ES2371170T3 - Derivados de benzofurano comomoduladores selectivos de receptores de andrógenos (msra). - Google Patents

Derivados de benzofurano comomoduladores selectivos de receptores de andrógenos (msra). Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) X es O; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C (O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2,- -S(O)0-2-(alquilo inferior), -SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en el que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 es -(CH2)1-4-Z-R6 ; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4- Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)- ; en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en el que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, solo o como parte de un grupo sustituyente esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2- N(RA)2; en el que "inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono con la condición de que cuando Z sea O entonces R6 30 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno y R2 sea hidrógeno, entonces R3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior y carboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de benzofurano como moduladores selectivos de receptores de andrógenos (MSRA)
La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por los receptores de andrógenos. Más particularmente, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia y como anticonceptivo masculino, y/o como potenciador de la función masculina.
Los andrógenos son las hormonas esteroideas anabólicas de animales, que controlan la masa muscular y esquelética, la maduración del sistema reproductor, el desarrollo de características sexuales secundarias y el mantenimiento de la androfertilidad. En las mujeres, la testosterona se convierte en estrógeno en la mayoría de los tejidos diana, pero en sí los andrógenos pueden desempeñar una función en la fisiología normal de la mujer, por ejemplo, en el cerebro. El andrógeno principal encontrado en suero es la testosterona y esta es el compuesto eficaz en tejidos tales como testículos y pituitaria. En la próstata y en la piel, la testosterona se convierte en dihidrotestosterona (DHT) por la acción de la 5α-reductasa. La DHT es un andrógeno más potente que la testosterona porque se une más fuertemente a los receptores de andrógenos.
Al igual que todas las hormonas esteroideas, los andrógenos se unen a un receptor específico dentro de las células de tejidos diana, en este caso el receptor de andrógenos. Este es un miembro de la familia de factores de transcripción de receptores nucleares. La unión de andrógenos al receptor lo activa y hace que este se una a sitios de unión del ADN adyacentes a genes diana. A partir de ahí interacciona con proteínas coactivadoras y factores de transcripción básicos para regular la expresión del gen. Por tanto, mediante su receptor, los andrógenos producen cambios en la expresión de genes en las células. Estos cambios finalmente tienen consecuencias sobre el rendimiento metabólico, la diferenciación o proliferación de las células que son visibles en la fisiología del tejido diana.
Aunque durante algún tiempo, desde el punto de vista clínico, se han usado moduladores de la función de receptores de andrógenos tanto los compuestos esteroideos (Basaria, S., Wahlstrom, J. T., Dobs, A. S., J. Clin Endocrinol Metab (2001), 86, págs. 5108-5117; Shahidi, N. T., Clin Therapeutics, (2001), 23, págs. 1355-1390) como los no esteroideos (Newling, D. W., Br. J. Urol., 1996, 77 (6), páginas 776-784) poseen inconvenientes significativos relacionados con sus parámetros farmacológicos, incluyendo ginecomastia, mastalgia y hepatotoxicidad. Además, en pacientes que reciben terapia de anticoagulación usando coumarinas se han observado interacciones fármacofármaco.
En Morris, J. J., Hughes, L. R., Glen, A. T., Taylor, P.J., J. Med. Chem. (1991), 31, págs. 447-455, se describe el diseño de una serie de antiandrógenos de anilida. Sin embargo, pacientes con sensibilidad a anilina podrían verse comprometidos por los metabolitos de antiandrógenos no esteroideos.
Los agonistas y antagonistas no esteroideos del receptor de andrógenos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos y enfermedades. Más particularmente, en el tratamiento del cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo en mujeres, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama y acné, podrían emplearse agonistas del receptor de andrógenos. Los antagonistas del receptor de andrógenos podrían emplearse en anticoncepción masculina, potenciación de la función masculina, así como el tratamiento del cáncer, SIDA, caquexia y otros trastornos.
Sin embargo, existe una necesidad de antagonistas no esteroideos, de molécula pequeña, del receptor de andrógenos. A continuación se describe una nueva serie de derivados de indol como moduladores del receptor de andrógenos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
X es O R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)a;
E05732623 04-11-2011
a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R 2 es -(CH2)1-4-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4Z-R6; en la que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en - S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)-; en la que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en la que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; con la condición de que cuando Z sea O entonces R6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno y R2 sea hidrógeno, entonces R3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y carboxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (II)
en la que
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -SO2-(alquilo inferior), -SO2-fenilo, -SO2-tolilo, -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-CN, -(alquilo inferior)-C(O)-O(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, - C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(R A)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior), - SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3;
40 E05732623 04-11-2011
es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros (es decir, no es un anillo aromático), que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; en la que la estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre -(L1)M-R8; en la que L1 se selecciona entre el grupo que consiste en-(CH2)1-4-, -C(O)-,-C(O)-(CH2)1-4-, -C(O)O- y -C(O)O(CH2)1-4; en la que R8 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; en el que arilo o heteroarilo, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; con la condición de que cuando X sea NH o N(CH3), R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno o metilo y a sea 0 (R5 está ausente), entonces
sea distinto de piperidinilo, en el que el piperidinilo está opcionalmente sustituido con alquilo inferior o aralquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (III)
es una estructura de anillo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; Y es NR1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -SO2-(alquilo inferior); -SO2-fenilo, -SO2-tolilo, -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-CN, -(alquilo inferior)-C(O)-O(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno; ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4Z-R6;
30 E05732623 04-11-2011
en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en - S(O)0-2-, -O-, -O-C(O)-, -NH- y -N(alquilo inferior)-; en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior alquilo inferior sustituido con halógeno, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en la que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; con la condición de que cuando Z sea O, NH o N(alquilo inferior) entonces R6 sea distinto de alquenilo inferior;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención ilustra una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica fabricada mezclando cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención ilustra un proceso para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de la invención son procedimientos para tratar trastornos y afecciones, en un sujeto que lo necesita, modulados por el receptor de andrógenos, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Un ejemplo de la invención es un procedimiento para el tratamiento de un trastorno modulado por receptores de andrógenos seleccionado del grupo que consiste en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo o para anticoncepción masculina, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento, en un sujeto que lo necesite, de: (a) carcinoma de próstata, (b) hiperplasia prostática benigna, (c) hirsutismo, (d) alopecia, (e) anorexia nerviosa, (f) cáncer de mama, (g) acné, (h) SIDA, (i) caquexia, (j) para anticoncepción masculina, o para la potenciación de la función masculina.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I). Y compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula
(III) también se describen en el presente documento
y
E05732623 04-11-2011
en las que
a, b, c, X, Y, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se definen en el presente documento, útiles como moduladores selectivos del receptor andrógeno para el tratamiento de carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), hirutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, como un anticonceptivo masculino y/o como un potenciados de la función masculina.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que
X es O R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 es -(CH2)1-4-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-S(O)0-2-, -O- y -O-C(O); en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en la que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; con la condición de que cuando Z sea O entonces R6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno y R2 sea hidrógeno, entonces R3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con hidroxi y carboxi; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (II) en la que
X se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -SO2-(alquilo inferior), -(CH2)-(alquilo inferior fluorado),-(alquilo inferior)-CN, -(alquilo inferior)-C(O)-O-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior; alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C (O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en la que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino;
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b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3;
es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros, que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; en la que la estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros está opcionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre -(L1)0-1-R8; en el que L1 se selecciona entre el grupo que consiste en-(CH2)1-4-, -C(O)-, -C(O)-(CH2)1-4-, -C(O)O- y -C(O)O(CH2)1-4; en el que R8 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(R4)2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo.
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (III) en la que
es una estructura de anillo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno; Y es NR1; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -SO2-(alquilo inferior), -(CH2)-(alquilo inferior fluorado), -(alquilo inferior)-CN, -(alquilo inferior)-C(O)-O-(alquilo inferior), -(alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en los átomos de carbono terminales con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2, -S(O)0-2-(alquilo inferior),-SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en el que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)14-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en - S(O)0-2-, -O-, -O-C(O)-, -NH- y -N(alquilo inferior)-; en el que cada -R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior alquilo inferior sustituido con halógeno, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en el que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, solo o como parte de un sustituyente, esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización de la presente invención está un compuesto de fórmula (Ia)
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es decir, un compuesto de fórmula (I) en la que b y c son 0. También se describe en el presente documento
un compuesto de fórmula (Ia) en la que R2 es distinto de -(CH2)1-4-Z-R6. En otra realización de la presente invención está un compuesto de fórmula (Ia) en la que R3 se selecciona entre -(CH2)1-4-Z-R6.
En una realización de la presente invención, es un compuesto de fórmula (Ia), en la que R3 es -(CH2)1-4-S(O)0-2-R6. También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula (Ia), en la que R3 se selecciona entre (CH2)1-4-NH-R6 o -(CH2)1-4-N(alquilo inferior)-R6. En otra realización de la presente invención está un compuesto de fórmula (Ia), en la que R3 se selecciona entre -(CH2)1-4-O-R6 o -(CH2)r4-O-C(O)-R6. También se describen en el presente documento compuestos en los que
es piridilo. También se describen en el presente documento compuestos en los que
se selecciona entre el grupo que consiste en
15 Preferentemente,
se selecciona entre el grupo que consiste en
También se describen en el presente documento compuestos en los que
se selecciona entre el grupo que consiste en
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También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula (III), en la que R3 es -(CH2)1-4-S(O)0-2-R6. También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula (III) en la que R3 se selecciona entre -(CH2)1-4-NH-R6 o -(CH2)1-4-N(alquilo inferior)-R6. También se describe en el presente documento un compuesto de la fórmula (III), en la que R3 se selecciona entre-(CH2)1-4-O-R6 o -(CH2)1-4-O-C(O)-R6.
También se describen en el presente documento compuestos en los que
es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a siete miembros, que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S; en la que la estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado
10 de cuatro a siete miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre -(L1)0-1-R8.
También se describen en el presente documento compuestos en los que L1 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)1-4-, -C(O)- y -C(O)-(CH2)1-4-.
También se describen en el presente documento compuestos en los que R8 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo esta opcionalmente sustituido con uno o más
15 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2.
También se describen en el presente documento compuestos en los que
20 se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidro-tienilo, tetrahidro-tiopiranilo y piperidinilo. También se describen en el presente documento compuestos en los que
es piperidinilo, en el que el piperidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre arilo, arilcarbonilo, aralquilo o aralquil-carbonilo, y en el que el sustituyentes arilo o aralquilo en el piperidinilo está
25 opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, más preferentemente un sustituyentes seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi y alquilo inferior-sulfonilo.
También se describen en el presente documento compuestos en los que
30 es piperidinilo, en el que el piperidinilo está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre bencilo, fluorobencilo, cloro-bencilo, dicloro-bencilo, metilbencilo, metoxi-bencilo, trifluorometil-bencilo, t-butil-bencilo, metilsulfonilbencilo, benciloxi-carbonilo o clorofenil-carbonilo.
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En una realización de la presente invención, a es un número entero de 0 a 3. Preferentemente, a es un número entero de 0 a 2. Más preferentemente, a es un número entero de 1 a 2.
En una realización de la presente invención, b es 0 y c es 1. En otra realización de la presente invención b es 1 y c es 0. En otra realización más de la presente invención b es 0 y c es 0.
También se describen en el presente documento compuestos en los que X es O o NR1. Preferentemente, X es NR1.
También se describen en el presente documento compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -(alquilo inferior)-CN, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior), -SO2-(alquilo inferior) -SO2-fenilo y -SO2-toilo.
También se describen en el presente documento compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, -(alquilo inferior)-CN, (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2-(alquilo inferior).
También se describen en el presente documento compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior fluorado, alquilo inferior-sulfonilo, alcoxi inferior-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior y alquilo inferior-tio-alquilo inferior. Preferentemente, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metil-sulfonilo, metoxi-metilo, ciano-metilo y metil-tio-metilo.
También se describen en el presente documento compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)-Z-R6, en los que Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)0-2, preferentemente Z es -S-. Preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo y -CH2-S-etilo.
También se describen en el presente documento compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior. Preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Más preferentemente, R2 es metilo. En otra realización, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y trifluorometilo.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)0-2-Z-R6.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo, -CH2-O-(4-cianofenilo), -CH2-O-(3-nitrofenilo), -CH2-(3-trifluorometil-4-cianofenilo), -S-metilo, -Sisopropilo, -S-ciclohexilo, -S-fenilo, -S-(4-clorofenilo), -S-(4-fluorofenilo), -S-(3,4-diclorofenilo), -S-(4-aminofenilo), SO2-(4-clorofenilo), -SO2-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-butilo, -CH2-S-propilo, -CH2-Sisopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-S-alilo, -CH2-S-fenilo,-CH2-S-(2-clorofenilo), -CH2-S-(4-clorofenilo), -CH2-S-(4fluorofenilo), -CH2-S-(4-metoxifenilo), -CH2-S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), -CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2S-(4-aminofenilo), -CH2-S-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-S-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-Sbencilo, -CH2-S-ciclopentilo, -CH2-S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2-furil-metilo), -CH2-S-(2-piridilmetilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SO-fenilo, -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo), -CH2-SO-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO-bencilo, CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, -CH2-SO2-propilo, -CH2-SO2-(4-fluorofenilo), -CH2-SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2-SO2(4-aminofenilo), -CH2-SO2-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-SO2-(4-metoxifenilo), -CH2-SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, -CH2CH2-SO2-metilo, -CH2-O-C(O)-(2-clorofenilo), -CH2-OC(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-fluorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo), -CH2OC(O)-(4-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-metoxi-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2-trifluorometil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butilfenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenil)-, -CH2-O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2-piridilo), -CH2-O-C(O)-(3-piridil) y -CH2-O-C(O)-(5cloro-6-benzotienilo).
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo; -S-metilo, -S-isopropilo, -S-ciclohexilo, -S-fenilo, -S-(4-clorofenilo), -S-(4-fluorofenilo), -S-(3,4diclorofenilo), -S-(4-aminofenilo), -SO2-(4-clorofenilo), -SO2-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-Sbutilo, -CH2-S-propilo, -CH2-S-isopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-S-alilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(2-clorofenilo), -CH2-S(4-clorofenilo), -CH2-S-(4-fluorofenilo), -CH2-S-(4--metoxifenilo), -CH2-S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2-S-(4-aminofenilo), -CH2-S-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-S-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-S-bencilo, -CH2-S-ciclopentilo, -CH2-S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2furilmetilo), -CH2-S-(2-piridil-metilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SO-fenilo, -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo), -CH2-SO-(2,2,2trifluoroetilo), -CH2-SO-bencilo, -CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, -CH2-SO2-propilo, -CH2-SO2-(4-fluorofenilo), -CH2SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2-SO2-(4-aminofenilo), -CH2-SO2-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-SO2-(4-metoxifenilo), -CH2SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, -CH2CH2-SO2-metilo, -CH2-OC(O)-(2-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-fluorofenilo), -CH2-OC(O)-(4-nitrofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-metoxi-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metilfenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butil-fenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2,6-diclorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2-piridilo), -CH2-O-C(O)-(3piridil) y -CH2-O-C(O)-(5-cloro-6-benzotienilo).
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En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-S(O)0-2-R6, en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en el que el grupo arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente, uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2(alquilo inferior) y -SO2-N(RA)2; y en el que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior. Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-S(O)0-2-(alquilo inferior), más preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2-S-(alquilo inferior) y -CH2-SO2-(alquilo inferior).
En una realización de la presente invención, Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)0-2-, -O- y -O-C (O). En otra realización de la presente invención Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S(O)0-2- y -O-C(O)-. En otra realización de la presente invención Z se selecciona entre el grupo que consiste en-S-, -SO- y -SO2-, preferentemente Z se selecciona entre el grupo que consiste en-S- y -SO2-. También se describen en el presente documento, compuestos en los que Z se selecciona entre el grupo que consiste en-NH- y -N(alquilo inferior)-. En otra realización de la presente invención Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -O-C(O)-, preferentemente Z es -O-C(O)-.
En una realización de la presente invención, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior)-; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior o -S(O)0-2-(alquilo inferior).
En otra realización de la presente invención, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y -(alquilo inferior)heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos, sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo o fenilo.
Preferentemente, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, alilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo, 4metoxifenilo, 4-carboxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminofenilo, 4-dimetilamino-fenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,6diclorofenilo, 2-trifluorometil-fenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, bencilo, 2-tienil-metilo, 2-furilmetilo, 2-piridil-metilo, 4-bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo y 5-cloro-6-benzotienilo.
En una realización de la presente invención, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, el alquenilo inferior o el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3. En otra realización de la presente invención, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, ciano y -CC-Si(CH3)3. Preferentemente, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, yodo, bromo, metilo, etilo, -CH=CH2, -CCH, ciano y -CC-Si(CH3)3.
En una realización de la presente invención, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -NH-C(O)(alquilo inferior), -NH-C(O)-(trifluorometil) y fenilo; en el que el fenil- está opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino.
En otra realización de la presente invención R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, carboxi, alquilo inferior-carbonilo, alcoxi inferior-carbonilo, alquilo inferior halogenado, preferentemente alquilo inferior fluorado, -NHC(O)-CF3, fenilo y fenilo sustituido con a halógeno. Preferentemente, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, ciano, nitro, amino, trifluorometilo, -NHC(O)-CF3, metoxi-carbonilo y cloro-fenilo.
En otra realización de la presente invención, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometil ciano, nitro, amino, -NH-C(O)-CF3, -C(O)-alcoxi inferior y fenilo sustituido con halógeno. Preferentemente, R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, bromo, flúor, yodo, metilo, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro, amino, -NH-C(O)-CF3, metoxi-carbonilo y 3-clorofenilo.
En una realización de la presente invención, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3. En otra realización preferida de la presente invención, R7 se selecciona entre el grupo
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que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y Si(metil)3. Preferentemente, R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y trimetil-sililo.
En una realización de la presente invención, R2 es distinto de metilo y R3 es distinto de metilo. Preferentemente, R2 es distinto de alquilo inferior y R3 es distinto de alquilo inferior.
En una realización de la presente invención, X es O. También se describen en el presente documento compuestos en los que X es NR1 y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno; (alquilo inferior)-sulfonilo (preferentemente, metilsulfonilo), fenilsulfonilo, tolilsulfonilo (preferentemente p-tolilsulfonilo), alquilo inferior (preferentemente, metilo o etilo), -CH2-(alquilo inferior fluorado) (preferentemente, 2,2,2-trifluoroetilo), ciano-(alquilo inferior) (preferentemente, ciano-metilo), (alquilo inferior)-O-(alquilo inferior) (preferentemente, metoxi-metilo) y (alquilo inferior)-S-(alquilo inferior) (preferentemente, metil-tio-metilo).
En otra realización de la presente invención X es O. También se describen en el presente documento compuestos en los que X es NR1 y R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, (alquilo inferior)-sulfonilo (preferentemente, metilsulfonilo), alquilo inferior (preferentemente, metilo o etilo), -CH2-(alquilo inferior fluorado) (preferentemente, 2,2,2-trifluoroetilo), ciano-(alquilo inferior) (preferentemente, ciano-metilo), (alquilo inferior)-O(alquilo inferior) (preferentemente, metoxi-metil) y (alquilo inferior)-S-(alquilo inferior) (preferentemente, metil-tiometilo).
En una realización de la presente invención, R7 es hidrógeno o alquilo inferior (preferentemente metilo). En otra realización de la presente invención cada uno de b y c es O.
En una realización de la presente invención, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno (preferentemente, cloro, bromo o yodo), ciano, alquilo inferior (preferentemente, metilo o etilo), alquenilo inferior (preferentemente, -CH=CH2), alquinilo inferior (preferentemente, -CCH) y -CC-Si(CH3)3. En otra realización de la presente invención, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior, preferentemente, R4 es hidrógeno o metilo.
En una realización de la presente invención, a es un número entero de 0 a 3, preferentemente de 1 a 3 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno (preferentemente, cloro, bromo o flúor), nitro, amino, ciano, (alcoxi inferior)-carbonilo (preferentemente, metoxi-carbonilo), trifluorometilo, -NHC(O)-CF3 y fenilo sustituido con halógeno (preferentemente, clorofenilo).
También se describen en el presente documento compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, trifluorometilo y -(CH2)-S(O)0-2-R6, en el que R6 se selecciona entre alquilo inferior (preferentemente; metilo o -etilo). Preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, trifluorometilo y -CH2-S-etilo. R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior. Preferentemente, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Más preferentemente, R2 es metilo. También se describen en el presente documento compuestos en los que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y trifluorometilo.
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)0-2-Z-R6; en el que Z se selecciona entre -S-, -SO-, -SO2- y -O-C(O)-; y en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y -(alquilo inferior)-heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo o fenilo.
