SK4982003A3 - Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function - Google Patents

Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function Download PDF

Info

Publication number
SK4982003A3
SK4982003A3 SK498-2003A SK4982003A SK4982003A3 SK 4982003 A3 SK4982003 A3 SK 4982003A3 SK 4982003 A SK4982003 A SK 4982003A SK 4982003 A3 SK4982003 A3 SK 4982003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
epoxy
methyl
isoindole
dione
Prior art date
Application number
SK498-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark E Salvati
James Aaron Balog
Dacia A Pickering
Soren Giese
Aberra Fura
Wenying Li
Ramesh N Patel
Ronald L Hanson
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SK4982003A3 publication Critical patent/SK4982003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

KONDENZOVANÉ HETEROCYKLICKÉ SUKCÍNIMIDOVÉ ZLÚČENINY A ICH ANALÓGY, MODULÁTORY FUNKCIE RECEPTOROV HORMÓNOV JADRA
Oblasť techniky
Táto patentová prihláška nárokuje prioritu od US patentovej prihlášky č. 60/233 519 podanej 19. septembra 2000, US patentovej prihlášky č. 60/284 730 podanej 18. apríla 2001 a US patentovej prihlášky č. 60/284 438 podanej 18. apríla 2001 a tieto predbežné patentové prihlášky sa tu zahŕňajú ako celok formou odkazu.
Tento vynález sa týka kondenzovaných cyklických zlúčenín, spôsobov použitia týchto zlúčenín pri liečení stavov súvisiacich s receptormi hormónov bunkového jadra, ako je rakovina a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Receptory hormónov bunkového jadra (NHR) tvoria veľkú nadskupinu liganddependentných a sekvenčne špecifických transkripčných faktorov. Členovia tejto skupiny ovplyvňujú transkripciu buď priamo, špecifickou väzbou na cieľové gény promótora [Evans, Science, 240, 889-895 (1988)] alebo nepriamo interakciami medzi proteínmi s inými transkripčnými faktormi [Jonat a kol., Celí, 62, 1182-1204 (1990), Schuele a kol., Celí, 62, 1217-1226 (1990) a Yang-Yen a koľ, Celí, 62 1205-1215 (1990)]. Nadskupina receptorov hormónov bunkového jadra, tiež nazývaná v odbore ako nadskupina receptorov steroidných/tyroidálnych hormónov, zahŕňa receptory pre rad hydrofóbnych ligandov vrátane kortizolu, aldosterónu, estrogénu, progesterónu, testosterónu, vitamínu D3, tyroidálneho hormónu a kyseliny retinovej (Evans, 1988, vyššie). Navyše k týmto konvenčným receptorom hormónov bunkového jadra obsahuje táto nadskupina rad proteínov, ktoré nemajú žiadne známe ligandy, nazývaných osamotené receptory hormónov bunkového jadra [Mangelsdorf a kol., Celí, 83, 835-839 (1995), O'Malley a kol., Mol. Endocrinol., 10, 1293 (1996), Enmark a kol., Mol. Endocrinol., 10, 1293-1307 (1996) a Giguere, Endocrin. Rev., 20, 689725 (1999)]. Konvenčné receptory hormónov bunkového jadra sú všeobecne transaktivátormi za prítomnosti ligandu a môžu byť buď aktívnymi represormi alebo môžu byť transkripčne inertné za prítomnosti ligandu. Niektoré z osamotených receptorov sa chovajú tak, ako keby boli za neprítomnosti ligandu transkripčne inertné. Iné sa však chovajú ako buď konštitutívne aktivátory alebo represory. Tieto osamotené receptory hormónov bunkového jadra sú buď pod kontrolou všadeprítomných ligandov, ktoré doposiaľ neboli identifikované alebo sa nepotrebujú na vykazovanie týchto aktivít viazať na ligand.
Spolu s ďalšími transkripčnými faktormi majú receptory hormónov bunkového jadra modulárnu štruktúru skladajúcu sa z troch zreteľných domén: N-terminálna doména premennej veľkosti obsahujúca transkripčnú aktivačnú funkciu AF-1, vysoko konzervovaná doména väzby DNA a mierne konzervovaná doména väzby ligandu. Doména väzby ligandu nie je zodpovedná za väzbu špecifického ligandu, avšak obsahuje tiež transkripčnú aktivačnú funkciu nazývanú AF-2 a dimerizačnú doménu [Wurtz a kol., Náture Strúc. Biol., 3, 87-94 (1996), Parker a kol., Náture Strúc. Biol., 3, 113-115 (1996) a Kumar a kol., Steroids, 64, 310-319 (1999)]. Aj keď sa celková proteínová sekvencia týchto receptorov môže významne meniť, zdieľajú všetky ako spoločné štruktúrne usporiadanie ukazujúce na divergenciu od predchádzajúceho archetypu, tak podstatnú homológiu (najmä sekvenčnú identitu) v doméne väzby ligandu.
Steroidné väzbové receptory hormónov bunkového jadra (SB-NHR) zahŕňajú podskupinu receptorov hormónov bunkového jadra. Tieto receptory sú príbuzné v tom zmysle, že zdieľajú navzájom silnejšiu homológiu sekvencie, najmä v doméne väzby ligandu (LBD) oproti ostatným členom nadskupiny NHR (Evans, 1988, vyššie) a napospol utilizujú ligandy na báze steroidov. Niektoré príklady tejto podskupiny NHR sú androgénový receptor (AR), estrogénový receptor (ER), progesterónový receptor (PR), glukokortikoidový receptor (GR), mineralokortikoidový receptor (MR), aldosterónový receptor (ALDR) a steroidový a xenobiotický receptor (SXR) (Evans a kol., WO 99/35246). Na základe silnej sekvenčnej homológie v LBD môže byť tiež niekoľko osamotených receptorov členmi nadskupiny SB-NHR.
Konzistentne s vysokou sekvenčnou homológiou nachádzanou v LBS pre každý SB-NHR sa prirodzené ligandy pre každý z nich odvodzujú od spoločného steroidného jadra. Príklady niektorých ligandov na báze steroidov používaných členmi skupiny SB-NHR zahŕňajú kortizol, aldosterón, estrogén, progesterón, testosterón a dihydrotestosterón. Špecifickosť konkrétneho ligandu na báze steroidu pre jeden z SB-NHR oproti inému sa získa diferenciálnou substitúciou v okruhu steroidného jadra. Vysoká afinita väzby na daný SB-NHR spolu s vysokou hladinou špecifickosti pre tento konkrétny SB-NHR sa môže dosiahnuť malými štruktúrnymi zmenami v okruhu steroidného jadra [napríklad Waller a kol., Toxicol. Appl. Pharmacol., 137. 219-227 (1996) a Mekenyan a kol., Environ. Sci. Technol., 31, 3702-3711 (1997, Binding affinity for progesterone towards the androgen receptor as compared to testosterone].
Opisujú sa početné synteticky odvodené steroidné a nesteroidné agonisty a antagonisty pre členy skupiny SB-NHR. Mnohé z týchto agonistických a antagonistických ligandov sa používajú klinicky u človeka na liečbu mnohých zdravotných stavov. RU486 je príkladom syntetického agonistu PR, ktorý sa používa ako prostriedok na reguláciu pôrodnosti [Vegeto a koľ, Celí, 69, 703-713 (1992)] a flutamid je príkladom antagonistu AR, ktorý sa používa na liečbu karcinómu prostaty [Neri a kol., Endo, 91. 427-437 (1972)]. Tamoxifén je príkladom tkanivovo špecifického modulátora funkcie ER, ktorý sa používa pri liečbe rakoviny prsníka [Smigel, J. Natl. Cancer Inst., 90, 647-648 (1998)]. Tamoxifén môže pôsobiť ako antagonista ER v tkanive prsníka a súčasne môže pôsobiť ako agonista ER v kosti [Grese a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 14105-14110 (1997)]. Vzhľadom na tkanivovo selektívne účinky pozorované pre Tamoxifén sa tento prostriedok a podobné prostriedky nazývajú parciálne agonisty” alebo parciálne antagonisty. Naviac k synteticky odvodeným neendogénnym ligandom možno neendogénne ligandy NHR získať z potravinových zdrojov [Regál a kol., Proc. Soc. Exp. biol. Med., 223, 372-378 (2000) a Hempstock a kol., J. Med. Food, 2, 267-269 (1999)]. Príkladom neprirodzeného ligandu pre SB-NHR sú flavanoidové fytoestrogény, ktoré možno ľahko získať z potravinového zdroja, ako je sója [Quella a kol., J. Clin. Oncol., 18, 1068-1074 (2000) a Banz a kol., J. Med. Food, 2, 271-273 (1999)]. Schopnosť modulovať transkripčnú aktivitu jednotlivých NHR prídavkom ligandu s malou molekulou z nich robí ideálne ciele na vývoj farmaceutických prostriedkov na rôzne chorobné stavy.
Ako sa opisuje vyššie, možno neprirodzené ligandy pripraviť synteticky tak, aby slúžili ako modulátory funkcie NHR. V prípade SB-NHR môže vytvorenie neprirodzeného ligandu zahrňovať identifikáciu štruktúry jadra, ktorá napodobňuje prirodzený systém steroidného jadra. To možno dosiahnuť náhodným skríningom proti rôznym SB-NHR alebo riadenými spôsobmi s použitím dostupných kryštalických štruktúr mnohých domén väzby ligandu NHR [Bourguet a kol., Náture, 375, 377-382 (1995), Brzozowski a kol., Náture, 389, 753-758 (1997), Shiau a kol., Celí, 95, 927937 (1998) a Tanenbaum a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95, 5998-6003 (1998)]. Diferenciálna substitúcia v okruhu steroid-mimického jadra môže poskytovať prostriedky so selektivitou pre jeden receptor oproti inému. Navyše možno tieto modifikácie použiť na získanie prostriedkov s agonistickou alebo antagonistickou aktivitou pre konkrétne SB-NHR. Diferenciálna substitúcia v okruhu steroidmimického jadra môže viesť k tvorbe radu vysokoafinitných agonistov a antagonistov špecifických napríklad pre ER oproti PR oproti AR oproti GR oproti MR. Tento spôsob diferenciálnej substitúcie sa opisuje napríklad pre modulátory steroidných NHR na báze chinolínu v J. Med. Chem., 41, 623 (1999), WO 9749709, US 5696133, US 5696130, US 5696127, US 5693647, US 5693646, US 5688810, US 5688808 a WO 9619458 a tieto publikácie sa tu zahŕňajú formou odkazu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú jadro molekuly, ktorá slúži ako napodobenina steroidu a sú použiteľné ako modulátory funkcie receptorov hormónov bunkového jadra viažucich steroidy rovnako tak ako ďalšie NHR, ako sa opisuje ďalej.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje kondenzované cyklické zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I a ich soli, ktoré sú najmä použiteľné ako modulátory funkcie receptorov hormónov bunkového jadra.
(I)
Symboly použité vo všeobecnom vzorci I a v celom opise majú vo všetkých prípadoch, pokiaľ sa neopisuje inak, nasledujúci význam.
G je arylová alebo heterocyklické skupina (napríklad heteroarylové) skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a ktorá môže byť prípadne substituovaná v jednej alebo viacerých polohách, prednostne atómom vodíka, alkylovou skupinou alebo substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou alebo substituovanou alkenylovou skupinou, alkinylovou alebo substituovanou alkinylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou alebo substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou alebo substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou alebo substituovanou arylovou skupinou, heterocyklickou alebo substituovanou heterocyklickou skupinou, arylalkylovou alebo substituovanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou alebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou R1OC=O, R1C=O, R1C=S, R1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, R1OCH2, R1O, NH2i NR4R5, SR1, S=OR1, SO2R1, SO2OR1, SO2NR1R1', (R1O)(R1O)P=O, oxoskupinou, skupinou (R1)(R1')P=O alebo (R1')(NHR1)P=O,
Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
Αχ je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
Y je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = O až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O,
CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2,
OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC-O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (napríklad heteroarylová skupina) alebo substituovaná heterocyklická skupina (napríklad substituovaná heteroarylová skupina), atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
CÍ2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (napríklad héteroarylová skupina) alebo substituovaná heterocyklická skupina (napríklad substituovaná héteroarylová skupina), atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina,
cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina,
cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina,
heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina,
cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina,
cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SC>2NR1R1',
R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylovú skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
R je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylaikylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylaikylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylové alebo substituovaná alkenylové skupina,
cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina,
cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina,
heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina,
cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina,
cykloalkenylaikylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylaikylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1' alebo keď Ax alebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoria tieto skupiny R7 skupín alebo A2 spoločne s W heterocyklický kruh,
R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylcvá skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo SO2NR1R1’ a
R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1'.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I sú novou preferovanou podskupinou všeobecného vzorca la
(la) v ktorom
G, L, Z-i, Z2, A-ι, A2, Q1 a Q2 sú podľa definície opísané vyššie,
Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina a J je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba a
W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina alebo arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W' nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N alebo alternatívne
Y' je skupina NR7-CR7R7' a W' je skupina CR8-CR7R7' alebo alternatívne
Y' je skupina CR7R7'-C=O a W' je skupina NR9-CR7R7', kde R2, R6, R7, R7', R8, R9 a R9' sú podľa definície opísané vyššie s podmienkami, že (1) pokiaľ Y' je -0-, Ch a Q2 sú atómy vodíka, ~L\ a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2-CH2- a Aj a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani fenylová skupina substituovaná dvoma alebo viacerými z nasledujúcich skupín: metoxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, metylová skupina, skupina CH3-S-, hydroxylová skupina, skupina CO2H, trifluórmetylová skupina, skupina -C(O)-C6H5, aminoskupina, 4-7 epoxyskupina, hexahydro-1H-izoindol-1,3(2H)diónová skupina alebo skupina -C(O)-CH3, (2) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2CH2- a jeden z Ai a A2 je skupina CH a druhý je skupina CR7, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (3) pokiaľ Y' je -0-, Ch a Q2 sú atómy vodíka, a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2-CH2- a jeden z Ai a A2 je skupina CH a druhý je C-CH3, potom G-L nie je fenylová skupina substituovaná atómom chlóru a/alebo metylovou skupinou, (4) pokiaľ Y' je -O- alebo -S-, Ch a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2-CH2- a jeden z A-ι a A2 je skupina CH a druhý je skupina CH alebo C-alkylová skupina, potom G-L nie je N-substituovaná piperazín-alkylová skupina ani Nsubstituovaná imidazolín-alkylová skupina, (5) pokiaľ Y' je -0-, Ch a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2- a A1 a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je oxazolová ani triazolová skupina, (6) pokiaľ Y' je -O-, Ch a Q2 sú atómy vodíka alebo metylové skupiny, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2- a Ai a A2 sú skupiny CH alebo C-CH3, potom G-L nie je tiazolová ani substituovaná tiazolová skupina (navyše tieto zlúčeniny, v ktorých G-L je prípadne substituovaná tiadiazolová skupina alebo čiastočne nasýtená tiazolová skupina sa prípadne vylučujú ak obidve Ai a A2 sú skupiny CH), (7) pokiaľ Y' obsahuje skupinu J' zvolenú z prípadov atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, R7P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHR6, NR6NH alebo N=N, W' je skupina CR7R7'-CR7R7' a Z\ a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (8) pokiaľ Y' je NR7, W' je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina a Qi a Q2 sú atómy vodíka, potom Zi a Z2 nie sú atómy kyslíka, (9) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Z^ a Z2 sú atómy kyslíka, W' je dihydroizoxazol nesúci prípadne substituovanú fenylovú skupinu a A-ι a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina ani dichlórfenylová skupina, (10) pokiaľ Y' je atóm kyslíka, CL a Q2 sú atómy vodíka, Zy a Z2 sú atómy kyslíka, W' je etylénoxid a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je metylfenylová ani chlórfenylová skupina, (11) pokiaľ Y' je NR7-CR7R7', W’ je CR8-CR8', Qi a Q2 sú atómy vodíka, Ai a A2 sú skupiny CH, C-CH3, C-CH2-C6Hs alebo C-CH2-CH3 a Zi a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani metylpyridinylová skupina, (12) pokiaľ Y' je skupina CR7R7'-C=O, W' je skupina NR9-CR7R7', Qi a Q2 sú atómy vodíka, A! a A2 sú skupiny CH a Zi a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (13) pokiaľ Y' je skupina CHR7'-NR7, kde R7’ je nesubstituovaná fenylová skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina a R7 je nesubstituovaná fenylová skupina, metylová skupina alebo skupina -C(O)-C6C5, W' je dimetoxyfenylová skupina alebo nesubstituovaná fenylénová skupina, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, Qi a Q2 sú atómy vodíka a Ai a A2 sú skupiny CH, C-CN, C-C(O)-C6H5 alebo -C(O)-dimetoxyfenylové skupiny, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (14) zlúčenina všeobecného vzorca la nie je 6,10-epitio-4Htieno[3',4':5,6]cyklookt[1,2-f]izoindol-7,9(5H,8H)-dión, 8-(3,5-dichlórfenyl)6,6a,9a, 10,11, 12-hexahydro-1,3,6,10-tetrametyl-2,2,13-trioxid, (6R,6aR,9aS, 10S), (15) pokiaľ Y' je atóm kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2-, Qi a Q2 sú metylové skupiny, Z\ a Z2 sú atómy kyslíka a A1 a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituované fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná metoxyskupinou, fenylalkylová skupina alebo morfolínalkylová skupina ani nepredstavuje zlúčeninu pripojenú skupinou L, ktorá je alkylénovou skupinou s vytvorením bis-zlúčeniny, (16) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je CR7R7' a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituované skupina a (17) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Z\ a Z2 sú atómy kyslíka, W' je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 3-fenyl-2-izoxazolínová skupina alebo skupina CR7R7'-CR7R7', kde R7 a R7' sa nezávisle definujú ako atóm chlóru, atóm brómu, vodík a 4-butyrolaktónová skupina a R7 a R7' nie sú obidve súčasne atómy vodíka a Á a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaný naftylový kruh ani monosubstituovaný benzénový kruh, v ktorom by takýmto substituentom bola metoxyskupina, atóm brómu, atóm chlóru, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina, CH2-fenylová skupina, S-fenylová skupina alebo O-fenylová skupina.
Prednostne sú zlúčeniny všeobecného vzorca I monomérne a nie sú súčasťou oligomérov alebo polymérov.
Ďalšia preferovaná nová podskupina zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca lb
(lb) v ktorom G, Zi, Z2, Qi a Q2 sú podľa definície opísané vyššie.
Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina a J” je (CR7R7')„ a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba a
W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W' nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N, alebo alternatívne
Y' je skupina CR7R7'-C=O a W' je skupina NR9-CR7R7',
L je väzba a
Ai a A2 sú podľa definície opísané vyššie, najmä prípady, v ktorých Ai a/alebo A2 sú alkylová skupina alebo prípadne substituovaná alkylová skupina (preferujú sa také prípadné substituenty, ako je jedna alebo viaceré skupiny V1 definované nižšie) s podmienkou, že pokiaľ Y' je atóm kyslíka a W’ je skupina -CH2-CH2-, potom aspoň jeden z Ai a A2 nie je skupina CH, s ďalšími podmienkami (2), (3), (6), (7) a (8) vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli obsahujú jadro, ktoré môže slúžiť ako napodobenina steroidných zlúčenín [a nevyžadujú prítomnosť štruktúry steroidného typu (napríklad typu cyklopentánperhydrofenantrénového analógu)].
Nasleduje ďalší opis vynálezu.
Nasledujú definície pojmov použitých v tomto opise. Prvá definícia poskytnutá pre skupinu alebo pojem v týchto prípadoch platí pre túto skupinu alebo pojem v celom opise jednotlivo alebo na označenie časti ďalšej skupiny, pokiaľ sa neopisuje inak.
Pojmy alkylová” skupina a alk” sa týkajú skupiny s priamym alebo rozvetveným alkánovým (uhľovodíkovým) reťazcom s 1 až 12 atómami uhlíka, prednostne s 1 až 6 atómami uhlíka. Príklady takýchto skupín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, pentylovú skupinu, hexylovú skupinu, izohexylovú skupinu, heptylovú skupinu, 4,4dimetylpentylovú skupinu, oktylovú skupinu, 2,2,4-trimetylpentylovú skupinu, nonylovú skupinu, decylovú skupinu, undecylovú skupinu, dodecylovú skupinu a podobne. Substituovaná alkylová skupina” sa týka alkylovej skupiny substituovanej jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami v akomkoľvek dostupnom bode pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, jednu alebo viaceré z nasledujúcich skupín: atóm halogénu (napríklad jednotlivý halogénový substituent alebo viaceré halogénové substituenty za vzniku v druhom prípade skupín, ako je perfluóralkylová skupina alebo alkylová skupina nesúca 3 atómy chlóru alebo skupiny CF3), alkoxyskupina, alkyltioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina (to jest -COOH), alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina, aminoskupina (to jest -NH2), karbamoylová alebo substituovaná karbamoylová skupina, karbamátová alebo substituovaná karbamátová skupina, skupina močoviny alebo substituovanej močoviny, amidinylová alebo substituovaná amidinylová skupina, tiolová skupina (to jest -SH), arylová skupina, heterocyklická skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, -S-arylová skupina, -S-heterocyklická skupina, -S=O-arylová skupina, -S=O17 heterocyklická heterocyklická heterocyklická skupina, skupina arylalkyl-Ο-, -S(O)2-arylová skupina, -S(O)2heterocyklická skupina, -NHS(O)2-arylová skupina, -NHS(O)2-heterocyklická skupina, -NHS(O)2NH-arylová skupina, -NHS(O)2NH-heterocyklická skupina, -P(O)2-arylová skupina, -P(O)2-heterocyklická skupina, -NHP(O)2-arylová skupina, -NHP(O)2heterocyklická skupina, -NHP(O)2NH-arylová skupina, -NHP(O)2NH-heterocyklická skupina, -O-arylová, -O-heterocyklická skupina, -NH-arylová skupina, -NHheterocyklická skupina, -NHC=O-arylová skupina, -NHC=0-alkylová skupina, NHC=O-heterocyklická skupina, -OC=O-arylová skupina, -OC=O-heterocyklická skupina, -NHC=ONH-arylová skupina, -NHC=ONH-heterocyklická skupina, -OC=OOarylová skupina, -OC=OO-heterocyklická skupina, -OC=ONH-arylová skupina, OC=ONH-heterocyklická skupina, -NHC=OO-arylová skupina, -NHC=OOheterocyklická skupina, -NHC=OO-alkylová skupina, -C=ONH-arylová skupina, C=ONH-heterocyklická skupina, -C=OO-arylová skupina, -C=OO-heterocyklická skupina, -N(alkyl)S(O)2-arylová skupina, -N(alkyl)S(O)2-heterocyklická skupina, N(alkyl)S(O)2NH-arylová skupina, N-(alkyl)S(O)2NH-heterocyklická skupina, N(aikyl)P(O)2-arylová skupina, -N(alkyl)P(O)2-heterocyklická skupina, N(alkyl)P(O)2NH-arylová skupina, -N(alkyl)P(O)2NH-heterocyklická skupina, -N(alkyl)arylová skupina, -N(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=O-arylová skupina, N(alkyl)C=O-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=ONH-arylová skupina, N(alkyl)C=ONH-heterocyklická skupina, -OC=ON(alkyl)-arylová skupina, OC=ON(alkyl)-heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=OO-arylová skupina, nN(alkyl)C=OO-heterocyklická skupina, -C=ON(alkyl)-arylová skupina, -C=ON(alkyl)heterocyklická skupina, -NHS(O)2N(alkyl)-arylová skupina, -NHS(O)2N(alkyl)skupina, -NHP(O)2N(alkyl)-arylová skupina, skupina, -NHC=ON(alkyl)-arylová skupina, heterocyklická skupina, -N(alkyl)S(O)2N(alkyl)-arylová skupina, -N(alkyl)S(O)2N(alkyl)hetsrocyklická skupina, -N(alkyl)P(O)2N(alkyl)-arylová skupina, -N(alkyl)P(O)2N(alkyl)heterocyklická skupina, -N(alkyl)C=ON(alkyl)-arylová skupina a -N(alkyl)C=ON(alkyl)heterocyklická skupina. Vo vyššie opísaných príkladoch substituentov môžu byť každá zo skupín, ako je alkylová skupina”, arylová skupina” a heterocyklická skupina” prípadne sama o sebe substituovaná, napríklad alkylová skupina v ”NCH=OO-alkylovej skupine opísanej vyššie môže byť prípadne substituovaná, takže NHC=OO-alkylová skupina” a ”NHC=OO-substituovaná alkylová skupina” sú
-NHP(O)2N(alkyl)-NHC=ON(alkyl)18 príklady substituentov. Príklady alkylových substituentov tiež zahŕňajú skupiny, ako ”T” a ”T-R12” (ktoré sa definujú nižšie), najmä pre prípad substituovaných alkylových skupín v rámci Ai alebo A2.
Pojem alkenylová skupina” sa týka uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 12 atómami uhlíka s aspoň jednou dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka. Príklady týchto skupín zahŕňajú etenylovú skupinu alebo alylovú skupinu. Substituované alkenylové skupiny” sa týkajú alkenylovej skupiny substituovanej jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, alkylovú alebo substituovanú alkylovú skupinu rovnako tak ako skupiny opísané vyššie ako príklady alkylových substituentov.
Pojem alkinylová skupina” sa týka uhľovodíkovej skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 2 až 12 atómami uhlíka s aspoň jednou trojitou väzbou medzi atómami uhlíka. Príklady týchto skupín zahŕňajú etinylovú skupinu. Substituované alkinylové skupiny” sa týkajú alkinylovej skupiny substituovanej jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, alkylovú alebo substituovanú alkylovú skupinu rovnako tak ako skupiny opísané vyššie ako príklady alkylových substituentov.
Pojem cykloalkylová skupina” sa týka úplne nasýtenej cyklickej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 4 kruhmi s 3 až 8 atómami uhlíka na kruh. Príklady týchto skupín zahŕňajú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu atď. Substituované cykloalkylové skupiny” sa týkajú cykloalkylových skupín substituovaných jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu rovnako tak ako skupiny opisované vyššie ako príklady alkylových substituentov a vyššie opísané ako preferované arylové substituenty v definícii pre G. Príklady substituentov tiež zahŕňajú spirozlúčeniny alebo kondenzované cyklické substituenty, najmä cykloalkenylová alebo substituované cykloalkenylová skupiny.
Pojem cykloalkenylová skupina” sa týka čiastočne nenasýtenej cyklickej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 4 kruhmi s 3 až 8 atómami uhlíka na kruh. Príklady týchto skupín zahŕňajú cyklobutenylovú skupinu, cyklopentenylovú skupinu, cyklohexenylovú skupinu atď. Substituované cykloalkylová skupiny” sa týkajú cykloalkenylových skupín substituovaných jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami v ktoromkoľvek dostupnom bode pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu alebo substituovanú alkylovú skupinu rovnako tak ako skupiny opisované vyššie ako príklady alkylových substituentov a vyššie opísané ako preferované arylové substituenty v definícii pre G. Príklady substituentov tiež zahŕňajú spirozlúčeniny alebo kondenzované cyklické substituenty, najmä cykloalkylové alebo substituované cykloalkenylove skupiny.
Pojem alkoxyskupina alebo alkyltioskupina” sa týka alkylovej skupiny, ako sa opisuje vyššie, pripojenej prostredníctvom atómu kyslíka (-O-) respektíve atómu síry (-S-). Pojem substituovaná alkoxyskupina” alebo substituovaná alkyltioskupina” sa týka substituovanej alkylovej skupiny, ako sa opisuje vyššie, pripojenej prostredníctvom atómu kyslíka respektíve síry.
Pojem alkoxykarbonylová skupina” sa týka alkoxyskupiny pripojenej prostredníctvom karbonylovej skupiny.
Pojem alkylkarbonylová skupina” sa týka alkylovej skupiny pripojenej prostredníctvom karbonylovej skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina” sa týka alkylkarbonylovej skupiny pripojenej prostredníctvom atómu kyslíka.
Pojmy arylalkylová skupina”, substituovaná arylalkylová skupina”, cykloalkylalkylová skupina”, substituovaná cykloalkylalkylová skupina”, cykloalkenylalkylová skupina”, substituovaná cykloalkenylalkylová skupina”, heterocykloalkylová skupina” a substituovaná heterocykloalkylová skupina” sa týkajú arylových, cykloalkylových, cykloalkenylových a heterocyklických skupín pripojených prostredníctvom alkylovej skupiny substituovaných na arylovej skupine, cykloalkylovej skupine, cykloalkenylovej skupine alebo heterocyklickej a/alebo alkylovej skupine tam, kde sa opisujú ako substituované”.
Pojem arylová skupina sa týka cyklických aromatických uhľovodíkových skupín, ktoré majú 1 až 5 aromatických kruhov, najmä monocyklických alebo bicyklických skupín, ako je fenylová skupina, bifenylová skupina alebo naftylová skupina. Pokiaľ obsahujú dva alebo viaceré aromatické kruhy (bicyklické atď.) môžu sa aromatické kruhy arylovej skupiny pripájať v jednom bode (napríklad bifenylová skupina) alebo môžu byť kondenzované (napríklad naftylová, fenantrenylová skupina a podobne). Substituovaná arylová skupina” sa týka arylovej skupiny substituovanej jedným alebo viacerými substituentami, prednostne 1, 2, 3, 4 alebo 5 substituentami v ktoromkoľvek mieste pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, nitroskupinu, cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú alebo substituovanú cykloalkenylovú skupinu, kyanoskupinu, skupinu alkyl-S(O)m- (m = 0, 1 alebo 2), alkylovú alebo substituovanú alkylovú skupinu, rovnako tak ako skupiny opisované vyššie ako príklady alkylových substituentov a vyššie opisované preferované arylové substituenty v definícii pre G. Príklady substituentov tiež zahŕňajú kondenzované cyklické zlúčeniny, ako sú heterocyklické alebo cykloalkenylové skupiny alebo substituované heterocyklické alebo cykloalkenylové skupiny (ktoré tak tvoria fluórenylovú skupinu, tetrahydronaftalenylovú skupinu alebo dihydroindenylovú skupinu).
Karbamoylová skupina” sa týka skupiny -CONH-, ktorá sa viaže na jednom konci k zvyšku molekuly a na druhom konci k atómu vodíka alebo k niektorému organickému zvyšku (ako je alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, arylová skupina, substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina, alkylkarbonylová skupina, hydroxylová skupina a substituovaný atóm dusíka). Karbamátová skupina” sa týka skupiny -O-CO-NH-, ktorá je viazaná na jednom konci k zvyšku molekuly a na druhom konci k atómu vodíka alebo k niektorému organickému zvyšku (ako sa opisuje vyššie). Skupina močoviny” sa týka skupiny NH-CO-NH-, ktorá sa viaže na jednom konci k zvyšku molekuly a na druhom konci k atómu vodíka alebo k niektorému organickému zvyšku (ako sa opisuje vyššie). Amidinylová skupina sa týka skupiny -C(=NH)(NH2). Substituovaná karbamoylová skupina”, substituovaná karbamátová skupina”, substituovaná skupina močoviny” a substituovaná amidinylová skupina” sa týka karbamoylových, karbamátových, močovinových alebo amidinylových skupín, ako sa opisujú vyššie, v ktorých je jeden alebo viacero atómov vodíka nahradených organickým zvyškom (ako sa opisuje vyššie).
Pojmy heterocyklická skupina” alebo heterocyklo” sa týkajú úplne nasýtených alebo čiastočne alebo úplne nenasýtených vrátane aromatických (to jest heteroarylových”) cyklických skupín (napríklad trojčlenných až sedemčlenných monocyklických, sedemčlenných až jedenásťčlenných bicyklických alebo desať až šestnásťčlenných tricyklických kruhových systémov) s aspoň jedným heteroatómom v aspoň jednom uhlíkovom kruhu. Každý kruh heterocyklickej skupiny obsahujúcej heteroatóm môže mať 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómy zvolené z atómov dusíka, atómov kyslíka a alebo atómov síry, kde heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované a heteroatómy dusíka môžu byť prípadne kvarternizované. (Pojem heteroarylium” sa týka heteroarylovej skupiny s kvartérnym atómom dusíka, ktorá má teda kladný náboj). Heterocyklická skupina môže byť pripojená k zvyšku molekuly pri ktoromkoľvek heteroatóme alebo uhlíkovom atóme kruhu alebo kruhového systému. Príklady heterocyklických skupín zahŕňajú skupinu etylénoxidu, azetidinylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, oxetanylovú skupinu, pyrazolinylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, imidazolinylovú skupinu, imidazolidinylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, oxazolidinylovú skupinu, izoxazol i nylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, tiadiazolylovú skupinu, tiazolidinylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, izotiazolidinylovú skupinu, furylovú skupinu, tetrahydrofurylovú skupinu, tienylovú skupinu, oxadiazolylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, piperazinylovó skupinu, 2-oxopiperazinylovú skupinu, 2-oxopiperidinylovú skupinu, 2-oxopyrolodinylovú skupinu, 2-oxoazepinylovú skupinu, azepinylovú skupinu, hexahydrodiazepinylovú skupinu, 4-piperidonylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, triazinylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, morfolinylovú skupinu, tiamorfolinylovú skupinu, tiamorfolinylsulfoxidovú skupinu, tiamorfolinylsulfónovú skupinu, 1,3-dioxolánovú skupinu a tetrahydro-1,1-dioxotienylovú skupinu a podobne. Príklady bicyklických heterocyklických skupín zahŕňajú indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, benzodioxolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, benzoxadiazolylovú skupinu, benzotienylovú skupinu, chinuklidinylovú skupinu, chinolylovú skupinu, tetrahydroizochinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, benzimidazolylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, indolizinylovú skupinu, benzofurylovú skupinu, benzofurazanylovú skupinu, chromonylovú skupinu, kumarinylovú skupinu, benzopyranylovú skupinu, cinolinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, indazolylovú skupinu, pyrolopyridylovú skupinu, furopyridylovú skupinu (ako je furo[2,3-c]pyridylová skupina, furo[3,2-b]pyridylová skupina alebo furo[2,3-b]pyridylová skupina), dihydrobenzodioxinylovú skupinu, dihydrodioxidobenzotiofenylovú skupinu, dihydroizoindolylovú skupinu, dihydroindolylovú skupinu, dihydrochinolylovú skupinu, dihydrochinazolinylovú skupinu (ako je 3,4-dihydro-4-oxo-chinazolinylová skupina), triazinylazepinylovú skupinu, tetrahydrochinolylovú skupinu a podobne. Príklady tricyklických heterocyklických skupín zahŕňajú karbazolylovú skupinu, benzindolylovú skupinu, fenantrolinylovú skupinu, dibenzofuranylovú skupinu, akridinylovú skupinu, fenantridinylovú skupinu, xantenylovú skupinu a podobne.
Substituovaná heterocyklické skupina” a substituovaná heterocyklo” (ako je substituovaná heteroarylová skupina”) sa týka heterocyklickej zlúčeniny alebo heterocyklickej skupiny substituovanej jednou alebo viacerými substituentami, prednostne 1 až 4 substituentami, v ktoromkoľvek dostupnom mieste pripojenia. Príklady substituentov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, cykloalkylovú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú alebo substituovanú cykloalkenylovú skupinu, nitroskupinu, oxoskupinu (to jest =0), kyanoskupinu, skupinu alkyl-S(O)m- (m = O, 1 alebo 2), alkylovú alebo substituovanú alkylovú skupinu, rovnako tak ako skupiny opísané vyššie ako príklady alkylových substituentov a uvažované vyššie ako preferované heterocyklické substituenty v definícii pre G.
Pojem kvartérny dusík” sa týka štvorväzbového pozitívne nabitého atómu dusíka vrátane napríklad pozitívne nabitého atómu dusíka v tetraalkylamóniovej skupine (napríklad tetrametylamóniovej, N-metylpyridíniovej), kladne nabitého atómu dusíka v protónovaných amóniových zlúčeninách (napríklad trimetylhydroamónium, N-hydropyridínium), kladne nabitého atómu dusíka v N-oxidoch amínu (napríklad Nmetyl-morfolín-N-oxid, pyridín-N-oxid) a kladne nabitého dusíka v N-amino-amóniovej skupine (napríklad N-aminopyridínium).
Pojem halogén” alebo halo” sa týka atómu chlóru, brómu, fluóru alebo jódu.
Pojem hydroxylamínová skupina” a hydroxylamidová skupina” sa týka skupín OH-NH- respektíve OH-NH-CO-.
Pokiaľ sa funkčná skupina považuje za chránenú” znamená to, že sa táto skupina pozmeňuje na zmiernenie, najmä na vylúčenie nežiaducich vedľajších reakcií na chránenom mieste. Vhodné chrániace skupiny pre spôsoby a zlúčeniny, ktoré sa tu opisujú, zahŕňa, bez obmedzenia, tie, ktoré sa opisujú v základných učebniciach, ako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N. Y. (1991).
Pokiaľ sa používa pojem ako ”(CRR)n”, označuje prípadne substituovaný alkylový reťazec prítomný medzi dvoma fragmentmi, ku ktorým sa viaže, kde dĺžka tohto reťazca sa definuje rozmedzím opísaným pre n. Príkladom je n = 0 až 3, čo znamená nula až tri jednotky CRR medzi týmito dvoma fragmentmi, ktoré sa pripájajú k primárnym a terminálnym jednotkám CRR. V situácii, v ktorej je (n=0), je medzi týmito dvoma fragmentmi pripojenými k CRR väzba.
Pokiaľ sa neopisuje inak, predpokladá sa, že ktorýkoľvek heteroatóm s nenasýtenými väzbami nesie atómy vodíka v množstve dostatočnom na nasýtenie týchto väzieb.
Dvojväzbové skupiny, ako sú tie, ktoré sa definujú pre W (napríklad NR9CR7R7'), sa môžu viazať v obidvoch smeroch zvyšku molekuly (napríklad
-Ai-NR9-CR7R7'-A2- alebo -Ai-CR7R7'-NR9-A2- pre vyššie opísanú skupinu v rámci definície W).
Karboxylátový anión sa týka záporne nabitej skupiny -COO'.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoria soli, ktoré tiež patria do rámca tohto vynálezu. Odkaz na zlúčeninu všeobecného vzorca I sa tu uvažuje tak, že zahŕňa aj odkaz na jej soli, pokiaľ sa neopisuje inak. Pojem soľ (soli)”, ako sa tu používa, označuje kyslé a/alebo bázické soli tvorené s anorganickými a/alebo organickými kyselinami a bázami. Navyše, pokiaľ zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje ako bázický zvyšok, ako je, avšak bez obmedzenia, pyridín alebo imidazol a kyslý zvyšok, ako je, avšak bez obmedzenia, karboxylová kyselina, môžu sa vytvárať zwiterióny (vnútorné soli”) a tie sa zahŕňajú do pojmu ”soľ (soli)”, ktorý sa tu používa. Farmaceutický prijateľné soli (to jest netoxické, fyziologicky prijateľné) sa preferujú, aj keď sú použiteľné aj iné soli, napríklad pri krokoch izolácie alebo purifikácie, ktoré sa môžu používať v priebehu prípravy. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa môžu napríklad tvoriť reakciou zlúčeniny I s množstvom kyseliny alebo bázy, ako je ekvivalentné množstvo, v médiu, ako je médium, v ktorom sa soľ zráža alebo vo vodnom prostredí s nasledujúcou lyofilizáciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce bázický zvyšok, ako je, avšak bez obmedzenia, amín alebo pyridínový alebo imidazolový kruh, môžu tvoriť soli s radom organických a anorganických kyselín. Príklady kyslých adičných solí zahŕňajú acetáty, ako sú tie, ktoré sa tvoria s kyselinou octovou alebo s kyselinou trihalogénoctovou, napríklad kyselinou trifluóroctovou), adipáty, algináty, askorbáty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, bisulfáty, boráty, butyráty, citráty, gáfrany, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, hydroetánsulfonáty (napríklad 2-hydroxyetánsu!fonáty), laktáty, maleáty, metánsulfonáty, naftalénsulfonáty (napríklad 2-naftalénsulfonáty), nikotináty, nitráty, oxaláty, pektináty, persulfáty, fenylpropionáty (napríklad 3fenylpropionáty), fosfáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, sukcináty, sulfáty (ako sú tie, ktoré sa tvoria s kyselinou sírovou), sulfonáty (ako sú tie, ktoré sa tu opisujú), tartaráty, tiokyanáty, toluénsulfonáty, ako sú tosyláty, undekanoáty a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce kyslý zvyšok, ako sú, avšak bez obmedzenia, karboxylové kyseliny, môžu tvoriť soli s radom organických a anorganických báz. Príklady bázických solí zahŕňajú amónne soli, soli alkalických kovov, ako sú sodné, lítne a draselné soli, soli kovov alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázami (napríklad s organickými amínmi), ako sú benzatiény, dicyklohexylamíny, hydrabamíny (tvorené s N,Nbis(dehydroabietyl)etyléndiamínom), N-metyl-D-glukamíny, N-metyl-D-glykamidy, terc-butylamíny a soli s aminokyselinami, ako je arginín, lyzín a podobne. Bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť prevedené do kvartérnej formy prostriedkami, ako sú nižšie alkylhalogenidy (napríklad metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy), dialkyl-sulfáty (napríklad dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a diamyl-sulfáty), halogenidy s dlhým reťazcom (napríklad decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, bromidy a -jodidy), aralkylhalogenidy (napríklad benzyl- a fenetylbromidy) a podobne.
Uvažuje sa tu tiež o prekurzoroch a solvátoch zlúčenín podľa tohto vynálezu. Pojem liekový prekurzor”, ako sa tu používa, označuje zlúčeninu, ktorá po podaní subjektu podlieha chemickej premene metabolickými alebo chemickými procesmi za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo soli a/alebo jej solvátu. Solváty zlúčenín všeobecného vzorca I zahŕňajú napríklad hydráty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli môžu existovať vo svojich tautomérnych formách (napríklad ako amid alebo iminoéter). Všetky tieto tautomérne formy sa tu uvažujú ako časť tohto vynálezu.
Všetky stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu (napríklad tie, ktoré môžu existovať vďaka asymetrickým atómom uhlíka s rôznymi substituentami) vrátane enantiomérnych a diastereomérnych foriem sa uvažujú v rámci tohto vynálezu. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť napríklad v podstate bez iných izomérov (napríklad ako v čistej alebo v podstate čisté optické izoméry s nominálnou aktivitou) alebo môžu byť zmiešané, napríklad ako racemické formy alebo so všetkými ostatnými alebo inými vybranými stereoizomérmi. Chirálne centrá podľa tohto vynálezu môžu mať konfiguráciu S alebo R, ako sa definuje v Odporúčaniach IUPAC 1974. Racemické formy možno rozlíšiť fyzikálnymi spôsobmi, ako je napríklad trakčná kryštalizácia, oddelenie alebo kryštalizácia diastereomérnych derivátov alebo separácia chirálnou stĺpcovou chromatografiou. Jednotlivé optické izoméry možno získať z racemických zmesí ktorýmkoľvek vhodným spôsobom vrátane, bez obmedzenia, konvenčných spôsobov, ako je napríklad tvorba soli s niektorou opticky aktívnou kyselinou s nasledujúcou kryštalizáciou.
Všetky konfiguračné izoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvažujú buď v zmesi alebo v čistej alebo v podstate čistej forme. Definícia zlúčenín podľa tohto vynálezu zahrňuje cis (Z) aj trans (E) alkénové izoméry, rovnako tak ako cis a trans izoméry cyklických uhľovodíkových alebo heterocyklických kruhov. V určitých prípadoch možno preferovať konformáciu exo alebo endo pre kondenzovaný kruhový systém viazaný na G-L vo vzorci I. Napríklad pre antagonisty androgénových receptorov (alebo selektívne modulátory androgénových receptorov), v ktorých Y je atóm kyslíka alebo skupina NR7, možno preferovať konfiguráciu exo, zatiaľ čo pre väčšinu ostatných prípadov Y možno preferovať konfiguráciu endo. Ako si možno uvedomiť, preferovaná konfigurácia môže závisieť od konkrétnej zlúčeniny a od jej preferovanej aktivity. Oddelenie konfiguračných izomérov sa môže uskutočniť ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, ako je stĺpcová chromatografia.
V celom opise možno zvoliť skupiny a ich substituenty tak, aby sa získali stabilné zvyšky a zlúčeniny.
Uskutočnenia, ktoré sa tu opisujú ako príklady alebo ako preferované prípady, sú iba ilustratívne a nie obmedzujúce.
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť spôsobmi, ako sú tie, ktoré sa znázorňujú v nasledujúcich schémach I až XI. Rozpúšťadlá, teploty, tlaky a ďalšie reakčné podmienky môže ľahko zvoliť ten, kto má bežné skúsenosti v odbore. Východiskové látky sú komerčne dostupné alebo ich môže ľahko pripraviť ten, kto má bežné skúsenosti v odbore. Možno použiť kombinované spôsoby pri príprave zlúčenín, napríklad tam, kde medziprodukty majú skupiny vhodné pre tieto spôsoby. Pozri nasledujúcu literatúru, ktorá opisuje ďalšie spôsoby, ktoré možno použiť pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu: Li a kol., Eur. J. Org. Chem., 9, 1841-1850 (1998), Li, Y-Q, Synlett., 5, 461-464 (1996), Thiemann a kol., Bull. Chem. Soc. Jpn., 67. 1886-1893 (1994), Tsuge a kol., Heterocycles, 14, 423-428 (1980), Ward a kol., Can. J. Chem., 75. 681-693 (1997), Ward a kol., Can. J. Chem., 69. 1487-1497 (1991), Ward a kol., Tetrahedron Lett., 31, 845-848 (1990), Fleming a kol., J. Org. Chem., 44. 2280-2282 (1979), Jankowski a kol., J. Organomet. Chem., 595, 109-113 (2000), Keglevich a kol., J. Organomet. Chem., 579, 182-189 (1999), Keglevich a kol., J. Organomet. Chem., 570. 49-539 (1998), Jankowski a kol., Hetroat. Chem., 7, 369-374 (1996), Jankowski a kol., J. Am. Chem. Soc., 113. 7011-7017 (1991), Quin a kol., Tetrahedron Lett., 31, 6473-6476 (1990), Quin a kol., J. Org. Chem., 59, 120129 (1994), Quin a kol., J. Org. Chem., 58. 6212-6216 (1993), Quin a kol., Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., 63. 349-362 (1991), Quin a kol., Hetroat. Chem., 2, 359-367 (1991), Hussong a kol., Phosphorus Sulfur., 25, 201-212 (1985), Quin a kol., J. Org. Chem., 51, 3341-3347 (1986), Myers a kol., J. Am. Chem. Soc., 114, 5684-5692 (1992), Myers a kol., J. Am. Chem. Soc., 113, 6682-6683 (1991), Shen a kol., US patent č. 5817679, Cordone a kol., J. Am. Chem. Soc., 111, 59695970 (1989), Jung a kol., J. Chem. Soc. Commun., 630-632 (1984), Lay a kol., J. Am. Chem. Soc., 104, 7658-7659 (1982), Gonzales a kol., J. Am. Chem. Soc., 117 34053421 (1995), Kreher a kol., Chem. Ber., 125, 183-189 (1992), Simig a kol., Synlett., 7, 425-426 (1990), Sha a kol., J. Org. Chem., 55, 2446-2450 (1990), Drew a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,7, 1277-1284 (1985), Kreher a kol., Anorg. Chem., Org. Chem., 31B, 599-604 (1976), Avalos a kol., Tetrahedron Lett., 39, 9301-9304 (1998), Gousse a koľ, Macromolecules, 31, 314-321 (1998), Mikhailyuchenko a koľ, Khim. Geterotsikl. Soedin., 6, 751-758 (1993), Lubowitz a koľ, US patent č. 4476184, Padwa a kol., J. Org. Chem., 61, 3706-3714 (1996), Schlessinger a koľ, J. Org. Chem., 59, 3246-3247 (1994), Buchmeiser a koľ, WO publikácia č. 9827423, Tanabe a koľ, japonský patentový dokument JP 07144477, Mochizucki a koľ, japonský patentový dokument JP 63170383, Hosoda a koľ, japonský patentový dokument JP
62053963, Onaka a kol., japonský patentový dokument JP 62053964, Kato a kol., japonský patentový dokument JP 53086035, Kato a kol., japonský patentový dokument JP 51088631, Tottori a kol., japonský patentový dokument JP 49124225, Augustín a kol., nemecký patentový dokument DD101271, Title a kol., francúzsky patentový dokument FR 2031538, Gousse a kol., Polym. Int., 48, 723-731 (1999), Padwa a kol., J. Org. Chem., 62, 4088-4096 (1997), Theurillat-Moritz a kol., Tetrahedron: Asymmetry, 7, 3163-3168 (1996), Mathews a kol., J. Carbohydr. Chem., 14, 287-297 (1995), Srivastava a kol., Natl. Acad. Sci. Lett. (India), 15, 41-44 (1992), Mayorga a kol., Rev. Cubana Quim., 4, 1-6 (1988), Kondolí a kol., J. Chem. Res., Synop., 3, 76 (1987), Primelles a kol., Cent. Azucar, 7-14 (1985), Solov'eva a kol., Khim. Geterotsikl. Soedin., 5, 613-615 (1984), Liu a kol., Yaoxue Xuebao, 18, 752759 (1983), Joshi a kol., Indián J. Chem. Sect. B., 22B, 131-135 (1983), Amos a kol., publikácia WO č. 9829495, Odagiri a kol., US patent č. 4670536, Gallucci a kol., európsky patentový dokument EP 355435, D. Redmore, US patent č. 3821232, Nakano a kol., Heterocycles, 35, 37-40 (1993), Tomisawa a kol., Chem. Pharm. Bull., 36, 1692-1697 (1988), Krow a kol., J. Heterocycl. Chem., 22, 131-135 (1985), Krow a kol., J. Org. Chem., 47, 1989-1993 (1982), Liu a kol., Yaoxue Xuebao, 18, 752-759 (1983), Nishikawa a kol., Yaoxue Xuebao JP 01061457 a/alebo Rice a kol., J. Med. Chem., H, 183-185 (1968).
Všetka dokumentácia citovaná v tomto opise v tejto kapitole Spôsoby prípravy”, rovnako tak ako v ďalších oddieloch, sa tu zahŕňa ako celok formou odkazu. Odkaz na ktorýkoľvek dokument tu sa neuvažuje ako pripúšťanie toho, že tento dokument obsahuje prioritný nárok.
Schéma I
Ako znázorňuje schéma I, môže dién II reagovať s dienofilnou zlúčeninou III za podmienok ľahko zvolených tým, kto má skúsenosti v odbore [ako je pôsobenie tepla (”Δ”)] za získania zlúčeniny IV, ktorá je zlúčeninou všeobecného vzorca I. Medziprodukt diénu všeobecného vzorca II možno získať komerčne alebo ho môže ľahko pripraviť ten, kto má skúsenosti v odbore, napríklad podľa nasledujúcich dokumentov v literatúre a odkazov, ktoré sa tu opisujú: Hofman a kol., J. Agric. Food Chem., 45, 898-906 (1997), Baciocchi a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 8, 821824 (1975), WU a koľ, J. Heterocycles, 38, 1507-1518 (1994), Yin a kol., Tetrahedron Lett., 38. 5953-5954 (1997), Mic'ovic' a kol., Tetrahedron, 20. 22792287 (1964), Gorbunova a kol., J. Org. Chem., 35, 1557-1566 (1999), Rassu a kol., Chem. Soc. Rev., 29, 109-118 (2000), Kaberdin a kol., Russ. Chem. Rev., 68. 765779 (1999), Barluenga a kol., Aldrichimica Acta, 32. 4-15 (1999), BogdanowiczSzwed a kol., Pol. Wiad. Chem., 52. 821-842 (1998), Casiraghi a kol., Adv. Asymmetric Synth., 3, 113-189 (1998) a/alebo Baeckvall a kol., Chem. Rev., 98, 2291-2312 (1998). Dienofilný produkt všeobecného vzorca III možno získať komerčne alebo ho ľahko môže pripraviť ten, kto má skúsenosti v odbore, napríklad podľa nasledujúcich citácií a odkazov, ktoré sa v nich opisujú: Deshpande a kol., Heterocycles, 51. 2159-2162 (1999), Seijas a kol., J. Chem. Res., Synop., 7, 420-421 (1999), Langer a kol., Eur. J. Org. Chem., 7, 1467-1470 (1998), Kita a kol., japonský patentový dokument JP 09194458, Lopez-Alvarado a kol., J. Org. Chem., 61. 58655870 (1996), Condon a kol., US patent č. 5523277, Sasakihara a kol., japonský patentový dokument JP 04290868, Igarashi a kol., japonský patentový dokument JP 04149173, Aoyama a kol., japonský patentový dokument JP 04134063, Aoyama a kol., japonský dokument JP 04134062, Pastor a kol., J. Org. Chem., 53, 5776-5779 (1988) a/alebo Takahashi a kol., Chem. Lett., 6, 1229-1232 (1987).
Schéma II nh2
ľ (V)
Ako znázorňuje schéma II, možno zlúčeniny všeobecného vzorca I získať reakciou primárneho amínu V so substituovaným medziproduktom anhydridového typu VI, napríklad v rozpúšťadle, ako je kyselina octová, so zahrievaním alebo bez zahrievania, za získania zlúčeniny IV, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I. Primárne amíny V možno získať komerčne alebo ich ľahko pripraví ten, kto má skúsenosti v odbore. Látky anhydridového typu VI možno získať komerčne alebo ich ľahko pripraví ten, kto má skúsenosti v odbore. Citované dokumenty opisujú príklady spôsobov prípravy medziproduktov VI rovnako tak ako syntetické spôsoby, ktoré možno použiť na prípravu zlúčenín IV (všetky sa tu zahŕňajú ako celok formou odkazu): E. P. Kohler, M. Tishler, H. Potter, H. T. Thompson, J. Am. Chem. Soc., 1057-1061 (1939), Y. K. Yur'ev, N. S. Zefirov, J. Gen. Chem. U.S.S.R. (Eng. Transl.). 31, 772-775 (1961), G. Gaylord Norman, US patent č. 3 995 099, P. E. Schueler, Y. E. Rhodes, J. Org. Chem., 39 (2063-2069 (1974), H. Ishitobi, H. Tanida, T. Tsuji, Bull. Chem. Soc. Japan, 44, 2993-3000 (1971), G. nStájer, M. Világ, A. E. Szabó, G. Bemáth, F. Sohár, R. Sillanpää, Acta Chem. Scand., 50, 922-930 (1996), H. Hart, T. Ghosh, Tetrahedron Lett., 29, 881-884 (1988), M. Kato, S. Yamamoto, T. Yoshihara, K. Furuichi, T. Miwa, Chem. Lett., 1823-1826 (1987), J. Kottwitz, H. Vorbruggen, Synthesis, 636-637 (1995), X. Creary, J. Org. Chem., 40, 3326-3331 (1975), K. Alder, H. J. Ache, F. H. Flock, Chem. Ber., 93. 1888-1895 (1960), B. H. Toder, S. J. Branca, R. K. Dieter, A. B. Smith, III Synth. Commun., 5, 435-439 (1975), P. W. Sprague, J. E. Heikes, J. Z. Gougoutas, M. F. Malley, D. N. Harris, a/alebo R. J. Greenberg, Med. Chem., 28, 1580-1590 (1985).
Vyššie opísaný spôsob (spôsoby) možno kombinovať, napríklad použitím reakčného bloku s viacerými otvormi, ako opisuje Waldemar Ruediger, Wen-Jeng Li, W. John, Alien Jr. a N. Harold Weller III, US patent č. 5 961 925, Apparatus for Synthesis of Multiple Organic Compounds With Pinch Valve Block (zahŕňa sa tu ako celok formou odkazu). Použitím vyššie opísaného reakčného bloku s viacerými otvormi možno napríklad uskutočňovať násobky 96 reakcií súčasne. Rozpúšťadlo možno potom odstrániť z reakčných rúr bez vybratia z reakčného bloku a surové produkty možno zrážať bázou, ako je hydrogenuhličitan sodný. Zrazeniny možno oddeľovať filtráciou reakčného bloku a požadované produkty možno prenášať priamo na 96-jamkové misky pre skríning. Týmto spôsobom možno pripraviť veľký súbor zlúčenín všeobecného vzorca I a uskutočňovať testy tak, ako sa požaduje pre automatizovaný spôsob.
Schéma III
Schéma III opisuje spôsob prípravy medziproduktu zlúčeniny VI, ktorý možno použiť na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako opisuje schéma II. Ako ukazuje schéma III, môže dién II reagovať s dienofilnou zlúčeninou VII za získania medziproduktu VI. Tieto spôsoby na získanie takejto transformácie sú analogické tým, ktoré opisuje schéma i.
Schéma IV ν' w
(η)
Schéma IV opisuje spôsob prípravy medziproduktu VI, ktorý možno použiť na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako opisuje schéma II. Ako ukazuje schéma IV, môže dién II reagovať s dienofilnou zlúčeninou VIII za získania medziproduktu IX. Medziprodukt IX možno dehydratovať na medziprodukt typu anhydridu VI. Dehydratácia bis-kyselinového medziproduktu IX sa môže uskutočniť mnohými spôsobmi, ktoré sú známe tomu, kto má skúsenosti v odbore a opisujú sa v nasledujúcich dokumentoch a prácach, ktoré sa tu citujú: Sprague a kol., J. Med.
Chem., 28, 1580-1590 (1985) a/alebo Retemi a kol., J. Org. Chem., 61, 6296-6301 (1996).
Schémy I až IV opisujú všeobecné spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich medziproduktov, v ktorých sa priamo zahŕňa substitúcia v oblasti kruhového systému, napríklad na úrovni diénového medziproduktu, diénofilnej zlúčeniny, medziproduktu anhydridového typu a amínových skupín. Navyše k týmto spôsobom možno zaviesť ďalšiu substitúciu na už pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca I mnohými spôsobmi na prípravu ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I. Príklady spôsobov pre ďalšiu substitúciu sa opisujú v schémach V až XI.
Schéma V
G
W
Qi (XI)
Schéma V opisuje jeden z takýchto spôsobov na zavedenie ďalšej substitúcie do štruktúry všeobecného vzorca I. Ako znázorňuje schéma V, zlúčenina X, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom At a A2 sú CR7, W je skupina NH-CHR7 a Y je CHR7-CHR7, môže byť opatrená funkčnou skupinou na voľnom amíne skupiny W reakciou s mnohými elektrofilnými prostriedkami, ako sú halogenidy kyselín alebo alkylhalogenidy, za prítomnosti bázy, napríklad spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore. V schéme V je X odstupujúca skupina a zlúčenina XI je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ai a A2 sú skupiny CR7, W je skupina NR7CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7.
