CZ2003780A3 - Kondenzované heterocyklické sukcinimidové sloučeniny a jejich analogy, modulátory funkce receptorů hormonů jádra - Google Patents

Kondenzované heterocyklické sukcinimidové sloučeniny a jejich analogy, modulátory funkce receptorů hormonů jádra Download PDF

Info

Publication number
CZ2003780A3
CZ2003780A3 CZ2003780A CZ2003780A CZ2003780A3 CZ 2003780 A3 CZ2003780 A3 CZ 2003780A3 CZ 2003780 A CZ2003780 A CZ 2003780A CZ 2003780 A CZ2003780 A CZ 2003780A CZ 2003780 A3 CZ2003780 A3 CZ 2003780A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
epoxy
methyl
isoindole
dione
Prior art date
Application number
CZ2003780A
Other languages
English (en)
Inventor
James A. Balog
Aberra Fura
Soren Giese
Wenying Li
Dacia A. Pickering
Mark E. Salvati
Ramesh N. Patel
Ronald L. Hanson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ2003780A3 publication Critical patent/CZ2003780A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Tato patentová přihláška nárokuje prioritu od US patentové přihlášky č. 60/233 519 podané 19. září 2000, US patentové přihlášky č. 60/284 730 podané 18. dubna 2001 a US patentové přihlášky č. 60/284 438 podané 18. dubna 2001 a tyto předběžné patentové přihlášky se zde zahrnují jako celek formou odkazu.
Tento vynález se týká kondenzovaných cyklických sloučenin, způsobů použití těchto sloučenin při léčení stavů souvisejících s receptory hormonů buněčného jádra, jako je rakovina, a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Receptory hormonů buněčného jádra (NHR) tvoří velkou nadskupinu ligand-dependentních a sekvenčně specifických transkripčních faktorů. Členové této skupiny ovlivňují transkripci buď přímo, specifickou vazbou na cílové geny promotoru [Evans, Science, 240. 889-895 (1988)] nebo nepřímo interakcemi mezi proteiny s jinými transkripčními faktory [Jonat a kol., Cell, 62, 1182-1204 (1990), Schuele a kol., Cell, 62, 1217-1226 (1990) a Yang-Yen a kol., Cell, 62 (1205-1215 (1990)]. Nadskupina receptorů hormonů buněčného jádra, též nazývaná v oboru jako nadskupina receptorů steroidních/thyroidálních hormonů, zahrnuje receptory pro řadu hydrofobních ligandů včetně kortizolu, aldosteronu, estrogenu, progesteronu, testosteronu, vitaminu D3, thyroidálního hormonu a kyseliny retinové (Evans, 1988, výše). Navíc k těmto konvenčním receptorům hormonů buněčného jádra obsahuje tato nadskupina řadu proteinů, které nemají žádné známé ligandy, nazývaných osamocené receptory hormonů buněčného jádra [Mangelsdorf a kol., Cell, 83., 835-839 (1995), 0'Malley a kol., Mol. Endocrinol., 10, 1293 (1996), Enmark a kol., Mol. Endocrinol., 10, 1293-1307 (1996) a Giguere, Endocrin. Rev. , 20., 689-725 (1999)]. Konvenční receptory hormonů buněčného jádra jsou obecně transaktivátory za přítomnosti ligandu a mohou být buď aktivními represory nebo mohou být transkripčně inertní za přítomnosti ligandu. Některé z osamocených receptorů se chovají tak, jako kdyby byly za nepřítomnosti ligandu transkripčně inertními. Jiné se však chovají jako buď konstitutivní aktivátory nebo represory. Tyto osamocené receptory hormonů buněčného jádra jsou buď pod kontrolou všudypřítomných ligandů, které dosud nebyly identifikovány, nebo se nepotřebují pro vykazování těchto aktivit vázat na ligand.
Spolu s dalšími transkripčními faktory mají receptory hormonů buněčného jádra modulární strukturu skládající se ze tří zřetelných domén: N-terminální doména proměnné velikosti obsahující transkripční aktivační funkci AF-1, vysoce konzervovaná doména vazby DNA a mírně konzervovaná doména vazby ligandu. Doména vazby ligandu není odpovědná za vazbu specifického ligandu, avšak obsahuje též transkripční aktivační funkci zvanou AF-2 a dimerizační doménu [Wurtz a kol., Nátuře Struc. Biol., 3., 87-94 (1996), Parker a kol., Nátuře Struc. Biol., 3, 113-115 (1996) a Kumar a kol., Steroids,
64. 310-319 (1999)]· I když se celková proteinová sekvence těchto receptorů může významně měnit, sdílejí všechny jak společné strukturní uspořádání ukazující na divergenci od předchozího archetypu, tak podstatnou homologii (zejména • ·' ··· ·
sekvenční identitu) v doméně vazby ligandu.
Steroidní vazebné receptory hormonů buněčného jádra (SB-NHR) zahrnují podskupinu receptorů hormonů buněčného jádra. Tyto receptory jsou příbuzné v tom smyslu, že sdílejí navzájem silnější homologii sekvence, zejména v doméně vazby ligandu (LBD) oproti ostatním členům nadskupiny NHR (Evans, 1988, výše) a vesměs utilizují ligandy na bázi steroidů. Některé příklady této podskupiny NHR jsou androgenový receptor (AR), estrogenový receptor (ER), progesteronový receptor (PR) , glukokortikoidový receptor (GR), minerálokortikoidový receptor (MR), aldosteronový receptor (ALDR) a steroidový a xenobiotický receptor (SXR) (Evans a kol., WO 99/35246).
Na základě silné sekvenční homologie v LBD může být též několik osamocených receptorů členy nadskupiny SB-NHR.
Konzistentně s vysokou sekvenční homologii nalézanou v LBS pro každý SB-NHR se přirozené ligandy pro každý z nich odvozují od společného steroidního jádra. Příklady některých ligandů na bázi steroidů používaných členy skupiny SB-NHR zahrnují kortisol, aldosteron, estrogen, progesteron, testosteron a dihydrotestosteron. Specifičnost konkrétního ligandu na bázi steroidů pro jeden z SB-NHR oproti jinému se obdrží diferenciální substitucí v okruhu steroidního jádra. Vysoká afinita vazby na daný SB-NHR spolu s vysokou hladinou specifičnosti pro tento konkrétní SB-NHR se může dosáhnout malými strukturními změnami v okruhu steroidního jádra [například Waller a kol., Toxicol. Appl. Pharmacol., 137. 219-227 (1996) a Mekenyan a kol., Environ. Sci. Technol.,
31. 3702-3711 (1997, Binding affinity for progesterone towards the androgen receptor as compared to testosterone].
• ·
Popisují se četní synteticky odvození steroidní a nesteroidní agonisté a antagonisté pro členy skupiny SB-NHR. Mnohé z těchto agonistických a antagonistických ligandů se používají klinicky u člověka pro léčbu řady zdravotních stavů. RU486 je příkladem syntetického agonisty PR, který se používá jako prostředek pro regulaci porodnosti [Vegeto a kol., Cell, 69, 703-713 (1992)] a flutamid je příkladem antagonisty AR, který se používá pro léčbu karcinomu prostaty [Neri a kol., Endo, 91, 427-437 (1972)] . Tamoxifen je příkladem tkáňově specifického modulátoru funkce ER, který se používá při léčbě rakoviny prsu [Smigel, J. Nati. Cancer Inst., 90, 647-648 (1998)]. Tamoxifen může působit jako antagonista ER v tkáni prsu a současně může působit jako agonista ER v kosti [Grese a kol., Proč. Nati.
Acad. Sci. USA, 94. 14105-14110 (1997)]. Vzhledem ke tkáňově selektivním účinkům pozorovaným pro Tamoxifen se tento prostředek a podobné prostředky nazývají parciálními agonisty nebo parciálními antagonisty. Navíc k synteticky odvozeným neendogenním ligandům lze neendogenní ligandy NHR obdržet z potravinových zdrojů [Regál a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 223. 372-378 (2000) a Hempstock a kol., J. Med. Food, 2, 267-269 (1999)]. Příkladem nepřirozeného ligandu pro SB-NHR jsou flavanoidové fytoestrogeny, které lze snadno obdržet z potravinového zdroje, jako je sója [Quella a kol.,
J. Clin. Oncol., 18, 1068-1074 (2000) a Banz a kol., J. Med. Food, 2, 271-273 (1999)]. Schopnost modulovat transkripční aktivitu jednotlivých NHR přídavkem ligandu o malé molekule z nich činí ideální cíle pro vývoj farmaceutických prostředků pro různé chorobné stavy.
Jak se popisuje výše, lze nepřirozené ligandy připravit synteticky tak, aby sloužily jako modulátory funkce NHR. V případě SB-NHR může vytvoření nepřirozeného ligandu zahrnovat identifikaci struktury jádra, která napodobuje přirozený systém steroidního jádra. Toho lze dosáhnout náhodným screeningem proti různým SB-NHR nebo řízenými způsoby s použitím dostupných krystalických struktur řady domén vazby ligandu NHR [Bourguet a kol., Nátuře, 375. 377-382 (1995), Brzozowski a kol., Nátuře, 389. 753-758 (1997), Shiau a kol., Cell, 95, 927-937 (1998) a Tanenbaum a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 95, 5998-6003 (1998)]. Diferenciální substituce v okruhu steroid-mimického jádra může poskytovat prostředky se selektivitou pro jeden receptor oproti jinému. Navíc lze tyto modifikace použít k obdržení prostředků s agonistickou či antagonistickou aktivitou pro konkrétní SB-NHR. Diferenciální substituce v okruhu steroid-mimického jádra může vést ke tvorbě řady vysokoafinitních agonistů a antagonistů specifických například pro ER oproti PR oproti AR oproti GR oproti MR. Tento způsob diferenciální substituce se popisuje například pro modulátory steroidních NHR na bázi chinolinu v J. Med. Chem., 41. 623 (1999), WO 9749709, US 5696133, US 5696130, US 5696127, US 5693647, US 5693646, US 5688810, US 5688808 a WO 9619458 a tyto publikace se zde zahrnují formou odkazu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují jádro molekuly, která slouží jako napodobenina steroidu a jsou použitelné jako modulátory funkce receptorů hormonů buněčného jádra vázajících steroidy stejně tak jako dalších NHR, jak se popisuje dále.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje kondenzované cyklické sloučeniny následujícího obecného vzorce I a jejich soli, které jsou zvláště použitelné jako modulátory funkce receptorů • · • · · ·
hormonů buněčného jádra.
(I)
Symboly použité v obecném vzorci I a v celém popisu mají ve všech případech, pokud se nepopisuje jinak, následující význam.
G je arylová nebo heterocyklická skupina (například heteroarylová) skupina, která je monocyklická nebo polycyklická a která může být případně substituovaná v jedné či více polohách, přednostně atomem vodíku, alkylovou skupinou či substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou či substituovanou alkenylovou skupinou, alkynylovou či substituovanou alkynylovou skupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou či substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou či substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou či substituovanou arylovou skupinou, heterocyklickou či substituovanou heterocyklickou skupinou, arylalkylovou či substituovanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou či substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou RXOC=O, R1C=O, RXC=S, RXHNC=O, RxR2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, ··· · e e
R^OCH , RTO, NH , NR4RS, SR1, S^R1, SO R1, SO OR1, SOsNR1R1', (R^O)(R1'O)P=O, oxoskupinou, skupinou (R1)(R1')P=O nebo (R1’)(NHR1)P=O,
Z je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
NR6,
Z^ je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
NR6,
A je skupina CR7 nebo atom dusíku,
Aa je skupina CR7 nebo atom dusíku,
Y je kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7',
C=CR®R®', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J'' je (CR7R7,)n a n = až 3, kde Y není vazba,
W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR®=CR®', CR7R7'-C=O,
NR®-CR7R7', N=CR®, N=N, NR®-NR®', S-CR7R7’, SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová ββββ
• · · · « ·
skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J1 musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, S02, NH, NR7, 0C-0, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNRS, NRSNH nebo N=N,
Qx je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (například heteroarylová skupina) či substituovaná heterocyklická skupina (například substituovaná heteroarylová skupina), atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, RSR6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, Rx0, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 nebo NR4R5, je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkýlová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substi9« «9 «9·9
9 ·»«·
9 9 9 9 9 9 9 9 • 99999 99 99 9 9 *999 9999 <999 9'» 99 9 « © «9 tuovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (například heteroarylová skupina) či substituovaná heterocyklická skupina (například substituovaná heteroarylová skupina), atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=0, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR^R7’, nitroskupína, skupina R^OCH^, R^O, aminoskupina, C=OSR1, SC^R1 nebo NR4R5,
L je vazba, skupina (CR7R7,)n, NH, NR5, NH (CR’7R’7 ’ ) n nebo NR5 (CR^R-7 1 ) n, kde n je 0 až 3,
R1 a R11 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocykl ická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina,
00 »0 0000 « · 0 0 0 · 0
0 » 0 0 ·
00000 ’· 0
0 0 · 0
0000 0* 00 0 •0 0000 • 0 v0
0 0 0 0 0
0 0 0
00 arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocykl ická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR^-R2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina či substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná • · • · arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo skupina SO2NR1R1',
Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, R1NHC=O, SO2RX, SO2OR1 nebo skupina SC^NR^R1',
R6 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2ORX nebo skupina
SO NR^-R1' , '
R7 a R7 1 jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová sku• · · · pina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina RXC=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO^R1,
SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC-O, C=OSR1, SOzR1, SO_ORX nebo skupina SO2NR1R1' nebo když A^ nebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoří tyto skupiny R7 skupin Αχ nebo A2 společně s W heterocyklický kruh,
R® a R®' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová sku• ·
pina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, RXOC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1,NC=O, SO^OR1, S-OR1, SO R1, PO R1R1' nebo SO NR1R1' a
R3 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocykl ická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo SO2NR1R1'.
Sloučeniny podle obecného vzorce I jsou novou preferovanou podskupinou obecného vzorce Ia
(Ia) ve kterém
G, L, Z , Z2, Αχ, A2, Qx a Q2 jsou podle definice popsané výše,
Y' je kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, SO2, NH, NR7, CR7R71, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNRS,
NRSNH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina a J'' je (CR7R7') a n = 0 až 3, kde Y není vazba a
W' je skupina CR7R7’-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR®-CR7R7',
N=CRa, N=N, NR®-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde pokud W' není skupina NRS-CR7R7' N=CRS, N=N, NR9-NR9' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNRS, NR6NH nebo N=N, nebo alternativně
Y' je skupina NR7-CR7R7' a W' je skupina CRa-CR7R7'nebo alternativně
Y' je skupina CR7R7'-C=O a W' je skupina NR9-CR7R7',
9Φ ΦΦΦΦ
- 15 kde R2, Rs, R5 * 7, R7', R8, R9 a R9' jsou podle definice popsané výše s podmínkami, že (1) pokud Y' je -0-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2- a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani fenylová skupina substituovaná dvěma či více z následujících skupin: methoxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, methylová skupina, skupina CH -S-, hydroxylová skupina, skupina CO2H, trifluormethylová skupina, skupina -C{O)-C Hs, aminoskupina, 4-7 epoxyskupina, hexahydro-lH-isoindol-l,3(2H)dionová skupina nebo skupina -C(O)-CH3, (2) pokud Y' je -0-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2- a jeden z Αχ a A2 je skupina CH a druhý je je skupina CR7, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (3) pokud Y' je -0-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2- a jeden z Αχ a A2 je skupina CH a druhý je C-CH3, potom G-L není fenylová skupina substituovaná atomem chloru a/nebo methylovou skupinou, (4) pokud Y' je -0-, nebo -S-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku,
Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2~ a jeden z Αχ a A2 je skupina CH a druhý je skupina CH nebo C-alkylová skupina, potom G-L není N-substituovaná piperazin-alkylová skupina ani N-substituovaná imidazolin-alkylová skupina, (5) pokud Y' je -0-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je skupina -CH2-CH2- a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není oxazolová ani triazolová skupina.
(6) pokud Y' je -Ο-, Q a Q2 jsou atomy vodíku nebo methylové skupiny, Z a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je skupina -CH2-CH2- a Αχ a A2 jsou skupiny CH nebo C-CH3, potom G-L není thiazolová ani substituovaná thiazolová skupina (navíc tyto sloučeniny, ve kterých G-L je případně substituovaná thiadiazolová skupina nebo částečně nasycená thiazolová skupina se případně vylučuj i jestliže obě A a A2 jsou skupiny CH) , (7) pokud Y1 obsahuje skupinu J' zvolenou z případů atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, R7P=O, R2P=S, R2OP=O,
R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHR6, NRsNH nebo N=N, W' je skupina CR7R7'-CR7R7' a Z a Z2 jsou atomy kyslíku, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (8) pokud Y' je NR7, W' je nesubstituovaná či substituovaná fenylová skupina a Q a Q2 jsou atomy vodíku, potom Z^ a Z2 nejsou atomy kyslíku, (9) pokud Y' je -0-, Q a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je dihydroisoxazol nesoucí případně substituovanou fenylovou skupinu a A^ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina ani dichlorfenylová skupina, (10) pokud Y' je atom kyslíku, Q a Q2 jsou atomy vodíku,
Z a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je ethylenoxid a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není methylfenylová ani chlorfenylová skupina, (11) pokud Y' je NR7-CR7R7', W' je CR®-CRS', Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Ai a A2 jsou skupiny CH, C-CH3, C-CH2~C6Hs ne00 00*0 ·· ···♦ • 00000 0 · 00 0 0 0 000* 0000
0*0000 ·« · 00 00 bo C-CH2-CH3 a a Zz jsou atomy kyslíku, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani methylpyridinylová skupina, (12) pokud Y' je skupina CR7R7'-C=O, W' je skupina NR9-CR7R7 Q a Q2 jsou atomy vodíku, A^ a A2 jsou skupiny CH a Zi a Z2 jsou atomy kyslíku, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (13) pokud Y' je skupina CHR7'-NR7, kde R7' je nesubstituovaná fenylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina a R7 je nesubstituovaná fenylová skupina, methylová skupina nebo skupina -C(O)-C C , W' je dimethoxyfenylenová skupina nebo nesubstituovaná fenylenová skupina, Zi a Z2 jsou atomy kyslíku, a Q2 jsou atomy vodíku a Αχ a A2 jsou skupiny CH, C-CN, C-C(O)-CsHs nebo -C(O)-dimethoxyfenylové skupiny, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (14) sloučenina obecného vzorce Ia není 6,10-epithio-4H-thieno[3',4' :5,6]cyklookt [1,2-f]isoindol-7,9(5H,8H)-dion,
8-(3,5-dichlorfenyl)-6,6a,9a,10,11,12-hexahydro-1,3,6,10-tetramethyl-2,2,13-trioxid, (6R, 6aR, 9aS, 10S) , (15) pokud Y' je atom kyslíku, W' je skupina -CH2-CH2-, Q a Q2 jsou methylové skupiny, a Z2 jsou atomy kyslíku a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná methoxyskupinou, fenylalkylová skupina nebo morfolinalkylová skupina ani nepředstavuje sloučeninu připojenou skupinou L, která je alkylenovou skupinou s vytvořením bis-sloučeniny, (16) pokud Y' je -0-, Q a Q2 jsou atomy vodíku, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je CR7R7' a A^ a A2 jsou skupiny CH,
99
9 9 9 9 9 9 » · Φ β· 9999
999-9 • ··· Φ Φ Φ Φ • 9 9 9 9
9999 99 99 9
9
9 potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina a (17) pokud Y' je -0-, Q a Q2 jsou atomy vodíku, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 3-fenyl-2-isoxazolinová skupina nebo skupina CR7R7'-CR7R7’, kde R7 a R7 ' se nezávisle definují jako atom chloru, atom bromu, vodík a 4-butyrolaktonová skupina a R7 a R7' nejsou obě současně atomy vodíku a A^ a Az jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaný naftylový kruh ani monosubstituovaný benzenový kruh, ve kterém by takovým substituent em byla methoxyskupina, atom bromu, atom chloru, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, CHz-fenylová skupina, S-fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina.
Přednostně jsou sloučeniny obecného vzorce I monomerní a nejsou součástí oligomerů či polymerů.
Další preferovaná nová podskupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce Ib
(Ib) ve kterém G, Z , Z2, Qx a Q2 jsou podle definice popsané výše .
Y' je kde J je kde J je skupina (CR7R7')n an=0až3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP—O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR®, NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina a J'' je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y není vazba a
W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7,-C=O, NR9-CR7R7',
N=CRS, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde pokud W' není skupina NR9-CR7R7' N=CR®, N=N, NR9-NR9' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR®, NR®NH nebo N=N, nebo alternativně
Y' je skupina CR7R7'-C=O a W' je skupina NR9-CR7R7',
L je vazba a
Αχ a A2 jsou podle definice popsané výše, zejména případy, ve kterých Ai a/nebo A2 jsou alkylová skupina nebo případně substituovaná alkylová skupina (preferují se takové případné substituenty, jako je jedna či více skupin V1 definované níže) s podmínkou, že pokud Y' je atom kyslíku a W' je skupina -CH2-CH2-, potom alespoň jeden z Ai a A_, není skupina CH, s dalšími podmínkami (2), (3), (6), (7) a (8) výše.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli obsahují jádro, které může sloužit jako napodobenina steroidních sloučenin [a nevyžadují přítomnost struktury steroidního typu (například typu cyklopentanperhydrofenantrenového analogu) ] .
Následuje další popis vynálezu.
Následují definice pojmů použitých v tomto popisu. Prvotní definice poskytnutá pro skupinu nebo pojem v těchto případech platí pro tuto skupinu či pojem v celém popisu jednotlivě nebo pro označení části další skupiny, pokud se nepopisuje jinak.
Pojmy alkylová skupina a alk se týkají skupiny s přímým či rozvětveným alkanovým (uhlovodíkovým) řetězcem o 1 až. 12 atomech uhlíku, přednostně o 1 až 6 atomech uhlíku. Příklady takových skupin zahrnují, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu,
4.4- dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu,
2.2.4- trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a podobně. Substituovaná alkylová skupina se týká alkylové • 0 skupiny substituované jedním či více substituenty, přednostně l až 4 substituenty v jakémkoliv dostupném bodu připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, jednu či více z následujících skupin: atom halogenu (například jednotlivý halogenový substituent či více halogenových substituentů se vznikem ve druhém případu skupin, jako je perfluoralkylová skupina nebo alkylová skupina nesoucí 3 atomy chloru nebo skupiny CF^), alkoxyskupina, .alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylové skupina (to jest -COOH), alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, aminoskupina (to jest -NH2), karbamoylová či substituovaná karbamoylová skupina, karbamátová či substituovaná karbamátová skupina, skupina močoviny či substituované močoviny, amidinylová či substituovaná amidinylová skupina, thiolová skupina (to jest -SH), arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, -S-arylová skupina, -S-heterocyklická skupina, -S=0-arylová skupina, -S=0-heterocyklická skupina, skupina arylalkyl-O-, -S (0) -arylová skupina, -S (O) -heterocyklická skupina,
-NHS(O)2-arylová skupina, -NHS(0)2-heterocyklická skupina, -NHS(O)2NH-arylová skupina, -NHS(0)2NH-heterocyklická skupina, -P(0) -arylová skupina, -P(0)^-heterocyklická skupina, -NHP(O) -arylová skupina, -NHP(0)2-heterocyklická skupina, -NHP(O)2NH-arylová skupina, -NHP(0)2NH-heterocyklická skupina, -0-arylová, -O-heterocyklická skupina, -NH-arylová skupina, -NH-heterocyklická skupina, -NHC=0-arylová skupina, -NHC=0-alkylová skupina, -NHC=0-heterocyklická skupina, -0C=0-arylová skupina, -0C=0-heterocyklická skupina, -NHC=0NH-arylová skupina, -NHC=ONH-heterocyklická skupina, -0C=00-arylová skupina, -0C=00-heterocyklická skupina, -0C=0NH-arylová skupina, -OC=ONH-heterocyklická skupina, -NHC=00-arylová skupina, -NHC=00-heterocyklická skupina, -NHC=00-alkylová skupina, -C=0NH-arylová skupina, -C=0NH• ·
-heterocyklická skupina, -C=00-arylová skupina, -C=OO-heterocyklická skupina, -N(alkyl)S(0) -arylová skupina,
-N(alkyl) S (O) 2-heterocyklická skupina, -N(alkyl) S (0) 2NH-arylová skupina, -N(alkyl)S(0)2NH-heterocyklická skupina,
-N(alkyl)P(0) -arylová skupina, -N(alkyl)P(0)2-heterocyklická skupina, -N(alkyl)P(0)2NH-arylová skupina, -N(alkyl)P(O)2NH-heterocyklická skupina, -N(alkyl)-arylová skupina,
-N(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=0-arylová skupina, -N(alkyl)C=0-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=0NH-arylová skupina, -N(alkyl)C=ONH-heterocyklická skupina, -0C=0N(alkyl)-arylová skupina, -OC=ON(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=00-arylová skupina, n-N(alkyl)C=OO-heterocyklická skupina, -C=0N(alkyl)-arylová skupina, -C=ON(alkyl)-heterocyklická skupina, -NHS(0)2N(alkyl)-arylová skupina, -NHS(0)2N(alkyl)-heterocyklická skupina,
-NHP(0)2N(alkyl)-arylová skupina, -NHP(0)2N(alkyl)-heterocyklická skupina, -NHC=0N(alkyl)-arylová skupina, -NHC=0N(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)S(O)_N(alkyl)-arylová skupina, -N(alkyl)S(0) N(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)P(0)3N(alkyl)-arylová skupina, -N(alkyl)P(0)2 N(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=0N(alkyl)-arylová skupina a -N(alkyl)C=0N(alkyl)-heterocyklická skupina. Ve výše popsaných příkladech substituentů mohou být každá ze skupin, jako je alkylová skupina, arylová skupina a heterocyklická skupina případně sama o sobě substituovaná, například alkylová skupina v NCH=OO-alkylové skupině popsané výše může být případně substituovaná, takže NHC=00-alkylová skupina a NHC=00-substituovaná alkylová skupina jsou příklady substituentů. Příklady alkylových substituentů též zahrnují skupiny, jako T a T-R12 (které se definují níže), zejména pro případ substituovaných alkylových skupin v rámci nebo A2.
• ·
Pojem alkenylová skupina se týká uhlovodíkové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 12 atomech uhlíku s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují ethenylovou skupinu nebo allylovou skupinu. Substituované alkenylové skupiny se týkají alkenylové skupiny substituované jedním či více substituenty, přednostně 1 až 4 substituenty v kterémkoliv dostupném bodu připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, alkylovou či substituovanou alkylovou skupinu stejně tak jako skupiny popsané výše jako příklady alkylových substituentů.
Pojem alkynylová skupina se týká uhlovodíkové skupiny s přímým či rozvětveným řetězcem o 2 až 12 atomech uhlíku s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku. Příklady těchto skupin zahrnují ethynylovou skupinu. Substituované alkynylové skupiny se týkají alkynylové skupiny substituované jedním či více substituenty, přednostně 1 až 4 substituenty v kterémkoliv dostupném bodu připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, alkylovou či substituovanou alkylovou skupinu stejně tak jako skupiny popsané výše jako příklady alkylových substituentů.
Pojem cykloalkylová skupina se týká plně nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny o 1 až 4 kruzích se 3 až 8 atomy uhlíku na kruh. Příklady těchto skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylových skupin, cyklohexylovou skupinu atd. Substituované cykloalkylové skupiny se týkají cykloalkýlových skupin substituovaných jedním či více substituenty, přednostně 1 až 4 substituenty ve kterémkoliv dostupném bodu připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu nebo substituovanou al• ·
kýlovou skupinu stejně tak jako skupiny popisované výše jako příklady alkylových substituentů a výše popsané jako preferované arylové substituenty v definici pro G. Příklady substituentů též zahrnují spirosloučeniny nebo kondenzované cyklické substituenty, zejména cykloalkenylové či substituované cykloalkenylové skupiny.
Pojem cykloalkenylové skupina se týká částečně nenasycené cyklické uhlovodíkové skupiny o 1 až 4 kruzích se 3 až 8 atomy uhlíku na kruh. Příklady těchto skupin zahrnují cyklobutenylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu atd. Substituované cykloalkylové skupiny se týkají cykloalkenylové skupiny substituovaných jedním či více substituenty, přednostně 1 až 4 substituenty ve kterémkoliv dostupném bodu připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu stejně tak jako skupiny popisované výše jako příklady alkylových substituentů a výše popsané jako preferované arylové substituenty v definici pro G. Příklady substituentů též zahrnují spirosloučeniny nebo kondenzované cyklické substituenty, zejména cykloalkylové či substituované cykloalkenylové skupiny .
Pojem alkoxyskupina nebo alkylthioskupina se týká alkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené prostřednictvím atomu kyslíku (-0-) respektive atomu síry (-S-). Pojmy substituovaná alkoxyskupina nebo substituovaná alkylthioskupina se týká substituované alkylové skupiny, jak se popisuje výše, připojené prostřednictvím atomu kyslíku respektive síry.
Pojem alkoxykarbonylová skupina se týká alkoxysku• ·
- 25 piny připojené prostřednictvím karbonylové skupiny.
Pojem alkylkarbonylová skupina se týká alkylové skupiny připojené prostřednictvím karbonylové skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina se týká alkylkarbonylové skupiny připojené prostřednictvím atomu kyslíku.
Pojmy arylaikylová skupina, substituovaná arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina, substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina a substituovaná heterocykloalkylová skupina se týkají arylových, cykloalkylových, cykloalkenylových a heterocyklických skupin připojených prostřednictvím alkylové skupiny substituovaných na arylové skupině, cykloalkylové skupině, cykloalkenylové skupině nebo heterocyklické a/nebo alkylové skupině tam, kde se popisují jako substituované .
Pojem arylová skupina se týká cyklických aromatických uhlovodíkových skupin, které mají 1 až 5 aromatických kruhů, zejména monocyklických či bicyklických skupin, jako je fenylová skupina, bifenylová skupina či naftylová skupina. Pokud obsahují dvě či více aromatických kruhů (bicyklické atd.) mohou se aromatické kruhy arylové skupiny připojovat v jednom bodu (například bifenylová skupina), nebo mohou být kondenzované (například naftylová, fenantrenylová skupina a podobně). Substituovaná arylová skupina se týká arylové skupiny substituované jedním či více substituenty, přednostně 1, 2, 3, 4 nebo 5 substituenty ve kterémkoliv místě připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, nitroskupinu, cykloalkylovou či substituovanou cyk• · loalkylovou skupinu, cykloalkenylovou či substituovanou cykloalkenylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu alkyl-S(O) (m=0, 1 nebo 2), alkylovou či substituovanou alkylovou skupinu, stejně tak jako skupiny popisované výše jako příklady alkylových substituentů a výše popisované preferované arylové substituenty v definici pro G. Příklady substituentů též zahrnují kondenzované cyklické sloučeniny, jako jsou heterocyklické nebo cykloalkenylové skupiny nebo substituované heterocyklické nebo cykloalkenylové skupiny (které tak tvoří fluorenylovou skupinu, tetrahydronaftalenylovou skupinu nebo dihydroindenylovou skupinu).
Karbamoylová skupina se týká skupiny -CONH-, která se váže na jednom konci ke zbytku molekuly a na druhém konci k atomu vodíku nebo k některému organickému zbytku (jako je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, alkylkarbonylová skupina, hydroxylová skupina a substituovaný atom dusíku). Karbamátová skupina se týká skupiny -O-CO-NH-, která je vázaná na jednom konci ke zbytku molekuly a na druhém konci k atomu vodíku nebo k některému organickému zbytku (jako se popisuje výše). Skupina močoviny se týká skupiny -NH-CO-NH-, která se váže na jednom konci ke zbytku molekuly a na druhém konci k atomu vodíku nebo k některému organickému zbytku (jako se popisuje výše). Amidinylová skupina se týká skupiny -C(=NH)(NH_J. Substituovaná karbamoylová skupina, substituovaná karbamátová skupina, substituovaná skupina močoviny a substituovaná amidinylová skupina se týká karbamoylových, karbamátových, močovinových či amidinylových skupin, jak se popisují výše, ve kterých je jeden či více atomů vodíku nahrazen organickým zbytkem (jako se popisuje výše).
Pojmy heterocyklicá skupina nebo heterocyklo se týkají plně nasycených nebo částečně či plně nenasycených včetně aromatických (to jest heteroarylových) cyklických skupin (například tříčlenných až sedmičlenných monocyklických, sedmičlenných až jedenáctičlenných bicyklických nebo deseti až šestnáctičlenných tricyklických kruhových systémů) s alespoň jedním heteroatomem v alespoň jednom uhlíkatém kruhu. Každý kruh heterocyklické skupiny obsahující heteroatom může mít 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené z atomů dusíku, atomů kyslíku a nebo atomů síry, kde heteroatomy dusíku a síry mohou být případně oxidované a heteroatomy dusíku mohou být případně kvaternizované. (Pojem heteroarylium se týká heteroarylové skupiny s kvarterním atomem dusíku, která má tudíž kladný náboj). Heterocyklická skupina může být připojená ke zbytku molekuly při kterémkoliv heteroatomu nebo uhlíkovém atomu kruhu nebo kruhového systému. Příklady heterocyklických skupin zahrnují skupinu ethylenoxidu, azetidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, oxetanylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, imidazolinylovou skupinu, imidazolidinylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, oxazolidinylovou skupinu, isoxazolinylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, thiazolidinylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, furylovou skupinu, tetrahydrofurylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu,
2-oxopiperazinylovou skupinu, 2-oxopiperidinylovou skupinu, 2-oxopyrrolodinylovou skupinu, 2-oxoazepinylovou skupinu, azepinylovou skupinu, hexahydrodiazepinylovou skupinu, 4-piperidonylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazoly• · · · · lovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, thiamorfolinylovou skupinu, thiamorfolinylsulfoxidovou skupinu, thiamorfolinylsulfonovou skupinu,
1,3-dioxolanovou skupinu a tetrahydro-1,1-dioxothienylovou skupinu a podobně. Příklady bicyklických heterocyklických skupin zahrnují indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzoxadiazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinuklidinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, benzofurazanylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridylovou skupinu (jako je fůro[2,3-c]pyridylová skupina, fůro[3,2-b]pyridylová skupina] nebo fůro[2,3-b]pyridylová skupina), dihydrobenzodioxinylovou skupinu, dihydrodioxidobenzothiofenylovou skupinu, dihydroisoindolylovou skupinu, dihydroindolylovou skupinu, dihydrochinolylovou skupinu, dihydrochinazolinylovou skupinu (jako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinylová skupina), triazinylazepinylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu a podobně. Příklady tricyklických heterocyklických skupin zahrnují karbazolylovou skupinu, benzindolylovou skupinu, fenantrolinylovou skupinu, dibenzofuranylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenantridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a podobně.
Substituovaná heterocyklická skupina a substituovaná heterocyklo (jako je substituovaná heteroarylová skupina) se týká heterocyklická sloučeniny nebo heterocyklické skupiny substituované jednou či více substituenty, přednost29 ně 1 až 4 substituenty, ve kterémkoliv dostupném místě připojení. Příklady substituentů zahrnují, avšak bez omezení, cykloalkylovou či substituovanou cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou či substituovanou cykloalkenylovou skupinu, nitroskupinu, oxoskupinu (to jest =0), kyanoskupinu, skupinu alkyl-S(O) - (m = 0, 1 nebo 2), alkylovou či substituovanou a τη alkylovou skupinu, stejně tak jako skupiny popsané výše jako příklady alkylových substituentů a uvažované výše jako preferované heterocyklické substituenty v definici pro G.
Pojem kvarterní dusík se týká čtyřvazného pozitivně nabitého atomu dusíku včetně například pozitivně nabitého atomu dusíku v tetraalkylamoniové skupině (například tetramethylamoniové, N-methylpyridiniové), kladně nabitého atomu dusíku v protonovaných amoniových sloučeninách (například trimethylhydroamonium, N-hydropyridinium) , kladně nabitého atomu dusíku v N-oxidech aminu (například N-methyl-morfolin-N-oxid, pyridin-N-oxid) a kladně nabitého dusíku v N-amino-amoniové skupině (například N-aminopyridinium).
Pojem halogen nebo halo se týká atomu chloru, bromu, fluoru či jodu.
Pojem hydroxylaminová skupina a hydroxylamidová skupina se týká skupin OH-NH- respektive 0H-NH-C0-.
Pokud se funkční skupina považuje za chráněnou znamená to, že se tato skupina pozměňuje pro zmírnění, zejména pro vyloučení, nežádoucích vedlejších reakcí na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro způsoby a sloučeniny, které se zde popisují, zahrnuje, bez omezení, ty, které se popisují v základních učebnicích, jako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y.
• · ····
(1991).
Pokud se používá pojem jako (CRR)^, označuje případně substituovaný alkylový řetězec přítomný mezi dvěma fragmenty, ke kterým se váže, kde délka tohoto řetězce se definuje rozmezím popsaným pro n. Příkladem je n = 0 až 3, což znamená nula až tři jednotek CRR mezi těmito dvěma fragmenty, které se připojují k primárním a terminálním jednotkám CRR. V situaci, ve které je (n = 0), je mezi těmito dvěma fragmenty připojenými k CRR vazba.
Pokud se nepopisuje jinak, předpokládá se, že kterýkoliv heteroatom s nenasycenými vazbami nese atomy vodíku v množství dostatečném pro nasycení těchto vazeb.
Dvojvazné skupiny, jako jsou ty, které se definují pro W (například NR9-CR7R7'), se mohou vázat v obou směrech zbytku molekuly (například -A_l-NR9-CR7R’7 '-A.,- nebo -Ai-CR7R71-NR9-A2- pro výše popsanou skupinu v rámci definice W) .
Karboxylátový anion se týká záporně nabité skupiny
-COO.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli, které též patří do rámce tohoto vynálezu. Odkaz na sloučeninu obecného vzorce I se zde uvažuje tak, že zahrnuje i odkaz na její soli, pokud se nepopisuje jinak. Pojem sůl (soli), jak se zde používá, označuje kyselé a/nebo bázické soli tvořené s anorganickými a/nebo organickými kyselinami a bázemi. Navíc, pokud sloučenina obecného vzorce I obsahuje jak bázický zbytek, jako je, avšak bez omezení, pyridin či imidazol, a kyselý zbytek, jako je, avšak bez omezení, karboxylová ky···· ·· ··· · • · '· · · ♦ • · · · · · · 4 · 0 • »··,.·· · 0 9 9 · · • ·· ·· .0 0 0 0 ···« .00 ·· · «· ·· selina, mohou se vytvářet zwitteriony (vnitřní soli) a ty se zahrnují do pojmu sůl (soli), který se zde používá. Farmaceuticky přijatelné soli (to jest netoxické, fyziologicky přijatelné) se preferují, i když jsou použitelné i jiné soli, například při krocích izolace či purifikace, které se mohou používat v průběhu přípravy. Soli sloučenin obecného vzorce I se mohou například tvořit reakcí sloučeniny I s množstvím kyseliny či báze, jako je ekvivalentní množství, v médiu, jako je médium, ve kterém se sůl sráží nebo ve vodném prostředí s následující lyofilizací.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující bázický zbytek, jako je, avšak bez omezení, amin nebo pyridinový či imidazolový kruh, mohou tvořit soli s řadou organických a anorganických kyselin. Příklady kyselých adičních solí zahrnují acetáty, jako jsou ty, které se tvoří s kyselinou octovou nebo s kyselinou trihalooctovou, například kyselinou trifluoroctovou), adipáty, algináty, aškorbáty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, bisulfáty, boráty, butyráty, citráty, kamforáty, kamforsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydroethansulfonáty (například 2-hydroxyethansulfonáty), laktáty, maleáty, methansulfonáty, naftalensulfonáty (například 2-naftalensulfonáty), nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, persulfáty, fenylpropionáty (například 3-fenylpropionáty), fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty (jako jsou ty, které se tvoří s kyselinou sírovou), sulfonáty (jako jsou ty, které se zde popisují), tartaráty, thiokyanáty, toluensulfonáty, jako jsou tosyláty, undekanoáty a podobně.
• · ·* ···· »'* ···· • » · · · · » • ··· 9 9 9 9 999 · • · · · · · · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I obsahující kyselý zbytek, jako jsou, avšak bez omezení, karboxylové kyseliny, mohou tvořit soli s řadou organických a anorganických bází. Příklady bázických solí zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů, jako jsou sodné, lithné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi (například s organickými aminy), jako jsou benzathieny, dicyklohexylaminy, hydrabaminy (tvořené s N,N-bis(dehydroabietyl)ethylendiaminem), N-methyl-D-glukaminy, N-methyl-D-glykamidy, terc-butylaminy a soli s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně. Bázické skupiny obsahující dusík mohou být převedeny do kvarterní formy prostředky, jako jsou nižší alkylhalidy (například methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy) , dialkyl-sulfáty (například dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamyl-sulfáty), halidy s dlouhým řetězcem (například decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy), aralkylhalidy (například benzyl- a fenethylbromidy) a podobně.
Uvažují se zde též prekurzory a solváty sloučenin podle tohoto vynálezu. Pojem lékový prekurzor, jak se zde používá, označuje sloučeninu, která po podání subjektu podléhá chemické přeměně metabolickými či chemickými procesy s obdržením sloučeniny obecného vzorce I nebo soli a/nebo jejího solvátu. Solváty sloučenin obecného vzorce I zahrnují například hydráty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve svých tautomerních formách (například jako amid nebo iminoether). Všechny tyto tautomerní formy se zde uvažují jako část tohoto vynálezu.
• ··« .· · · · • · · · · • ·« '·* ·· ·
Veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu (například ty, které mohou existovat díky asymetrickým atomům uhlíku s různými substituenty) včetně enantiomerních a diastereomerních forem se uvažují v rámci tohoto vynálezu. Jednotlivé stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu mohou být například v podstatě prosté jiných isomerů (například jako v čisté či v podstatě čisté optické isomery s nominální aktivitou) nebo mohou být smíseny, například jako racemické formy nebo se všemi ostatními či jinými vybranými stereoisomery. Chiráíní centra podle tohoto vynálezu mohou mít konfiguraci S nebo R, jak se definuje v Doporučeních IUPAC 1974. Racemické formy lze rozlišit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, oddělení či krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé optické isomery lze obdržet z racemických směsí kterýmkoliv vhodným způsobem včetně, bez omezení, konvenčních způsobů, jako je například tvorba soli s některou opticky aktivní kyselinou s následující krystalizací.
Veškeré konfigurační isomery sloučenin podle tohoto vynálezu se uvažují buď ve směsi nebo v čisté či v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto -vynálezu zahrnuje cis (Z) i trans (E) alkenové isomery, stejně tak jako cis a trans isomery cyklických uhlovodíkových nebo heterocyklických kruhů. V určitých případech lze preferovat konformaci exo nebo endo pro kondenzovaný kruhový systém vázaný na G-L ve vzorci I. Například pro antagonisty androgenových receptorů (nebo selektivní modulátory androgenových receptorů) , ve kterých Y je atom kyslíku nebo skupina NR7, lze preferovat konfiguraci exo, zatímco pro většinu ostatních případů Y lze preferovat konfiguraci endo. Jak si lze uvědomit, preferovaná konfigurace může záviset na konkrétní sloučenině • •Φ φ
♦ ·
Φ· ΦΦΦ* φφ ··«« * · φ φ φ
a na její preferované aktivitě. Oddělení konfiguračních isomerů se může uskutečnit kterýmkoliv vhodným způsobem, jako je sloupcová chromatografíe.
V celém popisu lze zvolit skupiny a jejich substituenty tak, aby se získaly stabilní zbytky a sloučeniny.
Ztělesnění, která se zde popisují jako příklady nebo jako preferované případy, jsou pouze ilustrativní a nikoliv omezuj ící.
Způsoby přípravy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze připravit způsoby, jako jsou ty, které se znázorňují v následujících schématech I až XI. Rozpouštědla, teploty, tlaky a další reakční podmínky může snadno zvolit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Výchozí látky jsou komerčně dostupné nebo je může snadno připravit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Lze použít kombinované způsoby při přípravě sloučenin, například tam, kde meziprodukty mají skupiny vhodné pro tyto způsoby. Viz následující literaturu, která popisuje další způsoby, které lze použít při přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu: Li a kol., Eur. J. Org. Chem., 9, 1841-1850 (1998), Li, Y-Q, Synlett., 5, 461-464 (1996), Thiemann a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 67, 1886-1893 (1994), Tsuge a kol., Heterocycles, 14, 423-428 (1980), Ward a kol., Can. J. Chem., 75, 681-693 (1997), Ward a kol., Can. J. Chem.,
69. 1487-1497 (1991), Ward a kol., Tetrahedron Lett., 31. 845-848 (1990), Fleming a kol., J. Org. Chem., 44,
2280-2282 (1979), Jankowski a kol., J. Organomet. Chem.,
595, 109-113 (2000), Keglevich a kol., J. Organomet. Chem., 579. 182-189 (1999), Keglevich a kol., J. Organomet. Chem., ·· ·· • 9 · 3 ·· ···· ·· ·*··
- 35 93·· 99
9 9 '9 9 9
99
570. 49-539 (1998), Jankowski a kol., Hetroat. Chem., 7, 369-374 (1996), Jankowski a kol., J. Am. Chem. Soc., 113, 7011-7017 (1991), Quin a kol., Tetrahedron Lett., 31. 6473-6476 (1990), Quin a kol., J. Org. Chem., 59, 120-129 (1994), Quin a kol., J. Org. Chem., 58, 6212-6216 (1993), Quin a kol., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., 63, 349-362 (1991), Quin a kol., Hetroat. Chem., 2, 359-367 (1991), Hussong a kol., Phosphorus Sulfur., 25, 201-212 (1985), Quin a kol., J. Org. Chem., 51. 3341-3347 (1986),
Myers a kol., J. Am Myers a kol., J. Am
Chem. Soc., 114, 5684-5692 (1992),
Chem. Soc., 113., 6682-6683 (1991), Shen a kol., US patent č. 5817679, Cordone a kol., J. Am. Chem. Soc., 111. 5969-5970 (1989), Jung a kol., J. Chem. Soc. Commun., 630-632 (1984), Lay a kol., J. Am. Chem. Soc., 104, 7658-7659 (1982), Gonzales a kol., J. Am. Chem. Soc., 117. 3405-3421 (1995), Kreher a kol., Chem. Ber., 125, 183-189 (1992), Simig a kol., Synlett., 7, 425-426 (1990), Sha a kol., J. Org. Chem., 55, 2446-2450 (1990), Drew a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 7, 1277-1284 (1985), Kreher a kol., Anorg. Chem., Org. Chem., 31B. 599-604 (1976), Avalos a kol., Tetrahedron Lett., 39. 9301-9304 (1998), Gousse a kol., Macromolecules, 31. 314-321 (1998), Mikhailyuchenko a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 6., 751-758 (1993), Lubowitz a kol., US patent č. 4476184, Padwa a kol., J. Org. Chem., 61. 3706-3714 (1996), Schlessinger a kol., J. Org. Chem., 59. 3246-3247 (1994), Buchmeiser a kol., WO publikace č. 9827423, Tanabe a kol., japonský patentový dokument JP 07144477, Mochizucki a kol., japonský patentový dokument JP 63170383, Hosoda a kol., japonský patentový dokument JP 62053963, Onaka a kol., japonský patentový dokument JP 62053964, Kato a kol., japonský patentový dokument JP 53086035, Kato a kol., japonský patentový dokument JP 51088631, Tottori a kol., japonský patentový dokument JP • · · · · ···· ··
49124225, Augustin a kol., německý patentový dokument DD101271, Title a kol., francouzský patentový dokument FR 2031538, Gousse a kol., Polym. Int., 48., 723-731 (1999), Padwa a kol., J. Org. Chem., 62, 4088-4096 (1997), Theurillat-Moritz a kol., Tettahedron: Asymmetry, 7, 3163-3168 (1996), Mathews a kol., J. Carbohydr. Chem., 14, 287-297 (1995), Srivastava a kol., Nati. Acad. Sci. Lett. (Indie), 15, 41-44 (1992), Mayorga a kol., Rev. Cubana Quim., 4, 1-6 (1988), Kondoli a kol., J. Chem. Res., Synop., 3, 76 (1987), Primelles a kol., Cent. Azucar, 7-14 (1985), Solov'eva a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 5., 613-615 (1984), Liu a kol., Yaoxue Xuebao, 18, 752-759 (1983), Joshi a kol., Indián J. Chem. Séct. Β., 22B, 131-135 (1983), Amos a kol., publikace WO č. 9829495, Odagiri a kol., US patent č. 4670536, Gallucci a kol., evropský patentový dokument EP 355435, D. Redmore, US patent č. 3821232, Nakano a kol., Heterocycles, 35 . 37-40 (1993), Tomisawa a kol., Chem. Pharm. Bull., 36, 1692-1697 (1988), Krow a kol., J. Heterocycl. Chem., 22, 131-135 (1985), Krow a kol., J. Org. Chem., 47, 1989-1993 (1982), Liu a kol., Yaoxue Xuebao, 18, 752-759 (1983), Nishikawa a kol., Yaoxue Xuebao JP 01061457 a/nebo Rice a kol., J. Med. Chem., 11. 183-185 (1968).
Veškerá dokumentace citovaná v tomto popisu v této kapitole Způsoby přípravy, stejně tak jako v dalších oddílech, se zde zahrnuje jako celek formou odkazu. Odkaz na kterýkoliv dokument zde se neuvažuje jako připuštění toho, že tento dokument obsahuje prioritní nárok.
Schéma I
G
()
Cm)
Δ
(IV)
Jak znázorňuje schéma I, může dien II reagovat s die· nofilní sloučeninou III za podmínek snadno zvolených tím, kdo má zkušenost v oboru [jako je působení tepla ( ZX )] s obdržením sloučeniny IV, která je sloučeninou obecného vzorce I. Meziprodukt dienu obecného vzorce II lze obdržet komerčně nebo jej může snadno připravit ten, kdo má zkušenost v oboru, například podle následujících dokumentů v literatuře a odkazů, které se zde popisují: Hofman a kol., J. Agric. Food Chem., 45, 898-906 (1997), Baciocchi a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 8, 821-824 (1975), Wu a kol., J. Heterocycles, 38, 1507-1518 (1994), Yin a kol., Tetrahed ron Lett., 38, 5953-5954 (1997), MicOvic’ a kol., Tetrahed ron, 20, 2279-2287 (1964), Gorbunova a kol., J. Org. Chem., 35. 1557-1566 (1999), Rassu a kol., Chem. Soc. Rev., 29, 109-118 (2000), Kaberdin a kol., Russ. Chem. Rev., 68, 765-779 (1999), Barluenga a kol., Aldrichimica Acta, 32, 4-15 (1999), Bogdanowicz-Szwed a kol., Pol. Wiad. Chem.,
52. 821-842 (1998), Casiraghi a kol., Adv. Asymmetric Synth., 3, 113-189 (1998) a/nebo Baeckvall a kol., Chem. Rev., 98, 2291-2312 (1998). Dienofilní produkt obecného vzorce III lze obdržet komerčně, nebo jej snadno může připravit ten, kdo má zkušenost v oboru, například podle násle dujících citací a odkazů, které se v nich popisují: Deshpan de a kol., Heterocycles, 51, 2159-2162 (1999), Seijas a kol., J. Chem. Res., Synop., 7, 420-421 (1999), Langer a kol., Eur. J. Org. Chem., 7, 1467-1470 (1998), Kita a kol., japonský patentový dokument JP 09194458, Lopez• · · · ·
- 38 -Alvarado a kol., J. Org. Chem., 61, 5865-5870 (1996), Condon a kol., US patent č. 5523277, Sasakihara a kol., japonský patentový dokument JP 04290868, Igarashi a kol., japonský patentový dokument JP 04149173, Aoyama a kol., japonský patentový dokument JP 04134063, Aoyama a kol., japonský patentový dokument JP 04134062, Pastor a kol., J. Org. Chem., 53, 5776-5779 (1988) a/nebo Takahashi a kol., Chem. Lett., 6, 1229-1232 (1987).
Schéma II
Jak znázorňuje schéma II, lze sloučeniny obecného vzorce I obdržet reakcí primárního aminu V se substituovaným meziproduktem anhydridového typu VI, například v rozpouštědle, jako je kyselina octová, se zahříváním nebo bez zahřívání, s obdržením sloučeniny IV, což je sloučenina obecného vzorce I. Primární aminy V lze obdržet komerčně nebo je snadno připraví ten, kdo má zkušenost v oboru. Látky anhydridového typu VI lze obdržet komerčně nebo je snadno připraví ten, kdo má zkušenost v oboru. Citované dokumenty popisují příklady způsobů přípravy meziproduktů VI stejně tak jako syntetické způsoby, které lze použít pro přípravu sloučenin IV (všechny se zde zahrnují jako celek formou odkazu): E. P. Kohler, M. Tishler, H. Potter, Η. T. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 1057-1061 (1939), Y. K. Yur'ev, N. S. Zefirov, J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Eng. Transl.), 31, 772-775 (1961), G. Gaylord Norman, US patent č. 3 995 099, P. E. Schueler, Y. E.
Rhodes, J. Org. Chem., 39 {2063-2069 {1974), H. Ishitobi, H. Tanida, T. Tsuji, Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 2993-3000 (1971), G. nStájer, M. Világ, A. E. Szabó, G. Bernáth, F. Sohár, R, Sillanpáá, Acta Chem. Scand., 50, 922-930 (1996),
H. Hart, T. Ghosh, Tetrahedron Lett., 29, 881-884 (1988), M. Kato, S. Yamamoto, T. Yoshihara, K. Furuichi, T. Miwa, Chem. Lett., 1823-1826 (1987), J. Kottwitz, H. Vorbruggen, Synthesis, 636-637 (1995), X. Creary, J. Org. Chem., 40,
3326-3331 (1975), K. Alder, H. J. Ache, F. H. Flock, Chem. Ber., 93, 1888-1895 (1960), Β. H. Toder, S. J. Branca, R. K. Dieter, A. B. Smith, III Synth. Commun., 5., 435-439 (1975),
P. W. Sprague, J. E. Heikes, J. Z. Gougoutas, M. F. Malley, D. N. Harris, a/nebo R. J. Greenberg, Med. Chem., 28., 1580-1590 (1985).
Výše popsaný způsob (způsoby) lze kombinovat, například použitím reakčního bloku s více otvory, jak popisuje Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, W. John, Allen Jr. a N. Harold Weller III, US patent č. 5 961 925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block (zahrnuje se zde jako celek formou odkazu). Použitím výše popsaného reakčního bloku s více otvory lze například provádět násobky 96 reakcí současně. Rozpouštědlo lze poté odstranit z reakčních trubic bez vyjmutí z reakčního bloku a surové produkty lze srážet bází, jako je hydrogenuhličitan sodný. Sraženiny lze oddělovat filtrací reakčního bloku a požadované produkty lze přenášet přímo na 96-jamkové misky pro screening. Tímto způsobem lze připravit velký soubor sloučenin obecného vzorce I a provádět testy tak, jak se požaduje pro automatizovaný způsob.
Schéma lil ·· ·· · ·
Schéma III popisuje způsob přípravy meziproduktu sloučeniny VI, který lze použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, jak popisuje schéma II. Jak ukazuje schéma III, může dien II reagovat s dienofilní sloučeninou VII s obdržením meziproduktu VI. Tyto způsoby pro obdržení takové transformace jsou analogické těm, které popisuje schéma I.
Schéma IV (ii)
(Vili)
Schéma IV popisuje způsob přípravy meziproduktu VI, který lze použít pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, jak popisuje schéma II. Jak ukazuje schéma IV, může dien II reagovat s dienofilní sloučeninou VIII s obdržením meziproduktu IX. Meziprodukt IX lze dehydratovat na meziprodukt typu anhydridu VI. Dehydratace bis-kyselinového meziproduktu IX se může provést řadou způsobů, které jsou známy tomu, kdo má zkušenost v oboru, a popisují se v následujících dokumentech a pracích, které se zde citují: Sprague a kol., J. Med. Chem., 28, 1580-1590 (1985) a/nebo Retemi a kol., J. Org. Chem., 61. 6296-6301 (1996).
• · · · ·
Schémata I až IV popisují obecné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich meziproduktů, ve kterých se přímo zahrnuje substituce v oblasti kruhového systému, například na úrovni dienového meziproduktu, dienofilní sloučeniny, meziproduktu anhydridového typu a aminových skupin. Navíc k těmto způsobům lze zavést další substituci na již připravenou sloučeninu obecného vzorce I řadou způsobů pro přípravu dalších sloučenin obecného vzorce I. Příklady způsobů pro další substituci se popisují ve schématech V až XI.
(XQ
Schéma V popisuje jeden z takových způsobů pro zavedení další substituce do struktury obecného vzorce I. Jak znázorňuje schéma V, sloučenina X, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ai a A2 jsou CR7, W je skupina NH-CHR7 a Y je CHR7-CHR7, může být opatřena funkční skupinou na volném aminu skupiny W reakcí s řadou elektrofilních prostředků, jako jsou halidy kyselin nebo alkylhalidy, za přítomnosti báze, například způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Ve schématu v je X odstupující skupina a sloučenina XI je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém a Az jsou skupiny CR7, W je skupina NR7-CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7.
·· ····
- 42 Schéma VI
Schéma VI popisuje přídavný způsob dalšího zavedení substituce do sloučeniny obecného vzorce I. Jak znázorňuje schéma VI, sloučenina XII, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém A a As jsou skupiny CR7, W je skupina S-CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7, se může částečně oxidovat oxidačním prostředkem, jako je mCPBA nebo jinými činidly jako jsou ty, které zná ten, kdo má zkušenost v oboru, s obdržením sulfoxidového analogu XIII, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Αχ a A2 jsou skupiny CR7, W je skupina SO-CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7. Další zpracování sloučeniny XIII oxidačním prostředkem, jako je mCPBA nebo jinými činidly, jako jsou ty, které zná ten, kdo má zkušenost v oboru, může poskytnout sulfonový analog XIV, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Ai a A2 jsou skupiny CR7, W je skupina SO2-CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7. Alternativně lze sloučeninu XII převést přímo na sloučeninu XIV dlouhodobým zpracováním oxidačním prostředkem, jako je mCPBA, nebo jinými prostředky známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Schéma VII • · · · · • ·
(lla)
Schéma VII popisuje přístup zavedení další substituce do sloučeniny I. Jak ukazuje schéma VII, může dien Ha reagovat s dienofilní sloučeninou III, jak se popisuje ve schématu I, s obdržením sloučeniny IVa, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je atom kyslíku, A2 je skupina CR7 a Ai je skupina C-(CHz)^-T. Sloučenina IVa může reagovat s látkou R12-T' s obdržením sloučeniny IVb nebo IVc, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Y je atom kyslíku, A2 je skupina CR7 a A^ je skupina C- (CH_,) ct-T' -R12 respektive C-(CH^)^-T-R12. Látka R12-T' se může obdržet komerčně nebo ji může snadno připravit ten, kdo má zkušenost v oboru.
Ve schématu výše platí pro R12 stejná definice jako dříve pro R7, q je nula nebo celé číslo od 0 do 8 a T se definuje buď jako (1) nukleofilní centrum jako je, avšak bez omezení, skupina obsahující dusík, kyslík nebo síru schopná podrobit se nukleofilní substituční reakci s odstupující skupinou Τ’ nebo (2) odstupující skupina schopná podrobení se nukleofilní substituční reakci s nukleofilní skupinou T' jako je, avšak bez omezení, skupina obsahující dusík, kyslík nebo síru. Τ' se definuje stejně jako T. V tomto případu
například nastává nukleofilní substituce, jestliže působící činidlo (nukleofilní složka) přináší pro substrát elektronový pár a tento pár se využije pro vytvoření nové vazby a odstupující skupina (nukleofilní složka) odchází s elektronovým párem jako aniontový meziprodukt. Ohledně podrobné diskuse mechanismu alifatických nukleofilních substitucí a přehledu specifických alifatických nukleofilních substitucí viz Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydání, Jerry March (redakce) John Wiley & Sons, New York (1992) 293-500 a citace, které se zde předkládají. Sloučeniny IVa, IVb nebo IVc se ovšem mohou použít ve způsobech, které se zde popisují (zejména při léčení stavů souvisejících s receptorem hormonu jádra) bez další reakce T nebo Τ’.
(IVc)
Alternativní způsob přípravy sloučenin IVa, IVb a IVc znázorňuje schéma VIII. Pro tento způsob lze použít způsoby popsané ve schématech II, III a IV pro přípravu meziproduktu Via, kde T a q se definují stejně jako ve schématu VII. Meziprodukt Via může reagovat se substituovaným aminem V podle schématu II s obdržením sloučeniny IVa, což je sloučenina • ·
···· • · ··· · obecného vzorce I, kde Y je atom kyslíku, A2 je skupina CR7 a A_l je skupina C-(CHa) -T. Sloučenina IVa se může zpracovat způsobem popsaným ve schématu VII s obdržením sloučenin IVb nebo IVc, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Y je atom kyslíku, A2 je skupina CR7 a Αχ je C-(CH2)^-T'-R12 respektive C-(CH ) -T-R12.
Schéma IX
Schéma IX popisuje další způsob zavedení další substituce do sloučeniny obecného vzorce I. Jak se znázorňuje ve schématu IX (kde X je odstupující skupina), může reagovat dien lib s dienofílní složkou III, jak popisuje schéma I, s obdržením sloučeniny IVe, což je sloučenina obecného vzorce I, kde Y je skupina NH a Αχ a A2 jsou skupiny CR7. Sloučenina IVe se může opatřit funkční skupinou na volném aminu reakcí s řadou elektrofilních prostředků, jako jsou halidy kyselin nebo alkylhalidy, za přítomnosti báze, například způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru a popsanými ve schématu V s obdržením sloučeniny IVf, což je sloučenina obecného vzorce I, kde Y je skupina NR7 a A^ a A2 jsou skupiny CR7 .
·· ·.··· • · « · · · • · · · · · • ··· .· · φ φ • · · · · ···· .·· φφ φ ·· ····
Schéma X
(ν)
Alternativní způsob přípravy sloučenin IVe a IVf znázorňuje schéma X. Způsoby popsané ve schématech II, III a IV lze použít pro přípravu meziproduktu VIb. Meziprodukt VIb může reagovat se substituovaným aminem V, jak popisuje schéma II s obdržením sloučeniny IVe, což je sloučenina obecného vzorce I, kde Y je skupina NH a Αχ a A2 jsou skupiny CR-7. Druhý z těchto meziproduktů lze zpracovat způsobem popsaným ve schématu V s obdržením sloučeniny IVf, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina NR-7 a A a A^ jsou skupiny CR”7.
Schéma XI
mCPBA ·· ·««· • v · · · ·
Schéma XI popisuje další způsob zavedení další substituce do sloučeniny obecného vzorce I. Jak znázorňuje schéma XI, dřen líc může reagovat s dienofilní sloučeninou III, jak popisuje schéma I, s obdržením sloučeniny IVg, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina SO a Αχ a Az jsou skupiny CR7. Sloučenina IVg se může zpracovat oxidačním prostředkem, jako je mCPBA, podle schématu VI s obdržením sloučeniny IVh, což je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je skupina S02 a Αχ a A2 jsou skupiny CR7 .
Schéma XII
Schéma XII popisuje další způsob zavedení další substituce do sloučeniny obecného vzorce I. Jak ukazuje schéma XII, sloučenina XV, kterou lze připravit v souladu se schématy výše, se může inkubovat za přítomnosti vhodného enzymu nebo mikroorganismu s tvorbou hydr oxy 1 ováného analogu XVI. Tento způsob lze použít pro obdržení regiospecifického i enantiospecifického zavedení hydroxylové skupiny do molekuly XV specifickým mikroorganismem nebo řadou různých mikroorganismů. Tyto mikroorganismy mohou například být bakterie, kvasinky či houby a lze je obdržet od distributorů jako ATCC nebo identifikovat pro použití v tomto způsobu způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Sloučenina XVI je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je podle popisu výše a Αχ a A2 jsou přednostně CR7.
• 9 99 ·· ···· ·· ·«·· *··· · 9 9 ·« φ ··· .· · · · 9 · · *
X/-» * 9 9 9 9 9 9 9 9
- 48 - ···· »· ·· · ·· ··
Schéma XIII
Schéma XIII popisuje další způsob zavedení další substituce sloučeniny obecného vzorce I. Jak znázorňuje schéma XIII, sloučenina XVII, kterou lze připravit v souladu se schématy výše, se může inkubovat za přítomnosti vhodného enzymu či mikroorganismu s tvorbou diolového analogu XVIII. Tento způsob lze použít pro obdržení regiospecifické i enantiospecifické transformace sloučeniny XVII na 1,2-diol XVIII specifickým mikroorganismem nebo řadou různých mikroorganismů. Tyto mikroorganismy mohou být například bakterie, kvasinky či houby a lze je obdržet od distributorů jako ATCC nebo identifikovat pro použiti v tomto způsobu způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru. Sloučenina XVIII je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Y je podle popisu výše a a Aa jsou přednostně CR7.
Tento vynález též poskytuje způsoby schémat XII a XIII.
V jednom ztělesnění tento vynález tedy poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI nebo její soli
(XVI) ·· «ί»».
• · · ·'· «··· • s · • *99 · · · « • > · · · ··»· «·· ·· 9 • 9 9 9 ·« kde významy symbolů jsou podle definic, které se zde popisují, zahrnující kroky přivedení do styku sloučeniny obecného vzorce XV nebo její soli
kde symboly jsou podle definic popsaných výše, s enzymem Či mikroorganismem schopným katalyzovat hydroxylaci sloučeniny XV na sloučeninu XVI a uskutečnění této hydroxylace.
V dalším preferovaném ztělesnění poskytuje tento vynález způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo její soli
kde symboly mají význam podle definic, které se zde popisují, zahrnující kroky přivedení do styku sloučeniny obecného vzorce XVII nebo její soli
o
ΦΦ 99 • · · ·
Φ Φ Φ • Φ ·Φ φ Φ φ φ
Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ* ΦΦ · φφ φφφφ « φ ·
ΦΦΦ ·· φφφφ
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ
Φ Φ Φ • Φ ΦΦ kde symboly jsou podle výše popsané definice, s enzymem či mikroorganismem schopným katalyzovat otevření epoxidového kruhu sloučeniny XVII s vytvořením diolu sloučeniny XVIII a uskutečnění tohoto otevření kruhu a tvorby diolu.
Veškeré stereokonfigurace nespecifikovaných chirálních center sloučenin obecných vzorců XV, XVI, XVII a XVIII se uvažují ve způsobech tohoto vynálezu buď samotné (to jest v podstatě prosté jiných stereoisomerů) nebo ve směsi s jinými stereoisomerními formami. Převedení jednoho isomeru selektivně (například hydroxylací isomeru exo s preferencí na hydroxylaci isomeru endo) při styku isomerní směsi je preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Selektivní převedení na jeden isomer (například hydroxylace na povrchu exo isomeru exo přednostně na povrch endo isomeru endo nebo regioselektivní otevření epoxidu s tvorbou pouze jednoho ze dvou možných regioisomerů trans-diolu) je preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Hydroxylace chirálního meziproduktu s obdržením jednotlivého optického isomeru hydroxylováného produktu je rovněž preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Rozdělení racemické směsi meziproduktu selektivní hydroxylací nebo otevřením epoxidového kruhu a tvorbou diolu s vytvořením jednoho ze dvou možných optických isomerů je rovněž preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu. Pojem rozdělení se zde užívá pro označení částečného i, přednostně, úplného rozdělení.
Pojem enzymatický způsob, jak se zde používá, označuje způsob podle tohoto vynálezu používající enzym nebo mikroorganismus. Pojem hydroxylace, jak se zde používá, označuje adici hydroxylová skupiny na methylenovou skupinu, jak se popisuje výše. Hydroxylace lze dosáhnout například • · • · stykem molekulárního kyslíku podle způsobů tohoto vynálezu. Tvorby diolu lze například dosáhnout stykem s vodou podle způsobů tohoto vynálezu. Použití enzymu či mikroorganismu v těchto způsobech zahrnuje použití dvou či více, stejně tak jako jednotlivého, enzymu či mikroorganismu.
Enzym či mikroorganismus použitý v tomto vynálezu může být enzymem či mikroorganismem schopným katalyzovat enzymatické přeměny, které se zde popisují. Enzymatické či mikrobiologické látky bez ohledu na původ či čistotu lze použít ve volném stavu nebo zachycené na nosiči, například fyzikální adsorpcí či zachycením. Mikroorganismy či enzymy vhodné pro použití v tomto vynálezu lze zvolit vyhledáváním požadované aktivity, například stykem uvažovaného mikroorganismu či enzymu s výchozí látkou XV nebo XVII nebo s její solí a zaznamenáním přeměny na odpovídající sloučeninu XVI nebo XVII nebo její soli. Tento enzym může být například ve formě živočišných či rostlinných enzymů nebo jejich směsí, buněk mikroorganismů, drcených buněk, extraktů buněk nebo může být syntetického původu.
Příklady mikroorganismů zahrnují mikroorganismy rodu Streptomyces nebo Amycolatopsis. Zvláště preferovanými mikroorganismy jsou ty, které patří k druhům Streptomyces griseus, zejména Streptomyces griseus ATCC 10137 a Amycolatopsis orientalis, jako je ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630 a zejména ATCC 43491. Pojem ATCC, jak se zde používá, se týká čísla pro obdržení z American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209, depozitáře citovaných organismů. Je třeba si uvědomit, že tento vynález může též uvažovat mutanty těchto organismů pro použití ve způsobech, které se zde popisují, jako jsou ty.
• · které se modifikují použitím chemických, fyzikálních (například rentgenových paprsků) či biologických prostředků (například způsoby molekulární biologie).
Preferované enzymy zahrnují ty, které se odvozují od mikroorganismů, zejména od těch mikroorganismů, které se popisují výše. Enzymy lze izolovat například extrakcí a purifikací způsoby známými tomu, kdo má běžnou zkušenost v oboru. Enzym může být použit například ve svém volném stavu nebo v immobilizované formě. Jedním ztělesněním tohoto vynálezu je, že se enzym adsorbuje na vhodném nosiči, například na infusoriové hlince (porézní Celíte Hyflo Supercel), na mikroporézním polypropylenu (Enka AccurelR polypropylenový prášek) nebo na neiontovém polymerním adsorbentu, jako je AmberlitR XAD-2 (polystyren) nebo XAD-7 (polyakrylát) od Rohm a Haas Co. Při použití pro immobilizaci enzymu může nosič regulovat velikost částice a bránit agregaci enzymových částic při použití v organickém rozpouštědle. Immobilizaci lze uskutečnit například srážením vodného roztoku enzymu chladným acetonem za přítomnosti Celíte Hyflo Supercel s následným vakuovým sušením nebo v případě neiontového polymerního adsorbentu inkubací enzymatických roztoků s adsorbentem na třepačce, odstraněním přebytečného roztoku a vysušením pryskyřice enzym-adsorbent ve vakuu. I když jě žádoucí použít co nejmenší množství enzymu, bude se požadované množství enzymu v široké míře měnit v závislosti na specifické aktivitě použitého enzymu.
Výše popisovaná hydroxylace může nastávat in vivo. Například jaterní enzym může selektivně oproti isomeru endo hydroxylovat isomer exo sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Při provádění způsobů podle tohoto vynálezu mimo živé tělo lze použít mikrosomální hydroxylasu jako enzym pro katalýzu.
• · · · · · • · • 9
Tyto způsoby lze též provádět s použitím mikrobiálních buněk obsahujících enzym vykazující schopnost katalyzovat přeměny. Při použití mikroorganismu pro provedení přeměny lze tyto způsoby vhodně provést přidáním buněk a výchozí látky do žádaného reakčního prostředí.
Při použití mikroorganismů lze použít buňky ve formě intaktních vlhkých buněk nebo sušených buněk, jako jsou lyofilizované buňky sušené ve spreji nebo sušené teplem nebo ve formě zpracovaného buněčného materiálu, jako jsou buňky po cytolýže nebo buněčné extrakty. Buněčné extrakty immobilizované na polypropylenu Celíte1* nebo Accurel1* podle dřívějšího popisu lze rovněž použít. Rovněž se uvažuje použití organismů obdržených způsoby genetického inženýrství. Hostitelskou buňkou může být jakákoliv buňka, například Escherichia coli modifikovaná tak, aby obsahovala gen nebo geny pro expresi alespoň jednoho enzymu schopného katalýzy, jak se zde popisuje.
Při použití jednoho či více mikroorganismů lze provést enzymatické způsoby podle tohoto vynálezu po fermentaci mikroorganismů (dvoustupňová fermantace a přeměna) nebo současně s ní, to jest ve druhém případě fermentaci in šitu a přeměnou (jednostupňová fermantace a přeměna).
Růst mikroorganismů může zajistit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru s použitím příslušného prostředí. Příslušná prostředí pro růst mikroorganismů zahrnují ta, která poskytují živiny nezbytné pro růst mikrobiálních buněk. Obvyklé prostředí pro růst zahrnuje nezbytné zdroje uhlíku, zdroje dusíku a elementy (například ve stopových množstvích).
Lze též přidat induktory. Pojem induktor, jak se zde po• · užívá, zahrnuje jakoukoliv sloučeninu zvyšující tvorbu požadované enzymatické aktivity v rámci mikrobiální buňky.
Zdroje uhlíku mohou zahrnovat cukry, jako je maltosa, laktosa, glukosa, fruktosa, glycerol, sorbitol, sacharosa, škrob, mannitol, propylenglykol a podobně, organické kyseliny, jako je octan sodný, citrát sodný a podobně a alkoholy, jako je ethanol, propanol a podobně.
Zdroje dusíku mohou zahrnovat N-Z amin A, kukuřičnou vyluhovací kapalinu, sojovou moučku, hovězí extrakty, kvasnicové extrakty, molásy, pekařské droždí, trypton, nutrisoy, •pepton, yeastamin, aminokyseliny, jako je glutamát sodný a podobně, dusičnan sodný, síran amonný a podobně.
Stopové prvky mohou zahrnovat hořčík, mangan, vápník, kobalt, nikl, železo, sodné a draselné soli. Fosfáty lze rovněž přidávat ve stopových množstvích nebo přednostně ve vyšších než stopových množstvích.
Použité prostředí může zahrnovat více než jeden zdroj uhlíku či dusíku nebo jinou živinu.
Preferovaná prostředí pro růst zahrnují vodná prostředí .
Míchání a provzdušňování reakční směsi ovlivňuje množství kyslíku dostupného v průběhu přeměny při provádění například v kulturách v třepacích baňkách nebo ve fermentorových nádobách v průběhu růstu mikroorganismu.
Inkubace reakčního prostředí probíhá přednostně při teplotě mezi zhruba 4 až zhruba 60 °C. Reakční čas se může • · • · příslušně měnit v závislosti na množství použitého enzymu a jeho specifické aktivitě. Reakční doby se mohou zkrátit zvýšením reakční teploty a/nebo zvýšením množství enzymu přidávaného k reakčnímu roztoku.
Rovněž se preferuje použití vodné kapaliny jako reakčního prostředí, i když lze též použít organickou kapalinu nebo mísitelné či nemísitelné (dvoufázové) organické/vodné kapalné prostředí. Směs použitých enzymů či mikroorganismů vzhledem k výchozí látce se volí tak, aby umožnila katalýzu enzymatických přeměn podle tohoto vynálezu. Rozpouštědlem pro organickou fázi dvoufázového rozpouštědlového systému může být jakékoliv organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, jako je toluen, cyklohexan, xylen, trichlortrifluorethan a podobně. Vhodnou vodnou fází je voda, přednostně deionizovaná voda nebo vhodný roztok vodného pufru, zejména roztok fosfátového pufru. Dvoufázový rozpouštědlový systém přednostně obsahuje mezi zhruba 10 až 90 objemovými % organické fáze a mezi zhruba 90 až 10 objemovými % vodné fáze a nejlépe obsahuje zhruba 20 objemových % organické fáze a zhruba 80 objemových % vodné fáze.
Příklad ztělesnění takových způsobů se zahajuje přípravou vodného roztoku enzymu (enzymů) nebo mikrobů, které se mají použít. Preferované enzymy či mikroby lze například přidat do vhodného množství vodného rozpouštědla, jako je fosfátový pufr či podobně. Tato směs se přednostně upraví na požadované pH a udržuje se při tomto pH.
Sloučeniny XVI a XVIII obdržené způsobem podle tohoto vynálezu lze izolovat a purifikovat například způsoby, jako je extrakce, destilace, krystalizace a sloupcová chromatografie .
Preferované sloučeniny
Preferovaná podskupina sloučenin podle tohoto vynále zu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, ve kterých se jeden nebo více, přednostně všechny, následující substituenty definují níže popsaným způsobem:
G je arylová skupina nebo heterocyklické skupina (například heteroarylová skupina), kde tato skupina je monocyklická ne bo polycyklická a je případně substituovaná v jedné či více polohách, přednostně atomem vodíku, alkylovou skupinou či substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou či substituovanou alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou č substituovanou alkynylovou skupinou, atomem halogenu, cyklo alkylovou skupinou či substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou či substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou skupinou či substituovanou arylo vou skupinou, heterocyklickou skupinou či substituovanou he terocyklickou skupinou, arylalkylovou skupinou či substituo vanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou či substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupi nou, skupinou RXOC=O, RXC=O, RXHNC=O, RXR2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, skupinou RXOCH2, Rx0, NH^, NR4R5, S=ORX, SOoRx, SO2NRXRX', (Rx) (Rx ' ) P=0 nebo (Rx ' ) (NHRX) P=0,
Zi je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina NR®,
Z_. je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina NR®,
A je CR7 nebo atom dusíku,
A2 je CR7 nebo atom dusíku, • ·
- 57 Y je kde J je skupina (CR7R7')n a n = O až 3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, OC=O, C=O, NR7, CR7R71, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina nebo heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina a J'' je (CR7R7,)n a n = 0 až 3, kde
Y není vazba,
W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR®, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová skupina nebo substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7’, N=CR®, N=N, NR9-NR9' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7,
OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR®, NRSNH nebo N=N,
Q je atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová či substituovaná alkynylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, heterocyklická (například heteroarylová) či substituovaná heterocyklická (například substituovaná heteroarylová) skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R^OC^, R4C=O, R5RGNC=O, HOCR7R7', nitroskupina, RNDCH.,, • ·
Rx0, NH nebo NR4R5,
Q2 je atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová či substituovaná alkynylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, heterocyklické (například heteroarylová) či substituovaná heterocyklické (například substituovaná heteroarylová) skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5RSNC=O, HOCR^R7',nitroskupina, RXOCH2,
Rx0, NH nebo NR4R5,
L je vazba, skupina (CR'7R7 ') n, NH, NR5 nebo NR5 (CR7R7 ' ) n, kde n = 0 až 3,
Rx a R1' jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina,
R2 je alkylová či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické či substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová či • 0
9 • ·
substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina,
R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová.či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina hydroxylaminu, hydroxamidu, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR^R2, skupina thiolu, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
R4 je atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R^OO, R1NHC=O nebo SO2NR1R:l ' ,
Rs je alkylová či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová • ·· · či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O,
SO R1 nebo SO NR1R1’,
2 '
R6 je alkylová či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 nebo
SO NR1R1',
R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, skupina hydroxylaminu, skupina hydroxylamidu, to · toto «··« • to ·«·« • · · · · · 9 9 • · · · ·· ·· ·· · • to ·· aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, skupina thiolu, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O, RXOC=O, RXNHC=O, SOR1, POaR1R1' , RXRX'NC=O, C=OSRX, SO R1 nebo SO NRXRX' ,
R® a R8' jsou navzájem nezávisle na sobě atom vodíku alkylo vá či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina,cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cyk loalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cyk loalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituovaná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanosku pina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, RXC=O, RXNHC=O, RXRX'NC=O, S=ORX, SO2RX,
PO R1R1' nebo SO NRXRX',
R9 a Rs' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová či substi tuovaná heterocykloalkylová skupina, arylová či substituova ná arylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O nebo SO2NRXRX', zejména takové případy, ve kterých substituenty W a Y této preferované podskupiny sloučenin jsou rovněž v rámci defini »·«« • #; Φ · v · «· « * · · • · · · · · * ♦ · » · · • · · · ··« « • · · * > · · ·« · ·» «· ce W' a Y' obecného vzorce Ia s podmínkami (1) až (14) u tohoto vzorce Ia, kde to přichází v úvahu pro tuto podskupinu a nejlépe jestliže (i) když Y' je -0- a W' je CR7R7'-CR7R7', Αχ a Az nejsou současně CH a (ii) jestliže L je vazba, G není nesubstituovaná fenylová skupina.
Další preferovanou podskupinou tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, ve kterých jeden nebo více, přednostně všechny z následujících substituentů, odpovídají následující definici
G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina (například heteroarylová skupina), kde tato skupina je monocyklická nebo polycyklická a je případně substituovaná v jedné či více polohách, přednostně atomem vodíku, alkylovou skupinou či substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou či substituovanou alkenylovou skupinou, alkynylovou skupinou či substituovanou alkynylovou skupinou, atomem halogenu, cykloalkylovou skupinou či substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou či substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou skupinou či substituovnaou arylovou skupinou, heterocyklickou skupinou či substituovanou heterocyklickou skupinou, arylalkylovou skupinou či substituovanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou či substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou RXC=O, RXC=O, RXHNC=O, RXR2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, skupinou RXOCH2, Rx0, NH2, NR4R5, SO2RX nebo
SO NR^-R1' .
Z^ je atom kyslíku,
Z2 je atom kyslíku, • · • ·
A je skupina CR7,
A2 je skupina CR7,
Y je J-J'-J'', kde J je skupina (CR7R7')n a n = O až 3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNRS, NR6NH, N=N, cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina nebo heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina a J'' je (CR7R7,)n a n = 0 až 3, kde Y není vazba,
W je CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=0, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová nebo substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR3-CR7R7', N=CR®, N=N, NR9-NR9', nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNRe, NRSNH nebo N=N,
Q je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substi• · tuovaná arylová skupina, heterocyklická skupina {například heteroarylová skupina) či substituovaná heterocyklická skupina (například substituovaná heteroarylová skupina), atom halogenu, kyanoskupina, skupina R4C=O, R5ReNC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, nebo skupina NR4RS,
Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (například heteroarylová skupina) či substituovaná heterocyklická skupina (například substituovaná heteroarylová skupina), atom halogenu, kyanoskupina, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, nitroskupina, nebo skupina NR4R5,
L je vazba,
Rx a Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina či substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina
R3 a R3 ' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina či substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina čí substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR^-R2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina či substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či • · substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, nebo SO2NRXRX',
Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO Rx nebo SO NRXRX',
R6 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina 0Rx, RXC=O, RXNHC=O,
SO Rx nebo SO NRXRX',
2 '
R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová sku- 67 pina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkeny laiky lová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR1, NR2R5, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O, RXNHC=O, SO2RX, R1R1'NC=O nebo SO2NRxR3- ' ,
Rs a R® ' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina RXC=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1 nebo SO2NR1R1' a
R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová
skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina 0Rx, skupina RXC=O, RXNHC=O nebo SO2NRXRX' , zejména, pokud skupiny W a Y této preferované podskupiny jsou též v rámci definic W' a Y’ obecného vzorce Ia s podmínkami (1) až (14) u tohoto obecného vzorce Ia, kde připadá v úvahu pro tuto podskupinu a nejlépe pokud (i) když Y' je -0- a W' je CR7CR7'-CR7CR7', A^ a A2 nejsou současně skupiny CH a (ii) když L je vazba, G není nesubstituovaná fenylová skupina.
Zvláště preferovaná podskupina sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, ve kterých se jeden či více, přednostněji všechny substituenty, definují následujícím způsobem.
G je arylová skupina (zejména fenylová či naftylová skupina) nebo heterocyklická skupina (zejména takové heterocyklické skupiny G, které jsou ve sloučeninách v příkladech, které se zde popisují), která je monocyklická či polycyklická a je případně substituovaná v jedné či více polohách, přednostně substituenty, které jsou ve sloučeninách v příkladech, které se zde popisuj i
L je vazba, skupina (CR7CR7,)n (kde n je 1 a R7 a R7' jsou
- 69 navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina) nebo skupina -CH2-NH-,
Αχ a A2 jsou oba navzájem nezávisle skupiny CR7, kde R7 je (i) atom vodíku, alkylová či substituovaná alkylová skupina, arylalkylová či substituovaná arylalkylová skupina, alkenylová či substituovaná alkenylová skupina (například alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (zejména fenylová skupina či naftylová skupina) nebo substituovaná arylová skupina nebo alkenylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou nebo substituovanou heterocyklickou skupinou] , arylová či substituovaná arylová skupina, heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina, heterocykloalkylová či substituovaná heterocykloalkylová skupina, kde pro každou skupinu jsou preferované substituenty zvolené z případů V1 (zejména skupiny A^ a A2 obecného vzorce CR7, kde R7 pro každý Αχ a/nebo A2 se nezávisle volí z Ci4 alkylových skupin, které jsou substituované jednou či více skupinami V1) nebo (ii) tvoří spolu se skupinou R7 skupinu W (zejména W, které je skupinou CR7R7'-CR7R7') heterocyklický kruh,
V1 je hydroxylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, -O-arylová skupina, -0-substituovaná arylová skupina, -O-heterocyklická skupina, -O-substituovaná heterocyklická skupina, -O-CO-alkylová skupina, -0-C0-substituovaná alkylová skupina, -0-(alkylsilylová) skupina, -O-arylalkylová skupina, -0-substituovaná arylalkylová skupina. -O-CO-alkylová skupina, -O-CO-substituovaná alkylová skupina, -O-CO-arylalkylová skupina, -O-CO-substituovaná arylalkylová skupina, -O-CO-arylová skupina, -0-C0-substituovaná arylová skupina, -O-CO-heterocyklická skupina, -0-C0-substituovaná heterocyklická skupina, -S-(případně substituovaná arylová skupina)• · 9 99 9 t ····· ·· · 9 9 9
-NH-CO-(případně substituovaná alkylová skupina), -SO-(případně substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(případně substituovaná alkylová skupina), -SO.,-(případně substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(případně substituovaná alkylová skupina) , -NH-SO -arylová skupina, -NH-SO -substituovaná arylová skupina, -NH-CO-O-(případně substituovaná arylalkylová skupina) , -NH-CO-O-alkylová skupina, -NH-CO-O-substituovaná alkylová skupina, -NH-CO-alkylová skupina, -NH-CO-substituovaná alkylová skupina, -NH-CO-arylová skupina, -NH-CO-substituovaná arylová skupina, -NH-CO-(případně substituovaná arylalkylová skupina), -NH-CO-(případně substituovaná alkylová skupina)-O-(případně substituovaná arylová skupina),
-N(případně substituovaná alkylová skupina) (případně substituovaná arylová skupina], -N(případně substituovaná alkylová skupina) (případně substituovaná arylalkylová skupina), skupina -COH, -COOH, -CO-O-alkylová skupina, -CO-O-substituovaná alkylová skupina, -CO-O-případně substituovaná arylalkylová skupina, -CO-arylová skupina, -CO-substituovaná arylová skupina, -O-CO-NH-arylová skupina, -O-CO-NH- substituovaná arylová skupina, -CO-NH-arylová skupina,
-CO-NH-substituovaná arylová skupina, -CO-NH-arylalkylová skupina, -CO-NH-substituovaná arylalkylová skupina,
-O-(případně substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(případně substituovaná alkylová skupina),
Y je skupina -0-, -S0-, -N(V2)-, -CHz-N(V2)-, -CO-N(alkylová skupina)-, -CH2-S-, -CH2-SO_,-,
V2 je atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, -CO-alkylová skupina, -CO-O-arylalkylová skupina,
W je skupina CR7R7'-CR7R7' (kde R7 a R7' se oba nezávisle volí z případů atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová ci substituovaná alkylová skupina {jako je hydroxyalkýlová skupina) nebo kde R7 tvoří heterocyklický kruh spolu s R7 skupin nebo A2), CR®=CR®' [kde R® a R®' se oba navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina (jako je hydroxyalkýlová skupina)] , CR7R7'-C=0 (kde R7 a R7' jsou oba atomy vodíku nebo kde R7 tvoří heterocyklický kruh společně s R7 skupin Αχ nebo A2), N=CR® (kde R® je alkylová skupina), cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina nebo heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina,
Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku a
Qx a Q2 j sou atomy vodíku.
Preferované skupiny G-L jsou případně substituované naftylové skupiny a případně substituované kondenzované bicyklické heterocyklické skupiny, jako jsou například případně substituované benzo-kondenzované heterocyklické skupiny (to jest vázané ke zbytku molekuly benzenovou částí) zejména takové skupiny, ve kterých heterocyklický kruh vázaný na benzen má 5 členů a příkladem je benzoxazol, benzothiazol, benzothiadiazol, benzoxadiazol nebo benzothiofen, například
o
kde je atom halogenu (zejména fluoru), hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina nebo ./V, (např.·
W li
-Ν' 'N\ nebo \ /7
N-N Sje atom kyslíku nebo atom síry (kde atom síry může být případně oxygenovaný, například na skupinu SO),
U3 je methylová skupina nebo trifluormethylová skupina, každá skupina U2 je nezávisle na sobě atom dusíku, skupina CH nebo skupina CF, je atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry,
U4 a Us spolu s atomy, ke kterým se připojují, tvoří případně substituovaný pětičlenný heterocyklický kruh, který může být částečně nenasycený nebo aromatický a který obsahuje 1 až 3 heteroatomy kruhu, každý U6 je nezávisle na sobě skupina CH nebo N a označuje případnou dvojnou vazbu (vazby) v rámci kruhu tvořeného U3, U4 a Us.
Zvláště preferovaná podskupina zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I následující struktury nebo jejich soli, ·· ·· ·· ···· · ···· ··· · · · · .· · · 9 • »*·.·· ·· · · · · • 9 9 9 · ···· ······ ·· 9 99 99
kde
G je případně substituovaná naftylová nebo benzo-kondenzovaná bicyklická heterocyklická skupina, R7 je methylová skupina nebo C alkylová skupina substituovaná skupinami V a R7' je atom vodíku nebo hydroxylová skupina.
Sloučeniny, ve kterých R71 je hydroxylová skupina, mohou poskytnout zvýšenou rozpustnost ve vodě a metabolickou stabilitu vzhledem k odpovídajícím sloučeninám, ve kterých R7' je atom vodíku, navíc k dobré permeabilitě a vysokým systémovým krevním hladinám. Tyto sloučeniny nesoucí hydroxylovou skupinu lze obdržet in vivo přeměnou odpovídající sloučeniny, ve které R7' je atom vodíku, stejně tak jako syntetickými způsoby přípravy, jako jsou ty, které se zde popisuj i.
Použití a použitelnost
Sloučeniny podle tohoto vynálezu modulují funkci nukleárních hormonových receptorů (NHR) á zahrnují sloučeniny, které jsou například agonisté, parciální agonisté, antagonisté či parciální antagonisté androgenových receptorů (AR), estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) , glukokortikoidových receptorů (GR), mineralokortikoi·· «···
·· dových receptorů (MR), steroidních a xenobiotických receptorů (SXR), dalších NHR vázajících steroidy, osamocených receptorů či dalších NHR. Selektivní modulace jednoho z takových NHR vzhledem k ostatním v rámci skupiny NHR se preferuje. Pojem modulace zahrnuje například aktivaci (to jest agonistickou aktivitu, jako je selektivní agonistická aktivita vůči androgneovým receptorům) nebo inhibici (to jest antagonistickou aktivitu).
Tyto sloučeniny jsou tedy použitelné při stavech souvisejících s NHR. Pojem stav související s NHR, jak se zde používá, označuje stav či poruchu, které lze léčit modulací funkce NHR pacienta, kde léčení zahrnuje prevenci (to jest profylaktickou léčbu), částečné zmírnění nebo vyléčení stavu či poruchy. Modulace se může uskutečňovat místně, například v určitých tkáních pacienta nebo rozsáhleji v celém organismu léčeném pro takový stav či poruchu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné při léčení řady stavů a poruch včetně, avšak bez omezení, těch, které se popisují níže.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty estrogenových receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty estrogenových receptorů. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, osteoporózu, návaly horka, suchost vagíny, karcinom prostaty, karcinom prsu, karcinom endometria, karcinomy exprimující estrogenové receptory, jako jsou výše vyjmenované karcinomy a další, antikoncepci, ukončení těhotenství, menopauzu, amenoreu a dysmenoreu.
9« ····
9« ♦ 9 • ΦΦΦ * *
Φ Φ 9 Φ · • ·ΦΦ · · Φ
Φ Φ · · •«14 φΦ ΦΦ
ΦΦΦ Φ φ·φ
Φ '· Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦΦ φ Φ· ΦΦ
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty progesteronových receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnuj ících modulaci cesty progesteronových receptorů. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, karcinom prsu, další karcinomy obsahující progesteronové receptory, endometriózu, kachexii, antikoncepci, menopauzu, synchronizaci cyklu, meniginom, dysmenoreu, fibroidy, ukočení těhotenství, vyvolání porodních stahů a osteoporózu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty glukokortikoidových receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty glukokortikoidových receptorů. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, zánětlivá onemocnění, autoimunitní onemocnění, karcinom prostaty, karcinom prsu, Alzheimerovu chorobu, psychotické poruchy, drogovou závislost, insulin-nondependentní diabetes mellitus a použití jako prostředků pro blokování dopaminových receptorů nebo jinak jako prostředků pro léčení poruch zprostředkovaných dopaminovými receptory.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty mineralokortikoidových receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty mineralokortikoidových receptorů. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, syndrom při přerušení podávání léku a zánětlivá onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonis- 77
4» ·?·' 4040 • 0 · · 4 0 0 • 9 β 0 0 0
000 0« 00 • · · · 0
0000 00 44 0
000· • 0 0
0 0
0 0 • 0 0 4
0» 00 ty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty aldosteronových receptoru, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty aldosteronových receptorů. Jedna z aplikací těchto sloučenin zahrnuje, avšak bez omezení, městnavé srdeční selhání .
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty androgenových receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty androgenových receptorů. Jedna z aplikací těchto sloučenin zahrnuje, avšak bez omezení, hirsutismus, akné, seboreu, Alzheimerovu chorobu, androgenní alopécii, hypogonadismus, hyperpilositu, benigní hypertrofii prostaty, adenomy a neoplázie prostaty (jako je pokročilý metastazující karcinom prostaty), léčení benigních či maligních tumorových buněk obsahujících androgenové receptory, jako je tomu v případě karcinomů prsu, mozku, kůže, vaječníků, žlučníku, lymfatických cest, jater a ledvin, modulaci exprese VCAM karcinomu pankreasu a aplikace pro léčení srdeční choroby, modulace imunity a zánětu modulace exprese VEGF a aplikace pro použití antiangiogenních prostředků, léčení osteoporózy, potlačování spermatogeneze, léčení libida, kachexie, endometriózy, polycystického syndromu vaječníků, anorexie, dodávání androgenů při snížených hladinách testosteronu u mužů v souvislosti s věkem, při menopauze mužů, náhradě mužských hormonů, při mužské a ženské sexuální dysfunkci a inhibici svalové atrofie u chodících pacientů. Například se uvažuje modulace AR s prostata-selektivní AR modulací (ŠARM)/ která se zvláště preferuje, jako je tomu při léčení časného stádia karcinomu prostaty.
• · • · · ·
- 78 Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako (přednostně selektivní) antagonisty mutovaného androgenového receptoru, který se například nachází v mnoha tumorových liniích. Příklady těchto mutantů jsou ty, které se vyskytují v reprezentativních liniích buněk tumoru prostaty, jako je LNCap [T877A mutace, Biophys. Acta, 187, 1052 (1990)],
PCa2b, [L701H & T877A mutace, J. Urol., 162, 2192 (1999)] a CWR22 [H874Y mutace, Mol. Endo., 11. 450 (1997)]. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, adenomy a neoplázie prostaty, karcinom prsu a karcinom endometria.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako agonisty, parciální agonisty, antagonisty či parciální antagonisty steroidních a xenobiotických receptorů, přednostně selektivně pro tyto receptory v řadě zdravotních stavů zahrnujících modulaci cesty steroidních a xenobiotických receptorů. Aplikace těchto sloučenin zahrnují, avšak bez omezení, léčení disregualce cholesterolové homeostázy, zeslabení metabolismu farmaceutických prostředků současným podáváním prostředku (sloučeniny podle tohoto vynálezu), který moduluje P450 regulační účinky SXR.
Spolu s výše vyjmenovanými NHR existuje rovněž řada NHR, pro které nelze charakterizovat aktivaci či deaktivaci ligandů. Tyto proteiny se klasifikují jako NHR vzhledem k silné sekvenční homologii s jinými NHR a jsou známy jako osamocené receptory. Jelikož osamocené receptory vykazují silnou sekvenční homologii s jinými NHR, zahrnují sloučeniny obecného vzorce ty, které slouží jako modulátory funkce osamocených NHR. Osamocené receptory modulované modulátory NHR, jako jsou sloučeniny v rámci obecného vzorce I, se vyjmenovávají jako příklady, které však nejsou omezující, v tabulce 1. Příklady aplikací osamocených receptorů se rovněž vyjme• · novávají v tabulce 1, avšak tyto případy se neomezují na vyjmenované příklady.
Tabulka 1
Příklady osamocených nukleárních hormonových receptorů, forma (M = monomerní, D = heterodimerní, H = homodimerní) , tkáňová exprese a cílové terapeutické aplikace, (CNS = centrální nervová soustava)
Receptor Forma Tkáňová exprese Cílená terapeutická aplikace
NURRl M/D dopaminergní neurony Parkinsonova choroba
RZRS M mozek (hypofýza), sval poruchy spánku
RORce M mozeček, Purkyňovy buňky artritida, mozečková ataxie
NOR-1 M mozek, sval, srdce, nadledvina, thymus poruchy CNS, karcinom
NGFI-Ββ M/D mozek poruchy CNS
COUP-Tfa H mozek poruchy CNS
COUP-TfS H mozek poruchy CNS
COUP-TFgama, chi H mozek poruchy CNS
Nur77 H mozek, thymus, nadledviny poruchy CNS
Rev-ErbAa H sval, mozek (všudypřítomná) obezita
ΗΝΡ4α H játra, ledvina, střevo diabetes
SF-l M pohlavní orgány, hypofýza metabolické poruchy
LXRa,S D ledvina (všudypřítomná) metabolické poruchy
···· · · ··
GCNF M/H varlata, vaječník infertilita
ERRa,S M placenta, kost inferitilita, osteoporóza
FXR D játra, ledvina metabolické poruchy
CARa H játra, ledvina metabolické poruchy
PXR H játra, ledvina metabolické poruchy
Tento vynález tedy poskytuje způsoby léčení stavů spojených s NHR zahrnující krok podání pacientovi, který toto léčení potřebuje, alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I v jejím účinném množství. Lze použít další terapeutické prostředky jako jsou ty, které se popisují níže, spolu se sloučeninami podle tohoto vynálezu v těchto způsobech {například jednotlivě nebo formulované společně v pevné dávce). Ve způsobech podle tohoto vynálezu lze podávat takový další terapeutický prostředek {další prostředky) před podáním, současně s podáním nebo po podání sloučeniny (sloučenin) podle tohoto vynálezu.
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky obsahující alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I schopnou léčit stav související s NHR v účinném množství a farmaceuticky přijatelný nosič (vehikulum či zřeďovací prostředek). Prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat další terapeutické prostředky, jak se popisuje níže a mohou se formulovat například použitím konvenčního tuhého či kapalného vehikula či zředbvacího prostředku stejně tak jako farmaceutická aditiva, jejichž typ odpovídá způsobu požadovaného podávání (například pomocné látky, pojivá, konzervační prostředky, stabilizátory, příchutě atd.) podle způsobů, které jsou dobře známy tomu, kdo má zkušenosti v oboru farmaceutické formulace.
Je třeba poznamenat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou bez omezení, pokud jde o mechanismus působení, použitelné při léčení kteréhokoliv ze stavů či poruch vyjmenovaných nebo popsaných v tomto popisu, jako jsou zánětlivé choroby či karcinomy nebo další proliferační onemocnění a v prostředcích pro léčení těchto stavů či poruch. Tyto stavy a poruchy zahrnují bez omezení kterýkoliv z výše popsaných stejně tak jako ty, které se popisují níže, jako je udržování síly a funkce svalů (například u starších osob), zvrácení či prevence ochablosti nebo funkčního poklesu ve vztahu k stáří (ARFD) u starších osob (například sarkopénie), léčení katabolických vedlejších účinků glukokortikoidů, prevence a/nebo léčba snížené kostní hmotnosti, hustoty či sníženého růstu (například osteoporóza a osteopénie), léčení chronického únavového syndromu (CFS), chronické malagie, léčení akutního únavového syndromu a svalové ztráty po chirurgickém výkonu (například postchirurgická rehabilitace) , zrychlení hojení ran, zrychlení hojení fraktury kostí (jako je zrychlení zotavení u pacientů s frakturou kyčle), zrychlení hojení komplikovaných fraktur, například distrakční osteogeneze, při náhradách kloubů, prevence tvorby adheze po chirurgickém výkonu, zrychlení zotavení či růstu zubů, udržování sensorické funkce (například slyšení, vidění, čichová a chuťová funkce), léčba periodontálního onemocnění, léčba chřadnutí sekundárně po frakturách a chřadnutí v souvislosti s chronickou obstrukční plicní chorobou (COPD), chronické jaterní choroby, AIDS, beztížný stav, kachexie při rakovině, zotavení po popáleninách a traumatu, chronický katabolický stav (například kóma), poruchy stravování (například anorexie) a chemoterapie, léčba kardiomyopatie, léčba trombocytopénie, léčba růstové retardace v souvislosti s Crohnovou chorobou, léčba syndromu krátkého střeva, léčba
- 82 syndromu dráždivého střeva, léčba zánětlivého střevního onemocnění, léčba Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy, léčba komplikací souvisejících s transplantací, léčba fyziologické krátké postavy včetně nedostatku růstového hormonu u dětí a krátké postavy v souvislosti s chronickou chorobou, obezity a růstové retardace související s obezitou, léčba anorexie (například související s kachexií či stárnutím), léčba hyperkortikoismu a Cushingova syndromu, Pagetova choroba, léčba osteoartritidy, indukce pulsního uvolňování růstového hormonu, léčba osteochondrodysplasií, léčba deprese, nervozity, iritability a stresu, léčba snížené mentální energie a nízkého sebevědomí (například motivace/asertivita), léčba rozpoznávací funkce (například léčba demence včetně Alzheimerovy choroby a ztráty krátkodobé paměti, léčba katabolismu v souvislosti s plicní dysfunkcí a ventilační závislostí, léčba srdeční dysfunkce (například v souvislosti s onemocněním chlopní, infarktem myokardu, hypertrofií srdce či městnavým srdečním selháním, snižování krevního tlaku, ochrana proti ventrikulární dysfunkci nebo prevence reperfuzních příhod, léčba dospělých při chronické dialýze, zvrácení či zpomalení katabolického stavu stárnutí, zeslabení či zvrácení proteinových katabolických odpovědí po traumatu (například zvrácení katabolického stavu souvisejícího s chirurgickým výkonem, městnavým srdečním selháním, srdeční myopatií, popáleninami a rakovinou, COPD atd., snižování kachexie, ztráty proteinů následkem chronických onemocnění jako je rakovina nebo AIDS, léčba hyperinsulinemie včetně nesidioblastosy, léčba imunosuprimovaných pacientů, léčba chřadnutí v souvislosti s mnohočetnou sklerózou či jnými neurodegenerativními poruchami, podporování opravy myelinu, udržování tloušťky kůže, léčba metabolické homeostázy a renální homeostázy (například při chřadnutí stářím), stimulace osteoblastů, remodelování kosti a růst chrupavky, regulace příj- 83
mu potravy, léčení insulinové rezistence, včetně NIDDM u savců (například lidí), léčba insulinové rezistence v srdeční tkáni, zlepšení kvality spánku a korekce relativního hyposomatotropisrnu ve stáří následkem vysokého vzrůstu spánku REM a poklesu latence REM, léčba hypotermie, léčba městnavého srdečního selhání, léčba lipodystrofie (například u pacientů užívajících terapii proti HIV či AIDS jako jsou proteasové inhibitory), léčba svalové atrofie (například následkem tělesné nečinnosti, stavy u pacientů upoutaných na lůžko nebo stavy se sníženým přírůstkem hmotnosti), léčba muskuloskeletálního zhoršení (například u starých osob), zlepšení celkové plicní funkce, léčba poruch spánku a léčba katabolického stavu dlouhodobé kritické choroby, léčba hirsutismu, akné, seborey, androgenní alopécie, anémie, hyperpilosity, benigní hypertrofie prostaty, adenomů a neoplásií prostaty (například pokročilého karcinomu prostaty s metastázami) a maligních tumorů obsahujících androgenní receptor, jako je tomu v případě karcinomu prsu, mozku, kůže, vaječníků, žlučového měchýře, lymfatických cest, jater a ledvin, karcinomy kůže, pankreasu, endometria, plic a kolonu, osteosarkom, hyperkalcémie, při maligním onemocnění, metastatická kostní choroba, léčení spermatogeneze, endometriózy a polycystického syndromu ovárií, působení proti preeklampsii, eklampsii v těhotenství a předčasným stahům, léčba premenstruačního syndromu, léčba suchosti vagíny, snížené hladiny testosteronu u mužů následkem stáří, menopauza u mužů, hypogonadismus, náhrada mužského hormonu, mužská a ženská sexuální dysfunkce (například erektilní dysfunkce, snížená sexuální motivace, sexuální pohoda, snížené libido), antikoncepce u mužů a žen, ztráta vlasů, Reavenův syndrom a zvýšení výkonosti/síly kostí a svalů a stavy choroby a poruchy společně nazývané jako syndrom X nebo Metabolický syndrom, jak popisuje podrobně Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Me• ·
tab., £2, 727-734 (1997).
Tyto sloučeniny jsou terapeuticky použitelné při modulací imunitní buněčné aktivace/proliferace, například jako kompetitivní inhibitory intracelulárních vazebných reakcí lignad/receptor zahrnujících CAM (Molekuly buněčné adheze) a leukointegriny. Tyto sloučeniny například moduluj i LFA-ICAM 1 a jsou zvláště použitelné jako antagonisté LFA-ICAM 1 a při léčení všech stavů související s LFA-ICAM.
1, jako jsou imunologické poruchy. Preferované použití těchto sloučenin zahrnuje, avšak bez omezení, zánětlivé stavy, jako jsou ty, které vyplývají z odpovědi nespecifického imunitního systému u savce (například syndrom respirační tísně dospělých, šok, kyslíková toxicita, syndrom poškození více orgánů po septikémii, syndrom poškození více orgánů po traumatu, reperfuzní poškození tkáně následkem kardiopulmonálního bypasu, infarkt myokardu nebo použití trombolytických prostředků, akutní glomerulonefritida, vaskulitida, reaktivní artritida, dermatosa s akutními zánětlivými složkami, mrtvice, tepelné poškození, hemodialýza, leukaferesa, ulcerativní kolitida, nekrotizující enterokolitida a syndrom související s transfuzí granulocytů) a stavy vyplývající z odpovědi specifického imunitního systému u savce (například psoriáza, odmítnutí transplantátu orgánu/tkáně, reakce štěpu proti hostiteli a autoimunitní choroby zahrnující Raynaudův syndrom, autoimunitní thyroiditida, dermatitida, mnohočetná skleróza, revmatická artritida, insulin-dependentní diabetes mellitus, uveitida, zánětlivé střevní onemocnění včetně Crohnovy choroby a ulcerativní kolitidy a systémový lupus erythematosus). Tyto sloučeniny lze použít při léčbě astmatu nebo jako pomocný prostředek pro minimalizaci toxicity při cytokinové terapii při léčení nádorů. Tyto sloučeniny lze použít při léčbě všech onemocnění, která lze v sou• · · ·
časné době léčit steroidní terapií. Tyto sloučeniny lze použít při léčbě těchto a dalších poruch samotné nebo spolu s jinými imunosupresivními či protizánětlivými prostředky.
V souladu s tímto vynálezem lze podávat sloučeninu obecného vzorce I před nástupem zánětu (pro potlačení očekávaného zánětu) nebo po zahájení zánětu. Při profylaktickém podávání se imunosupresivní sloučenina (sloučeniny) přednostně podává (podávají) předem před zánětlivou odpovědí či symptomem (například při nebo krátce po orgánové či tkáňové transplantaci, avšak před jakýmikoliv symptomy odmítnutí orgánu). Profylaktické podávání sloučenin obecného vzorce I brání či zeslabuje následnou zánětlivou odpověď, jako je například odmítnutí transplantovaného orgánu či tkáně atd. Podání sloučeniny obecného vzorce I zeslabuje jakýkoliv současný zánět (jako je například odmítnutí transplantovaného orgánu či tkáně).
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat pro jakákoliv z použití, která se zde popisují, jakýmikoliv vhodnými prostředky, například perorálně, jako ve formě tablet, tobolek, granulí či prášků, sublingválně, bukálně, parenterálně subkutánní, intravenózní, intramuskulární či intrasternální injekcí či infúzí (například ve formě injekčních vodných či nevodných roztoků nebo suspenzí), nasálně, včetně podávání na nosní sliznice, jako při použití inhalačních spreji, lokálně ve formě krému či masti nebo rektálně ve formě čípků, v prostředcích dávkových jednotek obsahujících netoxické farmaceuticky přijatelné vehikulum či zřeďovací prostředek. Tyto sloučeniny lze například podávat ve formě vhodné pro okamžité uvolňování nebo retardované uvolňování. Okamžitého či retardovaného uvolňování lze dosáhnout použitím vhodných farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny nebo, zejména v případu retardovaného uvolňování, použitím zaříze86 ní, jako jsou subkutánní implantáty či osmotická čerpadla. Tyto sloučeniny lze též podávat liposomálně.
Příklady přípravku pro perorální podávání zahrnují suspenze, které mohou například obsahovat mikrokrystalickou celulosu pro zajištění objemnosti, kyselinu alginovou nebo alginát sodný jako suspenzační prostředek, methylcelulosu jako prostředek pro zvýšení viskozity a sladidla či příchutě jako jsou ty, které jsou známy v oboru, a tablety s retardovaným uvolňováním, které mohou obsahovat například mikrokrystalickou celulosu, dikalcium-fosfát, škrob, stearát hořečnatý a/nebo laktosu a/nebo další pomocné látky, pojivá, prostředky pro zvětšení objemu, rozvolňovadla, zřeďovací prostředky a maziva jako jsou ty, které jsou známy v oboru. Sloučeniny obecného vzorce I lze též dodávat ústní dutinou sublingválním a/nebo bukálním podáváním. Příklady forem, které lze použít, jsou lité tablety, lisované tablety nebo lyofilizované tablety. Příklady prostředků zahrnují ty, ve kterých se sloučenina (sloučeniny) podle tohoto vynálezu formuluje s rychle rozpustnými zřeďovacími prostředky, jako jsou mannitol, laktosa, sacharosa a/nebo cyklodextriny.
V těchto prostředcích mohou být též vysokomolekulární pomocné látky, jako jsou celulosy (avicel) nebo polyethylenglykoly (PEG). Tyto formulace mohou též zahrnovat pomocnou látku pro zajištění adheze ke sliznici, jako je hydroxypropylcelulosa (HPC), hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), natrium-karboxymethylcelulosa (SCMC), maleinanhydrid ve formě kopolymeru (například Gantrez) a prostředky pro regulaci uvolňování, jako je polyakrylový kopolymer (například Carbopol 934). Maziva, leštící prostředky, příchutě, barviva a stabilizátory lze rovněž podávat pro snadné zhotovení a užívání.
Příklady prostředků pro nosní aerosolové či inhalační ·· podávání zahrnují roztoky ve fyziologickém roztoku, které obsahují například benzylalkohol nebo další vhodné konzervační prostředky, promotry absorpce pro zvýšení biologické dostupnosti a/nebo další solubilizační či dispergační prostředky jako jsou ty, které jsou známy v oboru.
Příklady prostředků pro parenterální podávání zahrnují injekční roztoky či suspenze, které mohou například obsahovat vhodné netoxické, parenterálně přijatelné zřeďovací prostředky či rozpouštědla, jako je mannitol, 1,3-butandiol, voda, Ringerův roztok, izotonický roztok chloridu sodného či další dispergační nebo smáčecí a suspenzační prostředky včetně syntetických mono- nebo diglyceridů a mastných kyselin, včetně kyseliny olejové nebo kremaforu.
Příklady prostředků pro rektální podávání zahrnují čípky, které rovněž mohou například obsahovat vhodnou nedráždivou pomocnou látku, jako je kakaové máslo, syntetické glyceridové estery nebo polyethylenglykoly, které jsou tuhé při běžných teplotách, avšak tají a/nebo se rozpouštějí v rektální dutině s uvolňováním léku.
Příklady prostředků pro lokální podávání zahrnují nosič pro lokální prostředky, jako je Plastibase {minerální olej gelatinizovaný s polyethylenem).
Účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu může stanovit ten, kdo má běžnou zkušenost v oboru a zahrnuje například dávková množství pro dospělého člověka od zhruba 1 do 100 (například 15) mg/kg tělesné hmotnosti účinné složky denně, které se může podávat v jedné dávce nebo ve formě jednotlivých dílčích dávek, například jedenkrát až čtyřikrát denně. Je třeba si uvědomit, že specifická dávková hladina ·· ··«· a frekvence podávání pro kterýkoliv konkrétní subjekt se může měnit a závisí na řadě faktorů včetně aktivity specifické použité sloučeniny, metabolické stability a délky působení sloučeniny, na druhu, věku, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a dietě subjektu, režimu a způsobu podávání, rychlosti vylučování, kombinaci léků a závažnosti daného stavu. Preferované subjekty pro léčení zahrnují živočichy, nejpreferovaněji savčí druhy, jako jsou lidé, a domácí zvířata, jako jsou psi, kočky a podobně při stavech, které souvisejí s NHR.
Jak se popisuje výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít samotné nebo ve vzájemné kombinaci a/nebo s dalšími vhodnými terapeutickými prostředky použitelnými při léčení stavů, které souvisejí s NHR, například s některým antibiotikem či další farmaceuticky účinnou látkou.
Sloučeniny podle tohoto -vynálezu lze například kombinovat s promotory růstu jako je, avšak bez omezení, TRH, diethylstilbesterol, theofylin, enkefaliny, prostaglandiny řady E, sloučeniny popsané v US patentu č. 3 239 345, například zeranol a sloučeniny popsané v US patentu č.
036 979, sulbenox nebo peptidy popsané v US patentu č.
411 890.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též používat v kombinaci s látkami způsobujícími vylučování růstového hormonu, jako je GHRP-6, GHRP-1 (jak se popisuje v US patentu č . 4 411 890 a publikacích WO 89/07110 a WO 89/07111), GHRP-2 (jak se popisuje ve WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer) a B-HT920 nebo s faktorem uvolňujícím růstový hormon a jeho analogy nebo s růstovým hormonem a jeho analogy nebo somato·· ··*· mediny včetně IGF-1 a IGF-2 nebo s alfa-adrenergními agonisty, jako jsou klonidinoví či serotoninoví 5-HTd agonisté, jako je sumatriptan, nebo prostředky inhibujícími somatostatin či jeho uvolňování, jako je fysostigmin a pyridostigmin. Další použití sloučenin podle tohoto vynálezu je v kombinaci s parathormonem, PTH(l-34) nebo bifosfonáty, jako je MK-217 (alendronát).
Další použití sloučenin podle tohoto vynálezu.je v kombinaci s estrogenem, testosteronem, s některým selektivním modulátorem receptorů estrogenu, jako je tamoxifen nebo raloxifen, nebo s dalšími modulátory receptorů androgenu, jako popisují J. P. Edwards a kol., Bio. Med. Chem.
Let., 9, 1003-1008 (1999) a L. G. Hamann a kol., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999).
Další použití sloučenin podle tohoto vynálezu je v kombinaci s antagonisty progesteronových receptorů (PRA), jako je levonorgestrel, medroxyprogesteron-acetát (MPA).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít samotné nebo v kombinaci navzájem a/nebo s jinými modulátory receptorů hormonů jádra nebo s dalšími terapeutickými prostředky použitelnými při léčení výše popsaných poruch včetně antidiabetických prostředků, antiosteoporotických prostředků, prostředků proti obezitě, protizánětlivých prostředků, prostředků proti úzkosti, antidepresiv, antihypertenzních prostředků, prostředků proti funkci destiček, antitrombotických a trombolytických prostředků, kardiálních glykosídů, prostředků snižujících cholesterol/lipidy, antagonistů mineralokortikoidových receptorů, fosfodiesterasových inhibitorů, inhibitorů protein tyrosin kinasy, thyroidových mimetik
(včetně agonistů thyroidových receptorů), anabolických prostředků, látek pro léčení HIV nebo AIDS, látek použitelných při léčení Alzheimerovy choroby a dalších poruch rozpoznávání, látek použitelných při léčení poruch spánku, antiproliferačních prostředků a antitumorových prostředků.
Příklady vhodných antidiabetických prostředků pro použití v kombinaci s těmito sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují biguanidy (například metformin), inhibitory glukosidasy (například akarbosu), insuliny (včetně látek způsobujících vylučování insulinu a sensibilizátorů insulinu) , meglitinidy (například repaglinid), sulfonylmočoviny (například glimepirid), glyburid a glipizid), kombinace biguanid/glyburid (například GlucovanceR), thiazolidindiony (například troglitazon, rosiglitazon a pioglitazon), agonisty PPAR-alfa, agonisty PPAR-gama, duální agonisty PPAR alfa/gama, inhibitory SGLT2, inhibitory glykogen fosforylasy, inhibitory proteinu vázajícího mastné kysleiny (aP2) stejně tak jako ty, které se popisují v US patentové přihlášce č. 09/519 079 podané 6. března 2000, peptid-1 glukagonového typu (GLP-1) a inhibitory dipeptidyl peptidasy IV (DP4).
Příklady vhodných anti-osteoporotických prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují alendronát, risedronát, PTH, fragment PTH, raloxifen, kalcitonin, steroidní a nesteroidní antagonisty progesteronových receptorů, antagonisty ligandu RNAK, antagonisty receptorů vápenatých iontů, inhibitory TRAP, selektivní estrogenové receptorové modulátory (ŠERM), estrogen a inhibitory AP-l.
Příklady vhodných prostředků proti obezitě pro použi- 91 • 0 “0 0 « · 0 · * 'W 0 01
0*00 • · 0 • 0 0 0
00 tí v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují inhibitory aP2, jako jsou ty, které popisuje US patentová přihláška č. 09/519 079 podaná 6. března 2000, antagonisty PPAR gama, antagonisty PPAR delta, adrenergní agonisty beta 3, jako je AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) nebo CP331648 (Pfizer) nebo další známé beta 3 agonisty, jak popisuje US patent Č. 5 541 204, 5 770 615, 5 491 134,
776 983 a 5 488 064, inhibitor lipasy, jako je orlistat nebo ATL-962 (Alizyme), inhibitor zachycení serotoninu (a dopaminu) , jako je sibutramin, topiramát (Johnson & Johnson) nebo axokin (Regeneron), lék s thyroidovým receptorem beta, jako je ligand thyroidového receptoru, jak popisuje WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a GB98/284425 (KaroBio) a/nebo některý anorektický prostředek, jako je dexamfetamin, fentermin, fenylpropanolamin nebo mezindol.
Příklady vhodných protizánětlivých prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují prednison, dexamethason, EnbrelR, inhibitory cyklooxygenasy (to jest inhibitory COX-1 a/nebo COX-2, jako jsou NSAID, aspirin, indomethacin, ibuprofen, piroxikam, NaproxenR, CelebrexR, VioxxR, agonisty/antagonisty CTLA4-Ig, antagonisty ligandu CD40, inhibitory IMPDH, jako je mykofenolát (CellCeptR), antagonisty integrinu, antagonisty alfa-4 beta-7 integrinu, inhibitory buněčné adheze, antagonisty interferonu gama, ICAM-1, antagonisty faktoru nekrosy tumoru (TNF) (například infliximab, 0R1384), inhibitory syntézy prostaglandinu, budesonid, klofazimin, CNI-1493, antagonisty CD4 (například priliximab), inhibitory p38 mitogen-aktivované protein kinasy, inhibitory protein tyrosin kinasy (PTK), inhibitory IKK a léky pro léčení syndromu dráždivého střeva (například ZelmacR a Maxi-KR, jak se popisují v US patentu č. 6 184 231 Bl.
·· to to# · to ·
Příklady vhodných prostředků proti úzkosti pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují diazepam, lorazepam, buspiron, oxazepam a hydroxyzin pamoát.
Příklady vhodných antidepresiv pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují citalopram, fluoxetin, nefazodon, sertralin a paroxetin.
Příklady vhodných antihypertenzních prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují beta adrenergní blokátory, blokátory kanálů vápenatých iontů (L-typ a T-typ, například diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin a mybefradil), diuretika (například chlorthiazid, hydrochlorthiazid, flumethiazid,hydroflume thiazid, bendroflumethiazid, methylchlorthiazid, trichlormethiazid, polythiazid, benzthiazid, ethakrynovou kyselinu, trikrynafen, chlorthalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), reninové inhibitory, inhibitory ACE (například kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lisinopril), antagonisty receptorů AT-1 (například losartan, irbesartan, valsartan), antagonisty receptorů ET (například sitaxsentan, atrsentan a sloučeniny uveřejněné v US patentech č. 5 612 359 a 6 043 265), dvojité antagonisty ET/AII (například sloučeniny uveřejněné ve WO 00/01389), inhibitory neutrální endopeptidasy (NEP), inhibitory vasopepsidasy (dvojité inhibitory NEP-ACE) (například omapatrilát a gemopatrilát) a nitráty.
Příklady vhodných protidestičkových prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu ·· ♦· • * · · • · · • · ·· • · ···· ,··
zahrnují blokátory GPIIb/IIIa {například abciximab, eptifibatid, tirofibam), antagonisty P2Y12 (například klopidogrel, tiklopidin, CS-747), antagonisty tromboxanových receptorů (například ifetroban), aspirin a inhibitory PDE-III (například dipyridamol) s aspirinem nebo bez aspirinu.
Příklady vhodných kardiálních glykosidů pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují digitalis a ouabain. . Příklady vhodných prostředků snižujících cholesterol/lipidy pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují inhibitory HMG-CoA reduktasy (například pravastatin, lovastatin, atorvastatin, simvastatin), NK-104 (a.k.a. itavastatin nebo nisvastatin či nisbastatin) a ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatin nebo atavastatin či visastatin), inhibitory skvalen synthetasy, fibráty, sekvestranty žlučových kyselin, inhibitory ACAT, inhibitory MTP, lipooxygenasové inhibitory, inhibitory absorpce cholesterolu a proteinové inhibitory přenosu cholesterolových esterů (například CP-529414).
Příklady vhodných antagonistů receptorů mineralokortikoidů pro použití v kombinaci se sloučeninami podlé tohoto vynálezu zahrnují spironolakton a eplerinon.
Příklady vhodných fosfodiesterasových inhibitorů pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují inhibitory PDEIII, jako je cilostazol, a inhibitory PDEV, jako je sildenafil.
Příklady vhodných tyroidových mimetik pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují ·· ·« • · · · • * · • ··· · • ·
9 9.9 .99
··*· thyrotropin, polythyroid, KB-130015 a dronedaron.
Příklady vhodných analogických prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují testosteron, TRH diethylstilbesterol, estrogeny, β-agonisty, theofylin, anabolické steroidy, dehydroepiandrosteron, enkefaliny, prostaglandiny řady E, kyselinu retinovou a sloučeniny popisované v US patentu č. 3 239 345, například ZeranolR, US patentu č. 4 036 979, například Sulbenox^ nebo peptidy, jak popisuje US patent č. 4 411 890.
Příklady vhodných prostředků proti HIV nebo AIDS pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují sulfát indinaviru, sakvinavir, sakvinavir mesylát, ritonavir, lamivudin, zidovudin, kombinace lamivudinu se zidovudinem, zalcitabin, didanosin, stavudin a acetát megestrolu.
Příklady vhodných léků pro léčení Alzheimerovy choroby a rozpoznávacích poruch pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují donepezil, takrin, revastigmin, 5HT6, inhibitory gama sekretasy, inhibitory beta sekretasy, blokátory kanálů SK, blokátory Maxi-K a blokátory KCNQ.
Příklady vhodných léků pro léčení poruch spánku pro použití se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují melatoninové analogy, antagonisty melatoninových receptorů, agonisty ML1B a antagonisty receptorů GABA/NMDA.
Příklady vhodných protiproliferačních prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují cyklosporin A, paklitaxel, FK 506 a adriamycin.
- 95 ·· 4« ·» ···»
Příklady vhodných protitumorových prostředků pro použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu zahrnují paklitaxel, adriamycin, epothilony, cisplatinu a karboplatinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze dále použít v kombinaci s nutričními doplňky, jako jsou ty, které popisuje US patent č. 5 179 080, zejména v kombinaci s proteinem syrovátky nebo kasinem, aminokyselinami (jako je leucin, rozvětvené aminokyseliny a hydroxymethylbutyrát), s triglyceridy, vitaminy (například A, Ββ, B12, foliát, C, D a E) , minerály (například selen, hořčík, zinek, chrom, vápník a draslík), karnitinem, kyselinou lipoovou, kreatinem a koenzymem Q-10.
Navíc lze sloučeniny podle tohoto vynálezu použít v kombinaci s terapeutickými prostředky užívanými při léčbě sexuální dysfunkce včetně, avšak bez omezení, inhibitorů PDE5, jako je sildenafil nebo IC-351, s některým antiresorpčním prostředkem, s náhradními hormonovými terapiemi, s analogy vitaminu D, kalcitoninem, s vápníkovými doplňky, K inhibitory cathepsinu, MNP inhibitory, vitronektinem, s receptorovými antagonisty, Src SHz antagonisty, s inhibitory vaskulární H^-ATPasy, agonisty receptorů progesteronu, s ipriflavonem, fluoridem, s antagonisty RANK, s PTH a jeho analogy a fragmenty, Tibolonem, HMG-CoA reduktasovými inhibitory, ŠERM, p38 inhibitory, prostanoidy, se 17.beta hydroxysteroidovými dehydrogenasovými inhibitory a Src kinasovými inhibitory .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít v kombinaci s mužskými antikoncepčními prostředky, jako je nanoxynol 9, nebo s terapeutickými prostředky pro léčbu ztráty vlasů, jako je minoxidil a finasterid nebo s chemoterapeu•0 00·0
0·· 0 0 ···· 00 • 0 0·· · 0
·· 0··0 • 0 • · 0 0 00 00 tickými prostředky, jako jsou agonisté LHRH.
Pro své preferované protinádorové a antiangiogenní působení se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou podávat samotné či v kombinaci s jinými protinádorovými a cytotoxickými prostředky a léky použitelnými při léčení rakoviny či dalších proliferačních onemocnění, například v případech, kdy druhý lék má stejný nebo rozdílný mechanismus působení ve srovnání se sloučeninami obecného vzorce I. Případy skupiny protinádorových a cytotoxických prostředků použitelných v kombinaci s těmito sloučeninami zahrnují, avšak bez omezení, alkylační prostředky, jako jsou dusíkaté yperity, alkylsulfonáty, nitrosomočoviny, ethyleniminy a triazeny, antimetabolity, jako jsou foliátoví antagonisté, purinové analogy a pyrimidinové analogy, antibiotika, jako jsou antracykliny, bleomyciny, mitomycin, daktinomycin a plikamycin, enzymy, jako je L-asparaginasa, farnesyl-protein transferasové inhibitory, 5a reduktasové inhibitory, inhibitory 17S-hydroxysteroid dehydrogenasy typu 3, hormonální prostředky, jako jsou glukokortikoidy, estrogeny/antiestrogeny, androgeny/antiandrogeny, progestiny a antagonisté uvolňování luteinizačního hormonu, okreotid-acetát, prostředky pro narušení mikrotubulů, jako jsou ekteinascidiny nebo jejich analogy a deriváty, prostředky stabilizující mikrotubuly, jako jsou taxany, například paklitaxel (TaxolR), docetaxel (TaxoterelR) a jejich analogy a epothilony, jako jsou epothilony A-F a jejich analogy, produkty rostlinného původu, jako jsou alkaloidy vinca, epipodofylotoxiny, taxany a topoisomerasové inhibitory, prenyl-protein transferasové inhibitory a různé prostředky, jako je hydroxymočovina, prokarbazin, mitotan, hexamethylmelamin, koordinační komplexy platiny, jako je cisplatina a karboplatina a další látky používané jako protinádorové a cytotoxické prostředky, jako jsou modifikátory • · • · · *
biologické odpovědi, růstové faktory, imunomodulátory a monoklonální protilátky. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též použít ve spojení s radiační terapií.
Reprezentativní příklady těchto skupin protinádorových a cytotoxických prostředků zahrnují, avšak bez omezení, hydrochlorid mechlorethaminu, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, thiotepa, dakarbazin, methotrexát, thioguanin, merkaptopurin, fludarabin, pentastatin, kladribin, cytarabin, fluoruracil, hydrochlorid doxorubicinu, daunorubicin, idarubicin, bleomycin-sulfát, mitomycin C, aktinomycin D, safraciny, saframyciny, chinokarciny, diskodermolidy, vinkristin, vinblastin, vinorelbin-tartarát, etoposid, etoposid-fosfát, teniposid, paklitaxel, tamoxifen, estramustin, sodnou sůl estramustin-fosfátu, flutamid, buserelin, leuprolid, pteridiny, diynesy, levamisol, aflakon, interferon, interleukiny, aldesleukin, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoin, hydrochlorid irinotekanu, betamethoson, hydrochlorid gemcitabinu, altretamin a topoteku a kterékoliv jejich deriváty.
Preferované látky z těchto skupin jsou, avšak bez omezení, paklitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicin, karminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexát, methopterin, mitomycin C, ekteinascidin 743 nebo porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podofylotoxin nebo podofylotoxinové deriváty jako je etoposid, etoposid-fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin a leurosin.
Příklady protinárových a dalších cytotoxických prostředků zahrnují následující epothilonové deriváty, jak • · · ·
se popisují v německém patentu č. 4138042.8, v publikacích WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO
99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO
99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO
99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO
99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485, cyklin-dependentní kinasové inhibitory, které se popisují ve WO 99/24416 (viz též US patent č. 6 040 321) a prenyl-proteinové transferasové inhibitory, které se popisují ve WO 97/30992 a WO 98/54966 a prostředky jako jsou ty, které se genericky a specificky popisují v US patentu č. 6 011 029 (sloučeniny, pro které lze použít US patent spolu s kterýmikoliv modulátory NHR včetně, avšak bez omezení, sloučenin podle tohoto vynálezu), jako jsou AR modulátory, ER modulátory, modulátory LHRH nebo současně s chirurgickou kastrací, zejména při léčení karcinomu).
Kombinace podle tohoto vynálezu lze též formulovat nebo spolu podávat s dalšími terapeutickými prostředky, které se volí pro jejich konkrétní použitelnost v lékové terapii v souvislosti s výše popsanými stavy. Například lze sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovat spolu s prostředky pro prevenci nevolnosti, přecitlivělosti a žaludeční dráždivosti, jako jsou antiemetika a H^ a H2 antihistaminika.
Pokud jde o léčbu karcinomu, používají se sloučeniny podle tohoto vynálezu nejlépe samotné nebo v kombinaci s protinádorovými typy léčení, jako je radiační terapie, a/nebo s cytostatiky a/nebo cytotoxickými prostředky, jako jsou, avšak bez omezení, DNA interaktivní prostředky, jako je cisplatina nebo doxorubicin, s inhibitory farnesyl protein transferasy, jako jsou ty, které popisuje US patent č.
• ·
011 029, s inhibitory topoisomerasy II, jako je etoposid, s inhibitory topoisomerasy I, jako je CPT-ll nebo topotekan, s prostředky stabilizujícími tubulin, jako je paklitaxel, docetaxel, další taxany či epothilony, s hormonálními prostředky, jako je tamoxifen, s inhibitory thymidilát synthasy, jako je 5-fluoruracil, s antimetabolity, jako je methotrexát, s antiangiogenními prostředky, jako je angiostatin, ZD6474, ZD6126 a komberstatin A2, s kinasovými inhibitory, jako jsou her2 specifické protilátky, Iressa a CDK inhibitory, s histon deacetylasovými inhibitory, jako je CI-994 a MS-27-275. Tyto sloučeniny se též mohou kombinovat s prostředky potlačujícími tvorbu cirkulujícího testosteronu, jako jsou agonisté či antagonisté LHRH, nebo s chirurgickou kastrací.
Známé způsoby terapie pokročilého karcinomu prostaty zahrnují například úplnou androgenovou ablační terapii, při které se růst tumoru potlačuje řízením dodávky androgenu do prostatických tkání chemickou kastrací. Kastrace slouží pro inhibici tvorby cirkulujícího testosteronu (T) a dihydrotestosteronu (DHT) s následujícím podáním antagonistů androgenových receptorů (AR) (které inhibují funkci T/DHT odvozenou od přeměny cirkuluj ících androgenových prekurzorů na T/DHT v prostatické tkáni). Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít jako antagonisty AR při úplné ablační terapii, spolu nebo v kombinaci s jinými antagonisty AR, jako je Flutamid, Kasodex, Nilutamid nebo acetát Cyproteronu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít .jako adjuvantní léčbu při chirurgickém zákroku.
Další použití těchto sloučenin je v kombinaci s terapií protilátkami, jako je, avšak bez omezení, terapie proti• · · · ·
- 100 látkami proti PSCA. Další použití je v souladu s vakcinou/imunomodulačními prostředky pro léčbu karcinomu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít v souladu se způsoby popsanými v US předběžné patentové přihlášce č. 60/284 438 nazvané Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use podané 18. dubna 2001 Markem E. Salvatim a kol. (číslo rejstříku LD0250(PSP) a tato předběžná patentová přihláška se zde zahrnuje jako celek formou odkazu (včetně, avšak bez omezení, odkazu na všechny specifické sloučeniny v rámci obecného vzorce I tohoto vynálezu) a v US patentové přihlášce č.
_ (nepřiděleno), nazvané Selective Androgen Receptor
Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use podané 20. června 2001 Markem E. Salvatim a kol. (č. rejstříku LD0250(NP), která se zde zahrnuje jako celek formou odkazu (včetně, avšak bez omezení, odkazu na všechny specifické sloučeniny v rámci obecného vzorce I tohoto vynálezu) .
V racemických směsích sloučenin podle tohoto vynálezu může být například jeden enantiomer plným antagonistou AR, zatímco druhý může být antagonistou AR v tkáni tumoru a nevykazovat žádnou aktivitu nebo vykazovat agonistickou aktivitu v netumorové tkáni obsahující androgenový receptor.
Výše popsané další terapeutické prostředky při použití v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu lze použít například v množstvích popisovaných v Physicians'
Desk Reference (PDR) stejně tak jako v množstvích jinak stanovených tím, kdo má běžnou zkušenost v oboru.
Následující stanovení lze provádět při určování akti101 vity sloučeniny jako modulátoru NHR. Preferují se sloučeniny s aktivitou vyšší než 20 μπι pro vazbu či transaktivaci ve kterékoliv z těchto analýz. Různé sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují AR modulační aktivitu při transaktivační eseji a při standardních esejích vazby AR, jak se popisuje dále.
Transaktivační stanovení
AR specifické stanovení
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují v transaktivačních stanoveních přeneseného reporterového konstruktu a s použitím endogenního androgenového receptoru hostitelských buněk. Transaktivační stanovení poskytuje způsob identifikace funkčních agonistů a parciálních agonistů, kteří napodobují nebo antagonistů, kteří inhibují účinek nativních hormonů, v tomto případě dihydrotestosteronu (DHT). Toto stanovení lze použít pro předpovězení aktivity in vivo, nebot existuje dobrá korelace v obou řadách údajů. Viz například sdělení T. Berger a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), jehož popis se zde zahrnuje formou odkazu.
Pro transaktivační stanovení se uvede reportérový plasmid transfekcí (postup pro indukci buněk k převzetí cizích genů) do příslušných buněk. Tento reportérový plasmid obsahující cDNA pro reportérový protein, jako je vylučovaná alkalická fosfatasa (SEAP), řízený prostata - specifickými antigenovými (PSA) vzestupnými sekvencemi s obsahem androgen-responsivních elementů (ARE). Tento reportérový plasmid působí jako reportér pro transkripci modulující aktivitu AR. Proto tento reportér působí jako náhrada produktů (mRNA a poté proteinu) normálně exprimovaných genem
- 102 • · ··*· ·· ··· ·
pod kontrolou AR a jeho nativního hormonu. Pro detekci antagonistů se transaktivační stanovení provádí za přítomnosti konstantní koncentrace přirozeného hormonu AR (DHT), která indukuje definovaný reportérový signál. Vzrůstající koncentrace suspektního antagonisty snižují reportérový signál (například tvorba SEAP). Na druhé straně expozice buněk po transfekci vzrůstajícím koncentracím suspektního agonisty zvýší tvorbu reporterového signálu.
V tomto stanovení se obdrží buňky LNCaP a MDA 453 z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a udržují se v prostředí RPMI 1640 nebo DMEM s 10 % fetálního bovinního séra (FBS, Gibco). Příslušné buňky se přechodně podrobí transfekci elektroporaci podle optimalizovaného způsobu popsaného Heiserem, Methods Mol. Biol., 130. 117 (2000) s pSEAP2/PSA540/enhancerovým reportérovým plasmidem. Tento reportérovy plasmid se tvoří následujícím způsobem: komerční humánní placentální genomová DNA se používá pro tvorbu fragmentu způsobem Polymerase Cycle Reaction (PCR) obsahujícího místo BglII (poloha 5284) a místo Hind III v poloze 5831 humánního prostata - specifického antigenového promotoru (č. U37672), Schuur a kol., J. Biol. Chem., 271 (12), 7043-7051 (1996). Tento fragment se subklonuje do pSEAP2/bázický (Clontech), předběžně digerovaný s BglII a HindlII pro tvorbu konstruktu pSEAP2/PSA540. Poté se fragment nesoucí fragment lidské PSA vzestupné sekvence mezi polohami -5322 a -3873 amplifikuje způsobem PCR z humánní placentální genomové DNA. Místa Xhol a BglII se zavedou primery. Výsledný fragment se subklonuje do pSEAP2/PSA540, digeruje Xhol respektive BglII pro vytvoření konstruktu pSEAP2/PSA540/enhancer. Buňky LNCaP a MDA 453 se sbírají v médiu s FBS vyčištěným 10% aktivním uhlím. Každá buněčná suspenze se rozdělí do dvou kyvet Gene Pulser Cuvetts (Bio-Rad), přidá se
0···
- 103 k ní 8 gg reporterového konstruktu a provede se elektroporace s použitím Bio-Rad Gene Pulser při 210 V a 960 gF. Po transfekcích se buňky promyjí a inkubují médii obsahujícími fetální bovinní sérum vyčištěné aktivním uhlím za nepřítomnosti (blank) nebo přítomnosti (kontrola) l nM dihydrotestosteronu (DHT, Sigma Chemical) a za přítomnosti či nepřítomnosti antiandrogenního bikalutamidu či sloučenin podle tohoto vynálezu v koncentracích od 10“χθ do AO-5 M (vzorek). Pro všechny vzorky se použijí dvojice. Zředění sloučenin se provádějí na laboratorní pracovní stanici Biomek 2000. Po 48 h se frakce supernatantu analyzuje ohledně aktivity SEAP s použitím Phospha-Light Chemiluminescent Reportér Gene Assay System (Tropix, lne.). Životnost zbývajících buněk se stanoví s použitím CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (MTS Assay, Promega). Ve stručnosti se přidá k buňkám směs tetrazoliové sloučeniny [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-karboxymethoxyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolium, vnitřní sůl, MTS] a činidla vázajícího elektrony (fenazin-methosulfát, PMS). MTS (Owensovo činidlo) se podrobí redukci buňkami na formazan, který je rozpustný v médiu tkáňové kultury a proto lze jeho absorbanci při 490 nm měřit přímo z 96 jamkových misek bez dalšího zpracování.Množství formazanového produktu změřené na základě absorbance při vlnové délce 490 nm je přímo úměrné počtu živých buněk v kultuře. Pro každé opakování se čtení SEAP normalizuje hodnotou Abs490 odvozenou z analýzy MTS. Pro antagonistický režim se vypočítá % inhibice jako % inhibice = 100 x (1 - [průměrná kontrola - průměrný blank/průměrný vzorek - průměrný blank])
Data se vynášejí do grafu a koncentrace sloučeniny inhibující 50 % normalizované SEAP se vyjádří kvantitativně <IC ) .
• · · · φ ·
- 104
Pro agonistický režim se % kontroly považuje za účinek testované sloučeniny ve srovnání s maximálním účinkem pozorovaným s přirozeným hormonem, v tomto případě DHT a vypočítá se jako % kontroly = 100 x průměrný vzorek - průměrný blank/průměrná kontrola - průměrný blank
Data se vynášejí do grafu a koncentrace sloučenin aktivující na hladiny 50 % normalizované SEAP pro kontrolu se vyjádří kvantitativně (EC ).
Analýza specifičnosti GR
Použitý reporterový plasmid obsahuje cDNA pro reporterový SEAP protein, jak se popisuje pro AR specifický transaktivační rozbor. Exprese reporterového SEAP proteinu se kontroluje sekvencemi dlouhého terminálního opakování myšího viru tumoru mamy (MMTV LTR) obsahujícího tři elementy hormonální odpovědi (HRE), které lze regulovat GR i PR, viz například G. Chalepakis a kol., Cell, 53(3), 371 (1988). Tento plasmid se podrobí transfekci do buněk A549, které exprimuj i endogenní GR pro obdržení GR specifického transaktivačního rozboru. Buňky A549 se obdrží od American Type Culture Collection (Rockville, MD) a udržují se v RPMI 1640 obohaceném 10 % fetálního bovinního séra (FBS, Gibco). Stanovení GR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu je stejné, jako se popisuje pro AR specifické transaktivační stanovení s tím rozdílem, že DHT se nahradí 5 nM roztokem dexamethasonu (Sigma Chemicals), specifického agonisty GR. Stanovení GR specifické agonistické aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu se provede tak, jak se
9 99 99
99 9
99
9 9 9 »· · « » 9 ·♦·♦*» 9 9 9 • 9 99 · 9 99 99 · * • «·«» 9 · 9 9
999999 99 · 9 9 99
- 105 popisuje pro AR transaktivační esej, při které se měří aktivace GR specifického reporterového systému přídavkem zkoušené sloučeniny za nepřítomnosti známého GR specifického agonistického ligandu.
PR specifické stanovení
Použitý reporterový plasmid obsahuje cDNA pro reporterový SEAP protein, jak se popisuje pro AR specifické transaktivační stanovení. Exprese reporterového SEAP proteinu se kontroluje sekvencemi dlouhého terminálního opakování viru myšího tumoru mléčné žlázy (MMTV LTR), který obsahuje tři hormon-responsivní elementy (HRE), které lze regulovat GR i PR. Tento plasmid se přenese transfekcí do T47D exprimující endogenní PR pro obdržení PR specifického transaktivačního stanovení. Buňky T47D se obdrží od American Type Culture Colleciton (Rockville, MD) a udržují v médiu DMEM doplněném 10 % fetálního bovinního séra (FBS, Gibco). Stanovení PR specifické antagonistické aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu je stejné, jako se popisuje pro AR specifické transaktivační stanovení s tím rozdílem, že DHT se nahradí 1 nM roztokem Promegastonu (NEN), specifického agonisty pro PR. Stanovení PR-specifické agonistické aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu se provede podle popisu pro AR transaktivační stanovení, při kterém se měří aktivace PR-specifického reporterového systému přídavkem zkoušené látky za nepřítomnosti PR specifického agonistického ligandu .
Stanovení vazby AR
Pro stanovení vazby celými buňkami se lidské buňky LNCaP (mutantní AR T877A) nebo MDA 453 (AR přirozeného typu) • 4 44 4· 444)4 44 4444 ·4·« 4 4 4 i> · Λ «44 44 · 44*
106 v 96 jamkových mikrotitračních miskách obsahujících RPMI 1640 nebo DMEM s 10 % CA-FBS čištěného aktivním uhlím (Cocaleco Biologicals) inkubují při teplotě 37 °C pro odstranění veškerých endogenních ligandů, které se mohou spojovat do komplexu s receptorem v buňkách. Po 48 h se provede bud' saturační analýza pro stanovení K pro triciovaný dihydrotestosteron [3H]-DHT nebo kompetitivní stanovení vazby pro vyhodnocení schopnosti zkoušených látek konkurovat s [3H]-DHT. Pro saturační analýzu se k buňkám přidají média (RPMI 1640 nebo DMEM - 0,2 % CA-FBS) obsahující [3H]-DHT (v koncentracích od 0,1 nM do 16 nM) v nepřítomnosti (celková vazba) nebo v přítomnosti (nespecifická vazba) 500 násobného molárního přebytku neznačeného DHT. Po 4 h při teplotě 37 °C se odebere alikvót celkového vazebného média při každé koncentraci [3H]-DHT pro určení množství volného [3H]-DHT. Zbývající média se odstraní, buňky se promyjí třikrát PBS a sbírají na deskách UniFilter GF/B (Packard), přidá se scintilační kapalina Microscint (Packard) a měří se četnost impulsů desek na Top-Counter (Packard) pro vyhodnocení množství vázaného [3H]-DHT.
Pro saturační analýzu se definuje rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou jako specifická vazba. Specifická vazba se hodnotí Scatchardovou analýzou pro stanovení Ka pro [3H]-DHT. Viz například D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide: v J. Langon a J. J. Clapp, redakce, Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., lne., New York, str. 45-99 (1981) a tento popis se zde zahrnuje jako celek formou odkazu.
Pro kompetitivní studie se k buňkám přidají média obsahující 1 nM [3H]-DHT a sloučeniny podle vynálezu (zkoušené látky) v koncentracích od 10-1° do 10“5 M. Každý vzorek
107 se analyzuje dvakrát. Po 4 h při 37 °C se buňky promyjí, sbírají a četnost impulsů se měří, jak se popisuje výše. Údaje se vynášejí jako množství [3H]-DHT (% kontroly v nepřítomnosti zkoušené látky) nad rozmezí křivky dávkové odpovědi pro danou sloučeninu. Koncentrace zkoušené látky, která inhibuje 50 % množství [3H]-DHT vázaného v přítomnosti kompetitivního ligandu se vyjádří kvantitativně (ICso) po transformaci log-logit. Hodnoty K se stanoví použitím Cheng-Prusoffovy rovnice na hodnoty ICso, kde
IC
O κ =----------------------------T (1 + (3H-DHT)/K4 pro (3H-DHT)
Po korekci na nespecifickou vazbu se stanoví hodnoty IC . ICso se definuje jako koncentrace kompetitivního ligandu potřebná ke snížení specifické vazby o 50 %. Hodnoty Kd pro [3H]-DHT pro MDA 453 a LNCaP jsou 0,7 respektive 0,2 nM.
Stanovení proliferace buněk lidské prostaty
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují (zkoušené látky) na proliferaci linií buněk nádoru lidské prostaty. Pro tento účel se buňky MDA PCa2b, buněčná linie odvozená od metastáz pacientů, u kterých se nezdařila kastrace, Navone a kol., Clin. Cancer Res., 3., 2493-2500 (1997) inkubují za přítomnosti nebo bez přítomnosti zkoušených látek po dobu 72 h a množství [3H] -thymidinu inkorporovaného do DNA se vyjádří kvantitativně jako způsob určení počtu buněk a tedy proliferace. Buněčná linie MDA PCa2b se udržuje v médiu BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty & Facility lne., MD) doplněném 10 % FBS. Pro stanovení se buňky nanášejí do potahovaných 96 jamkových misek a inkubují při teplotě 37 °C • · · · · to to to
108 v 10% FBS (čištěný aktivním uhlím)/BRFF-BMZERO (bez androgenů) . Po 24 h se buňky zpracují za nepřítomnosti (blank) nebo za přítomnosti 1 nM DHT (kontrola) nebo se zkoušenými látkami (vzorek) podle tohoto vynálezu v koncentracích od 10_1θ do 10_s M. Pro každý vzorek se použijí dvojice. Zředění sloučenin se provádějí na laboratorním zařízení Biomek 2000. Po 72 h se přidá 0,44 gCi [3H]-thymidinu (Amersham) na jamku a inkubuje se po dobu dalších 24 h s následnou tripsinizací, sbíráním buněk na filtrech GF/B. K filtrům se před počítáním na čítači Beckman TopCount přidává scintilační kapalina Micro-scint PS.
% inhibice se počítá jako % inhibice = 100 x (1 - [průměr - průměr /průměr - průměr ] ) vzorek c blank
Data se vynášejí do grafu a koncentrace sloučeniny inhibujicí 50 % inkorporace [3H]-thymidinu se vyjádří kvantitativně <IC5o>·
Transaktivační stanovení s buňkami myšího myoblastu C2C12
Používají se dvě funkční transaktivační stanovení pro určení účinnosti androgenových agonistů ve svalovém buněčném pozadí s použitím luciferasového reportéru. První způsob (ARTA Stable 1) používá buněčnou linii, Stable 1 (klon 72), která stabilně exprimuje krysí androgenový receptor plné délky, avšak vyžaduje přechodnou transfekci enhanceru/reporteru. Tato buněčná linie se odvozuje od buněk myšího myoblastu C2C12. Druhý způsob (ARTA Stable 2) používá buněčnou linii Stable 2 (klon 133) odvozenou od Stable 1, která stabilně exprimuje rAR i enhancerový/luciferasový reportér.
·· ··
- 109 Enhancerový/reporterový konstrukt použitý v tomto systému je pGL3/2XDR-l/luciferasa. 2XDR-1 se udává jako AR element specifické odpovědi v CV-1 buňkách, Brown a kol.,
The Journal of Biological Chemistry, 272. 8227-8235 (1997). Získává se náhodnou mutagenezí sekvence enhanceru konsensu AR/GR.
Způsob ARTA Stable 1
1. Buňky Stable 1 se nanášejí v 96 jamkovém formátu v množství 6000 buněk/jamka ve vysokoglúkosovém médiu DMEM bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat. č. 21063-029) s obsahem 10 % FBS zpracovaného aktivním uhlím a dextranem (HyClone kat. č. SH30068.02), 50 mM pufru HEPES (Gibco BRL, kat. č. 15630-080), lx MEM Na pyruvátu (Gibco BRL, kat. č. 11360-070), 0,5x antibiotikum-antimykotikum a 800 ^g/ml geneticinu (Gibco BRL, kat. č. 10131-035).
2. Po 48 h se provede transfekce s pGL3/2XDR-1/luciferasou s použitím LipofectAMINE Plus™ Reagent (Gibco BRL, kat. č. 10964-013). 5 ng/jamka pGL3/2XDR-l/luciferasové DNA a 50 ng/jamka DNA lososího spermatu (jako nosič) se zředí μΐ/jamka média Opti-MEM (Gibco BRL, kat. č. 31985-070). Přidá se 0,5 μΐ/jamka činidla Plus. Tato směs se inkubuje po dobu 15 min při teplotě místnosti. V oddělené nádobě se zředí 0,385 μΐ/jamka činidla LipofectAMINE 5 μΐ/jamka
Opti-MEM. Směs DNA se poté spojí se směsí LipofectAMINE a inkubuje po dobu dalších 15 min při teplotě místnosti.
V průběhu této doby se média z buněk odstraní a nahradí Opti-MEM 60 μΐ/jamka. Přidá se 10 μΐ/jamka transfekční směsi DNA/LipofectAMINE. Buňky se inkubují po dobu 4 h.
• ····· · · · · • · · · · · »····· · · · 4
- 110
3. Transfekční směs se z buněk odstraní a nahradí 90 μΐ média jako v bodu 1 výše.
4. Do každé jamky se umístí 10 μΐ/jamka příslušného zředění léku.
5. Po 24 h se použije Steady-Glo™ Luciferase Assay System pro detekci aktivity podle návodu výrobce (Promega, kat. č. E2520) .
Způsob ARTA Stable 2
1. Buňky Stable 2 se nanášejí v 96 jamkovém formátu v množství 6000 buněk/jamka ve vysokoglúkosovém médiu DMEM bez fenolové červeně (Gibco BRL, kat. č. 21063-029) s obsahem 10 % FBS zpracovaného aktivním uhlím a dextranem (HyClone kat. č. SH30068.02), 50 mM pufru HEPES (Gibco BRL, kat. č. 15630-080), lx MEM Na pyruvátu (Gibco BRL, kat. č. 11360-070), 0,5x antibiotikum-antimykotikum a 800 ^g/ml geneticinu (Gibco BRL, kat. č. 10131-035) a 800 /zg/ml Hygromycinu S (Gibco BRL, kat. č. 10687-010).
2. Po 48 h se médium z buněk odstraní a nahradí 90 μΐ čerstvého. Do každé jamky se umístí 10 μΐ/jamka příslušného zředění léku.
3. Po 24 h se použije Steady-GloTM Luciferase Assay System pro detekci aktivity podle pokynů výrobce (Promega, kat. č. E2520) .
Viz US patentová přihláška č. _ (nepřiděleno) nazvanou Cell Lines and Cell-BasedAssays for Identification of Androgen Receptor Modulators podanou 20. června 2001 Ja• ·
- 111 cekem Ostrowskim a kol. (číslo rejstříku D0177), která se zde zahrnuje jako celek formou odkazu.
Stanovení proliferace
Stanovení proliferace buněk myší mléčné žlázy
Schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu (zkoušených látek) modulovat funkci AR se stanoví testováním těchto látek v proliferační studii s použitím androgen-responsivní myší linie buněk mléčné žlázy odvozené od Shionogiho tumoru, Hiraoka a kol., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Stabilní AR-dependentní klony mateřské linie Shionogi se vytvoří pasážováním tumorových fragmentů obecnými způsoby, které původně popsali Tetuo a kol., Cancer Research, 25, 1168-1175 (1965) . Způsobem popsaným výše se izoluje jedna stabilní linie SC114, charakterizuje se a použije pro testování zkoušených látek. Buňky SC114 se inkubují za přítomnosti nebo bez přítomnosti zkoušených látek po dobu 72 h a množství [3H]-thymidinu inkorporovaného do DNA se vyjádří kvantitativně jako pomocný výsledek pro vyhodnocení počtu buněk a tedy rychlosti proliferace, jak popisují Suzuki a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 37, 559-567 (1990). Buněčná linie SC114 se udržuje v prostředí MEM s obsahem 10_® M testosteronu a 2 % DCC zpracovaného FCS. Pro stanovení se buňky přenášejí do 96 jamkových mikrodesek v udržovacím médiu a inkubují při teplotě 37 °C. Následujícího dne se médium vymění za médium bez séra [Ham F-12:MEM (1:1, objemový poměr) s obsahem 0,1 % BSA] za přítomnosti (antagonistický režim) nebo bez přítomnosti (agonistický režim) 10®
M testosteronu a zkoušených látek podle tohoto vynálezu o koncentracích od 10”10 do 10“5 M. Od každého vzorku se použijí dvojice. Zředění sloučenin se provádí na laboratoř-φ·β------—β<-----9 9-9 9-----9-9--·-·.·-·----- ..
• 9 · · · · · · · · ··· · · · · · · • 999 9999 ··· · < *99» · · · · *9 9 9 9 9 ··· 99 99
- 112 ním zařízení Biomek 2000. Po 72 h se přidá 0,44 μ<Ζί [3H] -thymidinu (Amersham) na jamku a inkubuje po dobu dalších 2 h s následnou tripsinizací a sbíráním buněk na filtrech GF/B. Přidá se scintilační kapalina Micro-scint PS a filtry se měří na citaci Beckman TopCount.
Pro antagonistický režim se % inhibice vypočítá jako % inhibice = 100 x (1 - [průměr - průměr /průměr - průměr ])
Data se vynášejí do grafu a koncentrace sloučeniny inhibujιοί 50 % inkorporace [3H]-thymidinu se vyjádří kvantitativně (IC ) .
Pro agonistický režim se % kontroly uvádí jako účinek zkoušené látky ve srovnání s maximálním účinkem pozorovaným s přirozeným hormonem, v tomto případě DHT, a vypočítá se jako % kontroly = 100 x (1 - [průměr - průměr /* * ·νζθχ·θ1< c blank průměr - průměr ])
Data se vynášejí do grafu a koncentrace sloučeniny inhibujιοί 50 % inkorporace [3H]-thymidinu se vyjádří kvantitativně (EC ) .
Stanovení in vitro pro měření GR indukované AP-1 transrepreStanovení AP-l je esej luciferasového reportéru prováděná na buňkách. A549 buňky obsahující endogenní glukokortikoidový receptor se podrobí stabilní transfekci s vazebným místem DNA AP-1 připojeným k liuciferasovému genu. Buňky se —···· - 113 potom pěstují v prostředí RPMI + 10 % fetálního telecího séra (zpracovaného aktivním uhlím) + penicilín/streptomycin s 0,5 mg/ml geneticinu. Buňky se nanášejí den před stanovením v množství zhruba 40000 buněk/jamka. V den stanovení se média odsají a do každé jamky se přidá 20 μΐ pufru pro stanovení [RPMI bez fenolové červeně + 10 % FCS (zpracovaného aktivním uhlím) + Pen/Strep]. Nyní se přidá 200 μΐ pufru pro eseje (kontroly) sloučenin podle tohoto vynálezu (zkoušené látky) (rozpuštěné v DMSO a přidávané v různých koncentracích) nebo dexámethasomu (100 nM v DMSO, pozitivní kontrola) . Misky se poté předem inkubují po dobu 15 min při teplotě 37 °C s následující stimulací buněk 10 ng/ml PMA. Poté se misky inkubují po dobu 7 h při teplotě 37 °C a dále se ke každé jamce přidá 40 μΐ luciferasového substrátu. Aktivita se měří analýzou v luminometru ve srovnání s kontrolními experimenty zpracovanými pufrem nebo dexamethasomem. Aktivita se určí jako % inhibice reporterového systému a srovnává s kontrolou s pufrem se samotným 10 ng/ml PMA. Kontrola, dexamethason o koncentraci slO μΜ obvykle potlačuje aktivitu o 65 %. Zkoušené látky vykazující inhibicí indukce PMA o 50 % nebo více při koncentraci zkoušené látky slO μΜ se považují za účinné.
Stanovení antagonistického působení na základě hmotnosti vlhké tkáně prostaty
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako AR antagonistů se zjišťuje na modelu nedospělých krysích samců uznávaným testem antiandrogenní aktivity dané sloučeniny, jak popisuje L. G. Hershberger a kol., Proč. Soc. Expt.
Biol. Med., 83, 175 (1953), P. C. Walsh a R. F. Gittes Inhibition of extratesticulal stimuli to prostatě growth in the castrated rat by antiandrogens, Endocrinology, 86, 624 ··> *·* ···· ·· '··'·'· •,··· · · · ·· · ······ ··· • «'··'·· · · ·« · · « · · · 9 · · · · ···· 9* ·· · ·· ··
114 (1970) a B. J. Furr a kol., ICI 176 224: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen, J. Endocrinol., 113. R-7-9 (1987) a tyto popisy se zde zahrnují formou odkazu .
Základem tohoto stanovení je skutečnost, že samčí pohlavní akcesorní orgány, jako je prostata a semenné váčky, hrají důležitou úlohu v reprodukční funkci. Tyto žlázy se stimulují k růstu a udržují se, pokud jde o jejich velikost a sekreční funkci, neustálou přítomností sérového testosteronu (T), což je hlavní sérový antigen (<95 %) tvořený Leydigovými buňkami ve varlatech pod kontrolou luteinizačního hormonu hypofýzy a hormonu stimulujícího folikuly (FSH). Testosteron se přeměňuje na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) v prostatě 5o?-reduktasou. Androgeny nadledvin rovněž přispívají zhruba 20 % celkového DHT v krysí prostatě ve srovnání se 40 % u muže stáří 65 let. L. Labrie a kol., Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Avšak toto není hlavní cesta, jelikož u zvířat i lidí kastrace vede k téměř kompletní involuci prostaty a semenných váčků bez současné adrenolektomie. Proto za normálních podmínek nadledviny nepodporují významný růst prostatické tkáně. M. C. Luke a D. S. Coffey The Physiology of Reproduction redakce K. Knobil a J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Jelikož jsou mužské pohlavní orgány tkáně, které vykazují největší odpověď na modulaci androgenní aktivity, užívá se tento model pro stanovení androgen-dependentního růstu pohlavních akcesorních orgánů u nedospělých kastrovaných krys.
Nedospělí krysí samci (10 až 20 d staré krysy Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawely) se kastrují pod metofanovou narkózou. 5 d po chirurgickém výkonu se tyto kastrované krysy (60 až 70 g, stáří 23 až 25 d) aplikují po dobu
444 4 4 4 · · · • ·
- 115
d. Zvířata dostávají subkutánně 1 mg/kg propionátu testosteronu (TP) v arašídovém oleji jako vehikulu a antiandrogenní zkoušené látky (sloučeniny podle tohoto vynálezu) se podávají perorálně sondou v roztoku/suspenzi 80 % PEG 400 a 20 % Tween 80 (PEGTTW). Zvířata dostávají (objem/hmotnost) 0,5 ml vehikula/100 g tělesné hmotnosti. Experimentální skupiny jsou následující:
1. Kontrolní vehikulum
2. Propionát testosteronu (TP) (3 mg/krysa/d, subkutánně)
3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, denně), uznávaný antiandrogen, jako referenční sloučenina.
4. Pro zjištění antagonistické aktivity se sloučenina podle tohoto vynálezu (zkoušená látka) podává (perorálně v PEGTW, denně) s TP (subkutánně jako ve skupině 2) v určitém dávkovém rozmezí.
5. Pro zjištění agonistické aktivity se sloučenina podle tohoto vynálezu (zkoušená látka) podává samotná (perorálně v PEGTW, denně) v určitém dávkovém rozmezí.
Na konci třídenního léčení se zvířata usmrtí a zváží se ventrální prostata. Pro srovnání údajů z různých experimentů se hmotnosti pohlavních orgánů nejprve standardizují na 100 g tělesné hmotnosti a vzrůst hmotnosti orgánu indukovaný TP se považuje za maximální vzrůst (100 %). Pro statistické zhodnocení se používá ANOVA a poté jednostranný Studentův či Fisherův exaktní test.
- 116 «·· · ·
Přírůstek a ztráta hmotnosti pohlavního orgánu odráží změny počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v krevním séru. Viz Y. Okuda a kol., 145. 188-191 (1991) a tato práce se zde zahrnuje formou odkazu. Proto je měření hmotnosti vlhkého orgánu dostatečné pro indikaci biologické aktivity androgenů a antagonisty androgenů. U nedospělých kastrovaných krys náhrada exogenních androgenů zvyšuje velikost semenných váčků a ventrální prostaty dávkově závislým způsobem.
Maximální vzrůst hmotnosti orgánu je 4x až 5x při dávce 3 mg/krysa/d testosteronu (T) nebo 1 mg/krysa/d propionátu testosteronu (TP) po dobu 3 d. Hodnoty ECso T a TP jsou zhruba 1 respektive 0,03 mg. Vzrůst hmotnosti VP a SV rovněž koreloval se vzrůstem sérové koncentrace T a DHT.
když podání T vykazuje 5x vyšší sérové koncentrace T a DHT h po subkutánní injekci než je tomu po podání TP, tyto vysoké hladiny rychle klesají. Oproti tomu sérové koncentrace T a DHT u zvířat léčených TP jsou dostatečně konzistentní v průběhu 24 h a proto TP ukazuje zhruba desetinásobnou až 30 násobnou účinnost oproti volnému T.
\t tomto modelu nedospělých kastrovaných krys se známý antagonista AR (Casodex) rovněž podává současně s 0,1 mg TP (Εϋθθ) s inhibicí testosteronem zprostředkovaného vzrůstu hmotnosti VP a SV dávkově dependentním způsobem. Antagonistické účinky jsou podobné při perorálním a subkutánním podávání. Sloučeniny podle tohoto vynálezu též vykazují AR antagonistickou aktivitu potlačením testosteronem zprostředkovaného vzrůstu hmotnosti ventrální prostaty a semenných váčků.
AR agonistické stanovení na základě hmotnosti vlhké tkáně levator ani & prostaty
117
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako agonistů AR se zjišúuje na modelu nedospělých krysích samců, což je uznávaný test anabolických účinků ve svalu a udržovacích účinků v pohlavních orgánech pro danou sloučeninu, jak popisuje L. G. Hershberger a kol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med.,
83. 175 (1953), B. L. Beyler a kol., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J. Amer. Med. Women's Ass., 23. 708 (1968), H. Fukuda a kol., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak. Ken. Nem., 14, 84 (1966) a tyto popisy se zde zahrnují formou odkazu.
Základ tohoto stanovení spočívá v dobře definovaném působení androgenních prostředků na udržování a růst svalových tkání a pohlavních akcesornich orgánů u zvířat a člověka. Androgenní steroidy, jako je testosteron (T), jsou dobře charakterizované ohledně své schopnosti udržovat svalovou hmotnost. Ošetřování zvířat či lidí po kastraci exogenním zdrojem T vede ke zvrácení svalové atrofie. Účinek T na svalovou atrofii v krysím svalu levator ani jsou dobře charakterizované. M. Masuoka a kol., Constant cell population in normál, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles Am. J. Anat., 119. 263 (1966), Z. Gori a kol., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data Bolí.Soc. Ital. Biol. Sper., 42, 1596 (1966), Z. Gori a kol., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations Bolí.Soc. Ital. Biol. Sper., 42, 1600 (1966), A. Boris a kol., Steroids 15, 61 (1970). Jak se popisuje výše, účinky androgenů na udržování samčích pohlavních akcesornich orgánů, jako je prostata a semenné váčky, jsou dobře popsané. Kastrace vede k rychlé
- -'g β--·-β ♦ '·-• · · • · · • · · · • · · · ·· ··
118 involuci a atrofii prostaty a semenných váčků. Tento účinek lze zvrátit exogenním přídavkem androgenů. Jelikož sval levator ani i samčí pohlavní orgány jsou tkáně vykazující nejvyšší odpověď na účinky androgenních prostředků, používá se tento model pro stanovení androgen-dependentního zvratu atrofie ve svalu levator ani a v akcesorních pohlavních orgánech nedospělých kastrovaných krys. Pohlavně dospělé krysy (200 až 250 g, stáří 6 až 8 měsíců, Sprague-Dawley, Harlan) pocházejí kastrované od dodavatele (Taconic). Krysy se rozdělují do skupin a ošetřují denně po dobu 7 až 14 d následujícím způsobem.
1. Kontrolním vehikulem.
2. Propionátem testosteronu (TP) (3 mg/krysa/d, subkutánně).
3. TP plus Casodex (podávání perorálně v PEGTW, denně), uznávaným antiandrogenem jako referenční sloučeninou.
4. Pro demonstraci antagonistické aktivity se sloučenina podle tohoto vynálezu (zkoušená látka) podává (perorálně v PEGTW, denně) spolu s TP (subkutánně jako při podávání ve skupině 2) v určitém rozmezí dávek.
5. Pro průkaz agonistické aktivity se sloučenina podle tohoto vynálezu (zkoušená látka) podává samotná (perorálně v PEGTW, denně) v určitém rozmezí dávek.
Na konci léčení trvajícího 7 až 14 d se zvířata utratí působením oxidu uhličitého a zváží se levator ani, semenný váček a ventrální prostata. Pro srovnání údajů z různých pokusů se hmotnost svalu levator ani a pohlavních orgánů t
-----------·><- ·τ*'»'φ'«( ----- '··' -♦♦··'♦« · φ · · · · » · * • «·* · · · · · · 0 · φ · · · φ · · · · • φ·· ·· ·· · ·· ··
119 nejprve normalizuje jako mg/100 g tělesné hmotnosti a vzrůst hmotnosti orgánu vyvolaný TP se považuje za maximální vzrůst (100 %). Pro statistickou analýzu se používá způsob super-anova (jednofaktorový).
Přírůstek a ztráta hmotnosti pohlavního orgánu odrážejí změny počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (obsah proteinu) v závislosti na koncentraci androgenu v krevním séru. Viz Y. Okuda a kol., J. Urol., 145. 188-191 (1991), popis se zde zahrnuje formou odkazu. Proto je zjištění hmotnosti orgánu dostatečné pro průkaz biologické aktivity androgenů a antagonistů androgenů. U nedospělých kastrovaných krys náhrada exogenními androgeny zvyšuje hmotnost levator ani a semenných váčků a prostaty dávkově závislým způsobem.
Maximální vzrůst hmotnosti orgánu je čtyřnásobný až pětinásobný při dávce testosteronu 3 mg/krysa/d nebo propionátu testosteronu 1 mg/krysa/d po dobu 3 d. ECso T a TP je zhruba 1 respektive 0,03 mg. Vzrůst hmotnosti ventrální prostaty a semenných váčků rovněž koreluje se vzrůstem koncentrace sérového T a DHT. I když podávání T vykazuje pětinásobné zvyšování sérové koncentrace T a DHT 2 h po subkutánní injekci ve srovnání s TP, vysoké hladiny poté rychle klesají. Oproti tomu koncentrace T a DHT u zvířat léčených TP byly dobře konzistentní v průběhu 24 h, takže TP vykazuje zhruba lOnásobnou až 30násobnou účinnost než volný T.
Stanovení s xenotransplantátem MDA PCa2b lidské prostaty
Antitumorové testování in vivo: tumory prostaty MDA-PCa-2b se udržují na athymických myších Balb/c nu/nu. Tumory se přenášejí jako subkutánní transplantáty u dospělých myších samců (stáří 4 až 6 týdnů) s použitím fragmentů •‘« β -Š»<........W—ί»«β·------.944
4 4 9 9 4 9 9 9
949 4 9 4 4 .· · *
4 4 4 · · ·
9449 94 ·4 4' 49
120 tumoru obdržených od myšího dárce. Pasážování tumoru se provádí každých 5 až 6 týdnů.
Pro studii protitumorové účinnosti se požadovaný počet zvířat potřebných k detekci smysluplné odpovědi spojí na počátku experimentu a každé zvíře obdrží subkutánní implantát fragmentu tumoru (zhruba 50 mg) pomocí trokaru rozměru 13. Tumory se ponechají růst do velikosti zhruba 100 až 200 mg (tumory mimo toto rozmezí se vylučují) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých léčených a kontrolních skupin. Léčení každého zvířete se zakládá na individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se kontrolují denně ohledně toxicity/mortality související s léčbou. Každá skupina zvířat se váží před zahájením léčení (Wtl) a poté opět po poslední léčebné dávce (Wt2). Rozdíl mezi tělesnými hmotnostmi (Wt2-Wtl) poskytuje měřítko toxicity související s léčbou.
Odpověď tumoru se stanoví měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně, až tumory dosáhnou předem určené cílové velikosti 0,5 g. Hmotnost tumoru (mg) se určí ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2) - 2.
Výsledná odpověď tumoru se vyjadřuje ve smyslu inhibice růstu tumoru (% T/C) definované jako medián hmotnosti tumoru léčených tumorů (T) k téže hodnotě pro kontrolní skupinu (C) .
Pro určení usmrcování tumorových buněk se nejprve vypočítá čas zdvojnásobení velikosti tumoru ze vzorce:
TVDT = medián času (d) pro kontrolní tumory k dosažení cílového rozměru - medián času (d) pro kontrolní tumory k dosažení poloviny cílového rozměru a Log usmrcování buněk
- -φφ- ··“φ-φν—----φ'«ίυ-+φ·φ'φφ— -·;ΦΦ'--ΦΦ·€· «ΦφΦ φ Φ · ΦΦ φ φφφφφ · Φ <· · · » φ Φ Φ Φ φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ,ΦΦ ·· Φ ·· **
121 = (T-C) - (3,32 χ TVDT) .
Statistické hodnocení údajů se provádí Gehanovým zobecněným Wilkoxonovým testem.
Dunningův tumor prostaty
Dunningův tumor prostaty R3327H je spontánně vzniklý, dobře diferencovaný androgen-responsivní adenokarcinom prostaty [J. K. Smolev, W. D. Heston, W. W. Scott a D. S. Coffey, Cancer Treat Rep., 61. 273-287 (1977)]. Růst linie R3327H se volí pro svůj vysoce androgen-dependentní a reprodukovatelný způsob růstu u intaktních krysích samců. Proto se tento model a další sublinie tohoto tumoru široce používají pro hodnocení protitumorových aktivit antiandrogenů in vivo, jako je flutamid a bacilutamid/Kasodex [A. Maucher a J. von Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119. 669-674 (1993), B. J. A. Furr, Euro. URL., 18 (dodatek 3), 2-9 (1990), S. A. Shain a R. I. Huot, J. Steriod Biochem., 31. 711-718 (1988)]
Na počátku studie se transplantují kousky Dunningova tumoru (zhruba 4x4 mm) subkutánne na bok dospělých krysích samců Copenhagen (stáří 6 až 7 týdnů, Harlan-Sprague Dawley, Indianapolis, MD). Zhruba 6 týdnů po transplantaci se zvířata s tumory měřitelné velikosti (zhruba 80 až 120 mm2) randomizují do léčebných skupin (8 až 10 krys/skupina) a zahajuje se léčení. Jedna skupina krys se kastruje, aby sloužila jako negativní kontrola růstu tumoru. Zvířata se ošetřují denně sloučeninami podle tohoto vynálezu, standardními antiandrogeny, jako je bacilutamid nebo vehikulem (kontrola) po průměrnou dobu 10 až 14 týdnů. Sloučeniny se rozpustí ve vehikulu (2,5 ml/kg tělesné hmotnosti) 10% polyethylenglykolu
122
999 <9 9 »· <««« - ---99- -9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 (9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 ·9 99 a 0,05% Tween-80 v 1% karboxymethylcelulose, PEG/CMC (Sigma, St. Louis, MO) . Typické terapeutické experimenty zahrnují tři skupiny tří eskalujících dávek pro každý standard či testovanou sloučeninu (v rozmezí 300 až 3 mg/kg).
Tumory ve skupině vehikula (kontroly) dosahují velikosti 1500 až 2500 mm3, zatímco skupina kastrovaných krys obvykle vykazuje zastavení růstu tumorů v průběhu 14 týdnů pozorování. Zvířata léčená perorálně 20 mg/kg bacilutamidu nebo flutamidu vykazuje předpokládané snížení objemů tumoru o 40 % ve srovnání s kontrolami po 14 týdnech léčení. Velikost tumorů se měří týdně posuvným měřítkem (Froboz, Švýcarsko) zjišťováním na sebe kolmých měření délky a šířky. Objemy tumorů se zjišťují v mm3 s použitím vzorce délka x šířka x výška = objem. Statistické rozdíly mezi léčebnými skupinami a kontrolami se vyhodnocují analýzou ANOVA a poté jednostranným neparametrickým Studentovým t-testem.
Stanovení hmotnosti prostaty dospělých krys
Účinnost sloučenin podle tohoto vynálezu se zjišťuje na modelu dospělých krysích samců, což je obměna výše popsaného stanovení hmotnosti vlhké tkáně levator ani a prostaty. Výše popsaná stanovení in vivo jsou uznávaná stanovení pro určení anabolických účinků ve svalu a udržovacích účinků v pohlavních orgánech pro danou sloučeninu, jak popisují L. G. Hershberger a kol., 83 Proč. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953), K. L. Beyler a kol., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968), H. Fukuda a kol., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem., 84 (1966) a tyto popisy se zde zahrnují formou odkazu, základ tohoto stanovení je '·*·-·--99~ -------♦·«- -'99-99------99--9-99-9-- ---9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 (9 9 9 9 <9 · · · * 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 »9 9 9 9 9 9 9 9
123 v dobře definovaném působení androgenních prostředků na udržování a růst svalových tkání a akcesorních pohlavních orgánů u zvířat a člověka.
Samčí akcesorní pohlavní orgány, jako je prostata a semenné váčky, hrají důležitou roli v reprodukční funkci. Tyto žlázy se stimulují k růstu a udržují ve své velikosti sekreční funkcí nepřetržitou přítomností sérového testosteronu (T), což je hlavní sérový androgen (<95 %) tvořený Leydigovými buňkami ve varlatech pod kontrolou hypofyzálního luteinizačního hormonu (LH) a hormonu stimulujícího folikuly (FSH). Testosteron se přeměňuje na aktivnější formu, dihydrotestosteron (DHT) v prostatě 5<Y-reduktasou. Nadledviny rovněž přispívají zhruba 20 % celkového DHT v krysí prostatě ve srovnání se 40 % u muže starého 65 let. F. Labrie a kol., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993). Avšak to není hlavní cesta, neboť u zvířat i člověka vede kastrace k téměř úplné involuci prostaty a semenných váčků bez současné adrenalektomie. Proto za normálních podmínek nadledviny nepodporuj i významný růst tkání prostaty, M. C. Luke a D. S. Coffey,
The Physiology of Reproduction redakce E. Knobil a J. D. Neill, i, 1435-1487 (1994) . Jelikož samčí pohlavní orgány a levator ani jsou tkáně, které nejvíce odpovídají na modulaci androgenní aktivity, užívá se tento model pro stanovení aktivity sloučenin modulujících androgenovou receptorovou cestu u dospělých krys.
Spolu se svým mitogenním působením na tkáně, jako je prostata, semenný váček a sval, slouží testosteron též jako negativní regulátor své vlastní biosyntézy. Produkce testosteronu v Leydigových buňkách varlat se kontroluje hladinou cirkulujícího luteinizačního hormonu (LH) uvolňovaného z hypofýzy. Hladiny LH jsou samy kontrolovány hladinou LHRH tvo<,· ·
- 124 řeného v oblasti hypothalamu. Hladiny testosteronu v krvi slouží pro inhibici sekrece LHRH a následně redukují hladiny LH a konečně hladiny cirkulujícího testosteronu. Měřením krevních hladin LH ovlivňovaných sloučeninami podle tohoto vynálezu (zkoušené látky) lze stanovit hladinu agonistické či antagonistické aktivity těchto sloučenin při hypothalamické ose tohoto endokrinního cyklu.
Spřažené soubory krys Sprague-Dawley (stáří 40 až 42 d, hmotnost 180 až 220 g) dostávají perorálně sondou (p.o.) zkoušené látky v roztocích/suspenzích v 80% PEG 400 a 20% Tween 20 (PEGTW) po dobu 14 d. Dvě kontrolní skupiny, jedna intaktní a jedna kastrovaná, dostávají perorálně pouze vehikulum PEGTW. Zvířata dostávají (objem/hmotnost) 0,5 ml vehikula na 100 g tělesné hmotnosti. Experimentální skupiny jsou následuj ící
1. Intaktní s vehikulem (p.o., PEGTW, denně)
2. Kontrolní s vehikulem (p.o., PEGTW, denně)
3. S bikalutamidem (Casodex, uznávaný antiandrogen jako referenční sloučenina) nebo se sloučeninou podle tohoto vynálezu, perorálně v PEGTW, denně (v určitém rozmezí dávek). Na konci 14-denního léčení se zvířata usmrtí, chirurgicky se vyjme ventrální prostata, semenné váčky a levator ani a zváží. Pro srovnání údajů z různých pokusů se hmotnosti orgánů napřed normalizují jako mg na 100 g tělesné hmotnosti a vyjadřují jako procento této váhy příslušného orgánu v intaktní skupině.
Krysí luteinizační hormon (rLH) se kvantitativně stanoví soupravou Biotrak [125 I] (Amersham Pharmacia Biotek) podle pokynů výrobce. Toto stanovení se zakládá na konkurenci LH přítomného v krevním séru při vazbě [12SI] rLH na sus.·· 99
9, 9 9
·♦ «*··
- 125 penzi kuličky Amerlex-M/protilátka. Zbývající radioaktivita po inkubaci s krevním sérem a následném promytí se extrapoluje na standardní křivku pro obdržení čtení v ng/ml.
Přírůstek a ztráta hmotnosti pohlavních orgánů a levator ani odráží změny počtu buněk (obsah DNA) a hmotnosti buněk (hmotnost proteinu) v závislosti na koncentraci androgenů v krevním séru, viz Y. Okuda a kol., J. Urol., 145. 188-191 (1991), tento popis se zde zahrnuje formou odkazu. Měření hmotnosti orgánů tedy postačí pro indikaci biologické aktivity androgenů a antagonistů androgenů. Při stanovení na dospělých krysách nebude mít aktivní agonistický prostředek žádný účinek nebo zvyšovat hmotnost jednoho či více androgen-responsivních orgánů {levator ani, prostata, semenné váčky) a nebude mít žádný účinek nebo bude mít potlačující účinek na sekreci LH. Sloučeniny s antagonistickou aktivitou budou snižovat hmotnost jednoho či více androgen-responsivních orgánů (levator ani, prostata, semenné váčky) a nebudou mít žádný efekt nebo budou mít potlačující efekt na sekreci LH.
Stanovení s xenotransplantátem lidské prostaty CWR22
Antitumorové testování in vivo: tumory prostaty CWR22 se udržují na athymických myších Balb/c nu/nu. Tumory se přenášejí jako subkutánní transplantáty u dospělých myších samců (stáří 4 až 6 týdnů) s použitím fragmentů tumoru obdržených od myšího dárce. Pasážování tumoru se provádí každých 5 až 6 týdnů.
Pro studii protitumorové účinnosti se požadovaný počet zvířat potřebných k detekci smysluplné odpovědi spojí na počátku experimentu a každé zvíře obdrží subkutánní implan»·« · ··
126 •if *··· ·· ···· » ? » · · · • · a <9 · 9 « « a v a a a a aa a ·» »· tát fragmentu tumoru {zhruba 50 mg) pomocí trokaru rozměru 13. Tumory se ponechají růst do velikosti zhruba 100 až 200 mg (tumory mimo toto rozmezí se vylučují) a zvířata se rovnoměrně rozdělí do různých léčených a kontrolních skupin. Léčení každého zvířete se zakládá na individuální tělesné hmotnosti. Léčená zvířata se kontrolují denně ohledně toxicity/mortality související s léčbou. Každá skupina zvířat se váží před zahájením léčení (Wtl) a poté opět po poslední léčebné dávce (Wt2). Rozdíl mezi tělesnými hmotnostmi (Wt2-Wtl) poskytuje měřítko toxicity související s léčbou.
Odpověď tumoru se stanoví měřením tumorů posuvným měřítkem dvakrát týdně, až tumory dosáhnou předem určené cílové velikosti 0,5 g. Hmotnost tumoru (mg) se určí ze vzorce: hmotnost tumoru = (délka x šířka2) - 2.
Výsledná odpověď tumoru se vyjadřuje ve smyslu inhibice růstu tumoru (% T/C) definované jako medián hmotnosti tumoru léčených tumorů (T) k téže hodnotě pro kontrolní skupinu (C) .
Pro počítá čas určení usmrcování tumorových buněk se nejprve vyzóvojnásobeni velikosti tumoru ze vzorce:
TVDT = medián času (d) pro kontrolní tumory k dosažení cílového rozměru - medián času (d) pro kontrolní tumory k dosažení poloviny cílového rozměru a Log usmrcování buněk = (T-C) - (3,32 x TVDT).
Statistické hodnocení údajů se provádí Gehanovým zobecněným Wilkoxonovým testem.
Příklady provedení vynálezu ·· »·*«
9
- 127 ··
9 9 ··
9999
9 · fc · · • · · • β 9 • 9 · 9 9
99
Následující příklady znázorňují ztělesnění tohoto vynálezu a nezamýšlejí se tak, aby omezovaly rozsah nároků.
Zkratky
Používají se zde následující zkratky:
DBU = l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
4-DMPA = 4-dimethylaminopyridin ee = enantiomerní přebytek
DMF = diemthylformamid
EtOAc = ethyl-acetát
LDA = lithium-diisopropylamide
Hůnigova báze = N,N-diisopropylamin
Me = methyl
RT = retenční čas
TFA - kyselina octová
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografie na tenké vrstvě
TMS = trimethylsilyl pTSA = kyselina p-toluensulfonová
A 7 působení tepla
T-Bu = terc-butyl
PhCH^ = toluen
Pd/C = palladium na aktivním uhlí
TsCl = tosylchlorid
TBSOTf = terc-butyldimethylsilyltrifluormethansulfonát TBS = terc-butyldimethylsilan Mel = methyljodid (BOC)20 = di(terc-butyl)-dikarbonát
TEA = triethylamin n-BuLi = n-butyllithium
ΦΦ ΦΦΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦΦ
Φ Φ Φ
Φ Φ Φ Φ
ΦΦ ΦΦ ·· φφ ·φ ···· ······ · • · « φ φ · φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφ
ΦΦΦΦ ΦΦ! ΦΦ ·
- 128 rt = teplota místnosti
LC = kapalinová chromatografíe
Ts = tosyl
Ph = fenyl
EtOH = ethanol
DCE == dichlorethan
DMSO = dimethylsulfoxid
Ra-Ni = Raneyův nikl
MS = molekulární síta
MS(ES) = elektrosprejová hmotnostní spektrometrie mCPBA = kyselina m-chlorperoxybenzoová sat - nasycený
AcOH = kyselina‘octová
MeOH = methanol
EtsO = diethylether
Ac = acetyl
DEAD = diethyl-azodikarboxylát h = hodiny
Et = ethyl
WSDCC = dikarbonyldiimid rozpustný ve vodě, hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu TBAF - tetrabutylamonium-fluorid
DBAD = di-(terc-butyl)-azodikarboxylát
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
Wilkinsonův katalyzátor = RhCl(PPh3)3
ADDP = 1,1-[azodikarbonyl]dipiperidin
DMA = dimethylacetamid
DME = 1,2-dimethoxyethan
BOP = benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát
Příklad 1
- 129 (3aa,4α,7α, 7aa)-2-(4-Brom-3-methylfenyl)tetrahydro-4,7-ethanothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1,3,8(2H,4H)-trion (1C)
A. 4-(terc-Butyldimethylsiloxy)-2H-thiopyran (1A) OTBS
2,3-Dihydro-4H-thiopyran-4-on [1,50 g, 13,14 mol, připravený podle popisu Richardse a kol., J. Org. Chem.,
46. 4836-4842 (1981)] se rozpustí v dichlormethanu (130 ml) a přidá se triethylamin (5,47 ml, 39,41 mmol). Poté se přidá terc-butyldimethylsilyl)-trifluormethansulfonát (3,62 ml, 15,77 mmol). Po 10 min se těkavé složky odpaří na rotačním zařízení při teplotě 25 °C. Výsledná žlutá olejovitá kapalina se ponechá projít krátkým sloupcem silikagelu a eluuje 3% TEA v hexanu s obdržením 1,82 g sloučeniny Al ve formě oranžové olejovité kapaliny.
Β. 1-[4-Brom-3-methylfenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (IB) •° .CH,
4-Brom-3-methylanilin (1,55 g, 8,33 mmol) a maleinanhydrid (0,898 g, 9,16 mmol) se rozpustí v kyselině octové (10 ml) a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 12 h. Poté se • ·
130 reakční směs ochladí na teplotu 25 °C a kyselina octová se odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se suspenduje v 5% roztoku uhličitanu draselného (100 ml), míchá po dobu 25 min a následuje filtrace a promytí vodou. Získaná látka se poté vysuší ve vakuu s obdržením sloučeniny 1B ve formě světle hnědé tuhé látky (1,65 g) .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,96 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa, 4a, lot, 7aa) - 2- (4-Brom-3-methylfenyl) tetrahydro-4,7-ethanothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1,3,8(2H,4H)-trion (ÍC)
Sloučenina 1A (0,313 g, 1,41 mmol) a sloučenina 1B (0,250 g, 0,94 mmol) se rozpustí v toluenu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 5 h. Toluen se poté odstraní průchodem proudu argonu reakční baňkou. Zbytek se poté purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu elucí s 20% hexanem v chloroformu. Ta poskytuje 0,168 g enol-etherového meziproduktu ve formě žluté tuhé látky. Tento enol-etherový meziprodukt se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a přidá se kyselina trifluoroctové (0,25 ml). Po 0,5 h se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml). Organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří s obdržením 0,079 g sloučeniny ÍC ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,010 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
131
0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 396,9 [M + NH^]*.
Příklad 2 (3aot, 4α, 7a, 7aa) -2- (4-Brom-3-methylfenyl) tetrahydro-4, 7-ethanothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1,3,8(2H,4H)-trion-5,5-dioxid (2)
Sloučenina IC (0,040 g, 0,105 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (4,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se m-CPBA (čistota 60 %, 0,061 g, 0,210 mmol) a reakční směs se poté ohřeje na teplotu 25 °C. Po 1 h se přidává směs nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku siřičitanu sodného (20 ml) za energického míchání.
Po 15 min se směs extrahuje dichlormethanem (2 x 30 ml) a organické fáze se vysuší nad bezvodým síranem sodným s obdržením 0,031 g sloučeniny 2 ve formě bílé tuhé látky. Není nezbytná žádná purifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 78 % v času 2,290 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
132 • »
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 429,8 [M + NH41*.
Příklad 3
Oace, 4S, 7S, 7aof) -2- (3-Chlorfenyl) hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3)
3-Chloranilin (0,100 g, 0,787 mmol) a 3,6-endoxo-3-methylhexahydroftalanhydrid (0,172 g, 0,945 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2,0 ml) a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 11 h. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C a vylije do chladného nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a energicky se míchá po dobu 10 min. Roztok se poté zfiltruje a promyje vodou. Zbývající filtrát se vysuší ve vakuu s obdržením 0,118 g sloučeniny 3 ve formě bílé tuhé látky. Není nezbytná žádná další purifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,510 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 292,32 [M+H] .
Příklad 4
- 133 ···· • · · ·
- a (3aa,4β,7β,7aa)-4-[(Acetyloxy)methyl]-3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (4i respektive 4ii)
2-Acetoxymethylfuran (0,599 ml, 4,78 mmol) a l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (0,500 g, 2,39 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3,0 ml) při teplotě 25 °C. Po 22 h se těkavé složky odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu elucí 0 až 15% acetonem v methylenchloridu s obdržením 0,438 g žluté olejovité kapaliny jako směsi sloučenin 4i a 4ii 2:1, která se nerozděluje.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 3,093 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 398,9 [M+NH^]*.
Příklad 5 (3aa,4α,7a,7aa)- a (3aa, 4β, 7β, 7aa)-4- [ (Acetyloxy)methyl] hexahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (5i respektive 5ii)
134
O
V o
Směs sloučenin 4i a 4ii 2:1 (0,361 g, z příkladu 4) se rozpustí v ethyl-acetátu (25 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10 % palladia, 0,2 g). Zavádí se vodík a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 4 h s následnou filtrací celitem a promytím ethyl-acetátem. Odpaření ve vakuu poskytuje žlutou olej ovitou kapalinu, která je směsí sloučenin 5i a 5ii 2:1 (0,348 g), které se nerozděluje.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,900 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 401,0 [M+NH^]-.
Příklad 6 {2aoi,4,oi,lci,laoi} - a (3aa,4S,7S,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-1H-isoindol-l,3(2H)-dion (6i respektive 6ii)
O
HO.
OH
O' • ·
135
1-[3 -(Trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (0,500 g, 2,39 mmol) a 3-furanmethanol (0,412 ml, 4,78 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3,0 ml) a míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 h. Poté se těkavé složky odpaří ve vakuu a zbývající látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí chloroform/aceton s obdržením 0,379 g sloučeniny 6i a 0,220 g sloučeniny 6ii, obě ve formě bílých tuhých látek.
Sloučenina 6i:
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,197 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 338,0 [M-H].
Sloučenina 6ii:
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,477 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 338,0 [M-H] .
Příklad 7 (3aa, 4a, 7a,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-4136
-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (7)
2-Methyl-3-furanmethanol (0,537 g, 4,78 mmol) a l-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (0,500 g, 2,39 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (2,0 ml) a směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 h. Poté se reakční směs odpaří ve vakuu a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/methylenchlorid s obdržením 0,317 g sloučeniny 7 ve formě bílé tuhé látky. Po chromatografií se neizoluje žádný jiný možný isomer.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,197 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 351,9 [M-H] _ .
Příklad 8 (3aa,4β,7S>,7aa)-2-[3,5-Bis(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (8) • · · · · · · · ·· ··· • · · ·· · « ·
3,5-Bis(trifluormethyl)anilin (0,017 g, 0,0075 mmol) se rozpustí v kyselině octové (0,300 ml) a přenese do 1,5 ml kónické nádobky s přepážkovým uzávěrem. Připraví se roztoky dalších 95 aminů, jak se popisuje výše. Do každé z výše popsaných nádobek se přidá 0,4 ml (0,12 mmol) zásobního roztoku anhydridu exo-7-oxabicyklo[2.2.1]heptan-2,3-dikarboxylové kyseliny v kyselině octové. Lahvičky se poté uzavřou a zahřívají na teplotu 110 °C po dobu 11 h. Při ochlazení na teplotu 25 °C se uzávěry sejmou z lahviček a kyselina octová se odpaří ve vakuu. Do každé lahvičky se přidá 1 ml směsi aceton/methylenchlorid 2:1 a lahvičky se zahřívají na teplotu 40 °C po dobu 1 h. Po rozpuštění se všechny produkty přenesou pomocí robotu do filtračních zkumavek s hrubými fritami předem zvlhčenými 0,2 ml vody. Do každé zkumavky se zavádí dusík do odstranění těkavých látek. Poté se do každé zkumavky přidá 1,5 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a následuje energické třepání při teplotě 25 °C po dobu 15 min. Zkumavky se poté vypustí, znovu uzavřou a přidá se 1,0 ml vody s následujícím třepáním. Zkumavky se opět vypustí a promyjí podruhé vodou. Zbytky v každé zkumavce se vysuší ve vakuu v průběhu 48 h. Po sušení se přidá do každé zkumavky 1,0 ml 20% kyseliny trifluoroctové a držáky se zkumavkami se třepou po dobu 30 min. Zkumavky se poté vypustí do 96 jamkové misky s předem vytárovanými mikrozkumavkami. Každá zkumavka se analyzuje ohledně čistoty produktu (analytická kapalinová chromatografie) a identity (kapalinová chromatografie - hmotnostní spektrometrie). Poté se zkumavky odpaří ve vakuu a zváží se pro zjištění výtěžků. Zkumavka obsa138 • 000 · · · 0 0 0 0 0 • · · · 0 0000 hující 3,5-bistrifluormethylanilin a anhydrid exo-7-oxabicyklo[2.2.1]heptan-2,3-dikarboxylové kyseliny poskytuje 0,022 g sloučeniny 8 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 94 % v času 4,03 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 434,2 [M+Na+MeOH]*
Ze zbývajících 95 dalších reakcí se získá celkem 80 konečných sloučenin o čistotě větší než 70 % a výtěžku větším než 5 mg. Některé vzorky vyžadují další purifikaci, která se provede krátkým sloupcem silikagelu elucí směsí methylenchlorid/aceton. Viz tabulku 2 níže.
Příklad 9
Fenylester (3aa, 4a, Ία, laa) -2- (4-bromfenyl) oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo [3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (9)
1-[4-Bromfenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (0,250 g, 0,992 mmol, připravený podle popisu v příkladu 1B) a fenylmethyl- 139 • · ···· ·· ····
ester 1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny [0,299 g, 1,49 mmol, připravený podle popisu Richarda a kol., J. Org. Chem., 46., 4836-4842 (1981)] se rozpustí v toluenu a zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 1 h. Směs se ochladí na teplotu 25 °C a toluen se odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se rozpustí v minimálním množství chloroformu a produkt se vysráží přídavkem hexanu. Po 1 h při teplotě 25 °C se produkt zfiltruje a promyje chladným 20% hexanem v chloroformu s obdržením sloučeniny 9 ve formě bílé tuhé látky (0,243 g) , která je jedním isomerem.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,393 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 454,98 [M+H]*.
Příklad 10
Fenylmethylester (3aa,4α,7a,7aa) -2- (4-bromfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (10)
O
F3C
1-[3-(Trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (3,78
9 9 · · · ··· · · · « 49
- 140 g, 15,7 mmol) a fenylmethylester 1(2H)-pyridinkarboxylové kyseliny [4,0 g, 18,8 mmol, připravený podle popisu Richarda a kol., J. Org. Chem., 46. 4836-4842 (1981)] se rozpustí v toluenu a zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 3 h. Po ochlazení na teplotu 25 °C se toluen odpaří ve vakuu a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí methanol/methylenchlorid s obdržením 3,2 g sloučeniny 10 ve formě žluté olej ovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 3,510 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 457,2 [M+H]*.
Příklad 11
Trifluoracetát (3aa, 4α, 7a, 7aa) -hexahydro-2- [3- (trifluormethyl) fenyl] -4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (11)
Sloučenina 10 (3,2 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 10% katalyzátor DeGussa, palladium na uhlíku (2 g) . Poté se zavádí vodík. Po 1 h se reakční směs zfiltruje cel i tem a promyje methanolem. Těkavé složky se odpaří ve va·· ····
141
kuu a zbývající surová látka se purifikuje vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením 2,5 g sloučeniny 11 ve formě trifluoracetátové soli (bílá tuhá látka).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 1,843 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 325,12 [M+H]*.
Příklad 12 (3act,4a!,7at,7a(x) -5-Acetylhexahydro-2- [3- (trifluormethyl) fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo [3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion (12)
O
Sloučenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (5,0 ml), přidá se TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) a získá se tak homogenní roztok. Poté se přidá acetylchlorid (0,033 ml, 0,46 mmol). Po 2 h se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml) . Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií elucí směsí chloroform/aceton s obdržením 0,099 ·· ·· '«· ···· ·· ···« ♦ ;· * ·· · · · · · « <· · · · · · · · · · · • ···· ···<
_ 142 - ·*·· *· ββ · ·· ·· g sloučeniny 12 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,66 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 367,0 [M+H]*.
Příklad 13 (3aa,4α,7a,7aa)-5-Benzoylhexahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion (13)
, Sloučenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a přidá se TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) s obdržením homogenního roztoku. Přidá se benzoylchlorid (0,05433 ml, 0,46 mmol). Po 2 h se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 15 ml). Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením 0,020 g sloučeniny 13 ve formě bílé pěnovité látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času ·· ♦· • · · · « » · · · «··· »· ·«·· « *·«···· · · · · • · · · · ,· · A A ···« ·· ·· · «« α·
3,183 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 429,1 [M+H]*.
Příklad 14 (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro-5-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion (14)
Sloučenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a přidá se TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) s obdržením homogenního roztoku. Přidá se dimethyl-sulfát (0,043 ml, 0,46 mmol) a směs se míchá při teplotě 25 °C. Po 14 h se směs odpaří ve vakuu a surová látka se purif ikuje preparativní chromatografii na tenké vrstvě elucí 10% methanolem v methylenchloridu s obdržením 0,030 g sloučeniny 14 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 1,797 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
·· toto • · « · ·· ···· * to · * » · * to · ·
- 144 • · * 9 * · ·· «« · « • · · · · ·<·· ···· ·· 99 9 99 99
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 339,21 [M+H]*.
Příklad 15
Trifluoracetát (3aa,4α,7a,7aa)-hexahydro-5-(fenylmethyl)-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (14)
F3C
Sloučenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) se rozpustí v dimethy 1 formamidu (5,0 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,063 g, 0,46 mmol). Poté se přidá benzylbromid (0,041 ml, 0,35 mmol) . Směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 1 h a poté se zfiltruje a odpaří. Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi s obdržením 0,055 g sloučeniny 15 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,31 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 415,36 [M+H]*.
Příklad 16
- 145 »· ·· • · 9 ·· ···· • ·»· * · · · • · · · · ··«# 99 ·♦ φ ♦· ···· • · · • · · · • t · · ·* ··
Trifluoracetát (3aa,4α,Ία,laď) -hexahydro-5-propyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (16)
Sloučenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) se rozpustí v dimethylf ormamidu (5,0 ml) a přidá se uhličitan draselný (0,079 g, 0,57 mmol) a poté 1-brompropan (0,031 ml, 0,34 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 6 h a poté se zfiltruje a odpaří. Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením 0,070 g sloučeniny 16 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 1,907 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 340,22 [M+H]*.
Příklad 17
Fenylmethylester (3aa,4a,4aE, 5aB, 6a, 6aa)-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminomethano)cykloprop[f]isoindol-7-karboxylové kyseliny (17) • ·
146
l-Methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidin (2,5 g, 17 mmol) se přidává po částech k roztoku 40% hydroxidu draselného ve vodě (15 ml) a etheru (25 ml) při teplotě 0 °C. Po skončeni přidávání etherová vrstva zežloutne. Po 30 min při teplotě 0 °C se etherová vrstva vylije do roztoku fenylmethylesteru (3aa,4α,7a,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (0,50 g, 1,09 mmol připravené podle popisu v příkladu 10) a octanu palladnatého (0,010 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se poté pomalu zahřeje na teplotu 25 °C a míchá se po dobu 24 h a poté se zfiltruje celitem a promyje tetrahydrofuranem. Surová látka se poté purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu, eluuje směsí methanol/dichlormethan s obdržením 0,34 g sloučeniny 17 ve formě tuhé látky, která je jedním isomerem.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,61 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 496,25 [M+H]*·.
Příklad 18
- 147 (3aa, 4a, 4aS, 5aS, 6a, 6aa) -4- [Dekahydro-1,3-dioxo-4,6- (iminomethano)cykloprop [f]isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (18)
Sloučenina 17 (0,200 g, 0,404 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se 5% palladium na uhlíku (0,200 g). Zavádí se vodík. Po 3 h se reakční směs zfiltruje celitem, promyje methanolem a těkavé složky se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 18 (0,130 g) ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 1,80 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 362,09 [M+H]*.
Příklad 19 (3301,401, 4aS, 5aS, 6a, 6aa) -4- [Dekahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,6-(iminomethano)cykloprop[f]isoindol-2-yl]-2-(trifluor- 148 methyl)benzonitril (19)
Sloučenina 17 (0,100 g, 0,277 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (2,0 ml). Přidá se TEA (0,19 ml, 1,39 mmol) a methyljodid (0,052 ml, 0,83 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 14 h. Směs se odpaří a surová látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/voda a extrahuje dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem sodným. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografíi elucí 30% methanolem v dichlormethanu s obdržením 0,030 g sloučeniny 19 ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 1,720 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 376,11 [M+H]'.
Příklad 20 (3aa,4β,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (20B)
149
NC
Η Η
A. (3aa,4S, 7β, 7ao;) -Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l, 3-dion (20A)
ŘH
Čerstvě předestilovaný dimethylfuran (1,60 ml, 15,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a přidá se maleinanhydrid (1,0 g, 10,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 h a poté se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethyl-acetátu (30 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10% palladium, 0,200 g) . Poté se zavádí vodík a reakční směs se míchá po dobu 24 h. Palladium se odstraní filtrací celitem a po promytí ethyl-acetátem a odpařením ve vakuu se obdrží sloučenina 20A (1,69 g) ve formě bílé tuhé látky. Dvojrozměrné experimenty NOE potvrzují strukturní uspořádání sloučeniny 20A.
B. (3aa, 4β, 7β, 7ao!) -4- (Oktahydro-4,7-dimethyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (2OB)
Roztok sloučeniny 20A (603 mg, 3,21 mmol, l ekvivalent), 5-amino-2-kyanobenzotrifluoridu (640 mg, 3,44 mmol, 1,07 ekvivalentu) a TsOH (10 mg, katalytické množství) v toluenu (5 ml) se zahřívá v zatavené trubici po dobu 2 d. Re150 akční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 50% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 400 mg (1,10 mmol, 34 %) sloučeniny 20B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 3,04 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 382,2 [M+NH^]*.
Příklad 21 (3aa, 4S, 7S, 7aoí) -N-[4-[[2-[2 - [4-Kyano-3- (trif luormethyl) fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]thio]fenyl]acetamid (21E)
A. 5-Methyl-2-furanethanol (21A)
Roztok n-butyllithia (83 ml, 133,0 mmol, 1,2 ekvivalentu, 1,6 M v hexanu) se přidá k míchanému roztoku 2-methylfuranu (10 ml, 110,8 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahyd• · · ·
- 151 rofuranu (85 ml) při teplotě 0 °C pod inertní atmosférou. Reakční směs se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Po kapkách se přidává ethylenoxid (8,3 ml, 166,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) a reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti přes noc. Po ukončení reakce přídavkem nasyceného roztoku chloridu amonného se výsledné vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (2x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Destilace při atmosférickém tlaku (170 až 185 °C) poskytuje 10,13 g (80,3 mmol, 72 %) sloučeniny 21A ve formě světle žluté olej ovité kapaliny.
B. 2-(2-Bromethyl)-5-methylfuran (21B)
Br
Ph^Br^ (3,68 g, 8,72 mmol, 1,1 ekvivalentu) se přidá k roztoku sloučeniny 21A (1 g, 7,93 mmol, 1 ekvivalent) v dimethylformamidu (8 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se vylije do vody a extrahuje ethyl-acetátem (3x). Spojené vrstvy se promyjí vodou (2x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% ethylacetátem v hexanu poskytuje 0,507 g (2,68 mmol, 34 %) sloučeniny 21B.
C. N-[4-[[2-(5-Methyl-2-furanyl)ethyl]thio]fenyl]acetamid (21C)
S.
152 • ·
K roztoku 4-acetamidothiofenolu {442 mg, 2,64 mmol, ekvivalent) v tetrahydrofuranu (1 ml) se při teplotě 0 °C pod inertní atmosférou přidá roztok n-butyllithia (2 ml, 3,17 mmol, 1,2 ekvivalentu, 1,6 M v hexanu) v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min a přidá se roztok sloučeniny 21B {0,5 g,
2,64 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (3 ml). Po spotřebování veškeré výchozí látky, jak se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, se reakce ukončí přidáním vody a směs se extrahuje ethyl-acetátem (2x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu elucí 50% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 0,644 g (2,34 mmol, 88 %) sloučeniny 21C.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/z 276,09 [M+H]*.
D. (3aa,4β,7β,7aa)-N-[4-[[2- [2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl] 1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]thio]fenyl]acetamid (21D)
Roztok sloučeniny 21C (195 mg, 0,708 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-1-yl)-2-trifluormethylbenzonitrilu (377 mg, 1,416 mmol, 2 ekvivalenty, připraveného podle příkladu IB) v dichlormethanu (1,5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 d. Reakční směs se od- -Ί& '-*?·> ·* *
153 • · paří za sníženého tlaku s obdržením sloučeniny 2ID podle identifikace nukleární magnetickou resonancí. Sloučenina 21D se použije přímo v dalším kroku bez purifikace.
E. (3aa,4S,7S,7aa)-N-[4- [ [2-[2- [4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-ísoindol-4-yl]ethyl]thio]fenyl]acetamid (21E)
Roztok surové sloučeniny 21D (0,708 mmol) a 10% palladium na uhlíku (200 mg) v methanolu (20 ml) se míchá pod atmosférou vodíku přes noc. Purifikace preparativní chromatografií [vysokovýkonná kapalinová chromatografie v času 34,4 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 20 x 250 mm, 0 až 100% vodný roztok methanolu v průběhu 30 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 10 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm)] s následující mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 1% směsí methanol/dichlormethan poskytuje 29 mg (0,053 mmol, 7,5 %) sloučeniny 21E ve formě žluté práškovité látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,44 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 544,01 [M+H]1.
Příklad 22 (3aa,4S,7S,7aa)-N- [4- [ [2- [2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]sulfinyl]fenyl]acetamid (22)
- 154
mCPBA (12 mg, 0,05 mmol) se přidává po částech k roztoku surové sloučeniny 21E (65 mg, 0,12 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (6 ml) do spotřeby výchozí látky. Purifikace preparativní chromatografíi [vysokovýkonná kapalinová chromatografíe 30,5 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 0 až 100% roztok methanolu ve vodě v průběhu 30 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 25 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm)] poskytuje 27,5 mg (0,049 mmol, 41 %) sloučeniny 22 ve formě hnědavé tuhé látky (směs diastereomerů zhruba 1:1).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 96 % v času 2,88 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 559,97 [M+H]*.
Příklad 23 (3aa, 4S, 7S, 7aof) -N- [4- [ [2- [2- [4-Kyano-3- (trifluormethyl) fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol*·· · · • · ···· ·· · · ·
- 155 -4-yl]ethyl]sulfonyl]fenyl]acetamid (23)
mCPBA (26 mg, 0,105 mmol, 3 ekvivalenty) se přidává k roztoku sloučeniny 21E (19 mg, 0,035 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (6 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti do spotřebování meziproduktu sulfoxidu (sloučenina 22), která se indikuje chromatografií na tenké vrstvě. Purifikace preparativní chromatografií [vysokovýkonná kapalinová chromatografie, 53,3 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 0 až 70% vodný roztok methanolu v průběhu 45 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 25 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm)] poskytuje 27,5 mg (0,049 mmol, 40 %) sloučeniny 23 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,94 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 575,95 [M+H]*.
Příklad 24 (3aa, 4β, 7β, 7aa) - a (3aa,4α,7a,7aa)-N-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7·*·
- 156
-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]benzensulfonamid (24Ci respektive 24Cii)
A. 5-Methyl-2-furanethanol 4-methylbenzensulfonát (24A)
4-Methylbenzensulfonylchlorid (907 mg, 4,76 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 21A (500 mg, 3,96 mmol) v 6 ml suchého pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h a poté se reakce ukončí ledem. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem a .spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 900 mg (81 %) sloučeniny 24A ve formě žluté olejovité kapaliny.
B. N-[2-(5-Methyl-2-furanyl)ethyl]benzensulfonamid (24B)
Benzensulfonamid (157 mg, 1 mmol) se přidá k 10% vodnému roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml, 1 mmol). Poté se přidá roztok sloučeniny 24A (280 mg, 1 mmol) v acetonu (1
- 157 •••4 44
ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 8 h a poté se ochladí na teplotu místností. Přidá se led a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí dichlormethanem poskytuje 60 mg (23 %) sloučeniny 24B ve formě žluté olej ovité kapaliny.
C. (3aa, 4S, 7S, 7aa) - a (3aa,4a, 7a, 7aa) -N- [2-[2-[4-Kyano-3- (trifluormethyl) fenyl] oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]benzensulfonamid (24Ci respektive 24Cii)
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (129 mg, 0,45 mmol připravený podle popisu v příkladu 1B) se přidá k roztoku sloučeniny 24B (60 mg,
0,23 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 d, odpaří se za sníženého tlaku a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 70% směsí ethylacetát/hexan s obdržením 20 mg (16 %) nenasyceného Dielsova-Alderova produktu. Tento nenasycený produkt (20 mg) se ihned rozpustí ve 2 ml ethanolu a přidá se 10 mg 10% palladia na uhlíku. Roztok se míchá při teplotě místnosti přes noc pod atmosférou vodíku. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií poskytuje 7 mg sloučeniny 24Ci a 2 mg sloučeniny 24Cii.
Sloučenina 24Ci:
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,17 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem *· ···*
- 158 ·· '·· ·· • · · · · « • · · · · • ···(·· · • · · * ···· ,·» ««
0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 533,99 [M+H]*.
Sloučenina 24Cii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 38,95 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 533,99 [M+H]*.
Příklad 25
C. (3aa,4S,7S,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril (25B)
A. (3aa,4S,7β,7aa)- a (3aa,4α,7a,7aa)-4-[1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (25Ai respektive 25Aii).
Roztok sloučeniny 21A (252 mg, 2 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitrilu (798 mg, 3 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlormethanu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 d. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí 65% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 217 mg čisté sloučeniny 25Ai, 73 mg čisté sloučeniny 25Aii a 310 mg směsi obou sloučenin 25Ai a 25Aii. Všechny tři frakce se izolují jako bílé tuhé látky s celkovým výtěžkem 600 mg (1,53 mmol, 76,5 %).
Sloučenina 25Ai
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 90 % v času 2,56 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Sloučenina 25Aii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 90 % v času 2,56 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování pří vlnové délce 220 nm).
160
·· » '· 9 • Λ 9 • · 9 • · · «
*· ··· '· · • » · • · ·
Λ · · · *· 99
Β. (3a«, 4β, 7S, 7aa) -4- [Oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (25B)
Roztok sloučeniny 25Ai (0,2 g, 0,51 mmol, 1 ekvivalent) a 10% palladium na uhlíku (43 mg, katalytické množství) v ethanolu (12 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 0,2 g (0,51 mmol, 100 %) sloučeniny 25B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 2,59 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 294,97 [M+H]*.
Příklad 26
C. (3áot,4a,lOÍ,7a.a) - a (3aa,4S, 7S, 7aa)-N-[4-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektive 26Cii)
999
161 ·· *· • ·» · • · 4 ·*· • « 4444 99
4· 99 9 9
4 ·
4 4
A. 2- [4-[2- (5-Methyl-2 -furanyl) ethoxy] fenyl] acetamid (26A)
Trifenylfosfin (681 mg, 2,6 mmol, 1,3 ekvivalentu) se přidá k roztoku sloučeniny 21A (252 mg, 2 mmol, l ekvivalent) a 4-acetamidofenolu (302 mg, 2 mmol, l ekvivalent) v dichlormethanu (4 ml). Přidá se tetrahydrofuran (5 ml) pro získání homogenní směsi a směs se ochladí na teplotu 0 °C.
Po kapkách se přidává DEAD (0,41 ml, 2,6 mmol, 1,3 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 60% směsí ethyl-acetát/hexan s následnou vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi poskytuje 270 mg (52 %, 1,04 mmol) sloučeniny 26A ve formě světle hnědé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/z 260,09 [M+H]*.
B. (3aa,4a, 7a,7aa)- a (3aa,4S,7β,7aa)-N-[4-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]fenyl]acetamid (26Bi respektive 26Bii)
162
4« 4 • 4 ·· ···· • 4 • 44«
< · · · • 4 · «
4« ·« lent) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitrilu (88 mg, 0,31 mmol, 2 ekvivalenty) v dichlormethanu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 d. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 75% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 55 mg (0,105 mmol, 68 %) směsi 5:1 sloučenin 26Bi a 26Bii ve formě bílé tuhé látky, která se užívá přímo v dalším kroku.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 3,28 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa,4α,Ία,7aa)- a (3aa,4β,7β,7aa)-N-[4-[2-[2-(4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektive 26Cii)
Roztok směsi sloučenin 26Bi a 26Bii (55 mg, 0,105 mmol, 1 ekvivalent) a 10% palladia na uhlíku (12 mg, katalytické množství) v ethánolu (3 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 50 mg surového produktu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 70% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 18 mg (0,034 mmol, 32 %) sloučeniny 26Ci.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,33 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové • · • · · ·
- 163 délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 528,01 [M+H]*.
Dále se obdrží 2,3 mg (0,004 mmol, 4 %, 85:15 endo:exo) směsi sloučenin 85:15 (podle XH NMR) 26Cii a 26Ci.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 3,35 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) ,.
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 528,12 [M+H]*.
Příklad 27 (3aa,4α,7 a,7aa)-Hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (27D)
A. (endo, endo)-7-0xabicyklo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dikarboxylová kyselina (27A) o
H
X COOH H COOH
Sloučeniny 27A, 27B a 27C se připraví způsoby, které popisuje Sprague a kol., J. Med. Chem., 28. 1580-1590
164 ·· · · ·» • · · ·
(1985) . Směs furanu (100 ml, 1,38 mol, 1 ekvivalent) a kyseliny maleinové (159,6 g, 1,38 mol, 1 ekvivalent) ve vodě (340 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 d. Směs se umístí do dělící nálevky a vodná vrstva se oddělí od vrstvy obsahující nezreagovaný furan. Vodná vrstva se zpracuje aktivním uhlím, zfiltruje celitem a umístí do chladničky. Požadovaný produkt krystalující z roztoku při naočkování se zfiltruje, promyje chladnou vodou a vysuší oxidem fosforečným s obdržením 70 g (0,38 mol, 28 %) sloučeniny 27A ve formě bílé tuhé látky.
B. (endo, endo)-7-Oxabicyklo[2.2.1]heptan-2,3-dikarboxylová kyselina
COOH H COOH
K roztoku sloučeniny 27A (69 g, 0,375 mol, 1 ekvivalent) v ethanolu (700 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (4,5 g, katalytické množství) a směs se třepe pod atmosférou vodíku při tlaku 380 kPa do skončení spotřeby plynu. Směs se filtruje celitem a odpaří ve vakuu s obdržením 66 g (0,355 mol, 95 %) sloučeniny 27B ve formě bílé tuhé látky.
C.
(3aa, 4α, 7a, 7aa) -Hexahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-l, 3-dion (27C)
Roztok sloučeniny 27B (66 g, 355 mol) v acetylchlori• · • · · · • · · ·
- 165 du (300 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se překrystaluje z benzenu s obdržením 49,2 g (0,292 mol, 82 %) sloučeniny 27C ve formě bílé tuhé látky (>99 % endo podle XH NMR).
D. (3aa, 4α,7a,7aa)-Hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3-dion (27D)
Sloučenina 27C (45 mg, 0,30 mmol, 1 ekvivalent) se spojí s 2-naftalenaminem (47 mg, 0,33 mmol, 1,1 ekvivalentu) v kyselině octové (1 ml) a zahřívá na teplotu 115 °C přes noc. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá kapka vody a výsledná sraženina se zfiltruje. Tato látka se promyje methanolem a vysuší s obdržením 65,7 mg (74,5 %) sloučeniny 27D ve formě bílé krystalické tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,68 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 294,0 [M+H]*.
Příklad 28 (laa,2S,2aa,5aa,6S,6aa)-Hexahydro-4-(2-naftalenyl) -2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion (28B)
O' ··
- 166
A. (laa, 2β, 2aa,5aa, 6S, 7aa) -Tetrahydro-2,6-epoxyoxireno[f]isobenzofuran-3,5(2aH,5aH)-dion (28A)
Jak popisují Yur'ev a kol., J. Gen. Chem., U.S.S.R. (angl. překlad), .11» 772-775 (1961), roztok anhydridu exo-7-oxabicyklo[2.2.1]heptan-2,3-dikarboxylové kyseliny (5 g, 30,09 mmol), kyseliny mravenčí (10 ml) a peroxidu vodíku (6 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 30 min se reakční směs umístí do ledové lázně (probíhá exothermická reakce s vývojem plynu) a ponechá se pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po míchání přes noc se výsledná sraženina oddělí filtrací a promyje ledovou kyselinou octovou a vysuší s obdržením 3,02 g bílého prášku. Surová tuhá látka se vaří v acetylchloridu (100 ml) po dobu 10 h a směs se odpaří na zhruba 20 ml za sníženého tlaku. Výsledná sraženina se zfiltruje, promyje dioxanem a vysuší s obdržením 2,37 g sloučeniny 28A ve formě bílé práškovité látky.
B. (laa,2β,2aa,5aa,6β,7aa)-Hexahydro-4-(2-naftalenyl)-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion (28B)
Sloučenina 28A (100 mg, 0,520 mmol, 1,2 ekvivalentu) se spojí s 2-naftalenaminem (0,434 mmol, l ekvivalent) v kyselině octové (2 ml) a zahřívá při teplotě 115 °C přes noc. Po ochlazení směsi na teplotu místnosti se přidá voda a výsledná sraženina se zfiltruje. Tato látka se promyje postupně vodným roztokem uhličitanu draselného a vodou a poté se vysuší ve vakuové sušárně s obdržením 113,7 mg (85,3 %) • · · · · ·
- 167 sloučeniny 28B ve formě bělavé krystalické tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 1,76 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 308,0 [M+H]*.
Příklad 29 (3aa,4a, 7aa)-2-[4-Brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl - 4,7-epithio-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-8-oxid (29)
2,5-Dimethylthiofen (0,048 ml, 0,42 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (0,290 g, 0,625 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (8,0 ml) a ochladí na teplotu -20 °C. Pomalu se přidává BF3.Et2O (0,412 ml, 3,36 mmol) a poté mCPBA (zhruba 50 %, 0,290 g, 0,84 mmol). Po 2 h při teplotě -20 °C se reakční směs vylije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml) a organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí • ·
- 168
5%-10%-20% ethyl-acetátem v dichlormethanu s obdržením 0,119 g sloučeniny 29 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 91 % v času 3,303 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 480,2 [M+H]-.
Příklad 30 (3aa, 4α,7a,7aa)-2-[4-Brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a -tetrahydro-4,7-epithio-lH-isoindol-l,3(2H)-dion-8-oxid (30)
Thiofen (0,375 ml, 4,69 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (0,100 g, 0,313 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a přidává se mCPBA (zhruba 50%, 1,62 g, 4,69 mmol) za míchání při teplotě 25 °C v průběhu 3 h. Poté se přidá trifenylfosfín (2,0 g). Po 15 min se těkavé složky odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a vysuší síranem sodným. Surová látka se poté purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí l%-3%-5% methanolem v dichlormethanu s obdržením sloučeniny 30 ve formě bílé • ·
- 169 práškovité látky (0,059 g) . Spektroskopická nukleární magnetická resonance a kapalinová chromatografíe ukazuje na jeden diastereomer.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 3,437 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 443,2 [M+H]*.
Příklad 31 (3aa, 4α, 7a, 7aa) -Hexahydro-2- [3- (trifluormethyl) fenyl] -4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (31D)
A. 2,3-Dimethyl-7-(1,1-dimethylethyl)ester 7-azabicyklo[2.2.1] hepta-2,5-dien-2,3,7-trikarboxylové kyseliny (31A)
O
O ·· ····
- 170
Čerstvě destilovaný dimethylester acetylendikarboxylové kyseliny (6,7 ml, 54,0 mmol) a N-(terc-butyloxykarbonyl) -lH-pyrrol (9,0 ml, 54,0 mmol) se spojí a zahřívají při teplotě 120 °C po dobu 3 h. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/dichlormethan poskytuje 8,3 g sloučeniny 31A ve formě žluté tuhé látky.
B. 7-(1,l-Dimethylethyl)ester (exo,endo)-7-azabicyklo[2.2.1]hept-2,5-dien-2,3,7-trikarboxylové kyseliny
Sloučenina 31A (1,0 g, 3,5 mmol) se rozpustí v methanolu (2,0 ml) a přidá se vodný hydroxid draselný (1 g v 5 ml vody). Reakční směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu 1 h. Poté se ochladí na teplotu 25 °C a přidá se palladium na uhlíku (0,5 g, 10% palladium) a směs se umístí do Parrovy aparatury na 14 h při teplotě 25 °C. Poté se zfiltruje celitem a promyje vodou. Vodný roztok se poté okyselí na pH 2 přídavkem 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 100 ml). Odpaření organických podílů poskytuje sloučeninu 31B ve formě světle žluté tuhé látky.
C. 1,1-Dimethylethylester (3ao;, 4α, Ία, 7aa) -hexahydro-1,3-dioxo-4,7-imonoisobenzofuran-8-karboxylové kyseliny (31C)
- 171
Surová sloučenina 31B se zahřívá na teplotu 120 °C ve vakuu v sublimační komoře s výslednou sublimací sloučeniny 31C ve formě bílé tuhé látky (0,051 g) , která se přímo sbírá a používá v dalším kroku bez další purifikace.
D. (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7 -imino-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (31D)
Sloučenina 31C (0,050 g, 0,187 mmol) l-amino-3-(trifluormethyl) benzen (0,030 g, 0,187 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2,5 ml) a zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 4,5 h. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem (3x15 ml). Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi s obdržením 0,030 g sloučeniny 31D ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,33 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 311,15 [M+H]*.
Příklad 32 ·· «· ·· ··<· ·· ···· ······ · · · « • · · · · · ···
- 172 (3aa,4β,7β, 7aa)- a (3aa,4α,7 α,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-dimethyl-2[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (32i respektive 32ii)
Čerstvě destilovaný 2,5-dimethylfuran (0,32 ml, 2,6 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (2,0 ml) a přidá se 1-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (0,5 g, 2,5 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě ,25 °C po dobu 16 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 0,5% směsí methanol/dichlormethan poskytuje 50 mg sloučeniny 32i a 250 mg sloučeniny 32ii ve formě bílé tuhé látky.
Sloučenina 32i
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 92 % v času 3,047 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 338,15 [M+H]'*.
Sloučenina 32ii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času
173
3,08 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 338,30 [M+H]*.
Příklad 33 (3aa, 4α, 7a, 7aa) -Hexahydro-4,7-dimethyl-2- [3- (trifluormethyl) fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (33)
Sloučenina 32ii (0,080 g, 0,237 mmol) se rozpustí v ethyl-acetátu (2 ml) a ethanolu (1 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,050 g). Poté se zavádí do směsi vodík a směs se míchá po dobu 24 h. Dále se zfiltruje celitem, promyje ethyl-acetátem a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 33 (0,075 g) ve formě bílé tuhé látky. Není nutná žádná další purif ikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času
3,233 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 340,40 [M+H]+.
- 174 toto ··«· • to ·«·· to ·«·· · « · • to · to * ···· «· toto · • · to • to · · • to toto
Příklad 34 (3aa,4α,7a,7aa)-Tetrahydro-5-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H)-trion (34B)
A. 4,5,7,7a-Tetrahydro-5-methyl-4,7-ethenofuro[3,4-c] pyridin-1,3,6(3aH)-trion (34A)
Sloučenina 34A se připraví modifikací způsobů popsaných Tomisawou a kol., Heterocycles, 6, 1765-1766 (1977) a Tetrahedron Lett., 29. 2465-2468 (1969). Maleinanhydrid a 1-methyl-2-pyridon se suspendují ve 30 ml bezvodého toluenu. Reakční baňka se opatří Dean Stárkovým zachycovacím zařízením a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 48 h. Tmavý roztok se ponechá ochladit na teplotu místnosti a poté se těkavé složky odpaří ve vakuu. Výsledná hnědá pastovítá látka se rozpustí v 10 ml vroucího toluenu a horký roztok se zfiltruje pod proudem vodíku pro odstranění částic. Stáním při teplotě 25 °C se požadovaný produkt vysráží z roztoku. Tato tuhá látka se oddělí filtrací a promyje chladným toluenem s obdržením sloučeniny 34A, která se použije bez další
- 175 • ·· • · purifikace.
B. (3aa, 4α, 7a, 7aa) -Tetrahydro-5-methyl-2- (4-nitro-l-naftalenyl)
-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H)-trion (34B) l-Amino-4-nitronaftalen (0,094 g, 0,5 mmol) a sloučenina 34A (0,130 g, 0,63 mmol) se rozpustí v kyselině octové (2,0 ml) a směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 11 h. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C a vylije do chladného nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se energicky míchá po dobu 10 min. Roztok se zfiltruje a promyje vodou. Výsledný filtrát se vysuší ve vakuu a purifikuje chromatografií na silikagelu s použitím rozpouštědlového systému ethyl-acetát/hexan 4:6 s obdržením 0,172 g sloučeniny 34B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 92 % v času 2,472 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 378,29 [M+H]*.
Příklad 35 (3aa,4β,7β, 7aa)-4-[4-[2-(4-Fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-(trifluormethyl)benzonitril (35)
- 176 • · ···· ··
DEAD (0,06 ml, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (100 mg, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu (1,3 ml) při teplotě místnosti pod inertní atmosférou. Po míchání po dobu 10 min se přidá najednou 4-fluorfenol (43 mg, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu). Reakční směs se míchá po dobu 5 min, přidá se sloučenina 25B (100 mg, 0,254 mmol, 1 ekvivalent) a míchání pokračuje po dobu 3,5 h. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 50% směsí ethyl-acetát/hexan s následnou preparativní chromatografií [vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 11,93 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 0 až 100% vodný methanol v průběhu 10 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min, sledování při 220 nm)] poskytuje 72 mg (58 %) sloučeniny 35 ve formě tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,74 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 487,1 [M+H]*.
Příklad 36 (3aa,4E,7S,7aa)-4-[4-(2-Bromethyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzo177 β · ·
nitril (36)
CF·
NC
hh
Br
Roztok sloučeniny 25B (495 mg, 1,26 mmol, 1 ekvivalent) a pyridinu (0,1 ml, 1,26 mmol, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (2 ml) se přidá k roztoku trifenylfosfonium-bromidu (636 mg, 1,51 mmol, 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu (2 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místností po dobu 3 h a poté se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se promyje 2x 10 ml směsi ethyl-acetát/hexan (6:4) a spojené promývací podíly se purifikují mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 60% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením 390 mg (0,85 mmol,
67,7 %) sloučeniny 36 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,51 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 456,7 [M-H]
Příklad 37 (3aa,4β, 7S, 7aa)-Hexahydro-4,7-dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)dion (37)
178
02N
Spojí se 4-nitro-3-methylanilin (0,050 g, 0,33 mmol), sloučenina 20A (0,083 g, 0,43 mmol), TEA (0,2 ml), síran horečnatý (0,075 g) a toluen (0,8 ml) v zatavené trubici a směs se zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 14 h. Po ochlazení na teplotu 25 °C se reakční směs zfiltruje, promyje dichlormethanem a odpaří. Surový produkt se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí dichlormethanem s obdržením 0,075 g sloučeniny 37 ve formé světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,733 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 348,2 [M+HH4J*.
Příklady 38 až 121
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými těmi, které se popisují výše. Sloučeniny příkladů 38 až 121 mají následující strukturu (L je vazba) .
O'
• · • θ
179 ve které G, název sloučeniny, retenční čas, molekulovou hmotnost a použitý způsob popisuje tabulka 2. Chromatografické způsoby použité pro stanovení retenčních časů sloučenin tabulky 2 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 2, pokud se poskytuje, se stanovuje hmotnostní spektrometrií (ES).
Tabulka 2
Př. G Název sloučeniny Ret. Způčas sob (min)/ př. mol. č. hmot (3aa,4β,7S,7aa)-2-(2-Fluorenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,72 LCMS/ 332,20 [M+H] *
O.
(3aa,4S,7S,7aa)-2-[3-Chlor-4-(4-morfolinyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3.20 LCMS/
363.20 [M+H] * (3aa, 4β, 7β, 7aof) -2- (2,3-Dihydro-lH-inden-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,26 LCMS/ 284,22 [M+H] * ·· ·
- 180 -
\\ I N-NH [3ao;, 4β, 7β, 7aa) -2- (4-Brom-l-naftalenyl) hexahydro-4, 7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion {3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Chlor-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-Amino-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3ao;,4β,7β, 7aa) -Hexahydro-2- (7-hydroxy-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(1H-indol-5-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(1H-indazol-6-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,73 8
LCMS/ 404,11 [M+CHaOH+H] * 3,63 8
LCMS/ 328,14 [M+H] *
1,64 8
LCMS/
2,54 8
LCMS/
308.23 [M-H] 3,117 8
LCMS/ 404,11 [m+ch3OH+H] *
2,39 8
LCMS/
283.23 [M+H] *
2,35 8
LCMS/
282,23
- 181 [M-H]
(3ao!,4S, 7β, 7aa) -2- (1,3-Benzodioxol- 2,47
-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol- LCMS/ -1,3(2H)-dion 288,20 [M+H] 49
(3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-Amino-3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-Chlor-4-jodfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,71 8
LCMS/ 327,20 [M+H] *
3,70 8
LCMS/ 435,2 [M+CH3OH] 51
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(8-chinolyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,28 8 LCMS/
295.22 [M+H] *
2,55 8
LCMS/
302.23 [M+H] -
(3aa,4B,7β,7aa)-Hexahydro-2-[2-oxo-4-(trifluormethyl)-2H-l-benzopyran-7-yl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,38 8
LCMS/ 412,17 [m+ch3OH+H]*
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(4-methyl-2-oxo-2H-1-henzopyran-7-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H) '-dion
2,74 8
LCMS/
326,20 [M+H]*
O,N
OCH,
OCH,
- 182 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2,3,5,6-Tetrafluor-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-lH-isoindol-2-yl)benzonitril (3aoí, 4β, 7β, 7aa) -Hexahydro-2- (2,4,5-trifluorfenyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2,4,5-trichlorfenyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2-Amino-4,5-dichlorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,4-Difluorfenyl) hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3-2H)-dion
2,70 8
LCMS/ 349,23 [M+H] *
2,97 8
LCMS/
2,90 8
LCMS
3,64 8
LCMS/ 346,39 [M~]
3,23 8
LCMS
2,91 8
LCMS/ 280,23 [M+H] *
- 183
□ aa, 4β, 7β, 7aa) -l-Acetyl-2,3-dihydro-6-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1H-indol (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,43 8
LCMS/ 359,26 [M+CH3OH+H]*
3,21 8
LCMS/ 328,14 [m+ch3OH+H] *
Cl
Cl (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,4-Dichlorfenyl) hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
ClCl
Cl (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(3,4,5-trichlorfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,54 8
LCMS/ 311,79 [M-H] ~
4,05 8
LCMS/ 378,10 [M+CH3OH+H] *
H3CO y Cl (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-Chlor-4-methoxy- 2,99 fenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-iso- LCMS/ indol-1,3(2H)-dion 308,11 [M+H] *
H,C
Cl (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-Chlor-4-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,39 8
LCMS/ 292,20 [M+H]* (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -Hexahydro-2- (2-methyl- 3,28
184 »44 44 4 • · · >· ·» ··
-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
LCMS/ 308,23 [M+H] *
(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Chlor-4-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4S,7β,7aa)-2-(3,4-Dimethylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-Brom-3-(trif1uormethy1)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
Br
CH3 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Brom-3-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,40 8
LCMS/ 292,20 [M+H] *
3,11 8
LCMS/ 272,23 [M+H] *
3,76 8
LCMS/ 421,98 [M+CH3OH+H] *
3,50 8
LCMS/ 336,05 [M+H] *
(3aof, 4β, 7β, 7aa) -2- (4-Fluor-3-nitrofenyl)hexahydro-4, 7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,80 8 LCMS/ 305,25 [M-H] (3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,45 8
LCMS/
362,26
ό185
νο.
(3aor,4B,7β,7aa)-2-(4-Chlor-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion [M+CH3OH+H]*
3,19 8
LCMS/ 322,86 [M] *
(3aa,4S,7S,7aa)-2-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Chlor-2-methoxy-5-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,68 8
LCMS/ 345,83 [M] *
3,31 8
LCMS/ 322,20 [M+H] *
H,N
NO, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Amino-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
2,34 8
LCMS/ 302,27 [M-H]
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(4-methyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,4-Dimethoxy-fenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
3,02 8
LCMS/ 335,20 [M+CH3OH+H] *
2,35 8
LCMS/ 304,25 [M+H] *
186 ··
(3aa,4β, 7β, 7ao!) -Hexahydro-2- (3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(4-methyl-5-nitro-2-pyridyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
0,98 8
LCMS/
321.19 [m+ch3OH] *
0,54 8
LCMS/
304.20 [M+H] *
F (3aa,4β,7β,7aa)-2-Chlor-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-α-fenylbenzenacetonitril (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2-methoxy-3-dibenzofuranyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3ace, 4β, 7β, 7aa) -Hexahydro-2- (2,3,4-trifluorfenyl)-4,7-epoxy-IH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,67 8
LCMS/ 423,8 [m+ch3OH] 1
3,66 8
LCMS/ 364,25 [M+H] 1
3,06 8
LCMS/ 298,14 [M+H] * (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-Dihydro-2-methyl-1,3-dioxo-lH-isoindol-5-y1)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
2,70 8
LCMS/ 359,22 [M+CH3OH+H]*
«» ····
-φ - -β - - • · · (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Brom-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion
187 (3aa, 4S,7S,7aa)-Hexahydro-2-(2-hydroxy-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3 (2H).-dion ··♦·
------a(3aa,4S,7S,7aa)-2-[2,5-Dihydro-4-(ΙΗ-pyrrol-l-yl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1, 3(2H)-dion (3aa,4β,7S,7aa)-Hexahydro-2-[4-(methoxymethyl)-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(6-Benzothiazolyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion methylester (3aa,4β,7β,7aa)-2-Methoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzoové kyseliny (3aa,4β,7β,7aa)-2-Methyl-53,72 8
LCMS/ 426,07 [m+ch3OH+H] *
2,52 8
LCMS/
308.26 [M-H] ~
3,70 8
LCMS/ 376,64 [M-H]“
2,79 8
LCMS/
356.26 [M+H] *
2,46 8
LCMS/ 301,19 [M+H] *
2,75 LCMS/ 332,25 [M+H] *
2,80
CN *· ··*· «- j, - --0 • · ·
-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril ·· ·«#« • · · • · · · • · ·
188
CT Ό (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2-oxo-2H-l-benzopyran-6-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
LCMS/ 315,26 [M+CH3OH+H]*
2,45 8
LCMS/ 312,20 [M+H] *
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2,3,5,6-tetramethyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2,4,5-trimethylfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,59 8
LCMS/ 377,25 [m+ch3OH+H]*
3,33 8
LCMS/ 286,30 [M+H] “
(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-fluor-3-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(3-methoxy-4-methylfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,00 8
LCMS/
276.23 [M+H] *
3,05 8
LCMS/
288.23 [M+H] *
H,C (3aa,4β,7β,7aa)-N-Ethyl-2-methyl-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy3,56 8
LCMS/
O=S=0 H,C. A
-2H-isoindol-2-yl)-N- 441,26
-fenylbenzensulfonamid [M+H]*
189
H->N
102
.......... <-·- ·*
9·9· ·« «··« · ♦ • · · · · · • · 9
9 (3aa,4β,7β,7aa)-2,6-Dibrom-4-(oktahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzensulfonamid (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -2,4-Dimethyl-6-(oktahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-3-yl)-3-pyridinkarbonitril (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(3-Dibenzofuranyl)-hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2'-hydroxy[1,1',3',1''-terfenyl]-5'-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2- (5,6,7,8-1et rahydro-3-hydroxy-2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
2,25 8
LCMS
2,75 8
LCMS/
298,23 [M+H] *
3,00 8
LCMS/ 311,26 [M+H] *
3,72 8
LCMS/ 366,23 [M+CH3OH+H] *
3,70 8
LCMS/ 412,23 [M+H] *
3,24 8
LCMS/ 312,32 [M+H] * ·· ···· • • · · • · · • · · · ·· ·· (3aa,4S,7S,7aa)-2-(2,3-Dihydro-lH-indol-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,42 8
LCMS/
285,29 [M+H] * «β
-·*·♦ · > · • · · • ·*® • · ···« ·· ______·· .·.···.
• · · • · * β φ ο » • · · ·· φ
- 190
105
V
-ΝΗ
106
(3aa,4S,7S,7aa)-2-(1,3-Dihydro-2,2-dioxidobenzo[c]thiofen-5-yl)hexahydro-4, 7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion
1,99 8
LCMS/ 366,26 [M+CH3OH+H]*
(3aa,4S,7S,7aa)-Hexahydro-2-(2-hydro-2- 2,78 -hydroxy-4,5-dimethylfenyl)-4,7- LCMS/
-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion 286,32 [M-H] ’ {Baoi, Tácu) -2- (2,3-Dihydro-2,2,3,3- 3,82
-tetrafluor-1,4-benzodioxin-6-yl)- LCMS/ hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol- 406,19
-1,3(2H)-dion [M+CH3
OH+H]* (3aa,4S,7S,7aa)-Hexahydro-2-(1H- 2,13
-indazol-5-yl)-4,7-epoxy-lH- LCMS/
-isoindol-1,3(2H)-dion 284,23 [M+H] *
110
H,N (3ao;, 4S, 7S, 7aa) - 2- (4-Amino-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,60 8 LCMS/ 363,22 [M+CH3OH+H]- :
• · · · · ·
111
Br
112
113
114
115
Br
- 191
(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Brom-3-chlor-fenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(5-hydroxy-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) - 2 - (trifluormethyl)benzonitril
Methylester kyseliny (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-morfolinyl)-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzoové (3aa,4β,7β,7aa)-2-Fluor-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) benzonitril (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Bromfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-2H-isoindol-1,3(2H)-dion
3.64 8 LCMS/
389.64 [M+CH3OH+H] *
2,48 8
LCMS/ 308,27 [M-H] 3,28 8
LCMS/ 337,16 [M+H] *
2,72 8
LCMS/ 387,17 [M+H] *
2,69 8
LCMS/ 319,26 [M+CH3OH+H]*
5,80 8
LCMS/ 393,0 [M+H] *
116
6,92 8
LCMS/
333,7 [M+H] * (3ace, 4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-(2naftalenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-1,3(2H)-dion
117
118
CF3
119
O2N
- 192 (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2-[3-trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,27 8
LCMS/ 312,2 [M+H] * (3aa,4β,7β,7ace)-Hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,88 8 LCMS/ 343,2 [M+H] *
(3ace, 4β, 7β, 7ace) - 2- (9-Ethyl-9H- 3,73
-karbazol-3-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH- LCMS/ -isoindol-1,3(2H)-dion 360,1 [M+H] (Sace, 4β, 7β, 7aa) -2- [1,2-Dihydro-8-methyl-2-oxo-4-(trifluormethyl)-7-chinolyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3,11 8
LCMS/ 393,0 [M+H] *
Příklady 122 až 164
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Tabulka 3 poskytuje název sloučeniny a její strukturu, retenční čas a číslo příkladu popisujícího způsob, na kterém se zakládá příprava sloučenin 122 až 164 v tabulce 3. Způsoby provedení
9
- 193 chromatografie pro stanovení retenčních časů sloučenin v tabulce 3 jsou následující:
LCMS = sloupec YMC S5 ODS 4,6x50 mm, eluce 10% až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
LCMS = sloupec YMC S5 ODS 4,6x50 mm, eluce 10% až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
Tabulka 3
Př. Vzorec Název sloučeniny Ret. Způč. sloučeniny čas sob (min)/ př. mol. č. hmot
122
O (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro- 2,66 27
-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]- LCMS -4,7-epoxy-1Ή-i soindol-1,3(2H)-dion (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro- 2,76 27
-2-(4-nitro-l-naftalenyl)- LCMS
-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
- 194 124
125
(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Brom-3-methylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3 (2H) -dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Bromfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
6,36 8
LCMS
5,72 8
LCMS
126
127
128
129
ŘH
0'
(3aa,4β,7β,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion 5,92 LCMS 8
(3aa,4E,7β,7aa)-2-(9-Ethyl-9H-karbazol-3-yl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion 3,73 LCMS 8
(3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion 3,40 LCMS 8
(3aa,4E,7β,7aa)-2-[l,2-Dihydro-8-methyl-2-oxo-4- 3,14 LCMS 8
-(trifluormethyl)-7-chinolyl]-3a,4,7,7ae β
-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion • 9* 99 99
132
133
134
- 195
130
131
S d1 σ
o
řh (3aa,4α,7a,7aa)-4- [ (Acetyloxy)methyl] -brom-3-methylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro -epoxy-1H-isoindol-1, -dion (3aa,4S,7S,7aa)-4- [ (Acetyloxy)methyl]-2-(4-brom-3-methylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H) -dion
2,97 5
LCMS (3aa,4β,7S,7aa)-Hexahydro- 3,08
-4,7-dimethyl-2 -[3 - LC
-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4S,7S,7aa)-4- 3,00
-(Oktahydro-4,7-dimethyl-l,3- LC -dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-naftalenkarbonitril (3aa,4S,7S,7aa)-(Benzo[b]thiofen-3-yl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-2H-isoindol20
3,61 20
LC • · · ·
- 196
-1,3(2H)-dion
135
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-4,7-dimethyl-2-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-l,3(2H)-dion
3,21 20
LC
136
137
138
(3aa,4β,7β,7aa)-4-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-naftalenkarbonitril
2,94 32
LC (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro- 2,98 3
-4-methyl-2-(2-naftalenyl)- LC
-4,7-epoxy-2H-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Brom-3-methylfenyl)hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
3,11 3
LC (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,90 3
LC
139 • ··’
- 197
140
141
(3άοι,4&,Ί&,Ίζιοι) -2- (3,5-Dichlorfenyl)hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H) -dion
3,31 3
LC
2,72 3
LC
142
(3aa,4fi,7β,7aa)-2-Methoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4-methyl-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-naftalenkarbonitril
2,72 3
LC
143
(3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro- 3,10 3
-4-methyl-2-[4-nitro-3- LC
-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
144
145
O' (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-2- [4-(lH-imidazol-1-yl)fenyl]-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4B,7β,7aa)-2-[3-Chlor-4-(2-thiazolyl)fenyl]-hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol1,16 3
LC
2,81 3
LC
198 • · · · · ·
146
147
148
149
150
Cl
-1,3(2H)-dion (3aa,4α,7α,7aa)-2-(3,5-Dichlorfenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4α,7a,7aa)-2-(4-Brom-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-Brom-3-methy1feny1)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,72 31
LC
2,95 31
LC
2,65 31
LC (3aa,4α,7a,7aa)-Hexahydro- 2,49 31
-2-(4-nitro-l-naftalenyl)- LC
-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4a,7a,7aa)-8-Acetyl-2- 3,53 31
-(3,5- LC
-dichlorfenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
153
155
- 199 • 0 00 0« 0«0'0 00 0000 «000 00 0 · 0 · • «0 «0 « 00 0 • 000 0 0 00 ·· · · • 0000 0000 0000 00 00 · 00 00
151
152
154
O
Fenylester (3a<x,4oÍ,la,TaoÍ)-oktahydro-1,3-dioxo-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (3aa,4α,7a,7aa)-4-(Oktahydro-1,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-1naftalenkarbonitril (3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro-5-methyl-l,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl) -l-naftalenkarbonitril
Fenylmethylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro-1,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-Σ3,397 9
LC
1,74 11
LC
1,74 14
LC
Ι,74 11
LC
9t 999 9
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
-(trifluormethyl)benzonitril
- 200 t β • * • 9 9
9 9
9
156
157
158
159
160
(3aa,4α,7α,7aa)-4- 1,65
-(Oktahydro-5-methyl-l,3- LC
-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril
Fenylmethylester (3aa,4a,- 3,53
7a,7aa)- LC
-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl) fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4- 2,95
-Brom-3- LCMS
-(trifluormethyl)fenyl]tetrahydro-5-methyl-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H)-trion (3aa,4a,7a,7aa)-Tetrahydro- 2,53 -5-methyl-2-[3-(trifluor- LCMS methyl)fenyl]-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H)-trion (3aa,4a,7a,7aa)-Tetrahydro- 2,58
-5-methyl-2-(2-naftalenyl)- LCMS
-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-l,3,6(2H,5H)14
O
9· 9999 • · · © € » · ·
- 201 ·· ·· • ·« ·
9 9 · *· • · 9999 99 •· ···· ··
-trion
(laa,2β,2aa,5aa,6β,6aa)-Hexahydro-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion (laa,2β,2aa,5aa,6β,6aa)-4- (3,5-Dichlorfenyl)-hexahydro-2,6-epoxy-3H-oxireno[f ] isoindol-3,5(4H)-dion
1,80 28 LCMS
1,45 28
LCMS
163
Ο,Ν.
(laa,2β,2aa,5aa,6β,6aa)-Hexahydro-4-(4-nitro-l-naftalenyl)-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H) -dion
1,52 28
LCMS
164
(laa,2β,2aa,5aa,6β,6aa)-4- (3,4-Dichlorfenyl)-hexahydro-2,6-epoxy- 3 H -oxireno[f]isoindol-3,5(4H) -dion
3,21 28
LCMS
Příklady 165 až 203
Připraví se další sloučeniny popsané níže v tabulce 4. Tabulka 4 obsahuje název a strukturu sloučeniny a čísla příkladů pro způsob provedení, na kterém se zakládá příprava • ·
- 202 sloučenin příkladů 165 až 203 v tabulce 4.
Tabulka 4
Př. Vzorec
č. sloučeniny
Název sloučeniny
Pro. of Ex.
HO'
O
2-[4-(4-Brom-fenoxy)fenyl]- 32
-3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 32
-2-(2-methoxyfenyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2H)-dion (3,5-Dimethoxyfenyl)met- 21-2 hylester [ (1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-f enyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl]karbamové kyseliny
2-(2,4-Dimethylfenyl)- 21-2
-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-(hydroxymethyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-1,3(2H)-dion • ·
203 • ·
2-(1,3-Benzodioxol-5- . 32
-yl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-methyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
169
170
4-[Bis(acetyloxy)methyl]- 21-26
-2-(3-bromfenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
171
N- [ [1,2 , ·3,3a, 7,7 a-Hexahydro-2-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl] methyl]-2,2-dimethylpropanamid
21-26
172
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 21-2(
-4-(hydroxymethyl)-2-[2-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
HO'
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 21-21
-4-(hydroxymethyl)-2-(l-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
173
204
174 ch3 X- H3CO 3=° Methylester 2-chlor-5- 32 -(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-
N- Xrc' -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-
ch3 0 -2H-isoindol-2-yl)benzoové kyseliny
175 ο νο2
HoC Ο Ο
4-[Bis(acetyloxy)methyl]- 21-2(
-2- (4-brom-2-nitrofenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro4
-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion
176
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 32
-4-methyl-2-(4-methyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
177
2-[2-Chlor-5- 32
-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion
2-[4-Chlor-3- 32
-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)178
205
-dion
179
2-(1,3,3a,4,7,7a- 32
-Hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril
180 2-(4-Fluorfenyl)- 32
-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-methyl-4,7-epoxy-1H-
ch3 ° -isoindol-1,3(2H)-dion
2,2,2-Trifluor-N- 21-21
-[(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl]acetamid
182
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 32
-4,7-dimethyl-2-(4-methyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3 (2H) -dion
2-Chlor-5-[1,3,3a,4,7,7a- 21-2
-hexahydro-4-(hydroxymethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl]benzoová kyselina
183 «·· _____
- 206 • · ·*
184 ch3 i J 0 3a,4,7,7a-Tetrahydro-
(K _/n_Cá_n°2 -4,7-dimethyl-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy
1 ch3 -lH-isoindol-l,3(2H)-
-dion
185
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 32
-2-(2-merkaptofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
186
O
3a,4,7,7a-Tetrahydro- 32
-2-[2-[(fenylmethyl)thio]fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
187
2-Methylpropylester [ [2-(4-chlorfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]karbamové kyseliny
4-(1,1-Dimethylethyl)-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-me thy1fenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl] benzamid ' «ο- 207
2,4-Dichlor-N- 21-26
-Ν-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-{4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]benzamid
N-[[2-(4-Chlorfenyl)- 21-2É
-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2,4,6-trimethylbenzensulfonamid
N- [ [1,2,3,3a,7,7a- 21-2i
-Hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid
N-[(1,2,3,3a,7,7a- 21-26
-Hexahydro-2 -fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl]-2-fenoxyacetamid l,1-Dimethylethylester 21-2 [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2 -fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl]karbamové kyseliny
- 208 -
-(2,4-Dichlorfenoxy)- 21-26
-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]acetamid
N-[[1,2,3,3a,7,7a- 21-2«
-Hexahydro-2-(4-methylfenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-3', 5-dimethoxybenzamid
N-[ [2-(4-Chlorfenyl)- 21-2
-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2-nitrobenzensulfonamid (3aa,4S,7S,7aa)- 8
-Hexahydro-2-[(1S)-1-fenylethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa, 4β, 7β, 7ao?) - 8
-Hexahydro-2-[(1S)-2-hydroxy-l-fenylethyl]-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion »··· 99
199
200
209 (3aa,4S,7S,7aa)- 8
-2-[(1S)-2-(Acetyloxy)-1-fenylethyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aoi,4a,7OÍ,7aa) - 8
-3a,4,7,7a-Tetrahydro-2- [ (1S)-1-fenylethyl]
-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion
201
(3aa,4S,7S,7aa)-Hexahydro-2-[(IR)-1 -fenylethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
202
Kyselina (3aa,4β,7β,7aa)- 8
-[[(oktahydro-1,3 -dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino]benzoová (3aa,4β,7β,7aa)- 8
-Hexahydro-2-(4-morfolinylmethyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
203 »·· ·
- 210
Příklad 204 (3aa,4β,7β,7aa) -4- [Oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (204D/25B)
,A. 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-5-methylfuran (204A)
K roztoku sloučeniny 21A (2,00 g, 15,9 mmol) v dimethyl formamidu (50 ml) se přidá imidazol (1,62 g, 23,9 mmol) a poté terc-butyldimethylsilylchlorid (2,63 g, 17,5 mmol). Po 2 h při teplotě 25 °C se reakční směs vylije do diethyletheru (300 ml) a promyje vodou (1 x 100 ml) , 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 50 ml) a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Surová sloučenina 204A se analyzuje kapalinovou chromatografii s hmotnostní spektrometrií a nukleární magnetickou resonancí a zjišúuje se, že je dostatečně čistá pro provedení dalšího kroku.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 4,347 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
211
0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledováni při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2 - [ [(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]ethyl]hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-lH-isobenzofuran-1,3(2H)-dion (204B)
0‘
Sloučenina 204A (4,0 g,
18,9 mmol) a maleinanhydrid (1,42 g, 14,51 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (10 ml) „a míchá při teplotě 25 °C po dobu 60 h. Poté se těkavé složky odpaří ve vakuu a výsledná oranžová olejovitá kapalina se rozpustí v absolutním ethanolu (50 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 1,00 g). Zavádí se vodík. Po 3 h se reakční směs zfiltruje celitem, který se promyje ethyl-acetátem a roztok se odpaří ve vakuu. Surový anhydrid se purifikuje rychlou mžikovou chromatografii na silikagelu elucí směsí aceton/chloroform (0-2-4 % acetonu) s obdržením 1,30 g sloučeniny 204B ve formě čirého olej ovitého roztoku navíc k 3,00 g výchozí látky 204A. Charakterizace protonovou spektroskopickou nukleární magnetickou resonancí ukazuje přítomnost pouze isomeru exo.
