UA78686C2 - Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones - Google Patents

Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones Download PDF

Info

Publication number
UA78686C2
UA78686C2 UA2003043564A UA2003043564A UA78686C2 UA 78686 C2 UA78686 C2 UA 78686C2 UA 2003043564 A UA2003043564 A UA 2003043564A UA 2003043564 A UA2003043564 A UA 2003043564A UA 78686 C2 UA78686 C2 UA 78686C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
epoxy
isoindole
methyl
substituted
dione
Prior art date
Application number
UA2003043564A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA78686C2 publication Critical patent/UA78686C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Description

Опис винаходу
Даним заявляється пріоритет попередніх |здаявок США сер. МобоО/233,519 від 19 вересня 2000О0р., сер. 2 Моб60/284,730 від 18 квітня 2001р. і сер. Моб0О/284,438 від 18 квітня 2001р., включених тут в усій їх повноті шляхом посилання).
Даний винахід стосується злитих циклічних сполук, способів застосування цих сполук у терапії таких захворювань, як рак, зв'язаних з ядровмісними рецепторами гормонів, і фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. 70 Ядровмісні рецептори гормонів (МНЕ: писіеаг Погтопе гесеріогв) складають велику надродину ліганд-залежних факторів транскрипції зі специфічними послідовностями. Члени цієї родини впливають на транскрипцію як безпосередньо, через специфічне зв'язування з промоторними генами-мішенями (Емапзв, іп
Зсіепсе 240: 889-895 (1988)), так і в непрямий спосіб, через взаємодію "протеїн-протеїн" з іншими факторами транскрипції Юопаї еї аїЇ, Сей! 62: 1189-1204 (1990), Зсп!цеїе еї аЇ., Се 62: 1217-1226 (1990), апа Мапд-Хеп 72 еї а, Сеїіб2: 1205-1215 (1990)). Надродина ядровмісних рецепторів гормонів (відома серед фахівців також як "надродина стероїд/тироїдних рецепторів гормонів") включає у себе рецептори для різноманітних гідрофобних лігандів і, в тому числі, кортизолу, альдостерону, естрогену, прогестерону, тестостерону, вітаміну ОЗ, тироїдного гормону і ретинової кислоти (Емапз, 1988, див. вище). Окрім цих звичайних ядровмісних рецепторів гормонів, до цієї надродини входять численні білки, які не мають відомих лігандів і звуться ядровмісними рецепторами-сиротами гормонів (Мапдеїзадоп еї аіЇ., Се 83: 835-839 (1995), О'МайПеу еї аї., Мої. Епаостгіпо)!. 10: 1293 (1996), ЕптагКк еї аї., Мої. ЕпадосгіпоЇї. 10, 1293-1307 (1996) апа Сідцеге, Епдосгіп. Кем. 20, 689-725 (1999)). Звичайні ядровмісні рецептори гормонів при наявності ліганду, як правило, є трансактиваторами, а в разі відсутності ліганду можуть бути або активними репресорами або ж транскрипційно інертними. Деякі з рецепторів-сирот за відсутності ліганду поводять себе так, наче вони є транскрипційно інертними. Проте інші с поводять себе чи то як конститутивні активатори, чи то як репресори. Ці ядровмісні рецептори-сироти гормонів Ге) або перебувають під контролем повсюдних лігандів, які не були ідентифіковані, або ж не потребують зв'язування ліганду для здійснення цих активностей.
Подібно іншим факторам транскрипції ядровмісні рецептори гормонів мають модульну структуру, що складається з трьох різних доменів: М-кінцевого домену змінного розміру, що містить функцію АБ-1 ее, транскрипційної активації; високо консервованого ДНК-зв'язувального домену і помірно консервованого с ліганд-зв'язувального домену. Ліганд-зв'язувальний домен не тільки відповідає за зв'язування специфічного ліганду, але також містить так звану функцію АБ-2 транскрипційної активності і домен-димеризації (МУигі еї ее, а!., Маїшге Зігис. Віої. З, 87-94 (1996), Рагкег еї аїЇ., Майте Зігис. Віої. З, 113-115 (1996) апа Китагеї со аІ.,, Зіегоіїдз 64, 310-319 (1999)). Хоча вся білкова послідовність цих рецепторів може значно змінюватися, спільним для них є те, що вони мають як загальне структурне упорядкування з характерними ознаками - відхилення від анцестрального архетипу, так і практично повну гомологію (і особливо ідентичність послідовностей) у ліганд-зв'язувальному домені.
Стероїд-зв'язувальні ядровмісні рецептори гормонів (58-МНЕ: віегоїй Бріпаіїпуд писіеаг погтопе гесеріогв) « включають у себе підродину ядровмісних рецепторів гормонів. Ці рецептори є спорідненими в тому, що всі вони З мають більш високу гомологію послідовностей і, особливо, в ліганд-зв'язувальному домені (І ВО: Ідапа Біпаїпа с дотаїп), ніж по відношенню до інших членів надроди МНК (Емапз, 1988, див. вище), і всі вони використовують
Із» ліганди на базі стероїдів. До цієї субродини МНК належать, наприклад, андрогенний рецептор (АК), естрогенний рецептор (ЕК), рецептор прогестерону (РК), глюкокортикоїдний рецептор (СК), мінералокортикоїдний рецептор (МК), рецептор альдостерону (АГОК), а також стероїдний і ксенобіотичний рецептор (ЗХК) (Емапз еї аІ., МО 99/35246). З погляду на високу гомологію послідовностей в І ВО декілька рецепторів-сирот можуть бути членами це. також підродини 5В-МНА.
Ге | В узгодженості з високою гомологією послідовностей, виявленою в ВО для всіх ЗВ-МНК рецепторів, природні ліганди для кожного з них виводяться із загальної стероїдної серцевини. Як приклади деяких лігандів б на базі стероїдів, що використовуються членами субродини 5В-МНЕК, можна назвати кортизол, альдостерон, о 20 естроген, прогестерон, тестостерон і дигідротестостерон. Специфічність стероїд-основаного ліганду для одного
ЗВ-МНК по відношенню до іншого отримується шляхом диференційного заміщування навколо стероїдної щи серцевини. Високоафінне зв'язування з особливим ЗВ-МНК, разом із високим рівнем специфічності до цього особливого 5В-МНЕК, може бути досягнуте лише шляхом невеликих структурних змін навоколо стероїдної серцевини, див., наприклад, (ММаїег еї аї., ТохісоЇ. Аррі. Рпаптасої. 137, 219-227 (1996) апа МеКепуап еї 29 аі,, Епмігоп. Зсі. Тесппо!. 31, 3702-3711 (1997), афіннсть зв'язування для прогестерону до андрогенного
ГФ) рецептора порівняно з тестостерономі.
У літературі описані численні синтезовані стероїдальні і нестероїдальні агоністи й антагоністи до членів о родини 5В-МНЕ. Багато з цих агоністичних і антагоністичних лігандів використовуються в клінічній терапії при лікуванні широкого спектра захворювань. Прикладом синтетичного агоніста до РК є КИ486, застосовуваний як 60 агент контролю народжуваності |Медейо еї аї.,, Се! 69: 703-713 (1992)) а прикладом агоніста до АК є флутамід, застосовуваний у лікуванні раку простати |Мегі ек аїЇ.,, Епдо. 91, 427-437 (1972)) Тамоксифен є прикладом специфічного тканинного модулятора функції ЕК, використовуваного в лікуванні раку молочної залози |Зтідеї!ї, У. Май. Сапсег Іпві. 90, 647-648 (1998)). Тамоксифен може діяти як антагоніст до ЕК у тканині грудної залози і при цьому як агоніст до ЕК у кістковій тканині (Сгезе еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. збі. бо ВА 94, 14105-14110 (1997)). Через тканинно-селективні ефекти, що спостерігаються у тамоксифені, цей і йому подібні агенти звуться "Частково агоністичними" або "частково антагоністичними". Окрім штучного синтезу неендогенних лігандів, неендогенні ліганди для МНК можуть бути отримані із харчових джерел ІКеозаї! еї аї.,
Ргос. Бос. Ехр. Віої. Мед. 223, 372-378 (2000) апа НетрзіоскК еї аїЇ., 9. Мей. Роод 2, 267-269 (19993). Із такого харчового джерела, як соя, можуть бути, наприклад, легко отримані фітоестрогени флаваноїду, що є штучними лігандами для 5В-МНК рецепторів (ОцейМа еї аї., 9). Сп. Опсої. 18, 1068-1074 (2000) апа Вап: еї аІ.,, У. Мей. Роса 2, 271-273 (1999)). Можливість модулювати транскрипційну активність індивідуального МНК додаванням невеликого молекулярного ліганду робить ці рецептори ідеальними мішенями для розробки фармацевтичних агентів, скерованих на різноманітні хвороби. 70 Як зазначалося вище, штучні ліганди можуть синтезуватися у розрахунку на застосування їх як модуляторів функцій МНК. У випадку рецепторів 5В8-МНК інженерія штучного ліганду може включати в себе ідентифікацію структури серцевини, що імітує природну систему стероїдного ядра. Це може бути здійснене за допомогою метода випадкового скринінгу проти декількох ЗВ-МНЕК рецепторів або за допомогою спрямованих підходів з використанням наявних кристалічних структур різноманітних ліганд-зв'язувальних доменів МНЕ (|Воигонеї! еї аї.,
Майте 375, 377-382 (1995), Вг2о2омув8Кі, еї аіЇ., Майте 389, 753-758 (1997), Зпіа еї аїЇ., Се 95, 927-937 (1998) апа Тапепрацт еї аї., Ргос. Май. Асад. сі. ОБА 95, 5998-6003 (1998)). Диференційне заміщення навколо такого стероїд-імітаторного ядра може давати агенти, селективні до одного рецептора відносно іншого. Крім того, такі модифікації можуть використовуватися для одержання агентів з агоністичною або антагоністичною активністю для особливих 58-МНЕ. Диференційне заміщення навколо стероїд-імітаторного ядра може приводити 2о до утворення ряду високоафінних агоністів і антагоністів зі специфічністю, наприклад, до ЕК відносно РК відносно АК відносно ЗК відносно МК. Про такий підхід із застосуванням диференційного заміщування сповіщалося, наприклад, у зв'язку з модуляторами стероїдних МНК на основі хіноліну (У. Мед. Спет., 41, 623 (1999); МО 9749709; ОБ 5696133; ОБ 5696130; 05 5696127; 05 5693647; ОБ 5693646; ОБ 5688810; ОЗ 5688808 апа о 9619458), включені в даному описі як посилання. сч
Сполуки за даним винаходом містять серцевину, що служить як стероїд-імітатор, і можуть використовуватися як модулятори функцій стероїд-зв'язувальних ядровмісних рецепторів гормонів, а також інших МНК, як це і) роз'яснюється нижче.
Даним винаходом пропонуються злиті циклічні сполуки за формулою (І) (Се) і х со в7 т й; Те)
КК со і - г - « «Фо - с і солі цих сполук, що є особливо корисними при застосуванні їх як модуляторів функцій ядровмісних . рецепторів гормонів. а Символи, використані у формулі (І) і в даному описі, якщо не зазначено іншого, вибираються незалежно один від одного і мають такі значення: б означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може -І бути необов'язково заміщена в одному або більше положеннях, переважно, воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або со заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, б гетероцикло або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'ОС-О, в'С-О, в'с-5, в'нмо-о, к'в?Мо-о, НОСВВУ, нітро, со в'осн», В'О, МНо, МЕ", 58, 5-ОВ, 808, 80208, ОМ В, (В'ОХВ ТОР-О, оксо, (В'ЇЄВ)Р-О або м, (К7уМНА РО; 74 означає О, 5, МН або МЕ; 7» означає О, 8, МН або Ме;
А. означає СК "або М; (Ф; Аг означає СВ" або М; ко У означає 9-)-)", де У є (Св'вОп і п-0-3, У) є зв'язок або О, 5, 5-0, 505, МН, МА, СО, ос5О, МА7С-О,
Свв", с-св8е8, в?Р-О, вгР-8, В?ОР-О, В?МНР-О, ОРЗООВК?, ОР-ОМНЕ?, ОР-ОВК?, О505, С-МА", МНМН, 6во МНМе?, МАУМН, МАМ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або арил чи заміщений арил, і у" є (СВ'/В п і п-0-3, де У не є зв'язок;
МУ означає СВ'В'"-СВ'В", св8-СВУ, св'в"-с-о, МеУ-св'В", МАС, Мм-М, Мем, 8-Ссв'В, 50-Св'В, 8025-СВ'В", циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, б гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де, коли МУ не є МЕ9-СВ'"В", МАС, м-М, Ме9-МеУ, 8-СВ"В", 50О-СВ'В", 805-СВ'В", або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді /" повинен бути О, 8, 8-50, 505, МН, МЕ", ОС-О, МВ'С-О, ОР-ООВ2, ОР-ОМНЕ?, 0505, МНМН, МНМеЄ, МЕЗМН або М-М; 0. означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О,
ВИСО, ВМС О, НОСВ В, нітро, В'ОСН», В'О, МН, С-О9В, 5028 або МЕ"В5; бо означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, 70 арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О,
ВИСО, ВМС О, НОСВ В, нітро, В'ОСН», В'О, МН, С-О9В, 5028 або МЕ"В5;
Ї означає зв'язок, (СВ В п, МН, МЕ?, МН (СВ В п або МАУ(СВ В п, де п--0-3;
В'ї В кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
ВЗ їв кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкілї су або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, і9) гідроксиламін, гідроксамід, алкокси або заміщений алкокси, аміно, МА В, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо;
В" означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкеніл алкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил со або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!С-О, В'МНО-О, 5020 або ЗОМ В;
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений о циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, о циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил 39 або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!С-О, Е'МНО-О, 5058", 50202 або 5О2МВ В; -
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил « 70 або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОВ в'с-о,в'МНо-О, 5058, 502ОК' або 7 с 80ооМв В; а В ії В" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений "» алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або -і заміщений арилалкіл, гало, СМ, ОВ", нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, МНЕ", МА?В?, МОВ", тіол, со алкілтіо або заміщений алкілтію, В'Є-О, В'ОС-О, В'МНО-О, 8028", ЗОВ", РОЗВ'В", в'ятмМо-о, с-о9в, 80.8", 8020 або ЗОМ "В або де А; або А» містить групу В" і М/ містить групу К", причому зазначені ВК!
Ф групи А; або А» і МУ разом утворюють гетероциклічне кільце; (ог) 50 28 ї в кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений
Ф алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або Заміщений арилалкіл, нітро, гало, СМ, ОВ", аміно, МНК?, МВ2В?, МОВ", алкілтіо або заміщений алкілтіо, с-О8в87, В'оС-О, ВС-О, Е'МНО-О, В'ЮМС-О, 8020, 5-ОВ, 8028", РОЗВ'В або БОМ В і
ІФ) ВЗ ї ВУ кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений іме) алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений 60 циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОВ", ВС-О, В'ОС-О, В'МНО-О, 8028", 8020 або ЗОМ В.