Schéma VI
Schéma VI opisuje prídavný spôsob ďalšieho zavedenia substitúcie do zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako znázorňuje schéma VI, zlúčenina XII, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom A! a A2 sú skupiny CR7, W je skupina SCHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7, sa môže čiastočne oxidovať oxidačným prostriedkom, ako je mCPBA alebo inými činidlami ako sú tie, ktoré pozná ten, kto má skúsenosti v odbore, za získania sulfidového analógu XIII, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ai a A2 sú skupiny CR7, W je skupina SO-CHR7 a Y je skupina CHR7-CHR7. Ďalšie spracovanie zlúčeniny XIII oxidačným prostriedkom, ako je mCPBA alebo inými činidlami, ako sú tie, ktoré pozná ten, kto má skúsenosti v odbore, môže poskytnúť sulfónový analóg XIV, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ai a A2 sú skupiny CR7, W je skupina SO2-CHR7 a Y je skupina CHR7CHR7. Alternatívne možno zlúčeninu XII previesť priamo na zlúčeninu XIV dlhodobým spracovaním oxidačným prostriedkom, ako je mCPBA alebo inými prostriedkami známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore.
Schéma VII o
R7—^>-(CH2)q W | (Ha)
Schéma VII opisuje prístup zavedenia ďalšej substitúcie do zlúčeniny I. Ako ukazuje schéma VII, môže dién lla reagovať s dienofilnou zlúčeninou III, ako sa opisuje v schéme I, za získania zlúčeniny IVa, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je atóm kyslíka, A2 je skupina CR7 a A1 je skupina C-(CH2)q-T. Zlúčenina IVa môže reagovať s látkou R12-T' za získania zlúčeniny IVb alebo IVc, čo sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Y je atóm kyslíka, A2 je skupina CR7 a Αϊ je skupina C-(CH2)q-T'-R12 respektíve C-(CH2)q-T-R12. Látka R12-T' sa môže získať komerčne alebo ju môže ľahko pripraviť ten, kto má skúsenosti v odbore.
V schéme vyššie platí pre R12 rovnaká definícia ako skôr pre R7, q je nula alebo celé číslo od 0 do 8 a T sa definuje buď ako (1) nukleofilné centrum ako je, avšak bez obmedzenia, skupina obsahujúca dusík, kyslík alebo síru schopná podrobiť sa nukleofilnej substitučnej reakcii s odstupujúcou skupinou T' alebo (2) odstupujúca skupina schopná podrobenia sa nukleofilnej substitučnej reakcii s nukleofilnou skupinou T' ako je, avšak bez obmedzenia, skupina obsahujúca dusík, kyslík alebo síru. T' sa definuje rovnako ako T. V tomto prípade napríklad nastáva nukleofilná substitúcia, ak pôsobiace činidlo (nukleofilná zložka) prináša pre substrát elektrónový pár a tento pár sa využije na vytvorenie novej väzby a odstupujúca skupina (nukleofilná zložka) odchádza s elektrónovým párom ako aniónový medziprodukt. Ohľadne podrobnej diskusie mechanizmu alifatických nukleofilných substitúcií a prehľadu špecifických alifatických nukleofilných substitúcií pozri Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. vydanie, Jerry March (redakcia) John Wiley & Sons, New York (1992) 293-500 a citácie, ktoré sa tu predkladajú. Zlúčeniny IVa, IVb alebo IVc sa však môžu použiť v spôsoboch, ktoré sa tu opisujú (najmä pri liečení stavov súvisiacich s receptorom hormónu jadra) bez ďalšej reakcie T alebo T'.
Schéma VIII
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín IVa, IVb a IVc znázorňuje schéma VIII. Pre tento spôsob možno použiť spôsoby opísané v schémach II, III a IV na prípravu medziproduktu Via, kde T a q sa definujú rovnako ako v schéme VII. Medziprodukt Via môže reagovať so substituovaným aminom V podľa schémy II za získania zlúčeniny IVa, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je atóm kyslíka, A2 je skupina CR7 a ΑΊ je skupina C-(CH2)q-T. Zlúčenina IVa sa môže spracovať spôsobom opísaným v schéme VII za získania zlúčenín IVb alebo IVc, čo sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je atóm kyslíka, A2 je skupina CR7 a Ai je C-(CH2)q-T'R12 respektíve C-(CH2)q-T-R12.
Schéma IX
Schéma IX opisuje ďalší spôsob zavedenia ďalšej substitúcie do zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako sa znázorňuje v schéme IX (kde X je odstupujúca skupina), môže reagovať dién Ilb s dienofilnou zložkou III, ako opisuje schéma I, za získania zlúčeniny IVe, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je skupina NH a Αχ a A2 sú skupiny CR7. Zlúčenina IVe sa môže opatriť funkčnou skupinou na voľnom amíne reakciou s radom elektrofilných prostriedkov, ako sú halogenidy kyselín alebo alkylhalogenidy, za prítomnosti bázy, napríklad spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore a opísanými v schéme V za získania zlúčeniny IVf, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je skupina NR7 a Ai a A2 sú skupiny CR7.
Schéma X
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín IVe a IVf znázorňuje schéma X. Spôsoby opísané v schémach II, III a IV možno použiť na prípravu medziproduktu Vlb. Medziprodukt Vlb môže reagovať so substituovaným amínom V, ako opisuje schéma II za získania zlúčeniny IVe, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde Y je skupina NH a Ai a A2 sú skupiny CR7. Druhý z týchto medziproduktov možno spracovať spôsobom opísaným v schéme V za získania zlúčeniny IVf, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je skupina NR7 a Ai a A2 sú skupiny CR7.
Schéma XI
Schéma XI opisuje ďalší spôsob zavedenia ďalšej substitúcie do zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako znázorňuje schéma XI, dién llc môže reagovať s dienofilnou zlúčeninou III, ako opisuje schéma I, za získania zlúčeniny IVg, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je skupina SO a Ai a A2 sú skupiny CR7. Zlúčenina IVg sa môže spracovať oxidačným prostriedkom, ako je mCPBA, podľa schémy VI za získania zlúčeniny IVh, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je skupina SO2 a Ai a A2 sú skupiny CR7.
Schéma XII
Schéma XII opisuje ďalší spôsob zavedenia ďalšej substitúcie do zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako ukazuje schéma XII, zlúčenina XV, ktorú možno pripraviť v súlade so schémami vyššie, sa môže inkubovať za prítomnosti vhodného enzýmu alebo mikroorganizmu s tvorbou hydroxylovaného analógu XVI. Tento spôsob možno použiť na získanie regiošpecifckého aj enantiošpecifického zavedenia hydroxylovej skupiny do molekuly XV špecifickým mikroorganizmom alebo radom rôznych mikroorganizmov. Tieto mikroorganizmy môžu napríklad byť baktérie, kvasinky alebo huby a možno ich získať od distribútorov ako ATCC alebo identifikovať na použitie v tomto spôsobe spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore. Zlúčenina XVI je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je podľa opisu vyššie a Ai a A2 sú prednostne CR7.
Schéma XIII
Schéma XIII opisuje ďalší spôsob zavedenia ďalšej substitúcie zlúčeniny všeobecného vzorca I. Ako znázorňuje schéma XIII, zlúčenina XVII, ktorú možno pripraviť v súlade so schémami vyššie, sa môže inkubovať za prítomnosti vhodného enzýmu alebo mikroorganizmu s tvorbou diolového analógu XVIII. Tento spôsob možno použiť na získanie regiošpecifickej aj enantiošpecifickej transformácie zlúčeniny XVII na 1,2-diol XVIII špecifickým mikroorganizmom alebo radom rôznych mikroorganizmov. Tieto mikroorganizmy môžu byť napríklad baktérie, kvasinky alebo huby a možno ich získať od distribútorov ako ATCC alebo identifikovať na použitie v tomto spôsobe spôsobmi známymi tomu, kto má skúsenosti v odbore. Zlúčenina XVIII je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Y je podľa opisu vyššie a Ai a A2 sú prednostne CR7.
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby schém XII a XIII.
V jednom uskutočnení tento vynález teda poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XVI alebo jej soli
(XVI) kde významy symbolov sú podľa definícií, ktoré sa tu opisujú, zahrňujúce kroky privedenia do styku zlúčeniny všeobecného vzorca XV alebo jej soli
Qi (XV) kde symboly sú podľa definícií opísaných vyššie, s enzýmom alebo mikroorganizmom schopným katalyzovať hydroxyláciu zlúčeniny XV na zlúčeninu XVI a uskutočnenie tejto hydroxylácie.
V ďalšom preferovanom uskutočnení poskytuje tento vynález spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII alebo jej soli
kde symboly majú význam podľa definícií, ktoré sa tu opisujú, zahrňujúce kroky privedenia do styku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII alebo jej soli
(XVII) kde symboly sú podľa vyššie opísanej definície, s enzýmom alebo mikroorganizmom schopným katalyzovaf otvorenie epoxidového kruhu zlúčeniny XVII s vytvorením diolu zlúčeniny XVIII a uskutočnenie tohto otvorenia kruhu a tvorby diolu.
Všetky stereokonfigurácie nešpecifikovaných chirálnych centier zlúčenín všeobecných vzorcov XV, XVI, XVII a XVIII sa uvažujú v spôsoboch tohto vynálezu buď samotné (to jest v podstate bez iných stereoizomérov) alebo v zmesi s inými stereoizomérnymi formami. Prevedenie jedného izoméru selektívne (napríklad hydroxyláciou izoméru exo s preferenciou na hydroxyláciu izoméru endo) pri styku izomérnej zmesi je preferovaným uskutočnením tohto vynálezu. Selektívne prevedenie na jeden izomér (napríklad hydroxylácia na povrchu exo izoméru exo” prednostne na povrch endo izoméru endo” alebo regioselektívne otvorenie epoxidu s tvorbou iba jedného z dvoch možných regioizomérov trans-diolu) je preferovaným uskutočnením tohto vynálezu. Hydroxylácia chirálneho medziproduktu za získania jednotlivého optického izoméru hydroxylovaného produktu je taktiež preferovaným uskutočnením tohto vynálezu. Rozdelenie racemickej zmesi medziproduktu selektívnou hydroxyláciou alebo otvorením epoxidového kruhu a tvorbou diolu s vytvorením jedného z dvoch možných optických izomérov je taktiež preferovaným uskutočnením tohto vynálezu. Pojem rozdelenie” sa tu používa na označenie čiastočného aj, prednostne, úplného rozdelenia.
Pojem enzymatický spôsob”, ako sa tu používa, označuje spôsob podľa tohto vynálezu používajúci enzým alebo mikroorganizmus. Pojem hydroxylácia”, ako sa tu používa, označuje adíciu hydroxylovej skupiny na metylénovú skupinu, ako sa opisuje vyššie. Hydroxyláciu možno dosiahnuť napríklad stykom molekulárneho kyslíka podľa spôsobov tohto vynálezu. Tvorbu diolu možno napríklad dosiahnuť stykom s vodou podľa spôsobov tohto vynálezu. Použitie enzýmu alebo mikroorganizmu” v týchto spôsoboch zahŕňa použitie dvoch alebo viacerých, rovnako tak ako jednotlivého, enzýmu alebo mikroorganizmu.
Enzým alebo mikroorganizmus použitý v tomto vynáleze môže byť enzýmom alebo mikroorganizmom schopným katalyzovať enzymatické premeny, ktoré sa tu opisujú. Enzymatické alebo mikrobiologické látky bez ohľadu na pôvod alebo čistotu možno použiť vo voľnom stave alebo zachytené na nosiči, napríklad fyzikálnou adsorpciou alebo zachytením. Mikroorganizmy alebo enzýmy vhodné na použitie v tomto vynáleze možno zvoliť vyhľadávaním požadovanej aktivity, napríklad stykom uvažovaného mikroorganizmu alebo enzýmu s východiskovou látkou XV alebo XVII alebo s jej soľou a zaznamenaním premeny na zodpovedajúcu zlúčeninu XVI alebo XVII alebo jej soli. Tento enzým môže byť napríklad vo forme živočíšnych alebo rastlinných enzýmov alebo ich zmesí, buniek mikroorganizmov, drvených buniek, extraktov buniek alebo môže byť syntetického pôvodu.
Príklady mikroorganizmov zahŕňajú mikroorganizmy rodu Streptomyces alebo Amycolatopsis. Predovšetkým preferovanými mikroorganizmami sú tie, ktoré patria k druhom Streptomyces griseus, najmä Streptomyces gríseus ATCC 10137 a Amycolatopsis oríentalis, ako je ATCC 14930, ATCC 21425, ATCC 35165, ATCC 39444, ATCC 43333, ATCC 43490, ATCC 53550, ATCC 53630 a najmä ATCC 43491. Pojem ”ATCC”, ako sa tu používa, sa týka čísla na získanie z American Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas Virginia 20110-2209, depozitára citovaných organizmov. Je potrebné si uvedomiť, že tento vynález môže tiež uvažovať o mutantoch týchto organizmov na použitie v spôsoboch, ktoré sa tu opisujú, ako sú tie, ktoré sa modifikujú použitím chemických, fyzikálnych (napríklad róntgenových lúčov) alebo biologických prostriedkov (napríklad spôsobmi molekulárnej biológie).
Preferované enzýmy zahŕňajú tie, ktoré sa odvodzujú od mikroorganizmov, najmä od tých mikroorganizmov, ktoré sa opisujú vyššie. Enzýmy možno izolovať napríklad extrakciou a purifikáciou spôsobmi známymi tomu, kto má bežné skúsenosti v odbore. Enzým môže byť použitý napríklad vo svojom voľnom stave alebo v imobilizovanej forme. Jedným uskutočnením tohto vynálezu je, že sa enzým adsorbuje na vhodnom nosiči, napríklad na infuzóriovej hlinke (porézny Celite Hyflo Supercel), na mikroporéznom polypropyléne (Enka AccureP polypropylénový prášok) alebo na neiónovom polymérnom adsorbente, ako je AmberlitR XAD-2 (polystyrén) alebo XAD-7 (polyakrylát) od Rohm a Haas Co. Pri použití pre imobilizáciu enzýmu môže nosič regulovať veľkosť častice a brániť agregácii enzýmových častíc pri použití v organickom rozpúšťadle. Imobilizáciu možno uskutočniť napríklad zrážaním vodného roztoku enzýmu chladným acetónom za prítomnosti Celíte Hyflo Supercel s následným vákuovým sušením alebo v prípade neiónového polymérneho adsorbenta inkubáciou enzymatických roztokov s adsorbentom na trepačke, odstránením prebytočného roztoku a vysušením živice enzým-adsorbent vo vákuu. Aj keď je žiaduce použiť čo najmenšie množstvo enzýmu, bude sa požadované množstvo enzýmu v širokej miere meniť v závislosti od špecifickej aktivity použitého enzýmu.
Vyššie opisovaná hydroxylácia môže nastávať in vivo. Napríklad pečeňový enzým môže selektívne oproti izoméru endo hydroxylovať izomér exo zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Pri uskutočňovaní spôsobov podľa tohto vynálezu mimo živé telo možno použiť mikrozomálnu hydroxylázu ako enzým pre katalýzu.
Tieto spôsoby možno tiež uskutočňovať s použitím mikrobiálnych buniek obsahujúcich enzým vykazujúci schopnosť katalyzovať premeny. Pri použití mikroorganizmu na uskutočnenie premeny možno tieto spôsoby vhodne vykonať pridaním buniek a východiskovej látky do žiadaného reakčného prostredia.
Pri použití mikroorganizmov možno použiť bunky vo forme intaktných vlhkých buniek alebo sušených buniek, ako sú lyofilizované bunky sušené v spreji alebo sušené teplom alebo vo forme spracovaného bunkového materiálu, ako sú bunky po cytolýze alebo bunkové extrakty. Bunkové extrakty imobilizované na polypropyléne CeliteR alebo AccurelR podľa skoršieho opisu možno taktiež použiť. Taktiež sa uvažuje použitie organizmov získaných spôsobmi genetického inžinierstva. Hostiteľskou bunkou môže byť akákoľvek bunka, napríklad Escheríchia coli modifikovaná tak, aby obsahovala gén alebo gény na expresiu aspoň jedného enzýmu schopného katalýzy, ako sa tu opisuje.
Pri použití jedného alebo viacerých mikroorganizmov možno uskutočniť enzymatické spôsoby podľa tohto vynálezu po fermentácii mikroorganizmov (dvojstupňová fermentácia a premena) alebo súčasne s ňou, to jest v druhom prípade fermentáciou in situ a premenou (jednostupňová fermentácia a premena).
Rast mikroorganizmov môže zaistiť ten, kto má bežné skúsenosti v odbore s použitím príslušného prostredia. Príslušné prostredia pre rast mikroorganizmov zahrňujú tie, ktoré poskytujú živiny nevyhnutné pre rast mikrobiálnych buniek. Zvyčajné prostredie pre rast zahŕňa nevyhnutné zdroje uhlíka, zdroje dusíka a elementy (napríklad v stopových množstvách). Možno tiež pridať induktory. Pojem induktor”, ako sa tu používa, zahŕňa akúkoľvek zlúčeninu zvyšujúcu tvorbu požadovanej enzymatickej aktivity v rámci mikrobiálnej bunky.
Zdroje uhlíka môžu zahrňovať cukry, ako je maltóza, laktóza, glukóza, fruktóza, glycerol, sorbitol, sacharóza, škrob, manitol, propylénglykol a podobne, organické kyseliny, ako je octan sodný, citrát sodný a podobne a alkoholy, ako je etanol, propanol a podobne.
Zdroje dusíka môžu zahrňovať N-Z amín A, kukuričnú vyluhovaciu kvapalinu, sójovú múčku, hovädzie extrakty, kvasnicové extrakty, melasy, pekárske droždie, trypton, nutrisoy, pepton, yestamín, aminokyseliny, ako je glutamát sodný a podobne, dusičnan sodný, síran amónny a podobne.
Stopové prvky môžu zahrňovať horčík, mangán, vápnik, kobalt, nikel, železo, sodné a draselné soli. Fosfáty možno taktiež pridávať v stopových množstvách alebo prednostne vo vyšších ako stopových množstvách.
Použité prostredie môže zahŕňať viac ako jeden zdroj uhlíka alebo dusíka alebo inú živinu.
Preferované prostredia pre rast zahrňujú vodné prostredia.
Miešanie a prevzdušňovanie reakčnej zmesi ovplyvňuje množstvo kyslíka dostupného v priebehu premeny pri uskutočňovaní napríklad v kultúrach v trepacích bankách alebo vo fermentorových nádobách v priebehu rastu mikroorganizmu.
Inkubácia reakčného prostredia prebieha prednostne pri teplote medzi zhruba 4 až zhruba 60 °C. Reakčný čas sa môže príslušne meniť v závislosti od množstva použitého enzýmu a jeho špecifickej aktivity. Reakčné časy sa môžu skrátiť zvýšením reakčnej teploty a/alebo zvýšením množstva enzýmu prídavného k reakčnému roztoku.
Taktiež sa preferuje použitie vodnej kvapaliny ako reakčného prostredia, aj keď možno tiež použiť organickú kvapalinu alebo miešateľné alebo nemiešateľné (dvojfázové) organické/vodné kvapalné prostredie. Zmes použitých enzýmov alebo mikroorganizmov vzhľadom na východiskovú látku sa volí tak, aby umožnila katalýzu enzým atických premien podľa tohto vynálezu. Rozpúšťadlom pre organickú fázu dvojfázového rozpúšťadlového systému môže byť akékoľvek organické rozpúšťadlo nemiešateľné s vodou, ako je toluén, cyklohexán, xylén, trichlórtrifluóretán a podobne. Vhodnou vodnou fázou je voda, prednostne deionizovaná voda alebo vhodný roztok vodného pufra, najmä roztok fosfátového pufra. Dvojfázový rozpúšťadlový systém prednostne obsahuje medzi zhruba 10 až 90 objemovými % organickej fázy a medzi zhruba 90 až 10 objemovými % vodnej fázy a najlepšie obsahuje zhruba 20 objemových % organickej fázy a zhruba 80 objemových % vodnej fázy.
Príklad uskutočnenia takýchto spôsobov sa začína prípravou vodného roztoku enzýmu (enzýmov) alebo mikróbov, ktoré sa majú použiť. Preferované enzýmy alebo mikróby možno napríklad pridať do vhodného množstva vodného rozpúšťadla, ako je fosfátový pufor alebo podobne. Táto zmes sa prednostne upraví na požadované pH a udržiava sa pri tomto pH.
Zlúčeniny XVI a XVIII získané spôsobom podľa tohto vynálezu možno izolovať a purifikovať napríklad spôsobmi, ako je extrakcia, destilácia, kryštalizácia a stĺpcová chromatografia.
Preferované zlúčeniny
Preferovaná podskupina zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli, v ktorých sa jeden alebo viac, prednostne všetky, nasledujúce substituenty definujú nižšie opísaným spôsobom:
G je arylová skupina alebo heterocykllcká skupina (napríklad heteroarylová skupina), kde táto skupina je monocyklická alebo polycyklická a je prípadne substituovaná v jednej alebo viacerých polohách, prednostne atómom vodíka, alkylovou skupinou alebo substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou alebo substituovanou alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou alebo substituovanou alkinylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou alebo substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou alebo substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou skupinou alebo substituovanou arylovou skupinou, heterocyklickou skupinou alebo substituovanou heterocyklickou skupinou, arylalkylovou skupinou alebo substituovanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou alebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou R1OC=O, R1C=O, R1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, skupinou R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, S=OR1, SO2R1, SO2NR1R1', (R1)(R1')P=O alebo (R1')(NHR1)P=O,
Zy je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
Ai je CR7 alebo atóm dusíka,
A2 je CR7 alebo atóm dusíka,
Y je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, OC=O, C=O, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocykllcká skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR5, NR6NH alebo N=N,
Ch je atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkyová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická (napríklad héteroarylová) alebo substituovaná heterocyklická (napríklad substituovaná héteroarylová) skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, R1OCH2, R1O, NH2 alebo NR4R5,
Q2 je atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická (napríklad héteroarylová) alebo substituovaná heterocyklická (napríklad substituovaná héteroarylová) skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, R1OCH2, R1O, NH2 alebo NR4R5,
L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5 alebo NR5(CR7R7')n, kde n = 0 až 3,
R1 a R1 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové alebo substituovaná arylalkylové skupina,
R2 je alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylovú skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové alebo substituovaná arylalkylové skupina,
R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové alebo substituovaná arylalkylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina hydroxylamínu, hydroxamidu, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, skupina tiolu, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
R4 je atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové alebo substituovaná arylalkylové skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O alebo SO2NR1R1',
R5 je alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylaikylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
R6 je alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, skupina hydroxylamínu, skupina hydroxylamidu, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, skupina tiolu, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SOR1, POaR’R1', R1R1'NC=O, COSR1, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
R8 a R8' sú navzájom nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo SO2NR1R1',
R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O alebo SO2NR1R1', najmä také prípady, v ktorých substituenty W a Y tejto preferovanej podskupiny zlúčenín sú taktiež v rámci definície W' a Y' všeobecného vzorca la s podmienkami (1) až (14) pri tomto vzorci la, kde to prichádza do úvahy pre túto podskupinu a najlepšie ak (i) keď Y' je -O- a W' je CR7R7'-CR7R7', Αχ a A2 nie sú súčasne CH a (ii) ak L je väzba, G nie je nesubstituovaná fenylová skupina.
Ďalšou preferovanou podskupinou tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli, v ktorých jeden alebo viac, prednostne všetky z nasledujúcich substituentov, zodpovedajú nasledujúcej definícii
G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina (napríklad heteroarylová skupina), kde táto skupina je monocyklická alebo polycyklická a je prípadne substituovaná v jednej alebo viacerých polohách, prednostne atómom vodíka, alkylovou skupinou alebo substituovanou alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou alebo substituovanou alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou alebo substituovanou alkinylovou skupinou, atómom halogénu, cykloalkylovou skupinou alebo substituovanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinou alebo substituovanou cykloalkenylovou skupinou, arylovou skupinou alebo substituovanou arylovou skupinou, heterocyklickou skupinou alebo substituovanou heterocyklickou skupinou, arylalkylovou skupinou alebo substituovanou arylalkylovou skupinou, heterocykloalkylovou skupinou alebo substituovanou heterocykloalkylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou R1C=O, R1C=O, R1HNC=O, R1R2NC=O, HOCR3R3', nitroskupinou, skupinou R1OCH2, R1O, NH2, NR4R5, SO2R1 alebo SO2NR1R1'.
Zi je atóm kyslíka,
Z2 je atóm kyslíka,
At je skupina CR7,
A2 je skupina CR7,
Y je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
W je CR7R7’-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2,
OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
Q1 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (napríklad heteroarylová skupina) alebo substituovaná heterocyklická skupina (napríklad substituovaná heteroarylová skupina), atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina alebo skupina NR4R5,
Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina (napríklad heteroarylová skupina) alebo substituovaná heterocyklická skupina (napríklad substituovaná heteroarylová skupina), atóm halogénu, kyanoskupina, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina alebo skupina NR4R5,
L je väzba,
R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylovú skupina alebo substituovaná cykloalkenylovú skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, aryialkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O,
R1NHC=O alebo SO2NR1R1',
R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR4,
NR2R5, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O,
R1NHC=O, SO2R1, R1R1'NC=O alebo SO2NR1R1',
R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1' a
R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1NHC=O alebo SO2NR1R1', najmä, pokiaľ skupiny W a Y tejto preferovanej podskupiny sú tiež v rámci definícií
W' a Y' všeobecného vzorca la s podmienkami (1) až (14) pri tomto všeobecnom vzorci la, kde pripadá do úvahy pre túto podskupinu a najlepšie pokiaľ (i) keď Y' je O- a W' je CR7CR7'-CR7CR7', Αί a A2 nie sú súčasne skupiny CH a (ii) keď L je väzba, G nie je nesubstituované fenylová skupina.
Najmä preferovaná podskupina zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňa zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich soli, v ktorých sa jeden alebo viac, prednostnejšie všetky substituenty, definujú nasledujúcim spôsobom.
G je arylová skupina (najmä fenylová alebo naftylová skupina) alebo heterocyklická skupina (najmä také heterocyklické skupiny G, ktoré sú v zlúčeninách v príkladoch, ktoré sa tu opisujú), ktorá je monocyklická alebo polycyklická a je prípadne substituovaná v jednej alebo viacerých polohách, prednostne substituenty, ktoré sú v zlúčeninách v príkladoch, ktoré sa tu opisujú
L je väzba, skupina (CR7CR7')n (kde n je 1 a R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina) alebo skupina CH2NH-,
Ai a A2 sú obidva navzájom nezávisle skupiny CR7, kde R7 je (i) atóm vodíka, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina, arylalkylová alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkenylová alebo substituovaná alkenylová skupina [napríklad alkenylová skupina substituovaná arylovou skupinou (najmä fenylová skupina alebo naftylová skupina) alebo substituovaná arylová skupina alebo alkenylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou alebo substituovanou heterocyklickou skupinou], arylová alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, kde pre každú skupinu sú preferované substituenty zvolené z prípadov V1 (najmä skupiny A-ι a A2 všeobecného vzorca CR7, kde R7 pre každý A; a/alebo A2 sa nezávisle zvolí z CM alkylových skupín, ktoré sú substituované jednou alebo viacerými skupinami V1) alebo (ii) tvoria spolu so skupinou R7 skupinu W (najmä W, ktoré je skupinou CR7R7'-CR7R7') heterocyklický kruh,
V1 je hydroxylová skupina, kyanoskupina, atóm halogénu, -O-arylová skupina, -0substituovaná arylová skupina, -O-heterocyklická skupina, -O-substituovaná heterocyklická skupina, -O-CO-alkylová skupina, -O-CO-substituovaná alkylová skupina, -O-(alkylsilylová)skupina, -O-arylalkylová skupina, -O-substituovaná arylalkylová skupina, -O-CO-alkylová skupina, -O-CO-substituovaná alkylová skupina, -O-CO-arylalkylová skupina, -O-CO-substituovaná arylalkylová skupina, -O-COarylová skupina, -O-CO-substituovaná arylová skupina, -O-CO-heterocyklická skupina, -O-CO-substituovaná heterocyklická skupina, -S-(prípadne substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(prípadne substituovaná alkylová skupina), -SO-(prípadne substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(prípadne substituovaná alkylová skupina), SO2-(prípadne substituovaná arylová skupina)-NH-CO-(prípadne substituovaná alkylová skupina), -NH-SO2-arylová skupina, -NH-SO2-substituovaná arylová skupina, -NH-CO-O-(prípadne substituovaná arylalkylová skupina), -NH-CO-O-alkylová skupina, -NH-CO-O-substituovaná alkylová skupina, -NH-CO-alkylová skupina, -NHCO-substituovaná alkylová skupina, -NH-CO-arylová skupina, -NH-CO-substituovaná arylová skupina, -NH-CO-(pripadne substituovaná arylalkylová skupina), -NH-CO(prípadne substituovaná alkylová skupina) -O-(prípadne substituovaná arylová skupina), -N(prípadne substituovaná alkylová skupina)(prípadne substituovaná arylová skupina), -N(prípadne substituovaná alkylová skupina)(prípadne substituovaná arylalkylová skupina), skupina -COH, -COOH, -CO-O-alkylová skupina, -CO-O-substituovaná alkylová skupina, -CO-O-prípadne substituovaná arylalkylová skupina, -CO-arylová skupina, -CO-substituovaná arylová skupina, -O-CO-NHarylová skupina, -O-CO-NH-substituovaná arylová skupina, -CO-NH-arylová skupina, -CO-NH-substituovaná arylová skupina, -CO-NH-arylalkylová skupina, -CO-NHsubstituovaná arylalkylová skupina, -O-(prípadne substituovaná arylová skupina) NH-CO-(prípadne substituovaná alkylová skupina),
Y je skupina -0-, -S0-, -N(V2)-, -CH2-N(V2)-, -CO-N(alkylová skupina)-, CH2S-, -CH2SO2-,
V2 je atóm vodíka, alkylová skupina, arylalkylová skupina, -CO-alkylová skupina, -COO-arylalkylová skupina,
W je skupina CR7R7'-CR7R7'(kde R7 a R7' sa obidva nezávisle volia z prípadov atóm vodíka, hydroxylová skupina, alkylová alebo substituovaná alkylová skupina (ako je hydroxyalkylová skupina) alebo kde R7 tvorí heterocyklický kruh spolu s R7 skupín A1 alebo A2), CR8=CR8' [kde R8 a R8' sa obidva navzájom nezávisle zvolia z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina (ako je hydroxy alkylová skupina)], CR7R7'-C=O (kde R7 a R7' sú obidva atómy vodíka alebo kde R7 tvorí heterocyklický kruh spoločne s R7 skupín Ai alebo A2), N=CR8 (kde R8 je alkylová skupina), cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina alebo heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina,
Zi a Z2 sú atómy kyslíka a
Qi a Q2 sú atómy vodíka.
Preferované skupiny G-L sú prípadne substituované naftylové skupiny a prípadne substituované kondenzované bicyklické héterocyklické skupiny, ako sú napríklad prípadne substituované benzo-kondenzované héterocyklické skupiny (to jest viazané k zvyšku molekuly benzénovou časťou) najmä také skupiny, v ktorých heterocyklický kruh viazaný na benzén má 5 členov a príkladom je benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzoxadiazol alebo benzotiofén, napríklad
x kde
hydroxylová skupina, kyanoskupina, je atóm halogénu (najmä fluóru),
U je atóm kyslíka alebo atóm síry (kde atóm síry môže byť prípadne oxygénovaný, napríklad na skupinu SO),
U1 je metylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, každá skupina U2 je nezávisle od seba atóm dusíka, skupina CH alebo skupina CF,
U3 je atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
U4 a U5 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria prípadne substituovaný päťčlenný heterocyklický kruh, ktorý môže byť čiastočne nenasýtený alebo aromatický a ktorý obsahuje 1 až 3 heteroatómy kruhu, každý U6 je nezávisle od seba skupina CH alebo N a označuje prípadnú dvojitú väzbu (väzby) v rámci kruhu tvoreného U3, U4 a U5.
Najmä preferovaná podskupina zahŕňa nasledujúcej štruktúry alebo ich soli, zlúčeniny všeobecného vzorca
O c ) R7
G\
CT kde h3c R/
G je prípadne substituovaná naftylová alebo benzokondenzovaná bicyklická heterocyklické skupina, R7 je metylová skupina alebo Cm alkylová skupina substituovaná skupinami V' a R7' je atóm vodíka alebo hydroxylová skupina.
Zlúčeniny, v ktorých R7' je hydroxylová skupina, môžu poskytnúť zvýšenú rozpustnosť vo vode a metabolickú stabilitu vzhľadom na zodpovedajúce zlúčeniny, v ktorých R7' je atóm vodíka, navyše k dobrej permeabilite a vysokým systémovým krvným hladinám. Tieto zlúčeniny nesúce hydroxylovú skupinu možno získať in vivo premenou zodpovedajúcej zlúčeniny, v ktorej R7' je atóm vodíka, rovnako tak ako syntetickými spôsobmi prípravy, ako sú tie, ktoré sa tu opisujú.
Použitie a použiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu modulujú funkciu nukleárnych hormónových receptorov (NHR) a zahŕňajú zlúčeniny, ktoré sú napríklad agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty androgénových receptorov (AR), estrogénových receptorov (ER), progesterónových receptorov (PR), glukokortikoidových receptorov (GR), mineralokortikoidových receptorov (MR), steroidných a xenobiotických receptorov (SXR), ďalších NHR viažucich steroidy, osamotených receptorov alebo ďalších NHR. Selektívna modulácia jedného z takých NHR vzhľadom na ostatné v rámci skupiny NHR sa preferuje. Pojem modulácia” zahŕňa napríklad aktiváciu (to jest agonistickú aktivitu, ako je selektívna agonistická aktivita voči androgénovým receptorom) alebo inhibíciu (to jest antagonistickú aktivitu).
Tieto zlúčeniny sú teda použiteľné pri stavoch súvisiacich s NHR. Pojem stav súvisiaci s NHR”, ako sa tu používa, označuje stav alebo poruchu, ktoré možno liečiť moduláciou funkcie NHR pacienta, kde liečenie zahŕňa prevenciu (to jest profylaktickú liečbu), Čiastočné zmiernenie alebo vyliečenie stavu alebo poruchy. Modulácia sa môže uskutočňovať miestne, napríklad v určitých tkanivách pacienta alebo rozsiahlejšie v celom organizme liečenom na taký stav alebo poruchu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné pri liečení mnohých stavov a porúch vrátane, avšak bez obmedzenia, tých ktoré sa opisujú nižšie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty estrogénových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty estrogénových receptorov. Aplikácie týchto zlúčenín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, osteoporózu, návaly horúčavy, suchosť vagíny, karcinóm prostaty, karcinóm prsníka, karcinóm endometria, karcinómy exprimujúce estrogénové receptory, ako sú vyššie vymenované karcinómy a ďalšie, antikoncepciu, ukončenie tehotenstva, menopauzu, amenoreu a dysmenoreu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty progesterónových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty progesterónových receptorov. Aplikácie týchto zlúčenín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, karcinóm prsníka, ďalšie karcinómy obsahujúce progesterónové receptory, endometriózu, kachexiu, antikoncepciu, menopauzu, synchronizáciu cyklu, meniginóm, dysmenoreu, fibroidy, ukončenie tehotenstva, vyvolanie pôrodných sťahov a osteoporózu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty glukokortikoidových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty glukokortikoidových receptorov. Aplikácie týchto zlúčenín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, zápalové ochorenia, autoimunitné ochorenia, karcinóm prostaty, karcinóm prsníka, Alzheimerovu chorobu, psychotické poruchy, drogovú závislosť, inzulín-nondependentný diabetes mellitus a použitie ako prostriedkov na blokovanie dopamínových receptorov alebo inak ako prostriedkov na liečenie porúch sprostredkovaných dopamínovými receptormi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty mineralokortikoidových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty mineralokortikoidových receptorov. Aplikácie týchto zlúčenín zahrňujú, avšak bez obmedzenia, syndróm pri prerušení podávania lieku a zápalové ochorenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty aldosterónových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty aldosterónových receptorov. Jedna z aplikácií týchto zlúčenín zahrňuje, avšak bez obmedzenia, kongestívne srdcové zlyhanie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty androgénových receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty androgénových receptorov. Jedna z aplikácii týchto zlúčenín zahŕňa, avšak bez obmedzenia, hirsutizmus, akné, seboreu, Alzheimerovu chorobu, androgénnu alopéciu, hypogonadizmus, hyperpilozitu, benígnu hypertrofiu prostaty, adenómy a neoplázie prostaty (ako je pokročilý metastazujúci karcinóm prostaty), liečenie benígnych alebo malígnych tumorových buniek obsahujúcich androgénové receptory, ako je tomu v prípade karcinómov prsníka, mozgu, kože, vaječníkov, žlčníka, lymfatických ciest, pečene a obličiek, moduláciu expresie VCAM karcinómu pankreasu a aplikácia na liečenie srdcovej choroby, modulácia imunity a zápalu modulácie expresie VEGF a aplikácia na použitie antiangiogénnych prostriedkov, liečenie osteoporózy, potláčanie spermatogenézy, liečenie libida, kachexia, endometriózy, polycystického syndrómu vaječníkov, anorexie, dodávanie androgénov pri znížených hladinách testosterónu u mužov v súvislosti s vekom, pri menopauze mužov, náhrade mužských hormónov, pri mužskej a ženskej sexuálnej dysfunkcii a inhibícii svalovej atrofie u chodiacich pacientov. Napríklad sa uvažuje o modulácii AR s prostata-selektívnou AR moduláciou (ŠARM”), ktorá sa najmä preferuje, ako je tomu pri liečení skorého štádia karcinómu prostaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako (prednostne selektívne) antagonisty mutovaného androgénového receptora, ktorý sa napríklad nachádza v mnohých tumorových líniách. Príklady týchto mutantov sú tie, ktoré sa vyskytujú v reprezentatívnych líniách buniek tumoru prostaty, ako je LNCap [T877A mutácia, Biophys. Acta. 187, 1052 (1990)], PCa2b [L701H & T877A mutácia, J. Urol., 162, 2192 (1999)] a CWR22 [H874Y mutácia, Mol. Endo., 11, 450 (1997)]. Aplikácie týchto zlúčenín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, adenómy a neoplázie prostaty, karcinóm prsníka a karcinóm endometria.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno použiť ako agonisty, parciálne agonisty, antagonisty alebo parciálne antagonisty steroidných a xenobiotických receptorov, prednostne selektívne pre tieto receptory v rade zdravotných stavov zahrňujúcich moduláciu cesty steroidných a xenobiotických receptorov. Aplikácie týchto zlúčenín zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, liečenie disregulácie cholesterolovej homeostázy, zoslabenie metabolizmu farmaceutických prostriedkov súčasným podávaním prostriedku (zlúčeniny podľa tohto vynálezu), ktorý moduluje P450 regulačné účinky SXR.
Spolu s vyššie vymenovanými NHR existuje taktiež veľa NHR, pre ktoré nejde charakterizovať aktiváciu alebo deaktiváciu ligandov. Tieto proteíny sa klasifikujú ako NHR vzhľadom na silnú sekvenčnú homológiu s inými NHR a sú známe ako osamotené receptory. Pretože osamotené receptory vykazujú silnú sekvenčnú homológiu s inými NHR, zahrňujú zlúčeniny všeobecného vzorca tie, ktoré slúžia ako modulátory funkcie osamotených NHR. Osamotené receptory modulované modulátormi NHR, ako sú zlúčeniny v rámci všeobecného vzorca I, sa vymenovávajú ako príklady, ktoré však nie sú obmedzujúce, v tabuľke 1. Príklady aplikácií osamotených receptorov sa taktiež vymenovávajú v tabuľke 1, avšak tieto prípady sa neobmedzujú na vymenované príklady.
Tabuľka 1
Príklady osamotených nukleárnych hormónových receptorov, forma (M = monomérna, D = heterodimérna, H = homodimérna), tkanivová expresia a cieľové terapeutické aplikácie, (CNS = centrálna nervová sústava)
Receptor Forma Tkanivová expresia Cielená aplikácia terapeutická
NURR1 MZD dopaminergné neuróny Parkinsonova choroba
RZRp M mozog (hypofýza), sval poruchy spánku
RORa M mozoček, Purkyňove bunky artritída, mozočková
ataxia
NOR-1 M mozog, sval, srdce, nadoblička, týmus poruchy CNS, karci nóm
NGFI-Ββ M/D mozog poruchy CNS
COUP-Tfa H mozog poruchy CNS
COUP-Tfp H mozog poruchy CNS
COUP-TFgama, H mozog poruchy CNS
ch í
Nur77 H mozog, týmus, nadobličky poruchy CNS
Rev-ErbAa H sval, mozog (všadeprítomná) obezita
HNF4a H pečeň, oblička, črevo diabetes
SF-1 M pohlavné orgány, hypofýza metabolické poruchy
LXRa, β D oblička (všadeprítomná) metabolické poruchy
GCNF M/H semenníky, vaječník infertilita
ERRa, β M placenta, kosť infertilita, osteoporóza
FXR D pečeň, oblička metabolické poruchy
CARa H pečeň, oblička metabolické poruchy
PXR H pečeň, oblička metabolické poruchy
Tento vynález teda poskytuje spôsoby liečenia stavov spojených s NHR zahrňujúci krok podania pacientovi, ktorý toto liečenie potrebuje, aspoň jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I v jej účinnom množstve. Možno použiť ďalšie terapeutické prostriedky ako sú tie, ktoré sa opisujú nižšie, spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu v týchto spôsoboch (napríklad jednotlivo alebo formulované spoločne v pevnej dávke). V spôsoboch podľa tohto vynálezu možno podávať taký ďalší terapeutický prostriedok (ďalšie prostriedky) pred podaním, súčasne s podaním alebo po podaní zlúčeniny (zlúčenín) podľa tohto vynálezu.
Tento vynález tiež poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zo zlúčenín všeobecného vzorca I schopnú liečiť stav súvisiaci s NHR v účinnom množstve a farmaceutický prijateľný nosič (vehikulum alebo zrieďovací prostriedok). Prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať ďalšie terapeutické prostriedky, ako sa opisuje nižšie a môžu sa formulovať napríklad použitím konvenčného tuhého alebo kvapalného vehikula alebo zried’ovacieho prostriedku rovnako tak ako farmaceutické aditíva, ktorých typ zodpovedá spôsobu požadovaného podávania (napríklad pomocné látky, spojivá, konzervačné prostriedky, stabilizátory, príchute atď.) podľa spôsobov, ktoré sú dobre známe tomu, kto má skúsenosti v odbore farmaceutickej formulácie.
Je potrebné poznamenať, že zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú bez obmedzenia, pokiaľ ide o mechanizmus pôsobenia, použiteľné pri liečení ktoréhokoľvek zo stavov alebo porúch vymenovaných alebo opísaných v tomto opise, ako sú zápalové choroby alebo karcinómy alebo ďalšie proliferačné ochorenia a v prostriedkoch na liečenie týchto stavov alebo porúch. Tieto stavy a poruchy zahŕňajú bez obmedzenia ktorýkoľvek z vyššie opísaných rovnako tak ako tie, ktoré sa opisujú nižšie, ako je udržiavanie sily a funkcie svalov (napríklad u starších osôb), zvrátenie alebo prevencia ochablosti alebo funkčného poklesu vo vzťahu k starobe (ARFD”) u starších osôb (napríklad sarkopénia), liečenie katabolických vedľajších účinkov glukokortikoidov, prevencia a/alebo liečba zníženej kostnej hmotnosti, hustoty alebo zníženého rastu (napríklad osteoporóza a osteopénia), liečenie chronického únavového syndrómu (CFS), chronickej malágie, liečenie akútneho únavového syndrómu a svalovej straty po chirurgickom výkone (napríklad postchirurgická rehabilitácia), zrýchlenie hojenia rán, zrýchlenie hojenia fraktúry kosti (ako je zrýchlenie zotavenia u pacientov s fraktúrou bedrá), zrýchlenie hojenia komplikovaných fraktúr, napríklad distrakčná osteogenézia, pri náhradách kĺbov, prevencia tvorby adhézie po chirurgickom výkone, zrýchlenie zotavenia alebo rastu zubov, udržiavanie senzorickej funkcie (napríklad počutie, videnie, čuchová a chuťová funkcia), liečba periodontálneho ochorenia, liečba chradnutia sekundárne po fraktúrach a chradnutie v súvislosti s chronickou obštrukčnou pľúcnou chorobou (COPD), chronické pečeňové choroby, AIDS, beztiažový stav, kachexia pri rakovine, zotavenie po popáleninách a traume, chronický katabolický stav (napríklad kóma), poruchy stravovania (napríklad anorexia) a chemoterapia, liečba kardiomyopatie, liečba trombocytopénie, liečba rastovej retardácie v súvislosti s Crohnovou chorobou, liečba syndrómu krátkeho čreva, liečba syndrómu dráždivého čreva, liečba zápalového črevného ochorenia, liečba Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy, liečba komplikácií súvisiacich s transplantáciou, liečba fyziologickej malej postavy vrátane nedostatku rastového hormónu u detí a malej postavy v súvislosti s chronickou chorobou, obezity a rastovej retardácie súvisiacej s obezitou, liečba anorexie (napríklad súvisiacej s kachexiou alebo stárnutím), liečba hyperkortikoizmu a Cushingovho syndrómu, Pagetova choroba, liečba osteoartritídy, indukcia pulzného uvoľňovania rastového hormónu, liečba osteochondrodysplazií, liečba depresie, nervozity, iritability a stresu, liečba zníženej mentálnej energie a nízkeho sebavedomia (napríklad motivácia/asertivita), liečba rozpoznávacej funkcie (napríklad liečba demencia vrátane Alzheimerovej choroby a straty krátkodobej pamäte, liečba katabolizmu v súvislostí s pľúcnou dysfunkciou a ventilačnou závislosťou, liečba srdcovej dysfunkcie (napríklad v súvislosti s ochorením chlopní, infarktom myokardu, hypertrofiou srdca alebo kongestívnym srdcovým zlyhaním, znižovanie krvného tlaku, ochrana proti ventrikulárnej dysfunkcií alebo prevencii reperfúznych príhod, liečba dospelých pri chronickej dialýze, zvrátenie alebo spomalenie katabolického stavu stárnutia, zoslabenie alebo zvrátenie proteínových katabolických odpovedí po traume (napríklad zvrátenie katabolického stavu súvisiaceho s chirurgickým výkonom, kongestívnym srdcovým zlyhaním, srdcovou myopatiou, popáleninami a rakovinou, COPD atď., znižovanie kachexie, straty proteínov následkom chronických ochorení ako je rakovina alebo AIDS, liečba hyperinzulinémie vrátane nesidioblastózy, liečba imunosuprimovaných pacientov, liečba chradnutia v súvislosti s mnohopočetnou sklerózou alebo inými neurodegeneratívnymi poruchami, podporovanie opravy myelínu, udržiavanie hrúbky kože, liečba metabolickej homeostázy a renálnej homeostázy (napríklad pri chradnutí starnutím), stimulácia osteoblastov, remodelovanie kostí a rast chrupavky, regulácia príjmu potravy, liečenie inzulínovej rezistencie, vrátane NIDDM u cicavcov (napríklad ľudí), liečba inzulínovej rezistencie v srdcovom tkanive, zlepšenie kvality spánku a korekcie relatívneho hypozomatotropizmu v starobe následkom vysokého vzrastu spánku REM a poklesu latencie REM, liečba hypotermie, liečba kongestívneho srdcového zlyhania, liečba lipodystrofie (napríklad u pacientov užívajúcich terapiu proti HIV alebo AIDS ako sú proteázové inhibítory), liečba svalovej atrofie (napríklad následkom telesnej nečinnosti, stavy u pacientov upútaných na lôžko alebo stavy so zníženým prírastkom hmotnosti), liečba muskuloskeletálneho zhoršenia (napríklad u starých osôb), zlepšenie celkovej pľúcnej funkcie, liečba porúch spánku a liečba katabolického stavu dlhodobej kritickej choroby, liečba hirsutizmu, akné, seborey, androgénnej alopécie, anémie, hyperpilosity, benígnej hypertrofie prostaty, adenómov a neoplázií prostaty (napríklad pokročilého karcinómu prostaty s metastázami) a malígných tumorov obsahujúcich androgénny receptor, ako je tomu v prípade karcinómu prsníka, mozgu, kože, vaječníkov, žlčového mechúra, lymfatických ciest, pečene a obličiek, karcinómy kože, pankreasu, endometria, pľúc a kolónu, osteosarkóm, hyperkalcémia, pri malignom ochorení, metastatická kostná choroba, liečenie spermatogenézy, endometriózy a polycystického syndrómu ovárií, pôsobenie proti preeklampsii, eklampsii v tehotenstve a predčasným sťahom, liečba premenštruačného syndrómu, liečba suchosti vagíny, zníženej hladiny testosterónu u mužov následkom starnutia, menopauza u mužov, hypogonadizmus, náhrada mužského hormónu, mužská a ženská sexuálna dysfunkcia (napríklad erektilná dysfunkcia, znížená sexuálna motivácia, sexuálna pohoda, znížené libido), antikoncepcia u mužov a žien, strata vlasov, Reavenov syndróm a zvýšenie výkonnosti/sily kostí a svalov a stavy choroby a poruchy spoločne nazývané ako syndróm X” alebo Metabolický syndróm, ako opisuje podrobne Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997).
Tieto zlúčeniny sú terapeuticky použiteľné pri modulácii imunitnej bunkovej aktivácie/proliferácie, napríklad ako kompetitívne inhibítory intracelulárnych väzbových reakcií ligand/receptor zahrňujúcich CAM (Molekuly bunkovej adhézie) a leukointegríny. Tieto zlúčeniny napríklad modulujú LFA-ICAM 1 a sú najmä použiteľné ako antagonisty LFA-ICAM 1 a pri liečení všetkých stavov súvisiacich s LFA-ICAM 1, ako sú imunologické poruchy. Preferované použitie týchto zlúčenín zahŕňa, avšak bez obmedzenia, zápalové stavy, ako sú tie, ktoré vyplývajú z odpovede nešpecifického imunitného systému u cicavca (napríklad syndróm respiračnej tiesne dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm poškodenia viacerých orgánov po septikémii, syndróm poškodenia viacerých orgánov po traume, reperfúzne poškodenie tkaniva následkom kardiopuimonálneho bypasu, infarkt myokardu alebo použitie trombolytických prostriedkov, akútna glomerulonefritída, vaskuiitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnymi zápalovými zložkami, mŕtvica, tepelné poškodenie, hemodialýza, leukaferéza, ulceratívna kolitída, nekrotizujúca enterokolitída a syndróm súvisiaci s transfúziou granulocytov) a stavy vyplývajúce z odpovede špecifického imunitného systému u cicavca (napríklad psoriáza, odmietnutie transplantátu orgánu/tkaniva, reakcia štepu proti hostiteľovi a autoimunitné choroby zahrňujúce Raynaudov syndróm, autoimunitná tyroiditída, dermatitída, mnohopočetná skleróza, reumatická artritída, inzulín-dependentný diabetes mellitus, uveitída, zápalové črevné ochorenia vrátane Crohnovej choroby a ulceratívnej kolitídy a systémový lupus erythematosus). Tieto zlúčeniny možno použiť pri liečbe astmy alebo ako pomocný prostriedok na minimalizáciu toxicity pri cytokínovej terapii pri liečení nádorov. Tieto zlúčeniny možno použiť pri liečbe všetkých ochorení, ktoré možno v súčasnom čase liečiť steroidnou terapiou. Tieto zlúčeniny možno použiť pri liečbe týchto a ďalších porúch samotné alebo spolu s inými imunosupresívnymi alebo protizápalovými prostriedkami. V súlade s týmto vynálezom možno podávať zlúčeninu všeobecného vzorca I pred nástupom zápalu (na potlačenie očakávaného zápalu) alebo po začatí zápalu. Pri profylaktickom podávaní sa imunosupresívna zlúčenina (zlúčeniny) prednostne podáva (podávajú) vopred pred zápalovou odpoveďou alebo symptómom (napríklad pri alebo krátko po orgánovej alebo tkanivovej transplantácii, avšak pred akýmikoľvek symptómami odmietnutia orgánu). Profylaktické podávanie zlúčenín všeobecného vzorca I bráni alebo zoslabuje následnú zápalovú odpoveď, ako je napríklad odmietnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva atď. Podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I zoslabuje akýkoľvek súčasný zápal (ako je napríklad odmietnutie transplantovaného orgánu alebo tkaniva).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno podávať pre akékoľvek z použití, ktoré sa tu opisujú, akýmikoľvek vhodnými prostriedkami, napríklad perorálne, ako vo forme tabliet, toboliek, granúl alebo práškov, sublingválne, bukálne, parenterálne, subkutánnou, intravenóznou, intramuskulárnou alebo intrasternálnou injekciou alebo infúziou (napríklad vo forme injekčných vodných alebo nevodných roztokov alebo suspenzií), nazálne, vrátane podávania na nosné sliznice, ako pri použití inhalačných sprejov, lokálne vo forme krému alebo masti alebo rektálne vo forme čapíkov, v prostriedkoch dávkových jednotiek obsahujúcich netoxické farmaceutický prijateľné vehikulum alebo zrieďovací prostriedok. Tieto zlúčeniny možno napríklad podávať vo forme vhodnej na okamžité uvoľňovanie alebo retardované uvoľňovanie. Okamžité alebo retardované uvoľňovanie možno dosiahnuť použitím vhodných farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny alebo najmä v prípade retardovaného uvoľňovania, použitím zariadenia, ako sú subkutánne implantáty alebo osmotické čerpadlá. Tieto zlúčeniny možno tiež podávať lipozomálne.
Príklady prípravku na perorálne podávanie zahrňujú suspenzie, ktoré môžu napríklad obsahovať mikrokryštalickú celulózu na zaistenie objemnosti, kyselinu algínovú alebo alginát sodný ako suspenzačný prostriedok, metylcelulózu ako prostriedok na zvýšenie viskozity a sladidlá alebo príchute ako sú tie, ktoré sú známe v odbore a tablety s retardovaným uvoľňovaním, ktoré môžu obsahovať, napríklad mikrokryštalickú celulózu, dikalcium-fosfát, škrob, stearát horečnatý a/alebo laktózu a/alebo ďalšie pomocné látky, spojivá, prostriedky na zväčšenie objemu, rozvoľňovadlá, zrieďovacie prostriedky a mastivá ako sú tie, ktoré sú známe v odbore. Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno tiež dodávať ústnou dutinou sublingválnym a/alebo bukálnym podávaním. Príklady foriem, ktoré možno použiť, sú liate tablety, lisované tablety alebo lyofilizované tablety. Príklady prostriedkov zahŕňajú tie, v ktorých sa zlúčenina (zlúčeniny) podľa tohto vynálezu formuluje s rýchle rozpustnými zrieďovacími prostriedkami, ako sú manitol, laktóza, sacharóza a/alebo cyklodextríny. V týchto prostriedkoch môžu byť tiež vysokomolekulárne pomocné látky, ako sú celulózy (avicel) alebo polyetylénglykoly (PEG). Tieto formulácie môžu tiež zahrňovať pomocnú látku na zaistenie adhézie k sliznici, ako je hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), nátriumkarboxymetylcelulóza (SCMC), maleínanhydrid vo forme kopolyméru (napríkald Gantrez) a prostriedky na reguláciu uvoľňovania, ako je polyakrylový kopolymér (napríklad Carbopol 934). Mastivá, leštiace prostriedky, príchute, farbivá a stabilizátory možno taktiež podávať na ľahké zhotovenie a užívanie.
Príklady prostriedkov na nosné aerosólové alebo inhalačné podávanie zahŕňajú roztoky vo fyziologickom roztoku, ktoré obsahujú napríklad benzylalkohol alebo ďalšie vhodné konzervačné prostriedky, promótory absorpcie na zvýšenie biologickej dostupnosti a/alebo ďalšie solubilizačné alebo dispergačné prostriedky ako sú tie, ktoré sú známe v odbore.
Príklady prostriedkov na parenterálne podávanie zahrňujú injekčné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu napríklad obsahovať vhodné netoxické, parenterálne prijateľné zried’ovacie prostriedky alebo rozpúšťadlá, ako je manitol, 1,3-butándiol, voda, Ringerov roztok, izotonický roztok chloridu sodného alebo ďalšie dispergačné alebo zmáčacie a suspenzačné prostriedky vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov a mastných kyselín, vrátane kyseliny olejovej alebo kremaforu.
Príklady prostriedkov na rektálne podávanie zahŕňajú čapíky, ktoré taktiež môžu napríklad obsahovať vhodnú nedráždivú pomocnú látku, ako je kakaové maslo, syntetické glyceridové estery alebo polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri bežných teplotách, avšak topia sa a/alebo rozpúšťajú v rektálnej dutine s uvoľňovaním lieku.
Príklady prostriedkov na lokálne podávanie zahŕňajú nosič pre lokálne prostriedky, ako je Plastibase (minerálny olej gelatizovaný s polyetylénom).
Účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu môže stanoviť ten, kto má bežné skúsenosti v odbore a zahŕňa napríklad dávkové množstvá pre dospelého človeka od zhruba 1 do 100 (napríklad 15) mg/kg telesnej hmotnosti účinnej zložky denne, ktoré sa môže podávať v jednej dávke alebo vo forme jednotlivých čiastkových dávok, napríklad jedenkrát až štyrikrát denne. Je potrebné si uvedomiť, že špecifická dávková hladina a frekvencia podávania pre ktorýkoľvek konkrétny subjekt sa môže meniť a závisí od mnohých faktorov vrátane aktivity špecifickej použitej zlúčeniny, metabolickej stability a dĺžky pôsobenia zlúčeniny, od druhu, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a diéty subjektu, režimu a spôsobu podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liekov a závažnosti daného stavu. Preferované subjekty na liečenie zahŕňajú živočíchy, najpreferovanejšie cicavčie druhy, ako sú ľudia a domáce zvieratá, ako sú psi, mačky a podobne pri stavoch, ktoré súvisia s NHR.
Ako sa opisuje vyššie, zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť samotné alebo vo vzájomnej kombinácii a/alebo s ďalšími vhodnými terapeutickými prostriedkami použiteľnými pri liečení stavov, ktoré súvisia s NHR, napríklad s niektorým antibiotikom alebo ďalšou farmaceutický účinnou látkou.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno napríklad kombinovať s promótormi rastu ako je, avšak bez obmedzenia, TRH, dietylstilbesterol, teofylín, enkefalíny, prostaglandíny radu E, zlúčeniny opísané v US patente č. 3 239 345, napríklad zeranol a zlúčeniny opísané v US patente č. 4 036 979, sulbenox alebo peptidy opísané v US patente č. 4 411 890.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež používať v kombinácii s látkami spôsobujúcimi vylučovanie rastového hormónu, ako je GHRP-6, GHRP-1 (ako sa opisuje v US patente č. 4 411 890 a publikáciách WO 89/07110 a WO 89/07111), GHRP-2 (ako sa opisuje vo WO 93/04081), NN703 (Novo Nordisk), LY444711 (Lilly), MK-677 (Merck), CP424391 (Pfizer a B-HT920 alebo s faktorom uvoľňujúcim rastový hormón a jeho analógmi alebo s rastovým hormónom a jeho analógmi alebo somatomediny vrátane IGF-1 a IGF-2 alebo s alfa-adrenergnými agonistami, ako sú klonidinové alebo serotonínové 5-HTD agonisty, ako je sumatriptan alebo prostriedkami inhibujúcimi somatostatín alebo jeho uvoľňovanie, ako je fysostigmín a pyridostigmín. Ďalšie použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu je v kombinácii s parathormónom, PTH(1-34) alebo bifosfonátmi, ako je MK-217 (alendronát).
