JP5069229B2 - ヘリックス12指向非ステロイド性抗アンドロゲン - Google Patents
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Description
本願は、2005年6月17日に出願された仮出願番号60/691,391(この内容は本明細書中で参考として具体的に援用される)の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、性ステロイド活性の新規な抑制剤に関し、例えば、性ステロイド受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物に関する。より詳細には、本発明は、アンドロゲン受容体のヘリックス12と相互作用する特定の側鎖を有するある種の化合物、および他のメカニズムの中でもアンドロゲン受容体を介して作用するが、一部または全部のアンドロゲン感受性組織においてそのような受容体を活性化させないことによりアンドロゲン作用を阻害するその化合物の代謝産物に関する。
ある種のアンドロゲン依存性疾患の処置の際、アンドロゲン誘導性効果を大きく低減すること、または可能であれば、アンドロゲン誘導性効果を排除することが重要である。この目的のためには、「抗アンドロゲン」がアンドロゲン受容体に接近するのを阻害して、アンドロゲンが結合してそれらの受容体を活性化することを防ぐこと、および受容体を活性化するのに利用可能なアンドロゲンの濃度を低下させることの両方が望ましい。アンドロゲンの非存在下であっても、非占有アンドロゲン受容体は、生物学的に活性である可能性がある。従って、この受容体に結合して阻害する抗アンドロゲンは、アンドロゲン産生を抑制するだけの治療よりも良好な治療上の結果をもたらし得る。
抗アンドロゲンよりも良好な活性を有する一部の新規な非ステロイド性抗アンドロゲンが報告され(カワミナミ(Kawaminami)ら、2005年、キノヤマ(Kinoyama)ら、2004年、タッカー(Tucker)ら、2004年)、開示された(米国特許第5,411,981号、同第6,071,957号、米国特許出願公開第2004/0077605号、同第2004/0077606号、EP0100172、FR9100185、FR9208431、EP002892、EP0494819、EP0578516、EP0580459、WO95/18794、WO96/19458、WO97/00071、WO97/19064、WO97/23464、WO98/53826、特開2002−88073号公報)、WO00/37430、WO01/16108、WO01/16133、WO02/24702、WO2004/099188、WO2004/111012、WO2004/113309、WO2005/040136。
アンドロゲン受容体に対して良好な親和性を有するが、アンドロゲン活性を実質的に欠く抗アンドロゲンを提供することが、本発明の目的である。これらの抗アンドロゲンは、後でより詳細に記載するようなアンドロゲン依存性疾患の処置および予防に有用であり得る。
c)ステロイド活性部位をヘリックス12に連結するチャネルを通過するのに十分細くて長い鎖を用いて直接的または間接的にアンドロゲン受容体のヘリックス12を妨害し;
d)アンドロゲン受容体がアゴニストと結合する際に、正常なヘリックス12の配置を阻害する
化合物を提供することが本発明の目的である。
Rは、
の化合物またはその塩を提供する。
a)アンドロゲン受容体と結合し;
c)ステロイド活性部位をヘリックス12に連結するチャネルを通過するのに十分細くて長い鎖を用いて直接的または間接的にアンドロゲン受容体のヘリックス12を妨害し;
d)アンドロゲン受容体がアゴニストと結合する際に、正常なヘリックス12の配置を阻害する、
少なくとも1個の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供することが、本発明の目的である。
Rは、
の少なくとも1個の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
Dは、芳香族部分、複素環部分および環状部分からなる群から選択され;
R2は、水素および(C1−C3)低級アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ニトリル、−COCH3、−SO2CH3、メチルおよびハロゲン化メチルからなる群から選択され;ただし、R3およびR4の少なくとも1個は、水素でない)
を有する。
点線は、任意の結合を表し;
Eは、芳香族部分およびヘテロアリール部分からなる群から選択され;
Yは、1〜4個の原子を有する中間基であり;
Z1は、1〜4個の介在原子によってEから分離された、少なくとも1個のカルボニル基、スルホン基もしくはスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、上記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシド、スルフィミドまたは第4級アンモニウム塩であり、Z1は、必要に応じて、他の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有し;Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C5直鎖または分枝鎖アルケニルおよびC2−C5直鎖または分枝鎖アルキニルからなる群から選択される)
を有する。
点線は、任意の結合を表し;
Dは、芳香族部分、複素環部分および環状部分からなる群から選択され;
Eは、芳香族部分およびヘテロアリール部分からなる群から選択され;
R2は、水素または低級(C1−C3)アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ニトリル、−COCH3、−SO2CH3、NO2、OCH3、SCH3、メチルおよびハロゲン化メチルからなる群から選択され;ただし、R3およびR4の少なくとも1個は、水素でなく;
Yは、1〜4個の原子を有する中間基であり;
Z1は、1〜4個の介在原子によってEから分離された、少なくとも1個のカルボニル基、スルホン基もしくはスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、上記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシドまたは第4級アンモニウム塩であり、Z1は、必要に応じて、他の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有し;
Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C5直鎖または分枝鎖アルケニルおよびC2−C5直鎖または分枝鎖アルキニルからなる群から選択される)
を有する化合物またはその塩を提供する。
点線は、任意の結合を表し;
Dは、芳香族部分、複素環部分および環状部分からなる群から選択され;
Eは、芳香族部分およびヘテロアリール部分からなる群から選択され;
R2は、水素および低級(C1−C3)アルキルからなる群から選択され;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ニトリル、−COCH3、−SO2CH3、NO2、OCH3、SCH3、メチルおよびハロゲン化メチルからなる群から選択され;ただし、R3およびR4の少なくとも1個は、水素でなく;
Yは、1〜4個の原子を有する中間基であり;
Z1は、1〜4個の介在原子によってEから直接連結されているか、または分離されている、少なくとも1個のカルボニル基、スルホン基もしくはスルホキシド基または窒素原子をさらに有する炭化水素部分であり、上記窒素原子は、アミン、アミド、N−オキシドまたは第4級アンモニウム塩であり、Z1は、必要に応じて、他の酸素原子、硫黄原子または窒素原子を有し;
Z2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アルコキシ、C1−C5直鎖または分枝鎖アルキル、C2−C5直鎖または分枝鎖アルケニルおよびC2−C5直鎖または分枝鎖アルキニルからなる群から選択される)
の少なくとも1個の化合物またはその塩の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。