En otra realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior (preferentemente, metilo), alquilo inferior sustituido con halógeno (preferentemente, clorometilo o trifluorometilo), (CH2)0-2-S(O)0-2-R6 y -(CH2)-OC(O)-R6; en el que R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior (preferentemente, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo), alquilo sustituido con halógeno (preferentemente, 2,2,2trifluoroetilo), alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo (opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, trifluorometilo, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, fenilo, heteroarilo), aralquilo (preferentemente, bencilo), cicloalquilo (preferentemente, ciclopentilo o ciclohexilo) y heteroarilo (preferentemente, tienilo, furilo o piridilo) (en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo inferior).
En una realización, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo; -CH2-O-(3nitrofenilo), -CH2-O-(4-cianofenilo), -CH2-O-(3-trifluorometil-4-ciano-fenilo), -S-metilo, -S-isopropilo, -S-ciclohexilo, Sfenilo, -S-(4-clorofenilo), -S-(4-fluorofenilo), -S-(3,4-diclorofenilo), -S-(4-aminofenilo), -SO2-(4-clorofenilo), -SO2-(3,4diclorofenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-butilo, -CH2-S-propilo, -CH2-S-isopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-Salilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(2-clorofenilo), -CH2-S-(4-clorofenilo), -CH2-S-(4-fluorofenilo), -CH2-S-(4-metoxifenilo), CH2-S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), -CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2-S-(4-aminofenil), -CH2-S-(4dimetilamino-fenilo), - CH2-S-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-S-bencilo, -CH2-S-ciclopentilo,
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CH2-S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2-furilmetilo), -CH2-S-(2-piridilmetilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SOfenilo, -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo), -CH2-SO-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO-bencilo, -CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, CH2-SO2-propilo, -CH2-SO2-(4-fluorofenilo), -CH2-SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2-SO2-(4-aminofenilo), -CH2-SO2-(4dimetilamino-fenilo), -CH2-SO2-(4-metoxifenilo), -CH2-SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, - CH2CH2-SO2-metilo, -CH2-O-C(O)-(2-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-fluorofenilo), - CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)(4-metoxi-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butil-fenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-OC(O)-(3,4-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2-piridilo), -CH2-O-C(O)-(3-piridilo) y -CH2-O-C(O)-(5-cloro-6-benzotienilo).
Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo, -S-metilo, -Sisopropilo, -S-ciclohexilo, S-fenilo, -S-(4-clorofenilo), -S-(4-fluorofenilo), -S-(3,4-diclorofenilo), -S-(4-aminofenilo), SO2-(4-clorofenilo), -SO2-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-butilo, -CH2-S-propilo, -CH2-Sisopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-S-alilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(2-clorofenilo), -CH2-S-(4-clorofenilo), -CH2-S-(4fluorofenilo), -CH2-S-(4-metoxifenilo), -CH2-S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), -CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2S-(4-aminofenilo), -CH2-S-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-S-(3,4-diclorofenilo), -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-Sbencilo, -CH2-S-ciclopentilo, -CH2-S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2-furil-metilo), -CH2-S-(2-piridilmetilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SO-fenilo, -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo), -CH2-SO-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO-bencilo, CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, -CH2-SO2-propilo, -CH2-SO2-(4-fluorofenilo), -CH2-SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2-SO2(4-aminofenilo), -CH2-SO2-(4-dimetilaminofenilo), -CH2-SO2-(4-metoxifenilo), -CH2-SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, -CH2CH2-SO2-metilo, -CH2-O-C(O)-(2-clorofenilo), -CH2-OC(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-fluorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo), -CH2-OC(O)-(4-metil-fenilo), -CH2O-C(O)-(4-metoxi-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butilfenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2-piridilo), -CH2-O-C(O)-(3-piridil) y -CH2-O-C(O)-(5cloro-6-benzotienilo).
En una realización de la presente invención, a es 2 y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno (preferentemente, cloro), nitro, ciano y trifluorometilo. En otra realización de la presente invención cada uno de b y c es 0. En otra realización de la presente invención R4 es hidrógeno. En otra realización de la presente invención R7 es hidrógeno. También se describen en el presente documento compuestos en los que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo inferior-sulfonilo (preferentemente, metil-sulfonilo).
También se describen en el presente documento compuestos en los que
es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado de cinco a seis miembros que contiene de uno a dos heteroátomos seleccionados entre O, S o N; en el que el anillo saturado o parcialmente insaturado de cinco a seis miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre aralquilo (en el que el aralquilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior y trifluorometilo), arilo (en el que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior y trifluorometil) y aralquiloxi-carbonilo.
Preferentemente,
se selecciona entre el grupo que consiste en tetrahidrotien-3-ilo, (S)-tetrahidro-tien-3-ilo, (R)-tetrahidro-tien-3-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, 4-(1-benciloxi-carbonil-piperidinil), 4-(1-bencil-piperidinil), 4-piperidinilo, 4-(1-(4-clorofenil)carbonil-piperidinilo), 4-(1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidinilo), 4-(1-(4-metil-bencil)-piperidinilo), 4-(1-(4-fluoro-bencil)piperidinil), 4-(1-(3-metoxi-bencil)-piperidinil), 4-(1-(4-cloro-bencil)-piperidinil), 4-(1-(4-t-butil-bencil)-piperidinil), 4-(1(4-metilsulfonil-bencil)-piperidinil), 4-(1-(4-metoxi-bencil)-piperidinil) y 4-(1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidinilo).
También se describen en el presente documento compuestos en los que
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es piridilo. En otra realización de la presente invención un R1 es hidrógeno. En otra realización de la presente invención a es 1 y R5 se selecciona entre ciano o trifluorometilo. En otra realización de la presente invención cada uno de b y c es 0. También se describen en el presente documento compuestos en los que R2 es alquilo inferior (preferentemente, metilo).
En una realización de la presente invención, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior halogenado y -(alquilo inferior)-S(O)0-2-R6. Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en clorometilo y -CH2-S-R6. Preferentemente, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en clorometilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(4-clorofenilo), -CH2-S-(4-fluorofenil) y -CH2-S-ciclohexilo.
En una realización de la presente invención, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, cicloalquilo y arilo (en el que el arilo está opcionalmente sustituido con un halógeno). Preferentemente, R6 se selecciona entre el grupo que consiste en etilo, ciclohexilo, fenilo, 4-clorofenilo y 4-fluorofenilo.)
También se describen en el presente documento compuestos de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre hidrógeno o metil-sulfonilo, R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, -CH=CH2, -CCH o -CC-Si(CH3)3 (preferentemente, R4 se selecciona entre hidrógeno, halógeno o ciano, más preferentemente, R4 es hidrógeno o halógeno), R7 es hidrógeno, cada uno de R2 y R3 es metilo, b es 0, c es 0, a es un número entero de 1 a 2, cada R5 se selecciona independientemente entre halógeno (preferentemente, bromo o cloro), ciano, nitro y trifluorometilo y los grupos R5 están unidos en las posiciones 5 y 6.
Las realizaciones adicionales de la invención, incluyen aquellas en la que los sustituyentes los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables definidas en el presente documento (es decir, a, b, c, X, R2, R3, R4, R5 y R7) se seleccionan independientemente para que sean cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados entre la lista completa como se define en el presente documento.
En una realización de la presente invención, la estereoconfiguración en el enlace del átomo de carbono con R2, R3 y -(CH2)c-OR7 (es decir el átomo de carbono con un asterisco (*) en las siguientes Tablas) está en la configuración (+). En otra realización de la presente invención, la estereoconfiguración en el enlace del átomo de carbono con R2, R3 y -(CH2)c-OR7 (es decir, el átomo de carbono con un asterisco (*) en las siguientes Tablas) está en la configuración (-).
Los compuestos representativos de fórmulas (I), (II) y (III) son como se enumeran en las a continuación Tablas 1, 2, 3, 4 y 5. En las Tablas 2, 3, 4 y 5 la columna encabezada con el símbolo "*" representa la estereoconfiguración del carbono terciario. Las configuraciones "+" y "-" se basan en determinación experimental. (La configuración espacial puede haberse determinado o no). Una notación "±" indica una mezcla de configuraciones. Una notación de "n/a" indica que no hay estereocentros presentes. A menos que se indique otra cosa, para los compuestos enumerados a continuación, en los que R2 contiene un -SO-grupo, dicho centro quiral se presentó como una mezcla de configuraciones.
Tabla 1: Compuestos de Fórmula (II) (comparativo) E05732623 04-11-2011
Nº ID
R1 (R5)a
14
H tetrahidro-tien-3-ilo 5-cloro, 6-CF3
15
H tetrahidro-tien-3-ilo 5-ciano, 6-CF3
16
metil-sulfonilo tetrahidro-tiopiran-4-ilo 5-nitro, 6-CF3
17
H tetrahidro-tiopiran-4-ilo 5-nitro, 6-CF3
18
H tetrahidro-tien-3-ilo 5-nitro, 6-CF3
(Cont.)
Nº ID
R1 (R5)a
19
metil-sulfonilo 4-(1-benciloxi-carbonil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
20
H 4-(1-benciloxi-carbonil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
21
metil-sulfonilo 4-(1-bencil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
22
H 4-(1-bencil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
23
metil-sulfonilo 4-piperidinilo 5-cloro, 6-CF3
24
metil-sulfonilo 4-(1-(4-clorofenil)-carbonil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
25
H 4-(1-(4-clorofenil)-carbonil-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
26
H 4-(1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
27
H 4-(1-(4-metil-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
28
H 4-(1-(4-fluoro-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
29
H 4-(1-(3-metoxi-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
30
H 4-(1-(4-metil-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
31
H 4-(1-(4-cloro-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
32
H 4-(1-(4-t-butil-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
33
H 4-(1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
34
H 4-(1-(4-metilsulfonil-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
35
H 4-(1-(4-metoxi-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
36
H 4-(1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidinilo) 5-cloro, 6-CF3
37
H 4-(1-(4-fluoro-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
38
H 4-(1-(3-metoxi-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
39
H 4-(1-(3-metoxi-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
40
H 4-(1-(4-cloro-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
41
H 4-(1-(4-cloro-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
42
H 4-(1-(4-metil-bencil)-piperidinilo 5-nitro, 6-CF3
43
H 4-(1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidinilo) 5-nitro, 6-CF3
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Tabla 2: Compuestos de Fórmula (I) (Comparativo)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
13
na H -CH2-S-etilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
47
± H metilo -CH2CH2-S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
48
± metil-sulfonilo metilo -CH2CH2-S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
49
± H metilo -CH2CH2-SO2-metilo H 5-nitro, 6-CF3
50
± H metilo -CH2CH2-SO-metilo H 5-nitro, 6-CF3
51
± H metilo -CH2CH2-S-metilo H 5-cloro,6-CF3
52
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
53
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-cloro-fenilo) H 5-cloro
54
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2-cloro-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
55
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-cloro-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
56
± H metilo -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
57
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
58
± H metilo -CH2-O-C(O)-(3-clorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
59
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo) H 5-amino,6-CF3
60
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo) H 5-CF3-C(O)NH-,6-CF3
61
± H metilo -CH2-O-C(O)-fenilo H 5-cloro,6-CF3
62
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-cloro-fenilo) H 5-cloro,6-CF3
63
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
64
± H metilo -CH2-O-C(O)-fenilo H 5-nitro, 6-CF3
65
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-metoxi-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
66
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo) H 5-nitro, 6-CF3
67
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-dimetil-amino-fenilo) H 5-nitro, 6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
68
± H metilo -CH2-O-C(O)-(2-piridilo) H 5-nitro, 6-CF3
69
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-metilfenilo) H 5-nitro, 6-CF3
70
± H metilo -CH2-O-C(O)-(5-cloro-6benzotienilo) H 5-nitro, 6-CF3
75
± H metilo -CH2-O-C(O)-fenilo H 5-ciano,6-CF3
76
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
77
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4fluorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
78
± H metilo -CH2-O-C(O)-(3,4diclorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
79
± H metilo -CH2-O-C(O)-(3-piridilo) H 5-ciano,6-CF3
80
± H metilo -CH2-O-C(O)-(4-t-butilfenilo) H 5-nitro, 6-CF3
81
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-fenilo H 5-metoxi-carbonilo
82
± H metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
83
± H metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
84
± H metilo -CH2-S-(2-clorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
85
± H metilo -CH2-SO2-(4-fluorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
86
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(3,4-diclorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
87
± H metilo -CH2-S-(3,4-diclorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
88
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H a=0
89
± H metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H a=0
90
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-fenilo H a=0
91
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(3,4-diclorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
92
± H metilo -CH2-S-ciclohexilo H 5-ciano,6-CF3
93
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-ciclohexilo H 5-metoxi-carbonilo
94
± H metilo -CH2-S-ciclohexilo H 5-metoxi-carbonilo
95
± H metilo -CH2-S-fenilo H 5-ciano,6-CF3
96
± H metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
97
± H metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H 5-metoxi-carbonilo
98
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo)) H 5-metoxi-carbonilo
99
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo) H 5-cloro
100
± H metilo -CH2-S-(4-fenilo) H 5-cloro
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(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
101
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H 5-cloro
102
± H metilo -CH2-S-(4-clorofenilo) H 5-cloro
103
± H metilo -CH2-S-(4-nitrofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
104
± H metilo -CH2-S-(4-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
105
± H metilo -CH2-S-(3,4-diclorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
106
± H metilo -CH2-S-fenilo H 5-cloro,6-CF3
107
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo) H a = 0
108
± H metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo) H a = 0
109
± H metilo -CH2-S-(4-fluorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
110
± H metilo -CH2-SO2-(4-fluorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
112
± H metilo -CH2-SO-fenilo H 5-cloro,6-CF3
113
(b) H metilo -CH2-SO-(4-fluorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
114
(b) H metilo -CH2-SO-(4-fluorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
115
± H metilo -CH2-SO-fenilo H 5-cloro,6-CF3
116
(b) H metilo -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
117
(b) H metilo -CH2-SO-(3,4-diclorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
118
± H metilo -CH2-SO2-(4-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
119
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-hidroxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
120
± H metilo -CH2-S-(4-hidroxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
121
± H metilo -CH2-SO2-(4-hidroxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
122
± H metilo -CH2-S-(4-nitrofenilo) H 5-cloro,6-CF3
123
± H metilo -CH2-S-(2-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
124
± H metilo -CH2-S-(4-dimetilaminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
125
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
126
± H metilo -CH2-SO2-(4-dimetilaminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
127
± H metilo -CH2-S-(2-dimetilaminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
128
± metil-sulfonilo metilo -CH2-SO2-(4-metoxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
129
± H metilo -CH2-SO2-(4-metoxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
130
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-metoxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
131
± H metilo -CH2-S-(4-metoxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
132
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(4-carboxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
133
± H metilo -CH2-S-(4-carboxifenilo) H 5-cloro,6-CF3
134
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-metilo H 5-cloro,6-CF3
135
± H metilo -CH2-S-metilo H 5-cloro,6-CF3
136
± H metilo -CH2-S-metilo H 5-ciano,6-CF3
137
± metil-sulfonilo metilo -CH2-SO2-metilo H 5-cloro,6-CF3
138
± H metilo -CH2-SO2-metilo H 5-cloro,6-CF3
139
± H metilo -CH2-S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
140
± H metilo -CH2-SO2-metilo H 5-nitro, 6-CF3
141
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
142
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
143
± H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
144
± H metilo -CH2-S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
145
- H metilo -CH2-S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
146
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-cloro,6-CF3
147
± H metilo -CH2-SO2-metilo H 5-nitro, 6-CF3
148
- H metilo -CH2-SO2-metilo H 5-nitro, 6-CF3
149
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
150
- H metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
151
(a) H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
152
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-cloro,6-CF3
153
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
154
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-cloro
155
(a) H metilo -CH2-SO-etilo H 5-nitro, 6-CF3
156
+(a) H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
157
± metil-sulfonilo H -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
158
± H H -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
159
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-flúor,6-CF3
160
± H metilo -CH2-S-bencil H 5-nitro, 6-CF3
161
± H metilo -CH2-SO-bencilo H 5-nitro, 6-CF3
162
± H metilo -CH2-SO2-bencilo H 5-nitro, 6-CF3
163
± H metilo -CH2-S-isopropilo H 5-nitro, 6-CF3
164
± H metilo -CH2-S-isopropilo H 5-nitro, 6-CF3
165
± metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
166
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-amino,6-CF3
168
± H metilo -CH2-S-n-propilo H 5-nitro, 6-CF3
169
± H etilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
170
± H metilo -CH2-S-isobutilo H 5-nitro, 6-CF3
171
± H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
172
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
173
± H metilo -CH2-S-ciclopentilo H 5-nitro, 6-CF3
174
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S--ciclopentilo H 5-nitro, 6-CF3
175
± H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
176
± H etilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
177
± H metilo -CH2-SO2-n-propilo H 5-nitro, 6-CF3
178
± H metilo -CH2-S-etilo H a=0
180
± H H -CH2-SO-etilo H 5-nitro, 6-CF3
181
± H etilo -CH2-S-etilo H 5-cloro,6-CF3
182
± metil-sulfonilo etilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
183
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(2-tienil-metilo) H 5-nitro, 6-CF3
184
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-alilo H 5-nitro, 6-CF3
185
± H etilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
186
± metil-sulfonilo etilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-cloro,6-CF3
187
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-cloro,6-CF3
188
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-flúor,6-CF3
189
± H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-flúor,6-CF3
190
± H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-cloro,6-CF3
191
± H etilo -CH2-SO2--(2,2,2trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
192
± H etilo -CH2-S-(2,2,2trifluorometilo) H 5-cloro,6-CF3
193
± metil-sulfonilo etilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-flúor,6-CF3
194
± H etilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-flúor,6-CF3
195
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-n-butilo H 5-nitro, 6-CF3
196
± H metilo -CH2-S-propilo H 5-cloro,6-CF3
197
± H metilo -CH2-S-(2-tienil-metilo) H 5-nitro, 6-CF3
198
± H metilo -CH2-S-(2-furil-metilo) H 5-nitro, 6-CF3
199
± H etilo -CH2SO2-(2,2,2trifluoroetilo) cloro 5-nitro, 6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
200
± H metilo -CH2-S-n-butilo H 5-nitro, 6-CF3
201
± H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
202
- H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
203
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-flúor,6-cloro
204
± H metilo -CH2-S-(2-piridil-metilo) H 5-nitro, 6-CF3
205
± H metilo -CH2-SO-(2,2,2trifluoroetilo) H 5-nitro, 6-CF3
206
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-flúor,6-cloro
207
± H metilo -CH2-SO2-(2,2,2trifluoroetilo) cloro 5-CF3,6-nitro
208
± H metilo -CH2-SO2-(2,2,2trifluoroetilo) H 5-nitro6-CF3
209
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
210
± H metilo -CH2-S-(4-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
211
± H metilo -CH2-S-(2,2,2trifluorometilo) H 5-ciano,6-CF3
212
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro,7-CF3
213
± H metilo -CH2-S-(2,2,2-trifluoroetilo) yodo 5-nitro, 6-CF3
214
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 6-CF3
215
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
216
± metil-sulfonilo etilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
217
- H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
218
+ H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
219
± H metilo -CH2-S-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
220
± H metilo -CH2-S-etilo metilo 5-bromo,6-CF3
221
± H metilo -CH2-S-etilo metilo 5-nitro, 6-CF3
222
- H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-ciano,6-CF3
223
± H etilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
224
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-cloro
225
- H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-cloro
226
± metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-cloro
227
± H metilo -CH2-S-etilo H 5,6-dicloro
228
+ H metilo -CH2-S-etilo H 5-cloro,6-ciano
229
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-bencilo H 5-nitro, 6-CF3
230
± H metilo -CH2-SO-etilo H 5-CF3,6-nitro
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
231
(a) metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-nitro, 6-CF3
232
(a) metilo metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
233
- H metilo -CH2-S-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
234
+ H metilo -CH2-S-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
236
± metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
237
± 2,2,2-trifluoroetilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
238
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-(2-furil-metilo) H 5-nitro, 6-CF3
239
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-propilo H 5-cloro,6-CF3
240
± metilo metilo -CH2-SO2-etilo H 5-ciano,6-CF3
241
+(a) H metilo -CH2-S-etilo yodo 5-nitro, 6-CF3
242
+(a) H metilo -CH2-S-etilo ciano 5-nitro, 6-CF3
243
± etilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
244
(a) H metilo -CH2-S-etilo yodo 5-nitro, 6-CF3
245
± H metilo -CH2-SO-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
246
± H metilo -CH2-SO2-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
247
- H metilo -CH2-S-etilo ciano 5-nitro, 6-CF3
248
(a) H metilo -CH2-SO-etilo H 5-ciano,6-CF3
250
(a) metilo metilo -CH2-SO2-etilo H 5-nitro, 6-CF3
251
- H metilo -CH2-SO2-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
252
(a) H metilo -CH2-SO-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
254
± H metilo -S-(3,4-diclorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
255
± H metilo -SO2-(3,4--diclorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
256
± H metilo -S-ciclohexilo H 5-nitro, 6-CF3
257
± H metilo -S-ciclohexilo H 5-ciano,6-CF3
258
± H metilo -S-fenilo H 5-nitro, 6-CF3
259
± H metilo -S-(4-clorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
260
± H metilo -S-(4-fluorofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
261
± H metilo -S-(4-clorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
262
± H metilo -SO2-(4-clorofenilo) H 5-ciano,6-CF3
265
± H metilo -S-(4-aminofenilo) H 5-cloro,6-CF3
266
± H metilo -S-(4-aminofenilo) H 5-nitro, 6-CF3
267
± H metilo -S-metilo H 5-nitro, 6-CF3
273
na metil-sulfonilo metilo metilo H 5-nitro, 6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
274
na H metilo metilo H 5-nitro, 6-CF3
275
na H metilo metilo cloro 5-nitro, 6-CF3
276
na H metilo metilo yodo 5-nitro, 6-CF3
277
na H metilo metilo bromo 5-nitro, 6-CF3
278
na H metilo metilo yodo 5-ciano,6-CF3
279
na H metilo metilo yodo 5-cloro,6-CF3
