BG107675A - Кондензирани хетероциклени сукцинимидни съединения и техни аналози, модулатори на ядрена хормонрецепторна функция - Google Patents

Кондензирани хетероциклени сукцинимидни съединения и техни аналози, модулатори на ядрена хормонрецепторна функция Download PDF

Info

Publication number
BG107675A
BG107675A BG107675A BG10767503A BG107675A BG 107675 A BG107675 A BG 107675A BG 107675 A BG107675 A BG 107675A BG 10767503 A BG10767503 A BG 10767503A BG 107675 A BG107675 A BG 107675A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
epoxy
isoindole
methyl
dione
Prior art date
Application number
BG107675A
Other languages
English (en)
Inventor
James BALOG
Aberra Fura
Soren Giese
Wenying Li
Dacia PICKERING
Mark Salvati
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BG107675A publication Critical patent/BG107675A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Изобретението се отнася до кондензирани циклични съединения с формула@@в която заместителите имат значенията, посочени в описанието, до методи за използването им при лечението на състояния, свързани с нуклеарен хормонален рецептор, като рак и имунниразстройства, и до фармацевтични състави, съдържащи такива съединения.

Description

Настоящето изобретение се отнася до кондензирани циклични съединения, до методи за използване на такива съединения при лечението на състояния, свързани с ядрения хормонален рецептор, като рак, и до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Ядрените хормонални рецептори (NHR) образуват обширна суперфамилия от лиганд-зависими и специфични по отношение на последователностите транскрипционни фактори. Членовете на тази фамилия влияят върху транскрипцията или директно - чрез специфично свързване към промоторните прицелни гени (Evans, Science 240: 889-895 (1988)), или индиректно - чрез протеин-протеинови взаимодействия с други транскрипционни фактори (Jonat et al., Cell 62: 1189-1204 (1990),
Schuele et al., Cell 62: 1217-1226 (1990) и Yang-Yen et al., Cell 62: 1205-1215 (1990)). Суперфамилията на ядрените хормонални рецептори (известна в практиката също и като суперфамилия на стероид/тироидните хормонлни рецептори) включва рецептори за множество хидрофобни лиганди, в това число кортизол, алдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон, витамин D3, тироидния хормон и ретиновата киселина (Evans, . 1988, пак там). В допълнение към тези конвенционални ядрени хормонални рецептори суперфамилията включва редица протеини, които притежават неизвестни лиганди, наречени “orphan” ядрени хормонални рецептори (Mangelsdorf et al., Cell 83: 835-839 (1995), O'Malley et al., Mol. Endocrinol 10: 1293 (1996), Enmarket al., Mol. Endocrinol. 10, 1293-1307 (1996) и Giguere, Endocrin. Rev. 20, 689-725 (1999)). Конвенционалните ядрени хормонални рецептори обикновено са трансактиватори в присъствието на лиганд и могат да бъдат или активни репресори, или транскрипционно инертни в отсъствието на лиганд. Някои от “orphan’’-рецепторите се държат като транскрипционно инертни в отсъствието на лиганд. Други обаче се държат или като конститутивни активатори, или като репресори. Тези “orphan” ядрени хормонални рецептори са или под контрола на намиращи се навсякъде лиганди, които не са идентифицирани, или не се нуждаят от свързване с лиганди, за да проявят тези си активности.
Заедно с други транскрипционни фактори ядрените хормонални рецептори имат модуларна структура, която се състои от три отделни области: N-краен домен с различен размер, притежаващ активираща транскрипцията функция AF-1, домен, свързващ силно консервирана ДНК, и домен, свързващ средно консервиран лиганд. Лиганд-свързващият домен не е единствено отговорен за свързването със специфичния лиганд, но също така притежава активираща транскрипцията функция, наречена AF-2 и димеризиращ домен (Wurtz et al., Nature Struc. Biol. 3, 87-94 (1996), Parker et al., Nature Struc. Biol. 3, 113-115 (1996) и Kumar et al., Steroids 64, 310-319 (1999)). Макар и общата белтъчна последователност на тези рецептори да варира значително, всичките те споделят както едно общо структурно подреждане, свидетелстващо за разлика от наследствения архетип, така и значителна хомоложност (по-специално идентична последователност) в лиганд-свързващ домен.
Стероид-свързващите ядрени хормонални рецептори (SBNHR) включват една подфамилия от ядрени хормонални рецептори. Тези рецептори са свързани помежду си е това, че имат по-голяма хомология на секвенциите; особено в лигандсвързващия домен (LED), в сравнение е другите членове на суперфамилията от ядрени хормонални рецептори (Evans, 1988, пак там) и всичките те използват лиганди на стероидна база. Някои примери от тази под фамилия ядрени хормонални рецептори са андрогенният рецептор (AR), естрогенният рецептор (ER), прогестероновият рецептор (PR), глюкокортикоидният рецептор (GR), минералокортикоидният рецептор (MR), алдостероновият рецептор (ALDR) и стероидният и ксенобиотиковият рецептор (SXR) (Evans et al., WO 99/35246). Въз основа на силната секвенсна хомоложност в лиганд-свързващия домен някои “orphan” рецептори могат също така да бъдат членове на подфамилията на стероид-свързващите ядрени хормонални рецептори (SB-NHR).
В съответствие с високата секвенсна хомоложност, открита в лиганд-свързващия домен (LBD) за всеки от стероидсвързващите ядрени хормонални рецептори, естествените лиганди за всеки от тях са получени от обикновено стероидно ядро. Примери за някои лиганди на базата на стероиди, използвани от членовете на подфамилията от стероидсвързващите ядрени хормонални рецептори включват кортизол, алдостерон, естроген, прогестерон, тестостерон и дихидротестостерон. Специфичността на определен лиганд на базата на стероид за един стероид-свързващ ядрен хормонрецептор спрямо друг е получена чрез диференциално заместване на стероидното ядро. При много малки промени в стероидното ядро може да се постигне свързване с висок афинитет към определен стероид-свързващ ядрен хормонрецептор, съчетано с високо ниво на специфичност към този стероид-свързващ ядрен хормонрецептор (например Waller et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 137, 219-227 (1996) и Mekenyan et al., Environ. Sci. Technol. 31, 3702-3711 (1997) - афинитет на свързване на прогестерон към андрогенния рецептор сравнен с този на тестостерон).
Описани са редица получени по синтетичен път стероидни и нестероидни агонисти и антагонисти на членовете на фамилията на стероид-свързващите ядрени хормонални рецептори (SB-NHR). Много от тези агонистични и антагонистични лиганди са използвани клинично при хора за лечение на редица медицински състояния. Пример за синтетичен агонист на PR е RU486, който се използва като средство за родилен контрол (Vegeto et al., Cell 69: 703-713 (1992)), a пример за антагонист на андрогенния рецептор е флутамид, който се използва за лечение на карцином на простатата (Neri et al, Endo. 91, 427-437 (1972)). Пример за специфичен тъканен модулатор на естрогенрецепторна функция е тамоксифен, който се използва за лечение на карцином на гърдата (Smigel, J. Natl.
Cancel Inst. 90, 647-648 (1998)). Тамоксифенът може да действа като антагонист на естрогенния рецептор в тъканите на гърдата, докато в костите действа като агонист на естрогенния рецептор (Grese et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 14105-14110 (1997)). Поради селективното действие в тъканите, наблюдавано при тамоксифена, това средство и други средства като него се наричат частичен агонист или частичен антагонист. Освен получените по синтетичен път неендогенни лиганди, неендогенни лиганди за ядрени хормонални рецептори могат да бъдат получени от хранителни източници (Regal et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 223, 372-378 (2000) и Hempstock et al., J. Med. Food 2, 267-269 (1999)). Пример за неестествен лиганд за SBNHR са флаваноидните фитоестрогени, които се получават лесно от хранителни източници като соята (Quella et al., J. Clin. Oncol. 18, 1068-1074 (2000) и Banz et al., J. Med. Food2, 271-273 (1999)). Способността им да модулират транскрипционната активност на отделни ядрени хормонални рецептори чрез прибавяне на лиганд с малка молекула, ги прави идеални обекти за разработване на фармацевтични средства за множество болестни състояния.
Както беше отбелязано по-горе, по синтетичен път могат да бъдат конструирани синтетични лиганди, които да служат като модулатори на функцията на ядрени хормонални рецептори. В случай на SB-NHR конструирането на синтетичен лигатд може да включва идентифициране на ядрената структура, която имитира естествената стероидна ядрена система. Това може да се постигне чрез рендом-скриниране по отношение на някои SB-NHR или чрез директни опити с използване на налични кристални структури на различни лиганд-свързващи домени на ядрени хормонални рецептори (Bourguet et al., Nature
375, 377-382 (1995), Brzozowski, et al., Nature 389, 753-758 (1997), Shiau et al. Cell 95, 927-937 (1998) и Tanenbaum et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 5998-6003 (1998)).
Диференциалното заместване на такова имитиращо стероид ядро може да даде средство, притежаващо селективност към един рецептор в сравнение с друг. Освен това такива модификации могат да бъдат използвани за получаване на средства с агонистична или антагонистична активност към определен SB-NHR. Диференциалното заместване на такова имитиращо стероид ядро може да доведе до получаване на серии агонисти и антагонисти с висок афинитет и със специфичност, например по отношение на естрогенния в сравнение с прогестероновия, в сравнение с адрогеновия, в сравнение с глюкокортикоидния и в сравнение с минералокортикоидния рецептор. Такъв подход на диференциално заместване при модулатори на базата на хинолин на стероиднен ядрен хормонален рецептор се съобщава например в J. Med. Chem., 41, 623 (1999); WO 9749709; US 5696133; US 5696130; US 5696127; US 5693647; US 5693646; US 5688810; US 5688808 и WO 9619458 - всичките включени тук за позоваване.
Съединенията от настоящето изобретение съдържат ядро, което служи като имитиращо стероид и са полезни като модулатори на функцията на стероид-свързващи ядрени хормонални рецептори, както и на други ядрени хормонални рецептори, както е описано по-нататък.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя кондензирани циклични съединения със следната формула I и техни соли, които съединения са особено полезни като модулатори на ядрена хормонрецепторна функция:
Ф ··· ·
Както са използвани във формула I и в спецификацията, символите имат следните значения, освен ако е посочено друго, и са избрани независимо за всеки отделен случай:
G е арилова или хетероцикло (например хетероарилова) група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места за предпочитане с водород, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, алкинил или заместен алкинил, хало, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, арилалкил или заместен арилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, CN, R'OOO, R!C=O, R’C=S, R'HNOO, R’R^C^, HOCR3R3’, нитро, R’OCH2, R’O, NH2, NR4R5, SR1, S=OR’, SOzR1, so2or’, so.nr'r1', (RIO)(Ri O)P=O, оксо, (R’XR^PK) или (R'XNHR^O;
Z| e O, S, NH или NR6;
Z2eO, S, NH или NR6;
Ai e CR7hhhN;
A2e CR7 или N;
Y e J-J'-J, където J e (CR7R7)n и n = 0-3, J' е връзка или 0, S,
S=0, S02, NH, NR7, C=0, 0C=0, NR’C=O, CR7R7', c=cr8r8’, r2p=o, r2p=s, r2op=o, r2nhp=o, op=oor2, OP=ONHR2, OP=OR2, 0S02, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил и J е (CR7R7)n и η = 0-3, където Y не е връзка; ...
W е CR7R7'—CR7R7', CR8=CR8',
N=CR8, N=N, NR9—NR9', S—CR7R7', SO—CR7R7', SO2—CR7R7, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където когато W не е NR9—CR7R7', N=CR8, N=N, NR9—NR9', S—CR7R7', SO—CR7R7', SO^—CR7R7', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR'C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, RlOC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2, C=OSR‘, SO2R1 или
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, R'OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R‘OCH2, R'O, NH2, C=OSR', SO2R' или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5, NH (CR7R7')n или NR5(CR7R7’)n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хидроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NR’R2, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R’NHCMD, SO2OR' или SOzNR’R1';
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или • заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R’NHC=O, SO^1, SO2OR* или SC^NR'R1’;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R'C=O, R*NHC=O, SO.R1, SO2OR* или SO2NR*R’;
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, Е'С=О, r’oc=o, r1nhc=o, SO2R1, sor1, pOsR’r1', r’r'noo, C=OSR’, SO2R1, SO2OR1, или 8Ο2ΝΕ’ε’ или когато А ι или А2 съдържа група R7 и W съдържа група R7, споменатите групи R на А1 или А2 и W образуват заедно хетероциклен пръстен;
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C=OSR’, R’OC=O, R!C=O, R’NHC^, R'R’NC^O, SO2OR’, S=OR\ SO2R1, POsR’R1’ или δΟ2ΝΕ^’; и
R9 и R9 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, К!С=О, R'OC=O, R'NHC=O, SO2R‘, SO2OR' или SOjNR'R1'.
Съединенията c формула I са нови, като предпочитаната тяхна подформула е следващата формула 1а:
(1а) където G, L, Zj, Z2, Aj А2, Qi, и Q2 са както са дефинирани погоре;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и п= 0-3, Г е връзка или О, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7’, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, r2nhp=o, op=oor2, op=onhr2, oso2, NHNH, NHNR6, NR’NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, и J е (CR R )п и η = 0-3, където Υ не е връзка; и
W' е CR7R7’—CR7R7', CR7R7—С=О, NR —CR7R7', N=CR8, N=N, NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W' не е NR9—CR7R7', N=CR8, N=N, NR9—NR9, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=0, S02, NH, NR7,
OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH или
N=N; или алтернативно,
Y' e NR7—CR7R7 и W' e CR8=CR8; или алтернативно,
Y' е CR7R7'—С=0 и W’ е NR9—CR7R7';
където R2, R6, R7, R7 , R8, R9 и R9 са както са дефинирани по-горе и при условие, че (1) когато Y' е -0-, Qi и Q3 са водород, Ζι и Z2 са 0, W' е -СН2-СН2- и А] и А2 са СН, тогава G-L не е фенил, монозаместен фенил или фенил, който е заместен с две или повече от следните групи: метокси, хало, N02, метил, CH3-S-, ОН, СО2Н, трифлуорометил, -С(О)-С6Н5, NH2, 4-7-епокси, хексахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион или -С(О)-СН3;
(2) когато Y1 е -0-, Qi и Q2 са водород, Z] и Z2 са О, W' е СН2-СН2 и единият от Aj и А2 е СН, а другият е CR7, тогава G-L не е незаместен фенил;
(3) когато Y' е -0-, Q1 и Q2 са водород, Zj и Z2 са 0, W' е СН2-СН2 и единият от Αι и А2 е СН, а другият е С-СН3, тогава G-L не е фенил, заместен с хлоро и/или метил;
(4) когато Y1 е -О- или -S-, Qi и Q2 са водород, Z] и Z2 са О, W' е СН2- СН2 и единият от А] и А2 е СН, а другият е СН или С-алкил, тогава G-L не е N-заместен пиперазин-алкилили N-заместен имидазолидин-алкил-;
(5) когато Y' е -0-; Qi и Q2 са водород, Z] и Z2 са 0, W' е СН2-СН2 и Αι и А2 са СН, тогава G-L не е оксазол или триазол;
(6) когато Y’ е -0-; Qi и Q2 са водород или метил, Z] и Z2 са О, W' е СН2-СН2 и Αι и А2 са СН или С-СН3, тогава G-L не е тиазол или заместен тиазол (освен това евентуално се изключват такива съединения, в които G-L е евентуално заместен тиадиазол или частично наситен тиазол, при условие че Αι и А2 са едновременно СН);
(7) когато Y' съдържа група Г, избрана от S, S=O, SO2, NH, NR7, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP-OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHR6, NR6NH или-N-N, W’ e CR7R7- CR7R7' и Zi и Z2 ca O, тогава G-L не е незаместен фенил;
(8) когато Y' e NR7, W' е незаместен или заместен фенил и
Qi и Q2 са водород, тогава Zj и Z2 не са О;
(9) когато Y' е -0-, Qi и Q2 са водород, Z[ и Z2 са О, W' е дихидроизоксазол, носещ евентуално заместена фенилова група, и А] и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен фенил или дихлорофенил;
(10) когато Y' е О, Qi и Q2 са водород, Zj и Z2 са 0, W' е етиленоксид и А] и А2 са СН, тогава G-L не е метилфенил или хлорофенил;
(11) когато Y' е NR7—CR7R7', W' е CR8=CR8', Qi и Q2 са водород, А! и А2 са СН, С-СН3, С-СН2-С6Н5 или С-СН2-СН3 и Zi и Z2 са 0, тогава G-L не е незаместен фенил, монозаместен фенил или метилпиридинил;
(12) когато У е CR’R7—С=0, W' е NR9—CR7R7', Q, и Q2 са водород, Αι и А2 са СН и Z] и Z2 са О, тогава G-L не е незаместен фенил;
(13) когато Y' е CHR7—NR7, където R7 е незаместен фенил, метокси или етокси и R е незаместен фенил, метил или -С(О)-С6Н5, W' е диметоксифенилен или незаместен фенилен, Z] и Z2 са 0, Qi и Q2 са водород и Αι и А2 са СН,
C-CN, С-С(О)-СбН5 или -С(О)-диметоксифенил, тогава G-L не е незаместен фенил;
(14) съединението с формула 1а не е 6,10-епитио-4Н-тиено[3',4':5,6]циклоокт[1,2-/|изоиндол-7,9(5Н,8Н)-дион, 8-(3,5дихлорофенил)-6,6а,9а, 10,11,12,-хексахидро-1,3,6,10тетраметил-2,2,13-триоксид, (6R,6aR,9aS,10S);
(15) когато Y' е О, W' е -СН2-СН2-, Q! и Q2 са метил, Ζι и Z2 са 0 и А] и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен фенил, фенил заместен с метокси, фенил-алкил- или морфолиналкил, нито е съединението, свързано в мостова връзка със самото себе си посредством група L, която е алкилен, образувайки биссъединение;
(16) когато Y' е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са 0, W' е CR7R7- CR7R7 и А] и А2 са СН, тогава G-L не е незаместена фенилова група; и (17) когато Y' е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Ζ2 са 0, W' е циклопентил, циклохексил, З-фенил-2-изоксазолин или CR7R7-CR7R7, където R7 и R7 са поотделно независимо дефинирани като Cl, Br, Н и 4-бутиролактон и R и R не са едновременно Н, а Αι и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен нафтилов пръстен или монозаместен фенилов пръстен, където споменатият заместител е метокси, Br, С1, NO2, метил, етил, СН2-фенил, S-фенил или О-фенил.
За предпочитане, съединения с формула I са мономерни и не се включват в други олигомери или полимери.
Дуг предпочитан нов подвид е този със следната формула lb:
lb където G, Zi, Z2, Qi и Q2 са както са дефинирани по-горе;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, J' е връзка или 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, Nk NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR R )п и η = 0-3, където Υ не е връзка; и
W' е CR’r’—CR7R7', CR7R7’—С=О, NR5—€R7R7', N=CR8, N=N, NR’—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W' не е NR9—CR7R7’, N=CR8, N=N, NR—NR9’, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP-OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N; или алтернативно,
Y' e CR7R7'-C=O и W' е NR9- CR7R7';
L е връзка; и
Ai и A2 са както са дефинирани по-горе, особено където А] и/или А2 са алкил или евентуално заместен алкил (предпочита се такива евентуални заместители да бъдат една или повече групи V1, дефинирани по-долу), при условие, че, когато Y' = О и W' = -СН2-СН2-, тогава наймалко единият от А1 или А2 не е СН;
допълнително при горните условия (2), (3), (6), (7) и (8).
Съединенията с формула I и техните соли съдържат ядро, което може да служи като наподобяващо стероид (и да не изисква присъствие на структура от стероиден тип (например циклопентаноперхидрофенантренов аналог)).
Допълнително описание на изобретението
Следват дефиниции на термините, използвани в настоящата спецификация. Началната дефиниция, дадена тук за група или термин, важи за тази група или термин в настоящата спецификация самостоятелно или като част от друга група, ако не е посочено друго.
Терминът алкил и алк се отнася до право- или разклоненоверижен алканов (въглеводороден) радикал, съдържащ от 1 до 12 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива групи включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, пропил, изопропил, нбутил, т/?ет-бутил, изобутил, пентил, хексил, изохексил, хептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил и др. Заместен алкил се отнася до алкилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместителя, във всяка налична точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях една или повече от следните групи: хало (например единичен халогенен заместител или множество халогенни заместители, образувайки в последния случай групи като перфлуороалкилова група или алкилова група, носеща С13 или CF3), алкокси, алкилтио, хидрокси, карбокси (т.е. -СООН), алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амино (т.е. -NH2), карбамоил или заместен карбамоил, карбамат или заместен карбамат, урея или заместена урея, амидинил или заместен амидинил, тиол (т.е. -SH), арил, хетероцикъл, циклоалкил, хетероциклоалкил, -S-арил, -S-хетероцикъл, -8=О-арил, -S=Oхетероцикъл, арилалкил-Ο-, -S(O)2-apwi, -8(О)2-хетероцикъл, -NHS(O)2-apnn, -Ъ1Н8(О)2-хетероцикъл, -NHS(O)2NH-apmi,
-NHS(O)2NH-xeTepoiiHKbn, -Р(О)2-арил, -Р(О)2-хетероцикъл, -Ь1НР(О)2-арил, -Х1НР(О)2-хетероцикъл, -NHP(O)2NH-apwi,
-КНР(О)2ТЧН-хетероцикъл, -О-арил, -О-хетероцикъл, -NH-арил, -NH-хетероцикъл, -№1С=О-арил, -КНС=О-алкил, -NHC-Oхетероцикъл, -ОС=О-арил, -ОС=О-хетероцикъл, -NHC=ONHарил, -NHC=ONH-xeτepoциκъл, -ОС=ОО-арил, -ОС-ОО-хетероцикъл, -OC=ONH-apnn, -ОС=ОХ’Н-хетероцикъл, -NHC=OOарил, -№1С=ОО-хетероцикъл, -№НС=ОО-алкил, -С=ОИН-арил, -С=ОНН-хетероцикъл, -С=ОО-арил, -С=ОО-хетероцикъл, ^(алкил)8(О)2-арил, -М(алкил)8(О)2-хетероцикъл, -И(алкил)8(О)2МН-арил, ^(алкил)8(О)2№1-хетероцикъл, -Ъ1(алкил)Р(О)2арил, -И(алкил)Р(О)2-хетероцикъл, ^(алкил)-Р(О)2№1-арил, -М(алкил)-Р(О)^Н-хетероцикъл, ^(алкил)-арил, -Н(алкил)хетероцикъл, ^(алкил)С=О-арил, ^(алкил)С=О-хетероцикъл, -М(алкил)-С=<ЖН-арил, -№(алкил)С=<ЖН-хетероцикъл, -ОС= О^алкил)-арил, -ОС=<Ж(алкил)-хетероцикъл, ^(алкил)С=ООарил, -Н(алкил)С=ОО-хетероцикъл, -С=О^алкил)-арил, -C=ON(алкил)-хетероцикъл, -NHS(O)2N(anKHn)-apHn, -NHS(O)2N(алкил)-хетероцикъл, -МНР(О)^(алкил)-арил, NHP(O)2N(алкил)-хетероцикъл, -№НС-О^алкил)-арил, -NHC=ON(anKHn)хетероцикъл, -М(алкил)-8(О)2^алкил)-арил, -N(anKrni)S(O)2N(алкил)-хетероцикъл, ^(алкил)Р(О)2^алкил)-арил, ^(алкил)Р19 (О)2М(алкил)-хетероцикъл, -К(алкил)С=ОК(алкил)-арил и -\(алкил)С=ОН(алкил)-хетероцикъл. В споменатите по-горе примерни заместители във всеки един случай групи като алкил, арил и хетероцикъл от своя страна могат да бъдат евентуално заместени; например алкил в групата NCH=OOалкил, цитирана по-горе, може да бъде евентуално заместена така, че и двата - NHC=OO-алкил и NHCOO-заместен алкил . са примерни заместители. Примерните алкилови заместители включват също така групи като Т и T-R (които са дефинирани по-долу), особено при заместени алкилови групи вътре в А] или А2.
Терминът алкенил се отнася до право- или разклоненоверижен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома и най-малко една въглерод-въглеродна двойна връзка. Примерите за такива групи включват етенил или алил. Заместен алкенил се отнася до алкенилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместители, във всяка налична точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, алкил или заместен алкил, както и тези групи, цитирани погоре като примерни алкилови заместители.
Терминът алкинил се отнася до право- или разклоненоверижен въглеводороден радикал, съдържащ от 2 до 12 въглеродни атома и най-малко една въглерод-въглеродна тройна. Примерите за такива групи включват етинил. Заместен алкинил се отнася до алкинилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместители, във всяка налична точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, алкил или заместен алкил, както и онези групи, цитирани по-горе като примерни алкилови заместители.
Терминът циклоалкил се отнася до напълно наситена циклична въглеводородна група, съдържаща от 1 до 4 пръстена и 3 до 8 въглерода на пръстен. Примерите за такива групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, и др.. Заместен циклоалкил се отнася до циклоалкилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместители, във всяка налична точка на· прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, нитро, циано, алкил или заместен алкил, както и онези групи, цитирани по-горе като примерни алкилови заместители и, както преди това бе отбелязано в дефиницията за G, като предпочитани арилови заместители. Примерните заместители включват също така спиро-свързани или кондензирани циклични заместители, особено циклоалкенил или заместен циклоалкенил.
Терминът циклоалкенил се отнася до частично ненаситена циклична въглеводородна група, съдържаща 1 до 4 пръстена и 3 до 8 въглерода на пръстен. Примерите за такива групи включват циклобутенил, циклопентенил, циклохексенил и др. Заместен циклоалкенил се отнася до циклоалкенилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместители, във всяка налична точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, нитро, циано, алкил или заместен алкил, както и онези групи, цитирани по-горе, като примерните алкилови заместители и като споменатите преди това като предпочитани арилови заместители в дефиницията за G. Примерните заместители включват също така спиро-свързани или кондензирани циклични заместители, особено циклоалкил или заместен циклоалкил.
Термините алкокси или алкилтио се отнасят до алкилова група, като описаната по-горе, свързана съответно посредством кислородна връзка (-О-) или серна връзка (-S-). Термините заместен алкокси или заместен алкилтио се отнасят до заместена алкилова група, като описаната по-горе, свързана съответно посредством кислородна връзка или серна връзка.
Терминът алкоксикарбонил се отнася до алкокси група, свързана посредством карбонилна група.
Терминът алкилкарбонил се отнася до алкилова група, свързана посредством карбонилна група. Терминът алкилкарбонилокси се отнася до алкилкарбонилна група, свързана посредством кислородна връзка.
Термините арилалкил, заместен арилалкил, циклоалкилалкил, заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил и заместен хетероциклоалкил се отнасят до арилови, циклоалкилови, циклоалкенилови и хетероцикло групи, свързани посредством алкилова група, заместени при ариловата циклоалкиловата, циклоалкениловата или хетероцикло и/или при алкиловата група, като се означават като заместени.
Терминът арил се отнася до циклични ароматни въглеводородни групи, които съдържат 1 до 5 ароматни пръстена, особено моноциклени или бициклени групи като фенил, бифенил или нафтил. Когато съдържат два или повече ароматни пръстена (бициклени и други), ароматните пръстени на ариловата група могат да бъдат свързани в една точка (например бифенил) или да бъдат кондензирани (например нафтил, фенантренил и др.). Заместен арил се отнася до арилова група, заместена с един или повече заместители, за предпочитане 1,2,3,4 или 5 заместители, във всяка точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, нитро, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, циано, алкил-8(О)т- (т = 0, 1 или 2), алкил или заместен алкил, както и онези групи, цитирани по-горе като примерни’ алкилови заместители и като споменатите преди това като- предпочитани арилови заместители в дефиницията за G. Примерните заместители включват също така кондензирани циклични заместители като хетероцикло или циклоалкенилови или заместени хетероцикло или циклоалкенилови групи (например образуващи по този начин флуороенилова, тетрахидронафталенилова или дихидроинденилова група).
Карбамоил се отнася до групата -CONH-, която е свързана с единия си край с остатъка от молекулата, а с другия с водород или с органична структура (като алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикъл, алкилкарбонил, хидроксил и заместен азот). Карбамат се отнася до групата -ОCO-NH-, която е свързана с единия си край с остатъка от молекулата, а с другия - с водород или с органична структура (като изброените по-горе). Урея се отнася до групата -NH-CONH-, която е свързана с единия си край с остатъка от молекулата, а с другия - с водород или с органична структура (като изброените по-горе). Амидинил се отнася до групатаC(=NH)(NH2). Заместен карбамоил, заместен карбамат, заместена урея и заместен амидинил се отнасят до карбамоилови, карбаматни, урейни или амидинилови групи като описаните по-горе, в които една или повече от водородните групи са заместени с органична структура (като изброените погоре).
Термините хетероцикъл, хетероциклен и хетероцикло се отнасят до изцяло наситени, или частично или изцяло ненаситени, в това число ароматни (т.е. хетероарилови) циклични групи (например 3 до 7-членни моноциклени, 7 до 11членни бициклени или 10 до 16-членни трициклени пръстенни системи), които имат най-малко един хетероатом в’ съдържащ поне един въглероден атом пръстен. Всеки пръстен на хетероциклената група, съдържаща хетероатом може да има 1, 2, 3, или 4 хетероатома, избрани от азотни атоми, кислородни атоми и/или серни атоми, където азотните и серните хетероатоми могат евентуално да бъдат окислени, а азотните хетероатоми могат евентуално да бъдат кватернизирани. (Терминът хетероарилий се отнася до хетероарилова група, носеща кватернерен азотен атом, а с това и положителен заряд). Хетероциклената група може да бъде прикачена към остатъка от молекулата при всеки хетероатом или въглероден атом на пръстена или на пръстенната система. Примерните моноциклени хетероциклени групи включват етиленоксид, азетидинил, пиролидинил, пиролил, пиразолил, ’ оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрахидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопиролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, хексахидродиазепинил; 4-пиперидонил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил, тетразолил, тетрахидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон, 1,3диоксолан и тетрахидро-1,1-диоксотиенил и др. Примерните бициклени хетероциклени групи включват индолил, изоиндолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, бензофуразанил, кромонил, кумаринил, бензопиранил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил (като фуро[2,3с]пиридинил, фуро[3,2-Ь]пиридинил] или фуро[2,3Ь]пиридинил), дихидробензодиоксинил, дихидродиоксидобензотиофенил, дихидроизоиндолил, дихидроиндолил, дихидрохинолинил, дихидрохиназолинил (като 3,4-дихидро-4оксо-хиназолинил), триазинилазепинил, тетрахидрохинолинил и др. Примерните трициклени хетероциклени групи включват карбазолил, бензидолил, фенантролинил, дибензофуранил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и др.
Заместен хетероцикъл, заместен хетероциклен и заместен хетероцикло (като заместен хетероарил) се отнасят до хетероцикъл, хетероциклени или хетероцикло групи, заместени с един или повече заместители, за предпочитане 1 до 4 заместители, във всяка налична точка на прикрепване. Примерните заместители включват, но без да се ограничават до тях, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, нитро, оксо (т.е. = О), циано, алкилS(O)m- (m = 0,1 или 2), алкил или заместен алкил, както и онези групи, цитирани по-горе като примерни алкилови заместители и като споменатите преди това като предпочитани хетероциклозаместители в дефиницията за G.
Терминът кватернерен азот се отнася до четиривалентен положително зареден азотен атом, включващ например: положително заредения азот в тетраалкиламониева група (например тетраметиламоний, N-метилпиридиний), положително заредения азот в протонни амониеви видове (например триметилхидроамоний, N-хидропиридиний), положително заредения азот в амин-М-оксиди (цапример N- . метил-морфолин-И-оксид, пиридин-И-оксид) и положително заредения азот в N-амино-амониева група (например Nаминопиридиний).
Термините халоген или хало се отнасят до хлор, бром, флуор или йод.
Термините хидроксиламин и хидроксиламид се отнасят до групите OH-NH- и OH-NH-CO- съответно.
Когато една функционална група се нарича защитена, това означава, че групата е в модифицирана форма за да бъдат смекчени, по-точно предотвратени, нежеланите странични реакции при защитения обект. Подходящите защитни групи за описаните тук методи и съединения включват, но без ограничения тези, описани в стандартните учебници като Greene, Т. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Когато е използван термин като ”(CRR)n, той означава евентуално заместена алкилова верига, явяваща се между двата фрагмента, с които е свързана, като дължината на тази верига е определена от областта, описана за термина с означението п. Пример за това е η = 0-3, което означава от 0 до 3 (CRR) единици, явяващи се между двата фрагмента, които са свързани с началната и крайната (CRR) единици. В случая, в който терминът η е нула (η = 0), връзката се явява между двата фрагмента, свързани с (CRR).
Ако не е посочено друго, всеки хетероатом с ненаситени валенции се счита, че притежава водородни атоми, достатъчни да наситят валенциите.
Двувалентни групи, като тези в дефиницията за W
Q 7 7* (например NR-CR R ), могат да бъдат свързани във всяко направление към остатъка от молекулата (напр.
t f
-ArNR-CR7R-A2- или -А,—CR7R7-NR9~A2за споменатата по-горе група в дефиницията за W).
Карбоксилатен анион се отнася до отрицателно заредена група -СОО-.
Съединенията с формула I образуват соли, които също са в обхвата на това изобретение. Цитирането тук на съединения с формула I, ако не е посочено друго, се разбира, че включва техните соли. Терминът сол(и), както се използва тук, означава кисели и/или базични соли, получени с неорганични и/или органични киселини и бази. Освен това, когато съединение с формула I съдържа и базична структура като, но без да се ограничава до тях, пиридин или имидазол и киселинна структура като, но без да се ограничава до тях, карбоксилна киселина, могат да бъдат образувани амфотерни (вътрешни соли), които се включват в термина сол(и), както е използван тук. Предпочитани са фармацевтично приемливите (т.е. нетоксични, физиологично приемливи) соли, въпреки че са полезни и други соли, например в етапите на изолиране или пречистване, които могат да бъдат използвани по време на получаването. Солите на съединенията с формула I могат да бъдат получени например чрез взаимодействие на съединение I с количество от киселина или база, например еквивалентно количество, в среда като такава, в която се утаява солта или във водна среда, последвано от лиофилизация.
Съединенията с формула 1, които съдържат базична структура, например като, но без да се ограничават до тях, амин или пиридинов или имидазолов пръстен, могат да образуват соли с редица органични и неорганични киселини. Примерните киселинно присъединителни соли включват ацетати (като тези, образувани с оцетна киселина или трихалооцетна киселина, например трифлуорооцетна киселина), адипати, алгинати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, циклопентанпропионати, диглюконати, додецилсулфати, етансулфонати, фумарати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, хидроксиетансулфонати (например 2-хидроксиетансулфонати), лактати, малеати, м етансулфонати, нафталенсулфонати (например 2-нафталенсулфонати), никотинати, нитрати, оксалати, пектинати, персулфати, фенилпропионати (например 3-фенилпропионати), фосфати, пикрати, пивалати, пропионати, салицилати, сукцинати, сулфати (като тези, образувани със сярна киселина), сулфонати (като споменатите тук), тартарати, тиоцианати, голуенсулфонати като тозилати, ундекапоати и др.
Съединенията с формула 1, които съдържат киселинна структура, например като, но без да се ограничават до нея, карбоксилна киселина, могат да образуват соли с редица органични и неорганични бази. Примерните базични соли включват амониеви соли, алкалнометални соли като натриева, литиева и калиева сол, алкалоземно метални соли като калциева и магнезиева сол, соли с органични бази (например органични амини) като бензатини, дициклохексиламини, хидрабамини (получени с 1$[,]\[-бис(дехидроабиетил)етилендиамин), N-метилD-глюкамини, К-метил-О-глюкамиди, mpem-бутиламини и соли с аминокиселини като аргинин, лизин и др. Базичните азот- съдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с реагенти като нисши алкилхалогениди (например метил-, етил-, пропили бутилхлориди, бромиди и йодиди), диалкил сулфати (например диметил-, диетил-, дибутил- и диамилсулфати), дълговерижни халогениди (например децил-, лаурил-, миристил- и стеарил- хлориди, бромиди и йодиди), аралкилхалогениди (например бензил- и фенетилбромиди) и др.
Тук се имат предвид също и пролекарства и солвати на съединенията от изобретението. Терминът пролекарство, както е използван тук, означава съединение, което при прилагане на обект претърпява химическо превръщане посредством метаболитни или химични процеси, давайки съединение с формула I или негова сол и/или солват. Солватите на съединенията с формула I включват например хидрати.
Съединенията с формула I и техните соли могат да съществуват в тавтомерната им форма (например като амид или иминоетер). Всички такива тавтомерни форми се имат предвид тук като част от настоящето изобретение.
Всичките стереоизомери на настоящите съединения (например тези, които могат да съществуват поради асиметричните въглеродни атоми при различните заместители), в това число енантиомерни форми и диастереомерни форми, се включват в обхвата на това изобретение. Отделните стероизомери на съединенията от изобретението могат да бъдат например практически свободни от други изомери (например като чист или практически чист оптичен изомер, притежаващ специфицираната активност), или могат да бъдат смесени например под формата на рацемати или с всички други, или с други избрани стереоизомери. Хиралните центрове от настоящето изобретение могат да притежават S или R конфигурация, както е дефинирана в номенклатурата на ШРАС 1974. Рацемичните форми могат да бъдат разделени по физични методи, например такива като фракционна кристализация, разделяне или кристализация на диастереомерни производни или разделяне посредством хирална колонна хроматография. Отделни оптични изомери могат да бъдат получени от рацематите по всеки един подходящ метод, в това число но без да се ограничава до тях, по конвенционалните методи, например като получаване на сол на оптично активна киселина и следваща прекристализация.
Всичките конфигурационни изомери на съединенията от настоящето изобретение са предвидени или като смеси, или в чиста или практически чиста форма. Дефинирането на съединенията от настоящето изобретение обхваща както (Z), така и транс (Е) алкенови изомери, както и цис и транс изомери на циклични въглеводороди или хетероцикло пръстени. В някои случаи във формула I може да бъде предпочетена например екзо- или ендо-конформация пред кондензирана пръстенна система, свързана с G-L. Например за антагонисти на андрогенния рецептор (или селекивни модулатори на андрогенния рецептор), където Y е О или NR , може да бъде предпочетена например екзо-конфигурацията, докато за почти всички други значения на Y, може да бъде предпочетена например ендо-конфигурацията. Както може да се прецени, предпочитанията към дадена конфигурация могат да бъде функция от отделното съединение и предпочитаната му активност. Разделянето на конфигурационните изомери може да бъде постигнато по всеки подходящ метод, например като колонна хроматография.
В спецификацията могат да бъдат избрани групите и техните заместители така, че да се получат стабилни структури и съединения.
Посочените тук като примерни или предпочитани изпълнения са предназначени за поясняване, но не и за ограничаване на изобретението.
Методи за получаване
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени по методи като тези, показани в следващите схеми от I до XI. Разтворителите, температурите, налаганията и други реакционни условия могат да бъдат избрани лесно от специалист в тази област. Изходните вещества са търговски продукти или могат да се получат лесно от специалист в тази област. При получаването на съединенията могат да бъдат използвани комбинаторни методи, например когато междинните съединения притежават групи, подходящи за тези методи. Виж следващите източници, които описват други методи, които могат да бъдат използвани при получаване на съединенията от настоящето изобретение: Li, et al., Eur. J. Org. Chem. 9, 18411850 (1998); Li, Y-Q, Synlett. 5, 461-464 (1996); Thiemann, et al.,Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1886-1893 (1994); Tsuge et al., Heterocycles 14, 423-428 (1980); Ward et al., Can J. Chem. 75, 68131
693 (1997); Ward et al., Can J. Chem. 69, 1487-1497 (1991); Warded al., Tempahedron Lett. 31, 845-848 (1990); Fleming et al., J. Org. Chem. 44, 2280-2282 (1979); Jankowski et al., J. Organomet. Chem. 595, 109-113 (2000); Keglevich et al., J.
Organomet. Chem. 579, 182-189 (1999); Keglevich et al., J.
Organomet. Chem. 570, 49-539 (1998); Jankowski et al., Hetroat. Chem. 7, 369-374 (1996); Jankowski et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 7011-7017 (1991); Quin et al., Tempahedron Lett. 31, 6473-6476 (1990); Quin et al., J. Org. Chem. 59, 120-129 (1994); Quin et al., J. Org. Chem. 58, 6212-6216 (1993); Quin et al., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem. 63, 349-362 (1991); Quin et al., Hetroat. Chem.
2, 359-367 (1991); Hussong et al., Phosphorus Sulfur. 25, 201-212 (1985); Quin et al., J. Org. Chem. 51, 3341-3347 (1986); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 114, 5684-5692 (1992); Myers et al., J. Am. Chem. Soc. 113, 6682-6683 (1991); Shen et al., Патент на САЩ No. 5817679; Cordone et al., J. Am. Chem. Soc. Ill, 5969-5970 (1989); Jung et al., J. Chem. Soc. Commun. 630-632 (1984); Lay et al., J. Am. Chem. Soc. 104, 7658-7659 (1982); Gonzalez et al., J. Am. Chem. Soc. 117, 3405-3421 (1995); Kreher et al., ChemBer. 125, 183-189 (1992); Simig et al., Synlett. 7, 425-426 (1990); Sha et al., J. Org. Chem. 55, 2446-2450 (1990); Drew et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 17, 1277-1284 (1985); Kreher et al., Anorg. Chem., Org Chem. 31B, 599-604 (1976); Avalos et al., Tempahedron Lett. 39, 9301-9304 (1998); Gousse et al., Macromolecules 31, 314-321 (1998); Mikhailyuchenko et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 6,751758 (1993); Lubowitz et al., Патент на САЩ No. 4476184; Padwa et al., J. Org. Chem. 61,3706-3714 (1996); Schlessinger et al., J. Org. Chem. 59, 3246-3247 (1994); Buchmeiser et al., WO публикация No. 9827423; Tanabe et al., Японски патентен документ JP 07144477; Mochizucki et al., Японски патентен документ JP 63170383; Hosoda et al., Японски патентен документ JP 62053963; Onaka et al., Японски патентен документ JP 62053964; Kato et al., Японски патентен документ JP 53086035; Kato et al., Японски патентен документ JP 51088631; Tottori et al., Японски патентен документ JP 49124225; Augustin et al., Немски патентен документ DD10127J; Title et al., Френски патентен документ FR 2031538; Gousse etal., Polym.. Int. 48, 723- . 731 (1999); Padwa et al., J. Org. Chem. 62,4088-4096(1997); Theurillat-Moritz et al., Tempahedron: Asymmetty 7,3163-3168 (1996); Mathews et al., J. Carbohydr. Chem. 14, 287-97 (1995); Srivastava et al., Natl Acad. Sci. Lett. (India) 15, 41-44 (1992); Mayorga et al., Rev. Cubana Quim. 4, 1-6 (1988); Kondoli et al., J. Chem. Res., Synop. 3, 76 (1987); Primelles et al., Cent. Azucar 7-14 (1985); Solov'eva et al., Khim. Geterotsikl. Soedin. 5, 613-15 (1984); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Joshi et al., Indian J. Chem, Sect.B. 22B, 131-135(1983); Amos et al., WO публикация No. 9829495; Odagiri et al., Патент на САЩ No. 4670536; Gallucci et al., Европейски патентен документ ЕР 355435; Redmore, D. Патент на САЩ No. 3821232; Nakano et al., Heterocycles 35, 37-40 (1993); Tomisawa et al., Chem. Pharm. Bull 36, 1692-1697 (1988); Krow et al., J. Heterocycl Chem. 22, 131-135 (1985); Krow et al., J. Org. Chem. 47,1989-1993 (1982); Liu et al., Yaoxue Xuebao 18, 752-759 (1983); Nishikawa et al., Yaoxue Xuebao Японски патент № 01061457; и/или Rice et al., J. Med. Chem. 11, 183-185 (1968),
Всичките документи, цитирани в настоящата спецификация, като цитираните тук в Методи за получаване, както и в други раздели, са включени в цялост за позоваване. Цитирането на каквито и да е документи тук не трябва да се тълкува като приемане на такъв документ като предшестващо състояние на техниката.
Схема I
II ΠΙ
Както е показано на Схема I, диен с формула II може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула III, в условия, избрани лесно от специалист в тази област (например чрез използване на топлина (Δ)), до получаване на съединение с формула IV, което е съединение с формула I. Междинен диен с формула II може да бъде доставен от търговски източници или да бъде получен лесно от специалист в тази област, например в съответствие със следните литературни документи и цитатите в тях: Hofman et al., J. Agric. Food Chem. 45, 898-906 (1997); Baciocchi et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 8, 821-824 (1975); Wu et al., J. Heterocycles 38,1507-1518 (1994); Yin et al., Tempahedron Lett. 38, 5953-5954 (1997); Mic'ovic' et al., Tempahedron 20, 2279-2287 (1964); Gorbunova et al., J. Org. Chem. 35, 1557-1566 (1999); Rassu et al., Chem. Soc. Rev. 29, 109118 (2000); Kaberdin et al., Russ. Chem. Rev. 68, 765-779(1999); Barluenga et al., Aldrichimica Acta 32, 4-15 (1999); BogdanowiczSzwed et al., Pol. Wiad. Chem. 52, 821-842(1998); Casiraghi et al., Adv. Asymmetric Synth. 3, 113-189 (1998); и/или Baeckvall et al., Chem. Rev. 98, 2291-2312 (1998). Междинен диенофил c формула III може да бъде доставен от търговски източници или да бъде получен лесно от специалист в тази област, например в съответствие със следните литературни документи и цитиранията в тях: Deshpande et al., Heterocycles 51, 2159-2162 (1999); Seijas et al., J. Chem. Res., Synop. 7, 420-421 (1999); Langer et al., Eur. J. Org. Chem. 7, 1467-1470 (1998); Kita et al., Японски патентен документ JP 09194458; Lopez-Alvarado et al., J. Org. Chem. 61, 5865-5870 (1996); Condon et al., Патент на САЩ No. 5523277; Sasakihara et al., Японски патентен документ JP 04290868; Igarashi et al., Японски патентен документ JP 04149173; Aoyama et al., Японски патентен документ JP
04134063; Aoyama et al., Японски патентен документ JP
04134062; Pastor et al., J. Org. Chem. 53, 5776-5779 (1988); и/или Takahashi et al., Chem. Lett. 6, 1229-1232(1987).
Схема II
Както е показано на Схема II, съединения с формула I може да бъде получено чрез взаимодействие на първичен амин с формула V със заместено анхидридоподобно междинно съединение с формула VI, например в разтворител като оцетна киселина със или без загряване, давайки съединение с формула IV, което е съединение с формула I. Първични амини с формула V могат да бъдат получени от търговски продукти или да бъдат синтезирани лесно от специалист в тази област. Анхидридоподобни реагенти с формула VI могат да бъдат получени от търговски продукти или да бъдат синтезирани лесно от специалист в тази област. Следващите изброени документи описват примерните подходи за синтез на междинни съединения с формула VI, както и пътищата на синтез, които могат да бъдат приложени към синтеза на съединения с формула IV (всичките включени тука в цялост за позоваване): Kohler, Е. Р.; Tishler, М.; Potter, EL; Thompson, Η. Τ. J. Am. Chem. Soc. 1939, 1057-1061; Yur'ev, Y. K.; Zefirov, N. S. J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. Transl.) 1961, 31, 772-5; Norman G. Gailord, Патент на САЩ No. 3,995,099; Schueler, P. E.; Rhodes, Y. E. J. Org. Chem. 1974, 39, 2063-9; Ishitobi, H.; Tanida, H; Tsuji, T. Bull. Chem. Soc. Japan 1971, 44, 2993-3000; Stajer, G.; Virag, M.; Szabo, A. E.; Bernath,
G. ; Sohar, P.; Sillanpaa, R. Acta. Chem. Scand. 1996, 50, 922-30; Hart, H.; Ghosh, T. Tempahedron Lett. 1988,29,881-884; Kato, M.; Yamamoto, S.; Yoshihara, T.; Furuichi, K; Miwa, T. Chem. Lett. 1987, 1823-1826; Kottwitz, J.; Vorbruggen, H. Synthesis 1995, 636637; Creary, X. J. Org. Chem. 1975,40, 3326-3331; Alder, K.; Ache,
H. -J.; Flock, F. H. Chem. Ber. 1960, 93, 1888-1895; Toder, В. H.; Branca, S. J.; Dieter, R. K.; Smith, A. B. Ill Synth. Commun. 1975, 5,435-439; Sprague, P. W.; Heikes, J. E.; Gougoutas, J. Z.; Malley, M. F.; Harris, D. N.; и/или Greenberg, R. J. Med. Chem. 1985,28, 1580-1590.
Споменатите по-горе подходи могат да бъдат приложени по комбиниран начин, например чрез използване на многогнездов реакционен блок, както е описано в Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, John W., Allen Jr., and Harold N. Weller III, US Patent 5,961,925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compaunds with Pinch Valve Block (включен тук в цялост за позоваване). Чрез използване на споменатия по-горе многогнездов реакционен блок, могат да бъдат извършени например 96 реакции едновременно. Разтворителят може да бъде отстранен от реакционните тръби, без да бъдат отделени от реакционния блок, а суровите продукти могат да бъдат утаени с използване на база като натриев бикарбонат. Утайките могат да бъдат събрани чрез филтруване на продуктите в реакционния блок и след това желаните продукти да бъдат прехвърлени направо в 96-гнездови плаки за скриниране. По този начин могат да бъдат скринирани голям брой съединения с формула I и да бъдат проведени тестове, както се изисква при един автоматизирания подход.
Схема III
VI
Схема III описва метод за получаване на междинно съединение с формула VI, което може да бъде използвано за синтез на съединение с формула I, както е описано в Схема И. Както е описано в Схема III, диен с формула II може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула VII, давайки междинното съединение с формула VI. Методите, приложени за получаване на такова превръщане са аналогични на описаните в Схема I.
Схема IV
Схема IV описва метод за получаване an междинно съединение с формула VI, което може да бъде използвано за синтезиране на съединение с формула I, както е описано на Схема II. Както е показано на Схема IV, диен с формула II може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула VIII, давайки междинното съединение с формула IX. Междинното съединение с формула IX , може да бъде дехидратирано до анхидридоподобно междинно съединение с формула VI. Дехидратирането на бис-киселинното междинно съединение с формула IX може да бъде постигнато по редица методи като тези, известни на специалиста в тази област и описани в следващите документи и цитиранията в тях: Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985); и/или Retemi et al., J. Org. Chem. 61, 6296-6301 (1996).
Схеми I до IV описват общите методи на синтез на съединения с формула I и техните междинни съединения, в които заместването около пръстенната система е включено директно, например на ниво междинен диен, диенофил, анхидридоподобно междинно съединение и аминни групи. В допълнение към тези начини, може да бъде включено допълнително заместване във вече полученото съединение с формула I по редицата начини за получаване на съединения с формула I. Примерните методи за допълнително заместване са описани на Схеми V до XI.
Схема V
един подход за
Схема V описва включване на допълнително заместване в структура с формула I.. Както е показано на Схема V, съединение с формула X, което е
7 съединение с формула I, в която А] и А2 са CR , W е NH—CHR *7 7 и Y е CHR —CHR , може да бъде функционализирано при свободния амин на групата W чрез взаимодействие с всеки от множеството електрофилни средства като киселинни халогениди или алкилхалогениди в присъствието на база, например по методи, известни на специалист в тази област. В Схема V, X е отцепваща се група, а съединението с формула XI е съединение с формула I, в която А] и А2 са NR7—CHR7 и Y е CHR7— CHR7.
Схема VI
Схема VI описва един допълнителен подход за включване на допълнително заместване в съединение с формула I. Както е показано на Схема VI, съединение с формула XII, което е съединение с формула I, в която Aj и А2 са CR , W е S— CHR и
Y e CHR7—CHR7, може да бъде частично окислено с окисляващо средство като шСРВА или с други средства, известни на специалиста в тази област, до получаване на сулфоксиден аналог с формула XIII, който е съединение с формула I, в което Αι и А2 са CR7, W е SO—CHR7 и Y е CHR7—CHR7. По-нататъшното третиране на съединение с формула XIII с окисляващо средство като шСРВА .или с други средства, известни на специалиста в тази област, може да даде сулфоновия аналог с формула XIV, който е съединение с формула I, в която А] и А2 са CR7, W е SO2—CHR7 и Y е CHR —CHR . Алтернативно, съединение с формула XII може да бъде превърнато направо в съединение с формула XIV чрез продължително третиране с окисляващо средство, като шСРВА, или с други средства, известни на специалиста в тази област.
Схема VII
Схема VII описва друг подход за включване на допълнително заместване в съединение с формула I. Както е показано на Схема VII, диен с формула 11а може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула III, както е описано на Схема I, давайки съединение с формула IVa, което е съединение с формула I, в която Y е О, А2 е CR и Aj е С—(CH2)q—Т. Съединението с формула ’ IVa може да бъде приведено във взаимодействие с реагент с формула^ —I” до получаване на съединение с формула IVb или.ГУс, които са съединения с формула I, в която Y е О, А2 е CR и А] е С—(CH2)q—Т’—R12 или С—(CH2)q—Т—R12 съответно.
Реагентът R —Т’ може да бъде доставен от търговски източници или да бъде получен лесно от специалист в тази област.
В горната Схема R12 има същите значения като R7, дефиниран по-рано, q е нула или цяло число от 0 до 8 и Т е определен или като (1) нуклеофилен център, такъв като, но неограничаващ се до азот-, кислород- или сяра-съдържаща група, годна да претърпи реакция на нуклеофилно заместване с отцепващата се група Τ' или (2) отцепваща се група, годна да претърпи реакция на нуклеофилно заместване с отцепващата се група Τ' (такава като, но неограничаваща се до азот-, кислородили сяра-съдържаща нуклеофилна група). Τ' има същите значения като Т. В настоящия случай например протича реакция на нуклеофилно заместване, когато атакуващият реагент (нуклеофилът) пренася електронна двойка към субстрата, използвайки тази двойка да образува новата връзка, и отцепващата се група нуклеофобът се оттегля с електронната двойка, отделяйки се като анионно междинно съединение. За подробно обсъждане на механизма на алифатни нуклеофилни замествания и преглед на специфични реакции на алифатни нуклеофилни замествания виж Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Addition. Jerry March (Ed.), John Wiley & Sons, New York (1992) 293-500 и цитиранията в него. В методите използвани тук могат да бъдат използвани разбира се съединения с формули IVa, IVb или IVc (особено при лечението на състояния, свързани с нуклеарен хормонален рецептор) без да претърпяват допълнителна реакция при Т или Τ’.
Схема VIII
Алтернативен път за получаване на съединенията с формула IVa, IVb и IVc е показан на Схема VIII. При този подход могат да бъдат приложени методи като тези, описани в Схеми II, III и IV до получаване на междинно съединение с формула Via, в която Т и q са както са дефинирани при Схема VII. Междинното съединение с формула Via може да бъде приведено във взаимодействие със заместен амин с формула V, както е описано на Схема II, давайки съединението с формула у
IVa, което е съединение с формула I, в която Y е О, А2 е CR и А] е С—(CH2)q—Т. Съединението с формула IVa може да бъде третирано по начина, описан в Схема VII до получаване на съединения с формула IVb или IVc, които са съединения с формула I, в която Y е О, А2 е CR7 и Ai е С— (CH2)q—Т’—R12 или С—(CH2)q—Т—R12 съответно.
Схема IX
подход
Схема IX описва друг за включване на допълнително заместване на съединение с формула I. Както е показано на Схема IX (където X е отцепваща се група), диен с формула ПЬ може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула III, както е описано на Схема I, давайки съединение с формула IVe, което е съединение с формула I, в която Y е NH, и А] и А2 са CR7. Съединението с формула IVe може да бъде функционализирано при свободния амин чрез взаимодействие с редица електрофилни средства като киселинни халогениди или алкилхалогениди в присъствието на база, например по методи, известни на специалиста в тази област и описани в Схема V, давайки съединение с формула IVf, което е
7 съединение с формула I, в която Y е NR и А] и Л2 са CR .
Схема X
Алтернативен път за получаване на съединенията с формула IVe и IVf е показан на Схема X. При този подход могат да бъдат приложени методи като тези, описани в Схеми II, III и IV до получаване на междинно съединение с формула VIb. Междинното съединение с формула VIb може да бъде приведено във взаимодействие със заместен амин с формула V, както е описано на Схема II, давайки съединение с формула IVe, което е съединение с формула I, в която Y е NH, и Αι и А2 са CR . Последното междинно съединение може да бъде третирано по начина, описан на Схема V, до получаване на съединение с формула IVf, което е съединение с формула I, в коятоY е NR7 и Αι и А2 са CR7.
Схема XI
Схема XI описва описва друг подход за включване на допълнително заместване на съединение с формула I. Както е показано на Схема XI, диен с формула lie може да бъде приведен във взаимодействие с диенофил с формула III, както е описано на Схема I, давайки съединение с формула IVg, което е съединение с формула I, където Y е SO и А( и А2 са CR7. Съединение с формула IVg може да бъде третирано с окисляващо средство като шСРВА, както е описано на Схема VI, давайки съединение с формула IVh, което е съединение с формула I, в която Y е SO2 и At и А2 са CR7.
Схема XII
Микроби
XVI
Схема XII описва описва друг подход за включване на допълнително заместване на съединение с формула I. Както е показано на Схема XII, съединение с формула XV, което може да бъде получено съгласно горните схеми, може да бъде инкубирано в присъствието на подходящ ензим или микроорганизъм, което води до получаване на хидроксилиран аналог с формула XVI. Такъв метод може да бъде използван за получаване на региоспецифично както и енантиоспецифично включване на хидроксилна група в молекула с формула XV с помощта на специфичен микроорганизъм или на серии различни микроорганизми. Такива микроорганизми могат например да бъдат по природа бактерии, дрожди или гъби и може да бъдат получени от дистрибутори като АТСС или да бъдат идентифицирани за използване в този метод например по методи, известни на специалиста в тази област. Съединение XVI е съединение с формула I, в която Y е както е описан по-горе и А] и А2 са за предпочитане CR7.
Схема XIII
Микроби
------------->.
Схема XIII описва описва друг подход за включване на допълнително заместване на съединение с формула I. Както е показано на Схема XIII, съединение с формула XVII, което може да бъде получено съгласно горните схеми, може да бъде инкубирано в присъствието на подходящ ензим или микроорганизъм, което води до получаване на диолов аналог с формула XVIII. Такъв метод може да бъде използван за получаване на региоспецифично както и енантиоспецифично превръщане на съединение с формула XVII в 1-2 диол с формула XVIII с помощта на специфичен микроорганизъм или на серии различни микроорганизми. Такива микроорганизми могат например да бъдат по природа бактерии, дрожди или гъби и могат да бъдат получени от дистрибутори като АТСС или да бъдат идентифицирани за използване в този метод например по методи, известни на специалиста в тази област. ..Съединение _ XVIII е съединение с формула I, в която Y е както е описан погоре и А] и А2 са за предпочитане CR7.
Настоящето изобретение предоставя също така и методите от Схеми XII и XIII.
Така, в едно изпълнение настоящето изобретение предоставя метод за получаване на съединение със следната формула XVI или негова сол:
XVI където символите са според дефинираното тук, включващ етапи на взаимодействие на съединение със следната формула XV, или негова сол:
XV където символите са според дефинираното по-горе;
с ензим или микроорганизъм, годен да катализира хидроксилирането на споменатото съединение XV до получаване на споменатото съединение XVI и извършване на споменатото хидроксилиране.
В друго предпочитано изпълнение настоящето изобретение предоставя метод за получаване на съединение със следната формула XVIII или негова сол:
XVIII където символите са според дефинираното тук, включващ етапи на взаимодействие на съединение със следната формула XVII или негова сол:
където символите са според дефинираното по-горе;
с ензим или микроорганизъм, годен да катализира отварянето на епоксидния пръстен на съединение XVII до получаване на диола на споменатото съединение XVIII и извършване на споменатото отваряне на пръстена и получаването на диола.
В методите от настоящето изобретение са предвидени всичките стереоконфигурации на неспецифицираните хирални центрове на съединенията с формули XV, XVI, XVII и XVIII или самостоятелно (което ще рече практически свободни от други стереоизомери) или в смес с други стереоизомерни форми. Избирателното превръщане на един изомер (например хидроксилиране на екзо изомера преимуществено спрямо хидроксилиране на ендо изомера), когато взаимодейства изомерна смес, е предпочитано изпълнение на изобретението. Избирателното превръщане в един изомер (например хидроксилиране върху екзо страната екзо изомер преимуществено спрямо ендо страната ендо изомер или региоселективното отваряне на епоксида до получаване само на единия от двата възможни региоизомери на транс-диола) е предпочитано изпълнение на изобретението. Хидроксилирането на нехирално междинно съединение до получаване на единичен оптичен изомер на хидроксилирания продукт е също предпочитано изпълнение на изобретението. Разделянето на рацемична смес на междинно съединение чрез селективно хидроксилиране или отваряне на. епоксиден пръстен и образуване на диол до получаване на само единият от двата възможни оптични изомера е също предпочитано изпълнение от изобретението. Терминът разделяне, както е използван тук, означава частично, както и за предпочитане, пълно разделяне.
Термините ензимен процес или ензимен метод, както са използвани тук, означават процес или метод от настоящето изобретение, използващ ензим или микроорганизъм. Терминът хидроксилиране, както е използван тук, означава прибавяне на хидроксилна група към метиленова група, както е описана погоре. Хидроксилирането може да бъде извършено например чрез взаимодействие с молекулярен кислород съгласно методите от настоящето изобретение. Образуването на диол може да бъде извършено например чрез взаимодействие с вода съгласно методите от настоящето изобретение. Използването на ензим или микроорганизъм в настоящите методи включва използване на два или повече, както и на единичен ензим или микроорганизъм.
Използваният в настоящето изобретение ензим или микроорганизъм може да бъде всеки ензим или микроорганизъм, способен да катализира описаните тук ензимни превръщания. Ензимните или микробни вещества, независимо от произхода и чистотата им, могат да бъдат използвани в свободно състояние или имобилизирани върху подложка - например чрез физична адсорбция или захващане. Микроорганизми или ензими, подходящи за използване в настоящето изобретение могат да бъдат избрани чрез скрининг по отношение на желаната активност, например чрез взаимодействие на кандидатстващия микроорганизъм или ензим с изходното съединение XV или XVII или негова сол и отбелязване на превръщането в съответното съединение XVI или XVIII или негова сол. Ензимът може например да бъде под формата на животински или растителни ензими или смес от тях, клетки на микроорганизми, стрити клетки, екстракт от клетки, или от синтетичен произход.
Примерните микроорганизми включват тези от родовете: Streptomyces или Amycolatopsis. Особено предпочитани микроорганизми са тези от видовете Streptomyces griseus, особено Streptomyces griseus ATCC 10137, и Amycolatopsis orientalis като ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630, и особено ATCC 43491. Терминът АТСС както е използван тук се отнася до номера за достъп в американската колекция от култури “American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209, в хранилището за култури. Разбираемо е, че мутанти на тези организми също се включват в настоящето изобретение за използване в описаните тук методи, както и тези, модифицирани чрез използване ца химични, физични (например Х-лъчи) или биологични средства (например по методи от молекулярната биология).