Сполуки за формулою (І) є новими, а кращий підрід їх визначається нижченаведеною формулою (Іа) б5
"с ЩЕ
Е х ово шк
Аг-о 2 о. (Із) /5 де 0, І, 24, 22, Ал, А», 4 і 0» є такими, як визначено вище;
Ж" означає 4-7-)", де У є (СВ'"В/)п, і п-0-3, / є зв'язок або О, 5, 8-0, 505, МН, МАВ", СВ"В", вор-о,
К?р-8, В?ОР-О, В?МНР-АО, ОР-ООВ?, ОР-ОМНА?, 0505, МНМН, МНМА? МАОМН, М-М, циклоалкіл. або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і у" є (СВ п, і п-0-3, де У не є зв'язок; і
МИ означає СВ"В"/-СВ'В", сСВ'"в"-с-о, МКЗ-св'в", МАС, М-М, МВЗ-МВУ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло або арил чи заміщений арил, причому, коли МУ не є МЕ9-СВ'В", М-Се8, МАМ, МАЗ-МЕУ, або гетероцикло або заміщений гетероцикло, тоді /" повинен бути О, 5, 5-0, 505, МН, МЕ", ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ?, О505, МНМН, МНМА,
МЕЗМН або М-М; або в альтернативному варіанті с
Уж означає МЕ"-СВ В 7, а МУ означає СЕЗ-СЕ 8; або в альтернативному варіанті (о)
Ж означає СВ/В7-С-0О, а Му означає МВ?-СВ'В 7; де В2, 85, В", В", 28, ВЗ і ВУ є такими, як визначено вище і за тих умов, що (1) коли Ж є -О-,а 24 ЇЇ 02 є водень, 44 і 25» є О, М є -«СНоО-СНьо-, а А; і А» є СН, тоді 9-Ї не є феніл, «о зо Монозаміщений феніл або феніл, який є заміщений двома або більше такими групами: метокси, гало, МО 5, метилом, СНаз-5-, ОН, СОН, фторметилом, -С(0)-СеНь, МН», 4-7-епокси, гексагідро-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)діоном со або -С(0)-СНу»; «я (2) коли У" є -О-, а С і Фо Е водень, 74 і 72 є О, а М/ є СНо-СН», і один із А; або А» є СН, аінший є СК", тоді
О-Ї не є незаміщеним фенілом; со (3) коли У є -О-,а 4 і 0» є водень, 21 і 22 6 О, а МИ є СНо-СН», і один із А; або А»; є СН, а інший є С-СНУз, - тоді С-Ї не є фенілом, заміщеним на хлор і/або метил; (4) коли У є -О- або -5-, а У. і 0» є водень, 7, і 22 є О, ам є СНо-СН», і один із А; або А»; є СН, а інший є СН або С-алкіл, тоді С-Ї не є М-заміщений піперазин-алкіл- або М-заміщений імідазолідин-алкіл-; « (5) коли У є -О-;а У. і 0» є водень, 23 і 226 ОО, а Ми є СНо-СН», і А. і А» є СН, тоді О-Ї не є оксазолом або триазолом; - с (б) коли У є -О-; а ФУ). і 025 є водень або метил, 24 і 226 О, ам є СНО-СН», і А, і А» є СН або С-СНуз, тоді О-Ї. ц не є тіазол або заміщений тіазол (крім того, такі сполуки, де О-Ї/ в разі необхідності заміщений тіадіазолом "» або частково насиченим тіазолом, в разі необхідності видалені там, де А; і А» обидва є СН); (7) коли У" містить групу /, вибрану серед 5, 5-0, 505, МН, МВ", ВгР-О, КОР-8, ВгОР-О, В?МНР-О, ОРХООВ?, ОР-ОМНЕ?, 0805, МНМН, МНЕЄ, МЕЯМН або М-М, М є СВ"В/-СВ'В, а 74 і 7» є О, тоді С-Ї не є і незаміщеним фенілом;
Го) (В) коли У" є МЕ 7, МУ" є незаміщений або заміщений феніл, а С), і О» є водень, тоді 7, і 7» неє о; (9) коли У є -О-,а 0. і 0» є водень, 254 і 75» є О, М/ є дигідроіїзоксазол, що має заміщену в разі необхідності
Ме фенільну групу, а А. і А» є СН, тоді О-Ї не є незаміщеним фенілом або дихлорфенілом;
Го) 20 (10)коли У є, ас їі 0. є водень, 2. і 75 є О, М/ є етиленоксид, а А; і А» є СН, тоді О-Ї не є метилфенілом або хлорфенілом;
Фо (11) коли М є МАК"-СВ"В", МИ є СВ8-СКВ, а Оу і 5 є водень, А; і А» є СН, С-СНа, С-СНо-СеНь або с-сн.-СН,, а 274 і 25 є О, тоді С-Ї не є незаміщеним фенілом, монозаміщеним фенілом або метилпіридинілом; (12) коли У" є СВ"В7-С-О, Му є МКЗУ-СВ'В", ФО. і О»5 є водень, Алі А» є СН, а 74 і 72 є О, тоді О-Ї не є незаміщеним фенілом;
Ф) (13) коли У" є СНЕ/-МЕ" де В 7 є незаміщений феніл, метокси або етокси і В" є незаміщений феніл, метил ко або -С(0)-СеНь, М є диметоксифенілен або незаміщений фенілен, 74 і 22 60,9. і 05 є водень ай. А» є СН,
С-СМ, С-СК(0)-СеНь або -С(О)-диметоксифеніл, тоді О-Ї. не є незаміщеним фенілом; во (14) сполука за формулою (Іа) не є 6,10-епітіо-АН-тієно-І34":5,б|циклоокт(|(1,2-Пізоіндол-7,9(5Н,8НІ-діон, 8-(3,5-дихлорфеніл)-б,ба,За,10,11,12-гексагідро-1,3,6,10-тетраметил-2,2,13-триоксид, (6К,бакК,Заз,105); (15) коли У є О, МИ є -СНо-СНо-, 9. і 2 є метил, 24 і 22 6 ФО, ал, і А» є СН, тоді О-Ї не є ні незаміщений феніл, метокси-заміщений феніл, фенілалкіл або морфоліналкіл, ні сполука, зшита сама із собою групою |, що є б5в алкілен, для утворення біс-сполуки; (16) коли У" є -О-, С, і С» є водень, 75 І 7» є О, МИ є СЕ"В"-СВ"В", а А, і А» є СН, тоді С-Ї. не є незаміщеною фенільною групою; і (17) коли Ж є -0-, 0. і 0» є водень, 74 і 75 є О, М/ є циклопентил, циклогексил, З-феніл-2-ізоксазолін або
СК7В7-СВ'В, де В і В 7 кожний незалежно один від одного означає СІ, Вг, Н і 4-бутиролактонів/ї В" не є всі водночасН, а А, і А» є СН, тоді О-Ї не є незаміщене нафтильне кільце або монозаміщене фенільне кільце, де зазначеним замісником є метокси, Вг, СІ, МО», метил, етил, СНо-феніл, 5-феніл або О-феніл.
У кращому варіанті здійснення сполуки за формулою (І) є мономерними і не включені в інші олігомери або полімери.
Іншим кращим новим підродом є такий, що визначається формулою (ІБ): в7. х М й --жик - о, ї де 0, 24, 22, З. і ОО» є такими, як визначено вище;
Ж означає 4-7)", де ) є (СВ"В п і п-0-3, У є зв'язок або О, 5, 5-0, 505, МН, МА", СЕ"В", в2Р-О, вгрР-5,
ВгОР-О, ВЕ?МНР-О, ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ?2, 0505, МНМН, МНМА, МАУМН, М-М, циклоалкіл або заміщений СМ
Цциклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, /" є (СВ'"В п о і п-0-3, де У не є зв'язок, і
МИ означає СВ'В"-СВ'В", св'"в"-с-о, МвЗ-св'в", М-свВ8, М-М, МВЗ-МВУ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де о якщо МИ не є МЕ9-СВ"В", М-Се8, М-М, МВЗ-МЕУ, гетероцикло або заміщений гетероцикло, то / повинен с бути О, 5, 5-0, 505, МН, МЕ", ОР-ООК?, ОР-ОМНЕА?, 0505, МНМН, МНМК?, МАУМН або М-М; або в с альтернативному варіанті
Ж означає СВ/В /-С-0 і М означає МЕУ-СВ В; (2,0)
Ї є зв'язок; і їм
А. і А»; є такими, як визначено вище, і зокрема, якщо А). і/або А» є алкіл або, в разі необхідності, заміщений алкіл (у кращому варіанті такі опційні замісники являють собою одну і більше груп М ", визначених нижче), за умови, що, коли Ж-О і МИ--СНоО-СНо-, тоді щонайменше один із А- або А» не є СН; за подальших умов, зазначених у пп. (2), (3), (6), (7) і (8) вище. «
Сполуки за формулою (І) та їхні солі мають ядро, яке може служити як стероїд-імітатор (і не потребують шщ с наявності структури стероїдного типу, наприклад, аналога циклопентанпергідрофенантрену). й Нижче дані визначення термінів, використовуваних у даному описі. Наведені тут визначення щодо груп або «» окремих термінів у них, якщо не зазначено іншого, є правомірними для відповідних груп і термінів на протязі всього даного опису, використаних як відокремлено, так і в частині інших груп.
Терміни "алкіл" і "алк" стосуються прямого або розгалуженого ланцюга алканового (вуглеводневого) -І радикала, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, переважно від 1 до 6 атомів вуглецю. Як приклади таких груп можна назвати, не обмежуючись лише ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, п-бутил, Ї-бутил, ізобутил, пентил, со гексил, ізогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил, ундецил, додецил та
Ге») ін. Термін "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками, переважно в 5ор Кількості від 1 до 4 замісників, у будь-якій наявній точці прикріплення. Серед прикладів таких замісників бо можна назвати, не обмежуючись лише ними, одну і більше таких груп: гало (наприклад, один гало-замісник або
Ф множину гало-замісників, що утворюють, в останньому випадку, такі групи, як перфторалкільна група або алкільна група, що включає в себе Сіз або СЕз), алкокси, алкілтіо, гідрокси, карбокси (тобто -СООН), алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, аміно (тобто -МН.), карбамоїл або заміщений карбамоїл, карбамат або
Заміщений карбамат, сечовину або заміщену сечовину, амідиніл або заміщений амідиніл, тіол (тобто -ЗН), арил, гетероцикл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -5-арил, -5-гетероцикл, -5-:О-арил, -55О-гетероцикл, арилалкіл-О-,
Ф) -5(0)2-арил, -5(0)»-гетероцикл, -МНО(О)»-арил, -МНО(О)о-гетероцикл, -МНЗ(О)2МН-арил, ко -МНУЗ(О)2МН-гетероцикл, -Р(О)»-арил, -Р(О)»-гетероцикл, -МНР(О)»-арил, -МНР(О)»-гетероцикл, -МНР(О)2МН-арил, -МНР(О)2МН-гетероцикл, -О-арил, -О-гетероцикл, -МН-арил, -МН-гетероцикл, -МНО-О-арил, 6о /-МНОо-О-алкіл, -«МНО-О-гетероцикл, -ОС-О-арил, -ОС-О-гетероцикл, -«МНС-ОМН-арил, -МНС-ОМН-гетероцикл, -оОсб-ОО-арил, -0С-ОО-гетероцикл, -ОС-ОМН-арил, -ОС-СМН-гетероцикл, -МНнО-ОоО-арил, -МНнО-ОО-гетероцикл, -МНнО-ОО-алкіл, -С-ОМН-арил, -С-ОМН-гетероцикл, -С-ОО-арил, -С-ОО-гетероцикл, -М(алкіл)5(О)»-арил, -М(алкіл)/5(О)»-гетероцикл, -М(алкіл)5(0)2МН-арил, -М(алкіл)/5(0)2МН-гетероцикл, -М(алкіл)Р(О)»-арил, -М(алкіл)Р(О)2-гетероцикл, М(алкіл)Р(Ф02МН-арил, -М(алкіл)Р(002МН-гетероцикл, 65 "М(алкіл)-арил, -М(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)С-О-арил, -М(алкіл)С-О-гетероцикл, -М(алкіл/уС-ОМН-арил, -М(алкіл)уС-ОМН-гетероцикл, -о0С0-ОМ(алкіл)-арил, -оС-ОМ(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)С-ОО-арил,
-М(алкіл)уС-ОО-гетероцикл, -С-ОМ(алкіл)-арил, -С-ОМ(алкіл)-гетероцикл, МНЗ(О)оМ(алкіл)-арил, -МНУЗ(О)оМ(алкіл)-гетероцикл, /-МНР(О)оМ(алкіл)-арил, МНР(О)оМ(алкіл)-гетероцикл, /-МНнО-ОМ(алкіл)-арил, -МНО-ОМ(алкіл)-гетероцикл,-М(алкіл)5(0)2М(алкіл)-арил, -М(алкіл)5(О0)2М(алкіл)-гетероцикл, -МЖалкіл)Р(О)2М(алкіл)-арил, -М(алкіл)Р(0)2М(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)С-ОМ(алкіл)-арил і
М(алкіл)/С-ОМ(алкіл)-гетероцикл. У вищенаведених прикладах замісників, у кожному випадку, такі групи, як "алкіл", "арил" і "гетероцикл", можуть у разі необхідності самі бути заміщені; наприклад, "алкіл"' у вищезазначеній групі "ШЄСН-ОоО-алкіл" може в разі необхідності бути заміщений; отже прикладами замісників є як "МНОо-ОоО-алкіл", так і "МШСНС-ОО-заміщений алкіл". Серед прикладів алкільних замісників можна навести також 70 такі групи, як"Т" і "Т-В72" (що визначені нижче), і особливо для заміщених алкільних груп в членах А. або А».
Термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У числі прикладів таких групи можна назвати етеніл або аліл. Термін "заміщений алкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної одним або більше замісниками, переважно в кількості від 1 до 4 замісників, у будь-якій наявній точці прикріплення. Як 75 приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як приклади алкільних замісників.
Термін "алкініл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Як приклад такої групи можна назвати етиніл. Термін "заміщений алкініл" стосується алкінільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 у будь-якій наявній точці прикріплення. В числі прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників.
Термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 4 кілець і від З до 8 атомів вуглецю на кільце. Як приклади таких групи можна назвати циклопропіл, циклобутил, су циклопентил, циклогексил та ін. Термін "заміщений циклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці о прикріплення. У числі прикладів таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена б. Серед прикладів таких замісників можна назвати також (Те) спірально прикріплені або злиті циклічні замісники і, особливо, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл.
Термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до со 4 кілець з 3-8 атомами вуглецю на кільце. Як приклади таких груп можна назвати циклобутеніл, циклопентеніл, «о циклогексеніл, тощо. Термін "заміщений циклоалкеніл" стосується циклоалкенільної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці прикріплення. Як со приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, нітро, ціано, алкіл або заміщений алкіл, а - також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена с. Серед прикладів таких замісників можна назвати також спірально прикріплені або злиті циклічні замісники і, особливо, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл. «
Терміни "алкокси" та "алкілтіо" стосуються алкільної групи, котра, як описано вище, зв'язана через кисневий місток (-0-) або сірковий місток (-5-), відповідно. Терміни "заміщений алкокси" та "заміщений - с алкілтіо" стосуються заміщеної алкільної групи, як описано вище, зв'язаної через кисневий або сірковий й місток, відповідно. "» Термін "алкоксикарбоніл" стосується алкокси-групи, зв'язаної через карбонільну групу.
Термін "алкілкарбоніл" стосується алкільної групи, зв'язаної Через карбонільну групу. Термін "алкілкарбонілокси" стосується алкілкарбонільної групи, зв'язаної через кисневий місток. -І Терміни "арилалкіл", "заміщений арилалкіл, "циклоалкілалкіл/ "заміщений циклоалкілалкіл," со "циклоалкенілалкіл", "заміщений циклоалкенілалкіл", "гетероциклоалкіл" і "заміщений гетероциклоалкіл" стосуються арильної, циклоалкільної, циклоалкенільної і гетероцикло груп зв'язаних кожна через алкільну
Ге») групу, заміщену на арильній, циклоалкільній, циклоалкенільній або гетероцикло- і/або алкільній групі, де вона позначена як "заміщена". со Термін "арил" стосується циклічної, ароматичної вуглеводневої групи, яка має від 1 до 5 ароматичних
ФО кілець, і особливо моноциклічної або біциклічної групи, такої як феніл, біфеніл або нафтил. Якщо вона містить два або більше ароматичних кілець (біциклічна і под.), ароматичні кільця арильної групи можуть бути з'єднані в одній точці (наприклад, біфеніл) або злиті (наприклад, нафтил, фенантреніл і под.). Термін "заміщений арил" стосується арильної групи, заміщеної одним або більше замісниками в кількості, переважно, 1, 2, З, 4 або 5 замісників у будь-якій точці кріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними,
Ф, нітро, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, ціано, алкіл-(О)т- ко (т-0, 1 або 2), алкіл або заміщений алкіл, а також групи, зазначені вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена б. Серед прикладів таких бор замісників також можна назвати злиті циклічні замісники, такі як гетероцикло або циклоалкенільна групи, заміщені гетероцикло або циклоалкенільна групи (наприклад, що утворюють цим /фторенільну, тетрагідронафталенільну або дигідроінденільну групи).
Термін "карбамоїл" стосується групи -СОМНУ-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, 65 аплкілкарбоніл, гідроксил і заміщений азот). Термін "карбамат" стосується групи -0-СО-МН-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище). Термін "сечовина" стосується групи -МН-СО-МН-, зв'язаної на одному кінці із залишком молекули, а на іншому кінці - з воднем або органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище). Термін "амідиніл" стосується групи -С(-МНУМН 25). Терміни "заміщений карбамоїл," "заміщений карбамат", "заміщена сечовина" і "заміщений амідиніл" стосуються карбамоїльної, карбаматної, сечовинної та амідинільної груп, у котрих, як описано вище, один або більше атомів водню заміщені органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище).