280
na H metilo metilo bromo 5-cloro,6-CF3
281
na H metilo metilo -CH=CH2 5-nitro, 6-CF3
282
na H metilo metilo cloro 5-cloro,6-CF3
283
na metil-sulfonilo metilo metilo H 5-ciano,6-CF3
284
na metil-sulfonilo metilo metilo H 5-cloro,6-CF3
285
na H metilo metilo H 5-cloro,6-CF3
286
na H metilo metilo H 5-ciano,6-CF3
287
na H metilo metilo cloro 5-ciano,6-CF3
288
na H metilo metilo bromo 5-ciano,6-CF3
289
na H metilo metilo metilo 5-ciano,6-CF3
290
na H metilo metilo metilo 5-nitro, 6-CF3
291
na H metilo metilo ciano 5-nitro, 6-CF3
292
na metil-sulfonilo metilo metilo H 5-bromo,6-CF3
293
na metil-sulfonilo metilo metilo H 5-bromo,
294
na H metilo metilo H 5-bromo
295
na H metilo metilo ciano 5-ciano,6-CF3
316
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-bromo
317
(a) metil metilo -CH2-S-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
318
(a) metil metilo -CH2-S-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
319
± H metilo -CH2-SO-etilo metilo 5-ciano,6-CF3
320
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo H 5-(3-cloro-fenilo)
321
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-(3-cloro-fenilo)
322
± metoxi-metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
323
± ciano-metilo metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
324
± H metilo -CH2-S-etilo yodo 5-ciano,6-CF3
325
± H metilo -CH2-S-etilo -CC-Si(CH3)3 5-ciano,6-CF3
326
± H metilo -CH2-S-etilo -CCH 5-ciano,6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
327
± H trifluorometilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
328
± metoxi-metilo H trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
329
± H metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
330
± H metilo trifluorometilo yodo 5-ciano,6-CF3
331
± ciano-metilo metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
332
± metoxi-metilo metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
333
± metil-tiometilo metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
334
+ H metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
335
- H metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
344
± H metilo -CH2-S-etilo etilo 5-ciano,6-CF3
345
(a) H metilo trifluorometilo cloro 5-ciano,6-CF3
346
(a) H metilo trifluorometilo yodo 5-ciano,6-CF3
347
(a) H metilo trifluorometilo -CC-Si(CH3)3 5-ciano,6-CF3
348
(a) H metilo trifluorometilo -CCH 5-ciano,6-CF3
349
(a) H metilo -CH2-S-etilo yodo 5-ciano,6-CF3
350
(a) H metilo -CH2-S-etilo -CC-Si(CH3)3 5-ciano,6-CF3
351
(a) H metilo -CH2S-etilo -CCH 5-ciano,6-CF3
352
(a) H metilo -CH2-S-etilo etilo 5-ciano,6-CF3
353
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-cloro
354
(a) H metilo -CH2-SO2-etilo etilo 5-ciano,6-CF3
355
na H metilo metilo -CCH 5-ciano,6-CF3
356
na H metilo metilo -CC-Si(CH3)3 5-ciano,6-CF3
357
na H trifluorometilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
358
na metil-sulfonilo trifluorometilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
394
± H H -CH2Cl H 5-ciano,6-CF3
397
+(a) H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-ciano,6-CF3
398
+(a) H metilo -CH2S-etilo yodo 5-ciano,6-CF3
401
+(a) H metilo -CH2-S-etilo bromo 5-ciano,6-CF3
402
± metil-sulfonilo metilo -CH2-S-etilo HH 5-ciano
403
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano
404
± H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-cloro,6-CF3
E05732623 04-11-2011
(Cont.)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
405
na H metilo metilo H 5,6-dicloro
406
± H metilo -CH2-S-etilo cloro 5-cloro
407
± H metilo -CH2-SO2-etilo H 5-ciano,6-CF3
408
± H H -CH2-S-metilo H 5-ciano,6-CF3
409
na H metilo metilo -CH=CH2 5-cloro,6-CF3
410
± H H -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-CF3
411
± H H -CH2-S-etilo yodo 5-ciano,6-CF3
412
± H H -CH2-SO2-etilo H 5-ciano,6-CF3
413
± H H -CH2-S-etilo bromo 5-ciano,6-CF3
414
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-metiloo,6-CF3
415
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6metiloo,7-yodo
426
± H metilo -CH2-O-(4-ciano-fenilo) H 5-ciano,6-CF3
428
± H metilo -CH2-O-(3-nitro-fenilo) H 5-ciano,6-CF3
429
± H metilo -CH2-O-(3-CF3-4-cianofenilo) H 5-ciano,6-CF3
436
± H metilo trifluorometilo H 5-ciano,6-CF3
445
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-metoxi
446
± H metilo -CH2-S-etilo H 5-ciano,6-metilo
(a) La estereoconfiguración para estos compuestos no se determino experimentalmente. Sin embargo, los compuestos se fabricaron a partir de precursores estereoespecíficos. Más específicamente, compuestos Nº 151, 155, 195, 231, 232, 242, 247 y 250 se prepararon a partir del compuesto Nº150; los compuestos Nº 156 y 241 se prepararon a partir del compuesto Nº149; los compuestos Nº 248, 249, 349, 350, 351, 353 y 354 se prepararon a partir del compuesto Nº 217; los compuestos Nº252, 397, 398 y 401 se prepararon a partir del compuesto Nº 233; los compuestos Nº 345, 346, 347 y 348 se prepararon a partir del compuesto Nº 355. La estereoconfiguración por tanto se basa en la estereoconfiguración del precursor. (b) Los compuestos Nº 113, 114, 116 y 117 se prepararon con una configuración sencilla en el S del grupo SO, aunque las configuraciones relativa y absoluta no se determinaron.
Tabla 3: Compuestos de Fórmula (I) (Comparativo)
Nº ID
* R1 R2 R3 R4 (R5)a
253
± H metil -S-(4-clorofenilo) H 5-cloro,6-CF3
268
± H metil -S-isopropilo H 5-nitro,6-CF3
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Tabla 4: Compuestos de Fórmula (I) (de acuerdo con la invención)
Nº ID
* R6 (R5)a
8
± 4-clorofenilo 5-nitro,6-CF3
9
± etilo 5-nitro,6-CF3
5
Nº ID *
1
±
2
±
3
±
5
±
6
±
Tabla 5: Compuestos de Fórmula (III) (Comparativo)
R6
(R5)a
ciclohexilo
5-CF3
fenilo
5-CF3
4-clorofenilo
5-CF3
4-fluorofenilo
5-CF3
etilo
5-ciano
Se enumeran compuestos adicionales a continuación en la Tabla 6. E05732623 04-11-2011
Tabla 6 (comparativo) 5
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Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término "halógeno" se referirá a cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales o ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquilo se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior sustituido con halógeno" se referirá a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente en el que uno o más de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de halógeno. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroet-1-ilo, clorometilo, fluorometilo y similares. De forma análoga, el término "alquilo inferior fluorado" se referirá a un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno está reemplazado con un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroet-1-ilo y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "alcoxi" indicará un radical de oxígeno éter de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi, npropoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" se referirá a cualquier sistema de anillo monocíclico saturado estable de cuatro a ocho miembros, por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se referirá a grupos aromáticos carbocíclicos sin sustituir, tales como fenilo, naftilo y similares.
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, "heteroarilo" indicará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, conteniendo opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclica de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S, conteniendo opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo que dé como resultado una estructura estable.
Los ejemplos de de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, la notación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico.
Cuando un grupo en particular está "sustituido" (por ejemplo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc), dicho grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferentemente de uno a cinco sustituyentes, más preferentemente de uno a tres sustituyentes, siendo lo más preferente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando es posibles más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
En la nomenclatura convencional usada a lo largo de la presente divulgación, la porción terminal de la cadena
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designada se describe en primer lugar, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil-(alquil C1-C6)-aminocarbonil-(alquil C1-C6)" se refiere a un grupo de la fórmula
En la nomenclatura convencional usada a lo largo de la presente divulgación, los sustituyentes en la estructura principal se enumerarán de manera que el átomo X (o Y) se numere con el 1 y los átomos restantes en el anillo se numeren secuencialmente en dirección anti horaria. Por ejemplo, para los compuestos de fórmula (I), los sustituyentes en la estructura principal se designarán como enlace en las siguientes posiciones de unión:
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente los Esquemas y Ejemplos, son como se indican a continuación:
AR = Receptor andrógeno BPH = Hiperplasia prostática benigna Bu4NHSO4 o -TBAHS_ = Sulfato ácido de tretrabutil amonio DABCO = 1,4-Diazabiciclo[2,2,2]octano DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA o = Diisopropiletilamina iPr2NEt DHT = Dihidrotestosterona MAC = N,N-Dimetilacetamida DMAP = 4-N,N-Dimetilaminopiridina DMEM/F12 = medio Eagle modificado de Dulbecco/F12 DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido DTT = Ditiotreitol EDTA = Ácido tetraacético de etilen diamina Et2O = Éter dietílico EtOAc = Acetato de etilo EtOH = Etanol HPLC = Cromatografía líquida de alta presión KOAc = Acetato potásico mCPBA = Ácido m-cloro-peroxibenzoico MeOH = Metanol NBS = N-bromosuccinimida NCS = N-clorosuccinimida NIS = N-yodosuccinimida NMP = 1-Metil2-pirrolidinona RMN = Resonancia magnética nuclear PdCl2(PPh3)2 = Cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) Pd2(dba)3 = Tris[μ-[(1,2-η:4,5-η)-(1E,4E)-1,5-difenil-1,4-pentadien-3-ona]]dipaladio PdCl2(dppf) = Cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio Pd(OAc)2 = Acetato de paladio (II) Ph3P = Trifenilfosfina OTBS = t-Butil-dimetil sililoxi OXONE® = Sal triple de monopersulfato potásico PBS = Fosfato salino tamponado TBAF = Fluoruro de tetrabutilamonio TE o Tampón TED = Tris HCl + EDTA (Etilendiamina de ácido tetraacético)
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TEA o Et3N = Trietilamina THF = Tetrahidrofurano TMS = Trimetilsililo Tris HCl = Clorhidrato de tris[hidroximetil]aminometilo
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal
o humano, que está buscando un investigador, veterinario o médico u otro especialista clínico, que incluye, pero sin limitación, el alivio de los síntomas de la enfermedad o del trastorno a tratar.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprenda los principios especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se origine, directa o indirectamente, de combinaciones de los principios especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por lo tanto como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de diastereómeros. Debe apreciarse que todos esos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y tales formas pretenden incluirse en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes y dichos solvatos también pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales, tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse de forma racémica o pueden prepararse enantiómeros individuales tanto por síntesis etereoespecífica como por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas convencionales, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoilL-tartárico, seguido de recristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos reactivos y/o sensibles en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los que se describen en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los procedimientos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos, con el compuesto descrito específicamente
o con un compuesto que puede no describirse de forma específica, pero que se convierte in vivo en el compuesto específico después de la administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables". Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con la presente invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácidos que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y de sodio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato; benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro
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de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ácidos y bases representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes:
ácidos que incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido Lpiroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecenílico; y bases que incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de cinc.
En el presente documento también se describen composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (II) y/o compuestos de fórmula (III) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en el presente documento como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos. El vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden revestirse con sustancias tales como azúcares o pueden tener un revestimiento entérico para modular sitios de absorción principales. Para administración parenteral, el vehículo normalmente consistirá en agua estéril y para aumentar la solubilidad o conservación pueden añadirse otros ingredientes. También pueden prepararse suspensiones o soluciones inyectables usando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, como principio activo, uno o más compuestos de la presente invención se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos, cuyo vehículo puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico habitual. Por tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, obleas, cápsulas en gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con azúcares o pueden revestirse con un revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para la administración parenteral, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, además de otros ingredientes, pueden incluirse, por ejemplo, con fines tales como ayudar en la solubilidad o para conservar. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvos, inyección, cucharadita y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz descrita anteriormente. Las composiciones farmacéuticas del presente documento contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvos, inyección, supositorio, cucharadita y similar, de aproximadamente 0,01-500 mg y pueden administrarse a una dosificación de aproximadamente 0,05-500 mg/kg/día, de manera preferida de aproximadamente 0,05-10 mg/kg/día, de manera más preferida de aproximadamente 1,0-3,0 mg/kg/día. Sin embargo, las dosificaciones pueden variarse dependiendo de las necesidades de los pacientes, de la gravedad de la
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afección a tratar y del compuesto que va a emplearse. Puede emplearse el uso de cualquiera de administración diaria o dosificación post-periódica.
Preferentemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria, tales como, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol de dosis medida o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal o para administración por inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para la administración semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de tipo depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes convencionales para la fabricación de comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulación previa como homogéneas, esto significa que el principio activo se dispersa uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación eficaces por igual tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Después, esta composición de formulación previa sólida se subdivide en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o, de otra manera, prepararse para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, envolviendo este último al primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa entérica que sirve para resistirse a la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se libere de manera prolongada. Para dichas capas o revestimientos entéricos, pueden usarse diversos materiales, incluyendo dichos materiales diversos ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas, en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizas con aceites comestibles, tales como, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como, tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El procedimiento para el tratamiento de trastornos o afecciones moduladas por el receptor de andrógenos descrito en la presente invención también puede realizarse usando una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos, como se define en el presente documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 500 mg, de manera preferente de aproximadamente 10 a 100 mg del compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saporíferos, edulcorantes, conservantes, colorantes y revestimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos, obleas, cápsulas (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación temporalizada y liberación prolongada), gránulos y polvos y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches transdérmicos en la piel bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Para administrarse en forma de un sistema de administración transdérmico, la dosificación de la administración será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo inerte, oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, en la mezcla, también pueden incorporarse aglutinantes; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de almidón, gomas sintéticas y naturales tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados, tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, goma arábiga, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral,
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se desean soluciones y suspensiones estériles. Cuando se desea la administración intravenosa, se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados.
El compuesto de la presente invención también puede administrarse en forma de sistemas de administración liposómicos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de los compuestos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacológicos diana. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol u poli(óxido de etileno)polilisina sustituido con restos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles en bloque, reticulados o anfipáticos.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regimenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos o afecciones modulados por el receptor de andrógenos.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,01 a 500 mg por ser humano adulto al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. Normalmente se proporciona una cantidad eficaz de fármaco a un nivel de dosificación de entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal al día. Preferentemente, el intervalo es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal al día, más preferentemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Los expertos en la materia pueden determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la intensidad de la preparación y el avance del estado de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente en particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Los compuestos de fórmula (I), (II) y (III) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados en los Esquemas a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en la que b es 0, c es 0 y X es NR1, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado a continuación en el Esquema 1.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con una fuente de yodo o bromo, tal como NIS, ICI, NBS, Br2, I2 y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tales como THF, metanol, ácido acético,
5 THF/metanol y similares, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como ácido acético (con ICI), ácido toluenosulfónico (con NIS o NBS) y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VI), en la que Q es I o Br, respectivamente.
El compuesto de fórmula (VI) se hace reaccionar con cloruro de mesilo (o como alternativa, con cloruro de ptoluenosulfonilo), en presencia de una base orgánica, tal como piridina, t-butóxido potásico y similar, en un
10 disolvente orgánico, tal como THF, piridina, DMF y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como PdCl2(PPh3)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf) y similar, en presencia de Cul, en presencia de una base orgánica,
15 preferentemente, en presencia de una base de amina terciaria, tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, DMF, DMAC y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
El compuesto de fórmula (Ia) se desprotege opcionalmente de acuerdo procedimientos conocidos, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con una base, tal como NaOH, KOH, NaO(alquilo inferior) y similares, en un disolvente
20 orgánico o mezclas de los mismos, tales como metanol/agua, etanol/agua, THF y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib). Como alternativa, el compuesto de fórmula (Ia) se hace reaccionar con TBAF en un disolvente orgánico, tal como THF, DMF y similares, preferentemente a temperatura elevada mayor o igual a aproximadamente 50 ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (16).
Los compuestos de fórmula (II), en la que b es 0, c es 0 y X es NR' y los compuestos de fórmula (III), en la que b es
25 0 y c es 0, pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimiento indicados en el Esquema 1 anterior.
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Más particularmente, los compuestos de fórmula (II), en la que b es 0, c es 0 y X es NR1 pueden prepararse sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de de fórmula (IX)
un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, por el compuesto de fórmula (VIII), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIa)
El compuesto de fórmula (IIa) puede opcionalmente desprotegerse adicionalmente de acuerdo con procedimientos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIb), en la que R1 es hidrógeno.
De forma análoga, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados 10 en el Esquema 1 sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (X)
un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, por el compuesto de fórmula (V), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIIa)
15 El compuesto de fórmula (IIIa) puede opcionalmente desprotegerse adicionalmente de acuerdo con procedimientos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIIb), en el que R1 es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III), en los que b es 1 y/o c es 1 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 1 sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), (XII) o (XIII)
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un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, por el compuesto de fórmula (VIII).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R4 es alquilo inferior, más preferentemente metilo, pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 2.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como acetato de paladio, en presencia de una base, tal como acetato
10 potásico, DABCO y similares, a una temperatura elevada, preferentemente, a una temperatura elevada superior o igual a aproximadamente 70 ºC, más preferentemente, a una temperatura elevada de aproximadamente 80 ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic).
Los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III), en la que R4 es alquilo inferior, preferentemente metilo, pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 2. Más
15 específicamente, los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV)
por el compuesto de fórmula (XIV). De forma análoga, los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVI)
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por el compuesto de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R4 es distinto de hidrógeno o metilo, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos indicados a continuación en los Esquemas 3 y 4.
Los compuestos de fórmula (I), en la que R4 es ciano pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado a continuación en el Esquema 3.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ib) se hace reaccionar con una fuente de yodo, bromo o cloro, tal como NIS, NBS, NCS y similares, en presencia de una, base tal como t-butóxido potásico, 10 NaH y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, DMAC, NMP y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id), en la que J es I, Br o Cl, respectivamente.
El compuesto de fórmula (Id), en la que J es Br o I se hace reaccionar con CuCN, en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMAC, NMP y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ie).
Los compuestos de fórmula (I), en la que R4 es alquilo inferior distinto de metilo, alquenilo inferior o alquinilo inferior 15 pueden preparase de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 4.
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El compuesto de fórmula (Id), en la que J es Br o I, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como PdCl2 (PPh3)4, Pd2(dba)3, PdC2(dppf) y similares, en presencia de Cul, en presencia de
5 una base orgánica, preferentemente una base de amina tericiaria, tal como TEA, DIPEA, piridina y similar, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII).
El compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con un reactivo, tal como TBAF, K2CO3, NaO(alquilo inferior) y similar, en un disolvente orgánico, tal como THF, MeOH, EtOH y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (If).
10 Un experto en la materia reconocerá que el compuesto de fórmula (If) puede reducirse opcionalmente con un agente reductor adecuado, tal como gas H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd sobre carbono, Pt sobre carbono, catalizador de Lindlar y similares, en un disolvente orgánico, tal como acetato de etilo, metanol, etanol y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I), en la que el grupo alquinilo se convierte en el alquenilo correspondiente (es decir, seleccionando las condiciones de reducción para reducir parcialmente el triple enlace) o
15 alquilo (es decir, seleccionando las condiciones de reducción para reducir totalmente el triple en enlace).
Como alternativa, el compuesto de fórmula (Id) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XIX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como Pd(PPh3)4 y similares, en presencia de una sal inorgánica, tal como cloruro de litio y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ig) (Por ejemplo, véase Tetrahedron, 58(51) 2002 págs.