Предпочитаните ензими включват тези, получени от микроорганизми, по-специално от описаните по-горе микроорганизми. Ензимите могат да бъдат изолирани например чрез методи на екстракция и пречистване, например по методи известни на специалиста в тази област. Ензимът може например да бъде използван в неговото свободно състояние или в имобилизирана форма. Едно изпълнение от изобретението е това, в което ензимът е адсорбиран върху подходящ носител, например инфузорна пръст (порест Celite Hyflo Supercel), микропорест полипропилен (полипропиленов прах Enka Accurel®) или нейонен полимерен адсорбент като Amberlite® XAD-2 (полистирен) или XAD-7 (полиакрилат) от Rohm and Haas Co. Когато се използва имобилизиран ензим, носителят може да контролира размера на ензимните частички и да предотвратява агрегирането им, когато се използват в органичен разтворител. Имобилизирането може да бъде извършено например чрез утаяване на воден разтвор на ензима със студен ацетон в присъствието на Celite Hyflo Supercel, последвано от вакуумно изсушаване или, в случай на нейонен полимерен адсорбент - инкубиране на ензимните разтвори с адсорбен върху клатачка, отстраняване на излишния разтвор и изсушаване на ензим-адсорбентните смоли под вакуум. Въпреки че е желателно да се използва възможно минималното количество от ензима, необходимото количество варира в зависимост от специфичната активност на използвания ензим.
Хидроксилирането, като е описано по-горе, може да става in vivo. Например чернодробен ензим може да хидроксилира екзо изомера на съединение от настоящето изобретение селективно спрямо ендо изомера. При изпълнение на методите от настоящето изобретение извън тялото, като ензим за катализата може да бъде използвана чернодробна микрозомна хидроксилаза.
Тези процеси могат също така да бъдат извършени като се използват микробни клетки, съдържащи ензим, притежаващ способността да катализира превръщанията. Когато се използва микроорганизъм за осъществяване на превръщанията, тези процедури се извършват удобно чрез прибавяне на клетките и изходното вещество към желаната реакционна среда.
Когато се използват микроорганизми, клетките могат да бъдат използвани под формата на цели мокри клетки или изсушени клетки, например лиофилизирани и изсушени чрез разпръскване или чрез загряване клетки, или под формата на третиран клетъчен материал, например раздробени клетки или клетъчни екстракти. Могат да бъдат използвани също така клетъчни екстракти, имобилизирани върху Celite® или пропилен Accurel®, като описаните преди това. Включва се също така използването на генно конструирани организми. Гостоприемна клетка може да бъде всяка клетка, например Escherichia coli, модифицирана така, че да съдържа ген или гени за експресиране на един или повече ензими, годни като катализатори, както е описано тук.
Когато се използват един или повече микроорганизми, ензимните методи от настоящето изобретение могат да бъдат проведени след ферментацията на микроорганизма (двустепенна ферментация и превръщане), или едновременно с нея, което в последния случай ще рече, чрез in situ ферментация и превръщане (едностепенна ферментация и превръщане).
Култивирането на микроорганизмите може да бъде извършено от специалист в тази област чрез използване на подходяща среда. Подходящата среда за култивиране на микроорганизми включва онази, която осигурява хранителните вещества, необходими за растежа на микробните клетки. Една типична среда за растеж включва необходимите източници на въглерод, на азот и елементи (например следи). Могат да бъдат добавени също и индуктори. Терминът индуктор, както е използван тук, включва всяко съединение, усилващо формирането на желаната ензимна активност вътре в микробната клетка.
Източниците на въглерод могат да включват захари като малтоза, лактоза, глюкоза, фруктоза, глицерол, сорбитол, захароза, нишесте, манитол, пропиленгликол и др; органични киселини като натриев ацетат, натриев цитрат и др; и алкохоли като етанол, пропанол и др.
Източниците на азот могат да включват N-Z амин А, течността от накисване на зърно, соено брашно, говежди екстракти, дрождени екстракти, меласи, хлебна мая, триптон, хранителна соя, пептон, дрождамин, аминокиселини като натриев глутамат и др., натриев нитрат, амониев сулфат и др.
Следите от елементи включват магнезиеви, манганови, калциеви, кобалтови, никелови, железни, натриеви и калиеви соли. Могат да бъдат добавени също и следи от фосфати или, за предпочитане, в по-големи от следи количества.
Използваната среда може да включва повече от един въглероден или азотен източник или друга хранителна среда.
Към предпочитаните растежни среди се включват водните среди.
Разбъркването и аерирането на реакционната смес влияе върху количеството на наличния кислород по време на процеса на превръщане, когато се извършва например в клатещи се културални колби или ферментационни съдове по време на растежа на микроорганизмите.
Инкубирането на реакционната среда е за предпочитане при температура между около 4 и около 60°С. Реакционното време може да варира в зависимост от количеството на използвание ензим и неговата специфична активност. Реакционните времена могат да бъдат намалени чрез увеличаване на реакционната температура и/или увеличаване на количеството на прибавения към реакционния разтвор ензим.
Предпочита се също така като реакционна среда да се използва водна течност, въпреки че могат да бъдат използвани също и органична течност или смесваема или несмесваема (двуфазна) смес от органична/водна течност. Количеството на използвания по отношение на изходното вещество ензим или микроорганизъм е избрано така, че да позволи катализиране на ензимните превръщания от настоящето изобретение.
Разтворител за органичната фаза на двуфазната система разтворители може да бъде всеки един несмесваем с вода разтворител като толуен, циклохексан, ксилен, трихлоротрифлуороетан и др. Обикновено водната фаза е вода, за предпочитане дейонизирана вода или подходящ воден буфериран разтвор, по-специално буфериран с фосфат разтвор. Двуфазната система разтворители за предпочитане включва между около 10 до 90 процента обемни органична фаза и между около 90 до 10 процента обемни водна фаза, като найпредпочитано съдържа 20 или около 20 процента обемни органична фаза и 80 или около 80 процента обемни водна фаза.
Едно примерно изпълнение на такива процеси започва с получаване на воден разтвор от ензима(ензимите) или микробите, които ще се използват. Предпочитаните ензим(и) или микроби могат да бъдат прибавени например към подходящо количество от воден разтворител, като фосфатен буфер или др. Тази смес е за предпочитане настроена и поддържана при желаното pH.
Съединенията XVI и XVIII, получени по методите от настоящето изобретение могат да бъдат изолирани и пречистени например по методи като екстракция, дестилация, кристализация и колонна хроматография.
Предпочитани съединения
Предпочитан подвид съединения от настоящето изобретение включва съединения с формула I или техни соли, в които един или повече, за предпочитане всичките следващи заместители са според дефинираното по-долу:
G е арилова или хетероцикло (например хетероарилова) група, където споменатата група е моно- или полициклена и която е евентуално заместена на едно или повече места, за предпочитане с водород, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, алкинил или заместен алкинил, хало, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, арилалкил или заместен арилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, CN, R'OC=O, R'C=O, r'hnoc, r’r2nc=o, hocr3r3, нитро, rOch2, r'o, NH2, NR4R5, S=OR‘, SO2R', SO2NRiR1’, (R'XR^PO или (R1 XNHR')P=O;
ZieO, S,NH или NR6;
Z2eO, S, NH или NR6;
A] e CR7nnnN;
A2 e CR7 или N;
V e J-J'-J, където J e (CR7R7)n и n = 0-3, J' е връзка или 0, S, S=O, SO2, NH, ()C=(), C=O, NR7, CR7R7, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR7R7)n и η = 0-3, където Υ не е връзка;
W е CR7R7—CR7R7, CR7R7—С=О, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде О, S, S=O, SO2, NH, NR7,
OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR'NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил,· арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, R‘OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2 или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или • заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, R]OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, нитро, R1OCH2,R1O,NH2hhhNR4R5;.
L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5 или NR5(CR7R7’)n, където n = 0-3;
R и R са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хидроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NR R, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R’NIKX) или SO2NR1R1';
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R1C=O, R’NHC=O, SO2R1 или SO2NR1R1';
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R’NHOO, SO2R1 или SO2R1R1;
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R’C=O, R’OC=O, R1NHC=O, SOR1, POsR’R1', r’r’nc^, c=osr’, SO2R1 или SO2NR1RI;
8*
R и R са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C^SR1, ^00=0, ^С=0, R1NHC=O,
R1R1NC=O, S=ORb SO2R1, POsR’R1’ или SO2R1R1';
R9 и R9 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, RlC=O, R’OC=O, R’NHCO или SO.NR’R1’;
по-специално където групите W и Y на този предпочитан подвид са също така вътре в дефинициите за W' и Y' на формула 1а, при условие, че (1) до (14) от споменатата формула 1а са подходящи за този подвид и найпредпочитано където (i) когато Y' е -0- и W' е CR7R7—CR7R7, А] и А2 не са едновременно СН; и (й) когато L е връзка, G не е незаместена фенилова група.
Друг предпочитан подвид съединения от настоящето изобретение включва съединения с формула I или техни соли, в които един или повече, за предпочитане всичките следващи заместители са според дефинираното по-долу:
G е арилова или хетероцикло (например хетероарил) група, където споменатата група е моно- или полициклена и която е евентуално заместена на едно или повече места, за предпочитане с водород, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, алкинил или заместен алкинил, хало, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, арилалкил или заместен арилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, CN, RlC=O, R1HNC=O, R’R2NC=O, HOCR3R3', нитро, ^ОСН2, R!O, NH2, NR4R5, SO2R1, или SOzNR’R1’;
Z] е O;
Z2 е O;
Ai e CR7;
A2 e CR7;
Y e J-J'-J, където J e (CR7R7)n и n = 0-3, J' е връзка или 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, r2nhp=o, op=oor2, OP=ONHR2, OPOR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR7R7)n и η = 0-3, където Υ не е връзка;
W е CR7R7—CR7R7’, CR7R7—С=О, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W не е NR9—CR7R7', N=CR8, N=N, NR9—NR9, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава J' трябва да бъде 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R'OCH2, R]O,NH2HnHNR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло (например хетероарил) или заместен хетероцикло (например заместен хетероарил), хало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2 или NR4R5;
L е връзка;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, алкокси или заместен алкокси, амино, NR’R2, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R!C=O, R1NHC=O или SOiNR’R1';
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R*NHC=O, SO2R1 или SO2NR1R1;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C-O, R'NHC-O, SO^1 или SOsR’R1;
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, амино, NHR4, NR2R5, алкилтио или заместен алкилтио, ^С=О, R’NHC-O, SO2R1, R’r’NC-O или SO2NRIR1';
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, алкилтио или заместен алкилтио, R’C=O, R]NHC=O, R'R' NC-O, SO2R* или SO^R’R1'; и
R9 и R9 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH.OR'.R'CO.R'NHCOHnHSOzNR'R1';, .. .
особено където групите W и Υ на този предпочитан подвид са също така вътре в дефинициите за W' и Υ' на формула 1а, при условие, че (1) до (14) от споменатата формула 1а са подходящи за този подвид и най-предпочитано където (i) когато Y' е -0- и W' е CR7R7—CR7R7', А, и А2 не са едновременно СН; и (й) когато L е връзка, G не е незаместена фенилова група.
Особено предпочитан подвид съединения от настоящето изобретение включва съединения с формула I или техни соли, в които един или повече, за предпочитане всичките следващи заместители са според дефинираното по-долу:
G е арилова (по-специално, фенилова или нафтилова) или хетероцикло (по-специално онези хетероцикло групи G на съединенията от примерите тук) група, където споменатата група е моно- или полициклена и която е евентуално заместена на едно или повече места, за предпочитане със заместители като дадените като примери във всяко от съединенията от примерите тук;
7* 7 7*
L е връзка, (CR R )п (където η е 1 и R и R са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил) или -CH2-NH-;
А| и А2 са поотделно независимо CR7, където R7 (i) е водород, алкил или заместен алкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкенил или заместен алкенил (например, алкенил заместен с арил (по-специално, фенил или нафтил), или заместен арил, или алкенил заместен с хетероцикло или заместен хетероцикло), арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, където предпочитаните заместители за всеки от тях са една или повече групи, избрани от V1 (по-специално Ари А2 групите с формула CR, където R за всяка А] и/или А2 е независимо избран от Ci_4 алкил, който алкил е заместен с една или повече групи V ), или (й) образува заедно с R от група W (по-специално където W е CR7R7—CR7R7) хетероциклен пръстен;
V1 е OH, CN, хало, -О-арил, -О-заместен арил, -О-хетероцикло, -О-заместен хетероцикло, -О-СО-алкил, -О-СО-заместен алкил, -О-(алкилсилил), -О-арилалкил, -О-заместен арилалкил, -О-СО-алкил, -О-СО-заместен алкил, -О-СОарилалкил, -О-СО-заместен арилалкил, -О-СО-арил, -0СО-заместен арил, -О-СО-хетероцикло, -О-СО-заместен хетероцикло, ^-(евентуално заместен арил)-ЬШ-СО(евентуално заместен алкил), -8О-(евентуално заместен арил)-1ЧН-СО-(евентуално заместен алкил), -S02(евентуално заместен арил)->Ш-СО-(евентуално заместен алкил), -NH-SO2-apnn, -NH-SO2-3aMecTeH арил, -NH-CO-O(евентуално заместен арилалкил), -NH-СО-О-алкил, -NHСО-О- заместен алкил, -NH-СО-алкил, -NH-СО-заместен алкил, -NH-CO- арил, -NH-СО-заместен арил, -NH-CO(евентуално заместен арилалкил), -№Н-СО-(евентуално заместен алкил)-О-(евентуално заместен арил), - И(евентуално заместен алкил)(евентуално заместен арил), ^(евентуално заместен алкил)(евентуално заместен арилалкил), -СОН, -СООН, -СО-О-алкил, -СО-О-заместен алкил, -СО-О-евентуално заместен арилалкил, -СО-арил, -СО-заместен арил, -O-CO-NH-арил, -O-CO-NH-заместен арил, -CO-NH-арил, -CO-NH-заместен арил, -CO-NHарилалкил, -CO-NH-заместен арилалкил, -О-(евентуално заместен арил)^Н-СО-(евентуално заместен алкил);
Y е -0-, -SO-, -N(V2)-, -CH2-N(V2)-, -СО-^алкил)-, -CH2-S-, -CH2-SO2-;
V2 е водород, алкил, арилалкил, -СО-алкил, -СО-О-арил, -СО-Оарилалкил;
7’ 7 7* 7 7*
W е CR R —CR R (където R и R са поотделно независимо избрани от Н, ОН, алкил или заместен алкил (като хидроксиалкил) или където R заедно с R от Aj или А2 образува хетероциклен пръстен), CR =CR (където R и R са поотделно независимо избрани от Н, алкил или заместен
7* 77* алкил (като хидроксиалкил)), CR R —С=0 (където R и R ’ уу са поотделно водород или където R заедно с R от А] или ОQ
А2 образува хетероциклен пръстен), N=CR (където R е алкил), циклоалкил или заместен циклоалкил или хетероцикло или заместен хетероцикло;
Z] и Z2 са 0; и
Qi и Q2 са Н.
Предпочитаните G-L групи са евентуално заместени нафтилови и евентуално заместени кондензирани бициклени хетероциклени групи като евентуално заместени бензокондензирани хетероциклени групи (например свързани с остатъка от молекулата посредством бензеновата част), по67 специално такива групи, при които хетероцикленият пръстен, свързан с бензена, има 5 члена, като примери за това са бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензоксадиазол или бензотиофен:
о
х където
X = хало (по-специално F), OH, CN, NO2 или
IJ е О или S (където S може евентуално да бъде окислен например до SO);
U' е СН3 или CF3;
всеки U' е независимо N, СН или CF;
U ’ е N, О или S;
U4 и U\ заедно с атомите, с които са свързани, образуват евентуално заместен 5-членен хетероциклен пръстен, който може да бъде частично ненаситен или ароматен и който съдържа 1 до 3 пръстенни хетероатома; всеки U6 е независимо СН или N; и
CD означава евентуална двойна връзка(връзки) с пръстените, образувани от U3, U4 и U5.
Особено предпочитан подвид включва съединения с формула I, притежаващи следната структура, или техни соли:
където G е евентуално заместен нафтил или бензо-кондензирана бициклена хетероциклена група, R е СНз или Смалкил, заместен с V’ и R7 е Н или хидроксил.
Съединения, в които R7 е хидроксил, могат да дадат повишена водоустойчивост и метаболитна стабилност спрямо съответните съединения, в които R е Н и освен това да имат добра проникваемост и високи системни кръвни нива. Тези хидроксилсъдържащи съединения могат да бъдат получени in vivo чрез метаболизъм на съответното съединение, в което R е Н, както и по синтезни препаративни методи като описаните тук.
Използване и полезност
Съединенията от настоящето изобретение модулират функцията на ядрени хормонални рецептори (NHR) и включват съединения, които са например агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на андрогенния рецептор (AR), естрогенния рецептор (ER), прогестероновия рецептор (PR), глюкокортикоидния рецептор (GR), минералокортикоидния рецептор (MR), стероидния и ксенобиотиковия рецептор (SXR), други стероид-свързващи ядрени хормонални рецептори, “orphan” рецепторите или други ядрени хормонални рецептори. Предпочита се селективната модулация на един такъв ядрен хормонален рецептор в сравнение с други от фамилията ядрени хормонални рецептори. Модулация включва например активиране (например агонистична активност като селективна агонистична активност на андрогенов рецептор) или инхибиране (например антагонистична активност).
С това настоящите съединения са полезни при лечението на свързани с ядрени хормонални рецептори състояния. Свързано с ядрени хормонални рецептори състояние, както се използва тук, означава състояние или разстройство, което може да бъде лекувано чрез модулиране функцията на NHR в субект, като лечението включва превенция (например профилактично лечение), частично облекчаване или лечение на състоянието или разстройството. Модулацията може да настъпва локално, например в някои тъкани на субекта или по-пространно в лекувания за такова състояние или разстройство.
Съединенията от настоящето изобретение са полезни за лечение на множество състояния и разстройства, включващи, но без да се ограничават до тях, тези, описани по-нататък:
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти, или частични антагонисти на естрогенния рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на естрогенния рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: остеопороза, горещи вълни, вагинална сухота, рак на простатата, рак на гърдата, рак на ендометриума, рак, експресиращ естрогенния рецептор като споменатите по-горе видове рак и други, контрацепция, прекъсване на бременност, менопауза, аменорея и дисменорея.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на прогестероновия рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на прогестероновия рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: карцином на гърдата, други карциноми, включващи прогестероновия рецептор, ендометриоза, кахексия, контрасепция, менопауза, циклосинхронизъм, менигинома, дисменорея, фиброиди, прекъсване на бременност, предизвикване на раждане и остеопороза.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на глюкокортикоидния рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на глюкокортикоидния рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: възпалителни болести, автоимунни болести, карцином на простатата, карцином на гърдата, болест на Alzheimer, психотични разстройства, лекарствена зависимост, инсулиннезависим захарен диабет и като средства, блокиращи допаминовия рецептор или казано по друг начин - като средства за лечение разстройства, опосредствани от допаминовия рецептор.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на минералокортикоидния рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на на минералокортикоидния рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: синдром на отказване от лекарства и възпалителни болести.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на алдостероновия рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на алдостероновия рецептор. Едно приложение на споменатите съединения включва, но без да се ограничава до нея, конгестивна сърдечна недостатъчност.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на андрогенния рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на андрогенния рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: хирзутизъм, акне, себорея, болест на Alzheimer, андрогенна алопеция, хипогонадизъм, свръхокосмяване, доброкачествена хипертрофия на простатата, аденоми и неоплазии на простатата (като напреднал метастатичен карцином на простатата), лечение на доброкачествени или злокачествени туморни клетки, съдържащи андрогенния рецептор, какъвто е случаят с рака на гърдата, мозъка, кожата, яйчниците, пикочния мехур, лимфата, черния дроб и бъбрека, панкреаса модулация на експресията на VCAM и приложението й тук за лечение на сърдечна болест, възпаление и имунни модулации, модулация на експресията на VEGF и приложението й тук за използване като антиангиогенни средства, при остеопороза, за потискане на сперматогенезиса, либидо, кахексия, ендометриоза, синдром на овариална поликистоза, анорексия, андрогенна добавка за свързано с възрастта намаление на нивата на тестостерон при мъже, мъжка менопауза (андропауза), хормонално заместване при мъже, мъжка и женска сексуална дисфункция и инхибиране на мускулна атрофия у амбулаторни пациенти. Обсъжда се например модулацията на pan AR, като особено предпочитана е селективната модулация на адрогеновия рецептор на простата (SARM), например за лечение на ранен стадий на рак на простатата.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като (за предпочитане селективни) антагонисти на мутиралия андрогенов рецептор, открит например в много туморни линии. Примери за такива мутанти са тези, намерени в преставителни простатни туморни клетъчни линии като LNCap, (Т877А мутация, Biophys. Acta, 187, 1052 (1990)), PCa2b, (L701H & Т877А мутации, J. Urol, 162, 2192 (1999)) и CWR22, (H874Y мутация, Mol. Endo., 11, 450 (1997)). Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: аденоми и неоплазии на простатата, рак на гърдата и рак на ендометриума.
ендометриума.
Съединения с формула I могат да бъдат прилагани като агонисти, частични агонисти, антагонисти или частични антагонисти на стероидния и ксенобиотиковия рецептор, за предпочитане селективно към този рецептор, при редица медицински състояния, в които е намесена модулация на пътя на стероидния и ксенобиотиковия рецептор. Приложенията на споменатите съединения включват, но без да се ограничават до тях: лечение на дисрегулация на холестероловата хомеостаза, улесняване на метаболизма на фармацевтични средства чрез едновременно прилагане на средство (съединение от настоящето изобретение), което модулира Р450 регулаторните ефекти на SXR.
Наред със споменатите по-горе ядрени хормонални рецептори, съществуват също така редица ядрени хормонални рецептори, за които не могат да бъдат охарактеризирани активиращи или дезактивиращи лиганди. Тези протеини са класифицирани като ядрени хормонални рецептори поради силната хомология на последователностите с другите ядрени хормонални рецептори и са известни като “Orphan” рецептори. Тъй като “Orphan” рецепторите показват силна хомология на последователностите с другите ядрени хормонални рецептори, съединенията с формула I включват тези, които служат като модулатори на функцията на ядрените хормонални “Orphan” рецептори. “Orphan” рецептори, които биват модулирани от модулатори на ядрени хормонални рецептори, например като съединенията, включващи се в обхвата на формула I, са посочени в Таблица 1 като примерни, но без да се ограничават до изброените там. В Таблица 1 са изброени също примерни терапевтични приложения на модулатори на споменатите “Orphan” рецептори, но без да се ограничават до дадените примери.
Таблица 1. Примерни ядрени хормонални “Orphan” рецептори, форма (М = мономерен, D = хетеродимерен, Н = хомодимерен), тъканна експресия и обекти на терапевтични приложения. (CNS=ueHTpanHa нервна система)
Рецептор Фоом: а Тъканна експресия Обект на терапевтично приложение
NURR1 M/D допаминергични неврони болест на Parkinson
RZRp M мозък (хипофиза), мускули разстройства на съня
RORot M мозъчни Purkinje клетки артрит, церебеларна атаксия
NOR-1 M мозък, мускули, сърце, адренална жлеза, тимус разстройства на ЦНС, рак
NGFI-Ββ M/D мозък разстройства на ЦНС
COUP-Tfa H мозък разстройства на ЦНС
COUP-TFP H мозък разстройства на ЦНС
COUP- ΤΡγχ H мозък разстройства на ЦНС
Nur77 H мозък, тимус, адренална жлеза разстройства на ЦНС
Rev-ErbAoc H мускули, мозък затлъстяване
(навсякъде)
HNF4oc H черен дроб, бъбрек, черва диабет
SF-1 гонади, хипофиза метаболитни разстройства
LXRcc,p D бъбрек (навсякъде) метаболитни разстройства
GCNF M/H тестиси, яйчници безплодие
ERRa,p M плацента, кости безплодие, остеопороза
FXR D черен дроб, бъбрек метаболитни разстройства
CARa H черен дроб, бъбрек метаболитни разстройства
PXR H черен дроб, черва метаболитни разстройства
Така настоящето изобретение предоставя методи за лечение на свързани с ядрени хормонални рецептори състояния, включващи егап на прилагане на субект, нуждаещ се от това, най-малко едно съединение с формула I в ефективно за целта количество. При настоящите методи изобретените съединения могат да бъдат използвани заедно с други терапевтични средсва, като описаните по долу (например отделно или формулирани заедно като фиксирана доза). При методите от настоящето изобретение такова терапевтично средство (средства) може да бъде прилагано преди, едновременно или след прилагането на съединението (съединенията) от настоящето изобретение.
Настоящето изобретение предоставя също така фармацевтични състави, съдържащи най-малко едно от съединенията с формула I, годно за лечение на свързано с ядрен хормонален рецептор състояние, в ефективно за целта количество и фармацевтично приемливи носител (вехикулум или разредител). Съставите от настоящето изобретение могат да съдържат други терапевтични средства, като описаните по-долу, и могат да бъдат формулирани например чрез използване на традиционните твърди или течни вехикулуми или разредители, както и на фармацевтични добавки от типа на подходящите за желания начин на прилагане (например ексципиенти, свързващи вещества, консерванти, стабилизатори, променящи вкуса средства и др.) съгласно методи като тези, известни в областта на фармацевтичното производство.
Трябва да се отбележи, че съединенията от настоящето изобретение, без ограничения по отношение на механизма им на действие, са полезни за лечение на всяко от изброените и описани тук състояния или разстройства, като възпалителни болести или рак, или други пролиферативни болести и в състави за лечение на такива състояния или разстройства. Такива състояния и разстройства включват без ограничения всяко от описаните преди това, както и следващите, например като: поддържане на мускулната сила и функция (например при възрастни); обратно развитие или превенция на слабост или възрастово свързано функционално влошаване на здравето (ARFD) при възрастни (например сакропения); лечение на катаболитни странични ефекти от глюкокортикоиди; превенция и/или лечение на намалена костна маса, плътност или растеж (например остеопороза и остеопения); лечение на синдром на хронична умора (CFS); хронична миалгия; лечение на синдром на остра умора и мускулна загуба след елективна операция (например следхирургична рехабилитация); ускоряване зарастването на рани; ускоряване възстановяването на костна фрактура (като ускоряване възстановяването на пациенти с бедрена фрактура); ускоряване зарастването на усложнени фрактури, например разстроена остеогенеза; при смяна на става; превенция на следхирургична адхезионна формация;, ускоряване . възстановяването или растежа на зъби; поддържане на сензорна функция (например слух, зрение, обоняние и вкус); лечение на периодонтална болест; лечение на изтощение, вторично към фрактури и изтощение във връзка с хронична обструктивна белодробна болест (COPD), хронична чернодробна болест, СПИН, отслабване, кахексия при рак, възстановяване от изгаряне и травма, хронично катаболитно състояние (например кома), разстройства на храненето (например анорексия) и химиотерапия; лечение на кардиомиопатия; лечение на тромбоцитопения; лечение на забавяне растежа във връзка с болест на Crohn; лечение на синдром на къси черва; лечение на синдром на чувствителни черва; лечение на възпалителна болест на червата; лечение на болест на Crohn и улцерозни колити; лечение на усложнения, свързани с трансплантация; лечение на физиологично нисък ръст, включително при деца с дефицит на растежен хормон и нисък ръст, свързан с хронична болест; лечение на затлъстяване и задържане на растежа, свързано със затлъстяване; лечение на анорексия (например свързана с кахексия или старост); лечение на хиперкортизолизъм и синдром на Cushing; болест на Paget; лечение на остеоартрит; индуциране на пулсаторно освобождаване на растежен хормон; лечение на остеохондродисплазии; лечение на депресия, нервност, раздразнителност и стрес; лечение на намалена ментална енергия и ниско самочувствие (например мотивация/ настойчивост); подобряване на познавателната функция (например лечението на деменция, в това число болест на Alzheimer и краткотрайна загуба на памет); лечение на катаболизъм във връзка с белодоробна дисфункция и вентилационна зависимост; лечение на сърдечна дисфункция (например свързана с валвулит, инфаркт на миокарда, кардиална . хипертрофия или конгестивна сърдечна недостатъчност); понижено кръвно налягане; защита срещу вентрикуларна дисфункция или превенция на събития, свързани с реперфузия; лечение на възрастни на хронична диализа; обратно развитие или забавяне на катаболитно състояние на стареене; смекчаване или обратно развитие на протеинови катаболитни отговори след травма (например обратно развитие на катаболитно състояние, свързано с хирургическа намеса, конгестивна сърдечна недостатъчност, сърдечна миопатия, изгаряния, рак, хронична обструктивна белодробна болест и др.); намаляване на кахексията и загубата на протеини, дължащи се на хронична болест като рак или СПИН; лечение на хиперинсулинемия в това число незидиобластоза; лечение на имуноподтиснати пациенти; лечение на отслабване във връзка с множествена склероза или други невродегенеративни разстройства; подпомагане миелиновото възстановяване; поддържане на дебелината на кожата; лечение на метаболитна хомеостаза и ренална хомеостаза (например слаби възрастни хора); стимулиране на остеобласти, костна ремодулация и разрастване на хрущял; регулиране на поемането на храна; лечение на инсулинова резистентност, в това число инсулиннезависим захарен диабет у бозайници (например хора); лечение на инсулинова резистентност в сърцето; подобрение на качеството стареене, дължащ се на силно увеличение на съня с бързо движение на очите (REM) и намаление на латентността до започване на бързото движение на очите; лечение на хипотермия; лечение на конгестивна сърдечна недостатъчност; лечение на липодистрофия (например при пациенти, приемащи лекарства за HIV или СПИН като протеазни инхибитори); лечение на мускулна атрофия (например дължаща се на състояния на физическа неактивност, лоша почивка или намалено натоварване); лечение на мускулно-скелетна слабост (например при възрастни); подобрение на общата белодробна функция; лечение на разстройства на съня; и лечение на катаболитно състояние от продължителна критична болест; лечение на хирсутизъм, акне, себорея, андрогенна алопеция, анемия, свръхокосмяване, доброкачествена атрофия на простатата, аденоми и неоплазии на простатата (например напреднал метастатичен карцином на простатата) и злокачествени туморни клетки, съдържащи андрогенния рецептор, какъвто е случаят с рак на гърдата, мозъка, кожата, яйчниците, пикочния мехур, лимфата, черния дроб и бъбреците; рак на кожата, панкреаса, ендометриума, белия дроб и дебелото черво; остеосарком; хиперкалцемия при злокачествено заболяване; метастатична болест на костите; лечение на сперматогенеза, ендометриоза и синдром на овариална поликистоза; предотвратяване на прееклампсия, еклампсия при бременост и преждевременно раждане; лечение на предменструален синдром; лечение на вагинална сухота; възрастово свързано понижение на нивата на тестостерон при мъже, мъжка менопауза, хипогонадизъм, хормонално заместване при мъже, мъжка и женска сексуална дисфункция (например еректилна дисфункция, понижено сексуално желание, сексуално еректилна дисфункция, понижено сексуално желание, сексуално задоволяване, понижено либидо), мъжка и женска контрасепция, косопад, синдром на Reaven и повишение на костната и мускулната дейност/якост; и състоянията и болестите, отнасяни общо като синдром X или метаболитен синдром, както е описано подробно в Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34(1997).
Настоящите съединения са от терапевтична полза при модулацията на активирането/пролиферацията на имунните клетки, например като конкурентни инхибитори на реакциите на вътреклетъчното лиганд/рецепторно свързване, включващи CAMs (клетъчно-адхезионни молекули) и левкотриени. Настоящите съединения например модулират LFA-ICAM 1 и са особено полезни като LFA-ICAM 1 антагонисти и при лечението на всички състояния, свързани с LFA-ICAM 1 като имунологични разстройства. Предпочитаната приложимост на настоящите съединения включва, но без да се ограничава до тях: възпалителни състояния като онези в резултат на отговор на неспецифичната имунна система у бозайник (например възрастов респираторен дистрес синдром, шок, кислородна токсичност, синдром на множествено органово увреждане вследствие септицемия, синдром на множествено органово увреждане вследствие травма, нарушена реперфузия на тъкани вследствие сърдечносъдов байпас, инфаркт на миокарда или използване на тромболитични средства, остър гломерулонефрит, васкулит, реактивен артрит, дерматоза с остри възпалителни компоненти, удар, термично увреждане, хемодиализа, левкофереза, улцерозни колити, некротизиращ ентероколит и синдром, свързан с гранулоцитна трансфузия) и състояния в резултат на отговор на специфичната имунна система у бозайник (например псориазис, отхвърляне на органов/тъканен трансплантат, реакции присадка срещу гостоприемник и автоимунни болести, включващи синдром на Raynaud, автоимунен тироидит, дерматит, множествена склероза, ревматоиден артрит, инсулинзависим захарен диабет, увеит, възпалителна болест на червата, в това число болест на Crohn и улцерозен колит и системен лупус еритематозис). . Настоящите съединения могат да бъдат използвани при лечение на астма или като добавъчни за намаляване на токсичността от цитокинова терапия при лечението на рак. Настоящите съединения могат да бъдат използвани при лечението на всички болести, понастоящем лекувани със стероидна терапия. Настоящите съединения могат да бъдат използвани за лечение на тези и други разстройства самостоятелно или с други имуносупресивни или противовъзпалителни средства. Съгласно изобретението съединение с формула I може да бъде прилагано преди настъпване на възпалението (така че да подтисне едно очаквано възпаление) или след започване на възпалението. Когато се дава профилактично, имуносупресивното съединение(я) за предпочитане се дава преди какъвто и да е възпалителен отговор или симптом (например преди, при или малко след времето на трансплантиране на орган или тъкан, но преди появата на каквито и да било симптоми на отхвърляне на органа). Профилактичното прилагане на съединение с формула I предотвратява или смекчава всякакъв следващ възпалителен отговор (например като отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан и др.) Прилагането на съединение с формула I облекчава всяко действително възпаление (например като отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан).
Съединенията с формула I могат да бъдат прилагани за всеки от случаите, описани тук, по всеки подходящ начин, например орално под формата на таблетки, капсули, гранули или прахове; сублингвално; букално; парентерално, например чрез подкожно, интравенозно, интрамускулно или интрастернално инжектиране или с помощта на инфузионна техника (например като стерилни инжекционни водни или неводни разтвори или суспензии); назално, в ..това число прилагане в назалните мембрани, например чрез инхалационно впръскване; локално, например под формата на крем или мехлем; или ректално, под формата на супозитории; в дозирани единични форми, съдържащи нетоксични фармацевтично приемливи вехикулуми или разредители. Настоящите съединения могат например да бъдат прилагани под форма, подходяща за незабавно освобождаване или за продължително освобождаване. Незабавното освобождаване или продължителното освобождаване може да бъде осъществено чрез използването на подходящи фармацевтични състави, съдържащи настоящите съединения, или, особено в случая на продължително освобождаване - чрез използването на приспособления като подкожни импланти или осмотични помпи. Настоящите съединения могат да бъдат прилагани също така и липозомално.
Примерните състави за орално прилагане включват суспензии, които могат да съдържат например макрокристалинна целулоза за обем, алгинова киселина или натриев например като суспендиращо средство, метилцелулоза като повишаващо вискозитета средство и подслаждащи или променящи вкуса средства като тези, известни в практиката; и таблетки за незбавно освобождаване, които могат да съдържат например микрокристалинна целулоза, дикалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и/или лактоза, и/или други ексципиенти, свързващи вещества, екстендери, дезинтегратори, разредители и мазилни средства като тези, известни в практиката. Съединенията с формула I могат също така да бъдат доставяни през устната кухина чрез сублингвално и/или букално прилагане. Примерните форми, които' могат да бъдат използвани, са формувани таблетки, пресовани, таблетки или . изсушени чрез замразяване таблетки. Примерните състави включват тези, в които настоящето съединение(я) е формулирано с бързо- разтварящи разредители като манитол, лактоза, захароза и/или циклодекстрини. В такива формулировки могат да бъдат включени високомолекулни ексципиенти като целулоза (avicel) или полиетиленгликоли (PEG). Такива формулировки могат също така да включват ексципиент, подпомагащ адхезията към лигавицата като хидроксипропилцелулоза (НРС), хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), натриева карбоксиметилцелулоза (SCMC), малеинанхидриден съполимер (например Gantrez) и средства за контрол на освобождаването като полиакрилен съполимер (например Carbopol 934). За лесното производство и употреба могат да бъдат прибавени също така и мазилни, подпомагащи плъзгането, променящи вкуса, оцветяващи средства и стабилизатори.
Примерните състави за назално аерозолно или инхалационно прилагане включват разтвори във физиологичен разтвор, които могат да съдържат например бензилалкохол или други подходящи консерванти, промотори на абсорбцията за повишаване на бионаличността и/или други разтварящи или диспергиращи средства като тези, известни в практиката.
Примерните състави за парентерално прилагане включват инжекционни разтвори или суспензии, които могат да съдържат например подходящи нетоксични парентерално приемливи разредители или разтворители като манитол, 1,3-бутандиол, вода, рингеров разтвор, изотоничен разтвор на натриев хлорид, или други подходящи диспергиращи ‘ или омокрящи и суспендиращи средства, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, в това число олеинова киселина или Cremaphor.
Примерните състави за ректално прилагане включват супозитории, които могат да съдържат например подходящ недразнещ ексципиент като какаово масло, синтетични глицеридни естери или полиетиленгликоли, които при обикновена температура са твърди, но се втечняват и/или разтварят в ректалната кухина, освобождавайки лекарството.
Примерните състави за локално прилагане включват локален носител като Plastibase (минерално масло, желирано с полиетилен).
Ефективното количество от съединение от настоящето изобретение може да бъде определено от специалист в тази област и включва примерни дозирани количества за възрастни от около 1 до 100 (например 15) mg/kg телесно тегло активно съединение на ден, които могат да бъдат прилагани като единична доза или под формата на отделни разделени дози, например от 1 до 4 пъти дневно. Разбираемо е, че специфичната доза и честотата на дозиране може да варира за всеки отделен субект и зависи от редица фактори, в това число активността на използваното определено съединение, метаболитната стабилност и продължителността на действие на това съединение, биологичния вид, възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола и храненето на обекта, начина и времето на прилагане, скоростта на екскреция, комбинацията от лекарства и остротата на даденото състояние. Предпочитаните обекти на лечение включват животни, най-предпочитано бозайникови видове като хора и домашни животни като кучета, котки и др., обект на свързани с ядрени хормонални рецептори състояния.
Както е спеменато по-горе съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация едно с друго и/или с други подходящи терапевтични средства, полезни за лечението на свързани с ядрени хормонални рецептори състояния, например антибиотик или друго фармацевтично активно вещество.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат комбинирани например с подпомагащи растежа средства като, но без да се ограничават до тях, TRH, диетилстилбестерол, теофилин, енкефалин, Е серия простагландини, съединенията, разкрити в Патент на САЩ No. 3,239,345, например зеранол, и съединенията, разкрити в Патент на САЩ No. 4,036,979, например сулбенокс, или пептидите, разкрити в Патент на САЩ No. 4,411,890.
Съединенията от изобретението могат също така да бъдат използвани в комбинация със секретагоги на растежен хормон като GHRP-6, GHRP-1 (както са описани в Патент на САЩ No. 4,411,890 и публикации WO 89/07110 и WO 89/07111), GHRP-2 (както е описан в WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), МК-677 (Merck), СР424391 (Pfizer) и BНТ920, или с рилизинг фактор на растежен хормон и негови аналози, или растежен хормон и негови аналози, или серотонин 5-HTd като суматриптан, или средства, които инхибират соматостатин или неговото освобождаване, като физостигмин и пиридостигмин. Едно следващо използване на разкритите съединения от изобретението е в комбинация с паратироидния хормон, РТН(1-34) или бисфосфонати, като МК217 (алендронат).
Едно следващо използване на съединенията от изобретението е в комбинация с естроген, тестостерон, селективен модулатор на естрогенния рецептор, като тамоксифен или ралоксифен, или други модулатори на андрогенния рецептор като тези, разкрити в Edwards, J. Р. et al., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) и Hamann, L. G. et al., J. Med. Chem., 42, 210-212 (1999).
Следващо използване на съединенията от това изобретение е в комбинация с агонисти на прогестероновия рецептор (PRA) като левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат (МРА).
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация едно с друго и/или с други модулатори на ядрени хормонални рецептори, или с други подходящи терапевтични средства, полезни при лечението на споменатите по-горе разстройства, включително: антидиабетични средства; антиостеопорозни средства; средства против затлъстяване; противовъзпалителни средства; противострахови средства; антидепресанти; антихипертензивни средства; противосъсирващи средства; антитромботични и тромболитични средства; сърдечни глюкозиди; холестерол/липид-понижаващи средства; антагонисти на минералокортикоидния рецептор; фосфодиестеразни инхибитори;
/липид-понижаващи средства; антагонисти на минералокортикоидния рецептор; фосфодиестеразни инхибитори; инхибитори на протеин тирозин киназа; тироидмиметици (включително агонисти на тироидния рецептор); анаболни средства; терапия на HIV или СПИН; терапии, полезни при лечението на болест на Alzheimer и други познавателни разстройства; терапии, полезни при лечението на разстройства . на съня; антипролиферативни средства; и противотуморни средства.
Примерите за подходящи антидиабетични средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват бигуаниди (например метформин), глюкозидазни инхибитори (например акарбоза), инсулини (включително инсулинови секретагоги или инсулинсенсибилизиращи средства), меглитиниди (например репаглинид), сулфонилуреи (например глимепирид, глибурид и глипизид), бигуанид/глибуридни комбинации (например Glucovance®), тиазолидиндиони (например троглитазон, розиглитазон и пиоглитазон), РРAR-алфа агонисти, РРAR-гама агонисти, PPAR алфа/гама двойни агонисти, SGLT2 инхибитори, гликогенфосфорилазни инхибитори, инхибитори на свързващ мастна киселина протеин (аР2) като тези, разкрити в U.S. сериен No. 09/519,079, подадена на 6 март 2000, глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и инхибитори на дипептидил пептидаза IV (DP4).
Примерите за подходящи антиостеопорозни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват алендронат, ризедронат, РТН, РТН фрагмент, ралоксифен, калцитонин, стероидни и нестероидни агонисти на прогестероновия рецептор, антагонисти на RANK (SERM), инхибитори на естроген и АР-1.
Примерите за подходящи средства против затлъстяване за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват аР2 инхибитори, като тези, разкрити в U.S. сериен No. 09/519,079, подадена на 6 март 2000, антагонисти на PPAR гама, агонисти на PPAR делта, бета 3 адренергични агонисти като AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) или СР331648 (Pfizer) или други известни бета 3 агонисти като разкритите в патенти на САЩ №№. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 и 5,488,064, липазен инхибитор като орлистат или ATL-962 (Alizyme), инхибитор на повторното захващане на серотонин (и допамин) като сибутрамин, топирамат (Johnson & Johnson) или аксокин (Regeneron), бета лекарство за тироидния рецептор като тироидрецепторен лиганд, например като разкрития в WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) и GB98/284425 (KaroBio), и/или аноректично средство като дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол.
Примерите за подходящи противовъзпалителни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват преднизон, дексаметазон, Enbrel®, циклооксигеназни инхибитори (т.е. инхибитори на СОХ-1 и/или СОХ-2 като нестероидни противовъзпалителни средства, аспирин, индометацин, ибупрофен, пироксикам, Naproxen®, Celebrex®, Vioxx®), агонисти/ антагонисти на CTLA4-Ig, антагонисти на CD40 лиганд, IMPDH инхибитори като антагонисти на микофенолат (CellCept®) интегрин, антагонисти на алфа-4 бета-7 интегрин, инхибитори на клетъчната адхезия, антагонисти на интерферон гама, антагонисти на ICAM-1, на на алфа-4 бета-7 интегрин, инхибитори на клетъчната адхезия, антагонисти на интерферон гама, антагонисти на ICAM-1, на тумор некрозис фактор (TNF), например инфликсимаб, OR1384), инхибитори на простагландиновия синтез, будезонид, клофазимин, антагонисти на CNI-1493, CD4 (например приликсимаб), инхибитори на р38 митоген-активирана протеин киназа, инхибитори на протеин тирозин киназа ,.(РТК), IKK инхибитори и терапии за лечение на синдром на чувствителни черва (например средствата за отваряне Zelmac® и Maxi-K® като тези, разкрити в Патент на САЩ No. 6,184,23 IB 1).
Примерите за подходящи противострахови средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват диазепам, лоразепам, буспирон, оксазепам и хидроксизин памоат.
Примерите за подходящи антидепресанти за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват циталопрам, флуоксетин, нефазодон, серталин и пароксетин.
Примерите за подходящи антихипертензивни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват бета адренергични блокери, блокери на калциевите канали (L-тип и Т-тип; например дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретици (например хлоротиазид, хидрохлоротиазид, флуметиазид, хидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлоротиазид, трихлорометиазид, политиазид, бензтиазид, етакринова киселина трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон), ренинови инхибитори, АСЕ инхибитори (например каптоприл, зофеноприл, фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл), АТ-1 рецепторни антагонисти (например лосартан, ирбесартан, валсартан), ЕТ рецепторни антагонисти (например ситаксентан, атрсентан и съединенията, разкрити в патенти на САЩ №№. 5,612,359 и 6,043,265), двоен ЕТ/АП антагонист (например съединенията, разкрити в WO 00/01389), инхибитори на неутрална ендопептидаза (NEP), инхибитори на вазопепсидаза (двойни NEP-ACE инхибитори) (например омапатрилат и гемопартилат) и нитрати.
Примерите за подходящи противосъсирващи средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват GPIIb/IIIa блокери (например абциксимаб, ептифибатид, тирофибан), P2Y12 антагонисти (например клопидогрел, тиклопидин, CS-747), антагонисти на тромбоксановия рецептор (например ифетробан), аспирин и PDE-III инхибитори (например дипиридамол) със или без аспирин.
Примерите за подходящи сърдечни глюкозиди за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват дигиталис и оубаин.
Примерите за подходящи холестерол-/липидпонижаващи средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват инхибитори на HMG-CoA редуктаза (например правастатин, ловастатин, аторвастатин, симавастатин, NK-104 (а.к.а. итавастатин или нисвастатин или нисбастатин) и ZD-4522 (а.к.а. росувастатин, или атавастатин, или висастатин)), инхибитори на сквален синтетаза, фибрати, секвестранти на жлъчната киселина, АСАТ инхибитори, МТР инхибитори, липооксигеназни инхибитори, инхибитори на холестероловата абсорбция и инхибитори на протеина на пренасяне на холестероловия естер (например СР-529414).
Примерите за подходящи антагонисти : на минералкортикоидния рецептор за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват спиронолактон и еплеринон.
Примерите за подходящи фосфодиестеразни инхибитори за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват PDEIII инхибитори като цилостазол и PDE V инхибитори като силденафил.
Примерите за подходящи тироидмиметици за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват тиротропин, политироид, КВ-13 0015 и дронедарон.
Примери за подходящи анаболни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват тестостерон, TRH диетилстилбестерол, естрогени, βагонисти, теофилин, анаболни стероиди, дехидроепиандростерон, енкефалини, Е-серии простагландини, ретинова киселина и съединения като разкритите в Патент на САЩ No. 3,239,345, например Zeranol®; Патент на САЩ No. 4,036,979, например Sulbenox® или пептиди като разкритите в Патент на САЩ No. 4,411,890.
Примерите за подходящи терапии за HIV или СПИН за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват индинавир сулфат, саквинавир, саквинавир мезилат, ритонавир, ламивудин, зидовудин, комбинации ламивудин/зидовудин, залцитабин, диданозин, ставудин и мегестерол ацетат.
Примерите за подходящи терапии за лечение на болестта на Alzheimer и на познавателни разстройства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват донепезил, такрин, ревастигмин, 5НТ6, инхибитори на гама секретаза, инхибитори на бета секретаза, блокери на SK канали, блокери на Maxi-K и блокери на KCNQ.
Примерите за подходящи терапии за лечение на разстройства на съня за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват мелатонинови аналози, антагонисти на мелатониновия рецептор, ML IB агонисти и антагонисти на GAB А/NMD А рецептор.
Примери за подходящ антипролиферативни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват циклоспорин А, паклитаксел, FK 506 и адриамицин.
Примерите за подходящи противотуморни средства за използване в комбинация със съединенията от настоящето изобретение включват паклитаксел, адриамицин, епотилони, цисплатин и карбоплатин.
Съединенията от настоящето изобретение могат допълнително да бъдат използвани в комбинация с хранителни добавки като тези, описани в U.S. 5,179,080, по-специално в комбинация с протеин или казеин от суроватка, аминокиселини (като левцин, разклонени аминокиселини и хидроксиметилбутират), триглицериди, витамини (например A, В6, В12, фолат, С, D и Е), минерали (например селен, магнезий, цинк, хром, калций и калий), карнитин, липоена киселина, креатин и коензим Q-10.
Освен това съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация с терапевтични средства, използвани при лечението на сексуално дисфункция, в това число, но без да се ограничават до тях PDE5 инхибитори като силденафил или IC-351; с антирезобционно средство, с хормонзаместващи терапии, с аналози ' на витамин D, с калцитонини, елементарен калций и калциеви . добавки, с инхибитори на катепсин К, ММР инхибитори, антагонисти на витронектиновия рецептор, Src SH2 антагонисти, инхибитори на вакулар-Н+- АТРаза, агонисти на прогестероновия рецептор, иприфлавон, флуорид, RANK антагонисти, РТН и негови аналози и фрагменти, тиболон, инхибитори на HMG-CoA редуктаза, SERM, р38 инхибитори, простаноиди, инхибитори на 17-бетахидроксистероид дехидрогеназа и инхибитори на Src киназа.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани в комбинация с мъжки контрацептиви като ноноксинол 9 или терапевтични средства за лечение на косопад, като миноксидил и финастерид или хемотерапевтични средства, например с LHRH агонисти.
За предпочитаното им антираково или антиангиогенно използване съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани или самостоятелно, или в комбинация с други противоракови и цитотоксични средства и лечения, полезни при лекуването на рак или други пролиферативни болести, например там, където второто лекарство има същия или различен механизъм на действие както настоящите съединения с формула
I. Примерите за класове противоракови и цитотоксични средства, полезни в комбинация с настоящите съединения включват, но без да се ограничават до тях: алкилиращи средства като азот алкиламини, алкилсулфонати, нитрозоуреи, етиленимини и триазени; антиметаболити като фолатни антагонисти, пуринови аналози и пиримидинови аналози; антибиотици като антрациклини, блеомицини, митомицин, дактиномицин и пликамицин; ензими като L-аспарагиназа; инхибитори на фарнезил-протеин трансфераза; инхибитори на 5ос редуктаза; инхибитори на 173-хидроксистероидлидрогеназа тип 3; хормонални средства като глюкокортикоиди, естрогени/ антиестрогени, андрогени/антиандрогени, прогестини, и антагонисти на лутеинизиращ хормон-освобождаващ хормон, октреотидацетат; разкъсващи микротубулите средства като ектеинасцидини или техни аналози и производни; стабилизиращи микротобулите средства като таксани, например паклитаксел (Taxol®), доцетаксел (Taxotere®) и техни аналози и епотилони като епотилони А-F и техни аналози; получени от растения продукти като vinca алкалоиди, епиподофиллотоксини, таксани; и инхибитори на топоизомераза; инхибитори на пренил-протеин трансфераза; и разни средства като хидроксиурея, прокарбазин, митотан, хексаметилмеламин, платинови координационни комплекси като цисплатин и карбоплатин; и други средства, използвани като противоракови и цитотоксични средства като модификатори на биологичния отговор, растежни фактори; имунни модулатори и моноклонални антитела. Съединенията от изобретението могат да бъдат използвани също така в съчетани с радиационна терапия.
Представителни примери за тези класове противоракови и цитотоксични средства включват, но без да се ограничават до тях, мехлоретамин хидрохлорид, циклофосфамид, хлорамбуцил, мелфалан, ифосфамид, бусулфан, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, тиотепа, дакарбазин, метотрексат, тиогуанин, меркаптопурин, флударабин, пентастатин, кладрибин, цитарабин, флуороурацил, доксорубицин хидрохлорид, даунорубицин, идарубицин, блеомицин сулфат, митомицин С, актиномицин D, сафрацини, сафрамицини, хинокарцини, дискодермолиди, винкрйстин, винбластин, винорелбин тартарат, етопозид, етопозид фосфат., .тенипозид, паклитаксел, тамоксифен, естрамустин, естрамустин фосфат натрий, флутамид, бусерелин, левпролид, птеридини, дийнези, левамизол, афиакон, интерферон, интерлевкини, алдеслевкин, филграстим, сарграмостим, ритухимаб, BCG, третиноин, иринотекан хидрохлорид, бетаметозон, гемцитабин хидрохлорид, алтретамин и топотека и всякакви техни аналози или производни.
Предпочитаните членове на тези класове включват, но без да се ограничават до тях, паклитаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубицин, карминомицин, даунорубицин, аминоптерин, метотрексан, метоптерин, митомицин С, ектеинасцидин 743 или порфиромицин, 5-флуороурацил, 6-меркаптопурин, гемцитабин, цитозин арабинозид, подофиллотоксин или производни на подофиллотоксин като етопозид, етопозид фосфат или тенипозид, мелфалан, винбластин, винкристин, леурозидин, виндезин и леурозин.
Примерите за противоракови и други цитотоксични средства включват следните: епотилонови производни като намерените в Немски патент No. 4138042.8; WO 97/19086, WO
98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO
99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO
99/27890, wo 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, wo
99/54318, wo 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, wo
99/67253 и WO 00/00485; инхибитори на циклин зависима киназа като намерените в WO 99/24416 (виж също Патент на САЩ No. 6,040,321); и инхибитори на пренил-протеин трансфераза като намерените в WO 97/30992 и WO 98/54966; и средства като тези, описани като род и вид в Патент на САЩ No. 6,011,029 (съединенията от който Патент на САЩ могат да бъдат използвани заедно с всякакви модулатори /, на ядрени хормонални рецептори (включително, но без да се ограничават до тях, тези от настоящето изобретение) като AR модулатори, ER модулатори, с LHRH модулатори или с хирургична кастрация, по-специално при лечението на рак).
Комбинациите от настоящето изобретение могат също така да бъдат формулирани или прилагани съвместно с други терапевтични средства, избрани според тяхна определена полезност при прилагане на терапии, свързани със споменатите по-горе състояния. Например съединенията от изобретението могат да бъдат формулирани със средства за предотвратяване на гадене, свръхчувствителност и стомашно възпаление, като антиеметици и Hj и Н2 антихистамини.
Когато се отнасят до лечение на рак, съединенията от това изобретение най-предпочитано се използват самостоятелно или в комбинация с противоракови лечения като радиационна терапия и/или с цитостатични и/или цитотоксични средства като, но без да се ограничават до тях, взаимодействащи с ДНК средства, като цисплатин или доксорубицин; инхибитори на фарнезил протеин трансфераза като тези, описани в Патент на САЩ No. 6,011,029; инхибитори на топоизомераза II като етопозид; инхибитори на топоизомераза I като СРТ-11 или топотекан; тубулин-стабилизиращи средства като паклитаксел, доцетаксел, други таксани или епотилони; хормонални средства антиангиогенни средства като ангиостатин, ZD6474, ZD6126 и комберстатин А2; киназни инхибитори като her2 специфични антитела, Iressa и CDK инхибитори; инхибитори на хистон деацетилаза като CI-994 и MS-27-275. Такива съединения могат също така да бъдат комбинирани със средства, които потискат произвеждането на циркулиращ тестостерон като LHRH агонисти или антагонисти или с хирургична кастрация.
Известни терапии например за напреднал метастазен карцином на простатата включват терапия с цяластно отстраняване на андроген, където туморният растеж е инхибиран чрез контрол на доставянето на андроген към тъканите на простатата по пътя на химична кастрация (кастрацията служи за инхибиране на произвеждането на циркулиращ тестостерон (Т) и дихидротестостерон (DHT)) вследствие прилагането на антагонисти на андрогенния рецептор (AR) (които инхибират функцията на T/DHT, получени от превръщането на циркулиращи андрогенови прекурсори в T/DHT от простатната тъкан). Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани като AR антагонисти в терапията с цяластно отстраняване самостоятелно или в комбинация с други AR антагонисти като флутамид, казодекс, нилутамид или ципротеронацетат.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани като адювантна терапия при операции.
Друго приложение на настоящите съединения е в комбинация с терапия с антитела като, но без да се ограничава до тях, терапия с антитела срещу PSCA. Едно допълнително приложение е в съчетание с ваксини / имуномодулиращи средства за лечение на рак.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат използвани съгласно методите, описани в Американска предварителна заявка, сериен No. 60/284,438 със заглавие Селективни модулатори на андрогенния рецептор и методи за тяхното идентифициране, конструиране и използване подадена на 18 април 2001 от Mark Е. Salvati et al. (№ в адвокатския регистър LD0250(PSP)), която предварителна патентна заявка е включена тук в цялост за позоваване (включително, но без да се ограничават до тях, по отношение на всички отделни съединения с формула I от настоящето изобретение) и Патент на САЩ, заявка сериен No.____ (непосочен) със заглавие
Селективни модулатори на андрогенния рецептор и методи за тяхното идентифициране, конструиране и използване подадена на 20 юни 2001 от Mark Е. Salvati et al. (№ в адвокатския регистър No. LD0250(NP)), която патентна заявка е включена тук в цялост за позоваване (включително, но без да се ограничават до тях, по отношение на всички отделни съединения с формула I от настоящето изобретение).
Що се отнася до рацематите на съединенията от настоящето изобретение, единият енатиомер може да бъде например цялостен AR антагонист, докато другият може да бъде AR антагонист в туморна тъкан и да няма активност или агонистична активност нетуморна тъкан, съдържаща андрогенов рецептор.
Дадените по-горе други терапевтични средства, когато са използвани в комбинация със съединенията от настоящето изобретение, могат да бъдат използвани например в количествата, посочени в лекарските справочници (PDR) или определени по друг начин от специалиста в тази област.
100
Следващите анализи могат да бъдат използвани за оценка на активността на едно съединение като модулатор на ядрен хормонален рецептор. При всеки от тези анализи предпочитани са съединенията с активност на свързване или трансактивиране по-голяма от 20цт. Различни съединенията от настоящето изобретение са определени като притежаващи модулираща AR активност е използване на анализа на трансактивиране и стандартния анализ на свързване на AR, както е описано понататък.
Анализи на трансактивиране
Специфичен анализ на андрогенов рецептор (AR):
Съединенията от настоящето изобретение са изпитани чрез анализи на трансактивиране на трансфектиран репортерен конструкт и използване на ендогенен андрогенов рецептор на гостоприемната клетка. Анализът на трансактивиране предоставя метод за идентифициране на функционални агонисти и частични агонисти, които имитират, или антагонисти, които инхибират ефекта на нативните хормони - в случая дихидротестостерон (DHT). Този анализ може да бъде използван за предсказване на активността in vivo, като съществува добра корелация и в двете серии данни. Виж например Т. Berger et al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), чиито разкрития са включени тук за позоваване.
За анализа на трансактивиране репортерен плазмид е въведен чрез трансфектиране (процедура за предизвикване на клетки да приемат чужди гени) в съответните клетки. Този репортерен плазмид, съдържащ комплементарната ДНК за репортерен протеин, като секретирана алкална фосфатаза (SEAP), контролиран от специфичен антиген на простатата
101 (PSA) последователности c upstream ориентация, съдържащи елементи на андрогенов отговор (ARE). Този плазмид репортер действа като репортер за модулиращата транскрипцията активност на андрогенния рецептор. Така репортерът действа като заместител за продуктите (mRNA вместо протеин) нормално експресирани от ген под контрола на андрогенния рецептор и неговия нативен хормон. С цел да се открият антагонисти, анализът на трансактивиране се извършва в присъствието на постоянна концентрация от естествения AR хормон (DHT), известен с това, че индуцира определен репортерен сигнал. Повишението на концентрацията на предполагания антагонист ще намали репортерния сигнал (например произвеждане на SEAP). От друга страна подлагането на трасфектираните клетки на действието на увеличаващи се концентрации от предполагаемия агонист ще увеличи произвеждането на репортерния сигнал.
За този анализ от Американската колекция за видове култури (American Type Culture Collection, Роквил, Мериленд) са получени клетки LNCaP и MDA 453 и са държани съответно в RPMI1640 или DMEM среда, допълнена с 10% зародишен волски серум (FBS; Gibco). Съответните клетки са трансфектирани неустойчиво чрез електропорация съгласно оптимизирания метод, описан от Heiser, 130 Methods Mol. Biol., 117 (2000), c репортерния плазмид pSEAP2/PSA540/ycwiHTen. Репортерният плазмид е конструиран както следва: използван е търговски продукт човешка плацентна геномна ДНК за получаване чрез полимеразна циклична реакция (PCR) на фрагмент, съдържащ място Bglll (позиция 5284) и мястото Hind III на позиция 5831 от специфичен антиген промотор на човешка простата (Accession # U37672), Schuur, et al., J. Biol.
102
Chem., 271 (12): 7043-51 (1996). Този фрагмент е субклониран в pSEAP2/6a3OB конструкт (Clontech), предварително изрязан с Bglll и Hindlll за получаване на конструкта pSEAP2/PSA540. След това фрагмент, носещ фрагмент от човешка PSA последователност с ориентация upstream между позиции -5322 и -3873 е амплифициран посредством PCR от човешка плацентна геномна ДНК. С праймерите са въведени места Xhol и Bglll. Полученият фрагмент е субклониран в pSEAP2/PSA540, смляни съответно с Xhol и Bglll за получаване на конструкта р8ЕАР2/Р8А540/усилител. LNCaP и MDA 453 клетки са събрани в среда, съдържаща 10% обработен с дървесен въглен FBS. Всяка клетъчна суспензия е разпределена в две кювети на генен пулсатор (Gene Pulser (Bio-Rad)), които след това получават 8 pg от репортерния конструкт и се подлагат на електропорация при използване на Bio-Rad Gene Pulser при 210 V и 960 pFaraday. След трансфектиранията клетките са промити и инкубирани със среда, съдържаща обработен с дървесен въглен зародишен волски серум в отсъствието (празна) или в присъствието (контролна) на 1 пМ дихидротестостерон (DHT; Sigma Chemical) и в присъствието или отсъствието на стандартния антиандрогенов бикалутамид или съединенията от настоящето изобретение в концентрации в интервала 10-10 до 10-5 М (проба). Всяка проба е повторена два пъти. Разреждания на съединението са направени на лабораторна установка Biomek 2000. След 48 часа фракция от супернатант е анализирана за SEAP активност с използване на системата за анализ на репортерен ген Phospha-Light Chemiluminescent (Tropix, Inc). Жизнеспособността на оставащите клетки е определена с използване на CellTiter 96 воден нерадиоктивен анализ на клетъчна пролиферация (MTS Assay, Promega). Накратко, към
103 използване на CellTiter 96 воден нерадиоктивен анализ на клетъчна пролиферация (MTS Assay, Promega). Накратко, към клетките се прибавя смес от тетразолово съединение (3-(4,5диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4сулфофенил)-2Н-тетразолий, вътрешна сол; MTS) и електронсвързващ реагент (феназин метосулфат; PMS). MTS (реагент на Owen) е биоредуциран от клетки във формазан, който е разтворим в среда на тъканна култура и следователно неговата абсорбция при 490 nm може да бъде измерена директно от 96гнездови плаки за анализ без допълнитална обработка. Количеството формазанов продукт, измерено по размера на абсорбцията при 490 nm е правопропорционално на броя живи клетки в културата. За всяка проба отчитанията за SEAP са нормализирани със стойността на Abs490, получена от MTS анализа. За случая с антагонист % инхибиране се изчислява като:
% Инхибиране = 100 х ( 1 - [средно за контрола - средно за празна проба/средно за проба - средно за празна проба]) Данните са нанесени на графика и е изчислена концентрацията на съединението, която инхибира 50% от нормализираната SEAP (IC50).
