ES2320769T3

ES2320769T3 - Pirrolidinas antiandrogenas con actividad inhibidora de tumores.

Info

Publication number: ES2320769T3
Application number: ES04728552T
Authority: ES
Inventors: Arwed Cleve; Volker Schulze; Dieter Zopf; Jens Hoffmann; Andreas Reichel; Karsten Parczyk
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-05-09
Filing date: 2004-04-21
Publication date: 2009-05-28
Anticipated expiration: 2024-04-21
Also published as: US20070021481A1; EP1622894A1; US20050159468A1; US7138421B2; WO2004099188A1; ATE420874T1; JP2006525255A; DE502004008871D1; DE10322108B4; US7601748B2; EP1622894B1; DE10322108A1; JP4607860B2

Abstract

Compuestos de la fórmula general I ** ver fórmula** en la que n puede significar un número entero entre 6 y 9, R 1 y R 2 independientemente uno de otro, pueden significar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4 sin ramificar, un grupo alquilo de C3-C5 ramificado, un grupo hidroxi-alquilo de C1-C4 sin ramificar, un grupo hidroxi-alquilo de C 3-C 5 ramificado, un grupo alcoxi de C 1-C 4-alquilo de C 1-C 4 sin ramificar, un grupo alcoxi de C 1-C 4-alquilo de C 3-C 5 ramificado, un grupo alcanoíloxi de C 1-C 4-alquilo de C 1-C 4 sin ramificar, un grupo alcanoíloxi de C1-C4-alquilo de C3-C5 ramificado, un grupo (pirrolidin-1-il)metilo, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C1-C4-carbonilo o un grupo aminocarbonilo, o R 1 y R 2 pueden significar en común un puente de 2-hidroxi-propano-1,3-diilo; y R 3 puede significar un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, así como sus sales farmacológicamente compatibles.

Description

Pirrolidinas antiandrógenas con actividad inhibidora de tumores.

El presente invento se refiere a pirrolidinas sustituidas con N-[\omega-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]alquilo], antiandrógenas, con un perfil de efectos antiproliferativos fuertemente pronunciados, a procedimientos para su preparación, así como a formulaciones farmacéuticas que contienen las pirrolidinas conformes al invento y a su utilización para la preparación de medicamentos.

En los países industriales, el carcinoma de próstata es, detrás del carcinoma de pulmón, la segunda causa principal de la muerte causada por cáncer en seres humanos. En los casos de seres humanos con más de 55 años un 4% de los casos mortales se han de atribuir a una enfermedad de tumor de próstata y se supone que la proporción de seres humanos por encima de los 80 años sube hasta el 80% de los casos mortales. La tasa de mortalidad es ciertamente siempre todavía relativamente baja, pero aumenta anualmente en aproximadamente un 14%. El número de los seres humanos, en los cuales se había diagnosticado un tumor de próstata, ha subido en los últimos años en un 30%, lo cual sin embargo ha de ser atribuido menos a un número creciente de enfermedades nuevas, sino más bien a que la población se hace generalmente más vieja, a que se han mejorado los procedimientos de diagnóstico y a que se han introducido programas sistemáticos de exploración (E. J. Small, D. M. Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000, 12, 265-272).

El tumor de próstata aumenta en estadios precoces de un modo dependiente de los andrógenos. Siempre que el tumor esté limitado localmente a la próstata, él puede ser eliminado mediante una intervención quirúrgica o puede ser tratado mediante una terapia con radiaciones, estando vinculados estos métodos con los correspondientes riesgos. En los casos, en los cuales el tumor ya no está limitado localmente y ya ha formado metástasis, este tumor es tratado paliativamente mediante una reducción del nivel de testosterona en la sangre. Esto se efectúa o bien quirúrgicamente por castración o por medios medicamentosos mediante tratamiento con agentes antiandrógenos (bicalutamida, acetato de ciproterona, flutamida), agentes agonistas de LHRH (buserelina, zoladex), agentes antagonistas de LHRH (cetrorelix) o agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa (finasterida). Puesto que en el caso de una castración quirúrgica la síntesis adrenal de andrógenos permanece sin afectar, en los últimos años se lleva a cabo con frecuencia un tratamiento quirúrgico y medicamentoso combinado (S. Leewansangtong, E.D. Crawford, Endocrine-Related Cancer [Cáncer relacionado con el sistema endocrino] 1998, 5, 325-339). Sin embargo, este tratamiento tiene solamente un éxito transitorio, puesto que por regla general, después de como muy tarde dos años, se llega al crecimiento renovado del tumor, que en la mayor parte de los casos es entonces independiente de las hormonas. (L. J. Denis, K. Griffith, en Surg. Onc. 2000, 18, 52-74). Contra estos estadios avanzados, hasta hoy en día, a pesar de la intensa investigación realizada en los últimos 50
años, no hay ningún tratamiento eficaz. La tasa de supervivencia de 5 años es en estos pacientes inferior a 15%.

Existen diferentes indicaciones, que muestran que el receptor de andrógenos, en el caso del desarrollo y del crecimiento de un tumor de próstata, desempeña un importante cometido no solamente en los estadios tempranos dependientes de hormonas, sino también en los estadios tardíos independientes de hormonas, de la progresión de un tumor.

El receptor de andrógenos pertenece a la familia de los receptores de hormonas esteroides, que actúan como factores de transcripción. El receptor de andrógenos se fija a andrógenos, con lo cual él es estabilizado y protegido contra una degradación proteolítica rápida. Después de una fijación de las hormonas él es transportado al núcleo, donde mediante fijación a los denominados elementos de ADN responsivos a andrógenos, que están situados en regiones de promotores, activa a determinados genes (D. J. Lamb y colaboradores, Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230).

Unas investigaciones realizadas con tumores de próstata muestran que en un 30% de los tumores avanzados se detectaba una amplificación del locus del receptor de andrógenos. En otros casos, se encontró una serie de mutaciones en el gen del receptor de andrógenos, que están localizadas en diferentes dominios de la molécula del receptor de andrógenos y que conducen a propiedades modificadas de los receptores. Los receptores mutados pueden poseer o bien una afinidad más alta para andrógenos, pueden ser activos constitutivamente, pueden modificar su especificidad para ligandos, de manera tal que ellos son activados por otras hormonas esteroides o incluso por agentes antiandrógenos, son activados a través de interacciones con moléculas procedentes de otras vías de transmisión de señales favorecedoras del crecimiento, las cuales modifican la interacción con cofactores, o activan a otros genes dianas (J. P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med. 2001, 33, 130-41).

La identificación de agentes antiandrógenos, que inhiben no solamente a los receptores de andrógenos naturales, sino también a sus formas mutadas y tienen un efecto antiproliferativo aumentado en células tumorales, sería presumiblemente muy útil con el fin de tratar a tumores de próstatas en diferentes estadios. Tales compuestos pueden prolongar manifiestamente el período de tiempo hasta la aparición renovada del crecimiento de tumores.

Las investigaciones realizadas con agentes antiandrógenos no esteroides han mostrado que ellos tienen ventajas con respecto a los compuestos esteroides, y por lo tanto han de ser preferidos. Así, con compuestos no esteroides se puede conseguir un efecto más selectivo con efectos secundarios adversos de menor magnitud. Al contrario que los agentes antiandrógenos esteroides, a los compuestos no esteroides conocidos, bicalutamida y flutamida, les falta p.ej. la actividad progestágena y además su utilización conduce a una elevación del nivel de testosterona en el suero, que clínicamente podría conducir a un mantenimiento de la potencia (P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs [Nuevos fármacos en investigación] 1999, 17, 271-284).