Ďalšie použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu je v kombinácii s estragónom, testosterónom, s niektorým selektívnym modulátorom receptorov estragónu, ako je tamoxifén alebo raloxifén alebo s ďalšími modulátormi receptorov androgénu, ako opisujú J. P. Edwards a kol., Bio. Med. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) a L. G. Hamann a kol., J. Med. Chem., 42. 210-212 (1999).
Ďalšie použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu je v kombinácii s antagonistami progesterónových receptorov (”PRA”), ako je levonorgestrel, medroxyprogesterónacetát (MPA).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť samotné alebo v kombinácii navzájom a/alebo s inými modulátormi receptorov hormónov jadra alebo s ďalšími terapeutickými prostriedkami použiteľnými pri liečení vyššie opísaných porúch vrátane antidiabetických prostriedkov, antiosteoporotických prostriedkov, prostriedkov proti obezite, protizápalových prostriedkov, prostriedkov proti úzkosti, antidepresív, antihypertenzných prostriedkov, prostriedkov proti funkcii doštičiek, antitrombotických a trombolytických prostriedkov, kardiálnych glykozidov, prostriedkov znižujúcich cholesterol/lipidy, antagonistov mineralokortikoidových receptorov, fosfodiesterázových inhibítorov, inhibítorov proteín tyrozín kinázy, tyroidových mimetík (vrátane agonistov tyroidových receptorov), anabolických prostriedkov, látok na liečenie HIV alebo AIDS, látok použiteľných pri liečení Alzheimerovej choroby a ďalších porúch rozpoznávania, látok použiteľných pri liečení porúch spánku, antiproliferačných prostriedkov a antitumorových prostriedkov.
Príklady vhodných antidiabetických prostriedkov na použitie v kombinácii s týmito zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú biguanidy (napríklad metformín), inhibítory glukozidázy (napríklad akarbózu), inzulíny (vrátane látok spôsobujúcich vylučovanie inzulínu a senzibilizátorov inzulínu), meglitinidy (napríklad repaglinid), sulfonylmočoviny (napríklad glimepirid, glyburid a glipizid), kombinácia biguanid/glyburid (napríklad GlucovanceR), tiazolidindióny (napríklad troglitazón, rosiglitazón a pioglitazón), agonisty PPAR-alfa, agonisty PPAR-gama, duálne agonisty PPAR alfa/gama, inhibítory SGLT2, inhibítory glykogén fosforylázy, inhibítory proteínu viažuceho mastné kyseliny (aP2) rovnako tak ako tie, ktoré sa opisujú v US patentovej prihláške č. 09/519 079 podanej 6. marca 2000, peptid-1 glukagónového typu (GLP-1) a inhibítory dipeptidyl peptidázy IV (DP4).
Príklady vhodných anti-osteoporotických prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú alendronát, risedronát, PTH, fragment PTH, raloxifén, kalcitonín, steroidné a nesteroidné antagonisty progesterónových receptorov, antagonisty ligandu RNAK, antagonisty receptorov vápenatých iónov, inhibítory TRAP, selektívne estrogénové receptorové modulátory (ŠERM), estrogén a inhibítory AP-1.
Príklady vhodných prostriedkov proti obezite na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú inhibítory aP2, ako sú tie, ktoré opisuje US patentová prihláška č. 09/519 079 podaná 6. marca 2000, antagonisty PPAR gama, antagonisty PPAR delta, adrenergné agonisty beta 3, ako je AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) alebo CP331648 (Pfizer) alebo ďalšie známe beta 3 agonisty, ako opisuje US patent č. 5 541 204, 5 770 615, 5 491 134, 5 776 983 a 5 488 064, inhibítor lipázy, ako je orlistat alebo ATL-962 (Alizyme), inhibítor zachytenia serotonínu (a dopamínu), ako je sibutramín, topiramát (Johnson & Johnson) alebo axokin (Regeneron), liek s tyroidovým receptorom beta, ako je ligand tyroidového receptora, ako opisuje WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) a GB98/284425 (KaroBio) a/alebo niektorý anorektický prostriedok, ako je dexamfetamín, fentermín, fenylpropanolamín alebo mezindol.
Príklady vhodných protizápalových prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú prednizón, dexametazón, EnbrelR, inhibítory cyklooxygenázy (to jest inhibítory COX-1 a/alebo COX-2, ako sú NSAID, aspirín, indometacín, ibuprofen, piroxikam, NaproxenR, CelebrexR, VioxxR, agonisty/antagonisty CTI_A4-lg, antagonisty ligandu CD40, inhibítory IMPDH, ako je mykofenolát (CellCeptR), antagonisty integrínu, antagonisty alfa-4 beta-7 integrínu, inhibítory bunkovej adhézie, antagonisty interferónu gama, ICAM-1, antagonisty faktoru nekrózy tumoru (TNF) (napríklad infliximab, OR1384), inhibítory syntézy prostaglandínu, budesonid, klofazimín, CNI-1493, antagonisty CD4 (napríklad priliximab), inhibítory p38 mitogén-aktivované proteín kinázy, inhibítory proteín tyrozín kinázy (PTK), inhibítory IKK a lieky na liečenie syndrómu dráždivého čreva (napríklad ZelmacR a Maxi-KR, ako sa opisujú v US patente č. 6 184 231 B1.
Príklady vhodných prostriedkov proti úzkosti na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahrňujú diazepam, lorazepam, buspirón, oxazepam a hydroxyzín pamoát.
Príklady vhodných antidepresív na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú citalopram, fluoxetín, nefazodón, sertralín a paroxetín.
Príklady vhodných antihypertenzných prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú beta adrenergné blokátory, blokátory kanálov vápenatých iónov (L-typ a T-typ, napríklad diltiazém, verapamil, nifedipín, amlodipín a mybefradil), diuretiká (napríklad chlórtiazid, hydrochlórtiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylchlórtiazid, trichlórmetiazid, polytiazid, benztiazid, etakrynovú kyselinu, trikrynafén, chlórtalidón, furosemid, musolimín, bumetanid, triamtrenén, amilorid, spironolaktón), reninové inhibítory, inhibítory ACE (napríklad kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, chinapril, ramipril, lizinopril), antagonisty receptorov AT-1 (napríklad losartan, irbesartan, valsartan), antagonisty receptorov ET (napríklad sitaxsentan, atrsentan a zlúčeniny uverejnené v US patentoch č. 5 612 359 a 6 043 265), dvojité antagonisty ET/AII (napríklad zlúčeniny uverejnené vo WO 00/01389), inhibítory neutrálnej endopeptidázy (NEP), inhibítory vazopepsidázy (dvojité inhibítory NEPACE) (napríklad omapatrilát a gemopatrilát) a nitráty.
Príklady vhodných protidoštičkových prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú blokátory GPIIb/llla (napríklad abciximab, eptifibatid, tirofibam), antagonisty P2Y12 (napríklad klopidogrel, tiklopidín, CS-747), antagonisty tromboxánových receptorov (napríklad ifetroban), aspirín a inhibítory PDE-III (napríklad dipyridamol) s aspirínom alebo bez aspirínu.
Príklady vhodných kardiálnych glykozidov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú digitalis a ouabain.
Príklady vhodných prostriedkov znižujúcich cholesterol/lipidy na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú inhibítory HMG-CoA reduktázy (napríklad pravastatin, lovastatín, atorvastatín, simvastatín), NK-104 (a.k.a. itavastatín alebo nisvastatín alebo nisbastatín) a ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatín alebo atavastatín alebo visastatín), inhibítory skvalen syntetázy, fibráty, sekvestranty žlčových kyselín, inhibítory ACAT, inhibítory MTP, lipooxygenázové inhibítory, inhibítory absorpcie cholesterolu a proteínové inhibítory prenosu cholesterolových esterov (napríklad CP-529414).
Príklady vhodných antagonistov receptorov mineralokortikoidov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú spironolaktón a eplerinón.
Príklady vhodných fosfodiesterázových inhibítorov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú inhibítory PDEIII, ako je cilostazol a inhibítory PDEV, ako je sildenafil.
Príklady vhodných tyroidových mimetík na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú tyrotropín, polytyroid, KB-130015 a dronedarón.
Príklady vhodných analogických prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú testosterón, TRH dietylstilbesterol, estragóny, β-agonisty, teofylín, anabolické steroidy, dehydroepiandrosterón, enkefalíny, prostaglandíny rady E, kyselinu retínovú a zlúčeniny opisované v US patente č. 3 239 345, napríklad ZeranolR, US patente č. 4 036 979, napríklad SulbenoxR alebo peptidy, ako opisuje US patent č. 4 411 890.
Príklady vhodných prostriedkov proti HIV alebo AIDS na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú sulfát indinavir sakvinavir, sakvinavir mesylát, ritonavir, lamivudín, zidovudín, kombinácia lamivudínu so zidovudínom, zalcitabín, didanozín, stavudín a acetát megestrolu.
Príklady vhodných liekov na liečenie Alzheimerovej choroby a rozpoznávacích porúch na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú donepezil, takrín, revastigmín, 5HT6, inhibítory gama sekretázy, inhibítory beta sekretázy, blokátory kanálov SK, blokátory Maxi-K a blokátory KCNQ.
Príklady vhodných liekov na liečenie porúch spánku na použitie so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú melatonínové analógy, antagonisty melatonínových receptorov, agonisty ML1B a antagonisty receptorov GABA/NMDA.
Príklady vhodných protiproliferačných prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú cyklosporín A, paklitaxel, FK 506 a adriamycín.
Príklady vhodných protitumorových prostriedkov na použitie v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu zahŕňajú paklitaxel, adriamycín, epotilóny, cisplatinu a karboplatinu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno ďalej použiť v kombinácii s nutričnými doplnkami, ako sú tie, ktoré opisuje US patent č. 5 179 080, najmä v kombinácii s proteínom srvátky alebo kazínom, aminokyselinami (ako je leucín, rozvetvené aminokyseliny a hydroxymetylbutyrát), s triglyceridmi, vitamínmi (napríklad A, B6, B12, foliát, C, D a E), minerálmi (napríklad selén, horčík, zinok, chróm, vápnik a draslík), karnitínom, kyselinou lipoovou, kreatínom a koenzýmom Q-10.
Naviac možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť v kombinácii s terapeutickými prostriedkami používanými pri liečbe sexuálnej dysfunkcie vrátane, avšak bez obmedzenia, inhibítorov PDE5, ako je sildenafil alebo IC-351, s niektorým antiresorpčným prostriedkom, s náhradnými hormónovými terapiami, s analógmi vitamínu D, kalcitonínom, s vápníkovými doplnkami, K inhibítormi catepsínu, MNP inhibítormi, vitronektínom, s receptorovými antagonistami, Src SH2 antagonistami, s inhibítormi vaskulárnej H+-ATPázy, agonistami receptorov progesterónu, s ipriflavónom, fluoridom, s antagonistami RANK, s PTH a jeho analógmi a fragmentmi, Tibolónom, HMG-CoA reduktázovými inhibítormi, ŠERM, p38 inhibítormi, prostanoidmi, so 17.beta hydroxysteroidovými dehydrogenázovými inhibítormi a Src kinázovými inhibítormi.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť v kombinácii s mužskými antikoncepčnými prostriedkami, ako je nanoxynol 9 alebo s terapeutickými prostriedkami na liečbu straty vlasov, ako je minoxidil a finasterid alebo s chemoterapeutickými prostriedkami, ako sú agonisty LHRH.
Pre svoje preferované protinádorové a antiangiogénne pôsobenie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu podávať samotné alebo v kombinácii s inými protinádorovými a cytotoxickými prostriedkami a liekmi použiteľnými pri liečení rakoviny alebo ďalších proliferačných ochorení, napríklad v prípadoch, keď druhý liek má rovnaký alebo rozdielny mechanizmus pôsobenia v porovnaní so zlúčeninami všeobecného vzorca I. Prípady skupiny protinádorových a cytotoxických prostriedkov použiteľných v kombinácii s týmito zlúčeninami zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, alkylačné prostriedky, ako sú dusíkaté yperity, alkylsulfonáty, nitrózomočoviny, etylénimíny a triazény, antimetabolity, ako sú foliátové antagonisty, purínové analógy a pyrimdínové analógy, antibiotiká, ako sú antracyklíny, bleomycíny, mitomycín, daktinomycín a plikamycín, enzýmy, ako je L-asparagináza, farnezyl-proteín transferázové inhibítory, 5a reduktázové inhibítory, inhibítory 17p-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 3, hormonálne prostriedky, ako sú glukokortikoidy, estrogény/antiestrogény, androgény/antiandrogény, progestíny a antagonisty uvoľňovania luteinizačného hormónu, okreotid-acetát, prostriedky na narušenie mikrotubulov, ako sú ekteinascidíny alebo ich analógy a deriváty, prostriedky stabilizujúce mikrotubuly, ako sú taxány, napríklad paklitaxel (TaxolR), docetaxel (TaxoterelR) a ich analógy a epotilóny, ako sú epotilóny A-F a ich analógy, produkty rastlinného pôvodu, ako sú alkaloidy vinea, epipodofylotoxíny, taxány a topoizomerázové inhibítory, prenyl-proteín transferázové inhibítory a rôzne prostriedky, ako je hydroxymočovina, prokarbazín, mitotán, hexametylmelamín, koordinačné komplexy platiny, ako je cisplatina a karboplatina a ďalšie látky používané ako protinádorové a cytotoxické prostriedky, ako sú modifikátory biologickej odpovedi, rastové faktory, imunomodulátory a monoklonálne protilátky. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno tiež použiť v spojení s radiačnou terapiou.
Reprezentatívne príklady týchto skupín protinádorových a cytotoxických prostriedkov zahŕňajú, avšak bez obmedzenia, hydrochlorid mechlóretamínu, cyklofosfamid, chlorambucil, melfalan, ifosfamid, busulfan, karmustín, lomustín, semustín, streptozocín, tiotepa, dakarbazín, metotrexát, tioguanín, merkaptopurín, fludarabín, pentastatín, kladribín, cytarabín, fluóruracil, hydrochlorid doxorubicínu, daunorubicín, idarubicín, bleomycín-sulfát, mitomycín C, aktinomycín D, safracíny, saframycíny, chinokarcíny, diskodermolidy, vinkristín, vinblastín, vinorelbín-tartarát, etoposid, etoposid-fosfát, teniposid, paklitaxel, tamoxifén, estramustín, sodnú soľ estramustín-fosfátu, flutamid, buserelín, leuprolid, pteridíny, diynézy, levamisol, aflakón, interferón, interleukíny, aldesleukín, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoín, hydrochlorid irinotekánu, betametosón, hydrochlorid gemcitabínu, altretamín a topoteku a ktorékoľvek ich deriváty.
Preferované látky z týchto skupín sú, avšak bez obmedzenia, paklitaxel, cisplatina, karboplatina, doxorubicín, karminomycín, daunorubicín, aminopterín, metotrexát, metopterín, mitomycín C, ekteinascidín 743 alebo porfiromycín, 5fluóruracil, 6-merkaptopurín, gemcitabín, cytozínarabinozid, podofylotoxín alebo podofylotoxínové deriváty ako je etopozid, etopozid-fosfát alebo tenipozid, melfalan, vinblastín, vinkristín, leurosidín, vindezín a leurozín.
Príklady proti nádorových a ďalších cytotoxických prostriedkov zahŕňajú nasledujúce epotilónové deriváty, ako sa opisujú v nemeckom patente č. 4138042.8, v publikáciách WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 a WO 00/00485, cyklíndependentné kinázové inhibítory, ktoré sa opisujú vo WO 99/24416 (pozri tiež US patent č. 6 040 321) a prenyl-proteínové transferázové inhibítory, ktoré sa opisujú vo WO 97/30992 a WO 98/54966 a prostriedky ako sú tie, ktoré sa genericky a špecificky opisujú v US patente č. 6 011 029 (zlúčeniny, pre ktoré možno použiť US patent spolu s ktorýmikoľvek modulátormi NHR vrátane, avšak bez obmedzenia, zlúčenín podľa tohto vynálezu), ako sú AR modulátory, ER modulátory, modulátory LHRH alebo súčasne s chirurgickou kastráciou, najmä pri liečení karcinómu).
Kombinácie podľa tohto vynálezu možno tiež formulovať alebo spolu podávať s ďalšími terapeutickými prostriedkami, ktoré sa zvolia na ich konkrétnu použiteľnosť v liekovej terapii v súvislosti s vyššie opísanými stavmi. Napríklad možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať spolu s prostriedkami na prevenciu nevoľnosti, precitlivelosti a žalúdočnej dráždivosti, ako sú antiemetiká a Ht a H2 antihistaminiká.
Pokiaľ ide o liečbu karcinómu, používajú sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu najlejpšie samotné alebo v kombinácii s protinádorovými typmi liečenia, ako je radiačná terapia, a/alebo s cytostatikami a/alebo cytotoxickými prostriedkami, ako sú, avšak bez obmedzenia, DNA interaktívne prostriedky, ako je cisplatina alebo doxorubicín, s inhibítormi farnezyl proteín transferázy, ako sú tie, ktoré opisuje US patent č. 6 011 029, s inhibítormi topoizomerázy II, ako je etopozid, s inhibítormi topoizomerázy I, ako je CPT-11 alebo topotekán, s prostriedkami stabilizujúcimi tubulín, ako je paklitaxel, docetaxel, ďalšie taxány alebo epotilóny, s hormonálnymi prostriedkami, ako je tamoxifén, s inhibítormi tymidilát syntázy, ako je 5-fluóruracil, s antimetabolitmi, ako je metotrexát, s antiangiogénnymi prostriedkami, ako je angiostatín, ZD6474, ZD6126 a komberstatín A2, s kinázovými inhibítormi, ako sú her2 špecifické protilátky, Iressa a CDK inhibítory, s histón deacetylázovými inhibítormi, ako je CI-994 a MS-27-275. Tieto zlúčeniny sa tiež môžu kombinovať s prostriedkami potlačujúcimi tvorbu cirkulujúceho testosterónu, ako sú agonisty alebo antagonisty LHRH alebo s chirurgickou kastráciou.
Známe spôsoby terapie pokročilého karcinómu prostaty zahrňujú napríklad úplnú androgénovú ablačnú terapiu”, pri ktorej sa rast tumoru potláča riadením dodávky androgénu do prostatických tkanív chemickou kastráciou. Kastrácia slúži na inhibíciu tvorby cirkulujúceho testosterónu (T) a dihydrotestosterónu (DHT) s nasledujúcim podaním antagonistov androgénových receptorov (AR) (ktoré inhibujú funkciu T/DHT odvodenú od premeny cirkulujúcich androgénových prekurzorov na T/DHT v prostatickom tkanive). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť ako antagonisty AR pri úplnej ablačnej terapii, spolu alebo v kombinácii s inými antagonistami AR, ako je Flutamid, Kasodex, Nilutamid alebo acetát Cyproterónu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť na adjuvantnú liečbu pri chirurgickom zákroku.
Ďalšie použitie týchto zlúčenín je v kombinácii s terapiou protilátkami, ako je, avšak bez obmedzenia, terapia protilátkami proti PSCA. Ďalšie použitie je v súlade s vakcínou/imunomodulačnými prostriedkami na liečbu karcinómu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno použiť v súlade so spôsobmi opísanými v US predbežnej patentovej prihláške č. 60/284 438 nazvanej Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use” podanej 18. apríla 2001 Markom E. Salvatim a kol. (číslo registra LD0250 (PSP) a táto predbežná patentová prihláška sa tu zahŕňa ako celok formou odkazu (vrátane, avšak bez obmedzenia, odkazu na všetky špecifické zlúčeniny v rámci všeobecného vzorca I tohto vynálezu) a v US patentovej prihláške č. _ (nepridelené), nazvanej Selective Androgen Receptor Modulators and Methods for Their Identification, Design and Use” podanej 20. júna 2001 Markom E. Salvatim a kol. (č. registra LD0250 (NP), ktorá sa tu zahŕňa ako celok formou odkazu (vrátane, avšak bez obmedzenia, odkazu na všetky špecifické zlúčeniny v rámci všeobecného vzorca I tohto vynálezu).
V racemických zmesiach zlúčenín podľa tohto vynálezu môže byť napríklad jeden enantiomér plným antagonistom AR, zatiaľ čo druhý môže byť antagonistom AR v tkanive tumoru a nevykazovať žiadnu aktivitu alebo vykazovať agonistickú aktivitu v netumorovom tkanive obsahujúcom androgénový receptor.
Vyššie opísané ďalšie terapeutické prostriedky pri použití v kombinácii so zlúčeninami podľa tohto vynálezu možno použiť napríklad v množstvách opisovaných v Physicians' Desk Reference (PDR) rovnako tak ako v množstvách inak stanovených tým, kto má bežné skúsenosti v odbore.
Nasledujúce stanovenie možno uskutočňovať pri určovaní aktivity zlúčeniny ako modulátora NHR. Preferujú sa zlúčeniny s aktivitou vyššou ako 20 pm na väzbu alebo transaktiváciu v ktorejkoľvek z týchto analýz. Rôzne zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú AR modulačnú aktivitu pri transaktivačnom teste a pri štandardných testoch väzby AR, ako sa opisuje ďalej.
Transaktivačné stanovenie
AR špecifické stanovenie
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú v transaktivačných stanoveniach preneseného reportérového konštruktu a s použitím endogénneho androgénového receptora hostiteľských buniek. Transaktivačné stanovenie poskytuje spôsob identifikácie funkčných agonistov a parciálnych agonistov, ktorí napodobňujú alebo antagonistov, ktorí inhibujú účinok natívnych hormónov, v tomto prípade dihydrotestosterónu (DHT). Toto stanovenie možno použiť na predpovedanie aktivity in vivo, lebo existuje dobrá korelácia v obidvoch radoch údajov. Pozri napríklad oznámenie T. Berger a kol., J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 773 (1992), ktorého opis sa tu zahŕňa formou odkazu.
Na transaktivačné stanovenie sa uvedie reportérový plazmid transfekcie (postup na indukciu buniek na prevzatie cudzích génov) do príslušných buniek. Tento reportérový plazmid obsahujúci cDNA pre reportérový proteín, ako je vylučovaná alkalická fosfatáza (SEAP), riadený prostata- špecifickými antigénovými (PSA) vzostupnými sekvenciami s obsahom androgén-responzívnych elementov (ARE). Tento reportérový plazmid pôsobí ako reportér pre transkripciu modulujúcu aktivitu AR. Preto tento reportér pôsobí ako náhrada produktov (mRNA a potom proteínu) normálne exprimovaných génom pod kontrolou AR a jeho natívneho hormónu. Na detekciu antagonistov sa transaktivačné stanovenie uskutočňuje za prítomnosti konštantnej koncentrácie prirodzeného hormónu AR (DHT), ktorá indukuje definovaný reportérový signál. Vzrastajúce koncentrácie suspektného antagonistu znižujú reportérový signál (napríklad tvorba SEAP). Na druhej strane expozícia buniek po transfekcii vzrastajúcim koncentráciám suspektného agonistu zvýši tvorbu reportérového signálu.
V tomto stanovení sa získajú bunky LNCaP a MDA 453 z American Type Culture Collection (Rockville, MD) a udržiavajú sa v prostredí RPMI 1640 alebo DMEM s 10 % fetálneho bovínneho séra (FBS, Gibco). Príslušné bunky sa prechodne podrobia transfekcii elektroporáciou podľa optimalizovaného spôsobu opísaného Heiserom, Methods Mol. Biol., 130. 117 (2000) s pSEAP2/PSA540/enhancerovým reportérovým plazmidom. Tento reportérový plazmid sa tvorí nasledujúcim spôsobom: komerčná humánna placentálna genómová DNA sa používa na tvorbu fragmentu spôsobom Polymerase Cycle Reaction (PCR) obsahujúceho namiesto Bglll (poloha 5284) a namiesto Hind III v polohe 5831 humánneho prostata-špecifického antigénového promótora (č. U37672), Schuur a kol., J. Biol. Chem., 271 (12), 7043-7051 (1996). Tento fragment sa subklonuje do pSEAP2/bázický (Clontech), predbežne digerovaný s Bg1H a Hindlll na tvorbu konštruktu pSEAP2/PSA540. Potom sa fragment nesúci fragment ľudskej PSA vzostupnej sekvencie medzi polohami -5322 a -3873 amplifikuje spôsobom PCR z humánnej placentálnej genómovej DNA. Namiesto Xhol a Bg1 II sa zavedú priméry. Výsledný fragment sa subklonuje do pSEAP2/PSA540, digeruje Xhol respektíve Bglll na vytvorenie konštruktu pSEAP2/PSA540/enhancer. Bunky LNCaP a MDA 453 sa zbierajú v médiu s FBS vyčisteným 10 % aktívnym uhlím. Každá bunková suspenzia sa rozdelí do dvoch kyviet Gene Pulser Cuvetts (Bio-Rad), pridá sa k nej 8 pg reportérového konštruktu a uskutoční sa elektroporácia s použitím Bio-Rad Gene Pulser pri 210 V a 960 pF. Po transfekciách sa bunky premyjú a inkubujú médiami obsahujúcimi fetálne bovínne sérum vyčistené aktívnym uhlím za neprítomnosti (blank) alebo prítomnosti (kontrola) 1 nM dihydrotestosterón u (DHT, Sigma Chemical) a za prítomnosti alebo neprítomnosti antiandrogénneho bikalutamidu alebo zlúčenín podľa tohto vynálezu v koncentráciách od 10'1° do 10'5 M (vzorka). Pre všetky vzorky sa použijú dvojice. Zriedenia zlúčenín sa uskutočňujú na laboratórnej pracovnej stanici Biomok 2000. Po 48 h sa frakcia supernatantu analyzuje ohľadne aktivity SEAP s použitím Phospha-Light Chemiluminescent Reportér Gene Assay System (Tropix, Inc.). Životnosť zvyšných buniek sa stanoví s použitím CelITiter 96 Aqueous Non-Radioactive Celí Proliferation Assay (MTS Assay, Promega). V stručnosti sa pridá k bunkám zmes tetrazóliovej zlúčeniny [3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3karboxymetoxyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazólium, vnútorná soľ, MTS] a činidlo viažuce elektróny (fenazín-metosulfát, PMS). MTS (Owensove činidlo) sa podrobí redukcii bunkami na formazán, ktorý je rozpustný v médiu tkanivovej kultúry a preto možno jeho absorbanciu pri 490 nm merať priamo z 96 jamkových misiek bez ďalšieho spracovania. Množstvo formazánového produktu zmerané na základe absorbancie pri vlnovej dĺžke 490 nm je priamo úmerné počtu živých buniek v kultúre. Pre každé opakovanie sa čítanie SEAP normalizuje hodnotou Abs490 odvodenou z analýzy MTS. Pre antagonistický režim sa vypočíta % inhibície ako % inhibície = 100 x (1 - [priemerná kontrola - priemerný blank/priemerná vzorka priemerný blank])
Údaje sa vynášajú do grafu a koncentrácia zlúčeniny inhibujúca 50 % normalizovanej SEAP sa vyjadrí kvantitatívne (IC50).
Pre agonistický režim sa % kontroly považuje za účinok testovanej zlúčeniny v porovnaní s maximálnym účinkom pozorovaným s prirodzeným hormónom, v tomto prípade DHT a vypočíta sa ako % kontroly = 100 x priemerná vzorka - priemerný blank/priemerná kontrola priemerný blank
Údaje sa vynášajú do grafu a koncentrácia zlúčenín aktivujúca na hladiny 50 % normalizovanej SEAP pre kontrolu sa vyjadrí kvantitatívne (EC50).
Analýza špecifickosti GR
Použitý reportérový plazmid obsahuje cDNA pre reportérový SEAP proteín, ako sa opisuje pre AR špecifický transaktivačný rozbor. Expresia reportérového SEAP proteínu sa kontroluje sekvenciami dlhého terminálneho opakovania myšieho vírusu tumoru mamy (MMTV LTR) obsahujúceho tri elementy hormonálnej odpovede (HRE), ktoré možno regulovať GR aj PR, pozri napríklad G. Chalepakis a kol., Celí, 53 (3). 371 (1988). Tento plazmid sa podrobí transfekcii do buniek A549, ktoré exprimujú endogénne GR na získanie GR špecifického transaktivačného rozboru. Bunky A549 sa získajú od American Type Culture Collection (Rockville, MD) a udržujú sa v RPMI 1640 obohatenom 10 % fetálneho bovínneho séra (FBS, Gibco). Stanovenie GR špecifickej antagonistickej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu je rovnaké, ako sa opisuje pre AR špecifické transaktivačné stanovenie s tým rozdielom, že DHT sa nahradí 5 nM roztokom dexametazónu (Sigma Chemicals), špecifického agonistu GR. Stanovenie GR špecifickej agonistickej aktivity zlúčenín podľa totho vynálezu sa uskutoční tak, ako sa opisuje pre AR transaktivačnú esej, pri ktorej sa meria aktivácia GR špecifického reportérového systému prídavkom skúšanej zlúčeniny za neprítomnosti známeho GR špecifického agonistického ligandu.
PR špecifické stanovenie
Použitý reportérový plazmid obsahuje cDNA pre reportérový SEAP proteín, ako sa opisuje pre AR špecifické transaktivačné stanovenie. Expresia reportérového SEAP proteínu sa kontroluje sekvenciami dlhého terminálneho opakovania vírusu myšieho tumoru mliečnej žľazy (MMTV LTR), ktorý obsahuje tri hormón-responzívne elementy (HRE), ktoré možno regulovať GR aj PR. Tento plazmid sa prenesie transfekciou do T47D exprimujúci endogénny PR na získanie PR špecifického transaktivačného stanovenia. Bunky T47D sa získajú od American Type Culture Collection (Rockville, MD) a udržiavajú sa v médiu DMEM doplnenom 10 % fetálneho bovínneho séra (FBS, Gibco). Stanovenie PR špecifickej antagonistickej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu je rovnaké, ako sa opisuje pre AR špecifické transaktivačné stanovenie s tým rozdielom, že DHT sa nahradí 1 nM roztokom Promegastonu (NEN), špecifického agonistu pre PR. Stanovenie PR-špecifickej agonistickej aktivity zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uskutoční podľa opisu pre AR transaktivačné stanovenie, pri ktorom sa meria aktiväcia PR-špecifického reportérového systému prídavkom skúšanej látky za neprítomnosti PR špecifického agonistického ligandu.
Stanovenie väzby AR
Na stanovenie väzby celými bunkami sa ľudské bunky LNCaP (mutantné AR T877A) alebo MDA 453 (AR prirodzeného typu) v 96 jamkových mikrotitračných miskách obsahujúcich RPMI 1640 alebo DMEM s 10 % CA-FBS čisteného aktívnym uhlím (Cocaleco Biologicals) inkubujú pri teplote 37 °C na odstránenie všetkých endogénnych ligandov, ktoré sa môžu spájať do komplexu s receptorom v bunkách. Po 48 h sa uskutoční buď saturačná analýza na stanovenie Kd pre tríciovaný dihydrotestosterón [3H]-DHT alebo kompetitívne stanovenie väzby na vyhodnotenie schopnosti skúšaných látok konkurovať s [3H]-DHT. Na saturačnú analýzu sa k bunkám pridajú média (RPMI 1640 alebo DMEM - 0,2 % CA-FBS) obsahujúce [3H]DHT (v koncentráciách od 0,1 nM do 16 nM) v neprítomnosti (celková väzba) alebo v prítomnosti (nešpecifická väzba) 500 násobného molárneho prebytku neoznačeného DHT. Po 4 h pri teplote 37 °C sa odoberie alikvót celkového väzbového média pri každej koncentrácii [3H]-DHT na určenie množstva voľného [3H]-DHT. Zvyšné média sa odstránia, bunky sa premyjú trikrát PBS a zbierajú na doskách UniFilter GF/B (Packard), pridá sa scintilačná kvapalina Microscint (Packard) a meria sa početnosť impulzov dosiek na Top-Counter (Packard) na vyhodnotenie množstva viazaného [3H]-DHT.
Pre saturačnú analýzu sa definuje rozdiel medzi celkovou väzbou a nešpecifickou väzbou ako špecifická väzba. Špecifická väzba sa hodnotí Scatchardovou analýzou na stanovenie Kd pre [3H]-DHT. Pozri napríklad D. Rodbard, Mathematics and statistics of ligand assays: an illustrated guide: v J. Langon a J. J. Clapp, redakcia, Ligand Assay, Masson Publishing U.S.A., Inc., New York, str. 45-99 (1981) a tento opis sa tu zahŕňa ako celok formou odkazu.
Pre kompetitívne štúdie sa k bunkám pridajú média obsahujúce 1 nM [3H]DHT a zlúčeniny podľa vynálezu (skúšané látky”) v koncentráciách od 10‘1° do 10'5 M. Každá vzorka sa analyzuje dvakrát. Po 4 h pri 37 °C sa bunky premyjú, zbierajú a početnosť impulzov sa meria, ako sa opisuje vyššie. Údaje sa vynášajú ako množstvo [3H]-DHT (% kontroly v neprítomnosti skúšanej látky) nad rozmedzím krivky dávkovej odpovede pre danú zlúčeninu. Koncentrácia skúšanej látky, ktorá inhibuje 50 % množstva [3H]-DHT viazaného v prítomnosti kompetitívneho ligandu sa vyjadrí kvantitatívne (IC50) po transformácii log-logit. Hodnoty K| sa stanovia použitím ChengPrusoffovej rovnice na hodnoty IC5o, kde
IC50
K, =---------------------------(1 + (3H-DHT)/K4 pre (3H-DHT)
Po korekcii na nešpecifickú väzbu sa stanovia hodnoty IC50. IC50 sa definuje ako koncentrácia kompetitívneho ligandu potrebná na zníženie špecifickej väzby s 50 %. Hodnoty Kd pre [3H]-DHT pre MDA 453 a LNCaP sú 0,7 respektíve 0,2 nM.
Stanovenie proiiferácie buniek ľudskej prostaty
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú (skúšané látky”) na proliferáciu línií buniek nádoru ľudskej prostaty. Na tento účel sa bunky MDA PCa2b, bunková línia odvodená od metastáz pacientov, u ktorých sa nepodarila kastrácia, Navone a kol., Clin. Cancer Res., 3, 2493-2500 (1997) inkubujú za prítomnosti alebo bez prítomnosti skúšaných látok počas 72 h a množstvo [3H]-tymidínu inkorporovaného do DNA sa vyjadrí kvantitatívne ako spôsob určenia počtu buniek a teda proliferácia. Bunková línia MDA PCa2b sa udržiava v médiu BRFF-HPC1 (Biological Research Faculty & Facility Inc., MD) doplnenom 10 % FBS. Na stanovenie sa bunky nanášajú do poťahovaných 96 jamkových misiek a inkubujú pri teplote 37 °C v 10 % FBS (čistený aktívnym uhlím)/BRFF-BMZERO (bez androgénov). Po 24 h sa bunky spracujú za neprítomnosti (blank) alebo za prítomnosti 1 nM DHT (kontrola) alebo so skúšanými látkami (vzorka) podľa tohto vynálezu v koncentráciách od 10'1° do 10'5 M. Pre každú vzorku sa použijú dvojice. Zriedenie zlúčenín sa uskutočňuje na laboratórnom zariadení Biomok 2000. Po 72 h sa pridá 0,44 pCi [3H]-tymidínu (Amersham) na jamku a inkubuje sa počas ďalších 24 h s následnou tripsinizáciou, zbieraním buniek na filtroch GF/B. K filtrom sa pred počítaním na čítači Beckman TopCount pridáva scintilačná kvapalina Micro-scint PS.
% inhibicie sa počíta ako % inhibicie = 100 x (1 - [priemerk0ntroia - priemerbiank/priemervzorka - priemerbiank])
Údaje sa vynášajú do grafu a koncentrácia zlúčeniny inhibujúca 50 % inkorporácie [3H]-tymidínu sa vyjadrí kvantitatívne (IC50)·
Transaktivačné stanovenie s bunkami myšieho myoblastu C2C12
Používajú sa dve funkčné transaktivačné stanovenia na určenie účinnosti androgénových agonistov vo svalovom bunkovom pozadí s použitím luciferázového reportéru. Prvý spôsob (ARTA Stable 1) používa bunkovú líniu, Stable 1 (kloň 72), ktorá stabilne exprimuje krysí androgénový receptor plnej dĺžky, avšak vyžaduje prechodnú transfekciu enhanceru/reportéru. Táto bunková línia sa odvádza od buniek myšieho myoblastu C2C12. Druhý spôsob (ARTA Stable 2) používa bunkovú líniu Stable 2 (kloň 133) odvodenú od Stable 1, ktorá stabilne exprimuje rAR aj enhancerový/luciferázový reportér.
Enhancerový/reportérový konštrukt použitý v tomto systéme je pGL3/2XDR1/luciferáza. 2XDR-1 sa udáva ako AR element špecifickej odpovede v CV-1 bunkách, Brown a koľ, The Journal of Biological Chemistry, 272. 8227-8235 (1997).
Získava sa náhodnou mutagenéziou sekvencie enhanceru konsenzu AR/GR.
Spôsob ARTA Stable 1
1. Bunky Stable 1 sa nanášajú v 96 jamkovom formáte v množstve 6000 buniek/jamka vo vysokogl u kozovom médiu DMEM bez fenolovej červenej (Gibco BRL, kat. č. 21063-029) s obsahom 10 % FBS spracovaného aktívnym uhlím a dextránom (HyCIone kat. č. SH30068.02), 50 mM pufra HEPES (Gibco BRL, kat. č. 15630-080), 1x MEM Na pyruváte (Gibco BRL, kat. č. 11360-070), 0,5x antíbiotikumantimykotikum a 800 pg/ml geneticínu (Gibco BRL, kat. č 10131-035).
2. Po 48 h sa uskutoční transfekcia s pGL3/2XDR-1/luciferázou s použitím LipofectAMINE Plus™ Reagent (Gibco BRL, kat č. 10964-013). 5 ng/jamka pGL3/2XDR-1/luciferázové DNA a 50 ng/jamka DNA lososích spermií (ako nosič) sa zriedi 5pl/jamka média Opti-MEM (Gibco BRL, kat. č. 31985-070). Pridá sa 0,5 μΙ/jamka činidla Plus. Táto zmes sa inkubuje počas 15 min pri teplote miestnosti. V oddelenej nádobe sa zriedi 0,385 μΙ/jamka činidla LipofectAMINE 5 μΙ/jamka OptiMEM. Zmes DNA sa potom spojí so zmesou LipofectAMINE a inkubuje počas ďalších 15 min pri teplote miestnosti. V priebehu tohto času sa média z buniek odstránia a nahradia Opti-MEM 60 μΙ/jamka. Pridá sa 10 μΙ/jamka transfekčnej zmesi DNA/LipofectAMINE. Bunky sa inkubujú počas 4 h.
3. Transfekčná zmes sa z buniek odstráni a nahradí 90 μΙ média ako v bode 1 vyššie.
4. Do každej jamky sa umiestni 10 μΙ/jamka príslušného zriedenia lieku.
5. Po 24 h sa použije Steady-Glo™ Luciferase Assay System na detekciu aktivity podľa návodu výrobcu (Promega, kat. č. E2520).
Spôsob ARTA Stable 2
1. Bunky Stable 2 sa nanášajú v 96 jamkovom formáte v množstve 6000 buniek/jamka vo vysokoglukózovom médiu DMEM bez fenolovej červenej (Gibco BRL, kat. č. 21063-029) s obsahom 10 % FBS spracovaného aktívnym uhlím a dextránom (HyCIone kat. č. SH30068.02), 50 mM pufra HEPES (Gibco BRL, kat. č. 15630-080), 1x MEM Na pyruváte (Gibco BRL, kat. č. 11360-070), 0,5x antibiotikumantimykotikum a 800 pg/ml geneticínu (Gibco BRL, kat. č. 10131-035) a 800 pg/ml Hygromycínu β (Gibco BRL, kat. č. 10687-010).
2. Po 48 h sa médium z buniek odstráni a nahradí 90 pl čerstvého. Do každej jamky sa umiestni 10 pl/jamka príslušného zriedenia lieku.
3. Po 24 h sa použije Steady-GloTM Luciferase Assay System na detekciu aktivity podľa pokynov výrobcu (Promega, kat. č. E2520).
Pozri US patentová prihláška č._(nepridelené) nazvanú ”Cell Lines and Cell-BasedAssays for Identification of Androgen Receptor Modulátor” podanú 20. júna 2001 Jacekom Ostrowskim a kol. (číslo registra D0177), ktorá sa tu zahŕňa ako celok formou odkazu.
Stanovenie proliferácie
Stanovenie proliferácie buniek myšej mliečnej žľazy
Schopnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu (skúšaných látok”) modulovať funkciu AR sa stanoví testovaním týchto látok v proliferačnej štúdii s použitím androgén-responzívnej myšej línie buniek mliečnej žľazy odvodenej od Shionogiho tumoru, Hiraoka a kol., Cancer Res., 47, 6560-6564 (1987). Stabilné ARdependentné klony materskej línie Shionogi sa vytvoria pasážovaním tumorových fragmentov všeobecnými spôsobmi, ktoré pôvodne opísali Tetuo a kol., Cancer Research, 25, 1168-1175 (1965). Spôsobom opísaným vyššie sa izoluje jedna stabilná línia SC114, charakterizuje sa a použije na testovanie skúšaných látok.
Bunky SC114 sa inkubujú za prítomnosti alebo bez prítomnosti skúšaných látok počas 72 h a množstvo [3H]-tymidínu inkorporovaného do DNA sa vyjadrí kvantitatívne ako pomocný výsledok na vyhodnotenie počtu buniek a teda rýchlosti proliferácie, ako opisujú Suzuki a kol., J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 37, 559-567 (1990). Bunková línia SC114 sa udržiava v prostredí MEM s obsahom 10'8 M testosterónu a 2 % DCC spracovaného FCS. Na stanovenie sa bunky prenášajú do 96 jamkových mikrodosiek v udržiavacom médiu a inkubujú pri teplote 37 °C. Nasledujúci deň sa médium vymení za médium bez séra [Ham F.12:MEM (1:1, objemový pomer) s obsahom 0,1 % BSA] za prítomnosti (antagonistický režim) alebo bez prítomnosti (agonistický režim) 10'8 M testosterónu a skúšaných látok podľa tohto vynálezu s koncentráciou od 1O’10 do 10'5 M. Od každej vzorky sa použijú dvojice. Zriedenie zlúčenín sa uskutočňuje na laboratórnom zariadení Biomek 2000. Po 72 h sa pridá 0,44 pCi [3H]-tymidínu (Amersham) na jamku a inkubuje počas ďalších 2 h s následnou tripsinizáciou a zbieraním buniek na filtroch GF/B. Pridá sa scintilačná kvapalina Micro-scint PS a filtre sa merajú na čítači Beckman TopCount. Pre antagonistický režim sa % inhibície vypočíta ako % inhibície = 100 x (1 - [priemerVZOrka - priemerbiank/príemerkontroia - priemerbiankj)
Údaje sa vynášajú do grafu a koncentrácia zlúčeniny inhibujúca 50 % inkorporáciu [3H]-tymidínu sa vyjadrí kvantitatívne (IC50)·
Pre agonistický režim sa % kontroly uvádza ako účinok skúšanej látky v porovnaní s maximálnym účinkom pozorovaným s prirodzeným hormónom, v tomto prípade DHT a vypočíta sa ako % kontroly = 100 x (1 - [priemerVZOrka - priemerbiank/priemerkontroia - priemerbiank])
Údaje sa vynášajú do grafu a koncentrácia zlúčeniny inhibujúca 50 % inkorporáciu [3H]-tymidínu sa vyjadrí kvantitatívne (EC50).
Stanovenie in vitro na meranie GR indukovanej AP-1 transrepresie
Stanovenie AP-1 je test luciferázového reportéra uskutočnený na bunkách. A549 bunky obsahujúce endogénny glukokortikoidový receptor sa podrobia stabilnej transfekcii s väzbovým miestom DNA AP-1 pripojeným k luciferázovému génu. Bunky sa potom pestujú v prostredí RPMI + 10 % fetálneho teľacieho séra (spracovaného aktívnym uhlím) + penicilín/streptomycín s 0,5 mg/ml geneticínu. Bunky sa nanášajú deň pred stanovením v množstve zhruba 40000 buniek/jamka. V deň stanovenia sa média odsajú a do každej jamky sa pridá 20 μΙ pufra na stanovenie [RPMI bez fenolovej červenej + 10 % FCS (spracovaného aktívnym uhlím) + Pen/Strep]. Teraz sa pridá 200 μΙ pufra na testy (kontroly) zlúčenín podľa tohto vynálezu (skúšané látky) (rozpustené v DMSO pridávané v rôznych koncentráciách) alebo dexametazómu (100 nM v DMSO, pozitívna kontrola). Misky sa potom vopred inkubujú počas 15 min pri teplote 37 °C s nasledujúcou stimuláciou buniek 10 ng/ml PMA. Potom sa misky inkubujú počas 7 h pri teplote 37 °C a ďalej sa ku každej jamke pridá 40 μΙ luciferázového substrátu. Aktivita sa meria analýzou v luminometre v porovnaní s kontrolnými experimentami spracovanými pufrom alebo dexametazomom. Aktivita sa určí ako % inhibície reportérového systému a porovnáva s kontrolou s pufrom so samotným 10 ng/ml PMA. Kontrola, dexametazón s koncentráciou < 10 μΜ zvyčajne potláča aktivitu o 65 %. Skúšané látky vykazujúce inhibíciu indukcie PMA o 50 % laebo viac pri koncentrácii skúšanej látky < 10 μΜ sa považujú za účinné.
Stanovenie antagonistického pôsobenia na základe hmotnosti vlhkého tkaniva prostaty
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako AR antagonistov sa zisťuje na modeli nedospelých krysích samcov uznávaným testom antiandrogénnej aktivity danej zlúčeniny, ako opisuje L. G. Hershberger a kol., Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 83, 175 (1953), P. C. Walsh a R. F. Gittes Inhibition of extratesticulal stimuli to prostate growth in the castrated rat by antiandrogens”, Endocrinology, 86, 624 (1970) a B. J. Furr a kol., ICI 176 224: A novel non-steroid, peripherally selective antiandrogen”, J. Endocrinol., 113. R-7-9 (1987) a tieto opisy sa tu zahrňujú formou odkazu.
Základom tohto stanovenia je skutočnosť, že samčie pohlavné akcesorné orgány, ako je prostata a semenné miešky, hrajú dôležitú úlohu v reprodukčnej funkcii. Tieto žľazy sa stimulujú k rastu a udržiavajú sa, pokiaľ ide o ich veľkosť a sekrečnú funkciu, neustálou prítomnosťou sérového testosterónu (T), čo je hlavný sérový antigén (< 95 %) tvorený Leydigovými bunkami v semenníkoch pod kontrolou luteinizačného hormónu hypofýzy a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH). Testosterón sa premieňa na aktívnejšiu formu, dihydrotestosterón (DHT) v prostate 5a-reduktázou. Androgény nadobličiek taktiež prispievajú zhruba 20 % celkového DHT v krysej prostate v porovnaní so 40 % u muža starého 65 rokov. L. Labrie a kol., Clin. Invest. Med., 16, 475-492 (1993). Avšak toto nie je hlavná cesta, pretože u zvierat a ľudí kastrácia vedie k temer kompletnej involúcii prostaty a semenných mieškov bez súčasnej adrenolektómie. Preto za normálnych podmienok nadobličky nepodporujú významný rast prostatického tkaniva. M. C. Luke a D. S. Coffey ”The Physiology of Reproduction redakcia K. Knobil a J. D. Neill, 1, 1435-1487 (1994). Pretože sú mužské pohlavné orgány tkanivá, ktoré vykazujú najväčšiu odpoveď na moduláciu androgénnej aktivity, používa sa tento model na stanovenie androgéndependentného rastu pohlavných akcesorných orgánov u nedospelých kastrovaných krýs.
Nedospelé krysie samce (10 až 20 d staré krysy Sprague-Dawley, Harlan Sprague-Dawley) sa kastrujú pod metofanovou narkózou. 5 d po chirurgickom výkone sa tieto kastrované krysy (60 až 70 g, staré 23 až 25 d) aplikujú počas 3 d. Zvieratá dostávajú subkutánne 1 mg/kg propionátu testosterónu (TP) v arašidovom oleji ako vehikula a antiandrogénne skúšané látky (zlúčeniny podľa tohto vynálezu) sa podávajú perorálne sondou v roztoku/suspenzii 80 % PEG 400 a 20 % Tween 80 (PEGTTW). Zvieratá dostávajú (objem/hmotnosť) 0,5 ml vehikula/100 g telesnej hmotnosti. Experimentálne skupiny sú nasledujúce:
1. Kontrolné vehikulum
2. Propionát testosterónu (TP) (3 mg/krysa/d, subkutánne)
3. TP plus Casodex (podávaný p.o. v PEGTW, denne), uznávaný antiandrogén, ako referenčná zlúčenina.
4. Na zaistenie antagonistickej aktivity sa zlúčenina podľa tohto vynálezu (skúšaná látka”) podáva (perorálne v PEGTW, denne) s TP (subkutánne ako v skupine 2) v určitom dávkovom rozmedzí.
5. Na zaistenie agonistickej aktivity sa zlúčenina podľa tohto vynálezu (skúšaná látka”) podáva samotná (perorálne v PEGTW, denne) v určitom dávkovom rozmedzí.
Na konci trojdenného liečenia sa zvieratá usmrtia a odváži sa ventrálna prostata. Na porovnanie údajov z rôznych experimentov sa hmotnosti pohlavných orgánov najskôr štandardizujú na 100 g telesnej hmotnosti a vzrast hmotnosti orgánu indukovaný TP sa považuje za maximálny vzrast (100 %). Na štatistické zhodnotenie sa používa ANOVA a potom jednostranný Študentov alebo Fisherov exaktný test.
Prírastok a strata hmotnosti pohlavnho orgánu odráža zmeny počtu buniek (obsah DNA) a hmotnosti buniek (obsah proteínu) v závislosti od koncentrácie androgénu v krvnom sére. Pozri Y. Okuda a kol., 145,. 188-191 (1991) a táto práca sa tu zahŕňa formou odkazu. Preto je meranie hmotnosti vlhkého orgánu dostatočné na indikáciu biologickej aktivity androgénov a antagonisty androgénov. U nedospelých kastrovaných krýs náhrada exogénnych androgénov zvyšuje veľkosť semenných mieškov a ventrálnej prostaty dávkovo závislým spôsobom.
Maximálny vzrast hmotnosti orgánu je 4x až 5x pri dávke 3 mg/krysa/d testosterónu (T) alebo 1 mg/krysa/d propionátu testosterónu (TP) počas 3 d. Hodnoty EC5o T a TP sú zhruba 1 respektíve 0,03 mg. Vzrast hmotnosti VP a SV taktiež koreloval so vzrastom sérovej koncentrácie T a DHT. Aj keď podanie T vykazuje 5x vyššie sérové koncentrácie T a DHT 2 h po subkutánnej injekcii ako je tomu po podaní TP, tieto vysoké hladiny rýchle klesajú. Oproti tomu sérové koncentrácie T a DHT u zvierat liečených TP sú dostatočne konzistentné v priebehu 24 h a preto TP ukazuje zhruba desaťnásobnú až 30 násobnú účinnosť oproti voľnému T.
V tomto modeli nedospelých kastrovaných krýs sa známy antagonista AR (Casodex) taktiež podáva súčasne s 0,1 mg TP (ED8o) s inhibíciou testosterónom sprostredkovaného vzrastu hmotnosti VP a SV dávkovo dependentným spôsobom. Antagonistické účinky sú podobné pri perorálnom a subkutánnom podávaní. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu tiež vykazujú AR antagonistickú aktivitu potlačením testosterónom sprostredkovaného vzrastu hmotnosti ventrálnej prostaty a semenných mieškov.
AR agonistické stanovenie na základe hmotnosti vlhkého tkaniva levator ani & prostaty
Aktivita zlúčenín podľa tohto vynálezu ako agonistov AR sa zisťuje na modeli nedospelých krysích samcov, čo je uznávaný test anabolických účinkov v svale a udržiavacích účinkov v pohlavných orgánoch pre danú zlúčeninu, ako opisuje L. G. Hershberger a kol., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 83, 175 (1953), B. L. Beyler a kol., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals”, J. Amer. Med. Women's Ass., 23. 708 (1968), H. Fukuda a kol., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay”, Nago Dai. Yak. Ken. Nem., 14, 84 (1966) a tieto opisy sa tu zahrňujú formou odkazu.
Základ tohto stanovenia spočíva v dobre definovanom pôsobení androgénnych prostriedkov na udržiavanie a rast svalových tkanív a pohlavných akcesorných orgánov u zvierat a človeka. Androgénne steroidy, ako je testosterón (T), sú dobre charakterizované ohľadom svojej schopnosti udržiavať svalovú hmotnosť. Ošetrovanie zvierat alebo ľudí po kastrácii exogénnym zdrojom T vedie ku zvráteniu svalovej atrofie. Účinok T na svalovú atrofiu v krysom svale levator ani sú dobre charakterizované. M. Masuoka a kol., Constant celí population in normál, testosterone deprived and testosterone stimulated levator ani muscles Am. J. Anat., 119. 263 (1966), Z. Gori a kol., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. I. Quantitative data” Boli. Soc. Ital. Biol. Sper., 42, 1596 (1966), Z. Gori a kol., Testosterone hypertrophy of levator ani muscle of castrated rats. II. Electronmicroscopic observations Boli. Soc. Ital. Biol. Sper., 42. 1600 (1966), A. Boris a kol., Steroids 15. 61 (1970). Ako sa opisuje vyššie, účinky androgénov na udržiavanie samčích pohlavných akcesorných orgánov, ako je prostata a semenné miešky, sú dobre opísané. Kastrácia vedie k rýchlej involúcii a atrofii prostaty a semenných mieškov. Tento účinok možno zvrátiť exogénnym prídavkom androgénov. Pretože sval levator ani aj samčie pohlavné orgány sú tkanivá vykazujúce najvyššiu odpoveď na účinky androgénnych prostriedkov, používa sa tento model na stanovenie androgén-dependentného zvratu atrofie v svale levator ani a v akcesorných pohlavných orgánoch nedospelých kastrovaných krýs. Pohlavne dospelé krysy (200 až 250 g, staré 6 až 8 mesiacov, Sprague-Dawley, Harlan) pochádzajú kastrované od dodávateľa (Taconic). Krysy sa rozdeľujú do skupín a ošetrujú denne počas 7 až 14 d nasledujúcim spôsobom.
1. Kontrolným vehikulom.
2. Propionátom testosterónu (TP) (3 mg/krysa/d, subkutánne).
3. TP plus Casodex (podávanie perorálne v PEGTW, denne), uznávaným antiandrogénom ako referenčnou zlúčeninou.
4. Na demonštráciu antagonistickej aktivity sa zlúčenina podľa tohto vynálezu (skúšaná látka”) podáva (perorálne v PEGTW, denne) spolu s TP (subkutánne ako pri podávaní v skupine 2) v určitom rozmedzí dávok.
5. Na dôkaz agonistickej aktivity sa zlúčenina podľa tohto vynálezu (skúšaná látka”) podáva samotná (perorálne v PEGTW, denne) v určitom rozmedzí dávok.
Na konci liečenia trvajúceho 7 až 14 dni sa zvieratá utratia pôsobením oxidu uhličitého a odváži sa levator ani, semenný miešok a ventrálna prostata. Na porovnanie údajov z rôznych pokusov sa hmotnosť svalu levator ani a pohlavných orgánov najskôr normalizuje ako mg/100 g telesnej hmotnosti a vzrast hmotnosti orgánu vyvolaný TP sa považuje za maximálny vzrast (100 %). Na štatistickú analýzu sa používa spôsob super-anova (jednofaktorový).
Prírastok a strata hmotnosti pohlavného orgánu odrážajú zmeny počtu buniek (obsah DNA) a hmotnosti buniek (obsah proteínu) v závislosti od koncentrácie androgénu v krvnom sére. Pozri Y. Okuda a kol., J. Urol., 145, 188-191 (1991), opis sa tu zahŕňa formou odkazu. Preto je zistenie hmotnosti orgánu dostatočné na dôkaz biologickej aktivity androgénov a antagonistov androgénov. U nedospelých kastrovaných krýs náhrada exogénnymi androgénmi zvyšuje hmotnosť levator ani a semenných mieškov a prostaty dávkovo závislým spôsobom.
Maximálny vzrast hmotnosti orgánu je štvornásobný až päťnásobný pri dávke testosterónu 3 mg/krysa/d alebo propionátu testosterónu 1 mg/krysa/d počas 3 d. EC50 T a TP je zhruba 1 respektíve 0,03 mg. Vzrast hmotnosti ventrálnej prostaty a semenných mieškov taktiež koreluje so vzrastom koncentrácie sérového T a DHT. Aj keď podávanie T vykazuje päťnásobné zvyšovanie sérovej koncentrácie T a DHT 2 h po subkutánnej injekcii v porovnaní s TP, vysoké hladiny potom rýchle klesajú. Oproti tomu koncentrácie T a DHT u zvierat liečených TP boli dobre konzistentné v priebehu 24 h, takže TP vykazuje zhruba 10 násobnú až 30 násobnú účinnosť ako voľný T.
Stanovenie s xenotransplantátom MDA PCa2b ľudskej prostaty
Antitumorové testovanie in vivo·. tumory prostaty MDA-PCa-2b sa udržiavajú na atymických myšiach Balb/c nu/nu. Tumory sa prenášajú ako subkutánne transplantáty u dospelých myších samcov (staré 4 až 6 týždňov) s použitím fragmentov tumoru získaných od myšieho darca. Pasážovanie tumoru sa uskutočňuje každých 5 až 6 týždňov.
Na štúdiu protitumorovej účinnosti sa požadovaný počet zvierat potrebných na detekciu zmysluplnej odpovede spojí na počiatku experimentu a každé zviera získa subkutánny implantát fragmentu tumoru (zhruba 50 mg) pomocou trokaru rozmeru 13. Tumory sa ponechajú rásť do veľkosti zhruba 100 až 200 mg (tumory okrem tohto rozmedzia sa vylučujú) a zvieratá sa rovnomerne rozdelia do rôznych liečených a kontrolných skupín. Liečenie každého zvieraťa sa zakladá na individuálnej telesnej hmotnosti. Liečené zvieratá sa kontrolujú denne ohľadne toxicity/mortality súvisiacej s liečbou. Každá skupina zvierat sa váži pred začatím liečenia (Wt1) a potom opäť po poslednej liečebnej dávke (Wt2). Rozdiel medzi telesnými hmotnosťami (Wt2-Wt1) poskytuje mieru toxicity súvisiacej s liečbou.
