EA016382B1 - Нестероидные антиандрогены, направленные на 12 спираль (рецептора андрогенов) - Google Patents

Нестероидные антиандрогены, направленные на 12 спираль (рецептора андрогенов) Download PDF

Info

Publication number
EA016382B1
EA016382B1 EA200800067A EA200800067A EA016382B1 EA 016382 B1 EA016382 B1 EA 016382B1 EA 200800067 A EA200800067 A EA 200800067A EA 200800067 A EA200800067 A EA 200800067A EA 016382 B1 EA016382 B1 EA 016382B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
administering
risk
effective amount
therapeutically effective
Prior art date
Application number
EA200800067A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800067A1 (ru
Inventor
Фернанд Лабри
Рок Бретон
Шанкар Мохан Сингх
Рене Мальтэ
Original Assignee
Эндорешерш, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эндорешерш, Инк. filed Critical Эндорешерш, Инк.
Publication of EA200800067A1 publication Critical patent/EA200800067A1/ru
Publication of EA016382B1 publication Critical patent/EA016382B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения, имеющие представленную ниже структуруили их соли применяются для лечения или снижения вероятности возникновения андроген-зависимых болезней, таких как рак простаты, доброкачественная гиперплазия простаты, поликистозный синдром яичников, угревая сыпь (воспаление сальных желез), гирсутизм (избыточное оволосение), себорея, андрогенное облысение и мужская плешивость. Соединения готовятся в виде лекарственных форм вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями или носителями или в любой другой фармацевтической лекарственной форме. Также раскрываются комбинации с другими активными фармацевтическими агентами.

Description

Заявка на данный патент заявляет претензии в пользу приоритета предварительной заявки № 60/691391 от 17 июня 2005 г., содержание которой включено в настоящее изобретение во всей своей полноте путем отсылки.
Уровень техники
Настоящее изобретение касается новых ингибиторов активности половых стероидов, например соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к рецепторам половых стероидов. Более конкретно настоящее изобретение касается определенных соединений, имеющих специфические боковые цепи, взаимодействующие с 12-й спиралью рецептора андрогенов, и их метаболитов, которые блокируют действие андрогенов, действуя, среди других механизмов, через рецепторы андрогенов, хотя они сами не активируют такие рецепторы в некоторых или во всех андроген-чувствительных тканях.
Краткое описание предшествующего уровня техники
Во время лечения определенных андроген-зависимых болезней важно значительно уменьшить или, если это возможно, устранить андроген-индуцируемые эффекты. С этой целью желательно как заблокировать доступ к рецепторам андрогенов с помощью антиандрогенов, препятствуя, таким образом, связыванию андрогенов с такими рецепторами и их активации, так и уменьшить концентрацию андрогенов, доступных для активации рецепторов. Возможно, что даже в отсутствие андрогенов незанятые рецепторы андрогенов могут обладать биологической активностью. Следовательно, антиандрогены, которые связываются с рецепторами и блокируют их, могут обеспечить лучшие терапевтические результаты, чем терапия, которая только ингибирует выработку андрогенов.
Антиандрогены могут обладать существенным терапевтическим эффектом в замедлении или остановке развития андроген-зависимых болезней, например болезней, в возникновении или развитии которых участвует рецептор андрогенов или активация модуляторов рецептора андрогенов.
Желательно, чтобы антиандроген, применяемый в терапии для уменьшения активации рецептора андрогенов, имел как хорошее сродство к рецептору андрогенов, так и не обладал бы в значительной степени собственной андрогенной активностью в интересующей(их) ткани(ях). Первое касается способности антиандрогена связываться с рецептором андрогенов и таким образом блокировать доступ андрогенов к их рецептору. Второе имеет отношение к эффекту, который оказывает антиандроген на рецептор после связывания с ним. Некоторые антиандрогены могут обладать собственной андрогенной активностью (агонистическая активность), которая, что нежелательно, активирует те самые рецепторы андрогенов, для предотвращения активации которых они (антиандрогены) и предназначены. Другими словами, антиандроген с такой нежелательной собственной андрогенной активностью может успешно связываться с рецепторами андрогенов, блокируя, что желательно, доступ к этим рецепторам естественных андрогенов, но в то же время, что нежелательно, может сам активировать рецептор в тканях, где желательно исключительно антиандрогенное действие.
Известные нестероидные антиандрогены, такие как флутамид (Ди1аш1бе), казодекс (сакобех) и анандрон (апапбтоп), лишены нежелательной андрогенной активности, но могут иметь низкое сродство к рецепторам по сравнению со стероидными антиандрогенами (т. е. производными андрогенов, имеющими стероидное ядро, которое модифицировано, чтобы обеспечить антиандрогенную активность). Однако стероидные антиандрогены, как полагают, более часто проявляют нежелательные агонистические свойства, чем нестероидные антиандрогены. Недавно были описаны некоторые новые нестероидные антиандрогены, обладающие длинными заместителями и имеющие лучшую активность по сравнению с вышеупомянутыми нестероидными антиандрогенами (Каташшаш1 е1 а1., 2005, Кшоуаша е1 а1., 2004, Тискег е1 а1., 2004), раскрыто в ИЗ 5411981, И8 6071957, ИЗ 2004/0077605, ИЗ 2004/0077606, ЕР 0100172, БК 9100185, БК 9208431, ЕР 002892, ЕР 0494819, ЕР 0578516, ЕР 0580459, №О 95/18794, №О 96/19458, №О 97/00071, №О 97/19064, №О 97/23464, №О 98/53826, Шропеке Р2002-88073А, №О 00/37430 №О 01/16108, №О 01/16133, №О 02/24702, №О 2004/099188, №О 2004/111012, №О 2004/113309, №О 2005/040136.
Однако стероидные антиандрогены с очень высоким сродством к рецептору андрогенов и лишенные нежелательной агонистической активности были раскрыты в заявке на патент ИЗ серийный № 11/030850, основанной на предварительной заявке № 60/535121. Эти соединения обладают специфическими боковыми цепями в положении 18, которые взаимодействуют со спиралью 12 молекулы рецептора андрогенов.
Селективные модуляторы рецептора андрогенов (ЗЛКМк), обладающие антагонистической активностью в некоторых тканях, в то же время не проявляющие активности или агонистической активности в других тканях, были описаны в №О 02/00617, №О 2005/120483, ИЗ 2005/0033074, ИЗ 2005/0250741, ИЗ 2006/0014739, ИЗ 2006/0009529. Некоторые из этих ЗЛКМк проходят клинические испытания в отношении наращивания мышц и стимуляции роста костей (ОЧагше. разработанный ОТх в Соединенных Штатах), недоразвития половых желез, доброкачественной гиперплазии простаты, остеопороза и женской половой дисфункции (БОЭ 2226 2941, разработанный Ыдапб в Соединенных Штатах) или возрастного снижения (половой функции) (ВМЗ 564929, разработанный Вп51о1-Муетк ЗдшЬЬ в Соединенных Штатах).
- 1 016382
Таким образом, в данной области техники существует потребность в нестероидных антиандрогенах, имеющих высокое сродство к рецептору андрогенов и в то же время в значительной степени лишенных нежелательных агонистических свойств и имеющих хорошую парентеральную или пероральную биодоступность для системного применения.
Раскрытие изобретения
Цель настоящего изобретения - предоставить антиандрогены, имеющие хорошее сродство к рецептору андрогенов и в то же время в значительной степени лишенные андрогенной активности. Эти антиандрогены могут быть полезны в лечении и предотвращении андроген-зависимьгх болезней, как более подробно описано ниже.
Цель настоящего изобретения - обеспечить соединение, которое:
а) связывается с рецептором андрогенов;
б) взаимодействует прямо или опосредованно со спиралью 12 рецептора андрогенов за счет цепи, достаточно узкой и длинной, чтобы пройти через канал, соединяющий активный центр связывания стероидов со спиралью 12; и
в) блокирует нормальное расположение в пространстве спирали 12 после связывания агониста с рецептором андрогенов.
В одном воплощении настоящее изобретение представляет соединение со следующей формулой или его соль:
где пунктирная линия означает необязательную связь;
η - целое число, выбранное из 0-3;
К2 выбран из группы, состоящей из Н и С1 -С3-алкила;
К3 и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, нитрила, -СОСН3, 8О2СН3, -ΝΟ2, -ОСН3, -8СН3, алкилсульфоксида, алкилсульфонила, алкила и галогенированного метила, где по меньшей мере один из К3 и К4 не является водородом;
Ό выбран из группы, состоящей из
и \ν2 независимо выбраны из группы, состоящей из -СН2-, О и 8;
К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-С3-алкила;
К13 выбран из группы, состоящей из Н, ОН, метокси и С1-Сб-алкила;
Υ выбран из группы, состоящей из -МСН2СН2-, -СН2МСН2- и -СН2СН2М-;
где М выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -8О2- и -СН2-;
Е выбран из группы, состоящей из фенилена и монозамещенного пиридила;
Ζ1 представляет собой углеводородный фрагмент, дополнительно имеющий по меньшей мере одну карбонильную, сульфоновую или сульфоксидную группу или атом Ν, отделенный от Е 0-4 промежуточными атомами, причем этот атом N способен образовывать аминную, амидную, Ν-оксидную или четвертично-аммониевую соль;
Ζ1 при необходимости может иметь иной чем О, 8 или N атом;
Ζ2 выбран из группы, состоящей из Н, Е, С1, Вг, I, циано, нитро, трифторметила, алкокси, С1-С5 простого или разветвленного алкила, С2-С5 простого или разветвленного алкенила и С2-С5 простого или раз ветвленного алкинила.
В предпочтительном варианте соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемая соль имеет следующую молекулярную формулу:
- 2 016382
где η представляет собой целое число от 1 до 3;
Ка и КЬ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и С2-С6-алкенила; Ка и КЬ вместе могут формировать кольцо;
К3 выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, ОСН3, 8СН3, алкилсульфоксида, алкилсульфона, нитрила, ΝΟ2, алкила и трифторметила;
К4 выбирается из группы, состоящей из галогена, нитрила, -СОСН3, -§О2СН3 и -ΝΟ2;
К11 и К12 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и С1-С6-алкила, или К11 и К12 вместе формируют гетероцикл, необязательно имеющий другой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из азота, кислорода, селена, кремния и серы.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению выбирают из группы, состоящей из
Предпочтительно в соединении по изобретению Ζ1 находится в пара-положении по отношению к группе Υ, где атом азота или серы Ζ1 отделены от фенилена или монозамещенного пиридильного кольца 0-4 промежуточными атомами и Ζ1 выбран из группы, состоящей из
где Ζ'1 представляет собой Н, С1-С6-алкил, алкилен или арил или Ζ'1, конденсированный с группой Е, образует бициклический фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из
ΖΊ , Ζ'-ι ( Ζ'ι где Ζ'1 и Ζ'2 представляют собой Н, С1-С6-алкил, алкилен или арил. Предпочтительно Е представляет собой фенилен, Υ представляет собой -СН2СН2О. Другими предпочтительными соединениями по изобретению являются
- 3 016382
- 4 016382
или их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения, имеющие молекулярную структу- 5 016382 ру, выбираемую из группы, состоящей из представленных ниже структур, или их фамацевтически приемлемая соль
Другая цель настоящего изобретения - предоставить фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый растворитель или носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, которое:
а) связывается с рецептором андрогенов;
б) взаимодействует прямо или опосредованно со спиралью 12 рецептора андрогенов за счет цепи, достаточно узкой и длинной, чтобы пройти через канал, соединяющий активный центр связывания стероидов со спиралью 12; и
в) блокирует нормальное расположение в пространстве спирали 12 после связывания агониста с ре цептором андрогенов.
В одном воплощении настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую в себя фармацевтически приемлемый растворитель или носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения молекулярной формулой или его соли.
В другом воплощении настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, включающую в себя фармацевтически приемлемый растворитель или носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения со следующей молекулярной формулой или его соли:
где все обозначения, как указано выше.
В другом воплощении настоящее изобретение представляет местные или системные фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемле мыми растворителями или носителями.
В другом аспекте соединения настоящего изобретения или содержащие их фармацевтические композиции применяются в лечении или предотвращении усиливаемых андрогенами кожных болезней, таких как угревая сыпь (воспаление сальных желез), гирсутизм (избыточное оволосение), себорея, андрогенное облысение, мужская плешивость и т. п.
В другом воплощении соединения настоящего изобретения применяются в лечении или предотвращении усиливаемых андрогенами системных болезней, таких как рак простаты или доброкачественная гиперплазия простаты, раннее половое созревание, поликистозный синдром яичников, гиперандрогенные синдромы и т. п.
В другом воплощении способы лечения и предотвращения усиливаемых андрогенами болезней включают в себя применение соединений, раскрытых здесь, как часть комбинированной терапии, которая дополнительно использует другие активные соединения, выбираемые из группы, состоящей из ингибитора 5-а-редуктазы, ингибиторов 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типов 5 и 13, простаты и других ингибиторов биосинтеза андрогенов.
В другом аспекте соединения настоящего изобретения, имеющие тканеспецифичную антиандрогенную активность и тканеспецифичную андрогенную активность, могут применяться для лечения или уменьшения риска развития болезней, связанных с потерей андрогенной стимуляции.
Еще одна цель - предоставить селективные модуляторы рецептора андрогенов для лечения (или уменьшения вероятности возникновения) болезней, связанных с потерей андрогенной симуляции.
В другом аспекте соединения настоящего изобретения применяются в изготовлении лекарств для лечения болезней, обсуждаемых здесь.
Еще одна цель - предоставить фармацевтические соединения с хорошей системной биодоступно стью.
- 6 016382
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает схематическое представление принципа действия нестероидных антагонистов рецептора андрогенов настоящего изобретения.
Фиг. 2 (А: вид сбоку, В: вид сверху) показывает электронную плотность вокруг молекулы ЕМ-5744. Карта 2Ео-Ес, рассчитанная с разрешением в 1,75 А, показана на уровне 1σ.
Фиг. 3 показывает электростатическую поверхность, представляющую собой полость связывания лиганда в структуре комплекса ΕΑΚ.(ΕΒΌ)-ΕΜ-5744.
Фиг. 4 показывает взаимодействия антагониста ЕМ-7105 с аминокислотными остатками полости связывания лиганда в структуре комплекса ЙАК. (ΕΒΌ)-ΕΜ-7105.
Фиг. 5 показывает взаимодействия боковой цепи антагониста ЕМ-7105 со спиралью 12α рецептора андрогенов.
Фиг. 6 показывает электростатическую поверхность, представляющую собой канал, соединяющий полость связывания лиганда и участок, занятый спиралью 12α в структуре комплекса ЙАК. (ΕΒΌ)-ΕΜ7105. Взаимодействие атома азота боковой цепи ЕМ-7105 с остатком глутамина 709 подчеркнуто. Можно видеть, что расположение спирали 12α заблокировано концом боковой цепи.
Осуществление предпочтительных воплощений
Предыдущие структурные исследования кристаллического комплекса ΙιΕΒα (ЬВО)-ралоксифен выявили структурную основу механизма антагонизма ралоксифена. Тогда было показано, что антагонист связывается на том же самом участке, где связывается агонист, в пределах ядра ΌΒΌ, но эти два лиганда демонстрируют различные типы связывания. Действительно, каждый класс лигандов индуцирует различные конформации в трансактивационном домене, которые характеризуются различным расположением спирали 12. Работа по молекулярному моделированию, основанная на кристаллографической структуре комплекса КАК. (ΕΒΌ)-Κ.1881 (см. Шнока с1 а1. Νονοί Νοη-δΙοΓοίάαΙ/Νοη-ΑηίΙίάο Туре Апбгодеп ΑηΙαβοηίδΙδ \νί11ι 15охахо1опе Мо1е1у. ΒίοοΓ^ιηχ & Меб1С1па1 Сйешщйу 10 (2002) 1555-1566; Миббапа е1 а1. 11в-а1ку1-Д9-19-№йе81о81егопе Оепуабуех: Нщ11-АГГйШу Ыдапбз апб Ро1еп1 Рагйа1 Α^οηίδΙδ οί 111е Апбгодеп К.есер!от, ί. Меб, Сйеш. 2004, 47, 4985-4988), выявила наличие узкого канала между участком связывания стероида и участком, занятым спиралью 12. Обнаружено, что этот узкий канал, главным образом сформированный боковыми цепями 5 остатков (А8п705, Тгр741, Ме1742, Тйт877 и РНе891) рецептора андрогенов, может принять боковую цепь, только если она присоединена к углероду 18 стероидного ядра андрогена. Из этого положения стероидного ядра тонкая боковая цепь, проходящая через это отверстие, может достигнуть поверхности рецептора и нарушить расположение спирали 12. С привлечением нестероидных соединений обнаружено, что соединения с ядром, которые способны связываться с некоторыми аминокислотными остатками активного центра связывания стероидов в ЙАК. (ΕΒΌ) и которые имеют боковую цепь в правильном положении, чтобы быть в состоянии пройти через вышеназванный обнаруженный канал, могут быть хорошими кандидатами на роль хорошего антагониста рецептора андрогенов человека.
ΙιΕΒα (ΕΒΌ) и ЙАК. (ΌΒΌ) обозначают лигандсвязывающий домен рецептора эстрогенов типа α человека и лигандсвязывающий домен рецептора андрогенов человека соответственно.
Наше изобретение основано на описанном выше открытии и предоставляет соединения и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Соответственно этому соединения, которые способны связываться с рецептором андрогенов и которые обладают цепью, достаточно узкой и длинной, чтобы пройти через этот вышеназванный канал, должны взаимодействовать со спиралью 12 и блокировать ее нормальное расположение, т. е. должны быть хорошими антагонистами. Все заявленные здесь предпочтения могут применяться в комбинации. Например, предпочитаемые заместители в любом положении описанных молекулярных структур могут применяться с предпочитаемыми заместителями в любом другом положении.