Ciertos agentes antiandrógenos no esteroides se describen en el documento de patente de los EE.UU. US 5.411.981 o respectivamente de concesión renovada de patente de los EE.UU. US Re. 35956 (derivados de fenil-imidazolidina), en el documento de solicitud de patente internacional WO 97/00071 (fenil-dimetil-hidantoínas específicamente sustituidas, así como sus derivados imínicos o respectivamente tiónicos), en el documento WO 00/37430 (fenil-alaninas, fenil-hidantoínas así como fenil-ureas). En el documento WO 01/58855 (amino-propanilidas) y en el documento de patente europea EP 1122242 (ciano-fenil-piperazinas sustituidas).

El documento US Re. 35956 describe, entre otros compuestos, unas tiohidantoínas sustituidas con [4-ciano-3-(trifluorometil)fenilo] con un radical de cadena corta sustituido en posición extrema, tratándose, en lo que se refiere a la cadena, de manera preferida de una cadena de C_{1}-C_{4}.

Los compuestos, divulgados explícitamente en dicho documento US Re. 35956, actúan ciertamente como agentes antiandrógenos, pero solamente poco como agentes antiproliferativos en células, que proceden de carcinomas de próstata humanos.

Para una terapia efectiva de tumores dependientes de andrógenos y/o de otras enfermedades proliferativas, es necesario un adicional efecto antiproliferativo.

El problema del presente invento consiste por lo tanto en poner a disposición unos compuestos antiandrógenos que estén biodisponibles por vía oral y tengan un efecto antiproliferativo aumentado, los cuales puedan inhibir el crecimiento de tumores benignos o malignos dependientes de andrógenos, o respectivamente puedan aliviar o curar enfermedades proliferativas dependientes de andrógenos.

Este problema es resuelto mediante las pirrolidinas sustituidas con N-[\omega-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]alquilo] de la fórmula general I:

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1

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en la que

n: puede significar un número entero entre 6 y 9,

R^{1} y R^{2} independientemente uno de otro, pueden significar un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} sin ramificar, un grupo alquilo de C_{3}-C_{5} ramificado, un grupo hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{4} sin ramificar, un grupo hidroxi-alquilo de C_{3}-C_{5} ramificado, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{1}-C_{4} sin ramificar, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{3}-C_{5} ramificado, un grupo alcanoíloxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{1}-C_{4} sin ramificar, un grupo alcanoíloxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{3}-C_{5} ramificado, un grupo (pirrolidin-1-il)metilo, un grupo carboxi, un grupo alcoxi de C_{1}-C_{4}-carbonilo o un grupo aminocarbonilo, o

R^{1} y R^{2} pueden significar en común un puente de 2-hidroxi-propano-1,3-diilo; y

R^{3}: puede significar un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.

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Se comprobó que el efecto antiproliferativo de compuestos del tipo de N-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-tiohidantoína se puede aumentar sorprendentemente, con conservación de la actividad antiandrógena, cuando el nitrógeno N-1 lleva un sustituyente pirrolidin-1-il-alquilo. Los compuestos conformes al invento se distinguen por una cadena de alquileno con un intervalo definido de longitudes, que une al núcleo de pirrolidina con el núcleo de tiohidantoína. Según sea la combinación del grupo extremo heterocíclico con la longitud de la cadena de alquileno que une a éste con el núcleo de tiohidantoína, puede aparecer de un modo más o menos pronunciado un efecto adicional, el cual conduce a la desestabilización del receptor de andrógenos.

\newpage

El presente invento comprende un procedimiento para la preparación de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I, en el que se hacen reaccionar, en presencia de una base orgánica,

compuestos de la fórmula general II,

2

en la que

n: significa un número entero entre 6 y 9,

X: significa un grupo lábil,

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con compuestos de la fórmula general III

3

en la que

R^{3}: puede significar un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.

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En el caso de la cadena de alquenilo -(CH_{2})_{n}- se trata del grupo n-hexileno, n-heptileno, n-octileno o n-nonileno.

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En el caso de los grupos hidroxi-alquilo de C_{1}-C_{4} sin ramificar puede tratarse de un grupo

hidroximetilo (HOCH_{2-}),

2-hidroxietilo (HOCH_{2}CH_{2-}),

1-hidroxietilo [CH_{3}CH(OH)-],

3-hidroxipropilo (HOCH_{2}CH_{2}CH_{2-}),

2-hidroxipropilo [CH_{3}CH(OH)CH_{2}CH_{2-}],

1-hidroxipropilo [CH_{3}CH_{2}CH(OH)-],

4-hidroxibutilo (HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2-}),

3-hidroxibutilo [CH_{3}CH(OH)CH_{2}CH_{2-}],

2-hidroxibutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OH)CH_{2-}] o

1-hidroxibutilo (CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(OH)-].

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En el caso de los grupos hidroxi-alquilo de C_{3}-C_{5} ramificados puede tratarse de un grupo

1-hidroxi-1-metiletilo [(CH_{3})_{2}C(OH)-],

2-hidroxi-1-metiletilo [HOCH_{2}CH(CH_{3})-],

1-hidroxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OH)-],

2-hidroxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH(OH)CH(CH_{3})-],

3-hidroxi-1-metilpropilo [HOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

1-(hidroximetil)propilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}OH)-],

1-hidroxi-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OH)-],

2-hidroxi-2-metilpropilo [CH_{3}C(OH)(CH_{3})CH_{2}-],

3-hidroxi-2-metilpropilo [HOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-],

1-(hidroximetil)butilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3}OH)-],

1-hidroxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})(OH)-],

2-hidroxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OH)CH(CH_{3})-],

3-hidroxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH(OH)CH_{2}CH(CH_{3})-],

4-hidroxi-1-metilbutilo [HOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

3-hidroxi-1-etilpropilo [HOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-],

2-hidroxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH(OH)CH(CH_{2}CH_{3})-],

1-hidroxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})(OH)-],

1-hidroxi-3-metilbutilo [CH_{3}CH(CH_{3})CH_{2}CH(OH)-],

2-hidroxi-3-metilbutilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OH)CH_{2-}],

3-hidroxi-3-metilbutilo [CH_{3}C(CH_{3})(OH)CH_{2}CH_{2-}],

4-hidroxi-3-metilbutilo [HOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2-}],

1-(hidroximetil)-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(CH_{2}OH)-],

2-hidroxi-1,1-dimetilpropilo [CH_{3}CH(OH)C(CH_{3})_{2}-],

3-hidroxi-1,1-dimetilpropilo [HOCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2-}],

1-(hidroximetil)-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(CH_{2}OH)-],

1-hidroxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}CHC(OH)(CH_{3})-],

2-hidroxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}C(OH)CH(CH_{3})-],

3-hidroxi-1,2-dimetilpropilo [HOCH_{2}CH(CH_{3})CH(CH_{3})-],

1-hidroxi-2,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{3}CCH(OH)-],

3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo [HOCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-],

1-hidroxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})CH(OH)-],

2-hidroxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OH)CH_{2-}],

3-hidroxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH(OH)CH(CH_{3})CH_{2-}],

4-hidroxi-2-metilbutilo [HOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2-}] o

3-hidroxi-2-etilpropilo [HOCH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2-}].

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En el caso de los grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquileno de C_{1}-C_{4} sin ramificar puede tratarse de un grupo

alcoximetilo (AlkOCH_{2}-),

2-alcoxietilo (AlkOCH_{2}CH_{2}-),

1-alcoxietilo [CH_{3}CH(OAlk)-],

3-alcoxipropilo (AlkOCH_{2}CH_{2}CH_{2}-),

2-alcoxipropilo [CH_{3}CH(OAlk)CH_{2}CH_{2}-],

1-alcoxipropilo [CH_{3}CH_{2}CH(OAlk)-],

4-alcoxibutilo (AlkOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-),

3-alcoxibutilo [CH_{3}CH(OAlk)CH_{2}CH_{2}-].

2-alcoxibutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OAlk)CH_{2}-] o

1-alcoxibutilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(OAlk)-].