Odpoveď tumoru sa stanoví meraním tumorov posuvným meradlom dvakrát týždenne, až tumory dosiahnu vopred určené cieľové” veľkosti 0,5 g. Hmotnosť tumoru (mg) sa určí zo vzorca: hmotnosť tumoru = (dĺžka x šírka2) - 2.
Výsledná odpoveď tumoru sa vyjadruje v zmysle inhibície rastu tumoru (% T/C) definovanej ako medián hmotnosti tumoru liečených tumorov (T) k tej istej hodnote pre kontrolnú skupinu (C).
Na určenie usmrtenia tumorových buniek sa najskôr vypočíta čas zdvojnásobenia veľkosti tumoru zo vzorca:
TVDT = medián času (d) pre kontrolné tumory na dosiahnutie cieľového rozmeru - medián času (d) pre kontrolné tumory na dosiahnutie polovice cieľového rozmeru a Log usmrtenia buniek = (T-C) - (3,32 x TVDT).
Štatistické hodnotenie údajov sa uskutočňuje Gehanovým zovšeobecneným Wilkoxonovým testom.
Dunningov tumor prostaty
Dunningov tumor prostaty R3327H je spontánne vzniknutý, dobre diferencovaný androgén-responzívny adenokarcinóm prostaty [J. K. Smolev, W. D. Heston, W. W. Scott a D. S. Coffey, Cancer Treat Rep., 61. 273-287 (1977)]. Rast línie R3327H sa volí pre svoj vysoko androgén-dependentný a reprodukovateľný spôsob rastu u intaktných krysích samcov. Preto sa tento model a ďalšie sublínie tohto tumoru široko používajú na hodnotenie protitumorových aktivít antiandrogénov in vivo, ako je flutamid a bacilutamid/Kasodex [A. Maucher a J. von Angerer, J. Cancer Res. Clin. Oncol., 119. 669-674 (1993), B. J. A. Furr, Euro. URL., 18 (dodatok 3), 2-9 (1990), S. A. Shain a R. I. Huot, J. Steroid Biochem., 31, 711-718 (1988)].
Na počiatku štúdie sa transplantujú kúsky Dunningovho tumoru (zhruba 4x4 mm) subkutánne na bok dospelých krysích samcov Copenhagen (staré 6 až 7 týždňov, Harlan-Sprague Dawley, Indianopolis, MD). Zhruba 6 týždňov po transplantácii sa zvieratá s tumormi merateľnej veľkosti (zhruba 80 až 120 mm2) randomizujú do liečebných skupín (8 až 10 krýs/skupina) a začína sa liečenie. Jedna skupina krýs sa kastruje, aby slúžila ako negatívna kontrola rastu tumoru. Zvieratá sa ošetrujú denne zlúčeninami podľa tohto vynálezu, štandardnými antiandrogénmi, ako je bacilutamid alebo vehikulom (kontrola) po priemerný čas 10 až 14 týždňov. Zlúčeniny sa rozpustia vo vehikule (2,5 ml/kg telesnej hmotnosti) 10 % polyetylénglykolu a 0,05 % Tween-80 v 1 % karboxymetylcelulózy, PEG/CMC (Sigma, St. Louis, MO). Typické terapeutické experimenty zahŕňajú tri skupiny troch eskalujúcich dávok pre každý štandard alebo testovanú zlúčeninu (v rozmedzí 300 až 3 mg/kg).
Tumory v skupine vehikula (kontroly) dosahujú veľkosť 1500 až 2500 mm3, zatiaľ čo skupina kastrovaných krýs zvyčajne vykazuje zastavenie rastu tumorov v priebehu 14 týždňov pozorovania. Zvieratá liečené perorálne 20 mg/kg bacilutamidu alebo flutamidu vykazujú predpokladané zníženie objemov tumoru o 40 % v porovnaní s kontrolami po 14 týždňoch liečenia. Veľkosť tumorov sa meria týždenne posuvným meradlom (Froboz, Švajčiarsko) zisťovaním na seba kolmých meraní dĺžky a šírky. Objemy tumorov sa zisťujú v mm3 s použitím vzorca dĺžka x šírka x výška = objem. Štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami a kontrolami sa vyhodnocujú analýzou ANOVA a potom jednostranným neparametrickým Študentovým t-testom.
Stanovenie hmotnosti prostaty dospelých krýs
Účinnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu sa zisťuje na modeli dospelých krysích samcov, čo je obmena vyššie opísaného stanovenia hmotnosti vlhkého tkaniva levator ani a prostaty. Vyššie opísané stanovenia in vivo sú uznávané stanovenia na určenie anabolických účinkov v svale a udržiavacích účinkov v pohlavných orgánoch pre danú zlúčeninu, ako opisujú L. G. Hershberger a kol., 83 Proc. Soc. Expt. Biol. Med., 175 (1953), K. L. Beyler a kol., Methods for evaluating anabolic and catabolic agents in laboratory animals“, 23 J. Amer. Med. Women's Ass., 708 (1968), H. Fukuda a kol., Investigations of the levator ani muscle as an anabolic steroid assay“, 14 Nago Dai. Yak. Ken. Nem., 84 (1966) a tieto opisy sa tu zahŕňajú formou odkazu. Základ tohto stanovenia je v dobre definovanom pôsobení androgénnych prostriedkov na udržiavanie a rast svalových tkanív a akcesorných pohlavných orgánov u zvierat a človeka.
Samčie akcesorné pohlavné orgány, ako je prostata a semenné miešky, hrajú dôležitú úlohu v reprodukčnej funkcii. Tieto žľazy sa stimulujú k rastu a udržiavajú vo svojej veľkosti sekrečnou funkciou nepretržitou prítomnosťou sérového testosterónu (T), čo je hlavný sérový androgén (< 95 %) tvorený Leydigovými bunkami v semenníkoch pod kontrolou hypofyzálneho luteínizačného hormónu (LH) a hormónu stimulujúceho folikuly (FSH). Testosterón sa premieňa na aktívnejšiu formu, dihydrotestosterón (DHT) v prostate 5a-reduktázou. Nadobličky taktiež prispievajú zhruba 20 % celkového DHT v krysej prostate v porovnaní so 40 % u muža starého rokov. F. Labrie a kol., 16 Clin. Invest. Med., 475-492 (1993). Avšak to nie je hlavná cesta, lebo u zvierat a človeka vedie kastrácia k temer úplnej involúcii prostaty a semenných mieškov bez súčasnej adrenalektómie. Preto za normálnych podmienok nadobličky nepodporujú významný rast tkanív prostaty, M. C. Luke a D. S. Coffey, ”The Physiology of Reproduction“ redakcia E. Knobil a J. D. Neill, 1, 14351487 (1994). Pretože samčie pohlavné orgány a levator ani sú tkanivá, ktoré najviac zodpovedajú za moduláciu androgénnej aktivity, používa sa tento model na stanovenie aktivity zlúčenín modulujúcich androgénovú receptorovú cestu u dospelých krýs.
Spolu so svojim mitogénnym pôsobením na tkanivá, ako je prostata, semenný miešok a sval, slúži testosterón tiež ako negatívny regulátor svojej vlastnej biosyntézy. Produkcia testosterónu v Leydigových bunkách semenníkov sa kontroluje hladinou cirkulujúceho luteinizačného hormónu (LH) uvoľňovaného z hypofýzy. Hladiny LH sú samy kontrolované hladinou LHRH tvoreného v oblasti hypotalamu. Hladiny testosterónu v krvi slúžia na inhibíciu sekrécie LHRH a následne redukujú hladiny LH a napokon hladiny cirkulujúceho testosterónu. Meraním krvných hladín LH ovplyvňovaných zlúčeninami podľa tohto vynálezu (skúšané látky“) možno stanoviť hladinu agonistickej alebo antagonistickej aktivity týchto zlúčenín pri hypotalamickej osi tohto endokrinného cyklu.
Spriahnuté súbory krýs Sprague-Dawley (staré 40 až 42 d, hmotnosť 180 až 220 g) dostávajú perorálne sondou (p.o.) skúšané látky v roztokoch/suspenziách v 80 % PEG 400 a 20 % Tween 20 (PEGTW) počas 14 d. Dve kontrolné skupiny, jedna intaktná a jedna kastrovaná, dostávajú perorálne iba vehikulum PEGTW. Zvieratá dostávajú (objem/hmotnosť) 0,5 ml vehikula na 100 g telesnej hmotnosti. Experimentálne skupiny sú nasledujúce
1. Intaktné s vehikulom (p.o., PEGTW, denne)
2. Kontrolné s vehikulom (p.o., PEGTW, denne)
3. S bikalutamidom (Casodex, uznávaný antiandrogén ako referenčná zlúčenina) alebo so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, perorálne v PEGTW, denne (v určitom rozmedzí dávok). Na konci 14-denného liečenia sa zvieratá usmrtia, chirurgicky sa
100 vyberie ventrálna prostata, semenné miešky a levator ani a odvážia sa. Na porovnanie údajov z rôznych pokusov sa hmotnosti orgánov najskôr normalizujú ako mg na 100 g telesnej hmotnosti a vyjadrujú ako percento tejto váhy príslušného orgánu v intaktnej skupine.
Krysí luteinizačný hormón (rLH) sa kvantitatívne stanoví súpravou Biotrak [125 I] (Amersham Pharmacia Biotek) podľa pokynov výrobcu. Toto stanovenie sa zakladá na konkurencii LH prítomného v krvnom sére pri väzbe [125l] rLH na suspenziu guľôčky Amerlex-M/protilátka. Zvyšná rádioaktivita po inkubácii s krvným sérom a následnom premytí sa extrapoluje na štandardnú krivku na získanie čítania v ng/ml.
Prírastok a strata hmotnosti pohlavných orgánov a levator ani odráža zmeny počtu buniek (obsah DNA) a hmotnosti buniek (hmotnosť proteinu) v závislosti od koncentrácie androgénov v krvnom sére, pozri Y. Okuda a kol., J. Urol., 145, 188-191 (1991), tento opis sa tu zahŕňa formou odkazu. Meranie hmotnosti orgánov teda postačí na indikáciu biologickej aktivity androgénov a antagonistov androgénov. Pri stanovení na dospelých krysách nebude mať aktívny agonistický prostriedok žiadny účinok alebo zvyšovať hmotnosť jedného alebo viacerých androgén-responzívnych orgánov (levator ani, prostata, semenné miešky) a nebude mať žiadny účinok alebo bude mať potlačujúci účinok na sekréciu LH. Zlúčeniny s antagonistickou aktivitou budú znižovať hmotnosť jedného alebo viacerých androgén-responzívnych orgánov (levator ani, prostata, semenné miešky) a nebudú mať žiadny efekt alebo budú mať potlačujúci efekt na sekréciu LH.
Stanovenie s xenotransplantátom ľudskej prostaty CWR22
Antitumorové testovanie in vivo: tumory prostaty CWR22 sa udržiavajú na atymických myšiach Balb/c nu/nu. Tumory sa prenášajú ako subkutánne transplantáty u dospelých myších samcov (staré 4 až 6 týždňov) s použitím fragmentov tumoru získaných od myšieho darcu. Pasážovanie tumoru sa uskutočňuje každých 5 až 6 týždňov.
Na štúdium protitumorovej účinnosti sa požadovaný počet zvierat potrebných
101 na detekciu zmysluplnej odpovede spojí na počiatku experimentu a každé zviera získa subkutánny implantát fragmentu tumoru (zhruba 50 mg) pomocou trokaru rozmeru 13. Tumory sa nechajú rásť do veľkosti zhruba 100 až 200 mg (tumory okrem tohto rozmedzia sa vylučujú) a zvieratá sa rovnomerne rozdelia do rôznych liečených a kontrolných skupín. Liečenie každého zvieraťa sa zakladá na individuálnej telesnej hmotnosti. Liečené zvieratá sa kontrolujú denne ohľadne toxicity/mortality súvisiacej s liečbou. Každá skupina zvierat sa váži pred začatím liečenia (Wt1) a potom opäť po poslednej liečebnej dávke (Wt2). Rozdiel medzi telesnými hmotnosťami (Wt2-Wt1) poskytuje meradlo toxicity súvisiacej s liečbou.
Odpoveď tumoru sa stanoví meraním tumorov posuvným meradlom dvakrát týždenne, až tumory dosiahnu vopred určené cieľové veľkosti 0,5 g. Hmotnosť tumoru (mg) sa určí zo vzorca: hmotnosť tumoru = (dĺžka x šírka2) - 2.
Výsledná odpoveď tumoru sa vyjadruje v zmysle inhibície rastu tumoru (% T/C) definovanej ako medián hmotnosti tumoru liečených tumorov (T) k tej istej hodnote pre kontrolnú skupinu (C).
Na určenie usmrtenia tumorových buniek sa najskôr počíta čas zdvojnásobenia veľkosti tumoru zo vzorca:
TVDT = medián času (d) pre kontrolné tumory na dosiahnutie cieľového rozmeru - medián času (d) pre kontrolné tumory na dosiahnutie polovice cieľového rozmeru a Log usmrtenia buniek = (T-C) - (3,32 x TVDT).
Štatistické hodnotenie údajov sa uskutočňuje Gehanovým zovšeobecneným Wilkoxonovým testom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady znázorňujú uskutočnenia tohto vynálezu a nezamýšľajú sa tak, aby obmedzovali rozsah nárokov.
102
Skratky
Používajú sa tu nasledujúce skratky:
DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én
4-DMPA = 4-dimetylaminopyridín ee = enantiomérny nadbytok
DMF = dimetylformamid
EtOAc = etyl-acetát
LDA = lítium-diizopropylamid
Húnigova báza = N,N-diizopropylamín
Me = metyl
RT = retenčný čas
TFA = kyselina octová
THF = tetrahydrofurán
TLC = chromatografia na tenkej vrstve TMS = trimetylsilyl pTSA = kyselina p-toluénsulfónová Δ = pôsobenie tepla T-Bu = terc-butyl PhCH3 = toluén
Pd/C = paládium na aktívnom uhlí
TsCI = tosylchlorid
TBSOTf = terc-butyldimetylsilyltrifluórmetánsulfonát TBS = terc-butyldimetylsilán Mel = metyljodid (BOC)2O = di(terc-butyl)-dikarbonát
TEA = trietylamín n-BuLi = n-butyllítium rt = teplota miestnosti
LC = kvapalinová chromatografia
Ts = tosyl
Ph = fenyl
103
EtOH = etanol
DCE = dichlóretán
DMSO = dimetylsulfoxid
Ra-Ni = Raneyov nikel
MS = molekulárne sitá
MS (ES) = elektrosprejová hmotnostná spektrometria mCPBA = kyselina m-chlórperoxybenzoová sat = nasýtený
AcOH = kyselina octová
MeOH = metanol
Et2O = dietyléter
Ac = acetyl
DEAD = dietyl-azodikarboxylát h = hodiny
Et = etyl
WSDCC = dikarbonyldiimid rozpustný vo vode, hydrochlorid dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu
TBAF = tetrabutylamónium-fluorid
DBAD = di-(terc-butyl)-azodikarboxylát
DCC = dicyklohexylkarbodiimid
Wiikinsonov katalyzátor = RhCI(PPh3)3
ADDP = 1,1-[azodikarbonyl]dipiperidín
DMA = dimetylacetamid
DME = 1,2-dimetoxyetán
BOP = benzotriazoi-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexafluóiíosfát
1-(3
Príklad 1 (3aa14a,7a,7aa)-2-(4-Bróm-3-metylfenyl)tetrahydro-4,7-etanotiopyrano[3,4-c]pyrol1,3,8(2H, 4H)-trión (1C)
104
OTBS
2,3-Dihydro-4H-tiopyrán-4-ón [1,50 g, 13,14 mol, pripravený podľa opisu Richardsa a kol., J. Org. Chem., 46, 4836-4842 (1981)] sa rozpustí v dichlórmetáne (130 ml) a pridá sa trietylamín (5,47 ml, 39,41 mmol). Potom sa pridá (tercbutyldimetylsilyl)-trifluórmetánsulfonát (3,62 ml, 15,77 mmol). Po 10 min sa prchavé zložky odparia na rotačnom zariadení pri teplote 25 °C. Výsledná žltá olejovitá kvapalina sa nechá prejsť krátkym stĺpcom silikagélu a eluuje 3 % TEA v hexáne za získania 1,82 g zlúčeniny A1 vo forme oranžovej oiejovitej kvapaliny.
B. 1-[4-Bróm-3-metylfenyl]-1H-pyrol-2,5-dión (1B)
4-Bróm-3-metylanilín (1,55 g, 8,33 mmol) a maleínanhydrid (0,898 g, 9,16 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (10 ml) a zahrieva na teplotu 115 °C počas 12 h. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 25 °C a kyselina octová sa odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa suspenduje v 5 % roztoku uhličitanu draselného (100 ml), mieša počas 25 min a nasleduje filtrácia a premytie vodou. Získaná látka sa potom vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny 1B vo forme svetlohnedej tuhej látky (1,65 g).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,96 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
105
C. (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-Bróm-3-metylfenyl)tetrahydro-4,7-etanotiopyrano[3,4-c]pyrol-1,3,8(2H,4H)-trión (1C)
Zlúčenina 1A (0,313 g, 1,41 mmol) a zlúčenina 1B (0,250 g, 0,94 mmol) sa rozpustí v toluéne a varí pod spätným chladičom počas 5 h. Toluén sa potom odstráni priechodom prúdu argónu reakčnou bankou. Zvyšok sa potom purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou s 20 % hexánom v chloroforme. Tá poskytuje 0,168 g enol-éterového medziproduktu vo forme žltej tuhej látky. Tento enol-éterový medziprodukt sa rozpustí v dichlórmetáne (2,0 ml) a pridá sa kyselina trifluóroctová (0,25 ml). Po 0,5 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 30 ml). Organické fázy sa vysušia bezvodým síranom sodným a odparia za získania 0,079 g zlúčeniny 1C vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,010 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 396,9 [M + NH4]+.
Príklad 2 (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-Bróm-3-metylfenyl)tetrahydro-4,7-etanotiopyrano[3,4-c]pyrol1,3,8(2H,4H)-trión-5,5-dioxid (2)
Zlúčenina 1C (0,040 g, 0,105 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (4,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa m-CPBA (čistota 60 %, 0,061 g, 0,210 mmol) a
106 reakčná zmes sa potom ohreje na teplotu 25 °C. Po 1 h sa pridáva zmes nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýteného roztoku siričitanu sodného (20 ml) za energického miešania. Po 15 min sa zmes extrahuje dichlórmetánom (2 x 30 ml) a organické fázy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným za získania 0,031 g zlúčeniny 2 vo forme bielej tuhej látky. Nie je nutná žiadna purifikácia.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 78 % v čase 2,290 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 429,8 [M + NH4]+.
Príklad 3 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-Chlórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)dión (3)
3-Chlóranilín (0,100 g, 0,787 mmol) a 3,6-endoxo-3-metylhexahydroftalanhydrid (0,172 g, 0,945 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (2,0 ml) a zahrieva na teplotu 110 °C počas 11 h. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 25 °C a vyleje do chladného nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a energicky sa mieša počas 10 min. Roztok sa potom prefiltruje a premyje vodou. Zvyšný filtrát sa vysuší vo vákuu za získania 0,118 g zlúčeniny 3 vo forme bielej tuhej látky. Nie je nevyhnutná žiadna ďalšia purifikácia.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia; 99 % v čase 2,510 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri
107 vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 292,32 [M+H]+.
Príklad 4 (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p^,7aa)-4-[(Acetyloxy)metyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[3(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)-dión (4i respektíve 4ii)
2-Acetoxymetylfurán (0,599 ml, 4,78 mmol) a 1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1Hpyrol-2,5-dión (0,500 g, 2,39 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (3,0 ml) pri teplote 25 °C. Po 22 h sa prchavé zložky odparia vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 0 až 15 % acetónom v metylénchloride za získania 0,438 g žltej olejovitej kvapaliny ako zmesi zlúčenín 4i a 4ii 2:1, ktorá sa nerozdeľuje.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,093 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 398,9 [M+NH4]+.
Príklad 5 (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-4-[(Acetyloxy)metyl]hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)-dión (5i respektíve 5ii)
108
Ο
Zmes zlúčenín 4i a 4ii 2:1 (0,361 g, z príkladu 4) sa rozpustí v etyl-acetáte (25 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 % paládia, 0,2 g). Zavádza sa vodík a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 4 h s následnou filtráciou celitom a premytím etyl-acetátom. Odparenie vo vákuu poskytuje žltú olejovitú kvapalinu, ktorá je zmesou zlúčenín 5i a 5ii 2:1 (0,348 g), ktoré sa nerozdeľuje.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,900 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 401,0 [M+NH4]+.
Príklad 6 (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-5-(hydroxymetyl)-2-[3(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)-dión (6i respektíve 6ii) o
ho.
OH
1-[3-(Trifluórmetyl)fenyl]-1H-pyrol-2,5-dión (0,500 g, 2,39 mmol) a 3furánmetanol (0,412 ml, 4,78 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (3,0 ml) a mieša pri teplote 25 °C počas 20 h. Potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu a zvyšná látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou chloroform/acetón za získania 0,379 g zlúčeniny 6i a 0,220 g zlúčeniny 6ii, obidve vo
109 forme bielych tuhých látok.
Zlúčenina 6i:
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,197 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 338,0 [M-H]'.
Zlúčenina 6ii:
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,477 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 338,0 [M-H]'.
Príklad 7 (3aa,4a,7a,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-5-(hydroxymetyl)-4-metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (7)
O
HO
2-Metyl-3-furánmetanol (0,537 g, 4,78 mmol) a 1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1Hpyrol-2,5-dión (0,500 g, 2,39 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (2,0 ml) a zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 20 h. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu a
110 purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etylacetát/metylénchlorid za získania 0,317 g zlúčeniny 7 vo forme bielej tuhej látky. Po chromatografii sa neizoluje žiadny iný možný izomér.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,197 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 351,9 [M-H]'.
Príklad 8 (3aa,4p,73,7aa)-2-[3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión (8)
CF
3,5-Bis(trifluórmetyl)anilín (0,017 g, 0,0075 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (0,300 ml) a prenesie do 1,5 ml kónickej nádobky s priehradkovým uzáverom. Pripravia sa roztoky ďalších 95 amínov, ako sa opisuje vyššie. Do každej z vyššie opísaných nádobiek sa pridá 0,4 ml (0,12 mmol) zásobného roztoku anhydridu exo-7oxabicyklo[2.2.1]heptán-2,3-dikarboxylovej kyseliny v kyseline octovej. Fľaštičky sa potom uzavrú a zahrievajú na teplotu 110 °C počas 11 h. Pri ochladení na teplotu 25 °C sa uzávery stiahnu z fľaštičiek a kyselina octová sa odparí vo vákuu. Do každej fľaštičky sa pridá 1 ml zmesi acetón/metylénchlorid 2:1 a fľaštičky sa zahrievajú na teplotu 40 °C počas 1 h. Po rozpustení sa všetky produkty prenesú pomocou robota do filtračných skúmaviek s hrubými fritami vopred zvlhčenými 0,2 ml vody. Do každej skúmavky sa zavádza dusík do odstránenia prchavých látok. Potom sa do každej
111 skúmavky pridá 1,5 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného a nasleduje energické trepanie pri teplote 25 °C počas 15 min. Skúmavky sa potom vypustia, znovu uzavrú a pridá sa 1,0 mf vody s nasledujúcim trepaním. Skúmavky sa opäť vypustia a premyjú druhýkrát vodou. Zvyšky v každej skúmavke sa vysušia vo vákuu v priebehu 48 h. Po sušení sa pridá do každej skúmavky 1,0 ml 20 % kyseliny triflúoroctovej a držiaky so skúmavkami sa trepú počas 30 min. Skúmavky sa potom vypustia do 96 jamkovej misky s vopred vytvarovanými mikroskúmavkami. Každá skúmavka sa analyzuje ohľadne čistoty produktu (analytická kvapalinová chromatografia) a identity (kvapalinová chromatografia - hmotnostná spektrometria). Potom sa skúmavky odparia vo vákuu a zvážia sa na zistenie výťažku. Skúmavka obsahujúca 3,5-bistrifluórmetylanilín a anhydrid exo-7-oxabicyklo[2.2.1]heptán-2,3dikarboxylovej kyseliny poskytuje 0,022 g zlúčeniny 8 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 94 % v čase 4,03 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny triflúoroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 434,2 [M+Na+MeOH]+.
Zo zvyšných 95 ďalších reakcií sa získa celkom 80 konečných zlúčenín s čistotou väčšou ako 70 % a výťažku väčšom ako 5 mg. Niektoré vzorky vyžadujú ďalšiu purifikáciu, ktorá sa uskutočňuje krátkym stĺpcom silikagélu elúciou zmesou metylénchlorid/acetón. Pozri tabuľku 2 nižšie.
Príklad 9
Fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brómfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno-5Hpyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (9)
112
Br
1-[4-Brómfenyl]-1H-pyrol-2,5-dión (0,250 g, 0,992 mmol, pripravený podľa opisu v príklade 1B) a fenylmetylester 1(2H)-pyridínkarboxylovej kyseliny [0,299 g, 1,49 mmol, pripravený podľa opisu Richarda a koľ, J. Org. Chem., 46. 4836-4842 (1981)] sa rozpustí v toluéne a zahrieva na teplotu 85 °C počas 1 h. Zmes sa ochladí na teplotu 25 °C a toluén sa odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozpustí v minimálnom množstve chloroformu a produkt sa vyzráža prídavkom hexánu. Po 1 h pri teplote 25 °C sa produkt prefiltruje a premyje chladným 20 % hexánom v chloroforme za získania zlúčeniny 9 vo forme bielej tuhej látky (0,243 g), ktorá je jedným izomérom.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,393 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 454,98 [M+H]+.
Príklad 10
Fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brómfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno-5Hpyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (10) o
o
113
1-[3-(TrifIuórmetyl)fenyl]-1 H-pyrol-2,5-dión (3,78 g, 15,7 mmol) a fenylmetylester 1(2H)-pyridínkarboxylovej kyseliny [4,0 g, 18,8 mmol, pripravený podľa opisu Richarda a kol., J. Org. Chem., 46, 4836-4842 (1981)3 sa rozpustí v toluéne a zahrieva na teplotu 80 °C počas 3 h. Po ochladení na teplotu 25 °C sa toluén odparí vo vákuu a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou metanol/metylénchlorid za získania 3,2 g zlúčeniny 10 vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 3,510 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 457,2 [M+H]+.
Príklad 11
Trifluóracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1Hpyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (11)
Zlúčenina 10 (3,2 g) sa rozpustí v 100 ml metanolu a pridá sa 10 % katalyzátor
DeGussa, paládium na uhlíku (2 g). Potom sa zavádza vodík. Po 1 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom a premyje metanolom. Prchavé zložky sa odparia vo vákuu a zvyšná surová látka sa purifikuje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania 2,5 g zlúčeniny 11 vo forme trifluóracetátovej soli
114 (biela tuhá látka).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 1,843 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 325,12 [M+H]+.
Príklad 12 (3aa,4a,7a,7aa)-5-Acetylhexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (12) o
Zlúčenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (5,0 ml), pridá sa TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) a získa sa tak homogénny roztok. Potom sa pridá acetylchlorid (0,033 ml, 0,46 mmol). Po 2 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 15 ml). Surová látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou elúciou zmesou chloroform/acetón za získania 0,099 g zlúčeniny 12 vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,66 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 367,0 [M+H]+.
115
Príklad 13 (3aa,4a,7a,7aa)-5-Benzoylhexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (13) o
Zlúčenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (5,0 ml) a pridá sa TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) za získania homogénneho roztoku. Pridá sa benzoylchlorid (0,05433 ml, 0,46 mmol). Po 2 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 15 ml). Surová látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania 0,020 g zlúčeniny 13 vo forme bielej penovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,183 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trif luóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 429,1 [M+H]+.
Príklad 14 (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-5-metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (14) o
116
Zlúčenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (5,0 ml) a pridá sa TEA (0,097 ml, 0,46 mmol) za získania homogénneho roztoku. Pridá sa dimetylsulfát (0,043 ml, 0,46 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 25 °C. Po 14 h sa zmes odparí vo vákuu a surová látka sa purifikuje preparatívnou chromatografíou na tenkej vrstve elúciou 10 % metanolom v metylénchloride za získania 0,030 g zlúčeniny 14 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 1,797 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 339,21 [M+H]+.
Príklad 15
Trifluóracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-(fenylmetyl)-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7etano-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (14)
Zlúčenina 11 (0,1 OOg, 0,23 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (5,0 ml) a pridá sa uhličitan draselný (0,063 g, 0,46 mmol). Potom sa pridá benzylbromid (0,041 ml, 0,35 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 1 h a potom sa prefiltruje a odparí. Surová látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografíou s reverznými fázami za získania 0,055 g zlúčeniny 15 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,31 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v
117 priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 415,36 [M+H]+.
Príklad 16
Trifluóracetát (3aa.,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-propyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7etano-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (16)
Zlúčenina 11 (0,100 g, 0,23 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (5,0 ml) a pridá sa uhličitan draselný (0,079 g, 0,57 mmol) a potom 1-brómpropán (0,031 ml, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 6 h a potom sa prefiltruje a odparí. Surová látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania 0,070 g zlúčeniny 16 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 1,907 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 340,22 [M+H]+.
Príklad 17
Fenylmetylester (3aa,4a,4ap,5ap,6a,6aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]deka118 hydro-1,3-dioxo-4,6-(iminometano)cykloprop[f]izoindol-7-karboxylovej kyseliny (17)
1-Metyl-3-nitro-1-nitrózoguanidín (2,5 g, 17 mmol) sa pridáva po častiach k roztoku 40 % hydroxidu draselného vo vode (15 ml) a éteru (25 ml) pri teplote 0 °C. Po skončení pridávania éterová vrstva zožltne. Po 30 min pri teplote 0 °C sa éterová vrstva vleje do roztoku fenylmetylesteru (3acc,4a,7a,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno-5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (0,50 g, 1,09 mmol pripravené podľa opisu v príklade 10) a octanu paládnatého (0,010 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom pomaly zahreje na teplotu 25 °C a mieša sa počas 24 h a potom sa prefiltruje celitom a premyje tetrahydrofuránom. Surová látka sa potom purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli, eluuje zmesou metanol/dichiórmetán za získania 0,34 g zlúčeniny 17 vo forme tuhej látky, ktorá je jedným izomérom.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,61 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 496,25 [M+H]+.
Príklad 18 (3aa,4a,,4ap,5ap,6a,6aa)-4-[Dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminometano)cykloprop[f]izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (18)
119
Zlúčenina 17 (0,200 g, 0,404 mmol) sa rozpustí v metanole (20 ml) a pridá sa 5 % paládium na uhlíku (0,200 g). Zavádza sa vodík. Po 3 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom, premyje metanolom a prchavé zložky sa odparia vo vákuu za získania zlúčeniny 18 (0,130 g) vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 1,80 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 362,09 [M+H]+.
Príklad 19 (3aa,4a,4ap,5ap,6a,6aa)-4-[Dekahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,6-(iminometano)cykloprop[f]izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitríl (19)
Zlúčenina 17 (0,100 g, 0,277 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (2,0 ml). Pridá sa TEA (0,19 ml, 1,39 mmol) a metyljodid (0,052 ml, 0,83 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 14 h. Zmes sa odparí a surová látka sa rozpustí v zmesi dichlórmetán/voda a extrahuje dichlórmetánom (3x15 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia bezvodým síranom sodným. Surová látka sa purifikuje okamžitou
120 chromatografiou elúciou 30 % metanolom v dichlórmetáne za získania 0,030 g zlúčeniny 19 vo forme svetložltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 1,720 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 376,11 [M+H]+.
Príklad 20 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2(trifluórmetyl)benzonitril (20B)
A. (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-1,3-dión (20A)
Čerstvo predestilovaný dimetylfurán (1,60 ml, 15,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (2,0 ml) a pridá sa maleínanhydrid (1,0 g, 10,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 16 h a potom sa odparí vo vákuu za získania žltej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí v etyl-acetáte (30 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 % paládium, 0,200 g). Potom sa zavádza vodík a reakčná zmes sa mieša
121 počas 24 h. Paládium sa odstráni filtráciou celitom a po premytí etyl-acetátom a odparením vo vákuu sa získa zlúčenina 20A (1,69 g) vo forme bielej tuhej látky.
Dvojrozmerné experimenty NOE potvrdzujú štruktúrne usporiadanie zlúčeniny 20A.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-ízoindol-2-yl)-2(trifluórmetyl)benzonitril (20B)
Roztok zlúčeniny 20A (603 mg, 3,21 mmol, 1 ekvivalent), 5-amino-2kyanobenzotrifluoridu (640 mg, 3,44 mmol, 1,07 ekvivalentu) a TsOH (10 mg, katalytické množstvo) v toluéne (5 ml) sa zahrieva v zatavenej trubici počas 2 d. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % zmesou etylacetát/hexán poskytuje 400 mg (1,10 mmol, 34 %) zlúčeniny 20B vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,04 min (retenčný čas (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 382,2 [M+NH4]+.
Príklad 21 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]tio]fenyl]acetamid (21 E)
122
A. 5-Metyl-2-furánetanol (21A)
Roztok n-butyllítia (83 ml, 133,0 mmol, 1,2 ekvivalentu, 1,6 M v hexáne) sa pridá k miešanému roztoku 2-metylfuránu (10 ml, 110,8 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (85 ml) pri teplote 0 °C pod inertnou atmosférou. Reakčná zmes sa mieša počas 4 h pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridáva etylénoxid (8,3 ml, 166,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestností cez noc. Po ukončení reakcie prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho sa výsledné vrstvy oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dietyléterom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Destilácia pri atmosférickom tlaku (170 až 185 °C) poskytuje 10,13 g (80,3 mmol, 72 %) zlúčeniny 21A vo forme svetložltej oiejovitej kvapaliny.
B. 2-(2-Brómetyl)-5-metylfurán (21 B)
Br
Ph3Br2 (3,68 g, 8,72 mmol, 1,1 ekvivalentu) sa pridá k roztoku zlúčeniny 21A (1 g, 7,93 mmol, 1 ekvivalent) v dimetylformamide (8 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené vrstvy sa premyjú vodou (2x), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % etylacetátom v hexáne poskytuje 0,507 g (2,68 mmol, 34 %) zlúčeniny 21B.
C. N-[4-[[2-(5-Metyl-2-furanyl)etyl]tio]fenyl]acetamid (21 C)
123
K roztoku 4-acetamidotiofenolu (442 mg, 2,64 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa pri teplote 0 °C pod inertnou atmosférou pridá roztok nbutyllítia (2 ml, 3,17 mmol, 1,2 ekvivalentu, 1,6 M v hexáne) v tetrahydrofuráne (1 ml). Reakčný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 min a pridá sa roztok zlúčeniny 21B (0,5 g, 2,64 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (3 ml). Po spotrebovaní všetkej východiskovej látky, ako sa zistí chromatografiou na tenkej vrstve, sa reakcia ukončí pridaním vody a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (2x), vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 0,644 g (2,34 mmol, 88 %) zlúčeniny 21 C.
Hmotnostná spektrometria (ESI): m/z 276,09 [M+H]+.
D. (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,2,3,3a,7,7ahexahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]tio]fenyl]acetamid (21 D)
Roztok zlúčeniny 21C (195 mg, 0,708 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitrilu (377 mg, 1,416 mmol, 2 ekvivalenty, pripraveného podľa príkladu 1B) v dichlórmetáne (1,5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2d. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku za získania zlúčeniny 21D podľa identifikácie nukleárnou magnetickou rezonanciou. Zlúčenina 21D sa použije priamo v ďalšom kroku bez purifikácie.
124
E. (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]tio]fenyl]acetamid (21 E)
Roztok surovej zlúčeniny 21D (0,708 mmol) a 10 % paládium na uhlíku (200 mg) v metanole (20 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka cez noc. Purifikácia preparatívnou chromatografiou [vysokovýkonná kvapalinová chromatografia v čase 34,4 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 250 mm, 0 až 100 % vodný roztok metanolu v priebehu 30 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 10 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm)] s nasledujúcou okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 1 % zmesi metanol/dichlórmetán poskytuje 29 mg (0,053 mmol, 7,5 %) zlúčeniny 21E vo forme žltej práškovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,44 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm),
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 544,01 [M+H]+.
Príklad 22 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]sulfinyl]fenyl]acetamid (22)
mCPBA (12 mg, 0,05 mmol) sa pridáva po častiach k roztoku surovej zlúčeniny 21E (65 mg, 0,12 mmol, 1 ekvivalent) v dichlórmetáne (6 ml) do spotreby
125 východiskovej látky. Purifikácia preparatívnou chromatografiou [vysokovýkonná kvapalinová chromatografia 30,5 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 0 až 100 % roztok metanolu vo vode v priebehu 30 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 25 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm)] poskytuje 27,5 mg (0,049 mmol, 41 %) zlúčeniny 22 vo forme hnedej tuhej látky (zmes diastereomérov zhruba 1:1).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 2,88 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 559,97 [M+H]+.
Príklad 23 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]sulfonyl]fenyl]acetamid (23)
mCPBA (26 mg, 0,105 mmol, 3 ekvivalenty) sa pridáva k roztoku zlúčeniny 21E (19 mg, 0,035 mmol, 1 ekvivalent) v dichlórmetáne (6 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti do spotrebovania medziproduktu sulfoxidu (zlúčenina 22), ktorá sa indikuje chromatografiou na tenkej vrstve. Purifikácia preparatívnou chromatografiou [vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, 53,3 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 0 až 70 % vodný roztok metanolu v priebehu
126 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 25 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm)] poskytuje 27,5 mg (0,049 mmol, 40 %) zlúčeniny 23 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,94 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 575,95 [M+H]+.
Príklad 24 (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-N-[2-[2-[4-Kyano-3-(trífluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]benzénsulfónamid (24Ci respektíve 24Cii)
NC
CF
H H
S—NH
CN
A. 5-Metyl-2-furánetanol 4-metylbenzénsulfonát (24A) .O·
4-Metylbenzénsulfonylchlorid (907 mg, 4,76 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 21A (500 mg, 3,96 mmol) v 6 ml suchého pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 h a potom sa reakcia ukončí ľadom. Reakčná zmes sa
127 extrahuje dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia a odparia za zníženého tlaku za získania 900 mg (81 %) zlúčeniny 24A vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
B. N-[2-(5-Metyl-2-furanyl)etyl]benzénsulfónamid (24B)
Benzénsulfónamid (157 mg, 1 mmol) sa pridá k 10 % vodnému roztoku hydroxidu sodného (0,4 ml, 1 mmol). Potom sa pridá roztok zlúčeniny 24A (280 mg, 1 mmol) v acetóne (1 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 8 h a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa ľad a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, vysušia a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou dichlórmetánom poskytuje 60 mg (23 %) zlúčeniny 24B vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
C. (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-N-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]benzénsulfónamid (24Ci respektíve 24Cii)
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrot-1-yl)-2-trifluór-metylbenzonitril (129 mg, 0,45 mmol pripravený podľa opisu v príklade 1B) sa pridá k roztoku zlúčeniny 24B (60 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 d, odparí sa za zníženého tlaku a purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 70 % zmesou etylacetát/hexán za získania 20 mg (16 %) nenasýteného Diels-Alderovho produktu. Tento nenasýtený produkt (20 mg) sa ihneď rozpustí v 2 ml etanolu a pridá sa 10 mg 10 % paládia na uhlíku. Roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc pod atmosférou vodíka. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou poskytuje 7 mg zlúčeniny 24Ci a 2 mg zlúčeniny 24 Cii.
128
Zlúčenina 24Ci:
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,17 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 533,99 [M+H]+.
Zlúčenina 24Cii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 38,95 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 533,99 [M+H]*.
Príklad 25
C. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (25B)
CF
NC.
.OH
A. (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (25Ai respektíve 25Aii).
129
Roztok zlúčeniny 21A (252 mg, 2 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitrilu (798 mg, 3 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlórmetáne (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 d. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 65 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 217 mg čistej zlúčeniny 25Ai, 73 mg čistej zlúčeniny 25Aii a 310 mg zmesi obidvoch zlúčenín 25Ai a 25Aii. Všetky tri frakcie sa izolujú ako biele tuhé látky s celkovým výťažkom 600 mg (1,53 mmol, 76,5 %).
Zlúčenina 25Ai
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,56 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Zlúčenina 25Aii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,56 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (25B)
Roztok zlúčeniny 25Ai (0,2 g, 0,51 mmol, 1 ekvivalent) a 10 % paládium na uhlíku (43 mg, katalytické množstvo) v etanole (12 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku za získania 0,2 g (0,51 mmol, 100 %) zlúčeniny 25B vo forme
130 bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 2,59 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 294,97 [M+H]+.
Príklad 26
C. (3aa,4a,7ot,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektíve 26Cii)
A. 2-[4-[2-(5-Metyl-2-furanyl)etoxy]fenyl]acetamid (26A)
Trifenylfosfín (681 mg, 2,6 mmol, 1,3 ekvivalentu) sa pridá k roztoku zlúčeniny 21A (252 mg, 2 mmol, 1 ekvivalent) a 4-acetamidofenolu (302 mg, 2 mmol, 1 ekvivalent) v dichlórmetáne (4 ml). Pridá sa tetrahydrofurán (5 ml) na získanie homogénnej zmesi a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po kvapkách sa pridáva DEAD (0,41 ml, 2,6 mmol, 1,3 ekvivalentu) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografíou
131 na silikagéli elúciou 60 % zmesou etyl-acetát/hexán s následnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami poskytuje 270 mg (52 %, 1,04 mmol) zlúčeniny 26A vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (ESI): m/z 260,09 [M+H]+.
B. (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]fenyl]-
Roztok zlúčeniny 26A (40mg, 0,154 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitrilu (88 mg, 0,31 mmol, 2 ekvivalenty) v dichlórmetáne (2 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 d. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 75 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 55 mg (0,105 mmol, 68 %) zmesou 5:1 zlúčenín 26Bi a 26Bii vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa používa priamo v ďalšom kroku.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 3,28 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[2-[2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektíve 26Cii)
Roztok zmesi zlúčenín 26Bi a 26Bii (55 mg, 0,105 mmol, 1 ekvivalent) a 10 % paládia na uhlíku (12 mg, katalytické množstvo) v etanole (3 ml) sa mieša pod
132 atmosférou vodíka pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku za získania 50 mg surového produktu. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 70 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 18 mg (0,034 mmol, 32 %) zlúčeniny 26Ci.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,33 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 528,01 [M+H]+.
Ďalej sa získa 2,3 mg (0,004 mmol, 4 %, 85:15 endo:exo) zmesi zlúčenín 85:15 (podľa 1H NMR) 26Cii a 26Ci.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 3,35 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 528,12 [M+H]+.
Príklad 27 (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)-dión (27D)
A. (endo,endo)-7-Oxabicyklo[2.2.1]hept-5-én-2,3-dikarboxylová kyselina (27A)
133
Ο
H
X COOH H COOH
Zlúčeniny 27A, 27B a 27C sa pripravia spôsobmi, ktoré opisuje Sprague a kol., J. Med. Chem., 28. 1580-1590 (1985). Zmes furánu (100 ml, 1,38 mol, 1 ekvivalent) a kyseliny maleinovej (159,6 g, 1,38 mol, 1 ekvivalent) vo vode (340 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 d. Zmes sa umiestni do deliaceho lievika a vodná vrstva sa oddelí od vrstvy obsahujúcej nezreagovaný furán. Vodná vrstva sa spracuje aktívnym uhlím, prefiltruje celitom a umiestni do chladničky. Požadovaný produkt kryštalizujúci z roztoku pri naočkovaní sa prefiltruje, premyje chladnou vodou a vysuší oxidom fosforečným za získania 70 g (0,38 mol, 28 %) zlúčeniny 27A vo forme bielej tuhej látky.
B. (endo,endo)-7-Oxabicyklo[2.2.1]heptán-2,3-dikarboxylová kyselina
X COOH H COOH
K roztoku zlúčeniny 27A (69 g, 0,375 mol, 1 ekvivalent) v etanole (700 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlíku (4,5 g, katalytické množstvo) a zmes sa trepe pod atmosférou vodíka pri tlaku 380 kPa do skončenia spotreby plynu. Zmes sa filtruje ceiitom a odparí vo vákuu za získania 66 g (0,355 mol, 95 %) zlúčeniny 27B vo forme bielej tuhej látky.
C. (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-4,7-epoxyizobenzofurán-1,3-dión (27C)
Roztok zlúčeniny 27B (66 g, 355 mol) v acetylchloride (300 ml) sa varí pod
134 spätným chladičom počas 1 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z benzénu za získania 49,2 g (0,292 mol, 82 %) zlúčeniny 27C vo forme bielej tuhej látky (>99 % endo podľa 1H NMR).
D. (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3-dión (27D)
Zlúčenina 27C (45 mg, 0,30 mmol, 1 ekvivalent) sa spojí s 2-naftalénamínom (47 mg, 0,33 mmol, 1,1 ekvivalentu) v kyseline octovej (1 ml) a zahrieva na teplotu 115 °C cez noc. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridá kvapka vody a výsledná zrazenina sa prefiltruje. Táto látka sa premyje metanolom a vysuší za získania 65,7 mg (74,5 %) zlúčeniny 27D vo forme bielej kryštalickej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,68 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 294,0 [M+H]+.
Príklad 28 (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-Hexahydro-4-(2-naftalenyl)-2,6-epoxy-3Hoxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (28B)
A. (1act,2p,2aa,5aa,6p,7aa)-Tetrahydro-2,6-epoxyoxireno[f|izobenzofurán-3,5~ (2aH,5aH)-dión (28A)
135
Ako opisujú Yur'ev a kol., J. Gen. Chem., U.S.S.R. (angl. preklad), 31, 772775 (1961), roztok anhydridu exo-7-oxabicyklo[2.2.1jheptán-2,3-dikarboxylovej kyseliny (5 g, 30,09 mmol), kyseliny mravčej (10 ml) a peroxidu vodíka (6 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po 30 min sa reakčná zmes umiestni do ľadového kúpeľa (prebieha exotermická reakcia s vývojom plynu) a nechá sa pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Po miešaní cez noc sa výsledná zrazenina oddelí filtráciou a premyje ľadovou kyselinou octovou a vysuší za získania 3,02 g bieleho prášku. Surová tuhá látka sa varí v acetylchloride (100 ml) počas 10 h a zmes sa odparí na zhruba 20 ml za zníženého tlaku. Výsledná zrazenina sa prefiltruje, premyje dioxánom a vysuš! za získania 2,37 g zlúčeniny 28A vo forme bielej práškovitej látky.
B. (1aa,2p,2aa,5aa,6p,7aa)-Hexahydro-4-(2-naftalenyl)-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (28B)
Zlúčenina 28A (100 mg, 0,520 mmol, 1,2 ekvivalentu) sa spojí s 2naftalénamínom (0,434 mmol, 1 ekvivalent) v kyseline octovej (2 ml) a zahrieva pri teplote 115 °C cez noc. Po ochladení zmesi na teplotu miestnosti sa pridá voda a výsledná zrazenina sa prefiltruje. Táto látka sa premyje postupne vodným roztokom uhličitanu draselného a vodou a potom sa vysuší vo vákuovej sušiarni za získania 113,7 mg (85,3 %) zlúčeniny 28B vo forme šedobielej kryštalickej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 1,76 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 308,0 [M+H]+.
Príklad 29
136 (3aa,4a,7aa)-2-[4-Bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-4,7epitio-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión-8-oxid (29)
f3c
Br
2,5-Dimetyltiofén (0,048 ml, 0,42 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1yl)-2-trifluórmetylbenzonitril (0,290 g, 0,625 mmol) sa rozpusti v dichlórmetáne (8,0 ml) a ochladí na teplotu -20 °C. Pomaly sa pridáva BF3.Et2O (0,412 ml, 3,36 mmol) a potom mCPBA (zhruba 50 %, 0,290 g, 0,84 mmol). Po 2 h pri teplote -20 °C sa reakčná zmes vyleje do nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml) a organické podiely sa vysušia bezvodým síranom sodným. Surový produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5%-10%-20% etyl-acetátom v dichlórmetáne za získania 0,119 g zlúčeniny 29 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 91 % v čase 3,303 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 480,2 [M+H]+.
Príklad 30 (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-Bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epitio-1Hizoindol-1,3(2H)-dión-8-oxid (30)
Br
137
Tiofén (0,375 ml, 4,69 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2trifluórmetylbenzonitril (0,100 g, 0,313 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a pridáva sa mCPBA (zhruba 50 %, 1,62 g, 4,69 mmol) za miešania pri teplote 25 °C v priebehu 3 h. Potom sa pridá trifenylfosfín (2,0 g). Po 15 min sa prchavé zložky odparia vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (200 ml) a premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml) a vysuší síranom sodným. Surová látka sa potom purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 1%-3%-5% metanolom v dichlórmetáne za získania zlúčeniny 30 vo forme bielej práškovitej látky (0,059 g). Spektroskopická nukleárna magnetická rezonancia a kvapalinová chromatografia ukazuje na jeden diastereomér.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,437 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 443,2 [M+H]+.
Príklad 31 (SaMaJaJaoO-Hexahydro-Z-p-ítrifluórmetyOfenylHJ-ímino-IH-izoindol-I.SÍŽH)dión (31 D)
A. 2,3-Dimetyl-7-(1,1-dimetyletyl)ester 7-azabicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dién-2,3,7trikarboxylovej kyseliny (31 A)
M, o o
138
Čerstvo destilovaný dimetylester acetyléndikarboxylovej kyseliny (6,7 ml, 54,0 mmol) a N-(terc-butyloxykarbonyl)-1H-pyrol (9,0 ml, 54,0 mmol) sa spoja a zahrievajú pri teplote 120 °C počas 3 h. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou etyl-acetát/dichlórmetán poskytuje 8,3 g zlúčeniny 31A vo forme žltej tuhej látky.
B. 7-(1,1 -Dimetyletyl)ester (exo,endo)-7-azabicyklo[2.2.1]hept-2,5-dién-2,3,7trikarboxylovej kyseliny
Zlúčenina 31A (1,0 g, 3,5 mmol) sa rozpustí v metanole (2,0 ml) a pridá sa vodný hydroxid draselný (1 g v 5 ml vody). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 1 h. Potom sa ochladí na teplotu 25 °C a pridá sa paládium na uhlíku (0,5 g, 10 % paládium) a zmes sa umiestni do Parrovej aparatúry na 14 h pri teplote 25 °C. Potom sa prefiltruje celitom a premyje vodou. Vodný roztok sa potom okyslí na pH 2 prídavkom 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Odparenie organických podielov poskytuje zlúčeninu 31B vo forme svetložltej tuhej látky.
C. 1,1 -Dimetyletylester (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-1,3-dioxo-4,7-imonoizobenzofurán-8-karboxylovej kyseliny (31 C)
Surová zlúčenina 31B sa zahrieva na teplotu 120 °C vo vákuu v sublimačnej komore s výslednou sublimáciou zlúčeniny 31C vo forme bielej tuhej látky (0,051 g),
139 ktorá sa priamo zbiera a používa v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
D. (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (31 D)
Zlúčenina 31C (0,050 g, 0,187 mmol) 1-amino-3-(trifluórmetyl)benzén (0,030 g, 0,187 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (2,5 ml) a zahrieva na teplotu 115 °C počas 4,5 h. Reakcia sa ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 15 ml). Surová látka sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania 0,030 g zlúčeniny 31D vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,33 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 311,15 [M+H]+.
Príklad 32 (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (32i respektíve 32ii)
Čerstvo destilovaný 2,5-dimetylfurán (0,32 ml, 2,6 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (2,0 ml) a pridá sa 1-[3-(trifluórmetyl)fenylJ-1H-pyrol-2,5-dión (0,5 g,
140
2,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 16 h a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 0,5 % zmesou metanol/dichlórmetán poskytuje 50 mg zlúčeniny 32i a 250 mg zlúčeniny 32ii vo forme bielej tuhej látky.
Zlúčenina 32i
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 92 % v čase 3,047 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): 338,15 [M+H]+.
Zlúčenina 32ii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,08 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 338,30 [M+H]+.
Príklad 33 (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (33) o o
141
Zlúčenina 32ii (0,080 g, 0,237 mmol) sa rozpustí v etyl-acetáte (2 ml) a etanole (1 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,050 g). Potom sa zavádza do zmesi vodík a zmes sa mieša počas 24 h. Ďalej sa prefiltruje celitom, premyje etyl-acetátom a odparí vo vákuu za získania zlúčeniny 33 (0,075 g) vo forme bielej tuhej látky. Nie je nutná žiadna ďalšia purifikácia.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 3,233 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 340,40 [M+H]+.
Príklad 34 (3acc,4a,7a,7aa)-Tetrahydro-5-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-eteno-1H-pyrolo-[3,4c]pyridín-1,3,6(2H,5H)-trión (34B) no2
A. 4,5,7,7a-Tetrahydro-5-metyl-4,7-etenofuro[3,4-c]pyridín-1,3,6(3aH)-trión (34A) o
Zlúčenina 34A sa pripraví modifikáciou spôsobov opísaných Tomisawou a kol.,
142
Heterocycles, 6, 1765-1766 (1977) a Tetrahedron Lett.., 29, 2465-2468 (1969). Maleínanhydrid a 1-metyl-2-pyridón sa suspendujú v 30 ml bezvodého toluénu. Reakčná banka sa opatrí Dean-Starkovým zachycovacím zariadením a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 48 h. Tmavý roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu. Výsledná hnedá pastovitá látka sa rozpustí v 10 ml vriaceho toluénu a horúci roztok sa prefiltruje pod prúdom vodíka na odstránenie častíc. Státím pri teplote 25 °C sa požadovaný produkt vyzráža z roztoku. Táto tuhá látka sa oddelí filtráciou a premyje chladným toluénom za získania zlúčeniny 34A, ktorá sa použije bez ďalšej purifikácie.
B. (3aa,4a,7a,7aa)-Tetrahydro-5-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-eteno-1H-pyrolo[3,4-cJpyridIn-1,3,6(2H,5H)-trión (34B)
1-Amino-4-nitronaftalén (0,094 g, 0,5 mmol) a zlúčenina 34A (0,130 g, 0,63 mmol) sa rozpustí v kyseline octovej (2,0 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 11 h. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu 25 °C a vyleje do chladného nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného a zmes sa energicky mieša počas 10 min. Roztok sa prefiltruje a premyje vodou. Výsledný filtrát sa vysuší vo vákuu a purifikuje chromatografiou na silikagéli s použitím rozpúšťadlového systému etylacetát/hexán 4:6 za získania 0,172 g zlúčeniny 34B vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 92 % v čase 2,472 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 378,29 [M+H]+.
Príklad 35 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-(trifluórmetyl)benzonitril (35)
143
NC
DEAD (0,06 ml, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (100 mg, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne (1,3 ml) pri teplote miestnosti pod inertnou atmosférou. Po miešaní počas 10 min sa pridá naraz 4fluórfenol (43 mg, 0,380 mmol, 1,5 ekvivalentu). Reakčná zmes sa mieša počas 5 min, pridá sa zlúčenina 25B (100 mg, 0,254 mmol, 1 ekvivlalent) a miešanie pokračuje počas 3,5 h. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % zmesou etyl-acetát/hexán s následnou preparatívnou chromatografiou [vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 11,93 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 0 až 100 % vodný metanol v priebehu 10 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min, sledovanie pri 220 nm)] poskytuje 72 mg (58 %) zlúčeniny 35 vo forme tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,74 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 487,1 [M+H]+.
Príklad 36 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-(2-Brómetyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-2-(trifluórmeyl)benzonitril (36) CF
NC
Br
O'
144
Roztok zlúčeniny 25B (495 mg, 1,26 mmol, 1 ekvivalent) a pyridínu (0,1 ml, 1,26 mmol, 1 ekvivalent) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá k roztoku trifenylfosfóniumbromidu (636 mg, 1,51 mmol, 1,2 ekvivalentu) v dichlórmetáne (2 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa premyje 2 x 10 ml zmesi etyl-acetát/hexán (6:4) a spojené premývacie podiely sa purifikujú okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 60 % zmesou etyl-acetát/hexán za získania 390 mg (0,85 mmol, 67,7 %) zlúčeniny 36 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,51 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 456,7 [M-H].
Príklad 37 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4,7-dimetyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)dión (37)
Spojí sa 4-nitro-3-metylamín (0,050 g, 0,33 mmol), zlúčenina 20A (0,083 g, 0,43 mmol), TEA (0,2 ml), síran horečnatý (0,075 g) a toluén (0,8 ml) v zatavenej trubici a zmes sa zahrieva na teplotu 120 °C počas 14 h. Po ochladení na teplotu 25 °C sa reakčná zmes prefiltruje, premyje dichlórmetánom a odparí. Surový produkt sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou dichlórmetánom za získania 0,075 g zlúčeniny 37 vo forme svetložltej tuhej látky.
145
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,733 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 348,2 [M+HH4]+.
Príklady 38 až 121
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými s tými, ktoré sa opisujú vyššie. Zlúčeniny príkladov 38 až 121 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba). o v ktorej G, názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulovú hmotnosť a použitý spôsob opisuje tabuľka 2. Chromatografické spôsoby použité na stanovenie retenčných časov zlúčenín tabuľky 2 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metano/voda v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 2, pokiaľ sa poskytuje, sa stanovuje hmotnostná spektrometria (ES).
Tabuľka 2
Pr.