Терміни "гетероцикл", гетероциклічний" і "гетероцикло" стосуються повністю насиченої або частково чи повністю ненасиченої, включаючи ароматичні (тобто "гетероарильні") циклічні групи (наприклад, 3-7-членні моноциклічні, 7-11-ч-ленні біциклічні та 10-16--ленні трициклічні кільцеві системи), які мають, щонайменше, 7/0 один гетероатом в кільці, що містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, кисню і/або сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть у разі необхідності бути окисленими, а гетероатоми азоту можуть у разі необхідності бути кватернізовані. (Термін "гетероарилій" стосується гетероарильної групи, що несе четверинний атом азоту, а отже і позитивний заряд). Гетероциклічна група може бути приєднана до залишку молекули на будь-якому гетероатомі або атомі вуглецю в кільці або в кільцевій системі Серед прикладів моноциклічної гетероциклічної групи можна назвати етиленоксид, азетидиніл, піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролодиніл, 2-оксоазепініл, азепініл, гексагідродіазепініл, 4-піперидоніл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, триазиніл, триазоліл, тетразоліл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і тетрагідро-1,1-діоксотієніл, і под. Як приклади біциклічної гетероциклічної групи можна назвати індоліл, ізоіндоліл, бензотіазоліл, бензодіоксоліл, бензоксазоліл, бензоксадіазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, сч бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, бензофуразаніл, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридиніл, фуропіридиніл (такі як фуро|2,3-с|Іпіридиніл, фуроїЇЗ,2-в|піридинілі і) або фурої2,3-В|піридиніл), дигідробензодіоксиніл, дигідродіоксидобензотіофеніл, дигідроізоіндоліл, дигідроіндоліл, дигідрохінолініл, дигідрохіназолініл (такий як З,4-дигідро-4-оксо-хіназолініл), триазинілазепініл, тетрагідрохінолініл і под. Серед прикладів трициклічних гетероциклічних груп можна назвати («о зо карбазоліл, бензідоліл, фенантролініл, дибензофураніл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і под.
Терміни "заміщений гетероцикл", "заміщений гетероциклічний" і "заміщений гетероцикло" (наприклад, со "заміщений гетероарил") стосуються гетероциклу, гетероциклічної або гетероцикло- груп, заміщених одним або Ге більше замісниками в кількості переважно від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці прикріплення. Як приклади таких замісників можна назвати, не обмежуючись лише ними, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, со циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, нітро, оксо (тобто - 0), ціано, алкіл-З(О)»- (т-0, 1 або 2), алкіл ї- або заміщений алкіл, а також групи, згадані вище як приклади алкільних замісників, і групи, зазначені раніше як кращі арильні замісники у визначенні для члена 0.
Термін "четвертинний азот" стосується чотиривалентного позитивно зарядженого атому азоту, включаючи, наприклад, позитивно заряджений азот у тетраалкіламонійній групі (наприклад, тетраметиламоній, «
М-метилпіридиній), позитивно заряджений азот у протонованих сполуках амонію (наприклад, з с триметилгідроамоній, М-гідропіридиній), позитивно заряджений азот в амінних М-оксидах (наприклад, . М-метил-морфолін-М-оксид, піридин-М-оксид) і позитивно заряджений азот у М-аміно-амонійній групі (наприклад, и?» М-амінопіридиній).
Терміни "галоген" або "гало" стосуються хлору, брому, фтору і йоду.
Терміни "гідроксиламін" і "гідроксиламід" стосуються груп ОН-МН і ОН-МН-СО-, відповідно. -І Коли функціональна група зветься "захищеною", це означає, що дана група є в модифікованій формі для послаблення і навіть відвернення небажаних бічних реакцій у захищеному місці. Підходящі захисні групи для со описаних тут способів і сполук описані, наприклад, у широко відомій публікації Гріна Т. У. |(ОСгеепе, Т. МУ. еї
Ге» аІ., Ргоїесіїме Сгошрз іп Огдапіс Зупіпевів, ММІеу, М.М. (1991).
Такими виразами, як ""СКК)п", позначаються заміщений у разі необхідності алкільний ланцюг між двома со фрагментами, з якими він зв'язаний, причому довжина цього ланцюга позначається діапазоном, вираженим
Ф числом п. Наприклад, величина п-0-3 означає наявність блоків (СКК) у кількості від 0 до З між двома фрагментами, прикріпленими до першого і кінцевого блоків (СКК). Якщо величина п позначена як нуль (п-0), це означає, що між двома фрагментами, прикріпленими до (СКК), має місце зв'язок. 5Б Якщо не зазначено іншого, то будь-який гетероатом із незаповненими валентностями вважається таким, що має атоми водню в кількості, достатній для заповнення цих валентностей.
Ф, Двовалентні групи, такі як ті, що мають у визначенні М/ (наприклад, МЕ 92-СВ'"В), можуть бути зв'язані в ко будь-якому напрямку з рештою молекули (наприклад, «ремк осв вх Або «фс вна 60 для вищезгаданої групи у визначенні МУ).
Терміном "іон карбоксилату" визначається негативно заряджена група -СОО".
Сполуки за формулою (І) утворюють солі, які також охоплюються об'ємом даного винаходу. Отже, якщо не зазначено іншого, то під виразом "сполуки за формулою (І) у даному описі на увазі маються також їхні солі. бо Використовуваний тут термін "солі" (або "сіль") означає кислі або основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами й основами. Крім того, якщо сполука за формулою (І) містить як основну частину, наприклад, піридин або імідазол, так і кислотну частину, наприклад, карбонову кислоту, то утворитися можуть амфотерні іони ("внутрішні солі"), що також підпадають під застосовуване тут визначення "солі". Кращими є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно придатні) солі, хоча використовуватися можуть також інші солі, наприклад, на стадіях відділення або очищення в процесі приготування. Солі сполук за формулою (І) можуть утворюватися, наприклад, за допомогою реакції сполуки (І) з певною, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи у середовищі, в якому дана сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією. 70 Сполуки за формулою (І), які містять основну частину, таку як амін, піридинове чи імідазольне кільце і под., можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Серед прикладів таких кислотноадиттивних солей можна назвати ацетати (наприклад, утворені з оцтовою кислотою або тригалогеноцтовою, наприклад, фтороцтовою кислотою), адіпати, альгінати, аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфонати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, камфорати, камфосульфонати, /5 Чиклопентанпропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етансульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцерофосфати, гемісульфати, гептансати, гексаноати, гідрохлориди, гідроброміди, гідройодиди, гідроксіеетансульфонати (наприклад, 2-гідроксіетансульфонати), лактати, малеати, метансульфонати, нафталінсульфонати (наприклад, 2-нафталінсульфонати), нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, фенілпропіонати (наприклад, З-фенілпропіонати), фосфати, пікрати, півалати, пропіонати, 2о саліцилати, сукцинати, сульфати (наприклад, утворені із сірчаною кислотою), сульфонати (наприклад, такі, як згадані тут), тартрати, тіоціанати, толуолсульфонати, такі як тозилати, ундеканоати, і под.
Сполуки за формулою (І), що містять кислотну частину, таку як карбонова кислота і под., можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними основами. Як приклади основних солей можна назвати солі амонію, солі лужних металів, такі як солі натрію, літію і калію, солі лужноземельних металів, такі як солі сч сов кальцію і магнію, солі з органічними основами (наприклад, органічні аміни), такі як бензатіни, дициклогексиламіни, гідрабаміни (утворені з М,М-біс(дегідроабіетил)етилендіамін), М-метил-О-глюкаміни, (8)
М-метил-О-глікаміди, Ї-бутиламіни, і солі з амінокислотами, такі як аргінін, лізин і под. Азотовмісні основні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалоїди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутил-хлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил і діаміл-сульфати), Ге зо довголанцюгові іонообмінні галоїди (наприклад, децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди), аралкілгалоїди (наприклад, бензул- і пентилброміди) та інші. со
Об'ємом даного винаходу охоплюються також проліки і сольвати запропонованих сполук. Використовуваний (од тут термін "проліки" стосується сполук, з якими після введення їх об'єкту лікування відбувається хімічне перетворення в метаболічних або хімічних процесах з утворенням сполуки за формулою (І) або її солі і/або со
Зв сСольвату. Сольватами сполук за формулою (І) є, наприклад, гідрати. ї-
Сполуки, що описуються формулою (І), і їхні солі можуть існувати в їх таутомерній формі (наприклад, амідів або іміноетерів). Усі ці таутомерні форми розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу.
Об'ємом винаходу також охоплюються всі стереоїзомери запропонованих сполук (наприклад, ті, що можуть існувати завдяки наявності асиметричних атомів вуглецю на різноманітних замісниках), включаючи енатіомерні « форми і діастереомерні форми. Індивідуальні стереоіїзомери сполук за даним винаходом можуть, наприклад, Ше) с практично не мати інших ізомерів (наприклад, чистого чи практично чистого оптичного ізомеру з певною питомою . активністю) або можуть бути змішаними, наприклад, як рацемати з усіма іншими чи з деякими відібраними и?» іншими стереоізомерами. Хіральні центри сполук за даним винаходом можуть мати 5- або К-конфігурацію згідно з визначенням за рекомендаціями ІШРАС 1974. Рацемічні форми можуть одержуватися у фізичні способи,
Наприклад, шляхом фракційної кристалізації, сепарації або кристалізації діастереомерних похідних чи сепарації -І за допомогою хірально-колоночної хроматографії. Індивідуальні оптичні ізомери можуть бути отримані із рацематів у будь-який підходящий спосіб, включаючи такі звичайні способи, наприклад, як солеутворення з со оптично активною кислотою, що супроводжується кристалізацією.
Ге» Винаходом передбачаються також усі конфігураційні ізомери запропонованих сполук як у змішаній, так і в чистій або практично чистій формі. Визначенням "сполуки за даним винаходом" охоплюються як цис(2)-, так і со тране(Е)-алкенові ізомери, а також цис-і транс-ізомери циклічних вуглеводнів або гетероциклокілець. У певних
Ф випадках кращою за злиту кільцеву систему, зв'язану з -Ї у формулі (І), може бути, наприклад, екзо- або ендо-конформація. Наприклад, для антагоністів андрогенних рецепторів (або селективних модуляторів андрогенних рецепторів), де У є О або МЕ", кращою може бути екзо-конфігурація, у той час як для більшості інших варіантів визначення М кращою може бути ендо-конфігурація. Цілком зрозуміло, що краща конфігурація може бути функцією конкретної сполуки та її кращої активності. Відділяння конфігураційних ізомерів може іФ) здійснюватися у будь-який підходящий спосіб, наприклад, за допомогою колоночної хроматографії. ко Групи та їх замісники, що зазначаються протягом усього даного опису, можуть добиратися в розрахунку на забезпечення стабільних частин сполук і самих сполук. во Розглянуті тут варіанти втілення даного винаходу наведені лише як ілюстративні приклади і не передбачають жодних обмежень.
Сполуки за даним винаходом можуть одержуватися у способи згідно з розглянутими нижче Схемами І1-ХІ.
Добір відповідних розчинників, величин температури і тиску та іншіх умов реакцій може бути легко здійснений фахівцем у даній галузі. Потрібні вихідні матеріали можна придбати у дистриб'юторів або легко приготувати у 65 добре відомі фахівцям способи. У приготуванні даних сполук можуть застосовуватися комбінаторні підходи, наприклад, такі, де проміжні продукти процесів мають групи, підходящі для здійснення цих підходів. Інші способи, що можуть застосовуватися для одержання сполук за даним винаходом, описані в нижчеперелічених публікаціях.
ШІ, ейаІ, Еиг. 9. Огд. Спет. 9, 1841-1850 (1998); її, М-О, Бупіей. 5, 461-464 (1996); Тпіетапп, еї аі., Ви! Спет. бос. 9Орп. 67, 1886-1893 (1994); Твиде еї аї., Нейегосусіеєв 14, 423-428 (1980); Мага еї аї.,
Сап. 9У. Спет. 75, 681-693 (1997); УУага еї аї,, Сап. У. Спет. 69, 1487-1497 (1991); Мага еї аї.,, Тетрапедгоп
Гей. 31, 845-848 (1990); Ріетіпуд еї аїЇ.,, 9. Огд. Спет. 44, 2280-2282 (1979); ЧапкомувКі еї аї., 9. Огдапотеї.
Спет. 595, 109-113 (2000); Кедіємісп еї аїЇ.,, У. Огдапотеї. Спет. 579, 182-189 (1999); Кедіемісп еї аї., 9.
Огдапотеї. Спет. 570, 49-539 (1998); ЧапКкомувКі еї аї., Неїгоаі. Спет. 7, 369-374 (1996); дапКкомувкі еї аї., .. 70 Ат. Спет. Бос. 113, 7011-7017 (1991); Оціп еї аІ., Тетрапедгоп Гей. 31, 6473-6476 (1990); Оціп еї аї., 9.
Огд. Спет. 59, 120-129 (1994); Оціп еї аїЇ., 9У. Огд. Спет. 58, 6212-6216 (1993); Оціп еї аї., Ріозрпогоцв,
ЗМийиг Зййсоп Кеїаї ЕІет. 63, 349-362 (1991); Оціп еї аї., Неїйгоаї Спет. 2, 359-367 (1991); Нивзвзопд еї аі., Ріпозрпогиз БиМиг. 25, 201-212 (1985); Оціп еї аїЇ., У. Огд. Спет. 51, 3341-3347 (1986); Муегв еї аї., 9.
Ат. Спет. ос. 114, 5684-5692 (1992); Муегз еї аїІ., У. Ат. Спет. бос. 113, 6682-6683 (1991); Зпеп еї аї.,, 05
Раїепі Мо. 5817679; Согдопе еї аїЇ.,, 9. Ат. Спет. бос. 111, 5969-5970 (1989); Уцпд еї аїЇ.,, У. Спет. 5обс.
Соттип. 630-632 (1984); Іау еї аІ., У. Ат. Спет. Бос. 104, 7658-7659 (1982); боплаїе еї аї.,, 9. Ат. Спет.
Зос. 117, 3405-3421 (1995); Ктгепег еї аіЇ. Спет Вег. 125, 183-189 (1992); бітід еї аї., Зупіей. 7,425-426 (1990); 5йа еї аїЇ, 9У. Огд. Спет. 55, 2446-2450 (1990); Огем/ еї аЇ.,, У. Спет. Зос, РегКкіп Тгапв. 17, 1277-1284 (1985); Ктгепег еї аіЇ., Апогу. Спет., Огд Спет. 318, 599-604 (1976); Амаїоз еї а|І., Тетрапедгтоп ен. 39, 9301-9304(1998); Соивзвзе еї аіЇ., МасготоЇесцшевз 31, 314-321 (1998); Мікпайуиспепко еї аї., Кпіт.
Сегегоївікі. Зоеадіп. 6, 751-758 (1993); І иром/й» еї аі,, О5 Раїепі Мо. 4476184; Раймжа еї аї.,, 9. Огд. Спет. 61, 3706-3714 (1996); ЗспіІезвіпдег еї аїЇ, 9. Огд. Спет. 59, 3246-3247 (1994); Висптеівег еї аЇ.,, УМО
Рибіїсайоп Мо. 9827423; Тапаре еї аІ., дарапезе Раїепі Юоситепі УР 07144477; МоспігискКі еї аї., дарапезе
Раїепі ЮОоситепі ОР 63170383; Нозода еї аїЇ, дарапезе Раїепі ЮОоситепі Р 62053963; ОпакКа еї аї., дхарапезе сч
Раїепі Ооситепі УР 62053964; Кай еї аї., дхарапезе Райепі ЮОоситепі УР 53086035; Каю еї а!., хдарапезе Раїепі
Боситепі УР 51088631; Тойогі еї аІ., харапезе Раїепі Юоситепі ОР 49124225; А!йцдивііп еї аіІ., Сегптап Раїепі (8)
Боситепі 00101271; ТШе еї аїЇ., Егепсп Раїепі ЮОоситепі РЕК 2031538; Соицвззе еї аіЇ., РоїЇут. Іпі. 48, 723-731 (1999); Райжа еї аїІ., У. Огд. Спет. 62, 4088-4096 (1997); ТнеигШаг-Могії: еї аІ., Тетрапедгоп: Азуттейгу 7, 3163-3168 (1996); Маїйпемув еї аїЇ.,, 9. Сагропудг. Спет. 14, 287-97 (1995); 5гімазіама еї аї., МайАсай. зсі. Ге зо Те. (Іпаїа;) 15, 41-44 (1992); Мауогда еї а. Кем. Сирапа Оціт. 4, 1-6 (1988); Копаоїї еї аЇ.,, У. Спет.