За случая с агонист % контрола е отнесен като ефекта на изпитваното съединение сравнен с максималния ефект, наблюдаван с естествен хормон, в случая DHT, и е изчислен като:
% Контрола = 100 х средно за проба - средно за празна проба /средно за контрола - средно за празна проба
Данните са нанесени на графика и е изчислена концентрацията на съединението, която активира до нива 50%
104
Анализ за специфичност за глюкокортикоидния рецептор (GR):
Използваният репортерен плазмид се състои от сДНК за репортерния SEAP протеин, както е описано при анализа на специфично трансактивиране на андрогенния рецептор. Експресията на репортерния SEAP протеин е контролирана чрез туморен вирус на миша млечна жлеза с повтарящи се дълги крайни (MMTV LTR) последователности, съдържащи три елемента с хормонален отговор (HRE), които могат да бъдат регулирани както от глюкокортикоидния, така и от прогестероновия рецептор, виж например G. Chalepakis et al., Cell, 53(3), 371 (1988). За да бъде осъществен анализ на специфично трансактивиране на глюкокортикоидния рецептор, този плазмид е трансфектиран в А549 клетки, които експресират ендогенен GR. А549 клетки са получени от Американската колекция от видове култури (American Type Culture Collection (Роквил, Мериленд)) и са държани в RPMI1640 с добавка на 10% зародишен волски серум (FBS; Gibco).
Определянето на специфичната антагонистична активност на съединенията от настоящето изобретение към глюкокортикоидния рецептор е еднакво с описаното при анализа на специфично трансактивиране на AR с това изключение, че DHT е заместен с 5 пМ дексаметазон (Sigma Chemicals) - специфичен агонист на GR. Определянето на специфичната агонистична активност на съединенията от настоящето изобретение е направено, както е описано при анализа на специфично трансактивиране на AR, като е измервано активирането на специфична репортерна система на глюкокортикоидния рецептор чрез прибавяне на тестваното съединение в отсъствието на известен лиганд на специфични
105 глюкокортикоидния рецептор чрез прибавяне на тестваното съединение в отсъствието на известен лиганд на специфични агонисти на глюкокортикоидния рецептор.
Анализ за специфичност за прогестероновия рецептор PR:
Използваният репортерен плазмид се състои от сДНК за репортерния SEAP протеин, както е описано при анализа на специфично трансактивиране на AR. Експресията на репортерния SEAP протеин е контролирана чрез ту морен вирус на миша млечна жлеза, с повтарящи се дълги крайни (MMTV LTR) последователности, съдържащи три елемента с хормонален отговор (HRE), които могат да бъдат регулирани както от GR, така и от PR. За да се осъществи анализ на специфично трансактивиране на прогестероновия рецептор (PR), този плазмид е трансфектиран в T47D клетки, които експресират ендогенен PR. T47D клетки са получени от Американската колекция от видове култури (American Type Culture Collection (Роквил, Мериленд)) и са държани в DMEM с добавка на 10% зародишен волски серум (FBS; Gibco). Определянето на специфичната антагонистична активност на съединенията от настоящето изобретение към PR е еднакво с описаното при анализа на специфично трансактивиране на AR, с това изключение, че DHT е заместен с 1 nM Promegastone (NEN) специфичен агонист на прогестероновия рецептор. Определянето на специфичната агонистична активност на съединенията от настоящето изобретение към прогестероновия рецептор е направено, както е описано при анализа на специфично трансактивиране на AR, като е измервано активирането на специфична за прогестероновия рецептор репортерен система чрез прибавяне на тестваното съединение в отсъствието на известен лиганд на специфични агонисти на
106 прогестероновия рецептор.
Анализ на свързване на AR:
За анализа на свързване на цели клетки човешки клетки LNCaP (Т877А мутант AR) или MDA 453 (див тип AR) в 96гнездови микротитърни плаки, съдържащи съответно RPMI1640 или DMEM, с добавка на 10% обработен с дървесен въглен САFBS (Cocaleco Biologicals), са инкубирани при 37°С за отстраняване на какъвто и да е ендогенен лиганд, който би могъл да образува комплекс с рецептора в клетките. След 48 часа е направен или анализ на насищане за определяне на Kd за тритиран дихидротестостерон, [3H]-DHT, или сравнителен анализ на свързване за определяне способността на изпитваните съединения да се конкурират с [3H]-DHT. При анализа на насищане към клетките е прибавена среда (RPMI1640 или DMEM - 0.2% CA-FBS), съдържаща [3H]-DHT (в концентрации в интервала от 0.1 пМ до 16 пМ) в отсъствие (общо свързване) или в присъствие (неспецифично свързване) на небелязан DHT при 500-кратен моларен излишък. След 4 часа при 37°С са отделени равни части от общата свързваща среда за всяка концентрация на [ H]-DHT за определяне на количеството на свободния [ Н]DHT. Оставащата среда е отстранена, клетките са промити трикратно с PBS и са събрани върху плаки UniFilter GF/B (Packard), прибавен е Microscint (Packard) и на плаките е направено броене на апарат Top-Counter (Packard) за определяне β количеството на свързания [ H]-DHT.
При анализа на насищане разликата между общото свързване и неспецифичното свързване е определена като специфично свързване. Специфичното свързване е определено чрез анализа Scatchard за определяне на Kd for [ HJ-DHT. Виж
107 например D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand Assays: илюстрирано ръководство: в J. Langon and J. J. Clapp, eds., Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, pp. 4599, (1981), чието описание е включено тук за позоваване.
За конкурентните изследвания към клетките е прибавена среда, съдържаща 1 пМ [3H]-DHT и съединения от изобретението (изпитвани съединения) в концентрации в интервала от 1О'10 до 10’5М. Всяка проба е повторена два пъти. След 4 часа при 37°С клетките са промити, събрани и преброени както е описано по-горе. Данните са нанесени на графика като количество на [ H]-DHT (% от контрол ата в отсъствие на тествано съединение), оставащо над обхвата на кривата доза/отговор за дадено съединение. Концентрацията на тестваното съединение, която инхибира 50% от количеството на свързания [3H]-DHT в отсъствие на конкурентен лиганд е определена (1С50) след log-logit трансформация. Стойностите за Kj са определени чрез прилагане на уравнението на ChengPrusoff към стойностите на 1С5о, където:
1С50
К,= ------------------— (1 + (3H-DHT) / Kd за 3H-DHT)
След корекция за неспецифично свързване са определени стойностите за 1С5о- 1С5о е дефинирана като концентрация на конкурентен лиганд, необходима за намаляване на специфичното свързване с 50%. Стойностите Kd за [3H]-DHT за MDA 453 и LNCaP са съответно 0.7 и 0.2 пМ.
Пролиферационен анализ на клетки от човешка простата:
Съединенията от настоящето изобретение са изпитани (тестови съединения) върху пролиферацията на човешки
108 клетъчни линии от карцином на простатата. За целта MDA РСа2Ь клетки - клетъчна линия, получена от метастазите на пациент, претърпял кастрация, Navone et al., Clin. Cancer Res., 3, 2493-500 (1997), са инкубирани със или без тестваните съединения в продължение на 72 часа и е определено количеството на [3Н]-тимидин, включен в' ДНК, като начин за оценка на броя на клетките и следователно пролиферацията. Клетъчната линия MDA РСа2Ь е държана в среда BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty & Facility Inc., Мериленд) c добавка на 10% FBS. За анализа клетките са поставени в биологично покрити 96-гнездови микроплаки и са инкубирани при 37°С в 10% FBS (обработен с дървесен B^neH)/BRFF-BMZERO (без андрогени). След 24 часа клетките са третирани в отсъствие (празна проба) или присъствие на 1 пМ DHT (контрола) или с тестово съединения (проба) от настоящето изобретение в концентрации в интервала от 1О'10 до 10'5М. Всяка проба е повторена два пъти. Направени са разреждания на съединението на лабораторна установка Biomek 2000. Седемдесет и два часа по-късно са прибавени по 0.44 pCi [3H]-ThymidHH (Amersham) на гнездо и плаките са инкубирани още 24 час, след което са трипсинизирани, като клетките са събрани върху GF/В филтри. Към филтрите са прибавени Micro-scint PS преди броенето им върху Beckman TopCount.
Процентното инхибиране е изчислено като:
% Инхибиране = 100 х (1 - [средноконтрола - среднопра3на проба/
СреДНОпроба ~ СреДНОпразна проба])
Данните са нанесени на графика и е изчислена концентрацията на съединението (1С50), която инхибира 50% от присъединяването на [3Н]-тимидин.
109
Разработени са два анализа на трансактивиране за оценка на ефикасността на андрогенови агонисти в среда на мускулни клетки с използване на луциферазен репортер. Първият анализ (ARTA Stable 1) използва стабилна клетъчна линия Stable 1 (clone #72), която експресира устойчиво пълната дължина на андрогенов рецептор на плъх, но изисква преходна трансфекция на усилител/репортер. Тази клетъчна линия е получена от миши миобластни клетки С2С12. Вторият анализ (ARTA Stable 2) използва стабилна клетъчна линия Stable 2 (clone #133), получена от Stable 1, която експресира устойчиво и rAR и усилител/луциферазен репортер.
Конструктът усилител/репортер, използван в тази система, е pGLЗ/2XDR-l/лyциφepaзa. Докладвано е, че 2XDR-1 е елемент на специфичен отговор на андрогенов рецептор в CV-1 клетки, Brown et. al. The Journal of Biological CxeMUSty 272, 8227-8235, (1997). Той е разработен чрез произволна мутагенеза на AR/GR консенсусна усилваща секвенция.
ARTA Stable 1:
1. Клетки Stable 1 са нанесени в 96-гнездов формат при 6,000 клетки/гнездо в силно глюкозна DMEM без фенолово червено (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029), съдържаща 10% въглен и обработен с декстран FBS (HyClone Cat. No.: SH30068.02), 50 mM HEPES буфер (Gibco BRL, Cat. No.: 15630-080), IX MEM Na Pyruvate (Gibco BRL, Cat. No.: 11360070), 0.5X антибиотик-антимиотик, и 800 pg/ml Geneticin (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035).
2. 48 часа по-късно клетките са трансфектирани с pGL3/2XDR1/луцифераза, като е използван реагент LipofectAMINE Plus™ (Gibco BRL, Cat. No.: 10964-013). Направено е специфично
110 (Gibco BRL, Cat. No.: 10964-013). Направено е специфично разреждане е 5 ng/гнездо рОЬЗ/2ХО1<-1/луциферазна ДНК и 50 ng/гнездо Salmon Sperm ДНК (като носител) с 5 μΙ/гнездо среда Opti-MEMem (Gibco BRL, Cat. No.: 31985-070). Освен това са прибавени 0.5 μΙ/гнездо реагент Plus. Тази смес е инкубирана в продължение на 15 минути при стайна температура. В отделен съд реагент LipofectAMINE, 0.385' μΙ/гнездо, е разреден с 5 μΙ/гнездо Opti-MEM. ДНК-сместа след това е смесена със сместа с LipofectAMINE и инкубирана допълнително в продължение на 15 минути при стайна температура. На този етап средата от клетките е отстранена и заместена с 60 μΙ/гнездо Opti-MEM. Към нея е прибавена 10 μΙ/гнездо ДНК/LipofectAMINE трансфекционна смес. Клетките са инкубирани в продължение на 4 часа.
3. Трансфекционна смес е отстранена от клетките и е заместена с 90 μΐ среда както по-горе в т. 1.
4. Във всяко гнездо са поставени 10 μΙ/гнездо от подходящото лекарствено разреждане.
5. 24 часа по-късно е използвана система за анализ на луцифераза Steady-Gio™ за откриване на активност съгласно инстрикциите на производителя (Promega, Cat. No.: Е2520).
ART A stable 2
1. Клетки Stable 2 са нанесени в 96-гнездов формат при 6,000 клетки/гнездо в силно глюкозна DMEM без фенолово червено (Gibco BRL, Cat. No.: 21063-029), съдържаща 10% въглен и обработен е декстран FBS (HyClone Cat. No.:
SH30068.02), 50 mM HEPES буфер (Gibco BRL, Cat. No.:
15630-080), IX MEM Na Pyruvate (Gibco BRL, Cat. No.: 11360Ill (Gibco BRL, Cat. No.: 10131-035) и 800 μg/ml Hygromycin β (Gibco BRL, Cat. No.: 10687-010).
2. 48 часа по-късно средата върху клетките е отстранена и заместена с 90 μΐ прясна среда. Във всяко гнездо са поставени 10 μΙ/гнездо от подходящото лекарствено разреждане.
3. 24 часа по-късно е използвана система за анализ на луцифераза Steady-Gio™ за откриване на активност съгласно инстрикциите на производителя (Promega, Cat. No.: Е2520).
Виж Американска патентна заявка сериен No.__(непосочен), със заглавие Клетъчни линии и анализи на клетъчна база за идентифициране на модулатори на андрогенния рецептор подадена на 20 юни 2001 от Jacek Ostrowski et al. (№ в адвокатския регистър DO 177), която патентна заявка е включена в цялост за позоваване.
ПролиФерапионни анализи
Пролиферапионен анализ на миши клетки от гърда;
Способността на съединенията от настоящето изобретение (тестови съединения) да модулират функцията на андрогенния рецептор е определена чрез изпитване на споменатите съединения в пролиферационен анализ с използване на реагираща на андроген миша клетъчна линия от гърда, получена от тумор на Shionogi, Hiraoka et al, Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Установени са устойчиви AR-зависими клони на парентералната Shionogi-линия чрез преминаване на туморни фрагменти през общите процедури, описани първоначално in Tetuo, et. al., Cancer Research 25, 1168-1175 (1965). При горната процедура е изолирана една устойчива линия SC114, охарактеризирана е и е използвана за изпитване на примерните
112 линия SCI 14, охарактеризирана е и е използвана за изпитване на примерните съединения. SC114 клетки са инкубирани със или без тестовите съединения в продължение на 72 часа и количеството на [ЗН]-тимидин, включено в ДНК, е определено като сурогатен еквивалентен пункт за оценка на броя на клетките и следователно на скоростта на пролиферация, както е описано от Suzuki et, al, J. Steroid Biochem. Mol. Biol..37, 559-567 (1990). Клетъчната линия SCI 14 е държана в MEM, съдържаща 10'8 M тестостерон и 2% DCC-третиран FCS. При анализа клетките са поставени 96-гнездови микроплаки в поддържаща среда и инкубирани при 37°С. На следващия ден средата е сменена със свободна от серим среда [Ham's F-12:MEM (1:1, v/v), съдържаща 0.1% BSA] за (метода с антагонист) или без (за метода с агонист) 10‘8 М тестостерон и изпитваните съединенията от настоящето изобретение с концентрации в обхвата от 1О'10 до 10’5 М. Всяка проба е повторена два пъти. Разрежданията на съединенията са направени на лабораторна установка Biomek 2000. Седемдесет и два часа по-късно са прибавени 0.44uCi [ЗН]-Тимидин (Amersham) на гнездо и инкубирани в продължение на още 2 часа, след което клетките са трипсинизирани и събрани върху GF/В филтри. Към филтрите е прибавен е Micro-scint PS преди преброяването им на Beckman TopCount. При метода с антагонист процентното инхибиране е изчислено като:
% Инхибиране = 100 х (1 - [средно проба “ СреДНО празна проба !
СреДНО контрола “ СреДНО празна
Данните са нанесени на графика и е определена концентрацията на съединението (1С5о), която инхибира 50% от β
присъединяването на [ Н]-Тимидин.
113
При метода с агонист % контрола е отнесен като ефекта на изпитваното съединение, сравнен с максималния ефект, наблюдаван с естествен хормон, в случая DHT, и е изчислен като:
% Контрола = 100 X (средно проба - Средно празна проба)/ (среДНО контрола ” СрвДНО празна проба)
Данните са нанесени на графика и е определена концентрацията на съединението (1С50), която инхибира 50% от присъединяването на [3Н]-Тимидин.
Анализ in vitro за оценка на индуцирана от глюкокортикоиден рецептор АР-1 трансрепресия:
АР-1 анализът е анализ на луциферазен репортер на базата на клетки. А549 клетки, които съдържат ендогенен глюкокортикоиден рецептор, са трансфектирани устойчиво с място на свързване на АР-1 DMA, закрепено към луциферазния ген. След това клетките са култивирани в RPMI + 10% зародишен телешки серум (обработен с въглен) + пеницилин/стрептомицин с 0.5 mg/ml генетицин. Клетките са нанесени един ден преди анализа - приблизително 40000 клетки/гнездо. В деня на анализа средата е отстранена чрез аспириране и към всяко гнездо са прибавени 20 μΐ буфер за анализ (RPMI без фенолово червено + 10% PCS (обработен с въглен) + Pen/Strep). В този момент към всяко гнездо са прибавени или 20 μΐ буфер за анализ (контролни експерименти), съединенията от настоящето изобретение (тестови съединения) (разтворени в DMSO и прибавени в различни концентрации) или дексаметазом (100 пМ в DMSO, положителна контрола). След това плаката е предварително инкубирана в продължение на 15 минути при 37°С, след което
114 са инкубирани в продължение на 7 часа при 37°С, след което към всяко гнездо са прибавени 40 μΐ реагент от луциферазен субстрат. Активността е оценена чрез анализи в луминометър при сравняване с контролни проби, третирани с буфер или дексаметазом. Активността е означена като процентно инхибиране на репортерната система по отношение на буферната контрола, която е само с 10 ng/ml РМА. Контролата дексаметазон при концентрация <10 μΜ обикновено супресира активност от 65%. Изпитваните съединения, които показват 50% или по-голямо инхибиране на РМА индукция при концентрация на изпитваното съединение <10 μΜ се считат за активни.
Анализ на тегло на мокра простата, анализ за AR антагонизъм
Активността на съединенията от настоящето изобретение като AR антагонисти е изследвана върху модел на незрял мъжки плъх, един стандартен тест за оценка на антиандрогенната активност на дадено съединение, както е описан от L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953); P. C. Walsh и R. F. Gittes, Inhibition of extratesticular stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens, Endocrinology, 86, 624 (1970); и B. J. Furr et al., ICI 176,334: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogens, J. Endocrinol., 113, R7-9 (1987), чиито разкрития, са включени тук за позоваване.
Основата на този анализ е фактът, че мъжките допълнителни полови органи, като простатата и семенните везикули, играят важна роля в репродуктивната функция. Тези жлези се стимулират към нарастване и се поддържат в размер и секреторна функция от постоянното присъствие на серумния тестостерон (Т), който е основният серумен андроген (>95%),
115 произвеждан от клетките Leydig в тестисите под контрола на хипофизния лутеинизиращ хормон (LH) и стимулиращият образуването на фоликули хормон (FSH). Тестостеронът се превръща в по-активната форма - дихидротестостерон (DHT), от 5ос-редуктазата вътре в простатата. Адреналните андрогени също дават около 20% от общия дихидротестостерон в простатата на плъх, в сравнение с 40% от същия у 65-годишен мъж. F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Това обаче не е главният път, тъй като кастрацията и на бозайници, и на хора води до почти пълна дегенерация на простатата и семенните везикули без съпътстваща адреналектомия. Следователно в нормални състояния надбъбречната жлеза не подпомага чувствително растежа на простатните тъкани. М. С. Luke и D. S. Coffey, The Physiology of Reproduction” ed. By E. Knobil и J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Тъй като мъжките полови органи са тъканите, които са най-отговорни за модулирането на андрогенната активност, този модел е използван за определяне на андроген-зависимия растеж на допълнителни полови органи в кастрирани незряли плъхове.
Мъжки незрели плъхове (възраст 19-20 дни SpragueDawley, Harlan Sprague-Dawely) са кастрирани под метофанова анестезия. Пет дни след операцията тези кастрирани плъхове (60-70 g, възраст 23-25 дни) са дозирани в продължение на 3 дни. Животните са дозирани подкожно с 1 mg/kg тестостеронпропионат (ТР) в разредител арахиново масло, а антиандрогеновите тестови съединения (съединенията от настоящето изобретение) са дозирани орално чрез даването им разтворени/суспендирани в 80% PEG 400 и 20% Tween 80 (PEGTW). Животните са дозирани (обем/тегло) при 0.5 ml разредител /100 g телесно тегло. Експерименталните групи са
116 разредител /100 g телесно тегло. Експерименталните групи са както следва:
1. Контролен разредител
2. Тестостеронпропионат (ТР) (3 mg/плъх/ден, подкожно)
3. ТР plus Casodex (приложен перорално PEGTW, QD), известен антиандроген - като сравнително съединение.
4. За демонстриране на антагонистична активност, съединение от настоящето изобретение (тестово съединение) е приложено в различни дози (перорално в PEGTW, QD) с ТР (подкожно, както е прилажен при група 2).
5. За демонстриране на агонистична активност съединение от настоящето изобретение (тестово съединение) е приложено самостоятелно в различни дози (перорално в PEGTW, QD).
В края на тридневното третиране животните са умъртвени и е претеглена вентралната им простата. За сравняване на данните от различните експерименти теглата на половите органи първоначално са стандартизирани като mg на 100 g телесно тегло и повишението в теглото на органа, предизвикано от ТР се счина като максимално увеличение (100%). За статистически анализи е използван ANOVA, последван от точен тест на Student или Fischer с използване само на значимите по стойност данни.
Увеличението и намалението на теглото на половия орган отразява промените в броя на клетките (съдържание на ДНК) и клетъчната маса (съдържание на протеин), зависещи от серумната концентрация на андроген. Виж Y. Okuda et al., J.
Urol, 145,188-191 (1991), чиито разкрития са включени тук за
117 органа е достатъчно да покаже биоактивността на андрогените и на андрогенния антагонист. В незрелите кастрирани плъхове заместването на екзогенни андрогени увеличава семенните везикули (SV) и вентралната простата (VP) по зависим от дозата начин.
Максималното увеличение на теглото на органа е 4 до 5кратно, когато е приложен 3 mg/плъх/ден тестостерон (Т) или 1 mg/плъх/ден тестостеронпропионат (ТР) в продължение на три дни. Концентрацията ЕС50 на Т и ТР е съответно около 1 mg и 0.03 mg. Повишението на теглото на семенните везикули (SV) и вентралната простата (VP) съответства също така на повишението на серумната концентрация на Т и DHT. Въпреки че прилагането на Т показва 5-кратно по-високи серумни концентрации на Т и DHT 2 часа след подкожното инжектиране в сравнение с това на ТР, тези високи нива се влошават много бързо. Напротив, серумните концентрации на Т и DHT в третирани с ТР животни са доста постоянни в продължение на 24 часа и следователно ТР показва около 10-30-кратно повисока потентност отколкото свободния Т.
В този модел на кастрирани незрели мъжки плъхове е прилаган също така AR антагонист (Casodex) едновременно с 0.1 mg ТР (ED80), при което се инхибира медиираното от тестостерон увеличение на теглата на семенните везикули и вентралната простата по зависещ от дозата начин. Антагонистичните ефекти са сходни при орално и подкожно дозиране. Съединенията от изобретението показват също така антагонистична активност към андрогенния рецептор чрез супресиране на медиираното от тестостерон увеличение на теглата на семенните везикули и вентралната простата.
118
Тегловен анализ на Levator Ani и на мокра простата, анализ за AR антагонизъм
Активността на съединенията от настоящето изобретение като агонисти на андрогеновиа рецептор е изследвана върху модел на незрял мъжки плъх, известен тест за анаболните ефекти в мускулите и поддържащите ефекти в половите органи на дадено съединение, както е описано от L. G. Hershberger et al., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83,175 (1953); B. L. Beiler et al, Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, J. Amer. Med. Women's Ass., 23, 708 (1968); H. Fukuda et al., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 14, 84 (1966), чиито разкрития са включени тук за позоваване.
Основата на този анализ лежи в дефинираното действие на андрогенови средства върху поддържането и растежа на мускул ните тъкани и допълнителни полови органи в животни и хора. Андрогеновите стероиди, като тестостеронът (Т), са добре охарактеризирани по отношение на тяхната способност да поддържат мускулната маса. Лечението на животни или хора след кастриране с екзогенен източник на тестостерон води до обратимост на мускулната атрофия. Ефектите от Т върху мускулната атрофия в levator ani (повдигащи ануса) мускули на плъх е добре охарактеризирана. М. Masuoka et al., Constant cell population in normal, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles Am. J. Anat. 119, 263 (1966); Z. Gori et al., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data Boll. -Soc. Ital. Biol. Sper. 42, 1596 (1966); Z. Gori et al., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electron-microscopic observations Boll -Soc. Ital. Biol. Sper. 42,1600 (1966); A. Boris et al., Steroids 15, 61
119 (1970). Както е описано по-горе, ефектите на андрогени върху поддържането на мъжките допълнителни полови органи, като простатата и семенните везикули са добре описани. Кастрирането води до бързо дегенериране и атрофия на простатата и семенните везикули. Този ефект може да бъде реверсиран посредством екзогенно добавяне на андрогени. Тъй като и мускула levator ani и мъжките полови органи са тъканите, които са най-отговорни за ефектите от андрогенови средства, този модел се използва за определяне на андроген-зависимо реверсиране на атрофия в мускула levator ani и половите допълнителни органи в незрели кастрирани плъхове. Полово зрели плъхове (200-250 g, възраст 6-8 седмици, Sprague-Dawley, Harlan) са получени кастрирани от доставчика (Taconic). Плъховете са разделени на групи и са третирани ежедневно в продължение на 7 до 14 дни по един от следващите начини:
1. Контролен разредител
2. Тестостеронпропионат (ТР) (3 mg/плъх/ден, подкожно)
3. ТР плюс Casodex (приложени перорално PEGTW, QD), известен антиандроген - като сравнително съединение.
4. За демонстриране на антагонистична активност, съединение от настоящето изобретение (тестово съединение) е приложено в различни дози (перорално в PEGTW, QD) с ТР (подкожно, както е прилажен при група 2).
5. За демонстриране на агонистична активност съединение от настоящето изобретение (тестово съединение) е приложено в различни дози самостоятелно (перорално в PEGTW, QD).
120
В края на 7-14-дневното третиране животните са умъртвени с въглероден оксид и са претеглени levator ani, семенния везикул и вентралната простата. За сравняване на данните от различните експерименти теглата на levator ani, семенния везикул и вентралната простата са първо стандартизирани като mg на 100 g телесно тегло и увеличението в теглото на органа, предизвикано от тестостеронпропионат се счита като максимално увеличение (100%). За статистическия анализ е използвана програма Super-anova (един фактор).
Увеличението и намалението в теглото на половия орган отразява промените в броя на клетките (съдържание на ДНК) и клетъчната маса (съдържание на протеин), зависещи от серумната концентрация на андроген. Виж Y. Okuda et al., J. Urol, 145,188-191 (1991), чиито разкрития са включени тук за позоваване. Следователно измерването на мокрото тегло на органа е достатъчно да покаже биоактивността на андрогените и андрогенния антагонист. В незрелите кастрирани плъхове заместването на екзогенни андрогени увеличава levator ani, семенните везикули (SV) и вентралната простата (VP) по зависим от дозата начин.
Максималното увеличение на теглото на органа е 4 до 5кратно, когато е приложен 3 mg/плъх/ден тестостерон (Т) или 1 mg/плъх/ден тестостеронпропионат (ТР) в продължение на три дни. Концентрацията ЕС50 на Т и ТР е съответно около 1 mg и 0.03 mg. Повишението на теглото на семенните везикули (SV) и вентралната простата (VP) съответства също така на повишението на серумната концентрация на Т и DHT. Въпреки че прилагането на Т показва 5-кратно по-високи серумни концентрации на Т и DHT 2 часа след подкожното инжектиране в сравнение с това на ТР, тези високи нива се влошават много
121 бързо. Напротив, серумните концентрации на Т и DHT в третирани с ТР животни са доста постоянни в продължение на 24 часа и следователно ТР показва около 10-30-кратно повисока потентност отколкото свободния Т.
Анализ на зенографт от МРА РСа2Ь човешка простата:
Антитуморен тест in vivo: Тумори на човешка простата MDA-PCa-2b са поддържани в голи мишки Balb/c nu/nu. Туморите са размножени като подкожни трайсплантати във възрастни мъжки голи мишки (на възраст 4-6 седмици), като са използвани туморни фрагменти, получени от донорни мишки. Туморният пасаж се осъществява всеки 5-6 седмици.
За изпитване на антитуморна ефикасност необходимите за откриване на значим отговор брой животни в началото на експеримента са обединени като цяло и всяко от тях получава подкожен имплант от туморен фрагмент (~50 mg), въведен посредством троакар 1 З-размер. Туморите са оставени да се разрастнат до около 100-200 mg (туморите извън този обхват са изключени) и животните са разпределени произволно за различни третирания и контролни групи. Третирането на всяко животно е въз основа на индивидуалното телесно тегло. Третираните животни са проверявани ежедневно за токсичност/смъртност във връзка с третирането. Всяка група животни са претеглени преди началото на третирането (Wtl) и отново след последната лечебна доза (Wt2). Разликата в телесното тегло (Wt2-Wtl) е мярка за свързаната с третирането токсичност.
Туморният отговор е определен чрез измерване на туморите два пъти седмично с пергел докато достигнат предварително определения зададения” размер от 0.5 g.
122
Туморните тегла (mg) са изчислени по формулата: Тегло на тумора = (дължина х широчина2) ч- 2.
Крайната точка на туморния отговор е изразена посредством инхибирането на туморния растеж (%Т/С), определено като отношението на средните туморни тегла на третираните тумори (Т) към тези на контролната група (С).
За определяне на убитите туморните клетки първо е изчислено времето за удвояване на туморния обем с помощта на формулата:
TVDT = Средно време (дни) за контролните тумори да достигнат зададения размер — Средно време (дни) за контролните тумори да достигнат половината от зададения размер s и Log убити клетки = (Т-С) ч- (3.32 х TVDT)
Статистическата оценка на данните е направена с използване на обобщения Wilcoxon тест на Gehan.
Тумор на простата Dunning;
Тумор на простата Dunning R3327H е спонтанно възникнал добре диференциран реагиращ на андроген аденокарцином на простатата (Smolev JK, Heston WD, Scott WW, and Coffey DS, Cancer Treat Rep. 61, 273-287 (1977)). Растежът на сублинията R3327H е избран от гледна точка на нейния силен андрогензависим и възпроизводим растеж в цели мъжки плъхове. Затова този модел и други сублинии на този тумор са използвани широко за оценка in vivo на антитуморните активности на антиандрогени като флутамид и бацилутамид/Casodex (Maucher A., and von Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119, 669-674 (1993), Furr B.J.A. Euro. URL. 18 (suppl. 3), 2-9 (1990), Shain S.A. and Huot Rl. J. Steriod Biochem. 31, 711-718 (1988)).
123
В началото на изследването парчета от Dunning тумор (около 4x4 mm) са трансплантирани подкожно в хълбока на зрели мъжки плъхове Copenhagen (на възраст 6-7, HarlanSprague Dawley, Индианополид, Мериленд). Около 6 седмици след имплантирането животните с измерими тумори (около 8ΟΙ 20 mm2) са рандомизирани в третирани групи (8-10 плъха/група) и са започнати третирания. Една група, плъхове са . кастрирани, за да служат като отрицателна контрола за туморния растеж. Животните са третирани ежедневно в продължение средно на 10 до 14 седмици със съединения от настоящето изобретение, със стандартни антиандрогени като бацилутамид или е разредител (контрола). Изпитваните съединения са разтворени в разредител (2.5 ml/kg телесно тегло) 10% полиетиленгликол и 0.05% Tween-80 в 1% карбоксиметилцелулоза, PEG/CMC, (Sigma, Сейнт Луис, Монтана). Едни типични терапевтични експерименти биха включвали три групи по три увеличаващи се дози от всяко стандартно или тествано съединение (в интервала от 300-3 mg/kg).
Туморите в групата на разредителя (контролна) достигат размер от 1500 до 2500 mm3, докато кастрираната животинска група обикновено показва туморна стаза за повече от 14 седмици наблюдение. Животните, третирани перорално с 20 mg/kg бикалутамид или флутамид, се очаква да покажат 40% намаление на туморните обеми в сравнение с контролата след 14 седмици третиране. Размерът на туморите е измерван ежеседмично с пергел верние (Froboz, Switzerland), като са правени перпендикулярни измервания на дължина и ширина. Туморните обеми са определяни в mm3 е използване на формулата: Дължина х широчина х височина = обем. Статистическите разлики между третираните групи и
124 контролата са изчислени с използване на мултипликационния анализ ANOVA, последвано от непараметричен тест на Student с използване само на значимите по стойност данни.
Анализ на тегло на простата на зрели плъхове:
Активността на съединенията от настоящето изобретение е изследвана в модел на зрели мъжки плъхове, който е вариант на описания по-горе анализ на тегло на levator ani и на мокра простата. Горните анализи in vivo се считат за анализи за определяне на анаболните ефекти в поддържащите мускулите ефекти в полови органи за дадено съединение, както е описано от L. G. Hershberger et al, 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953); B. L. Веилег et al, Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals, 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968); H. Fukuda et al., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay, 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem. 84 (1966), чиито разкрития са включени тук за позоваване. Основата на този анализ лежи в дефинираното действие на андрогенови средства върху поддържането и растежа на мускулните тъкани и допълнителните полови органи в животни и хора.
Мъжките допълнителни полови органи като простатата и и семенните везикули играят важна роля в репродуктивната функция. Тези жлези се стимулират към нарастване и се поддържат в размер и секреторна функция от постоянното присъствие на серумния тестостерон (Т), който е основният серумен андроген (>95%), произвеждан от клетките Leydig в тестисите под контрола на хипофизния лутеинизиращ хормон (LH) и стимулиращият образуването на фоликули хормон (FSH). Тестостеронът се превръща в по-активната форма дихидротестостерон (DHT), от 5а-редуктазата вътре в
125 простатата. Адреналните андрогени също дават около 20% от общия дихидротестостерон в простатата на плъх, в сравнение с 40% от същия у 65-годишен мъж. F. Labrie et al. Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Това обаче не е главният път, тъй като кастрацията и на бозайници, и на хора води до почти пълна дегенерация на простатата и семенните везикули без съпътстваща адреналектомия. Следователно в нормални състояния надбъбречната жлеза не подпомага чувствително растежа на простатните тъкани. М. С. Luke и D. S. Coffey, The Physiology of Reproduction ed. By E. Knobil и J. D. Neill, 1, 14351487 (1994). Тъй като мъжките полови органи и levator ani са тъканите, които са най-отговорни за модулиране на андрогенната активност, този модел е използван за определяне на активността на съединения, които модулират пътя на андрогенния рецептор в зрели плъхове.
Наред с митогенната му активност върху тъкани като простата, семенни везикули и мускули, тестостеронът служи също така като отрицателен регулатор по причина на неговата собствена биосинтеза. Произвеждането на тестостерон в клетките на Leydig в тестисите се контролира он нивото на циркулиращия LH, освободен от щитовидната жлеза. Нивата на LH от своя страна се контролират от нивото на LHRH, произведен в областта на хипоталамуса. Нивата на тестостерон в кръвта служат за инхибиране на секрецията на LHRH и следователно намаляват нивата на LH и категорично - нивата на циркулиращия тестостерон. Чрез измерване на кръвните нива на LH, както са повлияни от съединенията от настоящето изобретение (“тествани съединения”), е възможно да се определи степента на агонистична или антагонистична активност на споменатите съединения в мястото на оста на
126 хипоталамуса от този ендокринен цикъл.
Белязани групи от плъхове Harlan Sprague-Dawely (на възраст 40-42, 180-220 g) са дозирани чрез перорално приемане на изпитваните съединения в разтвор/суспензия на 80% PEG 400 и 20% Tween 20 (PEGTW) в продължение на 14 дни. Две контролни групи - една от некастрирани и една от кастрирани животни, са дозирани орално само с разредителя PEGTW. Животните са дозирани (обем/тегло) с 0.5 ml разредител /100 g телесно тегло. Експерименталните групи са както следва:
1. Некастрирани, разредител (перорално, PEGTW, QD)
2. Контролна, разредител (перорално, PEGTW, QD)
3. Бикалутамид (Casodex, познат антиандроген, като сравнително съединение) или съединение от настоящето изобретение, перорално в PEGTW QD (в различни дози).
В края на 14-дневното третиране животните са умъртвени и вентралната простата, семенните везикули и повдигащият ануса мускул (levator ani) са отстранени оперативно и са претеглени. За сравняване на данните от различните експерименти теглата на органите първоначално са стандартизирани като mg на 100 g телесно тегло и са изразени като процент от стойността за съответния орган в некастрираната група.
Плъшият лутеинизиращ хормон (rLH) е определен количествено с кит Biotrak [125 I] (Amersham Pharmacia Biotek) при следване на указанията на производителя. Анализът се основава на конкуренцията с лутеинизиращия хормон (LH), присъстващ в серума на свързване на [ I] rLH към суспензия
Amerlex-M гранули/антитяло. За да се направи отчитане в ng/ml радиоактивността, която остава след инкубиране със серума и
127
следващото измиване е екстраполирана от стандартната крива.
Увеличението и намалението в теглото на половия орган отразява промените в броя на клетките (съдържание на ДНК) и клетъчната маса (съдържание на протеин), зависещи от серумната концентрация на андроген. Виж Y. Okuda et al., J. Urol, 145,188-191 (1991), чиито разкрития са включени тук за позоваване. Следователно измерването на мокрото тегло на органа е достатъчно да покаже биоактивността на андрогените и андрогенния антагонист. В анализа със зрели плъхове активните агонистични средства няма да имат ефект или ще увеличат теглото на един или повече от реагиращите на андроген органи (levator ani, простата, семенни везикули) и няма да имат ефект или ще имат подтискащ ефект върху секрецията на LH. Съединения с антагонистична активност ще намалят теглото на един или повече от реагиращите на андроген органи (levator ani, простата, семенни везикули) и няма да имат ефект или ще имат понижен подтискащ ефект върху секрецията на LH.
Анализ на зенограФт от CWR22 човешка простата:
Антитуморен тест in vivo: Тумори на човешка простата CWR22 са поддържани в голи мишки Balb/c nu/nu. Туморите са размножени като подкожни трансплантати във възрастни мъжки голи мишки (на възраст 4-6 седмици), като са използвани туморни фрагменти, получени от донорни мишки. Туморният пасаж се осъществява всеки 5-6 седмици.
За изпитване на антитуморна ефикасност необходимите за откриване на значим отговор брой животни в началото на експеримента са обединени като цяло и всяко от тях получава подкожен имплант от туморен фрагмент (~50 mg), въведен посредством троакар 1 З-размер. Туморите са оставени да се
128 разрастнат до около 100-200 mg (туморите извън този обхват са изключени) и животните са разпределени произволно за различни третирания и контролни групи. Третирането на всяко животно е въз основа на индивидуалното телесно тегло. Третираните животни са проверявани ежедневно за токсичност/смъртност във връзка с третирането. Всяка група животни са претеглени преди началото на третирането (Wtl) и отново след последната лечебна доза (Wt2). Разликата в телесното тегло (Wt2-Wtl) е мярка за свързаната с третирането токсичност.
Туморният отговор е определен чрез измерване на туморите два пъти седмично с пергел докато достигнат предварително определения зададения размер от 0.5 g. Туморните тегла (mg) са изчислени по формулата: Тегло на тумора = (дължина х широчина2) 4- 2.
Крайната точка на туморния отговор е изразена посредством инхибирането на туморния растеж (%Т/С), определено като отношението на средните туморни тегла на третираните тумори (Т) към тези на контролната група (С).
За определяне на убитите туморните клетки първо е изчислено времето за удвояване на туморния обем с помощта на формулата:
TVDT = Средно време (дни) за контролните тумори да достигнат зададения размер — Средно време (дни) за контролните тумори да достигнат половината от зададения размер s и Log убити клетки = (Т-С) -г (3.32 х TVDT)
Статистическата оценка на данните е направена с използване на обобщения Wilcoxon тест на Gehan.
129
Съкращения
Използвани са следните съкращения:
DBU = 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
4-DMAP = 4-диметиламинопиридин ее = енантиомерен излишък
DMF = диметилформамид
EtOAc = етилацетат
LDA = литиев диизопропиламид база на Hunig = Ν,Ν-диизопропилетиламин Ме = метил
RT = време на задържане
TFA = трифлуорооцетна киселина
THF = тетрахидрофуран
TLC = тънкослойна хроматография
TMS = триметилсилил pTS А = пара-толуенсулфонова киселина
Δ =топлина kBu ~ трет-бутил
PhCH3 = толуен
Pd/C = паладий върху активен въглен
TsCl = тозилхлорид
TBSOTf = шреш-бутилдиметилсилилтрифлуорометансулфонат
TBS = шреш-бутилди мети леи лан
MeJ = метилйодид (ВОС)2О = ди-шреш-бутил дикарбонат
TEA = триетиламин и-BuLi = «-бутиллитий rt = стайна температура LC = течна хроматография
130
Ts “ тозил
Ph = фенил
ΕΐΟΗ = етанол
DCE = дихлороетан
DMSO = диметилсулфоксид
Ra-Ni = реней никел
MS = молекулни сита
MS(ES) = масспектроскопия с електроразпръскване тСРВА = т-хлоропероксибензоена киселина sat = наситен
АсОН = оцетна киселина
МеОН = метанол
Et2O = диетилетер
Ас = ацетил
DEAD = диетилазодикарбоксилат h = час
Et = етил
WSDCC = водоразтворим дикарбонилдиимид, 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид
TBAF = тетрабутиламониев флуорид
DBAD = ди-тербутилазодикарбоксилат
DCC = дициклохексилкарбодиимид катализатор на Wilkinson = RhCl(PPh3)3
ADDP = 1,1-[азодикарбонил]дипиперидин
DMA = диметилацетамид
DME= 1,2-диметоксиетан
BOP = бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат
131
Пример 1 (ЗааДсс,7а,7аа)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)тетрахидро-4.7етанотиопирано[3,4-с1пирол-1.3.8(2Н,4Н)-трион (1С)
А. 4-(трет-Бутилдиметилсилокси)-2Н-тиопиран (1А)
OTBS
2,3-Дихидро-4Н-тиопиран-4-он (1.50 g, 13.14 mol, синтезиран както е описано в Richards et al, J. Org. Chem. 46,4836-4842 (1981)) ce разтваря в CH2C12 (130 mL) и се прибавя триетиламин (5.47 mL, 39.41 mmol). След това се прибавя т/?ет-бутилдиметилсилил трифлуорометансулфонат (3.62 mL, 15.77 mmol). След 10 минути летливите вещества се отстраняват на ротационен изпарител при 25°С. Получаващото се жълто масло се прекарва през къса колона със SiO2, елуиран с 3% TEA в хексани, като се получават 1.82 g от съединение 1А под формата на оранжево масло.
В. 1-[4-Бромо-3-метилфенил]-1Н-пирол-2,5-дион (1В)
132
4-Бромо-З-метил анилин (1.55 g, 8.33 mmol) и малеинов анхидрид (0.898 g, 9.16 mmol) се разтварят в оцетна киселина (10 mL) и се загряват при 115°С в продължение на 12 часа. Реакционната смес след това се охлажда до 25°С и оцетната киселина се отстранява във вакуум. Полученият остатък се суспендира в 5% К2СОз (100 mL), разбърква се в продължение на 25 минути и след това се филтрува и изплаква с вода. Веществото се _ изсушава във вакуум, давайки съединение 1В под формата на светлокафяво твърдо вещество (1.65 g). HPLC: 100% при 2.96 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, наблюдение при 220 nm).
С. (Заа,4сс,7сс,7аа)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)тетрахидро-4,7етанотиопирано[3,4-с]пирол-1,3,8(2Н,4Н)-трион (1С)
Съединение 1А (0.313 g, 1.41 mmol) и съединение 1В (0.250 g, 0.94 mmol) се разтварят в толуен и се загряват при кипене в продължение на 5 часа. След това толуенът се отстранява чрез пропускане през реакционната колба на струя от аргон. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 20% хексан в хлороформ. Това дава 0.168 g от етанолетерното междинно съединение под формата на жълто твърдо вещество. Етанолетерното междинно съединение се разтваря в дихлороетан (2.0 mL) и се прибавя TFA (0.25 mL). След 0.5 часа реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12 (2 х 30 mL). Органичните екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат и се изпаряват, давайки 0.079 g от съединение 1С под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.010 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ
133
0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z
396.9 [M+ NH4]+.
Пример 2 (Заос.4сс,7ос.7асс)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)тетрахидро-4,7етанотиопирано[3,4-с1пирол-1,3,8(2Н.4Н)-трион
5,5-диоксид (2)
Съединение 1С (0.040 g, 0.105 mmol) се разтваря в СН2С12 (4.0 mL) и се охлажда до 0°С. Прибавя се т-СРВА (60% чистота, 0.061 g, 0.210 mmol) и реакционната смес се затопля до 25°С. След 1 час при енергично разбъркване се прибавя смес 1:1 от наситен NaHCO3 и наситен натриев сулфит (20 mL). След 15 минути сместа се екстрахира с CH2CI2 (2 х 30 mL) и органичните екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат, като се получават 0.031 g от съединение 2 под формата на бяло твърдо вещество. Не е необходимо пречистване. HPLC: 78% при 2.290 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 429.8 [M+ NH4]+.
Пример 3 (Заа,4в.7в.7аос)-2-(3-Хлорофенил)хексахидро-4-метил-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1.3(2Н)-дион (3)
134
З-Хлороанилин (0.100 g, 0.787 mmol) и 3,6-ендоксо-3метилхексахидрофталов анхидрид (0.172 g, 0.94-5· mmol) се' разтварят в АсОН (2.0 mL) и се загряват до 110°С. в продължение на 11 часа. Реакционната смес след това се охлажда до 25°С и се
X'· излива в студен наситен воден разтвор на К2СО3 и се разбърква енергично в продължение на 10 минути. Разтворът след това се филтрува и се изплаква с вода. Полученият филтрат се изсушава във вакуум, давайки 0.118 g от съединение 3 под формата на бяло твърдо вещество. Не е необходимо допълнително пречистване. HPLC: 99% при 2.510 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 292.32 [M+H]+.
Пример 4 (Заа,4а,7а,7аа)- и (Засс.4в,7в,7асс)-4-Г(Ацетилокси)метил1За,4.7,7а-тетрахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил1-4.7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (съответно 4i и 4п)
135
2-Ацетоксиметилфуран (0.599 mL, 4.78 mmol) и l-[3(трифлуорометил)-фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (0.500 g, 2.39 mmol) се разтварят в метиленхлорид (3.0 mL) при 25°С. След 22 часа летливите вещества се отстраняват във вакуум и полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 0-15% ацетон в метиленхлорид, давайки 0.438 g жълто масло под формата на смес 2:1 от съединение 4i и съединение 4й, която не се разделя. HPLC: 100% при 3.093 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 398.9 [M+NELif.
Пример 5 (Заа,4сс,7ос,7аос)- и (Засс,4в.7В.7аа)-4-[(Ацетилокси)метил1хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил1-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (съответно 5i и 5й)
Сместа 2:1 от съединения 4i и 4ii (0.361 g от Пример 4) се разтваря в етилацетат (25 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.2 g).
Подава се водород от бутилка и реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 4 часа; след което се филтрува през целит и се изплаква с етилацетат. Концентрирането във вакуум дава жълто масло, което се определя като 2:1 смес от съединение
5i и съединение 5й (0.348 g), която не се разделя. HPLC: 100% при
136
2.900 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиран 4 минути е 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1%
TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z
401.0[M+NH4]+.
Пример 6 (Заа,4а.7ос,7аа)- и (Заа,4р,70,7аа)-За,4,7,7а-Тетрахидро-5(хидроксиметил)-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7'епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (съответно 6i и 6И)
1-[3-(Трифлуорометил)фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (0.500 g, 2.39 mmol) и 3-фуранметанол (0.412 mL, 4.78 mmol) се разтварят в метиленхлорид (3.0 mL) и се разбъркват при 25°С в продължение на 20 часа. Летливите вещества след това се отстраняват във вакуум и полученото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с хлороформ/ацетон, давайки 0.379 g от съединение 6i и 0.220 g от съединение 6й - и двете под формата на бели твърди вещества. Съединение 6i: HPLC: 100% при 2.197 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 338.0 [М-Н]’. Съединение 6ii: HPLC: 100% при 2.477 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране
137 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 338.0 [M-H]'
Примр 7 (Заа,4а.7сс,7асс)-За,4,7.7а-Тетрахидро-5-(хидроксиметил)-4метил-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (7)
2-Метил-З-фуранметанол (0.537 g, 4.78 mmol) и 1-[3(трифлуорометил)-фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (0.500 g, 2.39 mmol) се разтварят в дихлороетан (2.0 mL) и се разбъркват при 25°C в продължение на 20 часа. Реакционната смес впоследствие се концентрира във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с етилацетат/метиленхлорид, давайки 0.317 g от съединение 7 под формата на бяло твърдо вещество. След хроматографирането не се изолира другия възможен изомер. HPLC: 100% при 2.197 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 351.9[M-H]'.
Пример 8
13асц43.7В.7ас0-2-[3,5-Бис(трифлуорометил)фенил]хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (8)
138
3,5-Бис-(трифлуорометил)-анилин (0.017 g, 0.0075 mmol) се разтваря в оцетна киселина (0.300 mL) и се прехвърля в 1.5 mL конична стъкленица с капачка. Приготвени са изходни разтвори допълнително от 95 амина, както е описано по-горе. Към всяка от горните стъкленици се прибавят 0.4 mL (0.12 mmol) изходен разтвор на екзо-7-оксабицикло[2.2.1]хептан-2,3-дикарбоксилен анхидрид в оцетна киселина. Стъклениците се затварят плътно и се загряват при 110°С в продължение на 11 часа. След охлаждане до 25°С капачките се махат и оцетната киселина се отстранява във вакуум. Към всяка стъкленица се прибавя 1 mL смес 2:1 ацетон/метиленхлорид и стъклениците се загряват при 40°С в продължение на 1 час. Когато всичките вещества преминат в разтвор, се прехвърлят посредством робот към филтрувални епруветки с груба фрита, предварително намокрена с 0.2 mL вода. През всяка епруветка се пропуска азот, докато бъдат отстранени летливите компоненти. След това към всяка от епруветки се прибавят 1.5 mL 10% воден разтвор на К2СО3, последвани от енергично разклащане при 25°С в продължение на 15 минути. След това епруветки се източват, отново се затварят плътно и към всяка от тях се прибавя 1.0 mL вода и се разклаща. Отново се източват епруветките и се промиват втори път с вода. Полученият остатък във всяка епруветка след това се изсушава във вакуум в продължение на 48 часа. След изсушаване към всяка епруветки се прибавя 1.0 mL 20% TFA в
139 метиленхлорид и Стойките се клатят в продължение на 30 минути. Епруветките се източват в 96-гнездова плака с предварително тарирани микроепруветки. Всяка епруветка се анализира за чистота на продукта (аналитична течна хроматография) и идентичност (LC-MS). След това съдържанието на епруветките се концентрира във вакуум и се претегля за установяване на добива. Епруветката,:.съдържаща реакционната смес от 3,5-бистрифлуорометиланилин и екзо-7оксабицикло[2.2.1]хептан-2,3-дикарбоксилен анхидрид, дава 0.022 g от съединение 8 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 94% при 4.03 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 434.2 [M+Na+MeOH]+. От останалите 95 допълнителни реакционни смеси общо 80 крайни съединения са получени с чистота >70% и добив >5 mg. Някои проби се нуждаят от допълнително пречистване, което е направено с къса колона със SiO2, елуирана с метиленхлорид/ацетон. Виж Таблица 2 по-долу.
Пример 9.
Фенилестер на (Заа,4а.7сс.7аа)-2-(4-бромофенил)октахидро1,3-диоксо-4,7-етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина (9)
Вг
140
1-[4-Бромофенил]-1Н-пирол-2,5-дион (0.250 g, 0.992 mmol, синтезиран както е описано в Пример 1В) и фенилметилестер на 1(2Н)-пиридинкарбоксилна киселина (0.299 g, 1.49 mmol, синтезиран както е описано в Richard et. al, J. Org. Chem. 46, 48364842 (1981)) се разтварят в толуен и се загряват до 85°С в продължение на 1 час. След охлаждане до 25°С толуенът се отстранява във вакуум. Полученият остатък се. разтваря в минимално количество хлороформ и продуктът се утаява чрез прибавяне на хексани. След 1 час при 25°С, продуктът се филтрува и се изплаква със студен 20% разтвор на хексани в хлороформ, давайки съединение 9 под формата на бяло твърдо вещество (0.243 g) като единичен изомер. HPLC: 100% при 3.393 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 454.98 [M+H]+.
Пример 10
Фенилметилестер на (Засс,4ос,7а.7аа)-2-(4бромофенил)октахидро-ЕЗ-диоксо-4,7-етено-5Н-пироло[3,4-с1 пиридин-5-карбоксилна киселина (10)
1-[3-(Трифлуорометил)фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (3.78 g,
15.7 mmol) и фенилметилестер на 1(2Н)-пиридинкарбоксилна
141 киселина (4.0 g, 18.8 mmol, синтезиран както е описано в Richard et. al, J. Org. Chem. 46, 4836-4842 (1981)) се разтварят в толуен и се загряват при 80°С в продължение на 3 часа. След охлаждане до 25°C толуенът се отстранява във вакуум и полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с метанол/метиленхлорид, давайки 3.2 g от съединение 10 под формата на жълто масло. HPLC: 95% при 3.510 минути (време на , задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 457.2 [M+H]+.
Пример 11 (Заа,4а,7а.7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил1-4,7етано-1Н-пиролоГ3.4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион трифлуороацетат (11)
Съединение 10 (3.2 g) се разтваря в 100 ml МеОН и се прибавя DeGussa катализатор 10% Pd/C (2 g). След това с бутилка се въвежда водород. След 1 час реакционната смес се филтрува през целит и се изплаква с МеОН. Летливите вещества се отстраняват във вакуум и полученото сурово вещество се пречиства посредством обратнофазова HPLC, като се получават
2.5 g от съединение 11 под формата на трифлуороацетатна сол
142 (бяло твърдо вещество). HPLC: 99% при 1.843 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 325.12 [M+H]+.
Пример 12 (ЗааДа,7а,7аа)-5-Ацетилхексахидро-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил]-4,7-етано-1Н-пироло[3,4-с]пиридин1,3(2Н)-дион (12)
Съединение 11 (0.100 g, 0.23 mmol) се суспендира в THF (5.0 mL) и се прибавя TEA (0.097 mL, 0.46 mmol), което води до получаване на хомогенен разтвор. След това де прибавя ацетилхлорид (0.033 mL, 0.46 mmol). След 2 часа реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид (3x15 mL). Суровото вещество се пречиства чрез препаративна TLC при елуиране с хлороформ/ацетон, което дава 0.099 g от съединение 12 под формата на безцветно масло. HPLC: 99% при 2.66 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 367.0 [M+H]+.
143
Пример 13 (Заа,4а.7ос.7аа)-5-Бензоилхексахидро-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил1-4,7-етано-1 Н-пироло [3,4-с1пиридин1,3(2Н)-дион (13)
Съединение 11 (0.100 g, 0.23 mmol) се суспендира в THF (5.0 mL) и се прибавя TEA (0.097 mL, 0.46 mmol), което води до получаване на хомогенен разтвор. След това де прибавя бензоилхлорид (0.05433 mL, 0.46 mmol). След 2 часа реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид (3x15 mL). Суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC, давайки 0.020 g от съединение 13 под формата на бяла пяна. HPLC: 99% при 3.183 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 429.1 [M+H]+.
Пример 14 (Заа,4сс,7а,7аос)-Хексахидро-5-метил-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил1-4,7-етано-1Н-пироло[3.4-с1пиридин1,3(2Н)-дион (14)
144
Съединение 11 (0.100 g, 0.23 mmol) се суспендира в THF (5.0 mL) и се прибавя TEA (0.097 mL, 0.46 mmol), което води до получаване на хомогенен разтвор. Прибавя се диметилсулфат (0.043 mL, 0.46 mmol) и реакционната смес се разбърква при 25°С. След 14 часа реакционната смес се концентрира във вакуум и суровото вещество се пречиства чрез препаративна TLC, елуиране с 10% МеОН в метиленхлорид, при което се получават 0.030 g от съединение 14 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 1.797 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 339.21 [M+H]+.
Пример 15 (Заос,4сс.7а.7аа)-Хексахидро-5-(фенилметил)-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил]-4,7-етано-1Н-пироло13,4-с1пиридин1,3(2Н)-дион трифлуороацетат (15)
О
145
Съединение 11 (0.100 g, 0.23 mmol) се разтваря в DMF (5.0 mL) и се прибавя К2СОз (0.063 g, 0.46 mmol). След това се прибавя бензилбромид (0.041 mL, 0.35 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°C в продължение на 1 час и след това се филтрува и концентрира. Суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC, давайки 0.055 g от съединение 15 под формата на бяло твърдо, вещество. HPLC: . 100% при 2.31 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 415.36 [M+H]+.
Пример 16 (Заа,4сс,7ос ,7аос)-Хексахидро-5-пропил-2-[3(трифлуорометил)фенил1-4,7-етано-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-
Съединение 11 (0.100 g, 0.23 mmol) се разтваря в DMF (5.0 mL) и се прибавя К2СОз (0.079 g, 0.57 mmol), последван от 1бромопропан (0.031 mL, 0.34 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 6 часа и след това се филтрува и концентрира. Суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC, давайки 0.070 g от съединение 16 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100%
146 при 1.907 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ
0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z
340.22 [M+H]+.
Пример 17
Фенилметилестер на (Заа,4а,4а3.5а3.6ос.6аа)-2-Г4-циано-3(трифлуорометил)фенил1декахидро-1.3-диоксо-4.6(иминометано)никлопроп1Лизоиндол-7-кар‘боксилна киселина (17)
1-Метил-З-нитро-1-нитрозогуанидин (2.5 g, 17 mmol) се прибавя на порции при 0°С към разтвор на 40% КОН/Н2О (15 mL) и Et2O (25 mL). След като завърши прибавянето, етерният слой става жълт. След 30 минути при 0°С етерният слой се излива в разтвор на фенилметилестер на (Заа,4ос,7ос,7аа)-2-[4-циано-3(трифлуорометил)фенил]-октахидро-1,3-диоксо-4,7-етено-5Нпироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина (0.50 g, 1.09 mmol, получен както е описано в Пример 10) и Pd(OAc)2 (0.010 g) в THF (10 mL) при 0°С. Реакционната смес се затопля бавно до 25°С и се разбърква в продължение на 24 часа, след което се филтрува през целит и се промива с THF. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с МеОН/СН2С12, давайки
147
0.34 g от съединение 17 под формата на бяло твърдо вещество и единичен изомер. HPLC: 100% при 3.61 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 496.25 [M+H]+.
Пример 18 (Заос,4а,4ав,5аВ,6а,6аа)-4-[Декахидро-1,3-диоксо-4,6(иминометано)циклопроп[Лизоиндол-2-‘ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил (18)
Съединение 17 (0.200 g, 0.404 mmol) се разтваря в МеОН (20 mL) и се прибавя 5% Pd/C (0.200 g). След това от бутилка се подава водород. След 3 часа реакционната смес се филтрува през целит, промива се с МеОН и летливите вещества се отстраняват във вакуум, при което се получава съединение 18 (0.130 g) под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 1.80 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 362.09 [M+H]+.
148
Пример 19 (Заа,4сс,4ав,5ав,6а,6аа)-4-ГДекахидро-7-метил-1,3-диоксо-4.6(иминометано)циклопроп[1Пизоиндол-2-ил1-2(трифлуорометил)бензонитрил (19)
Съединение 17 (0.100 g, 0.277 mmol) се разтваря в CH3CN (2.0 mL). Прибавят се TEA (0.19 mL, 1.39 mmol) и MeJ (0,052 mL, 0.83 mmol) и реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 14 часа. Концентрира се и суровото вещество се разтваря в СН2С12/вода и се екстрахира с СН2С12 (3x15 mL). Смесените органични фази се изсушават над безводен Na2SO4. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография, елуиране с 3% МеОН/СН2С12; давайки 0.030 g от съединение 19 под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 100% при 1.720 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 376.11 [M+H]+.
Пример 20 (Заа,4в,7в.7асс)-4-(Октахидро-4.7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (20В)
149
А. (Заа,43,73,7асс)-Хексахидро-4,7-епоксиизобензофуран-1,3дион (20А)
Прясно дестилиран диметилфуран (1.60 mL, 15.3 mmol) се разтваря в СН2С12 (2.0 mL) и се прибавя малеинов анхидрид (1.0 g, 10.2 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 16 часа и впоследствие се концентрира във вакуум, давайки жълто твърдо вещество. Това твърдо вещество се разтваря в етилацетат (30 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.200 g). С бутилка се подава водород и реакционната смес разбърква се в продължение на 24 часа. Pd се отстранява чрез филтруване през целит, промива се с EtOAc и след това се конценрира във вакуум, давайки съединението 20А (1.69 g) под формата на бяло твърдо вещество. 2-Дименсионалните NOE експерименти потвърждават, че структурата съответства на тази на съединение 20А.
В. (Заа,43,7р,7асс)-4-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)~ бензонитрил (20В)
150
Разтвор на съединение 20А (603 mg, 3.21 mmol, 1 екв.), 5амино-2-цианобензотрифлуорид (640 mg, 3.44 mmol, 1.07 екв.) и TsOH (10 mg, каталитично количество) в толуен (5 mL) се загрява в плътно затворена епруветка в продължение на 2 дни. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и след това се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез- бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 50% EtOAc/хексани, дава. 400 mg (1.10 . mmol, 34 %) от съединение 20В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.04 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 382.2 [M+NH4]+.
Пример 21 (ЗааДр.7в.7аа)-К-Г4-Г[2-Г2-Г4-Циано-3(трифлуорометил)фенил!октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил1етил1тио]фенил]ацетамид (21Е)
А. 5-Метил-2-фуранетанол (21А)
151
Разтвор на н-BuLi (83 mL, 133.0 mmol, 1.2 екв., 1.6 М в хексани) се прибавя при 0°С в инертна атмосфера към разбъркван разтвор на 2-метилфуран (10 mL, 110.8 mmol, 1 екв.) в THF (85 mL). Реакционната смес смес се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура, след което се охлажда до 0°С. На капки се прибавя етиленоксид (8.3 mL, 166.3 mmol, 1.5 екв.) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура в.продължение на една нощ. След гасене с наситен воден разтвор на NH4CI получените слоеве се разделят и водният слой се екстрахира с Et2O (2х). Смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане. Дестилирането при атмосферно налягане (170-185°С) дава 10.13 g (80.3 mmol, 72%) от съединение 21А под формата на бледожълто масло.
В. 2-(2-Бромоетил)-5-метилфуран (21В)
Ph3Br2 (3.68 g, 8.72 mmol, 1.1 екв.) се прибавя към разтвор на съединение 21А (1 g, 7.93 mmol, 1 екв.) в DMF (8 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се прибавя към Н2О и се екстрахира с EtOAc (Зх). Смесените органични слоеве се промиват с Н2О (2х), изсушават се над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10% EtOAc/хексани, дава 0.507 g (2.68 mmol, 34%) от съединение 21В.
С. М-[4-[[2-(5-Метил-2-фуранил)етил]тио]фенил]ацетамид (210
152
Към разтвор на 4-ацетамидотиофенол (442 mg, 2.64 mmol, 1 екв.) в THF (1 mL) при 0°С в инертна атмосфера се прибавя . разтвор на н-BuLi (2 mL, 3.17 mmol, 1.2 екв., 1.6 М в хексани) в THF (1 mL). Реакционният разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути и се прибавя разтвор на съединение 21В (0.5 g, 2.64 mmol, 1 екв.) в THF (3 mL). След като цялото изходно вещество е изразходвано според TLC, реакционната смес се гаси с Н2О и сместа се екстрахира с EtOAc (2х), изсушава се над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 50% EtOAc/хексани, дава 0.644 g (2.34 mmol, 88%) от съединение 21С. MS (ESI): m/z 276.09 [М+Н]+.
D. (3aa,4p,7P,7acc)-N-[4-[[2-[2-[4-L(HaHo-3(трифлуорометил)фенил]-1,2,3,За,7,7а-хексахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етил]тио]фенил]ацетамид (21D)
О
153
Разтвор на съединение 21С (195 mg, 0.708 mmol, 1 екв.) и 4(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (377 mg, 1.416 mmol, 2 екв., получен както е описано при Пример 1В) в CH2CI2 (1.5 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на два дни. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, при което се получава съединение 21D, както е доказано с NMR анализ. Съединение 21D е използвано направо в следващия етап без пречистване.
Е. (Заа,4р,73,7аа)-М-[4-[[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]-октахидро-7-метил-1,3-диоксо4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]тио]фенил]ацетамид (21Е)
Разтвор на суровото съединение 21D (0.708 mmol) и 10% Pd/C (200 mg) в МеОН (20 mL) се разбъркват във водородна атмосфера една нощ. Пречистването чрез препаративна хроматография [HPLC при 34.4 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 20 х 250 mm, елуиране 30 минути с 0-100% воден метанол съдържащ 0.1% TFA, 10 mL/min, проследяване при 220 nm)], последвано от бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 1% МеОН/СН2С12, дава 29 mg (0.053 mmol, 7.5%) от съединение 21Е под формата на жълт прах. HPLC: 99% при 3.44 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 544,01 [M+H]+.
Пример 22 (Заа.4в.7в,7аа)-К-[4-[[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4.7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил1сулфинил1фенил]ацетамид (22)
154
Към разтвор на суровото съединение 21Е (65 mg, 0.12 mmol, 1 екв.) в CH2CI2 (6 mL) се прибавя на порции тСРВА (12 mg, 0.05 mmol), до изконсумиране на изходното вещество. Пречистването чрез препаративна хроматография [HPLC при 30.5 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 30 х 250 mm, елуиране 30 минути с 0-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 25 mL/min, проследяване при 220 nm)] дава 27.5 mg (0.049 mmol, 41%) от съединение 22 под формата на жълто-кафяво твърдо вещество (от диастереомери ~1:1 смес). HPLC: 96% при 2.88 минути (време на Чг задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 559.97 [M+H]+.
Пример 23 (Заа,4в.7в,7аа)-Ь1-Г4-[[2-Г2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4.7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]сулфонил]фенил]ацетамид (23)
155
Към разтвор на суровото съединение 21Е (19 mg, 0.035 mmol, 1 екв.) в СН2С12 (6 mL) се прибавя mCPBA (26 mg, 0.105 mmol, 3 екв.) и реакционната смес се разбърква при стайна температура докато изходното вещество и междинния сулфоксид (съединение 22) се изчерпат, което се установява с TLC. Пречистването чрез препаративна хроматография [HPLC при 53.3 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 30 х 250 mm, елуиране 45 минути с 0-70% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 25 mL/min, проследяване при 220 nm)] дава 27.5 mg (0.049 mmol, 40%) от съединение 23 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.94 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 575.95 [M+H]+.
Пример 24 (Засс,4В.7В.7аВ)- и (Заа,4а.7сс.7аа)-К-[2-Г2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил1октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]бензенсулфонамид (съответно 24Ci и 24Сп)
156
A. 5-Метил-2-фуран етанол 4-метилбензенсулфонат (24A)
4-Метилбензенсулфонилхлорид (907 mg, 4.76 mmol) се прибавя към разтвор на съединение 21А (500 mg, 3.96 mmol) в 6 ml сух пиридин. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, след което се гаси с лед. Реакционната смес се екстрахира с СН2С12 и смесените органични слоеве се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и вода, изсушават се и се концентрират при понижено налягане, давайки 900 mg (81%) от съединение 24А под формата на жълто масло.
В. 1Ч-[2-(5-Метил-2-фуранил)етил]бензенсулфонамид (24В)
Към 10% воден разтвор на натриев хидроксид (0.4 ml, 1 mmol) се прибавя бензенсулфонамид (157 mg, 1 mmol). След това се прибавя разтвор на съединение 24А (280 mg, 1 mmol) в ацетон (1 mL). Реакционната смес се загрява при 90°С в продължение на 8
157 часа, след което се охлажда до стайна температура. Прибавя се лед и сместа се екстрахира с CH2CI2. Смесените органични слоеве се промиват е вода, изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с СН2С12, дава 60 mg (23%) от съединение 24В под формата на жълто масло.
С. (Заос,43,7р,7аа)- и (Заа,4а,7а,7аа)-М-[2-[2-[4’-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]бензенсулфонамид (съответно 24Ci и 24Cii)
4-(2,5-Дихидро-2,5-диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2трифлуорометилбензонитрил (129 mg, 0.45 mmol, получен както е описано в Пример 1В), се прибавя към разтвор на съединение 24В (60 mg, 0.23 mmol) в CH2CI2 (2 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни, концентрира се при понижено налягане и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 70% EtOAc/хексани, като дава 20 mg (16%) от ненаситения продукт на Diels-Alder. Ненаситеният продукт (20 mg) се разтваря незабавно в 2 ml етанол и се прибавят 10 mg 10% Pd/C. Разтворът се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура във водородна атмосфера. Сместа се филтрува и филтратът се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез препаративна обратнофазова HPLC дава 7 mg от съединение 24Ci и 2 mg от съединение 24Cii. Съединение 24Ci: HPLC: 96% при 3.17 минути (време на задържане) (YMC ODSA S5 CIS 4.6X50 mm, 10%-90% воден метанол в продължение на 4 минути, градиент е 0.1% TFA, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z: 533.99 [M+H]+. Съединение 24Cii: HPLC: 99% при 38.95 минути (време на задържане) (YMC ODS S5 20X250 mm, 10%-90% воден метанол
158 в продължение на 40 минути, градиент с 0.1% TFA, детекция при
220 nm), MS (ES): m/z 533.99 [M+H]+
Пример 25 (Заси43.73,7аа)-4-ГОктахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-
1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -2(трифлуорометил)-бензонитрил (25В)
А. (Заос,4р,7р,7аа)- и (3aa,4a,7a,7aa)-4-[l,3,3a,4,7,7aХексахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (съответно 25Ai и 25АИ)
Разтвор на съединение 21А (252 mg, 2 mmol, 1 екв.) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (798 mg, 3 mmol, 1.5 екв.) в CH2CI2 (10 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза
159 хроматография върху силикагел, елуиран с 65% ЕЮАс/хексани, дава 217 mg от чистото съединение 25Ai, 73 mg от чистото съединение 25АИ и 310 mg смес от двете съединение 25Ai и 25АЙ. Всичките три фракции са изолирани под формата на бели твърди вещества с общ добив от изолирането 600 mg (1.53 mmol, 76.5%). Съединение 25Ai: HPLC 90% при 2.56 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с /*·' 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). Съединение 25Ай: HPLC 90% при 2.56 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
В. (Заос,4р,7р,7аос)-4-[Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-
1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил (25В)
Разтвор на съединение 25Ai (0.2 g, 0.51 mmol, 1 екв.) и 10% Pd/C (43 mg, каталитично количество) в EtOH (12 mL) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане, давайки 0.2 g (0.51 mmol, 100%) от съединение 25В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 95% при 2.59 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 394.97 [M+H]+.
Пример 26 (3aot.4oc.7oc.7aoc)- и (Засс.4р.7В.7аос)-Н-Г4-Г2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил1октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4.7160 епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етокси1фенил1ацетамид (съответно 26Ci и 26Сй)
А. 2-[4-[2-(5-Метил-2-фуранил)етокси]фенил]ацетамид (26А)
Трифенилфосфин (681 mg, 2.6 mmol, 1.3 екв.) се прибавя към разтвор на съединение 21А (252 mg, 2 mmol, 1 екв.) и 4ацетамидофенол (302 mg, 2 mmol, 1 екв.) в СН2С12 (4 mL). Прибавя се THF (5 mL), за да се направи реакционната смес хомогенна и сместа след това се охлажда до 0°С. На капки се прибавя DEAD (0.41 mL, 2.6 mmol, 1.3 екв.) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ, след което се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 60% EtOAc/хексани, последвано от препаративна обратнофазова HPLC дава 270 mg (52%, 1.04 mmol) от съединение 26А под формата на бледокафяво твърдо вещество. MS(ESI):m/z 260.09 [М+Н]+.
В. (Заа,4сс,7ос,7аа)- и (Заа,4р,73,7аа)-Н-[4-[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]-1,2,3,За,7,7а-хексахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етокси]фенил]ацетамид (съответно 26Bi и 26Вй)
161
Разтвор на съединение 26А (40 mg, 0.154 mmol, 1 екв.) и 4(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлу0рометилбензонитрил (88 mg, 0.31 mmol, 2 екв.) в СН2С12 (2 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 75% EtOAc/хексани, дава 55 mg (0.105 mmol, 68 %) от смес 5:1 от съединения 26ΒΪ и 26Вп под формата на бяло твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап. HPLC 90% при 3.28 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
С. (Заос,4сс,7ос,7асс)- и (Заа,43,7р,7аа)-К-[4-[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етокси]фенил]ацетамид (съответно 26Ci и 26Сй)
Разтвор на смес от съединения 26Bi и 26Bii (55 mg, 0.105 mmol, 1 екв.) и 10% Pd/C (12 mg, каталитично количество) в EtOH (3 mL) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане, давайки 50 mg суров продукт. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 70% EtOAc/хексани, дава 18 mg (0.034 mmol, 32 %) от съединение 26Ci [HPLC: 96%
162 при 3.33 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). MS (ES): m/z 528.01 [M+H]+]; и 2.3 mg (0.004 mmol, 4%, 85:15ендо:екзо) от смес 85:15 (според ]Н NMR) от съединение 26СН и съединение 26Ci съответно [HPLC: 90% при 3.35 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm,, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 528.12 [М+Н]+].
Пример 27 (Заос,4сс,7а,7аа)-Хексахидро-2-[2-нафталенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (27D)
А. (ендо, ендо)-7-Оксабицикло[2.2.1]хепт-5-ен-2,3дикарбоксилна киселина (27А)
Съединения 27А, 27В и 27С са синтезирани в съответствие с методите, описани в Sprague et al., J. Med. Chem. 28, 1580-1590 (1985). Смес от фуран (100 mL, 1.38 mol, 1 екв.) и малеинова киселина (159.6 g, 1.38 mol, 1 екв.) в Н2О (340 mL) се разбърква
163 при стайна температура в продължение на 5 дни. Сместа се поставя в делителна фуния и водният слой се отделя от слоя, съдържащ нереагиралия фуран. Водният слой се третира с дървесен въглен, филтрува се през целит и се поставя в хладилник. Желаният продукт изкристализира от разтвора при образуване на зародиши, филтрува се, измива се със студена вода и се изсушава над Р2О5, давайки 70 g (0.38 , mql,. 28%) от. съединение 27А под формата на бяло твърдо вещество.
В. (ендо, ендо)-7-Оксабицикло[2.2.1]хептан-2,3дикарбоксилна киселина (27В)
СООН
СООН
Към разтвор на съединение 27А (69 g, 0.375 mol, 1 екв.) в EtOH (700 mL) се прибавя 10% Pd/C (4.5 g, каталитично количество) и сместа се разклаща във водородна атмосфера при 55 psi, докато престане поемането на газ. Сместа се филтрува през целит и се концентрират във вакуум, давайки 66 g (0.355 mol, 95%) от съединение 27В под формата на бяло твърдо вещество.
С. (Заа,4ос,7ос,7аа)-Хексахидро-4,7-епоксиизобензофуран-
1,3-дион (27С)
О
Разтвор на съединение 27В (66 g, 355 mol) в ацетилхлорид (300 mL) се загрява при кипене в продължение на 1 час.
164
Реакционният разтвор се концентрира във вакуум и полученият остатък се прекристализира в бензен, давайки 49.2 g (0.292 mol,
82%) от съединение 27С под формата на бяло твърдо вещество (>99% ендо, според ’Н NMR).
D. (Заос,4сс,7сс,7аа)-Хексахидро-2-(2-нафталенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (27D)
Съединение 27С (45 mg, 0.30 mmol, 1 екв.) се смесва с 2нафталенамин (47 mg, 0.33 mmol, 1.1 екв.) в оцетна киселина (1 mL) и сместа се загрява при 115°С в продължение на една нощ. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, се прибавя една капка вода и получената утайка се филтрува. Веществото се измива с метанол и се изсушава, давайки 65.7 mg (74.5%) от съединение 27D под формата на бяло кристално твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.68 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 294,0 [M+H]+.
Пример 28 (1 аа,2В,2асц5аоц6в,6аос)-Хексахидро-4-(2-нафталенил)-2,6епокси-ЗН-оксирено[Лизоиндол-3,5(4Н)-дион (28В)
165
A. (1 аа,23,2аос,5аос,63,6аос)-Тетрахидро-2,6епоксиоксирено[Дизобензофуран-3,5(2аН,5аН)-дион (28А)
Както е описано в Yur'ev, et al., J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Engl. Transl.) 31, 772-775 (1961), разтвор на екзо-7оксабицикло[2.2.1]хептан-2,3-дикарбоксилен анхидрид (5 g, 30.09 mmol), мравчена киселина (10 mL) и водороден пероксид (6 mL) се разбърква при стайна температура. След 30 минути реакционната смес се поставя на ледена баня (става екзотермична наред с отделянето на газ) и се оставя да се затопли бавно до стайна температура. След разбъркване в продължение на една нощ получената утайка се събира чрез филтруване и се измива с ледена оцетна киселина и се изсушава, като се получават 3.02 g бял прах. Суровото твърдо вещество се загрява при кипене в ацетилхлорид (100 mL) в продължение на 10 часа и сместа се концентрира при понижено налягане до ~20 mL. Получената утайка се филтрува, измива се с диоксани и се изсушава, давайки 2.37 g от съединение 28А под формата на бял прах.
В. (1 асс,23,2аа,5асс,бр,6аос)-Хексахидро-4-(2-нафталенил)-2,6епокси-ЗН-оксирено[Дизоиндол-3,5(4Н)-дион (28В)
Съединение 28А (100 mg, 0.520 mmol, 1.2 екв.) се смесва с 2нафталенамин (0.434 mmol, 1 екв.) в оцетна киселина (2 mL) и се загрява при 115°С в продължение на една нощ. След като реакционната смес се охлади до стайна температура, се прибавя вода и получената утайка се филтрува. Веществото се промива
166 последователно с воден разтвор на К2СО3 и вода и след това се изсушава във вакуумна сушилня, при което се получават 113.7 mg (85.3%) от съединение 28В под формата на белезникаво кристално твърдо вещество. HPLC: 99% при 1.76 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 308.0 [M+H]+.
Пример 29 (Заа,4ос,7а,7аа)-2-[4-Бромо-3-(трифлуорометил)фенил1-За,4,7,7атетрахидро-4,7-диметил-4,7-епитио-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 8оксид Х29) .Λ*1''1·
2,5-Диметилтиофен (0.048 mL, 0.42 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (0.290 g, 0.625 mmol) се разтварят в СН2С12 (8.0 mL) и се охлаждат до -20°С. Бавно се прибавя BF3*Et2O (0.412 mL, 3.36 mmol), последван от прибавяне на /zzCPBA (-50%, 0.290 g, 0.84 mmol). След 2 часа при -20°С реакционната смес се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3, екстрахира се с СН2С12 (3 х 20 mL) и органичните слоеве се изсушават над безводен Na2SO4. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 5% - 10% - 20% EtOAc в СН2С12, давайки 0.119 g
167 от съединение 29 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC:
91% при 3.303 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). MS (ESI): m/z 480.2 [M+H]+.
Пример 30 (Засс,4а,7ос,7аа)-2-Г4-Бромо-3-(трифлуорометил.)фенил1За,4.7,7а-тетрахидро-4,7-епитио-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
8-оксид (30)
Тиофен (0.375 mL, 4.69 mmol) и 4-(2,5-дихидро-2,5диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (0.100 g, 0.313 mmol) се разтварят в CH2CI2 (50 mL), прибавя се wCPBA (-50%, 1.62 g, 4.69 mmol) и се разбърква при 25°С в продължение на 3 часа. След това се прибавя трифенилфосфин (2.0 g). След 15 минути летливите вещества се отстраняват във вакуум и полученият остатък се разтваря в СН2С12 (200 mL), измива се с наситен воден разтвор на NaHCO3 (3 х 50 mL) и се изсушава над Na2SO4. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 1% - 3% -5% метанол в СН2С12, давайки съединение 30 под формата на бял прах (0.059 g). NMR спектроскопия и LC анализ показват
168 единичен диастереомер. HPLC: 100% при 3.437 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+
Пример 31 ('Заа,4а,7ос,7аос)-Хексахидро-2-ГЗ-(трифлуорометил)фенил1-4,7имино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (31D)·
Н
N
F3C
А. 2,3-Диметил 7-(1,1 -диметилетил)естер на 7- азабицикло[2.2.1]хепта-2,5-диен-2,3,7-трикарбоксилна киселина (31 А)
Прясно дестилираният диметилестер на ацетилендикарбоксилна киселина (6.7 mL, 54.0 mmol) и Ν-(τρετбутилоксикарбонил)-1Н-пирол (9.0 mL, 54.0 mmol) се смесват и се загряват при 120°С в продължение на 3 часа. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с EtOAc/CH2Cl2 дава 8.3 g от съединение 31А под формата на жълто твърдо вещество.
169
В. 7-(1,1 -Диметилетил)естер на (екзо,ендо)-7-азабицикло[2.2.1]хепт-2,5-диен-2,3,7-трикарбоксилна киселина (31В)
О
ОН
Съединение 31А (1.0 g, 3.5 mmol) се разтваря в МеОН (2.0 mL) и се прибавя водна КОН (1 g в 5 mL Н2О). Реакционната смес се загрява до 50°С в продължение на 1 час. Реакционната смес след това се охлажда до 25°С, прибавя се Pd/C (0.5 g, 10% Pd) и сместа се поставя в апарат на Parr за 14 часа при 25°С. Реакционната смес след това се филтрува през целит и се изплаква с вода. Водният разтвор се подкислява до pH = 2 чрез прибавяне на 1 N НС1 и след това се екстрахира с EtOAc (2 х 100 mL). Концентрирането на органичните слоеве дава съединението 31В под формата на бледожълто твърдо вещество.
С. 1,1-Диметилетилестер на (3аа,4а,7сс,7аа)-хексахидро-1,3диоксо-4,7-иминоизобензофуран-8-карбоксилна киселина (31С)
Суровото съединение 31В се загрява до 120°С във вакуум в сублимационна камера, което дава сублимат на съединение 31С под формата на бяло твърдо вещество (0.051 g), което се събира
170 направо и се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
D. (Заос,4а,7сс,7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-имино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (31D) Съединение 31С (0.050 g, 0.187 mmol) и 1-амино-З(трифлуорометил)бензенът (0.030 g, 0.187 mmol) се разтварят в АсОН (2.5 mL) и се загряват до 115°С в продължение· на 4.5 часа. ' Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с метиленхлорид (3x15 mL). Суровото вещество се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC, давайки 0.030 g от съединение 31D под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.33 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 311.15 [M+H]+.
Пример 32 (Засс,4В,7в.7аа)- и (Заа,4а,7а,7аа)-За,4.7.7а-Тетрахидро-4,7диметил-2-[3-(трифлуорометил)фенил1-4,7-епокси-1Н-изоиндол1.3(2Н)-дион (съответно 32i и 32И)
Н
Прясно дестилиран 2,5-диметилфуран (0.32 mL, 2.6 mmol) се разтваря в СН2С12 (2.0 mL) и се прибавя 1-[3(трифлуорометил)фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (0.5 g, 2.5 mmol).
Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 16 часа
171
и впоследствие се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 0.5% МеОН/СН2С12, дава 50 mg от съединение 32i и 250 mg от съединение 32й под формата на бели твърди вещества. Съединение 32i: HPLC: 92% при 3.047 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна, киселина, 4. mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z: 338.15 [M+H]+; Съединение 32ii: HPLC: 98% при 3.08 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 338.30 [M+H]+.
Пример 33 (Заси4сс.7сц7аа,)-Хексахидро-4,7-диметил-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил1-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Съединение 32ii (0.080 g, 0.237 mmol) се разтваря в EtOAc (2 mL) и EtOH (1 ml) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.050 g). Подава се водород от бутилка и реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа. Сместа се филтрува през целит, промива се с EtOAc и се концентрира във вакуум, давайки съединение 33 (0.075g) под формата на бяло твърдо вещество. Не е необходимо допълнително пречистване. HPLC: 90% при 3.233 минути (време на задържане)
172 (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране 4 минути е 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 340.40 [M+H]+.
Пример 34 (Заа.4сс.7а,7аа)-Тетрахидро-5-метил-2-(4-нитро-1-нафталенил)4,7-етено-1Н-пиролоГЗ,4-с1пиридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион (34В)
А. 4,5,7,7а-Тетрахидро-5-метил-4,7-етенофуро[3,4-с]пиридин1,3,6(ЗаН)-трион (34А)
Съединение 34А се синтезира чрез модифициране на методите, описани в Tomisawa et al., Heterocycles 6, 1765-1766 (1977) и Tetrahedron Lett. 29, 2465-2468 (1969). Малеинов анхидрид и 1-метил-2-пиридон се суспендират в 30 ml безводен толуен. Реакционният съд се снабдява уловител на Dean Stark и се загрява при кипене в продължение на 48 часа. Тъмнооцветеният разтвор се оставя да се охлади до стайна температура и след това летливите вещества се отстраняват във вакуум. Получената кафява паста се разтваря в 10 ml кипящ толуен и горещият разтвор се
173 филтрува в поток от азот за отстраняване на твърдите частички.
При престояване при 25°С желаният продукт се утаява от разтвора. Твърдото вещество се изолира чрез филтруване и се измива със студен толуен, давайки съединение 34А, което се използва без допълнително пречистване.
В. (Заос,4а,7а,7аа)-Тетрахидро-5-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-етено-1Н-пироло[3,4-с]пиридинС 1,3,6(2Н,5Н)-трион (34В)
-Амино-4-нитронафтален (0.094 g, 0.5 mmol) и съединение 34А (0.130 g, 0.63 mmol) се разтварят в АсОН (2.0 mL) и се загряват до 110°С в продължение на 11 часа. Реакционната смес след това се охлажда до 25°С и се излива в студен наситен воден разтвор на К2СО3 и се разбърква енергично в продължение на 10 минути. Разтворът се филтрува и се изплаква с вода. Полученият филтрат се изсушава във вакуум и се пречиства чрез хроматография върху силикагел използваща система от разтворители 4:6 EtOAc/хексан, давайки 0.172 g от съединение 34В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 92% при 2.472 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 378.29 [M+H]+.
Пример 35 (Заа,43.7в.7аа)-4-[4-Г2-(4-Флуорофенокси)етил1октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2(трифлуорометил)бензонитрил (35)
174
DEAD (0.06 mL, 0.380 mmol, 1.5 екв.) се прибавя при стайна w температура в инертна атмосфера към разтвор на трифенилфосфин (100 mg, 0.380 mmol, 1.5 екв.) в THF (1.3 mL). След разбъркване в продължение на 10 минути на една порция се прибавя 4-флуорофенол (43 mg, 0.380 mmol, 1.5 екв.). Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 минути прибавя се съединение 25В (100 mg, 0.254 mmol, 1 екв.) и разбъркването продължава още 3.5 часа. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 50% EtOAc/хексани, последвано от препаративна хроматография [HPLC: 11.93 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 20 х 100 mm, 0-100% елуиране 10 минути с воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm)] дава 72 mg (58%) от съединение 35 под формата на твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.74 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 487.1 [M-H]'.
Пример 36 (Заос,4в.76,7аос)-4-[4-[2-Бромоетил]октахидро-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -2(трифлуорометил)бензонитрил (36)
175
Разтвор на 25В (495 mg, 1.26 mmol, 1 екв.) и пиридин (0.1 ml,' 1.26 mmol, 1 екв.) в СН2С12 (2 ml) се прибавя при 0рС към разтвор на Ph3PBr2 (636 mg, 1.51 mmol, 1.2 екв.) в СН2С12 (2ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което разтворителят се отстранява при понижено налягане. Полученият остатък се промива 2 пъти с порции по 10 ml EtOAc-хексан (6:4) и смесените промивни течности се пречистват чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 60% EtOAc/хексан, давайки 390 mg (0.85 mmol, 67.7%) от съединение 36 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.51 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). MS (ESI): m/z 456.7 [M-H]’.
Пример 37 (Заос.4в.7В,7асс)-Хексахидро-4,7-диметил-2-(3-метил-4нитрофенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1.3(2Н)-дион(37)
176
Комбинация от 4-нитро-З-метиланилин (0.050 g, 0.33 mmol), съединение 20А (0.083 g, 0.43 mmol), TEA (0.2 mL), MgSC>4 (0.075 g) и толуен (0.8 mL) се смесва в плътно затворена епруветка и сместа се загрява до 120°С в продължение на 14 часа. След охлаждане до 25°С реакционната смес се филтрува, промива се с СН2С12 и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез препаративна TLC върху SiO2, елуиран с СН2С12, давайкиf- 0.075 g от съединение 37 под формата на бледожълто твърдо
W ’ вещество. HPLC: 100% при 2.733 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона, 4.6 X 50 mm; елуиране с градиент 10-90% МеОН/Н2О + 0.1% TFA; 4 mL/min, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z 348.2 [M+NH4]+.
Примери 38 до 121
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Съединенията от Примери 38 до 121 имат следната структура (L е връзка):
където G, името на съединението, времето на задържане, молекулната маса и използваният метод са дадени в Таблица 2. Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 2, са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 X 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 2, когато е дадена, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
177
Таблица 2
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
38 сА (Заа,4р,7р,7асс)-2-(2- Флуоренил)хексахидро-4,7- епокси- 1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион 3.72 LCMS/ 332.20 [М + Н] + 8
39 AAA /гт о^А ci (Заа,4р,7р,7аа)-2-[3Хлоро-4-(4морфолинил)фенил]хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.20 LCMS/ 363.20 [М + Н] + 8
40 0Г (Засс,4р,7р,7асс)-2-(2,3- Дихидро-1Н-инден-5ил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.26 LCMS/ 284.22 [М+Н]+ 8
41 А А (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4-Хлоро- 1-нафталенил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.73 LCMS/ 404.11 [М+СН3ОН+Н]+ 8
42 А\ Cl^y (Заа,43,7р,7асс)-2-(4-Хлоро- 1-нафталенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.63 LCMS/ 328.14 [М + Н] + 8
43 н2Ач- ) (Заа,4р,7р,7аа)-2-(5- Амино-1-нафталенил)хексахидро-4,7-епокси- 1Низоиндол- 1,3(2Н)-дион 1.64 LCMS/ 8
44 (Заа,4р,73,7аа)- Хексахидро-2-(7хидрокси- 1-нафталенил)4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.54 LCMS/ 308.23 [М-Н]’ 8
178
Пр. No.
N-NH
Наименование на съединението (Заа,43,7р,7аа)Хексахидро-2-(4-нитро-1нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Засс,4р,7р,7асс)Хексахидро-2-( 1Н-индол5-ил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Засс,4р,73,7асс)Хексахидро-2-( 1Ниндазол-6-ил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-2-(1,3Бензодиоксол-5-ил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-2-[4Амино-3(трифлуорометил)фенил] хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Засс,4р,7р,7асс)-2-(3Хлоро-4-йодофенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-2-(8хинолинил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Засс,4р,7р,7аа)-2-(2,3Дихидро-1,4бензодиоксин-6Време на задържане (минути)/ Мол. маса
3.117
LCMS/
404.11 [М+СН3ОН+Н]+
2.39 • LCMS/
283.23 [М + Н] +
2.35
LCMS/
282.23 [М-Н]’
2.47
LCMS/
288.20 [М+Н]+
2.71
LCMS/
327.20 [М+Н]+
3.70
LCMS/
435.2 [М+СН3ОН]+
2.28
LCMS/
295.22 [М+Н]+
2.55
LCMS/
302.23
Методът от пример
179
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
ил)хексахидро-4,7-епокси- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион [М+Н]+
53 Оу°угу CF3 (Засс,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-[2-оксо-4(трифлуорометил) -2Н-1 бензопиран-7-ил]-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.38 LCMS/ ! 412.17 [М+СН3ОН+Н]+ 8
54 Оуо\/а/ CH3 (Заа,·4β,7β,78α)- Хексахидро-2-(4-метил-2оксо-2Н-1-бензопиран-7ил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.74 LCMS/ 326.20 [М+Н]+ 8
55 ОСНз ο2Ν^γ ОСНз (Заа,4р,7р,7асс)-2-(2,5- Диметокси-4нитрофенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.70 LCMS/ 349.23 [М+Н]+ 8
56 F nc γ f F (Заа, 4р,7р,7аа)-2,3,5,6Тетрафлуоро-4(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил 2.97 LCMS 8
57 F f γ F (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2,4,5трифлуорофенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.90 LCMS 8
58 Cl Cl^Y Cl (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2,4,5трихлорофенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.64 LCMS/ 346.39 [М]+ 8
180
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
59 nh2 Cl^Y Cl (Заа,4р,7р,7аа)-2-(2- Амино-4,5-дихлорофенил)хексахидро-4,7- . епокси-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион 3.23 LCMS 8
60 T F (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4Дифлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион . 2.91 LCMS/ 280.23 [М + Н] + 8
61 уСНз 0 (Заа,4р,7р,7аа)-1-Ацетил- 2.3- дихидро-6-(октахидро- 1.3- диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-1Н-индол 2.43 LCMS/ 359.26 [М + СН3ОН + Н]+ 8
62 V Cl (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3-Хлоро- 4-флуорофенил)хексахидро-4,7-епокси- 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.21 LCMS/ 328.14 [М+СН3ОН+Н]+ 8
63 α/γ/ Cl (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3,4- Дихлорофенил)хексаxugpo-4,7-enokcii-lHизоиндол-1,3(2Н)-дион 3.54 LCMS/ 311.79 [М-Н]' 8
64 C1\ cY V Cl (Засс,4р,7р,7асс)- Хексахидро-2-(3,4,5трихлорофенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 4.05 LCMS/ 378.10 [М+СН3ОН+Н]+ 8
65 НзСО^^Р^ Cl (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3-Хлоро- 4-метоксифенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.99 LCMS/ 308.11 [М + Н] + 8
181
Πρ. No.
Cl
Наименование на съединението (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3-Хлоро4-метилфенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол-.
1,3(2Н)-дион
CF3
СН3 (Заа,4р,7р,7асс)Хексахидро-2-(2метил-1-нафталенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол_______1,3(2Н)-дион_______ (Засс,4р,7р,7аа)-2-(4-Хлоро3-метилфенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3,4Диметилфенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-2-[4Бромо-3(трифлуорометил)фенил] хексахидро-4,7-епокси- 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4Бромо-3метилфенил)хексахидро4,7-епокси- 1Н-изоиндол_______1,3(2Н)-дион______ (Заа,43,7р,7аа)-2-(4Флуоро-3нитрофенил)хексахидро4,7-епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион
Време на задържане (минути)/ Мол. маса
3.39
LCMS/
292.20 [М+Н]+ . 3.28 .LCMS/
308.23 [М+Н]+
3.40 LCMS/
292.20 [М + Н] +
3.11
LCMS/
272.23 [М + Н] +
3.76
LCMS/
421.98 [М+СН3ОН+Н]+
3.50
LCMS/
336.05 [М + Н] +
2.80
LCMS/
305.25 [М-Н]·
Методът от пример
182
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
73 CF3 (Заа,4р,7р,7аа)-2-[4- Флуоро-3(трифлуорометил)фенил] хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.45 LCMS/ 362.26 [М+СН3ОН+Н]+ 8
74 сУ Ύ/ NO 2 (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4- Хлоро-3нитрофенил)хексахидро4,7-епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион . 3.19 LCMS/ 322.86 [М]+ 8
75 cK Xx CF3 (Заос,4р,7р,7аа)-2-[4- Хлоро-3(трифлуорометил)фенил] хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.68 LCMS/ 345.83 [М]+ 8
76 ОСНз CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4-Хлоро2-метокси-5метилфенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.31 LCMS/ 322.20 [М+Н]+ 8
77 H2N/Ay no2 (Заа,4р,7р,7асс)-2-(4-Амино- 3-нитрофенил)хексахидро4,7-епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.34 LCMS/ 302.27 [М-Н]· 8
78 no2 (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(4-метил-3нитрофенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.02 LCMS/ 335.20 [М+СН3ОН+Н]+ 8
79 НзСО^^у OCH3 (Заа,4р,7р,7асс)-2-(3,4- Диметоксифенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.35 LCMS/ 304.25 [М+Н]+ 8
183
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
80 НзСО^у^ OH (Засс,4р,7р,7асс)- Хексахидро-2-(3-хидрокси4-метоксифенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 0.98 LCMS/ 321.19 [М+СН3ОН]+ 8
81 СНз (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(4-метил-5нитро-2-пиридинил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион . 0.54 LCMS/ 304.20 [М+Н]+ 8
82 ιΊC1 (Заос,4р,7р,7аос)-2-Хлоро-4(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)а-фенилбензенацетонитрил 3.67 LCMS/ 423.8 [М+СН3ОН]+ 8
83 ОСНз C/° (3aa,4p,7p,7act)- Хексахидро-2-(2метокси-3дибензофуранил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.66 LCMS/ 364.25 [М + Н] + 8
84 F (Засс,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2,3,4трифлуорофенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.06 LCMS/ 298.14 [М+Н]+ 8
85 o^/y N—4 H,C 0 (Заа,4р,7р,7аа)-2-(2,3- Дихидро-2-метил-1,3диоксо-1Н-изоиндол-5ил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.70 LCMS/ 359.22 [М+СН3ОН+Н]+ 8
184
Пр. No. 86 G F F^X^TO Br^T F Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
(Заа,43,7р,7асс)-2-(4- Бромо-2,3,5,6тетрафлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.72 LCMS/ 426.07 [М+СНзОН+Н]+ 8
87 OH XX (3act,4p,7p,7acc)- Хексахидро-2-(2-хидрокси- 1-нафталенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион : . 2.52 LCMS/ 308.26 [М-Н]' 8
88 Cl o-V vro ci (Заа,4р,7р,7аа)-2-[2,5Дихлоро-4-( 1Н-пирол-1ил)фенил]хексахидро-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.70 LCMS/ 376.64 [М-Н]’ 8
89 totoXX HjCO^ (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-[4(метоксиметил)-2-оксо2Н-1-бензопиран-7-ил]-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.79 LCMS/ 356.26 [М+Н]+ 8
90 V-s' (Заа,4р,7р,7аа)-2-(6- Бензотиазолил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.46 LCMS/ 301.19 [М + Н] + 8
91 XT НзСООС^^Т ОСНз (Заа,4р,7р,7асс)-2- Метокси-4-(октахидро1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)бензоена киселина, метилестер 2.75 LCMS/ 332.25 [М + Н] + 8
92 НзС^у CN (Заа,4р,7р,7аа)-2-Метил- 5-(октахидро-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил 2.80 LCMS/ 315.26 [М+СН3ОН+Н]+ 8
185
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
93 χσ (Засс,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2-оксо-2Н1-бензопиран-6-ил)-4,7- епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.45 LCMS/ 312.20 [М+Н]+ 8
94 СН3 Н3С^\/ Ο2Ν^γ>Η3 СН3 (Засс,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2,3,5,6тетраметил-4нитрофенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.59 LCMS/ 377.25 [М+СН3ОН+Н]+ 8
95 сн3 НзС^у СН3 (Засс,4р,7р,7асс)- Хексахидро-2-(2,4,5триметилфенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.33 LCMS/ 286,30 [М+Н]+ 8
96 сн3 (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4- Флуоро-3метилфенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.00 LCMS/ 276.23 [М+Н]+ 8
97 НзС^у ОСН, (Засс,4р,7р,7аа)-Хекса- хидро-2-(3-метокси-4метилфенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.05 LCMS/ 288.23 [М+Н]+ 8
98 „X o=s=o (3aa,4p,7p,7aa)-N-EmuA-2метил-5-(октахидро-1,3диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-Хфенилбензенсулфонамид 3.56 LCMS/ 441.26 [М+Н]+ 8
99 *γγ ° aJ 0 вг (Засс,4р,7р,7асс)-2,6- Дибромо-4-(октахидро1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)бензенсулфонамид 2.25 LCMS 8
186
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
100 Η3(λ ,Ν. / I NC^V^ CH3 (Засс,4р,7р,7аа)-2,4- Диметил-6-(октахидро1,3-диоксо-4,7-епокси-2Нт изоиндол-2-ил)-3пиридинкарбонитрил 2.75 LCMS/ 298.23 [М+Н]+ 8
101 HNZ%^ H3C CH3 (Засс,4р,7р,7асс)-2-(2,3- Диметил-1Н-индол-5- ил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.00 LCMS/ 311.26 [М+Н]+ 8
102 cfr (Заа,4р,7р,7асс)-2-(3- Дибензофуранил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.72 LCMS/ 366.23 [М+СН3ОН+Н]+ 8
103 (3aa,4p,7p,7act)- Хексахидро-2-(2'хидрокси[1,Г:3',1терфенил]-5'-ил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.70 LCMS/ 412.23 [М+Н]+ 8
104 (Заа,‘4β,7β, 7аа.)- Хексахидро-2-(5,6,7,8тетрахидро-З-хидрокси-2нафталенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.24 LCMS/ 312.32 [М+Н]+ 8
105 V NH (3Βα,4β,7β,7Βα)-2-(2,3- Дихидро-1Н-индол-6ил)хексахидро-4,7-епокси- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 2.42 LCMS/ 285.29 [М+Н]+ 8
187 ζ*
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
106 O^X^ u w 0 (3aoc,4p,7p,7aa)-2-(l,3Дихидро-2,2диоксидобензо[с]тиофен5-ил)хексахидро-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 1.99 LCMS/ 366.26 [М+СН3ОН+Н]+ 8
107 OH pY H3C^y CH3 (Заа,4р,73,7асс)- Хексахидро-2-(2хидрокси-4,5диметилфенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.78 LCMS/ 286.32 [М-Н]’ 8
108 fcxr (Заа,43,7р,7аа)-2-(2,3Дихидро-2,2,3,3тетрафлуоро-1,4бензодиоксин-6ил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 3.82 LCMS/ 406.19 [М+СН3ОН+Н]+ 8
109 Ύ (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-( 1Ниндазол-5 -ил) -4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 2.13 LCMS/ 284.23 [М+Н]+ 8
110 F pyy h2n^Y^f F (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4Амино-2,3,5,6тетрафлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 2.60 LCMS/ 363.22 [М+СН3ОН+Н]+ 8
111 Cl (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4- Бромо-З-хлорофенил)хексахидро-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 3.64 LCMS/ 389.64 [М+СН3ОН+Н]+ 8
188
Пр.
No.
112
113
114
115
116
117
CF3
СООСНз
Наименование на съединението (Заа,43,7р,7аа)Хексахидро-2-(5хидрокси-1 -нафталенил) 4,7-епокси-1Н-изоиндол- ’ ______1,3(2Н)-дион______ (Засс,4р,7р,7аа)-4(Октахидро-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4Морфолинил)-5(октахидро-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил)бензоена киселина, _____метилестер_____ (Заа,4р,7р,7аа)-2-Флуоро-5(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил (Засс,4р,7р,7аа)-2-(4Бромофенил)хексахидро4,7-епокси-1Н-изоиндол______1,3(2Н)-дион______ (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-2-(2нафталенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4р,7р,7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион
Време на задържане (минути)/ Мол. маса
2.48
LCMS/
308.27 [М-Н]' ’ 3'28 ’
LCMS/
337.16 [М+Н]+
2.72 LCMS/ 387.17 [М+Н]+
2.69 LCMS/ 319.26 [М+СН3ОН+Н]+
5.80
LCMS/
393.0 [М+Н]+
6.92
LCMS/
333.7 [М+Н]+
3.27
LCMS/
312.2 [М+Н]+
Методът от пример
118
189
Пр. No. G Наименование на съединението Време на задържане (минути)/ Мол. маса Методът от пример
119 ХУ ο2Ν^^ (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(4нитрофенил)-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 2.88 LCMS/ 343.2 [М+Н]+ 8
120 Н3С (Заа,4р,73,7аа)-2-(9-Етил9Н-карбазол-3-ил)хексахидро-4,7-епокси- 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион ’ . 3.73 LCMS/ 360.1 [М+Н] + 8
121 н <гнз CF3 (Заа,4р,7р,7аа)-2-[1,2- Дихидро-8-метил-2-оксо4-(трифлуорометил)-7хинолинил]хексахидро-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.11 LCMS/ 393.0 [М+Н]+ 8
Примери 122 до 164
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Таблица 3 дава името и структурната формула на съединенията, времето на задържане, както и примерния номер на метода, на който се базира получаването от Таблица 3 за съединенията от Примери 122 до 164. Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 3, са както следва:
LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 X 50 mm, елуиране над 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm.
LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране над 4 минути c
10-90% MeOH/H2O, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm.
190
Таблица 3
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
122 /д Р FjC (Заа,4а,7а,7аа)- Хексахидро-2-[3(трифлуорометил)-, фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.66 LCMS 27
123 no2 (Заа,4сс,7а,7аа)- Хексахидро-2-(4нитро-1-нафталенил)4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.76 LCMS 27
124 СНз Д А ° ц Нн (Засс,4р,7р,7асс)-2-(4Бромо-З-метилфенил)За,4,7,7а-тетрахидро4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 6.36 LCMS 8
125 ° Ц нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4- Бромофенил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7 -епокси- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 5.72 LCMS 8
126 ° = 11 Нн (Заа,4р^,7асс)За,4,7,7а-Тетрахидро2-(2-нафталенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 5.92 LCMS 8
127 ° X нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-(9- Етил-9Н-карбазол-3ил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.73 LCMS 8
191
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
128 Ла ° : А нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-[4флуоро-3-(трифлуорометил)фенил]За,4,7,7а-тетрахидро4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.40 LCMS 8
129 н 7x7 0 Ц нн i? (Заа,4р,73,7асс)-2-[1,2- Дихидро-8-метил-2оксо-4-(трифлуорометил)-7-хинолинил]За,4,7,7а-тетрахидро4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.14 LCMS 8
130 .4 . Q н,с (Заа,4а,7а,7аа)-4[ (Ацетилокси)метил] 2-(4-бромо-3-метилфенил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.95 LC 4
131 сн, N ζ·;: ο (Заа,43,7р,7аа)-4[(Ацетилокси)метил]2-(4-бромо-3метилфенил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.97 LCMS 5
132 π ? 0 Ξ i нн (Заа,4р,73,7асс)- Хексахидро-4,7диметил-2-[3(трифлуорометил)фенил] -4,7-епокси- 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.08 LC 20
192
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
133 Т Т 9 АА а ς о А' н н (Заа,4р,7р,7аа)-4- (Октахидро-4,7диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2- ил)-1-нафталенкарбонитрил 3.00 LC 20
134 __/ 1 о л \ / N \ 0 А нн □ (Заа,4р,7р,7аа)- (Бензо[Ь]тиофен-3ил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 3.61 LC 20
135 02Nxx j ° X нь 0 I ' (Заа,4р,7р,7асс)- Хексахидро-4,7диметил-2-[4-нитро3-(трифлуорометил)фенил]-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.21 LC 20
136 nc\D\D 1 Т о АЛ д ч ° ; У н н Σ7 (Заа,4р,7р,7аа)-4(1,3,За,4,7,7аХексахидро-4,7диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2ил)-1-нафталенкарбонитрил 2.94 LC 32
137 ° ; н нн (Заа,4а,7а,7аа)- Хексахидро-4-метил-2(2-нафталенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.88 LC 3
193
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
138 СН3 д ° й нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-(4- Бромо-З-метилфенил)хексахидро-4метил-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.11 LC 3
139 0^ ° i нн (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-4-метил-2[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.90 LC 3
140 С1 Д 0 Ц нн (Заа/^,7р,7аос)-2-(3,5- Дихлорофенил)хексахидро-4-метил-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.31 LC 3
141 С1 ХМ“ ° Ц нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-(3- Хлоро-4-флуорофенил) хексахидро-4-метил4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.72 LC 3
142 ОСН3 • NC^J\ Т 1 0 и η 0 ήΑ (Заа,4р,7р,7аа)-2- Метокси-4(октахидро-1,3-диоксо4-метил-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-1нафталенкарбонитрил 2.72 LC 3
143 г’ 0 ц нн (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-4-метил-2[4-нитро-З(трифлуорометил)фенил] -4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 3.10 LC 3
194
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
144 ° н нн (Заа,4р,7р,7асс)- Хексахидро-2-[4-( 1Нимидазол-1 -ил)-фенил] 4-метил-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 1.16 LC 3
145 1 Ав ° Ц нн (Заа,4р,7р,7аа)-2-[3-, Хлоро-4-(2тиазолил)фенил]хексахидро-4-метил4,7-епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.81 LC 3
146 ° а С1 (Заа,4а,7а,7асс)-2-(3,5- Дихлорофенил)хексахидро-4,7-имино1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 2.72 LC 31
147 Ч· Вг (Заа,4а,7а,7аа)-2-(4- Бромо-1нафталенил)хексахидро-4,7-имино-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.95 LC 31
148 А ° Сг Вг (Засс,4а,7сс,7аа)-2-(4- Бромо-3метилфенил)хексахидро-4,7-имино-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 2.65 LC 31
149 V· NO. (Заа,4а,7а,7аа)- Хексахидро-2-(4нитро- 1-нафталенил)4,7-имино-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.49 LC 31
195
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
150 V ° Cl (Заа,4а,7а,7аа)-8- Ацетил-2-(3,5-дихлорофенил)хексахидро-4,7имино- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.53 LC 31
151 θ'νήΗ’ CF /γ O' (3aa,4a,7a,7aa)Октахидро- 1,3-диоксо2-[3-(трифлуорометил)-фенил]-4,7етано-5Н-пироло[3,4с]пиридин-5 -карбоксилна киселина, фенилестер 3.397 LC 9
152 7:: 0 cn (Заа,4а,7а,7аа)-4- (Октахидро-1,3-диоксо4,7-етано-2Нпироло[3,4-с]пиридин-2ил)-1-нафталенкарбонитрил 1.74 LC 11
153 O CN (Засс,4сс,7а,7асс)-4(Октахидро-5-метил1,3-диоксо-4,7-етано2Н-пироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-1нафталенкарбонитрил 1.71 LC 14
154 ; .: : 0 (Заа,4а,7а,7аа)-2-(4- Циано-1-нафталенил)октахидро-1,3-диоксо4,7-етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5карбоксилна киселина, фенилметилестер 3.40 LC 10
196
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
155 7, - 0 (Заа,4а,7а,7аа)-4- (Октахидро-1,3диоксо-4,7-етано-2Нпироло [3,4-с] пиридин2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил 1.74 LC 11
156 /° / N\АА^срз н ’ 1 I о >CN (Заа,4а,7а,7аа)-4(Октахидро-5-метил1,3-диоксо-4,7-етано2Н-пироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил 1.65 LC 14
157 0 ^Αν (Засс,4а,7а,7асс)-2-[4- Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-1,3-диоксо-4,7етено-5Н-пироло[3,4с]пиридин-5карбоксилна киселина, фенилметилестер 3.53 LC 10
158 (Заа.,4а,7сс,7аа.)-2-[4- Бромо-3-(трифлуорометил)фенил]тетрахидро-5-метил-4,7етено- 1Н-пироло[3,4с]пиридин1,3,6(2Н,5Н)-трион 2.95 LCMS 34
197
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
159 Фхг (Заа,4а,7а,7аос)- Тетрахидро-5-метил2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7етено- 1Н-пироло [3,4с]пиридин1,3,6(2Н,5Н)-трион 2.53 LCMS 34
160 (Засс,4сс,7а,7аа)- Тетрахидро-5-метил- 2-(2-нафталенил)-4,7етено-1Н-пироло[3,4cJnupuguH1,3,6(2Н,5Н)-трион 2.58 LCMS 34
161 о 1 Нн I тото н 4 (1аа,2р,2аа,5аа,бр,6аа) -Хексахидро-4-[3(трифлуорометил)фенил]-2,6-епокси-ЗНоксирено[Г]изоиндол3,5(4Н)-дион 1.80 LCMS 28
162 CI .А то ° - А Нн //То ТОн Н (1аа,2р,2аа,5аа,бр,6аа)- 4-(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-2,6-епокси- ЗН-оксирено[Г]изоиндол-3,5(4Н)-дион 1.45 LCMS 28
163 ι 1 0 ° ц нн '0^0 н (1аа,23,2аа,5аа,бр,6аа)- Хексахидро-4-(4нитро-1-нафталенил)2,6-епокси-ЗНokcupeHo[f | изоиндол3,5(4Н)-дион 1.52 LCMS 28
198
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
164 Ya оААгн нН н (1аа,2р,2аа,5аа,бр,6аа) -4-( 3,4-Дихлорофенил) хексахидро-2,6-епоксиЗН-оксиреноЩизоиндол-3,5(4Н)-дион 3.21 LCMS 28
Примери 165 до 203
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени и са описани по-долу в Таблица 4. Таблица 4 показва името и структурната формула на съединенията, както и примерния номер на метода, на който се базира получаването на съединенията от Примери 165 до 203 от Таблица 4.
Таблица 4
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
165 СН3 0 Br 2-[4-(4-Бромофенокси)фенил]За,4,7,7а-тетрахидро4,7-диметил-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 32
166 СН3 СНз Ο О у/чз СНз ° За,4,7,7а-Тетрахидро-2(2-метоксифенил)-4,7диметил-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 32
199
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от ПР-
167 , ф/о hicov^^oAn> 0 Ψ осн3 [(1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-фенил4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил)метил]карбамова киселина, (3,5-диметоксифенил)метилестер 21-26
168 О СНз J ° но 2-(2,4-Диметилфенил)- За,4,7,7а-тетрахидро- 4-(хидроксиметил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 21-26
169 0 ιΤΟγΑ /-=\ 1 /Ν \ /~~о тЧ Ч j СНз О ° 2-(1,3-Бензодиоксол-5- ил)-3а,4,7,7атетрахидро-4-метил4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 32
170 • · 1' л Н3С О 0 О^СНз 4- [Бис( ацетилокси) метил]-2-(3бромофенил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 21-26
171 О СНз о 0кччн’ НзСАЧЧ ° СНз НзС^Г н СНз Н N-[[1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-(2,4,6триметилфенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил]метил]-2,2диметилпропанамид 21-26
172 0 CF3 γ-ъ НС) За,4,7,7а-Тетрахидро-4(хидроксиметил)-2-[2(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 21-26
200
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
173 о О НС) За,4,7,7а-Тетрахидро-4- (хидроксиметил)-2-( 1нафталенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 21-26
174 Н3СО СИз о У=О СН3 ° 2-Хлоро-5-( 1,3,3а,4,7;7ахексахидро-4,7диметил-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил)бензоена киселина, метилестер 32
175 ο νο2 ./ft)-- Н3С 0^0 О^СНз 4-[Бис(аи,етилокси)- метил]-2-(4-бромо-2нитрофенил)-3а,4,7,7атетрахидро-4,7- епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 21-26
176 Ο νο2 СНз ° За,4,7,7а-Тетрахидро-4метил-2-(4-метил-3нитрофенил)-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 32
177 Ο CF3 fwX /-=( /ЧУ CH3 ° С1 2-[2-Хлоро-5(трифлуорометил)фенил]-3а,4,7,7атетрахидро-4-метил4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 32
201
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
178 9Нз 0 CF3 СНз 0 2-[4-Хлоро-3(трифлуорометил)фенил]-3а,4,7,7атетрахидро-4,7диметил-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)·дион 32
179 0 СН3 ° CN 2-( 1,3,За,4,7,7а- Хексахидро-4-метил- 4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)бензонитрил 32
180 О сн3 ° 2-(4-Флуорофенил)- За,4,7,7а-тетрахидро4-метил-4,7-епокси- 1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 32
181 ?Уо XV - 2,2,2-Трифлуоро-Н- [(1,2,3,3а,7,7ахексахидро-2-фенил-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил)метил]ацетамид 21-26
182 9Нз ο no2 СуХ/а СНз ° За,4,7,7а-Тетрахидро- 4,7-диметил-2-(4метил-3-нитрофенил)4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 32
183 НО ψγ<λα нох 2-Хлоро-5-[1,3,За,4,7,7а- хексахидро-4(хидроксиметил)-4,7епокси-2Н-изоиндол-2ил]бензоена киселина 21-26
202
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
184 СН3 о тотото- сн3 0 За,4,7,7а-Тетрахидро- 4,7-диметил-2-(4- нитрофенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 32
185 О SH γΎ ТО/ТО о За,4,7,7а-Тетрахидро-2- (2-меркаптофейил)- 4,7-епокси-1Н-изоиндол- 1,3(2Н)-дион 32
186 О ТОТО о За,4,7,7а-Тетрахидро-2[2-[(фенилметил)тио]фенил]-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 32
187 , сТОо Н’СТО°Л^ 0 СН3 Н [[2-(4-Хлорофенил)1,2,3,3а,7,7а-хексахидро4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]метил]карбамова киселина, 2метилпропилестер 21-26
188 ТО“ .....,ТО · н с\ НзС СНз 4-( 1,1-Диметилетил)- N-[[1,2,3,3а,7,7ахексахидро-2-(4метилфенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил]метил]бензамид 21-26
189 φοΎ)-Νο’ /yJ-TO сТОТО Н 2,4-Дихлоро-П- [[1,2,3,3а, 7,7ахексахидро-2-(4нитрофенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил]метил]бензамид 21-26
203
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
190 СН3 \ Н3с—< X-S-HN СН? N - [[2-(4-Хлорофенил) 1,2,3,3а,7,7а-хексахидро4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]-метил]2,4,6-триметилбензенсулфонамид ’ 21-26
191 h3c^AnX НзС СНз Н γ^%·Ν°2 N-[[1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-(4нитрофенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил]метил]-2,2диметилпропанамид 21-26
192 0 ( AV°X-nи Ду) N-[(1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-фенил4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил)метил] 2-феноксиацетамид 21-26
193 хХ н fx [(1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-фенил4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил)-метил]карбамова киселина, 1,1-диметилетилестер 21-26
194 ^γΝ_0“Νθ2 2-(2,4-Дихлорофенокси)-М[[1,2,3,3а,7,7а-хексахидро-2-(4-нитрофенил) -4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]метил]ацетамид 21-26
204
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
195 ΟΐγΧΖΧ“· 1 н ОСН3 N-[[1,2,3,3а,7,7а- Хексахидро-2-(4метилфенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4ил]метил]-3,5диметоксибензаМид 21-26
196 J ° no2 Х-[[2-(4-Хлорофенил)- 1,2,3,3а,7,7а-хексахидро-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]метил]2-нитробензенсулфонамид 21-26
197 нсн3 о U лА 0 АА (Заа,4р,7р,7асс)- Xekcaxugpo-2-[(lS)-lфенилетил]-4,7епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 8
198 Н0< Н 0 U лА 0 А нн ь (Засс,4р,7р,7аос)- Хексахидро-2-[( 1S) -2хидрокси-1-фенилетил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион 8
199 ° Ч Н р pp Y / Л-4 ° ч нн -О7 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[(lS)- 2-(Ацетилокси)-1фенилетил]-3а,4,7,7атетрахидро-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 8
205
Пр. No. Структура на съединението Наименование на съединението Методът от пр.
200 Хе н СН3 (Заа,4а,7а,7аа)- За,4,7,7а-Тетрахидро-2[(18)-1-фенилетил]-4,7епокси- 1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 8
201 Η о U А 0 ЙН ь (Заа,4р,7р,7асс)-· Xekcaxugpo-2-[(lR)-lфенилетил]-4,7-епокси1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион 8
202 о но 1^1 0 иХЬ 0 1 н нн (Заа,4р,7р,7аа)-4- [[[(Октахидро-1,3диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-метил]амино]бензоена киселина 8
203 оА А ° ήή ь (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(4морфолинилметил)-4,7епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 8
Пример 204 (Заа,4В.7В,7аа)-4-ГОктахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-1.3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2(трифлуорометил)бензонитрил (204D/25B)
206
А. 2-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-5метилфуран (204А)
Към разтвор на съединение 21А (2.00 g, 15.9 mmol) в DMF (50 mL) се прибавя имидазол (1.62 g, 23.9 mmol), последван от третбутилдиметилсилилхлорид (2.63 g, 17.5 mmol). След 2 часа при 25°С реакционната смес се излива в диетилетер (300 mL) и се измива с вода (1 х 100 mL), с IN HCI (1 х 100 mL), с вода (1 х 100 mL) и с луга (1 х 50 mL) и се изсушава над безводен MgSO4. Суровото съединение 204А бива анализирано чрез LCMS и NMR и е установено, че е достатъчно чисто, за да бъде взето направо за следващия етап. HPLC: 100% при 4.347 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
В. (3 аос,4р,7 р,7асс)-4-[2-[[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1Низобензофуран-1,3 (2Н)-дион (204В)
О
207
Съединение 204А (4.0 g, 18.9 mmol) и малеинов анхидрид (1.42 g, 14.51 mmol) се разтварят в дихлороетан (10 mL) и се разбъркват при 25°С в продължение на 60 часа. Летливите
вещества след това се отстраняват във вакуум и полученото оранжево масло се разтваря в абсолютен етанол (50 mL) и се прибавя Pd/C (10 % Pd, 1.00 g). Подава се водород от бутилка. След 3 часа реакционната смес се филтрува през целит, изплаква се с ЕЮАс и се концентрира във вакуум. Суровият анхидрид се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с ацетон/хлороформ (0 - 2 - 4% ацетон), давайки 1.30 g от съединение 204В под формата на бистро масло в допълнение към 3.00 g от изходното съединение 204А. Охарактеризирането посредством NMR спектроскопия показва само екзо изомер. !Н NMR, 400 MHz, CDC13, 3.83 (2 Н, t, 6.0 Hz), 3.22 (1Н, d, J= 8.2 Hz), 3.06 (1H, d, J= 8.2 Hz), 1.70 - 2.25 (6H, m), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, s), 0.00 (6H, s).
C.
(3aoc,4p,7P,7aa)-4-[4-[2-[[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (204С)
Съединение 204В (0.250 g, 0.8 mmol) и 4-амино-2трифлуорометилбензонитрил (0.124 g, 0.668 mmol) се суспендират в сух толуен (2.0 mL) в плътно затворена епруветка. Прибавя се
MgSO4 (0.200 g) и триетиламин (0.5 mL) и епруветката се затваря
208 плътно и се поставя на маслена баня при 125°C. След 40 часа реакционната смес се охлажда до 25°C, филтрува се и се концентрира във вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с СН2С12, при което се получават 0.111 g от съединение 204С под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 92% при 4.203 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути, с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). MS (ESI): m/z 531.1 [M+Na]+.
D. (3 aa, 4 β, 7 β, 7 acc) -4- [Октахидро-4-(2-хидроксиети л)-7 метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил (204D)
Съединение 204С (0.031 g, 0.061 mmol) се разтваря в THF (0.5 mL) и се прехвърля в полипропиленов съд, след което се охлажда до 0°С. След това се прибавя НЕ*пиридин (-47% HF, 0.1 mL). След 15 минути реакцията е завършила, което се установява посредством LC и сместа се излива в студен наситен воден разтвор на NaHCO3. Екстрахира се с СН2С12 (3x10 mL). Смесените органични слоеве се промиват с 1 N HCI (1 х 20 mL) и се изсушават над безводен Na2SO4. Съединение 204D се изолира под формата на жълто масло и се сравнява с веществото, получено в Пример 25. Не е необходимо пречистване.
Пример 205 (Заос,4в,7В,7аос)- и (Заа,4а.7а,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3диоксо-7-(фенилметил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил (съответно 205Ci и 205СИ)
209
А. 2-Метил-5-(фенилметил)-фуран (205A)
н-BuLi (1.8 ml, 4.51 mmol, 1.1 екв., 2.5 M в хексан) се прибавя при -25°С към разтвор на 2-метилфуран (0.37 ml, 4.10 mmol, 1 екв.) в безводен THF (3 mL). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, след което се охлажда до -15°С. Прибавя се бензилбромид ( 0.59 ml,
4.92 mmol, 1.2 екв.), който се прекарва през слой от алуминиев оксид и разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се наситен разтвор на NH4CI (5 mL) и сместа се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се екстрахира с етер (2х) и смесените органични екстракти се изсушават и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с хексани, дава 323 mg (46%, 1.88 mmol) от съединение 205А под формата на безцветно масло. HPLC: 95% при 3.72 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm) и около 400 mg смес от продукта и бензилбромид (~ 2:1 според HPLC).
210
В. (Засс,4р,7р,7асс)- и (Засс,4а,7а,7аа)-4-[Октахидро-4-метил1,3-диоксо-7-(фенилметил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил) бензонитрил (съответно 205ΒΪ и
205ВИ)
Разтвор на съединение 205А (124 mg, 0.72 mmol, 1 екв.) и 4(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (290 mg, 1.09 mmol, 1.5 екв.) в СН2С12 (2 mL) се разбърква при стайна температура. След 4 дни реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с СН2С12, дава 62 mg (0.14 mmol, 20 %) смес от съединения 205Bi и 205ВЙ под формата на бяло твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап. HPLC: 93% при 3.69 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
С. (Заа,43,7р,7аа)- и (Заос,4ос,7ос,7аос)-4-[Октахидро-4-метил1,3-диоксо-7-(фенилметил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)-бензонитрил (съответно 205С1 и 205СЙ)
Разтвор на смес от съединения 205Bi и 205ВЙ (62 mg, 0.14 mmol, 1 екв.) и 10% Pd/C (12 mg, каталитично количество) в EtOH
211 (3.5 mL) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 35% EtOAc/хексани дава 22 mg (0.05 mmol, 35 %) от съединение 205Ci и 12 mg (0.027 mmol, 19%) от- съединение 205СИ. Съединение 205Ci: HPLC: 98% при 3.75 минути (време на _ задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 458.2 [M+NH4]+. Съединение 205СЙ: HPLC: 97% при 3.78 минути (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране 4 минути c 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ESI): m/z 473.45 [M+CH3OH]+.
Пример 206 (Заос,4В,7В,7аа)-2-Г4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил (206)
Разтвор на съединение 36 (34 mg, 0.074 mmol) и NaCN (24 mg, 0.49 mmol) в DMSO (1 mL) се загрява при 100°С в продължение на 0.5 часа. След охлаждане реакционната смес се излива в Н2О и водният слой се екстрахира с EtOAc (2х).
Смесените органични слоеве се промиват с Н2О (2х), изсушават се
212 над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 50% EtOAc/хексани последвано от препаративна HPLC, 30.41 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS 30 X 250 mm, елуиране 30 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 25 mL/min, проследяване при 220 nm) дава 6.6 mg (22%) от съединение 206 под формата на бяло твърдо веществр. HPLC: 99% при 2.89 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 402.1 [М-Н]'
Пример 207 (Заа,43.7В.7аа)-4-[Октахидро-4-метил-7-Г2-(4морфолинил)етил1-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2(трифлуорометил)бензонитрил, трифлуороацетат (1:1) (207)
Разтвор на съединение 36 (15.6 mg, 0.034 mmol) и морфолин (6 pL, 0.068 mmol) в толуен (1 mL) се загрява при 100°С в продължение на една нощ. След охлаждане реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 10% МеОН/СН2С12, последвано от препаративна HPLC, 23.96 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS 30 х 250 mm, елуиране 30 минути с 1090% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 25 mL/min,
213 проследяване при 220 nm) дава 8.7 mg (55%) от съединение 207 (трифлуороацетатна сол) под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.02 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 464.3 [M+H]+.
Пример 208 (3 аа,4 β .7 β .7 аос)-2-(5 -Флуоро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (2080
А. 1-Флуоро-5-нитронафтален (208А)
Към разтвор на 6N НС1 (12 mL) се прибавят 1.47 g (7.83 mmol) фино разпратен 5-нитро-1-нафтиламин, както е описано в J. Chem. Soc. 1187 (1949). Сместа се охлажда до 0°С и бавно се прибавя студен разтвор на NaNO2 (547 mg, 7.93 mmol) в 2 mL Н2О така, че температурата да се поддържа близка до 0°С. След като прибавянето завърши, реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути и се филтрува. Филтратът се охлажда до 0°С и се третира със студен 4.5 М разтвор на NaBF4 (5 mL), при което се получава пълно утаяване на диазониевия борофлуорид. Сместа се държи при 0°С в продължение на 30
214 минути преди да се филтрува и утайките се промиват със студен
4.5 М разтвор на NaBF4 (5 mL), леденостуден етанол (10 mL) и Et2O (20 mL). Получените твърди вещества се изсушават на въздуха, при което се получават 1.74 g (77%) от съответната диазониева сол.
Към 1.70 g (5.92 mmol) от горния диазониев борофлуорид се прибавят 5 g пясък и компонентите се смесват щателно. Реакционната смес се загрява внимателно при- понижено налягане, докато започне разлагане. Към края на реакцията колбата се загрява допълнително 30 минути до 130°С, за да се осигури пълното превръщане. След охлаждане реакционната смес се разтваря в ацетон и съдържанието й се абсорбира предварително върху силикагел. Пречистването се извършва чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 0 до 10%), давайки 449 mg (50%) от съединение 208А под формата на бяло твърдо вещество.
В. 1-Амино-5-флуоронафтален (208В)
XX
XX
Разтвор на съединение 208А (62 mg, 0.32 mmol) в 1 mL EtOH, съдържащ 0.1 mL 12N НС1 се загрява до кипене. На малки порции се прибавя железен прах (62 mg, 1.11 rnmol) и загряването продължава още 2 часа. Сместа се охлажда, неутрализира се с 1N разтвор на NaOH и водният слой се екстрахира с СН2С12. Смесените органични фази се изсушават над MgSO4 и се концентрират до получаване на остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 40 до 80%),
215 давайки 42 mg (80%) от съединение 208В под формата на жълто твърдо вещество.
С. (Заос,4р,7р,7 aoc) -2-(5 -Флуоро-1 -нафталенил)хексахидро4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (208С) Съединение 208В (42 mg, 0.26 mmol), съединение 20А (54 mg, 0.27 mmol), MgSO4 (69 mg, 0.58 mmol) и триетиламин (191 pL, 1.37 mmol) се смесват в 2 mL толуен и се,поставят в плътно затворена епруветка. Затворената епруветка се загрява до 135°С в продължение на 14 часа. Охладената реакционна смес се филтрува през тънък слой от целит, елуиран с СН2С12 и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 10 минути c 30-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), давайки 15 mg (17%) от съединение 208С под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 16% при 2.96 минути и 77% при 3.06 минути (времена на задържане, атропоизомери) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 340.2 [M+H]+.
Пример 209 (3 act, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-(5 -Флуоро-4-нитро-1 -нафталенил)хексахидро4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (209С)
A. N-(5-Onyopo-1 -нафталенил)ацетамид (209А)
216
XX
н
XX
Разтвор на 141 mg (0.74 mmol) от съединение 208А в 2 mL
АсОН се загрява при кипене и се третира с малки порции железен прах (118 mg, 2.11 mmol). Сместа се държи при кипене в продължение на 15 минути преди да й се прибавят 73 pL (0.78 mmol) Ас2О. След допълнително още 15 минути при кипене, сместа се охлажда и се филтрува, като се елуира с СН2С12. Филтратът впоследствие се концентрира и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексан 20 до 50%), давайки съединение 209А (145 mg, 97%) под формата на бяло твърдо вещество.
В. 1 -Амино-5-флуоро-4-нитронафтален (209В)
XX
Съединение 209А (133 mg, 0.66 mmol) се разтваря в 1 mL АсОН и полученият разтвор се охлажда до 10°С. При тази температура се прибавят 80 pL (2.00 mmol) накален до червено HNO3 и разбъркването продължава още 15 минути преди реакционната смес да се изгаси чрез прибавяне на натрошен лед. Водният слой се екстрахира с СН2С12 и смесените органични фази се изсушават над MgSO4 и се концентрират. Полученият остатък се разтваря в 3 mL EtOH, загрява се при кипене и се третира с 0.5 mL 40% воден разтвор на NaOH. Разбъркването продължава още 15 минути преди реакционната смес да се
217 охлади и разреди с Н2О. Водният слой се екстрахира с СН2С12 и смесените органични фази се изсушават над MgSO4 и се концентрират. Полученият остатък се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексан 40 до 70%), давайки 36 mg (27%) от съединение 209В под формата на жълто твърдо вещество.
С. (Заа,4р,7р,7аа)-2-(5-Флуоро-4-нитро-1-нафталейил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (209С)
Съединение 209В (36 mg, 0.18 mmol) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение 20А (38 mg, 0.19 mmol), MgSO4 (46 mg, 0.39 mmol) и Et3N (128 pL, 0.92 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан по-горе в пример 208С, давайки след пречистването чрез препаративна обратнофазова E1PLC (YMC S5 ODS 20 х 100 mm, елуиране 10 минути с 30-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), 27 mg (40%) от съединение 209С под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 8% при 2.88 минути и 84% при 3.06 минути (времена на задържане, атропоизомери) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 402.0 [M+H]+.
Пример 210 (Заа,4в,7в.7аа)-2-(1,1-ДиоксидобензоГЬ1тиофен-3ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)дион (2X0)
218
/zzCPBA (160 mg, 0.641 mmol, 70% чистота) се, прибавя към . разтвор на съединение 134 (70 mg, 0.214 mmol) в СН2С12 (2 mL) при стайна температура. След изчерпване на изходното вещество реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с СН2С12. Органичният слой се измива с IN NaOH, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане, давайки 63.9 mg (83%) от съединение 210 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.81 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 360.0 [M+H]+.
Пример 211
4-(1,3,За.4,7,7а-Хексахидро-4,6,7-триметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-пироло[3,4-с1пиридин-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил 6211)
2,4,5-Триметил оксазол (0.48 mL, 4.14 mmol) се разтваря в толуен (2.0 mL) и се прибавя 4-(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1Н-пирол219
1-ил)-2-трифлуорометил-бензонитрил (1.0 g 3.76 mmol). Реакционната смес се разбърква при 75 °C под азот в продължение на 2.5 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и получената утайка се филтрува и се изплаква с толуен, давайки 0.51 g (35% добив) от съединение 211 под формата на бледосиво твърдо вещество. NMR анализ показва, че това съединение 211 е един изомер (екзо/ендо), видът обаче на изомера, н.е. може да се определи чрез NMR анализ. HPLC: 100% при 2.85 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 378.42 [M+H]+.
Пример 212 (Заа.40,73.7аа)-Тетрахидро-4,7-диметил-2-[3(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3,5(2Н,4Н)трион и (Заа.4сс.7а,7аа)-тетрахидро-4,7-диметил-2-ГЗ(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3,5(2Н,4Н)трион (съответно 212i и 212й)
2,2-Диметил-3(Н)-фуранон (0.500 g, 4.46 mmol) и 1-[3(трифлуорометил)фенил]-1Н-пирол-2,5-дион (1.07 g, 4.46 mmol) се суспендират в толуен (20 mL) в плътно затворена епруветка.
Сместа се загрява при 110°С в продължение на 4 часа, след което се охлажда до 25°C и се конценрира във вакуум. Полученият
220 остатък се пречиства чрез бърза хроматография върху S1O2, елуиран с метиленхлорид, като се получават 0.411 g от съединение 2121 под формата на бяло твърдо вещество и 0.193 g от съединение 212ii под формата на бяло твърдо вещество. Структурните прехвърляния са потвърдени чрез експерименти с протонен NMR 1-D NOE. Съединение 212i: HPLC: 100% при 2.817 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 376.0 [Μ + Na]+. Съединение 212ii: HPLC: 100% при 3.013 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 354.02 [M+H]+.
Пример 213 (Заа,43,7В.7аа)-2-(5-Хлоро-1-нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (213В)
А. 1-Амино-5-хлоронафтален (213А)
XA
Към разтвор на 1.74 g (6.06 mmol) от диазониевия борофлуорид (описан в Пример 208А) в ацетон (7 mL) на малки
221 порции се прибавя 693 mg (7.00 mmol) CuCl. След след като престане отделянето на газ, ацетонът се отстранява при понижено налягане и остатъкът се смесва с СН2С12 (30 mL). Органичната фаза се измива с Н2О (30 mL), изсушава се над MgSO4, концентрира се и накрая се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексан 0 до 15% ), давайки 754 mg (70%) 1хлоро-5-нитронафтален.
Синтезираният по-горе 1-хлоро-5-нитронафтален (540 mg, 2.6 mmol) се разтваря в 10 mL АсОН, след което се третира с 415 mg (7.43 mmol) железен прах и впоследствие се ацилира с Ас2О (0.26 mL, 2.73 mmol) съгласно метода, описан в Пример 209А, давайки 543 mg (95%) 1-ацетамино-5-хлоронафтален.
Разтвор на синтезирания по-горе 1-ацетамино-5хлоронафтален (52 mg, 0.24 mmol) в 3 mL EtOH се загрява при кипене и се третира с 0.5 mL 40% воден разтвор на NaOH. Сместа се загрява при кипене, докато вече не се открива изходно вещество, охлажда се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се смесва с СН2С12 (50 mL) и се измива с Н2О (25 mL). Органичният слой се изсушава над MgSO4 и се концентрира до получаване на 41 mg (98%) от съединение 213А под формата на бяло твърдо вещество.
В. (Заа,4β,7β,7аа)-2-(5-Хлоро-1-нафталенил )хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион (213В)
Съединение 213А (24 mg, 0.14 mmol) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение
20А (29 mg, 0.15 mmol), MgSO4 (36 mg, 0.30 mmol) и Et3N (100 pL, 0.71 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан в
Пример 208С, давайки след пречистване чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 10
222 минути с 30-100% воден метанол съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), 27 mg (40%) от съединение 213В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 98% при 1.82 минути (време на задържане) (YMC S5 TurboPack Pro колона 4.6 х 33 mm, елуиране 2 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 356.4 [Μ+ΙΊ]’.
Пример 214 (Заа.4р,7В,7аа)-2-(5-Хлоро-4-нитро-1-нафталенил)хексахидро4.7-диметил-4.7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (214В)
А. 1-Амино-5-хлоро-4-нитронафтален (214А)
1-Ацетамино-5-хлоронафтален (150 mg, 0.68 mmol, получен както е описано в Пример 213А) се разтваря в 1 mL АсОН, третира се с 82 pL димяща HNO3 и впоследствие се деацилира с 1 mL 40% воден разтвор на NaOH в 3 mL EtOH съгласно метода, описан в Пример 209А, като се получават 49 mg (32%) от съединение 214А под формата на жълто твърдо вещество.
223
В. (3 аа,4 β ,7 β, 7 аа)-2-(5-Хлоро-4-нитро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (214В)
Съединение 214А (27 mg, 0.12 mmol) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение 20А (26 mg, 0.13 mmol), MgSO4 (32 mg, 0.27 mmol) и Et3N (88 pL, 0.63 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан в Пример 208С, давайки след пречистване чрез · препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 10 минути c 30-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min) 22 mg (45%) от съединение 214B под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 24% при 3.06 минути и 76% при 3.25 минути (времена на задържане, атропоизомери) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 418.0 [Μ+ΝΗ^.
Пример 215 (3 аос, 4 β. 7 В, 7 аа)-4-Етилхексахидро-7-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (215Β)
A. (3 act,4 β, 7 β ,7аос)-4-Етилхексахидро-7-метил-4,7епоксиизобензофуран-1,3 -дион (215А)
224
2-Етил-5-метилфуран (1.89 mL, 15.3,mmol) се разтваря в метиленхлорид (10 mL) и се прибавя малеинов анхидрид (1.00 g, 10.2 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 18 часа, след което се концентрира във вакуум. Полученият суров бицикъл се разтваря в EtOAc (50 mL) и се прибавя 10% Pd/C (0.40 g). Подава се водород от бутилка. След 4 часа реакционната смес се филтрува през целит и се изплаква с EtOAc. Концентрирането във вакуум дава суровото съединение 215А (1.93 g) под формата на бяло твърдо вещество. Това вещество се взима направо в следващата реакция без допълнително пречистване.
В. (3 аа,4 β, 7 β ,7аа)-4-Етилхексахидро-7-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (215В)
Съединение 215А (0.168 g, 0.798 mmol) и 4-нитро-1нафталамин (0.10 g, 0.53 mmol) се суспендират в толуен (0.8 mL) и се прибавят TEA (0.2 mL) и магнезиев сулфат (0.1 g). Сместа се загрява при 135°С в плътно затворена епруветка в продължение на 18 часа. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура, филтрува се и се изплаква с хлороформ. Концентрирането дава суров продукт, който се пречиства чрез препаративна TLC върху SiO2, елуиран с метиленхлорид. Това дава съединение 215В (0.077 g) под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.260 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90%
225 воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 381.05 |M+H]+.
Пример 216 (Заос,4в,7в.7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-К-(4флуорофенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ацетамид (216В) cf3 ·.'
NC
Н
А. ЬЦ4-Флуорофенил)-5-метил-2-фуранацетамид (216А)
5-Метил-2-фураноцетна киселина (1.00 g, 7.14 mmol, синтезирана както е описано в WO 9507893, Пример 19) се разтваря в CH3CN/DMF (4:1, 25 mL), след което се прибавят 1 -[3(диметиламино)пропил]-3-етилкарбодиимид (1.37 g, 7.14 mmol) и 1хидрокси-7-азабензотриазол (0.972 g, 7.14 mmol), последвани от 4флуороанилин (0.676 mL, 7.14 mmol). След 3 часа реакционната смес се разрежда с EtOAc (150 mL), измива се с 1 N НС1 (1 х 30 mL), с наситен воден разтвор на NaHCO3 (1 х 30 mL) и с луга (1 х 40 mL) и се изсушава над натриев сулфат. Съединение 216А (1.581 g) се изолира под формата на жълта пяна след концентриране във вакуум. Не е необходимо допълнително пречистване. HPLC: 78% при 2.647 минути (време на задържане)
226 (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране 4 минути c 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
В. (Заа,43,7р,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-1Ч-(4флуорофенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ацетамид (216В)
Съединение 216А (0.200 g, 0.858 mmol) и 4-(2,5-дихидро2,5-диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (0.164 g, 0.66 mmol) се разтварят в бензен и се загряват при 60°С в продължение на 14 часа. Реакционната смес след това се охлажда и се концентрира във вакуум. Полученото оранжево масло се разтваря в EtOAc (15 mL) и се прибавя 10% Pd/C (0.050 g). Подава се водород от бутилка. След 3 часа реакционната смес се филтрува през целит, изплаква се с EtOAc и се концентрира във вакуум. Полученото сурово вещество се пречиства чрез препаративна TLC върху силикагел, елуиран с 5% ацетон в метиленхлорид, давайки 0.166 g от съединение 216В под формата на бяло твърдо вещество. NMR спектроскопия показва само един изомер, който е определен като екзо чрез NOE експерименти. HPLC: 95% при 3.200 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 484.0 [M+ H]+.
Пример 217 (Заа,43.73.7аа)-Хексахидро-4-метил-2-(2-нафталенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол-1.3(2Н)-дион, по-бързо елуиращият се енантиомер и (Заа,4р.73,7асс)-Хексахидро-4-метил-2-(2нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, по-бавно елуиращият се енантиомер (съответни 217i и 217Н)
227
Рацемичното съединение 137 се разделя на отделни антиподи чрез хирална обратнофазова течна хроматография. Използвана е колона Chiralpak AD-R (4.6 х 250 mm), елуирана със 70% ацетонитрил/30% вода при 1 mL/min. Използвана е UV детекция при 220 nm. Установено е, че по-бързо елуиращият се изомер, съединение 217i (времето на задържане = 15.66 минути), е 99.9% ее, а по-бавно елуиращият се изомер, съединение 217ii (времето на задържане = 15.66 минути) е 99.6% ее според аналитичната хирална обратнофазова хроматография.
Пример 218 (Заа,4р,7в,7аа)-4-Г4-[2-[[(4Флу орофенил)метил]метиламино! етил] октахидро-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (218В)
А. (4-Флуоробензил)метиламин и бис(4-флуоробензил)метиламин (218А и 218А')
228
Съединения 218А и 218А’ са получени съгласно метода, описан в Singer, et. al., J. Med. Chem. 29; 40-44' (1986). 4Флуоробензилбромид (189 mg, 1.00 mmol) се загрява при кипене в разтвор на етанол (1.5 mL) и метиламин (5 mL, 2 М разтвор в МеОН) в продължение на 3 часа. Прибавя се допълнително порция метиламин (2 mL) и сместа се загрява при кипене още един час. Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а остатъкът се разтваря в смес от 2N НС1 (3 mL) и етер (1.5 mL). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с допълнителна порция етер. Водният разтвор се охлажда до 0°С, титрува се до pH 11 с NaOH и се екстрахира с СН2С12. Екстрактите се изсушават над MgSO4 и се концентрират, давайки 120 mg смес 2.5:1 от съединение 218А и съединение 218А’ съответно. Суровата смес се използва без допълнително пречистване.
В. (Заа,43,7р,7аа)-4-[4-[2-[[(4-Флуорофенил)метил]метиламино]етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (218В)
Разтвор на съединение 36 (34.3 mg, 0.075 mmol) и съединения 218А и 218А’ (21 mg, ~ 0.088 mmol (от 218А)) в толуен (0.4 mL) се загрява при 100°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и след това се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 25%
229 ацетон/75% СН2С12, дава 30 mg (0.058 mmol, 77.7%) от 218В под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.46 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 516.26 [M+H]+.
Пример 219 (Заа,4В.5в,6в.7в.7асс)-4-(Октахидро-4.5.6,7-тетраметил-1,3лиоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (219D)
А. . 2,3,4,5-Тетраметилфуран (219А)
Съединение 219А се получава съгласно методите, описани в Hancock et. al., J. Org. Chem. 42,1850-1856 (1977) и Amamath, et. al., J. Org. Chem., 60, 301-307 (1995). 2-Пропанон (100 mL, 1.1 mol) се загрява при кипене над PbO2 (26.7 g, 0.11 mol) в продължение на 28 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се филтрува и остатъкът се измива ацетон.
Филтратът се концентрира при понижено налягане за отстраняване на ацетона и след това се дестилира при 20 Torr.
230
Фракцията, която преминавя между 100-120°С се събира, давайки
6.75 g (42.5%) 3,4-диметилхексан-2,5-дион под формата на бледожълто масло.
Разтвор на 3,4-диметилхексан-2,5-дион (3.00 g, 21.1 mmol) и /2-толуенсулфонова киселина (401 mg, 2.11 mmol) в бензен (30 mL) се загрява при кипене в уловител на Dean-Stark в продължение на една нощ. Реакционната смес се дестилира при·, атмосферно налягане за отстраняване на излишния бензен. Оставащата смес се прехвърля в по-малка колба и се дестилира при атмосферно налягане. Фракцията, която преминавя между 80-100°С се събира, давайки 509 mg (19%) от съединение 219А под формата на бледожълто масло.
В. (Заа, 4р,7р,7аа)-4-Етил-За, 4,7,7а-тетрахидро-4,5,6,7тетраметил-4,7-епоксиизобензофуран-1,3-дион (219В)
Разтвор на съединение 219А (400 mg, 3.22 mmol) и малеинов анхидрид (442 mg, 4.51 mmol) в Et2O (1.5 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се поставя във фризер за 5 дни, след което получените кристали се събират и се изсушават, давайки 0.26 g (37%) от съединение 219В под формата на жълто-кафяви кристали. Суровото съединение 219В се взима за следващия етап без допълнително пречистване.
С. (Засс,4р,5сс,6а,7р,7асс)-Етилхексахидро-4,5,6,7-тетраметил4,7-епоксиизобензофуран-1,3-дион (219С)
231
Разтвор на съединение 219В (120 mg, 0.545 mmol) и 10% Pd/C (24 mg, каталитично количество) в EtOAc (2 mL) се разбъркват под водород от бутилка при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане, давайки 100 mg (0.446 mmol, 81.9%) от съединение 219С под формата на бяло твърдо вещество, което се използва без допълнително пречистване.
D. (Заос,4р,53,бр,7Р,7аа)-4-(Октахидро-4,5,6,7-тетраметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (219D)
Разтвор на съединение 219С (44.4 mg, 0.2 mmol), 5-амино-2f- цианобензотрифлуорид (45 mg, 0.24 mmol), TEA (0.04 mL) и
MgSO4 (20 mg) в толуен (0.2 mL) се загрява при 135°C в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се и след това се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 40% EtOAc/хексани, последвано от измиване на полученото твърдо вещество с МеОН, дава 17 mg (0.043 mmol, 21.7%) от съединение 219D под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 90% при 3.11 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 1090% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 391.2 [Μ- H]+.
232
Пример 220 (Заа,4в.73,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2-Г4(трифлуорометил)фенокси]етил1-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил12-(трифлуорометил)бензонитрил, по-бързо елуиращият се антипод и (Заа,4В.7В.7аа)-4-Гоктахидро-4-метил-1.3-диоксо-7[2-[4-(триФлуорометил)фенокси]етил1-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил, по-бавно елуиращият се
енантиомер (съответно 2201 и 220ii)
CF
Рацемичното съединение 35 се разделя на отделните антиподи чрез хирална нормалнофазова течна хроматография. Използвана е колона Chiralpak AD колона (50 х 500 mm), елуирана с 85% хексани/7.5% метанол/7.5% етанол, при 50mL/min. Използвана е UV детекция при 220 nm. Установено е, че по-бързо елуиращото се изомерно съединение 220i (време на задържане = 55.86 минути) има 95.8% ее ([a]D 25 = -53.02°, С = 3.134 mg/cm3 в СН2С12), а по-бавно елуиращото се изомерно съединение 220И (време на задържане = 62.86 минути) е с 86% ее ([a]D25 = +48.74°, С = 2.242 mg/ cm в СН2С12) според аналитичната хирална нормалнофазова хроматография.
Пример 221 (ЗааДВ,5В,7В,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4.7-диметил-1,3 диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (221 В)
233
А. (Заос,4р,7р,7асс)-4-(хексахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (221 Ai) и (Заа,4а,7а,7аа)-4-(хексахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (221 Ай)
CN
Разтвор на 2,5-диметилфуран (0.8 mL, 7.51 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (синтезиран както е описано в Пример 1В) (1.00 g, 3.75 mmol) в бензен (4 mL) се загрява при 60°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се поставя на помпа за висок вакуум, докато маслото се втвърди, давайки смес 3:1 (определена според LC и NMR) от съединения
221ΑΪ и 221АИ, съответно, под формата на кафяво твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап без допълнително пречистване.
234
В. (Заа,4р,5р,7р,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (221 В)
ВН3 THF (3.75 mL, 3.75 mmol, 1М в THF) се прибавя при 0°С към разтвор на суровите съединения 221 Ai и 221 Aii (3.75 mmol) в THF (12.5 mL). След изчерпване на изходното вещество реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък след това се разтваря в толуен (12.5 mL), прибавя се Me3NO (845 mg, 11.25 mmol) и сместа се загрява при кипене в продължение на една нощ. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура, прибавя се към Н2О и се екстрахира с EtOAc (Зх). Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 75% EtOAc/хексани, дава 0.354 g (25%) от съединение 221В под формата на жълто-кафяв прах. HPLC: 90% при 2.45 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES):m/z381.11 [М+НГ·
Пример 222 (Заа.4в,5а,7В,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(тпифлуорометил)бензонитрил (222D)
О
235
A. 3 - [ [(1,1 - Диметилети л )димети л си ли л] окси] -2,5 диметилфуран (222А)
о—IBS
2,5-Диметил-3(ЗН)-фуранон (2.00 g, 17.8 mmol).ee разтваря в метиленхлорид (180 mL). При 25°С се прибавя TEA (7.43 mL, 53.5 mmol), последван от TBSOTf (4.92 mL, 21.4 mmol). След 1 час реакционната смес се концентрира във вакуум и получената гъста суспензия се прекарва през колона със силикагел, уравновесена с 3% TEA в хексани. Продуктът се елуира с 3% ТЕА/хексани, давайки 3.6 g от съединение 222А под формата на оранжево масло, което се използва направо в следващите реакции.
В. (Заос,4р,7р,7аа)-4-[5-[[(1,1 -Диметил етил )диметилсилил] окси]-1,3,За,4,7,7а-хексахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (222В)
4-(2,5-Дихидро-2,5-диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (1.00 g, 3.85 mmol) се разтваря в бензен (5.0 mL) и към разтвора се прибавя съединението 222А (1.30 g, 5.77 mmol). Реакционната смес се затопля до 60°С в продължение на 2 часа, след което се охлажда до 25°С. Разтворът впоследствие се
236 концентрира във вакуум, давайки съединение 222В под формата на жълто масло, което се взима за следващата реакция без пречистване. HPLC: 60% при 4.013 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
С. (Заа,43,5а,7р,7аа)-4-[5-[[(1,1-Диметилетил)-’ . '' диметилсилил]окси]октахидро-4,7-диметил-1*,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (222С)
Суровото съединение 222В (3.85 mmol) се разтваря в етилацетат (75 mL) и се прибавя 10% Pd/C (1.20 g). Подава се водород от бутилка. След 24 часа реакционната смес се филтрува през целит, изплаква се с етилацетат и се концентрира във вакуум, давайки жълто масло. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с метиленхлорид/ацетон (0% -1% - 2% ацетон), давайки съединение 222С под формата на жълто твърдо вещество (0.710 g). HPLC: 100% при 4.160 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 517.6 [M+Na]+.
237
D. (Заос,43,5а,7р,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (222D)
Съединение 222С (0.040 g, 0.081 mmol) се разтваря в THF (1.0 mL) и се прибавя HF-Пиридин (0.5 mL). След 2 часа реакционната смес се излива внимателно в студен наситен воден разтвор на NaHCO3. След това сместа се екстрахира с метиленхлорид (3x10 mL). Смесените органични фази се промиват с 1 N НС1 (1x10 mL) и се изсушават над безводен натриев сулфат. Концентрирането във вакуум дава съединение 222D под формата на жълто твърдо вещество (0.031 g). Експерименти NOE потвърждават посочения изомер. HPLC: 98% при 2.777 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 403.06 [M+Na]+.
Пример 223 (аЮ-а-Метоксибензеноцетна киселина, 2-i(3aoc,4B,7B.7aa)-2-(4циано-1-нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епоксифН^изоиндолЛ^илетилест^рЧ^ЗС)
А. (Заа,4р,7р,7аа)-4-[4-[2-[[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (223А)
238
Разтвор на 4-амино-1-нафталенкарбонитрил (19.2 g, 114 mmol) и малеинов анхидрид (14.0 g, 113 mmol) в АсОН (230 mL) се загрява при 115°С в продължение на 12 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се концентрира при понижено налягане, след което се разрежда с СН2С12 (2.5 L). Органичният слой се промива Зх с Н2О (3 L), 1х с наситен воден разтвор на Na2CO3 (1 L) и 1х с луга (1 L), изсушава се над MgSO4 и се концентрира до ~200 mL при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху катионообменна смола (60 g, CUBX13M6 от United Chemical Technologies), елуирана с СН2С12, дава 25.0 g (88%) 4-(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1Н-1-ил)-1нафталенкарбонитрил под формата на жълто твърдо вещество. HPLC 96% при 2.48 минути (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 249.25 [M+H]+.
4-(2,5-Дихидро-2,5-диоксо-1 Η-1 -ил)-1 -нафталенкарбонитрил (1.00 g, 4.03 mmol) се суспендира в бензен (6.0 mL) в плътно затворена епруветка и се прибавя съединение 204А (1.11 g, 5.24 mmol). Реакционната смес се загрява при 60°С в продължение на 16 часа, след което се охлажда до 25°С. Бензенът се отстранява във вакуум, давайки жълто твърдо вещество. Твърдото вещество се разтваря в етилацетат (40 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.300 g). Подава се водород от бутилка. След 4 часа реакционната смес се филтрува през целит и се изплаква с
239 етилацетат. Концентрирането във вакуум дава бледожълто твърдо вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с ацетон/хлороформ (0% -1.5% - 3% ацетон), давайки съединение 223А (1.53 g) под формата на жълта пяна. HPLC: 86% при 4.173 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина,.. .4. mL/min,проследяване при 220 nm).
В. (Заа,43,73,7аа)-4-[Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил (223В)
Съединение 223А (1.37 g, 2.97 mmol) се разтваря в THF (8.0 mL) и се прехвърля в полипропиленова бутилка и се охлажда до 0°С. След това се прибавя HF-пиридин (2.0 mL). След 20 минути реакционната смес се излива внимателно в студен наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 mL). Органичните слоеве се измиват с 1 N НС1 и се изсушават над безводен натриев сулфат. Концентрирането във вакуум дава съединението 223В (0.99 g) под формата на жълта пяна, което не се пречиства допълнително. HPLC: 96% при 2.443 и 2.597 (атропоизомери) минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 399.02 [M+Na]+.
240
С. (аЯДа-Метоксибензеноцетна киселина, 2[(Заа,4р,7р,7аа)-2-(4-циано-1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-илетилестер (223С)
Съединение 223В (0.200 g, 0.575 mmol) се прибавя към разтвор на водоразтворим дикарбонилдиимид, 1-(3- диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (WSDCC, 0.138 *·* g? 0.719 mmol) и (1<)-бадемена киселина (0.096 g,* 0.575 mmol) в дихлорометан (6.0 mL). След това се прибавя 4-DMAP (0.005 g) и реакционната смес се разбърква при 25°C в продължение на 4 часа. Сместа след това се разрежда с дихлорометан и се измива с 1 N НС1 (2x10 mL) и веднъж с натриев бикарбонат (10 mL) и се изсушава над безводен натриев сулфат. Концентрирането във вакуум дава съединение 223С (0.220 g) под формата на жълто твърдо вещество, което не се пречиства допълнително. HPLC: 100% при 3.283 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 547.26 [M+Na]+.
Пример 224 (3 aq,4 β ,7 β ,7ад)-2-(Метилтио)-4-(октахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил (224)
241
4-Амино-2-(метилтио)бензонитрил (100 mg, 0.61 mmol, синтезиран както е описано в ЕР 40931 А1) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение 20А (131 mg, 0.67 mmol), MgSO4 (161 mg, 1.34 mmol) и Et3N (0.44 mL, 3.17 mmol) в 0.50 mL толуен съгласно метода, описан в Пример 208С, давайки след пречистването чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 х 100 mm, елуиран над 10 минути с 30-100% воден метанол, съдържащ Q.1,% TFA, 20 mL/min), 137 mg (0.40 mmol, 66%) от съединение 224 под w формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 2.73 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 401.0 [M-H+OAc]'.
Пример 225 (Заа,4В,7В,7аа)-2-(Метилсулфинил)-4-(октахидро-4,7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил (225)
Към леденостудена суспензия от съединение 224 (30 mg,
0.09 mmol) в 2 mL Н2О/МеОН (1:1) се прибавя на една порция оксон (80 mg, 0.26 mmol) в твърдо състояние. Получената смес се разбърква в продължение на 4 часа при 0°С преди да бъде разредена с Н2О (10 mL) и се екстрахира с СН2С12 (2 х 20 mL).
Смесените органични слоеве се изсушават и се концентрират до
242 получаване на остатък, което се пречиства чрез филтруване на веществото през тънък слой от силикагел, елуиран с CH2CI2, като се получават 32 mg (0.09 mmol, 100%) от съединение 225 под формата на безцветно масло. HPLC: 99% при 2.01 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 376.0 [M+NH4]’.
Пример 226 (Заа.4в,7в,7аа)-2-(Метилсулфонил)-4-(октахидро-4,7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил (226)
Към разтвор на съединение 225 (48 mg, 0.14 mmol) в CH2CI2 (2 mL) се прибавя на една порция шСРВА (145 mg, 50% смес, 0.42 mmol) в твърдо състояние. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 60 часа, за което време чрез HPLC не се открива повече изходно вещество. Реакционната смес се гаси чрез прибавяне на наситен разтвор на NaHCO3 (5 mL), слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с СН2С12 (20 mL). Смесените органични фази се изсушават над MgSO4 и се концентрират. Остатъкът се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиран над 10 минути c 30-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), давайки 48 mg (0.13 mmol, 92%) от
243 съединение 226 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC:
100% при 2.07 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при
220 nm), MS (ES): m/z 392.0 [Μ+ΝΗ4Γ.
Пример 227 (Заа,4в.53,7в,7аа)-7-12-Г[(1,1-Диметилетил)диметйлсилил1окси]етил1хексахидро-5-хидрокси-4-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (227В)
TBS
А. (Заос,43,7р,7аос)-4-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-За,4,7,7а-тетрахидро-7-метил-2-(4-нитро-1нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (227А)
Разтвор на съединение 204А (455 mg, 1.894 mmol, 2 екв.) и
1-[4-нитронафтален]-1Н-пирол-2,5-дион (254 mg, 0.947 mmol, 1 екв.) (получен както е описано за 4-(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1Н1-ил)-1-нафталенкарбонитрил, Пример 223А) в бензен (2 mL) се загрява при 60°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, давайки суровото
244 съединение 227А под формата на кафяво твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап без допълнително пречистване.
В. (Заа,4р,5р,7Р,7асс)-7-[2-[[( 1,1-Диметилетил )диметилсилил]окси]етил]хексахидро-5-хидрокси-4-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (227В)
BH3*THF (0.95 mL, 0.95 mmol, 1М в THF, 1 екв.). се прибавя при 0°С към разтвор на суровото съединение 227А (0.95 mmol, 1 екв.) в THF (2 mL). След като съединение 227А бъде изчерпано, което се доказва с HPLC, реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Полученият остатък след това се разтваря в толуен (2 mL), прибавя се Me3NO (71 mg, 2.84 mmol, 3 екв.) и сместа се загрява при кипене една нощ. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура, прибавя се към Н2О и се екстрахира с EtOAc (Зх). Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран със смес от 75% EtOAc/хексани, дава 130.2 mg (26%) от съединение 227В под формата на кафяво твърдо вещество. HPLC: 94% при 3.92 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 527.5 [M+H]+.
Пример 228 (Заа,4в.5в.7В.7асс)-Хексахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)4-метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4.7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (228)
245
Смес от тетрабутиламониев флуорид (TBAF, 0.3 mL, 0.296 mmol, 1 М разтвор в THF) и HF (0.3 mL, 50% в Н2О) в CH3CN (6 mL) се прибавя при 0°С към разтвор на 227В (104 mg, 0.197 mmol) в THF (2 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След изчерпване на изходните вещества, което се доказва с TLC, се прибавят Н2О и EtOAc и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с EtOAc (lx) и смесените органични слоеве се промиват с Н2О (1х) и с луга (1х), изсушават се над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 5% МеОН/СН2С12, дава 61.2 mg (75%) от съединение 228 под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.47 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 411.2[М-Н]'.
Пример 229 (Заа,4р.5в.7в,7аа)-7-Г2-(4-Флуорофенокси)етил1хексахидро-5хидрокси-4-метил-2-(4-нитро-1-нафталенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (229)
246
Дитербутилазодикарбоксилат (DBAD, 37.7 mg, 0.164 mmol) се прибавя към разтвор на PPh3 (43 mg, 0.164 mmol) в THF (1 mL). След разбъркване в продължение на 10 минути1 се прибавя 4флуорофенол (18.3 mg, 0.164 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 минути. Прибавя се разтвор на съединение 228 (45 mg, 0.109 mmol) в THF (1 mL) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. HPLC показва, че суровата реакционна смес съдържа основно изходния диол (съединение 228), така че тази смес се прибавя при стайна температура към предварително получена както преди смес от PPh3 (86 mg), DBAD (75.4 mg) и фенол (36.6 mg) в THF (4 mL). Разбъркването продължава, докато всичкото съединение 228· бъде изчерпано. Реакционната смес впоследствие се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез препаративна хроматография [HPLC при 15.2 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS А колона 20 х 100 mm, елуиране 15 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm)] дава 25.0 mg (45%) от съединение 229 под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.53 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 505.2 [M-H]'.
247
Пример 230 (Заа.4в.5в,6в.7в.7аа)-4-(Октахидро-5.6-дихидрокси-4.7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил и (Заа,4в.5а,6а,7в,7аа)-4(октахидро-5,6-дихидрокси-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (съответно 230В1 и 230ВИ)
А. (Заос,4р,7р,7аос)-4-(1,3,3а,4,7,7а~Хексахидро-4,7-диметил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил (230А)
3,5-Диметилфуран (1.23 mL, 11.54 mmol) и 4-(2,5-дихидро2,5-диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (2.00 g,
7.69 mmol) се разтварят в бензен (10 mL) и се загряват при 60°С в продължение на 18 часа. Летливите органични вещества след това се отстраняват във вакуум. Полученото суровото съединение
230А се използва без пречистване. HPLC: 71% при 3.007 минути
248 (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
В. (Заа,43,5Р,63,7р,7аа)-4-(Октахидро-5,6-дихидрокси-4,7диметил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил и (Заос,4р,5а,6а,73,7аа)-4(октахидро-5,6-дихидрокси-4,7-диметил-1,3-дидКсО-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (230В1 и 230ВИ)
Съединение 230А (0.100 g, 0.281 mmol) се разтваря в ацетон и след това се прибавят А-метилморфолин-А-оксид (50% воден разтвор, 0.100 mL, 0.42 mmol) и OsCL (4% воден разтвор, 0.014 mmol). След 3 часа при 25°С реакцията е завършила и при енергично разбъркване се прибавя натриев сулфит (0.250 g). След 15 минути се прибавя луга (10 mL) и разтворът се екстрахира с ЕЮАс (3x15 mL). Органичните слоеве се изсушават над безводен натриев сулфат и след това се концентрират във вакуум. Суровата диолова смес се пречиства чрез препаративна TLC при елуиране с 18% ацетон в хлороформ, давайки 0.038 g от съединение 230Bi (бета страна) и 0.012 g от съединение 230ВИ (алфа страна) под формата на бледожълти твърди вещества. Съединение 230Bi: HPLC: 100% при 2.567 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 397.08 [M+H]+. Съединение 230Bii: HPLC: 100% при 2.417 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 397.08 [M+H]+.
249
Пример 231 (Заа,4в,5в.6в.7р,7аа)-4-[Октахидро-5.6-дихидрокси-4(хидроксиетил)-7-метил-1,3 -диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-
А. (Засс,43,7р,7аос)-4-[4-[2-[[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-1,3,За,4,7,7а-хексахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (231 А)
Съединение 204А (29.03 g, 120 mmol) и 4-(2,5-дихидро-2,5диоксо-1Н-1-ил)-1-нафталенкарбонитрил (20.0 g, 80.6 mmol) се суспендират в бензен (80 mL) и се загряват до 60°С в продължение на 14 часа. Сместа след това се концентрира във вакуум при 40°С в продължение на 40 минути. Получената гъста суспензия се охлажда до 25°С, след което се суспендира в МеОН (200 mL) и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Разтворът се охлажда до 0°С в продължение на 30 минути и след това се филтрува и изплаква със студен МеОН. Полученото твърдо вещество се изсушава във вакуум, давайки 26.1 g от суровото съединение 231А под формата на бяло твърдо
250 вещество. Метаноловият разтвор се концентрира във вакуум, ресуспендира се в МеОН (50 mL) и се охлажда до -20°С в продължение на 4 часа. Разтворът след това се филтрува и изплаква със студен МеОН. Полученото твърдо вещество се изсушава във вакуум, давайки 3.8 g от съединение 231А под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 95% при 4.227 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране _ 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm)
В. (Заос,4р,5р,6р,7р,7аа)-4-[4-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-5,6-дихидрокси-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (231В)
Съединение 231А (0.400 g, 0.851 mmol) се разтваря в ацетон (9.0 mL) и се прибавя ТА-метилморфолин-М-оксид (50% воден разтвор, 0.150 mL, 1.28 mmol). След това се прибавя OsO4 (4% воден разтвор, 0.043 mmol). След 3 часа при 25°С реакцията е завършила и при енергично разбъркване се прибавя натриев сулфит (1.0 g). След 15 минути се прибавя луга (30 mL) и разтворът се екстрахира с EtOAc (3 х 50 mL). Органичните слоеве се изсушават над безводен натриев сулфат и след това се концентрират във вакуум. Суровият диол се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5-25% ацетон в хлороформ, давайки 0.355 g от съединение 231В под формата на
251 жълто твърдо вещество. HPLC: 93% при 3.903 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 522.00 [M+H]+.
C. (Заа,4р,5р,бр,73,7аа)-4-[Октахидро-5,6-дихидрокси-4(хидроксиетил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (231С)' ‘
Съединение 231В (0.400 g, 0.766 mmol) се разтваря в THF (5.0 mL), прехвърля се в полипропиленова бутилка и се охлажда до 0°С. След това се прибавя HF-пиридин (1.0 mL). След 20 минути реакционната смес се излива внимателно в студен наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид (3 х 30 mL). Органичните слоеве след това се промиват еднократно с IN НС1 и се изсушават над безводен натриев сулфат. Концентрирането във вакуум дава съединението 231С (0.290 g) под формата на жълта пяна, която не се пречиства допълнително. HPLC: 92% при 2.273 и 2.423 (атропоизомери) минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 409.10 [М+Н]+.
Пример 232 (Заа.4в.5в,6в,7в.7аа)-4-[Октахидро-5.6-дихидрокси-4-метил-1,3диоксо-7-[2-Г4-(трифлуорометил)фенокси1етил1-4.7-епокси-2Низоиндол-2-ил1-2-(трифлуорометил)бензонитрил (2320
252
А. 2-Метил-5-[2-[4-(трифлуорометил)фенокси]етил]фуран (232A)
Към разтвор на трифенилфосфин (1.56 g, 5.95 mmol) в THF (40 mL) се прибавя DBAD (1.37 g, 5.95 mmol). След 10 минути се прибавя 4-трифлуорометилфенол (0.964 g, 5.95 mmol). След още 10 минути се прибавя съединение 21А (0.500 g, 3.97 mmol). След 14 часа при 25°С реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с хлороформ, давайки w 0.7 ГЗ g от съединение 232А под формата на бистро масло.
В. (Заа,4р,7р,7аа)-4-[1,3,3а,4,7,7а-хексахидро-4-метил-1,3диоксо-7-[2-[4-(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (232В)
253
Съединение 232А (0.301 g, 1.15 mmol) и 4-(2,5-дихидро-2,5диоксо-1Н-пирол-1-ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (0.220 g, 0.846 mmol) се суспендират в бензен (1.5 mL) и се загряват до 60°С в продължение на 14 часа. Сместа впоследствие се концентрира във вакуум при 40°С в продължение на 40 минути. Суровият продукт се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10 - 0% хексани в метиленхлорид, давайки 0.199 g от съединение 232В под формата на жълто твърдо w вещество. Съединение 232В е охарактеризирано като екзо диастереомер посредством NOE експерименти. HPLC: 94% при 3.993 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
С. (Заа,4р,53,63,73,7аа)-4-[Октахидро-556-дихидрокси-4метил-1,3-диоксо-7-[2-[4-(трифлуорометил)фенокси]етил]4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (232С)
С Съединение 232В (0.075 g, 0.140 mmol) се разтваря в ацетон (2.0 mL) и се прибавя 1Ч-метилморфолин-Ь1-оксид (50% воден разтвор, 0.025 mL, 0.21 mmol). След това се прибавя OsO4 (4% воден разтвор, 0.007 mmol). След 3 часа при 25°С реакцията е завършила и при енергично разбъркване се прибавя натриев сулфит (0.25 g). След 15 минути се прибавя луга (5 mL) и разтворът се екстрахира с EtOAc (3x10 mL). Органичните слоеве се изсушават над безводен натриев сулфат и след това се концентрират във вакуум. Суровият диол се пречиства чрез препаративна TLC върху силикагел, елуиран с 10% ацетон в хлороформ, давайки 0.038 g от съединение 232С под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 98% при 3.747 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути
254 с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 593.08 [M+Na]+.
Пример 233 (ЗаосДВ,53,5а3.8ав,8Ьа)-4-(Декахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3диоксо-4,8а-епокси-2Н-фуроГ3.2-е1изоиндол-2-ил)-1-
Към разтвор на трифенилфосфин (0.072 g, 0.276 mmol) в THF (3.0 mL) се прибавя DBAD (0.063 g, 0.276 mmol). След 10 минути се прибавя 4-цианофенол (0.033 g , 0.276 mmol). След още 10 се прибавя съединение 231С (0.075 g, 0.184 mmol). След 3 часа при 25°C реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства чрез препаративна TLC върху силикагел, елуиран с 15% ацетон в хлороформ, давайки 0.068 g от съединение 233 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 95% при 2.430 и 2.560 минути (атропоизомери) (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути е 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 391.09 [M+H]+.
Пример 234 (3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-оцетна киселина (234В)
255
’Ши*'1
А. (Заос,43,7р,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-1,2,3,За,7,7ахексахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4оцетна киселина (234А)
5-Метил-2-фураноцетна киселина (0.500 g, 3.57 mmol) и 4(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1 Η-1 -ил)-1 -нафталенкарбонитрил (0.899 g, 3.57 mmol) се разтварят в бензен (3.0 mL) и се загряват при 60°С в продължение на 2 часа, след което се охлаждат до 25°С. След 12 часа от разтвора се утаява бяло твърдо вещество, филтрува се и се изплаква с диетилетер, като ее получават 1.20 g от съединение 234А под формата на бледожълто твърдо вещество. NMR показва само един диастереомер. HPLC: 86% при 2.767 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 389.45 [M+H]+.
В (3 аос, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7 метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-оцетна киселина (234В)
256
Съединение 234А (1.1 g, 2.82 mmol) се разтваря в EtOH/EtOAc (1:1, 50 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.4 g), последван от Н2 от бутилка. След 5 часа при 25°С реакционната смес се филтрува през целит, изплаква се с EtOAc и се концентрира във вакуум, като се получават 1.00 g от съединение 234В под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 80% при 2.84 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 391.1 [M+H]+.
Пример 235 (3 act, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-оцетна киселина, метилестер (235)
NC
Съединение 234В (0.050 g, 0.125 mmol) се разтваря в ацетонитрил (2.0 mL), след което се прибавя DCC (0.025 g, 0.125 mmol), последван от НО Ас (0.018 g, 0.125 mmol). Прибавя се 4флуоробензилалкохол (0.014 mL, 0.125 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа. След това сместа се концентрира във вакуум и се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 15 минути c 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm). Пречистването дава 0.040 g от съединение 235 под формата на бяло твърдо вещество, вместо
257 очаквания бензилестер. Не е наблюдаван никакъв бензилестер нито с NMR нито с LC-MS. HPLC: 100% при 3.033 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 405.51 [M+H]+.
Пример 236 (Заа.4В,7В,7асс)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-К-ГГ4флуорофенил)метил1октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ацетамид (236)
Съединение 234В (0.100 g, 0.256 mmol) се разтваря в ацетонитрил (4.0 mL). Тогава се прибавят НОАс (0.035 g, 0.256 mmol) и DCC (0.049 g, 0.256 mmol), последвани от 4флуоробензиламин (0.030 mL, 0.256 mmol). След 4 часа при 25°С реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства чрез препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 15 минути c 10-90% воден метанол съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm), като се получават 0.085 g от съединение 236 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.277 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 498.43 [M+H]+.
258
Пример 237 (Заа.4в.7в,7аа)-Н-[2-Г2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил1-4флуоробензамид (237В)
А. 4-Флуоро-Ь1-[2-(5-метил-2-фуранил)етил]бензамид (237А)
4-Флуорофенилацетилхлорид (0.29 mL, 2.44 mmol) се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на β-(5метил-2-фуранил)етанамин (300 mg, 2.44 mmol, получен съгласно метода на Yur'ev, Yu. К. et. al. J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 33, 3444-8 (1963)), в THF (2.5 mL), след което на капки се прибавя Et3N (0.34 mL, 2.44 mmol). Когато с HPLC се установи изчерпване на изходното вещество, реакционната смес се гаси с Н2О и се екстрахира с СН2С12. Смесените органични слоеве се изсушават над MgSO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография, елуиран с градиент 0%-50% EtOAc/хексан, дава 523 mg (95%) от съединение 237А под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.84 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден
259 метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 248.15 [M+H]+.
В. (Заа,43,73,7аос)-М-[2-[2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]-4флуоробензамид (237В)
Разтвор на съединение 237А (221.5 mg, 0.896 mmol) и 4(2,5-дихидро-2,5-диоксо-1 Η-1 -ил)-1 -нафталенкарбонитрил
С. (222.4 mg, 0.896 mmol) в бензен (4 mL) се загрява при 60°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се разтваря в EtOAc (30 mL). Прибавя се 10% Pd/C (50 mg) и сместа се разбърква под водород от бутилка в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през слой от целит и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография, елуиране с градиент 25%-75% EtOAc/хексан дава 160.3 mg (36%) от съединение 237В под формата на белезникаво твърдо вещество. HPLC: 97% при 3.13 и 3.23 минути (време на задържане) W (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 498.11 [M+H]+.
Пример 238 [3 aR-( 3 аа. 4 β, 7 β. 7аа) ]-4- [Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7метил-1.3-диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил и ГЗа8-(ЗааЛР,7р,7аа)]-4-[октахидро-4(2-хидроксиетил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил1-1-нафталенкарбонитрил, (238i и 238И)
260
Рацемичното съединение 223B се разделя на неговите енантиомери чрез препаративна хирална HPLC (Chiralpak AD 5 х 50 cm колона, елуиране с 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан (изократно) при 50 mL/min, при 220 nm), давайки по-бързо елуиращото се съединение 238i (Хирална HPLC: 13.54 минути; колона Chiralpak AD 4.6 х 250 mm; елуиране с 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан при 1 mL/min) и по-бавно елуиращото се съединение 238И (Хирална HPLC: 14.99 min; колона Chiralpak AD 4.6 х 250 mm; елуиране c 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан при 1 mL/min). Не е установена абсолютната конформация на съединения 238i и 238И. За опростяване на номенклатурата съединение 238i тук е означено като притежаващо R конфигурация, а съединение 238И като притежаващо S конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 238i, са означени като притежаващи R конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение съединение 238ii, са означени като притежаващи S конфигурация.
Пример 239 [3aR-(3aa.4B.7p,7aa)1-4-[4-12-(3Флуорофенокси)етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил1-1-нафталенкарбонитрил и [3aS-((Заа,4в,7В,7ассН-4-Г4-Г2-(3-флуорофенокси)етил1октахидро-7261 метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1нафталенкарбонитрил (239¾ и 239й)
Към разтвор на трифенилфосфин (0.0524 g, 0.20 mmol) в THF (2.0 mL) се прибавя DBAD (0.046 g, 0.2 mmol). След 10 минути се прибавя 3-флуорофенол (0.018 mL, 0.2 mmol). След още 10 минути се прибавя енантиомерно чистото съединение 238i (0.050 g, 0.133 mmol). След 3 часа при 25°С реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства чрез препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране 15 минути c 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm), при което се получават 0.031 g от съединение 239Ϊ под формата на бяло твърдо вещество. Този метод може да се повтори с енантиомерно чистото съединение 238й, при което се получава съединение 239И. Съединение 239i: HPLC: 100% при 3.80 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 471.65 [M+H]+, [oc]D25= -47.371 (c = 4.412 mg/cm3, CH2C12). Съединение 239ii: HPLC: 100% при 3.80 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране 4 минути c 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 471.65 [M+H]+, [cc]d25= +24.3 (c = 4.165 mg/cm3, CH2C12).
262
Пример 240 (4-Флуорофенил)карбамова киселина, 2-f(3aa,4B,7B,7aa)-2-(4циано-1-нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ил]етилестер (240)
Съединение 223В (0.100 g, 0.279 mmol) се разтваря в дихлороетан (3.0 mL), прибавя се 4-флуорофенилизоцианат (0.048 mL, 0.419 mmol) и се загрява до 60°С. След 2 часа реакционната смес се охлажда до 25°C и се разрежда с метиленхлорид. Сместа се промива веднъж с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (20 mL) и след това органичните слоеве се изсушават над безводен натриев сулфат. Суровото вещество се пречиства чрез бърза ζζ· хроматография върху силикагел, елуиран с 15% ацетон в хлороформ, давайки 0.098 g от съединение 240 под формата на жълта пяна. HPLC: 98% при 3.320 и 3.457 минути (атропоизомери) (времето на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 514.13 [М+Н]+.
Пример 241 (Заа,4В,7В,7аос)-4-ГОктахидро-4-(2-хидроксиетил)-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 -нафталенкарбонитрил (241D)
263
A. 2- [2- [ [(1,1 - Диметилетил)диметилсилил] окси] етил] фуран (241 А)
2-(2-Хидроксиетил)фуран (1.00 g, 8.93 mmol, пример 255А) се разтваря в DMF при 25°С и се прибавя имидазол (0.790 g, 11.61 mmol). След това на порции за 5 минути се прибавя TBSC1 (1.35 g, 8.93 mmol). След 2 часа реакционната смес се излива в диетилетер (300 mL) и се измива последователно с вода (1 х 100 mL), с 1 N HCI (1 х 100 mL) и с луга (1 х 100 mL). Смесените органични фази се изсушават над магнезиев сулфат и се W концентрират във вакуум. Съединение 241А се изолира под формата на бистро масло (1.77 g) и се използва без пречистване. HPLC: 100% при 4.233 минути (време на задържане) (YMC S5
ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 шп).
В. (3 асс, 4 β, 7 β, 7 act) -4- [4- [2 - [ [(1,1 - Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-1,3,3а,4,7,7а-хексахидро-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (241В)
264
4-(2,5-Дихидро-2,5-диоксо-1 Η-1 -ил)-1 -нафталенкарбонитрил (0.721 g, 3.40 mmol) се суспендира в бензен (5.0 mL) в плътно затворена епруветка и се прибавя съединение 241А (1.00 g, 4.42 mmol). Реакционната смес се загрява при 60°С в продължение на 16 часа, след което се охлажда до 25°С. Бензенът се отстранява във вакуум, давайки жълто твърдо вещество. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 1-5% ацетон в хлороформ, давайки 1.37 g от съединение 241В под формата на жълто твърдо вещество. NMR експерименти потвърждават преминаването в екзо изомер. HPLC: 100% при 4.030 и 4.110 (атропоизомери) минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm).
С. (Заа,4р,7р,7асс)-4-[4-[2-[[(1,1Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1 -нафталенкарбонитрил (241 С)
265
Съединението 241В (0.500 g, 1.14 mmol) се разтваря в етилацетат (40 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.200 g). Подава се водород от бутилка. След 4 часа реакционната смес се филтрува през целит, промива се с етилацетат и се концентрира във вакуум, като се получава бледожълто твърдо вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с ацетон/ хлороформ (0% -1.5% - 3% ацетон), давайки съединение 2.41С (0.450g) под формата на жълта пяна.
D. (3 аос, 4 β, 7 β, 7 аос) -4- [Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-1,3- диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил, (241 D)
Съединение 241С (0.283 g, 0.50 mmol) се разтваря в разтвор на 2% 12N НС1 в абсолютен етанол (10 mL). След 1 час реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с метиленхлорид (4 х 20 mL). Смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, давайки 0.211 g от съединение 241D под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 2.14 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 363.45 [M+H]+.
Пример 242 (Заа,4в,6в,7в,7аа)-4-14-Г2-(4-Цианофенокси)етил1октахидро-6хидрокси-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 нафталенкарбонитрил (2420
266
Α. (3Ηα,4β,6β,7β,7αα)-4-[4-[2-[[(1,1Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-6хидрокси-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (242А)
Съединение 241В (1.00 g, 2.28 mmol) и катализатор на Wilkinson (0.105 g, 0.114 mmol) се разбъркват бързо във вакуум при'25°С в продължение на 1 час, след което се продухват с N2. След това се прибавя THF (30 mL), последван от катехолборан (0.487 mL, 4.57 mmol) след пълното разтваряне на олефина. След 1 час реакционната смес се охлажда до 0°С и се прибавя фосфатен буфер с pH 7.2 (33 mL), последван от EtOH (13 mL) и Н2О2 (30% воден разтвор, 3.0 g). След 3 часа при 0°С според LC реакцията е завършила и сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 50 mL). Смесените органични фази се промиват със смес 1:1 от 10% натриев сулфит/ΙΝ NaOH (50 mL) и веднаж с луга (50 mL). Всичките водни фази се смесват и се екстрахират с метиленхлорид (50 mL), а органичната фаза се смесва с тази от предишните екстракции. Всичките органичните слоеве след това се изсушават над безводен натриев сулфат и се концентрират във
267 вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10-20% ацетон в хлороформ, давайки 0.634 g от съединение 242А под формата на бяла пяна. HPLC: 96% при 3.797 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 493.13 [M+H]’. .
(3 В. (Заа,43,63,7р,7аа)-4-[Октахидро-6-хидрокси-4-(2хидроксиетил)-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил (242В)
Съединение 242А (0.400 g, 0.813 mmol) се разтваря в разтвор на ,2% 12N НС1 в абсолютен етанол (10 mL). След 1 час реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира е EtOAc (4 х 20 mL). Смесените органични фази се изсушават над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, давайки 0.305 g от съединение 242В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 90% при 2.043 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути е 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 379.09 [M+H]+.
C. (Заа,4р,53,7р,7аа)-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро-6-хидрокси-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (242С)
268
Към разтвор на трифенилфосфин (0.054 g, 0.207 mmol) в THF (2.0 mL) се прибавя DBAD (0.048 g, 0.207 mmol). След 10 минути се прибавя 4-цианофенол (0.025 g, 0.207 mmol). След още 10 минути се прибавя съединение 242В (0.050 g, 0.138 mmol). След 3 часа при 25°C реакционната смес се концентрира във вакуум и се пречиства чрез препаративна TLC върху силикагел, елуиран с 25% ацетон/хлороформ, давайки 0.056 g от съединение. 242С под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 90% при 2(987 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 480.10 [M+H]+.
Пример 243
13а8-(Засс,4В,5В,7В,7аа)]-4-ГОктахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил и r3aR-(3acc,4B,5B,7B,7aoc)]-4г- [октахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (243ΡΪ и 243Рй)
А. (3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -4- [4- [2 - [ [(1,1 - Димети лети л)диметилсилил]окси]етил]-1,3,3а,4,7,7а-хексахидро-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил (243А)
269
4-(2,5-Дихидро-2,5-диоксо-1 Η-1 -ил)-1 -нафталенкарбонитрил (18.3 g, 68.7 mmol) се прибавя към разтвор на съединение 204А (26.6 g, 110.6 mmol) в бензен (75 mL) и се загрява до 60°С в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се третира с МеОН (250 mL) с разбъркване при 0°С в продължение на 10 минути. Полученото твърдо вещество се филтрува, измива се със студен МеОН (2X10 mL) и се изсушава, давайки 26.7 g (79.5%) от съединение 243А под формата на жълто твърдо вещество. HPLC анализ на горното твърдо вещество показва, че е с 95% чистота (условия на HPLC: 95% при 2.48 минути (Phenomenex-prime S5-C18 колона, 4.6 х 50 mm; елуиране 4 минути 10%-90% воден метанол с градиент 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm)). Филтратът впоследствие се концентрира при понижено налягане и полученото твърдо вещество се хроматографира при елуиране с 3% ацетон/СНС13, давайки допълнително 4.36 g от съединение 243А (13%), общ добив 92.5%.
В. (Заа,4р,5р,7р,7аа)-4-[7-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (243В)
Смес от 243А (10 g, 20.46 mmol) и RhCl(PPh3)3 (0.947 mg, 1.02 mmol) се евакуира и продухва с аргон (Зх). Прибавя се THF (200 mL) и щом всичките частички се разтворят, бавно на капки се прибавя катехолборан (4.4 mL, 40.93 mmol). Щом престане образуването на продукт, което се определя чрез HPLC, реакционната смес се охлажда до 0°С и се гаси с фосфатен буфер (330 mL, pH 7.2), след което се прибавят EtOH (130 mL) и Н2О2 (300 mL, 30% воден разтвор). След изразходване на бороната сместа се екстрахира с СН2С12 (Зх) и смесените органични слоеве се промиват с IN NaOH, с 10% воден разтвор на NaHSO3 (1:1, lx) и с луга (1х). Смесените промивни течности се екстрахират с СН2С12 (1х) и смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран градиентно с 10% до 30% ацетон/СНС13 в продължение на 25 минути дава 7.1 g (68%) от 243В под формата на бледожълто твърдо вещество. Условия на HPLC: 98% при 3.82 минути (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, градиентно елуиране 4 минути с 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm).
С. [ЗаК-(Заа,4р,5р,7р,7аа)]-4-[7-[2-[[(1,1-Диметилетил)д иметилсилил] окси] етил] октахидро- 5 -хидрокси-4-метил1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил и [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2[[(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-5271 хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил (243Ci и 243СИ)
Рацемичното съединение 243В се разделя на отделните енантиомери чрез хирална нормалнофазова течна хроматография. Използва се Chiralpak OD колона (50 х 500 mm), елуиране с 13% EtOH/хексани 99 минути при 50mL/min, детекция при 220 nm. Побързо елуиращото се изомерно съединение 243С1 има време на задържане = 45 min, а по-бавно елуиращото се изомерно съединение 243СЙ има време на задържане = 66 минути.
D. [За8-(Заа,4р,53,7р,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил и [3aR(Заа,4р,53,7р,7аа)]-4-[октахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (243Di и 243Dii)
Съединение 243Ci (0.84g, 2.14 mmol) се разтваря в 2% 12 N HCl/EtOH (20 mL), разбърква се в продължение на 5 минути и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5-10% МеОН/СНзСЬ дава 0.57 g (88%) от 243Di. С аналитична хирална нормалнофазова хроматография е установено, че съединение 243D1, което идва от по-бързо елуиращия се изомер (243Ci) е с 99.7% ее. Условия на HPLC: 99.7% при 2.17 минути (Chiralcel OJ 44.6 х 250 mm, 10 pm,
272
40°С, изократно 80% хептан/20% EtOH/MeOH (1:1), 1.0 mL/min., детекция при 288 nm).
Съединение 243СЙ (0.86 g, 2.19 mmol) се разтваря в 2% 12N HCl/EtOH (20 mL), разбърква се в продължение на 5 минути и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5-10% МеОН/СН2С12 дава 0.60 g (90%) от 243Dii. С аналитична хирална нормалнофазова w- хроматография е установено, че съединение 243Dii, което идва от по-бързо елуиращия се изомер (243СЙ) е с 87.1% ее: 87.1% при 18.4 min (Chiralcel OJ 44.6 х 250 mm, 10 pm, 40°C, изократно 80% хептан /20% EtOH/MeOH (1:1), 1.0 mL/min., детекция при 288 nm).
He е определена абсолютната конформация на съединения 243Di и 243Dii. За опростяване на номенклатурата съединение 243Di тук е означено като притежаващо S конфигурация, а съединение 243Dii като притежаващо R конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 243Di, г са означени като притежаващи S конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение съединение 243Dii, са означени като притежаващи R конфигурация.
Пример 244 [За8-(Заа,4В,5в.7В.7асс)]-4-Г7-[2-(4-Е[ианофенокси)етил1октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4.7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил и [3aR(Заа.4в,5в.7р.7аа)1-4-Г7-Г2-(4-цианофенокси)етил1октахидро-5хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1нафталенкарбонитрил (244i и 244Й)
273
Към разтвор на PPh3 (30 mg, 0.115 mmol) в THF (0.65 mL) се прибавя DBAD (26 mg, 0.115 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (13.6 mg, 0.115 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 минути. Прибавя се съединение 243Di (30 mg, 0.076 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 30% ацетон/70% СНС13 дава 23.1 mg (0.047 mmol, 61.7%) от съединение 244i. Условия на HPLC: 95% при 3.06 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, елуиране 4 минути с градиент 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 494.09 [M+H]+. [a]D = 53.30°, C = 4.5 mg/cm3 в THF, при 589 iim)
Към разтвор на PPh3 (30 mg, 0.115 mmol) в THF (0.65 mL) ce прибавя DBAD (26 mg, 0.115 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (13.6 mg, 0.115 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 минути. Прибавя се съединение 243Dii (30 mg, 0.076 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 30% ацетон/70% СНС1з дава 20.3 mg (0.041 mmol, 54.2%) от съединение 244ii. Условия на HPLC: 90% при 3.07 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, елуиране 4 минути с
274 градиент 10%-90% воден метанол 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 494.09 [M+H]+. [a]D = -42.87°, C = 6.6 mg/cm3 в
THF, при 589 nm)
Пример 245 (Заа,4В,7в,7асс)-4-Г4-[2-(4-Пианофенокси)етил1-7етилоктахидро-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 нафталенкарбонитрил (245D)
NC
CN
А. 2-Етил-5-(2-хидроксиетил)фуран (245А)
OH w-BuLi (2.5 M в хексан, 4.4 mL, 11 mmol) се прибавя при -25°С към разтвор на 2-етилфуран (1.05 mL, 10 mmol) в THF (10 mL). Разтворът се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 3 часа. При -78°С се прибавя етиленоксид (0.75 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 0.5 часа при -15°С и една нощ при стайна температура. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4CI и сместа се екстрахира с етер (Зх). Смесените екстракти се промиват с вода (1х) и с луга (1х) и се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 30% EtOAc/70% хексан дава 1.12 g (8.02 mmol, 80.2%) от съединение 245 А под формата на жълто масло.
В. (Заа,43,7₽,7аа)-4-[4-Етил-1,3,За ,4,7,7а275
C. хексахидро-7-(2-хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (245В)
Разтвор на съединение 245А (280 mg, 2.00 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1Н-1-ил)-1-нафталенкарбонитрил (496 mg, 2.00 mmol) в бензен (2 mL) се разбърква при 60°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Жълтото твърдо вещество, съединение 245В, се използва направо в следващия етап.
С. (Заа,4р,7р,7аа)-4-[4-Етилоктахидро-7-(2-хидроксиетил)1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил (245С)
ОН
Смес от съединение 245В (764 mg, 1.97 mmol) и 10% Pd/C (115 mg, каталитично количество) в ЕЮАс (36 mL) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане, давайки 779 mg от суровото съединение 245С. Пречистването на този суров продукт чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 70% EtOAc/30%, хексан дава 235 mg (0.6 mmol, 30.1%) от съединение 245С.
276
Условия на HPLC: 99% при 2.84 минути (YMC S5 CDS 4.6X50 mm, елуиране 4 минути с градиент 10%-90% воден метанол с 0.2%
Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 391.12 [M+H]+.
D. (Заос,4р,73,7аос)-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]-7етилоктахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил (245D)
Към разтвор на PPh3 (50.4 mg, 0.192 mmol) в THF (1 mL) се прибавя DEAD (44.2 mg, 0.192 mmol). След .разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (23 mg, 0.192 mmol) и реакционната смес се разбърква допълнително още 5 минути. Прибавя се съединение 245С (50 mg, 0.128 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 40% EtOAc/60% хексан, дава 43 mg (0.087 mmol, 68.4%) от съединение 245D под формата на бяло твърдо вещество. Условия на HPLC: 99% при 3.65 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, елуиране 4 минути с градиент 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 492.16 [M+H]+.
Пример 246 (Заа,4в.7в.7аа)-4-Г2-(Ацетилокси)етил]-2-(4-циано-1нафталенил)хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1Н-изоиндол1.3(2Н)-дион (246)
О
277
Съединение 223В (0.100 g, 0.279 mmol) се разтваря в метиленхлорид (3.0 mL) при 25°С и се прибавят пиридин (0.071 mL, 0.837 mmol) и 4-DMAP (1.0 mg). След това се прибавя оцетен анхидрид (0.053 mL, 0.559 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа при 25°С. След 20 часа се прибавя наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и реакционната смес се разбърква в продължение на'30 минути. Сместа се екстрахира с метиленхлорид (2 х 20 mL). Органичните слоеве след това се промиват еднократно с IN НС1 (10 mL) и се изсушават над безводен натриев сулфат. След концентрирането във вакуум суровото вещество се пречиства чрез препаративна TLC върху силикагел, елуиран с 12% ацетон в хлороформ, давайки 0.073 g от съединение 246 под формата на жълта пяна. HPLC: 95% при 2.837 и 3.027 минути (атропоизомери) (времето на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, Сг проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 441.10 [M+Na]+.
Пример 247 (Засс,4в.7в,7асс)-4-ГОктахидро-4-метил-1.3-диоксо-7-(2оксоетил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (247)
278
Оксалилхлорид (2.0 М разтвор, 1.73 mL, 3.5 mmol) се прибавя към сух метиленхлорид (10 mL) и се охлажда до -78°С. След това на капки се прибавя DMSO (0.283 mL, 3.99 mmol) с отделяне на газ. След 15 минути се прибавя съединение 223В (1.00 g, 2.66 mmol) в метиленхлорид (10 mL). След 15 минути се прибавя TEA (1.10 mL, 7.98 mmol) и реакционната смес се затопля бавно до 25°C. След това се прибавя вода (30.mL) и сместа се разрежда с метиленхлорид (100 mL). Органичните слоеве се промиват еднократно с 1 N НС1 (30 mL), еднократно с вода (30 mL) и еднократно с луга (30 mL) и след това се изсушават над безводен натриев сулфат. Суровият продукт се изолира чрез концентриране във вакуум, като се получава съединение 247 под формата на оранжева пяна. Суровото съединение 247 се взима направо в следващата реакция. HPLC: 100% при 2.70 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 483.65 |M+H]+.
Пример 248 [Заа,4в(Е),7в,7аос1-4-[4-ГЗ-(4-Цианофенил)-2пропенил1октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил1-1-нафталенкарбонитрил и [3act,43(Z),76,7aa.]-4Г4-[3-(4-цианофенил)-2-пропенил1октахидро-7-метил-1,3-диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1-нафталенкарбонитрил (248i и 248ii)
279
(4-Цианобензил)-трифенилфосфониев хлорид' (0.072 g, 0.174 mmol) се суспендира в THF (2.0 mL) и се охлажда до 0°С. След това на капки се прибавя н-BuLi (1.6 М разтвор, 0.092 mL, 0.147 mmol), при което се получава хомогенен разтвор. Разтворът се затопля до 25°С в продължение на 15 минути, след което се охлажда до 0°С. След това се прибавя съединение 247 (0.050 g, 0.134 mmol) в THF. След 1 час реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на амониев хлорид и след това се екстрахира с метиленхлорид (3 х 20 mL). Смесените органични фази се изсушават над безводен натриев сулфат и се концентрират във вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез препаративна TLC, елуиране с 5% ацетон в хлороформ, давайки 0.010 g смес от съединения 248i и 248п под формата на бяло твърдо вещество. Чрез NMR е охарактеризирана смес 1:1 от олефинови изомери Е и Z. HPLC: 100% при 3.517 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 474.2 [M+H]+.
Пример 249 (Засс,43.73.7аа)-4-Г4-[3-(4-Цианофенил)пропил1октахидро-7метил-1.3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 280 нафталенкарбонитрил (249)
Сместа от съединения 248i и 248ii (0.008 g, 0.017 mmol) се разтваря в EtOH (3.0 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.008 g). След това се подава Н2 от бутилка. След 18 часа реакционната смес се филтрува през целит, елуиран с EtOAc, и след това се конценрира във вакуум. Съединение 249 се изолира под формата на бяло твърдо вещество (0.007 g). HPLC: 90% при 3.520 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 476.13 [M+H]+.
Пример 250 (Заа,4в,7в,7аа)-4-Г4-Г2-Г(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3ил)окси1етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (250)
Към разтвор на PPh3 (52 mg, 0.20 mmol) в 0.5 mL THF на една порция се прибавя DBAD (46 mg, 0.20 mmol) под формата на твърдо вещество. Получената смес се разбърква в продължение на
281 минути преди да се прибави 6-хлоро-З-хидрокси-1,2бензизоксазол (34 mg, 0.20 mmol). Разбъркването продължава още 10 минути и през тръбичка се въвежда разтвор на съединение 223В (50 mg, 0.13 mmol) в 0.5 mL THF. Получената смес се разбърква при температура на околната среда в продължение на 24 часа, концентрира се и се пречиства чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm колоца;. елуиране c 30-100% воден разтвор на МеОН, съдържащ 0.1% TFA в продължение на 10 минути при 20 mL/min), като се получава бяло твърдо вещество. Получените твърди вещества се разтварят в СН2С12, измиват се с наситен разтвор на NaHCO3, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират, като се получават 50 mg (71%) от съединение 250 под формата на безцветно масло. HPLC: 26% при 3.89 минути и 74% при 4.02 минути (смес от атропоизомери, времена на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 528.4 [М+Н]+.
Пример 251 (Заа,43,73,7асс)-4-[Октахидро-4-метил-7-[2-[(6-нитро-1Ниндазол-3-ил)окси1етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил (251)
О
282
Към разтвор на съединение 223В (50 mg, 0.13 mmol) в толуен (1 mL) се прибавя ADDP (50 mg, 0.20 mmol), 6-нитро-Зиндазолинон (36 mg, 0.20 mmol) и н-Ви3Р (50 pL, 0.2 mmol). Получената смес се загрява до 80°С в продължение на 24 часа, концентрира се и се пречиства чрез комбинация от препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20' x 100 mm колона; елуиране c 30-100% воден разтвор на МеОН, съдържащ 0.1% TFA в продължение на 10 минути при 20 mL/min) и бърза хроматография (силикагел, 25% ацетон в СНС13), давайки 17 mg (25%) от съединение 251 под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 24% при 3.60 минути и 76% при 3.74 минути (смес от атропоизомери, времена на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% Н3РО4,4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 537.6 [M+ H]+.
Пример 252
ГЗа8-(Засс<4в,5в,7в.7аа)Н-[7-[2-(1,2-Бензизоксазол-3илокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил (252)
PPh3 (47 mg, 0.18 mmol), DBAD (41 mg, 0.18 mmol), 3хидрокси-1,2-бензизоксазол (24 mg, 0.18 mmol) и съединение
243Di (35 mg, 0.09 mmol) се привеждат във взаимодействие съгласно метода, даден за съединение 250. Пречистването се
283
извършва чрез обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm колона; елуиране c 30-100% воден разтвор на МеОН, съдържащ 0.1% TFA в продължение на 10 минути при 20 mL/min), като се получава бяло твърдо вещество. Получените твърди вещества се разтварят в СН2С12, измиват се наситен разтвор на NaHCO3, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират, давайки 29 mg (64%) от съединение 252 под формата на безцветно масло. HPLC: 96% при 3.29 минути (смес от атропоизомери, времена на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 0-100% воден метанол, съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 510.2[M+H]+.
Пример 253
ГЗаК-(Заос,4В,53,7в,7аа)1-4-Г7-[2-(1,2-Бензизоксазол-3илокси)етил1октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (253)
PPh3 (47 mg, 0.18 mmol), DEAD (41 mg, 0.18 mmol), 3хидрокси-1,2-бензизоксазол (24 mg, 0.18 mmol) и съединение
243Dii (35 mg, 0.09 mmol) се привеждат във взаимодействие съгласно метода, даден за съединение 250. Пречистването се извършва чрез обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm колона; елуиране c 30-100% воден разтвор на МеОН, съдържащ
0.1% TFA, в продължение на 10 минути при 20 mL/min), като се
284 получава бяло твърдо вещество. Получените твърди вещества се разтварят в CH2CI2, измиват се наситен разтвор на ИаНСОз, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират, давайки 23 mg (51%) от съединение 253 под формата на безцветно масло. HPLC: 95% при 3.29 минути (смес от атропоизомери, времена на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 0-100% воден метанод, съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 510.4[M+H] .
Пример 254 (Заа,4в.53,7в.7аа)1-4-(Октахидро-5-хидрокси-4.7-диметил-ЕЗдиоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил и (Засс.4в,5в,7в.7аа)1-4(октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3-диоксо-4.7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (254i и 254И)
Рацемичното съединение 221В се разделяна на неговите енантиомери чрез препаративна хирална HPLC (Chiralpak AD 5 χ 50 cm колона; елуиране с 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан (изократно) при 50 mL/min), давайки по-бързо елуиращото се съединение 254Ϊ (Хирална HPLC: 10.02 минути; колона Chiralpak AD 4.6 χ 250 mm; елуиране с 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан при 1 mL/min) и по-бавно елуиращото се съединение 254И (Хирална HPLC: 14.74 минути; колона Chiralpak AD 4.6 χ 250 mm; елуиране c 20% MeOH/EtOH (1:1) в хептан при 1 mL/min).
285
Пример 255 (3 аа,4 β, 7 β, 7 act) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-1,3диоксо-7-Г2-(фенилметокси)етил1-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил и (Заа,4а,7а,7асс)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-1,3-диоксо-7-Г2-(фенилметокси)етил1-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-пропаннитрил (255Hi и 255Hii)
А. 2-(2-Хидроксиетил)фуран (255А) /°\ХХ/0Н
2-(2-Хидроксиетил)фуран е получен съгласно следния източник: Harmata, М, et al J. Org. Chem. 60, 5077-5092 (1995). «-BuLi (2.5 M в хексан, 44 mL, 110 mmol) се прибавя при -78°C към разтвор на фуран (8 mL, 110 mmol) в 100 mL THF. Разтворът се разбърква при 0°С в продължение на 4 часа, след което при 78°С се прибавя етиленоксид (7.5 mL). Реакционната смес се разбърква при -15°С в продължение на 1 час и след това една нощ при стайна температура. Реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етер (Зх). Смесените екстракти се промиват с вода (1х) и с луга (1х). Етерният разтвор се изсушава над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел,
286 елуиран с 40% EtOAc/60% хексан, дава 5.4 g (48.2 mmol, 43.8%) от съединение 255А под формата на бледокафяво масло.
В. 2-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]фуран (255В)
Имидазол (3.65 g, 53.6 mmol) и TBSC1 (6.47 g, 42.9 mmol) се прибавят към разтвор на съединение 255А (4.00 g, 35.7 mmol) в 50 mL DMF. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа, след което се излива в етер. Етерният разтвор се измива с вода (lx), с 1 N НС1 (1х), с вода (1х) и с луга (1х). Органичният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 30% СН2С12/70% хексан, дава 7.4 g (32.7 mmol, 91.7%) от 255В под формата на безцветно масло.
С. 2-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-5-(2хидроксиетил)фуран (255С)
7/2em-BuLi (1.2 М в пентен, 10 mL, 16.99 mmol) се прибавя на капки при -78°С към разбъркван разтвор на 255В (3.49 g, 15.44 mmol) в 13 mL THF. Сместа се разбърква в продължение на още 4 часа при 0°С. При -78°С към реакционния разтвор се прибавя етиленоксид (1.05 mL). Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Прибавя се наситен воден разтвор на NH4C1 и по-голямата част от THF се отстранява при понижено налягане. Сместа се екстрахира с етер (Зх) и
287 смесените органични слоеве се промиват с вода (1х) и с луга (1х) и се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5% EtOAc/95% СН2С12, дава 2.8 g (10.4 mmol, 67%) от съединение 255С под формата на жълто масло.
D. 2-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-5-[2(фенилметокси)етил]фуран (255D)
Алкохолът 255С (1.00 g, 3.7 mmol) в 12 mL THF се третира с 60% NaH (177.8 mg, 4.44 mmol), бензилбромид (0.53 mL, 4.44 mmol) и тетрабутиламониев йодид (50 mg, 5%) в продължение на 3 часа при стайна температура. Прибавя се вода и сместа се екстрахира с ЕЮАс (Зх). Смесените екстракти се промиват с вода (1х) и с луга (1х) и се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 20% хексан/80% СН2С12, дава 1.10 g (3.05 mmol, 82.6%) от съединение 255D под формата на жълто масло.
Е. 2-(2-Хидроксиетил)-5-[2-(фенилметокси)етил]фуран (255Е)
Тетрабутиламониев флуорид (1.0 М в THF, 3.06 mL, 3.06 mmol) се прибавя при 0°С към разтвор на съединение 255D (1.1 g,
3.06 mmol) в 10 mL THF. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути, гаси се с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етер (Зх). Смесените
288 екстракти се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10% EtO Ас/90%
СН2С12 дава 750 mg (3.05 mmol, 99.6%) от съединение 255Е под формата на бледожълто масло.
F. 5-[2-(Фенилметокси)етил]фуран-2-пропаннитрил (255F)
Към разбъркван разтвор на Ph3P (2.14 g, 8.17 mmol) в 12 mL сух THF при 0°С се прибавя DEAD (1.285 mL, 8.17 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура и се прибавя съединение 255Е (670 mg, 2.72 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути при -15°С и се прибавя ацетон цианохидрин (0.745 mL, 8.17 mmol). Разбърква се 30 минути при -15°С и след това една нощ при стайна температура. Сместа впоследствие се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 100% СН2С12, дава 180 mg (0.705 mmol, 26%) от съединение 255F под формата на безцветно масло.
G. (Заа,4р,7р,7асс)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-1,2,3,За,7,7ахексахидро-1,3-диоксо-7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-пропаннитрил (255G)
CN
289
Разтвор на съединение 255F (180 mg, 0.706 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1Н-1-ил)-1-нафталенкарбонитрил (263 mg, 1.06 mmol) в СН2С12 (3 mL) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5% EtOAc/CH2Cl2 дава 318 mg (0.63 mmol, 89.6%) от съединение 255G под формата на бледосиво твърдо вещество, което се използва направо в следващия етап.
Н. (Заа,4р,73,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-1,3диоксо-7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Н-изоиндол4-пропаннитрил и (Засс,4ос,7а,7аос)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-1,3-диоксо-7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-пропаннитрил (255Hi и 255НЙ)
Смес от съединение 255G (318 mg, 0.63 mmol) и 10% Pd/C (64 mg) в EtOH (10 mL) и EtOAc (5 mL) се разбърква във водородна атмосфера при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане, давайки 320 mg от суровите съединения 255Н1 и 255НЙ. Пречистването на 25 mg от този суров продукт чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 55% EtOAc/хексан, дава 6.5 mg (0.013 mmol, 26% (на базата на 25 mg)) от съединение 255Hi и 8.1 mg (0.016 mmol, 32.4% (на базата на 25 mg)) от съединение 255НЙ. Съединение 255Hi: Условия на HPLC: 98% при 3.57 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z 506.15 [M+H]+. Съединение 255НЙ: Условия на HPLC: 98% при 3.51 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, градиентно
290 елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с
0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z 506.15[M+H]+.
Пример 256 (3 aa, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-(2хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил и (Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Циано-1нафталенил)октахидро-7-(2-хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-пропаннитрил (256i и 256п)
Смес от съединения 255Hi и 255Нп (200 mg, 0.396 mmol) и (2 PdCl2 (8.4 mg, каталитично количество) в EtOH (1 mL) и EtOAc (3 mL) се разбърква във водородна атмосфера (30 psi) при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 5% МеОН/СН2С12, последван от втора колона, елуирана с 100% EtOAc, дава 28.9 mg (0.0696 mmol, 17.6%) от съединение 256й и 26.5 mg (0.0639 mmol, 16.1%) от съединение 256i. Съединение 256н: Условия на HPLC: 90% при 2.44 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z 416.11 [M+H]+. Съединение 256i: Условия на HPLC: 99% при 2.47 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, градиентно
291 елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с
0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm), MS (ES): m/z 416.11 [M+H]+.
Пример 257 (Заа,4В,7В,7аа)-2-(4-Пиано-1-нафталенил)-7-Г2-(4флуорофенокси)етил]октахидро-1.3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-пропаннитрил (257)
NC
CN
Към разтвор на PPh3 (17 mg, 0.065 mmol) в THF (0.3 mL) се прибавя DBAD (15 mg, 0.065 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-флуорофенол (7.33 mg, 0.065 mmol) и реакционната смес се разбърква още 5 минути. Прибавя се съединение 256i (18.1 mg, 0.044 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 60% EtOAc/30% хексан, дава 5.9 mg (0.0116 mmol, 26.34%) от съединение 257. Условия на HPLC: 98% при 3.59 минути (YMC S5 ODS 4.6x50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 200 nm). MS (ES): m/z 510.14 [M+H]+.
Пример 258 (Заа,4В,7В,7аа)-2-(7-Хлоро-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)292
А. 4-Амино-7-хлоро-2,1,3-бензоксадиазол (258A) nh2
Cl
Разтвор на 1.0 g (5.02 mmol) 4-хлоро-7-нитробензофуразан в 20 mL AcOH, 10 mL EtOAc и 2 mL H2O се загрява до 50°C и се третира с железен прах (1.4 g, 251 mmol). Сместа се загрява при 80°С в продължение на 30 минути и след това се оставя да се охлади до стайна температура. Сместа се филтрува през целит, елуиран с EtOAc. Филтратът се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира, давайки съединение 258А (0.80 g, 94%) под формата на червено твърдо вещество.
В. (Заа,4р,7р,7аа)-2-(7-Хлоро-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (258В)
Съединение 258А (42 mg, 0.25 mmol) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение
20А (73.5 mg, 0.375 mmol), MgSO4(75 mg, 0.625 mmol) и Et3N (170 pL, 1.25 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан по-горе в
293 пример 208С, давайки след пречистването чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране c 30100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA в продължение на 12 минути при 20 mL/min) 23 mg (26%) от съединение 258В под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 97.6% при 2.87 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна, киселина в . продължение на 4 минути при 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (DC1): m/z 347.9 [M]+.
Пример 259 (Засс.4В.7в,7аа)-2-(7-Хлоро-2-метил-4бензофуранил)хексахидро-4.7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-
1,3(2Н)-дион (259)
7-Хлоро-2-метил-4-бензофуранамин (38 mg, 0.25 mmol, получен съгласно метода, описан от Enomoto и Takemura в ЕР 0476697 А1) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение 20А (73.5 mg, 0.375 mmol), MgSO4 (75 mg, 0.625 mmol) и Et3N (170 pL, 1.25 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан в пример 208С, давайки, след пречистване чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20x100 mm, елуиране c 30-100 воден метанол, съдържащ 0.1% TFA в продължение на 12 минути при 20 mL/min), 42 mg (47%) от съединение 259 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 98% при 3.45 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS
294 колона 4.6x50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (DC1): m/z 359.9 [M]+.
Пример 260 (3 аа,4 β ,7 β ,7 aoc)-2-(7-Хлоро-2-метилбензо [Ь1тиофен-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (260)
А. 1-Хлоро-2-(2-хлоро-алилсулфанил)-4-нитро-бензен (260А)
NO2
AS AA'1
ci
Разтвор на 2-хлоро-5-нитро-бензентиол (1.0 g, 5.27 mmol, получен съгласно метода, описан от Still et. al., Synth. Comm. 13, 1181 (1983)), в 15 mL DMF се третира c 2,3-дихлоропропен (693 pL, 7.52 mmol) и K2CO3 (433 mg, 3.13 mmol). Сместа се загрява при 80°С в продължение на 2 часа, след това се оставя да се охлади и към нея се прибавят EtOAc (200 mL) и Н2О (100 mL). Органичната фаза се измива с Н2О (2 х 250 mL) и с наситен воден разтвор на NaCI (100 mL), изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Суровото вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху
295 силикагел, елуиран с 20% EtOAc в хексани, давайки съединение
260А (1.09 g, 89%) под формата на оранжево масло.
В. 4-Амино-7-хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен (260В)
Разтвор на 1.09 g (4.67 mmol) от съединение 260А в 20 mL АсОН се загрява до 80°С с 10 mL EtOAc и 2 mL Н2О и се третира с железен прах (1.3 g, 23.4 mmol). Сместа се загрява при 80°С в продължение на 40 минути и след това се оставя да се охлади. Сместа се филтрува през целит, елуиран с EtOAc. Филтратът се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Прибавя се Ν,Ν-диетиланилин (10 mL) и реакционната смес се загрява при 215°С в продължение на 6 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавя 1N воден разтвор на НС1 (20 mL) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2часа. Сместа се екстрахира с EtOAc (3 х 30 mL). Органичната фаза се измива с наситен воден разтвор на NaHCO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Суровото вещество се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, елуиран с 25% EtOAc в хексани, давайки съединение 260В (320 mg, 35%) под формата на бежово твърдо вещество.
С. (Заа,43,7Р,7асс)-2-(7-Хлоро-2-метилбензо[Ь]тиофен-4-ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)дион (260С)
296
Съединение 260В (49 mg, 0.25 mmol) се привежда във взаимодействие в плътно затворена епруветка със съединение 20А (73.5 mg, 0.38 mmol), MgSO4 (75 mg, 0.63 mmol) и Et3N (170 pL, 1.25 mmol) в 250 pL толуен съгласно метода, описан в пример 208С, давайки след пречистването чрез препаративна обратнофазова HPLC (YMC S5 ODS 20 x‘ 100 mm, елуиране в продължение на 12 минути с 30-100% воден метанол;, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), 28 mg (30%) от съединение 260С под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 96% при 3.18 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (DCI): m/z 376.0 [М]+.
Пример 261
Фенилметилестер на 13аа,4в(Е),7р,7аос]-4-[2-(4-Циано-1нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил!-2-бутенова киселина (261)
Съединение 247 (0.500 g, 0.134 mmol) се разтваря в THF (20 mL) и се прибавя бензил(трифенилфосфоранилиден) (0.55 g,
0.134 mmol). Реакционната смес се разбърква при 67°С в продължение на 2 часа, след което се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиран с 5% ацетон/95% СНС13, дава 0.65 g от съединение 261
297 под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.717 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при
220 nm), MS (ES): m/z 507.1 [M+H]+.
Пример 262 (Заос,4в,73,7аос)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7-метил1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-бутанова киселина (262)
Съединение 261 (0.60 g, 1.19 mmol) се разтваря в EtOH/EtOAc (5mL/5mL) и се прибавя 10% Pd/C (0.30 g). w Подава се водород от бутилка. След 8 часа реакционната смес се филтрува през целит и след това се концентрира при понижено налягане, давайки съединение 262 (0.47 g) под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 98% при 2.81 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 419.1 [M+H]+.
Пример 263 (Заа,4в,7в,7асс)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-М-(4флуорофенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-бутанамид (263)
298
Съединение 262 (0.030 g, 0.072 mmol) се разтваря в CH3CN V (1 mL). Прибавят се DCC (0.014 g, 0.072 mmol) и HOAc (0.0098 g, 0.072 mmol), последвани от 4-флуороанилин (0.007 mL, 0.072 mmol). Реакционната смес се разбърква под аргон в продължение на 14 часа, суровото вещество се разтваря в МеОН, пречиства се чрез препаративна HPLC (YMC VP-ODS колона, 20 х 100 mm, елуиране с 20% В до 100% В за 15 минути и задържане при 100%В в продължение на 10 минути). Съединение 263 (0.020 g) се изолира под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.217 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 512.1 [M+Hf.
Пример 264 [За8-(Заа,4р,5В.7р,7аа)1-4-[7-[2-(Ацетилокси)етил]октахидро-5хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил и [ЗаК-(Засс.4В,5В.7В.7асс)]-4-Гоктахидро-5хидрокси-7-(2-хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил1-1-нафталенкарбонитрил (264 и 243РЙ)
299
Рацемична смес от съединения 243Di и 243Dii (1.90 g) се разтваря в 100 mL безводен THF в 2-литрова колба. В колбата с разбъркване се прехвърлят безводен трет-бутилметилетер (900 mL) и винилацетат (40 mL) и се прибавя липаза от панкреас на прасе (20 g, тип II, сурова; Sigma, каталожен № L3126). Реакционната смес се разбърква в продължение на 21 часа при стайна температура и тогава се прибавят още 5 g липаза и 20 mL винилацетат. Реакционната смес се разбърква при стайна температура допълнително още 19 часа и се съхранява без разбъркване при 4°С в продължение на 36 часа, след което се разбърква при още 22 часа при стайна температура (докато с хирална HPLC се установи желаният % енантиомерен излишък). За наблюдение на реакционната смес, 200 pL от сместа са изтеглят и центрофугират. Надутайковата течност (100 pL) се изсушава под азот и полученият остатък се разтваря в 100 pL EtOH и се подлага на HPLC анализ:
1) Обратнофазова HPLC: Колона, YMC-ODS AQ 150 х 4.6;
дебит 1.2 mL/min; количество на пробата 10 pL разтворител А: 1 mM НС1 във вода; разтворител В, MeCN;
наблюдение при 300 nm
Градиент:
Време (минути) 0 8 8.5 9.5 10 12
В% 30 60 85 85 30 30
300
2) Хирална HPLC: Колона, Chiralcel 0J 4.6 χ 250 mm подвижна фаза хексан/МеОН/ЕЮН (8:1:1) дебит 1 mL/min; количество на пробата 20 pL наблюдение при 220 и при 300 nm провежда се при 25°С и 40°С.
(за процентно определяне на енантиомерния излишък на реакционната смес %)
Ензимът се отстранява чрез филтруване и· филтратът се концентрира под вакуум. Получената смес се разтваря в СНС13 и се абсорбира върху силикагел (63-200 pm). Тези твърди вещества се поставят във фунията за вакуумна течна хроматография (VLC, 3 cm вътрешен диаметър, където VLC е вакуумна течна хроматография, използваща стъклени фунии с 24/40 връзки на дъното), съдържаща слой силикагел (25-40 pm) с дебелина 5 cm, като се изпълнява степенен градиент. Градиентът е 100% СНС13 при първите три фракции, последван от СНС13-1% МеОН (3 фракции), СНС13-2% МеОН (3 фракции), СНС13-3% МеОН (3 фракции), Q СНС13-4% МеОН (3 фракции) и накрая СНС13-5% МеОН (3 фракции). Обемът на фракциите е 100 mL, докато се достигне СНС13-3% МеОН и от този момент нататък е 200 mL. Съединение 264 се елуира в последните две фракции от 100% СНС13 и по време на първата фракция на СНС13-2% МеОН. Съединение 243Dii се елуира, започвайки от втората фракция на СНС13-2% МеОН и продължава до първата фракция на СНС13-5% МеОН. Суровото съединение 243Dii съдържа малко количество оцветено онечистване, което се отстранява посредством колона Sephadex [LH-20, набъбнал в СНС13-МеОН (2:1), колона (2.5 cm вътрешен диаметър и 90 cm дължина), като се получават 632 mg от съединение 243Dii. Съединение 264: Условия на HPLC: 98% при 7.2 минути (метод 1), Условия на хиралната HPLC: 29.0
301 минути при 25°С (метод 2). Съединение 243DH: Условия на
HPLC: 98% при 4.6 минути (метод 1), условия на хиралната
HPLC: 96% енантиомерен излишък при 25.7 минути (при 25°С) и
19.8 минути (при 40°С) (метод 2).
Пример 265 (Заа.4в,7в.7аос(Е)1-4-ГОктахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-(4-оксо-4фенил-2-бутенил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 Ч* нафталенкарбонитрил (265)
Съединението 247 (0.050 g, 0.134 mmol) се разтваря в THF (1.5 mL) и се прибавя (фенацилиден)трифенилфосфоран (0.051 g, 0.134 mmol). Реакционната смес се разбърква при 67°С в продължение на 24 часа, след което се охлажда до 23°C и се концентрира във вакуум. Суровото вещество се пречиства чрез препаративна HPLC. (YMC VP-ODS колона, 20 х 100 mm, елуиране с 20% В до 100%В за 15 минути и задържане при 100%В в продължение на 10 минути), давайки съединение 265 (0.040 g) под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.503 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 477.1 [M+H]+.
302
Пример 266 (Заа,4в,7в,7аос(Е)]-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-(4-оксо-4фенил-2-бутенил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-1 нафталенкарбонитрил (266)
Съединение 265 (0.010 g, 0.021 mmol) се разтваря в EtOH (2.0 mL) и се прибавя Pd/C (10% Pd, 0.005 g). Подава се водород от бутилка и реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес след това се филтрува през целит, изплаква се с EtOAc и се концентрира във вакуум, давайки съединение 266 под формата на жълто-кафяво твърдо вещество (0.009 g). Не е необходимо пречистване. HPLC: 100% при 3.38 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 503.2 [M+Na]+.
Примери 267 до 378
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе.
Съединенията от Примери 267 до 378 имат следната структура (L е връзка):
303
където G, R7, наименованието на съединението, времето на задържане, молекулната маса и използваният метод са дадени в Таблица 5. Абсолютната конфигурация на следващите съединения не е определена. За опростяване на номенклатурата съединение 238i тук е означено като притежаващо R конфигурация, а съединение 238И като притежаващо S конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 2381, са означени като притежаващи R конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение съединение 238й, са означени като притежаващи S конфигурация.
Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 5, са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5 ODS колона, 4.6 X 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 5, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
304
Таблица 5
Време на
Наименование на задържане, съединението минути/
Мол. маса (Засс,4р,7р,7аос)(4-[7-[2-(4-Бромофенокси)етил]октахидро-4метил-1,3- диоксо-4,7епокси-2НМетодът от пример 204, 35 изоиндол-2-ил] -
2-(трифлуорометил) бензонитрил (Заа,4р,7р,7аа)-4[Октахидро-7-[2(4-йодофенокси)етил]-4-метил-
1,3-диоксо-4,7- епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуоро метил)бензонитрил (Заа,4р,7р,7аа) -4[Октахидро-4метил-1,3диоксо-7-[2-[4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил
3.97
LCMS
549.0 [М+Н]+
4.09
LCMS 597.0 [М+Н]+
204, 35
3.95
LC
204, 35
305
Време на
Наименование на задържане, съединението минути/
Мол. маса
(Заа,4р,7р,7аа)-4[Октахидро-7-[2(4-метоксифенокси) етил] -4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (Заа,43,7р,7аа)-4[7-[2-(4-Етоксифенокси)етил]октахидро-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2НМетодът от пример 204, 35
3.66
LC
3.81
LC
204, 35 изоиндол-2-ил] -2(трифлуорометил)бензонитрил
(Заа,4р,7р,7аа)-4- 3.97
[7-[2-(4-Хлоро- LCMS
фенокси)етил]- 522.2
октахидро-4- [М + Н]
метил-1,3-
диоксо-4,7-
епокси-2Н-
изоиндол-2-ил]-2-
(трифлуоро-
метил)-
бензонитрил
306
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
273 CF3 NC^X Aa^ oA (3act,4p,7p,7acc)-4[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4ил]етокси]бензоена киселина, метилестер 3.77 LCMS 529.12 [М + Н] + 204, 35
274 CH3 °2N'^Ao^ 0H (3aa,4p,7p,7act)Хексахидро-4-(2хидроксиетил)-7метил-2-(3метил-4нитрофенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.44 LC 204, 35
275 CF3 kX\ Ψ Oxcf3 (Заа.,43,73,7аа.)-4- [Октахидро-4метил-1,3диоксо-7-[2-[4(трифлуорометокси)фенокси]етил]~ 4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-2- (трифлуорометил)бензонитрил 3.97 LC 204, 35
307
/***
Че*
Πρ. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
276 Cl Λ CH3 (Засс,4р,7р,7аа)-2(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Н- изоиндол-1,3(2Н)дион 3.31 LCMS 341.2 [М+Н]+ 20
277 °2Ν/? СНз (Засс,43,7р,7асс)Хексахидро-4,7диметил-2-(4нитро-1нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.04 LCMS 20
278 CF3 NcyA rS 4/ r° ό (Засс,4р,7р,7асс)-4[Октахидро-4метил-1,3диоксо-7-[2-[4(фенилметокси) фенокси]етил]4,7-епокси-2Н- изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 4.06 LC 204, 35
308
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
279 OH (Заа^,7р,7аа)- Хексахидро-4-(2хидроксиетил)-7метил-2-(4нитро-1нафталенил)-4,7:1 епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.607 и 2.743 ротационни : изомери LC 204, 35
280 CH3 °2N\xL '^o Ύ F (Засс,43,7р,7аа)-4[2-(4-Флуорофенокси)етил]хексахидро-7метил-2-(3метил-4- нитрофенил)-4,7епокси-1Н- изоиндол-1,3(2Н)- дион 3.68 LC 204, 35
281 cf3 /S F3C (Заа,4р,7р,7асх)-4- [Октахидро-4метил-1,3-диоксо7-[2-[4-[(трифлуорометил)тио]фенокси]етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил 4.11 LC 204, 35
309
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
282 CF3 nc^J\ o \_/ (Заа,4р,7р,7аа)-4[Okmaxugpo-4метил-7г[2-(4нитрофенокси)етил]-1,3-диоксо4,7-enokcu-2Hизоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.68 LC 204, 35
283 Q F (Заа,4р,7р,7аа)4-[2-(4-флуорофенокси)етил]хексахидро-7метил-2-(4нитро-1нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 3.68 и 3.80 ротационни изомери LC 204, 35
284 СТз nc\A\ “Ό (Заа,4р,7р,7аа)- 4-[Октахидро-7метил-1,3диоксо-7-[2-[2(трифлуорометил)фенокси] етил]-4,7-епокси- 2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.89 LC 204, 35
310
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
285 CF3 (Заа,4р,7р,7асс)- 4-[4-[2-(2-Бромофенокси)етил]~ октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Н- изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.91 LC 204, 35
286 CF3 NC^Ja (Заа,4р,73,7асс)-4[4-[2-(3-Флуорофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.78 LC 204, 35
287 N. H (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2- [4- (1Н-имидазол-1ил)фенил]-4метил-4,7-епокси1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 1.16 LC '•у
311
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
288 0 Xi H (Заа,4р,7р,7аа)-2[3-Хлоро-4-(2тиазолил).фенил] хексахидро-4метил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.81 LC 3
289 CH3 O2N^X CH3 (3aa,4p,7p,7aa)Хексахидро-4,7диметил-2-(3метил-4нитрофенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.74 LC 20
290 02V CH3 CH3 (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-4,7диметил-2-(2метил-4нитрофенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.71 LC 20
291 Cl Λ x^OH (3aa,4p,7 р,7аа)-2(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4-(2хидроксиетил)-7метил-4,7-епокси1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 2.98 LC 204
312
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
292 Cl Λ '^o jc F (3act,4P,73,7aa)-2- (3,5-Дихлорофенил)-4-[2-(4флуорофенокси)етил]хексахидро- 7-метил-4,7-.. и епокси-1Н- изоиндол-1,3(2Н)- дион 4.03 LC 204, 35
293 CF3 nc^D Ό CD OH (Заа,4р,7р,7асс)-4[Октахидро-4-[2(4-хидроксифенокси)етил]-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.25 LC 204, 35
294 CF3 nc^X 0 CN (Заа,4р,7р,7аа)-4[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.51 LC 204, 35
313
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
295 СЬ NC^J\ o Λ (3act,4p,7p,7aa)-4[Okmaxugpo-4метил-1,3guokco-7-[2-[3(трифлуорометил)фенокси]етил] -4,7-enokcu 2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.85 LC 204, 35
296 CF3 'o Βι-Ύ^ (Заа,4р,73,7аа)-4[4-[2-(3-Бромофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.84 LC 204, 35
297 ’ CF3 γ F (Заа,4р,7р,7аа)-4[4-[(4-Флуорофенил)метил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.73 LC 205
314
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
298 Η,ί/'ψ ο CH3 (3act,4p,7p,7aa)-2(1,6-Дихидро-1метил-6-.рксо-Зпиридинил)хексахидро-4,7- ч диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 1.61 LC 20
299 H’’C'NT ο CH3 (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-4,7диметил-2-(1метил-6-оксо-Зпиперидинил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 1.73. LC 20
300 СТз NC\Z\ (Заа,4р,73,7аа)-4[4-[2-(3-Цианофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.46 LC 20
315
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
301 CF3 NC^J\ O'/} Th (3act,4p,7p,7aa.)-4[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро:7- ! метил-1,3-ди-. оксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4ил]етокси]бензоена киселина, фенилметилестер 4.01 LC ' i-1. 204, 35
302 CF3 NC.ro Xj3 (3aa,4p,7p,7aa)-4[Октахидро-4метил-1,3диоксо-7-(2феноксиетил)-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил 3.57 LC 204, 35
303 toX Cl^Y^Cl no2 CH3 . (3aa,4p,7p,7act)-2- (3,5-Дихлоро-4нитрофенил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.40 LC 20
316
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
304 CF ci OH CH3 (3act,4p,7p,7acc)- 2-(3,5-Дихлоро-4xugpokcuфенил)хексаxugpo-4,7диметил-4,7-. _ епокси-1Н- изоиндол1,3(2Н)-дион 2.58 LC 20
305 F CH3 (Заа,4р,7р,7аа)2-(5-Флуоро-1нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 2.96 и 3.06 ротационни изомери LC 20
306 CH3 (Заа,4р,7₽,7аа)- Хексахидро-4,7диметил-2-(1нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 2.60 и 2.73 ротационни изомери LC 20
307 4s θα сНз -N CH3 (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-[3метокси-4-(5оксазолил)фенил]-4,7диметил-4,7- епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.62 ротационни изомери LC 20
317
#*·
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
308 no2 Ό H3c (3acx,43,7p,7act)Xekcaxugpo-4-[2(4-метоксифенокси)етил]-7метил-2-(4- ' нитро-1 нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.42 и 3.55 ротационни изомери LC 204, 35
309 CF3 (Заа,4р,73,7аа)Хексахидро-4метил-2-(4нитро-1нафталенил)-7[2-[4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.81 и 3.93 ротационни изомери LC 204, 35
310 no2 (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-4метил-2-(4нитро-1нафталенил)-7[2-(4-нитрофенокси)етил]4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.48 и 3.61 ротационни изомери LC 204, 35
318
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
311 СН3 Ν Ο н3с CH3 (Заа,4р,7р,7асс)-2- (1,6-Дихидро-1,4диметил-6-оксо3-пиридинил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 1.89 LC 20
312 νο2 л NC'^4^ (Засс,4р,7р,7аа)-4[Октахидро-7метил-2-(4нитро-1нафталенил)-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4-ил]етокси]бензонитрил 3.63 LC 204, 35
313 χ^χ CN СН3 (Заа,4р,7р,7аа)-4(Октахидро-4,7диметил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил)1,2-бензендикарбонитрил 2.38 LC 20
319
Наименование на съединението
(Заа,4р,7р,7асс)-4(2-Бромоетил)хексахидро-7метил-2-(4нитро-Г нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)_____дион_____ (Заа,4р,7р,7аа)-4[4-[2-(4Цианофенокси)етил]октахидро7-метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (Заа,4р,7р,7асс)-4[Октахидро-4-[2(4-метоксифенокси)етил] -7 метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Н изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил
Време на Мето-
задържане, дът
минути/ от
Мол. маса пример
3.52 36
LC
3.19 и 3.35 ротационни изомери
LC
3.34 и 3.50 ротационни изомери
LC
223, 35
223, 35
320
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
317 Aa A CN /А aS 7 X o'^AA ch3 (Заа,4р,7р,7асс)4-[Октахидро-4[2-(3-метоксифенокси)етил]-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.34 и 3.50 ротационни изомери LC 223, 35
318 CN c A ρΆΖ (Заа,4р,7р,7аа)- 4-[4-[2-(3флуорофенокси) етил]октахидро -7-метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.46 и 3.61 ротационни изомери LC 223, 35
319 a CN Aa A <U (Заа,4р,7р,7аа)-4[Октахидро-4метил-7-[2-[3-(4морфолинил)фенокси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил] -1нафталенкарбонитрил 3.01 и 3.18 ротационни изомери LC 223, 35
321
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
320 CN Λ F3c4[V no2 (3aa,4p,7p,7aot)-4[Okmaxugpo-4метил-7.-[2-[4нитро-3(трифлуордметил)фенокси]етил]-1,3-диоксо4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.70 и 3.83 ротационни изомери LC 223, 35
321 ч CN o A (Заа,43,7р,7асс)-4- [4-[2-(3- Цианофенокси)етил]октахидро7-метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.39 и 3.55 ротационни изомери LC 223, 35
322 ч Н: V> N4 C o CH3 (Заа,4р,7р,7асс)-2(2,3-Дихидро-3метил-2-оксо-6бензотиазолил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.34 ротационни изомери LC 20
322
Пр. No. G R7 Наименобание на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
323 Ύ нь X. \ 4 o CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-2(2,3-Дихидро-2оксогббензотиазолил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.16 LC 20
324 \X CN /X A H3C^>V 1 H3c (Заа,4р,73,7аа)-4[4-[2-[3(Диметиламино) фенокси]етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 2.63 и 2.79 ротационни изомери LC 223, 35
325 CN Λ NC/[^ CN (Заа,4р,7р,7аа)-4[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4ил]етокси]-1,2бензендикарбонитрил 3.42 ротационни изомери LC 223, 35
323
Πρ. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
326 ΓΊ hJv Λ CN o СНз CH3 (Заа,4р,7р,7аа)Н-[2-Циано-5(okmaxugpo-4,7диметил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2ил)фенил]ацетамид 1.94 LC 20
327 /° CF’ L CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-4(Октахидро-4,7диметил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил)-2(трифлуорометокси)бензонитрил 3.52 LC 20
328. ΓΊ ?v CH3 CN CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-2Метокси-4(оюпахидро-4,7диметил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2ил)бензонитрил 2.47 LC 20
324
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
329 ί1 Ν- r ч 4 и-Cl Cl СНз (Заа,4р,7р,7асс)-2[4-(4,5-Дихлоро1Н-имидазол-1ил)фенил]хексахидро-4,7диметил-4,7-. епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.09 LC 20
330 Br^ γ ί κ ΧΝ -Ν CH3 СНз (Заа,4р,7р,7аа)-2[4-(4-Бромо-1метил-1Нпиразол-3-ил)фенил]хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.04 LC 20
331 C N OH г (Заа,4р,7р,7аа)-4[Октахидро-4-(2хидроксиетил)-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 2.44 и 2.60 ротационни изомери LC 223, 35
325
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
332 A A 1 r CN CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-2- Йодо-4Доктаxugpo-4,7-guметил-1,3-диokco-4,7-enokcu2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил 2.78 ротационни изомери LC 20
333 X A C :n AA A Λ V F (Заа,4р,7р,7аа)-4[4-[2-(4-флуорофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил 3.39 и 3.53 ротационни изомери LC 223, 35
334 A C :n AA Λ T CF3 (Заа,4р,7р,7аа) -4[Октахидро-4метил-1,3-диоксо-7-[2-[4-(трифлуорометил)фенокси]-етил]4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.66 и 3.78 ротационни изомери LC 223, 35
326 g”·' 'W'
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
335 ,Zx A CN xY Λ CN (Заа,4р,7р,7асс)4-[4-[2-(4-Циано3-флуорофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.26 и 3.41 ротационни изомери LC 223, 35
336 γΑ Αχ CN X^X F-yK^F F'^^x^F CF3 (Заа,4р,7р,7аа)4-[Октахидро-4метил-1,3-диоксо-7-[2-[2,3,5,6тетрафлуоро-4(трифлуорометил)фенокси] етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил 3.94 и 4.01 ротационни изомери LC 223, 35
337 Xs 4 HN^ \ N γΧ XN =7 CH3 (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-4,7диметил-2-[4(1Н-1,2,4триазол-3ил)фенил]-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 2.06 LC 20
327
R7
CH3
СНз
СНз
Време на
Наименование на задържане, съединението минути/
Мол. маса (Заа,4р,7р,7аа)-2[4-(4,5-Дихидро-5оксо-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)2.42
LC
Методът от пример _____дион_____ (Засс,4р,7р,7аа)Хексахидро-2-[3метокси-4-(2оксазолил)фенил]4,7-диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)______дион_____ (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-2-(4хидрокси-1нафталенил)-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион
2.51
LC
328
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
341 V OH A CH3 (Заа,43,73,7аа)Хексахидро-2-(8хидрокси-5хинолинил)-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион, трифлуоро ацетат (1:1) 1.49 LC 20
342 F3(Y V CN \,снз A xA PA (Заа.,4р,7р,7асс)-4[Октахидро-4метил-1,3диоксо-7-[2[метил(фенилметил)амино] етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил 2.42 LC 223, 35
343 ι^Ί A CH3 (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-4,7диметил-2-(5хинолинил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 1.69 LC 20
329
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
344 Ί c Y :n CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-5(Okmaxugpo-4,7диметил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил)-2пиридинкарбонитрил 2.18 LC 20
345 4, ( 2N Y CH3 (3aa,4p,73,7aa)-5(Okmaxugpo-4,7диметил-1,3guokco-4,7enokcu-2H- изоиндол-2-ил)-8хинолинкарбонитрил 2.31 LC 20
346 4 P r Ю' Y Br CH3 (Заа,4р,7р,7аа)-2(5-Бромо-4нитро-1нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 3.10 и 3.29 ротационни изомери LC 20
347 X zx 4Y Br CH3 (3aa,4p,7p,7aa)2-(5-Бромо-1нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 3.28 и 3.40 ротационни изомери LC 20
330
НаименоВание на съединението (Заа,4р,73,7аа)Хексахидро-4,7диметил-2-[8(трифлуорометил)-4хинолинил]-4,7епокси-1Низоиндол-
Време на Мето-
задържане, дът
минути/ от
Мол. маса пример
3.08 20
LC
1,3(2Н)-дион
4-Флуоро- 3.64 и 3.77
бензоена ротацион-
киселина, 2- ни
[(Заос,4р,7р,7аа)- изомери
2-(4-циано-1- LC
нафталенил)-
октахидро-7-
метил-1,3-
диоксо-4,7-
епокси-4Н-
изоиндол-4-ил]-
етилестер
Бензеноцетна 3.53 и 3.67
киселина, 2- ротацион-
[(Заа,4р,7р,7аа)- ни
2-(4-циано-1- изомери
нафталенил)- LC
октахидро-7-
метил-1,3-
диоксо-4,7-
епокси-4Н-
изоиндол-4-
ил]етилестер
223
223
331 w»'
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
351 xkk^ CN o Y-O o F 4-Флуоробензеноцетна киселина, 2-[(Заа,4р,7р, 7аа)-2-(4-циано1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4ил]етилестер 3.53 и 3.66 ротационни изомери LC 223
352 yXyX no2 A X H3C \ 3 o (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-4метил-7-[2-[4(метилсулфонил) фенокси]етил]-2(4-нитро-1нафталенил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.31 LC 223, 35
353 куД\ kJ CH3 (Заа,4р,7р,7аа)- Хексахидро-2-(2нафталенил)-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол- 1,3(2Н)дион 2.94 LC 20
332
Пр.
No.
354
Cl
R7
СН3
Наименование на съединението (Заа,4р,7р,7аа)-2(4-Хлоро-1нафтаденил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-
Време на Мето-
задържане, дът
минути/ от
Мол. маса пример
3.22 и 3.34 20
ротацион-
ни
изомери
LC
355
_____дион_____ (Засс,4р,7р,7аа)Ν-[(4-ΧΛοροфенил)метил]-2(4-циано-1нафталенил)октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4237
356
ацетамид
4,7,7-Триметил-
З-оксо-2оксабицикло[2.2.1]хептан-1карбоксилна киселина, 2[(Заа,4р,7р,7аа)-
2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4ил]етилестер
3.45
LC
223
333
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
357 CN 7 O^/O \q 1 F3 c (aS)-cc-Memokcuа-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина, 2-[(Заа,4р,7р, 7аа) -2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо4,7-епокси-4Низоиндол-4ил]етилестер 3.91 LC 223
358 CN A (aR)-a-Memokcuа-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина, 2-[(3Β«,4β,7β, 7аа)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4ил]етилестер 2.00 LC 223
334
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
359 CN XX. 4\Z rv / -h° 7 ON (3aa,4p,7p,7act)-4[Okmaxugpo-4метил-7.-[2-[(7метил-1,2бензизоксазол-3ил)окси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.79 и 3.92 LC Ротационни 'изомери 250
360 CN Qy° Vn (Заа,4р,7р,7аа)[4-[2-(1,2Бензизоксазол-3илокси)етил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.55 и 3.70 LC Ротационни изомери 250
361 CC CN XX Cl o (Заа,4р,7р,7аа)-4[2-(Бензоилокси)етил]-2-(4-циано1-нафталенил)хексахидро-7метил-4,7-епокси1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион 3.51 и 3.66 LC Ротационни изомери 223
335
w
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
362 A ( 3N °2Ν\γ\ A 0 (Заа,4р,7р,7аа)-2(4-Циано-1нафталенил)-4[2-[(4-нитробензоил)окси]етил]хексахидро7-метил-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион 3.52 и 3.67 LC Ротационни изомери 223
363 A ( 2N kA C'W 1 ккк/θ o 4-Хлоробензоена киселина, 2[(3aa,4p,7p,7aa)2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-4Низоиндол-4ил]етилестер 3.79 LC 223
364 A X ( 3N /ч X [3aa,4p,7p,7aa(E) ]-4-[Октахидро4-метил-7-[3-(1нафталенил)-2пропенил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 4.14 LC 499.13 [М + Н]+ 248
336
R7
CH3
СН3
СН3
Време на
Наименование на задържане, съединението минути/
Мол. маса (Заос,4р,7р,7асс)-4[Октахидро-4метил-7-[3-(1нафталенил)пропил]-1,3диоксо-4,7- . епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбони ____трил____ (Заа,4р,7р,7аа)Хексахидро-4,7диметил-2-(2метил-6хинолинил)-4,7епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)дион
4.14 LC
501.14 [М+Н]+
1.25 LC
337.0 [М+Н]+
(Заа,4р,7р,7аа)- 1.06 и 1.29
Хексахидро-2-(5- LC
изохинолинил)- Ротацион-
4,7-диметил-4,7- ни
епокси-1Н- изомери
изоиндол-1,3(2Н)- 323.0
дион [М+Н]+
(Заа,4р,7р,7аа)-2- 2.15
(6-Бензо- LC
тиазолил)- 329.0
хексахидро-4,7- [М+Н]+
диметил-4,7-
епокси-1Н-
изоиндол-1,3(2Н)-
дион
Методът от пример 248, 249
337
R7 /4
M
Наименование на съединението [Заа,4р,7р,7аа (E)]-4[Okmaxugpo-4метил-1,3guokco-7-(4-0kco4-фенил-2бутенил)-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил
Време на Мето-
задържане, дът
минути/ от
Мол. маса пример
3.50 248
LC
482.14 [M+H] +
(Заа,4р,73,7аос)-2- 3.07
(4-Циано-1- LC
нафталенил)- 482.14
okmaxugpo-N-(2- [М+Н]
хидроксифенил)-
7-метил-1,3-
диоксо-4,7-
епокси-4Н-
изоиндол-4-
ацетамид
[Заа,4р(Е),7р,7аа] 2.28
-4- [Октахидро-4- LC
метил-7-[3-(6- 464.19
метил-2- [М + Н]
пиридинил)-2-
пропенил]-1,3-
диоксо-4,7-
епокси-2Н-
изоиндол-2-ил]-1-
нафталенкарбо-
нитрил
+ +
236
248
338
Пр.
No.
372
373
374
R7
Време на
НаименоВание на задържане, съединението минути/
Мол. маса (Заа,43,7р,7аа)4- [Октахидро-4метил-7-[3-(6метил-2пиридинил)пропил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбо2.19 LC 466.32 [М + Н]+
Методът от пример 248, 249 нитрил [3aR(Засс,4р,7р,7аа)]4 - [Октахидро-4[2-(3-метоксифенокси) етил] -7 метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил [3aS-(3aa,4p,7p, 7aa)]-4[Октахидро-4-[2(3-метоксифенокси)етил]-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил
3.73
LC
483.65 [М+Н]+
238i,
239i
3.73
LC
238ii,
239ii
339 у?**”
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
375 Aa XA CN ZX XA a A CN [3aR- (3aa,4p,7p,7aa)J4-[4-[2-(4- Цианофенокси)етил]октахидро- 7-метил-1,3- , guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 3.33 и 3.49 LC Ротационни 'изомери 238i, 239i
376 AA XZ CN AX AA A V CN [3aS- (Заа,4р,7р,7асс)]4-[4-[2-(4- Цианофенокси)етил]октахидро- 7-метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил 3.73 LC 483.65 [М+Н]+ 238п, 239ii
377 χΑ CN AA A N NH 6 [Заа,4р(Е),7р,7аа] -4-[4-[3-(1НБензимидазол-2ил)-2-пропенил]октахидро-7метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 2.48 LC 489.26 [М + Н] + 248
340
Пр. No. G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
378 CN ж Ν ΝΗ 6 (Заа,4р,7р,7аа)-4- [4-[3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)пропил]октахидро-7-метил1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил 2.37 LC 491.26 [М+Н]+ 249
Примери 379 до 381
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Съединенията от Примери 379 до 381 имат следната структура (L е връзка):
ί***’*·
където G, R7, наименованието на съединението, времето на задържане, молекулната маса и използваният метод са дадени в
Таблица 6. Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 6 са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОНТЬО, съдържащ 0.1%
341
TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 χ 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm.
Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 6, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
Таблица 6
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
379 CF3 ncyA γί ϊ F (Заа,4а,7а,7аа) -4-[4-[(4флуорофенил)метил]октахидро-7-метил1,3-диоксо-4,7епокси-2НизОиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.75 LC 205
380 ο CH3 (Заа,4а,7а,7аа) -Хексахидро- 4.7- диметил-2(1-метил-6- оксо-3пиперидинил)- 4.7- епокси-1Низоиндол- 1,3(2Н)-дион 1.88 LC 27
342
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
381 Н3С.Л γ сн3 о СН3 (Заа,4а,7а,7аа)2-(1,6-Дихидро1,4-диметил-6оксо-3пиридинил)хексахидро-4,7диметил-4,7епокси-1Низоиндол1,3(2Н)-дион 1.91 ЕС 27
Примери 382 до 383
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Съединенията от Примери 382 до 383 имат структурата, наименованието, времето на задържане, молекулната маса и са получени по метода, дадени в следващата Таблица 7. Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 7 са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 7, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
343
Таблица 7
Пр. No. Структура Наименование на съединението Време на задържане, минути Методът от пример
382 ну сн (Заа,4р,7р,7аа)-2[4-ЦианО’3-(трифлуорометил)фенил]октахидрб1,3-диоксо-7-[2- (фенилметокси)етил]-4,7-епокси4Н-изоиндол-4пропаннитрил 3.63 LC 255
383 А + rN'ACF: CN 0 Ά(:ν (Засс,4р,7р,7аа)-2[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро1,3-диоксо-7-[2(фенилметокси)етил]-4,7-епокси4Н-изоиндол-4пропаннитрил 3.64 LC 255
Примери 384 до 418
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Съединенията от Примери 384 до 418 имат следната структура (L е връзка):
344 където G, R7, наименованието на съединението, времето на задържане, молекулната маса, и използваният метод са дадени в Таблица 8. Не е определена абсолютната конфигурация на следващите съединения. За опростяване на номенклатурата съединение 243Di тук е означено като притежаващо S конфигурация, а съединение 243Dii като притежаващо R конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, .получени от съединение 243Di, са означени като притежаващи S конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение съединение 243Dii, са означени като притежаващи R конфигурация.
Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 8, са както следва: LCMS - YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 8, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
345
Таблица 8
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
384 АХХ CN A T CN (Заа,4р,7р,7аа)4-(7-(2-(4Цианофенокси) етил]октаxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.18 LC .494,40 [М+Н] + 227, 228, 229
385 CN [3aS- (3aot,4p,7p,7acc)] -4-(7-(2-(1,3Бензодиоксол5-илокси)етил]okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.19 LC 571.3 [М- Н+ОАс]' 234D1, 243i
346
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
386 CN Λ Y> О-/ [3aR(Засс,4р,7р,7аа)] -4-(7-(2-(1,3Бензодиоксол5-илокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.22 LC 571.2 (МН+ОАс]’ 234Dii, 243Й
387 CN Y^N Cl [3aS(Заа,4р,7р,7аа)] -4-(7-(2-((5Хлоро-2пиридинил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.37 LC 562.2 [М- Н+ОАс]' 234Di, 243i
347
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
388 CN Cl [3aR- (Засс,4р,7р,7аа)] *4-[7-[2-[(5Хлоро-2пиридинил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]- 1-нафталенкарбонитрил 3.37 LC 504.0 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
389 CN '^x X X Cl [3aS(Заа,4р,7р,7аа)] -4-[7-[2-(4Хлорофенокси) етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.51 LC 503.08 [М+Н]+ 234Di, 243i
348
Πρ. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
390 νχΑ CN Λ V Cl [3aR(3aa,43,7p,7aa)J -4-(7-(2-(4Хлорофенокси) етил]октаxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.51 LC 503.08 ГМ + Н1 + 234Dii, 24311
391 CN ό HjC^O [3aS- (3aa,4p,73,7aoc)] -4-(7-(2-(4Ацетилфенокси)етил] okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.05 LC 511.13 [М + Н] + 234Di, 243i
349 /***
Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса
[3aR-(3acc,4p,7p, 3.05
7aa)]-4-[7-[2-(4- LC
Ацетил- 503.13
фенокси)етил]- [М+Н]+
октахидро-5хидрокси-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил
Методът от пример 234Dii, 243й
[3aS-(3aa,4p,73, 3.09
7аа)]-4-[7-[2-(3- LC
Цианофенокси) 494.13
етил]окта- [М + Н]
хидро-5-
хидрокси-4-
метил-1,3-ди-
оксо-4,7-епокси-
2Н-изоиндол-2-
илф1-нафтален-
карбонитрил
[3aR-(3act,4p,7p, 3.09
7аа)]-4-[7-[2-(3- LC
Цианофенокси) 494.13
етил]окта- [М+Н]
хидро-5-
хидрокси-4-
метил-1,3-ди-
оксо-4,7-епокси-
2Н-изоиндол-2-
ил]-1-нафтален-
карбонитрил
234Di,
243i
234Dii,
243И
350
1 Ip. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
395 [3aS- (3αα,4β,7β,7Ηα)] -4-[Okmaxugpo5-xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2[(5,6,7,8mempaxugpo-1нафталенил)окси]етил]-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]- 1-нафталенкарбонитрил 3.85 LC 523.17 [М + Н] + 234Di, 243i
396 1 ί ί i I i CN 0^^ [3aR- (33α,4β,7β,78α)] -4-[Okmaxugpo- 5-xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2[(5,6,7,8mempaxugpo-1нафталенил)окси]етил]-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]- 1-нафталенкарбонитрил 3.85 LC 523.17 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
351
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
397 Да\ CN υψ o [3aS(3aa,4p,7p,7aa)J -4-[Okmaxugpo5-xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2[(5,6,7,8mempaxugpo-5okco-1нафталенил)окси]етил]-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.29 LC 537.13 [М + Н] + 234D1, 243i
398 \^/\Z CN Αψ o [3aR(Заа,4р,7р,7аа)]4-[Okmaxugpo5-xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2[(5,6,7,8mempaxugpo-5okco-1нафталенил)окси]етил]-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.29 LC 537.13 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
352
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
399 XfXXX CN Λ Y F [3aS- (Заа,4р,7р,7аос)]4-(7-(2-(4Флуорофенокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.28 LC 487.11 [М+Н]+ 234Di, 243i
400 CN Λ F [3aR- (Заа,4р,7р,7асс)]4-(7-(2-(4Флуорофенокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.27 LC 487.11 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
353
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
401 СдО CN 0 (_) H;CA 0 M 0 [3aS- (Засс,4р,7р,7асс)] -4-[Okmaxugpo5-xugpokcu-4метил-7-[2-[(4метил-2-оксо- 2H-1бензопиран-7ил)окси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.15 LC 551.15 [М+Н]+ 234D1, 243i
402 CN o (/ h3cX o M 0 [3aR- (Заа,4р,7р,7аа)] -4-[Октахидро5-хидрокси-4метил-7-[2-[(4метил-2-оксо- 2Н-1бензопиран-7ил)окси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.16 LC 551.10 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
354
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
403 CN λ Γί 1 . 1 СНз СН3 [3aS(Заа,4р,7р,7асс)] -4-[7-[2-(3,5Диметоксифенокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.28 LC 529.19 [M+Hf 234D1, 243i
404 CN λ ο-Ο^'ό СН3 СНз [3aR(Заос,4р,7р,7аа)] -4-[7-[2-(3,5Диметоксифенокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.26 LC 529.12 [М+Н]+ 234Dii, 243ii
355 j·*·''' у
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
405 CN Λ НзС^У Cl [3aR- (Заа,4р,7р,7аа)]-4-[7-[2-(4Хлоро-3метилфенокси) етил]октаxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.68 LC 517.33 [М + Н] + 234Dii, 243Й
406 CN FvS CN [3aR- (3aa,4p,73,7aa)J4-[7-[2-(4Циано-2,3дифлуорофенокси)етил]okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.23 LC 530.13 [М+Н] + 234Dii, 243ii
356
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
407 CN ? /0 N-=Z °n AA^ ci [3aS- (Заа,4р,7р,7аа)]4-[7-[2-[(5Хлоро-1,2бензизоксазол-3ил)окси]етил]-, okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.59 LC 602.1 [МН+ОАс]' 243D1, 252
408 CN ? /О nA A [3aR- (3aa,4p,7p,7aa)] -4-[7-[2-[(5- Хлоро-1,2бензизоксазол3ил)окси]етил]okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.57 LC 602.0 [М- Н+ОАс]· 243Dii, 253
357
-.
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
409 CN N^/° / 0 O'0' 0 [3aR- (3aa,4p,73,7aa)J3-(2-(2-(4Циано-1нафталенил)okmaxugpo-6xugpokcu-7метил-1,3guokco-4,7enokcu-4Hизоиндол-4ил]етокси]-5изоксазолкарбоксилна киселина, метилестер 2.90 LC 518.27 [М+Н]+ 243Du, 253
410 CN o Λ V ij N— [3aR(Заа,4р,7р,7аа)]4-[Октахидро5-хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[4(1Н-1,2,4триазол-1ил)фенокси]етил]-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 2.93 LC 536.30 [М+Н]+ 243DH, 244ii
358
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
411 AAA CN 7 0 ΖχΑ. [3aS(Заа,4р,7р,7асс)]4-[7-[2ф(7Хлоро-4хинолинил)окси] етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил, трифлуороацетат (1:1). 2.52 LC 554.13 [М+Н]+ 243Di, 244i
412 γχΑχ CN zA\ [3aR(Засс,4р,7р,7аа)]4-[7-[2-[(7- Хлоро-4хинолинил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил, трифлуороацетат (1:1) 2.53 LC 554.27 [М+Н]+ 243Dii, 244ii
359
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
413 АА AA CN Λ 0 N 6 [3aR(3α,4ο,5β,7β, 7aa)]-4-[7-[2-(2Бензоксазолилокси)етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.13 LC 568.1 [М- Н+ОАс]' 243Dii, 244ii
414 CN ^N^N H [3aR(3α,4β,5β,7β, 7аа)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-7-[2-[(9метил-9Ндурин-8-ил)окси]етил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 2.34 LC 525.2 [М+Н]+ 243Dii, 244η
360
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
415 CN ^4л /N_\X [3aR(3α,4β,5β,7β, 7aa)]-4[Okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-7-[2-[(1метил-1Ниндазол-3-ил)окси]етил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.33 LC 251,253
416 Jxa 44\a CN A Λ N^N [3aS(3α,4β,5β,7β, 7аос)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-7-[2-[4- . (1,2,3тиадиазол-5ил)фенокси]етил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.17 LC 553.10 [М+Н]+ 243Du, 244ii
361
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
417 CN A M A N^N [3aR(3α,4β,5β,7β, 7aa)]-4[Okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-7-[2-[4- (1,2,3тиадиазол-5ил)фенокси]етил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.20 LC 553.25 [М+Н]+ 243Du, 244и
418 CN An CF3 [3aS(3α,4β,5β,7β, 7асс)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[[5(трифлуорометил)-2пиридинил]окси] етил]-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.45 LC 538.23 [М+Н]+ 243Di, 244ii
362
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
419 CN jAn CF3 [3aR(3α,4β,5β,7β, 7аа)]т4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[[5(трифлуорометил)-2пиридинил]окси]етил]-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.45 LC 538.23 [М+Н] + 243Du, 244и
420 CN nA A A H3c N^Cl [3aS(3α,4β,5β,7β, 7аа)]-4,7-[2-[(6Хлоро-2-метил4-пиримидинил) окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.02 LC 243Dii, 244ii
363
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути / Мол. маса Методът от пример
421 CN H3C^N Cl [3aR(3α,4β,5β,7β, 7aa)]-4-[7-[2[(6-Хлоро-2метил-4пиримидинил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.02 : LC 243Dii, 244ii
Пример 422 (Заа.4В,7в,7асс)-2-(7-Бромо-2Д.З-бензоксадиазол-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (4220
А. 4-Бромо-7-нитробензофуразан (422А)
364
Към разтвор на 2,6-дибромоанилин (1.0 g, 4.0 mmol) в СНС13 (8 mL) се прибавя суспензия от тСРВА (70% според-HPLC, 1.4 g, 8.0 mmol) в СНС13 (8 mL) и получената смес се разбърква в продължение на 24 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с СНС13 и се измива последователно с 2% разтвор на Na2S2O3, с 5% разтвор на Na2CO3 и е луга. Органичният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане до твърд остатък, който се суспендира в DMSO (15 mL). Към тази суспензия при стайна температура се прибавя разтвор на NaN3 (272 mg, 4.19 mmol) в DMSO (15 mL). Получената смес се разбърква при стайна температура докато се отдели по-голямата част от азота и след това се загрява бързо до 120°С в продължение на 3 минути. Реакционната смес се охлажда и се излива върху натрошен лед (100 g/ След отстояване в продължение на 1 час утаените вещества се отфилтруват, изсушават се във вакуум и се разтварят отново в. концентрирана H2SO4 (5 mL). Към този разтвор се прибавя разтвор на NaNO3 (400 mg, 4.7 mmol) в 50% H2SO4 (1.6 mL) и температурата се поддържа 60°С. След като завърши прибавянето, сместа се загрява до 85°С в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се излива върху натрошен лед (40 g). Прибавя се EtOAc, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с EtOAc. Смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4 и се концентрират до твърд остатък, който се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc (20%) в хексани), давайки
365 съединение 422А (785 mg, 81%) под формата на жълто-кафяво твърдо вещество.
В. 4-Бромо-7-аминобензофуразан (422В)
Вг
Разтвор на съединение 422А (563 mg, 2.31 mmol) в АсОН (5 mL) се загрява до 70°С и на една порция се прибавя Fe° прах (258 mg, 4.62 mmol). Получената тъмна реакционна смес се разбърква в продължение на 15 минути, охлажда се до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се смесва с EtOAc и полученият разтвор се измива с наситен разтвор на Na2CO3. Органичният слой се изсушава над Na2SO4, концентрира се и се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 10 до 60%), давайки съединение 422В (470 mg, 95%) под формата на червено твърдо вещество.
С. (Заос,43,7р,7аа)-2-(7-Бромо-2,1,3-бензоксадиазол-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (422С)
Смес от съединение 422В (43 mg, 0.20 mmol), съединение 20А (45 mg, 0.23 mmol), MgSO4 (60 mg, 0.50 mmol), Et3N (139 pL, 1.0 mmol) и 1,2-диметоксиетан (300 pL) се поставя в плътно затворена епруветка и се загрява до 135°С в продължение на 14 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се филтрува през целит, елуиран с МеОН, като се получава тъмно твърдо вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 5 до 40%), давайки съединение 422С
366 (42 mg, 54%) под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.96 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm). ’Н NMR (ацетон-<76, 400 ΜΗζ): δ = 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.74-1.69 (m,2H), 1.57 (s,6H). ,
Пример 423 (Заос,4р,73,7аа)-7-[Октахидро-4.7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2,1,3-бензоксадиазол-4-карбонитрил
. Към разтвор на съединение 422С (42 mg, 0.11 mmol) в DMA -------------(1 mL) се прибавя CuCN (20 mg, 0.22 mmol) и получената смес се загрява до 150°С в продължение на 5'часа. Сместа се оставя да се охлади до стайна температура и се разделя между ЕЮАс и воден разтвор на NaCN (5g/50 mL). Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира еднократно с ЕЮАс. Смесените органични фази се изсушават над Na2SO4, концентрират се и се пречистват чрез бърза хроматография (силикагел, ЕЮАс в хексани 20 до 70%), давайки съединение 423 (13 mg, 35%) под формата на жълто масло. HPLC: 99% при 2.66 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол,
367 съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 396.9 [M-H+OAc]'.
Пример 424 (Заа,46.7в,7аа)-7-ГОктахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4;7епокси-2Н-изоиндол-2-ил!-2.1,3-бензотиадиазол-4-карбонитрил (424В)
А. 4-Циано-7-амино-бензотиадиазол (424А)
CN
Разтвор на 2-циано-5-нитрофенилендиамин (78 mg, 0.44 mmol, получен както е описано в WO 0076501) в SOC12 (2 mL) се загрява при кипене в продължение на 3 часа. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура и след това се излива в смес лед/вода. Прибавя се СН2С12, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира двукратно с СН2С12. Смесените органични фази се изсушават над MgSO4, концентрират се и се пречистват чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 50%), давайки 4-циано-7-нитробензотиадиазол. Това вещество се разтваря в АсОН (2 mL), съдържащ EtOAc (1 mL) и Н2О (0.2 mL) и се загрява до 70°С. При тази температура се
368 кг прибавя на една порция Fe° прах (78 mg, 1.41 mmol) под формата на твърдо вещество и тъмната смес се разбърква в продължение на 20 минути, след което се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се филтрува през целит, елуиран с EtOAc, измива се наситен разтвор на Na2CO3, изсушава се над MgSO4 и се концентрира. Пречистването става чрез бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 20 до 70%), като се получава съединение 424А (47 mg, 61%) под формата на кафяво твърдо вещество.
В. (Заа,4р,7р,7аа)-7-[Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2,1,3-бензотиадиазол-4карбонитрил (424В)
Смес от съединение 424А (35 mg, 0.20 mmol), съединение 20А (45 mg, 0.23 mmol), MgSO4 (60 mg, 0.50 mmol), Et3N (139 pL, 1.0 mmol) и DME (200 pL) се поставя в плътно затворена епруветка и се загрява до 135°С в продължение на 14 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се филтрува през целит, елуиран с МеОН, като се получава тъмно твърдо вещество, което се пречиства чрез комбинация от бърза хроматография (силикагел, EtOAc в хексани 10 до 50%) и обратнофазова препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране в продължение на 10 минути с 27-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min), давайки съединение 424В (36 mg, 51%) под формата на жълто твърдо вещество. HPLC: 98% при 2.45 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm Ballistic, елуиране в продължение на 4 минути с 1090% воден метанол, съдържащ 0.2% Н3РО4, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (DCI): m/z 355.0 [M+H]+.
369
Пример 425 (3 аос, 4 β, 7 β, 7 аа) -N- [2- Г2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7 метил-1,3-диоксо-4.7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил1-4-флуороN-метилбензамид (425В)
А. 4-Флуоро-К-метил-1Ч-[2-(5-метил-фуран-2-ил)-етил]бензамид (425А)
NaH (60% дисперсия в масло, 65 mg, 1.63 mmol) се прибавя на порции към разтвор на 4-флуоро-1\1-[2-(5-метил-2фуранил)етил]бензамид (269 mg, 1.09 mmol, 237А) в THF (5 mL). След като спре отделянето на газ, на капки се прибавя йодометан (0.14 mL, 2.18 mmol). Когато HPLC анализът покаже, че реакцията е завършила 50%, сместа се концентрира при понижено налягане и отново се подлага на горните условия. След пълно изчерпване на изходното вещество, се прибавя Н2О и получената смес се екстрахира с EtOAc (2x5 mL). Смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография, елуиране с 20% ацетон/СНС13 дава 238 mg (84%) от съединение 425 A. HPLC: 98% при 2.94 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18
370 %»>
колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 1090% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z [M+H] = 262.38.
В. (Заа,4р,7р,7аа)-К-[2-[2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етил]-4-флуоро-№-метилбензамид (425В)
Разтвор на съединение 425 А (183 mg, 0.75 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1Н-1-ил)-1-нафталенкарбонитрил (174 mg, 0.75 mmol) в бензен (1 mL) се загрява при 60°С в продължение на 15 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, давайки 357 mg сурово междинно съединение. Суровото междинно съединение (156 mg) се разтваря в EtOAc (6 mL), прибавя се 10% Pd/C (16 mg) и сместа се разбърква под водород от бутилка в продължение на една нощ. Реакционната смес се филтрува през слой от целит и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез обратнофазова препаративна хроматография (YMC S5 ODS 20 х 100 mm, елуиране в продължение на 15 минути 20-100% с воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm) дава 160.3 mg (72%) от съединение 425В под формата на белезникаво твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.23 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 1090% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z [M+H] = 512.19.
Пример 426 (Заа,4В.7в.7аос)-Хексахидро-4.7-диметил-2-Г4-(2.2,2-трифлуоро1 -хидроксиетил)фенил1-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1.3(2Н)-дион (426¾)
371
А. 1-(4-Амино-фенил)-2,2,2-трифлуороетанол (426A)
AA
НО^СРз
Съединение 426А се получава съгласно метода, описан в Stewart, R. et. al, Can. J. Chem. 58, 2491-2496 (1980). NaBH4 (47 mg, 1.235 mmol) се прибавя при стайна температура към разтвор на р-аминотрифлуороацетофенон (155.7 mg, 0.823 mmol, синтезиран както е описано от Klabunde, К. J. et. al., J. Org. Chem. 35, 1711-1712 (1970)) в изопропанол (3 mL). След 30 минути реакционната смес се гаси с фосфатен буфер (pH 7.2), разрежда се с Н2О и се екстрахира с EtOAc (2 х 10 mL). Смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4 и се концентрират при понижено налягане, давайки 154 mg (98%) от съединение 426А под формата на жълто-кафяво твърдо вещество. Веществото се използва направо в следващия етап без пречистване. HPLC: 99% при 0.42 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z [M+H] = 192.13.
372
В. (Заа,43,7р,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-[4-(2,2,2трифлуоро-1 -хидроксиетил)фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (426В)
Смес от съединение 426А (75.3 mg, 0.394), съединение 20А (51.5 mg, 0.262 mmol), триетиламин (0.15 mL) и MgSO4 (50 mg) в толуен (1 mL) се загрява в плътно затворена епруветка до 135°С в продължение на 15 часа. Сместа се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез обратнофазова препаративна хроматография (YMC S5 ODS 20 х 100 mm, елуиране в продължение на 15 минути е 20-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm) дава 63.1 mg (65%) от съединение 426В под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 98% при 2.49 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути е 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z [M+H] = 370.16.
V Пример 427 (Заа,4в,76,7аа)-4-Г4-Г2-Г[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]-1,3,За,4,7,7а-хексахидро-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил и (Заа,4а,7а,7аа)-4-Г4-Г2-ГГ(1,1 -диметилетил)диметилсилил]окси] етил] -1,3,3 а,4,7,7а-хексахидро-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил (427i и 427И)
373
Съединение 204A (2.00 g, 8.50 mmol) и 4-(2,5-дихидро-2,5диоксо-1 Н-пирол-1 -ил)-2-трифлуорометилбензонитрил (1.50 g, 5.60 mmol) се смесват в бензен (5.0 mL) и се загряват при 60°С в продължение на 14 часа, след което се охлаждат до 25°С. Разтворителят се отстранява при 40°С под вакуум в продължение на 1 час, давайки суровото вещество, което се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиране с 0.5% EtOAc/CH2Cl2, като се получават 2.0 g от съединение 427i и 1.3 g от съединение 427ii - и двете под формата на бледокафяви твърди вещества. Съединение 427i: HPLC: 95% при 4.200 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 507.1 [M+H]+. Съединение 427И: HPLC: 95% при 4.20 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 507.1 [M+H]+.
Пример 428
ГЗаК-(Заа,4в.5в,7в,7аа)1-4-Г7-Г2-ГГ(1Л Д иметилети л)диметил си ли л] окси] ети л] октахи дро- 5 -хи дрокси-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил и [3aS-(3aa,4p.53,7p,7aa)1-4-i7-i2
374
Г[( 1.1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-5хидрокси-4-метил-13 -диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -2(трифлуорометил)бензонитрил (428i и 428й)
CF
TBS
В колба се смесват съединение 427i (1.40 g, 2.77 mmol) и RhCl(PPh3)3 (0.128 g, 0.14 mmol). Колбата се обезвъздушава и се пълни трикратно с азот, след което със спринцовка се прибавя THF (3.0 mL). След като всички твърди вещества се разтворят, на капки се прибавя катехолборан (0.59 mL, 5.54 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при 25°С под аргон, след което се охлажда до 0°С. Прибавя се фосфатен буфер (рН=7, 20 mL), последван от EtOH (10 mL) и 30% Н2О2/Н2О (2 mL). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 3 часа, органични слоеве се промиват с 1 N NaOH (25 mL), с 10% Na2SO3 (25 mL) и с луга (25 mL). Суровото вещество впоследствие се концентрира и се пречиства чрез бърза хроматография върху SiO2, елуиране с 2% EtOAc/CH2Cl2 до 10% EtOAc/CH2Cl2, давайки 0.63 g рацемична смес от съединения 428i и 428ii под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.867 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 525.1 [М+Н]
375
Рацемичната смес от съединения 428i и 428И се разделя посредством нормалнофазова препаративна хирална HPLC с използване на колона Chiracel OD (5 cm х 50 cm), елуиране с 13% разтворител В (EtOH) в разтворител А (хексан), дебит: 50 mL/min. Съединение 428i се елуира в интервала от 34 минути до 38 минути, а съединение 428ii се елуира в интервала от 44 минути до 49 минути. Енантиомерният излишък се определя ..посредствомхирална HPLC. Съединение 428Ϊ: >99% ее (12.576 минути (време w на задържане) (колона Chiralcel OJ 4.6 х 250 mm, елуиране изократно 85% хептан/15% МеОН/етанол (1:1), 1 mL/min, проследяване при 220 nm, 40°С). Съединение 428й: 99% ее (18.133 минути (време на задържане) (колона Chiralcel OJ 4.6 х 250 mm, елуиране изократно 85% хептан/15% МеОН/етанол (1:1), 1 mL/min, проследяване при 220 nm, 40°С).
Не са установени абсолютните конфигурации на съединения 428i и 428й. За опростяване на номенклатурата съединение 4281 тук е означено като притежаващо R + конфигурация, а съединение 428й като притежаващо S конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 428i, са означени като притежаващи R конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 428й, са означени като притежаващи S конфигурация.
Пример 429 r3aR-(3aa.4B.5p.7p.7aa)1-4-rOKTaxmipo-5-xmipoKCH-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил и (3aS-(3aa.43.5p,7p.7aa)]-
4-1октахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)-4-метил-1,3диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2(трифлуорометил)бензонитрил (429i и 429И)
376
Съединение 428i (180 mg, 0.34 mmol) се разтваря в 2% HCl/EtOH (5.0 mL). След 30 минути се прибавя наситен разтвор на NaHCO3 и водният слой се екстрахира с дихлорометан (20 mL х 3), измива се луга и изсушава се над Na2SO4, давайки 135 mg от съединение 429i под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 2.257 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 411.1 [M+H]+.
Горната процедура се повтаря със съединение 428й, като се получава с подобен добив желаното диолово съединение 429И.
Пример 430
ГЗаК-(Заа,4В.5в.7в.7аа)1-4-Г7-[2-Г(5-Хлоро-2пиридинил)окси1етил1октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-
4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2-(трифлуорометил)бензонитрил (430)
377
Трифенилфосфин (0.026 g, 0.098 mmol) и DBAD (0.023 g, 0.098 mmol) се смесват в THF (0.5 mL). Сместа се оставя да реагира в продължение на 15 минути и се прибавя 2-хидрокси-6хлоропиридин (0.016 g, 0.100 mmol), оставя се на разбъркване в продължение на 10 минути и се прибавя съединение 429i (0.020 g, 0.049 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 2 часа, след това суровото вещество, се пречиства чрез препаративна TLC, елуиране с 10% ацетон/СНС13, давайки 0.014 g от съединение 430 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.370 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 522.08 [M+H]+.
Пример 431 [3aS-(3aa,4B,5B,73Jaa)1-4-[7-r2-[(5-Xnopo-2пиридинил)окси]етил1октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-
4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1-2-(трифлуорометил)бензонитрил
Трифенилфосфин (0.026 g, 0.098 mmol) и DBAD (0.023 g,
0.098 mmol) се смесват в THF (0.5 mL). Сместа се оставя да реагира в продължение на 15 минути и се прибавя 2-хидрокси-6хлоропиридин (0.016 g, 0.100 mmol), оставя се на разбъркване в продължение на 10 минути и се прибавя съединение 429И (0.020
378 g, 0.049 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 2 часа, след което суровото вещество се пречиства чрез препаративна TLC, елуиране с 10% ацетон/СНС13, давайки 0.015 g от съединение 431 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.370 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х' 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z ч- 522.08 [M+H]+.
Пример 432 (Заа.4в.7в,7аос)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-М-(2хидроксифенил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4бутанамид (432)
ОН
Съединение 262 (0.100 g, 0.239 mmol) се разтваря в DMF (безводен, 1.5 mL) и се прибавя BOP (0.211 g, 0.478 mmol), последван от 2-аминофенол (0.052 g, 0.478 mmol) и N-метил морфолин (0.052 mL, 0.478 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25 °C под азот в продължение на 3 часа, след което суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране в продължение на над 15 минути с 20-100% воден метанол съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm),
379 давайки 0.060 g от съединение 432 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.037 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 510.34 [M+H]+.
Пример 433 (Заа,4в,7в.7аа)-4-[4-ГЗ-(2-Бензоксазолил)пропил1октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил!-1нафталенкарбонитрил (433)
Трифенилфосфин (0.031 g, 0.118 mmol) и DBAD (0.027 g, 0.118 mmol) се смесват в THF (0.5 mL). Сместа се оставя да реагира в продължение на 15 минути и се прибавя съединение 432 (0.030 g, 0.059 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°С в продължение на 2 часа, след това суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране в продължение на 15 минути с 20-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm), като дава 0.018 g от съединение 433 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.357 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm,
380 елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 492.37 [М+Н]+.
Пример 434 (Заа,4в,5в,7в.7аа)-4-Г4-ЕтилоктахидрОт5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил1 -1 нафталенкарбонитрил (434С)
А. трет-Бутил-[2-(5-етил-фуран-2-ил)-етокси]-диметил-силан (434А)
Имидазол (255 mg, 3.75 mmol) и TBSC1 (414 mg, 2.75 mmol) се прибавят към разтвор на 245А (350 mg, 2.5 mmol) в DMF (4 mL). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 часа и след това допълнително се прибавят 100 mg (0.66 mmol) ТБSC1, за да се доведе реакцията до край. След разбъркване още един час реакционната смес се разрежда с диетилетер (100 mL) и се измива с вода (20 mL), с 1 N НС1 (20 mL), с вода (20 mL) и с луга (20 mL). Органичният слой се изсушава над Na2SO4 и се концентрира при понижено налягане, давайки 509 mg от съединение 434А (80.3%) под формата на жълто масло.
381
В. (3 аа,4 β, 7 β, 7 аос) -4- [4- [2- [ [(1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]- 4-етил-1,3,За,4,7,7а-хексахидро1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (434В)
Разтвор на съединение 434А (509 mg, 2.00 mmol) и 4-(2,5дихидро-2,5-диоксо-1Н-1-ил)-1-нафталенкарбонитрил (498 mg, 2.00 mmol) в бензен (2 mL) се загрява при 60°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане, давайки 992 mg (99%) от суровото съединение 434В, което се използва направо в следващия етап без допълнително пречистване.
С. (Заа,4В,5В,7В,7аа)-4-[4-Етилоктахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил (434С) ·
Смес от съединение 434В (992 mg, 1.98 mmol) и RhCl2(PPh3)3 (183 mg, 0.198 mmol) се вакуумира и се продухва с аргон (3 х). Прибавя се THF (20 mL) и когато твърдите вещества се разтворят, бавно на капки се прибавя катехолборан (0.42 mL, 3.96 mmol). Когато завърши образуването на продукт, което се определя от HPLC, реакционната смес се охлажда до 0°С и се гаси с фосфатен буфер (34 mL, pH 7.2), след което се прибавят EtOH (19 mL) и Н2О2 (2.9 mL, 30% воден разтвор). След 2 часа се прибавят допълнително фосфатен буфер (6.8 mL, pH 7.2), EtOH (3.8 mL) и Н2О2(0.6 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в
382 продължение на 3 часа. След изразходване на междинното съединение сместа се екстрахира с CH2CI2 (300 mL) и смесените органични слоеве се промиват с IN NaOH, с 10% воден разтвор на NaHSO3 и с луга. Смесените органични слоеве се изсушават над Na2SO4. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 10% МеОН/СН2С12, дава 75 mg (9.3%) от съединение 434С под формата на сиво твърдо веществ.о. Условия на HPLC: 97% при 2.43 минути (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 407.18 [M+H]+.
Пример 435 (Заа.4В.5в.7в.7аа)-4-Г7-Г2-(4-Цианофенокси)етил]-4етилоктахидро-5-хидрокси-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол2-ил1-1 -нафталенкарбонитрил (435)
Към разтвор на PPh3 (45.1 mg, 0.172 mmol) в THF (0.8 mL) се прибавя DBAD (39.6 mg, 0.172 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (20.5 mg, 0.172 mmol) и реакционната смес се разбърква още 5 минути. Прибавя се съединение 434С (25.0 mg, 0.062 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез препаративна TLC, елуиране с 10%
383 ацетон/СНС13 дава 18.1 mg (0.036 mmol, 57.6%) от съединение
435. Условия на HPLC: 96% при 3.15 минути (YMC S5 ODS 4.6 х mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES):
m/z 508.14[М+Н]+.
Пример 436
(Заа,4в.7в.7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-П-(2хидроксифенил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Р1-изоиндол-4 етанамид (436)
NC
Съединение 234В (0.100 g, 0.256 mmol) се разтваря в DMF (безводен, 1.5 mL) и се прибавя ВОР (0.225 g, 0.51 mmol), последван от 2-аминофенол (0.056 g, 0.51 mmol) и N-метил морфолин (0.056 mL, 0.51 mmol). Реакционната смес се разбърква при 25°C под аргон в продължение на 3 часа, след което суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100 mm, елуиране в продължение на 15 минути с 20-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm), давайки 0.078 g от съединение 436 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.037 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с
384
10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 482.34 [M+H]+.
Пример 437 (Заа.43.73,7аа)-4-(4-(2-Бензоксазолилметил)октахидро-7-метил1,3 -диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 -
Трифенилфосфин (0.082 g, 0.312 mmol) и DBAD (0.072 g, 0.312 mmol) се смесват в THF (0.5 mL). Сместа се оставя да реагира в продължение на 15 минути и се прибавя съединение ** 436 (0.075 g, 0.156 mmol). Реакционната смес се разбърква при
25°С в продължение на 2 часа, след което суровото вещество се пречиства чрез обратнофазова препаративна HPLC (YMC S5 ODS 20 x 100-mm, елуиране в продължение на 15 минути с 20-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm), давайки 0.052 g от съединение 437 под формата на бледокафяво твърдо вещество. HPLC: 100% при 3.443 минути (време на задържане) (YMC S5 ODS колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z 464.18 [M+H]+.
385
Пример 438 (Заа,4в.7в.7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-Г4-[2,2.2-трифлуоро1 -хидрокси-1 -(трифлуорометил)етил] фенил] -4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (438)
Смес от 2-(4'-аминофенил)-1,1,1,3,3,3-хекфлуоро-2пропанол (95.7 mg, 0.369), съединение 20А (48.3 mg, 0.246 mmol), триетиламин (0.15 mL) и MgSO4(50 mg) в толуен (1 mL) се загрява в плътно затворена епруветка до 135°С в продължение на една нощ. Сместа се филтрува и се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез обратнофазова препаративна хроматография (YMC S5 ODS 20 х 100 mm, елуиране в продължение на 15 минути с 20-100% воден метанол, съдържащ 0.1% TFA, 20 mL/min, проследяване при 220 nm) дава 44.0 mg (41%) от съединение 438 под формата на бяло твърдо вещество. HPLC: 99% при 3.10 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES): m/z [M+H] = 438.14.
Примери 439 до 454
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе.
Съединенията от Примери 439 до 454 имат следната структура (L е връзка):
386
където G, R7, наименованието на съединението, времето на задържане, молекулната маса и използваният метод са дадени в Таблица 9. Не е определена абсолютната конфигурация на Г следващите съединения. За опростяване на номенклатурата съединение 243D1 тук е означено като притежаващо S конфигурация, а съединение 243Dii като притежаващо R конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 243Di, са означени като притежаващи S конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 243Dii, са означени като притежаващи R конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 428i, са означени като притежаващи S конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от f съединение 428ii, са означени като притежаващи R
Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 9, са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при
387
220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 9, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
Таблица 9
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
439 CN [3aR(3ηα,4β,5β,7β, 7aa)]-4-[Okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-7-[2-[(1метил-1Ниндазол-3ил)окси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.33 LC 523.3 [М+Н]+ 251,253
440 CN 4 o H3C^N^N н [3aR(3ηα,4β,5β,7β, 7аа)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-7-[2-[(9метил-9Нпурин-8ил)окси]етил]1,3-диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 2.34 LC 525.2 [М+Н]+ 251,253
388
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
441 CN > o N-У \ [3aR(Заа,4р,5р,7р, 7аа)]4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[[1(фенилметил)1Н-индазол-3ил]окси]етил]4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.73 LC 243Dii, 244Dii
442 CN 1 o Νγ N \ [3aR(Заа,43,5р,7р, 7аа)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[[1(фенилметил)1Нпиразоло[3,4(1]пиримидин-3ил]окси]етил]4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.37 LC 251,253
389
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
443 Ух/X AX^a CN Д V CF3 [3aS(Заа,4р,5р,7р, 7aa)]:4[Okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2-[[5(трифлуорометил)-2пиридинил]окси] етил]-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.45 : LC 538.23 [М+Н]+ 243D1, 244Di
444 - CN p=A-N CF3 [3aR(Заа543,5р,7р, 7аос)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[[5(трифлуорометил)-2пиридинил]окси]етил]-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.46 LC 538.24 [М+Н]+ 243Du, 244Dii
390
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
445 A ) [3aR- 2.747 243Du,
(33α,4β,5β,7β,- LC 244Dii
I o 7aa)]-N-[4-[2-[2- 526.28
A AA A (4-Циано-1- [М+Н]+
CN | нафталенил)-
A HN^ r° октахидро-5хидрокси-4метил-1,3-ди-
CH3 оксо-4,7-епокси-
7Н-изоиндол-7-
ил]етокси]-
фенил]-
ацетамид
446 A [3aR- 3.71 243DH,
A AA (3Βα,4β,5β,7β,- LC 244DH
0 7аа)1-4-[7-[2- 537.17
A AA ci\ Ja (2,4-Дихлоро- [М+Н] +
CN 1 фенокси)етил]-
A Cl октахидро-5хидрокси-4-
метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Н-
изоиндол-2-ил]- 1-нафталенкарбонитрил
391
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
447 CN λ A [3aR(3ηα,4β,5β,7β,7аа)]-447-[2[3,5-Бис(трифлуорометил)фенокси]етил]-. октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.89 LC 605.25 [М+Н]+ 243Dii, 244DH
448 CN 7 Λ 77 N^N [3aS(Заа,4р,5р,7р,7асс)]-4[Октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-7-[2-[4(1,2,3-тиадиазол-5-ил)фенокси]етил]4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.14 LC 553.1 [М+Н]+ 243Di, 244Di
392
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
449 CN 4 ό A N^N [3aR(3ηα,4β,5β,7β, 7aa)]-4[Okmaxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-7-[2-[4(1,2,3-muaдиазол-5-ил)фенокси]етил]4,7-enokcu-2Hизоиндол-2- ил]-1нафталенкарбонитрил 3.15 LC 553.23 [М+Н]+ 243DH, 244Dii
450 CN Cl\ A li N X/\Z Cl [3aR(Засс,4р,5р,7р, 7аа)]-4-[7-[2[(5,7-Дихлоро-8хинолинил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил, трифлуороацетат (1:1) 3.70 LC 588.26 [М+Н]+ 243DU, 244Дш
393
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
451 V^CF3 CN 4 Λ X [3aS(Заа,4р,5р,7р, 7aa)]-4-[7-[2-(4Цианофенокси) етил]октаxugpo-5xugpokcu-4метил-1,3guokco-4,7enokcu-2Hизоиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.087 LC 512.13 [М+Н]+ 431
452 ill Y^CF3 CN 0 nA_, o——ci [3aS(Заа,4р,5р,7р, 7аа)]-4-[7-[2-[(5Хлоро-1,2бензизоксазол-3ил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.563 LC 562.08 [М+Н]+ 431
394
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. маса Методът от пример
453 Μ V^CF3 CN 0 A θ Ус1 [3aR- (Заа,4р,5р,7р, 7aa)]-4-[7-[2-[(5Хлоро-1,2бензизоксазол3-ил)окси]етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.57 ; LC 562.08 [М+Н]+ 430
454 |Ί| 4j CF3 CN 4 A T CN [3aR(33α,4β,5β,7β,7аа)]-4-[7-[2-(4Цианофенокси) етил]октахидро-5хидрокси-4метил-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил 3.087 LC 512.08 [М+Н] + 430
395
Примери 455 до 457
Допълнителни съединения от настоящето изобретение са получени по методи, аналогични на описаните по-горе. Съединенията от Примери 455 до 457 имат следната структура (L е връзка):
където G, R7, наименованието на съединението, времето на задържане, молекулната маса и използваният метод са дадени в Таблица 10. Не е определена абсолютната конфигурация на следващите съединения. За опростяване на номенклатурата съединение 238i тук е означено като притежаващо R конфигурация, а съединение 238И като притежаващо S конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 238i, са означени като притежаващи R конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 238ii, са означени като притежаващи S конфигурация.
Хроматографските методи, използвани за определяне времената на задържане на съединенията от Таблица 10, са както следва: LCMS = YMC S5 ODS колона, 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1%
TFA; 4 mL/min, проследяване при 220 nm. LCMS* = YMC S5
ODS колона, 4.6 X 50 mm, елуиране в продължение на 2 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.1% TFA; 4 mL/min,
396 проследяване при 220 nm. LC = YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% МеОН/Н2О, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при
220 nm. Молекулната маса на съединенията, изброени в Таблица 5, е определена чрез MS (ES) по формулата m/z.
Таблица 10
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. Маса Методът от пример
455 CN ΓΊ (Заа,4р,5р,7р, 7aa)-4[Okmaxugpo-4метил-1,3guokco-7-(4okco-4фенилбутил)4,7-enokcu-2Hизоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.53 LC 479.35 [М4-Н]+ 265, 249
456 CN Ν’Λ Lp (3πα,4β,5β,7β, . 7асс)-4[Октахидро-4метил-7-[3-[5(1-метилетил)- 2-оксазолил] пропил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.547 LC 484.28 [М+Н]+ 248, 249
397
Пр. No G R7 Наименование на съединението Време на задържане, минути/ Мол. Маса Методът от пример
457 CN \ nA [Засс,4р,5р,7р, 7аа(Е)]-4[Okmaxugpo-4метил-7-[3-[5(1-метилетил)2-оксазолил]-2пропенил]-1,3диоксо-4,7епокси-2Низоиндол-2-ил]1-нафталенкарбонитрил 3.66 LC 482.28 [М+Н]+ 248, 249
Пример 458 (Заа,4В,5р,7В,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил и (Заа,4В.5а,7В,7аа)-4(октахидро-5-хидрокси-4.7-диметил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (221В и 222D)
Съединение 20В се превръща чрез биотрансформация в съединения 221В и 222D (синтезирани също като съединения 221В и 222D).
Съединение 20В се хидроксилира от Amycolatopsis orientalis (АТСС 43491). Използва се 1 mL култура от замразен
398 съд за инокулиране на 100 mL среда в 500 милилитрова ерленмайерова колба и съдържанието на колбата се инкубира при 28°С при 200 оборота/минута в продължение на 3 дни. Порция от 10 mL от тази култура се използва за инокулиране на 100 mL среда в 500 милилитрова ерленмайерова колба и съдържанието на колбата се инкубира при 28°С при 200 оборота/минута в продължение на 1 ден. Порции по 10 mL, от. културата,инкубирана 1 ден, се разпределят във всяка от три 50 mL колби.
X Към всяка култура се прибавя съединение 20В (3 mg в 0.1 mL метанол) и инкубирането продължава още 3 дни. Бульонът от култура във всяка колба се екстрахира с 20 mL етилацетат и смесените етилацетатни екстракти се изпаряват до сухо при 40°С в поток от азот. Остатъкът се разтваря в 1.2 mL метанол и се анализира посредством HPLC, LC/MS и LC/NMR. Разтворът съдържа 2.5 mg остатък от съединение 20В, 1.6 mg от съединение 221В и 1.3 mg от съединение 222D. MS и NMR анализи са в съгласие със структурата, показана по-долу.
Среда: 0.5% изпечена хранителна соя, 2% глюкоза, 0.5% дрожден W екстракт, 0.5% К2НРО4, 0.5% NaCl, настройване до pH 7 със НС1 (R. V. Smith and J. Р. Rosazza, Arch. Biochem. Biophys., 161, 551558 (1974)
HPLC Анализ
Колона: Phenomenex Luna Cl 8,150 x 2 mm, 5pm подвижна фаза: разтворител A: 95% 20 mM амониев ацетат pH
5.1, 5% ацетонитрил разтворител В: 95% ацетонитрил, 5% 20 тМ амониев ацетат pH 5.1 линеен градиент минаващ от 100% разтворител А до 5% разтворител А в продължение на 25 минути, последван от
399
Детекция:
UV детекция при 242 шп
При тези условия съединения 221В и 222D имат времена на задържане съответно 18.983 минути и 20.362 минути.
Пример 459 (Заа,4р,5в,7в,7аа)-4-[Октахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-йл]-1нафталенкарбонитрил (459)
Съединения 223А и 331 се превръщат в съединение 459 посредством биотрансформация.
Микробно хидроксилиране на съединение 223А
1. Реакция
В 500-милилитрова колба, съдържаща 100 ml от трансформационната среда се прибавя съдържанието на един замразен- съд (около 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137. Трансформационната среда е приготвена както следва: В 2литрова пластмасова чаша се прибавят 20 g декстроза, 5.0 g дрожден екстракт, 5.0 g соево брашно, 5.0 g натриев хлорид, 5.0 g калиев фосфат (двуосновен) и 1 L дейонизирана вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 до 30 минути. pH на сместа се довежда до 7.0 с 1 N НС1 или 1 N NaOH. Получената смес се диспергира в 500 ml колби (100 ml на колба). Колбите се покриват с Bio/Wrap, загряват се в автоклав при 121 °C
400
4.6 х 250 mm, 10 μ
Температура: 25°С
Инжекционен обем: 5 или 20 pL
Подвижна фаза: А: Хептан
В: МеОН/Етанол (1:1)
Изократно, 80% от А, 20 минути
Дебит: 1 mL/min
UV Детекция: 242 nm
При тези условия съединения 254i и 254й имат времена на задържане съответно 8.5 минути и 9.85 минути.
За разделяне на диастереомерните съединения 221В и 222D е използвана обратнофазова HPLC:
Подвижна фаза:
Разтворител А: 95% 20 тМ амониев ацетат pH 5.1, 5% ацетонитрил
Разтворител В: 95 % ацетонитрил, 5% 20 тМ амониев ацетат pH 5.1
Градиент:
Линеен градиент минаващ от 100% разтворител А до 5% разтворител А за 25 минути, последван от уравновесяване със 100% разтворител А в продължение на 8 минути. Общо време на изтичане 36 минути.
Дебит:
0.2ml/min
Колона:
Phenomenex Luna 5 pm Cis 150 x 2.0 mm вътрешен диаметър
401
Детекция:
UV детекция при 242 nm
При тези условия съединения 221В и 222D имат времена на задържане съответно 18.983 минути и 20.362 минути.
Пример 459 (Заос,4в.5В,7в,7аа)-4-ГОктахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2:-йл1-1 нафталенкарбонитрил (459)
Съединения 223А и 331 се превръщат в съединение 459 посредством биотрансформация.
Микробно хидроксилиране на съединение 223А
1. Реакция
В 500-милилитрова колба, съдържаща 100 ml от трансформационната среда се прибавя съдържанието на един замразен съд (около 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137. Трансформационната среда е приготвена както следва: В 2литрова пластмасова чаша се прибавят 20 g декстроза, 5.0 g дрожден екстракт, 5.0 g соево брашно, 5.0 g натриев хлорид, 5.0 g калиев фосфат (двуосновен) и 1 L дейонизирана вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 до 30 минути. pH на сместа се довежда до 7.0 с 1 N НС1 или 1 N NaOH. Получената смес се диспергира в 500 ml колби (100 ml на колба). Колбите се покриват с Bio/Wrap, загряват се в автоклав при 121 °C
402 в продължение на 15 минути и се охлаждат до стайна температура преди използването им.
Културата се инкубира при 28°С и 250 оборота/минута в продължение на 24 часа. 10 mL от получената култура се прехвърлят в 50-милилитрова колба, в която се прибавя 1 mg от съединение 223А в 0.2 mL етанол. Колбата се инкубира при 28°С и 250 оборота/минута в продължение на 24 часа и реакционната култура се екстрахира е EtOAc (10 ml). Етилацетатният екстракт се изсушава под N2 и остатъкът се разтваря в 1 ml МеОН (реакционен екстракт).
2. Анализ на продукта
HPLC:
В колоната за HPLC (YMC ODS-AQ, С-18 колона, 150 х 6.0 mm вътрешен диаметър) се инжектират 10 pL от реакционния екстракт. Колоната се елуира с 1 mM НС1 във вода/СНзСИ при дебит 1.2 mL/min: 30 до 60% CH3CN в продължение на 8 минути, 60 до 85% CH3CN в продължение на 0.5 минути, 85% CH3CN в продължение на 1 минута, 85 до 30% CH3CN в продължение на 0.5 минути. Елуентите се проследяват при 300 nm. Наблюдават се два пика с отношение на площите около 1:1, които имат еднакви UVспектри като тези на съединения 459 и 331 и времена на задържане съответно 4.55 минути и 7.23 минути, отговарящи на времената на задържане на оригиналните проби от съединение 459 (4.53 минути) и съединение 331 (7.2 минути).
LC/MS
Реакционен екстракт: два главни UV-пика.
Пик 1, Тг 4.68 минути: 391 [М+Н]+, 343, 319, 303,289 Peak 2, Тг 5.35 минути: 375 [М+Н]+, 345 Оригинални проби
403
Съединение 459, Тг 4.82 минути: 391 [М+Н]+, 343, 319, 289
Съединение 331, Тг 5.48 минути: 375 [М+Н]+, 345
Микробно хидроксилиране на съединение 331
В 500-милилитрова колба, съдържаща 100 ml от трансформационната среда се прибавя съдържанието на един замразен съд (около 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137. Трансформационната среда е приготвена както следва: В 2литрова пластмасова чаша се прибавят 20 g декстроза, 5.0 g дрожден екстракт, 5.0 g соево брашно, 5.0 g натриев хлорид, 5.0 g калиев фосфат (двуосновен) и 1 L дейонизирана вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 до 30 минути. pH на сместа се довежда до 7.0 с 1 N НС1 или 1 N NaOH. Получената смес се диспергира в 500 ml колби (100 ml на колба). Колбите се покриват с Bio/Wrap, загряват се в автоклав при 121 °C в продължение на 15 минути и се охлаждат до стайна температура преди използването им.
Културата се инкубира при 28°С и 250 оборота/минута в продължение на 3 дни. 1 mL от получената култура се прибавя в 500-милилитрова колба, съдържаща 100 mL от трансформационната среда и колбата се инкубира при 28°С и 250 оборота/минута в продължение на 24 часа. 10 mL от получената култура се прехвърля в 50-милилитрова колба, в която се прибавя 1 mg от съединение 331 в 0.2 mL етанол. Колбата се инкубира при 28°С и 250 грш в продължение на 23 часа. HPLC анализ показва, че съотношението между площите на пиковете на съединение 459 и съединение 331 в реакционната култура е около 1.1/1.
Пример 460 (1 аа.2в.2аа,5аа,брЬ.6аа)-4-[2-Г2-[[( 1,1Диметилетил)диметилсилил1окси1етил1октахидро-6-метил-3,5404 лиоксо-2,6-епокси-4Н-оксиреноГЛизоиндол-4-ил1-1 нафталенкарбонитрил (460)
Съединение 231А (2.00 g, 4.10 mmol) се разтваря в дихлорометан (40 mL) и се охлажда до 0°С. Прибавя се тСРВА (2.36 g, 8.20 mmol). Реакционната смес след това се затопля до стайна температура и се разбърква под аргон в продължение на 18 часа, последван от прибавянето на 10% Na2SO3 (25 mL) и наситен разтвор на NaHCO3 (25 mL). След разбъркване в продължение на 20 минути органичният слой се отделя и водният слой се екстрахира с дихлорометан (3 х 50 mL). Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират, давайки 2.0 g съединение 460 под формата на бледожълто твърдо вещество. HPLC: 99% при 4.00 минути (време на задържане) (Phenomenex-prime S5-C18 колона 4.6 х 50 mm, елуиране в продължение на 4 минути с 10-90% воден метанол, съдържащ 0.2% фосфорна киселина, 4 mL/min, проследяване при 220 nm), MS (ES):m/z [M+H] = 505.19
Пример 461 [3 aR-( 3 aa.4 β, 7 β. 7аа)1-4- [4-Етилоктахидро-7-(2-хидроксиетил)1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил и [3aS-(3aa.4p.7B.7aoc)]-4-[4етилоктахидро-7-(2-хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил (4611 и 461Й)
405
Рацемичната смес от съединения 245С се разделя посредством нормалнофазова препаративна хирална HPLC с използване на колона Chiracel AD (5 cm х 50 cm), елуиране с 20% разтворител В (50% MeOH/EtOH) в разтворител А (хептан), дебит: 50 mL/min. Съединение 461i се елуира от 80 минута до 100 минута, а съединение 461п се елуира от 125 минута до 150 минута.
Абсолютната конфигурация на съединения 4611 и 461й не е X определена. За опростяване на номенклатурата съединение
461i тук е означено като притежаващо R конфигурация, а съединение 461И като притежаващо S конфигурация. Енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 46li, са означени като притежаващи R конфигурация, а енантиомерно чистите продукти, получени от съединение 461И, са означени като притежаващи S конфигурация.
Пример 462 [3ΒΚ-(3Βα,4β,7β,7Βα)1-4-[4-Γ2-(4-ΠΗΒΗθφ6ΗθΚϋΗ)6ΤΗπ1-7етилоктахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 W нафталенкарбонитрил (462)
Към разтвор на PPh3 (33.6 mg, 0.128 mmol) в THF (0.5 mL) се прибавя DBAD (29.5 mg, 0.128 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (15.2 mg, 0.128 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 минути. Прибавя се съединение 461i (18.3 mg, 0.047 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура.
Реакционната смес се концентрира при понижено налягане.
406
Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 40% EtOAc/хексан дава 16.9 mg (0.034 mmol, 73.2%) от съединение 462. Условия на HPLC: 98% при 3.64 минути (YMC S5 ODS 4.6 х 50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%-90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 492.23 [M+H]+.
Пример 463 [За8-(Заа.4р.7р,7аа)1-4-[4-Г2-(4-Цианофенокси)етил1-7етилоктахидро-1,3-диоксо-4.7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил (463)
Към разтвор на PPh3 (33.6 mg, 0.128 mmol) в THF (0.5 mL) се прибавя DBAD (29.5 mg, 0.128 mmol). След разбъркване в продължение на 10 минути се прибавя 4-цианофенол (15.2 mg, 0.128 mmol) и реакционната смес се разбърква в продължение на още 5 минути. Прибавя се съединение 461ii (18.3 mg, 0.047 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 2 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Пречистването чрез бърза хроматография върху силикагел, елуиран с 40% EtOAc/хексан дава 18.1 mg (0.037 mmol, 78.4%) от съединение 463. Условия на HPLC: 97% при 3.63 минути (YMC S5 ODS 4.6 х 50 mm, градиентно елуиране в продължение на 4 минути с 10%90% воден метанол с 0.2% Н3РО4, детекция при 220 nm). MS (ES): m/z 492.17 [М+Н]+.

Claims (18)

1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил; [3aR-(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа)]-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]-7етилоктахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил; и [За8-(Заа,43,7р,7аа)]-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]-7етилоктахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил.
1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа,4р,7р,7аа)]-4-[4-Етилоктахидро-7-(2-хидроксиетил)-
1.3- диоксо-7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(Заа^^,7аа)-2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-1,3-диоксо-7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Низоиндол-4-пропаннитрил;
(Заа^^,7аа)-4-[7-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро-5хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-(1,3-Бензодиоксол-5илокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1:3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-(1,3-Бензодиоксол-5илокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[3aS-(3aa,43,73,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Xiiopo-2пиридинил)окси]етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-
1.3- диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -2- (трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-(1-метил-6-оксо-3пиперидинил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(1,6-Дихидро-1,4-диметил-6-оксо-3пиридинил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-
1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етилестер;
1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етилестер; ' · (аК)-а-Метокси-а-(трифлуорометил)бензеноцетна‘ киселина, 2[(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) -2-(4-циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-
1.3- диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
1.3- диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил;
1.3- диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил; [За8-(Заа,4р,73,7аа)]-4-[Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-
1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-оцетна киселина, метилестер;
(Заа,4р,73,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-Г4-[(4флуорофенил)метил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ацетамид;
(Заа,43,7р,7аа)-И-[2-[2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]етил]-4флуоробензамид;
1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-оцетна киселина;
[(1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-фенил-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил)метил]карбамова киселина (3,5-диметоксифенил)метилестер;
(1 аос,23,2аос,5аос,6р,6аос)-4-(3,4-Дихлорофенил)хексахидро-2,6епокси-ЗН-оксиреноЩизоиндол-3,5(4Н)-дион;
(1 аа,2р,2аос,5аа,бр,6аа)-Хексахидро-4-(4-нитро-1 -нафталенил)-
(1 аа,23,2асс,5аос,63,6аа)-4-(3,5-Дихлорофенил)хексах.идро-2,6епокси-ЗН-оксирено[Г]изоиндол-3,5(4Н)-дион;
(1 аа,2р,2аа,5аа,63,6аа)-Хексахидро-4-[3-(трифлуорометил)фенил]-2,6-епокси-ЗН-оксирено[!]изоиндол-3,5(4Н)-дион;
1,3-диоксо-4,7-етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина фенилметилестер;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-[4-Бромо-3-(трифлуорометил)фенил]тетрахидро-5-метил-4,7-етено-1 Н-пироло[3,4-с]пиридин1,3,6(2Н,5Н)-трион;
(Заа,4а,7ос,7аа)-Тетрахидро-5-метил-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-етено-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-1,3,6(2Н,5Н)-1рион;
(Заа,4а,7ос,7аос)-Тетрахидро-5-метил-2-(2-нафталенил)-4,7-етено1 Н-пироло [3,4-с] пиридин-1,3,6(2Н, 5Н)~трион;
(1) когато Y' е -Ο-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са 0, W' е -CH2СН2- и Ai и А2 са СН, тогава G-L не е фенил, монозаместен фенил или фенил, който е заместен с две или повече от следните групи: метокси, хало, NO2, метил, CH3-S-, ОН,
СО2Н, трифлуорометил, -С(О)-С6Н5, NH2, 4-7-епокси, хексахидро-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион или -С(О)-СН3;
1. Съединение със следната формула:
(1а) където символите имат следните значения и са избрани независимо за всеки отделен случай:
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Zj е О, S, NH или NR6;
Z2 е О, S, NH или NR6;
w Al е. CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и п = 0-3, Г е връзка или О, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7’, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR R )п и η = 0-3, където Υ не е връзка; и
W' е CR7R7—CR7R7, CR’R7—С=О, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N,
NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W' не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава J' трябва да бъде 0, S, S=0, S02, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR^NH или N=N; или алтернативно,
Cr
Y' e NR7—CR7R7 и W' e CR8=CR8; или алтернативно/ Y' е CR’R7'—С=0 и W е NR9—CR7R7;
Qi е Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R’CKX), R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2, C=OSR', SO2R' или NR“R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R’OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, нитро, R’OCHz, R]0, NH2, C=OSR', SC^R1 или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7)n, NH, NR5 или NR5(CR7R7)n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
RJ и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хйдроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NR R, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R1NHC=O, SO2OR1 или SO2NR1R1’;
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R-0=0,. R’NHCXD, SO2R\ SO2OR1 или SO2NR1R1;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, ^С=0, R*NHC=O, SO2R1, SO2OR1 или SO2NR1R1';
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, . алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R1C=O, R’OC=O, R^HCO, SO2R1, SOR1, POsR’R1', r^’nc^, C^SR1, SO2R1, SO2OR1 или SO2NR1R1 или когато A 1 или A2 съдържа група R7 и W съдържа група R7, споменатите групи R7 на Ai или А2 и W образуват заедно хетероциклен пръстен;
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или Г“ заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C=OSR’, R‘OC=O, R'C=O, R‘NHC=O, R'R’’NC=O, SO2OR', S=OR', SO2R’, POjR'R1' или SO2RiR1 ;
И
R9 и R9 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, С . хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R‘C=O, R!OC=O, R'NHCO, SO.R1, SO2OR1 или SO.NR’R1 при условие, че:
2-(2,4-Дихлорофенокси)-Н-[[1,2,3,За,7,7а-хексахидро-2-(4нитрофенил)-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]метил]ацетамид;
2,4-Дихлоро-М-[[1,2,3,За,7,7а-хексахидро-2-(4-нитрофенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]метил]бензамид;
А[[2-(4-Хлорофенил)-1,2,3,За,7,7а-хексахидро-4,7-епокси-4Ну изоиндол-4-ил]метил]-2,4,6-триметилбензенсулфонамид;
Чет [(1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-фенил-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил)метил]карбамова киселина, 1,1-диметилетил естер;
Н-[(1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-фенил-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил)метил] -2-феноксиацетамид;
М-[[1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-(4-нитрофенил)-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ил]метил]-2,2-диметилпропанамид;
[[2-(4-Хлорофенил)-1,2,3,За,7,7а-хексахидро-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил] метил] карбамова киселина 2-метилпропилестер;
2-Хлоро-5-[1,3,За,4,7,7а-хексахидро-4-(хидроксиметил)-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]бензоена киселина;
За,4,7,7а-Тетрахидро-4,7-диметил-2-(4-нитрофенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
За,4,7,7а-Тетрахидро-2-(2-меркаптофенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
За,4,7,7а-Тетрахидро-2-[2-[(фенилметил)тио]фенил]-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
2,2,2-Трифлуоро-М-[(1,2,3,За,7,7а-хексахидро-2-фенил-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил)метил]ацетамид;
За,4,7,7а-Тетрахидро-4,7-диметил-2-(4-метил-3-нитрофенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
2-(4-Флуорофенил)-За,4,7,7а-тетрахидро-4-метил-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
2-( 1,3,3а,4,7,7а-Хексахидро-4-метил-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил)бензонитрил;
2-[4-Хлоро-3-(трифлуорометил)фенил]-За,4,7,7а-тетрахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
2-[2-Хлоро-5-(трифлуорометил)фенил]-За,4,7,7а-тетрахидро-4метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
2-Хлоро-5-( 1,3,За,4,7,7а-хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)бензоена киселина, метилестер;
2-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-За,4,7,7а-тетрахидро-4-метил-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
2-(2,4-Диметилфенил)-За,4,7,7а-тетрахидро-4-(хидроксиметил)-
2-[4-(4-Бромофенокси)фенил]-За,4,7,7а-тетрахидро-4,7-диметил-
2.6- епокси-ЗН-оксирено[£]изоиндол-3,5(4Н)-дион;
2. Съединението съгласно претенция 1, където
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Ζι е 0, S, NH или NR6;
Z2 е О, S, NH или NR6;
А] е CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и п = 0-3, Г е връзка или 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, r2nhp=o, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR7R7)n и η = 0-3, където Υ не е връзка;
W' е CR7R7'—CR7R7', CR7R7'—€=0, NR9—CR7R7', N=CR8, N=N,
NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W' не е NR9—CR7R7', N=CR8, N=N,
NR9—NR9’, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=0, SO2, NH, NR7,
OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH или
N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R'OOO, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2 или NR4Rs;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, • арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R!OCH2, R’O, NH2 или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7)n, NH, NR5 или NR5(CR7R7)n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
f1“R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хидроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NR*R2, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R^^, R’NHC=O или SO2NR1R1';
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R]C=O, R]NHC=O,
SO2R1 или SO2NR1R1;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’CXD, R’NHC=O, SO2R1 или SO2NR1R1’;
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R*C=O, R’OCK), R1NHC=O, SOR1, POsR’R1', R’R’NC^O, C=OSR', SO2R1 или SO2NR1R1;
R8 и R8 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C-OSR1, R*OC=O, R’C=O, R’NHC-O,
R^’ NC-O, S-OR1, SO2R1, PO3R1R1 или SO2NR1R1';
R9 и R9 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R'OC=O, R‘NHC-0 или SOzNR'R1'.
при условията (1) до (17) на споменатата формула 1а, и освен това (i) когато Y' е -О- и W' е CR7R7—CR7R7, А] и А2 не са едновременно СН; и (й) когато L е връзка, G не е незаместена фенилова група.
W 3. Съединението съгласно претенция 1, където
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Zi е О;
Z2 е О;
А, е CR7;
А2 е CR7;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, Г е връзка или О, S,
S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, r2nhp=o, op-oor2, op=onhr2, oso2, nhnh, nhnr6,
NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR7R7)n и η = 0-3, където
Υ' не е връзка;
W’ е CR7R7—CR7R7', CR7R7—ОО, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W’ не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2 или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R‘O, NH2 или NR4R5;
L е връзка;
R1 и R1 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен аридалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил. или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетеро цикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, алкокси или заместен алкокси, амино, NR R , алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R1C=O, R1NHC=O или
SO2NR1R1';
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R^X), R!NHC=O, SO2R' или SO^R’R1';
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, С . R1NHC=O, SO2R! или SO^R’R1';
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, амино, NHR4, NR2R5, алкилтио или заместен алкилтио, R*C=O, R’NHCO, SO2R’, R’r’NCO или SO^R1';
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, алкилтио или заместен алкилтио, R’C=O, R‘NHC=O, R’R'NC=O, SO2R' или SO2NR1R1'; и
R9 и R9 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R’NHC=O или SO2NR1R1’.
при.условията (1) до (17) на споменатата формула 1а, и освен това (i) когато Y* е -О- и W' е CR7R7—CR7R7, Αι и А2 не са едновременно СН; и (й) когато L е връзка, G не е незаместена фенилова група.