č
Názov zlúčeniny
Ret.čas Spôsob (min)/ pr.č.
mol.hmôt
146
(3aa,43,7p,7aa)-2-(2-Fluórenyl)hexahydro4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-[3-Chlór-4-(4-morfolinyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
3,72 8
LCMS/
332.20 [M+H]+
3.20 8 LCMS/
363.20 [M+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-Dihydro-1 H-indén-5- 3,26 yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 284,22 [M+Hf
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Bróm-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,73 8
LCMS/
404,11 [M+CH3OH+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,63 8
LCMS/ 328,14 [M+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Amino-1-naftalenyl)- 1,64 8 hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión
147
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(7-hydroxy-1 naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (3aa,4p, 7 β, 7aa)-Hexahyd ro-2-(4-n itro-1 naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
2,54 8
LCMS/
308,23 [M-H]’
3,117 8
LCMS/
404,11 [M+CH3OH+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(1H-indol-5yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
HN
2,39 8
LCMS/ 283,23 [M+H]+
N-NH (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(1 H-indazol-6- 2,35 yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
282,23 [M-H]'
(3aa,4 β, 7β, 7aa)-2-( 1,3-Benzod ioxol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
2,47 8
LCMS/ 288,20 [M+H]+
CF, (3aa^^,7aa)-2-[4-Amino-3-(trifluórmetyl)- 2,71 fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 327,20 [M+H]+ h2n
148 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-Chlór-4-jód-fenyl)hexa- 3,70 8 hydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
435,2 [M+CH3OH]+ ci
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(8-chinolyl)4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2,28 8 LCMS/ 295,22 [M+H]+
C (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-Dihydro-1,4-benzo- 2,55 8 dioxín-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/ 1,3(2H)-dión 302,23 [M+H]+ cf3 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-[2-oxo-4(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-7-yl]-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
CH, (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(4-metyl-2oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
3,38 8
LCMS/
412,17 [M+CH3OH+Hf
2,74 8
LCMS/
326,20 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,5-Dimetoxy-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
2,70 8
LCMS/ 349,23 [M+H]+
149 (3aa,4p,7p,7aa)-2,3,5,6-Tetrafluór-4-(okta- 2,97 8 hydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1 H-izoindol-2- LCMS/ yl)benzonitril
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2,4,5-trifluór- 2,90 8 fenyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2,4,5-trichlór- 3,64 8 fenyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
346,39 [M+]
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(2-Amino-4,5-dichlór- 3,23 8 fenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS
1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-Difluórfenyl)-hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3-2H)-dión
N
O
2,91 8
LCMS/ 280,23 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-1-Acetyl-2,3-dihydro-6- 2,43 (oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- LCMS/ 2-yl)-1 H-indol 359,26 [M+CH3OH+H]+
150
F'
Cl
(3aa,4p,7p,7aoc)-2-(3-Chlór-4-fluórfenyl)- 3,21
hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/
dión 328,14 [M+CH3- OH+H]+
CI(3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
CI
3,54 8
LCMS/ 311,79 [M-H]'
(3aa,43,7p,7aa)-Hexahydro-2-(3,4,5-trichlór- 4,05 8 fenyi)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
378,10 [M+CH3OH+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)- 2,99 hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 308,11 [M+H]+ h3c ci (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-Chlór-4-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,39 8
LCMS/ 292,20 [M+H]+ (3aa,4p,73,7aa)-Hexahydro-2-(2-metyl-1naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,28 8
LCMS/ 308,23 [M+H]+
151
Cl
CH,
(3aa^^,7aa)-2-(4-Chlór-4-metylfenyl)- 3,40 8
hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/
dión 292,20 [M+H]+
(3aa,4p ,7 β ,7aa)-2-(3,4-Dimetylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,11 8
LCMS/ 272,23 [M+H]+ (3aa^^,7aa)-2-[4-Bróm-3-(trifluórmetyl)- 3,76 8 fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 421,98 [M+CH3OH+Hf
(3aa,43^,7aa)-2-(4-Bróm-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,50 8
LCMS/ 336,05 [M+H]+ 72 jT T (3aa^^,7aa)-2-(4-Fluór-3-nitrofenyl)- 2,80 8 F hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ no, d'°n 305,25 [M-H]’ ρΙ]Γ (3aa’4P’7P'7aa)-2-[4-Fluór-3-(trifluórmetyl)- 3,45 8 fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 362 26 [M+CH3OH+Hf
152
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Chlór-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,19 8
LCMS/ 322,86 [M]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-Chlór-3-(trifluórmetyl)- 3,68 fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 345,83 [M]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Chlór-2-metoxy-5- 3,31 8
metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 322,20 [M+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Amino-3-nitrofenyl)- 2,34 8
hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/
dión 302,27 [Μ-H]'
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(4-metyl-3nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,02 8
LCMS/
335,20 [M+CH3OH+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-hexa- 2,35 hydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
304,25 [M+H]+
153 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(3-hydroxy-4- 0,98 8 metoxyfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 321,19 [M+CH3OH]+
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(4-metyl-5nitro-2-pyridyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
0,54 8
LCMS/ 304,20 [M+Hf
(3aa,4p,7p,7aa)-2-Chlór-4-(oktahydro-1,3- 3,67 8 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-a-fenyl- LCMS/ benzénacetonitril 423,8 [M+CH3OH]+ (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2-metoxy-3- 3,66 dibenzofuranyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/
1,3(2H)-dión 364,25 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2,3,4- 3,06 trifluórfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 298,14 [M+H]+
154 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-Dihydro-2-metyl-1,3- 2,70 8 dioxo-1 H-izoindol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy- LCMS/
1H-izoindol-1,3(2H)-dión 359,22 [M+CH3OH+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Bróm-2,3,5,6-tetra- 3,72 8 fluórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/ 1,3-(2H)-dión 426,07 [M+CH3OH+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2-hydroxy-1 naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
2,52 8
LCMS/ 308,26 [Μ-H]' (3aa,4p,7p,7aa)-2-[2,5-Dihydro-4-(1H-pyrol- 3,70 8
1-yl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol- LCMS/ 1,3(2H)-dión 376,64 [Μ-H]'
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-[4-(metoxymetyl)-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl]-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2,79 8
LCMS/ 356,26 [M+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(6-Benzotiazolyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2,46 8
LCMS/ 301,19 [M+H]+
155 h3cooc och3 metylester (3aa,4p,7p,7aa)-2-Metoxy-4- 2,75 8 (oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- LCMS/ 2-yl)benzoovej kyseliny 332,25 [M+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-Metyl-5-(oktahydro-1,3- 2,80 8 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzonitril LCMS/
315,26 [M+CH3OH+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2-oxo-2H-1 benzopyrán-6-yl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
2,45 8
LCMS/ 312,20 [M+H]+
(3aa, 4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2,3,5,6- 3,59 8
tetrametyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H- LCMS/
izoindol-1,3(2H)-dión 377,25 [M+CH3- OH+Hf
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2,4,5- 3,33 8
trimetylfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/
dión 286,30 [M+H]+
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-fluór-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,00 8
LCMS/ 276,23 [M+H]+
F
156
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(3-metoxy-4- 3,05 metylfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 288,23 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-N-Etyl-2-metyl-5-(okta- 3,56 hydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)- LCMS/ N-fenylbenzénsulfónamid 441,26 [M+H]+
H-rN
(3aa,4p,7p,7aa)-2,6-Dibróm-4-(oktahydro- 2,25 8
1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)- LCMS benzénsulfónamid
(3aa,43,7p,7aa)-2,4-DÍmetyl-6-(oktahydro1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-3-yl)-3pyridínkarbonitril
2,75 8
LCMS/ 298,23 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-Dimetyl-1 H-indol-5- 3,00 yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 311,26 [M+H]+ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-Dibenzofuranyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,72 8
LCMS/
366,23 [M+CH3OH+H]+
102
157
(3aa,4p ,7β ,7aa)-Hexahyd ro-2-(2 '-hydroxy[ 1, ľ, 3', 1 -terfenyl]-5 '-yl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa^,7p,7aa)-Hexahydro-2-(5,6,7,8tetrahyd ro-3-hyd roxy-2-naftalenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
105
-NH
3,70 8
LCMS/ 412,23 [M+Hf
3,24 8
LCMS/ 312,32 [M+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-6- 2,42 yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 285,29 [M+Hf
106
o 11 (3aa^^,7aa)-2-(1,3-Dihydro-2,2-dioxi- 1,99 8 dobenzo[c]tiofén-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy- LCMS/
H-izoindol-1,3(2H)-dión 366,26 [M+CH3OH+Hf
(3aa^,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2-hydro-2hydroxy-4,5-dimetylfenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4β,7β,78α)-2-(2,3-Dihydro-2,2,3,3tetrafluór-1,4-benzodioxín-6-yl)hexahydro4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2,78 8
LCMS/ 286,32 [M-H]'
3,82 8
LCMS/
406,19 [M+CH3OH+Hf
158
109
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(1H-indazol-5- 2,13 8 yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión LCMS/
284,23 [M+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Amino-2,3,5,6tetrafluórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
2,60 8
LCMS/
363,22 [M+CH3OH+H]+
111
Br
Cl (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Bróm-3-chlórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3.64 LCMS/
389.64 [M+CH3OH+H]+
112
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(5-hydroxy-1naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
2,48
LCMS/
308,27 [M-H]'
113
(3aa,4p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-1,3-dioxo-4,7- 3,28 epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)- LCMS/ benzonitril 337,16 [M+Hf
114
coocu,
Metylester kyseliny (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4- 2,72 morfolinyl)-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy- LCMS/ 2H-izoindol-2-yl)benzoovej 387,17 [M+H]+
159
115
(3aa,43,7p,7aa)-2-Fluór-5-(oktahydro-1,3- 2,69 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzonitril LCMS/
319,26 [M+CH3OH+Hf
116 ,,σ (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Brómfenyl)hexahydro4,7-epoxy-2H-izoindol-1,3(2H)-dión
5,80
LCMS/
393,0 [M+H]+
117
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(2-naftalenyl)- 6,92
4,7-epoxy-2H-izoindol-1,3(2H)-dión
LCMS/
333,7 [M+H]+
118
CF-i (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-[3-trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3,27
LCMS/
312,2 [M+H]+
119 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(4-nitrofenyl)- 2,88 8
4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
LCMS/
343,2 [M+H]+
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(9-Etyl-9H-karbazol-3-yl)- 3,73 hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LCMS/ dión 360,1 [M+H]+
160
(3aa,4p,7p,7aa)-2-[1,2-Dihydro-8-metyl-2oxo-4-(trifluórmetyl)-7-chinolyl]hexahydro4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
3,11
LCMS/
393,0 [M+H]+
Príklady 122 až 164
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Tabuľka 3 poskytuje názov zlúčeniny a jej štruktúru, retenčný čas a číslo príkladu opisujúceho spôsob, na ktorom sa zakladá príprava zlúčenín 122 až 164 v tabuľke 3. Spôsoby uskutočnenia chromatografie na stanovenie retenčných časov zlúčenín v tabuľke 3 sú nasledujúce:
LCMS = stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm.
LCMS = stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % zmesou
metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm.
Tabuľka 3 Pr. Vzorec Názov zlúčeniny Ret. Spôsob
č. zlúčeniny čas pr.
(min)/ č.
mol.hmôt
122
o (3acc,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-[3- 2,66 27 (trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H- LCMS izoindol-1,3(2H)-dión
161
123
124
(3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-(4- 2,76 nitro-1 -naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H- LCMS izoindol-1,3(2H-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Bróm-3metylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
6,36
LCMS (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Brómfenyl)- 5,72 3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy- LCMS 1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-3a,4,7,7a- 5,92
Tetrahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7- LCMS epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-(9-Etyl-9H- 3,73 karbazol-3-yl)-3a,4,7,7a- LCMS tetrahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-Fluór-3- 3,40 (trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a- LCMS tetrahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-[1,2-Dihydro-8- 3,14 metyl-2-oxo-4-(trifliiórmetyl)-7- LCMS chinolyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
162
F,C
H H
//
(3aa,4a,7a,7aa)-4-[(Acetyloxy)- metyl]-2-(4-bróm-3-metylfenyl)- 3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy- 1 H-izoindoI-1,3(2H)-dión 2,95 LC
(3aa,4 p, 7 p ,7aa)-4-[(Acetyloxy)- 2,97
metyl]-2-(4-bróm-3-metylfenyl)- LCMS
3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-
1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4,7- 3,08
dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]- LC
4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-
dión
(3aa,4p,7p,7aa)-4-(Oktahydro- 3,00
4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- LC 2H-izoindol-2-yl)-1-naftalénkarbonitril (3aa,4p,7p,7aa)-(Benzo[b]tiofén- 3,61 3-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7- LC epoxy-2H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4,7- 3,21 dimetyl-2-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)- LC fenyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-4-(1,3,3a,4,7,7a- 2,94 Hexahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo- LC
163
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-1 naftalénkarbonitril
(3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-4- 2,98 3 metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy- LC 2H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aoc)-2-(4-Bróm-3- 3,11 3 metylfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7- LC epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4- 2,90 3 metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7- LC epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-Dichlórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
3,31
LC (3a<x,4P,7p,7a<x)-2-(3-Chlór-4- 2,72 fluórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7- LC epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-Metoxy-4- 2,72 (oktahydro-1,3-dioxo-4-metyl-4,7- LC epoxy-2H-izoindol-2-yl)-1naftalénkarbonitril
164
149 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-4- 3,10 3 metyl-2-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)- LC fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,73,7aa)-Hexahydro-2-[4- 1,16 (1 H-imidazol-1 -yl)fenyl]-4-metyl- LC
4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (3aa,4p,7p,7aa)-2-[3-Chlór-4-(2- 2,81 tiazolyl)fenyl]-hexahydro-4-metyl- LC
4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (3aa,4a,7a,7aa)-2-(3,5-Dichlór- 2,72 fenyl)hexahydro-4,7-imino-1H- LC izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-Bróm-1 - 2,95 naftalenyl)hexahydro-4,7-imino- LC
H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-Bróm-3- 2,65 metylfenyl)hexahydro-4,7-imino- LC
H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4a,7a,7aa)-Hexahydro-2-(4- 2,49
165
nitro-1 -naftalenyl)-4,7~imino-1 H- LC izoindol-1,3(2H)-dión (3a<x,4a,7a,7aa)-8-Acetyl-2-(3,5- 3,53 dichlórfenyl)hexahydro-4,7-imino- LC 1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
Fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-okta- 3,397 hydro-1,3-dioxo-2-[3-(trifluór- LC metyl)fenyl]-4,7-etano-5Hpyrolo[3,4-c]pyridín-5karboxylovej kyseliny
152
(3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo[3,4-c]pyridín-2-yl)-1-naftalénkarbonitril
1,74
LC
153
(3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro-5- 1,74 metyl-1,3-dioxo-4,7-etano-2H- LC pyrolo[3,4-c]pyridín-2-yl)-1naftalénkarbonitril
154
Fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aa)- 3,40 cf3
CN
2-(4-kyano-1-naftalenyl)-okta- LC hydro-1,3-dioxo-4,7-eteno-5Hpyrolo [3,4-c] pyrid í n-5karboxylovej kyseliny (3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro- 1,74 11
155
166
1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo- LC [3,4-c]pyridín-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril
156
(3aa,4a,7a,7aa)-4-(Oktahydro-5- 1,65 metyl-1,3-dioxo-4,7-etano-2H- LC pyrolo[3,4-c]pyridín-2-yl)-2(trifluórmetyl)benzonitril o
Fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aoc)- 3,53 2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]- LC oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5karboxylovej kyseliny (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-Bróm-3- 2,95 (trifluórmetyl)fenyl]tetrahydro-5- LCMS metyl-4,7-eteno-1 H-pyrolo[3,4c]pyridín-1,3,6(2H,5H)-trión (3aa,4cc,7<x,7aa)-Tetrahydro-5- 2,53 metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7- LCMS eteno-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín1,3,6(2H,5H)-trión (3aa,4a,7a,7aa)-Tetrahydro-5- 2,58 metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-eteno- LCMS 1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín1,3,6(2H,5H)-trión (1aa,2p,2aa,5aoc,6p,6aa)- 1,80
Hexahydro-4-[3-(trifluórmetyl)- LCMS
167
162
fenyl]-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-4-(3,5- 1,45 28
Dichlórfenyl)hexahydro-2,6-epoxy- LCMS 3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)- 1,52 28
Hexahydro-4-(4-nitro-1- LCMS naftalenyl)-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-4-(3,4- 3,21
Dichlórfenyl)hexahydro-2,6-epoxy- LCMS 3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión
Príklady 165 až 203
Pripravia sa ďalšie zlúčeniny opísané nižšie v tabuľke 4. Tabuľka 4 obsahuje názov a štruktúru zlúčeniny a čísla príkladov pre spôsob uskutočnenia, na ktorom sa zakladá príprava zlúčenín príkladov 165 až 203 v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Pr. Vzorec zlúčeniny Názov zlúčeniny
č.
Pro.of
Ex.
2-[4-(4-Bróm-fenoxy)fenyl]-3a,4,7,7a- 32 tetrahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
168
168
3a, 4,7,7 a-T etrahyd ro-2-(2-metoxyfenyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (3,5-Dimetoxyfenyl)metylester [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7 epoxy-4H-izoindol-4-yl)metyl]karbamovej kyseliny
21-26
2-(2,4-Dimetylfenyl)-3a,4,7,7a- 21-26 tetrahydro-4-(hydroxymetyl)-4,7-epoxy4H-izoindol-1,3(2H)-dión
2-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3a,4,7,7a- 32 tetrahydro-4-metyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
4-[Bis(acetyloxy)metyl]-2-(3-brómfenyl]- 21 -26
3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
N-[[1,2,3,3a,7,7a-Hexahydro-2-(2,4,6- 21-26 trimetylfenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4yl]metyl]-2,2-dimetylpropánamid
169
3a,4,7,7a-Tetrahydro-4-(hydroxymetyl)- 21 -26
2-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
3a,4,7,7a-Tetrahydro-4-(hydroxymetyl)- 21-26 2-(1 -naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión
Metylester 2-chlór-5-(1,3,3a,4,7,7a- 32 hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)benzoovej kyseliny
4-[Bis(acetyloxy)metyl]-2-(4-bróm-2- 21-26 nitrofenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
3a,4,7,7a-Tetrahydro-4-metyl-2-(4- 32 metyl-3-nitrofeny l)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión
2-[2-Chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]- 32
3a,4,7,7a-tetrahydro-4-metyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
177
170
182
2-[4-Chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]- 32
3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4-metyl- 32 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzonitril
2-(4-Fluórfenyl)-3al4,7,7a-tetrahydro-4- 32 metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
2,2,2-Trifiuór-N-[(1,2,3,3a,7,7a- 21-26 hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl)metyl]acetamid
3a,4,7,7a-Tetrahydro-4,7-dimetyl-2-(4- 32 metyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-díón
2-Chlór-5-[1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4- 21-26 (hydroxymetyl)-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]benzoová kyselina
183
171
3a ,4,7,7a-T etrahyd ro-4,7-d imetyl-2-(4- 32 nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
3a ,4,7,7a-T etrahyd ro-2-(2-merkapto- 32 fenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
3a,4,7,7a-Tetrahydro-2-[2-[(fenylmetyl)- 32 tio]fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
2-Metylpropylester [[2-(4-chlórfenyl)- 21-26 1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]metyl]karbamovej kyseliny
4-(1,1-Dimetyletyl)-N-[[1,2,3,3a,7,7a- 21-26 hexahydro-2-(4-metylfenyl)-4,7-epoxy4H-izoindol-4-yl]metyl]benzamid
2,4-Dich lór-N-N-[[ 1,2,3,3a,7,7a-hexa- 21 -26 hydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]metyl]benzamid ci
Cl
172
N-[[2-(4-Chlórfenyl)-1,2,3,3a,7,7ahexahydro-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl^AG-trimetylbenzénsuIfónamid
N-[[1,2,3,3a,7,7a-Hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4yl]metyl]-2,2-dimetylpropánamid
N-[(1,2,3,3a,7,7a-Hexahydro-2-fenyl4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl)metyl]-2fenoxyacetamid
21-26
21-26
21-26
1,1-Dimetyletylester [(1,2,3,3a,7,7ahexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl)metyl]karbamovej kyseliny
2-(2,4-Dichlórfenoxy)-N-[[1,2,3,3a,7,7ahexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy4H-izoindol-4-yl]metyl]acetamid
N-[[1,2,3,3a,7,7a-Hexahydro-2-(4metylfenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindoI-4-yl]metyl]-3,5-dimetoxybenzamid
21-26
21-26
21-26
173
199
200
N-[[2-(4-Chlórfenyl)-1,2,3,3a,7,7ahexahydro-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]-2-nÍtrobenzénsulfónamid (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-[(1S)-1fenyletyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexaľiydro-2-[(1S)-2hydroxy-1 -fenyletyl]-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
21-26 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[(1S)-2-(Acetyloxy)1-fenyletyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4a, 7a, 7 aa)-3a ,4,7,7 a-T etrahydro2-[(1 S)-1-fenyletyl]-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4β,7β, 7aa)-Hexahydro-2-[( 1 R)-1 fenyletyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
174
202
Kyselina (3aa,4p,7p,7aa)-[[(oktahydro- 8
1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)metyljaminojbenzoová (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro-2-(4- 8 morfolinylmetyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión
Príklad 204 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (204D/25B)
A. 2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-5-metylfurán (204A)
K roztoku zlúčeniny 21A (2,00 g, 15,9 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá imidazol (1,62 g, 23,9 mmol) a potom terc-butyldimetylsilylchlorid (2,63 g, 17,5 mmol). Po 2 h pri teplote 25 °C sa reakčná zmes vyleje do dietyléteru (300 ml) a premyje vodou (1 x 100 ml), 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 100 ml), vodou (1 x 100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 50 ml) a vysuší sa bezvodým síranom horečnatým. Surová zlúčenina 204A sa analyzuje kvapalinovou
175 chromatografiou s hmotnostnou spektrometriou a nukleárnou magnetickou rezonanciou a zisťuje sa, že je dostatočne čistá na uskutočnenie ďalšieho kroku.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 4,347 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]hexahydro-7-metyl4,7-epoxy-1 H-izobenzofurán-1,3(2H)-dión (204B)
Zlúčenina 204A (4,0 g, 18,9 mmol) a maleínanhydrid (1,42 g.14,51 mmol) sa rozpustí v dichlóretáne (10 ml) a mieša sa pri teplote 25 °C počas 60 h. Potom sa prchavé zložky odparia vo vákuu a výsledná oranžová olejovitá kvapalina sa rozpustí v absolútnom etanole (50 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 1,00 g). Zavádza sa vodík. Po 3 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom, ktorý sa premyje etyl-acetátom a roztok sa odparí vo vákuu. Surový anhydrid sa purifikuje rýchlou okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou acetón/chloroform (0-2-4 % acetónu) za získania 1,30 g zlúčeniny 204B vo forme číreho olejovitého roztoku naviac k 3,00 g východiskovej látky 204A. Charakterizácia protónovou spektroskopickou nukleárnou magnetickou rezonanciou ukazuje prítomnosť iba izoméru exo.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR, 400 MHz,
CDCI3: 3,83 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,06 (1H, d, J = 8,2 Hz), 1,70-2,25 (6H, m), 1,55 (3H, s), 0,82 (9H, s), 0,00 (6H, s).
C. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (204C)
176
Zlúčenina 204B (0,250 g, 0,8 mmol) a 4-amino-2-trifluórmetylbenzonitril (0,124 g, 0,668 mmol) sa suspenduje v suchom toluéne (2,0 ml) v zatavenej trubici. Potom sa pridá síran horečnatý (0,200 g) a trietylamín (0,5 ml) a trubica sa zataví a umiestni do olejového kúpeľa pri teplote 125 °C. Po 40 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 25 °C, prefiltruje a odparí vo vákuu. Surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou dichlórmetánom za získania 0,111 g zlúčeniny 204C vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 92 % v čase 4,203 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ESI): m/z 531,1 [M+Na]+.
D. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (204D)
Zlúčenina 204C (0,031 g, 0,061 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (0,5 ml) a prenesie do polypropylénovej nádoby s nasledujúcim ochladením na 0 °C. Potom sa pridá hydrofluorid pyridínu (zhruba 47 % kyseliny fluorovodíkovej, 0,1 ml). Po 15 min je reakcia ukončená podľa kvapalinovej chromatografie a zmes sa naleje do chladného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 20 ml) a vysušia bezvodým síranom sodným. Zlúčenina 204D sa izoluje vo forme žltej olejovitej kvapaliny a porovnáva sa s látkou pripravenou v príklade 25. Nie je nevyhnutná žiadna purifikácia.
(3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(fenylmetyl)Ml
Príklad 205
n-Butyl-lítium (1,8 ml, 4,51 mmol, 1,1 ekvivalentu, 2,5 M roztok v hexáne) sa pridá k roztoku 2-metylfuránu (0,37 ml, 4,10 mmol, 1 ekvivalent) v bezvodom tetrahydrofuráne (3 ml) pri teplote -25 °C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h a potom sa ochladí na teplotu -15 °C. Pridá sa benzylbromid (0,59 ml, 4,92 mmol, 1,2 ekvivalentu), ktorý prešiel vrstvou oxidu hlinitého a roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša cez noc. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho (5 ml) a zmes sa mieša počas 1 h. Reakčná zmes sa potom extrahuje éterom (2x) a spojené organické extrakty sa vysušia a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou hexánom poskytuje 323 mg (46 %, 1,88 mmol) zlúčeniny 205A vo forme bezfarebnej oiejovitej kvapaliny a zhruba 400 mg zmesi produktu a benzylbromidu (zhruba 2:1 podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 3,72 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7(fenylmetyl)-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (205BÍ respektíve
178
205Bii)
Roztok zlúčeniny 205A (124 mg, 0,72 mmol, 1 ekvivalent) a 4-(2,5-dihydro-2,5dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifiuórmetylbenzonitrilu (290 mg, 1,09 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlórmetáne (2 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Po 4 d sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou dichlórmetánom poskytuje 62 mg (0,14 mmol, 20 %) zmesi zlúčenín 205Bi a 205Bii vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije priamo v ďalšom kroku.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 93 % v čase 3,69 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7(fenylmetyl)-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (205CÍ respektíve 205Cii)
Roztok zmesi zlúčenín 205Bi a 205Bii (62 mg, 0,14 mmol, 1 ekvivalent) a 10 % paládia na uhlíku (12 mg, katalytické množstvo) v etanole (3,5 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 35 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 22 mg (0,05 mmol, 35 %) zlúčeniny 205Ci a 12 mg (0,027 mmol, 19 %) zlúčeniny 205Cii.
Zlúčenina 205CÍ
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,75 min (retenčný
179 čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ESI): m/z 458,2 [M+NH4]+.
Zlúčenina 205Cii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 97 % v čase 3,78 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ESI): m/z 473,45 [Μ+ΟΗβΟΗ]*.
Príklad 206 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-Kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril (206)
Roztok zlúčeniny 36 (34 mg, 0,074 mmol) a kyanidu sodného (24 mg, 0,49 mmol) v dimetylsulfoxide (1 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 0,5 h. Po ochladení sa reakčná zmes vyleje do vody a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (2x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 50 % zmesou etyl-acetát/hexán s nasledujúcou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, 30,41 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 30 min s obsahom 0,1 % TFA, 25 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) poskytuje 6,6 mg (22 %) zlúčeniny 206
180 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,89 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 402,1 [M-H]'.
Príklad 207 (3aoc,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-7-[2-(4-morfolinyl)etyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-4-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, trifluóracetátová soľ (1:1) (207)
CF
NC
Roztok zlúčeniny 36 (15,6 mg, 0,034 mmol) a morfolínu (6 μΙ, 0,068 mmol) v toluéne (1 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C cez noc. Po ochladení sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou s 10 % zmesou metanol/dichlórmetán s nasledujúcou preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou, 23,96 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 30 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 25 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) poskytuje 8,7 mg (55 %) zlúčeniny 207 (trifluóracetátová soľ) vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,02 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
181
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 464,3 [M+H]+.
Príklad 208 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Fluór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (208C)
A. 1-Fluór-5-nitronaftalén (208A)
K 6N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (12 ml) sa pridá 1,47 g (7,83 mmol) jemne rozdrveného 5-nitro-1-naftylamínu, ako sa opisuje v J. Chem. Soc., 1187 (1949). Zmes sa ochladí na teplotu O’Ca pomaly sa pridáva chladný roztok dusitanu sodného (547 mg, 7,93 mmol) v 2 ml vody tak, aby sa teplota udržiavala v blízkosti 0 °C. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša počas 30 min a filtruje. Filtrát sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje chladným 4,5 M roztokom tetrafluórboritanu sodného (5 ml) s úplným vyzrážaním diazónium-bórfluoridu. Zmes sa udržiava pri teplote 0 °C počas 30 min a potom sa prefiltruje a zrazeniny sa premyjú chladným 4,5 M roztokom tetrafluórboritanu sodného (5 ml), ľadovo chladným etanolom (10 ml) a dietyléterom (20 ml). Získané tuhé látky sa vysušia na vzduchu za získania 1,74 g (77 %) zodpovedajúcej diazóniovej soli.
K 1,70 g (5,92 mmol) vyššie opísaného diazónium-bórfluoridu sa pridá 5 g piesku a zložky sa dôkladne premiešajú. Reakčná zmes sa opatrne zahrieva za zníženého tlaku do rozkladu. Na konci reakcie sa banka ďalej zahrieva počas 30 min na teplotu 130 °C na zaistenie úplnej premeny. Po ochladení sa reakčná zmes rozpustí v acetóne a obsah sa vopred absorbuje na silikagéli. Purifikácia sa dosiahne
182 okamžitou chromatografiou (silikagél, etyl-acetát v hexáne, 0 až 10 %) za získania
449 mg (50 %) zlúčeniny 208A vo forme bielej tuhej látky.
B. 1-Amino-5-fluórnaftalén (208B)
Roztok zlúčeniny 208A (62 mg, 0,32 mmol) v 1 ml etanolu s obsahom 0,1 ml 12N roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa varí pod spätným chladičom. Pridá sa práškové železo (62 mg, 1,11 mmol) po malých častiach a zahrievanie pokračuje počas 2 h. Zmes sa ochladí, zneutralizuje 1N roztokom hydroxidu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa zanechaním zvyšku, ktorý sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, etyl-acetát v hexáne, 40 až 80 %) za získania 42 mg (80 %) zlúčeniny 208B vo forme žltej tuhej látky.
C. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Fluór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (208C)
Zlúčenina 208B (42 mg, 0,26 mmol), zlúčenina 20A (54 mg, 0,27 mmol), síran horečnatý (69 mg, 0,58 mmol) a trietylamín (191 μΙ, 1,37 mmol) sa vyberie 2 ml toluénu a umiestni do zatavenej trubice. Zatavená trubica sa zahrieva na teplotu 135 °C počas 14 h. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou celitu, eluuje dichlórmetánom a rozpúšťadlo sa odaprí za zníženého tlaku. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min) za získania 15 mg (17 %) zlúčeniny 208C vo forme svetložltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 16 % v čase 2,96 min a 77 % v čase 3,06 min (retenčný čas, atropizoméry)) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny
183 fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 340,2 [M+H]+.
Príklad 209 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Fluór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (209C)
A. N-(5-Fluór-1-naftalenyl)acetamid (209A)
Roztok 141 mg (0,74 mmol) zlúčeniny 208A v 2 ml kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom a spracuje malými podielmi práškového železa (118 mg, 2,11 mmol). Udržiava sa var pod spätným chladičom počas 15 min a potom sa pridá 73 μΙ (0,78 mmol) acetanhydridu. Po ďalších 15 min pri vare pod spätným chladičom sa zmes ochladí a prefiltruje a filter sa premyje dichlórmetánom. Fitlrát sa potom odparí a zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (na silikagéli etyl-acetátom v hexáne, 20 až 50 %) za získania zlúčeniny 209A (145 mg, 97 %) vo forme bielej tuhej látky.
B. 1-Amino-5-fluór-4-nitronaftalén (209B)
nh2
184
Zlúčenina 209A (133 mg, 0,66 mmol) sa rozpustí v 1 ml kyseliny octovej a výsledný roztok sa ochladí na teplotu 10 °C. Pri tejto teplote sa pridá 80 μΙ (2,00 mmol) červenej dymovej kyseliny dusičnej a miešanie pokračuje počas 15 min a potom sa reakcia ukončí prídavkom drveného ľadu. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 3 ml etanolu, varí pod spätným chladičom a spracuje 0,5 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Miešanie pokračuje počas 15 min a potom sa reakčná zmes ochladí a zriedi vodou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia. Zvyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou (silikagél, etyl-acetát v hexáne, 40 až 70 %) za získania 36 mg (27 %) zlúčeniny 209B vo forme žltej tuhej látky.
C. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Fluór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (209C)
Zlúčenina 209B (36 mg, 0,18 mmol) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (38 mg, 0,19 mmol), síranom horečnatým (46 mg, 0,39 mmol) a trietylamínom (128 μΙ, 0,92 mmol) v 250 μΙ toluénu podľa spôsobu opísaného vyššie v príklade 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min) za získania 27 mg (40 %) zlúčeniny 209C vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 8 % v čase 2,88 min a 84 % v čase 3,06 min (retenčný čas, atropizoméry) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 402,0 [M+H]+.
Príklad 210
185 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,1-Dioxidobenzo[b]tiofén-3-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (210)
mCPBA (160 mg, 0,641 mmol, čistota 70 %) sa pridá k roztoku zlúčeniny 134 (70 mg, 0,214 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) pri teplote miestnosti. Po spotrebe východiskovej látky sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje 1N roztokom hydroxidu sodného, vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku za získania 63,9 mg (83 %) zlúčeniny 210 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,81 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 360,0 [M+H]+.
Príklad 211
4-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4,6,7-trimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-pyrolo[3,4-c]pyrid2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (211)
CF
NC.
2,4,5-Trimetyloxazol (0,48 ml, 4,14 mmol) sa rozpustí v toluéne (2,0 ml) a pridá sa 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitril (1,0 g, 3,76 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 75 °C pod atmosférou vodíka počas 2,5 h.
186
Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a výsledná zrazenina sa prefiltruje a premyje toluénom za získania 0,51 g (výťažok 35 %) zlúčeniny 211 vo forme svetlošedej tuhej látky. Nukleárna magnetická rezonancia ukazuje, že zlúčenina 211 je jedným izomérom (exo/endo), avšak pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie nejde tento izomér identifikovať.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,85 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 378,42 [M+H]+.
Príklad 212 (3aa,4p,7p,7aa)-Tetrahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3,5(2H,4H)-trión a (3aa,4a,7a,7aa)-tetrahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifiuórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3,5(2H,4H)-trión (212i respektíve 212ii)
2,2-Dimetyl-3(H)-furanón (0,500 g, 4,46 mmol) a 1-[3-(trifluórmetyl)fenyi]-1Hpyroi-2,5-dión (1,07 g, 4,46 mmol) sa suspendujú v toluéne (20 ml) v zatavenej trubici. Zmes sa zahrieva na teplotu 110 °C počas 4 h a potom sa ochladí na teplotu 25 °C s nasledujúcim odparením vo vákuu. Výsledný vzyšok sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou s metylénchloridom za získania 0,411 g zlúčeniny 212i vo forme bielej tuhej látky a 0,193 g zlúčeniny 212ii vo forme bielej tuhej látky. Štruktúra sa overuje protónovou nukleárnou magnetickou rezonančnou spektrometriou 1-D NOE.
Zlúčenina 212i
187
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,817 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 376,0 [M+Naf.
Zlúčenina 212ii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,013 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 354,02 [M+H]+.
Príklad 213 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (213B)
K roztoku 1,74 g (6,06 mmol) diazónium-bórfluoridu (opísaného v príklade
208A) v acetóne (7 ml) sa pridá 693 mg (7,00 mmol) chloridu med’ného po malých
188 podieloch. Po skončení vyvíjania dusíka sa odstráni acetón za zníženého tlaku a zvyšok sa vyberie dichlórmetánom (30 ml). Organická fáza sa premyje vodou (30 ml), vysuší síranom horečnatým, odparí a vyčistí okamžitou chromatografiou (silikagél, etyl-acetát v hexáne, 0 až 15 %) za získania 754 mg (70 %) 1-chlór-5-nitronaftalénu.
Vyššie pripravený 1-chlór-5-nitronaftalén (540 mg, 2,6 mmol) sa rozpustí v 10 ml kyseliny octovej a nasleduje spracovanie 415 mg (7,43 mmol) práškového železa a potom acylácia acetanhydridom (0,26 ml, 2,73 mmol) spôsobom opísaným v príklade 209A za získania 543 mg (95 %) 1-acetamino-5-chlórnaftalénu.
Roztok vyššie pripraveného 1-acetamino-5-chlórnaftalénu (52 mg, 0,24 mmol) v 3 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom a spracuje 0,5 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa varí pod spätným chladičom tak dlho, až už nemožno detekovať žiadnu východiskovú látku, ochladí a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie dichlórmetánom (50 ml) a premyje vodou (25 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí sa zanechaním zvyšku 41 mg (98 %) zlúčeniny 213A vo forme bielej tuhej látky.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (213B)
Zlúčenina 213A (24 mg, 0,14 mmol) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (29 mg, 0,15 mmol), síranom horečnatým (36 mg, 0,30 mmol) a trietylamínom (100 μΙ, 0,71 mmol) v 250 μΙ toluénu spôsobom opísaným v príklade 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny triflúoroctovej, 27 ml/min), 27 mg (40 %) zlúčeniny 213B vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 1,82 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 TurboPack 4,6 x 33 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
189
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 356,4 [M+H]+.
Príklad 214 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Chlór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (214B)
A. 1-Amino-5-chlór-4-nitronaftalén (214A)
nh2
1-Acetamino-5-chlórnaftalén (150 mg, 0,68 mmol pripravený podľa opisu v príklade 213A) sa rozpustí v 1 ml kyseliny octovej a spracuje 82 μΙ červenej dymovej kyseliny dusičnej a následne sa deacetyluje 1 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného v 3 ml etanolu podľa spôsobu opísaného v príklade 209A za získania 49 mg (32 %) zlúčeniny 214A vo forme žltej tuhej látky.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Chlór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (214B)
Zlúčenina 214A (27 mg, 0,12 mmol) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (26 mg, 0,13 mmol), síranom horečnatým (32 mg, 0,27 mmol) a trietylamínom (88 μΙ, 0,63 mmol) v 250 μΙ toluénu podľa spôsobu príkladu 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 27 ml/min), 22 mg (45
190
%) zlúčeniny 214B vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 24 % v čase 3,06 min a 76 % v čase 3,25 min (atropizoméry, retenčný čas) (stĺpec YMC S5 TurboPack 4,6 x 33 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 418,0 [M+NH4]+.
Príklad 215 (3aa,4p,7p,7aa)-4-Etylhexahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (215B)
A. (3aa,4p,7p,7aa)-4-Etylhexahydro-7-metyl-4,7-epoxyizobenzofurán-1,3-dión (215A)
2-Etyl-5-metylfurán (1,89 ml, 15,3 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a pridá sa maleinanhydrid (1,00 g, 10,2 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 18 h a potom sa odparí vo vákuu. Výsledná surová bicyklická zlúčenina sa rozpustí v etyl-acetáte (50 ml) a pridá s 10 % paládium na uhlíku (0,40 g). Potom sa zavádza vodík. Po 4 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom a premyje etyl-acetátom. Odparenie vo vákuu poskytuje surovú zlúčeninu 215A (1,93 g) vo forme bielej tuhej látky. Táto látka sa použije priamo v ďalšej reakcii bez purifikácie.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-Etylhexahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (215B)
191
Zlúčenina 215A (0,168 g, 0,798 mmol) a 4-nitro-1-naftylamín (0,10 g, 0,53 mmol) sa suspenduje v toluéne (0,8 ml) a TEA (0,2 ml) a pridá sa síran horečnatý (0,1 g). Zmes sa zahrieva na teplotu 135 °C v zatavenej trubici počas 18 h. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a filter sa premyje chloroformom. Odparenie poskytuje surový produkt, ktorý sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou metylénchloridom. Tá poskytuje zlúčeninu 215B (0,077 g) vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,260 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 TurboPack 4,6 x 33 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 381,05 [M+H]+.
Príklad 216 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluórfenyl)-oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid (216B)
A. N-(4-Fluórfenyl)-5-metyl-2-furánacetamid (216A)
5-Metyl-2-furánoctová kyselina (1,00 g, 7,14 mmol pripravená podľa opisu vo WO 9507893, príklad 19) sa rozpustí v zmesi acetonitril/dimetylformamid (4:1, 25 ml), a potom sa pridá 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimid (1,37 g, 7,14 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,972 g, 7,14 mmol) a ďalej 4-fluóranilín (0,676 ml, 7,14
192 mmol). Po 3 h sa reakčná zmes zriedi etyl-acetátom (150 ml) a premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 30 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 40 ml) a vysuší sa síranom sodným. Zlúčenina 216A (1,581 g) sa izoluje vo forme žltej penovitej látky po odparení vo vákuu. Nie je nevyhnutná žiadna ďalšia purifikácia.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 78 % v čase 2,647 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220nm).
B. (3aa,4p,7p,7acc)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluórfenyl)-oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid (216B)
Zlúčenina 216A (0,200 g, 0,858 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1yl)-2-trifluórmetylbenzonitril (0,164 g, 0,66 mmol) sa rozpustí v benzéne a zahrieva na teplotu 60 °C počas 14 h. Potom sa reakčná zmes ochladí a odparí vo vákuu. Výsledná oranžová olejovitá kvapalina sa rozpustí v etyl-acetáte (15 ml) a pridá sa 10 % paládium na uhlíku (0,050 g). Zavádza sa vodík. Po 3 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom, ktorý sa premyje etyl-acetátom a roztok sa odparí vo vákuu. Výsledná surová látka sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou 5 % acetónom v metylénchloride za získania 0,166 g zlúčeniny 216B vo forme bielej tuhej látky. Spektroskopická nukleárna magnetická rezonancia ukazuje na jeden izomér, ktorý sa identifikuje ako exo na základe pokusov NOE.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 3,200 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 484,0 [M+H]+.
Príklad 217
193 (3aa,4p,7p,7acc)-Hexahydro-4-metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2Η)dión, enantiomér s rýchlejšou elúciou a (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(2naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, enantiomér s pomalšou elúciou (217i respektíve 217ii) ___
Racemická zlúčenina 137 sa separuje na jednotlivé antipody chirálnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Použije sa stĺpec Chiralpak AD-R (4,6 x 250 mm) a eiúcia zmesou 70 % acetonitrilu/30 % vody pri prietoku 1 ml/min. Detekcia sa uskutoční ultrafialovým svetlom pri vlnovej dĺžke 220 nm. Izomér s rýchlejšou elúciou, zlúčenina 217i (retenčný čas = 15,66 min) vykazuje 99,9 % ee a zlúčenina 217ii (retenčný čas = 15,66 min) vykazuje 99,6 % ee na základe analytickej chirálnej chromatografie s reverznými fázami.
Príklad 218 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(4-Fluórfenyl)metyľjmetylamino]etyI]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (218B)
CF
NC.
NHH
A. (4-Fluórbenzyl)metylamín a bis(4-fluórbenzyl)metylamín (218A a 218A') (218A) (218A*)
194
Zlúčeniny 218A a 218A' sa pripravia podľa spôsobu opísaného Singerom a kol., J. Med. Chem., 29, 40-44 (1986). 4-Fluórbenzylbromid (189 mg, 1,00 mmol) sa varí pod spätným chladičom v roztoku etanolu (1,5 ml) a metylamínu (5 ml, 2M roztok v metanole) počas 3 h. Pridá sa ďalší podiel metylamínu (2 ml) a zmes sa varí pod spätným chladičom počas ďalšej jednej h. Roztok sa ochladí a odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v zmesi 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) a éteru (1,5 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje ďalším podielom éteru. Vodný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, titruje do pH 11 hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia za získania 120 mg zmesi 2,5:1 zlúčenín 218A a 218A'. Táto surová zmes sa používa bez ďalšej purifikácie.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(4-Fluórfenyl)metyl]metylamino]etyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (218B)
Roztok zlúčeniny 36 (34,3 mg, 0,075 mmol) a zlúčenín 218A a 218A' (21 mg, zhruba 0,088 mmol (zlúčeniny 218A) v toluéne (0,4 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 25 % acetónu/75 % dichlórmetánu poskytuje 30 mg (0,058 mmol, 77,7 %) zlúčeniny 218B vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,46 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 516,26 [M+H]+.
Príklad 219 (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-4,5,6,7-tetrametyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (219D)
195
A. 2,3,4,5-Tetrametylfurán (219A)
Zlúčenina 219A sa pripraví spôsobom opísaným Hancockom a kol., J. Org. Chem., 42, 1850-1856 (1977) a Amarnathom a kol., J. Org. Chem., 60, 301-307 (1995). 2-Propanón (100 ml, 1,1 mol) sa varí pod spätným chladičom s oxidom olovičitým (26,7 g, 0,11 mol) počas 28 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prefiltruje a zvyšok sa premyje acetónom. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku na odstránenie acetónu a potom sa destiluje pri tlaku 2,7 kPa. Frakcia získaná medzi teplotami 100 až 120 °C sa zbiera za získania 6,75 g (42,5 %)
3,4-dimetylhexán-2,5-diónu vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
Roztok 3,4-dimetylhexán-2,5-diónu (3,00 g, 21,1 mmol) a kyseliny ptoluénsulfónovej (401 mg, 2,11 mmol) v benzéne (30 ml) sa varí v DeanovomStarkovom zachycovanom zariadení cez noc. Reakčná zmes sa destiluje za atmosférického tlaku na odstránenie prebytočného benzénu. Zvyšná zmes sa prenesie do menšej banky a destiluje sa pri atmosférickom tlaku. Frakcia medzi teplotami 80 a 100 °C sa zbiera za získania 509 mg (19 %) zlúčeniny 219A vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-Etyl-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,5,6,7-tetrametyl-4,7-epoxyizobenzofurán-1,3-dión (219B) o
196
Roztok zlúčeniny 219A (400 mg, 3,22 mmol) a maleínanhydridu (442 mg, 4,51 mmol) v dietyléteri (1,5 ml) sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom umiestni do mraziaceho zariadenia počas 5 d a potom sa získané kryštály zbierajú a sušia za získania 0,26 g (37 %) zlúčeniny 219B vo forme hnedavých kryštálov.
Surová zlúčenina 219B sa použije v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
C. (3aa,4p,5a,6a,7p,7aa)-4-Etylhexahydro-4,5,6,7-tetrametyl-4,7-epoxyizobenzofurán-1,3-dión (219C)
Roztok zlúčeniny 219B (120 mg, 0,545 mmol) a 10 % paládium na uhlíku (24 mg, katalytické množstvo) v etyl-acetáte (2 ml) sa mieša pod vrstvou vodíka pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku za získania 100 mg (0,446 mmol, 81,9 %) zlúčeniny 219C vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa použije ďalej bez ďalšej purifikácie.
D. (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-4,5,6,7-tetrametyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (219D)
Roztok zlúčeniny 219C (44,4 mg, 0,2 mmol), 5-amino-2-kyanobenzotrifluoridu (45 mg, 0,24 mmol), TEA (0,04 ml) a síranu horečnatého (20 mg) v toluéne (0,2 ml) sa zahrieva na teplotu 135 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, prefiltruje a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 40 % zmesou etyl-acetát/hexán s nasledujúcim premytím výslednej tuhej látky metanolom poskytuje 17 mg (0,043 mmol, 21,7 %) zlúčeniny 219D vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 3,11 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
197
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 391,12 [M-H]‘.
Príklad 220 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, antipod s rýchlejšou elúciou a (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, enantiomér s pomalšou elúciou (220i respektíve 220ii)
Racemická zlúčenina 35 sa separuje na jednotlivé antipody chirálnou kvapalinovou chromatografiou s normálnymi fázami. Použije sa stĺpec AD (50 x 500 mm) eluovaný zmesou 85 % hexánu/7,5 % metanolu/7,5 % etanolu, prietok 50 ml/min. Detekcia v ultrafialovom svetle sa uskutočňuje pri vlnovej dĺžke 220 nm. Izomér s rýchlejšou elúciou 220i (retenčný čas = 55,86 min) vykazuje 95,8 % ee ([a]o25 = -53,02°, C = 3,134 mg/cc v dichlórmetáne) a izomér s pomalšou elúciou 220ii (retenčný čas = 62,86 min) vykazuje 86 % ee ([a]o25 = +48,74°, C = 2,242 mg/cc v dichlórmetáne) podľa analytickej chirálnej chromatografie s normálnymi fázami.
Príklad 221 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (221 B)
198
.OH
A. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Hexahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]2-(trifluórmetyl)benzonitril (221 Ai) a (3acc,4a,7a,7aa)-4-[hexahydro-4,7-dimetyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (221Aii)
CN
Roztok 2,5-dimetylfuránu (0,8 ml, 7,51 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1Hpyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitrilu (pripraveného podľa príkladu 1B) (1,00 g, 3,75 mmol) v benzéne (4 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C cez noc. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a umiestni pod vákuové čerpadlo do stuhnutia olejovitej kvapaliny za získania zmesi 3:1 (podľa kvapalinovej chromatografie a nukleárnej magnetickej rezonancie) zlúčenín 221Ai a 221 Aii vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa používa priamo v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
B. (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (221 B)
Hydrid boritý vo forme BH3.THF (3,75 ml, 3,75 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuráne) sa pridá k roztoku surových zlúčenín 221 Ai a 221 Aii (3,75 mmol) v tetrahydrofuráne (12,5 ml) pri teplote 0 °C. Po spotrebovaní východiskovej látky sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa potom rozpustí v toluéne (12,5 ml), pridá sa Me3NO (845 mg, 11,25 mmol) a zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa do vody a extrahuje etyl-acetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 75 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 0,354
199 g (25 %) zlúčeniny 221B vo forme hnedavého prášku.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,45 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 381,11 [M+H]+.
Príklad 222 (3aa,4p,5a,7p,7aa)-4-[Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (222D)
A. 3-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-2,5-dimetylfurán (222A)
W /J b-TBS
2,5-Dimetyl-3(3H)-furanón (2,00 g, 17,8 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (180 ml). Pridá sa TEA (7,43 ml, 53,5 mmol) a potom TBSOTf (4,92 ml, 21,4 mmol) pri teplote 25 °C. Po 1 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledná suspenzia sa nechá prejsť stĺpcom silikagélu upraveným 3 % roztokom TEA v hexáne. Produkt sa potom eluuje 3 % zmesou TEA/hexán za získania 3,6 g zlúčeniny 222A vo forme oranžovej olejovitej kvapaliny, ktorá sa použije priamo v ďalších reakciách.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[5-[[(1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro200
4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (222B)
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1-yl)-2-trifluórmetylbenzonitril (1,00 g, 3,85 mmo!) sa rozpustí v benzéne (5,0 ml) a pridá sa zlúčenina 222A (1,30 g, 5,77 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 2 h a potom sa ochladí na teplotu 25 °C. Roztok sa potom odparí vo vákuu za získania zlúčeniny 222B vo forme žltej olejovitej kvapaliny, ktorá sa použije v ďalšej reakcii bez purifikácie.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 60 % v čase 4,013 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. (3aa,4p,5a,7p,7aa)-4-[5-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]oktahydro-4,7-dimetyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (222C)
Surová zlúčenina 222B (3,85 mmol) sa rozpustí v etyl-acetáte (75 ml) a pridá sa 10 % paládium na uhlíku (1,20 g). Zavádza sa vodík. Po 24 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom, filter sa premyje etyl-acetátom a filtrát sa odparí vo vákuu za získania žltej olejovitej kvapaliny. Surový produkt sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou metylénchlorid/acetón (0 % -1 % - 2 % acetónu) za získania zlúčeniny 222C vo forme žltej tuhej látky (0,710 g).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 4,160 min
201 (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 517,6 [M+Na]+.
D. (3aa,4p,5a,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (222D)
Zlúčenina 222C (0,040 g, 0,081 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (1,0 ml) a pridá sa hydrofluorid pyridínu (0,5 ml). Po 2 h sa zmes opatrne vyleje do vychladeného nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Potom sa zmes extrahuje metylénchloridom (3 x 10 ml). Spojené organické fázy sa premyjú 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 10 ml) a vysušia bezvodým síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje zlúčeninu 222D vo forme žltej tuhej látky (0,031 g). Experimenty NOE potvrdzujú identifikáciu izoméru.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v Čase 2.3Π min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 403,06 [M+Na]+.
Príklad 223
Kyselina (aR)-oc-metoxybenzénoctová, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester (223C) h3ckJPCHj
NC.
202
A. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (223A)
TBS
Roztok 4-amino-1-naftalénkarbonitrilu (19,2 g, 114 mmol) a maleínanhydridu (14,0 g, 113 mmol) v kyseline octovej (230 ml) sa zahrieva na teplotu 115 °C počas 12 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku a potom sa zriedi dichlórmetánom (2,5 litrov). Organická vrstva sa premyje 3x vodou (3 litrami), 1x nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného (1 liter) a 1x nasýteným roztokom chloridu sodného (1 liter), vysuší síranom horečnatým a odparí na objem zhruba 200 ml za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na meniči katiónov (60 g, CUBX13M6 od United Chemical Technologies), s elúciou dichlórmetánom poskytuje 25,0 g (88 %) 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1naftalénkarbonitrilu vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 2,48 min (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 249,25 [M+Na]+.
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1-naftalénkarbonitril (1,00 g, 4,03 mmol) sa suspenduje v benzéne (6,0 ml) v zatavenej trubici a pridá sa zlúčenina 204A (1,11 g, 5,24 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h a potom sa ochladí na 25 °C. Benzén sa odparí vo vákuu za získania žltej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí v etyl-acetáte (40 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,300 g). Potom sa zavádza vodík. Po 4 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom a ten sa premyje etyl-acetátom. Odparenie vo vákuu poskytuje svetložltú tuhú látku, ktorá sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou acetón/chloroform (0 % -1,5
203 % - 3 % acetónu) za získania zlúčeniny 223A (1,53 g) vo forme žltej penovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 86 % v čase 4,173 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yI]-1 -naftalénkarbonitril (223B)
NC.
,OH
Zlúčenina 223A (1,37 g, 2,97 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (8,0 ml) a prenesie do polypropylénovej nádobky a ochladí sa na teplotu 0 °C. Potom sa pridá hydrofluorid pyridínu (2,0 ml). Po 20 min sa reakčná zmes opatrne vyleje do chladného nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa metylénchloridom (3 x 30 ml). Organické podiely sa potom premyjú 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vysušia bezvodým síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje zlúčeninu 223B (0,99 g) vo forme žltej penovitej látky, ktorá sa už ďalej nepurifikuje.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 2,443 a 2,597 (atropizoméry) min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 399,02 [M+Na]+.
C. Kyselina (aR)-a-metoxybenzénoctová 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester (223C)
204
Zlúčenina 223B (0,200g, 0,575 mmol) sa pridá k roztoku WSDCC (0,138 g, 0,719 mmol) a (R)-mandlovej kyseliny (0,096 g, 0,575 mmol) v dichlórmetáne (6,0 ml). Potom sa pridá 4-DMAP (0,005 g a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 4 h. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom a premyje 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (2x10 ml), jedenkrát roztokom hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje zlúčeninu 223C (0,220 g) vo forme žltej tuhej látky, ktorá sa ďalej nepurifikuje.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,283 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 547,26 [M+Na]+.
Príklad 224 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(Metyltio)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)benzonitril (224)
4-Amino-2-(metyltio)benzonitril (100 mg, 0,61 mmol), pripravený podľa opisu v EP 40931 A1) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (131 mg, 0,67 mmol), síranom horečnatým (161 mg, 1,34 mmol) a trietylamínom (0,44 ml, 3,17 mmol) v 0,50 ml toluénu spôsobom opísaným v príklade 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min), 137 mg (0,40 mmol, 66 %) zlúčeniny 224 vo forme bielej tuhej látky.
205
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,73 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 401,0 [M-H+AOc]'.
Príklad 225 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(Metylsulfinyl)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)benzonitril (225)
K ľadovo chladnej suspenzii zlúčeniny 224 (30 mg, 0,09 mmol) v 2 ml zmesi voda/metanol (1:1) sa pridá oxón (80 mg, 0,26 mmol) ako jeden podiel tuhej látky. Výsledná zmes sa mieša počas 4 h pri teplote 0 °C a potom sa zriedi vodou (10 ml) a extrahuje dichlórmetánom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia a odparia za získania zvyšku, ktorý sa purifikuje filtráciou vrstvou silikagélu a elúciou dichlórmetánom za získania 32 g (0,09 mmol, 100 %) zlúčeniny 225 vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,01 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 376,0 [M+NHd*.
Príklad 226
206 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(Metylsulfonyl)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)benzonitril (226)
K roztoku zlúčeniny 225 (48 mg, 0,14 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pridá mCPBA (145 mg, 50 % zmes, 0,42 mmol) ako jeden podiel tuhej látky. Výsledná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 60 h a po tomto čase už nemožno detekovať vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou žiadnu východiskovú látku. Reakcia sa ukonči prídavkom nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (5 ml), vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (20 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Zvyšok sa purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min) za získania 48 mg (0,13 mmol, 92 %) zlúčeniny 226 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,07 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 392,0 [M+NH4]+.
Príklad 227 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-7-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]hexahydro-5-hydroxy4-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (227B)
207
A. (3aa,4p,7p,7aa)-7-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro7-metyl-2-(4-nitro-1 -naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (227A)
0
Ιιι ΐ 11 °\
AJĹ
i! yXJ ' \
O
Roztok zlúčeniny 204A (455 mg, 1,894 mmol, 2 ekvivalenty) a 1-[4-
nitronaftalén]-1H-pyrol-2,5-diónu (254 mg, 0,947 mmol, 1 ekvivalent) (pripraveného podľa opisu pre 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1-naftalénkarbonitril, príklad 223A) v benzéne (2 ml) sa zahrieva cez noc na teplotu 60 °C. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku za získania surovej zlúčeniny 227A vo forme hnedej tuhej látky, ktorá sa použije priamo v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
B. (3aa,4p,5p,7p,7aa)-7-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]hexahydro-5hydroxy-4-metyl-2-(4-nitro-1 -naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (227B)
BH3.THF (0,95 ml, 0,95 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuráne, 1 ekvivalent) sa pridá k roztoku surovej zlúčeniny (227A) (0,95 mmol, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C. Po spotrebovaní 227A, ako ukazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Výsledný zvyšok sa potom rozpustí v toluéne (2 ml), pridá sa MesNO (71 mg, 2,84 mmol, 3 ekvivalenty) a zmes sa varí pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, pridá do vody a extrahuje etyl-acetátom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 75 % zmesou etylacetát/hexán poskytuje 130,2 mg (26 %) zlúčeniny 227B vo forme hnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 94 % v čase 3,92 min (retenčný
208 čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 527,5 [M+H]+.
Príklad 228 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-Hexahydro-5-ľiydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-2-(4-nitro-1naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (228) .OH
Zmes TBAF (0,3 ml, 0,296 mmol, 1M roztok v tetrahydrofuráne) a kyseliny fluorovodíkovej (0,3 ml, 50 % vo vode) v acetonitrile (6 ml) sa pridá k roztoku zlúčeniny 227B (104 mg, 0,197 mmol) v tetrahydrofuráne (2 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po spotrebovaní východiskovej látky podľa chromatografie na tenkej vrstve sa pridá voda a etyl-acetát a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom (1x) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % zmesou metanol/dichlórmetán poskytuje 61,2 mg (75 %) zlúčeniny 228 vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,47 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 411,2 [M-H]'.
209
Príklad 229 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-7-[2-(4-Fluórfenoxy)etyl]hexahydro-5-hydroxy-4-metyl-2-(4-nitro1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (229B)
DBAD (37,7 mg, 0,164 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (43 mg, 0,164 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4-fiuórfenol (18,3 mg, 0,164 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa roztok zlúčeniny 228 (45 mg, 0,109 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazuje, že surová reakčná zmes väčšinou obsahuje východiskový diol (zlúčenina 228) a preto sa táto zmes pridá k zmesi vytvorenej vopred ako vyššie z trifenylfosfínu (86 mg), DBAD (75,4 mg) a fenolu (36,6 mg) v tetrahydrofuráne (4 ml) pri teplote miestnosti. Miešanie pokračuje do spotreby všetkej zlúčeniny 228. Zmes sa potom odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou chromatografiou (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia v čase 15,2 min) (retenčný čas) [stĺpec YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, elúcia 10 až 90 % vodným metanolom v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm)] poskytuje 25,0 mg (45 %) zlúčeniny 229 vo forme svetložltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,53 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 505,2 [M-H]‘.
