CN102091068A

CN102091068A - 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物

Info

Publication number: CN102091068A
Application number: CN2010106206226A
Authority: CN
Inventors: J·C·兰特; Z·隋; J·J·菲奥尔德利索; W·蒋; X·张
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2004-05-03
Filing date: 2005-04-01
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2025-04-01
Also published as: WO2005110985A3; US20080070970A1; CN102091068B; AR048723A1; US20110021785A1; CN1980891A; MY143211A; TW200604171A; ES2371170T3; US20050250740A1; CA2565205A1; WO2005110985A2; EP1771413B1; US7288553B2; AU2005243239B2; EP2078712A1; EP1771413A2; AU2005243239C1; US8394971B2; AU2005243239A1

Abstract

本发明涉及吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物、含它们的药用组合物以及它们在治疗由雄激素受体介导的疾病和病症中的应用。

Description

作为选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物

本申请是申请号为“200580022236.4”，发明名称为“作为选择性雄激素受体调节剂(SARMS)的吲哚、苯并呋喃和苯并噻吩衍生物”的发明专利申请的分案申请。

交互参考的相关申请

本申请要求于2004年5月3日提交的美国临时申请号60/567,489的权益，其全文通过引用结合于本文。

发明领域

本发明涉及新的吲哚衍生物、含它们的药用组合物和它们在治疗由雄激素受体介导的疾病和病症中的应用。更具体地说，本发明的化合物用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症、秃发、神经性食欲缺乏、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质，作为男性避孕药和/或作为男性性功能增强剂。

发明背景

雄激素是动物合成代谢的类固醇激素，它控制肌肉和骨骼质量、生殖系统的成熟、第二性征的发展和保持雄(男)性的生育能力。在女人中，睾酮在大多数靶组织中被转化为雌激素，但是雄激素自身可在正常女性生理中，例如，在大脑中起重要作用。在血清中发现的主要雄激素为睾酮，这是在组织诸如睾丸和垂体中有效的化合物。在前列腺和皮肤中，睾酮通过5α-还原酶的作用被转化为二氢睾酮(DHT)。DHT为比睾酮更具效能的雄激素，因为它与雄激素受体结合得更牢。

象所有的类固醇激素一样，雄激素与靶组织细胞内的特异性受体，在此为雄激素受体结合。它为核受体转录因子家族成员。雄激素与受体的结合激活它并使之与邻近于靶基因的DNA结合位点结合。从此它与共同激活蛋白(coactivator proteins)和碱基转录因子互相作用以调节基因的表达。因此，经由它的受体，雄激素导致细胞中的基因表达发生变化。这些变化最后在细胞的代谢产出、分化或增殖方面产生靶组织的生理学上可见的结果。

虽然，雄激素受体功能调节剂已经用于临床有些时候了，类固醇(Basaria，S.，Wahlstrom，J.T.，Dobs，A.S.，J.Clin Endocrinol Metab(2001)，86，pp5108-5117；Shahidi，NT.，Clin Therapeutics，(2001)，23，pp1355-1390)和非类固醇(Newling，D.W.，Br.J.Urol.，1996，77(6)，pp 776-784)化合物具有与它们的药理学参数相关的显著的缺点，包括男子女性型乳房、乳房触痛和肝毒性。另外，在接受使用香豆素的抗凝治疗的患者中，已观察到药物-药物间的相互作用。最后，对于苯胺过敏的患者可被非类固醇抗雄激素剂的代谢所危害。

雄激素受体的非类固醇激动剂和拮抗剂用于治疗多种病症和疾病。更具体地说，雄激素受体激动剂可被用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、女性多毛症、秃发、神经性食欲缺乏、乳腺癌和痤疮。雄激素受体拮抗剂可被用于男性避孕、增强男性性功能，以及用于治疗癌症、AIDS、恶病质和其它病症。

虽然如此，对小分子的、雄激素受体的非类固醇拮抗剂仍有需求。申请人现在描述作为雄激素受体调节剂的新的一系列吲哚衍生物。

发明简述

本发明涉及式(I)化合物

X选自O、S和NR¹；

R¹选自氢、低级烷基、氟化的低级烷基、-SO₂-(低级烷基)、-SO₂-苯基、-SO₂-甲苯基、-(CH₂)-(氟化的低级烷基)、-(低级烷基)-CN、-(低级烷基)-C(O)-O-(低级烷基)、-(低级烷基)-O-(低级烷基)和-(低级烷基)-S(O)_0-2-(低级烷基)；

R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基和氰基；其中低级烷基、低级链烯基或低级炔基在末端碳原子上被-Si(低级烷基)₃任选取代；

a为0-4的整数；

R⁵选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-C(O)-(低级烷基)、-C(O)-(低级烷氧基)、-C(O)-N(R^A)₂、-S(O)_0-2-(低级烷基)、-SO₂-N(R^A)₂、-N(R^A)-C(O)-(低级烷基)、-N(R^A)-C(O)-(卤素取代的低级烷基)和芳基；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

其中芳基被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的取代基任选取代；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

R²选自氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)_1-4-Z-R⁶；

R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)_1-4-Z-R⁶；

其中每个Z独立选自-S(O)_0-2-、-O-、-O-C(O)-、-NH-和-N(低级烷基)-；

其中每个R⁶独立选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级链烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(低级烷基)、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；

其中环烷基、芳基或杂芳基，不论单独或者作为取代基的一部分，被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代；

条件是当Z为O、NH或N(低级烷基)时，则R⁶不是低级链烯基；

进一步的条件是当R²为甲基时，则R³不是甲基；

进一步的条件是当X为NR¹，R¹为氢或低级烷基，b为1，c为0，R⁴为氢，R⁷为氢，a为0(R⁵不存在)和R²为CF₃时，则R³不是CF₃；

进一步的条件是当X为NH，R⁴为甲基，b为0，c为0，R⁷为氢，a为0(R⁵不存在)和R²为甲基时，则R³不是CF₃；

进一步的条件是当X为NR¹，R¹为氢或低级烷基，R⁴为氢或甲基，b为0，c为0，R⁷为氢，a为0(R⁵不存在)和R²为氢或甲基时，则R³不是-(CH₂)_1-2-N(R^A)-(低级烷基)或-(CH₂)₃-N(R^A)-(苄基)；

进一步的条件是当X为NH，R⁴为氢，b为1，c为0，R⁷为氢，a为0(R⁵不存在)和R²为氢时，则R³不是-(CH₂)-NH-(低级烷基)；

进一步的条件是当X为NH，R⁴为氢，a为0(R⁵不存在)，R⁷为氢，b为0，c为0和R²为CF₃时，则R³不是-CH₂-O-C(O)-CH₃；

进一步的条件是当X为NH，R⁴为氢，a为0(R⁵不存在)，R⁷为氢，b为1，c为1和R²为氢时，则R³不是-CH₂-O-C(O)-CH₃；

进一步的条件是当X为NR¹，R¹为氢或甲基，R⁴为氢或甲基，b为0，c为0，a为0(R⁵不存在)，R⁷为氢和R²为氢时，则R³不是-CH₂-O-低级烷基或-CH₂-O-苄基；

进一步的条件是当X为O，R⁴为氢，b为0，c为0，R⁷为氢和R²为氢时，则R³不是CH₂-O-苯基，其中苯基被一个至两个独立选自低级烷基、羟基取代的低级烷基、羧基和-C(O)-(低级烷氧基)的取代基任选取代；

或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式(II)化合物

其中

X选自O、S和NR¹；

a为0-4的整数；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

为含1至2个选自O、N或S的杂原子的4至7元饱和的或部分不饱和的环结构(即不是芳环)；其中4至7元饱和的或部分不饱和的环结构被选自-(L¹)_0-1-R⁸的取代基任选取代；

其中L¹选自-(CH₂)_1-4-、-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_1-4-、-C(O)O-和-C(O)O-(CH₂)_1-4；

其中R⁸选自芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代；

条件是当X为NH或N(CH₃)，R⁴为氢，b为0，c为0，R⁷为氢或甲基和a为0(R⁵不存在)时，则

不是被低级烷基或芳烷基任选取代的哌啶基；

或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式(III)化合物

其中

为含一个或两个氮原子的6元杂芳基环结构；

Y为NR¹；

a为0-4的整数；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)_1-4-Z-R⁶；

条件是当Z为O、NH或N(低级烷基)时，则R⁶不是低级链烯基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的例证是包含药学上可接受的载体和此处描述的任何化合物的药用组合物。本发明的例证为通过使此处描述的任何化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明的例证为制备药用组合物的方法，该方法包括使此处描述的任何化合物和药学上可接受的载体混合。

本发明的例证为在有需要的患者中治疗由雄激素受体介导的疾病和病症的方法，所述方法包括给予患者有效治疗量的、此处描述的任何化合物或药用组合物。

本发明的一个实例为用于在有需要的患者中治疗选自前列腺癌、良性前列腺增生、多毛症的雄激素受体调节的疾病的方法，或用于男性避孕的方法，所述方法包括给予患者有效量的、此处描述的任何化合物或药用组合物。

本发明的另一个实例为此处描述的任何化合物在制备药物中的应用，所述药物用于在有需要的患者中治疗：(a)前列腺癌、(b)良性前列腺增生、(c)多毛症、(d)秃发、(e)神经性食欲缺乏、(f)乳腺癌、(g)痤疮、(h)AIDS、(i)恶病质，用于(j)男性避孕或用于(k)增强男性性功能。

发明详述

本发明涉及式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物

其中，

a、b、c、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷如在此定义，用作敏感性雄激素受体调节剂用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、多毛症(hirsitutism)、秃发、神经性食欲缺乏、乳腺癌、痤疮、AIDS、恶病质、作为男性避孕药和/或作为男性性功能增强剂。

在实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中

X选自O、S和NR¹；

R¹选自氢、低级烷基、氟化的低级烷基、-SO₂-(低级烷基)、-(CH₂)-(氟化的低级烷基)、-(低级烷基)-CN、-(低级烷基)-C(O)-O-(低级烷基)、-(低级烷基)-O-(低级烷基)和-(低级烷基)-S(O)_0-2-(低级烷基)；

a为0-4的整数；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)_1-4-Z-R⁶；

其中环烷基、芳基或杂芳基，不论单独或是作为取代基的部分被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代；

及其药学上可接受的盐。

在一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物，其中

X选自O、S和NR¹；

a为0-4的整数；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

为含1至2个选自O、N或S的杂原子的4至7元饱和的或部分不饱和的环结构；其中4至7元饱和的或部分不饱和的环结构被选自-(L¹)_0-1-R⁸的取代基任选取代；

及其药学上可接受的盐。

在一实施方案中，本发明涉及式(III)化合物，其中

为含一个或两个氮原子的6元杂芳基环结构；

Y为NR¹；

a为0-4的整数；

其中每个R^A独立选自氢或低级烷基；

b为0-1的整数；

c为0-1的整数；

R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃；

R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)_1-4-Z-R⁶；

其中每个R⁶独立选自低级烷基、卤素取代的低级烷基低级链烯基、芳基、芳烷基、联苯基、环烷基、环烷基-(低级烷基)、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；

其中环烷基、芳基或杂芳基，不论单独或者为取代基的部分被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代；

及其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案是式(Ia)化合物

即其中b和c各为0的式(I)化合物。本发明的一个实施方案为其中R²不是-(CH₂)_1-4-Z-R⁶的式(Ia)化合物。本发明的另一个实施方案为其中R³选自-(CH₂)_1-4-Z-R⁶的式(Ia)化合物。

本发明的一个实施方案为其中R³是-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶的式(Ia)化合物。本发明的另一个实施方案为其中R³选自-(CH₂)_1-4-NH-R⁶或-(CH₂)_1-4-N(低级烷基)-R⁶的式(Ia)化合物。本发明的再一个实施方案为其中R³选自-(CH₂)_1-4-O-R⁶或-(CH₂)_1-4-O-C(O)-R⁶的式(Ia)化合物。

在本发明的实施方案中，

为吡啶基。在本发明的另一个实施方案中，

选自

优选地，

选自在本发明的另一个实施方案中，

选自

本发明的一个实施方案为其中R³是-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶的式(III)化合物。本发明的另一个实施方案为其中R³选自-(CH₂)_1-4-NH-R⁶或-(CH₂)_1-4-N(低级烷基)-R⁶的式(III)化合物。本发明的再一个实施方案为其中R³选自-(CH₂)_1-4-O-R⁶或-(CH₂)_1-4-O-C(O)-R⁶的式(III)化合物。

在本发明的实施方案中，

为含1至2个选自O、N或S的杂原子的4至7元饱和的或部分不饱和的环结构；其中4至7元饱和的或部分不饱和的环结构被选自-(L¹)_0-1-R⁸的取代基任选取代。

在本发明的实施方案中，L¹选自-(CH₂)_1-4-、-C(O)-和-C(O)-(CH₂)_1-4-。

在本发明的实施方案中，R⁸选自芳基和杂芳基；其中芳基或杂芳基被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代。

在本发明的实施方案中，选自四氢-噻吩基、四氢-噻喃基和哌啶基。

在本发明的另一个实施方案中，

为哌啶基，其中哌啶基被选自芳基、芳基-羰基、芳烷基或芳烷基-羰基的基团任选取代，其中在哌啶基上的芳基或芳烷基取代基被一个或多个，优选一个或两个，更优选一个选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和低级烷基-磺酰基的取代基任选取代。

在本发明的再一个实施方案中，

为哌啶基，其中哌啶基被选自苄基、氟代-苄基、氯代-苄基、二氯代-苄基、甲基-苄基、甲氧基-苄基、三氟甲基-苄基、叔丁基-苄基、甲基磺酰基-苄基、苄氧基-羰基或氯苯基-羰基的基团任选取代。

在本发明的实施方案中，a为0-3的整数。优选地，a为0-2的整数。更优选地，a为1-2的整数。

在本发明的实施方案中，b为0和c为1。在本发明的另一个实施方案中，b为1和c为0。在本发明的再一个实施方案中，b为0和c为0。

在本发明的实施方案中，X为O或NR¹。优选地，X为NR¹。

在本发明的实施方案中，R¹选自氢、低级烷基、氟化的低级烷基、-(低级烷基)-CN、(低级烷基)-O-(低级烷基)、(低级烷基)-S(O)_0-2-(低级烷基)、-SO₂-(低级烷基)、-SO₂-苯基和-SO₂-甲苯基。

在本发明的另一个实施方案中，R¹选自氢、低级烷基、氟化的低级烷基、-(低级烷基)-CN、(低级烷基)-O-(低级烷基)、(低级烷基)-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-(低级烷基)。

在本发明的另一个实施方案中，R¹选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基-磺酰基、低级烷氧基-低级烷基、氰基-低级烷基和低级烷基-硫代-低级烷基。优选地，R¹选自氢、甲基、乙基、2，2，2-三氟乙基、甲基-磺酰基、甲氧基-甲基、氰基-甲基和甲硫基-甲基。

在本发明的实施方案中，R²选自氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基和-(CH₂)-Z-R⁶，其中Z选自-S(O)_0-2-，优选Z为-S-。优选R²选自氢、甲基、乙基、三氟甲基和-CH₂-S-乙基。

在本发明的另一个实施方案中，R²选自氢和低级烷基。优选地，R²选自氢和甲基。更优选地，R²为甲基。在另一个实施方案中，R²选自氢和三氟甲基。

在本发明的实施方案中，R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、-(CH₂)_0-2-Z-R⁶。

在本发明的另一个实施方案中，R³选自甲基、氯甲基、三氟甲基、-CH₂-O-(4-氰基苯基)、-CH₂-O-(3-硝基苯基)、-CH₂-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)、-S-甲基、-S-异丙基、-S-环己基、-S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO₂-(4-氯苯基)、-SO₂-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-甲基、-CH₂-S-乙基、-CH₂-S-丁基、-CH₂-S-丙基、-CH₂-S-异丙基、-CH₂-S-异丁基、-CH₂-S-烯丙基、-CH₂-S-苯基、-CH₂-S-(2-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氟苯基)、-CH₂-S-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-S-(4-羧基苯基)、-CH₂-S-(4-羟基苯基)、-CH₂-S-(4-硝基苯基)、-CH₂-S-(4-氨基苯基)、-CH₂-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-S-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-S-苄基、-CH₂-S-环戊基、-CH₂-S-环己基、-CH₂-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH₂-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH₂-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH₂-SO-乙基、-CH₂-SO-苯基、-CH₂-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO-苄基、-CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-SO₂-乙基、-CH₂-SO₂-丙基、-CH₂-SO₂-(4-氟苯基)、-CH₂-SO₂-(4-羟基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-氨基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-SO₂-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-SO₂-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO₂-苄基、-CH₂CH₂-S-甲基、-CH₂CH₂-SO-甲基、-CH₂CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氯代苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-三氟甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-苯基、-CH₂-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-联苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH₂-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH₂-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。

在本发明的另一个实施方案中，R³选自甲基、氯甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-异丙基、-S-环己基、-S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO₂-(4-氯苯基)、-SO₂-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-甲基、-CH₂-S-乙基、-CH₂-S-丁基、-CH₂-S-丙基、-CH₂-S-异丙基、-CH₂-S-异丁基、-CH₂-S-烯丙基、-CH₂-S-苯基、-CH₂-S-(2-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氟苯基)、-CH₂-S-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-S-(4-羧基苯基)、-CH₂-S-(4-羟基苯基)、-CH₂-S-(4-硝基苯基)、-CH₂-S-(4-氨基苯基)、-CH₂-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-S-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-S-苄基、-CH₂-S-环戊基、-CH₂-S-环己基、-CH₂-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH₂-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH₂-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH₂-SO-乙基、-CH₂-SO-苯基、-CH₂-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO-苄基、-CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-SO₂-乙基、-CH₂-SO₂-丙基、-CH₂-SO₂-(4-氟代苯基)、-CH₂-SO₂-(4-羟基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-氨基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-SO₂-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-SO₂-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO₂-苄基、-CH₂CH₂-S-甲基、-CH₂CH₂-SO-甲基、-CH₂CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-苯基、-CH₂-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-联苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH₂-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH₂-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。

在本发明的另一个实施方案中，R³选自-CH₂-S(O)_0-2-R⁶，其中R⁶选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、芳基、芳烷基、联苯基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中芳基或杂芳基，不论单独或者作为取代基的一部分，被一个或多个，优选一个至三个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、-S(O)_0-2-(低级烷基)和-SO₂-N(R^A)₂的取代基任选取代；且其中每个R^A独立选自氢或低级烷基。优选地，R³选自-CH₂-S(O)_0-2-(低级烷基)、更优选地，R³选自-CH₂-S-(低级烷基)和-CH₂-SO₂-(低级烷基)。

在本发明的实施方案中，Z选自-S(O)_0-2-、-O-和-O-C(O)-。在本发明的另一个实施方案中，Z选自-S(O)_0-2-和-O-C(O)-。在本发明的另一个实施方案中，Z选自-S-、-SO-和-SO₂-，优选Z选自-S-和-SO₂-。在本发明的另一个实施方案中，Z选自-NH-和-N(低级烷基)-。在本发明的再一个实施方案中，Z选自-O-和-O-C(O)-，优选Z为-O-C(O)-。

在本发明的实施方案中，R⁶选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、联苯基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)-；其中芳基或杂芳基，不论单独或者作为取代基的一部分，被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或-S(O)_0-2-(低级烷基)的取代基任选取代。

在本发明的另一个实施方案中，R⁶选自低级烷基、低级链烯基、卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和-(低级烷基)-杂芳基；其中芳基或杂芳基，不论单独或者作为取代基的部分，被一个或多个，优选一个或两个，独立选自卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或苯基的取代基任选取代。

优选地，R⁶选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、烯丙基、环戊基、环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-羧基苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基-苯基、3，4-二氯苯基、2，6-二氯-苯基2-三氟甲基-苯基、2，2，2-三氟乙基、苄基、2-噻吩基-甲基、2-呋喃基-甲基、2-吡啶基-甲基、4-联苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和5-氯-6-苯并噻吩基。

在本发明的实施方案中，R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基和氰基；其中低级烷基、低级链烯基或低级炔基在末端碳原子上被-Si(低级烷基)₃任选取代。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自氢、卤素、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、氰基和-CC-Si(CH₃)₃。优选地，R⁴选自氢、氯代、碘代、溴代、甲基、乙基、-CH＝CH₂、-CCH、氰基和-CC-Si(CH₃)₃。

在本发明的实施方案中，R⁵选自卤素、低级烷基、卤素取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素取代的低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、-C(O)-(低级烷基)、-C(O)-(低级烷氧基)、-NH-C(O)-(低级烷基)、-NH-C(O)-(三氟甲基)和苯基；其中苯基被一个或多个，优选一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的取代基任选取代。

在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自卤素、氰基、硝基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、羧基、低级烷基-羰基、低级烷氧基-羰基、卤化的低级烷基，优选氟化的低级烷基、-NHC(O)-CF₃、苯基和被卤素取代的苯基。优选地，R⁵选自氯、氟、溴、氰基、硝基、氨基、三氟甲基、-NHC(O)-CF₃、甲氧基-羰基和氯代-苯基。

在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、-NH-C(O)-CF₃、-C(O)-低级烷氧基和被卤素取代的苯基。优选地，R⁵选自氯代、溴代、氟代、碘代、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、硝基、氨基、-NH-C(O)-CF₃、甲氧基-羰基-和3-氯代苯基。

在本发明的实施方案中，R⁷选自氢、低级烷基和-Si(低级烷基)₃。在本发明的另一个实施方案中，R⁷选自氢、低级烷基和Si(甲基)₃。优选地，R⁷选自氢、甲基和三甲基-甲硅烷基。

在本发明的实施方案中，R²不是甲基和R³不是甲基。优选地，R²不是低级烷基和R³不是低级烷基。

在本发明的实施方案中，X为O。在本发明的另一个实施方案中，X为NR¹，且R¹选自氢、(低级烷基)-磺酰基(优选甲基-磺酰基)、苯基磺酰基、甲苯基磺酰基(优选对甲苯基磺酰基)、低级烷基(优选甲基或乙基)、-CH₂-(氟化的低级烷基)(优选2，2，2-三氟乙基)、氰基-(低级烷基)(优选氰基-甲基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)(优选甲氧基-甲基)和(低级烷基)-S-(低级烷基)(优选甲硫基-甲基)。

在本发明的另一个实施方案中，X为O。在本发明的另一个实施方案中，X为NR¹，且R¹选自氢、(低级烷基)-磺酰基(优选甲基-磺酰基)、低级烷基(优选甲基或乙基)、-CH₂-(氟化的低级烷基)(优选2，2，2-三氟乙基)、氰基-(低级烷基)(优选氰基-甲基)、(低级烷基)-O-(低级烷基)(优选甲氧基-甲基)和(低级烷基)-S-(低级烷基)(优选甲硫基-甲基)。

在本发明的实施方案中，R⁷为氢或低级烷基(优选甲基)。在本发明的另一个实施方案中，b和c各为0。

在本发明的实施方案中，R⁴选自氢、卤素(优选氯代、溴代或碘代)、氰基、低级烷基(优选甲基或乙基)、低级链烯基(优选-CH＝CH₂)、低级炔基(优选-CCH)和-CC-Si(CH₃)₃。在本发明的另一个实施方案中，R⁴选自氢和低级烷基，优选地，R⁴为氢或甲基。

在本发明的实施方案中，a为0-3的整数，优选1-3，以及R⁵选自卤素(优选氯代、溴代或氟代)、硝基、氨基、氰基、(低级烷氧基)-羰基(优选甲氧基-羰基)、三氟甲基、-NHC(O)-CF₃和卤素取代的苯基(优选氯苯基)。

在本发明的实施方案中，R²选自氢、低级烷基、三氟甲基和-(CH₂)-S(O)_0-2-R⁶，其中R⁶选自低级烷基(优选甲基或乙基)。优选地，R²选自氢、甲基、乙基、三氟甲基和-CH₂-S-乙基。在本发明的另一个实施方案中，R²选自氢和低级烷基。优选地，R²选自氢和甲基。更优选地，R²为甲基。在另一个实施方案中，R²选自氢和三氟甲基。

在本发明的实施方案中，R³选自低级烷基、卤素取代的低级烷基、-(CH₂)_0-2-Z-R⁶；其中Z选自-S-、-SO-、-SO₂-和-O-C(O)-；且其中R⁶选自低级烷基、低级链烯基、卤素取代的低级烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和-(低级烷基)-杂芳基；其中芳基或杂芳基被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基或苯基的取代基任选取代。

在本发明的另一个实施方案中，R³选自低级烷基(优选甲基)、卤素取代的低级烷基(优选氯甲基或三氟甲基)、-(CH₂)_0-2-S(O)_0-2-R⁶和-(CH₂)-OC(O)-R⁶；其中R⁶选自低级烷基(优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基)、卤素取代的烷基(优选2，2，2-三氟乙基)、低级链烯基、低级炔基、苯基(被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基、三氟甲基、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、低级烷基、低级烷氧基、苯基、杂芳基的取代基任选取代)、芳烷基(优选苄基)、环烷基(优选环戊基或环己基)和杂芳基(优选噻吩基、呋喃基或吡啶基)(其中杂芳基被选自低级烷基的取代基任选取代)。

在一实施方案中，R³选自甲基、氯甲基、三氟甲基、-CH₂-O-(3-硝基苯基)、-CH₂-O-(4-氰基苯基)、-CH₂-O-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)、-S-甲基、-S-异丙基、-S-环己基、S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO₂-(4-氯苯基)、-SO₂-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-甲基、-CH₂-S-乙基、-CH₂-S-丁基、-CH₂-S-丙基、-CH₂-S-异丙基、-CH₂-S-异丁基、-CH₂-S-烯丙基、-CH₂-S-苯基、-CH₂-S-(2-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氟苯基)、-CH₂-S-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-S-(4-羧基苯基)、-CH₂-S-(4-羟基苯基)、-CH₂-S-(4-硝基苯基)、-CH₂-S-(4-氨基苯基)、-CH₂-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-S-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-S-苄基、-CH₂-S-环戊基、-CH₂-S-环己基、-CH₂-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH₂-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH₂-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH₂-SO-乙基、-CH₂-SO-苯基、-CH₂-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO-苄基、-CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-SO₂-乙基、-CH₂-SO₂-丙基、-CH₂-SO₂-(4-氟苯基)、-CH₂-SO₂-(4-羟基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-氨基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-SO₂-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-SO₂-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO₂-苄基、-CH₂CH₂-S-甲基、-CH₂CH₂-SO-甲基、-CH₂CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-苯基、-CH₂-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-联苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH₂-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH₂-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。

优选地，R³选自甲基、氯甲基、三氟甲基、-S-甲基、-S-异丙基、-S-环己基、S-苯基、-S-(4-氯苯基)、-S-(4-氟苯基)、-S-(3，4-二氯苯基)、-S-(4-氨基苯基)、-SO₂-(4-氯苯基)、-SO₂-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-甲基、-CH₂-S-乙基、-CH₂-S-丁基、-CH₂-S-丙基、-CH₂-S-异丙基、-CH₂-S-异丁基、-CH₂-S-烯丙基、-CH₂-S-苯基、-CH₂-S-(2-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氟苯基)、-CH₂-S-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-S-(4-羧基苯基)、-CH₂-S-(4-羟基苯基)、-CH₂-S-(4-硝基苯基)、-CH₂-S-(4-氨基苯基)、-CH₂-S-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-S-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-S-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-S-苄基、-CH₂-S-环戊基、-CH₂-S-环己基、-CH₂-S-(2-噻吩基-甲基)、-CH₂-S-(2-呋喃基-甲基)、-CH₂-S-(2-吡啶基-甲基)、-CH₂-SO-乙基、-CH₂-SO-苯基、-CH₂-SO-(3，4-二氯苯基)、-CH₂-SO-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO-苄基、-CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-SO₂-乙基、-CH₂-SO₂-丙基、-CH₂-SO₂-(4-氟苯基)、-CH₂-SO₂-(4-羟基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-氨基苯基)、-CH₂-SO₂-(4-二甲基氨基-苯基)、-CH₂-SO₂-(4-甲氧基苯基)、-CH₂-SO₂-(2，2，2-三氟乙基)、-CH₂-SO₂-苄基、-CH₂CH₂-S-甲基、-CH₂CH₂-SO-甲基、-CH₂CH₂-SO₂-甲基、-CH₂-O-C(O)-(2-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(3-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氯苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-氟苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-硝基苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-甲氧基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-三氟-甲基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-叔丁基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-苯基、-CH₂-O-C(O)-(3，4-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2，6-二氯-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-二甲基-氨基-苯基)、-CH₂-O-C(O)-(4-联苯基)、-CH₂-O-C(O)-(2-吡啶基)、-CH₂-O-C(O)-(3-吡啶基)和-CH₂-O-C(O)-(5-氯-6-苯并噻吩基)。

在本发明的实施方案中，a为2和R⁵选自卤素(优选氯代)、硝基、氰基和三氟甲基。在本发明的另一个实施方案中，b和c各为0。在本发明的另一个实施方案中，R⁴为氢。在本发明的另一个实施方案中，R⁷为氢。在本发明的另一个实施方案中，R¹选自H和低级烷基-磺酰基(优选甲基-磺酰基)。

在本发明的实施方案中，

为含1至2个选自O、S或N的杂原子的5至6元饱和的或部分不饱和的环结构；其中的5至6元饱和的或部分不饱和的环被选自芳烷基(其中芳烷基被一个或两个独立选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基和三氟甲基的取代基任选取代)、芳基(其中芳基被一个或两个独立选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基和三氟甲基的取代基任选取代)和芳烷氧基-羰基的取代基任选取代。

优选地，

选自四氢-噻吩-3-基、(S)-四氢-噻吩-3-基、(R)-四氢-噻吩-3-基、四氢-噻喃-4-基、4-(1-苄氧基-羰基-哌啶基)、4-(1-苄基-哌啶基)、4-哌啶基、4-(1-(4-氯苯基)-羰基-哌啶基)、4-(1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲基-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-氟-苄基)-哌啶基)、4-(1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-氯-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-叔丁基-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲基磺酰基-苄基)-哌啶基)、4-(1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶基)和4-(1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶基)。

在本发明的实施方案中，

为吡啶基。在本发明的另一个实施方案中，R¹为氢。在本发明的另一个实施方案中，a为1和R⁵选自氰基或三氟甲基。在本发明的另一个实施方案中，b和c各为0。在本发明的另一个实施方案中，R²为低级烷基(优选甲基)。

在本发明的实施方案中，R³选自卤化的低级烷基和-(低级烷基)-S(O)_0-2-R⁶。优选地，R³选自氯甲基和-CH₂-S-R⁶。优选地，R³选自氯甲基、-CH₂-S-乙基、-CH₂-S-苯基、-CH₂-S-(4-氯苯基)、-CH₂-S-(4-氟苯基)和-CH₂-S-环己基。

在本发明的实施方案中，R⁶选自低级烷基、环烷基和芳基(其中芳基被卤素任选取代)。优选地，R⁶选自乙基、环己基、苯基、4-氯苯基和4-氟苯基)。

本发明的一个实施方案为式(I)化合物，其中R¹选自氢或甲基-磺酰基，R⁴选自氢、卤素、氰基、-CH＝CH₂、-CCH或-CC-Si(CH₃)₃(优选R⁴选自氢、卤素或氰基，更优选R⁴为氢或卤素)，R⁷为氢，R²和R³各为甲基，b为0，c为0，a为1-2的整数，每个R⁵独立选自卤素(优选溴代或氯代)、氰基、硝基和三氟甲基和R⁵基团结合于5和6位置上。

本发明的另外的实施方案，包括其中对于一个或多个在此定义的变量的选择的取代基(即

a、b、c、X、Y、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁷)独立选择为任何单个的取代基或从在此定义的完整列表(complete list)中选出的取代基的任何子集(subset)的那些实施方案。

在本发明的实施方案中，结合于R²、R³和-(CH₂)C-OR⁷(即在下表中标出星号的(*)碳原子)的碳原子的立体构型为(+)构型。在本发明的另一个实施方案中，结合于R²、R³和-(CH₂)C-OR⁷(即在下表中标明星号的(*)碳原子)的碳原子的立体构型为(-)构型。

本发明的代表性化合物列于下表1、2、3、4和5中。在表2、3、4和5中，表头标记有″*″符号的栏表示叔碳的立体构型。″+″和″-″构型基于实验测定。(绝对构型可或未可被测定到)。符号″±″表示构型的混合物。符号″n/a″表示不存在立体中心。除非另外指明，对于列于下表的、其中R²含-SO-基团的化合物，所述的手性中心作为构型的混合物存在。

表1：式(II)化合物

37	H	4-(1-(4-氟-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃
				38	H	4-(1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃

39	H	4-(1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃
				40	H	4-(1-(4-氯-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃
41	H	4-(1-(4-氯-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃
				42	H	4-(1-(4-甲基-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃
43	H	4-(1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶基)	5-硝基、6-CF₃

表2：式(I)化合物

(a)适于这些化合物的立体构型不是经实验测定的。然而，化合物由立体选择性前体制备。更具体地说，化合物#151、155、195、231、232、242、247和250从化合物#150制备；化合物#156和241从化合物#149制备；化合物#248、249、349、350、351、353和354从化合物#217制备；化合物#252、397、398和401从化合物#233制备；化合物#345、346、347和348从化合物#355制备。因此所列出的立体构型是基于前体的立体构型。

(b)化合物#113、114、116和117用在SO基团的S的单一构型制备，尽管相对构型和绝对构型未被测得。

表3：式(I)化合物

表4：式(I)化合物

表5：式(III)化合物

本发明的其它代表性化合物列于下表6中。

表6

除非另外指明，在此使用的术语“卤素”应该指氯、溴、氟和碘。

除非另外指明，在此使用的术语“烷基”，不论单独或者作为取代基的部分，包括直链和支链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，“低级”当与烷基一起使用时，意指由1-4个碳原子组成的碳链。

除非另外指明，在此使用的术语“卤素取代的低级烷基”应该指其中一个或多个氢原子被卤素原子置换的上述定义的低级烷基。适合的实例包括，但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟-乙-1-基、氯甲基、氟甲基等。类似地，术语“氟化的低级烷基”应该指其中一个或多个氢原子被氟原子置换的上述定义的低级烷基。适合的实例包括，但不限于氟甲基、氟乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟-乙-1-基等。

除非另外指明，在此使用的“烷氧基”应该是指以上描述的直链或支链烷基基团的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。

除非另外指明，在此使用的术语“环烷基”应该指任何稳定的4至8元单环的、饱和的环系统，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

除非另外指明，在此使用的“芳基”应该是指未取代的碳环芳香基团诸如苯基、萘基等。

除非另外指明，在此使用的“杂芳基”应该是指任何含至少1个选自O、N和S的杂原子的，任选含1-3个独立选自O、N和S的另外的杂原子的5或6元单环芳环结构；或者是含至少1个选自O、N和S的杂原子，任选含1-4个独立选自O、N和S的另外的杂原子的9或10元的双环芳环结构。杂芳基可被相连在环的任何杂原子或碳原子上，以形成稳定的结构。

适合的杂芳基的实例包括，但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、purazolyl、异

唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基(furazanyl)、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、蝶啶基等。

在此使用的符号“*”应该是指存在立体形成(stereogenic)中心。

当具体的基团被“取代”(如环烷基、芳基、杂芳基等)，则那个基团可有独立选自取代基列表中的一个或多个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1至2个取代基。