hERα(LBD)−ラロキシフェン結晶複合体に関するこれまでの構造研究により、ラロキシフェンによる拮抗作用のメカニズムの構造的な根拠が明らかになっている。その後、アンタゴニストは、アゴニストがLBDのコア内部に結合するのと同じ部位に結合するが、2つのリガンドは、異なる結合様式を示すことが示された。実際に、各クラスのリガンドは、ヘリックス12の配置の違いを特徴とするトランス活性化ドメインの異なる立体構造を誘導する。hAR(LBD)−R1881複合体の結晶学的構造に基づいた本発明者らの分子モデリング(イシオカ(Ishioka)ら、イソオキサゾロン部位を用いた新規の非ステロイド性/非アニリド型アンドロゲン拮抗作用(Novel Non−Steroidal/Non−Anilide Type Androgen Antagonists with Isoxazolone Moiety),バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)10巻(2002年)1555−1566頁;マッダーナ(Muddana)ら、11β−アルキル−Δ9−19−ノルテステロン誘導体:高親和性リガンドおよびアンドロゲン受容体の強力な部分アゴニスト(11β−alkyl−Δ9−19−Nortestosterone Derivatives:High−Affinity Ligands and Potent Partial Agonists of the Androgen Receptor),ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー(J.Med.Chem.)2004年、47巻、4985−4988頁)により、ステロイド結合部位とヘリックス12に占有される部位との間に狭いチャネルが発見された。本発明者らは、側鎖が、アンドロゲンステロイド核の炭素18上に位置する場合のみ、アンドロゲン受容体の5残基(Asn705、Trp741、Met742、Thr877およびPhe891)の側鎖によって主に形成されるこの狭いチャネルは、その側鎖を適合(accommodate)し得ることを発見した。ステロイド核上のこの位置から、この開口部を通過する細い側鎖は、受容体の表面に到達し、ヘリックス12の配置を妨害し得る。非ステロイド化合物にまで拡張することにより、本発明者らは、核を有する化合物(hAR(LBD)のステロイド活性部位のアミノ酸残基の一部に結合することができ、上記の発見されたチャネルを通過することができるような正しい位置に側鎖を有する)が、ヒトアンドロゲン受容体の良好なアンタゴニストである良好な候補であり得ることを見出した。hERα(LBD)およびhAR(LBD)は、それぞれヒト型αエストロゲン受容体リガンド結合ドメインおよびヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインを意味する。
中で述べるすべての選択物は、組み合わせて使用され得る。例えば、記載した分子構造の任意の位置における好ましい置換基は、他の任意の位置の好ましい置換基とともに使用され得る。
3.2Å)に水分子も存在する。EM−5744の17βヒドロキシル基は、ASN705Oδ1(2.8Å)およびThr877Oγ(2.8Å)と水素結合を形成し、これは、hAR(LBD)−R1881複合体構造で観察されるのと同じパターンである。最後に、C−18側鎖はまた、主に疎水性残基との多くの接触によって十分に安定化されており、予測されるように、チャネルを通ってステロイド結合ポケットから出る。しかしながら、EM−5744の側鎖は、ヘリックス12によって占有されている中空部に到達するようにうまく配置されておらず、その結果として、その配置を妨害できない。この観察結果は、嵩高いC−18側鎖が存在するのにもかかわらず、何故、この化合物が、アゴニストとして作用するのかを十分に説明している。興味深いことに、予測していない相互作用が、EM−5744の側鎖の末端のフッ素原子の1つと残基His874のNη2原子との間に観察された。これらの2つの原子の近位に見られる水分子もまた関与し得る。この相互作用は、おそらく、受容体とのこの第3の結合を有しないDHTまたはR1881と比較して、hARに対するEM−5744のより高い親和性を説明している。同様に、EM−5744のC−18置換基を適合するために、チャネルを形成する残基である残基Trp741の側鎖は、そのCγの周りを180°回転して、hAR(LBD)−R1881複合体構造内の同じ残基と観察されるのと非常に異なる立体構造をとる。リガンド中空部を形成する他の残基はまた、Trp741側鎖移動の結果起こり得る異なる立体構造をとる。本発明の観察結果により、リガンド結合中空部とEM−5744のC−18側鎖がそのポケットから出て通る狭いチャネルとの両方の顕著な柔軟性が示される。
例えば、筋肉の萎縮、腹部の脂肪蓄積、皮膚の萎縮、貧血、骨低下、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症(artherosclerosis)、心血管疾患、2型糖尿病、活動力または良好な健康状態の低下)の予防および処置に本発明に従って利用され得る。
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ニトリル、−COCH3、−SO2CH3、−NO2、−OCH3、−SCH3、メチルおよびハロゲン化メチルからなる群から選択され;ただし、R3およびR4の少なくとも1個は、水素でなく;
R9およびR10は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよびメチルからなる群から選択され;
W1は、−CH2−、酸素および硫黄からなる群から選択される)
から選択されることが好ましい。
からなる群から選択される二環部分を形成する)
から選択される。
R5、R6、R7およびR8は、独立して、水素および(C1−C3)低級アルキルからなる群から選択され;
R9およびR10は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲンおよびメチルからなる群から選択される)
からなる群から選択されることが好ましい。
RaおよびRbは、独立して、水素およびC1−C6アルキル、C2−C6アルケニルからなる群から選択され;RaおよびRbは、一緒になって、環を形成してもよく;
R3は、水素、ハロゲン、OCH3、SCH3、アルキルスルホキシド、アルキルスルホンスルホン、ニトリル、NO2、アルキル、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され;
R4は、ハロゲン、ニトリル、−COCH3,−SO2CH3および−NO2からなる群から選択され;
R11およびR12は、独立して、水素およびC1−C6低級アルキルからなる群から選択されるか、またはR11とR12とが一緒になって、窒素、酸素、セレン、ケイ素および硫黄からなる群から選択される別のヘテロ原子を必要に応じて有する複素環を形成し;R13は、水素、ヒドロキシルおよびC1−C6低級アルキルからなる群から選択され;R14は、水素、ヒドロキシルおよびC1−C6低級アルキルからなる群から選択され;ただし、R14とR15とが一緒になって、C4−C8環またはC4−C8複素環を形成してもよく;
R15は、水素およびC1−C6低級アルキルからなる群から選択され、R13とR14とが一緒になって、C4−C8環またはC4−C8複素環を形成してもよく;
R16は、水素およびC1−C6低級アルキルからなる群から選択される)
またはその塩およびそれらを含む医薬組成物が好ましい。
nは3であることが好ましい。
よびステアリン酸マグネシウム)と共に経口投与用の錠剤またはカプセルに製剤化され得る。当然のことながら、経口投与形態の場合は、風味改善物質を加えてもよい。経口摂取用のカプセルが望ましい場合、当該分野で公知の任意の医薬的カプセルに、さらなる希釈剤および本明細書中で述べる他の添加剤と共に、またはそれら無しで、本発明の活性成分が充填され得る。
ル、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトールおよびメトキシエタノールを含む)が挙げられる。典型的な担体としてはまた、エーテル(例えば、ジエチルエーテルおよびジプロピルエーテル)、メトキシポリオキシエチレン、カーボワックス、ポリエチレングリセロール、ポリオキシエチレンおよびソルビトールが挙げられ得る。通常、局所用担体は、親水性(hydrophylic)および親油性(lipophylic)の溶解度を最大にするために、水とアルコールの両方を含み、例えば、エタノールまたはイソプロパノールと水との混合物である。
に見えなくなるよう皮膚に十分擦り込むのがよく、好ましくは、少なくとも30分間、皮膚のその領域を洗浄しない。適用した量は、1回の適用につき、少なくとも0.02mgの抗アンドロゲン/cm2(好ましくは、0.1〜1mg/cm2)を提供するのがよい。1日1〜6回、例えば、1日3回、ほぼ一定間隔で局所用組成物を効果を与える領域に適用するのが望ましい。
、複数の異なる化合物が投与される。
好ましい化合物ならびにそれらの特性および効力のリストを、以下の表に示す。表IおよびIIのみは、マウス乳癌シオノギ細胞に対するアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性のインビトロ測定およびトランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体への結合の測定およびラットに対する抗アンドロゲン活性のインビボデータ測定を含む。データをどのように収集および報告したかについての詳細な説明は、表に付随する。
第1欄には、抗アンドロゲンの実験室での名称を記載する。
第3欄には、DHTで刺激されたシオノギマウス乳癌細胞数を50%抑制する用量(IC50)(nMで表示)を示す。値が小さいほど好ましい。
%RBA=100×IC50R1811/IC50(化合物)
によって計算されるような、R1881と比較して、トランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対的結合親和性(RBA)(パーセンテージ(%)で表す)を示す。