(2) когато Y1 е -Ο-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са 0, W' е CH2-CH2 и единият от Αι и А2 е СН, а другият е CR7, тогава G-L не е незаместен фенил;
[3 aR-( 3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) ]-4-[4-Етилоктахидро-7-(2-хидроксиетил)~
[3 aR-( 3 аос, 4 β, 7 β, 7 аа) ]-3 - [2-[2-(4-Циано-1-нафтал ени л)октахидро-
[3 aR-( 3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) ] -4- [7- [2-(4-Хлоро-3 -метил фенокси)ети л] октахидро- 5 -хидрокси-4-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗaR-(Зaa,4β,7β,7aa)]-4-[7-[2-(4-Циaнo-2,3-диφлyopoφeнoκcи)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^Х,7аа)]-4-[7-[2-[(5-Хлоро-1,2-бензиз0ксазол-3ил)окси]етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[3aR-(3aa^X,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Xjiopo-l,2-6eH3H3OKca3on-3ил)окси]етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[3 aR-( 3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) ]-4- [Октахидро-5 -хидрокси-4-метил-1,3диоксо-7-[2-[(5,6,7,8-тетрахидро-1-нафталенил)окси]етил]-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^,7р,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3диоксо-7 - [2- [(5,6,7,8-тетрахидро-5 -оксо-1 -нафталенил)окси]етил] -
[3 aR-( 3 аос,4 β, 7 β, 7 аос)]-4-[7-[2-(4-Хлорофенокси)етил]октахидро-
[3 aR-( 3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) ] -4- [4- [2-(4-Цианофенокси)етил] октахидро7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аа)]-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-4-[4-[(4-Флуорофенил)метил]октахидро-7-метил-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4-[Октахидро-4-метил-7-[3-(6-метил-2пиридинил)пропил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^^,7аа)]-4-[Октахидро-4-[2-(3метоксифенокси)етил] -7-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аа)]-4-[Октахидро-4-[2-(3-метоксифенокси)етил]-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа)-Хексахидро-2-(5-изохинолинил)-4,7-диметил-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,73,7 аа) -2-(6-Бензотиазолил)хексахидро-4‘, 7-диметил-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
[Заа,4р,73,7аа(Е)]-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-(4-оксо-4фенил-2-бутенил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил;
(Заа,43,7р,7 аа)-2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-М-(2хидроксифенил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ацетамид;
[Заа,43(Е),73,7аа]-4-[Октахидро-4-метил-7-[3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-7 - [2- [(7-метил-1,2бензизоксазол-3-ил)окси]етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(ЗааАХ,7аа)-4-[4-[2-(1,2-Бензизоксазол-3илокси)етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа,43А,7аа)-4-[2-(Бензоилокси)етил]-2-(4-циано-1нафталенил)хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(ЗааАА,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)-4-[2-[(4нитробензоил)окси]етил]хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -5 -(Октахи дро-4,7-диметил-1,3 -диоксо-4,7 епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-пиридинкарбонитрил;
(Заа,4р,7р,7аа)-5-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-8-хинолинкарбонитрил;
(Заа,4р,7р,7 аа) -2-(5 -Бромо-4-нитро-1 -нафталенил)хексахидро-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7 Д 2- [2,3,5,6тетрафлуоро-4-(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-[4-(1Н-1,2,4триазол-3-ил)фенил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^,7В,7аа)-2-[4-(4,5-Дихидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил]хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-Хексахидро-2-[3-метокси-4-(2-оксазолил)фенил]-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4-[4- [2-(4-Циано-3 -флуорофенокси)етил] октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7- [2- [4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) -2-Йодо-4-(октахидро-4,7-диметил-1,3 -диоксо-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -4- (Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(3 Βα,4β,7 β,7Βα)-2-(4-(4-ΕροΜθ-1 -метил-1 Н-пиразол-3ил)фенил]хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- (2- (4-Циано-З -(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндбл-4ил]етокси]-1,2-бензендикарбонитрил;
(Заа,·4β,7β,7 аа)-М-[2-Циано-5-(октахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)фенил]ацетамид;
(ЗааАА,7аа)-4-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометокси)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -2-Метокси-4-(октахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(ЗааАА,7аа)-2-(4-(4,5-Дихлоро-1Н-имидазол-1-ил)фенил]хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- (4- (2- [3 -(Диметиламино) фенокси] етил] октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [4- [2-(3 -Цианофенокси)етил] октахидро- 7метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аа)-2-(2,3-Дихидро-3-метил-2-оксо-6бензотиазоли л)хексахидро-4,7-димети л-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Заос,4р,73,7 аа) -2-(2,3 -Дихидро-2-оксо-6-бензотиазолил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-7 - [2- [3 -(4морфолинил)фенокси]етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1-нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-7-[2-[4-нитро-3(трифлуорометил)фенокси] етил] -1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4- [2-(3 -метоксифенокси)етил] -7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аа)-4-[4-[2-(3-Флуорофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа ,4 β, 7 β, 7аа) -4- [Октахидро-4- [2-(4-метоксифен‘окси)етил]-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [4- [2-(4-Цианофенокси)етил] октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-( 1,6-Дихидро-1,4-диметил-6-оксо-3 пиридинил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -4-[Октахидро-7-метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)1,3 -диоксо-4,7-епокси-4Н-изоин до л-4-ил] етокси] бензонитрил;
(Заа,43,73,7аа)-4-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-1,2-бензендикарбонитрил;
(Заос,4р,7р,7 аа) -4-(2-Бромоетил)хексахидро-7-метил-2-(4-нитро1 -нафталенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-4-метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)7 - [2- [4-(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-4-метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)7 - [2-(4-нитрофенокси)етил] -4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-4- [2-(4-метоксифенокси)етил] -7метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(5-Флуоро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-( 1 -нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-Хексахидро-2-[3-метокси-4-(5оксазолил)фенил]-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(3,5-Дихлоро-4-хидроксифенил)хексахидро-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7-(2феноксиетил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу орометил)бензонитрил;
(Заа,4р,7р,7 аа)-2-(3,5-Дихлоро-4-нитрофенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 асс, 4 β, 7 β, 7 аос) -4- [2- [4-Циано-З -(триф луорометил)фенил ] октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етокси]бензоена киселина, фенилметилестер;
(3 аос,4 β, 7 β, 7 act) -2-( 1,6-Дихидро-1 -метил-6-оксо-З пиридинил )хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Заа,4В,7В,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-(1-метил-6-оксо-3пиперидинил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4В,7В,7аа)-4-[4-[2-(3-Цианофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 асс)-4- [Октахидро-4- [2-(4-хидроксифенокси)етил]-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заос,4В,7В,7аа)-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу орометил)бензонитри л;
(Заа,4В,7В,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2-[3(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4В,7В,7аа)-4-[4-[2-(3-Бромофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4В,7В,7аа)-4-[4-[(4-Флуорофенил)метил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трйфлу орометил)бензонитрил;
(3 аа,4 β, 7 β ,7аа)-2-(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4-(2хидроксиетил)-7-метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-(3,5-Дихлорофенил)-4-[2-(4флуорофенокси)етил]хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-(3 -метил-4нитрофенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3αα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-4,7-диметил-2-(2-метил-4нитрофенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа ,4 β, 7 β, 7аа) -2- [3 -Хлоро-4-(2-тиазолил)фенил]хексахидро-4метил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [4- [2-(2-Бромофенокси)етил] октахидро-7 метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу оромети л)бензонитрил;
(Заа^,7р,7аа)-4-[4-[2-(3-Флуорофенокси)етил]октахидро-74«· етил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-2- [4-( 1 Н-имидазол-1 -ил)фенил]-4метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7аа)-4- [2-(4-Флуорофенокси)етил]хекеахидро-7метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(Заа^^,7аа)-4-[Октахидро-7-метил-1,3-диоксо-7-[2-[2(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 аос ,4 β, 7 β, 7 act) -4- (2-(4-Флуорофенокси)етил]хексахидро-7 метил-2-(3 -метил-4-нитрофенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2-[4[(трифлуорометил)тио]фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заос,4р,7р,7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-7- [2-(4нитрофенокси)етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 асс, 4 β, 7 β, 7 act) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7 - [2-(4(фенилметокси)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу орометил)бензонитри л;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-2-(4нитро-1 -нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 act, 4 β, 7 β, 7 асс) -Хексахидро-4,7-диметил-2-(4-нитро-1 V нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 act) -2-(3,5-Дихл орофенил)хексахидро-4,7-диметил-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 асс) -4- [7- [2-(4-Хлорофенокси)етил] октахидро-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заос,4р,7р,7аос) -4- [2- [2- (4-Циано-З -(трифлуорометил)фенил] октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етокси]бензоена киселина, метилестер;
(Заос,4р,7р,7аос) -Хексахидро-4-(2-хидроксиети л)-7-метил-2-(3 мети л-4-нитрофенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заос,43,73,7асс)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2-[4(трифлуорометокси)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 aa, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [7- [2-(4-Етоксифенокси)етил] октахидро-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф луорометил)бензонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-7- [2-(4-метоксифенокси)ети л] -4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7- [2- [4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-7- [2-(4-йод офенокси)етил] -4метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 aa, 4 β, 7 β, 7 act) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-бутенова киселина;
(Заа,43,7р,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)->1-(4флуорофенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-бутанамид;
[За8-(Заос,43,53,7р,7асс)]-4-[7-[2-(Ацетилокси)етил]октахидро5 -хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоинДол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа,4р,53,73,7аос)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа,4р,73,7аа(Е)]-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-(4-оксо-4фенил-2-бутенил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа,4р,73,7аа(Е)]-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-(4-оксо-4фенил-2-бутенил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
к» (Заа,4р,7р,7 аа) -(4- [7- [2-(4-Бромофенокси)етил]октахидро-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-(7-Хлоро-2-метилбензо [Ь]тиофен-4ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
[Заа,43(Е),73,7аа]-4-[2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил] -2-бутенова киселина, фенилметилестер;
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа)-2-(7-Хлоро-2-метил-4-бензофуранил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-м етил-7 - [2- [(6-нитро-1Ниндазол-3 -ил)окси] етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^^,7аа)]-4-[7-[2-(1,2-Бензизоксазол-3ил окси)етил] октахидро- 5 -хидрокси-4-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За1<-(Заа^^^,7асх)]-4-[7-[2-(1,2-Бензизоксазол-3илокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа^^^,7асс)]-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4р,5р,73,7аа)]-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4р,7р,7аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-1,3 -диоксо7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидрот Ϊ ,3-диоксо7-[2-(фенилметокси)етил]-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(Заа,43,7р,7 аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-(2хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-7-(2хидроксиетил)-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(Заа,43,7р,7 аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)-7-[2-(4флуорофенокси)етил]октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндо л-4-пропаннитрил;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-(7-Хлоро-2,1,3-бензоксадиазол-4ил )хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аос,4 β, 7 β, 7аос) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7-(2оксоетил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил; [Заа^(Е)^,7аа]-4-[4-[3-(4-Цианофенил)-2-пропенил]октахидро7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Е[-изоиндол-2-ил]-1 -'' нафталенкарбонитрил;
[Заос^(2)^,7аа]-4-[4-[3-(4-Цианофенил)-2-пропенил]октахидро7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аа)-4-[4-[3-(4-Цианофенил)пропил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа^^,7аос)-4-[4-[2-[(2-[(6-Хлоро-1,2-бензизоксазол-3ил)окси]етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(3 act, 4 β, 7 β, 7 acc) -4- [2-( Ацети локси)етил] -2-(4-циано-1 нафталенил)хексахидро-7-метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -4- [4- [2-(4-Цианофенокси)етил] -7-етилоктахидро-
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-1,3 -диоксо-
[3 aR-( 3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) ]-4- [4- [2-(3 -Ф лу орофенокси)етил]октахидро7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил;
[За8-(-(Заа,43,7Р,7аос)]-4-[4-[2-(3-Флуорофеноксй)етил]октахидро-7-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил;
[3 aR-( 3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) ] -4- [Октахидро-4-(2-хидроксиетил )-7-метил-
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-
(3 aoc, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- [Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7 - [2-[4(триф лу орометил)фенокси] етил] -4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил, по-бързо елуиращият се антипод; (Заа,43,73,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2-[4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил, по-бавно елуиращият се енантиомер;
(Засс,4р,5р,7Р,7аос)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Засс,43,5а,73,7аа)-4-(Октахидро-5-хидрокси-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(аЩ-а-Метоксибензеноцетна киселина, 2-[(Заа,43,7р,7аа)-2-(4циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ул]етилестер;
(Засс,4р,73,7аа)-2-(Метилтио)-4-(октахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(Заа,43,73,7аа)-2-(Метилсулфинил)-4-(октахидро-4,7диметил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(Заос,4р,7р,7асс)-2-(Метилсулфонил)-4-(октахидро-4,7диметил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(Заа,43,5р,73,7аа)-7-[2-[[(1,1-Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]хексахидро-5-хидрокси-4-метил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,5р,73,7аа)-Хексахидро-5-хидрокси-7-(2-хидроксиетил)4-метил-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,5р,7р,7аа)-7-[2-(4-Флуорофенокси)етил]хексахидро-5хидрокси-4-метил-2-(4-нитро-1-нафталенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,43,53,6р,73,7аа)-4-(Октахидро-5,6-дихидрокси-4,7 диметил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,43,5а,6а,73,7аа)-4-(Октахидро-5,6-дихйдрокСи-4,7диметил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,43,53,6р,73,7аа)-4-[Октахидро-5,6-дихидрокси-4(хидроксиетил)-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
(Заа,43,5р,6р,73,7аос)-4-[Октахидро-5,6-дихидрокси-4-метил-1,3диоксо-7-[2-[4-(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,43,5р,5ар,8а,8Ьа)-4-(Декахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3диоксо-4,8а-епокси-2Н-фуро[3,2-е]изоиндол-2-ил)-1 W нафталенкарбонитрил;
(Заа,4р,73,7аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)октахидро-7-мети л-
(3 аа,4 β, 7 β, 7аа) -2-( 1,1 -Диоксидобензо [Ь]тиофен-3 ил)хексахидро-4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4- (Октахидро-4-мети Л-7 -(2-(4морфолинил)етил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил, трифлуороацетат;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -2-(5-Флу оро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(33α,4β,7β,7 аа)-2-(5 -Флуоро-4-нитро-1 -нафталенил)хексахидро-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-(4-нитро-1 нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4пропаннитрил;
(3 аа,4 β, 7 β ,7аа)-4- (Октахидро-4-метил-1,3 -диоксо-7- [2-[4(трифлуорометокси)фенокси]етил] -4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] 2 -(трифлу орометил)бензонитри л;
(Заа^^,7аа)-2-(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4,7-диметил-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-2-(3 метил-4-нитрофенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -4-[7- [2-(4-Хлорофенокси)етил] октахидро-4метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа^^,7аа)-4-[2-(2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етокси]бензоена киселина, метилестер;
(3 аос, 4 β, 7 β, 7 аа) -4-[ [(Октахи дро-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)метил]амино]бензоена киселина;
(Заа,4В,7В,7аа)-Хексахидро-2-(4-морфолинилметил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (Заа,4В,7В,7аа)-4-[Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7Βα)- и (Заа,4а,7а,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3диоксо-7-(фенилметил)-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4В,7В,7аа)-(4-[7-[2-(4-Бромофенокси)етил]октахидро-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7Βα) -4- [Октахидро-7 - [2-(4-йодо фенокси)ети л] -4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7Βα)-4- [Октахидро-4-метил: 1,3 -диоксо-7 - [2- [4(трифлуорометил)фенокси]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -4-[Октахидро-7 - [2-(4-метоксифенокси)етил]-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу оромети л)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7 аа)-4- [7- [2-(4-Етоксифенокси)етил]октахидро-4метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлу оромети л)бензонитрил;
(3 аос,4 β ,7 β ,7аос)-Хексахидро-2-[( 1R)-1 -фенил етил]-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аос,43,73,7аа)-2-[( 18)-2-(Ацетилокси)-1 -фенилетил]-3а,4,7,7атетрахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-За,4,7,7а-Тетрахидро-2-[(18)-1-фенилетил]-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-2-[( 18)-2-хидрокси-1 -фенилетил]-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -2-(3 -Хлоро-4-флуорофенил)хексахидро-4-метил-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -2-(4-Бромо-3 -метилфенил)хексахидро-4-метил-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-4,7-диметил-2- [4-нитро-З (трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион; (Заа,43,73,7аа)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Хексахидро-4,7-диметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -нафталенкарбонитрил; (Заа,4а,7а,7аа)-Хексахидро-4-метил-2-(2-нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-4,7-диметил-2- [3 -(трифлуорометил )фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-4-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа,4р,73,7аа)-(Бензо[Ь]тиофен-3-ил)хексахидро-4,7-диметил-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-(9-Етил-9Н-карбазол-3 -ил)-3 а,4,7,7атетрахидро-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7 аа)-2- [4-Флуоро-З -(трифлуорометил)фенил]За,4,7,7а-тетрахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-[1,2-Дихидро-8-метил-2-оксо-4(трифлуорометил)-7-хинолинил]-За,4,7,7а-тетрахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-4-[(Ацетилокси)метил]-2-(4-бромо-3метилфенил)-За,4,7,7а-те1рахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(Засс,4р,7р,7аа)-4-[(Ацетилокси)метил]-2-(4-бромо-3метилфенил)-За,4,7,7а-тетрахидро-4,7-епокси-1Н-изоиндол1,3(2Н)-дион.;
(3 аос,4сс,7 ос,7 аос)-Хексахидро-2-(4-нитро-1 -нафталенил )-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,43,7р,7асс)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)-За,4,7,7а-тетрахидро-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа)-2-( 1,3-Дихидро-2,2-диоксидобензо [с]тиофен-5 ил)хексахидро-4,7 -епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,43,7р,7 аа) -Хексахидро-2-(2-хидрокси-4,5 -диметил фенил )-
(3 аос, 4 β, 7 β, 7 асс)-2-(3 -Дибензофуранил)хексахидро-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Засс^^,7асс)-Хексахидро-2-(2'-хидрокси[1,Г,3',1-терфенил]5'-ил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Засс,4р,7Р,7 аа)-Хексахидро-2-(5,6,7,8-тетрахидро-З -хидрокси-2нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-(2,3-Дихидро-1Н-индол-6-ил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 acc, 4 β, 7 β, 7 аа)-2-(6-Бензотиазолил)хексахидро-4,7-епокси-1Ηизоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа)-2-Метокси-4-(октахидро-1,3 -диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил)бензоена киселина, метилестер;
(Заа,43,73,7асс)-2-Метил-5-(октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(3Βα,4β,7β,7 а ос) -Хексахидро-2-(2-оксо-2Н-1 -бензопиран-6-ил)-
(3 аа ,4 β ,7 β, 7 аа) -2- [2,5 -Дихлоро-4-( 1 Н-пирол-1 -ил)фенил]хексахидро-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа)-Хексахидро-2- [4-(метоксиметил)-2-оксо-2Н-1 бензопиран-7-ил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аос) -Хексахидро-2-(2-метокси-3 -дибензофуранил)-
(3 аа ,4 β, 7 β, 7 аа) -Хексахидро-2-(4-метил-3 -нитрофенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-(3,4-Диметоксифенил)хексахидро-4,7Q. епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос^^,7аа)-Хексахидро-2-(3-хидрокси-4-метоксифенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-2-(4-метил-5 -нитро-2-пиридинил)-
(3 аа, 4 β, 7 β, 7аа)-2-(4-Амино-3 -нитрофенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аос) -2-(4-Хлоро-2-метокси-5 -метилфенил)хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа)-2- [4-Хлоро-З -(трифлуорометил)фенил]хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа ,4 β, 7 β ,7 аа) -2-(4-Флуоро-3 -нитрофенил)хексахидро-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-[4-Флуоро-3-(трифлуорометил)фенил]хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,73α) -2-(4-Хлоро-3 -нитрофенил)хексахидро-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-(3,4-Диметилфенил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
Чг (Заа^^,7аа)-2-[4-Бромо-3-(трифлуорометил)фенил]хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа,4 β, 7 β ,7 аа)-Хексахидро-2-(2-метил-1 -нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,43^,7аа)-2-(4-Хлоро-3-метилфенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2-(3 -Хлоро-4-метоксифенил)хексахидро-4,7U- епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-(3-Хлоро-4-метилфенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 aa) -2-(3 -Хлоро-4-ф луорофени л)хексахидро-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^,73,7аа)-2-(3,4-Дихлорофенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-Хексахидро-2-(3,4,5-трихлорофенил)-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -1 - Ацетил-2,3 -дихидро-6-(октахидро-1,3 -диоксо4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-1 Н-индол;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7аа) -Хексахидро-2-(4-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран7-ил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-(2,5-Диметокси-4-нитрофенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(ЗааАА,7аа)-2,3,5,6-Тетрафлуоро-4-(октахидро-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(ЗааХА,7аа)-Хексахидро-2-(2,4,5-трифлуорофенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(ЗааАХ,7аа)-Хексахидро-2-(2,4,5-трихлорофенил)-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4р^,7аа)-2-(2-Амино-4,5-дихлорофенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-(3,4-Дифлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аа,4 β, 7 β, 7 аа)-2-(3-Хлоро-4-йодофенил)хексахидро-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-2-(8-хинолинил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
(ЗааАХ,7аа)-2-(2,3-Дихидро-1,4-бензодиоксин-6ил)хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(ЗааАХ,7аа)-Хексахидро-2-[2-оксо-4-(трифлуорометил)-2Н-1бензопиран-7-ил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аа) -2- [4-Амино-3 -(триф луорометил)фени л] хексахидро-4,7-епокси- Ш-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аа, 4 β, 7 β, 7 аос) -Хексахи дро-2-( 1 Н-индол- 5 -ил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 асс) -Хексахидро-2-( 1 Н-индазол-6-ил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3αα,4β,7β,7 аа) -2-( 1,3 -Бензодиоксол-5-ил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аос ,4 β, 7 β, 7 аос) -Хексахидро-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 асс,4 β, 7 β, 7 асс)-Хексахидро-2-(7-хидрокси-1 -нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3 аос,43,7 3,7аос)-2-(4-Бромо-1 -нафталенил )хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
Чг (Заос,4р,7р,7 аос)-2-(4-Хлоро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос,4р,7р,7 асс)-2-(5-Амино-1 -нафталенил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3 аос, 4 β, 7 β, 7 аос) -2- [3 -Хпоро-4-(4-морфо линил)фенил]хексахидро-
(3 acc, 4 β, 7 β, 7 acc) -4- [4- [2-(4-Флу орофенокси)етил] октахидро-7 метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(триф лу оромети л)бензонитри л (35);
(Заа,4р,7В,7аос) -4-[4-(2-Бромоетил]октахидро-7-метил-1,3 -диоксо-
(3 аа,4а, 7 а,7аа)-Хексахидро-5-пропил-2-[3 (трифлуорометил)фенил] -4,7-етано-1 Н-пироло [3,4-с]пиридинЧи 1,3(2Н)-дион трифлуороацетат (16);
(Заа,4сс,4ар,5аР,6ос,6аа)-2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]декахидро-1,3-диоксо-4,6-(иминометано)циклопроп[Г|изоиндол-7-карбоксилна киселина, фенилметилестер (17);
(Заа,4сс,4аР,5ар,6сс,6аа)-4-[Декахидро-1,3-диоксо-4,6(иминометано)циклопроп[Т|изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил(18);
(Заа,4ос,4ар,5аР,6ос,6аа)-4-[Декахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,6(иминометано)циклопроп[1]изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил( 19);
(Заа,4р,7Р,7асс)-4-(Октахидро-4,7-диметил-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил (20В);
(Заа,4р,7р,7аа)-К-[4-[[2-[2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4и л] етил]тио] фенил] ацетамид (21 Е);
(Заа,4р,73,7аа)-К-[4-[[2-[2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етил]сулфинил]фенил]ацетамид (22);
(Заа,43,7р,7аа)-К-[4-[[2-[2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етил]сулфонил]фенил]ацетамид (23);
(Заос,4р,7р,7аа)- и (Заа,4а,7а,7аа)-М-[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ил]етил]бензенсулфонамид (24Ci и 24Сй съответно);
(Заа,4р,7р,7 аа)-4-[Октахидро-4-(2-хидроксиетил)-7-метил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил (25В);
(Засс,4а,7ос,7аа)- и (Заа,4Р,7р,7аа)-К-[4-[2-[2-[4-Циано-3(трифлуорометил)фенил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ил]етокси]фенил]ацетамид (26Ci и 26СЙ съответно);
(Заос,4ос,7ос,7аос)-Хексахидро-2-(2-нафталенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (27D);
(1аа,2р,2аа,5аа,6р,6аа)-Хексахидро-4-(2-нафталенил)-2,6-епоксиЗН-оксирено[Г|изоиндол-3,5(4Н)-дион (28В);
(Засс,4а,7а,7аа)-2[4-Бромо-3-(трифлуорометил)фенил]3 а, 4,7,7 а-тетр ахи др о -4,7-диметил-4,7-епитио-1 Н-изоин дол1,3(2Н)-дион 8-оксид (29);
(Заа,4а,7а,7аа)-2-[4-Бромо-3-(трифлуорометил)фенил]-За,4,7,7атетрахидро-4,7-епитио-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион 8-оксид (30);
(Заос,4а,7ос,7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7имино-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (31D);
(Засс,4р,7Р,7асс)- и (3аа,4сс,7а,7аа)-3а,4,7,7а-Тетрахидро-4,7диметил-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион (32i и 32й съответно);
(Засс,4а,7а,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (33);
(Заа,4ос,7ос,7аа)-Тетрахидро-5-метил-2-(4-нитро-1-нафталенил)4,7-етено-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион (34В);
(3 аа,4 β, 7 β, 7 act) -2- [3,5-Бис(трифлу орометил)фенил]хексахидро-
(3 асс,4а,7ос, 7 асс)-2-(4-Бромо-3 -метилфенил)тетрахидро-4,7 етанотиопирано[3,4-с]пирол-1,3,8(2Н,4Н)-трион 5,5-диоксид (2);
(Заа,4р,7р,7асс)-2-(3-Хлорофенил)хексахидро-4-метил-4,7епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (3);
(Заа,4ос,7а,7аос)- и (Заа,43,7р,7аа)-4-[(Ацетилокси)метил]За,4,7,7а-тетрахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (4i и 4й съответно);
(Заос,4ос,7ос,7аа)- и (Заа,43,7р,7аа)-4-[(Ацетилокси)метил]хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (5i и 5й съответно);
(Заа,4сс,7а,7аа)- и (Заа,43,73,7аа)-За,4,7,7а-Тетрахидро-5(хидроксиметил)-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион (6i и 6й съответно);
(Заос,4а,7а,7аа)-За,4,7,7а-Тетрахидро-5-(хидроксиметил)-4-метил2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион (7);
(3) когато Y’ е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са О, W' е СН2-СН2 и единият от А] и А2 е СН, а другият е С-СН3, тогава G-L не е фенил, заместен с хлоро и/или метил;
4.7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил; [За8-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-(4-Флуорофенокси)етил]октахидро5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа,4Р^,7аа)]-4-[7-[2-(4-Флуорофенокси)етил]октахидро5 -хидрокси-4-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа,4р,73,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-4-метил-7-[2-[(4метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-7-ил)окси]етил]-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^,7р,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-4-метил-7-[2-[(4метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил)окси]етил]-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^,7р,7аа)]-4-[7-[2-(3,5-Диметоксифенокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^,73,7аа)]-4-[7-[2-(3,5-Диметоксифенокси)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
4.7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^,7р,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-4-Метил-1,3диоксо-7-[2-[(5,6,7,8-тетрахидро-5-оксо-1-нафталенил)окси]етил]-
4.7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа,43,73,7аа)]-4-[7-[2-(4-Хлорофенокси1)етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
4.7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1-нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа,43,73,7аа)]-4-[7-[2-[(5-Хлоро-2пиридинил)окси]етил]октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-
4-Хлоробензоена киселина, 2-[(ЗааАХ,7аа)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоинд ол-4-ил] етилестер;
[ЗааАХ,7аа(Е)]-4-[Октахидро-4-метил-7-[3-(1нафталенил)-2-пропенил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил] -1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа,43,7Р,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-7-[3-(1нафталенил)пропил]-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]1 -нафталенкарбонитрил;
(Заос,43,70,7 аа) -Хексахидро-4,7-димети л-2-(2-метил-6хинолинил)-4,7-епокси-Ш-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7,7-триметил-3-оксо-2-оксабицикло[2.2.1 ]хептан-1 -карбоксилна киселина, 2-[(Заа,4р,7Р,7аа)-2-(4-циано-1-нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етилестер;
(а8)-а-Метокси-а-(трифлуорометил)бензеноцетна киселина, 2[(Засс,4р,7р,7аа) -2-(4-циано-1 -нафтал енил)октахидро-7-метил-
4-Флуоробензеноцетна киселина, 2-[ (Заа,4р,73,7аа)-2-(4циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ил]етилестер;
(Заа,4р,7р,7 аа)-Хексахидро-4-метил-7- [2- (4-(метилсулфонил)фенокси]етил]-2-(4-нитро-1 -нафталенил)-4,7-епокси-1 Н-изоиндол1,3(2Н)-дион;
(3ηα,4β,7β,7 а а) -Хексахидро-2 -(2-нафталенил )-4,7-диметил-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа) -2-(4-Хл оро-1 -нафталенил )хексахи дро-4,7 диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3aa,4p,7p,7aa)-N- [(4-Хлорофени л)метил] -2-(4-циано-1 нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ацетамид;
4-Флуоробензоена киселина, 2-[(Заа,4р,73,7аа)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]етилестер;
Бензеноцетна киселина, 2-[ (Заа,4р,73,7аа)-2-(4-циано-1нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]етилестер;
4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,73,7 аа)-2-(5 -Бромо-1 -нафталенил )хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,43,73,7аа)-Хексахидро-4,7-диметил-2-[8-(трифлуорометил)V 4-хинолинил]-4?7-епокси-1Н-изоиндол-133(2Н)-ди0н;
4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
f* (Заа^^,7аа)-Хексахидро-2-(4-хидрокси-1-нафталенил)-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4В^,7аа)-Хексахидро-2-(8-хидрокси-5-хинолинил)-4,7диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, трифлуороацетат; (Заа,4В,7В,7аа)-4-[Октахидро-4-метил-1,3-диоксо-7-[2[метил(фенилметил)амино]етил]-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2(трифлуорометил)бензонитрил;
(3ηα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-4,7-диметил-2-(5 -хинолинил)-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(ЗааАА,7аа)-4-(4-(2-(4-Флуорофенокси)етил]октахидро-7метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
4,7-диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(ЗааА^,7р,7аа)-4-[4-[2-(4-Цианофенокси)етил]октахидро-6хидрокси-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил] -1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(ЗааА^Х,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(ЗааА,53Х,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-7-(2хидроксиетил)-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(4-Флуорофенил)карбамова киселина, 2-[(Заа,4р,73,7аос)-2-(4циано-1 -нафталенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси4Н-изоиндол-4-ул] етилестер;
4,7-диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,73,7аа)-4-Етилхексахидро-7-метил-2-(4-нитро-1нафталенил)-4,7 - епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7 аа) -2-(4-Циано-1 -нафталенил)-М-(4флуорофенил)октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ацетамид;
(Заа,40,7р,7 аа)-Хексахидро-4-метил-2-(2-нафталенил)-4,7г* епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, по-бързо елуиращият се
Чг енантиомер;
(Заа,43,7р,7аа)-Хексахидро-4-метил-2-(2-нафталенил)-4,7епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион, по-бавно елуиращият се енантиомер;
(Заа,43,7р,7аа)-4-[4-[2-[[(4-Флуорофенил)метил]метиламино]етил]октахидро-7-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2ил]-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4р,5р,63,7Р,7аа)-4-(Октахидро-4,5,6,7-тетраметил-1,3диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
4-(1,3,За,4,7,7а-Хексахидро-4,6[7-триметил-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-пироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заос,4р,73,7аа)-Т етрахидро-4,7-димети л-2- [3 -(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3,5(2Н,4Н)-трион;
(Заа,4а,7а,7аа)-Тетрахидро-4,7-диметил-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3,5(2Н,4Н)-трион;
(Заа,4р,7р,7 act) -2-(5 -Хлоро-1 -нафталенил)хексахидро-4,7диметил-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос,4р,7р,7 аос) -2-(5 -Хлоро-4-нитро-1 -нафталенил)хексахидро-
4.7- диметил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4.7- епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4-(1,1 -Диметилетил)-М-[[1,2,3,За,7,7а-хексахидро-2-(4метилфенил)-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4-ил]метил]бензамид;
4-[Бис(ацетилокси)метил]-2-(4-бромо-2-нитрофенил)-За,4,7,7атетрахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
За,4,7,7а-Тетрахидро-4-метил-2-(4-метил-3-нитрофенйл)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
Т4-[[1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-(2,4,6-триметилфенил)-4,7епокси-4Н-изоиндол-4-ил]метил]-2,2-диметилпропанамид;
За,4,7,7а-Тетрахидро-4-(хидроксиметил)-2-[2-(трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
За,4,7,7а-Тетрахидро-4-(хидроксиметил)-2-(1-нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4- [Бис(ацетилокси)метил] -2-(3 -бромофенил)-3 а,4,7,7 а-тетрахидро-
4.7- епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4.7- епокси- 1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
За,4,7,7а-Тетрахидро-2-(2-метоксифенил)-4,7-диметил-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина фенилметилестер;
(Заа,4а,7а,7аа)-4-(Октахидро-1,3-диоксо-4,7-етано-2Нпироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил; (Заос,4а,7а,7асс)-4-(Октахидро-5-метил-1,3-диоксо-4,7-етано-2Нпироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил; (Заа,4а,7а,7аа)-2-[4-Циано-3-(трифлуорометил)фенил]октахидро-
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4Р,73,7аа)-2-Метокси-4-(октахидро-1,3-диоксо-4-метил-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-1 -нафталенкарбонитрил;
(Заа,4р,73,7аа) -Хексахидро-4-метил-2 - [4-нитро-З (трифлуорометил)фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аа) -Хексахидро-2- [4-( 1 Н-имидазол-1 -ил)фенил] -4метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-[3-Хлоро-4-(2-тиазолил)фенил]хексахидро-4метил-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4,7-имино1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Бромо-1 -нафталенил)хексахидро-4,7-имино1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)хексахидро-4,7-имино1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-Хексахидро-2-(4-нитро-1-нафталенил)-4,7имино-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-8-Ацетил-2-(3,5-дихлорофенил)хексахидро-4,7имино-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,4а,7а,7аа)-Октахидро-1,3-диоксо-2-[3(трифлуорометил)фенил]-4,7-етано-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5карбоксилна киселина фенилестер;
(Заа,4а,7а,7аа)-4-(Октахидро-1,3-диоксо-4,7-етано-2Нпироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-1-нафталенкарбонитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-4-(Октахидро-5-метил-1,3-диоксо-4,7-етано2Н-пироло[3,4-с]пиридин-2-ил)-1-нафталенкарбонитрил;
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Циано-1-нафталенил)октахидро-1,3-диоксо-
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа) -Хексахидро-4-метил-2- [3 -(трифлуорометил )фенил]-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,73,7аа)-2-(3,5-Дихлорофенил)хексахидро-4-метил-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3аос,4р,7р,7аос)-3а,4,7,7а-Тетрахидро-2-(2-нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заос,4р,7р,7асс)-2-(2,3-Дихидро-2,2,3,3-тетрафлуоро-1,4бензодиоксин-6-ил)хексахидро-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)дион;
(Засс,4р,73,7асс)-Хексахидро-2-(1Н-индазол-5-ил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заос,4р,7Р,7аа)-2-(4-Амино-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,4р,7р,7аа)-2-(4-Бромо-3-хлорофенил)хексахидро-4,7w епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Засс,43,73,7 аа) -Хексахидро-2-(5 -хидрокси-1 -нафталени л )-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Засс,43,73,7аа)-4-(Октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-2-(трифлуорометил)бензонитрил;
(Заа,4р,73,7аа)-2-(4-Морфолинил)-5-(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензоена киселина, метилестер;
(Заа,4р,73,7аа)-2-Флуоро-5-(октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил)бензонитрил;
(Заа,4р,7р,7аа)-Хексахидро-2-(2-нафталенил)-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3αα,4β,7β,7 аа)-2-(9-Етил-9Н-карбазол-3 -ил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа,43,7р,7аа)-2-[1,2-Дихидро-8-метил-2-оксо-4(трифлуорометил)-7-хинолинил]хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заос,4а,7а,7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Засс^^,7аа)-Хексахидро-2-(2,3,5,6-тетраметил-4нитрофенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа,43,73,7аос)-Хексахидро-2-(2,4,5-триметилфенил)-4,7-епокси1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(3Βα,4β,7β,7 аос) -2-(4-Ф лу оро-3 -метил фени л)хексахидро-4,7 епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа^^,7аос)-Хексахидро-2-(3-метокси-4-метилфенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
(Заа^,73,7аос)-Н-Етил-2-метил-5-(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-М-фенилбензенсулфонамид;
(Засс^^,7аа)-2,6-Дибромо-4-(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)бензенсулфонамид;
(Засс,4р^,7асс)-2,4-Диметил-6-(октахидро-1,3-диоксо-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил)-3-пиридинкарбонитрил;
(3Β0ί,4β,7β,7 аос)-2-(2,3 - Диметил-1 Н-индол-5 -ил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4.7- епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Засс^^,7аос)-Хексахидро-2-(2,3,4-трифлуорофенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос^^,7аос)-2-(2,3-Дихидро-2-метил-1,3-диоксо-1Низоиндол-5 -ил)хексахидро-4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион; (3Βα,4β,7β,7 аа) -2-(4-Бромо-2,3,5,6-тетрафлуорофенил)хексахидро-4,7-епокси-Ш-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос^^,7аос)-Хексахидро-2-хидрокси-1-нафталенил)-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
4.7- епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заа^^,7аа)-2-Хлоро-4-(октахидро-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил)-а-фенилбензенацетонитрил;
4.7- епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион;
(Заос,4р,73,7аа)-2-(2,3-Дихидро-1Н-инден-5-ил)хексахидро-4,7епокси-1 Н-изоиндол-1,3 (2Н)-дион;
4.7- епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-2-(трифлуорометил) бензонитрил (36);
(Заа,4р,7р,7 аос) -Хексахидро-4,7-диметил-2-(3 -метил-4Ч** нитрофенил)-4,7-епокси-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (37);
(Заос,4р,7р,7 аос) -2-(2-Флуоренил)хексахидро-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
4,7-епокси-1 Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (8);
(Заа,4а,7а,7аа)-2-(4-Бромофенил)октахидро-1,3-диоксо-4,7етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина, фенилестер (9);
(Заа,4а,7а,7асс)-2-(4-Бромофенил)октахидро-1,3-диоксо-4,7етено-5Н-пироло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилна киселина, фенилметилестер (10);
(Заос,4а,7а,7аа)-Хексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7етано-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион трифлуороацетат (Н);
(Заа,4а,7а,7аа)-5-Ацетилхексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-етано-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион (12);
(Заос,4ос,7а,7аа)-5-Бензоилхексахидро-2-[3-(трифлуорометил)фенил]-4,7-етано-1Н-пироло[3,4-с]пиридин-1,3(2Н)-дион (13);
(Заа,4а,7а,7аа)-Хексахидро-5-метил-2-[3-(трифлуорометил)фенил] -4,7-етано-1 Н-пироло [3,4-с]пиридин-1,3 (2Н)-дион (14);
(Заа,4а,7а,7аа)-Хексахидро-5-(фенилметил)-2-[3(трифлуорометил)фенил] -4,7-етано-1 Н-пироло [3,4-с]пиридин1,3(2Н)-дион трифлуороацетат (15);
4. Съединение, избрано от групата, състояща се от: (Засс,4сс,7сс,7асс)-2-(4-Бромо-3-метилфенил)тетрахидро-4,7етанотиопирано [3,4-с]пирол-1,3,8(2Н,4Н)-трион (1С);
(4) когато Y1 е -0- или -S-, Qi и Q2 са водород,--Ζι и Ζ2 са 0, W' е СН2-СН2 и единият от Aj и А2 е СН, а другият е СН или С-алкил, тогава G-L не е N-заместен пиперазин-алкилили N-заместен имидазолидин-алкил-;
5. Фармацевтичен състав за лечение на свързано с ядрен хормонален рецептор състояние, характеризиращ се с това, че съдържа съединение със следната формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител:
(I) където символите имат следните значения и са избрани независимо за всеки отделен случай:
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Z,eO, S, NH или NR6;
Z2 е 0, S, NH или NR6;
A| e CR7 или N;
A2 e CR7 или N;
Y e J-J'-J, където J e (CR7R7)n и η = 0-3, J' е връзка или О, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR’C=O, CR7R7', c=cr8r8', r2p=o, r2p=s, r2op=o, r2nhp=o, op=oor2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил и J е (CR R )п и η = 0-3, където Υ не е връзка;
W е CR7R7—CR7R7', CRs=CR8', CR’R7—C=O, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR—NR9', S—CR7R7', SO—CR’R7, SO2—CR R , циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където когато W не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR—NR9', S—CR7R7', SO—CR’R7, SOr-CR7R7', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR'C=O, OP=OOR2, . OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R'OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2, C=OSR‘, SOzR1 или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R'OC=O, R4C=O, R!R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R‘OCH2, R‘O, NH2, C=OSR’, SO2R’ или NR4R5;
r~ L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5, NH (CR7R7’)n или NR5(CR7R7')n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен w ' циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R^TO), R’OC=O, R’NHC^O, SO2R1, SOR1, POsR’R1', r’r’nco, C=OSR*, SO2R1, SO2OR1, или SO2NR1Ri или когато A 1 или A2 съдържа група R7 и W съдържа група R7, споменатите групи R на Ai или А2 и W образуват заедно хетероциклен пръстен;
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C=OSR’, R'OOO, R’C=O, R’NHOO, R’R^NCO, SO2OR1, S=OR‘, SO2R!, PO3R1R1' или SO^R1'; и
R9 и R9 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R’OCK), ^ΝΗ0=Ο, SO2R’, SOzOR1 или SO^R’R1'.
5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аос)]-4-[7-[2-(4-Ацетилфенокси)етил]октахидро5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-(4-Ацетилфенокси)етил]октахидро5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заос^^,7аа)]-4-[7-[2-(3-Цианофенокси)етил]октахидро5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[ЗаК-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-(3-Цианофенокси)етил]октахидро5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аа)]-4-[Октахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3диоксо-7-[2-[(5,6,7,8-тетрахидро-1-нафталенил)окси]етил]-4,7епокси-2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
(5) когато Y' е -0-; Qi и Q2 са водород, Z] и Z2 са О, W' е СН2-СН2 и Aj и А2 са СН, тогава G-L не е оксазол или триазол;
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че допълнително съдържа друго противораково средство.
6-хидрокси-7-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-4Н-изоиндол-4ил]етокси]-5-изоксазолкарбоксилна киселина, метилестер;
[3aR-(3aa^^,7aa)]-4-[OKTax^upo-5-xmipoKCH-4-MeTmi-l,3диоксо-7-[2-[4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенокси]етил]-4,7-епокси2Н-изоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил;
[За8-(Заа^^,7аа)]-4-[7-[2-[(7-Хлоро-4-хинолинил)окси]етил] октахидро- 5 -хидрокси-4-метил-1,3 -диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил, трифлуороацетат;
[3aR-(3aa^X,7aa)]-4-[7-[2-[(7-Xjiopo-4-xHHOHHHHa)oKCH]eTHajоктахидро-5-хидрокси-4-метил-1,3-диоксо-4,7-епокси-2Низоиндол-2-ил]-1 -нафталенкарбонитрил, трифлуороацетат;
(18α,2β,2Βα,5Βα,66β,6Βα)-4-[2-[2-[[( 1,1 -Диметилетил)диметилсилил]окси]етил]октахидро-6-метил-3,5-диоксо-2,6епокси-4Н-оксирено[Дизоиндол-4-ил]-1-нафталенкарбонитрил;
(6) когато Y' е -0-; Qi и Q2 са водород или метил, Z\ и Z2 са 0, W е СН2-СН2 и А! и А2 са СН или С-СН3, тогава G-L не е тиазол или заместен тиазол;
7. Използване на съединения с формула I за получаване на медикамент за модулиране на функцията на ядрен хормонален рецептор, което се състои в прилагане на бозайникови видове, нуждаещи се от това, на ефективно модулиращо ядрен хормонален рецептор количество от съединение със следната формула I:
Qi (I) w
където символите имат следните значения и са избрани независимо за всеки отделен случай:
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Z] е 0, S, NH или NR6;
Z2 е О, S, NH или NR6;
А] е CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, Г е връзка или 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OOO, NRlC=O, CR7R7', c=cr8r8', r2p=o, r2p=s, r2op=o, r2nhp=o, op=oor2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил и J е (CR7R7)n и η - 0-3, където Υ не е връзка;
W е CR7R7'—CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'—С=О, NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR—NR9', S—CR7R7', SO—CR7R7',
SO2—CR7R7, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където когато W не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9', S—CR7R7', SO—CR7R7, SOz—CR7R7', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR'C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R'OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R‘O, NH2, C=OSR', SO2R' или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R?OC=O, R4C=O„ R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2, COSR*, SO2R1 или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5, NH (CR7R7')n или NR5(CR7R7')n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил W или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
•Ί
R и R са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хидроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NRjR2, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен · циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R!C=O, R1NHC=O, SO2OR1 или SO2NR1R1;
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 или SOzNR’R1’;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R'C=O,
R'NHC=O, S02R1, SO2OR' или SO2NR'r‘
R и R са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R'C=O, r'oc=o, R’NHCO, so2r’, sor1, po3r1r1', r’r'noo, C^OSR1, SO^1, SO2OR\ или SO^R^1 или когато A i или A2 съдържа група R7 и W съдържа група R7, споменатите у групи R на А] или А2 и W образуват заедно хетероциклен пръстен;
R8 и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, C=OSR\ R*OC=O, R*C=O, R’NHCK), R’R'NC^O, SO2OR1, S=OR!, SO2R’, POAR1’ или SOzR’R1'; и
R9 и R9 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R'OC=O, R'NHC^, ** SO2R', SCWR1 или SCLNR'R1'.
7* 7 7’
(7) когато Y' съдържа група J', избрана от S, S=0, S02, NH, NR7, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=0, OP=OOR2, 0P=0NHR2, 0S02, NHNH, NHR6, NR6NH или N=N, W' e CR7R7- CR7R7 и Zi и Z2 ca 0, тогава G-L не е незаместен фенил;
8. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен хормонален рецептор е стероид-свързващ ядрен хормонален рецептор.
(8) когато Y' e NR7, W’ е незаместен или заместен фенил и Qi и Q2 са водород, тогава Ζι и Ζ2 не са 0;
9. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен хормонален рецептор е андрогенният рецептор.
(9) когато Υ' е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са О, W' е дихидроизоксазол, носещ евентуално заместена фенилова група, и Αι и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен фенил или дихлорофенил;
Ί
10. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен хормонален рецептор е естрогенният рецептор.
(10) когато Υ' е Ο, Qi и Q2 са водород, Zj и Z2 са 0, W' е етиленоксид и Aj и А2 са СН, тогава G-L не е метилфенил или хлорофенил;
11. Използване съгласно претенция 7, където споменатият w ядрен хормонален рецептор е прогестероновият рецептор.
(11) когато У е NR7—CR7R7, W е CR8=CR8’, Q, и Q2 са водород, А1 и А2 са СН, С-СН3, С-СН2-С6Н5 или С-СН2-СН3 и Zj и Z2 са 0, тогава G-L не е незаместен фенил, монозаместен фенил или метилпиридинил; ‘ ’
12. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен хормонален рецептор е глюкокортикоидният рецептор.
(12) когато У е CR7R7'—С=О, W е NR9—CR7R7', Q, и Q2 са водород, А] и А2 са СН и Ζι и Z2 са 0, тогава G-L не е незаместен фенил;
13. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен хормонален рецептор е минералокортикоидният рецептор.
(13) когато Y' е CHR —NR , където R е незаместен
-у фенил, метокси или етокси и R е незаместен фенил, метил или -С(О)-СбН5, W' е диметоксифенилен или незаместен фенилен, Z] и Z2 са О, Qi и Q2 са водород и Αι и А2 са СН, C-CN, С-С(О)-С6Н5 или -С(О)-диметоксифенил, тогава G-L не е незаместен фенил;
14. Използване съгласно претенция 7, където споменатият ядрен /хормонален рецептор е алдостероновият рецептор.
14-[[2-(4-Хлорофенил)-1,2,3,За,7,7а-хексахидро-4,7-епокси-4Низоиндол-4-ил]метил]-2-нитробензенсулфонамид;
(Заа,4р,7р,7аа)-Хексахидро-2-[(18)-1-фенилетил]-4,7-епокси-1Низоиндол-1,3(2Н)-дион;
14-[[1,2,3,За,7,7а-Хексахидро-2-(4-метилфенил)-4,7-епокси-4Н** изоиндол-4-ил]метил]-3,5-диметоксибензамид;
(14) съединението с формула 1а не е 6,10-епитио-4Н-тиено- [З',4':5,6]циклоокт[1,2-/]изоиндол-7,9(5Н,8Н)дион, 8-(3,5дихлорофенил)-6,6а,9а, 10,11,12,-хексахидро-1,3,6,10тетраметил-2,2,13-триоксид, (6R,6aR,9aS,10S);
15. Използване на съединения с формула I за получаване на медикамент за лечение на състояние или разстройство, което се състои в прилагане на бозайникови видове, нуждаещи се от това, на ефективно модулиращо ядрен хормонален рецептор количество от съединение със следната формула :
(I) където символите имат следните значения и .са. избранинезависимо за всеки отделен случай:
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Z, е О, S, NH или NR6;
Z2eO, S, NH или NR6;
А, е CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, Г е връзка или О, S,
S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR'C=O, CR7R7',
C=CRSR8’, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2,
OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6,
NR“NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил и
J е (CR7R7 )n и η = 0-3, където Υ не е връзка;
W е CR7R7'—CR7R7', CR8=CR8', CR7R7—C=O, NR9—CR7R7,
N=CR8, N=N, NR9—NR9', S—CR7R7', SO-CR7R7',
SO2—CR7R7, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където когато W не е NR9—CR7R7, N=CR8, N=N,
NR9—NR9’, S—CR7R7’, SO—CR7R7, SO^-CR7R7', или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=0, S02, NH, NR7, 0С=0, NR1C=O, OP=OOR2,
0P=0NHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R*OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R‘OCH2, R'O, NH2, C=OSR', SO2R' или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетеро циклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, нитро, R’OCH2, R!0, NH2, C^SR1, SC^R1 или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n или NR5(CR7R7’)n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R3 и R3 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, хидроксиламин, хидроксамид, алкокси или заместен алкокси, амино, NR’R2, тиол, алкилтио или заместен алкилтио;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R1C=O, R'NHCA, SO2OR1 или SO2NR1R1;
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C-Q, R1NHC=O, SO2R’, SO2OR] или SO2NR]R]
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R’C=O, R'NHC=O, SOX, SO2OR1 или 80^^1)
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, • алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R'C^O, r’oco, r’nhoo, soX, sor1, po3r1r1', r'r1'nc=o, C=OSR‘, SO2R\ SO2OR] или SO^NR’R1 или когато Ai или A2 съдържа група R7 и W съдържа група R7, споменатите групи R на Аί или A2 и W образуват заедно хетероциклен пръстен;
R? и R8 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, нитро, хало, CN, OR1, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, алкилтио или заместен алкилтио, c=osr', r'oc=o, r’c=o, r'nhc-o. R'r’NC=O, SO2OR’, S=OR’, SO2R', PO3R’R’ или SO2NR'r’'; и
R9 и R9 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R'C=O, R'OC=O, R'NHC=O, SO2R‘, SO2OR’ или SO2NR'R'.
където споменатото състояние или разстройство е избрано от групата, включваща пролиферативни болести, рак, доброкачествена хипертрофия на простатата, аденоми и неоплазии на простатата, доброкачествени или злокачествени туморни клетки, съдържащи андрогенния рецептор, сърдечна болест, ангиогенни състояния или разстройства, хирсутизъм, акне, свръхокосмяване, възпаление, имунна модулация, себорея, ендометриоза, синдром на овариална поликистоза, андрогенна алопеция, хипогонадизъм, остеопороза, супресираща сперматогенеза, либидо, кахексия, анорексия, инхибиране на мускулна атрофия в амбулаторни пациенти, андрогенна добавка при възрастово свързани понижени нива на тестостерон при мъже, рак, експресиращ естрогенния рецептор, рак на простатата, рак на гърдата, рак на ендометриума, горещи вълни, вагинална сухота, менопауза, аменореа, дисменореа, контрацепция, прекъсване на бременност, видове рак, съдържащи прогестероновия рецептор, ендометриоза, кахексия, менопауза, циклосинхронизъм, менигинома, фиброиди, предизвикване на раждане, автоимунни болести, болест на Alzheimer, психотични разстройства, лекарствена зависимост, инсулин-независим захарен диабет, разстройства, медиирани от допаминовия рецептор, конгестивна сърдечна недостатъчност, дисрегулация на холестероловата хомеостаза и улестяване на метаболизма на фармацевтично средство.
(15) когато Y' е О, W' е -СН2-СН2-, Qi и Q2 са метил, Ζι и Z2 са 0 и А) и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен фенил, фенил заместен с метокси, фенил-алкил- или морфолиналкил, нито е съединението, свързано в мостова връзка със самото себе си посредством група L, която е алкилен, образувайки биссъединение;
16. Метод за получаване на съединение със следната формула XVI или негова сол:
XVI където
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена, и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Z, е О, S, NH или NR6;
Z2 е О, S, NH или NR6;
А, е CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y' е J-J'-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, J' е връзка или О, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NR'C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N и J e (CR7R7 )n и n = 0-3;
Q] е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R'OOO, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR’R7', нитро, R’OCH2, R'O, NH2, C=OSR', SQ2R' или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, RlOC=O, R4C=O,
R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R'OCH2, R'O, NH2, C=OSR',
SO2R' или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7)n, NH, NR5 или NR5(CR7R7)n, където η = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен ' циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R4 е Н, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’CK), R1NHC=O, SO2OR' или SO2NR1R1;
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R'C=O, R'NHCA,
SO2R1, SO2OR1 или SO2NR,R1
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, у· ] ,
W арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR , R С=О,
R'NHC=O, SO2R‘, SO2OR1 или SChNR'R'и
R и R са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R*C=O, R‘OC=O, R’NHCA, SO2R1, SOR1, POsR’R1', R’r’NOO, C=OSR’, SO2R1, SO2OR1, или SO2NR1R1', характеризиращ се c това, че включва етапи на взаимодействие на съединение със следната формула XV или негова сол:
XV където символите са според дефинираното по-горе, с ензим или микроорганизъм, годен да катализира хидроксилирането на споменатото съединение XV до споменатото съединение XVI и да осъществи споменатото хидроксилиране.
(16) когато Y' е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Z2 са 0, W' е CR7R7- CR7R7 и Aj и А2 са СН, тогава G-L не е незаместена фенилова група; и (17) когато Y' е -0-, Qi и Q2 са водород, Ζι и Ζ2 са 0, W' е циклопентил, циклохексил, З-фенил-2-изоксазолин или CR7R7 -CR7R7, където R7 и R7 са поотделно независимо дефинирани като CI, Вг, Н и 4-бутиролактон и R и R не са едновременно Н, а Αι и А2 са СН, тогава G-L не е незаместен нафтилов пръстен или монозаместен фенилов пръстен, където споменатият, заместител е метокси, Br, Cl, NO2, метил, етил, СН2-фенйл, S-фенил или О-фенил.
17. Метод за получаване на съединение със следната формула XVIII или негова сол:
където
G е арилова или хетероцикло група, където споменатата група е моно- или полициклена и която е евентуално заместена на едно или повече места;
Z, е О, S, NH или NR6;
W Z2 е 0, S, NH или NR ,
Ai е CR7 или N;
А2 е CR7 или N;
Y' е J-J’-J, където J е (CR7R7)n и η = 0-3, J’ е О, S, S=O, SO2, NH,
NR7, OP=OOR2, OC=O, NR'C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N и J” e (CR7R7')n и n = 0-3;
Qi е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, RlOC=O, R4C=O,
R^CO, HOCR7R7', нитро, R1OCH2, ^0, NH2, C=OSR’,
SO2R* или NR4R5;
Q2 е H, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арилалкил или заместен арилалкил, алкинил или заместен алкинил, арил или заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло, хало, CN, R*OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', нитро, R’OCHz, R!0, NH2, C=OSR!, SO2R‘ или NR4R5;
L е връзка, (CR7R7')n, NH, NR5 или NR5(CR7R7')n, където n = 0-3;
R1 и R1 са поотделно независимо H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетеро. цикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R2 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил;
R4 е H, алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C-Q, rAHC^, SO2OR1 или SO2NR1R1;
R5 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, R’C^, R’NHC^O, SO2R1, SO2OR’ или SO.NR’R1;
R6 е алкил или заместен алкил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, CN, OH, OR1, R*C=O, R*NHC=O, SOA, SO2OR! или SO^R’R1'; и
R7 и R7 са поотделно независимо Н, алкил или заместен алкил, алкенил или заместен алкенил, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, циклоалкилалкил или заместен циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил или заместен циклоалкенилалкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил, арил или заместен арил, арилалкил или заместен арилалкил, хало, CN, OR1, нитро, хидроксиламин, хидроксиламид, амино, NHR4, NR2R5, NOR1, тиол, алкилтио или заместен алкилтио, R*C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R^NOO, (AOSR1, SO2R!, SO2OR1, или SO2NR1R1', характеризиращ се c това, че включва етапи на взаимодействие на съединение със следната формула XVII или негова сол:
където символите са според дефинираното по-горе, с ензим или микроорганизъм, годен да катализира отварянето на епоксидния пръстен на съединение XVII до получаване на диола на споменатото съединение XVIII и осъществяване на споменатото отваряне на пръстена и образуване на диол.
18. Съединение със следната формула lb:
lb където
G, Z], Z2, Qi и Q2 са както са дефинирани в претенция 1;
Y' e J-J'-J, където J e (CR7R7)n и η = 0-3, J' е връзка или 0, S, S=0, S02, NH, NR7, CR7R7’, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, или хетероцикло или заместен хетероцикло и J е (CR R )п и η = 0-3, където Υ не е връзка; и
W' е CR7R7'—CR7R7', CR’R7'—С=О, NR9—CR’R7’., N=CR8, N=N, NR9—NR9, циклоалкил или заместен циклоалкил, циклоалкенил или заместен циклоалкенил, хетероцикло или заместен хетероцикло, или арил, или заместен арил, където, когато W' не е NR9—CR’R7, N=CR8, N=N, NR9—NR9, или хетероцикло, или заместен хетероцикло, тогава Г трябва да бъде 0, S, S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH или N=N; или алтернативно,
Y' e CR7R7'-C=O и W' е NR9- CR7R7’;
L е връзка; и
Ai и A2 са както са дефинирани по-горе, при условие, че когато Y' = 0h’W' = -СН2-СН2-, тогава най-малко единият от Ai или А2 не е СН;
и при допълнителните условия (2), (3), (6), (7) и (8) от претенция
BG107675A 2000-09-19 2003-03-26 Кондензирани хетероциклени сукцинимидни съединения и техни аналози, модулатори на ядрена хормонрецепторна функция BG107675A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23351900P 2000-09-19 2000-09-19
US28443801P 2001-04-18 2001-04-18
US28473001P 2001-04-18 2001-04-18
PCT/US2001/019655 WO2002024702A1 (en) 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107675A true BG107675A (bg) 2003-12-31

Family

ID=27398441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107675A BG107675A (bg) 2000-09-19 2003-03-26 Кондензирани хетероциклени сукцинимидни съединения и техни аналози, модулатори на ядрена хормонрецепторна функция

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20040176324A1 (bg)
EP (1) EP1319007B9 (bg)
JP (1) JP4966477B2 (bg)
KR (1) KR100765670B1 (bg)
CN (2) CN1307181C (bg)
AR (1) AR035340A1 (bg)
AT (1) ATE318822T1 (bg)
AU (2) AU6994301A (bg)
BG (1) BG107675A (bg)
BR (1) BR0113980A (bg)
CA (1) CA2423071A1 (bg)
CZ (1) CZ2003780A3 (bg)
DE (1) DE60117551T2 (bg)
DK (1) DK1319007T3 (bg)
EE (1) EE200300108A (bg)
ES (1) ES2260244T3 (bg)
GE (1) GEP20074144B (bg)
HK (1) HK1054230B (bg)
HR (1) HRP20030305B9 (bg)
HU (1) HUP0400455A3 (bg)
IL (1) IL155019A0 (bg)
IS (1) IS6750A (bg)
MX (1) MXPA03002412A (bg)
MY (1) MY138531A (bg)
NO (1) NO329931B1 (bg)
NZ (1) NZ524803A (bg)
PE (1) PE20020729A1 (bg)
PL (1) PL361707A1 (bg)
PT (1) PT1319007E (bg)
SK (1) SK4982003A3 (bg)
TW (1) TWI305208B (bg)
UA (1) UA78686C2 (bg)
UY (1) UY26808A1 (bg)
WO (1) WO2002024702A1 (bg)
YU (1) YU20003A (bg)
ZA (1) ZA200302963B (bg)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP2004509072A (ja) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7087636B2 (en) 2001-12-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
KR20050044902A (ko) 2002-08-12 2005-05-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 벤젠 유도체 및 용도
EP1636167A2 (en) * 2003-06-10 2006-03-22 SmithKline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2617256C (en) * 2005-08-01 2014-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
JPWO2008007664A1 (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 武田薬品工業株式会社 二環性複素環化合物およびその用途
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
CN102482228A (zh) 2009-07-17 2012-05-30 盐野义制药株式会社 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11649234B2 (en) 2018-06-14 2023-05-16 The University Of Florida Research Foundation, Inc. Nonmuscle myosin II inhibitors for substance use relapse
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022061226A1 (en) * 2020-09-19 2022-03-24 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions and methods for inhibiting trem-1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3261845A (en) * 1964-07-14 1966-07-19 Dow Chemical Co N-phenyl derivatives of 3,6-epoxyhexahydrophthalimide
JPS5046697A (bg) * 1973-08-20 1975-04-25
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
JPH10510840A (ja) * 1994-12-22 1998-10-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステロイド受容体モジュレーター化合物および方法
ATE209207T1 (de) * 1996-06-27 2001-12-15 Ligand Pharm Inc Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
EP0979407A1 (en) * 1997-04-29 2000-02-16 The Salk Institute For Biological Studies Methods for identifying ligands for nuclear hormone receptors
US7101681B1 (en) * 1997-11-21 2006-09-05 Amgen, Inc. Nuclear hormone receptor drug screens
WO2001019831A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
JP2004509072A (ja) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030305B9 (en) 2008-03-31
PT1319007E (pt) 2006-05-31
JP2004509895A (ja) 2004-04-02
HK1054230B (zh) 2006-07-28
AU6994301A (en) 2002-04-02
GEP20074144B (en) 2007-07-10
AR035340A1 (es) 2004-05-12
EP1319007B1 (en) 2006-03-01
US20040176324A1 (en) 2004-09-09
CN1307181C (zh) 2007-03-28
PE20020729A1 (es) 2002-08-11
DK1319007T3 (da) 2006-06-19
KR20030028847A (ko) 2003-04-10
HRP20030305B1 (en) 2007-12-31
JP4966477B2 (ja) 2012-07-04
CN1995039A (zh) 2007-07-11
ATE318822T1 (de) 2006-03-15
DE60117551T2 (de) 2007-01-18
WO2002024702A1 (en) 2002-03-28
CZ2003780A3 (cs) 2004-01-14
UA78686C2 (en) 2007-04-25
HUP0400455A3 (en) 2007-10-29
TWI305208B (en) 2009-01-11
HRP20030305A2 (en) 2005-04-30
CA2423071A1 (en) 2002-03-28
EP1319007A1 (en) 2003-06-18
EP1319007B9 (en) 2007-10-10
CN1608069A (zh) 2005-04-20
HUP0400455A2 (hu) 2004-06-28
MY138531A (en) 2009-06-30
AU2001269943B2 (en) 2006-11-09
KR100765670B1 (ko) 2007-10-10
NO20031266L (no) 2003-05-13
DE60117551D1 (de) 2006-04-27
MXPA03002412A (es) 2004-05-05
HK1054230A1 (en) 2003-11-21
NZ524803A (en) 2004-09-24
ES2260244T3 (es) 2006-11-01
ZA200302963B (en) 2004-07-15
IS6750A (is) 2003-03-18
YU20003A (sh) 2006-03-03
NO329931B1 (no) 2011-01-24
IL155019A0 (en) 2003-10-31
BR0113980A (pt) 2003-06-24
PL361707A1 (en) 2004-10-04
EE200300108A (et) 2005-02-15
NO20031266D0 (no) 2003-03-19
SK4982003A3 (en) 2004-05-04
UY26808A1 (es) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107675A (bg) Кондензирани хетероциклени сукцинимидни съединения и техни аналози, модулатори на ядрена хормонрецепторна функция
US7655688B2 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2001269943A1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7470797B2 (en) Fused heterocyclic imido and amido compounds
ES2314127T3 (es) Compuestos de succinimida heterociclicos fusionados y sustancias analogas, moduladores del receptor hormonal nuclear.
ES2310622T3 (es) Compuestos heterociclicos condensados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion de los receptores nucleares de hormonas.
US6953679B2 (en) Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
US7655689B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
RU2298554C2 (ru) Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
AU2002250163A1 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function