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En el caso de los grupos alcoxi de C_{1}-C_{4}-alquileno de C_{3}-C_{5} ramificados puede tratarse de un grupo

1-alcoxi-1-metiletilo [(CH_{3})_{2}C(OAlk)-],

2-alcoxi-1-metiletilo [AlkOCH_{2}CH(CH_{3})-],

1-alcoxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OAlk)-],

2-alcoxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH(OAlk)CH(CH_{3})-),

3-alcoxi-1-metilpropilo [AlkOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

1-(alcoximetil)propilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}OAlk)-],

1-alcoxi-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OAlk)-],

2-alcoxi-2-metilpropilo [CH_{3}C(OAlk)(CH_{3})CH_{2}-],

3-alcoxi-2-metilpropilo [AlkOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-],

1-(alcoximetil)butilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}OAlk)-],

1-alcoxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})(OAlk)-],

2-alcoxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OAlk)CH(CH_{3})-],

3-alcoxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH(OAlk)CH_{2}CH(CH_{3})-],

4-alcoxi-1-metilbutilo [AlkOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

3-alcoxi-1-etilpropilo [AlkOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-],

2-alcoxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH(OAlk)CH(CH_{2}CH_{3})-],

1-alcoxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})(OAlk)-],

1-alcoxi-3-metilbutilo [CH_{3}CH(CH_{3})CH_{2}CH(OAlk)-],

2-alcoxi-3-metilbutilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OAlk)CH_{2}-],

3-alcoxi-3-metilbutilo [CH_{3}C(CH_{3})(OAlk)CH_{2}CH_{2}-],

4-alcoxi-3-metilbutilo [AlkOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-],

1-(alcoximetil)-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(CH_{2}OAlk)-],

2-alcoxi-1,1-dimetilpropilo [CH_{3}CH(OAlk)C(CH_{3})_{2}-],

3-alcoxi-1,1-dimetilpropilo [AlkOCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-],

1-(alcoximetil)-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(CH_{2}OAlk)-],

1-alcoxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}CHC(OAlk)(CH_{3})-],

2-alcoxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}C(OAlk)CH(CH_{3})-],

3-alcoxi-1,2-dimetilpropilo [AlkOCH_{2}CH(CH_{3})CH(CH_{3})-],

1-alcoxi-2,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{3}CCH(OAlk)-],

3-alcoxi-2,2-dimetilpropilo [AlkOCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-],

1-alcoxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})CH(OAlk)-],

2-alcoxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OAlk)CH_{2}-],

3-alcoxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH(OAlk)CH(CH_{3})CH_{2}-],

4-alcoxi-2-metilbutilo [AlkOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-] o

3-alcoxi-2-etilpropilo [AlkOCH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-].

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En el caso de los grupos alcoxi de C_{1}-C_{4} puede tratarse por ejemplo de un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, sec.-butoxi, iso-butoxi o terc.-butoxi.

En el caso de los grupos alcanoílo de C_{1}-C_{4} puede tratarse por ejemplo de un grupo formilo, acetilo, propanoílo, butanoílo o iso-butanoílo.

En el caso de los grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{4}-alquileno de C_{1}-C_{4} sin ramificar puede tratarse de un grupo alcanoíloximetilo (AlkCOOCH_{2}-),

2-alcanoíloxietilo (AlkCOOCH_{2}CH_{2}-),

1-alcanoíloxietilo [CH_{3}CH(OCOAlk)-],

3-alcanoíloxipropilo (AlkCOOCH_{2}CH_{2}CH_{2}-),

2-alcanoíloxipropilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH_{2}CH_{2}-],

1-alcanoíloxipropilo [CH_{3}CH_{2}CH(OCOAlk)-],

4-alcanoíloxibutilo (AlkCOOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-),

3-alcanoíloxibutilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH_{2}CH_{2}-],

2-alcanoíloxibutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OCOAlk)CH_{2}-] o

1-alcanoíloxibutilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(OCOAlk)-].

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En el caso de los grupos alcanoíloxi de C_{1}-C_{4}-alquilo de C_{3}-C_{5} ramificados puede tratarse de un grupo

1-alcanoíloxi-1-metiletilo [(CH_{3})_{2}C(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-1-metiletilo [AlkCOOCH_{2}CH(CH_{3})-],

1-alcanoíloxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-1-metilpropilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH(CH_{3})-],

3-alcanoíloxi-1-metilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

1-(alcanoíloximetil)propilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}OCOAlk)-],

1-alcanoíloxi-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-2-metilpropilo [CH_{3}C{OCOAlk)(CH_{3})CH_{2}-],

3-alcanoíloxi-2-metilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-],

1-{alcanoíloximetil)butilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}OCOAlk)-],

1-alcanoíloxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(OCOAlk)CH(CH_{3})-],

3-alcanoíloxi-1-metilbutilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH_{2}CH(CH_{3})-),

4-alcanoíloxi-1-metilbutilo [AlkCOOCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})-],

3-alcanoíloxi-1-etilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})-],

2-alcanoíloxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH(CH_{2}CH_{3})-],

1-alcanoíloxi-1-etilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})(OCOAlk)-],

1-alcanoíloxi-3-metilbutilo [CH_{3}CH(CH_{3})CH_{2}CH(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-3-metilbutilo [(CH_{3})_{2}CHCH(OCOAlk)CH_{2}-],

3-alcanoíloxi-3-metilbutilo [CH_{3}C(CH_{3})(OCOAlk)CH_{2}CH_{2}-],

4-alcanoíloxi-3-metilbutilo (AlkCOOCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-],

1-(alcanoíloximetil)-1-metilpropilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(CH_{2}OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-1,1-dimetilpropilo [CH_{3}CH(OCOAlk)C(CH_{3})_{2}-],

3-alcanoíloxi-1,1-dimetilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{2}-],

1-(alcanoíloximetil)-2-metilpropilo [(CH_{3})_{2}CHCH(CH_{2}OCOAlk)-],

1-alcanoíloxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}CHC(OCOAlk)(CH_{3})-],

2-alcanoíloxi-1,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{2}C(OCOAlk)CH(CH_{3})-],

3-alcanoíloxi-1,2-dimetilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH(CH_{3})CH(CH_{3})-],

1-alcanoíloxi-2,2-dimetilpropilo [(CH_{3})_{3}CCH(OCOAlk)-],

3-alcanoíloxi-2,2-dimetilpropilo [AlkCOOCH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-],

1-alcanoíloxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}CH(CH_{3})CH(OCOAlk)-],

2-alcanoíloxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH_{2}C(CH_{3})(OCOAlk)CH_{2}-],

3-alcanoíloxi-2-metilbutilo [CH_{3}CH(OCOAlk)CH(CH_{3})CH_{2}-],

4-alcanoíloxi-2-metilbutilo [Alk-COOCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-] o

3-alcanoíloxi-2-etilpropilo [AlkCOOCH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})CH_{2}-].

En el caso del grupo lábil X puede tratarse de un halógeno o de un grupo de éster sulfónico.

En el caso del halógeno puede tratarse de cloro, bromo o yodo, siendo preferido yodo. En el caso del grupo de éster sulfónico puede tratarse por ejemplo de un grupo mesilato, bencenosulfonato, tosilato, brosilato, triflato o nonaflato.

En el caso de la base orgánica se trata de bases de aminas o amidas terciarias, tales como por ejemplo trietilamina o etildiisopropilamina.

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Para la formación de sales farmacéuticamente compatibles de los compuestos conformes al invento de la fórmula general I, entran en consideración, de acuerdo con los métodos conocidos para un experto en la especialidad, como ácidos inorgánicos, entre otros, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, ácido nítrico, como ácidos carboxílicos, entre otros, ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido málico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido glutámico, ácido aspártico, como ácidos sulfónicos, entre otros, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, así como ácido naftalenosulfónico.

Los Ejemplos 1 a 58 de los compuestos conformes al invento, que se mencionan seguidamente dentro del capítulo de "Procedimientos de preparación", son especialmente preferidos.