Príklad 230
210 (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl)-2-(trifIuórmetyl)benzonitril a (3aa,4p,5a,6a,7p,7aa)-4-(oktahydro5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (230Bi respektíve 230Bii).
A. (3aa,4p,7p,7aa)-4-(1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (230A)
3,5-Dimetylfurán (1,23 ml, 11,54 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1yl)-2-trifluórmetylbenzonitril (2,00 g, 7,69 mmol) sa rozpustí v benzéne (10 ml) a zahrieva pri teplote 60 °C počas 18 h. Potom sa prchavé organické zložky odparia vo vákuu. Výsledná surová zlúčenina 230A sa použije bez ďalšej purifikácie.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 71 % v čase 3,007 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril a (3aa,4p,5a,6a,7p,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (230Bi respektíve 230Bii).
211
Zlúčenina 230A (0,100 g, 0,281 mmol) sa rozpustí v acetóne a pridá sa Nmetylmorfolín-N-oxid (50 % vodný roztok, 0,100 ml, 0,42 mmol). Potom sa pridá oxid osmičelý (4 % vodný roztok, 0,014 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C je reakcia ukončená a pridá sa siričitan sodný (0,250 g) za energického miešania. Po 15 min sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného (10 ml) a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 15 ml). Organické podiely sa vysušia bezvodým síranom sodným a potom sa odparia vo vákuu. Surová diolová zmes sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve elúciou 18 % acetónom v chloroforme za získania 0,038 g zlúčeniny 230Bi (povrch beta) a 0,012 g zlúčeniny 230Bii (povrch alfa) vo forme žltých tuhých látok.
Zlúčenina 230Bi
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,567 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 397,08 [M+H]+.
Zlúčenina 230Bii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,417 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 397,08 [M+H]+.
Príklad 231 (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-1-naftalénkarbonitril (231 C)
212
A. (3aa,4p,73,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-1,3,3a,4,7,7ahexahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (231 A)
Zlúčenina 204A (29,03 g, 120 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1naftalénkarbonitril (20,0 g, 80,6 mmol) sa suspendujú v benzéne (80 ml) a zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 14 h. Potom sa odparí vo vákuu pri teplote 40 °C v priebehu 40 min. Výsledná suspenzia sa ochladí na 25 °C a potom sa suspenduje v metanole (200 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 30 min. Roztok sa potom ochladí na teplotu 0 °C v priebehu 30 min a potom sa prefiltruje a premyje chladným metanolom. Výsledná tuhá látka prefiltruje a premyje chladným metanolom. Výsledná tuhá látka sa suší vo vákuu za získania 26,1 g surovej zlúčeniny 231A vo forme bielej tuhej látky. Metanolový roztok sa odparí vo vákuu a resuspenduje v metanole (50 ml) a ochladí na teplotu -20 °C v priebehu 4 h. Roztok sa potom prefiltruje, premyje chladným metanolom. Výsledná tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania 3,8 g zlúčeniny 231A vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 4,227 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro5,6-dihydroxy-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril
213 (231 A)
Zlúčenina 231A (0,400 g, 0,851 mmol) sa rozpustí v acetóne (9,0 ml) a pridá sa N-metylmorfolín-N-oxid (50 % vodný roztok, 0,150 ml, 1,28 mmol). Potom sa pridá oxid osmičelý (4 % vodný roztok, 0,043 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C sa reakcia ukončí a pridá sa siričitan sodný (1,0 g) za energického miešania. Po 15 min sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného (30 ml) a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 50 ml). Organické podieíy sa vysušia bezvodým síranom sodným a potom sa odparia vo vákuu. Surový diol sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 až 25 % acetónom v chloroforme za získania 0,355 g zlúčeniny 231B vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 93 % v čase 3,903 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 522,00 [M+H]+.
C. (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyetyl)-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (231 C)
Zlúčenina 231B (0,400 g, 0,766 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5,0 ml) a prenesie do polypropylénovej banky a ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá hydrofluorid pyridínu (1,0 ml). Po 20 min sa reakčná zmes opatrne vyleje do chladného nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje metylénchloridom (3 x 30 ml). Organické vrstvy sa potom premyjú jedenkrát 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vysušia bezvodým síranom sodným. Odparenie
214 vo vákuu poskytuje zlúčeninu 231C (0,290 g) vo forme žltej penovitej látky, ktorá sa ďalej nepurifikuje.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 92 % v čase 2,273 a 2,423 (atropizoméry) min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 409,10 [M+H]+.
Príklad 232 (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (232C)
K roztoku trifenylfosfinu (1,56 g, 5,95 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá DBAD (1,37 g, 5,95 mmol). Po 10 min sa pridá 4-trifluórmetylfenol (0,964 g, 5,95 mmol). Po ďalších 10 min sa pridá zlúčenina 21A (0,500 g, 3,97 mmol). Po 14 h pri teplote 25 °C sa zmes odparí vo vákuu a purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou chloroformom za získania 0,713 g zlúčeniny 232A vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
B. (3aa,4p,7p,7aot)-4-[1,3,3a,4,7,7a-Hexahydro-4-metyl-1,3-d ioxo-7-[2-[4-(trif1uórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (232B)
215
Zlúčenina 232A (0,301 g, 1,15 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1-yl)2-trifluórmetylbenzonitril (0,220 g, 0,846 mmol) sa suspenduje v benzéne (1,5 ml) a zahrieva na teplotu 60 °C počas 14 h. Zmes sa potom odparí vo vákuu pri 40 °C v priebehu 40 min. Surový produkt sa purifikuje okamžitou chromatografíou na silikagéli s 10 až 0 % hexánu v metylénchloride za získania 0,199 g zlúčeniny 232B vo forme žltej tuhej látky. Zlúčenina 232B sa charakterizuje ako diastereomér exo na základe experimentov NOE.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 94 % v čase 3,993 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-5,6-dihydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (232C)
Zlúčenina 232B (0,075 g, 0,140 mmol) sa rozpustí v acetóne (2,0 ml) a pridá sa N-metylmorfolín-N-oxid (50 % vodný roztok, 0,025 ml, 0,21 mmol). Potom sa pridá oxid osmičelý (4 % vodný roztok, 0,007 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C sa reakcia ukončí a pridá sa siričitan sodný (0,25 g) za energického miešania. Po 15 min sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného (5 ml) a roztok sa extrahuje etyl-acetátom (3 x 10 ml). Organické podiely sa vysušia bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu. Surový diol sa purifikuje preparatívnou chromatografíou na tenkej vrstve silikagélu elúciou 10 % acetónom v chloroforme za získania 0,038 g zlúčeniny 232C vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,747 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v
216 priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 593,08 [M+Na]+.
Príklad 233 (3aa,4p,5p,5ap,8ap,8ba)-4-(Dekahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,8a-epoxy-2Hfuro[3,2-e]izoindol-2-yl)-nafta!énkarbonitril (233) .OH
K roztoku trifenylfosfínu (0,072 g, 0,276 mmol) v tetrahydrofuráne (3,0 ml) sa pridá DBAD (0,063 g, 0,276 mmol). Po 10 min sa pridá 4-kyanofenol (0,033 g, 0,276 mmol). Po ďalších 10 min sa pridá zlúčenina 231C (0,075 g, 0,184 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C sa zmes odparí vo vákuu a purifikuje chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou 15 % acetónom v chloroforme za získania 0,068 g zlúčeniny 233 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 2,560 min (atropizoméry) (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 391,09 [M+H]+.
Príklad 234 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-octová kyselina (234B)
217
,ΟΗ
A. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-octová kyselina (234A)
NC.
.OH
Kyselina 5-metyl-2-furánoctová (0,500 g, 3,57 mmol) a 4-(2,5-díhydro-2,5dioxo-1H-1-yl)-1-naftalénkarbonitril (0,899 g, 3,57 mmol) sa rozpustí v benzéne (3,0 ml) a zahrieva pri teplote 60 °C počas 2 h a potom sa ochladí na teplotu 25 °C. Po 12 h sa z roztoku vyzráža biela tuhá látka, ktorá sa prefiltruje a premyje dietyléterom za získania 1,20 g zlúčeniny 234A vo forme svetložltej tuhej látky. Nukleárna magnetická rezonancia ukazuje iba na jeden diastereomér.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 86 % v čase 2,767 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 389,45 [M+H]+.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy4H-izoindol-4-octová kyselina (234B)
Zlúčenina 234A (1,1 g, 2,82 mmol) sa rozpustí v zmesi etanol/etyl-acetát (1:1, 50 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,4 g) a potom sa zavádza vodík. Po 5 h pri teplote 25 °C sa zmes prefiltruje celitom, filter sa premyje etyl-acetátom a roztok
218 sa odparí vo vákuu za získania 1,00 g zlúčeniny 234B vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 80 % v čase 2,84 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 391,1 [M+H]+.
Príklad 235 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-octová kyselina, metylester (235)
Zlúčenina 234B (0,050 g, 0,125 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (2,0 ml), pridá sa DCC (0,025 g, 0,125 mmol) a ďalej kyselina octová (0,018 g, 0,125 mmol). Pridá sa 4-fluórbenzylalkohol (0,014 ml, 0,125 mmol) a zmes sa mieša počas 3 h. Potom sa odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm). Purifikácia poskytuje 0,040 g zlúčeniny 235 vo forme bielej tuhej látky skôr ako očakávaného benzylesteru. Nukleárna magnetická rezonancia ani kvapalinová chromatografia - hmotnostná spektrometria nevykazujú očakávaný benzylester.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,033 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
219
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 405,51 [M+H]+.
Príklad 236 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-[(4-fluórfenyl)metyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid (236)
NC.
Zlúčenina 234B (0,100 g, 0,256 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (4,0 ml). Potom sa pridá kyselina octová (0,035 g, 0,256 mmol) a DCC (0,049 g, 0,256 mmol) a ďalej 4-fluórbenzylamín (0,030 ml, 0,256 mmol). Po 4 h pri teplote 25 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 až 90 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,085 g zlúčeniny 236 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,277 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 498,43 [M+H]+.
Príklad 237 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]-4-fluórbenzamid (237B)
220
A. 4-Fluór-N-[2-(5-metyl-2-furanyl)etyl]benzamid (237A)
o
4-Fluórfenylacetylchlorid (0,29 ml, 2,44 mmol) sa pridáva po kvapkách k roztoku p-(5-metyl-2-furanyl)etánamínu [300 mg, 2,44 mmol, pripravený podľa spôsobu Yu. K. Yur'ev a kol., J. Gen. Chem. USSR (anglický preklad), 33, 3444-8 (1963)] v tetrahydrofuráne (2,5 ml) pri teplote miestnosti a potom sa pridá trietylamín (0,34 ml, 2,44 mmol). Po spotrebovaní východiskovej látky, ktoré ukazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, sa reakcia ukončí pridaním vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou elúciou 0 až 50 % gradientom etyl-acetát/hexán poskytuje 523 mg (95 %) zlúčeniny 237A vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,84 (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 248,15 [M+H]+.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]-4-fluórbenzamid (237B)
221
Roztok zlúčeniny 237A (221,5 mg, 0,896 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H1-yl)-1-naftalénkarbonitrilu (222,4 mg, 0,896 mmol) v benzéne (4 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C cez noc. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku a rozpustí v etylacetáte (30 ml). Pridá sa 10 % paládium na uhlíku (50 mg) a zmes sa mieša cez noc pod atmosférou vodíka. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou celitu a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou elúciou 25 % až 75 % gradientom etyl-acetát/hexán poskytuje 160,3 mg (36 %) zlúčeniny 237B vo forme šedobielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 97 % v čase 3,13 a 3,23 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 498,11 [M+H]+.
Príklad 238 [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril a [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)J-4-[oktahydro-4-(2hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (238i a 238ii)
Racemická zlúčenina 223B sa delí na svoje enantioméry preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec CHIRALPAK AD 5 x 50 cm, elúcia zmesou 20 % metanol/etanol (1:1) v heptáne (izokratická zmes) pri 50 ml/min, vlnová dĺžka 220 nm) za získania zlúčeniny s rýchlejšou elúciou 238i
222 (Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 13,54 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, elúcia zmesou 20 % metanol/etanol (1:1) v heptáne pri prietoku 1 ml/min) a zlúčenina s pomalšou elúciou 238ii (Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 14,99 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, elúcia zmesou 20 % metanol/etanol (1:1) v heptáne pri prietoku 1 ml/min). Absolútna konformácia zlúčenín 238i a 238ii sa nezisťuje. Pre jednoduchosť názvoslovia sa tu zlúčenina 238i označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“ a zlúčenina 238ii ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“. Enantioméme čisté produkty odvodené zo zlúčeniny 238i sa tu označujú ako zlúčenina ”R“ a enantioméme čisté produkty odvodené od zlúčeniny 238ii sa tu označujú ako konfigurácia ”S“.
Príklad 239 [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(3-Fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril a [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(3fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (239i a 239ii)
K roztoku trifenylfosfínu (0,0524 g, 0,20 mmol) v tetrahydrofuráne (2,0 ml) sa pridá DBAD (0,046 g, 0,2 mmol). Po 10 min sa pridá 3-fluórfenol (0,018 ml, 0,2 mmol). Po ďalších 10 min sa pridá enantioméme čistá zlúčenina 238i (0,050 g, 0,133 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 10 % až 90 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,031 g zlúčeniny 239i vo forme bielej tuhej látky. Tento proces sa opakuje s enantioméme čistou zlúčeninou 238ii za získania zlúčeniny 239ii.
223
Zlúčenina 239i
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,80 (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 471,65 [M+H]+.
Optická otáčavosť [a]o25 = -47,371 (c = 4,412 mg/cc, CH2CI2).
Zlúčenina 239ii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,80 (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 471,65 [M+H]+.
Optická otáčavosť [<x]d25 = +24,3 (c = 4,165 mg/cc, CH2CI2).
Príklad 240 (4-Fluórfenyl)karbamová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester (240)
224
Zlúčenina 223B (0,100 g, 0,279 mmol) sa rozpustí v dichlóretáne (3,0 ml) a pridá sa 4-fluórfenylizokyanát (0,048 ml, 0,419 mmol) s nasledujúcim zahrievaním na teplotu 60 °C. Po 2 h sa reakčná zmes ochladí na 25 °C a zriedi metylénchloridom. Zmes sa premyje jedenkrát nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml) a organický podiel sa vysuší bezvodým síranom sodným. Surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 15 % acetónom v chloroforme za získania 0,098 g zlúčeniny 240 vo forme žltej penovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,320 a 3,457 min (atropizoméry) (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 514,13 [M+H]+.
Príklad 241 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2ylj-1 -naftalénkarbonitril (241 D)
A. 2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]furán (241A)
2-(2-Hydroxyetyl)furán (1,00 g, 8,93 mmol, príklad 255A) sa rozpustí v dimetylformamide pri teplote 25 °C a pridá sa imidazol (0,790 g, 11,61 mmol). Potom
225 sa po častiach v priebehu 5 min pridáva TBSCI (1,35 g, 8,93 mmol). Po 2 h sa zmes vyleje do dietyléteru (300 ml) a premyje postupne vodou (1 x 100 ml), 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1 x 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1 x 100 ml). Spojené organické podiely sa potom vysušia síranom horečnatým a odparia vo vákuu. Zlúčenina 241A sa oddelí ako číra olejovitá kvapalina (1,77 g) a použije sa bez ďalšej purifikácie.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 4,233 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
B. (3aoc,4p,76,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-1,3,3a,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (241 B) nc.
TBS
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1-naftalénkarbonitril (0,721 g, 3,40 mmol) sa suspenduje v benzéne (5,0 ml) v zatavenej trubici a pridá sa zlúčenina 241A (1,00 g, 4,42 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h a potom sa ochladí na teplotu 25 °C. Benzén sa odparí vo vákuu za získania žltej tuhej látky. Táto surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 1 až 5 % acetónom v chloroforme za získania 1,37 g zlúčeniny 241B vo forme žltej tuhej látky. Nukleárna magnetická rezonancia potvrdzuje formu izoméru exo.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 4,030 a 4,110 (atropizoméry) min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-1,3226 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (241 C)
Zlúčenina 241B (0,500 g, 1,14 mmol) sa rozpustí v etyl-acetáte (40 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,200 g). Potom sa zavedie vodík. Po 4 h sa zmes prefiltruje celitom, premyje etyl-acetátom a odparí vo vákuu za získania svetložltej tuhej látky, ktorá sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou acetón/chloroform (0 % - 1,5 % - 3 % acetónu) za získania zlúčeniny 241C (0,450 g) vo forme žltej penovitej látky.
D. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-1-naftalénkarbonitril (241 D)
Zlúčenina 241C (0,283 g, 0,50 mmol) sa rozpustí v zmesi 2 % 12N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a absolútneho etanolu (10 ml). Po 1 h sa reakcia ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje metylénchloridom (4 x 20 ml). Spojené organické podiely sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu za získania 0,211 g zlúčeniny 241D vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,14 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 363,45 [M+H]+.
Príklad 242 (3aa,4p,6p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]oktahydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (242C)
227
A. (3aa,4p,6p,73,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-6hydroxy-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (242A)
Zlúčenina 241B (1,00 g, 2,28 mmol) a Wilkinsonov katalyzátor (0,105 g, 0,114 mmol) sa rýchlo miešajú vo vákuu pri teplote 25 °C počas 1 h a potom sa premývajú prúdom dusíka. Ďalej sa pridá tetrahydrofurán (30 ml) a potom katecholborán (0,487 ml, 4,57 mmol) po úplnom rozpustení olefínu. Po 1 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a pridáva sa fosfátový pufor pH 7,2 (33 ml) a potom etanol (13 ml) a peroxid vodíka (30 % vodný roztok, 3,0 g). Po 3 h pri teplote 0 °C je reakcia ukončená podľa kvapalinovej chromatografie a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 50 ml). Spojené organické podiely sa premyjú zmesou 1:1 10 % roztoku siričitanu sodného a 1N roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml). Vodné fázy sa spoja a extrahujú metylénchloridom (50 ml) a organická fáza sa spojí s predchádzajúcimi podielmi. Všetky organické podiely sa potom vysušia bezvodým síranom sodným a odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 až 20 % acetónom v chloroforme za získania 0,634 g zlúčeniny 242A vo forme penovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,797 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
228
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 493,13 [M+H]+.
B. (3aa,4p,6p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-6-hydroxy-4-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy2 H-izoind ol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril (242B)
Zlúčenina 242A (0,400 g, 0,813 mmol) sa rozpustí v roztoku 2 % 12N kyseliny chlorovodíkovej v absolútnom etanole (10 ml). Po 1 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa extahuje etylacetátom (4 x 20 ml). Spojené organické podiely sa vysušia síranom sodným a odparia vo vákuu za získania 0,305 g zlúčeniny 242B vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,043 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 379,09 [M+H]+.
C. (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-6-hydroxy-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2~yl]-1 -naftalénkarbonitril (242C)
K roztoku trifenylfosfínu (0,054 g, 0,207 mmol) v tetrahydrofuráne (2,0 ml) sa pridá DBAD (0,048 g, 0,207 mmol). Po 10 min sa pridá 4-kyanofenol (0,025 g, 0,207 mmol). Po ďalších 10 min sa pridá zlúčenina 242B (0,050 g, 0,138 mmol). Po 3 h pri teplote 25 °C sa zmes odparí vo vákuu a purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou 25 % zmesou acetón/chloroform za získania 0,056 g zlúčeniny 242C vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,987 min (retenčný
229 čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 480,10 [M+H]+.
Príklad 243 [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril a [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril (243Di a 243DÍI)
A. (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-1,3,3a,4,7,7ahexahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (243A)
4-(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-1-yl)-1-naftalénkarbonitril (18,3 g, 68,7 mmol) (18,3 g, 68,7 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 204A (26,6 g, 110,6 mmol) v benzéne (75 ml) a zahrieva sa cez noc na teplotu 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje metanolom (250 ml) za miešania pri teplote 0 °C počas 10 min. Výsledná tuhá látka sa prefiltruje, premyje chladným metanolom (2 x 10 ml) a vysuší za získania 26,7 g
230 (79,5 %) zlúčeniny 243A vo forme žltej tuhej látky. Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazuje čistotu 95 %.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 2,48 min (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Filtrát sa potom odparí za zníženého tlaku a výsledná tuhá látka sa podrobí chromatografii elúciou s 3 % zmesou acetón/chloroform za získania ďalších 4,36 g zlúčeniny 243A (13 %), čo poskytuje celkový konečný výťažok 92,5 %.
B. (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[7-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (243B)
TBS
CN
HO,
Zmes 243A (10 g, 20,46 mmol) a trifenylfosfínródium-chloridu (0,947 mg, 1,02 mmol) sa evakuuje a naplní argónom (3x). Pridá sa tetrahydrofurán (200 ml) a všetky častice sa pritom rozpustia a po kvapkách sa pomaly pridáva katecholborán (4,4 ml, 40,93 mmol). Keď skončí tvorba produktu, ako sa zistí vysokovýkonnou kvaplinovou chromatografiou, ochladí sa reakčná zmes na teplotu 0 °C a reakcia sa ukončí fosfátovým pufrom (330 ml, pH 7,2) a potom sa pridá etanol (130 ml) a peroxid vodíka (300 ml, 30 % vodný roztok). Po spotrebe boronátu sa zmes extrahuje dichlórmetánom (3x) a spojené organické vrstvy sa premyjú 1N roztokom hydroxidu sodného, 10 % vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného (1:1, 1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x). Spojené premývacie podiely sa extrahujú dichlórmetánom (1x) a spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou s gradientom acetón/trichlórmetán 10 až 30 % acetónu v priebehu 25 min poskytuje 7,1 g (68 %) zlúčeniny 243B vo forme svetložltej tuhej látky.
231
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,82 min (stĺpec
Phenomenex-prime S5-C18, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
C. [3aR-(3aa,4p ,5β ,7 β ,7 aa)]-4-[7-[2-[[( 1,1 -Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril a [3aS-(3aa,4p,5pl7p,7aa)]-4-[7-[2-[[(1)1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (243Ci a 243Cii)
NC•CN
Racemická zlúčenina 243B sa rozdelí na jednotlivé enantioméry chirálnou kvapalinovou chromatografiou s normálnymi fázami. Použije sa stĺpec Chiralpak OD (50 x 500 mm) a elúcia 13 % zmesou etanol/hexán v priebehu 99 min pri prietoku 50 ml/min a detekcii pri vlnovej dĺžke 220 nm. Izomér s rýchlejšou elúciou 243Ci má retenčný čas 45 min a izomér s pomalšou elúciou 243Cii má retenčný čas 66 min.
D. [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril a [3aR-(3aa,4p,53,7p,7aa)]-4[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril (243Di respektíve 243Dii)
Zlúčenina 243Ci (0,84 g, 2,14 mmol) sa rozpustí v 2 % zmesi 12N kyselina chlorovodíková/etanol (20 ml), mieša sa počas 5 min a odparí za zníženého tlaku.
Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 až 10 % zmesou metanol/dichlórmetán poskytuje 0,57 g (88 %) zlúčeniny 243DL Zlúčenina 243Di predstavujúca izomér s rýchlejšou elúciou (243Ci) vykazuje 99,7 % ee na základe
232 analytickej chirálnej chromatografie s normálnymi fázami.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99,7 % v čase 2,17 min (stĺpec Chiralcel OJ 44,6 x 250 mm, 10 μιτι, 40 °C, izokratická zmes 80 % heptánu/20 % etanolu/metanolu (1:1), prietok 1,0 ml/min, detekcia pri vlnovej dĺžke 288 nm).
Zlúčenina 243Cii (0,86 g, 2,19 mmol) sa rozpustí v 2 % zmesi 12N kyselina chlorovodíková/etanol (20 ml), mieša sa počas 5 min a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografíou na silikagéli elúciou 5 až 10 % zmesou metanol/dichlórmetán poskytuje 0,60 g (90 %) zlúčeniny 243Dii. Zlúčenina 243Dii získaná z izoméru s rýchlejšou elúciou (243Cii) vykazuje 87,1 % ee na základe analytickej chirálnej chromatografie s normálnymi fázami.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 87,1 % v čase 18,4 min (stĺpec Chiralcel OJ 44,6 x 250 mm, 10 pm, 40 °C, izokratická zmes 80 % heptánu/20 % etanolu/metanolu (1:1), prietok 1,0 ml/min, detekcia pri vlnovej dĺžke 288 nm).
Absolútna konformácia zlúčenín 243Di a 243Dii sa nestanovuje. Pre jednoduchosť v názvosloví sa zlúčenina 243DÍ označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“ a zlúčenina 243Dii ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243Di sa tu označujú ako konfigurácia ”S“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243Dii sa tu označujú ako konfigurácia ”R“.
Príklad 244 [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril a [3aR(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (244i a 244ii)
233
DBAD (26 mg, 0,115 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (30 mg, 0,115 mmol) v tetrahydrofuráne (0,65 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4-kyanofenol (13,6 mg, 0,115 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 243Di (30 mg, 0,076 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Reakčná zmes sa odparuje za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 30 % acetónu/70 % chloroformu poskytuje 23,1 mg (0,047 mmol, 61,7 %) zlúčeniny 244i.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 3,06 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 494,09 [M+H]+.
Optická otáčavosť [a]D = 53,30°, C = 4,5 mg/cc v tetrahydrofuráne, 589 nm).
DBAD (26 mg, 0,115 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (30 mg, 0,115 mmol) v tetrahydrofuráne (0,65 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4-kyanofenol (13,6 mg, 0,115 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 243Dii (30 mg, 0,076 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 h. Reakčná zmes sa odparuje za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 30 % acetónu/70 % chloroformu poskytuje 20,3 mg (0,041 mmol, 54,2 %) zlúčeniny 244ii.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 3,06 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri
234 vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 494,09 [M+H]+.
Optická otáčavosť [<x]d = 53,30°, C = 4,5 mg/cc v tetrahydrofuráne, 589 nm).
Príklad 245 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-7-etyl-oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (245D)
n-Butyllítium (roztok 2,5 M v hexáne, 4,4 ml, 11 mmol) sa pridá k roztoku 2etylfuránu (1,05 ml, 10 mmo) v tetrahydrofuráne (10 ml) pri teplote -25 OC. Roztok sa ohreje na teplotu miestnosti a mieša počas 3 h. Pridá sa etylénoxid (0,75 ml) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 h pri teplote -15 °C a cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahuje éterom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x) a vysušia sa síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 30 % etyl-acetátu/70 % hexánu poskytuje 1,12 g (8,02 mmol, 80,2 %) zlúčeniny 245A vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-Etyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo235
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (245B)
NC
.OH
Roztok zlúčeniny 245A (280 mg, 2,00 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1yl)-1-naftalénkarbonitrilu (496 mg, 2,00 mmol) v benzéne (2 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas 2 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Žltá tuhá látka, zlúčenina 245B sa použije priamo v ďalšom kroku.
C. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-Etyloktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (245C)
NC .OH
Zmes zlúčeniny 245B (764 mg, 1,97 mmol) 10 % paládium na uhlíku (115 mg, katalytické množstvo) v etyl-acetáte (36 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku za získania 779 mg surovej zlúčeniny 245C. Purifikácia tohto surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 70 % etyl-acetátu/30 % hexánu poskytuje 235 mg (0,6 mmol, 30,1 %) zlúčeniny 245C.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,84 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 391,12 [M+H]+.
236
D. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-7-etyl-oktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (245D)
DBAD (44,2 mg, 0,192 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (50,4 mg, 0,192 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4-kyanofenol (23 mg, 0,192 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 245C (50 mg, 0,128 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa odparuje za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 40 % etyl-acetátu/60 % hexánu poskytuje 43 mg (0,087 mmol, 68,4 %) zlúčeniny 245D vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,65 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 492,16 [M+H]+.
Príklad 246 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-(Acetyloxy)etyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl)hexahydro-7-metyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (246)
Zlúčenina 223B (0,100 g, 0,279 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (3,0 ml) pri teplote 25 °C a pridá sa pyridín (0,071 ml, 0,837 mmol) a 4-DMAP (1,0 mg). Potom sa pridá acetanhydrid (0,053 ml, 0,559 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas 20 h pri teplote 25 °C. Po 20 h sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu draselného a reakčná zmes sa mieša počas 30 min. Zmes sa potom extrahuje metylénchloridom (2 x 20 ml). Organické podiely sa potom premyjú jedenkrát 1N
237 roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a potom sa vysušia bezvodým síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa surová látka purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve silikagélu elúciou 12 % acetónom v chloroforme za získania 0,073 g zlúčeniny 246 vo forme žltej penovitej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 2,837 a 3,027 min (atropizoméry) (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 441,10 [M+Naf.
Príklad 247 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(2-oxoetyl)-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yI]-1 -naftalénkarbonitril (247)
NC
Oxalylchlorid (2,0 M roztok, 1,73 ml, 3,5 mmol) sa pridá k bezvodému metylénchloridu (10 ml) a ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa pridáva po kvapkách dimetylsulfoxid (0,283 ml, 3,99 mmol) za vyvíjania plynu. Po 15 min sa pridá zlúčenina 223B (1,00 g, 2,66 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po 15 min sa pridá TEA (1,10 ml, 7,98 mmol) a reakčná zmes sa pomaly zahrieva na teplotu 25 °C. Potom sa pridá voda (30 ml) a zmes sa zriedi metylénchloridom (100 ml). Organické podiely sa potom premyjú jedenkrát 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (30 ml), jedenkrát vodou (30 ml) a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml) a potom sa vysušia bezvodým síranom sodným. Surový produkt sa izoluje odparením vo vákuu za získania zlúčeniny 247 vo forme oranžovej penovitej látky. Surová zlúčenina 247 sa používa priamo v ďalšej reakcii.
238
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 2,70 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 483,65 [M+H]+.
Príklad 248 [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[4-[3-(4-Kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril a [3aa,4p(Z),7p,7aa]-4-[4-[3-(4kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-
(4-Kyanobenzyl)trifenylfosfónium-chlorid (0,072 g, 0,174 mmol) sa suspenduje v tetrahydrofuráne (2,0 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa po kvapkách v homogénnom roztoku pridáva n-butyllítium (1,6 M roztok, 0,092 ml, 0,147 mmol). Roztok sa zahrieva na teplotu 25 °C počas 15 min a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá zlúčenina 247 (0,050 g, 0,134 mmol) v tetrahydrofuráne. Po 1 h sa reakcia ukončí pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely sa vysušia bezvodým síranom sodným a potom sa odparia vo vákuu. Surová látka sa purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve elúciou 5 % acetónom v chloroforme za získania 0,010 g zmesi zlúčenín 248i a 248ii vo forme bielej tuhej látky. Zmes olefínových izomérov E a Z 1:1 sa charakterizuje spektroskopickou nukleárnou magnetickou rezonanciou.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,517 min
239 (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 474,2 [M+H]+.
Príklad 249 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[3-(4-Kyanofenyl)propyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (249)
NC.
CN
Zmes zlúčenín 248i a 248ii (0,008 g, 0,017 mmol) sa rozpustí v etanole (3,0 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,008 g). Potom sa zavádza vodík. Po 18 h sa reakčná zmes prefiltruje celitom, eluuje etyl-acetátom a odparí vo vákuu. Zlúčenina 249 sa izoluje vo forme bielej tuhej látky (0,007 g).
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čae 3,520 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 476,13 [M+H]+.
Príklad 250 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[(6-Chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (250)
240
K roztoku trifenylfosínu (52 mg, 0,20 mmol) v 0,5 ml tetrahydrofuránu sa pridá DBAD (46 mg, 0,20 mmol) ako jeden podiel tuhej látky. Výsledná zmes sa mieša počas 10 min a potom sa pridá 6-chlór-3-hydroxy-1,2-benzizoxazol (34 mg, 0,20 mmol). Miešanie pokračuje počas 10 min a potom sa pridá roztok zlúčeniny 223B (50 mg, 0,13 mmol) v 0,5 ml tetrahydrofuránu kanylou. Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h, odparí a purifikuje sa preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 min pri prietoku 20 ml/min) za získania bielej tuhej látky. Získané tuhé látky sa rozpustia v dichlórmetáne, premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za získania 50 mg (71 %) zlúčeniny 250 vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 26 % v čase 3,89 min a 74 % v čase 4,02 min (zmes atropizomérov, retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 528,4 [M+H]+.
Príklad 251 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-7-[2-[(6-nitro-1H-indazol-3-yl)oxy]etyl]-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (251)
o
241
K roztoku zlúčeniny 223B (50 mg, 0,13 mmol) v toluéne (1 ml) sa pridá ADDP (50 mg, 0,20 mmol), 6-nitro-3-indazolinón (36 mg, 0,20 mmol) a n-tributylfosfín (50 μΙ, 0,2 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 24 h, odparí a purifikuje sa kombináciou preparatívnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 min pri prietoku 20 ml/min) a okamžitej chromatografie (na silikagéli 25 % acetónom v chloroforme) za získania 17 mg (25 %) zlúčeniny 251 vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 24 % v čase 3,60 min (zmes atropizomérov, retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 537,6 [M+H]+.
Príklad 252 [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-Benzizoxazol-3-yloxy)etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (252)
Trifenylfosfín (47 mg, 0,18 mmol), DBAD (41 mg, 0,18 mmol), 3-hydroxy-1,2benzizoxazol (24 mg, 0,18 mmol) a zlúčenina 243DÍ (35 mg, 0,09 mmol) reagujú spôsobom opísaným pre zlúčeninu 250. Purifikácia sa uskutoční vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 min pri prietoku 20 ml/min) za získania bielej tuhej látky. Získané tuhé látky sa rozpustia v dichlórmetáne, premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za získania 29 mg
242 (64 %) zlúčeniny 252 vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,29 min (zmes atropizomérov, retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 510,2 [M+H]+.
Príklad 253 [3aR-(3aa,4p^,7p,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-Benzizoxazol-3-yloxy)etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (253)
Trifenylfosfín (47 mg, 0,18 mmol), DBAD (41 mg, 0,18 mmol), 3-hydroxy-1,2benzizoxazol (24 mg, 0,18 mmol) a zlúčenina 243Dii (35 mg, 0,09 mmol) reagujú spôsobom opísaným pre zlúčeninu 250. Purifikácia sa uskutoční vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 10 min pri prietoku 20 ml/min) za získania bielej tuhej látky. Získané tuhé látky sa rozpustia v dichlórmetáne, premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za získania 23 mg (51 %) zlúčeniny 253 vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,29 min (zmes atropizomérov, retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
243
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 510,4 [M+H]+.
Príklad 254 (3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-1 -(trifluórmetyl)benzonitril a (3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-(Oktahydro-5hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (254i a 254ii)
Racemická zlúčenina 221B sa separuje na svoje enantioméry preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec CHIRALPAK AD 5 x 50 cm, elúcia 20 % zmesou metanol/etanol (1:1) v heptáne (izokratická zmes) pri prietoku 50 ml/min za získania zlúčeniny s rýchlejšou elúciou 254i: (10,02 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, elúcia 20 % metanolu/etanolu (1:1) v heptáne pri 1 ml/min) a zlúčeniny s pomalšou elúciou 254ii (14,74 min, CHIRALPAK AD 4,6 x 250 mm, elúcia 20 % metanolu/etanolu (1:1) v heptáne pri 1 ml/min).
Príklad 255 (3aa,4p,5p,7p,7aa))-4-(Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril a (3aa,4a,5p,7p,7aa)-4-(Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propán-
244
A. 2-(2-Hydroxyetyl)furán (255A)
OTBS
2-(2-Hydroxyetyl)furán sa pripraví podľa M. Harmaty a kol., J. Org. Chem., 60. 5077-5092 (1995). n-Butyllítium (2,5 M roztok v hexáne, 44 ml, 110 mmol) sa pridá k roztoku furánu (8 ml, 110 mmol) v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -78 °C. Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 4 h a potom sa pridá etylénoxid (7,5 ml) pri teplote -78 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -15 °C počas 1 h a potom cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje éterom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x). Éterový roztok sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 40 % etyl-acetátu/60 % hexánu poskytuje 5,4 g (48,2 mmol, 43,8 %) zlúčeniny 255A vo forme svetlohnedej olejovitej kvapaliny.
B. 2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]furán (255B)
Imidazol (3,65 g, 53,6 mmol) a TBSCI (6,47 g, 42,9 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 255A (4,00 g, 35,7 mmol) v 50 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h a potom sa vyleje od éteru. Éterový roztok sa premyje vodou (1x), 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1x), vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 30 % dichlórmetánu/70 % hexánu poskytuje 7,4 g (32,7 mmol, 91,7 %) zlúčeniny 255B vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
C. 2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-5-(2-hydroxyetyl)furán (255C)
HO
OTBS terc-ButylIítium (1,2 M roztok v pentáne, 10 ml, 16,99 mmol) sa pridáva po kvapkách k miešanému roztoku zlúčeniny 255B (3,49 g, 15,44 mmol) v 13 ml
245 tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas ďalších 4 h pri teplote 0 °C. K reakčnému roztoku sa pridá etylénoxid (1,05 ml) pri teplote -78 °C. Zmes sa zahrieva na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Pridá sa vodný nasýtený roztok chloridu amónneho a väčšina tetrahydrofuránu sa odparí za zníženého tlaku. Zmes sa extrahuje éterom (3x) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x) a vysušia síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 5 % etyl-acetátu/95 % dichlórmetánu poskytuje 2,8 g (10,4 mmol, 67 %) zlúčeniny 255C vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
D. 2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etylj-5-[2-(fenylmetoxy)etyl]furán (255D)
BnO
OTBS
Alkohol 255C (1,00 g, 3,7 mmol) v 12 ml tetrahydrofuránu sa spracuje 60 % hydridom sodným (177,8 mg, 4,44 mmol), benzylbromidom (0,53 ml, 4,44 mmol) a tetrabutylamónium-jodidom (50 mg, 5 %) v priebehu 3 h pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etyl-acetátom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodou (1x) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x) a vysušia sa síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 20 % hexánu/80 % dichlórmetánu poskytuje 1,10 g (3,05 mmol, 82,6 %) zlúčeniny 255D vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
246
E. 2-(2-Hydroxyetyl)-5-[2-(fenylmetoxy)etyl]furán (255E)
OH
Tetrabutylamónium-fluorid (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,06 ml, 3,06 mmol) sa pridá k roztoku zlúčeniny 255D (1,1 g, 3,06 mmol) v 10 ml tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 min, reakcia sa ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho a extrahuje éterom (3x). Spojené extrakty sa vysušia síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 10 % etyl-acetátu/90 % dichlórmetánu poskytuje 750 mg (3,05 mmol, 99,6 %) zlúčeniny 255E vo forme svetložltej olejovitej kvapaliny.
F. 5-[2-(Fenylmetoxy)etyl]furán-2-propánnitril (255F)
BnO
CN
DEAD (1,285 ml, 8,17 mmol) sa pridáva k miešanému roztoku trifenylfosfínu (2,14 g, 8,17 mmol) v 12 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C. Roztok sa mieša počas 30 min pri teplote miestnosti a pridá sa zlúčenina 255E (670 mg, 2,72 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 15 min a pridáva sa acetónkyanohydrín (0,745 ml, 8,17 mmol) pri teplote -15 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min pri teplote -15 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc. Zmes sa potom odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 100 % dichlórmetánom poskytuje 180 mg (0,705 mmol, 26 %) zlúčeniny 255F vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny.
G. (3aa,4p,7p,7aa)-4-(Kyano-1-naftalenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-7-[2(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril (255G)
247
Roztok zlúčeniny 255F (180 mg, 0,706 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H1-yl)-1 -naftalénkarbonitrilu (263 mg, 1,06 mmol) (263 mg, 1,06 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 d. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % zmesou etylacetát/dichlórmetán poskytuje 318 mg (0,63 mmol, 89,6 %) zlúčeniny 255G vo forme svetlošedej tuhej látky, ktorá sa používa priamo v ďalšom kroku.
H. (3aa,4p,7p,7aa)-4-(Kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril a (3aa,4a,7a,7aa)-4-(kyano-1-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril (255Hi a 255Hii)
Zmes zlúčeniny 255G (318 mg, 0,63 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (64 mg) v etanole (10 ml) a etyl-acetátu (5 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku za získania 320 mg surových zlúčenín 255HÍ a 255Hii. Purifikácia 25 mg tohto surového produktu okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 55 % zmesou etylacetát/hexán poskytuje 6,5 mg [0,013 mmol, 26 % (na základe 25 mg)] zlúčeniny 255Hi a 8,1 mg [0,016 mmol, 32,4 % (na základe 25 mg)] zlúčeniny 255Hii.
Zlúčenina 255Hi:
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,57 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
248
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 506,15 [M+H]+.
Zlúčenina 255Hii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,51 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 506,15 [M+H]+.
Príklad 256 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-oktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril a (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril (256i a 256ii)
Zmes zlúčenín 255Hi a 255ΗΠ (200 mg, 0,396 mmol) a chloridu paládnatého (8,4 mg, katalytické množstvo) v etanole (1 ml) a etyl-acetátu (3 ml) sa mieša pod atmosférou vodíka (207 kPa) pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 5 % zmesou metanol/dichlórmetán s nasledujúcou elúciou stĺpca 100 % etyl-acetátom poskytuje 28,9 mg (0,0696 mmol, 17,6 %) zlúčeniny 256ii a 26,5 mg (0,0639 mmol, 16,1 %) zlúčeniny 256i.
Zlúčenina 256ii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 90 % v čase 2,44 min (retenčný
249 čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 416,11 [M+H]+.
Zlúčenina 256i
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,47 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 99 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 416,11 [M+H]+.
Príklad 257 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftaienyl)-7-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril (257)
DBAD (15 mg, 0,065 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (17 mg, 0,065 mmol) v tetrahydrofuráne (0,3 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4-fluórfenol (7,33 mg, 0,065 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 256i (18,1 mg, 0,044 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou zmesou 60 % etyl-acetátu/30 % hexánu poskytuje 5,9 mg (0,0116 mmol, 26,34 %) zlúčeniny 257.
250
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,59 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 510,14 [M+H]+.
Príklad 258 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Chlór-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (258) ci
A. 4-Amino-7-chlór-2,1,3-benzoxadiazol (258A) ci
Roztok 1,0 g (5,02 mmol) 4-chlór-7-nitrobenzofuránu v 20 ml kyseliny octovej, 10 ml etyl-acetátu a 2 ml vody sa zahrieva na teplotu 50 °C a spracuje práškovým železom (1,4 g, 251 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 30 min a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa prefiltruje celitom a eluuje etyl-acetátom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí za získania zlúčeniny 258A (0,80 g, 94 %) vo forme červenej tuhej látky.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Chlór-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (258B)
251
Zlúčenina 258A (42 mg, 0,25 mmol) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (73,5 mg, 0,375 mmol), síranom horečnatým (75 mg, 0,625 mmol) a trietylamínom (170 μΙ, 1,25 mmol) v 250 μΙ toluénu vyššie opísaným spôsobom príkladu 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 % až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 12 min pri prietoku 20 ml/min) 23 mg (26 %) zlúčeniny 258B vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 97,6 % v čase 2,87 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 347,9 [M]+.
Príklad 259 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Chlór-2-metyl-4-benzofuranyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (259)
7-Chlór-2-metyl-4-benzofuránamín (38 mg, 0,25 mmol, pripravený spôsobom opísaným Enomotom a Takemurou v EP 0476697 A1) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (73,5 mg, 0,375 mmol), síranom horečnatým (75 mg, 0,625 mmol) a trietylamínom (170 μΙ, 1,25 mmol) v 250 μΙ toluénu spôsobom príkladu 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 12 min pri
252 prietoku 20 ml/min) 42 mg (47 %) zlúčeniny 259 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,45 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (DCI): m/z 359,9 [M]+.
Príklad 260 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (260)
A. 1-Chlór-2-(2-chlór-alylsulfanyl)-4-nitrobenzén (260A)
NOCI
Cl
Roztok 2-chlór-5-nitro-benzéntiolu [1,0 g, 5,27 mmol, pripravený spôsobom opísaným Stillom a kol., Synth. Comm., 13. 1181 (1983)] v 15 ml dimetylformamidu sa spracuje 2,3-dichlórpropénom (693 μΙ, 7,52 mmol) a uhličitanom draselným (433 mg, 3,13 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 h a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Pridá sa etylacetát (200 ml) a voda (100 ml). Organická fáza sa premyje vodou (2 x 250 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysuší síranom horečnatým a odparí. Surová látka sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 20 % etylacetátom v hexáne za získania zlúčeniny 260A (1,09 g, 89 %) vo forme oranžovej
253
olejovitej kvapaliny.
B. 4-Amino-7-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén (260B)
Roztok 1,09 g (4,67 mmol) zlúčeniny 260A v 20 ml kyseliny octovej s 10 ml etyl-acetátu a 2 ml vody sa zahrieva na teplotu 40 °C a spracuje práškovým železom (1,3 g, 23,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 40 min a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Zmes sa prefiltruje celitom a eluuje etylacetátom. Filtrát sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí vo vákuu. Pridá sa N,N-dietylanilín (10 ml) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 215 °C počas 6 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá 1N vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 30 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Surová látka sa purifikuje okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou 25 % etylacetátom v hexáne za získania zlúčeniny 260B (320 mg, 35 %) vo forme béžovej tuhej látky.
C. (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (260C)
Zlúčenina 260B (49 mg, 0,25 mmol) reaguje v zatavenej trubici so zlúčeninou 20A (73,5 mg, 0,38 mmol), síranom horečnatým (75 mg, 0,63 mmol) a trietylamínom (170 μΙ, 1,25 mmol) v 250 μΙ toluénu spôsobom príkladu 208C za získania po purifikácii preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 30 až 100 % vodným metanolom za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej v priebehu 12 min pri prietoku 20 ml/min) 28 mg (30 %) zlúčeniny 260C vo forme svetložltej tuhej látky.
254
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,18 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (DCI): m/z 376,0 [M]+.
Príklad 261 [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-1H-izoindol-4-yl]-2-buténová kyselina, fenylmetylester (261)
Zlúčenina 247 (0,500 g, 0,134 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (20 ml) a pridá sa benzyl(trifenylfosforanylidén) (0,55 g, 0,134 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 67 °C počas 2 h a potom sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografíou na silikagéli elúciou zmesou 5 % acetónu/95 % chloroformu poskytuje 0,65 g zlúčeniny 261 vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,717 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (DCI): m/z 507,1 [M+H]+.
Príklad 262 (3aa,4p,7p,7aa)-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy255
H-izoindol-4-yl]-2-butánová kyselina (262)
Zlúčenina 261 (0,60 g, 1,19 mmol) sa rozpustí v zmesi etanol/etylacetát (5 ml/5 ml) a pridá sa 10 % paládium na uhlíku (0,30 g). Potom sa zavádza vodík. Po 8 h sa prefiltruje celitom a zahustí za zvýšeného tlaku za získania zlúčeniny 262 (0,47 g) vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 2,81 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 419,1 [M+H]+.
Príklad 263 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluórfenyl)oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-1 H-izoindol-4-butánamid (263)
Zlúčenina 262 (0,030 g, 0,071 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (1 ml). Potom sa pridá DCC (0,014 g, 0,072 mmol) a kyselina octová (0,0098 g, 0,072 mmol) a ďalej 4-fluóranilín (0,007 ml, 0,072 mmol). Zmes sa mieša pod atmosférou argónu
256 počas 14 h a surová látka sa rozpustí v metanole, purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 20 % B až 100 % B v priebehu 15 min a zadržanie pri 100 % B počas 10 min).
Zlúčenina 263 (0,020 g) sa izoluje vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,217 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 512,1 [M+H]+.
Príklad 264 [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-(Acetyloxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril a [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2yl]-1-naftalénkarbonitril (264 a 243Dii)
Racemická zmes zlúčenín 243Di a 243Dii (1,90 g) sa rozpustí v 100 ml bezvodého tetrahydrofuránu v 2 litrovej banke. Do banky sa za miešania prevedie bezvodý terc-butyl(metyl)éter (900 ml) a vinyl-acetát (40 ml) a pridá sa lipáza (20 g, typell, surová, z pankreasu ošípaných, Sigma, Cat#L3126). Reakčná zmes sa mieša počas 21 h pri teplote miestnosti a potom sa pridá ďalších 5 g lipázy a 20 ml vinylacetátu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas ďalších 19 h, uloží sa pri teplote 4 °C bez miešania na 36 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas
257 ďalších 22 h (do dosiahnutia požadovaného % ee podľa chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie). Na sledovanie reakcie sa odoberá a centrifuguje 200 μΙ zmesi. Supernatant (100 μΙ) sa vysuší pod atmosférou dusíka a výsledný zvyšok sa rozpustí v 100 μΙ etanolu a podrobí analýze vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou:
1) Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami: stĺpec YMCODS AQ 150x4,6, prietok 1,2 ml/min, veľkosť vzorky 10 μΙ rozpúšťadlo A 1 mM roztok kyseliny chlorovodíkovej vo vode, rozpúšťadlo B acetonitril, sledovanie pri 300 nm, gradient: čas (min) 0 8 8,5 9,5 10 12
B% 30 60 85 85 30 30
2) Chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia:
stĺpec CHIRALCEL OJ 4,6 x 250 mm, mobilná fáza Hexán/metanol/etanol (8:1:1), prietok 1 ml/min, veľkosť vzorky 20 μΙ, sledovanie pri vlnových dĺžkach 220 a 300 nm, prebieha pri teplotách 25 a 40 °C (na stanovenie % ee reakčnej zmesi)
Enzým sa odfiltruje a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšná zmes sa rozpustí v chloroforme a adsorbuje na silikagéli (63 až 200 pm). Tieto tuhé látky sa aplikujú na lievik VLC (vnútorný priemer 3 cm, VLC je vákuová kvapalinová chromatografia používajúca sklenené lieviky so zábrusmi 24/40 na dne) s obsahom 5 cm výšky náplne silikagélu (25 až 40 pm) a s použitím stupňového gradientu. Gradient je 100 % chloroform v prvých 3 frakciách, potom chloroform - 1 % metanolu (3 frakcie), chloroform - 2 % metanolu (3 frakcie), chloroform - 3 % metanolu (3 frakcie), chloroform - 4 % metanolu (3 frakcie) a chloroform - 5 % metanolu (3 frakcie). Objem frakcií je 100 ml na dosiahnutie zmesi chloroform - 3 % metanolu a potom 200 ml. Zlúčenina 264 sa eluuje v posledných 2 frakciách 100 % chloroformu a do prvej frakcie zmesi chloroform - 2 % metanolu. Zlúčenina 243Dii sa eluuje počínajúc druhou frakciou chloroform - 2 % metanolu a pokračuje do prvej frakcie chloroform 5 % metanolu. Surová zlúčenina 243Dii obsahuje malé množstvá zfarbenej
258 nečistoty, ktorá sa odstráni stĺpcom Sephadex [LH-20 napučaný v zmesi chloroform/metanol (2:1), stĺpec 2,5 cm vnútorného priemeru a dĺžky 90 cm] za získania 632 mg zlúčeniny 243Dii.
Zlúčenina 264
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 7,2 min (spôsob 1), chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 29,0 min, 25 °C (spôsob 2).
Zlúčenina 243Dii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 4,6 min (spôsob 1), chirálna vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % ee v čase 25,7 min (25 °C) a 19,8 min (40 °C) (spôsob 2)
Príklad 265 [(3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (265) nc.
Zlúčenina 247 (0,050 g, 0,134 mmol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (1,5 ml) a pridá sa (fenylacylidén)trifenylfosforán (0,051 g, 0,134 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 67 °C počas 24 h a potom sa ochladí na 23 °C a odparí vo vákuu. Surová látka sa potom purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (stĺpec YMC VP-ODS 20 x 100 mm, elúcia zmesou s 20 % B až 100 % B v priebehu 15 min a zadržania pri 100 % B počas 10 min) za získania zlúčeniny 265 (0,040 g) vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,503 min
259 (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 477,1 [M+H]+.
Príklad 266 [3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[Oktahydro-4-metyl-1,3-dÍoxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (266)
Zlúčenina 265 (0,010 g, 0,021 mmol) sa rozpustí v etanole (2,0 ml) a pridá sa paládium na uhlíku (10 %, 0,005 g). Potom sa zavádza vodík a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 3 h. Ďalej sa reakčná zmes prefiltruje celitom, ktorý sa premyje etyl-acetátom a roztok sa odparí vo vákuu za získania zlúčeniny 266 vo forme hnedavej tuhej látky (0,009 g). Nie je nutná žiadna purifikácia.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,38 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 503,2 [M+Na]+.
Príklady 267 až 378
Ďalšie zlúčeniny podfa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 268 až 378 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba)
260
v ktorej G, R7, názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 5. Neurčuje sa absolútna konfigurácia nasledujúcich zlúčenín. Pre jednoduchosť názvoslovia sa tu zlúčenina 238i označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“ a 238ii ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 238ii sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou R“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 238ii sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou S“.
Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 5 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 5 sa určuje hmotnostnou spektrometriou (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 5
Pr. G R7 Názov zlúčeniny Ret. Spô-
č. čas sob
min/ Pr.
mol.
hm.
261
267
NC· (3aa,4p,7p,7aa)-(4-[7-[2-(4- 3,97 Brómfenoxy)etyl]oktahydro- LCMS 4-metyl-1,3-díoxo-4,7-epoxy- 549,0 2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluór- [M+H]+ metyl)benzonitril
204, 35
Br
268 cf3
NC (3aa,4p,7p,7aa)-4- 4,09 [Oktahydro-7-[2-(4- LCMS jódfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3- 597,0 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- [M+H]+ 2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35
269
NC-
(3aa,4p,7p,7aa)-4[Oktahydro-4-metyl-1,3dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
3,95
LC
204, 35
270
NC.
(3aa,4p,7p,7aa)-4[Oktahyd ro-7-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
3,66
LC
204, 35
262
271
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4- 3,81 204, 35
Etoxyfenoxy)etyl]oktahydro- LC
4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
272
ci (3aa,4p,7p,7acc)-4-[7-[2-(4- 3,97
Chlórfenoxy)etyl]oktahydro- LCMS 4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- 522,2 2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluór- [M+H]+ metyl)benzonitril
204, 35
274 o2n.
OH (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[2-[4- 3,77
Kyano-3-(trifluórmetyl)- LCMS fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3- 529,12 dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol- [M+H]+ 4-y l]etoxy] be nzoová kyselina, metylester
204, 35 (3aa,4p,7p,7aa)-4- 2,44
Hexahydro-4-(2-hydroxy- LC etyl)-7-metyl-2-(3-metyl-4nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(H)-dión
204, 35
263
(3aa,4p,7p,7aa)-4- 3,97 [Oktahydro-4-metyl-1,3- LC dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]etyl]-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35
(3act,4p,7p,7aa)-2-(3,5- Dichlórfenyl)hexahydro-4,7- dimetyl-4,7-epoxy-1 H- izoindol-1,3(2H)-dión 3,31 LCMS 341,2 [M+Hf 20
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 4,7-dimetyl-2-(4-nitro-1 - naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H- izoindol-1,3(2H)-dión 3,04 LCMS 20
(3aa,4p,7p,7aa)-4- (Oktahydro-4-metyl-1,3- 4,06 LC 204
dioxo-7-[2-[4-(fenylmetoxy)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
264
279
O,N
(3aa,·4β,7β,7 aa)-4-Hexa- 2,607
hyd ro-4-(2-hydroxyetyl)-7 - a
metyl-2-(4-nitro-1- 2,743
naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H- rotačné
izoindol-1,3(2H)-dión izoméry LC
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-(4- 3,68 ) fluórfenoxy)etyl]hexahydro- LC
7-metyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindolF 1,3(2H)-dión
204, 35
(3aa,4p,7p,7aa)-4- 4,11 [Oktahydro-4-metyl]-1,3- LC dioxo-7-[2-[4-[(trifluórmetyl)tio]fenoxy]etyl]-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35 (3aa,4p,7p,7aa)-4- 3,68 o [Oktahydro-4-metyl]-7-[2-(4- LC j» nitrofenoxy)etyl]-1,3-dioxoj 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]N°2 2-(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35
282
NC.
265
283
(3aa,4p,7p,7aoc)-4-[2-(4- 3,68
Fluórfenoxy)etyl]hexahydro- a 3,80
7-metyl-2-(4-nitro-1 - rotačné
naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H- izoméry
izoindol-1,3(2H)-dión LC
284
NC
F,C.
(3aa,4p,7p,7aa)-4- 3,89 [Oktahydro-7-metyl-1,3- LC dioxo-7-[2-[2-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35
285
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(2- 3,91 204, 35
Brómfenoxy)etyl]oktahydro- LC
7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
286
NC
(3aa,4p,7p,7act)-4-[4-[2-(3- 3,78 204, 35
Fluórfenoxy)etyl]oktahydro- LC
7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
287
(3aa,4p,7p,7act)-Hexahydro- 1,16 3
2-(4-(1 H-imidazol-1-yl)fenyl]- LC 4-metyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
266
288
(3aot,4p,7p,7aa)-2-[3-Chlór- 2,81
4-(2-tiazolyl)fenyl]hexa- LC hydro-4-metyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,74
4.7- dimetyl-2-(3-metyl-4- LC nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,71
4.7- dimetyl-2-(2-metyl-4- LC nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5- 2,98
Dichlórfenyl)hexahydro-4-(2- LC hydroxyetyl)-7-metyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
204
F (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5- 4,03
Dichlórfenyl)-4-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]hexahydro-7metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión
204, 3
267
293
NC.