20 10181-10188). Después, el compuesto de fórmula (Ig) pude reducirse opcionalmente, como se ha descrito anteriormente, para producir el compuesto correspondiente, en el que el alquenilo inferior se convierte en al alquilo inferior correspondiente (distinto de metilo).
Un compuesto en la materia reconocerá además que los compuestos de fórmula (II) y los compuestos de fórmula (III), en las que R4 es distinto de hidrógeno pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos
25 indicados anteriormente en los Esquemas 3 y 4, sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIb) o un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIIb)
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por el compuesto de fórmula (Ib) en el Esquema 3; o sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IId) o un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IId)
por el compuesto de fórmula (Id) en el Esquema 4.
Los compuestos de fórmula (I), particularmente compuestos de fórmula (I) en la que R2 es -(CH2)1-4-S(O)0-2-R6 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 5,
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VII), en la que Q es I o Br, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII), en la que G se selecciona entre el grupo
10 que consiste en H, Cl OTBS y S-R6, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de un catalizador, tal como PdCl2(PPh3)2, PdCl2 (dppf), Pd2(dba) y similares, en presencia de CuI, en presencia de una base orgánica, preferentemente, una base de amina terciaria TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, DMF, DMAC y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ih).
15 El compuesto de fórmula (Ih) se desprotege opcionalmente de acuerdo con procedimientos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ij). Por ejemplo, cuando G es H o S-R6, el compuesto de fórmula (Ih) puede hacerse reaccionar con una base, tal como NaOH, KOH y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tal como metanol/agua, etanol/agua, THF/agua y similares, para producir el compuesto correspondiente
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de fórmula (Ij), en la que G es H o -S-R6, respectivamente. Como alternativa, cuando G es OTBS, el compuesto de fórmula (Ih) puede hacerse reaccionar con una base, tal como NaOH, KOH y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tales como metanol/agua, etanol/agua, THF/agua y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ij), en la que el grupo OTBS (G) se convierte en un grupo -OH.
Cuando el compuesto de fórmula (Ij) G es S-R6, el compuesto de fórmula (Ij) opcionalmente se hace reaccionar adicionalmente con un reactivo de oxidación, tal como OXONE® /TBAHS, mCPBA y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tales como acetato de etilo/agua, metanol/agua, DCM, acetato de etilo y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ik).
Como alternativa, cuando el compuesto de fórmula (Ij) G es S-R6, el compuesto de fórmula (Ij) opcionalmente se hace reaccionar adicionalmente con un compuesto de fórmula (XIX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en el que E es Cl, Br o I, preferentemente, en presencia de una base, tal como NaH, t-butóxido potásico y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, DMF, NMP y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Im).
Un experto en la materia reconocerá que el compuesto de fórmula (Im) opcionalmente puede hacerse reaccionar adicionalmente con un reactivo de oxidación, tal como OXONE® /TBAHS, mCPBA y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tal como acetato de etilo/agua, metanol/agua, DCM, acetato de etilo y similares, para producir el compuesto correspondiente, en el que el -S- del grupo sustituyente -(CH2)1-4-S-R6 se oxida para dar el grupo -SO- o -SO2- correspondiente.
Un experto en la materia reconocerá además que los compuestos de fórmula (III), en la que R2 es -(CH2)1-4-S(O)0-2-R6 pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 5 mediante sustitución de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XX)
por el compuesto de fórmula (VII).
Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (III) en las que R2 se selecciona entre -(CH2)1-4-O-R6, -(CH2)1-4-NH-R6 o -(CH2)1-4-N(alquilo inferior)-R6 pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado anteriormente en el Esquema 5 seleccionando y sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XVIII), en la que G está reemplazado con un grupo -O-R6, -NH-R6 r -N(alquilo inferior)-R6, respectivamente.
El compuesto de fórmula (I) en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en-(CH2)1-4-S(O)0-2-R6 y en el que R6 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido puede prepararse como alternativa a partir del compuesto correspondiente de fórmula (Ih), en la que G es Cl, de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 6.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ih), en la que G es Cl, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base, tal como NaOCH3, NaO(alquilo inferior), TEA y similares, en un disolvente orgánico, tal como metanol, etanol, THF y similares, para producir el compuesto correspondiente de
5 fórmula (Ik).
El compuesto de fórmula (Ik) se hace reaccionar con un agente de oxidación seleccionado adecuadamente, tal como OXONE®/TBAHS, mCPBA y similares, en un disolvente orgánico o mezclas de los mismos, tal como acetato de etilo/agua, metanol/agua, DCM, acetato de etilo y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Im).
10 Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (III), en la que R2 es -(CH2)1-4-S(O)0-2-R6 pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 6 mediante sustitución de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIIh)
en la que G es Cl, por el compuesto de fórmula (IIIh).
15 Los compuestos de fórmula (I) en la que R2 se selecciona entre -(CH2)1-4-O-C(O)-R6 puede prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 7.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXII) (preparado como se ha descrito anteriormente en el Esquema 5, desprotegiendo un compuesto de fórmula (Ih), en la que G es OTBS) se hace
20 reaccionar con un cloruro de ácido adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (XXIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en presencia de una base orgánica, preferentemente, una base de amina tericiaria, tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, DCM, acetonitrilo y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (In).
Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (III), en la que R2 es -(CH2)1-4-O-C(O)-R6
25 pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 7 mediante sustitución de un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (IIIh)
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en la que G es OTBS, por el compuesto de fórmula (Ih).
Los compuestos de fórmula (I) en la que R1 es distinto de hidrógeno o en la que R7 es distinto de hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 8.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Ib), se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIV), en la que V es Br, Cl o I, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos en presencia de una base, tal como t-butóxido potásico, hidruro sódico y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF, DMAC y similares, para producir una mezcla de los
10 compuestos correspondientes de fórmula (Ip) y (Iq).
Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (II) y compuestos de fórmula (III) en las que R1 es distinto de hidrógeno o R7 es distinto de hidrógeno, pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos indicados en el Esquema 8, con sustitución de compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula (IIb) o (IIIb)
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por el compuesto de fórmula (Ib).
Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (I), compuestos de fórmula (II) y/o compuestos de fórmula (III), en las que b es distinto de 0 y/o en la que c es distinto de 0 pueden prepararse de forma similar, de acuerdo con cualquiera de los procedimientos indicados en los Esquemas 2-8 seleccionando y
5 sustituyendo reactivos adecuadamente sustituidos por los que se describen en el presente documento.
Los compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II) en las que X es O pueden prepararse de forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento, con selección y sustitución de adecuadas del material de partida adecuado.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el 10 Esquema 1 sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXV)
por el compuesto de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II), en la que X es S pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 9.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXVI); un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con yodo o una fuente de yodo, de acuerdo con procedimientos conocidos (por ejemplo, J. Het. Chem., 15(2), 1978, pp337-342), para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVII).
20 El compuesto de fórmula (XXVI) o el compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar de acuerdo con procedimientos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXVIII), en la que M es Li, Mg, Zn, Cu y similares, y en la que el compuesto de fórmula (XXVIII) preferentemente no se aísla. El compuesto de fórmula (XXVIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXIX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, de acuerdo con procedimientos conocidos (por
25 ejemplo, J. Med. Chem., 46(4), 2003, pág. 532-541) para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ir).
Un experto en la materia reconocerá los compuestos de fórmula (I), en la que X es S y en los que R4, b y/o c son distintos de hidrógeno y 0, respectivamente, pueden prepararse de forma similar de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 9 anterior seleccionando y sustituyendo reactivos adecuadamente sustituidos por los compuestos de fórmula (XXVI).
30 Un experto en la materia reconocerá además que compuestos de fórmula (II), en los que X es S pueden prepararse E05732623 04-11-2011
de forma similar de acuerdo los procedimientos indicados en el esquema 9 anterior seleccionando y sustituyendo una cetona cíclica adecuadamente sustituida, por ejemplo un compuesto de fórmula (XXX)
por el compuesto de fórmula (XXIX).
Los compuestos de fórmula (IX) son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse por procedimientos conocidos. Por ejemplo, compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 10.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXX), un compuesto conocido o compuesto
10 preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXI), en la que W es Br, Cl o I, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico anhidro, tal como THF, éter dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
Los compuestos de fórmula (XVIII) con compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse por
15 procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (XVIII) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 11.
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, en la que G se selecciona entre el grupo que consiste en H, Cl,
20 OTBS y S-R6, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XXXI), en la que W es Br, CI o I, un compuesto conocido, en un disolvente orgánico anhidro, tal como THF, éter dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVIII).
Los compuestos de fórmula (XI) y los compuestos de fórmula (XII), en la que R2 es -CH2-S-R6 pueden prepararse como alternativa de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 12.
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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos, se hace reaccionar con (CH3)3Sl, en presencia de una base, tal como hidruro sódico, hidruro potásico y similares, en un disolvente orgánico, tal como DMF, DMSO y similares, para
5 producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXXIV).
El compuesto de fórmula (XXXIV) se hace reaccionar con Li-CC-TMS, un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos conocidos (por ejemplo, haciendo reaccionar HCC-TMS con butil·litio), para producir una mezcla del compuesto de fórmula (XXXV) y (XXXVI).
El compuesto de fórmula (XXXV) y/o el compuesto de fórmula (XXXVI) (aislado o en una mezcla) se hace reaccionar
10 con un reactivo tal como TBAF, K2CO3, NaO(alquilo inferior) y similares, en un disolvente orgánico, tal como THF, metanol, etanol y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Xlla) y/o el compuesto correspondiente de fórmula (Xla) (aislado o en una mezcla), respectivamente.
Los compuestos fórmula (XIV), en la que R2 es -(CH2)1-4-S-R6 pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 13.
El compuesto de fórmula (XXXVII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por procedimientos E05732623 04-11-2011
conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXXVIII), un compuesto conocido o compuesto preparado por procedimientos conocidos, en un disolvente orgánico anhidro, tal como THF, éter dietílico y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIVa).
Los siguientes Procedimientos Generales se indican para ayudar en la comprensión de la invención, proporcionando ejemplos para completar las etapas seleccionadas en la síntesis del compuesto de la presente invención. Estos procedimientos sintéticos no pretenden y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna forma que se expone en las reivindicaciones que les siguen después. En los esquemas generales descritos a continuación,
representa fenilo o estructura de anillo heteroarilo de seis miembros que contiene uno o dos átomos de N. 10 Ejemplo A - Oxidación
Un sulfuro adecuadamente sustituido se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y agua y se agitó rápidamente. Una cantidad catalítica de sulfato ácido de tetrabutilamonio se empleó como catalizador de transferencia de fase (PTC) y se añadió a la solución en una cantidad de aproximadamente 1% y aproximadamente 20%. A continuación,
15 se añadieron 3 equivalentes de OXONE® y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y/o solución al 10% de tiosulfato sódico, después salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo que purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo B - Desprotección
Un derivado o intermedio de indol protegido adecuadamente sustituido se disolvió en metanol y de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 equivalentes de solución de hidróxido sódico (1 a 4 M) o hidróxido de litio disuelto en una cantidad mínima de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura en el intervalo de entre aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 50 ºC, se dejó que la reacción se realizara de aproximadamente 0,5 horas a
25 aproximadamente durante una noche y después la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se añadió agua al residuo y la solución se acidificó con solución 1 N de ácido clorhídrico. La solución acuosa se extrajo dos veces con éter dietílico y los extractos de éter dietílico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna.
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Ejemplo C - Sonogashira
Una anilina protegida adecuadamente sustituida con R0 (en la que R0 es un alquilo inferior, tal como metilo, fenilo o tolilo) se añadió a un matraz de fondo redondo junto con aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en moles de 5 de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) y de aproximadamente 10 a aproximadamente 25% en mol de yoduro de cobre. El matraz se equipó con un septo unido a una entrada de argón, nitrógeno o una entrada de gas inerte alternativo. El disolvente - tetrahidrofurano o dimetilformamida – se añadió mediante una jeringa seguido de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2 equivalentes de trietilamina o dietilamina. La solución se agitó durante aproximadamente 1 a aproximadamente 30 minutos y un alquileno adecuadamente sustituido se añadió, tanto puro
10 como en una pequeña cantidad del disolvente usado en la reacción. Las reacción se dejó continuar durante aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo D - Alquino
15 Una solución 0,5 M de bromuro de etinilmagnesio se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Una cetona adecuadamente sustituida se añadió lentamente en porciones mediante una jeringa y la reacción se permitió continuar durante una hora. Una solución de cloruro de amonio saturado se añadió a la reacción y se extrajo dos veces con éter etílico. Los extractos de éter etílico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite. El aceite se purificó usando a Kugelrohr o por cromatografía en columna.
20 Ejemplo E – Anilina protegida con yodo: Procedimiento de Piridina, Etapa 1
Una anilina adecuadamente sustituida o derivado se disolvió en piridina. Se añadieron aproximadamente 5 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se evaporó al vacío, se añadió acetato de etilo al residuo y después se decantó. Esto se realizó varias
25 veces. Los lavados se combinaron y después se lavaron con agua, solución 1 N de ácido clorhídrico, agua y salmuera, después se combinaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un sólido.
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Ejemplo F – Anilina protegida con yodo: Procedimiento de piridina, etapa 2
Una solución de un derivado de bismetanosulfonato adecuadamente sustituido en metanol se calentó a aproximadamente 50 ºC en un baño de agua. Se añadió hidróxido de litio o hidróxido sódico (aproximadamente 1,5 5 equivalentes) en una cantidad mínima de agua. La solución se agitó durante aproximadamente dos horas a aproximadamente 50 ºC y después se dejó continuar durante una noche a aproximadamente temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y se añadió agua. La solución se acidificó con solución 1 N de ácido clorhídrico y un sólido se precipitó. El sólido se retiró por filtración y se lavó con agua y pentano. Después, el sólido se recogió en acetato de etilo o éter dietílico y la solución orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
10 se evaporó para producir un sólido.
Ejemplo G – Anilina protegida con yodo: Ruta de t-butóxido potásico
Una yodoanilina adecuadamente sustituida o derivado se disolvió THF y se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota t-butóxido potásico (1,0M en THF) (aproximadamente 3,2 equivalentes) 15 mediante una jeringa en porciones durante aproximadamente una hora y media. La solución se agitó durante aproximadamente una hora y media y se añadieron de una sola vez 1,6 equivalentes de cloruro de metanosulfonilo. La reacción se dejó proceder durante una noche. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N a la solución y después se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo que se purificó por
20 cromatografía en columna según fue necesario.
Ejemplo H -yodación
Una anilina adecuadamente sustituida o derivado se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y metanol. Después, se añadieron aproximadamente 1,1 equivalentes de N-yodosuccinimida, seguido de la adición de aproximadamente 5%
25 en moles de ácido p-toluenosulfónico monohidrato. La solución se agitó durante una noche, después se concentró y se añadió éter dietílico. La solución se lavó dos veces con agua para retirar succinimida, después se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un sólido que se trituró con pentano o hexanos para retirar yodo. Después, el sólido se filtró de nuevo y se lavó con pentano o hexanos y se secó.
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Ejemplo I – Desplazamiento de sulfuro
Un cloruro de alquilo adecuadamente sustituido se disuelve en metanol. El anión del ariltio sustituido se preparó disolviendo el tiol en aproximadamente una cantidad equimolar de metóxido sódico 0,5 M en metanol. La solución de
5 tiolato (aproximadamente 2 equivalentes) se añadió al cloruro de alquilo en metanol y se agitó durante una noche. La solución se concentró y se añadió HCl 1 N, seguido de la extracción dos veces con éter etílico. Los extractos de éter se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna.
Los siguientes ejemplos se exponen para ayudar en la compresión de la invención y no pretenden ser ni deben
10 interpretarse de ninguna formar como limitantes de la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después.
En los Ejemplos siguientes, algunos productos sintéticos pueden enumerarse como que se han aislado en forma de un residuo. Un experto en la materia entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe y similares.
15 Ejemplo 1
1-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
A una solución de 1-cloro-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (1,0 g, 2,5 mmol) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió 3,4-diclorobencenotiol (0,64 ml, 5,0 mmol) seguido de 20 metóxido sódico 0,5 M en metanol (10 ml, 5,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Al día siguiente el disolvente se evaporó, se añadió agua y la solución se acidificó con una solución 1 N de HCl. La solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color amarillo. El material en bruto (aceite) se purificó tres veces por cromatografía en columna. Los sistemas de
25 disolventes usados en la purificación fueron de la siguiente disposición: éter dietílico al 5% en diclorometano, éter dietílico al 1% en diclorometano y éter dietílico al 60% en pentano. El primer producto que se desprendió fue el sulfuro terciario del compuesto del título en forma de un subproducto. El segundo producto recogido de la columna fue el compuesto del título, un sólido de color amarillo. MH- 1 = 464, MH+ 23 =4 88
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Ejemplo 2
1-Cloro-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se añadieron N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (4,3 g, 10,48 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,74 g, 1,048 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,40 g, 2,096 mmol). Los sólidos se disolvieron en tetrahidrofurano (100 ml) y trietilamina (2,2 ml, 15,72 mmol). Después, la mezcla de reacción se evacuó usando un adaptador equipado al matraz conectado a un colector de distribución con líneas de nitrógeno y vacío. Se burbujeó argón en la solución. Después, el matraz se cargó con nitrógeno y el procedimiento se repitió cinco veces. Después, a la mezcla de reacción se le añadió 1-cloro-2-metil-but-3-in-2-ol en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano (1,61 g, 11,53 mmol). La reacción se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y se añadió éter dietílico. Se observó que algo de material se había derramado. La mezcla se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con éter dietílico. El filtrado se evaporó y el residuo se preabsorbió sobre gel de sílice. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano al 70% en pentano para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MH-1 =321, (pérdida del grupo protector de metanosulfonilo en el anillo indol)
Ejemplo 3
1-Cloro-2-metil-but-3-in-2-ol
Una solución de bromuro de etinil magnesio (0,5 M en tetrahidrofurano, 200 ml, 100 mmol) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Se añadió en porciones cloroacetona (8 ml, 100 mmol) usando una jeringa. La solución se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. La reacción se sometió a tratamiento añadiendo una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml). La solución se extrajo dos veces con éter dietílico y lo extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando un aceite de color pardo. El aceite se purificó en un Kugelrohr según se elevaba lentamente la temperatura del horno a 70 ºC al vacío. Se usaron dos perillas de goma para recoger el destilado, que se recogió para producir el compuesto del título en forma de un aceite.
Ejemplo 4
M-(2-Yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
Una solución de N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-bismetanosulfonamida (18,85 g,38,61 mmol) en metanol (250 ml) se calentó a 50 ºC en un baño de agua. Se añadió hidróxido de litio (1,39 g, 57,92 mmol) en una cantidad mínima de agua. La solución se agitó durante 2 horas, manteniendo la temperatura entre 50 y 60 ºC, después se
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agitación durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró por evaporación y se añadió agua. El agua se decantó dejando un aceite de color pardo. El agua se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico concentrado. Se formó un sólido de color blanquecino, se filtró, se lavó con agua y pentano y se secó. El sólido se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. MH- = 409
Ejemplo 5 5
M-(2-Yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-bismetanosulfonamida
A una solución de 2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenilamina (23,4 g, 70,5 mmol) en piridina (80 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (27,3 ml, 352,5). La reacción se dejó continuar durante una noche a temperatura ambiente. La piridina se evaporó y se añadió varias veces acetato de etilo al residuo y se retiró por decantación para producir un sólido de color pardo. Después, el sólido de color pardo se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. Los lavados combinados se lavaron con agua, solución 1 N de ácido clorhídrico, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
Ejemplo 6
2-Yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenilamina
Se disolvió 5-amino-2-nitrobenzotrifluoruro (16,25 g, 78,8 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y metanol (100 ml) y a esta solución se le añadió ácido p-toluenosulfónico (0,18 g, 0,95 mmol) y N-yodosuccinimida (17,8 g, 78,8 mmol). La solución se agitó durante todo el día. Después, se añadieron N-yodosuccinimida (0,78 g, 3,47 mmol) y ácido ptoluenosulfónico (0,2 g, 1,05 mmol) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se concentró al vacío a un pequeño volumen. Se añadió agua (200 ml) a la mezcla de reacción y un sólido de color pardo se retiró por precipitación. El sólido se filtró y se lavó con agua, después se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y éter dietílico (60 ml). La solución orgánica se lavó con solución al 10% de tiosulfato sódico (50 ml). Esto creó una emulsión que se aligeró añadiendo éter dietílico y agua y filtrando el material sin disolver. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con solución al 10% de tiosulfato sódico (50 ml), después se añadió agua a la fase acuosa y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo que se secó al vacío. MH- =331
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Ejemplo 7
1-(3,4-Dicloro-fenilsulfanil)-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Se preparó una solución de 3,4-diclorobencenotiol (0,04 ml, 0,29 mmol) en DMF (3 ml). A esta solución se le añadió
5 diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,29 mmol) después de lo cual la solución se volvió de color amarillo. Se añadió 1metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol (53 mg, 0,145 mmol) en DMF (0,5 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó. Después de 2 horas, la solución se añadió a agua y HCl 1 N. Un sólido de color blanquecino se retiró por filtración, se lavó con agua y se dejó secar. El sólido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite.