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Investigaciones farmacológicas

Los compuestos conformes al invento se ensayaron en diferentes modelos.

Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se distinguen por el hecho de que en su caso se trata de compuestos con un efecto antiandrógeno, los cuales inhiben el crecimiento de tumores de próstata, al mismo tiempo presentan una alta biodisponibilidad, eventualmente por vía oral, y eventualmente desestabilizan al receptor de andrógenos.

Los ensayos in vitro acerca de las influencias sobre las actividades del receptor de andrógenos se llevaron a cabo de la siguiente manera:

En los esquemas que aquí se exponen, se usaron las siguientes abreviaturas:

Bicalutamida:: N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluoro-fenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-propanamida

R1881:: metiltrienolona, 17\beta-hidroxi-17\alpha-metil-estra-4,9,11-trien-3-ona

CPA:: acetato de ciproterona, 17-(acetiloxi)-6-cloro-1\beta,2\beta-dihidro-3'H-ciclopropa-[1,2]pregna-1,4,6-trieno-3,20-diona.

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Modelo 1

Inhibición de la proliferación de células LNCaP

Para el ensayo de proliferación se siembran 6.000 células LNCaP/pocillo (Horoszewicz y colaboradores Cancer Res. 1983, 43, 1809-1817) en una placa de microtitulación (de 96 pocillos) en 50 \mul de un medio RPMI 1640 con 5% de CCS y se cultivan como en el Modelo 1. Después de 24 horas, las células contienen 50 \mul de una sustancia de ensayo doblemente concentrada y diluida en un medio de cultivo. La concentración del disolvente es de 0,5% de DMSO. Después de 4 días, las células reciben otros 100 \mul de la sustancia de ensayo simplemente concentrada, diluida en un medio de cultivo. Después de 7 a 8 días se determina la tasa de proliferación de las células mediante un ensayo con violeta cristal (Gillies y colaboradores Anal. Biochem. 1986, 159, 109-113). Para la determinación del antagonismo, el tratamiento con la sustancia se lleva a cabo en presencia de 0,1 nM de R1881 (dilución 1 : 1.000 a partir de una solución etanólica). Las células testigos reciben solamente 0,5% de DMSO. Para el agonismo, las células son tratadas solamente con la sustancia de ensayo (sin el R1881).

La Tabla 1 muestra el efecto inhibidor de sustancias de ensayo sobre la proliferación del linaje de células de próstata, dependientes de andrógenos, humanas, LNCaP. La inhibición de la proliferación de las células es una importante premisa para el empleo terapéutico de las sustancias en el caso del tratamiento del carcinoma de próstata. Las sustancias de ensayo conformes al invento, seleccionadas, inhiben la proliferación de las células en presencia de 0,1 nM del agente andrógeno sintético R1881 con una CI_{50} manifiestamente más baja (aproximadamente de 50 x 10^{9} M), tal como el agente antiandrógeno no esteroide autorizado bicalutamida (380 x 10^{-9} M). En el caso de una concentración de la sustancia de 1 \muM la proliferación es reducida en por lo menos un 80%, comparada con el crecimiento celular en presencia de 0,1 nM de R1881. Hasta llegar a una concentración ensayada de 10 \muM no se observó en el caso de ninguna de las sustancias de ensayo un efecto estimulador de la proliferación.

Se encontró, de modo sorprendente, que el grado del efecto inhibidor de la proliferación de los derivados de N-[\omega-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]alquilo] es dependiente al mismo tiempo de los sustituyentes de la cadena y de la longitud de esta cadena. En particular, para los compuestos sustituidos con una pirrolidina, aquí reivindicados, se observa el efecto antiproliferativo más fuerte en los casos de unas longitudes de cadenas entre C_{6} y C_{9}. Los compuestos análogos con las longitudes de cadenas más cortas n = 4 (Comparación 1) y n = 5 (Comparación 2) muestran una actividad antiproliferativa manifiestamente reducida. Para los Ejemplos ensayados del documento US Re. 35956 [Ejemplos 71 y 77] con las longitudes de cadenas n = 2 y 4 no se pudo detectar ningún efecto antiproliferativo o respectivamente se puede detectar un efecto antiproliferativo solamente marginal.

TABLA 1 Inhibición de la proliferación de células LNCaP mediante sustancias de ensayo

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Modelo 2

Efecto antiandrógeno de sustancias de ensayo selectivas sobre el crecimiento de las glándulas sexuales accesorias de un ratón

La función y el tamaño de las glándulas sexuales accesorias (próstata y vesícula seminal) son dependientes de andrógenos. En el caso de animales castrados, mediante la aplicación de un andrógeno se induce un crecimiento de estos órganos. El tratamiento simultáneo con agentes antiandrógenos inhibe este crecimiento de un modo dependiente de la dosis.

Para la comprobación de las sustancias de ensayo, los ratones fueron castrados. En el mismo día se realizó el tratamiento con el propionato de testosterona (0,03 mg/ratón) y con las sustancias de ensayo (formuladas 1 vez por día 10 o 30 mg/kg p.o. (por vía oral) en una mezcla de benzoato de bencilo y aceite de ricino o de etanol y aceite de cacahuete (10:90)). El tratamiento se efectuó a lo largo de 7 días y al final del ensayo se determinaron los pesos de la vesícula seminal (MSB) y de la próstata. La inhibición porcentual del crecimiento de la vesícula seminal se calculó en relación con los grupos testigos (con y sin testosterona). Como sustancia de referencia se empleó acetato de ciproterona (30 mg/kg s.c. (por vía subcutánea) y p.o.)

Los resultados se representan en la Tabla 2.

Los compuestos conformes al invento, ensayados, muestran un efecto antiandrógeno en la vesícula seminal de un ratón que es por lo menos tan bueno como el que tienen las sustancias comparativas CPA y bicalutamida.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2 Efecto de sustancias de ensayo selectivas sobre el crecimiento de la vesícula seminal estimulado por testosterona

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Modelo 3

Efecto antiandrógeno de sustancias de ensayo selectivas sobre el crecimiento de xenoinjertos de carcinoma de próstata humanos in vivo

El presente invento se investigó el efecto de los Ejemplos conformes al invento 1: 4-[4,4-dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2(trifluorometil)benzonitrilo, 11: 4-[3-[8-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo y 23: 4-[3-[7-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo sobre el
crecimiento de tumores in vivo mediante modelos de xenoinjertos de ratón, en los cuales los compuestos conformes al invento se administraron 1 vez por día.

El modelo de tumor CWR22 [M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994, 1; 54(23), 6049-52] es un modelo de carcinoma de próstata humana dependiente de hormonas. El modelo de tumor se estableció mediante "pasada en serie" [en inglés "serial passaging"] de un tejido de carcinoma de próstata que se había extraído durante una OP, sobre ratones desnudos (desprovistos de inmunidad) inmunodeficientes y se había propagado ulteriormente. Se estableció asimismo el modelo de carcinoma de próstata LNCaP, dependiente de andrógenos, de un tumor de paciente. Este modelo de tumor crece tanto en un cultivo celular como también en forma de un xenotrasplante en ratones inmunodeficientes (Culig, Hoffmann Brit. J. Cancer, 1999, 242-251). Para ensayos de terapia, todos los ratones desnudos masculinos con 6 semanas de edad (ratón NMRI, M&B, Bomholdtgard, Dinamarca) se suplementaron con gránulos de testosterona (12,5 mg, liberación durante 90 días; IRA, Sarasota, FL). A los animales se les implantaron por vía subcutánea en el flanco izquierdo o bien células LNCaP (1,5 x 10^{6} células) o pequeños fragmentos de un tumor CWR22 (2 x 2 mm). Después de que los tumores hubieron alcanzado un tamaño de 20-25 mm^{2}, se comenzó el tratamiento con la sustancia del invento. [M. A. Wainstein, F. He, D. Robinson, H. J. Kung, S. Schwartz, J. M. Giaconia, N. L. Edgehouse, T. P. Pretlow, D. R. Bodner, E. D. Kursh, Cancer Res. 1994, 1; 54(23), 6049-52].