Кевз., бБупор. З, 76 (1987); РгітейМПевз еї аїЇ., Сепі Алисаг 7-14 (1985); БоІомема еї аї.,, Кіт. СегегоївіКіІ. со
Зоедіп. 5, 613-15 (1984); іш еї аЇ,, Маохце Хцерао 18, 752-759 (1983); довзпі еї аї., Іпадіап 9). Спет, Зесі. Ге
В. 228, 131-135 (1983); Атовз еї аІ., МО Рибіїсайоп Мо. 9829495; Одадігі еї аі., 05 Раїепі Мо. 4670536;
Саїїнссі ейаіД, Ейгореап Раїепі Юоситепі ЕР 355435; Кедтоге, Ю. О5 Раїепі Мо. 3821232; МаКапо еї аї., со
Неїегосусіеєвз 35, 37-40 (1993); Тотівзажа еї аіЇ,, Спет. Ріагт. Ви. Зб, 1692-1697 (1988); Кгтом/ еї аї., 9. ї-
Неїегосусі. Спет. 22, 131-135 (1985); Ктом/ еї аїЇ.,, 9. Огд. Спет. 47, 1989-1993 (1982); Її еї аї.,, Маохсе
Хиерао 18, 752-759 (1983); Мізпікаула еї аіІ., Маохце Хцерао)Р 01061457; і/або Кісе еї а|., У. Мед. Спет. 11, 183-185 (1968).
Всі цитовані у даному описі документи і, в тому числі, в даному розділі "Способи одержання", а також в « інших розділах опису, включені тут в усій їхній повноті шляхом посилання. Посилання тут на той чи інший з с документ не слід тлумачити як визнання того, що такий документ являє собою відомий рівень техніки. . Схема і а -
Ь
- Их па А вн
А /м т | 77 сн Дн ч о 50 "І ш У м. Як показано на Схемі І, дієн, визначений формулою ІІ, може реагувати з дієнофілом, визначеним формулою
І, в умовах, що легко добираються фахівцем у даній галузі (нагрів "д") для одержання сполуки, що визначається формулою ІМ і є сполукою, описуваною формулою (І). Проміжний дієн за формулою ІІ може бути отриманий від дистриб'юторів або легко приготований у відомі способи, наприклад, у відповідності до перелічених нижче (ФІ публікацій і включених в них посилань: |Ноїтап еї аї., У. Адіе Роод Спет. 45, 898-906 (1997); Васіосснпі еї аі, 9У. Спет. ос, РегКкіп Тгапв. 28, 821-824 (1975); Ми еї аї.,, 9. Негйегосусі. 38, 1507-1518 (1994); Міп еї ді аі., Тетрапедгоп Гей. 38, 5953-5954 (1997); Місоміс еї аІ., Тетрапедгоп 20, 2279-2287 (1964); богрипома еї аі., 9У. Огд. Спет.. 35, 1557-1566 (1999); Каззи еї аЇ,, Спет. бос. Кем. 29, 109-118 (2000); Кабрегаїп еї аї., 60 Вивв. Спет. Веу. 68, 765-779 (1999); Вагічсепда еї аї., АІдгіспітіса Асіа 32,4-15 (1999); Воддапоміс:-52мей еї аі, Ро! МУїадй. Спет. 52,821-842 (1998); Савігадпі еї аіЇ., Адм. Авуттеїйгіс Зупій. З, 113-189 (1998); і/або
Ваескмаї! еї аІ., Спет. Кеу. 98,2291-2312 (1998)). Проміжний дієнофіл за формулою Ії може бути одержаний від дистриб'юторів або легко приготований у відомі способи, наприклад, у відповідності до перелічених нижче публікацій і включених в них посилань: |Оезпрапае еї аї., Нейегосусі. 51, 2159-2162 (1999); Зеї|аз еї аї., 9. бо Спет. Везв,, Зупор. 7, 420-421 (1999); Гапдег ей аї.,, Еицг. 9У. Огд. Спет. 7, 1467-1470 (1998); Кйа еї аї.,
Уарапезе Раїепі Юоситепі УР 09194458; І орег-АЇмагадо еї аї., 9. Огд. Спет. 61, 5865-5870 (1996); Сопдоп еї ам, О5 Раїепі Мо. 5523277; Зазакійага еї аїЇ.,, дарапезе Райїепі Юоситепі Р 04290868; Ідагазні еї аї.,
Уарапезе Раїепі Юоситепі УР 04149173; Аоуата еї аї!., д"арапезе Раїепі Ооситепі УР 04134063; Аоуата еї аї.,
У9арапезе Раїепі Юоситепі УР 04134062; Равіог еї аї., У. Ога. Спет. 53,5776-5779(1988); і/або Такапазні еї а!;, Спет. І ей. 6, 1229-1232 (1987)). ре я бхемаді: й Ж 70 і ня , Х е - леї , с Шк си ни и ВИ я
Люж - йдеться КЕЙС Й: сах соя й Била і ж ще . кої Я НЕ
У Б; Ве
Як показано на Схемі ІЇ, сполуки, що визначаються формулою (І), можуть бути одержані за допомогою реакції первинного аміну за формулою М із заміщеним ангідрид-подібним проміжним продуктом за формулою МІ, 2о наприклад, у такому розчиннику, як оцтова кислота, в умовах нагріву чи без нього з отриманням сполуки за формулою ІМ, яка являє собою сполуку, що описується формулою (І). Первинні аміни за формулою М можуть бути отримані від дистриб'юторів або легко синтезовані у відомі способи. Ангідрид-подібні речовини за формулою МІ можуть бути отримані від дистриб'юторів або легко синтезовані у відомі способи. У нижченаведених публікаціях описані підходящі способи синтезу проміжних продуктів за формулою МІ, а також сч способи синтезу, які можуть застосовуватися для одержання сполук за формулою ІМ (всі ці документи включені тут як посилання в усій їхній повноті): (Копіег, Е. Р.; Тівпіег, М.; Роцег, Н.; Тпотрзоп, Н. Т. У. Ат. Спет. (8) ос. 1939, 1057-1061; Мигем, М. К.; ейом, М. 5. 9). Сеп. Спет. ИО.5.5.К. (Еподі. Тгапеві) 1961, 31, 772-5;
Могтап С. Сауюга ОБ Раїепі Мо. 3,995,099; Зспцеїег, Р. Е.; КПодев5, МУ. Е. У. Огд. Спет. 1974, 39, 2063-9;
ІвпйОобрі, Н.; Тапіда, Н; Твці, Т. Вий. Спет. Бос. Чарап 1971, 44, 2993-3000; (а|ег, Об. Мігад, М. 5гаро, Ге зо А. Е.; Вегпафй, 0.; 5Бопаг, Р. Зійапраа, К. Ада. Спет. Зсапа. 1996, 50, 922-30; Най, Н.; Опов, Т.
Тетрапеадгоп І ей. 1988, 29, 881-884; Ка, М. Мататоїйо, 5.; Мозпіпага, Т.; Ригиціспі, К; Міша, Т. Спет. І ей. со 1987, 1823-1826; Ком, 9.; Могргиддеп, Н. Бупіпезіз 1995, 636-637; Стеагу, Х. 9. Ога. Спет. 1975, 40, Ге 3326-3331; АїЇдег, К.; Аспе, Н.-У.; РіосК, Б. Н. Спет. Вег. 1960, 93, 1888-1895; Тодег, В. Н.; Вгапса, 5. .4.;
Оісебсег, К. К.; тій, А. В. І Бупій. Соттип. 1975, 5, 435-439; Зргадце, Р. МУ.; НеїКев, У. Е.; боийдоціав, 3. со 7.; Маїеу, М. Е.; Наїтів, О. М.; і/або Сгеепрего, К. У. Мед. Спет. 1985, 28, 1580-1590). ї-
Вищерозглянуті підходи можуть застосовуватися у комбінаторний спосіб, наприклад, використовуючи багатопробірковий реакторний блок, подібний описаному в роботі (М/аідетаг Киеаідег, МУеп-дУепа Гі, допп МУ.,
АЙйеп ог, і Нагоїй М. МУУеМПег Ш, О5 Раїепі Мо. 5,961,925, Аррагайи5 їог Зупійезів ої МиШріе Огдапіс
Сотроипаз УУїйп Ріпсп Маїме ВіоскК), включеній тут в усій її повноті шляхом посилання. При використанні такого « багатопробіркового реакційного блока можна, наприклад, проводити водночас 96 реакцій. По завершенні реакції пт) с розчинник може із пробірок бути видалений без видалення його із реакторного блока, а сирі продукти можуть . бути осаджені за допомогою основи, наприклад, бікарбонату натрію. Осади можуть бути зібрані шляхом и?» фільтрації реакторного блока, а потрібні продукти безпосередньо перенесені до 96-лункових планшетів для проведення скринінгу. У такий спосіб може бути синтезований великий діапазон сполук за формулою (І), а в разі необхідності проведено також їхнє автоматичне тестування. - Схема І (о) чу и о, "ше А (ее) Аг, ла м і . ніна й . чи ьо
Ф Іс ос 2; А-я св її и й
На Схемі ІІЇ відображений спосіб одержання проміжної сполуки, що визначається формулою МІ і може о застосовуватися в синтезі сполуки за формулою (І), як показано на Схемі ІІ. Згідно зі схемою І дієн за іме) формулою ІІ може піддаватися реакції з дієнофілом за формулою МІ з утворенням проміжного продукту, визначеного формулою МІ. Способи здійснення такої трансформації є аналогічними способам, відображеним на 60о Схемі |. б5
Схема у
А а. он А 2 А їм 70 щи вн мах - - - дм віть
Я 7. Ж іі 2 : о 1 и МяНІ І - м
На Схемі ІМ відображений спосіб одержання проміжної сполуки, що описується формулою МІ і може використовуватися в синтезі сполуки за формулою (І), як показано на Схемі ІІ. На Схемі ІМ видно, що дієн за формулою І може вступати в реакцію з дієнофілом за формулою МІ з утворенням проміжної сполуки за формулою ІХ. Проміжна сполука за формулою ХІ може бути дегідратована з утворенням ангідрид-подібної проміжної сполуки за формулою МІ. Дегідратація біскислотного проміжного продукту за формулою ІХ може бути здійснена у різноманітні способи, добре відомі фахівцям у даній галузі й описані, наприклад, у таких публікаціях і включених у них посиланнях: ІЗргадце еї аїЇ., У. Мед. Спет. 28, 1580-1590 (1985); і/або Кей(еті еї а!., У. Ого. Спет. 61, 6296-6301 (1996).
На Схемах 1-ІМ відображені загальні способи синтезу сполук за формулою (І) і проміжних продуктів, у яких навколо кільцевої системи проводять прямі заміщення, наприклад, на рівні проміжного дієну, дієнофілу, сч ре ангідрид-подібного проміжного продукту і амінних груп. Окрім цих підходів для одержання інших сполук за формулою (І) можуть у різноманітні способи проводитися додаткові заміщення на вже готовій сполуці за (о) формулою (І). Як приклади способів додаткового заміщування тут описані процеси, відображені на Схемах М-ХІ.
Схема У в! ій є 2 щ в! со ї і. 7 с; вт в? т в 2: Кк со : "М м. ц вт В г в, се Є х . хі «
На Схемі М відображений один із таких способів уведення додаткового заміщення в структуру, що шщ визначається формулою (І). Як можна тут бачити, сполука за формулою Х, котра являє собою сполуку, с й описувану формулою І, де Аз і А» є СЕ", МУ є МН-СНЕ", а М є СНЕ"-СНЕ", може бути функціоналізована на ,» вільному аміні групи М/ шляхом реакції з одним із різноманітних електрофільних агентів, наприклад, галоїдангідридом або галоїдалкілом у присутності основи, наприклад, в один зі способів, добре відомих фахівцям у даній галузі. На Схемі М сполука Х є віддеплюваною, а сполука, що визначається формулою ХІ, -І являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А. і А» є СЕ", М/ є МЕ"-СНЕ 7, а У є СНЕ "СН". со Схема МІ со г те. 22 ї а, 7 в Кк и й я т: ! щі рах в в Ж ясРВА 0 Ж есРВА 97 З 5 - в , г а, кВ о хе Хі І хи
На Схемі МІ показано ще один спосіб додаткового введення заміщення в сполуку, що визначається о формулою (І). Як можна тут бачити, сполука визначена формулою ХІЇ, яка являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А; і А» є СВ, ММ є 5-СНА" ії М є СНКЕ"-СНЕ", може бути частково окислена таким окислювальним 60 агентом, як тСРВА, або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі, з одержанням сульфоксидного аналога, визначеного формулою ХІЇЇ, який являє собою сполуку за формулою (І), в котрій А. і А» є СВ", МУ є 8О-СНЕ" і М є СНВ"ЗСНВ". Подальша обробка сполуки за формулою ХІЇ! окислювальним агентом, наприклад, тСРВА або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі, може дати сульфоновий аналог визначеноий формулою ХІМ, який являє собою сполуку за б5 формулою (І), в котрій А; і А» є СК", МУ є 5О2-СНЕ і М є СНКЕ"-СНЕ 7. В альтернативному варіанті сполука за формулою ХІЇ може бути безпосередньо перетворена на сполуку за формулою ХІМ шляхом пролонгованої обробки окислювальним агентом, наприклад, тСсРВА або іншими окислювальними агентами, добре відомими фахівцям у даній галузі.
Схема МІ а. л 2 о и ; « -ш ьо хо т щи і і нн і й і т а а їі па ХМ па й т й ясна, і. М 2 дисні т-ке й с
Й нн з ме
На Схемі МІ! відображено ще один спосіб уведення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Як можна бачити, дієн, описуваний формулою На, може приводитися в реакцію з дієнофілом за формулою І, як показано на Схемі І, з одержанням сполуки за формулою Ма, яка являє собою сполуку, визначену формулою І, в со котрій У є, А є СЕ" І А. є С-(СН2)д-Т. Сполука за формулою Ма може приводитися в реакцію з реагентом, с визначеним формулою К/2-Т" з одержанням сполуки за формулою ІМЬ або ІМс, що є сполуками, описуваними со формулою (І), в котрій У є О, Аг є СВ" і А; є С-(СНо)дДТ- 2 або С-(СН2)д-Т-К 2, відповідно. Реагент К"2-Т" може бути отриманий від дистриб'юторів або легко приготований у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі. с
На вищенаведеній схемі ЕК"? може мати таке саме визначення, що і ВК 7", визначений раніше, д є 0 або ціле ча число від 0 до 8, а Т визначається чи як (1) нуклеофільний центр, яким можуть бути, наприклад, азот, кисень, сіркувмісна група і под., здатний вступати в реакцію нуклефільного заміщування з відщдеплюваною групою Т, чи як (2) віддеплювана група, здатна вступати в реакцію нуклефільного заміщування з нуклефільною групою Т (якою можуть бути, наприклад, азот, кисень, сіркувмісна нуклефільна група і под.). ГГ має таке саме « 70 визначення, що й Т. У даному випадку, наприклад, реакція нуклеофільного заміщування відбувається, коли -о с агент, що атакує (нуклеофіл), вносить електронну пару в основу і використовує цю пару для утворення нового зв'язку, а група, що відщеплюється (нуклеобіг), виходить з цією електронною парою як аніонний проміжний . а продукт. Докладно з цим механізмом аліфатичного нуклеофільного заміщування, а також з оглядом специфічних реакцій аліфатичного нуклеофільного заміщування можна ознайомитися в публікації |(Адмапсей Огдапіс СПетівігу, Кеасіпв5, Меснапізтв, апа зігисішге, ДП даайоп. Уету Магсп (Ед.), дхойп УМПеу 5 опе, Мем Могк -І (1992) 293-500 і включених у неї посиланнях. Цілком зрозуміло, що сполуки, що описуються формулами ІМа, ІМЬ і Мс, можуть використовуватися в розглянутих тут способах (і особливо, в лікуванні захворювань, зв'язаних з бо ядровмісними рецепторами гормонів) без проведення подальшої реакції Т або Т". (22) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
Схема МІ
Й 72 н хз ;
Й т б 9 МК 8 й в. . -Нсоон, ; ше м А г й. й за (сна ді (снах ч чЯа т Ма 7Т
А з т-ке 2 али « але» ш "ль й На май
Ех й і т-к т-к тус см о о о
На Схемі МІ показаний альтернативний підхід до одержання сполук, описуваних формулами ІМа, ІМЬ і І Мс. У цьому підході можуть застосовуватися способи, розглянуті на Схемах Ії, ІП ї М, для одержання проміжного продукту за формулою Міа, де Т і д є такими, як визначено на Схемі МІЇ. Проміжний продукт за формулою Міа може бути підданий реакції із заміщеним аміном, визначеним формулою У, як показано на Схемі ІІ, з одержанням Ге зо сполуки за формулою Ма, що являє собою сполуку, визначену формулою (І), деМ ЕО,Ао є СВ А. є сіснО)ут. Сполука за формулою ІМа може піддаватися обробці так, як показано на Схемі МІЇ з одержанням со сполук за формулами ІМЬ і ІМс, що є сполуками, визначеними формулою (І),де М є О,Ао є СЕ/Ї Аз є Ф
С-(СНО)дТ-в Я або С-(СНо)д-Т-В 2, відповідно. со зл Схема їх Кк ї 1-4 7 т Шк А мн в і їх
Кк я й Кк щ-ї піл ччнчнй І фвно - ' ті :» га о, чо М з ме
КЕ
" -і 22 н т. в! х-й шкі в'я
Ф м й со 2 Ру
Ф сн .
Ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І) ілюстрований на Схемі ІХ. Тут група Х є віддеплюваною. Дієн, визначений формулою ІІЮ, може вводитися в реакцію з діенофілом за формулою
Ш, як у процесі, розглянутому на Схемі І, з одержанням сполуки за формулою Ме, що Е сполукою, визначеною формулою (І), де У є МН, а А. і А» є СЕ". Сполука за формулою Ме може бути функціоналізована на вільному
Ф) аміні за допомогою реакції з різноманітними електрофільними агентами, такими як галоїдангідриди або ка галоїдалкіли, при наявності основи, наприклад, у способи, добре відомі фахівцям у даній галузі і розглянуті на Схемі М, з одержанням сполуки за формулою ІМ?, що є сполукою, визначеною формулою (І), де У є МА", а А 60 іАг є СВ". б5 й | у Я - в т те 1 Ко» й «ВІ ал ВО. «с "ЛЕ, «й. - --к ще ще ій Кс га соокодшио ден й б ге хЯЩ а Ше: с т ай у. а с не їв ; ля Ки т (І з гнилі с г че Бе а ій
Б, я я ри З й - Х. що шу: г: -й ШК, З й - лій Я а. тій ня т. І: й й Се ЗЩЙ б зн де- й ж Я ск. лез тк Ба тЕЦй 21 ВШ Я В «1-Й. я,
Альтернативний підхід до одержання сполук за формулою ІМе і ІМТ ілюстрований на Схемі Х. У цьому випадку для одержання проміжного продукту за формулою МІр, можуть застосовуватися процеси, розглянуті на Схемах ЇЇ,
Ш ї ІМ. Проміжний продукт, визначений формулою МІр, може піддаватися реакції із заміщеним аміном за формулою У, як показано на Схемі ІІ, з одержанням сполуки, визначеною формулою Ме, що являє собою сполуку за формулою (І), де У є МН, а А. і А» є СЕ". Останній проміжний продукт може піддаватися обробці так, с як описано вище для Схеми МУ, з одержанням сполуки за формулою ІМ, яка являє собою сполуку за формулою о (), де є Ме ал. і А» є СВ".
Схема ХІ л і я 22 во со т - А ат М е ї-о
Е-Х | он-- « о со
Кг; в і. о 44 о, ВІ м.
І: що рр ч то в с т а с ме й Я "» ши 2 о, к 27 й й о с, й -І На Схемі ХІ відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Як можна звідси бачити, дієн, визначений формулою Іе, може піддаватися реакції з дієнофілом за формулою ЇЇ, як со описано як описано вище для Схеми І, з одержанням сполуки за формулою ІМо, яка являє собою сполуку,
Ге») визначену формулою (І), де У є 50, а Ах і А» є СВ". Сполука за формулою Мод може піддаватися обробці таким со 50 окислювальним агентом, як тСРВА, як це було розглянуто вище для Схеми Мі, з одержанням сполуки, визначеною формулою ІМ, що являє собою сполуку за формулою (І), де У є 505, а А. і А» є СВ". що; Схема Хі т та . -5
Ь. : .
Ф Ф Містобе в'єн рен Дть й ю вв ши, пуд 6о й и
На Схемі ХІІ! відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (1). Як можна звідси бачити, сполука, визначена формулою ХУ, котру можна одержати відповідно до вищерозглянутих 65 схем, може бути піддана інкубуванню у присутності підходящого ферменту або мікроорганізму з утворенням гідроксильованого аналога, визначеного формулою ХМІ. Такий процес може використовуватися для одержання регіоспецифічного, а також енантіоспецифічного вбудовування гідроксильної групи в молекулу за формулою ХМ специфічним мікроорганізмом або низкою різних мікроорганізмів. Такі мікроорганізми за своєю природою можуть бути бактеріальними, дріжджовими або грибковими і можуть для застосування в цьому процесі отримуватися від дистриб'юторів, таких як АТСС, або ідентифікуватися для застосування у цьому способі у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі. Сполука за формулою ХМІ являє собою сполуку, визначену формулою (І), в котрій М є таким, як визначено вище, а А. і А» у кращому варіанті є СВ".
Схема Хі ». г п М сн й щи --- и ва
На Схемі відображений ще один підхід до введення додаткового заміщення в сполуку за формулою (І). Тут сполука, визначена формулою ХМІІ, яка може бути одержана відповідно до вищерозглянутих схем, може бути піддана інкубуванню у присутності відповідного ферменту або мікроорганізму з утворенням аналога діолу за формулою ХМІЇІ. Такий процес може використовуватися для регіоспецифічного, а також енантіоспецифічного трансформування сполуки за формулою ХМІЇ в 1-2 діол за формулою ХМІЇЇ за допомогою специфічного мікроорганізму або низки різних мікроорганізмів. Такі мікроорганізми за своєю природою можуть бути с 29 бактеріальними, дріжджовими або грибковими і можуть для застосування в цьому процесі отримуватися від Ге) дистриб'юторів, таких як АТСС, або ідентифікуватися для застосування у цьому способі у способи, добре відомі фахівцям у цій галузі. Сполука за формулою ХМІЇЇ являє собою сполуку, визначену формулою (І), в котрій М є таким, як визначено вище, а А. і А» у кращому варіанті є СВ 7. с зо Даним винаходом пропонуються також способи, відображені на Схемах ХІЇ і ХІІ. Отже, в одному із варіантів втілення даним винаходом передбачений спосіб одержання сполуки за нижченаведеною формулою ХМІ або її (ге) солі: (Се) (ее) зв ї- з хм що с де застосовані символи мають визначення наведені у даному описі, :з» який включає стадії приведення в контакт сполуки за нижченаведеною формулою ХМ або її солі и - аї-н со ХУ 4) де застосовані символи мають визначення наведені вище, з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати гідроксилювання зазначеної сполуки ХМ з утворенням зазначеної сполуки ХМ, і проведення зазначеного гідроксилювання.
В іншому кращому варіанті втілення даним винаходом передбачений спосіб одержання сполуки за нижченаведеною формулою ХМІЇ! або її солі
Ф) ше ЯК
Б ВН ко ре. Те
Щеух ний Де: 5
М и реве Й х з, що 2 З,» тра й . «тин 60 А а. ЕХ
Бр» вет Брлетин, ЗИ укр ! ей Ше З Шк
Ше : Я в з і, Ше ет де застосовані символи мають визначення наведені у даному описі, бо який включає стадії приведення в контакт сполуки за нижченаведеною формулою ХМІЇ або її солі і її ви п щі то ХМ де застосовані символи мають визначення наведені вище, з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати розмикання епоксидного кільця сполуки за формулою ХМІЇ з утворенням діолу сполуки за формулою ХМІЇ, і проведення зазначеного розмикання кільця й утворення діолу.
У способах згідно з даним винаходом передбачені всі стереоконфігурації незазначених хіральних центрів сполук за формулами ХМ, ХМІ, ХМІЇ! ї ХМІІЇ як поодинці (тобто практично вільними від інших стереоізомерів), так і в сумішах з іншими стереоїзомерними формами. Кращим варіантом втілення даного винаходу є селективне перетворення одного ізомеру (наприклад, переважне гідроксилювання екзоїзомеру перед гідроксилюванням ендоізомеру) при контактуванні ізомерної суміші. Кращим варіантом втілення даного винаходу є селективне перетворення одного ізомеру (наприклад, переважне гідроксилювання "екзоїзомеру на екзостороні перед "ендоіїзомером" на ендостороні або регіоселективне розмикання епоксиду з утворенням лише одного з двох можливих регіоїзомерів трансдіолу). Кращим варіантом втілення даного винаходу є також гідроксилювання ахірального проміжного продукту з утворенням одного оптичного ізомеру гідроксильованого продукту. Кращим варіантом втілення даного винаходу є також розрізняння рацемічної суміші проміжного продукту шляхом с селективного гідроксилювання або розмикання епоксидного кільця й утворення діолу з генеруванням одного з о двох можливих оптичних ізомерів. Використовуваний тут термін "розрізняння" означає як часткове, так і, що краще, повне розрізняння.
Вживані тут терміни "ферментативний процес" і "ферментативний спосіб" означають процес або спосіб за даним винаходом, в якому використовується фермент або мікроорганізм. Вживаний тут термін тідроксилювання" «о означає додавання гідроксильної групи до метиленової групи, як описано вище. Гідроксилювання може здійснюватися, наприклад, шляхом приведення об'єкта гідроксилювання в контакт з молекулярним киснем со відповідно до способів за даним винаходом. Утворення діолу може здійснюватися, наприклад, шляхом (се) приведення в контакт вихідної речовини з водою відповідно до способів за даним винаходом. Використання "ферменту або мікроорганізму" в запропонованих способах включає використання двох і більше, а також одного со ферменту або мікроорганізму. ї-
Ферментом або мікроорганізмом, використовуваним у даному винаході, може бути будь-який фермент чи мікроорганізм, здатний каталізувати описувані тут ферментативні перетворення. Ферментативні або мікробні матеріали, незалежно від їх походження або чистоти, можуть використовуватися як у вільному стані, так і « імобілізованими шляхом фізичної адсорбції або захоплення на певній основі. Мікроорганізмі і ферменти, підходящі для застосування в даному винаході, можуть добиратися шляхом скринінгу за бажаною активністю, - с наприклад, приведенням у контакт даного мікроорганізму або ферменту з вихідною сполукою ХМ або ХМІЇ чи її а сіллю і спостереження за перетворенням на відповідну сполуку ХМІ чи ХМІЇЇ або її сіль. Фермент може бути у "» формі, наприклад, тваринного чи рослинного ферментів або їх сумішей, клітин мікроорганізмів, роздрібнених клітин, екстрактів клітин або мати синтетичне походження.
Як приклади мікроорганізмів для застосування у даному винаході можна навести такі їхні роди: Зігеріотусев -і або Атусоїіаюрвзів. Особливо підходящими мікроорганізмами є такі, що належать родам Зігеріотусез адгізецв, бо особливо бігеріотусез дгізеиз АТСС 10137, і АтусоїІафорзів огіепіай|йв5, такі як АТС 14930, АТСС 21425, АТОС 35165, АТСС 39444, АТСС 43333, АТСС 43490, АТСС 53550, АТСС 53630, і особливо АТСС 43491. Вживане тут (о) скорочення "АТОС" стосується номеру доступу Американської колекції типових культур "Атегісап Туре СиКиге бо 50 СоМесіоп, 10801 Опімегейу Віма., Мапаззаз Мігдіпіа 20110-2209", яким визначається депозиторій для відповідного мікроорганізму. Цілком зрозуміло, що даним винаходом передбачається застосування в описаних 4) тут способах також мутантів цих мікроорганізмів, а також їхніх модифікацій, отриманих за допомогою хімічних, фізичних (наприклад, рентгенівського випромінювання) чи біологічних засобів (наприклад, методами молекулярної біології).
До числа кращих ферментів належать такі, що отримані із мікроорганізмів і, особливо, таких, що перелічені вище. Ферменти можуть відділятися, наприклад, шляхом екстрагування і очищування у способи, відомі фахівцям о у даній галузі. Ферменти можуть використовуватися, наприклад, в їх вільному стані або в імобілізованій формі. іме) Один із варіантів втілення даного винаходу передбачає застосування ферменту, адсорбованого на підхожому носії, наприклад, інфузорній землі (пористий СеШе Нуйо Зирегсе!), мікропористому поліпропілені 60 (поліпропіленовий порошок ЕпКка Ассиге(є) або неіонному полімерному адсорбенті, такому як Атрепіе? ХА0-2 (полістирол) або ХАЮ-7 (поліакрилат) виробництва фірми "Копт і Нааз Со". При застосуванні для імобілізації ферменту носій може контролювати розмір часток ферменту і запобігати скупчуванню їх при використанні в органічному розчиннику. Імобілізація може здійснюватися, наприклад, шляхом осадження водного розчину ферменту холодним ацетоном у присутності пористого носія Сеїйе Нуйо Зирегсе! з наступною вакуумною сушкою 65 або, у випадку неіонного полімерного адсорбенту, шляхом інкубування ферментних розчинів із адсорбентом на шейкері, видалення надлишкового розчину і висушування фермент-адсорбівних смол у вакуумі. У разі потреби використовувати мінімально можливу кількість ферменту потрібна кількість ферменту буде залежати від його питомої активності.
Гідроксилювання, як зазначалося вище, може здійснюватися іп мімо. Наприклад, печінковий фермент може селективно по відношенню до ендоізомеру гідроксилювати екзоїзомер сполуки за даним винаходом. При здійсненні способів згідно з даним винаходом за межами тіла використовуватися як фермент для каталізу може мікросомальна гідроксилаза печінки.
Ці процеси можуть також проводитися при використанні мікробних клітин, що містять фермент, здатний каталізувати потрібне перетворення. При застосуванні мікроорганізму для здійснення того чи іншого /о перетворення ці процеси зручно проводити шляхом добавлення клітин і вихідного матеріалу до бажаного реакційного середовища.
При застосуванні мікроорганізмів клітини можуть використовуватися у формі інтактних мокрих клітин або сухих клітин, наприклад, ліофілізованих, висушених розпорошуванням або нагрівом, або ж у формі обробленого клітинного матеріалу - роздрібнених клітин або клітинних екстрактів. Використовувати можна також клітинні /5 екстракти, імобілізовані на поліпропілені Сеїйет? або Ассиге(ф, згаданих вище. Передбачається також використання організмів, одержаних за методами генної інженерії. Клітиною-хазяїном може бути будь-яка клітина, наприклад, ЕзсПегіспіа соїї, модифікована так, щоб містити ген чи гени для експресії одного чи більше ферментів, здатних до каталізу, зазначеного вище.
При використанні одного чи більше мікроорганізмів ферментативні способи, запропоновані даним винаходом, 2о Можуть здійснюватися після ферментації мікроорганізму (ферментація і перетворення у дві стадії) або водночас з ними, тобто в останньому випадку шляхом іп зіш ферментації і перетворення (ферментація і перетворення в одну стадію).
Вирощування мікроорганізмів може проводитися фахівцями в даній галузі при використанні відповідного середовища. До числа відповідних середовищ для вирощування мікроорганізмів належать такі, що забезпечують сч ов необхідне живлення для росту мікробних клітин. Типове середовище для вирощування включає в себе необхідні джерела вуглецю, джерела азоту і елементи (наприклад, слідові елементи). Можуть додаватися також індуктори. і)
Вживаний тут термін "індуктор" означає будь-яку сполуку, що підсилює утворення потрібної ферментативної активності в мікробній клітині.
Джерела вуглецю можуть містити цукри, наприклад, мальтозу, лактозу, глюкозу, фруктозу, гліцерол, («о зо сорбітол, сахарозу, крохмаль, манітол, пропіленгліколь, тощо; органічні кислоти, такі як ацетат натрію, цитрат натрію, тощо; і спирти, такі як етанол, пропанол і под. со
Джерела азоту можуть включати в себе М-7 амін А, рідину для замочування зерна, борошно соєвих бобів, Ге м'ясні екстракти, дріжджові екстракти, мелясу, пекарські дріжджі, триптон, нутрісой, пептон, їстамін, амінокислоти, наприклад, натрійглютамат і под., нітрат натрію, сульфат амонію і под. со
Слідовими елементами можуть бути магній, марганець, кальцій, кобальт, нікель, залізо, солі натрію і ї- калію. Додаватися можуть також слідові або, що краще, більш ніж слідові кількості фосфатів.
Використовуване живильне середовище може містити більш ніж одне джерело вуглецю або азоту чи іншу живильну речовину.
До числа кращих живильних середовищ для вирощування належать водні середовища. «
На кількість кисню, доступного в процесі перетворення, впливає перемішування й аерація реакційної суміші з с при вирощуванні мікроорганізмів, наприклад, у шейкер-колбах або у ферментаційних баках.
Інкубування реакційного середовища проводиться при температурі в межах від 4 до 60 2С. Тривалість ;» реакції може варіювати залежно від кількості використовуваного ферменту та його питомої активності.
Тривалість реакції може зменшуватися шляхом підвищення температури реакції і/або збільшення кількості ферменту, що додається до реакційного розчину. -І Вважається за краще також використовувати як реакційне середовище водний розчин, хоча цілком застосовними тут є також органічні рідини або змішувані чи незмішувані (двофазні) органічно-водні рідинні бо суміші. Кількість використовуваного ферменту або мікроорганізму відносно вихідного матеріалу вибирають таким
Ге») чином, щоб забезпечити каталіз ферментативних перетворень за даним винаходом.
Розчинником для органічної фази двофазної системи розчинника може бути будь-який органічний розчинник, бо не змішуваний з водою, наприклад, толуол, циклогексан, ксилол, трихлортрифторетан і под. Як водну фазу
Ф бажано використовувати воду, краще - деіонізовану, або підходящий водний буферний розчин і, особливо, фосфатний буферний розчин. Кількісне співвідношення компонентів двофазної системи розчинника складає приблизно від 10 до 9095 (об.) органічної фази і від 90 до 1095 (об.) водної фази, а в найкращому варіанті воно становить приблизно 2095 (об.) органічної фази і 8095 (об.) водної фази.
Приклад втілення таких процесів на практиці починається з готування водного розчину ферменту (або іФ) ферментів чи мікробів, призначених для застосування). Наприклад, вибрані ферменти чи мікроби можуть ко додаватися до взятого у потрібній кількості водного розчинника, такого як фосфатний буфер і под. Цю суміш слід відрегулювати на бажану величину рн і підтримувати на цьому рівні. во Сполуки ХМІ ї ХМІІІ, отримані у запропоновані способи, можуть бути відділені і очищені шляхом, наприклад, екстрагування, дистіляції, кристалізації і колоночної хроматографії.
До числа кращих підродів сполук за даним винаходом належать сполуки за формулою (І) або їхні солі, де один чи більше, краще, якщо всі із перелічених нижче замісників є такими, як визначено нижче: б означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може б5 бути необов'язково заміщена в одному або більше положень, переважно воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло- або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'ОЮС-О, КС-О, В'НМО-О, в'в2Мо-о, НОСеЗВУ, нітро, В'ОСН», ВО,
МН, МА"В5, 8-ОВ, 5028, 80оМв В, (ВХ )Р-О або (В (МНЕ ЗР-О; 74 означає О, 5, МН або МЕ; 7» означає О, 5, МН або МЕ;
А; означає СВ" або М;
А» означає СВ" або М; то У означає --)", де ) є (СВ"В п, і п-0-3, / є зв'язок або 0, 5, 8-0, 505, МН, ОС-О, С-О, МВ", СВВ,
В?Р-О, КР-5, К?ОР-О, В2МНР-О, ОР-ООВК?, ОР-ОМНА?, ОР-ОВ?, 0505, МНМН, МНМА, МАУМН, М.М, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, і у" є (свв, і п-0-3, де У не є зв'язок;
МУ означає СВ/В"-СВ"В", св'в"-с-о, МеУ-св'в", мМм-сСв8, МАМ, МВУ-МАВУ, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де, коли МУ не є МЕЗ-СЕ "В", МАС, ММ, МЕ9-МЕЗ або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді / повинен бути О, 5, 8-0, 505, МН, МЕ", ОР-ООВ?, ОР-ОМНЕ2, 0505, МНМН, МНМЕЄ, МЕУМН, або М-М; 0. означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О,
В7С-О, ВРВМС-О, НОСВУ, нітро, В'ОСН», ВО, МН» або МВ; бо означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений сч циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, (3 арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В'ОС-О,
В7С-О, ВВМС-О, НОСЕ В, нітро, В'ОСН», В'Ю, МН» або МЕ"; с зо Ї означає зв'язок, (СВ п, МН, МЕ? або МАХ(СВ В п, де п-0-3;
В'ї В кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений 09 циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл.ї «ОО або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; со
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений ї- циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; «
ВЗ в кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл З с або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або "» заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, " гідроксиламін, гідроксамід, алкокси або заміщений алкокси, аміно, МА В, тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо;
В означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений 15 циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, їх циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил (ее) або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!С-О, В'МНО-О або ЗОМ В; б В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений 5р Чиклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, со циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил
Ф або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К!С-О, Е'МНСО-О, 5028", або ХОМА 'В;
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил о або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОК", К'С-О, В'МНО-О, 5028 або
ЗОМ В; по В ї В" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або 60 заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, ОК", нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, МНЕ", МК?В?, МОВ", тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо, В'Є-О, В'ОС-О, В'МНО-О, ЗОВ", РОЗВ'В", В'В'МС-О, С-О98, 8028 або ви ЗОоМв'В"; 28 ї в кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, СМ, ОК", аміно, МНЕ", МА?В?, МОВ", алкілтіо або заміщений алкілтіо, с-о8в87, В'ос-О, вС-О, в'Мно-О, В'ЮМо-О, 8-ОВ, 8058", РОЗВ'В! або ОМА В;
ВЗ ї У кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або 70 заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОВ",
В'С-О, В'ОС-О, В'МНО-О або 50оМв В; особливо там, де групи М/ і М цього кращого підроду також є в межах цих визначень МУ і У" формули Іа з пп. (1)-(14) зазначеної формули Іа, у відповідності до цього підроду, і найкраще там, де (ї) коли У" означає -0- і М" означає СВ"В/-СВ'В ", А, і А» не є водночас СН; і (ії) коли І. є зв'язок, С не є незаміщена фенільна група. т Іншій кращій підрід сполук згідно з даним винаходом включає у себе сполуки, що визначаються формулою (І), або солі цих сполук, де один і більше, а краще, якщо всі замісники є такими, як визначено нижче: б означає арильну або гетероцикло- (наприклад, гетероарильну) групу, яка є моно- або поліциклічною і може бути необов'язково заміщена в одному або більше положень, переважно воднем, алкілом або заміщеним алкілом, алкенілом або заміщеним алкенілом, алкінілом або заміщеним алкінілом, гало, циклоалкілом або заміщеним циклоалкілом, циклоалкенілом або заміщеним циклоалкенілом, арилом або заміщеним арилом, гетероцикло- або заміщеним гетероцикло, арилалкілом або заміщеним арилалкілом, гетероциклоалкілом або заміщеним гетероциклоалкілом, СМ, В'С-О, В'НМО-О, В'В?Мо-О, НОСВЗВУ, нітро, В'ОСНо, ВО, МН»,
МАВ, 5058 або БОМ В; сч 24 означає 0; 7» означає 0; (8)
А. означає СВ 7;
А» означає СВ 7;
М означає .)-)-у", де ) є (СВК п, і п:0-3, У є зв'язок або О, 5, 5-0, 805, МН, МА", СК", ВР, ІРА, ВРОР-О, ВМНР-О, ОР-ООВК?, ОР-ОМНА?, ОР-ОВ?, 0505, МНМН, МНМК?, МАУМН, М-М, циклоалкіл. або со заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, або гетероцикло або заміщений гетероцикло, і у" є (СВ п, і п-0-3, де У не є зв'язок; о
ММ означає СВ'"В/-СВ'В", сСв'"вВ"-с-о, МеЗ-св'вВ", МАСУ, МАМ, МЕУ-МВУ циклоалкіл або заміщений 00 циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил або м заміщений арил, де, коли МУ не є МАКЗ-СВ'В", М-СвЯ, М-М, МЕУ-МВУ, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді / повинен бути 0, 5, 5-0, 505, МН, МАЕ", ОР-ООК?, ОР-ОМНЕ?, О505, МНМН, МНМЕ,
МЕеЕЗУМН або М-М; 0. означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений « циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, й) с арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло а (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В/С-О, ни ВЗВ9МС-О, НОСЕ В, нітро, В'ОСН», ВО, МН» або МЕ"; бо означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, - арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкініл або заміщений алкініл, арил або заміщений арил, гетероцикло
Го! (наприклад, гетероарил) або заміщений гетероцикло (наприклад, заміщений гетероарил), гало, СМ, В7С-О,
ВЗВ9МС-О, НОСЕ В, нітро, В'ОСН», ВО, МН» або МЕ"; б Ї означає зв'язок; (ее) 50 В'Її В" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений
Ф циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
В2 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, (Ф) циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил г або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл;
ВЗ в кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений бо Чиклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, алкокси або заміщений алкокси, аміно, МЕ В, алкілтіо або заміщений алкілтіо;
В означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений 65 циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, В'Є-О, В'МНС-О або 50оМВ В;
В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, В'С-О, В'МНО-О, 5058 або БОМ В; 25 означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил 70 або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОВ", К'С-О, В'МНО-О, 5028! або
ЗОМ В;
В ї В" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, ОВ", нітро, аміно, МНЕ", МАВ, алкілтіо або заміщений алкілтіо, В'С-О, в'мМно-о, 508", В'ВМОС-О або ЗОМ В; 28 ї в кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, СМ, ОВ", аміно, МНЕ", МЕ?Е?, алкілтіо або заміщений алкілтіою, Б'С-О, в'мМмно-о, В'ютМо-о, 5058 або ЗОМ В; і с
ВЗ і У кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений Ге) циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОВ", с зо В'СтО, В'МНО-О або 502МА' В; особливо там, де групи МУ і У цього кращого підроду також є в межах цих визначень М/ і У'формулиїазпп. 00 (1)-(14) зазначеної формули Іа у відповідності до цього підроду, і найкраще там, де () коли У є -0-і М є «сц«о
СЕ"В"-СВ'В, А, і А» не є водночас СН; і (ії) коли І. є зв'язок, С не є незаміщеною фенільною групою.
Особливо прийнятний підрід сполук згідно з даним винаходом включає у себе сполуки за формулою (І) або со солі цих сполук, де один або більше, а краще, якщо всі замісники є такими, як визначено нижче: - о означає арильну (особливо, фенільну або нафтильну) або гетероцикло- (особливо ті гетероцикло-групи сполук, що зазначені в наведених тут Прикладах) групу, де зазначена група є моно- або поліциклічною і в разі необхідності заміщена в одному чи більше положеннях замісниками, кращі варіанти яких зазначені в наведених « тут Прикладах втілення винаходу;
Ї означає зв'язок, (СК тп (депє т, а В в" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або - с заміщений алкіл), або -СН-МН-; "» А. і А» кожний незалежно один від одного означає СВ, де В" (Ї) є водень, алкіл або заміщений алкіл, " арилалкіл або заміщений арилалкіл, алкеніл або заміщений алкеніл (наприклад, алкеніл, заміщений арилом (особливо фенілом або нафтилом) або заміщеним арилом, або алкеніл, заміщений гетероцикло або заміщеним гетероцикло), арил або заміщений арил, гетероцикло або заміщений гетероцикло, гетероциклоалкіл або
Ше заміщений гетероциклоалкіл, де для кожного кращого замісника є одна або більше груп, вибраних серед М!
Го) (особливо А; і А» груп за формулою СК", де В" для кожного А і/або А» вибрана незалежно із Сі 4 алкілу, що є заміщеним однією чи більше групами М"), або (ії) разом з В" групи М/ (особливо там, де МУ є СВ"В/-СВ'В 7)
Ф утворює гетероциклічне кільце; (ее) 50 М' означає ОН, СМ, гало, -О-арил, -О-заміщений арил, -О-гетеросусіо, -О-заміщений гетероцикло,
Ф -0-СО-алкіл, -0-СО-заміщений алкіл, -О-(алкілсиліл), -О-арилалкіл, -О-заміщений арилалкіл, -О-СО-алкіл, -0-СО-заміщений алкіл, -0-СО-арилалкіл, -0-СО-заміщений арилалкіл, -0-СО-арил, -0-СО-заміщений арил, -0-СО-гетероцикло, -0-СО-заміщений гетероцикло, -5-(в разі необхідності заміщений арил)-МН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), -50-(в разі необхідності заміщений арил)-МН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), -505-(в разі необхідності заміщений арил)-МН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл), -МН-ЗО»-арил,
ГФ) -МН-5О25-заміщений арил, -МН-СО-О-(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -МН-СО-О-алкіл, з -МН-СО-О-заміщений алкіл, -МН-СО-алкіл, -МН-СО-заміщений алкіл, -МН-СО-арил, -МН-СО-заміщений арил, -МН-СО-(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -МН-СО-(в разі необхідності заміщений алкіл)-О-(в разі необхідності заміщений арил), -М(в разі необхідності заміщений алкіл)(в разі необхідності заміщений арил), 60 й й й й но й й й й й Щ й й -М(в разі необхідності заміщений алкіл)(в разі необхідності заміщений арилалкіл), -«СОН, -СООН, -СО-О-алкіл, -б0-О-заміщений алкіл, -СО-О-в разі необхідності заміщений арилалкіл, -СО-арил, -СО-заміщений арил, -0-СО-МН-арил, -0О-СО-МН-заміщений арил, -СО-МН-арил, -СО-МН-заміщений арил, -СО-МН-арилалкіл, -СО-МН-заміщений арилалкіл, -О-(в разі необхідності заміщений арил)-МН-СО-(в разі необхідності заміщений б алкіл);
У означає -О-, -50-, -ЩМ2-, -снНоАММ2-, -бо-М(алкіл)-, -СНо-5-, -СНо-З05-;
М2 означає водень, алкіл, арилалкіл, -СО-алкіл, -СО-О-арил, -«СО-О-арилалкіл;
МУ означає С В" /-СВ'В (де В" ії 27 кожний незалежно один від одного вибрані серед Н, ОН, алкілу або заміщеного алкілу (такого, як гідроксіалкіл), або де К " утворює гетероциклічне кільце разом з К/ групи А або
А), св8-свВУ (де 28 їв кожний незалежно один від одного вибрані серед Н, алкілу або заміщеного алкілу (такого, як гідроксіалкіл)), СВ "В7-С-0 (де В" і КВ" кожний є водень, або де К" утворює гетероциклічне кільце разом з К" групи А; або А»), М-СЕЗ (де КЗ є алкіл), циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, або гетероцикло чи заміщений гетероцикло; 70 24 і 25 означають О; і о, і ФО» означають Н.
Кращі групи О-Ї Е в разі необхідності заміщеним нафтилом і в разі необхідності заміщеними злитими біциклічними гетероциклічними групами, такими як в разі необхідності заміщені бензо-злиті гетероциклічні групи (наприклад, зв'язані із рештою молекули через бензольну частину), і особливо такими групами, в яких гетероциклічне кільце, зв'язане з бензолом, має 5 членів, що є, наприклад, бензоксазолом, бензотіазолом, бензотіадіазолом, бензоксадіазолом чи бензотіофеном, наприклад:
Кк ше. -Е т Х Фе ок тетг лан З;
Га з ІЙ т т й «плн.
ТЕ ше й я с
Пон пря Я
Ка М (о) , ок, ре ікс, і ці сл ай а я с я. г з я ча Е лій (ее)
ЩЕ ї. «В (Се; їх Та т. «т ай 5 Бій ї-
І.
В Ії
У
ШО « а пе од жи ше - НЕ тя й Я; Ай й т ч піди. . . є, ї із т Є пкт Ї " й ще: Ше т Я сан ек ень тв їй . т. - и не -І со і; ші, (о) лах м (ее) : -- й Як шо Е ще рі СИ св. Я:
Ф Ше: шйнь нй
Не я ЩО з і ДН Ге ЛЕ о чн де
Мне пи Но по й о и, р й" ж ї іме) бо б5 я
А ні» з . рія І.
Дні с Бра ці КК : ре УД й ат тт 1 0 І й ех лк: . як ща й но й
ШУ ля хв
ШкЯ і. й кдх й
ПЕ Б . лиж ся й тт яю зу
Що ен: НЕ БИ
ДЯ лін ШИ в сао сс ЧУ Ве нен В В й ся | КЕ я ще КЕ ПЕ і «ДЕ І Щи Кя
Пе ери та НІ. й иа Ж с сесій.
Ше чне ей ри й
Ме ВИД Й м-н що щи Що : ж
Я с
ЖЖ в. (5)
Е они, й й що. ей я птн а х ах У (Се)
Доу го, "В з. КЕЙ Ій і Ез
І Ще па ЕЕ со
ВАК а ШТ СНИ г МН п ще -- (наприклад, ії ЩЕ здерти скеючи в т: зр Ж. що с. -х, ісе) -е Яке ой ср ра кеЕйе в ше я ї Я :-тяі Рея (ее)
Е ї-
ХК
Кк 5 уче «
Би що 1 о. и и о ванн - с - й Ще ть щі. с: Бе й т 7 Я, - я: ЧУ Я зе їй и т ня і і : С й її ор га но тв
С пд сус кров
Ще ни Ва КИ й. СК Й
З "У Денний -і (ее) (е)) штати з со Бо 4) п (й Я | ;
У п ДИ нена «Я ах Най шести, т.
ГФ) Ж пий тн хе) їй а | ї (у: если еле Е. ц - жа ї ді 60 Ак я в ох ай кн об ВН й с вв ой -- Бк А-Ш ї 65 . де
Х - гало (особливо РЕ), ОН, СМ, МО» зе о т й чи або (наприклад, м або 70 соль | х
Х 5 и ,ян/.
У) означає О або 5 (де 5 може бути необов'язково окисленою, наприклад, до ЗО);
ІМ означає СН або СЕ»; кожний 02 незалежно один від одного означає М, СН або СЕ; ОЗ означає М, О або 5;
ЦЯ ї 05 разом з атомами, з якими вони зв'язані, утворюють заміщене в разі необхідності 5-членне гетероциклічне кільце, яке може бути частково ненасиченим або ароматичним і яке містить від 71 до З гетероатомів кільця; кожний ШУ незалежно один від одного означає СН або М; і (7 опційний подвійний зв'язок (або зв'язки) в кільці, утвореному групами ОЗ, 04 ї 05, с
Особливо прийнятний підрід включає у себе сполуки за формулою (І), що мають таку структуру: о о «є ву о с й (Се) 9 нс со 35 . і -
Кк; або солі цих сполук, де С означає в разі необхідності заміщений нафтил або бензо-злиту біциклічну гетероциклічну групу, В/ є «
СН» або С. 4 алкіл, заміщений групою М, а В є Н або гідроксил. З 70 Сполуки, в яких Б / є гідроксил, можуть, окрім хорошої проникності і високих системних рівней крові, с забезпечувати підвищену розчинність у воді і метаболічну стабільність порівняно з відповідними сполуками, в :з» яких К 7 є Н. Ці гідроксил-носійні сполуки можуть одержуватися іп мімо шляхом метаболізму відповідної сполуки, в котрій КЕ" є Н, а також шляхом синтезу за методами, розглянутими в даному описі.
Сполуки за даним винаходом модулюють функції ядровмісних рецепторів гормонів (МНК) і включають до -І свого числа такі сполуки, які є, наприклад, агоністами, частковими агоністами, антагоністами або частковими антагоністами андрогенних рецепторів (АК), естрогенних рецепторів (ЕК), рецепторів прогестерону (РК), со глюкокортикоїдних рецепторів (ОК), мінералокортикоїдних рецепторів (МК), стероїдних і ксенобіотичних
Ге» рецепторів (З5ХК), інших стероїд-зв'язувальних МНК, рецепторів-сирот та інших МНЕ. Дуже корисною є можливість селективної модуляції одного з таких МНК по відношенню до інших МНЕ цієї родини. В таку бо "модуляцію" входить, наприклад, активація (наприклад, агоністична активність, така яка селективна агоністична
Ф активність андрогенних рецепторів) або інгібування (наприклад, антагоністична активність).
Отже запропоновані сполуки є корисними у лікуванні станів, зв'язаних з рецепторами МНК. Вживаний тут термін "стан, зв'язаний з рецептором МНЕ" означає стан, розлад або хворобу, які можуть лікуватися шляхом дв Модулювання функцій МНК у пацієнта, яке включає в себе запобігання (наприклад, профілактичний захід), часткове полегшення або лікування стану, розладу і под.). Модулювання може здійснюватися локально, (Ф, наприклад, у певних тканинах пацієнта, або більш широко в організмі пацієнта, що страждає на данний розлад ка стану.
Сполуки за даним винаходом є корисними у лікуванні різноманітних станів і розладів, включаючи, без во обмеження, стани і розлади, перелічені нижче.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи естрогенних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів естрогенних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, остеопороз, припливи, вагінальну сухість, рак простати, рак б5 Молочної залози, ендометріальний рак, види раку, що експресують естрогенні рецептори, такі як вищезгадані види раку та ін., контрацепція, переривання вагітності, менопауза, аменорея і дисменорея.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи рецепторів прогестерону, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів рецепторів прогестерону. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, рак молочної залози та іші види раку, що включають у себе рецептори прогестерону, ендометріоз, кахексія, контрацепція, менопауза, циклосинхронія, менігінома, дісменорея, фіброми, переривання вагітності, стимулювання родів і остеопороз.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи глюкокортикоїдних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому 7/0 діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів глюкокортикоїдних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, запальні хвороби, аутоімунні хвороби, рак простати, рак молочної залози, хвороба Альцгеймера, психотичні хвороби, залежність від ліків, інсулін-незалежні діабети (Оіарефез Меййив), і як агенти блокування рецепторів допаміну або ж агенти для лікування розладів, опосередкованих рецепторами допаміну.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи мінералкортикоїдних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів мінералкортикоїдних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, синдром абстиненції ліків і запальні хвороби.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові 2о антагоністи рецепторів альдостерону, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів рецепторів альдостерону. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, застійну серцеву недостатність та ін.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи андрогенних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у широкому діапазоні сч об Медичних станів, що залучають модуляцію шляхів андрогенних рецепторів. Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, гірсутизм, акне, себорею, хворобу Альцгеймера, андрогенну і) алопецію, гіпогонадизм, гіпергірсутизм, доброякісну гіпертрофію простати, аденому і неоплазію простати (наприклад, прогресуючий метастатичний рак простати), лікування доброякісних або злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогенні рецептори, як у випадку раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового Ге зо Міхура, лімфатичних залоз, печінки та нирок, рак підшлункової залози, модулювання експресії МСАМ і застосування в цій сфері для лікування хвороб серця, модулювання запалень і імунне модулювання, со модулювання експресії МЕСЕ і застосування в цій сфері як антиангіогенних агентів, остеопороз, супресію Ге сперматогенезу, лібідо, кахексію, ендометріоз, синдром полікістозу яєчників, анорексію, розлади постачання андрогену через вікові знижені рівні тестостерону у чоловіків, чоловічу менопаузу, поповнення чоловічими со зв гормонами, чоловічі і жіночі статеві розлади та інгібування м'язової атрофії в амбулаторних пацієнтів. ї-
Винаходом передбачається, наприклад, загальне модулювання АК, де особливо корисною є селективне модулювання АК простати ("БАКМ"), наприклад, для лікування раку простати на ранніх стадіях.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи (в кращому варіанті як селективні агоністи) мутованих андрогенних рецепторів, наприклад, виявлених у багатьох пухлинних лініях. Як приклади таких « Мутантів можна назвати мутанти, знайдені в репрезентативних лініях пухлин простати, таких як І МСар ІТ877А з с тшиайоп, Віорпуз. Асіа, 187, 1052 (19903), РСа?2ь (.701Н 8 Т877А тшиайопв, у. Огої., 162, 2192 (1999)) і СМ/К22
ІНВУ4М тшиїіайоп, Мої. Епао., 11,450 (1997)). Як приклади об'єктів застосування цих сполук можна назвати ;» аденому і неоплазію простати, рак молочної залози й ендометріальний рак.
Сполуки за формулою (І) можуть застосовуватися як агоністи, часткові агоністи, антагоністи або часткові антагоністи стероїдних і ксенобіотичних рецепторів, у кращому варіанті селективно до цих рецепторів, у -І широкому діапазоні медичних станів, що залучають модуляцію шляхів стероїдних і ксенобіотичних рецепторів.
Серед можливих об'єктів застосування цих сполук можна назвати, наприклад, лікування розрегулювання со холестеринового гомеостазу, атенуацію метаболізму фармацевтичних речовин шляхом уведення агента
Ге» (сполуки за даним винаходом), що модулює ефекти регулятора Р450 5ХК рецепторів.
Поряд з вищеописаними МНК рецепторами існують також численні МНК, для яких ліганди активації або со дезактивації не можуть бути охарактеризовані. Ці білки підпадають під клас МНК внаслідок їх високої
Ф послідовністної гомології з іншими МНК і є відомими як рецептори-сироти. Оскільки рецептори-сироти виказують високу послідовністну гомологію з іншими МНК, до розряду сполук за формулою (І) входять такі, що служать як модулятори функцій МНЕ рецепторів-сирот. Серед прикладів рецепторів-сирот, що модулюються модуляторами ов МНК, тобто сполуками, що описуються формулою (І), можна назвати, не обмежуючись лише ними, рецептори, перелічені в Табл.1. У цій таблиці також наведені приклади об'єктів терапевтичного застосування модуляторів (Ф, таких рецепторів-сирот. іме) " рецепторів-сирот гормонів, форми (М - мономерна, О - гетеродимерна, Н - гомодимерна), тканинної експресії й об'єктів терапевтичного застосування (ЦНС: центральна нервова система) бо Коко М Мозочок, клітини Пуркін'є Артрит, мозочкова атаксія й ак 000030000000 Нибифовююдю 00000000 Межболчреди 00 ш|шо Я 11118 Пеянаняи 11111 Меблі ротади
Отже даним винаходом пропонуються способи лікування станів, зв'язаних з МНК-рецепторами, включаючи стадію введення пацієнту, що потребує такого лікування, принаймні однієї сполуки за формулою (І) у терапевтично ефективній кількості. Разом із запропонованими сполуками в даних способах (наприклад, відокремлено або в суміщених препаратах з фіксованою дозою) можуть вживатися інші терапевтичні агенти, такі як описано нижче. В способах за даним винаходом такі "інші терапевтичні агенти" можуть уводитися перед прийомом, до прийому й одночасно з прийомом сполук за даним винаходом. сч ре Винаходом пропонуються також фармацевтичні композиції, що містять принаймні одну зі сполук за формулою (І), здатну до лікування стану, зв'язаного з МНК-рецепторами, в ефективній для цього кількості і (о) фармацевтично прийнятний носій (наповнювач або розчинник). Композиції згідно з даним винаходом можуть містити інші терапевтичні агенти, як це описано нижче, і можуть утворювати склади фармацевтичних препаратів, наприклад, зі звичайними твердими або рідкими наповнювачами чи розчинниками, а також з фармацевтичними с 20 добавками типу, що відповідає способу введення (наприклад, ексципієнти, зв'язуючі, консерванти, стабілізатори, ароматизатори і под.) за фармацевтичними методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. (ее)
Слід зауважити, що сполуки за даним винаходом можуть без обмежень щодо механізму їх дії с застосовуватися в лікуванні будь-яких станів чи розладів, перелічених і описаних тут, таких як запальні хвороби і рак та інші проліферативні хвороби, і в композиціях, призначених для лікування таких станів чи (ее) з розладів. Окрім вищеперелічених, до числа таких станів і розладів належать також стани і розлади, що М зазначаються нижче і, в тому числі, наприклад: підтримання сили і функції м'язів (наприклад, у літніх людей); відвертання або запобігання виникненню хрупкості та вікових функціональних відхилень (аде-геіасгед Топсіопа! десіпе: "АКЕО") у літніх людей (наприклад, сакропенія); лікування катаболічних побічних ефектів глюкокортикоїдів; профілактика і/або лікування зменшення кісткової маси, густини і росту кісток (наприклад, « 20 остеопороз і остеопенія); лікування хронічного синдрому втомленості (СЕ5), хронічного розладу апетиту; -в лікування гострого синдрому втомленості і втрати сили м'язів після елективних операцій (наприклад, с постопераційна реабілітація); прискорення загоювання ран; прискорення загоювання переломів кісток :з» (наприклад, у випадках лікування пацієнтів з переломами кісток тазостегнового суглобу); прискорення загоювання складних переломів, наприклад, у випадку дистракційного остеогенезу; у протезуванні суглобів; запобігання постопераційному спайкоутворенню; прискорення загоювання або росту зубів; підтримання -1 що сенсорної функції (наприклад, слуху, зору, нюху і смаку); лікування періодонтальних захворювань; лікування ослаблень внаслідок переломів і ослаблень, пов'язаних із хронічною обструктивною хворобою легень (спгопіс (ее) орзігисіме ри!топагу дізеазе: СОРО)), хронічними хворобами печінки, СНІДом, схуднення, ракової кахексії,
Фу загоювання опіків і травм, хронічних катаболічних станів (наприклад, коми), розладів засвоєння їжі (наприклад, анорексії), і хемотерапії; лікування кардіоміопатії; лікування тромбоцитопенії; лікування (ее) затримки росту у зв'язку зі хворобою Крона; лікування синдрому скороченого кишечника; лікування синдрому
Ф подразливого кишечника; лікування запальних хвороб кишечника; лікування хвороби Крона і виразкових колітів; лікування ускладнень, пов'язаних із трансплантацією; лікування фізіологічної низькорослості, включаючи дітей з дефіцитом гормону росту, і низькорослості, зв'язаної з хронічними хворобами; лікування ожиріння і зв'язаної 5 з ожирінням затримки росту; лікування анорексії (зв'язаної, наприклад, із кахексією або старінням); лікування гіперкотицизму і синдрому Кушинга; лікування хвороби Педжета; лікування остеоартриту; індукування (Ф) пульсівного виділення гормону росту; лікування остеохондродисплазії; лікування депресії, нервовості,
Ге подразливості і стресу; лікування зниження ментальної енергії і низької самооцінки (наприклад, мотивованості і самовпевненості); поліпшення когнітивної функції (наприклад, лікування деменції, включаючи хворобу во Альгеймера і короткочасну втрату пам'яті); лікування катаболізму у зв'язку із легеневою дисфункцією і вентиляторною залежністю; лікування серцевої дисфункції (наприклад, пов'язаної із хворобою клапанів, інфарктом міокарда, серцевою гіпертрофією або застійною серцевою недостатністю); лікування зниження кров'яного тиску; захист від вентрикулярної дисфункції або запобігання випадкам реперфузії; лікування дорослих при хронічному діалізі; повернення у протилежному напрямку або сповільняння катаболічного стану старіння; аттенуація або повернення у протилежному напрямку розвитку білкових катаболічних відгуків після б5 травм (наприклад, реверсія катаболічного стану, зв'язаного із оперативним утручанням, застійною серцевою недостатністю, серцевою міопатією, опіками, раком, хронічним обструктивним захворюванням легень та ін.); зменшення кахексії та втрати білка внаслідок такого хронічного захворювання, як рак або СНІД; лікування гіперінсулінемії, включаючи гіперплазію панкреатичних островків; лікування пацієнтів зі зниженим імунітетом;
Лікування ослаблення, спровокованого множинним склерозом або іншими нейродегенеративними розладами; активація відновлення мієліну; підтримання товщини шкіри; лікування метаболічного гомеостазу і ниркового гомеостазу (наприклад, при віковій хрупкості); стимулювання остеобластів, ремодулювавння кісток і росту хрящів; регулювання засвоювання їжі; лікування інсуліностійкості, включаючи МІСОМ, у ссавців, (наприклад, у людей); лікування інсуліностійкості в серці; поліпшення якості сну і корекція відносного гіпосоматотропізму 70 фізіологічного старіння внаслідок великого зростання швидкого сну і зменшення швидкого латентного стану; лікування гіпотермії; лікування застійної серцевої недостатності; лікування ліподистрофії (наприклад, у пацієнтів, що проходили ВІЛ- або СНІД-терапію такими препаратами, як інгібітори протеази); лікування атрофії м'язів (наприклад, зумовленої малою фізичною активністю, тривалим постільним режимом або погіршеними умовами набрання маси); лікування м'язово-скелетної недостатності (наприклад, у літніх людей); поліпшення /5 Загальної легеневої функції; лікування порушень сну; лікування катаболічного стану тривалої критичної хвороби; лікування гірсутизму, акне, себорії, андрогенної алопеції, анемії, гіпергірсутизму, доброякісної гіпертрофії простати, аденоми і неоплазії простати (наприклад, прогресуючого метастатичного раку простати) і злоякісних пухлинних клітин, що містять андрогенний рецептор, як це має місце у випадках раку молочної залози, мозку, шкіри, яєчників, сечового міхура, лімфатичних залоз, печінки та нирок); лікування раку шкіри, 2о Підшлункової залози, ендометрії, легень і хребта; лікування остеосаркоми; лікування гіперкальцемії злоякісного розвитку; лікування метастатичної хвороби кісток; лікування сперматогенезу, синдрому ендометріозу і полікістозного яєчника; протидійна прееклампсія; еклампсія вагітності і передчасні пологи; лікування синдрому передчасної менструації; лікування вагінальної сухості; зумовлені віком зниження рівней тестостерону у чоловіків, менопауза у чоловіків, гіпогонадизм, поповнення чоловічими гормонами, чоловіча і жіноча статева сч дисфункція (наприклад, еректильна дисфункція, знижений статевий потяг, погіршене статеве благополуччя, знижене лібідо), чоловіча і жіноча контрацепція, випадіння волосся, синдром Ревена і підвищення (8) працездатності і міцності кісток і м'язів; а також стани і хвороби під загальною назвою "синдром Х" або метаболічний синдром, детально розглянутий в роботі Мопаппззоп, у. Сіїп. Епдосгіпої. Мейарб., 82, 727-34 (1997)|.