10 MH+Na = 566
Ejemplo 8
1-Metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
Se preparó una solución de 2-isopropenil-1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol (2,55 g, 7,32 mmol) en
15 acetonitrilo (18 ml). Se observó que la mayoría del sólido se disolvía en el acetonitrilo. Se añadió agua (2 ml) a la mezcla de reacción dando como resultado algo de turbidez. Se añadió N-bromosuccinimida (1,46 g, 8,20 mmol) seguido de acetonitrilo adicional (5 ml). La reacción se dejó continuar durante una noche. Se añadió agua y la solución se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavaron con agua, después salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron produciendo un residuo. El residuo se
20 purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico al 30, 50 y 57% en pentano. Algunas fracciones mixtas con producto se evaporaron y se trituraron con éter dietílico, produciendo el producto del título en forma de un sólido de color blanco que se retiró por filtración. MH+Na = 387 MH- = 285 (pérdida del grupo metanosulfonilo)
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Ejemplo 9
2-Isopropenil-1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
Este compuesto se preparó usando las condiciones generales de Sonagashira según se ha descrito en el Ejemplo general C, partiendo de N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (9,0 g, 21,9 mmol) y 2-metil-1buten-3-ina (6,25 ml, 65,7 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color rojizo-pardo.
Ejemplo 10
1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-2-(1H-indol-2-il)-propan-2-ol
10 Se preparó una solución de 1-(4-cloro-fenilsulfanil)-2-(1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (0,18 g, 0,46 mmol) en metanol (10 ml). Después, se añadió hidróxido sódico 1 M (3,2 ml, 3,2 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción no se había completado después de agitar durante una noche a temperatura ambiente. Después se añadió una solución 3 N de hidróxido sódico y la solución se volvió de color blanco lechoso. La solución se volvió gradualmente transparente. Se añadió éter dietílico y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó con HCl 1
15 N y se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavaron con una solución 1 N de HCl, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron produciendo un producto en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico al 30 y 50%/pentano para producir el compuesto del título en forma de un sólido. MH-=316
20 Ejemplo 11
1-(4-Cloro-fenilsulfanil)-2-(1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Se preparó una solución de 1-cloro-2-(1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (0,36 g, 1,25 mmol) en metanol (12 ml). A esta solución se le añadió 4-clorotiofenol (0,36 g, 2,50 mmol) disuelto en una solución 0,5 M de metóxido
25 sódico en metanol (5 ml, 2,50 mmol). La reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y se añadió HCl 1 N al residuo. La solución se extrajo dos veces con éter dietílico y los extractos de éter dietílico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron produciendo un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico al 30%/pentano para producir el compuesto del título en forma de un aceite transparente. MH+Na = 418
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Ejemplo 12
1-Cloro-2-(1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira como se ha descrito en el Ejemplo General C, partiendo de N-(2-yodo-fenil)-metanosulfonamida (1,65 g, 5,55 mmol) y 1-cloro-2-metil-but-3-in-2-ol (0,79 g, 6,66 mmol) para producir un aceite de color pardo.
Ejemplo 13
M-(2-Yodo-fenil)-metanosulfonamida
10 Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de piridina, etapa 2 como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales F, partiendo de N-(2-yodofenil)-bismetanosulfonamida (19,27 g, 51,36 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo. MH- = 296
Ejemplo 14
15 M-(2-Yodo-fenil)-bismetanosulfonamida
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de piridina, etapa 1, como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimiento General E, partiendo de 2-yodoanilina (20 g, 91,31 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo.
20 MH- = 296, pérdida del grupo metanosulfonilo
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Ejemplo 15
2-(5-Cloro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(4-fluoro-bencenosulfonil)-propan-2-ol
A una solución de 2-(5-cloro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(4-fluorofenilsulfanil)-propan-2-ol (0,42 g, 1,04 mmol) en
5 diclorometano (10 ml) se le añadió agua (10 ml). La solución se agitó rápidamente y se añadió sulfato ácido de tetrabutilamonio (12 mg, 0,035 mmol) seguido de OXONE® (1,02 g, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se volvió de color amarillo brillante y se dejó continuar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y diclorometano, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, dos veces con solución al 10% de tiosulfato sódico y salmuera y
10 después se secaron sobre sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se retiró por filtración y el filtrado se concentró, se preabsorvió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico al 80%/pentano para producir el producto del título en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s a, 1H), 7,75 dd, J = 5,0, 8,8 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,05 (t, J = 8,4, 2H), 6,04 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,71 (d, J = 14,6, 1H), 3,65 (d, J = 14,5, 1H), 1,85 (s, 3H)
15 MH- = 434,
EJEMPLO 16
1-Etanosulfinil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol y 1-Etanosulfonil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol2-il)-propan-2-ol
20 y
Estos compuestos se prepararon usando el procedimiento general de oxidación que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales A, empleando menos OXONE® (0,35 g, 0,57 mmol). El material de partida fue 1etilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (la estereoquímica asignada es R) (0,4 g, 1,1 mmol). El
25 material en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con metanol al 3% en éter dietílico. El primer compuesto que se desprendió fue el Compuesto Nº 156, que se aisló en forma de un sólido. MH+23 = 403
El siguiente compuesto que se desprendió de la columna fue el Compuesto Nº 155, que se aisló en forma de un sólido. MH+23 = 387
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Ejemplo 17
1-Etilsulfanil-2-(5-fluoro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección que se ha descrito en el Ejemplo
5 General de Procedimiento B. El material de partida que se usó fue 1-etilsulfanil-2-(5-fluoro-1-metanosulfonil-6trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (0,8 g, 2,0 mmol) y la base que se usó fue hidróxido sódico 4 M (1 ml, 4,0 mmol). El producto se obtuvo en forma de un sólido. MH+ = 304 que es una pérdida de agua
Ejemplo 18
10 1-Etilsulfanil-2-(5-fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira q2ue se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales C. El material de partida fue N-(4-fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,77 g, 2,0 mmol) y 1-etilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol (0,29 g, 2,0 mmol), que se hizo reaccionar para producir el
15 compuesto del título en forma de un aceite de color dorado. MH+Na = 422
Ejemplo 19
M-(4-Fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de piridina, etapa '2 como se ha descrito en el Ejemplo
20 General de Procedimiento F. El material de partida fue N-(4-fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)bismetanosulfonamida (8,2 g, 17,8 mmol) que se hizo reaccionar para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. MH- = 382
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Ejemplo 20
M-(4-Fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-bismetanosulfonamida
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de piridina, etapa 1 como se ha descrito en el Ejemplo General de Procedimiento E. El material de partida que se usó fue 4-fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenilamina (5,6 g, 18,36 mmol), que se hizo reaccionar para producir el compuesto del título en forma de un sólido. MH- = 382, pérdida del grupo metanosulfonilo
Ejemplo 21
4-Fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenilamina
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de yodación, como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales H, para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color rojizo-pardo. MH+ = 306
Ejemplo 22
15 2-(5-Amino-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-etilsulfanil-propan-2-ol
Se preparó una solución de 1-etilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol(0,35 g, 1,0 mmol) en etanol (20 ml). Después, a la solución se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se añadió indio (1,15 g, 10 mmol) y la reacción se calentó a reflujo. Después de una hora y media la reacción se completó. La
20 mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el Celite se lavó con agua y éter dietílico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo. El residuo se disolvió en diclorometano y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico/hexanos 1:1 para producir el compuesto del título en forma de un sólido. MH+=319
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Ejemplo 23
2-(2-Etilsulfanil-1-metoxi-1-metil-etil)-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección, como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales. El material de partida que se usó fue 2-(2-etilsulfanil-1-metoxi-1-metil-etil)-1metanosulfonil-5-nitro-6-tri-fluorometil-1H-indol (0,17 g, 0,39 mmol). La base que se usó fue hidróxido sódico 4 N (0,19 ml, 0,77 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. M+23 = 385
Ejemplo 24
2-(2-Etilsulfanil-1-metoxi-1-metil-etil)-1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento convencional de Sonagashira que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales C. El material de partida fue N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,34 g, 0,82 mmol) y 4-etilsulfanil-3-metoxi-3-metil-but-1-ina (0,13 g, 0,82 mmol), que se hizo reaccionar para producir el compuesto del título en forma de una película de color amarillo.
15 Ejemplo 25
4-Etilsulfanil-3-metoxi-3-metil-but-1-ina
Se añadió 1-etilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol (0,29 g, 2,0 mmol) a una mezcla de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 88 mg, 2,2 mmol) en dimetilformamida (5 ml) en atmósfera de argón. Después, se añadió
20 yodometano (0,12 ml, 2,0 mmol) a la mezcla de reacción mediante una jeringa y la mezcla se dejó en agitación durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un líquido transparente.
25 No se determinó la masa del producto.
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Ejemplo 26
2-Etanosulfinil-1-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2il)-etanol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de oxidación que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales B, partiendo de 2-etilsulfanil-1-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanol (0,36 g, 1,08 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido. MH+23(Na) = 373, MH- = 349
Ejemplo 27
2-Etilsulfanil-1-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección descrito el Ejemplo de Procedimientos Generales B, partiendo de 2-etilsulfanil-1-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)etanol (1,52 g, 3,69 mmol) e hidróxido sódico 4 M como base (1,8 ml, 7,38 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo brillante. MH- = 333, MH+23(Na) = 357.
15 Ejemplo 28
2-Etilsulfanil-1-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales C, partiendo de N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (1,89 g, 4,6 20 mmol) y 1-etilsulfanil-but-3-in-2-ol (0,6 g, 4,6 mmol), que se hizo reaccionar para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. MH+23(Na) = 435
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Ejemplo 29
Etilsulfanil-but-3-in-2-ol
Este compuesto se preparó a partir del procedimiento de alquinio general que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales D, partiendo de bromuro de etinilmagnesio 0,5 M (25 ml, 12,58 mmol) y etilsulfanilacetaldehído (1,31 g, 12,58 mmol), que se hicieron reaccionar para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
Ejemplo 30
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento de desprotección convencional, como se ha descrito en Ejemplo General de Procedimiento B, partiendo de 2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol (0,65 g, 1,31 mmol) y usando hidróxido sódico 4 N como base (1 ml, 4,0 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido.
15 MH-=415, MH+23 = 439
Ejemplo 31
2-(1-Metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira que se ha descrito en el Ejemplo de
20 Procedimientos Generales C, haciendo reaccionar N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,62 g, 1,5 mmol) y 3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanilmetil)-pent-1-in-3-ol (0,32 g, 1,5 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. MH+23 = 517, MH- = 415, pérdida del grupo metanosulfonilo
Ejemplo 32
2-(5-Cloro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol
E05732623 04-11-2011
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección, que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales B, haciendo reaccionar 2-(5-cloro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2trifuloro-etilsul-fanil)-butan-2-ol (0,24 g, 0,50 mmol) y usando hidróxido sódico 4 N como base (0,37 ml, 0,50 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. MH- = 404
Ejemplo 33
2-(5-Cloro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2il)-1-(2,2,2-trifuloro-etilsulfanil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento convencional de Sonagashira que se ha descrito en el Ejemplo
10 de Procedimientos Generales C, haciendo reaccionar N-(4-cloro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,60 g, 1,5 mmol) y 3-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanilmetil)-pent-1-in-3-ol (0,32 g, 1,5 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. MH- = 404, pérdida del grupo metanosulfonilo
Ejemplo 34
2-(3-Cloro-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-butan-2-ol
Se preparó una solución de 2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-butan-2-ol (100 mg, 0,22 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). A esta solución se le añadió N-clorosuccinimida (33 mg, 0,25 mmol). La solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la solución se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para
20 producir un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna eluyendo con éter dietílico para producir el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo. MH+23 = 505, MH- = 481
Ejemplo 35
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfonil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de oxidación que se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales A. El material de partida usado fue 2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2trifluoro-etanosulfanil)-butan-2-ol (0,25 g, 0,61 mmol), que se hizo reaccionar para producir el compuesto del título en forma de un sólido esponjoso de color amarillo. M+23 = 471
Ejemplo 36
2-(5-Fluoro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección como que se ha en el Ejemplo de Procedimientos Generales B, haciendo reaccionar 2-(5-fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol (0,59 g, 1,26 mmol) y usando hidróxido sódico 4 N como base (1 ml, 4,0 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido. MH- = 388
10 Ejemplo 37
2-(5-Fluoro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-butan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales C, haciendo reaccionar N-(4-fluoro-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,57
15 g, 1,5 mmol) y 3-(2,2,2- trifluoro-etilsulfanilmetil)-pent-1-in-3-ol (0,32 g, 1,5 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo. MH+Na = 490, MH- = 388, pérdida del grupo metanosulfonilo
Ejemplo 38
1-Butilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)propan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección como que se ha en el Ejemplo de Procedimientos Generales B. El material de partida que se usó fue 1-butilsulfanil-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol (0,53 g, 1,16 mmol). La base que se usó fue solución 4 N de hidróxido sódico (1 ml, 4 mmol). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido pegajoso de color amarillo.
25 MH- = 375
Ejemplo 39
1-Butilsulfanil-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira como se ha descrito en el Ejemplo de Procedimientos Generales C, haciendo reaccionar N-(2-yodo-4-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (0,82 g, 2,0 mmol) y 3-metil-hept-1-in-3-ol (0,34 g, 2,0 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. MH+23 = 477
Ejemplo 40
1-Butilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol
Este compuesto se preparó usando el procedimiento de alquino general que se ha descrito el Ejemplo de Procedimientos Generales D, haciendo reaccionar bromuro de etinilmagnesio 0,5 M (35,6 ml, 17,78 mmol) y hexan2-ona (2,6 g, 17,78 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un líquido amarillo.
Ejemplo 41
15 1-Butilsulfanil-propan-2-ona
Una solución de 1-butanotiol (2,1 ml, 20,0 mmol) en metanol (133 ml) se preparó y se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera de argón. Después, se añadió hidróxido sódico 1 M (20 ml, 20 mmol), seguido de la adición de cloroacetona (1,9 ml, 24,0 mmol). La solución de reacción se agitó, se enfrió durante dos horas y después se concentró
20 en un evaporador rotatorio. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos de éter dietílico se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para producir un aceite de color amarillo. El aceite se usó sin purificación adicional.
Ejemplo 42
2-(6-Cloro-5-fluoro-1H-indol-2-il)-1-etilsulfanil-propan-2-ol
A una solución de 2-(6-cloro-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-1-etilsulfanil-propan-2-ol (0,30 g, 0,82 mmol) en
metanol (10 ml) se le añadió una solución 4 M de hidróxido sódico (0,4 ml). La reacción se dejó continuar durante una noche a temperatura ambiente. No se consiguió la reacción completa, por lo que se añadió una solución 1 M de hidróxido sódico adicional (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 50 ºC durante dos horas y después se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
5 reacción se concentró y al concentrado se le añadió una solución 1 N de ácido clorhídrico y agua. La mezcla se extrajo dos veces con éter etílico. Los extractos se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se evaporaron para producir un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 8,56 (s a, 1H), 7,35 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 2,57 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
10 Ejemplo 43
2-(6-Cloro-5-fluoro-1-metanosulfonil-1H-indol-2-il)-1-etilsulfanil-propan-2-ol
En un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadieron N-(5-cloro-4-fluoro-2-yodofenil)-metanosulfonamida (0,30 g, 1,0 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg, 0,05 mmol) y yoduro de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol). El
15 matraz se equipó con un septo y se agitó en atmósfera de argón. Después, se añadieron tetrahidrofurano(5 ml) y trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) mediante una jeringa. Se añadió 1-etilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol (0,14 g, 1,0 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) mediante una jeringa y la reacción se mantuvo con agitación a 50-60 ºC durante cuatro horas. La solución se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano como disolvente para producir el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo.
20 MH+Na=388, MH- muestra una pérdida de agua a 348
Ejemplo 44
1-Etilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol
Una solución de bromuro de etinil magnesio 0,5 M (60 ml, 30 mmol) se enfrió en un baño de hielo en una atmósfera
25 de argón. Se añadió gota a gota (etiltio)acetona (3,55 g, 30 mmol) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se vertió sobre una solución saturada de cloruro de amonio y después se extrajo dos veces con éter dietílico, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para producir un aceite de color amarillo. El aceite se purificó por cromatografía en columna eluyendo con diclorometano para producir el compuesto del título en forma de un líquido amarillo.
30 Ejemplo 45
2-(2-Etilsulfanil-1-hidroxi-1metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de desprotección como el que se ha en el Ejemplo de Procedimientos Generales B, haciendo reaccionar 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-1-metanosulfonil-6trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (219 mg, 0,54 mmol) y usando hidróxido sódico 4 M (0,40 ml, 1,62 mmol) como base, para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. MH- = 327
Ejemplo 46
2-(2-Etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo
Este compuesto se preparó usando el procedimiento general de Sonagashira como se ha descrito en el Ejemplo de
10 Procedimientos Generales C, haciendo reaccionar N-(4-ciano-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (1,0 g, 2,56 mmol) y 1-etil-suffanil-2-metil-but-3-in-2-ol (0,37 g, 2,56 mmol) para producir el compuesto del título en forma de un sólido pegajoso de color amarillo. MH- = 327, pérdida del grupo metanosulfonilo. MH+23(Na) = 429
Ejemplo 47
15 1-Ciclopentilsulfanil-propan-2-ona
Se trató ciclopentil mercaptano (6,72 ml, 62,8 mmol) en THF (50 ml) con NaH (60%, 69,1 mmol, 2,76 g) a 0 ºC. Después de que cesara el burbujeo, se añadió lentamente cloroacetona (5,0 ml, 62,8 mmol) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y
20 se añadieron agua y Et2O. La fase de Et2O se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,22 (s, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,05-1,48 (m, 8H).
Ejemplo 48
1-Isopropilsulfanil-propan-2-ona
Se trató isopropil mercaptano (5,83 ml, 62,8 mmol) en THF (50 ml) con NaH (60%, 69,1 mmol, 2,76 g a 0 ºC. Después de que cesara el burbujeo, se añadió lentamente cloroacetona (62,8 mmol, 5 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadieron agua y Et2O. La fase de Et2O se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para
30 producir el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 3,25 (s, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,20 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 12,0 Hz, 3H)
Ejemplo 49
1-(2,2,2-Trifluoro-etilsulfanil)-propan-2-ona
Se trato 2,2,2-trifluoroetanotiol (5,59 ml, 62,8 mmol) en THF (50 ml) con NaH (60%, 69,1 mmol, 2,76 g) a 0 ºC. Después de que cesara el burbujeo, se añadió lentamente cloroacetona (62,8 mmol, 5 ml) a la mezcla de reacción mediante una jeringa. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadieron agua y Et2O. La fase Et2O se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un aceite. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,40 (s, 2H), 3,15 (ABc, J = 12,0 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H).
Ejemplo 50
1-Isopropilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol
Se añadió gota a gota bromuro de etinil magnesio (0,5 M en THF, 12,12 mmol, 25 ml) a una solución del compuesto preparado como se ha descrito en el Ejemplo 48 (0,80 g, 6,06 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a 0 ºC. Se añadió NH4Cl saturado para interrumpir la reacción. Se retiró THF y se añadió Et2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en bruto, en forma de un aceite transparente. El material en bruto se purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,18 (m, 1H), 3,05 (d. J = 10,5 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,28 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 13,5 Hz, 3H).
Ejemplo 51
1-Ciclopentilsulfanil-2-metil-but-3-in-2-ol
Se añadió gota a gota bromuro de etinil magnesio (0,5 M en THF, 12,12 mmol, 25 ml) a una solución del compuesto preparado como se ha descrito en el Ejemplo 47 (1,0 g, 6,33 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a 0 ºC. Se añadió NH4Cl saturado para detener la reacción. Se retiró THF y se añadió Et2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título en bruto en forma de un aceite transparente. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,30 (m, 1H), 3,21 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,60-1,40 (m, 4H).
Ejemplo 52
2-Metil-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-but-3-in-2-ol
Se añadió gota a gota bromuro de etinil magnesio (0,5 M en THF, 12,12 mmol, 25 ml) a una solución del compuesto preparado como se ha descrito en el Ejemplo 49 (1,05 g, 6,10 mmol) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min más a 0 ºC. Se añadió NH4Cl saturado para detener la reacción. Se retiró THF y se añadió Et2O. La fase acuosa se extrajo con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron para producir el compuesto del título en bruto en forma de un aceite transparente. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,40 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (ABc, J =12,5 Hz, 1H), 2,85 (ABc, J = 12,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 1,60 (s, 3H).
Ejemplo 53
1-Etilsulfanil-2-metil-pent-3-in-2-ol
Se trató gota a gota (etiltio)acetona (3,0 g, 25,4 mmol) con CH3CCMgBr (0,5 M, 28,0 mmol, 56 ml) a 0 ºC. Después de la adición, la reacción se agitó durante 30 min más y después se detuvo con NH4Cl saturado. Se retiró THF al vacío. Se añadieron agua y Et2O y la fase acuosa se extrajo con tres veces con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el producto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo. Después, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc 6:1 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 3,48 (dd, J = 10,5,4,8 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,02 (d, J =15,0 Hz, 1H), 2,72 (dd, J =10,5, 2,0 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,25 (t, J = 15,0 Hz, 3H).
Ejemplo 54
1-Bencilsulfanil-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (500 mg, 1,32 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (186 mg, 0,265 mmol), Cul (50 mg, 0,265 mmol) y TEA (1 ml, 6,70 mmol) en THF (10 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Bencilsulfanil-2-metilbut-3-in-2-ol, el compuesto preparado como en los Ejemplos 49-52 sustituyendo fenilmetil-tiol por trifluoroetanotiol (300 mg, 1,46 mmol), se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O se añadió en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,60 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 5H), 6,75 (s, 1H),4,08 (s, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,78 (s, 3H) MS (m/z): 489 (M + H)+
Ejemplo 55
1-Bencilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 54 (565 mg, 1,16 mmol) en solución 4 N de NaOH/MeOH (2 ml) se
10 agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,18 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,35~7,14 (m, 5H), 6,42 (s, 1H), 3,69 (s, 2H),
15 3,08 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H) MS (m/z): 411 (M + H)+, 433 (M + Na)+.
Ejemplo 56
1-Isopropilsulfanil-2-(1metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (225 mg, 0,595 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (84 mg, 0,119 mmol), C (23 mg,
20 0,119 mmol) y TEA (0,4 ml, 2,98 mmol) en THF (10 ml), se desgasificó con N2 durante 5 min. El Ejemplo preparado como en el Ejemplo 50 (300 mg, 1,46 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se
25 purificó usando cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,48 (d, J = 10,5 H: 1H), 3,15 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,92 (m, J = 11,0 Hz, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (d, J = 11,0 Hz, 6H) MS (m/z): 441 (M + H)+, 463 (M + Na)+.
Ejemplo 57
1-Isopropilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 56 (125 mg, 0,284 mmol) en solución 4 N de NaOH/MeOH (2 ml) se
5 agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,28 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,45 (s a, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,04
10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,65 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,25 (d, J = 11,0 Hz, 6H) MS (m/z): 363 (M+H)+.
Ejemplo 58
2-(1-Metanosulfonil)-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-propan-2-ol
15 El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (1,75 g, 4,63 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (650 mg, 0,93 mmol), Cul (177 mg, 0,93 mmol) y TEA (3,23 ml, 23,15 mmol) en THF (30 ml) se desgasificaron con N2 durante 5 min. El compuesto preparado como en el Ejemplo 52 (917 mg, 4,63 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con
20 salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,55 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 1,82 (s, 3H) MS (m/z): 481 (M + H)+.
25 Ejemplo 59
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etilsulfanil)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 58 (1,45 g, 3,02 mmol) en una solución 4 N de NaOH/MeOH (5 ml) se 5
agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,25 (s a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,25 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,15 (d, J.= 11,0 Hz, 1H), 3,10 (ABc, J = 10,5 Hz, 2H), 2,92 (s, 1H), 1,78 (s, 3H) MS (m/z): 403 (M + H)+, 425 (M + Na)+. Separación quiral, CH3CN como eluyente:
Pico 1, el enantiómero (-) [α]D20 -54 (c 0,21, MeOH) Pico 2, el enantiómero (+) [α]D20 + 56 (c 0,14, MeOH)
Ejemplo 60
1-Ciclopentilsulfanil-2-(1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (460 mg, 0,94 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (132 mg, 0,188 mmol), Cul (36 mg, 0,188 mmol) y Et3N (0,66 ml, 4,70 mmol) en THF (10 ml) se desgasificaron con N2 durante 5 min. El compuesto preparado como en el Ejemplo 51 (190 mg, 1,034 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,55 (s, 1H),8,05(s, 1H),6,81 (s, 1H),4,02 (s, 1H),3,38(d, J = 11,5 Hz, 1H),3,35(s, 3H), 3,12 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,08 (m, 1 H), 1,75 (s, 3H), 1,70~1,60 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 4H) MS (m/z): 468 (M + H)+, 490 (M + Na)+.
Ejemplo 61
1-Ciclopentilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 58 (395 mg, 0,848 mmol) en una solución 4 N de NaOH/MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre N2SO4 anhidro, después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 9,28 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,20 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,60-1,45 (m, 4H) MS (m/z): 389 (M + H)+.
Ejemplo 62
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-propilsulfanil-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (300 mg, 0,732 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (102 mg, 0,15 mmol), Cul (29 mg, 0,15 mmol) y Et3N (0,26 ml, 1,83 mmol) en THF (5 ml) se desgasificaron con N2 durante 5 min. Se añadió gota a gota 2-metil-1-propilsulfanil-but-3-in-2-ol, el compuesto preparado como en el Ejemplo49-52 sustituyendo propanotiol por trifluoroetanotiol (174 mg, 1,1 mmol), en la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O se añadió en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un aceite de color pardo. El material en bruto se agitó en una solución 4 N de NaOH/MeOH (2 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,26 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H),7,79(s, 1H), 6,48 (s, 1H),3,39(s, 1H), 3,20 (ABc, J = 14,3 Hz, 1H), 3,05 (ABc, J = 14,3 Hz, 1H), 2,46 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,58 (m, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H) EM (m/z): 363 (M + H)+.
Ejemplo 63
1-Etilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2il)-butan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (300 mg, 0,732 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (102 mg, 0,15 mmol), Cul (29 mg, 0,15 mmol) y Et3N (0,26 ml, 1,83 mmol) en THF (5 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió gota a gota 3-etilsulfanil-but-3-in-2-ol, el compuesto preparado como en el Ejemplo 49-52 sustituyendo etanotiol por trifluoroetanotiol y sustituyendo 1-bromobutan-2-ona por cloroacetona (174 mg, 1,1 mmol), en la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El aceite en bruto se agitó en una solución 4 N de NaOH/MeOH (2 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,35 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,21 (d, J =11,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,98 (m, J = 11,0 Hz, 2H), 1,20 (t, J =11,0 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 11,0 Hz, 3H) EM (m/z): 363 (M + H)+, 385 (M + Na)+.
Ejemplo 64
2-(1-Metanosulfon-1-5-nitro-6-trifluorometil-1H-)ndol-2-il)-4-metilsulfanil-butan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (300 mg, 0,732 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (102 mg, 0,15 mmol), CuI (29
5 mg, 0,15 mmol) y Et3N (0,25 ml, 1,83 mmol) en THF (5 ml) se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió gota a gota 3-metil-5-metilsulfanil-pent-1-il-3-ol, el compuesto preparado como en el Ejemplo 52 sustituyendo 4metilsulfanil-butan-2-ona por 1-(2,2,2-trifluoroetilsulfanil)-propan-2-ona, (174 mg, 1,10 mmol), en la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó
10 con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (s, 3H) MS (m/z): 427 (M + H)+.
15 Ejemplo 65
4-Metilsulfanil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-butan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 64 (264 mg, 0,62 mmol) en una solución 4 N de NaOH/MeOH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró. Se añadieron CH2Cl2 y H2O. La fase orgánica
20 se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,55 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) MS (m/z): 371 (M + H)+, 719 (2M + Na)+.
25 Ejemplo 66
2-5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(propano-1-sulfonil)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 62 (75 mg, 0,21 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y H2O (2 ml). Se añadieron en una porción OXONE® (176 mg, 0,31 mmol) y Bu4NHSO4 (7 mg, 0,02 mmol) en la mezcla de reacción. 5
La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró produciendo un sólido pálido en bruto. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 10,56 (s, a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,07 (s, 1H0, 3,74 (ABc, J =14,7 Hz, 1H), 3,48 (ABc, J = 14,7 Hz, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,81 (m, J = 7,40 Hz, 2H). 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3H) MS (m/z): 395 (M + H)+
Ejemplo 67
4-Metanosulfonil-2-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-butan-2-ol y 4-Metanosulfinil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1Hindol-2-il)-butan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 65 (125 mg, 0,36 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y H2O (2 ml). Se añadieron en una porción OXONE® (306 mg, 0,54 mmol) y Bu4NHSO4 (12 mg, 0,036 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir un sólido pálido en bruto. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 de hexanos:EtOAc a 4:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente) produciendo los compuestos del título en forma de sólidos de color blanco.
4-Metanosulfonil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-butan-2-ol
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,70 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,38 (s a, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,72 (s, 3H) EM (m/z): 403 (M + Na)+.
4-Metanosulfinil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-butan-2-ol
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 10,50 (s, a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,55 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H) EM (m/z): 365 (M + H)+.
Ejemplo 68
1-Etanosulfonil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-butan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 63 (105 mg, 0,29 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y H2O (2 ml). Se añadieron en una porción OXONE® (306 mg, 0,54 mmol) y Bu4NHSO4 (1,0 mg, 0,03 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un sólido pálido en bruto. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,42 (s, a, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,53 (s, 1H),4,78 (s, 1H), 3,58 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,52 (d, J =12,0 Hz, 1H), 2,80 (c, J =10,5 Hz, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,32 (t, J =10,5 Hz, 3H), 085 (t, J = 11,0 Hz, 3H). EM (m/z): 395 (M + H)+.
2-(2-Etanosulfonil-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el Compuesto Nº 222
se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 68 anterior, haciendo reaccionar 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el Compuesto Nº 217. 5 EM calculado para C15H15F3N2O3S: 360,08, encontrado 359 (M-H).
2-(2-Etanosulfonil-1-hidroxi-1-metil-etil)3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el Compuesto Nº 251
se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 68 anterior, haciendo reaccionar 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el Compuesto Nº 233,
10 EM calculada para C16H17F3N2O3S: 374,09, encontrado 373 (M-H).
Ejemplo 69
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2,-trifluoroetanosulfonil)-propan-2-ol y 2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1Hindol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfinil)-propan-2-ol
15 y
El compuesto preparado como en el Ejemplo 59 (201 mg, 0,5 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y H2O (2 ml). Se 5
añadieron en una porción OXONE® (425 mg, 0,75 mmol) y Bu4NHSO4 (17 mg, 0,05 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un producto pálido en bruto. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 de hexanos EtOAc en primer lugar y después 4:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente) produciendo los compuestos del título en forma de sólidos de color blanco.
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetanosulfonil)-prapan-2-ol
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 3,78 (d, J =10,5 Hz, 1H), 3,20 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H) EM (m/z): 457 (M + Na)+.
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etanosulfinil)-propan-2-ol
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,68 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,86 (s, 3H) EM (m/z): 441 (M + Na)+.
Ejemplo 70
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-fenilmetanosulfonil-propan-2-ol and 2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)1-fenilmetanosulfinil-propan-2-ol
y
El compuesto preparado como en el Ejemplo 55 (252 mg, 0,61 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y H2O (2 ml). Se añadieron en una porción OXONE® (380 mg, 0,67 mmol) y Bu4NHSO4 (5 mg, 0,06 mmol) en la mezcla de reacción. La mezcla se agitó durante una noche. Se añadió CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un sólido pálido en bruto. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 de hexanos:EtOAc en primer lugar y después 4:1 de CH2Cl2:MeOH como eluyente) para producir los compuestos del título en forma de sólidos de color blanco.
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-fenilmetanosulfonilpropan-2-ol
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,42 (m,2H), 7,35 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,55 (ABc, J = 11,5 Hz, 2H), 3,30 (s, 1H), 1,90 (s, 3H) EM (m.z): 443 (M + H)+.
2-(5-Nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-fenilmetanosulfinilpropan-2-ol
RMN 1H (CD3OD, 400 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,55 (s, 1H),4,20 (d, J =11,0 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,80 (s, 3H) EM (m/z): 427 (M + H)+.
Ejemplo 71
5-Cloro-2-isopropenil-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol
N-(4-ciano-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida, el compuesto preparado como en los Ejemplos 81-82
5 (2,28 g, 5,69 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (799 mg, 1,14 mmol) y CuI (271 mg, 1,42 mmol) en Et3N (10 ml), se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió gota a gota 2-metil-1-buten-3-ina (1,06 ml, 11,38 mmol) en la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El
10 material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 8,40 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 2,92 (s, 3H),2,18(s, 3H) MS (m/z): 339 (M + H)+, 361 (M + Na)+.
Ejemplo 72
15 5-Cloro-1-metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-6-trifluorometil-1H-indol y 1-(5-Cloro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1Hindol-2-il)-etanona
El compuesto preparado como en el Ejemplo 71 (210 mg, 0,622 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se trató con mCPBA (129 mg, 0,747 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h.
20 Después, la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró para producir un sólido en bruto de color blanco. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) para producir el derivado de epóxido en forma de un sólido de color blanco, junto con el subproducto de cetona en forma de un sólido.
5-Cloro-1-metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-6-trifluorometil-1H-indol
25 RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,38 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 1,78 (s, 3H) EM (m/z): 380 (M + Na)+.
1-(5-Cloro-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanona
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,78,(s, 3H), 2,62 (s, 3H)
EM (m/z): 341 (M + H)+.
Ejemplo 73
2-(5-Cloro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-(4-fluoro-fenilsulfonil)-propan-2-ol
Se trató 4-fluoro-fenil tiol (55 mg, 0,425 mmol) con NaH (60%, 17 mg, 0,425 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC. Después
5 de 10 min, 5-cloro-1-metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-6-trifluorometil-1H-indol, el compuesto derivado de epóxido preparado como en el Ejemplo 72 (100 mg, 0,425 mmol) en THF (1 ml), se añadió en la reacción mediante una jeringa. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se retiró THF y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró para producir un sólido en bruto de color blanco. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice,
10 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 74
2-Isopropenil-1-metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 4 (1,2 g, 2,08 mmol), PdCl2(Ph3P)2 (290 mg, 0,415 mmol), Cul (80 mg,
15 0,415 mmol) y Et3N (4,16 mmol, 0,58 ml) en THF (10 ml), se desgasificó con N2 durante 5 min. Se añadió gota a gota 2-metil-1-buten-3-ina (0,3 ml, 3,12 mmol) en la mezcla de reacción mediante una jeringa, a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 h. Después, el disolvente se retiró y se añadió Et2O en el residuo. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un aceite en bruto de color pardo. El material en bruto se purificó por cromatografía en
20 columna (gel de sílice, 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,52, (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,08 (s, 3H) MS (m/z): 349 (M + H)+.
Ejemplo 75
25 1-Metanosulfonil-2(2-nitro-6-trifluorometil-1H-indol y 1-(-Metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanona
El compuesto preparado como en el Ejemplo 9 (955 mg, 2,74 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se trató con mCPBA (1,80 g, 8,22 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se concentró
produciendo un sólido en bruto de color blanco. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 4:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el derivado de epóxido en forma de un sólido de color blanco, junto con el subproducto de cetona en forma de un sólido.
1-Metanosulfonil-2-(2-metil-oxiranil)-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,31 (s, 3H); 3,15 (m, 2H), 1,80 (s, 3H) EM (m/z): 365 (M + H)+, 387 (M + Na)+.
1-(1-Metanosulfonil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-etanona
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,71 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,7,5 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) EM (m/z): 351 (M + H)+.
Ejemplo 76
1-2-5-Nitro-6-trifluorometil-2-(5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
Se añadió NaH (28 mg, 0,70 mmol) en 2-metilpropiltiol (0,06 ml, 0,56 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC. Después de que cesara el burbujeo, la mezcla se agitó durante 30 min más. Se añadió gota a gota 1-metanosulfonil-2-(2-metiloxiranil)-5-nitro-6- trifluorometil-1H-indol, el compuesto derivado de epóxido preparado como en el Ejemplo 75, (100 mg, 0,28 mmol) en THF (2 ml), y la reacción se agitó, aumentando la temperatura de 0 ºC a temperatura ambiente. Se añadió NH4Cl saturado para detener la reacción. Se retiró THF seguido de la adición de CH2Cl2 y la fase acuosa se extrajo tres veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un sólido pálido en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,72 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 2,50 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,24 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,20 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H), 0,90 (d, J = 10,5 Hz, 6H) MS (m/z): 377 (M + H)+.
Ejemplo 77
4-Bromo-2-yodo-5-trifluorometil-fenilamina
Se trató 3-trifluoro-4-bromo-anilina (5 g, 20,8 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) con NlS (5,16 g, 22,9 mmol) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se interrumpió con Na2S2O3 saturado. El disolvente se retiró y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 anhidro y después se concentró para producir un sólido en bruto de color blanco. El material en bruto se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,88 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,45- 4,18 (s a, 2H).
Ejemplo 78.
2-(2-Etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo
Se mezclaron 4-amino-5-yodo-2-trifluorometil-benzonitrilo (250 mg, 0,84 mmol), Pd(OAc)2 (0,021 mmol, 5 mg), Ph3P
5 (0,042 mmol, 11 mg), LiCl (0,84 mmol, 36 mg) y KOAc (4,2 mmol, 412 mg) se mezclaron juntos y se lavaron abundantemente con N2. Se añadió DMF (10 ml) a la reacción y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 6 h. Después, la reacción se enfrió y se diluyó con Et2O. La solución se pasó a través de una capa de Celite para retirar cualquiera de los sólidos sin disolver. Se añadieron EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo tres veces con Et2O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró, produciendo un
10 aceite en bruto de color pardo. Después, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc 3:1 como eluyente), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,18 (s, a, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,29 (d, J =10,8 Hz, 1H), 3,04 d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,45 (ABc, J = 9,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,23 (t, J = 12,0 Hz, 3H) EM (m/z): 343 (M + H)+, 365 (M + Na)+.
15 Ejemplo 79
2-(5-Bromo-3-metil-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-1-etilsulfanilpropan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 77 (750 mg, 2,05 mmol), Pd(OAc)2 (0,102 mmol, 23 mg), Ph3P (0,204 mmol, 54 mg), LiCl (2,05 mmol, 87 mg) y KOAc (10,25 mmol, 1,01 g) se mezclaron juntos y se lavaron 20 abundantemente con N2. Se añadió DMF (10 ml) a la reacción y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 6 h. Después, la reacción se enfrió y se diluyó con Et2O. La solución se pasó a través de una capa de Celite para retirar cualquiera de los sólidos sin disolver. Se añadieron EtOAc y H2O. La fase acuosa se extrajo tres veces con Et2O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. Después, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice,
25 hexanos:EtOAc 3:1 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo oscuro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,85 (s a, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 3,02 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,50 (m, J = 10,5, 2,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,18 (t, J = 12,5 Hz, 3H) MS (m/z): 396, 398 (M + H)+.
Ejemplo 80
30 1-Etilsulfanil-2-(3-metil-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-propan-2-ol
El compuesto preparado como en el Ejemplo 6 (320 mg, 1,053 mmol), Pd(OAc)2 (0,526 mmol, 12 mg), Ph3P (1,06 5
mmol, 28 mg), LiCl (1,053 mmol, 45 mg) y KOAc (5,265 mmol, 517 g) se mezclaron juntos y se lavaron abundantemente con N2. Se añadió DMF (10 ml) a la reacción y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 6 h. Después, la reacción se enfrió y se diluyó con Et2O. La solución se pasó a través de una capa de Celite para retirar cualquiera de los sólidos sin disolver. Se añadieron EtOAc H2O. La fase acuosa se extrajo tres veces con Et2O. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró produciendo un aceite en bruto de color pardo. Después, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos:EtOAc 3:1 como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,29 (s, a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,25 (d, J =10,8 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,38 (m, J = 8,5, 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,16 (t, J = 12,0 Hz, 3H) EM (m/z): 363 (M + H)+.
Ejemplo 81
4-Amino-5-yodo-2-trifluorometil-benzonitrilo
Se disolvieron 4-amino-2-trifluorometil-benzonitrilo (20,44 g, 109,79 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,05 g, 5,52 mmol) en metanol (200 ml) y THF (200 ml) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción envolvió en papel de aluminio, mientras la solución se agitaba durante 20 min, después se añadió N-yodosuccinimida (30,41 g, 135,17 mmol) y la reacción se dejó en agitación durante una noche (16 h). La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trituró con hexanos (3 x 400 ml) y se concentró a sequedad. El sólido en bruto se disolvió en éter dietílico (400 ml), se lavó con agua (3 x), los extractos orgánicos se diluyeron con hexanos (400 ml) y un sólido de color blanco se precipitó. El sólido se filtró y se secó en un horno de vacío (35 ºC a 0,1 MPa (762 Torr) durante una noche para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 8 7,00 (s, 1H), 8 4,83 (s a, 2H) EM calculado para C8H4F3IN2: 312,03, encontrado 311 (M-H).
Ejemplo 82
N-(4-Ciano-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
Se disolvió 4-amino-5-yodo-2-trifluorometil-benzonitrilo (8,04 g, 25,77 mmol) en THF anhidro (60 ml), se agitó en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió en un baño de hielo/salmuera durante 20 min. Se añadió terc-butóxido potásico 1,0 M en THF (82 ml, 82 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. Después, se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 41,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (90 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se diluyeron con éter dietílico y un sólido de color blanco se precipitó. El sólido se filtró, se lavó y se secó produciendo los compuestos del título. El filtrado se concentró para dar un sólido en bruto de color naranja. El compuesto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, CH2Cl2 al 100%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8 7,99 (s, 1H), 8 7,10 (s, 1H), 8 3,17 (s, 3H) EM calculado para C9H6F3IN2O2S: 390,12, encontrado 389 (M-H).
Ejemplo 83
1,1,1-Trifluoro-2-metil-but-3-in-2-ol A una solución de bromuro de etinilmagnesio (60 ml, 0,5 M en THF) enfriada a 0 ºC, en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 1,1,1-trifluoroacetona (2,00 ml, 20,6 mmol). La solución se agitó a 0 ºC durante 1 hora y se inactivó mediante la adición cautelosa de HCl (30 ml, 1 M). Después de la extracción con éter dietílico, la fase orgánica se concentró a 35 ºC en un evaporador rotatorio y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Gel de Sílice, fase móvil de diclorometano) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
Ejemplo 84
2-(2,2,2-Trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuesto Nº 329)
10 Se suspendieron N-(4ciano-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida (1,82 g, 4,66 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (160 mg, 0,23 mmol) y yoduro de cobre (90 mg, 0,47 mmol) en THF anhidro (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió trietilamina (1,30 ml, 9,33 mmol) y después de 10 min de agitación, se añadió 1,1,1-trifluoro-2-metil-but-3-in-2-ol. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró dando un residuo, que se purificó por cromatografía en
15 columna (SiO2, CH2Cl2 al 100%) produciendo un semisólido.
El semisólido se disolvió en metanol (20 ml) en agitación vigorosa. Después, se añadió una solución 4,0 M de hidróxido sódico (4,0 ml). Después de 20 min, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (16 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
20 EM calculado para C13H8F6N2O: 322,05, encontrado 321 (M-H).
Ejemplo 85
Enantiómeros (+) y (-) de 2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuestos Nº 334 y Nº 335)
25 Una porción del compuesto del título preparada como en el Ejemplo 84 anterior, se separó en sus enantiómeros constituyentes por HPLC quiral (Chiralpak AD, alcohol isopropílico/heptano en el compuesto dextrógiro menos polar (+), el Compuesto Nº 334, y el compuesto levógiro más polar (-), el Compuesto Nº 335.
Ejemplo 86
Enantiómeros (+) y (-) de 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuestos 30 Nº 218 y Nº 217)
El Compuesto Nº 217 y el Compuesto Nº 218 se prepararon separando 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-65
trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el compuesto preparado como en el Ejemplo 45, por HPLC quiral (Chiralpak AD, alcohol isopropílico) produciendo el compuesto dextrógiro menos polar (+),Compuesto Nº 218 y el compuesto levógiro menos polar (-),Compuesto Nº 217, correspondientes.
Ejemplo 87
Enantiómero (-) de 2-(2-etanosulfonil-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuesto Nº 222)
El enantiómero (-) de 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el compuesto preparado como en el Ejemplo 86 anterior (1 equivalente), se disolvió en acetato de etilo (5 ml/mmol). Una solución acuosa separada de OXONE® (3 equivalentes) y Bu4NHSO4 (0,3 % en mol) (10 ml de agua/g de OXONE®) se preparó y el pH de esta solución se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. Después del ajuste del pH, esta solución acuosa se añadió a la solución de acetato de etilo y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 8 horas, se añadieron 3 equivalentes más de la solución de OXONE® de pH ajustado y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió acetato de etilo (10 ml/mmol de sulfuro) y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró produciendo un sólido de color amarillo. Este material en bruto (sólido de color amarillo) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido.
El análisis cristalográfico por rayos X de este material indicó que la configuración absoluta del estereoisómero es (R).
Ejemplo 88
Enantiómeros (+) y (-) de 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuestos Nº 234 y Nº 233)
El compuesto Nº 234 y el Compuesto Nº 233 se prepararon separando 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el compuesto preparado como en el Ejemplo 78, por HPLC quiral (Chiralpak AD, heptano al 30% en alcohol isopropílico) en el compuesto dextrógiro menos polar (+), Compuesto Nº 234 y el compuesto levógiro menos polar (-), Compuesto Nº 223.
Ejemplo 89
Enantiómero (-) de 2-(2-etanosulfonil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuesto Nº 251)
El enantiómero (-) de 2-(2-etilsulfanil-1-hidroxi-1-metil-etil)-3-metil-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, el compuesto preparado como en el Ejemplo 88 anterior (1 equivalente) se disolvió en acetato de etilo (5 ml/mmol). Una solución acuosa separada de OXONE® (3 equivalentes) y Bu4NHSO4 (0,3 mol%) (10 ml de agua/g de OXONE®) se preparó y el pH de esta solución se ajustó a aproximadamente 7 mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico. Después del ajuste del pH, esta solución acuosa se añadió a la solución de acetato de etilo y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente. Después de 8 horas, se añadieron 3 equivalentes más de la solución de OXONE® de pH ajustado y la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió acetato de etilo (10 ml/mmol de sulfuro) y la fase acuosa se retiró. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para producir un sólido de color amarillo. Este material en bruto (sólido de color amarillo) se purificó cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo como eluyente) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 90
2-(1,2-Dihidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo
A una suspensión de 2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroxi-1-metil-etil]-1-metanosulfonil-6-trifluorometil-1Hindolo-5-carbonitrilo (9,22 g, 0,01935 mol) en metanol (150 ml) se le añadió una solución de NaOH (4,64 g 0,1161 mol) en agua (25 ml). La mezcla resultante se calentó en un baño de aceite a 50 ºC durante 4 h y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la mezcla de reacción se le añadió HCl 1 N hasta que el pH fue 3. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre MgSO4. El disolvente se retiró por destilación, el residuo se trituró con DCM y el sólido resultante se recogió por filtración produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color gris brillante. EM m/z (M-H) 283 RMN 1H (300 Hz, DMSO d6). δ 1,50 (s. 3H), 2,50 (d, J = 1,8 Hz 2H), 4,96 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H).
Ejemplo 91
2-[2-(4-Ciano-fenoxi)-1-hidroxi-1-metil-etil]-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo (Compuesto Nº 426)
A una solución de 2-(1,2-dihidroxi-1-metil-etil)-6-trifluorometil-1-H-indolo-5-carbonitrilo (209,6 mg, 0,7374 mmol) en DMF seca (4 ml) se le añadió NaH (60 mg, 1,4749 mmol, 60% en aceite mineral). Después de agitar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 4-fluorobenzonitrilo (98,15 mg, 0,8115 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de la HPLC indicara la consumición del material de partida, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con LiCl al 10% y salmuera, y se secó sobre MgSO4. La cromatografía en columna (EtOAc/Hexanos 50%-100%) proporcionó el producto del título en forma de un polvo amarillo claro. EM: ión no molecular. RMN 1H (400 Hz, MeOD). δ 1,77 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
2-[1-Hidroxi-1-metil-2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, Compuesto Nº 428
se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, produciendo el producto en forma de un sólido de color pardo-amarillo. EM: ión no molecular RMN 1H (400 Hz, DMSO d6). δ 1,69 (s. 3H),4,26(d, J =9,7 Hz, 2H), 4,33 (d, J =9,6 Hz, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,62 (t, J = 1 Hz, 1H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 12,08 (s, 1H).
2-[2-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenoxi)-1-hidroxi-1-metil-etil]-6-trifluorometil-1H-indolo-5-carbonitrilo, Compuesto Nº 429.
se preparó de forma similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 91, para producir el producto en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z (M-H) 452 RMN 1H (300 Hz, DMSO d6). 81,68 (s. 3H), 4,36 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H).
Ejemplo 92
Ensayo in vitro – Ensayo de unión por filtración al receptor de andrógenos (PANVERA)
El ensayo se desarrolló en una placa de 96 pocillos llenando cada pocillo con un volumen de reacción total de 150 μl de una solución que contenía receptor de andrógenos LBD (Panvera) 5 pmol o 30 μl de citosol de rata recién preparado, indicador [3H] R1881 (NEN) 0,5 nM, 1,5 μl (10 μM) del compuesto de ensayo o vehículo (diluido en DMSO al 30%, concentración final de DMSO al 0,75%) y 150 μl de tampón TED. (El tampón TED contenía Tris. HCl 10 mM, pH 7,4, molibdato de sodio 1 mM, EDTA 1,5 mM, DTT 1 mM y glicerol al 10% (v/v)).
El día uno, la solución que contenía el receptor, el indicador y el tampón TED se distribuyó en una placa de 96 pocillos. Después, a los pocillos individuales se les añadió el compuesto de ensayo diluido o el vehículo de control y la placa se incubó a 4 ºC durante una noche.
Después, el día dos, a cada pocillo se le añadió 20 μl de γ-globulina humana (ICN 823102), preparada a 25 mg/ml en TE, pH 8,0, y polietilenglicol 8000 al 40% 55 μl (JT Baker U222-08), preparado en TE a pH 8,0. Las placas se incubaron a 4 ºC durante 60 minutos. Durante la incubación, el colector se aclaró con PEG 8000 al 10%, preparado en TE a pH 8,0 y con PEG al 10% se humedeció previamente un Unifiltro-96 GF/C. La reacción de unión se filtró, el retenido se lavó tres veces con PEG al 10% y se secó al vacío durante un par de minutos, después se secó a 50 ºC durante 5 minutos y se sello la parte inferior de la placa. Después se añadieron 25 μl de Microscint-20 (Packard) a los pocillos con filtro y se selló la parte superior de la placa. A continuación, se realizó el recuento de los pocillos de la placa sobre un contador TopCount (Packard).
En el ensayo de unión se determinaron los valores CI50 ensayando diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente diez diluciones semilogarítmicas por duplicado comenzando a 10 μM). Los recuentos por pocillo se midieron y los valores CI50 se determinaron por regresión lineal.
Para detectar la unión al receptor de andrógenos, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se ensayaron los compuestos representativos de la presente invención y otros compuestos con resultados como se indica en la lista de la Tabla A. Para los compuestos ensayados más de una vez cada resultado se indica por separado en la lista de la siguiente Tabla.

TABLA A: Unión al receptor de andrógenos (Panvera)
ID Nº
CI50 (nM)
1
14000
2
53000
3
26000
4
7600
5
39000
8*
2650
12
39000
19
>100000
20
23500
21
>10200
22
>7700
22
>9600
23
54000
25
8800
52
150
53
1967
54
465
54
220
55
715
55
635
56
485
56
610
57
141
57
480
58
455
59
4100
60
6750
61
440
62
325
63
1550
(Cont.) (Cont.) 5
ID Nº
CI50 (nM)
64
815
65
945
66
2600
67
3000
68
19000
69
1200
70
750
75
9100
76
1244
77
1107
78
3556
79
>9500
80
6400
81
15000
82
185
82
200
83
160
83
545
84
180
85
460
86
1250
87
350
87
1650
88
5150
89
>9600
90
>9000
91
1285
92
37000
93
23000
94
15000
95
3000
96
1710
96
820
ID Nº
CI50 (nM)
97
7400
98
8500
99
5750
100
1155
101
3850
102
665
103
1650
104
930
105
105
106
225
107
9400
108
7000
109
2600
110
7700
112
4100
113
5100
114
4900
115
7700
116
1750
117
2000
253
335
254
1025
254
920
255
1255
255
3050
256
2650
257
5150
258
2450
259
915
260
2050
261
1457
262
>10000
* de acuerdo con la invención
Ejemplo 93
Unión al receptor de andrógenos usando citosol de próstata ventral de rata
Preparación de citosol de próstata de rata:
Para cada preparación se usaron ratas macho Sprague Dawley o Wistar (Charles River, 200-300 g). El día antes de preparar el citosol, se realizó la castración a las ratas usando procedimientos quirúrgicos convencionales.
Se sometió a las ratas a eutanasia por asfixia con dióxido de carbono. Las próstatas de las ratas se extirparon rápidamente y se colocaron en hielo en tubos de plástico de 50 ml previamente enfriados y pesados. En cada tubo se colocaron no más de cinco próstatas. Después, los tubos se pesaron y se calculó el peso húmedo de los tejidos prostáticos.
Al tejido prostático enfriado se añadió después 1 ml/mg de tejido de tampón de homogeneización enfriado. El tampón de homogeneización se preparó reciente mezclando Tris.HCl 10 mM, pH 7,4, molibdato de sodio 1 mM, EDTA 1,5 mM, ditiotreitol 1 mM, glicerol al 10% (v/v) y cóctel inhibidor de proteasa al 1% (Sigma P 8340).
El tejido prostático se homogeneizó en una cámara frigorífica usando un homogeneizador Polytron PT3000 (Brinkmann) previamente enfriado. La homogeneización se realizó a una velocidad determinada de 20, tres veces durante ráfagas de 10 segundos. Los tubos que contenían el tejido prostático se mantuvieron en hielo mientras se realizaba la homogeneización. El homogeneizado se dejó en reposo en hielo durante 20 segundos entre las ráfagas.
Después, el homogeneizado se colocó en tubos de ultra centrífuga de policarbonato de 3 ml previamente enfriados y se centrifugó en el rotor TLA-100 de una ultracentrifugadora TL-100 durante 12 minutos a 100.00 rpm a 4 ºC. El sobrenadante resultante se conservó en partes alícuotas de 1 ml a -80 ºC hasta necesitarse.
La unión al receptor de andrógenos se determinó de acuerdo con el protocolo descrito en el Ejemplo 86 usando el citosol de rata preparado anteriormente.
En el ensayo de unión se determinó el % de inhibición ensayando diluciones del compuesto de ensayo (normalmente duplicados de 10 μM). Se midieron los recuentos por pocillo y se determinaron los porcentajes de inhibición. En el ensayo de unión, los valores CI50 de unión al receptor de andrógenos se determinaron ensayando diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente diez diluciones semilogarítmicas por duplicado comenzando a 10 μM). Se midieron los recuentos por pocillo y los valores CI50 se determinaron por regresión lineal.
Para detectar la unión al receptor de andrógenos, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se ensayaron los compuestos representativos de la presente invención y otros compuestos con resultados como se indica en la lista de la Tabla B. Para los compuestos ensayados más de una vez cada resultado se indica por separado en la lista de la siguiente Tabla.
TABLA B Unión al receptor de andrógenos (citosol de rata)
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
1
22 1000 nM
2
2,5 1000 nM
3
6,6 1000 nM
4
10,75 1000 nM
5
5,5 1000 nM
8*
-2 1000 nM
12
47,5 1000 nM
18
38 3000 nM
17
88 3000 nM
19
-55 1000 nM
20
-28,5 1000 nM
21
-41,5 1000 nM
(Cont.) (Cont.) (Cont.) (Cont.) (Cont.) 5
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
22
5,325 1000 nM
22
-12,2 1000 nM >7700
23
-1,5 1000 nM 6000
24
2 1000 nM
25
-83,5 1000 nM
26
21 1000 nM
27
14 1000 nM 3100
28
-3,4 1000 nM 7000
29
-1,8 1000 nM 4700
30
-7,7 1000 nM 4100
31
20 1000 nM 4050
32
34 1000 nM 43000
33
11 1000 nM 29000
34
18 1000 nM 5700
35
-19 1000 nM 4200
36
-34 1000 nM >100000
37
25 1000 nM 3600
38
16 1000 nM 8800
39
6 1000 nM >6100
40
-2,5 1000 nM 3800
41
20 1000 nM 2300
42
23 1000 nM 7100
43
5,8 1000 nM 9100
47
81 3000 nM
49
48 3000 nM
52
94,5 1000 nM 79
53
9,75 1000 nM
54
5,5 1000 nM
55
180
55
5,5 1000 nM
56
38,5 1000 nM
57
100
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
57
78,5 1000 nM
58
79,5 1000 nM
59
67,5 1000 nM 220
60
44,5 1000 nM >10000
61
73 1000 nM
62
69 1000 nM
63
47,5 1000 nM
64
61,5 1000 nM
65
47,5 1000 nM
66
-12 1000 nM
67
25,5 1000 nM
68
36 1000 nM
69
31 1000 nM
70
33,65 1000 nM
75
13,15 1000 nM
76
-30,5 1000 nM
77
-9,25 1000 nM
78
16,56 1000 nM
79
48,5 1000 nM
80
-24,95 1000 nM
81
5,2 1000 nM
82
69,75 1000 nM 640
82
83 , 1000 nM
83
69 1000 nM
83
120
84
86 1000 nM 240
85
78,5 1000 nM 110
85
89 1000 nM
86
72,5 1000 nM 240
87
85 1000 nM
87
61,5 1000 nM 120
88
-17,45 1000 nM
90
-2,5 1000 nM
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
91
36 1000 nM
92
14,68 1000 nM
93
35 1000 nM
94
21,8 1000 nM
95
56,5 1000 nM
96
74 1000 nM
96
59 1000 nM
97
25 1000 nM
98
-31 1000 nM
99
8,5 1000 nM
100
80 1000 nM
101
-24,94 1000 nM
102
73,5 1000 nM 140
104
94,5 1000 nM
104
110 3000 nM
105
61,5 1000 nM 98
106
63 1000 nM 300
107
1,5 1000 nM
108
17,5 1000 nM
109
49 1000 nM
110
58,5 1000 nM
112
39,5 1000 nM
113
-17,5 1000 nM
113
75,5 1000 nM
114
61 1000 nM
115
54,5 1000 nM 1300
116
28,4 1000 nM
117
32,5 1000 nM
118
80,5 3000 nM
120
130 3000 nM
121
86 3000 nM
122
83,5 3000 nM
123
77 3000 nM
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
123
15 3000 nM
124
66,5 3000 nM
124
4,4 3000 nM
125
21 3000 nM
126
-30 3000 nM
127
-35 3000 nM
127
36 3000 nM
128
25 3000 nM
129
39,5 3000 nM
130
32,55 3000 nM
131
120 3000 nM
132
64,5 3000 nM
133
54 3000 nM
135
130 3000 nM
136
38 3000 nM
137
57,5 3000 nM
138
110 3000 nM
139
87,5 3000 nM
139
31,5 3000 nM
140
47 3000 nM
141
-4,5 3000 nM
142
92 3000 nM
143
14 3000 nM
144
79 3000 nM
145
58 3000 nM
147
68 3000 nM
148
94 3000 nM
149
94 3000 nM
149
77 3000 nM
150
120 3000 nM
151
100 3000 nM
152
97 3000 nM
154
29 3000 nM
ID Nº
% de Inhibición Concentración CI50 (nM)
155
-6,1 3000 nM
156
66 3000 nM
158
52 3000 nM
159
93 3000 nM
160
65 3000 nM
161
39 3000 nM
162
0,69 3000 nM
164
52 3000 nM
165
52 3000 nM
168
41 3000 nM
169
62 3000 nM
170
80 3000 nM
171
18 3000 nM
171
320
173
32 3000 nM
176
90 3000 nM
253
33,5 1000 nM
254
670
254
41 1000 nM
255
26 1000 nM
258
35,4 1000 nM
261
14,05 1000 nM
262
-8,4 1000 nM
265
93,5 3000 nM
266
12,4 3000 nM
267
79 3000 nM
267
28 3000 nM
268
-3,3 3000 nM
*de acuerdo con la invención
Ejemplo 94
Ensayo de unión al receptor de andrógenos de células COS-7 enteras, transducción de adenovirus
Día Uno:
Se sembraron células COS-7 en placas de 96 pocillos a 20.000 células por pocillo, en una solución de DMEM/F12 (GIBCO) que contenía suero bovino fetal tratado con carbón vegetal al 10% (v/v) (Hyclone) y sin rojo de fenol. Después las células se incubaron durante una noche a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% (v/v).
Día Dos:
Se prepararon soluciones del compuesto de ensayo diluyendo, si fuera necesario, el compuesto de ensayo en DMSO al 100% (v/v). Cada dilución produjo una solución que era 625X la concentración de ensayo final deseada.
Después, 1 ml de DMEM/F12 sin rojo de fenol se transfirió con una pipeta a cada uno de los pocillos de un bloque de ensayo de 96 pocillos de 2 ml. Después 4 μl del compuesto de ensayo 625X se transfirieron con una pipeta a cada uno de los pocillos del bloque de ensayo. Los pocillos se mezclaron cuidadosamente con la pipeta.
En un tubo de centrífuga estéril de 15 ml o 50 ml, se preparó una dilución de metil-trienolona marcada con tritio 2,5 nM en DMEM/F12 sin rojo de fenol ([3H]R1881; Perkin-Elmer).
En un tubo de centrífuga estéril de 15 ml o 50 ml, se preparó una dilución en DMEM/F12 del adenovirus AdEasy+rAR a una moi (multiplicidad de infección) de 1:50 por pocillo.
El medio se retiró de las placas de 96 pocillos por inversión y las placas se secaron muy pronto, invertidas sobre un paño estéril. Después de retirar el medio, tan pronto como fuera posible, a cada pocillo, por duplicado, se añadieron 40 μl del compuesto de ensayo diluido. Después a cada pocillo se le añadieron 40 μl de [3H]R1881 2,5 nM y 20 μl de adenovirus diluido. Las placas después se incubaron durante 48 horas a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% (v/v).
Día Cuatro:
El medio se retiró de las placas incubadas anteriores por inversión y se secaron. Después cada pocillo se lavó con 0,35 ml de PBS 1X. Después el PBS se retiró de las placas por inversión y las placas se secaron.
Después a cada pocillo se añadieron 50 μl de Tritón X-100 (Sigma) al 0,5% (v/v) en PBS 1X y las placas se colocaron en un agitador rotatorio durante 5 minutos. El contenido de cada pocillo se transfirió después a una placa de escintilación OptiPlate-96 (Packard). Después a cada pocillo se añadieron 0,2 ml de Microscint-20 (Packard) y se realizó el recuento de los pocillos sobre un TopCount (Packard).
En el ensayo de unión e porcentaje de inhibición se determinó ensayando diluciones del compuesto de ensayo (normalmente por duplicado de 10 μM). Los recuentos por pocillo se midieron y se determinaron los porcentajes de inhibición. En el ensayo de unión los valores CI50 de la unión al receptor de andrógenos se determinaron ensayando diluciones en serie del compuesto de ensayo (normalmente diez diluciones semilogarítmicas por duplicado comenzando a 10 μM). Los recuentos por pocillo se midieron y los valores CI50 se determinaron por regresión lineal.
Para detectar la unión al receptor de andrógenos, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, se ensayaron los compuestos con resultados como se indica en la lista de la Tabla C. A menos que se indique otra cosa, el % de inhibición de unión a COS se determinó usando una concentración de 3000 nM. Para los compuestos ensayados más de una vez, cada resultado se indica por separado en la lista de la siguiente Tabla

TABLA C: Unión a COS
ID Nº
% de Inhibición CI50 (nM)
10
>3000
11
>3000
17
>1500
47
78 >1000
49
30 >3000
50
7
(Cont.) (Cont.) (Cont.) (Cont.)
ID Nº
% de Inhibición CI50 (nM)
51
54
104
94 1000
118
>1500
118
62 >1300
120
86 205
121
72 >1800
122
66 >1600
123
82 >1800
123
32 >3000
124
54 >880
124
11 >3000
125
30
126
29
127
41
127
74 >1200
128
21 >1500
129
10
130
-8
131
84 >1600
132
8,7 >3000
133
65 >1500
134
>10000
135
98 320
136
4,8 526,7
137
73 >1500
138
78 317
139
94 63
139
97 252,5
140
51,5 >1500
141
42
141
>3000
142
90 220
143
68 >1500
ID Nº
% de Inhibición CI50 (nM)
144
375
145
84,7 36,7
147
6,1 >3000
148
32 >2400
149
63 780
149
78 >790
150
81 165
150
74 626,5
151
>970
151
55 2185,5
152
39 108
154
50
155
35
156
42 >1000
156
52 >1000
158
62 160
158
56 550
159
90 240
160
84 250
161
20
162
56
164
68 >1000
165
69 >3000
166
3000
167
>3000
168
60 >3000
169
90 48
170
67 >3000
171
92 145
171
94
173
17 >3000
175
>3000
176
75 1500
ID Nº
% de Inhibición CI50 (nM)
177
90 88
180
24
185
92 61
189
100 280
190
100 292
191
65 840
192
86 82
194
80 320
196
53
197
86 >3000
198
55
199
82 310
200
97 1000
201
86 340
202
50
206
-40
207
-35
207
39
208
-26
208
-22
209
61 1843,3
211
43
212
86 98
213
71 >600
214
>3000
217
792,4
217
38 >3000
217
61 493,1
217
69 149,1
219
6,2
220
34
222
42 1584
225
82 141,6
ID Nº
% de Inhibición CI50 (nM)
230
49
231
73 665
231
78 >3000
233
95 45,6
233
81
234
71 539,4
235
78 519,7
236
83 105
240
48
241
48
242
92 305,1
244
32
245
47
246
70 616,2
247
90 60,7
248
24
250
79
251
85 220
252
68 >3000
265
86 585
266
38
267
75 264
267
79 89,6
268
42
Ejemplo 95
Ensayo funcional del receptor de andrógenos en L929, transducción de adenovirus Día Uno: Células L929 se sembraron en placas de 96 pocillos a 20.000 células por pocillo, en DMEM/F12 (GIBCO) que 5 contenía suero bovino fetal tratado con carbón vegetal al 10% (v/v) (Hyclone) y sin rojo de fenol. Después las placas se incubaron durante una noche a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% (v/v). Día Dos: Se prepararon diluciones del compuesto de ensayo en DMSO al 100% (v/v), si fuera necesario. Cada dilución se hizo a 1250X la concentración de ensayo final deseada. 10 En primer lugar, 2 ml de DMEM/F12 sin rojo de fenol se transfirió con pipeta a los pocillos de un bloque de ensayo de 96 pocillos de 2 ml. Después, 4 μl de las diluciones del compuesto de ensayo 1250X se transfirieron con pipeta a
cada pocillo del bloque de ensayo. Las mezclas en el interior de los pocillos se mezclaron cuidadosamente con la pipeta.
En un tubo de centrífuga estéril de 15 ml o 50 ml, se preparó una dilución de R1881 (metil-trienolona) 2,5 nM (2,5X) en DMEM/F12 sin rojo de fenol.
5 En un segundo tubo de centrífuga de 15 ml o 50 ml, se preparó una solución que contenía el mismo volumen que el primero y el mismo volumen de DMSO al 100% (v/v) que el volumen de R1881 usado en el primer tubo.
En un tubo de centrífuga estéril de 15 ml o 50 ml, se preparó una dilución en DMEM/F12 del adenovirus AdEasy+rAR a una moi de 1:50 por pocillo.
El medio se retiró de las placas de 96 pocillos por inversión y se secaron muy pronto invertidas. Después de retirar el
10 medio, tan pronto como fuera posible, se añadieron a cada pocillo, por duplicado, 40 μl del compuesto de ensayo sin marcar. A cada pocillo escogido para el ensayo antagonista se añadieron 40 μl de la dilución R1881 2,5 nM. A cada pocillo escogido para el ensayo agonista se añadieron 40 μl de dilución de DMSO. Después, a los pocillos se añadieron 20 μl de adenovirus diluido. Las placas se incubaron durante 48 horas a 37 ºC en una atmósfera humidificada con CO2 al 5% (v/v).
15 Día Cuatro:
A cada pocillo se le añadieron 100 μl de sustrato de ensayo luciferasa Steady-Glo (Promega) y las placas se colocaron en un agitador rotatorio durante 1 minuto. Después las placas se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante una hora. Después, el contenido de cada pocillo se transfirió a una placa de microtitulación blanca (Packard) y se realizó la lectura sobre un Luminoskan Ascent (Thermo Lab Systems).
20 A menos que se indique otra cosa la actividad en porcentaje del RA L929 se determinó ensayando diluciones de los compuestos del ensayo usando una concentración de 3000 nM. El porcentaje de inhibición de L929 se determinó ensayando diluciones del compuesto de ensayo usando una concentración de 3000 nM. Los valores CE50 y CI50 se determinaron ensayando diluciones en serie de los compuestos de ensayo (normalmente diez diluciones semilogarítmicas por duplicado comenzando a 10 μM). La actividad luciferasa por pocillo se midió y los valores CE50
25 y CI50 se determinaron por regresión lineal
Para determinar la actividad funcional los compuestos se ensayaron en el receptor de andrógenos de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente con resultados como se indican en la lista de la Tabla D. Para los compuestos ensayados más de una vez, cada resultado se indica, por separado, en la lista de la siguiente Tabla.
TABLA D: ENSAYO FUNCIONAL DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS EN L929
ID Nº
% de Actividad % de Inhibición CE50 (nM) CI50 (nM)
47
2 75
49
2 8
50
2 36
51
2 -39
104
9 18
118
-2 a 8000 nM 63 >8000 3067,5
120
-5 44
121
-4 54
122
10 35
123
-4 1
123
1 a 8000 nM 30
124
-4 20
124
-4 99
125
-5 28
(Cont.) (Cont.) (Cont.)
ID Nº
% de Actividad % de Inhibición CE50 (nM) CI50 (nM)
126
-5 25
127
-5 66
127
-5 32
128
-4 44
129
-5 -8
130
-5 46
131
-5 -4
132
-5 48
133
-4 19
135
0 40
136
0 75
137
0 77
138
0 19
139
0 43
139
1 91
140
0 78
141
0 42
142
0 78
143
0 67
144
0 82
145
1 94
147
0 43
148
0 77
149
2 77
150
0 a 8000 nM >8000 303,4
151
-1 a 8000 nM >8000 533,4
154
2 7
155
2 -2
156
2 35
156
2 23
158
3 21
158
2 29
ID Nº
% de Actividad % de Inhibición CE50 (nM) CI50 (nM)
159
2 82
160
1 76
161
2 24
162
2 64
164
2 71
165
1 100
168
3 26
169
2 98
170
2 67
171
-1 a 8000 nM 101 >8000 366
171
11 70
173
2 40
176
3 81
177
2 89
180
2 -11
185
2 97
189
3 85
190
1 97
191
2 -6
192
8 89
194
2 40
196
13 -119
197
2 -26
198
7 24
199
2 59
200
1 96
201
2 83
202
1 21
206
5 88
207
1 101
207
-1 101 >8000 492,2
208
1 24
209
-3 a 8000 nM 87 >8000 372,4
ID Nº
% de Actividad % de Inhibición CE50 (nM) CI50 (nM)
211
-1 88
212
-3 101
213
-1 a 8000 nM 92 >8000 371,8
217
0 a 8000 nM 87 >8000 969,4
217
414,7
217
5 80 810
218
0 62
219
-3 103
220
-3 103
221
-1 23
222
0 a 8000 nM 61 >8000 2406,7
223
0 a 8000 nM 100 >8000 277,4
225
1 97 228,9
230
0 45
231
0 75 3184,4
231
-1 37
233
0 97 69,2
234
-1 99 214,6
235
3 95 1842,7
236
2 103 821,3
240
0 47
251
-1 90 200
252
1 65 3100
265
-1 65
266
-4 65
267
-5 -13
267
0 19
268
9 83
Ejemplo 96
Ensayo in vivo del peso de la próstata ventral y de la vesícula seminal
Una vez al día, durante cinco días, ratas macho Sprague Dawley (Charles River) inmaduras (de aproximadamente 50 g) castradas, se trataron con el compuesto de ensayo (normalmente mediante administración por vía oral a 40 mg/kg en un volumen de 0,3 ml, en ciclodextrina al 30% o vehículo metilcelulosa al 0,5%) y con propionato de testosterona (administrado por inyección subcutánea en el cogote a 2 mg/kg, en un volumen de 0,1 ml en aceite de sésamo). Al sexto día, las ratas se sometieron a eutanasia por asfixia con dióxido de carbono. Se extirparon las próstatas ventrales y las vesículas seminales y se determinaron sus pesos en húmedo. La actividad del compuesto de ensayo se determinó como el porcentaje de inhibición de los pesos tisulares potenciados con testosterona, con un grupo de control tratado con vehículo establecido al 0% y un grupo de control tratado solo con testosterona establecido al 100%.
Un compuesto de ensayo se consideró “activo” si el peso de la próstata no ajustado al peso era ≤ 40 mg o si el % de inhibición del peso de la próstata, ajustado al peso corporal era ≥40% a una dosificación de 2 mg/día. Los valores ID50, si se determinan, de ≤ 15 mg/día también indica un compuesto “activo”.
Los compuestos Nos 136, 139, 140, 142, 143, 159, 165, 167, 169, 170, 171, 171, 175, 176, 177, 181, 185, 190, 191, 192, 202, 205, 206, 207, 208, 209, 212, 213, 217, 222, 223, 224, 225, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 243, 244, 250, 251, 252, 275, 276, 277, 278, 284, 288, 289, 291, 319, 327, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 344, 345, 347, 349, 354, 357 y404 se ensayaron de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se determinó que eran “activos”.
Los compuestos Nos 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 17, 18, 47, 49, 50, 51, 85, 104, 113, 118, 123, 124, 126, 127, 129, 131, 133, 134, 135, 137, 138, 141, 146, 152, 153, 155, 156, 158, 160, 161, 162, 164, 166, 168, 173, 180, 189, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 204, 218, 219, 220, 221, 228, 234, 235, 240, 241, 242, 245, 247, 266, 267, 268, 269, 270, 273, 274, 279, 280, 281, 282, 285, 285, 287, 290, 294, 295, 317, 318, 322, 323, 324, 325, 326, 353, 397, 403, 405, 407, 408, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 426, 428, 429, 445 y 446 se ensayaron de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente y se determinó que eran “inactivos”. Obsérvese que, aunque algunos de estos compuestos han podido o no demostrar un efecto sobre el peso prostático y/o vesical, se indican en el presente documento como “inactivos” y no cumplen los criterios especificados definidos anteriormente.
Ejemplo 97
Como un ejemplo, se formularon 50 mg del Compuesto Nº 222, preparado como se ha descrito anteriormente, con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gelalina dura de tamaño 0.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I)
    X es O; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, alquenilo inferior o alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 4; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino,-C (O)-(alquilo inferior), -C(O)-(alcoxi inferior), -C(O)-N(RA)2,- -S(O)0-2-(alquilo inferior), -SO2-N(RA)2, -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior), -N(RA)-C(O)-(alquilo inferior sustituido con halógeno) y arilo; en el que cada RA se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo inferior; en la que el arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 es -(CH2)1-4-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno y -(CH2)1-4Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-S(O)0-2-, -O- y -O-C(O); en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquenilo inferior, arilo, aralquilo, bifenilo, cicloalquilo, cicloalquil-(alquilo inferior), heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior); en el que el grupo cicloalquilo, arilo o heteroarilo, solo o como parte de un grupo sustituyente esta opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior, di(alquilo inferior)amino, -S(O)0-2-(alquilo inferior) y -SO2N(RA)2; en el que "inferior" se refiere a una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono con la condición de que cuando Z sea O entonces R6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno y R2 sea hidrógeno, entonces R3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior y carboxi;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es -(CH2)1-4-Z-R6 y en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en -S-, -SO- y -SO2-.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es -(CH2)1-4-Z-R6 y en el que Z se selecciona entre el grupo que consiste en -O- y -O-C(O)-.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que
    R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquilo inferior, el alquenilo inferior o el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con -Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido con halógeno, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, -C(O)-(alquilo inferior),-C (O)-(alcoxi inferior), , -NH-C(O)-(alquilo inferior), -NH-C(O)-(trifluorometil) y fenilo; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino inferior o di(alquilo inferior)amino; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1;
    R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 es -(CH2)-Z-R6; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)1-2Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -S(O)0-2-, -O- y -O-C(O)-; en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, halógeno, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, cicloalquilo, arilo, aralquilo, bifenilo, heteroarilo y heteroaril-(alquilo inferior)-; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo, como formando parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alcoxi inferior o -S(O)0-2-(alquilo inferior); con la condición de que cuando Z sea O, entonces R6 sea distinto de alquenilo inferior; con la condición adicional de que cuando R4 sea hidrógeno, b sea 0, c sea 0, R7 sea hidrógeno y R2 sea hidrógeno, entonces R3 sea distinto de CH2-O-fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo inferior y carboxi;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4
    X es O; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior y ciano; en el que el alquinilo inferior está opcionalmente sustituido en el átomo de carbono terminal con Si(alquilo inferior)3; a es un número entero de 0 a 3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, -NHC(O)-CF3, -C(O)-(alcoxi inferior) y fenilo sustituido con un halógeno; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y -Si(alquilo inferior)3; R2 es -(CH2)-S(O)0-2-(alquilo inferior); R3 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, -(CH2)1-2Z-R6; en el que cada Z se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en-O-, -S-, -SO-, -SO2- y -O- C(O)-; en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo inferior, alquenilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y -(alquilo inferior)-heteroarilo; en el que el arilo o heteroarilo, tanto solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, nitro, amino, (alquilo inferior)amino, di(alquilo inferior)amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo o fenilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5
    X es O ; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, -CH=GH2, -CCH, ciano y -CC-Si(CH3)3: a es un número entero de 0 a 3; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, flúor, bromo, yodo, metilo, trifluorometilo, metoxi, ciano, nitro, amino, -NHC(O)-CF3, metoxicarbonilo y 3-clorofenilo; b es un número entero de 0 a 1; c es un número entero de 0 a 1; R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y -Si(CH3)3; R2 es -CH2-S-etilo;
    -
    R3 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, clorometilo, trifluorometilo, -CH2-O-(4-cianofenilo), -CH2O-(3-nitrofenilo), -CH2-O-(3-trifluorometil-1-4-nitro-fenilo), -CH2-S-metilo, -CH2-S-etilo, -CH2-S-butilo, -CH2-Spropilo, -CH2-S-isopropilo, -CH2-S-isobutilo, -CH2-S-alilo, -CH2-S-fenilo, -CH2-S-(2-clorofenilo); -CH2-S-(4clorofenilo), -CH2S-(4-fluorofenilo), -CH2-S-(4-metoxifenilo), -CH2S-(4-carboxifenilo), -CH2-S-(4-hidroxifenilo), CH2-S-(4-nitrofenilo), -CH2-S-(4-aminofenilo), -CH2-S-(4-dimetilamino-fenilo), -CH2-S-(3,4-diclorofenilo), CH2-S(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2S-bencilo, -CH2-S-ciclopentilo, -CH2S-ciclohexilo, -CH2-S-(2-tienil-metilo), -CH2-S-(2furil-metilo), -CH2S-(2-piridil-metilo), -CH2-SO-etilo, -CH2-SO-fenilo,-CH2-SO-(3,4-diclorofenil),-CH2-SO-(2,2,2-trifluoroetil),-CH2SO-bencilo,-CH2-SO2-metilo, -CH2-SO2-etilo, -CH2SO2-propilo, -CH2SO2-(4-fluorofenilo), CH2SO2-(4-hidroxifenilo), -CH2SO2-(4-aminofenilo), -CH2SO2-(4-dimetilaminofenilo), -CH2SO2-(4-metoxifenilo), CH2SO2-(2,2,2-trifluoroetilo), -CH2-SO2-bencilo, -CH2CH2-S-metilo, -CH2CH2-SO-metilo, -CH2CH2-SO2-metilo, CH2-O-C(O)-(2-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(3-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-clorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4fluorofenilo), -CH2-O-C(O)-(4-nitrofenilo), CH2-O-C(O)-(4-metil-fenilo), -CH2O-C(O)-(4-metoxi-fenilo), -CH2-OC(O)-(2-trifluoro-metil-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-t-butil-fenilo), -CH2-O-C(O)-fenilo, -CH2-O-C(O)-(3,4-dicloro-fenilo), -CH2O-C(O)-(2,6-dicloro-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-dimetil-amino-fenilo), -CH2-O-C(O)-(4-bifenilo), -CH2-O-C(O)-(2piridilo), -CH2-O-C(O)-(3-piridilo) y -CH2-O-C(O)-(5-cloro-6-benzotienilo);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la 5 reivindicación 1.
  8. 8.
    Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  9. 9.
    Un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia.
  10. 10.
    El uso de un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de un 10 medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de andrógenos.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en carcinoma de próstata, hiperplasia prostática benigna (HPB), hirsutismo, alopecia, anorexia nerviosa, cáncer de mama, acné, SIDA, caquexia, anticoncepción masculina y potenciación de la función masculina, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la
    15 reivindicación 1.
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