Los resultados se representan en los Diagramas 1-4.

En el presente invento se investigó el efecto en los compuestos conformes al invento sobre el crecimiento de tumores in vivo por medio de dos diferentes modelos de xenoinjertos de ratón, en cuyo caso se administraron por vía oral los compuestos conformes al invento 1 vez por día durante todo el período de tiempo del tratamiento. En comparación con los animales testigos sin tratar, resultó una inhibición del crecimiento de tumores. Un retardo del crecimiento de los tumores se manifestó como significativo en ratones castrados. El tratamiento fue bien soportado.

En ambos modelos (CWR22; LNCaP) la inhibición del crecimiento de tumores por medio de los compuestos conformes al invento es superior al tratamiento con el agente antiandrógeno bicalutamida.

Modelo 4

Farmacocinética en ratas después de unas administraciones por las vías intravenosa y peroral

Las propiedades farmacocinéticas de los compuestos conformes al invento se investigaron en los Ejemplos 1: 4-[4,4-dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo y 11: 4-[3-[8-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo.

TABLA 3 Propiedades farmacocinéticas de ejemplos seleccionados

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Los datos farmacocinéticos determinados muestran unas muy ventajosas propiedades farmacocinéticas de los compuestos al invento en una rata, que conducen a una alta biodisponibilidad por vía oral y a un largo período de tiempo de semidesintegración (> 5 h). Los datos apuntan a una alta absorción intestinal y a un efecto relativamente pequeño de primera pasada (en inglés "first pass") por el hígado (estabilidad metabólica aumentada).

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Modelo 5

Desestabilización del AR en células LNCaP mediante las sustancias de ensayo

En un frasco de cultivo de células con una capacidad de 25 cm^{2} se siembran 2x10^{6} células LNCaP en 6 ml de un RPMI 1640 sin rojo de fenol con 4 mM de glutamina y 5% de un suero tratado con carbón activo a (CCS) y se cultivan durante una noche a 37ºC, con 5% CO_{2} en una atmósfera húmeda. Al día siguiente, las células se tratan con la sustancia de ensayo en una concentración de 10 o respectivamente 1 \muM, siendo la concentración final del disolvente DMSO de 0,5%. Como testigos se trataron células solamente con DMSO al 0,5%. Después de un período de tiempo de incubación de 24 horas se efectúa un cambio de medio con una renovada adición de la sustancia y con una incubación adicional durante 24 horas. Después de 48 horas las células se lavan con PBS, se disuelven con una mezcla de PBS y 20 mM de EDTA, se lava nuevamente con una mezcla de de PBS y Ca^{2+}/Mg^{2+} y a continuación se congela a -80ºC durante por lo menos 2 horas como sedimento celular. Después de esto el sedimento celular se vuelve a suspender en 200 \mul de un tampón para lisis (50 mM de Tris/HCl pH 7,5; 150 mM de NaCl, 1,5 mM de MgCl_{2}, 0,2% de SDS, 10% de glicerol, 1 mM de DTT, 0,01 x de inhibidores de proteasas completos-EDTA (de Roche, Mannheim)) y se trató a 4ºC durante 10 minutos con 10 U de benzonasa (de Merck, Darmstadt) durante 10 minutos a 4ºC. Después de la adición de 5 mM de EDTA se sedimenta el material insoluble y se separan 25 \mug del extracto celular en un gel de SDS-poli(acrilamida) al 4-12% (de Invitrogen). A continuación las proteínas se transfieren a nitrocelulosa (HyBondECL, de Amersham) y se incuban con anticuerpos monoclonales contra el receptor de andrógenos (AR441; de Santa Cruz Biotechnologies; dilución 1 : 400) y una actina (ICN, dilución 1 : 5.000-1 : 20.000. Después de una incubación con el anticuerpo secundario (IgG anti-ratón-HRP, de Amersham o-AP, de Invitrogen) se desarrolla y revela el borrón de transferencia Western mediante una quimioluminiscencia (ECL, de Amersham; Western Breeze, de Invitrogen) y las señales luminosas se cuantifican con un Chemilmager® (de Kodak). La cantidad del receptor de andrógeno se calcula como tanto por ciento del testigo con DMSO.

La Tabla 4 muestra el efecto de sustancias de ensayo seleccionadas en unas concentraciones de 10 o respectivamente 1 \muM sobre el contenido de proteína del receptor de andrógenos en el linaje de células de próstata humanas LNCaP. Los datos corresponden a la proporción porcentual del contenido de AR de unas células, que habían sido tratadas solamente con el disolvente DMSO (= testigo). El tratamiento de las células con las sustancias de ensayo de ensayo expuestas conduce, igual a como en el caso del Ejemplo 56 (4-[3-[7-[(2S)-4,4-dimetil-5-oxo-2-(pirrolidin-1-il-metil)-pirrolidin-1-il]-heptil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo), en el caso de una concentración de tratamiento de 1 \muM conduce a una disminución del contenido de AR hasta una cuarta parte del testigo (24%). La sustancia comparativa bicalutamida no influye sobre el contenido de AR mientras que el andrógeno sintético R1881 estabiliza a la proteína de AR. Esto último es conocido a partir de la bibliografía (J. A. Kemppainen y colaboradores J. Biol. Chem. 1992, 267, 968-974).

Mediante la disminución del contenido de AR, que se efectúa presumiblemente mediante una desestabilización de la proteína de AR, el efecto inhibidor de los agentes antihormonas sobre la proliferación celular se debe ampliar todavía más.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 4 Contenido de AR (%) en células LNCaP después de un tratamiento con sustancias de ensayo seleccionadas

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Los compuestos conformes al invento son apropiados para un tratamiento efectivo prologado o una profilaxis de enfermedades dependientes de andrógenos del cuerpo humano o animal. Los compuestos conformes al invento son apropiados especialmente para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades proliferativas dependientes de andrógenos, en particular de carcinomas de próstata, así como de una hiperplasia benigna de próstata (BHP).

El presente invento comprende unas formulaciones farmacéuticas que contienen uno o varios compuestos de la fórmula general I o sus sales farmacéuticamente compatibles, eventualmente junto con sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticamente compatibles, así como la utilización de compuestos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de enfermedades del cuerpo humano o animal, sobre las que se pueden influir mediante la inhibición del receptor de andrógenos.

En este sentido, los compuestos conformes al invento de la fórmula general I, así como las formulaciones farmacéuticas que contienen a éstos, se pueden utilizar también para la profilaxis y/o la terapia de otros cuadros morbosos o síntomas dependientes de andrógenos, que son de naturaleza no proliferativa (p. ej. alopecia androgenética, hirsutismo o acné dependiente de andrógenos).

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Dosificación

En general se pueden esperar resultados satisfactorios cuando las dosis diarias comprenden un intervalo de 5 \mug a 50 mg del compuesto conforme al invento por kg de peso corporal. En el caso de animales mamíferos de mayor tamaño, por ejemplo de seres humanos, una dosis diaria recomendada está situada en el intervalo de 10 \mug a 30 mg por kg de peso corporal. Unas apropiadas dosificaciones para los compuestos conformes al invento son las de 0,005 a 50 mg por día y por kg de peso corporal, dependiendo de la edad y de la constitución del paciente, pudiendo aplicarse la dosis diaria necesaria mediante una administración en una sola vez o en múltiples veces.

La formulación de los preparados farmacéuticos sobre la base de los nuevos compuestos se efectúa de una manera de por si conocida, elaborando la sustancia activa junto con las sustancias de vehículo, los materiales de carga, los agentes influyentes sobre la desintegración, los agentes aglutinantes, los agentes retenedores de la humedad, los agentes lubricantes o de deslizamiento, los agentes de absorción, los agentes diluyentes, los agentes correctores del sabor, los agentes colorantes, etc., que son habituales en la ciencia galénica y transformando en la deseada forma de aplicación. En este caso ha de remitirse a la obra Remington's Pharmaceutical Science, 15ª edición Mack Publishing Company, Pensilvania del Este (1980).

Para la aplicación por vía oral entran en cuestión en particular tabletas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o soluciones. Para la aplicación por vía parenteral son posibles unos preparados para inyección e infusión. Para la inyección intraarticular se pueden utilizar suspensiones de cristales correspondientemente preparadas. Para la inyección por vía intramuscular pueden encontrar utilización soluciones para inyección o suspensiones, acuosas y oleosas, y correspondientes preparados de liberación retardada (de depósito). Para la aplicación por vía rectal, los nuevos compuestos se pueden utilizar en forma de supositorios, cápsulas, soluciones (p.ej. en forma de clismas) y pomadas para la terapia tanto por vía sistémica como también por vía local. Para la aplicación por vía tópica son posibles unas formulaciones en geles, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, polvos para espolvorear, leche y tinturas. La dosificación de los compuestos de la fórmula general I debería ser en estas formulaciones de 0,01%-20%, con el fin de conseguir un suficiente efecto farmacológico. La aplicación por vía tópica puede efectuarse también mediante un sistema transdérmico, por ejemplo de un parche.

El presente invento comprende unas composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I o por lo menos una de sus sales farmacéuticamente compatibles, eventualmente junto con sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticamente compatibles.

Estas composiciones farmacéuticas y estos medicamentos se pueden prever para la aplicación por vía oral, rectal, subcutánea, transdérmica, percutánea, intravenosa, o intramuscular. Ellas/os contienen, junto a los agentes de vehículo y/o diluyentes usuales, por lo menos un compuesto de la fórmula general I.

Los medicamentos de acuerdo con el presente invento se preparan de una manera conocida junto con las sustancias de vehículo o los agentes diluyentes sólidas/os o líquidas/os usuales y con las sustancias coadyuvantes para técnicas farmacéuticas, usualmente utilizadas, de manera correspondiente al modo de aplicación deseado con una dosificación apropiada. Las preparaciones preferidas se componen de una forma de presentación, que es apropiada para la aplicación por vía oral. Tales formas de presentación son, por ejemplo, tabletas, tabletas con películas, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones o suspensiones, o también formas de depósito. Las composiciones farmacéuticas, que contienen por lo menos uno de los compuestos conformes al invento, se aplican preferiblemente por vía oral.

Entran en consideración también unas preparaciones parenterales tales como soluciones para inyección. Además se han de mencionar como preparaciones por ejemplo también los supositorios.

Las correspondientes tabletas se pueden obtener por ejemplo mediante mezcladura de la sustancia activa con sustancias coadyuvantes conocidos, por ejemplo agentes diluyentes inertes tales como dextrosa, azúcares, sorbita, manita, una poli(vinilpirrolidona), agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes tales como almidones o gelatinas, agentes lubricantes o de deslizamiento tales como estearato de magnesio o talco, y/o agentes para la consecución de un efecto de liberación retardada, tal como un carboxi-polimetileno, una carboximetil-celulosa, un acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas se pueden componer también de varias capas.

De un modo correspondiente, se pueden producir grageas mediante revestimiento de núcleos, que se han producido de una manera análoga a la de las tabletas, con agentes usualmente utilizados en revestimientos de grageas, por ejemplo una poli(vinilpirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco, un óxido de titanio o azúcares. En tal caso también la envoltura de las grageas se puede componer de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes arriba mencionadas en el caso de las tabletas. Las soluciones o suspensiones con los compuestos conformes al invento de la fórmula general I pueden contener adicionalmente ciertos agentes mejoradores del sabor, tales como sacarina, un ciclamato o azúcares así como p.ej. sustancias aromatizantes tales como vainillina o extracto de naranja. Ellas pueden contener además sustancias coadyuvantes de suspensión tales como una carboximetilcelulosa de sodio o sustancias conservantes tales como p-hidroxi-benzoatos.

Los cápsulas que contienen los compuestos de la fórmula general I se pueden producir por ejemplo mezclando
el(los) compuesto(s) de la fórmula general I con un vehículo inerte tal como lactosa o sorbita, y encapsulando dentro de cápsulas de gelatina.

Los apropiados supositorios se pueden producir por ejemplo mediante mezcladura con agentes de vehículo previstos para esto, tales como grasas neutras o un poli(etilenglicol) o respectivamente sus derivados.

Los compuestos conformes al invento se pueden administrar de una manera combinada para la terapia y/o la profilaxis de enfermedades proliferativas dependientes de andrógenos, tales como por ejemplo carcinomas de próstata o una hiperplasia benigna de próstata, junto con una o varias de las siguientes sustancias activas:

1) agentes agonistas de la hormona gonadótropa (GnRH)

2) agentes inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasterida

3) agentes citostáticos

4) agentes inhibidores de la VEGF cinasa

5) agentes antigestágenos

6) agentes antiestrógenos

7) oligonucleótidos antisentido

8) anticuerpos de EGF

9) agentes estrógenos.

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También es posible, en el caso del tratamiento de un carcinoma de próstata con los compuestos conformes al invento, combinar su utilización con un método de por sí conocido de la radiología clínica (Laverdiere J. y colaboradores, 1997, Intl. J. of Rad. Onc. Biol. Phys., 37, 247-252; Bolla M. y colaboradores, 1997, New Engl. J. Med., 337, 95-300.).

Los compuestos conformes al invento de la fórmula general I se pueden preparar tal como seguidamente se ha descrito.

El presente invento se explica con mayor detalle con ayuda de los siguientes Ejemplos, sin limitarlo a ellos.

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Esquema de síntesis

De acuerdo con el siguiente esquema se pueden preparar derivados de tiohidantoína con las longitudes de cadena n = de 6 a 9:

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Reactivos: (a) CSCl_{2}, DMF; (b) NEt_{3}, THF; (c) HCl 4 M; (d) RSO_{2}Cl, NEt_{3}, CH_{2}Cl_{2}; (e) NaI, acetona; (f) NEt_{3}, THF.

Procedimientos de preparación Ejemplo 1 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo 1a) 8-Bromo-octan-1-ol

25 g de octano-1,8-diol se calentaron hasta ebullición en 250 ml de ciclohexano junto con 22,6 ml de ácido bromhídrico acuoso al 47% durante seis horas en un aparato separador de agua. La mezcla de reacción se vertió luego sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 21,6 g del compuesto del título como un aceite de color amarillento.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 3,64 t (J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}OH); 3,41 t (J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}Br); 1,85 tt (J=7,3 Hz/6,8 Hz, 2H, CH_{2}); 1,56 m (2H, CH_{2}); 1,49-1,27 m (8H,CH_{2}).

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1b) 2-(8-Hidroxi-octil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona

Una solución de 15,12 g de la imida de ácido ftálico en 480 ml de N,N-dimetilformamida se mezcló a la temperatura ambiente, en porciones, con 5,04 g de hidruro de sodio al 50% en forma de una dispersión en un aceite mineral. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a la temperatura ambiente. A continuación se añadió a esto gota a gota una solución de 20 g del compuesto preparado dentro de 1a) en 480 ml de N,N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó durante tres horas a la temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 23,0 g del compuesto del título como una espuma incolora.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,84 m (2H, arilo); 7,71 m (2H, arilo); 3,68 t (J=7 Hz, 2H, CH_{2}N); 3,62 t (J=6 Hz, 2H, CH_{2}OH); 1,67 m (2H, CH_{2}); 1,56 m (2H, CH_{2}); 1,32 m (8H, CH_{2}).

