CN104761502A - 苯并咪唑衍生物、其制法及医药用途 - Google Patents

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江程
陈东星
徐云根
刘孟
李志裕
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类新型N1-取代的苯并咪唑结构化合物(I)，其中其中R1、R2和R3的定义同说明书。体外肿瘤细胞生长抑制活性测试结果显示，本发明的化合物具有较强的肿瘤细胞生长抑制活性，个别化合物具有很强的肿瘤细胞生长抑制活性。本发明还公开了其制备方法。

Description

苯并咪唑衍生物、其制法及医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑衍生物，其制备方法及其作为肿瘤治疗剂的医药用途，以及包含这类化合物的药物组合物。
背景技术
目前，恶性肿瘤仍然是威胁人们生命的主要疾病之一。目前上市的抗癌药物虽然具有一定的疗效，但它们大多是细胞毒药物，具有严重的毒副作用。因此，如何从有效的抗肿瘤药物靶点出发来研究靶向性的新型抗癌药物成为当务之急。
蛋白激酶作为靶向抗肿瘤药物研究的重要靶点，一直为药物研究人员关注的重点。目前已有多种结构类型的激酶抑制剂被开发出来，许多小分子抑制剂已经进入临床研究阶段，10多个激酶抑制剂已经上市。PLK1是蛋白激酶的一种，与肿瘤的发生发展有重要联系，对其进行抑制具有优越的抗肿瘤效果。以PLK1为靶标进行抗肿瘤药物研究，是发现选择性高、副作用小的抗肿瘤药物的一条有效途径。迄今为止，研究者已经报道了多种结构类型的PLK1抑制剂，部分抑制剂已经进入临床研究。
这些抑制剂大多数都是作用于PLK1的ATP结合口袋，为ATP竞争性抑制剂，这就存在激酶抑制剂所共有的对不同激酶的选择性差、易产生耐药等副作用。通过破坏PLK1与其底物Cdc25C之间的蛋白——蛋白相互作用而抑制PLK1的磷酸化作用，避免了与ATP结合口袋的竞争性作用，可以克服目前报道的ATP竞争性蛋白激酶抑制剂所共同存在的缺点。因此，针对PLK1与其底物Cdc25C之间的蛋白——蛋白相互作用进行药物设计，是发现新型肿瘤治疗药物的一个新策略。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的且具有PLK1抑制作用的苯并咪唑衍生物。它们作为PLK1抑制剂，能阻断肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞凋亡，从而可用于人和动物的多种疾病如恶性肿瘤的治疗和预防。
本发明的另一目的是提供一种上述苯并咪唑衍生物的制备方法。
本发明还有一个目的是提供一种上述苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明公开了通式I的苯并咪唑衍生物：
其中：
R1为取代或非取代的苄基、C1～4的脂肪酰基、取代或非取代的苯甲酰基或苯磺酰基，R1优选为取代或非取代的苄基或苯甲酰基，其中所述的苄基或苯甲酰基苯环上的取代基为C1～4的烷基、烷氧基和卤素。R2为氢原子、甲基或羟基；R3为氢原子或甲基。其中优选R2为羟基且同时R3为甲基。
本发明的部分化合物可用下列方法制备：
由化合物a和b制备c，是将a和b溶于溶剂中，以适当的无机碱或有机碱为缚酸剂反应得到。反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋哺、DMF、乙腈，优选丙酮。缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钾。
由化合物c制备d，是将化合物c和邻硝基苯酚在强碱的作用下，在适当的溶剂中缩合得到。反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、DMF、乙腈，优选DMF。强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠，优选氢氧化钾。
由化合物d制备e，是将化合物d溶于溶剂中在还原剂的作用下还原得到。还原剂选自氢气/钯碳、甲酸铵/钯碳、甲酸/钯碳、氢气/雷尼镍，优选氢气/钯碳；反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选甲醇。
由化合物e通过酰化或磺酰化制备化合物I，是将化合物e与相应的酰氯或磺酰氯在缚酸剂作用下进行酰胺化反应得到。酰氯选自C1～4的脂肪酰基、取代或非取代的苯甲酰基或苯磺酰基，缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选三乙胺。溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇，优选二氯甲烷。
由化合物e通过取代反应制备化合物I，是将化合物e与相应的取代或非取代的苄基溴在缚酸剂作用下进行取代反应得到。缚酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选碳酸钾。溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醇，优选丙酮。
下面是本发明部分化合物对PLK1的抑制活性和体外肿瘤细胞生长抑制活性研究：
化合物对PLK1的抑制活性实验：
