TWI305208B - Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor functioin - Google Patents
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Description
1305208 A7 B7 經濟/邵智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 本專利申請書請求2 0 0 0年9月1 9日申請之U. S. A ρ p 1 i c a t i ο n S e r i a 1 N 〇. 6 0 / 2 3 3,5 1 9,. 2001 年 4 月 18 曰 申.請之 U. S. Application Serial No. 60/284,730 ’ 2 0 0 年 4 月 1 8 日申請之 U. S_ Application Serial No. 60/284,438 之 優先權’,此些暫時性專利申請書均整體並入本文中以供參 考。 . 發明之範園 本發明系關於稠合環狀化合物,使用此化合物以治療 核激素受體-相關性病況諸如癌症等之方法,及含此些化 合物之制藥學組成物。 發明之背景 核激素受體(NHR 〃 S )構成一個大型之配位體一 依賴性及序列-專一性轉錄因數之超級家族。此家族之成 員可經由專一地結合至啓動標的基因上而直接影響轉錄作 用(Evans,於 Science 24 0: 889 - 895 ( 1 9 8 8 )),或經由與其他轉錄因數之蛋白質一蛋白質 父互作用而間接影響(Jonat et al.,cell 6 2 : 1 1 8 9 — 1204 (1990) ' Schuele et al., cell 6 2:. 1 .2 1 7 - .1 2 2 6 ( 1. 9 9 0 ),及 Yang-Yen et a 1·, cell 62:1 205 — 1215 (1990))。核激素 受體超級家族(於技藝中亦已知爲“類固醇/甲狀腺激素 受體超級家族”)包括針對各種不同之疏水性配位體,包 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝— *11 線 本纸張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公黎) 1305208 經濟部智慧財產局®:工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(i 括氫基可IM松、醛固嗣、雌激素、黃體酮、睪酮、維生素 D 3、甲狀腺激素及視黃酸等之受體(Evans ,丄9 8 8 , 同上)°除了适些慣例之核激素受體外,超級家族含有一 些沒有已知配位體之蛋白質,稱之爲孤兒核激素受體( Mangelsdorf et al., cell 83 :8 3 5-839 ( 1 9 9 5 ) ' 0 Malley et al., Mol Endocrinel 1 0 : 1293 (1996) > Enmark et al., Mol. Endocrinol. 10, 12 9 3. 1 3 0 7 ( 1 9 9 6 )及 Giguere,Endocrin.
Rer. 20,689 — 725 ( 1 999)),慣例之核激 素受體於配位體之存在下爲一般之轉移活化體,且於配位 體之缺乏下可爲活性阻遏體或爲轉錄惰性。一些孤兒受體 之表現就猶如於配位體之缺乏下爲轉錄惰性一般,然而, 其他者則作爲構成性活化體或阻遏體。這些孤兒核激素受 體乃在尙未鑒定出之遍在之配位元體之控制之下,亦或不 需結合配位體以展現這些活性。 與其他轉錄因數一樣,核激素受體具有基準之結構, 其包含三種不同之結構域:含有轉錄活化功能A F - 1之 具各種尺寸之N -端結構域,高度保守之D N A結合性結 構域及適度保守之配位元體-結合性結構域,配位元體-結合性結構域不僅負責專一配位體之結合,亦含有稱爲A.. ' F - 2之轉錄活化功能,以及二聚體形成作用結構域( Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al.,Nature Struc·. Biol. 3,1 1 3- 1 1 5 (1 996)及..Kumar et al., Steroids 64,31 0-3 1 9( 1 999).雖然這些受體之整個蛋白質序列 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I 「· I- —11 I II I 1 1: - -1 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智祛財產局員工消費合作社印製 1305208 hi B7 五、發明説明(》 可予顯著變化,然而所有受體均共用顯示回異於祖傳原始 型之一般結構排列,以及於配位元體-結合性結構域處之 實貫同等性(尤其是序列同一性)。 類固醇結合性核激素受體(.S B - N H R > s )含有 核激素 '受體之亞族。與N H R超級家族之其他成員相比之 下,這些受體之關聯爲彼等彼此之間享有較強之序列同等 性,尤其於配位元體結合性結構域(L B D )中(E vans, 1 9 8 8 ,同上)且彼等均使用以類固醇爲基底之配位體 ,N H R,s之此亞族之一些實例爲雄激素受體( A R ),雌激素受體(ER),黃體酮受體(PR),糖 皮質激素受體(GR),礦物皮質激素受體(MR),醛 固醇受體(ALDR)及類固醇及異生物素受體( S X R ) ( Evans et al., W Ο 99/3 5246),以 L B D中強序列同等性爲基準,一些孤兒受體亦可爲S β 一NMR亞族之成員。 與每一種SB — NHR / s於LBD中所發現之高序 列同等性一致,每一者之天然配位體系由一般之類固醇核 心中所衍出,經S B - N H R > s成員所用之以類固醇爲 基底之配位元體之一些實例包括氫基可體松、醛固醇、雌 激素 '黃體,、罩酮及二氫罩酮 '以類固醇爲基底之特定, 配位體對一種S Β - N H R相對於另一種S β - N M R之 專一性系藉由ι對於類固醇核心之差示取代作用而得,對特 疋S .Β - Μ H R之商親合力結合作用,再加上對彼特定.s Β — N H R之高度專一性,可以針對類固醇核心進行僅小 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) ~ ~ — 种冬-------ir------^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(i 幅度之結構變化而達成(例如,Waller al a丨.,Toxicol. Appl. P h a r m a c ο 1 · 1 3 7,2 1 9 - 2 2 7 ( 1 9 9 6)及 M e k e n y a n e t a 1 _, E n v i r ο η _ Sci. Technol. 3 1, 3702- 3 7 1 1 ( 1 997), binding affinity for progesterone towards the androgen receptor as compared to testosterone) ° 有許多合成衍生性類固醇及非類固醇激動劑及拮抗劑 已經述及供S B - N H R家族之成員所用許多之這些激動 劑及拮抗劑配位體乃在臨床上用於男性以治療各種不同之 醫學狀況R U 4 8 6爲黃體酮受體之合成激動劑之實例 ,其乃生以作爲生育控制劑(Vegeto et al., cell 69: 703-7 1 3(1 992)),氟它滿(flutamide)爲雄激素受體之拮抗劑 ,其乃用以供治療攝護腺癌(Ned et ill, Endo. 9U 427-437( 1972)),三苯氧胺(tamoufen )爲雄激素受體功能之 組織專一性調節劑之實例,其乃用於乳癌之治療中( Smigel J. Natl· Cancer Inst· 90,647-648( 1 998)),三苯氧胺 可充作乳房組織中雌激素受體之拮抗劑,同時充作骨骼中 雌激素受體之激動劑(Grese et al·,Proc Natl. Acad. Sci. USA 94, 1 4 1 05- 14 1 10( 1 997))。因爲三苯氧胺可見之組織選 擇性效應,故此劑及類似此劑之製劑乃稱爲“部分-激動 劑”或“部分-拮抗劑”。除了合成衍生性非內源性配位. 體外,供N H R > s用之非內源性配位體可由食物來源中 獲得(Regal et al.,Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223,372-378(2.000)及 Hempstocket+al.,J.Med..Food2,267-269(1999)),黃酮類植物雌激素受體爲供S B - 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁)
、1T 丨線 經濟•邵智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(^ NHR> s用之非天然配位元體之實例,彼可輕易由食物 來源諸如大豆中獲得(Quella et al.,J. Clin. Oncol. 18, 10.68- 1 074(2000)及 Banzetal.,J.Med.Food2,271-273( 1999)),藉由加入小分子配位體以調節個別N II R ( 核激素/受體)轉錄活性之能力使彼等成爲理想之標的以供 發展供各種不·'同病況用之藥劑。 如上所述,非天然配位元體可予合成工程化以充作 N H R/ s (核激素受體)功能之調節劑。如爲S B -N H R > s (以類固醇爲基底之核激素受體),則非天然 配位元體之工程化可包括仿真天然類固醇核心系統之核心 結構之鑒定,其可藉針對數種S Β - N H R / s進行隨機 篩檢,亦或使用各種N H R配位元體結合性結構域之可利 用結晶結構進行直接方法而達成(Bourguet et al.,Nature 375, 377-382(1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758(1 997),Shiau et al·, cell 95, 927-937( 1 998)及 Tanenbaum et al.,Proc. Natl. Acad. Sci USA 95,5998- 6003(1998)。有關 此類固醇仿真核心之差示取代作用可導致一系列對(例如 )雌激素受體對黃體酮受體對雄激素受體對糖皮質激素受 體對礦物皮質激素受體具專一性之高親合力激動劑及拮抗 劑之形成。此差示取代作用之方法業已於J. Med. Cherny. 41,623( 1999); WO 9 7 4 9 7 0 9; US 569 6 133 ;US 5 6 96130; US 5696127 ;US 5 6 9 3 6 4 7 ; US 56936 4 6 ;US 5 6 8 8 8 1 0 : 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) t--- (請先閲讀背而之注意事項再填商本頁)
*1T 線 1305208 經 濟 部 智 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明(i u S 5 6 88808 及 WO 9 619458 中述及類 固醇N H R之以喹啉爲基底之調節劑所用,所有均並入本 文中以供參考。 本發明化合物包含一個可充.作類固醇仿真物之核心, 且乃有用以作爲類固醇結合性核激素受體,以及下述其他 核激素受體之功能之調節劑。 發明之摘述. 本發明系提供下述式I之稠合環型化合物及其鹽,此 化合物特別有用以作爲核激素受體功能的調節劑:
G
(I) 式I ’及整個專利說明書中所用之符號除非另有指定 ’否則乃具有下列之定義,且每一存在之符號均系獨立擇 定 G爲芳基或雜環基(例如雜芳基)團,其中上述基團 爲單-或多環狀,且其乃於—或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、炔基或經取代炔基 、鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或,經取代環烯基 、方基或經取代芳基、雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 本紙張尺度制巾ϋ目家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
9- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經取代芳烷基、雜環烷基或經取代雜環烷其 R1〇C = 0、R1c = 0、ric R1R2NC = 0 ,HOC R3r3 C N ' S ' R 1 Η N C = 0 π . 硝基、R 1 0 C H R 〇、NH2'NR4R5、SRl -, 、S = 0 R 1、 SOaR^SOaORi. 〇n — w ^ 〇 2 N R 1 r,,- , ,. R 1 、( R 1 〇R 〇)P=〇、合氧基、(R1、 (R 1 " ) (NHRi) p
R 〇、或 〇所任意取代; Z,i 爲〇、S ' NH、或 nr6 .Z2 爲〇、S、NH ' 或 nr6 . A 1 爲 C R 7 或 n ; ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2 爲 C R 7 或 n ;
Y爲J J,
J ,其中J爲(C R 7 R 7 爲0—3’J爲一個鍵或〇、s、s NH'NR7' C = 〇 > 〇C CR7R7' C = Cr8r8 R20P = 0 ' R2NHP = -)n 且 n =0、S 〇 2、◦、N R 1 c = 0、 、R2P = 〇、R 2 p ^ 5、
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —〇、OP=〇〇R2、〇p = ◦ MHRL 〇P …2、0S0.2、c = NR7、 ΜΗΝΗ、…R6、NR6nh、n = n、環焼基或經 取代環院基、㈣基或經φϊ β環烦基、g環基或經取代雜 環基或芳基或經取代芳基、且j”爲(cr7r7.) nan 爲0-3,其中y不爲一個鍵;
W 爲 CR7R7、CR7R7 -、CR CR7R7 — C — 0 λ NR.9 一 CR7r N-= N、NR9 — NR9-' S — CR7R C R 8 ' 、N = C Rso- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CMS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(& ' .C R 7 R 7 、S 0 2 — C R 7 r 7 .、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、或芳 基或經取代芳基、其中當W不爲NR9— CR7R7.、N二 CR8、N=N、NR9—NR9 一、S — CR7R7.、 S 0 - C R 7 R 7 、s〇2~cr7r7-'或雜環基或經取 代雜環基時,'則J /必需爲0、s、S = 0、S 0 2、 NH ' NR7 ' 0C = 0 ' NR1C = 〇 ' 〇p = ◦ OR2、OP = ONHR2、〇s〇2、ΝΗΝΗ、 NHNR6 ' NR6NH ' m, N = N ; Q〗爲H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基.、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、方基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜環基(例如經取代雜芳基)、齒基' C n、 κχοο = ο vr4c = o ^ R5R6Nc = 〇 . Η 0 C PR7 ' 硝基、R、o c H 2、R , ' NH 2、c sOSR1 ' SO2R1 或 NR4r5 ; Q 2爲H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、方基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜環基(例如經取代雜芳基)、齒基、c N、 R1OC = O^R4C = 〇.R5ReNc = 〇^ H〇CR7R7、、硝基、, υ c Η 2 , R 1 ο > N Η 2 . c 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Λ4規格(210'x 297^5"]一~~ -----:--- -11 - 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 ... A7 ____B7 _ 五、發明説明(》 ^◦SR1、S02R1 或 NR4R5; L 爲一個鍵、(CR7R7-) n、nr5、 N Η ( C R 7 R 7 ) n、或 N R 5 ( C R 7 R 7 - ) n、其中 n 爲 0 - 3 ; R 1及R 1乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環嫌基焼基、雜環烷基或經取代雜環烷基 '芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院基; R 2爲烷基荜經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基 '芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基; R及R 乃各自爲Η、烷基或經取代烷基' 環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烧基院基、雜環焼基或經取代雜環院基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、羥 fe:、經酿fe、院氧基或經取代院氧基、胺基、N R i R 2、. 硫趕、烷硫基或經取代烷硫基; R 4爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基院基或經取代環焼基院基、環烯基烷基或經取代環烯基 t張尺度適/R中周國家標準(CNS ) Α4規格(210父2^7公釐.) 种衣-- (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)
•1T 經濟·.部智慧財產局員工消費合作社印製 -12- 1305208 A7 B7 五、發明説明()〇 院基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、 芳院基或經取代芳院基、1^0 = 0、 S0 20R1、或 sOsNRiR1'; R 5爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 燃基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環院基焼 基或經取代環院基院基、環燃基院基或經取代调燃其^^基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳院基、R 1 C = 0、R 1 n H C = 〇 ' SC^Ri'SC^ORilSC^NR1!^、· R6爲烷基或經取代烷基 '環烷基或經取代環院基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基.、環院基院 基或經取代環院基院基、環烧基院基或經取代環烯基院基 、雜環院基或經取代雜環院基、芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳烷基、CN、〇H、〇Ri、Ric = 0、 R1NHC = 0 ' SO2OR1 ' S0 20R1 、或 S 0 2 N R 1 R 1 "; R7及R7'乃各自爲Η '烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基焼基、雜環院基或經取代雜環院基、芳基.. 或經取代芳基 '芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、 〇 R 1、硝基 '羥胺 '羥醯胺、胺基、N H R 4、 N R 2 R 5、Ν 0 R 1、硫趕 '烷硫基或經取代烷硫基、 R C = 〇 ' R1〇C = 0 ' R1I\THC = 0 ' SO2R1 ' 本紙張尺度適用中周國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)一 ~ :^' 神衣-- (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明()1 SOR1^ POsR^1"' R1R1'NC = 0 ' C = OSR1、SO2R1、S02 0R1、或 SOsNR1!^1-、 或者、其中A 1或A2含有一個R7基團且W含有一個R7基 團、而A1或A2與W中之R7基團共同形成雜環; R 8及R 8 乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基烷基、環烯基烷基或經取.代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院 基、硝基、鹵基、CM、OR1、胺基、胺基、NHR4' N R 2 R 5、N 0 R 1、烷硫基或經取代烷硫基、C = 0 SR1 ^ Κ'00 = 0 ' R'C^O ' R^HC^O > R1R1"NC = 0 ' SO2OR1 ' S-OR1 ^ S02R1、POsRiR1、或 SOsNRiR1';且 R 9及R 9 '乃各自爲H、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代儲基、環院基或經取代環烷基、環烦基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環院 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環院基、芳基或經取代芳基.、芳院基或經取代芳院 基、CN'OH'ORi'Ric^O'R^oc^^O.、 R'NHC^O ' SOaR1 ^ SOsOR1、或 S 〇 2 N R 1 R 厂、 式Ϊ中.之化合物爲新穎化合物,其中理.想之亞類爲下 式Γ a : 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公瘦) ~ -- I---------^------tx------^ (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 . A7 B7五、發明説明()|2
(la) ...----- 其中G、L、Z 上所定義;
Z
A
A ' Q !及Q 2乃如 Y ’ 爲 J - J, 一 J ” ,其中 J 爲(C R 7 R 7 - ) n 且 n.爲 〇 — 3、J 爲一個鍵或 〇、S、S = 〇、g 〇 NH、NR7、CR7r7·、R2P = 〇、R2 x — o R20P = 〇、R2NHP = 〇、OP = 0〇r2、 0NI-IR2、〇S02、NHNI-I、NHNr6、 NR6NH、、環烷基或經取代環焓补拉a兀淫? 4肛取I、及屍基、環烯基或經爲(
〇P (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. *•11 取代環烯基、或雜環基或經取代雜環基、且 c R 7 R 7 ) η且η爲〇一3 ,其中Y不爲 經濟'部智毡財產局員工消費合作社印製 Ν W ’ 爲 C R 7 R N R 9 - G R 7 R 7
-C R 7 R 個鍵:且
R C = 〇 線 Ν R 9 、環院基或經取代環院基、環烧基或 '輕取代環,揀# 、雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代 7 ^、方基、 當 W’ 不爲 NR9 — CR7R7'、N=CR8 其中,. N 二 Μ、 或雜環基或經取代雜環基時,則^ ,必 需爲O'S'SsO'SOs'NH'NR^Ope 〇 0 R 2 ' 0 P = 〇 Ν H R 2 、〇 S Ο 2 、Ν Η Ν Η 、
N R 9 - N R 本紙張尺度適用中國國家摇準(CNS ) A4規格(210χ;Ζ97公釐) -15- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明()3 』NHNR6、NR6NH、或N=N、或者,另外 Y,爲 NR7— CR7R7 -且 W —爲 CR8=CR8 —; 或.者,另外, Y’ 爲 CR7R7_ — C=0 且 W —爲1^119一 C R 7 R 7 "; 其中 R 2 ·、R 6、R 7、R 7 - ' R 8、R 9 及 R 9 ,乃如上 所定義,惟(1)當Y’爲—〇 —、Q!&Q2爲氫、Ζ! 及 Z2爲 0、W’ 爲—CH2 — CH2 —,且 Ai&A2爲 C Η時,則G - L不爲苯基,經單取代苯基或被二或更多 下列基團取代之苯基: 甲氧基、鹵基、Ν〇2、甲基、CH3— S—、0Η、 C〇2H、三氟甲基、一C(0)—C6H5;NH2、4— 7 —環氧基、六氫基一 1 Η —異吲哚—1 ,3 ( 2 Η ) - 二酮、或—C (0) - CH3 ; (2) 當Y’爲—0 —、^^及〇2爲氫、三1及22爲 0、W’爲CH2— (:142、且八1及六2中之一者爲(:^1且 另一者爲C R 7時,則G - L不爲未經取代之苯基; (3) 當 Y’ 爲一 0 —、Qi&Q2 爲氫、Zi&Z2 爲 0、W’爲CH2— CH2、且八1及八2中之一者爲CH且 另一者爲C — CH3時,則G — L不爲經氯基及/或甲基取.. 代之苯基; (4) 當Ύ’ 爲—0 —或一 S —、Qi&Q2 爲氫、 Ζ γ I Z z 爲 Q、' 爲 CH2— CH2、且 Αι 及 Α2 中之 一者爲CH且另一者爲C Η或C 一烷基時,則G - L不爲 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) _ ^ _ ^衣 訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明()4 N -經取代之哌嗪-烷基一或N -經取代之咪唑啶-烷基 > (5) 當Y’爲一 〇—、Qi及<32爲氫、21及三2爲 0、W’ 爲 CH2 - CH2、且 Αι 及 A2 爲 CH 時,則 G — L不爲曙唑或三唑; (6) 當Y’爲-〇 —、Qi及Q2爲氫或甲基、Ζι 及 Z2 爲 0、W’ 爲 CH2—CH2、且 Ai&A2 爲 CH 或 C 一 C Η 3時,則G - L不爲噻唑或經取代噻唑(另外,其 中G - L爲任經取代噻二唑或部分飽和噻唑之此些化合物 乃在其中人:及厶2均爲C Η之條件下任意移除) (7) 當Υ’含有由S 、S = 〇、S〇2、NH、 #—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν R 7 > R 2 Ρ = :0、R 2 P = S、 R 2 〇 Ρ = 0、 R 2 Ν Η Ρ = 〇 、 〇P = =0 0 R 2 、0 P = 0 N HR 2 N 〇 S 〇 2 、Ν Η N Η、 Ν H R 6 ' Ν R 6 Ν Η :或N = N中所 擇 定 之 J '基 :團 W, 爲 C R 7 R 7 - - C R 7 R 7 ' 且Z ! 及 Ζ 2爲 0時 ,則 G - L不爲未經: 取代之苯基 > ( 8 )當 Υ » 爲Ν R 7、W ’ 爲未經取代或經取 代苯基 、 且 Q 1 ‘ 及Q 2 :爲 氫時、 則Z i及z 2不爲0 ; ( 9 )當 Υ 1 爲~ 0 - ' Q 1 及Q 2爲氫 、Z 1及 Z 2爲 〇 Λ W j 爲帶 有 任 :經取 代基團之二 -氮異鳴口坐 、且 A. 1 及A 2. 爲 C Η 時 ,則 G — L不爲未經取代 之苯基或二 氯苯基 » ( 1 0 ) 當 Y ,爲 0、Q 1 及 Q 2爲氫、 Z工及Z 2爲〇 W t 爲 乙烯 化 氧 1且A 1及A 2爲 C Η時,則 G _ L不爲甲 苯 基 或 氯 苯基 r 本紙張尺度適用中,國國家標準(cns ) a4規格(210 x297公釐)
*1T 線 1305208 A7 B7 五、發明説明()5
(1 1 )當 Y
爲N R C R 7 R 7
W ’ 爲 C R 〜Cr8 、Ql及Q2爲氫、Al及A2爲CH、C一 C-H 3 ' C~~CH2~'C6H5^C-CH2-CH3'EZi 及2 2爲◦時’則G 一 L不爲經未取代苯基、經單取代苯基 或甲基m啶基;
(1 2 )·'當 Y
—C 〇、W ,
Qi.及Q2爲氮、Αι及A2爲 C H、且Z 1及Z 2爲〇時,則G - L不爲未經取代苯基; (1 3 )當 Y, 經取代苯基、甲氧
爲C H R NR7且其中R7_爲未 或
C ( 0 ) - C 基或乙氧基且R7爲未經取代苯基、甲基 6 Η 5、w,爲二甲氧基苯撐或未經取代 本撐、ZlSZ2爲0、QdQ2爲氫、且Ai及Α2爲 — CN'q C (Ο ) - C 6 Η 或 c 〇 甲氧基苯基時> 則G — L不爲未經取代苯基; 經濟部智慈財產局員工消費合作杜印製 (1 4 )式 I 噻吩並〔3, ,4 噪 ~ 7,9 ( 5 Η 本基)一 6.,61,3,6,1 〇(6 R ' 6 a R、 (1 5 )當 Y, Q 1及Q 2爲甲基、 a化合物不爲6,1 0 —環硫一 :5 ,6〕環辛〔1 ,2 — f〕異 η 弓 | ,8Η)—二酮、8— (3,5 —二氣 9a·’ 10 ’ 11 ’ 12 - 六氮基〜 -四甲基一2,2,13 —三氧化物, a S、1 〇 S ); 爲〇,W,爲一CH2—CH2 —、 z 1及Z 2爲0、且A i及A 2爲C Η時 ,則.G — L不爲未細w 綺不經取代苯基,經甲氧基取代之苯基、苯 基—院基、或嗎琳H或者化合物亦不經由院撐之基
I 裝------訂------ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -18 1305208 A7 B7 五、發明説明()6 團L橋連至其自身上而形成雙化合物; (16)當 Y,爲一 ◦ —、〇1及〇2 爲氫、21及22 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲..〇、W,爲CR7R厂一 CR7R7,,且Αι及A2爲 C Η時,則G — L不爲未經取代苯基團;且 (.17)當 Υ,爲一 ◦一、<31及〇2 爲氫、 爲〇、W,爲環戊基、環己基、3 -苯基一 2_異哼唑啉 或CR7R7 — — CR7R7 -且其中R7及R7 —各自定義爲 C 1 、B r 、Η及4 — 丁內酯且R 7及R 7 '不均同時爲Η ’且A 1及A 2爲C Η時,則G _ L不爲未經取代萘基環或 經單取代苯基環、其中上述取代基或甲氧基、B r '
Cl 、N〇2、甲基、乙基、CH2 —苯基、S —苯基 '或 〇一苯基。 式I化合物最好爲單體性,且不涵蓋在其他寡聚物或 聚合物內' 其他理想之新穎亞類爲下式I b者:
_______lb 其中G、. Z 1 ' Z 2、Q 1及Q 2乃如上所定義; 線 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 Y,爲 J - J ’ = J,,,其中 J 爲(〇117117')[1且 爲 0’3 ’ J 爲一'個鍵或〇、S、S = 0、.S〇2、 NH、NR7、CR7R7' R2P = 〇、R2p = S、 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4規格(2】〇x297公釐) -19- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明()7 R2OP = 0、R2NHP=〇、〇P=:〇〇R2'〇p 二 〇NHR2、〇S〇2、NHNI-I、NHnr6、 N.R6NH、N = N、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經 取代環烯基、或雜環基或經取代雜環基、且j,,爲( CR7R7 ) ^^且11爲0 — 3 ’其中Y不爲一個鍵:且 W 爲 C. R R - CR R 、CR7r7' — c = 〇 N R 9 — C R R ·、Ν - CR8、n = n、nr9 — NR9.、環焼基或經取代環院基 '環烯基或經取代環烧基 、雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代芳基,其中
當 W’ 不爲 NR — CR R 7 、N=CR8、n = N 、N R 9 - N R i、或雜環基或經取代雜環基時’則j , 必需爲 0、S、S = 0、S〇2、NH、NR7、〇P = 〇0R2 、0P = 〇NHR2 、0 S02 、νηνη 、 NHNR6、NR6NH、或 N = N ;或者另外 Y’ 爲 CR7R7' — C = 0 且 W.爲 NRg — C R 7 R 7 '; L爲一個鍵; 八1及厶2乃如上所定義,尤其其中厶1及/或厶2爲烷 基或任經取代烷基(此任意之取代基最好爲一或更多之下 列所定義之V1基團),惟當Y’ = ◦且W, = —CH2_ C Η 2 —時,.則A、及A 2中至少有一者不爲C Η ; 其他之條件爲上示之(2 ) 、( 3 ) ' ( 6 ) 、( 7 )及(8 ) 〇 .式I化合物及其鹽乃包含一個可充作類固醇仿真劑之. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 、1Τ 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 20- 1305208 經濟部智«-財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明( 核心(且不需要類固醇型(例如環戊基全氟菲類似物)結 構之存在)。 發明之更推一步說明 下列者爲本專利說明書中所用之稱謂之定義,除非另 有說明,否則供本文中基團或稱謂用之初始定義乃個別地 應用至整個本專利說明書之基團或稱謂上或作爲其他基團 之一部分。 所謂“烷基”乃意指含有1至1 2個碳原子、最好1 至6個碳原子之直或支鏈烷(烴)基團。此基團之實例包 括(但不限定於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 特丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4 — 二甲基戊基、辛基、2,2 ,4 —三甲基戊基、壬基、癸 基 '十一烷基、十二烷基等,經取代“烷基”乃意指在任 何可用之接合點上經一或更多取代基 '最好1至4個取代 基取代之烷基團,取代基之實例包括(但不限定於)下列 基團:鹵基(例如於後面案例之基團諸如全氟烷基團或帶 有C 1 3或_c F3之烷基團中所形成之單一鹵基取代基或多 重鹵基取代基)、烷氧基、烷硫基、羥基、竣基(亦即 —COOH)、焼氧幾基、院幾氧基、胺基(亦即. ~ N Η 2 )、胺基甲醯或經取代胺基甲醯、胺基甲酸鹽或經 取代胺基甲酸鹽、脲或經取代脲、脒基或經取代脒基、硫 趕(亦即—S Η )、芳基、雜環、環烷基 '雜環烷基、一 S —芳基、—S—雜環、一s = o—芳基、一 s = 0 —雜 本紙張用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~~ ~~~~ Ο Λ I---------批衣---^----ir------0 (請先閱讀背而之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- Μ Β7 五、發明説明( 環、芳院基一 ο —、— S (0)2 —芳基、—S (0)2 — 雜環、一NHS (Ο) 2 —芳基、—NI-IS (〇)2 —雜環 、—NHS (〇)2NH —芳基、—NHS(O) 2NH — 雜環、一 P (◦) 2 —芳基、—P.(〇) 2 —雜環、 -NHP (0) 2 —芳基、一NHP (O) 2 —雜環、 -N Η P ( 0· ) 2 N Η —芳基、—N Η P ( Ο ) 2 N Η —雜 環' —0 —芳基、—〇一雜環、一 ΝΗ —芳基、—ΝΗ — 雜環、—NHC = 〇—芳基、—NHC = 〇—烷基' —NHC = 0—雜環、一〇C = 0—芳基、一0C = 〇一 雜環、—NHC = 〇NH —芳基、一 NHC = ONIi —雜 環、—〇C = 00 —芳基、一 0C = 00 —雜環、 —OC = ONH —芳基、一OC = ONH —雜環、 —NHC = 00 —芳基、一 NHC = 00 —雜環' —NHC = 00 —烷基、一 C = ONH —芳基、 —C = ONH—雜環、—C = 00 —芳基、 -C = 0〇-雜環、—N (烷基)S (0)2 —芳基、' —N (烷基)S(0)2 —雜環、 —N (烷基.)S ( 0 ) 2 N Η —芳基、 —Ν (烷基)S(0)2 —雜環、 一 N (烷基)P ( ◦ ) 2 -芳基、 —N (烷基)P (0) 2 —雜環、 —N (烷基)Ρ(0)2ΝΗ — 芳基、 —N.(烷基)Ρ (Ο) 2NH -雜環、—N (烷基)—芳基 、一 N (院基)一雜環、—N (院基)C = 0—芳基、 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS )八4規格(210 X 297公釐) 裝ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 . A7 「 ___B7 五、發明説明(全〇 N ( 烷 基)C =0 - 雜環、一 Ν (烷基) C = 〇 Ν Η — 芳 基 、 — N (烷 基)C =0 Ν Η - -雜環、 — 0 C 0 N ( 院基) -芳基' 一 0 C =〇 Ν (烷基 ) — 雜 環 、 — N (烷 基)C = 00 — ,芳基、一 Ν (烷基) C = 〇 0 雜 壞' — CON (院基) 一芳基、— C = ο Ν ( 院 基 ) 雜 壞' ~ N H S (0 ) 2 Ν (烷基)一芳基、 N II S (〇 ) 2Ν (烷基)一雜環、—ΝΗ p ( 0 ) 2 Ν ( 烷 基 ) -芳基 、Ν Η : Ρ ( 〇 ) 2 Ν (烷基)- -雜環、 — N Η C =0 N (院基 )一芳基 、一Ν H C =0 Ν ( 院 基 ) 雜 rss. m ' -N (烷基: )S ( 0 ) 2 Ν (烷基) -芳基 、 —«. N ( 院 基)S (〇 ) 2 Ν (烷基 :)一雜環、 一 Ν (烷 基 ) P ( 〇 ) 2 N (烷基)- _芳基、- -Ν (烷基) Ρ ( 0 ) 2 Ν ( 烷 基 ) -雜環 、-Ν (院基) C = 0 Ν (烷基)一 芳 基 、 及 — N (烷基 )c = 〇Ν (烷 基)—雜環 。上述例 示 之 取 代 基 中 ,在每 ―事例 下,基團 諸如“烷基” 、“芳 基 ” (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及“雜環”本身可任經取代,例如,上述基團“ N C Η = 0 〇 一烷基”中之“烷基”可任經取代,故而“ N H C = 0 〇 —烷基”及“ ν H C = ◦ ◦—經取代烷基” 均爲例示取代基’例示之烷基取代基亦包括基團諸如‘‘ Τ ”及“ Τ 一 R 1 2 ” (彼等乃定義於下),尤其供A 1或 A 2中之經取代烷基團所用。 所謂“烯基”乃意指含2至1 2個碳原子及至少一個 碳一碳雙鍵之直或支鏈烴基團。此基團之實例包括乙烯基 或燃丙基’ “經取代烯基,,意指在任何可利用可接合點上 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -23- 1305208 A7 B7
五、發明説明(L 經一或更多取代基,最好1至4個取代基取代之烯基團。 取代基之實例包括(但不限定於)烷基或經取代燒基、以 及上述作爲例示烷基取代基之彼些基團。 所謂“炔基”乃意指含2至1 2個碳原子及至少—個 碳-碳三鍵之直或支鏈烴基團,此基團之實例包括乙炔基 ,“經取代炔基”意指在任何可利用之接合點上經一或更 多取代基,最好1至4個取代基取代之炔基團,取代基之 實例包括(但不限定於)烷基或經取代烷基、以及上述作 爲例示烷基取代基之彼些基團。 所b胃“環院基’’意指含有1至4個環且每個環含有3 至8個碳之全飽和環狀烴基團,此基團之實例包括環丙基 、環丁基、環戊基 '環己基等。“經取代環烷基”意指在 任何可利用之接合點上經一或更多取代基,最好1至4個 取代基取代之環院基團,取代基之實例包括(但不限定於 )硝基、氰基、院基或經取代院基、以及上述作爲例示取 代基之彼些基團’及如同先前所述之G定義中之理想芳基 取代基,取代基之實例亦包括螺-接合性或稠合環狀取代 基,尤其是環烯基或經取代環烯基。 所謂“環烯基’’意指含有1至4個環且每個環含有3 至8個碳之部分不飽和環狀烴基團,此基團之實例包括環 丁烯基、環戊烯基、環己烯基等。“經取代環烯基”意指 在任何可利用之接合點上輕一或更多取代基,最好1至4 個取代基取代之環烧基團,取代基之實例包.括(但不限定 於)硝基、氰基、烷基或經取代烷基、以及上述作爲例示 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公瘦) -----------# — _< (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 24 1305208 A7 ____ B7 __ 一 五、發明説明(心 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基之彼些基團’及如同先前所述之G定義中之理想方 基取代基,取代基之實例亦包括螺-接合性或稠合環狀取 代基,尤其是環烷基或經取代環烷基。 所謂“院氧基’’或“烷硫基”乃意指分別經由氧鍵( ~ 〇 -)或硫鍵(—S -)鍵結之上述烷基團。所謂“經 取代烷氧基”’或“經取代烷硫基,’乃意指經氧或硫鍵鍵結 之上述經取代烷基團。 所謂“烷氧羰基”乃意指經由羰基團鍵結之烷氧基團 〇 所謂“烷羰基”乃意指經由羰基團鍵結之烷基團,所 謂‘‘烷羰氧基團”乃意指經由氧鍵鍵結之烷羰基罰。 所謂“芳烷基”,“經取代芳烷基”,“環烷基烷基 ’’ ’ “經取代環烷基烷基”,“環烯基烷基”,“經取代 環烯基烷基” ’ “雜環烷基”及“經取代雜環烷基”乃意 指經由烷基團(如果標示“經取代”,則於芳基、環烷基 、環烯基或雜環基及/或烷基團上經取代)鍵結之芳基、 環院基、環院基、環稀基及雜環基團。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所謂“芳基”乃意指具有1至5個芳族環之環狀,芳 族烴基團,尤其是單環或二環基團諸如苯基、聯苯基或萘 基。當含有二或更多芳族環(二環等)時,則芳基團中之. 芳族環可于單一點接合(例如聯苯基),或爲稠合型(例 如萘基、菲基等),“經取代芳基”意指在任何接合點上 被一或更多取代基,最好1 ,2,3 ,4或5個取代基取 代之芳基團。取代基之實例包括(但不限定於)硝基、環 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1305208 A7 ' B7 ~ --- '~~ -—__ 五、發明説明( 院基或經取代環院基、環燃基或經取代環烯基、氰基、院 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基—s (0)ra— (m爲0 ’ 1或2),院基或經取代院基 ’以及上述作爲例不院基取代基之彼些基團,及如同先前 所述之G定義中之理想方基取代基’取代基之實例亦包括 獨合環〖犬取代基’諸如雜環基或環嫌基、或經取代雜環基 或環烧基團C例如,因而形成荀基、四氫萘基、或二氨節 基團)。 “胺基甲酸”乃意指一.CONH —基團,彼之—端乃 鍵結至分子之殘基上而另一端側鍵結至氫或有機部分(諸 如烷基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜環、烷羰基 、羥基及經取代氮)上,“胺基甲醯鹽”意指一 Ο — CO- NH基團,彼之一端鍵結至分子之殘基上而另一端 則鍵結至氫或有機部分(諸如上列者)上,“脲”意指-NH—CO - NH -基團,彼之一端鍵結至分子之殘基上 而另一端則鍵結至氫或有機部分(諸如上列者)上,“脒 基”意指一 C ( = N H ) ( Ν Η 2 )基團’ “經取代胺基甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯”,“經取代胺基甲酸鹽”,“經取代脲”及“經取代 脒基”意指上述之胺基甲醯、胺基甲酸鹽、脲或脒基團且 其中之一或更多之氫基團乃被有機部分(諸如上列者)所 替代。 所謂“雜環”、“雜環狀”及“雜環基”乃意指完全 飽和,或部分_或完全不飽和,包括芳族(亦即雜芳基” )環狀基團(例如3至7節單環狀,7至11節二環狀, 或1 0至1 6節三環狀環系統),彼於至少一個含碳原子 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) _ 26 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(h 之環中含有至少一個雜原子,含雜原子之雜環基團中之每 —個環可具有1、2、3或4個由氮原子、氧原子及/或 硫原子中所擇定之雜原子,其中氮及硫雜原子可任予氧化 且氮雜原子可任予四級化,(所謂‘‘heteroaryiium,,乃意指 帶有四級氮原子及故而帶正電荷之雜芳基團)、雜環基團 可在環或環系統之任何雜原子或碳原子上接合至分子之殘 基上,單環狀雜環基團之實例包括乙烯化氧、吖丁啶基、 吼咯啶基、吡咯基、吡唑基、丙撐氧基、吡唑啉基、咪唑 基、咪唑啉基、咪唑啶基、噚唑基 '哼唑啶基、異啤唑啉 基 '異哼唑基、噻唑基、噻二唑基 '噻唑啶基、異噻唑基 、異噻唑啶基、呋喃基 '四氫呋喃基、噻吩基、哼二唑基 、哌啶基、哌嗪基、2 -合氧基哌嗪基、2 -合氧基哌啶 基、2_合氧基吡咯啶基、2 -合氧基氮雜罩基、氮雜罩 基、/、氣—·氣雑卓基、4 一呢卩定嗣基、批B定基、唯嗦基、 嚼卩定基、噠嗪基、三嗪基、三Π坐基、四哇基、四氫D[t喃基 、嗎啉基、硫雜嗎啉基、硫雜嗎啉亞硕、硫雜嗎啉硕、1 ’ 3 —二哼茂烷及四氫_ι ,ι_二合氧基噻吩基等。二 環狀雜環基團之實例包括吲哚基、異吲哚基、苯並噻唑基 、苯並二哼茂基、苯並哼唑基、苯並哼二唑基、苯並噻吩 基 '奎寧環基、喹啉基、四氫異喹啉基 '異喹啉基、苯並 咪唑基、苯並吡喃基、吲哚嗪基、苯並呋喃基、苯並呋咱 基、色酮基、香豆靈基、苯並吡喃基、噌啉基、喹鸣啉基 、吲唑基、吡咯並吡啶基、呋喃並吡啶基(諸如呋喃並〔 2,3 — c〕吡啶基、呋喃並〔2,3 - b〕吡啶基、或 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ---------1衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -28- Α7 Β7 五、發明説明( 呋喃並〔2,3 - b〕吡啶基)、二氫苯並二卩f英基、二 氫二氧撐苯並噻吩基、二氫異吲哚基、二氫吲哚基、二氮 D奎啉基、二氫喹唑啉基(諸如3,4 一二氫基一 4 一合氧 基-喹唑啉基)、三嗪基氮雜罩基、四氫喹啉基等、三環 狀雜環基團之實例包括咔唑基、苯並吲哚基、菲繞啉基、 二苯並呋喃基’'吖啶基、菲啶基、咕噸基等。 “經取代雜環”、“經取代雜環狀"及“經取代雜環 基 C諸如經取代雜芳基”)乃意指在任何可利用之接 合點上經一或更多取代基’最好1至4個取代基取代之雜 環、雜環狀或雜環基團,取代基之實例包括(但不限定於 )環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、硝基 、合氧基(亦即=0)、氰基、烷基—S(〇)m —(m爲 0,1或2 ),烷基或經取代烷基、以及上述作爲例示烷 基取代基之彼些基團,及如同先前所述之G定義中之理想 雜環基取代基' 所謂“四級氮’’乃意指四價之正電荷氮原子包括(例 如)四烷銨基團(例如四甲銨、N -甲基吡啶)中之帶正 電荷之氮、質子化銨類(例如三甲基氫銨、N -氫基吡啶 )中之帶正電荷之氮 '胺N —氧化物(例如N —甲基嗎啉 - N -氧化物、吡啶一 N —氧化物)中之帶正電荷之氮、. 及N -胺基-銨基團(例如n -胺基吡啶)中之帶正電荷 之氮。 所謂“鹵素”或“鹵基”乃意指氯、溴、氟或碘。 所謂“羥胺”或“羥醯胺”乃分別意指〇Η - N Η - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X2^^7 ί請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A 7 '_BT____ 五、發明説明(^ 及〇H — NH—CO —基團。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當官能基團標上“經保護”時,乃意指基團爲改良形 式以減少,尤其排除,經保護位之不期望副反應,供本文 所述方法及化合物用之適當保護基團包括(但非限制)於 標準教科書中諸如於 Greene,T. W. et al.,Protective Groups in Organic Syrithesis,Wiley, N. Y. (1991)中所述者。 當使用諸如(CRR) n之稱謂時,其代表在其所鍵 結之兩個片段間所存在之任.經取代烷基鏈,此鏈之長度則 以η所述之範圍予以定義,其實例爲n = 〇 - 3 ,意味著 兩個片段間所存在之0至3個(C R R )單位,彼乃接合 最初及最終(C R R )單位上,在η設定爲〇之狀況下, 則接合至(CRR)上之兩個片段間所存在者爲一個鍵。 除非另有指定,否則具有不滿意價數之任何雜原子爲 認定爲具有足以滿足價數之氫原子。 二價基團,諸如于W定義中者(例如]^119_ C R 7 R 7 ^ ),可以任一方向鍵結至分子之殘基上(例如供 W定義內上述基團用者爲-个i-NR9-CR7R7Yr或-个rCR7R7’-NR9个2_ }。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 羧酸鹽陰離子意指帶電負電基團一 C00 —。 式I化合物可形成鹽類,彼亦在本發明之範圍內,除. 非另有指定,否則本文中式2化合物當然包括其鹽類,本 文中所用之“鹽(類)”乃意指以無機及/或有機酸及域 所形成之酸性及/或鹼性鹽。此外,當式I化合物含有驗 性部分,諸如(但不限定於)吡啶或咪唑等,亦含有酸性 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210 X 25>7公釐) -29- 1305208 A7 B7 五、發明説明(h (請先閲讀背面之注意事項再填寫本1) 部分諸如(但不限定于)羧酸時’則可形成兩性離子(“ 內鹽”),彼乃涵蓋于本文所用之所謂“鹽(類)”中以 制藥學上可接受性(亦即無毒性,生理學上可接受性)鹽 類較爲理想,然而其他鹽類亦有用於(例如)製備期間可 用之離析或純化步驟中。式1化合物之鹽類可(例如)藉 令式I化合物與某量諸如等量之酸或城’于介質諸如使鹽 沈澱於其中者或於水性介質中起反應,其後低壓凍幹而形 成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含有鹼性部分,諸如(但不限定於)胺或吡啶或咪11 坐 環之式I化合物可以各種不同之有機及無機酸形成鹽類。 酸加成鹽之實例包括乙酸鹽(諸如以乙酸或三齒乙酸’例 如三氟乙酸形成者)、己二酸鹽、藻酸鹽' 抗壞血酸鹽、 天冬胺酸鹽'苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、 丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸 鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸 鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸 鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基乙磺酸鹽(例 如2 -羥基乙磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、 萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草 酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽(例如3 -苯基 丙酸鹽)、磷酸鹽 '苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊 酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(諸如以硫酸形成者),磺酸鹽 (諸如本文所述者),酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 、十一烷酸鹽等。 -30- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明($8 含有酸性部分,諸如(但不限定於)羧酸、之式I化 合物可以各種不同之有機及無機城形成鹽類。城鹽之實例 包括銨鹽、鹼金屬鹽諸如鈉、鋰及鉀鹽、鹼土金屬鹽諸如 鈣及鎂鹽,具有機城(例如有機胺)之鹽諸如苄星、二環 己胺、海巴明(以N,N —雙(二氫松香基)乙二胺形成 )、N —甲基一 D —還原葡糖胺、N —甲基一 D —葡糖醯 胺、特丁胺、及含胺基酸之鹽諸如精胺酸、賴胺酸等,鹼 性含氮基團可以製劑諸如低級烷基鹵(例如甲基、乙基、 丙基、及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲 酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長鏈鹵化物、(例如癸 基、月桂基、肉豆寇基及硬脂基氯、溴及碘)、芳烷基鹵 (例如苄基及苯乙基溴)等予以四級化。 本發明化合物之前藥及溶劑化物亦涵蓋于本文中,本 文所用之所謂“前藥”代表此化合物于投服予患者後,能 藉由代謝或化學過程進行化學轉換作用而産生式I化合物 ,或其鹽及/或溶劑化物,式I化合物之溶劑化物包括( 例如)水合物。 式I化合物,及其鹽,可以其互變異構體形式(例如 以醯胺或亞胺基醚形式)存在,所有之此互變異構體均涵 蓋于本文中以作爲本發明之一部分。 本化合物之所有立體異構體(例如,可因各種不同取 代基上之非對稱性碳原子而存在者),包括對映體形式及 非對映異構體形式,均涵蓋于本發明範圍內,本發明化合 物之個別異構體可(例如)實質上不含其他異構體(例如 i紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) ~ ' i衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(全9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲具有特定活性之純或實質純光學異構體)、或者混合( 例如)成消旋物之形式或與所有其他,或其他經選定,之 立體異構體混合。本發明之對掌中心可具有I u P A C 1 9 7 4推薦所定義之S或R構型,消旋形式可藉由物理 方法諸如分步結晶法,非對映異構體衍生物之分離或結晶 法或藉對掌性柱式色層分離法予以解析。個別之光學異構 體可藉任何適當之方法,包括(但不限定於)慣用方法諸 如以旋光酸進行酸形成作用其後進行結晶作用而由消旋物 中獲得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之所有構型異構體無論是混合型或是純 或實質純形式均予涵蓋。本發明化合物之定義包含順式( Z )及反式(E )烯異構體,以及環狀烴或雜環基環之順 式及反式異構體,某些狀況下,例如,外向或內向構造適 於鍵結至式I中G-L上之稠合環系統作用,例如,在雄 激素受體拮抗劑(或選擇性雄激素受體調節劑)方面,當 Y爲〇或N R 7時,以外向構型較佳,而對大部分之其他γ 定義而言,以內向構型較理想,如同所知,理想構型可爲 特定化合物及其理想活性之函數。構型異構體之分離作用 可藉任何適當方法諸如柱色層分離法予以達成。 整個專利說明書中,基團及取代基可予選定以提供安 定之部分及化合物。 本文所指示之作爲例示或理想之具體實施例乃欲予說 明而非限制。 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(k) 制法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可藉諸如下列反應圖I至X I所述之方 法製備。溶劑、溫度、壓力、及其它反應狀況可由熟知技 藝者輕易決定。原材料爲市售或由熟知技藝者輕易制得。 組合之技術可用於化合物之製備中,例如,當中間體具有 適於供這些技術用之基團時,參見下列者,其說明可用于 本發明化合物製備中其他.方法:Li,et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 1 84 1 - 1 850( 1 998); Li, Y-Q, Synlett. 5,461-464( 1 996); Thiemann, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1 886-1893(1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423- 428(1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 6 8 1-93( 1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1 4 87- 1497( 1 99 1); Ward et al., Tetrahedron Lett. 3 1, 845-848( 1 990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282( 1 979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-1 1 3(2000); Keglevich et al., J. Organomet. Chem. 579, 1 82-1 89( 1 999); Keglevich et al., Organomet. Chem. 570, 49- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 539( 1 998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7,369-374( 1 996); Jankowski et al., J. Am. Chem.Soc. 1 1 3, 70 1 1 -701 7( 1 99 1); Quin et al., Tetrahedron Lett. 3 1, 647 3-647 6( 1 99); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129(1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58,6212-6216(1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 3 49-362( 199 1); Quin et al., Hetroat. Chem. 2,359-367( 1 99 1); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 20-21 2( 1 985); Quin et al., J. Org. Chem. 5 1, 334 1 - -33- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明( 3347(1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684- 5692(1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6683( 1 99 1); Shen et al., US Patent No.5 8 1 7679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. Ill, 5969-5970(1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 6 3 0- 632( 1 984); Lay et al., J.Am. Chem. Soc. 1 04, 7 6 5 8-7659( 1 982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 1 1 7, 3405-342 1 ( 1 995); Kreher et al., Chem Ber. 125, 1 83- 1 89( 1992); Simig et al., Synlett. 7,425-426( 1 990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450( 1 990); Drew et al., J. Chem. Soc_, Perkin Trans. 17, 1 277- 1 284( 1 985); Kreher et al·,
Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604(1976); Avalos et al., Tetrahedron Lett. 39, 9 3 0 1 -9304( 1998); Gousse et al.,
Macromolecules 3 1, 3 14-3 2 1 ( 1 998); Mikhailyuchenko et al., Khin. Geterotsikl. Soedin. 6,75 1 -758( 1 993); Lubowitz et al., US Patent No. 44761 84; Padwa et al., J. Org. Chem. 61, 3706-37 14( 1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3247( 1 994); Buchmeiser et al., WO Publication No. 9827423; Tanabe et al., Japanese Patent Document JP 07 144477; Mochizucki et al., Japanese Patent Document JP 63170383; Ho so da et al., Japanese Patent Document JP 62053963; O naka et a 1., Japanese Patent Document JP 62053964; Kato e t al.Japanese Patent Document JP 53086035; Kato et al., Japanese Patent Document JP 5 1 08 863 1; Tottori et al., Japanese Patent Document JP 49124225; Augustin et al., 本紙張尺度適用中,國國家標準(cns ) A4規格(2!ox29"7公釐) -34- 1305208 A7 B7 五、發明説明(知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
German Patent Document DD101271 1 ;Title et al., French Patent Document FR 203 1 53 8; Gousse et al., Polym. Int. 48, 723-73 1 ( 1999); Padwa et al., J. Org. Chem 62, 4088- 409 6( 1 997); Theurillat-Moritz et a 1., Tetrahedron; Asymmetry 7,3163-3 168(1996); Mathews et al., J. Carbohydr Chem. 14, 287-97( 1 995); Srivastava et al., Natl. Acad. Sci.
Lett(I ndia) 1 5, 4 1 -44( 1 992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim 4, 1-6( 1998); Kondoli et al., J Chem. Res., Synop. 3,76( 1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7- 14( 1 985); Solov'eva et al., Khim Geterotsikl Soedin 5,61 3- 1 5( 1 984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18,752-759(1983); Joshi et al., Indian
J Chem. Sect. B. 22B, 131-135(1983); Amos et al., WO Publication No.9829495; Odagiri et al. ,US Patent No. 4670536; Gallucci et a 1. ., European Patent Document EP 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -35- 1305208 A7 B7 五、發明説明(含3 .技藝。
反應圖I
w II
G Δ
如同反應圖I所述,式I I之二烯可與式I I I之新 二烯劑,於熟知技藝者輕易選定之狀況(諸如藉由加入熱 (“ ” 下起反應,以得式I V化合物,其爲式I化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貫) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合物,式I I之中間體二烯可由商業來源獲得或藉熟知技 藝者(例如)根據本文所見之下列文獻及參考資料輕易制 得:Hof man et al.,J. Agric Food Chem· 45,898-906(1997); Baciocchi et al., J Chem Soc., Perkin Trans 28,821-824(1975); Wu et al., J. Heterocycles 38, 1 507- 1 5 1 8( 1 994) ;Yin et al., Tetrahedron Lett. 38, 5953-5954(1997); Mic'ovic1 et al., Tetrahedron 20, 2279-2287( 1 964); Gorbunova et al., J. 〇rg. Chem., 35, 1557-1566(1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 1 09- 1 1 8(2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev., 68, 765-779( 1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); Bogdanowicz-Szwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842(1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3,113-189(1998);及 / 或 Baeckvall et al·,Chem. Rev. 98,2291-2312(1998)。 式I I I之中間體親二烯劑可由商業來源獲得或熟知 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -36 - 1305208
IV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明($4
技藝者(例如)根據本文中所見之下列文獻及參考資料輕 易制得:Deshpande et al.,Heterocycles 51,2159-2162(1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop 7,420-421 ( 1 999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7,1467- 1470( 1 99 8); Kita et al., Japanese Patent Document JP 09 1 94458; Lopez-Alvarado et al.,J. Org. Chem. 61,5865-5870( 1 996); Condon et al·,US
Patent No 5523277; Si isakihara et al., Japanese Patent Document JP 04290868; Igarashi et al., Japanese Patent Document JP 04149173; Aoyama et al., Japanese Patent Document JP 04134063; Aoyama et al., Japanese Patent
Document JP 041 34062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779( 1 98 8);及 /或 Takahashi et al·,Chem. Lett. 6,1229-1232(1987)。 反式圖I I _
如同反應圖I I所述,式I化合物可藉令式V之一級 胺與式V I之經取代酐狀中間體,例如,於乙酸中伴隨加. 熱或不加熱地起反應而得,以得式I V化合物,其爲式I 化合物,式V之一級胺可由商業來源中獲得或可由熟知技 藝者輕易合成,式V I之酐狀製劑可由商業來源中獲得或 可由熟知技藝者輕易合成,下列所列之文件乃說明合成式 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(21〇><297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 經濟,部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- A7 B7 五、發明説明(k v I中間體之例示方法以及可應用至式I V化合物合成上 之合成方法(所有均整體並入本文中以供參考);Kohler, E..P.; Tishler, M.; Potter, H.; Thompson, Η. T. J. Am. Chem. Soc. 1 939, 1057- 1 06 1; Yur'ev, Y. K.;Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U. S. S. R. (Engl. Transl) 1 96 1, 3 1, 772-5; Norman G. Gaylord US Patent No.3995,099; Schueler, P. E.;Rhodes, Y.E.J.Org. Chem. 1 974, 39,2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T.Bull. Chem. Soc. Japan 1 97 1, 44, 2993-3000;Stajer, G. ; Virag.M. ;Szabo, A. E.;Bernath, G.; Sohar, P; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1 996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 881-884; Kato, M; Yamamoto, S; Yoshihara, T; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett, 1 987, 1 823-1 826; Kottwitz, J; VorbrOggen, H. Synthesis 1 995, 636-637; Crear, X. J. Org.Chem. 1 975, 40, 3326-333 1;Alder, K; Ache, H. -J.;Flock, F. H. Chem. Ber 1 960, 93, 1 888- 1 895; Toder, B. H.; Branca, S . j. ;Dieter, R. K ;Smith, A. B. III Synth. Commmun. 1 975, 5,435-439; Sprague, P. W. ;Heikes, J. E.;Gougoutas, J, Z. ;Malley, M. F.;Harris, D. N.;及 / 或 Greenberg, R. J. Med. Chem. 1 985,28, 1 580- 1 590。 上述方法可以組合之方式應用,例如藉使用如同. Weldemar Reudiger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, US Patent No. 5,96 1,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve block (其乃整體並入本文中以供參考)中所述之多孔式反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明(k 應塊進行。藉使用上述多孔式反應塊,吾人可(例如)一 次進行9 6倍次之反應,溶劑可繼而由反應管(不必由反 應塊中移出)中移除,粗制産物可使用城諸如碳酸氫鈉予 以沈澱。沈澱物可藉將反應塊過濾而收集,期望産物可繼 而直接轉移至9 6孔式盤中以供篩選。以此方式,則可合 成大量式I化·合物,並依所需而藉自動方法進行測試。 反應式III
Δ
反應圖I I I說明式V I中間體化合物之制法,此式 V I可如同反應圖I I所述地用以合成式I化合物。如同 反應圖III所述,式II之二烯可與式VII之親二烯 劑起反應以得式V I中間體’應用以得此轉化作用之方法 乃類似於反應圖I所述者。 反應圖I V 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
IX
反應圖I V說明式V I中間體化合物之制法,此式 VI可如同反應圖I I所述地用以合成式I化合物。如同 反應圖IV所述,式I I之二稀可與式VI I I之親二儲 未紙旅尺度適用十卧國来標準(CNS ) Λ4規柏(210X2974釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 B7 五、發明説明(\Ί 劑起反應以得式I X中間體,式I X中間體可脫水成式 V I之酐狀中間體,式I X雙-酸中間體之脫水作用可藉 各種不同之方法達成,諸如熟知技藝者已知及述于本文所 涵蓋之下列文獻及參考資料中之方法:Sprague et al., J. Med. Chem. 28,1 5 80~ 1 590( 1 985);及/或 Retemi et al.,Org. Chem. 61, 6296-6301(1996)。 反應圖I至I V說明洪合成式I及其中間體之一般方 法’其中有關環系統之取代作用系(例如)於中間體二烯 、親二烯劑、酐狀中間體及胺基團之層級時直接置入,除 了這些方法外,其他取代作用可藉由各種方法置入已製備 好之式I化合物上以製備其他式I化合物,供其他取代作 用之例示方法乃述於反應圖V至XI中。
反應圖V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖V說明一種將外加之取代作用置入式I結構中 之方法,如同反應圖V所述,式X化合物,其爲其中A i及 A2 爲 CR7,W爲 NH— CHR7 且 Y 爲 CHR7 — C H R 7之式I化合物,可於基團w之游離胺處藉熟知技藝 者已知之方法,藉與任何不同之親電子劑諸如醯基鹵或烷 基鹵於城之存在下起反應,反應圖V中,X爲離基團’且 式X I化合物爲其中Ai&A2爲CR7,W爲NR7 — 本纸張尺度適用中.國國家榡準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 4〇 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明(^ C H R 7且Y爲C H R 7 一 C H R 7之式!化合物。
反應圖V I
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 反應圖V I說明供將取代作用置入式〗化合物上之其 他方法’如同反應圖v I所述,式X I I化合物,其爲其 中 Ai&A2 爲 CHR7,W 爲 s - CHR7 且 Y 爲 CHR7 - C H R 7之式I化合物,可以氧化劑諸如間位一氯基過苯 甲酸(mCPBA)或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予 以部分氧化,以得式X I I I化合物,其爲其中A 1及A 2 爲 CR7,W爲 SO—CHR7 且 γ 爲 CHR7 — CHR7 之 式I化合物,將式X I I I化合物以氧化劑諸如 m C P B A或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予以更進一 步處理,可得式X I V之硕類似物,其爲其中AiSAs爲 CR7,W爲 S02—CHR7 且 γ爲 CHR7-CHR7 之 式I化合物,另外,式X I I化合物可藉以氧化劑諸如 m C P B A或其他諸如熟知技藝者已知之製劑予以延長時 間處理而直接轉換成式X I V化合物。 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -41 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(么9
A
R7—^ ^-(CH2)q W V
反應圖V I
(請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖V I I說明將取代作用置入式I化合物上之另 一種方法。如同反應圖VI I所述,式I I a之二烯可如 同反應圖I I I所述地與式I I I之親二烯劑起反應以得 式IVa化合物,其爲其中Y爲〇,A2爲CR7且Αι爲 (:—((:1'12)£1-1'之式1化合物,式1¥3化合物可與 式R12 - T /試劑起反應以得式I Vb或I Vc化合物, 具分別爲其中Y爲〇,厶2爲0117且八^爲 C — ( C Η 2 ) q-T - R12 或 C - (CH2) q-T-R 1 2之式I化合物,試劑R 1 2 — T /可由商業來源獲得式 可由熟知技藝者輕易制得。 上示反應圖中,:R12具有與稍早R7相同之定義,d 爲零或0_8之整數,且Τ乃定義爲(1 )可與離基團 Τ /進行親合性取代反應之親核中心諸如含氮、氧或硫之 基團或(2 )可與親核基團Τ > (諸如(但不限定於)含 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) 42 1305208 A7 B7 五、發明説明(io (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氮、氧或硫原子之親核基團)進行親核性取代反應之離基 團。T /具有與T相同之定義,於本事例中,例如,親核 性取代作用發生在當化學侵蝕劑(親核劑)將電子對帶至 基質上,使用此電子對以形成新.鍵,且離基團隨著電子對 離開,留下陰離子性中間體之時,欲詳盡說明脂族親核性 取代作用機轉並回顧特定脂族親核性取代反應請參見 Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure , 4th Addition, Jerry March(Ed.), John Wiley & Sons, New York( 1992) 293-500及本文中之參考資料。式 IVa ,IVb或IVc化合物當然可用于本文所述之方 法中(尤其於核激素受體-相關性病況之治療)中而不必 接受T或T/之更進一步反應。
反應圖V I I I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 有關式IVa ,IVb及IVc之其他方法乃述於反 應圖V I I I中,此方法方面,諸如反應圖I I ,I I I 及Γ V中所述之技術可應用至式V I a (其中T及Q乃如 本紙張尺度適用中®國家標準(CNS ) A4規格(21〇X:297公釐) _ 43 - 1305208
反應圖I X
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(h 同反應圖VI I所定義)中間體之製備上,式VI a中間 體可如同反應圖I I所述地與式V之經取代胺起反應以得 式.1 V a化合物,其爲其中γ爲〇、A2爲CR7且八1爲 (:—((:只2)(1 — 丁之式1化合物,式17 3化合物可依 反應圖VI I中所述之方式處理,即得式iVb或IVc 化合物,其分別爲其中γ爲〇,A2爲CR7且八1爲(:— (CH2) Q-T 一 - R12 或 c - (CH2)q-T- R12 之式I化合物。
K R7—4 ~r7 反ϋ圖ιϋ羽ϋΊ化合入更進一步取代作 用之另一種方法,如同反應圖I X (其中X爲雜基團)所 述,式I I b,之二烯可如同反應圖I所述地與式I I I之 親二烯劑起反應以得式I v e化合物,其爲其中γ爲 NH,且Ai及A2爲CR7之式I化合物,式I V e化合 物可於游離胺處藉(例如)熟知技藝者已知且述於反應圖. V中之方法藉與各種親電試劑諸如醯基鹵或烷基鹵於城之 存在下起反應予以官能化,即得式I V f化合物,其爲其 中Y爲NR7且Ai及六2爲0117之式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 反應圖X L,、NH2 +
lie 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(h
V
製備式I V 中’有關此方法方面,反應圖I I ,I I I及I V中所述 之技術可應用以製備式V I b中間體,式I V b中間體可 如同反應圖I I中所述地與式V之經取代胺起反應,以得 式IVe化合物,其爲其中Y爲NH,且厶1及厶2爲 C R 7之式I化合物。後者之中間體可以反應圖V中所述之 方式處理以得式I V f化合物,其爲其中Y爲NR7,且 A !及六2爲C R7之式I化合物。
反應圖X I
反應圖X I說明將外加之取代作用置入式I化合物上 之另一種方法,如同反應圖XI所述,式I I C之二烯及 如同反應圖I所述地與式I I I之親二烯劑起反應以得式 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -45- 1305208 A7 ____B7_ 五、發明説明(h 1 Vg化合物’其爲其中Y爲S〇且Αι及A2爲CR7之 式I化合物。式I V g化合物可如同反應圖v I所述地以 氧化劑諸如間位-氯基過苯甲酸處理,即得式I V h化合 物’其爲其中Y爲S〇2且八1及八2爲CR7之式I化合物 〇
反應圖X I I
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 反應圖X I I說明將外加之取代作用置入式I化合物 上之另一種方法。如同反應圖X I I所述,式XV化合物 (其可根據上示反應圖製備)可於適當酵素或微生物之存 在下保溫以形成式X V I之羥基化類似物β此方法可予使 用以藉由特定微生物或藉由一系列不同之微生物將羥基團 特定選擇地以及對映體有擇地置入式XV之分子中。此微 生物可(例如)爲天然之細菌,酵母菌或黴菌且可由分配 者諸如A T C C或鑑定以供用於此法中諸如藉熟知技藝者 已知之方法獲得,化合物X V I爲其中X乃如上所述且a i 及A2最好爲C R7之式I化合物。 -46- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 Α7 Β7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(^4
反應圖X I I I 微生物 反應圖I I I說明將外加之取代作用置入式I化合物 上之另一種方法,如同反應圖XI I I所述,式XVI I 化合物(其可根據上示反應圖製備)可於適當酵素或微生 物之存在下保溫以形成式XV I I I之二醇類似物,此方 法可予使用以藉由特定微生物或藉由一系列不同之微生物 將式X V I I化合物特定選擇及以對映體有擇地轉化成式 xvi I I之1 一 2二醇,此微生物可(例如)爲天然之 細菌、酵母菌或黴菌且可由分配者諸如AT C C或鑑定以 供用於此法中諸如藉熟知技藝者已知之方法獲得,化合物 XVI I I爲其中Y乃如上所述且Αι&Α2最好爲CR7 之式I化合物。 本發明亦提供反應圖XII及XIII之方法。 故’一具體實施例中,本發明係提供下列式X V I化 合物,或其鹽之製法: ..
其中符號乃如同本文中所定義, 其包含令下列式XV化合物,或其鹽: 本紙張尺度適用中.國國家標準(CMS ) μ規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1305208 Β7 五、發明説明(>5
其中符號乃如同上文所定義; 與·可催化上述化合物XV羥基化成上述化合物χν I 之酵素或微生物接合,並完成上述羥基化作用之步驟。 另一理想具體實施例中,本發明係提供下列式 χνι I I ,或其鹽之製法:
其中符號乃如同本文中所定義, 其包含令下列式XVII化合物,或其鹽: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智毡財產局員工消費合作社印製 其中符號乃如同上文所定義; 與可催化開啓式XVII之環氧化物環以形成上述式 XV ί I I二醇之酵素或微生物接合,並完成上述開環及 二醇形成之步驟。 式XV,XVI ,XVI I及XVI I I化合物之未 特定對掌型中心之所有立體構型無.論是單獨(亦即實質不 含其他立體異構體)或與其他立體異構體形式混合,均涵 蓋於本發明方法中,當接觸異構體混合物時,—種異構體 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ297公釐) -48- 1305208 Α7 Α7 ' Β7 五、發明説明( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之選擇性轉換作用(例如外向異構體之羥基化作用優先於 內向異構體之羥基化作用)爲本發明之理想具體實施例, 選擇性地轉換成一種異構體(例如於外向面“外向異構體 ”上之羥基化作用優先於內向面“內向異構體”上之羥基 化作用或環氧化物之特定選擇性開啓以僅形成反式二醇中 兩種可能之特定異構體中之一種)爲本發明之理想具體實 施例,非對掌性中間體羥基化以形成羥基化產物之單一光 學異構體之作用亦爲本發明之理想具體實施例。中間體之 消旋混合物藉選擇性羥基化作用,或環氧化物開啓及二醇 形成作用進行解析以產生兩種可能之光學異構體中之一者 亦爲本發明之理想具體實施例,本客所謂“解析”乃意指 部分的且最好爲完全之解析。 經濟部智总財產局§(工消費合作社印製 本文所用之所謂“酵素法”乃意指使用酵素或微生物 進行之本發明法。本文所用之所謂“羥基化”乃意指如同 上述地將羥基團加至甲撐基團中、羥基化作用可(例如) 藉與分子氧根據本發明之方法接合而達成。二醇形成作用 可(例如)藉與水根據本發明之方法接合而達成。本法中 “酵素或微生物”之使用包括使用二或更多種、以及單一 種,酵素或微生物。 本發明中所用之酵素或微生物可爲可催化本文中所述 酵素轉換作用之任何酵素或微生物、酵素或微生物物料, 無視於來源或純度,可以自由態或諸如藉物理吸附作用或 截留作用而固定於載體上,適於供本發明用之微生物或酵 素可藉篩檢期望之活性,例如,藉將候選之微生物或酵素 -49- 本紙張尺皮適用中國國家樣準(CNS ) Α4規格(2丨0'〆297公釐) !3〇5208 A7 B7 五、發明説明(h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與原化合物XV或XV I I或其鹽接合,再注意轉換成相 關化合物XVI或XVI I I或其鹽之狀況而選定,酵素 可(例如)爲動物或植物酵素或其混合物,微生物細胞, 碎細胞,細胞萃,或合成來源之形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 微生物之實例包括鏈黴菌(Streptomyces )或 Amycolaiopsis屬。特別理想之微生物爲灰色鏈黴菌( Streptomyces griseus ),尤其是灰.色鏈黴菌 A T C C 1 0 1 3 7 ’ 及 Amycolatopsis orientalis 諸如 A T C C 14930,ATCC 21425,ATCC 35165,ATCC 39444,ATCC 4333 3,ATC C 4. 3490,ATCC 53550,ATCC 53630,尤其是ATCC 4 3 4 9 1 ,本文中所用之所謂“ A T C C ”乃意指 American Type Culture Collection, 1 080 1 University Blvd., Manassas Virginia 20 1 l〇 - 2209 ,此乃有關生物 體之寄存所。這些生物體之突變種諸如藉使用化學,物理 (例如X光)或生物學方法(例如,藉分子生物學技術) 而改良者當然亦涵蓋於本發明內。 理想之酵素包括由微生物中所衍出者,尤其是從上述 微生物中所衍出者,酵素可藉(例如)萃取及純化法諸如 藉熟知技藝者已知之方法予以離析。酵素可(例如)以自 由態或以固定形式使用,本發明之一具體實施例係酵素吸 附至適當之載體,例如矽藻土 (多孔性Celite Hyflo Sypercel),微孔性聚丙烯(Enka ACCUR0L®聚丙烯粉) -50- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(妬 '、或非離子性聚合性吸附劑如得自Rohm and Hass公司之 Amberlite® XAD-2 (聚苯乙烯)或 XAD-7 (聚丙 烯酸酯鹽)上。當用以將酵素固定時,載體可控制酵素之 微粒尺寸且可預防當於有機溶劑中使用時酵素微粒之集結 ,固定'化作用可(例如)藉將酵素之水性溶液以冷丙酮於 Celite Hyflo .Sypercel之存在下沈澱,繼而真空乾燥,或者 如果爲非離子性聚合吸附劑,則將酵素溶液與吸附劑於搖 動器上保溫,移除過量之溶液再將酵素-吸附劑樹脂於真 空下乾燥而完成。當期望使用可能之最小量酵素時,所需 之酵素量乃依所用酵素之比活性而變。 上述之羥基化作用可於活體內發生。例如,肝酵素可 選擇性地(相對於內向異構體)將本發明化合物之外向異 構體羥基化。在體化進行本發明之方法方面,肝微粒體羥 基化酶可用以作爲供催化作用用之酵素。 這些方法亦可使用含有具催化轉化作用能力之酵素之 微生物細胞來進行。當使用微生物進行轉換作用時,這些 步驟最好藉將細胞及原材料加至期望之反應培養基中而進 行。 當使用微生物時,細胞可以完整之濕細胞形式或以乾 燥化之細胞諸如低壓凍乾,噴霧乾燥或熱乾燥化細胞形式 ,或以經處理之細胞物料諸如破裂細胞或細胞萃等形式使 用。固定於稍早所述Celite®或Accurel®聚丙烯上之細胞萃 亦可予使用。遺傳工程生物體之使用亦予涵蓋,宿主細胞 可爲經改良以含有基團之任何細胞,例如大腸桿菌,此或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) -¾.