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1c) 8-Amino-octan-1-ol

A una solución de 23 g del compuesto preparado dentro de 1b) en 400 ml de etanol se le añadieron gota a gota 15,2 ml de una solución acuosa al 80% de hidróxido de hidrazinio. La mezcla de reacción se calentó hasta ebullición durante cuatro horas. El precipitado de color blanco se separó por filtración y se lavó posteriormente con etanol. El material filtrado se concentró por evaporación en vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo y se trató con ultrasonidos durante 30 minutos en un baño de ultrasonidos. El precipitado de color blanco se separó de nuevo por filtración y se lavó posteriormente con acetato de etilo. El material filtrado se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 8,88 g del compuesto del titulo.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 3,62 t (J=7 Hz, 2H, CH_{2}OH); J=6 Hz, 2H, CH_{2}NH_{2}); 1,56 m (2H, CH_{2}); 1,32 m (10H, CH_{2}).

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1d) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-(8-hidroxi-octil)-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

Mediando enfriamiento con un baño de hielo y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota 2,3 ml de tiofosgeno a una solución de 4,99 g de 4-amino-2-(trifluorometil)benzonitrilo en 30 ml de N,N-dimetil-formamida. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y a continuación se reunió con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron por evaporación en vacío. El isotiocianato bruto, obtenido de esta manera, se reunió con la cianamina producida mediante agitación durante dos horas de 5,4 ml de la cianhidrina de acetona con 4,29 g del compuesto preparado dentro de 1c) en presencia de 3 g de un tamiz molecular de 3 \ring{A} a la temperatura ambiente, y se calentó hasta ebullición durante una hora junto con 7,47 ml de trietilamina en 134 ml de tetrahidrofurano. La imino-tiohidantoína bruta, obtenida después de haber concentrado por evaporación en vacío, se agitó durante una noche a la temperatura ambiente junto con 26,8 ml de una solución acuosa 4 molar de ácido clorhídrico en 134 ml de metanol. La mezcla de reacción se vertió luego sobre una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo dio como resultado 8,1 g del compuesto del título en forma de una espuma incolora.

\newpage

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz,1H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 3,65 t (J=6,5 Hz, 2H, CH_{2}OH); 1,83 m (2H, CH_{2}); 1,55 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,37 m (8H, CH_{2}).

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1e) [4-Metil-bencenosulfonato de 8-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]octilo

8,1 g del compuesto preparado dentro de 1d) se agitaron a la temperatura ambiente durante una hora junto con 21,0 g de cloruro de ácido p-toluenosulfónico y 25,5 ml de trietilamina en 92 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 9,21 g del compuesto del título como una espuma incolora.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,78 d (J=8,2 Hz, 2H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 7,34 d (J=8,2 Hz, 2H, arilo); 4,03 t (J=6,5 Hz, 2H, CH_{2}O); 3,66 m (2H, CH_{2}N); 2,45 s (3H, CH_{3}); 1,81 m (2H, CH_{2}); 1,65 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,33 m (8H, CH_{2}).

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1f) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-(8-yodo-octil)-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

9,21 g del compuesto preparado dentro de 1e) se calentaron hasta ebullición durante una hora junto con 9,3 g de yoduro de sodio en 150 ml de acetona. La mezcla de reacción se filtró a la temperatura ambiente y se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 8,55 g del compuesto del título en forma de una espuma de color amarillento.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 3,20 t (J=7 Hz, 2H, CH_{2}I); 1,82 m (2H, CH_{2}); 1,80 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,37 m (8H, CH_{2}).

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1g) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[8-pirrolidin)-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

200 mg del compuesto preparado dentro de 1f) se calentaron hasta ebullición durante cuatro horas junto con 60 \mul de pirrolidina y 101 \mul de trietilamina en 5 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 130 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,94 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 2,64 m (4H, CH_{2}N); 2,53 m (2H, CH_{2}N); 1,85 m (4H, CH_{2}); 1,82 m (2H, CH_{2}); 1,59 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,36 m (8H, CH_{2}).

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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 4-[4,4-dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

20 mg del compuesto preparado dentro de 1g) se disolvieron en 1 ml de tetrahidrofurano y se agitaron junto con 67 \mul de una solución 1,2 molar de ácido clorhídrico en dietil-éter durante una hora a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. Se obtuvieron 21 mg del compuesto del título.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,79 m (2H, CH_{2}N); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 3,00 m (2H, CH_{2}N); 2,75 m (2H, CH_{2}N); 2,23 m (2H, CH_{2}); 2,06 m (2H, CH_{2}); 1,90 m (2H, CH_{2}); 1,82 m (2H, CH_{2}); 1,59 s (6H, CH_{3}); 1,38 m (8H, CH_{2}).

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Ejemplo 3 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[6-(pirrolidin-1-il)hexil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-trifluorometil)benzonitrilo 3a) 4-[3-(6-Yodo-hexil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

La preparación del compuesto del título se efectuó de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 1d) hasta 1f). Como eslabón de la cadena se utilizó 6-amino-hexan-1-ol.

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^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, arilo); 3,68 m (2H, CH_{2}N); 3,21 t (J=6,8 Hz, 2H, CH_{2}I); 1,86 m (2H, CH_{2}); 1,83 m (2H, CH_{2}); 1,59 s (6H, CH_{3}); 1,46 m (4H, CH_{2}).

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3b) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[6-(pirrolidin-1-il)hexil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

20 mg del compuesto preparado dentro de 3a) se calentaron hasta ebullición durante cuatro horas junto con 6,3 \mul de pirrolidina y 10,6 \mul de trietilamina en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 15 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, arilo); 3,68 m (2H, CH_{2}N); 2,75 m (4H, CH_{2}N); 2,64 m (2H, CH_{2}N); 1,90 m (4H, CH_{2}); 1,84 m (2H, CH_{2}); 1,68 m (2H, CH_{2}); 1,59 s (6H, CH_{3}); 1,43 m (4H, CH_{2}).

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Ejemplo 4 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[7-(pirrolidin-1-il)heptil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo 4a) 4-[3-(7-Yodo-heptil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

La preparación del compuesto del título se efectuó de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 1a) hasta 1f). Como eslabón de la cadena se utilizó heptano-1,7-diol.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,90 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 3,20 t (J=7 Hz, 2H, CH_{2}I); 1,84 m (4H, CH_{2}); 1,59 s (6H, CH_{3}); 1,41 m (6H, CH_{2}).

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4b) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[7-(pirrolidin-1-il)heptil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

13 mg del compuesto preparado dentro de 4a) se calentaron hasta ebullición durante cuatro horas junto con 4 \mul de pirrolidina y 6,7 \mul de trietilamina en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 7 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,78 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 2,72 m (4H, CH_{2}N); 2,60 m (2H, CH_{2}N); 1,89 m (4H, CH_{2}); 1,83 m (2H, CH_{2}); 1,65 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,40 m (6H, CH_{2}).

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Ejemplo 5 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[9-(pirrolidin-1-il)nonil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo 5a) 4-[3-(9-Yodo-nonil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

La preparación del compuesto del título se efectuó de una manera análoga a la del procedimiento descrito en el Ejemplo 1a) hasta 1f). Como eslabón de la cadena se utilizó nonano-1,9-diol.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1 H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1 H, arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1 H, arilo); 3,67 m (2H, CH_{2}N); 3,19 t (J=7 Hz, 2H, CH_{2}I); 1,84 m (2H, CH_{2}); 1,82 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,36 m (10H, CH_{2}).

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5b) 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[9-(pirrolidin-1-il)nonil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

20 mg del compuesto preparado dentro de 5a) se calentaron hasta ebullición durante cuatro horas junto con 5,9 \mul de pirrolidina y 9,9 \mul de trietilamina en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se concentró por evaporación en vacío. Una cromatografía en columna en presencia de gel de sílice con una mezcla de hexano y acetato de etilo arrojó como resultado 10 mg del compuesto del título como un aceite incoloro.