第5欄には、ラット前立腺における抗アンドロゲン効力の%を示し、抑制のパーセンテージで表す。
ただし、この抑制のパーセンテージ(%抑制)は、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
ただし、抑制のパーセンテージ(%抑制)は、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
ただし、抑制のパーセンテージ(%抑制)は、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
第1欄には、抗アンドロゲンの分子構造および実験室での名称を記載する。
%RBA=100×IC50R1811/IC50(化合物)
によって計算されるような、R1881と比較して、トランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対的結合親和性(RBA)(パーセンテージ(%)で表す)を示す。
第4欄には、ラット前立腺における抗アンドロゲンの効力の%を示し、抑制のパーセンテージで表す。
ただし、この抑制のパーセンテージは、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
ただし、抑制のパーセンテージは、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
ただし、抑制のパーセンテージは、以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が小さいほど好ましい。
ただし、刺激のパーセンテージは、以下の式:
%刺激=[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が小さいほど好ましい。
ただし、刺激のパーセンテージは、以下の式:
%刺激=[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が小さいほど好ましい。
ただし、刺激のパーセンテージは、以下の式:
%刺激=[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
によって計算される。
値が大きいほど好ましい。
第1欄には、抗アンドロゲンの実験室での名称を記載する。
第3欄には、DHTで刺激されたシオノギマウス乳癌細胞数を50%抑制する用量(IC50)(nMで表示)を示す。値が小さいほど好ましい。
%RBA=100×IC50R1811/IC50(化合物)
によって計算されるような、R1881と比較して、トランスフェクト細胞におけるヒトアンドロゲン受容体に対する抗アンドロゲンの相対的結合親和性(RBA)(パーセンテージ(%)で表す)を示す。
第5欄には、処置動物の左耳の皮脂腺の領域対コントロール動物の左耳の皮脂腺の領域の抑制のパーセンテージを示す。エタノール:プロピレングリコール(1:1;v:v)の10μL溶液に溶解した試験化合物を1日あたり3μgの用量で14日間、左耳介の腹側表面の2つの軟骨隆線(cartilage ridge)の間の領域に適用した。
A 抗アンドロゲンのアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性のインビトロアッセイ
好ましい化合物のアンドロゲン活性/抗アンドロゲン活性を、シオノギマウス乳癌細胞を用いて測定した。
最少必須培地(MEM)、可欠アミノ酸および胎仔ウシ血清をFlow Laboratoriesから購入した。内因性ステロイドを除去するために、血清を1%活性炭(Norit A,フィッシャー社(Fisher))および0.1%デキストランT−70(ファルマシア社(Pharmacia))と共に4℃で一晩インキュベートした。タンパク質結合ステロイドをさらに除去するために、2時間の補足的吸着を25℃にて行った。また、血清を20分間、56℃でインキュベートすることにより、不活化した。
アンドロゲン感受性乳腺腫瘍を有するシオノギ雄マウスを、ケイシ マツモト博士(Keishi Matsumoto)(大阪,日本)およびイヴォンヌ ルフェーヴル(Yvonne Lefebvre)博士(オタワ,カナダ)から頂いた。初代培養に向けて、腫瘍を切除し、氷冷滅菌25mM Hepes緩衝液(137mM NaCl;5mM
KCl;0.7mM Na2HPO4;10mMグルコース,pH7.2)で洗浄した。ハサミで分割した後、その腫瘍を分割したものを、3.8mg/mLのコラゲナーゼ(クロストリジウム,ベーリンガー社(Boehringer))、1.5mg/mLのヒアルロニダーゼII(シグマ社(Sigma))および3%ウシ血清アルブミン第V画分(Schwartz−Mann)を含むHepes緩衝液中、37℃で2時間消化した。分散した細胞を遠心分離(500×gで10分間)により回収し、5%デキストランコート炭処理胎仔ウシ血清(DCC−FCS)、1%可欠アミノ酸、10IU/mLのペニシリン、50μg/mLのストレプトマイシンおよび100nMのジヒドロテストステロン(DHT)(ステラロイズ社)を含む最少必須培地(MEM)中で懸濁により2回洗浄した。
細胞を、20000細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに播いた。表示したように薬剤の濃度を上げて、3連のディッシュに加え、3〜4日ごとに培地を交換して、細胞を10〜12日間成長させた。コールターカウンターで直接計数することによって細胞数を測定した。
ロッドバード(Rodbard),エンドクリノロジー(Endocrinology)に記載されているような最小二乗回帰に従って、抗アンドロゲンのIC50値を計算した。クレイマー(Kramer)多重範囲検定に従って、統計的有意性を計算した。
1.組織調製
ヒトアンドロゲン受容体(hAR)でトランスフェクトしたヒト胚腎(HEK−293
)細胞の調製:細胞を、6ウェルFalconフラスコ内で約3×105細胞/ウェルまで、10%胎仔ウシ血清を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で、37℃、95%大気、5%CO2加湿雰囲気下で培養した。リポフェクチントランスフェクションキット(ライフ・テクノロジス社(Life Technologies),オンタリオ,カナダ)を用いて5μgのpCMVneo−hARプラスミドをトランスフェクトした。37℃で6時間インキュベートした後、トランスフェクション培地を除去し、2mLのDMEMを加えた。細胞をさらに48時間培養し、次いで、10cmペトリ皿に移し、そして非トランスフェクト細胞の成長を抑制するために700μg/mLのG−418を含むDMEM中で培養した。耐性コロニーが観察されるまでG−418含有培地を2日ごとに交換した。陽性クローンをPCRによって選択した。hARでトランスフェクトしたHEK293細胞を増幅し、結合アッセイに使用するまで凍結した。
ヒドロキシルアパタイト(HAP)アッセイを用いてアンドロゲン結合を測定した。簡潔には、エタノールに可溶化した放射性ステロイド[3H]R1881を緩衝液B(10mM Tris−HCl、1.5mM EDTA二ナトリウム塩、10mM ∝−モノチオグリセロール,pH7.4)に希釈した。次いで、細胞サイトゾル調製物のアリコート(0.1mL)を、表示した濃度の非標識化合物(0.1mL、30%エタノールを含む緩衝液B中に調製)の存在下または非存在下で16〜18時間に亘って、0〜4℃にて5nM[3H]R1881(0.1mL、100000cpmまで)と共にインキュベートした。プロゲステロン受容体をマスクするためにトリアムシノロンアセトニド(TAC;100nM)を加えた。非結合ステロイドを、緩衝液P(50mM Tris−HCl、10mM KH2PO4,pH7.4)中に調製された0.3mL HAPと共に0〜4℃で40分間インキュベートすることにより分離した。HAPとのインキュベーションおよび10分間の1000×gでの遠心分離の後、そのペレットを1mLの緩衝液Pで3回洗浄した。その後、1mLのエタノールと共に60分間室温にてインキュベートすることにより、ペレットから放射能を抽出した。遠心分離後、上清をシンチレーションバイアルにデカントし、そしてペレットを再度エタノールで抽出した。シンチレーション液を加えた後、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。
ロッドバード(Rodbard),エンドクリノロジー(Endocrinology)に記載されているような最小二乗回帰に従って、抗アンドロゲンのIC50値を計算した。クレイマー(Kramer)多重範囲検定に従って、統計的有意性を計算した。R1881と比較して、抗アンドロゲンの相対的結合親和性(RBA)をパーセンテージとして式:
%RBA=100×IC50R1811/IC50(化合物)
によって計算した。
1.動物
22〜24日齢の未成熟雄ラット(Crl:CD(SD)Br)をチャールス・リバー社(Charles−River,Inc.)(セント・コンスタント,ケベック,カナ