,1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇><297公釐) -51 - A7 1305208 B7 _ 五、發明説明(知 比些基團能表現本文所述催化作用之一或更多種酵素。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當使用一或更多種微生物時,本發明之酵素法可在微 生物之醱酵作用之後進行(二階段式醱酵及轉換作用)、 或與其同時進行,亦即,在後者之事例中,係就地進行醱 酵及轉換作用(單一階段式醱酵及轉換作用)° 微生物之生長可由熟知技藝者藉使用適當之培養基達 成。供微生物生長用之適當培養基包括能提供微生物細胞 生長所需之營養物者,供生長用之典型培養基包括必要之 碳源、氮源、及元素(例如使用痕量)。誘導劑亦可加入 。本文所用之所謂“誘導劑”包括能在微生物細胞內增強 期望酵素活性形成之任何化合物。 碳源可包括糖諸如麥芽糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘 油、山梨糖醇、蔗糖、澱粉、甘露糖醇、丙二醇等;有機 酸諸如乙酸鈉、檸檬酸等:及醇諸如乙醇、丙醇等。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 氮源可包括N - Z胺A,玉米浸泡液,大豆粉,牛肉 萃,酵母萃,糖蜜,發麫酵母,胰蛋白棟,營養大豆,棟 ,酵母他明(yeastamin ),胺基酸諸如穀胺酸鈉等,硝酸 納’硫酸鏡等。 微量元素可包括鎂,錳,鈣,鈷,鎳,鐵,鈉及鉀鹽 ’磷酸鹽亦可以痕量或者最好以大於痕量之量加入。 所用之培養基可包括大於一種之碳或氮源或其他營養 物。 供生長用之理想培養基包括水性培養基。 微生物生長期間,當於(例如)搖動-燒瓶培養物或 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部智蒽財產局8工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(k> 醱酵槽中進行時,則反應混合物之攪動及充氣可影響轉換 過程期間可利用之氧量。 反應培養基之保溫最好於約4至約6 0 °C間之溫度下 ,反應時間可依所用之酵素量及其比活性而予適度變化, 反應時·間可藉增加反應溫度及/或增加加至反應溶液中之 酵素量而降低。 使用水性液體作爲反應培養基亦理想,然而有機液體 ,或可溶混性或不可溶混性(雙相)有機/水性液體混合 物亦可使用,相對於原材料下所用之酵素或微生物量乃予 擇定以令本發明酵素轉換之催化作用之進行。 供雙相溶劑系統之有機相用之溶劑可爲不可溶混於水 中之有機溶劑諸如甲苯、環己烷、二甲苯、三氯基三氟基 乙烷等。水性相以水較爲便利,最好爲去離子水、或者爲 適當之水性緩衝溶液,尤其是磷酸鹽緩衝溶液。雙相溶劑 系統最好包含約1 0至9 0體積百分比之有機相及約9 0 至1 0體積百分比之水性相,以含有於或約於2 0體積百 分比之有機相及於或約於8 0體積百分比之水性相最佳。 此些方法之例示具體實施例係以待使用之酵素或微生 物之水性溶液之製備開始,例如,理想之酵素或微生物可 加至適當之水性溶液諸如磷酸鹽緩衝液中,此混合物最好 調整至並保持於期望p Η下。 藉本發明方法所製之化合物XVI及XVIII可( 例如)藉諸如萃取、蒸餾、結晶、及柱式色層分離等方法 予以離析及純化。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇Χ 297公釐) -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 I---__B7__ 五、發明説明(心 逞-M化合物 本發明化合物之理想亞類包括式I化合物或其鹽,其 中一或更多,最好所有’之下列取代基乃定義如下:
G'爲芳基或雜環基(例如雜芳基)團,其中上述基團 爲單-或多環狀,且其乃於一或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基 '烯基或經取代烯基、炔基或經取代炔基 、鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基 、芳基或經取代芳基、雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 經取代芳烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、C N、 R^C^O ' R1HNC = 0 ' R*R2NC =〇、H〇CR3R3'、硝基、ri〇cH2、I^O、 S 〇 2 N R 1 R 1 * > ( R 1 )(尺1-)? = 〇、或(111·) (N H R 1 ) P = ◦所任意取代;
Zi 爲〇、S、NH、或 NR6; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -« 訂
〇 爲 2 Z R N 或 ' Η Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
爲 A A Y
OH 爲 N
o II
o R Ν N 或或 爲 ο 7 7厂 ' || R R c C 爲爲 c 其 〇 或 鍵 個
C 〇 R S 中、Ν
爲 J
R 7 R 且
S ο
R
R , ' 2 ο7· s R Η Ν 2 R Λ 〇 II ρ 〇 2 R ' s P 〇 、 〇
o、 2 R H N 〇 II p o 、 2 R 〇 〇 II o s o ' 2 R 〇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 2们公釐) 54- 1305208 A7 B7 五、發明説明(表2 NHNH ' NHNR6 ' N R 6 Ν Η 6、NReNH、N = N、環烷基或經 取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、或雜環基或經取代 雜環基、且J”爲(CR7R7-) 11且11爲〇 — 3,其中Y 不爲一個鍵;
W 爲 CR7R7- — CR7R NR9-CR.7R7·、n=CR 〇 WR9'、環烷基或經取代環烷基 '環烯基或經取代環烯基 '雜環基或經取代雜環基、或芳基或經取代芳基、其中當
W不爲N R
C R 7 R
N = C R
N = N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 入 h 社 印 製 N R 9 - N R 9 '或雜環基或經取代雜環基時,則J -必 需爲 0、S、S = 〇、sCi2、NH、NR7、〇P = OOR2 ' 〇P = ONHR2 ' 0S02 ' NHNH ' NHNR6 ' NR6NH、或 N = N ; Q ^爲H '院基或經取代烷基 '烯基或經取代烯基、環 烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環烷基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 代炔基、芳基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜瓌基(例如經取代雜芳基)、鹵基、c N、 R 1 Ο C = 0、R 4 c Η 0 C R 7 R 7 ' N R 4 R 5 ; Q^H、烷基或經取代烷基、烯基或經取代烯基、環 院基或經取代環院基、環嫌基或經取代環嫌基、雜環院基 或經取代雜環烷基、芳烷基或經取代芳烷基、炔基或經取 〇 R 5 R -6 N c 0 硝基、 Ν Η 或 本紙張尺皮適用中.國國家標準(CNS ) Α4規^ΤΤϊ^Γ297公董) -55 1305208 A7 五、發明説明(幻 代块基 '芳基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜環基(例如經取代雜芳基)、鹵基、C N、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 0C = 0'R4C = 〇.R5R6NC = Q, H〇CR7R7 、硝基、κι〇(:Η2、κ1〇'νΗ^ N R 4 R 5 ; L 爲一個鍵、(CR7R7.) n、nH、NR5、 或^5 (CR7f) n、其中 n 爲 0 — 3 ; R1及R1乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基 '環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 沈粒取代環烧基院基、雜環院基或經取代雜環焼基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基; R爲烷基或經取代燒基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環院基或經取代雜環烷基 '芳基或經取代芳基、芳院 基或經取代芳烷基; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 R及R 乃各自爲H、院基或經取代院基、環院基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環稀基院基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、經 胺、羥醯胺、烷氧基或經取代烷氧基、胺基、N R i R 2、 硫趕、烷硫基或經取代烷硫基; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -56 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(54) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 4爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環稀基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基院基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基 院基、雜環烷基或經取代雜環烷基' 芳基或經取代芳基、 方院基或經取代芳院基' r!C = 〇、、 S〇2〇Ri、或 s〇2NRiRi -; R爲院基或經取代院基、環院基或經取代環焼基、環 燃基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 '雜環院基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基、Ric = 0、RiNHCtO、 s〇2Ri、或 S〇2NR1R1'; 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 R 6爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烧基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基 '環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、.芳烷 基或經取代芳烷基、CN、〇H、OR1、= 0、 RiNHC = 〇、SOaOR1 、或 SC^NRiR1.; R7及R7.乃各自爲Η、烷基或經取代烷基' 烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 稀基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷 基、鹵基、c Ν、0 R 1、硝基 '羥胺 '羥醯胺、胺基、 -57- 本紙張尺度鮮(CNS)峨格(21Q;297公幻 1305208 A7 _____ ' B7 ---- ----—-—----- 五、發明説明(fe NHR4、NR2R5、N〇Ri '硫趕、烷硫基或經取代烷 硫基、= 0、1^00=0、RiNHCsO、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) SOR1 > POsR^1 ' R1R1"NC = 0 ' C = 〇SRi、S〇2Ri、或 SOaNRiR1'·或 S 0 2 N R 1 R 1 —; R8及r. 8乃各自爲H、烷基或經取代烷基、烯基或 經取代烧基、環院基或經取代環烷基、環烯基或經取代環 烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷 基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經 取代雜環院基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷 基、硝基 '鹵基、CM、ORi '胺基、胺基、NHR4、 NR2R5、N〇R1、烷硫基或經取代烷硫基、c = 0SR1 , R1〇C = 0 ' R:c = 〇 > R^HC^O ' r1R1'NC = 0'S = OR1>S〇2R1^ POsRiRi、或 SOsNRiR1'; 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 R9及R9 —乃各自爲H、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基 '環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、C n、Ο Η、 ◦ R1 、R!C = 〇、RiOCeO ' RiNHC: ◦或 ;尤其其中此理想亞類之w及γ基團亦在 式1 3之W /及γ /之定義範圍,且上述式(I a )之但 書(1 )至(1 4 )亦有適於此亞類者,最理想者爲其中 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNs ) a4規格(210X297公釐) 1305208 A7 __;____B7^_ 五、發明説明(含6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i )當γ /爲一〇_且评/爲cr7r厂一 cr7r7-時’則Ai&A2不同時爲CH;及(i i)當L爲一個鍵 時,則G不爲未經取代之苯基團。 另外,本發明之更理想亞類包括式I化合物或其鹽且 其中之.一或更多,最好全部,之下列取代基乃定義於下: G爲芳基或雜環基(例如雜芳基)團,其中上述基團 爲單-或多環狀,且其乃於一或更多位置上最好經氫、烷 基或經取代烷基、烯基或經取代烯基 '炔基或經取代炔基 '鹵基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基 '芳基或經取代芳基 '雜環基或經取代雜環基、芳烷基或 經取代芳烷基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、C N、 RiC^O 、RiHNC^O 、RiRZNC^O 、 HOCR3R3'、硝基、RiocHs、R'O、NH2、 NR4R5、SOsR1、或 SC^NR1!^1·; Z i 爲 〇 ; Z 2 爲 0 : A i 爲 C R 7 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A 2 爲 C R 7 ; Y 爲 J — J’ — J” ,其中 J 爲(〇1^7117_)»且11 爲0 — 3,J’爲一個鍵或0、S、S = 0、S〇2、 NH、NR7、CR7R7'R2P = 〇、R2P = S、 R20P = 0 、 R2NHP = 〇、〇P = 〇〇R2、 0P = 〇NHR2、〇P = 〇R2、〇S〇2、NHNH、 NHNR6、NR6NH、N=N、環烷基或經取代環烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公楚) -59 - 1305208 A7 五、發明説明(会7 環烧基或經取代觀基、或雜環基或經取代雜環基、且 且η爲〇 - 3 ,其中γ不爲一個鍵
C R 7 R
C R 7 R
C 〇
N N R 9 、環烷基或經取代ϊ® P S· ja,_ ^ 代環烷基、環烯基或經取代環烯基 I雜環基或經取代雜環其;_ 取η:雑㈣ '或方基或經取代芳基、其中,
當W不爲N R
c R 7 R 經 濟 部 智 -¾ 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 N R Ν R 、或雜環基或經取代雜環基時,則】、必需爲〇、S' S — Π、cr·% b—〇、s〇2、NH、NR7、〇p= 〇 0 R ^ ' OP — OMTUfj.2 ONHr '〇so2、NHNh、 nhnr6、NR6NH、^n = n,· h爲H、院基或經取代院基、燦基或經取代烧基、環 院基或經取代環恃其、:® β # U㈣㈣基或經取代環烯基、雜環烷基 或钽取代雜環烷基'芳烷基 取π方烷基、炔基或經取 代诀基、芳基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜環基(例如經取代雜芳基)、鹵基、CN、R4C = 〇、m〇、HOCR7R7'硝基、 Rl〇CH2'Rl〇'NH2^NR4R5. ^爲Η、院基或經取代院基、燦基或經取代烧基、環 :基或經取代環焼基、環條基或經取代卿、雜環院基 代雜環焼基、芳院基或經取代芳院基、炔基或經取 块基、方基或經取代芳基、雜環基(例如雜芳基)或經 取代雜環基(例如經取代雜芳基)' 鹵基、C Ν、
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ----- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(h R4c = o、R5RsNC = 0、H〇CR7R7·、硝基、 R1〇CH2、R^O、NH2、或 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L爲一個鍵; R1及R1乃各自爲H'烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基; R2爲烷基或經取代烷基 '環烷基或經取代環烷基、環 烧基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 '雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代芳烷基; 經濟部智惩財產局R工消費合作社印製 R3及R3乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯塞烷基 或經取代環Μ基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、鹵基、C Ν、烷 氧基或經取代烷氧基 '胺基、NRIR2、烷硫基或經取代 院硫基; R4爲Η、院基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基 、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基、環烷 基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基 烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代基、 -61 - 本紙張尺度適用中關家料(cNs ) Α4規格(27〇^297^7 1305208 A7 五、發明説明(知 方烷基或經取代芳烷基、Rlc = 〇、r1nhc = 〇、或 S 0 2 N R 1 1 -; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁」 R爲院基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基'環 嫌基或經取代環儲基、雜環基或經取代雜環基、環烷基烷 基或經取代環院基院基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基 、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基或經取代芳基'芳烷 基或經取代芳烷基' RlC = 〇、RlNHC = 〇、 s〇2R1、或 SOsNRiRi-; R6爲烷基或經取代烷基、環烷基或經取代環烷基、環 烯基或經取代環烯基、雜環基或經取代雜環基'環烷基烷 基或經取代環院基院基、環烧基焼基或經取代環嫌基院基 、雜環院基或經取代雜環院_、芳基或經取代芳基、芳烷 基或經取代方院基、CN '〇h、OR1、Ric = 〇 R1NHC = 〇,S02〇r1^s〇2Nr1ri.; _ R 乃各自SH、烷基或經取代烷基'烯基或 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或 嫌基、雜環基或經取代雜環基、環院基院基或經:代環二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基'雜環兀 取代雜環烷基、芳基或經取代 兀或経 I&甘 土方院基或經取代芳烷 基' 鹵基、CN、〇Ri、硝基、胺基、NHR4 ' 院 NR2R5、烷硫基或經取代烷硫 m〇's〇2R1、RiR1RMC = 0、 N C = 〇、竣 S 0 2 N R 1 R 1 * ; ^ R8及R8’乃各自SH '院 ___ 取代烷基、烯基治 i紙張尺度適财關家辟(CNS ) 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 經取代烯基、環烷基或經取代環烷基、環烯基或經取代胃 燒基 '雜環基或經取代雜環基、環烷基烷基或經取代環院 基烷基、環烯基烷基或經取代環烯基烷基、雜環烷基或,經 取代雜環烷基、芳基或經取代芳基、芳烷基或經取代芳院 基、硝基 '鹵基、CN、OR1、胺基、胺基、NHR4、 NR2R5、烷硫基或經取代烷硫基、Ri〇c = 0、 RiNHC^O、RiR^NC^O、S02R1、或 S 0 2 N R 1 R 1 ;且 R9及R9_乃各自爲Η、烷基或經取代烷基、環烷基 或經取代環烷基、環烯基或經取代環烯基、雜環基或經取 代雜環基、環烷基烷基或經取代環烷基烷基、環烯基烷基 或經取代環烯基烷基、雜環烷基或經取代雜環烷基、芳基 或經取代芳基、芳烷基或經取代芳烷基、C Ν、◦ Η、 0 R 1 ' R 1 C = 0 、R 1 N H C = 0 、或 SC^NRiR1' » 尤其其中此理想亞類之W及Y基團亦在式I3之评> 及Y /之定義範圍內,且上述式I a之但書(1 )至( 1 4)亦有適於此亞類者,最理想者爲其中(i )當γ -爲-〇一且W,爲CR7R7· — CR7R7.時,則八1及 A2不同時爲CH ;及(i i )當L爲一個鍵時,則g不爲 未經取代之苯基團, 本發明化合物之特別理想亞包括式I化合物或其鹽, 其中一或更多,最好全部,之取代基乃定義如下: G爲芳基(尤其,苯基或萘基)或雜環基(尤其是本 » ·1 Hi · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ir 經濟部智態財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -63- 1305208 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___________B7___五、發明説明(心 文實例化合物中之彼些雜環基團G)團,其中上述基團爲 單或多環狀’且其乃於一或更多位置最好經本文實例中任 一化合物中例示之取代基所任意取代; L爲一個鍵,(CR7R7-)n (其中11爲1且尺7及 Ri各自爲H,烷基或經取代烷基),或 -C Η 2 - N Η -; 各自爲CR7,其中r7 ( i )爲氫,烷基或 經取代院基’芳烷基或經取代芳烷基 '烯基或經取代烯基 (例如’經芳基(尤其,苯基或萘基)或經取代芳基取代 之燃基、或經雜環基或經取代雜環基取代之烯基)、芳基 或經取代芳基、雜環基或_取代雜環基、雜環烷基或經取 代雜環烷基、其中,對每一者而言’理想之取代基或一或 更多之由V1 (尤其是式c R7中之基團,其中供 每—厶^及/或As用之R7乃各自由c i_4烷基中所擇定 且此烷基乃被一或更多V1基團所取代)中所擇定之基團, 或者(i i )與基團W (尤其當W爲CR7R7 - -CR7Ri時)中之r?共同形成雜環狀環; V爲〇H、CN、_基、—芳基、一 〇 —經取代 方基、一 ◦—雜環基、一〇_經取代雜環基、一〇—C〇 一院基、一 0— C〇_經取代院基、—〇_ (院基甲砂院 基)、—◦—芳烷基、—〇_經取代芳烷基、—〇 一 C〇 —烷基、—0 — CO —經取代烷基、—〇 — c〇 —芳烷基 、一 ◦ — CO經取代芳烷基、—0 — CO -芳基、一 0 — C0 —經取代芳基、—〇 一 CO —雜環基、—◦一 CO - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) n m ί · 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) -64- 1305208 A7 B7 五、發明説明(62) 經取代雜環基、 (任經取代芳綦 (任經取代烷基)、〜s◦— N ~ c 〇s◦壬‘:取代芳基)… (任經取代芳基) 經濟部智绝財產局貞工消費合作社印製 c〇一(任經取代焼基)、 N Η — C 0 —(任經取代焼基)、 一 Ν Η —' S 0 2 —任經取代书 驭η方基、—Nh — c經取代芳烷基.)、—Ν Η — c Ω ^ 一〇一經取代烷基、~N—C〇 —烷基、—、 經取代院基、NH — C0 一芳基、 基、—NH — CO —(任經取代芳烷基)、〜 一(任經取代烷基)~ 〇 一(任經取代芳基7 經取代烷基)(任經取代芳·基)、 (任經取代芳烷基)、—C 〇 Η、 0—院基、CO —〇一經取代焼基、…〇—任 芳院基、-c〇—芳基、-C0-經取代芳基、一0 = CO — NH —芳基、—〇 — c〇 L ◦ — N H —經取代芳基、 —C〇一NH —芳基、一c〇 μ τι t 乃空 — NH〜經取代芳基、 -CO — NH-芳院基、—c〇 —…經取代芳院基、 一 〇 -(任經取代芳基)一 NH — C 0〜(任經取代烷基); Y 爲- 0 -、-. SO -、— n (y2 N(V2) —、_c〇 — N (烷基)—、 —CH2 - S〇2 —; V2爲氫、烷基、芳烷基、一c ◦—芳基 C ◦一〇一芳烷基; ^ Η - s π ◦ 2 ~芳基、 -〇一(任 • N H ~ cN Η - c 〇 ^ 〜經取代芳N H - C 〇 、-Ν (任 Ν (任經取代烷基) COOH、— c〇〜 -C Η 2 -C Η 2 - S - 、 — C 0 w爲CW_CW(其中只7及R7.各自由H、〇H、烷基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) ^請先閱讀背面之注意事項再填寫本耳)
65- A7 1305208 _B7_ 五、發明説明(63) 或經取代烷基(諸如羥烷基)中所擇定,或者其中R7與〜或 A2中之R7共同形成雜環狀環),CR8 = CV(其中R8及R8'各 自由H、烷基或經取代烷基(諸如羥烷基),CR7R7' C = 0(其中R7及R7‘乃各自爲氫,或者其中r7與〜或A2中之 R7共同形成雜環狀環),N = CR8(其中R8爲烷基),環烷基或經取 代環烷基、或雜環基或經取代雜環基中所擇定; Z 1及Z 2爲0 ;且 Q 1及Q 2爲Η。 理想之G - L基團爲任經取代之萘基及任經取代之稠 合型二環狀雜環基團諸如任經取代之苯並稠合型雜環基團 (例如經由苯部分而接合至分子之殘基上),尤其是鍵結 至苯上之雜環狀環具以苯並鸣唑、苯並噻唑、苯並噻二唑 、苯並腭二唑或苯並噻吩所例示之五節,例如: (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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IP— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4^ ( 210X297公釐) -66 - 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(έ4 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製
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(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) _ 67 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(会5 U爲0或S (其中S可任予氧化(例如)成S0); U 1 爲 c Η 3 或 C F 3 ; 每一個U2乃各自爲Ν、CH或CF ; U 3 爲 Ν ' 〇 或 S ; U 4及U 5,與彼等所鍵結之原子,共同形成任經取代 之5 -節雜環狀環,其可爲部分不飽和或爲芳族且其含有 1至3個環雜原子; 每一個U6乃各自爲CH或Ν;且 0代表在U3、U4及U5所形成之環內之任意雙 鍵。 特別理想之亞類包括具有下列結構之式I化合物,或 其鹽: _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中G爲任經取代之萘基或苯並稠合型二環狀雜環基 團,R7爲CH3或經V —取代之Ci- 4烷基且爲Η或 羥基。 其中R7 '爲羥基之化合物相較於其中R7 _爲1^之相關 化合物之下,除了具有良好之滲透性及高系統性血液値外 ,亦可提供增強之水溶性及代謝安定性,這些帶有羥基之 化合物可藉其中R7 '爲Η之相關化合物之代謝而於活體內 本紙張^度適用中國國家標準(〇奶)八4規格{210><297公釐) -68- 1305208 A7 B7 五、發明説明(έβ 獲得,以及藉由合成製法諸如本文中所述者而獲得。 途 用 及 法 R 體 R Η 受 G Ν素 C C激體 體雌受 受、素 素} 激 激 R 質 核 Α 皮 節C糖 調體、 可受} 物素 R 合激 P 化雄^ 明爲體 發作受 本括酮 包體 且黃 , , 皮 能}物 功R 礦 之 Ε 、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質激素受體(MR)、類固醇及異生物素受體(SXR) 、其他類固醇結合性NHR’ s,孤兒受體或其他 NHR’ s之激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑 之化合物。相對於NHR家族中之其他者,對一種此 N H R具選擇性之調節作用較理想。“調節作用”包括( 例如)活化作用(例如激動劑活性諸如選擇性雄激素受體 激動劑活性)或抑制作用(例如拮抗劑活性)。 故本發明化合物有用以治療N H R -相關性病況,本 文所用之“ N H R -相關性病況”意指可藉調整病患 NHR之功能而治療之病況或病症,其中治療乃包含病況 或病症之預防(例如預防性治療),部分緩解或治癒。調 節作用可局部發生,例如於病患之某些組織內、或者更廣 泛地遍及待治療此病況或病症之病患全身。 本發明化合物乃有用以治療各種不同之病況及病症包 括(但不限定於)下述者: 式I化合物在一系列涉及雌激素受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲雌激素受體之激動劑,部分激 動劑’拮抗劑,或部分拮抗劑,最好對彼受體具選擇性。 本紙張^度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -69- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明(扣 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此化合物之應用包括(但不限定於)··骨質疏鬆症、熱潮 紅、陰道乾燥、攝護腺癌、乳癌、子宮內膜癌、表現雌激 素受體之癌症諸如上述癌症及其它癌症、避孕、懷孕終止 、更年期、閉經、及痛經。 式I化合物在一系列涉及黃體酮受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲黃體酮受體之激動劑,部分激 動劑、拮抗劑、或部分拮抗劑,最好對彼受體具選擇性。 此化合物之應用包括(但不限定於):乳癌、含有黃體酮 受體之其他癌症、子宮內膜異位、惡病質、避孕、更年期 、cyclesynchrony、腦膜瘤、痛經、纖維瘤、懷孕終止、人 工分娩及骨質疏鬆症》 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物在一系列涉及糖皮質激素受體路徑之調節 作用之醫學病況中可應用以作爲糖皮質激素受體之激動劑 ,部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體具選 擇性。上述化合物之應用包括(但不限定於)炎症、自體 免疫疾病、攝護腺癌、乳癌、阿滋海默氏症、精神病、藥 物依賴性、非胰島素依賴性糖尿病、以及作爲多巴胺受體 阻斷劑或作爲其他供治療多巴胺受體促成性病症之製劑。 式I化合物在一系列涉及礦物皮質激素受體路徑之調 節作用之醫學病況中可應用以作爲礦物皮質激素受體之激 動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體 具選擇性。上述化合物之應用包括(但不限定於):藥物 斷除症候群及炎症。 式I化合物在一系列涉及醛固酮受體路徑之調節作用 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 之醫學病況中可應用以作爲醛固酮受體之激動劑、部分激 動劑、拮抗劑或部分拮抗劑,最好對彼受體具選擇性。上 述化合物之應用包括(但不限定於):充血性心臟衰竭。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物在一系列涉及雄激素受體路徑之調節作用 之醫學病況中可應用以作爲雄激素受體之激動劑、部分激 動劑、拮抗劑或部分拮抗劑、最好對彼受體具選擇性,上 述化合物之應用包括(但不限定於):多毛症、痤瘡、脂 肪痢、阿滋海默氏症、雄性禿、性腺功能減退、過度多毛 症、良性攝護腺肥大、攝護腺之腺瘤及腫瘤(諸如進行性 轉移性攝護腺癌),治療含有雄激素受體之良性或惡性腫 瘤細胞諸如乳、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋巴、肝及腎癌 、VC AM表現之胰臟癌調節作用及應用於其中以供治療 心臟病、發炎及免疫調節作用,VE G F表現之調節作用 及應用於其中以用以作爲抗血管生成劑、骨質疏鬆症、精 子生成受抑' 性慾望、惡病質、子宮內膜異位、多囊性卵 巢症候群、厭食症、對男性之年齡相關性睪酮濃度降低進 行之雄激素補充、男性更年期、男性激素替代、男性及女 性性功能障礙、及能行走病患之肌萎縮之抑制。例如,期 望全面之雄激素受體調節作用,又以攝護腺選擇性雄激素 受體調節作用(“ S A R Μ ” )特別理想,諸如供治療早 期攝護腺癌。 式I化合物可在(例如)許多腫瘤系中所發現之突變 雄激素受體中應用以作爲(最好爲選擇性)洁抗劑。此突 變種之實例爲於代表性攝護腺腫瘤細胞系中所發現者諸如 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(έ9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) L N C a p ( T877A mutation, Biophys, Acta, 187, 1 052( 1 990)) , Pea 2b, (L701H & T877A mutatons, J. Urol., 162,2192( 1999))及 CWR 2 2 ( H 8 7 4 Y mutation, Mol. Endo.,1 1, 45 0( 199 7))。上述化合物之應用包括(但不 限定於):攝護腺之腺瘤及腫瘤,乳癌及子宮內膜癌。 式I化合物在一系列涉及類固醇及異生物素受體之調 節作用之醫學病況中可應用以作爲類固醇及異生物素受體 之激動劑、部分激動劑、拮抗劑或部分拮抗劑,最好對彼 受體具選擇性。上述化合物之應用包括(但不限定於): 治療膽固醇體內平衡失調,藥劑因可調節SXR之 P 4 5 0調節劑效應之製劑(本發明化合物)之共同投服 所致之代謝減弱。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了上述核激素受體(NHR)外,亦存在一些其活 化或鈍化之配位體未能特徵化之NHR。這些蛋白質由於 與其他NHR具強烈序列同等性,故分類爲NHR,彼等 已知爲孤兒受體,因爲孤兒受體證實與其他NHR具強烈 序列同等性,故式I化合物包括彼些充作孤兒N H R功能 之調節劑者,受NHR調節劑諸如式I範圍內之化合物所 調節之孤兒受體乃例示於(但不限定於)下列表1中’上 述孤兒受體之調節劑之例示應用亦列於表1中,但不限定 於本文之實例。 本紙張尺皮適用中固國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公嫠) .72- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明()〇 表1 .例如之孤兒核激素受體,形式(M=單體,D=雜二聚體,H=同型二聚體),組織表現及 標的醫療應用(CNS=腦神經系統) _ 受體 形式 組織表現 標的醫療應用 NURR1 _ 多巴胺激導性神經元 帕金森氏症 RZRB M 腦(垂體),肌肉 睡眠病症 RORa M 小腦,浦金埃細胞 關節炎,小腦性共濟失調 N0R-1 M 腦,肌肉,心臟 腎上腺,胸腺 CNS病症,癌症 NGF-Ββ M/D 腦 CNS病症 COUP-Tfa H 腦 CNS病症 COUP-TF^ H 腦 CNS病症 COUP-TFa H 腦 CNS病症 Nur77 H 腦,胸腺,腎上腺 CNS病症 Rev-ErbAa H 肌肉,腦(遍在) 肥胖症 HNF4a H 肝,腎,腸 糖尿病 SF-1 M 性腺,垂體 代謝病症 LXRa^ D 腎(遍在) 代謝病症 GCNF M/H 睪九,卵巢 不孕症 ERRa^ M 胎盤,骨骼 不孕症,骨質纖症 FXR D 肝,腎 代謝病症 CARa H 肝,腎 代謝病症 PXR H 肝,腸 代謝病症 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五'發明説明(h 故本發明係提供治療NHR-相關性病況之方法,其 包含將有效量之至少一種式I化合物投服予有此需求之病 患之步驟。其他醫療劑諸如下述者,可於本法中與本發明 化合物共同使用(例如個別地,或共同調配成固定劑量) ’本發明法中,其他製劑可在投服本發明化合物之前,同 時式之後投服。 本發明亦提供製藥學組成物,其包含有效量之可治療 NHR -相關性病況之至少一種式I化合物,以及製藥學 上可接受性載體(載劑或稀釋劑)。本發明組成物可含有 如下所述之其他醫療劑,且可根據製藥學配方技藝中詳知 之技術藉(例如)使用慣用之固態或液態載劑或稀釋劑, 以及適於期望投服型式之類型之製藥學添加劑(例如,賦 形劑' 結合劑、防腐劑、安定劑、香料等)予以調配。 必需注意的是,本發明化合物(不必限制其作用機轉 )乃有用以治療本文所列或所述之任何病況或病症諸如炎 性疾病或癌症、或其他增生疾病、及於組成物中以供治療 此些病況或病症。此些病況及病症包括(未限制)任何先 前所述者,以及下述所述者諸如:肌肉強度及功能之保養 (例如於老年人);老年人之脆弱或年齡相關性功能衰退 (“ARFD” )(例如肌肉減少症)之逆轉或預防;糖 皮質激素之分解代謝副作用之治療;骨頭質量、密度或生 長降低(例如骨質疏鬆症及骨質減少症)之預防及/或治 療;慢性疲勞症候群(C F S )之治療;慢性疼痛;選擇 性手術後之急性疲勞症候群及肌肉流失(例如手術後復健 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -74- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明()2 )之治療;傷口復原之加速;加速骨折修復(諸如加速髖 骨骨折病患之復原):加速倂發性骨折,例如牽開式骨生 成之復原:關節置換;手術後黏連形成之預防:牙齒復原 或生長之加速;感覺功能(例如聽、視、嗅及味覺)之保 養;牙周病之治療;骨折所續發之消耗病及與慢性阻塞性 肺病(COPD)、慢性肝病、愛滋病、無重力症、癌症 惡病質 '燒傷及外傷復原、慢性分解代謝狀況(例如昏迷 ),飲食病症(例如厭食症)及化學療法有關之消耗病之 治療;心肌病之治療;血小板減少症之治療;與克隆氏病 有關之生長遲滯之治療:短腸症候群之治療;過敏性腸症 候群之治療;炎性腸病之治療;克隆氏病及潰瘍性結腸炎 之治療;與移植有關之倂發症之治療;生理學矮小身材包 括生長素缺乏兒童及慢性疾病相關之矮小身材之治療;肥 胖症及與肥胖症有關之生長遲滯之治療;厭食症(例如與 惡病質或老化有關)之治療;腎上腺功能亢進及庫欣氏症 候群之治療;柏哲德氏病;骨關節炎之治療;搏動性生長 激素釋出之誘導;骨軟骨錯生之治療、抑鬱症、神經過敏 '應激性及壓力之治療;活力降低及低自重(例如動機/ 主見)之治療;認知功能之改善(例如癡呆症包括阿滋海 默氏症及短期記憶喪失之治療):與肺功能障礙及通氣器 依賴性有關之分解代謝之治療;心功能障礙(與瓣疾病, 心肌梗塞、心肥大或充血性心臟衰竭有關)之治療;降低 血壓;保護以避免心室功能障礙或預防再灌注事件;成年 人慢性透析之治療;老化之分解代謝狀態之逆轉或減緩; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明()3 外傷後蛋白質分解代謝反應之減少或逆轉(例如與手術、 充血性心臟衰竭、心肌病、燒傷、癌症、慢性阻塞性肺病 等有關之分解代謝狀態之逆轉):降低因慢性疾病諸如癌 症或愛滋病等所致之惡病質及蛋白質流失,高胰島素血症 包括胰島母細胞瘤之治療;免疫受抑制之病患之治療;與 多發性硬化或其他神經變性病症相關之消耗病之治療;髓 鞘脂修復之增進;皮膚厚度之保養;代謝等穩性及腎等穩 性(例如於脆弱之老人體內)之治療;骨母細胞,骨再塑 及軟骨生長之刺激;食物吸收之調節;哺乳類(例如人類 )胰島素抗性、包括非胰島素依賴性糖尿病之治療;心臟 中胰島素抗性之治療;睡眠品質之改善及由於R E Μ睡眠 之高度增加及R ΕΜ潛伏期之降低所致之老衰之相對親軀 體細胞過少之修正;體溫過低之治療;充血性心臟衰竭之 治療;脂肪代謝障礙(例如採用Η I V或愛滋病療法諸如 蛋白酶抑制劑等之病患):肌萎縮(例如由於身體不活動 、臥床或降低載重狀況所致):肌骨骼損傷(例如老年人 )之治療;整體肺功能之改善;睡眠病症之治療;及長期 關鍵疾病之分解代謝狀態之治療;多毛症、痤瘡、脂肪痢 、雄性禿、貧血、過度多毛症、良性攝護腺肥大、攝護腺 之腺瘤及腫瘤(例如進行性轉移性攝護腺癌)及含雄激素 受體之惡性腫瘤細胞諸如乳、腦、皮膚、卵巢、膀胱、淋 巴 '肝及腎癌之治療;皮膚、胰、子宮內膜、肺及結腸癌 :骨肉瘤;惡性腫瘤之高血鈣症;轉移性骨病;精子生成 、子宮內膜異位及多囊性卵巢症候群之治療;對抗性初期 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(210X297公釐) -76- 1305208 A7 B7 五、發明説明()4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子癎,懷孕及前期分娩之子癎;經前症候群之治療;陰道 乾燥之治療;男性之年齡相關性睪酮濃度降低、男性更年 期、性腺功能減少、男性激素替代、男及女性性功能障礙 (例如勃起功能障礙、性驅力 '性行爲降低、性慾望降低 )、男及女性避孕、掉髮、雷文氏(Reaven’s )症候群及 骨骼及肌肉性能/強度之增強;及如同Johannsson J. Clin Endocrinol Metab.,82, 727-34(1997)詳述之總稱爲 “X 症候 群”或代謝症候群之病況、疾病、及病症。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本化合物具有調節免疫細胞活化作用/增生作用之醫 療用途,例如作爲涉及CAMs (細胞黏合分子)及自整 合素(Leukointegrins)之細胞間配位體/受體結合反應之 競爭性抑制劑。例如,本化合物可調節L F A - I C A Μ 1 ,且尤其有用以作爲LFA— I CAM 1拮抗劑,及 治療所有與LFA— I CAM 1有關之病況諸如免疫學 病症。本化合物之理想用途包括(但不限定於):炎性病 況諸如甫乳類由非專一性免疫系統之反應所引起者(例如 成年人呼吸窘迫症候群、休克、氧毒性、由敗血症所續發 之多重器官損傷症候群,由外傷所續發之多重器官損傷症 候群,因心肺繞道、心肌梗塞或使用血栓溶解劑所致之再 灌注損傷,急性腎小球腎炎,脈管炎,反應性關節炎,含 急性炎性成分之皮慮病、中風、熱損傷、血液透析、 leukapheresis、潰瘍性結腸炎、壞死性小腸結腸炎及顆粒性 白血球輸血相關性症候群)及哺乳類之由專一性免疫系統 之反應所引起者(例如牛皮癬、器官/組織移植排斥作用 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(令5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ’移植物抗宿主反應及自體免疫疾病包括雷諾氏症候群, 自體免疫甲狀腺炎,皮膚炎,多發性硬化,類風濕性關節 炎,胰島素依賴性糖尿病、葡萄膜炎、炎性腸病包括克隆 氏病及潰瘍性結腸炎、及系統性紅斑性狼瘡)。本化合物 可用以治療氣喘或作爲輔劑以使治療癌症之細胞活素療法 產生之毒性降至最低。本化合物可用以治療現今可經由類 固醇療法治療之所有疾病,本化合物可單獨地或與其他免 疫抑制或抗炎劑共同地用以治療這些及其它病症。根據本 發明,式I化合物可於發炎開始之前(以抑制預期之發炎 )或於發炎開始之後投服。當預防性地供應時,免疫抑制 化合物最好在任何炎性反應或症狀之前供應(例如在器官 或組織移植之前,之時或之後不久,但於任何症狀或器官 排斥作用之前)。式I化合物之預防性投服可避免或減弱 任何接續之炎性反應(諸如移植器官或組織之排斥作用等 ),式I化合物之投服可減弱任何實際之炎症(諸如移植 器官或組織之排斥作用)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物可藉任何之方法投服以供本文所述之任何 用途,諸如以片劑、膠囊、顆粒或粉末等形式經口投服; 舌下投服;頰部投服;以皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注 射或浸注技術(例如以無菌注射用水性或非水性溶液或懸 浮液形式)非經腸部投服;藉吸入噴霧法由鼻部投服,包 括投服至鼻膜;以乳油或軟膏等形式局部投服;以坐藥等 形式由直腸部投服;彼等係於含無毒性,製藥學上可接受 性載劑或稀釋劑之劑量單位配方中。本化合物可(例如) -78- 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明()6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以適於供立即釋出或長期釋出之形式投服。立即釋出或長 期釋出可藉使用含本化合物之適當製藥學組成物’或者, 尤其如爲長期釋出,則藉使用裝置諸如皮下植入物或滲透 泵等而達成。本化合物亦可以微脂粒形式投服。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供經口投服之例示組成物包括懸浮液’其可含有(例 如)供投予主體之微晶纖維素,作爲懸浮劑之藻酸或藻酸 鈉,作爲黏度增強劑之甲基纖維素,及甜化劑或增香劑諸 如技藝中已知者;及即釋型片劑,其可含有(例如)微晶 纖維素,磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其 他賦形劑、結合劑、塡充劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑諸 如技藝中已知者。式I化合物亦可藉舌下及/或頰部投服 而經由口腔遞送。模製片劑、壓縮片劑或凍乾片劑爲可使 用之例示形式。例示組成物包括將本化合物與速溶稀釋劑 如甘露糖醇,乳糖,蔗糖及/或環糊精加以調配者。此配 方中亦可包括高分子量賦形劑諸如纖維素(avicel )或聚 乙二醇(PEG),此配方亦可包括幫助黏膜黏合之賦形 劑諸如羥丙基纖維素(HP C),羥丙基甲基纖維素( HPMC) ,羧甲基纖維素納(SCMC),馬來酸酐共 聚物(例如Gantrez ),及控制釋出之製劑諸如聚丙烯酸共 聚物(例如Carbopol 934 )。潤滑劑,助流劑,香料,著色 劑及安定劑亦可加入以供易於製造及使用。 供鼻部氣溶膠或吸入投服之例示組成物包括於鹽水中 之溶液’其可含有(例如)苄醇或其他適當防腐劑,吸收 促進劑以增強生物利用性,及/或其他安定或分散劑諸如 -79- 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( 技藝中已知者。 供非經腸部投服之例示組成物包括注射溶液或懸浮液 ,其可含有(例如)適當之無毒性,非經腸部可接受性稀 釋劑或溶劑,諸如甘露糖醇,1 ,3 ~ 丁二醇,水,林格 氏溶液,等張氯化鈉溶液,或其他適當分散或濕化及懸浮 劑,包括合成單-或二酸甘油酯,及脂肪酸,包括油酸, 或 Cremaphor。 供直腸部投服之例示組成物包括坐藥,其可含有(例 如)適當無刺激性賦形劑,諸如椰子油,合成甘油酯或聚 乙二醇等,彼於常溫下爲固狀,但於直腸腔中則液化及/ 或溶解而釋出藥物。 供局部投服之例示組成物包括局部用載體諸如 Plstibase (以聚乙焼膠化之礦油)。 本發明化合物之有效量可由熟知技藝者決定,成年人 之例示劑量爲每天每公斤體重約1至1 〇 〇 (例如1 5) 毫克有效化合物,彼可以單一劑量投服或以個別之分劑量 形式投服,諸如每日1至4次。任何特定病患之特定劑量 濃度及劑量頻率當然可予變化且可依各種不同因素包括所 用特定化合物之效力,彼化合物之代謝安定性及作用期限 ’病患之種類’年齡,體重,一般健康狀況,性別及飮食 ,投服型式及時間’排泄速率,倂用藥物,及特定病況之 嚴重性而定。供治療之理想病患包括忠有N H R -相關性 病況之動物’最理想者爲哺乳類諸如人類,及家畜諸如狗 ,貓等。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) Α4規格(210Χ297公袭) -80- 1305208 經濟部智慧財羞局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明( 如上所述,本發明化合物可單獨地或彼此結合地及/ 或與其他有用以治療NHR_相關性病況之適當醫療劑, 例如抗生素或其他製藥學有效物料結合使用。 例如,本發明化合物可與生長促進劑諸如(但不限定 於)T R Η,己烯雌酚,茶鹼,腦啡肽,E系列前列腺素 ,美國專利3,2 3 9,3 4 5號所揭示之化合物例如日 拉諾(zeranol ),及美國專利4,036,979號所揭 示之化合物例如沙見那(sulbenox)或美國專利 4,4 1 1,890號所揭示之肽結合》 本發明化合物亦可與生長激素促分泌劑諸如G H R P —6,GHRP-1 (如同於美國專利4,41 1 , 890號公報W〇 89/07110及 W 0 89/07111 中所述),GHRP-2 (如同 於W〇 93/04081 中所述),NN703 ( Novo Nordisk) ,:LY 444711( Lilly) ,MK - 6 7 7 (Merck) ,C P 4 2 4 3 9 1 ( Pfizer)及 B - Η T 9 2 0,或與生長激素釋放因數及其類似物或生長激素及 其類似物或促生長激素包括I GF— 1及I GF - 2,或 與α -腎上腺素激導性激動劑,諸如可樂寧(cl〇nidine )或 血淸素5 - Η T D激動劑,諸如司馬普登(Sumatriptan), 或可抑制索馬特斯達丁( Somatostatin )或其釋出之製劑諸 如毒扁豆鹼及吡斯的明(Pyridostigmine)等結合使用。本 發明所揭示化合物之另外用法係與副甲狀腺素,P T Η ( 1 一 34)或雙磷酸鹽,諸如ΜΚ — 217 (阿林德奈( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) _ 81 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局5貝工消費合作杜印製 A7 _B7_____五、發明説明()9 alendronate ))結合 β 本發明化合物之尙另一用法係與雌激素,睪酮,選擇 性雌激素受體調節劑,諸如三苯氧胺或拉洛克西芬( raloxifen ),或其他雄激素調節劑,諸如於Edwards J· P. et al.,Bio. Med. Chem. Let·,9,1003-1008(1999)及 Hamann,L. G. et al.,J. Med. Chem.,42, 210-212 (1999)所揭示者結合。 本發明化合物之另一用法係與黃體酮受體激動劑(“ PRA” ),諸如左旋甲炔諾酮,乙酸甲羥黃體酮( Μ P A )等結合。 本發明化合物可單獨使用或彼此結合及/或與其他核 激素受體調節劑或其他有用以治療上述病症之醫療劑包括 :抗糖尿病劑;抗骨質疏鬆劑;抗肥胖劑;抗炎劑;抗焦 慮劑;抗抑鬱劑;抗高血壓劑;抗血小板劑;抗血栓及血 栓溶解劑;強心苷;降膽固醇/脂肪劑;礦物皮質激素受 體拮抗劑;磷二酯酶抑制劑;蛋白質酪胺酸激酶抑制劑; 甲狀腺模擬劑(包括甲狀腺受體激動劑);合成代謝劑; Η I V或愛滋病療法;有用以治療阿滋海默氏症及其它認 知病症之療法;有用以治療睡眠病症之療法;抗增生劑; 及抗腫瘤劑結合使用。 供與本發明化合物結合使用之適當抗糖尿病劑實例包 括雙縮胍(例如二甲雙胍),葡萄糖苷酶(例如阿卡糖( acarbose )),胰島素(包括胰島素促分泌劑或致敏劑), 美格利奈得(meglitinides )(例如雷普利奈得( repaglinide )),擴醯脲(例如格利普來得(glimepiride (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -82- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(k) ),優降糖(glyburide )及吡磺環己脲),雙縮胍/優降 糖結合劑(例如Glucovance®),噻唑啶二酮(例如卓格利 特隆(troglitazone ),羅西格利特隆(rosiglitazone ) 及皮歐格利特隆(pioglitazone ) ) ,PPAR-α激動劑 ,PPAR— r激動劑,PPARa/τ雙重激動劑, S G L T 2抑制劑,糖原磷酸化酶抑制劑,脂肪酸結合 蛋白質(aP2)諸如2000年3月6日申請之U. S. Serial No · 09/519,079所揭示者,類糖原之 肽_1 (glp — 1),及二肽基肽酶IV(DP4)抑 制劑。 供與本發明化合物結合使用之適當抗骨質疏鬆劑包括 阿連卓耐特(alendronate ),裏西卓耐持(risedronate ) ,PTH,PTH片段,瑞拉克西芬(raloxifene ),降鈣 素,類固醇或非類固醇性黃體酮受體激動劑,RANK配 位體拮抗劑,鈣敏感性受體拮抗劑,T R A P抑制劑,選 擇性雌激素受體調節劑(SERM),雌激素及AP - 1 抑制劑。 供與本發明化合物結合使用之適當抗肥胖劑包括 a P 2抑制劑,諸如於2 0 0 0年3月6曰申請之U. S. Serial No. 09/5 19,079 所揭示者,P P A R r 拮抗劑, P P A R 5激動劑,沒3腎上腺素激導性激動劑,諸如 A J 9 6 7 7 ( Takeda/Dainippon) 'L750355 ( Merck ),或 CP 331648( Pfizer)或美國專利 5,541,204,5,770615, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) .Q3 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(A 5,491,134,5,776,983 及 5,488,064中所揭示之其他已知33激動劑,脂 肪酶抑制劑,諸如歐裏斯達特(orlistat )或A T L — 9 6 2 ( Alizyme ),血淸素(及多巴胺)再吸收抑制劑, 諸如西布丁胺(Sibutramine ),塔皮瑞明(topiram’ate )(Johnson&Johnson )或艾克索肯( axokine )( kegeneron ),甲狀腺受體;S藥物,諸如如同W0 9 7 / 2 1 9 9 3 ( U. CalSF ) ,W0 99/00353 ( KaroBio )及 GB 98/284425 ( KaroBio )所 揭示之甲狀腺受體配位體,及/或減食慾劑,諸如右旋苯 丙胺,苯丁胺,苯丙醇胺或氯苯咪吲哚。 供與本發明化合物結合使用之適當抗炎劑實例包括潑 尼松,地塞米松,Enbrel®,環氧酶抑制劑(亦即C ◦ X -1及/或C0X— 2抑制劑諸如NSAIDs ,阿斯匹靈 ,抗炎吲哚酸,異丁苯丙酸、皮洛辛西肯(piroxicam ), Naproxen®, Celebrex®,Vioxx®) ,CTLA4 — I g 激動 劑/拮抗劑,CD 40配位體拮抗劑,IMPDH拮抗 劑,諸如黴酚酸鹽(CellCept®)整合素拮抗劑,α-4 /3 7整合素拮抗劑,細胞黏合作用抑制劑,幹擾素,7拮 抗劑,ICAM— 1,腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑( 例如引夫利克西馬(infliximab ),OR 1384),前 列腺素合成抑制劑,布迪索耐得(budesonide),克風敏 (clofazimine ) ,CNI-1493,CD4 拮抗劑( 例如普裏利克西馬(priliximab )) ,P38有絲分裂素― (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T φ! 本紙張X波適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(釦 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 活化性蛋白質激酶抑制劑,蛋白質酪胺酸激酶(PTK) 抑制劑,I K K抑制劑,及供治療過敏性腸症候群之療法 (例如Zelmac®及M a X i - κ ®開啓劑諸如於美國專利 6,184,231 B1中所揭示者)。 供與本發明化合物結合使用之適當抗焦慮劑實例包括 二氮雜罩,洛拉氮雜罩(lorazapam ) ,丁螺旋酮,氧雜氮 雜箪,及羥嗪。 供與本發明化合物結合使用之適當抗抑鬱劑實例包括 西特洛普南(citalopram),氟克西丁( fluoxetine ),尼 夫若同(nefazodone ),西賽林(sertraline ),及倍羅克 西丁 ( paroxetine) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供與本發明化合物結合使用之適當抗高血壓劑實例包 括/3腎上腺素激導性阻斷劑,鈣管道阻斷劑(L -型及丁 -型;例如硫氮罩酮,戊脈安,硝苯吼陡,安洛狄平( amlodipine )及麥比夫迪(mybefradil)),利尿劑(例如 氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲 氯噻嗪、三氯甲噻嗪、多噻嗪、苄噻嗦、利尿酸三苦那芬 (tricrynafen ),氯噻酮、速尿、目索利明(musolimine )、便多、三胺喋呤、采吡嗪、螺旋內酯)、腎素抑制劑 、A C E抑制劑(例如卡普妥普裏(captopril )、若非諾普 裏(zofenopril )、夫西諾普裏(fosinopril )、伊那拉普裏 (enalapril)、希拉諾普裏(ceranopril )、西拉若普裏( cilazopril )、狄拉普裏(delapril)、平妥普裏(pentopril )、奎那普裏(quinapril )、瑞米普裏(ramipril )、理 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明(如 西諾普裏(lisinopril )) 、AT_1受體拮抗劑(例如洛 沙登(losartan )、伊比沙登(irbesartan )、凡沙登( valsartan ) ) 、ET受體拮抗劑(例如西特新登( sitaxsentan )、阿特新登(atrsentan)及美國專利 5 ’ 612 ’ 359及6,043,265號所揭示之化 合物),ET/AI I雙重拮抗劑(例如於W0 00/ 0 1 3 8 9中所揭示之化合物),中性肽鏈內切酶( N E P )抑制劑,血管肽酶抑制劑(n E P - A C E雙重 抑制劑)(例如歐馬巴特列(omapatrilat )及奈莫巴( gemopatrilat ))及硝酸鹽。 供與本發明化合物結合使用之適當抗一血小板劑包括 G P I I b / I I I a阻斷劑(例如阿克西馬( abciximab ) ’伊提巴泰得(eptifibatide),提洛非本( tirofiban ) ) ’ P 2 Y 1 2拮抗劑(例如氯吡果( clopidogrel ),提氯比定(ticlopidine ) ,C S - 7 4 7 ) ’凝血氧烷受體拮抗劑(例如伊非卓本(ifetroban),阿 斯匹靈’及含或不含阿斯匹靈之PDE— I I I抑制劑( 例如雙嘧啶胺醇)。 供與本發明化合物結合使用之適當強心苷實例包括毛 地黃及哇巴因(ouabain )。 供與本發明化合物結合使用之適當降膽固醇/脂肪劑 實例包括HMG - C ο A還原酶抑制劑(例如普凡斯達丁 (pravastatin),洛凡斯達丁(i〇vastatin),阿妥凡斯達丁 (atorvastatin ),辛凡斯達丁( simvastatin ) ,N K — 本紙張尺度適财.關家鮮(CNS) A4· (21Qx297公I) ~ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明(“ 1 0 4 (例如伊它凡斯達丁( itavastatin ),或尼斯凡斯達 丁( nisvstatin)或尼斯巴斯達丁( nisbastatin)及 Ζϋ- 4 5 2 2 ( 例如 羅素凡斯達丁 (rosuvastatin) ,或阿它凡 斯達丁( atavsstatin )或維沙斯達丁( visastatin )),鯊烯 合成酶抑制劑,法布瑞特(fibrates ),膽酸多價螯合劑, A C A T抑制劑,Μ T P抑制劑,脂氧酶抑制劑,膽固醇 吸收抑制劑,及膽固醇酯轉移蛋白質抑制劑(例如C Ρ - 5 2 9 4 1 4 )。 供與本發明化合物結合使用之適當礦物皮質激素受體 拮抗劑實例包括螺旋內酯及伊皮列酮(eplerinone )。 供與本發明化合物結合使用之磷酸二酯酶抑制劑實例 包括P E D I I I抑制劑諸如西洛斯塔若(cilostazol ), 及PDE V抑制劑諸如西登非(sildenafil)。胃 供與本發明化合物結合使用之適當甲狀腺模擬劑包括 促甲狀腺激素,多甲狀腺,KB— 130015,及卓達 隆(dronedarone )。 供與本發明化合物結合使用之適當合成代謝劑包括睪 酮’ TRH己烯雌酚,雌激素,激動劑,茶鹼,合成 代謝類固醇,去氫表雄固酮,腦啡肽,E -系列前列腺素 ,視黃酸,及美國專利3 ,2 3 9,3 4 5號所揭示之化 合物,例如Zeranol® ;美國專利4,0 3 6,9 7 9揭示之 化合物,例如Sulbenox®或美國專利4,4 1 1 ,8 9 0號 所揭示之肽。 供與本發明化合物結合使用之適當Η I V或愛滋病療 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4说格(210X297公釐) -87- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(85) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 法實例包括硫酸引那文(indinavir sulfate ),沙奎那文( saquinavir) ’甲磺酸沙奎那文,裏妥那文(ritonavir ), 雷米伍定(lamivudine ),日多伍定(zidovudine ),雷米 伍定/日多伍定結合劑,拉西特賓(zalcitabine),狄達諾 辛.(didanosine),史達伍定(stavudine),及甲地黃體酮 〇 供與本發明化合物結合使用之治療阿滋海默氏症及認 知病症之適當療法實例包括多內普利(donepezil),塔苦 林(tacrine ),裏凡提格明(revastigmine) ,5 Η T 6, r分泌酶抑制劑,/9分泌酶抑制劑,s κ管道阻斷劑,