CF,
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,25 204, 35 hyd ro-4-[2-(4-hyd roxy- LC fenoxy)etyl]-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
(3aa,43,7p,7aa)-4-[4-[2-(4- 3,51 204, 35
Kyanofenoxy)etyl]oktahydro- LC 7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxyj) 2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
295
F (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,85 204, 3 hydro-4-metyl-1,3-dioxo-7- LC [2-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3- 3,84 204, 35
Brómfenoxy)etyl]oktahydro- LC
7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (3aa,43,7p,7aa)-4-[4-[(4- 3,73 205
Fluórfenyl)metyl]oktahydro- LC 7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
268
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,6- 1,61 20
Dihydro-1 -metyl-6-oxo-3pyridyl)hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 1,73 20
4,7-dimetyl-2-(1-metyl-6-oxo- LC
3-piperidinyl)-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
NC o
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3- 3,46
Kyanofenoxy)etyl]oktahydro7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[4- 4,01
Kyano-3-(trifluórmetyl)- LC fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol4-yl]etoxy]benzoová kyselina, fenylmetylester (3acc,4p,7p,7aa)-4- 3,57 [Oktahydro-4-metyl-1,3- LC dioxo-7-(2-fenoxyetyl)-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
204, 35
204, 35
269
CH3 ch3 ch3
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5- Dichlór-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión 3,40 LC
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5- 2,58
Dichlór-4-hydroxyfenyl)- hexahyd ro-4,7-d imetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- dión LC
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Fluór- 2,95
1 -naftalenyl)hexahydro-4,7- a
dimetyl-4,7-epoxy-1 H- 3,06
izoindol-1,3(2H)-dión rotačné izoméry LC
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,60
4,7-dimetyl-2-(1-naftalenyl)- a
4,7-epoxy-1 H-izoindol- 2,73
1,3(2H)-dión rotačné izoméry LC
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexa- 2,62
hyd ro-2-[3-metoxy-4-(5- rotačné
oxazolyl)fenyl]-4,7-dimetyl- izoméry
4,7-epoxy-1 H-izoindol- 1,3(2H)-dión LC
270
308
νο2
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 3,42
4-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]- a 3,55
7-metyl-2-(4-nitro-1- rotačné naftalenyl)-4,7-epoxy-1H- izoméry izoindol-1,3(2H)-dión LC
204, 35
cf3 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 3,81 4-metyl-2-(4-nitro-1- a 3,93 naftalenyl)-7-[2-[4-(trilfuór- rotačné metyl)fenoxy]etyl]-4,7- izoméry epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)- LC
204, dión
(3aa,4p,7p,7acc)-Hexahydro- 3,48 204, 35
4-metyl-2-(4-nitro-1 - naftalenyl)-7-[2-(4-nitro- fenoxy)etyl]-4,7-epoxy-1 H- izoindol-1,3(2H)-dión a 3,61 rotačné izoméry LC
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,6- 1,89 20
Dihydro-1,4-dimetyl-6-oxo-3- pyridyl)hexahydro-4,7- dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión LC
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,63 204, 35
hydro-7-metyl-2-(4-nitro-1naftalenyl)-1,3-dioxo-4,7- LC
epoxy-4H-izoindol-4yl]etoxy]benzonitril
271
ch3
(3aa,4p,7p,7aa)4-(Okta- 2,38 20 hydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo- LC 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)1,2-benzéndikarbonitril (3aa,4p,7p,7aa)-4-(2- 3,52 36
Brómetyl)hexahydro-7-metyl- LC
2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4- 3,19 a
Kyanofenoxy)etyl]oktahydro- 3,35 7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- rotačné 2H-izoindol-2-yl]-1- izoméry naftalénkarbonitril LC
223, 35
316
CN
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,34 a hydro-4-[2-(4-metoxy- 3,50 fenoxy)etyl]-7-metyl-1,3- rotačné dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- izoméry 2-yl]-1-naftalénkarbonitril LC
223, 35
H,C'
(3aa.4p.7p, 7aa)-4-[Okta3,34 a 223, 35 o
I
CH3 hydro-4-[2-(3-metoxy- 3,50 fenoxy)etyl]-7-metyl-1,3- rotačné dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- izoméry 2-yl]-1-naftalénkarbonitril LC
272
318
CN
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3- 3,46 a
Fluórfenoxy)etyl]oktahydro- 3,61 7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- rotačné 2H-izoindol-2-yl]-1- izoméry naftalénkarbonitril LC
223, 35
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,01 a hydro-4-metyl-7-[2-[3-(4- 3,18 morfoliny!)fenoxy]etyl]-1,3- rotačné dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- izoméry
2-yl]-1-naftalén-karbonitril LC
223, 35
f3c' no2
(3acc,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,70 a
hydro-4-metyl-7-[2-[4-nitro- 3,83
3-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]- rotačné
1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- izoméry
izoindol-2-yl]-1 -naftalén- LC
karbonitril
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3- 3,39 a
Kyanofenoxy)etyl]oktahydro- 3,55 7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- rotačné 2H-izoindol-2-yl]-1-naftalén- izoméry karbonitril LC
223, 35 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3- 2,34 20
Dihydro-3-metyl-2-oxo-6- rotačné benzotiazolyl)hexahydro-4,7- izoméry dimetyl-4,7-epoxy-1H- LC izoindol-1,3(2H)-dión
273
CH3
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3- 2,16 20
Dihydro-2-oxo-6-benzo- LC tiazolyl)hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[3- 2,63 a
(Dimetylamino)fenoxy]etyl]- 2,79
oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- rotačné
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- izoméry
1-naftalénkarbonitril LC
223, 35
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[4- 3,42
Kyano-3-(trifluórmetyl)- rotačné fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3- izoméry dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol- LC 4-yl]etoxy]-1,2-benzéndikarbonitril
223, 35
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2- 1,94 20
Kyano-5-(oktahydro-4,7- LC dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl)fenyl]acetamid
327 ctí o' ch3
CN (3aa,4p,7p,7aa)-4- 3,52 20 (Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3- LC dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl)-2-(trifIuórmetoxy)benzonitril
274
ch3 (3aa,4p,7p,7aa)-2-Metoxy-4- 2,47 20 (oktahydro-4,7-dimetyl-1,3- LC dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl)benzonitril
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-(4,5- 3,09 20
Dichlór-1H-imidazol-1-yl)- LC fenyl]hexahydro-4,7-dimetyl4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-(4- 3,04 20
Bróm-1 -metyl-1 H-pyrazol-3- LC yl)fenyl]hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril
2,44 a 223, 35 2,60 rotačné izoméry LC
332
CH3
CN (3aa,4p,7p,7aa)-2-Jód-4- 2,78 (oktahydro-4,7-dimetyl-1,3- rotačné dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- izoméry 2-yl)benzonitril LC i
275
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4- 3,39 a 223, 35
Fluórfenoxy)etyl]oktahydro- 3,53
7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy- rotačné
2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalén- izoméry
karbonitril LC
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,66 a 223, 35
hydro-4-metyl-1,3-dioxo-7- 3,78
[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]- rotačné
etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol- izoméry
2-yl]-1-naftaIénkarbonitriI LC
(3aa,4p ,7β, 7aa)-4-[4-[2-(4- 3,26 a 223, 35
Kyano-3-fluórfenoxy)etyl]- 3,41
oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- rotačné
4,7-epoxy-2H-izoindol-2- izoméry
yl]naftalénkarbonitril LC
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 3,94 a 223, 35
hydro-4-metyl-1,3-dioxo-7- 4,01
[2 - [2,3,5,6-tetrafl uórmetyl-4- rotačné
(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]- izoméry
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- LC
1 -naftalénkarbonitril
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,06 20
4,7-dimetyl-2-[4-(1 H-1,2,4- LC triazol-3-yl)fenyl]-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
276
(3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-(4,5Dihydro-5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]hexahydro4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindoi-1,3(2H)-dión
2,42
LC (3aa,4p,73,7aa)-Hexahydro- 2,51 2-[3-metoxy-4-(2-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,30 2-(4-hydroxy-1-naftalenyl)- LC 4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 1,49 2-(8-hydroxy-5-chinolyl)-4,7- LC dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión, trifluóracetát (1:1)
,ch3
N
ptí (3act,4p,7p,7aa)-4- 2,42 [Oktahydro-4-metyl-1,3dioxo-7-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril
223, 35
277
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro4.7- dimetyl-2-(5-chinolyl)4.7- epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-5-(Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)2-pyridínkarbonitril
1,69
LC
2,18
LC (3aa,4p,7p,7aa)-5-(Okta- 3,31 hydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo- LC
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)8-chinolínkarbonitril (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-Bróm4-nitro-1 -naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (3aa,43,7p,7aa)-2-(5-Bróm1 -naftalenyl)hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
3,10 a 20
3,29 rotačné izoméry
LC
3,28 a 20
3,40 rotačné izoméry
LC (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 3,08 20
4,7-dimetyl-2-[8-(trifluór- LC metyl)-4-chinolyl]-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
278
349
CN
350
CN
4-Fluórbenzoová kyselina, 2- 3,64 [(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4- a 3,77 kyano-1-naftalenyl)okta- rotačné hydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7- izoméry epoxy-4H-izoindol-4-yl]- LC etylester
223
351
Benzénoctová kyselina, 3,53 a 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4- 3,67 kyano-1-naftalenyl)- rotačné oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- izoméry 4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]- LC etylester
4-Fluórbenzénoctová kyselina,
223
3,53 a 223 3,66
2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4- rotačné kyano-1-naftalenyl)okta- izoméry hydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7- LC epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester (3aoc,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 3,31 4-metyl-7-[2-[4-(metyl- LC sulfonyI)fenoxy]etyl]-2-(4nitro-1 -naftalenyl)-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión
223, 35
o
279
CH3 ch3
(3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 2,94 20
2-(2-naftalenyl)-4,7-dimetyl- LC 4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7acc)-2-(4-Chlór1 -naftalenyl)hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión
3,22 a 20
3,34 rotačné izoméry
LC (3aa,4p,7p,7aa)-N-[(4- 3,52
Chlórfenyl)metyl]-2-(4- LC kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4acetamid
237
4,7,7-Trimetyl-3-oxo-2- 3,45 oxabicyklo[2.2.1]heptán-1- LC karboxylová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester
223
280
(aS)-a-Metoxy-a-(trifluór- 3,91 metyl)benzénoctová LC kyselina,
2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester
223
(aR)-a-Metoxy-a-(trifluór- 2,00 metyl)benzénoctová LC kyselina,
2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester
223
359
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-metyl-7-[2-[(7-metyl1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
3,79 a
3,92
LC rotačné izoméry
250 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2- 3,55 a (1,2-Benzizoxazol-3-yloxy)- 3,70 etyl]oktahydro-7-metyl-1,3- LC dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- rotačné 2-y I] -1 -naftalénkarbonitril izoméry
250
281
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[2- 3,51 a
Benzoyloxy)etyl]-2-(4-kyano- 3,66 1-naftalenyl)hexahydro-7- LC metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol- rotačné 1,3(2H)-dión izoméry
362
223 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano- 3,52 a 223 1 -naftalenyl)-4-[2-[(4-nitro- 3,67 benzoyl)oxy]etyl]hexahydro- LC
7-metyl-4,7-epoxy-1H- rotačné izoindol-1,3(2H)-dión izoméry
4-Chlórbenzoová kyselina, 3,79 223
2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4- LC kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester
[3aa,4p,7p,7aa(E)]-4- 4,14 [Oktahydro-4-metyl-7-[3-(1- LC naftalenyl)-2-propenyl]-1,3- 499,13 díoxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- [M+Hf 2-yl]-1-naftalénkarbonitril
248
282
365
CH3
(3aa,4p,7p,7aa)-4-[Okta- 4,14
hydro-4-metyl-7-[3-(1- LC
naftalenyl)propyl]-1,3-dioxo- 501,14
4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- [M+Hf
1-naftalénkarbonitril
248, 249
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 1,25 4,7-dimetyl-2-(2-metyl-6- LC chinolyl)-4,7-epoxy-1H- 337,0 izoindol-1,3(2H)-dión [M+H]+
368
CH3 (3aa,4p,7p,7aa)-Hexahydro- 1,06 a 2-(5-izochinolyl)-4,7-dimetyl- 1,29 4,7-epoxy-1H-izoindol- LC
1,3(2H)-dión rotačné izoméry
323,0 [M+Hf (3aa,4p,7p,7aa)-2-(6-Benzo- 2,15 tiazolyl)hexahydro-4,7- LC dimetyl-4,7-epoxy-1 H- 329,0 izoindol-1,3(2H)-dión [M+H]+ [3aa,4p,7p,7aoc(E)]-4[Oktahydro-4-metyl-1,3dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2butenyl)-4,7-epoxy-2Hizoind ol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril
3,50 248
LC
482,14 [M+Hf
283
(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4~Kyano- 3,07 1-naftalenyl-oktahydro-N-(2- LC hydroxyfenyl)-7-metyl-1,3- 482,14 dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol- [M+H]+ 4-acetamid
236
371
[3aa,4p(E),7p,7aa]-4- 2,28 [Oktahydro-4-metyl-7-[3-(6- LC metyl-2-pyridyl)-2-propenyl]- 464 -19 1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- [M+H]+ izoindol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril
248
HnC
[3aa,4p,7p,7aa]-4-[Okta- 2,19 hydro-4-metyl-7-[3-(6-metyl- LC 2-pyridyl)propyl]-1,3-dioxo- 466,32 4,7-epoxy-2H~izoindol-2-yl]- [M+HJ+ l-naftalénkarbonitríl
248,
249
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4- 3,73
[Oktahydro-4-[2-(3-metoxy- LC
fenoxy)etyl]-7-metyl-1,3- 483,65
dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol- [M+H]+
2-yI]-1 -naftalénkarbonitril
238i
239i
[3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4- 3,73 238ii [Oktahydro-4-[2-(3-metoxy- LC 239ii fenoxy)etyl]-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-1-naftalénkarbonitril
284
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4- 3,33 [2-(4-Kyanofenoxy)etyl]- a 3,49 oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- LC 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- rotačné 1-naftalénkarbonitril izoméry
238i,
239i
CN
Nz NH
NH [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4- 3,73 [2-(4-Kyanofenoxy)etylj- LC oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- 483,65 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- [M+H]+ 1 -naftalénkarbonitril [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[4-[3- 2,48 (1H-Benzimidazol-2-yl)-2- LC propenyl]oktahydro-7-metyl- 489,29 1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- [M+H]+ izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[3-(1 H- 2,37 Benzimidazol-2-yl)propyl]- LC oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo- 491,26 4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]- [M+H]+ 1-naftalénkarbonitril
238ii,
239ii
248
249
Príklady 379 až 381
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 268 až 378 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba)
285
v ktorej G, R7, názov zlúčeniny retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 6. Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 6 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 6 sa určuje hmotnostnou spektrometriou (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 6
Pr. č. G R7 Názov zlúčeniny Ret. čas min/ mol. hm. Spô- sob Pr.
379 (3aa,4a,7a,7aa)-4- 3,75 205
[4-[(4-Fluórfenyl)- LC
NC.
s' metyl]oktahydro-7metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
286
(3aa,4a,7a,7aoc)- 1,88 27
Hexahydro-4,7- LC dimetyl-2-(1-metyl6-OXO-3piperidinyl)-4,7epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión (3aa,4cc,7a,7aa)-2- 1,91 27 (1,6-Dihydro-1,4- LC dimetyl-6-oxo-3pyridyl)hexahydro4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión
Príklady 382 až 383
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 382 až 383 majú nasledujúcu štruktúru. Názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 7. Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 7 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 7 sa určuje hmotnostnou spektrometriou
287 (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 7
Pr. Spô- Štruktúra Názov Ret.
č. zlúčeniny čas min/mol hm. sob Pr.
382 (3aoc,4p,7p,7aa)-2-[4-Kyano- 3,63 255
3-(trifluórmetyl)fenyl]okta- LC hydro-1,3-dioxo-7-[2(fenylmetoxy)etyl]-4,7epoxy-4H-izoindol-4propánnitril
CN
(3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-Kyano- 3,64 255
3-(trifluórmetyl)fenyl]- LC oktahydro-1,3-dioxo-7-[2(fenylmetoxy)etyl]-4,7epoxy-4H-izoindol-4propánnitril
Príklady 384 až 418
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 384 až 418 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba)
288
v ktorej G, R7, názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 8. Neurčuje sa absolútna konfigurácia nasledujúcich zlúčenín. Pre jednoduchosť názvoslovia sa tu zlúčenina 243Di označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“ a 243Dii ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243Di sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou S“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243Dii sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou ”R“.
Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 8 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 8 sa určuje hmotnostnou spektrometriou (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 8
Pr. č. G R7 Názov zlúčeniny Ret. čas Spô- sob
min/ Pr.
mol.
hm.
289
384
385
(3a,4p,7p,7aa)-4-[7-[2- 3,18 227,228
^0 I (4-Kyanofenoxy)etyl]- LC 229
Φ oktahydro-5-hydroxy-4- 494,40
metyl-1,3-dioxo-4,7- [M+H]+
CN epoxy-2H-izoindoi-2-yl]- 1-naftalénkarbonitril
[3aS-(3aa,4p,7p,7acc)]- 3,19 234Di,
Ό 4-[7-[2-(1,3-Benzo- LC 234i
ó dioxol-5-yloxy)etyl]okta- 57*1,3
hydro-5-hydroxy-4- [M-H+
metyl-1,3-dioxo-4,7- OAc]' epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1 -naftalénkarbonitril
386
0—7 [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,22
4-[7-[2-(1,3-Benzodio- LC xol-5-yloxy)etyl]okta- 571,3 hydro-5-hydroxy-4- [M-H+ metyl-1,3-dioxo-4,7- OAc]' epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril
234Dii,
243ii
387
CN
Cl [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,37
4-[7-[2-[(5-Chlór-2- LC pyridyl)oxy]etyl]okta- 562,2 hydro-5-hydroxy-4- [M-H+ metyl-1,3-dioxo-4,7- OAc]' epoxy-2H-izoindol-2-yl]1 -naftalénkarbonitril
234Di,
243i
290
'0 r^N
Cl
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,37 234Dii,
4-[7-[2-[(5-Chlór-2- LC pyridyl)oxy]etyl]okta- 504,0 hydro-5-hydroxy-4- [M+H]+ metyl-1,3-dioxo-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1 -naftalénkarbonitril 243ii
Cl
[3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,51 234Di,
4-[7-[2-(4-Chlórfenoxy)- LC etyl]oktahydro-5- 503,08 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1 - naftalénkarbonitril 243i
Cl
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,51 234Dii,
4-[7-[2-(4-Chlórfenoxy)- LC etyl]oktahydro-5- 503,08 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-2H- izoindoI-2-yI]-1 - naftalénkarbonitril 243ii
o
[3aS-(3aa,4p,7p,7aa)j- 3,05 4-[7-[2-(4-Acetyl- LC fenoxy)etyl]oktahydro-5- 511,13 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ d ίοχο-4,7-epoxy-2 H izoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
234Di,
243i
291
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,05 4-[7-[2-(4-Acetyl- LC fenoxy)etyl]oktahydro-5- 503,13 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
234DU,
243ii
393
[3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,09
4-[7-[2-(3-Kyano- LC
fenoxy)etyl]oktahydro-5- 494,13
hydroxy-4-mety!-1,3- dioxo-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1- naftalénkarbonitril [M+Hf
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,09
4-[7-[2-(3-Kyano- LC
fenoxy)etyl]oktahydro-5- 494,13
hydroxy-4-metyl-1,3- dioxo-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1- naftalénkarbonitril [M+H]+
234Di,
243i
234Dii,
243ii
292
395
396
[3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,85 234Di,
4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-1,3- 523,17 dioxo-7-[2-[(5,6,7,8- [M+Hf tetrahydro-1 -naftalenyl)- oxy]ety I ] -4,7-epoxy-2 H- izoindol-2-yl]-1 - naftalénkarbonitril 243i
[3aR-(3aa,4p,7p,7acc)]- 3,85 234Dii
4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-1,3- 523,17 dioxo-7-[2-[(5,6,7,8- [M+Hf tetrahydro-1 -naftalenyl)- oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1- naftalénkarbonitril 243ii
397
[3aS-(3aa,4p,7p,7aoc)]- 3,29
4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-1,3- 537,13 dioxo-7-[2-[(5,6,7,8- [M+H]+ tetrahydro-5-oxo-1 naftalenyl)oxy]etyl]-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1 -naftalénkarbonitril
234Di,
243i
293
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,29 4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-1,3- 537,13 dioxo-7-[2-[(5,6,7,8- [M+Hf tetrahydro-5-oxo-1 naftalenyl)oxy]etyl]-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril
234Dii,
243ii
399
F [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,28 4-[7-[2-(4-Fluórfenoxy)- LC etyl]oktahydro-5- 487,11 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
234Di,
243i
400
F [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,27 4-[7-[2-(4-Fluórfenoxy)- LC etyl]oktahydro-5- 487,11 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H] dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
234Dii,
243ii
294
402
403
CN
CN
[3aS-(3aa,4p,7p,7acc)]- 3,15
4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-7-[2- 551,15 [(4-metyl-2-oxo-2H-1- [M+H]+ benzopyrán-7-yl]oxy]etyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1 -naftalénkarbonitril
234Di,
243i [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,16
4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-7-[2- 551,10 [(4-metyl-2-oxo-2H-1- [M+H]+ benzopyrán-7-yl)oxy]etyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,28 4-[7-[2-(3,5-Dimetoxy- LC fenoxy)etyl]oktahydro-5- 529,19 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H] d ioxo-4,7-epoxy-2 H izoindol-2-yl]-1 naftalénkarbonitril
234Dii,
243ii
234Dii,
243i
295
404
405
h3c- ci
406
CN [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,26 234Dii
4-[7-[2-(3,5-Dimetoxy- LC 243ii fenoxy)etyl]oktahydro-5- 529,12 hydroxy-4-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,68 234Dii,
4-[7-[2-(4-Chlór-3- LC 243ii
metylfenoxy)etyl]okta- 517,33
hyd ro-5-hyd roxy-4- metyl-1,3-dioxo-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1-naftalénkarbonitril [M+H]+
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,23 234Dii 4-[7-[2-(4-Kyano-2,3- LC 243ii
Ό F Á difluórfenoxy)etyl]- 530,13
rH oktahydro-5-hydroxy-4- [M+H]+
Fv metyl-1,3-dioxo-4,7-
CN epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1 -naftalénkarbonitril
296
[3aS-(3aoc,4p,7p,7aa)]- 3,59
4-[7-[2-[(5-Chlór-1,2- LC benzizoxazol-3-yl)oxy]- 602,1 etyl]oktahydro-5- [M-H+ hydroxy-4-metyl-1,3- OAc]' dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
243Di,
252
408
o [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 3,57 4-[7-[2-[(5-Chlór-1,2- LC benzizoxazol-3-yl)oxy]- 602,0 etyl]oktahydro-5- [M-H+ hydroxy-4-metyl-1,3- OAc] dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1 naftalénkarbonitril [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 2,90 3-[2-[2-(4-Kyano-1- LC naftalenyl)oktahydro-6- 518,27 hydroxy-7-metyl-1,3- [M+H]+ dioxo-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]etoxy]-5izoxazolkarboxylová kyselina, metylester
243DU
253
243Dii,
253
297
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 2,93 4-[Oktahydro-5- LC hydroxy-4-metyl-1,3- 536,30 dioxo-7-[2-[4-(1H-1,2,4- [M+Hf triazol-1 -yl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-1-naftalénkarbonitril [3aS-(3aa,4ft,7p,7aa)]- 2,52
4-[7-[2-[(7-Chlór-4- LC chinolyl)oxy]etyl]okta- 554,13 hydro-5-hydroxy-4- [M+Hf metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril, trifluóracetát (1:1)
243DÍÍ,
244ii
243Di,
244i
[3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]- 2,53
4-[7-[2-[(7-Chlór-4- LC chinolyl)oxy]etyl]okta- 554,13 hydro-5-hydroxy-4- [M+Hf metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1 -naftalénkarbonitril, trifluóracetát (1:1)
243Dii,
244ii
298
Ν=Ν [3aR-(3a,4p,7p,7aa)]-4- 3,13 [7-[2-(2-Benzoxa- LC zolyloxy)etyl]oktahydro- 568,1
5-hydroxy-4-metyl-1,3- [M-H+ dioxo-4,7-epoxy-2H- OAc]' izoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril [3aR-(3a,4p,7p,7aa)]-4- 2,34 [Oktahydro-5-hydroxy- LC 4-metyl-7-[2-[(9-metyl- 525,2
9H-purín-8-yl)oxy]etyl]- [M+H]
1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1 naftalénkarbonitril [3aR-(3a,4p,7p,7aa)]-4- 3,33 [Oktahydro-5-hydroxy- LC 4-metyl-7-[2-[(1 -metyl1 H-indazol-3-yl)oxy]etyl]-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-naftalénkarbonitril [3aS-(3a,4p,7p,7aa)]-4- 3,17 [Oktahydro-5-hydroxy- LC 4-metyl-7-[2-[4-(1,2,3- 533,10 tiadiazol-5-yl)fenoxy]- [M+H] etyl]-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]1-nafalénkarbonitril
243Dii 244i i
243Dii,
244ii
251,
243Dii,
244ii
299
CF3
[3aR- 3,20 243DÍI
(3α,4β,5β,7β,73α)]-4- LC 244ii
[Oktahydro-5-hydroxy- 533,25
4-metyl-7-[2-[4-(1,2,3- tiadiazol-5-yl)fenoxy]- etyl]-1,3-dioxo-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1-naftalénkarbonitril [M+Hf
[3aS- 3,45 243Dii,
(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4- LC 244ii
[Oktahyd ro-5-hyd roxy- 538,23
4-metyl-1,3-dioxo-7-[2- [[5-(trifulórmetyl)-2- pyridyl]oxy]etyl]-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1 -naftalénkarbonitril [M+Hf
[3aR- 3,45 243Dii,
(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4- LC 244ii
[Oktahydro-5-hydroxy- 538,23
4-metyl-1,3-dioxo-7-[2- [[5-(trifluórmetyl)-2- pyridyl]oxy]etyl]-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1-naftalénkarbonitril [M+Hf
300
420
[3aS- 3,02 243Dii
(3α,4β,5β,7β,73α)]-4- [7-[2-[2-[(6-Chlór-2- metyl-4-pyrimidinyl)- oxy]etyl]oktahydro-5- hydroxy-4-metyl-1,3- dioxo-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1 - naftalénkarbonitril LC 244ii
[3aR- 3,02 243Dii
(3α,4β,5β,7β,73α)]-4- [7-[2-[(6-Chlór-2-metyl- 4-pyrimidinyl)oxy]etyl]- oktahydro-5-hydroxy-4- metyl-1,3-dioxo-4,7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]- 1-naftalénkarbonitril LC 244ii
Príklad 422 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-Bróm-2,1,3-benzoxydiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (422C)
A. 4-Bróm-7-nitrobenzofurán (422A)
301
ΝΟ-
Ρ
Br
K roztoku 2,6-dibrómanilínu (1,0 g, 4,0 mmol) v chloroforme (8 ml) sa pridá suspenzia mCPBA (70 % podľa vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie, 1,4 g, 8,0 mmol) v chloroforme (8 ml) a výsledná zmes sa mieša počas 24 h pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi chloroformom a premyje postupne 2 % roztokom tiosulfátu sodného, 5 % roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku za získania tuhej látky, ktorá sa suspenduje do dimetylsulfoxidu (15 ml). K tejto suspenzii sa pridá roztok nitridu sodného (272 mg, 4,19 mmol) v dimetylsulfoxide (15 ml) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti, dokiaľ sa vyvíja väčšie množstvo dusíka, a potom sa rýchlo zahrieva na teplotu 120 °C počas 3 min. Reakčná zmes sa ochladí a vyleje na drvený ľad (100 g). Po státí počas 1 h sa zrazenina odfiltruje, vysuší vo vákuu a znova rozpustí v koncentrovanej kyseline sírovej (5 ml). K tomuto roztoku sa pridá roztok dusičnanu sodného (400 mg, 4,7 mmol) v 50 % kyseline sírovej (1,6 ml) a teplota sa udržiava na 60 °C. Po skončení pridávania sa zmes zahrieva na teplotu 85 °C počas 30 min, ochladí sa na teplotu miestnosti a vyleje na drvený ľad (40 g). Pridá sa etylacetát, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etyl-acetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za získania tuhej látky, ktorá sa purifikuje okamžitou chromatografiou (na silikagéli, 20 % etyl-acetátom v hexáne) za získania zlúčeniny 422A (785 mg, 81 %) vo forme hnedej tuhej látky.
B. 4-Bróm-7-aminobenzofurazán (422B)
NH
Br
Roztok zlúčeniny 422A (563 mg, 2,31 mmol) v kyseline octovej (5 ml) sa zahrieva na teplotu 70 °C a naraz sa pridá práškové železo (258 mg, 4,62 mmol).
Výsledná tmavá reakčná zmes sa mieša počas 15 min, ochladí na teplotu miestnosti
302 a odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie kyselinou octovou a výsledný roztok sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, odparí a purifikuje okamžitou chromatografiou (na silikagéli, 10 až % etyl-acetátom v hexáne) za získania zlúčeniny 422B (470 mg, 95 %) vo forme červenej tuhej látky.
C. (3aa,4p,7p,7acc)-2-(7-Bróm-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (422C)
Zmes zlúčeniny 422B (43 mg, 0,20 mmol), zlúčeniny 20A (45 mg, 0,23 mmol), síranu horečnatého (60 mg, 0,50 mmol), trietylamínu (139 μΙ, 1,0 mmol) a 1,2dimetoxyetánu (300 μΙ) sa zahrieva v zatavenej trubici pri teplote 135 °C počas 14 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje celitom a eluuje elúciou metanolom za získania tmavého roztoku, ktorý sa purifikuje okamžitou chromatografiou (na silikagéli 5 až 40 % etyl-acetátom v hexáne za získania zlúčeniny 422C (42 mg, 54 %) vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,66 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR (acetón-d6, 400 MHz): δ = 8,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H), 1,74-4,69 (m, 2H), 1,57 (s, 6H).
Príklad 423 (3aa,4p,7p,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]2,1,3-benzoxadiazol-4-karbonitril (423)
303
K roztoku zlúčeniny 422C (42 mg, 0,11 mmol) v DMA (1 ml) sa pridá kyanid meďný (20 mg, 0,22 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 150 °C počas 5 h. Zmes sa nechá chladiť na teplotu miestnosti a rozdelí sa medzi etyl-acetát a vodný roztok kyanidu sodného (5 g/50 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje jedenkrát etyl-acetátom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom sodným, odparia a purifikujú okamžitou chromatografiou (na silikagéli 20 až 70 % etyl-acetátom v hexáne) za získania zlúčeniny 423 (13 mg, 35 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,96 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostné spektrometria (ES): m/z 396,9 [M-H+OAc].
Príklad 424 (3aa,4p,7p,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]2,1,3-benzotiadiazol-4-karbonitril (424B)
NC
A. 4-Kyano-7-amino-benzotiadiazol (424A)
NH
CN
304
Roztok 2-kyano-5-nitrofenyléndiamínu (78 mg, 0,44 mmol pripraveného podľa opisu vo WO 0076501) v tionylchloride (2 ml) sa varí pod spätným chladičom počas 3 h. Výsledná zmes sa nechá vychladiť na teplotu miestnosti a potom sa vyleje do zmesi ľadu a vody. Pridá sa dichlórmetán, vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dvakrát dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, odparia a purifikujú okamžitou chromatografiou (na silikagéli 50 % etylacetátom v hexáne) za získania 4-kyano-7-nitrobenzotiadiazolu. Táto látka sa rozpustí v kyseline octovej (2 ml) s etyl-acetátom (1 ml) a vodou (0,2 ml) a zahrieva na teplotu 70 °C. Pri tejto teplote sa pridá práškové železo (78 mg, 1,41 mmol) ako jeden podiel tuhej látky a tmavá zmes sa mieša počas 20 min a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje celitom s elúciou etyl-acetátom, premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí. Purifikácia sa dosiahne okamžitou chromatografiou (na silikagéli 20 až 70 % etyl-acetátom v hexáne) za získania zlúčeniny 424A (47 mg, 61 %) vo forme hnedej tuhej látky.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-7-[Oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]2,1,3-benzotiadiazol-4-karbonitril (424B)
Zmes zlúčeniny 424A (35 mg, 0,20 mmol), zlúčeniny 20A (45 mg, 0,23 mmol), síranu horečnatého (60 mg, 0,50 mmol), trietylamínu (139 μΙ, 1,0 mmol) a DME (200 μΙ) sa v zatavenej trubici zahrieva na teplotu 135 °C počas 14 h. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes prefiltruje celitom a eluuje metanolom za získania tmavej látky, ktorá sa purifikuje kombináciou okamžitej chromatografie (na silikagéli 10 až 50 % etyl-acetátom v hexáne) a preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, elúcia 27 až 100 % vodným metanolom v priebehu 10 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 20 ml/min) za získania zlúčeniny 424B (36 mg, 51 %) vo forme žltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 2,45 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm Ballistic, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min,
305 sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (DCI): m/z 355,0 [M+Hf.
Príklad 425 (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]-4-fluór-N-metylbenzamid (425B)
NC.
A. 4-Fluór-N-metyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)etyl]benzamid (425A)
Hydrid sodný (60 % disperzia v oleji, 65 mg, 1,63 mmol) sa pridáva po častiach k roztoku 4-fluór-N-[2-(5-metyl-2-furanyl)etyl]benzamidu (265 mg, 1,09 mmol, 237A) v tetrahydrofuráne (5 ml). Po skončení vyvíjania plynu sa po kvapkách pridáva jódmetán (0,14 ml, 2,18 mmol). Keď analýza vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou ukazuje na 50 % ukončenie reakcie, odparí sa zmes za zníženého tlaku a opätovne sa podrobí podmienkam opísaným vyššie. Po spotrebovaní všetkej východiskovej látky sa pridá voda a výsledná zmes sa extrahuje etyl-acetátom (2x5 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou elúciou 20 % zmesou acetón/dichlórmetán poskytuje 238 mg (84 %) zlúčeniny 425A.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 2,94 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným
306 metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 262,38 [M+H]+.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-2-yl]etyl]-4-fluór-N-metylbenzamid (425B)
Roztok zlúčeniny 425A (183 mg, 0,75 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1yl)-1-naftalénkarbonitrilu (174 mg, 0,75 mmol) v benzéne (1 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 15 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku za získania 357 mg surového medziproduktu. Tento surový medziprodukt (156 mg) sa rozpusti v etyl-acetáte (6 ml) a pridá sa 10 % paládium na uhlíku (16 mg) a zmes sa mieša pod atmosférou vodíka cez noc. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou celitu a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) poskytuje 160,3 mg (72 %) zlúčeniny 425B vo forme šedobielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,23 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 512,19 [M+H]+.
Príklad 426 (3aa,43,7p,7aa)-Hexahydro-4,7-dimetyl-2-[4-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)fenylj-4,7epoxy-4H-izoindol-1,3(2H)-dión (426B)
307
Zlúčenina 426A sa pripraví spôsobom opísaným R. Stewartom a kol., Can. J. Chem., 58, 2491-2496 (1980). Nátriumbórhydrid (47 mg, 1,235 mmol) sa pridá k roztoku p-aminotrifluóracetofenónu (155,7 mg, 0,823 mmol pripraveného ako opisuje K. J. Klabunde a kol., J. Org. Chem., 35, 1711-1712 (1970) v izopropanole (3 ml) pri teplote miestnosti. Po 30 min sa reakcia ukončí prídavkom fosfátového pufra (pH 7,2), zmes sa zriedi vodou a extrahuje etyl-acetátom (2x10 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku za získania 154 mg (98 %) zlúčeniny 426A vo forme hnedavej tuhej látky. Táto látka sa používa priamo v ďalšom kroku bez purifikácie.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 0,42 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 192,13 [M+Hf.
B. (3aa,43,7p,7aa)-Hexahydro-4,7-dimetyl-2-[4-(2,2,2-trifluór-1-hydroxyetyl)fenyll]4,7-epoxy-4H-izoindol-1,3(2H)-dión (426B)
Zmes zlúčeniny 426A (75,3 mg, 0,394 mmol), zlúčeniny 20A (51,5 mg, 0,262 mmol), trietylamínu (0,15 ml) a síranu horečnatého (50 mg) v toluéne (1 ml) sa zahrieva v zatavenej trubici na teplotu 135 °C počas 15 h. Zmes sa prefiltruje a
308 odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) poskytuje 63,1 mg (65 %) zlúčeniny 426B vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 2,49 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 370,16 [M+H].
Príklad 427 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (427i a 427ii)
NC
CN
Zlúčenina 204A (2,00 g, 8,50 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrol-1-yl)2-trifluórmetylbenzonitril (1,50 g, 5,60 mmol) sa zmieša v benzéne (5,0 ml) a zahrievajú na teplotu 60 °C počas 14 h a potom sa ochladí na 25 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri teplote 40 °C vo vákuu v priebehu 1 h za získania surovej látky, ktorá sa purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 0,5 % zmesou etylacetát/hexán za získania 2,0 g zlúčeniny 427i a 1,3 g zlúčeniny 427ii, obidve vo forme svetlohnedých tuhých látok.
309
Zlúčenina 427i
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 4,200 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 507,1 [M+H]+.
Zlúčenina 427ii
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 95 % v čase 4,20 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, eiúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 507,1 [M+H]+
Príklad 428 [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy)etyl)oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril a [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (428i a 428ii)
TBS
O
310
Zlúčenina 427i (1,40 g, 2,77 mmol) a tris(trifenylfosfín)ródium-chlorid (0,128 g, 0,14 mmol) sa zmieša v banke. Banka sa potom trikrát evakuuje a naplní argónom a pridá sa z injekčnej striekačky tetrahydrofurán (3,0 ml). Akonáhle sa rozpustia všetky častice, pridá sa katecholborán (0,59 ml, 5,54 mmol) po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C pod atmosférou argónu počas 30 min a potom sa ochladí na teplotu 0 °C. Pridá sa fosfátový pufor (pH 7, 20 ml) a potom etanol (10 ml) a 30 % peroxid vodíka (2 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 3 h a potom sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 1N roztokom hydroxidu sodného (25 ml), 10 % roztokom siričitanu sodného (25 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml). Surová látka sa potom odparí a purifikuje okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 2 % zmesou etylacetát/dichlórmetán až 10 % zmesou etyl-acetát/dichlórmetán za získania 0,63 g racemickej zmesi zlúčenín 428i a 428ii vo forme svetložltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,867 min (retenčný čas) (stĺpec S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 525,1 [M+H]+.
Racemická zmes zlúčenín 428i a 428ii sa rozdelí preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s normálnymi fázami s použitím stĺpca Chiracel OD (5 cm x 50 cm), elúciou 13 % rozpúšťadla B (etanol) v rozpúšťadle A (hexán), prietok 50 ml/min. Zlúčenina 428i sa eluuje od 34 do 38 min a zlúčenina 428ii od 44 min do 49 min. Enantiomérny zvyšok sa stanoví chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.
Zlúčenina 428i >99 % [12,576 min (retenčný čas), stĺpec Chiralcel OJ 4,6 x 250 mm, elúcia izokratickou zmesou 85 % heptánu/15 % zmesi metanol/etanol (1:1), prietok 1 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, 40 °C].
311
Zlúčenina 428ii % ee [18,133 min (retenčný čas), stĺpec Chiralcel OJ 4,6 x 250 mm, elúcia izokratickou zmesou 85 % heptánu/15 % zmesi metanol/etanol (1:1), prietok 1 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm, 40 °C].
Absolútne konfigurácie zlúčenín 428i a 428ii sa nezisťujú. Pre jednoduchosť názvoslovia sa zlúčenina 428i označuje ako zlúčenina s konfiguráciou R“ a zlúčenina 428ii ako zlúčenina s konfiguráciou ”S‘‘. Enantioméme čisté produkty odvodené od zlúčeniny 428i sa tu označujú ako produkty konfigurácie R“ a enantioméme čisté produkty odvodené od zlúčeniny 428ii sa tu označujú ako produkty konfigurácie S“.
Príklad 429 [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[Oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril a [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (429i a 429ii)
Zlúčenina 428i (180 mg, 0,34 mmol) sa rozpustí v 2 % zmesi kyselina chlorovodíková/etanol (5,0 ml). Po 30 min sa pridá nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 20 ml), pemyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným za získania 135 mg zlúčeniny 429i vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 2,257 min (retenčný
312 čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 411,1 [M+H]+.
Vyššie opísaný spôsob sa opakuje so zlúčeninou 428ii za získania požadovanej diolovej zlúčeniny 429ii s podobným výťažkom.
Príklad 430 [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Chlór-2-pyridyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (430)
Trifenylfosfín (0,026 g, 0,098 mmol) a DBAD (0,023 g, 0,098 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po reakcii tejto zmesi v priebehu 15 min sa pridá 2hydroxy-6-chlórpyridín (0,016 g, 0,100 mmol), zmes sa nechá miešať počas 10 min a pridá sa zlúčenina 429i (0,020 g, 0,049 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve elúciou 10 % zmesou acetón/chloroform za získania 0,014 g zlúčeniny 430 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,370 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 522,08 [M+Hj+.
313 [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-Chlór-2-pyridyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (431)
Príklad 431
Trifenylfosfín (0,026 g, 0,098 mmol) a DBAD (0,023 g, 0,098 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po reakcii tejto zmesi v priebehu 15 min sa pridá 2hydroxy-6-chlórpyridín (0,016 g, 0,100 mmol), zmes sa nechá miešať počas 10 min a pridá sa zlúčenina 429ii (0,020 g, 0,049 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve elúciou 10 % zmesou acetón/chloroform za získania 0,015 g zlúčeniny 431 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,370 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 522,08 [M+H]+.
Príklad 432 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-butánamid (432)
314
Zlúčenina 262 (0,100 g, 0,239 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (bezvodý, 1,5 ml), pridá sa BOP (0,211 g, 0,478 mmol) a potom 2-aminofenol (0,052 g, 0,478 mmol) a N-metylmorfolín (0,052 ml, 0,478 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C pod atmosférou argónu počas 3 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou chromatografíou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,060 g zlúčeniny 432 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,037 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 510,34 [M+H]+.
Príklad 433 (3aa.,4p,7p,7aa)-4-[4-[3-(2-Benzoxazolyl)propyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (433)
Trifenylfosfín (0,031 g, 0,118 mmol) a DBAD (0,027 g, 0,118 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po zreagovaní tejto zmesi v priebehu 15 min sa pridá
315 zlúčenina 432 (0,030 g, 0,059 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,018 g zlúčeniny 433 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,357 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 492,37 [M+H]+.
Príklad 434 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[4-Etyloktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (434C)
NC .OH
OH
A. terc-Butyl-[2-(5-etylfurán-2-yl)etoxy]dimetylsilán (434A) •OTBS
Imidazol (255 mg, 3,75 mmol) a TBSCI (414 mg, 2,75 mmol) sa pridajú k roztoku zlúčeniny 245A (350 mg, 2,5 mmol) v dimetylformamide (4 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 15 h a potom sa pridá 100 mg (0,66 mmol)
316 ďalšieho TBSCI na dokončenie reakcie. Po miešaní počas ďalšej hodiny sa reakčná zmes zriedi dietyléterom (100 ml) a premyje vodou (20 ml), 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej (20 ml), vodou (20 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (20 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za zníženého tlaku za získania 509 mg zlúčeniny 434A (80,3 %) vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
B. (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-4-etyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (434B)
Roztok zlúčeniny 434A (509 mg, 2,00 mmol) a 4-(2,5-dihydro-2,5-dioxo-1H-1yl)-1-naftalénkarbonitrilu (498 mg, 2,00 mmol) v benzéne (2 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 18 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku za získania 992 mg (99 %) surovej zlúčeniny 434B, ktorá sa používa ďalej v ďalšom kroku bez ďalšej purifikácie.
C. (3aa,43,58,7p,7aa)-4-[4-Etyloktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (434C)
Zmes zlúčeniny 434B (992 mg, 1,98 mmol) a tri(trifenylfosfín)ródium-chloridu (183 mg, 0,198 mmol) sa trikrát evakuuje a naplní argónom. Pridá sa tetrahydrofurán (20 mi) a všetky častice sa náhle rozpustia a potom sa pomaly po kvapkách pridáva ketecholborán (0,42 ml, 3,96 mmol). Keď skončí tvorba produktu, ako ukazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia, ochladí sa reakčná zmes na teplotu 0 °C a reakcia sa ukončí fosfátovým pufrom (34 ml, pH 7,2) a nasleduje pridávanie etanolu (19 ml) a peroxidu vodíka (2,9 ml, 30 % vodný roztok). Po 2 h sa pridá ďalší fosfátový pufor (6,8 ml, pH 7,2), etanol (3,8 ml) a peroxid vodíka (0,6 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 h. Akonáhle sa spotrebuje boronátový medziprodukt, zmes sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú 1N roztokom hydroxidu sodného, 10 % vodným roztokom
317 hydrogensiričitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % zmesou metanol/dichlórmetán poskytuje 75 mg (9,3 %) zlúčeniny 434C vo forme šedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 97 % v čase 2,43 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 407,18 [M+H]+.
Príklad 435 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-4-etyloktahydro-5-hydroxy-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril (435)
DBAD (39,6 mg, 0,172 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (45,1 mg, 0,172 mmol) v tetrahydrofuráne (0,8 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4kyanofenol (20,5 mg, 0,172 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 434C (25,0 mg, 0,062 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve elúciou 10 % zmesou acetón/chloroform poskytuje 18,1 mg (0,036 mmol, 57,6 %) zlúčeniny 435.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 96 % v čase 3,15 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
318
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 508,14 [M+H]+.
Príklad 436 (3aa,43,7p,7aa)-2-(4-Kyano-1-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-4-etánamid (436)
HO
NC
Zlúčenina 234B (0,100 g, 0,256 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (bezvodý, 1,5 ml). Pridá sa BOP (0,225 g, 0,51 mmol) a potom 2-aminofenol (0,056 g, 0,51 mmol) a N-metylmorfolín (0,056 ml, 0,51 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C pod atmosférou argónu počas 3 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,078 g zlúčeniny 436 vo fome svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,037 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 482,34 [M+H]+.
Príklad 437 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-(2-Benzoxazolylmetyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (437)
319
Trifenylfosfín (0,082 g, 0,312 mmol) a DBAD (0,072 g, 0,312 mmol) sa zmieša v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po ponechaní tejto zmesi reagovať počas 15 min sa pridá zlúčenina 436 (0,075 g, 0,156 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25 °C počas 2 h a potom sa surová látka purifikuje preparatívnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) za získania 0,052 g zlúčeniny 437 vo forme svetlohnedej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 100 % v čase 3,443 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 464,18 [M+H]+.
Príklad 438 (3aa,4[3,7p,7aa)-Hexahydro-4,7-dimetyl-2-[4-[2,2,2-trifliJÓr-1-hydroxy-1-(trifluórmetyl)etyl]fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (438)
N
320
Zmes 2-(4'-aminofenyl)-1,1,1,3,3,3-hexafluór-2-propanolu (95,7 mg, 0,369 mmol), zlúčeniny 20A (48,3 mg, 0,246 mmol), trietylamínu (0,15 ml) a síranu horečnatého (50 mg) v toluéne (1 ml) sa zahrieva v zatavenej trubici na teplotu 135 °C cez noc. Zmes sa prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Purifikácia preparatívnou chromatografiou s reverznými fázami poskytuje (stĺpec YMC S5 ODS 20 x 100 mm, 20 až 100 % vodný metanol v priebehu 15 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 20 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm) 44,0 mg (41 %) zlúčeniny 438 vo forme bielej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 3,10 mín (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny trifluóroctovej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 438,14 [M+H]+.
Príklady 439 až 454
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 439 až 454 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba).
.OH v ktorej G, R7, názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 9. Neurčuje sa absolútna konfigurácia nasledujúcich zlúčenín. Pre jednoduchosť názvoslovia sa tu zlúčenina 243Di označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“ a 243Dii ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243Dii sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou ”S“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 243DH sa tu opisujú ako zlúčeniny s konfigruáciou ”R“. Podobne zlúčenina 428i sa tu označuje ako zlúčenina
321 s konfiguráciou ”R“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 428i sa tu označujú ako produkty s konfiguráciou S a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 428ii sa tu označujú ako produkty s konfiguráciou ”R“.
Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 9 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 9 sa určuje hmotnostnou spektrometriou (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 9
Pr. G R7 Názov zlúčeniny Ret. Spô-
č. čas sob
min/ Pr.
mol.
hm.
CN
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,33 251,25
4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC metyl-7-[2-[(1-metyl-1H- 523>3 indazol-3-yl)oxy]etylj-1,3- [M+H] d ioxo-4,7-epoxy-2 Hizoi ndol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril
322
440
441
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 2,34 4-[oktahydro-5-hydroxy-4- LC metyl-7-[2-[(9-metyl-9H- 525,2 purín-8-yl)oxy]etyl]-1,3- [M+H]+ d ioxo-4, 7-epoxy-2 Hizoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7a<x)]- 3,73 4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC metyl-1,3-dioxo-7-[2-[[1(fenylmetyl)-l H-indazol-3yl]oxy]etyl]-4,7-epoxy-2Hizo i nd ol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,37 4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC metyl-1,3-dioxo-7-[2-[[1(fenylmetyl)-l H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidín-3-yl]oxy]etyl]-4,7-epoxy-2Hizoi ndol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril
251,25
243Dii
244Dii
251,25
323
444
I [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,45 4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC 243Dii, 244DÍ
1 metyl-1,3-dioxo-7-[2-[[5- 538,23
V (trifluórmetyl)-2-pyridyíJ- [M+H]+
l CFj oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H- izoindol-2-yl]-1 -naftalén- karbontril
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,46 243Dii,
4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC 244DÍÍ
Ό metyl-1,3-dioxo-7-[2-[[5- 538,24
(trifluórmetyl)-2-pyridyl]- [M+H]+
Ϋ oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-
cf3 izoi ndol-2-y I ]-1 -naftalénkarbonitril
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 2,747 N-[4-[2-[2-(4-Kyano-1- LC naftalenyl)oktahydro-5- 526,28 hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo- [M+H]+ 4,7-epoxy-7H-izoindol-7yl]etoxy]fenyl]acetamid
243Dii,
244Dii
ci [3aR-(3aa,4'p,5p,7p,7aa)]- 3,71 4-[7-[2-(2,4-Dichlórfenoxy- LC etyl]oktahydro-5-hydroxy- 537,17 4-metyl-1,3-dioxo-4,7- [M+H]+ epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 naftalénkarbonitril
243Dii,
244Dii
324
447
Ό
Ν=Ν
[3aR-(3act,43,5p,7p,7aa)]- 3,89
4-[7-[2-[3,5-Bis(trifluór- LC
metyl)fenoxy]etyl]okta- 605,25
hydro-5-hydroxy-4-metyl- [M+H]+
1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-
izoindol-2-yl]-1-naftalén-
karbonitril
[3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,14
4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC
metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4- 553,1
(1,2,3-tiadiazol-5- [M+H]+
243DÍI
244Dii
243Dii,
244Dii y l)fenoxy] ety Ι]-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1naftalén-karbonitril
o
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7act)]- 3,15 4-[Oktahydro-5-hydroxy-4- LC metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4- 553,23 (1,2,3-tiadiazol-5- [M+H]+ yl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1naftalénkarbonitril
243Dii,
244Dii
325
450
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,70 243Dii,
4-[7-[2-[(5,7-Dichlór-8- LC 244Dii
chinolyl)oxy]etyl]okta- 588,26
hydro-5-hydroxy-4-metyl- 1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H- izoi ndol-2-y I]-1 -naftalénkarbonitril, trifluóracetát (1:1) [M+Hf
CN [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]- 3,087 431
4-[7-[2-(4-Kyanofenoxy)- LC etyl]oktahydro-5-hydroxy- 512,13 4-metyl-1,3-dioxo-4,7- [M+H]+ epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
[3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]4-[7-[2-[(5-Chlór-1,2benzizoxazol-3-yl)oxy]cl etyl]oktahydro-5-hydroxy4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
3,563
LC
562,08 [M+H]+
431
[3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]4-[7-[2-[(5-Chlór-1,2benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]oktahyd ro-5-hyd roxy4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2(trifluórmetyl)benzonitril
3,57 430
LC
562,08 [M+Hf
326
454
[3aR-(3aa,43,5p,7p,7aa)]4-[7-[2-(4-Kyanofenoxy)etylJoktahydro-5-hydroxy4-metyl-1,3-dioxo-4,73,087 430
LC
512,08 [M+H]+
j] epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2τ (trifluórmetyl)benzonitril
Príklady 455 až 457
Ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia spôsobmi analogickými spôsobom opísaným vyššie. Zlúčeniny príkladov 455 až 457 majú nasledujúcu štruktúru (L je väzba):
v ktorej G, R7, názov zlúčeniny, retenčný čas, molekulová hmotnosť a použitý spôsob sa opisujú v tabuľke 10. Neurčuje sa absolútna konfigurácia nasledujúcich zlúčenín. Pre jednoduchosť názvoslovia sa tu zlúčenina 238i označuje ako zlúčenina s konfiguráciou ”R“ a 238ii ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 238i sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou ”R“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 238ii sa tu označujú ako zlúčeniny s konfiguráciou ”S“.
Chromatografické spôsoby použité na určenie časov retencie zlúčeniny v tabuľke 10 sú nasledujúce: LCMS = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. LCMS* = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 2 min za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri
327 vlnovej dĺžke 220 nm. LC = stĺpec YMC S5 ODS, 4,6 x 50 mm, elúcia 10 až 90 % zmesou metanol/voda v priebehu 4 min za prítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečnej, prietok 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm. Molekulová hmotnosť zlúčenín vymenovaných v tabuľke 10 sa určuje hmotnostnou spektrometriou (ES) podľa vzorca m/z.
Tabuľka 10
Pr. G R7 Názov Ret. Spô-
č. zlúčeniny čas sob
min/ Pr.
mol.
hm.
(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4- [Oktahydro-4-metyl-1,3- dioxo-7-(4-oxo-4- fenylbutyl)-4,7-epoxy-2H- izoind οΙ-2-y l]-1 -naftalénkarbonitril 3,53 LC 479,35
(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4- 3,547
[Oktahydro-4-metyl-7-[3- LC
[5-(1-metyletyl)-2- 484,28
oxazolyl]propyl]-1,3- [M+H]+
d ioxo-4,7-ep oxy-2 H-
izoind ol-2-y l]-1 -naftalén-
karbonitril
265,
249
248,
249
328
248,
457
[3aa,43,5p,7p,7aa(E)]-4[Oktahydro-4-metyl-7-[3[5-(1-metyletyl)-2oxazolyl]-2-propenyl]-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H3,66 249
LC
484,28 [M+Hf izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril
Príklad 458 (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril a (3aa,4p,5a,7p,7aa)-4-(Oktahydro-5hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril (221Ba222D)
NC
H
OH
Zlúčenina 20B sa prevedie na zlúčeninu 221B a 222D (tiež pripravené synteticky ako zlúčeniny 221B a 222D) biotransformáciou.
Zlúčenina 20B sa hydroxyluje prostredníctvom Amycolatopsis orientalis (ATCC 43491). 1 ml kultúry zo zamrazenej fľaštičky sa použije na naočkovanie 100 ml média v Erlenmeyerovej banke s obsahom 500 ml a táto banka sa inkubuje pri teplote 28 °C pri frekvencii otáčania 200 min'1 počas 3 d. 10 ml tejto kultúry sa použije na naočkovanie 100 ml média v Erlenmeyerovej banke s obsahom 500 ml a táto banka sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 200 min'1 počas 1 d. Podiely po 10 ml tejto jednodennej kultúry sa rozdelia do každej z troch baniek s
329 obsahom 50 ml. Ku každej kultúre sa pridá zlúčenina 20B (3 mg v 0,1 ml metanolu) a inkubácia pokračuje počas 3 d. Živná pôda kultúry v každej banke sa extrahuje 20 ml etyl-acetátu a spojené etyl-acetátové extrakty sa odparia do sucha pri teplote 40 °C pod prúdom dusíka. Zvyšok sa rozpustí v 1,2 ml metanolu a analyzuje spôsobmi vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie, kvapalinovej chromatografie/ hmotnostnej spektrometrie a kvapalinovej chromatografie/nukleárnej magnetickej rezonancie. Roztok obsahuje 2,5 mg zvyšnej zlúčeniny 20B, 1,6 mg zlúčeniny 221B a 1,3 mg zlúčeniny 222D. Analýzy hmotnostnej spektrometrie a nukleárnej magnetickej rezonancie sú v súlade s vyššie opísanými štruktúrami.
Živné prostredie: 0,5 % opečenej nutrisoy, 2 % glukózy, 0,5 % kvasinkového extraktu, 0,5 % hydrogenfosforečnanu draselného, 0,5 % chloridu sodného, upravené na pH 7 kyselinou chlorovodíkovou [R. V. Smith a J. P. Rosazza, Árch. Biochem. Biophys., 161. 551 až 558 (1974)].
Analýza vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou
Stĺpec: Phenomenex Luna C18, 150x2 mm, 5 μηη mobilná fáza: rozpúšťadlo A: 95 % 20 mM roztoku octanu amónneho pH 5,1, 5 % acetonitriiu,
Rozpúšťadlo B: 95 % acetonitriiu, 5 % 20 mM roztoku octanu amónneho pH 5,1 lineárny gradient od 100 % rozpúšťadla A do 5 % rozpúšťadla A v priebehu 25 min s následnou ekvilibráciou pri 100 % rozpúšťadla A počas 8 min teplota: 40 °C detekcia: pri vlnovej dĺžke 250 nm injekčný objem: 1 μΙ retenčné časy: zlúčenina 20B, 20,8 min, zlúčenina 221 B, 16,5 min, zlúčenina 222D, 17,8 min
Podmienky vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie
Podmienky chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie sa používajú na oddelenie enantiomérov a podmienky achirálnej vysokovýkonnej
330 kvapalinovej chromatografie sa používajú na oddelenie diastereomérov hydroxylovaných analógov zlúčeniny 20B (to jest zlúčenín 221B a 222D a zlúčenín
254i a 254ii).
Používajú sa dva spôsoby za podmienok chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie, s reverznými fázami na chirálnu analýzu biotransformačných produktov v biologických vzorcoch a s normálnymi fázami pre nebiologické vzorky.
Podmienky chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s reverznými fázami
Stĺpec: CHIRALPAK AD-R
Teplota: 4,6 x 250 mm, 10 pm 40 °C
Vstrekovaný objem: 5 až 20 μΙ Mobilná fáza: A: acetonitril
B: voda
Prietok: Izokratická zmes, 30 % A, 18 min 1 ml/min
Detekcia v ultra-
fialovom svetle: 242 nm
Podmienky chirálnej vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie s normálnymi fázami
Stĺpec: CHIRALPAK AD
Teplota: 4,6 x 250 mm, 10 pm 25 °C
Vstrekovaný objem: 5 až 20 μΙ
Mobilná fáza: A: heptán B: metanol/etanol (1:1) Izokratická zmes, 80 % A, 20 min
331
Prietok: 1 ml/min
Detekcia v ultrafialovom svetle: 242 nm
Za týchto podmienok majú zlúčeniny 254i a 254ii retenčné časy 8,5 respektíve 9,85 min.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami sa používa na oddelenie diastereomérnych zlúčenín 221B a 222D.
Mobilná fáza:
Rozpúšťadlo A: 95 % 20 mM roztoku octanu amónneho pH 5,1, 5 % acetonitrilu Rozpúšťadlo B: 95 % acetonitrilu, 5 % 20 mM roztoku octanu amónneho pH 5,1
Gradient:
Lineárny gradient od 100 % rozpúšťadla A do 5 % rozpúšťadla A v priebehu 25 min s nasledujúcou ekvilibráciou pri 100 % rozpúšťadla A počas 8 min. Celkový čas priebehu 36 min.