ダ)から入手し、温度(23±1℃)および光(12時間明期/日、7時15分に点灯)が制御された環境のプラスチック容器内に1ケージあたり5匹までを収容した。これらのラットには、げっ歯類用の飼料を与え、水道水を随意に与えた。到着した翌日に、陰嚢経路を介したイソフルラン麻酔下で動物に精巣摘出術(CX)を施し、ランダムに5匹の動物の群に割り当てた。抗アンドロゲン活性のために、ジヒドロテストステロンのシラスティック埋没物(DHT;埋没物の長さ:1cm)1個を、精巣摘出術の際に動物の背側の皮下の領域に挿入した。5匹の動物の群の1つは、コントロールとしてCXのみを施した(DHT埋没物の挿入無し)。
抗アンドロゲン活性を評価するために、試験化合物を、抗アンドロゲン活性の場合は0.5mg/動物またはアンドロゲン活性の場合は0.2mg/動物の用量を7日間(SD1〜7)、1日に1回、皮下または経口的に投与した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO,10%最終濃度)に可溶化し(可能である場合)、0.4%メチルセルロース懸濁液として投与した。CXコントロール群およびCX+DHTコントロール群のラットには、7日間ビヒクルのみを与えた。1つの群の動物には、参照として抗アンドロゲンのフルタミドを与えた。去勢後の8日目の朝に動物をイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼により致死させた。腹側の前立腺および精嚢を速やかに切除し、重量を計測した。
抗アンドロゲン活性については、抑制のパーセンテージ(%抑制)を以下の式:
%抑制=100−[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
により計算する。
%刺激=[W(化合物)−W(コントロール)/W(DHT)−W(コントロール)]×100
により計算する。
D−局所抗アンドロゲン活性のインビボ評価
雄ハムスターにおける耳脂腺モデルを用いて、局所使用についての化合物の抗アンドロゲン活性を測定した。
110〜120gの雄ゴールデンシリアンハムスター(SYR)をハーラン・スプラグ−ドーレイ社(Harlan Sprague−Dawley)(マディソン,米国)から入手し、温度(22±3℃)および光(12時間明期/日、7時15分に点灯)が制御された環境下の1プラスチックケージにつき2匹までを収容した。ハムスターに認定げっ歯類用飼料5002(ペレット)を与え、水道水を随意に摂取させた。動物を研究開始前の少なくとも5日間、馴化させた。動物をランダムに8匹のハムスターの群に割り当てた。1つの群のハムスターを投薬開始の日(SD1)にイソフルラン誘導麻酔下で去勢し、コントロール群として使用した。
抗アンドロゲン活性を評価するために、試験化合物を、1日1回、14日間左耳の内部に局所的に適用した。0.1、0.3または1.0mg/mLの試験化合物を含む、アセトン:エタノール:プロピレングリコール(1:1:2;v:v:v)の10μL溶液を、左耳介の腹側表面の2つの軟骨隆線の間の領域に慎重に適用した。去勢コントロール群
および未処置コントロール群の動物について、10分の1μLのビヒクルを左耳に適用した。右耳には溶液を適用しなかった。
研究の15日目に、ハムスターをイソフルラン麻酔下で頸椎脱臼により安楽死させた。両耳を頭部の皮膚に付着した状態で回収し、紙上で平面固定(flat fix)し、次いで、10%中性緩衝ホルマリン中に浸漬した。溶液が適用されていた領域の平面固定した耳に6mmの円形の穴を開ける穿孔を行った。これらの穿孔検体を各耳から回収した。外科用メスを用いて、回収した6mmの丸い耳検体を2つの軟骨隆線の中間で切断した。その耳の丸い検体の2つの等しい部分をパラフィンに包埋した。組織を処理した後、その2つの部分を、平らな6mm領域が外側を向くように互いに平行に垂直に包埋した。各パラフィンブロックから、1切片(5μm厚)を切断し、スライドガラス上に回収した。従って、各スライドには、6mm長の2つの長い切片を含んだ。スライドをヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。
ビデオカメラおよびレンズ番号×5の光学顕微鏡を用いて、スクリーン上に現れる得られた視野は、0.953mmの長さを有する。第1の6mm長切片を左から右に調べる場合、第1および第2の視野は無視し、第3および第4の視野を、画像解析装置による解析用に取り込む。各視野は、0.953mmの長さを有する。スクリーンマウスの補助により、全視野の長さ(0.953mm)内の皮脂腺に印を付けた。また、全視野の長さおよび顆粒層と軟骨の上側の端との間の高さを有する領域を得た。
プロトンNMRスペクトルを、Brucker AC−F300装置またはBrucker Avance 400MHzで記録した。以下の省略形:s、一重項;d、二重項;dd、二重項の二重項;t、三重項;q、四重項;およびm、多重項を使用した。化学シフト(δ)は、クロロホルム(1Hについて7.26ppmおよび13Cについて77.00ppm)またはアセトン(1Hについて2.01ppm)を基準にし、ppmで表した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、0.25mm Kieselgel60F254プレート(E.メルク(E.Merck),ダルムシュタット,ドイツ)にて行った。フラッシュクロマトグラフィには、Merck−Kieselgel60(230−400メッシュA.S.T.M.)を使用した。特に記載がない限り、出発物質および反応物は、市販品を入手し、そのまま使用するか、または標準的な手段により精製した。すべての溶媒ならびに精製および乾燥した反応物は、アルゴン下で保存した。無水反応は、不活性雰囲気下で行い、その装置(set−up)は、アルゴン下で組み立て、冷却した。有機溶液は、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで減圧下にて蒸発させた。出発物質および試薬は、アルドリッヒケミカル社(Aldrich Chemic
al Company,Inc.)(ミルウォーキー,ウイスコンシン)から入手した。
スキーム1
5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(1a):市販品(マトリックスサイエンティッフィック社(Matrix Scientific))
3−クロロ−4−シアノ−2−メチルアニリン(1b):国際公開第03/096980(A2)号に記載のとおり合成した。
化合物6aを合成するための通常の手順:
典型的には、0℃の化合物5a(0.40mmol)、トリフェニルホスフィン(0.80mmol)および適切なフェノール(0.80mmol)の無水THF(0.05M)撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(0.80mmol)を10分間に亘ってゆっくりと加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、さらに室温に戻して3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(60mL)で希釈し、10%NaOH溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗化合物の精製を、CH2Cl2/アセトン(95:5)を用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、中程度から良好な収率(30〜70%)で一般構造6aの化合物を得た。
7.61 (d, 1H, 7.69 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.45; J2= 1.81 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.27 Hz).
化合物7aを合成するための通常の手順:
典型的には、化合物6a(0.15mmol)の無水アセトニトリル(1mL)溶液に、適切なアミン(0.60mmol)、シアノホウ水素化ナトリウム(0.23mmol)および酢酸(0.75mmol)を加えた。次いで、その溶液を、室温、アルゴン下にて4〜12時間の範囲で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液で連続的に洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させることにより、粗アミンを得た。次いで、その粗化合物を、酢酸エチルまたはアセトンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、一般構造7の化合物を35〜60%の範囲の収率で得た。
注意:チオヒダントイン(1b−7b)は、化合物(1a−7a)について使用した経路と同じ合成経路によって得た。
4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7105):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.04 (d, 6H, J = 6.22 Hz), 1.67 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.46 Hz, J2= 1.80 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.26
(d, 1H, J = 8.25 Hz).
4−(3−{3−[4−エチルアミノメチル]−フェノキシ}−プロピル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7148):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.07 (t, 3H, J = 7.12 Hz), 1.67 (s, 6H), 2.36 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 4.90 Hz), 7.27 (d, 2H, J
= 8.61 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.53 Hz, J2= 1.73 Hz), 8.18 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 7.95 Hz).
4−(3−{3−[4−ジメチルアミノメチル]−フェノキシ}−プロピル)−4,4ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7192):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.67 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 2.36 (m, 2H) , 3.32 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J
= 6.16 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.47 Hz, J2 = 1.77 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 1.71 Hz), 8.26 (d, 1H, 8.27 Hz).
2−クロロ−4−(3−{3−[4−イソプロピルアミノ−メチル]−フェノキシ}−プロピル)−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−3−メチル−ベンゾニトリル(EM−7198):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.04 (d, 6H, J = 6.22 Hz), 1.67 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.00, (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.27 Hz), 7.90 (d, 1H, J =
8.27 Hz).
4−{4,4−ジメチル−5−オキソ−3−[3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェノキシ)−]−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル}−2−トリフルオロ−ベンゾニトリル(EM−7232):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.66 (s, 6H),
1.73 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.44 (broad s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.01 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 6.90 (d, 2H, J = 8.63 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.56 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.58 Hz, J2 = 1.70 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 1.72 Hz), 8.26 (d, 1H,
8.27 Hz).
4−[3−(3−{−4−[(イソプロピル−メチル−アミノ)メチル]−フェノキシ}−プロピル−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7233):1H NMR (400 MHz,
Acetone-d6) δ: 1.04 (d, 6H, J = 6.60 Hz), 1.67 (s, 6H), 2.09 (s, 3H), 2.36 (m,
2H), 2.88 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 4.02 (m, 2H), 4.13 (t, 2H, J = 6.16 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.57 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.64 Hz; J2=
1.63 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.27 Hz).
4−(3−{3−[4−(1−イソプロピルアミノ−エチル)−フェノキシ]−プロピル}−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7234):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 0.99 (m, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.60 Hz), 1.67 (s, 6H), 2.37 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 6.92 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.59 Hz), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.57 Hz; J2= 1.60 Hz), 8.17 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 8.24 Hz).
4−(3−{3−[4−(1−メチルスルホニル)−フェノキシ]−プロピル}−4,4−ジメチル−5−オキソ−2−チオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−2−クロロ−3−メチル−ベンゾニトリル(EM−8260):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1
.67 (d, 6H, J = 3.7 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 4.04 (m, 2H),
4.30 (t, 2H, J = 6.17 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.92 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.32 Hz), 7.88 (m, 3H).
ヒダントイン誘導体の調製(表1)
スキーム2
4−イソシアナト−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(8a)
0℃、アルゴン下の5−アミノ−2−シアノベンゾトリフルオリド(1a)(2.0g,10.7mmol)の酢酸エチル(6mL)溶液に、ホスゲンのトルエン(6.5mL,12.9mmol)2.0M溶液を滴下した。その溶液を0℃で30分撹拌し、室温に戻した。次いで、トルエン(3mL)をその酢酸エチルに加え、得られた溶液を、HClトラップ(固体NaOH)を装着したDean−Stark装置を用いて3時間還流した。蒸留した溶媒の最初の6mLを除去し、トルエン(6mL)に置き換えた。次いで、その溶液を濾過し、蒸発させることにより、化合物8a(1.6g)を橙色油状物として得て、次の工程に直接使用した。IR:2268(強),2232(弱)cm−1。
水酸化アンモニウム水溶液(25%)(120mL,0.85mol)、NaCN(15.34g,0.31mol)および塩化アンモニウム(19.75g,0.37mol)の撹拌溶液に、室温でアセトン(14.52g,0.25mol)を滴下した。その溶液を室温で3日間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、綿栓で濾過した。硫酸ナトリウムを、合わせた有機相に加え、3時間撹拌した。最後に、そ
の溶液を濾過し、減圧下で蒸発させることにより、所望の化合物9(7.80g,45%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48 (s, 6H), 1.64 (broad s, 2H).
4−(4,4−ジメチル−5−イミノ−2−オキソ−1−イミダゾリジニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(10a)
0℃、アルゴン下の化合物9(641mg,7.62mmol)およびトリエチルアミン(168mg,1.66mmol)の1,2ジクロロエタン(8.4mL)溶液に、イソシアネート8a(1.54g,7.28mmol)の1,2ジクロロエタン(3.5mL)溶液を滴下した。その溶液を0℃で35分間撹拌し、次いで、氷浴を取り除き、室温でさらに30分間撹拌した。次いで、その溶液を乾くまで蒸発させ、EtOAc/ヘキサン(6:4)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製することにより、純粋化合物10a(1.02g,47%)を得た。1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ:
1.54 (m, 6H), 7.45 (broad s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.46 Hz), 8.29 (dd, 1H, J1= 6.90 Hz, J2 = 1.61 Hz), 8.46 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H).
4−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−1−イミダゾリジニル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(11a)
化合物10aの6N HCl(25mL)の懸濁液を35分間還流した。その冷却した溶液を10%重炭酸溶液に注ぎ込み、酢酸エチル(3×25mL)を用いて抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させることにより、所望の化合物11a(950mg,95%)を得て、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (300 MHz, Acetone-d6) δ: 1.54 (s, 6H), 7.81 (broad s, 1H), 8.17 (m, 2H) , 8.26 (s, 1H).
4−{4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−3−[3−(テトラヒドロ−フラン−2−イルオキシ)−プロピル]−イミダゾリジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(12a):
アルゴン下、室温の化合物11a(950mg,3.20mmol)の無水DMF(10mL)溶液に、水素化ナトリウム(油状物中60%懸濁液)(140mg,3.50mmol)を慎重に加えた。その溶液を30分間撹拌し、2−(3−クロロプロポキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン(656mg,3.66mmol)を滴下した。最後に、ヨウ化ナトリウム(480mg,3.20mmol)を加え、その溶液を36時間50℃に加熱した。得られた溶液をジエチルエーテル(75mL)で希釈し、10%リン酸カリウムおよびブライン溶液で連続的に洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗化合物を、EtOAc/ヘキサン(3:7)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、純粋化合物12a(1.03g,73%)を得た。1H NMR
(300 MHz, Acetone-d6) δ: 1.51 (m, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.04 (m,
2H), 3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 4.59 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).
4−[3−(3−ヒドロキシ−プロピル)−4,4−ジメチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(13a):
室温の化合物12a(1.03g,2.33mmol)のメタノール(10mL)溶液に、p−TSA(88mg,0.46mmol)を加えた。その溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、その反応物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%重炭酸およびブライン溶液で連続的に洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させることにより、化合物13a(786mg,95%)を得て、次の工程で直接そのまま使用した。1H NMR (300 MHz,
Acetone-d6) δ: 1.57 (s, 6H), 1.92 (m, 2H), 3.54, (t, 2H, J = 7.38 Hz), 3.51-3.63 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).
化合物14aを合成するための通常の手順:
典型的には、0℃のアルコール13a(0.70mmol)、トリフェニルホスフィン(1.50mmol)および適切なフェノール(1.40mmol)の無水THF(0.05M)撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(1.40mmol)を10分間に亘ってゆっくりと加えた。その溶液を0℃で1時間撹拌し、室温に戻してさ
らに3時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(120mL)で希釈し、10%NaOH溶液(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗化合物の精製を、CH2Cl2/アセトン(99:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、一般構造14aの化合物を中程度から良好な収率(45〜70%)で得た。
典型的には、化合物14a(0.11mmol)の無水アセトニトリル(2.5mL)溶液に、適切なアミン(0.45mmol)、シアノホウ水素化ナトリウム(0.17mmol)および酢酸(0.55mmol)を加えた。次いで、その溶液をアルゴン下、室温にて4〜12時間の範囲で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(15mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム水溶液およびブライン溶液で連続的に洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次いで、その粗化合物を酢酸エチルおよびアセトンを溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって精製することにより、一般構造15aの化合物を良好な収率(60〜70%)で得た。
2.14 (s, 6H), 2.23 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.64 (t, 2H, J = 7.30 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.07 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.60 Hz), 7.21 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 8.16 (m, 2H), 8.27 (s, 1H).
注意:15b型のヒダントイン誘導体は、化合物15aに対して使用した経路と同じ合成経路によって得ることができた。
スキーム3
2,2ジメチル無水コハク酸(2.0g,15.6mmol)および4−アミノ−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル1a(2.91g,15.6mmol)を2時間220℃に加熱した。得られた固体(4.59g,99%)を次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.44 (s, 6H), 2.84 (s, 2H), 7.97 (dd, 1H, J1 = 6.74 Hz, J2= 1.63 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.32 Hz).
4−[3,3,ジメチル−2,5−ジオキソ−4−(2−アリル)−1−ピロリジニル]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(17a):
アルゴン下の化合物16a(500mg,1.69mmol)の無水THF(20mL)溶液に、LiHMDS(1.90mL,1.94mmol)(THF中1.0M)を−78℃で加えた。その溶液を30分間撹拌した後、臭化アリル(245mg,2.03mmol)を滴下した。得られた溶液を室温に戻し、さらに90分間撹拌した。次いで、その溶液を酢酸エチル(75mL)で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に蒸発させた。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(1:9)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことによ
り、所望の化合物17aを中程度の収率で得た(120mg,32%)。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J = 10.21 Hz), 5.24 (d, 1H, J = 17.15 Hz), 6.05 (m, 1H), 7.98 (d, 1H, J = 8.29 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J 8.33 Hz).
4−[3,3,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−4−(2−アリル)−1−ピロリジニル]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(18a):
アルゴン下の化合物17a(100mg,0.296mmol)の無水THF(5mL)溶液に、LiHMDS(0.31mL,0.326mmol)(THF中1.0M)を−78℃で加えた。その溶液を30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(126mg,0.887mmol)を滴下した。得られた溶液を室温に戻し、さらに60分間撹拌した。次いで、その溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最終的に蒸発させることにより、化合物18a(94mg,90%)を得て、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.30 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 5.89 (m, 1H),
7.98 (dd, 1H, J1 = 6.40 Hz, J2 = 1.90 Hz), 8.07 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J = 8.39 Hz).
4−[3,3,4−トリメチル−2,5−ジオキソ−4−(2−アセトアルデヒド)−1−ピロリジニル]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(19a):
アルゴン下の化合物18a(94mg,0.267mmol)のアセトニトリル/H2O(6:1)(5mL)溶液に、塩化ルテニウム(III)水和物(2mg,0.01mmol)を加え、その溶液を5分間撹拌した。その後、過ヨウ素酸ナトリウム(171mg,0.799mmol)を少量ずつ加え、室温でさらに2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(4:6)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物19aを中程度の収率で得た(39mg,40%)。
室温の化合物19a(39mg,0.115mmol)の酢酸(2mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(8.5mg,0.230mmol)を加え、次いで、その溶液を室温で1時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させることより、粗化合物20aを得て、次の工程でそのまま使用した。
0℃、アルゴン下の化合物20a(33mg,0.097mmol)の無水ジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(50mg,0.194mmol)および四臭化炭素(64mg,0.194mmol)を加えた。その溶液を室温に戻し、1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(25mL)で希釈し、綿栓で濾過した。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(3:97〜3:7)の勾配を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物21a(2工程で、15mg,40%)を得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.36 (s, 3H),
1.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 8.03 (dd, 1H, J1 = 6.57
Hz, J2 = 1.84 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 1.45 Hz), 8.24 (d, 1H, J = 8.40 Hz).
化合物22aを合成するための通常の手順:
適切なフェノール(0.055mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、炭酸セシウム(0.055mmol)を加えた。その溶液をアルゴン下で70℃に加熱し、
30分間撹拌した後、化合物21a(0.037mmol)を加えた。得られた溶液をさらに60分間撹拌した。次いで、その溶液を水(20mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×10mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(3:7〜100:0)の勾配を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物22aを中程度の収率(15〜33%)で得た。
(m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 1.67 Hz), 8.19 (m, 1H).
注意:22b型のスクシンイミド誘導体は、化合物22aに対して使用した経路と同じ合成経路により得ることができた。
スキーム4
メチルエステルメチル亜鉛ブロミド(4.43g,20.2mmol)のTHF(16mL)の新しく調製した溶液に、1−ベンジル−4−ピペリドン(23,Aldrich)(2.10g,10.1mmol)を室温でゆっくりと加えた。次いで、その溶液をアルゴン下、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水(100mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相を0.2N HCl水溶液で洗浄し、次いで、0.2N NaOH溶液で中和した。その有機相を最後にブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗化合物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(7:3)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物24(1.70g,60%)を得た。1H NMR (400 MHz,
Acetone-d6) δ: 1.3-1.55 (m, 2H), 1.6-1.7 (m, 2H), 2.2-2.7 (m, 6H), 2.45-2.65 (m, 5H), 7.31 (m, 5H).
1−ベンジル−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール(25):0℃の化合物24(1.70g,6.07mmol)の無水THF(40mL)溶液に、水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M)(12.1mL,12.1mmol)溶液をゆっくりと加えた。次いで、その溶液を0℃で1時間撹拌し、室温に戻してさらに2時間撹拌した。得られた溶液を硫酸ナトリウムの冷10%溶液(300mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×75mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させることにより、粗化合物25(1.32g,87%)を得て、次の工程でそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.65 (m, 4H), 1.72 (t, 2H, J = 7.06 Hz), 2.45 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.76 (t, 2H, J = 7.06 Hz), 7.31 (m, 5H).
4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペリジン−4−オール(26):アルゴン下の化合物25(1.32g,5.30mmol)のメタノール(10mL)溶液に、活性炭を担持した水酸化パラジウム(20%)(132mg,10%w/w)を加えた。その溶液を水素で3回パージし、60℃、水素雰囲気下で4時間撹拌した。次いで、得られた溶液をセライトプラグで濾過することにより、所望の化合物26(790mg,94%)を得て、次の工程でそのまま使用した。
4−[4−(2−ブロモ−エチル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル]−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(28a):0℃、アルゴン下の化合物27a(687mg,2.09mmol)の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、炭酸カリウム(1.16g,8.39mmol)、トリフェニルホスフィン(1.1g,4.19mmol)および四臭化炭素(1.39g,4.19mmol)を加えた。その溶液を室温に戻し、1時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、綿栓で濾過した。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(2:8)を用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物28a(470mg,57%)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.72 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.77 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H, J1= 6.26 Hz, J2 = 2.62 Hz), 7.27 (d, 1H
, J = 2.07 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8.83 Hz).
化合物29aを合成するための通常の手順:適切なフェノール(0.116mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(0.190mmol)を加えた。その溶液をアルゴン下で70℃に加熱し、30分間撹拌した後、化合物28a(30mg,0.079mmol)を加えた。得られた溶液をさらに4時間撹拌した。次いで、その溶液を水(50mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×20mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、最後に減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル(100%)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物29aを中程度から良好な収率(40〜70%)で得た。
2H, J = 6.64 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.44 Hz), 7.29 (m, 4H), 7.73 (d, 1H, J = 8.85 Hz).
4−{4−ヒドロキシ−4−[2−(2−メチル−4−モルフォリン−4−イルメチル−フェノキシ)−エチル]−ピペリジン−1−イル}−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7363):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.85 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (broad s, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (t, 4H, J = 4.61 Hz), 3.77 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.24 (t, 2H, J = 6.43 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 8.40 Hz), 7.09 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H, J1= 6.26 Hz, J2 = 2.61 Hz), 7.35
(d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.85 Hz).
4−(4−{2−[4−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル−メチル)−フェノキシ]−エチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7421):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 1.01 (broad s, 6H), 1.31 (broad s, 4H), 1.62 (broad d, 4H, J = 17.36 Hz), 1.82 (m, 4H), 3.48 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J1 = 6.26 Hz, J2 = 2.62 Hz), 7.35 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J = 8.95 Hz).
4−(4−{2−[4−(1−プロピル−3−アミノペンチル)−フェノキシ]−エチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7892):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 0.79 (m, 9H), 1.20-1.65
(m, 7H), 1.82 (m, 4H), 2.02 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.63 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.65 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.54 Hz),
7.27 (d, 1H, J = 2.57 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.45 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.87 Hz).
4−(4−{2−[4−(1−プロピル−ピロリジン)−フェノキシ]−エチル}−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル)−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(EM−7893):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 0.64 (t, 3H, J = 7.41 Hz), 1.67
(broad s, 5H), 1.82 (m, 4H) , 1.88 (m, 1H), 2.02 (t, 2H, J = 6.65 Hz), 2.31 (broad dd, 4H, J1 = 61.6 Hz, J2= 5.36 Hz), 2.93 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.63 Hz), 6.87 (d, 2H, J = 8.65 Hz), 7.19 (d, 2H, J = 8.55 Hz), 7.26 (dd, 1H, J16.29 = Hz, J2 = 2.57 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 2.46 Hz), 7.73 (d,
1H, J = 8.86 Hz).
注意:29b型のピペリジン誘導体は、化合物29aに対して使用した経路と同じ合成経路によって得ることができた。
スキーム5
方法a:
アルゴンでパージしたシュレンク管にPd(dba)3(13mg,0.015mmol)、BINAP(13mg,0.02mmol)および炭酸セシウム(627mg,1.92mmol)を加えた。4−ブロモ−2−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル(500mg,2.0mmol)および1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンの無水トルエン(1.5mL)溶液をそのシュレンク管に加え、次いで、その溶液を一晩100℃に加熱した。得られた溶液を酢酸エチル(25mL)で希釈し、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル(100%)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物21(60mg,10%)を得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 2.55 (t, 2H, J = 5.82 Hz), 2.65 (t, 4H, J = 5.09Hz), 3.52 (t, 4H, J = 5.11 Hz), 3.65 (t, 2H, J = 5.79 Hz), 7.24 (dd, 1H, J1 = 6.38 Hz, J2= 2.50 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.43 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.83 Hz).
方法b:化合物27aに対する実験手順を参照のこと。
0℃のアルコール30a(35mg,0.12mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、炭酸カリウム(71mg,0.51mmol)、トリフェニルホスフィン(88mg,0.34mmol)および四臭化炭素(112mg,0.35mmol)を加えた。その溶液を室温に戻し、90分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタン(25mL)で希釈し、10%炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、綿栓で濾過した。得られた粗生成物の精製を、酢酸エチル/ヘキサン(7:3)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物31a(22mg,60%)を得た。1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 2.71 (t, 4H, J = 5.12 Hz), 2.82 (m, 2H), 3.56 (m, 6H), 7.27 (dd, 1H, J1 = 6.23 Hz, J2 = 2.61 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.53 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.84Hz).
化合物32a合成するための通常の手順:
適切なフェノール(0.09mmol)のジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、炭酸セシウム(0.150mmol)を加えた。その溶液をアルゴン下で70℃に加熱し、30分間撹拌した後、化合物31a(22mg,0.06mmol)を加えた。得られ
た溶液をさらに4時間撹拌した。次いで、その溶液を水(30mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×15mL)で抽出し、ブライン溶液で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させた。得られた粗生成物の精製を、ジクロロメタン/アセトン(95:5)を溶離剤として用いたフラッシュクロマトグラフィによって行うことにより、所望の化合物32aを中程度の収率(25%)で得た。
4−{4−[2−(2−メチル−4−(モルフォリノメチル)−フェノキシ)−エチル]−ピペラジン−1−イル}−2−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル(EM−7547):1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ: 2.19 (s, 3H), 2.35 (broad s, 4H), 2.77 (t, 4H, J = 5.12 Hz), 2.88 (t, 2H, J = 5.59 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J = 5.12 Hz), 3.59 (t, 4H, J = 4.62 Hz), 4.17 (t, 2H, J = 5.59 Hz), 6.87 (d, 1H, J
= 7.96 Hz), 7.09 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H, J1 = 6.26 Hz, J2 = 2.60 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 2.49 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.84 Hz).
注意:32b型のピペラジン誘導体は、化合物32aに対して使用した経路と同じ合成経路によって得ることができた。
全身使用のための好ましい活性化合物EM−7148を利用したいくつかの医薬組成物を以下に示すが、これは、例としてであって、限定するものでない。本発明の他の化合物またはそれらの組み合わせを、EM−7148の代わりに(またはEM−7148に加えて)使用してもよい。活性成分の濃度は、本明細書中で述べるように広い範囲に亘って変動し得る。含まれ得る他の成分の量およびタイプは、当該分野で周知である。
Claims (15)
- 下記群
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、前立腺癌、良性の前立腺肥大、ざ瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、多嚢胞性卵巣症候群、性的成熟症または高アンドロゲン性症候群を処置するか、またはその発症リスクを低減するための医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な希釈剤または担体を含む、筋萎縮および筋力低下、皮膚萎縮、骨減少、貧血、動脈硬化症、心血管疾患、活動力の低下、良好な健康状態の低下、2型糖尿病および腹部の脂肪蓄積からなる群から選択されるアンドロゲン刺激の消失に関する疾患を処置するか、またはその発症リスクを低減するための医薬組成物。
- 前記希釈剤または担体が、経口投与に適している、請求項2または3に記載の医薬組成物。
- 前立腺癌を処置するか、またはその発症リスクを低減する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記患者に、13型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤、5型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤、5α−レダクターゼの抑制剤およびアンドロゲン合成酵素の抑制剤からなる群から選択される少なくとも1個の抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項5に記載の使用。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および13型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤が投与される、請求項6に記載の使用。
- 精巣摘出術またはLHRHアゴニストもしくはアンタゴニストの投与をさらに含む、請求項5、6または7に記載の使用。
- 良性の前立腺肥大を処置するか、またはその発症リスクを低減する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記患者に、抗エストロゲン、アロマターゼの抑制剤、13型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤および5α−レダクターゼの抑制剤からなる群から選択される少なくとも1つの抑制剤の治療有効量を投与することをさらに含む、請求項9に記載の使用。
- 5α−レダクターゼの抑制剤および13型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの抑制剤が投与される、請求項10に記載の使用。
- 前立腺癌、良性の前立腺肥大、ざ瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、多嚢胞性卵巣症候群、性的成熟症または高アンドロゲン性症候群を処置するか、またはその発症リスクを低減する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 筋萎縮および筋力低下、皮膚萎縮、骨減少、貧血、動脈硬化症、心血管疾患、活動力の低下、良好な健康状態の低下、2型糖尿病および腹部の脂肪蓄積からなる群から選択されるアンドロゲン刺激の消失に関する疾患を処置するか、またはその発症リスクを低減する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- (a)ざ瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症もしくは男性型禿頭症;または(b)前立腺癌、良性の前立腺肥大、ざ瘡、脂漏症、多毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型禿頭症、多嚢胞性卵巣症候群、性的成熟症もしくは高アンドロゲン性症候群;または(c)筋萎縮および筋力低下、皮膚萎縮、骨減少、貧血、動脈硬化症、心血管疾患、活動力の低下、良好な健康状態の低下、2型糖尿病および腹部の脂肪蓄積を処置するか、またはその発症リスクを低減する医薬を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 前記化合物が医薬的に許容可能な希釈剤または担体中で患者に投与されるように調製される、請求項5〜14のいずれかに記載の使用。
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