Nukleární magnetická resonance ΧΗ NMR, 400 MHz, CDC13: 3,83 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 1,70-2,25 (6H, m) , 1,55 (3H, s) , 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s).
C. (3aa,4β,7β,7aa)-4 - [4 - [2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl] -oxy]ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- 212 ^<-Α0β0 '0'0 ‘· *
0 0 0 0 · ► 000 0· ·· i0 '0 0 »0 00 '0 0 0
00.
-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (204C)
Sloučenina 204B (0,250 g, 0,8 mmol) a 4-amino-2-trifluormethylbenzonitril (0,124 g, 0,668 mmol) se suspenduje v suchém toluenu (2,0 ml) v zatavené trubici. Poté se přidá síran hořečnatý (0,200 g) a triethylamin (0,5 ml) a trubice se zataví a umístí do olejové lázně při teplotě Γ25 °C. Po 40 h se reakční směs ochladí na teplotu 25 ^C, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí dichlormethanem s obdržením 0,111 g sloučeniny 204C ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 92 % v času 4,203 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/z 531,1 [M+Na]*.
D. (3aa,4β,7β, 7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (204D)
Sloučenina 204C (0,031 g, 0,061 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (0,5 ml) a přenese do polypropylenové nádoby s následujícím ochlazením na 0 °C. Poté se přidá /♦·
213 hydrofluorid pyridinu (zhruba 47 % kyseliny fluorovodíkové, 0,1 ml) . Po 15 min je reakce ukončená podle kapalinové chromatografie a směs se nalije do chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 20 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Sloučenina 204D se izoluje ve formě žluté olej ovité kapaliny a srovnává se s látkou připravenou v příkladu 25. Není nezbytná žádná purifikace.
Příklad 205 (3aá,4β,7β,7aa)- a (3aa,4α,Ία, 7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-(fenylmethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril (205Ci respektive 205Cii)
A. 2-Methyl-5-(fenylmethyl)furan (205A) n-Buthyl-lithium (1,8 ml, 4,51 mmol, 1,1 ekvivalentu, 2,5 M roztok v hexanu)''se přidá k roztoku 2-methylfuranu (0,37 ml, 4,10 mmol, 1 ekvivalent) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) při teplotě -25 °C. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h a poté se ochladí na teplotu -15 °C. Přidá se benzylbromid (0,59 ml, 4,92 mmol, 1,2 ekvi214 to 9 9 toto valentu), který prošel vrstvou oxidu hlinitého a roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (5 ml) a směs se míchá po dobu 1 h. Reakční směs se poté extrahuje etherem (2x) a spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu elucí hexanem poskytuje 323 mg (46 %, 1,88 mmol) sloučeniny 205A ve formě bezbarvé olejovité kapaliny a zhruba 400 mg směsi produktu a benzylbromidu (zhruba 2:1 podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 3,72 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa,4β,7β,7aa)- a (3aa,4α,7a,7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-(fenylmethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (205Bi respektive 205Bii)
Roztok sloučeniny 205A (124 mg, 0,72 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitrilu (290 mg, 1,09 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlormethanu (2 ml) se míchá při teplotě místnosti. Po 4 d se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Purifikace
ΦΦ · ••-φφ··•φ φ φ · φ φ · φ ··· φ ·
215 mžikovou chromatografii na silikagelu eluci dichlormethanem poskytuje 62 mg (0,14 mmol, 20 %) směsi sloučenin 205Bi a 205Bii ve formě bílé tuhé látky, která se užije přímo v dalším kroku.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 93 % v času 3,69 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa,4β,7β,7aa)- a (3aa,4a, lot, 7aa) -4-[Oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-(fenylmethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (205Ci respektive 205Ciij
Roztok směsi sloučenin 205Bi a 205Bii (62 mg, 0,14 mmol, 1 ekvivalent) a 10% palladia na uhlíku (12 mg, katalytické množství) v ethanolu (3,5 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku.
Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 35% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 22 mg (0,05 mmol, 35 %) sloučeniny 205Ci a 12 mg (0,027 mmol, 19 %) sloučeniny 205Cii.
Sloučenina 205Ci
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 98 % v času 3,75 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
216
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/z 458,2 [M+NH^]*.
Sloučenina 205Cii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 97 % v času 3,78 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): m/z 473,45 [M+CH^OH]~
Příklad 206 (3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (206)
CF
NC.
.CN hh
Roztok sloučeniny 36 (34 mg, 0,074 mmol) a kyanidu sodného (24 mg, 0,49 mmol) y dimethylsulfoxidu (1 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 0,5 h. Po ochlazení se reakční směs -vylije do vody a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2x), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí 50% směsí ethyl-acetát/hexan s následující vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi, 30,41 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu
217 min s obsahem 0,1 % TFA, 25 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) poskytuje 6,6 mg (22 %) sloučeniny 206 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,89 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 402,1 [M-H] .
Příklad 207 (3aa,4S, 7β, 7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-7-[2-(4-morfolinyl)ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-4-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril, trifluoracetátová sůl (1:1) (207)
CF
NC
HH
Roztok sloučeniny 36 (15,6 mg, 0,034 mmol) a morfolinu (6 μΐ, 0,068 mmol) v toluenu (1 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C přes noc. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí s 10% směsí methanol/dichlormethan s následující preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi,
23,96 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, až 90% vodný methanol v průběhu 30 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 25 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) poskytuje 8,7 mg (55 %) sloučeniny 207 (tri- 4949 ·
- 218 ·· «· f· ♦ · ·
9 :9 • «·*
4-91 *99 9 9 '♦ 9 '♦
9 9 '9
9 4 *9 > · •ι· 9 '♦ ·
Í9 · 9 • 9
9 9 fluoracetátová sůl) ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,02 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 464,3 [M+H]*.
Příklad 208 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-Fluor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7 -dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (208C)
K 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové (12 ml) se přidá 1,47 g (7,83 mmol) jemně rozdrceného 5-nitro-l-naftylaminu, jak se popisuje v J. Chem. Soc., 1187 (1949). Směs se ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidává chladný roztok dusitanu sodného (547 mg, 7,93 mmol) ve 2 ml vody tak, aby se teplota udržovala v blízkosti 0 °C. Po skončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 30 min a filtruje. Filtrát se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje chladným 4,5 M roztokem «'·' 0··« « 0 0 <0 ,e · · • 0 0 0
0 0 0
219
0 000 0 V··
tetrafluoroboritanu sodného (5 ml) s úplným vysrážením diazonium-borofluoridu. Směs se udržuje při teplotě 0 °C po dobu 30 min a poté se zfiltruje a sraženiny se promyji chladným 4,5 M roztokem tetrafluoroboritanu sodného (5 ml), ledově chladným ethanolem (10 ml) a diethyletherem (20 ml) . Obdržené tuhé látky se vysuší na vzduchu s obdržením 1,74 g (77 %) odpovídající diazoniové soli.
K 1,70 g (5,92 mmol) výše popsaného diazonium-borofluoridu se přidá 5 g písku a složky se důkladně promísí. Reakční směs se opatrně zahřívá za sníženého tlaku do rozkladu. Ke konci reakce se baňka dále zahřívá po dobu 30 min na teplotu 130 °C pro zajištění úplné přeměny. Po ochlazení se reakční směs rozpustí v acetonu a obsah se předem absorbuje na silikagelu. Purifikace se dosáhne mžikovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát v hexanu, 0 až 10 %) s obdržením 449 mg (50 %) sloučeniny 208A ve formě bílé tuhé látky.
Roztok sloučeniny 208A (62 mg, 0,32 mmol) v 1 ml ethánolu s obsahem 0,1 ml 12 N roztoku kyseliny chlorovodíkové se vaří pod zpětným chladičem. Přidá se práškové železo (62 mg, 1,11 mmol) po malých částech a zahřívání pokračuje po dobu 2 h. Směs se ochladí, zneutralizuje IN roztokem hydroxidu sodného a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se zanecháním zbytku, který se purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát v hexanu, 40 až 80%) s ob·· ·♦ · « '· ··* • · <♦··· ,··
- 220 držením 42 mg (80 %) sloučeniny 208B ve formě žluté tuhé látky.
C. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-Fluor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (208C)
Sloučenina 208B (42 mg, 0,26 mmol), sloučenina 20A (54 mg, 0,27 mmol), síran hořečnatý (69 mg, 0,58 mmol) a triethylamin (191 μΐ, 1,37 mmol) se vyjme 2 ml toluenu a umístí do zatavené trubice. Zatavená trubice se zahřívá na teplotu 135 °C po dobu 14 h. Ochlazená reakční směs se zfil. truje vrstvou celitu, eluuje dichlormethanem a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min) s obdržením 15 mg (17 %) sloučeniny 208C ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 16 % v času 2,96 min a 77 % v času 3,06 min (retenční čas, atropisomery)) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 340,2 [M+H]*.
Příklad 209 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-Fluor-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (209C)
- 221 -
A. N-(5-Fluor-l-naftalenyl)acetamid (209A)
Roztok 141 mg (0,74 mmol) sloučeniny 208A ve 2 ml kyseliny octové se vaří pod zpětným chladičem a zpracuje malými podíly práškového železa (118 mg, 2,11 mmol). Udržuje se var pod zpětným chladičem po dobu 15 min a poté se přidá 73 μΐ (0,78 mmol) acetanhydridu. Po dalších 15 min při varu pod zpětným chladičem se směs ochladí a zfiltruje a filtr se promyje dichlormethanem. Filtrát se poté odpaří a zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (na silikagelu ethyl-acetátem v hexanu, 20 až 50%) s obdržením sloučeniny 209A (145 mg, 97 %) ve formě bílé tuhé látky.
B. l-Amino-5-fluor-4-nitronaftalen (209B)
Sloučenina 209A (133 mg, 0,66 mmol) se rozpustí v 1 ml kyseliny octové a výsledný roztok se ochladí na teplotu 10 °C. Při této teplotě se přidá 80 μΐ (2,00 mmol) červené dýmavé kyseliny dusičné a míchání pokračuje po dobu 15 min ·· «··· · Α· • · 4» * « · 4 t·* ·
9449 44
- 222 a poté se reakce ukončí přídavkem drceného ledu. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 3 ml ethanolu, vaří pod zpětným chladičem a zpracuje 0,5 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Míchání pokračuje po dobu 15 min a poté se reakční směs ochladí a zředí vodou. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purif ikuje mžikovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát v hexanu, 40 až 70%) s obdržením 36 mg (27 %) sloučeniny 209B ve formě žluté tuhé látky.
C. (3aa, 4β, 7β, 7ao!) -2- (5-Fluor-4-nitro-l-naftalenyl) hexahydro -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (209C)
Sloučenina 209B (36 mg, 0,18 mmol) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (38 mg, 0,19 mmol), síranem hořečnatým (46 mg, 0,39 mmol) a triethylaminem (128 μΐ, 0,92 mmol) ve 250 μΐ toluenu podle způsobu popsaného výše v příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 xlOO mm, eluce 30 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min) s obdržením 27 mg (40 %) sloučeniny 209C ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 8 % v času 2,88 min a 84 % v času 3,06 min (retenční čas, atropisomery) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 402,0 [M+H]-.
- 223 ·* ‘9 9 9
9 9
999 ·
Λ»»» .9 9 ··*· • · Φ
Φ · Φ • · ·
Φ Φ *
9999
9 9
9 9
9 · 9
9 9 9
9 9 9
Příklad 210 (3aa,4E,7β,7aa)-2-(1,1-Dioxidobenzo[b]thiofen-3-yl)hexahydro-4, 7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (210)
mCPBA (160 mg, 0,641 mmol, čistota 70 %) se přidá k roztoku sloučeniny 134 (70 mg, 0,214 mmol) v dichlormethanu (2 ml) při teplotě místnosti. Po spotřebě výchozí látky se reakce ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 63,9 mg (83 %) sloučeniny 210 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 3,81 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 360,0 [M+H]··.
Příklad 211
4-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4,6,7-trimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-2-(trifluormethyl)- 224 ·· ·· « · · * • · · • w·· • · ···· ·· « · ·· ···· ·· ···· » · · e « e • · · • · · · ·· ·· benzonitril (211)
2,4,5-Trimethyloxazol (0,48 ml, 4,14 mmol) se rozpustí v toluenu (2,0 ml) a přidá se 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (1,0 g, 3,76 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C pod atmosférou vodíku po dobu 2,5 h. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a výsledná sraženina se zfiltruje a promyje toluenem s obdržením 0,51 g (výtěžek 35 %) sloučeniny 211 ve formě světle šedé tuhé látky. Nukleární magnetická resonance ukazuje, že sloučenina 211 je jedním isomerem (exo/endo), avšak pomocí nukleární magnetické resonance nelze tento isomer identifikovat.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,85-min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 378,42 [M+H]*.
Příklad 212 (3aa,4β,7β,7aa)-Tetrahydro-4,7-dimethyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3,5(2H,4H)-trion a (3aa,4α,7a,7aa)-tetrahydro-4,7-dimethyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3,5(2H,4H)-trion (212i respektive 212ii)
2,2-Dimethyl-3(H)-furanon (0,500 g, 4,46 mmol) a 1-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrrol-2,5-dion (1,07 g, 4,46 mmol) se suspendují v toluenu (20 ml) v zatavené trubici. Směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 4 h a poté se ochladí na teplotu 25 °C s následujícím odpařením ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí s methylenchloridem s obdržením 0,411 g sloučeniny 212i ve formě bílé tuhé látky a 0,193 g sloučeniny 212ii ve formě bílé tuhé látky. Struktura se ověřuje protonovou nukleární magnetickou resonanční spektrometrií 1-D NOE.
Sloučenina 212i
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 2,817 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 376,0 [M+Na]*.
Sloučenina 212ii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 3,013 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem ··'-- · · · · • ··· · · 9 4 94 4 4
4 · 4 4 4 4 4
444· 44 4 44 49
- 226
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 354,02 [M+H]*.
Příklad 213 (3aa,4S,7β,7aa)-2-(5-Chlor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion (213B)
K roztoku 1,74 g (6,06 mmol) diazonium-borofluoridu (popsaného v příkladu 208A) v acetonu (7 ml) se přidá 693 mg (7,00 mmol) chloridu měďného po malých podílech. Po skončení vyvíjení dusíku se odstraní aceton za sníženého tlaku a zbytek se vyjme dichlormethanem (30 ml). Organická fáze se promyje vodou (30 ml), vysuší síranem hořečnatým, odpaří a vyčistí mžikovou chromatografií (silikagel, ethyl-acetát v hexanu, 0 až 15%) s obdržením 754 mg (70 %) l-chlor-5-nitronaftalenu.
Výše připravený l-chlor-5-nitronaftalen (540 mg, 2,6 mmol) se rozpustí v 10 ml kyseliny octové a následuje zpracování 415 mg (7,43 mmol) práškového železa a poté acylace • ββ· β · ·· e 9 · • · · · · « · ······ ·· · ··
- 227 acetanhydridem (0,26 ml, 2,73 mmol) způsobem popsaným v příkladu 209A s obdržením 543 mg (95 %) l-acetamino-5-chlornaftalenu.
Roztok výše připraveného l-acetamino-5-chlornaftalenu (52 mg, 0,24 mmol) ve 3 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem a zpracuje 0,5 ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se vaří pod zpětným chladičem tak dlouho, až již nelze detekovat žádnou výchozí látku, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme dichlormethanem (50 ml) a promyje vodou (25 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se zanecháním zbytku 41 mg (98 %) sloučeniny 213A ve formě bílé tuhé látky.
B. (3aa,4S,7S,7aa)-2-(5-Chlor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (213B)
Sloučenina 213A (24 mg, 0,14 mmol) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (29 mg, 0,15 mmol), síranem hořečnatým (36 mg, 0,30 mmol) a triethylaminem (100 μΐ, 0,71 mmol) ve 250 μ.1 toluenu způsobem popsaným v přikladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100, eluce 30 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 27 ml/min), 27 mg (40 %) sloučeniny 213B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 1,82 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 TurboPack 4,6 x 33 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vl- 228 ···· ·· 0 · nové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 356,4 [M+H]*.
Příklad 214 (3aa,4β,7β,7aa)-2- (5-Chlor-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (214B)
A. l-Amino-5-chlor-4-nitronaftalen (214A)
NH2 l-Acetamino-5-chlornaftalen (150 mg, 0,68 mmol připravený podle popisu v příkladu 213A) se rozpustí v 1 ml kyseliny octové a zpracuje 82 μΐ červené dýmavé kyseliny dusičné a následně se deacetyluje l ml 40% vodného roztoku hydroxidu sodného ve 3 ml ethanolu podle způsobu popsaného v příkladu 209A s obdržením 49 mg (32 %) sloučeniny 214A ve formě žluté tuhé látky.
B. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-Chlor-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (214B)
Sloučenina 214A (27 mg, 0,12 mmol) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (26 mg, 0,13 mmol), síranem ho·· · ·
- 229 řečnatým (32 mg, 0,27 mmol) a triethylammem (88 μΐ, 0,63 mmol) ve 250 μΐ toluenu podle způsobu příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100, eluce 30 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 27 ml/min), mg (45 %) sloučeniny 214B ve
Vy s okovýkonná kapali nová 3,06 min a 76 % v času 3,25 min (sloupec YMC S5 TurboPack 4,6 x ným methanolem v průběhu 4 min forečné, 4 ml/min, sledování př
Hmotnostní spektrometrie formě zlute tuhé látky.
chromatografíe: 24 % v Času (atropisomery, retenční čas) 33 mm, eluce 10% až 90% vodobsahem 0,2 % kyseliny fosvlnové délce 220 nm).
(ES): m/z 418,0 [M+NHJ*.
Příklad 215 (3aa,4β,7β,7aa)-4-Ethylhexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (215B)
A. (3aa,4B,7β,7aa)-4-Ethylhexahydro-7-methyl-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dion (215A)
ŘH
2-Ethyl-5-methylfuran (1,89 ml, 15,3 mmol) se rozpus ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ·
- 230
tí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se maleinanhydrid (1,00 g, 10,2 mmol). Směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 18 h a poté se odpaří ve vakuu. Výsledná surová bicyklická sloučenina se rozpustí v ethyl-acetátu (50 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (0,40 g). Poté se zavádí vodík. Po 4 h se reakční směs zfiltruje celitem a promyje ethyl-acetátem. Odpaření ve vakuu poskytuje surovou sloučeninu 215A (1,93 g) ve formě bílé tuhé látky. Tato látka se použije přímo v další reakci bez purifikace.
B. (3aa;, 4β, 7β, 7aa) -4-Ethylhexahydro-7-methyl-2 - (4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (215B)
Sloučenina 215A (0,168 g, 0,798 mmol) a 4-nitro-1-naftylamin (0,10 g, 0,53 mmol) se suspenduje v toluenu (0,8 ml) a TEA (0,2 ml) a přidá se síran hořečnatý (0,1 g). Směs se zahřívá na teplotu 135 °C v zatavené trubici po dobu 18 h. Poté se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a filtr se promyje chloroformem. Odpaření poskytuje surový produkt, který se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí methylenchloridem. Ta poskytuje sloučeninu 215B (0,077 g) ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,260 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 TurboPack 4,6 x 33 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 381,05 [M+H]*.
Příklad 216 ··
- 231 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)-N-(4-fluorfenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid ,(216B)
A. N-(4-Fluorfenyl)-5-methyl-2-furanacetamid (216A)
5-Methyl-2-furanoctová kyselina (1,00 g, 7,14 mmol připravená podle popisu ve WO 9507893, příklad 19) se rozpustí ve směsi acetonitril/dimethylformamid (4:1, 25 ml), a poté se přidá 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid (1,37 g, 7,14 mmol) a T-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,972 g, 7,14 mmol) a dále 4-fluoranilin (0,676 ml, 7,14 mmol) . Po 3 h se reakční směs zředí ethyl-acetátem (150 ml) a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 30 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 30 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 40 ml) a vysuší se síranem sodným. Sloučenina 216A (1,581 g) se izoluje ve formě žluté pěnovité látky po odpaření ve vakuu. Není nezbytná žádná další purifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 78 % v času 2,647 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové • · · ·
- 232 • ····· · · • · · · · ···· ·· · · ·
délce 220 nm).
B. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluorfenyl) oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid (216B)
Sloučenina 216A (0,200 g, 0,858 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (0,164 g, 0,66 mmol) se rozpustí v benzenu a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 14 h. Poté se reakční směs ochladí a odpaří ve vakuu. Výsledná oranžová olejovitá kapalina se rozpustí v ethyl-acetátu (15 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (0,050 g). Zavádí se vodík. Po 3 h se reakční směs zfiltruje celitem, který se promyje ethyl-acetátem a roztok se odpaří ve vakuu. Výsledná surová látka se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí 5% acetonem v methylenchloridu s obdržením 0,166 g sloučeniny 216B ve formě bílé tuhé látky.' Spektroskopická nukleární magnetická resonance ukazuje na jeden isomer, který se identifikuje jako exo na základě pokusů NOE.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 3,200 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 484,0 [M+H]-.
Příklad 217 (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -Hexahydro-4-methyl-2- (2-naftalenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, enantiomer s rychlejší • ·
- 233 • ··· · · • · · ···· ·· ·· elucí a (3aa, 4β,7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-(2-naftalenyl) -4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, enantiomer s pomalejší elucí (217i respektive 217ii)
Racemická sloučenina 137 se separuje na jednotlivé antipody chirální kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi. Použije se sloupec Chiralpak AD-R (4,6 x 250 mm) a eluce směsí 70 % acetonitrilu/30 % vody při průtoku 1 ml/min. Detekce se provede ultrafialovým světlem při vlnové délce 220 nm. Isomer s rychlejší elucí, sloučenina 217i (re tenční čas = 15,66 min) vykazuje 99,9 % ee a sloučenina 217ii (retenční čas = 15,66 min) vykazuje 99,6 % ee na základě analytické chirální chromatografie s reverzními fázemi. ........................ · - ........ Příklad 218 (3aa, 4β, 7β, 7ao!) -4- [4- [2- [ [ (4-Fluorfenyl) methyl] methylamino] ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (218B)
A. (4-Fluorbenzyl)methylamin a bis (4-fluorbenzyl)methylamin • •toto to « e e e e β c β • ··· ·· · · · · · · * · · · · · · · · to··· ·· ·· · ·« ··
- 234 (218A a 218A')
(218A) (218A')
Sloučeniny 218A a 218A' se připraví podle způsobu popsaného Singerem a kol., J. Med. Chem., 29., 40-44 (1986). 4-Fluorbenzylbromid (189 mg, 1,00 mmol) se vaří pod zpětným chladičem v roztoku ethanólu (1,5 ml) a methylaminu (5 ml,
M roztok v methanolu) po dobu 3 h. Přidá se další podíl methylaminu (2 ml) a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu další jedné h. Roztok se ochladí a odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi 2 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a etheru (1,5 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším podílem étheru. Vodný roztok se vychladí na teplotu 0 °C, titruje do pH 11 hydroxidem sodným a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením 120 mg směsi 2,5:1 sloučenin 218A a 218A'. Tato surová směs se používá bez další purifikace .
B. (3aa,4β,7β,7aa)-4- [4-[2- [ [ (4-Fluorfenyl)methyl]methylamino] ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (218B)
Roztok sloučeniny 36 (34,3 mg, 0,075 mmol) a sloučenin 218A a 218A' (21 mg, zhruba 0,088 mmol (sloučeniny
218A) v toluenu (0,4 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatogra·· ···· • ··· · · · · ···· ·· ·· ·
- 235 fií na silikagelu elucí směsí 25 % acetonu/75 % dichlormethanu poskytuje 30 mg (0,058 mmol, 77,7 %) sloučeniny 218B ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 2,46 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 516,26 [M+H]*.
Příklad 219 (3aa,4β,5S, 6β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-4,5,6,7-tetramethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (219D)
A. 2,3,4,5-Tetramethylfuran (219A)
Sloučenina 219A se připraví způsobem popsaným Hancockem a kol., J. Org. Chem., 42., 1850-1856 (1977) a Amarnathem a kol., J. Org. Chem., 60., 301-307 (1995). 2-Propanon (100 ml, 1,1 mol) se vaří pod zpětným chladičem s oxidem oloviči'· · · · · · • 9 • 9999999 999 9 ·· ··
- 236 tým (26,7 g, 0,11 mol) po dobu 28 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zfiltruje a zbytek se promyje acetonem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku pro odstranění acetonu a poté se destiluje při tlaku 2,7 kPa. Frakce obdržená mezi teplotami 100 až 120 °C se sbírá s obdržením 6,75 g (42,5 %) 3,4-dimethylhexan-2,5-dionu ve formě světle žluté olejovité kapaliny.
Roztok 3,4-dimethylhexan-2,5-dionu (3,00 g, 21,1 mmol) a kyseliny p-toluensulfonové (401 mg, 2,11 mmol) v benzenu (30 ml) se vaří v Deanovš-Stárkově zachycováním zařízení přes noc. Reakční směs se destiluje za atmosférického tlaku pro odstranění přebytečného benzenu. Zbývající směs se přenese do menší baňky a destiluje se při atmosférickém tlaku. Frakce mezi teplotami 80 a 100 °C se sbírá s obdržením 509 mg (19 %) sloučeniny 219A ve formě světle žluté olej ovité kapaliny.
B. (3aa, 4β,7β,7aa)-4-Ethyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,5,6,7-tetrámethyl-4,7-epoxyisobenzofuran-l,3-dion (219B)
Roztok sloučeniny 219A (400 mg, 3,22 mmol) a maleinanhydridu (442 mg, 4,51 mmol) v diethyletheru (1,5 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté umístí do mrazícího zařízení na dobu 5 d a poté se obdržené krystaly sbírají a suší s obdržením 0,26 g (37 %) sloučeniny 219B ve formě hnědavých krystalů. Surová sloučenina 219B se použije v dalším kroku bez další purifikace.
C. (3aa,4β,5α,6α,7β,7aa)-4-Ethylhexahydro-4,5,6,7·· ·· '··»···· ·· ·«·· ···»·· · · » · • ··· ·.> ··· « · · · • · · · · · -· · · ···· ·« ·· · ·· ··
- 237 -tetramethyl-4,7-epoxyisobenzofuran-l,3-dion (219C)
Roztok sloučeniny 219B (120 mg, 0,545 mmol) a 10% palladium na uhlíku (24 mg, katalytické množství) v ethyl-acetátu (2 ml) se míchá pod vrstvou vodíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 100 mg (0,446 mmol, 81,9 %) sloučeniny 219C ve formě bílé tuhé látky, která se použije dále bez další purifikace.
D. (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-4,5,6,7-tetramethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (219D)
Roztok sloučeniny 219C (44,4 mg, 0,2 mmol), 5-amino-2-kyanobenzotrifluoridu (45 mg, 0,24 mmol), TEA (0,04 ml) a síranu hořečnatého (20 mg) v toluenu (0,2 ml) se zahřívá— na teplotu 135 °C přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethyl-acetát/hexan s následujícím promytím výsledné tuhé látky methanolem poskytuje 17 mg (0,043 mmol, 21,7 %) sloučeniny 219D ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 3,11 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
• · 99 '9 9- y9 9 9 · 9 · 9 9 · · ··>··· φ · · » • 9 99 9 '· · · Φ · · · • · 9 · · 9 9 9 9
9999 '99 '99 9 99 99
- 238
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 391,2 [M-H]'.
Příklad 220 (3ace, 4β, 7β, 7ace) - 4- [Oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- [2- [4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, antipod s rychlejší elucí a (3aa, 4β, 7β, 7ace) -4- [Oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- [2- [4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, enantiomer s pomalejší elucí (220i respektive 220ii)
Racemická sloučenina 35 se separuje na jednotlivé antipody chirální kapalinovou chromatografií s normálními fázemi. Použije se sloupec AD (50 x 500 mm) eluovaný směsí 85 % hexanu/7,5 % methanolu/7,5 % ethanolu, průtok 50 ml/min. Detekce v ultrafialovém světle se provádí při vlnové délce 220 nm. Isomer s rychlejší elucí 220i (retenční čas = 55,86 min) vykazuje 95,8% ee ([Qf]^25 = -53,02°, C = 3,134 mg/cc v dichlormethanu) a isomer s pomalejší elucí 220ii (retenční čas = 62,86 min) vykazuje 86% ee ([a]D 25 = +48,74°, C = = 2,242 mg/cc v dichlormethanu) podle analytické chirální chromatografie s normálními fázemi.
Příklad 221 (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)- 239 *« <··«· '·« ·»·1 '· .0 « 0 benzonitril (221B)
A. (3aa,4β,7β, 7aa)-4-[Hexahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (22lAi) a (3aa,4α,7a,7aa)-4-[hexahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindolbenzonitril (221Aii)
-yl] - 2-(trifluormethyl)-
Roztok 2,5-dimethylfuranu (0,8 ml, 7,51 mmol) a
4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitrilu (připraveného podle příkladu 1B) (1,00 g, 3,75 mmol) v benzenu (4 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C přes noc Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a umístí pod vaku ové čerpadlo do ztuhnutí olejovité kapaliny s obdržením smě si 3:1 (podle kapalinové chromatografie a nukleární magnetické resonance) sloučenin 221Ai a 221Aii ve formě hnědé tu hé látky, která se používá přímo v dalším kroku bez další purifikace.
B. (3aa,4S,5β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl*♦ ·< ·· ···· ·· ···· • · · ''· · · · · · · .· ··♦ „· · · · » · · · • · · · · *.··.· ···· ·· ·· · ·· ··
240
-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (221B)
Hydrid boritý ve formě BH^.THF (3,75 ml, 3,75 mmol,
1M roztok v tetrahydrofuranu) se přidá k roztoku surových sloučenin 221Ai a 221Aii (3,75 mmol) v tetrahydrofuranu (12,5 ml) při teplotě 0 °C. Po spotřebování výchozí látky se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté rozpustí v toluenu (12,5 ml), přidá se Me^NO (845 mg, 11,25 mmol) a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, přidá se do vody a extrahuje ethyl-acetátem (3x) . Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 75% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 0,354 g (25 %) sloučeniny 221B ve formě hnědavého prášku.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 2,45 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 381,11 [M+H]*.
Příklad 222 (3aa,4β,5α,7β,7aa)-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (222D)
9 «99
- 241 «· a·
9·'· 99 '· ··· 9 9 9 • 9 9 9 • 999 99 ·'·
9 99 9 9 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 ·
99 99
A. 3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-2,5-dimethylfuran (222A) z°x
M
Q-TBS
2,5-Dimethyl-3(3H)-furanon (2,00 g, 17,8 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (180 ml). Přidá se TEA (7,43 ml, 53,5 mmol) a poté TBSOTf (4,92 ml, 21,4 mmol) při teplotě 25 °C. Po 1 h se reakční směs odpaří ve vakuu a výsledná suspenze se ponechá projít sloupcem silikagelu upraveným 3% roztokem TEA v hexanu. Produkt se poté eluuje 3% směsí TEA/hexan s obdržením 3,6 g sloučeniny 222A ve formě oranžové olej ovité kapaliny, která se použije přímo v dalších reakcích .
B. (3ao!, 4S, 7β, 7aa) -4- [5- [ [ (1, l-Dimethylethyl) dimethyl silyl]oxy]-1,3,3a,4,7,7A-hexahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (222B)
O φφ φφφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ
ΦΦ' *φ φφ φφφφ • '· φ · > φ φ • ♦ · φ φ · • φφφ φ φ φ φ φ φ φ · * φφφφ φφ φφ φ
- 242
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (1,00 g, 3,85 mmol) se rozpustí v benzenu (5,0 ml) a přidá se sloučenina 222A (1,30 g, 5,77 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 2 h a poté se ochladí na teplotu 25 °C. Roztok se poté odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 222B ve formě žluté olej ovité kapaliny, která se použije v další reakci bez purifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 60 % v času 4,013 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa,4β,5α,7β,7aa)-4- [5-[[(1,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (222C)
Surová sloučenina 222B (3,85 mmol) se rozpustí v ethyl-acetátu (75 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (1,20 g). Zavádí se vodík. Po 24 h se reakční směs zfiltruje celitem, filtr se promyje ethyl-acetátem a filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením žluté olejovité kapaliny. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografíi na silikagleu elucí směsí methylenchlorid/aceton (0%-l%-2% acetonu) s obdržením sloučeniny 222C ve formě žluté tuhé látky (0,710 g).
·· ····
- 243 ·· ·♦ • · · 9
9 Β • ·Β· · • · •9999 99 ·· ···«
9 9 • · · • 9 9 9 • 9 9
99
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 4,160 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 517,6 [M+Na]1.
D. (3aa, 4β,5α,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (222D)
Sloučenina 222C (0,040 g, 0,081 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,0 ml) a přidá se hydrofluorid pyridinu (0,5 ml). Po 2 h se směs opatrně vylije do vychlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté se směs extrahuje methylenchloridem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 10 ml) a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu 222D ve formě žluté tuhé látky (0,031 g). Experimenty NOE potvrzují identifikaci isomeru.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 2,777 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 403,06 [Μ+Na]1.
Příklad 223
Kyselina (aR)-a-methoxybenzenoctová, 2-[(3aa,4β,7β, 7aa)-2• · ·
244 - (4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester (223C)
A. (3aa,4S,7β,7aa)-4- [4- [2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (223A)
TBS
Roztok 4-amino-l-naftalenkarbonitrilu (19,2 g, 114 mmol) a maleinanhydridu (14,0 g, 113 mmol) v kyselině octové (230 ml) se zahřívá na teplotu 115 °C po dobu 12 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs odpaří za sníženého tlaku a poté se zředí dichlormethanem (2,5 litrů). Organická vrstva se promyje 3x vodou (3 litry), lx nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného (1 litr) a lx nasyceným roztokem chloridu sodného (l litr), vysuší síranem hořečnatým a odpaří na objem zhruba 200 ml za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na měniči kationtů (60 g, CUBX13M6 od United Chemical Technologies), s elucí dichlormethanem poskytuje 25,0 g (88 %) 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-ΙΗ-1-yl)-l-naftalenkarbonitrilu ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 2,48 min (sloupec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, eluce • · · ·
- 245 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 249,25 [M+Na] * .
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-l-naftalenkarbonitril (1,00 g, 4,03 mmol) se suspenduje v benzenu (6,0 ml) v zatavené trubici a přidá se sloučenina 204A (1,11 g, 5,24 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h a poté se ochladí na 25 °C. Benzen se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v ethyl-acetátu (40 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,300 g). Poté se zavádí vodík. Po 4 h se reakční směs zfiltruje celitem a ten se promyje ethyl-acetátem. Odpaření ve vakuu poskytuje světle žlutou tuhou látku, která se purifikuje mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí směsí aceton/chloroform (0%-l,5%-3% acetonu) s obdržením sloučeniny 223A (1,53 g) ve formě žluté pěnovité látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 86 % v času 4,173 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa, 4β,7β, 7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (223B)
Sloučenina 223A (1,37 g, 2,97 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (8,0 ml) a přenese do polypropylenové nádobky a ochladí se na teplotu 0 °C. Poté se přidá hydrofluorid pyridinu (2,0 ml) . Po 20 min se reakční směs opatrně vylije do chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se methylenchloridem (3 x 30 ml) . Organické podíly se poté promyjí 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší bezvodným síranem sodným. Odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu 223B (0,99 g) ve formě žluté pánovité látky, která se již dále nepurifikuje.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 2,443 a 2,597 (atropisomery) min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 399,02 [M+Naj*.
C. Kyselina (aR)-a-methoxybenzenoctová 2-[ (3aa, 4β, 7β, 7aar)-2- (4-kyano-l-naftalenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester (223C)
Sloučenina 223B (0,200 g, 0,575 mmol) se přidá k roztoku WSDCC (0,138 g, 0,719 mmol) a (R)-mandlové kyseliny (0,096 g, 0,575 mmol) v dichlormethanu (6,0 ml). Poté se přidá 4-DMAP (0,005 g a reakční směs se míchá při teplotě
- 247 25 °C po dobu 4 h. Směs se poté zředí dichlormethanem a promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (2 x 10 ml) , jednou roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu 223C (0,220 g) ve formě žluté tuhé látky, která se dále nepurifikuje.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,283 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 547,26 [M+Na]*.
Příklad 224 (3aa, 4S, 7S, 7ace) -2- (Methylthio) -4- (oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril (224)
4-Amino-2-(methylthio)benzonitril (100 mg, 0,61 mmol, připravený podle popisu v EP 40931 Al) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (131 mg, 0,67 mmol), síranem hořečnatým (161 mg, 1,34 mmol), a triethylaminem (0,44 ml,
3,17 mmol) v 0,50 ml toluenu způsobem popsaným v příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100% vodným methanolem
- 248 v průběhu 10 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min), 137 mg (0,40 mmol, 66 %) sloučeniny 224 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,73 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 401,0 [M-H+OAc]~.
Příklad 225 (3aa, 4β, 7β, 7ao;) -2- (Methylsulfinyl) -4- (oktahydro-4,7-dimethyl -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]benzonitril (225)
K ledově chladné suspenzi sloučeniny 224 (30 mg,
0,09 mmol) ve 2 ml směsi voda/methanol (1:1) se přidá oxon (80 mg, 0,26 mmol) jako jeden podíl tuhé látky. Výsledná směs se míchá po dobu 4 h při teplotě 0 °C a poté se zředí vodou (10 ml) a extrahuje dichlormethanem (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se vysuší a odpaří s obdržením zbytku, který se purifikuje filtrací vrstvou silikagelu a elucí dichlormethanem s obdržením 32 g (0,09 mmol, 100 %) sloučeniny 225 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
• ·· «
99·· ··
- 249 Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,01 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 376,0 [M+NH4]*.
Příklad 226 (3aa, 4β, 7β, 7aa) -2- (Methylsulfonyl) -4-(oktahydro-4,7-dimethyl -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril (226)
K roztoku sloučeniny 225 (48 mg, 0,14 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidá mCPBA (145 mg, 50% směs, 0,42 mmol) jako jeden podíl tuhé látky. Výsledná směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 60 h a po této době již nelze detekovat vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií žádnou výchozí látkou. Reakce se ukončí přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min) s obdržením 48 mg (0,13 mmol, 92 %) sloučeniny 226 ve formě bílé tuhé látky.
• ·
250
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,07 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 392,0 [M+NH ]*.
Příklad 227 (3aa,4β,5S,7β,7aa)-7- [2- [ [(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]ethyl]hexahydro-5-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (227B)
A. (3aa,4β,7β,7aa)-7 - [2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (227A)
Roztok sloučeniny 204A (455 mg, 1,894 mmol, 2 ekvivalenty) a 1-[4-nitronaftalen]-lH-pyrrol-2,5-dionu (254 mg, 0,947 mmol, 1 ekvivalent) (připraveného podle popisu pro 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naftalenkarbonitril, ·· · · ··
- 251 příklad 223A) v benzenu (2 ml) se zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku s obdržením surové sloučeniny 227A ve formě hnědé tuhé látky, která se použije přímo v dalším kroku bez další purifikace.
B. (3aa,4β,5S,7β,7aa)-7-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]ethyl]hexahydro-5-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (227B)
BH3.THF (0,95 ml, 0,95 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuranu, 1 ekvivalent) se přidá k roztoku surové sloučeniny (227A) (0,95 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0 °C. Po spotřebování 227A, jak ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografie, se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se poté rozpustí v toluenu (2 ml), přidá se Me3NO (71 mg, 2,84 mmol, 3 ekvivalenty) a směs se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se poté ochladí na teplotu místnosti, přidá do vody a extrahuje ethyl-acetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 75% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 130,2 mg (26 %) sloučeniny 227B ve formě hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 94 % v času 3,92 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 527,5 [M+H]*.
Příklad 228
- 252 ·< ···· (3aa, 4β, 5β, 7β, 7aa) -Hexahydro-5-hydroxy-7- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (228)
Směs TBAF (0,3 ml, 0,296 mmol, 1 M roztok v tetrahydrofuranu) a kyseliny fluorovodíkové (0,3 ml, 50% ve vodě) v acetonitrilu (6 ml) se přidá k roztoku sloučeniny 227B (104 mg, 0,197 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0 °C). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po spotřebování výchozí látky podle chromatografie na tenké vrstvě se přidá voda a ethyl-acetát a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva·se extrahuje ethyl-acetátem (lx) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 5% směsí methanol/dichlormethan poskytuje 61,2 mg (75 %) sloučeniny 228 ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,47 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 411,2 [M-H]-.
Příklad 229 ··
- 253 (3aa,4β,5β,7β, 7ao;) - 7- [2- (4-Fluorfenoxy) ethyl] hexahydro-5-hydroxy-4-methyl-2- (4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (229B)
DBAD (37,7 mg, 0,164 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (43 mg, 0,164 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po •míchání po dobu 10 min se přidá 4-fluorfenol (18,3 mg,
0,164 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se roztok sloučeniny 228 (45 mg, 0,109 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe ukazuje, že surová reakční směs většinou obsahuje výchozí diol (sloučenina 228) , a proto se tato směs přidá ke směsi vytvořené předem jako výše z trifenylfosfinu (86 mg) , DBAD (75,4 mg) a fenolu (36,6 mg) v tetrahydrofuranu (4 ml) při teplotě místnosti. Míchání pokračuje do spotřeby veškeré sloučeniny 228. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní chromatografii (vysokovýkonná kapalinová chromatograf ie v času 15,2 min) (retenční čas) [sloupec YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, eluce 10 až 90% vodným methanolem v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) ] poskytuje 25,0 mg (45 %) sloučeniny 229 ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 3,53 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem ·· • · · « Ί» · • ·
- 254
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledováni při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 505,2 [M-H].
Příklad 230 (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl) benzonitril a (3aa,4β,5α,6α,7β,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (230Bi respektive .23 0 Bii) .
A. (3aa,4β,7β,7aa)-4-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (230A)
3,5-Dimethylfuran (1,23 ml, 11,54 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (2,00 g, 7,69 mmol) se rozpustí v benzenu (10 ml) a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 18 h. Poté se těkavé organické složky odpaří ve vakuu. Výsledná surová sloučenina 230A se použije bez další purifikace.
* · · · « *
- 255 «· • · · · • · · ♦ · ·· • · ···· ·· ··«»· « · • » fc
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 71 % v času 3,007 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl) benzonitril a (3aa,4β,5α,6α,7β,7aa)-4-(oktahydro-5, 6-dihydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (230ΒΪ respektive 230 Bii).
Sloučenina 230A (0,100 g, 0,281 mmol) se rozpustí v acetonu a přidá se N-methylmorfolin-N-oxid (50% vodný roztok, 0,100 ml, 0,42 mmol). Poté se přidá oxid osmičelý (4% vodný roztok, 0,014 mmol). Po 3 h při teplotě 25 °C je reakce ukončená a přidá se siřičitan sodný (0,250 g) za energického míchání. Po 15 min se přidá nasycený roztok chloridu sodného (10 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 15 ml). Organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a poté se odpaří ve vakuu. Surová diolová směs se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě elucí 18% acetonem v chloroformu s obdržením 0,038 g sloučeniny 230Bi (povrch beta) a 0,012 g sloučeniny 230Bii (povrch alfa) ve formě žlutých tuhých látek.
Sloučenina 230Bi
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,567 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
- 256 ·* *· • · · 9
9 · • Φ·· •β ®·φ·
9999 k 9 · « ·< 99
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledováni při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 397,08 [M+H]*.
Sloučenina 230Bii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 2,417 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 397,08 [M+H]*.
Příklad 231 (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyethyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalcnkarbonitril (231C)
A. (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -4- [4- [2- [ [ (1,1-Dimethylethyl) dimethyl silyl]oxy]ethyl]-1,3,3a,4.7,7a-hexahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitrii (231A) • · • · • · a ·
Sloučenina 204Α (29,03 g, 120 mmol) a 4-(2.5-dihydro- -2,5-dioxo-lH-l-yl)-l-naftalenkarbonitril (20,0 g, 80,6 mmol) se suspenduji v benzenu (80 ml) a směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 14 h. Poté se odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C v průběhu 40 min. Výsledná suspenze se ochladí na 25 °C a poté se suspenduje v methanolu (200 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 30 min. Roztok se poté ochladí na teplotu 0 °C v průběhu 30 min a poté se zfiltruje a promyje chladným methanolem. Výsledná tuhá látka se suší ve vakuu s obdržením 26,1 g surové sloučeniny 231A ve formě bílé tuhé látky. Methanolový roztok se odpaří ve vakuu a resuspenduje v methanolu (50 ml) a ochladí na teplotu -20 °C v průběhu 4 h. Roztok se poté zfiltruje, promyje chladným methanolem. Výsledná tuhá látka - se vysuší ve vakuu s obdržením 3,8 g sloučeniny 231A ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 4,227 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa,4S,5S,6S,7S,7aa)-4-[4-[2-[[(l,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-5,6-dihydroxy-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (231A) • · · · e e e © β β β β β ·
Sloučenina 231Α (0,400 g, 0,851 mmol) se rozpustí v acetonu (9,0 ml) a přidá se N-methylmorfolin-N-oxid (50% vodný roztok, 0,150 ml, 1,28 mmol). Poté se přidá oxid osmičelý (4% vodný roztok, 0,043 mmol). Po 3 h při teplotě 25 °C se reakce ukončí a přidá se siřičitan sodný (1,0 g) za energického míchání. Po 15 min se přidá nasycený roztok chloridu sodného (30 ml) a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a poté se odpaří ve vakuu. Surový diol se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 5 až 25% acetonem v chloroformu s obdržením 0,355 g sloučeniny 231B ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 93 % v času 3,903 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 522,00 [M+H]*.
C. (3aa, 4E, 5S, 6S, 7S, 7ao;) -4- [Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyethyl)-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (231C)
Sloučenina 231B (0,400 g, 0,766 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (5,0 ml) a přenese do polypropylenové baňky a ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přidá hydrofluorid pyridinu (1,0 ml). Po 20 min se reakční směs opatrně vylije do chladného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (3 x 30 ml). Organické vrstvy se poté promyjí jednou 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a vysuší bezvodým síranem sodným. Odpaření ve vakuu poskytuje sloučeninu 231C (0,290 g) ve formě žluté pěnovité látky, která se dále nepurifikuje.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 92 % v času 2,273 a 2,423 (atropisomery) min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 409,10 [M+H]*,
Příklad 232 (3aa,4S, 5β,6β, 7β, 7aa) -4- [Oktahydro-5,6-dihydroxy-4- methyl-1,3-dioxo-7- [2- [4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (232C)
A. 2-Methyl-5-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]furan (232A)
260
K roztoku trifenylfosfinu (1,56 g, 5,95 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá DBAD (1,37 g, 5,95 mmol). Po 10 min se přidá 4-trifluormethylfenol (0,964 g, 5,95 mmol). Po dalších 10 min se přidá sloučenina 21A (0,500 g, 3,97 mmol). Po 14 h při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí chloroformem s obdržením 0,713 g sloučeniny 232A ve formě čiré olej ovité kapaliny.
B. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-14=(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (232B)
Sloučenina 232A (0.301 g, 1,15 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (0,220 g, 0,846 mmol) se suspenduje v benzenu {1,5 ml) a zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 14 h. Směs se poté odpaří ve vakuu při 40 °C v průběhu 40 min. Surový produkt se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu s 10 až 0 % hexanu v methylenchloridu s obdržením 0,199 g sloučeniny 232B ve formě žluté tuhé látky. Sloučenina 232B se charakterizuje jako diastereomer exo na základě experimentů NOE.
·· · ·
- 261
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 94 % v času 3,993 min {retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4- [Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7- [2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (232C)
Sloučenina 232B (0,075 g, 0,140 mmol) se rozpustí v acetonu (2,0 ml) a přidá se N-methylmorfolin-N-oxid (50% vodný roztok, 0,025 ml, 0,21 mmol) . Poté se přidá oxid osmičelý (4% vodný roztok, 0,007 mmol) . Po 3 h při teplotě 25 °C se reakce ukončí a přidá se siřičitan sodný (0,25 g) za energického míchání. Po 15 min se přidá nasycený roztok chloridu sodného (5 ml) a roztok se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 10 ml). Organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový diol se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí 10% acetonem v chloroformu s obdržením 0,038 g sloučeniny 232C ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 3,747 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 593,08 [M+Na]*.
- 262 -
Příklad 233 (3aa,4β,5β,5aS,8aS,8ba)-4- (Dekahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,8a-epoxy-2H-furo[3,2-e]isoindol-2-yl)-naftalenkarbonitril (233)
K roztoku trifenylfosfinu (0,072 g, 0,276 mmol) v tetrahydrofuranu (3,0 ml) se přidá DBAD (0,063 g, 0,276 mmol). Po 10 min se přidá 4-kyanofenol (0,033 g, 0,276 mmol). Po dalších 10 min se přidá sloučenina 231C (0,075 g, 0,184 mmol). Po 3 h při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a purifikuje chromatografii na tenké vrstvě silikagelu elucí 15% acetonem v chloroformu s obdržením 0,068 g sloučeniny 233 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 2,560 min (atropisomery) (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 391,09 [M+H]*.
Příklad 234 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-octová kyselina (234B)
- 263 *· » · » · ·*·
A. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-l,2,3,3a,7,7a-hexahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-octová kyselina (234A)
Kyselina 5-methyl-2-furanoctová (0,500 g, 3,57 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naftalenkarbonitril (0,899 g, 3,57 mmol) se rozpustí v benzenu (3,0 ml) a zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 2 h a poté se ochladí na teplotu 25 °C. Po 12 h se z roztoku vysráží bílá tuhá látka, kte-. rá se zfiltruje a promyje diethyletherem s obdržením 1,20 g sloučeniny 234A ve formě světle žluté tuhé látky. Nukleární magnetická resonance ukazuje pouze na jeden diastereomer.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 86 % v času 2,767 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 389,45 [M+H]*.
B. (3aa,4E,7β,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7····
- 264
-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-octová kyselina (234B)
Sloučenina 234A (1,1 g, 2,82 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/ethyl-acetát (1:1, 50 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,4 g) a poté se zavádí vodík. Po 5 h při teplotě 25 °C se směs zfiltruje celitem, filtr se promyje ethyl-acetátem a roztok se odpaří ve vakuu s obdržením 1,00 g sloučeniny 234B ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 80 % v času 2,84 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 391,1 [M+H]*.
Příklad 235 (3aa, 4S, 7S, 7ao;) -2- (4-Kyano-l-naftalenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-octová kyselina, methylester (235)
se rozpustí g, 0,125 mmol) . Přidá se a směs se míchá
Sloučenina 234B (0,050 g, 0,125 mmol) v acetonitrilu (2,0 ml), přidá se DCC (0,025 a dále kyselina octová (0,018 g, 0,125 mmol) 4-fluorbenzylalkohol (0,014 ml, 0,125 mmol)
ΦΦ ·♦ φ φ φ φ φφ ···· φφ φφφφ
- 265 po dobu 3 h. Poté se odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm). Purifikace poskytuje 0,040 g sloučeniny 235 ve formě bílé tuhé látky spíše než očekávaného benzylesteru. Nukleární magnetická resonance ani kapalinová chromatografie - hmotnostní spektrometrie nevykazují očekávaný benzylester.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času
3,033 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 405,51 [M+H]*.
Příklad 236 (3aa,4S,7S,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)-N-[(4-fluorfenyl) methyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid (236)
Sloučenina 234B (0,100 g, 0,256 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (4,0 ml). Poté se přidá kyselina octová (0,035 g, 0,256 mmol) a DCC (0,049 g, 0,256 mmol) a dále '· · • · ···· ·· ····
266
4-fluorbenzylamin (0,030 ml, 0,256 mmol). Po 4 h při teplotě 25 °C se reakční směs odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,085 g sloučeniny 236 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času
3,277 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 498,43 [M+H]*.
Příklad 237 (3aa,4β,7E,7aa)-N- [2- [2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]-4-fluorbenzamid (237B)
NC.
HH
A. 4-Fluor-N- [2-(5-methyl-2-furanyl) ethyl] benzamid (237A)
O ·· ·· ·· ··*· • · b · · · · • · · v β · • ·«« ,· · · · • · · · · ·«·· ·· ·· *
- 267 ·· ··· · • · · e β © • · · • · · ·
4-Fluorfenylacetylchlorid (0,29 ml, 2,44 mmol) se přidává po kapkách k roztoku β-(5-methyl-2-furanyl)ethanaminu [300 mg, 2,44 mmol, připravený podle způsobu Yu. K. Yur'ev a kol., J. Gen. Chem. USSR (anglický překlad), 33. 3444-8 (1963)] v tetrahydrofuranu (2,5 ml) při teplotě místnosti a poté se přidá triethylamin (0,34 ml, 2,44 mmol). Po spotřebování výchozí látky, které ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografíe, se reakce ukončí přidáním vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografii elucí 0 až 50% gradientem ethyl-acetát/hexan poskytuje 523 mg (95 %) sloučeniny 237A ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času •2,84 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 248,15 [M+H]*.
B. (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -N- [2- [2- (4-Kyano-l-naftalenyl) oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]-4-fluorbenzamid (237B)
Roztok sloučeniny 237A (221,5 mg, 0,896 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naftalenkarbonitrilu (222,4 mg, 0,896 mmol) v benzenu (4 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C přes noc. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a rozpustí v ethyl-acetátu (30 ml). Přidá se 10% palladium na uhlíku (50 mg) a směs se míchá přes noc pod atmosférou vodíku. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a odpaří za
- 268 »« • 0 0 · * · Φ
0· 0.0*0
0*·«
0 9 • •0
0 0 0 ««
0« ·· sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií elucí 25 až 75% gradientem ethyl-acetát/hexan poskytuje 160,3 mg (36 %) sloučeniny 237B ve formě bělavé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % v času 3,13 a 3,23 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 498,11 [M+H]*.
Příklad 238 [3aR- (3aa,4E, 7S, 7aa) ] -4- [Oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aR-(3ao!, 4β, 7S, 7aa) ]-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyethyl) -7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (238i a 238ii)
Racemická sloučenina 223B se dělí na své enantiomery preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec CHIRALPAK AD 5 x 50 cm, eluce směsí 20% methanol/ethanol (1:1) v heptanu (isokratická směs) při 50 ml/min, vlnová délka 220 nm) s obdržením sloučeniny s rychlejší elucí 238i (Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 13,54 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, eluce směsí 20% methanol/ethanol (1:1) v heptanu při průtoku 1 ml/min) •· toto··
- 269 • · to · • to · to
to a sloučenina s pomalejší elucí 238ii (Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 14,99 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, eluce směsí 20% methanol/ethanol (1:1) v heptanu při průtoku 1 ml/min). Absolutní konformace sloučenin 238i a 238ii se nezjišéuje. Pro jednoduchost názvosloví se zde sloučenina 238i označuje jako sloučenina s konfigurací R a sloučenina 238ii jako sloučenina s konfigurací S. Enantiomerně čisté produkty odvozené ze sloučeniny 238i se zde označují jako sloučenina R a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 238ii se zde označují jako konfigurace S .
Přiklad 239 [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[4- [2-(3-Fluorfenoxy)ethyl]oktahydro -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aS-(3aa,4β,7β,73α)]-4-[4-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (239i a 239ii)
CN
NC.
O.
Hfi hh
K roztoku trifenylfosfínu (0,0524 g, 0,20 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá DBAD (0,046 g, 0,2 mmol). Po 10 min se přidá 3-fluorfenol (0,018 ml, 0,2 mmol). Po dalších 10 min se přidá enantiomerně čistá sloučenina 238i (0,050 g, 0,133 mmol). Po 3 h při teplotě 25 °C se reakční směs odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 až 90% vodný methanol v průběhu 15 min za pří• ·
- 270 tomnosti 0,2 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,031 g sloučeniny 239i ve formě bílé tuhé látky. Tento proces se opakuje s enantiomerně čistou sloučeninou 238ii s obdržením sloučeniny 239ii.
Sloučenina 239i
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,80 (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 471,65 [M+H]*.
Optická otáčivost [a]D 25 = -47,371 (c = 4,412 mg/cc,
CH Cl ).
2
Sloučenina 239ii......... . ... .. .......... ........... . .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,80 (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 471,65 [M+H]*.
Optická otáčivost [a]D 25 = +24,3 (c = 4,165 mg/cc,
CH Cl ).
2
Příklad 240
- 271 • ·
(4-Fluorfenyl) karbamová kyselina, 2-[ (3aa, 4β, 7β, 7ao!)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester (240)
H
Sloučenina 223B (0,100 g, 0,279 mmol) se rozpustí v dichlorethanu (3,0 ml) a přidá se 4-fluorfenylisokyanát (0,048 ml, 0,419 mmol) s následujícím zahříváním na teplotu 60 °C. Po 2 h se reakční směs ochladí na 25 °C a zředí methylenchloridem. Směs se promyje jednou nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a organický podíl se vysuší bezvodým síranem sodným. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 15% acetonem v chloroformu s obdržením 0,098 g sloučeniny 240 ve formě žluté pěnovité látky ...............-............- · - Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98% v času 3,320 a 3,457 min (atropisomery) (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 514,13 [M+H]*.
Příklad 241 (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -4- [Oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (241D)
NC
272
•OH
A. 2-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]furan (241A)
TBS
-(2-Hydroxyethyl)furan (1,00 g, 8,93 mmol, příklad 255A) se rozpustí v dimethylformamidu při teplotě 25 °C •a přidá se imidazol (0,790 g, 11,61 mmol). Poté se po částech v průběhu 5 min přidává TBSC1 (1,35 g, 8,93 mmol). Po 2 h se směs vylije do diethyletheru (300 ml) a promyje postupně vodou (1 x 100 ml), IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Spojené organické podíly se poté vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Sloučenina 241A se oddělí jako čirá olej ovitá kapalina (1,77.. g) a použije se bez další pu-.....
rifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 4,233 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
B. (3aa,4β,7β,7aa)-4- [4- [2- [ [ (1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy] ethyl] -1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (241B) • · • · · · • · · ·
- 273
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-l-naftalenkarbonitril (0,721 g, 3,40 mmol) se suspenduje v benzenu (5,0 ml) v zatavené trubici a přidá se sloučenina 241A (1,00 g, 4,42 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 16 h a poté se ochladí na teplotu 25 °C. Benzen se odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tato surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 1 až 5% acetonem v chloroformu s obdržením 1,37 g sloučeniny 241B ve formě žluté tuhé látky. Nukleární magnetická resonance potvrzuje formu isomeru exo.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 4,030 a 4,110 (atropisomery) min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. (3aa, 4S,7S,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (241C)
Sloučenina 241B (0,500 g, 1,14 mmol) se rozpustí • · · · *
- 274 v ethyl-acetátu (40 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,200 g). Poté se zavede vodík. Po 4 h se směs zfiltruje celitem, promyje ethyl-acetátem a odpaří ve vakuu s obdržením světle žluté tuhé látky, která se purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu elucí směsí aceton/chloroform (0%-l,5%-3% acetonu) s obdržením sloučeniny 241C (0,450 g) ve formě žluté pěnovité látky.
D. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (241D)
Sloučenina 241C (0,283 g, 0,50 mmol) se rozpustí ve směsi 2 % 12N roztoku kyseliny chlorovodíkové a absolutního ethanolu (10 ml). Po 1 h se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem (4 x 20 ml). Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 0,211 g sloučeniny 241D ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v času 2,14 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 363,45 [M+H]*.
Příklad 242 (3aa,4β,6β,7β,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (242C) • ·
275
NO
A. (3aa,4β,6β,7β,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen-karbonitril (242A)
Sloučenina 241B (1,00 g, 2,28 mmol) a Wilkinsonův katalyzátor (0,105 g, 0,114 mmol) se rychle míchaji ve vakuu při teplotě 25 °C po dobu lha poté se promývají proudem dusíku. Dále se přidá tetrahydrofuran (30 ml) a poté katecholboran (0,487 ml, 4,57 mmol) po úplném rozpuštění olefinu. Po 1 h se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přidává se fosfátový pufr pH 7,2 (33 ml) a poté ethanol (13 ml) a peroxid vodíku (30% vodný roztok, 3,0 g). Po 3 h při teplotě 0 °C je reakce ukončená podle kapalinové chromatografie a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené organické podíly se promyjí směsí 1:1 10% roztoku siřičitanu sodného a 1 N roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml). Vodné fáze se spojí a extrahují methylenchloridem (50 ml) a organická fáze se spojí z předchozími podíly. Veškeré organické • · · ·
- 276
podíly se poté vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10 až 20% acetonem v chloroformu s obdržením 0,634 g sloučeniny 242A ve formě pěnovité látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,797 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 493,13 [M+H]-.
B. (3aoí, 4β, 6β, 7β, 7aa) -4- [Oktahydro-6-hydroxy-4- (2-hydroxyethyl) -1,3’-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril (242B)
Sloučenina 242A (0,400 g, 0,813 mmol) se rozpustí v roztoku 2 % 12N kyseliny chlorovodíkové v absolutním ethanolu (10 ml). Po 1 h se reakce ukončí přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem (4 x 20 ml). Spojené organické podíly se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 0,305 g sloučeniny 242B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 2,043 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové
- 277 ···· • ·· ·
délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 379,09 [M+H]*.
C. (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4- [4-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (242C)
K roztoku trifenylfosfinu (0,054 g, 0,207 mmol) v tetrahydrofuranu (2,0 ml) se přidá DBAD (0,048 g, 0,207 mmol). Po 10 min se přidá 4-kyanofenol (0,025 g, 0,207 mmol). Po dalších 10 min se přidá sloučenina 242B (0,050 g, 0,138 mmol). Po 3 h při teplotě 25 °C se směs odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí 25% směsí aceton/chloroform s obdržením 0,056 g sloučeniny 242C ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 2,987 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 480,10 [M+H]*.
Příklad 243 [3aS-(3aa,4β, 5β,7β,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-l,3-dioxo-4,7- epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (243Di a 243Dii)
···· ·· ····
A. (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-[4-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (243A)
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naftalenkarbonitril {18,3 g, 68,7 mmol) (18,3 g, 68,7 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 204A (26,6 g, 110,6 mmol) v benzenu (75 ml) a zahřívá přes noc na teplotu 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnsoti se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje methanolem (250 ml) za míchání při teplotě 0 °C po dobu 10 min. Výsledná tuhá látka se zfiltruje, promyje chladným methanolem (2 x 10 ml) a vysuší s obdržením 26,7 g (79,5 %) sloučeniny 243A ve formě žluté tuhé látky. Vysokovýkonná kapalinová chromatografie ukazuje čistotu 95
Q,
O .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 2,48 min (sloupec Phenomenex-prime S5-C18, 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
- 279 ···· ·· • ·.· ·♦·· β e « e
Filtrát se poté odpaří za sníženého tlaku a výsledná tuhá látka se podrobí chromatografii elucí s 3% směsí aceton/chloroform s obdržením dalších 4,36 g sloučeniny 243A (13 %), což poskytuje celkový konečný výtěžek 92,5 %.
B. (3aa, 4S,5S,7S,7aa)-4-[7-[2-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (243B)
Směs 243A (10 g, 20,46 mmol) a trifenylfosfinrhodium-chloridu (0,947 mg, 1,02 mmol) se evakuuje a naplní argonem (3x). Přidá se tetrahydrofuran (200 ml) a všechny částice se přitom rozpustí a po kapkách se pomalu přidává katecholboran (4,4 ml, 40,93 mmol). Když skončí tvorba produktu, jak se zjistí vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C a reakce se ukončí fosfátovým pufrem (330 ml, pH 7,2) a poté se přidá ethanol (130 ml) a peroxid vodíku (300 ml, 30% vodný roztok) . Po spotřebě boronátu se směs extrahuje dichlormethanem (3x) a spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem hydroxidu sodného, 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (1:1, lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx) . Spojené promývací podíly se extrahují dichlormethanem (lx) a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí s gradientem aceton/trichlormethan 10 až 30 % acetonu v průběhu 25 min poskytuje 7,1 g (68 %) sloučeniny 243B ve formě světle φφ φφφφ
- 280
ΦΦ φφ φ φφφ φφ φ φφ φ • φφφ φφ φ φ · · φ ' · φ ΦΦΦ· ΦΦ·· φφφφ Φ· φφ φ '·· ·· žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 3,82 min (sloupec Phenomenex-prime S5-C18, 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
C. [3aR-(3aa,4S,5S,7β,7aa) ]-4-[7- [2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril a [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [7- [2- [ [ (1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy] ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (243Ci a 243Cii)
Racemická sloučenina 243B se rozdělí na jednotlivé enantiomery chirální kapalinovou chromatografií s normálními fázemi. Použije se sloupec Chiralpak OD (50 x 500 mm) a eluce 13% směsí ethanol/hexan v průběhu 99 min při průtoku 50 ml/min a detekci při vlnové délce 220 nm. Isomer s rychlejší elucí 243Ci má retenční čas 45 min a isomer s pomalejší elucí 243Cii má retenční čas 66 min.
D. [3aS- (3ao;, 4β, 5β, 7β, 7aa) ] -4- [Oktahydro-5-hydroxy-7- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril a [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [oktahydro-5-hydroxy-7- (2-hydroxyethyl) -4-methyl-l,3-dioxo-4,7 - epoxy-2H-isoindol-2-yl] -l-naf talenkarbonitril ·· ···· ·’·'·· · · · · · · ······ · · · • *·· · · · · · to · · (243Di respektive 243Dii)
Sloučenina 243Ci (0,84 g, 2,14 mmol) se rozpustí ve 2% směsi 12 N kyselina chlorovodíková/ethanol (20 ml), míchá po dobu 5 min a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí 5 až 10 % směsí methanol/dichlormethan poskytuje 0,57 g (88 %) sloučeniny 243Di. Sloučenina 243Di představující isomer o rychlejší eluci (243Ci) vykazuje 99,7% ee na základě analytické chirální chromatografíe s normálními fázemi.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99,7 % v času 2,17 min (sloupec Chiralcel OJ 44,6 x 250 mm, 10 μπι, 40 °C, isokratická směs 80 % heptanu/20 % ethanolu/methanolu (1:1), průtok 1,0 ml/min, detekce při vlnové délce 288 nm).
Sloučenina 243Cii (0,86 g, 2,19 mmol) se rozpustí ve 2% směsi 12 N kyselina chlorovodíková/ethanol (20 ml) , míchá po dobu 5 min a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí 5% až 10% směsí methanol/dichlormethan poskytuje 0,60 g (90 %) sloučeniny 243Dii. Sloučenina 243Dii obdržená z isomeru o rychlejší eluci (243Cii) vykazuje 87,1% ee na základě analytické chirální chromatografíe s normálními fázemi.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 87,1 % v času 18,4 min (sloupec Chiralcel OJ 44,6 x 250 mm, 10 μπι, 40 °C, isokratická směs 80 % heptanu/20 % ethanolu/methanolu (1:1), průtok 1,0 ml/min, detekce při vlnové délce 288 nm).
Absolutní konformace sloučenin 243Di a 243Dii se nestanovuje. Pro jednoduchost v názvosloví se sloučenina 243Di zde označuje jako sloučenina s konfigurací S a slou99 9999
- 282 • 9 99
9 9 9 9 9
9 6 9 9
999 99 99
9 9 9 9 '9 9,9 9 9 *9 9 ·· 9999
cenina 243Dii jako sloučenina s konfigurací R. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Di se zde označují jako konfigurace S a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Dii se zde označují jako konfigurace R.
Příklad 244 [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (244i a 244ii)
DBAD (26 mg, 0,115 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (30 mg, 0,115 mmol) v tetrahydrofuranu (0,65 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (13,6 mg,
0,115 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 243Di (30 mg, 0,076 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se odpařuje za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 30 % acetonu/70 % chloroformu poskytuje 23,1 mg (0,047 mmol, 61,7 %) sloučeniny 244i.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 3,06 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem ί .Í.-.1Í.
·· ·»·· ·· ** • · · · * · · « φ · ·*·*«♦ · · φ * · · · · » · · . · φ · « • · · · φ φφφφ
ΦΦΦΦ ί· φφ φ φφ φφ ·· ····
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 494,09 [M+H]*.
Optická otáčivost [a]d = 53,30°, C = 4,5 mg/cc v tetrahydrofuranu, 589 nm).
DBAD (26 mg, 0,115 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (30 mg, 0,115 mmol) v tetrahydrofuranu (0,65 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (13,6 mg,
0,115 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 243Dii (30 mg, 0,076 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Reakční směs se odpařuje za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 30 % acetonu/70 % chloroformu poskytuje 20,3 mg (0,041 mmol, 54,2 %) sloučeniny 244ii.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 95 % v času 3,06 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 494,09 [M+H]*.
Optická otáčivost [a]D = 53,30°, C = 4,5 mg/cc v tetrahydrofuranu, 589 nm).
Příklad 245 (3aa,4S,7S,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]-7-ethyloktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1- 284 ·· β C β ···· e
• •t β ·· «··»
a ·· ·«·« • * ·
9 9 • · · • 9 9 9
99
-naftalenkarbonitril (245D)
A. 2-Ethyl-5-(2-hydroxyethyl)furan (245A)
n-Butyllithium (roztok 2,5 M v hexanu, 4,4 ml, 11 mmol) se přidá k roztoku 2-ethylfuranu (1,05 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -25 °C. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu 3 h. Přidá se ethylenoxid (0,75 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá po dobu 0,5 h při teplotě -15 °C a přes noc při teplo tě místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného a směs se extrahuje etherem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx) a vysuší se síranem sodným. Purifikace mžikovou ohroma tografií na silikagelu elucí směsí 30 % ethyl-acetátu/70 % hexanu poskytuje 1,12 g (8,02 mmol, 80,2 %) sloučeniny 245A ve formě žluté olej ovité kapaliny.
B. (3aa,4S,7S,7aa)-4-[4-Ethyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (245B) •OH
- 285 Roztok sloučeniny 245A (280 mg, 2,00 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naf talenkarbonitrilu (496 mg, 2,00 mmol) v benzenu (2 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Žlutá tuhá látka, sloučenina 245B se použije přímo v dalším kroku.
C. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-Ethyloktahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (245C)
Směs sloučeniny 245B (764 mg, 1,97 mmol) a 10% palladium na uhlíku (115 mg, katalytické množství) v ethyl-acetátu (36 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 779 mg surové sloučeniny 245C. Purifikace tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 70 % ethyl-acetátu/30 % hexanu poskytuje 235 mg (0,6 mmol, 30,1 %) sloučeniny 245C.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,84 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 391,12 [M+H]*.
- 286 • ·
D. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]-7-ethyloktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (245D)
DBAD (44,2 mg, 0,192 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (50,4 mg, 0,192 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (23 mg,
0,192 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 245C (50 mg, 0,128 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se odpařuje za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 40 % ethyl-acetátu/60 % hexanu poskytuje 43 mg (0,087 mmol, 68,4 %) sloučeniny 245D ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,65 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 492,16 [M+H]*.
Příklad 246 (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2-(Acetyloxy)ethyl]-2-(4-kyano-l-naftalenyl)hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (246)
• ·
- 287 Sloučenina 223B (0,100 g, 0,279 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (3,0 ml) při teplotě 25 °C a přidá se pyridin (0,071 ml, 0,837 mmol) a 4-DMAP (1,0 mg). Poté se přidá acetanhydrid (0,053 ml, 0,559 mmol) a reakční směs se míchá po dobu 20 h při teplotě 25 °C. Po 20 h se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 30 min. Směs se poté extrahuje methylenchloridem (2 x 20 ml). Organické podíly se poté promyjí jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a poté se vysuší bezvodým síranem sodným. Po odpaření ve vakuu se surová látka purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu elucí 12% acetonem v chloroformu s obdržením 0,073 g sloučeniny 246 ve formě žluté pěnovité látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 2,837 a 3,027 min (atropisomery) (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 441,10 [M+Na]*.
Příklad 247 (3aa,4S,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-(2-oxoethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (247)
NC.
• ·· ·
- 288 -
Oxalylchlorid (2,0 M roztok, 1,73 ml, 3,5 mmol) se přidá k bezvodému methylenchloridu (10 ml) a ochladí na teplotu -78 °C. Poté se přidává po kapkách dimethylsulfoxid (0,283 ml, 3,99 mmol) za vyvíjení plynu. Po 15 min se přidá sloučenina 223B (1,00 g, 2,66 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po 15 min se přidá TEA (1,10 ml, 7,98 mmol) a reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu 25 °C. Poté se přidá voda (30 ml) a směs se zředí methylenchloridem (100 ml) . Organické podíly se poté promyjí jednou IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (30 ml) , jednou vodou (30 ml) a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a poté se vysuší bezvodým síranem sodným. Surový produkt se izoluje odpařením ve vakuu s obdržením sloučeniny 247 ve formě oranžové penovité látky. Surová sloučenina 247 se používá přímo v další reakci.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,70 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 483,65 [M+H]*.
Příklad 248 [3aa,4S(E),7β,7aa]-4- [4- [3- (4-Kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aa, 4β(Z) , 7β, 7ao;]-4-[4-[3-(4-kyanofenyl) -2-propenyl] oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-ísoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (248 a 248ii) • ·
{4-Kyanobenzyl)trifenylfosfonium-chlorid (0,072 g, 0,174 mmol) se suspenduje v tetrahydrofuranu (2,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Poté se po kapkách v homogenním roztoku přidává n-buthyllithium (1,6 M roztok, 0,092 ml, 0,147 mmol). Roztok se zahřívá na teplotu 25 °C po dobu 15 min a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přidá sloučenina 247 (0,050 g, 0,134 mmol) v tetrahydrofuranu. Po 1 h se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a poté se odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě elucí 5% acetonem v chloroformu s obdržením 0,010 g směsi sloučenin 248i a 248ii ve formě bílé tuhé látky. Směs olefinových isomerů E a Z 1:1 se charakterizuje spektroskopickou nukleární magnetickou resonancí.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,517 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 474,2 [M+H]*.
6βββ
Ο e e β ·
- 290 -
Příklad 249 (3aa,4E,7β,7aa)-4-[4-[3-(4-Kyanofenyl)propyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (249)
Směs sloučenin 248i a 248ii (0,008 g, 0,017 mmol) se rozpustí v ethanolu (3,0 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,008 g). Poté se zavádí vodík, po 18 h se reakční směs zfiltruje celitem, eluuje ethyl-acetátem a odpaří ve vakuu. Sloučenina 249 se izoluje ve formě bílé tuhé látky (0,007 g).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 3,520 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 476,13 [M+H]*.
Příklad 250 (3aa, 4β, 7β, 7ao:) -4- [4- [2- [ (6-Chlor-l, 2-benzisoxazol-3-yl) oxy]ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl]-1-naftalenkarbonitril (250) • · '«· β β- β β β β » · · · · * « ··· · · · · * · • ····· · · · · · · e ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ··
- 291 -
Κ roztoku trifenylfosfinu (52 mg, 0,20 mmol) v 0,5 ml tetrahydrofuranu se přidá DBAD (46 mg, 0,20 mmol) jako jeden podíl tuhé látky. Výsledná směs se míchá po dobu 10 min a poté se přidá 6-chlor-3-hydroxy-1,2-benzisoxazol (34 mg, 0,20 mmol). Míchání pokračuje po dobu 10 min a poté se přidá roztok sloučeniny 223B (50 mg, 0,13 mmol) v 0,5 ml terahydrofuranu kanylou. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 h, odpaří a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 10 min při průtoku 20 ml/min) s obdržením bílé tuhé látky. Obdržené tuhé látky se rozpustí v dichlormethanu, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 50 mg (71 %) sloučeniny 250 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 26 % v času 3,89 min a 74 % v času 4,02 min (směs atropisomerů, retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 528,4 [M+H]*.
Příklad 251
- 292 (3aof, 4β, 7β, 7acť) - 4- [Oktahydro-4-methyl-7 - [2- [ (6-nitro-lH-indazol-3-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (251)
K roztoku sloučeniny 223B (50 mg, 0,13 mmol) v tolue nu (1 ml) se přidá ADDP (50 mg, 0,20 mmol), 6-nitro-3-indazolinon (36 mg, 0,20 mmol) a n-tributylfosfin (50 μΐ, 0,2 mmol). Výsledná směs'se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 24 h, odpaří a purifikuje kombinací preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 10 min při průtoku 20 ml/min) a mžikové chromatografie (na silikagelu 25% acetonem v chloroformu) s obdržením 17 mg (25 %) sloučeniny 251 ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 24 % v času 3,60 min (směs atropisomerů, retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 537,6 [M+H]*.
Příklad 252 [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-yloxy) ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy- 293 -2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (252)
Trifenylfosfin (47 mg, 0,18 mmol), DBAD (41 mg, 0,18 mmol), 3-hydroxy-l,2-benzisoxazol (24 mg, 0,18 mmol) a sloučenina 243Di (35 mg, 0,09 mmol) reagují způsobem popsaným pro sloučeninu 250. Purifikace se provede vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 10 min při průtoku 20 ml/min) s obdržením bílé tuhé látky. Obdržené tuhé látky se rozpustí v dichlormethanu, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 29 mg (64 %) sloučeniny 252 ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,29 min (směs atropisomerů, retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 510,2 [M+H]*.
Příklad 253 [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-Benzisoxazol-3-yloxy)- 294 ·· ··* · •· ···· ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (253)
Trifenylfosfin (47 mg, 0,18 mmol), DBAD (41 mg, 0,18 mmol), 3-hydroxy-l,2-benzisoxazol (24 mg, 0,18 mmol) a sloučenina 243Dii (35 mg, 0,09 mmol) reagují způsobem popsaným pro sloučeninu 250. Purifikace se provede vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 10 min při průtoku 20 ml/min) s obdržením bílé tuhé látky. Obdržené tuhé látky se rozpustí v dichlormethanu, promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 23 mg (51 %) sloučeniny 253 ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,29 min (směs atropisomerů, retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 510,4 [M+H]*.
Příklad 254 (3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-(trifluormethyl)• 6 ···· o οο· o · o e
069 0
- 295 benzonitril a (3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dímethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) -2-(trifluormethyl)benzonitril (254i a 254ii)
Racemická sloučeniny 221B se separuje na své enantiomery preparativní chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatograf ií (sloupec CHIRALPAK AD 5 x 50 cm, eluce 20 % směsí methanol/ethanol (1:1) v heptanu (isokratická směs) při průtoku 50 ml/min s obdržením sloučeniny s rychlejší elucí 254i: (10,02 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, eluce 20 % methanolu/ethanolu (1:1) v heptanu při 1 ml/min) a sloučeniny s pomalejší elucí 254ii (14,74 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, eluce 20 % methanolu/ethanolu (1:1) v heptanu při 1 ml/min).
Příklad 255 (3aa,4β,5E,7β,7aa))-4-(Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril a (3aa, 4α, 5β, 7β, 7aa)) -4-(Kyano-l-naf talenyl) oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (255Hi a 255Hii)
CN 'CN •9 Φ φ Φ Φ • Φ
- 296 φφ 'φφ • » Φ · · «« oo«e
Α. 2-(2-Hydroxyethyl)furan (255Α)
2-(2-Hydroxyethyl)furan se připraví podle M. Harmaty a kol., J. Org. Chem., 60, 5077-5092 (1995). n-Butyllithium (2,5 M roztok v hexanu, 44 ml, 110 mmol) se přidá k roztoku furanu (8 ml, 110 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě -78 °C. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 4 h a poté se přidá ethylenoxid (7,5 ml) při teplotě -78 °C. Reakční směs se míchá při teplotě -15 °C po dobu lha poté přes noc při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje etherem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx). Etherový roztok se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu elucí směsí 40 % ethyl-acetátu/60 % hexanu poskytuje 5,4 g (48,2 mmol, 43,8 %) sloučeniny 255A ve formě světle hnědé olejovité kapaliny.
B. 2-[-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]furan (255B)
Imidazol (3,65 g, 53,6 mmol) a TBSC1 (6,47 g, 42,9 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 255A (4,00 g, 35,7 mmol) v 50 ml dimethylformamidu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a poté se vylije do etheru. Etherový roztok se promyje vodou (lx), l N roztokem kyseliny chlorovodíkové (lx), vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografíi na šili··♦· '·· '·· '·♦ ···· ’· ·' · · · · .· · · « • ··· · · · · · · · a to β β « · © © © to .··©· ©· ·· © · · ··
- 297 kagelu elucí směsí 30 % dichlormethanu/70 % hexanu poskytuje 7,4 g (32,7 mmol, 91,7 %) sloučeniny 255B ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
C. 2-[-[[(1,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-5-(2-hydroxyethyl)furan (255C)
OTBS
HO-
terc-Butyllithium (1,2 M roztok v pentanu, 10 ml, 16,99 mmol) se přidává po kapkách k míchanému roztoku sloučeniny 255B (3,49 g, 15,44 mmol) ve 13 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu dalších 4 h při teplotě 0 °C. K reakčnímu roztoku se přidá ethylenoxid (1,05 ml) při teplotě -78 ^C. Směs se zahřívá na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Přidá se vodný nasycený roztok chloridu amonného a většina tetrahydrofuranu se odpaří za sníženého tlaku. Směs se extrahuje etherem (3x) a spojené organické vrstvy se promyjí vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx) a vysuší síranem sodným. Purifikace mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí směsí 5 % ethyl-acetátu/95 % dichlormethanu poskytuje 2,8 g (10,4 mmol, 67 %) sloučeniny 255C ve formě žluté olejovité kapaliny.
D. 2- [2- [ [ (1,1-Dimethethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-5-[2-(fenylmethoxy)ethyl]furan (255D) ^OTBS
BnO
Alkohol 255C (1,00 g, 3,7 mmol) ve 12 ml tetrahydrofuranu se zpracuje 60 % hydridem sodným (177,8 mg, 4,44 mmol), benzylbromidem (0,53 ml, 4,44 mmol) a tetrabutylamonium-jodidem (50 mg, 5%) v průběhu 3 h při teplotě míst9 99 9 ·
• · • ·
9 9
- 298 '99 «« ···· ·« · '9 4 9
9 9 9 9 9 ·'·· ·· · · • · · « 9
9 9 4 9 9 9
BnO
nosti. Přidá se voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou (lx) a nasyceným roztokem chloridu sodného (lx) a vysuší se síranem sodným. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 20 % hexanu/80 % dichlormethanu poskytuje 1,10 g (3,05 mmol, 82,6 %) sloučeniny 255D ve formě žluté olejovité kapaliny.
E. 2-(2-Hydroxyethyl)-5-[2-(fenylmethoxy)ethyl]furan (255E)
Tetrabutylamonium-fluorid (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 3,06 ml, 3,06 mmol) se přidá k roztoku sloučeniny 255D (1,1 g, 3,06 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 10 min, reakce se ukončí nasyceným roztokem chloridu amonného a extrahuje etherem (3x). Spojené extrakty se vysuší síranem sodným. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí 10 % ethyl-acetátu/90 % dichlormethanu poskytuje 750 mg (3,05 mmol, 99,6 %) sloučeniny 255E ve formé světle žluté olejovité kapaliny.
F. 5-[2-(Fenylmethoxy)ethyl]furan-2-propannitrii (255F)
DEAD (1,285 ml, 8,17 mmol) se přidává k míchanému roztoku trifenylfosfinu (2,14 g, 8,17 mmol) ve 12 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Roztok se míchá po dobu 30 min při teplotě místnosti a přidá se sloučenina 255E (670 mg, 2,72 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 15 a přidává se acetonkyanhydrin (0,745 ml, 8,17 mmol) při teplotě -15 °C. Reakční směs se míchá po dobu 30 min při te9999
99 99
9·· 99 9 9 * 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9» 99·· plotě -15 °C a poté při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 100 % dichlormethanem poskytuje 180 mg (0,705 mmol, 26 %) sloučeniny 255F ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny.
G. (3aa,4β,7β,7aa))-4-(Kyano-l-naftalenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl] -4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (255G)
CN
Roztok sloučeniny 255F (180 mg, 0,706 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-l-naftalenkarbonitrilu (263 mg, 1,06 mmol) (263 mg, 1,06 mmol) v dichlormethanu (3 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 d. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku., Purif ikace mžikovu chromatografií na silikagelu elucí 5% směsí ethyl-acetát/dichlormethan poskytuje 318 mg (0,63 mmol, 89,6 %) sloučeniny 255G ve formě světle šedé tuhé látky, která se používá přímo v dalším kroku.
H. (3aa,4β,7β,7aa)-4-(Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitrii a (3aa,4α,7a,7aa)-4-(kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7- [2- (fenylmethoxy) ethyl] -4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (255Hi a 255Hii)
I • 0 999 ·
- 300 99 ···· · · « 9 999 9 9
Směs sloučeniny 255G (318 mg, 0,63 mmol) a 10% palladia na uhlíku (64 mg) v ethanolu (10 ml) a ethyl-acetátu (5 ml) se míchá pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 320 mg surových sloučenin 255Hi a 255Hii. Purifikace 25 mg tohoto surového produktu mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 55% směsí ethyl-acetát/ hexan poskytuje 6,5 mg [0,013 mmol, 26 % (na základě 25 mg)] sloučeniny 255Hi a 8,1 mg [0,016 mmol, 32,4 % (na základě 25 mg)] sloučeniny 255Hii.
Sloučenina 255HÍ:
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 3,57 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 506,15 [M+H]*.
Sloučenina 255Hii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 3,51 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Sloučenina
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 506,15 [M+H]*.
- 301 ·· . »· «··· ·» 9999 i 9 9 · 9 · · · · · • 9 9999 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 99
Příklad 256
G. (3aa, 4β, 7β, 7aa) ) -2- (4-Kyano-l-naftalenyl) -oktahydro-7- (2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril a (3aa,4α,7a,7aa))-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-oktahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (256i a 256ii)
Směs sloučenin 255Hi a 255Hii (200 mg, 0,396 mmol) a chloridu palladnatého (8,4 mg, katalytické množství) v ethanolu (1 ml) a ethyl-acetátu (3 ml) se míchá pod atmosférou vodíku (207 kPa) při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zfiltruje celitem a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 5% směsí methanol/dichlormethan s následující elucí sloupce 100% ethyl-acetátem poskytuje 28,9 mg (0,0696 mmol, 17,6 %) sloučeniny 256ii a 26,5 mg (0,0639 mmol, 16,1 %) sloučeniny 256i.
Sloučenina 256ii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 90 % v času 2,44 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 416,11 [M+H]*.
·· • · 0 ·· ···· ·· ····
- 302 • 000 0 4 0 · • 4 β 4 β • 00« 40 0* 4
0 0 0 ·· 4
00
Sloučenina 256i
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,47 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 99% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 416,11 [M+H]1.
Příklad 257 (3aa,4S,7S,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)-7-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (257)
CN
DBAD (15 mg, 0,065 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (17 mg, 0,065 mmol) v tetrahydrofuranu (0,3 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-fluorfenol (7,33 mg,
0,065 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 256i (18,1 mg, 0,044 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chroamtografií na silikagelu elucí směsí 60 % ethyl-acetátu/30 % hexanu poskytuje 5,9 mg (0,0116 mmol, 26,34 %) sloučeniny 257.
• · • ·· ·
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 3,59 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 510,14 [M+H]*.
Příklad 258 (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -2- (7-Chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (258)
A. 4-Amino-7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol (258A)
Cl
Roztok 1,0 g (5,02 mmol) 4-chlor-7-nitrobenzofuranu ve 20 ml kyseliny octové, 10 ml ethyl-acetátu a 2 ml vody se zahřívá na teplotu 50 °C a zpracuje práškovým železem (1,4 g, 251 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 30 min a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje celitem a eluuje ethyl-acetátem. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří s obdržením sloučeniny 258A (0,80 g, 94 %) ve formě červené tuhé látky.
• ·
- 30¾
B. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(7-Chlor-2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4, 7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (258B)
Sloučenina 258A (42 mg, 0,25 mmol) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (73,5 mg, 0,375 mmol), síranem hořečnatým (75 mg, 0,625 mmol) a triethylaminem (170 μΐ,
1,25 mmol) ve 250 μΐ toluenu výše popsaným způsobem příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30% až 100% vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 12 min při průtoku 20 ml/min) 23 mg (26 %) sloučeniny 258B ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97,6 % v času 2,87 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 347,9 [M]*.
Příklad 259 (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -2- (7-Chlor-2-methyl-4-benzofuranyl) hexahydro-4, 7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (259)
- 305
7-Chlor-2-methyl-4-benzofuranamin {38 mg, 0,25 mmol, připravený způsobem popsaným Enomotem a Takemurou v EP 0476697 Al) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (73,5 mg, 0,375 mmol), síranem hořečnatým (75 mg, 0,625 mmol) a triethylaminem (170 μΐ, 1,25 mmol) ve 250 μΐ toluenu způsobem příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 12 min při průtoku 20 ml/min) 42 mg (47 %) sloučeniny 259 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 98 % v času 3,45 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (DCI): m/z 359,9 [M]*.
Příklad 260 (3aa,4S,7β,7aa)-2-(7-Chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-4-yl)hexa hydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (260)
A. l-Chlor-2-(2-chlor-allylsulfanyl)-4-nitrobenzen (260A)
- 306 -
Roztok 2-chlor-5-nitro-benzenthiolu [1,0 g, 5,27 mmol, připravený způsobem popsaným Střílem a kol., Synth. Comm., 13., 1181 (1983)] v 15 ml dimethyl formamidu se zpracuje 2,3-dichlorpropenem (693 μΐ, 7,52 mmol) a uhličitanem draselným (433 mg, 3,13 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2 h a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se ethyl-acetát (200 ml) a voda (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (2 x 250 ml) , nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surová látka se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 20% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením sloučeniny 260A (1,09 g, 89 %) ve formě oranžové olejovité kapaliny.
B. 4-Amino-7-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen (260B)
Roztok 1,09 g (4,67 mmol) sloučeniny 260A ve 20 ml kyseliny octové s 10 ml ethyl-acetátu a 2 ml vody se zahřívá na teplotu 40 °C a zpracuje práškovým železem (1,3 g, 23,4 mmol) . Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 40 min a poté se nechá ochladit na teplotu místnosti. Směs se zfiltruje celitem a eluuje ethyl-acetátem. Filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Přidá se N,N-diethylanilin (10 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 215 °C po dobu 6 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá IN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 30 ml) . Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surová látka se purifikuje mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu elucí 25% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením sloučeniny 260B (320 mg, 35 %) ve formě béžové tuhé látky.
C. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(7-Chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-4-yl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion (260C)
Sloučenina 260 B (49 mg, 0,25 mmol) reaguje v zatavené trubici se sloučeninou 20A (73,5 mg, 0,38 mmol), síranem hořečnatým (75 mg, 0,63 mmol) a triethylaminem (170 μ.1,
1,25 mmol) ve 250 μΐ toluenu způsobem příkladu 208C s obdržením po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 30 až 100 % vodným methanolem za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové v průběhu 12 min při průtoku 20 ml/min) 28 mg (30 %) sloučeniny 260C ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času
3,18 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (DCI): m/z 376,0 [M]*.
Příklad 261 [3aa,4B(E) ,7S,7aa] -4- [2- (4-Kyano- 1-naf talenyl) oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-lH-isoindol-4-yl]-2-butenová kyselina, fenylmethylester (261)
Sloučenina 247 (0,500 g, 0,134 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidá se benzyl(trifenylfosf oranyliden) (0,55 g, 0,134 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 67 °C po dobu 2 h a poté se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografii na silikagelu elucí směsí 5 % acetonu/95 % chloroformu poskytuje 0,65 g sloučeniny 261 ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,717 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (DCI): m/z 507,1 [M+H]*.
Příklad 262 (3aa,4β,7β,7aa)-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-lH-isoindol-4-yl] -2-butanová •to toto··
- 3Ó!Tkyselina (262)
Sloučenina 261 (0,60 g, 1,19 mmol) se rozpustí ve směsi ethanol/ethyl-acetát (5 ml/5 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (0,30 g). Poté se zavádí vodík. Po 8 h se směs zfiltruje celitem a zahustí za zvýšeného tlaku s obdržením sloučeniny 262 (0,47 g) ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 2,81 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 419,1 [M+H]*.
Příklad 263 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluorfenyl)ok t ahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol- 4 -butanamid (263)
O' ··. ···· ··· ·
- 310 Sloučenina 262 (0,030 g, 0,072 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (1 ml). Poté se přidá DCC (0,014 g, 0,072 mmol) a kyselina octová (0,0098 g, 0,072 mmol) a dále 4-fluoranilin (0,007 ml, 0,072 mmol). Směs se míchá pod atmosférou argonu po dobu 14 h a surová látka se rozpustí v methanolu, purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mra, eluce 20% B až 100% B v průběhu 15 min a zadržení při 100% B po dobu 10 min). Sloučenina 263 (0,020 g) se izoluje ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,217 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 512,1 [M+H]*.
Příklad 264 [3aS-(3aa,4β,5S,7β,7aa)]-4-[7-(Acetyloxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aR-(3aa,4S,5S,7β,7aa)]-4-[oktahydro- 5 -hydroxy- 7- (2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (264 a 243Dii)
O
O ·· ·*··
311 *· • » · • ·«« • · ♦» ««··
Racemická směs sloučenin 243Di a 243Dii (1,90 g) se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu ve 2 litrové baňce. Do baňky se za míchání převede bezvodý terc-butyl(methyl)ether (900 ml) a vinyl-acetát (40 ml) a přidá se lipasa (20 g, typell, surová, z vepřového pankreasu, Sigma, Cat#L3126). Reakční směs se míchá po dobu 21 h při teplotě místnosti a poté se přidá dalších 5 g lipasy a 20 ml vinyl-acetátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 19 h, uloží se při teplotě 4 °C bez míchání na 36 h a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu dalších 22 h (do dosažení požadovaného % ee podle chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie). Pro sledování reakce se odebírá a centrifuguje 200 μΐ směsi. Supernatant (100 μΐ) se vysuší pod atmosférou dusíku a výsledný zbytek se rozpustí ve 100 μΐ ethanolu a podrobí analýze vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií:
1) Vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi: sloupec YMC-ODS AQ 150x4,6, průtok 1,2 ml/min, velikost vzorku 10 μΐ rozpouštědlo A 1 mM roztok kyseliny chlorovodíkové ve vodě, rozpouštědlo B acetonitril, sledování při 300 nm, gradient:
čas (min) 0 8 8,5 9,5 10 12
B% 30 60 85 85 30 30
2) Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: sloupec CHIRALCEL OJ 4,6 x 250 mm, mobilní fáze Hexan/methanol/ethanol (8:1:1), průtok 1 ml/min, velikost vzorku 20 μΐ, sledování při vlnových délkách 220 a 300 nm, probíhá při teplotách 25 a 40 °C (pro stanovení % ee reakční směsi) ·♦ φφ s> φ · · • φ · • φφφ • φ φφφφ »φ
- 312 φφ ΦΦΦ· φ » e e φ « φ >
• φ ·* φφφφ r> φ β φ · *· φ φ φ φ ♦φ «φ
Enzym se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbývající směs se rozpustí v chloroformu a adsorbuje na silikagelu (63 až 200 μτα) . Tyto tuhé látky se aplikují na nálevku VLC (vnitřní průměr 3 cm, VLC je vakuová kapalinová chromatografíe užívající skleněné nálevky se zábrusy 24/40 na dně) s obsahem 5 cm výšky náplně silikagelu (25 až 40 μιη) a s použitím stupňového gradientu. Gradient je 100% chloroform v prvních 3 frakcích, poté chloroform - 1 % methanolu (3 frakce), chloroform - 2 % methanolu (3 frakce), chloroform - 3 % methanolu (3 frakce), chloroform - 4 % methanolu (3 frakce) a chloroform - 5 % methanolu (3 frakce) . Objem frakcí je 100 ml do dosažení směsi chloroform - 3 % methanolu a poté 200 ml. Sloučenina 264 se eluuje v posledních 2 frakcích 100% chloroformu a do první frakce směsi chloroform - 2 % methanolu. Sloučenina 243Dii se eluuje počínaje druhou frakcí chloroform - 2 % methanolu a pokračuje do první frakce chloroform - 5 % methanolu. Surová sloučenina 243Dii obsahuje malé množství zbarvené nečistoty, která se odstraní sloupcem Sephadex [LH-20 nabobtnalý ve směsi chloroform/methanol (2:1), sloupec 2,5 cm vnitřního průměru a délky 90 cm] s obdržením 632 mg sloučeniny 243Dii.
Sloučenina 264
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 98 % v času 7,2 min (způsob 1), chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 29,0 min, 25 °C (způsob 2).
Sloučenina 243Dii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 98 % v času 4,6 min (způsob 1), chirální vysokovýkonná kapalinová chro- 313 ··· · 9 ·
• ·
matografie: 96 % ee v času 25,7 min {25 °C) a 19,8 min (40 °C) (způsob 2)
Příklad 265 [ (3aa, 4S, 7β, 7aof (E) ] -4- [Oktahydro-4-methyl-1, 3-dioxo-7- (4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2yl]-l-naftalen-
Sloučenina 247 (0,050 g, 0,134 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a přidá se (fenylacyliden)- trifenylfosforan (0,051 g, 0,134 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 67 °C po dobu 24 h a poté se ochladí na 23 °C a odpaří ve vakuu. Surová látka se poté purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec YMC VP-ODS 20 x 100 mm, eluce směsí s 20 % B až 100 % B v průběhu 15 min a zadržení při 100 % B po dobu 10 min) s obdržením sloučeniny 265 (0,040 g) ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,503 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 477,1 [M+H]*.
Příklad 266 ·· ·· · · ·· ··· ·
- 314 [3aa,4β,7β,7aa(Ε)]-4-[Oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-(4-οχο-4-fenyl-2-butenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2yl]-1-naftalen-
Sloučenina 265 (0,010 g, 0,021 mmol) se rozpustí v ethanolu (2,0 ml) a přidá se palladium na uhlíku (10%, 0,005 g) . Poté se zavádí vodík a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 3 h. Dále se reakční směs zfiltruje celitem, který se promyje ethyl-acetátem a roztok se odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny 266 ve formě hnědavé tuhé látky (0,009 g) . Není nutná žádná purifikace.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,38 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 503,2 [M+Na]*.
Příklady 267 až 378
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 268 až 378 mají následující strukturu (L je vazba) • · · · ·
- 315
ve které G, R7, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 5. Neurčuje se absolutní konfigurace následujících sloučenin. Pro jednoduchost názvosloví se zde sloučenina 238i označuje jako sloučenina s konfigurací R a 238ii jako sloučenina s konfigurací S. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 238ii se zde označují jako sloučeniny s konfigurací R a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 238ii se zde označují jako sloučeniny s konfigurací S.
Chromatografické způsoby použité k určení časů retence sloučeniny v tabulce 5 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce. 220 nm. LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 5 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 5 • 0 00··
- 316
Př. G
č.
R7
Název sloučeniny
Ret. Způčas sob min/ Př. mol. hm.
267
CF3
NC
Br (3aa,4β,7β,7aa)- (4- [7- [2- (4-Bromofenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
3,97 204, 35
LCMS 549,0 [M+H] *
(3aa,4β,7β,7aa)- 4,09 204, 35
-4-[Oktahydro-7- LCMS
- [2- (4-jodfenoxy)- 597.0
ethyl]-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril [M+H]*
269
cf3 (3aa,4β,7β,7aa)- 3,95
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]204, 35
• ·
- 317
-2-(trifluormethyl)benzonitril
270
Ό
,O (3ace, 4β, 7β, 7aa) -4-[Oktahydro-7- [2-(4-methoxyfenoxy) ethyl]-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2- (trifluormethyl)benzonitril
3,66 204, 35
LC
271
272
Cl (3aa,4B,7S,7aa) -4- [7- [2- (4-Ethoxyfenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
3,81 204, 35
LC (3aoí,4B, 7β, 7aa) -4-Í7-[2- (4-Chlorfenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-4,73,97 204, 35
LCMS 522,2 [M+H] * ·· ··· ·
- 318
-epoxy-2H-isoindol -2-yl] -2-(trifluormethyl) benzonitril
273
O
(3aa,4β,7β,7aa)-4- [2- [2- [4-Kyano-3-(trif luormethyl) fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol -4 -yl] ethoxy]benzoová kyselina, methylester
3,77 204, 35
LCMS 529,12 [M+H] *
274
CH, o2n.
OH (3aa,4β,7β,7aa)- 2,44
-4-Hexahydro-4- LC
-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(H)204, 35
-dion
o.
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,97 204, 35
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[4- (trifluormethoxy)-
275
CF3
- 319
276
Cl
CH3
277
278 cr
CH3
fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,31 20
-2-(3,5-Dichlor- LCMS
f enyl)hexahydro- 341,2
-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion [M+H] -*·
(3aa,4fi,7β,7aa)- 3,04 20
-(Hexahydro-4,7-dimethyl-2-{4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion LCMS
(3aa,4fi,7β,7aa)- 4,06 204
-4-(Oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[4-(fenylmethoxy)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluor- LC
·· ····
- 320 methyl)benzonitril
279
(3aa,4β,7β,7aa)-4-Hexahydro-4-(2-hydroxyethyl) -7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,607 204, 35 a
2,743 rotační isomery LC
280
CH,
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,68
-4-[2-(4-fluor- LC fenoxy)ethyl]hexahydro-7-methyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
204, 35
281
(3aa,4β,7S,7aa)- 4,11 204, 3
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl]-1,3-dioxo-7-[2-[4[ (trifluormethyl)thio]fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril ····
1· ··
- 321 {330:,42,72,730:)- 3,68
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl]-7- [2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
204,
282 ?p3
NC.
'0
Ν02
283
F (3ao:, 42, 72, 7ao?) -4- [2-(4-Fluorfenoxy)ethyl]hexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-1-naftale3,68 204, a 3,80 rotační isomery LC
284
9F3
NC.
F,c.
285
CF,
NC.
Br· nyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3ao:,42, 72, 7aof) - 3,89
-4-[Oktahydro-7- LC
-methyl-1,3-dioxo-7- [2- [2-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (3aof, 42, 72, 7aa) -4- [4- [2- (2204,
3,91 204,
LC
- 322 ··
-Bromfenoxy)-ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril
286
(3aQ!, 4S, 7S, 7aa) - 3,78 204, 35
-4-[4-[2-(3- LC
-Fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
287
288
H (3aa,4β,7β,7aa)- 1,16
-Hexahydro-2-[4- LC -(lH-imidazol-1-yl)fenyl]-4- methyl-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2H)-dion μ (3aa,4β,7β,7aa)- 2,81
-2-[3-Chlor-4- LC
-(2-thiazolyl)f enyl]hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)- 323
-dion
289
CH,
CH3
O2N.
290
291
292
·· ·· ·· ····
(3aa,4β,7β,7aa)- 2,74
-Hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
CH3 (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2,71
-Hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-2-(2-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
OH '0 (3ao!,4β, 7β, 7aa) - 2,98
-2-(3,5-Dichlor- LC fenyl)hexahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,5-Dichlorfeny1)-4-(2-(4-fluorfenoxy)ethyl]hexahydro204
4,03 204, 3 i
• 9
- 324
-7-methyl-4,7-epoxy-lH-iso-indol-1,3(2H)-dion '♦ií
9.9 9 · • 99 9 ·9· 9 9 '•'99
99 9 9
293
CF,
NC·
OH (3aa,4β,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril
3,25
LC
204, 35
294
CF,
NC
CN (3aa,4β,7β,7aa)- 3,51
-4-[4-[2-(4-Kyano- LC fenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-diooxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
204, 3!
F3C (3aa,4β,7β, 7aa)- 3,85 204, 3
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl-1,3-dioxo-7-[2- [3-(trifluormethyl) fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2295
- 325
-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
00 ί··0« ·· 000· >9 0 · 0 · « · ·
00000 00 00 · 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 ··· 00 0.0 0 <0 0·
296 ?F3
NC-
Br (3aa,4S,7E,7aa)- 3,84 204,
-4-(4-(2-(3- LC
-Bromfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
297
F (3aa,4β,7β,7aa) -4- [4- [ (4-Flu_orfenyl)methyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
3,73 205
LC
O
CH3 (3aa, 4β, 7β, 7ace) - 1,61 20
-2-(1,6-Dihydro-1 -methyl - 6 - oxo -3-pyridyl)hexahydro-4,7dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)298
- 326 299
300
301
• φ 99 9 9 *··*· ·»
Φ '·/· · “♦ 9 , · . · > ν· · Φ · · · * _ β. «& -'Cl a '« ·Λ '* · *
-dion (3aa,4β,7β,7aa)- 1,73
-Hexahydrο-4,7- LC
-dimethyl-2-(1-methyl-6-oxo-3-piperidinyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (3aa,4β,7β,7aa)- 3,46
-4- [4- [2- (3-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2 -yl] -2 -(trifluormethyl)benzonitril (3ao!, 4β, 7β, 7aa) - 4,01
-4-[2-[4-Kyano- LC
-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol -4-yl] ethoxy]benzoová kyselina, fenyl20
204, 3
ΦΦ (φφφφ φ Φ
- 327
Φ Φ Φ · Φ φ φ · • Φ . φ Φ · Φ
Φ φφ'φ '· φ ’Φ · φ · Φ · φ β««β ®β β« .ο methylester
302
(3aa,4β, 7β, 7aof) -4-[Oktahydro-4-methyl-1,3 -dioxo-7-(2-fenoxyethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
3,57 204, 3Ξ
LC
303
304
ΟΗ
CH3 (3aa,4β,7β,7aa)- 3,40 20
-2-(3,5-Dichlor-4- LC -nitrofenyl)hexahydro-4, 7-dimethyl -4 ,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
CH3 ’ (3ao;, 4β, 7β, 7aa) - 2,58 20
-2-(3,5-Dichlor- LC -4-hydroxyfenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1, 3 (2H) -dion
CH3 {3aa,4β,7β,7aa) -2-(5-Fluor-l-1-naftalenyl)2,96 20 a
3,06
305 hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
306
307
308
0 ·· ' · * · · 0 · ť9 9 ,9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 '9
9 9 9 9 · 0 0« β β e fe e e e · e · · β · 0 · · 000·
000· 40 00 0 00 00
- 328 rotační isomery LC
CH3 ch3
,0 h3c
(3aa,4S,7S,7aa)- 2,60
-Hexahydro-4,7- a
-dimethyl-2-(1- 2,73
-naftalenyl)- rotač-
-4,7-epoxy-1H- ní iso-
-isoindol-1,3- mery
(2H)-dion LC
(3aa,4S,7S,7aa)-Hexahydro-2-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
2,62 20 rotační isomery LC (3aa,4S,7S,7aa)-Hexahydro-4-[2-{4-methoxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-2- (4-nitro-lnaftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)3,42 a 204, 3
3,55 rotační isomery
LC *4 4 4
309
ΝΟ2
311
HoC
- 329
-dion
444
4
4449
4 β 4 « 4
4 4
cf3 νο2 ch3
(3aa, 4β, 7β, 7ao?) - 3,81 a
-Hexahydro- 3,93
-4-methyl-2-(4- rotační
-nitro-1- isomery
-naftalennyl)-7- [2- [4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion LC
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,48 a
-Hexahydro- 3,61
-4-methyl-2-(4- rotační
-nitro-1- isomery
-naftalenyl)-7- [2-(4-nitrofenoxy)ethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion LC
(3ao;, 4β, 7β, 7aa) - 1,89
-2-(1,6-Dihydro-1,4-dimethyl- 6 -oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion LC
- 330 ·'» ti * · · · e
• ··· • · • 999 ,99
·♦ ····
312
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,63
-4-[Oktahydro-7- LC
-methyl-2-{4-nitro-1-naftalenyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]benzonitril
204,
313
CH3 (3aa,4β,7β,7aa) -4-(Oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) -1,2-benzendikarbonitril
2,38 20
LC
314
Br (3aa,4S,7S,7aa)- 3,52
-4-(2-Bromethyl)- LC hexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4β,7β,7aa) -4- [4- [2- (4- Kyanofenoxy)3,19 a 223, 3,35 35 rotační
315
316
317
318
- 331
·· ·*· ♦ · ♦ ♦ • * » » φφ* φ · φφφ,* φ « • ·· φ
ethyl]oktahydro- isomery
-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril LC
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,34 a
-4-[Oktahydro-4- 3,50
-[2-(4-methoxy- rotační
fenoxy)ethyl]-7- isomery
-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril LC
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,34 a
-4-[Oktahydro-4- 3,50
-[2-(3-methoxy- rotační
fenoxy)ethyl]-7- isomery
-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril LC
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,46 a
-4- [4- [2- (3- 3,61
-Fluorfenoxy)- rotační
223,
223,
223,
F • 99
9 9 9
Φ Φ · ·
ΦΦ ·Φ
- 332
319
320
no2
321
'0
ΦΦ φφ • φ φ · » φ φ • φφφ • · 4»4· φφ
ΦΦ
Φ * • Φ • <
• Λ φφφ*
Φ !· · Φ ethyl]oktahydro- isomery
-7-methyl-1,3- LC
-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (3aa,4S,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-7-[2-[3-(4-morfolinyl)fenoxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (3aof, 4β, 7β, 7aa) -4-[Oktahydro-4-methyl-7-[2-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(3-Kyanofenoxy)ethyl]3,01 a 223, 3,18 35 rotační isomery LC
3,70 a 223, 3,83 35 rotační isomery LC
3,39 a 223, 3,55 35 rotační
NC ·· ·♦·· • · · • · · • · · • · « ® ·· ··
322 ch3
333 ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ··
H3C
S
N
···· oktahydro-7- isomery
-methyl-1,3-dioxo- LC -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril (3ao;,4S, 7B, 7aa) - 2,34
-2-(2,3-Dihydro- rotační
-3-methyl-2-oxo- isomery
-6-benzothiazolyl)- LC hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4B,7β,7aa)- 2,16
-2-(2,3-Dihydro-2-oxo-6-benzothiazolyl) hexahydro-4 , 7-dimethy1-4,7epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion LC
(3aa,4S,7β,7aa)- 2,63 a
-4- [4- [2- [3- 2,79
-(Dimethylamino)- rotační
fenoxy]ethyl]- isomery
oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-iso- LC
- 334 325
NC'
326
CH,
327
CN
CH, indol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (3ao;, 4S, 7S, 7aa) -4-[2-[4-Kyano-3-(trifluormethyl) fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol -4 -yl] ethoxy]-1,2-benzendikarbonitril (3aa,4S,7β,7aa)-N-[2-Kyano-5-(oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)fenyl] acetamid (3ao!,4fi,7fi,7aQ!) -4-(Oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl) -2-(trifluormetho3,42 rotační isomery
LC
1,94
LC
3,52
LC
223,
335 ···· ·· xy)benzonitril
328
CH3 (3aa,4β,7β,7aa)- 2,47
-2-Methoxy- LC
-4- (oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl) benzonitril
329 ch3
Cl
Cl (3aa,4β,7β,7aa)- 3,09 20
-2-[4-(4,5- LC
-Dichlor-1H-imidazol-l-yl)fenyl]hexahydro-4,7-dimethy1-4,7-epoxy-1H-isoindol-l,3(2H)-dion
330
CH3 (3aa,4β,7β,7aa)- 3,04
-2-[4-(4-Brom-l- LC - me thy1-1H-pyrazol-3-yl)fenyl]hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4β,7β,7aa) -4-[Oktahydro-4
2,44 a 223, 2,60 35
331
- 336
332
CH3
CN
• · • · · ·
-(2-hydroxyethyl)- rotační -7-methyl-l, 3- isomery
-dioxo-4,7- LC
-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril
(3aa,4β,7β,7aa)- 2,78
-2-Jod-4-(okta- rotační
hydro-4, 7-di- isomery
methyl -1,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril LC
(3acn, 4β, 7β, 7aa) - 3,39 a
-4- [4- [2- (4- 3,53
-Fluorfenoxy)- rotační
ethyl]okta- isomery
hydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril LC
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,66 a
-4-[Oktahydro-4- 3,78
-methyl-1,3-dioxo- rotační
-7- [2- [4-(tri- isomery
fluormethyl)- LC
• 9 • ·
99 9
- 337
335
CN
336
CN
fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (3aa,4β,7S,7aa)-4- [4- [2- (4-Kyano-3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (3aa,4S,7β,7aa)-4-[Oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7- [2- [2,3,5,6-tetrafluor-43,26 a 223, 35
3,41 rotační isomery
LC
3,94 a 223, 3f
4,01 rotační isomery
LC
337
HN XN N=ý ch3
-(trifluormethyl) fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl] -1-naftalenkarbonitril (3aa,4β,7β,7aa) -Hexahydro-4,7-dimethyl-2-[42,06 20 LC
- 338 -
338
339
340 • to
O XN \=/
O
I
CIL·
OH
-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
QH3 (3aa,4β,7β,7aa)- 2,42 20
-2-[4-(4,5-Dihydro- LC -5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
CH3 ch3 (3aa,4β,7β,7aa)- 2,51 20
-Hexahydro-2 - [3-methoxy-4- (2-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol- 1, 3 (H) -dion (3aof,4fi,7B,7aa) -Hexahydro-2-(4-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H2,30 20
LC
-isoindol-1,3(2H)-dion
339
9·
341
CH3 (3aa,4β,7β,7aa)- 1,49 20
-Hexahydro- LC
-2-(8-hydroxy-5-chinolyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, trifluoracetát (1:1)
342
CH3
F3C
CN
N
(3ao!, 4β, 7β, 7aa) -4-[Oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[methyl(fenylmethyl) amino]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol -2 -yl] -2-(trifluormethyl )benzonitril
2,42 223,
ch3 (3aa,4β,7β,7aa)-Hexahydro-4,7-dimethyl-2-(5-chinolyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)1,69 20
LC
343
340
-dion
344 ch3
CN (3aa:, 42, 72, 7aa) -5-(Oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-pyridinkarbonitril
2,18 20 LC
345
CN ch3 (3aa,42, 72,7aa) -5-(Oktahydro-4,7-dimethyl-1,3”dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol -2-yl) -8-chinolinkarbonitril
3,31 20
LC
346
347
Br
(3aa,42,72,7aa)- 3,10 a
-2-{5-Brom-4- 3,29
-nitro-1- rotační
-naftalenyl)- isomery
hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-4,7-
-epoxy-lH-iso-
indol-1,3(2H)-
-dion
{3aa,42,72,7aa)- 3,28 a
-2-(5-Brom-l- 3,40
-naftalenyl)- rotační
- 341 hexahydro -4,7- i s ome ry
-dimethyl-4,7- LC
-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
348
349
CN
CH3 (3aa,4S,7E,7aa) - 3,08 20
-Hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-2-[8-{trifluormethyl)-4-chinolyl] -4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion
4-Fluorbenzoová kyselina, 2- [ (3aoí, 4S, 7S, 7aa) -2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,Ί-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester
3,64 223 a 3,77 rotační isomery LC
Benzenoctová kyselina, 2[{3aa,4β,7β,7aa) -2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-73,53 a 223
3,67 rotační isomery
LC
350
351
-methyl-1,3-dioxo-4,7-
-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester
4-Fluorbenzen- 3,53 a
octová kyselina, 3,66
2- [ (3aa,4B,7fi,7aa) - rotační
-2-(4-kyano-l- isomery
-naftalenyl)-oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester LC
223
352
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,31
-Hexahydro- LC
-4-methyl-7-[2-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]ethyl]-2-(4-nitro-1-naftalenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
223
CH3 (3aa,4β, 7β, 7aa) - 2,94
-Hexahydro- LC
-2-(2-naftalenyl)20
353
- 343
354
· 4 44 4 « ,4
-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-iH-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,22 a
-2-(4-Chlor-l- 3,34
-naftalenyl)- rotační
hexahydro-4,7- isomery
-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion LC
355
CN
(Saď,4β,7β,7aa)- 3,52 237
-N-[(4-Chlorfenyl)- LC methyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-4H-isoindol-4-acetamid
Ο
4,7,7-Trimethyl- 3,45 223
-3-oxo-2-oxabi- LC cyklo[2.2.1]heptan-1-karboxylová kyselina,
2-[ (3ace, 4β, 7β, 7aa) -2-(4-kyano-Ι- 344
357
358
9 9 9. 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 <99 99 9
-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester (aS) -of-Methoxy-Qí- 3,91 -(trifluormethyl)- LC benzenoctová kyselina, 2[(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester
223 (ďR)-a-Methoxy-a- 2,00
-(trifluormethyl)- LC benzenoctová kyselina, 2[ (3aa,4β,7β,7aa)-2- (4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4223
φ φ «ΦΦΦ
359
360
Φ φ
φ > φ
-yl]ethylester
(3aa,4β,7β, 7aa) - 3,79 a
-4- [Oktahydro-4- 3,92
-methyl-7-[2-[(7- LC
-methyl-1,2- rotační
-benzisoxazol-3-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril isomery
250
(3aof, 4β, 7β, 7aa) - 3,55 a
-4- [4- [2- (1,2- 3,70
-Benzisoxazol- LC
-3-yloxy)ethyl]- rotační
oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril isomery
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,51 a
-4-[2-(Benzoyl- 3,66
oxy)ethyl]-2-(4- LC
-kyano-1-nafta- rotační
lenyl )hexahydro-7-methyl-4,Ί - isomery
-epoxy-lH-
250
361
223
- 346
362
363
*4
0 0 · • · 0 • · ·♦ · 0000 4ύ
009*
0 0 0 0 9 • * · 0
0 0
0 •0 0099 v 9 - 0
0 9
9 ·
0 9 0
0* 00
-isoindol-1,3(2H)-dion
(3aa,4β,7β,7aa)- 3,52 a
-2-(4-Kyano-1- 3,67
-naftalenyl)- LC
-4-[2-[(4-nitro- rotační
benzoyl)oxy] ethyl]hexahydro- 7 -methyl -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion isomery
4-Chlorbenzoová 3,79
kyselina, 2[3aa, 4β, 7β, 7aa) -2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester LC
[3aa,4β,7β,7aa- 4,14
(E)]-4-[Okta- LC
hydro -4 -methyl - 499,13
-7-[3-(l-naftalenyl) -2-propenyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- [M+H] *
223
223
364
248 • · · ·
- 347 -isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
365
CH3
(3aa, 4β, 7β, 7ao;) - 4,14
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl-7-[3-(1- 501,1
-naftalenyl)propyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H]
366
ch3
(3aa,4β,7β,7aa)- 1,25
-Hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-2- 337,0
-(2-methyl-6-chinolyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion [M+H]*
367
(3aa,4β,7β,7aa) -Hexahydro-2- (5-isochinolyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion
1,06 a 20
1,29
LC rotační isomery 323,0 [M+H] * • · · · • ·
- 348
(3aa,4β,7β,7aa)- 2,15
-2-(6-Benzothia- LC
zolyl)hexahydro- 329,0
-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion [M+H] *
[3aa,4β,7β,7aa- 3,50
(E)]-4-[Oktahydro- LC
-4-methyl-1,3- 482,14
-dioxo-7-(4-oxo-4 -f enyl-2 -but enyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
(3aa,4β,7β,7aa) -2-(4-Kyano-l-naftalenyloktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7 -epoxy-4H-isoindol-4-acetamid
3,07 236
LC
482,14 [M+H] *
[3aa,4fi(E),7β,- 2,28
7aa]-4-[Okta- LC
hydro-4-methyl- 464,19
-7-[3-(6-methyl- [M+H] *
• · · · • ·
372
-2-pyridyl)-2-propenyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-ÍSOindol-2-yl]-1-naftalenkarbo-
nitril
[3aa,4β,7β,7aa]- 2,19
-4-[Oktahydro-4- LC
-methyl-7-[3-(6- 466,32
-methyl-2-pyridyl)propyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
373
CN
[3aR- 3,73 238i,
- (3ao?, 4β, 7β, 7aa) ] - LC 239i
-4-[Oktahydro-4- 483,65
- [2-(3-methoxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril [M+H)*
CN [3aS- 3,73
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC -4-[Oktahydro-4238ii,
239ii
374 • · ·
- 350
375
CN
376
CN
CN
- [2-(3-methoxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-1,3-dioxo-4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR-{3aa,4β,7β,7aa)] -4- [4- [2- (4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,33 a 238i, 3,49 239i
LC rotační isomery [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)] -4- [4- [2- (4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,73 238ii
LC 239ii
483,65 [M+H] * • · ··· · • · ·· ♦ · ····
377
[3aa,4β{Ε),7β, 2,48
7aa]-4-[4-[3-(1Η- LC -Benzimidazol- 489,29
-2-yl)-2-propenyl]- [M+H]* oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril
248
378
CN
(3aa,4β,7β,7aa)- 2,37
-4-[4-[3-<1H- LC
-Benz imidazol-2 - 491,26
-yl)propyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril [M+H] *
249
Příklady 379 až 381
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 268 až 378 mají následující strukturu (L je vazba)
352
.0 o
• · ··· ·
ve které G, R7, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 6. Chromátografické způsoby použité k určení časů retence sloučeniny v tabulce 6 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS,
4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 6 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 6
Př. G R7 Název Ret. Způč. sloučeniny čas sob min/ Př.
mol.
hm.
379
NC
F (3aa, 4a, 7a, 7aa) -4- [4-((4-Fluorfenyl)methyl]oktahydro-7-methyl-l,33,75 205
LC
- 353
99
9 9 9
9 9 ·* *··· ♦· 9 99 9
9
9 9 9 9
9 9 ·
-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril
380
381
ch3 ch3 (3a.ar4cxr 7cx, Ίaa) - 1,88
-Hexahydro-4,7- LC
-dimethyl-2-(1-methyl-6-oxo-3-piperidinyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion {3aa, 4α,Ίοι,ΊΆθί) - 1,91
-2-(1,6-Dihydro- LC
-1,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Příklady 382 až 383
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 382 až 383 mají následující strukturu. Název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 7. Chromatografické způsoby použité jsou následuj i·· ·· ·· » » · · « · • · · · · • ··· · · · • · · . ···* «* «·
- 354 •0 0000 • 0 0 • 0 0 • « 0 0 · · 0
0« k určení časů retence sloučeniny v tabulce 7 cí: LCMS = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 7 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 7
Př. Struktura Název Ret. č. sloučeniny čas min/ mol. hm.
Způsob
Př.
(3aa,4β,7β,7aa) - 3,63
-2-[4-Kyano-3- LC
-(trifluormethyl) fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-7- [2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril
255
(3aa,4β,7β,7aa) - 3,64
-2-[4-Kyano-3- LC
-(trifluormethyl)255
383 • · · ·
- 355 -
fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-7- [2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril
Příklady 384 až 418
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 384 až 418 mají následující strukturu (L je vazba)
ve které G, R7, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 8. Neurčuje se absolutní konfigurace následujících sloučenin. Pro jednoduchost názvosloví se zde sloučenina 243Di označuje jako sloučenina s konfigurací S a 243Dii jako sloučenina s konfigurací R. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Di se zde označují jako sloučeniny s konfigurací S a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Dii se zde označují jako sloučeniny s konfigurací R.
Chromatografické způsoby použité k určení časů reten356 ce sloučeniny v tabulce 8 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 8 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 8
Př. G R7 Název Ret. Způč. sloučeniny čas sob
Př.
min/ mol. hm.
384
CN
O
CN (3aa,4S,7S,7aa)-4- [7- [2- (4-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,18 227, 22E
LC 229 494,40 [Μ+Ή] * [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]3,19 234DÍ
LC 234i
385
386
387 • ··*· ··· · ······ .·· · · · ··
- 357 -
CN
-4-[7-[2-(1,3- 571,3
-Benzodioxol-5- [M-yloxy)ethyl]okta- H+OAc] hydro-5 -hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
[3aR- 3,22 234DÍÍ
O - (3aa, 4β, 7β, 7aof) ] - LC 243ii
-4- [7-[2-(1,3- 571,3
Λ -Benzodioxol-5- [M-
-yloxy)ethyl]oktahydro -5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril H+OAc]
i [3aS- 3,37 234DÍ,
% - (3aa,4β,7β,7aa)]- LC 243i
I^N -4- [7-[2- [ (5- 562,2
v -Chlor-2- [M-
T Cl -pyridyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen- H+OAc]
e· • · · · • · • · · ·
- 358 <►'· karbonitril
388
CN
Ό
N
Cl
[3aR- 3,37 234Dii,
- (3aa,4β,7β, 7aa) ] - LC 243ii
-4- [7- [2- [(5- 504,0
-Chlor-2-pyridyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
389
CN
[3aS-(3aa,4β,7β,7aa)] -4- [7- [2-(4-Chlorfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril
3,51 234DÍ,
LC 243i
503,08 [M+H] *
390
CN
Cl [3aR- (3aa, 4β, 7β, 7aa) ] -4- [7- [2- (4-Chlorfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy3,51 234Dii,
LC 243ii
503,08 [M+H] * jaďfcí.“ .&L- ·_ ·· ·· ·» ···· «· ···· ···· · · · to to · • ····« · · · · · · • ···;'· · · · · <····· · · · «· · ·
- 359 391
392
O
-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
[3aS- 3,05 234DÍ,
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC 2431
-4- [7- [2-(4- 511,13
-Acetylfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen- . karbonitril [M+H] *
[3aR- 3,05 234Dii,
-(3aa,4B, 7β,7aa)]- LC 243ii
-4-[7-[2-(4- 503,13
-Acetylfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
[3aS- 3,09 234DÍ,
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC 243Í
-4- [7- [2- (3- 494,13
NC'
- 360
-Kyanofenoxy)- [M+H]* ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
394
CN
NC
[3aR- 3,09 234DÍÍ
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC 243ii
-4- [7- [2- (3- 494,13
-Kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H]*
395
CN [3aS- (3aa,4S,7β,7aa)] -4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl) oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen3,85 234DÍ,
LC 243i 523,17 [M+H] *
396
397 ·· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · ·. · '· ·'····· · · · · ’· · • '· · « '9 · · · · «··· ·· ·'· ·« ··
- 361 -
O
karbonitril
[3aR- 3,85
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-4-[Oktahydro-5- 523,17
-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl )oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H]*
[3aS- 3,29
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-4- [Oktahydro-5 537,13
-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-l-naftalenyl)oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H]*
[3aR- 3,29
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-4-[Oktahydro-5 537,13
234DÍÍ,
243ii
234DÍ,
243i
234DÍŤ,
243ii
398 • · ·
- 362 399
CN
400
CN ♦ · <· ♦« ···· ·· • · · · · · · · · *
-hydroxy-4- [M+H]*
-methyl-1,3-dioxo-7-[2- [ (5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-1-naftalenyl)oxy]
-ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aS-(3aa,42,72,7aa)] -4- [7- [2- (4-Fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,28 234DÍ,
LC 243i 487,11 [M+H] * [3aR-(3aa,42,72,7aa)] -4- [7- [2- (4-Fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-23,27 234DÍÍ LC 243ii 487,11 [M+H] * '·'· ·· ♦» 1·.··· ·· .· · » · · · e · · · · * « * • % · · · * « · · • · · · · · · ♦ · '· · · • '· ' · · · · · · · ·< ·· 9» '« · · ··
401
CN
-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aS- 3,15
-(3aa,4S,7S,7aa)]- LC -4-[Oktahydro-5- 551,15
-hydroxy-4- [M+H]*
-methyl-7-[2-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]oxy]ethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
234DÍ,
243i
402
[3aR- 3,16
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-4-[Oktahydro-5- 551,10
-hydroxy-4-methyl-7-[2- [ (4-methyl-2-oxo-2 H-1-benz opyran-7-yl)oxy]ethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
234DÍÍ,
243ii [3aS- 3,28
-(3aa,4β,7S,7aa) ] - LC
234DÍ,
243i
403 ·'· ‘40 ·« <04 0 ·'· ·»»· · 0 0 · ’ · ;♦ 0 ♦ ,· »
CN
-4-[7- [2-(3,5- 529,19
-Dimethoxyfeno- [M+H]*
-xy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
404
CN
[3aR- 3,26 234DÍÍ,
- (3aa,4β,7β,7aa)]- LC 243ii
-4- [7- [2-(3,5- 529,12
-Dimethoxyfeno-xy)ethyl]oktahydro -5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril [M+H] *
405
[3aR-(3aa,4β,7β,7aa)] -4- [7- [2- (4-Chlor-3-methylfenoxy)ethyl]oktahydro -5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy3,68 234Dii,
LC 243ii
517,33 [M+H] *
406
CN
407
CN
408
- 365
CN
-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR- 3,23
-(3aa,4E,7S,7aa)]- LC -4-[7-[2-(4- 530,13
-Kyano-2,3-difluor- [M+H]* fenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
[3aS- 3,59
-(3aa,4β,7S,7aa)]- LC
-4- [7-[2-[(5- 602,1
-Chlor-1,2-benz- [M-
isoxazol-3-yl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methy1-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril H+OAc]
243DÍ,
252 [3aR3,57
234Dii
243ii
243DÍÍ,
409
Φ'φ φφ φφ ·'♦♦·» φφ φφ'*» «ΦΦΦ · Φ Φ Φ Φ '* φ Φ Φ φ φ Φ ΦΦ· φ ····«·· » · » · φ Φ φ 'Φ ·φ · Φ «· · «φφ φ φ'φ «'φ Φ «Φ
CN
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-4- [7-[2- [ (5- 602,0
-Chlor-1,2-benz- [M-
isoxazol-3-yl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2 -yl]-1-naftalenkarbonitril H+OAC]
253
[3aR- 2,90
-(3aa,4β,7β,7aa)]- LC
-3- [2- [2- (4- 518,27
-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-6-hydroxy-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]-5-isoxazolkarboxylová kyselina, methylester [M+H] *
[3aR- 2,93
-(3aa, 4β,7β,7aa)]- LC
-4-[Oktahydro-5- 536,30
-hydroxy-4-methyl-l,3- [M+H] *
243DÍÍ,
253
243DÍÍ,
244ϋ
410
- 367 411
412
>· '99 ''♦« /9999 99 /9999 ♦ «j1· .· <* '· * <» » * • ·'·· · « '9 9 9 9 · · • 9 γ· ť« '9 . 9 _ ·
dioxo-7-[2-[4-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)-fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
[3aS- 2,52
-(3aa,4β,7β, 7aa) ] - LC
-4- [7- [2- [ (7- 554,13
-Chlor-4-chinolyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1.3-dioxo-4,7-epOxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, trifluoracetát (1:1) [M+H] *
[3aR- 2,53
-(3aa,4B,7β,7aa)]- LC
-4- [7- [2- [ (7- 554,13
-Chlor-4-chinolyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-i,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1- [M+H] *
243DÍ,
244i
243Dii,
244ii · ‘9 9 9 9
9
- 368
413
CN
414
CN
O
CN ř*'< <99 ι·φ ^9999 * ífí' i i i ·* • ' ··· « · 9 '9 '9 Φ ·<
«··· 99 (,99 9 naftalenkarbonitril, trifluoracetát (1:1)
[3aR- 3,13 243Dii
-(3α,4β,7β,7aa)]- LC 244ii
-4- [7- [2- }2- 568,1
-Benzoxazolyloxy)- [M-
-ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3 -dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril H+OAc]
[3aR-(3α,4β, 7β,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-7-[2-[(9-methyl-9H-purin-8-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR-(3α,4β,7β,7aa)]-4- [Oktahydro-5 -hydroxy-42,34 243DÍÍ,
LC 244ii
525,2 [M+H] *
3,33 251, 25
LC «··· ♦·
416
O
369
-methyl-7- [2- [ (1-methyl-1H-indazol-3-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1naftalenkarbonitril [3aS-(3α,4β,7β,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-7-[2-[4-(1,2,3-thiadiazol-5-yl) f enoxy] ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-iso3,17 243Dii,
LC 244ii
533,10 [M+H]*
417
CN
O
N=N indol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR- 3,20
-(3α,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4-[Oktahydro- 533,25 -5-hydroxy-4 [M+H]*
-methyl-7-[2-[4243Dii
244ii
- (1,2,3-thiadiazol-5-yl) fenoxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbo- 370 418
419
0
CN '•to f·· ·ϋ ί···· ·· 'tototo·· to···»· · · · · to' to · toto to ·· * • ···,·· · · i* to · · • · · · · to · · ·
nitril
[3aS- 3,45
-(3aa,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4-[Oktahydro- 538,23
-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7- [2- [ [5-(trifluormethyl) -2-pyridyl]oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H] *
[3aR- 3,45
-(3aa,4β,5β,7β,- LC
7aá)]-4-[Oktahydro- 538,23
-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7- [2- [ [5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naf talenkarbonitril [M+H]*
243DÍÍ
244ÍÍ
243Dii
244ii
[3aS- 3,02
-(3α,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4-[7-[2- [2- [ {6-Chlor-2243DÍJ
244ii φ'Φ ·· ·♦ ?*ΦΦΦ ··' ···· φ · Φ Φ Φ · ΦΦΦ '·
Φ ···»·· Φ φ φ · Φ Φ
Φ Φ © Φ « Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ Φ· ΦΦ
371
-methyl-4-pyrimidinyl) oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
CN
[3aR- 3,02
-(3α,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4-[7-[2-[(6-Chlor-2-methyl-4-pyrimidinyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril
243Dii
244ii
Příklad 422 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(7-Brom-2,1,3-benzoxydiazol-4-yl)hexahydro-4, 7 -dimethyl -4, 7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion (422C)
A. 4-Brom-7-nitrobenzofurazan (422A) ·· Γ»·, '·* >♦··<· '«**· '· f· Λ · '·· * .· Í.9 '9 « ,· » 9 9 9 9 9 9 « i··* <· ·· '· ♦ 9-9 · ·
9 9 <· ί· Λ χ· · · '99 9 9 ·1 ί··' 9 9 9 99
- 372 -
Br
Κ roztoku 2,6-dibromanilinu (1,0 g, 4,0 mmol) v chloroformu (8 ml) se přidá suspenze mCPBA (70% podle vysokovýkonné kapalinové chromatografie, 1,4 g, 8,0 mmol) v chloroformu (8 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 24 h při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí chloroformem a promyje postupně 2% roztokem thiosulfátu sodného, 5% roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením tuhé látky, která se suspenduje do dimethylsulfoxidu (15 ml). K této suspenzi se přidá roztok nitridu sodného (272 mg, 4,19 mmol) v dimethylsulfoxidu (15 ml) při teplotě místnosti. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti, dokud se vyvíjí větší množství dusíku, a poté se rychle zahřívá na teplotu 120 °C po dobu 3 min. Reakční směs se ochladí a vylije na drcený led (100 g). Po stání po dobu 1 h se sraženina odfiltruje, vysuší ve vakuu a znovu rozpustí v koncentrované kyselině sírové (5 ml) . K tomuto roztoku se přidá roztok dusičnanu sodného (400 mg, 4,7 mmol) v 50% kyselině sírové (1,6 ml) a teplota se udržuje na 60 °C. Po skončení přidávání se směs zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 30 min, ochladí se na teplotu místnosti a vylije na drcený led (40 g). Přidá se ethyl-acetát, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením tuhé látky, která se purifikuje mžikovou chromatografií (na silikagelu, 20% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením sloučeniny 422A (785 mg, 81 %) ve formě hnědavé tuhé látky.
φφ «···
- 373
Φ· φφ φ '·· φ φ φ1· 'φ φ φ · · · φ: · '· Φ φ ΦΦΦ ΊΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ (ΦΦ Φ (ΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ
Β. 4-Brom-7-aminobenzofurazan (422Β)
Br
Roztok sloučeniny 422A (563 mg, 2,31 mmol) v kyselině octové (5 ml) se zahřívá na teplotu 70 °C a najednou se přidá práškové železo (258 mg, 4,62 mmol). Výsledná tmavá reakční směs se míchá po dobu 15 min, ochladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme kyselinou octovou a výsledný roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří a purifikuje mžikovou chromatografíi (na silikagelu, 10 až 60% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením sloučeniny 422B (470 mg, 95 %) ve formě červené tuhé látky.
C. (3aa,4β,7β,7aa)-2-(7-Brom-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (422C)
Směs sloučeniny 422B (43 mg, 0,20 mmol), sloučeniny 20A (45 mg, 0,23 mmol), síranu hořečnatého (60 mg, 0,50 mmol), triethylaminu (139 μΐ, 1,0 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (300 μΐ) se zahřívá v zatavené trubici při teplotě 135 °C po dobu 14 h. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje celitem a eluuje elucí methanolem s obdržením tmavého roztoku, který se purifikuje mžikovou chromatografíi (na silikagelu 5 až 40% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením sloučeniny 422C (42 mg, 54 %) ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 2,66 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování f·· '·· 0« «<·« fe fefe fe .fe 0 *.· fe 0 fe fe ' ·..·· (0.1 0 0 ·' (0. fe · · .fe 0 · fe '9 9 fe fe ·
0 00 '00 >00 fe fefe fefe
- 374 při vlnové délce 220 nm).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (aceton-ds,
400 MHz): δ = 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz 1H) , 3,31 (S, 2H) , 1,98-1,93 (m, 2H) , 1,74-1,69 (m, 2H) , 1,57 (s, 6H).
Příklad 423 (3aa,4β,7β,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2,1,3-benzoxadiazol-4-karbonitril (423)
K roztoku sloučeniny 422C (42 mg, 0,11 mmol) v DMA (1 ml) se přidá kyanid měďný (20 mg, 0,22 mmol) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 5 h. Směs se ponechá ochladit na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethyl-acetát a vodný roztok kyanidu sodného (5 g/50 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje jednou ethyl-acetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným, odpaří a purifikují mžikovou chromatografií (na silikagelu 20 až 70% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením sloučeniny 423 (13 mg, 35 %) ve formě žluté olejovité kapaliny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,96 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Bal listic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min
4444
- 375 ’4 4 4 4 '4 4 4 .44 444· • * ,4 4 4, 4 4 4 4 4 « · 4 4
4444 4 449 ··· 9 4 ·· -4 ·4 4 4 s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 396,9 [M-H+OAc].
Příklad 424 (3aa,4β,7β,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2,1,3-benzothiadiazol-4-karbonitril (424B)
A. 4-Kyano-7-amino-benzothiadiazol (424A)
CN
Roztok 2-kyano-5-nitrofenylendiaminu (78 mg, 0,44 mmol připraveného podle popisu ve WO 0076501) v thionylchloridu (2 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 3 h. Výsledná směs se ponechá vychladit na teplotu místnosti a poté se vylije do směsi ledu a vody. Přidá se dichlormethan, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří a purifikují mžikovou chromatografií (na silikagelu 50% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením 4-kyano-7-nitrobenzothiadiazolu. Tato látka se rozpustí v kyselině octové (2 ml) s ethyl-acetátem (i ml) a vodou ·'· «·*· • 4
- 376 ’4· 4 4 • 4 · fe* ♦··· • *·4 · · 4 » a · « 4 • · · · 4 · · · · «··· a« .a* .· ·« «,« (0,2 ml) a zahřívá na teplotu 70 °C. Při této teplotě se přidá práškové železo (78 mg, 1,41 mmol) jako jeden podíl tuhé látky a tmavá směs se míchá po dobu 20 min a poté se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zfiltruje celitem s elucí ethyl-acetátem, promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Purifikace se dosáhne mžikovou chromatografií (na silikagelu 20 až 70% ethyl-acetátem v hexanu) s obdržením sloučeniny 424A (47 mg, 61 %) ve formě hnědé tuhé látky.
B. (3aa,4β,7β,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2,1,3-benzothiadiazol-4-karbonitril (424B)
Směs sloučeniny 424A (35 mg, 0,20 mmol), sloučeniny 20A (45 mg, 0,23 mmol), síranu hořečnatého (60 mg, 0,50 mmol), triethylaminu (139 μΐ, 1,0 mmol) a DME (200 μΐ) se v zatavené trubici zahřívá na teplotu 135 °C po dobu 14 h.
Po ochlazení na teplotu místnosti se směs zfiltruje celitem a eluuje methanolem s obdržením tmavé látky, která se purifikuje kombinací mžikové chromatografie (na silikagelu 10 až 50% ethyl-acetátem v hexanu) a preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, eluce 27 až 100% vodným methanolem v průběhu 10 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, 20 ml/min) s obdržením sloučeniny 424B (36 mg, 51 %) ve formě žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 2,45 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
4· · ·
4444 • 4 4444
4 4 ·· ··»· ·4
4 4 4 ·4 4
377
Hmotnostní spektrometrie (DCI): m/z 355,0 [M+H]*.
Příklad 425 (3aa,4β,7β,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]-4-fluor-N-methylbenzamid (425B)
A. 4-Fluor-N-methyl-N-[2-{5-methyl-furan-2-yl)ethyl]benzamid (425A)
Hydrid sodný (60% disperze v oleji, 65 mg, 1,63 mmol) se přidává po částech k roztoku 4-fluor-N-[2-(5-methyl-2-furanyl)ethyl]benzamidu (265 mg, 1,09 mmol, 237A) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po skončení vyvíjení plynu se po kapkách přidává jodmethan (0,14 ml, 2,18 mmol). Když analýza vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ukazuje na 50% ukončení reakce, odpaří se směs za sníženého tlaku a opětovně se podrobí podmínkám popsaným výše. Po spotřebování veškeré výchozí látky se přidá voda a výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 5 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií elucí 20% směsí aceton/dichlormethan poskytuje 238 mg (84 %) sloučeniny 425A.
·· ·· ·· ···· ·· ···· ···· ·· · ·· · • ··· ···· ··· · • · · · · ···· ···· ·· 3· · ·· ··
- 378 - (
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času 2,94 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18
4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 262,38 [M+H]*.
B. (3aa,4β,7β,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-2-yl]ethyl]-4-fluor-N-methylbenzamid (425B)
Roztok sloučeniny 425A (183 mg, 0,75 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-l-naftalenkarbonitrilu (174 mg, 0,75 mmol) v benzenu (1 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 15 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tla ku s obdržením 357 mg surového meziproduktu. Tento surový meziprodukt (156 mg) se rozpustí v ethyl-acetátu (6 ml) a přidá se 10% palladium na uhlíku (16 mg) a směs se míchá pod atmosférou vodíku přes noc. Reakční směs se zfiltruje vrstvou celitu a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) poskytuje 160,3 mg (72 %) sloučeniny 425B ve formě bělavé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 3,23 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18
4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
• ·
- 379
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 512,19 [M+H]*.
Příklad 426 (3aa, 4S, 7S, 7aof) -Hexahydro-4,7-dimethyl-2- [4-(2,2,2-trifluor -1-hydroxyethyl)fenyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-1,3(2H) -dion (426B)
A. 1-(4-Aminofenyl)-2,2,2-trifluorethanol (426A)
Sloučenina 426A se připraví způsobem popsaným R. Ste wartem a kol., Can. J. Chem., 52, 2491-2496 (1980). Natrium borohydrid (47 mg, 1,235 mmol) se přidá k roztoku p-aminotrifluoracetofenonu (155,7 mg, 0,823 mmol připraveného jak popisuje K. J. Klabunde a kol., J. Org. Chem._, 35,
1711-1712 (1970) v isopropanolu (3 ml) při teplotě místnosti. Po 30 min se reakce ukončí přídavkem fosfátového pufru (pH 7,2), směs se zředí vodou a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 154 mg (98 %) sloučeniny 426A ve formě hnědavé tuhé látky. Tato látka se používá přímo v dalším kroku bez purifikace.
• ·
- 380 Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 0,42 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 192,13 [M+H]*.
B. (3aa,4β, 7β,7aa)-Hexahydro-4,7-dimethyl-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hydroxyethyl)fenyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-1,3(2H)-dion (426B)
Směs sloučeniny 426A (75,3 mg, 0,394 mmol), sloučeniny 20A (51,5 mg, 0,262 mmol), triethylaminu (0,15 ml) a síranu hořečnatého (50 mg) v toluenu (1 ml) se zahřívá v zatavené trubici na teplotu 135 °C po dobu 15 h. Směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní chromatografíi s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) poskytuje 63,1 mg (65 %) sloučeniny 426B ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 98 % v času 2,49 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18
4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 370,16 [M+H].
Příklad 427 • · • · · ·
- 381 (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4- [2-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril a (3aa, 4α, 7a, 7aa) -4- [4- [2- [ [ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]ethyl]-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (427i a 427ii)
Sloučenina 204A (2,00 g, 8,50 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-pyrrol-l-yl)-2-trifluormethylbenzonitril (1,50 g, 5,60 mmol) se smísi v benzenu (5,0 ml) a zahřívají na teplotu 60 °C po dobu 14 h a poté se ochladí na 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří při teplotě 40 °C ve vakuu v průběhu 1 h s obdržením surové látky, která se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 0,5% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením 2,0 g sloučeniny 427i a 1,3 g sloučeniny 427ii, obě ve formě světle hnědých tuhých látek.
Sloučenina 427i
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 4,200 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
• ·
- 382
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 507,1 [M+H]*.
Sloučenina 427ii
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 95 % v času 4,20 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 507,1 [M+H]*.
Příklad 428 [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [7-[2-[[(i,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2 -(trifluormethyl)benzonitril a [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril (428i a 428ii)
Sloučenina 427i (1,40 g, 2,77 mmol) a tris(trifenylfosf in) rhodium- chlorid (0,128 g, 0,14 mmol) se smísí v baňce. Baňka se poté třikrát evakuuje a naplní argonem a přidá • ·· ·
- 383 se z injekční stříkačky tetrahydrofuran (3,0 ml). Jakmile se rozpustí všechny částice, přidá se katecholboran (0,59 ml, 5,54 mmol) po kapkách. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu po dobu 30 min a poté se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se fosfátový pufr (pH 7, 20 ml) a poté ethanol (10 ml) a 30% peroxid vodíku (2 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 3 h a poté se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1 N roztokem hydroxidu sodného (25 ml), 10% roztokem siřičitanu sodného (25 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml). Surová látka se poté odpaří a purifikuje mžikovou chromatografíi na silikagelu elucí 2% směsí ethyl-acetát/dichlormethan až 10% směsí ethyl-acetát/dichlormethan s obdržením 0,63 g racemické směsi sloučenin 428i a 428ii ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 99 % v času 3,867 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 525,1 [M+H]*.
Racemická směs sloučenin 428i a 428ii se rozdělí preparativní chirální vys_okovýkonnou_-kapalinovou- chromatograf i is normálními fázemi s použitím sloupce Chiracel OD (5 cm x 50 cm), elucí 13 % rozpouštědla B (ethanol) v rozpouštědle A (hexan), průtok 50 ml/min. Sloučenina 428i se eluuje od 34 do 38 min a sloučenina 428ii od 44 min do 49 min. Enantiomerní přebytek se stanoví chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi.
• ·
- 384
Sloučenina 428i >99 % [12,576 min (retenční čas), sloupec Chiralcel OJ 4,6 x 250 mm, eluce isokratickou směsí 85 % heptanu/15 % směsi methanol/ethanol (1:1), průtok 1 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, 40 °C].
Sloučenina 428ii % ee [18,133 min (retenční čas), sloupec Chiralcel OJ
4,6 x 250 mm, eluce isokratickou směsí 85 % heptanu/15 % směsi methanol/ethanol (1:1), průtok 1 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, 40 °C].
Absolutní konfigurace sloučenin 428i a 428ii se nezjišťují. Pro jednoduchost názvosloví se sloučenina 428i označuje jako sloučenina s konfigurací R a sloučenina 428ii jako sloučenina s konfigurací S. Enantiomernš čisté produkty odvozené od sloučeniny 428i se zde označují jako produkty konfigurace R a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 428ii se zde označují jako produkty konfigurace S .
Příklad 429 [3aR- (3aa, 4β_, 5β, 7β_, 7aa) ] -4- [ Okt ahydro - 5 - hydroxy - 7 - (2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril a [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (429i a 429ii)
- 385 -
Sloučenina 428i (180 mg, 0,34 mmol) se rozpustí ve 2% směsi kyselina chlorovodíková/ethanol (5,0 ml). Po 30 min se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 20 ml), promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným s obdržením 135 mg sloučeniny 429i ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 2,257 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 411,1 [M+H]*.
Výše popsaný způsob se opakuje se sloučeninou 428ii s obdržením požadované diolové sloučeniny 429ii s podobným výtěžkem.
Příklad 430 [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Chlor-2-pyridyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (430)
- 386 O
Trifenylfosfin (0,026 g, 0,098 mmol) a DBAD (0,023 g,
0,098 mmol) se smlsl v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po reakci této směsi v průběhu 15 min se přidá 2-hydroxy-6-chlorpyridin (0,016 g, 0,100 mmol), směs se ponechá míchat po dobu 10 min a přidá se sloučenina 429i (0,020 g, 0,049 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 h a poté se surová látka purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě elucí 10% směsí aceton/chloroform s obdržením 0,014 g sloučeniny 430 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času
3,370 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 522,08 [M+H]*.
Příklad 431 [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Chlor-2-pyridyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (431)
- 387 ··· · «· ·♦· ·
Trifenylfosfin (0,026 g, 0,098 mmol) a DBAD (0,023 g, 0,098 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po reakci této směsi v průběhu 15 min se přidá 2-hydroxy-6-chlorpyridin (0,016 g, 0,100 mmol), směs se ponechá míchat po dobu 10 min a přidá se sloučenina 429ii (0,020 g, 0,049 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 h a poté se surová látka purifikuje preparativní chromatografií na tenké vrstvě elucí 10% směsí aceton/chloroform s obdržením 0,015 g sloučeniny 431 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v Času 3,370 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 522,08 [M+H]*.
Příklad 432 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-butanamid (432)
- 388 ·· ··«· • *♦
OH
Sloučenina 262 (0,100 g, 0,239 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (bezvodý, 1,5 ml), přidá se BOP (0,211 g, 0,478 mmol) a poté 2-aminofenol (0,052 g, 0,478 mmol) a N-methylmorfolin (0,052 ml, 0,478 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu po dobu 3 h a poté se surová látka purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografíi s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,060 g sloučeniny 432 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,037 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 510,34 [M+H]*.
Příklad 433 (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[4-[3-(2-Benzoxazolyl)propyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril (433)
- 389 *4 «V • · · · a · • · 4 4« · ·« · 4 « • 4 4 4 ···· · 4 44 ♦ 4*4 44 <«4<
« 4 4 • 4 4 4 • 4 4 4 · • <4 4 4 4
44 44
Trifenylfosfin (0,031 g, 0,118 mmol) a DBAD (0,027 g, 0,118 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po zreagování této směsi v průběhu 15 min se přidá sloučenina 432 (0,030 g, 0,059 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 h a poté se surová látka purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,018 g sloučeniny 433 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,357 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové. délce 220 nm) . . .....................Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 492,37 [M+H]*.
Příklad 434 (3aa,42,52,72,7aa)-4-[4-Ethyloktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl) -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen«9 ·««» ·· 4444
- 390
44
4 4 9 4 9
4 1 9 4 »94 44 4
14 9
4494 49 44 ’4 t · • · · · • 4 4 9 4
4 4 4 4
44 44 karbonitril (434C)
A. terc-Butyl-[2-(5-ethylfuran-2-yl)ethoxy]dimethylsilan (434A)
OTBS
Imidazol (255 mg, 3,75 mmol) a TBSC1 (414 mg, 2,75 mmol) se přidají k roztoku sloučeniny 245A (350 mg, 2,5 mmol) v dimethylformamidu (4 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 h a poté se přidá 100 mg (0,66 mmol) dalšího TBSC1 k dokončení reakce. Po míchání po dobu další hodiny se reakční směs zředí diethyletherem (100 ml) a promyje vodou (20 ml), 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové (20 ml), vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) . Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku s obdržením 509 mg sloučeniny 434A (80,3 %) ve formě žluté olej ovité kapaliny.
B. (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-[[(1,l-Dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-ethyl-l, 3,3a, 4,7,7a-hexahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (434B)
NC .O-TBS
- 391
9999 99
Roztok sloučeniny 434A (509 mg, 2,00 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-lH-l-yl)-1-naftalenkarbonitrilu (498 mg, 2,00 mmol) v benzenu (2 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 18 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku s obdržením 992 mg (99 %) surové sloučeniny 434B, která se používá dále v dalším kroku bez další purifikace.
C. (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-[4-Ethyloktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril (434C)
Směs sloučeniny 434B (992 mg, 1,98 mmol) a tri(trifenylfosfin)rhodium-chloridu (183 mg, 0,198 mmol) se třikrát evakuuje a naplní argonem. Přidá se tetrahydrofuran (20 ml) a všechny částice se náhle rozpustí a poté se pomalu po kapkách přidává ketecholboran (0,42 ml, 3,96 mmol). Když skonči tvorba produktu, jak ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografie, ochladí se reakční směs na teplotu 0 °C a reakce se ukončí fosfátovým pufrem (34 ml, pH 7,2) a následuje přidávání ethanolu (19 ml) a peroxidu vodíku (2,9 ml, 30% vodný roztok). Po 2 h se přidá další fosfátový pufr (6,8 ml, pH 7,2), ethanol (3,8 ml) a peroxid vodíku (0,6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 h. Jakmile se spotřebuje boronátový meziprodukt, směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí IN roztokem hydroxidu sodného, 10% vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 10% směsí methanol/dichlormethan poskytuje 75 mg (9,3 %) sloučeniny 434C ve formě šedé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % v času
- 392
2,43 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 407,18 [M+H]*.
Příklad 435 (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-[7- [2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]-4-ethyloktahydro-5-hydroxy-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (435)
DBAD (39,6 mg, 0,172 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (45,1 mg, 0,172 mmol) v tetrahydrofuranu (0,8 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (20,5 mg, 0,172 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 434C (25,0 mg, 0,062 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní chromatografií na tenké vrstvě elucí 10% směsí aceton/chloroform poskytuje 18,1 mg (0,036 mmol, 57,6 %) sloučeniny 435.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % v času 3,15 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
·· · · ·· · · ··
- 393 -
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 508,14 [M+H]*.
Příklad 436 (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(4-Kyano-l-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-4-ethanamid (436)
Sloučenina 234B (0,100 g, 0,256 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (bezvodý, 1,5 ml). Přidá se BOP (0,225 g, 0,51 mmol) a poté 2-aminofenol (0,056 g, 0,51 mmol) a N-methylmorfolin (0,056 ml, 0,51 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C pod atmosférou argonu po dobu 3 h a poté se surová látka purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,078 g sloučeniny 436 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času
3,037 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlno-
• ·
394 vé délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 482,34 [M+H]*.
Příklad 437 (3aa,4S,7β,7aa)-4- [4-(2-Benzoxazolylmethyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril (437)
Trifenylfosfin (0,082 g, 0,312 mmol) a DBAD (0,072 g, 0,312 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po ponechání této směsi reagovat po dobu 15 min se přidá sloučenina 436 (0,075 g, 0,156 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 h a poté se surová látka purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 0,052 g sloučeniny 437 ve formě světle hnědé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografíe: 100 % v Času
3,443 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem
0,1 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlno• · • · · ·
- 395 vé délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 464,18 [M+H]*.
Příklad 438 (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -Hexahydro-4,7-dimethyl-2- [4- [2,2,2-trifluor-l-hydroxy-1-(trifluormethyl)ethyl]fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (438)
Směs 2-(4'-aminofenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-propanolu (95,7 mg, 0,369 mmol), sloučeniny 20A (48,3 mg, 0,246 mmol), triethylaminu (0,15 ml) a síranu hořečnatého (50 mg) v toluenu (1 ml) se zahřívá v zatavené trubici na teplotu 135 °C přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Purifikace preparativní chromatografií s reverzními fázemi (sloupec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 2.0 až 100% vodný methanol v průběhu 15 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 20 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) s obdržením 44,0 mg (41 %) sloučeniny 438 ve formě bílé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času
3,10 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18
4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu min s obsahem 0,2 % kyseliny trifluoroctové, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
396 ··· · ··
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 438,14 [M+H]*.
Příklady 439 až 454
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 439 až 454 mají následující strukturu (L je vazba)
ve které G, R7, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 9. Neurčuje se absolutní konfigurace následujících sloučenin. Pro jedno duchost názvosloví se zde sloučenina 243Di označuje jako sloučenina s konfigurací S a 243Dii jako sloučenina s kon figurací R. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Dii se zde označují jako sloučeniny s konfigurací S a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 243Dii se zde popisují jako sloučeniny s konfigurací R. Podobně sloučenina 428i se zde označuje jako sloučenina s konfigurací S a sloučenina 428ii jako sloučenina s konfigurací R. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 428i se zde označují jako produkty s konfigurací S a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 428ii se zde označují jako produkty s konfigurací R.
Chromatografické způsoby použité k určení časů reten ce sloučeniny v tabulce 9 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/vo397 ··· · ·· da v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 9 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 9
Př. G R7 Název Ret.
č. sloučeniny čas min/ mol. hm.
Způsob
Př.
439
[3aR- 3,33
- (3aa, 4S, 5S, 7β, - LC
7aa)]-4- 523,3
- [Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-7-[2-[(1-methyl-lH-indazol-3-yl)oxy]ethyl]-i,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [M+H]
[3aR- 2,34
- (3aa, 4β, 5β, 7β, - LC
251,25
251,21
440 ·’· ··· >'· · · ·
- 398 • · · · · · • · · · ···· ·· ··
7aa)]-4- 525,2
-[Oktahydro-5- [M+H]*
-hydroxy-4-methyl-7-[2-[(9-methyl-9H-purin-8-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
441
[3aR-(3aa,4β,5E,7β,7aa)]-4- [Oktahydro-5-hydroxy-4-me thy1 -1,3-dioxo-7- [2-[[1-(fenylmethyl) -lH-indazol-3-yl]oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,73
LC
243Dii
244Dii
442
[3aR- 3,37
- (3aa,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7- [2-[[l-(fenylmethyl) -lH-pyra251, 25
- 399
443
Ό
cf3
444
CN
O
• · · · ♦ · ···· ·· zolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl]oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-i soindol- 2 -yl]-1-naftalenkarbonitril [3aS-(3aa,4β,5B,7β,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7- [2-[[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl] oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
3,45 243DÍ,
LC 244DÍ
538,23 [M+H] * [3aR-(3aa,4S,5fi,7B,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[[5-(trifluor3,46 243DÍÍ LC 244DÍÍ
538,24 [M+H] * ___O.__— _U , ----oxy]ethyl] -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalen- 400 445
446
Cl
447
f3c
4 49 ··' 4 444 99 9449
4 4 4 4 4 4 9 4 »
karbonitril
[3aR- 2,747
-(3aa,4β,5β,7β,- LC
7aoí) ] -N- 526,28
- [4- [2- [2- (4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-7H-isoindol-7-yl]ethoxy]fenyl]acetamid [M+H] *
[3aR- 3,71
-<33α,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4- 537,17
- [7- [2- (2,4-Dichlorfenoxyethyl]oktahydro-5-hydroxy-4 -methyl-1,3- [M+H] *
243DÍÍ,
244DÍÍ
243DÍÍ,
244Dii
-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR- 3,89
-<3aa,4β,5β,7β,- LC 7aa)]-4- 605,25
-[7-[2- [M+H]*
243DÍÍ,
244DÍÍ
- 401
448
Ό
N=N
449
N=N
...
·· ·φ ·♦ ·♦·« ·· ·*·· • · · · · · · · ·
- [3,5-Bis(trifluormethyl) fenoxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2 - [4- (1,2,3-thidiazol-5-yl)fenoxy]ethyl] -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril [3aR-(3aa,4β,5β,7β,___ Λ___________________ / cta j j ~
-[Oktahydro-5-hydroxy-4-methyl -1,3-dioxo-7-[2- [4- (1,2,33,14 243Ďii LC 244Dii
553,1 [M+H] *
3,15 243DÍÍ LC 244Dii
-5-5-3-7-2-3-—-[M+H] *
- 402
450
451
CN
Ό
Ί
CN__
ΦΦ φφ φφ φφφφ φφ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ '· • φφφ · φ φ φ · φ · φ φ φ φ φφ φφφφ φφφφ φφ φ'· . φ φφ φφ
-thidiazol-5-yl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy- 2H-isoindol-’2 -yl]-l-naftalenkarbonitril [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [7- [2- [(5,7-Dichlor-8-chinolyl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, trifluoracetát (1:1) [3aS-(33α,4β,5β,7β,-7aa)]-4- [7- [2- (4---Ky ΗΠΌ ί'θΠΌΧγ /- ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,73,70 243DÍÍ LC 244Dii
588,26 [M+H] *
3,087 431
LC
512,13 [M+H] *
- 403
452
CN
453 •cf3
CN
·© ·© ·<' ♦··· • · · · · · 9 ’’· · · · · • 999 9 9 99 * 9 9 9 9
999 ·· ‘99 9
-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril [3aS-(3aa,4S,5S,7β,7aa)]-4- [7-[2-[ (5-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxy] ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [7- [2-( (5-Chlor-1,2'-'οθΐι'ΖΐδΟΧΗ'ΖΟΐ- “ -3-yl)oxy]ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,399 9999
9 · • · · «I · ♦ • · · 9
99
3,563 431
LC
562,08 [M+H]*
3,57 430
LC
562,08 [M+H] *
- 404
454
CF
CN
Ό
CN ·«' ·♦·· ·· ····
-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril
[3aR- 3,087
-(3aa,4β,5β,7β,- LC
7aa)]-4- 512,08
- [7- [2- (4-Kyanofenoxy)-ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl )benzonitril [M+H] *
430
Příklady 455 až 45r
Další sloučeniny podle tohoto vynálezu se připraví způsoby analogickými způsobům popsaným výše. Sloučeniny příkladů 455 až 457 mají následující strukturu (L je vazba):
O
G.
·· ···· • ·
- 405 ve které G, R7, název sloučeniny, retenční čas, molekulová hmotnost a použitý způsob se popisují v tabulce 10. Neurčuje se absolutní konfigurace následujících sloučenin. Pro jednoduchost názvosloví se zde sloučenina 238i označuje jako sloučenina s konfigurací R a 238ii jako sloučenina s konfigurací S. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 238i se zde označují jako sloučeniny s konfigurací R a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 238i se zde označují jako sloučeniny s konfigurací S.
Chromatografické způsoby použité k určení časů retence sloučeniny v tabulce 10 jsou následující: LCMS = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm.
LCMS* = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. LC = sloupec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, eluce 10 až 90% směsí methanol/voda v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm. Molekulová hmotnost sloučenin vyjmenovaných v tabulce 10 se určuje hmotnostní spektrometrií (ES) podle vzorce m/z.
Tabulka 10
ΚΓΛλλ.τ.τ XM Cl Zj V V» · — -
sloučeninv čas sob
min/ Př.
mol.
hm.
- 406
455
456
·· ·· ···· ·· '49·· ,· :·,· · · · 9 · 4 • ··· ·'· · 4 4 4 9 9 φ · · · · 9 9 · ·
9994 144 ‘44 '4 44 44
(3aa,4S,5S,7S,- 3,53 265,
7aa)]-4- LC 249
-[Oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenylbutyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2 -yl]-1-naftalenkarbonitril 479,35
(3aa,4β,5β,7β,- 3,547 248,
7aa)]-4- LC 249
-[Oktahydro- 484,28
-4-methyl-7-[3[5- (1-methylethyl)-2-oxazolyl]pro- [M+H] *
pyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril
[3aa,4β,5β,7β,- 3,66 248,
7aof (E) ] -4- LC 249
-[Oktahydro-4- 484,28
-4-methyl-7-[3- - - [M+H] *
- [5- (1-methylethyl)-2-oxazolyl]-2-propenyl]-1,3457 ·* «··
Φ '·
-407
4t ··· 9 · ···> >«·
Φ· '·'··« • « '· • · · • · · · ·· ··
-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-ylj-1-naftalenkarbonitril
Příklad 458
3aa, 4β, 5β, 7β, 7aa) -4- (Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) -2-(trif luormethyl) benzonitril a 3aa,4β,5α,7β,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl) -2-(trifluormethyl)benzonitril (221B a 222D)
Sloučenina 20B se převede na sloučeninu 221B a 222D (též připravené synteticky jako sloučeniny 221B a 222D) biotransf ormací .
Sloučenina 20B se hydroxyluje prostřednictvím Amycolatopsis orientalis (ATCC 43491). 1 ml kultury ze zamrazené lahvičky se použije pro naočkování 100 ml média v Erlenmeyerovš baňce o obsahu 500 ml a baňka se inkubuje při teplotě 28 °C při frekvenci otáčení 200 min-1-po dobu 3 d.- 10 ml této kultury se použije pro naočkování 100 ml média v Erlenmeyerově baňce o obsahu 500 ml a tato baňka se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 200 min-1 po dobu 1 d. Podíly po 10 ml této jednodenní kultury se rozdělí do každé ze «99 9 9 9 9999 '· '9 » 9 ’·
0 9
408 tří baněk o obsahu 50 ml. Ke každé kultuře se přidá sloučenina 20B (3 mg v 0,1 ml methanolu) a inkubace pokračuje po dobu 3 d. Živná půda kultury v každé baňce se extrahuje 20 ml ethyl-acetátu a spojené ethyl-acetátové extrakty se odpa ří do sucha při teplotě 40 °C pod proudem dusíku. Zbytek se rozpustí v 1,2 ml methanolu a analyzuje způsoby vysokovýkon né kapalinové chromatografie, kapalinové chromatografie/hmotnostní spektrometrie a kapalinové chromatografie/nukleární magnetické resonance. Roztok obsahuje 2,5 mg zbývající sloučeniny 20B, 1,6 mg sloučeniny 221B a 1,3 mg sloučeniny 222D. Analýzy hmotnostní spektrometrie a nukleární magnetic ké resonance j sou v souladu s výše popsanými strukturami.
Živné prostředí: 0,5 % opečené nutrisoy, 2 % glukosy, 0,5 % kvasinkového extraktu, 0,5 % hydrogenfosforečnanu draselného, 0,5 % chloridu sodného, upravené na pH 7 kyselinou chlorovodíkovou [R. V. Smith a J. P. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161. 551 až 558 (1974)].
Analýza vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií
Sloupec: Phenomenex Luna C18, 150x2 mm, 5 μπι mobilní fáze: rozpouštědlo A: 95 % 20 mM roztoku octanu amonného pH 5,1, 5 % acetonitrilu,
Rozpouštědlo B: 95 % acetonitrilu, 5 % 20 mM roztoku octanu amonného pH 5,1 lineární gradient od 100 % rozpouštědla A do 5 % rozpouštěd la A v průběhu 25 min s následnou ekvilibrací při 100 % roz pouštědla A po dobu 8 min ~ - ----------— - teplota: 40 °C detekce: při vlnové délce 250 nm injekční objem: 1 μΐ retenční časy: sloučenina 20B, 20,8 min, sloučenina 221B,
- 409 '4 4 4 4 44 4 4 4 4 4 * · *
4 4 4 4 4 4 4 · ·44< · 4 44 44 · ·
44 4 4444 (4 4 4 4 4 4 4 4 4
16,5 min, sloučenina 222D, 17,8 min
Podmínky vysokovýkonné kapalinové chromatografie
Podmínky chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie se používají pro oddělení enantiomerů a podmínky achirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie se používají pro oddělení diastereomerů hydroxylováných analogů sloučeniny 20B (to jest sloučenin 221B a 222D a sloučenin 254i a 254ii) .
Používají se dva způsoby za podmínek chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie, s reverzními fázemi pro chirální analýzu biotransformačních produktů v biologických vzorcích a s normálními fázemi pro nebiologické vzorky.
Podmínky chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi
Sloupec:
Teplota:
Vstřikovaný objem Mobilní fáze:
Průtok:
Detekce v ultrafialovém světle:
CHIRALPAK AD-R
4,6 x 250 mm, 10 μνη.
°C až 20 μΐ
A: acetonitril
B: voda
Isokratická směs, 30 % A, 18 min 1 ml/min
242 nm ........
Podmínky chirální vysokovýkonné kapalinové chromatografie s normálními fázemi ·« 44 «4 4444 44 4·»4 • 44 · · 4 4 44 4 • 44 4* 4 4 * 4 • ··· 4 · 4 · ··· ·
- 410 - **** ” ** * ’*· “
Sloupec: CHIRALPAK AD
4,6 x 250 mm, 10 μπι
Teplota: 25 °C
Vstřikovaný objem: 5 až 20 μΐ
Mobilní fáze: A: heptan B: methanol/ethanol (1:1) Isokratická směs, 80 % A, 20 min
Průtok: 1 ml/min
Detekce v ultra-
fialovém světle: 242 nm
Za těchto podmínek mají sloučeniny 254i a 254ii retenční
časy 8,5 respektive 9,85 min.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie s reverzními fázemi se používá pro oddělení diastereomerních sloučenin 221B a 222D.
Mobilní fáze:
Rozpouštědlo A: 95 % 20 mM roztoku octanu amonného pH 5,1, 5 % acetonitrilu
Rozpouštědlo B: 95 % acetonitrilu, 5 % 20 mM roztoku octanu amonného pH 5,1
Gradient:
Lineární gradient od 100 % rozpouštědla A do 5 % rozpouštědla' A v průběhu 25 min s následující ekvilibrací při 100 % rozpouštědla A po dobu 8 min. Celková doba průběhu 36 min.
Průtok:
- 411 ·· • · 9 ·* ···· ·* ···· • 99· 9 * · · • 9 9 9 9 ··«· ·· ·· · • 9 9
9 · 9
9· 99
0,2 ml/min
Sloupec:
Phenomenex Luna 5 μπι C 150x2,0 mm vnitřního průměru
Detekce:
V ultrafialovém světle při vlnové délce 242 nm.
Za těchto podmínek mají sloučeniny 221B a 222D retenční časy 18,983 respektive 20,362 min.
Příklad 459
3aa, 4E, 5S, 7S, 7aa) -4- [Oktahydro-5-hydroxy-7- (2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril (459)
Sloučeniny 223A a 331 se převedou na sloučeninu 459 biotransformací.
Mikrobiální hydroxyláce sloučeniny 223A —------- ----------1. Reakce
Do baňky obsahu 500 ml se 100 ml transformačního mé·· ·· ·* ···· ·· ···· « · · · · · · ·· · • ··· ···· ··· · • · · · · ···· ···· »· ·· · ♦· ·· dia se přidá jedna zmrazená lahvička (zhruba 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137. Transformační médium se připraví následujícím způsobem: do plastové kádinky o obsahu 2 litry se přidá 20 g dextrosy, 5,0 g kvasinkového extraktu, 5,0 g sojové moučky, 5,0 g chloridu sodného, 5,0 g dihydrogenfosforečnanu draselného a 1 litr deionizované vody a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 až 30 min. pH směsi se poté upraví na 7,0 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo 1 N roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se rozdělí do baněk obsahu 500 ml (100 ml na baňku). Baňky se zakryjí Bio/Wrap a udržují v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min a poté se před použitím ochladí na teplotu místnosti.
Kultura se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 250 min'1 po dobu 24 h. Deset ml výsledné kultury se přenese do baňky obsahu 50 ml, do které se přidá 1 mg sloučeniny 223A v 0,2 ml ethanolu. Baňka se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 250 min-1 po dobu 24 h a kultura se extrahuje ethyl-acetátem (10 ml). Ethyl-acetátový extrakt se suší pod atmosférou dusíku a zbytek se rozpustí v 1 ml methanolu (reakční extrakt).
2. Analýza produktu
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie μΐ reakčního extraktu se nástřikuje na sloupec pro vysokovýkonnou kapalinovu chromatografií (YMC ODS-AQ C-18, 150 x 6,Ommvnitřního průměru)'. Sloupec se eluuje* 1~ mM roztokem kyseliny chlorovodíkové ve směsi voda/acetonitril při průtoku 1,2 ml/min, 30 až 60 % acetonitrilu v průběhu 8 min, 60 až 85 % acetonitrilu v průběhu 0,5 min, 85 % acetonitrilu po dobu 1 min, 85 až 30 % acetonitrilu v průběhu 0,5 min.
• ·
Eluáty se sledují při vlnové délce 300 nm. Pozorují se dva hlavní vrcholy s poměrem ploch zhruba 1:1, které mají stejná ultrafialová spektra jako sloučeniny 459 a 331 a retenční časy 4,55 min a 7,23 min odpovídající retenčním časům autentických vzorků sloučeniny 459 (4,53 min) a 331 (7,2 min).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie
Reakční extrakt: dva velké vrcholy v ultrafialovém světle.
Vrchol 1, retenční čas 4,68 min: 391 [M+H]*, 343, 319, 303, 289
Vrchol 2, retenční čas 5,35 min: 375 [M+H]*, 345
Autentické vzorky
Sloučenina 459, retenční čas 4,82 min: 391 [M+H]*, 343, 319, 289
Sloučenina 331, retenční čas 5,48: 375 [M+H]*, 345
Mikrobiální hydroxylace sloučeniny 331
Do baňky obsahu 500 ml se 100 ml transformačního média se přidá jedna zmrazená lahvička (zhruba 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137. Transformační médium se připraví následujícím způsobem: do plastové kádinky o obsahu 2 litry se přidá 20 g dextrosy, 5,0 g kvasinkového extraktu, 5,0 g sojové moučky, 5,0 g chloridu sodného, 5,0 g dihydrogen-f osf orečnanu- draselného a- l litr deionizované vody a “směs ~se~ míchá při teplotě místnosti po dobu 3 až 30 min. pH směsi se poté upraví na 7,0 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové nebo 1 N roztokem hydroxidu sodného. Výsledná směs se rozdělí do baněk obsahu 500 ml (100 ml na baňku). Baňky se zakryjí
414
Bio/Wrap a udržují v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu 15 min a poté se před použitím ochladí na teplotu místnosti.
Kultura se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 250 min-1 po dobu 3 d. 1 ml -výsledné kultury se přidá do baňky o obsahu 500 ml obsahující 100 ml transformačního média a baňka se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 250 min-1 po dobu 24 h. Deset ml výsledné kultury se přenese do baňky o obsahu 50 ml, ke které se přidá 1 mg sloučeniny 331 v 0,2 ml ethanolu. Tato baňka se inkubuje při teplotě 28 °C a frekvenci otáčení 250 min-1 po dobu 23 h. Analýza vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií ukazuje, že poměr ploch vrcholů sloučenin 459 a 331 v této reakční kultuře je zhruba 1,1/1.
Příklad 460 (laa,2β,2aa,5aa,6Bb,6aa)-4-[2-[2-[[(1,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-6-methyl-3,5-dioxo-2,6-epoxy-4H-oxireno[f]isoindol-4-yl]-1-naftalenkarbonitril (460)
Sloučenina 231A (2,00 g, 4,10 mmol) se rozpustí * v dichlormethanu (40 ml) a ochladí na-· teplotu -0 °C. Přidá se mCPBA (2,36 g, 8,20 mmol). Reakční směs se poté ohřeje na teplotu místnosti a míchá pod atmosférou argonu po dobu 18 h s následujícím přidáním 10% roztoku siřičitanu sodného (25 ml) a nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25
- 415 ·· ···· ml) . Po míchání po dobu 20 min se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří s obdržením 2,0 g sloučeniny 460 ve formě světle žluté tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 99 % v času 4,00 min (retenční čas) (sloupec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 505,19 [M+H]*.
Příklady 461 [3aR-(3aa,4β, 7S,7aa)-4-[2-Ethyloktahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]naftalenkarbonitril a [3aR-(3aa,4β,7β, 6aa)-4-[2-Ethyloktahydro-7- (2-hydroxyethyl) -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] naftalenkarbonitril (461i a 461ii)
Racemická směs sloučenin 245C se rozdělí preparativní chirální- vysokovýkonnou kapalinovu chromatografií s normálními fázemi s použitím sloupce Chiracel AD (5 cm x 50 cm) elucí 20 % rozpouštědla B (50% směs methanol/ethanol) v rozpouštědle A (Heptan), průtok: 50 ml/min. Sloučenina 461i se eluuje od 80 do 100 min a sloučenina 461ii od 125 do 150 ·* <· ····
9999
416
99« «
9999 99 · 9 · 999 9
9 9 » 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 min.
Absolutní konformace sloučenin 461i a 461ii se neurčuje. Pro jednoduchost v názvosloví se sloučenina 461i označuje jako sloučenina o konfiguraci R a 461ii jako sloučenina o konfiguraci S. Enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 461i se zde uvažují jako produkty o konfiguraci R a enantiomerně čisté produkty odvozené od sloučeniny 461ii se zde označují jako produkty o konfiguraci S.
Příklad 462 [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)-4-[4- [2-(4-Kyanofenoxy)ethyl] -7-ethyloktahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]naftalenkarbonitril (462)
DBAD (29,5 mg, 0,128 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (33,6 mg, 0,128 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) . Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (15,2 mg, 0,128 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 461i (18,3 mg, 0,047 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se Odpaří za sníženého- tlaku·. Purifikace -mž řkovou-ehromatogra- fií na silikagelu elucí 40% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 16,9 mg (0,034 mmol, 73,2 %) sloučeniny 462.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % v času
4 4·*·
4» »··«
- 417 • 4 4» • * « 4 4 4 • 444 44 4
4 4 4 »444 «4 44 η 4 4 « 4 4 4
4 4 4 4
4 0 4 4
4 · 44
3,64 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 492,23 [M+H]*.
Příklad 463 [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)ethyl]-7-ethyloktahydro-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-naftalenkarbonitril (463)
DBAD (29,5 mg, 0,128 mmol) se přidá k roztoku trifenylfosfinu (33,6 mg, 0,128 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml). Po míchání po dobu 10 min se přidá 4-kyanofenol (15,2 mg, 0,128 mmol) a reakční směs se míchá po dobu dalších 5 min. Přidá se sloučenina 461ii (18,3 mg, 0,047 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 40% směsí ethyl-acetát/hexan poskytuje 18,1 mg (0,037 mmol, 78,4 %) sloučeniny 463.
' ' Vysokovýkonná“kapalinová chromatograf ie: -97-%—v-času3,63 min (retenční čas) (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eluce 10% až 90% vodným methanolem v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
• · Γ · · · · • · • · · ·
- 418
Hmotnostní spektrometrie (ES): m/z 492,17 [M+H]*.
JUDr. Petr Kaienský aavokát
Ff Wi .ARVOKATNf KANCELÁŘ
ZBueiMY ŠVOPCŠK KALENSKÝ Λ PARTNEŘI oo 2, HáfKova 2 CeaKa republika
- 419 • · · · · · • · · · · ·

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém mají symboly následující významy a vždy se nezávisle volí následujícím způsobem
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická nebo polycyklická a je případně substituovaná v alespoň jedné poloze,
    Z je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NRS,
    Z2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6, je skupina CR7 nebo atom dusíku, je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    -y-i
    -j-e-ď-=řr-'-= J-!-'-^-kde-iJ—j-e—skup.ina_(CRl,RZ ’ ).xx a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupi• ·
    420 na, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J' ' je (CR7R7,)ti a n = 0 až 3, kde Y není vazba,
    W* je skupina CR7R7 ' -CR7R7 ' , CR7R7,-C=O, NR9-CR7R7',
    N=CR®, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová čí substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7', N=CRe, N=N, NR9-NR9', nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NReNH nebo N=N, nebo alternativně
    Y' je skupina NR7-CR7R7' a W' je CR9=CR8' nebo alterna- ti vně
    Y' je skupina CR7CR7'-C=O a W' je NR9-CR7=CR7' ,
    Q je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupiňá^či^ubďďitubváňa^ykTbaTkenyltjvá-skupina~he'bero~ cykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substi421 • · ··· · ·· tuovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5ReNC=O, ROCKER7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, C^SR1, SO2RX nebo NR4R5,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina či substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5R6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, C^OSR1, SCTR1 nebo NR4RS,
    L je vazba, skupina (CR7R7')n, NH, NRS, nebo
    NRS(CR7R71)n, kde n je 0 až 3,
    Rx a R1' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylové škuplnaý HeterocykričKá-skupina-Či-šubsfituovaná-He^7terocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či sub- 422 ···· stituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupíira-iči-!subsbitudvaná”aryl'alkyl_ová—skupina; atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NRXR2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthio423 ··· · ·· ·· skupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO^OR1 nebo skupina SO.^NR3 R1',
    Rb je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituova- ná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO^R1, SC^OR1 nebo skupina- SO^NR^R·1·’-;Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituova424 ·· · · ná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, RXNHC=O, SO^R1, SO2ORX nebo skupina SO NRXRX',
    R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, thiolová skupina-; aTkylxďibskup^ina--či-sub'sViXT3bva'ň'á—ailtyl^tbiO“ skupina, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SOzR1,
    SOR1, PO RXRX', R1R1'NC=O, C=OSRX, SO Rx, SO OR1 nebo skupina SO2NRXRX' nebo když Αχ nebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoří tyto skupiny • · · · · • ·
    - 425 ···· ·· ·· · ·· ··
    R7 skupin nebo As společně s W heterocyklický kruh,
    Rs a RS| jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1,NC=O,
    SO OR1, S^R1, SO R1, PO R1R1' nebo SO NR1R1' a
    R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituováná-h^ťerocykTioká-skupina·; cykli^TkyTaTkylová-sku^ pina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová
    426 • · · · · ···· ·· ·· · skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina 0Rx, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SC^OR1 nebo SO2NRXRX', s podmínkami, že (1) pokud Y' je -0-, Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2- a a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není fenylová skupina, monosubst i t-u ováná fenylová skupina ani fenylová skupina substituovaná dvěma či více z následujících skupin: methoxyskupina, atom halogenu, nitroskupina, methylová skupina, skupina CH -S-, hydroxylová skupina, skupina CO2H, trifluormethylová skupina, skupina -C(O)-CgH5, aminoskupina, 4-7 epoxyskupina, hexahydro-1H-isoindol-1,3(2H)dionová skupina nebo skupina -C(0)-CH3, (2) pokud Y' je -0-, a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2- a jeden z Αχ a A2 je skupina CH a druhý je je skupina CR7, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (3) pokud Y' je -0-, a Q2 jsou atomy vodíku, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je -CH2-CH2~ a jeden z Αχ a As je skupina CH a druhý je C-CH3, potom G-L není fenylová skupina substituovaná atomem chloru a/nebo methylovou skupinou, (4) pokud Y' je -0-, nebo -S-, a Q2 jsou atomy vodíku, a—Z~j^ou—aLbrny-kysTikufi W'i—je -CH^CH^7-aTTěden z A“ a A2 je skupina CH a druhý je skupina CH nebo C-alkylová skupina, potom G-L není N-substituovaná piperazin-alkylová skupina ani N-substituovaná imidazolin-alkylová skupina, ···© • · * · ·» (5) pokud Y' je -Ο-, Q a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je skupina -CH2~CH2- a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není oxazolová ani triazolová skupina, (6) pokud Y' je -0-, Q a Q2 jsou atomy vodíku nebo methylové skupiny, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je skupina -CH2-CH2- a Αχ a A2 jsou skupiny CH nebo C-CH3, potom G-L není thiazolová ani substituovaná thiazolová skupina, (7) pokud Y' obsahuje skupinu J' zvolenou z případů atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, R7P=O, R2P=S, R20P=O,
    R2NHP=0, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHR6, NR6NH nebo N=N, W' je skupina CR7R7'-CR7R7' a Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (8) pokud Y' je NR7, W' je nesubstituovaná či substituovaná fenylová skupina a Q a Q2 jsou atomy vodíku, potom Ζχ a Z2 nejsou atomy kyslíku, (9) pokud Y' je -0-, Qx a Qz jsou atomy vodíku, Z.l a Z2 jsou atomy kyslíku, W je dihydroisoxazol nesoucí případně substituovanou fenylovou skupinu a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina ani dichlorfenylová skupina, (10) pokud Y' je atom kyslíku, Qx a Q2 jsou atomy vodíku,
    Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je ethylenoxid a Αχ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není methyl fenylová ani chlorfenylová skupina; ‘ (11) pokud Y> je NR7-CR7R7', W' je CRS-CR8', Qx a Q2 jsou atomy vodíku, Αχ a A2 jsou skupiny CH, C-CH3, C-CH2-CgH5 nebo C-CH2-CH3 a Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, potom G-L není
    - 428 φ Φ
    Φ' · 9
    Φ· φ···
    ΦΦΦ 9 φ 9 9 99 nesubstituovaná fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani methylpyridinylová skupina, (12) pokud Y' je skupina CR7R7,-C=O, W' je skupina NR®-CR7R7’, a Qa jsou atomy vodíku, Αχ a A2 jsou skupiny CH a Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (13) pokud Y' je skupina CHR7'-NR7, kde R7' je nesubstituovaná fenylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina a R7 je nesubstituovaná fenylová skupina, methylová skupina nebo skupina -C(O)-C C5, W' je dimethoxyfenylenová skupina nebo nesubstituovaná fenylenová skupina, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, Q a Q2 jsou atomy vodíku a A^ a A2 jsou skupiny CH, C-CN, C-C(O)-CgH5 nebo -C(0)-dimethoxyfenylové skupiny, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, (14) sloučenina obecného vzorce Ia není 6,10-epithio-4H-thieno[3',4':5,6]cyklookt[1,2-f]isoindol-7,9(5H,8H)-dion,
    8-(3,5-dichlorfenyl)- 6,6 a,9 a,10,11,12-hexahydro-1,3,6,10-........
    -tetramethyl-2,2,13-trioxid, (6R, 6aR, 9aS, 10S), (15) pokud Y* je atom kyslíku, W' je skupina -CH2-CH2~, a Q2 jsou methylové skupiny, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku a a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná methoxyskupinou, fenylalkylová skupina nebo morfolinalkylová skupina ani nepředstavuje sloučeninu propojenou skupinou L, která je aTky Lenovou-skupinou·;—s—vytvořením—bi~s-=-s-l-oučen-i-ny-;(16) pokud Y* je -0-, a Q2 jsou atomy vodíku, Z^ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je CR7R7' a A^ a A2 jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaná fenylová skupina a • 9 ·· ··' 9999 99 9999 ♦ · · · · · · · 9 9 « 999 9 · 99 99 9 9
    9 9 9 9 ····
    - 429 - .....* ° * *· ** (17) pokud Υ' je -Ο-, Q a Q2 jsou atomy vodíku, Ζχ a Z2 jsou atomy kyslíku, W' je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 3-fenyl-2-isoxazolinová skupina nebo skupina CR7R7'-CR7R71, kde R7 a R7' se nezávisle definují jako atom chloru, atom bromu, vodík a 4-butyrolaktonová skupina a R7 a R7' nejsou obě současně atomy vodíku a Αχ a Az jsou skupiny CH, potom G-L není nesubstituovaný naftylový kruh ani monosubstituovaný benzenový kruh, ve kterém by takovým substituentem byla methoxyskupina, atom bromu, atom chloru, nitroskupina, methylová skupina, ethylová skupina, CH2~fenylová skupina, S-fenylová skupina nebo 0-fenylová skupina.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická nebo polycyklická a která je případně substituovaná alespoň v jedné poloze,
    Zi je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina ......
    NR6,
    Z2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Αχ je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    A2 je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y' je kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
  3. 3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina
    S=0, S02, NH, NR7, CR7R7', R2P=0, R2P=S, R2OP=O,
    R2NHP=0, 0P=00R2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, ·· φφφφ
    - 430 • · · · · · · φ · φ “♦ · « · · · · · · · • · · · φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
    NR6NH, Ν=Ν, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, nebo heterocyklická či substituovaná heterocyklická skupina a J'' je (CR7R7') a n = 0 až 3, kde Y není vazba, n
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7' , CR'7R7,-C=O, NR9-CR7R7',
    N=CR®, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNRS, NRSNH nebo N=N, je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná-hetOrbcykiicka-7skupina; atdmTíaldgenu; kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, RSRSNC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, RXO, aminoskupina nebo skupina NR4RS,
    431 ·· fefe fefe fefefefe fefe ···· '4 · .4 · · fe · fe · fe • fe·· fei · · fe fefe · ·
    9 9 9 9 9 9 9 9
    9999 ·· fefe fe «fe ··
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, RSR6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R^O, aminoskupina, nebo skupina NR4R5,
    L je vazba, skupina (CR7R7')n, NH, NRS nebo NRS(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    Rx a R1' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová sku...... pina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová.skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová sku-pina-či- substituovaná-aryiOvá- skupina·;—aryiaikyiová— skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalky432 '0· 0 0 0 0 00 0 0 '0 0 0 00 0 '0' 0 0 0 0 0 <0 0 0 0
    000 · 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 « 0000
    0000 00 00 0 0« 00 lová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkyl ová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylal................kýlová.-skupina., .heterocykloalkylová skupina či sub- .
    stituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR^-R2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická ·· ···· '4 · • · '· • · · · · · ·
    44
    - 433 ·· ·· • · · · · • · · · ι· · · · • · · · · ···· ·· ’·· · skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, nebo
    SO NR1R11,
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO2ORX nebo SO NRXRX’,
    Re je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či sulystricjlovana-hebeT^cyklTicTcá-skupďTiaL eyKToaTKylalTčy17 lová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, •V
    - 434 '·· 4 4 ·4 «·>'·'· 4 4 ·*·· '4 4f* 4 4 4 4 4 » 4 • 4 4'4 ι4 4 4 · '· · 4 ·
    4444 4444 ••44 44 44 4 44 44 arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, RXC=O, R1NHC=O, SO2R1, nebo SO2NR1R1' ,
    R7 a R7' jsou nav wzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina., aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina RXC=O, RXOC=O, R1NHC=O, SOR1,
    PO R^-R1', R1R1'NC=O, C=OSRX, SO R1, nebo SO NR1R1' ,
    R® a R8' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloal— kyl_ová—skupina-či-subsťřtuovaná-cykToaikyiová-skupi-^ na, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, *9 9 9 9 é· 99 9 9 »♦ ·99 9 <··'»· 9 9 β · * ·
    - 435 • · cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR^RS, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R^^NC^, S^R1,
    SO R1, PO R^-R1' nebo SO NR^-R11 a
    R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R^O, R1OC=O, R1NHC=O, SO OR1 nebo SO NR1R1' , s podmínkami (1) až (17) pro obecný vzorec Ia a dále, že (i) pokud Y' je -O- a W' je skupina CR7R7'-CR7R7', potom Αχ a A2 'nejs'ou—SOuěsně—skupiny—CH—a—{-i-i-j—pokud—L·—j-e—v-a-z-ba-j—S—nen-ínesubstituovaná fenylová skupina.
    3. Sloučenina podle nároku 1, ve které φφ φφ ·« φφφφ ·· φφφφ • ·· · φ φ φ φ φ φ .9 ·«· φ * Φ 9 · Φ Φ « • · Φ Φ Φ ΦΦΦΦ _ 436 - *··· ·· *β · ·· ·*
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická či polycyklická a může být případně substituovaná v alespoň jedné poloze,
    Ζχ je atom kyslíku,
    Z2 je atom kyslíku,
    Αχ je skupina CR7,
    A2 je skupina CR7,
    Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina
    S=0, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, oso2, NHNH,
    NHNRe, NRSNH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J'' je (CR7R7') a n = 0 až 3, kde Y není vazba, n
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7',
    N=CR®, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocykl“i_cká~skupi'na—nebo-arylOvá—či—subsVi-tuovaná—a-ryl-ová— skupina, kde pokud W' není skupina NR9-CR7R7',
    N=CR®, N=N, NR9-NR9', nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH,
    - 437
    9 9 ·
    ·* ···« ο 999 9 ·
    ·*·* 99 • 9
    9 « · ·
    • 9 9999
    9 € 9
    9
    9
    NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo Ν=Ν,
    Q je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R4C=O, RSR6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina nebo skupina NR4R5,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či subs-t-j-bue-v-a-ná—het-e-rocvkl.i-cká_skupina. atom halogenu, kyanoskupina, skupina R4C=O, RSR6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina nebo skupina NR4R5, ·· ···· • · ·
    - 438 ·· ·· • · · · · · ·» ···· • ··· · · · · • · · · · ···· ·* ·· · • » • · · » ··
    L je vazba,
    R1 a R1' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, j^sou-navzáj_em~ňezúvřsl'e—atoru-vodiku-; alkylová sku-— pina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná he_,-. -¾ κ a k“
    - 439 terocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NRXR2, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, nebo
    SO NRXRX' , '
    R5 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituova- ná~cykToarkdnylbvá~skupína', heterdcykTÍcká~skupÍňá”Ci substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová
    440 skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, nebo SO NRXRX',
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina ORX, RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, nebo SO2NRXRX',
    R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalke“ nyraiťkylOvá skupina či substrtUOvaná cyklroalrkenyiai--— kýlová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom
    441 halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O,
    RXNHC=O, SO2R1, SOR1, PO^R1' , R^-R^NC^, C-OSR1,
    SO R1, nebo SO NR1R1', ’ 2 ’
    Rs a R8' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, ,·skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2R1 nebo
    SO NR1R1' a 2
    R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cyk1 oalkenyiova skupma—ci-subs-fei-tuova-ná—cyk-l-eaT-keny-lová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylal442 kýlová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O,
    R1NHC=O nebo SO NR^-R1', ’
    s podmínkami (1) až (17) pro obecný vzorec la a dále, že (i) pokud Y' je -O- a W' je skupina CR7R7'-CR7R7’ , potom Αχ a As nejsou současně skupiny CH a (ii) pokud L je vazba,
    G není nesubstituovaná fenylová skupina.
  4. 4. Sloučenina zvolená z následujícího seznamu:
    (3aa, 4α, 7a, 7aa) -2-(4-brom-3-methylfenyl) tetrahydro-4,7-ethanothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1,3,8(2H,4H)-trion (1C), (3aa, 4a, 7a, 7aa) -2- (4-brom-3-methylfenyl) tetrahedro-4,7-ethanothiopyrano[3,4-c]pyrrol-1,3,8(2H, 4H)-trion-5,5-dioxid (2), (3aa,4β, 7β,7aa)-2-(3-chlorfenyl)hexahedro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3) (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4β,7β,7aa)-4-[(acetyloxy)methyl] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-2- [3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion (4i respektive 4ii),
    J3aff.4ff.7ff.7aff)- a (3aa. 4β, 7β, 7aa1 -4-í (acetyloxy) methyl] -hexahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (5i respektive 5ii) , (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4β,7β,7aa)-3a,4,7a-tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-2-(3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy···· ······ ·· · · · ··
    - 443 -lH-isoindol-1,3(2H)-dion (6i respektive 6ii) , (3aa,4α,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-5-(hydroxymethyl)-4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (7), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (8), fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bromfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (9) , fenylmethylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bromfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny (10), trifluoracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (11), (3aa,4a,7a,7aa)-5-acetylhexahydro-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion (12), (3aa,4a,7a,7aa)-5-benzoylhexahydro-2-[3-(trifluormethyl) fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo [3,4-c]pyridin-l,3(2H)-dion (13) , (3aa, 4a, 7a,7aa)-hexahydro-5-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl] -4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dion (14) ,
    - 444 trif luoracetát (3aa,4α, 7α, 7aa) -hexahydro-5- (fenylmethyl) -2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (15), trifluoracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-propyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3(2H)-dionu (16), fenylmethylester (3aa,4a,4aS,5aS,6a,6aa)-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminomethano) cykloprop [f] isoindol-7-karboxylové kyseliny (17), (3aa,4a,4aS,5aS,6a,6aa)-4- [dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminomethano)cykloprop[f]isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (18), (3aa,4a,4aS,5aS,6a,6aa)-4-[dekahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,6-(iminomethano)cykloprop[f]isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril (19), (3aa,4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril (20B), (3aa,4β,7β,7aa)-N-[4-[[2- [2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]thio]fenyl]acetamid (21E), aaT^By?βγ7 aa)~N~[4~Lf2~[“2~[4~ky anoi=3~fcr if luormebhyT)7fenyT] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]sulfinyl]fenyl]acetamid (22) , (3aa,4β,7β,7aa)-N- [4-[[2- [2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]
    - 445 oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]sulfonyl]fenyl]acetamid (23), (3aa, 4β, 7β, 7aa) - a (3aa,4α,7a,7aa)-N-[2-[2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethyl]benzensulfonamid (24Ci respektive 24Cii), (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-1,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril (25B), (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4β,7β,7aa)-N-[2-(2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektive 26Cii), (3aa, 4α,7a, 7aa)-hexahydro-2-(naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (27D), (laa, 2β,2aa,5aa,6β,6aa)-hexahydro-4-(2-naftalenyl) -2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion (28B), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl] -3a, 4,7,7a
    -tetrahydro-4,7-dimethyl-4,7-epithio-lH-isoindol-1,3(2H)-dion-8-oxid (29), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a ~t ebrahydro“4V7—ěprEHib“ra^uTsbidídbT^TVBTžHj^^dion - 8 - oxid (29) , (3aa, 4a, 7a, 7aa) -hexahydro-2- [3- (trifluormethyl) fenyl] -4,7-imino-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion (3ID), ·· ·· ♦·«· ·· • · · · · · · ·
    446 (3aa, 4S,7S,7aa;)- a (3aa,4α,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-2-[3- (trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (32i respektive 32ii), (3aa, 4a, 7a, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- [trifluormethyl) fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion (33) , (3aa, 4a, 7a,7aa)-tetrahydro-5-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H)trion (34B), (3aa, 4β,7β,7aa)-4- [4-[2- (4-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2- (trifluormethyl) benzonitril (35), (3aa, 4β,7β,7aa)-4- [4-[4-(2-bromethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2- (trifluormethyl) benzonitril (36), (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- (3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (3 7) , (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(2-fluorenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-2- [3-chlor-4-(4-morfolinyl)fenyl] hexahydro-4 ,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2- (2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2- (4-brom-1-naftalenyl)hexahydro-4,7- 447 •to to···
    -epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-chlor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7 -epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2- (5-amino- 1-naf talenyl) hexahydro-4,7 -epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao;) -hexahydro-2- (7-hydroxy-l-naftalenyl) -4,7-epoxy-1H-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4S,7β,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(lH-indol-5-yl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(lH-indazol-6-yl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(1,3-benzodioxoll-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-2-[4-amino-3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4, 7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-chlor-4-jodofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(8-chinolyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)hexaLi
    - 448 ·· ·««· • · ···· hydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 42, 72, 7ao:) -hexahydro-2- [2-oxo-4- (trifluormethyl) -2H-l-benzopyran-7-yl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,42,72,7aa)-hexahydro-2-(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,42,72,7aa)-2-(2,5-dimethoxy-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,42,72,7aa)-2,3,5,6-tetrafluor-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1H-isoindol-2-yl)benzonitril, (3aa,42,72,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trifluorfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,42,72,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trichlorfenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 42, 72, 7ao:) - 2- (2-amino-4,5 - dichlorf enyl) hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3ao:,42, 72, 7aa) -2- (3,4-dif luorf enyl) hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,42, 72,7aa)-l-acetyl-2,3-dihydro-6-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-lH-indol, (3aa,42, 72, 7aa)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,42,72,7aa)-2-(3,4-dichlorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy- 449 » · · · »· ·· ···· ·· ····
    -lH-isoindol-2-yl)-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(3,4,5-trichlorfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(3-chlor-4-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(2-methyl-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -2- (4-chlor-3-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2 -(3,4-dimethylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, . .
    (3aa, 4β,7β,7aa)-2-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(4-brom-3-methylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-fluor-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl)hexahydro-4, 7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -2- (4-chlor-3-nitrofenyl) hexahydro-4,7-epoxy- 450
    9 '·· » · · · ·· · 9 9
    9· ···· • 999
    9
    9999 99
    9 9
    9 9 9
    99
    -1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2- [4-chlor-3- (trifluormethyl)fenyl)hexahydro-4, 7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2- (4-chlor-2-methoxy-5-methylfenyl) hexahydro-4, 7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-amino-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ace) -hexahydro-2 - (4-methyl-3-nitrofenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao;) - 2- (3,4-dimethoxyfenyl) hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β, 7aa)-hexahydro-2-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-2- (4-methyl-5-nitro-2-pyridyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aof, 4β, 7β, 7aa) -2-chlor-4- (oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-lH-isoindol-2-yl)-α-fenylbenzenacetonitril, (3aa, 4β, 7β, 7ao;) -hexahydro-2- (2-methoxy-3-dibenzofuranyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(2,3,4-trifluorfenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -2- (2,3-dihydro-2-methyl-l, 3-dioxo-1H-iso- 451 ··· ·· ···· • * · 4 • · · · '· • · · · · • ·· ·· indol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β, 7β,7aa)-2-(4-brom-2,3,5,6-tetrafluorfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β, 7β,7aa)-hexahydro-2-(2-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β, 7β,7aa)-2-[2,5-dichlor-4-(lH-pyrrol-l-yl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -hexahydro-2- [4- (methoxymethyl) -2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion, (3aa,4B,7β,7aa)-2-(6-benzothiazolyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, methylester (3aa,4β,7β,7aa)-2-methoxy-4-{oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzoové kyseliny (3aa,4β,7β,7aa)-2-methyl-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β, 7ao;) -hexahydro-2 - (2 -oxo-2H-l-benzopyran-6-yl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β,7aa)-hexahydro-2-(2,3,5,6-tetramethyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trimethylfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-fluor-3-methylfenyl)hexahydro452 ·· ·· ·· ···· »····· <· ·· · · · · ‘9 · · • ··· ···« 999 9 • · · · · 9 9 9 9 .9-.99,9 99 ·· · ·· φφ
    -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(3-methoxy-4-methylfenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-N-ethyl-2-methyl-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-N-fenylbenzensulfonamid, (3aa,4β,7β,7aa)-2,6-dibrom-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2 H- i soindol-2-y1)benzensulfonamid, (3aa,4β,7β,7aa)-2,4-dimethyl-6-(oktahydro-1,3-dioxo-4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-3-pyridinkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-dimethyl-lH-indol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-dibenzofuranyl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-2- (2 ' -hydroxy [1,1’ :3 ' , 1' ' -terfenyl]-5'-yl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa!, 4β, 7β,7aa) -hexahydro-2- (5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxy-2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aof, 4β, 7β, 7aa) -2- (2,3-dihydro-lH-indol-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(1,3-dihydro-2,2-dioxidobenzo[c]thiofen-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao;) -hexahydro-2- (2-hydroxy-4,5-dime thyl fenyl) - 453 ·* ···* *« ··· * · · · » ·· ♦·
    -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-dihydro-2,2,3,3-tetrafluor-1,4-benzodioxin-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(lH-indazol-5-yl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3ao!, 4β, 7β, 7ace) -2- (4-amino-2,3,5,6-tetrafluorfenyl) hexahydro-4, 7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-brom-3-chlorfeny1)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(5-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl).-2-(trifluormethyl)benzonitril, . methylester kyseliny (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-morfolinyl)-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzoové, (3aa,4β,7β,7aa)-2-fluor-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-=-±-H’=d7Soi'ndotX7y3ý'2ii')~d'řon'7 (3aa, 4β,7β,7aa)-2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    9999
    Φ '*
    - 454
    9-9 9999 • ·99 9 9 · «
    Φ ΦΦΦ»
    ΦΦΦΦ ΦΦ φφ φ (3aa,4β,7β,7aa)-2-[1,2-dihydro-8-methyl-2-oxo-4-(trifluormethyl) -7-chinolyl]hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-2- [3- (trifluormethyl) fenyl] -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2- (4-brom-3-methylfenyl) -3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-(2-naftalenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(9-ethyl-9H-karbazol-3-yl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa)-2-[4-fluor-3-(trifluormethyl) fenyl] - .
    -3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H) -dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -2- [1,2-dihydro-8-methyl-2-oxo-4- (trifluormethyl) -7-chinolyl] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4α, 7a, 7aa) -4- [ (acetyloxy)methyl] -2- (4-brom-3-methylfenyl)]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)—dioni ' ' ' ' “ “‘ ' (3aa, 4β, 7β, 7aa) -4- [ (acetyloxy) methyl] -2 - (4-brom-3-methylfenyl) ] -3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion,
    9999
    - 455
    99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9
    999 99 4
    4 4 4
    4*4« 44 44
    9999
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44 (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahyd.ro-4,7-dimethyl-2- [3- (trifluormethyl) fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-naftalenkarbonitril, (3aa, 4β, 7β, 7aa) - (benzo[b] thiofen-3-yl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4=(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-1-naftalenkarbonitril, (3ao!, 4α, 7a, 7aa) -hexahydro-4-methyl-2- (2-naf talenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,yaa)-2-(4-brom-3-methylfenyl)hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,5-dichlorfenyl)hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3-chlor-4-fluorfenyl)hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-methoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4-methyl- 456 a· ·· ·· «··· ·· ·«··
    Φ Φ · Φ· ·
    Φ ΦΦΦ ΦΦ ·· « · · * • ·Φ«Φ φφφφ
    -4,7-epoxy-2Η-isoindol-2-yl)-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-[4-nitro-3-(trifluormethyl) fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-[4-(1H-imidazol-l-yl)fenyl]4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-[3-chlor-4-(2-thiazol)fenyl]hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4α, 7a, 7aa) -2- (3,5-dichlorfenyl) hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brom-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brom-3-methylfenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-imino-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4a,7a,7aa)-8-acetyl-2-(3,5-dichlorfenyl)hexahydro-4,7-imino-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-oktahydro-1,3-dioxo-2-[3-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-ethano-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-ka-rboxyiove—kysel-r {2acz,4ty., loi, 7aa) -4- (oktahydro-1,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-l-naftalenkarbonitril,
    457 (3aa,4α, 7 α, 7aa)-4-(oktahydro-5-methyl-l,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-1-naftalenkarbonitril, fenylmethylester (3aa,4a, 7a,7aa) -2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c] pyridin-5-karboxylové kyseliny, (3aa,4a, 7a,7aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-2- (trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4a, 7a, 7aa)-4-(oktahydro-5-methyl-1,3-dioxo-4,7-ethano-2H-pyrrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril, · fenylmethylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl) fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etheno-5H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-karboxylové kyseliny, (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-brom-3-(trifluormethyl)fenyl]tetrahydro-5-methyl-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H, 5H) -trion, - -............-.........-........
    (3aa, 4a, 7a, 7aa) -tetrahydro-5-methyl-2- [3- (trifluormethyl) fenyl]-4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H,5H) -trion, (3aa, 4a, 7a, 7aa) -tetrahydro-5-methyl-2- (2-naftalenyl) -4,7-etheno-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3,6(2H, 5H) -trion,
    Wl^TSSyžaarsarareSTGaa^hexaliydro^—rs—Ctrifíuormethylj·^ fenyl]-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion, (laa,2S,2aa,5aa,6S,6aa)-4-(3,5-dichlorfenyl)hexahydro-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion,
    - 458 {laa, 2β, 2ao!, 5aa, 6β, 6aa) -hexahydro-4- (4-nitro-l-naftalenyl) -2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion, (lao;, 2β, 2ace, 5aa, 6β, 6ao;) -4- (3,4-dichlorf enyl) hexahydro-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]isoindol-3,5(4H)-dion,
    2-[4-(4-bromfenoxy)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-(2-methoxyfenyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3,5-dimethoxyfenyl)methylester [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl]karbamové kyseliny,
    2-(2,4-dimethylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-hydroxy-methyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    4-[bis(acetyloxy)methyl]-2-(3-bromfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(2,4,6-trimethylfenyl) -4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl] -2,2-dimethylpropanamid,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-4-(hydroxymethyl)-2-[2-(trifluormethyl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, “3'aT4T7T7a~ťetrahydr'o^4-=r-(-hydro3iymet-hyi-)—2--(-1-na-f-baienyiL-)--4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, methylester kyseliny 2-chlor-5-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzoové,
    - 459 • ·· ··
    4-[bis(acetoxy)methyl]-2-(4-brom-2-nitrofenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-4-methyl-2-(4-methyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    2-[2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    2- [4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    2-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-2-yl)benzonitril,
    2-(4-fluorfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-methyl-4, 7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    2,2,2-trifluor-N-[(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7- .
    -epoxy-4H-isoindol-4-yl)methyl] acetamid,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimethyl-2-(4-methyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, kyselina 2-chlor-5-[1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4-(hydroxymethyl) -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]benzoová, ”3 θ7ΑΤ7773^€θϋΓ3ΗγΰϊοΣ;·4ν7~α1^βνΗγ1^“Τ4~η±ΡχοΐθηγΙ--)-=-4-7-7^---—
    -epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-(2-merkaptofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    - 460
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-[2-[(fenylmethyl)thio]fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    2-methylpropylester [ [2-(4-chlorfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]karbamové,
    4-(1,1-dimethylethyl)-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-methylfenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]benzamid,
    2,4-dichlor-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]benzamid,
    N-[[2=(4-chlorfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2,4,6-trimethylbenzensulfonamid, l,1-dimethylester [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]karbamové kyseliny,
    N-[(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2-fenoxyacetamid,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-2,2-dimethylpropanamid,
    2-(2,4-dichlorfenoxy)-N-[[l,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]acetamid,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-methylfenyl)-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]methyl]-3,5-dimethoxybenzamid,
    N-[[2-(4-chlorfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H- 461
    -isoindol-4-yl]methyl]-2-nitrobenzensulfonamid, (3aa,4B,7β,7aa)-hexahydro-2-[(1S)-1-fenylethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-[(1S)-2-hydroxy-1-fenylethyl]-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-[(1S)-2-(acetyloxy)-fenylethyl]-3a, 4,7,7atetrahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4α,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[(1S)-1-fenylethyl]-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4fi,7β,7aa)-2-hexahydro-2-[(IR)-l-fenylethyl]-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2H)-dion, kyselina (3aa,4β,7β,7aa)-4-[[(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)methyl]amino]benzoová, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(4-morfolinylmethyl)-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2H)dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)- a (3aa,4α,7a,7aa)-4-[oktahydro-4-methylTlTJ^dioxo- 7—(TěnylměbfiyTi^T/^poxy- 2H“rsbiTidbT^-yl“]·^-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-(4-[7-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluor- 462 methyl)benzonitril, (3aa,4S,7S,7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-jodfenoxy)ethyl]-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-(4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β, 7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-methoxyfenoxy)ethyl]-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[7-[2-(4-ethoxyfenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl )benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[7-[2-(4-chiorfenoxy)ethyl] oktahydro-4-methy1-1,3 -dioxo-4,7-epoxy-2H-i soi ndo1-2-y1 ] -2 -(tri fluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β, 7acn) -4- [2- [2- [4-kyano-3- (trifluormethyl) fenyl] oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]benzoová kyselina, (3aa,4B,7B,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, • · • · ·
    - 463 (3aa,4β, 7β, 7aa) -2- {3,5-dichlorfenyl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- (4-nitro-l-naftalenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2- [4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro- 7 -methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril (3aa,4β, 7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-7-[Z-(4-morfolinyl)ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-2-yl] - 2-(trifluormethyl )benzonitril, trifluoracetát, (3aa,4β,7β,7aa)-2- (5-fluor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-fluor-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H) -dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(1,l-dioxidobenzo[b]thiofen-3-yl)-hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H) -dion,
    4-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,6,7-trimethyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β,7aa)-tetrahydro-4,7-dimethyl-2-[3-(trifluormětfiylTfěi^T'^T7T7ěpbxy^O^^UÍliaOT:rl'73TST‘2B7_4Hj-=rtrÍOn-7(3aa,4α, 7a,7aa)-tetrahydro-4,7-dimethyl-2-[3-{trifluormethyl) fenyl]-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3,6(2H,4H)-trion,
    - 464 (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-chlor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-chlor-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-ethylhexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β, 7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluorfenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1H-isoindol-4-acetamid, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)dion, enantiomer s rychlejší elucí, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)dion, enantiomer s pomalejší elucí ,... -............. ........................- -...........- ........ · (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-[ [ (4-fluorfenyl)methyl]methylamino] ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3ao?, 4β, 5β, 6β, 7β, 7aa) -4- (oktahydro-4,5,6,7-tetramethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β,7β, 7aa)-4-(oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, antipod s rychlejší elucí, • · · ·
    • ·
    - 465 (3aa,4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, enantiomer s pomalejší elucí, (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3ace, 4β, 5β, 7β, 7aa) -4- (oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (aR) -α-methoxybenzenoctová kyselina 2-[(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(methylthio)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-4-yl]benzonitril, (3aa,4fi,7β,7aa)-2-(methylsulfinyl)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(methylsulfonyl)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]benzonitril, (3aa,4fi, 5β, 7β, 7ao;) -7- [2- [ [ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy]ethyl]hexahydro-5-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitro-l- nafbaleňyTi^T? - epoxy - 1Ή~ΐΒΌΐτϊα'ο1“ϊν^^Ήΐ^±οη-;--— (3aa,4β,5β,7β,7aa)-hexahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl) -4-methyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, ··
    - 466 (3aa,4β,5β,7β,7aa)-Ί-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]hexahydro-5-hydroxy-4-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β,5β,6β,7β,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl) benzonitril, (3aa,4β,5α,6α,7β,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl )benzonitril, (3aa,4β,5β,6β,7β,7aa)-4-[oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyethyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4fi,5β,6β,7β,7aa)-4-[oktahydro-5,6-dihydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindor-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,5aB,8aB,8βα)-4-(dekahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,8a-epoxy-2H-fůro[3,2-e]isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, kyselina (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-octová, kyselina (3 áa, 4B7*7B77áaj^^lA^xyano-PTiafVaTenylToktahydro^ -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-i soindol-4-octová, methylester, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)-N-[(4-fluor- 467 • ····· · · ·· · · • · · · · ···· «··· ·· «« · ·· fenyl) methyl] oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid, (3ace, 42, 72, 7ao?) -N- [2- [2- (4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl] -4-fluorbenzamid, [3aR- (3ao?, 42, 72, 7aa) ] -4- [oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril, [3aS- (3aa,42, 72, 7aa) ] -4- [oktahydro-4- (2-hydroxyethyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,42,72,7aa)]-4- [4- [2-(3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril , [3aS-(3aa,42,72,7aa)]-4- [4- [2-(3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (4-fluorfenyl)karbamová kyselina, 2-[ (3aa,42,72,7aa)]-2-(4-kyano-l-naftalenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (3aa, 42, 72, 7aa) -4- [oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -1,3-dioxo^T7repb5Q^2H^sbÍnabl~2^ylÚ“l^afValenkarbOnitr±T7“ (3aa,42,72,7aa)-4- [4-[2- (4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril, ·
    468 [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-7-ethyloktahydro-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)]-4-[2-(acetyloxy)ethyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl) hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aof, 4β, 7β, 7aa) ] -4- [oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- (2-oxoethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aa, 4β(Ε) , 7β,7aa]-4-[4-[3-(4-kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aa,4β(Ζ),7β,7aa]-4- [4-[3-(4-kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -4- [4- [3- (4-kyanofenyl) propyl] oktahydro- 7 -me t fiy 1~Γ73^1οχο --4T7'::?épbxy^r2H—řsoinďol^^yii^-^---naftalenkarbonitril, (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -4- [4- [2- [ (6-chlor-l, 2-benzisoxazol-3-yl) -oxy]ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H• ····'· · .· · · · '· '· · · .· .·
    469
    -isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4oktahydro-4-methyl-7-[2-[(6-nitro-lH-indazol-3-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-benzisoxazol-3-yloxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-benzisoxazol-3-yloxy)ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,5S,7β,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,5β,7β,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol^4 -propannitriTT “ ~ (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, ;· ·
    470 (3aa,4α,Ία, 7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-(2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)-7-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(7-chlor-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2- (7-chlor-2-methyl-4-benzofuranyl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β, 7aa)-2-(7-chlor-2-methylbenzo[b]thiofen-4-yl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion, [3aa,4β(Ε),7β,7aa]-4-[2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]-2-butenová kyselina, fenylmethylester, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-butanová kyselina, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -2- (4-kyano-l-naftalenyl) -N- (4-fluorfenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-butanamid, [3aS- (3aa, 4β, 5β, 7β, 7aa) ] -4- [7- [2- (acetyloxy) ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril,
    471 [3aR-(3aa,4β,5β,7β,7aa)]-4- [oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethyl) -4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [ (3aa,4fi, 7β, 7aa(E) ] -4- [oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [(3aa, 4β, 7β,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[7-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -4- [oktahydro-7- [2- (4-jodfenoxy) ethyl] -4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -4— [oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- [2- [4- (trifluormethyl) fenoxy] ethyl] -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -4- [oktahydro-7- [2- (4-methoxyf enoxy) ethyl] -4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3ace, 4β, 7β, 7aa) -4- [7- [2- (4-ethoxyfenoxy) ethyl] oktahydro^4 -metrhyl-173=;dioxo-4T7^epoxy “žH^řsoindoi^^ylT^i-Cťrifiuor“ methyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4- [7- [2- (4-chlorfenoxy)ethyl] oktahydro- 472 ·· ·· ♦* '©««Φ '99 '9999 '9 '· ‘9 9 , 9 f9 9 9
    999 .9 9 9
    9 9 9
    999 <99 99
    -4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl )benzonitril, (3aa,4β,7S,7aa)-4- [2- [2-(4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl)]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]benzoová kyselina, methylester, (3aa, 4β,7β,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethoxy)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2- (3,5-dihydrofenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7 -epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl )-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7-[2-[4-(fenylmethoxy)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyethyl)-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    T3aa, 4β, 7β, 7aa) -4- [*2~(4~f luorf enoxy )^eHyT]Tlexahydro~7-methyl-2 - (3-methyl-4-nitrofenyl) -4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aoí) -4- [oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- [2- [4‘0 '0 '0000 '9 0 0 « 0 '0 • 0 0<
    *' 0 0 0 .» 0 0 *0
    473
    -[(trifluormethyl)thio]fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-7-[2-[4-nitrofenoxy)ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2-[4-fluorfenoxy)ethyl]hexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[2-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(2-bromfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril,
    -(3aa,4β,7β,7aa)-4- [4-[2- (3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-.......
    -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-[4-(ΙΗ-imidazol-l-yl)fenyl]-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-[3-chlor-4-(2-thiazolyl)fenyl]hexahydro-4-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-(3-methyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-(2-methyl-4» · 9 · 9 * « 9 • »
    -nitrofenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4E,7S,7aa)-2-(3,5-dichlorfenyl)hexahydro-4-(2-hydroxyethyl) -7-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -2- (3,5-dichlorf enyl) -4- [2- (4-f luorf enoxy) ethyl]hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl )benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril , (3aa,4β,7β,7aa)-4- [oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[3-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(3-bromfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl )benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[(4-fluorfenyl)methyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl) benzonitril , (3'a'oř, 4'β, ζβ, 7a.ce) -2- (1,6-dÁhydrv-l-niethyl·—6— oxo hexahydro-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, r_O_
    -3-py-:
    (3ace,4β,7β,7ace)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-(l-methyl-6-oxo-3-pyperidinyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    - 475 «β* <9 '·
    99 . '9*9· • 9 • 9
    999« (3aa,4β,7β, 7aa) - 4- [4- [2- (3-kyanofenoxy) ethyl] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2-[4-kyano-3- (trifluormethyl)fenyl]oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl] ethoxy]benzoová kyselina, fenylmethylester, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-(2-fenoxyethyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl ) benzonitril , (3aa, 4β, 7β, 7aa) - 2-(3,5-dichlor-4-nitrofenyl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(3,5-dichlor-4-hydroxyfenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3 aa,4β,7β,7aa)-2-(5-fluor-1 -naf talenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2 - (1-naftalenyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-[3-methoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, “(3 aa, 4 K77 b77 áa )~hexanydr o - 4“[2^(4^me thoxy f enoxy /ethyl]“
    -7-methyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4-methyl-2- (4-nitro-1-naf talenyl) ·· 0000 · 0
    0 0 • 0 · * 0 0 0
    - 476 ·· ·* ·· ···· • *· « » « · • * · < « 0 • ·0«· · 0 · • 0 0 0 · »000 00 0« 0
    -7-[2-[4-trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β, 7β,7aa)-hexahydro-4-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-7-[2-[4-nitrofenoxy)ethyl]-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β, 7β,7aa)-2-(1,6-dihydro-l,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H) -dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1,2-benzendikarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-(2-bromethyl)hexahydro-7-methyl-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l, 3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4- [4- [2-(4-kyanofenoxy)ethyl] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril , (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-[2-(4-methoxyfenoxy)ethyl]-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril , (3aa, 4β, 7β, 7aa) -4- [oktahydro-4 - [2- (3-methoxyfenoxy) ethyl] -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril ,
    - 477 <·· • « · ···· •· ··· ·» ···« ·· ···· • ♦ · 4 · >
    • · · .· · · fc • · · i A 4 « ·« · ·* ·· (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-7-[2-[3-(4-morfolinyl)fenoxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-7-[2-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2-(3-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-dihydro-3-methyl-2-oxo-6-benzothiazolyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzothiazolyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-[3-(dimethylamino)fenoxy] ] ethyl]oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]ethoxy]-1,2-benzendikarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-N- [2-kyano-5-(oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]fenyl] acetamid, ·· ···· • ·
    478 ·· ···* e · • 6 • · · 9 9
    9 9 9
    999 99 99 • · 9 9 9
    9999 99 99 9
    Φ · • ·
    9 9 (3aa,4β,7β,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethoxy)benzonitril, (3aa,4β,7β, 7aa)-2-methoxy-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)benzonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-(4,5-dichlor-ΙΗ-imidazol-1-yl) fenyl]hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-(4-brom-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)fenyl]hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa, 4β, 7β, 7ao?) -4- [oktahydro-4- (2-hydroxyethyl) -7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-2-jod-4-(oktahydro-4,7-dimethyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]benzonitril,.......................
    (3aof, 4β, 7β, 7aa) -4- [4- [2- (4-f luorf enoxy) ethyl] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril , (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluormethyl)fenoxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naf talenkarbonitrii, (3aa, 4β, 7β, 7aof) -4- [4- [2- (4-kyano-3-f luorf enoxy) ethyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, • · · ·
    - 479
    Oaa, 4S, 7β, 7aa) -4- [oktahydro-4-methyl-l, 3-dioxo-7- [2-[2,3,5,6-tetrafluor-4-(trifluormethyl)fenoxy] ethyl] -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naf talenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-[4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2- [4- (4,5-dihydro-l,2,4-oxadizol-3-yl)fenyl]hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2- [3-methoxy-4-(2-oxazolyl) fenyl] -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(4-hydroxy-l-naftalenyl) -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-hexahydro-2-(8-hydroxy-5-chinolyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, trifluoracetát, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2- [methyl (fenylmethyl) amino] ethyl] -4, 7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3ηοί,4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- (5-chinolyl) -4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion,
    T3aa7^77S77acr)“5^(Okta-hydro^4T7^dřmethyi---l-r3--dř-ox-e------------~
    -4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl)-2-pyridinkarbonitril, (3aa, 4β, 7β, 7aof) -5- (oktahydro-4,7-dimethyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-i soindol-2-yl)-8-chinolinkarbonitri1,
    - 480 • · • · (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-brom-4-nitro-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(5-brom-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β, 7aa)-hexahydro-4,7-dimethyl-2-[8-(trifluormethyl) -4-chinolyl]-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion,
    4-fluorbenzoová kyselina, 2-[ (3aa!, 4β, 7β, 7aa)-2-(4-kyano-l-naf talenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester,
    Benzenoctová kyselina 2- [ (3aa, 4β, 7β, 7aa)-2-(4-kyano-l-naf talenyl) oktahydro-7-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester,
    4-fluorbenzenoctová kyselina, 2-[ (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (3aoí, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4-methyl-7- [2- [4- (methylsulfonyl) fenoxy]ethyl]-2-(4-nitro-l-naftalenyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-1,3(2H)-dion, (3ao?, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-2- (2-naf talenyl) -4,7-dimethyl-4,7-epoxy-ΙΗ-isoindol-1,3(2H)-dion, (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-chlor-l-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aor, 4β, 7β, 7aa) -N- [ (4-chlorfenyl)methyl] -2- (4-kyano-l• · · ·
    - 481
    -l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid,
    4,7,7-trimethyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptan-l-karboxylová kyselina, 2-[(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl) oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (qíS) -Qf-methoxy-α- (trifluormethyl)benzenoctová kyselina, 2-[(3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (aR) -ce-methoxy-a- (trifluormethyl)benzenoctová kyselina, 2-[(3aa, 4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethylester, (3aa, 4β,7β,7aa)-4-[oktahydro-4-methyl-7-[2-[(7-methyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4-[4-[2-(l,2-benzisoxazol-3-yloxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, (3aa,4β,7β,7ήα)-4-[2-(benzoyloxy)ethyl]-2-(4-kyano-l-naftalenyl)hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    T3aa, 4β, 7E77áa)~2ťn4;:Tčyano:EL~hafeaXěnylT~4_-l^-IT4~n'itrobenzoyl)oxy]ethyl]hexahydro-7-methyl-4,7-epoxy-1H-isoindol-1,3(2H)-dion,
    4-chlorbenzoová kyselina, 2- [ (3aa,4β,7E,7aa)-2-(4-kyano• · · ·
    - 482
    -l-naftalenyl)oktahydro-7-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-lH-isoindol-4-yl]ethylester, [ (3ace, 4β, 7β, 7aa(E) ] -4- [oktahydro-4-methyl-7- [3- (1-naftalenyl)-2-propenyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa;, 4β, 7β, 7aa) -4- [oktahydro-4-methyl-7- [3- (1-naftalenyl)propyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3ao!, 4β, 7β, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- (2-methyl-6-chinolyl)-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3aa,4fi,7β,7aa)-hexahydro-2-(5-isochinolyl)-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, (3ao;, 4β, 7β, 7aa) -2- (6-benzothiazolyl) hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, [3aa,4β,7β,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-methyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril , (3aa,4β,7β,7aa)-2-(4-kyano-l-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-acetamid, [ 3Αα^β”(Έ7~, ? β , 7acř]~4~íOktahydro=-4^methyl— -7—[-3—(-6-metbyl-----2-pyridyl)-2-propenyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, (3aa, 4β, 7β, 7ace) -4- [oktahydro-4-methyl-7- [3- (6-methyl- 483 • · · · • · · ·
    -2-pyridyl)propyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR- (3aa,4S, 7β, 7aa) ] -4- [oktahydro-4- [2- (3-methoxyfenoxy) ethyl]-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS- (3aa, 4E, 7β, 7aa) ] -4- [oktahydro-4- [2- (3-methoxyfenoxy) ethyl] -7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[4- [2-(4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[4- [2-(4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril , (3aa,4a, 7a, 7aa) -4- [4- [4-fluorfenyl)methyl] oktahydro-7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-2-(trifluormethyl)benzonitril, (3aa, 4a, 7a, 7aa) -hexahydro-4,7-dimethyl-2- (1-methyl-6-oxo-3-piperidinyl)-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2H) -dion, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(1,6-dihydro-l,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimethyl-4,7-epoxy-IH-isoindol-1,3(2ri)-dion, 1 (3aa,4β,7β,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluormethyl)fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-7- [2-(fenylmethoxy)ethyl]-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, • · · ·
    - 484 (3aof, 4β, 7β, 7aa) -2- [4-kyano-3- (trifluormethyl) fenyl] oktahydro-1,3-dioxo-7- [2- (fenylmethoxy) ethyl] -4,7-epoxy-4H-isoindol-4-propannitril, (3aa,4β,7β,7aa)-4- [7-[2-(4-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β, 7β,7aa)]-4-[7- [2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β, 7β,7aa)]-4-[7-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, ...... .
    [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β, 7β,7aa)]-4-[7- [2-(4-chlorfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-l-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(4-chlorfenoxy)ethyl]oktahydro - 5 -hydroxy- 4 -methyl -1,3- dioxo -4,7- epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, ·· · ·
    - 485 [3aS- (3aaí, 4β, 7β, 7aa) ] -4- [7- [2- (4-acetylfenoxy) ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR- (3aa, 4β, 7β, 7ace) ] -4- [7- [2- (4-acetylfenoxy) ethyl] ok t ahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4- [7-[2-(3-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4- (7-[2-(3-kyanofenoxy)ethyl]oktahydro-5 -hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-l-naftalenyl)oxy]ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-l-naftalenyl)oxy] ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril,
    TA^R^(A^ay4i5y7'fiy7aO')LÍ'-4~[Okt'ahydro^5^'hydroxy;:r4^metrHyT:· ~
    -1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8-tetrahydro-5-oxo-1-naftalenyl)oxy] ethyl]-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]- 486 oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR- (3aa, 42, 72, 7ao?) ] -4- [7- [2- (4-fluorfenoxy) ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS-(3aa,42,72,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-7-[2-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,42,72,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-7-[2-[(4-methyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl)oxy]ethyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril , [3aS-(3aa,42,72,7aa)]-4-[7- [2-(3,5-dimethoxyfenoxy)ethyl]okt ahyd ro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,42,72,7aa)]-4-[7-[2-(3,5-dimethoxyfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,42,72,7aa)]-4-[7- [2-(4-chlor-3-methylfenoxy)ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,42,72,7aa)]-4-[7-[2-(4-kyano-2,3-difluorfenoxy)ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril,
    487 [3aS-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4, Ί -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4- [7- [2-[(5-chlor-l,2-benzisoxazol-3-yl)oxy]ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-3-[2- [2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro- 6 -hydroxy- 7-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-isoindol-4-yl]ethoxy]-5-isoxazolkarboxylová kyselina, methylester, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)fenoxy]ethyl]-4,7 -epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aS- (3ao?, 4β, 7β, 7aa) ] -4 - [7 - [2 - [ (7-chlor-4-chinolyl) oxy] ethyl]oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, trifluoracetát, [3aR-(3aa,4β,7β,7aa)]-4-[7 - [2-[(7-chlor-4-chinolyl)oxy]ethyl] oktahydro-5-hydroxy-4-methyl-l, 3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, trifluoracetát, laa, 2β, 2aa, 5aa, 6Bb, 6aa) -4-[2-[2-[[(l, 1-dimethylethyl) -dimethylsilyl]oxy]ethyl]oktahydro-6-methyl-3,5-dioxo-2,6-epoxy-4H-oxireno[f]isoindol-4-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR- (3aa, 4β, 7β, 7aa) ] -4- [4-ethyloktahydro-7- (2-hydroxyethyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril,
    - 488 ·· [3aS-(3aa,4B,7β,7aa)]-4- [4-ethyloktahydro-7-(2-hydroxyethyl) -1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril, [3aR- (3ao;, 4β, 7β, 7aa) ] -4- [4- [2- (4-kyanofenoxy) ethyl] -7-ethyloktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl]-1-naftalenkarbonitril a [3aS-(3aa,4β,7β,Vaa)]-4-[4- [2-(4-kyanofenoxy)ethyl]-7-ethyloktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-isoindol-2-yl] -1-naftalenkarbonitril.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že může léčit stavy související s receptory hormonů jádra, který obsahuje sloučeninu následujícího obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič:
    ve kterém symboly mají následující významy a vždy se nezávÍsre~ voTí ^ž nasiedujících připááůY
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická nebo polycyklická a která může být případně substituovaná alespoň v jedné poloze, • 9
    - 489
    Z je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NRS,
    Z2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NRS,
    Αχ je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    A2 je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y je kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, S02, NH, NR7, C=O, OC=O, NR^C^O, CR7R7',
    C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSC>2, C=NR7, NHNH, NHNRe, NRSNH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J'1 je (CR7R7,)n a n = až 3, kde Y není vazba,
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O,
    NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7',
    SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, hetérocykTicka ^kupiTTa~TiebO~~substřtuovaná-iidtrexocyk-lická skupina nebo arylová čí substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR®-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyk490 • ΦΦΦ ·« '·· lická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NRXC=O,
    OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo N=N,
    Qx je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5R6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, RXO, aminoskupina, C=OSRX, SO2Rx nebo NR4R5,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná.alkylová skupiny, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substitax>vaTíá~ 'aryibvá' skupina', iieterocyk±ická~skupina-^či----substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, RSRSNC=O,
    HOCRVRV', nitroskupina, skupina RXOCH2, RXO, aminoskupina, C=OSRX, SO2Rx nebo NR4R5,
    - 491
    R1 a
    R2
    R3 a je vazba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')ix nebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skúpiňay “
    R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cyk492 .·· loalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NRXR2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 nebo skupina SO2NR1RX *,
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či
    493 ,*'*·, '*♦ ·*: ··.·· · · substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO2ORX nebo skupina SO2NRXRX1,
    R6 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina 0Rx, RXC=O, RXNHC=O, SO2Rx, SO2ORx nebo skupina
    SO NRXRX’,
    R7 a R7’ jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkýlová* skupina’ či substituovaná- cykioaTkyTová -sku-p-ina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, *9 ·*·· • « 9
    - 494 • · · 9 9 9 9 • ·· ·· · 99 9« cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SO2RX,
    SOR1, PO3R1R1', RxRx’NC=O, C=OSRx, SO2Rx, SO2ORx nebo skupina SO2NRxRx' nebo, když Αχ nebo A2 obsahuje skupinu R”7 a W obsahuje skupinu R7, tvoří tyto skupiny R7 skupin Αχ nebo A2 společně s W heterocyklický kruh,
    Rs a Rs' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová.skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skúpiňa či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSRX, RXOC=O, RXC=O, RXNHC=O, RXRX'NC=O,
    - 495 • 0 *·*· ·· ··*· '· »
    SO OR1, S=ORX, SO R1, PO R1R1' nebo SOMÚR1' a
    2 3 2
    R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina RXC=O, Ρχ00=0, R1NHC=O, SO^R1 nebo SO2NR1R1'.
  6. 6. Farmaceutický přípravek podle nároku 5, v yznačující se t i m, že obsahuje další protinádorový prostředek.
  7. 7. Způsob modulace funkce receptorů hormonů jádra, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny následujícího obecného vzorce I pozměňující funkci receptorů hormonů jádra
    W
    0000
    0 »
    0 0
    - 496 '00 00 00 •000 » 0 • 0 0 0 0
    0*0 0 0
    000« «« · 0 00 00 ve kterém mají symboly následující významy a vždy se nezávisle volí z následujících případů:
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická či polycyklická a která může být případně substituovaná alespoň v jedné poloze,
    Ζχ je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Z2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Αχ je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    A2 je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y je J-J'-J’', kde J je skupina (CR7R7,)n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR^O, CR7R7 ' ,
    C=CR8Re', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO.,, C-NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J'' je (CR7R7,)n a n = ~ 0 až 3, kde Y není vazba, ' ----- -----W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=CRa’, CR7R7,-C=O,
    NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7’,
    SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina nebo
    - 497 ·· ·· 99 9999 99 9999 ·99· 9 ' · 9 99 · • 999 ·· 99 · · 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 9'
    9999 99 99 9 99 99 substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7', N=CR®, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J* musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, 0C=0, NRXC=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR®, NRSNH nebo N=N,
    Qx je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R^OCH^, Rx0, aminoskupina, C^OSR1, SO2R1 nebo NR4R5,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná
    498 ·· ·· ·· ···· ·· ««·· *í!i 5 ί · · · · • ··· ····*··· '< • · · · * ···· ···· ·* ·« 9 <e ·Η· arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5RSNC=O,
    HOCH^H7' , nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, C=OSRX, SO2RX nebo NR4R5,
    L je vazba, skupina (CR7R7')n, NH, NRS, NH(CR7R7')n nebo NRS(CR7R7')kde n je 0 až 3,
    Rx a Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či súbštitřubváha hětérocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina,
    - 499 ···· arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NRXR2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná
    - 500 e e e arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2ORX nebo skupina SC^NR^R1',
    R5 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO2ORX nebo skupina SC^NR^R1’,
    R® je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyánoskupiňa, Hydroxylová skupina, skupina OR1, RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO2ORX nebo skupina
    SO NR1R1’, f
    R*7 a R*7 ’ jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová sku501 pina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1,
    SOR1, PO R1R1', R1R1'NC=O, C^SR1, SO R1, SO OR1 nebo skupina SO2NR1R1' nebo, když Αχ nebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7, tvoří tyto skupiny................
    R7 skupin Αχ nebo A2 společně s W heterocyklický kruh,
    Rs a R8' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloal' '·’ kenylová skupina, 'heterocyki-ická skupina· či -substituováná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina • · • · • · · ·
    - 502 či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, RXOC=O, R1C=O, RXNHC=O, R1R1'NC=O,
    SO OR1, S=ORX, SO R1, PO RXRX' nebo SO NRXRX' a
    R9 a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenyl alkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SO^R1 nebo SO2NR1R1'
  8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor hormonů jádra, který se váže na steroid.
  9. 9. Způsob podle nároku 7,vyznačuj ící se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor androgenů .
    • · • ·' · · · ·
    - 503
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor estrogenů.
  11. 11. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor progesteronu.
  12. 12. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor glukokortikoidů.
  13. 13. Způsob podle nároku 7,vyznačující se t i m, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor mineralokortikoidů.
  14. 14. Způsob podle nároku 7,vyznačující se tím, že tímto receptorem hormonů jádra je receptor aldosteronu.
  15. 15. Způsob léčení stavu či poruchy, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce • · • · · · · · · · · · ······ · · · • ··» » ϊ es β s β « • · · · · « · · · ······ · · · ·· ··
    - 504 ve kterém symboly mají následující významy a vždy se nezávisle volí z následujících případů
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická či polycyklická a může být případně substituovaná v alespoň jedné poloze,
    Z je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Z je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6, je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Az je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y jeJ-J'-J”, kde J je skupina (CR7R7,)n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina
    S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7' ,......
    C=CR®R®', R2P=O, R2P=S, R20P=O, RaNHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO^, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina a J'’ je (CR7R7')n a n 0 až 3, kde Y není vazba,
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR®=CR®', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR®, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7',
    SO-CR7R7', SO2~CR7R7', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová
    505 skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina, kde pokud W není skupina NR9-CR7R7', N=CR®, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo N=N, je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina Či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5RSNC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, RXO, aminoskupina, C=OSRX, SO2Rx nebo NR4R5,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina či substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylováskupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substitu506 ováná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, RSR6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, RXO, aminoskupina, C=OSRX, SO2RX nebo NR4R5,
    L je vazba, skupina (CR7R7,)n, NH, NR5, NH(CR7R7,)n nebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    Rx a Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či sub.......stituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová' skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina,
    - 507 ·»· arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, alkoxyskupina či substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR^-R2, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina.
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina Či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, RXNHC=O, SO2OR1
    - 508 ·· ·* ·»· · nebo skupina SO2NRXRX ' ,
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO2ORX nebo skupina SO2NRXRX’,
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovanácykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina ORX, RXC=O, RXNHC=O, SO2Rx, SO2ORx nebo skupina
    SO NRXRX', ’
    R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová fe· ···· • fe
    - 509 skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina Či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O, R10C=O, R1NHC=O, SOzR1,
    SOR1, P03R1R1', R^^NC^, C=OSRx, SO2R1, SO2OR1 nebo skupina SO2NR1R1' nebo když Ai nebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoří tyto skupiny
    .............R7 skupin A^ nebo A^ společně s W heterocyklický kruh,
    Ra a R®' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substitu' ~ovaná’heteřóčýkl’ičká skupina7 cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová • 4 · 0 · · '0 0 ·· 00 90 ·00·
    0·· ·· 9 9 • 90900 0· «9 0 0 • 0 000 9 0 00 • 990 .09 99 9 99 90 skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, RXC=O, RXNHC=O, R1R1'NC=O,
    SO OR1, S=OR1, SO R1, PO R1R11 nebo SO NR1R1' a
    Ra a R9' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SO2ORX nebo SO2NR1R1', při kterém se tento stav či porucha volí z případů proliferačních chorob, nádorů, benigní hypertrofie prostaty, adenomu a neoplázií prostaty, benigních či maligních tumorových buněk obsahujících androgenový receptor, srdečního onemocněni,’ áhgidgěhhíčh stavu či poruch, hlřsuitismu, akné, hyperpilosity, zánětu, modulace imunity, seborhey, endometriózy, polycystického syndromu ovárií, androgenní alopécie, hypogonadismu, osteoporózy, potlačování spermatogeneze, libida, kachexie, anorexie, inhibice svalové atrofie u chodících pa·* ·« ·*. ·»·· ·· ·»«· • · · · · · · ·· · • ····· · · ·· · · ···· .·· ·· · ·· ··
    - 511 cientů, doplňování androgenů při poklesu hladin testosteronů u mužů v souvislosti se stářím, karcinomů exprimujících estrogenový receptor, karcinomu prostaty, karcinomu prsu, karcinomu endometria, návalů horka, suchosti vagíny, menopauzy, amenorhey, dysmenorhey, antikoncepce, ukončení těhotenství, karcinomů obsahujících progesteronový receptor, endometriózy, kachexie, menopauzy, synchronizace cyklu, meniginomu, fibroidů, 'vyvolání porodních stahů, autoimunitních chorob, Alzheimerovy choroby, psychotických poruch, lékové závislosti, insulin non-dependentního diabetes mellitus, poruch zprostředkovaných dopaminovými receptory, městnavého srdečního selhání, disregulace cholesterolové homeostázy a zeslabení metabolismu některého farmaceutického prostředku.
  16. 16. Způsob přípravy sloučeniny následujícího obecného vzorce XVI nebo její soli
    OH (XVI) ve kterém
    G je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která je monocyklická či polycyklická a která může být případně substituovaná v alespoň jedné poloze,
    Ζχ je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    - 512
    ΦΦ ·· φ« φ ' φ · φ φ · φφφ · φ • φφφφφ φ * · φ φ ·««· ·· «φ *·«·» η·» *φ«φ > · · » * φφφ • φ φ · φ φ φ « φ »
    Φ ♦ · φ φ
    NR6,
    Ζ2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NRS,
    A^ je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    A2 je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y' je kde J je skupina (CR7R7,)n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NRXC=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo N=N a J'' je (CR7R7') , kde n = 0 až 3, n
    Qx je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, RSR6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH , Rx0, aminoskupina, Č=ÓSŘX, SÓ2ŘX nebo NR4RS,
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substi- 513 ·· ·· ·· ···» • · · · · · · « ····« · · '* · · · • ···· · «· · ·«·· »» ·« · ·· ·· tuovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina či substituovaná heterocyklické skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5R6NC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, C=OSRX, SO2Rx nebo NR4R5,
    L je vazba, skupina (CR’7R7,)n, NH, NRS nebo
    NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    Rx a Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2’ je™alkýlbvá skupina či’ substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina či substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalky- 514 lová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R’C=O, R1NHC=O, SO^OR1 nebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina,cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová ·· · ·
    - 515 skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SC^R1, SO2OR1 nebo skupina SO2NR1R11,
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO^1, SO2OR1 nebo skupina
    SO NR^-R1' , '
    R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, • · « · · ·
    99 9
    516 ·
    aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NOR1, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina R1C=O, RXOC=O, R1NHC=O, SO2RX,
    SOR1, PO RXRX' , R^^NC^, C=OSRX, SO R1, SO OR1 nebo skupina SO2NRXRX', vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XV nebo její sůl (XV) ve kterém symboly mají ty významy, které se definují výše, přivádí do styku s enzymem či mikroorganismem schopným katalyzovat hydroxylaci této sloučeniny XV na tuto sloučeninu XVI a tato hydroxylace se uskuteční.
  17. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo její soli
    G
    OH (XVIII) ve kterém je arylová skupina nebo heterocyklická skupina, která • · · ·
    - 517 je monocyklická či polycyklická a která může být případně substituovaná v alespoň jedné poloze,
    Ζχ je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Z2 je atom kyslíku, atom síry, skupina NH nebo skupina
    NR6,
    Αχ je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    A2 je skupina CR7 nebo atom dusíku,
    Y' je kde J je skupina (CR7R7,)n a n = 0 až
    3, J' jé atom kyslíku, atom síry, skupina S=O, S0„, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NRXC=O, OP=ONHR2, OSC>2, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo N=N a J'' je (CR7R7') , kde n = 0 až 3,
    Qn .........je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná’ arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina RXOC=O, R4C=O, R5RSNC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina RXOCH2, Rx0, aminoskupina, C=OSRX, SO2Rx nebo NR4RS,
    518
    Q2 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, alkynylová skupina či substituovaná alkynylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5ReNC=O,
    HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, Rx0, aminoskupina, C=OSRX, SO^R1 nebo NR4RS,
    L je vazba, skupina (CR7R7') , NH, NR5, nebo
    ΙΊ
    NRS(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a Rx' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či subskupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupí519 na, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina Či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, hetérocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, RXNHC=O, SO2ORX nebo skupina SO2NR1R1',
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalky lová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná
    - 520 cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, skupina RXC=O, RXNHC=O, SO2RX, SO^OR1 nebo skupina SO2NRXRX',
    Rs je alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, RXC=O, RXNHC=O, SO^R1, SO_ORX nebo skupina SO NRXRX’,
    R7 a R7' jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina či substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina či substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina či substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina či substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina či substituovaná heterocyklická skupina/ 'cykloalkylalkylová sku- pina či substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina či substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina či substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová
    - 521 skupina či substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina či substituovaná arylalkylová skupina, atom halogenu, kyanoskupina, skupina 0Rx, nitroskupina, hydroxylaminová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2RS, NORX, thiolová skupina, alkylthioskupina či substituovaná alkylthioskupina, skupina RXC=O, RXOC=O, RXNHC=O, SO2RX,
    SORX, PO RXRX', RXRX'NC=O, C=OSRX, SO Rx, SO 0Rx nebo skupina SO2NRXRX', vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XVII nebo její sůl (XVII) ve kterém symboly mají ty významy, které se definují výše, přivede do styku s enzymem nebo mikroorganismem schopným katalyzovat otevření epoxidového kruhu sloučeniny XVII s tvorbou diolu sloučeniny XVIII a že se uskuteční toto otevření kruhu a tvorba diolu.
    (Ib) • «· to
    - 522 • · · · · » · · «· · · ve kterém G, Z, Z2, a Q2 mají ty významy, které se definuj i v nároku 1,
    Y' je kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až
    3, J' je vazba nebo atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNRS,
    NR6NH, N=N, cykloalkylová nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická nebo substituovaná heterocyklická skupina a J' 1 je (CR7R7') a n = 0 až 3, kde Y není vazba a n
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7',
    N=CR®, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina nebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina nebo arylová či substituovaná arylová skupina, kde pokud W' není skupina NR9-CR7R7' , N=CR®, N=N, NR9-NR9' nebo heterocyklická skupina nebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J’ musí být atom kyslíku, atom síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH nebo N=N, nebo alternativně je CR7R7'-C=O a W' je NR9-CR7R7' , je vazba a
    0 0*0 «000
    - 523 • ·0 ·
    0
    0000 *0 * 0 0 1 00 0 0
    A a Αζ jsou podle definice popsané výše s podmínkou, že pokud Y' je atom kyslíku a W' je skupina -CH2-CH2-, potom alespoň jedna ze skupin Αχ nebo A2 není skupinou CH, s dalšími podmínkami (2), (3), (6), (7) a (8) nároku 1.
    gr-M pčmá MWOKÁTN* KAWCELÁŘ
    Ábi-tHY SVO^CíK KALéNSKÝ
    A PARTNER!
    120 00 T Hálkova 2 Česká tepuDlika
CZ2003780A 2000-09-19 2001-06-20 Kondenzované heterocyklické sukcinimidové sloučeniny a jejich analogy, modulátory funkce receptorů hormonů jádra CZ2003780A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23351900P 2000-09-19 2000-09-19
US28443801P 2001-04-18 2001-04-18
US28473001P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003780A3 true CZ2003780A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=27398441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003780A CZ2003780A3 (cs) 2000-09-19 2001-06-20 Kondenzované heterocyklické sukcinimidové sloučeniny a jejich analogy, modulátory funkce receptorů hormonů jádra

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20040176324A1 (cs)
EP (1) EP1319007B9 (cs)
JP (1) JP4966477B2 (cs)
KR (1) KR100765670B1 (cs)
CN (2) CN1995039A (cs)
AR (1) AR035340A1 (cs)
AT (1) ATE318822T1 (cs)
AU (2) AU6994301A (cs)
BG (1) BG107675A (cs)
BR (1) BR0113980A (cs)
CA (1) CA2423071A1 (cs)
CZ (1) CZ2003780A3 (cs)
DE (1) DE60117551T2 (cs)
DK (1) DK1319007T3 (cs)
EE (1) EE200300108A (cs)
ES (1) ES2260244T3 (cs)
GE (1) GEP20074144B (cs)
HK (1) HK1054230B (cs)
HR (1) HRP20030305B9 (cs)
HU (1) HUP0400455A3 (cs)
IL (1) IL155019A0 (cs)
IS (1) IS6750A (cs)
MX (1) MXPA03002412A (cs)
MY (1) MY138531A (cs)
NO (1) NO329931B1 (cs)
NZ (1) NZ524803A (cs)
PE (1) PE20020729A1 (cs)
PL (1) PL361707A1 (cs)
PT (1) PT1319007E (cs)
SK (1) SK4982003A3 (cs)
TW (1) TWI305208B (cs)
UA (1) UA78686C2 (cs)
UY (1) UY26808A1 (cs)
WO (1) WO2002024702A1 (cs)
YU (1) YU20003A (cs)
ZA (1) ZA200302963B (cs)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6960474B2 (en) 2000-06-28 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for the treatment of a condition remediable by administration of a selective androgen receptor modulator
US7001911B2 (en) 2000-06-28 2006-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
US6953679B2 (en) 2000-09-19 2005-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2002364082A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and analogs thereof: modulators of nuclear hormone receptor function
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
US7649001B2 (en) 2002-08-12 2010-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused benzene derivative and use
WO2004110978A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Smithkline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US8592452B2 (en) * 2005-08-01 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
JPWO2008007664A1 (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 武田薬品工業株式会社 二環性複素環化合物およびその用途
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
KR102559394B1 (ko) * 2018-06-14 2023-07-27 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 물질 사용 재발에 사용되는 비근육 미오신 ii 억제제
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022061226A1 (en) * 2020-09-19 2022-03-24 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions and methods for inhibiting trem-1
CN115340483A (zh) * 2022-08-31 2022-11-15 南京吉星生物技术开发有限公司 一种萘基吡咯啉二酮化合物及其制备方法与它的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3261845A (en) * 1964-07-14 1966-07-19 Dow Chemical Co N-phenyl derivatives of 3,6-epoxyhexahydrophthalimide
JPS5046697A (cs) * 1973-08-20 1975-04-25
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
DE69533180T2 (de) * 1994-12-22 2005-07-14 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-Modulator Verbindungen und Methoden
WO1997049709A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AU6945898A (en) * 1997-04-29 1998-11-24 Salk Institute For Biological Studies, The Methods for identifying ligands for nuclear hormone receptors
US7101681B1 (en) * 1997-11-21 2006-09-05 Amgen, Inc. Nuclear hormone receptor drug screens
AU6985300A (en) * 1999-09-10 2001-04-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6960474B2 (en) * 2000-06-28 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Method for the treatment of a condition remediable by administration of a selective androgen receptor modulator

Also Published As

Publication number Publication date
AU6994301A (en) 2002-04-02
WO2002024702A1 (en) 2002-03-28
JP4966477B2 (ja) 2012-07-04
GEP20074144B (en) 2007-07-10
TWI305208B (en) 2009-01-11
US20040176324A1 (en) 2004-09-09
NO329931B1 (no) 2011-01-24
PE20020729A1 (es) 2002-08-11
SK4982003A3 (en) 2004-05-04
ES2260244T3 (es) 2006-11-01
DK1319007T3 (da) 2006-06-19
DE60117551T2 (de) 2007-01-18
HK1054230A1 (en) 2003-11-21
YU20003A (sh) 2006-03-03
HRP20030305A2 (en) 2005-04-30
JP2004509895A (ja) 2004-04-02
HUP0400455A3 (en) 2007-10-29
AR035340A1 (es) 2004-05-12
PT1319007E (pt) 2006-05-31
NO20031266D0 (no) 2003-03-19
EE200300108A (et) 2005-02-15
MXPA03002412A (es) 2004-05-05
UA78686C2 (en) 2007-04-25
CN1307181C (zh) 2007-03-28
EP1319007B1 (en) 2006-03-01
HUP0400455A2 (hu) 2004-06-28
EP1319007A1 (en) 2003-06-18
CA2423071A1 (en) 2002-03-28
KR100765670B1 (ko) 2007-10-10
KR20030028847A (ko) 2003-04-10
BR0113980A (pt) 2003-06-24
BG107675A (bg) 2003-12-31
CN1608069A (zh) 2005-04-20
PL361707A1 (en) 2004-10-04
IS6750A (is) 2003-03-18
MY138531A (en) 2009-06-30
NO20031266L (no) 2003-05-13
CN1995039A (zh) 2007-07-11
ATE318822T1 (de) 2006-03-15
ZA200302963B (en) 2004-07-15
AU2001269943B2 (en) 2006-11-09
EP1319007B9 (en) 2007-10-10
NZ524803A (en) 2004-09-24
DE60117551D1 (de) 2006-04-27
IL155019A0 (en) 2003-10-31
UY26808A1 (es) 2002-01-31
HK1054230B (en) 2006-07-28
HRP20030305B1 (en) 2007-12-31
HRP20030305B9 (en) 2008-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4966477B2 (ja) 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターである、縮合複素環式スクシンイミド化合物およびその類縁体
US7141578B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
EP1458723B1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
EP1467979B1 (en) Fused heterocyclic compounds and analogs thereof modulators of nuclear hormone receptor function
AU2001269943A1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20060111424A1 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP2004515462A (ja) 核ホルモン・レセプタ機能のモジュレーターとしての縮合環式化合物
US6953679B2 (en) Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
US7655689B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
RU2298554C2 (ru) Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
CZ20024250A3 (cs) Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu
AU2002250163A1 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function