^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta [ppm] = 7,95 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 7,89 d (J=2,1 Hz, 1H,arilo); 7,77 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,66 m (2H, CH_{2}N); 2,47 m (4H, CH_{2}N); 2,40 m (2H, CH_{2}N); 1,77 m (4H, CH_{2}); 1,82 m (2H, CH_{2}); 1,58 s (6H, CH_{3}); 1,51 m (2H, CH_{2}); 1,31 m (10H, CH_{2}).

\newpage

Por analogía a las prescripciones de preparación descritas detalladamente para los Ejemplos 1 a 5 se obtuvieron los siguientes compuestos:

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

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27

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Ejemplo 58 Hidrocloruro de (S)-ácido 1-[7-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]heptil]pirrolidina-2-carboxílico

20 mg del compuesto preparado dentro de 48 se agitan durante una noche a la temperatura ambiente con una pizca de espátula de carbonato de potasio en 1 ml de metanol. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 4 molar y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Se obtienen 12 mg del compuesto del título.

^{1}H-RMN (300 MHz, CD_{3}OD): \delta [ppm] = 8,15 d (J=8 Hz, 1H, arilo); 8,10 d (J=2,1 Hz, 1H, arilo); 7,93 dd (J=8 Hz/2,1 Hz, 1H, arilo); 3,90 dd (J=9 Hz/6 Hz, 1H, CHN); 3,77 m (3H, CH_{2}N); 3,14 m (1H, CH_{2}N)); 3,26 m (1H, CH_{2}N)); 3,14 m (2H, CH_{2}N)); 2,45 m (1 H, CH_{2}); 2,14 m (2H, CH_{2}); 1,98 m (1 H, CH_{2}); 1,89 m (2H, CH_{2}); 1,77 m (2H, CH_{2}); 1,60 s (6H, CH_{3}; 1,47 m (6H, CH_{2}).

Claims

1. Compuestos de la fórmula general I

28

en la que

n: puede significar un número entero entre 6 y 9,

R^{3}: puede significar un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi,

así como sus sales farmacológicamente compatibles.

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2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo aminocarbonilo o un grupo metoximetilo; R^{2} y R^{3} representan en cada caso un átomo de hidrógeno.

3. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, R^{2} y R^{3} representan en cada caso un átomo de hidrógeno.

4. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque R^{1} y R^{2} representan en común un puente de 2-hidroxi-propano-1,3-diilo; R^{3} representa un átomo de hidrógeno.

5. Compuestos de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, a saber

1: 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil) benzonitrilo

2: Hidrocloruro de 4-[4,4-dimetil-5-oxo-3-[8-(pirrolidin-1-il)octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)-benzonitrilo

3: 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[6-(pirrolidin-1-il)hexil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzoni-trilo

4: 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[7-(pirrolidin-1-il)heptil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzoni-trilo

5: 4-[4,4-Dimetil-5-oxo-3-[9-(pirrolidin-1-il)nonil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzoni-trilo

6: 4-[3-[6-[(2R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

7: 4-[3-[6-[(2S)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

\newpage

8: 4-[3-[7-[(2R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

9: 4-[3-[7-[(2S)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

10: 4-[3-[8-[(2R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

11: 4-[3-[8-[(2S)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

12: 4-[3-[9-[(2R)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

13: 4-[3-[9-[(2S)-2-(Hidroximetil)pirrolidin-1-il]-nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorome>til)benzonitrilo

14: 4-[3-[6-[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

15: 4-[3-[6-[(2S)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

16: 4-[3-[7-[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

17: 4-[3-[7-[(2S)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

18: 4-[3-[8-[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxo-imidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

19: 4-[3-[8-[(2S)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

20: 4-[3-[9-[(2R)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

21: 4-[3-[9-[(2S)-2-(Metoximetil)pirrolidin-1-il]-nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(tri-fluorometil)benzonitrilo

22: 4-[3-[6-(3-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

23: 4-[3-[7-(3-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

24: 4-[3-[8-(3-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

25: 4-[3-[9-(3-Hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

26: 4-[3-[6-[(R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

27: 4-[3-[7-[(R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

28: 4-[3-[8-[(R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

29: 4-[3-[9-[(R)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

\newpage

30: 4-[3-[6-[(S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorome-til)benzonitrilo

31: 4-[3-[7-[(S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

32: 4-[3-[8-[(S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorome-til)benzonitrilo

33: 4-[3-[9-[(S)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluoro-metil)benzonitrilo

34: 4-[4,4-Dimetil-3-[6-(2-metilpirrolidin-1-il)hexil]-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

35: 4-[4,4-Dimetil-3-[7-(2-metilpirrolidin-1-il)heptil]-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

36: 4-[4,4-Dimetil-3-[8-(2-metilpirrolidin-1-il)octil]-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)-benzonitrilo

37: 4-[3-[8-[(2R,5S)-rel-2,5-dimetilpirrolidin-1-il]-octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

38: 4-[3-[6-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

39: 4-[3-[7-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

40: 4-[3-[8-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

41: 4-[3-[9-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]nonil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

42: 4-[3-[6-[(2R)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

43: 4-[3-[7-[(2R)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

44: 4-[3-[8-[(2R)-2-(1-Hidroxi-1-metiletil)pirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

45: 4-[3-[6-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-etilpropil)pirrolidin-1-il]hexil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

46: 4-[3-[7-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-etilpropil)pirrolidin-1-il]heptil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

47: 4-[3-[8-[(2S)-2-(1-Hidroxi-1-etilpropil)pirrolidin-1-il]octil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

48: (S)-Éster metílico de ácido 1-[7-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]heptil]pirrolidin-2-carboxílico

49: (S)-1-[6-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]hexil]-pirroli-dina-4-carboxamida

50: (S)-1-[7-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]heptil]-pirrolidina-4-carboxamida

51: (S)-1-[8-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]octil]-pirrolidina-4-carboxamida

\newpage

52: (R)-1-[6-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]hexil]-pirrolidina-4-carboxamida

53: (R)-1-[7-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]heptil]-pirrolidina-4-carboxamida

54: (R)-1-[8-[3-[4-Ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]octil]-pirroli-dina-4-carboxamida

55: 4-[3-[6-[(2S)-4,4-Dimetil-5-oxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]hexil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

56: 4-[3-[7-[(2S)-4,4-Dimetil-5-oxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]heptil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

57: 4-[3-[8-[(2S)-4,4-Dimetil-5-oxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)pirrolidin-1-il]octil]-2-tioxoimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo

58: Hidrocloruro de ácido (S)-1-[7-[3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il]heptil]pirrolidina-2-carboxílico.

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6. Composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula general I o sus sales farmacológicamente compatibles de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, en común con sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticamente compatibles.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con una de las precedentes reivindicaciones, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la profilaxis de enfermedades del cuerpo humano o animal, sobre las que se puede influir mediante la inhibición del receptor de andrógenos.

8. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque las enfermedades que se han de prevenir o tratar son enfermedades proliferativas dependientes de andrógenos.

9. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque las enfermedades que se han de tratar son enfermedades tumorales.

10. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizada porque la enfermedad que se han de tratar es un carcinoma de próstata.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque las enfermedades que se han de prevenir o tratar son enfermedades no proliferativas dependientes de andrógenos.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizada porque las enfermedades que se han de prevenir o tratar son alopecia androgenética, hirsutismo o acné.

13. Utilización de acuerdo con las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque la enfermedad es una hiperplasia benigna de próstata.

14. Procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con el invento de la fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar en presencia de una base orgánica compuestos de la fórmula general II

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29

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en la que

n: significa un número entero entre 6 y 9

X: significa un grupo lábil, con compuestos de la fórmula general III

30

en la que

R^{1} y R^{2} pueden significar en común un puente de 2-hidroxi-propano-1,3-diilo;

R^{3}: puede significar un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi.