-bromo-3-(bromometil)benceno: EM (EP) m/z 393 (M+1) y 395 (M+1, isótopo).
B. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-{[3'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 310D usando 1-[(3-bromofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 318A) y ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1 H), 7,65-7,35 (m, 8H), 6,81 (d, J = 7,6 Hz,
10 1H), 6,68 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,48 (s, 3H): EM (EP) m/z 459 (M+1).
Ejemplo 319 Ejemplo 321
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-{[4'-(trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo
15
Se sintetizó como se describe en1-[(3-bromofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo [4-(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 459 (M+1). el Ejemplo (Ejemplo 310D 318A) y usando ácido
Ejemplo 320
1-{[3',5'-bis(Trifluorometil)-3-bifenilil]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20
Se sintetizó como se describe en1-[(3-bromofenil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 527 (M+1). el Ejemplo (Ejemplo 310D 318A) y usando ácido
1-({2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 310D usando 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo y ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 7,99 (s, 1H), 3,98 (s, 3H).
B. 2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-5-(clorometil)-1,3-tiazol
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 311A usando 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo.
C. 1-({2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y
15 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-5-(clorometil)-1,3-tiazol (Ejemplo 321 B): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 5,58 (s, 2H), 2,57 (s, 3H): EM (EP) m/z 532 (M-1).
Ejemplo 322
20 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-[3-(Trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 310D usando 2-bromo-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo y ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
B. 2-[3-(Trifluorometil)fenil]-5-(clorometil)-1,3-tiazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 311A usando 2-[3,-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 322A).
C. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-[3-(trifluorometil)fenil]-5-(clorometil)-1,3-tiazol (Ejemplo 322B): EM (EP) m/z 466 (M+1).
Ejemplo 323
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 3-[(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol
A una solución de 2-[(2-nitroetil)oxi]tetrahidro-2H-pirano (483 µl, 3,15 mmol) y 1-etinil-3,5-bis(trifluorometil)benceno
20 (3,0 g, 12,6 mmol) en acetonitrilo seco (15 ml) se añadieron TEA (4,4 ml, 31,5 mmol) e isocianatobenceno (3,4 ml, 31,5 mmol) a ta. La reacción se agita a 50 °C durante 5h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O tres veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron entonces con salmuera una vez, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,51 g, 41 % de rendimiento): EM (EP) m/z 418 (M+Na+).
B. {5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metanol
A una solución de 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol (Ejemplo 323A) (0,590 g, 1,49 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (1,5 ml). La reacción se agita a ta durante la noche. Se eliminaron a vacío el disolvente y el exceso de TFA. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-60 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,320 g, 69 % de rendimiento): EM (EP) m/z 312 (M+1).
C. 3-(Clorometil)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol
A una solución de {5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metanol (Ejemplo 323B) (0,100 g, 0,32 mmol) en
10 tetracloruro de carbono seco (15 ml) se añadió PS-trifenilfosfina (0,292 g, 2,2 mmol/g, 0,64 mmol). La reacción se calentó a 75 °C durante la noche. La resina se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono. La concentración a vacío proporcionó el compuesto del epígrafe, que se usó para la etapa siguiente sin purificación posterior.
D. 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 3-(clorometil)-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol (Ejemplo 323C): EM (EP) m/z 518 (M+1).
Ejemplo 324
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 3-[(Tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 323A usando 1-etinil-3-(trifluorometil)benceno en lugar de 1-etinil-3,5-bis(trifluorometil)benceno: EM (EP) m/z 350 (M+Na+).
B. {5-[3-(Trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metanol
5
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 323B 3-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol en lugar3-[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil]-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]isoxazol: EM (EP) m/z 244 (M+1). usando de
C. 3-(Clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 323C usando {5-[3-(trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metanol en lugar de {5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metanol.
D. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-3-isoxazolil}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]isoxazol (Ejemplo 324C): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,58 (s, 3H); EM (EP) m/z
15 450 (M+1).
Ejemplo 325
1-[(3-Bromo-5-isoxazolil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 A. 3-Bromo-5-(clorometil)isoxazol
A una solución de (3-bromo-5-isoxazolil)metanol (0,500 g, 2,8 mmol) en tetracloruro de carbono seco (20 ml) se añadió PS-trifenil fosfina (3,5 g, 1,6 mmol/g). La mezcla se calentó a 75 °C durante la noche. La resina se filtró y se lavó con tetracloruro de carbono. El filtrado se concentró a vacío y se usó sin purificación posterior.
B. 1-[(3-Bromo-5-isoxazolil)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 3-bromo-5-(clorometil)isoxazol (Ejemplo 325A): EM (EP) m/z 382 (M-1) y 384 (M-1, isótopo).
Ejemplo 326
1-[(5-Cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazol: EM (EP) m/z 357 (M+1) y 359 (M+1, isótopo).
Ejemplo 327
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 1-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 326) (0,1 g, 0,28 mmol) en DME seco (3 ml) se añadieron ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico (0,145 g, 0,56 mmol), fluoruro de cesio (0,13 g, 0,84 mmol) y dicloruro de [1,4-bis(difenilfosfino)butano]paladio(II) (0,1 g, 0,17 mmol). La
15 mezcla se agitó a 90 °C en un tubo sellado durante la noche. Se filtró el sólido y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,06 g, 40 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,67 (s, 3H); EM (EP) m/z 533 (M-1).
Ejemplo 328
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-tiadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 327 usando 1-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 326) y ácido [3-(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 467 (M+1).
25 Ejemplo 329 1-[(1R)-2-Hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y (2S)-2-cloro-1-propanol: EM (EP) m/z 283 (M+1).
Ejemplo 330
N-[4-({(2R)-2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-i ndol-1-il]propil}oxi)fenil]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329) y N-(4-hidroxifenil)acetamida: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 (d,
10 J = 8,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,55 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,36 (m, 1 H), 4,27 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 414 (M-1).
Ejemplo 331
1-{(1R)-2-[(6-Fluoro-3-piridinil)oxi]-1-metiletil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329) y 6-fluoro-3-piridinol: EM (EP) m/z 378 (M+1).
Ejemplo 332
20 2-Metil-1-[(1R)-1-metil-2-(3-piridiniloxi)etil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329) y 3-piridinol: EM (EP) m/z 360 (M+1).
Ejemplo 333
1-{2-[(4-Fluorofenil)oxi]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-bromoetil-4-fluorofeniléter: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,59 (s, 1 H), 4,53 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H): EM (EP) m/z 363 (M+1).
Ejemplo 334
2-Metil-1-[(1R)-1-metil-2-(2-piridiniloxi)etil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329) y 2-piridinol: EM (EP) m/z 360 (M+1).
Ejemplo 335
15 1-(2-Hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 1-cloro-2-propanol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 283 (M+1).
Ejemplo 336
1-{2-[(6-Fluoro-3-piridinil)oxi]propil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 335) y 6-fluoro-3-piridinol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1 H), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,43 (d, J = 6,1 Hz, 3H); EM (EP) m/z 400 (M+Na).
Ejemplo 337
2-Metil-1-[2-(3-piridiniloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 335) y 3-piridinol; EM (EP) m/z 360 (M+1).
Ejemplo 338
10 N-[4-({2-[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-1-metiletil}oxi)fenil]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 335) y N-(4-hidroxifenil)acetamida: EM (EP) m/z 414 (M-1).
Ejemplo 339
2-Metil-1-[2-(2-piridiniloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 139C usando 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 335) y 2-piridinol: EM (EP) m/z 360 (M+1).
Ejemplo 340 1-{2-[(4-Ciano-3-fluorofenil)oxi]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-fluoro-4-[(2-bromoetil)oxi]benzonitrilo: EM (EP) m/z 388 (M+1).
Ejemplo 341
1-{2-[(6-Cloro-3-piridinil)oxi]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 5-[(2-bromoetil)oxi]-2-cloropiridina: EM (EP) m/z 380 (M+1) y 382 (M+1, isótopo).
Ejemplo 342
2-Metil-1-[2-(metiloxi)etil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-cloroetil metil éter: EM (EP) m/z 283 (M+1).
Ejemplo 343
2-Metil-1-(2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 1-cloro-2-{[2-(metiloxi)etil]oxi}etano: EM (EP) m/z 327 (M+1).
Ejemplo 344
2-Metil-1-[(1R)-1-metil-2-(metiloxi)etil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 1-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 329) (0,035 g,
0,124 mmol) en THF seco (5 ml) se añadió hidruro de sodio (60 %, 0,0075 g, 0,188 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante 0,5 h y luego se añadió yodometano (77 ul, 1,24 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C en un tubo sellado durante la noche. Los sólidos resultantes se filtraron y el filtrado se concentró entonces a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-60 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,015 g, 41 % de rendimiento): EM (EP) m/z 297 (M+1).
Ejemplo 345
1-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 10 1-cloro-2-metil-2-propanol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,12 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,30 (s, 6H); EM (EP) m/z 297 (M+1).
Ejemplo 346
2-Metil-1-[2-(metiloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 344 usando 1-(2-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 335): EM (EP) m/z 297 (M+1).
Ejemplo 347
2-Metil-1-[2-metil-2-(metiloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 344 usando 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 345): EM (EP) m/z 311 (M+1).
Ejemplo 348
1-(3-Hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 3-cloro-1-propanol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,30 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,62 (ancho, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,61 (s, 1 H); EM (EP) m/z 283 (M+1).
Ejemplo 349
2-Metil-1-[3-(metiloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 344 usando 1-(3-hidroxipropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 348): EM (EP) m/z 297 (M+1).
Ejemplo 350
2-{[5-Ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-propenoato de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 10 2-(bromometil)-2-propenoato de metilo: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,99, (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); EM (EP) m/z 323 (M+1).
Ejemplo 351
1-(3-Hidroxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 Una solución de 2-{[5-ciano-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-2-propenoato de metilo (Ejemplo 350) (0,3 g, 0,93 mmol) en THF (10 ml) se enfrió hasta 0 °C y se trató con LiBH4 (0,93 ml, 2M en THF). Después de una noche, la reacción se inactivó y se repartió entre EtOAc y agua. El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-90 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,13 g, 47 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,56
20 (s, 1 H), 4,33 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1 H), 3,52 (ancho, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,19 (m, 1 H), 1,56 (ancho, 1 H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H); EM (EP) m/z 297 (M+1).
Ejemplo 352
2-Metil-1-[2-metil-3-(metiloxi)propil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 344 usando 1-(3-hidroxi-2-metilpropil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 351): EM (EP) m/z 311 (M+1).
Ejemplo 353
2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 4-(Clorometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol
5 Se calentaron a 130 °C durante 0,5 h 3-(trifluorometil)benzamida (0,300 g, 1,59 mmol) y 1,3-dicloro-2-propanona (0,201 g, 1,59 mmol). A continuación, se añadieron otros 0,201 g de 1,3-dicloro-2-propanona (1,59 mmol) y la mezcla se calentó de nuevo a 130 °C durante 1 h. Después de enfriarse, el residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,280 g, 67 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,72 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (t, J
10 = 7,9 Hz, 1 H), 4,58 (s, 2H).
B. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 4-(clorometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 15 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,56 (m, 3H), 7,34 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 5,31 (s, 2H), 2,60 (s, 3H); EM (EP) m/z 450 (M+1).
Ejemplo 354
1-({2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
20 A. 2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-4-(clorometil)-1,3-oxazol
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 353A usando 3,5-bis-(trifluorometil)benzamida y 1,3-dicloro-2-propanona: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 2H), 7,96 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 4,59 (s, 2H).
B. 1-({2-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-4-(clorometil)-1,3-oxazol: EM (EP) m/z 518 (M+1).
Ejemplo 355
3-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-2-il]propanoato de metilo
10 A. 3-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]propanoato de metilo
Se sintetizó como se describe para los Ejemplos 60B y 60C en un recipiente sellado partiendo de 60A y usando 4-pentinoato de metilo en lugar de TMS acetileno: EM (EP) m/z 297 (M+1).
B. 3-[5-Ciano-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-2-il]propanoato 15 de metilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 3-[5-ciano-4-(trifluorometil)-1H-indol-2-il]propanoato de metilo (Ejemplo 355A) y 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 5,54 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,33 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,94 (d, J = 7,7 Hz, 2H): EM (EP) m/z 523 (M+1).
Ejemplo 356
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-2-furanil}metil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 310D usando (1-[(5-bromo-2-furanil)metil]-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 310C) y ácido [3,5-bis(trifluorometil)fenil]borónico: EM (EP) m/z 543 (M+1).
Ejemplo 357
2-Ciclopropil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-2-furanil]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10
Se sintetizó como se describe en el(1-[(5-bromo-2-furanil)metil]-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (3,5-difluorofenil)borónico: EM (EP) m/z 443 (M+1). Ejemplo (Ejemplo 310D310C) y usando ácido
Ejemplo 358
2-Ciclopropil-1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-2-furanil}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
15 A una solución de (1-[(5-bromo-2-furanil)metil]-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 310C) (0,1 g, 0,24 mmol) en DMF seco (5 ml) se añadió acetato de potasio (0,072 g, 0,73 mmol), acetato de paladio (0,011 g, 0,048 mmol) y 4,4',5,5'-tetrametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (0,068 g, 0,264 mmol). La reacción se calienta hasta 90 °C durante 3h. A la reacción se añade entonces 2-bromo-1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno (0,119 g, 0,48 mmol), carbonato de cesio (0,159 g, 0,48 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,057 g, 0,048 mmol). La mezcla se agitó
20 a 85 °C durante la noche. Se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) y por HPLC semipreparativa proporcionando el compuesto del epígrafe (0,002 g, 1,3 % de rendimiento): EM (EP) m/z 493 (M+1).
Ejemplo 359
25 1-{[2-(2-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 4-(clorometil)-2-(2-clorofenil)-1,3-tiazol: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,87 (m, 2H); EM (EP) m/z 458 (M+1) y 460 (M+1, isótopo).
Ejemplo 360
1-{[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 4-(clorometil)-2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol: EM (EP) m/z 458 (M+1) y 460 (M+1, isótopo).
Ejemplo 361
10 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 4-(clorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol: EM (EP) m/z 492 (M+1).
Ejemplo 362
15 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. [5-Ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo
A una solución de 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) (1,0 g, 4,0 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml) se añadió carbonato de cesio (2,6 g, 8,0 mmol) y bromoacetato de t-butilo (768 ul, 5,2 mmol) a ta. La
20 mezcla se agitó a 85 °C durante la noche. El sólido se filtró y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se trituró con EtOAc-hexano proporcionando el compuesto del epígrafe (1,23 g) con rendimiento cuantitativo: EM (EP) m/z 365 (M+1).
B. Ácido [5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético
A una suspensión de [5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetato de 1,1-dimetiletilo (Ejemplo 362A) (1,23 g, 4 mmol) en CH2Cl2 seco (10 ml) se añadió TFA (3,1 ml, 40 mmol) a ta. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se eliminaron a vacío el disolvente y el exceso de TFA. El residuo se trituró con Et2O-hexanos proporcionando el compuesto del epígrafe (1,05 g, 85 %): EM (EP) m/z 309 (M+1).
C. 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 35C usando ácido
10 [5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acético (Ejemplo 362B) y 3-(trifluorometil)benzohidrazida: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz 1 H), 6,51 (s, 1 H), 5,79 (s, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 0,93 (m, 2H); EM (EP) m/z 477 (M+1).
Ejemplo 363
2-[5-Ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-etilacetamida
Se sintetizó como subproducto en el Ejemplo 362: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1 H), 4,94 (s, 2H), 3,27 (m, 2H), 1,80 (m, 1 H), 1,13 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (m, 2H); EM (EP) m/z 336 (M+1).
20 Ejemplo 364
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carboni trilo
25 A. 1-(Cianometil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 62 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y bromoacetonitrilo: EM (EP) m/z 290 (M+1).
B. 2-[5-Ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 64 usando 1-(cianometil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 364A): EM (EP) m/z 323 (M+1).
C. 2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carboni trilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de
10 2-[5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 364B) y ácido 4-(trifluorometil)-2-piridincarboxílico: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,01 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,75 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,70 (s, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 0,90 (m, 2H); EM (EP) m/z 478 (M+1).
Ejemplo 365
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carboni
trilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 364B) y ácido
20 6-(trifluorometil)-2-piridincarboxílico: EM (EP) m/z 478 (M+1).
Ejemplo 366
2-Ciclopropil-1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-xadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbo nitrilo
A. 3-(Clorometil)-5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol
A una solución de 2-cloro-N-hidroxietanimidamida (2,4 g, 22,1 mmol) y trietilamina (3,7 ml, 26,5 mmol) en tolueno seco (35 ml) se añadió cloruro de 2-fluoro-5-(trifluorometil)benzoilo (5 g, 22,1 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 100 °C durante la noche. El sólido resultante se filtró y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (1,2 g, 19 % de rendimiento): EM (EP) m/z 281 (M+1) y 283 (M+1, isótopo).
10 B. 2-Ciclopropil-1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carb onitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 3-(clorometil)-5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (Ejemplo 366A): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)
15 δ 8,33 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 5,68 (s, 2H), 2,14 (m, 1 H), 1,15 (m, 2H), 0,92 (m, 2H); EM (EP) m/z 495 (M+1).
Ejemplo 367
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carboni 20 trilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 364A) y ácido 2-(trifluorometil)-4-piridincarboxílico: EM (EP) m/z 478 (M+1).
Ejemplo 368
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A una solución de 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} metil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 362C) (0,019 g, 0,040 mmol) en amoníaco 2M en metanol (3 ml) se añadió cloruro de magnesio (0,008 g, 0,081 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C en un tubo sellado durante 10 días. Se filtraron los sólidos y el filtrado se concentró seguidamente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-70 %/hexanos) y luego por HPLC semipreparativa proporcionando el compuesto del epígrafe como sal TFA (0,005 g, 21 % de rendimiento): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz 1H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz 1 H), 6,48 (s, 1 H), 5,66 (s, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,89 (m, 2H); EM (EP) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 369
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo
10 165A) y 4-(bromometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol (sintetizado de forma similar al Ejemplo 353): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (m, 3H), 7,34 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 5,49 (s, 2H), 2,02 (m, 1 H), 1,11 (m, 2H), 0,88 (m, 2H); EM (EP) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 370
15 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. N-2-Propin-1-il-3-(trifluorometil)benzamida
A una solución de 2-propin-1-amina (2,0 g, 35,7 mmol) y base de Hunnig (12,5 ml, 71,4 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo (5,4 ml, 35,7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a ta durante la noche. Se
20 añadió CH2Cl2 y la solución orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y se secó sobre MgSO4. La concentración y purificación por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (7,0 g, 96 % de rendimiento): EM (EP) m/z 228 (M+1).
B. 5-Metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol
25 Se suspendió N-2-propin-1-il-3-(trifluorometil)benzamida (Ejemplo 370A) (7,0 g, 30,8mmol) en ácido sulfúrico (95~98 %, 15 ml). La mezcla se calentó a 110 °C durante 15 min. Después de enfriar, se añadió hielo y la solución se neutralizó con NaOH 5N hasta pH 7 a 0 °C. La mezcla se extrajo con Et2O tres veces y las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con salmuera y se secaron sobre MgSO4. La concentración y purificación por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionó el compuesto del epígrafe (6,8 g, 97 % de rendimiento): EM (EP)
30 m/z 228 (M+1).
C. 5-(Bromometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol
A una solución de 5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol (Ejemplo 370B) (1,0 g, 4,4 mmol) se añadió NBS (0,784 g, 4,4 mmol) y peróxido de benzoilo (0,100 g, 0,41 mmol). La mezcla se llevó a reflujo durante 1 h y Los sólidos se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía radial (gradiente de EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,760 g, 56 % de rendimiento): EM (EP) m/z 306 (M+1) y 308 (M+1, isótopo).
D. 2-Metil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
10 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 120) y 5-(bromometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol (Ejemplo 370C): RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 (m, 3H), 7,04 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H), 2,62 (s, 3H); EM (EP) m/z 450 (M+1).
Ejemplo 371
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 4 usando 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 165A) y 5-(bromometil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol (Ejemplo 370C): EM (EP) m/z 476 (M+1).
Ejemplo 372
2-Ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carboni
trilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 72 a partir de 2-[5-ciano-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]-N-hidroxietanimidamida (Ejemplo 364B) y ácido
25 5-(trifluorometil)-3-piridincarboxílico: EM (EP) m/z 478 (M+1).
Ejemplo 373
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 192 usando 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,057 g, 0,17 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,043 g, 52 %) como un sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,05 (s, 2H); EM m/z 595 (M+Na).
Ejemplo 374
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-c 10 arbonitrilo
A. 2-(2,2,2-Trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una mezcla de bromuro de {[6-amino-3-ciano-2-(trifluorometil)fenil]metil}(trifenil)fosfonio (0,50 g, 0,92 mmol), ácido
3,3,3-trifluoropropanoico (0,175 g, 1,40 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano 2,4,6-trióxido (2,60 g, 4,10 15 mmol, 50 % en EtOAc) y DIEA (0,65 ml, 3,70 mmol) en THF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La
mezcla se concentró y luego se diluyó con DMF anhidro (15 ml) y se agitó a 100 °C durante 18 h. La reacción se vertió
en agua (100 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 60 ml). Las porciones orgánicas reunidas se lavaron con NaHCO3 saturado
(50 ml) y salmuera (50 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2,
EtOAc al 30 % en hexanos) proporcionando 2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,189g, 70 20 %) como un sólido amarillo pálido: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (b, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,70 (d,
J = 8,3 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,00 (q, 2H).
B. 1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-c arbonitrilo
5 Una mezcla del indol (0,040 g, 0,14 mmol) de la etapa A, Cs2CO3 (0,054 g, 0,16 mmol), 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,091 g, 0,27mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 50 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2, EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,015 g, 19 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3)
10 δ 8,48 (s, 2H), 8,10 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,58 (s, 2H), 3,94 (q, 2H); EM m/z 585 (M-H).
Ejemplo 375
2-[5-Ciano-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
15 Una mezcla de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 374A) (0,050 g, 0,17 mmol), Cs2CO3 (0,112 g, 0,34 mmol), 2-bromoacetamida (0,047 g, 0,34 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml), salmuera (1 5 ml), se secó sobre (MgSO4) y se concentró. El residuo se agitó en EtOAc (5 ml) durante 30 minutos. El sólido resultante se filtró, se aclaró con hexanos y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,017 g, 28 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz,
20 DMSO-d6) δ 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,07 (q, 2H); EM m/z 348 (M-H).
Ejemplo 376
1-{[5-(3,5-Difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
25 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 374A usando 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,095 g, 0,41 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,015 g, 15 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,08-7,03 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 5,54 (s, 2H), 3,94 (q, 2H); EM m/z 485 (M-H).
Ejemplo 377
2-(2,2,2-Trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbo
nitrilo
Una mezcla de 2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (Ejemplo 374A) (0,080 g, 0,27 mmol),
5 K2CO3 (0,042 g, 0,30 mmol), 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,143 g, 0,54 mmol) y CH3CN (5 ml) se agitó a 60 °C durante 6 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml). El secado (MgSO4), filtración y concentración estuvieron seguidos de purificación (SiO2, EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,031 g, 22 %) como un sólido amarillo pálido: RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,69-7,63 (m, 2H),
10 6,94 (s, 1 H), 5,56 (s, 2H), 3,96 (q, 2H); EM m/z 517 (M-H).
Ejemplo 378
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonit
rilo
15 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 377 usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina (0,188 g, 0,68 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,048 g, 48 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,11 (s, 2H), 4,29 (q, 2H); EM m/z 530 (M+H).
Ejemplo 379
2-(1,1-Difluoroetil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
A. 2-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó de una forma similar al Ejemplo 374A usando ácido 2,2-difluoropropanoico (0,46 g, 4,18 mmol) proporcionando 2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo (0,352g, 82 %) como un sólido amarillo claro: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,92 (b, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,14 (t, 3H).
B. 2-(1,1-Difluoroetil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo
Una mezcla del indol (0,050 g, 0,18 mmol) de la etapa A, Cs2CO3 (0,065 g, 0,20 mmol),
10 3-(clorometil)-5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol (0,046 g, 0,20 mmol) y CH3CN (4 ml) se agitó a 70 °C durante 24 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secó sobre (MgSO4) y se concentró. Se añadió Et2O al 10 % en hexanos (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido resultante se filtró, se aclaró con hexanos y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,065 g, 76 %) como un sólido castaño claro: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,74-7,64 (m, 3H), 7,23 (s,1H), 5,99 (s,
15 2H), 2,24 (t, 3H); EM m/z 467 (M-H).
Ejemplo 380
2-(1,1-Difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonit
rilo
20 Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 379B usando 3-(clorometil)-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol (0,057 g, 0,22 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,061 g, 67 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30-8,23 (m, 3H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,00 (s, 2H), 2,24 (t, 3H); EM m/z 499 (M-H).
Ejemplo 381
1-{[5-(5-Bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitril o
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 379B usando 3-bromo-5-[5-(clorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]piridina (0,060 g, 0,22 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,068g, 73 %) como un sólido castaño: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 2,26 (t, 3H); EM m/z 511 (M-H).
Ejemplo 382
1-({5-[3,5-bis(Trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-car bonitrilo
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 379B usando 5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol (0,072 g, 0,22 mmol) y purificación (SiO2, EtOAc al 0-30 % en hexanos) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,073 g, 70 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (s,1 H), 6,03 (s, 2H), 2,24 (t, 3H); EM m/z 567 (M-H).
Ejemplo 383
2-[5-Ciano-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]acetamida
Se sintetizó como se describe en el Ejemplo 379B usando 2-bromoacetamida (0,060 g, 0,44 mmol) proporcionando el compuesto del epígrafe (0,067 g, 93 %) como un sólido blanquecino: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,28 (s,1H), 7,12 (s, 1 H), 5,10 (s, 2H), 2,18 (t, 3H); EM m/z 330 (M-H).
Sección biológica:
Los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor de andrógenos. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden también demostrar ser útiles como moduladores del receptor de glucocorticoides, el receptor de mineralocorticoides y/o el receptor de progesterona. La actividad mediada por receptores nucleares oxosteroides se determinó usando los siguientes ensayos in vivo e in vitro.
Ensayos in vitro:
Se usan las siguientes abreviaturas y fuentes de materiales.
Rojo Fluormone PL-una fluorosonda PR comercialmente disponible (PanVera Corp, producto N.º: P2965)
Rojo Fluormone GS-una fluorosonda GR comercialmente disponible (PanVera Corp, producto N.º: P2894)
Verde Fluormone AL-una fluorosonda AR comercialmente disponible (PanVera Corp, producto N.º: P3010)
PR-LBD-dominio de unión a ligando de progesterona humana purificada marcado con glutatión transferasa
(PanVera Corp, producto N.º: P2900)
GR-receptor glucocorticoide humano purificado (PanVera Corp, producto N.º: P2812) AR-LBD-dominio de unión a ligando de andrógeno de rata purificado marcado con glutatión transferasa (PanVera Corp, producto N.º: P3009)
Tampón de rastreo PR-fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), 100 mg/ml de gammaglobulina bovina, etilenglicol al 15 %, NaN3 al 0,02 %, glicerol al 10 % (PanVera Corp producto N.º: P2967) con CHAPS al 0,1 % p/v
Tampón de rastreo de AR-de pH 7,5 conteniendo agentes estabilizadores de proteínas y glicerol (PanVera Corp producto N.º: P3011)
Tampón de rastreo GR-fosfato de potasio 100 mM (pH 7,4), Na2MoO2 200 mM EDTA 1mM, DMSO al 20 % (PanVera Corp producto N.º: P2814) con péptido estabilizador de GR (100 mM) (PanVera Corp producto N.º: P2815)
DTT-ditiotreitol (PanVera Corp producto N.º: P2325)
Discovery Analyst-es un lector de FP
DMSO-dimetilsulfóxido
Ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de progesterona:
El ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de progesterona se usa para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de progesterona.
Los compuestos se añaden a las placas negras de 384 pocillos a un volumen final de 0,5 ml. Se descongelan en hielo rojo Fluormone PL y PR-LBD suficientes dando una concentración final de 2 nM y de 40 nM, respectivamente. El tampón de rastreo PR se congela a 4 °C antes de adición de DTT dando una concentración final de 1 mM. Se añaden el rojo Fluormone PL y PR-LBD en tampón de rastreo PR a placas de compuestos para dar un volumen final de 10 ml. El ensayo se deja incubar a 20-22 °C durante 2 horas. Las placas se contaron en un Discovery Analyst con filtros de interferencia de excitación de 535 nM y de emisión de 590 nM adecuados. Los compuestos que interactúan con el PR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y diluyen en DMSO. Los compuestos se ensayan en singlicato, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma
donde a es el mínimo, b es la pendiente de la colina Hill, c es la CI50 y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se comparan con la adhesión en la ausencia de compuesto o en la presencia de progesterona 10-5 M. Los datos se presentan como la pCI50 promedio con el error estándar del promedio de n experimentos. Se prefieren los compuestos con pCI50 mayor de 5,0 y un % máximo mayor de 50. La invención también comprende compuestos con pCI50 menor de 5,0 y/o un % máximo menor de 50 en el ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de progesterona, donde un compuesto tiene un pCI50 mayor de 5,0 y un % máximo mayor de 50 en el ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de andrógenos.
Ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de andrógenos:
El ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de andrógenos se usa para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de andrógenos.
Los compuestos se añaden a las placas negras de 384 pocillos a un volumen final de 0,5 ml. Se descongelan en hielo verde Fluormone AL y AR-LBD suficientes dando una concentración final de 1 nM y de 25 nM, respectivamente. El tampón de rastreo de AR se congela a 4 °C antes de adición de DTT dando una concentración final de 1 mM. Se añaden el verde Fluormone AL y AR-LBD en tampón de rastreo de AR a placas de compuestos para dar un volumen final de 10 ml. El ensayo se deja incubar a 20 °C durante 5 horas. Las placas se contaron en un Discovery Analyst con filtros de interferencia de excitación de 485 nM y de emisión de 535 nM adecuados. Los compuestos que interaccionan con el AR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y diluyen en DMSO. Los compuestos se ensayan en singlicato, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma
donde a es el mínimo, b es la pendiente de la colina Hill, c es la CI50 y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se 5
comparan con la adhesión en la ausencia de compuesto y en la presencia de dihidrotestosterona 10-5 M. Los datos se presentan como la pCI50 promedio con el error estándar del promedio de n experimentos. Se prefieren los compuestos con pCI50 mayor de 5,0 y un % máximo mayor de 50.
Ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de glucocorticoides
El ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de glucocorticoides se usa para investigar la interacción de los compuestos con el receptor de glucocorticoides.
Los compuestos se añaden a las placas negras de 384 pocillos a un volumen final de 0,5 ml. Se descongelan en hielo rojo Fluormone GS y GR suficientes dando una concentración final de 1 nM y de 4 nM, respectivamente. El tampón de rastreo GR se congela a 4 °C antes de adición de DTT dando una concentración final de 1 mM. Se añaden el rojo Fluormone GS y GR en tampón de rastreo GR a placas de compuestos para dar un volumen final de 10 ml. El ensayo se deja incubar a 4°C durante 12 horas. Las placas se contaron en un Discovery Analyst con filtros de interferencia de excitación de 535 nM y de emisión de 590 nM adecuados. Los compuestos que interaccionan con el GR dan como resultado una lectura de polarización de fluorescencia más baja. Los compuestos de prueba se disuelven y diluyen en DMSO. Los compuestos se ensayan en singlicato, aplicándose un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma
donde a es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la CI50 y d es el máximo. Los valores máximo y mínimo se comparan con la adhesión en la ausencia de compuesto y en la presencia de dexametasona 10-5 M. Los datos se presentan como la pCI50 promedio con el error estándar del promedio de n experimentos. Se prefieren los compuestos con pCI50 mayor de 5,0 y un % máximo mayor de 50. La invención también comprende compuestos con pCI50 menor de 5,0 y/o un % máximo menos que 50 en el ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de glucocorticoides, donde un compuesto tiene un pCI50 mayor de 5,0 y un % máximo mayor de 50 en el ensayo de polarización de fluorescencia de receptor de andrógenos.
Ensayo funcional de AR:
Preparación de ADN de AR
Un plásmido que contiene una truncación N-terminal del gen AR humano se obtuvo de ATCC que estaba perdiendo 154 residuos del extremo N-terminal de la proteína. La región N-terminal del gen AR a partir de una biblioteca de ADNc de hígado humano generada de forma interna, se clonó usando técnica de PCR. Las piezas del extremo N-terminal y del extremo C-terminal se sometieron a PCR juntas y se subclonaron en el vector pSG5 en el sitio junto con una secuencia de Kozak. La secuencia difiere de la secuencia publicada en dos regiones de variabilidad alta dentro del receptor entre secuencias publicadas. Este clon tiene 1 residuo de glutamina individual (residuo 79) y 3 residuos de glicina adicionales (posición 475).
Preparación de ADN de MMTV
Se digirió vector pGL3-Basic con Smal y XhoI. Se digirió pMSG con HindIII de extremos romos y después se digirió con XhoI para escindir el pMMTV-LTR. El fragmento pMMTV-LTR estuvo ligado después a los sitios de Smal y Xhol del vector pGL3-Basic. El plásmido resultante contiene el promotor MMTV desde la posición 26 hasta el sitio de Xhol, seguido por luciferasa que está contenida entre los sitios de Ncol y Sal I (posición 3482).
Protocolo de ensayo
Las células CV-1 de hígado de mono (ECACC N.º: 87032605) se transfectaron transitoriamente con reactivo de Fugene-6 de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, un matraz T175 de células CV-1 a una densidad de confluencia del 80 % se transfectó con 25 g de ADN de mezcla y 751 de Fugene-6. La mezcla de ADN (1,25 microgramos de pAR, 2,5 microgramos de pMMTV-Luciferasa y 18,75 microgramos de pBluescript (Stratagene)) se incubó con Fugene en 5 ml de OptiMEM-1 durante 30 minutos y después se diluyó hasta 20 ml en medios de transfección (DMEM conteniendo Hyclone al 1 %, L-Glutamina 2 mM y Pen/Strep al 1 %) antes de adición a las células. Después de 24 h, las células se lavaron con PBS, se desprendieron del matraz usando tripsina al 0,25 % y se contaron usando un Sysmex KX- 21 N. Las células transfectadas se diluyeron en medios de ensayo (DMEM conteniendo Hyclone al 1 %, L-glutamina 2 mM Ly Pen/Strep al 1 %) a 70 células/microlitro. Se dispensaron 70 microlitros de células de suspensión a cada pocillo de placas de 384 pocillos de Nunc, conteniendo compuestos a la concentración requerida. Después de 24 horas, se añadieron 10 microlitros de Steady Glo a cada pocillo de las placas. Las placas se incubaron en la oscuridad durante 10 minutos antes de leerlas en un lector Viewlux.
Análisis
Todos los datos se normalizaron al promedio de 16 pocillos para el control alto y 16 pocillos para el control bajo en cada placa. Se aplicó después un ajuste de curva de cuatro parámetros de la siguiente forma.
Donde a es el mínimo, b es la pendiente de Hill, c es la CX50 y d es el máximo. Los datos se presentan como la pCX50 promedio con la desviación estándar del promedio de n experimentos.
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 1-383 se pusieron a prueba en el ensayo funcional de AR. Los compuestos mostrados en los Ejemplos 2, 3, 6, 7, 10-28, 30-96, 98-100, 102-114, 116-128, 130-143, 145-199, 203, 205, 206, 210-254, 256-266, 269-305, 309-316, 321, 323-346, 348, 349, 351-383 tenían todos una pCI50 gt; 5,01 en el modo agonista de este ensayo.
Los expertos en la técnica reconocerán que los ensayos de unión in vitro y los ensayos basados en células para actividad funcional están sometidos a variabilidad. De acuerdo con ello, se entenderá que los valores para las pCI50 enumerados anteriormente son solo ejemplares.
Modelo de rata macho castrada (rata ORX)
La actividad de los compuestos de la presente invención como moduladores del receptor de andrógenos se investigaron usando un modelo de rata macho castrada (ORX) según se describen en C. D. Kockakian, Pharmac. Therap. B 1(2), 149-177 (1975); C. Tobin y Y. Joubert, Developmental Biology 146, 131-138 (1991); J. Antonio, J. D. Wilson y F. W. George, J Appl. Physiol. 87(6), 2016-2019 (1999) las revelaciones de los cuales están incorporadas en el presente documento por referencia.
Se ha identificado que los andrógenos desempeñan papeles importantes en el mantenimiento y el crecimiento de muchos tejidos tanto en animales como en humanos. Los músculos, como el levator ani y los bulbocavernosos y los órganos sexuales secundarios, tales como las glándulas prostáticas y las vesículas seminales tienen niveles de expresión altos del receptor de andrógenos y se sabe que responden rápidamente a la adición de andrógenos exógena o a la deprivación de andrógenos por ablación testicular. La castración produce atrofia de músculo y de los órganos sexuales secundarios drástica; mientras que la administración de andrógenos exógenos al animal castrado dio como resultado hipertrofia eficaz de estos músculos y órganos sexuales secundarios. Aunque el músculo levator ani, también conocido como el bulbocavernoso dorsal, no es quot;músculo esquelético verdaderoquot; y no está ligado al sexo definitivamente, es razonable usar este músculo para rastrear actividades anabólicas musculares de compuestos de prueba debido a su capacidad de respuesta a andrógenos y a su simplicidad de retirada.
Se usaron en el ensayo ratas Sprague-Dawley macho pesando 160-180 gramos. Las ratas se enjaularon individualmente tras recepción y a lo largo del estudio. Se llevaron a cabo orquidectomías bilaterales en condiciones quirúgicas estériles con anestesia de isoflurano. Se hizo en el escroto una incisión anteroposterior. Los testículos se exteriorizaron y la arteria espermática y el conducto deferente se ligaron con 0,5 cm de seda 4.0 de forma proximal al sitio de ligación. Los testículos se retiraron con una tijeras quirúrgicas de forma distal a los litios de ligación. Los muñones de tejido se devolvieron al escroto, el escroto y la piel subyacente se cerraron por una grapadora quirúrgica. Las ratas ORX de forma fingida sufrieron todos los procedimientos salvo ligación y corte con tijeras. Las ratas se asignaron al azar en grupos de estudio 7-10 días tras cirugía en base al peso corporal.
Se usó dihidrotestosterona (DHT) como un control positivo (1-10 mg/kg s.c.). Los compuestos de la invención actual se administraron subcutánea u oralmente durante 4-28. Alternativamente, algunos compuestos de la invención actual se administraron subcutánea u oralmente durante 7-49 días. Las ratas se pesaron diariamente y las dosis se ajustaron de acuerdo con ello. El bienestar general del animal se monitorizó a lo largo del curso del estudio.
Al final del estudio, las ratas se sometieron a eutanasia en una cámara de CO2. Las glándulas prostáticas ventrales (VP), las vesículas seminales (SV), el músculo levator ani (LA) y los músculos bulvocabernosos (BC) se diseccionaron cuidadosamente. Los tejidos se sometieron a transferencia de bandas; los pesos se registraron y después se guardaron para análisis histológico y molecular. Los pesos de VP y SV sirvieron como indicadores androgénicos y LA y BC sirvieron como indicadores anabólicos. La proporción de actividades anabólicas a andrógenas se usó para evaluar los compuestos de prueba. Se analizaron también hormona luteninizante sérica (LH), hormona folículoestimulante (FSH) y otros marcadores séricos potenciales de actividades anabólicas.
En general, los compuestos preferidos muestran hipertrofia de levator ani y muy poca estimulación prostática.
Los compuestos mostrados en los Ejemplos 23, 25, 41, 60, 124 y 127, 155, 158 y 366 se pusieron a prueba en el modelo de rata macho castrada esencialmente como se describe anteriormente. Los compuestos de prueba se emplearon en forma libre o en forma de sales. Los compuestos mostrados en los Ejemplos 23, 25, 41, 60, 124 y 127 mostraron anti-hipertrofia de levator favorable y evitaron la próstata. Los compuestos que tienen anti-hipertrofia de levator favorable se definieron como aquellos que muestran un incremento del 30 % o más en peso de levator ani cuando se comparan con castrados tratados con vehículo y administrados oralmente a hasta 10 mg/kg/día. La
5 protección de la próstata se definió como al menos proporción 2:1 de DE50 de levator ani a DE50 de próstata. La DE50 se define como el 50 % de la respuesta máxima por encima del nivel del castrado tratado con vehículo. Para estudios a plazo más corto (4-7 días), la respuesta máxima se define como la respuesta máxima a partir de tratamiento de control positivo (DHT). Para estudios de plazo más largo (7-49 días), la DE50 se define como el 50 % del estado eugonadal.
10 Toda la investigación cumplió con los principios de cuidado animal en laboratorio (publicación NIH N.º: 85-23, revisada en 1985) y con la norma de GlaxoSmithKline en uso de animales.
Los expertos en la técnica reconocerán que los estudios en modelos animales in vivo tales como los estudios de modelos de ratas macho castradas descritos anteriormente están sometidos a variabilidad. De acuerdo con ello, se entiende que los valores para anti-hipertrofia de levator favorable y para protección de la próstata favorable
15 enumerados anteriormente son solo ejemplares.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    o una sal del mismo, en la que
    5 X e Y son cada uno independientemente C o N; X e Y no son ambos N; R1 es H, OH, CN, halógeno, alcoxi C1-6 o nitro; R2 es H, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno o CN;
    R3 es H, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, haloalquilo C1-6, -C(O)R6, -CH2OH o (CH2)qRx;
    10 Rx es -cicloalquilo C3-6, -C(O)OCH3, -C(O)OR7 o -CN; q es 0, 1, 2, o 3; R4 es (R8)(R9);
    R5 es H, alquilo C1-6 o halógeno;
    R6 es H, alquilo C1-6 o NH2;
    15 R7 es alquilo C1-6;
    R8 es alquileno C1-2;
    R9 es oxadiazolilo, en donde dicho oxadiazolilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de Ra y Rb;
    Ra es CN, -C(O)R6, -NR12R13, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-3, halógeno o heterociclilo, en donde 20 dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, -SCH3 y -S(O)2CH3;
    Rb es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de -OH, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, CN, nitro, alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, heterociclilo, -C(O)OCH3, -SCH3,
    25 -C(O)OH, -C(O)NR12R13, -S(O)2CH3 y -C(O)CH3;
    R10 es -O-alquilo C1-6, -NH2, -NHCH2CH3 o -N(CH3)2;
    R12 y R13 se seleccionan cada uno independientemente de H y alquilo C1-6; m es 0 o 1; p es 0 o 1;
    30 cuando Y es N, m es 0; y cuando X es N, p es 0.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es halógeno o CN.
  3. 3.
    Un compuesto según las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es haloalquilo C1-6, halógeno o CN.
  4. 4.
    Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es CF3, Cl o CN.
  5. 5.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que X e Y son ambos C.
  6. 6.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que p es 1 y R5 es H.
  7. 7.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que m es 1 y R3 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6
    o (CH2)qRx.
  8. 8.
    Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R3 es alquilo C1-6.
  9. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R8 es alquileno C1-2.
  10. 10.
    Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, seleccionado del grupo que consiste en: 2-metil-5-nitro-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 2-metil-5-nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(5-ciano-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(6-fluoro-2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(difluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(difluorometil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 2-(difluorometil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2-(difluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-nitro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
    1-({5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-metil-5-(trifluorometil)-4-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-acetilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromo-4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo;
    4-(trifluorometil)-1-[(5-{4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-[(5-{3-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-hidroxi-4-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-bromofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[3-(2-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-2-furanil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-bromo-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-cloro-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-1-{[5-(3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-(1-{5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}etil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]etil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-1-metiletil}-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-etil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-butil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-butil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-butil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Ciclopropil-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2-metilpropil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({3-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-indol-5-carbonitrilo; 2,4-bis(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 5-bromo-4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-etil-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-1-({5-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(2-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-etil-5-(metiloxi)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol; 4-cloro-2-etil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-bencimidazol-5-ol; 5-nitro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indazol-5-dicarbonitrilo; 4-cloro-2-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-2-metil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-metil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-cloro-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 2-propil-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-propil-1H-indol-4,5-dicarbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(2,6-dicloro-4-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-{[5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-1-({5-[1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-{[5-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-[(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-cloro-2-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2,5-difluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-carbonitrilo; 1-({5-[2-(1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{1-[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-S-il]etil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[4-(1,1-dimetiletil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-(metiltio)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-1-{[5-(2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3-cianofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3-cloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-Propil-4-(trifluorometil)-1-{[5-(3,4,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-propil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-dicloro-3-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-diclorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-bromo-5-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-2-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2,5-dicloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(4-cloro-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(2-cloro-5-yodofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5carbonitrilo; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de metilo; 1-{[5-(2-cloro-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N-metilbenzamida; 4-cloro-3-(3-{[5-ciano-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-1-il]metil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)-N,N-dimetilbenzamida; 1-({5-[2-(metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(dimetilamino)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(metiltio)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-cloro-5-(metilsulfonil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-propil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-2-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[4-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[6-(trifluorometil)-2-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-1-({5-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[2-(trifluorometil)-4-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-ciclopropil-4-(trifluorometil)-1-({5-[5-(trifluorometil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2,4-bis(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5carbonitrilo; 1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(2,2,2-trifluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 2-(1,1-difluoroetil)-1-{[5-(3,5-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-4-(trifluorometil)-1-H-indol-5-carbonitrilo; 2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-{[5-(5-bromo-3-piridinil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo; 1-({5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-2-(1,1-difluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-indol-5-carbonitrilo.
  11. 11.
    Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal del mismo, que es 2-metil-4-(trifluorometil)-1-({5-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}metil)-1H-indol-5-carbonitrilo, de fórmula:
  12. 12.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como una sustancia terapéutica 10 activa.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de hipogonadismo, sarcopenia, osteoporosis, debilitamiento de los músculos, enfermedades de consunción, caquexia de cáncer, fragilidad, hiperplasia prostática, cáncer de próstata, cáncer de mama, afecciones vasomotoras menopáusicas y andropáusicas, incontinencia urinaria, disfunción sexual, disfunción eréctil, depresión, enfermedad uterina fibroide,
    15 endometriosis, acné, hirsutismo, contracepción masculina, impotencia y uso de terapia de reemplazo de hormonas masculinas y femeninas, como un estimulante de hematopoyesis y como un agente anabólico.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento del ojo seco.
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