Ma X i — Κ阻斷劑,及K CNQ s阻斷劑》 供與本發明化合物結合使用之治療睡眠症之適當療法 實例包括褪黑激素類似物,褪黑激素受體拮抗劑, ML 1 B激動劑,及GABA/NMDA受體拮抗劑。 供與本發明化.合物結合使用之適當抗增生劑包括環孢 靈素A,帕可利塔索(paclitaxel) ,FK 5 0 6 ,及阿 黴素。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 供與本發明化合物結合使用之適當抗腫瘤劑實例包括 帕可利塔克索(paclitaxel ),阿黴素,普昔隆( epothilones),順氯氨鉑及卡伯普亭(carboplatin)。 本發明化合物可更進一步與營養補充劑諸如美國專利 5,179,080中所述者,尤其與乳漿蛋白質或酪蛋 白,胺基酸(諸如亮胺酸,分支胺基酸及羥甲丁酸鹽), 三酸甘油酯,維生素(例如A,B6,B12,葉酸鹽, -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(86) C,D&E),礦物質(例如硒,鎂’鋅’鉻,鈣及鉀) ,肉鹼,硫辛酸,肌酸,及輔酶Q— 1 0結合使用。 此外,本發明化合物可與用以治療性功能障礙之醫療 劑,包括(但不限定於)P D E 5抑制劑’諸如西登非( sildenafil)或I C 一 3 5 1 ;與抗耗損劑’激素替代療法 ,維生物D類似物,隆鈣素,元素鈣及鈣補充劑’組織蛋 白酶K抑制劑,Μ Μ P抑制劑’維卓那亭(vitronectin ) 受體拮抗劑,Sr c SH2拮抗劑,空泡—H + — ATPase 抑制劑,黃體酮受體激動劑,伊比弗酮(ipriflavone ), 氟化物,RANK拮抗劑,PTH及其類似物及片段, Tibolone,HMG — C ο A 還原酶抑制劑,S E RM ‘ s, P 3 8抑制劑,類前列腺素,1 7 -点羥基類固醇脫氫酶 抑制劑及S I· c激酶抑制劑結合使用。 本發明化合物可與男性避孕劑諸如若氧諾9 ( nonoxynol 9 )或供治療掉髮之醫療劑諸如長壓定及非那斯 提瑞(finasteride )或化學醫療劑諸如與L H R Η激動劑結 合使用。 在供彼等之理想抗癌或抗血管生成用途方面,本發明 化合物可單獨地或與其他抗癌及細胞毒性劑及有用以治療 癌症或其他增生疾病之療法(例如當第二種藥物具有與本 式I化合物相同或互異之作用機轉時)結合使用,有用以 與本化合物結合使用之抗癌及細胞毒性劑類之實例包括( 但不限定於):烷基化劑諸如氮芥,磺酸烷酯,亞硝基脲 ,乙烯亞胺,及三嗪等;抗代謝劑諸如葉酸鹽拮抗劑,嘌 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格< 210X297公釐) -89- 1305208 經濟部智慧財度局員工消費合作社印髮 A7 _B7_五、發明説明(β 呤類似物,及嘧啶類似物等;抗生素諸如蒽環素,爭光黴 素,自力黴素,更生黴素及摺皺黴素等;酵素諸如L -天 冬醯胺酶;金合歡基-蛋白質轉移酶抑制劑;5 α還原酶 抑制劑;171α-羥基類固醇脫氫酶第3型之抑制劑: 激素劑諸如糖皮質激素,雌激素/抗雌激素,雄激素/抗 雄激素,黃體激素,及促黃體激素釋放激素拮抗劑,乙酸 歐卓泰得(octreotide acetate );微管—分裂劑諸如阿田昔 丁類(ecteinascidins)或其類似物及衍生物;微管一安定 劑諸如塔克辛類,例如帕可利塔克索(paclitaxel ( Taxol® )),達西塔克索(docetaxel ( Taxotere®))及其類似物 ,及普昔隆(epothilones ),諸如普音隆A - F及其類似物 ;植物衍生性產物諸如長春花生物鹼,表鬼臼脂素,塔克 辛等;及塔皮聚酶(topiosomerase )抑制劑;雙苯丙基—蛋 白質轉移酶抑制劑;及其它製劑諸如羥基脲,普魯苄肼, 氯苯二氯乙烷,六甲三聚氰胺,鉑對等錯合物諸如順氯氨 鉑及卡伯普亭(carboplatin)等;及其它用以作爲抗癌及細 胞毒性劑諸如生物學反應改良劑,生長因數;免疫調節劑 及單株抗體。本發明化合物亦可與放射療法連結使用。 這些抗癌及細胞毒性劑之代表性實例包括(但不限定 於)氫氯酸氮芥,磷酸胺,苯丁酸氮芥,左旋苯丙胺酸氮 芥’異環磷醯胺,二甲磺酸丁酯,雙氯乙基亞硝脲,環己 55硝脲’甲環己氯乙亞硝脲,鏈脲黴素,三乙烯亞胺硫代 磷醯胺’甲氮咪胺,胺甲喋呤,硫鳥嘌呤,巯基嘌呤,阿 糖氟甘倍他斯達丁(pentastatin),克列卓賓(cladribin 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) M規格(2丨0X 297公釐) οη (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明(8β) ),阿糖胞苷,氟尿嘧啶,氫氯酸阿黴素,柔毛黴素,伊 達黴素(idarubicin),硫酸爭光黴素,自力黴素C,放線 菌素D,番紅辛(safracins ),番紅黴素(saframycins ) ,奎寧卡辛 (quinocarcins ),狄斯德莫來得 ( discodermolides),長春新鹼,長春花鹼,酒石酸維諾拉賓 (vinorelbine tartrate),伊妥波奋(eptoposide ),磷酸伊 妥波脊,提尼波替(teniposide),帕可利塔索( paclitaxel),三苯氧胺,雌二醇氮芥,磷酸雌二醇氮芥鈉 ,氟迪麥(flutamide),布瑟林(buserelin ),路普來得 (leuprolide),碟陡,狄那西斯(diyneses),左旋咪哇, 阿法肯(aflaeon),幹擾素,間白素,阿德斯路肯( aldesleukin ),非格斯亭(filgrastim ),沙格莫斯亭( sargramostim ),裏途克西馬(rituximab ) ,B C G,維生 素A酸,氫氯酸伊裏諾提肯(irinotecan hydrochloride ), 貝他米松,氫氯酸吉米它賓(gemcitabine hydrochloride ) ,門卓他明(altretamine ),及托波提卡(topoteca )及其 任何類似物或衍生物》 這些類別中之理想成員包括(但不限定於)帕可利塔 索順氯氨鉑,卡伯普亭(carboplatin ),阿黴素,去甲柔紅 黴素,柔毛黴素,胺基蝶呤,胺甲喋呤,甲喋呤,自力黴 素C ’阿田昔丁(ecteinascidin) 7 4 3,或甲基絲製黴素 ’ 5 -氟基尿嘧啶,6-巯基嘌呤,鍵西他賓( gemcitabine )’阿糖胞苷’鬼臼脂素或鬼臼脂素衍生物諸 如伊妥波苷,磷酸伊妥波苷或提尼波苷等,左旋苯丙胺酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ " (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(89) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氮 芥 長 春 花 鹼 > 長春新 鹼 ’白 諾 西 丁 9 長 春 花 驗 醯 胺及 白 諾 生 〇 抗 癌 及 其 它 細 胞毒性 劑之實 例 包 括 下 列 者 ; 於 德 國 專 利 第 4 1 3 8 0 4 2 . 8 ;W 〇 9 7 / 1 9 0 8 6 W 〇 9 8 / 2 2 4 6 1 ,W 0 9 8 / 2 5 9 2 9 W 〇 9 8 / 3 8 19 2 ,W 0 9 9 / 0 1 1 2 4 W 〇 9 9 / 0 2 2 2 4 ,W 0 9 9 / 0 2 5 1 4 W 〇 9 9 / 0 3 8 4 8 ,W 〇 9 9 / 0 7 6 9 2 W 〇 9 9 / 2 7 8 9 0 ,W 〇 9 9 / 2 8 3 2 4 9 W 〇 9 9 / 4 3 6 5 3 ,W 〇 9 9 / 5 4 3 3 0 9 W 〇 9 9 / 5 4 3 18 ,W 〇 9 9 / 5 4 3 1 9 > W 〇 9 9 / 6 5 9 13 ,W 〇 9 9 / 6 7 2 5 2 9 W 〇 9 9 / 6 7 2 5 3 及W 0 0 0 / 0 0 4 8 5 所 見 之 普 昔 隆 ( epithione)衍生物 ;W 0 9 9 / 2 4 4 1 6 ( 亦 參 見 美 國 專 利 6 ,0 4 0 3 2 1 號 ) 所 見 之 環 素 依 賴 性 激 酶 抑 制 劑 , 及 W〇 9 7 / 3 0 9 9 2 及 W 〇 9 8 / 5 4 9 6 6 中所見 之 雙 苯丙 基 — 蛋 白 質 轉 移 酶 抑 制 劑 » 及 諸 如 一般地 且尤 其於 美 國 專 利 6 0 1 1 0 2 9 號 中所述 之製劑 ( 此 美 國 專 利 化 合 物 可 與 任何核激素受體調節劑(包括,但不限定於,本發明者) 諸如雄激素受體調節劑,雌激素受體調節劑,與LHRH 調節劑,或與手術睪九切除術,尤其於癌症之治療中共同 使用。 本發明之結合劑可予調配或與經選定之特別有用於與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) -92- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(90) 上述病況有關之投服療法之其他醫療劑共同投服,例如, 本發明化合物可與預防噁心,過敏及胃刺激之製劑諸如止 吐劑,及Hi及^12抗組織胺一起調配。 有關癌症之治療方面,本發明化合物以單獨使用或與 抗癌治療諸如放射療法及/或與細胞抑制及細胞毒性劑諸 如(但不限定於)D N A相互作用劑,諸如順氯氨鉑或阿 黴素等;雙苯丙基蛋白質轉移酶抑制劑,諸如於美國專利 6-011 , 029號中所述者;局部異構酶( topoisomerase) I I抑制劑,諸如伊妥波普:局部異構酶I 抑制劑,諸如C P T — 1 1或托波提肯(topotecan )等: 土布林(tubulin)安定劑,諸如帕可利塔索(paclitaxel ) ,達西塔克索(docetaxel),其他塔克辛類(taxanes ) ’ 或普昔隆類;激素劑,諸如三苯氧胺等;胸苷酸合成酶抑 制劑,諸如5 -氟基尿嘧啶等;抗代謝劑,諸如胺甲喋呤 等;抗血管生成劑,諸如血管斯達丁( angiostatin ), ZD 6474,ZD 6126及康貝斯達丁A2( comberstatin A2)等;激酶抑制劑,諸如h e r 2專一性 抗體,Iressa及C D K抑制劑等;組蛋白去乙醯酶抑制劑, 諸如C I 一 9 94及MS - 27 — 275等結合使用最佳 ,此些化合物亦可與可抑制循環睾酮製造之製劑諸如 LHRH激動劑或拮抗劑或與手術睪九切除法結合使用。 例如,進行性轉移性攝護腺癌之已知療法包括“完全 雄激素脫落療法”,其中腫瘤生長乃藉由經化學睪九切除 法以控制雄激素供應至至攝護腺組織中(睪九切除法係用 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -93- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(91) 以抑制循環睪酮(T)及二氫睪酮(DHT)之製造), 繼而投服雄激素受體(A R )拮抗劑(其可抑制攝護腺組 織因循環雄激素先質轉換成T/D Η T所衍出之T/ D Η Τ功能)而予以抑制’本發明化合物可用以作爲完全 脫落療法中作爲AR拮抗劑,彼係單獨地或與其他AR拮 抗劑諸如氟迪麥(flutamide),卡索迪克斯(cas〇dex ), 尼路迪麥(nilutamide)或甲撐氯地黃體酮。 本發明化合物可予使用以輔助手術。 本化合物之另一種應用係與抗體療法諸如(但不限定 於)抗P S CA之抗體療法結合,另一種應用係與供治療 癌症之疫苗/免疫調節劑結合。 本發明化合物可根據2 0 0 1年4月1 8日由Mark E. Salvati等人所申請之美國暫時性專利申請書定刊(U. S. Provisional Patent Application Serial)第 60/284 ,438 號,標題爲"Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification , Design and Use" Attorney Docket No. LD0250 (PSP)) ,此暂時性專利申請書乃整體倂入本文中以供參考(包括 ,但不限定於,有關本發明式I內所有特定化合物),及 2001年6月20日由Mark E. Salvati等人申請之美國 專利申請書定刊第_號(未派定),標題爲“Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use” ( Attorney Docket N〇.LD0250(NP))),此專利申請書乃整體倂入本文中以供 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(y 參考(包括,但不限定於,有關本發明式I內所有特定化 合物),所述之方法使用。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明化合物之消旋物方面,一種對映體可(例如 )爲完全之A R拮抗劑,而另一者可爲腫瘤組織中之A r 拮抗劑但於含雄激素受體之非腫瘤組織內則無效力或具有 激動劑之效力。 上述之其他醫療劑’當與本發明化合物結合使用時, 可以(例如)Physicians’ Desk Reference ( P D R )指定 之量使用,或者另由熟知技藝者決定。 下列分析法可用以確定化合物作爲N H R調節劑之效 力。理想者爲在任何這些分析中之結合力或轉活化作用方 面具有大於2 0 /2m效力之彼些化合物,本發明之各種不 化合物使用轉活化作用分析法測知具有A R調節劑之效力 ,而標準A R結合分析法乃述於下^ 轉活化,作用分析法: A R專一性分析法: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物係於轉染報告子架構之效力轉移作用分 析法中及使用宿主細胞之內源性雄激素受體而測試。轉活 化作用分析法提供鑑定可模擬(此事例中)二氫睪酮( D Η T )之功能性激動劑及部分激動劑,或可抑制二氫睪 酮之拮抗劑之方法,此分析法可用以預測活體內效力,因 兩系列之資料具有良好相關性,例如參見T.Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773( 1992),其揭示文乃倂入 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ ' 1305208 A7 B7 五、發明説明(93> 本文中以供參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在轉活化作用分析法方面,報告子質粒係藉轉染法( 一種誘使細胞收取外來基團之步驟)置入個別細胞中,此 含有供報告子蛋白質用之c D NA之報告子質粒諸如分泌 性鹼性磷酸酶(SEAP),乃被含有雄激素反應要素( ARES)之攝護腺專一性抗原(PSA)上游序列所控 制。此報告子質粒之功用係作爲供A R之轉錄調節效力所 用之報告子。故,報告子係充作供一般藉由在AR及其天 生激素控制下之基團所表現之產物(mRNA而後蛋白質 )所用之代理物,欲檢測拮抗劑,轉活化作用係於已知可 誘生明確報告子信號之恆定濃度之天然AR激素(DHT )之存在下進行。漸增濃度之受疑拮抗劑可降低報告子信 號(例如SEAP之產生)。另一方面,將轉染細胞暴露 至漸增濃度之受疑激動劑上則可增加報告子信號之產生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此分析法方面,LNCaP及MDA 453細胞係 由 American Type Culture Collection ( Rockville, MD)獲 得,且,分別於補充1 0 %胎牛血淸(FBS; Gibco )之 Ρ Ρ Μ I 1640或DMEM培養基中保持,個別細胞 係根據 Heiser,130 Methods Mol. Biol·, 1 17(2000)所述之理 想化步驟,使用PSEAP2/PSA 540/強化因 數報告子質粒進行electroporation予以轉染,報告子質粒乃 架構如下:市售之人類胎盤基團組DNA係用以藉聚合酶 循環反應(P C R )以產生含有位在人類攝護腺專一性抗 原啓動子(Accession# U 3 7 6 7 2 )之 B g I I I 位 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^ 1305208 A7 B7 五、發明説明(94) 5 置 位 d η •1 Η 及 \)χ 4 8 TX 8 3 5 置 位 位 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )之片段’ Schuur,et al·,J. Biol. Chem.,271(12):7043-51(1996)。將此片段次選殖至先前已以B g I I I及 Hind III煮解之pSEAP 2 /基本(Clontech )中以產生pSEAP 2/psa 540架構,而後 將帶有人類P S A上游序列介於_ 5 3 2 2與_ 3 8 7 3 間片段之片段藉聚合酶循環反應由人類胎盤基團組D ΝΑ 中擴增,使用引子將Xh ο I及Bg I I I位置入。再將 所得片段次選殖至分別已以Xho I及Bg I I I煮解之 PSEAP 2/PSA 540中以產生pSEAP 2 / P S A 540/強化因數架構,LNCaP及 M D A 4 5 3細胞係於含1 0 %經炭汽提性胎牛血淸之 培養基中收集,將每一細胞懸浮液分佈至兩個基團脈衝透 明小容器(Gene.Pulser Cuvette, Bio-Rad)中,而後接受 8 微克報告子架構,再使用B i o-Ra d基團/脈衝器於 2 1 0伏特及9 6 0微法拉第下進行electroporate轉染後 ,將細胞淸洗並與含炭汽提性胎牛血淸之培養基於1nM 二氫罩酮(DHT ; Sigma Chemical)之缺乏(空白組) 或存在(對照組)下及於標準抗-雄激素貝克魯醯胺( bicalutamide )或1 0_1 0至1 〇 — 5M濃度範圍內之本 發明化合物(樣品)之存在或缺乏下保溫。每一樣品重覆 進行兩次,化合物之稀釋則於Biomek 2000實驗室工 作站上進行。4 8小時後,使用Phospha-Light化學發光基 因分析系統(Tropix,Inc)分析上層液部分之S E A P活性 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) • 97 - 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明(95) 。餘留細胞之生存力則使用 CellTiter 9 6水性非放射活 性細胞增生分析法(Μ T S分析法’ Promega )測定,略 言之,將四錯化合物(3_ (4,5_二甲基噻唑—2-基)一5 -(3 —羧基甲氧基苯基)一 2 -(4 一磺苯基 )一 2H —四錯,內鹽;MTS)與電子偶合劑(甲硫酸 啡肼;PMS)之混合物加至細胞中。MTS (歐文氏( Owen’s )試劑)乃藉由細胞而生物還原成可溶於組織培養 皿中之甲腊,因而可不必另外處理而直接由9 6孔式分析 盤中直接測量其於4 9 0 nm下之吸光度。藉4 9 0 nm 吸光量所測得之甲腊產物之量乃直接正比於培養物中存活 細胞數。每一個重覆分析方面,S ΕΑΡ判讀乃藉由 Μ T S分析法所衍出之之A b s 4 9 0値予以規度化拮 抗劑型式方面,抑制作用%乃計算如下: 抑制作用%=100乂 (1-〔對照組平均値一空白 組平均値/樣品平均値-空白組平均値〕) 將資料標繪,再定量可抑制5 0 %規度化s E A P所 需之化合物濃度(I C 5。)。 在激動劑型式方面,控制%係指與天然激素,此事例 爲DHT,所觀察到之最大效應相比之下之測試化合物之 效應,其乃計算如下: 抑制% = 1 0 0 X樣品平均値一空白組平均値/對照 組平均値-空白組平均値 將資料標繪,再定量可使規度化s E A P比對照組活 化5 0 %程度所需之化合物濃度(I C 5 〇 )。 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -98- 1305208 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明(96) G R專一性分析法: 如同A R專一性轉活化作用分析法所述,所用之報告 子質粒包含供報告子SEAP蛋白質用之CDNA。報告 子S E A P蛋白質之表現乃受鼷鼠乳房腫瘤病毒長端重覆 (Μ Μ T V LTR)序列所控制,此序列乃含有三種可 被GR及PR所調整之激素反應元素(HREs),例如 參見 G. Chalepakis et al.,cell,53(3), 371( 1988),將此質粒 轉染至A 5 4 9細胞(其表現內源性GR)中以得GR專 一性轉活化作用分析法,A 5 4 9細胞係由American Type Culture Collection(Rockvillef MD)中獲得且於補充有 1 0 %胎牛血淸(FBS ; Gi bco)之RPMI 1 6 4 0中保持,本發明化合物之G R專一性拮抗劑活性 之測定乃與A R專一性轉活化作用分析法所述者相同,惟 DHT乃被5 nM地塞米松(Sigma Chemicals )這種G R 之專一性激動劑所替代。本發明化合物之G R專一性激動 劑活性之測定係依供A R轉活化作用分析法所述者進行, 其中吾人乃藉由於已知G R專一性激動劑配位體之缺乏下 將測試化合物加入以測量G R專一性報告子系統之活化作 用。 P R專一性分析法: 如同A R專一性轉活化作用分析法所述,所用之報告 子質粒包含供報告子S ΕΑΡ蛋白質用之c DNA。報告 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公羡) -99 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(97) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 子S E A P蛋白質之表現乃受鼷鼠乳房腫瘤病毒長端重覆 (MMTV L TR)序列所控制,此序列乃含有三種可 被GR及PP所調整之激素反應元素(HREs)。將此 質粒轉移至T47D(其表現內源性PR)中以得PR專 一性轉活化作用分析法。T4 7D細胞係由 American Type Culture Collection ( Rockville, M D )中獲得,且於補充· 有10%胎牛血淸(FBS;Gibco)之DMEM培 養基中保持。本發明化合物之P R專一性拮抗劑活性之測 定乃與AR專一性轉活化作用分析法所述者相同,惟 DHT 乃被 ImM Promegastone (NEN)這種 PR 之專 一性激動劑所替代,本發明化合物之P R專一性激動劑活 性之測定係依供A R轉活化作用分析法所述者進行,其中 吾人乃藉由於已知P R專一性激動劑配位體之缺乏下將 p R專一性報告子系統加入而測量p R專一性報告子系統 之活化作用。 A R結合作用分析法: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在整體細胞結合作用分析法方面,乃將在含有補充 1 0% 炭汽提性 CA — F B S ( Cocaleco Biologicals ) 之PRMI 1640或DMEM之96孔式微滴定盤內 之人類LNC a P (T8 7AA突變種AR)或MDA 4 5 3 (野生型)分別於3 7 °C下保溫以移除任何可與細 胞內之受體錯合之內源性配位體,4 8小時後,進行飽和 作用分析以測定氘化二氫睪酮,〔3H〕—DHT,之Kd 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210 X 297公釐} inn 1305208 A7 B7 五、發明説明(98) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’亦或進行競爭性結合作用分析法以估測測試化合物與 〔3H〕一 DHT競爭之能力。在飽和作用分析方面,將含 有〔3H〕- DHT (濃度範圍由〇 . InM至16nM) 之培養基(PRMI 1 640 或DMEM— 〇 . 2% CA—FBS)於500倍莫耳過量之未標記DHT之缺 乏(總結合作用)或存在(非專一性結合作用)下加至細 胞中,於3 7 °C下4小時後,將於每一濃度〔3 Η〕— D Η Τ下之整除份之總結合作用培養基移除以估測自由態 〔3Η〕一 DHT之量。而後將餘留培養基移除,再將細胞 以 PBS 淸洗三次,再於 UniFilter G F / Β 盤(Packard )上取收,繼而將Microscint (Packard)加入,再將盤於 Top Counter ( Packard )上計數以估測結合態〔3 Η〕-D Η Τ之量。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在飽和作用分析法方面,總結合作用與非專一性結合 作用之差乃定義爲專一性結合作用。專一性結合作用乃藉 史卡查德(Scatchard )分析法估測以測知〔3 Η〕— D Η Τ 之 K d ’ 例如參見 D. Rodbard, Mathematics and Statistics of ligand assays: an illustrated guide: In : J. Langon and J. J. Clapp, eds.,Ligand Assay, Masson Publishing U. S. A., Inc., New York,PP. 45-9 9,( 1 981),其揭示文乃倂入本文中以供參 考。 在競爭性硏究方面,乃將含有1 nM〔3H〕— DHT 及1 0 _ 1。至1 0 - 5 Μ濃度範圍本發明化合物(“測試化 合物”)之培養基加至細胞中,每一樣品乃使用兩次雙份 本纸張尺度適用中國國家揉準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -101 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(99) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實驗。於3 7°C下4小時後,依上述法將細胞淸洗,取收 及計數。資料係以餘留之〔3 Η〕— D Η T (於測試化合物 缺乏下之控制%)之量對既定化合物之劑量反應曲線範圍 加以標纖。於競爭性配位體缺乏下可抑制5 0 %之所結合 〔3Η〕一 DHT量之測量化合物濃度乃於log-logit轉化作 用後定量(I C 5。),K i値則藉將Cheng-Prusoff程式應 用至I c5。値上而測定,其中: {WH - DHT)/3H - DHTZKd 將非專一性結合作用校正後,再測定I C 5 Q値, I C5Q値乃定義爲使專一性結合作用降低5 0%所需之競 爭性配位體濃度。供MDA 453及LNCaP用之 〔3H〕-DHT之Kd値分別爲〇·7及0·2nM。 人類瘟護腺細朐增牛作用分析法: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將本發明化合物(“測試化合物”)對人類攝護腺癌 細胞系之增生作用進行測試。此測試係將MDA P C a 2 b細胞,一種由未做睪九切除術之病患之轉移中 所衍出之細胞系,Navone et al., Clin. Cancer Res.,3,2493· 500( 1997),與或不與測試化合物保溫7 2小時,再定量倂 入D N A中之〔3 Η〕一胸腺嘧啶核苷之量以作爲估測細胞 數因而估測增生作用之方法。將MD A P C a 2 6細胞 系保持於補充1 0%胎牛血淸之BRFF — HPC1培養 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(10¾) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基(Biological Research Faculty & Facility Inc.,MD)中。 在分析方面,將細胞塗佈至Biocoated 96孔式微盤中,再於 3 7°C下於1 〇%胎牛血淸(炭汽提性)/ BRFF — BMZER0 (無雄激素)中保溫。2 4小時後,將細胞於 ImM DHT之缺乏(空白組)或存在(對照組)下或 以1 0 — 1 °至1 〇 - 5 Μ濃度範圍之測試化合物(樣品組) 處理。毎一種樣品乃重覆進行兩次。化合物之稀釋係於 Biomerk 2000實驗工作站上進行。七十二小時後,將每孔 0 · 44微居裏之〔3H〕胸腺喃淀核普(Amersham)加入 ’再保溫另2 4小時,繼而胰蛋白酶化,及於G F / B濾 器上獲取細胞,將Micro-scint PS加至濾器中,其後於 Beckman TopCount 上計數之。 抑制作用%乃計算如下: 抑制作用%=100>< (1-〔平均値對照組一 平均値ss組/平均値—平均値) 將資料標繪,再定量可抑制5 0 %〔 3 Η〕胸腺嘧啶核 苷置入,所需之化合物濃度(I C 5 Q ) » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c 2 C ] 2鼷鼠肌胚細朐轉活化作用分析法: 有兩種功能性轉活化作用分析法乃予發展以使用蟲螢 光素酶來估測雄激素激動劑於肌細胞背景中之功效。第一 種分析法(ARTA Stable 1 )使用一種細胞系,Stable 1 ( 純系#72),其可安定地表現完整長度之鼠雄激素受體 ,但需要強化因數/報告子之短暫轉染。此細胞系係由 103- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1〇)| (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 2 c 1 2鼷鼠肌胚細胞中所衍出,第二種分析法(ARTA Stable 2)則使用細胞系,Stable 2 (純系# 1 3 3 ), 由Stable 1中衍出,其可安定地表現rAR及強化因數/ 蟲螢光素酶報告子二者。 此系統中所用之強化因數/報告子架構爲P G L 3/ 2XDR— 1/蟲螢光素酶,2XDR-1經描述爲CV —1細胞中之A R專一性反應要素,Brown et al.,The Journal of Biological Chemistry 272,8227-8235,(1997),其 乃藉由A R/G R同感強化因數序列之隨意突變形成而發 展。 ARTA Stable 1: 1 .將Stable 1細胞以6 0 0 0個細胞/孔之量塗佈 至含有1 0%經炭及聚葡萄糖處理之胎牛血清(Hyclone Cat. N〇.:SH3006802 ) > 5 0 m M HEPSE 緩衝液(
Gibco BRL, Cat. Νο·:1 1360-080 ) ,1 X MEM丙酮酸鈉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Gibco BRL,Cat. N〇.:1 1360-070 ) ,〇 . 5 X 抗生素—抗 黴菌素,及8 0 0微克/毫升吉尼提辛(Geneticin )( Gibco BRL,Cat. No.: 1013 1-035 )之無酚紅之高葡萄糖 D Μ E M ( Gibco BRL,Cat. Ν〇·:21063-029 )中。 2 4 8 小時後,使用 LipofectAMINE PlusTM 試劑( Gibco BRL,Cat. No.:10964-013 )將細胞以 p G L 3 / 2 X DR— 1/蟲螢光素酶轉染。尤其,將5毫微克/孔 之P GL 3/2 XDR— 1/蟲螢光素酶DNA及5 0毫 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 __B7_ 五、發明説明(d (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 微克/孔之鮭魚精液D ΝΑ (作爲載體)以5微升/孔 Opti-MEMem 培養基(Giboco BRL,Cat. No: 31985-070 ) 稀釋。再將0 . 5微升/孔P 1 u s試劑加入,而後將此 混合物於室溫下保溫1 5分鐘。在另一容器中,將 0 . 3 8 5微升/孔LipofectAMINE試劑以5微升/孔 Opti-MEM稀釋。而後將DNA混合物與 LipofectAMINE 混合物結合,再於室溫下保溫另1 5分鐘,此期間,將細 胞中之培養基移除,再以6 Q微升/孔之Opti-MEM替換 。而後將1 0微升/孔DNA/lipofectAMINE轉染混合物加 入。再將細胞保溫4小時。 3 .將轉染混合物由細胞中移除,再以上示# 1中所 述之9 0微升培養基替換。 4·將10微升/孔之適當稀釋之藥物置於每一孔中 〇 5 . 2 4小時後,使用Steady-GloTM蟲螢光素酶分析 系統以根據廠商之教示(Promega,Cat. N〇.:E2520 )檢測 活性。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ARTA Stable 2: 1 .將Stable 2細胞以6 0 0個細胞/孔之量塗佈至 含有1 0%經炭及聚萄萄糖處理之胎牛血淸(Hyclone Cat. No. :SH30068.02 ) » 5 0 m M HEPES 緩衝液(
Gibco BRL, Cat. No.: 15 630-080 ) » 1 X MEM丙酮酸鈉 (Gibco BRL,Cat. No.:1 1360-070 ) ,〇 . 5X 抗生素-抗 -105- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(10¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 黴菌素,8 0 0微克/毫升吉尼提辛(Geneticin )( Gibco BRL, Cat. N〇:10131-03 5)及 8 0 0 微克 / 毫升潮黴素 冷(Gibco BRL, Cat. No.: 10687-010 )之無酚紅之高葡萄糖 D Μ E M ( Gibco BRL,Cat. No.:21063-029 )中。 2 . 4 8小時後,將細胞上之培養基移除,並以9 0 微升新鮮者替代,而後將1 0微升/孔之適當稀釋之藥物 置於每一孔中。 3 . 2 4小時後,使用Steady - GloTM蟲螢光素酶分析 系統以根據廠商之教示(Promega., Cat. Ν〇·:Ε2520)檢測活 性。 參見2 0 0 1年6月2 0日由Jacek Ostrowsk等人所申 請之美國專利申請書定刊第_號(未派定),標題爲 "Cell Lines and Cell- BasedAssays for Identification of Androgen Receptor Modulators" ( Attorney Docket No. D0177),其專利申請書乃整體倂入本文中以供參考。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 增生作用分析法 鼠乳房細胞增牛.作用分析法: 本發明化合物(“測試化合物”)調節A R之能力係 藉使用由Shionogi腫瘤所衍出之雄激素反應性鼠乳房細胞 系將上述化合物於增殖作用分析法中測試而得知,Hiraoka Cancer Res.,47,6560-6564(1987)。雙親 Shionogi 系之安定 性A R依賴性純系乃藉令腫瘤片段通過最初於Tetuo,et. Α1·, Cancer Research 25,1 168-1 175(1965)中所述之一般步 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 驟之下而確立。由上述步驟中,乃將一個安定系,s C 1 1 4,離析,特徵化及使用以供測試實例化合物。如同 Suzuki et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 37, 559- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 567(1990)所述,將SC 11 4細胞與或不與測試化合物 保溫7 2小時,再定量置入DNA中之〔3H〕-胸腺嘧啶 核苷之量作爲代理終點以估測細胞數因而估測增生速率, SC 1 1 4細胞系乃保持於含1 0—8M睪酮及2%經 D C C處理之胎牛血淸之MEM中。在此分析法方面,將 細胞塗佈於9 6孔微盤內之保養培養基中,再於3 7 °C下 保溫。隔天,將培養基改成不含血淸之培養基〔含0 . 1 %牛血淸白蛋白之Ham’s F— 12:MEM(1:1,體 積/體積)〕,此培養基乃包括(拮抗劑型式)或不包括 (激動劑型式)10_8M睪酮及至10— 5M濃度 範圍之測試化合物在內。每一樣品乃重覆進行兩次,化合 物之稀釋係於Biomek 2000實驗工作站上進行。七十二小 時後,將每孔0 . 4 4微居裏之〔3H〕一胸腺喃陡核普( Amersham )加入,再保溫另2小時,其後胰蛋白酶化,再 於G F / B濾器上獲取細胞。而後將Micro-Scint PS 加至爐器中’再於Beckman Top Count上計數之。 供拮抗劑型式方面,抑制作用%乃計算如下: 抑制作用% = 1 0 〇 X ( :! —〔平均値*品一 平均値ssa /平均値-平均値組〕) 將資料標繪’再定量可抑制5 〇 %〔 3 Η〕一胸腺嘧啶 核苷置入所需之化合物濃度(I C5。)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -107- 1305208 A7 B7 五、發明説明(10b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 供激動劑型式方面,控制%係指與天然激素,此事例 爲DHT,所觀察到之最大效應相比之下之測試化合物之 效應,其乃計算如下: 控制% = 1 Ο Ox (平均値—平均値空6組)/ (平 均.値對照組一平均値空白組) 將資料標繪,再定量抑制5 0%〔3H〕胸腺嘧啶核苷 置入所需之化合物濃度(E C 50) 〇 測量GR誘導性AP—1轉阻遏作用之試管內分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A P - 1分析法爲一種以細胞爲基底之蟲螢光素酶報 告子分析法。將A 5 4 9細胞(其含有內源性糖皮質激素 )以已接合至蟲螢光素酶上之AP—1 DNA結合位轉 染。而後令細胞於R Ρ Μ I + 1 〇 %胎牛血淸(已以炭處 理)+青黴素/鏈黴素(含〇·5毫克/毫升吉尼提辛) 中生長。在分析之前一天,將細胞以4 0 0 0個細胞/孔 之量塗佈。於分析當天,將培養基藉吸氣法移除,再將 2 0微升分析緩衝液(無酚紅之PRM I + 1 〇%胎牛血 淸(經炭處理)+青黴素/鏈黴素)加至每一孔中。在此 時刻,將2 0微升分析緩衝液(對照實驗組),本發明化 合物(“測試化合物”)(溶於二甲亞碩中並以各種不同 濃度加入)或地塞米松(1 0 0 η Μ之二甲亞硕液,陽性 對照組)加至每一孔中,而後將盤於3 7 °C下預保溫1 5 分鐘,繼而以10毫微克/毫升PMA將細胞刺激。再將 盤於3 7 °C下保溫7小時,其後將4 0微升蟲螢光素酶基 108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) 1305208 A7 B7 五、發明説明(彳士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質試劑加至每一孔中,活性係於發光計中與以緩衝液或地 塞米松處理之對照實驗組相比較以進行分析而測量出。活 性乃定義爲與單獨以1〇毫微克/毫升PMA處理之緩衝 液對照組相比之下之報告子系統之抑制作用%。對照組, 地塞米松,於濃度下通常可壓制活性達6 5%於 Ο 測試化合物之濃度下,證實能使PMA誘導之抑 制作用達5 0%或更高之測試化合物乃視爲有效。 濕攝護腺重分析法A R拮杭劑分析法: 本發明化合物作爲AR拮抗劑之效力係於未成年雄鼠 模型中進行既定化合物抗雄激素效力之標準,認可試驗而 硏究,其乃如同 L. G. Hershberger et al.,Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 1 75(1953); P. C. Walsh and R. F. Gittes, "Inhibition of extratasticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens”, Endocrinology, 86, 624(1970);及 B. J. Furr et al.,“IC1 176,334; A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen”, J. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Endocrinol.,113, R7-9(1987)所述,其揭示文乃倂入本文中以 供參考。 此分析法之基礎爲雄性副性器官,諸如攝護腺及精囊 ,在生殖功能上扮演重要角色之事實。這些腺經刺激而生 長且藉由血淸睪酮(T)之持續存在而保持大小及分泌功 能,睪酮爲於腦下垂體促黃體素(LH)及促卵泡激素( F S H)控制之下,於睪九中由萊狄什氏細胞所製造之主 -109 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 _B7_ _ 五、發明説明(1分 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 要血淸雄激素(>9 5%)。睪酮在攝護腺內藉5α -還 原酶而轉換成較有效之形式,二氫睪酮(DHT)。腎上 腺雄激素亦構成鼠攝護腺中總DHT之約2 0%,而6 5 歲男人則佔 4 0 %, F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 457-492( 199 3),然而,其並非主要路徑,因爲無論是動物 及人類,睪九切除而不必同時切除腎上腺亦導致攝護腺及 精囊幾乎完全退化。因此,於正常狀況下,腎上腺並不供 應攝護腺組織之顯著生長。M. C. Luke and D. S. Coffey, “The Physiology of Reproduction” ed. By E. Knobil and J. D. Neill, 1,1435- 1487(1994)。既然雄性性器官大部分對雄激素 效力之調節有感應,故此模型乃用以測定未成年去勢鼠中 副性器官之雄激素依賴性生長。 將雄性未成年鼠(1 9一2 0天大之Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawley )於麥托芬(metofane )麻醉下切除 睪九。手術之五天後,將這些去勢鼠(6 0 - 7 0克, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 3 — 2 5天大)投藥3天。將1毫克/公斤丙酸睪酮( TP)(於花生油載劑中)經由皮下(s · c )投藥予 動物,再將溶於/懸浮於8 0%聚乙二醇4 0 0及2 0% 吐溫80 (PEGTW)中之抗雄激素測試化合物(本發 明化合物)藉由灌食法經口(P . 〇 .)投藥。投予動物 之藥量(體積/重量)爲0 . 5毫升載劑/1 0 0克體重 ,實驗群如下: 1 .對照載劑 2.丙酸睾酮(TP) (3毫克/隻鼠/天,皮下) -110- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格< 210X297公釐) 1305208 A7 B7 _ - ......... 丨丨 五、發明説明(icfe 3 . Τ P加上Casodex (於P E G T W中經口投服’ QD),已認定之抗雄激素,作爲參考化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 .欲證實拮抗劑之效力,乃將範圍內劑量之本發明 化合物(“測試化合物”)(於P E G T W中經口投服’ QD)與TP (皮下,依第2群中之方式投服)共同投服 〇 5 ·欲證實激動劑之效力,乃將範圍內劑量之本發明 化合物(“測試化合物”(於P E G T W中經口投服’ Q D )單獨投服, 在3天處理終了之時,將動物宰殺,再將腹面攝護腺 稱重,欲比較不同實驗中之資料,乃將性器官重首先標準 化成每1 0 0克體重之毫克數’而TP所誘導之器官重之 增加量則視爲最大增加量(1 0 〇%) ,ANO VA其後 單截尾式Student或Fisher’s精確試驗則用以供統計分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性器官重量之增加及減少反映了因血淸雄激素濃度所 造成之細胞數(DNA含量)及細胞質量(蛋白質之含量 )之變化。參見 Y. Okuda et al.,J. Urol.,145,188-191(1991),其揭示文乃併入本文中以供參考。因此,器官 濕重之測量乃足以顯示雄激素及雄激素拮抗劑之生物效力 。未成年去勢鼠中,外源性雄激素之替代可以劑量依賴性 方式使精囊(SV)及腹面攝護腺(VP)增加。 當投服3毫克/雙鼠/天之睪酮(τ)或1毫克/雙 鼠/天之丙酸睪酮(Τ P ) 3天時’器官重量之最大增加 度爲4至5倍。睪酮及丙酸睪酮之E c 5。分別爲約1毫克 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4規格(21 〇 X 297公漦) -in _ A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明(1〇b 及0 . 0 3毫克服西攝護腺及精囊之重量增加乃與血淸睪 酮及二氫睪酮濃度之增加有關。雖然皮下注射睪酮之2小 時後,睪酮及二氫睪酮之血淸濃度乃5倍地高於注射丙酸 睪酮者,但其後這些高濃度乃快速下降。相對之下,經丙 酸睪酮處理之動物中之血淸睪酮及二氫睪酮濃度在2 4小 時期間相當一致,因此丙酸睪酮之效力乃1 0 - 3 0倍地 高於自由態睪酮。 在此未成年之去勢鼠模型中,已知之A R拮抗劑( Casodex)未與0 . 1毫克丙酸睪酮(ED8。)同時投服以 抑制腹面攝護腺及精囊之重量以劑量依賴性方式產生睪酮 促成性增加。當經口或皮下投藥時會產生類同之拮抗劑效 應。本發明化合物亦可藉由壓制精囊及腹面攝護腺重量之 睪酮促成性增加而顯現A R拮抗劑效力。 提肛肌及濕攝護腺重分析法A R激勖劑 本發明化合物作爲A R激動劑之效力係於未成年雄鼠 模型中進行既定化合物於肌肉中之合成代謝效應及於性器 官中之持久效應之認可試驗而硏究,其乃如同L。 G. Hershberger et al·,Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175( 1953); B· L. Beyler et al.,“Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708(1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay", Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14,84(1996)所述, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-112- 1305208 A7 B7 五、發明説明(ΐίο 其揭示文乃倂入本文中以供參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 此分析法之基礎乃建立在雄激素劑對動物及男人之肌 肉組織及副性器官之保持乃生長具有定義明確之作用之事 實上。雄激素性類固醇,諸如睪酮(Τ),在保持肌肉質 量之能力上已充分顯現特徵。睾九切除後之動物或人類如 以外源之睪酮處理將導致肌肉萎縮之逆轉。睪酮對鼠提肛 肌中肌肉萎縮之效應業已充分特徵化》M. Masuoka et al.,nConstant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles "Am. J. Anat. 1 19, 263(1996); Z. Gori et al., "Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative date"Boll-Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1 596(1966); Z. Gori et al., 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 "Testosterone hypertrophy oflevator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations”Boll-Soc Ital iol Sper 42,1600(1966); A. Boris et al·,Steroids 15,61(1970)。 如上所述,雄激素對雄性副性器官諸如攝護膜及精囊等之 保持之效應已充分說明,切除睪九將導致攝護腺及精囊快 速退化及萎縮。此效應可藉由外源加入雄激素而逆轉,既 然提肛肌及男性性器官爲對雄激素劑之效應最有感應之組 織,故此模型乃用以測定未成年去勢鼠中提肛肌及副性器 官之萎縮之雄激素依賴性逆轉。切除睪九之性成熟鼠( 200 — 250 克,6 — 8 星期大,Sprague-Dawley, Harlan )則由廠商(Taconic )中獲得。將鼠隻分成數群, 再每日以下列者處理達7至1 4天: -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1l)| 1. 對照載劑 2. 丙酸睾酮(TP) (3毫克/隻鼠/天,皮下) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 . T P加上Casodex (於P E GTW中經口投服, QD),已認定之抗雄激素,作爲參考化合物。 4 .欲證實拮抗劑之效力,乃將範圍內劑量之本發明 化合物(“測試化合物”)(於P E G T W中經口投服, QD)與TP(皮下,依第2群中之方式投服)共同投服 〇 5 .欲證實激動劑之效力,乃將範圍內劑量之本發明 化合物(“測試化合物”)(於P E G T W中經口投服, Q D )單獨投服, 在7 - 1 4天處理終了之時,將動物以二氧化碳宰殺 ,再將提肛肌,精囊及腹面攝護腺稱重,欲比較不同實驗 中之資料,乃先將提肛肌及性器官重標準化成每1 0 0克 體重之毫克數,而TP所誘導之器官重之增加量則視爲最 大增加量(1 0 0%) ,Syper-anova (—個因數)則用以 供統計分析。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 性器官重量之增加及減少反映了因血淸雄激素濃度所 造成之細胞數(DNA含量)及細胞質量(蛋白質之含量 )之變化。參見 Y. Okuda et al.,J. Urol., 145, 188- 191(1991),其揭示文乃倂入本文中以供參考。因此,器官 濕重之測量乃足以顯示雄激素及雄激素拮抗劑之生物效力 。未成年去勢鼠中,外源性雄激素之替代可以劑量依賴性 方式使精囊(SV)及攝護腺增加。 114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 _ _B7 五、發明説明(nh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 當投服3毫克/雙鼠/天之睪酮(T)或1毫克/雙 鼠/天之丙酸睪酮(TP) 3天時,器官重量之最大增加 度爲4至5倍。睪酮及丙酸睪酮之E C5〇分別爲約1毫克 及0 . 0 3毫克腹西攝護腺及精囊之重量增加乃與血淸睪 酮及二氫睪酮濃度之增加有關。雖然皮下注射睪酮之2小 時後,睪酮及二氫睪酮之血清濃度乃5倍地高於注射丙酸 睪酮者,但其後這些高濃度乃快速下降。相對之下,經丙 酸睪酮處理之動物中之血淸睪酮及二氫睪酮濃度在2 4小 時期間相當一致,因此丙酸睪酮之效力乃1 0 _ 3 0倍地 高於自由態睪酮。 M D A P C a P. b人類攝護腺異種移植物分析法: 活體內之抗腫瘤試驗:將MDA — P C a _2 b人類 攝護腺腫瘤於B a 1 b/c mu/nu裸鼠中保持》使 用由捐贈裸鼠中所得之腫瘤斷片以皮下移植物之形式於成 年雄裸鼠(4- 6星期大)體內繁殖。腫瘤之傳代每5_ 6星期發生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在抗腫瘤功效之試驗方面,將需要檢測有意義反應之 所需數量之動物於實驗之初收集,再以1 3 -尺寸之套針 將腫瘤片斷(約5 0克)由皮下植入每隻動物體內,令腫 瘤生長至約1 0 0 - 2 0 0毫克(超出範圍之外之腫瘤乃 予排除),再將動物平等地分佈成不同之處理乃對照群, 每隻動物之處理係以個別之體重爲基礎。經處理之動物乃 每日檢查處理相關性毒性/死亡率》將每一群之動物在開 115- 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明(uh (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 始處理之前(w t 1 ),而後再度在最後一次投藥處理之 後(wt 2)稱重。體重差(wt 2— wt 1 )則提供處 理相關性毒性之測量。 腫瘤反應係藉每星期使用測徑器測量腫瘤兩次,直至 腫瘤達到預定“目標”之0 · 5克大小爲止而測知,腫瘤 重則由下列公式中估測:腫瘤重=(長度X寬度2 ) + 2 * 腫瘤反應終點係以腫瘤生長抑制作用(% T/ C )表 示,其定義爲經處理腫瘤(T)之正中腫瘤重與對照群( C)者之比率》 欲估測腫瘤細胞殺死度,乃先使用下列公式計算腫瘤 體積加倍時間: T V D T =對照組腫瘤達到目標大小所需之正中時間 (天數)-對照組腫瘤達到目標大小一半所需之正中時間 (天數) 且,Log細胞殺死度=(T — C)+ (3 . 32x T V D T ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 資料之統計估測係使用吉漢氏(Gehan’s )廣義威爾科 克(Wilcoxon)試驗進行。 丹寧(Dunning)攝護腺腫瘤·’ 丹寧R 3 3 2 7 Η攝護腺腫瘤爲攝護腺中自然衍生出 且充分分化之雄激素感應性腺癌(Smolev JK,Heston WD, Scott WW, and Coffey DS, Cancer Treat Rep. 61, 273- 287(1997) ) ,R3 3 2 7H亞系之生長乃挑選於完整雄鼠 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 1 6 _ 1305208 A7 _B7_
五、發明説明(A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中具高度雄激素依賴性及可再生性生長者,因此,此模型 及此腫瘤之其他亞系已廣泛用以估測抗雄激素諸如氟迪麥 (flutamide )及貝西魯迪麥(bacilutamide ) / Casodex 等 之活體內抗腫瘤效力(Maucher A., and von Angerer,J. Cancer Res. Chin Oncol., 1 19, 669-647(1993), Furr B. J. A. Euro URL. 18(Suppl.3), 2-9(1990), Shain S. A. and Huot RI. J. Steroid Biochem. 31, 711-718(1988))。 在硏究開始之時,將丹寧腫瘤片(約4x 4毫米)由 皮下移植至成年雄哥本哈根鼠(6 - 7星期大,1^^311-Sprague Dawley,Indianapolis, MD)體內。植入之約 6 星期 ,將具有適當尺寸(約8 0_ 1 20平方毫米)腫瘤之動 物隨機分至各處理群中(8—10隻鼠/群),並開始進 行處理。將一鼠群之睪九切除以充作腫瘤生長之陰性對照 組。將動物每日以本發明化合物,標準抗雄激素諸如貝西 魯迪麥(bacilutamide )或載劑(對照組)處理平均1 0至 1 4星期,測試化合物乃溶於(2 . 5毫升/公斤體重) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0%聚乙二醇及0 . 0 5%吐溫-8 0之1%羧甲基纖 維素,P E G / C M C 載劑(Sigma, St Louis,M0 )中,每 一標準劑或測試化合物(3 0 0 - 3毫克/公斤範圍內) 之典型醫療實驗乃包括三種逐升劑量之三群。 載劑(對照組)群中之腫瘤達到1 500至2500 立方公分之大小,而睪九切除動物群在觀察之1 4星期期 間通常顯現腫瘤停滯現象。在處理之1 4星期後,與對照 組目比之下,以2 0毫克/公斤貝卡魯迪麥(bicalutamide I紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ."""" 1305208 A7 B7 五、發明説明(1也 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )或氟迪麥(flu tamide)經口處理之動物預期可降低4 0 %之腫瘤體積,腫瘤之大小係以遊標卡尺(Froboz, Switzerland),採用長度及寬度之垂直測量而測出腫瘤體積 係使用下列公式以立方毫米表示:長度X寬度X高度=體積 ,處理群與對照組間之統計差異則使用多重A N 0 V A分 析法’繼而單截尾非參數Student t試驗估測。 成年鼠攝護腺重分析法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物之效力係於成年雄鼠模型中硏究,此乃 上述提肛肌及濕攝護腺重分析法之變異法。上述活體內分 析法爲供測定肌肉中之合成代謝效應及於性器官中之持久 效應之認可分析法,如同於 L. G. Hershberger et al.,83 Proc Soc. Expt. Biol. Med., 175( 1953); B. L. Beyler et al., "Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals", 23J. Amer Med Women's Ass., 708(1968); H. Fukuda et al., "Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid asay", 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84( 1 996)所述,其揭示文乃倂入本文中以供參考’此分析法 之基礎乃建立在雄激素劑對動物及男人之肌肉組織及副性 器官之保持及生長具有明確之作用之事實上。 雄性副性器官,諸如攝護腺及精囊,在生殖功能上扮 演重要角色之事實。這些腺經刺激而生長且藉由血淸睪酮 (T )之持續存在而保持大小及分泌功能’睪酮爲於腦下 垂體促黃體素(LH)及促卵泡激素(F SH)控制之下 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4規格(21〇><297公* ) - Ή8 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(彳4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,於睪九中由萊狄什氏細胞所製造之主要血淸雄激素( >95%)。睪酮在攝護腺內藉5α_還原酶而轉換成較 有效之形式,二氫睪酮(DHT)。腎上腺雄激素亦構成 鼠攝護腺中總DHT之約2 0%,而6 5歲男人則佔4 0 %., F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 457-492(1993) ,然而,其並非主要路徑,因爲無論是動物及人類,睪九 切除而不必同時切除腎上腺亦導致攝護腺及精囊幾乎完全 退化。因此,於正常狀況下,腎上腺並不供應攝護腺組織 之顯著生長。M. C. Luke and D. S. Coffey, “The Physiology of Reproduction” ed. By E. Knobil and J. D. Neill, 1, 1435-1487( 1 994)。既然雄性性器官及提肛肌大部分對雄激素效力 之調節有感應,故此模型乃用以測定化合物於成年鼠中調 節雄激素受體之效力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 除了其對組織諸如攝護腺,精囊及肌肉之有絲分裂效 力之外,睾酮亦充作其自有之生物合成之負面調節劑。睪 九萊狄什氏細胞中之睪酮之製造乃受腦下垂體所釋出之循 環促黃體素之濃度所控制。促黃體素之濃度本身則受下視 丘區域中所產生之促黃體激素釋放激素所控制,血液中之 睪酮濃度乃用以控制促黃體釋放激素之分泌並繼而降低促 黃體素之濃度且最後降低循環睪酮之濃度’藉由測量本發 明化合物(“測試化合物”)所影響之促黃體素之血液濃 度,則可測定上述化合物於此內分泌循環之下視丘軸處之 激動劑及拮抗劑效力之程度。 將溶於/懸浮於8 0%聚乙二醇4 0 0及2 0 %吐溫 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -119- 1305208 A7 B7 五、發明説明( (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 20 (PEGTW)中之測試化合物藉由管餵法經口投服 予相配組之 Harlan Sprague-Dawley 鼠(40-42 天大’ 1 8 0 — 2 3 0克)中。兩個對照群,一個爲完整且一個 爲切除睪九群,則僅經口投服P E G E W載劑。動物之投 藥量(體積/重量)爲0 . 5毫升載劑/1 0 0克體重, 實驗群如下: 1 .完整載劑(經口,P E G E W,Q D ) 2 ·對照載劑(經口,P E G E W,Q D ) 3 .貝卡魯迪麥(Casodex,認可之抗雄激素,作爲參 考化合物,經口,於PEGEW中,QD (於範圍內之劑 量)。 在7 - 1 4天處理終了之時,將動物宰殺,再將腹面 攝護腺,精囊及提肛肌經由手術移出,而後稱重。欲比較 不同實驗中之資料,乃先將器官重標準化成每1 〇 〇克體 重之毫克數,再以佔完整群中個別器官重量値之百分比表 不 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鼠促黃體素(r LH)係使用Biotrak〔 1 2 5 I〕 組套(Amersham Pharmacia Biotek)並遵循製造商之指引而 定量測知。此分析係以血淸中存在之促黃體素與〔1 2 5 I 〕rLH共同競爭結合至Amerlex—M珠/抗體懸浮液上爲 基礎。與血淸保溫,繼而淸洗後所餘留之放射活性則外推 至標準曲線中即得讀數(以毫微克/毫升表示)。 CWR 22人類攝護腺異種移植物分析法:. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 _ 120 _ 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明(nib (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 活體內之抗腫瘤試驗:將CWR 22人類攝護腺腫 瘤於Ba1b/c nu/nu裸鼠中保持。使用由捐贈 裸鼠中所得之腫瘤斷片以皮下移植物之形式於成年雄裸鼠 (4 — 6星期大)體內繁殖。腫瘤之傳代每5 — 6星期發 生。 在抗腫瘤功效之試驗方面,將需要檢測有意義反應之 所需數量之動物於實驗之初收集,再以1 3 -尺寸之套針 將腫瘤片斷(約5 0克)由皮下植入每隻動物體內,令腫 瘤生長至約1 0 0-2 0 0毫克(超出範圍之外之腫瘤乃 予排除),再將動物平等地分佈成不同之處理乃對照群’ 每隻動物之處理係以個別之體重爲基礎。經處理之動物乃 每曰檢查處理相關性毒性/死亡率。將每一群之動物在開 始處理之前(wtl),而後再度在最後一次投藥處理之 後(w t 2 )稱重。體重差(w t 2 — w t 1 )則提供處 理相關性毒性之測量。 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 腫瘤反應係藉每星期使用測徑器測量腫瘤兩次,直至 腫瘤達到預定“目標”之〇 · 5克大小爲止而測知,腫瘤 重則由下列公式中估測:腫瘤重=(長度X寬度2 ) + 2。 腫瘤反應終點係以腫瘤生長抑制作用(% T / C )表 示,其定義爲經處理腫瘤(T)之正中腫瘤重與對照群( C )者之比率。 欲估測腫瘤細胞殺死度,乃先使用下列公式計算腫瘤 體積加倍時間: τ V D T =對照組腫瘤達到目標大小所需之正中時間 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 121 . 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(彳么 (天數)-對照組腫瘤達到目標大小一半所需之正中時間 (天數) 且,Log細胞殺死度=(T — C)+ (3 . 32χ Τ V D Τ ) 資料之統計估測係使用吉漢氏(Gehan’s )廣義威爾科 克(Wilcoxon)試驗進行。 下列實例說明本發明之具體實施例,且不欲限制串請 專利範圍之範圍。 縮寫 下列縮寫乃用於本文中: DBU : 1,8-二氮雜二環〔5 . 4 . 0〕十一碳 - 7 -烯 4_DMAP = 4—二甲胺基吡啶 e e =對映體過量 DMF =二甲基甲醯胺 EtOAc=乙酸乙酯 LDA=二異丙基胺化鋰 哈尼格氏(HOnig’s)鹼=N,N-二異丙基乙胺 M e =甲基 R T =保留時間 TFA=三氟乙酸 thf=四氫呋喃 TLC=薄層色層分離 本紙張尺皮適用中.國國家標準(CNS ) A4規格< 210X297公釐) 7ZZ ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 B7 五、發明説明(12b (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TMS =三甲基甲矽烷基 pTSA=對位一甲苯磺酸 △=加熱 t 一 B u =特丁基 P h C Η 3 =甲苯 P d/C=鈀/活性碳 TsCl=甲苯磺醯氯 TB S OT f =三氟甲磺酸特丁基二甲基甲矽烷酯 T B S =特丁基二甲基矽烷 M e I =甲基碘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (BOC)2〇=二碳酸二特丁酯 T E A =三乙胺 n — BuLi=正丁基鋰 r t =室溫 L C =液體色層分離 T s =甲苯磺醯 P h =苯基 E t Ο Η =乙醇 DCE=二氯乙烷 DMS〇=二甲亞硕 Ra— Ni =阮來鎳 M S =分子篩 MS(ES)=電—噴霧質譜術 mCPBA=間位—氯基過苯甲酸 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(1分 s a t =飽和 A c〇Η =乙酸 M e〇Η =甲醇 E t 2〇=乙酸 A c =乙醯 D EAD二偶氮二羧酸二乙酯 h =小時 E t =乙基 WSDCC=水溶性二羰基二醯亞胺,1_ (3_二 甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽 TBAF=四丁銨化氟 D B A D =偶氮二羧酸二特丁酯 DCC=二環己基碳化二亞胺 威金森氏(Wilkinson's)催化劑=R h C 1 ( P P h3 )3 ADDP = 1,1—〔偶氮二羰基〕二哌啶 DMA=二甲基乙醯胺 DME = 1 ,2_二甲氧基乙烷 B〇P=苯並三唑一 1-基氧基參(二甲胺基)一鱗 六氟磷酸鹽 實例1 (3a. a,4 cl,7 cl,7 aa) — 2 ~ (4 — y臭基—3 _甲苯基)四氤基一4,7 —乙撐噻喃並〔3 ,4 — c〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *^τ f 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格( 210X297公釐) 124- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(1必 吡-略-1,3,8(2H,4H) -三酮(1C、
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A.4—(特丁基二甲基甲矽烷氧基)~2H_噻喃 (1 A )
OTBS Φ .令2,3—二氫基—4H —噻喃—4 —酮(1 · 50 克,1 3 . 1 4 莫耳,依 Richards et al.,J. 〇rg. chem. 46, 4836-4842( 1981)所述之法製得)溶於二氯甲烷(1 3 0毫 升)中,再將三乙胺(5 . 47毫升,39 . 41毫莫耳 )加入,而後將三氟甲磺酸特丁基二甲基甲矽烷酯( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 . 62毫升,15. 77毫莫耳)加入,10分鐘後, 將揮發物藉旋轉蒸發器於2 5 t下移除,令所得黃色油狀 物通過二氧化矽之短柱中並以3 %三乙胺之己烷液洗提, 即得1 · 82克橙色油狀之化合物1A。 B _ 1—〔4 —溴基—3 —甲苯基〕—1H — ϋ比略—. 2 ’ 5 —二酮(1 Β )
-125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X297公釐) A7 1305208 B7______ 五、發明説明(ιά (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令4 -溴基—3-甲基苯胺(1 . 55克,8 · 33 毫莫耳)及馬來酸酐(0 . 898克,9 · 16毫莫耳) 溶於乙酸(1 0毫升)中,再於1 1 5 °C下加熱1 2小時 ,而後將反應冷卻至2 5 °C,繼而將乙酸於真空中移除’ 再令所得餘留物懸浮於5%碳酸鉀(1 〇 〇毫升)中’擅 拌2 5分鐘,繼而過瀘並以水潤洗。而後將物料於真空中 乾燥,即得淡棕色固狀(1 . 6 5克)之化合物1 B。 HPLC :於2 . 96分(保留時間)爲1〇〇%( YMC S 5 ODS 柱 4 . 6x50 毫米,以含 〇. 1 %三氟乙酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘,於220nm下監測)。 C. (3aa,4a,7a,7aa)— 2— (4 — 溴基—3 -甲苯基)四氫基_4 ’ 7 —乙撐噻喃並〔3 ’ 4 — c〕n比略—1 ,3,8 (2H,4H)—二酮(1C ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1A(〇· 313克,1·41毫莫耳)及 化合物1B (0 . 250克,0 · 94毫莫耳)溶於甲苯 中,再加熱至迴流5小時,而後將甲苯藉令氬氣流通過反 應燒瓶中予以移除。繼而將餘留物藉於二氧化矽上以2 0 %己烷之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化,由此 可得0 . 1 6 8克黃色固狀之烯醇醚中間體,令烯醇醚中 間體溶於二氯乙烷(2 . 0毫升)中,再將三氟乙酸( 0 . 2 5毫升)加入,0 . 5小時後,使用飽和水性碳酸 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 _____ B7 五、發明説明(ιλ 氫鈉令反應中止並以二氯甲烷(2χ 3 0毫升)萃取。再 將有機相於無水硫酸鈉上乾燥並予蒸發,即得〇 . 〇 7 9 克白色固狀之化合物1C °HPLC :於3 . 010分( 保留時間)爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米,以含0·1%三氟乙酸之1〇—90%水性甲 醇洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 nm下監測),MS ( ES):m/z396·9 〔M+NH4〕+。 實例2 (3aa,4α,7α,7aa) — 2 — (4 -海某—3 —甲苯基)四氣基一4,7_乙撐噻喃並,4 一 c〕 批咯一l,3,8(2H,4H)-5i^ 5 ,5 -二氧化 物(2 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Ο 5毫莫耳) 溶於二氯甲烷(4 · 0毫升)中,再冷卻至0 °C,而後將 間位—氯基過苯甲酸(60%純度,0 . 061克, 0 . 2 1 0毫莫耳)加入,繼而將反應加溫至2 5 °C,1 小時後,邊強烈攪拌邊將飽和碳酸氫鈉及飽和亞硫酸鈉之 1 : 1混合液(20毫升)加入,15分鐘後,將混合物 以二氯甲烷(2x 3 0毫升)萃取,而後將有機相於無水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格.(210X297公釐) _ 1305208 Α7 ___Β7_ 五、發明説明(士 硫酸鈉上乾燥以得0 . 0 3 1克白色固狀之化合物2,無 需予以純化’HPLC :於2 . 290分(保留時間)爲 7 8 % ( Y M C 55 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以 含0 _ 1%三氟乙酸之10-9 0%水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於220nm下監測),MS( ES):m/z429.8〔M+H〕+。 實例3 (3aa,4a,7a,7aa)-2 _ ( 3 -氯苯基) 六氫基一4 一甲基一4,7 —乙環某一1H —吲哚_1 , 3 ( 2 Η )—二酮(3 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令3 -氯基苯胺(〇. 100克,0 . 787毫莫耳 )及3 ’ 6 —內向合氧基一 3 —甲基六氫基酞酸酐( 0 . 172克,0 . 945毫莫耳)溶於乙酸(2 . 0毫 升)’再加熱至1 1 0 t 1 1小時,而後將反應冷卻至 2 5 °C ’再倒至冷飽和水性碳酸鉀中並強烈攪拌1 〇分鐘 。繼而將溶液過濾並以水潤洗。再將所得濾液於真空中乾 燥’即得0 .1 1 8克白色固狀之化合物3。無需更進一 步純化。HPLC :於2 . 510分(保留時間)爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 〇 ·1三氟乙酸之10-90%水性甲醇洗提,4毫升/ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -128-
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 -129- 1305208 A7 B7 五、發明説明(1全 分鐘,於22〇nm下監測),MS (es) :m/z 292 . 32〔M + H〕+。 ΜΜλ. -ί—3 a a,4 a,7α」__7aa) —及(3a〇;, ia,7α,7aa) — 4 —[(乙醯氬某)甲某~]- aa,4α,7α,7 aa —四氤某—2 —「·? —(三 氬甲某、茏某1 — 4,7 —環氧某—1 η —里蚓瞄—1 , 3 ( ?. Η )—二酮(分別爲 4 i 及 4 i i、
令2-乙醯氧基甲基呋喃(〇 . 5 9 9毫升, 4 . 78毫莫耳)及1 一〔3—(三氟甲基)一苯基〕— 1H —吡咯一 2,5 -二酮(0 . 500 克,2 . 39 毫 莫耳)溶於於25 °C下之二氯甲烷(3 . 〇毫升)中。 2 2小時後,將揮發物於真空中移除,再將所得餘留物藉 於二氧化矽上以0 - 1 5 %丙酮之二氯甲烷液洗提進行急 驟色層分離而予以純化,即得0 . 4 3 8克黃色油狀之未 分離之化合物4i及化合物4 i i之2 : 180/。 HP LC :於3 . 093分(保留時間)爲1〇〇% ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 B7 五、發明説明( %三氟乙酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提, 4毫升/分鐘’於220mm下監測),MS(ES): m/z 398 . 9〔M + NH4〕+〇 實例5 (?aa,4a,7a,7aa) —及(3ao;,4a, 7α,7aa) - 4 — f (乙醯氧某)甲某]—六氣某一 2 —「3 —(三氟甲某)苯基〕一4,7—環氣某—1 Η _畢吲哚一 1 ,3 ( ?. Η ) —二酮(分別爲5 i及5 i i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物4 i及4 i i之2 : 1混合物(0 . 361 克,得自實例4)溶於乙酸乙酯(25毫升)中,再將鈀 /碳(10%鈀,0 . 2克)加入,而後將氫經由氣球置 入,再將反應於2 5 °C下攪拌4小時;繼而通過賽力特殊 藻土中過濾並以乙酸乙酯潤洗。再於真空中濃縮,即得黃 色油狀之經測定爲未分離之化合物5 i及化合物5 i i之 2:1混合物(0.348克),11?]^(::於 2 · 900分(保留時間)爲100% (YMC S 5 ODS柱4 . 6χ 50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS ) Α4規格U10X297公-) _13〇_ ' 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(ιώ nm下監測),MS (ES) :m/z〔M+NH4〕+。 實例6 (3aa,4a,7a'7aa)-H( a a ,4 ,一a —四氤某一 5 — ( ( Ξ 氟苯某]_ 4, Ί-^MM 基 _ U 二異吲哚 一 1 ,)—二酮(分 別爲6 i及6 i i ) ο
訂 .^—^1 ^^^1 In ^^^^1 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 一〔3—(三氟甲基)苯基〕〜lH— ^比略_2 ,5-二酮(〇 · 500克,2 . 39毫莫耳)及3_呋 喃甲醇(0 . 412毫升’ 4 · 78毫莫耳)溶於二氯甲 烷(3 . 0毫升)中’再於25 °C下攪拌2〇小時,而後 將揮發物於真空中移除,再將所得物料藉於二氧化矽上以 氯仿/丙酮洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得均爲 白色固狀之0 . 379克化合物6 i及〇 . 220克化合 物6ii ,化合物6i :HPLC:於2. 197分(保 留時間)爲100%(YMC S 5 〇DS柱4.6x 50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之10-9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 〇mm下監 測),MS(ES) :m/z338.0〔M — Η〕-,化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Α4規格(21 ΟΧ297公釐) _⑶_ " 1305208 Α7 _ Β7______ 五、發明説明(12^ 合物6 i i :HPLC :於2 . 477分(保留時間)爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 〇%水性甲醇洗提,4 毫升/分鐘,於220mm下監測),MS(E?): m / z338.0〔M-H〕_o 官例7 (3aa,4a,7a,7aa)-3aa,4o:,7g-,7aa—四氫基—5 -(經申基)一 4 一甲基一 2 -一[ 3 —(二.氟甲基)苯某Ί 一 4,7 —環氧棊—1H—異 哚一1 ,3 ( 2 Η ) —二酮(7 h (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2 —甲基一3 —咲喃甲醇(〇 . 5 37克’ 4 . 78毫莫耳)及1—〔3 -(三氟甲基)_苯基〕一 1H —吡咯-2,5-二嗣(0 . 500 克 ’ 2 · 39 毫 莫耳)溶於二氯乙烷(2 · 0毫升)中,再於25 °C下攪 拌2 0小時,而後將反應於真空中濃縮,再藉於二氧化矽 上以乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化,即得0 · 3 1 7克白色固狀之化合物7,色層分離後 ,並無其他可能之異構體離析出,Η P L C :於 2 . 197分(保留時間)爲100% (YMC S 5 本紙張尺度適用令國國家襟準(匚阳)厶4规格(210父297公釐) 132 1305208 A7 B7 五、發明説明(13b 〇DS柱4 6x 50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 351 . 9 實例8 (3aa,4/S,7/?,7aa)-2—〔3,5—i|gr 三氟甲基)苯某1六氤某一 4,7 —頊氬基—1H —盹瞄
,0 . 0075毫莫耳)溶於乙酸(0 · 300毫升)中 ,再轉移至含有中隔蓋之1 . 5毫升圓錐形管瓶中另 9 5種之胺儲液係依上述法製備。將〇 . 4毫升( 0 . 12毫莫耳)外向一 7 -氧雜二環〔2 . 2 . 1〕庚 烷-2 ’ 3 —二羧酸酐之乙酸儲液加至以上每一管瓶中》 而後將管瓶密封,再於1 1 〇 t下加熱1 1小時,冷卻至 2 5 °C後,將蓋子由管瓶中移除,再將乙酸於真空中移除 。繼而將1毫升2:1丙酮/二氯甲烷加至每一管瓶中, 再將管瓶於4 0°C下加熱1小時,一旦所有產物均於溶液 中後’將彼等經由自動機械轉移至含有已以〇.2毫升水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 133 - 1305208 A7 _B7_ 五、發明説明(13)l (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 預濕化之粗玻璃料之濾管中。將氮吹入每一管中直至移除 揮發性有機相爲止,而後將1·5毫升10%水性碳酸鉀 加至每一管中,繼而於2 5 t下強烈攪拌1 5分鐘,而後 將管排洩,再度密封及將1 · 0毫升加入每一管中,繼而 搖動,將管再度排洩並以水淸洗第二次。而後將每管中所 得餘留物於真空中乾燥48小時,乾燥後,將1.〇毫升 2 0%三氟乙酸之二氯甲烷液加至每一管中,再將架子搖 動3 0分鐘,而後將管排洩至有預配衡之定製微管存在之 9 6孔式盤中,再分析每一管之產物純度(分柱性L C ) 及同等性(LC-MS),繼而將管於真空中濃縮並稱重 以測產量,含有3,5 —雙三氟甲基苯胺及外向—7 —氧 雜二環〔2 · 2 . 1〕庚烷—2,3-二羧酸酐之反應之 管可得0 . 022克白色固狀之化合物8 «HPLC :於 4.03分(保留時間)爲94%(丫厘〇 S 5 ODS柱4·6x50毫米,以含〇·1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (ES) :m/z 434 . 2〔M+Na+MeOH〕+,餘留之另 95 種之 反應中,總共8 0種之最終化合物可得大於7 0%之純度 及大於5毫克之產量,一些樣品需要藉短二氧化矽柱並以 二氯甲烷/丙酮洗提進行更進一步純化,參見下列表2。 實例9 (3aa,4α,7a,7aa) — 2—(4-溴苯某) -134- 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 1305208 A7 B7 吡 五、發明説明( 八_氨基一1 ,3_- 一合氧基-4 ,7 —乙嫌撐一 咯並Γ3,4 — c〕il啶-·5 —羧酸茇酯(9)
令 1一〔4 —漠苯基〕—1Η — D[t 略—2,5 —二酮 (0 . 250克’ 0,992毫莫耳,依實例1B所述之 法合成)及1 (2H) —吡啶羧酸苯甲酯(〇 . 2 99克 ’ 1 · 4 9 毫吴耳’依 R i c h a r d e t a 1.,J. 0 r g. C h e m. 4 6, 4836-4842(1981)所述之法合成)溶於甲苯中,再加熱至 8 5 °C 1小時,冷卻至2 5 °C後,將甲苯於真空中移除, 令所得餘留物溶於最小量氯仿中,再藉將己烷加入以令產 物沈澱’於2 5 °C下1小時後,將產物過濾並以冷2 0 % 於 己烷之氯仿液潤洗以得單一異構體形式之白色固狀之化合 物 9 (0 · 243 克),HPLC:於 3 . 393 分(保 留時間)爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米,以含0 · 1%三氟乙酸之1 〇_9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於22〇111111下監 測),MS(ES):m/z454.98〔M+H〕+。 實例1 0 (3 a α ,4 a ,7 a ,7 a a ) — 2— (4 —漠苯基) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 135 1305208 A7 ____B7_ 五、發明説明(13b 八氫基—1—L 3 —二合氧某—4,7 —乙烯撐—I5H —吡 咯並〔3,4 — cl吡啶—5 —羧酸苯甲酯(1 〇)
f3c (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1一〔3—(三氟甲基)苯基〕—1H —吡咯_2 ,5 -二酮(3 . 78 克,15 . 7 毫莫耳)及 1 (2H )一吡啶羧酸苯甲酯(4 . 0克,18 _ 8毫莫耳,依 Richard et al.,J. Org. Chem. 46,4836-4842(1981)所述之法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合成)溶於甲苯中,再於8 0°C下加熱3小時,冷卻至 2 5 °C後,將甲苯於真空中移除,再將所得餘留物藉於二 氧化矽上以甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化,即得3 . 2克黃色油狀之化合物1〇,HPLC : 於3 . 510分(保留時間)爲95% (YMC S 5 0DS柱4.6x50毫米,以含〇.1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0 %水性甲.醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (ES) :m/z 457 . 28〔M+H〕+。 實例1 1 (3a.a,4α,7α,7aa)—六氤某—2 — (三氟甲基)苯某1 ,7 —乙撐—1Η_吡咯並「3 -136- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(12¾ ,Λ - r 1吡啶一1 ,3 ( 2 Η )-二酮三氟乙-酸鹽.
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物10 (3 . 2克)溶於100毫升甲醇中, 再將1 0%鈀/碳狄瓜沙(DeGussa)催化劑(2克)加入 ,而後將氫經由氣球置入。1小時後’令反應通過賽力特 矽藻土中過濾並以甲醇潤洗。再將揮發物於真空中移除’ 而後將所得粗製物料藉逆相製備高效能液體色層分離( HPLC)予以純化,即得2·5克三氟乙酸鹽形式之化 合物11 (白色固狀),HPLC:於1 .843分(保 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 留時間)爲99%(YMC S 5〇DS柱4.6x 50毫米,以含0.1%三氟乙酸之1〇_90%水性甲 醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 〇mmT監 測),MS (ES) :m/z325 · I2〔M + H〕+。 實例1 2 (3 a α,4 a,7 cl,7aa) — 5 乙酶八氣基-2_ —「3 —(三氟甲某)茏某1 — 4,7二:乙榫—1H_D^· 咯並 i3,4_c]吡啶—1,3( 2一ϋ ) _ 二酮(1 2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格{ 210X297公釐) _ *|37 _ 1305208 A7 B7 五、發明说明(ιά 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物1 1 (0 · 100克,0 . 23毫莫耳)懸 浮於四氫呋喃(5 . 0毫升)中,再將三乙胺( 0 . 097毫升,0 . 46毫莫耳)加入以得均質溶液, 而後將乙醯氯(0 . 033毫升,0 . 46毫莫耳)加入 2小時後,使用飽和水性碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷(3χ 1 6毫升)萃取,再將粗製物料藉製備TLC並 以氯仿/丙酮洗提而予以純化,即得0 · 0 9 9克無色油 狀之化合物12 "HPLC :於2 . 66分(保留時間) 爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0 . 1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇洗提, 4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ES): m/z367.0〔M+H〕+。 ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 3 (3aa,4α,7a,7aa) —5 —苯醯六氤某—2 -〔3 -(三氟甲某)苯某]-4,7-乙撐-1H —吡 咯並〔3 ,4 — clP比啶一 1 ,3 —二酮(13 1_ 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210 X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1^6 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1 1 (0 . 100克,0 . 23毫莫耳)懸 浮於四氫呋喃(5 . 0毫升)中,再將三乙胺( 0 · 097毫升’ 0 . 46毫莫耳)加入得均質溶液,而 後將苯醯氯(0 . 05433毫升,0 · 46毫莫耳)加 入,2小時後,使用飽和碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷(3χ 1 5毫升)萃取。再將粗製物料藉逆相製備-Η P L C予以純化’即得〇 . 〇 2 0克白色泡沫狀之化合 物13。HPLC:於3 . 183分(保留時間)爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於2 2 〇mm下監測),MS ( ES):m/z429.1〔M + H〕+。 實例1 4 (3 a a,4 a,7 cl,7 a ct ) _六氣基一円—甲基_ 〔 3 —(三氟甲基)苯某]—4,7 —乙擋—1 H — 耻―咯並「3,4 — cl 吡啶一1,·?(2H)—二酮( 14) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .?τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 139- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(1士
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物1 1 (0 · 100克,0 . 23毫莫耳)懸 浮於四氫呋喃(5 . 0毫升)中,再將三乙胺( 0 . 097毫升,0 . 46毫升)加入以得均質溶液,而 後將硫酸二甲酯(0 . 043毫升,0 . 46毫莫耳)加 入,再將反應於2 5 t下攪拌,1 4小時後’將反應於真 空中濃縮,再將粗製物料藉製備一 TL C並以1 0%甲醇 之二氯甲烷液洗提而予以純化,即得0 . 0 3 0克白色固 狀之化合物14,HPLC :於1 . 797分(保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫 米,以含0·1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測), MS ( E S ) :m/z339.21〔M + H〕+。 實例1 5 (3aa,4.α,7α,7aa)—六氤.某-5—(苯申 基)—2 —〔3-(三氟甲某)苯某Ί — 4,7-乙撐一 1 Η - 吡咯並「3,4 一 c ]吡啶一1 ,:^ ( 2 Η )—二 酮三氟乙酸鹽(1 R 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ρ Τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -140- A7 1305208 B7 五、發明説明(isb
令化合物1 1 (〇 . 1〇〇克’ 〇 . 23毫莫耳)溶 於二甲基甲醯胺(5 . 0毫升)中’再將碳酸鉀( 0 . 06 3克,〇 . 46毫莫耳)加入,而後將苄基溴( 0 · 041毫升,〇 . 35毫莫耳)加入,再將反應於 2 5 °C下攪拌1小時’繼而過濾及濃縮。再將粗製物料藉 逆相製備HPLC予以純化’即得0.055克白色固狀 之化合物1 5,HPLC :於2 . 31分(保留時間)爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米’
以含0.1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測)’MS (ES) :m/z415 . 36〔M + H〕+。 實例1 6 (3aa , 4α , 7α , 7aa)-六氤某一R-丙基一 2- ί3—(三氟甲基)苯基1 — 4,7 — Z撐一 1H — 吡咯並f 3,4 一 c ]吡啶一 1 ,3 ( 2 Η、—二酮三氟 乙酸鹽( 16) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -141 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令組合物1 1 (0 . 100克,〇 . 23毫莫耳)溶 於二甲基甲醯胺(5 . 0毫升)中,再將碳酸鉀( 〇 . 079克’ 0 . 57毫莫耳)加入,繼而將1—溴基 丙烷(0 . 03 1毫升,0 . 34毫莫耳)加入,而後將 反應於2 5 °C下攪拌6小時,繼而過濾及濃縮。再將粗製 物料藉逆相製備—HPLC予以純化,即得〇 . 〇70克 白色固狀之化合物16,HPLC :於1 . 907分(保 留時間)爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4·6χ 50毫米,以含〇.1%三氟乙酸之1〇一9〇%水性甲 醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測),MS (ES) :m/z340 . 22〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 7 _i_3a〇;,4a,4a;S,f5aig,6Q!,6aQ!)— 2 二氰基-·?-(三氟甲某)苯某]十氤某-1 ,3 二氧基一4,(亞胺某田撐)環丙i 異吲哚 —7 —羧酸苯田哨(I?) -142- 本紙張认適用中國國家榡準(CNS) A4規格(21()><297公爱了 A7 B7 1305208 五、發明説明(
將1—甲基-3 -硝基—1—亞硝基胍(2 . 5克, 1 7毫莫耳)分次加至於〇°C之4 0%氫氧化鉀/水( 1 5毫升)與乙醚(2 5毫升)之溶液中,一旦完全加入 後,乙醚層乃轉爲黃色。於〇°C下30分鐘後,將乙醚層 倒至於 0°C 下之(3aa,4α,7a,7aa) — 2-〔4 —氰基一 3_ (三氟甲基)苯基〕_八氫基_1,3 —二合氧基_4,7_乙烯撐—5H —吡咯並〔3,4-c〕吡啶—5_羧酸苯甲酯(0.50克,1_09毫莫 耳,依實例10所述之法製備)及二乙酸鈀(0.010 克)之四氫呋喃(10毫升)溶液中,繼而將反應徐緩加 溫至2 5 °C,再攪拌2 4小時,而後通過賽特矽藻土中過 濾,以四氫呋喃潤洗。再將粗製物料藉於二氧化矽上以甲 醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得白 色固狀及單一異構體形式之化合物1 7,HPLC :於 3 . 61分(保留時間)爲100% (YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米,以含0.1%三氟乙酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 49 6·25〔Μ + Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) _ ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 實例1 8 \ Ο Λ U 7 一〔十氤基— u '斗 a d 1,3 -二 ,d a 乜,〇 合氧某一 4, a 6 j b a a j - 4 —c亞胺某甲撐 )環丙「f 1 異吲哚一?. —基〕一 2 — ( =氩甲某苄腈( 1 8 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令化合物17 (〇 . 200克,0 . 404毫莫耳) 溶於甲醇(20毫升)中,再將5%鈀/碳(0 · 200 克)加入’而後將氨經由氣球置入。3小時後,令反應通 過賽力特矽藻土中過濾,以甲醇潤洗,再將揮發物於真空 中移除,即得白色固狀之化合物18(0.130克), HPLC:於1 .80分(保留時間)爲100%( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 362 · 09CM + H〕+。 實例1 9 (3aa,4a,4a/9,5a/g,fi<7,6aa)—4 本紙張尺度適用中周國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -144- 1305208 A7 B7五、發明説明( 一 ί十氫基—7 -甲基一 1 __:_3 —二合氣丨其―4,— f 亞胺某甲撐)環丙〔f〕異吲哚~ 2 -某]—「二y 申某)苄腈(1_ 9 )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物17 (0 · 100克’ 0 · 277毫莫耳)溶 於乙腈(2 . 0毫升)中,而後將三乙胺(〇 . 19毫升 ,1 . 39毫莫耳)及甲基碘(〇 052毫升, 0 · 8 3毫莫耳)加入,再將反應於2 5。(:下攪拌1 4小 時,繼而將反應濃縮,令粗製物料溶於二氯甲院/水中並 以二氯甲烷(3x 1 5毫升)萃取’而後將結合之有機相 於無水硫酸鈉上乾燥,再將粗製物料藉以3 %甲醇/二氯 甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得〇 . 〇 3 0 克淡黃色固狀之化合物1 9,HPLC :於1 . 729分 (保留時間)爲10 0%(YMC s 5 ODS柱 4 . 6x 50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 — 90 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 mm 下監測),MS(ES) :γπ/Ζ376·11〔Μ + Η〕+。 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
A -145 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1么 實例2 0 X3 a 7 a ) - 4 -(八氤甚— 7 -二甲基’ 3 —二合氧基一 4,7 —環氧某—2 η —里阿瞄—2 —基)—2 —(三氟甲某)芊睛(priR、
A· (3aa,4 泠,7 冷,7aa) —六氫基 一4 ,7 —環氧基異苯並呋喃—1,3 —二酮(2 0B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令新鮮蒸餾之二甲基呋喃(1 . 60毫升,15 . 3 毫莫耳)溶於一氯甲院(2 _ 0毫升)中,再將馬來酸酐 (1 . 0克,10 . 2毫莫耳)加入,再將反應於25乞 下攪拌1 6小時,繼而於真空中濃縮以得黃色固狀物,令 此固狀物溶於乙酸乙酯(3 0毫升)中,再將鈀/碳( 1 0 %鈀,0 . 2 0 0克)加入,而後將氫經由氣球置入 ,再將反應攪拌2 4小時,藉通過正以乙酸乙酯潤洗之賽 力特矽藻土中過濾以將鈀移除,繼而於真空中濃縮,即得 白色固狀之化合物20A(1·69克),二次元NOE 實驗證實結構配屬於化合物20A者。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -146 1305208 A7 B7 五、發明説明(1厶 B . (3a<2,4>S’7yS,7aa)— 4-(八氫 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基_4,7-二甲基—1,3 —二合氧基—4,7 —環氧 基— 2H —異d弓丨哚一 2 -基)—2 -(三氟甲基)苄腈( 2 0 B ) 將化合物20A (603毫克,3 . 21毫莫耳,1 當量),5 —胺基一 2 —氰基苯並三氟(640毫克, 3 · 44毫莫耳,1 . 〇7當量)及甲苯磺酸(10毫克 ,催化量)之甲苯(5毫升)溶液於密封管中加熱2天, 再將反應混合物冷卻至室溫’而後於減壓下濃縮,再藉於 矽膠上以5 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而 予以純化,即得4 0 〇毫克(1 . 1 〇毫莫耳’ 3 4 % ) 白色固狀之化合物20B,HPLC :於3 . 04分(保 留時間)爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米,以含0 · 2%磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測) MS (ESI) :m/z382.2〔M+H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 1 (3aa,4^,7/3,7act)—N—「4—r C 2^^ 〔4 -氰某—3 -(三氟甲某)苯某Ί八氤某一 7 - JLB· -],3 -二合氣某—4,7 —環氬某-4 Η —里吲11朵二二 4 一某]乙某1亞碏醯1苯基]乙醯胺(2 2) -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格{ 210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1浼
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A. 5-甲基一 2 —呋喃乙醇(21A) 將正丁基鋰溶液(83毫升,133 _ 0毫莫耳’ 1 · 2當量,1 . 6Μ之己烷液)加至於0°C下’於惰性 氣層下之已攪拌之2-甲基呋喃(10毫升,110.9 毫莫耳,1當量)之四氫呋喃(85毫升)溶液中。再將 反應混合物於室溫下攪拌4小時,而後冷卻至0 °C,繼而 將氧化乙烯(8 . 3毫升,166 · 3毫莫耳,1 . 5當 量)逐滴加入,再令反應混合物加溫至室溫過夜。以飽和 水性氯化銨令反應中止後,將所得之層分離,並將水性層 以醚(2χ )萃取,再將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥及 於減壓下濃縮。於大氣壓(1 70 - 1 85 °C)下蒸餾後 ,即得10 . 13克(80 . 3毫莫耳,72%)淡黃色 油狀之化合物2 1 A。 B . 2 - (2-溴乙基)一5-甲基呋喃(21B) ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21 Ox297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-148 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(14ib 將三苯基二溴(3 . 68克,8 · 72毫莫耳, 1 . 1當量)加至化合物21Α (1克,7 · 93毫莫耳 ’ 1當量)之二甲基甲醯胺(8毫升)溶液中,再將反應 混合物於室溫下攪拌1小時,而後將反應混合物加至水中 並以乙酸乙酯(3Χ)萃取,將結合之有機層以水(2Χ )淸洗,於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,再藉於矽膠上 以10%乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化,即得0 · 507克(2 . 68毫莫耳,34%)化合 物 2 1 Β。 C . Ν 4 〔〔2 —(5 —甲基一2 —呋喃基) 乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺(2 1 C ) Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將正丁基鋰(2毫升,3 . 17毫莫耳,1 · 2當量 ,1 . 6Μ之己烷液)之四氫呋喃(1毫升)溶液加至於 0°C下,於惰性氣層下之4 一乙醯胺基硫酚(4 4 2毫克 ,2 · 64毫莫耳,1當量)之四氫呋喃(1毫升)溶液 中,再將反應溶液於室溫下攪拌1 0分鐘,而後將化合物 21B (〇 . 5克,2 . 64毫莫耳,1當量)之四氫呋 喃(3毫升)溶液加入,待T L C測知所有原物料均耗盡 後,以水令反應中止,並將混合物以乙酸乙酯(2 X )萃 取,於,硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,再藉於矽膠上以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐〉 · 149 - 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(14>
5 〇 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ,即得〇 · 644克(2 . 34毫莫耳’ 88%)氫原子 2lC,MS(ESI) :m/z27 6.09〔M+H ]+ 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
D. (3aa,4/5,7yS,7aa)— N — 〔4 一 〔〔2 —〔2 —〔4 —氰基一 3_ (三氟甲基)苯基〕一 1 ,2,3 ,3 a ,7 . 7a —六氫基一 7-甲基一1 , 3 -二合氧基—4,7-環氧基—4H —異吼D朵—4 一基 〕乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺(2 1D)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物21C (195毫克,0 . 708毫莫耳’ 1當量)及4 — (2,5 -二氫基—2,5 —二合氧基一 1H -吡咯一 1_基)_2 -三氟甲基苄腈(377毫克 ,1 . 416毫莫耳,2當量,依實例1B所述之法製備 )之二氯甲烷(1 . 5毫升)溶液於室溫下攪拌兩天,而 後將反應混合物於減壓下濃縮,即得藉核磁共振(N M R )分析測知之化合物2 1 D,化合物2 1 D乃直接用於下 一步驟中而不必純化。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 150 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明( Ε· (3aa,4yS,7yS,7a〇:)—N—〔4-〔〔2 — 〔2 -〔4 —氰基—3_ (三氟甲基)苯基〕八 氫基—7 -甲基一1,3 —二合氧基一 4,7 —環氧基一 4H -異吲哚一 4 一基〕乙基〕硫基〕苯基〕乙醯胺( 2 1 E ) 將粗製化合物2 1D (0 . 708毫莫耳)及10% 鈀/碳(2 0 0毫克)之甲醇(2 0毫升)溶液於氫氣層 下攪拌過夜,藉製備色層分離〔HPLC於34.4分處 (保留時間)(YMC S 5 ODS柱20x250毫 米,以含0 · 1%三氟乙酸之0 — 100%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提,1 0毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測)〕藉而藉於矽膠上以1 %甲醇/二氯甲烷洗提進行急 驟色層分離予以純化,即得29毫克(〇 . 053毫莫耳 ,7 . 5%)黃色粉狀之化合物21E,HPLC :於 3. 44分(保留時間)爲99% (YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米,以含0·2磷酸之10— 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 544.0 1〔M + H〕+。 實例2 2 _(3ao;>4^»7^»7aQ;)-N-i4-i Γ2-..〔2 -〔 4 —氰某一 3 — C三氟甲某)苯某]八氣某_7 二甲基—],3 -二合氧基—4,7 —環氧基—4H —基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -151 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 __ B7_ 五、發明説明(14b π引噪— 4· —基〕乙基]亞碌醯Ί苯基〕乙酸胺(2 2)
將間位氯基過苯甲酸(1 2毫克’ 〇 · 0 5毫莫耳) 分次加至粗製化合物21E (65毫克,0 · 12毫莫耳 ,1當量)之二氯甲烷(6毫升)溶液中直至原物料耗盡 爲止,再藉製備色層分離〔HPLC於30·5分處(保 留時間)(YMC S 5 ODS柱30x250毫米, 以含0·1%三氟乙酸之〇—1〇〇%水性甲醇於30分 鐘期間洗提,2 5毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)予 以純化,即得2 7 · 5毫克(0 _ 〇 4 9毫莫耳)黃褐色 固狀之化合物2 2 (約1 : 1之非對映異構體混合物), HPLC:於2.88分(保留時間)爲96%(丫]^0 S 5 ODS柱4 . 6x 50毫米’以含〇 . 1%三氟乙 酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/ 分鐘,於220mm下監測),MS(ESI):m/z 599.97〔M+H〕S 寳例2 3 (a a , 4 β , 7 B , 7 a a ) — N — 〔4 — 〔 「 9 — rzi—氡某一 3 _ (三氟甲某)苯基〕八氣基—7 —甲芊 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210x297公釐) -152- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
13〇52〇8 Α7 Β7 五、發明説明(15b 3 —二合氧基—4,7 —環氧基—4H —里叫哗一 基〕乙基]磺醯]苯某Ί乙醯胺(2.? 1
將間位氯基過苯甲酸(2 6毫克,0 . 1〇5毫莫耳 ’ 3當量)加至化合物21E (19毫克,〇 . 035毫 莫耳’ 1當量)之二氯甲烷(6毫升)溶液中,再將反應 於室溫下攪拌直至原物料及中間體亞硕(化合物2 2 )藉 T L C明顯得知已耗盡爲止,再藉製備色層分離〔 HPLC於53.5分處(保留時間)(¥訄匚 S 5 〇DS柱30x250毫米,以含0.1%三氟乙酸之〇 ~ 7 0%水性甲醇於4 5分鐘期間洗提,2 5毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測)予以純化,即得2 7 . 5毫克( 〇 · 049毫莫耳,40%)白色固狀之化合物23, HPLC:於2·94 (保留時間)爲99%(YMC S5 〇DS柱4 . 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,於22 0mm 下監測),M S ( E S I ) : m. / z 5 7 5 . 9 5 〔 Μ + Η〕+。 實例2 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉Α4規格(210Χ297公釐) -153- 1305208 A7 B7 Η ,Ρ
五、發明説明(1分 (3aa'4/3,7/3,7aq)^(.?aQ!)4Q:»7 a , 7 a cx ) ~ N — ( 2 — ( 2 — 〔4 —氛基一3 — Γ: 氟甲某)苯某〕八氤某—7_甲某—1 ,3 —二合氬某- 4,7 —環氧基—4H —異吲哚一 4 —某Ί乙某]茏碏醢 胺(分別爲24Ci及24Ci i)
A . 5 —甲基一 2 -呋喃乙醇4 —甲基苯磺酸鹽( 2 4 A ) 將4 一甲基苯磺醯氯(907毫克,4 · 76毫莫耳 )加至化合物21A (500毫克,3 . 96毫莫耳)之 6毫升無水吡啶溶液中。再將反應於室溫下攪拌4小時, 而後以冰令反應中止,繼而將反應混合物以二氯甲烷萃取 ,再將結合之有機層以飽和水性碳酸氫鈉及水淸洗,乾燥 及於減壓下濃縮,即得9 0 0毫克(8 1%)黃色油狀之 化合物2 4 A。 B . N —〔2- (5 —甲基—2 —呋喃基)乙基〕苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS } A4规格(210 X 297公釐) _-j54- 1305208 A7 __B7 五、發明説明(1由 磺醯胺(2 4 B )
將苯磺醯胺(157毫克,1毫莫耳)加至10%氫 氧化鈉水性溶液(0 . 4毫升,1毫莫耳)中。而後將化 合物24A (280毫克,1毫莫耳)之丙酮(1毫升) 溶液加入’再將反應混合物於9 0°C下加熱8小時,而後 冷卻至室溫。繼而將冰加入,再將混合物以二氯甲烷萃取 ’而後將結合之有機層以水淸洗,乾燥及於減壓下濃縮, 再藉於矽膠上以二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純 化,即得6 0毫克(2 3%)黃色油狀之化合物24B » C . (33〇:,4;3,7;3,73〇!)及(33〇:, 4〇: ’ 7〇: ’ 7 aa) — N -〔2 —〔2 -〔4 —氛基— 3-(三氟甲基)苯基〕八氫基一 7_甲基_1 ,3 —二 合氧基—4,7 —環氧基—4H_異吲哚_4_基〕乙基 〕苯磺醯胺(分別爲24Ci及24Cii) 將4 — (2,5-二氫基_2,5 —二合氧基—1H —吡咯一 1 一基)一 2 —三氟甲基苄腈(129毫克, 〇 . 4 5毫莫耳,依實例1 B所述之法製備)加至化合物 24B (60毫克,0 . 23毫莫耳)之二氯甲烷(2毫 升)溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌2天,於減壓 下濃縮,而後藉於矽膠上以7 0%乙酸乙酯/己烷洗提進 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺4適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -155- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明( 行急驟色層分離而予以純化,以得2 0毫克(1 6%)不 飽和狄爾斯-阿德耳產物,令不飽和產物(2 0毫克)立 即溶於2毫升乙醇中,再將1 〇毫克1 〇%鈀/碳加入, 而後將溶液於室溫下,於氫氣層下攪拌過夜。繼而將混合 物過濾,再將濾液於減壓下濃縮。而後藉製備逆相 HPLC予以純化,即得7毫克化合物24C i及2毫克 化合物24Ci i ,化合物24Ci :HPLC:於
3.17分(保留時間)爲96%(丫1^0 S 5 ODS柱4 · 6x 50毫米,以含〇 . 1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間進行梯度洗提’於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 533 · 99〔M+H〕+。化合物 34Ci i :HPLC :38.95分(保留時間)爲99%(丫乂0 S 5 〇DS柱 2〇x 250毫米,以含〇 . 三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4 0分鐘期間進行梯度洗提’於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 533 . 99〔M + H〕+。 實例2 5 (3aa ,4/5 ,7θ , 7aa) - 4-〔八氫基 一 t 二 (2 —羥乙某)甲某一 1 ,3 —二合氧基一 4,.7. 一環氧某—2H -里吲哚—2 —某]—2 —(三.篇甲基) 苄腈(2 5 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *ΤΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Μ规格(210X297公釐) -156 - 1305208 A7 B7 五 '發明説明(
A . ( 3 a a ,4召, 7 β, 1 7 a a : >及 (3 a a, ,7 α , 7 a a ) - A -〔] L ,3 , t 3 a ,4 ,7 , 7a —六氫基—4 — (2 -羥乙基)一7 —甲基_1 ,3 -二合氧基—4,7-環氧基-2H —異吲哚-2-基〕 —2 —(三氟甲基)苄腈(分別爲25Ai及25Ai i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物2 ΙΑ (2 5 2毫克,2毫莫耳,1當量) 及4— (2,5_二氫基—2,5 -二合氧基—1Η —吡 咯—1—基)—2 —三氟甲基苄腈(798毫克,3毫莫 耳,1 . 5當量)之二氯甲烷(1 0毫升)溶液於室溫下 攪拌2天,而後將反應混合物於減壓下濃縮,再藉於矽膠 上以6 5 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化,即得2 1 7毫克純化合物2 5 A i ,7 3毫克純化 合物26Ai i及310毫克化合物25Ai與 2 5 A i i之混合物,這三種溶離份均以白色固狀物形式 離析出,且總維析產量爲600毫克(1 . 53毫莫耳, 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 157- 1305208 A7 . _____B7___ 五、發明説明( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 76.5%)化合物25Ai:HPLC於2.56分( 保留時間)爲90%(YMC S 5 ODS柱4·6χ 5 〇毫米,以含〇 . 2%磷酸之1 〇 - 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測) 化合物25Ai i :HPLC於2 . 56分(保留時間) 爲 9〇%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米, 以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇洗提,4毫升 /分鐘,於2 2 〇mm下監測) B . (38〇:,4泠,7/5,73(1)-4-〔八氫 基一4- (2 —羥乙基)一7 —甲基—1 ,3~二合氧基 —4 ’ 7-環氧基_2H—異吲哚—2 -基〕一2 —(三 氟甲基)苄腈(25B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物25Ai (〇 . 2克,0 . 51毫莫耳,1 當量)及1 0鈀/碳(4 3毫克,催化量)之乙醇(1 2 毫升)溶液於氫氣層下,於室溫下攪拌2小時。再令反應 混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮,即得 〇.2克(〇.51毫莫耳,100%)白色固狀之化合 物25B °HPLC :於2 . 59分(保留時間)爲95 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x5 0 毫米,以含 0.1%三氟乙酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS ( ESI):m/z 394.97〔M+H〕+。 -158- 本紙張尺度速用中國國家榡準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1杂 E_SL_2_6_ a a ,4 a 9 7 a ,7 a a ) ( 3 a a ,4 fl > 7 β > 7 a a ) ~ N { 4 - r ?, Γ Γ 4 —氛 基 3 — C 三 氟 甲某) 苹 蒂 八氡 基 7 甲 基 1 ,3 一 氧 基 — 4 ,7 - 環 氧 苺 -4 Η _ 里 吲 哚 4 ψ 1 7' 氧 基 〕乙醯胺(分別爲26Ci及26Ci i)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧基〕苯基〕乙醯胺(26A) 將三苯膦(681毫克,2 · 6毫莫耳,1 . 3當量 )加至化合物2 1A (252毫克,2毫莫耳,1當量) 及4 一乙醯胺苯酚(302毫克,2毫莫耳,1當量)之 二氯甲烷(4毫升)溶液中。再將四氫呋喃(5毫升)加 入使反應混合物均句’而後將混合物冷卻至〇°c繼而將 DEAD (〇 . 41毫升,2 . 6毫莫耳,1 . 3當量) 逐滴加入’再將反應混合物於室溫下攪拌過夜,而後於減 壓下濃縮。再藉於矽膠上以6 0%乙酸乙酯/己烷洗提進 本紙張尺度適用中固國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -159- A7 1305208 B7 五、發明説明(1办 急驟色層分離,繼而進行製備逆相Η P L C而予以純化, 即得270毫克(52%, 1.04毫莫耳)淡棕色固狀 之化合物 26A°MS (ESI) :m/z260 . 09 〔Μ + Η〕+。 Β. (3aa,4a,7a,7aa)S_(3aa, 4^>7/3>7aa)-N-C4-C2-C2-i4-氰基一 3 —(三氟甲基)苯基〕—1 ,2,3,3 a ,7 ,7 a -六氫基一 7 —甲基_1 ,3 —二合氧基_4,7 一環氧基—4H -異吲哚一 4 —基〕乙氧基〕苯基〕乙醯 胺(分別爲26Bi及26Bi i) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -160- 當量)及4_ (2,5 —二氫基—2,5_二合氧基— 1Η -吡咯—1—基)_2-三氟甲基苄腈(88毫克, 0 . 31毫莫耳,2當量)之二氯甲烷(2毫升)溶液於 室溫下攪拌2天,而後將反應混合物於減壓下濃縮,再藉 於矽膠上以7 5 %乙酸乙酯/己烷洗提而予以純化,即得 55毫克(0 . 105毫莫耳,68%)白色固狀之化合 物26Bi與26Bi i之5:1混合物,彼乃直接用於 下一步驟中,HPLC於3 . 28分(保留時間)爲90 本紙張尺度逍用中.國國家標隼(CNS ) Μ規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五 '發明説明( %(YMC S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ’ 4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)。 C. (3aa,4o:,7a,7aa)&(3aa, 4 冷’ 7 β ' 7 a a ) - Ν - 〔4一 〔2_ 〔2_ 〔4_ 氰基-3 —(三氟甲基)苯基〕八氫基—7-甲基-1, 3 —二合氧基—4,7 -環氧基一 4Η —異吲哚—4 一基 〕乙氧基〕苯基〕乙醯胺(分別爲26C i及26C i i ) 將化合物266丨與268〖1混合物(55毫克, 〇 . 105毫莫耳,1當量)及1〇%鈀/碳(12毫克 ’催化量)之乙醇(3毫升)溶液於氫氣層下,於室溫下 攪拌過夜。而後令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾並 於減壓下濃縮以得50毫克粗製產物,再藉於矽膠上以 7 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ’即得18毫克(0 _ 034毫莫耳,32%)化合物 2 6 C i 〔HPLC :於3 _ 33分(保留時間)爲96 %(YMC S 5 〇DS柱4. 6x50 毫米,以含 0 . 2%磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS(ESI ):111/2528.01〔]^+1^ + ;及2.3毫克( 0 . 004毫莫耳,4%,8 5 : 1 5內向:外向)化合 物(藉1H NMR) 26C i i及化合物26C i之 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格< 2丨0X297公釐) (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟.部智慧財產局員工消費合作社印製 -161 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1彘 間米期 時毫鐘 留 ο 分 保 5 4 c X 於 分6 醇 5 · 甲 3 4 性 .柱水 3 S % 於 D Ο ..0 9 C -L 5 ο ps 1—_ Η 之 t C 酸 物M磷 合 Y% 混 C 2 5 % . 1 ο ο : 9 含 5 爲以 8 ) ,
提 I 洗S 間 E &r( 〇 監+ 下3 m Ηm + ο Μ Ν—f 2 2 2 、 -""_ 於 . m 鐘 分 \ 升\ 毫m
Z 2 SΜ 例 實 a α_ a 基 氤 六 基 萘 基 氧 1一 哚 D5[ 異 I Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A.(內向,內向)一 7 —氧雜二環〔2 2 訂 庚—5 -儲—2 , 3_ (2 7 A ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
H C〇C〇r 化合物27A,27B及27C係根據Sprague et al J. Med· Chem. 28,1 580-1590(1985)所述之方法合成,將吹喃 (100毫升,1.38莫耳,1當量)及馬來酸(159 · 6克,1 . 38莫耳,1當量)之水(34〇毫 升)混合液於室溫下攪拌5天,再將混合物置於分液漏斗 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -162- 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(ιά) 中,而後將水性層由含未反應呋喃之層中分離出。繼而將 水性層以木炭處理,通過賽力特矽藻土中過濾,再置於冷 藏箱中。而後將晶種後由溶液中結晶出之期望產物過濾, 以冷水淸洗,及於五氧化二磷上乾燥,即得7 0克( 0 . 38莫耳’ 28%)白色固狀之化合物2 7 Α。 B .(內向,內向)一7 —氧雜二環〔2 · 2 1〕 庚烷—2,3 —二羧酸(27 B) TTA COOH H COOH 將10%鈀/碳(4 . 5克,催化量)加至化合物 27A (69克,0 . 375莫耳,1當量)之乙醇( 7 0 0毫升)溶液中,再將混合物於氫氣層下,於5 5 p s i下搖動直至氣體之吸收停止爲止,而後令浪合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於真空中濃縮,即得6 6克( 0 . 355莫耳,95%)白色固狀之化合物27B ° C. (3aa,4a,7a:,7aa:) —六盤基—4 ,7 -環氧基異苯並呋喃—1,3 —二酮(27C) 0
0 將化合物27B (66克,355莫耳)之乙_氯( (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1Λ^. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X:297公釐) _ 163 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(诎 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 0 0毫升)溶液迴流1小時,再將反應溶液於真空中濃 縮’而後將所得餘留物由苯中予以再結晶,即得4 9 . 2 克(0 . 292莫耳,82%)白色固狀之化合物27C (藉1 H NMR測得>99%爲內向)。 D. (33〇:,4〇:,7〇:,73〇:)-六氫基_2 —(2-萘基)-4,7-環氧基-1Η —異吲哚-1, 3(2Η) -二酮(27D) 將化合物27C (45毫升,0 . 30毫莫耳,1當 量)與2_萘胺(47毫克,0 . 33毫莫耳,1 . 1當 量)於乙酸(1毫升)中結合,再於1 15 °C下加熱過夜 。將反應冷卻至室溫後,將一滴水加入,再將所得沈澱物 過濾。而後將物料以甲醇淸洗並予乾燥,即得6 5 . 7毫 克(74 . 5%)白色固狀固狀之化合物27D。 HPLC :於2 · 68分(保留時間)爲99% (YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米,以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,於 220mm下監測),MS (ESI) : m / z 294.0〔M+H〕+。 實例2 8 (7aa,2;g,2aa, 5_aa,6;5,6aa) —六 氤某—4一(2-萘基)—2,6~環氧基-3H~環氢 乙烷某〔f~l異吲哚一 3,5 (4H)—二酮(28B) -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1釦
A . (7aa,2;S,2aa,5aa,6;5, 6a〇:) -六氫基-2,6_環氧基環氧乙烷基〔f〕異 苯並呋喃—3,5 (2aH,5aH)-二酮(28A)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1^1^1.)31,772-775( 1961)所述,將外向-7—氧雜二環〔2 .2 . 1〕庚烷一 2,3 —二羧酸酐(5 克,3 0 . 09 毫莫耳),甲酸(10毫升)及過氧化氫(6毫升)於室 溫下攪拌,3 0分鐘後,將反應置於冰浴(其隨著氣體之 釋出而變爲放熱性)中,令其徐緩加溫至室溫,攪拌過夜 後,將所得沈澱物藉過濾法收集,以冰醋酸淸洗並予乾燥 以得3 · 0 2克白色粉末,將粗製固狀物於乙醯氯( 1 0 0毫升)中沸煮1 0小時,再將混合物於減壓下濃縮 至約2 0毫升,而後將所得沈澱物過濾,以二腭烷淸洗並 予乾燥,即得2.37克白色粉狀之化合物28A。 B. (7aa,2yS,2aa,5aa,6/S, 6aa)—六氫基—4 — (2_萘基)—2,6-環氧基 本紙張尺度適用中周國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -165- 1305208 A7 B7 五、發明説明(1如 一 3H —環氧乙烷基〔f〕異吲哚—3,5 (4H)—二 酮(2 8 B ) 將化合物28A (100毫克,〇 . 520毫莫耳, 1 . 2當量)與2 -萘胺(0 . 434毫莫耳)於乙酸( 2毫升)中結合,再於1 1 5 °C下加熱過夜,令反應冷卻 至室溫後,將水加入,再將所得沈澱物過濾。繼而將物料 接續以水性碳酸鉀及水淸洗,而後於真空爐中乾燥,即得 113 . 7毫克(85 . 3%)灰白色結晶固狀之化合物 28B,HPLC :於1 . 76分(保留時間)爲99% (YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0 . 2%磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,4毫升/分鐘,於220mm下監測).,MS (ESI ):m/z308.0〔M+H〕+。 實例2 9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} -(3 a ο:,4 a ’ 7 a,7 a a ) 一 2 — f4 —溴某-3 二 (二氣甲基)苯基]—3 ά a ’ 4 ' 7 > 7 a —四氣某
本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -166 1305208 A7 B7 五、發明説明(1釦 毫莫耳)及4 一(2 ’ 5_ 一氣基一 2,. 5 —二合氧基— 1H —吡咯—1 一基)—2 -三氟甲基苄腈(〇 · 290 克. 6 2 5笔旲耳)溶於_氯甲院(8 · 0毫升)中 ,再冷卻至一 2 0°C,而後將三氟化硼醚化物( 0 . 41 2毫升,3 · 36毫莫耳)徐緩加入,繼而將間 位—氯基過苯甲酸(約50%,0 . 290克,0 . 84 毫莫耳)加入,於—2 0 °C下2小時後,將反應倒至飽和 水性碳酸氫鈉中並以二氯甲烷(3x 2 0毫升)萃取,而 後將有機相於無水硫酸鈉上乾燥,再將粗製產物藉於二氧 化矽上以5%— 1 0% — 2 0%乙酸乙酯之二氯甲烷液洗 提進行急驟色層分離而予以純化,即得0 . 1 1 9克白色 固狀之化合物29,HP LC:於3 . 303分(保留時 間)爲 91%(YMC S 5 〇〇3柱4.6、50毫 米,以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)。MS (ESI):m/z480.2〔M+H〕+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(16^
令噻吩(0. 375毫升,4· 69毫莫耳)及4_(2,5_二氫基_2 ,5 —二合氧基—1H —吡咯—;l —基)—2 —三氟甲基 卡腈(〇.. 1〇〇克,〇. 313晕莫耳)溶於二氯甲焼(5 〇毫升) 中’.再將間位_氯基過本甲酸(純5 〇%,1 6 2克, 4 . 6 9毫莫耳)加入’而後於2 5 t:下擾拌3小時,繼 而將三苯膦(2 . 0克)加入,1 5分鐘後,將揮發物於 真空中移除,令所得餘留物溶於二氯甲烷(2 0 0毫升) 中,以飽和水性碳酸氫鈉(3χ·5 0毫升)淸洗及硫酸鈉 上乾燥,繼而將粗製物料藉於二氧化矽上以1 % - 3%- 5 %甲醇之二氯甲烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化 ,即得白色粉狀之化合物3 0,NMR光譜及L C分析顯 示爲單一之非對映異構體,HPLC:於3.437分( 保留時間)爲100%(YMC S 5 003柱.4.6 χ50毫米,以含0 . 2%磷酸之10-90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測 ),MS (ESI) :m/z443.2〔M+H〕+。 實例3 1 (3aa,4α,7α,7aa)-六氤基—2— __( 3 二 (三氟甲某)苯某]—4,7 —亞胺基一 1 Η —異吲哚二1 1,3(2Η) —二酮 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格Ul〇X 297公釐) _ -go. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 Α7 Β7 五 '發明説明(1釦
A . 7 -氮雜二瓌〔2 · 2 . 1〕庚—2,5 -二烯 一2,3 ,7 —三羧酸 2,3 一 二甲基-7— (1 ,1 — 二二甲基乙基)酯(3lA)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將新蒸餾之乙炔二羧酸二甲酯(6 . 7毫升’ 54 . 0毫莫耳)與N -(特丁氧簾基)一吡咯( 9 . 〇毫升,54 . 〇毫莫耳)結合’再於1 20°C下加 熱3小時,再藉於二氧化砍上以乙酸乙酯/二氯甲烷洗提 進行急驟色層分離而予以純化’即得8.3克白色固狀之 化合物3 1 A。 g (外向,內向)一 7—氮雜一環〔2 . 2 . 1〕 庚一 2,5- 二烯一 2,3,7 —三羧酸一 7 - (1,1 —二甲基乙基)酯(31Β) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210x297公釐) -169· 1305208 A7 B7 五、發明説明(1扣
令化合物3 1A (1 · 〇克,3 . 5毫莫耳)溶於甲 醇(2 . 0毫升)中,再將水性氫氧化鉀(1克之5毫升 水液)加入,而後將反應加熱至5 0 °C 1小時,繼而將反 應冷卻至2 5 °C,將鈀/碳(〇 . 5克,1 0 %鈀)加入 ,再將混合物置於帕爾儀器中,於2 5 °C下1 4小時,而 後令反應通過正以水潤洗之賽力特矽藻土中過濾。再將水 性溶液藉加入1 N氫氯酸予以酸化成p H = 2,繼而以乙 酸乙酯(2χ 100毫升)萃取。再將有機相濃縮,即得 淺黃色固狀之化合物31B。 C . (3aa,4α,7a,7aa)—六氫基—1 ,3 —二合氧基-4,7 —亞胺基異苯並呋喃_8 —羧酸 1 ,1—二甲基乙酯(31C) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
乂A 將粗製化合物3 1 B於真空中,於昇華室中加熱至 1 2 0 t:以得白色固狀(0 . 〇 5 1克)化合物3 1 C之 昇華作用,將彼直接收集並於下一步驟中而不必更進一步 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -170 1305208 A7 B7 五、發明説明( 純化。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) D . (3aa,4a,7a,7aa) -六氫基-2 —〔(三氟甲基)苯基〕一 4,7-亞胺基_1H —異吲 哚—1,3(2H) -二酮(31D) 令化合物31C (〇 . 〇5〇克,0 _ 187毫莫耳 )及1 一胺基—3 —(三氟甲基)苯(0 · 030克, 0 . 187毫莫耳)溶於乙酸(2 . 5毫升)中,再加熱 至1 1 5 °C 4 . 5小時,而後藉加入飽和水性碳酸氫鈉令 反應中止,再以二氯甲烷(3χ 15毫升)萃取’繼而將 粗製物料藉製備逆相HPLC予以純化,即得〇 . 030 克白色固狀之化合物31D,HPLC :於2 _ 33分( 保留時間)爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米,以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測) ,MS (ESI) :m/z311 . 5〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 2 C3aa,4i3,7/3,7aa)-&(3aa’ 4 a,7 a,7 a a ) — 3 a a,4,7,7a -四氫基_ 4,7 - 一甲某—2 - ί 3 ~ (--氣甲基)本基〕—_4—!_ 7 —環氣某—1 H_異吲哚—1 ,3 (2H)—二酮d 別爲3 2 i及3 2 i i ) -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 __B7 五、發明説明(1釦
f3c
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) 令新蒸餾之2,5 -二甲基呋喃(0 . 32毫升, 2 . 6毫莫耳)溶於二氯甲烷(2 . 0毫升)中,再將1 一〔3—(三氟甲基)苯基〕一 1H —吡咯_2,5 —二 酮(0 . 5克,2 . 5毫莫耳)加入。而後將反應於25 °C下攪拌1 6小時,繼而於減壓下濃縮。再藉於二氧化矽 上以0.5%甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予 以純化,即得白色固狀之50毫克化合物32 i及250 毫克化合物32i i,化合物32i :HPLC;於 3 . 047分(保留時間)爲92% (YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米,以含◦ . 2%磷酸之1〇 一 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ES) :m/z 388 . 15〔M+H〕+ ;化合物 32i i :HPLC: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於3.08(保留時間)爲98%(丫厘〇 S 5 ◦DS柱4·6x50毫米,以含0.2%磷酸之l〇一 9 0 %水性甲醇洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測),MS(ES):m/z338.30〔M+H〕+。 寳例a 3 (3aa ’ 4α ’ 7α , 7ao:)-六氣某一厶,7 — 二 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(1)0 甲基一2 —〔3—(三氟甲基)苯基]—4,7 —環氧華 —1 Η -異吲哚—1,3 ( 2 Η )—二酮(3 3 ) 經 濟 慧 財 產 局 工 消 費 合 作 社 印 製 令化 耳)溶於 鈀/碳( 氣球置入 力特砂藻 得白色固 步純化, % ( Υ Μ 0.2% ,4毫升 m
合物3 2 i 乙酸乙酯(2毫升)中,再將乙醇( 10%鈀,0 · 050克)加入,而 ,再將反應攪拌2 4小時,繼而令混 2 3 7毫莫 1毫升)及 後將氫藉由 合物通過賽 土中過濾,以乙酸乙酯潤洗及於真空中濃縮,即 狀之化合物33 (0·075克),無需更進一
HPLC :於3 . 233分(保留時 C S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分 /分鐘,於220mm下監測)’M z340 . 40 CM + H) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 間)爲9 0 ,以含 鐘期間洗提 S ( E S ) 實例3 4 (3aa,4α,7α,7a") - 四氣基—5-~ 甲棊二 2 — (4 -硝某—1 —棻某,7.二乙烯撐~1H — 吡咯並 ί 3 ,4 - c ]啦晗一1 ,·? ,5__( 2 5 Η」_ —三酮(3 4 Β ) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS } A4規格(210X297公釐) 173 1305208 A7 ____B7五、發明説明(ιλ
A . 4,5,7,7a—四氫基一5-甲基一 4,7 —乙烯撐呋喃並〔3,4 — c〕吡啶_1,3,6 ( 3aH) —二酮(34A)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •ΙΑ^. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物3 4八係藉1'011^83^^61&1.,116161'00丫(:165 6, 1765-1766(1977)及 Tetrahedron Lett. 29, 2465-2468(1969)所 述方法之改良法合成,令馬來酸酐及1 _甲基-2 -吡啶 酮懸浮於3 0毫升無水甲苯中,將反應容器裝配丁斯達克 阱,而後迴流4 8小時,繼而令暗色溶液冷卻至室溫,而 後將揮發物於真空中移除。令所得棕色糊狀物溶於1 〇毫 升沸甲苯中,再令熱溶液於氮流下過瀘以移除微粒。於 2 5 °C下靜置後,期望產物乃由溶液中沈澱出,再將固狀 物藉過濾法離析及以冷甲苯淸洗,即得化合物3 4 A,彼 乃予使用而不必更進一步純化。 3.(38〇:,4〇:,7〇:,73^)—四氫基一5 —甲基—2 — (4 -硝基-1-萘基)-4,7—.乙烯撐 訂 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -174- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(17¾ 一111一吡咯並〔3,4 — 〇〕吡啶-1,3,6(21·! ,5H)—二醒(34B) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令1—胺基—4一硝基萘(0 · 094克,0 . 5毫 莫耳)及化合物34A (0 . 130克,0 . 63毫莫耳 )溶於乙酸(2 · 0毫升)中,再加熱至1 1 〇 t: 1 1小 時,而後將反應冷卻至2 5 °C,再倒至冷飽和水性碳酸鉀 中,繼而強烈攪拌1 0分鐘,將溶液過濾及水潤洗。而後 將所得濾液於真空中乾燥,再藉使用4:6乙酸乙酯/己 烷之溶劑系統進行矽膠色層分離法予以純化,即得 0.172克白色固狀之化合物34B,HPLC:於 2 . 472分(保留時間)爲92% (YMC S 5 ODS柱4 · 6x 50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (ES) : m/ z 3 7 8.2 9〔M + H〕+。 實例3 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa,4/3,7/3,7aa)-4 -「厶 一〔2—( 4~氟基苯氧某乙基)八氣基_7 —甲甚—1’ 3_二合 氧基一4,7 —環氧某—2H_里蚓瞄一?.一基J__ 2 — (三氟甲基)苄膳
本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公嫠) A7 B7 1305208 五、發明説明( 將DEAD (0 . 06毫升,0 . 380毫莫耳, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 5當量)加至於室溫下,於惰性氣層下之三苯膦( 1〇0毫克,0 · 380毫莫耳,1 . 5當量)之四氫呋 喃(1 . 3毫升)溶液中,攪拌10分鐘後,將4 —氟基 酚(43毫克,0 . 380毫莫耳,1 . 5當量)一次加 入,再將反應混合物攪拌5分鐘,將化合物2 5 B ( 1 0 〇毫克,0 · 254毫莫耳,1當量)加入,而後持續攪 拌3·5小時,再藉於矽膠上以50%乙酸乙酯/己烷進 行急驟色層分離,繼而藉製備色層分離予以純化〔 HPLC: 11 .93 分(保留時間)(YMC S 5 ◦DS柱20x100毫米,以含0.1%三氟乙酸之0 一 1 0 0%水性甲醇於1 0分鐘期間洗提,2 0毫升/分 鐘,於220mm下監測),即得固狀之化合物35, HPLC:於3.74分(保留時間)爲99%(丫厘0 S 5 〇DS柱4 . 6x50毫米,以含0 · 2%磷酸之 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 487. 1〔M + H〕+。 實例3 fi (3 a α , 4 β , 7 β , 7 a a ) — 4 — ί 4 — C P. — yi- 乙某八氣某—1 —甲基—1., 3 ~~ —合氣某一 A,T — 環氧基—2Η —異吲哚—一某1 — 2 -(三氟甲某、芏 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -176- 1305208 A7 B7 五、發明説明(17¾ 腈(3 Fi )
將25B (495毫克,1.26毫莫耳,1當量) 及吡啶(0.1毫升,1.26毫莫耳,1當量)之二氯 甲烷(2毫升)溶液加至於0°C下之Ph3PB r2 ( 636毫克,1.51毫莫耳,1.2當量)之二氯甲烷 (2毫升)溶液中。再將反應混合物於室溫下攪拌3小時 ,而後將溶劑於減壓下移除。繼而將所得餘留物以每份 1 0毫升之乙酸乙酯—己烷(6 : 4)淸洗兩次,再將結 合之清洗液藉於矽膠上以6 0%乙酸乙酯/己烷洗提進行 急驟色層分離而予以純化,即得3 9 0毫克(〇 . 8 5毫 莫耳,67 · 7%)白色固狀之化合物36,HPLC : 於3 . 51分(保留時間)爲99%(YMC S 5 ODS柱4 . 6x 50毫米,以含0 . 2%磷酸之l〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 456_7〔M+H〕+。 實例3 7 , 4β , 7/3 , 7aa:)—六氤某一4 , 7 -二 甲某一 2 — (3-甲基—4一硝苯某)一4,7 —頊事 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 177 _ ~~~~' (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁)
、tT 經濟部智慧財麦局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(17:fe 二-Ι_ϋ 一 異吲哚一1,3 ( 2 Η )—二酮(3 7 ) ο2ν
I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 一硝基一 3 -甲基苯胺(〇 . 050克, 0 . 33毫莫耳),化合物20Α (0 . 083克, 0 · 43毫莫耳),三乙胺(0 . 2毫升),硫酸鎂( 〇 . 0 7 5克)及甲苯(〇 · 8毫升)之結合物於密封管 中結合,再將混合物加熱至1 2 0。(: 1 4小時,冷卻至 2 5 °C後’將反應過濾,以二氯甲烷潤洗並予濃縮。再將 粗製產物藉於二氧化矽上以二氯甲烷洗提進行製備一 TLC予以純化,即得〇 . 〇75克淺黃色固狀之化合物 37,HPLC :於2 . 733分(保留時間)爲100 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米,10 — 90%甲醇/水梯度,+ 〇 . 1%三氟乙酸,· 4毫升/分 鐘,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 348 . 2〔M+H〕+。 1' 實例3 8辛1 1 , 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例38至121化合物具有下列之結構(L爲一個鍵):
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格{ 210X297公釐) (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 4. 1305208 A7 B7 五、發明説明(4 其中G,化合物名,保留時間,分子質量,及所用步 驟乃示於表2中,用以測定表2之化合物保留時間之色層 分離技術如下:LCMS=YMC S 5 ODS柱, 4· 6x5 0毫米,以含〇 . 1%三氟乙酸之1〇~9〇 %甲醇/水於4分鐘期間洗提;4毫升/分鐘,於2 2 〇 mm下監測,表2中所列之分子質量,當提供時,係藉 MS (ES)以公式m/z測定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) -179- 1305208 A7 B7 五、發明説明(17> 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 38 αΡ- (3a α ,Α β ,1 β ,Ίζ. a )-2-(2-¾¾) 六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1 ,3(2Η)-二酮 3.72 LCMS/ 332.20 [Μ+ΗΓ 8 39 (3&α,4β,Ίβ,Ί&α)-2-[3-Μι^-4-(4-嗎啉基)苯基]六氫基-4,7·環 氧基-1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二酮 3.20 LCMS/ 363.20 [M+H]+ 8 40 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(2,3--¾ 基-1H-茚-5-基)六氫基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.26 LCMS/ 284.22 [Μ+ΗΓ 8 41 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(4-fIS-l-萘基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異 吲哚-1,3(2H)-二酮 3.73 LCMS/ 404.11 [M+CH3〇H+H]+ 8 42 (3a α,4 召,7 召,7a a )-2-(4-氯基-1-萘基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H>二酮 3.63 LCMS/ 328.14 [M+HT 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 180 _ A7 1305208 B7 五、發明説明(17)3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 43 〇r (3a a,4 冷,7 冷,7a a )-2-(5-胺基-1-萘 1.64 8 Η2λ) _六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲. 1,3(2H> 二酮 LCMS/ 44 OC (3a α,4 召,7 /S,7a α)-六氫基-2-(7- 2.54 8 羥基-1-萘基)-4,7-環氧基-1Η-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 LCMS/ 308.23 [Μ-Η]' 45 (32^,4/5,7^,730:)-六氫基-2-(4- 3.117 8 硝基-1 -萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 LCMS/ 404.11 [M+CHOH+HT 46 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-AfiS-2-(lH- 2.39 8 吲哚-5-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲噪- LCMS/ 1,3(2H)-二酮 283.23 [Μ+ΗΓ 47 CY (3a α,Αβ,Ίβ ,7a α )-7νΜ$-2-(1Η- 2.35 8 N-NH D弓丨D朵-6-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲α朵- LCMS/ 1,3(2Η)-二酮 282.23 [Μ+ΗΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 181 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(17b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子晳量 48 (3a α,Αβ,Ι β ,Ίά a )-2-(1,3-^Μ— 哼茂-5-基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.47 LCMS/ 288.20 [M+HT 8 49 cf3 (3a 〇:,4 冷,7 /3,7a α )-2-[4-胺基-3(三 氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.71 LCMS/ 327.20 [Μ+ΗΓ 8 50 Cl (3a α ,4 /3,7 冷,7a a )-2-(3-氯基-4-碘 苯基)六氣基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.70 LCMS/ 435.2 [M+CH 爛+ 8 51 (3a α ,4 /3,7 /5,7a α)-六氫基-2-(8-喹啉基)-4,7-環氧基-出-異吲哚-1,3 (2H)-二酮 2.28 LCMS/ 295.22 [Μ+ΗΓ 8 52 Cxr (3a α,Αβ,Ι β ,7a a )-2-(2,3--MS-1,4-苯並二噚茂-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.55 LCMS/ 302.23 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -$ Γ · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -182 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明(ieib 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子質景 53 °T°YY (3a a,4 yS,7 yS,7a α)-六氫基-2-[2- 3.38 8 合氧基-4-(三氟甲基)-2H-l-苯並吡 LCMS/ cf3 喃-7-基]-4,7-環氧基-1H-異吲噪-1,3 412.17 (2H)-二酮 [M+CH3〇H+H]+ 54 °y°yy (3a α,4 万,7 >5,7a α)-六氫基-2-(4- 2.74 8 甲基-2-合氧基-2H-1-苯並吡喃-7- LCMS/ ch3 基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H> 326.20 二酮 [M+H]+ 55 och3 丄L (3a α ,4 召,7 /3,7a a )-2-(2,5-二甲氧 2.70 8 JlJ 基-4-硝苯基)六氫基-4,7-環氧基-1 LCMS/ 〇2N^f och3 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 349.23 [Μ+ΗΓ 56 F P. 丄 / (3a α,4 /3,7 冷,7a a )-2,3,5,6-四氟 2.97 8 NC-^j^F 基-4-(八氣基-1,3-二合氧基-4,7-環 LCMS F 氧基-2H-異吲哚-2-基)苄腈 57 F 人/ (3s a β β ,7s a )-/N^iS-2-(2,4, 3.90 8 5-三氟苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 LCMS F 哚-1,3(2H)-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -183- 1305208 A7 B7 五、發明説明(1办 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質最 58 C1 A Cl (3a ο: ,4 /S,7 /3,7a α)-六氫基-2-(2,4, 5-三氯苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.64 LCMS/ 346.39 [M]+ 8 59 nh2 Cl (3a α ,4 冷,7 /3,7a a )-2-(2-胺基-4,5-二氯苯基)六氫基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1,3(2H>二酮 3.23 LCMS 8 60 F (3a α,4β,Τβ ,7a a )-2-(3,4--基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲〇朵-1,3(2H)-二酮 2.91 LCMS/ 280.23 [Μ+ΗΓ 8 61 N (3a α,4/3,7 /S,7a a )-1-乙酸-2,3-二 氫基-6-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-1H-異ti弓陳-2-基)-1Η-吲哚 2.43 LCMS/ 359.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 62 Cl (3a a,4 yS,7 /5,7a a )-2-(3-氯基-4-氟 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.21 LCMS/ 328.14 [M+CH3〇H+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -184- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 號碼 分子質量 63 Cl (3a α,4β,7β ,7a a )-2-(3,4--¾^ 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲晚-1,3(2H)-二酮 3.54 LCMS/ 311.79 [M-Η]' 8 64 :^r Cl (3a α ,4 yS,7 /3,7a α)-六氫基-2-(3,4, 5-三氯苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 4.05 LCMS/ 378.10 [M+CBOH+HT 8 65 a (3a a,4 /5,7 /3,7a a )-2-(3-氯基-4-甲 氧基苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.99 LCMS/ 308.11 [Μ+ΗΓ 8 66 Cl (3a α ,4 /3,7 /3,7a a )-2-(3-氯基-4-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.39 LCMS/ 292.20 [Μ+ΗΓ 8 67 ch3 ft (3a α,Αβ,Ι β ,7a a 甲基-1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 3.28 LCMS/ 308.23 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -185- 1305208 A7 B7五、發明説明(1企 實例 號碼
G 化合物名
保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 CH-, (3a α,4 /3,7 冷,7a a )-2-(4-氯基-3-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基4H-異吲L· 哚-1,3(2H)-二嗣 3.40 ,CMS/ 292.20 [M+H]+ CH, 〔3&14冷,7冷,7压〇〇-2-(3,4-二甲苯3 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-l,3(ffi)-二酮 .11 LCMS/ 272.23 [Μ+ΗΓ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 70
Br.
cf3 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-[4-r^S-3-( 3.76
三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧LCMS/ 421.98 [M+CBOH+HT 基-1H-異吲哄-1,3(2H)-二酮 7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72
CH, (3a α,4 /3,7 召,7a a )-2-(4-溴基-3-甲 苯基)-六氫基-4,7-環氧基-1H-異D弓 哚-1,3(2H)-二酮 3.50 [LCMS/ 336.05 [Μ+ΗΓ NO, (3a α,4 /3,7 冷,7a a )-2-(4-氟基-3-硝 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮
2.80 LCMS/ 305.25 [M-HT 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 186 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1积 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 73 cf3 (3a a,4 冷,7 冷,7a a )-2-[4-氟基-3-( 三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧 基-1H-異剛朵-1,3(2H)-二酮 3.45 LCMS/ 362.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 74 岸 no2 (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-(4-氯基-3-硝 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H> 二酮 3.19 LCMS/ 322.86 [M]+ 8 75 CF3 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a α )-2-[4-^$-3-( 三氟甲基)苯基]六氫基-4,7-環氧 基-1H-異聊朵-1,3(2H)-二酮 3.68 LCMS/ 345.83 [M]+ 8 76 och3 ch3 (3a α ,4 /3,7 召,7a a )-2-(4-氯基-2-甲 氧基-5-甲苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異響朵-1,3(2H)-二酮 3.31 LCMS/ 322.20 [M+H]+ 8 77 n〇2 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-(4-Μ$-3-ί| 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 2.34 LCMS/ 302.27 [M-Η]' 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -187 _ A7 1305208 B7 五、發明説明(ιώ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 78 no2 (3a α ,4 yS,7 冷,7a α)-六氫基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H>二酮 3.02 LCMS/ 355.20 [M+OLOH+ΗΓ 8 79 och3 (3a 〇: ,4 冷,7 冷,7a a )-2-(3,4-二甲氧 基苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲喂-1,3(2H>二酮 2.35 LCMS/ 304.25 [M+H]+ 8 80 Hjco^ OH (3a a,4 /3,7 /3,7a α)-六氫基-2-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 0.98 LCMS/ 321.19 [M+CH3〇H+H]+ 8 81 ch3 (3a α,4 泠,7 /3,7a α)-六氫基-2-(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)-4,7-環氧 基-1Η-異吲哚4,3(2H)-二酮 0.54 LCMS/ 304.20 [M+H]+ 8 82 NC^r ocl (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-氯基-4-(八 氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基苯基苯乙腈 3.67 LCMS/ 423.8 [M+CH3〇H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -188- 1305208 A7 B7 五、發明説明(1鈿 經濟部智慧財產局員工消费合竹杉矸架 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質暈 83 och3 (3a α,Αβ,Ιβ ,Ί& α )-ΛΜδ-2-(2-甲氧基-3-二苯並呋喃)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.66 LCMS/ 364.25 [Μ+ΗΓ 8 84 F (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-7nSS-2-(2,3, 4-三氟苯基)-4,7-環氧基-1沁1,3(211 )-二酮 3.06 LCMS/ 298.14 [M+HT 8 85 。孑 η3/Λ〇 (3a α,4 ,7 /3,7a α )-2-(2,3-二氫基-2-甲基-1,3-二合氧基-1H-異吲哚-5-基)六氫基-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮 2.70 LCMS/ 359.22 [M+CH3〇H+H]+ 8 86 :永 F (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-2-(4-yIS-2,3,5 ,6-四氟苯基)六氫基-4,7-環氧基-1 Η·異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.72 LCMS/ 426.07 [M+CH3〇H+H]+ 8 87 ΟΗ ft (3a α ,4 /5,7 /9,7a α)-六氫基-2-(2-羥基-1 -萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 2.52 LCMS/ 308.26 [M-Η]' 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -189 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1呶 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子暂暈 88 c方 C1 (3a α,4 /5,7 泠,7a a )-2-[2,5-二氯基-4-(lH-吡咯-1-基)苯基]六氫基-4,7-環氧基-1H-異曝朵-1,3(2H)-二酮 3.75 LCMS/ 376.64 [M-Η]' 8 89 °txr h3co^ (3a α,4/3,7/3,7ac〇-六氫基-2-[4-( 甲氧基甲基)-2-合氧基-2H-1-苯並 吡喃-7-基]-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮 2.79 LCMS/ 356.26 [M+H]+ 8 90 (3a α,4 冷,7 /3,7a a )-2-(6-苯並噻唑 基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲π朵-1,3(2H)-二酮 2.46 LCMS/ 301.19 [Μ+ΗΓ 8 91 χγ h3cooc*^^ och3 (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-甲氧基-4-( 八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異吲噪-2-基)苯甲酸甲酯 2.75 LCMS/ 332.25 [M+H]+ 8 92 H3c^r CN (3a £2,4 沒,7 点,7a ct )-2-甲基-5.·(八 氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2屬苄腈 2.80 LCMS/ 315.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -190 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1噢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子暂暈 93 (3a α,4 /3,7 冷,7a α)-六氫基-2-(2-合氧基-2H-1-苯並吡喃-6-基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.45 LCMS/ 312.20 [Μ+ΗΓ 8 94 ch3 h3c)5: 〇2N^Y^CH3 ch3 (3a α,Αβ,Ίβ ,Ί& a )-/nMS-2-(2,3, 5,6-四甲基-4-硝苯基)-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H>二酮 3.59 LCMS/ 377.25 [M+CftOH+HT 8 95 ch3 ch3 (3a α,4 /5,7 /3,7a ο:)-六氫基-2-(2,4, 5-三甲苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.33 LCMS/ 286.30 [Μ+ΗΓ 8 96 ch3 (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-(4-氟基-3-甲 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.00 LCMS/ 276.23 [M+H]+ 8 97 och3 (3a a,4/3,7 yS,7aa)-六氳基-2-(3-甲氧基-4-甲苯基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.05 LCMS/ 288.23 [M+H]+ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺皮適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 191 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1南
G
h3c 〇=S=〇 H3C^/N 化合物名
保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 (3a a,4 /5,7 /3,7a α )-N-乙基-2-甲 3.56 ;LCMS/ :441.26 [Μ+ΗΓ 基-5-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2Η-異吲哚-2-基)苯基苯磺 醯胺
Η2Ν 一
Br (3a α,4 冷,7 召,7a α )-2,6-二溴基-4-( 2.25 八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2 LCMS H-異吲哚-2-基)苯磺醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 100 H3Cv^N.
NC
CH, (3a α,4 /3,7 冷,7a α )-2,4-二甲基-6-( 2.75 八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2 LCMS/ H-異吲哚-2-基)-3-吡啶腈 298.23 [M+H]+
(3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-(2,3-二甲基-3.00 1H-吲哚-5-基)六氫基-4,7-環氧基-1 LCMS/ Η-異 Q 引 π朵-1,3(2H)-二酮 311.26 [Μ+ΗΓ (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-(3-二苯並呋 3.72 喃基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 LCMS/ 366.23 [M+CH3〇H+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -192- 1305208 A7 B7 五、發明説明(1洳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 103 (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-AMS-2-(2'-羥基[1,Γ:3',Γ-聯三苯基]-5’-基)-4, 7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H>二酮 3.70 LCMS/ 412.23 [M+H]4 8 104 6^〇η (3a α ,4 yS ,7 /3,7a α)-六氫基-2-(5,6, 7,8-四氫基-3-羥基-2-萘基)-4,7-環 氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 3.24 LCMS/ 312.32 [M+H]+ 8 105 (3& cl β ,Ί β ,Ίά cl )-2-(2,3- —•氣基· 1H-吲哚-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.42 LCMS/ 285.29 [Μ+ΗΓ 8 106 $ ο (3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-2-(1, 2,2-二氧撐苯並[c]噻吩-5-基)六氫 基-4,7-環氧基-1H-異D弓丨.1,3(2H)-二酮 1.99 LCMS/ 366.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 107 OH ch3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-/\MS-2-(2-羥基-4,5-二甲苯基)-4,7-環氧基-1 H-異D弓丨Π朵-l,3-(2H)-二酮 2.78 LCMS/ 286.32 [M-Η]' 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 1305208
A B 五、發明説明(1命 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子菅暈 108 F (3aa ,4β,Ίβ,7aa)-2-(2,3--Μδ-2,2,3,3-四氟基-1,4-苯並二Df 英-6-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲π朵-1,3(2Η)-二酮 3.82 LCMS/ 406.19 [M+CftOH+HT 8 109 (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-7nSS-2-(1H-吲唑-5-基)-4,7-環氧基-1Η-異吲噪-1,3(2H> 二酮 2.13 LCMS/ 284.23 [Μ+ΗΓ 8 110 F (3a 〇:,4 冷,7 冷,7a a )-2-(4-胺基-2,3,5 ,6-四氟苯基)-六氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.60 LCMS/ 363.22 [M+CftOH+H]+ 8 111 Cl (3a α,4 /3,7 /3,7a a )-2-(4-溴基-3-氯 苯基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 3.64 LCMS/ 389.64 [M+CH3〇H+H]+ 8 112 H〇s (3a α ,4 冷,7 /3,7a α)-六氫基-2-(5-羥基-1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 2.48 LCMS/ 308.27 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 194 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(1金 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子晳量 113 I cf3 (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-4-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲¾-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈 3.28 LCMS/ 337.16 [Μ+Η]+ 8 114 〇^13 (3a α ,4 ,7 /3,7a a )-2-(4-嗎啉基)-5-(八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異D引哚-2-基)-苯甲酸甲酯 2.72 LCMS/ 387.17 [M+H]+ 8 115 CN (3a α,Αβ,Ίβ ,7a a )-2-MS-5-(A 氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基)苄腈 2.69 LCMS/ 319.26 [M+CH3〇H+H]+ 8 116 Brxr (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2-(4-溴苯基) 六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3( 2H)-二酮 5.80 LCMS/ 393.0 [M+H]+ 8 117 (3a a ,4 β ,Ί β ,7a cl )-/\SiS-2-(2-萘基)-4,7-環氧基-1沁異吲哚-1,3(2 H)-二酮 6.92 LCMS/ 333.7 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 195 - A7 1305208 B7 五、發明説明(1衾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子暂暈 118 pr cf3 (3a α,4 /3,7 ,7a α)-六氫基-2-[3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環氧基-1H-異 吲 π朵-1,3(2H)-二酮 3.27 LCMS/ 312.2 [M+H]+ 8 119 〇2NJ〇r (3a α,4 /3,7 冷,7a α)-六氫基-2-(4-硝苯勤-4,7-環氧基-1H-異吲α朵4,3 (2Η)-二酮 2.88 LCMS/ 343.2 [Μ+ΗΓ 8 120 h3c (3a a,4 /3,7 /3,7a a )-2(9-乙基-9Η-苄唑-3-基)六氫基-4,7-環氧基-1H-異吲Π朵-1,3(2H)-二酮 3.73 LCMS/ 360.1 [M+H]+ 8 121 H f 3 cf3 (3a α,4 /3,7 冷,7a α )-2-[1,2-二氫基-8-甲基-2-合氧基-4-(三氟甲基)-7-喹琳基]六氫基-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二酮 3.11 LCMS/ 393.0 [Μ+ΗΓ 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 196 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明(仏 實例1 2 2至1 6 4 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得。表 3提供實例1 2 2至1 6 4之化合物名及結構,保留時間 ,以及表3之製備所依據步驟之實例號碼,用以測定表3 之化合物保留時間之色層分離技術如下:LCMS = YMC S 5 ODS 柱,4. 6x50 毫米,以含 0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%甲醇/水於4分鐘期間 洗提;4毫升/分鐘,於2 2 0 mm下監測, L C = Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0.2%磷酸之1〇—90%甲醇/水於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -197· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) A7 1305208 B7 五、發明説明(19^ 表3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子晳量 122 0 ρ f3c (3a α ,4/5,7 yS ,7a α)-六氫基-2[3-(三氟甲 基)苯基]-4,7-環氧 基-1H-異U弓丨D朵-1,3(2 H)-二酮 2.66 LCMS 27 123 N〇2 (3a α ,4 ^ ,7 yS ,7a α)-六氫基-2-(4-硝基-1-萘基)-4,7-環氧基-1 Η-異 D 弓丨 D 朵-1,3(2H> 二 酮 2.76 LCMS 27 124 ch3 ο -- υ fiH (3a α ,4/3,7/3,7a α)-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3Aa,4,7,7a-四氫基-4, 7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 6.36 LCMS 8 125 Ο - s υ ΗΗ (3a a ,4 ,7/5,7a α)-2-(4-溴苯基)-3a,4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧 基-1H-異D弓丨晚-1,3(2 H>二酮 5.72 LCMS 8 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -198- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 126 α 〇 fY :: ° fiH (3a α ,4/3,7 yS ,7a α )-3 a,4,7,7a-四氫基-2-(2-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲哄-1,3(2H)-二酮 5.92 LCMS 8 127 〇 0 δδ (3a α ,4 /3,7 /3,7a a )-2-(9-乙基-9H-苄唑-3-基 )-3&,4,7,7七四氫基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1, 3(2H)-二酮 3.73 LCMS 8 128 ° 6¾ (3aa,4/3,7/5,7aa)-2-[4-氟基-3-(三氟甲基) 苯基]-3a,4,7,7a-四氫 基-4,7-環氧基-111-異 吲噪-1,3(2H)-二酮 3.40 LCMS 8 129 0 δ η (3a α,Αβ,^β ,7a a )-2-[1,2-二氫基-8-甲基-2-合氧基-4-(三氟甲基)-7-喹啉基]-3a,4,7,7a-四 氫基-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮 3.14 LCMS 8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -199- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明(19^ 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質暈 130 灰 h3c Br (3&α,4β,Ίβ,Ί&α)-4-[( 乙醯氧基)甲基]-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3a,4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.95 LCMS 4 131 ch3 o’ (3aa,4;5,7/3,7aa)-4-[( 乙醯氧基)甲基]-2-(4-溴基-3-甲苯基)-3a,4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-1 Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.97 LCMS 5 132 HH' (3a α ,4 yS ,7 ^ ,7a α )-7\ 氫基-4,7-二甲基-2-[3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環 氧基-1Η-吲哚-1,3(2Η)-二酮 3.08 LCMS 20 133 NCY〇 0 % HH (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-4-( 八氫基-4,7-二甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異π引π朵-2-基)-1-蔡腈 3.00 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -200- 305208 A7 B7 五、發明説明(19^ 實例 化合物結構 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 下列實例 之步驟 134
(3a a Α β,Ίβ ,7a a )-(^M[b 3.61 ]噻吩-3-基)六氫基-4,7-二甲LC 基-4,7-環氧基-1H-異吲卩朵-1 ,3(2H)-二酮 135
(3a α:,4 冷,7 /5,7a α)-六氫 基-4,7-二甲基-2-[4-硝基-3-( 三氟甲基)苯基]-4,7-環氧 基-1H-異吲晚-1,3(2H)-二酮
3.21 LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 136
(3a a,4 )5,7/3,7a a )-4-(1,3,3 2.94 a,4,7,7a)-六氫基-4,7-二甲 LC 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-2-基)-1-萘腈 32 137 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 138
(3a α,4 α,7 a ,7a α)-六氫 基-4-甲基-2-(2-萘基)-4,7-環 氧基-1H-異 D 弓|Π朵-1,3(2H)-二 嗣
2.88 LC
(3a a,4^,7yS,7aa )-2-(4-溴 基-3-甲苯基)六氫基-4-甲 基-4,7-環氧基-1H-異Π弓丨π朵-1 ,3(2H)-二酮
3.11 LC 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -201 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(19^ 實例 號碼 139 140 14 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質景 下列實例 之步驟
(3a a ,4 ,7/3,7a 〇: )-六氫基-4-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基; ]-4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二酮
2.90 LC (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
〇&a ,4 β ,1 β ,laa )-2-(3,5-二氯苯基) 六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1H-異吲 D朵-1,3(2H)-二酮
3.31 LC 訂
Cl
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa,4yS,7yS,7ao: )-2-(3-氯基-4-氟苯 基)六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1H-異 嘲朵-1,3(2H)-二酮
2.72 LC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X:297公釐) -202- A7 1305208 B7 五、發明説明(2〇b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -203- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 實例 號碼 化合物結構 化合物名
保留時間 (分鐘V 下列實例 之步驟 分子質量 146
ci (3a α,Αα,Ί a ,7a a )-2- 2.72 31 (3,5-二氯苯基)六氫 基-4,7-亞胺基-ΙΗ-幾 吲哚-1,3(2H)-二酮
LC 147
Br (3a α,Αα,Ι a ,7a a )-2-(4-溴基-1-萘基)六氫 基-4,7-亞胺基-1H-異 吲口朵-1,3(2H)-二酮
2.95 LC 31 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 148 (3a α,Αα,Ι a ,Ί& a )-2- 2.65 31 ^^-ch3 Br (4-溴基-3-甲苯基)六 氫基-4,7-亞胺基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
-C
經濟部智慧財產局W工消費合作社印製
(3a a ,Aa ,1 a ,7a a)-六氫基-2-(4-硝基-l-萘基)-4,7-亞胺基-m-異吲晚-1,3(2H)-二酮
2.49 LC 31 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 204 1305208 A7 B7 五、發明説明(2土 實例 號碼 150 151 2 5 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 分子質暈 下列實例 之步驟
Cl (3a α ,4 α ,7 a, 7a a )-8-乙醯-2-(3,5-二氯苯基) 六氫基-4,7-亞胺基-1 Η-異吲哚-1,3(2H)-. 酮
3.53 LC 31
(3aa ,4α ,Ί α ,Ί&α)-八氫基-1,3-二合氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-4,7-乙撑-5Η-吡咯並[3 ,4-c]吡啶-5-羧酸苯酯
3.397 LC
(3a α ,4 α ,7 a ,7a a )-4-1.74 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (八氫基-1,3-二合氧 基-4,7-乙撐-2Η-π比咯 並[3,4-c]吡啶-2-基)-1- 萘腈 ,c (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 205 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(2〇;3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 下列實例 號碼 之步驟 分子質量 153 (3a α ,4 a ,7 a ,7a a)-4-(/\氫基-5-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-乙 撐-2H-批略並[3,4-c] 口比陡-2-基)-1 -蔡膳 1.71 LC 14 154 (3a α,4α,Ί a ,7a a)-2-(4-氰基-1-萘基)八 氫基-1,3-二合氧基-4 ,7-乙烯撐-5H-吡咯 並[3,4-c]吡啶-5-羧 酸苯甲酯 3.40 LC 10 155 (3a α ,4 ο: ,Ία,Ίζα)-4-(八氫基-1,3-二合 氧基-4,7-乙擦-2H-吡 咯並[3,4-c]吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苄 j青 1.74 LC 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(_ 210X297公釐) -206- A7 1305208 B7 五、發明説明(20^4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質景 下列實例 號碼 之步驟 156 V (3a α ,4 α ,7 <2,7a α )-4-(八氫基-5-甲 基-1,3-二合氧基-4, 7-乙撐-2H-D比咯並[ 3,4-c]吡啶-2-基)-2-(三氟甲基)苄腈 1.65 LC 14 157 CN; 1 (3a a ,4 a: ,7 a ,7a <2 )-2-[4-氰基-3-(三氟 甲基)苯基]八氫基-1,3-二合氧基-4,7-乙烯撐-5H-吡咯並 [3,4-c]哦啶-5-羧酸 苯甲酯 3.53 LC 10 158 HV〇::3 (3a α,4 α,7 a,7a α )-2-[4-溴基-3-(三氟 甲基)苯基]四氣基-5-甲基-4,7-乙烯撐-1H-吡咯並[3,4-c]吡 H定-1,3,6(2H,5H)-三 酮 2.95 LCMS 34 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -207- A7 1305208 B7 五、發明説明(2士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 (分鐘V 下列實例 號碼 之步驟 分子質暈 159 秦。 ^VN^rCF3 (3a α ,4 α ,7 a ,7a α )-四氫基-5-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基 ]-4,7-乙烯撐-1H-吡 咯並[3,4-c]吡啶-1,3 ,6αΗ,5Η)-三酮 2.53 LCMS 34 160 ^00 (3a a ,4 a ,7 a ,7a α )-四氫基-5-甲基-2-(2-萘基)-4,7-乙烯 並-1H-吡咯並[3,4-c ]_H,3,6(2H,5H)-三酮 2.58 LCMS 34 161 ° ΗΗ Η Η (7a α ,2 β ,2a a,5a a,6/3,6aa)-六氣 基-4-[3-(三氟甲基) 苯基]-2,6-環氧基-3 Η-環氧乙烷基[f]異 D 引 D朵-3,5(4H)-二酮 1.80 LCMS 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -靖| 訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -208- 1305208 A7 A7 B7 五 '發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化合物結構 化合物名 保留時間 下列實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質景 162 (7a α ,2β ,2aa ,5a α,6β ,6a a )-4-(3,5-二氯苯基)六氫基-2,6-環氧基-3H-環 氧乙烷基[f]異吲 哚-3,5(4H)-二酮 1.45 LCMS 28 163 (7a α ,2β ,2a a ,5a a ,6/3,6a a:)-六氫 基-4-(4-硝基-1-萘 基)-2,6-環氧基-3H-環氧乙院基[f]異吲 哚-3,5卿-二酮 1.52 LCMS 28 164 ^ 〇 • (7a α ,2/3,2a a ,5a ex ,6 β ,6& cl )-4-(3,4-二氯苯基)六氫基-2,6-環氧基-3H-環 氧乙烷基[f]異吲 哚-3,5(4H> 二酮 3.21 LCMS 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中周國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 實例165至203 本發明之其它化合物乃予製備並更進一步述於下列表 4中,表4提供實例1 6 5至2 0 3之化合物名及結構, 保留時間,以及表4之製備所依據之步驟之實例號碼。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -210 1305208 A7 B7 五、發明説明(2土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 165 Br 2-[4-(4-溴基苯氧基)苯基]-33,4,7,7^四氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1H-異吲Q朵-1,3(2H> 二酮 32 166 Jh3 〇 3a,4,7,7a-四氫基-2-(2-甲氧 基苯基)-4,7-二甲基-4,7-環 氧基-1H-異η引d朵-i,3(2H)- 二酮 32 167 οΦγ-Ο h3c〇-^^〇A^J 0 och3 [(l,2,3,3a,7,7a-六氫基-2-苯 基-4,7-環氧基-4H-異吲晚-4-基)甲基]胺基甲酸(3,5-二甲氧基苯基)甲酯 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -211 - A7 1305208
7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(4 實例 號碍 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 168 /9 ch3 HO」〇 2-(2,4-二甲苯基)-3a,4,7,7a-四氫基-4-(羥甲基)-4,7-環 氧基-1H-異Π引D朵-l,3(2H)-二酮 21-26 169 L3 〇 0 2-(1,3-苯並二哼茂-5-基)-3 a,4,7,7a-四氫基-4-甲基-4, 7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2 H)-二酮 32 170 〇人 ch3 4-[雙(乙醯氧基)甲基]-2-( 3-溴苯基)-33,4,7,73-四氫 基-4,7-環氧基-1H-異吲噪-1,3(2H)-二酮 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -212- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(21)〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 171 /? CH3 .〇 (K^N-^-CH3 〇 叫 ch3 N-[l,2,3,3a,7,7a-六氫基-2-( 2,4,6-三甲苯基)-4,7-環氧 基-4H-異π弓丨哚-4-基]甲基]-2,2,-二甲基丙醯胺 21-26 172 /? Cp3 HO夕 3a,4,7,7a-四氫基-4-(羥甲 基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-4,7-環氧基-1H-異剛朵_1,3 (2H)-二酮 21-26 173 HO^ 3a,4,7,7a-四氫基-4-(羥甲 基)-2-(1-萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格_( 210X297公釐) -213- A7 1305208 β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(2+ 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 174 ch3 0 2-氯基-5-(l,3,3a,4,7,7a-六 氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基)苯甲 酸甲酯 32 175 0 no2 .o (p^N-〇~Br h3c^o人 0 o人 ch3 4-[雙(乙醯氧基)甲基]-2-( 4-溴基-2-硝苯基)-3a,4,7,7 a-四氫基-4,7-環氧基-m-異吲l¾-l,3(2H)-二酮 21-26 176 ch3 0 » 3a,4,7,7a-四氫基-4-甲基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4,7-環 氧基-1H-異—朵-1,3(2H)- 二酮 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 214 1305208 五、發明説明(2;|2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 177 ' 0 cf3 CH3 0 C1 2-[2-氯基-5-(三氟甲基)苯 基]-3a,4,7,7a-四氫基-4-甲 基-4,7-環氧基· 1H-異吲 D朵-1,3(2H)-二酮 32 178 !h3 0 2-[4-氯基-3-(三氟甲基)苯 基]-3a,4,7,7a-四氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧基-111-異 吲哚-1,3(2H)-二酮 32 179 ch3 0 CN 2-(1,3,3&,4,7,7&-六氫基-4-甲基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基)苄腈 32 180 〇4-〇-^ ch3 0 _ 2-(4-氟苯基)-33,4,7,73-四 氫基-4-甲基-4,7-環氧基-1 H-異 D 引 D 朵-1,3(2H)-二酮 32 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 215 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 -、發明説明(21)3 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 181 〇 1 Η 2,2,2-三氟基-仏[(1,2,3,3屯7 ,7a-六氫基-2-苯基·4,7-環 氧基-4Η-異吲哚-4-基)甲 基]乙醯胺 21-26 182 _yN〇2 L3 〇 3a,4,7,7a-四氫基-4,7-二甲 基-2-(4-甲基-3-硝苯基)-4, 7-環氧基-1H-異吲π朵-1,3(2 H)-二酮 32 183 o >〇 HO^ 2-氯基-5-[l,3,3a,4,7,7a-A 氫基-4-(羥甲基)-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]苯甲 酸 21-26 184 CH3 0 Ϊη3 0 3a,4,7,7a-四氯基-4,7-二甲 基-2-(4-硝苯基)-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二 酮 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -z1b - 1305208 A7 B7 五、發明説明(21)4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 185 0 SH 0 3a,4,7,7a-四氫基-2-(2-锍苯 基)-4,7-環氧基-1H-異D弓 哚-1,3(2H)-二酮 32 186 0 3a,4,7,7a-四氫基-2-[2-[(苯 甲基)硫基]苯基]-4,7-環氧 基-1H-異聊朵-i,3(2H)-二 酮 32 187 0 叫Y-oV 0 ch3 h [[2-(4-氯苯基)-l,2,3,3a,7,7 a-六氫基-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基]甲¾胺基甲 酸2-甲基丙酯 21-26 188 0 (χό-Ο-^ 3 ch3 4-(1,1-二甲基乙基)-Ν-[[1, 2,3,3a,7,7a-六氫基-2-(4-甲 苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]甲基]苯醯胺 21-26 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(21)5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 189 2,4-二氯基-N-[[l,2,3,3a,7,7 a-六氫基-2-(4-硝基)-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基] 甲基]苯醯胺 21-26 190 ch3 N-[[2-(4-氯苯基)-l,2,3,3a,7 ,7a-六氫基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚-4-基]甲基]-2,4, 6-三甲基苯磺醯胺 21-26 191 〇 (ρΐίΝ-〇-Ν〇2 h3c/J 0 h^c1h3 h [(l,2,3,3a,7,7a-六氫基-2-苯 基-4,7-環氧基-4H-異吲口朵-4-基)甲基]胺基甲酸1,1-二 甲基丙醯胺 21-26 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -218- A7 1305208 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(21^ 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 192 N-[(l ,2,3,33,7,73-7x^2-2-苯基-4,7-環氧基-4H-異π弓 哚-4-基)甲基-2-苯氧基乙 醯胺 21-26 193 1^-[[1,2,3,33,7,73-六氫基-2-(4-苯基)-4,7-環氧基-4Η-異 吲哚-4-基]甲基]-胺基甲 酸及1,1-二甲基乙酯 21-26 194 α 〇(^Ν~θ~Ν〇2 c,^° 2-(2,4-二氯苯氧基)-Ν-[[1, 2,3,3a,7,7a-六氫基-2-(4-硝 苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]甲基]乙醯胺 21-26 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -219- 1305208 五、發明説明(2士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 195 〇 och3 N-[[l,2,3,3a,7,7a-六氫基-2-(4-甲苯基)-4,7-環氧基-4H-異吲哚-4-基]甲基]-3,5-二 甲氧基苯醯胺 21-26 196 J 0 N02 N-[[2-(4-氯苯基)-l,2,3,3a,7 ,7a-六氫基-4,7-環氧基-4 Η-異吲哚-4-基]甲基]-2-硝 基苯磺醯胺 21-26 197 H CH3 〇 o^jib 0 fiH (3a α ,Α β ,Ί β ,7a a )-Τ\Μ 基-2-[(lS)-l-苯乙基]-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -220 1305208 A7 B7 五、發明説明(2^8 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 198 HO ττ 雜 ° fiH (3a α ,Α β ,1 β ,7a a )-7νΜ 基-2-[(lS)-2-羥基-1-苯乙 基]-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 8 199 λο / 〇 p &0J% Η Η (3a a ,4/9,7/3^^)4(18)-2-(乙醯氧基)-1-苯乙基]-3 &,4,7,73-四氫基-4,7-環氧 基-1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二 酮 8 200 l A Η tH3 (3a 〇: ,4 α ,7 〇: ,7a a )-3a,4,7, 7a-四氫基-3-[(lS)-l-苯乙 基]-4,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 8 經濟部智葱財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X;297公釐) 221 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(21)9 實例 號碼 化合物結構 化合物名 下列實例 之步驟 201 h3cJ 9 n 0 nfi (3aa,4/5,7/5,7aa)-六氫 基-2-[(lR)-l-苯乙基]-4,7-環氧基-1H-異P引哄-1,3(2H )-二酮 8 202 〇 :二 hh (3ao:,4/5,7/S,7aa)-4-[[[( 八氫基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基) 甲基]胺基]苯甲酸 8 203 〇0:jifc ° fiH (3aa,4/3,7/S,7aa)-六氫 基-2-(4-嗎啉基甲基)-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -222 - 1305208 A7 _ B7 五 '發明説明(db 0 4. -^—3- a η , 4 β ’ 7 β , lag) — 4 — ί/V 氤基一4 — 丄~^羥乙基)—7 —甲基一1 ,3 —二合氣某—4 ’ 7 二^翁,其一 2 Η —異吲哚一 2 -某Ί — 2 —(三氟甲基) C904D/2 5B)
A · 2_ 〔2 —〔 〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基 矽烷基〕氧基〕乙基〕一 5 —甲基呋喃(204A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
將咪唑(1 . 62克,23 . 9毫莫耳),繼而將特 丁基二甲基甲矽烷基氯(2 .63克,17 . 5毫莫耳) 加至化合物21A (2 . 00克,15 . 9毫莫耳)之二 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基甲醯胺(50毫升)溶液中。於25 °C下2小時後’ 將反應倒至乙醚(3 0 0毫升)中並以水(lx 1 〇 〇毫 升),1N氫氯酸(lx 1〇〇毫升),水(lx 10 0毫 升),鹽水(1x50毫升)淸洗,再於無水硫酸鎂上乾 燥,將粗製化合物20 4六藉1^〇1^3及1\[厘11分析,經 測定乃夠純以直接用於下一步驟中,Η P L C :於 4 · 347分(保留時間)爲100%(YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米,以含0·1%三氟乙酸之 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -223- 1305208 A7 B7 五、發明説明(d 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ’於22〇mm下監測)。 B . (3aa,4yS,7)5,7aa)— 4 — 〔2 —〔〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕 六氫基—7 —.甲基—4,7 —環氧基—1H -異苯並呋喃 —1,3 (2H) -二酮( 2 04B) o
令化合物204A (4 . 0克,18 · 9毫莫耳)及 馬來酸酐(1 . 42克,14 . 51毫莫耳)溶於二氯乙 烷(10毫升)中,再於25 °C下攪拌60小時,而後將 揮發物於真空中移除,令所得橙色油狀物溶於無水乙醇( 50毫升)中,再將鈀/碳(10%鈀,1 . 00克)加 入,繼而將氫經由氣球置入,3小時後,令反應通過正以 乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾,再於真空中濃縮。 繼而藉於二氧化矽中以丙酮/氯仿(〇 — 2 - 4%丙酮) 洗提進行快速急驟色層分離而予以純化,即除了 3 . 0 0 克原化合物204A外,亦得1.30克淸澈油狀之化合 物2 0 4 B,藉質子NMR光譜之特徵化顯示僅爲外向異 構體。1H NMR,400MHz,CDC13, 3.83(2H,t,J = 6.〇Hz), 3.22(lH>d>J = 8.2Hz) > 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X29*7公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *?τ 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 -224- 1305208 A7 • B7 五、發明説明(么 3.06(lH,d,J = 8.2Hz), 1.70-2.25 (6H,m), 1 . 5 5 ( 3 Η , s ) > 〇 . 8 2 ( 9 Η « s ), 0.00(6H,s)。 C· (3.3〇;,4/5,7石,7 3£1!) — 4 _ 〔4 — 〔2 — 〔〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NC 基〕乙基〕八氣基—7 一甲基一 1 ,3 —二合氧基—4, 7 —環氧基—2H—異吲哚—2 —基〕一 2 —(三氟甲基 )苄腈(2〇4 C ) CF,
訂 令化合物2〇4B (〇 . 250克,0 . 8毫莫耳) 及4 —胺基—2~三氟甲基一苄腈(0.124克, 0 . 6 6 8毫莫耳),懸浮於密封管內之無水甲苯( 2 . 0毫升)中,而後將硫酸鎂(〇 200克)及三乙 胺(0 . 5毫升)加入,將管密封,再置於125 °C之油 浴中,4 0小時後,將反應冷卻至2 5 °C,過濾及於真空 中濃縮。再將粗製物料藉於二氧化矽上以二氯甲烷洗提進 行急驟色層分離而予以純化,即得〇 · 1 1 1克黃色固狀 之化合物204C,HPLC :於4 . 20 3分(保留時 間)爲 92%(YMC S 5 〇〇8柱4.6父50毫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 225 - 錄 經濟部智慧財產局gi工消費合作社印製 1305208 A7 ___;__ B7 五、發明説明(2土 米’以含0.1%三氟乙酸之iO—90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測), MS (ESI) :m/z531 . 1〔M+Na〕+。 〇.(38〇:,4方,7泠,73£^)-4一〔八氫 基—4— (2 —羥乙基)_7_甲基_1 ,3 —二合氧基 —4,7-環氧基-2H—異吲哚一 2 —基〕—2 -(三 氟甲基)苄腈( 2 04D) 令化合物2〇4;C (〇 . 03 1克,0 · 06 1毫莫 • 耳)溶於四氫呋喃(0 . 5毫升)中,再轉移至聚丙烯容 器中’繼而冷卻至0 °C,而後將氟化氫.吡啶(約4 7 % 氟化氫,0 _ 1毫升)加入。1 5分鐘後,藉L C測知反 應已完全,再倒至冷飽和水性碳酸氫鈉中,繼而將混合物 以二氯甲烷(3x 1 0毫升)萃取。再將結合之有機層以 1 N氫氯酸(lx 2 0毫升)淸洗及於無水硫酸鎂上乾燥 ,化合物係以黃色油狀物形式離析出並將其比爲實例'2 5 中所製之物料無需純化。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -峰| 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -226 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(22)4
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A .2 —甲基—5 —(苯甲基)呋喃(205A)
將正丁基鋰(1 . 8毫升,4 _ 51毫莫耳,2 . 5 Μ之己烷液)加至於—2 5 t下之2 -甲基—呋喃( 0 . 37毫升,4 10毫莫耳,1當量)之無水四氫呋 喃(3毫升)溶液中。再將所得溶液於室溫下攪拌3小時 ,而後冷卻至- 1 5 °C,繼而將已通過氧化鋁塞中之苄基 溴(0 . 59毫升,4 . 92毫莫耳,1 . 2當量)加入 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,再將溶液加溫至室溫並攪拌過夜,而後將飽和氯化銨溶 液(5毫升)加入,再將混合物攪拌1小時,繼而將反應 混合物以乙醚萃取(2X),再將結合之萃取液乾燥及於 減壓下濃縮。而後藉於矽膠上以己烷洗提進行急驟色層分 離而予以純化,即得3 2 3毫克(4 6 %,1 . 8 8毫莫 耳)無色油狀之化合物205A,HPLC :於3 . 72 分(保留時間)爲95%(YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm 下監測)及約4 0 0毫克產物與苄基溴之混合物(藉 Η P L C測得約2 : 1 )。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格< 210 X 297公釐) -227 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(2^5 B . (3aa,4yS,7/3,7aa) —及(3aa ,4α,7α ,7aa) —4 —〔八氫基一4 —甲基一1 ,3 —二合氧基—7 —(苯甲基)—4,7 —環氧基— 2 Η ~異吲哚—2 —基〕一 2 -(三氟甲基)苄腈(分別 爲 2〇5Bi 及 205Bii)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印說 將化合物205A (124毫克,0 . 72毫莫耳, 1當量)及4— (2,5 —二氫基一2,5 -二合氧基— 1H —吡咯—1一基)—2 -三氟甲基苄腈(290毫克 ,1 . 09毫莫耳,1 . 5當量)之二氯甲烷(2毫升) 溶液於室溫下攪拌,4天後,將反應混合物於減壓下濃縮 。再藉於矽膠上以二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以 純化,即得62毫克(0 . 14毫莫耳,20%)白色固 狀之化合物205Bi與205Bi i之混合物,彼乃直 接用於下一步驟中,HPLC :於3 · 6 9分(保留時間 )爲 93%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 ,以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期 間處理,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)。 C . (33£1,4泠,7冷,730:)及(330:, 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -228- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(2¾ 4α,7α,7aa) — 4 —〔八氫基 一4一 甲基一 1 , 3〜二合氧基—7 —(苯甲基)一 4,7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2 —基〕一 2—(三氟甲基)苄腈(分別爲 2〇5Ci 及 205Cii) 將化合物205Bi與205Bi i混合物(62毫 克,0 . 14.毫莫耳,1當量)及10%鈀/碳(12毫 克,催化量)之乙醇(3 · 5毫升)溶液於氫氣層下,於 室溫下攪拌2小時,再令反應混合物通過賽力特矽藻土中 過濾於減壓下濃縮,而後藉於矽膠上以3 5 %乙酸乙酯/ 己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得2 2毫克( ◦ . 05毫莫耳,35%)化合物205Ci及12毫克 (0 . 027毫莫耳)化合物205Ci i ,化合物 205Ci :於3 . 75分(保留時間)爲98%( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI): m/z458. 〔M+NH4〕+。化合物205Cii : 於3.78分爲97%(丫厘匸 S 5 003柱4.6 x50毫米,以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測 ),MS (ESI) :m/z473 . 45 CM + C Η 3 Ο Η〕+。 mm 2 ο 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21 ΟΧ 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-229- 1305208 A7 B7 五、發明説明(士_i_3 aa ,4/3 ,7;9’ 7arr) - 2- Γ4 — 氰基一3 —三氳甲基)苯某1八氫基—7_甲某—1 ,3 —二合 氧基—4,7 —環氧某一4H -異吲哚—4-丙腈(
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物36 (34毫克,〇 . 074毫莫耳)及氰 化鈉(24毫克,〇 · 49毫莫耳)之二甲亞硕(1毫升 )溶於1 0 0 °C下加熱〇 · 5小時,冷卻後,將反應混合 物倒至水中,再將水性層以乙酸乙酯萃取(2 X ),繼而 將結合之有機層以水(2 X)淸洗,於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。再藉於二氧化矽以5 0%乙酸乙酯/己烷洗 提進行急驟色層分離繼而進行製備HP LC,30 . 41 分(保留時間)(YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 — 90%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提,2 5毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測)予以純化,即得6 . 6毫克(2 2 % )白色固狀之化 合物206,HPLC:於2 · 89分(保留時間)爲 9 9 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以 含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提,4毫升/分鐘,於220mm下監測)’MS ( ESI) :m/z402 · 1〔M — Η〕—。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210x297公釐) -230- 1305208 Α7 Α7 Β7 五、發明説明( 實例2 η 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3aa,4>5,7i5,7aa)—4_二_〔八氣基—4 — 甲某—7 — [2 — (4 -嗎啉基)乙基〕—1 ,3 -二合 氧某,7 —環氧某—2H —異吲哚—2 —某1 — 2 — (三氬田某)苄腈,三氟乙酸鹽(1 : 1) (207)
將化合物3 6 (15 . 6毫克,0 . 034毫莫耳) 及嗎啉(6毫升,0 · 0 6 8毫莫耳)之曱苯(1毫升) 溶液於1 0 0 °C下加熱過夜。冷卻後,將反應混合物於減 壓下濃縮。再藉於二氧化矽上以10%甲醇/二氯甲烷洗 提進行急驟色層分離繼而進行製備HPLC,23 . 96 分(保留時間)(YMC S 5 0 D S 3 0 x 2 5 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 毫米,以含0·1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於 3 0分鐘期間洗提,2 5毫升/分鐘,.於2 2 0mm下監 測)予以純化,即得8 . 7毫克(5 5 % )白色固狀之化 合物207 (三氟乙酸鹽),HPLC :於2 . 02分( 保留時間)爲99%(YMC S 5 ODS柱4.6x 50毫米,以含0 . 2%磷酸之10 - 90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測) > M S ( E S I ) :m/z464 . 3〔Μ+Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210XW7公釐) -231 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(2¾ 2 η 8 -ί-3—a α ,4 _ 召,7召,7ao:) — 2 - (5-氟某一1 二^基)六氫基一 4,7-二甲某-4,7 —環氧基— -ULr-異吲哚一 1 ’ 3 (2H)—二酮(2D8C)
A . 1—氛基—5-硝基萘(2 0 8A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 · 47克(7 _ 83毫莫耳)如同J. Chem. Soc. 1187(1949)所述之微細粉化之5 —硝基—1 —萘胺加至6 N 氫氯酸(1 2毫升)溶液中。再將混合物冷卻至〇°c,而 後將冷亞硝酸鈉(5 4 7毫克,7 . 9 3毫莫耳)之2毫 升水溶液徐緩加入以使溫度保持接近〇 t,待完全加入後 ’將反應混合物攪拌3 0分鐘而後過滹。繼而將濾液冷卻 至0°C並以冷4 . 5M氟硼酸鈉溶液(5毫升)處理以完 成氟硼酸重氮之沈澱作用。再將混合物於〇°C下保持3 0 分鐘,其後過濾,再將沈澱物以冷4 . 5 Μ氟硼酸鈉鈉溶 液(5毫升),冰冷乙醇(1 〇毫升)及乙醚(2 0毫升 )淸洗。繼而將所得固狀物風乾以得1 . 7 4克(7 7 % )相關之重氮鹽。 將5克硝加至1 . 70克(5 . 92毫莫耳)上述氟 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格< 210X297公釐) -232- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(23b 硼酸重氮中,再將組份徹底混合。而後將反應混合物於減 壓下小心加熱直至分解作用開始爲止。反應快終了之時, 將燒瓶更進一步加熱3 0分鐘至1 3 Ot以確保轉換作用 完全,冷卻後,令反應混合物溶於丙酮中,將內容物預吸 附至矽膠上,再藉急驟色層分離法(矽膠,乙酸乙酯之己 烷液0至1 0 % )予以純化,即得4 4 9毫克(5 0 % ) 白色固狀之化合物2 0 8 A。 B.1—胺基—5 —氣基蔡(208B)
將化合物208A (62毫克,0 . 32毫莫耳)之 含0 . 1毫升1 2N氫氯酸之1毫升乙醇溶液加熱至迴流 。再將鐵粉(6 2毫克,1 . 1 1毫莫耳)分成數小份加 入,而後連續加熱2小時,繼而將混合物冷卻,以1 N氫 氧化鈉溶液中和並將水性層以二氯甲烷萃取,再將結合之 有機相於硫酸鎂上乾燥並予濃縮以留下餘留物,再藉急驟 色層分離(矽膠,乙酸乙酯之己烷液4 0至8 0%)予以 純化,即得4 2毫克(8 0 % )黃色固狀之化合物 2 0 8 B。
C . (3aa,4/3,7/S,.7aa)— 2 — (5 — 氟基—1—萘基)六氫基一 4,7 -二甲基—4,7 —環 氧基—1H —異吲哚—1 ,3 (2H)—二酮(208C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
233- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(2b ) 將化合物208B (42毫克,0 · 26毫莫耳)’ 化合物20A (54毫克,0.27毫莫耳),硫酸鎂( 69毫克,0 · 58毫莫耳)及三乙胺(191毫升, 1 . 3 ·7毫莫耳)混於2毫升甲苯中,再置於密封管內’ 而後將密封管加熱至1 3 5 °C 1 4小時’而後將已冷卻之 反應混合物通過正以二氯甲烷洗提之賽力特矽藻土中短墊 中過濾,再將溶劑於減壓下移除,繼而將餘留物精製備逆 相 HPLC(YMC S 5 0 D S 20x100 毫米 ,以含0 · 1 %三氟乙酸之30 — 100%水性甲醇於 10分鐘期間洗提,20毫升/分鐘.)予以純化,即得 15毫克(17%)淡黃色固狀之化合物208C ’ HPLC:於2·96分爲16%及於3.06分爲77 % (保留時間,構形異構體)(YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米,以含0 · 2%磷酸之10 - 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm 下監測),MS(ESI) :m/z340.2 〔M+H )+ ° 實例2 0 9 (3aa ,4. 7;5.,7aa) — 2 — (5 —氟基一4 —硝基—1—萘基)六氫基_4,7_二甲基一4,7 — 環氧基一111_異吲哚—1,3(211)—二酮(20 9 C ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-234- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2》2
N
(5 -氣基—1—桌基)乙酿fl女(209A
將141毫克(〇 . 74毫莫耳)化合物208A之 2毫升乙酸溶液加熱至迴流,再以數小份之鐵粉(1 1 8 毫克,2 . 11毫莫耳)處理,繼而將混合物保持於迴流 下1 5分鐘,其後將73¾升(0 · 78毫莫耳)乙酸酐 加入。於迴流下另1 5分鐘後,將混合物冷卻並以二氯甲 烷洗提予以過濾。繼而將濾液濃縮,再將餘留物藉急驟色 層分離(矽膠,乙酸乙酯2 0 - 5 0 % )予以純化,即得 白色固狀之化合物209A (145毫克,97%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本 訂
B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一胺基—5 —氟基—4 —硝基萘(209B)
NH, 令化合物209A (133毫克,0 · 66毫莫耳) 溶於1毫升乙酸中,再將所得溶液冷卻至1 0 °C,於此溫 下,將8 0微升(2 . 0 0毫莫耳)紅色發烟硝酸加入, 再持續攪拌1 5分鐘’其後藉加入碎冰以令反應中止’將 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -235 1305208 Α7 Β7 _ 五、發明説明(2士 水性層以二氯甲烷萃取,再將結合之有機相於硫酸鎂上乾 燥並予濃縮。令所得餘留物溶於3毫升乙醇中,加熱至迴 流及以0 · 5毫升4 0%水性氫氧化鈉溶液處理。再連續 攪拌1 5分鐘,其後將反應冷卻及水稀釋。繼而將水性層 以二氯甲烷萃取並將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥及予濃 縮。再將所得餘留物藉急驟色層分離法(矽膠,乙酸乙酯 之己烷液4 0至7 0%)予以純化,即得3 6毫克(2 7 %)黃色固狀之化合物2 Ο 9 Β。 C · ( 3 a α , 4 厶,7 沒,7 ' a α ) — 2 — ( 5 —_ 蓮— 4 一硝某—1—萘某)六氣某一 4,7 —二甲―基..二. 一 環氧某一ΐ Η —異吲哚一1 ,3_.( 2 Η ) ||_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-2 Ο 9 C ) 依據上示實例2 Ο 8 C中所述之步驟,令化合物 209B (36毫克,0 . 18毫莫耳)於密封管中與化 合物20A (38毫克,0 . 19毫莫耳)’硫酸鎂( 46毫克,〇 · 39毫莫耳)及三乙胺(128微升’ 〇 . 9 2.毫莫耳)於2 5 0微升甲苯中起反應’藉製備逆 相 HPLC(YMC S 5 〇DS2〇X1〇〇 微米, ’以含0·1%三氟乙酸之30-100%水性甲醇於 1 〇分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘)予以純化後,即得 27毫克(4 0%)黃色固狀之化合物209C, HPLC :於2 · 88分爲8%及於3. 〇6分爲84% (構形異構體,保留時間)(γ M C S 5 〇D S柱 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格,(210X297公釐) -236- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(2土 4 . 6x50毫米,以含〇 · 2%憐酸之10 — 90%水 性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm 下監測),MS(ESI):m/z402.0〔M+H ]+ » 實2 1 η _LJ aa , 4/3 , 7厶,7aa) - 2- (1 , 1—二寧, 違苯舱「bl噻吩-3-基)六氤某-4,7-二甲某-4 ’ 7 —環氣基一 1H —異卩引P朵一1 > 3 ( 2 H ) ~ n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將間位一氯基過苯甲酸(160毫克,0 · 641毫 莫耳,70%純度)加至於室溫下之化合物134 (70 毫克,0 . 214毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中 ’原材料耗盡後,以飽和碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷萃取,而後將有機層以1 N氫氧化鈉淸洗,於硫酸鈉上 乾燥及於減壓下濃縮,即得63 . 9毫克(83%)白色 固狀之化合物210,HPLC :於3 . 81 (保留時間 )爲 99%(YMC S 5 〇〇8柱4.6父50毫米 ,以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS( 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 £7_ 五、發明説明(23^ ESI) :m/z360.0〔M + H〕+。 MM. 2 11 4— (1 ,3,3a,4,7,7a —六氤某—4,6, 7 —三甲基一1 ,3 —二合氧基—4,7 —環氣.甚—Ή 二吡咯# ί3,4 — clPth啶一 2 —基)一?.一(三氟甲 基)苄睛(2 1 1 )
令2,4,5 —三甲基哼唑(0 · 48毫升, 4 . 14毫莫耳)溶於甲苯(2 · 0毫升)中,再將4 — (2,5 —二氫基—2,5 -二合氧基一 1H -吡咯—1 —基)一 2 -三氟甲基一苄腈(1 · 0克,3 . 76毫莫 耳)加入,而後將反應混合物於7 5 °C下,於氮下攪拌 2 5小時,繼而將溶液冷卻至室溫,再將所得沈澱物過 濾及以甲苯潤洗以得0 · 5 1克(3 5 %產率)淡灰色固 狀之化合物2 1 1,NMR分析顯示化合物2 1 1爲一種 異構體(外向/內向),然而異構體之同一性不能藉由 N M R分析而測知,Η P L C ·•於2 · 8 5分(保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇8柱4.6><50毫 米,以含0 _ 1%三氟乙酸之10 — 90%水性甲醇於4 分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公羞) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-238- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 Μ S ( Ε SI ) m / z 3 7 8 . .4 2 C Μ + Η ) + 〇 Μ 2 1 2 ( 3 a a ,4 β > 7 β > 7 a α 一四 氡 基 — 4 7 一 __. 里_基 .__ 2 -c 3 (二 氟 甲某) 苯: 莘1 4 y 7 - 環 氧 華 — .1 Η 異11引.噪 1 , 3 ,5 ( 9 Η > 4 Η ) _ 二 m 及 ( 3 a a > 4 CL 7 a , 7 a a ) 一 | 四氣 基 4 > 7 二 甲 棊 — 2 〔3 .. ( 三氟 甲 基) 苯 蒂 1 - 4 9 7 一 環 氧 基 ,Η -. 異 吲哚 ] ,3 5丨 Η ,4 Η ) _ — 酮 ( 分 别 爲 2 1 2 i及 2 1 2 i i )
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2,2 —二甲基一3 (H)—呋喃酮(〇 5〇〇 克,4 · 46毫莫耳)及1—〔3 一(三氟甲基)苯基〕 —1H — d比略—2,5 —二酮(1 · 〇7 克,4 . 46 毫 莫耳)懸浮於密封管內之甲苯(2 0毫升)中。再將混合 物於1 1 0°C下加熱4小時,而後冷卻至2 5°C,繼而於 真空中濃縮。再將所得餘留物藉於二氧化矽上以二氯甲烷 洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得白色固狀之 0·411克化合物212i及0.913克化合物 212i i結構之分配乃藉由l—D NOE質子NMR 實證證實。化合物212 i : HPLC ··於2 . 817分 衣紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公嫠) 239 1305208 A7 B7 五、發明說明(2士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (保留時間)爲100%(YMC s 5 ODS柱 4 · 6x5 0毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之1〇一9〇 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 mm下監測),MS (ES) :m/z376 . 0〔M + N.a〕+·。化合物 212i i :HPlc :於 3 · 013 分 (保留時間)爲100%(YMC s 5 ODS柱 4 . 6x50毫米’以含0 · 2%磷酸之ίο — 90%水
性甲醇於4分鐘期間洗提,4晕升/分鐘,於2 2 0mm 下監測)’MS (ES) :m/Z354 · 02 〔M + H ]+ ° 實例2 1 3 (3 a ...α ,4/3 ,7 召 ’ 7aa) - ? — (5 —氲某一1 _奈基)六氤基一 4 ’ 7 —二甲基一厶,了―環氧某— 1 —N _ 異吲哚一1 ’ 3 ( 2 Η )-二酮(2 1 λ Β
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A .
將6 9 3毫克(7 . 00毫莫耳)氯化亞銅( 〇11(31)分成數小份加至1.7 4克(6.0 6毫莫耳 )氟硼酸重氮(述於實例2 0 8 A中)之丙酮(7.毫升) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -240 - 1305208 A7 • B7 五、發明説明(2士 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶液中,待氮停止釋出後,將丙酮於減壓下移除,再將餘 留物置於二氯甲烷(3 0毫升)中,繼而將有機相以水( 3 Q毫升)淸洗,於硫酸鈉上乾燥,濃縮,最後藉急驟色 層分離(矽膠,乙酸乙酯之己烷液0至1 5%)予以純化 ’即得75 4毫克(70% )1 -氯基—5 —硝基萘。 根據實例.2 0 9A所述之步驟令以上合成之1 -氯基 —5 —硝基萘(540毫克,2 . 6毫莫耳)溶於10毫 克乙酸中,其後以4 1 5毫克(7 . 4 3毫莫耳)鐵粉處 理’繼而以乙酸酐(0 . 26毫升,2 . 73毫莫耳)予 以醯化,以得543毫克(95%) —乙醯胺基一 5 —氯 基萘。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將以上合成之1 -乙醯胺基—5 _氯基苯(5 2毫克 ’ 0 . 2 4毫莫耳)之3毫升乙醇溶液加熱至迴流,再以 〇 . 5毫升4 0 %水性氫氧化鈉溶液處理,而後將混合物 迴流直至不再有原材料可檢出爲止,繼而冷卻及於減壓下 濃縮,將餘留物置於二氯甲院(5 0毫升)中,並以水( 2 5毫升)淸洗,而後將有機層於硫酸鎂上乾燥,並予濃 縮’即留下41毫克(98%)白色固狀之化合物213 A。 B. (3aa,4yS,7y3,7aa)— 2— (5 — 氯基一 1—萘基)六氫基—4,7 —二甲基—4,7 -環 氧基—1H —異 B 弓丨 π朵—1 ,3. (2H) - 二酮(2 13B ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -241 - 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根 據 實 例 2 0 8 C 中 所 述 之 步 驟 > 令 .化 合 物 2 1 3 A ( 2 4 毫 克 9 0 • 1 4 毫 莫 耳 ) 於 密 封 管 內 與 化 合 物 2 0 A ( 2 9 毫 克 0 • 1 5 毫 莫 耳 ) y 硫 ,酸 鎂 ( 3 6 毫 克 9 0 • 3 0 毫 莫 耳 ) 及 二 乙 胺 ( 1 0 0 毫 ;升 9 0 • 7 1 毫 莫 耳) 於 2 5 0 毫 升 甲 苯 中 起 反 應 9 藉 製 備 逆相 Η Ρ L C ( Y Μ C S 5 0 D S 2 0 X 1 0 0 毫 米 > 以 含 0 • 1 % 二 氟 乙 酸 之 3 0 — 1 0 0 % 水性 甲 醇 於 1 0 分 鐘 期 間 洗 提 , 2 0 毫 升 / 分 鐘 ) 予 以 純 化 後 9 即 得 2 7 毫 克 ( 4 0 % ) 白 色 固 狀 之 化 合 物 2 1 3 B 9 Η P L C • 於 1 • 8 2 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 9 8 % ( Υ Μ C S 5 T urboPaci :Pro 柱 4 6 X 3 3 毫 米 , 以 杳 0 • 2 % 磷 酸 之 1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 2 : 分鐘期間洗提, 4毫升/分鐘 於 2 2 0 m m 下 監 測 ) S Μ S ( Ε S I ) * m / Ζ 3 5 6 • 4 C Μ + Η ) + , > 實 例 2 1 4 ( 3 a a > 4 β 9 7 β 7 a a ) 一 2 — ( 一 氯 m — 4 硝 基 1 萘 基 ) —JU. 氣 基 4 > 7 - 甲 基 4 f 7 環 氧 基 _ 1 Η _ 異 吲 哚 _ 1 9 3 ( 2 Η ) _ 二 ( 2 1 4
A . 1-胺基一 5 —氯基—4 —硝基萘(2 1 4 A) {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -242- 1305208 A7 B7 五、發明説明(24^
C C1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例2 0 9 A所述之步驟,令1 -乙醯胺基-5 一氯基萘(150毫克,0 . 68毫莫耳,依實例213 A所述之法製得)溶於1毫升乙酸中,再以8 2毫升紅色 發烟硝酸處理.,繼而以1毫升4 0 %水性氫氧化鈉溶液於 3毫升乙醇中去醯化,即得4 9毫克(3 2%)黃色固狀 之化合物214A。 B. (3aa,4y?,7/3,7aa) — 2— (5 — 氯基—4 —硝基一 1—萘塞)六氫基—4 ’ 7 —二甲基— 4 ’ 7 -環氧基一 1H —異吲哚—1 ,3 (2H)—二酮 (2 1 4 B ) 根據實例2 0 8 C中所述之步驟,令化合物2 1 4A (2 7毫克,〇. ]_ 2毫莫耳)於密封管內與化合物2 0 A (25毫克,〇 · 13毫莫耳)硫酸鎂(32毫克, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 . 27毫莫耳)及三乙胺(88微升,〇 . 63毫莫耳 )於250微升甲苯甲起反應,藉製備逆相HPLC ( YMC S5 0 D S 20x1 0 0 毫米,以含 0.1 %三氟乙酸之3 〇 — 1 〇 〇%水性甲醇於1 〇分鐘期間洗 提’ 2 0毫升/分鐘)予以純化後,即得2 2毫克(4 5 %)黃色固狀之化合物2 14B,HPLC :於3 . 06 分爲24%及於3·25分爲76%(構形異構體,保留 時間)(YMC S 5 ODS柱4. 6x50毫米,以 本紙張尺度適用中國國家標承(CNS ) M規格(21〇><297公鳌) 243- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 含0 · 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇洗提,4毫升/ 分鐘,於220mm下監測),MS (ES I广:m/z 418·05〔Μ+ΝΗ4〕+。 實例2 ΐ 5 3. a贫一丄.4 /9,,7冷,7 a α ) - 4 —乙某六氤甚一7 二兩-基_ 2. -(4 —硝某-1—萘基)—4,7-舉氣:》: 二-1 Η —_Μ_Π引哚一 1 ,3 (2H) — 二酮(2 15B)
氫基一 7 —甲基一 4,7 -苹氧基異苯並呋喃— ΐ 二酮(2 1 5 A ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令2 _乙基—5 —甲基呋喃(1 . 89毫升, 15 . 3毫莫耳)溶於二氯甲烷(1〇毫升)中,再將馬 來酸酐.(1 · 00克’ 1〇 . 2毫莫耳)加入,而後將反 應於2 5 °C下擾拌1 8小時,繼而於真空中濃縮,令所得 粗製二環溶於乙酸乙酯(5 〇毫升)中,再將1 0%鈀/ 碳(0 . 4 0克)加入,而後將氫經由氣球置入,4小時 後,令反應通過正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) • 244- 1305208 A7 B7 五、發明説明( ’繼而於真空中濃縮,即得白色固狀之粗製化合物2 1 5 A (1 . 9 3克),此物料乃直接用於下一反應中而不必 純化。 B · (38〇;’4/3,7召,73〇:)—4—乙基六 氣基- 7 —甲.基-2 -(4 —硝某—1-萘基)—4 , 7 二環氧基—1 Η -異吲哚—1,3 ( 2 Η ) -二酮( 2 1 5 Β ) 令化合物215Α (0 . 168克,0 . 798毫莫 耳)及4 一硝基一 1—萘胺(0 . 10克,〇 . 53毫莫 耳)懸浮於甲苯(0 . 8毫升)中,再將三乙胺(〇 . 2 毫升)及硫酸鎂(0 · 1克)加入,而後將混合物於 1 3 5 °C下,於密封管內加熱1 8小時,繼而將反應冷卻 至室溫並邊以氯仿潤洗邊過濾。將濃縮後所得之粗製產物 藉於二氧化矽以二氯甲烷洗提進行製備T L C予以純化, 即得黃色固狀之化合物2 1 5B (0.077克), HPLC :於3 . 260分(保留時間)爲1〇〇% ( YMC S 5 ODS 柱 4 .6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI): , . m/z381. 05〔M+H〕+。 .·, * mm 2 1 6 (3aa ,4 召,7石 ’ 7aa) — 2 — (4 —氰某一 1 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) a4規格(21〇X297公釐) ~ -245- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 13〇52〇8 A7 __ B7 五、發明説明(2么 二·蔡某)—N — (4 —氟苯基)八氣基一 4,7 —甲基— 胺(2 1 6 A ) 丄_1 3 -二合氧某一 4,7 —環氬某—4 Η —異吲哚—4 二^醯胺(2 1 6 Β )
(請先閱锖背面之注意事項再填寫本I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令5 —甲基一2 -呋喃乙酸(1 _ 00克,7 . 14 毫莫耳,於WO 9507893,實例19之方法合成 )溶於乙腈/二甲基甲醯胺(4 : 1 ,25毫升)中,再 將1 〔3 -(二甲胺基)丙基〕一 3 —乙基碳化二亞胺( 1 . 37克,7 . 14毫莫耳)及1_羥基_7 -氮雜苯 並三唑(0 . 972克,7 · 14毫莫耳)加入,其後將 4 —氟基苯胺(〇 . 676毫升,7 . 14毫莫耳)加入 ,3小時後,將反應以乙酸乙酯(1 5 0毫升)稀釋,以 1 N氫氯酸(1 X 3 0毫升),飽和水性碳酸氫鈉(1 X 3 0毫升),鹽水(1 X 4 0毫升)淸洗及於硫酸鈉上乾 燥,於真空中濃縮後,即離析出黃色泡沬狀之化合物 2 1 6 A ( 1 . 5 8 1克),無需更進一步純化, HPLC ··於2 . 647分(保留時間)爲78% ( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -246- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2么 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} γ M C S 5 〇DS柱4. 6x50毫米,以含0.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測)。 B ; (3aa,4yS,7;S,7aa)— 2— (4 — 氰基一 1 -萘基)-N- (4-氟苯基)八氫基一4,7 一甲基—1 ,3 —二合氧基—4,7 -環氧基一 4H —異 吲哚—4 —乙醯胺(2 1 6 B ) 令化合物216A (0 . 200克,0 . 858毫莫 耳)及4— (2,5_二氫基_2,5 -二合氧基一 1H 一吡咯一1 一基)一2 —三氟甲基苄腈(0 . 164克’ 0 . 6 6毫莫耳)溶於苯中,再於6 0°C下加熱1 4小時 ,而後將反應冷卻及於真空中濃縮,令所得橙色油狀物溶 於乙酸乙酯(1 5毫升)中,再將1 0%鈀/碳( 0 . 0 5 0克)加入,而後將氫經由氣球置入,3小時後 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 ,令反應通過正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾, 再於真空中濃縮,繼而將所得粗製物料藉於矽膠上以5 % 丙酮之二氯甲烷液洗提進行製備T L C予以純化,即得 0 · 166克白色固狀之化合物216B,NMR光譜顯 示僅有單一之異構體,其經Ν Ο E實驗測知爲外向, HPLC :於3 . 200分(保留時間)爲95% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI) : 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ).A4規格(210X297公釐j -247- A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明(24)5 , ΙΪ1 / Ζ 4 8 4 • 0 c: Μ + Η〕 + 〇 實 例 2 1 7 C 3 a a 4 β 7 β ,7 a a ) 一 /、 氣 基 — 4 — 甲 基 一 2 C ?, 萘 基 ) 4 ,7 環 氧 基 __ 1 Η _ 異 吲 哚 — 1 J 3 C ?‘ Η ) 一 酮 9 較快 洗 提 出 之 對 映 體 及 ( 3 a a > 4 β » 7 β j 7 a a ) 一六 氧 基 4 甲 基 2 ( 2 萘 基 ) 4 > 7 _ 環 氧 某一 1 Η 一 異 吲 哚 — 1 9 3 ( 2 Η )一二酮,較慢冼提出之對映體(分別爲2 1 7 i及 2 1 7 i i )
藉對掌性逆相液體色層分離法將消旋化合物1 3 7分 離成個別之對映體,所用之柱爲Chiralpak A D — R柱_ ( 4 · 6x250毫米)並以70%乙腈/30%水以1毫 升/分鐘之速洗提,藉分析對掌性逆相色層分離法發現較 快洗提出之異構體,化合物2 1 7 i (保留時間= 15 · 66分)爲99 . 9%ee,而較慢洗提出之異構 體21711(保留時間=15.66)爲99.6% e e ^ 實例2 1 8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -24〇 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 Α7 Α7 Β7 五、發明説明( (3aa,4/3,7y3’7aa)— 4-Γ4—〔2— ί __L(4 —氬苯基)甲基〕甲胺基]乙某1八氤基一7_甲 基.-1 ,3-二合氧基—4,7〜環氣某一 2H —異吲哚 —2某Ί — —(三氟甲基)苄睛1 ftB)
A . (4 —氟苄基)甲胺及雙(4 —氟苄基)甲胺( 218A 及 218A’ ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
218A 218A, 訂 經濟/邵智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 2 1 8 A 及 2 1 8 A’ 係根據 Singer, et al., J. Med. Chem. 29; 40 — 44 (1986)所述之方法製備 。將4_氟苄基溴(189毫克,1 · 〇〇毫莫耳)於乙 醇(1 . 5毫升)於甲胺(5毫升,2M之甲醇溶液)之 溶液中迴流3小時,再將另一份甲胺(2毫升)加入,繼 而將混合物迴流另一小時,而後將溶液冷卻,於真空中濃 縮,令餘留物溶於2N氫氯酸(3毫升)與乙醚(1 . 5 毫升)之混合液中。繼而分層並將水性層以另一份乙醚萃 取,再將水性溶液冷卻至0 °C,以氫氧化鈉滴定至P Η 1 1並以二氯甲烷萃取,而後將萃取液於硫酸鎂上乾燥並 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -249- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 予濃縮,即得1 2 0毫克化合物2 1 8A及化合物 2 1 8 A '之2 . 5 : 1混合物,粗製混合物可予使用而 不必更進一步純化。 B . (3ao: > Α β 1 1 β 1 7aa) — 4 - C4-〔2 —〔〔 (.4 —氟苯基)甲基〕甲胺基〕乙基〕八氫基 一 7 —甲基—1 ,3 —二合氧基一 4,7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2基〕-2 -(三氟甲基)苄腈(2 1 8 B ) 將化合物36 (34 . 3毫克,0 · 075毫莫耳) 及化合物218A與218A’ (21毫克,約 0 · 088毫莫耳(之2ί8Α))之甲苯(〇 . 4毫升 )溶液於1 0 0°C下加熱過夜。再將反應混合物冷卻至室 溫,而後於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以2 5 %丙酮/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 5 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 30毫克(〇 . 058毫莫耳,77 · 7%)黃色固狀之 218B,HPLC :於2 . 46分(保留時間)爲99 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6χ5〇 毫米,以含 0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 516.26〔M+H〕+。 眚例2 1 9 (2a-a,4^,5^,6/3.,7/3,7aa)—4—( 八氣甚-4,5,6,7 —四甲基-1 ,3—二合氧某― -250- 本紙張尺度sii中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 4,7 -環氧基—2H-異吲哚一2 -基)一2 - r二儒, 甲某)苄睛(2 1 9 D )
A . 2,3,4,5 -四甲基呋喃(219A) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 文 化合物 2 1 9 A 係根據 Hancock et. al.,J. 〇rg. Chem. 42,1 850- 1 856( 1 977)及 Amarnath,et al.,J. Org. Chem.,60, 301-307( 1 995)中所述之步驟製備。將丙酮(i 〇 〇毫升, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 · 1莫耳)於氧化高鉛(26 . 7克,0 . 11毫耳) 上迴流2 8小時,冷卻至室溫後,將反應混合物過濾再將 餘留物以丙酮淸洗。而後將濾液於減壓下濃縮以移除丙酮 ’繼而於2 0托耳下蒸餾。收集介於1 〇 〇 一;[ 2 O t之 間所餾出之餾份,即得6 · 7 5克(4 2 . 5 % )淡黃色 油狀之3,4 —二甲基己烷一2,5 —二酮。 將3 ’ 4 —二甲基己烷一 2,5-二酮(3 · 00克 ’ 21 . 1毫莫耳)及對位—甲苯磺酸(4〇1毫克, 2 . 1 1毫莫耳)之苯(3 0毫升)溶液於丁 —斯達克阱 中加熱至迴流過夜。再將反應混合物於大氣壓下蒸餾以移 除過量之苯。而後將餘留之混合物轉移至較小之燒瓶中, 而於大氣壓下蒸餾。再收集於8 〇 - 1 〇 〇°c間所餾出之 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) M規格(210X297公釐) -251 - 1305208 A7 _ B7 五、發明説明(2土 餾份,即得5 0 9毫克(1 9%)淡黃色油狀之化合物 2 1 9 A。 B . (33^,4卢,7冷,73〇:)—4-乙基一
3a ,4,7,7a —四氫基一4,5 ,6 ,7 —四甲基 -4,7 —環氧基異苯並呋喃—1,3 -二酮(2 1 9B
將化合物219A (400毫克,3 . 22毫莫耳) 及馬來酸酐(44 2毫克,4 . 5 1毫莫耳)之乙醚( 1 . 5毫升)溶液於室溫下攪拌過夜。而後將反應混合物 置於致冷器中5天,其後收集所得之結晶並予乾燥,即得 0 · 26克(37%)黃褐色晶狀之化合物219B,粗 製化合物2 1 9 B乃用於下一步驟中而不必更進一步純化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基喃 氫咲 3 六並 {基苯 .乙異 C _ 基 4 氧 一 環 , 4 4 α 7 0 二
r-H a 7 a, 7 4, _7 甲 c , 四 9
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -252 1305208 A7 B7 五、發明説明(25b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物219B (120毫克,0 · 545毫莫耳 )及1 0%鈀/碳(2 5毫克,催化量)之乙酸乙酯(2 毫升)溶液於氫氣球下,於室溫下攪拌過夜。而後令反應 混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮,即得 100毫克(0 · 446毫莫耳,81 . 9%)白色固狀 之化合物2 1 9 C,彼乃繼續使用而不必更進一步純化。 D. (3aa,4yS,5yS,6y(3>7^,7aa) —4—(八氫基一4,5 ’ 6 ,7 —四甲基一1 ,3 —二 合氧基一 4,7 -環氧基一 2H—異吲哚—2_基)_2 —(三氟甲基)苄腈(219 D) 將化合物219C (44 . 4毫克,0 . 2毫莫耳) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,5 —胺基一 2 —氰基苯並三氟(45毫克,0 24毫 莫耳),三乙胺(0.04毫升)及硫酸鎂(20毫克) 之甲苯(0 . 2毫升)溶液於135 °C下加熱過夜。再將 反應混合物冷卻至室溫,過濾,而後於減壓下濃縮。再藉 於矽膠上以4 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離 而予以純化,其後將所得固狀物以甲醇淸洗,即得1 7毫 克(0 . 043毫莫耳,21 _ 7%)白色固狀之化合物 219D,HPLC :於3 · 11分(保留時間)爲90 % ( Y M C S 5 〇DS柱4. 6x50毫米,以含 0 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,於22〇nm下監測),MS(ESI):m/z 3 9 1 . 2〔 Μ - Η〕-。 冢纸張尺度適用中國國家標準(CNS〉Α4規格(210Χ2ί)7公釐) ~ -253 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(2^1 實例2 2 0 ( 3 a a 9 4 β ,7 厶,7 a a ) — 4 一 〔八氫基一 4 一 甲 基一 1 7 3 _ 二合氧某一 7 - 〔 2 f 4 —(三氟甲基 ) 苯氣基 ) 乙基 Ί - 4 > 7 -環氣某 2 Η —異吲哚一 2 基] 2 _ ( 三氟甲某) 苄腈 > 較怏洗提出之對映體及 ( 3 a a > 4 β ,7 厶,7 a a ) 4 〔八氣某一 4 一 甲 棊一 1 t 3 — 一合氧基— 7 - C 2 ( 4 —(三氟甲某 ) 苯氧基 1 乙基 Ί - 4 > 7 -環氧某 2 Η —異吲哚一 2 基〕 2 (三氟甲基) 苄腈 較慢洗提,屮,之對映體( 分別爲2 2 0 i 及 2 2 0 i i )
藉對掌性正相液體色層分離法將消旋化合物3 5'分離 成個別之對映體,柱乃使用Chiralpak AD柱(5 Ο X 500毫米)並以85%己烷/7 . 5%甲醇/7 . 5% 乙醇以5 0毫升/分鐘洗提,UV檢測係於2 2 0 nm下 進行,.藉分析對掌性正相色層分離性發現較快洗提出之異 構體化合物2 2 0 i (保留時間=55 · 86分)具有 95.8%ee(〔a〕〇25 = - 5 3.02° ,C = 3 . 13 4毫克/毫升於二氯甲烷中)’而較慢洗提出之 異構體化合物220 i i (保留時間=62 · 86分)爲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -254- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 8 6 % e e (〔a〕D25 = + 48 . 74° ,C = 2 . 2 4 2毫克/毫升於二氯甲烷中)。 實例2 2 1 , 4/3 , 5/3 , 7/9 , 7aa) — 4 —(八氤基 一 5 —羥某一.4 ,7 -二甲某—1 ,3 -二合氣某一 4, 7 —環氧某—2H —異吲哚一2 —基)一2 —(三氟甲基 )苄腈(2 2 1 B )
A . (38〇:,4/3,7;3,73〇;) — 4 一 (六氫 基一 4,7 —二甲基一 1 ,3 -二合氧基—4,7 —環氧 基一 2H —異吲哚一 2 —基)一2 —(三氟甲基)苄腈( 221Ai)及(3aa,4 a,7 a,7 a a ) - 4 - (六氫基—4,7 —二甲基一 1 ,3 —二合氧基—4 ,7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 255 1305208 A7 - B7 五、發明説明(25b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳)及4— (2,5 —二氫基—2,5 —二合氧基一 1H 一吡咯一 1 _基)一 2 -三氟甲基苄腈(依實例1 B所述 之法合成)(1 . 00克,3 . 75毫莫耳)之苯(4毫 升)溶液於6 0°C下加熱過夜。再將反應混合物於減壓下 濃縮,而後置於高度真空泵下直至油狀物固化爲止,即得 棕色固狀之化.合物221Ai及22lAi i之3 : 1混 合物(藉L C及NMR測知),彼乃直接用於下一步驟中 而不必更進一步純化。 B . (3aa,4yS,5yS,7yS,7aa)— 4 — (八氫基一 5 —羥基—4,‘ 7 —二甲基—1,3 —二合氧 基一 4,7 —環氧基—2H —異吲哚—2 —基)一2_ ( 三氟甲基)苄腈(221 B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氫化硼•四氫呋喃(3 . 75毫升,3 . 75毫莫 耳,1 Μ之四氫呋喃液)加至於0 °C下之粗製化合物 221Ai及221Ai i (3·75毫莫耳)之四氫呋 喃(1 2 . 5毫升)溶液中。待原材料耗盡後,將反應混 合物於減壓下濃縮。而後令所得餘留物溶於甲苯( 12 . 5毫升)中,將三甲胺化氧(845毫克, 1 1 . 2 5毫莫耳)加入,再將混合物加熱至迴流過夜, 繼而將反應混合物冷卻至室溫,加至水中並以乙酸乙酯( 3 X ),再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃 縮。而後藉於二氧化矽上並以7 5%乙酸乙酯/己烷洗提 進行急驟色層分離而予以純化,即得0 _ 3 5 4克(2 5 本紙張尺度適用中.國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) -256- 1305208 7 A7 B7 五、發明説明(2g4 %)黃褐色粉狀之化合物221B,HPLC :於 2 . 45分(保留時間)爲90%(YMC S 5 〇DS柱4 _ 6x50毫米,以含0 · 2%磷酸之10 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 22〇mm下監測),MS (ESI) :m/z 381 · ll.〔M + H〕+。 實例2 9. 7召.,7aa) -4—(八氤甚 ——5 —羥某一 4,7-二甲基—1 ,3 —二合氧某一4, 7_—-環氧基—2H —異吲哚一 2 —基)~2—(三氩甲某 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 B a a a
A .〔 基〕氧基〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〔〔(1 , 1一二甲基乙基)二甲基甲矽烷 2,5 —二甲基呋喃(222A) 令2 ,5_二甲基-3 (3H)-呋喃酮(2 〇〇 克,17 . 8毫莫耳)溶於二氯甲烷(180毫升)中, 再將三乙胺(7 · 43毫升,53 . 5毫莫耳)繼而後 TBSOTf (4 . 92毫升,21 . 4毫莫耳)於25/C下加 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -257- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 入’ 1小時後,將反應於減壓下濃縮,再令所得漿液運行 通過以3 %三乙胺之己烷液調理之矽膠柱中。而後將產物 以3 %三乙胺/己烷洗提,即得3 . 6克橙色油狀之化合 物2 2 2A ?彼乃直接用於接續之反應中。 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) B. (3-aa,4/5,7/5,7aa)— 4_〔5 — 〔〔(1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧基〕一 1 ’ 3_’ 3a ,4,7,7 a —六氮基一4,7 —二甲基 —1,3 —二合氧基—4,7 —環氧基一 2H —異吲哚一 2—基〕一 2—(三氟甲基)苄腈(222B)
、1T 令4— (2,5 —二氫基-2,5-二合氧基-1H 一吡咯一 1_基)—2_三氟甲苯苄腈(1 . 〇〇克, 3 · 85毫莫耳)溶於苯(5 . 0毫升)中,而後將化合 物22 2 A (1 . 30克,5 · 77毫莫耳)加入,繼而 將反應混合物加溫至6 0 °C 2小時,而後冷卻至2 5 °C, 再將溶液於真空中濃縮,即得黃色油狀之化合物2 2 2 B ,彼乃用於下一反應而不必純化,HPL C :於 4 . 013分(保留時間)爲6〇%(YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米,以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
經濟部智竓財產局員工消費合作社印製 -258- 1305208 λ7 Β7 五、發明説明( 2 2 0 m m下監測)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ' C. (3aa,4/5,5a,7yS,7ao:)—4 — 〔5_〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 基〕八氫基一 4,7-二甲基一 1,3 —二合氧基—4 , 7 —環氧基一 2H —異吲哚—2-基〕-2 —(三氟甲基 )苄腈(2 2 2 C )
令粗製化合物222B(3.85毫莫耳)溶於乙酸 乙酯(75毫升)中,再將10%鈀/碳(1 . 20克) 加入,而後將氫將由氣球置入,2 4小時後,令反應通過 正以乙酸乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾及於真空中濃縮 以得黃色油狀物,再將粗製產物藉於矽膠上以二氯甲烷/ 丙酮(0% - 1 % — 2%丙酮)洗提進行急驟色層分離而 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製
之 狀1 固 . 色 4 黃於 得 : 即 C , L 化 p C 純 Η Μ 以,Υ 予 } C
S D ο ο於· τ~- 7 之鐘 1 酸分 5 磷\ ζ %升 \ 2 毫m . 4 *. 6 4 {間米 C 時毫 2 留 ο 2 保 5 物c X 合分6 化 ο 7 1 含 爲以 克 % 提I 洗 S 間 Ε 期C 鐘 S 分 Μ 4 , 於 } 醇測 甲監 性下 水m % m ο ο 9 2 Η + Μ 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -259- A7 1305208 _B7_ 五、發明説明(2士 D . (3aa,4y3,5a’7^,7aa)—4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (八氫基—5 —羥基—4,7_二甲基一 1 ’ 3 —二合氧 基一4,7 —環氧基—2H —異吲哚一 2 —基)—2 —( 三氟甲基)苄腈(222D) 令化合物222C (0 _ 040克,0 · 〇81毫莫 耳)溶於四氫咲喃(1 · 〇毫升)中,再將氟化氫•吡啶 (0 · 5毫升)加入2小時後’將反應小心倒至冷飽和水 性碳酸氫鈉中,繼而將反應以二氯甲烷(3x 1 0毫升) 萃取,再將結合之有機相以1 N氫氯酸(lx 1 〇毫升) 淸洗及於無水硫酸鈉上乾燥,於真空中濃縮後,即得黃色 固狀(0 . 031克)化合物222D,N〇E實驗證實 此指定之異構體,HPLC :於2 . 777分(保留時間 )爲 98%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米 ,以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測),M S ( ES):m/z403.06〔M+Na〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 2 3 ' (α. R — α~~ 甲氣某苯 7.酴,2 —〔 (3aa,
,7 a α 1 -( 4 一 氰某一 1 —萘基)一ZL 氫基一一 甲其—1 ,3 -二合氧基一4,7 —環氧基二 — 4 —基〕乙酯 -260- 本紙張尺度剌巾.關轉準(CNS) Α4·.(21GX2974^) 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(
〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 基〕乙基〕八氫基—7-甲基-1,3-二合氧基-4, 7 —環氧基—2H —異吲哚—2 —基〕—1—萘腈( 2 2 3 A )
將4 —胺基—1 一萘腈(19 . 2克,1 14毫莫耳 )及馬來酸酐(14 . 0克,113毫莫耳)之乙酸( 2 3 0毫升)溶液於1 1 5t:下加熱1 2小時,冷卻至室 溫後,將反應混合物於減壓下濃縮,而後以二氯甲烷( 2 . 5升)稀釋。繼而將有機層以水(3升)淸洗3次, 以飽和水性碳酸鈉(1升)淸洗1次及以鹽水(1升)淸 洗1次,於硫酸鎂上乾燥及於減壓下濃縮成約2 0 0毫升 。再藉於陽離子交換樹脂(60克,CUBX13M6, 源自United Chemical Technologies)上以二氯甲院洗提進行 急驟色層分離而予以純化,即得2 5 · 〇克(8 8 % )黃 色固狀之4 一(2,5 —二氫基—2,5 —二合氧基— 1H— 1—基)—1—萘腈,HPLC :於 2 . 48 分爲 9 6% (Phenomenex-prime S5-C18 柱 4 . 6x 5 0.毫米, 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格.(210X297公釐) 261 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(— 以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220nm下監測),MS( ESI):m/z249.25〔M+H〕+。 4 — (2,5 - 二氫!基—2 ’ 5 -二合氧基一 iH — 1—基)—1—萘腈(1 . 00克,4 . 03毫莫耳)懸 浮於密封管內.之苯(6 . 0毫升)中,再將化合物204 A (1 . 11克,5 _ 24毫莫耳)加入,而後將反應於 6 0 °C下加熱1 6小時,繼而冷卻至2 5 t再將苯於真空 中移除以得黃色固狀物,令固狀物溶於乙酸乙酯(4 0毫 升)中,再將鈀/碳(10%鈀,0 · 300克)加入, 而後將氫經由氣球置入,4小時後,令反應通過正以乙酸 乙酯潤洗之賽力特矽藻土中過濾,再於真空中濃縮以得淺 黃色固狀物,繼而藉於矽膠上以丙酮/氯仿(0%-. 5 % - 3%丙酮)洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 黃色泡沬之化合物223A (1 · 53克),HPLC : 於4 . 173分(保留時間)爲86%(YMC S 5 ODS柱4.6x50毫米,以含0.2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提, 4 毫升 / 分鐘 ,於 2 2 ◦ m m下監測)。 B. (3aa,4/S,7yS,7aa)— 2 —〔八氫 基—4 — (2 —羥乙基)一 7 —甲基一 1 ,3 —二合氧基 一 4,7-環氧基—2H -異吲哚—2 —基〕一1—萘腈 (2 2 3 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 262 1305208 - 五、發明説明(▲
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物223A (1 · 37克,2 . 97毫莫耳) 溶於四氫呋喃(8 . 0毫升)中,再轉移至聚丙烯瓶中, 而後冷卻至0 °C,繼而將氟化氫•吡啶(2 . 0毫幵)加 入,2 0分鐘後,將反應小心倒至冷飽和水性碳酸氫鈉中 並以二氯甲烷(3x 3 0毫升)萃取,繼而將有機相以 1 N氫氯酸淸洗,及於無水硫酸鈉上乾燥,再於真空中濃 縮,即得黃色泡沬之化合物2 2 3 B ( 〇 . 9 9克),彼 乃不必更進一步純化,HPLC :於2 . 443及 2 . 5 9 7 (構形異構體)分(保留時間)爲9 6% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 — 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI): m/z 399.02〔M+Na〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C . (aR) — α —甲氧基苯乙酸,2 — 〔 (3aa ,4冷,7 泠,7acz) — 2 — (4 —氰基一1-萘基) 八氫基-7-甲基-1,3-二合氧基—4,7 —環氧基 一 4 Η —異吲哚—4 —基〕乙酯(2 2 3 C ) 將化合物223Β (0 . 200克,0 575毫莫 耳)加至〜30<:(:(0.138克,0.719毫莫耳 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -263- 1305208 A7 ^_ B7 五、發明説明(2土 )及(R)-扁桃酸(0 . 096克,0 . 575毫莫耳 )之二氯甲烷(6 . 0毫升)溶液中。而後將4 一二甲胺 基吡啶(0 . 005克)加入,再將反應於25 °C下攪拌 4小時,繼而將混合物以二氯甲烷稀釋及1 n氫氯酸(2 χ1 0毫升)淸洗,以碳酸氫鈉(1 〇毫升)淸洗一次及 於無水硫酸鈉.上乾燥,於真空中濃縮後,即得黃色固狀之 化合物223C(0.220克),彼乃不必更進一步純 化,HPLC :於3 · 283分(保留時間)爲1〇〇% (Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米,以含 〇 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI ):m/z547.26〔M+Na〕+。 實例2 2 4 丄3aa ,4 冷,7θ,7aa) - 2 -(甲硫基)一 4 —(八氤某—4,7—二甲某—1 ,3 —二合氧基一 4 7 -環氣某一 2H —異吲哚一 2 —某)苄腈(2 2 4) h3c、 NC,
根據實例2 0 8 C中所述之步驟’令4 —胺基—2 (甲硫基)卡腈(1〇〇晕克. 61晕莫.耳’依EP 40931 A1所述之法合成)於密封管內與化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,?τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公釐) 264 1305208 A7 B7_ 五、發明説明(2^2 20A (131毫克,0.67毫莫耳),硫酸鎂( 1 6 1 毫克 9 1 .3 4 毫 莫耳. )及三 乙 胺 ( 0 .4 4 毫 升 > 3 • 17 毫 莫耳) 於 0 .5丨 0毫升 甲 苯 中 起 反應 > 藉 製 備 逆 相 :Η Ρ L C ( Y Μ C S 5 〇 D S 2 0 X 1 0 0 毫 米 7 以含 0 .1 % — 氟 乙酸之3 0 — 1 0 0 %水 性 甲 醇 於 1 0 分鐘 期 間洗提 > 2 0毫升/分 鐘 ) 予 以 純化 後 、 即 得 1 3 7毫 克 (0 . 4 0 毫莫耳,6 6 96 ) 白 色固 狀 之 化 合物 2 2 4 9 Η P L 1 η . ^ _ :2 .7 3分( 保 '留 時 間 )爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 0 1 D S柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 9 以 含 0 .2 % 磷酸之 1 0 -9 0 %水性 甲 醇 於 4分 鐘 期 間 洗 提 > 4毫: 升/分鐘 ,於2 2 0 m m下 臣七 rm. 測 ) MS ( E S ) :m , / z 4 0 : L _ 0 〔Μ -Μ + 0 A C ) 〇 實 例 2 2 5 C 3 a a , 4 /3,7 β 9 7 a ¢: ^ )- 2 一 ( 甲 亞碏 酿 ) 4 ( 八氤 基 -4, 7 —二甲基一 1 9 3 一 合氧 基 4 9 7 一 環氧: m -2 Η - -異π引 哚一 2 —基 ) 苄 腾 ( 2 2 5 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h3c.s^〇
-265- 將水合氫(80毫克,0 26毫莫耳)一次加至冰 冷之化合物224 (30毫克,〇 · 09毫莫耳)之2毫 升水/甲醇(1 : 1 )懸浮液中,再將所得混合物於〇 t 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) 1305208 A7 -——'-______ B7__ 五、發明説明(2士 . 下攪拌4小時’其後以水(1 〇毫升)稀釋並以二氯甲焼 (2x 2 0毫升)萃取,繼而將結合之有機層乾燥及濃縮 以留下餘留物’再藉將物料通過矽膠短墊中過濾並以二氯 甲院洗提而予以純化,即得3 2毫克(〇 . 〇 9毫莫耳, 100%)無色油狀之化合物225,HPLC :於 2 . 01分(保留時間)爲99% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米,以含〇 . 2%磷酸之1C)_ 9 0%水性甲醇洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測),MS(ESI):m/z376.0〔M+H〕+。 實例2 2 ft —(-.3 a α ’ 4 /3 , 7 冷,7 aa) - 2-(甲碏某)-4 二_.(八氫基一4 ’ 7 —二甲基一 1 ,3 —二合氩某—4 7—T環氧基—义―二異吲哚—2 _基)苄腈(2 2 ft )
將間位—氯基過苯甲酸(1 4 5毫克,5 0%混合物 ’ 〇 ·42毫莫耳)一次加至化合物225 (48毫克, 0 . 1 4毫莫耳)之二氯甲烷(2毫升)溶液中。再令所 得混合物加溫至室溫並攪拌6 〇小時,此時藉HP L C不 再可檢出原材料。藉加入飽和碳酸氫鈉溶液(5毫升)令 反應中止,而後分層,並將水溶液層以二氯甲烷(2 〇毫 本纸張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -266- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 升)萃取,繼而將結合之有機相於硫酸鎂上乾燥並予濃縮 ’再將留下之餘留物藉製備逆相HP LC (YMC S 5 〇 D s 20x 100毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之 3 0 - 1 〇 0%水性甲醇於1 0分鐘期間洗提,2 0毫升 /分鐘)·予以純化,即得4 8毫克(0 . 1 3毫莫耳, 92%)白色固狀之化合物226,HPLC ··於 2 . 07分(保留時間)爲l〇〇%(YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米,以含0 · 2%磷酸之1〇-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS(ES):m/Z392.0 〔Μ + Ν Η 4〕+。 實例2 2 7 (3aa,4 β ’ 5/9, 7 β ; 7aa)— 7 — 「2 —〔 [(1 ,1 —二甲基乙基)二甲基甲矽烷某1氣某Ί 7,某
1六氤某—5 -羥某—4 -甲基—2 — '(4 -硝甚—1 一 萘基)—4,7 —環氧基-1Η —異吲哚—1 ,^ U )—二酮(2 2 7 Β:)_
A. (3a<3: 1 Α β ' 1 β ' 7aa) - 7- (2-〔〔(1,1一二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙 基〕一3a ,4,7,7a —四氫基一7 —甲基一 2 —( 本紙張尺度適用中.國國家標準(cns )八4規格(2丨〇父297公釐) ~ " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !3〇5208 Α7 Β7 五、發明説明(2Θ)5 硝基一 1 一蔡基)—4,7_環氧基—1Η —異吲哚 -1,3 (2Η) -二酮(22 7 Α)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物204A(455毫克,1.894毫莫耳 ’ 2當量)及1一〔4 —硝基萘〕—1H -吡咯_2,5 ―二酮(2 54毫克’0.9 47毫莫耳,1當量)(依 供 4— (2,5 - 二氫基—2,5 —二合氧基—iH — 1 基)—1 一萘腈所述之法製備,實例2 2 3A)之苯(2 毫升)溶液於6 0°C下加熱過夜,再將反應混合物於減壓 下濃縮,即得棕色固狀之粗製化合物2 2 7A,彼乃直接 用於下一步驟中而不必更進一步純化。 B. (3aa,4yS,5y5,7y5,7aa)— 7 — 〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基〕乙基〕六氫I基—5—經基—4 —甲基一 2— (4 —硝 基—1—萘基)-4,7-環氧基—1H —異吲哚-1, 3(2H)-二酮(227B) 將氫化硼•四氫呋喃(0 . 95毫升,〇 · 95毫莫 耳,1M之四氫呋喃液,1當量)加至於or下之粗製化 合物227A (0 · 95毫莫耳,1當量)之四氫呋喃( 2毫升)溶液中,待化合物2 2 7 A耗盡後(經Η P L C 證實),將反應混合物於減壓下濃縮。繼而令所得餘留物^ 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) -268- 1305208 A7 B7五、發明説明(2士 溶於甲苯(2毫升)中,將二甲胺化氧(71毫克, 2 · 8 4毫莫耳,3當量)加入,再將混合物加熱至迴流 過夜,而後將反應混合物冷卻至室溫,加至水中並以乙酸 乙酯(3X)萃取,再將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及 於減壓下濃縮,而後藉於二氧化矽上以7 5%乙酸乙酯/ 己烷混合液洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 1 30 . 2毫克(26%)棕色固狀之化合物227B, HPLC :於3 · 92分(保留時間)爲94%(YMC S 5 〇DS柱4 _ 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 5 27 . 5〔M + H〕+。 實例2 2 8 (3 a α , 4 Β , 5 β , 7 β ’ 7 a a )—六氣基一 5 — 羥某—7— (2 —羥乙基)—4 —甲某—2 — (4 -硝基 —1 一奈基)—4 , 7 —環氧基—1H —異□弓丨晚一 1,3 (2H) —二酮(228) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _^—
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將TBAF (0 · 3毫升,0 · 296毫莫耳,1M 之四氫呋喃溶液)及氟化氫(0 · 3毫升,5 0 %之水液 )之乙腈(6毫升)混合液加至於〇 °C下之2 2 7 B ( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -269- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 104毫克,0 . 197毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升) 溶液中,再將反應混合物於室溫下攪拌過夜。待原材料耗 盡後(藉TLC證實),將水及乙酸乙酯加入,再予分層 ,而後將水性層以乙酸乙酯(1 X)萃取,將結合之有機 層以水(1 X )及鹽水(1 X )淸洗,於硫酸鈉上乾燥及 於減壓下濃縮。再藉於二氧化矽上以5 %甲醇/二氯甲焼 洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得6 1 . 2毫克( 75%)黃色固狀之化合物228,HPLC :於 2.47分(保留時間)爲99%(¥1^10 S5 ODS柱4 . 6χ 5 0毫来,以含0 . 2%碟酸之1〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS(ES) : m/ z 4 1 1 . 2 〔Μ - Η〕- 〇
實例2 2 Q (3ao:,4;g,5/g,7i5,7aa、~7— f2—( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4 一氟基苯氬某)乙某1六氤基_ 5 —羥某—甲基— 2 — (4 -硝某—1 —萘某)—4,7 —頊氧茸― 丄 Η —異吲哚-1 ,:^ ( 2 Η )-二酮 ί ? 9 〇、
將DBAD (37 _ 7毫克,0 . 164毫莫耳)加 至三苯膦(43毫克,0 . 164毫莫耳)之四氣咲喃( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格{ 210X297公釐) -270- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 1毫克)溶液中。攪拌1 0分鐘後,將4 —氟基酚( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 18 . 3毫克,0 . 164毫莫耳)加入,而後將反應混 合物攪拌另5分鐘,繼而將化合物228(45毫克, 0 . 109毫莫耳)之四氫呋喃(1毫克)溶液加入,再 將混合物於室溫下攪拌過夜,Η P L C顯示粗製反應混合 物大部分爲原材料二醇(化合物2 2 8 ),故於室溫下將 此混合物於三苯膦(86毫莫耳),DBAD (75 . 4 毫克)及酚(3 6 . 6毫克)之四氫呋喃(4毫升)液前 ,加至預形成之混合物中,再持續攪拌直至所有化合物 2 2 8均耗盡爲止,而後將反應於減壓下濃縮,再藉製備 色層分離法〔HPLC於1 5 . 2分(保留時間)( ♦ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 YMC S 5 ODS Α柱 20x100 毫米,以含 0 · 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於15分鐘期 間洗提,20毫升/分鐘,於220mm下監測)〕予以 純化,即得25 · 0毫克(45%)淡黃色固狀之化合物 229,HPLC :於3 · 53分(保留時間)爲99% (Y M C S 5 ODS柱 4. 6x50 毫米,以含 0 · 2.%磷酸之1 〇 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提 ,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ES ) :m/z505.2〔M-H〕-» 實例2 3 0 (3 a ο: , 4 B , 5 Β , 6 β } 7 β , 7 a a ) — 4 — C 八氤基,ft —二羥基—4,7 —二甲某一ΐ,3~二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(2士 氧 基 — 4 7 — 環氧; « - 2 Η 一基吲 哚 — 2 -華 ) — 2 C 二 氟 甲 棊 ) 苄膳及( ’ 3 a α , 4 B > 5 a > β a 9 7 β 7 a a ) 4 - (八氣基 —5, 6 二 羥碁 4 9 7 二 甲 碁 1 1 3 - - 二合氣基 -4 , 7 _ 環 氧基 _ 2 Η 異 吲 口朵 2 基 )-2 —(三氟甲某) 苄 腈 ( 分別 爲 2 3 0 Β i 及 2 3 0 B i i )
(讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A . (3aa,4y5,7^,7aa)—4_(l, 3 ,3 a ,4,7,7a —六氫基一4,7 —二甲基-1 ,3 -二合氧基—4,7 —環氧基-2H-異吲哚—2 — 基)一2 -(三氟甲基)苄腈(230A)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令3,5 —二甲基呋喃(1 . 23毫升,11 . 54 毫莫耳)及4_ (2,5_二氫基—2,5 —二合氧基— 1H —吡咯一1—基)—2 —三氟甲基苄腈(2 . 00克 ,7 .69毫莫耳)溶於苯(10毫升)中,再於60 °C 下加熱1 8小時,而後將揮發性有機相於真空中移除。所 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -272- 1305208 A7 B7 五、發明説明(以 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 得粗製化合物2 3 0A乃予使用而不必純化,HPL C : 於3 . 007分(保留時間)爲71%(YMC S 5 ODS柱4 · 6x50毫米,以含0 2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期間 洗提, 4 毫升 / 分鐘 ,於 2 2 0 m m下監測)。 B· (3aa,4^,5^,6yS,7)S,7aQ:) —4一(八氫基-5,6 —二羥基-4,7-二甲基—1 ,3 —二合氧基—4 ’ 7—環氧基一 2H —異吲哚-2 — 基)一 2—(三氟甲基)节腈及(3ao: ,4yS,5α, 6α,7/S,7aa) - 4-(八氫基一5 ,6 —二羥基 一 4,7 —二甲基一1,3 —二合氧基—4 , 了一環氧基 -2H —異吲哚一2 —基)一2_ (三氟甲基)苄腈( 23〇Bi 及 23〇Bi i) 令化合物230A (0 . 100克,〇 . 281毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳)溶於丙酮中,再將N -甲基嗎啉一 N —氧化物(5 0 %水性溶液,0 · 100毫升,〇 . 42毫莫耳)加入, 而後將四氧化餓(4%水性溶液,〇 · 〇 1 4毫莫耳)加 入’於2 5 °C下3小時後,反應乃完全,再邊強烈攪拌邊 將亞硫酸鈉(0 · 2 5 0克)加入,1 5分鐘後,將鹽水 (1 0毫升)加入,再將溶液以乙酸乙酯(3x 1 5毫升 )萃取,而後將有機相於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃 縮’再將粗製二醇混合物藉製備TL C並以1 8%丙酮之 氯仿液洗提而予以純化,即得淺黃色固狀之0.038克 本紙張尺度適用中國國家標準[CNS ) A4規格(2!〇χ297公釐)----- -273 - 1305208 A7 ___ B7五、發明説明(2义 化合物230Bi (沒面)及0.012克化合物23〇 Bi i (α 面),化合物 23〇Bi :HPLC:於 2 _ 567分(保留時間)爲l〇〇%(YMC s 5 ODS柱4.6x50毫米,以含0.2%碟酸之1〇-90%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS(ES):m/z 397 . 08〔M+H〕+。化合物23〇Bi i : HPLC :於2 · 417分(保留時間)爲100% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之10 — 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘’於220mm下監測),MS (ES): m/z397 . 08〔M + H〕+。 實例2 3 1 (3a〇:,4j5,5;5,6^,7^,7ag)— 4~ί (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 八氫基一 5,ft —二鞸某—4—(羥乙基)—7 —甲某一 1,3 —二合氧某-4,7 —環氬某-2H —里吲喵一 2 r基〕—1—萘膳(231C)
A . (3aa * 4 β 1 7 β ' 7a〇:) — 4 — C4 — 〔2-〔〔 (l ,1 一二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) _〇7Λ 1305208 A7 A / B7 五、發明説明(27& 基〕乙基〕—1 ,3,3a,4,7 ’ 7a~ 六氫基—7 —甲基一 1 ,3 —二合氧基一 4,7 —環氧基—2H -異 吲哚-2 -基〕一 1-萘腈(231A)
令化合物204A (2 9 . 03克,120毫莫耳) 及4 — (2,5 -二氫基一 2,5—二合氧基—1H —基 )一 1—萘腈(20 . 0克,80 . 6毫莫耳)懸浮於苯 (8 0毫升)中,再加熱至6 0 °C 1 4小時,而後將混合 物於真空中,於4 0°C下濃縮4 0分鐘,繼而將所得漿液 冷卻至2 5 °C,而後懸浮於甲醇(2 0 0毫升)中及於室 溫下攪拌3 0分鐘,再將溶液冷卻至0°C 3 0分鐘,而後 邊以冷甲醇潤洗邊過濾。再將所得固狀物於真空中乾燥以 得26 . 1克白色固狀之粗製化合物231A,將甲醇溶 液於真空中濃縮,再懸浮於甲醇(5 0毫升)中,再冷卻 至-2 0 °C 4小時,而後將溶液邊以冷甲醇潤洗邊過濾’ 再將所得固狀物於真空中乾燥,即得3·8克白色固狀之 化合物231A,HPLC :於4 . 227分(保留時間 )爲 95%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫米 ,以含0 . 2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測)° B. (3aa,4;S,5/S,6;5,7/5’7aa) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -275- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2义 一 4- 〔4 — 〔2 — 〔〔 (1 ’ 1—二甲基乙基)二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕八氫基—5 ’ 6-二羥基—7 — 甲基—1 ,3 —二合氧基—4 ’ 7 —環氧基—2H -異吲 口朵 _2_基〕一1一萘腈(23 1B)
令化合物231A (〇 . 400克’ 〇 · 851毫莫 耳)溶於丙酮(9 . 〇毫升)中,再將N —甲基嗎啉一N —氧化物(50%水性溶液,0 · 150毫升’ 1 . 28 毫莫耳)加入,而後將四氧化餓(4%水性溶液’ 0 . 043毫莫耳)加入’於25 °C下3小時後’反應乃 完全,再邊強烈攪拌邊將亞硫酸鈉(1 . 〇克)加入, 1 5分鐘後,將鹽水(3 0毫升)加入,再將溶液以乙酸 乙酯(3χ 5 0毫升)萃取,而後將有機相於無水硫酸鈉 上乾燥及於真空中濃縮。再將粗製二醇藉於矽膠上以5 -
2 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化, 即得0 . 355克黃色固狀之化合物231Β,HPLC :於3 · 903分(保留時間)爲93%(YMC S 5 〇DS柱4 . 6x 50毫米,以含0 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ES) :m/z 52 2 .00 〔M + H〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -276- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(27i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. (3^α'4β,5β,6β>7β,7^α) —4 一〔八氯基—5,6 -二淫基一 4 —(經乙基)一7 —甲基一 1 ,3 —二合氧基—4,7—環氧基—2H -異 吲哚—2 —基〕—1-萘腈,(231C) 令化合物231B (〇 · 400克,0 . 766毫莫 耳)溶於四氫呋喃(5 . 0毫升)中,再轉移至聚丙烯瓶 中,而後冷卻至0°C,繼而將氟化氫•吡啶(1 . 0毫升 )加入,2 0分鐘後,將反應小心倒至冷飽和水性碳酸氫 鈉中並以二氯甲烷(3x 3 0毫升)萃取,繼而將有機相 以1 N氫氯酸淸洗一次,再於無水硫酸鈉上乾燥,於真空 中濃縮後,即得黃色泡沬狀之化合物2 3 1 C ( 0 . 29 0克),彼乃不必更進一步純化,HPLC :於 2 . 273及2 . 423 (構形異構體)分(保留時間) 爲 92%(YMC S 5 〇DS 柱 4.6x50 毫米, 以含0 . 2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測),M S ( ES):m/z409.10〔M+H〕+。 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 育例2 3 2 (S&a'4B,5B,6B,7e,7aa)~4.~( 八氫基一5,6 _二羥基—4 —甲基一 1,3 —二合氧y —7 — 〔2 — 〔4一 (三氟甲基)苯氯基]7·華]—a , 7—環氧基一2只一異吲哚一2—某1—2—(=年|甲竿 )苄腈(2 ·? ? C:) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -277- A7 1305208 B7 五、發明説明(2士
A . 2 —甲基一5 —〔2 —〔4—(三氟甲基)苯氧 基〕乙基〕呋喃(232A)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cf3 將DBAD (1 . 37克,5 . 95毫莫耳)加至三 苯膦(1 · 56克,5 . 95毫莫耳)之四氫呋喃(40 毫升)溶液中,10分鐘後,將4_三氟甲基酚( 0.964克,5.95毫莫耳)加入,另10分鐘後, 將化合物21A (0 . 500克,3 · 97毫莫耳)加入 ,於2 5 °C下1 4小時後,將反應於真空中濃縮,再藉於 矽膠上以氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 0·713克淸澈油狀之化合物232A。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B . (3aa,4i5,7/3,7aa)— 4 — 〔1, 3 ,3 a ,4,7,7a —六氫基一4 —甲基一1 ,3 — 二合氧基一 7 -〔2 —〔4—(三氟甲基)苯氧基〕乙基 〕-4,7-環氧基—2H —異吲哚-2 —基〕—2 -( 三氟甲基)苄腈(2 3 2 B ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -278- 1305208 A7 B7 五、發明説明(27^
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令化合物232A(0.301克,1.15毫莫耳 )及 5—(2,5 -二氫基一 2,5 —二合氧基—1H -吡咯一 1 一基)一 2 —三氟甲基苄腈(0 · 220克, 0 . 846毫莫耳)懸浮於苯(1 · 5毫升)中,再加熱 至6 0°C 1 4小時,而後將混合物於真空中,於4 下 濃縮4 0分鐘,再將粗製產物藉於矽膠上以1 〇 — 〇%己 烷之二氯甲烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 0 . 1 9 9克黃色個狀之化合物232B,化合物232 B之特徵經NO E實驗得知爲外向非對映異構體, HPLC :於3 · 993分(保留時間)爲94% ( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0- 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C. (3aa,4/5,5/5,6y5,7/S,7aa) —4 —〔八氫基一 5,6 —二徑基一 4-甲基—1 ’ 3 — 二合氧基-7 -〔2 —〔4 一(三氟甲基)苯氧基〕乙基 〕-4,7-環氧基-2H —異吲D朵_2 —基〕-2—( 三氟甲基)苄腈,(2 3 2 C ) 令化合物232B (0 _ 075克,0 . 140毫莫 •279- 本紙張尺度適用中.國國家揉準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明(士 耳 ) 溶 於 丙酮 (2.0 毫升)中,再 將 N -甲 基 嗎 啉 — N — 氧 化 物 (5 0 %水性 溶液,0 . 0 2 5 毫升 0 • 2 1 毫 莫 耳 ) 加入 ,而後將四氧化餓(4% 水性 ,溶液 9 0 • 0 0 7毫 莫耳)加 入,於2 5。。 下 3 小時 後 J 反 應 乃 完 全 9 繼 而邊 強烈攪拌 邊將亞硫酸鈉 ( 0 .2 5 克 ) 加 入 9 1 5 分 鐘後 ,將鹽水 (5毫升)加 入 9 並將 溶 液以 乙 酸 乙 酯 ( 3 X 1 0毫升) 萃取。再將有機 相 於無 水硫 酸 鈉 上 乾 燥 而 後 於真 空中濃縮 ,再將粗製二 醇 藉 於矽 膠 上 以 1 0 % 丙 酮 之 氯仿; 液洗提進行製備T L C而予以 純化 9 即得 0 • 0 3 8克 黃色固狀 之化合物2 3 2 C ,Η Ρ L C : 於 3 « 7 4 7分 (保留時間)爲9 8% ( Υ Μ C S 5 〇 D S 柱 4 . 6x50 毫米,以含0 • 2 %磷 酸 之 1 0 — 9 0 % 水性甲丨 醇於4分鐘期間洗提,4 毫 升/分 鐘 > 於 2 2 0 m m下! 監測),M S ( E S ): m / Z 5 9 3 .0 8〔 M + N a〕+。 實 例 2 3 3 ( 3 a a ,4 β,3 β ,5 a /5,8 a β ,8 b a 4 ( 十 氡 基— 5 —羥某 —4 —甲某— 1 5 3 - 么 氧 苄 4 9 8 a -環 氣某一 2 Η -呋喃並「 3 5 ?,- 1 畀 D弓1 晬 2 _ 棊 )- 1 —秦睛 ,(2 3 3 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)M规格(210x297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(27¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DBAD (0 . 063克,0 . 276毫莫耳)加 至三苯膦(0 . 072克,0 . 276毫莫耳)之四氫呋 喃(3 . 0毫升)溶液中。10分鐘後,將4 —氰基酚( 0 . 033克,0 . 276毫莫耳)加入,另10分鐘後 ,將化合物231C (0 . 075克,0 . 184毫莫耳 )加入,於2 5 °C下3小時後,將反應於真空中濃縮,再 藉於矽膠上以15%丙酮之氯仿液進行製備TLC而予以 純化,即得0 . 068克白色固狀之化合物233, HPLC 於2 . 430及2 . 560分(構形異構體) (保留時間)爲95%(YMC S 5 〇08柱4.6 x50毫米,以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇 於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測 ),MS (ESI) :m/z391.09〔M + H〕+。 實例2 3 4 (33^,4/3,7召,736^)—2—(4一氰某一1 —萘基)八氣基—7 —甲某—1 ,3 -二合氧某一4,7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -環氧某一4H—異吲哚一4 —乙酸,(2 3 4B)
A . ( 3 a α,4./3,7yS,7aa:)— 2— (4 — 氰基-1 一萘基)—1,2,3,3a,7,7a —六氫 基一 7 —甲基—1,3 -二合氧基—4,7 -環氧基— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -281 - A7 1305208 ____B7_ 五、發明说明(27^ 4H —異吲哚一4 —乙酸,(234A)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令5_甲基一2-呋喃乙酸(0.500克, 3 . 57 毫莫耳)及 4 — (2,5 —二氫基—2 ’ 5 —— 合氧基一 1H— 1-基)—1—萘腈(〇 . 899克’ 3 . 57毫莫耳)溶於苯(3 . 0毫升)中,再於60 t: 下加熱2小時’而後冷卻至2 5 °C,1 2小時後’白色固 狀物由溶液中沈澱出,再予過濾及以乙醚潤洗,即得 1 . 20克淡黃色固狀之化合物2 3 4A,NMR顯示僅 爲一種非對映異構體,HPLC :於2 . 767分(保留 時間)爲 86%(YMC S 5 〇〇5柱4.6><50 毫米,以含0·2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分 鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測), MS ( E S ) :m/z389 · 45〔M + H〕+。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B. (3aa>4yS>7^'7aa)-4-(4-氰基—1—萘基)八氫基—7 —甲基一 1,3 —二合氧基 一4,7 -環氧基一 4H —異吲哚—4 —乙酸,( 2 3 4 B ) 令化合物234A (1 . 1克,2 . 82毫莫耳)溶 於乙醇/乙酸乙酯(1 : 1 ,50毫升)中,再將鈀/碳 (10%鈀,0 . 4克)加入,繼而將氫經由氣球加入, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -282- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2ώ 於 2 5 °c 下 5 小 時 後 9 令反應 通過 正 以 乙 酸 乙 酯 潤 洗 之 賽 力 特 矽 藻 土 中 過 濾 再 於真空 中濃: 縮 9 即 得 1 • 0 0 克 黃 色 固 狀 之 化 合 物 2 3 4 Β,Η P L C 2 • 8 4 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 8 0 % ( Υ Μ C S 5 〇 D S 柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 > 以 含 0 • 2 % 磷 酸之1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 4 分 鐘 期 間 洗 提 9 4毫: 升/分鐘,於 ‘22 0 m m 下 監 測 ) 9 Μ S ( E S I ) * m〆 / z 3 9 1 .1 C Μ + Η 〇 實 例 2 3 5 ( 3 a a 5 4 β , 7 β ,7 a a ) 一 4 — ( 4 一 氰 棊 一 1 蒂 基 Λ 氣 荸 _ 7 甲基一 1, 3 二 氧 華 _ 4 > 7 環 氧 基 4 Η 異吲瞄_ 4 一 乙酸 > 甲 酯 > ( 2 3 5 )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳)溶於乙腈(2 . 0毫升)中,再將二環己基碳化二亞 胺(0 . 025克,0 . 125毫莫耳)加入,繼而將乙 酸(0 . 018,0 . 125毫莫耳)加入,而後將4-氟基苄醇(0 . 015毫升,0 · 125毫莫耳)加入, 再將反應攪拌3小時,繼而將反應於真空中濃縮,再藉製 備逆相 HPLC(YMC S 5 ODS 2 0x100 毫米,以含0.1%三氟乙酸之10—90%水性甲醇於 1 5分鐘期間洗提,於2 2 0mm下監測)予以純北,純 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -283- 1305208 A7 B7 五、發明説明(28)| 化後乃得0 . 0 4 0克白色固狀之化合物2 3 5而非期望 之苄酯,並無期望之苄酯藉NMR或L C 一 MS觀察到, HPLC :於3 . 033分(保留時間)100%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4 毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ES): m/z405.51 〔M+H〕+〇 實例2 3 6 (3 a α , 4 Β ' Ί β , 7 a α ) — 2 — (4 一氰基 _1 一萘基)_Ν—〔 (4 —氟苯基)甲基]八氤基一 7_甲 某-1 ,3~二合氣某—4,7 —環氣某—4Η-異吲哚 —4-乙醯胺,(236) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物234Β (0 . 100克,0 . 256毫莫 耳)溶於乙腈(4 . 0毫升)中,再將乙酸(0 _ 035 克,0 . 256毫莫耳)及二環己基碳化二亞胺( 0 · 049克,0 . 256毫莫耳)加入,繼而將4_氟 基苄胺(0 . 030毫升,0 . 256毫莫耳)加入,於 2 5 °C下4小時後,將反應於真空中濃縮,再藉製備 Η P L C (YMC S 5 ODS 20x100 毫米, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -284-
1305208 五、發明説明(2土 以含0 · 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲醇於15分 鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)予 以純化,即得0 . 0 8 5克白色固狀之化合物2 36 ’ HPLC :於3 . 277分(保留時間)爲100%( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫 升/分鐘,於220mm下監測)’MS(ES): m/z498 . 43 〔M + H〕+。 1_R237 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 a a
-N r 2 - r 2 4 氤某一1 -萘基)八氤基一 甲基一 3 -二合 氧某一4,7-環氢某一4H —異吲哚一4 —某]乙某Ί 一 4 —氩某苯醯胺,(237Β)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A . 4_氟基一Ν —〔2_ (5 -甲基一2 —呋喃基 )乙基〕苯醯胺(2 3 7 A )
〇 將4 一氟苯基乙醯氯(0 . 29毫升,2 . 44毫莫 耳)逐滴加至於室溫下之(5 -甲基一 2 -呋喃基) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS > A4規格(210X297公釐) -285- 1305208 A7 _____B7 五、發明説明(2士 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙院fee ( 3 0 0毫克’ 2 . 4 4毫莫耳,根據Yur’ev,Yu. K. et al. J. Gen Chem USSR(Engl. Transl)33,34440-8(1963)之 步驟製得)之四氫呋喃(2 . 5毫升)溶液中,而後將三 乙胺(0 · 34毫升,2 . 44毫莫耳)逐滴加入,一旦 原材料耗盡(經HPLC證實)後,以水令反應中止,再 以二氯甲烷萃取’而後將結合之有機層於硫酸鎂上乾燥及 於減壓下濃縮。再藉急驟色層分離並以〇% - 5 0%乙酸 乙酯/己烷梯度洗提而予以純化,即得5 2 3毫克(9 5 %)白色固狀之化合物237A,HPLC :於2 . 84 分(保留時間)爲 9 9% ( Phenomenex-Prime S 5 —
Cl 8柱4 . 6x 50毫米,以含0 . 2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提, 4 毫升 / 分鐘 ,於 220mm下監測),MS(ES):m/z 248.15〔M + H〕、 B. (3aa,4yS,7yS,7aa)_N — 〔2 — 〔2— (4 -氰基一 1—萘基)八氫基—7 —甲基—1 , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —二合氧基—4,7_環氧基-4H—異吲哚一4 —基 〕乙基〕—4 一氟基苯醯胺,(237B) 將化合物237A (221 . 5毫克,0 . 896毫 莫耳)及4 — (2,5 —二氫基—2,5 -二合氧基— 1H-1—基)—1—萘腈(222 . 4 毫克, 0 . 896毫莫耳)之苯(4毫升)溶液於6 0 °C下加熱 過夜。再將反應混合物於減壓下濃縮,令其溶於乙酸乙酯 -286- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格< 210X297公釐) 1305208 A7 £7___ 五、發明説明(23^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 0毫升)中,而後將1 0%鈀/碳(5 〇毫克)加入 ,再將混合物於氫氣球下攪拌過夜,繼而令反應混合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮,再藉急驟色層分 離法並以2 5%- 7 5%乙酸乙酯/己烷梯度洗提而予以 純化,即得160 · 3毫克(36%)灰白色固狀之化合 物 237B,HPLC:於 3 . 13 及 3 . 23 分(保留 時間)爲 9 7 % ( Phenomenex-Prime S 5 — C 1 8 柱 4 . 6x5 0毫米,以含0 .. 2%憐酸之1〇 — 9 0%水 性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m 下監測),M S ( E S ) : m / z 4 9 έ . 1 1 〔 Μ + Η 實例2 3 8 ί tj α 八氤某 4 ( a 2 U. 羥 -ϋ- 乙 p 荸 ) { ρ 7 j ( 甲 a 蓽 a ) 1 ) 9 3 —L 一么 —► □ 氧某- 4 7 _ 環氧某 _ 2 Η 異吲哚 p, 華 Ί 1 萘膳及 3 a S _ ( 3 a a > 4 β > 7 β J 7 a ) 1 4 - ί 八氤基 _ 4 _ ( 2 羥 華 ) 7 甲 ψ 1 9 3 —二合氣某 一 4 9 7 — 環氣某 一 2 Η _ 畢 吲 哚 2 棊 二 1—奈腈(238i 及 2 3 8i i)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將消旋化合物2 2 3 B精製備對掌性hPL C ( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)" • 287 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CHIRALPAK AD 5x50公分柱,以2%甲醇/乙醇(1 :1 )之庚烷(等效)液以5 0毫升/分鐘之速洗提,於 2 2 0 nm下監測)分離成其對映體,即得較快洗提出之 化合物238 i (對掌性HPLC : 13 · 54分; CHIRALPAK AD 4 . 6x 250 毫米柱,以 20% 甲醇 / 乙 醇(1:1)之庚烷液以1毫升/分鐘之速洗提)及較慢 洗提出之化合物2 3 8 i i (對掌性HPLC : 1 4 . 9 9 分;CHIRALPAK AD 4 . 6 X 2 5 0 毫米柱;以 2 0 % 甲 醇 / 乙 醇 ( 1 1 ) 之 庚烷液 以 1 毫 升 / 分 鐘 之 速 洗 提 ) 化 合 物 2 3 8 i 及 2 3 8 i i 之 絕 對 構 型 並 未 確 —1^. , 爲 命名 之 單 純 化 9 此 處 乃 將化合 物 2 3 8 1 指 定 爲 具 有 “ R 9» 構 型 者 並 將 化合物 2 3 8 i i 指 定 爲 具 有 44 S ” 構 型 者 9 由 化 合 物 2 3 8 i 中 所衍出 之 對 映 體 純 產 物 在 此 處 乃 指 定 爲 具 有 “ R ” 構 型 者 ,由 化 合 物 2 3 8 i i 中 所衍出 之: 對 映j 瞜純產物則指定爲具有‘‘ 1 S ” 構 型 者 〇 實 例 2 3 9 f 3 a R 一 ( 3 a a 1 4 β 7 β, 7 a a ) ) 一 4 一 { 4 r 2 ( 3 氟( 苹 氧 棊 ) 乙 華] 八 氣 基 _ 7 甲 基 1 3 — A 氧 華 4 9 7 環 氧華 2 Η 異 吲 哚 ?, 基 1 1 晴 及 Γ 3 a S (3 a a 5 4 β 9 7 β 9 7 a a ) 1 4 r 4 r 2 (3 氟 苹 氧 華 ) 乙 基 八 氣 華 7 甲 華 1 9 3 一 合氣 華 4 9 7 環 氧 華 2 Η 異 吲 2 基 ) _ 1 —萘 腈 9 ( 2 3 9 i 及 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 -288- 1305208 A7 B7 五、發明説明(2士 3 9 i i )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將DBAD (Ο . 046克,Ο . 2毫莫耳)加至三 苯膦(0 . 0524克,0 . 20毫莫耳)之四氫呋喃( 2 · 0毫升)溶液中,10分鐘後,將3 -氟基酚( 0 _ 018毫升,0 . 2毫莫耳)加入,另10分鐘後, 將對映體純化合物238i (0 · 050克,0 . 133 毫莫耳)加入,於2 5 °C 3小時後,將反應於真空中濃縮 ,再藉製備HPLC(YMC S 5 ODS 2 0 x 1 Ο 0毫米,以含0 · 2%三氟乙酸之1 〇 — 9 0%水性 甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘,於2 2 〇 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製 m m下監測)予以純化,即得0 . 0 3 1克白色固狀之化 合物2 3 9 i ,以對映體純化合物2 3 8 i i重覆此過程 ,即得化合物239ii ,化合物239i :HPLC: 於3 . 80分(保留時間)爲100%(YMC S 5 ODS柱4 .6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z 471 · 65.〔M+H〕+。〔<2〕〇25 = -47· 371 (c = 4 . 4 1 2毫克/毫升,二氯甲焼),化合物 23911:只?1^(::於3.80分(保留時間)爲 10 0% ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -289 1305208 A7 ____B7______ 五、發明説明(2士 以含0 . 2%磷酸之1 〇 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS ( ES):m/Z471.65〔M+H〕+。 〔a〕D25= + 243 (c = 4 · 165 毫 i;/毫升,二氯甲烷)。 實例2 4 Π (一4 —氟苯某)眩基甲酸,2 — 〔 ,4石,7占 ’ 7 aa) —(4 —氰基一1-棻某)八氫基一7 — 甲基-1 ’ 3 —二合氣某—4,7 —寧氬某一4H —異吲 哚-一 4 —基]7,酯,( 2 4 0 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
令化合物223B (〇 . 100克,0 . 279毫莫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 耳)溶於二氯乙烷(3 . 0毫升)中,將異氰酸4_氟苯 酯(0 . 048毫升,0 . 419毫莫耳)加入,其後加 熱至6 0 °C,2小時後,將反應冷卻至2 5 °C並以二氯甲 烷稀釋。而後將混合物以飽和水性碳酸氫鈉(2 0毫升) 淸洗一次,繼而將有機相於無水碳酸氫鈉上乾燥。再將精 製物料藉於矽膠上以1 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色 層分離而予以純化,即得0.098克黃色泡沬狀之化合 物 2 40,HPLC :於 3 .320 及 3 · 456 分(構 形異構體)(保留時間)爲98%(YMC S 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -290- 1305208 A7 B7 五、發明説明( ODS柱4 · 6x 50毫米,以含0 . 2%磷酸之1〇- 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS (ESI) :m/z t . 514.13〔Μ + Η〕+» 實例2 4 ΐ (3 β a ’ 4 B , 7 B , 7 a <2 ) — 4 ~ f 八氤基一 4一 (2 —羥乙基)—1 ,3 -二合氧基一 4,7 —環氬甚一 2H —異吲哚—2 —基]一1—萘腈,(241D) ---------f , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 A. 2 —〔2 —〔 〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕呋喃(241A) Ψ, 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 令2 - (2 -羥乙基)呋喃(1 . 00克,8 . 93 毫莫耳,實例2 5 5A)溶於2 5 °C下之二甲基甲醯胺中 ,再將咪唑(0 . 790克,11 . 61毫莫耳)加入, 繼而將TBSCI (1 . 35克,8 . 93毫莫耳)於5 分鐘期間分次加入,2小時後,將反應倒至乙醚(3 0 0 毫升)中並接續以水(lx 100毫升),1N氫氯酸( lx 100毫升)及鹽水(lx 100毫升)淸洗。而後將 結合之有機相於硫酸鎂上乾燥及於真空中濃縮。化合物 本紙張尺度適用中國國家標牟(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -291 1305208 A7 B7 五、發明説明(28^ 2 41A乃以淸澈油狀物形式離析出(1.7 7克),彼 乃予使用而不必純化,HPLC :於4 · 233分(保留 時間)爲 100%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 5 0毫米,以含0 . 2%磷酸之1 〇 — 9 0%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測) B . (3aa,4yS,6iS,7jS,7aa)— 4 — 〔4 —〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕一 1,3,3 a,4,7,7a —六氫 基一 1,3 —二合氧基—4,7 —環氧基一 2H —異吲哚 —2 —基〕—1—蔡腈(241B) (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令4_ (2,5—二氫基—2,5 -二合氧基—1H -1-基)-1-萘腈(0 · 721克,3 · 40毫莫耳 )懸浮於密封管內之苯(5 · 0毫升)中,再將化合物 241A (1 . 〇〇克,4 · 42毫莫耳)加入,而後將 反應於6 0 °C下加熱1 6小時,繼而冷卻至2 5 °C,將苯 於真空中移除以得黃色固狀物,再將粗製物料藉於矽膠上 以1 - 5 %丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純 化,即得黃色固狀之化合物2 4 1 B,NMR實驗證實爲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -292- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(2义 外向異構體,HPLC:於4 . 030及4. 110分( 構形異構體)(保留時間)爲100%(YMC s 5 ◦Ds柱4 . 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期 間洗提 ’ 4 毫升 / 分鐘 ,於 2 2 〇 m m下監測)》 C . (33〇:,4/5’7冷,73〇:)—4_〔4一 〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧 基〕乙基〕八氫基—1,3_二合氧基一 4,7 —環氧基 -2 H —異吲哚-2—基〕—1—萘腈(24 1C)
令化合物241B (0 . 500克,1 . 15毫莫耳 )溶於乙酸乙酯(4 0毫升)中,再將鈀/碳(1 0%鈀 ,0 . 200克)加入,而後將氫經由氣球置入,4小時 後,令反應通過賽力特矽藻土中過濾,以乙酸乙酯潤洗及 於真空中濃縮以得淺黃色固狀物,再將其藉於矽膠上以丙 酮/氯仿(0% - 1 . 5%— 3%丙酮)洗提進行急驟色 層分離而予以純化,即得黃色泡沬狀之化合物2 4 1 C ( 〇 . 4 5 0 克)。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) Μ规格< 210X297公釐〉 -293- 3 —二合氣基一 4,7 -環氧某一?. Η -里时丨唯—2 一基-]—1 —萘睛,(2 4 1 C )
1305208 A7 ____B7 五、發明説明(y D. (3a<2,4/S,7/5,7a<a:) — 4 —〔八氫 基一4 一(2 —羥乙基)-1 ,3 —二合氧基—4,7 — 環氧基—2H-異吲哚一 2-基〕一 1-萘腈,(241 D ) 令化合物241C (〇 . 283克,0 . 50毫莫耳 )溶於2%12N氫氯酸之無水乙醇溶液(10毫升)中 ,1小時後,以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止並以二氯甲 烷(4x 2 0毫升)萃取,而後將結合之有機相於硫酸鈉 上乾燥及於真空中濃縮,即得0 · 2 1 1克白色固狀之化 合物241D,HPLC : 2 . 14分(保留時間)爲 1 0 0 % ( Y M C S 5 〇DS 柱 4. 6x50 毫米’ 以含0·2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測)’MS ( ES) :m/z363.45〔M + H〕+。 實例2 4 2 (3aa>4i3>6/3'7,5>7P^^-4-(4--J —(4 —氰基苯氧基)乙基]八氤基-^6·—羥棊—1—: 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格< 210X297公釐) _ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -Φ. 1305208 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五 '發明説明(29} A . (3aa,4/5,6)S,7/5,7aa)— 4 — 〔4 — 〔2 — 〔〔 (1 ’ 1 一二甲基乙基)二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕八氫基—6 —羥基—1,3 —二合氧基 _4,7 —環氧基一 2H -異吲哚—2 —基〕—1—萘腈 ,(2 4 2 A )
2 · 2 8毫莫耳) 及威金森氏催化劑(0 · 105克,0 . 114毫莫耳) 於真空下,於2 5 °C下快速攪拌1小時,而後以氮沖洗, 繼而將四氫呋喃(3 0毫升)加入,其後於烯烴完全溶解 之後,將兒茶酚甲硼烷(0 . 487毫升,4 . 57毫莫 耳)加入,。1小時後,將反應冷卻至〇°C,將pH 7 . 2磷酸鹽緩衝液(33毫升)其後將乙醇(13毫升 )及過氧化氫(30%水性溶液,3 . 0克)加入,於0 °C下3小時後,藉L C得知反應已完全,再將混合物以二 氯甲烷萃取(3x 5 0毫升)。而後將結合之有機相之 10%亞硫酸鈉/1N氫氧化鈉之1 : 1混合液(5 0毫 升)淸洗及以鹽水(5 0毫升)清洗一次。繼而將所有水 性相結合及以二氯甲烷(5 0毫升)萃取,再將有機相與 先前之萃取物結合,而後將所有有機相於無水硫酸鈉上乾 燥及於真空中濃縮。再將粗製物料藉於矽膠上以1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4見格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 295- 1305208 A7 B7 五、發明説明(29^ 2 0%丙酮之氯仿液洗提進行急驟色層分離而予以純化’ 即得0 . 634克白色泡沬狀之化合物242A, HPLC :於3 . 797分(保留時間)爲96% ( YMC S 5 〇DS柱4.6x50毫米,以含0.2 %磷酸之10 - 90%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI): m/z493 . 13〔M + H〕+。 B. (3aa > A β J 6 β J 7 β > 7aa) — 4 — 〔八氫基-6-羥基一 4 — (2_羥乙基)一 1 ’ 3-二 合氧基—4,7 —環氧基—2H —異吲哚-2 -基〕—1 —萘腈(2 4 2 B ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物242A (0 . 400克,〇 . 813毫莫 耳)溶於2N氫氯酸之無水乙醇(1 〇毫升)溶液 中。1小時後,以飽和水性碳酸氫鈉令反應中止及以乙酸 乙酯(4x 2 0毫升)萃取’而後將結合之有機相於硫酸 鈉上乾燥及於真空中濃縮’即得〇 . 3 〇 5克白色固狀之 化合物242B,HPLC :於2 . 043分(保留時間 )爲 90%(YMC S 5 〇〇8柱4.6><5 0毫米 -296 - 本紙張尺度it财關家轉(CNS ) A4麟·( 21GX297公釐> 1305208 A7 ______B7_ 五、發明説明(29^ ’以含0.2%磷酸之χ0-90%水性甲醇於4分鐘期 間洗提’ 4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS ( ES) :m/2379 . 09〔M + H〕+。 C· (3aa,4)5,6;5,7;?’7aa)— 4._ 〔4 —〔2 — (4 —氰基苯氧基)乙基〕八氫基-6—經 基-1,3 —二合氧基一 4,7 -環氧基—2H —異π弓丨噪 一 2 -基〕一 1-萘腈,(2 4 2C) 將DBAD (〇 . 048克,0 _ 207毫莫耳)加 至三苯鱗(0 . 054克,0 . 207毫莫耳)之四氫咲 喃(2 . 0毫升)溶液中。10分鐘後,將4 一氰基酸( 0 . 025克,〇 . 207毫莫耳)加入,另1〇分鐘後 ,將化合物242B (0 · 050克,0 . 138毫莫耳 )加入,於2 5 °C下3小時後,將反應於真空中濃縮,再 藉於矽膠上以2 5%丙酮/氯仿洗提進行製備TL (:而| 以純化,即得0 . 056克白色固狀之化合物242C。 HPLC :於2 . 987分(保留時間)爲90% ( YMC S 5 ODS柱4.6父50毫米,以含〇.2 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS (ESI): m/z480.10〔M+H〕+。 < 實例2 4 3 C3aS— (3ag>4/S,5/9,7;g,7aQ;>) ί ί 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -X·— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -297- 1305208 A7 B7 五、發明説明(29^ 一 4 一 Γ 八氤某 — 5 一羥某 — 7 一 C 一羥乙某) — 4 — 甲 華 1 3 二合氧基一 4 > 7 環氣基 2 Η 異 吲 哚 2 蓽 — 1 萘腈及 C 3 a R -C 3 a a , 4 β > 5 β 1 7 β 9 7 a a )Ί Ί 4 r 八氤基 5 - 羥華 7 Γ 2 羥 乙 華 ) —4 一 甲 革 1 ,3 - 二合氬基 4 9 7 瑗氬基 — 2 Η 一異吲哚 _ 2 某〕_ 一萘睛 y ( 24.SDi 及 243Di i)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A. (3aa,4;5,5jff,7y5,7aa)—4-〔4 —〔2 —〔〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕—1,3,3a,4,7,7a —六氫 基-1,3_二合氧基—4,7 —環氧基一 2H —異吲哚 —2 —基〕—1 一萘腈(243A)
Ψ. 經濟部智慧財產局f (工消費合作社印製 將4 — (2,5 —二氫基一 2,5 —二合氧基—1H —1—基)-1—萘腈(18 . 3克,68 . 7毫莫耳) 加至化合物204A (26 . 6克,1 10 · 6毫莫耳) 之苯(7 5毫升)溶液中,再加熱至6 0°C過夜。冷卻至 室溫後,將反應混合物於減壓下濃縮,繼而將餘留物邊於 0°C下攪拌1 0分鐘邊以甲醇(2 5 0毫升)處理,再將 本紙張尺度適用中國囷家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 298- 1305208 A7 B7 五、發明説明(29^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得固狀物過濾,以冷甲醇(2χ 1 0毫升)淸洗並予乾 燥,即得26 . 7克(79 . 5%)黃色固狀之化合物 243A,上示固狀物之HPLC分析顯示其具有95% 純度(HPLC狀況··於2 · 48分爲95%(
Phenomenex -prime S 5 C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米,以 含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提,於220mm下檢測),而後將濾液於減壓下濃縮, 再將所得固狀物以3 %丙酮/氯仿洗提進行色層分離即得 另4.36克化合物243八(13%),共得92 .5 %之最終產率。 B. (3aa,4y5,5yS,7yS,7a<r)— 4 — 〔7 —〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷 基〕氧基〕乙基〕八氫基一 5 -羥基—4 —甲基一1 ,3 一二合氧基—4,7 —環氧基—2H -異吲哚—2 -基〕 -1—萘腈(243B)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將243A (10克,20 . 46毫莫耳)及 RhC 1 (PPh3) 3 (0 . 947 毫克,1 . 02 毫莫 耳)之混合物抽空,再塡滿氬氣(3X),而後將四氫呋 喃(2 0 0毫升)加入,一旦所有微粒均溶解後,將兒茶 酚甲硼烷(4 . 4毫升,40 . 93毫莫耳)徐緩地逐滴 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 210X297公釐) -299- 1305208 A7 _B7 _ 五、:發明説明(2么7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 加入,當產物停止形成(藉HPL C測知)後,將反應混 合物冷卻至Ot:並以磷酸鹽緩衝液(3 0 0毫升,pH 7 . 2)令反應中止,繼而將乙醇(130毫升)及過氧 化氫(3 0 0毫升,3 0 %水性溶液)加入,一旦硼酸鹽 丨耗盡後,將混合物以二氯甲烷(3 X )萃取並將結合之有 機層以1 N氫氧化鈉,1 〇 %水性亞硫酸氫鈉(1 : 1, 1 X)及鹽水(I X)淸洗,繼而將結合之淸洗液以二氯 甲烷(1 X)萃取及將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥,再 藉於矽膠上以1 0%至3 0 %丙酮/氯仿梯度於2 5分鐘 期間洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得7 . 1克( 68%)淡黃色固狀之243B,HPLC :於3 . 82 分爲 9 8 % ( Phenomenex-prime 85 — 018柱4.6父 50毫米,以含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提,於220mm下監測)。 C . [3aR-(3aa>4y3-5/S>7yS> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7aa) 〕一4—〔7 — 〔2 — 〔 〔 (1 ,1-二甲基乙 基)二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕八氫基_ 5 -羥基一 4 —甲基_1 ,3 —二合氧基—4,7_環氧基—2H — 異吲哚—2 -基〕-1—萘腈及〔3aS — (3aa, 4/3,5y5,7/3,7aa)〕一 4_〔7_〔2 —〔〔 (1 ’ 1—二甲基乙基)二甲基甲矽烷基〕氧基〕乙基〕 八氫基-5-羥基—4 —甲基-1,3 —二合氧基—4, 7 —環氧基—2H—異吲哚—2 —基〕_1_萘腈( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -300- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(2么8 243Ci 及 243Ci i)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將消旋化合物2 4 3 B藉對掌性正相液體色層分離法 分離成個別之對映體,Chiralpak 0D柱(50x50毫米) 乃予使用,並以1 3%乙醇/己烷於9 9分鐘期間以5 0 毫升/分鐘之速洗提及於2 2 0 nm下檢測,較悚洗提出 之異構體化合物2 4 3 C i具有之保留時間=4 5分鐘而 較慢洗提出之異構體化合物2 4 3 C i i具有之保留時間 =6 6分鐘。 D . 〔3aS— (3aa,4/5,5;5,7;S, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7aa) 〕—4 -〔八氫基—5 —羥基-7- (2-羥乙 基)一4_甲基—1 ,3 -二合氧基一 4,7_環氧基一 2H —異吲哚—2—基〕一1—萘腈及〔3aR —(3a 〇:,4/3,5冷,7;5,73〇)〕一4-〔八氫基一5 一羥基_7—(2_羥乙基)一 4 —甲基一1 ,3_二合 氧基一 4,7-環氧基-2H-異吲哚一 2 —基〕—1 — 萘腈,(243Di及243Dii) 令化合物243Ci (0 . 84克,2 . 14毫莫耳 )溶於2%12N氫氯酸/乙醇(20毫升)中,攪拌5 分鐘及於減壓下濃縮,再藉於矽膠上以5 - 1 0%甲醇/ 二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 ϋ張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X2974迻) -301 1305208 B7 -----—----------- 五、發明説明(2士 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 57克(88%) 243Di。得自較快洗提出異構 體(243C i )之化合物243Di藉分析對掌性正相 色層分離法發現爲9 9 . 7%e e,HPLC狀況:於 2 . 17 分爲 99 . 7%( Chiralcal OJ44.6x250 毫米,1 0微米,4 0°C,等效8 0%庚烷/ 2 0%乙醇 /甲醇(1 : 1) ,1 . 0毫升/分鐘,於288nm下 檢測)。 令化合物243Ci i (Ο · 86克,2 . 19毫莫 耳)溶於2%1 2N氫氯酸/乙醇(2 0毫升)中,攪拌 5分鐘及於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以5 - 1 〇%甲醇 /二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 0 . 60克(90%) 243Di i 。得自較慢洗提出異 構體(243Ci i)之化合物243Di i藉分析對掌 性正相色層分離法發現爲8 7 . l%e e,HPLC狀況 :於18.4分爲87.1%(〇^31〇&1014 4.6>< 250毫米,10微米,40 °C,等效80%庚烷/ 20 %乙醇/甲醇(1:1) , 1.0毫升/分鐘,於288 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n m下檢測)。 化合物243Di及243Di i之絕對構型並未測 定,爲求命名之單純性,此處乃將化合物243D i指定 爲具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲具有“ R ”構 型者。由化合物2 4 3 D i衍出之對映體純產物於此處指 定爲具有“ S ”構型而由化合物2 4 3 D i i衍出之對映 體純產物於此處指定爲由具有“R”構型者。 -302- 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS )八4祕{ 210X297公釐) 1305208 五、發明説明(3〇^ A7 B7 例
s 1 - - 基 甲 I 4 a α ¾ 乙 基 氧 苯 基 & 基 氧 合
» 氫 A
Λ A
基- 2- 晚 D5I 晃- H 及 腈 萘 一 R a α a- a 21 基 乙 \iy 基 氧 苯 基 ^ 基 氫 八|
Μ 經I 基 ¥ 基 氧 合 基 氧 環 異- Η (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 口朵一P1,—基]—1—奈睛,( 2 4 4 i 及 244 i i__2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (26毫克,Ο · 1 1 5毫莫耳)加至三 苯膦(30毫克,0 . 115毫莫耳)之四氫呋喃( 0.65毫升)溶液中。攪拌10分鐘後,將4_氰基酚 (13 . 6毫克,0 . 1 15毫莫耳)加入,再將反應混 合物攪拌另5分鐘,繼而將化合物2 4 3D i (30毫克 ,_ 0 . 0 7 6毫莫耳)加入並加混合物於室溫下攪拌1小 時,而後將反應於減壓下濃縮,再藉於矽膠上以3 0%丙 酮/7 0 %氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 23 .1毫克(0 . 047毫莫耳,61 . 7%)化合物 244i,HPLC 狀況··於 3 . 06 分爲 95%( 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(2】OX 297公釐) -303- 1305208 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 杜 印 製 A7 __B7_五、發明説明(以 Y M c S 5 ODS 柱 4.6乂50毫米,以含0 %磷酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,於 22〇mm下監測),MS(ES):m/z 494.09〔M + H〕+。〔a〕D=53.30。,C =4·5毫克/毫升於四氫呋喃中,於589nm下)》 將DBAD (26毫克,〇 . 1 1 5毫莫耳)加至三 苯膦(30毫克,0 · 11 5毫莫耳)之四氫呋喃( 〇 . 65毫升)溶液中。攪拌1〇分鐘後,將4 —氰基酚 (13 . 6毫克,0 . 1 15毫莫耳)加入,再將反應混 合物攪拌另5分鐘,繼而將化合物243Di i (30毫 克,0 · 0 7 6毫莫耳)加入並加混合物於室溫下攪拌1 小時,而後將反應於減壓下濃縮,再藉於矽膠上以3 0 % 丙酮/7 0%氯仿洗提進行急驟色層分離而予以純化,即 得20 · 3毫克(0 . 041毫莫耳,54 · 2%)化合 物 244i i ’HPLC狀況:於 3.06分爲95%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,於 220mm下監測),MS(ES):m/z 494·09〔Μ+Η〕+〇〔α -42. 7 2 C = 6. 6毫克,/毫升於四氫呋喃中,於5 8 9 n nuJF ) mm 2 4 Pi (3 a 4 召,7 /3 , 7 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -304- 1305208 A7 _____B7_ 五、發明説明( _4 —氰某苯氧基)乙基]—7 —乙基八氤基一
經濟部^慈財產局員工消費合作社印製 將正丁基鋰(2 . 5M之己烷液,4 . 4毫升,11 毫莫耳)加至於—2 5 °C下之2 —乙基呋喃(1 . 〇 5毫 升’ 1 0毫莫耳)之四氫呋喃(1 0毫升)溶液中,再將 溶液加溫至室溫並攪拌3小時,而後將氧化乙烯( 0.75毫升)於一 78 °C下加入,再將反應於一 151 下攪拌0.5小時及於室溫下攪拌過夜,繼而將水性飽和 氯化銨加入’再將混合物以乙醚萃取(3 X ),而後將結 合之萃取液以水(1 X )及鹽水(1 X )淸洗及於硫酸鈉 上乾燥,再藉於矽膠上以3 0%乙酸乙酯/7 0%己烷洗 提進行急驟色層分離而予以純化,即得1·12克( 8 · 02毫莫耳,80 . 2%)黃色油狀之化合物245 Α β Β . (3aa,4;S,7yS,7aa:)_4—〔4 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨OX 297公釐) -305- 1305208 A7 p-____B2_ 五、發明説明(3ώ
乙基-1 ,3 ’ 3 a ,4,7,7a -六氫基一7 — (2 —羥乙基)一 1 ,3 —二合氧基-4,7 —環氧基—2H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —異吲哚一 2 —基〕—1 一萘腈(245B)
將化合物245A (280毫克,2 · 〇〇毫莫耳) 及 4一(2,5 —二氫基—2,5 —二合氧基-1H— 1 —基)—1—萘腈(496毫克,2 . 00毫莫耳)之苯 (2毫升)溶液於6 0°C下攪拌2小時,再將反應混合物 於減壓下濃縮’黃色固狀物’化合物2 4 5 B,乃直接用 於下一步驟中。 C . (3aa,4jS,7^,7aa)—4—〔4 — 乙基八氫基一 7— (2 —羥乙基)—1 ,3 —二合氧基— 4,7 -環氧基一 2H —異吲哚—2 —基〕—1—萘腈( 2 4 5 C )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物245B(764毫克,1·97毫莫耳) 及1 0%鈀/碳(1 1 5毫克,催化量)之乙酸乙酯( 3 6毫升)混合液於氫氣層下,於室溫下攪拌2小時,令 反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮以得 冢多氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!OX297公釐) -306- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3〇)t 7 7 9毫克粗製化合物2 4 5 C,再將此粗製產物藉於矽 膠上以7 0%乙酸乙酯/3 0%己烷洗提進行急驟色層分 離而予以純化,即得2 3 5毫克(〇 . 6毫莫耳, 30 . 1%)化合物245C,HPLC狀況:於 2. 84 分爲 99%(YMC S 5 ODS 柱 4.6x 50毫米’以含0·2%磷酸之1〇一9〇%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提,於220mm下監測),MS( ES) :m/z391 . 12〔M + H〕+。 D. (3aa-4^-7^-7aa)-4-C4-〔2 — (4 -氰基苯氧基)乙基〕一 7 -乙基八氫基—1 ,3 —二合氧基—4,7 —環氧基—2H —異吲哚一 2 — 基〕—1-萘腈(245D) 將DBAD (44 · 2毫克,〇 . 192毫莫耳)加 至三苯膦(5 . 04毫克,〇 · 192毫莫耳)之四氫呋 喃(1毫升)溶液中’攪拌1 〇分鐘後,將4 -氰基酚( 23毫克,0 . 192毫莫耳)加入,再將反應混合物攪 拌另5分鐘,而後將化合物2 4 5 C ( 5 0毫克, 0 . 1 2 8毫莫耳)加入,再將混合物於室溫下攪拌2小 時,繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以4 0 %乙 酸乙酯/ 6 0 %己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化, 即得4 3晕克(0 · 0 8 7晕莫耳.,68 . 4%)白色固 狀之化合物245D,HPLC狀況··於3 . 65分爲 9 9 % ( Y M C S 5 〇DS 4.6x50 毫米,以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *va 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 307- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 含0·2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間梯 度洗提,於22〇mm下監測),MS(ESI): m/z492.16 〔M+H〕+。 窨例2 4 6 (3_a__a__i_4 ^»5^>7^.7aa)-4-i2-r 乙酶氧碁)__乙基〕__n_2__~ (4_氨基—奈基)六氣甚 一7二甲基~4,7—環氬某_2!1~異1^丨[1朵一1,3( 2H)二二酮,ί246) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物223Β (〇 . 1〇〇克,〇 . 279毫莫 耳)溶於2 5 C下之一氯甲燒(3 · 0毫升)中,再將口比 啶(0 . 071毫升,0 . 8 37毫莫耳)及4 —二甲胺 基吡啶(1 . 0毫克)加入,而後將乙酸酐(〇 . 053 毫升,0 . 559毫莫耳)加入,再將反應於25 °C下攪 拌2 0小時’ 2 0小時後,將飽和水性碳酸氫鈉加入並將 反應攪拌3 0分鐘,而後將混合物以二氯甲烷(2x 2 0 毫升)萃取,繼而將有機相以1 N氫氯酸(1 〇毫升)淸 洗一次,而後於無水硫酸鈉上乾燥,於真空中濃縮後,將 粗製物料藉於矽膠上以1 2 %丙酮之氯仿液洗提進行製備 TL C而予以純化,即得〇 . 〇 7 3克黃色泡末狀之化合 物 246,HPLC :於 2 . 837 及 3 . 027 分(構 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -308· 1305208 A7 B7 五、發明説明(‘ 形異構體)(保留時間)爲95%(ymc s 5 ODS柱4.6x50毫米’以含〇.2%磷酸之logo% 水性甲醇於 4 分鐘期 間洗提 , 4 毫升 / 分鐘 ,於 2 2 0 m m 下監測),M S ( e s ) .· ιϊι/ζ441·10〔Μ+Ν3Ί+ο 實例2 4 7 4 β 4 八氤基 4 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〜二(2 —合氧某乙某)_4 7 -環氧基 Η - 9 其Ί 茇瞎
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將草醯氯(2 . 0M溶液,i _ 73毫升,3 · 5毫 旲耳)加至無水二氯甲焼(1 〇毫升)中,再冷卻至 —7 8°C,而後將二甲亞碩(〇 . 2 8 3毫升,3 · 9 9 毫莫耳)隨著氣體之釋出而逐滴加入,1 5分鐘後,將化 合物223B (1 . 0 0克,2 . 66毫莫耳)之二氯甲 院(10毫升)液加入’ 15分鐘後,將三乙胺( 1 . 10毫升,7 · 98毫莫耳)加入,再將反應徐緩加 溫至2 5 °C,繼而將水(3 0毫升)加入,並將混合物以 二氯甲烷(1 0 0毫升)稀釋。再將有機相以1 N氫氯酸 (3 0毫升)淸洗一次,以水(2 8毫升)淸洗一次及以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -309- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽 水 ( 3 0 毫 升 ) 淸 洗一 次 9 而 後 於 Arrr ΙΙΙΓ 水硫 酸 鈉 上 乾 燥 〇 再 將 粗 製 產 物 藉 於 真 空中 濃 縮 而 離 析 出 y 即 得 橙 色 泡 沫狀 之 化 合 物 2 4 7 9 粗 製化 合 物 2 4 7 乃 直 接 用 於 下 一 反 應 中 9 Η P L C 於 2 .7 0 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 1 0 0 % ( Υ Μ C S 5 0 D S柱 4 • 6 X 5 0 毫 米 9 以 含 0 • 2 % 磷 之 1 0 — 9 0 % 水性 甲 醇 於 4 分 鐘 期 間 洗 提 9 4 毫 升 / 分 鐘 > 於 2 2 0 m m下 監 ΠΤΙ· 測 ) > Μ S ( E S ) ; m / 2 4 8 3 • 6 5 C Μ + ] Η ) + 〇 實 例 2 4 8 ί 3 a a 1 4 β ( E ), 7 β 9 7 a a ) 一 4 — ( 4 一 ( 3 ( 4 氰 苹 基 ) -2 __ 丙 烯 基 ) 八 氧 碁 _ 7 _ 甲 基 _ 1 9 3 二 氧 棊 _ 4, 7 環 氧 基 2 Η 異 吲 哚 _ 2 基 1 1 萘 腈及 「3 a α , 4 ;β ( Z ) 7 7 β 7 a a 1 4 4 3 ( 4 氰 苹 基 ) 2 丙 烯 蓽 Ί 八 氧 基 7 甲 基— 1 » 3 二 氧 基 4 > 7 _ 基 Η 異 吲哚- -2 - -基〕 • 1 蔡 腈 ( 2 4 8 i 及 2 4 8 i i )
CN
令(4 一氰;基)—
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中‘國國家標準(CNS ) Α4· ( 210X297公釐) -310- 1305208 A7 _______B7___ 五、發明説明(3义 〇 . 174毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(2 · 0毫升)中, 再冷卻至0°C,而後將正丁基鋰(1 . 6M溶液’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 092毫升,〇 . 147毫莫耳)逐滴加入以得均勻 溶液》將溶液加溫至25 °C1 5分鐘而後冷卻至〇°C,繼 而將化合物247 (0 . 0 50克,〇 · 134毫莫耳) 之四氫呋喃液加入,1小時後,以飽和水性氯化銨令反應 中止而後以二氯甲烷(3χ 2 0毫升)萃取,再將結合之 有機相於無水硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮,繼而將粗製 物料藉製備TL C並以5%丙酮之氯仿液洗提而予以純化 ’即得0 . 0 1 0克白色固狀之化合物248 i與 2 4 8 i i之混合物,藉NMR光譜特徵爲E及Z烯烴之 1 : 1混合物,HPLC :於3 · 517分(保留時間) 爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6父50毫米 ’以含0 · 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測),:M S ( ES) :m/z474.2〔M+H〕+〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例2 4 9 (3aa>4y9,7jS>7aa)— 4— Γ4-Γλ—( 溢一氰苯基)一丙某1八氤某—7 —甲基一 1 ,3 —二合 氢_基—4 ’ 7—環氧某—2Η —基吲—甚Ί 一1 一 萘腈,(2 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -311 - A7 1305208 _ B7 五、發明説明(3士
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物248 i與248 i i之混合物( 0 • 0 0 8 克 ,0 • 0 17 毫 莫 耳 ) 溶 於 乙 醇 ( 3 • 0 毫 升 ) 中 再 將 鈀/ 碳 ( 10 % 鈀 9 0 • 0 0 8 克 ) 加 入 > 而 後 將 氫 經 由 氣球 置 入 ,1 8 小 時 後 9 令 反 應 通 過 賽 力 特 矽 藻 土 中 以 乙 酸乙 酯 洗 提予 以 cja m 濾 9 繼 而 於 真 空 中 濃 縮 0 化合 物 2 4 9 係以 白 色 固狀 物 形 式 離 析 出 ( 0 • 0 0 7 克 ) 9 Η P L C :於 3 • 5 2 0 分 ( 保 留 時 間 ) 爲 9 0 % ( Y Μ C S 5 0 D S 柱4 • 6 X 5 0 毫米 y 以 含 0 • 2 % 磷 酸 之 1 0 一 9 0 % 水性甲 醇 洗 提 4 毫 升 / 分 鐘 於 2 2 0 m m 下丨 監測: ) ,M S丨 (E S ;) m / Z 4 7 6 • 1 3 〔Μ + . Η : 1 + ° 實 例 2 5 0 C λ a a 4 β, 7 β ,7 a a ) 4 Γ 4 — Γ 2 一 f Γ β ψ, 蒂 1 , 芣並 里 哔 3 基 ) 氧 基 ) 乙 棊 Ί 八 顧丨 華 7 —甲 華 1 , 3 —. 氧 荸 _ 4 9 7 _ 環 氧 棊 2 Η 異1 1引哚 一 2 - -基〕 1 — 蔡 睛 贅 ( 2 5 〇 )
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -312- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(31¾ 將DBAD (46毫克,〇 . 20毫莫耳)一次地加 至三苯膦(52毫克,0 . 20毫莫耳)之〇 . 5毫升四 氫呋喃溶液中。再將所得混合物攪拌1 〇分鐘,其後將6 —氯基-3 —經基—1,2 —苯並異flf哩(34毫克, 0 . 2 0毫莫耳)加入,再持續攪拌1 〇分鐘,其後將化 合物223B (50毫克,〇 . 13毫莫耳)之0 · 5毫 升四氫呋喃溶液經由套管置入,再將所得混合物室溫下攪 拌24小時,濃縮,繼而藉製備逆相HPLC (YMC S 5 0 D S 20x100毫米,以含〇· 1%三氟乙 酸之3 0 - 1 〇 〇%水性甲醇於1 0分鐘期間以2 0毫升 /分鐘之速洗提)予以純化以得白色固狀物,令所得固狀 物溶於二氯甲烷中,以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗,於硫酸鈉 上乾燥並予濃縮,即得5 0毫克(7 1%)無色油狀之化 合物250,HPLC :於3 . 89分爲26%及於 4 . 0 2分爲7 4% (構形異構體之混合物,保留時間) (YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 Ballistic,以 含0.2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間洗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 提 升 ο 2 2 於 鐘 分 例 基 甲 m
Z 1 α a 基 乙 基 4
A Η +Μ
測 監下 〇 m +丨 m I S E /V SΜ 4 I 基 氤 八 唑 - Η 一—A I 基 硝 氧 某 氧 合 Η 2 I 某 氧 環 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 313- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3+ —異吲哚一 2 —某]—1 一萘腈,(2 5 1 )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將ADDP (50毫克’ 0 20毫莫耳),6 —硝 基—3 —吲唑啉酮(36毫克,0 . 20毫莫耳)及三正 丁膦(50微升,0 . 2毫莫耳)加至化合物223B ( 50毫克,0 · 13毫莫耳)之甲苯(1毫升)溶液中。 再將所得混合物加熱至8 〇 °C 2 4小時,濃縮,而後藉由 製備逆相HPLC(YMC S 5 0 D S 2 0 x 100毫米柱,以含01%三氟乙酸之30—100% 水性甲醇於1 0分鐘期間以2 0毫升/分鐘之速洗提)及 急驟色層分離法(矽膠,2 5%丙酮之氯仿液)之結合予 以純化,即得1 7毫克(2 5 % )黃色固狀之化合物 251 ,HPLC:於3 .60分爲24%及於3·74 分爲7 6% (構形異構體之混合物,保留時間)(YMC S5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 Ballistic,以含 0 . 2 % 磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升 /分鐘,於 220mm下監測),MS (ES) :m/z 537 . 6〔M + H〕+。 實例2 5 2 .〔3aS — (3aa ,4沒,5 及,7/3, 7aa) _4 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格_( 210X297‘釐) ~ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 女_ A7 1305208 __ _ B7___ 五、發明説明(3士 一了一〔2 - (1 ,2_苯並異曙哗—3 —基氧基)乙 U八氣|華一 Fi~羥某_4 一甲基—1 ,3 -二合氧基二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1_丄7 —擐氬某—2H —異吲哚—2 —某]—1—萘腈’ -L2_52)_
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 將三苯膦(47毫克’0·18毫莫耳),DBAD (41毫克,0 . 18毫莫耳)’ 3 -羥基—1,2 -苯 並異uf唑(24毫克,〇 · 18毫莫耳)及化合物243 Di (35毫克,〇·〇9毫莫耳)根據供化合物250 用之步驟起反應,純化作用係藉逆相Η P L C ( Y M C S 5 o D S 20x100毫米,以含〇. 1%三氟乙 酸之3 0 - 1 0 0%水性甲醇於1 〇分鐘期間以2 0毫升 /分鐘之速洗提)而達成,以得白色固狀物,令所得固狀 物溶於二氯甲烷中,以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗,於硫酸鈉 上乾燥並予濃縮,即得2 9毫克(6 4 % )無色油狀之化 合物252,HPLC :於3 . 29分爲96% (構形異 構體之混合物,保留時間)(YMC S 5 ODS柱 4 . 6 X 5 0 毫米 Ballistic,以含 0 . 2% 磷酸之 〇 — 1 0 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 22〇111111下監測),1^3(£3):111/251〇.2 〔M + Η〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公I7C ' A7 B7 1305208 五 發明説明( 31^
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯隣(47毫克,0.18毫莫耳),DBAD (41毫克,〇 _ 18毫莫耳),3 -羥基—1,2 —苯 並異噚唑(24毫克,0 · 18毫莫耳)及化合物2 4 3 Di i (35毫克,0 · 09毫莫耳)根據供化合物 2 5 0用之步驟起反應,純化作用係藉逆相Η P L C ( YMC S 5 〇DS 20x100 毫米,以含 0.1 %三氟乙酸之3 0 — 1 0 0%水性甲醇於1 0分鐘期間以 2 0毫升/分鐘之速洗提)而達成,以得白色固狀物’令 所得固狀物溶於二氯甲烷中,以飽和碳酸氫鈉溶液淸洗, 於硫酸鈉上乾燥並予濃縮,即得2 3毫克(5 1%)無色 油狀之化合物253,HPLC :於3 . 29分爲95% (構形異構體之混合物,保留時間)(γ M C S 5 〇DS柱4 . 6x50毫米Ballistic,以含〇 · 2 %磷酸之 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -316 1305208 A7 B7 五、發明説明(31)4 〇 — 1 0 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 510.4 〔M + H〕+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例P R 4 基- a 5 a , 斗 -羥基 P 4 ϋ 9 P 7 ί Ρ 甲 基 ( a 1 a > )J — 4 一 V i —二合氧基 ψ\ 4 ,7 環氬某 2 Η — 異吲哚 2 華 )一 2 ( 二 氟 甲 基) 苄腈及丄 3 a a 9 4 β 9 5 β 9 7 β · 7 a a ) 4 一 ( 八氤基 5 _ 羥碁 4 9 7 二 甲某一 1 y 3 一 合氯某 -4 , 7 一 環氣某 一 2 Η 一 異吲哚一 2 _ 基 ) _ 2 —(三氬串某)苄腈(2 5 4 i及2 5 4 i i ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將消旋化合物2 2 1 B藉製備對掌性HP L C ( CHIRALPAK AD 5x50公分柱;以20%甲醇/乙醇( 1 : 1 )之庚烷液(等效)以5 0毫升/分鐘之速洗提) 分離成其對映體,即得較快洗提出之化合物2 5 4 i (對 當性 HPLC : 10 · 02 分;CHIRALPAK AD 4 . 6 X 250毫米柱;以20%甲醇/乙醇(1 : 1)之庚烷液 以1毫升/分鐘之速洗提)及較慢洗提出之化合物 2 5 4 i i (對掌性 Η P L C : 1 4 · 7 4 分; CHIRALPAK AD 4 . 6x 2 5 0 毫米柱;以 2 0% 甲醇 / 乙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -317 1305208 A7 B7 五、發明説明(31h 醇(1 : 1)之庚烷液以1毫升/分鐘之速洗提)。 1例 2 R 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A . 2 — (2 —羥乙基)呋喃(255A) V ύ 萘 a 基 a ) 1 八 4 b 氣基 9 ( 1 β , ,3 7 a a ) 氣 華 Z 7 4 r 2 m 华 c 苯 丄 基 甲 氧 基 ) 乙 基Ί 4 ,7 i*nm 舉 氧 基 4 Η 異 吲 哚 4 丙 腈 ( 3 a a 4 a , 7 a 9 7 a a ) 2 ( 4 氰 基 _ 1 萘 基) 八 氣 基— 1 9 3 一 么 氧 荸 7 r 2 ( 苯 基 甲 氧 基) 乙 蓋 〕一 4 y 7 寧 氧 基 4 Η 異 吲 哚 一 4 一丙睛(255Hi 及 25f5Hi i)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 -(2 -羥乙基)呋喃係根據下列之參考資料製備 :Harmata,M,et al. J. 〇rg Chem. 60,5077-5092(1995),將 正丁基鋰(2 . 5M之己烷液,44毫升,1 1 〇毫莫耳 )加至於一 78 °C下之呋喃(8毫升,110毫莫耳)之 1 0 0毫升四氫呋喃溶液中,再將溶液於下攪拌4小 時’而後將氧化乙烯(7 . 5毫升)於—7 8。(3下加入, 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4· ( 21GX297公釐) ' 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 繼而將反應混合物於_ 1 5 °C下攪拌1小時而後於室溫下 攪拌過夜,以飽和氯化銨令反應中止並以乙醚(3 X)萃 取,再將結合之萃取液以水(1 X )及鹽水(1 X )淸洗 ’繼而將乙醚溶液於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再藉 於矽膠上以4 0 %乙酸乙酯6 0%己烷洗提進行急驟色層 分離而予以純化,即得5 . 4克(4 8 . 2毫莫耳, 4 3 · 8%)淡棕色油狀之化合物2 5 5A。 B . 2 —〔2-〔 〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕呋喃(2 5 5B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將咪唑(3 . 65克,53 . 6毫莫耳)及 TBSC 1 (6 . 47克,42 _ 9毫莫耳)加至化合物 255A (4 . 00克,35 . 7毫莫耳)之50毫升二 甲基甲醯胺溶液中,再將混合物於室溫下攪拌2小時,而 後將反應混合物倒至乙醚中,繼而將乙醚溶液以水(1 X ),1N氫氯酸(IX),水(IX)及鹽水(IX)淸 洗,再將有機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。而後藉 於矽膠上以3 0%二氯甲烷/7 0%己烷洗提進行急驟色 層分離而予以純化,即得7 . 4克(3 2 . 7毫莫耳, 91.7)無色油狀之255已。 C . 2- 〔2 —〔 〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -319- 1305208 A7 B7 五、發明説明(31} 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕—5 - (2-羥乙基)呋喃(
C 2 5
OTBS (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將特丁基鋰(1.2M之戊烷液,1〇毫升, 1 6 . 9 9毫莫耳)逐滴加至於一 78°C下之已攪拌之 255B (2 . 49克,15 . 44毫莫耳)之13毫升 四氫呋喃溶液中。再將混合物於0°C下攪拌4小時,而後 將氧化乙烯(1 . 05毫升)於—78 °C下加至反應溶液 中,繼而將混合物加溫至室溫並攪拌過夜。而後將水性飽 和氯化銨加入並將大部分四氫呋喃於減壓下移除》繼而將 混合物以乙醚(3 X )萃取,將結合之有機層以水(1 X )及鹽水(IX)淸洗及於硫酸鈉上乾燥,再藉於矽膠上 以5%乙酸乙酯/9 5%二氯甲烷洗提進行急驟色層分離 而予以純化,即得2 . 8克(1 . 0 4毫莫耳,6 7 % ) 黃色油狀之化合物2 5 5 C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D. 2- 〔2 — 〔 〔 (1 ,1 一二甲基乙基)二甲基 甲矽烷基〕氧基〕乙基〕_5_〔 2 - (苯基甲氧基)乙 基〕呋喃(2 5 5 D )
BnO
將醇255C (1 . 〇〇克,3 · 7毫莫耳)之12 毫升四氫呋喃液以60%氫化鈉(177 . 8毫克, 本纸張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 320- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 4 . 44毫莫耳),苄基溴(0 . 53毫升,4 · 44毫 莫耳)及四丁銨化碘(5 0毫克,5%)於室溫下處理3 小時,再將水加入,而後將混合物以乙酸乙酯(3X)萃 取。繼而將結合之萃取液以水(IX)及鹽水(IX)淸 洗及於硫酸鈉上乾燥,再藉於矽膠上以2 0%己烷/8 0 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 1 · 10克(3 . 05毫莫耳,82 . 6%)黃色油狀之 化合物2 5 5 D。 E · 2-(2 -羥乙基)一5 —〔2_ (苯基甲氧基 )乙基〕呋喃(255E) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將四丁銨化氟(1 · 0M之四氫呋喃液,3 · 06毫 升,3 · 06毫莫耳)加至於0°C下之化合物255D ( 1 · 1克,3 . 06毫莫耳)之10毫升四氫呋喃溶液中 。再將反應混合物於室溫下攪拌1 0分鐘,以飽和氯化銨 令反應中止並以乙醚(3 X)萃取,而後將結合之萃取液 於硫酸鈉上乾燥,再藉於矽膠上以1 0%乙酸乙酯/9 0 %二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 750毫克(3 . 05毫莫耳,99 · 6%)淡黃色油狀 之化合物255Ε» F . 5 —〔 2—(苯基甲氧基)乙基〕呋喃一 2 —丙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -321 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(3么 腈(2 5 5 F )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將 D E A D ( 1 • 2 8 5 毫 升 9 8 • 1 7 毫 莫 耳 ) 加 至 於 0 °C 下 之 已 攪 拌 之 三 苯 膦 ( 2 • 1 4 克 » 8 * 1 7 毫 莫 耳 ) 之 1 2 毫 升 水 四 氫 呋 喃 溶 液 中 ο 再 將 溶 液 於 室 溫 下 風 扇 3 0 分 鐘 9 而 後 將 化 合 物 2 5 5 Ε ( 6 7 0 毫 克 9 2 • 7 2 毫 莫 耳 ) 加 入 9 繼 而 將 反 應 攪 拌 1 5 分 鐘 5 再 將 丙 酮 合 氰 化 氫 ( 0 • 7 4 5 毫 升 > 8 • 1 7 毫 莫 耳 ) 於 — 1 5 °C 下 加 入 9 而 後 將 反 應 於 — 1 5 °C 下 攪 拌 3 0 分 鐘 > 繼 而 於 室 溫 下 攪 拌 過 夜 9 而 後 將 混 合 物 於 減 壓 下 濃 縮 > 再 藉 於矽 膠 上 以 1 0 0 % 二 氯 甲 烷洗 提 進 行 急 驟 色 層 分 離 而 予 以 純 化 即 得 1 8 0 毫 克 ( 0 * 7 0 5 毫 莫 耳 > 2 6 % ) 無色油狀之化合物: 2 5 5 F。 G • ( 3 a a 9 4 β 7 β 9 7 a a ) — 2 — ( 4 — 氰 基 — 1 — 萘 基 ) — 1 f 2 > 3 > 3 a 7 7 a 一 氫 基 — 1 9 3 — 一 合 氧 基 — 7 — C 2 — ( 苯 基 甲 氧 基 ) 乙 基 — 4 7 — 環 氧 基 — 4 Η — 異 吲 哚 — 4 一 丙 腈 ( 2 5 5 G )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 322- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3义 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物255F (180毫克,0 . 70 6毫莫耳 )及 4 — (2,5- 二氫基-2,5 —二合氧基一 1H — 1—基)—1-萘腈(263毫克,1 . 06毫莫耳)之 二氯甲烷(3毫升)溶液於室溫下攪拌3天,而後將反應 混合物於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以5 %乙酸乙酯/二 氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得3 1 8毫 克(0 . 63毫莫耳,89 . 6%)淡灰色固體之化合物 2 5 5 G,彼乃直接用於下一步驟中。 H . (3aa*4/S,7/3>7aa:)-2-(4- 氰基一 1—萘基)八氫基_1 ,3 ——合氧基一 7 —〔2 —(苯基甲氧基)乙基〕一4,7 —環氧基一4H-異吲 哚—4 一 丙腈及(3aa:,4a,7a,7aa) - 2 — (4 —氰基一 1—蔡基)八氮基—1,3 —二合氧基一 7 一〔2—(苯基甲氧基)乙基〕—4,7 -環氧基—4H 一異吲哚-4-丙腈(255Hi及255Hi i) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物255G (318毫克,0 · 63毫莫耳) 及1 0%鈀/碳(6 4毫克)之乙醇(1 0毫升)及乙酸 乙酯(5毫升)混合液於氫氣層下,於室溫下攪拌過夜, 再令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮 以得320毫克粗製化合物255Hi及255Hi i, 將2 5毫克之此粗製產物藉於矽膠上以5 5%乙酸乙酯/ 己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得6 . 5毫克 (0 . 013毫莫耳,26% (以25毫克爲基準))化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -323- 1305208 A7 _____ B7_ 五、發明説明(32)| 合物255Hi及8 . 1毫克(〇 . 016毫莫耳, 32 _ 4% (以25毫克爲基準))化合物255Hi i 。化合物255Hi :Ηρκ〇狀況:於3.57分爲 9 8 % ( Y M C S 5 ODS 4.6x50 毫米,以 含0·2%碟酸之10~9〇%水性甲醇於4分鐘期間洗 提,於220mm下監測),MS:m/z506.15 〔M+H〕+。化合物 255 Hi i :HPLC 狀況:於 3.51 分爲 98%(Ymc S 5 ODS 4.6x 5 0毫'米’以含〇 . 2%磷酸之i〇 — 9〇%水性甲醇於 4分鐘期間梯度洗提,於2 2 0mm下監測),MS ( iS):m/z 506.15〔M+H〕+。
實例2 fS (_3aa ,4/3 ,7/3,7a〇:) - 2- (4 -氰某一1 二.萘基)八氫某—7 — r'2—羥乙基Ί _1 ,3 —二合氣 基—4 ’ 7 —環氧某一 -異吲哚-4 -丙腈及( a 二_4 冷,7α ,7aa:) — 2 - (4 -氰某一1-棻葚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )八氫基—7— (2 —羥乙甚)—1 ,3 —二合氣 ’_7~環氧基—4H -異吲哚一 4 —丙睛(2 5 6 i及 2 5 6 i i )
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 324- 1305208 A7 B7 五、發明説明(34 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將化合物255Hi及255Hi i (200毫克’ 0.396毫莫耳)及氯化鈀(8.4毫克,催化量)之 乙醇(1毫升)及乙酸乙酯(3毫升)混合液於氫氣層( 3 0 p s i )下,於室溫下攪拌過夜。再令反應混合物通 過賽力特矽藻土中過濾及於減壓下濃縮,而後藉於矽膠上 以5%甲醇/二氯甲烷洗提,其後於第二柱上以1 0 0% 乙酸乙酯洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 28.9毫克(0.0696毫莫耳,17.6%)化合 物256i i及26 . 5毫克(0 . 0639毫莫耳, 16 . 1%)化合物256i ,化合物256i i ·· HPLC 狀況:於 2.44分爲99%(丫^10 S 5 〇DS柱4·6x50毫米,以含0·2%磷酸之1〇— 9 0%水性甲醇於4分鐘期間梯度洗提,於2 2 0 mm下 檢測),:MS(ES) :m/z416.11 〔m+H〕+ 。化合物256 i : HPLC狀況:於2 · 47分爲99 % ( Y M C S 5 ODS4.6x50 毫米,以含 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0·2%磷酸之10-90%水性甲醇於4分鐘期間梯度 洗提,於220mm下監測),MS(ES):m/z 416.11〔M+H〕+。 實例2 5 7 (3 a α ,4/3 , 7 β ’ 7 a a ) - 2- ^4 - fe ^-1 一萘基)—7 -丄2_二(j -氟.基苯氧某、7.某1八氤甚 —1,3 —二合氧基—4__:__7 —環氧基—4 Η —異η引n杂— -325- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 B7 13〇52〇8 五、發明説明(32¾ ( 2 5 7 )
將DBAD (15毫克,0 . 065毫莫耳)加至三 苯膦(17毫克,0 . 06 5毫莫耳)之四氫呋喃( 0 · 3毫升)溶液中。攪拌1〇分鐘後,將4 一氟基酚( 7 . 33毫克,0 . 065毫莫耳)加入,再將反應混合 物攪拌另5分鐘,繼而將化合物256 i (18 . 1毫克 ’ 〇 . 0 4 4毫莫耳)加入,再將混合物於室溫下攪拌3 小時’而後將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以6 0% 乙酸乙酯/ 3 0 %己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ,即得5 . 9毫克(0 . 01 16毫莫耳,26 . 3 4 % )化合物257,HPLC狀況:於3 . 58分爲98% (YMC S 5 0 D S 4. 6x50 毫米,以含 〇 · 2%磷酸之10% — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間梯 度洗提,於220mm下監測)。MS (ESI): m/z51〇 · 14〔M + H〕+。 實例2 Fi只 (3ag » 4/3 Ί β 1 7 a a ) - 2- ( 7 - Μ, Μ - 9. ,1 ,3~苯並腭二唑_4 —基)六氣某~4,7 —擐事f 基一 1H —異吲哚一1 ,3 (2H)-二酮(258) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 IP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 326- 1305208 A7 B7 五、發明説明(32i
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A . 4 - S女基一 7 -氯基—2 ’ 1 ,3 —苯並吗二哩 (2 5 8 A )
將1 . 0克(5 . 02毫莫耳)4 —氯基—7 —硝基 苯並呋喃之2 0毫克乙酸,1 0毫升乙酸乙酯及2毫升水 溶液加熱至50 °C,再以鐵粉(1 · 4克,251毫莫耳 )處理,而後將混合物於8 0°C下加熱3 0分鐘,繼而令 其冷卻至室溫,令混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽力特 矽藻土中過濾,再將濾液以飽和水性碳酸氫鈉淸洗,於硫 酸鎂上乾燥,並予濃縮,即得紅色固狀之化合物2 5 8 A (0.80 克,94%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B. (3aa,4/S,7/5,7aa)— 2-(7-氯基—2,1,3 -苯並哼二唑—4 —基)六氫基一 4, 7 —環氧基—1H —異吲哚一 1,3 (2H)—二酮( 2 5 8 B ) 令化合物258A (42毫克,0 . 25毫莫耳)於 密封管中與化合物20A (73 . 5毫克,〇 · 375毫 莫耳),硫酸鎂(75毫克,0.625毫莫耳)及三乙 -327- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(32^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 胺(170微升’ 1.25毫莫耳)於250微升甲苯甲 根據上示實例2 0 8 C中所述之步驟起反應,藉製備逆相 Η P L C ( Y M C S 5 0 D S 20x100 毫米, 以含0.1%三氟乙酸之3〇—100%水性甲醇於12 分鐘期間洗提’ 2 0毫升/分鐘)純化後,即得2 3毫克 (26%)黃色固狀之化合物2 5 8B,HPLC :於 2 · 87分(保留時間)爲97 . 6%(YMC S 5 ODS柱4·6x50毫米,以含〇.2%磷酸之1〇_ 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測),MS(DCI):m/z 3 4 7 . 9 ( Μ ) + 〇
實例2 R Q -L3a〇! ,._4 沒,7召,7aa) - 2- (7 -氣某 二甲基一 4 一苯並咲喃基)六氫基—4,7~二甲基— —環氧基_ 1 Η —異吲哚_ 1 Π ? Η、—一陋 (2 B Q )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令7 —氯基—2 —甲基一 4 _苯並咲喃胺(3 8毫克 ’ 0 . 25 毫莫耳,根據 Enomoto 及 Takemura 於 e P 0 4 76 6 9 7 A 1所述之步驟製得)於密封管中與化 合物20A (73 . 5毫克,0 . 357毫莫耳),硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -328- 1305208 A7 _____Β7___ _ 五、發明説明(32¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鎂(75毫克,0 · 625毫莫耳)及三乙胺(17〇微 升,1.25毫莫耳)於250微升甲苯中根據實例 208C所述之步驟起反應,藉製備逆相HPLC ( YMC S 5 0 D S 20x 100 毫米,以含 〇.1 %三氟乙酸之3 0 — 1 0 〇%水性甲醇於1 2分鐘期間洗 提,20毫升/分鐘)純化後,即得42毫克(47%) 白色固狀之化合物259,HPLC :於3 . 45分(保 留時間)爲 98%(YMC S 5 ODS 柱 4·6χ 50毫米,以含〇 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇於 4分鐘期間洗提,於220nm下監測),MS(DCI ):m/z359.9〔M〕+。 實例?」η -ί__3 3 〇ί ’ 4 β ’ 1 β ’ 7 a ο; ) — 2 一 ( 1 —氯某 ~ 2 二甲基苯並「b 1噻吩一4 一某)六氤某—4 ,7 —二申 基—4,7 —環氧某—1H—異吲哚一1 ,3 ( 2 Η )- 酮 二 ο 6 2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
基 烷 硫 基 丙 烯 I 基 氯 I 2 /IV I 2 - 基 氯 A ο 6 2 Γν 苯 I 基 硝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -329 1305208 A7 _B7 _ 五、發明説明(32} N〇2 <xsr (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cl 將2 —氯基一 5 —硝基一苯硫赶(1 . 0克, 5 . 2 7 毫莫耳,根據 Still et al.,Synth Comm. 13, 1 1 81(1983)所述之步驟製備))之1 5毫升二甲基甲醯胺溶 液以2,3 —二氯丙烯(693微升,7 . 52毫莫耳) 及碳酸鉀(433毫克,3 . 13毫莫耳)處理,再將混 合物於8 0 °C下加熱2小時,而後令其冷卻至室溫,繼而 將乙酸乙酯(200毫升)及水(100毫升)加入,再 將有機相以水( 3x 2 5 0毫升),飽和水性氯化鈉( 1 00毫升)淸洗,於硫酸鎂上乾燥,並予濃縮》再將粗 製物料藉於矽膠上以2 0%乙酸乙酯之己烷液洗提進行急 驟色層分離而予以純化,即得橙色油狀之化合物2 6 0 A (1·09 克,89%)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β . 4—胺基一 7 —氯基_2 -甲基苯並〔b〕噻吩 (2 6 Ο B )
將1.09克(4·67毫莫耳)化合物260A之 2 〇毫升乙酸溶液與1 〇毫升乙酸乙酯及2毫升水加熱至 8〇°C,再以鐵粉(1 . 3克,23 . 4毫莫耳)處理, 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X297公釐) -330- 1305208 A7 B7 五、發明説明(32¾ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 再將混合物於8 0 °C下加熱4 0分鐘而後令其冷卻至室溫 ,令混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽力特矽藻土中過濾 。再將濾液以飽和水性碳酸氫鈉淸洗,於硫酸鎂上乾燥, 及於真空中濃縮,而後將N,N —二乙基苯胺(1 〇毫升 )加入,將反應於2 1 5 °C下加熱6小時,冷卻至室溫後 ’將1 N水性氫氯酸(2 0毫升)加入,再將反應於室溫 下攪拌2小時,繼而將混合物以乙酸乙酯(3x 3 0毫升 )萃取。而後將有機相以飽和水性碳酸氫鈉淸洗,於硫酸 鎂上乾燥並予濃縮,再將粗製物料藉於矽膠上以2 5%乙 酸乙酯之己烷液洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 灰褐色固狀之化合物260B (320毫克,35%)。 B . (3aa,4/3,7;S,7aa)— 2—(7 — 氯基—2 —甲基苯並〔b〕噻吩—4 一基)六氫基_4, 7 —二甲基一4 ’ 7 —環氧基一 1H —異吲哚一1 ,3 ( 2H)-二酮,(260C) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物260B (49毫克,0 . 25毫莫耳)於 密封管中與化合物20A (73 . 5毫克,0 . 38毫莫 耳),硫酸鎂(75毫克,0· 63毫莫耳)及三乙胺( 170微升,1.25毫莫耳)於250微升甲苯中根據 實例2 0 8 C中所述之步驟起反應,藉製備逆相HP L C (YMC S 5 0 D S 20x100 毫米,以含 〇.1%三氟乙酸之30—100%水性甲醇於12分鐘 期間洗提,2 0毫升/分鐘)純化後,即得2 8毫克( 本紙張尺度適用中.國國家揉準(CNS ) A4規格.(210X297公釐) -331 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(32¾ 30%)淺黃色固狀之化合物260C ’ HPLC :於 3 . 18分(保留時間)爲96% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x5 0毫米’以含0 . 2%磷酸之1〇-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘’於 2 2 0 n m 下監測),M S ( D C I ) ·· m / z 3 7 6 . 0〔 Μ〕+。 實例2 6 1 (3 a α » 4 /3 ( Ε ) > 7 yg ; 7 a ,α J_ - 4-(2-( 4 一氯基-I—萘某)八氤棊—7 一甲碁-―1,3 —二合 氣某一 4,7 —環氬某一1 H —異吲哚二一碁〕— 2 — 丁烯酸,苯甲酯,(2611 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物247 (0 · 500克,’ 〇 . 134毫莫 耳)溶於四氫呋喃(2 0毫升)中’再將卡基(三苯磷院 叉)(〇 _ 55克,0 . 134毫莫耳)加入’而後將反 應混合物於6 7 °C下攪拌2小時’繼而於減壓下濃縮,再 藉於二氧化矽上以5 %丙酮/9 5 %氯仿洗提進行急驟色 層分離而予以純化,即得0 . 6 5克黃色固狀之化合物 261,HPLC:於3 . 717分(保留時間)爲99 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格< 210X297公釐) -332- 1305208 A7 B7 五、發明説明(33¾ % ( Y M C S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米,以含 0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提 m 測 監 下mm ο 2 2 於 鐘 分\ 升 E /IV SΜ ζ ο Η +Μ 6 2 例 實 \ly α 基 氰 基 甲- 7- 某 氫 八 \ly 某 萘 氧 合 基 氧 環
4 I 哚 異- H 酸 烯
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物261 (Ο · 60克,1 . 19毫莫耳)溶 於乙醇/乙酸乙酯(5毫升/5毫升)中,再將1 〇%鈀 /碳(0 . 30克)加入,而後將氫經由氣球置入,8小 時後,令反應通過賽力特矽藻土中過濾,而後於減壓下濃 縮,即得白色固狀之化合物262(0.47克), HPLC :於2' 81分(保留時間)爲98% (YMC S 5 ODS柱4 . 6x50毫米,以含〇 . 2%磷酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提’ 4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (DS) :m/z 419. 1 〔M + H〕+。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 333- A7 1305208 B7 五、發明説明(33^ 實_例?. ft 3 (3aa ,4厶,7召,7aa) - (4 — 氢某 —萘某)—N— (4 —氟苯基)八氣甚一 7 -甲基 3-二合氣基一 4,7 —環氧基—4H-異吲哚—4 醯胺,f 6 3 )
ί讀先閲讀背面之注意事頊再填寫本頁) Η 令化合物262 (0 . 030克,〇 . 072毫莫耳 )溶於乙腈(1毫升)中,再將二環己基碳化二亞胺( 0 · 014克,0 · 072毫莫耳)及乙酸( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0 · 0098克’ 0 · 072毫莫耳)加入,其後將4_ 氟基苯胺(0 . 007毫升’ 0 . 072毫莫耳)加入, 繼而將反應混合物於氩下攪拌1 4小時,再令粗製物料溶 於甲醇中,精製備HPLC (YMC VP — ODS柱, 20x100毫米,以20%B至1〇〇%Β於15分鐘 內洗提並保持於1 0 〇%B 1 〇分鐘)予以純化,化合物 263 (10.020克)係以白色固狀物形式離析出: HPLC :於3 . 217分(保留時間)爲100%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於220mm下監測),MS(ES): m/z512.1〔M+H〕+。 334 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 1305208 B7 五、發明説明( 實 例 2 6 4 3 a S _ ( 3 a a 4 β 9 5 β > 7 β 9 7 a a ) —— 4 Γ 7 Γ 2 ( 乙 氧 棊 ) 乙 基 ) 八 氣 基 5 一 羥 碁 _ 4 甲 基 1 > 3 二 入 氧 華 Λ- > 7 _ 環 氧 棊 _ 2 Η _ 吲 哚 2 華 ) 1 萘 腈 及 3 a R ___ C 3 a a 9 4 β 9 5 β 7 β 9 7 a a ) 4 _ ( 八 氫 基 5 羥 棊 7 ( ρ, 羥 乙 棊 ) 4 甲 基 1 , 3 二 氧 華 一 4 9 7 氧 盖 _ 2 Η 一 異 吲 哚 一 2 一 棊 — 1 一 萘 1 (2R4 及 243Di —i ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物243Di及243Di i之消旋混合物( 1 · 9 0克)溶於2升燒瓶內之1 0 〇毫升無水四氫呋喃 中,再將無水特丁基甲基醚(9 0 0毫升)及乙酸乙酯酯 (4 0毫升)邊攪拌邊轉移至燒瓶內,而後將脂肪酶(
20克,第I I型,粗製,得自豬之胰臟;Sigma,Cat#3126 )加入。繼而將反應混合物於室溫下攪拌2 1小時,此時 將呕5克脂肪酶及2 0毫升乙酸乙酯酯加入,再將反應於 室溫下攪拌另1 9小時,無需攪拌地貯存於4 t下3 6小 時,而後於室溫下攪拌另2 2小時直至藉對掌性H P L C 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格.(210X297公釐) -335- 1305208 Δ7 Α7 Β7 五、發明説明(33¾ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 顯見期望之e爲止’欲監測反應,乃抽取2 0 0微升 混合物並予離心。再將上層液(1 0 0微升)於氮下乾燥 ,而後令所得餘留物溶於1 〇 〇微升乙醇中並予接受 Η P L C分析: 1) 逆相 HPLC:柱,YMC — ODS A Q 150x4.6;流速,1.2毫升/分鐘;樣品量, 1 0微升 溶劑A : ImM氫氯酸之冰液;溶劑B,乙腈;於 3 0 0 n m下監測 梯度: 時間(分) 〇 8 8.5 9.5 10 12 B % 30 60 85 85 30 30 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -336- 1305208 A7 B7 五、發明説明(33^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 —40微米)之VLC漏斗(3公分I .d. ,VLC爲 使用於底部具有2 4/ 4 0接頭之玻璃漏斗所進行之真空 液體色層分離法)上’再進行逐步梯度。梯度爲最初3溶 離份爲1 0 〇%氯仿,其後爲氯仿一 1 %甲醇(3溶離份 ),氯仿一 2%甲醇(3溶離份)’氯仿一3%甲醇(3 溶離份)’氯仿- 4 %甲醇(3溶離份),且最終爲氯仿 _ 5%甲醇(3溶離份)溶離份之量爲1 〇 〇毫升直至達 到氯仿- 3%甲醇爲止,而由此處起爲2 0 〇毫升,化合 物2 6 4係由1 〇 〇%氯仿之最後兩個溶離份中及至氯仿 一 2%甲醇之第一次溶離份中洗提出,化合物2 4 3 Di i係由氯仿-2%甲醇之第二溶離份開始洗提出並持 續至氯仿- 5%甲醇之第一溶離份,粗製化合物2 4 3 D i i含有小量之有色雜質,彼乃藉Sephadex柱〔於氯仿 一甲醇(2 : 1)中膨脹之LH— 20,柱(2 . 5公分 I.D.及90公分長)〕移除,即得632毫克化合物 243Di i ,化合物 264 :HPLC 狀況:於 7 . 2 分爲98% (方法1),對掌性HPLC狀況:於25°C 下爲29 . 0分(方法2),化合物243Di i : HPLC狀況:於4 · 6分爲98% (方法1) ’對掌性 HPLC :於 25 . 7 分(於 25t:下)及 19 . 8 分( 於40°C下)爲96%ee (方法2)。 實例2 6 5 (3 a α , 4 β , 7 Β ’ 7 aa (E) ) — 4 — 〔/V 氫基 本紙乐尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 7 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明(33¾ 二^ -甲某—1 ,3 —二合氧基一 7 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二-苯基一?. — 丁烯某)—4,7—環氣某_2h—異吲哚 二_2 —某 Ί—1 一萘腈,(265)
令化合物247 (0 . 050克,〇 . 134毫莫耳 )溶於四氫咲喃(1 . 5毫升)中,再將(苯醯甲叉)三 苯磷烷(0 . 051克’ 〇 . 134毫莫耳)加入,而後 將反應混合物於6 7 °C下擾拌2 4小時,繼而冷卻至2 3 t及於真空中濃縮。再將粗製物料藉製備HPlc ( YMC VP — ODS 柱,20x 1〇〇 毫米,以 2〇% B至1 〇 〇%B於1 5分鐘內洗提並保持於1 〇 〇%b下 1 0分鐘)予以純化,即得白色固狀之化合物2 6 5 ( 0.040克),HPLC:於3.503分(保留時間 )爲 100%(YMC S 5 〇〇3柱4.6父50毫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 米,以含0 . 2%磷酸之10 — 90%水性甲醇於4分鐘 期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 〇mm下監測),MS (ES):m/z477.1〔M+H〕+。 實例2 6 6 C a α , 4 B , Ί β,7 a a ( ΕΛ__)_二 4 - Γ 八氤某 —4—.甲某一1 ,3 —二合氣.基一7二_( 4 —合氣某—4 —茏某—2— 丁烯基)一4,7 —瑭氧基—2H —里盹哚 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) _ 333 _ 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 二-2^—某 Ί—l—綦睛,66)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物265 (0 . 010克,〇 . 021毫莫耳 )溶於乙醇(2 . 0毫升)中,再將鈀/碳(10%鈀, 〇 · 0 0 5克)加入,而後將氫經由氣球置入,繼而將反 應於2 5。(:下攪拌3小時,令反應通過正以乙酸乙酯潤洗 之賽力特矽藻土中過濾,再於真空中濃縮,即得黃褐色固 狀(0 . 009克.)之化合物266,無需純化,HPL C :於3 . 38分(保留時間)爲1 00% (YMC S5 ODS柱4 . 6x50毫米,以含0 . 2%爾酸之 1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 503 . 2〔M+Na〕+。 實例267至378 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例2 6 7至3 7 8化合物具有下列之結構(L爲一個鍵)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
[K P. -339- 1305208 A7 _B7 五、發明説明(33} (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中G,R7,化合物名,保留時間,分子質量,及所 用之步驟乃示於表5中,下列化合物之絕對構型並未測定 ,爲求命名之單純化,化合物2 3 8 i在此處乃指定爲具 有“ R ”構型且化合物2 3 8 i i爲“ S ”構型者,由化 合物2 3 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具有 “ R ”構型,而由化合物2 3 8 i i所衍出之對映體純產 物在此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 用以測定表5化合物保留時間之色層分離術如下: LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0.1%三氟乙酸之10-90%甲醇/水於4分鐘 期間洗提;4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測, LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米, 以含0.1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘 期間洗提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LC = YMC S 5 ODS 柱 4.6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0%水於4分鐘期間洗提,4毫升/分 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2S 於Μ ,藉 鐘係 測 監 下mm ο 2 表 m 式 公 以
Z 量. 質 子 分 之 物 合 化 列 所。 中定 則 5 浑 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 340- 1305208 A7 B7 五、發明説明(33备 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 實例 G El 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 267 \ Φ Br (3&a ,Α β J β α)-(4-[7-[2-(4-溴 基苯氧基)乙基] 八氫基-4-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.97 LCMS 549 [Μ+ΗΓ 204,35 268 f3 \ Φ I Οζα,Αβ,Ί β,ΐΆ α)-4-[八氫基-7-[ 2-(4-碘基苯氧基) 乙基]-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲 基)苄腈 4.09 LCMS 597.0 [Μ+ΗΓ 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -341 - A7 1305208 B7 五、發明説明(一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 269 f3 Ntx \ φ cf3 (3a a,,7^ ,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)爷腈 3.95 LC 204,35 270 cf3 Ntx \ Φ (3a α,Αβ ,Ί β ,7a α )-4-八氫基-7-[ 2-[4-甲氧基苯氧 基]乙基]-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.66 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -342- 1305208 A7 B7 五、發明説明(34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -343- A7 1305208 B7 五、發明説明(34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -344- 1305208 A7 B7 五、發明説明(34] 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 275
CF, NC
(3a ,7/3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲氧基)苯氧基] 乙基]-4,7-環氧基-2H-異D弓丨唯-2-基]-2-(三氟甲基)爷腈
3.97 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —邊. 訂 CH, (3a α ,4/3 ,7 ,7a a )-2-(3,5-二氯苯 基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 3.31 LCMS 341.2 [M+H]+ CH, (3a a,4/5,7 yS ,7a 3.04 α)-六氫基-4,7-二 LCMS 甲基-2-(4-硝基小 萘基)-4,7-環氧基-1H-異吲晚-1,3(2H )-二酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -345- 1305208 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明(“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G si 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘)/ 之步驟 分子菅量 278 (3a α ,4 yS ,7,7a 4.06 204,35 ncvS \ 〇: )-4-[八氫基-4- LC XX λ 甲基-1,3-二合氧 V 基-7-[2-[4-(苯基 Λ 甲氧基)苯氧基] u 乙基]-4,7-環氧基- 2H-異吲哚-2-基]- 2-(三氟甲基)爷腈 279 OH (3a α,4β J β ,7a 2.607& 204,35 〇.N_jO α)-六氫基-4-(2- 2.743 羥乙基)-7-甲基- 旋光 2-(4-硝基-1-萘基 異構體 )-4,7-環氧基-1H- LC 異吲哚-1,3(2H)- 二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -346- A7 1305208 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子質暈 280 ch3 \ φ F (3a α ,4/3,7/3,7a a )-4-[2-(4-氟基 苯氧基)乙基]六 氫基-7-甲基-2-(3-甲基-4-硝苯基)-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二 酮 3.68 LC 204,35 281 9f3 \ Φ f3c’s (3aa ,4 β J β a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-[(三氟 甲基)硫基]苯氧 基]乙基K7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基) 苄腈 4.11 LC 204,35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -347- A7 1305208 B7 五、發明説明(“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -348- A7 1305208 B7 五、發明説明(34¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鎿V 分子晳暈 實例 之步驟 號磚 284 \ (3a a,4/3,7/3,7a α Μ-[八氫基-7-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[2-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4J-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈 3.89 LC 204,35 285 \ (3a 0:,4/3,7/5,7a α)-4-[4-[2-(2-溴 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.91 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -349- 1305208 A7 B7 五、發明説明(以 實例G E! 號碼 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子管量 實例 之步驟
(3aa,4^,7^s7a3.78 α)-4-[4-[2-(3-氟 LC 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 口朵-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 287 a Η
(3a α ,4/5,7 β ,7a α)-六氫基-2-[4-( 1H-咪唑-1-基)苯 基]-4-甲基-4,7-環 氧基-1H-異吲α朵-1,3(2Η)-二酮
1.16 LC 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 8 2 ύ
Η (3a a ,4 β J β α )-2-[3-氯基-4-( 2-噻唑基)苯基]六 氫基-4-甲基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮
2.81 LC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(21〇y ζ97公釐) -350- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(3士 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 289 ο2ν.
CH3 (3aa ,47a »)-六氫基-4,7' 甲基-2-(3-甲基-4-硝苯基)-4,7-環氧 基-1H·異D引D朵_1,3 (2H)-二酮 2.74
LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 290 ---二------------------ % CH, CH3 (3a a,4 ^,7/3,7a α)-六氫基-4,7-二 甲基-2-(2-甲基-4-硝苯基>4,7-環氧 基-2H-異u弓丨D朵-1,3 ⑽-二酮
2.71 LC I - 9 ΰ___一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 n
OH (3a α ,4β ,Ί β α )-2-(3,5-二氯苯 基)六氫基-4-(2-羥乙基)-7-甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚·1,3(2Η)-二 酮
2.98 LC 204 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -351 - 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子晳量 292 91 (3a α ,4/3,7 yS ,7a 4.03 204,35 cl )-2-[3,5- —氯本 LC ό 基]-4-[2-(4-氟基 Y 苯氧基)乙基]六 氫基-7-甲基-4,7- 環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 293 f3 Nctik (3a a ,4 yS ,7/3,7a 3.25 204,35 X Λ α)-4-[八氫基-4-[ 2-(4-經基苯氧基) LC V OH 乙基]-7-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲D朵-2-基]-2-(三氟甲 基)苄腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -352- 1305208 A7 B7 五、發明説明(35b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -353- A7 1305208 B7
五、發明説明(W 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -354- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3土 實例
G
Si 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子-量 實例 之步驟 298 CH, H3C' .N、 0 (3aa,4/S,7yS,7al.61 a )-2-(1,6-二氫LC 基-1-甲基-6-合氧 基-3-吡啶基)六氫 基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-: 酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 29
ο —3 Η CH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a α,4 y3,7/3,7a 1.73 幻-六氫基-4,7-二11: 甲基-2-(1-甲基-6-合氧基-3-哌啶基 )-4,7-環氧基-lH-異吲哚-l,3(2H)-二酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -355- A7 1305208 B7 五、發明説明(3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 300 Ntx \ (3a α ,4^,7/5,73 α)-4-[4-[2-(3-氰 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.46 LC 20 301 Ntx \ 〇r^〇 、Ph {3&a ,4 β ,Ί β ,1a α)-4-[2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基 ]八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-基]乙氧基] 苯甲酸,苯甲酯 4.01 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -356- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 (分錆)/ 實例 號碼 之步驟 分子質量 302 NC^x \ ό (3a α ,4 ^ ,7 yS ,7a α)-4-[八氫基-4-甲基-1, 3-二合氧基-7-(2-苯 氧基乙基)-4,7-環氧 基JH-異吲哚-2-基]-2-(三氟甲基)苄腈 3.57 LC 204,35 303 N〇2 CH; {%α ,Αβ Jβ 2-。,5-二氯基-4-硝 苯基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二酮 3.40 LC 20 304 OH ch3 (3a α,Αβ ,1 β ,7a a)-2-(3,5-二氯基-4-硝 苯基)六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚-U(2H)-二酮 2.58 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) 357· 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 號碼 分子晳量 305 1 ch3 (3a α,4 ^3,7/3,7a 2.96& 20 a )-2-(5-氟基-1- 3.06 τ 萘基)六氫基-4,7- 旋光 二甲基-4,7-環氧 異構體 基-1H-異吲ti朵-1,3 LC (2H)-二酮 306 丄 ch3 (3a α,4β J β ,7a 3.60& 20 00 幻-六氫基-4,7-二 2.73 甲基-2-(1-萘基)-4 旋光 ,7-環氧基-1H-異 異構體 吲哚-1,3(2H)-二 LC 酮 307 I CH, (3a α ,4/3,7 /3,7a 2.62 20 ά α)-六氫基-2-[3- 旋光 X ? A. CH-, 甲氧基-4-(5-nf唑 異構體 ^=N 基)苯基]-4,7-二甲 LC 基-4,7-環氧基-1 H-異吲 Π 朵-1,3(2H )-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) -358- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3^6 實例
G
El 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 308 φο νο2 3.42& '〇
,0 h3c. (3a α ,4/3,7 ,7a c〇-六氫基-4-[2-(3·55 4-甲氧基苯氧基 乙基]-7-甲基-2-( 4-硝基-1 -蔡基)-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二 酮
)旋光 異構體 LC 204,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 309 ΦΟ% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a 0:,4/3,7/3,7a Q:)-六氳基-4-甲 基-2-(4-硝基-1-桌 基)-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮
3.8Γ& 3.93 旋光 異構體 LC 204,35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -359- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G e! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子管量 310 (3a <2,4/5,7/5,7a 3.48& 204,35 \ a)-六氫基-4-甲 3.61 Γ II Ί ? [Λ 基-2-(4-硝基-1-萘 旋光 no2 kJ 1 N02 基)-7-[2-[4-硝基 異構體 苯氧基]乙基]-4,7- LC 環氧基-1H-異吲 噪-1,3(2H)-二酮 311 (3a a ,4/5,7 yS ,7a 1.89 20 ch3 YS ch3 c〇-2-(l,6-二氫 LC 基·1,4_二甲基-6- h3c 合氧基-3-¾陡基) 六氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -360- A7 1305208 B7 五、發明説明(3& 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G ε! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質景 312 φο Ν〇2 \ (3a α ,4β J β α )-4-[八氫基-7-甲基-2-(4-硝基-1-萘基)-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲卩朵-4-基]乙 氧基]苄腈 3.63 LC 204,35 313 NC-φ CN ch3 (3a <2 ,4/5,7/5,7a a )-4-(八氫基-4, 7-二甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基)-1,2-苯二腈 2.38 LC 20 314 φο νο2 Br 〆 (3a a ,4 β ,1 β ,1a α )-4-(2-溴乙基) 六氫基-7-甲基-2-(4·硝基-1-萘基)-4 ,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二 嗣 3.52 LC 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -361 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(3g9 實例 號碼
G 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子晳量 實例 之步驟 315
φ〇 CN '0
CN (3a α ,4β J β ,7a α:)-4-[4-[2-(4-氰 基苯氧基)乙基] 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈
3.19& 3.35 旋光 異構體 LC 223,35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 316 φο CN . Ό H,C' -Ο
(3a α,4/3,7/3,7a 3.34& 3.50 旋光 異構體 LC 223,35 α Η-[八氫基-4-[ 2-(4-甲氧基苯氧 基)乙基]-7-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-萘腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) -362 1305208 A7 B7 五、發明説明( 實例
G
Si 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 317
Ό
CH, (3a a,4 ^,7/5,7a 3.34& a )-4-[八氫基-4-[ 3.50 2-(3-甲氧基苯氧旋光 基)乙基]-7-甲基異構體 1,3-二合氧基-4,7-LC 環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-萘腈 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 318
〇,J0 (3aa,4/S,7yS,7a α)-4-[4-[2-(3-氟 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈
3.46& 3.61 ]旋光 異構體 LC 223,35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -363 A7 1305208 B7 五、發明説明(3土 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子菅量 319 CN \ 〇0^ (3a a ,4 β ,7 j3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[3-(4-嗎 啉基)苯氧基]乙 基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-纽-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 3.01& 3.18 旋光 異構體 LC 223,35 320 φ〇 CN \ N02 (3aa,4yS,7yS,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[4-硝 基-3-(三氟甲基) 苯氧基]乙基]-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.70& 3.83 旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -364- 1305208 A7 B7 五、發明説明(36么 麵
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 實例 之步驟 分子質量 321
φο CN (3a a ,4)5,7)5,7a 3 :)-4-[4-[2-(3-氰 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈
.39& 3.55 ]旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 322
CH: 經 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 (3aa,4 冷,7/3,7a2.34 )-2-(2,3-二氫旋光 基-3-甲基-2-合氧異構體 基-6-苯並噻唑基)LC 六氫基-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -365 1305208 A7 B7 五、發明説明(36^ 實例
G 化合物名 號碼
保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 323 CH;
(3a a,4/5,7^,7a 2.16 )-2-(2,3-二氫 LC 基-2-合氧基-6-苯 並噻唑基)六氫 基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2HK 酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 324
ο h3c、n^) h3c
(3a α,4/3,7 ,7a 2.63& 2.79 ]旋光 異構體 LC 223,35 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 α)-4-[4-[2-[3-(二 甲胺基)苯氧基 乙基]八氫基-7-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -366- A7 1305208 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子管量 325 φο CN \ CN (3a α ,4/5,7/8,7a α)-4-[2-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基 ]八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-4H·異吲 哚-4-基]乙氧基]-1,2-苯二腈 3.42 旋光 異構體 LC 223,35 326 人3cn ch3 (3a a ,4/5,7/5,7a α )-N-[2-氰基-5-( 八氫基-4,7-二甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基)苯基] 乙醯胺 1.94 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -367- A7 1305208 B7 五、發明説明(3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G R7 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子-量 327 CN CH3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a )-4-(八氫基-4,7-二甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-異D弓丨哚-2-基)-2-(三氟甲氧基)苄腈 3.52 LC 20 328 CH3 CN ch3 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a )-2-甲氧基-4-(八氫基-4,7-二甲基-l,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基)苄腈 2.47 LC 20 329 Φ ch3 (3aa ,4yS,7y5,7aa)-2-[4-(4,5-二氯基-1H-咪 唑-1-基)苯基]六氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 3.09 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -368- 1305208 A7 B7 五、發明説明(‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 330 1 ch3 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a)- 3.04 20 9 2-[4-(4-溴基-1-甲基- LC Br^:N 1H-吡唑-3-基)苯基] 六氫基-4,7-二甲基-4 ,7-環氧基-1H-異吲 哚-1,3(2H)-二酮 331 1 ?H 〇&α,Αβ ,1 β ,Ι^α)- 2.44& 223,35 厂 4-[八氫基-4-(2-羥乙 2.60 CN 基)-7-甲基-1,3-二合 旋光 氧基_4,7_環氧基-2H- 異構體 異剛朵-2-基]-1-萘腈 LC 332 1 CHa (3a α ,4/3,7 /3,7a α)- 2.78 20 2-碘基-4-(八氫基·4, 旋光 CN 7-二甲基-1,3-二合氧 異構體 基-4,7-環氧基-211-異 LC 眄丨晚-2-基)苄腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公嫠) -369- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 麵
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子晳景 實例 之步驟 333
(3a α,Αβ,Ιβ ,7a a )-4-[4-[2-(4-氟 基苯氧基)乙基 八氫基-7-甲基-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈
3.39& 3.53 ]旋光 異構體 LC 223,35 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3a α ,4/3,7/3,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[4-(三氟 甲基)苯氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-1-萘腈
3.66& 3.78 旋光 異構體 LC 223,35 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Ad規格(210X297公釐) -370- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 335 (3a a ,Α β J β ,7a 3.26& 223,35 α)-4-[4-[2-(4-氰 3.41 〇〇 Λ 基-3-氟基苯氧基) 旋光 CN Fv 乙基]八氫基-7-甲 麵體 CN 基-1,3-二合氧基- LC 4,7-環氧基·2Η-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 336 (3a α,Α β ,1 β ,7a 3.94& 223,35 \ α )-4-[八氫基-4- 4.01 甲基-1,3-二合氧 旋光 CN 取 基-7-[2-[2,3,5,6-四 異構體 cf3 氟基-4-(三氟甲基 LC )苯氧基]乙基]-4, 7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^1. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -371 - A7 1305208 B7 五、發明説明(3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質暈 337 令 HN^N N=^ ch3 (3a α,4/3,7/5,7a £〇-六氫基-4,7-二 甲基-2-[4-(1Η-1,2, 4-三唑-3-基)苯基 ]-4,7-環氧基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 2.06 LC 20 338 令 HN々N CHs 〇&α Α β J β α )-2-[4-(4,5-二氫 基-5-合氧基-1,2, 4-噚二唑-3-基)苯 基]六氫基-4,7-二 甲基-4,7-環氧基-1Η-異吲 α朵-1,3(2Η )-二酮 2.42 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -372- A7 1305208 B7 五、發明説明(3义 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G S! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子晳量 339 φ-ο Λ〜 CHs (3a α,4/5,7/5,7a ^〇-六氫基-2-[3-甲氧基-4-(2--唑 基)苯基]-4,7-二甲 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 2.51 LC 20 340 Φ〇 OH ch3 (3a α ,4/3,7 yS ,7a α)-六氫基-2-(4-羥基-1-萘基)-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異α引π朵-U 卿二酮 2.30 LC 20 341 φ〇 OH CHa (3a a,4/3,7/3,7a α)-六氫基-2-(8-羥基-5-喹啉基)-4, 7-二甲基-4,7-環 氧基-1H-異吲口朵-1,3(2H)-二酮,三 氣乙酸鹽(1:1) 1.49 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -373- A7 1305208 B7 五、發明説明(37^1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G Si 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號碼 之步驟 分子質量 342 FaC-φ CN ί Ph’ (3aa,4yS,7y9,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-1,3-二合氧 基-7-[2-[甲基(苯 甲基)胺基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]2-(三 氟甲基)苄腈 2.42 LC 223,35 343 ό〇 ch3 (3a a ,4 β J β a)-六氫基_4,7-二 甲基-2-(5-喹琳基 )-4,7-環氧基4H-異吲哚-1,3(2H)-二酮 1.69 LC 20 344 CN CHs (3a a,4/3,7/5,7a a )-5-(八氫基-4, 7-二甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異吲哚-2-基)-2-吡啶腈 2.18 LC 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -374- A7 1305208 B7 五、發明説明(3士 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 345 φο CN ch3 (3a α ,Α β ,Ί β ,Ίζ. α )-5-(八氫基-4, 7-二甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-2Η-異吲哚-2-基)-8-喹啉腈 2.31 LC 20 346 Ν〇2 Br ch3 (3a α ,4β J β α )-2-(5-溴基-4-硝基-1-萘基)六氫 基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二 酮 3.10& 3.29 旋光 異構體 LC 20 347 09 Br ch3 (3aa ,4 β ,Ί β ,1a a )-2-(5-溴基-l-萘基)六氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧 基-1H-異D弓陳·1,3 ⑽-二酮 3.28& 3.40 旋光 異構體 LC 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -375- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3¾ 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 348 6? CF, CH3 (3a α,Αβ,Ί β ,7a a)-六氫基-4,7-二甲基 2-[8-(三氟甲基)-4-Π! 啉基]-4,7-環氧基-1 Η-異吲哚·1,3(2Η)-二 酮
3.08 LC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 349
φο CN
Oc Ο 4-氟基苯甲酸,2-[(3a3.64& α,4/S,7/3,7a a )-2-( 3.77 4-氰基-1-萘基)Λ氫旋光 基-7-甲基-1,3-二合異構體 氧基-4,7-環氧基-1H-LC 異吲哚-4-基]乙酯 223 350 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
φ〇 CN
苯乙酸,2-[(3aa,4/3,3.53& 223 7/3,7aa )-2-(4-氰基-3.67 1-萘基)八氫基-7-甲旋光 基-1,3-二合氧基-4,7-異構體 環氧基-1H-異哪朵-LC 4-基]乙酯 ^wl. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -376- 1305208 A7 B7 五、發明説明(37^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 351 丄a / 4-氟基苯乙酸,2-[( 3.53& 223 00 v〆 3a α ,4 yS ,7 /3, 3.66 iN 7a α )-2-(4-氰基- 旋光 M F 1-萘基)八氫基-7- 異構體 甲基-1,3-二合氧 LC 基-4,7-環氧基-1 H-異ϋ弓喁-4-基]乙 酯 352 1 N (3a a ,4/3,7/3,7a 3.31 223,35 1 、〇 α )-六氫基-4-甲 LC Io2 0 基-7-[2-[4-(甲磺 H3C-f° 醯)苯氧基]乙基]- 0 2-(4-硝基-1-萘基 )-4,7-環氧基-1H- 異吲哚-1,3(2H)- 二酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210><297公釐) -377- 1305208 A7 B7 五、發明説明(37¾ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 實例 號磚 之步驟 分子質量 353 \ CH3 (3a α,4/3,7/3,7a 2.94 20 uk c〇-六氫基-2-(2- LC 萘基)-4,7-二甲基- 4,7-環氧基-1H-異 吲哚-1,3(2H)-二 酮 354 1 CHs (3a (2,4/5,7/5,7a 3.22&3.34 20 00 α)-2-(4-氯基-1- 旋光 萘基)六氫基-4,7- 異構體 二甲基_4,7_環氧 LC 基-1H-異吲哚-1,3 (2H)-二酮 355 I 」 (3a a ,4 y5,7/3,7a 3.52 237 〇ν-ΝΗ α)-Ν-[(4-氯苯基) LC CN 甲基]-2-(4-氰基- M Cl 1-萘基)八氫基-7- 甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚-4-乙醯 胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 丨^·· 訂 -378- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(3^6 SMQ. S: 號碼 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 356 35
4,7,7-三甲基-3-合 氧基-2-氧雜二環[ ΜΟ&αΑβ,Ίβ, 7a a )-2-(4-氰基-l-萘基)八氫基-7-甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 Η-異吲哚-4-基]乙 酯 223 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(a S)-a-甲氧基-α-(三氟甲基)苯 乙酸、2-[(3aa,4 /3,7/3,7a a )-2-(4-氰基小萘基)八氫 基-7-甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-4H-異吲哚-4-基]乙酯 223 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -379- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3)7
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 實例 之步驟 分子質暈 358
φ〇 CN
(aR)- a -甲氧基-a-(三氟甲基)苯 乙酸、2-[(3aa,4 β,Ί β ,7a a )-2-(4-氰基-1-萘基)八氫 基-7-甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧 基-4H-異吲哚-4-基]乙酯
2.00 LC 223 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 59
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (3aa ,4/3,7yS,7a3 a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[2-[(7-甲 基-1,2-苯並異哼 哩-3-基)氧基]乙 基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-蔡 腈 .79&3.92 LC 旋光 異構體 250 380- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3^8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 360 (3a α,4^,7β ,7a 3.55& 250 θ r1 a)-4-[4-[2-(l,2-苯 3.70 並異鸣唑-3·基氧 LC CN '0 - N 基)乙基]八氫基- 旋光 7-甲基-1,3--—^合 異構體 氧基-4,7-環氧基- 2H-異ϋ弓陳-2-基]- 1-萘腈 361 1 j (3a α,4/3,7 泠,7a 3.51& 223 α〇-4-[2-(苯醯氧 3.66 LiL/θ 基)乙基]-2-(4-氰 LC CN 0 基-1-桌基)六氨 旋光 基-7-甲基-4,7-環 異構體 氧基-1H-異吲哚· 1,3⑽-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -381 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(3)9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 保留時間 (分鐘V 實例 號碍 之步驟 分子質量 362 (3aa,4;5,7/5,7a 3.52& 223 〇2Νγ^ r a )-2-(4-氰基-1- 3.67 萘基)-4-[2-[(4-硝 LC CN o 基苯醯)氧基]乙 旋光 基]六氫基-7-甲 異構體 基-4,7-環氧基-1 H-異吲哚-1,3(2H )-二酮 363 4-氯基苯甲酸、 3.79 223 rYs ckn r1 2-[〇&α,4β,Ίβ, LC 7a a )-2-(4-氰基- CN o 1-萘基)八氫基-7- 甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-4 H-異吲哚基]乙 酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 382 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -383- 1305208 A7 B7 五、發明説明(& 麵 號碼
G 化合物名
保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 367
CK (3aa,4j3,7 /3,7aa)-六氫基-2-(5-異喹啉1 基)-4,7-二甲基-4,7-環氧基-1H-異吲哚 ,3(2H)-二酮 1施 29 LC 1旋光 異構體 323.0 [M+H]+ 20 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 368
CH, (3&α ,4β ,Ί β ,Ί&α)-2-(6-苯並噻唑基)六 氫基-4,7-二甲基-4,7-環氧基- 1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二酮 2.15 LC 329.0 [Μ+ΗΓ 20 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 369 φο CN 1 (3a α,Αβ,Ι β ,7a a (E 3.50 ))-4-[八氫基-4-甲基-LC 1,3-二合氧基-7-(4-482.14 合氧基-4-苯基-2-丁 [M+H]+ 烯基)-4,7-環氧基-2 H-異D弓丨.2-基]-1-萘 腈 248 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -384 1305208 A7 B7 五、發明説明(3& 實例
G 化辦名 號碼
保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 370
ΌΗ (3a α ,4/5,7/5,7a 3.07 a )-2-(4-氰基-1-LC 萘基)八氫基-N-( 482.14 2-羥苯基)-7-甲[M+H]+ 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-4Η-異 吲哚-4-乙醯胺 236 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
37
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3aa ,4/3(E),7/3,2.28 7a a )-4-[八氫基-LC 4-甲基-7-[3-(6-甲464.19 基-2-11啶基)-2-[1^+印+ 丙烯基]-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異啤晚-2-基]-1-萘腈 248
1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -385- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(3^3 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘ν 分子晳量 實例 之步驟 372
(3a α ,4召,7;5,7a a )-4-[八氫基-4-甲基-7-[3-(6-甲 基-2-吡啶基)丙基[: ]-1,3-二合氧基-4, 7-環氧基-2H-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 2.19 LC 466.32 Μ+ΗΓ 248,249 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 37
Ό H3C、
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [3aR-(3aa,4yS,7 3.73 /5,73^〇-4-[八氫1/: 基-4-[2-(3-甲氧基 483.65 苯氧基)乙基]-7-[M+H]+ 甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-1-萘腈 2381239 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 386- A7 1305208 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 實例 G El 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 號碼 分子質量 374 φο CN \ H3C、V0 [3aS-(3aa,4/3,7 y3,7aa)]-4-[八氫 基-4-[2-(3-甲氧基 苯氧基)乙基]-7-甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.71 LC 23Bii,23 9ii 375 φο CN \ φ CN [3aR-(3aa,4yS,7 yS,7aa)]-4-[4-[2-( 4-氰基苯氧基)乙 基]八氫基-7-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2&異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 333&349 LC 旋光 異構體 238Ϊ.239 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -387- 1305208 Α7 Β7 五、發明説明(3& 實例
G 化合物名 號碼
保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質暈 376
、〇
CN
[3aS-(3aa,4yS,7 3.73 ^,7aa)]-4-[4-[2-(LC 4-氰基苯氧基)乙483.65 基]八氫基-7-甲[M+H]+ 基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-萘 腈 238ii,23 9ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 77
N〆NI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙婊尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) [3aa,4yS(E),7yS,2.48 7aa]-4-[4-[3-(lH-LC 苯並咪唑-2-基)-489.26 2-丙烯基]八氫基 [Μ+ΗΓ 7-甲基-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-l-萘腈 248 -388- 1305208 A7 B7 五、發明説明(‘ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 (分鐘y 分子質暈 實例 號磚 之步驟 378 (3aa,4^,7yS,7a 2.37 249 \ α)-4-[4-[3-(1Η-苯 LC 00 N〆NH 並咪哩-2-基)丙基 491.26 CN ό ]八氫基-7-甲基-1, [M+H]+ 3-二合氧基-4,7- 環氧基-2Η-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 389- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 一__B7____ 五、發明説明(3g7 實例Π 7 9至3 8 1 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例3 7 9至3 8 1化合物具有下列之結構(L爲一個鍵)
其中G,R7,化合物名,保留時間,分子質量,及所 用之步驟乃示於表6中,用以測定表6化合物保留時間之 色層分離技術如下:LCMS = YMC S 5 ODS柱 4 . 6x50毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 90 %甲醇水於4分鐘期間洗提;4毫升/分鐘,於2 2 0 mm下監測,LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4. 6 x50毫米,以含0·1%三氟乙酸之10-90%甲醇 /水於2分鐘期間洗提;4毫升/分鐘,於2 2 〇mm下 監測,LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米 ,以含0.2%磷酸之10—90%甲醇/水於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 〇mm下監測。 表6中所列化合物之分子質量係藉MS ( E S )以公 式m/ z測定。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -390- 1305208 A7 B7 五、發明説明(3^8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表6 實例 G 化雜名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 379 f3 A F (3&α,Αα,Ία,Ί&α)-Α-[4-[(4-氟苯基)甲基]八 氫基-7-甲基-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-2-(三氟 甲基)苄腈 3.75 LC 205 380 0 cm (3aa,4a,7a,7aa)-六氫基-4,7-二甲基-2-( 1-甲基-6-合氧基-3-哌 啶基)-4,7·環氧基-1H-異吲π朵-1,3(2H>二酮 1.88 LC 27 381 0 CH3 (3a a,A a,Ία ,7a a )-2-(1,6-二氫基-1,4-二甲 基-6-合氧基-3-¾陡基 )六氫基-4,7-二甲基-4, 7-環氧基-1H-異吲哄-1,3(2H> 二酮 1.91 LC 27 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙悵尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 3fr 1305208 A7 B7 五、發明説明(盔 1例 3 R 2 至 3 8 3 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例3 8 2至3 8 3化合物具有下列表7中所示之結構,化 合物名,保留時間,分子質量且係使用表7所示之步驟製 得,用以測定表7化合物保留時間之色層分離技術如下: LCMS=YMC S 5 ODS 柱,4. 6x50 毫米 ’以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%甲醇水於4分鐘 期間洗提;4毫升/分鐘,於2 0mm下監測, LCMS* = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0·1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘 期間洗提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LC = YMC S 5 ODS 柱,4. 6x50 毫米,以含 0 . 2%磷酸之1 0 - 9 0%甲醇/水於4分鐘期間洗提 ,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測,表7中所列化合 物之分子質量係藉MS ( E S )以公式m/z測定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格{ 210X29*7公釐) 392 1305208 A7 B7 五、發明説明(39b 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表7 實例 結構 化名 保留時間 (分鎿)/ 分子晳量 實例 號碼 之步驟 382 :哪、 CN (3a a ,4 J3,7 /3,7a 〇〇-2-[4-氰基-3-( 三氟甲基)苯基] 八氫基-1,3-二合 氧基-7-[2-(苯基 甲氧基)乙基K7-環氧基-4H-異吲 哚-4-丙腈 3.63 LC 255 383 CN (3a a ,4 J3,7 j3,7a. α)-2-[4-氰基-3-( 三氟甲基)苯基] 八氫基-1,3-二合 氧基-7-[2-(苯基 甲氧基)乙基]-4,7-環氧基-4H-異吲 哚-4-丙腈 3.64 LC 255 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -39J- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 _B7 五、發明説明(会91 啻例3 84至4ia_ 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例3 8 4至4 1 8化合物具有下列之結構(L爲一個鍵)
其中G,R7,化合物名,保留時間,分子質量,及所 用之步驟乃示於表8中’下列化合物之絕對構型並未測定 ,爲求命名之單純化,化合物2 4 3 D i在此處乃指定爲 具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲“ R ”構型者, 由化合物2 4 3 D i所衍出之對映體純產物在此處乃指定 爲具有“ S ”構型,而由化合物2 4 3 D i i所衍出之對 映體純產物在此處乃指定爲具有“ R ”構型者。 用以測定表8化合物保留時間之色層分離技術如下: LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水於4分鐘期間洗 提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LCMS* = YMC S 5 ODS柱,4.6x50 毫米,以含 〇 . 1%三氟乙酸之10 - 9 0%甲醇/水於2分鐘期間 洗提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之10 — 90%甲醇/水於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於2 2 0mm下監測,表8中所列化合物之分 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) .394 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 B7 五、發明説明(3系2 子質量係藉MS (ES)以公式m/z測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS〉A4規格(210X297公釐) _ 395 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(^^93 實例
G 表8 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子質暈 實例 之步驟 384
(3aa,4/S,7/3,7aa)-4-[3.1B 227,228, 7-[2-(4-氰基苯氧基)乙LC 229 基]八氫基-5-羥基-4-甲494.40 基-1,3·二合氧基-4,7-環[Μ+ΗΓ 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
385
[3aS-(3a α,4 冷,7冷,7a a )3.19 ]-4-[7-[2-(l,3-苯並二—LC 戊-5-基氧基)乙基]八氫571.3 基-5-羥基-4-甲基-1,3-二[M-H+ 合氧基-4,7-環氧基-2H- OAc]_ 異噪朵-2-基Η-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 396- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 五、發明説明(,&4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 麵 號碼 G r! 化合物名 保留時間 (分鎿V 奸皙量 實例 之步驟 386 00 CN \ 夺。 0」 [3aR-(3a 0:,4^,7^,73^) ]-4-[7-[2-(1,3-苯並二噚 戊-5-基氧基)乙基]八氫 基-5-羥基-4-甲基-1,3-二 合氧基-4,7·環氧基-2Η-異D引π朵-2-基]-1-蔡腈 3.22 LC 571.2 [Μ-Η+ OAc]· 234Dii, 243ii 387 Φ〇 CN \ A C1 [?>2&-〇2,α,Αβ,1 β^α) ]-4-[7-[2-[(5-氯基-2-吡啶 基)氧基]乙基]八氫基-5· 經基-4-甲基-1,3-二合氧 基-4,7-環氧基-2Η-異吲 哚-2-基Η-萘腈 3.37 LC 562.2 [M- H+OAc]' 234Di, 2431 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格( 2丨OX297公釐) -397 1305208 A7 B7 五、發明説明(:. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 398- 1305208 A7 B7 五、發明説明($96 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 390 丄 \ I [3aR-(3a a ,4 β J β J&ci) 3.51 234DU, to ]-4-[7-[2-(4-氯基苯氧基) LC 243ii CN ό 乙基]八氫基-5-羥基-4- 503.08 Υ 甲基-1,3-二合氧基-4,7- ΓΜ+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 391 [3aS-(3a α ,4 /3,7 /3,7a α) 3.05 234Di, ¢0 ^0 人 ]_4-[7-[2-(4-乙醯苯氧基) LC 2431 Ϊν 0 乙基]八氫基-5-羥基-4- 511.13 HjX) 甲基-1,3-二合氧基Λ7- ΓΜ+ΗΓ 環氧基-2Η-異唱哚-2-基 Η-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X:297公釐) -399- 1305208 A7 B7 五、發明説明(二^97 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 392
h3c 、〇 [3aR-(3a α ,4 /5,7 /3,7a α) 3.05 ]-4-[7-[2-(4-乙醯苯氧基) 乙基]八氫基-5-羥基-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-L 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 LC 503.13 Μ+ΗΓ 234DU, 243ii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 393
φ〇 CN
[3aS-(3aa,4/S,7/?,7aa)3.09 ]-4-[7-[2-(3-氰基苯氧基)LC 乙基]八氫基-5-羥基-4- 494.13 甲基-1,3-二合氧基-4,7· FM+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 400 1305208 A7 B7 五、發明説明(:3^98 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 401 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(如9 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 396
Ο Vό〇 [3aR-(3aa,4yS,7^,7aa)3.85 Μ-[八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-7-[2-[(5 ,6,7,8-四氫基-1-萘基)氧 基]乙基]-4,7-環氧基-2 Η-異π弓丨π朵-2-基Η-蔡腈 LC 523.17 ΓΜ+ΗΤ 234Dii, 243ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 397
φο CN
[3aS-(3act,4/S,7/3,7ac〇3.29 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 基-1,3-二合氧基-7-[2-[(5 537.13 ,6,7,8-四氫基-5-合氧基-ΓΜ+ΗΓ 卜萘基)氧基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4洗格(210X297公釐) 402- A7 1305208
B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(— 實例 G Si 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 398 [3aR-(3a a ,4 /S ,7 /3,7a a) 3.29 234Dii, 丄 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲 LC 243ii 00 00 基-1,3-二合氧基-7-[2-[(5 537.13 L 〇 ,6,7,8-四氫基-5-合氧基- ΓΜ+ΗΓ 1-萘基)氧基]乙基]-4,7- 環氧基·2Η-異D引晚-2-基 ]-1-萘腈 399 [3aS-(3aa ,4j3,7β,7aa) 3.28 234Di, \ ]_4-[7-[2-(4-氟基苯氧基) LC 2431 Λ 乙基]八氫基-5-羥基-4- 487.11 CN V p 甲基-1,3-二合氧基-4,7- [Μ+ΗΓ 環氧基-2Η-異吲哚-2-基 Η-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 403 1305208 A7 B7
五、發明説明(A 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質量 實例 之步驟 400
CN 0
[3aR-(3a α ,4 /5,7 /3,7a α) ]-4-[7-[2-(4-氟基苯氧基) 乙基]八氫基-5-羥基-4-甲基-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基 ]-1-萘腈 3.27 LC 487.11 [Μ+ΗΓ 234Dii, 243ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 401
CN
[3aS-(3aa,4 冷,7 冷,7aa)3.15 ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 基 _7-[2-[(4-基-2-合氧基-551.15 2Η-1-苯並吡喃-7-基)氧[Μ+ΗΓ 基]乙基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異吲哚-2-基Η-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -404 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(义2 實例
G 化合物名 號碼
保留時間 (分鐘V 實例 之步驟 分子質量 402
φο CN
[3aR-(3aa,4,7a 0:)3.16 234Dii, ]4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 243ii 基-7-[2-[(4-基-2-合氧基· 551.10 2H-1-苯並吡喃-7-基)氧[Μ+ΗΓ 基]乙基]-1,3-二合氧基-4,7-環氧基-211-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 403
Ό
CH3 [3aS-(3a α ,4 /3,7 /3,7a α) 3.28 ]-4-[7-[2-(3,5-二甲氧基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 529.19 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 234Di, 2431 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2I0X297公釐) -405- 1305208 A7 B7 五、發明説明(义3 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 404
[3aR-(3a α,4 冷,7 ,7a α) 3.26 ]-4-[7-[2-(3,5-二甲氧基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 529.12 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7·環氧基-2H-異吲 哚-2-基Η-蔡腈 234Dii, 243ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 405
[3aR-(3a )3.68 ]-4-[7-[2-(4-氯基-3-甲基 LC 苯氧基)乙基]八氫基-5- 517.33 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基]-1-萘腈 234Dii, 243ii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -406 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(4、04 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分錆V 之步驟 分子質量 406 [3aR-(3a a ,4/3,7/3,7aa) 3.23 234Dii, CN CN ]-4-[7-[2-(4-氰基-2,3-二 氟基苯氧基)乙基]八氫 基-5-經基-4-甲基-1,3-二 合氧基-4,7-環氧基-2H-異卩引晚-2-基H-萘腈 LC 530.13 [Μ+ΗΓ 243ii 407 φο CN N=(〇 0^C1 [3aS-(3a α,Αβ,Ί β,Ί&α) ]-4-[7-[2-[(5-氯基-1,2-苯 並異哼唑-3-基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2Η-異啤哚-2-基]-1-萘腈 3.59 LC 602.1 [Μ+ΗΓ 243Di, 252 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐〉 -.407- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(.义5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 408 1305208 A7 B7 五、發明説明( 406 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘)/ 分子質量 實例 之步驟 410
Ο [3aR-(3aa,4yS,7/S,7aa)2.93 243Dii, ]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲LC 244ii 基-1,3-二合氧基-7-[2-[4- 536.30 (1沁1,2,4-三唑-1-基)苯[]^+11]+ 氧基]乙基]-4,7-環氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411
φ〇 CN
[3aS-(3aa,4yS,7yS,7aa)2,52 ]-4-[7-[2-[(7-氯基斗喹啉 LC 基)氧基]乙基]八氫基-5- 554.13 羥基-4-甲基-1,3-二合氧[Μ+ΗΓ 基-4,7-環氧基-2H-異吲 哚-2-基H-蔡腈,三氟乙 酸鹽(1:1) 243Di, 244i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -409- A7 1305208 B7 五、發明説明(乂7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -- 4-10- 1305208 五、發明説明(4})8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G si 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 414 CN \ η3〇-νΑ·ν [Ζ^-Ο^αΛβ,Ί β,5β,Ί ac〇]-4-[八氫基-5-徑基-4-甲基-7-[2-[(9-甲基-9H-嘌呤-8-基)氧基]乙基]-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2H-異Q弓丨π朵-2-基]-1-萘腈 2.34 LC 525.2 [Μ+ΗΓ 243DU, 244ΪΪ 415 Ν [3aR-(3a,4/?,5y5,7;5,7a 3.33 251, 00 I α)]-4-[八氫基-5-羥基- LC 253 4-甲基-7-[2-[(1-甲基-1Η- 吲哚-3-基)氧基]乙基]-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基- 異吲哚-2-基]-1-萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 411 1305208 A7 B7 五、發明説明(、i9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 416 \ [3^-(3&α,4β,1β,5β,Ί 3.17 243Dii, UU 人 aa)]-4-[八氫基-5-羥基- LC 244ii CN 0 4-甲基-7-[2-[4-(l,2,3-噻 553.10 A 二唑-5-基)苯氧基]乙基] [M+H]+ IspN 1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-吲哚-2-基]-1-萘 腈 417 I [3aR-(3a 0:,4/5,7/5,5/5,7 3.20 243Dii, 〇〇 I。 1 a α )]-4-[八氫基-5-徑基- LC 244ii CN 〇 4-甲基-7-[2-[4-(l,2,3-噻 553.25 T 二唑-5-基)苯氧基]乙基 [Μ+ΗΓ N^N ]-1,3-二合氧基-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1- 萘腈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) --412- 1305208 A7 B7 五、發明説明( 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格_( 210X297公釐) -413- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 B7 五、發明説明(為1 實例 G E! 化合物名 保留時間 (分鐘V 實例 號碼 之步驟 分子質量 420 φο CN \ [3aS-(3aa ,4 ^,5/3,7^,7 aa)]-4-[7-[2-[(6-氯基-2-甲基-4-嘧啶基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘腈 3.02 LC 243Dii, 244ii 421 Φ〇 CN \ 立 [3aR-(3aa,4/3,5/3,7/3,7 aa)]-4-[7-[2-[(6-氯基-2-甲基-4-嘧啶基)氧基]乙 基]八氫基-5-羥基-4-甲 基-1,3-二合氧基-4,7-環 氧基-2H-異Q弓丨晚-2-基]-1-萘腈 3.02 LC 243Dii, 244ii (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -414- 1305208 A7 _ B7___五、發明説明(扃2 實例4 ? 」—3 a α ' 4 β 5 7 β ^ 7 a a )-2 — ( 7 —溴基一 2 ,1 ,苯並腭二唑一 4_基)六氣基一 4,7_二甲 基—4,7 —環氧基—1 H —異吲哚-1 ,3 (2H) — 二酮"2 2 C ) /
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —Λ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A . 4—溴基—7-硝基苯並把喃(4 2 2 A ) no2 Br 將間位一氯基過'苯甲酸(藉Η P L C爲7 Ο %,1 · 4克,8 Ο毫莫耳)之氯仿(8毫升)懸浮液加至2, 6 -二溴基苯胺(1 . 〇克,4 . 0毫莫耳)之氯仿(8 毫升)溶液中,再將所得混合物於室溫下攪拌2 4小時, 而後將反應混合物以氯仿稀釋,再連續以2 %硫代硫酸鈉 溶液,5 %碳酸鈉溶液及鹽水淸洗。繼而將有機層於硫酸 鈉上乾燥及於減壓下濃縮以留下固狀物,再令其懸浮於二 甲亞碩(1 5毫升)中,將叠氮化鈉(272毫克, 4 . 1 9毫莫耳)之二甲亞硕(1 5毫升)溶液於室溫下 加至懸浮液中。再將 >斤得混合物於室溫下攪袢直至大部分 之氣釋出爲止,而後快速加熱至1 2 0°C 3,分鐘’繼而將 反應混合物溶液並倒至碎冰(1 〇 〇克)上,靜置1小時 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -415- 1305208 A7 ____B7_ __ 五、發明説明(4^13 後,將沈澱物濾出’於真空中乾燥,再溶於濃硫酸(5毫 升)中,將硝酸鈉(400毫克,4 · 7毫莫耳)之50 %硫酸(1 . 6毫升)溶液加至此溶液中,並令溫度保持 於6 0°C下,待完全加入後,將混合物加熱至8 5 °C 3 0 分鐘,冷卻至室溫,再倒至碎冰(4 0克)上,繼而將乙 酸乙酯加入’分層,再將水性層以乙酸乙酯萃取,而後將 結合之有機層於硫酸鈉上乾燥並予濃縮以留下固狀物,將 其藉急驟色層分離法(矽膠,乙酸乙酯(2 0%)之己烷 液)予以純化,即得黃褐色固狀之化合物4 2 2 A ( 785 毫克,81%) B · 4 —溴基一 胺基苯並呋喃(422B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物422A (563毫克,2 . 31毫莫耳) 之乙酸(5毫升)溶液加熱至70°C,再將鐵(Fe° ) 粉一次加入,而後將所得暗色反應混合物攪拌1 5分鐘, 冷卻至室溫及於減壓下濃縮,將餘留物置於乙酸乙酯中, 再將所得溶液以飽和碳酸鈉溶液淸洗。而後將有機層於硫 酸鈉上乾燥,濃縮,再藉急驟色層分離法(矽膠,乙酸乙 酯之己烷液)予以純化,即得紅色固狀之化合物4 2 2 B (470毫克,95%)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > A4規格(210X 297公釐) -416- 1305208 A7 B7 五、發明説明(為4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C. (3aa,4/3,7;S,7aa)——2— (7 — 溴基一 2 ’ 1 ,3 -苯並噚二唑—4 —基)六氫基_4, 7 —二甲基一4 ,7 —環氧基一1H —異吲哚一1 ,3 ( 2H) -二酮(422C). 將化合物42 2 B (43毫克,0 . 20毫莫耳), 化合物20A (45毫克,0.23毫莫耳),硫酸鎂( 60毫克,0.50毫莫耳),三乙胺(139微升, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0毫莫耳)及1 ,2-二甲氧基乙烷(300微升) 之混合物置於密封管中,再加熱至1 3 5 t: 1 4小時,冷 卻至室溫後,令混合物通過正以甲醇潤洗之賽力特矽藻土 中過濾以得暗色固狀物,再藉急驟色層分離法(矽膠,乙 酸乙酯之己烷液5至4 0%)予以純化,即得黃色固狀之 化合物422C (42毫克,54%) «HPLC :於 2.96(保留時間)爲99%(丫!^匚 S 5 ODS 柱4 . 6x 50毫米Ballistic,以含〇 . 2%磷酸之10 -9 0 %水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 220mm下監測)’iH NMR (丙酮—d6,600 MHz) :5 = 8. 00(d,J = 7,5Hz,lH) ,7.45(d,J = 7.5Hz,lH), 3.31 (s,2H),1 .98-1 .93 (m,2H ),1.74- 1.6 9(m,2H), 1 . 5 7 ( s,6 H )。 官例4 2 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _417: A7 1305208 B7 五、發明説明(4)15 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (λ a <7 , 4 β , 7 B , 7 a cn ) _7 — 〔/V 氫基一4 , 7-~ —甲某—1,3 —二合氧某—4,7-環氧基—2H —墨π引D争一2 —基〕一2 , 1 , 3_苯並口号一 口坐一 4 —腈 _L_4_23J_
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將氰化亞銅(CuCN.) (20毫克’ 0 . 22毫莫 耳)加至化合物422C (42毫克,0 · 1 1毫莫耳) 之二甲基乙醯胺(1毫升)中,再將所得混合物加熱至 1 5 0°C 5小時。而後令混合物冷卻至室溫,分界於乙酸 乙酯與水性氰化鈉溶液(5克/ 5 0毫升)間,繼而分層 ,將水性層以乙酸乙酯萃取—次,再將結合之有機相於硫 酸鈉上乾燥,濃縮,再藉急驟色層分離法(矽膠,乙酸乙 酯之己烷液2 0至7 0 % )予以純化,即得黃色油狀之化 合物423 (13毫克,35%),11?1^(::於 2.66分(保留時間)爲99%(丫^1〇 s 5 ◦ DS柱4 · 6x 5 0毫米Ballistic,以含〇 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於220mm下監測),MS(ES):m/z 396.9〔M — H + OAc〕一。 ΤΤ· 實例4 2 4 · (3aa ,4/9, 7泠,7aa)-7-r 八氣基一4, -418- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 五、發明説明(As 7 —二甲某一 1 ,二合_ —里蚓瞄一 2 —甚Ί _ 2, A7 B7 y 一 4,7 —環氧某— ,q -苯並噻二唑—4 一膳 C 4 2 4 B )
υ ah' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
NC A _ 4 -氰基—7 -胺基—苯並噻二哩(4 2 4A) NH2 <x>
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2 —氰基—5 —硝基苯二胺(7 8毫克’ 0 · 44 毫莫耳,依W0 〇〇76501所述之法製得)之亞硫 醯氯(2毫升)溶液加熱至迴流3小時’再令所得混合物 冷卻至室溫,而後到至冰/水中。繼而將二氯甲院加入’ 分層再將水性層以二氯甲烷萃取兩次。而後將結合之有機 層於硫酸鎂上乾燥,濃縮,再藉急驟色層分離法(矽膠’ 乙酸乙酯之己烷液5 0%)予以純化以得4 —氰基—7 -硝基苯並噻二唑,令此物料溶於含乙酸乙酯(1毫升)及 水(0 . 2毫升)之乙酸(2毫升)中’再加熱至70 t ,於此溫中,將鐵(Fe° )粉(78毫克,1 . 41毫 莫耳)一次加入,再將暗色混合物攪拌2 0分鐘,而後冷 卻至室溫。繼而令反應混合物通過正以乙酸乙酯洗提之賽 力特矽藻土中過濾,以飽和碳酸鈉溶液淸洗,於硫酸鎂上 乾燥予濃縮。再藉急驟色層分離(矽膠,乙酸乙酯之己烷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -419- 1305208 A7 B7____ 五、發明説明(為7 液2 〇至7 0 % )予以純化’即得棕色固狀之化合物 424A(47毫克,。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B . (3aa,4 召,7;S.’7aa)— 7 —〔八氫 基〜4,7-二甲基—1,3 —二合氧基—4,7-環氧 基〜2H_異0引11朵一 2_基〕_2,1 ,3 —苯並唾二哩 -4 -腈(424B) 將化合物424A(35毫克,0.20毫莫耳), 化合物20A (45毫克,0 . 23毫莫耳),硫酸錢( 60毫克,〇· 50毫莫耳),三乙胺(139微升, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0毫莫耳)及1,2 —二甲氧基乙烷(200微升) 之混合物置於密封管中,再加熱至1 3 5 °C 1 4小時,冷 卻至室溫後,令混合物通過正以甲醇洗提之賽力特矽藻土 中過濾以得暗色固狀物,再藉急驟色層分離法(矽膠,乙 酸乙酯之己烷液10-50%)及逆相製備HPLC( YMC S 5 〇 D S 20x100 毫米,以含 〇·ΐ %三氟乙酸之2 7 — 1 0 0%水性甲醇於1 〇分鐘期間洗 提,2 0毫升/分鐘)之結合予以純化,即得黃色固狀之 化合物 424Β(36 毫克,,51%) ,HPLC:於 2.45分(保留時間)爲98%(丫皿〇 S 5 ODS柱4 . 6x50毫米Ballistic ’以含〇 . 2%憐酸之 1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 220mm下監測),MS (DCI) :m/z 355.0〔M + H〕+〇 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -420- 1305208 A7 B7 五、發明説明(扁8 奮例4 2 a a 4/3,7/3,7aa)_ Ν_ί2 — 〔2—( 4 —氰某一 1—莽某)八氤某一4 -甲某一 1 ,3 —二合 Μ某一 4 ,7 —環氬基—4 Η —基吲哚—4 —基〕乙基1 一4一氬基一 Ν —甲基苯醯胺(4 2 f5B)
ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1«· A . 4 —氟基一 Ν —甲基—Ν —〔2— (5 —甲基 呋喃—2 -基)一乙基〕—苯醯胺(425Α) -訂
• 6 將氫化鈉(6 0%之油分散液,6 5毫克 毫莫耳)分次加至4 一氟基_Ν —〔2— (5 —甲基—2 一呋喃基)乙基〕苯醯胺(269毫克,1 . 09毫莫耳 ,237Α)之四氫呋喃(5毫升)溶液中。將氣體停止 釋出後,將碘甲烷(0.14毫升,2 . 1 8毫莫耳)逐 滴加入,一旦HP L C顯示反應已完成5 0 %後,將混合 物於減壓下濃縮,並再度接受上述之狀況,待所有原材料 均耗盡後,將水加入,再將所得混合物以乙酸乙酯(2 X 5毫升)萃取。繼而將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥及於 減壓下濃縮。再藉急驟色層分離法並以2 0%丙酮/氯仿 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1^-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -421 - 1305208 A7 B7 五、發明説明(4^19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 洗提而予以純化,即得2 3 8毫克(8 4%)化合物 425A,HPLC :於2 _ 94分(保留時間)爲98 % ( Phenomenex-prime 35-(:18柱4.6父50毫米 ,以含0 · 2%磷酸之10 — 9〇 %水性甲醇於4分鐘期 間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS( ES):m/z〔M+H〕=262.38。 B. (3aa,4yS,7yS,7aa)—N—〔2 — 〔2— (4—氯基_1 一奈基)八氮基—4 一甲基一 1, 3 —二合氧基—4,7 —環氧基—4H -異吲哚—4 —基 〕乙基〕—4 —氟基一N —甲基苯醯胺(425B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物425A (183毫克,0 . 75毫莫耳) 及 4_ (2,5 —二氫基—2,5 -二合氧基—1H— 1 一基)_1 一萘腈(174毫克,0 . 75毫莫耳)之苯 (1毫升)溶液於6 0 °C下加熱1 5小時,再將反應混合 物於減壓下濃縮以得3 5 7毫克粗製中間體,令粗製中間 體(1 5 6毫克)溶於乙酸乙酯(6毫升)中,將1 0% 鈀/碳(1 6毫克)加入,再將混合物於氫氣球下攪拌過 夜。而後令反應混合物通過賽力特矽藻土中過濾及於減壓 下濃縮。再藉逆相製備色層分離(YMC S 5 0DS 20x100毫米,以含0·1%三氟乙酸之20-1 0 0%水性甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘 ,於2 2 0 m m下監測)予以純化,即得1 6 0 . 3毫克 (72%)灰白色固狀之化合物425B,HPLC :於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 422- 1305208 A7 A7 B7 五、發明説明(Ao 請 先 閲 讀 背 -面 之 注 意 事 項 再 3 . 23 分(保留時間)爲 9 9% ( Phenomenex-prime S5 — C18柱4 · 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之 1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘 ,於 22〇mm 下監測),MS(ES) : m / z ( Μ + Η〕= 5 1 2 . 1 9。 、一—------~—- 實例4 2 6
(3aa ,4/3 ,7 召,7aa)-六氣某一4 ,7 —二 甲某—2— Γ4 — (2,22 —三氟基一1 一羥乙某) 苯某1 — 4,7 —環氣某—1 H —異吲哚一1 ,3 (2H )一二酮(4 2 6 B )
0H
經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A · 1— (4 —胺基—苯基)—2,2,2-三氟基 乙醇(4 2 6 A ) "NH2
HO CF3 化合物4 2 6 入係根據816^^1^,11.61&1.,€&11.<1.0;116111. 58,2491-2496(1980)所述之步驟製備。將氫硼化鈉(4 7毫 克,1 . 2 3 5毫莫耳)加至於室溫下之對位-胺基三氟 乙醯苯(155 · 7毫克,0 . 823毫莫耳,依 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) -423- 1305208 A7 B7 五、發明説明(土 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Klabunde, K. J. et al·,J. Org. Chem. 35,1 7 1 1 - 1 7 1 2( 1970)所 述之方法合成)之異丙醇(3毫升)溶液中。3 0分鐘後 ,以磷酸鹽緩衝液(pH 7 . 2)令反應中止,以水稀 釋及乙酸乙酯(2x 1 0毫升)萃取,再將結合之有機層 於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,即得1 5 4毫克(9 8 %)黃褐色固狀之化合物4 2 6 A,此物料乃直接用於下 —步驟中而不必純化,HPLC :於0 . 42分(保留時 間)爲 99%(YMC S 5 〇〇3柱4.6><50毫 米,以含0 . 2%磷酸之10 — 9 0%水性甲醇於4分鐘 期間洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ES):m/z〔M+H〕=192.13。 B. (3aa,4yS,7yS,7aa) —六氯基一4 ,7 —二甲基一2 —〔4 - (2,2,2 —三氟基—1 — 羥乙基)苯基〕一4,7_環氧基-1H —異吲哚—1 , 3 (2H)-二酮(426B) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將化合物426A (75 . 3毫克,0 · 394), 化合物20A (51 . 5毫克,0,262毫莫耳),三 乙胺(0 . 15毫升)及硫酸鎂(50毫克)之甲苯(1 毫升)混合液於密封管中加熱至1 3 5°C 1 5小時,再將 混合物過濾及於減壓下濃縮。而後藉逆相製備色層分離法 (YMC S 5 0DS 20x100 毫米,以含 〇 . 1%三氟乙酸之20 — 1 00%水性甲醇於1 5分鐘 期間洗提,2 0毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測)予以 -424 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) A7 1305208 B7 五、發明説明(如 純化,即得6 3 · 1毫克(6 5%)白色固狀之化合物 426B °HPLC :於 2 . 49 (保留時間)爲 98% (Phenomenex-prime S 5 — C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米, 以含0.2%磷酸之10—90%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS ( ES):m/z〔M+H〕=370.16。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
實例4 2 7 ( 3 a a 4 β > 7召,7 a a ) — 4 — 〔 4 — Γ 2 - ( f C 1 1 二 甲 基乙基) 二 甲基甲矽烷基 氧基〕乙 基 ] 1 3 5 3 a ,4,7 9 7 a 六氤某 7 —甲某 1 5 3 二 氧 基 —4 , 7 環氣某 2 Η 異吲哚- 2 基 2 ( 三氟甲某) 苄睛及 ( 3 a a 9 4 a ,7 a 9 7 a a ) 4 f 4 - f 2 ( ( ( 1 ? 1 二甲基乙 基 ) 二 甲 基 甲 矽 院 某]氣某 乙 基 ) 1 5 3 > 3 a, 4 9 7 5 7 a 六氤某_ 7 _ 甲 碁 1 f 3 二 氧基- 4 9 7 環氧基 2 Η _異吲 哚 2 基 ) 2 (三氟 甲 基 ) 苄腈 ( 4 2 7 i 及 4 2 7 i i ) 〇
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 425- 1305208 A7 B7 五、發明説明(^23 及4 一(2,5_二氮基—2,5 -二合氧基—1H — 口比 咯—1-基)—2 —三氟甲基苄腈(1 . 50克, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 . 60毫莫耳)於苯(5 . 0毫升)中混合,再於60 °C下加熱1 4小時,而後冷卻至2 5 °C,繼而將溶劑於 4 0°C下,於真空下移除1小時以得粗製物料,再藉於二 氧化矽上以0 . 5%乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色 層分離而予以純化,即得2 . 0克化合物4 2 7 i及 1. 3克化合物427i i,二者均爲淡棕色固狀物,化 合物427 i : HPLC :於4 . 200分(保留時間) 爲 95%(YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米, 以含0 . 2%磷酸之1 0_9 0%水性甲醇於4分鐘期間 洗提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS ( ES) :m/z507. 1〔M + H〕+。化合物 42711:11?1^(::於4.20分(保留時間)爲 9 5 % ( Y M C S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提,4毫升/分鐘,於220mm下監測)MS (ES) :m/z507 · l.〔M + H〕+。 實例4 2 ft ' 〔3aR—(3aa,4;5, 5 沒,7/3,7aa)~d —〔7 — 〔2~ 〔 ί (1 ,1—二甲基乙某)二甲某田防 院基〕氧基]乙某1八氤某—5 —鞸某—4 一甲某—I , 1 ~-f- _ 3-二合氧某—4,7_環氣某—2Η —異吲哚— 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格< 210X 297公釐) 426- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 丄(三氩田某)苄腈及〔3aS- (3aa, _; 5/3 ; IB ' 7aa) ~~4~ Γ7 — Γ2 — { Γ (1 , J —二甲基乙某)二申某甲矽烷基1氣某〕乙基〕八氤某 二_5 —羥基—4 —甲某—1 ,3 —二合氬基一 4,7 —環 皇^ —2H —異蚓哚一2 —基〕一2 —(三氟甲某)笮瞎 一(.4 2 8 i 及 4 ? R i i )
將化合物427i (1 . 40克,2 . 77毫莫耳) 及RhCl(PPh3)3(0.128克,0.14毫莫 耳)於燒瓶中混合,而後將燒瓶抽空,再塡滿氬三次,其 後由注射管將四氫呋喃(3 . 0毫升)加入。一旦所有微 粒均溶解後,將兒茶酚硼烷(0 . 59毫升,5 . 54毫 莫耳)逐滴加入。再將反應混合物於2 5 °C下,於氬下攪 拌3 0小時,而後冷卻至〇°C,繼而將磷酸鹽緩衝液( pH=7,20毫升)加入,其後將乙醇(10毫升), 3 0%過氧化氫/水(2毫升)加入,再將反應混合物於 0°C下攪拌3小時,而後以二氯甲烷(3x 2 5毫升)萃 取,再將結合之有機層以1N氫氧化鈉(25毫升), 1 0%亞硫酸鈉(2 5毫升)及鹽水(2 5毫升)淸洗, 繼而將粗製物料濃縮,再藉於二氧化矽上以2 %乙酸乙酯 /二氯甲烷至1 〇%乙酸乙酯/二氯甲烷洗提進行急驟色 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -427- 1305208 A7 B7 五、發明説明(士5 層分離而予以純化,即得0 . 6 3克淡黃固狀之化合物 428i與428i i之消旋混合物,HPLC :於 3 . 867分(保留時間)爲99%(YMC S 5 〇DS柱4 · 6x50毫米,以含0 . 2%磷酸之logo% 水性 甲醇於 4 分鐘期間 洗提, 4 毫升 /分鐘 ,於 220mm下監測),MS(ES):m/z525.1 〔Μ + Η〕+。 化合物4 2 8 i與4 2 8 i i之消旋混合物乃藉使用 Chiracel 〇D(5公分X 5 0公分)以1 3%溶劑B (乙醇 )之溶劑A (己烷)液洗提,流速:5 0毫升/分鐘,進 行正相製備對掌性Η P L C予以分離,化合物4 2 8 i係 於34分至38分時洗提出而化合物428 i i係於44 分至4 9分時洗提出,對映體過量係藉對當性HP L C測 定,化合物 428i :>99%ee (12 · 576 分( 保留時間)((:11^〇6101柱4.6)<250毫米,以等效 85%庚烷/15%甲醇/乙醇(1 : 1)洗提,1毫升 /分鐘,於2 2 0 n m下監測,4 0 °C )化合物 428i i :99%ee (18.133 分(保留時間) (Chiracel 0J 柱4, 6x 250毫米,以等效85%庚烷 /15%甲醇/乙醇(1 : 1)洗提,1毫升/分鐘,於 2 2 0 n m 下監測,4 0 t )。 化合物42 8 i及428 i i之絕對構型並未確立。 爲求命名之單純化,化合物4 2 8 i在此處乃指定爲具有 “ R ”構型且化合物4 2 8 i i爲具有“ S ”構型者,由 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、π 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -428- 1305208 A7 B7 五、發明説明(七6 化合物4 2 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“R”構型,而由化合物4 2 8 i i所衍出之對映體純 產物在此處乃指定爲具有“S”構型者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
實 例 4 2 9 f 3 a R 一 ( 3 a a 9 4 β > 5 β 9 7 β 5 7 a a ) 一 4 _ f 八 氫 基 5 羥 基 7 ( 2 羥 乙 基 ) 4 甲 基 _ ] i 3 二 么 氧 基 4 j 7 環 氧 荜 2 Η 異 η 哚 2 基 1 2 ( 三 氟 甲 荜 ) 苄 腈 C 3 a S c 3 a a > 4 β > 5 β j 7 β > 7 a a ) 4 ( 八 氣 基 f5 羥 華 — 7 ( 2 羥 乙 棊 ) — 4 — 甲 基 1 9 3 一 合 氧 荸 4 j 7 _ ψ 氧 基 — 2 Η — 異 吲 哚 _ 2 一 基 _ 2 ( — 氟 甲某)芊賸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物428 i (180毫克,0 . 34毫莫耳) 溶於2%氫氯酸/乙醇(5 . 0毫升)中。30分鐘後, 將飽和碳酸氫鈉加入,再將水性層以二氯甲烷(2 0毫升 X 3 )萃取,以鹽水淸洗及於硫酸鈉上乾燥,即得1 3 5 毫克白色固狀之化合物429 i ,HPLC:於 2. 257分(保留時間)爲99% (YMC S 5 003柱4.6乂50毫米,以含0.2%磷酸之1〇— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210Χ297公釐) -429- A7 B7 l3〇52〇8 五、發明説明(心 9 〇%水性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於‘ 220mm 下監測),MS (ES) :111/2411.1 〔M + H〕+。 ' “ 以化合物4 2 8 i i重覆進行上示之步驟,即得類同 產率之期望二醇化合物429ii。 寰例4 3 0 ~L3aR-(3aa,4i8,5/3,7ig,73a)-l Cl〔7 —〔2 — ί5-氢某—2 —吡瞭基〕氣某] 八氤某—5 —羥某一 4 —甲基—1 ,3 —二合氧葚—4,一 2 —環氬基—2H —異吲哚—2—基Ί —2 — Γ二氟甲基· L苄睛(4 3 0 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
繾濟部智慧財4局賓工消費各作钍印製 -430- 將三苯膦(0 . 026克,0 . 098毫莫耳)及 DBAD (0 . 023克,0 · 098毫莫耳)於四氫呋 喃(0 · 5毫升)中混合,令先前混合物反應1 5分鐘後 ’將2 -羥基—6 -氯基吡啶(0 ·◦ 1 6克, 〇 . 100毫莫耳)加入,令混合物攪拌10分鐘,再將 化合物429 i (0 · 020克,0 . 029毫莫耳)加 入,繼而將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時,而後將粗 製物料藉製備TL C,以1 0%丙酮/氯仿洗提,而予以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 1305208 B7 五、發明説明(心 純化,即得0 · 014克淡棕色固狀之化合物430, HPLC :於3 · 370分(保留時間)爲1〇〇%( YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含 〇.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提, 4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監測),M S ( E S )」一 m/z522.08〔M+H〕+。 實例4 3 1_ 「卩 aS— (3aa’4;5’ 5^,7/g»7ag)-4 —「7 -「2_「5 —氯基—2 —吡啶基]氣基IT:某Ί 八氤某—5 —羥某—4 一甲基一1 ,3 —二合氧基—4, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 7 —頊氬某一 2 Η —異吲哚一2 —基〕一 2 —(三氬甲某 )苄腈(4 3 1 ) CFj
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯膦(0 . 026克,〇 . 098毫莫耳)及 DBAD (〇 . 023克,0 . 098毫莫耳)於四氫呋 喃(0 . 5毫升)中混合,令先前混合物反應1 5分鐘後 ,將2 -羥基—6 —氯基吡啶(〇 . 016克, 0 . 100毫莫耳)加入,令混合物攪拌10分鐘,再將 化合物429 i i (0 . 020克,0 . 02 9毫莫耳) 加入,繼而將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時,而後將 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -431 - 1305208 A7 _B7__ 五、發明説明(心 粗製物料藉製備TL C,以1 0%丙酮/氯仿洗提,而予 以純化,即得0 · 〇 1 5克淡棕色固狀之化合物4 3 1 ’ HPLC :於3 · 370分(保留時間)爲1〇〇% ( YMC S 5 〇DS柱4. 6x50毫米,以含0.1 %三氟乙酸之1 0 — 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提, 4毫升/分鐘,於220mm下監測)’MS(ES): m/z522 · 08〔Μ + Η〕+。 實例4 3 2 (3 a α ’ 4 Β , 7 Β , 7 a α ) — 2_~ (4 —氰基一1 —萘某)八氤基—Ν — (2 —羥苯基)—7.—甲基—1, 3 —二合氧基一4,7 —環氧基—4Η —異吲晚-4 - 丁 醯胺(4 3 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物262 (Ο . 100克,Ο . 239毫莫耳 )溶於二甲基甲醯胺(無水,1 . 5毫升)中,將BOP (0 . 21 1克,0 . 478毫莫耳)加入,其後將2 — 胺基酹(0 . 0 5 2克,0 . 47 8毫莫耳)及1^_甲基 嗎啉(0 . 052毫升,0 . 478毫莫耳)加入,再將 反應混合物於2 5 °C下,於氬下攪拌3小時,而後將粗製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -432- 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 20 X 100毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之20 — 1 00% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水性甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘,於 2 2 0 m m下監測)予以純化’即得〇 · 〇 6 0克淡棕色 固狀之化合物432,HPLC :於3 · 037分(保留 時間)爲 100%(YMC S 5 ODS柱 4.6x 5 0毫米,以含0 . 1%三氟乙酸之10 — 9 0%水性甲 醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下監 測),MS (ESI) :m/z51〇.3、〔M+H〕+ ο ^r (3 a α , 4 yS ,7 e,7ao:)— 4— ί4—ί3-( 2-苯並嗶唑某)丙某Ί八氤某_7_甲某一1 ,3二合 氧基一 4 ,7 —環氧某一 2H —異吲哚—2 -某Ί 一1_ 萘腈(m )
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將三苯膦(〇 . 031克,0 . 1 18毫莫耳)及 DBAD (〇 . 027克,0 . 1 18毫莫耳)於四氫呋 喃(0 . 5毫升)中混合,令先前混合物反應1 5分鐘後 -433- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) 1305208 A7 _____B7_ 五、發明説明(^ ’將化合物432 (0 . 030克,0 . 059毫莫耳) 加入’再將反應混合物於2 5 t下攪拌2小時,而後將粗
製物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 200父1〇〇毫米,以含〇.1%三氟乙酸之2〇- 1 0 0%水性甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測)予以純化,即得〇 . 〇 1 8克淡 棕色固狀之化合物433 «HPLC :於3 . 357分( 保留時間)爲100%(YMC S 5 ODS柱4. 6 x50毫米,以含〇 . 1%三氟乙酸之10 — 90%水性 甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0mm下 監測),MS(ES〇 :m—/z492.37〔M+H〕+ * · ο 實例4 3 4 (3 a_^ ,4>S,5 冷,7 冷,) — 4 一 〔 4 一乙 基八氤基一 5 -羥某-7 — (2-羥乙基)—1 ,3_ 合氧某—4,7_環氧某—2H —異吲哚—2 -某1 _ —萘腈(4 3 4 C ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 434- 1305208 A7 B7 五、發明説明(如
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -.βτ 將咪唑(255毫克,3 . 75毫莫耳)及 TBSC1 (414毫克,2_75毫莫耳)加至245 A ( 3 5 0暈克,2 . 5毫莫耳)之二甲基甲醯胺(4毫 升)溶液中。再將混合物於室溫下攪拌1 5小時,而後將 另1 00毫克(0 . 66毫莫耳)TBSC 1加入以使反 應完全,攪拌另一小時後,將反應混合物以乙醚(1 0 〇 毫升)稀釋,及以水(20毫升),1N氫氯酸(20毫 升),水(20毫升)及鹽水(20毫升)淸洗。再將有 機層於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮,即得5 0 9毫克黃 色油狀之化合物434A (80 . 3%)。 B. (3ao:,4yS,7/3,7aa)— 4 — 〔4 — 〔2 —〔〔 (1 ,1—二甲基乙基)一二甲基甲矽烷基〕 氧基〕乙基〕一4 —乙基—1 ,3,3a,4,7 , 7a —六氫基一1 ,3 -二合氧基_4,7 -環氧基一 2H — 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 異吲哚一 2 —基〕—1 _萘腈(4 3 4 B )
將化合物434A (509毫克,2 · 00毫莫耳) 及 (2 ’ 5 — 一 氮基一 2,5 - 一·合氧基一 1.H— 1 -435 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(七3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一基)一1 一萘腈(498毫克,2 . 00毫莫耳)之苯 (2毫升)溶液於6 0 °C下加熱1 8小時,再將反應混合 物於減壓下濃縮,即得9 9 2毫克(9 9%)粗製化合物 4 3 4 B .,彼乃直接用於下一步驟而不必更進一步純化。 C. (3aa,4;S,5/3,7;S,7aa)—4 — 〔4 —乙基八氫基—5 -羥基_7 —(2 —羥乙基)-1 ,3 —二合氧基—4,7-環氧基—2H—異吲哚—2_ 基〕—1—萘腈(434C) 將化合物434B (992毫克,1 . 98毫莫耳) 及 RhCl2 (PPh3) 3(183 毫克,0 . 198 毫 莫耳)之混合物抽空,再塡滿氬氣(3X),而後將四氫 呋喃(2 0毫升)加入,一旦所有微粒均溶解後,將兒茶 酚硼烷(0 . 42毫升,2 . 96毫莫耳)徐緩地逐滴加 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 入,當產物停止形成(藉HP L C測定)時,將反應混合 物冷卻至0°C,以磷酸鹽(34毫升,pH7 . 2)令反 應中止,其後將乙醇(19毫升)及過氧化氫(2 · 0毫 升,3 0 %水性溶液)加入,2小時後,將另外之磷酸鹽 緩衝液(6 . 8毫升,pH7 . 2),乙醇(3 . 8毫升 )及過氧化氫(0 . 6毫升)加入,繼而將反應混合物於 溫度下攪拌3小時,一旦硼酸鹽中間體耗盡後,將混合物 以二氯甲烷(3 0 0毫升)萃取,再將結合之有機層以 1 N氫氧化鈉,1 〇 %水性亞硫酸氫鈉及鹽水淸洗。而後 將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥,再藉於矽膠上以1 0% -436- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格Ul〇X:297公釐) 1305208 A7 Γ—___ 五、發明説明(七4 甲醇/二氯甲烷洗提進行急驟色層分離而予以純化,即得 75毫克(9 · 3%)灰色固狀之化合物434C, HPLC 狀況:於 2 · 43 分爲 97%( Phenomenex -prime S5 — C18柱4 _ 6x50毫米,以含0 · 2%磷酸之 1 0-9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗提,於22 0mm
下監測)’M— S(ES) :m/z407.18〔M + H ”。 ' , v
V 實例4 3 Fi ΐ3 8〇ί,4^,5/8,7^,73α)—4—「7—ί~ I— (4 —氰基苯氧某)某〕—4 —乙某八氤基—Pi — 羥基一 1 ’ 3 -一合氣某—4,7 —環氧基—2H — 骚~~2 —基〕一1—蔡腈( 435) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (39 . 6毫克,0 . 172毫莫耳)力口 至二本膦(4 5 . 1笔克’ 〇 . 172¾莫耳)之四氫咲 喃(0 8毫升)溶液中。攪拌1〇分鐘後,將4 一氰基 酧(20 . 5毫克,0 . 172毫莫耳)加入,再將反應 混合物攪拌另5分鐘,而後將化合物4 3 4 C ( 2 5 · 0 毫克’ 0 · 0 6 2毫莫耳)加入,再將混合物於室溫下擾 拌2小時’繼而將反應於減壓下濃縮。再藉Prep 本紙張尺度適用中關家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)~~~ -437 - 1305208 Α7 Β7 ------------—----—--------— 五、發明説明(七5
H P L c並以1 〇%丙酮/氯仿洗提而予以純化’即得 1 · 81毫克(〇 · 036毫莫耳,57 . 6%)化合物 435,HPLC狀況:於 3 . 15 分爲 96%(YMC S 5 〇 D S 4. 6x50毫米,以含0.2%磷酸之 1 0 - 9 〇%水性甲醇於4分鐘期間洗提,於2 2 Omm 下監測)》MS(ES) :m/z508 ri4〔M + H 4 3 6 , (^ a g > 4 B , 7 B , 7 a <2 ) — 2 — C 4 ~ fe ^ 二蔡某)八氤某-Ν - (2 —羥苯基)—7 —甲某—1 , 3 —二合氧基一4,7 —環氧基一 4H —異巧丨噪~ 4 —乙
令化合物234Β (〇 . 100克,〇 · 256毫莫 耳)溶於二甲基甲醯胺(無水,1 . 5毫升)中,再將 Β〇Ρ (0 . 225克,0 . 51毫莫耳)加入,其後將 2 —胺基酚(0 . 056克,0 . 51毫莫耳)及Ν —甲 基嗎啉(0 · 056毫升,0 · 51毫莫耳)加入,而後 將反應混合物於2 5 °C下,於氬下攪拌3小時,繼而將粗 請 先 閲 讀 背 之 注 項 再 旁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) ( 21〇X29_ ) 1305208 A7 B7_ 五、發明説明(如 製物藉逆相製備HPLC(YMC S 5 〇 D S 20 x loo毫米,以含〇 · 1%三氟1乙酸之·ΐ〇 — 水 性甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測)予以純化’即得〇 . 〇 7 8克淡棕色固狀之 化合物436,HPLC :於3 _ 037分(保留時間) 爲 100%(YMC S 5 〇〇5柱4.6父50毫米 ,以含0 . 1%三氟乙酸之1〇 一 9 0%水性甲醇於4分 鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測)’ MS ( E S ) :m/z482.34〔M + H〕+。 實例4 3 7 (3aa ,4沒,7 厶,7aa)-4-〔4-(2 —苯 並聘唑某甲某)八氫基_7 —甲基—1 ,3 -二合氣某一 4,7 —擐氬某-2H —異吲哚—2 —基〕—1 一萘膳( 羞3 7 )
將三苯膦(0 · 082克,0 _ 312毫莫耳)及 DBAD (0 . 072克,0 . 312毫莫耳)於四氫咲 喃(0 . 5毫升)中混合,令先前混合物反應1 5分鐘後 ,將化合物436 (0 . 075克,0 . 156毫莫耳) 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公羞Ί _ 439 · ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 JP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明(— 加入,再將反應混合物於2 5 °C下攪拌2小時,而後將粗 製物料藉逆相製備HPLC (YMC S 5 ODS 2 0. X 1 00毫米,以含〇 . 1%三氟乙酸之20 — 1 0 0 %水性甲醇於1 5分鐘期間洗提,2 0毫升/分鐘 ’於2 2 0 m m下監測)予以純化,即得〇 · 〇 5 2克淡 棕色固狀之化合物437 °HPLC :於3 . 443分( 保留時間)爲100%(YMC S 5 ODS柱4·6 x 5 0毫米,以含〇 . 1%三氟乙酸之1 〇 — 9 0%水性 甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於2 2 0 m m下 監測),MS(ES):m/z464.18〔M+H〕+ ο 實例4 3 8 . -X 3_a a ’ 4 β , 7 β ’ 7 a α )—六氫基 _4 , 7 —二— -甲基—2 -〔4 一 ί2,2,2-三氟某—1 —羥基一 :L 一(三氟甲某)乙某]苯基]_4,7 -環氣某一 1 Η -異吲哚—1,3 ( 2 Η )—二嗣(4 3 ft )
OH
將2-(4,一胺苯基)-1,1,1,3,3,3 —六氟基—2-丙醇(95 .7毫克,0.3 69),化 合物20 A (48 . 3毫克,0 . 246毫莫耳),三乙 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I 种衣 I II訂I I I I線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) -440- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(如 胺(0. 15毫升)及硫酸鎂(50毫克)之甲苯(1毫 升)混合液於密封管中加熱至1 3 5 °C過夜。再將混合物 過濾及於減壓下濃縮,而後藉逆相製備色層分離法( YMC S 5 0 D S 20x 1 00 毫米,以含 0.1 %三氟乙酸之2 0 - 1 0 0 %水性甲醇於1 5分鐘期間洗 提,2 0毫升/分鐘,於2 2 0 m m下監測)予以純化, 即得44 · 0毫克(41 % )白色固狀之化合物438, HPLC :於3 1 0分(保留時間)爲99% (
Phenomenex-prime S 5 - C 1 8 柱 4 . 6x 5 0 毫米,以 含0 · 2%磷酸之10 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期間洗 提,4毫升/分鐘,於220mm下監測),MS (ES ):m/z〔M + H〕= 4 38.14。 實例4 3 9至4 5 4 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例4 3 9至4 5 4化合物具有下列之結構(L爲一個鍵)
其中G,R7,化合物名’保留時間,分子質量’及所 用之步驟乃示於表9中,下列化合物之絕對構型並未測定 ,爲求命名之單純化,化合物243D i在此處乃指定爲 具有“ S ”構型且化合物2 4 3 D i i爲“ R ’’構型者, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 25>7公釐) _ 441 _ I---------|批衣------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明(— 由化合物2 4 3 D i所衍出之對映體純產物在此處乃指定 爲具有“ S ”構型,而由化合物2 4 3 D i i所衍出之對 映體純產物在此處乃指定爲具有“ R ”構型者,同樣地, 化合物4 2 8 i在此處乃指定爲具有“ S ”構型且化合物 4 2 8 i i爲具有“ R ”構型者,由化合物4 2 8 i所衍 出之對映體純產物乃指定爲具有“ S ”構型,而由化合物 4 2 8 i i中所衍出之對映體純產物在此處乃指定具有“ R ”構型者。 用以測定表9化合物保留時間之色層分離技術如下: LCMS=YMC S 5 ODS 柱 4 .6x50 毫米, 以含0.1%三氟乙酸之10-90%水於4分鐘期間洗 _提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LCMS*= YMC S 5 ODS 柱,4. 6x50 毫米,以含 0·1%三氟乙酸之10—90%甲醇/水於2分鐘期間 洗提;4毫升/分鐘,於22 0 mm下監測,LC = YMC S50DS柱4.6x50毫米,以含0.2 %磷酸之10-90%甲醇/水於4分鐘期間洗提,4毫 升/分鐘,於2 2 0 m m下監測,表9中所列化合物之分 子質量係藉M S ( E S )以公式m/ z測定。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) ^1T-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -442- 1305208 A7 B7 五、發明説明(j40 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 實例 G E! 化合物名 保留時間 實例 號碼. (分鐘V 之步驟 分子質量 439 φο CN Λ aa)]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-7-[2-[(l-甲基-1H-吲唑-3-基)氧基]乙基]-1, 2-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異剛朵-2-基]-1-蔡膳 3.33 LC 523.3 [Μ+ΗΓ 251, 253 440 [3aR-(3a 0:,4/3,5/3,7/3,7 2.34 251, φ〇 CN Ό H3C、n\ ^N &^〇]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-7-[2-[(9-甲基-9H-曝呤-8-基)氧基]乙基]-1, 3-二合氧基-4,7-環氧基-2 H-異吲哚-2-基H-萘腈 LC 525.2 [M+H]+ 253 _批衣 、1T線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) -443- 1305208 A7 B7 五、發明説明(』41 實例 號碼
G s! 化合物名 保留時間 (分鐘V 分子質暈 實例 之步驟 441
φ〇 CN 0
[}ΆΚ-〇&αΑβ,5β,Ί β,Ί &^〇]-4-[八氫基-5-羥基-4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 2- [(1-(苯甲基)-lH-D弓丨α坐- 3- 基)氧基]乙基]-4,7-環 氧基-2Η-異D引D朵-2-基]-1-萘腈
3.73 LC 243Dii, 244Dii (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 442
CN 0
[3aR-(3aa,4/5,5 ^,7^,7 aa)]-4-[八氫基-5-羥基 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 2-[(1-(苯甲基)-1Η-Π弓丨哇[3 ,4-d]嘧啶-3-基)氧基]乙 基]-4,7-環氧基-2H-異吲 口杂-2-基]-1-萘臆
3.37 LC 251, 253 訂 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】0X29?公釐) 444- 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 實例
G 化合物名 號碼 保留時間 (分鐘V 分子質暈 之步驟 443
、〇
N CF, [3aS-(3aa,4/3,5/3,7/3,7 3.45 aa)]-4-[八氫基-5-經基-LC 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 538.23 2-[(5-(三氟甲基)-2-吡啶[M+H]+ 基)氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘 清 243Di, 244Di (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 444
N CF3 3aR-(3a ^,4^,5/3,7/3,7 3«)]-4-[八氫基-5-羥基-
3.46 C 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 538.24 2-[(5-(三氟甲基)-2-吡啶 基)氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異吲哚-2-基]-1-萘 清 Μ+ΗΓ 243Dii, 244Dii 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(cns ) A4規格(210X297公釐) -445- 1305208 A7 B7 五、發明説明(43
---------1衣-------tl------.^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -446- 1305208 A7 B7 五、發明説明(j44 實例 號碼
G s! 化合物名 保留時間 (分鐘)/ 分子質景 實例 之步驟 447
φο CN
[3aR-(3a a,4 j3,5 j3,7 β,7 3.89 3£〇]-4-[7-[2-[3,5-雙(三1^ 氟甲基)苯氧基]乙基]Λ 605.25 氫基-5-羥基-4-甲基-1,3- [Μ+ΗΓ 二合氧基-4,7-環氧基-2 Η-異吲哚-2-基]-1-萘腈 243Dii, 244Dii 448
N=N 3aS-(3a ^,4/5,5/5,7/9,7 3.14 aa)]-4-[八氫基-5-羥基-LC 4-甲基-1,3-二合氧基-7-[ 553.1 2-[4-(l,2,3-噻二唑-5-基)[Μ+ΗΓ 苯氧基]乙基]-4,7-環氧 基-2H-異1¾丨D朵-2-基]-1-蔡 腈 243Di, 244Di 經濟·部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(cns ) a4規格(2i〇x297公釐) 447 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(洫5
---------^裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -a 線 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210><297公釐) -448- 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
---------1衣------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(』47
---1------1T------.^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) -450- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -451 - A7 B7 五、發明説明(厶8 亶應4 Pi Pi至4 5 7 本發明之其它化合物係藉類似於上述之步驟製得,實 例4 5 5至4 5 7化合物具有下列之結構(L爲一個鍵)
其中G,R 7,化合物名,保留時間,分子質量,及所 用之步驟乃示於表1 0中,下列化合物之絕對構型並未測 定,爲求命名之單純化,化合物2 3 8 i在此處乃指定爲 具有“ R ”構型且化合物2 3 8 i i爲“ S ”構型者,由 化合物2 3 8 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“ R ”構型,而由化合物2 3 8 i i所衍出之對映體純 產物在此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 用以測定表1 0化合物保留時間之色層分離技術如下 LCMS=YMC S 5 008柱,4.6父5〇毫米 ’以含0 .1%三氟乙酸之1 0 - 9 0%水於4分鐘期間 洗提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LCMS* = YMC S 5 ODS 柱,4. 6x50 毫米,以含 0.1%三氟乙酸之10-90%甲醇/水於2分鐘期間 洗提;4毫升/分鐘,於220mm下監測,LC = YMC S 5 ODS 柱 4. 6x50 毫米,以含◦· 2 %磷酸之1 0 — 9 0 %甲醇/水於4分鐘期間洗提,4毫 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 1305208 B7 五、發明説明(4)49 2 Μ 於藉 , 係 鐘量 分質 \子 升分 測 監 下mm ο 2 表
IX
S ζ \m 式 公 以 之 物 合 化 列 所。 中定 ο 彻 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -452- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(▲〇 表10 實例 G S! 化合物名 保留時間 實例 號碼. (分鐘V 之步驟 分子質暈 455 (3a a,4 y3,5/3,7/3,7a cc)- 3.53 265, 4-[八氫基-4-甲基-1,3-二 LC 249 CN Λ 合氧基-7-(4-合氧基-4-苯 479.35 ............-;_________________ μ 丁基)-4,7-環氧基-2H-異 [M+H]+ 吲哚-2-基]-1-萘腈 456 \ (3a α ,4/3,5/3,7 ^ ,7a α)- 3.547 248, OD 4-[八氫基-4-甲基-7-[3-[ LC 249 X C〇 5-(1-甲基乙基)-2-啤哇基 484.28 X ]丙基]-1,3-二合氧基-4,7- [Μ+ΗΓ 環氧基-2H-異吲哚-2-基 H-萘腈 -453- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1305208 A7 B7 五、發明説明(』51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 G s! 化合物名 保留時間 實例 號碼 (分鐘V 之步驟 分子質量 457 \ Pa α,4 /5,5 万,7 /3,7a α (E 3.66 248, CN —----------_ . X )]-4-[八氫基-4-甲基-7-[3-[5-(1-甲基乙基)-2-噚唑 基]-2-丙烯基]-1,3-二合 氧基-4,7-環氧基-211-異 吲哚-2-基]-1-萘腈. LC 482.28 [M+H]4 249 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) -裝ί 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -454 !3〇52〇8 A7 ---_ B7 五、發明説明(4)52 ^®U_58
a a 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I)
7 β » -4—_LJLMlM- 二合氧基 甲基一1 羥某—4,7 — 氬某一 2 Η -異吲哚_ 2 尨(3aa,4)g,5a 3 4 某)一 2_ ,7 7 a a ) - 4. 氣某-5.-經基-4,7_一甲-一 ,7 —環氧基一 2 Η -基吲哚 篇申甚)苄腈(221B及22 2卫」_
—\ , 3 — ~合 ^ί-2 —基)一 2 二__L_
化合物2 Ο B係藉生物轉化作用轉換成化合物2 2 1 2 2 2D (亦以化合物2 2 1 B及2 2 2D形式合成 )。 化合物 2 Ο B 係藉 Amycolatopsis orientalis ( A T C C 4 3 4 91 )予以羥基化,將來自冷凍管瓶中 之1毫升培養物接種至50 0毫升份錐形瓶內之1 〇 〇毫 升培養基中,再將燒瓶於2 8 t:下,於2 0 0 r pm下保 溫3天,將1 0毫升份之此培養物接種至5 0 0毫升錐形. 瓶內之1 0 0毫升培養基中,再將燒瓶於2 8 t下,於 2 〇 〇 r p m下保溫1天,繼而將1 〇毫升份之1日培養 物分佈至三個5 0毫升燒瓶之每一個上,而後將化合物 2 0B (3毫克於0 . 1毫升甲醇中)加至每一培養物中 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇X297公釐) -455- 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’再持續保溫3天,繼而將每一燒瓶中之培養肉湯以2 0 毫升乙酸乙酯萃取,再將集結之乙酸乙酯萃取物於4 0 °C 下,於氮氣流下蒸發至乾。令餘留物溶於1 . 2毫升甲醇 中,再藉HPLC,LC/MS及LC/NMR分析,溶 液乃含有2 . 5毫克餘留化合物2 OB,1 _ 6毫克化合 物221B,及1 . 3毫克化合物222D,MS及 NMR分析乃與上示之結構一致。 培養基:0 . 5%烘烤營養豆,2%葡萄糖,0 _ 5 %酵母萃,〇 . 5%磷酸氫鉀,0 · 5%氯化鈉,以氫氯 酸·週整至 P Η 7 ( R.V.Smith and J. P. Rosazza,Arch.
Biochem. Biophys., 161, 551-558(1974)。 Η P L C分析 柱:PhenomenexLuna C 1 8,1 5 〇x 2 毫米,5 // 流動相:溶劑A : 95%20mM乙酸銨pH5 . 1 ,5 %乙腈 溶劑B : 95%乙腈,5%20mM乙酸銨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 p Η 5 . 1 線性梯度於2 5分鐘內由1 0 0 %溶劑A至5 %溶劑 A,其後於1 0 0 %溶劑A下均衡8分鐘。 溫度:4 CTC 檢測:2 5 0 n m 注入量:1微升 保留時間:化合物2 0 B,2 0 · 8分;化合物 -456- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0XW7公釐) Ϊ305208 A7 B7__—__ 五'發明説明(j54 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 221已,16.5分;化合物222〇,17.8分 HP L C狀況 對掌性Η P L C狀況係用以分離對映體,而非對掌性 Η P L C狀況則用以分離化合物2 Ο B之羥基化類似物之 非對映異構體(亦即化合物2 2 1 Β及2 2 2 D及化合物 254i 及 354ii)° 雨種方法乃用於對掌性.Η P L C狀況下,逆相(R P )係供生物學樣品中生物轉化產物之對掌性分析所用,而 正相(Ν Ρ )則供非生物學樣品所用。 對掌性R Ρ - Η P L C狀況
柱: CHIRALPAK AD-R
4. 6x250毫米,10微米 溫度: 4 0 °C 注入量: 5或20微升 流動相: A:乙腈 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B :水 等效,30%之A,18分鐘 流速: 1毫升/分鐘 U V 檢測: 2 4 2 n m 對掌性Ν Ρ — Η P L C狀況
柱: CHIRALPAK AD 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 1305208 A7 B7 經濟/部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(4)55 4 .6x250毫米,10微米 溫度: 2 5 t: 注入量: 5或20微升 流動相: A:庚烷 ' B :甲醇/乙醇 (1:1) 等效,8 0%之A,20分鐘 流速: 1毫升/分鐘 u V 檢測: 2 4 2 n m 於這些狀況下,化合物254i及254i i分別具 有8 . 5分及9 . 8 5分之保留時間。 逆相Η P L C係用以供分離非對映異構體化合物 221Β 及 222D: 流動相: 溶劑A : 95%20mM乙酸銨pH5 . 1 ,5%乙 腈
溶劑B:95%乙腈,5%20mM乙酸銨pH 5 . 1 梯度: 線性梯度於2 5分鐘內由1 0 0 %溶劑Α至5 %溶劑 A繼而於1 0 0 %溶劑A下均衡8分鐘,總運行時間爲 3. Θ分鐘。 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 4ί-〇 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 A7 ' B7 五、發明説明(▲ 流速: .0 . 2毫升/分鐘 柱:
Phenomenex Luna 5 微米 Cisl5〇x2 . ◦毫米 i d 檢測: 於2 4 2 n m下進行U V檢測 於這些狀況下,化合物2 2 1 B及2 2 2D分別具有 18.983分及20.362分之保留時間。 實例4 5 9 (3 3〇:,4石,5/3,7厶,73〇:)—4—(八氣基 —5 —羥基一 7 — (2 —羥乙基)—4 —甲基—1 ,3 — 二合氧基一 4,7 -環氣某—2H -異吲哚一 2 -基)— 1 —萘腈(4 5 9 )
化合物2 2 3 A及3 3 1係藉生物轉化用轉換成化合 物 4 5 9。 化合物2 2 3 A之微生物羥基化作用 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A7 B7 五、發明説明(^57 1 .反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將一瓶冷凍管瓶(約2毫升)灰色鏈黴菌( Steptomyces griseus ) A T C C 1〇13 7加至含1〇〇 毫升轉化作用培養基之5 0 0毫升燒瓶中°轉化作用培養 基之製備如下:將20克右旋糖’ 5 . 0克酵母萃, 5 . 0克大豆·粉,5 _ 0克氯化鈉,5 . 0克磷酸鉀(二 鹼價)及1升去離子水加至2升塑膠燒杯中,再將混合物 於室溫下攪拌3至3 0分鐘。而後1 N氫氯酸或1 N氫氧 化鈉將混合物之P Η調整至7 · 0,繼而令所得混合物懸 浮於5 0 0毫升燒瓶中(每一燒瓶1 0 0毫升)中。將燒 瓶蓋上Bio/Wrap,再於1 2 1°C下壓熱1 5分鐘,並於使 用前冷卻至室溫。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將培養物於2 8 °C及於2 5 0 r p m下保溫2 4小時 ,再將十毫升所得培養物轉移至5 0毫升燒瓶中,而後將 1毫克化合物2 2 3 A之0 . 2毫升乙醇液加入,將燒瓶 於2 8 °C及於2 5 0 r pm下保溫2 4小時,再將反應培 養物以乙酸乙酯(1 0毫升)萃取,而後將乙酸乙酯萃取 液於氮下乾燥,再令餘留物溶於1毫升甲醇中(反應萃取 物)。 .2 .產物之分析 Η P L C : 將1 0微升反應萃取物注入Η P L C柱(Ύ M C ODS— AQ C — 18 柱,150x6 · 〇 毫米 ί d) 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -460- 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明(j58 中,再將柱以ImM氫氯酸之水/乙腈液以1 . 2毫升/ 分鐘之流速洗提:8分鐘期間由3 0至6 0 %乙腈, 0 . 5分鐘期間由60%至85%乙腈,85%乙腈1分 鐘,於0.5分鐘期間由85至30%乙腈,洗提液乃於 300nm下監測。可觀察到兩個約1:1面積比之主峯 ,彼等具有與·化合物4 5 9及3 3 1相同之UV光譜,且 分別具有4 _ 5 5分及7 · 2 3分之保留時間,符合化合 物459 (4.53分)及化合物331(7.2分)之 確實樣品之保留時間。 L C / M S . 反應萃取物:兩個主U V峯 峯 1,Tr4 . 68 分:391〔Μ + Η〕+,343 ,319,303,289 峯 2,Tr_5 . 35 分:375〔Μ+Η〕+,345 確實樣品 化合物 4 59,Tr4 · 82 分:391 〔Μ+Η〕+ ,343,319,289, 化合物 331,Tr5 .48分:375〔Μ + Η〕+ ,3 4 5 化合物331之微生物羥基化作用 將一瓶冷凍管瓶(約2毫升)灰色鏈黴菌( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -461 1305208 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明(“
Streptomyces griseus ) A T C C 10137 加至含 iqq 毫升轉化作用垃養基之5 0 0毫升燒瓶中。轉化作用培養 基之製備如下:將20克右旋糖,5 _ 0克酵母萃, 5 · 0克大豆粉,5. 0克氯化鈉,5 · 0克磷酸鉀(二 鹼價)及1升去離子水加至2升塑膠燒杯中,再將混合物 於室溫下攪拌·3至3 0分鐘。而後1 N氫氯酸或1 N氫氧 化鈉將混合物之Ρ Η調整至7 · 0,繼而令所得混合物懸 浮於5 0 0毫升燒瓶中(每一燒瓶1 〇 〇毫升)中。將燒 瓶蓋上Bio/Wrap,再於1 2 1°C下壓熱1 5分鐘,並於使 用前冷卻至室溫。 將培養物於2 8 t及於2 5 0 r pm下保溫3天再將 一毫升所得培養物加至含1 0 0毫升轉化作用培養基之 5 0 0毫升燒瓶中,而後將燒瓶於2 8 t:及2 5 0 r p m 下保溫2 4小時,再將十毫升所得培養轉移至5 0毫升燒 瓶中,繼而將1毫克化合物331之0.2毫升乙醇液加 入,再將燒瓶於2 8 °C及2 5 0 r p m下保溫2 3小時, HP L C分析顯示反應培養物中化合物4 5 9與化合物 3 3 1之峯面積比爲約1 . 1 / 1。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
實例4 6 0 κ 1 a 4 - f a ?, ,、乙 -{ P 2 ,匕 a - ί r α , 3 a u , D 0 D , (1 ,1 一二甲某乙基 〇 ) a a )— 二甲某甲 矽烷基 Ί 氧基 1 乙基] 八氤某一 6 -甲某一3 5 -二合 氧基一 2 ,6 _ 環氧某 一 4H —環氧乙烷某〔 f 〕異吲哚 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -462- 1305208 A7 B7 五、發明説明()60 -4 二基〕—1 —萘腈(4 6 0 )
經濟'部智慧財產局員工消費合作社印製 令化合物·231Α (2 · 00克,4 . 1〇毫莫耳) 溶於二氯甲烷(4 0毫升)中,再冷卻至〇 °c,繼而將間 位一氛基過苯甲酸(2 36.克,8 . 20毫莫耳)加入 ,而後將反應混合物加溫至室溫,再於氬下攪拌1 8小诗 ,其後將1 0%亞硫酸鈉(2 5毫升)及飽和碳酸氫鈉( 2 5毫升)加入,攪拌2 0分鐘後,將有機層分離出,將 水性層以二氯甲烷(3x 5 0毫升)萃取,再將結合之有 機層以鹽水淸洗,於硫酸鈉上乾燥並予濃縮,即得2 . 〇 克淡黃色固狀之化合物460,HPLC :於4 . 00分 (保留時間)爲.9 9% (Phenomenex-prime S 5 — Cl 8柱4 . 6χ 50毫米,以含0 _ 2%磷酸之ι〇— 9 0 %冰性甲醇於4分鐘期間洗提,4毫升/分鐘,於 2 2 0 m m 下監測),M S ( E S ) :、m / z 〔 M + Η〕 = 5 0 5.1 9。 實例4 6 1〔3aR(3aa,4 厶,7 召,7aa) — 4 — 〔4 — 乙基八氣基—7 -(2 -經乙基)一 1 ,一二合氧基一 4,7 -環氧基一 2Η -異吲哚_2 -某1 — 1 —萘腈及 本紙張尺度適用中,國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,ιτ 線_ -463- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -464 - 1305208 A7 五、發明説明(旎1 C 3 ^ S ( 3 a α , 4 B ' 7 β ; 7 a a ) — 4 — 〔4 — 乙某Α氣.某一7 — (2 —羥乙基)一1 ,3 -二合氣某— 4,7 -環氣某一 2H —基吲哚—2 —某1 一1 一莽睛( i 6 1 i 及 4 6 1 i i )
將化合物2 4 5 C之消旋混合物藉使用Chiracel AD柱 (5公分X50公分),並以20%溶劑B(50%甲醇 /,乙醇)之溶劑A (庚烷)液洗提,流速:5 0毫升/分 鐘,進行正相製備對掌性Η P L C而予以分離‘,化合物 461 i乃於80分至10 ◦分時洗提出,而化合物 46lii則於125分至15◦分時洗提出。 化合物4 6 1 i及4 6 1 i i之絕對構型並未測定。 爲求命名之單純化,化合物4 6 1 i在此處乃指定爲具有 “ R ”構型且化合物4 6 1 i i爲具有“ S ”構型者,由 化合物4 6 1 i所衍出之對映體純產物在此處乃指定爲具 有“ R ”構型,而由化合物4 6 1 i i所衍出之對映體在 此處乃指定爲具有“ S ”構型者。 實例4 2 [3aR - ( 3 a a IB' 7aa) - 4 - (2 一〔4 —氰甚苹氧某〕乙某Ί — 7 -乙某八氤基—1 ,3 —二合氧某一 zl,7 —環氣某—2H -異吲哚一 2 -某1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) --------—^------IT------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1305208 A7 B7 五、發明説明(h 二·Χ-萘腈(4 6 2 2
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將DBAD (29 . 5毫克,0 . 128毫莫耳)加 至三苯膦(33 . 6毫克,0 · 128毫莫耳)之四氫呋 喃(0 · 5毫升)溶液中。攪拌1 0分鐘後,將4 —氰基 酚(15 _ 2毫克,0 . 128毫莫耳)加入,再將反應 混合物攪拌另5分鐘。而後將化合物461 i (18.3 毫克,0 . 0 4 7毫莫耳)加入,再將混合物於室溫下攪 拌2小時,繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽膠上以 4 0 %乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予以純化 ’即得16 . 9毫克(0 . 034毫莫耳,73 . 2%) 化合物462°HPLC狀況··於3 . 64分爲98%( YMC S 5 ODS 4. 6x50 毫米,以含 0.2 %磷酸之1 0 - 9 0 %水性甲醇於4分鐘期間梯度洗提, 於 220nm下檢測),MS (ESI) : m/ z 492 . 23〔M + H〕+〇 實例4 6 3 〔3aS— (3aa,4j5,7;S,7aQ:)— 4 —〔4 一〔2 -氰某苯氧基〕乙某]—7 -乙基八氫基一 1,3 一二合氧某一 4,7 -環氣某一 2H -異吲哚一 2 —基〕 本紙張尺度適用中.國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. >11' 線 1305208 A7 B7 五、發明説明(如 一 1 一萘腈(4 6 3 )
將DBAD (29 . 5毫克,0 · 128毫莫耳)力D 至三苯膦(33 . 6毫克,0 . 128毫莫耳)之四氫咲 喃(0 . 5毫升)溶液中。攪拌1 0分鐘後,將4 —氰基 酚(15 2毫克,0 . 128毫莫耳)加入,再將反應 混合物攪拌另5分鐘。而後將化合物4 6 1 i i ( 18 . 3毫克,0 . 047毫莫耳)加入,再將混合物於 室溫下攪拌2小時,繼而將反應於減壓下濃縮。再藉於矽 膠上以4 0%乙酸乙酯/己烷洗提進行急驟色層分離而予 以純化,即得1 8 . 1毫克(0 . 0 3 7毫莫耳, 78 . 4%)化合物 463 °HPLC 狀況:於 3 . 63 分爲 97%(YMC S 5 0 D S 4. 6x50 毫米 ,以含0 . 2%磷酸之1 0 - 9 0%水性甲醇於4分鐘期 裝 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 η ο 2 2 1 於. , 2 提 9 洗 4 度 ζ 梯/ 間 m 7 Μ 測 檢 下 m S E Γν S Μ Η 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) -466
Claims (1)
1305208 Ο Α8 Β8 C8 D8 外年(月4曰修(p正本I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件2A: 第90 1 15632號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年1月24日修正 1 . 一種下式之化合物, 0
W da) 其中符號乃具有下列之定義,且每一存在之符號係獨 立擇定: G爲a)未經取代或經取代之具有1至3環的芳基, 各環具有6個碳原子;或 b )未經取代或經取代之雜芳基,選自3至7員單環 ,7至1 1員雙環與1〇至16員三環,且具有1至3個 選自N、0與S之雜原子; 其中該經取代芳基與該經取代雜芳基係經一或多個選 自下列的取代基取代:C : — 3烷基、歯基、c F 3、 —C(OH) (CF3)2、〇H、— 〇(Ci 3 烷基)、 -〇cf3、-n〇2、—NH2、_cn、 -c(o)och3、-s(0)2_NH2、=〇、 —CH(CN)(苯基)、一 s(〇) (Ci — 4 烷基)、 _S (〇) 2 (Cl-4 烷基)、-S (0) 2N (Ci-3 烷 本紙張U適财賴家操) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1305208 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍 基)(苯基)、一 0 -(溴苯基)、苯基、吡咯基、吡D定 基、咪唑基、噻唑基與嗎啉基; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之一係選自CH,C (C16烷基)與 C (經取代C i — 6烷基),另一個A i與A 2則選自C Η, C ( C i — 6烷基),C (經取代C i — 6烷基), -C Η 2 0 C ( Ο ) (Ci — 6烷基)與CR7a,其中該經 取代C i - 6烷基係經一或多個選自下列的取代基取代: 〇H、B r 、CN、苯基、嗎啉基、氟苯氧基、溴苯氧基 、氰苯氧基、羥苯氧基、三氟甲基苯氧基、苯並異噚唑、 苯甲氧基、苯並呋喃基、一0_苯基一 NHC (0) CH3 、一S (◦) n —苯基一NHC (〇)CH3、 —NHS (0) 2 —苯基、一NHC (0) — 丁基、 —NHC (0) — CF3、一 NHC (〇)0 — 丁基、其中 η爲〇、1或2 ; Υ 爲一CH2S —、一 CH2S〇2 —、一 0 —、 -C Η 2 0 - ' - S ( = 〇) _、一C ( = 〇) 一NR、 —CH2NR —、CH2N (C〇R)—或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH2N (C〇2R)—、其中R選自H、Ci — 6烷基與 苯基; W’ 爲—C(R7R7’)— C(R7R7") -、 -(c R 7 R 7 ) - C ( = ◦) 一或- CR7=CR7'; R1及R1 乃各自爲H、Ci—— 6院基、C3—. 7環院基、 苯基或苯甲基; R4 爲 Η、Ci — 6 烷基、—SOzR1、或 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)-2 - 1305208 Α8 Β8 C8 D8 夂、申請專利範圍 -S 0 2 N R 1 R 1 "; R 5爲C 1 - 6烷基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -C ( = 0) Ri、- SO2R1、或-SOaNR^R1'; R7及R7乃各自爲H'Ci-6烷基或經OH取代 Ci-6 烷基、鹵基、CN、OR4、— NHR4、 ~NR5R5'-C (^0) R1'— 〇C ( = 〇)R1、 ~C ( = 〇) OR1 ' - C ( = 0) N R 1 R 1 " ' — SQzR1、或一 SOaNRiR1'; 或者、其中六1或六2之一爲尺7;1基團則該△1或八2 之R7a基團與R7或r7_基團可共同形成具有3至8個環 成員且具有一個氧雜原子的飽和雜環; 或者,接在二個不同碳原子上的R7與R7'基團可以結合 形成稠合單環的具有3至8個環成員且具有1至3個選自 N、〇與s的雜原子之雜環或具有3至8個碳原子之碳環 或者其藥學上可接受鹽或立體異構物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 · —種能治療N H R (核激素受體)相關性病況之 醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1項之化合物或其 藥學上可接受性鹽,及藥學上可接受性載體。 3 .如申請專利範圍第2項之醫藥組成物,其另包含 另一種抗癌劑。 4 . 一種供調節核激素受體功能之醫藥組成物,其包 含有效核激素受體調節量之如申請專利範圍第1項之化合 物。 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐)_ 3 - 1305208 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上述 核激素受體爲類固醇結合性核激素受體。 6 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上述 核激素受體爲雄激素受體。 7 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上述 核激素受體爲雌激素受體。 8 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上述 核激素受體爲黃體酮受體。 9 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上述 核激素受體爲糖皮質激素受體。 1 ◦·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上 述核激素受體爲礦物皮質激素受體。 1 1 .如申請專利範圍第4項之醫藥組成物,其中上 述核激素受體爲醛固酮受體。 1 2 . —種供治療病況或病症之醫藥組成物,其包含 有效醫療量之如申請專利範圍第1項之化合物, 其中上述病況或病症係選自增生疾病,癌症,良性攝 護腺肥大,攝護腺之腺瘤及腫瘤,含雄激素受體之良性或 惡性腫瘤細胞,心臟病,血管生成性病況或病症,多毛症 ,痤瘡,高度多毛症,發炎,免疫調節,脂肪痢,子宮內 膜異位,多囊性卵巢症候群,雄性禿,性腺功能減退,骨 質疏鬆症,精子生成受抑,性慾望,惡病質,厭食症,會g 行走病患之肌萎縮之抑制作用,對男性之年齡相關性睪酮 濃度降低之雄激素補充,表現雌激素受體之癌症,攝護腺 本紙張尺度適用中國國家梂準(〇灿)八4规格(210><297公釐)-4- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 0— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1305208 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 癌,乳癌,子宮內膜癌,熱潮紅,陰道乾燥,更年期,閉 經,痛經,避孕’懷孕終止’含黃體酮受體之癌症,子宮 內膜異位’惡病質’丨宁經,周期问步(cyclesynchrony), 腦膜瘤,纖維瘤’人工分娩,自體免疫疾病,阿滋海默氏 症,精神病’藥物依賴性,非胰島素依賴性糖尿病,多巴 胺受體促成性病症’充血性心臟衰竭,膽固醇等穩性之失 調,及藥劑代謝減弱。 13·—種製備下列式XVI化合物或其鹽之方法,
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 G、A i與A 2如申請專利範圍第1項定義; Y爲如申請專利範圍第1項定義之Y,; Z 1 爲 0 ; Z 2 爲 0 ; Q 1 爲 Η ; Q 2 爲 Η ; L爲一個鍵; 其包含將下列式XV化合物,或其鹽:
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐)-5 - 、1Τ 1305208 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中符號乃如上所定義; 以可催化上述化合物X V羥基化成上述化合物 XV I之微生物或該微生物衍生之酵素於4至6 0°C的溫 度進行上述羥基化作用之步驟, 其中該微生物選自灰色鏈黴菌() ATCC 1 〇 1 3 7 ’ 及東方土 壤絲菌( ori entail s') A T C C 14930,ATCC 21425,ATCC 35165,ATCC 39444,ATCC 43333,ATCC 43490,AT CC 53550,ATCc 53630,與 ATCC 43491。 14 ·—種製備下列式XV I I I化合物或其鹽之方 法, -----------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中〇、21、22、八1、八2、丫、〇1、92與1^ 如申請專利範圍第1 3項定義, 其包含將下列式X V I I化合物,或其鹽:
其中符號乃如上所定義; 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)_ 6 - 1305208 C8 D8 六、申請專利範圍 以可催化上述化合物X v I I化合物之環氧化物環開 啓以形成上述化合物XVIII之二醇之微生物或該微生 物衍生之酵素於4至6 0 °c的溫度進行上述開環及二醇形 成作用之步驟, 其中該微生物選自灰色鏈黴菌(w) ATCC 1 〇 1 3 7 ,及東方土 壤絲菌( orientalis) A T C C 14930 ,ATCC 21425,ATCC 35165,ATCC 39444,ATCC 43333,ATCC 43490,ATCC 53550,ATCC 53630,與 ATCC 43491。 (請先聞部背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)-7 -
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