Многие соединения с длинными заместителями были синтезированы в нашей лаборатории и протестированы на их способность связывать рецептор андрогенов и ингибировать ΌΗΤ-стимулируемый рост андроген-чувствительных клеток карциномы молочной железы мышей линии 8Ыоподг В большинстве случаев эти молекулы связывают рецептор с высоким сродством, но остаются сильными агонистами. Однако мы также получили много очень сильных антагонистов, имеющих высокое сродство к рецептору, что говорит о том, что структура боковой цепи имеет основное значение. Чтобы понять молекулярную основу агонистических и антагонистических свойств этих различных молекул и убедится в том, что боковая цепь, расположенная в соответствии с предсказаниями, действительно в состоянии пройти через канал и достигнуть спираль 12, попытались закристаллизовать некоторые из этих молекул (андрогены и антиандрогены) в комплексе с лигандсвязывающим доменом рецептора андрогенов человека (ίΕλΚ/ΕΒΌ)), чтобы определить и сравнить трехмерные структуры этих комплексов. В настоящий момент получили полную структуру для одного из них (ЪАК. (ΕΒΌ)-ΕΜ-5744), определенную с разрешением в 1,75А.
ЕМ-5744 представляет собой лиганд на основе ΌΗΤ, обладающий высоким сродством к рецептору андрогенов человека, несмотря на его длинный заместитель в виде боковой цепи, прикрепленной к атому углерода в положении 18 (см. показанную ниже структуру). Действительно, лиганд ЕМ-5744 связывается с относительным сродством 540 к ЙАК. дикого типа по сравнению со значением 180 для ΌΗΤ и 100 для
- 7 016382
К1881. Этот лиганд может рассматриваться как агонист, так как он не в состоянии замедлить ΌΗΤстимулируемый рост клеток 81ιίοηο§ί при добавлении к культуральной среде при концентрации 10-6 М и обладает значительной агонистической активностью при 10-7 М.
>Н
О’
Как показано на фиг. 2 и 3, в кристаллографической структуре, которая была определена, ядро стероида ЕМ-5744 расположено внутри полости связывания лиганда и имеется в общей сложности 18 аминокислотных остатков в БАК ЬВЭ, которые взаимодействуют со связанным лигандом (б<3.9 А). Большинство из этих остатков являются гидрофобными и взаимодействует, главным образом, со стероидным каркасом, тогда как некоторые являются полярными и могут формировать водородные связи с полярными атомами молекулы лиганда. Атом кислорода (0-3) из А кольцевой группы карбонила формирует водородную связь с Агд752 (2,9 А до Агд752 Νη2). Есть также молекула воды около 0-3 (3,2 А), которая связана водородными связями с двумя другими остатками (Агд752 Νη2 и Ме1745 О). 17β гидроксильная группа ЕМ-5744 формирует водородные связи с А8^05 О51 (2,8 А) и ТЬг877 О' (2,8 А), она имеет такое же расположение, которое наблюдается в структуре комплекса ЬАК(ЬВЭ)-К1881. Наконец, боковая цепь С-18 также хорошо стабилизирована, главным образом, многочисленными контактами с гидрофобными остатками и, как и предсказано, выходит из связывающего стероид кармана через канал. Однако боковая цепь ЕМ-5744 не расположена достаточно хорошо, чтобы достигнуть полости, занятой спиралью 12, и, следовательно, не может нарушить ее расположение. Это наблюдение очень хорошо объясняет, почему это соединение действует как агонист, несмотря на наличие его крупной боковой цепи С-18. Интересно, что неожиданное взаимодействие наблюдалось между одним из атомов фтора в удаленной части боковой цепи ЕМ-5744 и атомом Νη2 остатка Ηί§874. В это взаимодействие также может быть вовлечена молекула воды, обнаруженная в непосредственной близости от этих двух атомов. Это взаимодействие, вероятно, объясняет более высокое сродство ЕМ-5744 к БАК по сравнению с ΌΗΤ или К1881, которые не имеют этой третьей связи с рецептором. Для того чтобы расположить заместитель С-18 ЕМ-5744 подобным образом, боковая цепь остатка Тгр741, остатка, формирующего канал, поворачивается на 180° вокруг его С' и принимает конформацию, которая очень отличается от наблюдаемой для того же самого остатка в структуре комплекса ЬАК(ЬВЭ)-К1881. Другие остатки, формирующие полость лиганда, также принимают различные конформации, что, возможно, является следствием движения боковой цепи Тгр741. Данные наблюдения иллюстрируют замечательную пластичность обоих - связывающей лиганд полости и узкого канала, через который боковая цепь С-18 ЕМ-5744 выходит из кармана.
Как представлено на фиг. 1, связывание рецепторов андрогенов с настоящими соединениями может изменить связывание коактиваторов и корепрессоров с рецептором андрогенов, таким образом, приводя к ускоренному апоптозу в андроген-чувствительных тканях. Антиандрогены могут даже приводить к смерти клеток.
Фиг. 4-6 показывают моделирование комплекса ЬАК(ЬВП)-ЕМ-7105, где ЕМ-7105 является нестероидным антиандрогеном настоящего изобретения. Ядро ЕМ-7105 расположено в пределах лигандсвязывающей полости, как показано на фиг. 4. Большинство остатков ЬАК(ЪВП) в этой области являются гидрофобными и взаимодействуют главным образом с ядром молекулы, присоединенным через Ό, способным связываться с активным центром связывания стероидов рецептора андрогенов, тогда как азот на боковой цепи может формировать водородную связь с полярными атомами остатка глютамина 709. На фиг. 5 и 6 можно видеть, что перемещение спирали 12α заблокировано, когда возникает эта водородная связь.
Антиандрогены настоящего изобретения и фармацевтические композиции, содержащие их, могут применяться в соответствии с настоящим изобретением в лечении андроген-чувствительных болезней, в развитие которых вносит свой вклад активация рецепторов андрогенов.
Болезни включают, но ими не ограничиваются, рак простаты, доброкачественную гиперплазию простаты, угревую сыпь, себорею, гирсутизм, андрогенное облысение, мужскую плешивость, раннее половое созревание, поликистозный синдром яичников и т. п.
При определенных условиях (например, при определенных концентрациях) соединения настоящего изобретения и содержащие их фармацевтические композиции могут быть андрогенными и могут применяться в соответствии с настоящим изобретением для предотвращения и лечения болезней, в отношении которых андрогены являются полезными, таких как мускульная атрофия, накопление брюшного жира, атрофия кожи, анемия, потеря костной массы, остеопороз, атеросклероз, сердечно-сосудистые заболевания, диабет типа 2, потеря энергии или хорошего самочувствия.
- 8 016382
Предпочтительно, чтобы ядро выбиралось из следующих остатков:
где пунктирные линии представляют собой необязательные связи;
Е3 и № независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, галогена, нитрила, -СОСН3, -8О2СН3, -ΝΟ2, -ОСН3, -8СН3, метила и галогенированного метила;
по меньшей мере один из Е3 и Е4 представляет собой не водород;
Е9 и Ею независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, гидроксила, галогена и метила;
№ι выбирается из группы, состоящей из -СН2-, кислорода и серы.
Предпочтительно, чтобы Υ выбирался из группы, состоящей из -МСН2СН2-СН2МСН2- и -СН2СН2М- (М выбирается из группы, состоящей из -О-, -8-, -8О2- и -СН2-), более предпочтительно -СН2СН2О-.
Предпочтительно, чтобы Е выбирался из группы, состоящей из фенилена и однозамещенного пиридила, и где Ζ1 расположен в пара-положении относительно группы Υ, и атом азота Ζ1 отделен от фенилена или однозамещенного кольца пиридила одним из вставочных атомов, более предпочтительно, чтобы Ζ1 выбирался из следующих остатков:
Ζ'ι представляет собой водород, низший С1-Сб-алкил, алкилен или арил, или Ζ1, сливаясь с циклом Е, формирует бицикличный остаток, выбираемый из группы, состоящей из
- 9 016382
где Ζ'1 и Ζ'2 независимо представляют собой водород, низший С1-С6-алкил, алкилен или арил.
Наиболее предпочтительными являются соединения, имеющие молекулярную структуру, выбираемую из группы, состоящей из представленных ниже структур, или их соли, и включающие их фармацевтические композиции
В некоторых воплощениях предпочтительно, чтобы Вп или В12 представляли собой циклопентил, циклогексил или радикал циклогептила.
В некоторых воплощениях предпочтительно, чтобы Ва и ВЬ независимо выбирались из группы, состоящей из водорода, метила и этила.
Предпочтительно, чтобы Ζ2 выбирался из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора и цианида. Предпочтительно, чтобы η равнялось 3.
В предпочтительных воплощениях два или предпочтительно более из описываемых здесь предпочтительных соединений применяются в комбинации.
Антиандрогены настоящего изобретения предпочтительно приготавливаются вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями, наполнителями или носителями (включая капсулы) в виде фармацевтических композиций при обычных концентрациях антиандрогенов для антиандрогенов, применяемых в предшествующей области техники. Принимая во внимание более высокую эффективность соединений настоящего изобретения, практикующий клиницист может предпочесть изменять концентрацию и/или дозировку, чтобы приспособить дозу к специфической реакции каждого пациента. Предпочтительно практикующий клиницист будет, особенно в начале лечения, контролировать полностью все реакции индивидуального пациента и уровни антиандрогенов в сыворотке (по сравнению с предпочтительными концентрациями в сыворотке, обсужденными ниже) и контролировать полностью все реакции пациента на лечение, регулируя дозировки по мере необходимости, если метаболизм данных пациентов или реакция на лечение нетипичны. Как обсуждается более подробно ниже, носители, наполнители или растворители включают в себя твердые вещества и жидкости. Консервант (например, бензиловый спирт), признанный в данной области техники, типично включается, если композиция готовится не для немедленного применения. Новые фармацевтические композиции настоящего изобретения могут применяться в лечении андроген-зависимых болезней или уменьшать вероятность возникновения таких болезней. При системном введении (например, для лечения рака простаты, доброкачественной гиперплазии простаты, раннего полового созревания, поликистозного синдрома яичников и других болезней, не затрагивающих в первую очередь кожу) применяются обычные растворители или носители, которые, как известно в данной области техники, являются фармацевтически приемлемыми для системного применения, например солевой раствор, вода, водный этанол, масло и т. д. Носитель часто представляет собой смесь компонентов.
Когда разрабатывается рецептура для системного применения, антиандрогены могут быть подготовлены к введению обычными способами, такими как перорально или инъекцией. Антиандроген может быть введен, например, перорально. Соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены с обычными фармацевтическими наполнителями, (например высушенная распылением лактоза и стеарат магния) в виде таблеток или капсул для перорального введения. Конечно, могут быть добавлены улучшающие вкус вещества в случае форм для перорального введения. Когда желательны капсулы для перо
- 10 016382 рального проглатывания, любые фармацевтические капсулы, известные в данной области техники, могут быть заполнены активными компонентами настоящего изобретения, с применением или без применения обсуждаемых здесь дополнительных растворителей и других добавок.
Активное вещество может быть переработано в таблетки или ядра драже, будучи смешанным с твердыми, порошковидными веществами носителя, такими как лимонно-кислый натрий, карбонат кальция или дикальцийфосфат, и связующими веществами, такими как поливинилпирролидон, желатин или производные целлюлозы, возможно с добавлением также смазывающих веществ, таких как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, СатЬо^ах или полиэтиленгликоль.
Как дополнительные формы можно применять прессованные капсулы, например, из твердого желатина, так же как закрытые капсулы из мягкого желатина, включающие смягчитель или пластификатор, например глицерин. Прессованные капсулы содержат активное вещество предпочтительно в форме гранулята, например, в смеси с наполнителями, такими как лактоза, сахароза, маннитол, крахмалы, такие как картофельный крахмал или амилопектин, производные целлюлозы или высокодисперсные кремниевые кислоты. В мягких желатиновых капсулах активное вещество предпочтительно растворено или суспендировано в подходящих жидкостях, таких как растительные масла или жидкие полиэтиленгликоли.
Может применяться сухая система доставки, как описано в И8 3742951, 3797494 или 4568343.
Альтернативно, активный компонент может быть помещен в трансдермальный пластырь, имеющий известные в данной области техники структуры, например, такие структуры, как описано в ЕР 0279982.
Растворители или устройства, как описано в И8 5064654, 5071644 или 5071657, могут также применяться, чтобы облегчить трансдермальное проникновение, когда желательны системные эффекты. При применении для лечения системных болезней участок аппликации на коже должен периодически меняться, чтобы избежать избыточной локальной концентрации антиандрогенов.
В некоторых воплощениях антиандрогены настоящего изобретения применяются для лечения связанных с андрогенами болезней кожи, таких как угревая сыпь, себорея, гирсутизм, андрогенное облысение и мужская плешивость. При применении для любой из этих целей антиандрогены предпочтительно вводятся местно вместе с обычным местным носителем или растворителем. При местном применении предпочтительно, чтобы растворитель или носитель не поддерживали трансдермальное проникновение активных компонентов в кровоток или другие ткани, где они могли бы вызвать нежелательные системные эффекты.
Когда соединение вводится в переносчике или растворителе для кожного или местного применения, переносчик или растворитель могут быть выбраны из любого известного в косметических и медицинских областях техники, например, может применяться любой гель, крем, лосьон, мазь, жидкий или не жидкий носитель, эмульгатор, растворитель, жидкий растворитель или другой подобный носитель, который не проявляет вредного действия на кожу или другую живую ткань животного. Носитель или растворитель обычно представляют собой смесь нескольких компонентов, включающих, но ими не ограничивающихся, жидкие спирты, жидкие гликоли, жидкие полиалкиленгликоли, воду, жидкие амиды, жидкие эфиры, жидкий ланолин, производные ланолина и подобные материалы. Спирты включают в себя моно и многоатомные спирты, включая этанол, глицерин, сорбитол, изопропиловый спирт, диэтиленгликоль, пропиленгликоль, этиленгликоль, гексиленгликоль, маннитол и метоксиэтанол. Типичные носители могут также включать в себя эфиры, например диэтиловый и дипропиловый эфир, метоксиполиоксиэтилены, карбовоска, полиэтиленглицеролы, полиоксиэтилены и сорбитолы. Обычно, носитель для местного применения включает в себя и воду, и спирт, чтобы максимизировать гидрофильную и липофильную растворимость, например смесь этанола или изопропилового спирта с водой.
Носитель для местного применения может также включать в себя различные другие компоненты, обычно применяемые в мазях и лосьонах и хорошо известные в косметических и медицинских областях техники. Могут присутствовать, например, ароматизаторы, антиоксиданты, парфюмерные вещества, желирующие агенты, загустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза, сурфактанты, стабилизаторы, смягчители, красители и другие подобные вещества.
Концентрация активного компонента в мази, креме, геле или лосьоне типично составляет от приблизительно 0,1 до 20%, предпочтительно между 0,5 и 5% и наиболее предпочтительно 2% (по весу относительно общей массы лосьона, крема, геля или мази). В пределах предпочтительных диапазонов более высокие концентрации позволяют достигать подходящей дозировки, если применять лосьон, мазь, гель или крем в меньшем количестве или с меньшей частотой.
Несколько неограничивающих примеров, приведенных ниже, описывают приготовление типичного лосьона и геля соответственно. В дополнение к наполнителям любой специалист в данной области техники может выбрать другие наполнители, чтобы приспособиться к определенным дерматологическим потребностям.
Когда антиандрогены вводятся системно, они предпочтительно вводятся перорально или парентерально. Естественно, местное введение предпочтительно, когда целевым участком применения является кожа.
Концентрация активных антиандрогенов варьирует в известной степени в зависимости от способа введения фармацевтической композиции. Композиция, пригодная для перорального введения, может
- 11 016382 предпочтительно включать в себя по меньшей мере один антиандроген, где общая концентрация всех таких антиандрогенов в названной фармацевтической композиции составляет приблизительно от 1 до 95% композиции (по весу) и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 20%. Общая суммарная дозировка всех антиандрогенов, если используется комбинация антиандрогенов, должна быть равной диапазону дозировки, названному выше. Уровень антиандрогенов в крови представляет собой предпочтительный критерий адекватной дозировки, который учитывает индивидуальные вариации в поглощении и метаболизме.
При приготовлении для парентеральной инъекции антиандрогены предпочтительно добавляют при концентрации между приблизительно 0,1 и приблизительно 100 мг/мл (предпочтительно от приблизительно 2,5 до приблизительно 25 мг/мл).
Когда желательна системная активность, необходимо только, чтобы антиандрогены вводились тем способом и в той дозировке, которые достаточны для достижения желательных уровней концентрации в сыворотке крови. Концентрация антиандрогенов в сыворотке должна обычно поддерживаться между 0,1 и 1000 мкг/л, предпочтительно между 50 и 1000 мкг/л и наиболее предпочтительно между 50 и 500 мкг/л. Адекватные уровни в сыворотке могут также определяться исходя из реакции пациента на лечение.
Для типичных пациентов подходящая дозировка антиандрогенов для достижения желательной концентрации в сыворотке находится между 10 и 2000 мг активного компонента в день на 50 кг массы тела при пероральном введении. При введении инъекцией рекомендуется приблизительно от 2 до 1500 мг в день на 50 кг массы тела, предпочтительно от 5 до 100.
Для местного применения лосьон, мазь, гель или крем должны быть полностью втерты в кожу так, чтобы никакой излишек не был явно заметен, и кожу предпочтительно не мыть в этой области в течение по меньшей мере 30 мин. Примененное количество должно обеспечить поступление по меньшей мере 0,02 мг антиандрогена на 1 см2 (предпочтительно от 0,1 до 1 мг/см2) за одно применение. Желательно наносить композицию для местного применения на обрабатываемую область от 1 до 6 раз в день, например, 3 раза в день с приблизительно равными интервалами.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения антиандрогены настоящего изобретения применяются в комбинации с другим активным компонентом как часть комбинированной терапии. Например, новый антиандроген может быть применен вместе с взятыми по отдельности ингибитором 5αредуктазы, ингибитором 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5 или типа 3 или ингибитором 1 короткоцепочечной дегидрогеназы редуктазы простаты, который может быть включен в ту же самую фармацевтическую композицию, что и антиандроген, или который можно вводить отдельно. Таким образом, комбинированная терапия может включать в себя лечение с одним или более соединениями, которые ингибируют продукцию дигидротестостерона или его предшественников. В некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения фармацевтическая композиция для местного применения дополнительно включает в себя ингибитор активности 5а-редуктазы стероидов. Один такой ингибитор (Ргореаа или Ргоксаг) является коммерчески доступным от Мегск 8йагр и Пойте. Другой ингибитор ОиЦМспбс. который ингибирует оба кофермента 5а-редуктазы, был зарегистрирован О1ахо8тййК1ше. Ингибиторы 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5 (в особенности соединение ЕМ-1404) раскрыты в международной публикации XVО 99/46279. Соединение ЕМ-1792, один из нгибиторов 17βгидроксистероиддегидрогеназы типа 13, описан в νθ 2005/000011.
Когда в комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, описанным здесь, применяются ингибиторы 5а-редуктазы, пероральная дозировка составляет предпочтительно между 0,1 и 100 мг в день на 50 кг массы тела, более предпочтительно между 0,5 и 10 мг/день, например 5,0 мг в день финастерида.
Когда в комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, описанным здесь, применяются ингибиторы 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5, пероральная дозировка составляет предпочтительно между 5 и 500 мг в день на 50 кг массы тела, более предпочтительно между 10 и 400 мг/день, например 300 мг в день ЕМ-1404.
Когда в комбинированной терапии в соответствии с настоящим изобретением, описанным здесь, применяются ингибиторы 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5 или типа 13, пероральная дозировка составляет предпочтительно между 10 и 1000 мг в день на 50 кг массы тела, более предпочтительно между 25 и 1000 мг/день, например 200 мг в день ЕМ-1404 или ЕМ-2881.
Пациентом, которому необходимо лечение или снижение риска возникновения данной болезни, является тот, кому поставили диагноз такой болезни или тот, кто восприимчив к возникновению такой болезни. Настоящее изобретение особенно полезно для индивидуумов, которые из-за наследственности, экологических факторов или других признанных факторов риска подвержены большему по сравнению с остальным населением риску возникновения состояний, к которым имеет отношение настоящее изобретение.
Кроме тех случаев, где заявлено иначе, предпочтительная дозировка активных соединений настоящего изобретения идентична и для терапевтических, и для профилактических целей. Дозировка для каждого активного компонента, обсужденного здесь, является такой же, независимо от болезни, которую
- 12 016382 лечат (или предупреждают).
Где обсуждаются два или более разных активных агента как часть комбинированной терапии (например, ингибитор фермента и антиандроген), предпочтительно вводится совокупность различных соединений, скорее чем одно соединение, обладающее множественными активностями.
Кроме тех мест, где обозначено иначе, термин соединение и любая ассоциированная с ним молекулярная структура могут включать в себя любой их возможный стереоизомер, в форме рацемической смеси или в оптически активной форме.
Кроме тех мест, где отмечено иначе или где очевидно из контекста, указанные дозировки касаются веса активных соединений без учета фармацевтических наполнителей, растворителей, носителей или других компонентов, хотя включение таких дополнительных компонентов является желательным, как показано в приведенных здесь примерах. Любая лекарственная форма (капсула, таблетка, инъекция или т.п.), обычно применяемая в фармацевтической промышленности, является пригодной для применения здесь, и термины наполнитель, растворитель или носитель включают в себя такие неактивные компоненты, которые включаются обычно в промышленности, вместе с активными компонентами в такие лекарственные формы.
Все активные компоненты, применяемые в любом из обсуждаемых здесь комбинированных способов лечения, могут быть приготовлены в виде фармацевтических композиций, которые также включают в себя один или более других активных компонентов. Альтернативно этому, их можно вводить каждый по отдельности, но достаточно синхронизированно во времени так, чтобы у пациента в конечном счете поднялись их уровни в крови, или иным способом одновременно достигалось полезное действие каждого из активных компонентов (или стратегий). В некоторых предпочтительных воплощениях настоящего изобретения, например, один или более активных компонентов должны включаться в одну фармацевтическую композицию. В других воплощениях настоящего изобретения предоставлен набор, который включает в себя по меньшей мере два отдельных контейнера, где по меньшей мере один контейнер отличается от другого контейнера по составу содержащихся в нем активных компонентов. Два или больше различных контейнеров применяются в комбинированных способах лечения настоящего изобретения. Также обсуждаемые здесь комбинированные способы лечения включают в себя применение одного активного компонента из комбинации при изготовлении лекарства для лечения (или предупреждения) рассматриваемой болезни, где лечение или предупреждение дополнительно включают в себя другой активный компонент или стратегию из предлагаемой комбинации. Например, в терапии рака простаты могут применяться агонист ЬНКН или антагонист или ингибитор 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 3.
Предпочтительные соединения.
Ниже в таблицах представлены списки предпочтительных соединений, их свойства и эффективность. Табл. 1 и 2 включают в себя только определение андрогенной/антиандрогенной активности ίη νίίτο с использованием клеток карциномы молочной железы мышей линии 81ιίοηο§ί и определение связывания с рецептором андрогенов человека в трансфецированных клетках и данные определения антиандрогенной активности ίη νίνο у крыс. Детальные объяснения того, как данные были получены и представлены, следуют за таблицами.
Таблица 1
Название Структура ΙΝΫΪΤΚΟ ιν νίνο Крыса
8]ιίοπο§ί Антиандрогенная активность Человеческий Связывающий Андроген Рецептор (%) Подкожно (я.с.) или перорально (р.о.) (+ОНТ)
1Сао (пМ) КВА К1881=10О Ингибирование Простаты % Ингиби рование 5У% ИнГЕбП рование ΕίνΑηΐ%
1 2 3 4 5 6 7
онрьи СУ?7 СР3 54.3±4.8 (п=39) 0.29 0.1
рьи 38-63 80-94 41-85
ЕМ6936 ..... .......а11 .. .. О 157 9.7 N0 N0
- 13 016382
ЕМ- 7065 84.4 30.7 ΝΟ ΝΌ МО
ЕМ7088 101 2.0 ΝΟ ЕГО N0
ЕМ7096 27.5 3.0 42 64 50
ЕМ7105 11.8 11.7 60 81 45
ЕМ7113 69 30.5 42 70 58
вм7154 20 64.7 8 31 6
ЕМ7168 13 49.3 14 54 0
ЕМ7144 22.5 14.0 45 61 41
ЕМ7148 6.1 120 58 85 75
НМ7169 И 21.7 45 72 31
ЕМ7192 11.5 15.6 53 75 0
ЕМ7202 36.5 37.0 26 63 0
ЕМ- 7203 8.9 48.4 37 66 4
- 14 016382
ЕМ- 7225 12.5 15.3 52 71 14
ЕМ7227 10.8 18.0 35 77 1
ЕМ- 7232 7.6 19.0 45 84 70
ЕМ7233 12 15.0 54 82 70
ЕМ7234 6.2 30.4 50 82 75
ЕМ7242 9.8 18,0 41 72 55
ЕМ7243 14 14.0 34 72 73
ЕМ7248 19 32.4 - 37 62 44
ЕМ7260 17 93.3 25 47 0
ЕМ7297 6.3 59.0 29 37 31
ЕМ7334 Ду 118 0.5 14 26
ЕМ7365 Ду^^-Ф'Ч 6 24.0 22 43 19
ЕМ7366 22 209.0 26 70 16
ЕМ- 7371 15 53.0 16 48 21
- 15 016382
ЕМ7612 44.6 0.5 ΝΕ> МЛ Ь1Л
ЕМ- 7775 60.5 13.2 0 25 10
ЕМ7819 8.3 12.9 54 80 44
ЕМ- 7821 А>£р^Г' 5.2 6.1 50 75 32
ЕМ7822 5.9 4.9 53 82 60
ЕМ7848 11.4 0.5 51 86 68
ЕМ- 7918 6.6 16.9 44 64 53
ЕМ7919 6.7 29.0 28 53 9
ЕМ7926 7.9 1.5 44 72 14
ЕМ7927 6.9 24 32 55 61
ЕМ7930 9.5 0.5 47 71 41
ЕМ7957 17.6 5.9 44 72 75
ЕМ- 8056 12.0 6.7 49 р.о 91 80
ЕМ8062 <П ! 6.6 15.6 37 р.о 79 63
- 16 016382
ЕМ- 8101 18.2 12.1 8 р.о 41 43
ЕМ- 8103 41.5 29.3 18 р.о 37 16
ЕМ- 8131 9.1 9.3 47 р.о 84 47
ЕМ8132 24.0 1.0 47 р.о 86 67
ЕМ- 8154 17.1 72.4 11 р.о 42 41
НМ8156 7.9 17.5 32 р,о 65 47
ЕМ- 8158 3.5 88.8 38 р.о 70 32
ЕМ- 8188 13.9 15.6 45 р.о 85 68
ЕМ8225 22.4 25.8 45 р.о 79 53
ЕМ- 8259 13.6 39.6 31 р.о 53 53
НМ- 8329 9.1 170.0 42 Р-° 58 17
ЕМ- 8342 «'ъ-γ-*”0'' 66.7 0.5 43 р.о 79 53
ЕМ- 8344 12.6 161.6 50 „„..В? 77 51
ЕМ- 8360 7.1 18.1 56 р.о 88 82
ЁМ- 8385 Частичный Агонист 50.5 17 р.о 41 20
ЕМ- 8391 13.1 61.8 КТО ΝΟ ΝΟ
ЕМ8393 44.5 7.7 3 р.о 60 35
ВМ- 8406 73.9 2.0 Νυ ΝΟ ΝΟ
ЕМ- 6926 200 1 ΝΟ Νϋ ΝΟ
- 17 016382
Таблица 2
Название Структура ΤΝνΤΓΚΟ πτντνο Крыса
81ιί«ηο§ί Антиандрогенная активность Человеческий Связывающий Андроген Рецептор (%) ПОДКОЖНО (5.0.' или перорально (р.о.) +ΟΗΊΊ
1СМ (пМ) КВА К1881=100 Ингибирование Простаты % Ингнби рованне 5У% Инглби рованне 1>νΑηΐ%
1 2 3 4 5 6 7
онвьи 54.3 (п-39)
рьи 38-63 80-94
ЕМ7321 111,0 1.0 Νϋ ΝΟ ΝΟ
ЕМ7332 25.0 1.8 МО ΝΟ ΝΟ
ЕМ7363 12.1 5.7 ΝΟ ΝΟ Νϋ
ЕМ7421 15.5 5.7 МО Νϋ ΝΟ
ЕМ- 7429 24.0 1.6 ΝΟ ΝΟ ΝΟ
ЕМ7430 22,4 2.3 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ7438 13.2 3.9 МО Νϋ ΝΟ
ЕМ7439 13.5 2.2 Νϋ ΝΟ Νϋ
ЕМ7440 18.2 2.4 МО ΝΟ ΝΟ
ЕМ7461 -гЪ-ОаГ^ 13.2 2 Νϋ ΝΟ ΝΟ
- 18 016382
онвш 54.3 (П“39)
ЕШ 38-63 80-94
ЕМ7479 32.6 0.6 ΝΒ Νϋ Νϋ
ЕМ- 7491 21.7 0.9 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ7492 15.4 1.6 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ7507 132.0 03 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ7534 32.3 2.5 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ- 7535 33,2 1.1 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ7564 27.3 2.2 Νϋ ΝΟ Νϋ
ЕМ7565 85.6 0.5 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ- 7575 58.6 14.4 Νϋ Νϋ N0
ЕМ7627 54.0 2.7 Νϋ Νϋ Νϋ
ЕМ- 7657 Д>о^0дхс> 22.0 3.0 24 41 55
ЕМ- 7676 'й'8мОСГ'0^'О' 147.0 0.3 0 3 0
- 19 016382
ОН- ЕШ 543 (η-39)
вьи 38-63 80-94
ЕМ- 7678 13.8 3.5 7 10 9
ЕМ- 7735 7.9 9.6 0 23 29
ЕМ- 7738 18.3 10.5 0 16 10
ЕМ- 7791 «Ъ-осОХ-ς 20,5 1.0 0 29 14
ЕМ7809 7.3 13.4 ΝΟ Νϋ Νϋ
ЕМ7892 3.1 12.2 7 14 24
ЕМ- 7893 -'ο-Ω+^,Γ· 5.1 103 6 38 26
ЕМ8003 22.3 6.4 11 35 44
ЕМ- 8006 30.8 8.1 14 32 40
ЕМ- 8026 ’^0“<Χ^?ΙγΡ 19,0 1.0 Νϋ Νϋ ΝΟ
ЕМ- 8058 4>οςς5\ϊ 56.5 1.5 0 2 6
ЕМ8059 68.9 1.0 1 21 0
ЕМ8096 19.6 6.9 8 55 50
ЕМ8130 28.3 4.5 15 20 8
ЕМ8157 -Ч>СС°Х)..О 54.3 <1.0 25 56 28
ЕМ8159 33.4 <1.0 24 51 23
ЕМ8228 45.1 <1.0 32 0 55
ЕМ8229 49.8 <1.0 3 19 16
- 20 016382
ЕМ8230 75.9 <1.0 0 23 35
ЕМ8284 12.8 <1.0 0 0 21
ЕМ8285 18.3 <1.0 0 0 0
ЕМ7727 70.4 <1.0 0 8 0
ЕМ7792 82.9 <1.0 21 0 7
Подписи к табл. 1 и 2.
В колонке 1 приведено лабораторное название антиандрогенов.
В колонке 2 показана молекулярная структура антиандрогенов.
Колонка 3 представляет дозу (выраженную в нМ), которая ингибирует на 50% (1С50) число клеток ΌΗΤ-стимулируемой карциномы молочной железы мышей линии 81ιίοηο§ί. Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 4 представляет относительное сродство связывания (КВА) антиандрогена, выраженное как процент (%), с рецептором андрогенов человека в трансфецированных клетках, по отношению к К1881, которое рассчитано по формуле % КВА=100 х 1Сзо К1881/1Сзо (соединение)
Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 5 представляет % эффективности антиандрогена в простате крысы, выраженной в процентах ингибирования:
где процент ингибирования (% т1иЬ) рассчитывается по следующей формуле:
% 1пЫЬ = 100-[Ψ (соединение) - XV (контроль) / XV (ОНТ) - XV (контроль)] х 100. представляет собой вес простаты. Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 6 представляет собой % антиандрогенной эффективности в семенном пузырьке крысы, выраженной в процентах ингибирования:
где процент ингибирования (% т1иЬ) рассчитывается по следующей формуле:
% ЬтЫЪ = 100-[Χν (соединение) - XV (контроль) / XV (ΟΗΤ)-Ψ (контроль)] х 100 представляет собой вес семенного пузырька. Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 7 представляет % эффективности антиандрогена в заднем поднимающем мускуле (1суаЮг аш ти8с1е) крысы, выраженной в процентах ингибирования:
где процент ингибирования (% т1иЬ) рассчитывается по следующей формуле:
% 1пЫЪ = 100 -[XV (соединение) - XV (контроль) / Ψ (ΟΗΤ)-Χν (контроль)] х 100.
представляет собой вес семенного пузырька.
Более высокие значения являются предпочтительными.
- 21 016382
Таблица 3
Структура и название 1МУГГКО гм νίνο Крыса
Антпандрогекная активность 51ипо§1 Человеческий Связывающий Андрогенный Рецептор .. Подкожно (5 с ) или перорально (р о) (+ΏΗΤ) Подкожно (5 С ) иди перорально (ρ о)
1С«(пМ) КВА К1881=100 % Ингибирования % Стимуляции
Простата ЗУ ЬечАш Простата ЗУ ΤενΑηι
1 2 3 4 5 6 7 8 9
ТевЮ 23-107 10 99 115 171
ЕМ-7198 10,0 44 15 е.е 65 5.С 106 182
ЕМ-7298 8.2 61 36 5.С 14 33 8.С 29 103
ЕМ-8255 Частичный агонист 76 17 8.С 32 8.С 31 80
ЕМ-8260 Частичный агонист 17 40 р.о 54 24 27 р.о 28 74
ЕМ-3261 Частичный агонист 32 38 р.о 25 8 41 р.о 26 82
ЕМ-8345 Частичный агонист 68 Νϋ Νϋ Νϋ 42 р.о 18 77
ЕМ-8362 Частичный агонист 66 Νϋ Νϋ Νϋ 33 р.о 43 105
ЕМ-8363 Частичный агонист 52 Νϋ Νϋ Νϋ 29 р.о 24 85
ЦО* Частичный агонист 125 Νϋ Νϋ Νϋ 47 р.о 40 128
ЕМ-8346
Подписи к табл. 3.
В колонке 1 приведены молекулярная структура и лабораторное название антиандрогенов.
В колонке 2 представлена доза (выраженная в нМ), которая ингибирует на 50% (1С50) число клеток ΌΗΤ-стимулируемой карциномы молочной железы мышей линии 81ιίοηο§ί. Когда соединение стимулирует клетки карциномы молочной железы мышей линии 81ιίοηο§ί. используется термин Агонист. Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 3 представляет относительное связывающее сродство (КВА) антиандрогена с рецептором андрогенов человека в трансфецированных клетках, выраженное как процент (%), по отношению к К1881, которое рассчитано по формуле:
% КВА=100 х 1С50 К1881/1С5о (соединение)
Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 4 представляет % эффективности антиандрогена в простате крысы, выраженной в процен
- 22 016382 тах ингибирования:
где процент ингибирования рассчитывается по следующей формуле:
% 1пЫЬ = 1 ОО-рЛГ (соединение) - XV (контроль) / Ύ (ϋΗΤ) - XX7 (контроль)] х 100
V представляет собой вес простаты. Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 5 представляет % эффективности антиандрогена в семенном пузырьке крысы, выраженной в процентах ингибирования:
где процент ингибирования рассчитывается по следующей формуле:
% Ιηΐύβ = 100-(¾7 (соединение) - XV (контроль) / 'XV (ΟΗΤ)-Χν (контроль)] х 100
V представляет собой вес семенного пузырька. Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 6 представляет % эффективности антиандрогена в заднем поднимающем мускуле (1еуа1ог аш ти8с1е) крысы, выраженной в процентах ингибирования:
где процент ингибирования рассчитывается по следующей формуле:
% 1пЫЪ = 100 -[XV (соединение) - XV (контроль) / XV (ϋΗΤ)-Χν (контроль)] х 100
V представляет собой вес семенного пузырька. Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 7 представляет % эффективности андрогена в простате крысы, выраженной в процентах стимуляции:
где процент стимуляции рассчитывается по следующей формуле:
% стимуляции = 100-[XV (соединение) - XV (контроль) / XV (ОНТ) - XV (контроль)] х 100.
V представляет собой вес простаты. Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 8 представляет % эффективности андрогена в семенном пузырьке крысы, выраженной в процентах стимуляции:
где процент стимуляции рассчитывается по следующей формуле:
% стимуляции = 100-[Χν (соединение) - XV (контроль) / XV (ΟΗΤ)-Χν (контроль)] х 100.
V представляет собой вес семенного пузырька. Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 9 представляет % эффективности андрогена в заднем поднимающем мускуле (1еуа1ог аш нш5с1е) крысы, выраженной в процентах стимуляции: где процент стимуляции рассчитывается по следующей формуле:
% стимуляции = 100 -[XV (соединение) - XV (контроль) / XV (ОПТ)-ХУ (контроль)] х 100.
V представляет собой вес семенного пузырька. Более высокие значения являются предпочтитель- ными.
Таблица 4
Название Структура ΙΝνΤΓΚΟ ΙΝνίνΟ Хомячок
Антиандрогенная активность Человеческий Связывающий Андрогенный Рецептор (%) Местно доза Змг
1С50 (пМ) КВА К1881=10О % ингибирования У5СХ
1 2 3 4 5
ЕМ7893 5.1 10.3 47
Подписи к табл. 4.
В колонке 1 приведено лабораторное название антиандрогена.
В колонке 2 приведена молекулярная структура антиандрогена.
Колонка 3 представляет дозу (выраженную в нМ), которая ингибирует на 50% (1С50) число клеток ΌΗΤ-стимулируемой карциномы молочной железы мышей линии Зйюподг Более низкие значения являются предпочтительными.
Колонка 4 представляет относительное сродство связывания (КВА) антиандрогена с рецептором андрогенов человека в трансфецированных клетках, выраженное как процент (%), по отношению к К1881, которое рассчитано по формуле % КВА=100 х Ю50 К1881ДСзо (соединение)
- 23 016382
Более высокие значения являются предпочтительными.
Колонка 5 представляет процент ингибирования площади сальных желез левого уха обрабатываемых животных по сравнению с площадью сальных желез левого уха контрольных животных. Доза в 3 мкг в день исследуемого соединения, растворенного в 10 мкл раствора этанол:пропиленгликоль (1:1; по объему), наносилась в течение 14 дней на область между двумя хрящевыми выступами вентральной поверхности левой ушной раковины.
Эффективность предпочтительных ингибиторов.
A. Анализ андрогенной/антиандрогенной активности антиандрогенов ίη νίΐτο.
Андрогенную/антиандрогенную активность предпочтительных соединений измеряли с использованием клеток карциномы молочной железы мышей линии 81ιίοηοβί (81ιίοηοβί тоике таттагу сагсшота се11к).
1. Материалы.
Базовая минимальная среда для культивирования клеток (МЕМ), заменимые аминокислоты и фетальная сыворотка теленка были куплены у Ρ1ο\ν ΡπόοπιΙοιΕδ. Для удаления эндогенных стероидов среду инкубировали в течение ночи при 4°С в присутствии 1% активированного угля (Νοτίΐ А, Р1кНег) и 0,1% Декстрана Т-70 (Рйатташа). Дополнительно проводили адсорбцию в течение 2 ч при 25°С для удаления связанных с белками стероидов. Сыворотку также инактивировали с помощью 20 мин инкубации при 56°С.
5α-Дигидротестостерон (ИНТ) был получен от 8Φπι1οίάκ. Антиандроген гидпроксифлутамид (ОН-РЬИ) был любезно предоставлен докторами Т.Ь. ЫадаЬиксйап и К. №п (Зсйегшд Сο^ρο^аΐ^οη, ^ηί1^οΠΡ, и 8.А.).
2. Дисперсия, культура и клонирование клеток.
Самцы мышей линии 81ιίοηο§ί. имеющей андроген-чувствительные опухоли молочной железы, были получены от докторов КеЫи Маΐкитοΐο (Окака, 1арап) и Υνοηικ БеГеЬ\те (Ока^а, Сапака). Для получения первичной культуры опухоли вырезали и промывали в ледяном стерильном растворе 25 мМ буфера Нерек (137 мМ ЫаС1; 5 мМ КС1, 0,7 мМ Ыа2НРО4; 10 мМ глюкоза, рН 7,2). После измельчения ножницами опухоли подвергали перевариванию в течение 2 ч при 37°С в буфере Нерек, содержащем 3,8 мг/мл коллагеназы (СШккткшт, Βοей^тде^), 1,5 мг/мл гиалуронидазы II (8щта) и 3% бычьего сывороточного альбумина (фракция V, 8ск^а^ίζ-Маηη). Диспергированные клетки собирали центрифугированием (500/д в течение 10 мин), дважды промывали, суспендируя их в минимальной среде роста (МЕМ), содержащей 5% фетальной сыворотки теленка, обработанной активированным углем, покрытым декстраном (ИСС-РС8), 1% заменимых аминокислот, 10 ΐυ/мг пенициллина, 50 мкг/мл стрептомицина и 100 нМ дигидротестостерона (ИНТ) (8Φπι1οίάκ).
Клетки засевали в ту же среду при плотности 75000 клеток/мл в 75 см2 колбы и выращивали в атмосфере 5% углекислого газа в воздухе при 37°С. Среда заменялась каждую неделю. Антиандрогены растворяли в этаноле и хранили в виде концентрированных растворов, подобранных таким образом, чтобы конечная концентрация этанола в культуральной среде была меньше 0,01%. Такая концентрация этанола не влияла на рост клеток.
Клетки субкультивировали на стадии почти полного слияния посредством мягкого переваривания в 0,1% растворе панкреатина (Ρ1ο\ν ^аЬο^аΐο^^ек) в буфере Нерек, содержащем 3 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЕИТА) (рН 7,2). Клетки осаждали центрифугированием, ресуспендировали в среде культивирования, подсчитывали количество клеток на счетчике Οοιι1ΦΓ ^ιιηΝΓ и повторно засевали, как описано выше. Клонирование на мягком агаре проводили, как описано в работе 8ΐаη1еу е! а1., Се11 10:35-44,1977 в присутствии 100 нМ ИНТ.
3. Измерение роста клеток.
Клетки засевали в 24-луночные планшеты при плотности 20 000 клеток/лунку. Указанные увеличивающиеся концентрации исследуемых агентов добавляли в трех повторах и клетки растили в течение 1012 дней со сменой среды каждые 3-4 дня. Число клеток определяли прямым подсчетом на счетчике Οοιι1ΝΓ ^ιιηΦΓ.
4. Расчеты и статистический анализ.
Значения 1С50 антиандрогенов рассчитывали согласно регрессии по методу наименьших квадратов, как описано ΚοάΕιπΤ Еп^сим^^. Статистическую достоверность рассчитывали согласно многофакторному тесту Крамера (Кгатег ти1Цр1е-га1ще !ек!).
B. Измерение рецептора андрогенов (АК).
1. Приготовление ткани.
Приготовление клеток почек эмбрионов человека (Ηитаη ЕтЬ^Ыс КИнеу, НЕК-293), трансфецированных рецептором андрогенов человека (Ηитаη Αηάτο^η ВесерШт, 11АК). Клетки культивировали в 6-луночных флаконах (Ρа1сοη Г1аккк) до приблизительно 3/105 клеток/лунку в среде Игла, модифицированной Дульбекко (Ρπ1Εοοοο'8 тοά^Г^еά Еад1е'к текшт, ИМЕМ), в которую добавляли 10% фетальную сыворотку теленка, при 37°С во влажной атмосфере 95% воздуха и 5% СО2. Для трансфекции использовали 5 мкг плазмиды рСМVηеο-йАΚ, трансфекцию осуществляли, используя набор для трансфекции с
- 24 016382 липофектином (ЫГс Тсс11по1ощс5. ОШапо. Сапайа). После 6 ч инкубации при 37°С среду для трансфекции удаляли и добавляли 2 мл среды ΌΜΕΜ. Клетки дополнительно культивировали в течение 48 ч и затем переносили на чашки Петри диаметром 10 см и культивировали их в ΌΜΕΜ, содержащей 700 мкг/мл С418. для того. чтобы ингибировать рост нетрансфецированных клеток. Среду. содержащую С-418. меняли каждые два дня до появления колоний устойчивых клеток. Позитивные клоны отбирали. используя метод РСК. Клетки ΗΕΚ-293. трансфецированные 1АК. размножали и замораживали для дальнейшего использования для определения связывания.
Получение препарата цитозоля клеток ΗΕΚ-293. экспрессирующих 1АК. Утром в день определения связывания осадок клеток ΗΕΚ-293 1АК размораживали и суспендировали в буфере А (25 мМ ТП8-НС1. 1.5 мМ динатриевой соли ЭДТА. 10 мМ α-монотиоглицерол. 10% глицерол и 10 мМ молибдат натрия. рН 7.4; 625000 клеток/0.1 мл). Суспензию клеток обрабатывали ультразвуком три раза по 30 с (с перерывами для охлаждения) и затем центрифугировали при 105000/д в течение 90 мин.
2. Измерения рецептора андрогенов.
Связывание андрогенов измеряли. используя определение с гидроксилаппатитом (НАР). Кратко. солюбилизированный в этаноле радиоактивный стероид [3Н]К1881 разбавляли буфером В (10 мМ ТгБНС1. 1.5 мМ динатриевой соли ЭДТА. 10 мМ α-монотиоглицерол. рН 7.4). Затем аликвоты препарата цитозоля клеток (0.1 мл) инкубировали с 5 нМ [3Н]К1881 (0.1 мл. ~100000 расп./мин) в присутствии или в отсутствие указанных концентраций немеченых соединений (0.1 мл. приготовлены в буфере В. содержащем 30% этанола) в течение 16-18 ч при 0-4°С. Триамцинолон ацетонид (ТАС; 100 нМ) добавляли для маскировки рецепторов прогестерона. Несвязавшиеся стероиды отделяли посредством инкубации в течение 40 мин при 0-4°С с 0.3 мл НАР. приготовленным в буфере Р (50 мМ Тп5-НС1. 10 мМ КН2РО4. рН 7.4). После инкубации с НАР и центрифугирования в течение 10 мин при 1000/д осадок 3 раза промывали 1 мл буфера Р. После этого радиоактивность экстрагировали из осадка посредством инкубации с 1 мл этанола при комнатной температуре в течение 60 мин. После центрифугирования супернатант сливали в сцинтилляционный флакон и осадок снова экстрагировали этанолом. После добавления сцинтилляционной жидкости измеряли радиоактивность в жидкостном сцинтилляционном счетчике.
3. Расчеты и статистический анализ.
Значения 1С50 антиандрогенов рассчитывали согласно регрессии по методу наименьших квадратов. как описано КойЬагй. Εη6οοΓίηο1ο§ν. Статистическую достоверность рассчитывали согласно многофакторному тесту Крамера (Кгатег тиШр1с-тапдс 1С51). Относительное сродство связывания (Кс1а1тус Вшйшд ΛΓΓίπίΙν. КВА) антиандрогена в процентах относительно К1881 рассчитывали по формуле:
% КВА = 100 х 1Сзо К1881/10^ (соединение)
С. Системная антиандрогенная/андрогенная активность (неполовозрелые самцы крыс).
1. Животные.
Неполовозрелые самцы крыс (Сг1:СИ(8И)Вг) в возрасте от 22 до 24 дней были получены от Сйаг1с8К1усг. 1пс. (81-С.’оп51ап1. ОнсЬсс. Сапайа) и содержались в пластиковых садках до 5 штук на садок при температуре (23±1°С) и освещенности (12-часовой световой день. свет включали в 7 ч 15 мин) в контролируемых условиях. Крысы получали стандартный комбикорм и воду в поилках ай 11Ьйит. На следующий день после получения животные были орхидектомированы (кастрированы) (СХ) с использованием изофлурановой анестезии через мошонку и рассажены случайным образом по группам из 5 особей. Для измерения антиандрогенной активности один силиконовый имплантат с дигидротестостероном (ИНТ. длина имплантата 1 см) вшивался подкожно на спинную сторону животного во время орхидектомии. Одна группа из 5 животных использовалась только в качестве СХ контроля (имплантант с ИНТ не вшивался).
2. Обработки.
Для оценки антиандрогенной активности тестируемые соединения вводили подкожно или перорально один раз в день при использовании дозы 0.5 мг/животное для определения антиандрогенной активности или 0.2 мг/животное для определения андрогенной активности в течение 7 дней (8И от 1 до 7). Соединения были солюбилизированы (когда возможно) в диметилсульфоксиде (ΌΜ8Ο. конечная концентрация 10%) и вводились в виде суспензии в 0.4% метилцеллюлозе. Крысы в контрольных группах СХ и СХ+ИНТ получали в течение 7 дней только один носитель. Одна группа животных получала антиандроген флутамид (Е1и1ат1йс) для сравнения. Животных умерщвляли переломом шейных позвонков с использованием изофлурановой анестезии на 8-е утро после кастрации. Брюшная простата и семенные пузырьки быстро вырезались и взвешивались.
3. Расчеты и статистический анализ.
Для оценки антиандрогенной активности процент ингибирования (% ингиб.) рассчитывается по следующей формуле:
% Ингиб. = 100 - (соединение) - Ψ (контроль)/ XV (ΏΗΤ) - XV (контроль)] х 100
Для оценки андрогенной активности процент стимуляции рассчитывается по следующей формуле: % стимуляции = [XV (соединение) - XV (контроль)/ XV (О НТ)-XV (контроль)] х 100 представляет собой вес простаты. семенного пузырька или мышцы 1суа1от аш.
- 25 016382
Ό. Измерение местной антиандрогенной активности ίη νίνο.
Антиандрогенная активность соединений при местном применении была определена с использованием модели ушных сальных желез самцов хомячка.
1. Животные.
Самцы золотистых сирийских хомячков (8ΥΚ) весом 110-120 г были получены из Наг1ап 8ргадиеЭа\\'1еу ^абко^ И8А) и содержались по 2 штуки в пластиковых садках при температуре (22±3°С и освещенности (12-часовой световой день, свет включали в 7 ч 15 мин) в контролируемых условиях. Хомячки получали комбикорм для грызунов СегбПеб Кобеп! Э|е1 5002 (гранулы) и имели доступ к поилкам с водой аб КЬбит. Животные акклиматизировались в течение по меньшей мере пяти дней до начала исследований. Животные были разделены на группы по 8 штук случайным образом. Одна группа хомячков была кастрирована с использованием изофлурановой анестезии в день начала эксперимента (8Ό1) и использовалась как контрольная группа.
2. Обработки.
Для оценки антиандрогенной активности тестируемые соединения наносились местно на внутреннюю часть левого уха один раз в день в течение 14 дней. Десять мкл раствора ацетон:этанол:пропиленгликоль (1:1:2; по объему), содержащего 0,1, 0,3 или 1,0 мг/мл тестируемого соединения, аккуратно наносили на участок между двумя хрящевыми гребнями на вентральной поверхности левой ушной раковины. Для животных из кастрированной и интактной контрольных групп наносили только 10 мкл растворителя на левое ухо. На правое ухо раствор не наносили.
3. Посмертные наблюдения и измерения.
На 15 день исследования хомячки умерщвлялись переламыванием шейных позвонков с использованием изофлурановой анестезии. Левое и правое ухо, соединенные кожей головы, собирали, фиксировали плоско на бумаге и погружали в 10% нейтральный раствор формалина. Из плоско фиксированных ушных раковин вырезали кружки диаметров 6 мм в участках, на которые наносились растворы. Такие образцы получали из каждого уха. С помощью лезвия скальпеля эти 6 мм кружки разрезали пополам между двумя хрящевыми гребнями. Обе равные половинки каждого кружка заливали в парафин. После обработки ткани обе половинки располагали вертикально и параллельно друг другу таким образом, чтобы плоская 6-мм область смотрела наружу. Из каждого парафинового блока готовили один срез (толщиной 5 мкм) и помещали на предметное стекло. Таким образом, каждый препарат содержал два длинных среза длиной 6 мм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином.
4. Анализ площади сальных желез.
С использованием видеокамеры и 5-кратного объектива светового микроскопа были получены изображения, длина которых в поле зрения составляла 0,953 мм. Когда первый срез длиной 6 мм анализировался слева направо, первое и второе изображения отбрасывались, а третье и четвертое изображения фиксировались для последующего анализа изображений. Каждое поле имело длину 0,953 мм. С помощью компьютерной мышки отмечались сальные железы во всем поле зрения (0,953 мм). Также фиксировалась площадь по всей длине поля зрения и высота между гранулярным слоем (81га1шп дгапи1о8ит) и верхним краем хряща.
Общая площадь сальных желез (мкм2) в каждом исследованном поле зрения была рассчитана с помощью 1таде Апа1у8ег. Была также измерена общая площадь по всей длине в 0,953 мм и высота между гранулярным слоем и хрящом. Кроме того, был рассчитан процент площади, занятой сальными железами. Таким образом, для каждого уха было получено два среза и было проанализировано по два поля зрения для каждого среза. Данные этих четырех измерений усреднялись, и были рассчитаны среднее значение и стандартная ошибка среднего значения с использованием Инаде Апа1у8ег. Полученные данные выражали в мкм2 общей площади сальных желез в поле зрения и также в процентах площади, занятой сальными железами в ткани.
Ниже обсуждаются некоторые не ограничивающие примеры предпочтительных активных соединений вместе с предпочтительными способами синтеза.
Примеры синтеза предпочтительных ингибиторов.
Протонные ЯМР спектры были записаны на приборе ΒγικΙ^γ АС-Р 300 или на приборе ΒγικΙ^γ Ανаηсе 400 МГц. Использованы следующие сокращения: 8, 81пд1е! (синглет); б, бонЫе! (дуплет); бб, боиЫе1 οί бонЫе! (дуплет дуплетов); ΐ, 1г1р1е1 (триплет); д, С|иабгир1е1 (квадруплет) и т, ты1(1р1е( (мультиплет). Химические сдвиги (δ) регистрировали относительно хлороформа (7,26 ч/млн для 1Н и 77,00 ч/млн для С) или ацетона (2,01 ч/млн для 1Н) и выражали в ч/млн. Тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на пластинках 0,25 мм К1е8е1де1 60Р254 (Е. Μе^ск, ОагтЦабИ РК6). Для флэш-хроматографии использовали Μе^ск-К^е8е1де1 60 (230-400 меш. А^.Т^.). Если не отмечено иначе, исходный материал и реагент были куплены и использовались в неизмененном виде или были очищены с применением стандартных методов. Все растворители и очищенные и высушенные реагенты хранили под аргоном. Реакции в безводных условиях проводили в инертной атмосфере, приборы собирали и охлаждали под аргоном. Органические растворы сушили над сульфатом магния, упаривали на роторном испарителе и при сниженном давлении. Исходные материалы и реагенты были получены от А1бпс11 С11еписа1 Сотрапу, 1пс.
- 26 016382 (МПтаикее, ΧνίδοοηΟη).
Получение производных тиогидантоинов (табл. 1 и табл. 3).
Схема 1
I а (Х«СРа«С1;У»И> 2а (Х = СР3ога;У«Н)
Ь (Х«СР5огС6 Υ-СНз) Ь (Х-С^отСЬ ¥-СНз}
а (Х-СГ3огС1;У«Н) Ь (Х”СР3огСГУ“СН3}
ί а (Х«СГ3огС1;Υ-Н) Ь р<-Строго; У «СЮ
«а (Х»СГа<хС1;УиЦ) Ь (Х’СР,<ЗГС1; Υ-СНа)
7* (χ«α4<χα;ν·Η> Ь (Х = СР30гС1; У«О-у
Реагенты и условия: (а) подходящая температура от 0°С до комнатной температуры; (Ъ) С8С12, Н2О, комнатная температура; (с) ТЕА, ТНР, с обратным холодильником; (б) 2 М водной НС1, МеОН, с обратным холодильником; (е) фенол-СО-Я, ΌΙΆΌ, РРй3, ТНР; (Г) ΝΡ|Ρ2. ЫаВН3СЫ, АсОН, АСЫ или ЕЮН.
5-Амино-2-цианобензотрифторид (1а): коммерчески доступный (Мабтх 8с1еп1Шс).
3- Хлор-4-циан-2-метиланилин (1Ъ): синтезирован, как описано в νθ 03/096980 А2.
4- Изотиоцианат-2-трифторметилбензонитрил (2а). К раствору тиофосгена (203 мг, 1,8 ммоль) в деминерализованной воде (3,0 мл) был добавлен 5-амино-2-цианобензотрифторид (1а) (300 мг, 1,6 ммоль) небольшими порциями и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разводили водой (50 мл), экстрагировали хлороформом (3 х20 мл) и затем фильтровали через слой ваты (ватную пробку). Полученный раствор упаривали при пониженном давлении для получения неочищенного бледно-коричневого твердого вещества (334 мг, 90%), которое было непосредственно использовано для следующей стадии.
2-(3-Гидроксипропиламино)-2-метилпроприонитрил (3). К чистому раствору цианогидрина ацетона (930 мг, 10,9 ммоль) при 0°С медленно добавляли 3-амино-1-пропанол (861 мг, 11,5 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем упаривали при сниженном давлении для получения желаемого соединения 3 (1,1 г, 71%), которое непосредственно без дальнейшей очистки использовали для следующей стадии.
4-[4,4-Диметил-3-(3-гидроксипропил)-5-имино-2-тиоксо-1-имидазолидинил]-2-трифторметилбензонитрил (4а). К раствору соединения 2а (500 мг, 2,2 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) под аргоном были добавлены триэтиламин (22 мг, 0,22 ммоль) и 2-пропиламино-2-циан-пропан (3) (328 мг, 2,3 ммоль). Затем раствор перемешивали с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученный раствор упаривали досуха и очищали методом флэш-хроматографии, используя смесь дихлорметан/ацетон (8:2) в качестве элюента для получения 627 мг (77%) желаемого соединения 4а.
4-[4,4-Диметил-3-(3-гидроксипропил)-5-оксо-2-тиоксо-1-имидазолидинил]-2-трифторметилбензонитрил (5а). К раствору соединения 4а (627 мг, 1,7 ммоль) в метаноле (27 мл) был добавлен 2 N водный НС1 (5,2 мл). Раствор выдерживали с обратным холодильником в течение 90 мин и затем выливали в раствор воды со льдом. Раствор экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), промывали солевым раствором и сушили над сульфатом магния для получения 428 мг (68%) желаемого соединения 5а.
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-бб) δ: 1,65 (8, 6Н), 3,67 (φ 2Н, 1=5,7 Гц), 3,75 (1, 1Н, 1=5,01 Гц), 3,90 (т, 2Н), 8,03 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 8,18 (8, 1Н), 8,26 (б, 1Н, 1=8,26 Гц).
Общий способ синтеза соединений 6а.
Обычно к перемешиваемому раствору соединения 5а (0,40 ммоль), трифенилфосфина (0,80 ммоль) и подходящего фенола (0,80 ммоль) в безводном ТНР (0,05 М) при 0°С медленно добавляли диизопропилазодикарбоксилат (ΌΙΆΌ) (0,80 ммоль) в течение 10 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, выдерживали до повышения температуры раствора до комнатной температуры и затем дополнительно перемешивали в течение 3 ч. Полученный раствор разводили этилацетатом (60 мл), промывали 10% рас
- 27 016382 твором ΝαΟΗ (100 мл) и высушивали над сульфатом натрия. Очистка полученного неочищенного соединения методом флэш-хроматографии с использованием смеси СН2С12/ацетон (95:5) давала соединения с общей структурой 6а с выходом от умеренного до высокого (от 30 до 70%).
4-{4,4-Диметил-5-оксо-3-[3-(3-пропионилфенокси)пропил]-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7113).
1Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-д6) δ: 1,15 (ΐ, 3Н, 1=7,20 Гц), 1,68 (8, 6Н), 2,07 (т, 2Н), 3,06 (ф 2Н, 1=7,20 Гц), 4,05 (т, 2Н), 4,24 (ΐ, 2Н, 6,13 Гц), 7,22 (т, 1Н), 7,45 (ΐ, 1Н, 1=7,92 Гц), 7,53 (8, 1Н), 7,61 (4, 1Н, 7,69 Гц), 8,03 (44, 1Н, 11=6,45; 12=1,81 Гц), 8,17 (8, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 1=8,27 Гц).
Общий способ синтеза соединений 7а.
Обычно к раствору соединения 6а (0,15 ммоль) в безводном ацетонитриле (1 мл) добавляли подходящий амин (0,60 ммоль), цианборгидрид натрия (0,23 ммоль) и уксусную кислоту (0,75 ммоль). Затем раствор перемешивали в пределах от 4 до 12 ч под аргоном при комнатной температуре. Полученный раствор разводили этилацетатом (15 мл) и последовательно промывали 10% водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении для получения неочищенного амина. Неочищенное соединение затем очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента этилацетата или ацетона для получения соединений с общей структурой 7 с выходами в пределах от 35 до 60%.
Примечание. Тиогидантоины (1Ь-7Ь) получали посредством того же пути синтеза, который был использован для соединений (1а-7а).
4-(3-{3-[4-Изопропиламинометил]фенокси}пропил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1ил-2-трифторметилбензонитрил (ЕМ-7105).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-а6) δ: 1,04 (4, 6Н, 1=6,22 Гц), 1,67 (8, 6Н), 2,36 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 3,70 (8, 2Н), 4,02 (т, 2Н)5 4,13 (ΐ, 2Н, 1=6,16 Гц), 6,91 (4, 2Н, 1=4,7 Гц), 7,28 (4, 2Н, 1=8,6 Гц), 8,03 (44, 1Н, 11=6,46 Гц, 12=1,80 Гц), 8,18 (8, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 1=8,25 Гц).
4-(3-{3-[4-Этиламинометил]фенокси}пропил)-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7148).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,07 (ΐ, 3Н, 1=7,12 Гц), 1,67 (8, 6Н), 2,36 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н, 1=6,17 Гц), 6,91 (4, 2Н, 1=4,90 Гц), 7,27 (4, 2Н, 1=8,61 Гц), 8,03 (44, 1Н, Ц=6,53 Гц, 12=1,73 Гц), 8,18 (8, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 1=7,95 Гц).
4-(3-{3-[4-Диметиламинометилфенокси]пропил}-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)2-трифторметилбензонитрил (ЕМ-7192).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,67 (8, 6Н), 2,16 (8, 6Н), 2,36 (т, 2Н), 3,32 (8, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,16 Гц), 6,92 (4, 2Н, 1=4,7 Гц), 7,23 (4, 2Н, 1=8,6 Гц), 8,03 (44, 1Н, Ц=6,47 Гц, 12=1,77 Гц), 8,18 (4, 1Н, 1=1,71 Гц), 8,26 (4, 1Н, 8,27 Гц).
2-Хлор-4-(3-{3-[4-изопропиламинометил]фенокси}пропил)-4,4-диметил-5-оксо-2тиоксоимидазолидин-1 -ил)-3-метилбензонитрил (ЕМ-7198).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,04 (4, 6Н, 1=6,22 Гц), 1,67 (8, 3Н), 2,27 (8, 3Н), 2,36 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 3,70 (8, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н, 1=6,17 Гц), 6,90 (4, 2Н, 1=8,60 Гц), 7,27 (4, 2Н, 1=8,60 Гц), 7,55 (4, 1Н, 1=8,27 Гц), 7,90 (4, 1Н, 1=8,27 Гц).
4-{4,4-Диметил-5-оксо-3-[3-(4-пирролидин-1-илметилфенокси)]-2-тиоксоимидазолидин-1-ил}-2трифторбензонитрил (ЕМ-7232).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,66 (8, 6Н), 1,73 (т, 4Н), 2,36 (т, 2Н), 2,44 (широкий 8, 4Н), 3,53 (8, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,16 Гц), 6,90 (4, 2Н, 1=8,63 Гц), 7,26 (4, 2Н, 1=8,56 Гц), 8,03 (44, 1Н, 11= 6,58 Гц, 12= 1,70 Гц), 8,18 (4, 1Н, 1=1,72 Гц), 8,26 (4, 1Н, 8,27 Гц).
4-[3-(3-{-4-[(Изопропилметиламино)метил]фенокси}пропил-4,4-диметил-5-оксо-2тиоксоимидазолидин-1-ил)-2-трифторметилбензонитрил (ЕМ-7233).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,04 (4, 6Н, 1=6,60 Гц), 1,67 (8, 6Н), 2,09 (8, 3Н), 2,36 (т, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 3,47 (8, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 4,13 (ΐ, 2Н, 1=6,16 Гц), 6,91 (4, 2Н, 1=8,60 Гц), 7,26 (4, 2Н, 1=8,57 Гц), 8,03 (44, 1Н, 11=6,64 Гц; 12=1,63 Гц), 8,17 (8, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 1=8,27 Гц).
4-(3-{3-[4-(1-Изопропиламиноэтил)фенокси]пропил}-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1ил)-2-трифторметилбензонитрил (ЕМ-7234).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 0,99 (т, 6Н), 1,26 (4, 3Н, 1=6,60 Гц), 1,67 (8, 6Н), 2,37 (т, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 3,90 (т, 1Н), 4,02 (т, 2Н), 4,14 (ΐ, 2Н, 1=6,17 Гц), 6,92 (4, 2Н, 1=8,60 Гц), 7,30 (4, 2Н, 1=8,59 Гц), 8,03 (44, 1Н, 11=6,57 Гц; 12=1,60 Гц), 8,17 (8, 1Н), 8,26 (4, 1Н, 1=8,24 Гц).
4-(3-{3-[4-(1-метилсульфонил)фенокси]пропил}-4,4-диметил-5-оксо-2-тиоксоимидазолидин-1-ил)2-хлор-3 -метилбензонитрил (ЕМ-8260).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-46) δ: 1,67 (4, 6Н, 1=3,7 Гц), 2,26 (8, 3Н), 2,43 (т, 2Н), 3,07 (8, 3Н), 4,04 (т, 2Н), 4,30 (ΐ, 2Н, 1=6,17 Гц), 7,19 (4, 2Н, 1=8,92 Гц), 7,53 (4, 2Н, 1=8,32 Гц), 7,88 (т, 3Н).
Получение производных гидантоинов (табл. 1).
- 28 016382
Схема 2
|5а (Х«СГ3ога;У»Н1 & (Х«СРз»а;¥«сНз)
Реагенты и условия: (а) фосген/толуол, толуол, с обратным холодильником; (Ь) 9, ТЕА, 1,2дихлорэтан, от 0°С до комнатной температуры; (с) 6 N НС1, с обратным холодильником; (б) ΝαΟΗ, 1хлорпропил-3-ОТНР, ΌΜΕ, 50°С; (е) р-Т8А, МеОН; (ί) Фенол-К, РРй3, ΌΕΑΌ, ТНЕ, от 0°С до комнатной температуры; (д) ΝΚ1Κ2, Ν;·ιΒΗ3ί.’Ν. АсОН, ΑСN или Е1ОН.
4-Изоцианато-2-трифторметилбензонитрил (8а).
К раствору 5-амино-2-цианобензотрифторида (1а) (2,0 г, 10,7 ммоль) в этилацетате (6 мл) при 0°С, под аргоном, по каплям добавляли 2,0 М раствор фосгена в толуоле (6,5 мл, 12,9 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С и оставляли для повышения температуры раствора до комнатной. Затем к этилацетату добавляли толуол (3 мл) и полученный раствор выдерживали с обратным холодильником в течение 3 ч в аппарате Дина-Старка (Эеап-81агк арратайик), снабженном ловушкой для НС1 (твердый №1ОН). Первые 6 мл дистиллированного растворителя удаляли и заменяли толуолом (6 мл). Затем раствор фильтровали и упаривали для получения соединения 8а (1,6 г) в виде оранжевого масла, которое непосредственно использовали для следующей стадии. 1К: 2268 (сильный), 2232 (слабый) см-1.
2-Амино-2-метил-проприонитрил (9).
К перемешиваемому раствору водного аммиака (25%) (120 мл, 0,85 моль), NаСN (15,34 г, 0,31 моль) и хлорида аммония (19,75 г, 0,37 моль) по каплям добавляли ацетон (14,52 г, 0,25 моль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x50 мл) и фильтровали через ватный фильтр. Сульфат натрия добавляли к объединенной органической фазе и перемешивали в течение 3 ч. В заключение раствор фильтровали и упаривали при сниженном давлении для получения желаемого соединения 9 (7,80 г, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСТ) δ: 1,48 (к, 6Н), 1,64 (широкий к, 2Н).
4-(4,4-Диметил-5-имино-2-оксо-1-имидазолидинил)-2-трифторметилбензонитрил (10а).
К раствору соединения 9 (641 мг, 7,62 ммоль) и триэтиламина (168 мг, 1,66 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (8,4 мл) при 0°С под аргоном по каплям добавляли раствор изоцианата 8а (1,54 г, 7,28 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (3,5 мл). Раствор перемешивали при 0°С в течение 35 мин и затем ледяную баню удаляли и перемешивали раствор при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Затем раствор упаривали досуха и очищали при помощи флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь ЕйОАс/гексан (6:4) для получения чистого соединения 10а (1,02 г, 47%).
Ή ЯМР (300 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,54 (т, 6Н), 7,45 (широкий к, 1Н), 8,12 (б, 1Н, 1=8,46 Гц), 8,29 (бб, 1Н, ^=6,90 Гц, 12=1,61 Гц), 8,46 (к,1Н), 8,51 (к, 1Н).
4-(4,4-Диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-трифторметилбензонитрил (11а).
Суспензию соединения 10а в 6 Ν НС1 (25 мл) выдерживали с обратным холодильником в течение 35 мин. Охлажденный раствор выливали в раствор 10% бикарбоната и экстрагировали, используя этилацетат (3x25 мл). Органический слой промывали солевым раствором и в завершение сушили над сульфатом магния для получения желаемого соединения 11а (950 мг, 95%), которое как таковое использовали в
- 29 016382 следующей стадии.
Ή ЯМР (300 МГц, Ацетон-ф) δ: 1,54 (§, 6Н), 7,81 (широкий 8, 1Н), 8,17 (т,2Н), 8,26 (8,1Н).
4-{4,4-Диметил-2,5-диоксо-3-[3-(тетрагидрофуран-2-илокси)пропил]имидазолидин-1-ил}-2трифторметилбензонитрил (12а).
К раствору соединения 11а (950 мг, 3,20 ммоль) в безводном ΌΜΡ (10 мл) под аргоном при комнатной температуре осторожно добавляли гидрид натрия (60% суспензия в масле) (140 мг, 3,50 ммоль). Раствор перемешивали в течение 30 мин и добавляли по каплям 2-(3-хлорпропокси)тетрагидро-2Н-пиран (656 мг, 3,66 ммоль). В завершение добавляли йодид натрия (480 мг, 3,20 ммоль) и грели раствор при 50°С в течение 36 ч. Полученный раствор разводили диэтиловым эфиром (75 мл), промывали последовательно 10% фосфатом калия и солевым раствором и в завершение сушили с сульфатом магния. Неочищенное соединение очищали при помощи флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смесь ЕЮАс/Нехапе (3:7) для получения чистого соединения 12а (1,03 г, 73%).
Ή ЯМР (300 МГц, Ацетон-а6) δ: 1,51 (т, 4Н), 1,57 (8, 6Н), 1,6-1,9 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 3,50 (т, 4Н), 3,80 (т, 2Н), 4,59 (ί, 1Н, 1=3,42 Гц), 8,18 (т, 2Н), 827 (8, 1Н).
4-[3-(3-Гидроксипропил)-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (13а).
К раствору соединения 12а (1,03 г, 2,33 ммоль) в метаноле (10 мл) при комнатной температуре добавляли р-Т8А (88 мг, 0,46 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разводили этилацетатом (50 мл), промывали последовательно 10% бикарбонатом и солевым раствором и в завершение сушили над сульфатом магния для получения соединения 13а (786 мг, 95%), которое прямо использовали как таковое на следующей стадии.
Ή ЯМР (300 МГц, Ацетон-а6) δ: 1,57 (8, 6Н), 1,92 (т, 2Н), 3,54, (ί, 2Н, 1=7,38 Гц), 3,51-3,63 (т, 2Н), 8,18 (т, 2Н), 8,27 (8, 1Н).
Общий способ синтеза соединений 14а.
Обычно к перемешиваемому раствору спирта 13а (0,70 ммоль), трифенилфосфина (1,50 ммоль) и подходящего фенола (1,40 ммоль) в безводном ТНР (0,05 М) при 0°С медленно добавляли диэтилазодикарбоксилат (ΌΕΑΌ) (1,40 ммоль) на протяжении 10 мин. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, выдерживали до повышения температуры раствора до комнатной и перемешивали дополнительно в течение 3 ч. Полученный раствор разводили этилацетатом (120 мл), промывали раствором 10% ЫаОН (200 мл) и сушили над сульфатом натрия. Очистка полученного неочищенного соединения методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси СН2С12/ацетон (99:1) давала соединения с общей структурой 14а с выходами от умеренного до высокого (от 45 до 70%).
Общий способ синтеза соединений 15а.
Обычно к раствору соединения 14а (0,11 ммоль) в безводном ацетонитриле (2,5 мл) добавляли подходящий амин (0,45 ммоль), цианоборгидрид натрия (0,17 ммоль) и уксусную кислоту (0,55 ммоль). Затем раствор перемешивали в пределах от 4 до 12 ч под аргоном при комнатной температуре. Полученный раствор разводили этилацетатом (15 мл) и последовательно промывали 10% водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при сниженном давлении. Затем неочищенное соединение очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента этилацетата и ацетона для получения соединений с общей структурой 15а с хорошим выходом (60-70%).
4-{3-[3-(4-Диметиламинометилфенокси)пропил]-4,4-диметил-2,5-диоксоимидазолидин-1-ил}-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7334).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-а6) δ: 1,57 (8, 6Н), 2,14 (8, 6Н), 2,23 (т, 2Н), 3,31 (8, 2Н), 3,64 (ί, 2Н, 1=7,30 Гц), 4,12 (ί, 2Н, 1=6,07 Гц), 6,88 (а, 2Н, 1=8,60 Гц), 7,21 (а, 2Н, 1=8,55 Гц), 8,16 (т, 2Н), 8,27 (8, 1Н).
Примечание. Производные гидантоинов типа 15Ь могут быть получены посредством таких же путей синтеза, которые применялись для соединений 15а.
Получение производных сукцинимида (табл. 1).
- 30 016382
Схема 3
Ь (Хч^огаЛ-СНа}
(Х«СТа®гС1;УН) Ь СХ“СМгС1: Υ-СНз)
На (Х-С₽>агС1;У«Н> Ь (Х«СР1«-С1; ¥*СНа)
1Яа (Х«СГ5огС1;У-Н) Ь (Х'СГаогйУ-СНа)
2*· {Χ·«4«ΟΙίΥ·Η> ь (χ·α4·«α;Υ«0№
а (Х«СР,ога;¥*Н) Ь (Х«СР5огС1;У»СЯ1)
22а (Х»С₽эогО; Υ=Η) Ь (Χ*«Ρ5β(ΟΤίΥ-ΟΗ5)
Реагенты и условия: (а) 2,2 диметилянтарный ангидрид, 220°С; (Ь) ЫНМ08, аллилбромид, ТНР, от 78°С до комнатной температуры; (с) ΕίΗΜΌδ, Ме1, ТНР, от -78°С до комнатной температуры; (б) ВиС13Н2О, Ыа1О4, СН3СЫ/Н2О (6:1), комнатная температура; (е) ΝοΒΗ·,. АсОН, комнатная температура; (ί) ΡΡ1ι3. СВг4, СН2С12, от 0°С до комнатной температуры; (д) РЬепо1-В, С52СО3, ΌΜΡ, 70°С.
4-(3,3-Диметил-2,5-диоксо-1-пирролидинил)-2-трифторметилбензонитрил (16а).
2,2 Диметилянтарный ангидрид (2,0 г, 15,6 ммоль) и 4-амино-2-трифторметил-бензонитрил 1а (2,91 г, 15,6 ммоль) грели при 220°С в течение 2 ч. Полученное твердое вещество (4,59 г, 99%) использовали как таковое в следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,44 (8, 6Н), 2,84 (8, 2Н), 7,97 (бб, 1Н, .^=6,74 Гц, 12=1,63 Гц), 8,08 (5, 1Н), 8,24 (б, 1Н, 1=8,32 Гц).
4-[3,3-Диметил-2,5-диоксо-4-(2-аллил)-1-пирролидинил]-2-трифторметилбензонитрил (17а).
К раствору соединения 16а (500 мг, 1,69 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) под аргоном был добавлен ЫНМОЗ (1,90 мл, 1,94 ммоль) (1,0 М в ТНР) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем к нему по каплям добавляли аллилбромид (245 мг, 2,03 ммоль). Полученный раствор оставляли для повышения температуры раствора до комнатной и перемешивали дополнительно в течение 90 мин. Затем раствор разводили этилацетатом (75 мл), промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и в завершение упаривали. Очистка полученного неочищенного продукта методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:9) давала желаемые соединения 17а с умеренными выходами (120 мг, 32%).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,38 (5, 3Н), 1,43 (5, 3Н), 2,45 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 5,12 (б, 1Н, 1=10,21 Гц), 5,24 (б, 1Н, 1=17,15 Гц), 6,05 (т, 1Н), 7,98 (б, 1Н, 1=8,29 Гц), 8,08 (5, 1Н), 8,24 (б, 1Н, 1=8,33 Гц).
4-[3,3,4-Триметил-2,5-диоксо-4-(2-аллил)-1-пирролидинил]-2-трифторметилбензонитрил (18а).
К раствору соединения 17а (100 мг, 0,296 ммоль) в безводном ТНР (5 мл) под аргоном добавляли ЫНМОЗ (0,31 мл, 0,326 ммоль) (1,0 М в ТНР) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 30 мин и затем по каплям добавляли метилиодид (126 мг, 0,887 ммоль). Полученный раствор оставляли для повышения температуры раствора до комнатной и перемешивали дополнительно в течение 60 мин. Затем раствор разводили этилацетатом (30 мл), последовательно промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и в завершение упаривали для получения соединения 18а (94 мг, 90%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,30 (5, 3Н), 1,34 (5, 3Н), 1,38 (5, 3Н), 2,51 (т, 2Н), 5,17 (т, 2Н), 5,89 (т, 1Н), 7,98 (бб, 1Н, .^=6,40 Гц, 12=1,90 Гц), 8,07 (5, 1Н), 8,24 (б, 1Н, 1=8,39 Гц).
4-[3,3,4-Триметил-2,5-диоксо-4-(2-ацетальдегид)-1-пирролидинил]-2-трифторметилбензонитрил (19а).
К раствору соединения 18а (94 мг, 0,267 ммоль) в смеси ацетонитрил/Н2О (6:1) (5 мл) под аргоном добавляли гидрат хлорида рутения(Ш) (2 мг, 0,01 ммоль) и раствор перемешивали в течение 5 мин. По
- 31 016382 сле этого добавляли маленькие порции перйодата натрия (171 мг, 0,799 ммоль) и перемешивали дополнительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разводили этилацетатом (25 мл), промывали последовательно раствором бисульфита натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и в завершение упаривали при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного продукта методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (4:6) давала желаемые соединения 19а с умеренными выходами (39 мг, 40%).
4-[3,3,4-Триметил-2,5-диоксо-4-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-2-трифторметилбензонитрил (20а).
К раствору соединения 19а (39 мг, 0,115 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (8,5 мг, 0,230 ммоль) и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор разводили этилацетатом (25 мл), промывали последовательно 10% бикарбонатом натрия и солевым раствором, сушили над сульфатом магния и в завершение упаривали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения 20а, которое непосредственно использовали на следующей стадии.
4-[3,3,4-Триметил-2,5-диоксо-4-(2-бромэтил)-1-пирролидинил]-2-трифторметил-бензонитрил (21а).
К раствору соединения 20а (33 мг, 0,097 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С под аргоном добавляли трифенилфосфин (50 мг, 0,194 ммоль) и четырехбромистый углерод (64 мг, 0,194 ммоль). Раствор оставляли для повышения температуры раствора до комнатной и перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор разводили дихлорметаном (25 мл) и фильтровали через ватный фильтр. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием градиента этилацетат/гексан (от 3:97 до 3:7) в качестве элюента давала желаемое соединение 21а (15 мг, 40% для 2-х стадий).
'Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,36 (8, 3Н), 1,39 (8, 3Н), 1,40 (8, 3Н), 2,28 (т, 2Н), 3,68 (т, 2Н), 8,03 (бб, 1Н, 61=6,57 Гц, 12=1,84 Гц), 8,14 (б, 1Н, 1=1,45 Гц), 8,24 (б, 1Н, 1=8,40 Гц).
Общий способ синтеза соединений 22а.
К раствору подходящего фенола (0,055 ммоль) в диметилформамиде (1 мл) добавляли карбонат цезия (0,055 ммоль). Раствор грели при 70°С под аргоном и перемешивали в течение 30 мин перед добавлением соединения 21а (0,037 ммоль). Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 60 мин. Затем раствор выливали в воду (20 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x10 мл), промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния и в завершение упаривали при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием градиента этилацетат/гексан (от 3:7 до 100:0) в качестве элюента давала желаемые соединения 22а с умеренными выходами (15-33%).
4-[3-(2-{3-[1-(1-Этилпропиламино)бутил]фенокси}этил)-3,4,4-триметил-2,5-диоксопирролидин-1ил]-2-трифторметилбензонитрил (ЕМ-6926).
'|| ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 0,74-0,87 (т, 9Н), 1,16-1,50 (т, 8Н), 1,38 (8, 3Н), 1,42 (8, 3Н), 1,45 (8, 3Н), 2,08-2,34 (т, 3Н), 3,67 (ΐ, 1Н, 1=6,81 Гц), 4,22 (т, 2Н), 6,71 (т, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,96 (т, 1Н), 8,07 (б, 1Н, 1=1,67 Гц), 8,19 (т, 1Н).
Примечание. Производные сукцинимида типа 22Ь могут быть получены посредством того же пути синтеза, который применялся для синтеза соединений 22а.
Получение производных пиперидина (табл. 3)
Схема 4 24 —
*
Τΐ * (Х»С^огС1;Г«Н) Μ · (X» СРц и С1; Υ » К)
Ь (Κ·ΟΡ,<χΟ;Υ№ι) Ъ (Х«СГ»егС1;
м (Х«ср,ога;у=н) ь <χ·οΕ3οτα,γ·θΗ^
- 32 016382
Реагенты и условия: (а) ВгСН2СО2Ме, Ζη/Си, ТМ8С1, ΤΗΡ, комнатная температура; (Ь) Ь1А1Н4, ΤΗΡ, 0°С; (с) Ρά-ОН/С (20%), МеОН, 60°С; (ά) 4-фтор-2-(трифторметил)бензонитрил или 2-хлор-4-фторбензонитрил, ТЕА, ΌΜΡ, 80°С; (е) ΡΡ13, СВг4, К2СО3, СН2С12, комнатная температура; (ί) РНепо1-К. С82СО3, ΌΜΡ, 80°С.
Метиловый эфир (1-бензил-4-гидроксипиперидин-4-ил)уксусной кислоты (24).
К свежеприготовленному раствору метилового эфира бромида метилцинка (4,43 г, 20,2 ммоль) в ΤΗΡ (16 мл) медленно добавляли 1-бензил-4-пиперидон (23, АИпс11) (2,10 г, 10,1 ммоль) при комнатной температуре. Затем раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре под аргоном. Полученный раствор выливали в воду (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x30 мл). Объединенные органические фазы промывали раствором 0,2 N Ηί,Ί и затем нейтрализовали раствором 0,2 N ЛаОИ. Органическую фазу в завершение промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного соединения флэшхроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (7:3) давала желаемое соединение 24 (1,70 г, 60%).
'11 ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,3-1,55 (т, 2Н), 1,6-1,7 (т, 2Н), 2,2-2,7 (т, 6Н), 2,45-2,65 (т, 5Н), 7,31 (т, 5Н).
1-Бензил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ол (25).
К раствору соединения 24 (1,70 г, 6,07 ммоль) в безводном ΤΗΡ (40 мл) при 0°С медленно добавляли раствор гидрида лития-алюминия (1,0 М в ΤΗΡ) (12,1 мл, 12,1 ммоль). Затем раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, давали ему возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали дополнительно в течение 2 ч. Полученный раствор выливали в холодный 10% раствор сульфата натрия (300 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x75 мл), промывали солевым раствором и в завершение сушили над сульфатом магния для получения неочищенного соединения 25 (1,32 г, 87%), которое как таковое было использовано в следующей стадии.
'|| ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 1,65 (т, 4Η), 1,72 (ΐ, 2Н, 1=7,06 Гц), 2,45 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 3,56 (8, 2Η), 3,76 (ΐ, 2Η, 1=7,06 Гц), 7,31 (т, 5Н).
4-(2-Гидроксиэтил)пиперидин-4-ол (26).
К раствору соединения 25 (1,32 г, 5,30 ммоль) в метаноле (10 мл) под аргоном добавляли гидроокись палладия (20%) на активированном угле (132 мг, 10% по весу). Раствор очищали три раза водородом и перемешивали в атмосфере водорода при 60°С в течение 4 ч. Полученный раствор затем фильтровали через целитный фильтр для получения желаемого соединения 26 (790 мг, 94%), которое было использовано как таковое для следующей стадии.
4-[4-Гидрокси-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (27а).
К раствору соединения 26 (517 мг, 3,25 ммоль) в безводном диметилформамиде (15 мл) под аргоном добавляли триэтиламин (1,32 г, 13,0 ммоль) и 4-фтор-2-трифторметилбензонитрил (1,80 г, 9,52 ммоль). Раствор перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали при комнатной температуре и выливали в воду (100 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x25 мл), промывали солевым раствором и в завершение сушили над сульфатом магния. Очистка полученного неочищенного продукта флэшхроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (7:3) давала желаемое соединение 27а (687 мг, 68%).
'11 ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,74 (т, 6Н), 3,45 (т, 2Н), 3,85 (т, 4Н), 7,24 (άά, 1Η, Д!=6,4 Гц, Ь=2,5 Гц), 7,32 (ά, 1Η, 1=2,4 Гц), 7,72 (ά, 1Η, 1=8,8 Гц).
4-[4-(2-Бром-этил)-4-гидроксипиперидин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (28а).
К раствору соединения 27а (687 мг, 2,09 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл) при 0°С под аргоном добавляли карбонат калия (1,16 г, 8,39 ммоль), трифенилфосфин (1,1 г, 4,19 ммоль) и четырехбромистый углерод (1,39 г, 4,19 ммоль). Раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученный раствор разводили дихлорметаном (50 мл) и фильтровали через ватный фильтр. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (2:8) давала желаемое соединение 28а (470 мг, 57%).
'Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ: 1,72 (т, 4Η), 2,11 (т, 2Η), 3,37 (т, 2Η), 3,54 (т, 2Η), 3,77 (т, 2Η), 7,18 (άά, 1Η, ^=6,26 Гц, Ь=2,62 Гц), 7,27 (ά, 1Η, 1=2,07 Гц), 7,69 (ά, 1Η, 1=8,83 Гц).
Общий способ синтеза соединений 29а.
К раствору подходящего фенола (0,116 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли карбонат цезия (0,190 ммоль). Раствор грели при 70°С под аргоном и перемешивали в течение 30 мин перед добавлением соединения 28а (30 мг, 0,079 ммоль). Полученный раствор дополнительно перемешивали в течение 4 ч. Затем раствор выливали в воду (50 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл), промывали солевым раствором, сушили с сульфатом магния и в завершение упаривали при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента этилацетата (100%) давала желаемые соединения 29а с выходами от умеренных до высоких (4070%).
- 33 016382
4-{4-[2-(4-Циклогексиламинометилфенокси)этил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7332).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,20 (Ьгоаб к, 8Н), 1,81 (т, 4Н), 2,00 (т, 4Н), 2,60 (т, 1Н), 3,48 (т, 2Н), 3,79 (к, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н, 1=6,64 Гц), 6,88 (б, 2Н, 1=8,44 Гц), 7,29 (т, 4Н), 7,73 (б, 1Н, 1=8,85 Гц).
4-{4-Гидрокси-4-[2-(2-метил-4-морфолин-4-илметилфенокси)этил]пиперидин1-ил}-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7363).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,85 (т, 4Н), 2,07 (т, 2Н), 2,17 (к, 3Н), 2,36 (Ьгоаб к, 4Н), 3,37 (к, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,60 (ΐ, 4Н, 1=4,61 Гц), 3,77 (к, 1Н), 3,89 (т, 2Н), 4,24 (ΐ, 2Н, 1=6,43 Гц), 6,88 (б, 1Н, 1=8,40 Гц), 7,09 (т, 2Н), 7,26 (бб, 1Н, 6/=6,26 Гц, б2=2,61 Гц), 7,35 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,74 (б, 1Н, 1=8,85 Гц).
4-(4-{2-[4-(2,6-Диметилпиперидин-1-ил-метил)фенокси]этил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7421).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 1,01 (Ьгоаб к, 6Н), 1,31 (Ьгоаб к, 4Н), 1,62 (Ьгоаб б, 4Н, 1=17,36 Гц), 1,82 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), 3,78 (к, 1Н), 3,87 (т, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 6,89 (т, 2Н), 7,27 (бб, 1Н, .1/=6,26 Гц, 12=2,62 Гц), 7,35 (т, 3Н), 7,74 (б, 1Н, 1=8,95 Гц).
4-(4-{2-[4-(1-Пропил-3-аминопентил)фенокси]этил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7892).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 079 (т, 9Н), 1,20-1,65 (т, 7Н), 1,82 (т, 4Н), 2,02 (т, 3Н), 2,17 (т, 1Н), 3,55 (т, 3Н), 3,85 (т, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н, 1=6,63 Гц), 6,87 (б, 2Н, 1=8,65 Гц), 7,23 (б, 2Н, 1=8,54 Гц), 7,27 (б, 1Н, 1=2,57 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=2,45 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1=8,87 Гц).
4-(4-{2-[4-(1-Пропилпиролидин)фенокси]этил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2трифторметилбензонитрил (ЕМ-7893).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 0,64 (ΐ, 3Н, 1=7,41 Гц), 1,67 (Ьгоаб к, 5Н), 1,82 (т, 4Н), 1,88 (т, 1Н), 2,02 (ΐ, 2Н, 1=6,65 Гц), 2,31 (Ьгоаб бб, 4Н, ^=61,6 Гц, б2=5,36 Гц), 2,93 (т, 1Н), 3,47 (т, 2Н), 3,86 (т, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н, 1=6,63 Гц), 6,87 (б, 2Н, 1=8,65 Гц), 7,19 (б, 2Н, 1=8,55 Гц), 7,26 (бб, 1Н, Л/=6,29 Гц, 12= 2,57 Гц), 7,34 (б, 1Н, 1=2,46 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1=8,86 Гц).
Примечание. Производные пиперидина типа 29Ь могут быть получены посредством таких же путей синтеза, которые применялись для соединений 29а.
Получение производных пиперазина (табл. 3)
Схема 5
МсШой а<2- Вт)
Μββιοί Ь (2 К}
39« (Х*СР3огС1; Υ« Н]
Ъ (Х-СР^ОЛ-ОУ
-а— «-О-СИ* — / \
X Υ
31« (Х“СГ,ога;*«Н) 33« (Х>СТ3«а;У»Н)
Ь <Х = СГ3«О: Υ-СН,) ь (Х»СР,огС1;У«ОУ
Реагенты и условия: (а) Рб2(бЬа)3, Ск2СО3, ВБЫАР, Толуол, 100°С; (Ь) ЭМБ, ТЕА, 80°С; (с) РРй3, СВг4, К2СО3, СН2С12, комнатная температура; (б) фенол-В, Ск2СО3, ЭМБ, 70°С.
4-[4-(2-Гидрокеиэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (30а).
Способ а.
В заполненную аргоном трубку Шленка (ЗсЫепк 1иЬе) добавляли Рб(бЬа)3 (13 мг, 0,015 ммоль), В1ЫАР (13 мг, 0,02 ммоль) и карбонат цезия (627 мг, 1,92 ммоль). 4-Бром-2-трифторметил-бензонитрил (500 мг, 2,0 ммоль) и 1-(2-гидроксиэтил)пиперидин в безводном толуоле (1,5 мл) были внесены в трубку Шленка и раствор затем грели при 100°С в течение ночи. Полученный раствор разводили этилацетатом (25 мл), фильтровали на целите и упаривали при пониженном давлении. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента этилацетата (100%) давала желаемое соединение 21 (60 мг, 10%).
Ή ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 2,55 (ΐ, 2Н), 2,65 (ΐ, 4Н, 1=5,09 Гц), 3,52 (ΐ, 4Н, 1=5,11 Гц), 3,65 (ΐ, 2Н, 1=5,79 Гц), 7,24 (бб, 1Н, б/=6,38 Гц, 12=2,50 Гц), 7,33 (б, 1Н, 1=2,43 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=8,83 Гц).
Способ Ь.
См. экспериментальную процедуру для соединения 27а.
4-[4-(2-Бромэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензонитрил (31а).
К раствору спирта 30а (35 мг, 0,12 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С добавляли карбонат калия (71 мг, 0,51 ммоль), трифенилфосфин (88 мг, 0,34 ммоль) и четырехбромистый углерод (112 мг, 0,35 ммоль). Раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в тече
- 34 016382 ние 90 мин. Полученный раствор разводили дихлорметаном (25 мл), промывали 10% раствором бикарбоната натрия и фильтровали через ватный фильтр. Очистка полученного неочищенного продукта флэшхроматографией с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (7:3) давала желаемое соединение 31а (22 мг, 60%).
1Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 2,71 (ΐ, 4Н, 1=5,12 Гц), 2,82 (т, 2Н), 3,56 (т, 6Н), 7,27 (бб, 1Н, 11=6,23 Гц, б2=2,61 Гц), 7,35 (б, 1Н, 1=2,53 Гц), 7,78 (б, 1Н, 1=8,84 Гц).
Общий способ синтеза соединений 32а.
К раствору подходящего фенола (0,09 ммоль) в диметилформамиде (1,5 мл) добавляли карбонат цезия (0,150 ммоль). Раствор грели под аргоном при 70°С и перемешивали в течение 30 мин перед добавлением соединения 31а (22 мг, 0,06 ммоль). Полученный раствор перемешивали дополнительно в течение 4 ч. Затем раствор выливали в воду (30 мл), экстрагировали диэтиловым эфиром (3x15 мл), промывали солевым раствором и в завершение сушили с сульфатом магния. Очистка полученного неочищенного продукта флэш-хроматографией с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/ацетон (95:5) давала желаемое соединение 32а с умеренным выходом (25%).
4-{4-[2-(3,5-Дифторфенокси)этил]пиперазин-1-ил}-2-(трифторметил)бензонитрил (ЕМ-7263).
1Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 2,76 (ΐ, 4Н, 1=5,16 Гц), 2,89 (ΐ, 2Н, 1=5,38 Гц), 3,50 (ΐ, 4Н, 1=5,17 Гц), 4,19 (ΐ, 2Н, 1=5,37 Гц), 6,57 (т, 3Н), 7,20 (бб, 1Н, .^=6,28 Гц, 12=2,58 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=2,44 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1=8,83 Гц).
4-{4-[2-(2-Метил-4-(морфолинометил)фенокси)этил]пиперазин-1-ил}-2(трифторметил)бензонитрил (ЕМ-7547).
1Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-б6) δ: 2,19 (в, 3Н), 2,35 (Ъгоаб в, 4Н), 2,77 (ΐ, 4Н, 1=5,12 Гц), 2,88 (ΐ, 2Н, 1=5,59 Гц), 3,37 (в, 2Н), 3,54 (ΐ, 4Н, 1=5,12 Гц), 3,59 (ΐ, 4Н, 1=4,62 Гц), 4,17 (ΐ, 2Н, 1=5,59 Гц), 6,87 (б, 1Н, 1=7,96 Гц), 7,09 (т, 2Н), 7,26 (бб, 1Н, .^=6,26 Гц, 12=2,60 Гц), 7,35 (б, 1Н, 1=2,49 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=8,84 Гц).
Примечание. Производные пиперазина типа 32Ъ могут быть получены посредством таких же путей синтеза, которые применялись для соединений 32а.
Примеры фармацевтических композиций
Ниже с помощью неограничивающих примеров представлены некоторые фармацевтические композиции для системного применения, в которых применяется предпочтительное активное соединение ЕМ7148. Другие соединения настоящего изобретения или их комбинации могут применяться вместо (или как добавка к) соединения ЕМ-7148. Концентрация активного ингредиента может варьировать в широких пределах, как здесь обсуждается. Количество и виды других ингредиентов, которые могут быть включены в композиции, хорошо известны в данной области техники.
Пример А.
Композиция, пригодная для инъекции.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 5,0
Этанол 6,4
ЫаС1 0,8
Вода 86,9
Бензиловый спирт 0,9
Пример В. Таблетка.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
Желатин 5,0
Лактоза 47,5
Крахмал 27,5
Пример С.
Желатиновая капсула.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
Лактоза водная 62,0
Крахмал 4,8
Микрокристаллическая целлюлоза 12,8
Стеарат магния 0,4
Другие антиандрогены (т.е. ЕМ-7105, ЕМ-7203 или ЕМ-7363) могут заменять ЕМ-7148 в вышеуказанных композициях. Для комбинированной терапии могут добавляться ингибиторы 5-а-редуктазы, 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5 и 17-в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13 в определенном весовом проценте (с пропорциональным уменьшением остальных компонентов композиции).
- 35 016382
Пример Ό.
Композиция, пригодная для инъекции.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 5,0
Финастерид 0,4
Этанол 6,0
ИаС1 0,8
Вода 86,9
Бензиловый спирт 0,9
Пример Е.
Таблетка.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
Финастерид 1,о
Желатин 5,0
Лактоза 46,5
Крахмал 27,5
Пример Р.
Желатиновая капсула.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
Финастерид 1,0
Лактоза водная 61,0
Крахмал 4,8
Микрокристаллическая целлюлоза 12,8
Стеарат магния 0,4
Пример 6.
Композиция, пригодная для инъекции.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 5,0
ЕМ-1404 5,0
Этанол 6,0
КаС1 0,8
Вода 82,3
Бензиловый спирт 0,9
Пример Н. Таблетка.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
ЕМ-1404 20,0
Желатин 5,0
Лактоза 27,5
Крахмал 27,5
Пример I.
Желатиновая капсула.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
ЕМ-1404 20,0
Лактоза водная 42,0
Крахмал 4,8
Микро кристал лическ ая целлюлоза 12,8
Стеарат магния 0,4
- 36 016382
Пример 1.
Композиция, пригодная для инъекции.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 5,0
ЕМ-1791 0,4
Этанол 6,0
№С1 0,8
Вода 86,9
Бензиловый спирт 0.9
Пример К. Таблетка.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
ЕМ-1791 20,0
Крахмал 27,5
Желатин 5,0
Лактоза 27,5
Пример Ь.
Желатиновая капсула.
Ингредиент Весовые % (от общего веса композиции)
ЕМ-7148 20,0
ЕМ-1791 20,0
Лактоза водная 42,0
Микрокристаллическая целлюлоза 12,8
Стеарат магния 0,4
Крахмал 4,8
Настоящее изобретение раскрыто здесь с помощью предпочтительных воплощений и примеров, однако ими оно не ограничивается. Специалист в данной области техники должен представлять, что возможно более широкое применение настоящего изобретения, которое ограничивается только рамками формулы изобретения, которая прилагается к настоящему патенту, или любой заявкой на патент, притязающей на приоритет (прямо или косвенно) настоящего изобретения.

Claims (49)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль формулы где пунктирная линия означает необязательную связь;
    п - целое число, выбранное из 0-3;
    К2 выбран из группы, состоящей из Н и С1 -С3-алкила;
    К3 и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, нитрила, -СОСН3, 8О2СН3, ^О2, -ОСН3, -8СН3, алкилсульфоксида, алкилсульфонила, алкила и галогенированного метила, где по меньшей мере один из К3 и К4 не является водородом;
    Ό выбран из группы, состоящей из и \ν2 независимо выбраны из группы, состоящей из -СН2-, О и 8;
    К5, К6, К7 и К8 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-Сз-алкила;
    К.|3, выбран из группы, состоящей из Н, ОН, метокси и С1-С6-алкила;
    - 37 016382
    Υ выбран из группы, состоящей из -МСН2СН2-, -СН2МСН2- и -СН2СН2М-;
    где М выбран из группы, состоящей из -О-, -8-, -8О2- и -СН2-;
    Е выбран из группы, состоящей из фенилена и монозамещенного пиридила;
    Ζ1 представляет собой углеводородный фрагмент, дополнительно имеющий по меньшей мере одну карбонильную, сульфоновую или сульфоксидную группу или атом Ν, отделенный от Е 0-4 промежуточными атомами, причем этот атом N способен образовывать аминную, амидную, Ν-оксидную или четвертично-аммониевую соль;
    Ζ1 при необходимости может иметь иной чем О, 8 или N атом;
    Ζ2 выбран из группы, состоящей из Н, Р, С1, Βγ, I, циано, нитро, трифторметила, алкокси, С1-С5 простого или разветвленного алкила, С2-С5 простого или разветвленного алкенила и С2-С5 простого или разветвленного алкинила.
  2. 2. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -СН2СН2О-.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где Е выбран из группы, состоящей из фенилена и монозамещенного пиридила и где Ζ1 находится в пара-положении относительно группы Υ и атом азота Ζ1 отделен от фенилена или однозамещенного кольца пиридила одним вставочным атомом.
  4. 4. Соединение, имеющее следующую молекулярную формулу, или его фармацевтически приемлемая соль где η представляет собой целое число от 1 до 3;
    Ка и КЬ независимо выбираются из группы, состоящей из водорода, С1-С6-алкила и С2-С6-алкенила; Ка и КЬ вместе могут формировать кольцо;
    К3 выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена, ОСН3, 8СН3, алкилсульфоксида, алкилсульфона, нитрила, ΝΟ2, алкила и трифторметила;
    К4 выбирается из группы, состоящей из галогена, нитрила, -СОСН3, -8О2СН3 и -ΝΟ2;
    Кп и К12 независимо выбираются из группы, состоящей из водорода и С;-С6-алкила, или Кп и К12 вместе формируют гетероцикл, необязательно имеющий другой гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из азота, кислорода, селена, кремния и серы.
  5. 5. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из
  6. 6. Соединение по п.1, где Ζ1 находится в пара-положении по отношению к группе Υ и где атом азота или серы Ζ1 отделены от фенилена или монозамещенного пиридильного кольца 0-4 промежуточными атомами и где Ζ1 выбран из группы, состоящей из
    - 38 016382
    Η Η
  7. 7’ ’ I где Ζ'ι представляет собой Н, С1-С6-алкил, алкилен или арил или Ζι, конденсированный с группой Е, образует бициклический фрагмент, выбираемый из группы, состоящей из
    Ζι , ζι , ζ'ι , ζι где Ζ'1 и Ζ'2 представляют собой Н, С1-С6-алкил, алкилен или арил.
    7. Соединение по п.6, где Е представляет собой фенилен.
  8. 8. Соединение по п.6, где Υ представляет собой -СН2СН2О.
  9. 9. Соединение, выбираемое из группы, состоящей из
    - 39 016382
    - 40 016382 или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение. имеющее молекулярную структуру. выбираемую из группы. состоящей из представленных ниже структур. или его фамацевтически приемлемая соль
    - 41 016382
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения андроген-зависимых заболеваний, включающая фармацевтически приемлемый растворитель или носитель и антиандроген эффективное количество соединения по любому из пп.1-10.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой активное соединение обладает тканеспецифической антиандрогенной активностью и тканеспецифической андрогенной активностью.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения или снижения риска развития рака простаты, развития доброкачественной гиперплазии, акне, себореи, гирсутизма, андрогенной алопеции, облысения у мужчин, преждевременного созревания, поликистозного синдрома яичников или гиперандрогенного синдрома, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения или снижения риска развития заболевания, касающегося утраты андрогенной стимуляции, выбираемого из группы, состоящей из мышечной атрофии и слабости, атрофии кожи, потери костной массы, анемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, потери энергии, потери хорошего самочувствия, диабетов 2 типа и накопления брюшного жира, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
  15. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.13 и 14, в которой указанные разбавитель или носитель являются применимыми для перорального введения.
  16. 16. Способ лечения или снижения риска развития рака простаты, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  17. 17. Способ по п.16, дополнительно включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора, выбираемого из группы, состоящей из ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13, ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 5, ингибитора 5а-редуктазы и ингибитора андроген-синтезирующих ферментов.
  18. 18. Способ по п.17, где вводятся ингибитор 5а-редуктазы и ингибитор 17βгидроксистероиддегидрогеназы типа 13.
  19. 19. Способ по п.16, дополнительно включающий орхиэктомию или введение агониста или антагониста ЬНКН.
  20. 20. Способ лечения или снижения риска развития доброкачественной гиперплазии простаты, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  21. 21. Способ по п.20, дополнительно включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора, выбираемого из группы, состоящей из антиэстрогена, ингибитора ароматазы, ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13 и ингибитора 5а-редуктазы.
  22. 22. Способ по п.21, где вводятся ингибитор 5а-редуктазы и ингибитор 17βгидроксистероиддегидрогеназы типа 13.
  23. 23. Способ лечения или снижения риска развития (а) акне, себореи, гирсутизма, андрогенной алопеции или облысения мужчин; или (Ь) преждевременного созревания, поликистозного синдрома яичников или гиперандрогенного синдрома, или (с) мышечной атрофии и слабости, атрофии кожи, потери костной массы, анемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, потери энергии, потери хорошего самочувствия, диабетов 2 типа и накопления брюшного жира, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  24. 24. Способ лечения или снижения риска развития поликистозного синдрома яичников, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  25. 25. Способ по п.24, дополнительно включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора, выбираемого из группы, состоящей из ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13 и ингибитора 5а-редуктазы.
  26. 26. Способ по п.25, где вводятся ингибитор 5а-редуктазы и ингибитор 17βгидроксистероиддегидрогеназы типа 13.
  27. 27. Способ лечения или снижения риска развития угревой сыпи (воспаления сальных желез), себо
    - 42 016382 реи, гирсутизма (избыточного оволосения), андрогенного облысения или потери волос у мужчин, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
  28. 28. Способ по п.27, дополнительно включающий введение названному пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного ингибитора, выбираемого из группы, состоящей из ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13 и ингибитора 5а-редуктазы.
  29. 29. Способ по п.28, где вводятся ингибитор 5а-редуктазы и ингибитор 17βгидроксистероиддегидрогеназы типа 13.
  30. 30. Способ лечения раннего полового созревания, включающий введение пациенту, мужчине или женщине, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
  31. 31. Способ по п.30, включающий введение пациенту-мужчине терапевтически эффективного количества агониста или антагониста ЬНКН.
  32. 32. Способ по п.30, включающий введение пациенту, мужчине или женщине, терапевтически эффективного количества ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13.
  33. 33. Способ по п.30, включающий введение пациенту-мужчине терапевтически эффективного количества ингибитора 17в-гидроксистероиддегидрогеназы типа 13 и агониста или антагониста ЬНКН.
  34. 34. Способ по п.30, дополнительно включающий введение ингибитора 5а-редуктазы.
  35. 35. Соединение по любому из пп.1-10, обладающее тканеспецифичной антиандрогенной активностью и тканеспецифичной андрогенной активностью.
  36. 36. Способ лечения или снижения риска развития болезней, связанных с потерей андрогенной стимуляции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества соединения по п.35.
  37. 37. Способ лечения или снижения риска развития по меньшей мере одного из состояний, выбираемого из группы, состоящей из мышечной атрофии и слабости, атрофии кожи, потери костной массы, анемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, потери энергии, потери хорошего самочувствия, диабета 2 типа и накопления брюшного жира, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества селективного модулятора рецептора андрогенов по любому из пп.1-10.
  38. 38. Способ лечения или снижения риска развития рака простаты, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.11, 13 и 15.
  39. 39. Способ по п.17, дополнительно включающий орхиэктомию или введение агониста или антагониста ЬНКН.
  40. 40. Способ по п.18, дополнительно включающий орхиэктомию или введение агониста или антагониста ЬНКН.
  41. 41. Способ лечения или снижения риска развития доброкачественной гиперплазии простаты, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.11, 13 и 15.
  42. 42. Способ лечения или снижения риска развития поликистозного синдрома яичников, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.11, 13 и 15.
  43. 43. Способ лечения или снижения риска развития угревой сыпи (воспаления сальных желез), себореи, гирсутизма (избыточного оволосения), андрогенного облысения или потери волос у мужчин, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.11, 13 и 15.
  44. 44. Способ лечения раннего полового созревания, включающий введение пациенту, мужчине или женщине, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.11, 13 и 15.
  45. 45. Способ по п.31, дополнительно включающий введение ингибитора 5а-редуктазы.
  46. 46. Способ по п.32, дополнительно включающий введение ингибитора 5а-редуктазы.
  47. 47. Способ по п.33, дополнительно включающий введение ингибитора 5а-редуктазы.
  48. 48. Способ лечения или снижения риска развития болезней, связанных с потерей андрогенной стимуляции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.12, 14 и 15.
  49. 49. Способ лечения или снижения риска развития по меньшей мере одного из состояний, выбираемого из группы, состоящей из мышечной атрофии и слабости, атрофии кожи, потери костной массы, анемии, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, потери энергии, потери хорошего самочувствия, диабетов 2 типа и накопления брюшного жира, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или снижении риска, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.12, 14 и 15.
EA200800067A 2005-06-17 2006-06-16 Нестероидные антиандрогены, направленные на 12 спираль (рецептора андрогенов) EA016382B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US69139105P 2005-06-17 2005-06-17
US11/452,545 US7709516B2 (en) 2005-06-17 2006-06-14 Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
PCT/CA2006/000992 WO2006133567A1 (en) 2005-06-17 2006-06-16 Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800067A1 EA200800067A1 (ru) 2008-04-28
EA016382B1 true EA016382B1 (ru) 2012-04-30

Family

ID=37531932

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800067A EA016382B1 (ru) 2005-06-17 2006-06-16 Нестероидные антиандрогены, направленные на 12 спираль (рецептора андрогенов)

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7709516B2 (ru)
EP (1) EP1899305B1 (ru)
JP (2) JP5069229B2 (ru)
KR (1) KR101036670B1 (ru)
CN (1) CN101243052B (ru)
AP (1) AP2621A (ru)
AU (1) AU2006257678B2 (ru)
BR (1) BRPI0611828B8 (ru)
CA (1) CA2612398C (ru)
EA (1) EA016382B1 (ru)
GE (1) GEP20125397B (ru)
HR (1) HRP20070567B1 (ru)
IL (1) IL188152A (ru)
MA (1) MA29613B1 (ru)
MX (1) MX2007016145A (ru)
MY (1) MY148146A (ru)
NO (1) NO342354B1 (ru)
NZ (1) NZ564466A (ru)
PH (1) PH12011501683B1 (ru)
RS (1) RS20070489A (ru)
SG (1) SG162763A1 (ru)
TN (1) TNSN07473A1 (ru)
TW (1) TWI394571B (ru)
WO (1) WO2006133567A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2495383A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused benzene derivative and use
CA2551737C (en) 2004-01-07 2009-11-10 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed steroidal pharmaceutical products
CN102357248A (zh) 2004-10-20 2012-02-22 恩多研究公司 单独的性甾体前体或与选择性雌激素受体调节剂联合用于防治绝经后女性的阴道疾病和病症
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US9284345B2 (en) * 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US8067448B2 (en) 2008-02-22 2011-11-29 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) * 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2011029392A1 (en) 2009-09-10 2011-03-17 Youzhi Tong Androgen receptor antagonists and uses thereof
TW201111378A (en) 2009-09-11 2011-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted (heteroarylmethyl) thiohydantoins
AR078793A1 (es) 2009-10-27 2011-12-07 Orion Corp Derivados de carboxamidas no esteroidales y acil hidrazona moduladores de receptores androgenicos de tejido selectivo (sarm), composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer de prostata entre otros
JP5897783B2 (ja) * 2009-12-24 2016-03-30 株式会社ロッテ 抗アンドロゲン剤及び皮脂分泌抑制剤
CA2788907A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2011143469A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Radius Health,Inc Therapeutic regimens
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EP2590969B1 (en) 2010-07-06 2014-10-15 AstraZeneca AB Therapeutic agents 976
WO2012050868A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-19 Georgia Tech Research Corporation Histone deacetylase (hdac) inhibitors targeting prostate tumors and methods of making and using thereof
ES2550319T3 (es) 2010-09-28 2015-11-06 Radius Health, Inc Moduladores selectivos del receptor de andrógenos
CA2829322C (en) 2011-03-10 2017-01-10 Suzhou Kintor Pharmaceuticals, Inc. Substituted thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof
MX360611B (es) 2011-04-21 2018-11-09 Orion Corp Carboxamidas que modulan el receptor de andrógeno.
EP2565186A1 (en) 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
US9682960B2 (en) * 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
ITUB20151256A1 (it) 2015-05-28 2016-11-28 Olon Spa Processo industriale per la preparazione di enzalutamide
EP4066827A1 (en) 2016-06-22 2022-10-05 Ellipses Pharma Ltd Ar+ breast cancer treatment methods
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN115181043B (zh) * 2022-07-27 2024-05-07 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种连续流制备4-异硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556983A (en) * 1992-07-08 1996-09-17 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines
WO2000037430A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Biophysica, Inc. Use of androgen receptor suppressors
CA2526540A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclicamino-phenyl sulfamate derivatives
US20050153968A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-14 Yingzhi Bi Monocyclic N-aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20050159468A1 (en) * 2003-05-09 2005-07-21 Arwed Cleve Anti-androgenic pyrrolidines with tumor-inhibiting action
US20050187261A1 (en) * 2003-04-07 2005-08-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel hydroxamates as therapeutic agents
US20060063819A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Lanter James C Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3085005A (en) 1958-01-16 1963-04-09 Fansteel Metallurgical Corp Alloys
US3277094A (en) * 1965-05-10 1966-10-04 Ciba Geigy Corp Piperazine derivatives
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4191775A (en) 1977-12-15 1980-03-04 Imperial Chemical Industries Limited Amide derivatives
JPS5629581A (en) * 1979-08-20 1981-03-24 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 4-phenylpiperazinyl alkoxy anilide derivative
JPS56115769A (en) * 1980-02-18 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Piperazine derivative and its preparation
DE3101502A1 (de) * 1981-01-19 1982-08-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel
JPS57176910A (en) * 1981-04-24 1982-10-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Medicinal composition
JPS58159413A (ja) * 1982-03-17 1983-09-21 Mitsubishi Chem Ind Ltd 中枢神経抑制剤
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
DE3333240A1 (de) 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
EP0254341B1 (en) 1986-07-23 1990-01-03 Akzo N.V. Novel 18-phenyloestrane derivatives
WO1988003136A1 (en) * 1986-10-27 1988-05-05 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Piperazine compounds and their medicinal use
US4816258A (en) 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
JP2549396B2 (ja) * 1987-10-19 1996-10-30 吉富製薬株式会社 フェニルピペラジン化合物
US5064654A (en) 1989-01-11 1991-11-12 Ciba-Geigy Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
DE69009785T2 (de) * 1989-02-10 1994-11-03 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate.
US5071644A (en) 1990-08-07 1991-12-10 Mediventures, Inc. Topical drug delivery with thermo-irreversible gels
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JPH05255291A (ja) * 1992-03-11 1993-10-05 Ajinomoto Co Inc ピペラジン誘導体
JPH06345714A (ja) * 1993-06-11 1994-12-20 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ウレア誘導体及びその塩
JPH07138258A (ja) * 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
DE69531998T2 (de) 1994-12-22 2004-07-22 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
JPH09136877A (ja) * 1995-06-16 1997-05-27 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及び用途
AT828U1 (de) * 1995-06-16 1996-06-25 Kaestle Ag Ski
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6071957A (en) 1996-11-27 2000-06-06 The University Of Tennessee Research Corporation Irreversible non-steroidal antagonist compound and its use in the treatment of prostate cancer
US7759520B2 (en) 1996-11-27 2010-07-20 University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
WO1998053826A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 The University Of Tennessee Research Corporation Non-steroidal agonist compounds and their use in male hormone therapy
EP1094798A2 (en) 1998-03-11 2001-05-02 Endorecherche Inc. INHIBITORS OF TYPE 5 AND TYPE 3 17beta-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE AND METHODS FOR THEIR USE
CN1305470A (zh) * 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6472415B1 (en) * 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP2001072660A (ja) * 1999-09-08 2001-03-21 Welfide Corp ＴＮＦ−α産生抑制剤および／またはＩＬ−１０産生促進剤
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2001288213B2 (en) 2000-06-28 2005-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
US7001911B2 (en) 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
HUP0301657A3 (en) * 2000-07-07 2010-01-28 Eisai R & D Man Co Fungal cell wall synthesis gene
JP2002088073A (ja) 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
GEP20074144B (en) 2000-09-19 2007-07-10 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
IL158454A0 (en) * 2001-05-11 2004-05-12 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
NZ530810A (en) 2001-09-06 2006-05-26 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
DE60309667D1 (de) 2002-02-15 2006-12-28 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
US7803970B2 (en) 2002-02-28 2010-09-28 University Of Tennessee Research Foundation Multi-substitued selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6875438B2 (en) * 2002-04-27 2005-04-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Preparations for topical administration of substances having antiandrogenic activity
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
WO2004078114A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
CN1835937B (zh) 2003-06-13 2012-07-18 詹森药业有限公司 作为选择性雄激素受体调节剂(sarms)的噻唑啉衍生物
SE525459C2 (sv) 2003-06-30 2005-02-22 Delaval Holding Ab Mjölkningsanordning och förfarande för hantering av en mjölkningsanordning
WO2005034856A2 (en) * 2003-09-05 2005-04-21 The Regents Of The University Of Colorado Targeted drug-formaldehyde conjugates and methods of making and using the same
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
KR100851802B1 (ko) * 2003-10-31 2008-08-13 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 결핵의 치료를 위한2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-ｂ]옥사졸 화합물
CA2551737C (en) 2004-01-07 2009-11-10 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed steroidal pharmaceutical products
WO2005111042A1 (en) 2004-05-03 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
ZA200610270B (en) 2004-05-17 2008-06-25 Acadia Pharm Inc Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
DK2289872T3 (en) 2004-06-07 2017-10-09 Univ Tennessee Res Found Medical use of a selective androgen receptor modulator
WO2006038594A1 (ja) * 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5556983A (en) * 1992-07-08 1996-09-17 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines
WO2000037430A2 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Biophysica, Inc. Use of androgen receptor suppressors
US20050187261A1 (en) * 2003-04-07 2005-08-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel hydroxamates as therapeutic agents
US20050159468A1 (en) * 2003-05-09 2005-07-21 Arwed Cleve Anti-androgenic pyrrolidines with tumor-inhibiting action
CA2526540A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclicamino-phenyl sulfamate derivatives
US20050153968A1 (en) * 2003-11-13 2005-07-14 Yingzhi Bi Monocyclic N-aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
US20060063819A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Lanter James C Novel imidazolidin-2-one derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)

Also Published As

Publication number Publication date
IL188152A0 (en) 2008-03-20
TNSN07473A1 (en) 2009-03-17
KR101036670B1 (ko) 2011-05-25
JP2008543792A (ja) 2008-12-04
EP1899305A4 (en) 2010-05-12
EA200800067A1 (ru) 2008-04-28
GEP20125397B (en) 2012-02-27
CA2612398A1 (en) 2006-12-21
BRPI0611828B1 (pt) 2020-11-17
BRPI0611828A2 (pt) 2010-09-28
EP1899305B1 (en) 2018-12-12
US8168627B2 (en) 2012-05-01
NO342354B1 (no) 2018-05-14
JP2012176988A (ja) 2012-09-13
NZ564466A (en) 2011-01-28
US7709516B2 (en) 2010-05-04
MA29613B1 (fr) 2008-07-01
AU2006257678A1 (en) 2006-12-21
TWI394571B (zh) 2013-05-01
WO2006133567A1 (en) 2006-12-21
AU2006257678B2 (en) 2010-06-03
IL188152A (en) 2016-12-29
US20060287327A1 (en) 2006-12-21
CN101243052A (zh) 2008-08-13
HRP20070567B1 (hr) 2019-11-01
AP2007004276A0 (en) 2007-12-31
HRP20070567A2 (en) 2008-05-31
RS20070489A (en) 2009-01-22
PH12011501683A1 (en) 2015-03-16
PH12011501683B1 (en) 2015-03-16
TW200727901A (en) 2007-08-01
US20100227855A1 (en) 2010-09-09
NO20080143L (no) 2008-03-07
BRPI0611828B8 (pt) 2021-05-25
AP2621A (en) 2013-03-19
MY148146A (en) 2013-03-15
CN101243052B (zh) 2012-05-30
JP5069229B2 (ja) 2012-11-07
EP1899305A1 (en) 2008-03-19
CA2612398C (en) 2011-08-09
KR20080033277A (ko) 2008-04-16
SG162763A1 (en) 2010-07-29
MX2007016145A (es) 2008-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016382B1 (ru) Нестероидные антиандрогены, направленные на 12 спираль (рецептора андрогенов)
CA2772579C (en) Thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof
JP2021073248A (ja) がんの画像化及び治療用のヘテロ環式化合物ならびにそれらの使用方法
US20040006134A1 (en) Antiandrogenic biphenyls
US20200206155A1 (en) Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
JP6698022B2 (ja) ピリジル部分を有する非ステロイド性抗アンドロゲン及び選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
TW201016671A (en) Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators
ES2320769T3 (es) Pirrolidinas antiandrogenas con actividad inhibidora de tumores.
WO2004089971A1 (en) Topical antiandrogenic steroids