Prietok: 0,2 ml/min
Stĺpec:
Phenomenex Luna 5 gm Ci8150x2,0 mm vnútorného priemeru
Detekcia:
V ultrafialovom svetle pri vlnovej dĺžke 242 nm.
Za týchto podmienok majú zlúčeniny 221B a 222D retenčné časy 18,983 respektíve 20,362 min.
332
3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril (459)
Príklad 459
Zlúčeniny 223A a 331 sa prevedú na zlúčeninu 459 biotransformáciou.
Mikrobiálna hydroxylácia zlúčeniny 223A
1. Reakcia
Do banky obsahu 500 ml sa 100 ml transformačného média sa pridá jedna zmrazená fľaštička (zhruba 2 ml) Streptomyces gríseus ATCC 10137. Transformačné médium sa pripraví nasledujúcim spôsobom: do plastovej kadičky s obsahom 2 litre sa pridá 20 g dextrózy, 5,0 g kvasinkového extraktu, 5,0 g sójovej múčky, 5,0 g chloridu sodného, 5,0 g dihydrogenfosforečnanu draselného a 1 liter deionizovanej vody a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 až 30 min. pH zmesi sa potom upraví na 7,0 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo 1N roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa rozdelí do baniek obsahu 500 ml (100 ml na banku). Banky sa zakryjú Bio/Wrap a udržiavajú v autokláve pri teplote 121 °C počas 15 min a potom sa pred použitím ochladia na teplotu miestnosti.
Kultúra sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 250 min'1 počas 24 h. Desať ml výslednej kultúry sa prenesie do banky obsahu 50 ml, do ktorej sa pridá 1 mg zlúčeniny 223A v 0,2 ml etanolu. Banka sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 250 min'1 počas 24 h a kultúra sa extrahuje etyl-acetátom (10 ml). Etyl-acetátový extrakt sa suší pod atmosférou dusíka a zvyšok sa rozpustí v 1 ml metanolu (reakčný extrakt).
333
2. Analýza produktu
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia μΙ reakčného extraktu sa nastrekuje na stĺpec pre vysokovýkonnú kvapalinovú chromatografiu (YMC ODS-AQ C-18, 150 x 6,0 mm vnútorného priemeru). Stĺpec sa eluuje 1 mM roztokom kyseliny chlorovodíkovej v zmesi voda/acetonitril pri prietoku 1,2 ml/min, 30 až 60 % acetonitrilu v priebehu 8 min, 60 až 85 % acetonitrilu v priebehu 0,5 min, 85 % acetonitrilu počas 1 min, 85 až 30 % acetonitrilu v priebehu 0,5 min. Eluáty sa sledujú pri vlnovej dĺžke 300 nm. Pozorujú sa dva hlavné vrcholy s pomerom plôch zhruba 1:1, ktoré majú rovnaké ultrafialové spektrá ako zlúčeniny 459 a 331 a retenčné časy 4,55 min a 7,23 min zodpovedajúce retenčným časom autentických vzoriek zlúčeniny 459 (4,53 min) a 331 (7,2 min).
Kvapalinová chromatografia/hmotnostná spektrometria
Reakčný extrakt: dva veľké vrcholy v ultrafialovom svetle.
Vrchol 1, retenčný čas 4,68 min: 391 [M+H]+, 343, 319, 303, 289
Vrchol 2, retenčný čas 5,35 min: 375 [M+H]+, 345
Autentické vzorky
Zlúčenina 459, retenčný čas 4,82 min: 391 [M+H]+, 343, 319, 289
Zlúčenina 331, retenčný čas 5,48: 375 [M+H]+, 345
Mikrobiálna hydroxylácia zlúčeniny 331
Do banky obsahu 500 ml so 100 ml transformačného média sa pridá jedna zmrazená fľaštička (zhruba 2 ml) Streptomyces griseus ATCC 10137.
334
Transformačné médium sa pripraví nasledujúcim spôsobom: do plastovej kadičky s obsahom 2 litre sa pridá 20 g dextrózy, 5,0 g kvasinkového extraktu, 5,0 g sójovej múčky, 5,0 g chloridu sodného, 5,0 g dihydrogenfosforečnanu draselného a 1 liter deionizovanej vody a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 až 30 min. pH zmesi sa potom upraví na 7,0 1N roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo 1N roztokom hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa rozdelí do baniek obsahu 500 ml (100 ml na banku). Banky sa zakryjú Bio/Wrap a udržiavajú v autokláve pri teplote 121 °C počas 15 min a potom sa pred použitím ochladia na teplotu miestnosti.
Kultúra sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 250 min'1 počas 3 d. 1 ml výslednej kultúry sa pridá do banky s obsahom 500 ml obsahujúcej 100 ml transformačného média a banka sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 250 min'1 počas 24 h. Desať ml výslednej kultúry sa penesie do banky s obsahom 50 ml, ku ktorej sa pridá 1 mg zlúčeniny 331 v 0,2 ml etanolu. Táto banka sa inkubuje pri teplote 28 °C a frekvencii otáčania 250 min'1 počas 23 h. Analýza vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou ukazuje, že pomer plôch vrcholov zlúčenín 459 a 331 v tejto reakčnej kultúre je zhruba 1,1/1.
Príklad 460 (1aa,2p,2aa,5aa,6pb,6aa)-4-[2-[2-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]oktahydro6-metyl-3,5-dioxo-2,6-epoxy-4H-oxireno[f]izoindol-4-yl]-1 -naftalénkarbonitril (460)
Zlúčenina 231A (2,00 g, 4,10 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (40 ml) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridá sa mCPBA (2,36 g, 8,20 mmol). Reakčná zmes sa potom ohreje na teplotu miestnosti a mieša pod atmosférou argónu počas 18 h s nasledujúcim pridaním 10 % roztoku siričitanu sodného (25 ml) a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (25 ml). Po miešaní počas 20 min sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3 x 50 ml). Spojené
335 organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným a odparia za získania 2,0 g zlúčeniny 460 vo forme svetložltej tuhej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 99 % v čase 4,00 min (retenčný čas) (stĺpec Phenomenex-prime S5-C18 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 505,19 [M+H]+.
Príklad 461 [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-Etyloktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]naftaIénkarbonitril a [3aR-(3aa,4p,7p,6aa)-4-[2-Etyloktahydro-7-(2hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-ylJnaftalénkarbonitril (461i a 461 ii)
Racemická zmes zlúčenín 245C sa rozdelí preparatívnou chirálnou vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s normálnymi fázami s použitím stĺpca Chiracel AD (5 cm x 50 cm) elúciou 20 % rozpúšťadla B (50 % zmes metanol/etanol) v rozpúšťadle A (Heptán), prietok: 50 ml/min. Zlúčenina 461i sa eluuje od 80 do 100 min a zlúčenina 461 ii od 125 do 150 min.
Absolútna konformácia zlúčenín 461i a 461 ii sa neurčuje. Pre jednoduchosť v názvosloví sa zlúčenina 461i označuje ako zlúčenina s konfiguráciou R“ a 461 ii ako zlúčenina s konfiguráciou ”S“. Enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 461i sa tu uvažujú ako produkty s konfiguráciou ”R“ a enantiomérne čisté produkty odvodené od zlúčeniny 461 ii sa tu označujú ako produkty s konfiguráciou ”S“.
Príklad 462
336 [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-7-etyloktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]naftalénkarbonitril (462) .CN
NC'
DBAD (29,5 mg, 0,128 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (33,6 mg, 0,128 mmol) v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4kyanofenol (15,2 mg, 0,128 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 461i (18,3 mg, 0,047 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na slilikagéli elúciou 40 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 16,9 mg (0,034 mmol, 73,2 %) zlúčeniny 462.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 98 % v čase 3,64 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnosntá spektrometria (ES): m/z 492,23 [M+H]+.
Príklad 463 [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-Kyanofenoxy)etyl]-7-etyloktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]naftalénkarbonitril (463)
NC ‘CN
DBAD (29,5 mg, 0,128 mmol) sa pridá k roztoku trifenylfosfínu (33,6 mg,
337
0,128 mmol) v tetrahydrofuráne (0,5 ml). Po miešaní počas 10 min sa pridá 4kyanofenol (15,2 mg, 0,128 mmol) a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 5 min. Pridá sa zlúčenina 461 ii (18,3 mg, 0,047 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 h. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku. Purifikácia okamžitou chromatografiou na silikagéli elúciou 40 % zmesou etyl-acetát/hexán poskytuje 18,1 mg (0,037 mmol, 78,4 %) zlúčeniny 463.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia: 97 % v čase 3,63 min (retenčný čas) (stĺpec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, elúcia 10 % až 90 % vodným metanolom v priebehu 4 min s obsahom 0,2 % kyseliny fosforečnej, 4 ml/min, sledovanie pri vlnovej dĺžke 220 nm).
Hmotnostná spektrometria (ES): m/z 492,17 [M+H]+.
338

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca v ktorom majú symboly nasledujúce významy a vždy sa nezávisle volia nasledujúcim spôsobom
    G je arylová skupina alebo heterocyklické skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a je prípadne substituovaná v aspoň jednej polohe,
    Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Αί je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y' je J-J’-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické alebo substituovaná heterocyklické skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9339
    NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N alebo alternatívne
    Y' je skupina NR7-CR7R7' a W' je CR8=CR8' alebo alternatívne
    Y' je skupina CR7R7'-C=O a W' je NR9-CR7=CR7',
    Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm
    340 halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo
    NR4R5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5 alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná
    341 cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, amínoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo
    342 substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1' alebo keď A; alebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoria tieto skupiny R7 skupín Ai alebo A2 spoločne s W heterocyklický kruh,
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová
    343 skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo SO2NR1R1' a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1', s podmienkami, že (1) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2-CH2- a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je fenylová skupina, monosubstituované fenylová skupina ani fenylová skupina substituovaná dvoma alebo viacerými z nasledujúcich skupín: metoxyskupina, atóm halogénu, nitroskupina, metylová skupina, skupina CH3-S-, hydroxylová skupina, skupina CO2H, trifluórmetylová skupina, skupina -C(O)-C6H5, aminoskupina, 4-7 epoxyskupina, hexahydro-1 H-izoindol-1,3(2H)diónová skupina alebo skupina -C(O)-CH3, (2) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je
    344
    -CH2-CH2- a jeden z A1 a A2 je skupina CH a druhý je skupina CR7, potom G-L nie je nesubstituované fenylová skupina, (3) pokiaľ Y' je -0-, Q1 a Q2 sú atómy vodíka, ΖΊ a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2 -CH2- a jeden z A1 a A2 je skupina CH a druhý je C-CH3, potom G-L nie je fenylová skupina substituovaná atómom chlóru a/alebo metylovou skupinou, (4) pokiaľ Y' je -0-, alebo -S-, Q1 a Q2 sú atómy vodíka, Z1 a Z2 sú atómy kyslíka, W' je -CH2-CH2- a jeden z A1 a A2 je skupina CH a druhý je skupina CH alebo C-alkylová skupina, potom G-L nie je N-substituovaná piperazín-alkylová skupina ani N-substituovaná imidazolín-alkylová skupina, (5) pokiaľ Y' je -0-, Q! a Q2 sú atómy, Z1 a Z2 sú atómy kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2- a A-ι a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je oxazolová ani triazolová skupina, (6) pokiaľ Y' je -O-, Cb a Q2 sú atómy vodíka alebo metylové skupiny, Z1 a Z2 sú atómy kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2- a ΑΊ a A2 sú skupiny CH alebo C-CH3, potom G-L nie je tiazolová ani substituovaná tiazolová skupina, (7) pokiaľ Y' obsahuje skupinu J' zvolenú z prípadov atóm síry, skupina S=0, S02, NH, NR7, R7P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHR6, NR6NH alebo N=N, W' je skupina CR7R7'-CR7R7' a ΖΊ a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituované fenylová skupina, (8) pokiaľ Y' je NR7, W’ je nesubstituované alebo substituovaná fenylová skupina a Q1 a Q2 sú atómy vodíka, potom Z1 a Z2 nie sú atómy kyslíka, 9 (9) pokiaľ Y' je -0-, Q! a Q2 sú atómy vodíka, Z1 a Z2 sú atómy kyslíka, W' je dihydroizoxazol nesúci prípadne substituovanú fenylovú skupinu a A1 a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina ani dichlórfenylová skupina,
    345 (10) pokiaľ Y' je atóm kyslíka, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' jé etylénoxid a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je metylfenylová ani chlórfenylová skupina, (11) pokiaľ Y' je NR7-CR7R7', W' je CR8-CR8', Ch a Q2 sú atómy vodíka, At a A2 sú skupiny CH, C-CH3, C-CH2-C6H5 alebo C-CH2-CH3 a Zi a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, monosubstituovaná fenylová skupina ani metylpyridinylová skupina, (12) pokiaľ Y' je skupina CR7R7'-C=O, W' je skupina NR9-CR7R7', Qi a Q2 sú atómy vodíka, Ai a A2 sú skupiny CH a ΖΊ a Z2 sú atómy kyslíka, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (13) pokiaľ Y' je skupina CHR7'-NR7, kde R7' je nesubstituovaná fenylová skupina, metoxyskupina alebo etoxyskupina a R7 je nesubstituovaná fenylová skupina, metyiová skupina alebo skupina -C(O)-C6H5, W' je dimetoxyfenylénová skupina alebo nesubstituovaná fenylénová skupina, Zy a Z2 sú atómy kyslíka, Ch a Q2 sú atómy vodíka a Ai a A2 sú skupiny CH, C-CN, C-C(O)-C6H5 alebo
    -C(O)-dimetoxyfenylové skupiny, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, (14) zlúčenina všeobecného vzorca la nie je 6,10-epitio-4H-tieno[3',4':5,6]cyklookt[1,2-f]izoindol-7,9(5H,8H)-dión, 8-(3,5-dichlórfenyl)-6,6a,9a,10,11,12hexahydro-1,3,6,10-tetrametyl-2,2,13-trioxid, (6R,6aR,9aS,10S), (15) pokiaľ Y' je atóm kyslíka, W' je skupina -CH2-CH2-, Qi a Q2 sú metylové skupiny, Zi a Z2 sú atómy kyslíka a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná metoxyskupinou, fenylalkylová skupina alebo morfolínalkylová skupina ani nepredstavuje zlúčeninu prepojenú skupinou L, ktorá je alkylénovou skupinou, s vytvorením bis-zlúčeniny,
    346 (16) pokiaľ Y' je -0-, Qi a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je CR7R7' a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaná fenylová skupina a (17) pokiaľ Y' je -0-, Ch a Q2 sú atómy vodíka, Zi a Z2 sú atómy kyslíka, W' je cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, 3-fenyI-2-izoxazolínová skupina alebo skupina CR7R7'-CR7R7', kde R7 a R7' sa nezávisle definujú ako atóm chlóru, atóm brómu, vodík a 4-butyrolaktónová skupina a R7 a R7' nie sú obidve súčasne atómy vodíka a Ai a A2 sú skupiny CH, potom G-L nie je nesubstituovaný naftylový kruh ani monosubstituovaný benzénový kruh, v ktorom by takýmto substituentom bola metoxyskupina, atóm brómu, atóm chlóru, nitroskupina, metylová skupina, etylová skupina CH2-fenylová skupina,
    S-fenylová skupina alebo O-fenylová skupina.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo poiycyklická a ktorá je prípadne substituovaná aspoň v jednej polohe,
    Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Αί je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = O až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=0, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, 0S02, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyiová alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina alebo heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina a J je (CR7R7')n a
    347 η = O až 3, kde Y nie je väzba,
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo héterocyklická skupina alebo substituovaná héterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
    Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina alebo skupina NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina alebo skupina NR4R5,
    348
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5 alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a R1’ sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová
    349 skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O alebo SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo
    350 substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1,
    R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
    R7 a R7 sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylovú skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1 alebo SO2NR1R1',
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo
    351
    SO2NR1R1'a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1', s podmienkami (1) až (17) pre všeobecný vzorec la a ďalej, že (i) pokiaľ Y' je -Oa W' je skupina CR7R7'-CR7R7', potom Ai a A2 nie sú súčasne skupiny CH a (ii) pokiaľ L je väzba, G nie je nesubstituované fenylová skupina.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a môže byť prípadne substituovaná v aspoň jednej polohe,
    Z1 je atóm kyslíka,
    Z2 je atóm kyslíka,
    Ai je skupina CR7,
    A2 je skupina CR7,
    Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S,
    352 r2op=o, r2nhp=o, op=oor2, op=onhr2, op=or2, oso2, nhnh, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W’ nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
    Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina alebo skupina NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo
    353 substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina alebo skupina NR4R5,
    L je väzba,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3’ sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná
    354 heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, alebo SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, alebo SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo
    355 substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1 , alebo SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1 , alebo SO2NR1R1',
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm
    356 halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1OC=O, R1C=O,
    R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2R1 , alebo SO2NR1R1' a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O , alebo SO2NR1R1', s podmienkami (1) až (17) pre všeobecný vzorec la a ďalej, že (i) pokiaľ Y' je -Oa W' je skupina CR7R7'-CR7R7', potom Ai a A2 nie sú súčasne skupiny CH a (ii) pokiaľ L je väzba, G nie je nesubstituovaná fenylová skupina.
  4. 4. Zlúčenina zvolená z nasledujúceho zoznamu:
    (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)tetrahydro-4,7-etanotiopyrano[3,4-c]pyrol-1,3,8(2H,4H)-trión (1C), (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)tetrahydro-4,7-etanotiopyrano[3,4-c]pyrol-1,3,8(2H,4H)-trión-5,5-dioxid (2), (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (3) (3acc,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-4-[(acetyloxy)metyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-2[3-(trifIuórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (4i respektíve 4ii),
    357 (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-4-[(acetyloxy)metyl]hexahydro-2-[3-(trifluór metyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (5i respektíve 5ii), (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-3a,4,7a-tetrahydro-5-(hydroxymetyl)-2-[3 (trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (6i respektíve 6ii), (3aa,4a,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-5-(hydroxymetyl)-4-metyl-2-[3(trifluórmetyl)-fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (7), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión (8), fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brómfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno-5H pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (9), fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-brómfenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7-eteno 5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny (10), trifluóracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (11), (3aa,4a,7a,7aa)-5-acetylhexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (12), (3aa,4a,7a,7aa)-5-benzoylhexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1Hpyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (13), (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-etano-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-dión (14), trifluóracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-(fenylmetyl)-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]4,7-etano-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (15),
    358 trifluóracetát (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-5-propyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7 etano-1 H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3(2H)-diónu (16), fenylmetylester (3aa,4a,4ap,5ap,6a,6aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl] dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminometano)cykloprop[f]izoindol-7-karboxylovej kyseliny (17), (3aa,4a,4ap,5ap,6a,6aa)-4-[dekahydro-1,3-dioxo-4,6-(iminometano)cykloprop[f|izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (18), (3aa,4a,4ap,5ap,6a,6aa)-4-[dekahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,6(iminometano)cykloprop[f]izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (19), (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2(trifluórmetyl)benzonitril (20B), (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]tio]fenyl]acetamid (21 E), (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]sulfinyl]fenyl]acetamid (22), (3aa,4p,7p,7aa)-N-[4-[[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]sulfonyl]fenyl]acetamid (23), (3aot,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-N-[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl] oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etyl]benzénsulfónamid (24Ci respektíve 24Cii), (3aa,4p,7p,7aa)-4-[Oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (25B),
    359 (3aa,4a,7a,7aa)- a (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl] oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]fenyl]acetamid (26Ci respektíve 26Cii), (3aa, 4a, 7a,7aa)-hexahydro-2-(naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (27D), (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-hexahydro-4-(2-naftalenyl)-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión (28B), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl
    4,7-epitio-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión-8-oxid (29), (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epitio1 H-izoindol-1,3(2H)-dión-8-oxid (29), (3aa,4a,7a,7a)-hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)dión (31 D), (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluór metyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (32i respektíve 32ii), (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (33), (3aa,4a,7a,7aa)-tetrahydro-5-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-eteno-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3,6(2H,5H)trión (34B), (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (35), (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[4-(2-brómetyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H360 izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril (36), (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión (37), (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2-fluórenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[3-chlór-4-(4-morfolinyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol 1,3(2H)-dión, (3aa, 4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-l H-indén-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-amino-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(7-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3acc,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(1 H-indol-5-yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(1 H-indazol-6-yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión,
    361 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-amino-3-(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlór-4-jódfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(8-chinolyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxín-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[2-oxo-4-(trifluórmetyl)-2H-1-benzopyrán-7-yl]-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-d ión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-metyl-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl)-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,5-dimetoxy-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2,3,5,6-tetrafluór-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1H-izoindol-2 yl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trifluórfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa, 4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trichlórfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión,
    362 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2-amino-4,5-dichlórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-difluórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4p,7p,7aa)-1-acetyl-2,3-dihydro-6-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-1 H-indol, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-dichlórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol-2-yl)1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(3,4,5-trichlórfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlór-4-metoxyfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlór-4-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-metyl-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-chlór-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-dimetylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión,
    363 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol
    1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-fluór-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-chlór-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-chlór-2-metoxy-5-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-amino-3-nitrofenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,4-dimetoxyfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión,
    364 (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-metyl-5-nitro-2-pyridyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-chlór-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1H-izoindol-2-yl)-afenylbenzénacetonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-metoxy-3-dibenzofuranyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol
    1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2,3,4-trifluórfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-2-metyl-1,3-dioxo-1H-izoindol-5-yl)hexahydro-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-2,3,5,6-tetrafluórfenyl)-hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[2,5-dichlór-4-(1H-pyrol-1-yl)fenyl]hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[4-(metoxymetyl)-2-oxo-2H-1-benzopyrán-7-yl]-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(6-benzotiazolyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, metylester (3aa,4p,7p,7aa)-2-metoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H izoindol-2-yl)benzoovej kyseliny,
    365 (3aa,4p,7p,7aa)-2-metyl-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzo nitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-oxo-2H-1-benzopyrán-6-yl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2,3,5,6-tetrametyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2,4,5-trimetylfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-fluór-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(3-metoxy-4-metylfenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-N-etyl-2-metyl-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2yl)-N-fenylbenzénsulfónamid, (3aa,4p,7p,7aa)-2,6-dibróm-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzénsulfónamid, (3aa,4p,7p,7aa)-2,4-dimetyl-6-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-3pyridínkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dimetyl-1H-indol-5-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-dibenzofuranyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión,
    366 (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2'-hydroxy[1,1 :3', 1 -terfenyl]-5'-yl)-4,7-epoxy-1H izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroxy-2-naftalenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,3-dihydro-2,2-dioxidobenzo[c]tiofén-5-yl)hexahydro-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-hydroxy-4,5-dimetylfenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4P,7P,7act)-2-(2,3-dihydiO-2,2,3,3-tetrafluór-1,4-benzodioxín-6-yl)hexahydro4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(1 H-indazol-5-yl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-amino-2,3,5,6-tetrafluórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-3-chlórfenyl)hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(5-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril,
    367 metylester kyseliny (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-morfolinyl)-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7 epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzoovej, (3aa,4p,7p,7aa)-2-fluór-5-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)hexahydro-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,73,7aa)-2-[1,2-dihydro-8-metyl-2-oxo-4-(trifluórmetyl)-7chinolyl]hexahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4P,7p,7aa)-hexahydro-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H) dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7pi7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    368 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[1,2-dihydro-8-metyl-2-oxo-4-(trifluórmetyl)-7-chinolyl]3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4a,7a,7act)-4-[(acetyloxy)metyl]-2-(4-bróm-3-metylfenyl)]-3a,4,7,7atetrahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[(acetyloxy)metyl]-2-(4-bróm-3-metylfenyl)]-3a,4,7,7atetrahydro-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-1 naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-(benzo[b]tiofén-3-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy 1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aoc)-hexahydro-4-metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    369 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3-chlór-4-fluórfenyl)hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4P,7P,7aa)-2-metoxy-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4-metyl-4,7-epoxy-2H-izoindol2-y I)-1 -naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[3-chlór-4-(2-tiazol)fenyl]hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4α,7a,7aa)-2-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bróm-1 -naftalenyl)hexahydro-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-bróm-3-metylfenyl)hexahydro-4,7-imino-1H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-imino-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4a,7a,7aa)-8-acetyl-2-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-4,7-imino-1H-izoindol1,3(2H)-dión,
    370 fenylester (3aa,4a,7a,7aa)-oktahydro-1,3-dioxo-2-[3-(trifluórnnetyl)fenyl]-4,7 etano-5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, (3aa,4a,7a,7aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-1naftalénkarbonitril, (3aa,4a,7a,7aa)-4-(oktahydro-5-metyl-1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo[3,4-c]pyrid2-yl)-1-naftalénkarbonitril, fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-4,7 eteno-5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, (3aa,4a,7a,7aa)-4-(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo[3,4-c]pyrid-2-yl)-2(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4a,7a,7aa)-4-(oktahydro-5-metyl-1,3-dioxo-4,7-etano-2H-pyrolo[3,4-c]pyrid2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, fenylmetylester (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-1,3 dioxo-4,7-eteno-5H-pyrolo[3,4-c]pyridín-5-karboxylovej kyseliny, (3aa,4a,7a,7aa)-2-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]tetrahydro-5-metyl-4,7-eteno-1Hpyrolo[3,4-c]pyridín-1,3,6(2H,5H)-trión, (3aa,4a,7a,7aa)-tetrahydro-5-metyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-eteno-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3,6(2H,5H)-trión, (3aa,4a,7a,7aa)-tetrahydro-5-metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-eteno-1H-pyrolo[3,4-c]pyridín-1,3,6(2H,5H)-trión, (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-hexahydro-4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2,6-epoxy-3H371 oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión, (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-4-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión, (1aa,23,2aa,5aa,6p,6aa)-hexahydro-4-(4-nitro-1-naftalenyl)-2,6-epoxy-3Hoxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión, (1aa,2p,2aa,5aa,6p,6aa)-4-(3,4-dichlórfenyl)hexahydro-2,6-epoxy-3H-oxireno[f]izoindol-3,5(4H)-dión,
    2-[4-(4-brómfenoxy)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión,
    3a,4,7,7a-tetrahydro-2-(2-metoxyfenyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3,5-dimetoxyfenyl)metylester [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H izoindol-4-yl)metyl]karbámovej kyseliny,
    2-(2,4-dimetylfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydiO-4-hydroxymetyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión,
    4-[bis(acetyloxy)metyl]-2-(3-brómfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(2,4,6-trimetylfenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]-2,2-dimetylpropánamid,
    3a,4,7,7a-tetrahydro-4-(hydroxymetyl)-2-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    372
    3a,4,7,7a-tetrahydro-4-(hydroxymetyl)-2-(1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, metylester kyseliny 2-chlór-5-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-2H izoindol-2-yl)benzoovej,
    4-[bis(acetoxy)metyl]-2-(4-bróm-2-nitrofenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    3a,4,7,7a-tetrahydro-4-metyl-2-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión,
    2-[2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    2-[4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    2-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1H-izoindol-2-yl)benzonitril,
    2-(4-fluórfenyl)-3a,4,7,7a-tetrahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    2,2,2-trifluór-N-[(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl)metyl]acetamid,
    3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-2-(4-metyl-3-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, kyselina 2-chlór-5-[1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4-(hydroxymetyl)-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]benzoová,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-4,7-dimetyl-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)373 dión,
    3a, 4,7,7a-tetrahydro-2-(2-merkaptofenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[2-[(fenylmetyl)tio]fenyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión,
    2-metylpropylester [[2-(4-chlórfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]metyl]karbámovej,
    4-(1,1-dimetyletyl)-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-metylfenyl)-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]metyl]benzamid,
    2l4-dichlór-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4yl]metyl]benzamid,
    N-[[2-(4-chlórfenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]2,4,6-trimetylbenzénsulfónamid,
    1,1-dimetylester [(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl] metyl]karbámovej kyseliny,
    N-[(1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-fenyl-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]-2-fenoxyacetamid,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]-2,2 dimetylpropánamid,
    2-(2,4-dichlórfenoxy)-N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-4Hizoindol-4-yl]metyl]acetamid,
    N-[[1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-2-(4-metylfenyl)-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]374
    3,5-dimetoxybenzamid,
    N-[[2-(4-chlóiíenyl)-1,2,3,3a,7,7a-hexahydro-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]metyl]-2nitrobenzénsulfónamid, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[(1S)-1-fenylety!]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[(1 S)-2-hydroxy-1 -fenyletyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[(1S)-2-(acetyloxy)-fenyletyl]-3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4a,7a,7aa)-3a,4,7,7a-tetrahydro-2-[(1S)-1-fenyletyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-hexahydro-2-[(1R)-1-fenyletyl]-4,7-epoxy-1H-izoindol-1,3(2H)dión, kyselina (3aa,4p,7p,7aa)-4-[[(oktahydro-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2~yl) metyl]amino]benzoová, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-morfolinylmetyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)- a (3aa,4a,7a,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7 (fenylmetyl)-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril,
    375 (3aa,4p,7p,7aa)-(4-[7-[2-(4-brómfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-jódfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-(4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril) (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-etoxyfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]benzoová kyselina, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    376 (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7' epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-nnetyl-7-[2-(4-morfolinyl)etyl]-1l3-dioxo-4,7-epoxy~ 4H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, trifluóracetát, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-fluór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-fluór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,1-dioxidobenzo[b]tiofén-3-yl)hexahydro-4,7-dimetyl~4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    4-(1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-4,6,7-trimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-pyrolo[3,4-c]pyridín-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-tetrahydro-4,7-dimetyl-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3,5(2H,4H)-trión, (3aa,4a,7a,7aa)-tetrahydro-4,7-dimetyi-2-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3,6(2H,4H)-trión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-chlór-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-etylhexahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H377 izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluórfenyl)oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-1H-izoindol-4-acetamid, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(2-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, enantiomér s rýchlejšou elúciou, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(2-naftalenyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)dión, enantiomér s pomalšou elúciou, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[[(4-fluórfenyl)metyl]metylamino]etyl]oktahydro-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4,5,6,7-tetrametyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, antipod s rýchlejšou elúciou, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, enantiomér s pomalšou elúciou, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (aR)-a-metoxybenzénoctová kyselina 2-[(3aa,4p,7p,7act)-2-(4-kyano-1 378 naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(metyltio)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-4-yl]benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(metylsulfinyl)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(metylsulfonyl)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy 2H-izoindol-2-yl]benzonitril, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-7-[2-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]hexahydro-5hydroxy-4-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-hexahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-2-(4-nitro-1naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-7-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]hexahydro-5-hydroxy-4-metyl-2-(4nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,5a,6a,7p,7aa)-4-(oktahydro-5,6-dihydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[oktahydro-5,6-dihydroxy-4-(hydroxyetyl)-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,5p,6p,7p,7aa)-4-[oktahydro-5,6-dihydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril,
    379 (3aa,4p,5ap,8ap,8pa)-4-(dekahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,8a-epoxy-2Hfuro[3,2-e]izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, kyselina (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7 epoxy-4H-izoindol-4-octová, kyselina (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1 -naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7 epoxy-4H-izoindol-4-octová, metylester, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-N-[(4-fluórfenyl)metyl]oktahydro-7-metyl
    1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid, (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-[2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]-4-fluórbenzamid, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa]-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy 2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(3-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7 epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(3-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7 epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (4-fluórfenyl)karbámová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)]-2-(4-kyano-1-naftalenyl) oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]-1 -naftalénkarbonitril,
    380 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-6-hydroxy-1,3-clioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-7-etyloktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)]-4-[2-(acetyloxy)etyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl)hexahydro-7-metyl
    4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa.,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(2-oxoetyl)-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[4-[3-(4-kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aa,4p(Z),7p,7aa]-4-[4-[3-(4-kyanofenyl)-2-propenyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[3-(4-kyanofenyl)propyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[(6-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]oktahydro-7metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-oktahydro-4-metyl-7-[2-[(6-nitro-1H-indazol-3-yl)oxy]etylj381
    1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yloxy)etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7acc)]-4-[7-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yloxy)etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,5p,7p,7aa)-4-(oktahydro-5-hydroxy-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy) etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy) etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-7-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7act)-2-(7-chlór-2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    382 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-chlór-2-metyl-4-benzofuranyl)-hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(7-chlór-2-metylbenzo[b]tiofén-4-yl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-4H-izoindol-4-yl]-2-buténová kyselina, fenylmetylester, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy4H-izoindol-4-butánová kyselina, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-N-(4-fluórfenyl)oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-butánamid, [3aS-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(acetyloxy)etyľJoktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3 dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,5p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-7-(2-hydroxyetyl)-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [(3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [(3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-brómfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trilfuórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-jódfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril,
    383 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]4)7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-etoxyfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[2-(4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl)]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]benzoová kyselina, metylester, (3aa,4β,7β ,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dihydrofenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol 1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(fenylmetoxy)fenoxy]etyl]
    4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7384 epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]hexahydro-7-metyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-[(trifluórmetyl)tio]fenoxy] etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aal4p,7pi7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[2-[4-nitrofenoxy)etyl]-1,3-dioxo-4l7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[4-fluórfenoxy)etyl]hexahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[2-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]
    4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(2-brómfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[4-(1H-imidazol-1-yl)fenyl]-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[3-chlór-4-(2-tiazolyl)fenyl]hexahydro-4-metyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(3-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión,
    385 (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(2-metyl-4-nitrofenyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dichlórfenyl)hexahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dichlórfenyl)-4-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]hexahydro-7-metyl4.7- epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-[2-(4-hydroxyfenoxy)etyl]-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[3-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]
    4.7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3-brómfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl~1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aaI4pi7p,7aa)-4-[4-[(4-fluórfenyl)metyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,6-dihydro-1-metyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(1-metyl-6-oxo-3-piperidinyl)-4,7-epoxy 1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril,
    386 (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]benzoová kyselina, fenylmetylester, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(2-fenoxyetyl)-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(3,5-dichlór-4-nitrofenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aot)-2-(3,5-dichlór-4-hydroxyfenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-fluór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[3-metoxy-4-(5-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa ,4 p, 7p, 7aa)-hexa hyd ro-4-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]-7-metyl-2-(4-nitro-1 naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-7-[2-[4-trifluórmetyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-7-[2-[4-nitrofenoxy)etyl]-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(1,6-dihydro-1,4-dimetyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimetyl
    387
    4.7- epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy4H-izoindol-4-yl]etoxy]benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]1.2- benzéndikarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(2-brómetyl)hexahydro-7-metyl-2-(4-nitro-1-naftalenyl)-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-[2-(4-metoxyfenoxy)etyl]-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(3-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[2-[3-(4-morfolinyl)fenoxy]etyl]-1,3-dioxo4.7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[2-[4-nitro-3-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-(3-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril,
    388 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-3-metyl-2-oxo-6-benzotiazolyl)hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(2,3-dihydro-2-oxo-6-benzotiazolyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-[3-(dimetylamino)fenoxy]etyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yi]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4.7- epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]-1,2-benzéndikarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-N-[2-kyano-5-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]fenyl]acetamid, (3aa,4p,7p,7aa)-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2 (trifluórmetoxy)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-metoxy-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-(4,5-dichlór-1H-imidazol-1-yl)fenyl]hexahydro-4>7-dímetyl4.7- epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7pi7aa)-2-[4-(4-bróm-1-metyl-1H-pyrazol-3-yl)fenyl]hexahydro-4l7dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-(2-hydroxyetyl)-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2Hizoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-jód-4-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol2-yl]benzonitril,
    389 (3aa,4pi7p,7aa)-4-[4-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]etyl]
    4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(4-kyano-3-fluórfenoxy)etyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[2,3,5,6-tetrafluór-4-(trifluór· metyl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-[4-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)fenyl]-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-(4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenyl]hexahydro-4,7dimetyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-[3-metoxy-4-(2-oxazolyl)fenyl]-4,7-dimetyl-4,7epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(4-hydroxy-1-naftalenyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(8-hydroxy-5-chinolyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, trifluóracetát, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[metyl(fenylmetyl)amino]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(5-chinolyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol390
    1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-5-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-2pyridínkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-5-(oktahydro-4,7-dimetyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl)-8chinolínkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-bróm-4-nitro-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(5-bróm-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-[8-(trifluórmetyl)-4-chinolyl]-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    4-fluórbenzoová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro
    7-metyl-1,3-d ioxo-4,7-epoxy-4 H-izoi ndol-4-yl]ety lester,
    Benzénoctová kyselina 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7 metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester,
    4-fluórbenzénoctová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl) oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-4-metyl-7-[2-[4-(metylsulfonyl)fenoxy]etyl]-2-(4-nitro1-naftalenyl)-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(2-naftalenyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión,
    391 (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-chlór-1-naftalenyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-N-[(4-chlórfenyl)metyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid,
    4,7,7-trimetyl-3-oxo-2-oxabicyklo[2.2.1]heptán-1 -karboxylová kyselina, 2[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy4H-izoíndol-4-yl]etylester, (aS)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)benzénoctová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4 kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester, (aR)-a-metoxy-a-(trifluórmetyl)benzénoctová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4 kyano-1-naftalenyl)oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etylester, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[2-[(7-metyl-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[4-[2-(1,2-benzizoxazol-3-yloxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[2-(benzoyloxy)etyl]-2-(4-kyano-1-naftalenyl)hexahydro-7metyl-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p^,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)-4-[2-[(4nitrobenzoyl)oxy]etyl]hexahydro-7-mety!-4,7-epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión,
    4-chlórbenzoová kyselina, 2-[(3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro
    7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-1 H-izoindol-4-yl]etylester,
    392 [(3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-metyl-7-[3-(1-naftalenyl)-2-propenyl]-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[3-(1-naftalenyl)propyl]-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3a<x,4p,7p,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(2-metyl-6-chinolyl)-4,7-epoxy-1Hizoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-hexahydro-2-(5-izochinolyl)-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(6-benzotiazolyl)hexahydro-4,7-dimetyl-4,7-epoxy-1H-izoindol1,3(2H)-dión, [3aa,4p,7p,7aa(E)]-4-[oktahydro-4-metyl-1,3-dioxo-7-(4-oxo-4-fenyl-2-butenyl)4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-N-(2-hydroxyfenyl)-7-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-acetamid, [3aa,4p(E),7p,7aa]-4-[oktahydro-4-metyl-7-[3-(6-metyl-2-pyridyl)-2-propenyl]-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[oktahydro-4-metyl-7-[3-(6-metyl-2-pyridyl)propyl]-1,3-dioxo4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-4-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]-7-metyl-1,3-dioxo
    4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-4-[2-(3-metoxyfenoxy)etyl]-7-metyl-1,3-dioxo
    393
    4.7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4.7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo4.7- epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, (3aa,4a,7a,7aa)-4-[4-[4-fluórfenyl)metyl]oktahydro-7-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-2-(trifluórmetyl)benzonitril, (3aa,4a,7a,7aa)-hexahydro-4,7-dimetyl-2-(1-metyl-6-oxo-3-piperidinyl)-4,7-epoxy1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4a,7a,7aa)-2-(1,6-dihydro-1,4-dimetyl-6-oxo-3-pyridyl)hexahydro-4,7-dimetyl
    4.7- epoxy-1 H-izoindol-1,3(2H)-dión, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7aa)-2-[4-kyano-3-(trifluórmetyl)fenyl]oktahydro-1,3-dioxo-7-[2-(fenylmetoxy)etyl]-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-propánnitril, (3aa,4p,7p,7aa)-4-[7-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa.4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril,
    394 [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlór-2-pyridyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlór-2-pyridyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-acetylfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-acetylfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)j-4-[7-[2-(3-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(3-kyanofenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8tetrahydro-1-naftalenyl)oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yľJ-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8tetrahydro-1-naftalenyl)oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8tetrahydro-5-oxo-1-naftalenyl)oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalén395 karbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-7-[2-[(5,6,7,8tetrahydro-5-oxo-1-naftalenyl)oxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7~[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4-metyl1.3- dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -nafta lénkarbon itril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-7-[2-[(4-metyl-2-oxo-2H-1 benzopyrán-7-yl)oxy]etyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[oktahydro-5-hydroxy-4-metyl-7-[2-[(4-metyl-2-oxo-2H-1 benzopyrán-7-yl)oxy]etyl]-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(3,5-dimetoxyfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(3,5-dimetoxyfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-chlór-3-metylfenoxy)etyl]oktahydro-5-hydroxy-4 metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-(4-kyano-2,3-difluórfenoxy)etyl]oktahydro-5hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril,
    396 [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]oktahydro5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(5-chlór-1,2-benzizoxazol-3-yl)oxy]etyl]oktahydro5-hydroxy-4-metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-3-[2-[2-(4-kyano-1-naftalenyl)oktahydro-6-hydroxy-7-metyl
    1,3-dioxo-4,7-epoxy-4H-izoindol-4-yl]etoxy]-5-izoxazolkarboxylová kyselina, metyl ester,
    397 [3a R-(3aa,4p, 7ρ, 7aa)]-4-[oktahyd ro-5-hyd roxy-4-mety I-1,3-d ioxo-7-[2-[4-(1 H1,2,4-triazol-1 -yl)fenoxy]etyl]-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(7-chlór-4-chinolyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, trifluóracetát, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[7-[2-[(7-chlór-4-chinolyl)oxy]etyl]oktahydro-5-hydroxy-4metyl-1,3-dioxo-4,7-epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril, trifluóracetát (1aa,2p,2aa,5aa,6bp,6aa)-4-[2-[2-[[(1,1dimetyletyl)dimetylsiiyl]oxy]etyl]oktahydro-6-metyl-3,5-dioxo-2,6-epoxy-4Hoxireno[f]izoindol-4-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-etyloktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aS-(3aoc,4p,7p,7aa)]-4-[4-etyloktahydro-7-(2-hydroxyetyl)-1,3-dioxo-4,7-epoxy2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril, [3aR-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-7-etyloktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1 -naftalénkarbonitril a [3aS-(3aa,4p,7p,7aa)]-4-[4-[2-(4-kyanofenoxy)etyl]-7-etyloktahydro-1,3-dioxo-4,7epoxy-2H-izoindol-2-yl]-1-naftalénkarbonitril,
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že môže liečiť stavy súvisiace s receptormi hormónov jadra, ktorý obsahuje zlúčeninu nasledujúceho všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľný nosič:
    398 v ktorom symboly majú nasledujúce významy a vždy sa nezávisle zvolia z nasledujúcich prípadov:
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo poiycyklická a ktorá môže byť prípadne substituovaná aspoň v jednej polohe,
    Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Ai je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y je J-J’-J”, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkyiová alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8 N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7’, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo
    399 substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
    Q1 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n alebo NR5(CR7R7')n, kde
    400 n je 0 až 3,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina,
    R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová
    401 skupina, hydroxamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, amínoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo
    402 substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1,
    R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1' alebo, keď Ai alebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7, tvoria tieto skupiny R7 skupín A1 alebo A2 spoločne s W heterocyklický kruh,
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5,
    403
    NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1,
    R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1,
    PO3R1R1' alebo SO2NR1R1'a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupína, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1'.
  6. 6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ďalší protinádorový prostriedok.
  7. 7. Spôsob modulácie funkcie receptorov hormónov jadra, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca I pozmeňujúce funkciu receptorov hormónov jadra Z, v ktorom majú symboly nasledujúce významy a vždy sa nezávisle zvolia z nasledujúcich prípadov:
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo
    404 polycyklická a ktorá môže byť pripadne substituovaná aspoň v jednej polohe.
    7.y je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    A-ι je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y je J-J’-J, kde J je skupina (CR7R7')„ a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8’, R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=R8', CR7R7-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7’, SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2CR7R7' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
    Ch je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina
    405 alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R5NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo nr4r5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná
    406 arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná héterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná
    407 heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová
    408 skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1' alebo keď Ai alebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7, tvoria tieto skupiny R7 skupín Αχ a A2 spoločne s W heterocyklický kruh,
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylové skupina alebo substituovaná arylalkylové skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR1, S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo SO2NR1R1' a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová
    409 skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylové skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O,
    R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1',
  8. 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor hormónov jadra, ktorý sa viaže na steroid.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor androgénov.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor estrogénov.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor progesterónu.
  12. 12. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor glukokortikoidov.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor mineralokortikoidov.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že týmto receptorom hormónov jadra je receptor aldosterónu.
  15. 15. Spôsob liečenia stavu alebo poruchy, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, ktorý potrebuje toto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca
    410 v ktorom symboly majú nasledujúce významy a vždy sa nezávisle zvolia z nasledujúcich prípadov
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklické a môže byť prípadne substituovaná v aspoň jednej polohe,
    7.y je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    At je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, C=O, OC=O, NR1C=O, CR7R7', C=CR8R8', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OP=OR2, OSO2, C=NR7, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina a J je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba,
    W je skupina CR7R7'-CR7R7', CR8=CR8', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2-CR7R7', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo
    411 substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9', S-CR7R7', SO-CR7R7', SO2CR7R7' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OC=O, NR1C=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N,
    Q1 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, aikenyiová skupina alebo substituovaná aikenyiová skupina, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, aryialkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7’, nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, aikenyiová skupina alebo substituovaná aikenyiová skupina, cykloalkyiová skupina alebo substituovaná cykloalkyiová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5, NH(CR7R7')n alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    412
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloaikenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R3 a R3' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, alkoxyskupina alebo substituovaná
    413 alkoxyskupina, aminoskupina, skupina NR1 R2, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná
    414 arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, amínoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1' alebo keď Ai alebo A2 obsahuje skupinu R7 a W obsahuje skupinu R7 tvoria tieto skupiny R7 skupín Ai a A2 spoločne s W heterocyklický kruh,
    R8 a R8' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, nitroskupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, amínoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina
    415
    C=OSR1, R1OC=O, R1C=O, R1NHC=O, R1R1'NC=O, SO2OR\ S=OR1, SO2R1, PO3R1R1' alebo SO2NR1RV a
    R9 a R9' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklické skupina alebo substituovaná heterocyklické skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo SO2NR1R1', pri ktorom sa tento stav alebo porucha zvolí z prípadov proliferačných chorôb, nádorov, benígnej hypertrofie prostaty, adenómu a neoplázií prostaty, benígnych alebo malígnych tumorových buniek obsahujúcich androgénový receptor, srdcového ochorenia, angiogénnych stavov alebo porúch, hirsuitizmu, akné, hyperpilozity, zápalu, modulácie imunity, seborey, endometriózy, polycystického syndrómu ovárií, androgénnej alopécie, hypogonadizmu, osteoporózy, potlačovania spermatogenézy, libida, kachexie, anorexie, inhibície svalovej atrofie u chodiacich pacientov, doplňovanie androgénov pri poklese hladín testosterónov u mužov v súvislosti so starnutím, karcinómov exprimujúcich estrogénový receptor, karcinómu prostaty, karcinómu prsníka, karcinómu endometria, návalov horúčavy, suchosti vagíny, menopauzy, amenorey, dysmenorey, antikoncepcie, ukončenia tehotenstva, karcinómov obsahujúcich progesterónový receptor, endometriózy, kachexie, menopauzy, synchronizácie cyklu, meniginómu, fibroidov, vyvolania pôrodných sťahov, autoimunitných chorôb, Alzheimerovej choroby, psychotických porúch, liekovej závislosti, inzulín non-dependentného diabetes mellitus, porúch sprostredkovaných dopamínovými receptormi, kongestívneho srdcového zlyhania, disregulácie cholesterolovej
    416 homeostázy a zoslabenia metabolizmu niektorého farmaceutického prostriedku.
  16. 16. Spôsob prípravy zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca XVI alebo jej soli v ktorom
    G je arylová skupina alebo heterocyklická skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a ktorá môže byť prípadne substituovaná v aspoň jednej polohe,
    Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Ai je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y' je J-J'-J”, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NR1C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N a J” je (CR7R7')n, kde n = 0 až 3,
    Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylové skupina alebo substituovaná cykloalkenylové skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná
    417 alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo
    NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5 alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylové skupina alebo substituovaná cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina
    418 alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo
    419 substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1', vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XV alebo jej soľ v ktorom symboly majú tie významy, ktoré sa definujú vyššie, privádza do styku s enzýmom alebo mikroorganizmom schopným katalyzovať hydroxyláciou tejto
    420 zlúčeniny XV na túto zlúčeninu XVI a táto hydroxylácia sa uskutoční.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII alebo jej soli v ktorom
    G je arylová skupina alebo heterocyklické skupina, ktorá je monocyklická alebo polycyklická a ktorá môže byť prípadne substituovaná v aspoň jednej polohe,
    Zi je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Z2 je atóm kyslíka, atóm síry, skupina NH alebo skupina NR6,
    Ai je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    A2 je skupina CR7 alebo atóm dusíka,
    Y' je J-J'-J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OC=O, NR1C=O, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N a J je (CR7R7')n, kde n = 0 až 3,
    Qi je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina,
    421 heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    Q2 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, alkinylová skupina alebo substituovaná alkinylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina R1OC=O, R4C=O, R5R6NC=O, HOCR7R7', nitroskupina, skupina R1OCH2, R1O, aminoskupina, C=OSR1, SO2R1 alebo NR4R5,
    L je väzba, skupina (CR7R7')n, NH, NR5 alebo NR5(CR7R7')n, kde n je 0 až 3,
    R1 a R1' sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R2 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo
    422 substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina,
    R4 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R5 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, skupina R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R6 je alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo
    423 substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, skupina OR1, R1C=O, R1NHC=O, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1',
    R7 a R7’ sú navzájom nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina alebo substituovaná alkenylová skupina, cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylalkylová skupina, cykloalkenylalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina alebo substituovaná heterocykloalkylová skupina, arylová skupina alebo substituovaná arylová skupina, arylalkylová skupina alebo substituovaná arylalkylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, skupina OR1, nitroskupina, hydroxylamínová skupina, hydroxylamidová skupina, aminoskupina, skupina NHR4, NR2R5, NOR1, tiolová skupina, alkyltioskupina alebo substituovaná alkyltioskupina, skupina R1C=O, R1OC=O, R1NHC=O, SO2R1, SOR1, PO3R1R1', R1R1'NC=O, C=OSR1, SO2R1, SO2OR1 alebo skupina SO2NR1R1', vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca XVII alebo jej soľ (XVII) v ktorom symboly majú tie významy, ktoré sa definujú vyššie, privedie do styku s enzýmom alebo mikroorganizmom schopným katalyzovať otvorenie epoxidového
    424 kruhu zlúčeniny XVil s tvorbou diolu zlúčeniny XVIII a že sa uskutoční toto otvorenie kruhu a tvorba diolu.
  18. 18. Zlúčenina všeobecného vzorca Ib (Ib) v ktorom G, Zi, Z2l Qi a Q2 majú tie významy, ktoré sa definujú v nároku 1,
    Y' je J-J-'J, kde J je skupina (CR7R7')n a n = 0 až 3, J' je väzba alebo atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2l NH, NR7, CR7R7', R2P=O, R2P=S, R2OP=O, R2NHP=O, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH, N=N, cykloalkylová alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická alebo substituovaná heterocyklická skupina a J” je (CR7R7')n a n = 0 až 3, kde Y nie je väzba a
    W' je skupina CR7R7'-CR7R7', CR7R7'-C=O, NR9-CR7R7', N=CR8, N=N,
    NR9-NR9', cykloalkylová skupina alebo substituovaná cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina alebo substituovaná cykloalkenylová skupina, heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina alebo arylová alebo substituovaná arylová skupina, kde pokiaľ W' nie je skupina NR9-CR7R7', N=CR8, N=N, NR9-NR9' alebo heterocyklická skupina alebo substituovaná heterocyklická skupina, potom J' musí byť atóm kyslíka, atóm síry, skupina S=O, SO2, NH, NR7, OP=OOR2, OP=ONHR2, OSO2, NHNH, NHNR6, NR6NH alebo N=N alebo alternatívne
    Y' je CR7R7'-C=O a W' je NR9-CR7R7',
    425
    L je väzba a a A2 sú podľa definície opísané vyššie s podmienkou, že pokiaľ Y' je atóm kyslíka a W' je skupina -CH2-CH2-, potom aspoň jedna zo skupín Ai alebo A2 nie je skupinou CH, s ďalšími podmienkami (2), (3), (6), (7) a (8) nároku 1.
SK498-2003A 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function SK4982003A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23351900P 2000-09-19 2000-09-19
US28443801P 2001-04-18 2001-04-18
US28473001P 2001-04-18 2001-04-18
PCT/US2001/019655 WO2002024702A1 (en) 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4982003A3 true SK4982003A3 (en) 2004-05-04

Family

ID=27398441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK498-2003A SK4982003A3 (en) 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20040176324A1 (sk)
EP (1) EP1319007B9 (sk)
JP (1) JP4966477B2 (sk)
KR (1) KR100765670B1 (sk)
CN (2) CN1307181C (sk)
AR (1) AR035340A1 (sk)
AT (1) ATE318822T1 (sk)
AU (2) AU2001269943B2 (sk)
BG (1) BG107675A (sk)
BR (1) BR0113980A (sk)
CA (1) CA2423071A1 (sk)
CZ (1) CZ2003780A3 (sk)
DE (1) DE60117551T2 (sk)
DK (1) DK1319007T3 (sk)
EE (1) EE200300108A (sk)
ES (1) ES2260244T3 (sk)
GE (1) GEP20074144B (sk)
HK (1) HK1054230B (sk)
HR (1) HRP20030305B9 (sk)
HU (1) HUP0400455A3 (sk)
IL (1) IL155019A0 (sk)
IS (1) IS6750A (sk)
MX (1) MXPA03002412A (sk)
MY (1) MY138531A (sk)
NO (1) NO329931B1 (sk)
NZ (1) NZ524803A (sk)
PE (1) PE20020729A1 (sk)
PL (1) PL361707A1 (sk)
PT (1) PT1319007E (sk)
SK (1) SK4982003A3 (sk)
TW (1) TWI305208B (sk)
UA (1) UA78686C2 (sk)
UY (1) UY26808A1 (sk)
WO (1) WO2002024702A1 (sk)
YU (1) YU20003A (sk)
ZA (1) ZA200302963B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU8821301A (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
ATE404544T1 (de) * 2001-12-19 2008-08-15 Bristol Myers Squibb Co Kondensierte heterocyclische verbindungen und deren analoga; modulatoren der funktion von nukleären hormonrezeptoren
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
BR0313405A (pt) 2002-08-12 2005-07-12 Takeda Pharmaceutical Compostos, métodos para preparar um composto e para prevenir e/ou tratar câncer, prodroga, medicamento, modulador do receptor de androgênio, agente para prevenir e/ou tratar hipogonadismo ou pertubação climatérica masculina, osteoporose e câncer, e, uso de um composto
EP1636167A2 (en) * 2003-06-10 2006-03-22 SmithKline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
US8592452B2 (en) * 2005-08-01 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
JPWO2008007664A1 (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 武田薬品工業株式会社 二環性複素環化合物およびその用途
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2019241469A1 (en) * 2018-06-14 2019-12-19 The Scripps Research Institute Nonmuscle myosin ii inhibitors for substance use relapse
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022061226A1 (en) * 2020-09-19 2022-03-24 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions and methods for inhibiting trem-1
CN115340483A (zh) * 2022-08-31 2022-11-15 南京吉星生物技术开发有限公司 一种萘基吡咯啉二酮化合物及其制备方法与它的用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3261845A (en) * 1964-07-14 1966-07-19 Dow Chemical Co N-phenyl derivatives of 3,6-epoxyhexahydrophthalimide
JPS5046697A (sk) * 1973-08-20 1975-04-25
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
DK0800519T3 (da) * 1994-12-22 2004-03-01 Ligand Pharm Inc Steroidreceptormodulatorforbindelser og fremgangsmåder
ES2168650T3 (es) * 1996-06-27 2002-06-16 Ligand Pharm Inc Compuestos y metodos moduladores de receptores de androgenos.
WO1998049555A1 (en) * 1997-04-29 1998-11-05 The Salk Institute For Biological Studies Methods for identifying ligands for nuclear hormone receptors
US7101681B1 (en) * 1997-11-21 2006-09-05 Amgen, Inc. Nuclear hormone receptor drug screens
JP2003509430A (ja) * 1999-09-10 2003-03-11 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）のモジュレーター
AU8821301A (en) * 2000-06-28 2002-01-08 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400455A3 (en) 2007-10-29
WO2002024702A1 (en) 2002-03-28
HUP0400455A2 (hu) 2004-06-28
EP1319007A1 (en) 2003-06-18
KR100765670B1 (ko) 2007-10-10
ZA200302963B (en) 2004-07-15
HRP20030305A2 (en) 2005-04-30
MXPA03002412A (es) 2004-05-05
UA78686C2 (en) 2007-04-25
GEP20074144B (en) 2007-07-10
NO20031266L (no) 2003-05-13
PT1319007E (pt) 2006-05-31
HRP20030305B9 (en) 2008-03-31
US20040176324A1 (en) 2004-09-09
YU20003A (sh) 2006-03-03
HK1054230B (zh) 2006-07-28
NO20031266D0 (no) 2003-03-19
JP2004509895A (ja) 2004-04-02
PL361707A1 (en) 2004-10-04
DE60117551T2 (de) 2007-01-18
JP4966477B2 (ja) 2012-07-04
NO329931B1 (no) 2011-01-24
PE20020729A1 (es) 2002-08-11
UY26808A1 (es) 2002-01-31
BR0113980A (pt) 2003-06-24
EE200300108A (et) 2005-02-15
AR035340A1 (es) 2004-05-12
IS6750A (is) 2003-03-18
BG107675A (bg) 2003-12-31
CN1307181C (zh) 2007-03-28
ATE318822T1 (de) 2006-03-15
HRP20030305B1 (en) 2007-12-31
EP1319007B1 (en) 2006-03-01
AU6994301A (en) 2002-04-02
TWI305208B (en) 2009-01-11
CZ2003780A3 (cs) 2004-01-14
CN1608069A (zh) 2005-04-20
KR20030028847A (ko) 2003-04-10
CA2423071A1 (en) 2002-03-28
IL155019A0 (en) 2003-10-31
HK1054230A1 (en) 2003-11-21
DE60117551D1 (de) 2006-04-27
MY138531A (en) 2009-06-30
ES2260244T3 (es) 2006-11-01
NZ524803A (en) 2004-09-24
DK1319007T3 (da) 2006-06-19
EP1319007B9 (en) 2007-10-10
AU2001269943B2 (en) 2006-11-09
CN1995039A (zh) 2007-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100765670B1 (ko) 융합된 헤테로시클릭 숙신이미드 화합물 및 그의 유사체,핵 호르몬 수용체 기능의 조절제
US7655688B2 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7342034B2 (en) Fused heterocyclic compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7470797B2 (en) Fused heterocyclic imido and amido compounds
ES2314127T3 (es) Compuestos de succinimida heterociclicos fusionados y sustancias analogas, moduladores del receptor hormonal nuclear.
AU2001269943A1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6953679B2 (en) Method for the preparation of fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof
US7655689B2 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
RU2298554C2 (ru) Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
AU2002250163A1 (en) Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure