TWI305208B - Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor functioin - Google Patents

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1305208 A7 B7 經濟/邵智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 本專利申請書請求2 0 0 0年9月1 9日申請之U. S. A ρ p 1 i c a t i ο n S e r i a 1 N 〇. 6 0 / 2 3 3，5 1 9，. 2001 年 4 月 18 曰 申.請之 U. S. Application Serial No. 60/284,730 ’ 2 0 0 年 4 月 1 8 日申請之 U. S_ Application Serial No. 60/284,438 之 優先權’，此些暫時性專利申請書均整體並入本文中以供參 考。 . 發明之範園 本發明系關於稠合環狀化合物，使用此化合物以治療 核激素受體-相關性病況諸如癌症等之方法，及含此些化 合物之制藥學組成物。 發明之背景 核激素受體（NHR 〃 S )構成一個大型之配位體一 依賴性及序列-專一性轉錄因數之超級家族。此家族之成 員可經由專一地結合至啓動標的基因上而直接影響轉錄作 用（Evans，於 Science 24 0: 889 - 895 ( 1 9 8 8 ))，或經由與其他轉錄因數之蛋白質一蛋白質 父互作用而間接影響（Jonat et al.，cell 6 2 : 1 1 8 9 — 1204 (1990) ' Schuele et al., cell 6 2:. 1 .2 1 7 - .1 2 2 6 ( 1. 9 9 0 )，及 Yang-Yen et a 1·， cell 62:1 205 — 1215 (1990))。核激素 受體超級家族（於技藝中亦已知爲“類固醇/甲狀腺激素 受體超級家族”）包括針對各種不同之疏水性配位體，包 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝— *11 線 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公黎） 1305208 經濟部智慧財產局®:工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（i 括氫基可IM松、醛固嗣、雌激素、黃體酮、睪酮、維生素 D 3、甲狀腺激素及視黃酸等之受體（Evans ,丄9 8 8 , 同上）°除了适些慣例之核激素受體外，超級家族含有一 些沒有已知配位體之蛋白質，稱之爲孤兒核激素受體（ Mangelsdorf et al., cell 83 :8 3 5-839 ( 1 9 9 5 ) ' 0 Malley et al., Mol Endocrinel 1 0 : 1293 (1996) > Enmark et al., Mol. Endocrinol. 10, 12 9 3. 1 3 0 7 ( 1 9 9 6 )及 Giguere，Endocrin.

Rer. 20，689 — 725 ( 1 999))，慣例之核激 素受體於配位體之存在下爲一般之轉移活化體，且於配位 體之缺乏下可爲活性阻遏體或爲轉錄惰性。一些孤兒受體 之表現就猶如於配位體之缺乏下爲轉錄惰性一般，然而， 其他者則作爲構成性活化體或阻遏體。這些孤兒核激素受 體乃在尙未鑒定出之遍在之配位元體之控制之下，亦或不 需結合配位體以展現這些活性。 與其他轉錄因數一樣，核激素受體具有基準之結構， 其包含三種不同之結構域：含有轉錄活化功能A F - 1之 具各種尺寸之N -端結構域，高度保守之D N A結合性結 構域及適度保守之配位元體-結合性結構域，配位元體-結合性結構域不僅負責專一配位體之結合，亦含有稱爲A.. ' F - 2之轉錄活化功能，以及二聚體形成作用結構域（ Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al.，Nature Struc·. Biol. 3，1 1 3- 1 1 5 (1 996)及..Kumar et al., Steroids 64，31 0-3 1 9( 1 999).雖然這些受體之整個蛋白質序列 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 「· I- —11 I II I 1 1: - -1 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 1305208 hi B7 五、發明説明（》 可予顯著變化，然而所有受體均共用顯示回異於祖傳原始 型之一般結構排列，以及於配位元體-結合性結構域處之 實貫同等性（尤其是序列同一性）。 類固醇結合性核激素受體（.S B - N H R > s )含有 核激素 '受體之亞族。與N H R超級家族之其他成員相比之 下，這些受體之關聯爲彼等彼此之間享有較強之序列同等 性，尤其於配位元體結合性結構域（L B D )中（E vans， 1 9 8 8 ，同上）且彼等均使用以類固醇爲基底之配位體 ，N H R，s之此亞族之一些實例爲雄激素受體（ A R )，雌激素受體（ER)，黃體酮受體（PR)，糖 皮質激素受體（GR)，礦物皮質激素受體（MR)，醛 固醇受體（ALDR)及類固醇及異生物素受體（ S X R ) ( Evans et al., W Ο 99/3 5246)，以 L B D中強序列同等性爲基準，一些孤兒受體亦可爲S β 一NMR亞族之成員。 與每一種SB — NHR / s於LBD中所發現之高序 列同等性一致，每一者之天然配位體系由一般之類固醇核 心中所衍出，經S B - N H R > s成員所用之以類固醇爲 基底之配位元體之一些實例包括氫基可體松、醛固醇、雌 激素 '黃體，、罩酮及二氫罩酮 '以類固醇爲基底之特定， 配位體對一種S Β - N H R相對於另一種S β - N M R之 專一性系藉由ι對於類固醇核心之差示取代作用而得，對特 疋S .Β - Μ H R之商親合力結合作用，再加上對彼特定.s Β — N H R之高度專一性，可以針對類固醇核心進行僅小 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐) ~ ~ — 种冬-------ir------^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（i 幅度之結構變化而達成（例如，Waller al a丨.，Toxicol. Appl. P h a r m a c ο 1 · 1 3 7，2 1 9 - 2 2 7 ( 1 9 9 6)及 M e k e n y a n e t a 1 _, E n v i r ο η _ Sci. Technol. 3 1, 3702- 3 7 1 1 ( 1 997), binding affinity for progesterone towards the androgen receptor as compared to testosterone) ° 有許多合成衍生性類固醇及非類固醇激動劑及拮抗劑 已經述及供S B - N H R家族之成員所用許多之這些激動 劑及拮抗劑配位體乃在臨床上用於男性以治療各種不同之 醫學狀況R U 4 8 6爲黃體酮受體之合成激動劑之實例 ，其乃生以作爲生育控制劑（Vegeto et al., cell 69: 703-7 1 3(1 992))，氟它滿（flutamide)爲雄激素受體之拮抗劑 ，其乃用以供治療攝護腺癌（Ned et ill, Endo. 9U 427-437( 1972))，三苯氧胺（tamoufen )爲雄激素受體功能之 組織專一性調節劑之實例，其乃用於乳癌之治療中（ Smigel J. Natl· Cancer Inst· 90，647-648( 1 998))，三苯氧胺 可充作乳房組織中雌激素受體之拮抗劑，同時充作骨骼中 雌激素受體之激動劑（Grese et al·，Proc Natl. Acad. Sci. USA 94, 1 4 1 05- 14 1 10( 1 997))。因爲三苯氧胺可見之組織選 擇性效應，故此劑及類似此劑之製劑乃稱爲“部分-激動 劑”或“部分-拮抗劑”。除了合成衍生性非內源性配位. 體外，供N H R > s用之非內源性配位體可由食物來源中 獲得（Regal et al.，Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223，372-378(2.000)及 Hempstocket+al.，J.Med..Food2，267-269(1999))，黃酮類植物雌激素受體爲供S B - 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)

、1T 丨線 經濟•邵智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ NHR> s用之非天然配位元體之實例，彼可輕易由食物 來源諸如大豆中獲得（Quella et al.，J. Clin. Oncol. 18, 10.68- 1 074(2000)及 Banzetal.，J.Med.Food2，271-273( 1999))，藉由加入小分子配位體以調節個別N II R ( 核激素/受體）轉錄活性之能力使彼等成爲理想之標的以供 發展供各種不·'同病況用之藥劑。 如上所述，非天然配位元體可予合成工程化以充作 N H R/ s (核激素受體）功能之調節劑。如爲S B -N H R > s (以類固醇爲基底之核激素受體），則非天然 配位元體之工程化可包括仿真天然類固醇核心系統之核心 結構之鑒定，其可藉針對數種S Β - N H R / s進行隨機 篩檢，亦或使用各種N H R配位元體結合性結構域之可利 用結晶結構進行直接方法而達成（Bourguet et al.，Nature 375, 377-382(1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758(1 997)，Shiau et al·, cell 95, 927-937( 1 998)及 Tanenbaum et al.，Proc. Natl. Acad. Sci USA 95，5998- 6003(1998)。有關 此類固醇仿真核心之差示取代作用可導致一系列對（例如 )雌激素受體對黃體酮受體對雄激素受體對糖皮質激素受 體對礦物皮質激素受體具專一性之高親合力激動劑及拮抗 劑之形成。此差示取代作用之方法業已於J. Med. Cherny. 41,623( 1999); WO 9 7 4 9 7 0 9； US 569 6 133 ；US 5 6 96130; US 5696127 ；US 5 6 9 3 6 4 7 ； US 56936 4 6 ；US 5 6 8 8 8 1 0 ： 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t--- (請先閲讀背而之注意事項再填商本頁)

*1T 線 1305208 經 濟 部 智 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（i u S 5 6 88808 及 WO 9 619458 中述及類 固醇N H R之以喹啉爲基底之調節劑所用，所有均並入本 文中以供參考。 本發明化合物包含一個可充.作類固醇仿真物之核心， 且乃有用以作爲類固醇結合性核激素受體，以及下述其他 核激素受體之功能之調節劑。 發明之摘述. 本發明系提供下述式I之稠合環型化合物及其鹽，此 化合物特別有用以作爲核激素受體功能的調節劑：

G

(I) 式I ’及整個專利說明書中所用之符號除非另有指定 ’否則乃具有下列之定義，且每一存在之符號均系獨立擇 定 G爲芳基或雜環基（例如雜芳基）團，其中上述基團 爲單-或多環狀，且其乃於—或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、炔基或經取代炔基 、鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或,經取代環烯基 、方基或經取代芳基、雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 本紙張尺度制巾ϋ目家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

9- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經取代芳烷基、雜環烷基或經取代雜環烷其 R1〇C = 0、R1c = 0、ric R1R2NC = 0 ，HOC R3r3 C N ' S ' R 1 Η N C = 0 π . 硝基、R 1 0 C H R 〇、NH2'NR4R5、SRl -, 、S = 0 R 1、 SOaR^SOaORi. 〇n — w ^ 〇 2 N R 1 r,,- , ,. R 1 、（ R 1 〇R 〇)P=〇、合氧基、（R1、 (R 1 " ) (NHRi) p

R 〇、或 〇所任意取代； Z，i 爲〇、S ' NH、或 nr6 .Z2 爲〇、S、NH ' 或 nr6 . A 1 爲 C R 7 或 n ; ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2 爲 C R 7 或 n ;

Y爲J J，

J ，其中J爲（C R 7 R 7 爲0—3’J爲一個鍵或〇、s、s NH'NR7' C = 〇 > 〇C CR7R7' C = Cr8r8 R20P = 0 ' R2NHP = -)n 且 n =0、S 〇 2、◦、N R 1 c = 0、 、R2P = 〇、R 2 p ^ 5、

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —〇、OP=〇〇R2、〇p = ◦ MHRL 〇P …2、0S0.2、c = NR7、 ΜΗΝΗ、…R6、NR6nh、n = n、環焼基或經 取代環院基、㈣基或經φϊ β環烦基、g環基或經取代雜 環基或芳基或經取代芳基、且j”爲（cr7r7.) nan 爲0-3，其中y不爲一個鍵；

W 爲 CR7R7、CR7R7 -、CR CR7R7 — C — 0 λ NR.9 一 CR7r N-= N、NR9 — NR9-' S — CR7R C R 8 ' 、N = C Rso- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（& ' .C R 7 R 7 、S 0 2 — C R 7 r 7 .、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、或芳 基或經取代芳基、其中當W不爲NR9— CR7R7.、N二 CR8、N=N、NR9—NR9 一、S — CR7R7.、 S 0 - C R 7 R 7 、s〇2~cr7r7-'或雜環基或經取 代雜環基時，'則J /必需爲0、s、S = 0、S 0 2、 NH ' NR7 ' 0C = 0 ' NR1C = 〇 ' 〇p = ◦ OR2、OP = ONHR2、〇s〇2、ΝΗΝΗ、 NHNR6 ' NR6NH ' m, N = N ； Q〗爲H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基.、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、方基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜環基（例如經取代雜芳基）、齒基' C n、 κχοο = ο vr4c = o ^ R5R6Nc = 〇 . Η 0 C PR7 ' 硝基、R、o c H 2、R , ' NH 2、c sOSR1 ' SO2R1 或 NR4r5 ; Q 2爲H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、方基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜環基（例如經取代雜芳基）、齒基、c N、 R1OC = O^R4C = 〇.R5ReNc = 〇^ H〇CR7R7、、硝基、, υ c Η 2 , R 1 ο > N Η 2 . c 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Λ4規格（210'x 297^5"]一~~ -----：--- -11 - 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 ... A7 ____B7 _ 五、發明説明（》 ^◦SR1、S02R1 或 NR4R5; L 爲一個鍵、（CR7R7-) n、nr5、 N Η ( C R 7 R 7 ) n、或 N R 5 ( C R 7 R 7 - ) n、其中 n 爲 0 - 3 ; R 1及R 1乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環嫌基焼基、雜環烷基或經取代雜環烷基 '芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院基； R 2爲烷基荜經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基 '芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基； R及R 乃各自爲Η、烷基或經取代烷基' 環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烧基院基、雜環焼基或經取代雜環院基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、羥 fe：、經酿fe、院氧基或經取代院氧基、胺基、N R i R 2、. 硫趕、烷硫基或經取代烷硫基； R 4爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基院基或經取代環焼基院基、環烯基烷基或經取代環烯基 t張尺度適/R中周國家標準（CNS ) Α4規格（210父2^7公釐.） 种衣-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 經濟·.部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1305208 A7 B7 五、發明説明（）〇 院基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、 芳院基或經取代芳院基、1^0 = 0、 S0 20R1、或 sOsNRiR1'; R 5爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 燃基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環院基焼 基或經取代環院基院基、環燃基院基或經取代调燃其^^基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳院基、R 1 C = 0、R 1 n H C = 〇 ' SC^Ri'SC^ORilSC^NR1!^、· R6爲烷基或經取代烷基 '環烷基或經取代環院基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基.、環院基院 基或經取代環院基院基、環烧基院基或經取代環烯基院基 、雜環院基或經取代雜環院基、芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳烷基、CN、〇H、〇Ri、Ric = 0、 R1NHC = 0 ' SO2OR1 ' S0 20R1 、或 S 0 2 N R 1 R 1 "; R7及R7'乃各自爲Η '烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基焼基、雜環院基或經取代雜環院基、芳基.. 或經取代芳基 '芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、 〇 R 1、硝基 '羥胺 '羥醯胺、胺基、N H R 4、 N R 2 R 5、Ν 0 R 1、硫趕 '烷硫基或經取代烷硫基、 R C = 〇 ' R1〇C = 0 ' R1I\THC = 0 ' SO2R1 ' 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 ~ ：^' 神衣-- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（）1 SOR1^ POsR^1"' R1R1'NC = 0 ' C = OSR1、SO2R1、S02 0R1、或 SOsNR1!^1-、 或者、其中A 1或A2含有一個R7基團且W含有一個R7基 團、而A1或A2與W中之R7基團共同形成雜環； R 8及R 8 乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基烷基、環烯基烷基或經取.代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院 基、硝基、鹵基、CM、OR1、胺基、胺基、NHR4' N R 2 R 5、N 0 R 1、烷硫基或經取代烷硫基、C = 0 SR1 ^ Κ'00 = 0 ' R'C^O ' R^HC^O > R1R1"NC = 0 ' SO2OR1 ' S-OR1 ^ S02R1、POsRiR1、或 SOsNRiR1';且 R 9及R 9 '乃各自爲H、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代儲基、環院基或經取代環烷基、環烦基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環院 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環院基、芳基或經取代芳基.、芳院基或經取代芳院 基、CN'OH'ORi'Ric^O'R^oc^^O.、 R'NHC^O ' SOaR1 ^ SOsOR1、或 S 〇 2 N R 1 R 厂、 式Ϊ中.之化合物爲新穎化合物，其中理.想之亞類爲下 式Γ a : 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公瘦) ~ -- I---------^------tx------^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 . A7 B7五、發明説明（）|2

(la) ...----- 其中G、L、Z 上所定義；

Z

A

A ' Q !及Q 2乃如 Y ’ 爲 J - J， 一 J ” ，其中 J 爲（C R 7 R 7 - ) n 且 n.爲 〇 — 3、J 爲一個鍵或 〇、S、S = 〇、g 〇 NH、NR7、CR7r7·、R2P = 〇、R2 x — o R20P = 〇、R2NHP = 〇、OP = 0〇r2、 0NI-IR2、〇S02、NHNI-I、NHNr6、 NR6NH、、環烷基或經取代環焓补拉a兀淫？ 4肛取I、及屍基、環烯基或經爲（

〇P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *•11 取代環烯基、或雜環基或經取代雜環基、且 c R 7 R 7 ) η且η爲〇一3 ，其中Y不爲 經濟'部智毡財產局員工消費合作社印製 Ν W ’ 爲 C R 7 R N R 9 - G R 7 R 7

-C R 7 R 個鍵：且

R C = 〇 線 Ν R 9 、環院基或經取代環院基、環烧基或 '輕取代環，揀# 、雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代 7 ^、方基、 當 W’ 不爲 NR9 — CR7R7'、N=CR8 其中，. N 二 Μ、 或雜環基或經取代雜環基時，則^ ,必 需爲O'S'SsO'SOs'NH'NR^Ope 〇 0 R 2 ' 0 P = 〇 Ν H R 2 、〇 S Ο 2 、Ν Η Ν Η 、

N R 9 - N R 本紙張尺度適用中國國家摇準（CNS ) A4規格（210χ；Ζ97公釐） -15- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）3 』NHNR6、NR6NH、或N=N、或者，另外 Y，爲 NR7— CR7R7 -且 W —爲 CR8=CR8 —; 或.者，另外， Y’ 爲 CR7R7_ — C=0 且 W —爲1^119一 C R 7 R 7 "； 其中 R 2 ·、R 6、R 7、R 7 - ' R 8、R 9 及 R 9 ,乃如上 所定義，惟（1)當Y’爲—〇 —、Q!&Q2爲氫、Ζ! 及 Z2爲 0、W’ 爲—CH2 — CH2 —，且 Ai&A2爲 C Η時，則G - L不爲苯基，經單取代苯基或被二或更多 下列基團取代之苯基： 甲氧基、鹵基、Ν〇2、甲基、CH3— S—、0Η、 C〇2H、三氟甲基、一C(0)—C6H5;NH2、4— 7 —環氧基、六氫基一 1 Η —異吲哚—1 ，3 ( 2 Η ) - 二酮、或—C (0) - CH3 ; (2) 當Y’爲—0 —、^^及〇2爲氫、三1及22爲 0、W’爲CH2— (：142、且八1及六2中之一者爲（：^1且 另一者爲C R 7時，則G - L不爲未經取代之苯基； (3) 當 Y’ 爲一 0 —、Qi&Q2 爲氫、Zi&Z2 爲 0、W’爲CH2— CH2、且八1及八2中之一者爲CH且 另一者爲C — CH3時，則G — L不爲經氯基及/或甲基取.. 代之苯基； (4) 當Ύ’ 爲—0 —或一 S —、Qi&Q2 爲氫、 Ζ γ I Z z 爲 Q、' 爲 CH2— CH2、且 Αι 及 Α2 中之 一者爲CH且另一者爲C Η或C 一烷基時，則G - L不爲 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ ^ _ ^衣 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（）4 N -經取代之哌嗪-烷基一或N -經取代之咪唑啶-烷基 > (5) 當Y’爲一 〇—、Qi及<32爲氫、21及三2爲 0、W’ 爲 CH2 - CH2、且 Αι 及 A2 爲 CH 時，則 G — L不爲曙唑或三唑； (6) 當Y’爲-〇 —、Qi及Q2爲氫或甲基、Ζι 及 Z2 爲 0、W’ 爲 CH2—CH2、且 Ai&A2 爲 CH 或 C 一 C Η 3時，則G - L不爲噻唑或經取代噻唑（另外，其 中G - L爲任經取代噻二唑或部分飽和噻唑之此些化合物 乃在其中人：及厶2均爲C Η之條件下任意移除） (7) 當Υ’含有由S 、S = 〇、S〇2、NH、 #—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν R 7 > R 2 Ρ = :0、R 2 P = S、 R 2 〇 Ρ = 0、 R 2 Ν Η Ρ = 〇 、 〇P = =0 0 R 2 、0 P = 0 N HR 2 N 〇 S 〇 2 、Ν Η N Η、 Ν H R 6 ' Ν R 6 Ν Η :或N = N中所 擇 定 之 J '基 :團 W， 爲 C R 7 R 7 - - C R 7 R 7 ' 且Z ! 及 Ζ 2爲 0時 ，則 G - L不爲未經: 取代之苯基 > ( 8 )當 Υ » 爲Ν R 7、W ’ 爲未經取代或經取 代苯基 、 且 Q 1 ‘ 及Q 2 :爲 氫時、 則Z i及z 2不爲0 ; ( 9 )當 Υ 1 爲~ 0 - ' Q 1 及Q 2爲氫 、Z 1及 Z 2爲 〇 Λ W j 爲帶 有 任 :經取 代基團之二 -氮異鳴口坐 、且 A. 1 及A 2. 爲 C Η 時 ，則 G — L不爲未經取代 之苯基或二 氯苯基 » ( 1 0 ) 當 Y ,爲 0、Q 1 及 Q 2爲氫、 Z工及Z 2爲〇 W t 爲 乙烯 化 氧 1且A 1及A 2爲 C Η時，則 G _ L不爲甲 苯 基 或 氯 苯基 r 本紙張尺度適用中，國國家標準（cns ) a4規格（210 x297公釐）

*1T 線 1305208 A7 B7 五、發明説明（）5

(1 1 )當 Y

爲N R C R 7 R 7

W ’ 爲 C R 〜Cr8 、Ql及Q2爲氫、Al及A2爲CH、C一 C-H 3 ' C~~CH2~'C6H5^C-CH2-CH3'EZi 及2 2爲◦時’則G 一 L不爲經未取代苯基、經單取代苯基 或甲基m啶基；

(1 2 )·'當 Y

—C 〇、W ,

Qi.及Q2爲氮、Αι及A2爲 C H、且Z 1及Z 2爲〇時，則G - L不爲未經取代苯基； (1 3 )當 Y， 經取代苯基、甲氧

爲C H R NR7且其中R7_爲未 或

C ( 0 ) - C 基或乙氧基且R7爲未經取代苯基、甲基 6 Η 5、w，爲二甲氧基苯撐或未經取代 本撐、ZlSZ2爲0、QdQ2爲氫、且Ai及Α2爲 — CN'q C (Ο ) - C 6 Η 或 c 〇 甲氧基苯基時> 則G — L不爲未經取代苯基； 經濟部智慈財產局員工消費合作杜印製 (1 4 )式 I 噻吩並〔3， ，4 噪 ~ 7，9 ( 5 Η 本基）一 6.，61，3，6，1 〇(6 R ' 6 a R、 (1 5 )當 Y， Q 1及Q 2爲甲基、 a化合物不爲6，1 0 —環硫一 :5 ，6〕環辛〔1 ，2 — f〕異 η 弓 | ，8Η)—二酮、8— (3，5 —二氣 9a·’ 10 ’ 11 ’ 12 - 六氮基〜 -四甲基一2，2，13 —三氧化物， a S、1 〇 S ); 爲〇，W，爲一CH2—CH2 —、 z 1及Z 2爲0、且A i及A 2爲C Η時 ，則.G — L不爲未細w 綺不經取代苯基，經甲氧基取代之苯基、苯 基—院基、或嗎琳H或者化合物亦不經由院撐之基

I 裝------訂------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 1305208 A7 B7 五、發明説明（）6 團L橋連至其自身上而形成雙化合物； (16)當 Y，爲一 ◦ —、〇1及〇2 爲氫、21及22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲..〇、W，爲CR7R厂一 CR7R7，，且Αι及A2爲 C Η時，則G — L不爲未經取代苯基團；且 (.17)當 Υ，爲一 ◦一、<31及〇2 爲氫、 爲〇、W，爲環戊基、環己基、3 -苯基一 2_異哼唑啉 或CR7R7 — — CR7R7 -且其中R7及R7 —各自定義爲 C 1 、B r 、Η及4 — 丁內酯且R 7及R 7 '不均同時爲Η ’且A 1及A 2爲C Η時，則G _ L不爲未經取代萘基環或 經單取代苯基環、其中上述取代基或甲氧基、B r '

Cl 、N〇2、甲基、乙基、CH2 —苯基、S —苯基 '或 〇一苯基。 式I化合物最好爲單體性，且不涵蓋在其他寡聚物或 聚合物內' 其他理想之新穎亞類爲下式I b者：

_______lb 其中G、. Z 1 ' Z 2、Q 1及Q 2乃如上所定義； 線 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 Y,爲 J - J ’ = J，，，其中 J 爲（〇117117')[1且 爲 0’3 ’ J 爲一'個鍵或〇、S、S = 0、.S〇2、 NH、NR7、CR7R7' R2P = 〇、R2p = S、 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（2】〇x297公釐） -19- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（）7 R2OP = 0、R2NHP=〇、〇P=:〇〇R2'〇p 二 〇NHR2、〇S〇2、NHNI-I、NHnr6、 N.R6NH、N = N、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經 取代環烯基、或雜環基或經取代雜環基、且j，，爲（ CR7R7 ) ^^且11爲0 — 3 ’其中Y不爲一個鍵：且 W 爲 C. R R - CR R 、CR7r7' — c = 〇 N R 9 — C R R ·、Ν - CR8、n = n、nr9 — NR9.、環焼基或經取代環院基 '環烯基或經取代環烧基 、雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代芳基，其中

當 W’ 不爲 NR — CR R 7 、N=CR8、n = N 、N R 9 - N R i、或雜環基或經取代雜環基時’則j , 必需爲 0、S、S = 0、S〇2、NH、NR7、〇P = 〇0R2 、0P = 〇NHR2 、0 S02 、νηνη 、 NHNR6、NR6NH、或 N = N ;或者另外 Y’ 爲 CR7R7' — C = 0 且 W.爲 NRg — C R 7 R 7 '; L爲一個鍵； 八1及厶2乃如上所定義，尤其其中厶1及/或厶2爲烷 基或任經取代烷基（此任意之取代基最好爲一或更多之下 列所定義之V1基團），惟當Y’ = ◦且W， = —CH2_ C Η 2 —時，.則A、及A 2中至少有一者不爲C Η ; 其他之條件爲上示之（2 ) 、（ 3 ) ' ( 6 ) 、（ 7 )及（8 ) 〇 .式I化合物及其鹽乃包含一個可充作類固醇仿真劑之. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、1Τ 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 20- 1305208 經濟部智«-財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（ 核心（且不需要類固醇型（例如環戊基全氟菲類似物）結 構之存在）。 發明之更推一步說明 下列者爲本專利說明書中所用之稱謂之定義，除非另 有說明，否則供本文中基團或稱謂用之初始定義乃個別地 應用至整個本專利說明書之基團或稱謂上或作爲其他基團 之一部分。 所謂“烷基”乃意指含有1至1 2個碳原子、最好1 至6個碳原子之直或支鏈烷（烴）基團。此基團之實例包 括（但不限定於）甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 特丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4 — 二甲基戊基、辛基、2，2 ，4 —三甲基戊基、壬基、癸 基 '十一烷基、十二烷基等，經取代“烷基”乃意指在任 何可用之接合點上經一或更多取代基 '最好1至4個取代 基取代之烷基團，取代基之實例包括（但不限定於）下列 基團：鹵基（例如於後面案例之基團諸如全氟烷基團或帶 有C 1 3或_c F3之烷基團中所形成之單一鹵基取代基或多 重鹵基取代基）、烷氧基、烷硫基、羥基、竣基（亦即 —COOH)、焼氧幾基、院幾氧基、胺基（亦即. ~ N Η 2 )、胺基甲醯或經取代胺基甲醯、胺基甲酸鹽或經 取代胺基甲酸鹽、脲或經取代脲、脒基或經取代脒基、硫 趕（亦即—S Η )、芳基、雜環、環烷基 '雜環烷基、一 S —芳基、—S—雜環、一s = o—芳基、一 s = 0 —雜 本紙張用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~ ~~~~ Ο Λ I---------批衣---^----ir------0 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- Μ Β7 五、發明説明（ 環、芳院基一 ο —、— S (0)2 —芳基、—S (0)2 — 雜環、一NHS (Ο) 2 —芳基、—NI-IS (〇）2 —雜環 、—NHS (〇）2NH —芳基、—NHS(O) 2NH — 雜環、一 P (◦) 2 —芳基、—P.(〇) 2 —雜環、 -NHP (0) 2 —芳基、一NHP (O) 2 —雜環、 -N Η P ( 0· ) 2 N Η —芳基、—N Η P ( Ο ) 2 N Η —雜 環' —0 —芳基、—〇一雜環、一 ΝΗ —芳基、—ΝΗ — 雜環、—NHC = 〇—芳基、—NHC = 〇—烷基' —NHC = 0—雜環、一〇C = 0—芳基、一0C = 〇一 雜環、—NHC = 〇NH —芳基、一 NHC = ONIi —雜 環、—〇C = 00 —芳基、一 0C = 00 —雜環、 —OC = ONH —芳基、一OC = ONH —雜環、 —NHC = 00 —芳基、一 NHC = 00 —雜環' —NHC = 00 —烷基、一 C = ONH —芳基、 —C = ONH—雜環、—C = 00 —芳基、 -C = 0〇-雜環、—N (烷基）S (0)2 —芳基、' —N (烷基）S(0)2 —雜環、 —N (烷基.）S ( 0 ) 2 N Η —芳基、 —Ν (烷基）S(0)2 —雜環、 一 N (烷基）P ( ◦ ) 2 -芳基、 —N (烷基）P (0) 2 —雜環、 —N (烷基）Ρ(0)2ΝΗ — 芳基、 —N.(烷基）Ρ (Ο) 2NH -雜環、—N (烷基）—芳基 、一 N (院基）一雜環、—N (院基）C = 0—芳基、 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS )八4規格（210 X 297公釐） 裝ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 . A7 「 ___B7 五、發明説明（全〇 N ( 烷 基）C =0 - 雜環、一 Ν (烷基） C = 〇 Ν Η — 芳 基 、 — N (烷 基）C =0 Ν Η - -雜環、 — 0 C 0 N ( 院基） -芳基' 一 0 C =〇 Ν (烷基 ) — 雜 環 、 — N (烷 基）C = 00 — ，芳基、一 Ν (烷基） C = 〇 0 雜 壞' — CON (院基） 一芳基、— C = ο Ν ( 院 基 ) 雜 壞' ~ N H S (0 ) 2 Ν (烷基）一芳基、 N II S (〇 ) 2Ν (烷基）一雜環、—ΝΗ p ( 0 ) 2 Ν ( 烷 基 ) -芳基 、Ν Η : Ρ ( 〇 ) 2 Ν (烷基）- -雜環、 — N Η C =0 N (院基 )一芳基 、一Ν H C =0 Ν ( 院 基 ) 雜 rss. m ' -N (烷基: )S ( 0 ) 2 Ν (烷基） -芳基 、 —«. N ( 院 基）S (〇 ) 2 Ν (烷基 :)一雜環、 一 Ν (烷 基 ) P ( 〇 ) 2 N (烷基）- _芳基、- -Ν (烷基） Ρ ( 0 ) 2 Ν ( 烷 基 ) -雜環 、-Ν (院基） C = 0 Ν (烷基）一 芳 基 、 及 — N (烷基 )c = 〇Ν (烷 基）—雜環 。上述例 示 之 取 代 基 中 ，在每 ―事例 下，基團 諸如“烷基” 、“芳 基 ” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及“雜環”本身可任經取代，例如，上述基團“ N C Η = 0 〇 一烷基”中之“烷基”可任經取代，故而“ N H C = 0 〇 —烷基”及“ ν H C = ◦ ◦—經取代烷基” 均爲例示取代基’例示之烷基取代基亦包括基團諸如‘‘ Τ ”及“ Τ 一 R 1 2 ” （彼等乃定義於下），尤其供A 1或 A 2中之經取代烷基團所用。 所謂“烯基”乃意指含2至1 2個碳原子及至少一個 碳一碳雙鍵之直或支鏈烴基團。此基團之實例包括乙烯基 或燃丙基’ “經取代烯基，，意指在任何可利用可接合點上 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1305208 A7 B7

五、發明説明（L 經一或更多取代基，最好1至4個取代基取代之烯基團。 取代基之實例包括（但不限定於）烷基或經取代燒基、以 及上述作爲例示烷基取代基之彼些基團。 所謂“炔基”乃意指含2至1 2個碳原子及至少—個 碳-碳三鍵之直或支鏈烴基團，此基團之實例包括乙炔基 ，“經取代炔基”意指在任何可利用之接合點上經一或更 多取代基，最好1至4個取代基取代之炔基團，取代基之 實例包括（但不限定於）烷基或經取代烷基、以及上述作 爲例示烷基取代基之彼些基團。 所b胃“環院基’’意指含有1至4個環且每個環含有3 至8個碳之全飽和環狀烴基團，此基團之實例包括環丙基 、環丁基、環戊基 '環己基等。“經取代環烷基”意指在 任何可利用之接合點上經一或更多取代基，最好1至4個 取代基取代之環院基團，取代基之實例包括（但不限定於 )硝基、氰基、院基或經取代院基、以及上述作爲例示取 代基之彼些基團’及如同先前所述之G定義中之理想芳基 取代基，取代基之實例亦包括螺-接合性或稠合環狀取代 基，尤其是環烯基或經取代環烯基。 所謂“環烯基’’意指含有1至4個環且每個環含有3 至8個碳之部分不飽和環狀烴基團，此基團之實例包括環 丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。“經取代環烯基”意指 在任何可利用之接合點上輕一或更多取代基，最好1至4 個取代基取代之環烧基團，取代基之實例包.括（但不限定 於）硝基、氰基、烷基或經取代烷基、以及上述作爲例示 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） -----------# — _< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 1305208 A7 ____ B7 __ 一 五、發明説明（心 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基之彼些基團’及如同先前所述之G定義中之理想方 基取代基，取代基之實例亦包括螺-接合性或稠合環狀取 代基，尤其是環烷基或經取代環烷基。 所謂“院氧基’’或“烷硫基”乃意指分別經由氧鍵（ ~ 〇 -）或硫鍵（—S -）鍵結之上述烷基團。所謂“經 取代烷氧基”’或“經取代烷硫基，’乃意指經氧或硫鍵鍵結 之上述經取代烷基團。 所謂“烷氧羰基”乃意指經由羰基團鍵結之烷氧基團 〇 所謂“烷羰基”乃意指經由羰基團鍵結之烷基團，所 謂‘‘烷羰氧基團”乃意指經由氧鍵鍵結之烷羰基罰。 所謂“芳烷基”，“經取代芳烷基”，“環烷基烷基 ’’ ’ “經取代環烷基烷基”，“環烯基烷基”，“經取代 環烯基烷基” ’ “雜環烷基”及“經取代雜環烷基”乃意 指經由烷基團（如果標示“經取代”，則於芳基、環烷基 、環烯基或雜環基及/或烷基團上經取代）鍵結之芳基、 環院基、環院基、環稀基及雜環基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂“芳基”乃意指具有1至5個芳族環之環狀，芳 族烴基團，尤其是單環或二環基團諸如苯基、聯苯基或萘 基。當含有二或更多芳族環（二環等）時，則芳基團中之. 芳族環可于單一點接合（例如聯苯基），或爲稠合型（例 如萘基、菲基等），“經取代芳基”意指在任何接合點上 被一或更多取代基，最好1 ，2，3 ，4或5個取代基取 代之芳基團。取代基之實例包括（但不限定於）硝基、環 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1305208 A7 ' B7 ~ --- '~~ -—__ 五、發明説明（ 院基或經取代環院基、環燃基或經取代環烯基、氰基、院 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基—s (0)ra— (m爲0 ’ 1或2)，院基或經取代院基 ’以及上述作爲例不院基取代基之彼些基團，及如同先前 所述之G定義中之理想方基取代基’取代基之實例亦包括 獨合環〖犬取代基’諸如雜環基或環嫌基、或經取代雜環基 或環烧基團C例如，因而形成荀基、四氫萘基、或二氨節 基團）。 “胺基甲酸”乃意指一.CONH —基團，彼之—端乃 鍵結至分子之殘基上而另一端側鍵結至氫或有機部分（諸 如烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環、烷羰基 、羥基及經取代氮）上，“胺基甲醯鹽”意指一 Ο — CO- NH基團，彼之一端鍵結至分子之殘基上而另一端 則鍵結至氫或有機部分（諸如上列者）上，“脲”意指-NH—CO - NH -基團，彼之一端鍵結至分子之殘基上 而另一端則鍵結至氫或有機部分（諸如上列者）上，“脒 基”意指一 C ( = N H ) ( Ν Η 2 )基團’ “經取代胺基甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯”，“經取代胺基甲酸鹽”，“經取代脲”及“經取代 脒基”意指上述之胺基甲醯、胺基甲酸鹽、脲或脒基團且 其中之一或更多之氫基團乃被有機部分（諸如上列者）所 替代。 所謂“雜環”、“雜環狀”及“雜環基”乃意指完全 飽和，或部分_或完全不飽和，包括芳族（亦即雜芳基” )環狀基團（例如3至7節單環狀，7至11節二環狀， 或1 0至1 6節三環狀環系統），彼於至少一個含碳原子 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 26 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（h 之環中含有至少一個雜原子，含雜原子之雜環基團中之每 —個環可具有1、2、3或4個由氮原子、氧原子及/或 硫原子中所擇定之雜原子，其中氮及硫雜原子可任予氧化 且氮雜原子可任予四級化，（所謂‘‘heteroaryiium，，乃意指 帶有四級氮原子及故而帶正電荷之雜芳基團）、雜環基團 可在環或環系統之任何雜原子或碳原子上接合至分子之殘 基上，單環狀雜環基團之實例包括乙烯化氧、吖丁啶基、 吼咯啶基、吡咯基、吡唑基、丙撐氧基、吡唑啉基、咪唑 基、咪唑啉基、咪唑啶基、噚唑基 '哼唑啶基、異啤唑啉 基 '異哼唑基、噻唑基、噻二唑基 '噻唑啶基、異噻唑基 、異噻唑啶基、呋喃基 '四氫呋喃基、噻吩基、哼二唑基 、哌啶基、哌嗪基、2 -合氧基哌嗪基、2 -合氧基哌啶 基、2_合氧基吡咯啶基、2 -合氧基氮雜罩基、氮雜罩 基、/、氣—·氣雑卓基、4 一呢卩定嗣基、批B定基、唯嗦基、 嚼卩定基、噠嗪基、三嗪基、三Π坐基、四哇基、四氫D[t喃基 、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉亞硕、硫雜嗎啉硕、1 ’ 3 —二哼茂烷及四氫_ι ，ι_二合氧基噻吩基等。二 環狀雜環基團之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻唑基 、苯並二哼茂基、苯並哼唑基、苯並哼二唑基、苯並噻吩 基 '奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基 '異喹啉基、苯並 咪唑基、苯並吡喃基、吲哚嗪基、苯並呋喃基、苯並呋咱 基、色酮基、香豆靈基、苯並吡喃基、噌啉基、喹鸣啉基 、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基（諸如呋喃並〔 2，3 — c〕吡啶基、呋喃並〔2，3 - b〕吡啶基、或 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- Α7 Β7 五、發明説明（ 呋喃並〔2，3 - b〕吡啶基）、二氫苯並二卩f英基、二 氫二氧撐苯並噻吩基、二氫異吲哚基、二氫吲哚基、二氮 D奎啉基、二氫喹唑啉基（諸如3，4 一二氫基一 4 一合氧 基-喹唑啉基）、三嗪基氮雜罩基、四氫喹啉基等、三環 狀雜環基團之實例包括咔唑基、苯並吲哚基、菲繞啉基、 二苯並呋喃基’'吖啶基、菲啶基、咕噸基等。 “經取代雜環”、“經取代雜環狀"及“經取代雜環 基 C諸如經取代雜芳基”）乃意指在任何可利用之接 合點上經一或更多取代基’最好1至4個取代基取代之雜 環、雜環狀或雜環基團，取代基之實例包括（但不限定於 )環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、硝基 、合氧基（亦即=0)、氰基、烷基—S(〇)m —（m爲 0，1或2 )，烷基或經取代烷基、以及上述作爲例示烷 基取代基之彼些基團，及如同先前所述之G定義中之理想 雜環基取代基' 所謂“四級氮’’乃意指四價之正電荷氮原子包括（例 如）四烷銨基團（例如四甲銨、N -甲基吡啶）中之帶正 電荷之氮、質子化銨類（例如三甲基氫銨、N -氫基吡啶 )中之帶正電荷之氮 '胺N —氧化物（例如N —甲基嗎啉 - N -氧化物、吡啶一 N —氧化物）中之帶正電荷之氮、. 及N -胺基-銨基團（例如n -胺基吡啶）中之帶正電荷 之氮。 所謂“鹵素”或“鹵基”乃意指氯、溴、氟或碘。 所謂“羥胺”或“羥醯胺”乃分別意指〇Η - N Η - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2^^7 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A 7 '_BT____ 五、發明説明（^ 及〇H — NH—CO —基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當官能基團標上“經保護”時，乃意指基團爲改良形 式以減少，尤其排除，經保護位之不期望副反應，供本文 所述方法及化合物用之適當保護基團包括（但非限制）於 標準教科書中諸如於 Greene，T. W. et al.，Protective Groups in Organic Syrithesis，Wiley, N. Y. (1991)中所述者。 當使用諸如（CRR) n之稱謂時，其代表在其所鍵 結之兩個片段間所存在之任.經取代烷基鏈，此鏈之長度則 以η所述之範圍予以定義，其實例爲n = 〇 - 3 ，意味著 兩個片段間所存在之0至3個（C R R )單位，彼乃接合 最初及最終（C R R )單位上，在η設定爲〇之狀況下， 則接合至（CRR)上之兩個片段間所存在者爲一個鍵。 除非另有指定，否則具有不滿意價數之任何雜原子爲 認定爲具有足以滿足價數之氫原子。 二價基團，諸如于W定義中者（例如]^119_ C R 7 R 7 ^ )，可以任一方向鍵結至分子之殘基上（例如供 W定義內上述基團用者爲-个i-NR9-CR7R7Yr或-个rCR7R7’-NR9个2_ }。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧酸鹽陰離子意指帶電負電基團一 C00 —。 式I化合物可形成鹽類，彼亦在本發明之範圍內，除. 非另有指定，否則本文中式2化合物當然包括其鹽類，本 文中所用之“鹽（類）”乃意指以無機及/或有機酸及域 所形成之酸性及/或鹼性鹽。此外，當式I化合物含有驗 性部分，諸如（但不限定於）吡啶或咪唑等，亦含有酸性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 25>7公釐） -29- 1305208 A7 B7 五、發明説明（h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 部分諸如（但不限定于）羧酸時’則可形成兩性離子（“ 內鹽”），彼乃涵蓋于本文所用之所謂“鹽（類）”中以 制藥學上可接受性（亦即無毒性，生理學上可接受性）鹽 類較爲理想，然而其他鹽類亦有用於（例如）製備期間可 用之離析或純化步驟中。式1化合物之鹽類可（例如）藉 令式I化合物與某量諸如等量之酸或城’于介質諸如使鹽 沈澱於其中者或於水性介質中起反應，其後低壓凍幹而形 成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有鹼性部分，諸如（但不限定於）胺或吡啶或咪11 坐 環之式I化合物可以各種不同之有機及無機酸形成鹽類。 酸加成鹽之實例包括乙酸鹽（諸如以乙酸或三齒乙酸’例 如三氟乙酸形成者）、己二酸鹽、藻酸鹽' 抗壞血酸鹽、 天冬胺酸鹽'苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、 丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸 鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽（例 如2 -羥基乙磺酸鹽）、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、 萘磺酸鹽（例如2-萘磺酸鹽）、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽（例如3 -苯基 丙酸鹽）、磷酸鹽 '苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊 酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽（諸如以硫酸形成者），磺酸鹽 (諸如本文所述者），酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 、十一烷酸鹽等。 -30- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（$8 含有酸性部分，諸如（但不限定於）羧酸、之式I化 合物可以各種不同之有機及無機城形成鹽類。城鹽之實例 包括銨鹽、鹼金屬鹽諸如鈉、鋰及鉀鹽、鹼土金屬鹽諸如 鈣及鎂鹽，具有機城（例如有機胺）之鹽諸如苄星、二環 己胺、海巴明（以N，N —雙（二氫松香基）乙二胺形成 )、N —甲基一 D —還原葡糖胺、N —甲基一 D —葡糖醯 胺、特丁胺、及含胺基酸之鹽諸如精胺酸、賴胺酸等，鹼 性含氮基團可以製劑諸如低級烷基鹵（例如甲基、乙基、 丙基、及丁基氯、溴及碘）、硫酸二烷酯（例如硫酸二甲 酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯）、長鏈鹵化物、（例如癸 基、月桂基、肉豆寇基及硬脂基氯、溴及碘）、芳烷基鹵 (例如苄基及苯乙基溴）等予以四級化。 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦涵蓋于本文中，本 文所用之所謂“前藥”代表此化合物于投服予患者後，能 藉由代謝或化學過程進行化學轉換作用而産生式I化合物 ，或其鹽及/或溶劑化物，式I化合物之溶劑化物包括（ 例如）水合物。 式I化合物，及其鹽，可以其互變異構體形式（例如 以醯胺或亞胺基醚形式）存在，所有之此互變異構體均涵 蓋于本文中以作爲本發明之一部分。 本化合物之所有立體異構體（例如，可因各種不同取 代基上之非對稱性碳原子而存在者），包括對映體形式及 非對映異構體形式，均涵蓋于本發明範圍內，本發明化合 物之個別異構體可（例如）實質上不含其他異構體（例如 i紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~ ' i衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（全9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲具有特定活性之純或實質純光學異構體）、或者混合（ 例如）成消旋物之形式或與所有其他，或其他經選定，之 立體異構體混合。本發明之對掌中心可具有I u P A C 1 9 7 4推薦所定義之S或R構型，消旋形式可藉由物理 方法諸如分步結晶法，非對映異構體衍生物之分離或結晶 法或藉對掌性柱式色層分離法予以解析。個別之光學異構 體可藉任何適當之方法，包括（但不限定於）慣用方法諸 如以旋光酸進行酸形成作用其後進行結晶作用而由消旋物 中獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之所有構型異構體無論是混合型或是純 或實質純形式均予涵蓋。本發明化合物之定義包含順式（ Z )及反式（E )烯異構體，以及環狀烴或雜環基環之順 式及反式異構體，某些狀況下，例如，外向或內向構造適 於鍵結至式I中G-L上之稠合環系統作用，例如，在雄 激素受體拮抗劑（或選擇性雄激素受體調節劑）方面，當 Y爲〇或N R 7時，以外向構型較佳，而對大部分之其他γ 定義而言，以內向構型較理想，如同所知，理想構型可爲 特定化合物及其理想活性之函數。構型異構體之分離作用 可藉任何適當方法諸如柱色層分離法予以達成。 整個專利說明書中，基團及取代基可予選定以提供安 定之部分及化合物。 本文所指示之作爲例示或理想之具體實施例乃欲予說 明而非限制。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（k) 制法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可藉諸如下列反應圖I至X I所述之方 法製備。溶劑、溫度、壓力、及其它反應狀況可由熟知技 藝者輕易決定。原材料爲市售或由熟知技藝者輕易制得。 組合之技術可用於化合物之製備中，例如，當中間體具有 適於供這些技術用之基團時，參見下列者，其說明可用于 本發明化合物製備中其他.方法：Li，et al., Eur. J. Org. Chem. 9， 1 84 1 - 1 850( 1 998); Li, Y-Q, Synlett. 5，461-464( 1 996); Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1 886-1893(1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423- 428(1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 6 8 1-93( 1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1 4 87- 1497( 1 99 1); Ward et al., Tetrahedron Lett. 3 1, 845-848( 1 990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282( 1 979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-1 1 3(2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 1 82-1 89( 1 999); Keglevich et al., Organomet. Chem. 570, 49- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539( 1 998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7,369-374( 1 996); Jankowski et al., J. Am. Chem.Soc. 1 1 3, 70 1 1 -701 7( 1 99 1); Quin et al., Tetrahedron Lett. 3 1, 647 3-647 6( 1 99); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129(1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58，6212-6216(1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 3 49-362( 199 1); Quin et al., Hetroat. Chem. 2,359-367( 1 99 1); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 20-21 2( 1 985); Quin et al., J. Org. Chem. 5 1, 334 1 - -33- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 3347(1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684- 5692(1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6683( 1 99 1); Shen et al., US Patent No.5 8 1 7679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. Ill, 5969-5970(1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 6 3 0- 632( 1 984); Lay et al., J.Am. Chem. Soc. 1 04, 7 6 5 8-7659( 1 982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 1 1 7, 3405-342 1 ( 1 995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 1 83- 1 89( 1992); Simig et al., Synlett. 7,425-426( 1 990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450( 1 990); Drew et al., J. Chem. Soc_, Perkin Trans. 17， 1 277- 1 284( 1 985); Kreher et al·，

Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604(1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9 3 0 1 -9304( 1998); Gousse et al.,

Macromolecules 3 1, 3 14-3 2 1 ( 1 998); Mikhailyuchenko et al., Khin. Geterotsikl. Soedin. 6,75 1 -758( 1 993); Lubowitz et al., US Patent No. 44761 84; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-37 14( 1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3247( 1 994); Buchmeiser et al., WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07 144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Ho so da et al., Japanese Patent Document JP 62053963; O naka et a 1., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato e t al.Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 5 1 08 863 1; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., 本紙張尺度適用中，國國家標準（cns ) A4規格（2!ox29"7公釐） -34- 1305208 A7 B7 五、發明説明（知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

German Patent Document DD101271 1 ;Title et al., French Patent Document FR 203 1 53 8; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-73 1 ( 1999); Padwa et al., J. Org. Chem 62, 4088- 409 6( 1 997); Theurillat-Moritz et a 1., Tetrahedron; Asymmetry 7,3163-3 168(1996); Mathews et al., J. Carbohydr Chem. 14, 287-97( 1 995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci.

Lett(I ndia) 1 5, 4 1 -44( 1 992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim 4, 1-6( 1998); Kondoli et al., J Chem. Res., Synop. 3,76( 1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7- 14( 1 985); Solov'eva et al., Khim Geterotsikl Soedin 5,61 3- 1 5( 1 984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18，752-759(1983); Joshi et al., Indian

J Chem. Sect. B. 22B, 131-135(1983); Amos et al., WO Publication No.9829495; Odagiri et al. ,US Patent No. 4670536; Gallucci et a 1. ., European Patent Document EP 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1305208 A7 B7 五、發明説明（含3 .技藝。

反應圖I

w II

G Δ

如同反應圖I所述，式I I之二烯可與式I I I之新 二烯劑，於熟知技藝者輕易選定之狀況（諸如藉由加入熱 (“ ” 下起反應，以得式I V化合物，其爲式I化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物，式I I之中間體二烯可由商業來源獲得或藉熟知技 藝者（例如）根據本文所見之下列文獻及參考資料輕易制 得：Hof man et al.，J. Agric Food Chem· 45，898-906(1997); Baciocchi et al., J Chem Soc., Perkin Trans 28,821-824(1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1 507- 1 5 1 8( 1 994) ;Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954(1997); Mic'ovic1 et al., Tetrahedron 20, 2279-2287( 1 964); Gorbunova et al., J. 〇rg. Chem., 35, 1557-1566(1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 1 09- 1 1 8(2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev., 68, 765-779( 1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842(1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3,113-189(1998);及 / 或 Baeckvall et al·，Chem. Rev. 98，2291-2312(1998)。 式I I I之中間體親二烯劑可由商業來源獲得或熟知 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -36 - 1305208

IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（$4

技藝者（例如）根據本文中所見之下列文獻及參考資料輕 易制得：Deshpande et al.，Heterocycles 51，2159-2162(1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop 7,420-421 ( 1 999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7,1467- 1470( 1 99 8); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09 1 94458; Lopez-Alvarado et al.，J. Org. Chem. 61，5865-5870( 1 996); Condon et al·，US

Patent No 5523277; Si isakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent

Document JP 041 34062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779( 1 98 8);及 /或 Takahashi et al·，Chem. Lett. 6,1229-1232(1987)。 反式圖I I _

如同反應圖I I所述，式I化合物可藉令式V之一級 胺與式V I之經取代酐狀中間體，例如，於乙酸中伴隨加. 熱或不加熱地起反應而得，以得式I V化合物，其爲式I 化合物，式V之一級胺可由商業來源中獲得或可由熟知技 藝者輕易合成，式V I之酐狀製劑可由商業來源中獲得或 可由熟知技藝者輕易合成，下列所列之文件乃說明合成式 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 經濟，部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- A7 B7 五、發明説明（k v I中間體之例示方法以及可應用至式I V化合物合成上 之合成方法（所有均整體並入本文中以供參考）；Kohler, E..P.; Tishler, M.; Potter, H.; Thompson, Η. T. J. Am. Chem. Soc. 1 939, 1057- 1 06 1; Yur'ev, Y. K.;Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U. S. S. R. (Engl. Transl) 1 96 1, 3 1, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No.3995,099; Schueler, P. E.;Rhodes, Y.E.J.Org. Chem. 1 974, 39,2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T.Bull. Chem. Soc. Japan 1 97 1, 44, 2993-3000;Stajer, G. ; Virag.M. ;Szabo, A. E.;Bernath, G.; Sohar, P; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1 996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 881-884; Kato, M; Yamamoto, S; Yoshihara, T; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett, 1 987, 1 823-1 826; Kottwitz, J; VorbrOggen, H. Synthesis 1 995, 636-637; Crear, X. J. Org.Chem. 1 975, 40, 3326-333 1;Alder, K; Ache, H. -J.;Flock, F. H. Chem. Ber 1 960, 93, 1 888- 1 895; Toder, B. H.; Branca, S . j. ;Dieter, R. K ;Smith, A. B. III Synth. Commmun. 1 975, 5,435-439; Sprague, P. W. ;Heikes, J. E.;Gougoutas, J, Z. ;Malley, M. F.;Harris, D. N.;及 / 或 Greenberg, R. J. Med. Chem. 1 985，28, 1 580- 1 590。 上述方法可以組合之方式應用，例如藉使用如同. Weldemar Reudiger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, US Patent No. 5,96 1,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve block (其乃整體並入本文中以供參考）中所述之多孔式反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7

五、發明説明（k 應塊進行。藉使用上述多孔式反應塊，吾人可（例如）一 次進行9 6倍次之反應，溶劑可繼而由反應管（不必由反 應塊中移出）中移除，粗制産物可使用城諸如碳酸氫鈉予 以沈澱。沈澱物可藉將反應塊過濾而收集，期望産物可繼 而直接轉移至9 6孔式盤中以供篩選。以此方式，則可合 成大量式I化·合物，並依所需而藉自動方法進行測試。 反應式III

Δ

反應圖I I I說明式V I中間體化合物之制法，此式 V I可如同反應圖I I所述地用以合成式I化合物。如同 反應圖III所述，式II之二烯可與式VII之親二烯 劑起反應以得式V I中間體’應用以得此轉化作用之方法 乃類似於反應圖I所述者。 反應圖I V 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

IX

反應圖I V說明式V I中間體化合物之制法，此式 VI可如同反應圖I I所述地用以合成式I化合物。如同 反應圖IV所述，式I I之二稀可與式VI I I之親二儲 未紙旅尺度適用十卧國来標準（CNS ) Λ4規柏（210X2974釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7 五、發明説明（\Ί 劑起反應以得式I X中間體，式I X中間體可脫水成式 V I之酐狀中間體，式I X雙-酸中間體之脫水作用可藉 各種不同之方法達成，諸如熟知技藝者已知及述于本文所 涵蓋之下列文獻及參考資料中之方法：Sprague et al., J. Med. Chem. 28，1 5 80~ 1 590( 1 985);及/或 Retemi et al.，Org. Chem. 61， 6296-6301(1996)。 反應圖I至I V說明洪合成式I及其中間體之一般方 法’其中有關環系統之取代作用系（例如）於中間體二烯 、親二烯劑、酐狀中間體及胺基團之層級時直接置入，除 了這些方法外，其他取代作用可藉由各種方法置入已製備 好之式I化合物上以製備其他式I化合物，供其他取代作 用之例示方法乃述於反應圖V至XI中。

反應圖V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖V說明一種將外加之取代作用置入式I結構中 之方法，如同反應圖V所述，式X化合物，其爲其中A i及 A2 爲 CR7，W爲 NH— CHR7 且 Y 爲 CHR7 — C H R 7之式I化合物，可於基團w之游離胺處藉熟知技藝 者已知之方法，藉與任何不同之親電子劑諸如醯基鹵或烷 基鹵於城之存在下起反應，反應圖V中，X爲離基團’且 式X I化合物爲其中Ai&A2爲CR7，W爲NR7 — 本纸張尺度適用中.國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 4〇 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明（^ C H R 7且Y爲C H R 7 一 C H R 7之式！化合物。

反應圖V I

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 反應圖V I說明供將取代作用置入式〗化合物上之其 他方法’如同反應圖v I所述，式X I I化合物，其爲其 中 Ai&A2 爲 CHR7，W 爲 s - CHR7 且 Y 爲 CHR7 - C H R 7之式I化合物，可以氧化劑諸如間位一氯基過苯 甲酸（mCPBA)或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予 以部分氧化，以得式X I I I化合物，其爲其中A 1及A 2 爲 CR7，W爲 SO—CHR7 且 γ 爲 CHR7 — CHR7 之 式I化合物，將式X I I I化合物以氧化劑諸如 m C P B A或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予以更進一 步處理，可得式X I V之硕類似物，其爲其中AiSAs爲 CR7，W爲 S02—CHR7 且 γ爲 CHR7-CHR7 之 式I化合物，另外，式X I I化合物可藉以氧化劑諸如 m C P B A或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予以延長時 間處理而直接轉換成式X I V化合物。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（么9

A

R7—^ ^-(CH2)q W V

反應圖V I

(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖V I I說明將取代作用置入式I化合物上之另 一種方法。如同反應圖VI I所述，式I I a之二烯可如 同反應圖I I I所述地與式I I I之親二烯劑起反應以得 式IVa化合物，其爲其中Y爲〇，A2爲CR7且Αι爲 (：—((：1'12)£1-1'之式1化合物，式1¥3化合物可與 式R12 - T /試劑起反應以得式I Vb或I Vc化合物， 具分別爲其中Y爲〇，厶2爲0117且八^爲 C — ( C Η 2 ) q-T - R12 或 C - (CH2) q-T-R 1 2之式I化合物，試劑R 1 2 — T /可由商業來源獲得式 可由熟知技藝者輕易制得。 上示反應圖中，：R12具有與稍早R7相同之定義，d 爲零或0_8之整數，且Τ乃定義爲（1 )可與離基團 Τ /進行親合性取代反應之親核中心諸如含氮、氧或硫之 基團或（2 )可與親核基團Τ > (諸如（但不限定於）含 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 42 1305208 A7 B7 五、發明説明（io (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮、氧或硫原子之親核基團）進行親核性取代反應之離基 團。T /具有與T相同之定義，於本事例中，例如，親核 性取代作用發生在當化學侵蝕劑（親核劑）將電子對帶至 基質上，使用此電子對以形成新.鍵，且離基團隨著電子對 離開，留下陰離子性中間體之時，欲詳盡說明脂族親核性 取代作用機轉並回顧特定脂族親核性取代反應請參見 Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure , 4th Addition, Jerry March(Ed.), John Wiley & Sons, New York( 1992) 293-500及本文中之參考資料。式 IVa ，IVb或IVc化合物當然可用于本文所述之方 法中（尤其於核激素受體-相關性病況之治療）中而不必 接受T或T/之更進一步反應。

反應圖V I I I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有關式IVa ，IVb及IVc之其他方法乃述於反 應圖V I I I中，此方法方面，諸如反應圖I I ，I I I 及Γ V中所述之技術可應用至式V I a (其中T及Q乃如 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） _ 43 - 1305208

反應圖I X

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（h 同反應圖VI I所定義）中間體之製備上，式VI a中間 體可如同反應圖I I所述地與式V之經取代胺起反應以得 式.1 V a化合物，其爲其中γ爲〇、A2爲CR7且八1爲 (：—((：只2)(1 — 丁之式1化合物，式17 3化合物可依 反應圖VI I中所述之方式處理，即得式iVb或IVc 化合物，其分別爲其中γ爲〇，A2爲CR7且八1爲（：— (CH2) Q-T 一 - R12 或 c - (CH2)q-T- R12 之式I化合物。

K R7—4 ~r7 反ϋ圖ιϋ羽ϋΊ化合入更進一步取代作 用之另一種方法，如同反應圖I X (其中X爲雜基團）所 述，式I I b,之二烯可如同反應圖I所述地與式I I I之 親二烯劑起反應以得式I v e化合物，其爲其中γ爲 NH，且Ai及A2爲CR7之式I化合物，式I V e化合 物可於游離胺處藉（例如）熟知技藝者已知且述於反應圖. V中之方法藉與各種親電試劑諸如醯基鹵或烷基鹵於城之 存在下起反應予以官能化，即得式I V f化合物，其爲其 中Y爲NR7且Ai及六2爲0117之式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 反應圖X L，、NH2 +

lie 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（h

V

製備式I V 中’有關此方法方面，反應圖I I ，I I I及I V中所述 之技術可應用以製備式V I b中間體，式I V b中間體可 如同反應圖I I中所述地與式V之經取代胺起反應，以得 式IVe化合物，其爲其中Y爲NH，且厶1及厶2爲 C R 7之式I化合物。後者之中間體可以反應圖V中所述之 方式處理以得式I V f化合物，其爲其中Y爲NR7，且 A !及六2爲C R7之式I化合物。

反應圖X I

反應圖X I說明將外加之取代作用置入式I化合物上 之另一種方法，如同反應圖XI所述，式I I C之二烯及 如同反應圖I所述地與式I I I之親二烯劑起反應以得式 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45- 1305208 A7 ____B7_ 五、發明説明（h 1 Vg化合物’其爲其中Y爲S〇且Αι及A2爲CR7之 式I化合物。式I V g化合物可如同反應圖v I所述地以 氧化劑諸如間位-氯基過苯甲酸處理，即得式I V h化合 物’其爲其中Y爲S〇2且八1及八2爲CR7之式I化合物 〇

反應圖X I I

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖X I I說明將外加之取代作用置入式I化合物 上之另一種方法。如同反應圖X I I所述，式XV化合物 (其可根據上示反應圖製備）可於適當酵素或微生物之存 在下保溫以形成式X V I之羥基化類似物β此方法可予使 用以藉由特定微生物或藉由一系列不同之微生物將羥基團 特定選擇地以及對映體有擇地置入式XV之分子中。此微 生物可（例如）爲天然之細菌，酵母菌或黴菌且可由分配 者諸如A T C C或鑑定以供用於此法中諸如藉熟知技藝者 已知之方法獲得，化合物X V I爲其中X乃如上所述且a i 及A2最好爲C R7之式I化合物。 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 Α7 Β7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（^4

反應圖X I I I 微生物 反應圖I I I說明將外加之取代作用置入式I化合物 上之另一種方法，如同反應圖XI I I所述，式XVI I 化合物（其可根據上示反應圖製備）可於適當酵素或微生 物之存在下保溫以形成式XV I I I之二醇類似物，此方 法可予使用以藉由特定微生物或藉由一系列不同之微生物 將式X V I I化合物特定選擇及以對映體有擇地轉化成式 xvi I I之1 一 2二醇，此微生物可（例如）爲天然之 細菌、酵母菌或黴菌且可由分配者諸如AT C C或鑑定以 供用於此法中諸如藉熟知技藝者已知之方法獲得，化合物 XVI I I爲其中Y乃如上所述且Αι&Α2最好爲CR7 之式I化合物。 本發明亦提供反應圖XII及XIII之方法。 故’一具體實施例中，本發明係提供下列式X V I化 合物，或其鹽之製法： ..

其中符號乃如同本文中所定義， 其包含令下列式XV化合物，或其鹽： 本紙張尺度適用中.國國家標準（CMS ) μ規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 1305208 Β7 五、發明説明（>5

其中符號乃如同上文所定義； 與·可催化上述化合物XV羥基化成上述化合物χν I 之酵素或微生物接合，並完成上述羥基化作用之步驟。 另一理想具體實施例中，本發明係提供下列式 χνι I I ，或其鹽之製法：

其中符號乃如同本文中所定義， 其包含令下列式XVII化合物，或其鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智毡財產局員工消費合作社印製 其中符號乃如同上文所定義； 與可催化開啓式XVII之環氧化物環以形成上述式 XV ί I I二醇之酵素或微生物接合，並完成上述開環及 二醇形成之步驟。 式XV，XVI ，XVI I及XVI I I化合物之未 特定對掌型中心之所有立體構型無.論是單獨（亦即實質不 含其他立體異構體）或與其他立體異構體形式混合，均涵 蓋於本發明方法中，當接觸異構體混合物時，—種異構體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） -48- 1305208 Α7 Α7 ' Β7 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之選擇性轉換作用（例如外向異構體之羥基化作用優先於 內向異構體之羥基化作用）爲本發明之理想具體實施例， 選擇性地轉換成一種異構體（例如於外向面“外向異構體 ”上之羥基化作用優先於內向面“內向異構體”上之羥基 化作用或環氧化物之特定選擇性開啓以僅形成反式二醇中 兩種可能之特定異構體中之一種）爲本發明之理想具體實 施例，非對掌性中間體羥基化以形成羥基化產物之單一光 學異構體之作用亦爲本發明之理想具體實施例。中間體之 消旋混合物藉選擇性羥基化作用，或環氧化物開啓及二醇 形成作用進行解析以產生兩種可能之光學異構體中之一者 亦爲本發明之理想具體實施例，本客所謂“解析”乃意指 部分的且最好爲完全之解析。 經濟部智总財產局§(工消費合作社印製 本文所用之所謂“酵素法”乃意指使用酵素或微生物 進行之本發明法。本文所用之所謂“羥基化”乃意指如同 上述地將羥基團加至甲撐基團中、羥基化作用可（例如） 藉與分子氧根據本發明之方法接合而達成。二醇形成作用 可（例如）藉與水根據本發明之方法接合而達成。本法中 “酵素或微生物”之使用包括使用二或更多種、以及單一 種，酵素或微生物。 本發明中所用之酵素或微生物可爲可催化本文中所述 酵素轉換作用之任何酵素或微生物、酵素或微生物物料， 無視於來源或純度，可以自由態或諸如藉物理吸附作用或 截留作用而固定於載體上，適於供本發明用之微生物或酵 素可藉篩檢期望之活性，例如，藉將候選之微生物或酵素 -49- 本紙張尺皮適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） !3〇5208 A7 B7 五、發明説明（h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與原化合物XV或XV I I或其鹽接合，再注意轉換成相 關化合物XVI或XVI I I或其鹽之狀況而選定，酵素 可（例如）爲動物或植物酵素或其混合物，微生物細胞， 碎細胞，細胞萃，或合成來源之形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微生物之實例包括鏈黴菌（Streptomyces )或 Amycolaiopsis屬。特別理想之微生物爲灰色鏈黴菌（ Streptomyces griseus )，尤其是灰.色鏈黴菌 A T C C 1 0 1 3 7 ’ 及 Amycolatopsis orientalis 諸如 A T C C 14930，ATCC 21425，ATCC 35165，ATCC 39444，ATCC 4333 3，ATC C 4. 3490，ATCC 53550，ATCC 53630，尤其是ATCC 4 3 4 9 1 ，本文中所用之所謂“ A T C C ”乃意指 American Type Culture Collection, 1 080 1 University Blvd., Manassas Virginia 20 1 l〇 - 2209 ，此乃有關生物 體之寄存所。這些生物體之突變種諸如藉使用化學，物理 (例如X光）或生物學方法（例如，藉分子生物學技術） 而改良者當然亦涵蓋於本發明內。 理想之酵素包括由微生物中所衍出者，尤其是從上述 微生物中所衍出者，酵素可藉（例如）萃取及純化法諸如 藉熟知技藝者已知之方法予以離析。酵素可（例如）以自 由態或以固定形式使用，本發明之一具體實施例係酵素吸 附至適當之載體，例如矽藻土 （多孔性Celite Hyflo Sypercel)，微孔性聚丙烯（Enka ACCUR0L®聚丙烯粉） -50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（妬 '、或非離子性聚合性吸附劑如得自Rohm and Hass公司之 Amberlite® XAD-2 (聚苯乙烯）或 XAD-7 (聚丙 烯酸酯鹽）上。當用以將酵素固定時，載體可控制酵素之 微粒尺寸且可預防當於有機溶劑中使用時酵素微粒之集結 ，固定'化作用可（例如）藉將酵素之水性溶液以冷丙酮於 Celite Hyflo .Sypercel之存在下沈澱，繼而真空乾燥，或者 如果爲非離子性聚合吸附劑，則將酵素溶液與吸附劑於搖 動器上保溫，移除過量之溶液再將酵素-吸附劑樹脂於真 空下乾燥而完成。當期望使用可能之最小量酵素時，所需 之酵素量乃依所用酵素之比活性而變。 上述之羥基化作用可於活體內發生。例如，肝酵素可 選擇性地（相對於內向異構體）將本發明化合物之外向異 構體羥基化。在體化進行本發明之方法方面，肝微粒體羥 基化酶可用以作爲供催化作用用之酵素。 這些方法亦可使用含有具催化轉化作用能力之酵素之 微生物細胞來進行。當使用微生物進行轉換作用時，這些 步驟最好藉將細胞及原材料加至期望之反應培養基中而進 行。 當使用微生物時，細胞可以完整之濕細胞形式或以乾 燥化之細胞諸如低壓凍乾，噴霧乾燥或熱乾燥化細胞形式 ，或以經處理之細胞物料諸如破裂細胞或細胞萃等形式使 用。固定於稍早所述Celite®或Accurel®聚丙烯上之細胞萃 亦可予使用。遺傳工程生物體之使用亦予涵蓋，宿主細胞 可爲經改良以含有基團之任何細胞，例如大腸桿菌，此或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) -¾.

,1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） -51 - A7 1305208 B7 _ 五、發明説明（知 比些基團能表現本文所述催化作用之一或更多種酵素。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用一或更多種微生物時，本發明之酵素法可在微 生物之醱酵作用之後進行（二階段式醱酵及轉換作用）、 或與其同時進行，亦即，在後者之事例中，係就地進行醱 酵及轉換作用（單一階段式醱酵及轉換作用）° 微生物之生長可由熟知技藝者藉使用適當之培養基達 成。供微生物生長用之適當培養基包括能提供微生物細胞 生長所需之營養物者，供生長用之典型培養基包括必要之 碳源、氮源、及元素（例如使用痕量）。誘導劑亦可加入 。本文所用之所謂“誘導劑”包括能在微生物細胞內增強 期望酵素活性形成之任何化合物。 碳源可包括糖諸如麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘 油、山梨糖醇、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、丙二醇等；有機 酸諸如乙酸鈉、檸檬酸等：及醇諸如乙醇、丙醇等。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 氮源可包括N - Z胺A，玉米浸泡液，大豆粉，牛肉 萃，酵母萃，糖蜜，發麫酵母，胰蛋白棟，營養大豆，棟 ，酵母他明（yeastamin )，胺基酸諸如穀胺酸鈉等，硝酸 納’硫酸鏡等。 微量元素可包括鎂，錳，鈣，鈷，鎳，鐵，鈉及鉀鹽 ’磷酸鹽亦可以痕量或者最好以大於痕量之量加入。 所用之培養基可包括大於一種之碳或氮源或其他營養 物。 供生長用之理想培養基包括水性培養基。 微生物生長期間，當於（例如）搖動-燒瓶培養物或 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智蒽財產局8工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（k> 醱酵槽中進行時，則反應混合物之攪動及充氣可影響轉換 過程期間可利用之氧量。 反應培養基之保溫最好於約4至約6 0 °C間之溫度下 ，反應時間可依所用之酵素量及其比活性而予適度變化， 反應時·間可藉增加反應溫度及/或增加加至反應溶液中之 酵素量而降低。 使用水性液體作爲反應培養基亦理想，然而有機液體 ，或可溶混性或不可溶混性（雙相）有機/水性液體混合 物亦可使用，相對於原材料下所用之酵素或微生物量乃予 擇定以令本發明酵素轉換之催化作用之進行。 供雙相溶劑系統之有機相用之溶劑可爲不可溶混於水 中之有機溶劑諸如甲苯、環己烷、二甲苯、三氯基三氟基 乙烷等。水性相以水較爲便利，最好爲去離子水、或者爲 適當之水性緩衝溶液，尤其是磷酸鹽緩衝溶液。雙相溶劑 系統最好包含約1 0至9 0體積百分比之有機相及約9 0 至1 0體積百分比之水性相，以含有於或約於2 0體積百 分比之有機相及於或約於8 0體積百分比之水性相最佳。 此些方法之例示具體實施例係以待使用之酵素或微生 物之水性溶液之製備開始，例如，理想之酵素或微生物可 加至適當之水性溶液諸如磷酸鹽緩衝液中，此混合物最好 調整至並保持於期望p Η下。 藉本發明方法所製之化合物XVI及XVIII可（ 例如）藉諸如萃取、蒸餾、結晶、及柱式色層分離等方法 予以離析及純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ 297公釐） -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 I---__B7__ 五、發明説明（心 逞-M化合物 本發明化合物之理想亞類包括式I化合物或其鹽，其 中一或更多，最好所有’之下列取代基乃定義如下：

G'爲芳基或雜環基（例如雜芳基）團，其中上述基團 爲單-或多環狀，且其乃於一或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基 '烯基或經取代烯基、炔基或經取代炔基 、鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基 、芳基或經取代芳基、雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 經取代芳烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、C N、 R^C^O ' R1HNC = 0 ' R*R2NC =〇、H〇CR3R3'、硝基、ri〇cH2、I^O、 S 〇 2 N R 1 R 1 * > ( R 1 )(尺1-)? = 〇、或（111·) (N H R 1 ) P = ◦所任意取代；

Zi 爲〇、S、NH、或 NR6; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -« 訂

〇 爲 2 Z R N 或 ' Η Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

爲 A A Y

OH 爲 N

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o R Ν N 或或 爲 ο 7 7厂 ' || R R c C 爲爲 c 其 〇 或 鍵 個

C 〇 R S 中、Ν

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R 7 R 且

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R , ' 2 ο7· s R Η Ν 2 R Λ 〇 II ρ 〇 2 R ' s P 〇 、 〇

o、 2 R H N 〇 II p o 、 2 R 〇 〇 II o s o ' 2 R 〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 2们公釐） 54- 1305208 A7 B7 五、發明説明（表2 NHNH ' NHNR6 ' N R 6 Ν Η 6、NReNH、N = N、環烷基或經 取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、或雜環基或經取代 雜環基、且J”爲（CR7R7-) 11且11爲〇 — 3，其中Y 不爲一個鍵；

W 爲 CR7R7- — CR7R NR9-CR.7R7·、n=CR 〇 WR9'、環烷基或經取代環烷基 '環烯基或經取代環烯基 '雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代芳基、其中當

W不爲N R

C R 7 R

N = C R

N = N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 入 h 社 印 製 N R 9 - N R 9 '或雜環基或經取代雜環基時，則J -必 需爲 0、S、S = 〇、sCi2、NH、NR7、〇P = OOR2 ' 〇P = ONHR2 ' 0S02 ' NHNH ' NHNR6 ' NR6NH、或 N = N ; Q ^爲H '院基或經取代烷基 '烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、芳基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜瓌基（例如經取代雜芳基）、鹵基、c N、 R 1 Ο C = 0、R 4 c Η 0 C R 7 R 7 ' N R 4 R 5 ； Q^H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 院基或經取代環院基、環嫌基或經取代環嫌基、雜環院基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 〇 R 5 R -6 N c 0 硝基、 Ν Η 或 本紙張尺皮適用中.國國家標準（CNS ) Α4規^ΤΤϊ^Γ297公董） -55 1305208 A7 五、發明説明（幻 代块基 '芳基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜環基（例如經取代雜芳基）、鹵基、C N、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 0C = 0'R4C = 〇.R5R6NC = Q, H〇CR7R7 、硝基、κι〇(：Η2、κ1〇'νΗ^ N R 4 R 5 ； L 爲一個鍵、（CR7R7.) n、nH、NR5、 或^5 (CR7f) n、其中 n 爲 0 — 3 ; R1及R1乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基 '環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 沈粒取代環烧基院基、雜環院基或經取代雜環焼基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基； R爲烷基或經取代燒基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環院基或經取代雜環烷基 '芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 R及R 乃各自爲H、院基或經取代院基、環院基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環稀基院基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、經 胺、羥醯胺、烷氧基或經取代烷氧基、胺基、N R i R 2、 硫趕、烷硫基或經取代烷硫基； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環稀基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基院基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基 院基、雜環烷基或經取代雜環烷基' 芳基或經取代芳基、 方院基或經取代芳院基' r!C = 〇、、 S〇2〇Ri、或 s〇2NRiRi -; R爲院基或經取代院基、環院基或經取代環焼基、環 燃基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 '雜環院基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基、Ric = 0、RiNHCtO、 s〇2Ri、或 S〇2NR1R1'; 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 R 6爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烧基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基 '環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、.芳烷 基或經取代芳烷基、CN、〇H、OR1、= 0、 RiNHC = 〇、SOaOR1 、或 SC^NRiR1.; R7及R7.乃各自爲Η、烷基或經取代烷基' 烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 稀基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷 基、鹵基、c Ν、0 R 1、硝基 '羥胺 '羥醯胺、胺基、 -57- 本紙張尺度鮮（CNS)峨格（21Q;297公幻 1305208 A7 _____ ' B7 ---- ----—-—----- 五、發明説明（fe NHR4、NR2R5、N〇Ri '硫趕、烷硫基或經取代烷 硫基、= 0、1^00=0、RiNHCsO、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SOR1 > POsR^1 ' R1R1"NC = 0 ' C = 〇SRi、S〇2Ri、或 SOaNRiR1'·或 S 0 2 N R 1 R 1 —; R8及r. 8乃各自爲H、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代烧基、環院基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環院基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷 基、硝基 '鹵基、CM、ORi '胺基、胺基、NHR4、 NR2R5、N〇R1、烷硫基或經取代烷硫基、c = 0SR1 , R1〇C = 0 ' R:c = 〇 > R^HC^O ' r1R1'NC = 0'S = OR1>S〇2R1^ POsRiRi、或 SOsNRiR1'; 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 R9及R9 —乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基 '環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、C n、Ο Η、 ◦ R1 、R!C = 〇、RiOCeO ' RiNHC: ◦或 ;尤其其中此理想亞類之w及γ基團亦在 式1 3之W /及γ /之定義範圍，且上述式（I a )之但 書（1 )至（1 4 )亦有適於此亞類者，最理想者爲其中 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) a4規格（210X297公釐） 1305208 A7 __；____B7^_ 五、發明説明（含6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i )當γ /爲一〇_且评/爲cr7r厂一 cr7r7-時’則Ai&A2不同時爲CH;及（i i)當L爲一個鍵 時，則G不爲未經取代之苯基團。 另外，本發明之更理想亞類包括式I化合物或其鹽且 其中之.一或更多，最好全部，之下列取代基乃定義於下： G爲芳基或雜環基（例如雜芳基）團，其中上述基團 爲單-或多環狀，且其乃於一或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基、烯基或經取代烯基 '炔基或經取代炔基 '鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基 '芳基或經取代芳基 '雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 經取代芳烷基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、C N、 RiC^O 、RiHNC^O 、RiRZNC^O 、 HOCR3R3'、硝基、RiocHs、R'O、NH2、 NR4R5、SOsR1、或 SC^NR1!^1·; Z i 爲 〇 ; Z 2 爲 0 : A i 爲 C R 7 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 2 爲 C R 7 ; Y 爲 J — J’ — J” ，其中 J 爲（〇1^7117_)»且11 爲0 — 3，J’爲一個鍵或0、S、S = 0、S〇2、 NH、NR7、CR7R7'R2P = 〇、R2P = S、 R20P = 0 、 R2NHP = 〇、〇P = 〇〇R2、 0P = 〇NHR2、〇P = 〇R2、〇S〇2、NHNH、 NHNR6、NR6NH、N=N、環烷基或經取代環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公楚） -59 - 1305208 A7 五、發明説明（会7 環烧基或經取代觀基、或雜環基或經取代雜環基、且 且η爲〇 - 3 ，其中γ不爲一個鍵

C R 7 R

C R 7 R

C 〇

N N R 9 、環烷基或經取代ϊ® P S· ja，_ ^ 代環烷基、環烯基或經取代環烯基 I雜環基或經取代雜環其；_ 取η:雑㈣ '或方基或經取代芳基、其中，

當W不爲N R

c R 7 R 經 濟 部 智 -¾ 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 N R Ν R 、或雜環基或經取代雜環基時，則】、必需爲〇、S' S — Π、cr·% b—〇、s〇2、NH、NR7、〇p= 〇 0 R ^ ' OP — OMTUfj.2 ONHr '〇so2、NHNh、 nhnr6、NR6NH、^n = n，· h爲H、院基或經取代院基、燦基或經取代烧基、環 院基或經取代環恃其、：® β # U㈣㈣基或經取代環烯基、雜環烷基 或钽取代雜環烷基'芳烷基 取π方烷基、炔基或經取 代诀基、芳基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜環基（例如經取代雜芳基）、鹵基、CN、R4C = 〇、m〇、HOCR7R7'硝基、 Rl〇CH2'Rl〇'NH2^NR4R5. ^爲Η、院基或經取代院基、燦基或經取代烧基、環 :基或經取代環焼基、環條基或經取代卿、雜環院基 代雜環焼基、芳院基或經取代芳院基、炔基或經取 块基、方基或經取代芳基、雜環基（例如雜芳基）或經 取代雜環基（例如經取代雜芳基）' 鹵基、C Ν、

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ----- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（h R4c = o、R5RsNC = 0、H〇CR7R7·、硝基、 R1〇CH2、R^O、NH2、或 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L爲一個鍵； R1及R1乃各自爲H'烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基； R2爲烷基或經取代烷基 '環烷基或經取代環烷基、環 烧基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基； 經濟部智惩財產局R工消費合作社印製 R3及R3乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯塞烷基 或經取代環Μ基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、烷 氧基或經取代烷氧基 '胺基、NRIR2、烷硫基或經取代 院硫基； R4爲Η、院基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基 烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代基、 -61 - 本紙張尺度適用中關家料（cNs ) Α4規格（27〇^297^7 1305208 A7 五、發明説明（知 方烷基或經取代芳烷基、Rlc = 〇、r1nhc = 〇、或 S 0 2 N R 1 1 -； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」 R爲院基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基'環 嫌基或經取代環儲基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環院基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基'芳烷 基或經取代芳烷基' RlC = 〇、RlNHC = 〇、 s〇2R1、或 SOsNRiRi-; R6爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基'環烷基烷 基或經取代環院基院基、環烧基焼基或經取代環嫌基院基 、雜環院基或經取代雜環院_、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代方院基、CN '〇h、OR1、Ric = 〇 R1NHC = 〇，S02〇r1^s〇2Nr1ri.； _ R 乃各自SH、烷基或經取代烷基'烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或 嫌基、雜環基或經取代雜環基、環院基院基或經：代環二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基'雜環兀 取代雜環烷基、芳基或經取代 兀或経 I&甘 土方院基或經取代芳烷 基' 鹵基、CN、〇Ri、硝基、胺基、NHR4 ' 院 NR2R5、烷硫基或經取代烷硫 m〇's〇2R1、RiR1RMC = 0、 N C = 〇、竣 S 0 2 N R 1 R 1 * ; ^ R8及R8’乃各自SH '院 ___ 取代烷基、烯基治 i紙張尺度適财關家辟（CNS ) 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代胃 燒基 '雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環院 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或，經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院 基、硝基 '鹵基、CN、OR1、胺基、胺基、NHR4、 NR2R5、烷硫基或經取代烷硫基、Ri〇c = 0、 RiNHC^O、RiR^NC^O、S02R1、或 S 0 2 N R 1 R 1 ;且 R9及R9_乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、C Ν、◦ Η、 0 R 1 ' R 1 C = 0 、R 1 N H C = 0 、或 SC^NRiR1' » 尤其其中此理想亞類之W及Y基團亦在式I3之评> 及Y /之定義範圍內，且上述式I a之但書（1 )至（ 1 4)亦有適於此亞類者，最理想者爲其中（i )當γ -爲-〇一且W,爲CR7R7· — CR7R7.時，則八1及 A2不同時爲CH ;及（i i )當L爲一個鍵時，則g不爲 未經取代之苯基團， 本發明化合物之特別理想亞包括式I化合物或其鹽， 其中一或更多，最好全部，之取代基乃定義如下： G爲芳基（尤其，苯基或萘基）或雜環基（尤其是本 » ·1 Hi · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ir 經濟部智態財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63- 1305208 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___________B7___五、發明説明（心 文實例化合物中之彼些雜環基團G)團，其中上述基團爲 單或多環狀’且其乃於一或更多位置最好經本文實例中任 一化合物中例示之取代基所任意取代； L爲一個鍵，（CR7R7-)n (其中11爲1且尺7及 Ri各自爲H，烷基或經取代烷基），或 -C Η 2 - N Η -； 各自爲CR7，其中r7 ( i )爲氫，烷基或 經取代院基’芳烷基或經取代芳烷基 '烯基或經取代烯基 (例如’經芳基（尤其，苯基或萘基）或經取代芳基取代 之燃基、或經雜環基或經取代雜環基取代之烯基）、芳基 或經取代芳基、雜環基或_取代雜環基、雜環烷基或經取 代雜環烷基、其中，對每一者而言’理想之取代基或一或 更多之由V1 (尤其是式c R7中之基團，其中供 每—厶^及/或As用之R7乃各自由c i_4烷基中所擇定 且此烷基乃被一或更多V1基團所取代）中所擇定之基團， 或者（i i )與基團W (尤其當W爲CR7R7 - -CR7Ri時）中之r?共同形成雜環狀環； V爲〇H、CN、_基、—芳基、一 〇 —經取代 方基、一 ◦—雜環基、一〇_經取代雜環基、一〇—C〇 一院基、一 0— C〇_經取代院基、—〇_ (院基甲砂院 基）、—◦—芳烷基、—〇_經取代芳烷基、—〇 一 C〇 —烷基、—0 — CO —經取代烷基、—〇 — c〇 —芳烷基 、一 ◦ — CO經取代芳烷基、—0 — CO -芳基、一 0 — C0 —經取代芳基、—〇 一 CO —雜環基、—◦一 CO - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n m ί · 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格(210X297公釐） -64- 1305208 A7 B7 五、發明説明（62) 經取代雜環基、 (任經取代芳綦 (任經取代烷基）、〜s◦— N ~ c 〇s◦壬‘:取代芳基）… (任經取代芳基） 經濟部智绝財產局貞工消費合作社印製 c〇一（任經取代焼基）、 N Η — C 0 —(任經取代焼基）、 一 Ν Η —' S 0 2 —任經取代书 驭η方基、—Nh — c經取代芳烷基.）、—Ν Η — c Ω ^ 一〇一經取代烷基、~N—C〇 —烷基、—、 經取代院基、NH — C0 一芳基、 基、—NH — CO —(任經取代芳烷基）、〜 一（任經取代烷基）~ 〇 一（任經取代芳基7 經取代烷基）（任經取代芳·基）、 (任經取代芳烷基）、—C 〇 Η、 0—院基、CO —〇一經取代焼基、…〇—任 芳院基、-c〇—芳基、-C0-經取代芳基、一0 = CO — NH —芳基、—〇 — c〇 L ◦ — N H —經取代芳基、 —C〇一NH —芳基、一c〇 μ τι t 乃空 — NH〜經取代芳基、 -CO — NH-芳院基、—c〇 —…經取代芳院基、 一 〇 -（任經取代芳基）一 NH — C 0〜（任經取代烷基）； Y 爲- 0 -、-. SO -、— n (y2 N(V2) —、_c〇 — N (烷基）—、 —CH2 - S〇2 —; V2爲氫、烷基、芳烷基、一c ◦—芳基 C ◦一〇一芳烷基； ^ Η - s π ◦ 2 ~芳基、 -〇一（任 • N H ~ cN Η - c 〇 ^ 〜經取代芳N H - C 〇 、-Ν (任 Ν (任經取代烷基） COOH、— c〇〜 -C Η 2 -C Η 2 - S - 、 — C 0 w爲CW_CW(其中只7及R7.各自由H、〇H、烷基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ^請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳)

65- A7 1305208 _B7_ 五、發明説明（63) 或經取代烷基（諸如羥烷基）中所擇定，或者其中R7與〜或 A2中之R7共同形成雜環狀環），CR8 = CV(其中R8及R8'各 自由H、烷基或經取代烷基（諸如羥烷基），CR7R7' C = 0(其中R7及R7‘乃各自爲氫，或者其中r7與〜或A2中之 R7共同形成雜環狀環），N = CR8(其中R8爲烷基），環烷基或經取 代環烷基、或雜環基或經取代雜環基中所擇定； Z 1及Z 2爲0 ;且 Q 1及Q 2爲Η。 理想之G - L基團爲任經取代之萘基及任經取代之稠 合型二環狀雜環基團諸如任經取代之苯並稠合型雜環基團 (例如經由苯部分而接合至分子之殘基上），尤其是鍵結 至苯上之雜環狀環具以苯並鸣唑、苯並噻唑、苯並噻二唑 、苯並腭二唑或苯並噻吩所例示之五節，例如： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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IP— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^ ( 210X297公釐） -66 - 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（έ4 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製

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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 67 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（会5 U爲0或S (其中S可任予氧化（例如）成S0); U 1 爲 c Η 3 或 C F 3 ; 每一個U2乃各自爲Ν、CH或CF ; U 3 爲 Ν ' 〇 或 S ; U 4及U 5，與彼等所鍵結之原子，共同形成任經取代 之5 -節雜環狀環，其可爲部分不飽和或爲芳族且其含有 1至3個環雜原子； 每一個U6乃各自爲CH或Ν;且 0代表在U3、U4及U5所形成之環內之任意雙 鍵。 特別理想之亞類包括具有下列結構之式I化合物，或 其鹽： _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中G爲任經取代之萘基或苯並稠合型二環狀雜環基 團，R7爲CH3或經V —取代之Ci- 4烷基且爲Η或 羥基。 其中R7 '爲羥基之化合物相較於其中R7 _爲1^之相關 化合物之下，除了具有良好之滲透性及高系統性血液値外 ，亦可提供增強之水溶性及代謝安定性，這些帶有羥基之 化合物可藉其中R7 '爲Η之相關化合物之代謝而於活體內 本紙張^度適用中國國家標準（〇奶）八4規格{210><297公釐） -68- 1305208 A7 B7 五、發明説明（έβ 獲得，以及藉由合成製法諸如本文中所述者而獲得。 途 用 及 法 R 體 R Η 受 G Ν素 C C激體 體雌受 受、素 素} 激 激 R 質 核 Α 皮 節C糖 調體、 可受} 物素 R 合激 P 化雄^ 明爲體 發作受 本括酮 包體 且黃 ， , 皮 能}物 功R 礦 之 Ε 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質激素受體（MR)、類固醇及異生物素受體（SXR) 、其他類固醇結合性NHR’ s，孤兒受體或其他 NHR’ s之激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑 之化合物。相對於NHR家族中之其他者，對一種此 N H R具選擇性之調節作用較理想。“調節作用”包括（ 例如）活化作用（例如激動劑活性諸如選擇性雄激素受體 激動劑活性）或抑制作用（例如拮抗劑活性）。 故本發明化合物有用以治療N H R -相關性病況，本 文所用之“ N H R -相關性病況”意指可藉調整病患 NHR之功能而治療之病況或病症，其中治療乃包含病況 或病症之預防（例如預防性治療），部分緩解或治癒。調 節作用可局部發生，例如於病患之某些組織內、或者更廣 泛地遍及待治療此病況或病症之病患全身。 本發明化合物乃有用以治療各種不同之病況及病症包 括（但不限定於）下述者： 式I化合物在一系列涉及雌激素受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲雌激素受體之激動劑，部分激 動劑’拮抗劑，或部分拮抗劑，最好對彼受體具選擇性。 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -69- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明（扣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物之應用包括（但不限定於）··骨質疏鬆症、熱潮 紅、陰道乾燥、攝護腺癌、乳癌、子宮內膜癌、表現雌激 素受體之癌症諸如上述癌症及其它癌症、避孕、懷孕終止 、更年期、閉經、及痛經。 式I化合物在一系列涉及黃體酮受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲黃體酮受體之激動劑，部分激 動劑、拮抗劑、或部分拮抗劑，最好對彼受體具選擇性。 此化合物之應用包括（但不限定於）：乳癌、含有黃體酮 受體之其他癌症、子宮內膜異位、惡病質、避孕、更年期 、cyclesynchrony、腦膜瘤、痛經、纖維瘤、懷孕終止、人 工分娩及骨質疏鬆症》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物在一系列涉及糖皮質激素受體路徑之調節 作用之醫學病況中可應用以作爲糖皮質激素受體之激動劑 ，部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體具選 擇性。上述化合物之應用包括（但不限定於）炎症、自體 免疫疾病、攝護腺癌、乳癌、阿滋海默氏症、精神病、藥 物依賴性、非胰島素依賴性糖尿病、以及作爲多巴胺受體 阻斷劑或作爲其他供治療多巴胺受體促成性病症之製劑。 式I化合物在一系列涉及礦物皮質激素受體路徑之調 節作用之醫學病況中可應用以作爲礦物皮質激素受體之激 動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體 具選擇性。上述化合物之應用包括（但不限定於）：藥物 斷除症候群及炎症。 式I化合物在一系列涉及醛固酮受體路徑之調節作用 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 之醫學病況中可應用以作爲醛固酮受體之激動劑、部分激 動劑、拮抗劑或部分拮抗劑，最好對彼受體具選擇性。上 述化合物之應用包括（但不限定於）：充血性心臟衰竭。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物在一系列涉及雄激素受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲雄激素受體之激動劑、部分激 動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體具選擇性，上 述化合物之應用包括（但不限定於）：多毛症、痤瘡、脂 肪痢、阿滋海默氏症、雄性禿、性腺功能減退、過度多毛 症、良性攝護腺肥大、攝護腺之腺瘤及腫瘤（諸如進行性 轉移性攝護腺癌），治療含有雄激素受體之良性或惡性腫 瘤細胞諸如乳、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴、肝及腎癌 、VC AM表現之胰臟癌調節作用及應用於其中以供治療 心臟病、發炎及免疫調節作用，VE G F表現之調節作用 及應用於其中以用以作爲抗血管生成劑、骨質疏鬆症、精 子生成受抑' 性慾望、惡病質、子宮內膜異位、多囊性卵 巢症候群、厭食症、對男性之年齡相關性睪酮濃度降低進 行之雄激素補充、男性更年期、男性激素替代、男性及女 性性功能障礙、及能行走病患之肌萎縮之抑制。例如，期 望全面之雄激素受體調節作用，又以攝護腺選擇性雄激素 受體調節作用（“ S A R Μ ” ）特別理想，諸如供治療早 期攝護腺癌。 式I化合物可在（例如）許多腫瘤系中所發現之突變 雄激素受體中應用以作爲（最好爲選擇性）洁抗劑。此突 變種之實例爲於代表性攝護腺腫瘤細胞系中所發現者諸如 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（έ9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L N C a p ( T877A mutation, Biophys, Acta, 187, 1 052( 1 990)) , Pea 2b, (L701H & T877A mutatons, J. Urol., 162，2192( 1999))及 CWR 2 2 ( H 8 7 4 Y mutation, Mol. Endo.，1 1, 45 0( 199 7))。上述化合物之應用包括（但不 限定於）：攝護腺之腺瘤及腫瘤，乳癌及子宮內膜癌。 式I化合物在一系列涉及類固醇及異生物素受體之調 節作用之醫學病況中可應用以作爲類固醇及異生物素受體 之激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑，最好對彼 受體具選擇性。上述化合物之應用包括（但不限定於）： 治療膽固醇體內平衡失調，藥劑因可調節SXR之 P 4 5 0調節劑效應之製劑（本發明化合物）之共同投服 所致之代謝減弱。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了上述核激素受體（NHR)外，亦存在一些其活 化或鈍化之配位體未能特徵化之NHR。這些蛋白質由於 與其他NHR具強烈序列同等性，故分類爲NHR，彼等 已知爲孤兒受體，因爲孤兒受體證實與其他NHR具強烈 序列同等性，故式I化合物包括彼些充作孤兒N H R功能 之調節劑者，受NHR調節劑諸如式I範圍內之化合物所 調節之孤兒受體乃例示於（但不限定於）下列表1中’上 述孤兒受體之調節劑之例示應用亦列於表1中，但不限定 於本文之實例。 本紙張尺皮適用中固國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） .72- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）〇 表1 .例如之孤兒核激素受體，形式(M=單體，D=雜二聚體，H=同型二聚體),組織表現及 標的醫療應用(CNS=腦神經系統） _ 受體 形式 組織表現 標的醫療應用 NURR1 _ 多巴胺激導性神經元 帕金森氏症 RZRB M 腦(垂體)，肌肉 睡眠病症 RORa M 小腦，浦金埃細胞 關節炎，小腦性共濟失調 N0R-1 M 腦，肌肉，心臟 腎上腺，胸腺 CNS病症，癌症 NGF-Ββ M/D 腦 CNS病症 COUP-Tfa H 腦 CNS病症 COUP-TF^ H 腦 CNS病症 COUP-TFa H 腦 CNS病症 Nur77 H 腦，胸腺，腎上腺 CNS病症 Rev-ErbAa H 肌肉，腦(遍在） 肥胖症 HNF4a H 肝，腎，腸 糖尿病 SF-1 M 性腺，垂體 代謝病症 LXRa^ D 腎(遍在） 代謝病症 GCNF M/H 睪九，卵巢 不孕症 ERRa^ M 胎盤，骨骼 不孕症，骨質纖症 FXR D 肝，腎 代謝病症 CARa H 肝，腎 代謝病症 PXR H 肝，腸 代謝病症 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五'發明説明（h 故本發明係提供治療NHR-相關性病況之方法，其 包含將有效量之至少一種式I化合物投服予有此需求之病 患之步驟。其他醫療劑諸如下述者，可於本法中與本發明 化合物共同使用（例如個別地，或共同調配成固定劑量） ’本發明法中，其他製劑可在投服本發明化合物之前，同 時式之後投服。 本發明亦提供製藥學組成物，其包含有效量之可治療 NHR -相關性病況之至少一種式I化合物，以及製藥學 上可接受性載體（載劑或稀釋劑）。本發明組成物可含有 如下所述之其他醫療劑，且可根據製藥學配方技藝中詳知 之技術藉（例如）使用慣用之固態或液態載劑或稀釋劑， 以及適於期望投服型式之類型之製藥學添加劑（例如，賦 形劑' 結合劑、防腐劑、安定劑、香料等）予以調配。 必需注意的是，本發明化合物（不必限制其作用機轉 )乃有用以治療本文所列或所述之任何病況或病症諸如炎 性疾病或癌症、或其他增生疾病、及於組成物中以供治療 此些病況或病症。此些病況及病症包括（未限制）任何先 前所述者，以及下述所述者諸如：肌肉強度及功能之保養 (例如於老年人）；老年人之脆弱或年齡相關性功能衰退 (“ARFD” ）（例如肌肉減少症）之逆轉或預防；糖 皮質激素之分解代謝副作用之治療；骨頭質量、密度或生 長降低（例如骨質疏鬆症及骨質減少症）之預防及/或治 療；慢性疲勞症候群（C F S )之治療；慢性疼痛；選擇 性手術後之急性疲勞症候群及肌肉流失（例如手術後復健 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -74- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（）2 )之治療；傷口復原之加速；加速骨折修復（諸如加速髖 骨骨折病患之復原）：加速倂發性骨折，例如牽開式骨生 成之復原：關節置換；手術後黏連形成之預防：牙齒復原 或生長之加速；感覺功能（例如聽、視、嗅及味覺）之保 養；牙周病之治療；骨折所續發之消耗病及與慢性阻塞性 肺病（COPD)、慢性肝病、愛滋病、無重力症、癌症 惡病質 '燒傷及外傷復原、慢性分解代謝狀況（例如昏迷 )，飲食病症（例如厭食症）及化學療法有關之消耗病之 治療；心肌病之治療；血小板減少症之治療；與克隆氏病 有關之生長遲滯之治療：短腸症候群之治療；過敏性腸症 候群之治療；炎性腸病之治療；克隆氏病及潰瘍性結腸炎 之治療；與移植有關之倂發症之治療；生理學矮小身材包 括生長素缺乏兒童及慢性疾病相關之矮小身材之治療；肥 胖症及與肥胖症有關之生長遲滯之治療；厭食症（例如與 惡病質或老化有關）之治療；腎上腺功能亢進及庫欣氏症 候群之治療；柏哲德氏病；骨關節炎之治療；搏動性生長 激素釋出之誘導；骨軟骨錯生之治療、抑鬱症、神經過敏 '應激性及壓力之治療；活力降低及低自重（例如動機/ 主見）之治療；認知功能之改善（例如癡呆症包括阿滋海 默氏症及短期記憶喪失之治療）：與肺功能障礙及通氣器 依賴性有關之分解代謝之治療；心功能障礙（與瓣疾病， 心肌梗塞、心肥大或充血性心臟衰竭有關）之治療；降低 血壓；保護以避免心室功能障礙或預防再灌注事件；成年 人慢性透析之治療；老化之分解代謝狀態之逆轉或減緩； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（）3 外傷後蛋白質分解代謝反應之減少或逆轉（例如與手術、 充血性心臟衰竭、心肌病、燒傷、癌症、慢性阻塞性肺病 等有關之分解代謝狀態之逆轉）：降低因慢性疾病諸如癌 症或愛滋病等所致之惡病質及蛋白質流失，高胰島素血症 包括胰島母細胞瘤之治療；免疫受抑制之病患之治療；與 多發性硬化或其他神經變性病症相關之消耗病之治療；髓 鞘脂修復之增進；皮膚厚度之保養；代謝等穩性及腎等穩 性（例如於脆弱之老人體內）之治療；骨母細胞，骨再塑 及軟骨生長之刺激；食物吸收之調節；哺乳類（例如人類 )胰島素抗性、包括非胰島素依賴性糖尿病之治療；心臟 中胰島素抗性之治療；睡眠品質之改善及由於R E Μ睡眠 之高度增加及R ΕΜ潛伏期之降低所致之老衰之相對親軀 體細胞過少之修正；體溫過低之治療；充血性心臟衰竭之 治療；脂肪代謝障礙（例如採用Η I V或愛滋病療法諸如 蛋白酶抑制劑等之病患）：肌萎縮（例如由於身體不活動 、臥床或降低載重狀況所致）：肌骨骼損傷（例如老年人 )之治療；整體肺功能之改善；睡眠病症之治療；及長期 關鍵疾病之分解代謝狀態之治療；多毛症、痤瘡、脂肪痢 、雄性禿、貧血、過度多毛症、良性攝護腺肥大、攝護腺 之腺瘤及腫瘤（例如進行性轉移性攝護腺癌）及含雄激素 受體之惡性腫瘤細胞諸如乳、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋 巴 '肝及腎癌之治療；皮膚、胰、子宮內膜、肺及結腸癌 :骨肉瘤；惡性腫瘤之高血鈣症；轉移性骨病；精子生成 、子宮內膜異位及多囊性卵巢症候群之治療；對抗性初期 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐） -76- 1305208 A7 B7 五、發明説明（）4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子癎，懷孕及前期分娩之子癎；經前症候群之治療；陰道 乾燥之治療；男性之年齡相關性睪酮濃度降低、男性更年 期、性腺功能減少、男性激素替代、男及女性性功能障礙 (例如勃起功能障礙、性驅力 '性行爲降低、性慾望降低 )、男及女性避孕、掉髮、雷文氏（Reaven’s )症候群及 骨骼及肌肉性能/強度之增強；及如同Johannsson J. Clin Endocrinol Metab.，82, 727-34(1997)詳述之總稱爲 “X 症候 群”或代謝症候群之病況、疾病、及病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本化合物具有調節免疫細胞活化作用/增生作用之醫 療用途，例如作爲涉及CAMs (細胞黏合分子）及自整 合素（Leukointegrins)之細胞間配位體/受體結合反應之 競爭性抑制劑。例如，本化合物可調節L F A - I C A Μ 1 ，且尤其有用以作爲LFA— I CAM 1拮抗劑，及 治療所有與LFA— I CAM 1有關之病況諸如免疫學 病症。本化合物之理想用途包括（但不限定於）：炎性病 況諸如甫乳類由非專一性免疫系統之反應所引起者（例如 成年人呼吸窘迫症候群、休克、氧毒性、由敗血症所續發 之多重器官損傷症候群，由外傷所續發之多重器官損傷症 候群，因心肺繞道、心肌梗塞或使用血栓溶解劑所致之再 灌注損傷，急性腎小球腎炎，脈管炎，反應性關節炎，含 急性炎性成分之皮慮病、中風、熱損傷、血液透析、 leukapheresis、潰瘍性結腸炎、壞死性小腸結腸炎及顆粒性 白血球輸血相關性症候群）及哺乳類之由專一性免疫系統 之反應所引起者（例如牛皮癬、器官/組織移植排斥作用 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（令5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ’移植物抗宿主反應及自體免疫疾病包括雷諾氏症候群， 自體免疫甲狀腺炎，皮膚炎，多發性硬化，類風濕性關節 炎，胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸病包括克隆 氏病及潰瘍性結腸炎、及系統性紅斑性狼瘡）。本化合物 可用以治療氣喘或作爲輔劑以使治療癌症之細胞活素療法 產生之毒性降至最低。本化合物可用以治療現今可經由類 固醇療法治療之所有疾病，本化合物可單獨地或與其他免 疫抑制或抗炎劑共同地用以治療這些及其它病症。根據本 發明，式I化合物可於發炎開始之前（以抑制預期之發炎 )或於發炎開始之後投服。當預防性地供應時，免疫抑制 化合物最好在任何炎性反應或症狀之前供應（例如在器官 或組織移植之前，之時或之後不久，但於任何症狀或器官 排斥作用之前）。式I化合物之預防性投服可避免或減弱 任何接續之炎性反應（諸如移植器官或組織之排斥作用等 )，式I化合物之投服可減弱任何實際之炎症（諸如移植 器官或組織之排斥作用）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物可藉任何之方法投服以供本文所述之任何 用途，諸如以片劑、膠囊、顆粒或粉末等形式經口投服； 舌下投服；頰部投服；以皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注 射或浸注技術（例如以無菌注射用水性或非水性溶液或懸 浮液形式）非經腸部投服；藉吸入噴霧法由鼻部投服，包 括投服至鼻膜；以乳油或軟膏等形式局部投服；以坐藥等 形式由直腸部投服；彼等係於含無毒性，製藥學上可接受 性載劑或稀釋劑之劑量單位配方中。本化合物可（例如） -78- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（）6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以適於供立即釋出或長期釋出之形式投服。立即釋出或長 期釋出可藉使用含本化合物之適當製藥學組成物’或者， 尤其如爲長期釋出，則藉使用裝置諸如皮下植入物或滲透 泵等而達成。本化合物亦可以微脂粒形式投服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供經口投服之例示組成物包括懸浮液’其可含有（例 如）供投予主體之微晶纖維素，作爲懸浮劑之藻酸或藻酸 鈉，作爲黏度增強劑之甲基纖維素，及甜化劑或增香劑諸 如技藝中已知者；及即釋型片劑，其可含有（例如）微晶 纖維素，磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其 他賦形劑、結合劑、塡充劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑諸 如技藝中已知者。式I化合物亦可藉舌下及/或頰部投服 而經由口腔遞送。模製片劑、壓縮片劑或凍乾片劑爲可使 用之例示形式。例示組成物包括將本化合物與速溶稀釋劑 如甘露糖醇，乳糖，蔗糖及/或環糊精加以調配者。此配 方中亦可包括高分子量賦形劑諸如纖維素（avicel )或聚 乙二醇（PEG)，此配方亦可包括幫助黏膜黏合之賦形 劑諸如羥丙基纖維素（HP C)，羥丙基甲基纖維素（ HPMC) ，羧甲基纖維素納（SCMC)，馬來酸酐共 聚物（例如Gantrez )，及控制釋出之製劑諸如聚丙烯酸共 聚物（例如Carbopol 934 )。潤滑劑，助流劑，香料，著色 劑及安定劑亦可加入以供易於製造及使用。 供鼻部氣溶膠或吸入投服之例示組成物包括於鹽水中 之溶液’其可含有（例如）苄醇或其他適當防腐劑，吸收 促進劑以增強生物利用性，及/或其他安定或分散劑諸如 -79- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 技藝中已知者。 供非經腸部投服之例示組成物包括注射溶液或懸浮液 ，其可含有（例如）適當之無毒性，非經腸部可接受性稀 釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇，1 ，3 ~ 丁二醇，水，林格 氏溶液，等張氯化鈉溶液，或其他適當分散或濕化及懸浮 劑，包括合成單-或二酸甘油酯，及脂肪酸，包括油酸， 或 Cremaphor。 供直腸部投服之例示組成物包括坐藥，其可含有（例 如）適當無刺激性賦形劑，諸如椰子油，合成甘油酯或聚 乙二醇等，彼於常溫下爲固狀，但於直腸腔中則液化及/ 或溶解而釋出藥物。 供局部投服之例示組成物包括局部用載體諸如 Plstibase (以聚乙焼膠化之礦油）。 本發明化合物之有效量可由熟知技藝者決定，成年人 之例示劑量爲每天每公斤體重約1至1 〇 〇 (例如1 5) 毫克有效化合物，彼可以單一劑量投服或以個別之分劑量 形式投服，諸如每日1至4次。任何特定病患之特定劑量 濃度及劑量頻率當然可予變化且可依各種不同因素包括所 用特定化合物之效力，彼化合物之代謝安定性及作用期限 ’病患之種類’年齡，體重，一般健康狀況，性別及飮食 ，投服型式及時間’排泄速率，倂用藥物，及特定病況之 嚴重性而定。供治療之理想病患包括忠有N H R -相關性 病況之動物’最理想者爲哺乳類諸如人類，及家畜諸如狗 ，貓等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210Χ297公袭） -80- 1305208 經濟部智慧財羞局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（ 如上所述，本發明化合物可單獨地或彼此結合地及/ 或與其他有用以治療NHR_相關性病況之適當醫療劑， 例如抗生素或其他製藥學有效物料結合使用。 例如，本發明化合物可與生長促進劑諸如（但不限定 於）T R Η，己烯雌酚，茶鹼，腦啡肽，E系列前列腺素 ，美國專利3，2 3 9，3 4 5號所揭示之化合物例如日 拉諾（zeranol )，及美國專利4，036，979號所揭 示之化合物例如沙見那（sulbenox)或美國專利 4，4 1 1，890號所揭示之肽結合》 本發明化合物亦可與生長激素促分泌劑諸如G H R P —6，GHRP-1 (如同於美國專利4，41 1 ， 890號公報W〇 89/07110及 W 0 89/07111 中所述），GHRP-2 (如同 於W〇 93/04081 中所述），NN703 ( Novo Nordisk) ，：LY 444711( Lilly) ，MK - 6 7 7 (Merck) ，C P 4 2 4 3 9 1 ( Pfizer)及 B - Η T 9 2 0，或與生長激素釋放因數及其類似物或生長激素及 其類似物或促生長激素包括I GF— 1及I GF - 2，或 與α -腎上腺素激導性激動劑，諸如可樂寧（cl〇nidine )或 血淸素5 - Η T D激動劑，諸如司馬普登（Sumatriptan)， 或可抑制索馬特斯達丁（ Somatostatin )或其釋出之製劑諸 如毒扁豆鹼及吡斯的明（Pyridostigmine)等結合使用。本 發明所揭示化合物之另外用法係與副甲狀腺素，P T Η ( 1 一 34)或雙磷酸鹽，諸如ΜΚ — 217 (阿林德奈（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 81 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局5貝工消費合作杜印製 A7 _B7_____五、發明説明（）9 alendronate ))結合 β 本發明化合物之尙另一用法係與雌激素，睪酮，選擇 性雌激素受體調節劑，諸如三苯氧胺或拉洛克西芬（ raloxifen )，或其他雄激素調節劑，諸如於Edwards J· P. et al.，Bio. Med. Chem. Let·，9，1003-1008(1999)及 Hamann，L. G. et al.，J. Med. Chem.，42, 210-212 (1999)所揭示者結合。 本發明化合物之另一用法係與黃體酮受體激動劑（“ PRA” ），諸如左旋甲炔諾酮，乙酸甲羥黃體酮（ Μ P A )等結合。 本發明化合物可單獨使用或彼此結合及/或與其他核 激素受體調節劑或其他有用以治療上述病症之醫療劑包括 :抗糖尿病劑；抗骨質疏鬆劑；抗肥胖劑；抗炎劑；抗焦 慮劑；抗抑鬱劑；抗高血壓劑；抗血小板劑；抗血栓及血 栓溶解劑；強心苷；降膽固醇/脂肪劑；礦物皮質激素受 體拮抗劑；磷二酯酶抑制劑；蛋白質酪胺酸激酶抑制劑； 甲狀腺模擬劑（包括甲狀腺受體激動劑）；合成代謝劑； Η I V或愛滋病療法；有用以治療阿滋海默氏症及其它認 知病症之療法；有用以治療睡眠病症之療法；抗增生劑； 及抗腫瘤劑結合使用。 供與本發明化合物結合使用之適當抗糖尿病劑實例包 括雙縮胍（例如二甲雙胍），葡萄糖苷酶（例如阿卡糖（ acarbose ))，胰島素（包括胰島素促分泌劑或致敏劑）， 美格利奈得（meglitinides )(例如雷普利奈得（ repaglinide ))，擴醯脲（例如格利普來得（glimepiride (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -82- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（k) )，優降糖（glyburide )及吡磺環己脲），雙縮胍/優降 糖結合劑（例如Glucovance®)，噻唑啶二酮（例如卓格利 特隆（troglitazone )，羅西格利特隆（rosiglitazone ) 及皮歐格利特隆（pioglitazone ) ) ，PPAR-α激動劑 ，PPAR— r激動劑，PPARa/τ雙重激動劑， S G L T 2抑制劑，糖原磷酸化酶抑制劑，脂肪酸結合 蛋白質（aP2)諸如2000年3月6日申請之U. S. Serial No · 09/519，079所揭示者，類糖原之 肽_1 (glp — 1)，及二肽基肽酶IV(DP4)抑 制劑。 供與本發明化合物結合使用之適當抗骨質疏鬆劑包括 阿連卓耐特（alendronate )，裏西卓耐持（risedronate ) ，PTH，PTH片段，瑞拉克西芬（raloxifene )，降鈣 素，類固醇或非類固醇性黃體酮受體激動劑，RANK配 位體拮抗劑，鈣敏感性受體拮抗劑，T R A P抑制劑，選 擇性雌激素受體調節劑（SERM)，雌激素及AP - 1 抑制劑。 供與本發明化合物結合使用之適當抗肥胖劑包括 a P 2抑制劑，諸如於2 0 0 0年3月6曰申請之U. S. Serial No. 09/5 19,079 所揭示者，P P A R r 拮抗劑， P P A R 5激動劑，沒3腎上腺素激導性激動劑，諸如 A J 9 6 7 7 ( Takeda/Dainippon) 'L750355 ( Merck )，或 CP 331648( Pfizer)或美國專利 5，541，204，5，770615， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） .Q3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（A 5，491，134，5，776，983 及 5，488，064中所揭示之其他已知33激動劑，脂 肪酶抑制劑，諸如歐裏斯達特（orlistat )或A T L — 9 6 2 ( Alizyme )，血淸素（及多巴胺）再吸收抑制劑， 諸如西布丁胺（Sibutramine )，塔皮瑞明（topiram’ate )(Johnson&Johnson )或艾克索肯（ axokine )( kegeneron )，甲狀腺受體；S藥物，諸如如同W0 9 7 / 2 1 9 9 3 ( U. CalSF ) ，W0 99/00353 ( KaroBio )及 GB 98/284425 ( KaroBio )所 揭示之甲狀腺受體配位體，及/或減食慾劑，諸如右旋苯 丙胺，苯丁胺，苯丙醇胺或氯苯咪吲哚。 供與本發明化合物結合使用之適當抗炎劑實例包括潑 尼松，地塞米松，Enbrel®，環氧酶抑制劑（亦即C ◦ X -1及/或C0X— 2抑制劑諸如NSAIDs ，阿斯匹靈 ，抗炎吲哚酸，異丁苯丙酸、皮洛辛西肯（piroxicam )， Naproxen®, Celebrex®，Vioxx®) ，CTLA4 — I g 激動 劑/拮抗劑，CD 40配位體拮抗劑，IMPDH拮抗 劑，諸如黴酚酸鹽（CellCept®)整合素拮抗劑，α-4 /3 7整合素拮抗劑，細胞黏合作用抑制劑，幹擾素，7拮 抗劑，ICAM— 1，腫瘤壞死因子（TNF)拮抗劑（ 例如引夫利克西馬（infliximab )，OR 1384)，前 列腺素合成抑制劑，布迪索耐得（budesonide)，克風敏 (clofazimine ) ，CNI-1493，CD4 拮抗劑（ 例如普裏利克西馬（priliximab )) ，P38有絲分裂素― (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T φ! 本紙張X波適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（釦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 活化性蛋白質激酶抑制劑，蛋白質酪胺酸激酶（PTK) 抑制劑，I K K抑制劑，及供治療過敏性腸症候群之療法 (例如Zelmac®及M a X i - κ ®開啓劑諸如於美國專利 6，184，231 B1中所揭示者）。 供與本發明化合物結合使用之適當抗焦慮劑實例包括 二氮雜罩，洛拉氮雜罩（lorazapam ) ，丁螺旋酮，氧雜氮 雜箪，及羥嗪。 供與本發明化合物結合使用之適當抗抑鬱劑實例包括 西特洛普南（citalopram)，氟克西丁（ fluoxetine )，尼 夫若同（nefazodone )，西賽林（sertraline )，及倍羅克 西丁 ( paroxetine) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供與本發明化合物結合使用之適當抗高血壓劑實例包 括/3腎上腺素激導性阻斷劑，鈣管道阻斷劑（L -型及丁 -型；例如硫氮罩酮，戊脈安，硝苯吼陡，安洛狄平（ amlodipine )及麥比夫迪（mybefradil))，利尿劑（例如 氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲 氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪、苄噻嗦、利尿酸三苦那芬 (tricrynafen )，氯噻酮、速尿、目索利明（musolimine )、便多、三胺喋呤、采吡嗪、螺旋內酯）、腎素抑制劑 、A C E抑制劑（例如卡普妥普裏（captopril )、若非諾普 裏（zofenopril )、夫西諾普裏（fosinopril )、伊那拉普裏 (enalapril)、希拉諾普裏（ceranopril )、西拉若普裏（ cilazopril )、狄拉普裏（delapril)、平妥普裏（pentopril )、奎那普裏（quinapril )、瑞米普裏（ramipril )、理 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（如 西諾普裏（lisinopril )) 、AT_1受體拮抗劑（例如洛 沙登（losartan )、伊比沙登（irbesartan )、凡沙登（ valsartan ) ) 、ET受體拮抗劑（例如西特新登（ sitaxsentan )、阿特新登（atrsentan)及美國專利 5 ’ 612 ’ 359及6，043，265號所揭示之化 合物），ET/AI I雙重拮抗劑（例如於W0 00/ 0 1 3 8 9中所揭示之化合物），中性肽鏈內切酶（ N E P )抑制劑，血管肽酶抑制劑（n E P - A C E雙重 抑制劑）（例如歐馬巴特列（omapatrilat )及奈莫巴（ gemopatrilat ))及硝酸鹽。 供與本發明化合物結合使用之適當抗一血小板劑包括 G P I I b / I I I a阻斷劑（例如阿克西馬（ abciximab ) ’伊提巴泰得（eptifibatide)，提洛非本（ tirofiban ) ) ’ P 2 Y 1 2拮抗劑（例如氯吡果（ clopidogrel )，提氯比定（ticlopidine ) ，C S - 7 4 7 ) ’凝血氧烷受體拮抗劑（例如伊非卓本（ifetroban)，阿 斯匹靈’及含或不含阿斯匹靈之PDE— I I I抑制劑（ 例如雙嘧啶胺醇）。 供與本發明化合物結合使用之適當強心苷實例包括毛 地黃及哇巴因（ouabain )。 供與本發明化合物結合使用之適當降膽固醇/脂肪劑 實例包括HMG - C ο A還原酶抑制劑（例如普凡斯達丁 (pravastatin)，洛凡斯達丁（i〇vastatin)，阿妥凡斯達丁 (atorvastatin )，辛凡斯達丁（ simvastatin ) ，N K — 本紙張尺度適财.關家鮮（CNS) A4· (21Qx297公I) ~ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（“ 1 0 4 (例如伊它凡斯達丁（ itavastatin )，或尼斯凡斯達 丁（ nisvstatin)或尼斯巴斯達丁（ nisbastatin)及 Ζϋ- 4 5 2 2 ( 例如 羅素凡斯達丁 （rosuvastatin) ，或阿它凡 斯達丁（ atavsstatin )或維沙斯達丁（ visastatin ))，鯊烯 合成酶抑制劑，法布瑞特（fibrates )，膽酸多價螯合劑， A C A T抑制劑，Μ T P抑制劑，脂氧酶抑制劑，膽固醇 吸收抑制劑，及膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑（例如C Ρ - 5 2 9 4 1 4 )。 供與本發明化合物結合使用之適當礦物皮質激素受體 拮抗劑實例包括螺旋內酯及伊皮列酮（eplerinone )。 供與本發明化合物結合使用之磷酸二酯酶抑制劑實例 包括P E D I I I抑制劑諸如西洛斯塔若（cilostazol )， 及PDE V抑制劑諸如西登非（sildenafil)。胃 供與本發明化合物結合使用之適當甲狀腺模擬劑包括 促甲狀腺激素，多甲狀腺，KB— 130015，及卓達 隆(dronedarone )。 供與本發明化合物結合使用之適當合成代謝劑包括睪 酮’ TRH己烯雌酚，雌激素，激動劑，茶鹼，合成 代謝類固醇，去氫表雄固酮，腦啡肽，E -系列前列腺素 ，視黃酸，及美國專利3 ，2 3 9，3 4 5號所揭示之化 合物，例如Zeranol® ;美國專利4，0 3 6，9 7 9揭示之 化合物，例如Sulbenox®或美國專利4，4 1 1 ，8 9 0號 所揭示之肽。 供與本發明化合物結合使用之適當Η I V或愛滋病療 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） -87- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（85) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 法實例包括硫酸引那文（indinavir sulfate )，沙奎那文（ saquinavir) ’甲磺酸沙奎那文，裏妥那文（ritonavir )， 雷米伍定（lamivudine )，日多伍定（zidovudine )，雷米 伍定/日多伍定結合劑，拉西特賓（zalcitabine)，狄達諾 辛.（didanosine)，史達伍定（stavudine)，及甲地黃體酮 〇 供與本發明化合物結合使用之治療阿滋海默氏症及認 知病症之適當療法實例包括多內普利（donepezil)，塔苦 林（tacrine )，裏凡提格明（revastigmine) ，5 Η T 6， r分泌酶抑制劑，/9分泌酶抑制劑，s κ管道阻斷劑，

Ma X i — Κ阻斷劑，及K CNQ s阻斷劑》 供與本發明化合物結合使用之治療睡眠症之適當療法 實例包括褪黑激素類似物，褪黑激素受體拮抗劑， ML 1 B激動劑，及GABA/NMDA受體拮抗劑。 供與本發明化.合物結合使用之適當抗增生劑包括環孢 靈素A，帕可利塔索（paclitaxel) ，FK 5 0 6 ，及阿 黴素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供與本發明化合物結合使用之適當抗腫瘤劑實例包括 帕可利塔克索（paclitaxel )，阿黴素，普昔隆（ epothilones)，順氯氨鉑及卡伯普亭（carboplatin)。 本發明化合物可更進一步與營養補充劑諸如美國專利 5，179，080中所述者，尤其與乳漿蛋白質或酪蛋 白，胺基酸（諸如亮胺酸，分支胺基酸及羥甲丁酸鹽）， 三酸甘油酯，維生素（例如A，B6，B12，葉酸鹽， -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（86) C，D&E)，礦物質（例如硒，鎂’鋅’鉻，鈣及鉀） ，肉鹼，硫辛酸，肌酸，及輔酶Q— 1 0結合使用。 此外，本發明化合物可與用以治療性功能障礙之醫療 劑，包括（但不限定於）P D E 5抑制劑’諸如西登非（ sildenafil)或I C 一 3 5 1 ;與抗耗損劑’激素替代療法 ，維生物D類似物，隆鈣素，元素鈣及鈣補充劑’組織蛋 白酶K抑制劑，Μ Μ P抑制劑’維卓那亭（vitronectin ) 受體拮抗劑，Sr c SH2拮抗劑，空泡—H + — ATPase 抑制劑，黃體酮受體激動劑，伊比弗酮（ipriflavone )， 氟化物，RANK拮抗劑，PTH及其類似物及片段， Tibolone，HMG — C ο A 還原酶抑制劑，S E RM ‘ s， P 3 8抑制劑，類前列腺素，1 7 -点羥基類固醇脫氫酶 抑制劑及S I· c激酶抑制劑結合使用。 本發明化合物可與男性避孕劑諸如若氧諾9 ( nonoxynol 9 )或供治療掉髮之醫療劑諸如長壓定及非那斯 提瑞（finasteride )或化學醫療劑諸如與L H R Η激動劑結 合使用。 在供彼等之理想抗癌或抗血管生成用途方面，本發明 化合物可單獨地或與其他抗癌及細胞毒性劑及有用以治療 癌症或其他增生疾病之療法（例如當第二種藥物具有與本 式I化合物相同或互異之作用機轉時）結合使用，有用以 與本化合物結合使用之抗癌及細胞毒性劑類之實例包括（ 但不限定於）：烷基化劑諸如氮芥，磺酸烷酯，亞硝基脲 ，乙烯亞胺，及三嗪等；抗代謝劑諸如葉酸鹽拮抗劑，嘌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210X297公釐） -89- 1305208 經濟部智慧財度局員工消費合作社印髮 A7 _B7_五、發明説明（β 呤類似物，及嘧啶類似物等；抗生素諸如蒽環素，爭光黴 素，自力黴素，更生黴素及摺皺黴素等；酵素諸如L -天 冬醯胺酶；金合歡基-蛋白質轉移酶抑制劑；5 α還原酶 抑制劑；171α-羥基類固醇脫氫酶第3型之抑制劑： 激素劑諸如糖皮質激素，雌激素/抗雌激素，雄激素/抗 雄激素，黃體激素，及促黃體激素釋放激素拮抗劑，乙酸 歐卓泰得（octreotide acetate );微管—分裂劑諸如阿田昔 丁類（ecteinascidins)或其類似物及衍生物；微管一安定 劑諸如塔克辛類，例如帕可利塔克索（paclitaxel ( Taxol® ))，達西塔克索（docetaxel ( Taxotere®))及其類似物 ，及普昔隆（epothilones )，諸如普音隆A - F及其類似物 ;植物衍生性產物諸如長春花生物鹼，表鬼臼脂素，塔克 辛等；及塔皮聚酶（topiosomerase )抑制劑；雙苯丙基—蛋 白質轉移酶抑制劑；及其它製劑諸如羥基脲，普魯苄肼， 氯苯二氯乙烷，六甲三聚氰胺，鉑對等錯合物諸如順氯氨 鉑及卡伯普亭（carboplatin)等；及其它用以作爲抗癌及細 胞毒性劑諸如生物學反應改良劑，生長因數；免疫調節劑 及單株抗體。本發明化合物亦可與放射療法連結使用。 這些抗癌及細胞毒性劑之代表性實例包括（但不限定 於）氫氯酸氮芥，磷酸胺，苯丁酸氮芥，左旋苯丙胺酸氮 芥’異環磷醯胺，二甲磺酸丁酯，雙氯乙基亞硝脲，環己 55硝脲’甲環己氯乙亞硝脲，鏈脲黴素，三乙烯亞胺硫代 磷醯胺’甲氮咪胺，胺甲喋呤，硫鳥嘌呤，巯基嘌呤，阿 糖氟甘倍他斯達丁（pentastatin)，克列卓賓（cladribin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2丨0X 297公釐） οη (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（8β) )，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，氫氯酸阿黴素，柔毛黴素，伊 達黴素（idarubicin)，硫酸爭光黴素，自力黴素C，放線 菌素D，番紅辛（safracins )，番紅黴素（saframycins ) ，奎寧卡辛 （quinocarcins )，狄斯德莫來得 （ discodermolides)，長春新鹼，長春花鹼，酒石酸維諾拉賓 (vinorelbine tartrate)，伊妥波奋（eptoposide )，磷酸伊 妥波脊，提尼波替（teniposide)，帕可利塔索（ paclitaxel)，三苯氧胺，雌二醇氮芥，磷酸雌二醇氮芥鈉 ，氟迪麥（flutamide)，布瑟林（buserelin )，路普來得 (leuprolide)，碟陡，狄那西斯（diyneses)，左旋咪哇， 阿法肯（aflaeon)，幹擾素，間白素，阿德斯路肯（ aldesleukin )，非格斯亭（filgrastim )，沙格莫斯亭（ sargramostim )，裏途克西馬（rituximab ) ，B C G，維生 素A酸，氫氯酸伊裏諾提肯（irinotecan hydrochloride )， 貝他米松，氫氯酸吉米它賓（gemcitabine hydrochloride ) ，門卓他明（altretamine )，及托波提卡（topoteca )及其 任何類似物或衍生物》 這些類別中之理想成員包括（但不限定於）帕可利塔 索順氯氨鉑，卡伯普亭（carboplatin )，阿黴素，去甲柔紅 黴素，柔毛黴素，胺基蝶呤，胺甲喋呤，甲喋呤，自力黴 素C ’阿田昔丁（ecteinascidin) 7 4 3，或甲基絲製黴素 ’ 5 -氟基尿嘧啶，6-巯基嘌呤，鍵西他賓（ gemcitabine )’阿糖胞苷’鬼臼脂素或鬼臼脂素衍生物諸 如伊妥波苷，磷酸伊妥波苷或提尼波苷等，左旋苯丙胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ " (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氮 芥 長 春 花 鹼 > 長春新 鹼 ’白 諾 西 丁 9 長 春 花 驗 醯 胺及 白 諾 生 〇 抗 癌 及 其 它 細 胞毒性 劑之實 例 包 括 下 列 者 ； 於 德 國 專 利 第 4 1 3 8 0 4 2 . 8 ；W 〇 9 7 / 1 9 0 8 6 W 〇 9 8 / 2 2 4 6 1 ，W 0 9 8 / 2 5 9 2 9 W 〇 9 8 / 3 8 19 2 ，W 0 9 9 / 0 1 1 2 4 W 〇 9 9 / 0 2 2 2 4 ，W 0 9 9 / 0 2 5 1 4 W 〇 9 9 / 0 3 8 4 8 ，W 〇 9 9 / 0 7 6 9 2 W 〇 9 9 / 2 7 8 9 0 ，W 〇 9 9 / 2 8 3 2 4 9 W 〇 9 9 / 4 3 6 5 3 ，W 〇 9 9 / 5 4 3 3 0 9 W 〇 9 9 / 5 4 3 18 ，W 〇 9 9 / 5 4 3 1 9 > W 〇 9 9 / 6 5 9 13 ，W 〇 9 9 / 6 7 2 5 2 9 W 〇 9 9 / 6 7 2 5 3 及W 0 0 0 / 0 0 4 8 5 所 見 之 普 昔 隆 ( epithione)衍生物 ；W 0 9 9 / 2 4 4 1 6 ( 亦 參 見 美 國 專 利 6 ，0 4 0 3 2 1 號 ) 所 見 之 環 素 依 賴 性 激 酶 抑 制 劑 ， 及 W〇 9 7 / 3 0 9 9 2 及 W 〇 9 8 / 5 4 9 6 6 中所見 之 雙 苯丙 基 — 蛋 白 質 轉 移 酶 抑 制 劑 » 及 諸 如 一般地 且尤 其於 美 國 專 利 6 0 1 1 0 2 9 號 中所述 之製劑 ( 此 美 國 專 利 化 合 物 可 與 任何核激素受體調節劑（包括，但不限定於，本發明者） 諸如雄激素受體調節劑，雌激素受體調節劑，與LHRH 調節劑，或與手術睪九切除術，尤其於癌症之治療中共同 使用。 本發明之結合劑可予調配或與經選定之特別有用於與 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（90) 上述病況有關之投服療法之其他醫療劑共同投服，例如， 本發明化合物可與預防噁心，過敏及胃刺激之製劑諸如止 吐劑，及Hi及^12抗組織胺一起調配。 有關癌症之治療方面，本發明化合物以單獨使用或與 抗癌治療諸如放射療法及/或與細胞抑制及細胞毒性劑諸 如（但不限定於）D N A相互作用劑，諸如順氯氨鉑或阿 黴素等；雙苯丙基蛋白質轉移酶抑制劑，諸如於美國專利 6-011 ， 029號中所述者；局部異構酶（ topoisomerase) I I抑制劑，諸如伊妥波普：局部異構酶I 抑制劑，諸如C P T — 1 1或托波提肯（topotecan )等： 土布林（tubulin)安定劑，諸如帕可利塔索（paclitaxel ) ，達西塔克索（docetaxel)，其他塔克辛類（taxanes ) ’ 或普昔隆類；激素劑，諸如三苯氧胺等；胸苷酸合成酶抑 制劑，諸如5 -氟基尿嘧啶等；抗代謝劑，諸如胺甲喋呤 等；抗血管生成劑，諸如血管斯達丁（ angiostatin )， ZD 6474，ZD 6126及康貝斯達丁A2( comberstatin A2)等；激酶抑制劑，諸如h e r 2專一性 抗體，Iressa及C D K抑制劑等；組蛋白去乙醯酶抑制劑， 諸如C I 一 9 94及MS - 27 — 275等結合使用最佳 ，此些化合物亦可與可抑制循環睾酮製造之製劑諸如 LHRH激動劑或拮抗劑或與手術睪九切除法結合使用。 例如，進行性轉移性攝護腺癌之已知療法包括“完全 雄激素脫落療法”，其中腫瘤生長乃藉由經化學睪九切除 法以控制雄激素供應至至攝護腺組織中（睪九切除法係用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -93- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（91) 以抑制循環睪酮（T)及二氫睪酮（DHT)之製造）， 繼而投服雄激素受體（A R )拮抗劑（其可抑制攝護腺組 織因循環雄激素先質轉換成T/D Η T所衍出之T/ D Η Τ功能）而予以抑制’本發明化合物可用以作爲完全 脫落療法中作爲AR拮抗劑，彼係單獨地或與其他AR拮 抗劑諸如氟迪麥（flutamide)，卡索迪克斯（cas〇dex )， 尼路迪麥（nilutamide)或甲撐氯地黃體酮。 本發明化合物可予使用以輔助手術。 本化合物之另一種應用係與抗體療法諸如（但不限定 於）抗P S CA之抗體療法結合，另一種應用係與供治療 癌症之疫苗/免疫調節劑結合。 本發明化合物可根據2 0 0 1年4月1 8日由Mark E. Salvati等人所申請之美國暫時性專利申請書定刊（U. S. Provisional Patent Application Serial)第 60/284 ，438 號，標題爲"Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification , Design and Use" Attorney Docket No. LD0250 (PSP)) ，此暂時性專利申請書乃整體倂入本文中以供參考（包括 ，但不限定於，有關本發明式I內所有特定化合物），及 2001年6月20日由Mark E. Salvati等人申請之美國 專利申請書定刊第_號（未派定），標題爲“Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use” ( Attorney Docket N〇.LD0250(NP)))，此專利申請書乃整體倂入本文中以供 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（y 參考（包括，但不限定於，有關本發明式I內所有特定化 合物），所述之方法使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明化合物之消旋物方面，一種對映體可（例如 )爲完全之A R拮抗劑，而另一者可爲腫瘤組織中之A r 拮抗劑但於含雄激素受體之非腫瘤組織內則無效力或具有 激動劑之效力。 上述之其他醫療劑’當與本發明化合物結合使用時， 可以（例如）Physicians’ Desk Reference ( P D R )指定 之量使用，或者另由熟知技藝者決定。 下列分析法可用以確定化合物作爲N H R調節劑之效 力。理想者爲在任何這些分析中之結合力或轉活化作用方 面具有大於2 0 /2m效力之彼些化合物，本發明之各種不 化合物使用轉活化作用分析法測知具有A R調節劑之效力 ，而標準A R結合分析法乃述於下^ 轉活化，作用分析法： A R專一性分析法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物係於轉染報告子架構之效力轉移作用分 析法中及使用宿主細胞之內源性雄激素受體而測試。轉活 化作用分析法提供鑑定可模擬（此事例中）二氫睪酮（ D Η T )之功能性激動劑及部分激動劑，或可抑制二氫睪 酮之拮抗劑之方法，此分析法可用以預測活體內效力，因 兩系列之資料具有良好相關性，例如參見T.Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773( 1992)，其揭示文乃倂入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ ' 1305208 A7 B7 五、發明説明（93> 本文中以供參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在轉活化作用分析法方面，報告子質粒係藉轉染法（ 一種誘使細胞收取外來基團之步驟）置入個別細胞中，此 含有供報告子蛋白質用之c D NA之報告子質粒諸如分泌 性鹼性磷酸酶（SEAP)，乃被含有雄激素反應要素（ ARES)之攝護腺專一性抗原（PSA)上游序列所控 制。此報告子質粒之功用係作爲供A R之轉錄調節效力所 用之報告子。故，報告子係充作供一般藉由在AR及其天 生激素控制下之基團所表現之產物（mRNA而後蛋白質 )所用之代理物，欲檢測拮抗劑，轉活化作用係於已知可 誘生明確報告子信號之恆定濃度之天然AR激素（DHT )之存在下進行。漸增濃度之受疑拮抗劑可降低報告子信 號（例如SEAP之產生）。另一方面，將轉染細胞暴露 至漸增濃度之受疑激動劑上則可增加報告子信號之產生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此分析法方面，LNCaP及MDA 453細胞係 由 American Type Culture Collection ( Rockville, MD)獲 得，且，分別於補充1 0 %胎牛血淸（FBS; Gibco )之 Ρ Ρ Μ I 1640或DMEM培養基中保持，個別細胞 係根據 Heiser，130 Methods Mol. Biol·, 1 17(2000)所述之理 想化步驟，使用PSEAP2/PSA 540/強化因 數報告子質粒進行electroporation予以轉染，報告子質粒乃 架構如下：市售之人類胎盤基團組DNA係用以藉聚合酶 循環反應（P C R )以產生含有位在人類攝護腺專一性抗 原啓動子（Accession# U 3 7 6 7 2 )之 B g I I I 位 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 1305208 A7 B7 五、發明説明（94) 5 置 位 d η •1 Η 及 \)χ 4 8 TX 8 3 5 置 位 位 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )之片段’ Schuur，et al·，J. Biol. Chem.，271(12):7043-51(1996)。將此片段次選殖至先前已以B g I I I及 Hind III煮解之pSEAP 2 /基本（Clontech )中以產生pSEAP 2/psa 540架構，而後 將帶有人類P S A上游序列介於_ 5 3 2 2與_ 3 8 7 3 間片段之片段藉聚合酶循環反應由人類胎盤基團組D ΝΑ 中擴增，使用引子將Xh ο I及Bg I I I位置入。再將 所得片段次選殖至分別已以Xho I及Bg I I I煮解之 PSEAP 2/PSA 540中以產生pSEAP 2 / P S A 540/強化因數架構，LNCaP及 M D A 4 5 3細胞係於含1 0 %經炭汽提性胎牛血淸之 培養基中收集，將每一細胞懸浮液分佈至兩個基團脈衝透 明小容器（Gene.Pulser Cuvette, Bio-Rad)中，而後接受 8 微克報告子架構，再使用B i o-Ra d基團/脈衝器於 2 1 0伏特及9 6 0微法拉第下進行electroporate轉染後 ，將細胞淸洗並與含炭汽提性胎牛血淸之培養基於1nM 二氫罩酮（DHT ; Sigma Chemical)之缺乏（空白組） 或存在（對照組）下及於標準抗-雄激素貝克魯醯胺（ bicalutamide )或1 0_1 0至1 〇 — 5M濃度範圍內之本 發明化合物（樣品）之存在或缺乏下保溫。每一樣品重覆 進行兩次，化合物之稀釋則於Biomek 2000實驗室工 作站上進行。4 8小時後，使用Phospha-Light化學發光基 因分析系統（Tropix，Inc)分析上層液部分之S E A P活性 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） • 97 - 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（95) 。餘留細胞之生存力則使用 CellTiter 9 6水性非放射活 性細胞增生分析法（Μ T S分析法’ Promega )測定，略 言之，將四錯化合物（3_ (4，5_二甲基噻唑—2-基）一5 -（3 —羧基甲氧基苯基）一 2 -（4 一磺苯基 )一 2H —四錯，內鹽；MTS)與電子偶合劑（甲硫酸 啡肼；PMS)之混合物加至細胞中。MTS (歐文氏（ Owen’s )試劑）乃藉由細胞而生物還原成可溶於組織培養 皿中之甲腊，因而可不必另外處理而直接由9 6孔式分析 盤中直接測量其於4 9 0 nm下之吸光度。藉4 9 0 nm 吸光量所測得之甲腊產物之量乃直接正比於培養物中存活 細胞數。每一個重覆分析方面，S ΕΑΡ判讀乃藉由 Μ T S分析法所衍出之之A b s 4 9 0値予以規度化拮 抗劑型式方面，抑制作用％乃計算如下： 抑制作用％=100乂 （1-〔對照組平均値一空白 組平均値/樣品平均値-空白組平均値〕） 將資料標繪，再定量可抑制5 0 %規度化s E A P所 需之化合物濃度（I C 5。）。 在激動劑型式方面，控制％係指與天然激素，此事例 爲DHT，所觀察到之最大效應相比之下之測試化合物之 效應，其乃計算如下： 抑制％ = 1 0 0 X樣品平均値一空白組平均値/對照 組平均値-空白組平均値 將資料標繪，再定量可使規度化s E A P比對照組活 化5 0 %程度所需之化合物濃度（I C 5 〇 )。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -98- 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（96) G R專一性分析法： 如同A R專一性轉活化作用分析法所述，所用之報告 子質粒包含供報告子SEAP蛋白質用之CDNA。報告 子S E A P蛋白質之表現乃受鼷鼠乳房腫瘤病毒長端重覆 (Μ Μ T V LTR)序列所控制，此序列乃含有三種可 被GR及PR所調整之激素反應元素（HREs)，例如 參見 G. Chalepakis et al.，cell，53(3), 371( 1988)，將此質粒 轉染至A 5 4 9細胞（其表現內源性GR)中以得GR專 一性轉活化作用分析法，A 5 4 9細胞係由American Type Culture Collection(Rockvillef MD)中獲得且於補充有 1 0 %胎牛血淸（FBS ; Gi bco)之RPMI 1 6 4 0中保持，本發明化合物之G R專一性拮抗劑活性 之測定乃與A R專一性轉活化作用分析法所述者相同，惟 DHT乃被5 nM地塞米松（Sigma Chemicals )這種G R 之專一性激動劑所替代。本發明化合物之G R專一性激動 劑活性之測定係依供A R轉活化作用分析法所述者進行， 其中吾人乃藉由於已知G R專一性激動劑配位體之缺乏下 將測試化合物加入以測量G R專一性報告子系統之活化作 用。 P R專一性分析法： 如同A R專一性轉活化作用分析法所述，所用之報告 子質粒包含供報告子S ΕΑΡ蛋白質用之c DNA。報告 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公羡） -99 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（97) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子S E A P蛋白質之表現乃受鼷鼠乳房腫瘤病毒長端重覆 (MMTV L TR)序列所控制，此序列乃含有三種可 被GR及PP所調整之激素反應元素（HREs)。將此 質粒轉移至T47D(其表現內源性PR)中以得PR專 一性轉活化作用分析法。T4 7D細胞係由 American Type Culture Collection ( Rockville, M D )中獲得，且於補充· 有10%胎牛血淸（FBS;Gibco)之DMEM培 養基中保持。本發明化合物之P R專一性拮抗劑活性之測 定乃與AR專一性轉活化作用分析法所述者相同，惟 DHT 乃被 ImM Promegastone (NEN)這種 PR 之專 一性激動劑所替代，本發明化合物之P R專一性激動劑活 性之測定係依供A R轉活化作用分析法所述者進行，其中 吾人乃藉由於已知P R專一性激動劑配位體之缺乏下將 p R專一性報告子系統加入而測量p R專一性報告子系統 之活化作用。 A R結合作用分析法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在整體細胞結合作用分析法方面，乃將在含有補充 1 0% 炭汽提性 CA — F B S ( Cocaleco Biologicals ) 之PRMI 1640或DMEM之96孔式微滴定盤內 之人類LNC a P (T8 7AA突變種AR)或MDA 4 5 3 (野生型）分別於3 7 °C下保溫以移除任何可與細 胞內之受體錯合之內源性配位體，4 8小時後，進行飽和 作用分析以測定氘化二氫睪酮，〔3H〕—DHT，之Kd 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐} inn 1305208 A7 B7 五、發明説明（98) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’亦或進行競爭性結合作用分析法以估測測試化合物與 〔3H〕一 DHT競爭之能力。在飽和作用分析方面，將含 有〔3H〕- DHT (濃度範圍由〇 . InM至16nM) 之培養基（PRMI 1 640 或DMEM— 〇 . 2% CA—FBS)於500倍莫耳過量之未標記DHT之缺 乏（總結合作用）或存在（非專一性結合作用）下加至細 胞中，於3 7 °C下4小時後，將於每一濃度〔3 Η〕— D Η Τ下之整除份之總結合作用培養基移除以估測自由態 〔3Η〕一 DHT之量。而後將餘留培養基移除，再將細胞 以 PBS 淸洗三次，再於 UniFilter G F / Β 盤（Packard )上取收，繼而將Microscint (Packard)加入，再將盤於 Top Counter ( Packard )上計數以估測結合態〔3 Η〕-D Η Τ之量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在飽和作用分析法方面，總結合作用與非專一性結合 作用之差乃定義爲專一性結合作用。專一性結合作用乃藉 史卡查德（Scatchard )分析法估測以測知〔3 Η〕— D Η Τ 之 K d ’ 例如參見 D. Rodbard, Mathematics and Statistics of ligand assays: an illustrated guide: In : J. Langon and J. J. Clapp, eds.，Ligand Assay, Masson Publishing U. S. A., Inc., New York，PP. 45-9 9,( 1 981)，其揭示文乃倂入本文中以供參 考。 在競爭性硏究方面，乃將含有1 nM〔3H〕— DHT 及1 0 _ 1。至1 0 - 5 Μ濃度範圍本發明化合物（“測試化 合物”）之培養基加至細胞中，每一樣品乃使用兩次雙份 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -101 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（99) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗。於3 7°C下4小時後，依上述法將細胞淸洗，取收 及計數。資料係以餘留之〔3 Η〕— D Η T (於測試化合物 缺乏下之控制％)之量對既定化合物之劑量反應曲線範圍 加以標纖。於競爭性配位體缺乏下可抑制5 0 %之所結合 〔3Η〕一 DHT量之測量化合物濃度乃於log-logit轉化作 用後定量（I C 5。），K i値則藉將Cheng-Prusoff程式應 用至I c5。値上而測定，其中： {WH - DHT)/3H - DHTZKd 將非專一性結合作用校正後，再測定I C 5 Q値， I C5Q値乃定義爲使專一性結合作用降低5 0%所需之競 爭性配位體濃度。供MDA 453及LNCaP用之 〔3H〕-DHT之Kd値分別爲〇·7及0·2nM。 人類瘟護腺細朐增牛作用分析法： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將本發明化合物（“測試化合物”）對人類攝護腺癌 細胞系之增生作用進行測試。此測試係將MDA P C a 2 b細胞，一種由未做睪九切除術之病患之轉移中 所衍出之細胞系，Navone et al., Clin. Cancer Res.，3，2493· 500( 1997)，與或不與測試化合物保溫7 2小時，再定量倂 入D N A中之〔3 Η〕一胸腺嘧啶核苷之量以作爲估測細胞 數因而估測增生作用之方法。將MD A P C a 2 6細胞 系保持於補充1 0%胎牛血淸之BRFF — HPC1培養 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（10¾) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基（Biological Research Faculty & Facility Inc.，MD)中。 在分析方面，將細胞塗佈至Biocoated 96孔式微盤中，再於 3 7°C下於1 〇%胎牛血淸（炭汽提性）/ BRFF — BMZER0 (無雄激素）中保溫。2 4小時後，將細胞於 ImM DHT之缺乏（空白組）或存在（對照組）下或 以1 0 — 1 °至1 〇 - 5 Μ濃度範圍之測試化合物（樣品組） 處理。毎一種樣品乃重覆進行兩次。化合物之稀釋係於 Biomerk 2000實驗工作站上進行。七十二小時後，將每孔 0 · 44微居裏之〔3H〕胸腺喃淀核普（Amersham)加入 ’再保溫另2 4小時，繼而胰蛋白酶化，及於G F / B濾 器上獲取細胞，將Micro-scint PS加至濾器中，其後於 Beckman TopCount 上計數之。 抑制作用％乃計算如下： 抑制作用％=100>< (1-〔平均値對照組一 平均値ss組/平均値—平均値） 將資料標繪，再定量可抑制5 0 %〔 3 Η〕胸腺嘧啶核 苷置入，所需之化合物濃度（I C 5 Q ) » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c 2 C ] 2鼷鼠肌胚細朐轉活化作用分析法： 有兩種功能性轉活化作用分析法乃予發展以使用蟲螢 光素酶來估測雄激素激動劑於肌細胞背景中之功效。第一 種分析法（ARTA Stable 1 )使用一種細胞系，Stable 1 ( 純系#72)，其可安定地表現完整長度之鼠雄激素受體 ，但需要強化因數/報告子之短暫轉染。此細胞系係由 103- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1〇)| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2 c 1 2鼷鼠肌胚細胞中所衍出，第二種分析法（ARTA Stable 2)則使用細胞系，Stable 2 (純系# 1 3 3 )， 由Stable 1中衍出，其可安定地表現rAR及強化因數/ 蟲螢光素酶報告子二者。 此系統中所用之強化因數/報告子架構爲P G L 3/ 2XDR— 1/蟲螢光素酶，2XDR-1經描述爲CV —1細胞中之A R專一性反應要素，Brown et al.，The Journal of Biological Chemistry 272，8227-8235，（1997)，其 乃藉由A R/G R同感強化因數序列之隨意突變形成而發 展。 ARTA Stable 1: 1 .將Stable 1細胞以6 0 0 0個細胞/孔之量塗佈 至含有1 0%經炭及聚葡萄糖處理之胎牛血清（Hyclone Cat. N〇.:SH3006802 ) > 5 0 m M HEPSE 緩衝液（

Gibco BRL, Cat. Νο·:1 1360-080 ) ，1 X MEM丙酮酸鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Gibco BRL，Cat. N〇.:1 1360-070 ) ，〇 . 5 X 抗生素—抗 黴菌素，及8 0 0微克/毫升吉尼提辛（Geneticin )( Gibco BRL，Cat. No.: 1013 1-035 )之無酚紅之高葡萄糖 D Μ E M ( Gibco BRL，Cat. Ν〇·:21063-029 )中。 2 4 8 小時後，使用 LipofectAMINE PlusTM 試劑（ Gibco BRL，Cat. No.:10964-013 )將細胞以 p G L 3 / 2 X DR— 1/蟲螢光素酶轉染。尤其，將5毫微克/孔 之P GL 3/2 XDR— 1/蟲螢光素酶DNA及5 0毫 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 __B7_ 五、發明説明（d (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 微克/孔之鮭魚精液D ΝΑ (作爲載體）以5微升/孔 Opti-MEMem 培養基（Giboco BRL，Cat. No: 31985-070 ) 稀釋。再將0 . 5微升/孔P 1 u s試劑加入，而後將此 混合物於室溫下保溫1 5分鐘。在另一容器中，將 0 . 3 8 5微升/孔LipofectAMINE試劑以5微升/孔 Opti-MEM稀釋。而後將DNA混合物與 LipofectAMINE 混合物結合，再於室溫下保溫另1 5分鐘，此期間，將細 胞中之培養基移除，再以6 Q微升/孔之Opti-MEM替換 。而後將1 0微升/孔DNA/lipofectAMINE轉染混合物加 入。再將細胞保溫4小時。 3 .將轉染混合物由細胞中移除，再以上示# 1中所 述之9 0微升培養基替換。 4·將10微升/孔之適當稀釋之藥物置於每一孔中 〇 5 . 2 4小時後，使用Steady-GloTM蟲螢光素酶分析 系統以根據廠商之教示（Promega，Cat. N〇.:E2520 )檢測 活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ARTA Stable 2: 1 .將Stable 2細胞以6 0 0個細胞/孔之量塗佈至 含有1 0%經炭及聚萄萄糖處理之胎牛血淸（Hyclone Cat. No. :SH30068.02 ) » 5 0 m M HEPES 緩衝液（

Gibco BRL, Cat. No.: 15 630-080 ) » 1 X MEM丙酮酸鈉 (Gibco BRL，Cat. No.:1 1360-070 ) ，〇 . 5X 抗生素-抗 -105- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（10¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黴菌素，8 0 0微克/毫升吉尼提辛（Geneticin )( Gibco BRL, Cat. N〇:10131-03 5)及 8 0 0 微克 / 毫升潮黴素 冷（Gibco BRL, Cat. No.: 10687-010 )之無酚紅之高葡萄糖 D Μ E M ( Gibco BRL，Cat. No.:21063-029 )中。 2 . 4 8小時後，將細胞上之培養基移除，並以9 0 微升新鮮者替代，而後將1 0微升/孔之適當稀釋之藥物 置於每一孔中。 3 . 2 4小時後，使用Steady - GloTM蟲螢光素酶分析 系統以根據廠商之教示（Promega., Cat. Ν〇·:Ε2520)檢測活 性。 參見2 0 0 1年6月2 0日由Jacek Ostrowsk等人所申 請之美國專利申請書定刊第_號（未派定），標題爲 "Cell Lines and Cell- BasedAssays for Identification of Androgen Receptor Modulators" ( Attorney Docket No. D0177)，其專利申請書乃整體倂入本文中以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 增生作用分析法 鼠乳房細胞增牛.作用分析法： 本發明化合物（“測試化合物”）調節A R之能力係 藉使用由Shionogi腫瘤所衍出之雄激素反應性鼠乳房細胞 系將上述化合物於增殖作用分析法中測試而得知，Hiraoka Cancer Res.，47，6560-6564(1987)。雙親 Shionogi 系之安定 性A R依賴性純系乃藉令腫瘤片段通過最初於Tetuo，et. Α1·, Cancer Research 25，1 168-1 175(1965)中所述之一般步 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 驟之下而確立。由上述步驟中，乃將一個安定系，s C 1 1 4，離析，特徵化及使用以供測試實例化合物。如同 Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567(1990)所述，將SC 11 4細胞與或不與測試化合物 保溫7 2小時，再定量置入DNA中之〔3H〕-胸腺嘧啶 核苷之量作爲代理終點以估測細胞數因而估測增生速率， SC 1 1 4細胞系乃保持於含1 0—8M睪酮及2%經 D C C處理之胎牛血淸之MEM中。在此分析法方面，將 細胞塗佈於9 6孔微盤內之保養培養基中，再於3 7 °C下 保溫。隔天，將培養基改成不含血淸之培養基〔含0 . 1 %牛血淸白蛋白之Ham’s F— 12:MEM(1:1，體 積/體積）〕，此培養基乃包括（拮抗劑型式）或不包括 (激動劑型式）10_8M睪酮及至10— 5M濃度 範圍之測試化合物在內。每一樣品乃重覆進行兩次，化合 物之稀釋係於Biomek 2000實驗工作站上進行。七十二小 時後，將每孔0 . 4 4微居裏之〔3H〕一胸腺喃陡核普（ Amersham )加入，再保溫另2小時，其後胰蛋白酶化，再 於G F / B濾器上獲取細胞。而後將Micro-Scint PS 加至爐器中’再於Beckman Top Count上計數之。 供拮抗劑型式方面，抑制作用％乃計算如下： 抑制作用％ = 1 0 〇 X ( ：! —〔平均値*品一 平均値ssa /平均値-平均値組〕） 將資料標繪’再定量可抑制5 〇 %〔 3 Η〕一胸腺嘧啶 核苷置入所需之化合物濃度（I C5。）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 1305208 A7 B7 五、發明説明（10b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供激動劑型式方面，控制％係指與天然激素，此事例 爲DHT，所觀察到之最大效應相比之下之測試化合物之 效應，其乃計算如下： 控制％ = 1 Ο Ox (平均値—平均値空6組）/ (平 均.値對照組一平均値空白組） 將資料標繪，再定量抑制5 0%〔3H〕胸腺嘧啶核苷 置入所需之化合物濃度（E C 50) 〇 測量GR誘導性AP—1轉阻遏作用之試管內分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A P - 1分析法爲一種以細胞爲基底之蟲螢光素酶報 告子分析法。將A 5 4 9細胞（其含有內源性糖皮質激素 )以已接合至蟲螢光素酶上之AP—1 DNA結合位轉 染。而後令細胞於R Ρ Μ I + 1 〇 %胎牛血淸（已以炭處 理）+青黴素/鏈黴素（含〇·5毫克/毫升吉尼提辛） 中生長。在分析之前一天，將細胞以4 0 0 0個細胞/孔 之量塗佈。於分析當天，將培養基藉吸氣法移除，再將 2 0微升分析緩衝液（無酚紅之PRM I + 1 〇%胎牛血 淸（經炭處理）+青黴素/鏈黴素）加至每一孔中。在此 時刻，將2 0微升分析緩衝液（對照實驗組），本發明化 合物（“測試化合物”）（溶於二甲亞碩中並以各種不同 濃度加入）或地塞米松（1 0 0 η Μ之二甲亞硕液，陽性 對照組）加至每一孔中，而後將盤於3 7 °C下預保溫1 5 分鐘，繼而以10毫微克/毫升PMA將細胞刺激。再將 盤於3 7 °C下保溫7小時，其後將4 0微升蟲螢光素酶基 108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 1305208 A7 B7 五、發明説明（彳士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質試劑加至每一孔中，活性係於發光計中與以緩衝液或地 塞米松處理之對照實驗組相比較以進行分析而測量出。活 性乃定義爲與單獨以1〇毫微克/毫升PMA處理之緩衝 液對照組相比之下之報告子系統之抑制作用％。對照組， 地塞米松，於濃度下通常可壓制活性達6 5%於 Ο 測試化合物之濃度下，證實能使PMA誘導之抑 制作用達5 0%或更高之測試化合物乃視爲有效。 濕攝護腺重分析法A R拮杭劑分析法： 本發明化合物作爲AR拮抗劑之效力係於未成年雄鼠 模型中進行既定化合物抗雄激素效力之標準，認可試驗而 硏究，其乃如同 L. G. Hershberger et al.，Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 1 75(1953); P. C. Walsh and R. F. Gittes, "Inhibition of extratasticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens”， Endocrinology, 86, 624(1970);及 B. J. Furr et al.，“IC1 176,334; A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen”， J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Endocrinol.，113, R7-9(1987)所述，其揭示文乃倂入本文中以 供參考。 此分析法之基礎爲雄性副性器官，諸如攝護腺及精囊 ，在生殖功能上扮演重要角色之事實。這些腺經刺激而生 長且藉由血淸睪酮（T)之持續存在而保持大小及分泌功 能，睪酮爲於腦下垂體促黃體素（LH)及促卵泡激素（ F S H)控制之下，於睪九中由萊狄什氏細胞所製造之主 -109 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 _B7_ _ 五、發明説明（1分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 要血淸雄激素（>9 5%)。睪酮在攝護腺內藉5α -還 原酶而轉換成較有效之形式，二氫睪酮（DHT)。腎上 腺雄激素亦構成鼠攝護腺中總DHT之約2 0%，而6 5 歲男人則佔 4 0 %， F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 457-492( 199 3)，然而，其並非主要路徑，因爲無論是動物 及人類，睪九切除而不必同時切除腎上腺亦導致攝護腺及 精囊幾乎完全退化。因此，於正常狀況下，腎上腺並不供 應攝護腺組織之顯著生長。M. C. Luke and D. S. Coffey, “The Physiology of Reproduction” ed. By E. Knobil and J. D. Neill, 1，1435- 1487(1994)。既然雄性性器官大部分對雄激素 效力之調節有感應，故此模型乃用以測定未成年去勢鼠中 副性器官之雄激素依賴性生長。 將雄性未成年鼠（1 9一2 0天大之Sprague-Dawley， Harlan Sprague-Dawley )於麥托芬（metofane )麻醉下切除 睪九。手術之五天後，將這些去勢鼠（6 0 - 7 0克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 — 2 5天大）投藥3天。將1毫克/公斤丙酸睪酮（ TP)(於花生油載劑中）經由皮下（s · c )投藥予 動物，再將溶於/懸浮於8 0%聚乙二醇4 0 0及2 0% 吐溫80 (PEGTW)中之抗雄激素測試化合物（本發 明化合物）藉由灌食法經口（P . 〇 .)投藥。投予動物 之藥量（體積/重量）爲0 . 5毫升載劑/1 0 0克體重 ，實驗群如下： 1 .對照載劑 2.丙酸睾酮（TP) (3毫克/隻鼠/天，皮下） -110- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 1305208 A7 B7 _ - ......... 丨丨 五、發明説明（icfe 3 . Τ P加上Casodex (於P E G T W中經口投服’ QD)，已認定之抗雄激素，作爲參考化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 .欲證實拮抗劑之效力，乃將範圍內劑量之本發明 化合物（“測試化合物”）（於P E G T W中經口投服’ QD)與TP (皮下，依第2群中之方式投服）共同投服 〇 5 ·欲證實激動劑之效力，乃將範圍內劑量之本發明 化合物（“測試化合物”（於P E G T W中經口投服’ Q D )單獨投服， 在3天處理終了之時，將動物宰殺，再將腹面攝護腺 稱重，欲比較不同實驗中之資料，乃將性器官重首先標準 化成每1 0 0克體重之毫克數’而TP所誘導之器官重之 增加量則視爲最大增加量（1 0 〇%) ，ANO VA其後 單截尾式Student或Fisher’s精確試驗則用以供統計分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性器官重量之增加及減少反映了因血淸雄激素濃度所 造成之細胞數（DNA含量）及細胞質量（蛋白質之含量 )之變化。參見 Y. Okuda et al.，J. Urol.，145，188-191(1991)，其揭示文乃併入本文中以供參考。因此，器官 濕重之測量乃足以顯示雄激素及雄激素拮抗劑之生物效力 。未成年去勢鼠中，外源性雄激素之替代可以劑量依賴性 方式使精囊（SV)及腹面攝護腺（VP)增加。 當投服3毫克/雙鼠/天之睪酮（τ)或1毫克/雙 鼠/天之丙酸睪酮（Τ P ) 3天時’器官重量之最大增加 度爲4至5倍。睪酮及丙酸睪酮之E c 5。分別爲約1毫克 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（21 〇 X 297公漦） -in _ A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明（1〇b 及0 . 0 3毫克服西攝護腺及精囊之重量增加乃與血淸睪 酮及二氫睪酮濃度之增加有關。雖然皮下注射睪酮之2小 時後，睪酮及二氫睪酮之血淸濃度乃5倍地高於注射丙酸 睪酮者，但其後這些高濃度乃快速下降。相對之下，經丙 酸睪酮處理之動物中之血淸睪酮及二氫睪酮濃度在2 4小 時期間相當一致，因此丙酸睪酮之效力乃1 0 - 3 0倍地 高於自由態睪酮。 在此未成年之去勢鼠模型中，已知之A R拮抗劑（ Casodex)未與0 . 1毫克丙酸睪酮（ED8。）同時投服以 抑制腹面攝護腺及精囊之重量以劑量依賴性方式產生睪酮 促成性增加。當經口或皮下投藥時會產生類同之拮抗劑效 應。本發明化合物亦可藉由壓制精囊及腹面攝護腺重量之 睪酮促成性增加而顯現A R拮抗劑效力。 提肛肌及濕攝護腺重分析法A R激勖劑 本發明化合物作爲A R激動劑之效力係於未成年雄鼠 模型中進行既定化合物於肌肉中之合成代謝效應及於性器 官中之持久效應之認可試驗而硏究，其乃如同L。 G. Hershberger et al·，Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175( 1953); B· L. Beyler et al.，“Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708(1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14,84(1996)所述， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-112- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ΐίο 其揭示文乃倂入本文中以供參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此分析法之基礎乃建立在雄激素劑對動物及男人之肌 肉組織及副性器官之保持乃生長具有定義明確之作用之事 實上。雄激素性類固醇，諸如睪酮（Τ)，在保持肌肉質 量之能力上已充分顯現特徵。睾九切除後之動物或人類如 以外源之睪酮處理將導致肌肉萎縮之逆轉。睪酮對鼠提肛 肌中肌肉萎縮之效應業已充分特徵化》M. Masuoka et al.,nConstant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles "Am. J. Anat. 1 19, 263(1996); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative date"Boll-Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1 596(1966); Z. Gori et al., 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 "Testosterone hypertrophy oflevator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations”Boll-Soc Ital iol Sper 42，1600(1966); A. Boris et al·，Steroids 15,61(1970)。 如上所述，雄激素對雄性副性器官諸如攝護膜及精囊等之 保持之效應已充分說明，切除睪九將導致攝護腺及精囊快 速退化及萎縮。此效應可藉由外源加入雄激素而逆轉，既 然提肛肌及男性性器官爲對雄激素劑之效應最有感應之組 織，故此模型乃用以測定未成年去勢鼠中提肛肌及副性器 官之萎縮之雄激素依賴性逆轉。切除睪九之性成熟鼠（ 200 — 250 克，6 — 8 星期大，Sprague-Dawley， Harlan )則由廠商（Taconic )中獲得。將鼠隻分成數群， 再每日以下列者處理達7至1 4天： -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1l)| 1. 對照載劑 2. 丙酸睾酮（TP) (3毫克/隻鼠/天，皮下） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . T P加上Casodex (於P E GTW中經口投服， QD)，已認定之抗雄激素，作爲參考化合物。 4 .欲證實拮抗劑之效力，乃將範圍內劑量之本發明 化合物（“測試化合物”）（於P E G T W中經口投服， QD)與TP(皮下，依第2群中之方式投服）共同投服 〇 5 .欲證實激動劑之效力，乃將範圍內劑量之本發明 化合物（“測試化合物”）（於P E G T W中經口投服， Q D )單獨投服， 在7 - 1 4天處理終了之時，將動物以二氧化碳宰殺 ，再將提肛肌，精囊及腹面攝護腺稱重，欲比較不同實驗 中之資料，乃先將提肛肌及性器官重標準化成每1 0 0克 體重之毫克數，而TP所誘導之器官重之增加量則視爲最 大增加量（1 0 0%) ，Syper-anova (—個因數）則用以 供統計分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性器官重量之增加及減少反映了因血淸雄激素濃度所 造成之細胞數（DNA含量）及細胞質量（蛋白質之含量 )之變化。參見 Y. Okuda et al.，J. Urol., 145, 188- 191(1991)，其揭示文乃倂入本文中以供參考。因此，器官 濕重之測量乃足以顯示雄激素及雄激素拮抗劑之生物效力 。未成年去勢鼠中，外源性雄激素之替代可以劑量依賴性 方式使精囊（SV)及攝護腺增加。 114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 _ _B7 五、發明説明（nh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當投服3毫克/雙鼠/天之睪酮（T)或1毫克/雙 鼠/天之丙酸睪酮（TP) 3天時，器官重量之最大增加 度爲4至5倍。睪酮及丙酸睪酮之E C5〇分別爲約1毫克 及0 . 0 3毫克腹西攝護腺及精囊之重量增加乃與血淸睪 酮及二氫睪酮濃度之增加有關。雖然皮下注射睪酮之2小 時後，睪酮及二氫睪酮之血清濃度乃5倍地高於注射丙酸 睪酮者，但其後這些高濃度乃快速下降。相對之下，經丙 酸睪酮處理之動物中之血淸睪酮及二氫睪酮濃度在2 4小 時期間相當一致，因此丙酸睪酮之效力乃1 0 _ 3 0倍地 高於自由態睪酮。 M D A P C a P. b人類攝護腺異種移植物分析法： 活體內之抗腫瘤試驗：將MDA — P C a _2 b人類 攝護腺腫瘤於B a 1 b/c mu/nu裸鼠中保持》使 用由捐贈裸鼠中所得之腫瘤斷片以皮下移植物之形式於成 年雄裸鼠（4- 6星期大）體內繁殖。腫瘤之傳代每5_ 6星期發生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在抗腫瘤功效之試驗方面，將需要檢測有意義反應之 所需數量之動物於實驗之初收集，再以1 3 -尺寸之套針 將腫瘤片斷（約5 0克）由皮下植入每隻動物體內，令腫 瘤生長至約1 0 0 - 2 0 0毫克（超出範圍之外之腫瘤乃 予排除），再將動物平等地分佈成不同之處理乃對照群， 每隻動物之處理係以個別之體重爲基礎。經處理之動物乃 每日檢查處理相關性毒性/死亡率》將每一群之動物在開 115- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明（uh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 始處理之前（w t 1 )，而後再度在最後一次投藥處理之 後（wt 2)稱重。體重差（wt 2— wt 1 )則提供處 理相關性毒性之測量。 腫瘤反應係藉每星期使用測徑器測量腫瘤兩次，直至 腫瘤達到預定“目標”之0 · 5克大小爲止而測知，腫瘤 重則由下列公式中估測：腫瘤重=(長度X寬度2 ) + 2 * 腫瘤反應終點係以腫瘤生長抑制作用（％ T/ C )表 示，其定義爲經處理腫瘤（T)之正中腫瘤重與對照群（ C)者之比率》 欲估測腫瘤細胞殺死度，乃先使用下列公式計算腫瘤 體積加倍時間： T V D T =對照組腫瘤達到目標大小所需之正中時間 (天數）-對照組腫瘤達到目標大小一半所需之正中時間 (天數） 且，Log細胞殺死度=(T — C)+ (3 . 32x T V D T ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 資料之統計估測係使用吉漢氏（Gehan’s )廣義威爾科 克（Wilcoxon)試驗進行。 丹寧（Dunning)攝護腺腫瘤·’ 丹寧R 3 3 2 7 Η攝護腺腫瘤爲攝護腺中自然衍生出 且充分分化之雄激素感應性腺癌（Smolev JK，Heston WD， Scott WW, and Coffey DS, Cancer Treat Rep. 61, 273- 287(1997) ) ，R3 3 2 7H亞系之生長乃挑選於完整雄鼠 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 1 6 _ 1305208 A7 _B7_

五、發明説明（A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中具高度雄激素依賴性及可再生性生長者，因此，此模型 及此腫瘤之其他亞系已廣泛用以估測抗雄激素諸如氟迪麥 (flutamide )及貝西魯迪麥（bacilutamide ) / Casodex 等 之活體內抗腫瘤效力（Maucher A., and von Angerer，J. Cancer Res. Chin Oncol., 1 19, 669-647(1993), Furr B. J. A. Euro URL. 18(Suppl.3), 2-9(1990), Shain S. A. and Huot RI. J. Steroid Biochem. 31， 711-718(1988))。 在硏究開始之時，將丹寧腫瘤片（約4x 4毫米）由 皮下移植至成年雄哥本哈根鼠（6 - 7星期大，1^^311-Sprague Dawley，Indianapolis, MD)體內。植入之約 6 星期 ，將具有適當尺寸（約8 0_ 1 20平方毫米）腫瘤之動 物隨機分至各處理群中（8—10隻鼠/群），並開始進 行處理。將一鼠群之睪九切除以充作腫瘤生長之陰性對照 組。將動物每日以本發明化合物，標準抗雄激素諸如貝西 魯迪麥（bacilutamide )或載劑（對照組）處理平均1 0至 1 4星期，測試化合物乃溶於（2 . 5毫升/公斤體重） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0%聚乙二醇及0 . 0 5%吐溫-8 0之1%羧甲基纖 維素，P E G / C M C 載劑（Sigma, St Louis，M0 )中，每 一標準劑或測試化合物（3 0 0 - 3毫克/公斤範圍內） 之典型醫療實驗乃包括三種逐升劑量之三群。 載劑（對照組）群中之腫瘤達到1 500至2500 立方公分之大小，而睪九切除動物群在觀察之1 4星期期 間通常顯現腫瘤停滯現象。在處理之1 4星期後，與對照 組目比之下，以2 0毫克/公斤貝卡魯迪麥（bicalutamide I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ."""" 1305208 A7 B7 五、發明説明（1也 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )或氟迪麥（flu tamide)經口處理之動物預期可降低4 0 %之腫瘤體積，腫瘤之大小係以遊標卡尺（Froboz， Switzerland)，採用長度及寬度之垂直測量而測出腫瘤體積 係使用下列公式以立方毫米表示：長度X寬度X高度=體積 ，處理群與對照組間之統計差異則使用多重A N 0 V A分 析法’繼而單截尾非參數Student t試驗估測。 成年鼠攝護腺重分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之效力係於成年雄鼠模型中硏究，此乃 上述提肛肌及濕攝護腺重分析法之變異法。上述活體內分 析法爲供測定肌肉中之合成代謝效應及於性器官中之持久 效應之認可分析法，如同於 L. G. Hershberger et al.，83 Proc Soc. Expt. Biol. Med., 175( 1953); B. L. Beyler et al., "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", 23J. Amer Med Women's Ass., 708(1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid asay", 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84( 1 996)所述，其揭示文乃倂入本文中以供參考’此分析法 之基礎乃建立在雄激素劑對動物及男人之肌肉組織及副性 器官之保持及生長具有明確之作用之事實上。 雄性副性器官，諸如攝護腺及精囊，在生殖功能上扮 演重要角色之事實。這些腺經刺激而生長且藉由血淸睪酮 (T )之持續存在而保持大小及分泌功能’睪酮爲於腦下 垂體促黃體素（LH)及促卵泡激素（F SH)控制之下 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（21〇><297公* ) - Ή8 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（彳4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，於睪九中由萊狄什氏細胞所製造之主要血淸雄激素（ >95%)。睪酮在攝護腺內藉5α_還原酶而轉換成較 有效之形式，二氫睪酮（DHT)。腎上腺雄激素亦構成 鼠攝護腺中總DHT之約2 0%，而6 5歲男人則佔4 0 %.， F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 457-492(1993) ，然而，其並非主要路徑，因爲無論是動物及人類，睪九 切除而不必同時切除腎上腺亦導致攝護腺及精囊幾乎完全 退化。因此，於正常狀況下，腎上腺並不供應攝護腺組織 之顯著生長。M. C. Luke and D. S. Coffey, “The Physiology of Reproduction” ed. By E. Knobil and J. D. Neill, 1, 1435-1487( 1 994)。既然雄性性器官及提肛肌大部分對雄激素效力 之調節有感應，故此模型乃用以測定化合物於成年鼠中調 節雄激素受體之效力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了其對組織諸如攝護腺，精囊及肌肉之有絲分裂效 力之外，睾酮亦充作其自有之生物合成之負面調節劑。睪 九萊狄什氏細胞中之睪酮之製造乃受腦下垂體所釋出之循 環促黃體素之濃度所控制。促黃體素之濃度本身則受下視 丘區域中所產生之促黃體激素釋放激素所控制，血液中之 睪酮濃度乃用以控制促黃體釋放激素之分泌並繼而降低促 黃體素之濃度且最後降低循環睪酮之濃度’藉由測量本發 明化合物（“測試化合物”）所影響之促黃體素之血液濃 度，則可測定上述化合物於此內分泌循環之下視丘軸處之 激動劑及拮抗劑效力之程度。 將溶於/懸浮於8 0%聚乙二醇4 0 0及2 0 %吐溫 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -119- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 (PEGTW)中之測試化合物藉由管餵法經口投服 予相配組之 Harlan Sprague-Dawley 鼠（40-42 天大’ 1 8 0 — 2 3 0克）中。兩個對照群，一個爲完整且一個 爲切除睪九群，則僅經口投服P E G E W載劑。動物之投 藥量（體積/重量）爲0 . 5毫升載劑/1 0 0克體重， 實驗群如下： 1 .完整載劑（經口，P E G E W，Q D ) 2 ·對照載劑（經口，P E G E W，Q D ) 3 .貝卡魯迪麥（Casodex，認可之抗雄激素，作爲參 考化合物，經口，於PEGEW中，QD (於範圍內之劑 量）。 在7 - 1 4天處理終了之時，將動物宰殺，再將腹面 攝護腺，精囊及提肛肌經由手術移出，而後稱重。欲比較 不同實驗中之資料，乃先將器官重標準化成每1 〇 〇克體 重之毫克數，再以佔完整群中個別器官重量値之百分比表 不 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鼠促黃體素（r LH)係使用Biotrak〔 1 2 5 I〕 組套（Amersham Pharmacia Biotek)並遵循製造商之指引而 定量測知。此分析係以血淸中存在之促黃體素與〔1 2 5 I 〕rLH共同競爭結合至Amerlex—M珠/抗體懸浮液上爲 基礎。與血淸保溫，繼而淸洗後所餘留之放射活性則外推 至標準曲線中即得讀數（以毫微克/毫升表示）。 CWR 22人類攝護腺異種移植物分析法：. 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 _ 120 _ 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明（nib (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 活體內之抗腫瘤試驗：將CWR 22人類攝護腺腫 瘤於Ba1b/c nu/nu裸鼠中保持。使用由捐贈 裸鼠中所得之腫瘤斷片以皮下移植物之形式於成年雄裸鼠 (4 — 6星期大）體內繁殖。腫瘤之傳代每5 — 6星期發 生。 在抗腫瘤功效之試驗方面，將需要檢測有意義反應之 所需數量之動物於實驗之初收集，再以1 3 -尺寸之套針 將腫瘤片斷（約5 0克）由皮下植入每隻動物體內，令腫 瘤生長至約1 0 0-2 0 0毫克（超出範圍之外之腫瘤乃 予排除），再將動物平等地分佈成不同之處理乃對照群’ 每隻動物之處理係以個別之體重爲基礎。經處理之動物乃 每曰檢查處理相關性毒性/死亡率。將每一群之動物在開 始處理之前（wtl)，而後再度在最後一次投藥處理之 後（w t 2 )稱重。體重差（w t 2 — w t 1 )則提供處 理相關性毒性之測量。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 腫瘤反應係藉每星期使用測徑器測量腫瘤兩次，直至 腫瘤達到預定“目標”之〇 · 5克大小爲止而測知，腫瘤 重則由下列公式中估測：腫瘤重=(長度X寬度2 ) + 2。 腫瘤反應終點係以腫瘤生長抑制作用（％ T / C )表 示，其定義爲經處理腫瘤（T)之正中腫瘤重與對照群（ C )者之比率。 欲估測腫瘤細胞殺死度，乃先使用下列公式計算腫瘤 體積加倍時間： τ V D T =對照組腫瘤達到目標大小所需之正中時間 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 121 . 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（彳么 (天數）-對照組腫瘤達到目標大小一半所需之正中時間 (天數） 且，Log細胞殺死度=(T — C)+ (3 . 32χ Τ V D Τ ) 資料之統計估測係使用吉漢氏（Gehan’s )廣義威爾科 克（Wilcoxon)試驗進行。 下列實例說明本發明之具體實施例，且不欲限制串請 專利範圍之範圍。 縮寫 下列縮寫乃用於本文中： DBU : 1，8-二氮雜二環〔5 . 4 . 0〕十一碳 - 7 -烯 4_DMAP = 4—二甲胺基吡啶 e e =對映體過量 DMF =二甲基甲醯胺 EtOAc=乙酸乙酯 LDA=二異丙基胺化鋰 哈尼格氏（HOnig’s)鹼=N，N-二異丙基乙胺 M e =甲基 R T =保留時間 TFA=三氟乙酸 thf=四氫呋喃 TLC=薄層色層分離 本紙張尺皮適用中.國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 7ZZ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7 五、發明説明（12b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TMS =三甲基甲矽烷基 pTSA=對位一甲苯磺酸 △=加熱 t 一 B u =特丁基 P h C Η 3 =甲苯 P d/C=鈀/活性碳 TsCl=甲苯磺醯氯 TB S OT f =三氟甲磺酸特丁基二甲基甲矽烷酯 T B S =特丁基二甲基矽烷 M e I =甲基碘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (BOC)2〇=二碳酸二特丁酯 T E A =三乙胺 n — BuLi=正丁基鋰 r t =室溫 L C =液體色層分離 T s =甲苯磺醯 P h =苯基 E t Ο Η =乙醇 DCE=二氯乙烷 DMS〇=二甲亞硕 Ra— Ni =阮來鎳 M S =分子篩 MS(ES)=電—噴霧質譜術 mCPBA=間位—氯基過苯甲酸 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（1分 s a t =飽和 A c〇Η =乙酸 M e〇Η =甲醇 E t 2〇=乙酸 A c =乙醯 D EAD二偶氮二羧酸二乙酯 h =小時 E t =乙基 WSDCC=水溶性二羰基二醯亞胺，1_ (3_二 甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 TBAF=四丁銨化氟 D B A D =偶氮二羧酸二特丁酯 DCC=二環己基碳化二亞胺 威金森氏（Wilkinson's)催化劑=R h C 1 ( P P h3 )3 ADDP = 1，1—〔偶氮二羰基〕二哌啶 DMA=二甲基乙醯胺 DME = 1 ，2_二甲氧基乙烷 B〇P=苯並三唑一 1-基氧基參（二甲胺基）一鱗 六氟磷酸鹽 實例1 (3a. a，4 cl，7 cl，7 aa) — 2 ~ (4 — y臭基—3 _甲苯基）四氤基一4，7 —乙撐噻喃並〔3 ，4 — c〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *^τ f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐） 124- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（1必 吡-略-1，3，8(2H，4H) -三酮（1C、

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A.4—（特丁基二甲基甲矽烷氧基）~2H_噻喃 (1 A )

OTBS Φ .令2，3—二氫基—4H —噻喃—4 —酮（1 · 50 克，1 3 . 1 4 莫耳，依 Richards et al.，J. 〇rg. chem. 46, 4836-4842( 1981)所述之法製得）溶於二氯甲烷（1 3 0毫 升）中，再將三乙胺（5 . 47毫升，39 . 41毫莫耳 )加入，而後將三氟甲磺酸特丁基二甲基甲矽烷酯（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 . 62毫升，15. 77毫莫耳）加入，10分鐘後， 將揮發物藉旋轉蒸發器於2 5 t下移除，令所得黃色油狀 物通過二氧化矽之短柱中並以3 %三乙胺之己烷液洗提， 即得1 · 82克橙色油狀之化合物1A。 B _ 1—〔4 —溴基—3 —甲苯基〕—1H — ϋ比略—. 2 ’ 5 —二酮（1 Β )

-125- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X297公釐） A7 1305208 B7______ 五、發明説明（ιά (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令4 -溴基—3-甲基苯胺（1 . 55克，8 · 33 毫莫耳）及馬來酸酐（0 . 898克，9 · 16毫莫耳） 溶於乙酸（1 0毫升）中，再於1 1 5 °C下加熱1 2小時 ，而後將反應冷卻至2 5 °C，繼而將乙酸於真空中移除’ 再令所得餘留物懸浮於5%碳酸鉀（1 〇 〇毫升）中’擅 拌2 5分鐘，繼而過瀘並以水潤洗。而後將物料於真空中 乾燥，即得淡棕色固狀（1 . 6 5克）之化合物1 B。 HPLC :於2 . 96分（保留時間）爲1〇〇%( YMC S 5 ODS 柱 4 . 6x50 毫米，以含 〇. 1 %三氟乙酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘，於220nm下監測）。 C. (3aa，4a，7a，7aa)— 2— (4 — 溴基—3 -甲苯基）四氫基_4 ’ 7 —乙撐噻喃並〔3 ’ 4 — c〕n比略—1 ，3，8 (2H，4H)—二酮（1C ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1A(〇· 313克，1·41毫莫耳）及 化合物1B (0 . 250克，0 · 94毫莫耳）溶於甲苯 中，再加熱至迴流5小時，而後將甲苯藉令氬氣流通過反 應燒瓶中予以移除。繼而將餘留物藉於二氧化矽上以2 0 %己烷之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化，由此 可得0 . 1 6 8克黃色固狀之烯醇醚中間體，令烯醇醚中 間體溶於二氯乙烷（2 . 0毫升）中，再將三氟乙酸（ 0 . 2 5毫升）加入，0 . 5小時後，使用飽和水性碳酸 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 _____ B7 五、發明説明（ιλ 氫鈉令反應中止並以二氯甲烷（2χ 3 0毫升）萃取。再 將有機相於無水硫酸鈉上乾燥並予蒸發，即得〇 . 〇 7 9 克白色固狀之化合物1C °HPLC :於3 . 010分（ 保留時間）爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米，以含0·1%三氟乙酸之1〇—90%水性甲 醇洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 nm下監測），MS ( ES):m/z396·9 〔M+NH4〕+。 實例2 (3aa，4α，7α，7aa) — 2 — (4 -海某—3 —甲苯基）四氣基一4，7_乙撐噻喃並，4 一 c〕 批咯一l，3，8(2H，4H)-5i^ 5 ，5 -二氧化 物（2 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Ο 5毫莫耳） 溶於二氯甲烷（4 · 0毫升）中，再冷卻至0 °C，而後將 間位—氯基過苯甲酸（60%純度，0 . 061克， 0 . 2 1 0毫莫耳）加入，繼而將反應加溫至2 5 °C，1 小時後，邊強烈攪拌邊將飽和碳酸氫鈉及飽和亞硫酸鈉之 1 : 1混合液（20毫升）加入，15分鐘後，將混合物 以二氯甲烷（2x 3 0毫升）萃取，而後將有機相於無水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） _ 1305208 Α7 ___Β7_ 五、發明説明（士 硫酸鈉上乾燥以得0 . 0 3 1克白色固狀之化合物2，無 需予以純化’HPLC :於2 . 290分（保留時間）爲 7 8 % ( Y M C 55 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以 含0 _ 1%三氟乙酸之10-9 0%水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於220nm下監測），MS( ES):m/z429.8〔M+H〕+。 實例3 (3aa，4a，7a，7aa)-2 _ ( 3 -氯苯基） 六氫基一4 一甲基一4，7 —乙環某一1H —吲哚_1 ， 3 ( 2 Η )—二酮（3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令3 -氯基苯胺（〇. 100克，0 . 787毫莫耳 )及3 ’ 6 —內向合氧基一 3 —甲基六氫基酞酸酐（ 0 . 172克，0 . 945毫莫耳）溶於乙酸（2 . 0毫 升）’再加熱至1 1 0 t 1 1小時，而後將反應冷卻至 2 5 °C ’再倒至冷飽和水性碳酸鉀中並強烈攪拌1 〇分鐘 。繼而將溶液過濾並以水潤洗。再將所得濾液於真空中乾 燥’即得0 .1 1 8克白色固狀之化合物3。無需更進一 步純化。HPLC :於2 . 510分（保留時間）爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 〇 ·1三氟乙酸之10-90%水性甲醇洗提，4毫升/ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -128-

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -129- 1305208 A7 B7 五、發明説明（1全 分鐘，於22〇nm下監測），MS (es) :m/z 292 . 32〔M + H〕+。 ΜΜλ. -ί—3 a a，4 a，7α」__7aa) —及（3a〇；， ia，7α，7aa) — 4 —[(乙醯氬某）甲某~]- aa，4α，7α，7 aa —四氤某—2 —「·？ —（三 氬甲某、茏某1 — 4，7 —環氧某—1 η —里蚓瞄—1 ， 3 ( ?. Η )—二酮（分別爲 4 i 及 4 i i、

令2-乙醯氧基甲基呋喃（〇 . 5 9 9毫升， 4 . 78毫莫耳）及1 一〔3—(三氟甲基）一苯基〕— 1H —吡咯一 2，5 -二酮（0 . 500 克，2 . 39 毫 莫耳）溶於於25 °C下之二氯甲烷（3 . 〇毫升）中。 2 2小時後，將揮發物於真空中移除，再將所得餘留物藉 於二氧化矽上以0 - 1 5 %丙酮之二氯甲烷液洗提進行急 驟色層分離而予以純化，即得0 . 4 3 8克黃色油狀之未 分離之化合物4i及化合物4 i i之2 : 180/。 HP LC :於3 . 093分（保留時間）爲1〇〇% ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7 五、發明説明（ %三氟乙酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提， 4毫升/分鐘’於220mm下監測），MS(ES): m/z 398 . 9〔M + NH4〕+〇 實例5 (?aa，4a，7a，7aa) —及（3ao;，4a， 7α，7aa) - 4 — f (乙醯氧某）甲某]—六氣某一 2 —「3 —(三氟甲某）苯基〕一4，7—環氣某—1 Η _畢吲哚一 1 ，3 ( ?. Η ) —二酮（分別爲5 i及5 i i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物4 i及4 i i之2 : 1混合物（0 . 361 克，得自實例4)溶於乙酸乙酯（25毫升）中，再將鈀 /碳（10%鈀，0 . 2克）加入，而後將氫經由氣球置 入，再將反應於2 5 °C下攪拌4小時；繼而通過賽力特殊 藻土中過濾並以乙酸乙酯潤洗。再於真空中濃縮，即得黃 色油狀之經測定爲未分離之化合物5 i及化合物5 i i之 2:1混合物（0.348克），11?]^(：:於 2 · 900分（保留時間）爲100% (YMC S 5 ODS柱4 . 6χ 50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) Α4規格U10X297公-) _13〇_ ' 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（ιώ nm下監測），MS (ES) :m/z〔M+NH4〕+。 實例6 (3aa,4a,7a'7aa)-H( a a ，4 ，一a —四氤某一 5 — ( ( Ξ 氟苯某]_ 4， Ί-^MM 基 _ U 二異吲哚 一 1 ，)—二酮（分 別爲6 i及6 i i ) ο

訂 .^—^1 ^^^1 In ^^^^1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 一〔3—(三氟甲基）苯基〕〜lH— ^比略_2 ，5-二酮（〇 · 500克，2 . 39毫莫耳）及3_呋 喃甲醇（0 . 412毫升’ 4 · 78毫莫耳）溶於二氯甲 烷（3 . 0毫升）中’再於25 °C下攪拌2〇小時，而後 將揮發物於真空中移除，再將所得物料藉於二氧化矽上以 氯仿/丙酮洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得均爲 白色固狀之0 . 379克化合物6 i及〇 . 220克化合 物6ii ，化合物6i :HPLC:於2. 197分（保 留時間）爲100%(YMC S 5 〇DS柱4.6x 50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之10-9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 〇mm下監 測），MS(ES) :m/z338.0〔M — Η〕-，化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21 ΟΧ297公釐） _⑶_ " 1305208 Α7 _ Β7______ 五、發明説明（12^ 合物6 i i :HPLC :於2 . 477分（保留時間）爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 〇%水性甲醇洗提，4 毫升/分鐘，於220mm下監測），MS(E?): m / z338.0〔M-H〕_o 官例7 (3aa，4a，7a，7aa)-3aa，4o:，7g-，7aa—四氫基—5 -(經申基）一 4 一甲基一 2 -一[ 3 —(二.氟甲基）苯某Ί 一 4，7 —環氧棊—1H—異 哚一1 ，3 ( 2 Η ) —二酮（7 h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2 —甲基一3 —咲喃甲醇（〇 . 5 37克’ 4 . 78毫莫耳）及1—〔3 -（三氟甲基）_苯基〕一 1H —吡咯-2，5-二嗣（0 . 500 克 ’ 2 · 39 毫 莫耳）溶於二氯乙烷（2 · 0毫升）中，再於25 °C下攪 拌2 0小時，而後將反應於真空中濃縮，再藉於二氧化矽 上以乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化，即得0 · 3 1 7克白色固狀之化合物7，色層分離後 ，並無其他可能之異構體離析出，Η P L C :於 2 . 197分（保留時間）爲100% (YMC S 5 本紙張尺度適用令國國家襟準（匚阳）厶4规格（210父297公釐） 132 1305208 A7 B7 五、發明説明（13b 〇DS柱4 6x 50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 351 . 9 實例8 (3aa，4/S，7/?，7aa)-2—〔3，5—i|gr 三氟甲基）苯某1六氤某一 4，7 —頊氬基—1H —盹瞄

，0 . 0075毫莫耳）溶於乙酸（0 · 300毫升）中 ，再轉移至含有中隔蓋之1 . 5毫升圓錐形管瓶中另 9 5種之胺儲液係依上述法製備。將〇 . 4毫升（ 0 . 12毫莫耳）外向一 7 -氧雜二環〔2 . 2 . 1〕庚 烷-2 ’ 3 —二羧酸酐之乙酸儲液加至以上每一管瓶中》 而後將管瓶密封，再於1 1 〇 t下加熱1 1小時，冷卻至 2 5 °C後，將蓋子由管瓶中移除，再將乙酸於真空中移除 。繼而將1毫升2:1丙酮/二氯甲烷加至每一管瓶中， 再將管瓶於4 0°C下加熱1小時，一旦所有產物均於溶液 中後’將彼等經由自動機械轉移至含有已以〇.2毫升水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 133 - 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明（13)l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 預濕化之粗玻璃料之濾管中。將氮吹入每一管中直至移除 揮發性有機相爲止，而後將1·5毫升10%水性碳酸鉀 加至每一管中，繼而於2 5 t下強烈攪拌1 5分鐘，而後 將管排洩，再度密封及將1 · 0毫升加入每一管中，繼而 搖動，將管再度排洩並以水淸洗第二次。而後將每管中所 得餘留物於真空中乾燥48小時，乾燥後，將1.〇毫升 2 0%三氟乙酸之二氯甲烷液加至每一管中，再將架子搖 動3 0分鐘，而後將管排洩至有預配衡之定製微管存在之 9 6孔式盤中，再分析每一管之產物純度（分柱性L C ) 及同等性（LC-MS)，繼而將管於真空中濃縮並稱重 以測產量，含有3，5 —雙三氟甲基苯胺及外向—7 —氧 雜二環〔2 · 2 . 1〕庚烷—2，3-二羧酸酐之反應之 管可得0 . 022克白色固狀之化合物8 «HPLC :於 4.03分（保留時間）爲94%(丫厘〇 S 5 ODS柱4·6x50毫米，以含〇·1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (ES) :m/z 434 . 2〔M+Na+MeOH〕+，餘留之另 95 種之 反應中，總共8 0種之最終化合物可得大於7 0%之純度 及大於5毫克之產量，一些樣品需要藉短二氧化矽柱並以 二氯甲烷/丙酮洗提進行更進一步純化，參見下列表2。 實例9 (3aa，4α，7a，7aa) — 2—(4-溴苯某） -134- 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1305208 A7 B7 吡 五、發明説明（ 八_氨基一1 ，3_- 一合氧基-4 ，7 —乙嫌撐一 咯並Γ3，4 — c〕il啶-·5 —羧酸茇酯（9)

令 1一〔4 —漠苯基〕—1Η — D[t 略—2，5 —二酮 (0 . 250克’ 0，992毫莫耳，依實例1B所述之 法合成）及1 (2H) —吡啶羧酸苯甲酯（〇 . 2 99克 ’ 1 · 4 9 毫吴耳’依 R i c h a r d e t a 1.，J. 0 r g. C h e m. 4 6， 4836-4842(1981)所述之法合成）溶於甲苯中，再加熱至 8 5 °C 1小時，冷卻至2 5 °C後，將甲苯於真空中移除， 令所得餘留物溶於最小量氯仿中，再藉將己烷加入以令產 物沈澱’於2 5 °C下1小時後，將產物過濾並以冷2 0 % 於 己烷之氯仿液潤洗以得單一異構體形式之白色固狀之化合 物 9 (0 · 243 克），HPLC:於 3 . 393 分（保 留時間）爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米，以含0 · 1%三氟乙酸之1 〇_9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於22〇111111下監 測），MS(ES):m/z454.98〔M+H〕+。 實例1 0 (3 a α ，4 a ，7 a ，7 a a ) — 2— (4 —漠苯基） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 135 1305208 A7 ____B7_ 五、發明説明（13b 八氫基—1—L 3 —二合氧某—4，7 —乙烯撐—I5H —吡 咯並〔3，4 — cl吡啶—5 —羧酸苯甲酯（1 〇)

f3c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1一〔3—(三氟甲基）苯基〕—1H —吡咯_2 ，5 -二酮（3 . 78 克，15 . 7 毫莫耳）及 1 (2H )一吡啶羧酸苯甲酯（4 . 0克，18 _ 8毫莫耳，依 Richard et al.，J. Org. Chem. 46，4836-4842(1981)所述之法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成）溶於甲苯中，再於8 0°C下加熱3小時，冷卻至 2 5 °C後，將甲苯於真空中移除，再將所得餘留物藉於二 氧化矽上以甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化，即得3 . 2克黃色油狀之化合物1〇，HPLC : 於3 . 510分（保留時間）爲95% (YMC S 5 0DS柱4.6x50毫米，以含〇.1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0 %水性甲.醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (ES) :m/z 457 . 28〔M+H〕+。 實例1 1 (3a.a，4α，7α，7aa)—六氤某—2 — (三氟甲基）苯某1 ，7 —乙撐—1Η_吡咯並「3 -136- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（12¾ ，Λ - r 1吡啶一1 ，3 ( 2 Η )-二酮三氟乙-酸鹽.

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物10 (3 . 2克）溶於100毫升甲醇中， 再將1 0%鈀/碳狄瓜沙（DeGussa)催化劑（2克）加入 ，而後將氫經由氣球置入。1小時後’令反應通過賽力特 矽藻土中過濾並以甲醇潤洗。再將揮發物於真空中移除’ 而後將所得粗製物料藉逆相製備高效能液體色層分離（ HPLC)予以純化，即得2·5克三氟乙酸鹽形式之化 合物11 (白色固狀），HPLC:於1 .843分（保 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 留時間）爲99%(YMC S 5〇DS柱4.6x 50毫米，以含0.1%三氟乙酸之1〇_90%水性甲 醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 〇mmT監 測），MS (ES) :m/z325 · I2〔M + H〕+。 實例1 2 (3 a α，4 a，7 cl，7aa) — 5 乙酶八氣基-2_ —「3 —(三氟甲某）茏某1 — 4，7二：乙榫—1H_D^· 咯並 i3，4_c]吡啶—1，3( 2一ϋ ) _ 二酮（1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210X297公釐） _ *|37 _ 1305208 A7 B7 五、發明说明（ιά 〇

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物1 1 (0 · 100克，0 . 23毫莫耳）懸 浮於四氫呋喃（5 . 0毫升）中，再將三乙胺（ 0 . 097毫升，0 . 46毫莫耳）加入以得均質溶液， 而後將乙醯氯（0 . 033毫升，0 . 46毫莫耳）加入 2小時後，使用飽和水性碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷（3χ 1 6毫升）萃取，再將粗製物料藉製備TLC並 以氯仿/丙酮洗提而予以純化，即得0 · 0 9 9克無色油 狀之化合物12 "HPLC :於2 . 66分（保留時間） 爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0 . 1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇洗提， 4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ES): m/z367.0〔M+H〕+。 ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 3 (3aa，4α，7a，7aa) —5 —苯醯六氤某—2 -〔3 -(三氟甲某）苯某]-4，7-乙撐-1H —吡 咯並〔3 ，4 — clP比啶一 1 ，3 —二酮（13 1_ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1^6 〇

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1 1 (0 . 100克，0 . 23毫莫耳）懸 浮於四氫呋喃（5 . 0毫升）中，再將三乙胺（ 0 · 097毫升’ 0 . 46毫莫耳）加入得均質溶液，而 後將苯醯氯（0 . 05433毫升，0 · 46毫莫耳）加 入，2小時後，使用飽和碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷（3χ 1 5毫升）萃取。再將粗製物料藉逆相製備-Η P L C予以純化’即得〇 . 〇 2 0克白色泡沫狀之化合 物13。HPLC:於3 . 183分（保留時間）爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於2 2 〇mm下監測），MS ( ES):m/z429.1〔M + H〕+。 實例1 4 (3 a a，4 a，7 cl，7 a ct ) _六氣基一円—甲基_ 〔 3 —(三氟甲基）苯某]—4，7 —乙擋—1 H — 耻―咯並「3，4 — cl 吡啶一1，·？（2H)—二酮（ 14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .?τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 139- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（1士

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1 1 (0 · 100克，0 . 23毫莫耳）懸 浮於四氫呋喃（5 . 0毫升）中，再將三乙胺（ 0 . 097毫升，0 . 46毫升）加入以得均質溶液，而 後將硫酸二甲酯（0 . 043毫升，0 . 46毫莫耳）加 入，再將反應於2 5 t下攪拌，1 4小時後’將反應於真 空中濃縮，再將粗製物料藉製備一 TL C並以1 0%甲醇 之二氯甲烷液洗提而予以純化，即得0 . 0 3 0克白色固 狀之化合物14，HPLC :於1 . 797分（保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫 米，以含0·1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）， MS ( E S ) :m/z339.21〔M + H〕+。 實例1 5 (3aa，4.α，7α，7aa)—六氤.某-5—(苯申 基）—2 —〔3-（三氟甲某）苯某Ί — 4，7-乙撐一 1 Η - 吡咯並「3，4 一 c ]吡啶一1 ，：^ ( 2 Η )—二 酮三氟乙酸鹽（1 R 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ρ Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -140- A7 1305208 B7 五、發明説明（isb

令化合物1 1 (〇 . 1〇〇克’ 〇 . 23毫莫耳）溶 於二甲基甲醯胺（5 . 0毫升）中’再將碳酸鉀（ 0 . 06 3克，〇 . 46毫莫耳）加入，而後將苄基溴（ 0 · 041毫升，〇 . 35毫莫耳）加入，再將反應於 2 5 °C下攪拌1小時’繼而過濾及濃縮。再將粗製物料藉 逆相製備HPLC予以純化’即得0.055克白色固狀 之化合物1 5，HPLC :於2 . 31分（保留時間）爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米’

以含0.1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）’MS (ES) :m/z415 . 36〔M + H〕+。 實例1 6 (3aa ， 4α ， 7α ， 7aa)-六氤某一R-丙基一 2- ί3—(三氟甲基）苯基1 — 4，7 — Z撐一 1H — 吡咯並f 3，4 一 c ]吡啶一 1 ，3 ( 2 Η、—二酮三氟 乙酸鹽（ 16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -141 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令組合物1 1 (0 . 100克，〇 . 23毫莫耳）溶 於二甲基甲醯胺（5 . 0毫升）中，再將碳酸鉀（ 〇 . 079克’ 0 . 57毫莫耳）加入，繼而將1—溴基 丙烷（0 . 03 1毫升，0 . 34毫莫耳）加入，而後將 反應於2 5 °C下攪拌6小時，繼而過濾及濃縮。再將粗製 物料藉逆相製備—HPLC予以純化，即得〇 . 〇70克 白色固狀之化合物16，HPLC :於1 . 907分（保 留時間）爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4·6χ 50毫米，以含〇.1%三氟乙酸之1〇一9〇%水性甲 醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測），MS (ES) :m/z340 . 22〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 7 _i_3a〇；，4a，4a；S，f5aig，6Q!，6aQ!)— 2 二氰基-·?-(三氟甲某）苯某]十氤某-1 ，3 二氧基一4，(亞胺某田撐）環丙i 異吲哚 —7 —羧酸苯田哨（I?) -142- 本紙張认適用中國國家榡準（CNS) A4規格（21()><297公爱了 A7 B7 1305208 五、發明説明（

將1—甲基-3 -硝基—1—亞硝基胍（2 . 5克， 1 7毫莫耳）分次加至於〇°C之4 0%氫氧化鉀/水（ 1 5毫升）與乙醚（2 5毫升）之溶液中，一旦完全加入 後，乙醚層乃轉爲黃色。於〇°C下30分鐘後，將乙醚層 倒至於 0°C 下之（3aa，4α，7a，7aa) — 2-〔4 —氰基一 3_ (三氟甲基）苯基〕_八氫基_1，3 —二合氧基_4，7_乙烯撐—5H —吡咯並〔3，4-c〕吡啶—5_羧酸苯甲酯（0.50克，1_09毫莫 耳，依實例10所述之法製備）及二乙酸鈀（0.010 克）之四氫呋喃（10毫升）溶液中，繼而將反應徐緩加 溫至2 5 °C，再攪拌2 4小時，而後通過賽特矽藻土中過 濾，以四氫呋喃潤洗。再將粗製物料藉於二氧化矽上以甲 醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得白 色固狀及單一異構體形式之化合物1 7，HPLC :於 3 . 61分（保留時間）爲100% (YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米，以含0.1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 49 6·25〔Μ + Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 實例1 8 \ Ο Λ U 7 一〔十氤基— u '斗 a d 1，3 -二 ，d a 乜，〇 合氧某一 4， a 6 j b a a j - 4 —c亞胺某甲撐 )環丙「f 1 異吲哚一？. —基〕一 2 — ( =氩甲某苄腈（ 1 8 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令化合物17 (〇 . 200克，0 . 404毫莫耳） 溶於甲醇（20毫升）中，再將5%鈀/碳（0 · 200 克）加入’而後將氨經由氣球置入。3小時後，令反應通 過賽力特矽藻土中過濾，以甲醇潤洗，再將揮發物於真空 中移除，即得白色固狀之化合物18(0.130克）， HPLC:於1 .80分（保留時間）爲100%( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES)：m/z 362 · 09CM + H〕+。 實例1 9 (3aa，4a，4a/9，5a/g，fi<7，6aa)—4 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -144- 1305208 A7 B7五、發明説明（ 一 ί十氫基—7 -甲基一 1 __：_3 —二合氣丨其―4，— f 亞胺某甲撐）環丙〔f〕異吲哚~ 2 -某]—「二y 申某）苄腈（1_ 9 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物17 (0 · 100克’ 0 · 277毫莫耳）溶 於乙腈（2 . 0毫升）中，而後將三乙胺（〇 . 19毫升 ，1 . 39毫莫耳）及甲基碘（〇 052毫升， 0 · 8 3毫莫耳）加入，再將反應於2 5。(：下攪拌1 4小 時，繼而將反應濃縮，令粗製物料溶於二氯甲院/水中並 以二氯甲烷（3x 1 5毫升）萃取’而後將結合之有機相 於無水硫酸鈉上乾燥，再將粗製物料藉以3 %甲醇/二氯 甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得〇 . 〇 3 0 克淡黃色固狀之化合物1 9，HPLC :於1 . 729分 (保留時間）爲10 0%(YMC s 5 ODS柱 4 . 6x 50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 — 90 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 mm 下監測），MS(ES) :γπ/Ζ376·11〔Μ + Η〕+。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

A -145 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1么 實例2 0 X3 a 7 a ) - 4 -(八氤甚— 7 -二甲基’ 3 —二合氧基一 4，7 —環氧某—2 η —里阿瞄—2 —基）—2 —(三氟甲某）芊睛（priR、

A· (3aa，4 泠，7 冷，7aa) —六氫基 一4 ，7 —環氧基異苯並呋喃—1，3 —二酮（2 0B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令新鮮蒸餾之二甲基呋喃（1 . 60毫升，15 . 3 毫莫耳）溶於一氯甲院（2 _ 0毫升）中，再將馬來酸酐 (1 . 0克，10 . 2毫莫耳）加入，再將反應於25乞 下攪拌1 6小時，繼而於真空中濃縮以得黃色固狀物，令 此固狀物溶於乙酸乙酯（3 0毫升）中，再將鈀/碳（ 1 0 %鈀，0 . 2 0 0克）加入，而後將氫經由氣球置入 ，再將反應攪拌2 4小時，藉通過正以乙酸乙酯潤洗之賽 力特矽藻土中過濾以將鈀移除，繼而於真空中濃縮，即得 白色固狀之化合物20A(1·69克），二次元NOE 實驗證實結構配屬於化合物20A者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -146 1305208 A7 B7 五、發明説明（1厶 B . (3a<2，4>S’7yS，7aa)— 4-(八氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基_4，7-二甲基—1，3 —二合氧基—4，7 —環氧 基— 2H —異d弓丨哚一 2 -基）—2 -（三氟甲基）苄腈（ 2 0 B ) 將化合物20A (603毫克，3 . 21毫莫耳，1 當量），5 —胺基一 2 —氰基苯並三氟（640毫克， 3 · 44毫莫耳，1 . 〇7當量）及甲苯磺酸（10毫克 ，催化量）之甲苯（5毫升）溶液於密封管中加熱2天， 再將反應混合物冷卻至室溫’而後於減壓下濃縮，再藉於 矽膠上以5 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而 予以純化，即得4 0 〇毫克（1 . 1 〇毫莫耳’ 3 4 % ) 白色固狀之化合物20B，HPLC :於3 . 04分（保 留時間）爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米，以含0 · 2%磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測） MS (ESI) :m/z382.2〔M+H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 1 (3aa，4^，7/3，7act)—N—「4—r C 2^^ 〔4 -氰某—3 -（三氟甲某）苯某Ί八氤某一 7 - JLB· -]，3 -二合氣某—4，7 —環氬某-4 Η —里吲11朵二二 4 一某]乙某1亞碏醯1苯基]乙醯胺（2 2) -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1浼

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A. 5-甲基一 2 —呋喃乙醇（21A) 將正丁基鋰溶液（83毫升，133 _ 0毫莫耳’ 1 · 2當量，1 . 6Μ之己烷液）加至於0°C下’於惰性 氣層下之已攪拌之2-甲基呋喃（10毫升，110.9 毫莫耳，1當量）之四氫呋喃（85毫升）溶液中。再將 反應混合物於室溫下攪拌4小時，而後冷卻至0 °C，繼而 將氧化乙烯（8 . 3毫升，166 · 3毫莫耳，1 . 5當 量）逐滴加入，再令反應混合物加溫至室溫過夜。以飽和 水性氯化銨令反應中止後，將所得之層分離，並將水性層 以醚（2χ )萃取，再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥及 於減壓下濃縮。於大氣壓（1 70 - 1 85 °C)下蒸餾後 ，即得10 . 13克（80 . 3毫莫耳，72%)淡黃色 油狀之化合物2 1 A。 B . 2 - (2-溴乙基）一5-甲基呋喃（21B) ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 Ox297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-148 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（14ib 將三苯基二溴（3 . 68克，8 · 72毫莫耳， 1 . 1當量）加至化合物21Α (1克，7 · 93毫莫耳 ’ 1當量）之二甲基甲醯胺（8毫升）溶液中，再將反應 混合物於室溫下攪拌1小時，而後將反應混合物加至水中 並以乙酸乙酯（3Χ)萃取，將結合之有機層以水（2Χ )淸洗，於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，再藉於矽膠上 以10%乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化，即得0 · 507克（2 . 68毫莫耳，34%)化合 物 2 1 Β。 C . Ν 4 〔〔2 —（5 —甲基一2 —呋喃基） 乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺（2 1 C ) Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將正丁基鋰（2毫升，3 . 17毫莫耳，1 · 2當量 ，1 . 6Μ之己烷液）之四氫呋喃（1毫升）溶液加至於 0°C下，於惰性氣層下之4 一乙醯胺基硫酚（4 4 2毫克 ，2 · 64毫莫耳，1當量）之四氫呋喃（1毫升）溶液 中，再將反應溶液於室溫下攪拌1 0分鐘，而後將化合物 21B (〇 . 5克，2 . 64毫莫耳，1當量）之四氫呋 喃（3毫升）溶液加入，待T L C測知所有原物料均耗盡 後，以水令反應中止，並將混合物以乙酸乙酯（2 X )萃 取，於，硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，再藉於矽膠上以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐〉 · 149 - 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（14>

5 〇 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ，即得〇 · 644克（2 . 34毫莫耳’ 88%)氫原子 2lC，MS(ESI) :m/z27 6.09〔M+H ]+ 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

D. (3aa，4/5，7yS，7aa)— N — 〔4 一 〔〔2 —〔2 —〔4 —氰基一 3_ (三氟甲基）苯基〕一 1 ，2，3 ，3 a ，7 . 7a —六氫基一 7-甲基一1 ， 3 -二合氧基—4，7-環氧基—4H —異吼D朵—4 一基 〕乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺（2 1D)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物21C (195毫克，0 . 708毫莫耳’ 1當量）及4 — (2，5 -二氫基—2，5 —二合氧基一 1H -吡咯一 1_基）_2 -三氟甲基苄腈（377毫克 ，1 . 416毫莫耳，2當量，依實例1B所述之法製備 )之二氯甲烷（1 . 5毫升）溶液於室溫下攪拌兩天，而 後將反應混合物於減壓下濃縮，即得藉核磁共振（N M R )分析測知之化合物2 1 D，化合物2 1 D乃直接用於下 一步驟中而不必純化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 150 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ Ε· (3aa，4yS，7yS，7a〇：)—N—〔4-〔〔2 — 〔2 -〔4 —氰基—3_ (三氟甲基）苯基〕八 氫基—7 -甲基一1，3 —二合氧基一 4，7 —環氧基一 4H -異吲哚一 4 一基〕乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺（ 2 1 E ) 將粗製化合物2 1D (0 . 708毫莫耳）及10% 鈀/碳（2 0 0毫克）之甲醇（2 0毫升）溶液於氫氣層 下攪拌過夜，藉製備色層分離〔HPLC於34.4分處 (保留時間）（YMC S 5 ODS柱20x250毫 米，以含0 · 1%三氟乙酸之0 — 100%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提，1 0毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測）〕藉而藉於矽膠上以1 %甲醇/二氯甲烷洗提進行急 驟色層分離予以純化，即得29毫克（〇 . 053毫莫耳 ，7 . 5%)黃色粉狀之化合物21E，HPLC :於 3. 44分（保留時間）爲99% (YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米，以含0·2磷酸之10— 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 544.0 1〔M + H〕+。 實例2 2 _(3ao;>4^»7^»7aQ；)-N-i4-i Γ2-..〔2 -〔 4 —氰某一 3 — C三氟甲某）苯某]八氣某_7 二甲基—]，3 -二合氧基—4，7 —環氧基—4H —基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -151 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 __ B7_ 五、發明説明（14b π引噪— 4· —基〕乙基]亞碌醯Ί苯基〕乙酸胺（2 2)

將間位氯基過苯甲酸（1 2毫克’ 〇 · 0 5毫莫耳） 分次加至粗製化合物21E (65毫克，0 · 12毫莫耳 ，1當量）之二氯甲烷（6毫升）溶液中直至原物料耗盡 爲止，再藉製備色層分離〔HPLC於30·5分處（保 留時間）（YMC S 5 ODS柱30x250毫米， 以含0·1%三氟乙酸之〇—1〇〇%水性甲醇於30分 鐘期間洗提，2 5毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）予 以純化，即得2 7 · 5毫克（0 _ 〇 4 9毫莫耳）黃褐色 固狀之化合物2 2 (約1 : 1之非對映異構體混合物）， HPLC:於2.88分（保留時間）爲96%(丫]^0 S 5 ODS柱4 . 6x 50毫米’以含〇 . 1%三氟乙 酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/ 分鐘，於220mm下監測），MS(ESI):m/z 599.97〔M+H〕S 寳例2 3 (a a ， 4 β ， 7 B ， 7 a a ) — N — 〔4 — 〔 「 9 — rzi—氡某一 3 _ (三氟甲某）苯基〕八氣基—7 —甲芊 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格(210x297公釐) -152- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

13〇52〇8 Α7 Β7 五、發明説明（15b 3 —二合氧基—4，7 —環氧基—4H —里叫哗一 基〕乙基]磺醯]苯某Ί乙醯胺（2.? 1

將間位氯基過苯甲酸（2 6毫克，0 . 1〇5毫莫耳 ’ 3當量）加至化合物21E (19毫克，〇 . 035毫 莫耳’ 1當量）之二氯甲烷（6毫升）溶液中，再將反應 於室溫下攪拌直至原物料及中間體亞硕（化合物2 2 )藉 T L C明顯得知已耗盡爲止，再藉製備色層分離〔 HPLC於53.5分處（保留時間）（¥訄匚 S 5 〇DS柱30x250毫米，以含0.1%三氟乙酸之〇 ~ 7 0%水性甲醇於4 5分鐘期間洗提，2 5毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測）予以純化，即得2 7 . 5毫克（ 〇 · 049毫莫耳，40%)白色固狀之化合物23， HPLC:於2·94 (保留時間）爲99%(YMC S5 〇DS柱4 . 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，於22 0mm 下監測），M S ( E S I ) : m. / z 5 7 5 . 9 5 〔 Μ + Η〕+。 實例2 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） -153- 1305208 A7 B7 Η ,Ρ

五、發明説明（1分 (3aa'4/3,7/3,7aq)^(.?aQ!)4Q：»7 a ， 7 a cx ) ~ N — ( 2 — ( 2 — 〔4 —氛基一3 — Γ: 氟甲某）苯某〕八氤某—7_甲某—1 ，3 —二合氬某- 4，7 —環氧基—4H —異吲哚一 4 —某Ί乙某]茏碏醢 胺（分別爲24Ci及24Ci i)

A . 5 —甲基一 2 -呋喃乙醇4 —甲基苯磺酸鹽（ 2 4 A ) 將4 一甲基苯磺醯氯（907毫克，4 · 76毫莫耳 )加至化合物21A (500毫克，3 . 96毫莫耳）之 6毫升無水吡啶溶液中。再將反應於室溫下攪拌4小時， 而後以冰令反應中止，繼而將反應混合物以二氯甲烷萃取 ，再將結合之有機層以飽和水性碳酸氫鈉及水淸洗，乾燥 及於減壓下濃縮，即得9 0 0毫克（8 1%)黃色油狀之 化合物2 4 A。 B . N —〔2- (5 —甲基—2 —呋喃基）乙基〕苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4规格（210 X 297公釐） _-j54- 1305208 A7 __B7 五、發明説明（1由 磺醯胺（2 4 B )

將苯磺醯胺（157毫克，1毫莫耳）加至10%氫 氧化鈉水性溶液（0 . 4毫升，1毫莫耳）中。而後將化 合物24A (280毫克，1毫莫耳）之丙酮（1毫升） 溶液加入’再將反應混合物於9 0°C下加熱8小時，而後 冷卻至室溫。繼而將冰加入，再將混合物以二氯甲烷萃取 ’而後將結合之有機層以水淸洗，乾燥及於減壓下濃縮， 再藉於矽膠上以二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化，即得6 0毫克（2 3%)黃色油狀之化合物24B » C . (33〇:，4；3，7；3，73〇!)及（33〇:， 4〇: ’ 7〇： ’ 7 aa) — N -〔2 —〔2 -〔4 —氛基— 3-（三氟甲基）苯基〕八氫基一 7_甲基_1 ，3 —二 合氧基—4，7 —環氧基—4H_異吲哚_4_基〕乙基 〕苯磺醯胺（分別爲24Ci及24Cii) 將4 — (2，5-二氫基_2，5 —二合氧基—1H —吡咯一 1 一基）一 2 —三氟甲基苄腈（129毫克， 〇 . 4 5毫莫耳，依實例1 B所述之法製備）加至化合物 24B (60毫克，0 . 23毫莫耳）之二氯甲烷（2毫 升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌2天，於減壓 下濃縮，而後藉於矽膠上以7 0%乙酸乙酯/己烷洗提進 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺4適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -155- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（ 行急驟色層分離而予以純化，以得2 0毫克（1 6%)不 飽和狄爾斯-阿德耳產物，令不飽和產物（2 0毫克）立 即溶於2毫升乙醇中，再將1 〇毫克1 〇%鈀/碳加入， 而後將溶液於室溫下，於氫氣層下攪拌過夜。繼而將混合 物過濾，再將濾液於減壓下濃縮。而後藉製備逆相 HPLC予以純化，即得7毫克化合物24C i及2毫克 化合物24Ci i ，化合物24Ci :HPLC:於

3.17分（保留時間）爲96%(丫1^0 S 5 ODS柱4 · 6x 50毫米，以含〇 . 1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間進行梯度洗提’於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 533 · 99〔M+H〕+。化合物 34Ci i :HPLC :38.95分（保留時間）爲99%(丫乂0 S 5 〇DS柱 2〇x 250毫米，以含〇 . 三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4 0分鐘期間進行梯度洗提’於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 533 . 99〔M + H〕+。 實例2 5 (3aa ，4/5 ，7θ , 7aa) - 4-〔八氫基 一 t 二 (2 —羥乙某）甲某一 1 ，3 —二合氧基一 4，.7. 一環氧某—2H -里吲哚—2 —某]—2 —(三.篇甲基) 苄腈（2 5 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *ΤΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X297公釐） -156 - 1305208 A7 B7 五 '發明説明（

A . ( 3 a a ，4召， 7 β， 1 7 a a : >及 (3 a a， ，7 α ， 7 a a ) - A -〔] L ，3 ， t 3 a ，4 ，7 ， 7a —六氫基—4 — (2 -羥乙基）一7 —甲基_1 ，3 -二合氧基—4，7-環氧基-2H —異吲哚-2-基〕 —2 —(三氟甲基）苄腈（分別爲25Ai及25Ai i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物2 ΙΑ (2 5 2毫克，2毫莫耳，1當量） 及4— (2，5_二氫基—2，5 -二合氧基—1Η —吡 咯—1—基）—2 —三氟甲基苄腈（798毫克，3毫莫 耳，1 . 5當量）之二氯甲烷（1 0毫升）溶液於室溫下 攪拌2天，而後將反應混合物於減壓下濃縮，再藉於矽膠 上以6 5 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化，即得2 1 7毫克純化合物2 5 A i ，7 3毫克純化 合物26Ai i及310毫克化合物25Ai與 2 5 A i i之混合物，這三種溶離份均以白色固狀物形式 離析出，且總維析產量爲600毫克（1 . 53毫莫耳， 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 157- 1305208 A7 . _____B7___ 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 76.5%)化合物25Ai:HPLC於2.56分（ 保留時間）爲90%(YMC S 5 ODS柱4·6χ 5 〇毫米，以含〇 . 2%磷酸之1 〇 - 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測） 化合物25Ai i :HPLC於2 . 56分（保留時間） 爲 9〇%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米， 以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇洗提，4毫升 /分鐘，於2 2 〇mm下監測） B . (38〇:，4泠，7/5，73(1)-4-〔八氫 基一4- (2 —羥乙基）一7 —甲基—1 ，3~二合氧基 —4 ’ 7-環氧基_2H—異吲哚—2 -基〕一2 —(三 氟甲基）苄腈（25B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物25Ai (〇 . 2克，0 . 51毫莫耳，1 當量）及1 0鈀/碳（4 3毫克，催化量）之乙醇（1 2 毫升）溶液於氫氣層下，於室溫下攪拌2小時。再令反應 混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮，即得 〇.2克（〇.51毫莫耳，100%)白色固狀之化合 物25B °HPLC :於2 . 59分（保留時間）爲95 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x5 0 毫米，以含 0.1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS ( ESI):m/z 394.97〔M+H〕+。 -158- 本紙張尺度速用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1杂 E_SL_2_6_ a a ，4 a 9 7 a ，7 a a ) ( 3 a a ，4 fl > 7 β > 7 a a ) ~ N { 4 - r ?, Γ Γ 4 —氛 基 3 — C 三 氟 甲某） 苹 蒂 八氡 基 7 甲 基 1 ，3 一 氧 基 — 4 ，7 - 環 氧 苺 -4 Η _ 里 吲 哚 4 ψ 1 7' 氧 基 〕乙醯胺（分別爲26Ci及26Ci i)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基〕苯基〕乙醯胺（26A) 將三苯膦（681毫克，2 · 6毫莫耳，1 . 3當量 )加至化合物2 1A (252毫克，2毫莫耳，1當量） 及4 一乙醯胺苯酚（302毫克，2毫莫耳，1當量）之 二氯甲烷（4毫升）溶液中。再將四氫呋喃（5毫升）加 入使反應混合物均句’而後將混合物冷卻至〇°c繼而將 DEAD (〇 . 41毫升，2 . 6毫莫耳，1 . 3當量） 逐滴加入’再將反應混合物於室溫下攪拌過夜，而後於減 壓下濃縮。再藉於矽膠上以6 0%乙酸乙酯/己烷洗提進 本紙張尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -159- A7 1305208 B7 五、發明説明（1办 急驟色層分離，繼而進行製備逆相Η P L C而予以純化， 即得270毫克（52%， 1.04毫莫耳）淡棕色固狀 之化合物 26A°MS (ESI) :m/z260 . 09 〔Μ + Η〕+。 Β. (3aa，4a，7a，7aa)S_(3aa， 4^>7/3>7aa)-N-C4-C2-C2-i4-氰基一 3 —(三氟甲基）苯基〕—1 ，2，3，3 a ，7 ，7 a -六氫基一 7 —甲基_1 ，3 —二合氧基_4，7 一環氧基—4H -異吲哚一 4 —基〕乙氧基〕苯基〕乙醯 胺（分別爲26Bi及26Bi i) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -160- 當量）及4_ (2，5 —二氫基—2，5_二合氧基— 1Η -吡咯—1—基）_2-三氟甲基苄腈（88毫克， 0 . 31毫莫耳，2當量）之二氯甲烷（2毫升）溶液於 室溫下攪拌2天，而後將反應混合物於減壓下濃縮，再藉 於矽膠上以7 5 %乙酸乙酯/己烷洗提而予以純化，即得 55毫克（0 . 105毫莫耳，68%)白色固狀之化合 物26Bi與26Bi i之5:1混合物，彼乃直接用於 下一步驟中，HPLC於3 . 28分（保留時間）爲90 本紙張尺度逍用中.國國家標隼（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五 '發明説明（ %(YMC S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ’ 4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）。 C. (3aa，4o:，7a，7aa)&(3aa， 4 冷’ 7 β ' 7 a a ) - Ν - 〔4一 〔2_ 〔2_ 〔4_ 氰基-3 —（三氟甲基）苯基〕八氫基—7-甲基-1， 3 —二合氧基—4，7 -環氧基一 4Η —異吲哚—4 一基 〕乙氧基〕苯基〕乙醯胺（分別爲26C i及26C i i ) 將化合物266丨與268〖1混合物（55毫克， 〇 . 105毫莫耳，1當量）及1〇%鈀/碳（12毫克 ’催化量）之乙醇（3毫升）溶液於氫氣層下，於室溫下 攪拌過夜。而後令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾並 於減壓下濃縮以得50毫克粗製產物，再藉於矽膠上以 7 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ’即得18毫克（0 _ 034毫莫耳，32%)化合物 2 6 C i 〔HPLC :於3 _ 33分（保留時間）爲96 %(YMC S 5 〇DS柱4. 6x50 毫米，以含 0 . 2%磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS(ESI ):111/2528.01〔]^+1^ + ;及2.3毫克（ 0 . 004毫莫耳，4%，8 5 : 1 5內向：外向）化合 物（藉1H NMR) 26C i i及化合物26C i之 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 2丨0X297公釐） (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 -161 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1彘 間米期 時毫鐘 留 ο 分 保 5 4 c X 於 分6 醇 5 · 甲 3 4 性 .柱水 3 S % 於 D Ο ..0 9 C -L 5 ο ps 1—_ Η 之 t C 酸 物M磷 合 Y% 混 C 2 5 % . 1 ο ο : 9 含 5 爲以 8 ) ，

提 I 洗S 間 E &r( 〇 監+ 下3 m Ηm + ο Μ Ν—f 2 2 2 、 -""_ 於 . m 鐘 分 \ 升\ 毫m

Z 2 SΜ 例 實 a α_ a 基 氤 六 基 萘 基 氧 1一 哚 D5[ 異 I Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A.(內向，內向）一 7 —氧雜二環〔2 2 訂 庚—5 -儲—2 , 3_ (2 7 A ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

H C〇C〇r 化合物27A，27B及27C係根據Sprague et al J. Med· Chem. 28，1 580-1590(1985)所述之方法合成，將吹喃 (100毫升，1.38莫耳，1當量）及馬來酸（159 · 6克，1 . 38莫耳，1當量）之水（34〇毫 升）混合液於室溫下攪拌5天，再將混合物置於分液漏斗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -162- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（ιά) 中，而後將水性層由含未反應呋喃之層中分離出。繼而將 水性層以木炭處理，通過賽力特矽藻土中過濾，再置於冷 藏箱中。而後將晶種後由溶液中結晶出之期望產物過濾， 以冷水淸洗，及於五氧化二磷上乾燥，即得7 0克（ 0 . 38莫耳’ 28%)白色固狀之化合物2 7 Α。 B .(內向，內向）一7 —氧雜二環〔2 · 2 1〕 庚烷—2，3 —二羧酸（27 B) TTA COOH H COOH 將10%鈀/碳（4 . 5克，催化量）加至化合物 27A (69克，0 . 375莫耳，1當量）之乙醇（ 7 0 0毫升）溶液中，再將混合物於氫氣層下，於5 5 p s i下搖動直至氣體之吸收停止爲止，而後令浪合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於真空中濃縮，即得6 6克（ 0 . 355莫耳，95%)白色固狀之化合物27B ° C. (3aa，4a，7a：，7aa:) —六盤基—4 ，7 -環氧基異苯並呋喃—1，3 —二酮（27C) 0

0 將化合物27B (66克，355莫耳）之乙_氯（ (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1Λ^. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） _ 163 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（诎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 0 0毫升）溶液迴流1小時，再將反應溶液於真空中濃 縮’而後將所得餘留物由苯中予以再結晶，即得4 9 . 2 克（0 . 292莫耳，82%)白色固狀之化合物27C (藉1 H NMR測得>99%爲內向）。 D. (33〇:，4〇：，7〇：，73〇：)-六氫基_2 —(2-萘基）-4，7-環氧基-1Η —異吲哚-1， 3(2Η) -二酮（27D) 將化合物27C (45毫升，0 . 30毫莫耳，1當 量）與2_萘胺（47毫克，0 . 33毫莫耳，1 . 1當 量）於乙酸（1毫升）中結合，再於1 15 °C下加熱過夜 。將反應冷卻至室溫後，將一滴水加入，再將所得沈澱物 過濾。而後將物料以甲醇淸洗並予乾燥，即得6 5 . 7毫 克（74 . 5%)白色固狀固狀之化合物27D。 HPLC :於2 · 68分（保留時間）爲99% (YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米，以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，於 220mm下監測），MS (ESI) ： m / z 294.0〔M+H〕+。 實例2 8 (7aa，2；g，2aa， 5_aa，6；5，6aa) —六 氤某—4一（2-萘基）—2，6~環氧基-3H~環氢 乙烷某〔f~l異吲哚一 3，5 (4H)—二酮（28B) -164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1釦

A . (7aa，2；S，2aa，5aa，6；5， 6a〇:) -六氫基-2，6_環氧基環氧乙烷基〔f〕異 苯並呋喃—3，5 (2aH，5aH)-二酮（28A)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^1^1.)31，772-775( 1961)所述，將外向-7—氧雜二環〔2 .2 . 1〕庚烷一 2，3 —二羧酸酐（5 克，3 0 . 09 毫莫耳），甲酸（10毫升）及過氧化氫（6毫升）於室 溫下攪拌，3 0分鐘後，將反應置於冰浴（其隨著氣體之 釋出而變爲放熱性）中，令其徐緩加溫至室溫，攪拌過夜 後，將所得沈澱物藉過濾法收集，以冰醋酸淸洗並予乾燥 以得3 · 0 2克白色粉末，將粗製固狀物於乙醯氯（ 1 0 0毫升）中沸煮1 0小時，再將混合物於減壓下濃縮 至約2 0毫升，而後將所得沈澱物過濾，以二腭烷淸洗並 予乾燥，即得2.37克白色粉狀之化合物28A。 B. (7aa，2yS，2aa，5aa，6/S， 6aa)—六氫基—4 — (2_萘基）—2，6-環氧基 本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -165- 1305208 A7 B7 五、發明説明（1如 一 3H —環氧乙烷基〔f〕異吲哚—3，5 (4H)—二 酮（2 8 B ) 將化合物28A (100毫克，〇 . 520毫莫耳， 1 . 2當量）與2 -萘胺（0 . 434毫莫耳）於乙酸（ 2毫升）中結合，再於1 1 5 °C下加熱過夜，令反應冷卻 至室溫後，將水加入，再將所得沈澱物過濾。繼而將物料 接續以水性碳酸鉀及水淸洗，而後於真空爐中乾燥，即得 113 . 7毫克（85 . 3%)灰白色結晶固狀之化合物 28B，HPLC :於1 . 76分（保留時間）爲99% (YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0 . 2%磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，4毫升/分鐘，於220mm下監測）.，MS (ESI ):m/z308.0〔M+H〕+。 實例2 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -(3 a ο:，4 a ’ 7 a，7 a a ) 一 2 — f4 —溴某-3 二 (二氣甲基）苯基]—3 ά a ’ 4 ' 7 > 7 a —四氣某

本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -166 1305208 A7 B7 五、發明説明（1釦 毫莫耳）及4 一（2 ’ 5_ 一氣基一 2，. 5 —二合氧基— 1H —吡咯—1 一基）—2 -三氟甲基苄腈（〇 · 290 克. 6 2 5笔旲耳）溶於_氯甲院（8 · 0毫升）中 ，再冷卻至一 2 0°C，而後將三氟化硼醚化物（ 0 . 41 2毫升，3 · 36毫莫耳）徐緩加入，繼而將間 位—氯基過苯甲酸（約50%，0 . 290克，0 . 84 毫莫耳）加入，於—2 0 °C下2小時後，將反應倒至飽和 水性碳酸氫鈉中並以二氯甲烷（3x 2 0毫升）萃取，而 後將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再將粗製產物藉於二氧 化矽上以5%— 1 0% — 2 0%乙酸乙酯之二氯甲烷液洗 提進行急驟色層分離而予以純化，即得0 . 1 1 9克白色 固狀之化合物29，HP LC:於3 . 303分（保留時 間）爲 91%(YMC S 5 〇〇3柱4.6、50毫 米，以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）。MS (ESI):m/z480.2〔M+H〕+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

167- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（16^

令噻吩（0. 375毫升，4· 69毫莫耳）及4_(2,5_二氫基_2 ，5 —二合氧基—1H —吡咯—；l —基）—2 —三氟甲基 卡腈（〇.. 1〇〇克，〇. 313晕莫耳）溶於二氯甲焼（5 〇毫升） 中’.再將間位_氯基過本甲酸（純5 〇%，1 6 2克， 4 . 6 9毫莫耳）加入’而後於2 5 t：下擾拌3小時，繼 而將三苯膦（2 . 0克）加入，1 5分鐘後，將揮發物於 真空中移除，令所得餘留物溶於二氯甲烷（2 0 0毫升） 中，以飽和水性碳酸氫鈉（3χ·5 0毫升）淸洗及硫酸鈉 上乾燥，繼而將粗製物料藉於二氧化矽上以1 % - 3%- 5 %甲醇之二氯甲烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化 ，即得白色粉狀之化合物3 0，NMR光譜及L C分析顯 示爲單一之非對映異構體，HPLC:於3.437分（ 保留時間）爲100%(YMC S 5 003柱.4.6 χ50毫米，以含0 . 2%磷酸之10-90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測 )，MS (ESI) :m/z443.2〔M+H〕+。 實例3 1 (3aa，4α，7α，7aa)-六氤基—2— __( 3 二 (三氟甲某）苯某]—4，7 —亞胺基一 1 Η —異吲哚二1 1，3(2Η) —二酮 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格Ul〇X 297公釐） _ -go. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 Α7 Β7 五 '發明説明（1釦

A . 7 -氮雜二瓌〔2 · 2 . 1〕庚—2，5 -二烯 一2，3 ，7 —三羧酸 2，3 一 二甲基-7— (1 ，1 — 二二甲基乙基）酯（3lA)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將新蒸餾之乙炔二羧酸二甲酯（6 . 7毫升’ 54 . 0毫莫耳）與N -（特丁氧簾基）一吡咯（ 9 . 〇毫升，54 . 〇毫莫耳）結合’再於1 20°C下加 熱3小時，再藉於二氧化砍上以乙酸乙酯/二氯甲烷洗提 進行急驟色層分離而予以純化’即得8.3克白色固狀之 化合物3 1 A。 g (外向，內向）一 7—氮雜一環〔2 . 2 . 1〕 庚一 2，5- 二烯一 2，3，7 —三羧酸一 7 - (1，1 —二甲基乙基）酯（31Β) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -169· 1305208 A7 B7 五、發明説明（1扣

令化合物3 1A (1 · 〇克，3 . 5毫莫耳）溶於甲 醇（2 . 0毫升）中，再將水性氫氧化鉀（1克之5毫升 水液）加入，而後將反應加熱至5 0 °C 1小時，繼而將反 應冷卻至2 5 °C，將鈀/碳（〇 . 5克，1 0 %鈀）加入 ，再將混合物置於帕爾儀器中，於2 5 °C下1 4小時，而 後令反應通過正以水潤洗之賽力特矽藻土中過濾。再將水 性溶液藉加入1 N氫氯酸予以酸化成p H = 2，繼而以乙 酸乙酯（2χ 100毫升）萃取。再將有機相濃縮，即得 淺黃色固狀之化合物31B。 C . (3aa，4α，7a，7aa)—六氫基—1 ，3 —二合氧基-4，7 —亞胺基異苯並呋喃_8 —羧酸 1 ，1—二甲基乙酯（31C) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

乂A 將粗製化合物3 1 B於真空中，於昇華室中加熱至 1 2 0 t：以得白色固狀（0 . 〇 5 1克）化合物3 1 C之 昇華作用，將彼直接收集並於下一步驟中而不必更進一步 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -170 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 純化。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D . (3aa，4a，7a，7aa) -六氫基-2 —〔（三氟甲基）苯基〕一 4，7-亞胺基_1H —異吲 哚—1，3(2H) -二酮（31D) 令化合物31C (〇 . 〇5〇克，0 _ 187毫莫耳 )及1 一胺基—3 —(三氟甲基）苯（0 · 030克， 0 . 187毫莫耳）溶於乙酸（2 . 5毫升）中，再加熱 至1 1 5 °C 4 . 5小時，而後藉加入飽和水性碳酸氫鈉令 反應中止，再以二氯甲烷（3χ 15毫升）萃取’繼而將 粗製物料藉製備逆相HPLC予以純化，即得〇 . 030 克白色固狀之化合物31D，HPLC :於2 _ 33分（ 保留時間）爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米，以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測） ，MS (ESI) :m/z311 . 5〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 2 C3aa，4i3，7/3，7aa)-&(3aa’ 4 a，7 a，7 a a ) — 3 a a，4，7，7a -四氫基_ 4，7 - 一甲某—2 - ί 3 ~ (--氣甲基）本基〕—_4—!_ 7 —環氣某—1 H_異吲哚—1 ，3 (2H)—二酮d 別爲3 2 i及3 2 i i ) -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 __B7 五、發明説明（1釦

f3c

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 令新蒸餾之2，5 -二甲基呋喃（0 . 32毫升， 2 . 6毫莫耳）溶於二氯甲烷（2 . 0毫升）中，再將1 一〔3—（三氟甲基）苯基〕一 1H —吡咯_2，5 —二 酮（0 . 5克，2 . 5毫莫耳）加入。而後將反應於25 °C下攪拌1 6小時，繼而於減壓下濃縮。再藉於二氧化矽 上以0.5%甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予 以純化，即得白色固狀之50毫克化合物32 i及250 毫克化合物32i i，化合物32i :HPLC;於 3 . 047分（保留時間）爲92% (YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米，以含◦ . 2%磷酸之1〇 一 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ES) :m/z 388 . 15〔M+H〕+ ;化合物 32i i :HPLC: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3.08(保留時間）爲98%(丫厘〇 S 5 ◦DS柱4·6x50毫米，以含0.2%磷酸之l〇一 9 0 %水性甲醇洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測），MS(ES):m/z338.30〔M+H〕+。 寳例a 3 (3aa ’ 4α ’ 7α ， 7ao:)-六氣某一厶，7 — 二 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（1)0 甲基一2 —〔3—(三氟甲基）苯基]—4，7 —環氧華 —1 Η -異吲哚—1，3 ( 2 Η )—二酮（3 3 ) 經 濟 慧 財 產 局 工 消 費 合 作 社 印 製 令化 耳）溶於 鈀/碳（ 氣球置入 力特砂藻 得白色固 步純化， % ( Υ Μ 0.2% ，4毫升 m

合物3 2 i 乙酸乙酯（2毫升）中，再將乙醇（ 10%鈀，0 · 050克）加入，而 ，再將反應攪拌2 4小時，繼而令混 2 3 7毫莫 1毫升）及 後將氫藉由 合物通過賽 土中過濾，以乙酸乙酯潤洗及於真空中濃縮，即 狀之化合物33 (0·075克），無需更進一

HPLC :於3 . 233分（保留時 C S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分 /分鐘，於220mm下監測）’M z340 . 40 CM + H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 間）爲9 0 ，以含 鐘期間洗提 S ( E S ) 實例3 4 (3aa，4α，7α，7a") - 四氣基—5-~ 甲棊二 2 — (4 -硝某—1 —棻某，7.二乙烯撐~1H — 吡咯並 ί 3 ，4 - c ]啦晗一1 ，·？ ，5__( 2 5 Η」_ —三酮（3 4 Β ) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） 173 1305208 A7 ____B7五、發明説明（ιλ

A . 4，5，7，7a—四氫基一5-甲基一 4，7 —乙烯撐呋喃並〔3，4 — c〕吡啶_1，3，6 ( 3aH) —二酮（34A)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •ΙΑ^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3 4八係藉1'011^83^^61&1.，116161'00丫(：165 6, 1765-1766(1977)及 Tetrahedron Lett. 29, 2465-2468(1969)所 述方法之改良法合成，令馬來酸酐及1 _甲基-2 -吡啶 酮懸浮於3 0毫升無水甲苯中，將反應容器裝配丁斯達克 阱，而後迴流4 8小時，繼而令暗色溶液冷卻至室溫，而 後將揮發物於真空中移除。令所得棕色糊狀物溶於1 〇毫 升沸甲苯中，再令熱溶液於氮流下過瀘以移除微粒。於 2 5 °C下靜置後，期望產物乃由溶液中沈澱出，再將固狀 物藉過濾法離析及以冷甲苯淸洗，即得化合物3 4 A，彼 乃予使用而不必更進一步純化。 3.(38〇:，4〇：，7〇:，73^)—四氫基一5 —甲基—2 — (4 -硝基-1-萘基）-4，7—.乙烯撐 訂 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -174- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（17¾ 一111一吡咯並〔3，4 — 〇〕吡啶-1，3，6(21·! ，5H)—二醒（34B) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1—胺基—4一硝基萘（0 · 094克，0 . 5毫 莫耳）及化合物34A (0 . 130克，0 . 63毫莫耳 )溶於乙酸（2 · 0毫升）中，再加熱至1 1 〇 t： 1 1小 時，而後將反應冷卻至2 5 °C，再倒至冷飽和水性碳酸鉀 中，繼而強烈攪拌1 0分鐘，將溶液過濾及水潤洗。而後 將所得濾液於真空中乾燥，再藉使用4:6乙酸乙酯/己 烷之溶劑系統進行矽膠色層分離法予以純化，即得 0.172克白色固狀之化合物34B，HPLC:於 2 . 472分（保留時間）爲92% (YMC S 5 ODS柱4 · 6x 50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (ES) ： m/ z 3 7 8.2 9〔M + H〕+。 實例3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa，4/3，7/3，7aa)-4 -「厶 一〔2—( 4~氟基苯氧某乙基）八氣基_7 —甲甚—1’ 3_二合 氧基一4，7 —環氧某—2H_里蚓瞄一？.一基J__ 2 — (三氟甲基）苄膳

本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公嫠） A7 B7 1305208 五、發明説明（ 將DEAD (0 . 06毫升，0 . 380毫莫耳， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 5當量）加至於室溫下，於惰性氣層下之三苯膦（ 1〇0毫克，0 · 380毫莫耳，1 . 5當量）之四氫呋 喃（1 . 3毫升）溶液中，攪拌10分鐘後，將4 —氟基 酚（43毫克，0 . 380毫莫耳，1 . 5當量）一次加 入，再將反應混合物攪拌5分鐘，將化合物2 5 B ( 1 0 〇毫克，0 · 254毫莫耳，1當量）加入，而後持續攪 拌3·5小時，再藉於矽膠上以50%乙酸乙酯/己烷進 行急驟色層分離，繼而藉製備色層分離予以純化〔 HPLC: 11 .93 分（保留時間）（YMC S 5 ◦DS柱20x100毫米，以含0.1%三氟乙酸之0 一 1 0 0%水性甲醇於1 0分鐘期間洗提，2 0毫升/分 鐘，於220mm下監測），即得固狀之化合物35， HPLC:於3.74分（保留時間）爲99%(丫厘0 S 5 〇DS柱4 . 6x50毫米，以含0 · 2%磷酸之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 487. 1〔M + H〕+。 實例3 fi (3 a α ， 4 β ， 7 β ， 7 a a ) — 4 — ί 4 — C P. — yi- 乙某八氣某—1 —甲基—1., 3 ~~ —合氣某一 A，T — 環氧基—2Η —異吲哚—一某1 — 2 -(三氟甲某、芏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -176- 1305208 A7 B7 五、發明説明（17¾ 腈（3 Fi )

將25B (495毫克，1.26毫莫耳，1當量） 及吡啶（0.1毫升，1.26毫莫耳，1當量）之二氯 甲烷（2毫升）溶液加至於0°C下之Ph3PB r2 ( 636毫克，1.51毫莫耳，1.2當量）之二氯甲烷 (2毫升）溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時 ，而後將溶劑於減壓下移除。繼而將所得餘留物以每份 1 0毫升之乙酸乙酯—己烷（6 : 4)淸洗兩次，再將結 合之清洗液藉於矽膠上以6 0%乙酸乙酯/己烷洗提進行 急驟色層分離而予以純化，即得3 9 0毫克（〇 . 8 5毫 莫耳，67 · 7%)白色固狀之化合物36，HPLC : 於3 . 51分（保留時間）爲99%(YMC S 5 ODS柱4 . 6x 50毫米，以含0 . 2%磷酸之l〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 456_7〔M+H〕+。 實例3 7 ， 4β ， 7/3 ， 7aa:)—六氤某一4 ， 7 -二 甲某一 2 — (3-甲基—4一硝苯某）一4，7 —頊事 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 177 _ ~~~~' (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁)

、tT 經濟部智慧財麦局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（17：fe 二-Ι_ϋ 一 異吲哚一1，3 ( 2 Η )—二酮（3 7 ) ο2ν

I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 一硝基一 3 -甲基苯胺（〇 . 050克， 0 . 33毫莫耳），化合物20Α (0 . 083克， 0 · 43毫莫耳），三乙胺（0 . 2毫升），硫酸鎂（ 〇 . 0 7 5克）及甲苯（〇 · 8毫升）之結合物於密封管 中結合，再將混合物加熱至1 2 0。(： 1 4小時，冷卻至 2 5 °C後’將反應過濾，以二氯甲烷潤洗並予濃縮。再將 粗製產物藉於二氧化矽上以二氯甲烷洗提進行製備一 TLC予以純化，即得〇 . 〇75克淺黃色固狀之化合物 37，HPLC :於2 . 733分（保留時間）爲100 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米，10 — 90%甲醇/水梯度，+ 〇 . 1%三氟乙酸，· 4毫升/分 鐘，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 348 . 2〔M+H〕+。 1' 實例3 8辛1 1 , 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例38至121化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格{ 210X297公釐） (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4. 1305208 A7 B7 五、發明説明（4 其中G，化合物名，保留時間，分子質量，及所用步 驟乃示於表2中，用以測定表2之化合物保留時間之色層 分離技術如下：LCMS=YMC S 5 ODS柱， 4· 6x5 0毫米，以含〇 . 1%三氟乙酸之1〇~9〇 %甲醇/水於4分鐘期間洗提；4毫升/分鐘，於2 2 〇 mm下監測，表2中所列之分子質量，當提供時，係藉 MS (ES)以公式m/z測定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） -179- 1305208 A7 B7 五、發明説明（17> 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 38 αΡ- (3a α ,Α β ,1 β ,Ίζ. a )-2-(2-¾¾) 六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1 ，3(2Η)-二酮 3.72 LCMS/ 332.20 [Μ+ΗΓ 8 39 (3&α,4β,Ίβ,Ί&α)-2-[3-Μι^-4-(4-嗎啉基)苯基]六氫基-4,7·環 氧基-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 3.20 LCMS/ 363.20 [M+H]+ 8 40 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(2,3--¾ 基-1H-茚-5-基)六氫基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 3.26 LCMS/ 284.22 [Μ+ΗΓ 8 41 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(4-fIS-l-萘基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異 吲哚-1，3(2H)-二酮 3.73 LCMS/ 404.11 [M+CH3〇H+H]+ 8 42 (3a α，4 召，7 召，7a a )-2-(4-氯基-1-萘基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H>二酮 3.63 LCMS/ 328.14 [M+HT 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 180 _ A7 1305208 B7 五、發明説明（17)3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 43 〇r (3a a，4 冷，7 冷，7a a )-2-(5-胺基-1-萘 1.64 8 Η2λ) _六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲. 1，3(2H> 二酮 LCMS/ 44 OC (3a α，4 召，7 /S，7a α)-六氫基-2-(7- 2.54 8 羥基-1-萘基)-4,7-環氧基-1Η-異吲 哚-1，3(2H> 二酮 LCMS/ 308.23 [Μ-Η]' 45 (32^,4/5,7^,730:)-六氫基-2-(4- 3.117 8 硝基-1 -萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H> 二酮 LCMS/ 404.11 [M+CHOH+HT 46 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-AfiS-2-(lH- 2.39 8 吲哚-5-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲噪- LCMS/ 1，3(2H)-二酮 283.23 [Μ+ΗΓ 47 CY (3a α,Αβ,Ίβ ,7a α )-7νΜ$-2-(1Η- 2.35 8 N-NH D弓丨D朵-6-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲α朵- LCMS/ 1，3(2Η)-二酮 282.23 [Μ+ΗΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 181 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（17b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子晳量 48 (3a α,Αβ,Ι β ,Ίά a )-2-(1,3-^Μ— 哼茂-5-基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.47 LCMS/ 288.20 [M+HT 8 49 cf3 (3a 〇:，4 冷，7 /3，7a α )-2-[4-胺基-3(三 氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.71 LCMS/ 327.20 [Μ+ΗΓ 8 50 Cl (3a α ,4 /3,7 冷,7a a )-2-(3-氯基-4-碘 苯基)六氣基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.70 LCMS/ 435.2 [M+CH 爛+ 8 51 (3a α ,4 /3，7 /5,7a α)-六氫基-2-(8-喹啉基)-4,7-環氧基-出-異吲哚-1，3 (2H)-二酮 2.28 LCMS/ 295.22 [Μ+ΗΓ 8 52 Cxr (3a α,Αβ,Ι β ,7a a )-2-(2,3--MS-1，4-苯並二噚茂-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.55 LCMS/ 302.23 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -$ Γ · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -182 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明（ieib 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子質景 53 °T°YY (3a a，4 yS，7 yS，7a α)-六氫基-2-[2- 3.38 8 合氧基-4-(三氟甲基)-2H-l-苯並吡 LCMS/ cf3 喃-7-基]-4,7-環氧基-1H-異吲噪-1，3 412.17 (2H)-二酮 [M+CH3〇H+H]+ 54 °y°yy (3a α，4 万，7 >5，7a α)-六氫基-2-(4- 2.74 8 甲基-2-合氧基-2H-1-苯並吡喃-7- LCMS/ ch3 基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H> 326.20 二酮 [M+H]+ 55 och3 丄L (3a α ,4 召,7 /3，7a a )-2-(2,5-二甲氧 2.70 8 JlJ 基-4-硝苯基)六氫基-4,7-環氧基-1 LCMS/ 〇2N^f och3 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 349.23 [Μ+ΗΓ 56 F P. 丄 / (3a α，4 /3，7 冷，7a a )-2,3,5,6-四氟 2.97 8 NC-^j^F 基-4-(八氣基-1，3-二合氧基-4,7-環 LCMS F 氧基-2H-異吲哚-2-基)苄腈 57 F 人/ (3s a β β ,7s a )-/N^iS-2-(2,4, 3.90 8 5-三氟苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 LCMS F 哚-1，3(2H)-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -183- 1305208 A7 B7 五、發明説明（1办 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質最 58 C1 A Cl (3a ο: ,4 /S，7 /3，7a α)-六氫基-2-(2,4, 5-三氯苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.64 LCMS/ 346.39 [M]+ 8 59 nh2 Cl (3a α ,4 冷，7 /3,7a a )-2-(2-胺基-4,5-二氯苯基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1，3(2H>二酮 3.23 LCMS 8 60 F (3a α,4β,Τβ ,7a a )-2-(3,4--基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲〇朵-1，3(2H)-二酮 2.91 LCMS/ 280.23 [Μ+ΗΓ 8 61 N (3a α，4/3，7 /S，7a a )-1-乙酸-2,3-二 氫基-6-(八氫基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-1H-異ti弓陳-2-基)-1Η-吲哚 2.43 LCMS/ 359.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 62 Cl (3a a，4 yS，7 /5，7a a )-2-(3-氯基-4-氟 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.21 LCMS/ 328.14 [M+CH3〇H+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -184- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 號碼 分子質量 63 Cl (3a α,4β,7β ,7a a )-2-(3,4--¾^ 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲晚-1，3(2H)-二酮 3.54 LCMS/ 311.79 [M-Η]' 8 64 ：^r Cl (3a α ,4 yS，7 /3，7a α)-六氫基-2-(3,4, 5-三氯苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 4.05 LCMS/ 378.10 [M+CBOH+HT 8 65 a (3a a，4 /5，7 /3，7a a )-2-(3-氯基-4-甲 氧基苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.99 LCMS/ 308.11 [Μ+ΗΓ 8 66 Cl (3a α ,4 /3，7 /3，7a a )-2-(3-氯基-4-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 3.39 LCMS/ 292.20 [Μ+ΗΓ 8 67 ch3 ft (3a α,Αβ,Ι β ,7a a 甲基-1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H> 二酮 3.28 LCMS/ 308.23 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -185- 1305208 A7 B7五、發明説明（1企 實例 號碼

G 化合物名

保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 CH-, (3a α，4 /3，7 冷，7a a )-2-(4-氯基-3-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基4H-異吲L· 哚-1，3(2H)-二嗣 3.40 ,CMS/ 292.20 [M+H]+ CH, 〔3&14冷,7冷，7压〇〇-2-(3,4-二甲苯3 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-l，3(ffi)-二酮 .11 LCMS/ 272.23 [Μ+ΗΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 70

Br.

cf3 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-[4-r^S-3-( 3.76

三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧LCMS/ 421.98 [M+CBOH+HT 基-1H-異吲哄-1,3(2H)-二酮 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72

CH, (3a α，4 /3，7 召，7a a )-2-(4-溴基-3-甲 苯基)-六氫基-4,7-環氧基-1H-異D弓 哚-1，3(2H)-二酮 3.50 [LCMS/ 336.05 [Μ+ΗΓ NO, (3a α，4 /3，7 冷,7a a )-2-(4-氟基-3-硝 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮

2.80 LCMS/ 305.25 [M-HT 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 186 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1积 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 73 cf3 (3a a，4 冷，7 冷，7a a )-2-[4-氟基-3-( 三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧 基-1H-異剛朵-1，3(2H)-二酮 3.45 LCMS/ 362.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 74 岸 no2 (3a a，4 /3，7 /3，7a a )-2-(4-氯基-3-硝 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H> 二酮 3.19 LCMS/ 322.86 [M]+ 8 75 CF3 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a α )-2-[4-^$-3-( 三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧 基-1H-異聊朵-1，3(2H)-二酮 3.68 LCMS/ 345.83 [M]+ 8 76 och3 ch3 (3a α ,4 /3，7 召，7a a )-2-(4-氯基-2-甲 氧基-5-甲苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異響朵-1，3(2H)-二酮 3.31 LCMS/ 322.20 [M+H]+ 8 77 n〇2 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(4-Μ$-3-ί| 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 2.34 LCMS/ 302.27 [M-Η]' 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -187 _ A7 1305208 B7 五、發明説明（ιώ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 78 no2 (3a α ,4 yS，7 冷,7a α)-六氫基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H>二酮 3.02 LCMS/ 355.20 [M+OLOH+ΗΓ 8 79 och3 (3a 〇: ,4 冷，7 冷，7a a )-2-(3,4-二甲氧 基苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲喂-1，3(2H>二酮 2.35 LCMS/ 304.25 [M+H]+ 8 80 Hjco^ OH (3a a，4 /3，7 /3，7a α)-六氫基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 0.98 LCMS/ 321.19 [M+CH3〇H+H]+ 8 81 ch3 (3a α，4 泠,7 /3,7a α)-六氫基-2-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)-4,7-環氧 基-1Η-異吲哚4,3(2H)-二酮 0.54 LCMS/ 304.20 [M+H]+ 8 82 NC^r ocl (3a a，4 /3，7 /3，7a a )-2-氯基-4-(八 氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基苯基苯乙腈 3.67 LCMS/ 423.8 [M+CH3〇H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -188- 1305208 A7 B7 五、發明説明（1鈿 經濟部智慧財產局員工消费合竹杉矸架 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質暈 83 och3 (3a α,Αβ,Ιβ ,Ί& α )-ΛΜδ-2-(2-甲氧基-3-二苯並呋喃)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 3.66 LCMS/ 364.25 [Μ+ΗΓ 8 84 F (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-7nSS-2-(2,3, 4-三氟苯基)-4,7-環氧基-1沁1，3(211 )-二酮 3.06 LCMS/ 298.14 [M+HT 8 85 。孑 η3/Λ〇 (3a α，4 ，7 /3，7a α )-2-(2,3-二氫基-2-甲基-1,3-二合氧基-1H-異吲哚-5-基)六氫基-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮 2.70 LCMS/ 359.22 [M+CH3〇H+H]+ 8 86 :永 F (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-2-(4-yIS-2,3,5 ,6-四氟苯基)六氫基-4,7-環氧基-1 Η·異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.72 LCMS/ 426.07 [M+CH3〇H+H]+ 8 87 ΟΗ ft (3a α ,4 /5,7 /9,7a α)-六氫基-2-(2-羥基-1 -萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 2.52 LCMS/ 308.26 [M-Η]' 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -189 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1呶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子暂暈 88 c方 C1 (3a α，4 /5,7 泠，7a a )-2-[2,5-二氯基-4-(lH-吡咯-1-基)苯基]六氫基-4,7-環氧基-1H-異曝朵-1，3(2H)-二酮 3.75 LCMS/ 376.64 [M-Η]' 8 89 °txr h3co^ (3a α,4/3,7/3，7ac〇-六氫基-2-[4-( 甲氧基甲基)-2-合氧基-2H-1-苯並 吡喃-7-基]-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮 2.79 LCMS/ 356.26 [M+H]+ 8 90 (3a α，4 冷，7 /3，7a a )-2-(6-苯並噻唑 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲π朵-1，3(2H)-二酮 2.46 LCMS/ 301.19 [Μ+ΗΓ 8 91 χγ h3cooc*^^ och3 (3a a，4 /3，7 /3,7a a )-2-甲氧基-4-( 八氫基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異吲噪-2-基)苯甲酸甲酯 2.75 LCMS/ 332.25 [M+H]+ 8 92 H3c^r CN (3a £2，4 沒，7 点，7a ct )-2-甲基-5.·(八 氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2屬苄腈 2.80 LCMS/ 315.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -190 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1噢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子暂暈 93 (3a α，4 /3，7 冷，7a α)-六氫基-2-(2-合氧基-2H-1-苯並吡喃-6-基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.45 LCMS/ 312.20 [Μ+ΗΓ 8 94 ch3 h3c)5： 〇2N^Y^CH3 ch3 (3a α,Αβ,Ίβ ,Ί& a )-/nMS-2-(2,3, 5,6-四甲基-4-硝苯基)-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H>二酮 3.59 LCMS/ 377.25 [M+CftOH+HT 8 95 ch3 ch3 (3a α，4 /5,7 /3,7a ο:)-六氫基-2-(2,4, 5-三甲苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 3.33 LCMS/ 286.30 [Μ+ΗΓ 8 96 ch3 (3a a，4 /3，7 /3,7a a )-2-(4-氟基-3-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 3.00 LCMS/ 276.23 [M+H]+ 8 97 och3 (3a a，4/3,7 yS，7aa)-六氳基-2-(3-甲氧基-4-甲苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 3.05 LCMS/ 288.23 [M+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 191 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1南

G

h3c 〇=S=〇 H3C^/N 化合物名

保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 (3a a，4 /5，7 /3,7a α )-N-乙基-2-甲 3.56 ;LCMS/ :441.26 [Μ+ΗΓ 基-5-(八氫基-1，3-二合氧基-4,7-環 氧基-2Η-異吲哚-2-基)苯基苯磺 醯胺

Η2Ν 一

Br (3a α，4 冷，7 召，7a α )-2,6-二溴基-4-( 2.25 八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2 LCMS H-異吲哚-2-基)苯磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 100 H3Cv^N.

NC

CH, (3a α，4 /3，7 冷，7a α )-2,4-二甲基-6-( 2.75 八氫基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2 LCMS/ H-異吲哚-2-基)-3-吡啶腈 298.23 [M+H]+

(3a a，4 /3，7 /3，7a a )-2-(2,3-二甲基-3.00 1H-吲哚-5-基)六氫基-4,7-環氧基-1 LCMS/ Η-異 Q 引 π朵-1,3(2H)-二酮 311.26 [Μ+ΗΓ (3a a，4 /3，7 /3，7a a )-2-(3-二苯並呋 3.72 喃基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 LCMS/ 366.23 [M+CH3〇H+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -192- 1305208 A7 B7 五、發明説明（1洳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 103 (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-AMS-2-(2'-羥基[1，Γ:3'，Γ-聯三苯基]-5’-基)-4, 7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H>二酮 3.70 LCMS/ 412.23 [M+H]4 8 104 6^〇η (3a α ,4 yS ,7 /3，7a α)-六氫基-2-(5,6, 7,8-四氫基-3-羥基-2-萘基)-4,7-環 氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.24 LCMS/ 312.32 [M+H]+ 8 105 (3& cl β ,Ί β ,Ίά cl )-2-(2,3- —•氣基· 1H-吲哚-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.42 LCMS/ 285.29 [Μ+ΗΓ 8 106 $ ο (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-2-(1, 2,2-二氧撐苯並[c]噻吩-5-基)六氫 基-4,7-環氧基-1H-異D弓丨.1，3(2H)-二酮 1.99 LCMS/ 366.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 107 OH ch3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-/\MS-2-(2-羥基-4,5-二甲苯基)-4,7-環氧基-1 H-異D弓丨Π朵-l，3-(2H)-二酮 2.78 LCMS/ 286.32 [M-Η]' 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1305208

A B 五、發明説明（1命 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子菅暈 108 F (3aa ,4β,Ίβ,7aa)-2-(2,3--Μδ-2,2,3,3-四氟基-1,4-苯並二Df 英-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲π朵-1，3(2Η)-二酮 3.82 LCMS/ 406.19 [M+CftOH+HT 8 109 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-7nSS-2-(1H-吲唑-5-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲噪-1，3(2H> 二酮 2.13 LCMS/ 284.23 [Μ+ΗΓ 8 110 F (3a 〇:，4 冷，7 冷，7a a )-2-(4-胺基-2,3,5 ，6-四氟苯基)-六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.60 LCMS/ 363.22 [M+CftOH+H]+ 8 111 Cl (3a α，4 /3，7 /3，7a a )-2-(4-溴基-3-氯 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 3.64 LCMS/ 389.64 [M+CH3〇H+H]+ 8 112 H〇s (3a α ,4 冷，7 /3，7a α)-六氫基-2-(5-羥基-1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 2.48 LCMS/ 308.27 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 194 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（1金 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子晳量 113 I cf3 (3a a，4 /3，7 /3，7a a )-4-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲¾-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈 3.28 LCMS/ 337.16 [Μ+Η]+ 8 114 〇^13 (3a α ,4 ，7 /3，7a a )-2-(4-嗎啉基)-5-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異D引哚-2-基)-苯甲酸甲酯 2.72 LCMS/ 387.17 [M+H]+ 8 115 CN (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-MS-5-(A 氫基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基)苄腈 2.69 LCMS/ 319.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 116 Brxr (3a a，4 /3,7 /3,7a a )-2-(4-溴苯基) 六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3( 2H)-二酮 5.80 LCMS/ 393.0 [M+H]+ 8 117 (3a a ,4 β ,Ί β ,7a cl )-/\SiS-2-(2-萘基)-4,7-環氧基-1沁異吲哚-1，3(2 H)-二酮 6.92 LCMS/ 333.7 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 195 - A7 1305208 B7 五、發明説明（1衾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子暂暈 118 pr cf3 (3a α，4 /3,7 ，7a α)-六氫基-2-[3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環氧基-1H-異 吲 π朵-1，3(2H)-二酮 3.27 LCMS/ 312.2 [M+H]+ 8 119 〇2NJ〇r (3a α，4 /3，7 冷，7a α)-六氫基-2-(4-硝苯勤-4,7-環氧基-1H-異吲α朵4,3 (2Η)-二酮 2.88 LCMS/ 343.2 [Μ+ΗΓ 8 120 h3c (3a a，4 /3，7 /3，7a a )-2(9-乙基-9Η-苄唑-3-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲Π朵-1，3(2H)-二酮 3.73 LCMS/ 360.1 [M+H]+ 8 121 H f 3 cf3 (3a α，4 /3，7 冷，7a α )-2-[1，2-二氫基-8-甲基-2-合氧基-4-(三氟甲基)-7-喹琳基]六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二酮 3.11 LCMS/ 393.0 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 196 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明（仏 實例1 2 2至1 6 4 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得。表 3提供實例1 2 2至1 6 4之化合物名及結構，保留時間 ，以及表3之製備所依據步驟之實例號碼，用以測定表3 之化合物保留時間之色層分離技術如下：LCMS = YMC S 5 ODS 柱，4. 6x50 毫米，以含 0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%甲醇/水於4分鐘期間 洗提；4毫升/分鐘，於2 2 0 mm下監測， L C = Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0.2%磷酸之1〇—90%甲醇/水於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -197· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） A7 1305208 B7 五、發明説明（19^ 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子晳量 122 0 ρ f3c (3a α ,4/5,7 yS ,7a α)-六氫基-2[3-(三氟甲 基)苯基]-4,7-環氧 基-1H-異U弓丨D朵-1,3(2 H)-二酮 2.66 LCMS 27 123 N〇2 (3a α ,4 ^ ,7 yS ,7a α)-六氫基-2-(4-硝基-1-萘基)-4,7-環氧基-1 Η-異 D 弓丨 D 朵-1，3(2H> 二 酮 2.76 LCMS 27 124 ch3 ο -- υ fiH (3a α ,4/3,7/3,7a α)-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3Aa,4,7,7a-四氫基-4, 7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 6.36 LCMS 8 125 Ο - s υ ΗΗ (3a a ,4 ,7/5,7a α)-2-(4-溴苯基)-3a，4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧 基-1H-異D弓丨晚-1,3(2 H>二酮 5.72 LCMS 8 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -198- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 126 α 〇 fY :: ° fiH (3a α ,4/3,7 yS ,7a α )-3 a,4,7,7a-四氫基-2-(2-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲哄-1,3(2H)-二酮 5.92 LCMS 8 127 〇 0 δδ (3a α ,4 /3,7 /3,7a a )-2-(9-乙基-9H-苄唑-3-基 )-3&,4,7,7七四氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1， 3(2H)-二酮 3.73 LCMS 8 128 ° 6¾ (3aa，4/3,7/5,7aa)-2-[4-氟基-3-(三氟甲基) 苯基]-3a，4,7,7a-四氫 基-4,7-環氧基-111-異 吲噪-1,3(2H)-二酮 3.40 LCMS 8 129 0 δ η (3a α,Αβ,^β ,7a a )-2-[1，2-二氫基-8-甲基-2-合氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]-3a，4,7,7a-四 氫基-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮 3.14 LCMS 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -199- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明（19^ 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質暈 130 灰 h3c Br (3&α,4β,Ίβ,Ί&α)-4-[( 乙醯氧基)甲基]-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3a，4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.95 LCMS 4 131 ch3 o’ (3aa，4；5,7/3,7aa)-4-[( 乙醯氧基)甲基]-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3a，4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-1 Η-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.97 LCMS 5 132 HH' (3a α ,4 yS ,7 ^ ,7a α )-7\ 氫基-4,7-二甲基-2-[3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環 氧基-1Η-吲哚-1，3(2Η)-二酮 3.08 LCMS 20 133 NCY〇 0 % HH (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-4-( 八氫基-4,7-二甲基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異π引π朵-2-基)-1-蔡腈 3.00 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -200- 305208 A7 B7 五、發明説明（19^ 實例 化合物結構 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 下列實例 之步驟 134

(3a a Α β,Ίβ ,7a a )-(^M[b 3.61 ]噻吩-3-基)六氫基-4,7-二甲LC 基-4,7-環氧基-1H-異吲卩朵-1 ，3(2H)-二酮 135

(3a α:，4 冷，7 /5，7a α)-六氫 基-4,7-二甲基-2-[4-硝基-3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環氧 基-1H-異吲晚-1,3(2H)-二酮

3.21 LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 136

(3a a,4 )5,7/3,7a a )-4-(1,3,3 2.94 a，4,7,7a)-六氫基-4,7-二甲 LC 基-1，3-二合氧基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-2-基)-1-萘腈 32 137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 138

(3a α，4 α，7 a ,7a α)-六氫 基-4-甲基-2-(2-萘基)-4,7-環 氧基-1H-異 D 弓|Π朵-1，3(2H)-二 嗣

2.88 LC

(3a a，4^，7yS，7aa )-2-(4-溴 基-3-甲苯基)六氫基-4-甲 基-4,7-環氧基-1H-異Π弓丨π朵-1 ，3(2H)-二酮

3.11 LC 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -201 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（19^ 實例 號碼 139 140 14 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質景 下列實例 之步驟

(3a a ,4 ,7/3,7a 〇: )-六氫基-4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基; ]-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二酮

2.90 LC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇&a ,4 β ,1 β ,laa )-2-(3,5-二氯苯基) 六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1H-異吲 D朵-1，3(2H)-二酮

3.31 LC 訂

Cl

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa,4yS,7yS,7ao: )-2-(3-氯基-4-氟苯 基)六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1H-異 嘲朵-1，3(2H)-二酮

2.72 LC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -202- A7 1305208 B7 五、發明説明（2〇b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -203- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 實例 號碼 化合物結構 化合物名

保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 146

ci (3a α,Αα,Ί a ,7a a )-2- 2.72 31 (3,5-二氯苯基)六氫 基-4,7-亞胺基-ΙΗ-幾 吲哚-1,3(2H)-二酮

LC 147

Br (3a α,Αα,Ι a ,7a a )-2-(4-溴基-1-萘基)六氫 基-4,7-亞胺基-1H-異 吲口朵-1，3(2H)-二酮

2.95 LC 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 148 (3a α,Αα,Ι a ,Ί& a )-2- 2.65 31 ^^-ch3 Br (4-溴基-3-甲苯基)六 氫基-4,7-亞胺基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮

-C

經濟部智慧財產局W工消費合作社印製

(3a a ,Aa ,1 a ,7a a)-六氫基-2-(4-硝基-l-萘基)-4,7-亞胺基-m-異吲晚-1，3(2H)-二酮

2.49 LC 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 204 1305208 A7 B7 五、發明説明（2土 實例 號碼 150 151 2 5 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 分子質暈 下列實例 之步驟

Cl (3a α ,4 α ,7 a, 7a a )-8-乙醯-2-(3,5-二氯苯基) 六氫基-4,7-亞胺基-1 Η-異吲哚-1,3(2H)-. 酮

3.53 LC 31

(3aa ,4α ,Ί α ,Ί&α)-八氫基-1,3-二合氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4,7-乙撑-5Η-吡咯並[3 ，4-c]吡啶-5-羧酸苯酯

3.397 LC

(3a α ,4 α ,7 a ,7a a )-4-1.74 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (八氫基-1，3-二合氧 基-4,7-乙撐-2Η-π比咯 並[3,4-c]吡啶-2-基)-1- 萘腈 ,c (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 205 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（2〇；3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 153 (3a α ,4 a ,7 a ,7a a)-4-(/\氫基-5-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-乙 撐-2H-批略並[3,4-c] 口比陡-2-基)-1 -蔡膳 1.71 LC 14 154 (3a α,4α,Ί a ,7a a)-2-(4-氰基-1-萘基)八 氫基-1，3-二合氧基-4 ，7-乙烯撐-5H-吡咯 並[3,4-c]吡啶-5-羧 酸苯甲酯 3.40 LC 10 155 (3a α ,4 ο: ,Ία,Ίζα)-4-(八氫基-1,3-二合 氧基-4,7-乙擦-2H-吡 咯並[3,4-c]吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苄 j青 1.74 LC 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（_ 210X297公釐） -206- A7 1305208 B7 五、發明説明（20^4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質景 下列實例 號碼 之步驟 156 V (3a α ,4 α ,7 <2,7a α )-4-(八氫基-5-甲 基-1,3-二合氧基-4, 7-乙撐-2H-D比咯並[ 3,4-c]吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈 1.65 LC 14 157 CN； 1 (3a a ,4 a: ,7 a ,7a <2 )-2-[4-氰基-3-(三氟 甲基)苯基]八氫基-1,3-二合氧基-4,7-乙烯撐-5H-吡咯並 [3,4-c]哦啶-5-羧酸 苯甲酯 3.53 LC 10 158 HV〇：:3 (3a α，4 α，7 a，7a α )-2-[4-溴基-3-(三氟 甲基)苯基]四氣基-5-甲基-4,7-乙烯撐-1H-吡咯並[3,4-c]吡 H定-1，3,6(2H，5H)-三 酮 2.95 LCMS 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -207- A7 1305208 B7 五、發明説明（2士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質暈 159 秦。 ^VN^rCF3 (3a α ,4 α ,7 a ,7a α )-四氫基-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基 ]-4,7-乙烯撐-1H-吡 咯並[3,4-c]吡啶-1,3 ，6αΗ，5Η)-三酮 2.53 LCMS 34 160 ^00 (3a a ,4 a ,7 a ,7a α )-四氫基-5-甲基-2-(2-萘基)-4,7-乙烯 並-1H-吡咯並[3,4-c ]_H，3,6(2H，5H)-三酮 2.58 LCMS 34 161 ° ΗΗ Η Η (7a α ,2 β ,2a a,5a a,6/3,6aa)-六氣 基-4-[3-(三氟甲基) 苯基]-2,6-環氧基-3 Η-環氧乙烷基[f]異 D 引 D朵-3,5(4H)-二酮 1.80 LCMS 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -靖| 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -208- 1305208 A7 A7 B7 五 '發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質景 162 (7a α ,2β ,2aa ,5a α,6β ,6a a )-4-(3,5-二氯苯基)六氫基-2,6-環氧基-3H-環 氧乙烷基[f]異吲 哚-3,5(4H)-二酮 1.45 LCMS 28 163 (7a α ,2β ,2a a ,5a a ,6/3,6a a:)-六氫 基-4-(4-硝基-1-萘 基)-2,6-環氧基-3H-環氧乙院基[f]異吲 哚-3,5卿-二酮 1.52 LCMS 28 164 ^ 〇 • (7a α ,2/3,2a a ,5a ex ,6 β ,6& cl )-4-(3,4-二氯苯基)六氫基-2,6-環氧基-3H-環 氧乙烷基[f]異吲 哚-3,5(4H> 二酮 3.21 LCMS 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中周國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 實例165至203 本發明之其它化合物乃予製備並更進一步述於下列表 4中，表4提供實例1 6 5至2 0 3之化合物名及結構， 保留時間，以及表4之製備所依據之步驟之實例號碼。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -210 1305208 A7 B7 五、發明説明（2土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 165 Br 2-[4-(4-溴基苯氧基)苯基]-33,4,7,7^四氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1H-異吲Q朵-1，3(2H> 二酮 32 166 Jh3 〇 3a，4,7,7a-四氫基-2-(2-甲氧 基苯基)-4,7-二甲基-4,7-環 氧基-1H-異η引d朵-i,3(2H)- 二酮 32 167 οΦγ-Ο h3c〇-^^〇A^J 0 och3 [(l,2,3,3a，7,7a-六氫基-2-苯 基-4,7-環氧基-4H-異吲晚-4-基)甲基]胺基甲酸(3,5-二甲氧基苯基)甲酯 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -211 - A7 1305208

7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 實例 號碍 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 168 /9 ch3 HO」〇 2-(2,4-二甲苯基)-3a，4,7,7a-四氫基-4-(羥甲基)-4,7-環 氧基-1H-異Π引D朵-l,3(2H)-二酮 21-26 169 L3 〇 0 2-(1,3-苯並二哼茂-5-基)-3 a，4,7,7a-四氫基-4-甲基-4, 7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2 H)-二酮 32 170 〇人 ch3 4-[雙(乙醯氧基)甲基]-2-( 3-溴苯基)-33,4,7,73-四氫 基-4,7-環氧基-1H-異吲噪-1，3(2H)-二酮 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -212- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（21)〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 171 /? CH3 .〇 (K^N-^-CH3 〇 叫 ch3 N-[l，2,3,3a，7,7a-六氫基-2-( 2,4,6-三甲苯基)-4,7-環氧 基-4H-異π弓丨哚-4-基]甲基]-2,2，-二甲基丙醯胺 21-26 172 /? Cp3 HO夕 3a,4,7,7a-四氫基-4-(羥甲 基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-4,7-環氧基-1H-異剛朵_1，3 (2H)-二酮 21-26 173 HO^ 3a，4,7,7a-四氫基-4-(羥甲 基)-2-(1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） -213- A7 1305208 β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（2+ 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 174 ch3 0 2-氯基-5-(l，3,3a，4,7,7a-六 氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基)苯甲 酸甲酯 32 175 0 no2 .o (p^N-〇~Br h3c^o人 0 o人 ch3 4-[雙(乙醯氧基)甲基]-2-( 4-溴基-2-硝苯基)-3a，4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-m-異吲l¾-l,3(2H)-二酮 21-26 176 ch3 0 » 3a，4,7,7a-四氫基-4-甲基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4,7-環 氧基-1H-異—朵-1,3(2H)- 二酮 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 214 1305208 五、發明説明（2；|2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 177 ' 0 cf3 CH3 0 C1 2-[2-氯基-5-(三氟甲基)苯 基]-3a,4,7,7a-四氫基-4-甲 基-4,7-環氧基· 1H-異吲 D朵-1，3(2H)-二酮 32 178 !h3 0 2-[4-氯基-3-(三氟甲基)苯 基]-3a，4,7,7a-四氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧基-111-異 吲哚-1，3(2H)-二酮 32 179 ch3 0 CN 2-(1,3,3&，4,7,7&-六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基)苄腈 32 180 〇4-〇-^ ch3 0 _ 2-(4-氟苯基)-33,4,7,73-四 氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1 H-異 D 引 D 朵-1，3(2H)-二酮 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 -、發明説明（21)3 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 181 〇 1 Η 2,2,2-三氟基-仏[(1，2,3,3屯7 ，7a-六氫基-2-苯基·4,7-環 氧基-4Η-異吲哚-4-基)甲 基]乙醯胺 21-26 182 _yN〇2 L3 〇 3a，4,7,7a-四氫基-4,7-二甲 基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4, 7-環氧基-1H-異吲π朵-1,3(2 H)-二酮 32 183 o >〇 HO^ 2-氯基-5-[l，3,3a，4,7,7a-A 氫基-4-(羥甲基)-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]苯甲 酸 21-26 184 CH3 0 Ϊη3 0 3a，4,7,7a-四氯基-4,7-二甲 基-2-(4-硝苯基)-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二 酮 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -z1b - 1305208 A7 B7 五、發明説明（21)4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 185 0 SH 0 3a,4,7,7a-四氫基-2-(2-锍苯 基)-4,7-環氧基-1H-異D弓 哚-1，3(2H)-二酮 32 186 0 3a,4,7,7a-四氫基-2-[2-[(苯 甲基)硫基]苯基]-4,7-環氧 基-1H-異聊朵-i，3(2H)-二 酮 32 187 0 叫Y-oV 0 ch3 h [[2-(4-氯苯基)-l，2,3,3a，7,7 a-六氫基-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基]甲¾胺基甲 酸2-甲基丙酯 21-26 188 0 (χό-Ο-^ 3 ch3 4-(1,1-二甲基乙基)-Ν-[[1， 2,3,3a，7,7a-六氫基-2-(4-甲 苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]甲基]苯醯胺 21-26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（21)5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 189 2,4-二氯基-N-[[l，2,3,3a，7,7 a-六氫基-2-(4-硝基)-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基] 甲基]苯醯胺 21-26 190 ch3 N-[[2-(4-氯苯基)-l，2,3,3a，7 ，7a-六氫基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚-4-基]甲基]-2,4, 6-三甲基苯磺醯胺 21-26 191 〇 (ρΐίΝ-〇-Ν〇2 h3c/J 0 h^c1h3 h [(l，2,3,3a，7,7a-六氫基-2-苯 基-4,7-環氧基-4H-異吲口朵-4-基)甲基]胺基甲酸1,1-二 甲基丙醯胺 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -218- A7 1305208 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21^ 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 192 N-[(l ,2,3,33,7,73-7x^2-2-苯基-4,7-環氧基-4H-異π弓 哚-4-基)甲基-2-苯氧基乙 醯胺 21-26 193 1^-[[1，2,3,33,7,73-六氫基-2-(4-苯基)-4,7-環氧基-4Η-異 吲哚-4-基]甲基]-胺基甲 酸及1,1-二甲基乙酯 21-26 194 α 〇(^Ν~θ~Ν〇2 c,^° 2-(2,4-二氯苯氧基)-Ν-[[1， 2,3,3a，7,7a-六氫基-2-(4-硝 苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]甲基]乙醯胺 21-26 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -219- 1305208 五、發明説明（2士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 195 〇 och3 N-[[l，2,3,3a，7,7a-六氫基-2-(4-甲苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基]甲基]-3,5-二 甲氧基苯醯胺 21-26 196 J 0 N02 N-[[2-(4-氯苯基)-l,2,3,3a，7 ，7a-六氫基-4,7-環氧基-4 Η-異吲哚-4-基]甲基]-2-硝 基苯磺醯胺 21-26 197 H CH3 〇 o^jib 0 fiH (3a α ,Α β ,Ί β ,7a a )-Τ\Μ 基-2-[(lS)-l-苯乙基]-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -220 1305208 A7 B7 五、發明説明（2^8 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 198 HO ττ 雜 ° fiH (3a α ,Α β ,1 β ,7a a )-7νΜ 基-2-[(lS)-2-羥基-1-苯乙 基]-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 8 199 λο / 〇 p &0J% Η Η (3a a ,4/9,7/3^^)4(18)-2-(乙醯氧基)-1-苯乙基]-3 &，4,7,73-四氫基-4,7-環氧 基-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二 酮 8 200 l A Η tH3 (3a 〇: ,4 α ,7 〇: ,7a a )-3a,4,7, 7a-四氫基-3-[(lS)-l-苯乙 基]-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 8 經濟部智葱財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X；297公釐） 221 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（21)9 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 201 h3cJ 9 n 0 nfi (3aa，4/5,7/5,7aa)-六氫 基-2-[(lR)-l-苯乙基]-4,7-環氧基-1H-異P引哄-1,3(2H )-二酮 8 202 〇 ：二 hh (3ao:，4/5,7/S，7aa)-4-[[[( 八氫基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基) 甲基]胺基]苯甲酸 8 203 〇0：jifc ° fiH (3aa，4/3,7/S，7aa)-六氫 基-2-(4-嗎啉基甲基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -222 - 1305208 A7 _ B7 五 '發明説明（db 0 4. -^—3- a η ， 4 β ’ 7 β ， lag) — 4 — ί/V 氤基一4 — 丄~^羥乙基）—7 —甲基一1 ，3 —二合氣某—4 ’ 7 二^翁，其一 2 Η —異吲哚一 2 -某Ί — 2 —(三氟甲基） C904D/2 5B)

A · 2_ 〔2 —〔 〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基 矽烷基〕氧基〕乙基〕一 5 —甲基呋喃（204A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

將咪唑（1 . 62克，23 . 9毫莫耳），繼而將特 丁基二甲基甲矽烷基氯（2 .63克，17 . 5毫莫耳） 加至化合物21A (2 . 00克，15 . 9毫莫耳）之二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基甲醯胺（50毫升）溶液中。於25 °C下2小時後’ 將反應倒至乙醚（3 0 0毫升）中並以水（lx 1 〇 〇毫 升），1N氫氯酸（lx 1〇〇毫升），水（lx 10 0毫 升），鹽水（1x50毫升）淸洗，再於無水硫酸鎂上乾 燥，將粗製化合物20 4六藉1^〇1^3及1\[厘11分析，經 測定乃夠純以直接用於下一步驟中，Η P L C :於 4 · 347分（保留時間）爲100%(YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米，以含0·1%三氟乙酸之 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -223- 1305208 A7 B7 五、發明説明（d 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ’於22〇mm下監測）。 B . (3aa，4yS，7)5，7aa)— 4 — 〔2 —〔〔 (1 ，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕 六氫基—7 —.甲基—4，7 —環氧基—1H -異苯並呋喃 —1，3 (2H) -二酮（ 2 04B) o

令化合物204A (4 . 0克，18 · 9毫莫耳）及 馬來酸酐（1 . 42克，14 . 51毫莫耳）溶於二氯乙 烷（10毫升）中，再於25 °C下攪拌60小時，而後將 揮發物於真空中移除，令所得橙色油狀物溶於無水乙醇（ 50毫升）中，再將鈀/碳（10%鈀，1 . 00克）加 入，繼而將氫經由氣球置入，3小時後，令反應通過正以 乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾，再於真空中濃縮。 繼而藉於二氧化矽中以丙酮/氯仿（〇 — 2 - 4%丙酮） 洗提進行快速急驟色層分離而予以純化，即除了 3 . 0 0 克原化合物204A外，亦得1.30克淸澈油狀之化合 物2 0 4 B，藉質子NMR光譜之特徵化顯示僅爲外向異 構體。1H NMR，400MHz，CDC13， 3.83(2H，t，J = 6.〇Hz)， 3.22(lH>d>J = 8.2Hz) > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *?τ 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -224- 1305208 A7 • B7 五、發明説明（么 3.06(lH，d，J = 8.2Hz)， 1.70-2.25 (6H，m)， 1 . 5 5 ( 3 Η , s ) > 〇 . 8 2 ( 9 Η « s )， 0.00(6H，s)。 C· (3.3〇；，4/5，7石，7 3£1!) — 4 _ 〔4 — 〔2 — 〔〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

NC 基〕乙基〕八氣基—7 一甲基一 1 ，3 —二合氧基—4， 7 —環氧基—2H—異吲哚—2 —基〕一 2 —(三氟甲基 )苄腈（2〇4 C ) CF,

訂 令化合物2〇4B (〇 . 250克，0 . 8毫莫耳） 及4 —胺基—2~三氟甲基一苄腈（0.124克， 0 . 6 6 8毫莫耳），懸浮於密封管內之無水甲苯（ 2 . 0毫升）中，而後將硫酸鎂（〇 200克）及三乙 胺（0 . 5毫升）加入，將管密封，再置於125 °C之油 浴中，4 0小時後，將反應冷卻至2 5 °C，過濾及於真空 中濃縮。再將粗製物料藉於二氧化矽上以二氯甲烷洗提進 行急驟色層分離而予以純化，即得〇 · 1 1 1克黃色固狀 之化合物204C，HPLC :於4 . 20 3分（保留時 間）爲 92%(YMC S 5 〇〇8柱4.6父50毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ 225 - 錄 經濟部智慧財產局gi工消費合作社印製 1305208 A7 ___；__ B7 五、發明説明（2土 米’以含0.1%三氟乙酸之iO—90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）， MS (ESI) :m/z531 . 1〔M+Na〕+。 〇.(38〇:，4方，7泠，73£^)-4一〔八氫 基—4— (2 —羥乙基）_7_甲基_1 ，3 —二合氧基 —4，7-環氧基-2H—異吲哚一 2 —基〕—2 -（三 氟甲基）苄腈（ 2 04D) 令化合物2〇4;C (〇 . 03 1克，0 · 06 1毫莫 • 耳）溶於四氫呋喃（0 . 5毫升）中，再轉移至聚丙烯容 器中’繼而冷卻至0 °C，而後將氟化氫.吡啶（約4 7 % 氟化氫，0 _ 1毫升）加入。1 5分鐘後，藉L C測知反 應已完全，再倒至冷飽和水性碳酸氫鈉中，繼而將混合物 以二氯甲烷（3x 1 0毫升）萃取。再將結合之有機層以 1 N氫氯酸（lx 2 0毫升）淸洗及於無水硫酸鎂上乾燥 ，化合物係以黃色油狀物形式離析出並將其比爲實例'2 5 中所製之物料無需純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -峰| 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -226 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（22)4

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A .2 —甲基—5 —(苯甲基）呋喃（205A)

將正丁基鋰（1 . 8毫升，4 _ 51毫莫耳，2 . 5 Μ之己烷液）加至於—2 5 t下之2 -甲基—呋喃（ 0 . 37毫升，4 10毫莫耳，1當量）之無水四氫呋 喃（3毫升）溶液中。再將所得溶液於室溫下攪拌3小時 ，而後冷卻至- 1 5 °C，繼而將已通過氧化鋁塞中之苄基 溴（0 . 59毫升，4 . 92毫莫耳，1 . 2當量）加入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，再將溶液加溫至室溫並攪拌過夜，而後將飽和氯化銨溶 液（5毫升）加入，再將混合物攪拌1小時，繼而將反應 混合物以乙醚萃取（2X)，再將結合之萃取液乾燥及於 減壓下濃縮。而後藉於矽膠上以己烷洗提進行急驟色層分 離而予以純化，即得3 2 3毫克（4 6 %，1 . 8 8毫莫 耳）無色油狀之化合物205A，HPLC :於3 . 72 分（保留時間）爲95%(YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm 下監測）及約4 0 0毫克產物與苄基溴之混合物（藉 Η P L C測得約2 : 1 )。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210 X 297公釐） -227 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（2^5 B . (3aa，4yS，7/3，7aa) —及（3aa ，4α，7α ，7aa) —4 —〔八氫基一4 —甲基一1 ，3 —二合氧基—7 —(苯甲基）—4，7 —環氧基— 2 Η ~異吲哚—2 —基〕一 2 -(三氟甲基）苄腈（分別 爲 2〇5Bi 及 205Bii)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 將化合物205A (124毫克，0 . 72毫莫耳， 1當量）及4— (2，5 —二氫基一2，5 -二合氧基— 1H —吡咯—1一基）—2 -三氟甲基苄腈（290毫克 ，1 . 09毫莫耳，1 . 5當量）之二氯甲烷（2毫升） 溶液於室溫下攪拌，4天後，將反應混合物於減壓下濃縮 。再藉於矽膠上以二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化，即得62毫克（0 . 14毫莫耳，20%)白色固 狀之化合物205Bi與205Bi i之混合物，彼乃直 接用於下一步驟中，HPLC :於3 · 6 9分（保留時間 )爲 93%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 ，以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期 間處理，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）。 C . (33£1，4泠，7冷，730：)及（330：， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -228- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（2¾ 4α，7α，7aa) — 4 —〔八氫基 一4一 甲基一 1 ， 3〜二合氧基—7 —(苯甲基）一 4，7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2 —基〕一 2—(三氟甲基）苄腈（分別爲 2〇5Ci 及 205Cii) 將化合物205Bi與205Bi i混合物（62毫 克，0 . 14.毫莫耳，1當量）及10%鈀/碳（12毫 克，催化量）之乙醇（3 · 5毫升）溶液於氫氣層下，於 室溫下攪拌2小時，再令反應混合物通過賽力特矽藻土中 過濾於減壓下濃縮，而後藉於矽膠上以3 5 %乙酸乙酯/ 己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得2 2毫克（ ◦ . 05毫莫耳，35%)化合物205Ci及12毫克 (0 . 027毫莫耳）化合物205Ci i ，化合物 205Ci :於3 . 75分（保留時間）爲98%( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI): m/z458. 〔M+NH4〕+。化合物205Cii : 於3.78分爲97%(丫厘匸 S 5 003柱4.6 x50毫米，以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測 )，MS (ESI) ：m/z473 . 45 CM + C Η 3 Ο Η〕+。 mm 2 ο 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 ΟΧ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-229- 1305208 A7 B7 五、發明説明（士_i_3 aa ，4/3 ，7；9’ 7arr) - 2- Γ4 — 氰基一3 —三氳甲基）苯某1八氫基—7_甲某—1 ，3 —二合 氧基—4，7 —環氧某一4H -異吲哚—4-丙腈（

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物36 (34毫克，〇 . 074毫莫耳）及氰 化鈉（24毫克，〇 · 49毫莫耳）之二甲亞硕（1毫升 )溶於1 0 0 °C下加熱〇 · 5小時，冷卻後，將反應混合 物倒至水中，再將水性層以乙酸乙酯萃取（2 X )，繼而 將結合之有機層以水（2 X)淸洗，於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。再藉於二氧化矽以5 0%乙酸乙酯/己烷洗 提進行急驟色層分離繼而進行製備HP LC，30 . 41 分（保留時間）（YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 — 90%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提，2 5毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測）予以純化，即得6 . 6毫克（2 2 % )白色固狀之化 合物206，HPLC:於2 · 89分（保留時間）爲 9 9 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以 含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）’MS ( ESI) :m/z402 · 1〔M — Η〕—。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -230- 1305208 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（ 實例2 η 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3aa，4>5，7i5，7aa)—4_二_〔八氣基—4 — 甲某—7 — [2 — (4 -嗎啉基）乙基〕—1 ，3 -二合 氧某，7 —環氧某—2H —異吲哚—2 —某1 — 2 — (三氬田某）苄腈，三氟乙酸鹽（1 : 1) (207)

將化合物3 6 (15 . 6毫克，0 . 034毫莫耳） 及嗎啉（6毫升，0 · 0 6 8毫莫耳）之曱苯（1毫升） 溶液於1 0 0 °C下加熱過夜。冷卻後，將反應混合物於減 壓下濃縮。再藉於二氧化矽上以10%甲醇/二氯甲烷洗 提進行急驟色層分離繼而進行製備HPLC，23 . 96 分（保留時間）（YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫米，以含0·1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提，2 5毫升/分鐘，.於2 2 0mm下監 測）予以純化，即得8 . 7毫克（5 5 % )白色固狀之化 合物207 (三氟乙酸鹽），HPLC :於2 . 02分（ 保留時間）爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米，以含0 . 2%磷酸之10 - 90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測） > M S ( E S I ) :m/z464 . 3〔Μ+Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210XW7公釐） -231 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（2¾ 2 η 8 -ί-3—a α ，4 _ 召，7召，7ao:) — 2 - (5-氟某一1 二^基）六氫基一 4，7-二甲某-4，7 —環氧基— -ULr-異吲哚一 1 ’ 3 (2H)—二酮（2D8C)

A . 1—氛基—5-硝基萘（2 0 8A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 · 47克（7 _ 83毫莫耳）如同J. Chem. Soc. 1187(1949)所述之微細粉化之5 —硝基—1 —萘胺加至6 N 氫氯酸（1 2毫升）溶液中。再將混合物冷卻至〇°c，而 後將冷亞硝酸鈉（5 4 7毫克，7 . 9 3毫莫耳）之2毫 升水溶液徐緩加入以使溫度保持接近〇 t，待完全加入後 ’將反應混合物攪拌3 0分鐘而後過滹。繼而將濾液冷卻 至0°C並以冷4 . 5M氟硼酸鈉溶液（5毫升）處理以完 成氟硼酸重氮之沈澱作用。再將混合物於〇°C下保持3 0 分鐘，其後過濾，再將沈澱物以冷4 . 5 Μ氟硼酸鈉鈉溶 液（5毫升），冰冷乙醇（1 〇毫升）及乙醚（2 0毫升 )淸洗。繼而將所得固狀物風乾以得1 . 7 4克（7 7 % )相關之重氮鹽。 將5克硝加至1 . 70克（5 . 92毫莫耳）上述氟 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格< 210X297公釐） -232- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（23b 硼酸重氮中，再將組份徹底混合。而後將反應混合物於減 壓下小心加熱直至分解作用開始爲止。反應快終了之時， 將燒瓶更進一步加熱3 0分鐘至1 3 Ot以確保轉換作用 完全，冷卻後，令反應混合物溶於丙酮中，將內容物預吸 附至矽膠上，再藉急驟色層分離法（矽膠，乙酸乙酯之己 烷液0至1 0 % )予以純化，即得4 4 9毫克（5 0 % ) 白色固狀之化合物2 0 8 A。 B.1—胺基—5 —氣基蔡（208B)

將化合物208A (62毫克，0 . 32毫莫耳）之 含0 . 1毫升1 2N氫氯酸之1毫升乙醇溶液加熱至迴流 。再將鐵粉（6 2毫克，1 . 1 1毫莫耳）分成數小份加 入，而後連續加熱2小時，繼而將混合物冷卻，以1 N氫 氧化鈉溶液中和並將水性層以二氯甲烷萃取，再將結合之 有機相於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以留下餘留物，再藉急驟 色層分離（矽膠，乙酸乙酯之己烷液4 0至8 0%)予以 純化，即得4 2毫克（8 0 % )黃色固狀之化合物 2 0 8 B。

C . (3aa，4/3，7/S，.7aa)— 2 — （5 — 氟基—1—萘基）六氫基一 4，7 -二甲基—4，7 —環 氧基—1H —異吲哚—1 ，3 (2H)—二酮（208C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

233- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（2b ) 將化合物208B (42毫克，0 · 26毫莫耳）’ 化合物20A (54毫克，0.27毫莫耳），硫酸鎂（ 69毫克，0 · 58毫莫耳）及三乙胺（191毫升， 1 . 3 ·7毫莫耳）混於2毫升甲苯中，再置於密封管內’ 而後將密封管加熱至1 3 5 °C 1 4小時’而後將已冷卻之 反應混合物通過正以二氯甲烷洗提之賽力特矽藻土中短墊 中過濾，再將溶劑於減壓下移除，繼而將餘留物精製備逆 相 HPLC(YMC S 5 0 D S 20x100 毫米 ，以含0 · 1 %三氟乙酸之30 — 100%水性甲醇於 10分鐘期間洗提，20毫升/分鐘.）予以純化，即得 15毫克（17%)淡黃色固狀之化合物208C ’ HPLC:於2·96分爲16%及於3.06分爲77 % (保留時間，構形異構體）（YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米，以含0 · 2%磷酸之10 - 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm 下監測），MS(ESI) :m/z340.2 〔M+H )+ ° 實例2 0 9 (3aa ，4. 7；5.，7aa) — 2 — (5 —氟基一4 —硝基—1—萘基）六氫基_4，7_二甲基一4，7 — 環氧基一111_異吲哚—1，3(211)—二酮（20 9 C ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-234- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2》2

N

(5 -氣基—1—桌基）乙酿fl女（209A

將141毫克（〇 . 74毫莫耳）化合物208A之 2毫升乙酸溶液加熱至迴流，再以數小份之鐵粉（1 1 8 毫克，2 . 11毫莫耳）處理，繼而將混合物保持於迴流 下1 5分鐘，其後將73¾升（0 · 78毫莫耳）乙酸酐 加入。於迴流下另1 5分鐘後，將混合物冷卻並以二氯甲 烷洗提予以過濾。繼而將濾液濃縮，再將餘留物藉急驟色 層分離（矽膠，乙酸乙酯2 0 - 5 0 % )予以純化，即得 白色固狀之化合物209A (145毫克，97%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 訂

B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一胺基—5 —氟基—4 —硝基萘（209B)

NH, 令化合物209A (133毫克，0 · 66毫莫耳） 溶於1毫升乙酸中，再將所得溶液冷卻至1 0 °C，於此溫 下，將8 0微升（2 . 0 0毫莫耳）紅色發烟硝酸加入， 再持續攪拌1 5分鐘’其後藉加入碎冰以令反應中止’將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -235 1305208 Α7 Β7 _ 五、發明説明（2士 水性層以二氯甲烷萃取，再將結合之有機相於硫酸鎂上乾 燥並予濃縮。令所得餘留物溶於3毫升乙醇中，加熱至迴 流及以0 · 5毫升4 0%水性氫氧化鈉溶液處理。再連續 攪拌1 5分鐘，其後將反應冷卻及水稀釋。繼而將水性層 以二氯甲烷萃取並將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥及予濃 縮。再將所得餘留物藉急驟色層分離法（矽膠，乙酸乙酯 之己烷液4 0至7 0%)予以純化，即得3 6毫克（2 7 %)黃色固狀之化合物2 Ο 9 Β。 C · ( 3 a α ， 4 厶，7 沒，7 ' a α ) — 2 — （ 5 —_ 蓮— 4 一硝某—1—萘某）六氣某一 4，7 —二甲―基..二. 一 環氧某一ΐ Η —異吲哚一1 ，3_.( 2 Η ) ||_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-2 Ο 9 C ) 依據上示實例2 Ο 8 C中所述之步驟，令化合物 209B (36毫克，0 . 18毫莫耳）於密封管中與化 合物20A (38毫克，0 . 19毫莫耳）’硫酸鎂（ 46毫克，〇 · 39毫莫耳）及三乙胺（128微升’ 〇 . 9 2.毫莫耳）於2 5 0微升甲苯中起反應’藉製備逆 相 HPLC(YMC S 5 〇DS2〇X1〇〇 微米， ’以含0·1%三氟乙酸之30-100%水性甲醇於 1 〇分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘）予以純化後，即得 27毫克（4 0%)黃色固狀之化合物209C， HPLC :於2 · 88分爲8%及於3. 〇6分爲84% (構形異構體，保留時間）（γ M C S 5 〇D S柱 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格,（210X297公釐） -236- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（2土 4 . 6x50毫米，以含〇 · 2%憐酸之10 — 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm 下監測），MS(ESI):m/z402.0〔M+H ]+ » 實2 1 η _LJ aa ， 4/3 ， 7厶，7aa) - 2- (1 ， 1—二寧, 違苯舱「bl噻吩-3-基）六氤某-4，7-二甲某-4 ’ 7 —環氣基一 1H —異卩引P朵一1 > 3 ( 2 H ) ~ n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將間位一氯基過苯甲酸（160毫克，0 · 641毫 莫耳，70%純度）加至於室溫下之化合物134 (70 毫克，0 . 214毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中 ’原材料耗盡後，以飽和碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷萃取，而後將有機層以1 N氫氧化鈉淸洗，於硫酸鈉上 乾燥及於減壓下濃縮，即得63 . 9毫克（83%)白色 固狀之化合物210，HPLC :於3 . 81 (保留時間 )爲 99%(YMC S 5 〇〇8柱4.6父50毫米 ，以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS( 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 £7_ 五、發明説明（23^ ESI) :m/z360.0〔M + H〕+。 MM. 2 11 4— (1 ,3，3a，4，7，7a —六氤某—4，6， 7 —三甲基一1 ，3 —二合氧基—4，7 —環氣.甚—Ή 二吡咯# ί3，4 — clPth啶一 2 —基）一？.一（三氟甲 基）苄睛（2 1 1 )

令2，4，5 —三甲基哼唑（0 · 48毫升， 4 . 14毫莫耳）溶於甲苯（2 · 0毫升）中，再將4 — (2，5 —二氫基—2，5 -二合氧基一 1H -吡咯—1 —基）一 2 -三氟甲基一苄腈（1 · 0克，3 . 76毫莫 耳）加入，而後將反應混合物於7 5 °C下，於氮下攪拌 2 5小時，繼而將溶液冷卻至室溫，再將所得沈澱物過 濾及以甲苯潤洗以得0 · 5 1克（3 5 %產率）淡灰色固 狀之化合物2 1 1，NMR分析顯示化合物2 1 1爲一種 異構體（外向/內向），然而異構體之同一性不能藉由 N M R分析而測知，Η P L C ·•於2 · 8 5分（保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇8柱4.6><50毫 米，以含0 _ 1%三氟乙酸之10 — 90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羞） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-238- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 Μ S ( Ε SI ) m / z 3 7 8 . .4 2 C Μ + Η ) + 〇 Μ 2 1 2 ( 3 a a ，4 β > 7 β > 7 a α 一四 氡 基 — 4 7 一 __. 里_基 .__ 2 -c 3 (二 氟 甲某） 苯: 莘1 4 y 7 - 環 氧 華 — .1 Η 異11引.噪 1 ， 3 ，5 ( 9 Η > 4 Η ) _ 二 m 及 ( 3 a a > 4 CL 7 a ， 7 a a ) 一 | 四氣 基 4 > 7 二 甲 棊 — 2 〔3 .. ( 三氟 甲 基) 苯 蒂 1 - 4 9 7 一 環 氧 基 ,Η -. 異 吲哚 ] ，3 5丨 Η ，4 Η ) _ — 酮 ( 分 别 爲 2 1 2 i及 2 1 2 i i )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2，2 —二甲基一3 (H)—呋喃酮（〇 5〇〇 克，4 · 46毫莫耳）及1—〔3 一（三氟甲基）苯基〕 —1H — d比略—2，5 —二酮（1 · 〇7 克，4 . 46 毫 莫耳）懸浮於密封管內之甲苯（2 0毫升）中。再將混合 物於1 1 0°C下加熱4小時，而後冷卻至2 5°C，繼而於 真空中濃縮。再將所得餘留物藉於二氧化矽上以二氯甲烷 洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得白色固狀之 0·411克化合物212i及0.913克化合物 212i i結構之分配乃藉由l—D NOE質子NMR 實證證實。化合物212 i : HPLC ··於2 . 817分 衣紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公嫠） 239 1305208 A7 B7 五、發明說明（2士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (保留時間）爲100%(YMC s 5 ODS柱 4 · 6x5 0毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之1〇一9〇 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 mm下監測），MS (ES) :m/z376 . 0〔M + N.a〕+·。化合物 212i i :HPlc :於 3 · 013 分 (保留時間）爲100%(YMC s 5 ODS柱 4 . 6x50毫米’以含0 · 2%磷酸之ίο — 90%水

性甲醇於4分鐘期間洗提，4晕升/分鐘，於2 2 0mm 下監測）’MS (ES) :m/Z354 · 02 〔M + H ]+ ° 實例2 1 3 (3 a ...α ，4/3 ，7 召 ’ 7aa) - ? — （5 —氲某一1 _奈基）六氤基一 4 ’ 7 —二甲基一厶，了―環氧某— 1 —N _ 異吲哚一1 ’ 3 ( 2 Η )-二酮（2 1 λ Β

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A .

將6 9 3毫克（7 . 00毫莫耳）氯化亞銅（ 〇11(31)分成數小份加至1.7 4克（6.0 6毫莫耳 )氟硼酸重氮（述於實例2 0 8 A中）之丙酮（7.毫升） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -240 - 1305208 A7 • B7 五、發明説明（2士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液中，待氮停止釋出後，將丙酮於減壓下移除，再將餘 留物置於二氯甲烷（3 0毫升）中，繼而將有機相以水（ 3 Q毫升）淸洗，於硫酸鈉上乾燥，濃縮，最後藉急驟色 層分離（矽膠，乙酸乙酯之己烷液0至1 5%)予以純化 ’即得75 4毫克（70% )1 -氯基—5 —硝基萘。 根據實例.2 0 9A所述之步驟令以上合成之1 -氯基 —5 —硝基萘（540毫克，2 . 6毫莫耳）溶於10毫 克乙酸中，其後以4 1 5毫克（7 . 4 3毫莫耳）鐵粉處 理’繼而以乙酸酐（0 . 26毫升，2 . 73毫莫耳）予 以醯化，以得543毫克（95%) —乙醯胺基一 5 —氯 基萘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將以上合成之1 -乙醯胺基—5 _氯基苯（5 2毫克 ’ 0 . 2 4毫莫耳）之3毫升乙醇溶液加熱至迴流，再以 〇 . 5毫升4 0 %水性氫氧化鈉溶液處理，而後將混合物 迴流直至不再有原材料可檢出爲止，繼而冷卻及於減壓下 濃縮，將餘留物置於二氯甲院（5 0毫升）中，並以水（ 2 5毫升）淸洗，而後將有機層於硫酸鎂上乾燥，並予濃 縮’即留下41毫克（98%)白色固狀之化合物213 A。 B. (3aa，4yS，7y3，7aa)— 2— (5 — 氯基一 1—萘基）六氫基—4，7 —二甲基—4，7 -環 氧基—1H —異 B 弓丨 π朵—1 ，3. (2H) - 二酮（2 13B ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -241 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根 據 實 例 2 0 8 C 中 所 述 之 步 驟 > 令 .化 合 物 2 1 3 A ( 2 4 毫 克 9 0 • 1 4 毫 莫 耳 ) 於 密 封 管 內 與 化 合 物 2 0 A ( 2 9 毫 克 0 • 1 5 毫 莫 耳 ) y 硫 ,酸 鎂 ( 3 6 毫 克 9 0 • 3 0 毫 莫 耳 ) 及 二 乙 胺 ( 1 0 0 毫 ；升 9 0 • 7 1 毫 莫 耳） 於 2 5 0 毫 升 甲 苯 中 起 反 應 9 藉 製 備 逆相 Η Ρ L C ( Y Μ C S 5 0 D S 2 0 X 1 0 0 毫 米 > 以 含 0 • 1 % 二 氟 乙 酸 之 3 0 — 1 0 0 % 水性 甲 醇 於 1 0 分 鐘 期 間 洗 提 ， 2 0 毫 升 / 分 鐘 ) 予 以 純 化 後 9 即 得 2 7 毫 克 ( 4 0 % ) 白 色 固 狀 之 化 合 物 2 1 3 B 9 Η P L C • 於 1 • 8 2 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 9 8 % ( Υ Μ C S 5 T urboPaci :Pro 柱 4 6 X 3 3 毫 米 ， 以 杳 0 • 2 % 磷 酸 之 1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 2 : 分鐘期間洗提， 4毫升/分鐘 於 2 2 0 m m 下 監 測 ) S Μ S ( Ε S I ) * m / Ζ 3 5 6 • 4 C Μ + Η ) + , > 實 例 2 1 4 ( 3 a a > 4 β 9 7 β 7 a a ) 一 2 — ( 一 氯 m — 4 硝 基 1 萘 基 ) —JU. 氣 基 4 > 7 - 甲 基 4 f 7 環 氧 基 _ 1 Η _ 異 吲 哚 _ 1 9 3 ( 2 Η ) _ 二 ( 2 1 4

A . 1-胺基一 5 —氯基—4 —硝基萘（2 1 4 A) {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -242- 1305208 A7 B7 五、發明説明（24^

C C1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例2 0 9 A所述之步驟，令1 -乙醯胺基-5 一氯基萘（150毫克，0 . 68毫莫耳，依實例213 A所述之法製得）溶於1毫升乙酸中，再以8 2毫升紅色 發烟硝酸處理.，繼而以1毫升4 0 %水性氫氧化鈉溶液於 3毫升乙醇中去醯化，即得4 9毫克（3 2%)黃色固狀 之化合物214A。 B. (3aa，4y?，7/3，7aa) — 2— (5 — 氯基—4 —硝基一 1—萘塞）六氫基—4 ’ 7 —二甲基— 4 ’ 7 -環氧基一 1H —異吲哚—1 ，3 (2H)—二酮 (2 1 4 B ) 根據實例2 0 8 C中所述之步驟，令化合物2 1 4A (2 7毫克，〇. ]_ 2毫莫耳）於密封管內與化合物2 0 A (25毫克，〇 · 13毫莫耳）硫酸鎂（32毫克， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 27毫莫耳）及三乙胺（88微升，〇 . 63毫莫耳 )於250微升甲苯甲起反應，藉製備逆相HPLC ( YMC S5 0 D S 20x1 0 0 毫米，以含 0.1 %三氟乙酸之3 〇 — 1 〇 〇%水性甲醇於1 〇分鐘期間洗 提’ 2 0毫升/分鐘）予以純化後，即得2 2毫克（4 5 %)黃色固狀之化合物2 14B，HPLC :於3 . 06 分爲24%及於3·25分爲76%(構形異構體，保留 時間）（YMC S 5 ODS柱4. 6x50毫米，以 本紙張尺度適用中國國家標承（CNS ) M規格（21〇><297公鳌） 243- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 含0 · 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇洗提，4毫升/ 分鐘，於220mm下監測），MS (ES I广：m/z 418·05〔Μ+ΝΗ4〕+。 實例2 ΐ 5 3. a贫一丄.4 /9，，7冷，7 a α ) - 4 —乙某六氤甚一7 二兩-基_ 2. -（4 —硝某-1—萘基）—4，7-舉氣：》： 二-1 Η —_Μ_Π引哚一 1 ，3 (2H) — 二酮（2 15B)

氫基一 7 —甲基一 4，7 -苹氧基異苯並呋喃— ΐ 二酮（2 1 5 A ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2 _乙基—5 —甲基呋喃（1 . 89毫升， 15 . 3毫莫耳）溶於二氯甲烷（1〇毫升）中，再將馬 來酸酐.（1 · 00克’ 1〇 . 2毫莫耳）加入，而後將反 應於2 5 °C下擾拌1 8小時，繼而於真空中濃縮，令所得 粗製二環溶於乙酸乙酯（5 〇毫升）中，再將1 0%鈀/ 碳（0 . 4 0克）加入，而後將氫經由氣球置入，4小時 後，令反應通過正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 244- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ ’繼而於真空中濃縮，即得白色固狀之粗製化合物2 1 5 A (1 . 9 3克），此物料乃直接用於下一反應中而不必 純化。 B · (38〇;’4/3，7召，73〇:)—4—乙基六 氣基- 7 —甲.基-2 -（4 —硝某—1-萘基）—4 ， 7 二環氧基—1 Η -異吲哚—1，3 ( 2 Η ) -二酮（ 2 1 5 Β ) 令化合物215Α (0 . 168克，0 . 798毫莫 耳）及4 一硝基一 1—萘胺（0 . 10克，〇 . 53毫莫 耳）懸浮於甲苯（0 . 8毫升）中，再將三乙胺（〇 . 2 毫升）及硫酸鎂（0 · 1克）加入，而後將混合物於 1 3 5 °C下，於密封管內加熱1 8小時，繼而將反應冷卻 至室溫並邊以氯仿潤洗邊過濾。將濃縮後所得之粗製產物 藉於二氧化矽以二氯甲烷洗提進行製備T L C予以純化， 即得黃色固狀之化合物2 1 5B (0.077克）， HPLC :於3 . 260分（保留時間）爲1〇〇% ( YMC S 5 ODS 柱 4 .6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI): ， . m/z381. 05〔M+H〕+。 .·, * mm 2 1 6 (3aa ，4 召，7石 ’ 7aa) — 2 — (4 —氰某一 1 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（21〇X297公釐） ~ -245- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13〇52〇8 A7 __ B7 五、發明説明（2么 二·蔡某）—N — (4 —氟苯基）八氣基一 4，7 —甲基— 胺（2 1 6 A ) 丄_1 3 -二合氧某一 4，7 —環氬某—4 Η —異吲哚—4 二^醯胺（2 1 6 Β )

(請先閱锖背面之注意事項再填寫本I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令5 —甲基一2 -呋喃乙酸（1 _ 00克，7 . 14 毫莫耳，於WO 9507893，實例19之方法合成 )溶於乙腈/二甲基甲醯胺（4 : 1 ，25毫升）中，再 將1 〔3 -（二甲胺基）丙基〕一 3 —乙基碳化二亞胺（ 1 . 37克，7 . 14毫莫耳）及1_羥基_7 -氮雜苯 並三唑（0 . 972克，7 · 14毫莫耳）加入，其後將 4 —氟基苯胺（〇 . 676毫升，7 . 14毫莫耳）加入 ，3小時後，將反應以乙酸乙酯（1 5 0毫升）稀釋，以 1 N氫氯酸（1 X 3 0毫升），飽和水性碳酸氫鈉（1 X 3 0毫升），鹽水（1 X 4 0毫升）淸洗及於硫酸鈉上乾 燥，於真空中濃縮後，即離析出黃色泡沬狀之化合物 2 1 6 A ( 1 . 5 8 1克），無需更進一步純化， HPLC ··於2 . 647分（保留時間）爲78% ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -246- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2么 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} γ M C S 5 〇DS柱4. 6x50毫米，以含0.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測）。 B ； (3aa，4yS，7；S，7aa)— 2— (4 — 氰基一 1 -萘基）-N- (4-氟苯基）八氫基一4，7 一甲基—1 ，3 —二合氧基—4，7 -環氧基一 4H —異 吲哚—4 —乙醯胺（2 1 6 B ) 令化合物216A (0 . 200克，0 . 858毫莫 耳）及4— (2，5_二氫基_2，5 -二合氧基一 1H 一吡咯一1 一基）一2 —三氟甲基苄腈（0 . 164克’ 0 . 6 6毫莫耳）溶於苯中，再於6 0°C下加熱1 4小時 ，而後將反應冷卻及於真空中濃縮，令所得橙色油狀物溶 於乙酸乙酯（1 5毫升）中，再將1 0%鈀/碳（ 0 . 0 5 0克）加入，而後將氫經由氣球置入，3小時後 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ，令反應通過正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾， 再於真空中濃縮，繼而將所得粗製物料藉於矽膠上以5 % 丙酮之二氯甲烷液洗提進行製備T L C予以純化，即得 0 · 166克白色固狀之化合物216B，NMR光譜顯 示僅有單一之異構體，其經Ν Ο E實驗測知爲外向， HPLC :於3 . 200分（保留時間）爲95% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI) : 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ).A4規格（210X297公釐j -247- A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明（24)5 , ΙΪ1 / Ζ 4 8 4 • 0 c: Μ + Η〕 + 〇 實 例 2 1 7 C 3 a a 4 β 7 β ，7 a a ) 一 /、 氣 基 — 4 — 甲 基 一 2 C ?, 萘 基 ) 4 ，7 環 氧 基 __ 1 Η _ 異 吲 哚 — 1 J 3 C ?‘ Η ) 一 酮 9 較快 洗 提 出 之 對 映 體 及 ( 3 a a > 4 β » 7 β j 7 a a ) 一六 氧 基 4 甲 基 2 ( 2 萘 基 ) 4 > 7 _ 環 氧 某一 1 Η 一 異 吲 哚 — 1 9 3 ( 2 Η )一二酮，較慢冼提出之對映體（分別爲2 1 7 i及 2 1 7 i i )

藉對掌性逆相液體色層分離法將消旋化合物1 3 7分 離成個別之對映體，所用之柱爲Chiralpak A D — R柱_ ( 4 · 6x250毫米）並以70%乙腈/30%水以1毫 升/分鐘之速洗提，藉分析對掌性逆相色層分離法發現較 快洗提出之異構體，化合物2 1 7 i (保留時間= 15 · 66分）爲99 . 9%ee，而較慢洗提出之異構 體21711(保留時間=15.66)爲99.6% e e ^ 實例2 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24〇 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（ (3aa，4/3，7y3’7aa)— 4-Γ4—〔2— ί __L(4 —氬苯基）甲基〕甲胺基]乙某1八氤基一7_甲 基.-1 ，3-二合氧基—4，7〜環氣某一 2H —異吲哚 —2某Ί — —(三氟甲基）苄睛1 ftB)

A . (4 —氟苄基）甲胺及雙（4 —氟苄基）甲胺（ 218A 及 218A’ ） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

218A 218A， 訂 經濟/邵智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 2 1 8 A 及 2 1 8 A’ 係根據 Singer, et al., J. Med. Chem. 29; 40 — 44 (1986)所述之方法製備 。將4_氟苄基溴（189毫克，1 · 〇〇毫莫耳）於乙 醇（1 . 5毫升）於甲胺（5毫升，2M之甲醇溶液）之 溶液中迴流3小時，再將另一份甲胺（2毫升）加入，繼 而將混合物迴流另一小時，而後將溶液冷卻，於真空中濃 縮，令餘留物溶於2N氫氯酸（3毫升）與乙醚（1 . 5 毫升）之混合液中。繼而分層並將水性層以另一份乙醚萃 取，再將水性溶液冷卻至0 °C，以氫氧化鈉滴定至P Η 1 1並以二氯甲烷萃取，而後將萃取液於硫酸鎂上乾燥並 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -249- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 予濃縮，即得1 2 0毫克化合物2 1 8A及化合物 2 1 8 A '之2 . 5 : 1混合物，粗製混合物可予使用而 不必更進一步純化。 B . (3ao: > Α β 1 1 β 1 7aa) — 4 - C4-〔2 —〔〔 （.4 —氟苯基）甲基〕甲胺基〕乙基〕八氫基 一 7 —甲基—1 ，3 —二合氧基一 4，7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2基〕-2 -(三氟甲基）苄腈（2 1 8 B ) 將化合物36 (34 . 3毫克，0 · 075毫莫耳） 及化合物218A與218A’ （21毫克，約 0 · 088毫莫耳（之2ί8Α))之甲苯（〇 . 4毫升 )溶液於1 0 0°C下加熱過夜。再將反應混合物冷卻至室 溫，而後於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以2 5 %丙酮/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 5 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 30毫克（〇 . 058毫莫耳，77 · 7%)黃色固狀之 218B，HPLC :於2 . 46分（保留時間）爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6χ5〇 毫米，以含 0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 516.26〔M+H〕+。 眚例2 1 9 (2a-a，4^，5^，6/3.，7/3，7aa)—4—( 八氣甚-4，5，6，7 —四甲基-1 ，3—二合氧某― -250- 本紙張尺度sii中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 4，7 -環氧基—2H-異吲哚一2 -基）一2 - r二儒, 甲某）苄睛（2 1 9 D )

A . 2，3，4，5 -四甲基呋喃（219A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 文 化合物 2 1 9 A 係根據 Hancock et. al.，J. 〇rg. Chem. 42，1 850- 1 856( 1 977)及 Amarnath，et al.，J. Org. Chem.，60, 301-307( 1 995)中所述之步驟製備。將丙酮（i 〇 〇毫升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1莫耳）於氧化高鉛（26 . 7克，0 . 11毫耳） 上迴流2 8小時，冷卻至室溫後，將反應混合物過濾再將 餘留物以丙酮淸洗。而後將濾液於減壓下濃縮以移除丙酮 ’繼而於2 0托耳下蒸餾。收集介於1 〇 〇 一；[ 2 O t之 間所餾出之餾份，即得6 · 7 5克（4 2 . 5 % )淡黃色 油狀之3，4 —二甲基己烷一2，5 —二酮。 將3 ’ 4 —二甲基己烷一 2，5-二酮（3 · 00克 ’ 21 . 1毫莫耳）及對位—甲苯磺酸（4〇1毫克， 2 . 1 1毫莫耳）之苯（3 0毫升）溶液於丁 —斯達克阱 中加熱至迴流過夜。再將反應混合物於大氣壓下蒸餾以移 除過量之苯。而後將餘留之混合物轉移至較小之燒瓶中， 而於大氣壓下蒸餾。再收集於8 〇 - 1 〇 〇°c間所餾出之 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） -251 - 1305208 A7 _ B7 五、發明説明（2土 餾份，即得5 0 9毫克（1 9%)淡黃色油狀之化合物 2 1 9 A。 B . (33^，4卢，7冷，73〇:)—4-乙基一

3a ，4，7，7a —四氫基一4，5 ，6 ，7 —四甲基 -4，7 —環氧基異苯並呋喃—1，3 -二酮（2 1 9B

將化合物219A (400毫克，3 . 22毫莫耳） 及馬來酸酐（44 2毫克，4 . 5 1毫莫耳）之乙醚（ 1 . 5毫升）溶液於室溫下攪拌過夜。而後將反應混合物 置於致冷器中5天，其後收集所得之結晶並予乾燥，即得 0 · 26克（37%)黃褐色晶狀之化合物219B，粗 製化合物2 1 9 B乃用於下一步驟中而不必更進一步純化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基喃 氫咲 3 六並 {基苯 .乙異 C _ 基 4 氧 一 環 ， 4 4 α 7 0 二

r-H a 7 a， 7 4， _7 甲 c ， 四 9

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -252 1305208 A7 B7 五、發明説明（25b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物219B (120毫克，0 · 545毫莫耳 )及1 0%鈀/碳（2 5毫克，催化量）之乙酸乙酯（2 毫升）溶液於氫氣球下，於室溫下攪拌過夜。而後令反應 混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮，即得 100毫克（0 · 446毫莫耳，81 . 9%)白色固狀 之化合物2 1 9 C，彼乃繼續使用而不必更進一步純化。 D. (3aa,4yS,5yS,6y(3>7^,7aa) —4—(八氫基一4，5 ’ 6 ，7 —四甲基一1 ，3 —二 合氧基一 4，7 -環氧基一 2H—異吲哚—2_基）_2 —(三氟甲基）苄腈（219 D) 將化合物219C (44 . 4毫克，0 . 2毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，5 —胺基一 2 —氰基苯並三氟（45毫克，0 24毫 莫耳），三乙胺（0.04毫升）及硫酸鎂（20毫克） 之甲苯（0 . 2毫升）溶液於135 °C下加熱過夜。再將 反應混合物冷卻至室溫，過濾，而後於減壓下濃縮。再藉 於矽膠上以4 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離 而予以純化，其後將所得固狀物以甲醇淸洗，即得1 7毫 克（0 . 043毫莫耳，21 _ 7%)白色固狀之化合物 219D，HPLC :於3 · 11分（保留時間）爲90 % ( Y M C S 5 〇DS柱4. 6x50毫米，以含 0 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，於22〇nm下監測），MS(ESI):m/z 3 9 1 . 2〔 Μ - Η〕-。 冢纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ2ί)7公釐） ~ -253 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（2^1 實例2 2 0 ( 3 a a 9 4 β ，7 厶，7 a a ) — 4 一 〔八氫基一 4 一 甲 基一 1 7 3 _ 二合氧某一 7 - 〔 2 f 4 —(三氟甲基 ) 苯氣基 ) 乙基 Ί - 4 > 7 -環氣某 2 Η —異吲哚一 2 基] 2 _ ( 三氟甲某） 苄腈 > 較怏洗提出之對映體及 ( 3 a a > 4 β ，7 厶，7 a a ) 4 〔八氣某一 4 一 甲 棊一 1 t 3 — 一合氧基— 7 - C 2 ( 4 —(三氟甲某 ) 苯氧基 1 乙基 Ί - 4 > 7 -環氧某 2 Η —異吲哚一 2 基〕 2 (三氟甲基） 苄腈 較慢洗提，屮,之對映體（ 分別爲2 2 0 i 及 2 2 0 i i )

藉對掌性正相液體色層分離法將消旋化合物3 5'分離 成個別之對映體，柱乃使用Chiralpak AD柱（5 Ο X 500毫米）並以85%己烷/7 . 5%甲醇/7 . 5% 乙醇以5 0毫升/分鐘洗提，UV檢測係於2 2 0 nm下 進行，.藉分析對掌性正相色層分離性發現較快洗提出之異 構體化合物2 2 0 i (保留時間=55 · 86分）具有 95.8%ee(〔a〕〇25 = - 5 3.02° ，C = 3 . 13 4毫克/毫升於二氯甲烷中）’而較慢洗提出之 異構體化合物220 i i (保留時間=62 · 86分）爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -254- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 8 6 % e e (〔a〕D25 = + 48 . 74° ，C = 2 . 2 4 2毫克/毫升於二氯甲烷中）。 實例2 2 1 ， 4/3 ， 5/3 ， 7/9 ， 7aa) — 4 —(八氤基 一 5 —羥某一.4 ，7 -二甲某—1 ，3 -二合氣某一 4， 7 —環氧某—2H —異吲哚一2 —基）一2 —(三氟甲基 )苄腈（2 2 1 B )

A . (38〇:，4/3，7;3，73〇;) — 4 一 （六氫 基一 4，7 —二甲基一 1 ，3 -二合氧基—4，7 —環氧 基一 2H —異吲哚一 2 —基）一2 —（三氟甲基）苄腈（ 221Ai)及（3aa，4 a，7 a，7 a a ) - 4 - (六氫基—4，7 —二甲基一 1 ，3 —二合氧基—4 ，7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 255 1305208 A7 - B7 五、發明説明（25b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）及4— (2，5 —二氫基—2，5 —二合氧基一 1H 一吡咯一 1 _基）一 2 -三氟甲基苄腈（依實例1 B所述 之法合成）（1 . 00克，3 . 75毫莫耳）之苯（4毫 升）溶液於6 0°C下加熱過夜。再將反應混合物於減壓下 濃縮，而後置於高度真空泵下直至油狀物固化爲止，即得 棕色固狀之化.合物221Ai及22lAi i之3 : 1混 合物（藉L C及NMR測知），彼乃直接用於下一步驟中 而不必更進一步純化。 B . (3aa，4yS，5yS，7yS，7aa)— 4 — (八氫基一 5 —羥基—4，‘ 7 —二甲基—1，3 —二合氧 基一 4，7 —環氧基—2H —異吲哚—2 —基）一2_ ( 三氟甲基）苄腈（221 B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化硼•四氫呋喃（3 . 75毫升，3 . 75毫莫 耳，1 Μ之四氫呋喃液）加至於0 °C下之粗製化合物 221Ai及221Ai i (3·75毫莫耳）之四氫呋 喃（1 2 . 5毫升）溶液中。待原材料耗盡後，將反應混 合物於減壓下濃縮。而後令所得餘留物溶於甲苯（ 12 . 5毫升）中，將三甲胺化氧（845毫克， 1 1 . 2 5毫莫耳）加入，再將混合物加熱至迴流過夜， 繼而將反應混合物冷卻至室溫，加至水中並以乙酸乙酯（ 3 X )，再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃 縮。而後藉於二氧化矽上並以7 5%乙酸乙酯/己烷洗提 進行急驟色層分離而予以純化，即得0 _ 3 5 4克（2 5 本紙張尺度適用中.國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -256- 1305208 7 A7 B7 五、發明説明（2g4 %)黃褐色粉狀之化合物221B，HPLC :於 2 . 45分（保留時間）爲90%(YMC S 5 〇DS柱4 _ 6x50毫米，以含0 · 2%磷酸之10 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 22〇mm下監測），MS (ESI) :m/z 381 · ll.〔M + H〕+。 實例2 9. 7召.，7aa) -4—(八氤甚 ——5 —羥某一 4，7-二甲基—1 ，3 —二合氧某一4， 7_—-環氧基—2H —異吲哚一 2 —基）~2—（三氩甲某 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

4 B a a a

A .〔 基〕氧基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〔〔（1 ， 1一二甲基乙基）二甲基甲矽烷 2，5 —二甲基呋喃（222A) 令2 ，5_二甲基-3 (3H)-呋喃酮（2 〇〇 克，17 . 8毫莫耳）溶於二氯甲烷（180毫升）中， 再將三乙胺（7 · 43毫升，53 . 5毫莫耳）繼而後 TBSOTf (4 . 92毫升，21 . 4毫莫耳）於25/C下加 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -257- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 入’ 1小時後，將反應於減壓下濃縮，再令所得漿液運行 通過以3 %三乙胺之己烷液調理之矽膠柱中。而後將產物 以3 %三乙胺/己烷洗提，即得3 . 6克橙色油狀之化合 物2 2 2A ?彼乃直接用於接續之反應中。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) B. (3-aa，4/5，7/5，7aa)— 4_〔5 — 〔〔（1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 1 ’ 3_’ 3a ，4，7，7 a —六氮基一4，7 —二甲基 —1，3 —二合氧基—4，7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2—基〕一 2—（三氟甲基）苄腈（222B)

、1T 令4— (2，5 —二氫基-2，5-二合氧基-1H 一吡咯一 1_基）—2_三氟甲苯苄腈（1 . 〇〇克， 3 · 85毫莫耳）溶於苯（5 . 0毫升）中，而後將化合 物22 2 A (1 . 30克，5 · 77毫莫耳）加入，繼而 將反應混合物加溫至6 0 °C 2小時，而後冷卻至2 5 °C， 再將溶液於真空中濃縮，即得黃色油狀之化合物2 2 2 B ，彼乃用於下一反應而不必純化，HPL C :於 4 . 013分（保留時間）爲6〇%(YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米，以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

經濟部智竓財產局員工消費合作社印製 -258- 1305208 λ7 Β7 五、發明説明（ 2 2 0 m m下監測）。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' C. (3aa，4/5，5a，7yS，7ao:)—4 — 〔5_〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 基〕八氫基一 4，7-二甲基一 1，3 —二合氧基—4 , 7 —環氧基一 2H —異吲哚—2-基〕-2 —(三氟甲基 )苄腈（2 2 2 C )

令粗製化合物222B(3.85毫莫耳）溶於乙酸 乙酯（75毫升）中，再將10%鈀/碳（1 . 20克） 加入，而後將氫將由氣球置入，2 4小時後，令反應通過 正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾及於真空中濃縮 以得黃色油狀物，再將粗製產物藉於矽膠上以二氯甲烷/ 丙酮（0% - 1 % — 2%丙酮）洗提進行急驟色層分離而 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製

之 狀1 固 . 色 4 黃於 得 ： 即 C ， L 化 p C 純 Η Μ 以，Υ 予 } C

S D ο ο於· τ~- 7 之鐘 1 酸分 5 磷\ ζ %升 \ 2 毫m . 4 *. 6 4 {間米 C 時毫 2 留 ο 2 保 5 物c X 合分6 化 ο 7 1 含 爲以 克 ％ 提I 洗 S 間 Ε 期C 鐘 S 分 Μ 4 ， 於 } 醇測 甲監 性下 水m % m ο ο 9 2 Η + Μ 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -259- A7 1305208 _B7_ 五、發明説明（2士 D . (3aa，4y3，5a’7^，7aa)—4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (八氫基—5 —羥基—4，7_二甲基一 1 ’ 3 —二合氧 基一4，7 —環氧基—2H —異吲哚一 2 —基）—2 —( 三氟甲基）苄腈（222D) 令化合物222C (0 _ 040克，0 · 〇81毫莫 耳）溶於四氫咲喃（1 · 〇毫升）中，再將氟化氫•吡啶 (0 · 5毫升）加入2小時後’將反應小心倒至冷飽和水 性碳酸氫鈉中，繼而將反應以二氯甲烷（3x 1 0毫升） 萃取，再將結合之有機相以1 N氫氯酸（lx 1 〇毫升） 淸洗及於無水硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮後，即得黃色 固狀（0 . 031克）化合物222D，N〇E實驗證實 此指定之異構體，HPLC :於2 . 777分（保留時間 )爲 98%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米 ，以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測），M S ( ES):m/z403.06〔M+Na〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 2 3 ' (α. R — α~~ 甲氣某苯 7.酴，2 —〔 （3aa，

，7 a α 1 -（ 4 一 氰某一 1 —萘基）一ZL 氫基一一 甲其—1 ，3 -二合氧基一4，7 —環氧基二 — 4 —基〕乙酯 -260- 本紙張尺度剌巾.關轉準（CNS) Α4·.(21GX2974^) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（

〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 基〕乙基〕八氫基—7-甲基-1，3-二合氧基-4， 7 —環氧基—2H —異吲哚—2 —基〕—1—萘腈（ 2 2 3 A )

將4 —胺基—1 一萘腈（19 . 2克，1 14毫莫耳 )及馬來酸酐（14 . 0克，113毫莫耳）之乙酸（ 2 3 0毫升）溶液於1 1 5t：下加熱1 2小時，冷卻至室 溫後，將反應混合物於減壓下濃縮，而後以二氯甲烷（ 2 . 5升）稀釋。繼而將有機層以水（3升）淸洗3次， 以飽和水性碳酸鈉（1升）淸洗1次及以鹽水（1升）淸 洗1次，於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃縮成約2 0 0毫升 。再藉於陽離子交換樹脂（60克，CUBX13M6， 源自United Chemical Technologies)上以二氯甲院洗提進行 急驟色層分離而予以純化，即得2 5 · 〇克（8 8 % )黃 色固狀之4 一（2，5 —二氫基—2，5 —二合氧基— 1H— 1—基）—1—萘腈，HPLC :於 2 . 48 分爲 9 6% (Phenomenex-prime S5-C18 柱 4 . 6x 5 0.毫米， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） 261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（— 以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220nm下監測），MS( ESI):m/z249.25〔M+H〕+。 4 — (2，5 - 二氫!基—2 ’ 5 -二合氧基一 iH — 1—基）—1—萘腈（1 . 00克，4 . 03毫莫耳）懸 浮於密封管內.之苯（6 . 0毫升）中，再將化合物204 A (1 . 11克，5 _ 24毫莫耳）加入，而後將反應於 6 0 °C下加熱1 6小時，繼而冷卻至2 5 t再將苯於真空 中移除以得黃色固狀物，令固狀物溶於乙酸乙酯（4 0毫 升）中，再將鈀/碳（10%鈀，0 · 300克）加入， 而後將氫經由氣球置入，4小時後，令反應通過正以乙酸 乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾，再於真空中濃縮以得淺 黃色固狀物，繼而藉於矽膠上以丙酮/氯仿（0%-. 5 % - 3%丙酮）洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 黃色泡沬之化合物223A (1 · 53克），HPLC : 於4 . 173分（保留時間）爲86%(YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米，以含0.2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提， 4 毫升 / 分鐘 ，於 2 2 ◦ m m下監測）。 B. (3aa，4/S，7yS，7aa)— 2 —〔八氫 基—4 — (2 —羥乙基）一 7 —甲基一 1 ，3 —二合氧基 一 4，7-環氧基—2H -異吲哚—2 —基〕一1—萘腈 (2 2 3 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 262 1305208 - 五、發明説明（▲

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物223A (1 · 37克，2 . 97毫莫耳） 溶於四氫呋喃（8 . 0毫升）中，再轉移至聚丙烯瓶中， 而後冷卻至0 °C，繼而將氟化氫•吡啶（2 . 0毫幵）加 入，2 0分鐘後，將反應小心倒至冷飽和水性碳酸氫鈉中 並以二氯甲烷（3x 3 0毫升）萃取，繼而將有機相以 1 N氫氯酸淸洗，及於無水硫酸鈉上乾燥，再於真空中濃 縮，即得黃色泡沬之化合物2 2 3 B ( 〇 . 9 9克），彼 乃不必更進一步純化，HPLC :於2 . 443及 2 . 5 9 7 (構形異構體）分（保留時間）爲9 6% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 — 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI): m/z 399.02〔M+Na〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C . (aR) — α —甲氧基苯乙酸，2 — 〔 （3aa ，4冷，7 泠，7acz) — 2 — （4 —氰基一1-萘基） 八氫基-7-甲基-1，3-二合氧基—4，7 —環氧基 一 4 Η —異吲哚—4 —基〕乙酯（2 2 3 C ) 將化合物223Β (0 . 200克，0 575毫莫 耳）加至〜30<：(：(0.138克，0.719毫莫耳 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -263- 1305208 A7 ^_ B7 五、發明説明（2土 )及（R)-扁桃酸（0 . 096克，0 . 575毫莫耳 )之二氯甲烷（6 . 0毫升）溶液中。而後將4 一二甲胺 基吡啶（0 . 005克）加入，再將反應於25 °C下攪拌 4小時，繼而將混合物以二氯甲烷稀釋及1 n氫氯酸（2 χ1 0毫升）淸洗，以碳酸氫鈉（1 〇毫升）淸洗一次及 於無水硫酸鈉.上乾燥，於真空中濃縮後，即得黃色固狀之 化合物223C(0.220克），彼乃不必更進一步純 化，HPLC :於3 · 283分（保留時間）爲1〇〇% (Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米，以含 〇 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI ):m/z547.26〔M+Na〕+。 實例2 2 4 丄3aa ，4 冷，7θ，7aa) - 2 -(甲硫基）一 4 —(八氤某—4，7—二甲某—1 ，3 —二合氧基一 4 7 -環氣某一 2H —異吲哚一 2 —某）苄腈（2 2 4) h3c、 NC,

根據實例2 0 8 C中所述之步驟’令4 —胺基—2 (甲硫基）卡腈（1〇〇晕克. 61晕莫.耳’依EP 40931 A1所述之法合成）於密封管內與化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐） 264 1305208 A7 B7_ 五、發明説明（2^2 20A (131毫克，0.67毫莫耳），硫酸鎂（ 1 6 1 毫克 9 1 .3 4 毫 莫耳. )及三 乙 胺 ( 0 .4 4 毫 升 > 3 • 17 毫 莫耳） 於 0 .5丨 0毫升 甲 苯 中 起 反應 > 藉 製 備 逆 相 ：Η Ρ L C ( Y Μ C S 5 〇 D S 2 0 X 1 0 0 毫 米 7 以含 0 .1 % — 氟 乙酸之3 0 — 1 0 0 %水 性 甲 醇 於 1 0 分鐘 期 間洗提 > 2 0毫升/分 鐘 ) 予 以 純化 後 、 即 得 1 3 7毫 克 (0 . 4 0 毫莫耳，6 6 96 ) 白 色固 狀 之 化 合物 2 2 4 9 Η P L 1 η . ^ _ :2 .7 3分（ 保 '留 時 間 )爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 0 1 D S柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 9 以 含 0 .2 % 磷酸之 1 0 -9 0 %水性 甲 醇 於 4分 鐘 期 間 洗 提 > 4毫: 升/分鐘 ，於2 2 0 m m下 臣七 rm. 測 ) MS ( E S ) :m , / z 4 0 ： L _ 0 〔Μ -Μ + 0 A C ) 〇 實 例 2 2 5 C 3 a a ， 4 /3，7 β 9 7 a ¢: ^ )- 2 一 ( 甲 亞碏 酿 ) 4 ( 八氤 基 -4， 7 —二甲基一 1 9 3 一 合氧 基 4 9 7 一 環氧: m -2 Η - -異π引 哚一 2 —基 ) 苄 腾 ( 2 2 5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c.s^〇

-265- 將水合氫（80毫克，0 26毫莫耳）一次加至冰 冷之化合物224 (30毫克，〇 · 09毫莫耳）之2毫 升水/甲醇（1 : 1 )懸浮液中，再將所得混合物於〇 t 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） 1305208 A7 -——'-______ B7__ 五、發明説明（2士 . 下攪拌4小時’其後以水（1 〇毫升）稀釋並以二氯甲焼 (2x 2 0毫升）萃取，繼而將結合之有機層乾燥及濃縮 以留下餘留物’再藉將物料通過矽膠短墊中過濾並以二氯 甲院洗提而予以純化，即得3 2毫克（〇 . 〇 9毫莫耳， 100%)無色油狀之化合物225，HPLC :於 2 . 01分（保留時間）爲99% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米，以含〇 . 2%磷酸之1C)_ 9 0%水性甲醇洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測），MS(ESI):m/z376.0〔M+H〕+。 實例2 2 ft —(-.3 a α ’ 4 /3 ， 7 冷，7 aa) - 2-(甲碏某）-4 二_.(八氫基一4 ’ 7 —二甲基一 1 ，3 —二合氩某—4 7—T環氧基—义―二異吲哚—2 _基）苄腈（2 2 ft )

將間位—氯基過苯甲酸（1 4 5毫克，5 0%混合物 ’ 〇 ·42毫莫耳）一次加至化合物225 (48毫克， 0 . 1 4毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液中。再令所 得混合物加溫至室溫並攪拌6 〇小時，此時藉HP L C不 再可檢出原材料。藉加入飽和碳酸氫鈉溶液（5毫升）令 反應中止，而後分層，並將水溶液層以二氯甲烷（2 〇毫 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -266- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 升）萃取，繼而將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 ’再將留下之餘留物藉製備逆相HP LC (YMC S 5 〇 D s 20x 100毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之 3 0 - 1 〇 0%水性甲醇於1 0分鐘期間洗提，2 0毫升 /分鐘）·予以純化，即得4 8毫克（0 . 1 3毫莫耳， 92%)白色固狀之化合物226，HPLC ··於 2 . 07分（保留時間）爲l〇〇%(YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米，以含0 · 2%磷酸之1〇-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS(ES):m/Z392.0 〔Μ + Ν Η 4〕+。 實例2 2 7 (3aa，4 β ’ 5/9， 7 β ; 7aa)— 7 — 「2 —〔 [(1 ，1 —二甲基乙基）二甲基甲矽烷某1氣某Ί 7,某

1六氤某—5 -羥某—4 -甲基—2 — '(4 -硝甚—1 一 萘基）—4，7 —環氧基-1Η —異吲哚—1 ，^ U )—二酮（2 2 7 Β:)_

A. (3a<3： 1 Α β ' 1 β ' 7aa) - 7- (2-〔〔（1，1一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙 基〕一3a ，4，7，7a —四氫基一7 —甲基一 2 —( 本紙張尺度適用中.國國家標準（cns )八4規格（2丨〇父297公釐） ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !3〇5208 Α7 Β7 五、發明説明（2Θ)5 硝基一 1 一蔡基）—4，7_環氧基—1Η —異吲哚 -1，3 (2Η) -二酮（22 7 Α)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物204A(455毫克，1.894毫莫耳 ’ 2當量）及1一〔4 —硝基萘〕—1H -吡咯_2，5 ―二酮（2 54毫克’0.9 47毫莫耳，1當量）（依 供 4— (2，5 - 二氫基—2，5 —二合氧基—iH — 1 基）—1 一萘腈所述之法製備，實例2 2 3A)之苯（2 毫升）溶液於6 0°C下加熱過夜，再將反應混合物於減壓 下濃縮，即得棕色固狀之粗製化合物2 2 7A，彼乃直接 用於下一步驟中而不必更進一步純化。 B. (3aa，4yS，5y5，7y5，7aa)— 7 — 〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基〕乙基〕六氫I基—5—經基—4 —甲基一 2— (4 —硝 基—1—萘基）-4，7-環氧基—1H —異吲哚-1， 3(2H)-二酮（227B) 將氫化硼•四氫呋喃（0 . 95毫升，〇 · 95毫莫 耳，1M之四氫呋喃液，1當量）加至於or下之粗製化 合物227A (0 · 95毫莫耳，1當量）之四氫呋喃（ 2毫升）溶液中，待化合物2 2 7 A耗盡後（經Η P L C 證實），將反應混合物於減壓下濃縮。繼而令所得餘留物^ 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -268- 1305208 A7 B7五、發明説明（2士 溶於甲苯（2毫升）中，將二甲胺化氧（71毫克， 2 · 8 4毫莫耳，3當量）加入，再將混合物加熱至迴流 過夜，而後將反應混合物冷卻至室溫，加至水中並以乙酸 乙酯（3X)萃取，再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及 於減壓下濃縮，而後藉於二氧化矽上以7 5%乙酸乙酯/ 己烷混合液洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 1 30 . 2毫克（26%)棕色固狀之化合物227B， HPLC :於3 · 92分（保留時間）爲94%(YMC S 5 〇DS柱4 _ 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 5 27 . 5〔M + H〕+。 實例2 2 8 (3 a α ， 4 Β ， 5 β ， 7 β ’ 7 a a )—六氣基一 5 — 羥某—7— (2 —羥乙基）—4 —甲某—2 — (4 -硝基 —1 一奈基）—4 , 7 —環氧基—1H —異□弓丨晚一 1，3 (2H) —二酮（228) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _^—

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將TBAF (0 · 3毫升，0 · 296毫莫耳，1M 之四氫呋喃溶液）及氟化氫（0 · 3毫升，5 0 %之水液 )之乙腈（6毫升）混合液加至於〇 °C下之2 2 7 B ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -269- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 104毫克，0 . 197毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升） 溶液中，再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。待原材料耗 盡後（藉TLC證實），將水及乙酸乙酯加入，再予分層 ，而後將水性層以乙酸乙酯（1 X)萃取，將結合之有機 層以水（1 X )及鹽水（1 X )淸洗，於硫酸鈉上乾燥及 於減壓下濃縮。再藉於二氧化矽上以5 %甲醇/二氯甲焼 洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得6 1 . 2毫克（ 75%)黃色固狀之化合物228，HPLC :於 2.47分（保留時間）爲99%(¥1^10 S5 ODS柱4 . 6χ 5 0毫来，以含0 . 2%碟酸之1〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS(ES) ： m/ z 4 1 1 . 2 〔Μ - Η〕- 〇

實例2 2 Q (3ao:，4；g，5/g，7i5，7aa、~7— f2—( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 一氟基苯氬某）乙某1六氤基_ 5 —羥某—甲基— 2 — (4 -硝某—1 —萘某）—4，7 —頊氧茸― 丄 Η —異吲哚-1 ，：^ ( 2 Η )-二酮 ί ? 9 〇、

將DBAD (37 _ 7毫克，0 . 164毫莫耳）加 至三苯膦（43毫克，0 . 164毫莫耳）之四氣咲喃（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格{ 210X297公釐） -270- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 1毫克）溶液中。攪拌1 0分鐘後，將4 —氟基酚（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 . 3毫克，0 . 164毫莫耳）加入，而後將反應混 合物攪拌另5分鐘，繼而將化合物228(45毫克， 0 . 109毫莫耳）之四氫呋喃（1毫克）溶液加入，再 將混合物於室溫下攪拌過夜，Η P L C顯示粗製反應混合 物大部分爲原材料二醇（化合物2 2 8 )，故於室溫下將 此混合物於三苯膦（86毫莫耳），DBAD (75 . 4 毫克）及酚（3 6 . 6毫克）之四氫呋喃（4毫升）液前 ，加至預形成之混合物中，再持續攪拌直至所有化合物 2 2 8均耗盡爲止，而後將反應於減壓下濃縮，再藉製備 色層分離法〔HPLC於1 5 . 2分（保留時間）（ ♦ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 YMC S 5 ODS Α柱 20x100 毫米，以含 0 · 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於15分鐘期 間洗提，20毫升/分鐘，於220mm下監測）〕予以 純化，即得25 · 0毫克（45%)淡黃色固狀之化合物 229，HPLC :於3 · 53分（保留時間）爲99% (Y M C S 5 ODS柱 4. 6x50 毫米，以含 0 · 2.%磷酸之1 〇 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ES ) :m/z505.2〔M-H〕-» 實例2 3 0 (3 a ο: ， 4 B ， 5 Β ， 6 β } 7 β ， 7 a a ) — 4 — C 八氤基，ft —二羥基—4，7 —二甲某一ΐ，3~二 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（2士 氧 基 — 4 7 — 環氧; « - 2 Η 一基吲 哚 — 2 -華 ) — 2 C 二 氟 甲 棊 ) 苄膳及（ ’ 3 a α ， 4 B > 5 a > β a 9 7 β 7 a a ) 4 - (八氣基 —5， 6 二 羥碁 4 9 7 二 甲 碁 1 1 3 - - 二合氣基 -4 ， 7 _ 環 氧基 _ 2 Η 異 吲 口朵 2 基 )-2 —(三氟甲某） 苄 腈 ( 分別 爲 2 3 0 Β i 及 2 3 0 B i i )

(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A . (3aa，4y5，7^，7aa)—4_(l， 3 ，3 a ，4，7，7a —六氫基一4，7 —二甲基-1 ，3 -二合氧基—4，7 —環氧基-2H-異吲哚—2 — 基）一2 -（三氟甲基）苄腈（230A)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令3，5 —二甲基呋喃（1 . 23毫升，11 . 54 毫莫耳）及4_ (2，5_二氫基—2，5 —二合氧基— 1H —吡咯一1—基）—2 —三氟甲基苄腈（2 . 00克 ，7 .69毫莫耳）溶於苯（10毫升）中，再於60 °C 下加熱1 8小時，而後將揮發性有機相於真空中移除。所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -272- 1305208 A7 B7 五、發明説明（以 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 得粗製化合物2 3 0A乃予使用而不必純化，HPL C : 於3 . 007分（保留時間）爲71%(YMC S 5 ODS柱4 · 6x50毫米，以含0 2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期間 洗提， 4 毫升 / 分鐘 ，於 2 2 0 m m下監測）。 B· (3aa,4^,5^,6yS,7)S,7aQ：) —4一（八氫基-5，6 —二羥基-4，7-二甲基—1 ，3 —二合氧基—4 ’ 7—環氧基一 2H —異吲哚-2 — 基）一 2—（三氟甲基）节腈及（3ao: ，4yS，5α， 6α，7/S，7aa) - 4-(八氫基一5 ，6 —二羥基 一 4，7 —二甲基一1，3 —二合氧基—4 , 了一環氧基 -2H —異吲哚一2 —基）一2_ (三氟甲基）苄腈（ 23〇Bi 及 23〇Bi i) 令化合物230A (0 . 100克，〇 . 281毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）溶於丙酮中，再將N -甲基嗎啉一 N —氧化物（5 0 %水性溶液，0 · 100毫升，〇 . 42毫莫耳）加入， 而後將四氧化餓（4%水性溶液，〇 · 〇 1 4毫莫耳）加 入’於2 5 °C下3小時後，反應乃完全，再邊強烈攪拌邊 將亞硫酸鈉（0 · 2 5 0克）加入，1 5分鐘後，將鹽水 (1 0毫升）加入，再將溶液以乙酸乙酯（3x 1 5毫升 )萃取，而後將有機相於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃 縮’再將粗製二醇混合物藉製備TL C並以1 8%丙酮之 氯仿液洗提而予以純化，即得淺黃色固狀之0.038克 本紙張尺度適用中國國家標準[CNS ) A4規格（2!〇χ297公釐）----- -273 - 1305208 A7 ___ B7五、發明説明（2义 化合物230Bi (沒面）及0.012克化合物23〇 Bi i (α 面），化合物 23〇Bi :HPLC:於 2 _ 567分（保留時間）爲l〇〇%(YMC s 5 ODS柱4.6x50毫米，以含0.2%碟酸之1〇-90%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS(ES):m/z 397 . 08〔M+H〕+。化合物23〇Bi i : HPLC :於2 · 417分（保留時間）爲100% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之10 — 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘’於220mm下監測），MS (ES): m/z397 . 08〔M + H〕+。 實例2 3 1 (3a〇：,4j5,5；5,6^,7^,7ag)— 4~ί (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八氫基一 5，ft —二鞸某—4—(羥乙基）—7 —甲某一 1，3 —二合氧某-4，7 —環氬某-2H —里吲喵一 2 r基〕—1—萘膳（231C)

A . (3aa * 4 β 1 7 β ' 7a〇:) — 4 — C4 — 〔2-〔〔 （l ，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） _〇7Λ 1305208 A7 A / B7 五、發明説明（27& 基〕乙基〕—1 ，3，3a，4，7 ’ 7a~ 六氫基—7 —甲基一 1 ，3 —二合氧基一 4，7 —環氧基—2H -異 吲哚-2 -基〕一 1-萘腈（231A)

令化合物204A (2 9 . 03克，120毫莫耳） 及4 — (2，5 -二氫基一 2，5—二合氧基—1H —基 )一 1—萘腈（20 . 0克，80 . 6毫莫耳）懸浮於苯 (8 0毫升）中，再加熱至6 0 °C 1 4小時，而後將混合 物於真空中，於4 0°C下濃縮4 0分鐘，繼而將所得漿液 冷卻至2 5 °C，而後懸浮於甲醇（2 0 0毫升）中及於室 溫下攪拌3 0分鐘，再將溶液冷卻至0°C 3 0分鐘，而後 邊以冷甲醇潤洗邊過濾。再將所得固狀物於真空中乾燥以 得26 . 1克白色固狀之粗製化合物231A，將甲醇溶 液於真空中濃縮，再懸浮於甲醇（5 0毫升）中，再冷卻 至-2 0 °C 4小時，而後將溶液邊以冷甲醇潤洗邊過濾’ 再將所得固狀物於真空中乾燥，即得3·8克白色固狀之 化合物231A，HPLC :於4 . 227分（保留時間 )爲 95%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 ，以含0 . 2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）° B. (3aa，4;S，5/S，6；5，7/5’7aa) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -275- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2义 一 4- 〔4 — 〔2 — 〔〔 （1 ’ 1—二甲基乙基）二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕八氫基—5 ’ 6-二羥基—7 — 甲基—1 ，3 —二合氧基—4 ’ 7 —環氧基—2H -異吲 口朵 _2_基〕一1一萘腈（23 1B)

令化合物231A (〇 . 400克’ 〇 · 851毫莫 耳）溶於丙酮（9 . 〇毫升）中，再將N —甲基嗎啉一N —氧化物（50%水性溶液，0 · 150毫升’ 1 . 28 毫莫耳）加入，而後將四氧化餓（4%水性溶液’ 0 . 043毫莫耳）加入’於25 °C下3小時後’反應乃 完全，再邊強烈攪拌邊將亞硫酸鈉（1 . 〇克）加入， 1 5分鐘後，將鹽水（3 0毫升）加入，再將溶液以乙酸 乙酯（3χ 5 0毫升）萃取，而後將有機相於無水硫酸鈉 上乾燥及於真空中濃縮。再將粗製二醇藉於矽膠上以5 -

2 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化， 即得0 . 355克黃色固狀之化合物231Β，HPLC :於3 · 903分（保留時間）爲93%(YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米，以含0 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ES) :m/z 52 2 .00 〔M + H〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -276- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（27i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. (3^α'4β,5β,6β>7β,7^α) —4 一〔八氯基—5，6 -二淫基一 4 —(經乙基）一7 —甲基一 1 ，3 —二合氧基—4，7—環氧基—2H -異 吲哚—2 —基〕—1-萘腈，（231C) 令化合物231B (〇 · 400克，0 . 766毫莫 耳）溶於四氫呋喃（5 . 0毫升）中，再轉移至聚丙烯瓶 中，而後冷卻至0°C，繼而將氟化氫•吡啶（1 . 0毫升 )加入，2 0分鐘後，將反應小心倒至冷飽和水性碳酸氫 鈉中並以二氯甲烷（3x 3 0毫升）萃取，繼而將有機相 以1 N氫氯酸淸洗一次，再於無水硫酸鈉上乾燥，於真空 中濃縮後，即得黃色泡沬狀之化合物2 3 1 C ( 0 . 29 0克），彼乃不必更進一步純化，HPLC :於 2 . 273及2 . 423 (構形異構體）分（保留時間） 爲 92%(YMC S 5 〇DS 柱 4.6x50 毫米， 以含0 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測），M S ( ES):m/z409.10〔M+H〕+。 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 育例2 3 2 (S&a'4B,5B,6B,7e,7aa)~4.~( 八氫基一5，6 _二羥基—4 —甲基一 1，3 —二合氧y —7 — 〔2 — 〔4一 （三氟甲基）苯氯基]7·華]—a ， 7—環氧基一2只一異吲哚一2—某1—2—(=年|甲竿 )苄腈（2 ·? ? C：) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -277- A7 1305208 B7 五、發明説明（2士

A . 2 —甲基一5 —〔2 —〔4—(三氟甲基）苯氧 基〕乙基〕呋喃（232A)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cf3 將DBAD (1 . 37克，5 . 95毫莫耳）加至三 苯膦（1 · 56克，5 . 95毫莫耳）之四氫呋喃（40 毫升）溶液中，10分鐘後，將4_三氟甲基酚（ 0.964克，5.95毫莫耳）加入，另10分鐘後， 將化合物21A (0 . 500克，3 · 97毫莫耳）加入 ，於2 5 °C下1 4小時後，將反應於真空中濃縮，再藉於 矽膠上以氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 0·713克淸澈油狀之化合物232A。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B . (3aa，4i5，7/3，7aa)— 4 — 〔1， 3 ，3 a ，4，7，7a —六氫基一4 —甲基一1 ，3 — 二合氧基一 7 -〔2 —〔4—(三氟甲基）苯氧基〕乙基 〕-4，7-環氧基—2H —異吲哚-2 —基〕—2 -（ 三氟甲基）苄腈（2 3 2 B ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -278- 1305208 A7 B7 五、發明説明（27^

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物232A(0.301克，1.15毫莫耳 )及 5—（2，5 -二氫基一 2，5 —二合氧基—1H -吡咯一 1 一基）一 2 —三氟甲基苄腈（0 · 220克， 0 . 846毫莫耳）懸浮於苯（1 · 5毫升）中，再加熱 至6 0°C 1 4小時，而後將混合物於真空中，於4 下 濃縮4 0分鐘，再將粗製產物藉於矽膠上以1 〇 — 〇%己 烷之二氯甲烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 0 . 1 9 9克黃色個狀之化合物232B，化合物232 B之特徵經NO E實驗得知爲外向非對映異構體， HPLC :於3 · 993分（保留時間）爲94% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0- 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C. (3aa，4/5，5/5，6y5，7/S，7aa) —4 —〔八氫基一 5，6 —二徑基一 4-甲基—1 ’ 3 — 二合氧基-7 -〔2 —〔4 一（三氟甲基）苯氧基〕乙基 〕-4，7-環氧基-2H —異吲D朵_2 —基〕-2—( 三氟甲基）苄腈，（2 3 2 C ) 令化合物232B (0 _ 075克，0 . 140毫莫 •279- 本紙張尺度適用中.國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（士 耳 ) 溶 於 丙酮 (2.0 毫升）中，再 將 N -甲 基 嗎 啉 — N — 氧 化 物 (5 0 %水性 溶液，0 . 0 2 5 毫升 0 • 2 1 毫 莫 耳 ) 加入 ，而後將四氧化餓（4% 水性 ，溶液 9 0 • 0 0 7毫 莫耳）加 入，於2 5。。 下 3 小時 後 J 反 應 乃 完 全 9 繼 而邊 強烈攪拌 邊將亞硫酸鈉 ( 0 .2 5 克 ) 加 入 9 1 5 分 鐘後 ，將鹽水 (5毫升）加 入 9 並將 溶 液以 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 1 0毫升） 萃取。再將有機 相 於無 水硫 酸 鈉 上 乾 燥 而 後 於真 空中濃縮 ，再將粗製二 醇 藉 於矽 膠 上 以 1 0 % 丙 酮 之 氯仿; 液洗提進行製備T L C而予以 純化 9 即得 0 • 0 3 8克 黃色固狀 之化合物2 3 2 C ，Η Ρ L C ： 於 3 « 7 4 7分 (保留時間）爲9 8% ( Υ Μ C S 5 〇 D S 柱 4 . 6x50 毫米，以含0 • 2 %磷 酸 之 1 0 — 9 0 % 水性甲丨 醇於4分鐘期間洗提，4 毫 升/分 鐘 > 於 2 2 0 m m下! 監測），M S ( E S ): m / Z 5 9 3 .0 8〔 M + N a〕+。 實 例 2 3 3 ( 3 a a ，4 β，3 β ，5 a /5，8 a β ，8 b a 4 ( 十 氡 基— 5 —羥某 —4 —甲某— 1 5 3 - 么 氧 苄 4 9 8 a -環 氣某一 2 Η -呋喃並「 3 5 ?,- 1 畀 D弓1 晬 2 _ 棊 )- 1 —秦睛 ，（2 3 3 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)M规格（210x297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（27¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DBAD (0 . 063克，0 . 276毫莫耳）加 至三苯膦（0 . 072克，0 . 276毫莫耳）之四氫呋 喃（3 . 0毫升）溶液中。10分鐘後，將4 —氰基酚（ 0 . 033克，0 . 276毫莫耳）加入，另10分鐘後 ，將化合物231C (0 . 075克，0 . 184毫莫耳 )加入，於2 5 °C下3小時後，將反應於真空中濃縮，再 藉於矽膠上以15%丙酮之氯仿液進行製備TLC而予以 純化，即得0 . 068克白色固狀之化合物233， HPLC 於2 . 430及2 . 560分（構形異構體） (保留時間）爲95%(YMC S 5 〇08柱4.6 x50毫米，以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測 )，MS (ESI) :m/z391.09〔M + H〕+。 實例2 3 4 (33^，4/3，7召，736^)—2—（4一氰某一1 —萘基）八氣基—7 —甲某—1 ，3 -二合氧某一4，7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -環氧某一4H—異吲哚一4 —乙酸，（2 3 4B)

A . ( 3 a α，4./3，7yS，7aa:)— 2— (4 — 氰基-1 一萘基）—1，2，3，3a，7，7a —六氫 基一 7 —甲基—1，3 -二合氧基—4，7 -環氧基— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -281 - A7 1305208 ____B7_ 五、發明说明（27^ 4H —異吲哚一4 —乙酸，（234A)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令5_甲基一2-呋喃乙酸（0.500克， 3 . 57 毫莫耳）及 4 — (2，5 —二氫基—2 ’ 5 —— 合氧基一 1H— 1-基）—1—萘腈（〇 . 899克’ 3 . 57毫莫耳）溶於苯（3 . 0毫升）中，再於60 t： 下加熱2小時’而後冷卻至2 5 °C，1 2小時後’白色固 狀物由溶液中沈澱出，再予過濾及以乙醚潤洗，即得 1 . 20克淡黃色固狀之化合物2 3 4A，NMR顯示僅 爲一種非對映異構體，HPLC :於2 . 767分（保留 時間）爲 86%(YMC S 5 〇〇5柱4.6><50 毫米，以含0·2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分 鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）， MS ( E S ) :m/z389 · 45〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B. (3aa>4yS>7^'7aa)-4-(4-氰基—1—萘基）八氫基—7 —甲基一 1，3 —二合氧基 一4，7 -環氧基一 4H —異吲哚—4 —乙酸，（ 2 3 4 B ) 令化合物234A (1 . 1克，2 . 82毫莫耳）溶 於乙醇/乙酸乙酯（1 : 1 ，50毫升）中，再將鈀/碳 (10%鈀，0 . 4克）加入，繼而將氫經由氣球加入， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -282- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2ώ 於 2 5 °c 下 5 小 時 後 9 令反應 通過 正 以 乙 酸 乙 酯 潤 洗 之 賽 力 特 矽 藻 土 中 過 濾 再 於真空 中濃: 縮 9 即 得 1 • 0 0 克 黃 色 固 狀 之 化 合 物 2 3 4 Β，Η P L C 2 • 8 4 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 8 0 % ( Υ Μ C S 5 〇 D S 柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 > 以 含 0 • 2 % 磷 酸之1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 4 分 鐘 期 間 洗 提 9 4毫: 升/分鐘，於 ‘22 0 m m 下 監 測 ) 9 Μ S ( E S I ) * m〆 / z 3 9 1 .1 C Μ + Η 〇 實 例 2 3 5 ( 3 a a 5 4 β ， 7 β ，7 a a ) 一 4 — ( 4 一 氰 棊 一 1 蒂 基 Λ 氣 荸 _ 7 甲基一 1， 3 二 氧 華 _ 4 > 7 環 氧 基 4 Η 異吲瞄_ 4 一 乙酸 > 甲 酯 > ( 2 3 5 )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）溶於乙腈（2 . 0毫升）中，再將二環己基碳化二亞 胺（0 . 025克，0 . 125毫莫耳）加入，繼而將乙 酸（0 . 018，0 . 125毫莫耳）加入，而後將4-氟基苄醇（0 . 015毫升，0 · 125毫莫耳）加入， 再將反應攪拌3小時，繼而將反應於真空中濃縮，再藉製 備逆相 HPLC(YMC S 5 ODS 2 0x100 毫米，以含0.1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於 1 5分鐘期間洗提，於2 2 0mm下監測）予以純北，純 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -283- 1305208 A7 B7 五、發明説明（28)| 化後乃得0 . 0 4 0克白色固狀之化合物2 3 5而非期望 之苄酯，並無期望之苄酯藉NMR或L C 一 MS觀察到， HPLC :於3 . 033分（保留時間）100%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4 毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ES): m/z405.51 〔M+H〕+〇 實例2 3 6 (3 a α ， 4 Β ' Ί β ， 7 a α ) — 2 — (4 一氰基 _1 一萘基）_Ν—〔 （4 —氟苯基）甲基]八氤基一 7_甲 某-1 ，3~二合氣某—4，7 —環氣某—4Η-異吲哚 —4-乙醯胺，（236) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物234Β (0 . 100克，0 . 256毫莫 耳）溶於乙腈（4 . 0毫升）中，再將乙酸（0 _ 035 克，0 . 256毫莫耳）及二環己基碳化二亞胺（ 0 · 049克，0 . 256毫莫耳）加入，繼而將4_氟 基苄胺（0 . 030毫升，0 . 256毫莫耳）加入，於 2 5 °C下4小時後，將反應於真空中濃縮，再藉製備 Η P L C (YMC S 5 ODS 20x100 毫米， 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -284-

1305208 五、發明説明（2土 以含0 · 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於15分 鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）予 以純化，即得0 . 0 8 5克白色固狀之化合物2 36 ’ HPLC :於3 . 277分（保留時間）爲100%( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫 升/分鐘，於220mm下監測）’MS(ES): m/z498 . 43 〔M + H〕+。 1_R237 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 a a

-N r 2 - r 2 4 氤某一1 -萘基）八氤基一 甲基一 3 -二合 氧某一4，7-環氢某一4H —異吲哚一4 —某]乙某Ί 一 4 —氩某苯醯胺，（237Β)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A . 4_氟基一Ν —〔2_ (5 -甲基一2 —呋喃基 )乙基〕苯醯胺（2 3 7 A )

〇 將4 一氟苯基乙醯氯（0 . 29毫升，2 . 44毫莫 耳）逐滴加至於室溫下之(5 -甲基一 2 -呋喃基） 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） -285- 1305208 A7 _____B7 五、發明説明（2士 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙院fee ( 3 0 0毫克’ 2 . 4 4毫莫耳，根據Yur’ev，Yu. K. et al. J. Gen Chem USSR(Engl. Transl)33,34440-8(1963)之 步驟製得）之四氫呋喃（2 . 5毫升）溶液中，而後將三 乙胺（0 · 34毫升，2 . 44毫莫耳）逐滴加入，一旦 原材料耗盡（經HPLC證實）後，以水令反應中止，再 以二氯甲烷萃取’而後將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及 於減壓下濃縮。再藉急驟色層分離並以〇% - 5 0%乙酸 乙酯/己烷梯度洗提而予以純化，即得5 2 3毫克（9 5 %)白色固狀之化合物237A，HPLC :於2 . 84 分（保留時間）爲 9 9% ( Phenomenex-Prime S 5 —

Cl 8柱4 . 6x 50毫米，以含0 . 2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提， 4 毫升 / 分鐘 ，於 220mm下監測），MS(ES):m/z 248.15〔M + H〕、 B. (3aa，4yS，7yS，7aa)_N — 〔2 — 〔2— (4 -氰基一 1—萘基）八氫基—7 —甲基—1 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —二合氧基—4，7_環氧基-4H—異吲哚一4 —基 〕乙基〕—4 一氟基苯醯胺，（237B) 將化合物237A (221 . 5毫克，0 . 896毫 莫耳）及4 — (2，5 —二氫基—2，5 -二合氧基— 1H-1—基）—1—萘腈（222 . 4 毫克， 0 . 896毫莫耳）之苯（4毫升）溶液於6 0 °C下加熱 過夜。再將反應混合物於減壓下濃縮，令其溶於乙酸乙酯 -286- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 1305208 A7 £7___ 五、發明説明（23^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 0毫升）中，而後將1 0%鈀/碳（5 〇毫克）加入 ，再將混合物於氫氣球下攪拌過夜，繼而令反應混合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮，再藉急驟色層分 離法並以2 5%- 7 5%乙酸乙酯/己烷梯度洗提而予以 純化，即得160 · 3毫克（36%)灰白色固狀之化合 物 237B，HPLC:於 3 . 13 及 3 . 23 分（保留 時間）爲 9 7 % ( Phenomenex-Prime S 5 — C 1 8 柱 4 . 6x5 0毫米，以含0 .. 2%憐酸之1〇 — 9 0%水 性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m 下監測），M S ( E S ) : m / z 4 9 έ . 1 1 〔 Μ + Η 實例2 3 8 ί tj α 八氤某 4 ( a 2 U. 羥 -ϋ- 乙 p 荸 ) { ρ 7 j ( 甲 a 蓽 a ) 1 ) 9 3 —L 一么 —► □ 氧某- 4 7 _ 環氧某 _ 2 Η 異吲哚 p, 華 Ί 1 萘膳及 3 a S _ ( 3 a a > 4 β > 7 β J 7 a ) 1 4 - ί 八氤基 _ 4 _ ( 2 羥 華 ) 7 甲 ψ 1 9 3 —二合氣某 一 4 9 7 — 環氣某 一 2 Η _ 畢 吲 哚 2 棊 二 1—奈腈（238i 及 2 3 8i i)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將消旋化合物2 2 3 B精製備對掌性hPL C ( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）" • 287 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CHIRALPAK AD 5x50公分柱，以2%甲醇/乙醇（1 :1 )之庚烷（等效）液以5 0毫升/分鐘之速洗提，於 2 2 0 nm下監測）分離成其對映體，即得較快洗提出之 化合物238 i (對掌性HPLC : 13 · 54分； CHIRALPAK AD 4 . 6x 250 毫米柱，以 20% 甲醇 / 乙 醇（1:1)之庚烷液以1毫升/分鐘之速洗提）及較慢 洗提出之化合物2 3 8 i i (對掌性HPLC : 1 4 . 9 9 分；CHIRALPAK AD 4 . 6 X 2 5 0 毫米柱；以 2 0 % 甲 醇 / 乙 醇 ( 1 1 ) 之 庚烷液 以 1 毫 升 / 分 鐘 之 速 洗 提 ) 化 合 物 2 3 8 i 及 2 3 8 i i 之 絕 對 構 型 並 未 確 —1^. ， 爲 命名 之 單 純 化 9 此 處 乃 將化合 物 2 3 8 1 指 定 爲 具 有 “ R 9» 構 型 者 並 將 化合物 2 3 8 i i 指 定 爲 具 有 44 S ” 構 型 者 9 由 化 合 物 2 3 8 i 中 所衍出 之 對 映 體 純 產 物 在 此 處 乃 指 定 爲 具 有 “ R ” 構 型 者 ，由 化 合 物 2 3 8 i i 中 所衍出 之: 對 映j 瞜純產物則指定爲具有‘‘ 1 S ” 構 型 者 〇 實 例 2 3 9 f 3 a R 一 ( 3 a a 1 4 β 7 β， 7 a a ) ) 一 4 一 { 4 r 2 ( 3 氟( 苹 氧 棊 ) 乙 華] 八 氣 基 _ 7 甲 基 1 3 — A 氧 華 4 9 7 環 氧華 2 Η 異 吲 哚 ?, 基 1 1 晴 及 Γ 3 a S (3 a a 5 4 β 9 7 β 9 7 a a ) 1 4 r 4 r 2 (3 氟 苹 氧 華 ) 乙 基 八 氣 華 7 甲 華 1 9 3 一 合氣 華 4 9 7 環 氧 華 2 Η 異 吲 2 基 ) _ 1 —萘 腈 9 ( 2 3 9 i 及 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 -288- 1305208 A7 B7 五、發明説明（2士 3 9 i i )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DBAD (Ο . 046克，Ο . 2毫莫耳）加至三 苯膦（0 . 0524克，0 . 20毫莫耳）之四氫呋喃（ 2 · 0毫升）溶液中，10分鐘後，將3 -氟基酚（ 0 _ 018毫升，0 . 2毫莫耳）加入，另10分鐘後， 將對映體純化合物238i (0 · 050克，0 . 133 毫莫耳）加入，於2 5 °C 3小時後，將反應於真空中濃縮 ，再藉製備HPLC(YMC S 5 ODS 2 0 x 1 Ο 0毫米，以含0 · 2%三氟乙酸之1 〇 — 9 0%水性 甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘，於2 2 〇 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 m m下監測）予以純化，即得0 . 0 3 1克白色固狀之化 合物2 3 9 i ，以對映體純化合物2 3 8 i i重覆此過程 ，即得化合物239ii ，化合物239i :HPLC: 於3 . 80分（保留時間）爲100%(YMC S 5 ODS柱4 .6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z 471 · 65.〔M+H〕+。〔<2〕〇25 = -47· 371 (c = 4 . 4 1 2毫克/毫升，二氯甲焼），化合物 23911:只？1^(：:於3.80分（保留時間）爲 10 0% ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -289 1305208 A7 ____B7______ 五、發明説明（2士 以含0 . 2%磷酸之1 〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS ( ES):m/Z471.65〔M+H〕+。 〔a〕D25= + 243 (c = 4 · 165 毫 i；/毫升，二氯甲烷）。 實例2 4 Π (一4 —氟苯某）眩基甲酸，2 — 〔 ，4石，7占 ’ 7 aa) —（4 —氰基一1-棻某）八氫基一7 — 甲基-1 ’ 3 —二合氣某—4，7 —寧氬某一4H —異吲 哚-一 4 —基]7,酯，（ 2 4 0 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

令化合物223B (〇 . 100克，0 . 279毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳）溶於二氯乙烷（3 . 0毫升）中，將異氰酸4_氟苯 酯（0 . 048毫升，0 . 419毫莫耳）加入，其後加 熱至6 0 °C，2小時後，將反應冷卻至2 5 °C並以二氯甲 烷稀釋。而後將混合物以飽和水性碳酸氫鈉（2 0毫升） 淸洗一次，繼而將有機相於無水碳酸氫鈉上乾燥。再將精 製物料藉於矽膠上以1 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色 層分離而予以純化，即得0.098克黃色泡沬狀之化合 物 2 40，HPLC :於 3 .320 及 3 · 456 分（構 形異構體）（保留時間）爲98%(YMC S 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -290- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ ODS柱4 · 6x 50毫米，以含0 . 2%磷酸之1〇- 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS (ESI) :m/z t . 514.13〔Μ + Η〕+» 實例2 4 ΐ (3 β a ’ 4 B ， 7 B ， 7 a <2 ) — 4 ~ f 八氤基一 4一 (2 —羥乙基）—1 ，3 -二合氧基一 4，7 —環氬甚一 2H —異吲哚—2 —基]一1—萘腈，（241D) ---------f , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂 A. 2 —〔2 —〔 〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕呋喃（241A) Ψ, 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令2 - (2 -羥乙基）呋喃（1 . 00克，8 . 93 毫莫耳，實例2 5 5A)溶於2 5 °C下之二甲基甲醯胺中 ，再將咪唑（0 . 790克，11 . 61毫莫耳）加入， 繼而將TBSCI (1 . 35克，8 . 93毫莫耳）於5 分鐘期間分次加入，2小時後，將反應倒至乙醚（3 0 0 毫升）中並接續以水（lx 100毫升），1N氫氯酸（ lx 100毫升）及鹽水（lx 100毫升）淸洗。而後將 結合之有機相於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。化合物 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -291 1305208 A7 B7 五、發明説明（28^ 2 41A乃以淸澈油狀物形式離析出（1.7 7克），彼 乃予使用而不必純化，HPLC :於4 · 233分（保留 時間）爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米，以含0 . 2%磷酸之1 〇 — 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測） B . (3aa，4yS，6iS，7jS，7aa)— 4 — 〔4 —〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕一 1，3，3 a，4，7，7a —六氫 基一 1，3 —二合氧基—4，7 —環氧基一 2H —異吲哚 —2 —基〕—1—蔡腈（241B) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令4_ (2，5—二氫基—2，5 -二合氧基—1H -1-基）-1-萘腈（0 · 721克，3 · 40毫莫耳 )懸浮於密封管內之苯（5 · 0毫升）中，再將化合物 241A (1 . 〇〇克，4 · 42毫莫耳）加入，而後將 反應於6 0 °C下加熱1 6小時，繼而冷卻至2 5 °C，將苯 於真空中移除以得黃色固狀物，再將粗製物料藉於矽膠上 以1 - 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純 化，即得黃色固狀之化合物2 4 1 B，NMR實驗證實爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -292- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（2义 外向異構體，HPLC:於4 . 030及4. 110分（ 構形異構體）（保留時間）爲100%(YMC s 5 ◦Ds柱4 . 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期 間洗提 ’ 4 毫升 / 分鐘 ，於 2 2 〇 m m下監測）》 C . (33〇:，4/5’7冷，73〇：)—4_〔4一 〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧 基〕乙基〕八氫基—1，3_二合氧基一 4，7 —環氧基 -2 H —異吲哚-2—基〕—1—萘腈（24 1C)

令化合物241B (0 . 500克，1 . 15毫莫耳 )溶於乙酸乙酯（4 0毫升）中，再將鈀/碳（1 0%鈀 ，0 . 200克）加入，而後將氫經由氣球置入，4小時 後，令反應通過賽力特矽藻土中過濾，以乙酸乙酯潤洗及 於真空中濃縮以得淺黃色固狀物，再將其藉於矽膠上以丙 酮/氯仿（0% - 1 . 5%— 3%丙酮）洗提進行急驟色 層分離而予以純化，即得黃色泡沬狀之化合物2 4 1 C ( 〇 . 4 5 0 克）。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ规格< 210X297公釐〉 -293- 3 —二合氣基一 4，7 -環氧某一？. Η -里时丨唯—2 一基-]—1 —萘睛，（2 4 1 C )

1305208 A7 ____B7 五、發明説明（y D. (3a<2，4/S，7/5，7a<a:) — 4 —〔八氫 基一4 一（2 —羥乙基）-1 ，3 —二合氧基—4，7 — 環氧基—2H-異吲哚一 2-基〕一 1-萘腈，（241 D ) 令化合物241C (〇 . 283克，0 . 50毫莫耳 )溶於2%12N氫氯酸之無水乙醇溶液（10毫升）中 ，1小時後，以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷（4x 2 0毫升）萃取，而後將結合之有機相於硫酸鈉 上乾燥及於真空中濃縮，即得0 · 2 1 1克白色固狀之化 合物241D，HPLC : 2 . 14分（保留時間）爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米’ 以含0·2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）’MS ( ES) :m/z363.45〔M + H〕+。 實例2 4 2 (3aa>4i3>6/3'7,5>7P^^-4-(4--J —(4 —氰基苯氧基）乙基]八氤基-^6·—羥棊—1—： 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格< 210X297公釐） _ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ. 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 '發明説明（29} A . (3aa，4/5，6)S，7/5，7aa)— 4 — 〔4 — 〔2 — 〔〔 （1 ’ 1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕八氫基—6 —羥基—1，3 —二合氧基 _4，7 —環氧基一 2H -異吲哚—2 —基〕—1—萘腈 ，（2 4 2 A )

2 · 2 8毫莫耳） 及威金森氏催化劑（0 · 105克，0 . 114毫莫耳） 於真空下，於2 5 °C下快速攪拌1小時，而後以氮沖洗， 繼而將四氫呋喃（3 0毫升）加入，其後於烯烴完全溶解 之後，將兒茶酚甲硼烷（0 . 487毫升，4 . 57毫莫 耳）加入，。1小時後，將反應冷卻至〇°C，將pH 7 . 2磷酸鹽緩衝液（33毫升）其後將乙醇（13毫升 )及過氧化氫（30%水性溶液，3 . 0克）加入，於0 °C下3小時後，藉L C得知反應已完全，再將混合物以二 氯甲烷萃取（3x 5 0毫升）。而後將結合之有機相之 10%亞硫酸鈉/1N氫氧化鈉之1 : 1混合液（5 0毫 升）淸洗及以鹽水（5 0毫升）清洗一次。繼而將所有水 性相結合及以二氯甲烷（5 0毫升）萃取，再將有機相與 先前之萃取物結合，而後將所有有機相於無水硫酸鈉上乾 燥及於真空中濃縮。再將粗製物料藉於矽膠上以1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4見格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 295- 1305208 A7 B7 五、發明説明（29^ 2 0%丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化’ 即得0 . 634克白色泡沬狀之化合物242A， HPLC :於3 . 797分（保留時間）爲96% ( YMC S 5 〇DS柱4.6x50毫米，以含0.2 %磷酸之10 - 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI): m/z493 . 13〔M + H〕+。 B. (3aa > A β J 6 β J 7 β > 7aa) — 4 — 〔八氫基-6-羥基一 4 — (2_羥乙基）一 1 ’ 3-二 合氧基—4，7 —環氧基—2H —異吲哚-2 -基〕—1 —萘腈（2 4 2 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物242A (0 . 400克，〇 . 813毫莫 耳）溶於2N氫氯酸之無水乙醇（1 〇毫升）溶液 中。1小時後，以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止及以乙酸 乙酯（4x 2 0毫升）萃取’而後將結合之有機相於硫酸 鈉上乾燥及於真空中濃縮’即得〇 . 3 〇 5克白色固狀之 化合物242B，HPLC :於2 . 043分（保留時間 )爲 90%(YMC S 5 〇〇8柱4.6><5 0毫米 -296 - 本紙張尺度it财關家轉（CNS ) A4麟·（ 21GX297公釐> 1305208 A7 ______B7_ 五、發明説明（29^ ’以含0.2%磷酸之χ0-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提’ 4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS ( ES) :m/2379 . 09〔M + H〕+。 C· (3aa，4)5，6；5，7;?’7aa)— 4._ 〔4 —〔2 — (4 —氰基苯氧基）乙基〕八氫基-6—經 基-1，3 —二合氧基一 4，7 -環氧基—2H —異π弓丨噪 一 2 -基〕一 1-萘腈，（2 4 2C) 將DBAD (〇 . 048克，0 _ 207毫莫耳）加 至三苯鱗（0 . 054克，0 . 207毫莫耳）之四氫咲 喃（2 . 0毫升）溶液中。10分鐘後，將4 一氰基酸（ 0 . 025克，〇 . 207毫莫耳）加入，另1〇分鐘後 ，將化合物242B (0 · 050克，0 . 138毫莫耳 )加入，於2 5 °C下3小時後，將反應於真空中濃縮，再 藉於矽膠上以2 5%丙酮/氯仿洗提進行製備TL (：而| 以純化，即得0 . 056克白色固狀之化合物242C。 HPLC :於2 . 987分（保留時間）爲90% ( YMC S 5 ODS柱4.6父50毫米，以含〇.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS (ESI): m/z480.10〔M+H〕+。 < 實例2 4 3 C3aS— (3ag>4/S,5/9,7；g,7aQ；>) ί ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -X·— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -297- 1305208 A7 B7 五、發明説明（29^ 一 4 一 Γ 八氤某 — 5 一羥某 — 7 一 C 一羥乙某） — 4 — 甲 華 1 3 二合氧基一 4 > 7 環氣基 2 Η 異 吲 哚 2 蓽 — 1 萘腈及 C 3 a R -C 3 a a ， 4 β > 5 β 1 7 β 9 7 a a )Ί Ί 4 r 八氤基 5 - 羥華 7 Γ 2 羥 乙 華 ) —4 一 甲 革 1 ，3 - 二合氬基 4 9 7 瑗氬基 — 2 Η 一異吲哚 _ 2 某〕_ 一萘睛 y ( 24.SDi 及 243Di i)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A. (3aa，4；5，5jff，7y5，7aa)—4-〔4 —〔2 —〔〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕—1，3，3a，4，7，7a —六氫 基-1，3_二合氧基—4，7 —環氧基一 2H —異吲哚 —2 —基〕—1 一萘腈（243A)

Ψ. 經濟部智慧財產局f (工消費合作社印製 將4 — (2，5 —二氫基一 2，5 —二合氧基—1H —1—基）-1—萘腈（18 . 3克，68 . 7毫莫耳） 加至化合物204A (26 . 6克，1 10 · 6毫莫耳） 之苯（7 5毫升）溶液中，再加熱至6 0°C過夜。冷卻至 室溫後，將反應混合物於減壓下濃縮，繼而將餘留物邊於 0°C下攪拌1 0分鐘邊以甲醇（2 5 0毫升）處理，再將 本紙張尺度適用中國囷家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 298- 1305208 A7 B7 五、發明説明（29^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得固狀物過濾，以冷甲醇（2χ 1 0毫升）淸洗並予乾 燥，即得26 . 7克（79 . 5%)黃色固狀之化合物 243A，上示固狀物之HPLC分析顯示其具有95% 純度（HPLC狀況··於2 · 48分爲95%(

Phenomenex -prime S 5 C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米，以 含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提，於220mm下檢測），而後將濾液於減壓下濃縮， 再將所得固狀物以3 %丙酮/氯仿洗提進行色層分離即得 另4.36克化合物243八（13%)，共得92 .5 %之最終產率。 B. (3aa，4y5，5yS，7yS，7a<r)— 4 — 〔7 —〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕八氫基一 5 -羥基—4 —甲基一1 ，3 一二合氧基—4，7 —環氧基—2H -異吲哚—2 -基〕 -1—萘腈（243B)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將243A (10克，20 . 46毫莫耳）及 RhC 1 (PPh3) 3 (0 . 947 毫克，1 . 02 毫莫 耳）之混合物抽空，再塡滿氬氣（3X)，而後將四氫呋 喃（2 0 0毫升）加入，一旦所有微粒均溶解後，將兒茶 酚甲硼烷（4 . 4毫升，40 . 93毫莫耳）徐緩地逐滴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） -299- 1305208 A7 _B7 _ 五、:發明説明（2么7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 加入，當產物停止形成（藉HPL C測知）後，將反應混 合物冷卻至Ot：並以磷酸鹽緩衝液（3 0 0毫升，pH 7 . 2)令反應中止，繼而將乙醇（130毫升）及過氧 化氫（3 0 0毫升，3 0 %水性溶液）加入，一旦硼酸鹽 丨耗盡後，將混合物以二氯甲烷（3 X )萃取並將結合之有 機層以1 N氫氧化鈉，1 〇 %水性亞硫酸氫鈉（1 : 1， 1 X)及鹽水（I X)淸洗，繼而將結合之淸洗液以二氯 甲烷（1 X)萃取及將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再 藉於矽膠上以1 0%至3 0 %丙酮/氯仿梯度於2 5分鐘 期間洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得7 . 1克（ 68%)淡黃色固狀之243B，HPLC :於3 . 82 分爲 9 8 % ( Phenomenex-prime 85 — 018柱4.6父 50毫米，以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提，於220mm下監測）。 C . [3aR-(3aa>4y3-5/S>7yS> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7aa) 〕一4—〔7 — 〔2 — 〔 〔 （1 ，1-二甲基乙 基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕八氫基_ 5 -羥基一 4 —甲基_1 ，3 —二合氧基—4，7_環氧基—2H — 異吲哚—2 -基〕-1—萘腈及〔3aS — (3aa， 4/3，5y5，7/3，7aa)〕一 4_〔7_〔2 —〔〔 (1 ’ 1—二甲基乙基）二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕 八氫基-5-羥基—4 —甲基-1，3 —二合氧基—4， 7 —環氧基—2H—異吲哚—2 —基〕_1_萘腈（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -300- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（2么8 243Ci 及 243Ci i)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將消旋化合物2 4 3 B藉對掌性正相液體色層分離法 分離成個別之對映體，Chiralpak 0D柱（50x50毫米） 乃予使用，並以1 3%乙醇/己烷於9 9分鐘期間以5 0 毫升/分鐘之速洗提及於2 2 0 nm下檢測，較悚洗提出 之異構體化合物2 4 3 C i具有之保留時間=4 5分鐘而 較慢洗提出之異構體化合物2 4 3 C i i具有之保留時間 =6 6分鐘。 D . 〔3aS— (3aa，4/5，5;5，7;S， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7aa) 〕—4 -〔八氫基—5 —羥基-7- (2-羥乙 基）一4_甲基—1 ，3 -二合氧基一 4，7_環氧基一 2H —異吲哚—2—基〕一1—萘腈及〔3aR —（3a 〇：，4/3，5冷，7；5，73〇)〕一4-〔八氫基一5 一羥基_7—（2_羥乙基）一 4 —甲基一1 ，3_二合 氧基一 4，7-環氧基-2H-異吲哚一 2 —基〕—1 — 萘腈，（243Di及243Dii) 令化合物243Ci (0 . 84克，2 . 14毫莫耳 )溶於2%12N氫氯酸/乙醇（20毫升）中，攪拌5 分鐘及於減壓下濃縮，再藉於矽膠上以5 - 1 0%甲醇/ 二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2974迻） -301 1305208 B7 -----—----------- 五、發明説明（2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 57克（88%) 243Di。得自較快洗提出異構 體（243C i )之化合物243Di藉分析對掌性正相 色層分離法發現爲9 9 . 7%e e，HPLC狀況：於 2 . 17 分爲 99 . 7%( Chiralcal OJ44.6x250 毫米，1 0微米，4 0°C，等效8 0%庚烷/ 2 0%乙醇 /甲醇（1 : 1) ，1 . 0毫升/分鐘，於288nm下 檢測）。 令化合物243Ci i (Ο · 86克，2 . 19毫莫 耳）溶於2%1 2N氫氯酸/乙醇（2 0毫升）中，攪拌 5分鐘及於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以5 - 1 〇%甲醇 /二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 0 . 60克（90%) 243Di i 。得自較慢洗提出異 構體（243Ci i)之化合物243Di i藉分析對掌 性正相色層分離法發現爲8 7 . l%e e，HPLC狀況 :於18.4分爲87.1%(〇^31〇&1014 4.6>< 250毫米，10微米，40 °C，等效80%庚烷/ 20 %乙醇/甲醇（1:1) ， 1.0毫升/分鐘，於288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n m下檢測）。 化合物243Di及243Di i之絕對構型並未測 定，爲求命名之單純性，此處乃將化合物243D i指定 爲具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲具有“ R ”構 型者。由化合物2 4 3 D i衍出之對映體純產物於此處指 定爲具有“ S ”構型而由化合物2 4 3 D i i衍出之對映 體純產物於此處指定爲由具有“R”構型者。 -302- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS )八4祕{ 210X297公釐） 1305208 五、發明説明（3〇^ A7 B7 例

s 1 - - 基 甲 I 4 a α ¾ 乙 基 氧 苯 基 & 基 氧 合

» 氫 A

Λ A

基- 2- 晚 D5I 晃- H 及 腈 萘 一 R a α a- a 21 基 乙 \iy 基 氧 苯 基 ^ 基 氫 八|

Μ 經I 基 ¥ 基 氧 合 基 氧 環 異- Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 口朵一P1,—基]—1—奈睛，( 2 4 4 i 及 244 i i__2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (26毫克，Ο · 1 1 5毫莫耳）加至三 苯膦（30毫克，0 . 115毫莫耳）之四氫呋喃（ 0.65毫升）溶液中。攪拌10分鐘後，將4_氰基酚 (13 . 6毫克，0 . 1 15毫莫耳）加入，再將反應混 合物攪拌另5分鐘，繼而將化合物2 4 3D i (30毫克 ，_ 0 . 0 7 6毫莫耳）加入並加混合物於室溫下攪拌1小 時，而後將反應於減壓下濃縮，再藉於矽膠上以3 0%丙 酮/7 0 %氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 23 .1毫克（0 . 047毫莫耳，61 . 7%)化合物 244i，HPLC 狀況··於 3 . 06 分爲 95%( 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2】OX 297公釐） -303- 1305208 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 __B7_五、發明説明（以 Y M c S 5 ODS 柱 4.6乂50毫米，以含0 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，於 22〇mm下監測），MS(ES):m/z 494.09〔M + H〕+。〔a〕D=53.30。，C =4·5毫克/毫升於四氫呋喃中，於589nm下）》 將DBAD (26毫克，〇 . 1 1 5毫莫耳）加至三 苯膦（30毫克，0 · 11 5毫莫耳）之四氫呋喃（ 〇 . 65毫升）溶液中。攪拌1〇分鐘後，將4 —氰基酚 (13 . 6毫克，0 . 1 15毫莫耳）加入，再將反應混 合物攪拌另5分鐘，繼而將化合物243Di i (30毫 克，0 · 0 7 6毫莫耳）加入並加混合物於室溫下攪拌1 小時，而後將反應於減壓下濃縮，再藉於矽膠上以3 0 % 丙酮/7 0%氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化，即 得20 · 3毫克（0 . 041毫莫耳，54 · 2%)化合 物 244i i ’HPLC狀況：於 3.06分爲95%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，於 220mm下監測），MS(ES):m/z 494·09〔Μ+Η〕+〇〔α -42. 7 2 C = 6. 6毫克,/毫升於四氫呋喃中，於5 8 9 n nuJF ) mm 2 4 Pi (3 a 4 召，7 /3 ， 7 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -304- 1305208 A7 _____B7_ 五、發明説明（ _4 —氰某苯氧基）乙基]—7 —乙基八氤基一

經濟部^慈財產局員工消費合作社印製 將正丁基鋰（2 . 5M之己烷液，4 . 4毫升，11 毫莫耳）加至於—2 5 °C下之2 —乙基呋喃（1 . 〇 5毫 升’ 1 0毫莫耳）之四氫呋喃（1 0毫升）溶液中，再將 溶液加溫至室溫並攪拌3小時，而後將氧化乙烯（ 0.75毫升）於一 78 °C下加入，再將反應於一 151 下攪拌0.5小時及於室溫下攪拌過夜，繼而將水性飽和 氯化銨加入’再將混合物以乙醚萃取（3 X )，而後將結 合之萃取液以水（1 X )及鹽水（1 X )淸洗及於硫酸鈉 上乾燥，再藉於矽膠上以3 0%乙酸乙酯/7 0%己烷洗 提進行急驟色層分離而予以純化，即得1·12克（ 8 · 02毫莫耳，80 . 2%)黃色油狀之化合物245 Α β Β . (3aa，4；S，7yS，7aa:)_4—〔4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） -305- 1305208 A7 p-____B2_ 五、發明説明（3ώ

乙基-1 ，3 ’ 3 a ，4，7，7a -六氫基一7 — (2 —羥乙基）一 1 ，3 —二合氧基-4，7 —環氧基—2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —異吲哚一 2 —基〕—1 一萘腈（245B)

將化合物245A (280毫克，2 · 〇〇毫莫耳） 及 4一（2，5 —二氫基—2，5 —二合氧基-1H— 1 —基）—1—萘腈（496毫克，2 . 00毫莫耳）之苯 (2毫升）溶液於6 0°C下攪拌2小時，再將反應混合物 於減壓下濃縮’黃色固狀物’化合物2 4 5 B，乃直接用 於下一步驟中。 C . (3aa，4jS，7^，7aa)—4—〔4 — 乙基八氫基一 7— (2 —羥乙基）—1 ，3 —二合氧基— 4，7 -環氧基一 2H —異吲哚—2 —基〕—1—萘腈（ 2 4 5 C )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物245B(764毫克，1·97毫莫耳） 及1 0%鈀/碳（1 1 5毫克，催化量）之乙酸乙酯（ 3 6毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌2小時，令 反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮以得 冢多氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） -306- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3〇)t 7 7 9毫克粗製化合物2 4 5 C，再將此粗製產物藉於矽 膠上以7 0%乙酸乙酯/3 0%己烷洗提進行急驟色層分 離而予以純化，即得2 3 5毫克（〇 . 6毫莫耳， 30 . 1%)化合物245C，HPLC狀況：於 2. 84 分爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 50毫米’以含0·2%磷酸之1〇一9〇%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提，於220mm下監測），MS( ES) :m/z391 . 12〔M + H〕+。 D. (3aa-4^-7^-7aa)-4-C4-〔2 — (4 -氰基苯氧基）乙基〕一 7 -乙基八氫基—1 ，3 —二合氧基—4，7 —環氧基—2H —異吲哚一 2 — 基〕—1-萘腈（245D) 將DBAD (44 · 2毫克，〇 . 192毫莫耳）加 至三苯膦（5 . 04毫克，〇 · 192毫莫耳）之四氫呋 喃（1毫升）溶液中’攪拌1 〇分鐘後，將4 -氰基酚（ 23毫克，0 . 192毫莫耳）加入，再將反應混合物攪 拌另5分鐘，而後將化合物2 4 5 C ( 5 0毫克， 0 . 1 2 8毫莫耳）加入，再將混合物於室溫下攪拌2小 時，繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以4 0 %乙 酸乙酯/ 6 0 %己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化， 即得4 3晕克（0 · 0 8 7晕莫耳.，68 . 4%)白色固 狀之化合物245D，HPLC狀況··於3 . 65分爲 9 9 % ( Y M C S 5 〇DS 4.6x50 毫米，以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *va 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 307- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 含0·2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間梯 度洗提，於22〇mm下監測），MS(ESI): m/z492.16 〔M+H〕+。 窨例2 4 6 (3_a__a__i_4 ^»5^>7^.7aa)-4-i2-r 乙酶氧碁）__乙基〕__n_2__~ (4_氨基—奈基）六氣甚 一7二甲基~4，7—環氬某_2!1~異1^丨[1朵一1，3( 2H)二二酮，ί246) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物223Β (〇 . 1〇〇克，〇 . 279毫莫 耳）溶於2 5 C下之一氯甲燒（3 · 0毫升）中，再將口比 啶（0 . 071毫升，0 . 8 37毫莫耳）及4 —二甲胺 基吡啶（1 . 0毫克）加入，而後將乙酸酐（〇 . 053 毫升，0 . 559毫莫耳）加入，再將反應於25 °C下攪 拌2 0小時’ 2 0小時後，將飽和水性碳酸氫鈉加入並將 反應攪拌3 0分鐘，而後將混合物以二氯甲烷（2x 2 0 毫升）萃取，繼而將有機相以1 N氫氯酸（1 〇毫升）淸 洗一次，而後於無水硫酸鈉上乾燥，於真空中濃縮後，將 粗製物料藉於矽膠上以1 2 %丙酮之氯仿液洗提進行製備 TL C而予以純化，即得〇 . 〇 7 3克黃色泡末狀之化合 物 246，HPLC :於 2 . 837 及 3 . 027 分（構 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -308· 1305208 A7 B7 五、發明説明（‘ 形異構體）（保留時間）爲95%(ymc s 5 ODS柱4.6x50毫米’以含〇.2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期 間洗提 ， 4 毫升 / 分鐘 ，於 2 2 0 m m 下監測），M S ( e s ) .· ιϊι/ζ441·10〔Μ+Ν3Ί+ο 實例2 4 7 4 β 4 八氤基 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜二（2 —合氧某乙某）_4 7 -環氧基 Η - 9 其Ί 茇瞎

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將草醯氯（2 . 0M溶液，i _ 73毫升，3 · 5毫 旲耳）加至無水二氯甲焼（1 〇毫升）中，再冷卻至 —7 8°C，而後將二甲亞碩（〇 . 2 8 3毫升，3 · 9 9 毫莫耳）隨著氣體之釋出而逐滴加入，1 5分鐘後，將化 合物223B (1 . 0 0克，2 . 66毫莫耳）之二氯甲 院（10毫升）液加入’ 15分鐘後，將三乙胺（ 1 . 10毫升，7 · 98毫莫耳）加入，再將反應徐緩加 溫至2 5 °C，繼而將水（3 0毫升）加入，並將混合物以 二氯甲烷（1 0 0毫升）稀釋。再將有機相以1 N氫氯酸 (3 0毫升）淸洗一次，以水（2 8毫升）淸洗一次及以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -309- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽 水 ( 3 0 毫 升 ) 淸 洗一 次 9 而 後 於 Arrr ΙΙΙΓ 水硫 酸 鈉 上 乾 燥 〇 再 將 粗 製 產 物 藉 於 真 空中 濃 縮 而 離 析 出 y 即 得 橙 色 泡 沫狀 之 化 合 物 2 4 7 9 粗 製化 合 物 2 4 7 乃 直 接 用 於 下 一 反 應 中 9 Η P L C 於 2 .7 0 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 1 0 0 % ( Υ Μ C S 5 0 D S柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 9 以 含 0 • 2 % 磷 之 1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 4 分 鐘 期 間 洗 提 9 4 毫 升 / 分 鐘 > 於 2 2 0 m m下 監 ΠΤΙ· 測 ) > Μ S ( E S ) ； m / 2 4 8 3 • 6 5 C Μ + ] Η ) + 〇 實 例 2 4 8 ί 3 a a 1 4 β ( E )， 7 β 9 7 a a ) 一 4 — ( 4 一 ( 3 ( 4 氰 苹 基 ) -2 __ 丙 烯 基 ) 八 氧 碁 _ 7 _ 甲 基 _ 1 9 3 二 氧 棊 _ 4， 7 環 氧 基 2 Η 異 吲 哚 _ 2 基 1 1 萘 腈及 「3 a α ， 4 ;β ( Z ) 7 7 β 7 a a 1 4 4 3 ( 4 氰 苹 基 ) 2 丙 烯 蓽 Ί 八 氧 基 7 甲 基— 1 » 3 二 氧 基 4 > 7 _ 基 Η 異 吲哚- -2 - -基〕 • 1 蔡 腈 ( 2 4 8 i 及 2 4 8 i i )

CN

令（4 一氰；基）—

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中‘國國家標準(CNS ) Α4· ( 210X297公釐） -310- 1305208 A7 _______B7___ 五、發明説明（3义 〇 . 174毫莫耳）懸浮於四氫呋喃（2 · 0毫升）中， 再冷卻至0°C，而後將正丁基鋰（1 . 6M溶液’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 092毫升，〇 . 147毫莫耳）逐滴加入以得均勻 溶液》將溶液加溫至25 °C1 5分鐘而後冷卻至〇°C，繼 而將化合物247 (0 . 0 50克，〇 · 134毫莫耳） 之四氫呋喃液加入，1小時後，以飽和水性氯化銨令反應 中止而後以二氯甲烷（3χ 2 0毫升）萃取，再將結合之 有機相於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，繼而將粗製 物料藉製備TL C並以5%丙酮之氯仿液洗提而予以純化 ’即得0 . 0 1 0克白色固狀之化合物248 i與 2 4 8 i i之混合物，藉NMR光譜特徵爲E及Z烯烴之 1 : 1混合物，HPLC :於3 · 517分（保留時間） 爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6父50毫米 ’以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測），：M S ( ES) :m/z474.2〔M+H〕+〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 4 9 (3aa>4y9,7jS>7aa)— 4— Γ4-Γλ—( 溢一氰苯基）一丙某1八氤某—7 —甲基一 1 ，3 —二合 氢_基—4 ’ 7—環氧某—2Η —基吲—甚Ί 一1 一 萘腈，（2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -311 - A7 1305208 _ B7 五、發明説明（3士

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物248 i與248 i i之混合物（ 0 • 0 0 8 克 ，0 • 0 17 毫 莫 耳 ) 溶 於 乙 醇 ( 3 • 0 毫 升 ) 中 再 將 鈀/ 碳 ( 10 % 鈀 9 0 • 0 0 8 克 ) 加 入 > 而 後 將 氫 經 由 氣球 置 入 ，1 8 小 時 後 9 令 反 應 通 過 賽 力 特 矽 藻 土 中 以 乙 酸乙 酯 洗 提予 以 cja m 濾 9 繼 而 於 真 空 中 濃 縮 0 化合 物 2 4 9 係以 白 色 固狀 物 形 式 離 析 出 ( 0 • 0 0 7 克 ) 9 Η P L C :於 3 • 5 2 0 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 9 0 % ( Y Μ C S 5 0 D S 柱4 • 6 X 5 0 毫米 y 以 含 0 • 2 % 磷 酸 之 1 0 一 9 0 % 水性甲 醇 洗 提 4 毫 升 / 分 鐘 於 2 2 0 m m 下丨 監測: ) ，M S丨 (E S ;) m / Z 4 7 6 • 1 3 〔Μ + . Η : 1 + ° 實 例 2 5 0 C λ a a 4 β， 7 β ，7 a a ) 4 Γ 4 — Γ 2 一 f Γ β ψ， 蒂 1 ， 芣並 里 哔 3 基 ) 氧 基 ) 乙 棊 Ί 八 顧丨 華 7 —甲 華 1 ， 3 —. 氧 荸 _ 4 9 7 _ 環 氧 棊 2 Η 異1 1引哚 一 2 - -基〕 1 — 蔡 睛 贅 ( 2 5 〇 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -312- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（31¾ 將DBAD (46毫克，〇 . 20毫莫耳）一次地加 至三苯膦（52毫克，0 . 20毫莫耳）之〇 . 5毫升四 氫呋喃溶液中。再將所得混合物攪拌1 〇分鐘，其後將6 —氯基-3 —經基—1，2 —苯並異flf哩（34毫克， 0 . 2 0毫莫耳）加入，再持續攪拌1 〇分鐘，其後將化 合物223B (50毫克，〇 . 13毫莫耳）之0 · 5毫 升四氫呋喃溶液經由套管置入，再將所得混合物室溫下攪 拌24小時，濃縮，繼而藉製備逆相HPLC (YMC S 5 0 D S 20x100毫米，以含〇· 1%三氟乙 酸之3 0 - 1 〇 〇%水性甲醇於1 0分鐘期間以2 0毫升 /分鐘之速洗提）予以純化以得白色固狀物，令所得固狀 物溶於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗，於硫酸鈉 上乾燥並予濃縮，即得5 0毫克（7 1%)無色油狀之化 合物250，HPLC :於3 . 89分爲26%及於 4 . 0 2分爲7 4% (構形異構體之混合物，保留時間） (YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 Ballistic，以 含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間洗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 提 升 ο 2 2 於 鐘 分 例 基 甲 m

Z 1 α a 基 乙 基 4

A Η +Μ

測 監下 〇 m +丨 m I S E /V SΜ 4 I 基 氤 八 唑 - Η 一—A I 基 硝 氧 某 氧 合 Η 2 I 某 氧 環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 313- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3+ —異吲哚一 2 —某]—1 一萘腈，（2 5 1 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將ADDP (50毫克’ 0 20毫莫耳），6 —硝 基—3 —吲唑啉酮（36毫克，0 . 20毫莫耳）及三正 丁膦（50微升，0 . 2毫莫耳）加至化合物223B ( 50毫克，0 · 13毫莫耳）之甲苯（1毫升）溶液中。 再將所得混合物加熱至8 〇 °C 2 4小時，濃縮，而後藉由 製備逆相HPLC(YMC S 5 0 D S 2 0 x 100毫米柱，以含01%三氟乙酸之30—100% 水性甲醇於1 0分鐘期間以2 0毫升/分鐘之速洗提）及 急驟色層分離法（矽膠，2 5%丙酮之氯仿液）之結合予 以純化，即得1 7毫克（2 5 % )黃色固狀之化合物 251 ，HPLC:於3 .60分爲24%及於3·74 分爲7 6% (構形異構體之混合物，保留時間）（YMC S5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 Ballistic，以含 0 . 2 % 磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升 /分鐘，於 220mm下監測），MS (ES) :m/z 537 . 6〔M + H〕+。 實例2 5 2 .〔3aS — (3aa ，4沒，5 及，7/3， 7aa) _4 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297‘釐） ~ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 女_ A7 1305208 __ _ B7___ 五、發明説明（3士 一了一〔2 - （1 ，2_苯並異曙哗—3 —基氧基）乙 U八氣|華一 Fi~羥某_4 一甲基—1 ，3 -二合氧基二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_丄7 —擐氬某—2H —異吲哚—2 —某]—1—萘腈’ -L2_52)_

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將三苯膦（47毫克’0·18毫莫耳），DBAD (41毫克，0 . 18毫莫耳）’ 3 -羥基—1，2 -苯 並異uf唑（24毫克，〇 · 18毫莫耳）及化合物243 Di (35毫克，〇·〇9毫莫耳）根據供化合物250 用之步驟起反應，純化作用係藉逆相Η P L C ( Y M C S 5 o D S 20x100毫米，以含〇. 1%三氟乙 酸之3 0 - 1 0 0%水性甲醇於1 〇分鐘期間以2 0毫升 /分鐘之速洗提）而達成，以得白色固狀物，令所得固狀 物溶於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗，於硫酸鈉 上乾燥並予濃縮，即得2 9毫克（6 4 % )無色油狀之化 合物252，HPLC :於3 . 29分爲96% (構形異 構體之混合物，保留時間）（YMC S 5 ODS柱 4 . 6 X 5 0 毫米 Ballistic，以含 0 . 2% 磷酸之 〇 — 1 0 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 22〇111111下監測），1^3(£3):111/251〇.2 〔M + Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公I7C ' A7 B7 1305208 五 發明説明（ 31^

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯隣（47毫克，0.18毫莫耳），DBAD (41毫克，〇 _ 18毫莫耳），3 -羥基—1，2 —苯 並異噚唑（24毫克，0 · 18毫莫耳）及化合物2 4 3 Di i (35毫克，0 · 09毫莫耳）根據供化合物 2 5 0用之步驟起反應，純化作用係藉逆相Η P L C ( YMC S 5 〇DS 20x100 毫米，以含 0.1 %三氟乙酸之3 0 — 1 0 0%水性甲醇於1 0分鐘期間以 2 0毫升/分鐘之速洗提）而達成，以得白色固狀物’令 所得固狀物溶於二氯甲烷中，以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗， 於硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得2 3毫克（5 1%)無色 油狀之化合物253，HPLC :於3 . 29分爲95% (構形異構體之混合物，保留時間）（γ M C S 5 〇DS柱4 . 6x50毫米Ballistic，以含〇 · 2 %磷酸之 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -316 1305208 A7 B7 五、發明説明（31)4 〇 — 1 0 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 510.4 〔M + H〕+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例P R 4 基- a 5 a ， 斗 -羥基 P 4 ϋ 9 P 7 ί Ρ 甲 基 ( a 1 a > )J — 4 一 V i —二合氧基 ψ\ 4 ，7 環氬某 2 Η — 異吲哚 2 華 )一 2 ( 二 氟 甲 基） 苄腈及丄 3 a a 9 4 β 9 5 β 9 7 β · 7 a a ) 4 一 ( 八氤基 5 _ 羥碁 4 9 7 二 甲某一 1 y 3 一 合氯某 -4 ， 7 一 環氣某 一 2 Η 一 異吲哚一 2 _ 基 ) _ 2 —(三氬串某）苄腈（2 5 4 i及2 5 4 i i ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將消旋化合物2 2 1 B藉製備對掌性HP L C ( CHIRALPAK AD 5x50公分柱；以20%甲醇/乙醇（ 1 : 1 )之庚烷液（等效）以5 0毫升/分鐘之速洗提） 分離成其對映體，即得較快洗提出之化合物2 5 4 i (對 當性 HPLC : 10 · 02 分；CHIRALPAK AD 4 . 6 X 250毫米柱；以20%甲醇/乙醇（1 : 1)之庚烷液 以1毫升/分鐘之速洗提）及較慢洗提出之化合物 2 5 4 i i (對掌性 Η P L C : 1 4 · 7 4 分； CHIRALPAK AD 4 . 6x 2 5 0 毫米柱；以 2 0% 甲醇 / 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -317 1305208 A7 B7 五、發明説明（31h 醇（1 : 1)之庚烷液以1毫升/分鐘之速洗提）。 1例 2 R 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A . 2 — (2 —羥乙基）呋喃（255A) V ύ 萘 a 基 a ) 1 八 4 b 氣基 9 ( 1 β ， ，3 7 a a ) 氣 華 Z 7 4 r 2 m 华 c 苯 丄 基 甲 氧 基 ) 乙 基Ί 4 ，7 i*nm 舉 氧 基 4 Η 異 吲 哚 4 丙 腈 ( 3 a a 4 a ， 7 a 9 7 a a ) 2 ( 4 氰 基 _ 1 萘 基） 八 氣 基— 1 9 3 一 么 氧 荸 7 r 2 ( 苯 基 甲 氧 基） 乙 蓋 〕一 4 y 7 寧 氧 基 4 Η 異 吲 哚 一 4 一丙睛（255Hi 及 25f5Hi i)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -（2 -羥乙基）呋喃係根據下列之參考資料製備 :Harmata，M，et al. J. 〇rg Chem. 60，5077-5092(1995)，將 正丁基鋰（2 . 5M之己烷液，44毫升，1 1 〇毫莫耳 )加至於一 78 °C下之呋喃（8毫升，110毫莫耳）之 1 0 0毫升四氫呋喃溶液中，再將溶液於下攪拌4小 時’而後將氧化乙烯（7 . 5毫升）於—7 8。(3下加入， 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4· ( 21GX297公釐) ' 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 繼而將反應混合物於_ 1 5 °C下攪拌1小時而後於室溫下 攪拌過夜，以飽和氯化銨令反應中止並以乙醚（3 X)萃 取，再將結合之萃取液以水（1 X )及鹽水（1 X )淸洗 ’繼而將乙醚溶液於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再藉 於矽膠上以4 0 %乙酸乙酯6 0%己烷洗提進行急驟色層 分離而予以純化，即得5 . 4克（4 8 . 2毫莫耳， 4 3 · 8%)淡棕色油狀之化合物2 5 5A。 B . 2 —〔2-〔 〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕呋喃（2 5 5B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將咪唑（3 . 65克，53 . 6毫莫耳）及 TBSC 1 (6 . 47克，42 _ 9毫莫耳）加至化合物 255A (4 . 00克，35 . 7毫莫耳）之50毫升二 甲基甲醯胺溶液中，再將混合物於室溫下攪拌2小時，而 後將反應混合物倒至乙醚中，繼而將乙醚溶液以水（1 X )，1N氫氯酸（IX)，水（IX)及鹽水（IX)淸 洗，再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。而後藉 於矽膠上以3 0%二氯甲烷/7 0%己烷洗提進行急驟色 層分離而予以純化，即得7 . 4克（3 2 . 7毫莫耳， 91.7)無色油狀之255已。 C . 2- 〔2 —〔 〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -319- 1305208 A7 B7 五、發明説明（31} 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕—5 - (2-羥乙基）呋喃（

C 2 5

OTBS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將特丁基鋰（1.2M之戊烷液，1〇毫升， 1 6 . 9 9毫莫耳）逐滴加至於一 78°C下之已攪拌之 255B (2 . 49克，15 . 44毫莫耳）之13毫升 四氫呋喃溶液中。再將混合物於0°C下攪拌4小時，而後 將氧化乙烯（1 . 05毫升）於—78 °C下加至反應溶液 中，繼而將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後將水性飽 和氯化銨加入並將大部分四氫呋喃於減壓下移除》繼而將 混合物以乙醚（3 X )萃取，將結合之有機層以水（1 X )及鹽水（IX)淸洗及於硫酸鈉上乾燥，再藉於矽膠上 以5%乙酸乙酯/9 5%二氯甲烷洗提進行急驟色層分離 而予以純化，即得2 . 8克（1 . 0 4毫莫耳，6 7 % ) 黃色油狀之化合物2 5 5 C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D. 2- 〔2 — 〔 〔 （1 ，1 一二甲基乙基）二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕_5_〔 2 - （苯基甲氧基）乙 基〕呋喃（2 5 5 D )

BnO

將醇255C (1 . 〇〇克，3 · 7毫莫耳）之12 毫升四氫呋喃液以60%氫化鈉（177 . 8毫克， 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 320- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 4 . 44毫莫耳），苄基溴（0 . 53毫升，4 · 44毫 莫耳）及四丁銨化碘（5 0毫克，5%)於室溫下處理3 小時，再將水加入，而後將混合物以乙酸乙酯（3X)萃 取。繼而將結合之萃取液以水（IX)及鹽水（IX)淸 洗及於硫酸鈉上乾燥，再藉於矽膠上以2 0%己烷/8 0 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 1 · 10克（3 . 05毫莫耳，82 . 6%)黃色油狀之 化合物2 5 5 D。 E · 2-（2 -羥乙基）一5 —〔2_ (苯基甲氧基 )乙基〕呋喃（255E) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將四丁銨化氟（1 · 0M之四氫呋喃液，3 · 06毫 升，3 · 06毫莫耳）加至於0°C下之化合物255D ( 1 · 1克，3 . 06毫莫耳）之10毫升四氫呋喃溶液中 。再將反應混合物於室溫下攪拌1 0分鐘，以飽和氯化銨 令反應中止並以乙醚（3 X)萃取，而後將結合之萃取液 於硫酸鈉上乾燥，再藉於矽膠上以1 0%乙酸乙酯/9 0 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 750毫克（3 . 05毫莫耳，99 · 6%)淡黃色油狀 之化合物255Ε» F . 5 —〔 2—(苯基甲氧基）乙基〕呋喃一 2 —丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -321 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（3么 腈（2 5 5 F )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 D E A D ( 1 • 2 8 5 毫 升 9 8 • 1 7 毫 莫 耳 ) 加 至 於 0 °C 下 之 已 攪 拌 之 三 苯 膦 ( 2 • 1 4 克 » 8 * 1 7 毫 莫 耳 ) 之 1 2 毫 升 水 四 氫 呋 喃 溶 液 中 ο 再 將 溶 液 於 室 溫 下 風 扇 3 0 分 鐘 9 而 後 將 化 合 物 2 5 5 Ε ( 6 7 0 毫 克 9 2 • 7 2 毫 莫 耳 ) 加 入 9 繼 而 將 反 應 攪 拌 1 5 分 鐘 5 再 將 丙 酮 合 氰 化 氫 ( 0 • 7 4 5 毫 升 > 8 • 1 7 毫 莫 耳 ) 於 — 1 5 °C 下 加 入 9 而 後 將 反 應 於 — 1 5 °C 下 攪 拌 3 0 分 鐘 > 繼 而 於 室 溫 下 攪 拌 過 夜 9 而 後 將 混 合 物 於 減 壓 下 濃 縮 > 再 藉 於矽 膠 上 以 1 0 0 % 二 氯 甲 烷洗 提 進 行 急 驟 色 層 分 離 而 予 以 純 化 即 得 1 8 0 毫 克 ( 0 * 7 0 5 毫 莫 耳 > 2 6 % ) 無色油狀之化合物： 2 5 5 F。 G • ( 3 a a 9 4 β 7 β 9 7 a a ) — 2 — ( 4 — 氰 基 — 1 — 萘 基 ) — 1 f 2 > 3 > 3 a 7 7 a 一 氫 基 — 1 9 3 — 一 合 氧 基 — 7 — C 2 — ( 苯 基 甲 氧 基 ) 乙 基 — 4 7 — 環 氧 基 — 4 Η — 異 吲 哚 — 4 一 丙 腈 ( 2 5 5 G )

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 322- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3义 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物255F (180毫克，0 . 70 6毫莫耳 )及 4 — (2，5- 二氫基-2，5 —二合氧基一 1H — 1—基）—1-萘腈（263毫克，1 . 06毫莫耳）之 二氯甲烷（3毫升）溶液於室溫下攪拌3天，而後將反應 混合物於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以5 %乙酸乙酯/二 氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得3 1 8毫 克（0 . 63毫莫耳，89 . 6%)淡灰色固體之化合物 2 5 5 G，彼乃直接用於下一步驟中。 H . (3aa*4/S,7/3>7aa:)-2-(4- 氰基一 1—萘基）八氫基_1 ，3 ——合氧基一 7 —〔2 —(苯基甲氧基）乙基〕一4，7 —環氧基一4H-異吲 哚—4 一 丙腈及（3aa:，4a，7a，7aa) - 2 — (4 —氰基一 1—蔡基）八氮基—1，3 —二合氧基一 7 一〔2—（苯基甲氧基）乙基〕—4，7 -環氧基—4H 一異吲哚-4-丙腈（255Hi及255Hi i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物255G (318毫克，0 · 63毫莫耳） 及1 0%鈀/碳（6 4毫克）之乙醇（1 0毫升）及乙酸 乙酯（5毫升）混合液於氫氣層下，於室溫下攪拌過夜， 再令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮 以得320毫克粗製化合物255Hi及255Hi i， 將2 5毫克之此粗製產物藉於矽膠上以5 5%乙酸乙酯/ 己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得6 . 5毫克 (0 . 013毫莫耳，26% (以25毫克爲基準））化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -323- 1305208 A7 _____ B7_ 五、發明説明（32)| 合物255Hi及8 . 1毫克（〇 . 016毫莫耳， 32 _ 4% (以25毫克爲基準））化合物255Hi i 。化合物255Hi :Ηρκ〇狀況：於3.57分爲 9 8 % ( Y M C S 5 ODS 4.6x50 毫米，以 含0·2%碟酸之10~9〇%水性甲醇於4分鐘期間洗 提，於220mm下監測），MS:m/z506.15 〔M+H〕+。化合物 255 Hi i :HPLC 狀況：於 3.51 分爲 98%(Ymc S 5 ODS 4.6x 5 0毫'米’以含〇 . 2%磷酸之i〇 — 9〇%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提，於2 2 0mm下監測），MS ( iS):m/z 506.15〔M+H〕+。

實例2 fS (_3aa ，4/3 ，7/3，7a〇：) - 2- (4 -氰某一1 二.萘基）八氫某—7 — r'2—羥乙基Ί _1 ，3 —二合氣 基—4 ’ 7 —環氧某一 -異吲哚-4 -丙腈及（ a 二_4 冷，7α ，7aa：) — 2 - (4 -氰某一1-棻葚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )八氫基—7— (2 —羥乙甚）—1 ，3 —二合氣 ’_7~環氧基—4H -異吲哚一 4 —丙睛（2 5 6 i及 2 5 6 i i )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 324- 1305208 A7 B7 五、發明説明（34 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物255Hi及255Hi i (200毫克’ 0.396毫莫耳）及氯化鈀（8.4毫克，催化量）之 乙醇（1毫升）及乙酸乙酯（3毫升）混合液於氫氣層（ 3 0 p s i )下，於室溫下攪拌過夜。再令反應混合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮，而後藉於矽膠上 以5%甲醇/二氯甲烷洗提，其後於第二柱上以1 0 0% 乙酸乙酯洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 28.9毫克（0.0696毫莫耳，17.6%)化合 物256i i及26 . 5毫克（0 . 0639毫莫耳， 16 . 1%)化合物256i ，化合物256i i ·· HPLC 狀況：於 2.44分爲99%(丫^10 S 5 〇DS柱4·6x50毫米，以含0·2%磷酸之1〇— 9 0%水性甲醇於4分鐘期間梯度洗提，於2 2 0 mm下 檢測），：MS(ES) :m/z416.11 〔m+H〕+ 。化合物256 i : HPLC狀況：於2 · 47分爲99 % ( Y M C S 5 ODS4.6x50 毫米，以含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0·2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間梯度 洗提，於220mm下監測），MS(ES):m/z 416.11〔M+H〕+。 實例2 5 7 (3 a α ，4/3 ， 7 β ’ 7 a a ) - 2- ^4 - fe ^-1 一萘基）—7 -丄2_二（j -氟.基苯氧某、7.某1八氤甚 —1，3 —二合氧基—4__：__7 —環氧基—4 Η —異η引n杂— -325- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 13〇52〇8 五、發明説明（32¾ ( 2 5 7 )

將DBAD (15毫克，0 . 065毫莫耳）加至三 苯膦（17毫克，0 . 06 5毫莫耳）之四氫呋喃（ 0 · 3毫升）溶液中。攪拌1〇分鐘後，將4 一氟基酚（ 7 . 33毫克，0 . 065毫莫耳）加入，再將反應混合 物攪拌另5分鐘，繼而將化合物256 i (18 . 1毫克 ’ 〇 . 0 4 4毫莫耳）加入，再將混合物於室溫下攪拌3 小時’而後將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以6 0% 乙酸乙酯/ 3 0 %己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ，即得5 . 9毫克（0 . 01 16毫莫耳，26 . 3 4 % )化合物257，HPLC狀況：於3 . 58分爲98% (YMC S 5 0 D S 4. 6x50 毫米，以含 〇 · 2%磷酸之10% — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間梯 度洗提，於220mm下監測）。MS (ESI): m/z51〇 · 14〔M + H〕+。 實例2 Fi只 (3ag » 4/3 Ί β 1 7 a a ) - 2- ( 7 - Μ, Μ - 9. ，1 ，3~苯並腭二唑_4 —基）六氣某~4，7 —擐事f 基一 1H —異吲哚一1 ，3 (2H)-二酮（258) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 IP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 326- 1305208 A7 B7 五、發明説明（32i

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A . 4 - S女基一 7 -氯基—2 ’ 1 ，3 —苯並吗二哩 (2 5 8 A )

將1 . 0克（5 . 02毫莫耳）4 —氯基—7 —硝基 苯並呋喃之2 0毫克乙酸，1 0毫升乙酸乙酯及2毫升水 溶液加熱至50 °C，再以鐵粉（1 · 4克，251毫莫耳 )處理，而後將混合物於8 0°C下加熱3 0分鐘，繼而令 其冷卻至室溫，令混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽力特 矽藻土中過濾，再將濾液以飽和水性碳酸氫鈉淸洗，於硫 酸鎂上乾燥，並予濃縮，即得紅色固狀之化合物2 5 8 A (0.80 克，94%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B. (3aa，4/S，7/5，7aa)— 2-(7-氯基—2，1，3 -苯並哼二唑—4 —基）六氫基一 4， 7 —環氧基—1H —異吲哚一 1，3 (2H)—二酮（ 2 5 8 B ) 令化合物258A (42毫克，0 . 25毫莫耳）於 密封管中與化合物20A (73 . 5毫克，〇 · 375毫 莫耳），硫酸鎂（75毫克，0.625毫莫耳）及三乙 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（32^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 胺（170微升’ 1.25毫莫耳）於250微升甲苯甲 根據上示實例2 0 8 C中所述之步驟起反應，藉製備逆相 Η P L C ( Y M C S 5 0 D S 20x100 毫米， 以含0.1%三氟乙酸之3〇—100%水性甲醇於12 分鐘期間洗提’ 2 0毫升/分鐘）純化後，即得2 3毫克 (26%)黃色固狀之化合物2 5 8B，HPLC :於 2 · 87分（保留時間）爲97 . 6%(YMC S 5 ODS柱4·6x50毫米，以含〇.2%磷酸之1〇_ 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測），MS(DCI):m/z 3 4 7 . 9 ( Μ ) + 〇

實例2 R Q -L3a〇! ，._4 沒，7召，7aa) - 2- (7 -氣某 二甲基一 4 一苯並咲喃基）六氫基—4，7~二甲基— —環氧基_ 1 Η —異吲哚_ 1 Π ? Η、—一陋 (2 B Q )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令7 —氯基—2 —甲基一 4 _苯並咲喃胺（3 8毫克 ’ 0 . 25 毫莫耳，根據 Enomoto 及 Takemura 於 e P 0 4 76 6 9 7 A 1所述之步驟製得）於密封管中與化 合物20A (73 . 5毫克，0 . 357毫莫耳），硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -328- 1305208 A7 _____Β7___ _ 五、發明説明（32¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鎂（75毫克，0 · 625毫莫耳）及三乙胺（17〇微 升，1.25毫莫耳）於250微升甲苯中根據實例 208C所述之步驟起反應，藉製備逆相HPLC ( YMC S 5 0 D S 20x 100 毫米，以含 〇.1 %三氟乙酸之3 0 — 1 0 〇%水性甲醇於1 2分鐘期間洗 提，20毫升/分鐘）純化後，即得42毫克（47%) 白色固狀之化合物259，HPLC :於3 . 45分（保 留時間）爲 98%(YMC S 5 ODS 柱 4·6χ 50毫米，以含〇 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提，於220nm下監測），MS(DCI ):m/z359.9〔M〕+。 實例？」η -ί__3 3 〇ί ’ 4 β ’ 1 β ’ 7 a ο; ) — 2 一 ( 1 —氯某 ~ 2 二甲基苯並「b 1噻吩一4 一某）六氤某—4 ，7 —二申 基—4，7 —環氧某—1H—異吲哚一1 ，3 ( 2 Η )- 酮 二 ο 6 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

基 烷 硫 基 丙 烯 I 基 氯 I 2 /IV I 2 - 基 氯 A ο 6 2 Γν 苯 I 基 硝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -329 1305208 A7 _B7 _ 五、發明説明（32} N〇2 <xsr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Cl 將2 —氯基一 5 —硝基一苯硫赶（1 . 0克， 5 . 2 7 毫莫耳，根據 Still et al.，Synth Comm. 13, 1 1 81(1983)所述之步驟製備））之1 5毫升二甲基甲醯胺溶 液以2，3 —二氯丙烯（693微升，7 . 52毫莫耳） 及碳酸鉀（433毫克，3 . 13毫莫耳）處理，再將混 合物於8 0 °C下加熱2小時，而後令其冷卻至室溫，繼而 將乙酸乙酯（200毫升）及水（100毫升）加入，再 將有機相以水（ 3x 2 5 0毫升），飽和水性氯化鈉（ 1 00毫升）淸洗，於硫酸鎂上乾燥，並予濃縮》再將粗 製物料藉於矽膠上以2 0%乙酸乙酯之己烷液洗提進行急 驟色層分離而予以純化，即得橙色油狀之化合物2 6 0 A (1·09 克，89%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β . 4—胺基一 7 —氯基_2 -甲基苯並〔b〕噻吩 (2 6 Ο B )

將1.09克（4·67毫莫耳）化合物260A之 2 〇毫升乙酸溶液與1 〇毫升乙酸乙酯及2毫升水加熱至 8〇°C，再以鐵粉（1 . 3克，23 . 4毫莫耳）處理， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X297公釐） -330- 1305208 A7 B7 五、發明説明（32¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再將混合物於8 0 °C下加熱4 0分鐘而後令其冷卻至室溫 ，令混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽力特矽藻土中過濾 。再將濾液以飽和水性碳酸氫鈉淸洗，於硫酸鎂上乾燥， 及於真空中濃縮，而後將N，N —二乙基苯胺（1 〇毫升 )加入，將反應於2 1 5 °C下加熱6小時，冷卻至室溫後 ’將1 N水性氫氯酸（2 0毫升）加入，再將反應於室溫 下攪拌2小時，繼而將混合物以乙酸乙酯（3x 3 0毫升 )萃取。而後將有機相以飽和水性碳酸氫鈉淸洗，於硫酸 鎂上乾燥並予濃縮，再將粗製物料藉於矽膠上以2 5%乙 酸乙酯之己烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 灰褐色固狀之化合物260B (320毫克，35%)。 B . (3aa，4/3，7;S，7aa)— 2—（7 — 氯基—2 —甲基苯並〔b〕噻吩—4 一基）六氫基_4， 7 —二甲基一4 ’ 7 —環氧基一 1H —異吲哚一1 ，3 ( 2H)-二酮，（260C) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物260B (49毫克，0 . 25毫莫耳）於 密封管中與化合物20A (73 . 5毫克，0 . 38毫莫 耳），硫酸鎂（75毫克，0· 63毫莫耳）及三乙胺（ 170微升，1.25毫莫耳）於250微升甲苯中根據 實例2 0 8 C中所述之步驟起反應，藉製備逆相HP L C (YMC S 5 0 D S 20x100 毫米，以含 〇.1%三氟乙酸之30—100%水性甲醇於12分鐘 期間洗提，2 0毫升/分鐘）純化後，即得2 8毫克（ 本紙張尺度適用中.國國家揉準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） -331 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（32¾ 30%)淺黃色固狀之化合物260C ’ HPLC :於 3 . 18分（保留時間）爲96% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x5 0毫米’以含0 . 2%磷酸之1〇-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘’於 2 2 0 n m 下監測），M S ( D C I ) ·· m / z 3 7 6 . 0〔 Μ〕+。 實例2 6 1 (3 a α » 4 /3 ( Ε ) > 7 yg ; 7 a ,α J_ - 4-(2-( 4 一氯基-I—萘某）八氤棊—7 一甲碁-―1，3 —二合 氣某一 4，7 —環氬某一1 H —異吲哚二一碁〕— 2 — 丁烯酸，苯甲酯，（2611 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物247 (0 · 500克，’ 〇 . 134毫莫 耳）溶於四氫呋喃（2 0毫升）中’再將卡基（三苯磷院 叉）（〇 _ 55克，0 . 134毫莫耳）加入’而後將反 應混合物於6 7 °C下攪拌2小時’繼而於減壓下濃縮，再 藉於二氧化矽上以5 %丙酮/9 5 %氯仿洗提進行急驟色 層分離而予以純化，即得0 . 6 5克黃色固狀之化合物 261，HPLC:於3 . 717分（保留時間）爲99 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） -332- 1305208 A7 B7 五、發明説明（33¾ % ( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米，以含 0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 m 測 監 下mm ο 2 2 於 鐘 分\ 升 E /IV SΜ ζ ο Η +Μ 6 2 例 實 \ly α 基 氰 基 甲- 7- 某 氫 八 \ly 某 萘 氧 合 基 氧 環

4 I 哚 異- H 酸 烯

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物261 (Ο · 60克，1 . 19毫莫耳）溶 於乙醇/乙酸乙酯（5毫升/5毫升）中，再將1 〇%鈀 /碳（0 . 30克）加入，而後將氫經由氣球置入，8小 時後，令反應通過賽力特矽藻土中過濾，而後於減壓下濃 縮，即得白色固狀之化合物262(0.47克）， HPLC :於2' 81分（保留時間）爲98% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米，以含〇 . 2%磷酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (DS) :m/z 419. 1 〔M + H〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 333- A7 1305208 B7 五、發明説明（33^ 實_例？. ft 3 (3aa ，4厶，7召，7aa) - (4 — 氢某 —萘某）—N— (4 —氟苯基）八氣甚一 7 -甲基 3-二合氣基一 4，7 —環氧基—4H-異吲哚—4 醯胺，f 6 3 )

ί讀先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁) Η 令化合物262 (0 . 030克，〇 . 072毫莫耳 )溶於乙腈（1毫升）中，再將二環己基碳化二亞胺（ 0 · 014克，0 · 072毫莫耳）及乙酸（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 0098克’ 0 · 072毫莫耳）加入，其後將4_ 氟基苯胺（0 . 007毫升’ 0 . 072毫莫耳）加入， 繼而將反應混合物於氩下攪拌1 4小時，再令粗製物料溶 於甲醇中，精製備HPLC (YMC VP — ODS柱， 20x100毫米，以20%B至1〇〇%Β於15分鐘 內洗提並保持於1 0 〇%B 1 〇分鐘）予以純化，化合物 263 (10.020克）係以白色固狀物形式離析出： HPLC :於3 . 217分（保留時間）爲100%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於220mm下監測），MS(ES): m/z512.1〔M+H〕+。 334 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1305208 B7 五、發明説明（ 實 例 2 6 4 3 a S _ ( 3 a a 4 β 9 5 β > 7 β 9 7 a a ) —— 4 Γ 7 Γ 2 ( 乙 氧 棊 ) 乙 基 ) 八 氣 基 5 一 羥 碁 _ 4 甲 基 1 > 3 二 入 氧 華 Λ- > 7 _ 環 氧 棊 _ 2 Η _ 吲 哚 2 華 ) 1 萘 腈 及 3 a R ___ C 3 a a 9 4 β 9 5 β 7 β 9 7 a a ) 4 _ ( 八 氫 基 5 羥 棊 7 ( ρ, 羥 乙 棊 ) 4 甲 基 1 ， 3 二 氧 華 一 4 9 7 氧 盖 _ 2 Η 一 異 吲 哚 一 2 一 棊 — 1 一 萘 1 (2R4 及 243Di —i ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物243Di及243Di i之消旋混合物（ 1 · 9 0克）溶於2升燒瓶內之1 0 〇毫升無水四氫呋喃 中，再將無水特丁基甲基醚（9 0 0毫升）及乙酸乙酯酯 (4 0毫升）邊攪拌邊轉移至燒瓶內，而後將脂肪酶（

20克，第I I型，粗製，得自豬之胰臟；Sigma，Cat#3126 )加入。繼而將反應混合物於室溫下攪拌2 1小時，此時 將呕5克脂肪酶及2 0毫升乙酸乙酯酯加入，再將反應於 室溫下攪拌另1 9小時，無需攪拌地貯存於4 t下3 6小 時，而後於室溫下攪拌另2 2小時直至藉對掌性H P L C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格.（210X297公釐） -335- 1305208 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明（33¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 顯見期望之e爲止’欲監測反應，乃抽取2 0 0微升 混合物並予離心。再將上層液（1 0 0微升）於氮下乾燥 ，而後令所得餘留物溶於1 〇 〇微升乙醇中並予接受 Η P L C分析： 1) 逆相 HPLC:柱，YMC — ODS A Q 150x4.6;流速，1.2毫升/分鐘；樣品量， 1 0微升 溶劑A : ImM氫氯酸之冰液；溶劑B，乙腈；於 3 0 0 n m下監測 梯度： 時間（分） 〇 8 8.5 9.5 10 12 B % 30 60 85 85 30 30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -336- 1305208 A7 B7 五、發明説明（33^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 —40微米）之VLC漏斗（3公分I .d. ，VLC爲 使用於底部具有2 4/ 4 0接頭之玻璃漏斗所進行之真空 液體色層分離法）上’再進行逐步梯度。梯度爲最初3溶 離份爲1 0 〇%氯仿，其後爲氯仿一 1 %甲醇（3溶離份 )，氯仿一 2%甲醇（3溶離份）’氯仿一3%甲醇（3 溶離份）’氯仿- 4 %甲醇（3溶離份），且最終爲氯仿 _ 5%甲醇（3溶離份）溶離份之量爲1 〇 〇毫升直至達 到氯仿- 3%甲醇爲止，而由此處起爲2 0 〇毫升，化合 物2 6 4係由1 〇 〇%氯仿之最後兩個溶離份中及至氯仿 一 2%甲醇之第一次溶離份中洗提出，化合物2 4 3 Di i係由氯仿-2%甲醇之第二溶離份開始洗提出並持 續至氯仿- 5%甲醇之第一溶離份，粗製化合物2 4 3 D i i含有小量之有色雜質，彼乃藉Sephadex柱〔於氯仿 一甲醇（2 : 1)中膨脹之LH— 20，柱（2 . 5公分 I.D.及90公分長）〕移除，即得632毫克化合物 243Di i ，化合物 264 :HPLC 狀況：於 7 . 2 分爲98% (方法1)，對掌性HPLC狀況：於25°C 下爲29 . 0分（方法2)，化合物243Di i : HPLC狀況：於4 · 6分爲98% (方法1) ’對掌性 HPLC :於 25 . 7 分（於 25t：下）及 19 . 8 分（ 於40°C下）爲96%ee (方法2)。 實例2 6 5 (3 a α ， 4 β ， 7 Β ’ 7 aa (E) ) — 4 — 〔/V 氫基 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明（33¾ 二^ -甲某—1 ，3 —二合氧基一 7 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二-苯基一？. — 丁烯某）—4，7—環氣某_2h—異吲哚 二_2 —某 Ί—1 一萘腈，（265)

令化合物247 (0 . 050克，〇 . 134毫莫耳 )溶於四氫咲喃（1 . 5毫升）中，再將（苯醯甲叉）三 苯磷烷（0 . 051克’ 〇 . 134毫莫耳）加入，而後 將反應混合物於6 7 °C下擾拌2 4小時，繼而冷卻至2 3 t及於真空中濃縮。再將粗製物料藉製備HPlc ( YMC VP — ODS 柱，20x 1〇〇 毫米，以 2〇% B至1 〇 〇%B於1 5分鐘內洗提並保持於1 〇 〇%b下 1 0分鐘）予以純化，即得白色固狀之化合物2 6 5 ( 0.040克），HPLC:於3.503分（保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6父50毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 米，以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 〇mm下監測），MS (ES):m/z477.1〔M+H〕+。 實例2 6 6 C a α ， 4 B ， Ί β，7 a a ( ΕΛ__)_二 4 - Γ 八氤某 —4—.甲某一1 ，3 —二合氣.基一7二_( 4 —合氣某—4 —茏某—2— 丁烯基）一4，7 —瑭氧基—2H —里盹哚 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） _ 333 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 二-2^—某 Ί—l—綦睛，66)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物265 (0 . 010克，〇 . 021毫莫耳 )溶於乙醇（2 . 0毫升）中，再將鈀/碳（10%鈀， 〇 · 0 0 5克）加入，而後將氫經由氣球置入，繼而將反 應於2 5。(：下攪拌3小時，令反應通過正以乙酸乙酯潤洗 之賽力特矽藻土中過濾，再於真空中濃縮，即得黃褐色固 狀（0 . 009克.）之化合物266，無需純化，HPL C :於3 . 38分（保留時間）爲1 00% (YMC S5 ODS柱4 . 6x50毫米，以含0 . 2%爾酸之 1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 503 . 2〔M+Na〕+。 實例267至378 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例2 6 7至3 7 8化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

[K P. -339- 1305208 A7 _B7 五、發明説明（33} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中G，R7，化合物名，保留時間，分子質量，及所 用之步驟乃示於表5中，下列化合物之絕對構型並未測定 ，爲求命名之單純化，化合物2 3 8 i在此處乃指定爲具 有“ R ”構型且化合物2 3 8 i i爲“ S ”構型者，由化 合物2 3 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具有 “ R ”構型，而由化合物2 3 8 i i所衍出之對映體純產 物在此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 用以測定表5化合物保留時間之色層分離術如下： LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0.1%三氟乙酸之10-90%甲醇/水於4分鐘 期間洗提；4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測， LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米， 以含0.1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘 期間洗提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LC = YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水於4分鐘期間洗提，4毫升/分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2S 於Μ ,藉 鐘係 測 監 下mm ο 2 表 m 式 公 以

Z 量. 質 子 分 之 物 合 化 列 所。 中定 則 5 浑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 340- 1305208 A7 B7 五、發明説明（33备 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 實例 G El 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 267 \ Φ Br (3&a ,Α β J β α)-(4-[7-[2-(4-溴 基苯氧基)乙基] 八氫基-4-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.97 LCMS 549 [Μ+ΗΓ 204,35 268 f3 \ Φ I Οζα,Αβ,Ί β,ΐΆ α)-4-[八氫基-7-[ 2-(4-碘基苯氧基) 乙基]-4-甲基-1，3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲 基)苄腈 4.09 LCMS 597.0 [Μ+ΗΓ 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -341 - A7 1305208 B7 五、發明説明（一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 269 f3 Ntx \ φ cf3 (3a a,,7^ ,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1，3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)爷腈 3.95 LC 204,35 270 cf3 Ntx \ Φ (3a α,Αβ ,Ί β ,7a α )-4-八氫基-7-[ 2-[4-甲氧基苯氧 基]乙基]-4-甲基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.66 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -342- 1305208 A7 B7 五、發明説明（34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -343- A7 1305208 B7 五、發明説明（34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -344- 1305208 A7 B7 五、發明説明（34] 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 275

CF, NC

(3a ,7/3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1，3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲氧基)苯氧基] 乙基]-4,7-環氧基-2H-異D弓丨唯-2-基]-2-(三氟甲基)爷腈

3.97 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —邊. 訂 CH, (3a α ,4/3 ,7 ,7a a )-2-(3,5-二氯苯 基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 3.31 LCMS 341.2 [M+H]+ CH, (3a a,4/5,7 yS ,7a 3.04 α)-六氫基-4,7-二 LCMS 甲基-2-(4-硝基小 萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲晚-1，3(2H )-二酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -345- 1305208 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G si 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘)/ 之步驟 分子菅量 278 (3a α ,4 yS ,7,7a 4.06 204,35 ncvS \ 〇： )-4-[八氫基-4- LC XX λ 甲基-1,3-二合氧 V 基-7-[2-[4-(苯基 Λ 甲氧基)苯氧基] u 乙基]-4,7-環氧基- 2H-異吲哚-2-基]- 2-(三氟甲基)爷腈 279 OH (3a α,4β J β ,7a 2.607& 204,35 〇.N_jO α)-六氫基-4-(2- 2.743 羥乙基)-7-甲基- 旋光 2-(4-硝基-1-萘基 異構體 )-4,7-環氧基-1H- LC 異吲哚-1，3(2H)- 二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -346- A7 1305208 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子質暈 280 ch3 \ φ F (3a α ,4/3,7/3,7a a )-4-[2-(4-氟基 苯氧基)乙基]六 氫基-7-甲基-2-(3-甲基-4-硝苯基)-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二 酮 3.68 LC 204,35 281 9f3 \ Φ f3c’s (3aa ,4 β J β a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-[(三氟 甲基)硫基]苯氧 基]乙基K7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基) 苄腈 4.11 LC 204,35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -347- A7 1305208 B7 五、發明説明（“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -348- A7 1305208 B7 五、發明説明（34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鎿V 分子晳暈 實例 之步驟 號磚 284 \ (3a a,4/3,7/3,7a α Μ-[八氫基-7-甲基-1，3-二合氧 基-7-[2-[2-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4J-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈 3.89 LC 204,35 285 \ (3a 0:,4/3,7/5,7a α)-4-[4-[2-(2-溴 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.91 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -349- 1305208 A7 B7 五、發明説明（以 實例G E! 號碼 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子管量 實例 之步驟

(3aa,4^,7^s7a3.78 α)-4-[4-[2-(3-氟 LC 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 口朵-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 287 a Η

(3a α ,4/5,7 β ,7a α)-六氫基-2-[4-( 1H-咪唑-1-基)苯 基]-4-甲基-4,7-環 氧基-1H-異吲α朵-1，3(2Η)-二酮

1.16 LC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 2 ύ

Η (3a a ,4 β J β α )-2-[3-氯基-4-( 2-噻唑基)苯基]六 氫基-4-甲基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮

2.81 LC 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇y ζ97公釐） -350- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（3士 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 289 ο2ν.

CH3 (3aa ,47a »)-六氫基-4,7' 甲基-2-(3-甲基-4-硝苯基)-4,7-環氧 基-1H·異D引D朵_1，3 (2H)-二酮 2.74

LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 290 ---二------------------ % CH, CH3 (3a a,4 ^,7/3,7a α)-六氫基-4,7-二 甲基-2-(2-甲基-4-硝苯基>4,7-環氧 基-2H-異u弓丨D朵-1,3 ⑽-二酮

2.71 LC I - 9 ΰ___一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n

OH (3a α ,4β ,Ί β α )-2-(3,5-二氯苯 基)六氫基-4-(2-羥乙基)-7-甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚·1,3(2Η)-二 酮

2.98 LC 204 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -351 - 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子晳量 292 91 (3a α ,4/3,7 yS ,7a 4.03 204,35 cl )-2-[3,5- —氯本 LC ό 基]-4-[2-(4-氟基 Y 苯氧基)乙基]六 氫基-7-甲基-4,7- 環氧基-1H-異吲 哚-1，3(2H)-二酮 293 f3 Nctik (3a a ,4 yS ,7/3,7a 3.25 204,35 X Λ α)-4-[八氫基-4-[ 2-(4-經基苯氧基) LC V OH 乙基]-7-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲D朵-2-基]-2-(三氟甲 基)苄腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -352- 1305208 A7 B7 五、發明説明（35b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -353- A7 1305208 B7

五、發明説明（W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -354- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3土 實例

G

Si 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子-量 實例 之步驟 298 CH, H3C' .N、 0 (3aa,4/S,7yS,7al.61 a )-2-(1,6-二氫LC 基-1-甲基-6-合氧 基-3-吡啶基)六氫 基-4,7-二甲基-4， 7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-: 酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 29

ο —3 Η CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a α,4 y3,7/3,7a 1.73 幻-六氫基-4,7-二11： 甲基-2-(1-甲基-6-合氧基-3-哌啶基 )-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l，3(2H)-二酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -355- A7 1305208 B7 五、發明説明（3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 300 Ntx \ (3a α ,4^,7/5,73 α)-4-[4-[2-(3-氰 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.46 LC 20 301 Ntx \ 〇r^〇 、Ph {3&a ,4 β ,Ί β ,1a α)-4-[2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基 ]八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]乙氧基] 苯甲酸，苯甲酯 4.01 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -356- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 (分錆)/ 實例 號碼 之步驟 分子質量 302 NC^x \ ό (3a α ,4 ^ ,7 yS ,7a α)-4-[八氫基-4-甲基-1， 3-二合氧基-7-(2-苯 氧基乙基)-4,7-環氧 基JH-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈 3.57 LC 204,35 303 N〇2 CH; {%α ,Αβ Jβ 2-。，5-二氯基-4-硝 苯基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 3.40 LC 20 304 OH ch3 (3a α,Αβ ,1 β ,7a a)-2-(3,5-二氯基-4-硝 苯基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-U(2H)-二酮 2.58 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） 357· 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 號碼 分子晳量 305 1 ch3 (3a α,4 ^3,7/3,7a 2.96& 20 a )-2-(5-氟基-1- 3.06 τ 萘基)六氫基-4,7- 旋光 二甲基-4,7-環氧 異構體 基-1H-異吲ti朵-1，3 LC (2H)-二酮 306 丄 ch3 (3a α,4β J β ,7a 3.60& 20 00 幻-六氫基-4,7-二 2.73 甲基-2-(1-萘基)-4 旋光 ,7-環氧基-1H-異 異構體 吲哚-1，3(2H)-二 LC 酮 307 I CH, (3a α ,4/3,7 /3,7a 2.62 20 ά α)-六氫基-2-[3- 旋光 X ? A. CH-, 甲氧基-4-(5-nf唑 異構體 ^=N 基)苯基]-4,7-二甲 LC 基-4,7-環氧基-1 H-異吲 Π 朵-1，3(2H )-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） -358- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3^6 實例

G

El 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 308 φο νο2 3.42& '〇

,0 h3c. (3a α ,4/3,7 ,7a c〇-六氫基-4-[2-(3·55 4-甲氧基苯氧基 乙基]-7-甲基-2-( 4-硝基-1 -蔡基)-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二 酮

)旋光 異構體 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 309 ΦΟ% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a 0:,4/3,7/3,7a Q：)-六氳基-4-甲 基-2-(4-硝基-1-桌 基)-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮

3.8Γ& 3.93 旋光 異構體 LC 204,35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -359- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G e! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子管量 310 (3a <2,4/5,7/5,7a 3.48& 204,35 \ a)-六氫基-4-甲 3.61 Γ II Ί ? [Λ 基-2-(4-硝基-1-萘 旋光 no2 kJ 1 N02 基)-7-[2-[4-硝基 異構體 苯氧基]乙基]-4,7- LC 環氧基-1H-異吲 噪-1,3(2H)-二酮 311 (3a a ,4/5,7 yS ,7a 1.89 20 ch3 YS ch3 c〇-2-(l，6-二氫 LC 基·1，4_二甲基-6- h3c 合氧基-3-¾陡基) 六氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -360- A7 1305208 B7 五、發明説明（3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G ε! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質景 312 φο Ν〇2 \ (3a α ,4β J β α )-4-[八氫基-7-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲卩朵-4-基]乙 氧基]苄腈 3.63 LC 204,35 313 NC-φ CN ch3 (3a <2 ,4/5,7/5,7a a )-4-(八氫基-4, 7-二甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基)-1,2-苯二腈 2.38 LC 20 314 φο νο2 Br 〆 (3a a ,4 β ,1 β ,1a α )-4-(2-溴乙基) 六氫基-7-甲基-2-(4·硝基-1-萘基)-4 ,7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二 嗣 3.52 LC 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -361 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（3g9 實例 號碼

G 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子晳量 實例 之步驟 315

φ〇 CN '0

CN (3a α ,4β J β ,7a α：)-4-[4-[2-(4-氰 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈

3.19& 3.35 旋光 異構體 LC 223,35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 316 φο CN . Ό H,C' -Ο

(3a α,4/3,7/3,7a 3.34& 3.50 旋光 異構體 LC 223,35 α Η-[八氫基-4-[ 2-(4-甲氧基苯氧 基)乙基]-7-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-萘腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -362 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 實例

G

Si 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 317

Ό

CH, (3a a,4 ^,7/5,7a 3.34& a )-4-[八氫基-4-[ 3.50 2-(3-甲氧基苯氧旋光 基)乙基]-7-甲基異構體 1，3-二合氧基-4,7-LC 環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-萘腈 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318

〇,J0 (3aa,4/S,7yS,7a α)-4-[4-[2-(3-氟 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈

3.46& 3.61 ]旋光 異構體 LC 223,35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -363 A7 1305208 B7 五、發明説明（3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子菅量 319 CN \ 〇0^ (3a a ,4 β ,7 j3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[3-(4-嗎 啉基)苯氧基]乙 基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-纽-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 3.01& 3.18 旋光 異構體 LC 223,35 320 φ〇 CN \ N02 (3aa,4yS,7yS,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[4-硝 基-3-(三氟甲基) 苯氧基]乙基]-1，3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.70& 3.83 旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -364- 1305208 A7 B7 五、發明説明（36么 麵

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 實例 之步驟 分子質量 321

φο CN (3a a ,4)5,7)5,7a 3 :)-4-[4-[2-(3-氰 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈

.39& 3.55 ]旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 322

CH： 經 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 (3aa，4 冷，7/3,7a2.34 )-2-(2,3-二氫旋光 基-3-甲基-2-合氧異構體 基-6-苯並噻唑基)LC 六氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -365 1305208 A7 B7 五、發明説明（36^ 實例

G 化合物名 號碼

保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 323 CH；

(3a a,4/5,7^,7a 2.16 )-2-(2,3-二氫 LC 基-2-合氧基-6-苯 並噻唑基）六氫 基-4,7-二甲基-4， 7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2HK 酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 324

ο h3c、n^) h3c

(3a α,4/3,7 ,7a 2.63& 2.79 ]旋光 異構體 LC 223,35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α)-4-[4-[2-[3-(二 甲胺基)苯氧基 乙基]八氫基-7-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -366- A7 1305208 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子管量 325 φο CN \ CN (3a α ,4/5,7/8,7a α)-4-[2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基 ]八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-4H·異吲 哚-4-基]乙氧基]-1,2-苯二腈 3.42 旋光 異構體 LC 223,35 326 人3cn ch3 (3a a ,4/5,7/5,7a α )-N-[2-氰基-5-( 八氫基-4,7-二甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基)苯基] 乙醯胺 1.94 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -367- A7 1305208 B7 五、發明説明（3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G R7 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子-量 327 CN CH3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-4-(八氫基-4,7-二甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-異D弓丨哚-2-基)-2-(三氟甲氧基)苄腈 3.52 LC 20 328 CH3 CN ch3 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a )-2-甲氧基-4-(八氫基-4,7-二甲基-l，3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基)苄腈 2.47 LC 20 329 Φ ch3 (3aa ,4yS,7y5,7aa)-2-[4-(4,5-二氯基-1H-咪 唑-1-基)苯基]六氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 3.09 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -368- 1305208 A7 B7 五、發明説明（‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 330 1 ch3 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a)- 3.04 20 9 2-[4-(4-溴基-1-甲基- LC Br^：N 1H-吡唑-3-基)苯基] 六氫基-4,7-二甲基-4 ,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 331 1 ?H 〇&α,Αβ ,1 β ,Ι^α)- 2.44& 223,35 厂 4-[八氫基-4-(2-羥乙 2.60 CN 基)-7-甲基-1,3-二合 旋光 氧基_4,7_環氧基-2H- 異構體 異剛朵-2-基]-1-萘腈 LC 332 1 CHa (3a α ,4/3,7 /3,7a α)- 2.78 20 2-碘基-4-(八氫基·4, 旋光 CN 7-二甲基-1，3-二合氧 異構體 基-4,7-環氧基-211-異 LC 眄丨晚-2-基)苄腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） -369- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 麵

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子晳景 實例 之步驟 333

(3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-4-[4-[2-(4-氟 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈

3.39& 3.53 ]旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a α ,4/3,7/3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-1-萘腈

3.66& 3.78 旋光 異構體 LC 223,35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） -370- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 335 (3a a ,Α β J β ,7a 3.26& 223,35 α)-4-[4-[2-(4-氰 3.41 〇〇 Λ 基-3-氟基苯氧基) 旋光 CN Fv 乙基]八氫基-7-甲 麵體 CN 基-1,3-二合氧基- LC 4,7-環氧基·2Η-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 336 (3a α,Α β ,1 β ,7a 3.94& 223,35 \ α )-4-[八氫基-4- 4.01 甲基-1,3-二合氧 旋光 CN 取 基-7-[2-[2,3,5,6-四 異構體 cf3 氟基-4-(三氟甲基 LC )苯氧基]乙基]-4, 7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -371 - A7 1305208 B7 五、發明説明（3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質暈 337 令 HN^N N=^ ch3 (3a α,4/3,7/5,7a £〇-六氫基-4,7-二 甲基-2-[4-(1Η-1,2, 4-三唑-3-基)苯基 ]-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 2.06 LC 20 338 令 HN々N CHs 〇&α Α β J β α )-2-[4-(4,5-二氫 基-5-合氧基-1,2, 4-噚二唑-3-基)苯 基]六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1Η-異吲 α朵-1，3(2Η )-二酮 2.42 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -372- A7 1305208 B7 五、發明説明（3义 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G S! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子晳量 339 φ-ο Λ〜 CHs (3a α,4/5,7/5,7a ^〇-六氫基-2-[3-甲氧基-4-(2--唑 基)苯基]-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 2.51 LC 20 340 Φ〇 OH ch3 (3a α ,4/3,7 yS ,7a α)-六氫基-2-(4-羥基-1-萘基)-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異α引π朵-U 卿二酮 2.30 LC 20 341 φ〇 OH CHa (3a a,4/3,7/3,7a α)-六氫基-2-(8-羥基-5-喹啉基)-4, 7-二甲基-4,7-環 氧基-1H-異吲口朵-1，3(2H)-二酮，三 氣乙酸鹽(1:1) 1.49 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -373- A7 1305208 B7 五、發明説明（37^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G Si 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子質量 342 FaC-φ CN ί Ph’ (3aa,4yS,7y9,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[甲基(苯 甲基)胺基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]2-(三 氟甲基)苄腈 2.42 LC 223,35 343 ό〇 ch3 (3a a ,4 β J β a)-六氫基_4,7-二 甲基-2-(5-喹琳基 )-4,7-環氧基4H-異吲哚-1，3(2H)-二酮 1.69 LC 20 344 CN CHs (3a a,4/3,7/5,7a a )-5-(八氫基-4, 7-二甲基-1，3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異吲哚-2-基)-2-吡啶腈 2.18 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -374- A7 1305208 B7 五、發明説明（3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 345 φο CN ch3 (3a α ,Α β ,Ί β ,Ίζ. α )-5-(八氫基-4, 7-二甲基-1，3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異吲哚-2-基)-8-喹啉腈 2.31 LC 20 346 Ν〇2 Br ch3 (3a α ,4β J β α )-2-(5-溴基-4-硝基-1-萘基)六氫 基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二 酮 3.10& 3.29 旋光 異構體 LC 20 347 09 Br ch3 (3aa ,4 β ,Ί β ,1a a )-2-(5-溴基-l-萘基)六氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異D弓陳·1，3 ⑽-二酮 3.28& 3.40 旋光 異構體 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -375- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3¾ 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 348 6? CF, CH3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a)-六氫基-4,7-二甲基 2-[8-(三氟甲基)-4-Π! 啉基]-4,7-環氧基-1 Η-異吲哚·1，3(2Η)-二 酮

3.08 LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 349

φο CN

Oc Ο 4-氟基苯甲酸,2-[(3a3.64& α,4/S,7/3,7a a )-2-( 3.77 4-氰基-1-萘基)Λ氫旋光 基-7-甲基-1,3-二合異構體 氧基-4,7-環氧基-1H-LC 異吲哚-4-基]乙酯 223 350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

φ〇 CN

苯乙酸，2-[(3aa，4/3,3.53& 223 7/3，7aa )-2-(4-氰基-3.67 1-萘基)八氫基-7-甲旋光 基-1，3-二合氧基-4,7-異構體 環氧基-1H-異哪朵-LC 4-基]乙酯 ^wl. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -376- 1305208 A7 B7 五、發明説明（37^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 351 丄a / 4-氟基苯乙酸,2-[( 3.53& 223 00 v〆 3a α ,4 yS ,7 /3, 3.66 iN 7a α )-2-(4-氰基- 旋光 M F 1-萘基)八氫基-7- 異構體 甲基-1,3-二合氧 LC 基-4,7-環氧基-1 H-異ϋ弓喁-4-基]乙 酯 352 1 N (3a a ,4/3,7/3,7a 3.31 223,35 1 、〇 α )-六氫基-4-甲 LC Io2 0 基-7-[2-[4-(甲磺 H3C-f° 醯)苯氧基]乙基]- 0 2-(4-硝基-1-萘基 )-4,7-環氧基-1H- 異吲哚-1,3(2H)- 二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -377- 1305208 A7 B7 五、發明説明（37¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號磚 之步驟 分子質量 353 \ CH3 (3a α,4/3,7/3,7a 2.94 20 uk c〇-六氫基-2-(2- LC 萘基)-4,7-二甲基- 4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1，3(2H)-二 酮 354 1 CHs (3a (2,4/5,7/5,7a 3.22&3.34 20 00 α)-2-(4-氯基-1- 旋光 萘基)六氫基-4,7- 異構體 二甲基_4,7_環氧 LC 基-1H-異吲哚-1,3 (2H)-二酮 355 I 」 (3a a ,4 y5,7/3,7a 3.52 237 〇ν-ΝΗ α)-Ν-[(4-氯苯基) LC CN 甲基]-2-(4-氰基- M Cl 1-萘基)八氫基-7- 甲基-1，3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚-4-乙醯 胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 丨^·· 訂 -378- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（3^6 SMQ. S： 號碼 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 356 35

4,7,7-三甲基-3-合 氧基-2-氧雜二環[ ΜΟ&αΑβ,Ίβ, 7a a )-2-(4-氰基-l-萘基)八氫基-7-甲基-1，3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 Η-異吲哚-4-基]乙 酯 223 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(a S)-a-甲氧基-α-(三氟甲基)苯 乙酸、2-[(3aa，4 /3,7/3,7a a )-2-(4-氰基小萘基)八氫 基-7-甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-4H-異吲哚-4-基]乙酯 223 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -379- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3)7

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 實例 之步驟 分子質暈 358

φ〇 CN

(aR)- a -甲氧基-a-(三氟甲基)苯 乙酸、2-[(3aa，4 β,Ί β ,7a a )-2-(4-氰基-1-萘基)八氫 基-7-甲基-1，3-二 合氧基-4,7-環氧 基-4H-異吲哚-4-基]乙酯

2.00 LC 223 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 59

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (3aa ,4/3,7yS,7a3 a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[(7-甲 基-1,2-苯並異哼 哩-3-基)氧基]乙 基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-蔡 腈 .79&3.92 LC 旋光 異構體 250 380- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3^8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 360 (3a α,4^,7β ,7a 3.55& 250 θ r1 a)-4-[4-[2-(l，2-苯 3.70 並異鸣唑-3·基氧 LC CN '0 - N 基)乙基]八氫基- 旋光 7-甲基-1，3--—^合 異構體 氧基-4,7-環氧基- 2H-異ϋ弓陳-2-基]- 1-萘腈 361 1 j (3a α，4/3，7 泠，7a 3.51& 223 α〇-4-[2-(苯醯氧 3.66 LiL/θ 基)乙基]-2-(4-氰 LC CN 0 基-1-桌基)六氨 旋光 基-7-甲基-4,7-環 異構體 氧基-1H-異吲哚· 1，3⑽-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -381 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（3)9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 保留時間 (分鐘V 實例 號碍 之步驟 分子質量 362 (3aa，4；5,7/5,7a 3.52& 223 〇2Νγ^ r a )-2-(4-氰基-1- 3.67 萘基)-4-[2-[(4-硝 LC CN o 基苯醯)氧基]乙 旋光 基]六氫基-7-甲 異構體 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1，3(2H )-二酮 363 4-氯基苯甲酸、 3.79 223 rYs ckn r1 2-[〇&α,4β,Ίβ, LC 7a a )-2-(4-氰基- CN o 1-萘基)八氫基-7- 甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚基]乙 酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 382 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -383- 1305208 A7 B7 五、發明説明（& 麵 號碼

G 化合物名

保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 367

CK (3aa,4j3,7 /3,7aa)-六氫基-2-(5-異喹啉1 基)-4,7-二甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚 ，3(2H)-二酮 1施 29 LC 1旋光 異構體 323.0 [M+H]+ 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 368

CH, (3&α ,4β ,Ί β ,Ί&α)-2-(6-苯並噻唑基)六 氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧基- 1Η-異吲哚-1，3(2Η)-二酮 2.15 LC 329.0 [Μ+ΗΓ 20 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 369 φο CN 1 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a (E 3.50 ))-4-[八氫基-4-甲基-LC 1，3-二合氧基-7-(4-482.14 合氧基-4-苯基-2-丁 [M+H]+ 烯基)-4,7-環氧基-2 H-異D弓丨.2-基]-1-萘 腈 248 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -384 1305208 A7 B7 五、發明説明（3& 實例

G 化辦名 號碼

保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 370

ΌΗ (3a α ,4/5,7/5,7a 3.07 a )-2-(4-氰基-1-LC 萘基)八氫基-N-( 482.14 2-羥苯基)-7-甲[M+H]+ 基-1，3-二合氧基-4,7-環氧基-4Η-異 吲哚-4-乙醯胺 236 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

37

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa ,4/3(E),7/3,2.28 7a a )-4-[八氫基-LC 4-甲基-7-[3-(6-甲464.19 基-2-11啶基)-2-[1^+印+ 丙烯基]-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異啤晚-2-基]-1-萘腈 248

1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -385- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（3^3 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘ν 分子晳量 實例 之步驟 372

(3a α ,4召,7；5,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[3-(6-甲 基-2-吡啶基)丙基[： ]-1，3-二合氧基-4, 7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 2.19 LC 466.32 Μ+ΗΓ 248,249 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 37

Ό H3C、

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3aR-(3aa,4yS,7 3.73 /5,73^〇-4-[八氫1/： 基-4-[2-(3-甲氧基 483.65 苯氧基)乙基]-7-[M+H]+ 甲基-1，3-二合氧 基-4,7-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-1-萘腈 2381239 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 386- A7 1305208 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 號碼 分子質量 374 φο CN \ H3C、V0 [3aS-(3aa，4/3,7 y3,7aa)]-4-[八氫 基-4-[2-(3-甲氧基 苯氧基)乙基]-7-甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.71 LC 23Bii,23 9ii 375 φο CN \ φ CN [3aR-(3aa,4yS,7 yS,7aa)]-4-[4-[2-( 4-氰基苯氧基)乙 基]八氫基-7-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2&異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 333&349 LC 旋光 異構體 238Ϊ.239 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -387- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明（3& 實例

G 化合物名 號碼

保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 376

、〇

CN

[3aS-(3aa,4yS,7 3.73 ^,7aa)]-4-[4-[2-(LC 4-氰基苯氧基)乙483.65 基]八氫基-7-甲[M+H]+ 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 238ii，23 9ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 77

N〆NI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙婊尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） [3aa,4yS(E),7yS,2.48 7aa]-4-[4-[3-(lH-LC 苯並咪唑-2-基)-489.26 2-丙烯基]八氫基 [Μ+ΗΓ 7-甲基-1，3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-l-萘腈 248 -388- 1305208 A7 B7 五、發明説明（‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘y 分子質暈 實例 號磚 之步驟 378 (3aa,4^,7yS,7a 2.37 249 \ α)-4-[4-[3-(1Η-苯 LC 00 N〆NH 並咪哩-2-基)丙基 491.26 CN ό ]八氫基-7-甲基-1， [M+H]+ 3-二合氧基-4,7- 環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 389- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 一__B7____ 五、發明説明（3g7 實例Π 7 9至3 8 1 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例3 7 9至3 8 1化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）

其中G，R7，化合物名，保留時間，分子質量，及所 用之步驟乃示於表6中，用以測定表6化合物保留時間之 色層分離技術如下：LCMS = YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 90 %甲醇水於4分鐘期間洗提；4毫升/分鐘，於2 2 0 mm下監測，LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4. 6 x50毫米，以含0·1%三氟乙酸之10-90%甲醇 /水於2分鐘期間洗提；4毫升/分鐘，於2 2 〇mm下 監測，LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 ，以含0.2%磷酸之10—90%甲醇/水於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 〇mm下監測。 表6中所列化合物之分子質量係藉MS ( E S )以公 式m/ z測定。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -390- 1305208 A7 B7 五、發明説明（3^8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6 實例 G 化雜名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 379 f3 A F (3&α,Αα,Ία,Ί&α)-Α-[4-[(4-氟苯基)甲基]八 氫基-7-甲基-1，3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.75 LC 205 380 0 cm (3aa，4a，7a，7aa)-六氫基-4,7-二甲基-2-( 1-甲基-6-合氧基-3-哌 啶基)-4,7·環氧基-1H-異吲π朵-1，3(2H>二酮 1.88 LC 27 381 0 CH3 (3a a,A a,Ία ,7a a )-2-(1，6-二氫基-1,4-二甲 基-6-合氧基-3-¾陡基 )六氫基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異吲哄-1，3(2H> 二酮 1.91 LC 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3fr 1305208 A7 B7 五、發明説明（盔 1例 3 R 2 至 3 8 3 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例3 8 2至3 8 3化合物具有下列表7中所示之結構，化 合物名，保留時間，分子質量且係使用表7所示之步驟製 得，用以測定表7化合物保留時間之色層分離技術如下： LCMS=YMC S 5 ODS 柱，4. 6x50 毫米 ’以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%甲醇水於4分鐘 期間洗提；4毫升/分鐘，於2 0mm下監測， LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0·1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘 期間洗提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LC = YMC S 5 ODS 柱，4. 6x50 毫米，以含 0 . 2%磷酸之1 0 - 9 0%甲醇/水於4分鐘期間洗提 ，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測，表7中所列化合 物之分子質量係藉MS ( E S )以公式m/z測定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X29*7公釐） 392 1305208 A7 B7 五、發明説明（39b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 實例 結構 化名 保留時間 (分鎿)/ 分子晳量 實例 號碼 之步驟 382 :哪、 CN (3a a ,4 J3,7 /3,7a 〇〇-2-[4-氰基-3-( 三氟甲基)苯基] 八氫基-1，3-二合 氧基-7-[2-(苯基 甲氧基)乙基K7-環氧基-4H-異吲 哚-4-丙腈 3.63 LC 255 383 CN (3a a ,4 J3,7 j3,7a. α)-2-[4-氰基-3-( 三氟甲基)苯基] 八氫基-1,3-二合 氧基-7-[2-(苯基 甲氧基)乙基]-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-丙腈 3.64 LC 255 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39J- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 _B7 五、發明説明（会91 啻例3 84至4ia_ 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例3 8 4至4 1 8化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）

其中G，R7，化合物名，保留時間，分子質量，及所 用之步驟乃示於表8中’下列化合物之絕對構型並未測定 ，爲求命名之單純化，化合物2 4 3 D i在此處乃指定爲 具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲“ R ”構型者， 由化合物2 4 3 D i所衍出之對映體純產物在此處乃指定 爲具有“ S ”構型，而由化合物2 4 3 D i i所衍出之對 映體純產物在此處乃指定爲具有“ R ”構型者。 用以測定表8化合物保留時間之色層分離技術如下： LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水於4分鐘期間洗 提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LCMS* = YMC S 5 ODS柱，4.6x50 毫米，以含 〇 . 1%三氟乙酸之10 - 9 0%甲醇/水於2分鐘期間 洗提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之10 — 90%甲醇/水於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於2 2 0mm下監測，表8中所列化合物之分 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .394 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7 五、發明説明（3系2 子質量係藉MS (ES)以公式m/z測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） _ 395 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（^^93 實例

G 表8 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子質暈 實例 之步驟 384

(3aa,4/S,7/3,7aa)-4-[3.1B 227,228, 7-[2-(4-氰基苯氧基)乙LC 229 基]八氫基-5-羥基-4-甲494.40 基-1，3·二合氧基-4,7-環[Μ+ΗΓ 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

385

[3aS-(3a α，4 冷，7冷,7a a )3.19 ]-4-[7-[2-(l，3-苯並二—LC 戊-5-基氧基)乙基]八氫571.3 基-5-羥基-4-甲基-1，3-二[M-H+ 合氧基-4,7-環氧基-2H- OAc]_ 異噪朵-2-基Η-萘腈 234Di， 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 396- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 五、發明説明（，&4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 麵 號碼 G r! 化合物名 保留時間 (分鎿V 奸皙量 實例 之步驟 386 00 CN \ 夺。 0」 [3aR-(3a 0:,4^,7^,73^) ]-4-[7-[2-(1，3-苯並二噚 戊-5-基氧基)乙基]八氫 基-5-羥基-4-甲基-1，3-二 合氧基-4,7·環氧基-2Η-異D引π朵-2-基]-1-蔡腈 3.22 LC 571.2 [Μ-Η+ OAc]· 234Dii, 243ii 387 Φ〇 CN \ A C1 [?>2&-〇2,α,Αβ,1 β^α) ]-4-[7-[2-[(5-氯基-2-吡啶 基)氧基]乙基]八氫基-5· 經基-4-甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基Η-萘腈 3.37 LC 562.2 [M- H+OAc]' 234Di, 2431 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格( 2丨OX297公釐） -397 1305208 A7 B7 五、發明説明（：. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 398- 1305208 A7 B7 五、發明説明（$96 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 390 丄 \ I [3aR-(3a a ,4 β J β J&ci) 3.51 234DU， to ]-4-[7-[2-(4-氯基苯氧基) LC 243ii CN ό 乙基]八氫基-5-羥基-4- 503.08 Υ 甲基-1，3-二合氧基-4,7- ΓΜ+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 391 [3aS-(3a α ,4 /3,7 /3,7a α) 3.05 234Di, ¢0 ^0 人 ]_4-[7-[2-(4-乙醯苯氧基) LC 2431 Ϊν 0 乙基]八氫基-5-羥基-4- 511.13 HjX) 甲基-1，3-二合氧基Λ7- ΓΜ+ΗΓ 環氧基-2Η-異唱哚-2-基 Η-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） -399- 1305208 A7 B7 五、發明説明（二^97 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 392

h3c 、〇 [3aR-(3a α ,4 /5,7 /3,7a α) 3.05 ]-4-[7-[2-(4-乙醯苯氧基） 乙基]八氫基-5-羥基-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-L 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 LC 503.13 Μ+ΗΓ 234DU， 243ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 393

φ〇 CN

[3aS-(3aa,4/S,7/?,7aa)3.09 ]-4-[7-[2-(3-氰基苯氧基)LC 乙基]八氫基-5-羥基-4- 494.13 甲基-1,3-二合氧基-4,7· FM+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 400 1305208 A7 B7 五、發明説明（：3^98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 401 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（如9 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 396

Ο Vό〇 [3aR-(3aa,4yS,7^,7aa)3.85 Μ-[八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-7-[2-[(5 ，6,7,8-四氫基-1-萘基)氧 基]乙基]-4,7-環氧基-2 Η-異π弓丨π朵-2-基Η-蔡腈 LC 523.17 ΓΜ+ΗΤ 234Dii, 243ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 397

φο CN

[3aS-(3act，4/S,7/3,7ac〇3.29 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 基-1,3-二合氧基-7-[2-[(5 537.13 ,6,7,8-四氫基-5-合氧基-ΓΜ+ΗΓ 卜萘基)氧基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4洗格（210X297公釐） 402- A7 1305208

B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（— 實例 G Si 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 398 [3aR-(3a a ,4 /S ,7 /3,7a a) 3.29 234Dii, 丄 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲 LC 243ii 00 00 基-1，3-二合氧基-7-[2-[(5 537.13 L 〇 ，6,7,8-四氫基-5-合氧基- ΓΜ+ΗΓ 1-萘基)氧基]乙基]-4,7- 環氧基·2Η-異D引晚-2-基 ]-1-萘腈 399 [3aS-(3aa ,4j3,7β,7aa) 3.28 234Di, \ ]_4-[7-[2-(4-氟基苯氧基) LC 2431 Λ 乙基]八氫基-5-羥基-4- 487.11 CN V p 甲基-1,3-二合氧基-4,7- [Μ+ΗΓ 環氧基-2Η-異吲哚-2-基 Η-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 403 1305208 A7 B7

五、發明説明（A 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 400

CN 0

[3aR-(3a α ,4 /5,7 /3,7a α) ]-4-[7-[2-(4-氟基苯氧基) 乙基]八氫基-5-羥基-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基 ]-1-萘腈 3.27 LC 487.11 [Μ+ΗΓ 234Dii, 243ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401

CN

[3aS-(3aa，4 冷，7 冷，7aa)3.15 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 基 _7-[2-[(4-基-2-合氧基-551.15 2Η-1-苯並吡喃-7-基)氧[Μ+ΗΓ 基]乙基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異吲哚-2-基Η-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -404 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（义2 實例

G 化合物名 號碼

保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質量 402

φο CN

[3aR-(3aa,4,7a 0:)3.16 234Dii, ]4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 243ii 基-7-[2-[(4-基-2-合氧基· 551.10 2H-1-苯並吡喃-7-基)氧[Μ+ΗΓ 基]乙基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403

Ό

CH3 [3aS-(3a α ,4 /3，7 /3，7a α) 3.28 ]-4-[7-[2-(3,5-二甲氧基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 529.19 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2I0X297公釐） -405- 1305208 A7 B7 五、發明説明（义3 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 404

[3aR-(3a α，4 冷，7 ，7a α) 3.26 ]-4-[7-[2-(3,5-二甲氧基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 529.12 羥基-4-甲基-1，3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7·環氧基-2H-異吲 哚-2-基Η-蔡腈 234Dii, 243ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 405

[3aR-(3a )3.68 ]-4-[7-[2-(4-氯基-3-甲基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 517.33 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 234Dii, 243ii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -406 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（4、04 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子質量 406 [3aR-(3a a ,4/3,7/3，7aa) 3.23 234Dii, CN CN ]-4-[7-[2-(4-氰基-2,3-二 氟基苯氧基)乙基]八氫 基-5-經基-4-甲基-1，3-二 合氧基-4,7-環氧基-2H-異卩引晚-2-基H-萘腈 LC 530.13 [Μ+ΗΓ 243ii 407 φο CN N=(〇 0^C1 [3aS-(3a α,Αβ,Ί β,Ί&α) ]-4-[7-[2-[(5-氯基-1,2-苯 並異哼唑-3-基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1，3-二合氧基-4,7-環 氧基-2Η-異啤哚-2-基]-1-萘腈 3.59 LC 602.1 [Μ+ΗΓ 243Di, 252 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 -.407- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（.义5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 408 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 406 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子質量 實例 之步驟 410

Ο [3aR-(3aa,4yS,7/S,7aa)2.93 243Dii, ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 244ii 基-1,3-二合氧基-7-[2-[4- 536.30 (1沁1,2,4-三唑-1-基)苯[]^+11]+ 氧基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411

φ〇 CN

[3aS-(3aa,4yS,7yS,7aa)2,52 ]-4-[7-[2-[(7-氯基斗喹啉 LC 基)氧基]乙基]八氫基-5- 554.13 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-蔡腈,三氟乙 酸鹽(1:1) 243Di, 244i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -409- A7 1305208 B7 五、發明説明（乂7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 4-10- 1305208 五、發明説明（4})8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G si 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 414 CN \ η3〇-νΑ·ν [Ζ^-Ο^αΛβ,Ί β,5β,Ί ac〇]-4-[八氫基-5-徑基-4-甲基-7-[2-[(9-甲基-9H-嘌呤-8-基)氧基]乙基]-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異Q弓丨π朵-2-基]-1-萘腈 2.34 LC 525.2 [Μ+ΗΓ 243DU， 244ΪΪ 415 Ν [3aR-(3a，4/?,5y5,7；5,7a 3.33 251， 00 I α)]-4-[八氫基-5-羥基- LC 253 4-甲基-7-[2-[(1-甲基-1Η- 吲哚-3-基)氧基]乙基]-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基- 異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411 1305208 A7 B7 五、發明説明（、i9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 416 \ [3^-(3&α,4β,1β,5β,Ί 3.17 243Dii, UU 人 aa)]-4-[八氫基-5-羥基- LC 244ii CN 0 4-甲基-7-[2-[4-(l,2,3-噻 553.10 A 二唑-5-基)苯氧基]乙基] [M+H]+ IspN 1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-吲哚-2-基]-1-萘 腈 417 I [3aR-(3a 0:,4/5,7/5,5/5,7 3.20 243Dii, 〇〇 I。 1 a α )]-4-[八氫基-5-徑基- LC 244ii CN 〇 4-甲基-7-[2-[4-(l，2,3-噻 553.25 T 二唑-5-基)苯氧基]乙基 [Μ+ΗΓ N^N ]-1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1- 萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --412- 1305208 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格_( 210X297公釐） -413- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明（為1 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 420 φο CN \ [3aS-(3aa ,4 ^,5/3,7^,7 aa)]-4-[7-[2-[(6-氯基-2-甲基-4-嘧啶基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.02 LC 243Dii, 244ii 421 Φ〇 CN \ 立 [3aR-(3aa,4/3,5/3,7/3,7 aa)]-4-[7-[2-[(6-氯基-2-甲基-4-嘧啶基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1，3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異Q弓丨晚-2-基]-1-萘腈 3.02 LC 243Dii, 244ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -414- 1305208 A7 _ B7___五、發明説明（扃2 實例4 ? 」—3 a α ' 4 β 5 7 β ^ 7 a a )-2 — ( 7 —溴基一 2 ，1 ，苯並腭二唑一 4_基）六氣基一 4，7_二甲 基—4，7 —環氧基—1 H —異吲哚-1 ，3 (2H) — 二酮"2 2 C ) /

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —Λ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A . 4—溴基—7-硝基苯並把喃（4 2 2 A ) no2 Br 將間位一氯基過'苯甲酸（藉Η P L C爲7 Ο %，1 · 4克，8 Ο毫莫耳）之氯仿（8毫升）懸浮液加至2， 6 -二溴基苯胺（1 . 〇克，4 . 0毫莫耳）之氯仿（8 毫升）溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌2 4小時， 而後將反應混合物以氯仿稀釋，再連續以2 %硫代硫酸鈉 溶液，5 %碳酸鈉溶液及鹽水淸洗。繼而將有機層於硫酸 鈉上乾燥及於減壓下濃縮以留下固狀物，再令其懸浮於二 甲亞碩（1 5毫升）中，將叠氮化鈉（272毫克， 4 . 1 9毫莫耳）之二甲亞硕（1 5毫升）溶液於室溫下 加至懸浮液中。再將 >斤得混合物於室溫下攪袢直至大部分 之氣釋出爲止，而後快速加熱至1 2 0°C 3,分鐘’繼而將 反應混合物溶液並倒至碎冰（1 〇 〇克）上，靜置1小時 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -415- 1305208 A7 ____B7_ __ 五、發明説明（4^13 後，將沈澱物濾出’於真空中乾燥，再溶於濃硫酸（5毫 升）中，將硝酸鈉（400毫克，4 · 7毫莫耳）之50 %硫酸（1 . 6毫升）溶液加至此溶液中，並令溫度保持 於6 0°C下，待完全加入後，將混合物加熱至8 5 °C 3 0 分鐘，冷卻至室溫，再倒至碎冰（4 0克）上，繼而將乙 酸乙酯加入’分層，再將水性層以乙酸乙酯萃取，而後將 結合之有機層於硫酸鈉上乾燥並予濃縮以留下固狀物，將 其藉急驟色層分離法（矽膠，乙酸乙酯（2 0%)之己烷 液）予以純化，即得黃褐色固狀之化合物4 2 2 A ( 785 毫克，81%) B · 4 —溴基一 胺基苯並呋喃（422B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物422A (563毫克，2 . 31毫莫耳） 之乙酸（5毫升）溶液加熱至70°C，再將鐵（Fe° ) 粉一次加入，而後將所得暗色反應混合物攪拌1 5分鐘， 冷卻至室溫及於減壓下濃縮，將餘留物置於乙酸乙酯中， 再將所得溶液以飽和碳酸鈉溶液淸洗。而後將有機層於硫 酸鈉上乾燥，濃縮，再藉急驟色層分離法（矽膠，乙酸乙 酯之己烷液）予以純化，即得紅色固狀之化合物4 2 2 B (470毫克，95%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） -416- 1305208 A7 B7 五、發明説明（為4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. (3aa，4/3，7;S，7aa)——2— (7 — 溴基一 2 ’ 1 ，3 -苯並噚二唑—4 —基）六氫基_4， 7 —二甲基一4 ，7 —環氧基一1H —異吲哚一1 ，3 ( 2H) -二酮（422C). 將化合物42 2 B (43毫克，0 . 20毫莫耳）， 化合物20A (45毫克，0.23毫莫耳），硫酸鎂（ 60毫克，0.50毫莫耳），三乙胺（139微升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0毫莫耳）及1 ，2-二甲氧基乙烷（300微升） 之混合物置於密封管中，再加熱至1 3 5 t： 1 4小時，冷 卻至室溫後，令混合物通過正以甲醇潤洗之賽力特矽藻土 中過濾以得暗色固狀物，再藉急驟色層分離法（矽膠，乙 酸乙酯之己烷液5至4 0%)予以純化，即得黃色固狀之 化合物422C (42毫克，54%) «HPLC :於 2.96(保留時間）爲99%(丫！^匚 S 5 ODS 柱4 . 6x 50毫米Ballistic，以含〇 . 2%磷酸之10 -9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 220mm下監測）’iH NMR (丙酮—d6，600 MHz) :5 = 8. 00(d，J = 7，5Hz，lH) ，7.45(d，J = 7.5Hz，lH)， 3.31 (s，2H)，1 .98-1 .93 (m，2H )，1.74- 1.6 9(m，2H)， 1 . 5 7 ( s，6 H )。 官例4 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _417: A7 1305208 B7 五、發明説明（4)15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (λ a <7 ， 4 β ， 7 B ， 7 a cn ) _7 — 〔/V 氫基一4 ， 7-~ —甲某—1，3 —二合氧某—4，7-環氧基—2H —墨π引D争一2 —基〕一2 ， 1 ， 3_苯並口号一 口坐一 4 —腈 _L_4_23J_

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氰化亞銅（CuCN.) (20毫克’ 0 . 22毫莫 耳）加至化合物422C (42毫克，0 · 1 1毫莫耳） 之二甲基乙醯胺（1毫升）中，再將所得混合物加熱至 1 5 0°C 5小時。而後令混合物冷卻至室溫，分界於乙酸 乙酯與水性氰化鈉溶液（5克/ 5 0毫升）間，繼而分層 ，將水性層以乙酸乙酯萃取—次，再將結合之有機相於硫 酸鈉上乾燥，濃縮，再藉急驟色層分離法（矽膠，乙酸乙 酯之己烷液2 0至7 0 % )予以純化，即得黃色油狀之化 合物423 (13毫克，35%)，11?1^(：:於 2.66分（保留時間）爲99%(丫^1〇 s 5 ◦ DS柱4 · 6x 5 0毫米Ballistic，以含〇 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於220mm下監測），MS(ES):m/z 396.9〔M — H + OAc〕一。 ΤΤ· 實例4 2 4 · (3aa ，4/9， 7泠，7aa)-7-r 八氣基一4, -418- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 五、發明説明（As 7 —二甲某一 1 ，二合_ —里蚓瞄一 2 —甚Ί _ 2， A7 B7 y 一 4，7 —環氧某— ,q -苯並噻二唑—4 一膳 C 4 2 4 B )

υ ah' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

NC A _ 4 -氰基—7 -胺基—苯並噻二哩（4 2 4A) NH2 <x>

CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 —氰基—5 —硝基苯二胺（7 8毫克’ 0 · 44 毫莫耳，依W0 〇〇76501所述之法製得）之亞硫 醯氯（2毫升）溶液加熱至迴流3小時’再令所得混合物 冷卻至室溫，而後到至冰/水中。繼而將二氯甲院加入’ 分層再將水性層以二氯甲烷萃取兩次。而後將結合之有機 層於硫酸鎂上乾燥，濃縮，再藉急驟色層分離法（矽膠’ 乙酸乙酯之己烷液5 0%)予以純化以得4 —氰基—7 -硝基苯並噻二唑，令此物料溶於含乙酸乙酯（1毫升）及 水（0 . 2毫升）之乙酸（2毫升）中’再加熱至70 t ，於此溫中，將鐵（Fe° )粉（78毫克，1 . 41毫 莫耳）一次加入，再將暗色混合物攪拌2 0分鐘，而後冷 卻至室溫。繼而令反應混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽 力特矽藻土中過濾，以飽和碳酸鈉溶液淸洗，於硫酸鎂上 乾燥予濃縮。再藉急驟色層分離（矽膠，乙酸乙酯之己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -419- 1305208 A7 B7____ 五、發明説明（為7 液2 〇至7 0 % )予以純化’即得棕色固狀之化合物 424A(47毫克，。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B . (3aa，4 召，7；S.’7aa)— 7 —〔八氫 基〜4，7-二甲基—1，3 —二合氧基—4，7-環氧 基〜2H_異0引11朵一 2_基〕_2，1 ，3 —苯並唾二哩 -4 -腈（424B) 將化合物424A(35毫克，0.20毫莫耳）， 化合物20A (45毫克，0 . 23毫莫耳），硫酸錢（ 60毫克，〇· 50毫莫耳），三乙胺（139微升， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0毫莫耳）及1，2 —二甲氧基乙烷（200微升） 之混合物置於密封管中，再加熱至1 3 5 °C 1 4小時，冷 卻至室溫後，令混合物通過正以甲醇洗提之賽力特矽藻土 中過濾以得暗色固狀物，再藉急驟色層分離法（矽膠，乙 酸乙酯之己烷液10-50%)及逆相製備HPLC( YMC S 5 〇 D S 20x100 毫米，以含 〇·ΐ %三氟乙酸之2 7 — 1 0 0%水性甲醇於1 〇分鐘期間洗 提，2 0毫升/分鐘）之結合予以純化，即得黃色固狀之 化合物 424Β(36 毫克，，51%) ，HPLC:於 2.45分（保留時間）爲98%(丫皿〇 S 5 ODS柱4 . 6x50毫米Ballistic ’以含〇 . 2%憐酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 220mm下監測），MS (DCI) :m/z 355.0〔M + H〕+〇 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -420- 1305208 A7 B7 五、發明説明（扁8 奮例4 2 a a 4/3，7/3，7aa)_ Ν_ί2 — 〔2—( 4 —氰某一 1—莽某）八氤某一4 -甲某一 1 ，3 —二合 Μ某一 4 ，7 —環氬基—4 Η —基吲哚—4 —基〕乙基1 一4一氬基一 Ν —甲基苯醯胺（4 2 f5B)

ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1«· A . 4 —氟基一 Ν —甲基—Ν —〔2— (5 —甲基 呋喃—2 -基）一乙基〕—苯醯胺（425Α) -訂

• 6 將氫化鈉（6 0%之油分散液，6 5毫克 毫莫耳）分次加至4 一氟基_Ν —〔2— (5 —甲基—2 一呋喃基）乙基〕苯醯胺（269毫克，1 . 09毫莫耳 ，237Α)之四氫呋喃（5毫升）溶液中。將氣體停止 釋出後，將碘甲烷（0.14毫升，2 . 1 8毫莫耳）逐 滴加入，一旦HP L C顯示反應已完成5 0 %後，將混合 物於減壓下濃縮，並再度接受上述之狀況，待所有原材料 均耗盡後，將水加入，再將所得混合物以乙酸乙酯（2 X 5毫升）萃取。繼而將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。再藉急驟色層分離法並以2 0%丙酮/氯仿 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -421 - 1305208 A7 B7 五、發明説明（4^19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗提而予以純化，即得2 3 8毫克（8 4%)化合物 425A，HPLC :於2 _ 94分（保留時間）爲98 % ( Phenomenex-prime 35-(：18柱4.6父50毫米 ，以含0 · 2%磷酸之10 — 9〇 %水性甲醇於4分鐘期 間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS( ES):m/z〔M+H〕=262.38。 B. (3aa，4yS，7yS，7aa)—N—〔2 — 〔2— (4—氯基_1 一奈基）八氮基—4 一甲基一 1， 3 —二合氧基—4，7 —環氧基—4H -異吲哚—4 —基 〕乙基〕—4 —氟基一N —甲基苯醯胺（425B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物425A (183毫克，0 . 75毫莫耳） 及 4_ (2，5 —二氫基—2，5 -二合氧基—1H— 1 一基）_1 一萘腈（174毫克，0 . 75毫莫耳）之苯 (1毫升）溶液於6 0 °C下加熱1 5小時，再將反應混合 物於減壓下濃縮以得3 5 7毫克粗製中間體，令粗製中間 體（1 5 6毫克）溶於乙酸乙酯（6毫升）中，將1 0% 鈀/碳（1 6毫克）加入，再將混合物於氫氣球下攪拌過 夜。而後令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓 下濃縮。再藉逆相製備色層分離（YMC S 5 0DS 20x100毫米，以含0·1%三氟乙酸之20-1 0 0%水性甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘 ，於2 2 0 m m下監測）予以純化，即得1 6 0 . 3毫克 (72%)灰白色固狀之化合物425B，HPLC :於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 422- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明（Ao 請 先 閲 讀 背 -面 之 注 意 事 項 再 3 . 23 分（保留時間）爲 9 9% ( Phenomenex-prime S5 — C18柱4 · 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘 ，於 22〇mm 下監測），MS(ES) ： m / z ( Μ + Η〕= 5 1 2 . 1 9。 、一—------~—- 實例4 2 6

(3aa ，4/3 ，7 召，7aa)-六氣某一4 ，7 —二 甲某—2— Γ4 — (2，22 —三氟基一1 一羥乙某） 苯某1 — 4，7 —環氣某—1 H —異吲哚一1 ，3 (2H )一二酮（4 2 6 B )

0H

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A · 1— (4 —胺基—苯基）—2，2，2-三氟基 乙醇（4 2 6 A ) "NH2

HO CF3 化合物4 2 6 入係根據816^^1^，11.61&1.，€&11.<1.0；116111. 58，2491-2496(1980)所述之步驟製備。將氫硼化鈉（4 7毫 克，1 . 2 3 5毫莫耳）加至於室溫下之對位-胺基三氟 乙醯苯（155 · 7毫克，0 . 823毫莫耳，依 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -423- 1305208 A7 B7 五、發明説明（土 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Klabunde, K. J. et al·，J. Org. Chem. 35，1 7 1 1 - 1 7 1 2( 1970)所 述之方法合成）之異丙醇（3毫升）溶液中。3 0分鐘後 ，以磷酸鹽緩衝液（pH 7 . 2)令反應中止，以水稀 釋及乙酸乙酯（2x 1 0毫升）萃取，再將結合之有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，即得1 5 4毫克（9 8 %)黃褐色固狀之化合物4 2 6 A，此物料乃直接用於下 —步驟中而不必純化，HPLC :於0 . 42分（保留時 間）爲 99%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫 米，以含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘 期間洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ES):m/z〔M+H〕=192.13。 B. (3aa，4yS，7yS，7aa) —六氯基一4 ，7 —二甲基一2 —〔4 - (2，2，2 —三氟基—1 — 羥乙基）苯基〕一4，7_環氧基-1H —異吲哚—1 ， 3 (2H)-二酮（426B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物426A (75 . 3毫克，0 · 394)， 化合物20A (51 . 5毫克，0，262毫莫耳），三 乙胺（0 . 15毫升）及硫酸鎂（50毫克）之甲苯（1 毫升）混合液於密封管中加熱至1 3 5°C 1 5小時，再將 混合物過濾及於減壓下濃縮。而後藉逆相製備色層分離法 (YMC S 5 0DS 20x100 毫米，以含 〇 . 1%三氟乙酸之20 — 1 00%水性甲醇於1 5分鐘 期間洗提，2 0毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測）予以 -424 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 1305208 B7 五、發明説明（如 純化，即得6 3 · 1毫克（6 5%)白色固狀之化合物 426B °HPLC :於 2 . 49 (保留時間）爲 98% (Phenomenex-prime S 5 — C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米， 以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS ( ES):m/z〔M+H〕=370.16。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

實例4 2 7 ( 3 a a 4 β > 7召，7 a a ) — 4 — 〔 4 — Γ 2 - ( f C 1 1 二 甲 基乙基） 二 甲基甲矽烷基 氧基〕乙 基 ] 1 3 5 3 a ，4，7 9 7 a 六氤某 7 —甲某 1 5 3 二 氧 基 —4 ， 7 環氣某 2 Η 異吲哚- 2 基 2 ( 三氟甲某） 苄睛及 ( 3 a a 9 4 a ，7 a 9 7 a a ) 4 f 4 - f 2 ( ( ( 1 ? 1 二甲基乙 基 ) 二 甲 基 甲 矽 院 某]氣某 乙 基 ) 1 5 3 > 3 a， 4 9 7 5 7 a 六氤某_ 7 _ 甲 碁 1 f 3 二 氧基- 4 9 7 環氧基 2 Η _異吲 哚 2 基 ) 2 (三氟 甲 基 ) 苄腈 ( 4 2 7 i 及 4 2 7 i i ) 〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 425- 1305208 A7 B7 五、發明説明（^23 及4 一（2，5_二氮基—2，5 -二合氧基—1H — 口比 咯—1-基）—2 —三氟甲基苄腈（1 . 50克， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 60毫莫耳）於苯（5 . 0毫升）中混合，再於60 °C下加熱1 4小時，而後冷卻至2 5 °C，繼而將溶劑於 4 0°C下，於真空下移除1小時以得粗製物料，再藉於二 氧化矽上以0 . 5%乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色 層分離而予以純化，即得2 . 0克化合物4 2 7 i及 1. 3克化合物427i i，二者均爲淡棕色固狀物，化 合物427 i : HPLC :於4 . 200分（保留時間） 爲 95%(YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米， 以含0 . 2%磷酸之1 0_9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS ( ES) :m/z507. 1〔M + H〕+。化合物 42711:11?1^(：:於4.20分（保留時間）爲 9 5 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提，4毫升/分鐘，於220mm下監測）MS (ES) :m/z507 · l.〔M + H〕+。 實例4 2 ft ' 〔3aR—(3aa，4；5， 5 沒，7/3，7aa)~d —〔7 — 〔2~ 〔 ί (1 ，1—二甲基乙某）二甲某田防 院基〕氧基]乙某1八氤某—5 —鞸某—4 一甲某—I ， 1 ~-f- _ 3-二合氧某—4，7_環氣某—2Η —異吲哚— 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格< 210X 297公釐） 426- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 丄(三氩田某）苄腈及〔3aS- (3aa， _; 5/3 ； IB ' 7aa) ~~4~ Γ7 — Γ2 — { Γ (1 ， J —二甲基乙某）二申某甲矽烷基1氣某〕乙基〕八氤某 二_5 —羥基—4 —甲某—1 ，3 —二合氬基一 4，7 —環 皇^ —2H —異蚓哚一2 —基〕一2 —(三氟甲某）笮瞎 一(.4 2 8 i 及 4 ? R i i )

將化合物427i (1 . 40克，2 . 77毫莫耳） 及RhCl(PPh3)3(0.128克，0.14毫莫 耳）於燒瓶中混合，而後將燒瓶抽空，再塡滿氬三次，其 後由注射管將四氫呋喃（3 . 0毫升）加入。一旦所有微 粒均溶解後，將兒茶酚硼烷（0 . 59毫升，5 . 54毫 莫耳）逐滴加入。再將反應混合物於2 5 °C下，於氬下攪 拌3 0小時，而後冷卻至〇°C，繼而將磷酸鹽緩衝液（ pH=7，20毫升）加入，其後將乙醇（10毫升）， 3 0%過氧化氫/水（2毫升）加入，再將反應混合物於 0°C下攪拌3小時，而後以二氯甲烷（3x 2 5毫升）萃 取，再將結合之有機層以1N氫氧化鈉（25毫升）， 1 0%亞硫酸鈉（2 5毫升）及鹽水（2 5毫升）淸洗， 繼而將粗製物料濃縮，再藉於二氧化矽上以2 %乙酸乙酯 /二氯甲烷至1 〇%乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -427- 1305208 A7 B7 五、發明説明（士5 層分離而予以純化，即得0 . 6 3克淡黃固狀之化合物 428i與428i i之消旋混合物，HPLC :於 3 . 867分（保留時間）爲99%(YMC S 5 〇DS柱4 · 6x50毫米，以含0 . 2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提， 4 毫升 /分鐘 ，於 220mm下監測），MS(ES):m/z525.1 〔Μ + Η〕+。 化合物4 2 8 i與4 2 8 i i之消旋混合物乃藉使用 Chiracel 〇D(5公分X 5 0公分）以1 3%溶劑B (乙醇 )之溶劑A (己烷）液洗提，流速：5 0毫升/分鐘，進 行正相製備對掌性Η P L C予以分離，化合物4 2 8 i係 於34分至38分時洗提出而化合物428 i i係於44 分至4 9分時洗提出，對映體過量係藉對當性HP L C測 定，化合物 428i :>99%ee (12 · 576 分（ 保留時間）（（：11^〇6101柱4.6)<250毫米，以等效 85%庚烷/15%甲醇/乙醇（1 : 1)洗提，1毫升 /分鐘，於2 2 0 n m下監測，4 0 °C )化合物 428i i :99%ee (18.133 分（保留時間） (Chiracel 0J 柱4, 6x 250毫米，以等效85%庚烷 /15%甲醇/乙醇（1 : 1)洗提，1毫升/分鐘，於 2 2 0 n m 下監測，4 0 t )。 化合物42 8 i及428 i i之絕對構型並未確立。 爲求命名之單純化，化合物4 2 8 i在此處乃指定爲具有 “ R ”構型且化合物4 2 8 i i爲具有“ S ”構型者，由 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -428- 1305208 A7 B7 五、發明説明（七6 化合物4 2 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“R”構型，而由化合物4 2 8 i i所衍出之對映體純 產物在此處乃指定爲具有“S”構型者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

實 例 4 2 9 f 3 a R 一 ( 3 a a 9 4 β > 5 β 9 7 β 5 7 a a ) 一 4 _ f 八 氫 基 5 羥 基 7 ( 2 羥 乙 基 ) 4 甲 基 _ ] i 3 二 么 氧 基 4 j 7 環 氧 荜 2 Η 異 η 哚 2 基 1 2 ( 三 氟 甲 荜 ) 苄 腈 C 3 a S c 3 a a > 4 β > 5 β j 7 β > 7 a a ) 4 ( 八 氣 基 f5 羥 華 — 7 ( 2 羥 乙 棊 ) — 4 — 甲 基 1 9 3 一 合 氧 荸 4 j 7 _ ψ 氧 基 — 2 Η — 異 吲 哚 _ 2 一 基 _ 2 ( — 氟 甲某）芊賸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物428 i (180毫克，0 . 34毫莫耳） 溶於2%氫氯酸/乙醇（5 . 0毫升）中。30分鐘後， 將飽和碳酸氫鈉加入，再將水性層以二氯甲烷（2 0毫升 X 3 )萃取，以鹽水淸洗及於硫酸鈉上乾燥，即得1 3 5 毫克白色固狀之化合物429 i ，HPLC:於 2. 257分（保留時間）爲99% (YMC S 5 003柱4.6乂50毫米，以含0.2%磷酸之1〇— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -429- A7 B7 l3〇52〇8 五、發明説明（心 9 〇%水性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於‘ 220mm 下監測），MS (ES) :111/2411.1 〔M + H〕+。 ' “ 以化合物4 2 8 i i重覆進行上示之步驟，即得類同 產率之期望二醇化合物429ii。 寰例4 3 0 ~L3aR-(3aa，4i8，5/3，7ig，73a)-l Cl〔7 —〔2 — ί5-氢某—2 —吡瞭基〕氣某] 八氤某—5 —羥某一 4 —甲基—1 ，3 —二合氧葚—4，一 2 —環氬基—2H —異吲哚—2—基Ί —2 — Γ二氟甲基· L苄睛（4 3 0 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

繾濟部智慧財4局賓工消費各作钍印製 -430- 將三苯膦（0 . 026克，0 . 098毫莫耳）及 DBAD (0 . 023克，0 · 098毫莫耳）於四氫呋 喃（0 · 5毫升）中混合，令先前混合物反應1 5分鐘後 ’將2 -羥基—6 -氯基吡啶（0 ·◦ 1 6克， 〇 . 100毫莫耳）加入，令混合物攪拌10分鐘，再將 化合物429 i (0 · 020克，0 . 029毫莫耳）加 入，繼而將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時，而後將粗 製物料藉製備TL C，以1 0%丙酮/氯仿洗提，而予以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 1305208 B7 五、發明説明（心 純化，即得0 · 014克淡棕色固狀之化合物430， HPLC :於3 · 370分（保留時間）爲1〇〇%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含 〇.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提， 4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監測），M S ( E S )」一 m/z522.08〔M+H〕+。 實例4 3 1_ 「卩 aS— (3aa’4；5’ 5^,7/g»7ag)-4 —「7 -「2_「5 —氯基—2 —吡啶基]氣基IT：某Ί 八氤某—5 —羥某—4 一甲基一1 ，3 —二合氧基—4， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 7 —頊氬某一 2 Η —異吲哚一2 —基〕一 2 —(三氬甲某 )苄腈（4 3 1 ) CFj

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯膦（0 . 026克，〇 . 098毫莫耳）及 DBAD (〇 . 023克，0 . 098毫莫耳）於四氫呋 喃（0 . 5毫升）中混合，令先前混合物反應1 5分鐘後 ，將2 -羥基—6 —氯基吡啶（〇 . 016克， 0 . 100毫莫耳）加入，令混合物攪拌10分鐘，再將 化合物429 i i (0 . 020克，0 . 02 9毫莫耳） 加入，繼而將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時，而後將 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -431 - 1305208 A7 _B7__ 五、發明説明（心 粗製物料藉製備TL C，以1 0%丙酮/氯仿洗提，而予 以純化，即得0 · 〇 1 5克淡棕色固狀之化合物4 3 1 ’ HPLC :於3 · 370分（保留時間）爲1〇〇% ( YMC S 5 〇DS柱4. 6x50毫米，以含0.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提， 4毫升/分鐘，於220mm下監測）’MS(ES): m/z522 · 08〔Μ + Η〕+。 實例4 3 2 (3 a α ’ 4 Β ， 7 Β ， 7 a α ) — 2_~ (4 —氰基一1 —萘某）八氤基—Ν — (2 —羥苯基）—7.—甲基—1， 3 —二合氧基一4，7 —環氧基—4Η —異吲晚-4 - 丁 醯胺（4 3 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物262 (Ο . 100克，Ο . 239毫莫耳 )溶於二甲基甲醯胺（無水，1 . 5毫升）中，將BOP (0 . 21 1克，0 . 478毫莫耳）加入，其後將2 — 胺基酹（0 . 0 5 2克，0 . 47 8毫莫耳）及1^_甲基 嗎啉（0 . 052毫升，0 . 478毫莫耳）加入，再將 反應混合物於2 5 °C下，於氬下攪拌3小時，而後將粗製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -432- 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 20 X 100毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之20 — 1 00% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水性甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘，於 2 2 0 m m下監測）予以純化’即得〇 · 〇 6 0克淡棕色 固狀之化合物432，HPLC :於3 · 037分（保留 時間）爲 100%(YMC S 5 ODS柱 4.6x 5 0毫米，以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下監 測），MS (ESI) :m/z51〇.3、〔M+H〕+ ο ^r (3 a α ， 4 yS ，7 e，7ao:)— 4— ί4—ί3-( 2-苯並嗶唑某）丙某Ί八氤某_7_甲某一1 ，3二合 氧基一 4 ，7 —環氧某一 2H —異吲哚—2 -某Ί 一1_ 萘腈（m )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯膦（〇 . 031克，0 . 1 18毫莫耳）及 DBAD (〇 . 027克，0 . 1 18毫莫耳）於四氫呋 喃（0 . 5毫升）中混合，令先前混合物反應1 5分鐘後 -433- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 1305208 A7 _____B7_ 五、發明説明（^ ’將化合物432 (0 . 030克，0 . 059毫莫耳） 加入’再將反應混合物於2 5 t下攪拌2小時，而後將粗

製物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 200父1〇〇毫米，以含〇.1%三氟乙酸之2〇- 1 0 0%水性甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測）予以純化，即得〇 . 〇 1 8克淡 棕色固狀之化合物433 «HPLC :於3 . 357分（ 保留時間）爲100%(YMC S 5 ODS柱4. 6 x50毫米，以含〇 . 1%三氟乙酸之10 — 90%水性 甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0mm下 監測），MS(ES〇 :m—/z492.37〔M+H〕+ * · ο 實例4 3 4 (3 a_^ ，4>S，5 冷，7 冷，) — 4 一 〔 4 一乙 基八氤基一 5 -羥某-7 — (2-羥乙基）—1 ，3_ 合氧某—4，7_環氧某—2H —異吲哚—2 -某1 _ —萘腈（4 3 4 C ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434- 1305208 A7 B7 五、發明説明（如

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -.βτ 將咪唑（255毫克，3 . 75毫莫耳）及 TBSC1 (414毫克，2_75毫莫耳）加至245 A ( 3 5 0暈克，2 . 5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（4毫 升）溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1 5小時，而後將 另1 00毫克（0 . 66毫莫耳）TBSC 1加入以使反 應完全，攪拌另一小時後，將反應混合物以乙醚（1 0 〇 毫升）稀釋，及以水（20毫升），1N氫氯酸（20毫 升），水（20毫升）及鹽水（20毫升）淸洗。再將有 機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮，即得5 0 9毫克黃 色油狀之化合物434A (80 . 3%)。 B. (3ao:，4yS，7/3，7aa)— 4 — 〔4 — 〔2 —〔〔 （1 ，1—二甲基乙基）一二甲基甲矽烷基〕 氧基〕乙基〕一4 —乙基—1 ，3，3a，4，7 , 7a —六氫基一1 ，3 -二合氧基_4，7 -環氧基一 2H — 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 異吲哚一 2 —基〕—1 _萘腈（4 3 4 B )

將化合物434A (509毫克，2 · 00毫莫耳） 及 (2 ’ 5 — 一 氮基一 2，5 - 一·合氧基一 1.H— 1 -435 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（七3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基）一1 一萘腈（498毫克，2 . 00毫莫耳）之苯 (2毫升）溶液於6 0 °C下加熱1 8小時，再將反應混合 物於減壓下濃縮，即得9 9 2毫克（9 9%)粗製化合物 4 3 4 B .，彼乃直接用於下一步驟而不必更進一步純化。 C. (3aa，4；S，5/3，7;S，7aa)—4 — 〔4 —乙基八氫基—5 -羥基_7 —（2 —羥乙基）-1 ，3 —二合氧基—4，7-環氧基—2H—異吲哚—2_ 基〕—1—萘腈（434C) 將化合物434B (992毫克，1 . 98毫莫耳） 及 RhCl2 (PPh3) 3(183 毫克，0 . 198 毫 莫耳）之混合物抽空，再塡滿氬氣（3X)，而後將四氫 呋喃（2 0毫升）加入，一旦所有微粒均溶解後，將兒茶 酚硼烷（0 . 42毫升，2 . 96毫莫耳）徐緩地逐滴加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入，當產物停止形成（藉HP L C測定）時，將反應混合 物冷卻至0°C，以磷酸鹽（34毫升，pH7 . 2)令反 應中止，其後將乙醇（19毫升）及過氧化氫（2 · 0毫 升，3 0 %水性溶液）加入，2小時後，將另外之磷酸鹽 緩衝液（6 . 8毫升，pH7 . 2)，乙醇（3 . 8毫升 )及過氧化氫（0 . 6毫升）加入，繼而將反應混合物於 溫度下攪拌3小時，一旦硼酸鹽中間體耗盡後，將混合物 以二氯甲烷（3 0 0毫升）萃取，再將結合之有機層以 1 N氫氧化鈉，1 〇 %水性亞硫酸氫鈉及鹽水淸洗。而後 將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再藉於矽膠上以1 0% -436- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Ul〇X：297公釐） 1305208 A7 Γ—___ 五、發明説明（七4 甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化，即得 75毫克（9 · 3%)灰色固狀之化合物434C， HPLC 狀況：於 2 · 43 分爲 97%( Phenomenex -prime S5 — C18柱4 _ 6x50毫米，以含0 · 2%磷酸之 1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提，於22 0mm

下監測）’M— S(ES) :m/z407.18〔M + H ”。 ' , v

V 實例4 3 Fi ΐ3 8〇ί，4^，5/8，7^，73α)—4—「7—ί~ I— (4 —氰基苯氧某）某〕—4 —乙某八氤基—Pi — 羥基一 1 ’ 3 -一合氣某—4，7 —環氧基—2H — 骚~~2 —基〕一1—蔡腈（ 435) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (39 . 6毫克，0 . 172毫莫耳）力口 至二本膦（4 5 . 1笔克’ 〇 . 172¾莫耳）之四氫咲 喃（0 8毫升）溶液中。攪拌1〇分鐘後，將4 一氰基 酧（20 . 5毫克，0 . 172毫莫耳）加入，再將反應 混合物攪拌另5分鐘，而後將化合物4 3 4 C ( 2 5 · 0 毫克’ 0 · 0 6 2毫莫耳）加入，再將混合物於室溫下擾 拌2小時’繼而將反應於減壓下濃縮。再藉Prep 本紙張尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐)~~~ -437 - 1305208 Α7 Β7 ------------—----—--------— 五、發明説明（七5

H P L c並以1 〇%丙酮/氯仿洗提而予以純化’即得 1 · 81毫克（〇 · 036毫莫耳，57 . 6%)化合物 435，HPLC狀況：於 3 . 15 分爲 96%(YMC S 5 〇 D S 4. 6x50毫米，以含0.2%磷酸之 1 0 - 9 〇%水性甲醇於4分鐘期間洗提，於2 2 Omm 下監測）》MS(ES) :m/z508 ri4〔M + H 4 3 6 , (^ a g > 4 B ， 7 B ， 7 a <2 ) — 2 — C 4 ~ fe ^ 二蔡某）八氤某-Ν - (2 —羥苯基）—7 —甲某—1 ， 3 —二合氧基一4，7 —環氧基一 4H —異巧丨噪~ 4 —乙

令化合物234Β (〇 . 100克，〇 · 256毫莫 耳）溶於二甲基甲醯胺（無水，1 . 5毫升）中，再將 Β〇Ρ (0 . 225克，0 . 51毫莫耳）加入，其後將 2 —胺基酚（0 . 056克，0 . 51毫莫耳）及Ν —甲 基嗎啉（0 · 056毫升，0 · 51毫莫耳）加入，而後 將反應混合物於2 5 °C下，於氬下攪拌3小時，繼而將粗 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 旁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 21〇X29_ ) 1305208 A7 B7_ 五、發明説明（如 製物藉逆相製備HPLC(YMC S 5 〇 D S 20 x loo毫米，以含〇 · 1%三氟1乙酸之·ΐ〇 — 水 性甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測）予以純化’即得〇 . 〇 7 8克淡棕色固狀之 化合物436，HPLC :於3 _ 037分（保留時間） 爲 100%(YMC S 5 〇〇5柱4.6父50毫米 ，以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 一 9 0%水性甲醇於4分 鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測）’ MS ( E S ) :m/z482.34〔M + H〕+。 實例4 3 7 (3aa ，4沒，7 厶，7aa)-4-〔4-(2 —苯 並聘唑某甲某）八氫基_7 —甲基—1 ，3 -二合氣某一 4，7 —擐氬某-2H —異吲哚—2 —基〕—1 一萘膳（ 羞3 7 )

將三苯膦（0 · 082克，0 _ 312毫莫耳）及 DBAD (0 . 072克，0 . 312毫莫耳）於四氫咲 喃（0 . 5毫升）中混合，令先前混合物反應1 5分鐘後 ，將化合物436 (0 . 075克，0 . 156毫莫耳） 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公羞Ί _ 439 · ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 JP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（— 加入，再將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時，而後將粗 製物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 2 0. X 1 00毫米，以含〇 . 1%三氟乙酸之20 — 1 0 0 %水性甲醇於1 5分鐘期間洗提，2 0毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測）予以純化，即得〇 · 〇 5 2克淡 棕色固狀之化合物437 °HPLC :於3 . 443分（ 保留時間）爲100%(YMC S 5 ODS柱4·6 x 5 0毫米，以含〇 . 1%三氟乙酸之1 〇 — 9 0%水性 甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於2 2 0 m m下 監測），MS(ES):m/z464.18〔M+H〕+ ο 實例4 3 8 . -X 3_a a ’ 4 β ， 7 β ’ 7 a α )—六氫基 _4 ， 7 —二— -甲基—2 -〔4 一 ί2，2，2-三氟某—1 —羥基一 ：L 一（三氟甲某）乙某]苯基]_4，7 -環氣某一 1 Η -異吲哚—1，3 ( 2 Η )—二嗣（4 3 ft )

OH

將2-（4，一胺苯基）-1，1，1,3，3，3 —六氟基—2-丙醇（95 .7毫克，0.3 69)，化 合物20 A (48 . 3毫克，0 . 246毫莫耳），三乙 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 种衣 I II訂I I I I線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) -440- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（如 胺（0. 15毫升）及硫酸鎂（50毫克）之甲苯（1毫 升）混合液於密封管中加熱至1 3 5 °C過夜。再將混合物 過濾及於減壓下濃縮，而後藉逆相製備色層分離法（ YMC S 5 0 D S 20x 1 00 毫米，以含 0.1 %三氟乙酸之2 0 - 1 0 0 %水性甲醇於1 5分鐘期間洗 提，2 0毫升/分鐘，於2 2 0 m m下監測）予以純化， 即得44 · 0毫克（41 % )白色固狀之化合物438， HPLC :於3 1 0分（保留時間）爲99% (

Phenomenex-prime S 5 - C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米，以 含0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提，4毫升/分鐘，於220mm下監測），MS (ES ):m/z〔M + H〕= 4 38.14。 實例4 3 9至4 5 4 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例4 3 9至4 5 4化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）

其中G，R7，化合物名’保留時間，分子質量’及所 用之步驟乃示於表9中，下列化合物之絕對構型並未測定 ，爲求命名之單純化，化合物243D i在此處乃指定爲 具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲“ R ’’構型者， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 25>7公釐） _ 441 _ I---------|批衣------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（— 由化合物2 4 3 D i所衍出之對映體純產物在此處乃指定 爲具有“ S ”構型，而由化合物2 4 3 D i i所衍出之對 映體純產物在此處乃指定爲具有“ R ”構型者，同樣地， 化合物4 2 8 i在此處乃指定爲具有“ S ”構型且化合物 4 2 8 i i爲具有“ R ”構型者，由化合物4 2 8 i所衍 出之對映體純產物乃指定爲具有“ S ”構型，而由化合物 4 2 8 i i中所衍出之對映體純產物在此處乃指定具有“ R ”構型者。 用以測定表9化合物保留時間之色層分離技術如下： LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4 .6x50 毫米， 以含0.1%三氟乙酸之10-90%水於4分鐘期間洗 _提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LCMS*= YMC S 5 ODS 柱，4. 6x50 毫米，以含 0·1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘期間 洗提；4毫升/分鐘，於22 0 mm下監測，LC = YMC S50DS柱4.6x50毫米，以含0.2 %磷酸之10-90%甲醇/水於4分鐘期間洗提，4毫 升/分鐘，於2 2 0 m m下監測，表9中所列化合物之分 子質量係藉M S ( E S )以公式m/ z測定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） ^1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -442- 1305208 A7 B7 五、發明説明（j40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 實例 G E! 化合物名 保留時間 實例 號碼. (分鐘V 之步驟 分子質量 439 φο CN Λ aa)]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-7-[2-[(l-甲基-1H-吲唑-3-基)氧基]乙基]-1， 2-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異剛朵-2-基]-1-蔡膳 3.33 LC 523.3 [Μ+ΗΓ 251， 253 440 [3aR-(3a 0:,4/3,5/3,7/3,7 2.34 251， φ〇 CN Ό H3C、n\ ^N &^〇]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-7-[2-[(9-甲基-9H-曝呤-8-基)氧基]乙基]-1， 3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基H-萘腈 LC 525.2 [M+H]+ 253 _批衣 、1T線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -443- 1305208 A7 B7 五、發明説明（』41 實例 號碼

G s! 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 441

φ〇 CN 0

[}ΆΚ-〇&αΑβ,5β,Ί β,Ί &^〇]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-1，3-二合氧基-7-[ 2- [(1-(苯甲基)-lH-D弓丨α坐- 3- 基)氧基]乙基]-4,7-環 氧基-2Η-異D引D朵-2-基]-1-萘腈

3.73 LC 243Dii, 244Dii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 442

CN 0

[3aR-(3aa,4/5,5 ^,7^,7 aa)]-4-[八氫基-5-羥基 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 2-[(1-(苯甲基)-1Η-Π弓丨哇[3 ，4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2H-異吲 口杂-2-基]-1-萘臆

3.37 LC 251， 253 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X29?公釐） 444- 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 實例

G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 之步驟 443

、〇

N CF, [3aS-(3aa,4/3,5/3,7/3,7 3.45 aa)]-4-[八氫基-5-經基-LC 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 538.23 2-[(5-(三氟甲基)-2-吡啶[M+H]+ 基)氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘 清 243Di, 244Di (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 444

N CF3 3aR-(3a ^,4^,5/3,7/3,7 3«)]-4-[八氫基-5-羥基-

3.46 C 4-甲基-1，3-二合氧基-7-[ 538.24 2-[(5-(三氟甲基)-2-吡啶 基)氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘 清 Μ+ΗΓ 243Dii, 244Dii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4規格（210X297公釐） -445- 1305208 A7 B7 五、發明説明（43

---------1衣-------tl------.^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -446- 1305208 A7 B7 五、發明説明（j44 實例 號碼

G s! 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 分子質景 實例 之步驟 447

φο CN

[3aR-(3a a,4 j3,5 j3,7 β,7 3.89 3£〇]-4-[7-[2-[3,5-雙(三1^ 氟甲基)苯氧基]乙基]Λ 605.25 氫基-5-羥基-4-甲基-1，3- [Μ+ΗΓ 二合氧基-4,7-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-1-萘腈 243Dii, 244Dii 448

N=N 3aS-(3a ^,4/5,5/5,7/9,7 3.14 aa)]-4-[八氫基-5-羥基-LC 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 553.1 2-[4-(l，2,3-噻二唑-5-基）[Μ+ΗΓ 苯氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異1¾丨D朵-2-基]-1-蔡 腈 243Di, 244Di 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本纸張尺度適用中國國家標準（cns ) a4規格（2i〇x297公釐） 447 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（洫5

---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a 線 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） -448- 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

---------1衣------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（』47

---1------1T------.^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -450- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -451 - A7 B7 五、發明説明（厶8 亶應4 Pi Pi至4 5 7 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得，實 例4 5 5至4 5 7化合物具有下列之結構（L爲一個鍵）

其中G，R 7，化合物名，保留時間，分子質量，及所 用之步驟乃示於表1 0中，下列化合物之絕對構型並未測 定，爲求命名之單純化，化合物2 3 8 i在此處乃指定爲 具有“ R ”構型且化合物2 3 8 i i爲“ S ”構型者，由 化合物2 3 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“ R ”構型，而由化合物2 3 8 i i所衍出之對映體純 產物在此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 用以測定表1 0化合物保留時間之色層分離技術如下 LCMS=YMC S 5 008柱，4.6父5〇毫米 ’以含0 .1%三氟乙酸之1 0 - 9 0%水於4分鐘期間 洗提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LCMS* = YMC S 5 ODS 柱，4. 6x50 毫米，以含 0.1%三氟乙酸之10-90%甲醇/水於2分鐘期間 洗提；4毫升/分鐘，於220mm下監測，LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米，以含◦· 2 %磷酸之1 0 — 9 0 %甲醇/水於4分鐘期間洗提，4毫 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 1305208 B7 五、發明説明（4)49 2 Μ 於藉 ， 係 鐘量 分質 \子 升分 測 監 下mm ο 2 表

IX

S ζ \m 式 公 以 之 物 合 化 列 所。 中定 ο 彻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -452- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（▲〇 表10 實例 G S! 化合物名 保留時間 實例 號碼. (分鐘V 之步驟 分子質暈 455 (3a a,4 y3,5/3,7/3,7a cc)- 3.53 265， 4-[八氫基-4-甲基-1，3-二 LC 249 CN Λ 合氧基-7-(4-合氧基-4-苯 479.35 ............-;_________________ μ 丁基)-4,7-環氧基-2H-異 [M+H]+ 吲哚-2-基]-1-萘腈 456 \ (3a α ,4/3,5/3,7 ^ ,7a α)- 3.547 248， OD 4-[八氫基-4-甲基-7-[3-[ LC 249 X C〇 5-(1-甲基乙基)-2-啤哇基 484.28 X ]丙基]-1,3-二合氧基-4,7- [Μ+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 -453- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1305208 A7 B7 五、發明説明（』51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 457 \ Pa α，4 /5,5 万,7 /3，7a α (E 3.66 248, CN —----------_ . X )]-4-[八氫基-4-甲基-7-[3-[5-(1-甲基乙基)-2-噚唑 基]-2-丙烯基]-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-萘腈. LC 482.28 [M+H]4 249 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) -裝ί 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -454 !3〇52〇8 A7 ---_ B7 五、發明説明（4)52 ^®U_58

a a 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)

7 β » -4—_LJLMlM- 二合氧基 甲基一1 羥某—4，7 — 氬某一 2 Η -異吲哚_ 2 尨（3aa，4)g，5a 3 4 某）一 2_ ，7 7 a a ) - 4. 氣某-5.-經基-4，7_一甲-一 ,7 —環氧基一 2 Η -基吲哚 篇申甚）苄腈（221B及22 2卫」_

—\ ， 3 — ~合 ^ί-2 —基）一 2 二__L_

化合物2 Ο B係藉生物轉化作用轉換成化合物2 2 1 2 2 2D (亦以化合物2 2 1 B及2 2 2D形式合成 )。 化合物 2 Ο B 係藉 Amycolatopsis orientalis ( A T C C 4 3 4 91 )予以羥基化，將來自冷凍管瓶中 之1毫升培養物接種至50 0毫升份錐形瓶內之1 〇 〇毫 升培養基中，再將燒瓶於2 8 t：下，於2 0 0 r pm下保 溫3天，將1 0毫升份之此培養物接種至5 0 0毫升錐形. 瓶內之1 0 0毫升培養基中，再將燒瓶於2 8 t下，於 2 〇 〇 r p m下保溫1天，繼而將1 〇毫升份之1日培養 物分佈至三個5 0毫升燒瓶之每一個上，而後將化合物 2 0B (3毫克於0 . 1毫升甲醇中）加至每一培養物中 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇X297公釐） -455- 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’再持續保溫3天，繼而將每一燒瓶中之培養肉湯以2 0 毫升乙酸乙酯萃取，再將集結之乙酸乙酯萃取物於4 0 °C 下，於氮氣流下蒸發至乾。令餘留物溶於1 . 2毫升甲醇 中，再藉HPLC，LC/MS及LC/NMR分析，溶 液乃含有2 . 5毫克餘留化合物2 OB，1 _ 6毫克化合 物221B，及1 . 3毫克化合物222D，MS及 NMR分析乃與上示之結構一致。 培養基:0 . 5%烘烤營養豆，2%葡萄糖，0 _ 5 %酵母萃，〇 . 5%磷酸氫鉀，0 · 5%氯化鈉，以氫氯 酸·週整至 P Η 7 ( R.V.Smith and J. P. Rosazza，Arch.

Biochem. Biophys.， 161， 551-558(1974)。 Η P L C分析 柱：PhenomenexLuna C 1 8，1 5 〇x 2 毫米，5 // 流動相：溶劑A : 95%20mM乙酸銨pH5 . 1 ，5 %乙腈 溶劑B : 95%乙腈，5%20mM乙酸銨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 p Η 5 . 1 線性梯度於2 5分鐘內由1 0 0 %溶劑A至5 %溶劑 A，其後於1 0 0 %溶劑A下均衡8分鐘。 溫度：4 CTC 檢測：2 5 0 n m 注入量：1微升 保留時間：化合物2 0 B，2 0 · 8分；化合物 -456- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0XW7公釐） Ϊ305208 A7 B7__—__ 五'發明説明（j54 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 221已，16.5分；化合物222〇，17.8分 HP L C狀況 對掌性Η P L C狀況係用以分離對映體，而非對掌性 Η P L C狀況則用以分離化合物2 Ο B之羥基化類似物之 非對映異構體（亦即化合物2 2 1 Β及2 2 2 D及化合物 254i 及 354ii)° 雨種方法乃用於對掌性.Η P L C狀況下，逆相（R P )係供生物學樣品中生物轉化產物之對掌性分析所用，而 正相（Ν Ρ )則供非生物學樣品所用。 對掌性R Ρ - Η P L C狀況

柱： CHIRALPAK AD-R

4. 6x250毫米，10微米 溫度： 4 0 °C 注入量： 5或20微升 流動相： A:乙腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B :水 等效，30%之A，18分鐘 流速： 1毫升/分鐘 U V 檢測： 2 4 2 n m 對掌性Ν Ρ — Η P L C狀況

柱： CHIRALPAK AD 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 1305208 A7 B7 經濟/部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4)55 4 .6x250毫米，10微米 溫度： 2 5 t： 注入量： 5或20微升 流動相： A:庚烷 ' B :甲醇/乙醇 (1:1) 等效，8 0%之A，20分鐘 流速： 1毫升/分鐘 u V 檢測： 2 4 2 n m 於這些狀況下，化合物254i及254i i分別具 有8 . 5分及9 . 8 5分之保留時間。 逆相Η P L C係用以供分離非對映異構體化合物 221Β 及 222D: 流動相： 溶劑A : 95%20mM乙酸銨pH5 . 1 ，5%乙 腈

溶劑B:95%乙腈，5%20mM乙酸銨pH 5 . 1 梯度： 線性梯度於2 5分鐘內由1 0 0 %溶劑Α至5 %溶劑 A繼而於1 0 0 %溶劑A下均衡8分鐘，總運行時間爲 3. Θ分鐘。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 4ί-〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 ' B7 五、發明説明（▲ 流速： .0 . 2毫升/分鐘 柱：

Phenomenex Luna 5 微米 Cisl5〇x2 . ◦毫米 i d 檢測： 於2 4 2 n m下進行U V檢測 於這些狀況下，化合物2 2 1 B及2 2 2D分別具有 18.983分及20.362分之保留時間。 實例4 5 9 (3 3〇:，4石，5/3，7厶，73〇:)—4—(八氣基 —5 —羥基一 7 — (2 —羥乙基）—4 —甲基—1 ，3 — 二合氧基一 4，7 -環氣某—2H -異吲哚一 2 -基）— 1 —萘腈（4 5 9 )

化合物2 2 3 A及3 3 1係藉生物轉化用轉換成化合 物 4 5 9。 化合物2 2 3 A之微生物羥基化作用 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A7 B7 五、發明説明（^57 1 .反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一瓶冷凍管瓶（約2毫升）灰色鏈黴菌（ Steptomyces griseus ) A T C C 1〇13 7加至含1〇〇 毫升轉化作用培養基之5 0 0毫升燒瓶中°轉化作用培養 基之製備如下：將20克右旋糖’ 5 . 0克酵母萃， 5 . 0克大豆·粉，5 _ 0克氯化鈉，5 . 0克磷酸鉀（二 鹼價）及1升去離子水加至2升塑膠燒杯中，再將混合物 於室溫下攪拌3至3 0分鐘。而後1 N氫氯酸或1 N氫氧 化鈉將混合物之P Η調整至7 · 0，繼而令所得混合物懸 浮於5 0 0毫升燒瓶中（每一燒瓶1 0 0毫升）中。將燒 瓶蓋上Bio/Wrap，再於1 2 1°C下壓熱1 5分鐘，並於使 用前冷卻至室溫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將培養物於2 8 °C及於2 5 0 r p m下保溫2 4小時 ，再將十毫升所得培養物轉移至5 0毫升燒瓶中，而後將 1毫克化合物2 2 3 A之0 . 2毫升乙醇液加入，將燒瓶 於2 8 °C及於2 5 0 r pm下保溫2 4小時，再將反應培 養物以乙酸乙酯（1 0毫升）萃取，而後將乙酸乙酯萃取 液於氮下乾燥，再令餘留物溶於1毫升甲醇中（反應萃取 物）。 .2 .產物之分析 Η P L C ： 將1 0微升反應萃取物注入Η P L C柱（Ύ M C ODS— AQ C — 18 柱，150x6 · 〇 毫米 ί d) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -460- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（j58 中，再將柱以ImM氫氯酸之水/乙腈液以1 . 2毫升/ 分鐘之流速洗提：8分鐘期間由3 0至6 0 %乙腈， 0 . 5分鐘期間由60%至85%乙腈，85%乙腈1分 鐘，於0.5分鐘期間由85至30%乙腈，洗提液乃於 300nm下監測。可觀察到兩個約1:1面積比之主峯 ，彼等具有與·化合物4 5 9及3 3 1相同之UV光譜，且 分別具有4 _ 5 5分及7 · 2 3分之保留時間，符合化合 物459 (4.53分）及化合物331(7.2分）之 確實樣品之保留時間。 L C / M S . 反應萃取物：兩個主U V峯 峯 1，Tr4 . 68 分：391〔Μ + Η〕+，343 ，319，303，289 峯 2，Tr_5 . 35 分：375〔Μ+Η〕+，345 確實樣品 化合物 4 59，Tr4 · 82 分：391 〔Μ+Η〕+ ，343，319，289， 化合物 331，Tr5 .48分：375〔Μ + Η〕+ ，3 4 5 化合物331之微生物羥基化作用 將一瓶冷凍管瓶（約2毫升）灰色鏈黴菌（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -461 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明（“

Streptomyces griseus ) A T C C 10137 加至含 iqq 毫升轉化作用垃養基之5 0 0毫升燒瓶中。轉化作用培養 基之製備如下：將20克右旋糖，5 _ 0克酵母萃， 5 · 0克大豆粉，5. 0克氯化鈉，5 · 0克磷酸鉀（二 鹼價）及1升去離子水加至2升塑膠燒杯中，再將混合物 於室溫下攪拌·3至3 0分鐘。而後1 N氫氯酸或1 N氫氧 化鈉將混合物之Ρ Η調整至7 · 0，繼而令所得混合物懸 浮於5 0 0毫升燒瓶中（每一燒瓶1 〇 〇毫升）中。將燒 瓶蓋上Bio/Wrap，再於1 2 1°C下壓熱1 5分鐘，並於使 用前冷卻至室溫。 將培養物於2 8 t及於2 5 0 r pm下保溫3天再將 一毫升所得培養物加至含1 0 0毫升轉化作用培養基之 5 0 0毫升燒瓶中，而後將燒瓶於2 8 t：及2 5 0 r p m 下保溫2 4小時，再將十毫升所得培養轉移至5 0毫升燒 瓶中，繼而將1毫克化合物331之0.2毫升乙醇液加 入，再將燒瓶於2 8 °C及2 5 0 r p m下保溫2 3小時， HP L C分析顯示反應培養物中化合物4 5 9與化合物 3 3 1之峯面積比爲約1 . 1 / 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

實例4 6 0 κ 1 a 4 - f a ?, ，、乙 -{ P 2 ，匕 a - ί r α ， 3 a u ， D 0 D ， (1 ，1 一二甲某乙基 〇 ) a a )— 二甲某甲 矽烷基 Ί 氧基 1 乙基] 八氤某一 6 -甲某一3 5 -二合 氧基一 2 ，6 _ 環氧某 一 4H —環氧乙烷某〔 f 〕異吲哚 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -462- 1305208 A7 B7 五、發明説明（）60 -4 二基〕—1 —萘腈（4 6 0 )

經濟'部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物·231Α (2 · 00克，4 . 1〇毫莫耳） 溶於二氯甲烷（4 0毫升）中，再冷卻至〇 °c，繼而將間 位一氛基過苯甲酸（2 36.克，8 . 20毫莫耳）加入 ，而後將反應混合物加溫至室溫，再於氬下攪拌1 8小诗 ，其後將1 0%亞硫酸鈉（2 5毫升）及飽和碳酸氫鈉（ 2 5毫升）加入，攪拌2 0分鐘後，將有機層分離出，將 水性層以二氯甲烷（3x 5 0毫升）萃取，再將結合之有 機層以鹽水淸洗，於硫酸鈉上乾燥並予濃縮，即得2 . 〇 克淡黃色固狀之化合物460，HPLC :於4 . 00分 (保留時間）爲.9 9% (Phenomenex-prime S 5 — Cl 8柱4 . 6χ 50毫米，以含0 _ 2%磷酸之ι〇— 9 0 %冰性甲醇於4分鐘期間洗提，4毫升/分鐘，於 2 2 0 m m 下監測），M S ( E S ) :、m / z 〔 M + Η〕 = 5 0 5.1 9。 實例4 6 1〔3aR(3aa，4 厶，7 召，7aa) — 4 — 〔4 — 乙基八氣基—7 -（2 -經乙基）一 1 ，一二合氧基一 4，7 -環氧基一 2Η -異吲哚_2 -某1 — 1 —萘腈及 本紙張尺度適用中，國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,ιτ 線_ -463- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -464 - 1305208 A7 五、發明説明（旎1 C 3 ^ S ( 3 a α ， 4 B ' 7 β ; 7 a a ) — 4 — 〔4 — 乙某Α氣.某一7 — (2 —羥乙基）一1 ，3 -二合氣某— 4，7 -環氣某一 2H —基吲哚—2 —某1 一1 一莽睛（ i 6 1 i 及 4 6 1 i i )

將化合物2 4 5 C之消旋混合物藉使用Chiracel AD柱 (5公分X50公分），並以20%溶劑B(50%甲醇 /,乙醇）之溶劑A (庚烷）液洗提，流速：5 0毫升/分 鐘，進行正相製備對掌性Η P L C而予以分離‘，化合物 461 i乃於80分至10 ◦分時洗提出，而化合物 46lii則於125分至15◦分時洗提出。 化合物4 6 1 i及4 6 1 i i之絕對構型並未測定。 爲求命名之單純化，化合物4 6 1 i在此處乃指定爲具有 “ R ”構型且化合物4 6 1 i i爲具有“ S ”構型者，由 化合物4 6 1 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“ R ”構型，而由化合物4 6 1 i i所衍出之對映體在 此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 實例4 2 [3aR - ( 3 a a IB' 7aa) - 4 - (2 一〔4 —氰甚苹氧某〕乙某Ί — 7 -乙某八氤基—1 ，3 —二合氧某一 zl，7 —環氣某—2H -異吲哚一 2 -某1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—^------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明（h 二·Χ-萘腈（4 6 2 2

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (29 . 5毫克，0 . 128毫莫耳）加 至三苯膦（33 . 6毫克，0 · 128毫莫耳）之四氫呋 喃（0 · 5毫升）溶液中。攪拌1 0分鐘後，將4 —氰基 酚（15 _ 2毫克，0 . 128毫莫耳）加入，再將反應 混合物攪拌另5分鐘。而後將化合物461 i (18.3 毫克，0 . 0 4 7毫莫耳）加入，再將混合物於室溫下攪 拌2小時，繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以 4 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ’即得16 . 9毫克（0 . 034毫莫耳，73 . 2%) 化合物462°HPLC狀況··於3 . 64分爲98%( YMC S 5 ODS 4. 6x50 毫米，以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間梯度洗提， 於 220nm下檢測），MS (ESI) ： m/ z 492 . 23〔M + H〕+〇 實例4 6 3 〔3aS— (3aa，4j5，7；S，7aQ：)— 4 —〔4 一〔2 -氰某苯氧基〕乙某]—7 -乙基八氫基一 1，3 一二合氧某一 4，7 -環氣某一 2H -異吲哚一 2 —基〕 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. >11' 線 1305208 A7 B7 五、發明説明（如 一 1 一萘腈（4 6 3 )

將DBAD (29 . 5毫克，0 · 128毫莫耳）力D 至三苯膦（33 . 6毫克，0 . 128毫莫耳）之四氫咲 喃（0 . 5毫升）溶液中。攪拌1 0分鐘後，將4 —氰基 酚（15 2毫克，0 . 128毫莫耳）加入，再將反應 混合物攪拌另5分鐘。而後將化合物4 6 1 i i ( 18 . 3毫克，0 . 047毫莫耳）加入，再將混合物於 室溫下攪拌2小時，繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽 膠上以4 0%乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予 以純化，即得1 8 . 1毫克（0 . 0 3 7毫莫耳， 78 . 4%)化合物 463 °HPLC 狀況：於 3 . 63 分爲 97%(YMC S 5 0 D S 4. 6x50 毫米 ，以含0 . 2%磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期 裝 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η ο 2 2 1 於. ， 2 提 9 洗 4 度 ζ 梯/ 間 m 7 Μ 測 檢 下 m S E Γν S Μ Η 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -466

Claims (1)

1305208 Ο Α8 Β8 C8 D8 外年（月4曰修(p正本I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件2A: 第90 1 15632號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年1月24日修正 1 . 一種下式之化合物， 0

W da) 其中符號乃具有下列之定義，且每一存在之符號係獨 立擇定： G爲a)未經取代或經取代之具有1至3環的芳基， 各環具有6個碳原子；或 b )未經取代或經取代之雜芳基，選自3至7員單環 ，7至1 1員雙環與1〇至16員三環，且具有1至3個 選自N、0與S之雜原子； 其中該經取代芳基與該經取代雜芳基係經一或多個選 自下列的取代基取代：C : — 3烷基、歯基、c F 3、 —C(OH) (CF3)2、〇H、— 〇(Ci 3 烷基）、 -〇cf3、-n〇2、—NH2、_cn、 -c(o)och3、-s(0)2_NH2、=〇、 —CH(CN)(苯基）、一 s(〇) (Ci — 4 烷基）、 _S (〇) 2 (Cl-4 烷基）、-S (0) 2N (Ci-3 烷 本紙張U適财賴家操) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1305208 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 基）（苯基）、一 0 -（溴苯基）、苯基、吡咯基、吡D定 基、咪唑基、噻唑基與嗎啉基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之一係選自CH，C (C16烷基）與 C (經取代C i — 6烷基），另一個A i與A 2則選自C Η， C ( C i — 6烷基），C (經取代C i — 6烷基）， -C Η 2 0 C ( Ο ) (Ci — 6烷基）與CR7a，其中該經 取代C i - 6烷基係經一或多個選自下列的取代基取代： 〇H、B r 、CN、苯基、嗎啉基、氟苯氧基、溴苯氧基 、氰苯氧基、羥苯氧基、三氟甲基苯氧基、苯並異噚唑、 苯甲氧基、苯並呋喃基、一0_苯基一 NHC (0) CH3 、一S (◦) n —苯基一NHC (〇）CH3、 —NHS (0) 2 —苯基、一NHC (0) — 丁基、 —NHC (0) — CF3、一 NHC (〇）0 — 丁基、其中 η爲〇、1或2 ; Υ 爲一CH2S —、一 CH2S〇2 —、一 0 —、 -C Η 2 0 - ' - S ( = 〇） _、一C ( = 〇） 一NR、 —CH2NR —、CH2N (C〇R)—或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH2N (C〇2R)—、其中R選自H、Ci — 6烷基與 苯基； W’ 爲—C(R7R7’）— C(R7R7") -、 -(c R 7 R 7 ) - C ( = ◦) 一或- CR7=CR7'; R1及R1 乃各自爲H、Ci—— 6院基、C3—. 7環院基、 苯基或苯甲基； R4 爲 Η、Ci — 6 烷基、—SOzR1、或 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）-2 - 1305208 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 -S 0 2 N R 1 R 1 "; R 5爲C 1 - 6烷基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -C ( = 0) Ri、- SO2R1、或-SOaNR^R1'; R7及R7乃各自爲H'Ci-6烷基或經OH取代 Ci-6 烷基、鹵基、CN、OR4、— NHR4、 ~NR5R5'-C (^0) R1'— 〇C ( = 〇）R1、 ~C ( = 〇) OR1 ' - C ( = 0) N R 1 R 1 " ' — SQzR1、或一 SOaNRiR1'; 或者、其中六1或六2之一爲尺7；1基團則該△1或八2 之R7a基團與R7或r7_基團可共同形成具有3至8個環 成員且具有一個氧雜原子的飽和雜環； 或者，接在二個不同碳原子上的R7與R7'基團可以結合 形成稠合單環的具有3至8個環成員且具有1至3個選自 N、〇與s的雜原子之雜環或具有3至8個碳原子之碳環 或者其藥學上可接受鹽或立體異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · —種能治療N H R (核激素受體）相關性病況之 醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其 藥學上可接受性鹽，及藥學上可接受性載體。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其另包含 另一種抗癌劑。 4 . 一種供調節核激素受體功能之醫藥組成物，其包 含有效核激素受體調節量之如申請專利範圍第1項之化合 物。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）_ 3 - 1305208 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上述 核激素受體爲類固醇結合性核激素受體。 6 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上述 核激素受體爲雄激素受體。 7 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上述 核激素受體爲雌激素受體。 8 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上述 核激素受體爲黃體酮受體。 9 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上述 核激素受體爲糖皮質激素受體。 1 ◦·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上 述核激素受體爲礦物皮質激素受體。 1 1 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中上 述核激素受體爲醛固酮受體。 1 2 . —種供治療病況或病症之醫藥組成物，其包含 有效醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物， 其中上述病況或病症係選自增生疾病，癌症，良性攝 護腺肥大，攝護腺之腺瘤及腫瘤，含雄激素受體之良性或 惡性腫瘤細胞，心臟病，血管生成性病況或病症，多毛症 ，痤瘡，高度多毛症，發炎，免疫調節，脂肪痢，子宮內 膜異位，多囊性卵巢症候群，雄性禿，性腺功能減退，骨 質疏鬆症，精子生成受抑，性慾望，惡病質，厭食症，會g 行走病患之肌萎縮之抑制作用，對男性之年齡相關性睪酮 濃度降低之雄激素補充，表現雌激素受體之癌症，攝護腺 本紙張尺度適用中國國家梂準（〇灿）八4规格（210><297公釐）-4- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 癌，乳癌，子宮內膜癌，熱潮紅，陰道乾燥，更年期，閉 經，痛經，避孕’懷孕終止’含黃體酮受體之癌症，子宮 內膜異位’惡病質’丨宁經，周期问步（cyclesynchrony)， 腦膜瘤，纖維瘤’人工分娩，自體免疫疾病，阿滋海默氏 症，精神病’藥物依賴性，非胰島素依賴性糖尿病，多巴 胺受體促成性病症’充血性心臟衰竭，膽固醇等穩性之失 調，及藥劑代謝減弱。 13·—種製備下列式XVI化合物或其鹽之方法，

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 G、A i與A 2如申請專利範圍第1項定義； Y爲如申請專利範圍第1項定義之Y，； Z 1 爲 0 ; Z 2 爲 0 ; Q 1 爲 Η ; Q 2 爲 Η ; L爲一個鍵； 其包含將下列式XV化合物，或其鹽：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）-5 - 、1Τ 1305208 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中符號乃如上所定義； 以可催化上述化合物X V羥基化成上述化合物 XV I之微生物或該微生物衍生之酵素於4至6 0°C的溫 度進行上述羥基化作用之步驟， 其中該微生物選自灰色鏈黴菌（) ATCC 1 〇 1 3 7 ’ 及東方土 壤絲菌（ ori entail s') A T C C 14930，ATCC 21425，ATCC 35165，ATCC 39444，ATCC 43333，ATCC 43490，AT CC 53550，ATCc 53630，與 ATCC 43491。 14 ·—種製備下列式XV I I I化合物或其鹽之方 法， -----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中〇、21、22、八1、八2、丫、〇1、92與1^ 如申請專利範圍第1 3項定義， 其包含將下列式X V I I化合物，或其鹽：

其中符號乃如上所定義； 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）_ 6 - 1305208 C8 D8 六、申請專利範圍 以可催化上述化合物X v I I化合物之環氧化物環開 啓以形成上述化合物XVIII之二醇之微生物或該微生 物衍生之酵素於4至6 0 °c的溫度進行上述開環及二醇形 成作用之步驟， 其中該微生物選自灰色鏈黴菌（w) ATCC 1 〇 1 3 7 ，及東方土 壤絲菌（ orientalis) A T C C 14930 ,ATCC 21425，ATCC 35165，ATCC 39444，ATCC 43333，ATCC 43490，ATCC 53550，ATCC 53630，與 ATCC 43491。 (請先聞部背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-7 -