向96孔板内加入试剂(含HEPES(50mM)、MgCl2(10mM)、EDTA(1mM)、二硫苏糖醇(2mM)、0.01％NP-40(pH7.5))，反应体积为15μl。PLK1蛋白及其底物可以通过购买试剂盒获得。待测化合物用DMSO溶解，设不同浓度加入反应孔，不含化合物的DMSO作为阴性对照。将10ng的PLK1与不同浓度的待测化合物加入到各个反应孔中，室温下孵育30分钟。向该反应混合物中加入1mM的ATP(2μl)，γ32P-ATP(40μci)和2μl的Cdc25C(100ng)或酪蛋白(1μg)，30℃下反应20分钟后，加入20μl的Laemmli buffer终止反应。用18％的SDS-PAGE分离磷酸化的底物，用WETERN-BLOT方法读数并计算出IC50值。
体外肿瘤细胞生长抑制活性测试实验：
用MTT法测定所合成化合物对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)和肝癌细胞(HepG2)生长抑制的IC50值。
将肿瘤细胞接种到96孔培养板中，浓度为4000细胞/孔。待测化合物用灭菌水稀释后加入每个孔中，设1ng/ml到100μg/ml的不同药物浓度，每组设三个平行孔。置37℃、5％C02、相对湿度为100％的温箱中培养3天后弃去培养液，每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl。37℃保温4小时后，用翻转法去除上清并倒置于滤纸上除尽液体后各孔加入DMSO120μl，用酶标仪检测(检测波长490nm)，计算药物对细胞生长的抑制率。以药物浓度的对数值对抑制率作线性回归，得直线方程，从中求出药物的半数抑制浓度(IC50)。
天然产物百里醌(Thymoquinone)是一个PLK1的底物Cdc25C竞争性抑制剂，研究发现该化合物结合于PLK1的底物Cdc25C结合位点，通过干扰PLK1和其底物Cdc25C之间的蛋白——蛋白相互作用而对PLK1的活性进行抑制，我们选择其为阳性对照化合物。
表1本发明部分化合物对PLK1的抑制活性和对人肿瘤细胞的生长抑制活性
上述活性测试结果表明：本发明的化合物具有较好的PLK1抑制活性和较强的体外抗肿瘤活性，特别是实施例12(I-3)和13(I-4)化合物，具有十分显著的PLK1抑制活性和肿瘤细胞生长抑制活性。
具体实施方式
实施例1
1-(3-氯丙基)-1H-苯并[d]咪唑(c-1)的合成：
在100ml的单口烧瓶中加入3.0g苯并咪唑，6g的1-溴-3-氯丙烷，4.2g无水碳酸钾和30ml丙酮，搅拌加热至回流约12个小时，将反应液过滤，滤液旋干得棕红色液体。不经分离直接投下一步。
实施例2
1-(3-氯-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(c-2)的合成：
利用类似于实施例1的方法制备目标化合物，为棕红色液体。不经分离直接投下一步。
实施例3
1-(3-氯-2-甲基-2羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(c-3)的合成：
利用类似于实施例1的方法制备目标化合物，为棕红色液体。不经分离直接投下一步。
实施例4
1-(3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(d-1)的合成：
在100ml的单口烧瓶中加入邻硝基苯酚(5.22g，37.5mmol)溶于45ml DMF中，加入氢氧化钾(2.1g，37.5mmol)，氮气保护下搅拌充分溶解后，加入实施例1所得的棕红色液体，再加入催化量的KI约0.8g，氮气保护下搅拌加热升温至80-85℃，反应12个小时后，冷却至室温，旋干后用水转移至250ml分液漏斗中，用饱和碳酸钠溶液洗涤至pH=8-9，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水NaSO4干燥。过滤，旋干，柱层析(淋洗剂∶石油醚∶乙酸乙酯2∶1)，得黄色油状化合物2.36g，产率31.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.90(dd，J1=1.5Hz，J2=8.1Hz,1H)，7.80(m，1H)，7.49(m,2H)，7.28(m,2H)，7.06(t，J=7.92Hz，1H)，6.92(d，J=8.43Hz，1H)，4.55(t，J=6.42Hz，2H)，3.95(t，J＝5.46Hz，2H)，2.38(m,2H)。
MS(EI)m/z：297[M]。
实施例5
1-(3-(2-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(d-2)的合成：
以实施例2所得物为原料，利用类似于实施例4的方法制备目标化合物，为黄色油状物，产率22.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.90(dd，J1=1.5Hz，J2=8.0Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.41(m，2H)，7.27(m，2H)，7.06(t，J＝7.90Hz，1H)，6.92(d，J=8.31Hz，1H)，4.01(s，2H)，3.72(s，2H)，1.12(s，6H)。
MS(EI)m/z：325[M]。
实施例6
1-(3-(2-硝基苯氧基)-2-甲基-2羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(d-3)的合成：
以实施例3所得物为原料，利用类似于实施例4的方法制备目标化合物，为黄色油状物，产率25.1％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.02(s，1H)，7.94(dd，J1=1.5Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.46(m，2H)，7.31(m，2H)，7.11(t，J＝7.96Hz，1H)，6.99(d，J=8.41Hz，1H)，3.42～4.00(m，4H)，1.31(s，3H)。
MS(EI)m/z：327[M]。
实施例7
1-(3-(2-氨基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(e-1)的合成：
在100ml的单口烧瓶中加入1-(3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.85g，2.86mmol)溶于15ml甲醇中，加入0.05g10％Pd-C，常温常压下加氢。TLC跟踪监测，待原料反应完全后，停止加氢，抽滤，滤液旋干得酒红色油状物0.70g，产率：91.6％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.92(s，1H)，7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，7.29(m，2H)，6.81(m，1H)，6.75(m，1H)，6.70(m，2H)，4.45(t，J=6.6Hz，2H)，4.00(t，J=5.64Hz，2H)，3.10(s，2H)，2.40(m，2H)。
MS(EI)m/z：267[M]。
实施例8
1-(3-(2-氨基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(e-2)的合成：
以实施例5所得物为原料，利用类似于实施例7的方法制备目标化合物，为红色油状物，产率100％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，1H)，7.27(m，2H)，6.91(m，1H)，6.75(m，1H)，6.63(m，2H)，3.92(s，2H)，3.63(s，2H)，1.02(s，6H)。
MS(EI)m/z：295[M]。
实施例9
1-(3-(2-氨基苯氧基)-2-甲基-2羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(e-3)的合成：
以实施例6所得物为原料，利用类似于实施例7的方法制备目标化合物，为黄色油状物，产率95.7％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.96(s，1H)，7.80(m，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.03(m，1H)，6.81(m，1H)，6.67(m，2H)，3.50～4.02(m，4H)，1.28(s，3H)。
MS(EI)m/z：297[M]。
实施例10
1-(3-(2-苯甲酰胺基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-1)的合成：
在50ml的单口烧瓶中加入1-(3-(2-氨基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.20g，0.75mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.20g吡啶，搅拌下滴加苯甲酰氯(0.13g，0.90mmol)在5ml二氯甲烷中的溶液，滴完后室温搅拌2小时，将不溶物过滤除去，滤液旋干，柱层析(淋洗剂∶石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，得棕色固体(I-1)0.21g，产率76.9％，熔点：106-108℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：8.38(m，2H)，7.97(m，1H)，7.80(m，2H)，7.46(m，4H)，7.25(m，1H)，7.20(m，2H)，7.00(m，2H)，6.75(m，1H)，4.35(t，J=6.9Hz，2H)，4.02(t，J=5.79Hz，2H)，2.36(m，2H)。
MS(EI)m/z：371[M]。
实施例11
1-(3-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-2)的合成：
以实施例8所得物为原料，利用类似于实施例10的方法制备目标化合物，为浅黄棕色固体，产率：88.5％，熔点：78-79℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.46(s，1H)，8.25(s，1H)，7.91(m，3H)，7.43(m，3H)，7.25(m，2H)，6.92(m，4H)，3.94(s，2H)，3.85(s，3H)，3.69(s，2H)，1.00(s，6H)。
MS(EI)m/z：429[M]。
实施例12
1-(3-(2-(4-甲基苯甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基-2羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-3)的合成：
以实施例9所得物为原料，利用类似于实施例10的方法制备目标化合物，为白色固体，产率：84.1％，熔点：134-135℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.58(s，1H)，8.21(s，1H)，7.85(m,3H)，7.68(m，2H)，7.53(m，1H)，7.43(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.17(m，1H)，7.02(m，2H)，3.61～4.14(m，4H)，2.38(s，3H)，1.28(s，3H)。
MS(EI)m/z：415[M]。
实施例13
1-(3-(2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)苯氧基)-2-甲基-2羟基丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-4)的合成：
以实施例9所得物为原料，利用类似于实施例10的方法制备目标化合物，为土黄色固体，产率：90.6％，熔点：81-83℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.50(s，1H)，8.25(s，1H)，7.88(m，3H)，7.50(m，2H)，6.95～7.19(m，7H)，3.78(s，3H)，3.53～4.20(m，4H)，1.28(s，3H)。
MS(EI)m/z：431[M]。
实施例14
1-(3-(2-乙酰胺基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-5)的合成：
以实施例7所得物为原料，利用类似于实施例10的方法制备目标化合物，为浅粉色固体，产率：42.0％，熔点：104-106℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：9.03(s，1H)，8.23(s，1H)，7.81(d，J=7.65Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.20(m，2H)，7.03(m，1H)，6.91(m，2H)，4.49(t，J=6.87Hz，2H)，3.94(t，J＝5.88Hz，2H)，2.28(m，2H)，2.11(s，3H)。
MS(EI)m/z：309[M]。
实施例15
1-(3-(2-苄胺基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-6)的合成：
在50ml的单口烧瓶中加入1-(3-(2-氨基苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(0.25g，0.9mmol)，溴苄(0.19g，1.1mmol)，无水碳酸钠(0.16g，1.1mmol)和10ml丙酮混合后加热回流12小时，将不溶物过滤除去，滤液旋干，柱层析(淋洗剂∶石油醚∶乙酸乙酯1∶1)，得棕色油状物0.18g，产率53.9％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.89(s，1H)，7.80(m，1H)，7.37(m，5H)，7.28(m，2H)，6.86(m，1H)，6.70(m，1H)，6.63(m，2H)，4.40(m，4H)，4.00(t，J=5.64Hz，2H)，2.37(m，2H)。
MS(EI)m/z：357[M]。
实施例16
1-(3-(2-(4-甲氧基苄胺基)苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-7)的合成：
以实施例7所得物为原料，利用类似于实施例15的方法制备目标化合物，为棕色油状物，产率：57.3％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.89(s，1H)，7.81(m，1H)，7.34(m，2H)，7.30(m，1H)，7.28(m，2H)，7.21(s，1H)，6.88(m，3H)，6.84(s，1H)，6.80(m，2H)，6.67(m，2H)，4.39(t，J=6.81Hz，2H)，3.99(t，J=5.67Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.79(s，3H)，2.37(m，2H)。
MS(EI)m/z：387[M]。
实施例17
1-(3-(2-(4-氯苄胺基)苯氧基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑(I-8)的合成：
以实施例7所得物为原料，利用类似于实施例15的方法制备目标化合物，为棕色油状物，产率：40.8％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.81(m，1H)，7.38(m，1H)，7.30(m，5H)，7.27(s，1H)，7.24(s，1H)，6.82(m，1H)，6.67(m，2H)，6.80(m，2H)，6.53(m，1H)，4.42(t，J=6.81Hz，2H)，4.34(s，2H)，4.01(t，J=5.67Hz，2H)，2.39(m，2H)。
MS(EI)m/z：391[M]。

Claims (3)

1.一种苯并咪唑衍生物，其结构如式I所示，
其中：
R1为取代或非取代的苄基、C1～4的脂肪酰基、取代或非取代的苯甲酰基。
R2为氢原子、甲基或羟基；R3为氢原子或甲基。
2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物，其中R1为取代或非取代的苄基、C1～4的脂肪酰基、取代或非取代的苯甲酰基，其中所述的苄基或苯甲酰基苯环上的取代基为C1～4的烷基、烷氧基和卤素。
3.权利要求1和2中任一项所述的苯并咪唑衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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