提及取代基，术语“独立地”意指当可能存在多于1个这样的取代基时，这样的取代基可彼此相同或不同。

在本公开全文中使用的标准命名法下，首先描述指定的侧链的末端部分，接下来是相连点的邻近的官能团。因而，例如，“苯基-(C₁-C₆烷基)-氨基羰基-(C₁-C₆烷基)”取代基指的是下式的基团

在本公开全文中使用的标准命名法下，在中心的取代基将被指定，这样X(或Y)原子编号为1，其余的环原子以逆时针方向顺序编号。例如，对于式(I)化合物，在中心的取代基应该被指定为结合于连接的下列位置：

在本说明书中，特别是在流程和实施例中使用的缩写如下：

AR ＝雄激素受体

BPH ＝良性前列腺增生

Bu₄NHSO₄或TBAHS ＝四丁基硫酸氢铵

DABCO ＝1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷

DCM ＝二氯甲烷

DIPEA或DIEA或iPr₂NEt ＝二异丙基乙胺

DHT ＝二氢睾酮

DMAC ＝N，N-二甲基乙酰胺

DMAP ＝4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMEM/F12 ＝Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基

/F12

DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO ＝二甲基亚砜

DTT ＝二硫苏糖醇

EDTA ＝乙二胺四乙酸

Et₂O ＝乙醚

EtOAc ＝乙酸乙酯

EtOH ＝乙醇

HPLC ＝高效液相色谱

KOAc ＝乙酸钾

mCPBA ＝间氯过氧苯甲酸

MeOH ＝甲醇

NBS ＝N-溴代琥珀酰亚胺

NCS ＝N-氯代琥珀酰亚胺

NIS ＝N-碘代琥珀酰亚胺

NMP ＝1-甲基2-吡咯烷酮

NMR ＝核磁共振

PdCl₂(PPh₃)₂ ＝双(三苯膦)氯化钯(II)

Pd₂(dba)₃ ＝三[μ-[(1，2-η：4，5-η)-(1E，4E)-1，5-联

苯基-1，4-戊二烯-3-酮]]钯

PdCl₂(dppf) ＝1，1′-二(联苯基膦基)二茂铁氯化钯

Pd(OAc)₂ ＝乙酸钯(II)

Ph₃P ＝三苯膦

OTBS ＝叔丁基-二甲基甲硅烷氧基

OXONE

＝单过硫酸三钾盐

PBS ＝磷酸缓冲盐水

TBAF ＝四丁基氟化铵

TE或TED Buffer ＝Tris HCl+EDTA(四乙酸乙二胺)

TEA或Et₃N ＝三乙胺

THF ＝四氢呋喃

TMS ＝三甲基甲硅烷基

Tris HCl ＝三[羟甲基]氨基甲基盐酸盐

在此使用的术语“患者”，指为接受治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

在此使用的术语“有效治疗量”，意指在被研究人员、兽医、医生或其它临床医生观察的组织系统、动物或人中，引起生物学或药物反应(包括，但不限于缓解被治疗的疾病或病症的症状)的活性化合物或药物的量。

在此使用的术语“组合物”意指包含含有特定量的特定成分的产物，以及任何直接或间接地产生于指定量中的指定成分的组合的产品。

依据本发明的化合物至少具有1个手性中心，它们可因此作为对映体存在。而当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可因此存在非对映异构体。应该理解，所有这些异构体及其混合物均被包含在本发明的范围内。再有，所述化合物的某些结晶形式可作为多晶物存在，如此也包含在本发明的范围之内。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水化物)或与普通的有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包含在本发明的范围内。

依据本发明的用于化合物的制备方法，产生立体异构体的混合物，这些异构体可用常规的技术诸如制备性层析分离。所述化合物可以以外消旋的形式制备，或单个对映体可或者通过对映体特异性合成或者通过拆分制备。化合物可例如通过标准技术被拆分为它们的组成的对映体，所述技术包括诸如通过与光学活性的酸，诸如(-)-二-对甲苯酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰--L-酒石酸形成盐，接着分级结晶和使游离碱再生，形成非对映异构体对。还可通过形成非对映异构体的酯或酰胺，接着用层析分离，除去手性辅助剂拆分化合物。作为选择，所述化合物可用手性HPLC柱拆分。

在本发明化合物的任何制备方法中，可能需要的和/或预期的是，保护在任何涉及的分子上的敏感的或反应性基团。这可通过诸如那些在Protective Groups in Organic Chemistry，编著J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所描述的常规的保护基团实现。保护基团可在方便的后续阶段用本领域已知的方法除去。

本发明在其范围内包括本发明的化合物的前药。通常，这样的前药将为所述化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需的化合物。因而，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或用未具体公开的但其经给予患者后可在体内转化为特定化合物的化合物，对所描述的多种疾病进行治疗。对于适合的前药衍生物的选择和制备的常规方法，例如，在Design of Prodrugs，编著H.Bundgaard，Elsevier，1985中有描述。

为了在药物中应用，本发明的化合物的盐是指“药学上可接受的盐”。然而，其它盐可用于依据本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备。适合的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可，例如，通过使化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述酸有诸如盐酸、硫酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，本发明的化合物携带酸性部分，适合的其药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，如季铵盐。代表性的药学上可接受的盐包括如下：

乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、盐酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐(edetate)、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙烷磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、十二酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、溴代甲烷、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、十八酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐teoclate、甲苯磺酸盐、三碘化物(triethiodide)和戊酸盐。

可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括以下：

酸，包括乙酸、2，2-二氯乳酸、酰化的氨基酸、脂肪酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、十八烷酸、丁二酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；和

碱，包括氨、L-精氨酸、苄乙胺(benethamine)、苯乍生(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇和氢氧化锌。

本发明还包括与药学上可接受的载体一起的、含一个或多个式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物的药用组合物。含一个或多个此处描述的、作为活性成分的本发明化合物的药用组合物，可依据常规的药物配制技术，通过将一种或多种化合物与药用载体密切混合制备。依据所需的给药途径(如，口服、胃肠外)，载体可采用广泛的不同的形式。因而，对于液体口服制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，诸如散剂、胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可用诸如糖的物质包衣或包上肠溶衣，以调整吸收的主要部位。对于胃肠外给药，载体通常由无菌水组成，而其它成分可以被加入以增加溶解性和防腐性能。可注射的混悬剂或溶液剂也可用水性载体加上适当的添加剂制备。

为了制备本发明的药用组合物，依据常规的药物配制技术，将作为活性成分的一个或多个本发明的化合物与药用载体密切混合，所述载体根据预期给药(如口服或胃肠外诸如肌肉给药)的制剂形式，可取用广泛的不同的形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如，混悬剂、酏剂和溶液、适合的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、芳香剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如，散剂、胶囊剂、囊形片剂(caplet)、粒状胶囊剂(gelcaps)和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给予，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下，显然采用固体药用载体。如果想要，片剂可用标准技术包糖衣或肠溶衣。对于胃肠外用药，载体将通常包括无菌水，以及例如，为了如增加溶解性或防腐的目的，也可包含其它成分。还可制备可注射的混悬剂，此情况下可用适当的液体载体、助悬剂等。这里的药用组合物将包含每个剂量单位，如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、一茶匙量的口服液体剂(teaspoonful)等，需要传递如上描述的有效的剂量的一定量的活性成分。这里的药用组合物将包含每个剂量单位，如约0.01-500mg的片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、一茶匙量的口服液体剂等，和可给予的剂量为约0.05-500mg/kg/天，优选约0.05-10mg/kg/天，更优选约1.0-3.0mg/kg/天。然而，剂量可根据患者的需要、被治疗的病症的严重程度和将使用的化合物而变化。可采用或者每天给药或者周期性给药(post-periodic dosing)的用法。

优选这些组合物以下列单位剂型存在，诸如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外给药的溶液剂或混悬剂、计量定量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器装置或栓剂；用于口服、胃肠外，鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。作为选择，组合物可以适合于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如，活性化合物的不溶性盐，诸如癸酸盐，可适合于提供用于肌肉注射的贮库(depot)制剂。为了制备固体组合物诸如片剂，主要活性成分与药用载体如常规的片剂成形成分诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、十八烷酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶以及其它药用稀释剂(如水)混合形成含本发明化合物或其药学上可接受的盐的、均匀的混合物的固体预剂型(preformulation)组合物。当提及这些制剂组合物为均匀的时候，其含义是活性成分被均匀地散布于整个组合物中，这样组合物可被易于再细分成等效的剂型诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，该固体预剂型组合物被再细分成以上描述的类型的、含从0.1至约500mg本发明活性成分的单位剂型。新的组合物的片剂或丸剂可经包衣，或者以别的方式混合以提供给予延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分，后者为包封前者的外层形式。此两种成分可被在胃中起抵御分解作用的肠溶层分开，允许内部成分完整通过并进入十二指肠或使释放延迟。多种原料可用于这样的肠溶层或包衣，这样的原料包括许多聚合物酸(polymeric acid)，这样的原料有例如紫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。

其中本发明新的组合物可被掺入以用于口服或经注射给药的液体形式包括水性溶液剂、适合芳香味的糖浆剂、水性或油性混悬剂以及含有可食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的芳香味的乳剂和酏剂和类似的药用介质。用于水性混悬剂的适合的分散剂或助悬剂，包括合成的和天然的树胶诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

治疗本发明中描述的由雄激素受体介导的疾病或病症的方法，还可采用包含任何在此定义的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物进行。药用组合物可包含约0.01mg和500mg、优选约10-100mg的化合物，并且可被组合成适合用于选择的给药模式的任何形式。载体包括需要的和惰性的药用赋形剂包括，但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、芳香剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适合用于口服给药的组合物包括固体形式，诸如丸剂、片剂、囊形片剂、胶囊剂(每种包括立即释放、定时释放和缓慢释放的剂型)、颗粒剂和散剂，和液体形式，诸如溶液、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。用于胃肠外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。

本发明的化合物可方便地以单一的每天剂量给药，或总的日剂量可分成每天二次、三次或四次剂量给药。而且，用于本发明的化合物可以鼻内形式经由适合的鼻内介质的局部应用给药，或经由那些本领域内普通专业技术人员熟悉的透皮的皮肤贴片给药。为了以透皮传递系统的形式给药，在整个给药方案中，给药剂量当然将为连续性的，而不是间断性的。

例如，对于以片剂或胶囊剂的形式口服给药，活性药物成分可与口服、无毒性的、药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、丙三醇、水等混合。此外，当想要或需要时，也可将适合的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入该混合物中。适合的粘合剂包括，但不限于淀粉、明胶、天然的糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄蓍胶树胶等。

液体剂在适合加香料的悬浮剂或分散剂诸如合成的和天然的树胶，例如，黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基-纤维素等中形成。为了胃肠外给药，无菌混悬剂和溶液剂是需要的。当需要静脉给药时，使用一般含适合的防腐剂的等渗制剂。本发明的化合物还可以脂质体传递系统诸如小单层脂质囊泡(unilamellar vesicles)、大单层脂质囊泡和多层脂质囊泡的形式给药。脂质体可由多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物也可通过使用与化合物分子偶联的、作为单独的载体的单克隆抗体传递。本发明的化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚、或由棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可与一类可生物降解的聚合物偶合用以达到控制药物释放的目的，所述聚合物有例如，聚乳酸、聚ε-己内酯(polyepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸脂和水凝胶的交联的或两性分子的嵌段共聚物。

只要治疗由雄激素受体介导的疾病或病症是必需的，本发明的化合物可以以任何前述组合物并依据本领域制定的剂量方案给药。

该产物的每天剂量可在从每个成人每天0.01mg至500mg的宽范围中变化。对于口服给药，组合物优选以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克的活性成分的片剂形式的调节症状的剂量提供给接受治疗的患者。日常供应的药物的有效量在从约0.01mg/kg至约500mg/kg体重每天的剂量水平。优选地，范围为约0.5至约10.0mg/kg体重每天，最优选地，在约1.0至约3.0mg/kg体重每天。化合物可按每天1至4次的方案给药。

给药的最佳剂量可易于由本领域专业技术人员确定，并将随所使用的具体化合物、给药模式、制剂的剂量、给药途径和疾病状况的进程而变化。另外，与被治疗的具体患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数，将导致需要调整剂量。

式(I)、(II)和(III)化合物可依据以下流程概述的方法制备。

其中b为0、c为0和X为NR¹的式(I)化合物，可依据在下面流程1中概述的方法制备。

流程1

因此，使适当取代的式(V)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与碘或溴源，诸如NIS、ICI、NBS、Br₂、I₂等在有机溶剂或其混合物，诸如THF、甲醇、乙酸、THF/甲醇等中，任选在催化剂，诸如乙酸(与ICI)、甲苯磺酸(与NIS或NBS)等的存在下反应，得到相应的式(VI)化合物，其中Q分别为I或Br。

在有机碱诸如吡啶、叔丁醇钾等的存在下，使式(VI)化合物，在有机溶剂诸如THF、吡啶、DMF等中，与甲磺酰氯(或作为选择，与对甲苯磺酰氯)反应，得到相应的式(VII)化合物。

在催化剂诸如PdCl₂(PPh₃)₂、Pd₂(dba)₃、PdCl₂(dppf)等的存在下，在CuI的存在下，在有机碱的存在下，优选地，在叔胺碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMF、DMAC等中，使式(VII)化合物与适当取代的式(VIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ia)化合物。

式(Ia)化合物依据已知的方法，例如，通过使之与碱诸如NaOH、KOH、NaO(低级烷基)等，在有机溶剂或其混合物诸如甲醇/水、乙醇/水、THF等中反应，任选去保护，得到相应的式(Ib)化合物。作为选择，优选在升高至大于或等于约50℃的温度下，在有机溶剂诸如THF、DMF等中，使式(Ia)化合物与TBAF反应，得到相应的式(Ib)化合物。

其中b为0、c为0和X为NR¹的式(II)化合物以及其中b为0和c为0的式(III)化合物，可依据在上述流程1中概述的方法类似地制备。

更特别的是，通过用适当取代的式(IX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)

代替式(VIII)化合物，可制备其中b为0、c为0和X为NR¹的式(II)化合物，得到相应的式(IIa)化合物

依据已知的方法，式(IIa)化合物可进一步任选去保护，得到相应的其中R¹为氢的式(IIb)化合物。

类似地，可依据在流程1中概述的方法，通过用适当取代的式(X)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)

代替式(V)化合物1，制备式(III)化合物，得到相应的式(IIIa)化合物

依据已知的方法，式(IIIa)化合物可进一步任选去保护，得到相应的其中R¹为氢的式(IIIb)化合物。

依据在流程1中概述的方法，通过用适当取代的式(XI)、(XII)或(XIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)

代替式(VIII)化合物，可制备其中b为1和/或c为1的式(I)化合物、式(II)化合物和式(III)化合物。

式(I)化合物，其中R⁴为低级烷基，更优选甲基，可依据在流程2中概述的方法制备。

流程2

因此，在催化剂诸如乙酸钯的存在下，在碱诸如乙酸钾、DABCO等的存在下，在升高的温度下，优选地，在升高至大于或等于约70℃的温度下，更优选地，在升高至约80℃的温度下，使适当取代的式(VI)化合物与适当取代的式(XIV)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ic)化合物。

其中R⁴为低级烷基，优选甲基的式(II)化合物和式(III)化合物，可依据在流程2中概述的方法类似地制备。更具体地说，通过用适当取代的式(XV)化合物

代替式(XIV)化合物，可制备式(II)化合物。类似地，通过用适当取代的式(XVI)化合物

代替式(VI)化合物，可制备式(III)化合物。

其中R⁴不是氢或甲基的式(I)化合物，可依据在下面流程3和4中概述的方法制备。

其中R⁴是氰基的式(I)化合物，可依据在下面流程3中概述的方法制备。

流程3

因此，在碱诸如叔丁醇钾、NaH等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMAC、NMP等的存在下，使适当取代的式(Ib)化合物与碘、溴或氯源诸如NIS、NBS、NCS等反应，得到相应的式(Id)化合物，其中J分别为I、Br或Cl。

使其中J为Br或I的式(Id)化合物与CuCN在有机溶剂诸如DMF、DMAC、NMP等中反应，得到相应的式(Ie)化合物。

其中R⁴为低级烷基(但不是甲基)、低级链烯基或低级炔基的式(I)化合物，可依据在流程4中概述的方法制备。

流程4

在催化剂诸如PdCl₂(PPh₃)₄、Pd₂(dba)₃、PdCl₂(dppf)等的存在下，在CuI的存在下，在有机碱，优选叔胺碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，使其中J为Br或I的式(Id)化合物与适当取代的式(XVII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XVIII)化合物。

在有机溶剂诸如THF、MeOH、EtOH等中，使式(XVIII)化合物与试剂诸如TBAF、K₂CO₃、NaO(低级烷基)等反应，得到相应的式(If)化合物。

本领域技术人员将认识到，式(If)化合物可进一步任选用适合的还原剂诸如H₂气在催化剂诸如披钯碳、披铂碳、Lindlar′s催化剂等的存在下，在有机溶剂诸如乙酸乙酯、甲醇、乙醇等中还原，得到相应的式(I)化合物，其中炔基被转化为相应的链烯基(如通过选择还原条件以使三键部分还原)或烷基(如通过选择还原条件以使三键全部还原)。

作为选择，在催化剂诸如Pd(PPh₃)₄等的存在下，在无机盐诸如氯化锂等的存在下，使式(Id)化合物与适当取代的式(XIX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ig)化合物(例如，参见Tetrahedron.58(51)2002 pp.10181-10188)。式(Ig)化合物然后可进一步任选被还原，如以上所描述，得到相应的其中低级链烯基转化为相应的低级烷基(不是甲基)的化合物。

本领域技术人员还将认识到，其中R⁴不是氢的式(II)化合物和式(III)化合物，可依据以上流程3和4中概述的方法，通过用适当取代的式(IIb)化合物或适当取代的式(IIIb)化合物

取代流程3中的式(Ib)化合物，或通过取代适当取代的式(IId)化合物或适当取代的式(IIId)化合物

取代流程4中的式(Id)化合物，类似地制备。

式(I)化合物，特别是其中R²为-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶的式(I)化合物可依据在流程5中概述的方法制备。

流程5

因此，在催化剂诸如PdCl₂(PPh₃)₂、PdCI₂(dppf)、Pd₂(dba)等的存在下，在CuI的存在下，在有机碱，优选叔胺碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMF、DMAC等中，使其中Q为I或Br的适当取代的式(VII)化合物与其中G选自H、Cl、OTBS和S-R⁶的适当取代的式(XVIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ih)化合物。

式(Ih)化合物任选依据已知的方法去保护，得到相应的式(Ij)化合物。例如，当G为H或S-R⁶时，式(Ih)化合物可与碱诸如NaOH、KOH等在有机溶剂或其混合物诸如甲醇/水、乙醇/水、THF/水等中反应，得到其中G分别为H或-S-R⁶的相应的式(Ij)化合物。作为选择，当G为OTBS时，式(Ih)化合物可与碱诸如NaOH、KOH等在有机溶剂或其混合物诸如甲醇/水、乙醇/水、THF/水等中反应，得到其中OTBS基团(G)转化为-OH基团的相应的式(Ij)化合物。

在G为S-R⁶的式(Ij)化合物中，使式(Ij)化合物在有机溶剂或其混合物诸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM、乙酸乙酯等中进一步任选与氧化剂诸如OXONE

/TBAHS、mCPBA等反应，得到相应的式(Ik)化合物。

作为选择，在G为S-R⁶的式(Ij)化合物中，优选地，在碱诸如NaH、叔丁醇钾等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMF、NMP等中，使式(Ij)化合物进一步任选与其中E为Cl、Br或I的式(XIX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Im)化合物。

本领域技术人员将认识到，式(Im)化合物在有机溶剂或其混合物诸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM、乙酸乙酯等中，可进一步任选与氧化试剂诸如OXONE

/TBAHS、mCPBA等反应，得到其中-(CH₂)_1-4-S-R⁶取代基的-S-被氧化为相应的-SO或-SO₂-基团的相应的化合物。

本领域技术人员还将认识到，其中R²为-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶的式(III)化合物可依据在流程5中概述的方法，通过用适当取代的式(XX)化合物

代替式(VII)化合物而类似地制备。

本领域技术人员还将认识到，其中R²选自-(CH₂)_1-4-O-R⁶、-(CH₂)_1-4-NH-R⁶或-(CH₂)_1-4-N(低级烷基)-R⁶的式(I)化合物和式(III)化合物可依据在以上流程5中概述的方法，通过选择和取代适当取代的式(XVIII)化合物(其中G分别被-O-R⁶、-NH-R⁶或-N(低级烷基)-R⁶基团置换)类似地制备。

或者，依据在流程6中概述的方法，其中R²选自-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶和其中R⁶为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的式(I)化合物可由其中G为Cl的相应的式(Ih)化合物制备。

流程6

因此，在碱诸如NaOCH₃、NaO(低级烷基)、TEA等的存在下，在有机溶剂诸如甲醇、乙醇、THF等中，使其中G为Cl的适当取代的式(Ih)化合物与适当取代的式(XXI)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ik)化合物。

在有机溶剂或其混合物诸如乙酸乙酯/水、甲醇/水、DCM，乙酸乙酯等中，使式(Ik)化合物与适合的经选择的氧化剂诸如OXON E

/TBAHS、mCPBA等反应，得到相应的式(Im)化合物。

本领域技术人员还将认识到，其中R²为-(CH₂)_1-4-S(O)_0-2-R⁶的式(III)化合物可依据在流程6中概述的方法，通过用适当取代的其中G为Cl的式(IIIh)化合物

代替式(IIIh)化合物类似地制备，

其中R²选自-(CH₂)_1-4-O-C(O)-R⁶的式(I)化合物，可依据在流程7中概述的方法制备。

流程7

因此，在有机碱，优选叔胺碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DCM、乙腈等中，使适当取代的式(XXII)化合物(如前在流程5中所述制备，使其中G为OTBS的式(Ih)化合物去保护)与适当取代的酰氯，一种式(XXIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(In)化合物。

本领域技术人员还将认识到，其中R²为-(CH₂)_1-4-O-C(O)-R⁶的式(III)化合物可依据在流程7中概述的方法，通过用适当取代的其中G为OTBS的式(IIIh)化合物

代替式(Ih)化合物类似地制备。

其中R¹不是氢或其中R⁷不是氢的式(I)化合物，可依据在流程8中概述的方法制备。

流程8

因此，在碱诸如叔丁醇钾、氯化钠等的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMF、DMAC等中，使适当取代的式(Ib)化合物与其中V为Br、Cl或I的适当取代的式(XXIV)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ip)和(Iq)化合物的混合物。

本领域技术人员还将认识到，其中R¹不是氢或R⁷不是氢的式(II)化合物和式(III)化合物，可依据在流程8中概述的方法，通过用适当取代的式(IIb)或(IIIb)化合物

代替式(Ib)化合物类似地制备。

本领域技术人员还将认识到，其中b不是0和/或其中c不是0的式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物，可依据在流程2-8中概述的任何方法，通过选择和用适当取代的反应物代替对于那些在此公开的反应物类似地制备。

其中X为O的式(I)化合物和式(II)化合物，可依据此处描述的方法，经适合的起始原料的适当选择的和代替而类似地制备。

例如，式(I)化合物可依据在流程1中概述的方法，通过用适当取代的式(XXV)化合物

代替式(V)化合物制备。

其中X为S的式(I)化合物和式(II)化合物，可依据在流程9中概述的方法制备。

流程9

因此，依据已知的方法(例如，J.Het.Chem.，15(2)，1978，pp337-342)，使适当取代的式(XXVI)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与碘或碘源反应，得到相应的式(XXVII)化合物。

依据已知的方法，使式(XXVI)化合物或式(XXVII)化合物反应，得到相应的式(XXVIII)化合物，其中M为Li、Mg、Zn、Cu等，和其中式(XXVIII)化合物优选是不分离的。依据已知的方法(例如，J.Med. Chem.，46(4)，2003，pp 532-541)，使式(XXVIII)化合物与适当取代的式(XXIX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Ir)化合物。

本领域技术人员将认识到，其中X为S和其中R⁴、b和/或c分别不是氢和0的式(I)化合物，可依据在以上流程9中概述的方法，通过选择和用适当取代的反应物代替式(XXVI)化合物类似地制备。

本领域技术人员还将认识到，其中X为S的式(II)化合物，可依据在以上流程9中概述的方法，通过选择和用适当取代的环酮(例如式(XXX)化合物)，

代替式(XXIX)化合物类似地制备。

式(IX)化合物为已知化合物或可通过已知方法制备的化合物。例如，式(IX)化合物可依据在流程10中概述的方法制备。

流程10

因此，使适当取代的式(XXX)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与其中W为Br、Cl或I的式(XXXI)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)在无水有机溶剂诸如THF、乙醚等中反应，得到相应的式(IX)化合物。

式(XVIII)化合物为已知化合物或可通过已知方法制备的化合物。例如，式(XVIII)化合物可依据在流程11中概述的方法制备。

流程11

因此，在无水有机溶剂诸如THF、乙醚等中，使适当取代的、其中G选自H、Cl、OTBS和S-R⁶的式(XXXII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与其中W为Br、Cl或I的式(XXXI)化合物(已知的化合物)反应，得到相应的式(XVIII)化合物。

或者，其中R²为-CH₂-S-R⁶的式(Xl)化合物和式(XII)化合物可依据在流程12中概述的方法制备。

流程12

因此，使适当取代的式(XXXIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与(CH₃)₃Si在碱诸如氢化钠、氢化钾等的存在下，在有机溶剂诸如DMF、DMSO等中反应，得到相应的式(XXXIV)化合物。

式(XXXIV)化合物与Li-CC-TMS(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)(例如使HCC-TMS与丁基锂反应)反应，得到式(XXXV)和式(XXXVI)化合物的混合物。

使式(XXXV)化合物和/或式(XXXVI)化合物(分离的或在混合物中)与试剂诸如TBAF、K₂CO₃、NaO(低级烷基)等在有机溶剂诸如THF、甲醇、乙醇等中反应，分别得到相应的式(XIIa)化合物和/或相应的式(XIa)化合物(分离的或在混合物中)。

其中R²为-(CH₂)_1-4-S-R⁶的式(XIV)化合物，可依据在流程13中概述的方法制备。

流程13

式(XXXVII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XXXVIII)化合物(一种已知化合物或由已知方法制备的化合物)在无水有机溶剂诸如THF、乙醚等中反应，得到相应的式(XIVa)化合物。

描述以下的通用程序以帮助理解本发明，它们提供了用于完成本发明化合物的合成的经选择步骤的实施例。这些合成程序并不意味着且不应该被解释为对此后在权利要求书提出的本发明的任何方式的限制。在以下描述的通用的流程中，

代表苯基或含1至2个N原子的6元杂芳基环结构。

实施例A-氧化

将适当取代的硫化物溶解于1∶1的二氯甲烷和水的混合物中并迅速搅拌。使用催化量的硫酸氢四丁基铵作为相转移催化剂(PTC)，以介于约1％至约20％之间的量加至溶液中。接着加入3当量的OXONE

，溶液于室温下搅拌过夜。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水和/或10％的硫代硫酸钠溶液，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到残余物，用柱层析纯化。

实施例B-去保护

将适当取代的保护的吲哚衍生物或中间体溶解于甲醇和约1至约4当量的氢氧化钠溶液(1-4M)或溶解于最少量的水的氢氧化锂中。反应混合物于范围为约0℃至约50℃的温度下搅拌，反应任其进行约0.5小时至约过夜，然后将反应混合物于真空下浓缩。向残余物中加水，溶液用1N盐酸溶液酸化。水溶液用乙醚萃取2次，乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩，得到残余物。残余物用柱层析纯化。

实施例C-Sonogashira

将适合的R⁰取代的保护的苯胺(其中R⁰为低级烷基诸如甲基、苯基或甲苯基)加至圆底烧瓶中，并同时加入约5至约10摩尔％的二(三苯基膦)氯化钯(ll)和约10至约25摩尔％的碘化铜。烧瓶装配有隔膜，隔膜附有氩气、氮气或备选的惰性气体入口。经由注射器加入溶剂-四氢呋喃或二甲基甲酰胺，再加入约1.5至约2当量的三乙胺或二乙胺。溶液搅拌约1至约30分钟，或者只加入适当取代的炔或者加入在反应中使用的少量的溶剂中的适当取代的炔。反应任其进行约3至约24小时。蒸发溶液，残余物经柱层析纯化。

实施例D-炔烃

在氩气氛下，于冰浴中将0.5M的溴化乙炔镁溶液冷却下来。经由注射器分部分缓慢加入适当取代的酮，反应任其进行过夜。加入饱和氯化铵溶液至反应中，用乙醚萃取2次。乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到油。该油用Kugelrohr或经柱层析纯化。

实施例E-碘代保护的苯胺：吡啶方法，步骤1

使适当取代的苯胺或衍生物溶解于吡啶。加入约5当量的甲基磺酰氯，将溶液于室温下搅拌过夜。真空下蒸发溶液并加入乙酸乙酯至残余物中，然后倾析。此步进行多次。合并洗出液，然后用水、1N盐酸溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。

实施例F-碘代保护的苯胺：吡啶方法，步骤2

将适当取代的二甲烷磺酸酯(bismethanesulfonate)衍生物的甲醇溶液于水浴中加热至约50℃。加入于最少量的水中的氢氧化锂或氢氧化钠(约1.5当量)。溶液于约50℃下搅拌约2小时，然后任其于约室温下进行过夜。真空下除去溶剂，加入水。溶液用1N盐酸溶液酸化，固体沉淀物析出。滤掉固体并用水和戊烷洗涤。然后使固体溶于乙酸乙酯或乙醚中，有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体。

实施例G-碘代保护的苯胺：叔丁醇钾路径

将适当取代的碘代苯胺或衍生物溶解于THF，并在氩气氛下于冰浴中冷却。经约半小时经由注射器分次逐滴加入叔丁醇钾(1.0M在THF中)(约3.2当量)。将溶液搅拌约半小时并立即加入全部约1.6当量的甲磺酰氯。反应任其进行过夜。加入水和1N盐酸至溶液中，然后用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到残余物，需要时经柱层析纯化。

实施例H-碘化

将适当取代的苯胺或衍生物溶解于1∶1的THF和甲醇混合物中。然后加入约1.1当量的N-碘代琥珀酰亚胺，接下来加约5mol％的对甲苯磺酸一水合物。将溶液搅拌过夜，然后浓缩并加入乙醚。溶液用水洗涤两次以除去琥珀酰亚胺，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体，将其用戊烷或己烷研磨以除去碘。然后再过滤固体，用戊烷或己烷洗涤和干燥。

实施例I-硫化物置换

将适当取代的烷基氯溶解于甲醇。取代的芳硫基的阴离子通过使硫醇溶解于约等摩尔量的0.5M甲醇钠的甲醇液中制备。将硫醇盐溶液(约2当量)加入在甲醇中的烷基氯中并搅拌过夜。浓缩溶液，加入1N HCl，接着用乙醚萃取2次。乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到残余物。残余物经柱层析纯化。

提出以下实施例以帮助理解本发明，并不意味着且不应该被解释为以任何形式对此后在权利要求书提出的本发明进行限制。

在以下的实施例中，一些合成产物可作为已经分离出来的残余物列出。本领域普通技术人员应该理解，术语“残余物”不限于物理状态，其中产物是分离的并可包括，例如，固体、油、泡沫物、胶状物、浆状物等。

实施例1

1-(3，4-二氯-苯硫基)-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

向1-氯-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(1.0g，2.5mmol)的甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的溶液中加入3，4-二氯苯硫醇(0.64mL，5.0mmol)，接着加入0.5M甲醇钠的甲醇(10mL，5.0mmol)溶液。反应混合物于室温下搅拌过夜。第二天蒸发溶剂并加入水，溶液用1N HCl溶液酸化。溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油。粗品物质(油)经柱层析纯化3次。在纯化中所用的溶剂系统具有以下顺序：5％乙醚在二氯甲烷中、1％乙醚在二氯甲烷中，和60％乙醚在戊烷中。首先出来的产物为作为副产物的标题化合物的叔硫化物(tertiary sulfide)。从柱中收集的第二个产物收集为黄色固体的标题化合物。

MH-1＝464，MH+23＝488

实施例2

1-氯-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

向500mL圆底烧瓶中加入N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(4.3g，10.48mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.74g，1.048mmol)和碘化铜(I)(0.40g，2.096mmol)。使固体溶解于四氢呋喃(100ml)和三乙胺(2.2mL，15.72mmol)。然后用装配有接头的烧瓶抽空反应混合物，所述接头与具有真空管和氮气管的多支管相接。氩气经鼓泡通入溶液。然后用氮气填充烧瓶，此过程重复五次。然后向反应混合物中加入在少量四氢呋喃中的1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(1.61g，11.53mmol)。将反应物于氮气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入乙醚。观察到一些原料掉出。混合物通过Celite过滤，用乙醚洗涤Celite。蒸发滤液，残余物在硅胶上预吸干(pre-absorbed)。残余物经柱层析纯化，用在戊烷中的70％二氯甲烷洗脱，得到黄色固体的标题化合物。

MH-1＝321，(失去吲哚环上的甲磺酰基保护基团)

实施例3

1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

在氩气氛下，使溴化乙炔基镁(0.5M在四氢呋喃中，200mL，100mmol)的溶液于冰浴中冷却。用注射器分批加入氯丙酮(8mL，100mmol)。将溶液在氩气氛、室温下搅拌过夜。通过加入饱和氯化铵溶液(100mL)对反应物进行后处理。溶液用乙醚萃取2次，萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至出现棕色油。真空下随炉温度缓慢上升至70℃，将该油在Kugelrohr上纯化。用两个球型瓶收集蒸馏物，收集得到油样标题化合物。

实施例4

N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺

使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺(18.85g，38.61mmol)的甲醇(250mL)溶液在水浴中加热至50℃。加入于最少量的水中的氢氧化锂(1.39g，57.92mmol)。溶液搅拌2小时，温度保持在50℃到60℃之间，然后将其于室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂并加入水。倾析出水留下棕色油。水用浓盐酸酸化至pH 1。形成灰白色固体沉淀物，经过滤和用水和戊烷洗涤，干燥。使固体溶解于乙酸乙酯，溶液用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到橙色固体样标题化合物。MH-＝409

实施例5

N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺

向2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯胺(23.4g，70.5mmol)的吡啶(80mL)溶液中加入甲基磺酰氯(27.3mL，352.5)。于室温下任反应进行过夜。蒸发吡啶并多次加入乙酸乙酯至残余物中，倾析，得到棕色固体。然后滤掉棕色固体，用乙酸乙酯洗涤。合并的洗液用水、1N盐酸溶液、水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到棕色固体样标题化合物。

实施例6

2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯胺

将5-氨基-2-硝基三氟甲苯(16.25g，78.8mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)和甲醇(100mL)，向该溶液中加入对甲苯磺酸(0.18g，0.95mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(17.8g，78.8mmol)。将该溶液搅拌一整天。然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.78g，3.47mmol)和对甲苯磺酸(0.2g，1.05mmol)，在氮气氛、室温下将该溶液搅拌过夜。于真空下浓缩该溶液至少量体积。加入水(200mL)至反应混合物中，沉淀出棕色固体。过滤固体并用水洗涤，然后溶解于乙酸乙酯(100mL)和乙醚(60mL)中。有机溶液用10％硫代硫酸钠溶液(50mL)洗涤。这样产生乳状液，通过加入乙醚和水和过滤未溶解的原料，该乳状液稍稍变得澄清。分离各层，有机层用10％硫代硫酸钠溶液(50mL)洗涤，然后加入水至水层，分离各层。有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，经真空干燥，得到棕色固体样标题化合物。

MH-＝331

实施例7

1-(3，4-二氯-苯硫基)-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)- 丙-2-醇

制备3，4-二氯苯硫醇(0.04mL，0.29mmol)的DMF(3mL)的溶液。在该溶液转为黄色后，向该溶液中加入二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)。经由注射器加入1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(53mg，0.145mmol)的DMF(0.5mL)溶液，且搅拌反应混合物。2小时后，向溶液中加入水和1N HCl。滤掉灰白色固体，用水洗涤，任其干燥。固体经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到油样标题化合物。

MH+Na＝566

实施例8

1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

制备2-异丙烯基-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(2.55g，7.32mmol)的乙腈(18mL)溶液。观察到大部分固体溶解于乙腈。加入水(2mL)至反应混合物中导致有混浊出现。加入N-溴琥珀酰亚胺(1.46g，8.20mmol)，接着加入乙腈(5mL)。反应任其进行过夜。加入水，溶液用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水、然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到残余物。残余物经柱层析纯化，用在戊烷中的30、50和57％乙醚洗脱。蒸发一些含有产物的混合的流分，用乙醚研磨，得到滤出的白色固体样标题产物。

MH+Na＝387

MH-＝285(失去甲磺酰基)

实施例9

2-异丙烯基-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

该化合物采用如在通用实施例C中描述的通用Sonagashira条件，从N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(9.0g，21.9mmol)和2-甲基-1-丁烯-3-炔(6.25mL，65.7mmol)开始制备，得到微红-棕色固体样标题化合物。

实施例10

1-(4-氯-苯硫基-2-(1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

制备1-(4-氯-苯硫基)-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.18g，0.46mmol)的甲醇(10mL)溶液。然后加入1M氢氧化钠(3.2mL，3.2mmol)至反应混合物中。反应于室温下搅拌过夜后没有完成。然后加入3N氢氧化钠溶液，溶液变成乳白色。溶液逐渐地变清。加入乙醚，分离各层。水层用1N HCl酸化和用乙醚萃取。乙醚萃取液用1N HCl溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。粗物质经柱层析纯化，用30和50％乙醚/戊烷洗脱，得到固体样标题化合物。

MH-＝316

实施例11

1-(4-氯-苯硫基-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

制备1-氯-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.36g，1.25mmol)的甲醇(12mL)溶液。向该溶液中加入溶解于0.5M甲醇钠的甲醇溶液(5mL，2.50mmol)的4-氯苯硫酚(0.36g，2.50mmol)。反应于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将1N HCl加至残余物中。溶液用乙醚萃取2次，乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油。该油经柱层析纯化，用30％乙醚/戊烷洗脱，得到澄清油样标题产物。

MH+Na＝418

实施例12

1-氯-2-(1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

该化合物采用如在通用实施例C中描述的通用Sonagashira程序，从N-(2-碘-苯基)-甲磺酰胺(1.65g，5.55mmol)和1-氯-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.79g，6.66mmol)开始制备，得到棕色油。

实施例13

N-(2-碘-苯基)-甲磺酰胺

该化合物采用如在通用程序实施例F中描述的通用的吡啶方法，步骤2，从N-(2-碘-苯基)-二甲磺酰胺(19.27g，51.36mmol)开始制备，得到棕色固体样标题化合物。

MH-＝296

实施例14

N-(2-碘-苯基)-二甲磺酰胺

该化合物采用如在通用程序实施例E中描述的通用的吡啶方法，步骤1，从2-碘代苯胺(20g，91.31mmol)开始制备，得到棕色固体样标题化合物。

MH-＝296，失去甲磺酰基

实施例15

2-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯磺酰基)-丙-2-醇

向2-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯硫基)-丙-2-醇(0.42g，1.04mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入水(10mL)。快速搅拌该溶液并先后加入四丁基硫酸氢铵(12mg，0.035mmol)和OXONE

(1.02g，1.66mmol)。反应混合物转为亮黄色，任其于室温下进行过夜。反应混合物用水和二氯甲烷稀释，分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥。滤掉硫酸镁，浓缩滤液并在硅胶上预吸收，经柱层析纯化，用80％乙醚/戊烷洗脱，得到固体样标题产物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.88(brs，1H)，7.75dd，J＝5.0，8.8Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.53(s，1H)，7.05(t，J＝8.4，2H)，6.04(s，1H)，4.76(s，1H)，3.71(d，J＝14.6，1H)，3.65(d，J＝14.5，1H)，1.85(s，3H)

MH-＝434.

实施例16

1-乙烷亚磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

和

1-乙烷磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

这些化合物用如在通用程序实施例A中描述的通用的氧化程序，使用少量的OXONE

(0.35g，0.57mmol)制备。起始原料为1-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(指定的立体化学为R)(0.4g，1.1mmol)。粗物质经柱层析纯化，用3％甲醇的乙醚洗脱。首先出来的化合物为经分离为固体样的化合物#156。

MH+23＝403

接着从柱里出来的化合物为经分离为固体样的化合物#155。

MH+23＝387

实施例17

1-乙硫基-2-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用去保护程序制备。使用的起始原料为1-乙硫基-2-(5-氟-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.8g，2.0mmol)和使用的碱为4M氢氧化钠(1mL，4.0mmol)。得到固体样产物。

MH+＝304，其为脱水的

实施例18

1-乙硫基-2-(5-氟-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序制备。起始原料为N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.77g，2.0mmol)和1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.29g，2.0mmol)，反应得到金色油样标题化合物。

MH+Na＝422

实施例19

N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺

该化合物采用如在通用程序实施例F中描述的通用的吡啶方法，步骤2制备。起始原料为N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺(8.2g，17.8mmol)，其反应得到橙色固体样标题化合物。

MH-＝382

实施例20

N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-二甲磺酰胺

该化合物采用如在通用程序实施例E中描述的通用的吡啶方法，步骤1制备。使用的起始原料为4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯胺(5.6g，18.36mmol)，其反应得到固体样标题化合物。

MH-＝382，失去甲磺酰基

实施例21

4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯胺

该化合物采用如在通用程序实施例H中描述的标准碘化程序制备。得到微红-棕色油样标题化合物。

MH+＝306

实施例22

2-(5-氨基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇

制备1-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.35g，1.0mmol)的乙醇(20mL)溶液。然后向该溶液中加入饱和氯化铵溶液(20mL)。加入铟(1.15g，10mmol)，反应加热至回流。半小时后反应完成。反应混合物通过Celite过滤，Celite用水和乙醚洗涤。分离各层，水层用乙醚萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到残余物。使残余物溶解于二氯甲烷中，经柱层析纯化，用1∶1乙醚/己烷洗脱，得到固体样标题化合物。

MH+＝319

实施例23

2-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

该化合物采用如在通用程序实施例中描述的通用去保护程序制备。使用的起始原料为2-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚(0.17g，0.39mmol)。使用的碱为4N氢氧化钠(0.19mL，0.77mmol)。得到黄色固体样标题化合物。

M+23＝385

实施例24

2-(2-乙硫基-1-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基 -1H-吲哚

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的标准Sonagashira程序制备。起始原料为N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.34g，0.82mmol)和4-乙硫基-3-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔(0.13g，0.82mmol)，反应得到黄色薄膜样标题化合物。

实施例25

4-乙硫基-3-甲氧基-3-甲基-丁-1-炔

于氩气氛下，将1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.29g，2.0mmol)加至氢化钠(60％分散于矿物油中，88mg，2.2mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中，然后经由注射器将碘甲烷(0.12mL，2.0mmol)加至反应混合物中，将混合物搅拌过夜。将混合物倾入水中，用乙醚萃取2次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到黄色油。该油经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到澄清液体样标题化合物。

产物未收集(product does not mass)。

实施例26

2-乙烷亚磺酰基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用氧化程序，从2-乙硫基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(0.36g，1.08mmol)开始制备，得到固体样标题化合物。

MH+23(Na)＝373，MH-＝349

实施例27

2-乙硫基-1-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用去保护程序，从作为碱的2-乙硫基-1-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇(1.52g，3.69mmol)和4M氢氧化钠(1.8mL，7.38mmol)开始制备，得到亮黄色固体样标题化合物。

MH-＝333，MH+23(Na)＝357。

实施例28

2-乙硫基-1-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序，从N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.89g，4.6mmol)和1-乙硫基-丁-3-炔-2-醇(0.6g，4.6mmol)开始制备，反应得到黄色固体样标题化合物。

MH+23(Na)＝435

实施例29

乙硫基-丁-3-炔-2-醇

该化合物按照如在通用程序实施例D中描述的通用的炔烃程序，从0.5M溴化乙炔镁(25mL，12.58mmol)和乙硫基-乙醛(1.31g，12.58mmol)开始制备，反应得到黄色油样标题化合物。

实施例30

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的标准去保护程序，从2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.65g，1.31mmol)和用4N氢氧化钠(1mL，4.0mmol)作为碱开始制备，得到固体样标题化合物。

MH-＝415，MH+23＝439

实施例31

2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序制备，使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.62g，1.5mmol)与3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反应，得到黄色粘稠油样标题化合物。

MH+23＝517，MH-＝415，失去甲磺酰基

实施例31

2-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的标准去保护程序制备，使2-(5-氯-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.24g，0.50mmol)和用4N氢氧化钠(0.37mL，0.50mmol)作为碱反应，得到黄色粘稠油样标题化合物。

MH-＝404

实施例33

2-(5-氯-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)- 丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的标准Sonagashira程序制备，使N-(4-氯-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.60g，1.5mmol)和3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反应，得到黄色粘稠油样标题化合物。

MH-＝404，失去甲磺酰基

实施例34

2-(3-氯-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)- 丁-2-醇

制备2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)-丁-2-醇(100mg，0.22mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。向该溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(33mg，0.25mmol)。溶液于室温下搅拌过夜。加入水，溶液用乙醚萃取2次。乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色油。使该油溶解于乙醚中，经柱层析纯化，用乙醚洗脱，得到黄色粉末样标题化合物。

MH+23＝505，MH-＝481

实施例35

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)-丁-2- 醇

该化合物采用如在通用程序实施例A中描述的通用的氧化程序制备。使用的起始原料为2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.25g，0.61mmol)，其反应得到黄色蓬松的固体样标题化合物。

M+23＝471

实施例36

2-(5-氟-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用去保护程序制备，使2-(5-氟-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-2-醇(0.59g，1.26mmol)和用4N氢氧化钠(1mL，4.0mmol)作为碱反应，得到固体样标题化合物。

MH-＝388

实施例37

2-(5-氟-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)- 丁-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序制备，使N-(4-氟-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.57g，1.5mmol)和3-(2，2，2-三氟-乙硫基甲基)-戊-1-炔-3-醇(0.32g，1.5mmol)反应，得到棕色油样标题化合物。

MH+Na＝490，MH-＝388，失去甲磺酰基

实施例38

1-丁基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用去保护程序制备。使用的起始原料为1-丁基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇(0.53g，1.16mmol)。使用的碱为4N氢氧化钠溶液(1mL，4mmol)。得到黄色粘稠油样标题化合物。

MH-＝375

实施例39

1-丁基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序制备，使N-(2-碘-4-硝基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(0.82g，2.0mmol)和3-甲基-庚-1-炔-3-醇(0.34g，2.0mmol)反应，得到黄色油样标题化合物。

MH+23＝477

实施例40

1-丁基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

该化合物采用如在通用程序实施例D中描述的通用的炔烃程序，使0.5M溴化乙炔镁(35.6mL，17.78mmol)和己-2-酮(2.6g，17.78mmol)反应制备，得到黄色液体样标题化合物。

实施例41

1-丁基硫基-丙-2-酮

制备1-丁硫醇(2.1mL，20.0mmol)的甲醇(133mL)溶液，于氩气氛下、冰浴中冷却。然后加入1M氢氧化钠(20mL，20mmol)，接着加入氯丙酮(1.9mL，24.0mmol)。反应溶液搅拌冷两小时，然后于旋转蒸发器上浓缩。加入水，混合物用乙醚萃取2次。乙醚萃取液经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色油。该油不经进一步纯化使用。

实施例42

2-(6-氯-5-氟-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇

向2-(6-氯-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇(0.30g，0.82mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入4M氢氧化钠溶液(0.4mL)。反应任其于室温下进行过夜。反应未达完全，于是再加入1M氢氧化钠溶液(1mL)，反应混合物加热至50℃。使反应混合物保持在50℃两小时，然后将其于室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，向浓缩物中加入1N盐酸溶液和水。混合物用乙醚萃取2次。萃取液经Mg₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到残余物。残余物经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到黄色油样标题化合物。

MH-＝286

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.56(brs，1H)，7.35(q，J＝6.1Hz，1H)，2.57(q，J＝7.2Hz，2H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H).

实施例43

2-(6-氯-5-氟-1-甲磺酰基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇

向50mL圆底烧瓶中加入N-(5-氯-4-氟-2-碘-苯基)-甲磺酰胺(0.30g，1.0mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ll)(35mg，0.05mmol)和碘化铜(I)(19mg，0.1mmol)。烧瓶配备有隔膜并于氩气氛下搅拌。然后经由注射器加入四氢呋喃(5mL)和三乙胺(0.28mL，2.0mmol)。经由注射器加入1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.14g，1.0mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，反应于50-60℃下维持搅拌4小时。溶液蒸发，残余物经柱层析用二氯甲烷作为溶剂纯化，得到棕色油样标题化合物。

MH+Na＝388，MH-显示在348失去水

实施例44

1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

于氩气氛下，使0.5M溴化乙炔镁(60mL，30mmol)溶液于冰浴中冷却。经由注射器逐滴加入(乙硫基)丙酮(3.55g，30mmol)。反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液，然后用乙醚萃取2次，经硫酸镁干燥，过滤，并蒸发，得到黄色油。该油经柱层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到黄色液体样标题化合物。

实施例45

2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈

该化合物采用如在通用程序实施例B中描述的通用去保护程序，使2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(219mg，0.54mmol)和用4M氢氧化钠(0.40mL，1.62mmol)作为碱反应制备，得到白色固体样标题化合物。

MH-＝327

实施例46

2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚 -5-腈

该化合物采用如在通用程序实施例C中描述的通用Sonagashira程序，使N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.0g，2.56mmol)和1-乙硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.37g，2.56mmol)反应制备，得到黄色粘稠油样标题化合物。

MH-＝327，失去甲磺酰基。MH+23(Na)＝429

实施例47

1-环戊基硫基-丙-2-酮

于0℃，环戊硫醇(6.72mL，62.8mmoL)的THF(50mL)用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)处理。鼓泡通气停止后，用注射器向反应混合物中缓慢地加入氯丙酮(5.0mL，62.8mmoL)。然后反应混合物于0℃搅拌2hrs。然后除去溶剂，加入水和Et₂O。Et₂O层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.22(s，2H)，2.95(m，1H)，2.28(s，3H)，2.05～1.48(m，8H)。

实施例48

1-异丙基硫基-丙-2-酮

于0℃，用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)处理异丙硫醇(5.83mL，62.8mmoL)的THF(50mL)溶液。鼓泡通气停止后，用注射器向反应混合物中缓慢地加入氯丙酮(62.8mmoL，5mL)。然后反应混合物于0℃搅拌2hrs。然后除去溶剂，加入水和Et₂O。Et₂O层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.25(s，2H)，2.95(m，1H)，2.30(s，3H)，1.20(d，J＝12.0Hz，3H)，1.15(d，J＝12.0Hz，3H)。

实施例49

1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-酮

于0℃，用NaH(60％，69.1mmoL，2.76g)处理2，2，2-三氟乙硫醇(5.59mL，62.8mmoL)的THF(50ml)溶液。鼓泡通气停止后，用注射器向反应混合物中缓慢地加入氯丙酮(62.8mmoL，5mL)。然后反应混合物于0℃搅拌2hrs。然后除去溶剂，加入水和Et₂O。Et₂O层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.40(s，2H)，3.15(abq，J＝12.0Hz，2H)，2.31(s，3H)。

实施例50

1-异丙基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

于0℃，将溴化乙炔镁(0.5M的THF、12.12mmoL，25mL)逐滴加入实施例48制备的化合物的溶液(0.80g，6.06mmoL)中。加入后，反应混合物于0℃再搅拌30min。加入饱和NH₄Cl猝灭反应。除去THF，加入Et₂O。水相用Et₂O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到澄清油样粗标题化合物。粗物质用柱层析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到无色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.18(m，1H)，3.05(d，J＝10.5Hz，1H)，2.72(d，J＝10.5Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.38(s，1H)，1.55(s，3H)，1.28(d，J＝13.5Hz，3H)，1.24(d，J＝13.5Hz，3H).

实施例51

1-环戊基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

于0℃，将溴化乙炔镁(0.5M的THF、12.12mmoL，25mL)逐滴加入实施例47制备的化合物的溶液(1.0g，6.33mmoL)中。加入后，反应混合物于0℃再搅拌30min。加入饱和NH₄Cl猝灭反应。除去THF，加入Et₂O。水相用Et₂O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到澄清油样粗标题化合物。粗物质用柱层析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到无色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.30(m，1H)，3.21(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75(d，J＝11.0Hz，1H)，2.42(s，1H)，2.05(m，2H)，1.80(m，2H)，1.55(s，3H)，1.60～1.40(m，4H).

实施例52

2-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丁-3-炔-2-醇

于0℃，将溴化乙炔镁(0.5M的THF、12.12mmoL，25mL)逐滴加入实施例49制备的化合物的溶液(1.05g，6.10mmoL)中。加入后，反应混合物于0℃再搅拌30min。加入饱和NH₄Cl猝灭反应。除去THF，加入Et₂O。水相用Et₂O萃取，合并的有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩，得到澄清油样粗标题化合物。粗物质用柱层析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到无色油样标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ3.40(m，1H)，3.25(m，1H)，3.10(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.85(abq，J＝12.5Hz，1H)，2.78(s，1H)，2.54(s，1H)，1.60(s，3H).

实施例53

1-乙硫基-2-甲基-戊-3-炔-2-醇

于0℃，用CH₃CCMgBr(0.5M，28.0mmoL，56mL)逐滴处理(乙基硫基)丙酮(3.0g，25.4mmoL)。加入后，反应混合物再搅拌30min，然后用饱和NH₄Cl猝灭。真空中除去THF。加入水和Et₂O，水层用Et₂O萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到黄色油样粗标题产物。然后粗物质用柱层析(硅胶，己烷∶EtOAc 6∶1作为洗脱液)纯化，得到无色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.48(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，3.10(s，1H)，3.02(d，J＝15.0Hz，1H)，2.72(dd，J＝10.5，2.0Hz，1H)，2.70(d，J＝15.0Hz，1H)，1.86(s，3H)，1.52(s，3H)，1.25(t，J＝15.0Hz，3H).

实施例54

1-苄基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙 -2-醇

将实施例4制备的化合物(500mg，1.32mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(186mg，0.265mmoL)、CuI(50mg，0.265mmoL)和TEA(1mL，6.70mmoL)在THF(10mL)中用N₂脱气5min。于室温下，将苄基硫基-2-甲基-丁-3-炔-2-醇(如在实施例49-52中用苯基甲基-硫醇代替三氟乙硫醇制备的化合物)(300mg，1.46mmoL)经由注射器逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.60(s，1H)，8.06(s，1H)，7.28～7.18(m，5H)，6.75(s，1H)，4.08(s，1H)，3.68(s，2H)，3.32(s，3H)，3.30(d，J＝12.0Hz，1H)，3.12(d，J＝12.0Hz，1H)，1.78(s，3H)

MS(m/z)：489(M+H)⁺

实施例55

1-苄基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

将实施例54制备的化合物(565mg，1.16mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(2mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.18(br，s，1H)，8.18(s，1H)，7.75(s，1H)，7.35～7.14(m，5H)，6.42(s，1H)，3.69(s，2H)，3.08(d，J＝10.5Hz，1H)，2.92(d，J＝10.5Hz，1H)，1.62(s，3H)

MS(m/z)：411(M+H)⁺，433(M+Na)⁺.

实施例56

1-异丙基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2- 醇

将实施例4制备的化合物(225mg，0.595mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(84mg，0.119mmoL)、CuI(23mg，0.119mmoL)和TEA(0.4mL，2.98mmoL)在THF(10mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将实施例50制备的化合物(300mg，1.46mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，6.85(s，1H)，4.08(s，1H)，3.50(s，3H)，3.48(d，J＝10.5Hz，1H)，3.15(d，J＝10.5Hz，1H)，2.92(m，J＝11.0Hz，1H)，1.82(s，3H)，1.22(d，J＝11.0Hz，6H)

MS(m/z)：441(M+H)⁺，463(M+Na)⁺.

实施例57

1-异丙基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

将实施例56制备的化合物(125mg，0.284mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(2mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.28(br，s，1H)，8.22(s，1H)，7.78(s，1H)，6.52(s，1H)，3.45(br，s，1H)，3.12(s，2H)，3.04(d，J＝10.5Hz，1H)，2.82(m，1H)，2.65(d，J＝10.5Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.25(d，J＝11.0Hz，6H)

MS(m/z)：363(M+H)⁺.

实施例58

2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-醇

将实施例4制备的化合物(1.75g，4.63mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(650mg，0.93mmoL)、CuI(177mg，0.93mmoL)和TEA(3.23mL，23.15mmoL)在THF(30mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将实施例52制备的化合物(917mg，4.63mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.62(s，1H)，8.11(s，1H)，6.82(s，1H)，4.05(s，1H)，3.55(d，J＝10.5Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.32(d，J＝10.5Hz，1H)，3.25～3.12(m，2H)，1.82(s，3H)

MS(m/z)：481(M+H)⁺.

实施例59

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙硫基)-丙-2-醇

使实施例58制备的化合物(1.45g，3.02mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(5mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.25(br，s，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，6.48(s，1H)，3.25(d，J＝11.0Hz，1H)，3.15(d，J＝11.0Hz，1H)，3.10(abq，J＝10.5Hz，2H)，2.92(s，1H)，1.78(s，3H)

MS(m/z)：403(M+H)⁺，425(M+Na)⁺.

手性分离，CH₃CN作为洗脱液：

峰1，(-)对映体

[α]_D ²⁰-54(c 0.21，MeOH)

峰2，(+)对映体

[α]_D ²⁰+56(c 0.14，MeOH)

实施例60

1-环戊基硫基-2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2- 醇

将实施例4制备的化合物(460mg，0.94mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(132mg，0.188mmoL)、CuI(36mg，0.188mmoL)和Et₃N(0.66mL，4.70mmoL)在THF(10mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将实施例51制备的化合物(190mg，1.034mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.55(s，1H)，8.05(s，1H)，6.81(s，1H)，4.02(s，1H)，3.38(d，J＝11.5Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.12(d，J＝11.5Hz，1H)，3.08(m，1H)，1.75(s，3H)，1.70～1.60(m，2H)，1.60～1.35(m，4H)

MS(m/z)：468(M+H)⁺，490(M+Na)⁺.

实施例61

1-环戊基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

将实施例58制备的化合物(395mg，0.848mmoL)的4NNaOH/MeOH溶液(5mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.28(br，s，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，6.45(s，1H)，3.35(s，1H)，3.20(d，J＝11.0Hz，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.02(m，1H)，2.01(m，2H)，2.75(m，2H)，1.70(s，3H)，1.60～1.45(m，4H)

MS(m/z)：389(M+H)⁺.

实施例62

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-丙基硫基-丙-2-醇

将实施例4制备的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et₃N(0.26mL，1.83mmoL)在THF(5mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将2-甲基-1-丙基硫基-丁-3-炔-2-醇(如在实施例49-52中用丙硫醇代替三氟乙硫醇制备的化合物)(174mg，1.1mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到棕色油。粗物质的4N NaOH/MeOH溶液(2mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.26(br，s，1H)，8.22(s，1H)，7.79(s，1H)，6.48(s，1H)，3.39(s，1H)，3.20(abq，J＝14.3Hz，1H)，3.05(abq，J＝14.3Hz，1H)，2.46(m，2H)，1.69(s，3H)，1.58(m，J＝7.3Hz，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)

MS(m/z)：363(M+H)⁺.

实施例63

1-乙硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

将实施例4制备的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et₃N(0.26mL，1.83mmoL)在THF(5mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将3-乙硫基-丁-3-炔-2-醇(如在实施例49-52中用乙硫醇代替三氟乙硫醇和用1-溴丁-2-酮代替氯丙酮制备的化合物)(174mg，1.1mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗棕色油。粗油的4N NaOH/MeOH溶液(2mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.35(b r，s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，6.45(s，1H)，3.40(s，1H)，3.21(d，J＝11.0Hz，1H)，3.05(d，J＝11.0Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.60(m，1H)，1.98(m，J＝11.0Hz，2H)，1.20(t，J＝11.0Hz，3H)，0.90(t，J＝11.0Hz，3H)

MS(m/z)：363(M+H)⁺，385(M+Na)⁺.

实施例64

2-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-4-甲基硫基-丁-2-醇

实施例4制备的化合物(300mg，0.732mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(102mg，0.15mmoL)、CuI(29mg，0.15mmoL)和Et₃N(0.25mL，1.83mmoL)的THF(5mL)用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将3-甲基-5-甲基硫基-戊-1-基-3-醇(如在实施例52中用4-甲基硫基-丁-2-酮代替1-(2，2，2-三氟乙硫基)-丙-2-酮的制备的化合物)(174mg，1.10mmoL)逐滴加入反应混合物中。将该反应物搅拌2小时。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.12(s，1H)，6.80(s，1H)，4.21(s，1H)，2.78(m，1H)，2.68(m，1H)，2.20(s，3H)，2.05(m，2H)，1.82(s，3H)

MS(m/z)：427(M+H)⁺.

实施例65

4-甲基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

使于4N NaOH/MeOH中的实施例64制备的化合物(264mg，0.62mmoL)溶液(5mL)于室温下搅拌30min。除去溶剂。加入CH₂Cl₂和H₂O。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到浅黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.55(br，s，1H)，8.15(s，1H)，7.72(s，1H)，6.36(s，1H)，3.82(s，1H)，2.70(m，1H)，2.60(m，1H)，2.10(s，3H)，1.98(m，2H)，1.65(s，3H)

MS(m/z)：371(M+H)⁺，719(2M+Na)⁺.

实施例66

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(丙烷-1-磺酰基)-丙-2-醇

使实施例62制备的化合物(75mg，0.21mmoL)溶解于CH₂Cl₂(2mL)和H₂O(2mL)中。将OXONE

(176mg，0.31mmoL)和Bu₄NHSO₄(7mg，0.02mmoL)一次性加至反应混合物中。混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，1∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ10.56(s，br，1H)，8.22(s，1H)，7.60(s，1H)，6.56(s，1H)，5.07(s，1H0，3.74(abq，J＝14.7Hz，1H)，3.48(abq，J＝14.7Hz，1H)，2.80(m，2H)，1.88(s，3H)，1.81(m，J＝7.40Hz，2H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)

MS(m/z)：395(M+H)⁺.

实施例67

4-甲磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

和

4-甲烷亚磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

使实施例65制备的化合物(125mg，0.36mmoL)溶解于CH₂Cl₂(2mL)和H₂O(2mL)中。将OXONE

(306mg，0.54mmoL)和Bu₄NHSO₄(12mg，0.036mmoL)一次性加至反应混合物中。混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，1∶1己烷∶EtOAc至4∶1 CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

4-甲磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.70(s，1H)，8.20(s，1H)，7.75(s，1H)，6.48(s，1H)，3.38(br，s，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.90(s，3H)，2.45(m，2H)，1.72(s，3H)

MS(m/z)：403(M+Na)⁺.

4-甲烷亚磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ10.50(s，br，1H)，8.20(s，1H)，7.78(s，1H)，6.42(s，1H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，2.60(s，3H)，2.55(t，J＝10.5Hz，2H)，1.75(s，3H)

MS(m/z)：365(M+H)⁺.

实施例68

1-乙烷磺酰基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丁-2-醇

使实施例63制备的化合物(105mg，0.29mmoL)溶解于CH₂Cl₂(2mL)和H₂O(2mL)中。将OXONE(306mg，0.54mmoL)和Bu₄NHSO₄(10mg，0.03mmoL)一次性加至反应混合物中。混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，1∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.42(s，br，1H)，8.21(s，1H)，7.80(s，1H)，6.53(s，1H)，4.78(s，1H)，3.58(di J＝12.0Hz，1H)，3.52(d，J＝12.0Hz，1H)，2.80(q，J＝10.5Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.05(m，1H)，1.32(t，J＝10.5Hz，3H)，085(t，J＝11.0Hz，3H)

MS(m/z)：395(M+H)⁺.

2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#222

依据在上述实施例68中描述的方法，通过使2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#217反应，类似地制备。

C₁₅H₁₅F₃N₂O₃S的MS计算值：360.08，实测值359(M-H)。

2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#251

依据在上述实施例68中描述的方法，通过使2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#233反应，类似地制备。

C₁₆H₁₇F₃N₂O₃S的MS计算值：374.09，实测值373(M-H)。

实施例69

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)-丙-2- 醇

和

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷亚磺酰基)-丙 -2-醇

使实施例59制备的化合物(201mg，0.5mmoL)溶解于CH₂Cl₂(2mL)和H₂O(2mL)中。将OXONE

(425mg，0.75mmoL)和Bu₄NHSO₄(17mg，0.05mmoL)一次性加至反应混合物中。混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，先用1∶1己烷∶EtOAc，然后4∶1 CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷磺酰基)-丙-2-醇

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.85(s，1H)，6.65(s，1H)，4.45～4.30(m，2H)，3.78(d，J＝10.5Hz，1H)，3.20(d，J＝10.5Hz，1H)，1.90(s，3H)

MS(m/z)：457(M+Na)⁺.

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙烷亚磺酰基)-丙-2-醇

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.90(s，1H)，6.70(s，1H)，4.05(m，1H)，3.75(m，1H)，3.68(d，J＝13.0Hz，1H)，3.45(d，J＝13.0Hz，1H)，1.86(s，3H)

MS(m/z)：441(M+Na)⁺.

实施例70

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲磺酰基-丙-2-醇

和

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲烷亚磺酰基-丙-2-醇

使实施例55制备的化合物(252mg，0.61mmoL)溶解于CH₂Cl₂(2mL)和H₂O(2mL)中。将OXONE

(380mg，0.67mmoL)和Bu₄NHSO₄(5mg，0.06mmoL)一次性加至反应混合物中。混合物搅拌过夜。加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，先用1∶1己烷∶EtOAc，然后用4∶1 CH₂Cl₂∶MeOH作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-苯基甲磺酰基-丙-2-醇

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，3H)，6.65(s，1H)，4.45(s，2H)，3.55(abq，J＝11.5Hz，2H)，3.30(s，1H)，1.90(s，3H)

MS(m.z)：443(M+H)⁺.

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.35～7.25(m，5H)，6.55(s，1H)，4.20(d，J＝11.0Hz，1H)，4.05(d，J＝11.0Hz，1H)，3.48(d，J＝11.5Hz，1H)，3.28(d，J＝11.5Hz，1H)，1.80(s，3H)

MS(m/z)：427(M+H)⁺.

实施例71

5-氯-2-异丙烯基-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚

将N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺，实施例81-82制备的化合物(2.28g，5.69mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(799mg，1.14mmoL)和CuI(271mg，1.42mmoL)在Et₃N(10mL)中用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将2-甲基-1-丁烯-3-炔(1.06mL，11.38mmoL)逐滴加入反应混合物中。反应搅拌3hrs。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，6.51(s，1H)，5.31(s，1H)，5.20(s，1H)，2.92(s，3H)，2.18(s，3H)

MS(m/z)：339(M+H)⁺，361(M+Na)⁺.

实施例72

5-氯-1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚

和

1-(5-氯-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮

于0℃，实施例71制备的化合物(210mg，0.622mmoL)的CH₂Cl₂(5mL)用mCPBA(129mg，0.747mmoL)处理。使反应混合物缓慢温热至室温超过2hrs。然后用饱和NaHCO₃、盐水洗涤混合物，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样环氧化物衍生物顺带固体样酮副产物。

5-氯-1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.38(s，1H)，7.68(s，1H)，6.69(s，2H)，3.18(s，3H)，3.05(m，2H)，1.78(s，3H)

MS(m/z)：380(M+Na)⁺.

1-(5-氯-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.42(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(s，1H)，3.78(s，3H)，2.62(s，3H)

MS(m/z)：341(M+H)⁺.

实施例73

2-(5-氯-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-(4-氟-苯硫基)-丙-2-醇

于0℃，用NaH(60％，17mg，0.425mmoL)的THF(2mL)处理4-氟-苯硫醇(55mg，0.425mmoL)。10min.后，经由注射器将5-氯-1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-6-三氟甲基-1H-吲哚，实施例72制备的环氧化物的衍生化合物(100mg，0.425mmoL)的THF(1mL)加入反应物中。反应缓慢温热至室温。除去THF，残余物在CH₂Cl₂和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

实施例74

2-异丙烯基-1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

实施例4制备的化合物(1.2g，2.08mmoL)、PdCl₂(Ph₃P)₂(290mg，0.415mmoL)、CuI(80mg，0.415mmoL)和Et₃N(4.16mmoL，0.58mL)的THF(10mL)用N₂脱气5min。于室温下，经由注射器将2-甲基-1-丁烯-3-炔(0.3mL，3.12mmoL)逐滴加入反应混合物中。反应搅拌3hrs。然后除去溶剂，将Et₂O加入残余物中。然后通过Celite垫过滤混合物，滤液用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗棕色油。粗物质用柱层析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到黄色油样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，6.68(s，1H)，5.45(s，1H)，5.32(s，1H)，3.08(s，3H)

MS(m/z)：349(M+H)⁺.

实施例75

1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

和

1-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮

于0℃，用mCPBA(1.80g，8.22mmoL)处理实施例9制备的化合物(955mg，2.74mmoL)的CH₂Cl₂(20mL)溶液。使反应混合物缓慢温热至室温超过2hrs。然后用饱和NaHCO₃、盐水洗涤混合物，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，4∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样环氧化物衍生物，顺带固体样酮副产物。

1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.68(s，1H)，8.35(s，1H)，6.85(s，1H)，3.31(s，3H)；3.15(m，2H)，1.80(s，3H)

MS(m/z)：365(M+H)⁺，387(M+Na)⁺.

1-(1-甲磺酰基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-乙酮

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.71(s，1H)，8.32(s，1H)，7.40(s，1H)，3.75(s，3H)，2.70(s，3H)

MS(m/z)：351(M+H)⁺.

实施例76

1-异丁基硫基-2-(5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

于0℃，将NaH(28mg，0.70mmoL)加入2-甲基丙硫醇(0.06mL，0.56mmoL)的THF(2mL)中。鼓泡通气停止后，混合物再搅拌30min。逐滴加入1-甲磺酰基-2-(2-甲基-环氧乙烷基)-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚，实施例75制备的环氧化物的衍生化合物(100mg，0.28mmoL)的THF(2mL)，搅拌反应，温度从0℃提升至室温。加入饱和NH₄Cl猝灭反应。除去THF，接下来加入CH₂Cl₂，水相用CH₂Cl₂萃取3次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗苍白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.72(br，s，1H)，8.25(s，1H)，7.78(s，1H)，6.60(s，1H)，3.88(s，1H)，2.50(t，J＝10.5Hz，1H)，2.24(d，J＝10.5Hz，1H)，2.20(d，J＝11.0Hz，1H)，2.15(d，J＝11.0Hz，1H)，2.06(d，J＝10.5Hz，1H)，1.75(s，3H)，0.90(d，J＝10.5Hz，6H)

MS(m/z)：377(M+H)⁺.

实施例77

4-溴代-2-碘-5-三氟甲基-苯胺

于室温下，用NIS(5.16g，22.9mmoL)处理3-三氟-4-溴代-苯胺(5g，20.8mmoL)的MeOH(10mL)和THF(10mL)溶液。2小时后，反应用饱和Na₂S₂O₃猝灭。除去溶剂，残余物在CH₂Cl₂和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，得到粗白色固体。粗物质用柱层析(硅胶，3∶1己烷∶EtOAc作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.88(s，1H)，6.98(s，1H)，4.45～4.18(br，s，2H)。

实施例78

2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈

将4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-苄腈(250mg，0.84mmoL)、Pd(OAc)₂(0.021mmoL，5mg)、Ph₃P(0.042mmoL，11mg)、LiCl(0.84mmoL，36mg)和KOAc(4.2mmoL，412mg)一起混合并用N₂冲洗。将DMF(10mL)加入反应中，使混合物加热至100℃计6hrs。然后使反应冷却下来并用Et₂O稀释。溶液通过Celite板以除去任何未溶解的固体。加入EtOAc和H₂O。水层用Et₂O萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗棕色油。粗物质然后用柱层析(硅胶，己烷∶EtOAc 3∶1作为洗脱液)纯化，得到黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.18(s，br，1H)，8.02(s，1H)，7.78(s，1H)，3.55(s，1H)，3.29(d，J＝10.8Hz，1H)，3.04d，J＝10.8Hz，1H)，2.45(abq，J＝9.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.72(s，3H)，1.23(t，J＝12.0Hz，3H)

MS(m/z)：343(M+H)⁺，365(M+Na)⁺.

实施例79

2-(5-溴代-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-1-乙硫基-丙-2-醇

将实施例77制备的化合物(750mg，2.05mmoL)、Pd(OAc)₂(0.102mmoL，23mg)、Ph₃P(0.204mmoL，54mg)、LiCl(2.05mmoL，87mg)和KOAc(10.25mmoL，1.01g)一起混合并用N₂冲洗。将DMF(10mL)加入反应中，使混合物加热至100℃计6hrs。然后使反应冷却下来并用Et₂O稀释。溶液通过Celite板以除去任何未溶解的固体。加入EtOAc和H₂O。水层用Et₂O萃取3次。合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗棕色油。粗物质然后用柱层析(硅胶，己烷∶EtOAc 3∶1作为洗脱液)纯化，得到暗黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.85(br，s，1H)，7.78(s，1H)，7.69(s，1H)，3.52(s，1H)，3.25(s，1H)，3.02(d，J＝11.0Hz，1H)，2.50(m，J＝10.5，2.0Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.68(s，3H)，1.18(t，J＝12.5Hz，3H)

MS(m/z)：396，398(M+H)⁺.

实施例80

1-乙硫基-2-(3-甲基-5-硝基-6-三氟甲基-1H-吲哚-2-基)-丙-2-醇

将实施例6制备的化合物(320mg，1.053mmoL)、Pd(OAc)₂(0.526mmoL，12mg)、Ph₃P(1.06mmoL，28mg)、LiCl(1.053mmoL，45mg)和KOAc(5.265mmoL，517g)一起混合并用N₂冲洗。将DMF(10mL)加入反应中，使混合物加热至100℃计6hrs。然后使反应冷却下来并用Et₂O稀释。溶液通过Celite板以除去任何未溶解的固体。加入EtOAc和H₂O。水层用Et₂O萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，得到粗棕色油。粗物质然后用柱层析(硅胶，己烷∶EtOAc 3∶1作为洗脱液)纯化，得到黄色固体样标题化合物。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ9.29(s，br，1H)，8.22(s，1H)，7.75(s，1H)，3.58(br，s，1H)，3.25(d，J＝10.8Hz，1H)，3.05(d，J＝10.8Hz，1H)，2.38(m，J＝8.5，7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.68(s，3H)，1.16(t，J＝12.0Hz，3H)

MS(m/z)：363(M+H)⁺.

实施例81

4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-苄腈

将4-氨基-2-三氟甲基-苄腈(20.44g，109.79mmoles)和对甲苯磺酸一水合物(1.05g，5.52mmoles)溶解于甲醇(200mL)和THF(200mL)中，反应混合物于氮气氛搅拌。反应容器包在铝箔中，其时搅拌溶液20min.，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(30.41g，135.17mmoles)，反应任其搅拌过夜(16hrs)。反应混合物于真空中浓缩，用己烷(3X400mL)研磨并浓缩至干。粗固体溶解于乙醚(400mL)中，用水洗涤(3X)，有机萃取液用己烷(400mL)稀释，白色固体沉淀下来。过滤固体，于真空炉(35℃@762托)干燥过夜，得到标题化合物。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.04(s，1H)，δ7.00(s，1H)，δ4.83(brs，2H)

C₈H₄F₃IN₂的MS计算值：312.03，实测值311(M-H)。

实施例82

N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺

使4-氨基-5-碘-2-三氟甲基-苄腈(8.04g，25.77mmoles)溶解于无水THF(60mL)中，于氮气氛搅拌和于冰/盐水浴冷却20min。加入1.0M叔丁醇钾的THF(82mL，82mmoles)溶液，将该反应混合物搅拌20min。然后加入甲烷磺酰氯(3.2mL，41.18mmoles)，反应混合物于室温搅拌过夜。反应混合物用1N HCl(90mL)猝灭和用二氯甲烷(3x100mL)萃取。有机萃取液用乙醚稀释，白色固体沉淀。过滤固体，洗涤和干燥，得到标题化合物。浓缩滤液得粗橙色固体。化合物用柱层析(SiO₂，100％CH₂Cl₂)纯化。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ8.26(s，1H)，δ7.99(s，1H)，δ7.10(s，1H)，δ3.17(s，3H)

C₉H₆F₃IN₂O₂S的MS计算值：390.12，实测值389(M-H)。

实施例83

1，1，1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇

向于氮气下冷却至0℃的溴化乙炔镁(60mL，0.5M的THF)溶液中加入1，1，1-三氟丙酮(2.00mL，20.6mmol)。溶液于0℃搅拌1小时，通过小心加入HCl(30mL，1M)猝灭。用乙醚萃取后，有机层于35℃在旋转蒸发器上浓缩，残余物用快速层析(硅胶，二氯甲烷流动相)纯化，得到油样标题化合物，其不用进一步纯化即用于后续步骤。

实施例84

2-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(化合物# 329)

于氮气氛下，将N-(4-氰基-2-碘-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(1.82g，4.66mmoles)、二氯二(三苯基膦)钯(160mg，0.23mmoles)和碘化铜(90mg，0.47mmoles)悬浮于无水THF(20mL)。加入三乙胺(1.30mL，9.33mmoles)，10min.的搅拌后，加入1，1，1-三氟-2-甲基-丁-3-炔-2-醇。反应混合物于室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩为残余物，其用柱层析(SiO₂，100％CH₂Cl₂)纯化，得到半固体。于剧烈搅拌下，使半固体固体溶解于甲醇(20mL)中。然后，加入4.0M氢氧化钠溶液(4.0mL)。20min后，反应混合物用1N HCl(16mL)猝灭并用乙醚(3x30mL)萃取。合并的萃取液经MgSO₄干燥，过滤和于真空中浓缩，得到白色固体样标题化合物。

C₁₃H₈F₆N₂O的MS计算值：322.05，实测值321(M-H)。

实施例85

2-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(+)和(-) 对映体(化合物#334和#335)

采用手性HPLC(Chiralpak AD，异丙基醇/庚烷)，将如上实施例84制备的标题化合物的部分分离为成分的对映体，较少极性的右旋的(+)化合物，化合物#334和较多极性的左旋的(-)化合物，化合物#335。

实施例86

2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的 (+)和(-)对映体(化合物#218和#217)

化合物#217和化合物#218，通过手性HPLC(Chiralpak AD，异丙基醇)，分离2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(实施例45制备的化合物)制备，得到相应的较少极性的右旋的(+)化合物，化合物#218和较多极性的左旋的(-)化合物，化合物#217。

实施例87

2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的 (-)对映体(化合物#222)

使2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体，上述实施例86制备的化合物(1当量)溶解于乙酸乙酯(5mL/mmol)中。制备单独的OXONE

的水溶液(3当量)和Bu₄NHSO₄(0.3mol％)(10mL水/g的OXONE

)，通过加入饱和碳酸氢钠溶液调节此溶液的pH至约7。调节pH后，将该水溶液加入乙酸乙酯溶液，剧烈搅拌所得的两相的混合物。8小时后，再加入3当量的经pH调节的OXONE溶液，混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(10mL/mmol的硫化物)，除去水相。有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，得到黄色固体。粗原料(黄色固体)用柱层析(硅胶，乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到暗淡黄色固体样标题化合物。

X-射线检晶仪分析显示，该物质的立构中心(stereocenter)的绝对构型是(R)。

实施例88

2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的 (+)和(-)对映体(化合物#234和#233)

化合物#234和化合物#233，通过手性HPLC(Chiralpak AD，30％庚烷的异丙基醇)，分离2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(实施例78制备的化合物)制备，得到相应的较少极性的右旋的(+)化合物，化合物#234和较多极性的左旋的(-)化合物，化合物#223。

实施例89

2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5- 腈的(-)对映体(化合物#251)

使2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体，上述实施例88制备的化合物(1当量)溶解于乙酸乙酯(5mL/mmol)中。制备单独的OXONE

的水溶液(3当量)和Bu₄NHSO₄(0.3mol％)(10mL水/g的OXONE

)，通过加入饱和碳酸氢钠溶液调节此溶液的pH至约7。调节pH后，将该水溶液加入乙酸乙酯溶液，剧烈搅拌所得的两相的混合物。8小时后，再加入3当量的经pH调节的OXONE

溶液，混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(10mL/mmol的硫化物)，除去水相。有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，得到黄色固体。粗原料(黄色固体)用柱层析(硅胶，乙酸乙酯作为洗脱液)纯化，得到白色固体样标题化合物。

实施例90

2-(1，2-二羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈

向2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-1-甲磺酰基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈(9.22g，0.01935mole)的甲醇(150mL)悬浮液中，加入NaOH(4.64g 0.1161mole)的水(25mL)溶液。所得的混合物于50℃油浴中加热4hr，然后于室温下搅拌过夜。然后向反应混合物中加入1N HCl直至pH为3。水性混合物用EtOAc萃取，有机层用水、盐水洗涤，然后经MgSO₄干燥。去除溶剂，残余物用DCM研磨，所得的固体经过滤收集，得到浅灰色固体样标题化合物。

MS m/z(M-H)283

¹H NMR(300Hz，DMSO d6).δ1.50(s.3H)，2.50(d，J＝1.8Hz 2H)，4.96(t，J＝5.8Hz，1H)，5.50(s，1H)，6.55(s，1H)，7.87(s，1H)，8.29(s，1H).

实施例91

2-[2-(4-氰基-苯氧基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈 (化合物#426)

向2-(1，2-二羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1-H-吲哚-5-腈(209.6mg，0.7374mmol)的干DMF(4ml)的溶液中加入NaH(60mg，1.4749mmol，60％于矿物油中)。反应混合物于室温下搅拌30min.后，加入4-氟代苄腈(98.15mg，0.8115mmol)，反应混合物于室温下搅拌。在HPLC显示起始原料消耗后，将反应混合物倾至水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用10％LiCl、盐水洗涤，经MgSO₄干燥。柱层析(EtOAc/己烷50％-100％)得到浅黄色粉末样标题产物。

MS：无分子离子。

¹H NMR(400Hz，MeOD).δ1.77(s.3H)，4.85(s，2H)，6.66(s，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.13(s，1H).

2-[1-羟基-1-甲基-2-(3-硝基-苯氧基)-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#428

依据在实施例91中描述的方法类似地制备，得到棕色-黄色固体样产物。

MS：无分子离子。

¹H NMR(400Hz，DMSO d6).δ1.69(s，3H)，4.26(d，J＝9.7Hz，2H)，4.33(d，J＝9.6Hz，2H)，6.06(s，1H)，6.65(s，1H)，7.11(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.62(t，J＝1Hz，1H)，7.83-7.86(m，1H)，7.88(s，1H)，8.33(s，1H)，12.08(s，1H).

2-[2-(4-氰基-3-三氟甲基-苯氧基)-1-羟基-1-甲基-乙基]-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈，化合物#429，

依据在实施例91中描述的方法类似地制备，得到灰白色固体样产物。

MS m/z(M-H)452

¹H NMR(300Hz，DMSO d6).δ1.68(s.3H)，4.36(s，2H)，6.10(s，1H)，6.67(s，1H)，7.44(m，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(s，1H).

实施例92

体外分析-雄激素受体过滤结合分析(PANVERA)

该分析在96孔板上进行，每个孔填充反应总体积150μL，其中含5pmol雄激素受体LBD(Panvera)的溶液或30μL的新鲜制备的大鼠细胞溶质的溶液、0.5nM[³H]R1881示踪剂(NEN)、1.5μL(10μM)试验化合物或溶媒(以30％DMSO稀释，DMSO的终浓度为0.75％)和150μL的TED缓冲液。(TED缓冲液含10mM Tris.HCl pH 7.4、1mM钼酸钠、1.5mM EDTA、1mM DTT和10％(v/v)丙三醇)。

第一天，将含受体、示踪剂和TED缓冲液的溶液分布于96孔板中。然后将稀释的试验化合物或对照溶媒分别加入孔中，板于4℃培养过夜。

第二天，然后向每个孔加入以25mg/ml、TE pH 8.0制备的20μL人γ-球蛋白(ICN823102)和以TE pH 8.0制备的55μL40％聚乙二醇8000(JT Baker U222-08)。板于4℃培养60分钟。在培养期间，收集器用制备于TE pH 8.0的10％PEG 8000漂洗以及GF/C Unifilter-96用10％PEG进行预湿处理。过滤结合反应物，滞留物用10％PEG洗涤3次，真空下干燥数分钟，然后于50℃干燥5min并将板底密封。接着，向滤器孔中加入25μL的Microscint-20(Packard)和密封板顶。然后板孔于TopCount(Packard)上计数。

通过测试在结合分析中的试验化合物的连续稀释液(通常从10μM开始双份的十的半对数稀释)，测定IC₅₀。计算每孔计数，用线性回归确定IC₅₀。

本发明的代表性化合物依据以上描述的方法，用于测试的与雄激素受体的结合，其结果列于表A。由于化合物经多次测试，每次结果分开列于下表。

表A：雄激素受体结合(Panvera)

ID No.	IC₅₀(nM)
		1	14000
2	53000
		3	26000
4	7600

5	39000
		8	2650
12	39000
		19	＞100000
20	23500

21	＞10200
		22	＞7700
22	＞9600
		23	54000
25	8800
		52	150
53	1967
		54	465
54	220
		55	715
55	635
		56	485
56	610
		57	141
57	480
		58	455
59	4100
		60	6750
61	440

62	325
		63	1550
64	815
		65	945
66	2600
		67	3000
68	19000
		69	1200
70	750
		75	9100
76	1244
		77	1107
78	3556
		79	＞9500
80	6400
		81	15000
82	185
		82	200
83	160
		83	545
84	180
		85	460
86	1250
		87	350

87	1650
		88	5150
89	＞9600
		90	＞9000
91	1285

92	37000
		93	23000
94	15000
		95	3000
96	1710
		96	820
97	7400
		98	8500
99	5750
		100	1155
101	3850
		102	665
103	1650
		104	930
105	105
		106	225
107	9400
		108	7000
109	2600

110	7700
		112	4100
113	5100
		114	4900
115	7700
		116	1750
117	2000
		253	335
254	1025
		254	920
255	1255
		255	3050
256	2650
		257	5150
258	2450
		259	915
260	2050
		261	1457
262	＞10000

实施例93

使用大鼠腹侧前列腺细胞溶质的雄激素受体结合

大鼠前列腺细胞溶质的制备：

雄性Sprague Dawley或Wistar大鼠(Charles River，200-300g)用于各自的制备。细胞溶质制备的前一天，大鼠用标准的手术程序阉割。

通过二氧化碳窒息使大鼠无痛苦致死。迅速切取大鼠的前列腺并置入冰上的预冷的、预称重的50mL塑料试管中。一支试管中放置不多于五份前列腺。然后试管称重和计算前列腺组织的湿重。

然后向冷的前列腺组织中加入冷的均匀的1mL/mg组织的缓冲液。均匀的缓冲液通过将10mM Tris.HCl，pH 7.4、1mM钼酸钠、1.5mM EDTA、1mM二硫苏糖醇.10％(v/v)丙三醇和1％蛋白酶抑制剂合剂(Sigma P 8340)混合而新鲜制备。

于冷室中，用预冷的Polytron PT3000均浆器(Brinkmann)使前列腺组织匀浆。匀浆以设定在每10sec三次脉冲，共20次的速度中进行。在匀浆过程中，使含前列腺组织的试管保持在冰上。两次脉冲期间，任匀浆在冰上静置20sec。

然后置匀浆于预冷的3mL聚碳酸酯超速离心管中，并于4℃，在TL-100超速离心机的TLA-100转筒中以100,000rpm的速度离心12min。所得的上清液以1mL的等分试样于-80℃下贮存至需要时使用。

依据实施例86中描述的方案，用以上制备的大鼠细胞溶质测定与雄激素受体的结合。

通过检测结合分析中的试验化合物的稀释液(通常为10μM的双份重复试样)测定％抑制。计算每孔计数并测定抑制百分率。经测试结合分析中的试验化合物的系列稀释液(通常从10μM开始双份重复的十的半-对数稀释(ten half-log dilutions))，测定雄激素受体结合IC₅₀。计算每孔计数，用线性回归确定IC₅₀。

依据以上描述的方法，本发明的代表性化合物用于测试与雄激素受体的结合，其结果列于表B。由于化合物经多次测试，每次结果分开列于下表中。

表B雄激素受体结合(大鼠细胞溶质)

ID No.	％抑制	浓度	IC₅₀(nM)
				1	22	1000nM
2	2.5	1000nM
				3	6.6	1000nM
4	10.75	1000nM
				5	5.5	1000nM
8	-2	1000nM
				12	47.5	1000nM
18	38	3000nM
				17	88	3000nM
19	-55	1000nM

20	-28.5	1000nM
				21	-41.5	1000nM
22	5.325	1000nM
				22	-12.2	1000nM	＞7700
23	-1.5	1000nM	6000
				24	2	1000nM
25	-83.5	1000nM
				26	21	1000nM
27	14	1000nM	3100
				28	-3.4	1000nM	7000
29	-1.8	1000nM	4700
				30	-7.7	1000nM	4100
31	20	1000nM	4050
				32	34	1000nM	43000
33	11	1000nM	29000
				34	18	1000nM	5700
35	-19	1000nM	4200
				36	-34	1000nM	＞100000
37	25	1000nM	3600
				38	16	1000nM	8800
39	6	1000nM	＞6100
				40	-2.5	1000nM	3800
41	20	1000nM	2300
				42	23	1000nM	7100

43	5.8	1000nM	9100
				47	81	3000nM
49	48	3000nM
				52	94.5	1000nM	79
53	9.75	1000nM
				54	5.5	1000nM
55			180
				55	5.5	1000nM
56	38.5	1000nM
				57			100

57	78.5	1000nM
				58	79.5	1000nM
59	67.5	1000nM	220
				60	44.5	1000nM	＞10000
61	73	1000nM
				62	69	1000nM
63	47.5	1000nM
				64	61.5	1000nM
65	47.5	1000nM
				66	-12	1000nM
67	25.5	1000nM
				68	36	1000nM
69	31	1000nM
				70	33.65	1000nM

75	13.15	1000nM
				76	-30.5	1000nM
77	-9.25	1000nM
				78	16.56	1000nM
79	48.5	1000nM
				80	-24.95	1000nM
81	5.2	1000nM
				82	69.75	1000nM	640
82	83	1000nM
				83	69	1000nM
83			120
				84	86	1000nM	240
85	78.5	1000nM	110
				85	89	1000nM
86	72.5	1000nM	240
				87	85	1000nM
87	61.5	1000nM	120
				88	-17.45	1000nM
90	-2.5	1000nM
				91	36	1000nM
92	14.68	1000nM
				93	35	1000nM
94	21.8	1000nM
				95	56.5	1000nM

96	74	1000nM
			96	59	1000nM
97	25	1000nM
			98	-31	1000nM
99	8.5	1000nM
			100	80	1000nM
101	-24.94	1000nM
			102	73.5	1000nM	140
104	94.5	1000nM
			104	110	3000nM

105	61.5	1000nM	98
				106	63	1000nM	300
107	1.5	1000nM
				108	17.5	1000nM
109	49	1000nM
				110	58.5	1000nM
112	39.5	1000nM
				113	-17.5	1000nM
113	75.5	1000nM
				114	61	1000nM
115	54.5	1000nM	1300
				116	28.4	1000nM
117	32.5	1000nM
				118	80.5	3000nM

120	130	3000nM
			121	86	3000nM
122	83.5	3000nM
			123	77	3000nM
123	15	3000nM
			124	66.5	3000nM
124	4.4	3000nM
			125	21	3000nM
126	-30	3000nM
			127	-35	3000nM
127	36	3000nM
			128	25	3000nM
129	39.5	3000nM
			130	32.55	3000nM
131	120	3000nM
			132	64.5	3000nM
133	54	3000nM
			135	130	3000nM
136	38	3000nM
			137	57.5	3000nM
138	110	3000nM
			139	87.5	3000nM
139	31.5	3000nM
			140	47	3000nM

141	-4.5	3000nM
			142	92	3000nM
143	14	3000nM
			144	79	3000nM
145	58	3000nM
			147	68	3000nM
148	94	3000nM
			149	94	3000nM
149	77	3000nM
			150	120	3000nM

151	100	3000nM
			152	97	3000nM
154	29	3000nM
			155	-6.1	3000nM
156	66	3000nM
			156	67	3000nM
158	52	3000nM
			159	93	3000nM
160	65	3000nM
			161	39	3000nM
162	0.69	3000nM
			164	52	3000nM
165	52	3000nM
			168	41	3000nM

169	62	3000nM
			170	80	3000nM
171	18	3000nM
			171			320
173	32	3000nM
			176	90	3000nM
253	33.5	1000nM
			254			670
254	41	1000nM
			255	26	1000nM
258	35.4	1000nM
			261	14.05	1000nM
262	-8.4	1000nM
			265	93.5	3000nM
266	12.4	3000nM
			267	79	3000nM
267	28	3000nM
			268	-3.3	3000nM

实施例94

COS-7全细胞雄激素受体结合分析，腺病毒转导作用

第一天：

将于含10％(v/v)活性炭处理的胎牛血清(Hyclone)且不含苯酚红的DMEM/F12(GIBCO)的溶液中的COS-7细胞，以每孔20,000细胞填于96孔板的孔中。然后细胞于37℃在5％(v/v)湿润的CO₂中培养过夜。

第二天：

如果需要，以100％(v/v)DMSO稀释试验化合物，制备试验化合物溶液。每个得到的稀释液为625X最终所需测试浓度的溶液。

接着，将1mL的不含苯酚红的DMEM/F12用移液管移至2-mL96-孔分析板(assay block)的每个孔中。然后用移液管将4μL的625X试验化合物稀释液移至分析板的每个孔中。小心地用移液管混合孔中内容物。

在15mL或50mL的无菌离心管中，制备2.5nM的含氚甲基-trienolone在不含苯酚红的DMEM/F12([³H]R1881；Perkin-Elmer)中的稀释液。

在15mL或50mL的无菌离心管中，制备每孔腺病毒AdEasy+rAR(at a moi of)的1∶50的DMEM/F12稀释液。

经倒置从96孔板中除去培养基，板经非常短暂地干燥，反转于无菌毛巾上。培养基除去后，尽快按一式两份向每个孔中加入40μL稀释的试验化合物。然后向每个孔中加入40μL的2.5nM[³H]R1881和20μL腺病毒的稀释液。然后将板于37℃在5％(v/v)湿润的CO₂中培养48小时。

第四天：

经反转从以上的培养板除去培养基并干燥。然后每个孔用0.35mL的1X PBS洗涤。然后经反转从板除去PBS并使板干燥。

然后向每个孔中加入在1X PBS中的50μL 0.5％(v/v)TritonX-100(Sigma)，将板置于旋转振摇器上5min。然后将每个孔的内容物转移至OptiPlate-96(Packard)闪烁(scintillation)板中。然后向每个孔加入0.2mL的Microscint-20(Packard)，将孔于TopCount(Packard)上计数。

通过检测在结合分析中的试验化合物的稀释液(通常为双份重复的10μM)，测定抑制百分率。计算每孔计数并测定百分抑制。经测试结合分析中的试验化合物的系列稀释液(通常从10μM开始的十的半对数稀释，一式两份)，测定雄激素受体结合IC₅₀。计算每孔计数，用线性回归确定IC₅₀。

依据以上描述的方法，将本发明的代表性化合物用于测试与雄激素受体的结合，其结果列于表C。除非另外指明，采用3000nM的浓度测定COS结合％抑制。由于化合物经多次测试，每次结果分开列于下表。

表C：COS结合

ID No.	％抑制	IC₅₀(nM)
			10		＞3000
11		＞3000
			17		＞1500
47	78	＞1000
			49	30	＞3000

50	7
			51	54
104	94	1000
			118		＞1500
118	62	＞1300
			120	86	205
121	72	＞1800
			122	66	＞1600
123	82	＞1800
			123	32	＞3000
124	54	＞880
			124	11	＞3000
125	30
			126	29
127	41
			127	74	＞1200
128	21	＞1500
			129	10
130	-8
			131	84	＞1600
132	8.7	＞3000
			133	65	＞1500
134		＞10000
			135	98	320

136

4.8

526.7

137	73	＞1500
			138	78	317
139	94	63
			139	97	252.5
140	51.5	＞1500
			141	42
141		＞3000
			142	90	220
143	68	＞1500
			144		375
145	84.7	36.7
			147	6.1	＞3000
148	32	＞2400
			149	63	780
149	78	＞790
			150	81	165
150	74	626.5
			151		＞970
151	55	2185.5
			152	39	108
154	50
			155	35
156	42	＞1000

156	52	＞1000
			158	62	160
158	56	550
			159	90	240
160	84	250
			161	20
162	56
			164	68	＞1000
165	69	＞3000
			166		3000
167		＞3000
			168	60	＞3000
169	90	48
			170	67	＞3000
171	92	145
			171	94
173	17	＞3000
			175		＞3000
176	75	1500
			177	90	88
180	24
			185	92	61

189	100	280
			190	100	292

191	65	840
			192	86	82
194	80	320
			196	53
197	86	＞3000
			198	55
199	82	310
			200	97	1000
201	86	340
			202	50
206	-40
			207	-35
207	39
			208	-26
208	-22
			209	61	1843.3
211	43
			212	86	98
213	71	＞600
			214		＞3000
217		792.4
			217	38	＞3000
217	61	493.1
			217	69	149.1

219		6.2
			220		34
222	42	1584
			225	82	141.6
230	49
			231	73	665
231	78	＞3000
			233	95	45.6
233	81
			234	71	539.4
235	78	519.7
			236	83	105
240	48
			241	48
242	92	305.1
			244	32
245	47
			246	70	616.2
247	90	60.7

248	24
			250	79
251	85	220
			252	68	＞3000
265	86	585

266	38
			267	75	264
267	79	89.6
			288	42

实施例95

L929雄激素受体功能分析，腺病毒转导作用

第一天：

将于含10％(v/v)活性炭处理的胎牛血清(Hyclone)且不含苯酚红的DMEM/F12(GIBCO)中的L929细胞，以每孔20,000细胞填于96孔板的孔中。然后细胞于37℃在5％(v/v)湿润的CO₂中培养过夜。

第二天：

如果需要，在100％(v/v)DMSO中制备试验化合物稀释液。每份稀释液制备为1250X最终所需的分析浓度。

首先，将2mL的不含苯酚红的DMEM/F12用移液管移至2-mL96-孔分析板的每个孔中。接着，用移液管将4μL的1250X试验化合物稀释液移至分析板的每个孔中。小心地用移液管使孔中的混合物混合。

在15mL或50mL的无菌离心管中，制备2.5nM(2.5X)的R1881(甲基-trienolone)在不含苯酚红的DMEM/F12中的稀释液。

在第二支15mL或50mL的离心管中，制备含与第一支试管中相等体积的DMEM溶液和与第一支试管中所用的R1881的体积相等体积的100％(v/v)DMSO的溶液。

在15mL或50mL无菌离心管中，制备每孔腺病毒AdEasy+rAR(at an moi of)的1∶500的DMEM/F12的稀释液。

经倒置从96孔板中除去培养基，并反转，非常短暂地干燥。在除去培养基后尽可能快地向每个孔中加入40μL稀释的未标记试验化合物，一式两份。向每个指定用于拮抗剂测试的孔中加入40μL的2.5nM R1881稀释液用于拮抗剂测试。向每个指定用于激动剂测试的孔中加入40μL DMSO稀释液用于拮抗剂测试。然后将20μL腺病毒的稀释液加至所有的孔中。将板于37℃在5％(v/v)湿润的CO₂中培养48小时。

第四天：

向每个孔加入100μL的Steady-Glo荧光素酶分析底物(Promega)并将板置于旋转振摇器上1min。然后将板在暗中于室温下培养1小时。然后将每个孔的内容物转移至白色微量滴定板(Packard)，读取Luminoskan Ascent(Thermo Lab Systems)上的读数。

除非另外指明，通过检测3000nM浓度的试验化合物的稀释液，测定L929 AR的百分活性。通过使用3000nM浓度的试验化合物的检测稀释液，测定L929的百分抑制。经检测试验化合物的系列稀释液(通常从10μM开始的十的半对数稀释，一式两份)，测定EC₅₀s和IC₅₀。检测每孔的荧光素酶活性，用线性回归确定EC₅₀和IC₅₀。

本发明的代表性化合物用于依据以上描述的方法的雄激素受体的功能活性的测试，结果列于表D。由于化合物经多次测试，每次结果分开列于下表。

表D：L929雄激素受体功能测试

ID No.	％活性	％抑制	EC₅₀(nM)	IC₅₀(nM)
					47	2	75
49	2	8
					50	2	36
51	2	-39
					104	9	18
118	-2@8000nM	63	＞8000	3067.5

120	-5	44
			121	-4	54
122	10	35
			123	-4	1
123	1@8000nM	30
			124	-4	20
124	-4	99
			125	-5	28
126	-5	25
			127	-5	66
127	-5	32
			128	-4	44
129	-5	-8
			130	-5	46

131	-5	-4
					132	-5	48
133	-4	19
					135	0	40
136	0	75
					137	0	77
138	0	19
					139	0	43
139	1	91
					140	0	78
141	0	42
					142	0	78
143	0	67
					144	0	82
145	1	94
					147	0	43
148	0	77
					149	2	77
150	0@8000nM		＞8000	303.4
					151	-1@8000nM		＞8000	533.4
154	2	7
					155	2	-2
156	2	35
					156	2	23

158	3	21
			158	2	29
159	2	82
			160	1	76
161	2	24
			162	2	64
164	2	71
			165	1	100
168	3	26
			169	2	98

170	2	67
			171	-1@8000nM	101	＞8000	366
171	11	70
			173	2	40
176	3	81
			177	2	89
180	2	-11
			185	2	97
189	3	85
			190	1	97
191	2	-6
			192	8	89
194	2	40
			196	13	-119

197	2	-26
					198	7	24
199	2	59
					200	1	96
201	2	83
					202	1	21
206	5	88
					207	1	101
207	-1	101	＞8000	492.2
					208	1	24
209	-3@8000nM	87	＞8000	372.4
					211	-1	88
212	-3	101
					213	-1@8000nM	92	＞8000	371.8
217	0@8000nM	87	＞8000	969.4
					217				414.7
217	5	80		810
					218	0	62
219	-3	103
					220	-3	103
221	-1	23
					222	0@8000nM	61	＞8000	2406.7
223	0@8000nM	100	＞8000	277.4
					225	1	97		228.9

230	0	45
				231	0	75	3184.4
231	-1	37
				233	0	97	69.2
234	-1	99	214.6
				235	3	95	1842.7
236	2	103	821.3
				240	0	47
251	-1	90	200
				252	1	65	3100

265	-1	65
			266	-4	65
267	-5	-13
			267	0	19
268	9	83

实施例96

腹侧前列腺和精囊重量的在体分析

将未成熟的(约50g)阉割的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)，经用试验化合物(通过口服40mg/kg，体积为0.3mL，用30％环糊精或0.5％甲基纤维素为溶媒)每天一次，持续五天和用睾酮丙酸酯(于背颈部皮下注射给药，2mg/kg，体积为0.1mL于芝麻油中)处理。于第六天，通过二氧化碳窒息使大鼠无痛苦致死。切取腹侧前列腺和精囊并称取它们的湿重。以睾酮提高的组织重量的百分抑制，测定化合物活性，设定用溶媒处理的对照组为0％，而将仅用睾酮处理的对照组设定为100％。

如果无重量调整的前列腺重量≤40mg或前列腺重量％抑制，体重调整≥40％@2mg/天剂量，则认为试验化合物为“活性”的。如果测定，≤15mg/天的ID₅₀’s也提示为“活性”化合物。

依据以上描述的方法检测化合物#136、139、140、142、143、159、165、167、169、170、171、171、175、176、177、181、185、190、191、192、202、205、206、207、208、209、212、213、217、222、223、224、225、230、231、232、233、236、237、243、244、250、251、252、275、276、277、278、284、288、289、291、319、327、329、330、331、332、333、334、335、344、345、347、349、354、357和404并被确定为“活性”的。

依据以上描述的方法检测化合物#6、7、9、10、11、13、14、15、17、18、47、49、50、51、85、104、113、118、123、124、126、127、129、131、133、134、135、137、138、141、146、152、153、155、156、158、160、161、162、164、166、168、173、180、189、194、196、197、198、199、200、201、204、218、219、220、221、228、234、235、240、241、242、245、247、266、267、268、269、270、273、274、279、280、281、282、285、285、287、290、294、295、317、318、322、323、324、325、326、353、397、403、405、407、408、410、411、412、413、414、415、426、428、429、445和446且被确定为“非活性”的。注意，当某些这类化合物可或可不显示对前列腺和/或精囊重量起作用，由于它们没有达到之上所定义的特别标准，所以它们在此被列为“无活性”的。

实施例97

作为口服组合物的特别的实施方案，用充分细分散的乳糖配制如上所述制备的50mg化合物#222，以提供总量580至590mg来装填0号大小的硬胶囊。

虽然前述说明书为了说明的目的，用提供的实施例讲述了本发明的原理，应该理解的是，本发明的实施包括所有有用的变化、修改和/或修饰，其均包含在以下的权利要求书及其等价物的范围内。

Claims

1.药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体和2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。

2.药用组合物，所述药用组合物包含2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。

3.药用组合物，所述药用组合物包含2-(2-乙硫基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。

4.药用组合物，所述药用组合物包含2-(2-乙烷磺酰基-1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-6-三氟甲基-1H-吲哚-5-腈的(-)对映体或其药学上可接受的盐。