Запропоновані сполуки можуть застосовуватися в терапії як модулятори активації і проліферації Ге зо імунокомпетентних клітин, наприклад, як конкурентні інгібітори міжклітинних реакцій ліганд-рецепторного зв'язування із залученням молекул міжклітинної адгезії (САМ: СеїЇшаг Аапезіоп Моіесціез) і лейкоінтегринів. со
Наприклад, запропоновані сполуки модулюють І ЕА-ІСАМ 1 і є особливо ефективними як антагоністи І ЕА-ІСАМ Ге 1, а отже і в лікуванні всіх станів, зв'язаних із | РА-ІСАМ 1, таких, наприклад, як імунологічні розлади. До числа кращих об'єктів застосування даних сполук належать, без обмеження, запальні стани, що є результатом, со
Зв наприклад, реакції неспецифічної імунної системи у ссавців (наприклад, респіраторний дистрес-синдром у ї- дорослих, шок, киснева токсичність, синдром множинного ушкодження внаслідок септицемії, синдром множинного ушкодження внаслідок травми, реперфузійне ушкодження тканин внаслідок штучного кровообігу, інфаркт міокарда або використання з тромболізними агентами, гострий гломерулонефрит, васкуліт, реактивний артрит, дерматоз із компонентами гострого запалення, приступи, теплові удари, хемодіаліз, лейкаферез, « виразковий коліт, некрозний ентероколіт і синдром, зв'язаний із трансфузією гранулоцитів), а також стани, що ств) с виникають внаслідок реакції специфічної імунної системи у ссавців (наприклад, псоріаз, відторгнення трансплантатів, органів і тканин, реакції "трансплантат проти хазяїна" і аутоїмунні захворювання, включаючи ;» синдром Рейнода (Каупаца), аутоїмунне запалення щитовидної залози, дерматит, множинний склероз, ревматоїдний артрит, інсулін-залежний діабет, увеїт, запалення кишечника, включаючи хворобу Крона і
Виразковий коліт, системний червоний люпус). Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися в -І лікуванні астми або як допоміжний засіб для зниження до мінімуму токсичності - у цитокінній терапії при лікуванні раку. Дані сполуки можуть застосовуватися в лікуванні будь-яких хвороб, до яких сьогодні со застосовується стероїдна терапія. Використовуватися в тих чи інших випадках вони можуть як відокремлено, так б і разом з іншими імуносупресорними або протизапальними агентами. Відповідно до даного винаходу сполука за 5ор формулою (І) може вводитися до того, як запалення виникло (з метою придушити очікуване запалення), або со після того, як запалення вже почалося. У профілактичних цілях імуносупресорні сполуки бажано призначати до
Ф виникнення запального відгуку або симптому (наприклад, до трансплантації органу чи тканини, під час неї або невдовзі після неї, але при цьому до виникнення будь-яких симптомів або відторгнення органу). Профілактичне призначення сполук за формулою (І) відвертає або пригнічує будь-який наступний запальний відгук (наприклад, в Відторгнення трансплантованого органу або тканини і под.). Уведення сполуки за формулою (І) пригнічує будь-яке наявне запалення (наприклад, відторгнення трансплантованого органу або тканини).
Ф) Сполуки за формулою (І) можуть уводитися для будь-якої із зазначених тут цілей за допомогою будь-яких ка підходящих засобів, наприклад, пероральним шляхом у формі таблеток, капсул, гранул або порошків; у спосіб під язик або за щоку; парентеральним шляхом за допомогою, наприклад, підшкірних, внутрішньовенних, бо Внутрішньом'язових та інших видів ін'єкцій чи інфузій (у формі, наприклад, стерильних водних чи неводних розчинів або суспензій для ін'єкцій); через ніс, включаючи введення в носові мембрани, наприклад, шляхом інгаляції шляхом місцевих аплікацій, наприклад, крему або мазі; або ж ректальним шляхом у формі супозиторіїв; в одиничних дозах разом з нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями або розчинниками.
Запропоновані сполуки можуть уводитися, наприклад, у формі, підходящій для швидкого або пролонгованого 65 Звільнення лікарського засобу. Швидке або пролонговане звільнення лікарського засобу можуть здійснюватися за допомогою підходящих фармацевтичних складів, до яких уходять дані сполуки, або, особливо у випадку пролонгованого звільнення, застосовуючи такі пристрої, як підшкірні імплантати або осмотичні насоси. Введення даних сполук може здійснюватися також у ліпосомальний спосіб.
Як приклади композицій для перорального введення можна навести суспензії, що містять, наприклад,
Мікрокристалічну целюлозу для надання препарату об'єму, альгінову кислоту або альгінат натрію як суспендувальний агент, метилцелюлозу, що підвищує в'язкість, а також відомі фахівцям підсолоджувачі або ароматизатори; таблетки швидкої дії, які містять, наприклад, мікрокристалічну целюлозу, двоосновний фосфат кальцію, крохмаль, стеарат магнію і/або лактозу, а також інші ексципієнти, зв'язуючі, наповнювачі, дезінтегратори, розріджувачі і мастила, добре відомі фахівцям у даній галузі. Сполуки за формулою (І) можуть /о постачатися в організм пацієнта також через ротову порожнину шляхом уведення під язик і/або за щоку.
Таблетки для цього можуть формуватися у будь-який підходящий спосіб і, у тому числі, за допомогою лиття, пресування або сушіння заморожуванням. До складу таблеток із запропонованими сполуками можуть уходити швидкодіючі розчинники, такі як манітол, лактоза, сахароза і/або циклодекстрин. Крім того, вони можуть містити високомолекулярні ексципієнти, такі як целюлоза (амісеї) або поліетиленгліколь (РЕС). До складу таких /5 препаратів можуть уходити також ексципієнт для сприяння адгезії на слизових оболонках, такий, наприклад, як гідроксипропілцелюлоза (НРС), гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), натрієва сіль карбоксиметилцелюлози (5СМС), співполімер малеїнового ангідриду (наприклад, Сапіге?) і агенти для регулювання звільнення активної речовини, такі як поліакриловий співполімер (наприклад, Сагророї! 934). Для полегшення процесу виготовлення і вживання таблеток до них можуть додаватися також мастила, агенти підвищення ковзкості, ароматизатори, барвники і стабілізатори.
Призначені для введення у формі аерозолю через ніс або у формі інгаляційного препарату композиції за даним винаходом можуть бути приготовані у фізіологічному розчині, що містить, наприклад, бензиловий спирт або інші підходящі консерванти, промотори абсорбції для підвищення біодоступності і/або інші солюбілізатори та диспергатори, добре відомі фахівцям уданій галузі. сч
Для парентерального введення до складу запропонованих композицій входять розчини чи суспензії для ін'єкцій, які можуть містити, наприклад, підходящі нетоксичні, парентерально прийнятні розріджувачі або і) розчинники, такі як манітол, 1,3-бутандіол, вода, розчин Рінгера, ізотонічний розчин хлориду натрію або інші підходящі диспергатори чи змочувальні і суспендувальні агенти, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди, і жирні кислоти і, в тому числі, олеїнову кислоту або кремафор (Стетарпог). Ге зо Призначені для ректального введення композиції за даним винаходом можуть мати форму супозиторіїв, які містять, наприклад: підходящий неподразнювальний ексципієнт, такий як масло какао; синтетичні гліцеридні со етери або поліетиленгліколі, що при нормальній температурі є твердими речовинами, але стають рідкими і/або Ге розчиняються в ректальній порожнині, звільнюючи лікарський компонент.
Призначені для місцевого введення композиції за даним винаходом мають у своєму складі аплікаторний со носій, такий як Ріазіїразе (мінеральна олія у формі гелю з поліетиленом). ї-
Ефективна кількість сполуки за даним винаходом може визначатися фахівцем у даній галузі і готуватися у розрахованих на дорослу людину дозах приблизно від 1 до 100 (наприклад, 15) міліграмів активної сполуки на кілограм ваги тіла на день, і уводитися може в одиничній дозі або індивідуально поділеною на декілька доз для прийому 1-4 рази на день. Зрозуміло, що величина питомої дози і частота прийому доз для конкретного пацієнта «
Може варіювати залежно від різноманітних чинників, включаючи активність даної використовуваної сполуки, Ше) с метаболічну стабільність і тривалість дії цієї сполуки, вид, вік, вагу тіла, загальний стан здоров'я, стать і . раціон пацієнта, спосіб і час уведення препарату, швидкість звільнення з нього активної речовини, а медикаментозну комбінацію і тяжкість конкретного стану захворювання. Застосовуватися запропоновані сполуки можуть для лікування тварин і, що найкраще, ссавців і, зокрема, людей, свійських тварин, у тому числі, собак,
Кішок та ін., що страждають на пов'язані з МНК захворювання. -І Як зазначалося вище, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як відокремлено, так і в сполученні між собою і/або з іншими підходящими терапевтичними агентами, застосовними у лікуванні со пов'язаних із МНК станів, наприклад, з антибіотиками та іншими фармацевтично активними матеріалами. б Сполуки за даним винаходом можуть сполучатися, наприклад, з активаторами росту, такими як, наприклад,
ТАН, діетилстилбестерол, теофілін, енкефаліни, простагландини серії Е, сполуки, описані в (патенті США со Мо3,239,345), наприклад, зеранол, і сполуки, описані в (патенті США Мо4,036,979|, наприклад, сульбенокс, або
Ф пептиди, описані в |(патенті США Мо4,411,890).
Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися також у сполученні із засобами, що підсилюють секрецію гормонів росту, такими як ЗНКР-6, СНЕР-1 (як описано в патенті США Мо4,411,890 і публікаціях УМО вв 8907110 ії МО 89/07111), ОНКР-2 (як описано в УУО 93/040811, МІМ70ОЗ (Момо Могаїзк), І У444711 (Шу), МК-677 (Мегск), СР424391 (Ріїгег) і В-НТО920, або з фактором звільнення гормону росту та його аналогами чи гормоном (Ф) росту і його аналогами, або із соматомединами, включаючи ІЗБ-1 і МЗЕ-2, або з альфа-адренергічними ка агоністами, такими як агоністи 5-НТр клонідину чи серотиніну, наприклад, із суматриптаном, або з агентами, що інгібують соматостатин чи його звільнення, такими як фізостигмін і піридостигмін. Можливо, крім того, бо застосування запропонованих даним винаходом сполук у сполученні з паратироїдним гормоном РТН(1-34) або бісфосфонатами, такими як МК-217 (алендронат).
Крім того, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися у сполученні з естрогеном, тестостероном, селективним модулятором естрогенного рецептора, таким як тамоксифен або ралоксифен, або іншими модуляторами андрогенних рецепторів, такими як описані в роботі (Едуагав, 9. Р. еї аї!., Віо. Мед. Спет. І еї, 65 З, 1003-1008 (1999) і Натапп, І. 0. еї аі., ). Мед. Спет., 42, 210-212 (1999)).
Одним із можливих комбінаторних варіантів застосування сполук за даним винаходом Е також сполучення їх із агоністами рецепторів прогестерону ("РКА"), такими як левоноргестрел, медроксипрогестеронацетат (МРА).
Сполуки за даними винаходом можуть застосовуватися як відокремлено, так і в сполученні між собою і/або з іншими модуляторами ядровмісних рецепторів гормонів чи іншими підходящими терапевтичними агентами, Застосовними у лікуванні вищезазначених розладів, і, в тому числі з: антидіабетичними агентами; протиостеопорозними засобами; засобами проти ожиріння; протизапальними речовинами; заспокійливими засобами; антидепресантами; протигіпертензорними засобами; протибляшковими агентами; протитромбозними і тромболітичними агентами; кардіотонічними глікозидами; засобами зниження рівней холестерину і ліпідів; антагоністами мінералкортикоїдних рецепторів; інгібіторами фосфодієстерази; інгібіторами 7/0 протеїн-тирозин-кінази; тироїдними міметиками (у тому числі, агоністами тироїдних рецепторів); анаболіками;
ВІЛ- або СНІД-терапевтичними засобами; терапевтичними засобами лікування хвороби Альцгеймера та інших когнітивних розладів; терапевтичними засобами лікування розладів сну; антипроліферативними агентами і пропухлинними речовинами.
У числі прикладів підходящих протидіабетичних агентів для застосування в комбінаціях зі сполуками згідно /5 З даним винаходом можна назвати бігуаніди (наприклад, метформін), інгібітори глюкозидази (наприклад, акарбозу), інсуліни (в тому числі, засоби підвищення секреції інсуліну або |інсулін-сенсибілізувальні речовини), меглітиніди (наприклад, репаглінід), сульфонілсечовини (наприклад, глімепірид, глібурид і гліпізид), бігуанід-глібуридні сполучення (наприклад, Сіисомапсе Ф), тіазолідиндіони (наприклад, троглітазон, розиглітазон і піоглітазон), альфа-агоністи РРАК, гамма-агоністи РРАК, подвійні альфа/гамма-агоністи РРАК, інгібітори 501 12, інгібітори глікоген-фосфорилази, інгібітори білка зв'язування жирних кислот (аР2), такі як описані в заявці на патент США сер. Мо09/519,079 від 6 березня 2000р.|, глюкагон-подібний пептид-1 (СІ Р-1), та інгібітори дипептидил-пептидази ІМ (ОР).
До групи підходящих протиостеопорозних засобів для застосування в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можна включити, наприклад, алендронат, різедронат, РТН, фрагмент РТН, ралоксифен, кальцитонін, сч ов стероїдальні і нестероїдальні агоністи рецепторів прогестерону, антагоністи КАМК лігандів, антагоністи кальцій-сенсорних рецепторів, інгібітори ТКАР, селективні модулятори естрогенних рецепторів (ЗЕКМ: зеїесіїме і) езігодеп гесеріог тодціайогв), інгібітори естрогену і АР-1.
Підходящими засобами проти ожиріння для використання в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом можуть бути, наприклад, інгібітори АР-2, такі як описані в |заявці на патент США сер. Мо09/519,079 від 6 «я зо березня 2000р.), гамма-антагоністи РРАК, дельта-агоністи РРАК, бета-3 адренергічні агоністи, такі як АШеб7 7 (Такеда/Оаіпірроп), 1750355 (МегсК), або СРЗЗ1648 (Ріїгег) та інші відомі бета-3 агоністи, описані в со
І(патентах США МоМо 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 і 5,488,064), інгібітор ліпази, такий як орлістат «я або АТІ-962 (Аїїгуте), інгібітор повторного засвоювання серотоніну (і допаміну), такий як сибутрамін, топірамат (оппзоп 4: доппзоп) або аксокін (Кедепегоп), бета-ліки, скеровані на тироїдні рецептори, такі як со ліганд тироїдного рецептора, розкритий в (МУО 97/21993 (О. Са! ЗР), МО 99/00353 (КагоВіо) і 5898/284425 ї- (КагоВіо)), і або ануректичний агент, такий як дексамфетамін, фентермін, фенілпропаноламін або мазіндол.
Підходящими протизапальними засобами для застосування в комбінаціях зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, преднізон, дексаметазон, ЕпргеФ, інгібітори циклооксигенази (тобто, інгібітори СОХ-1 і/або СОХ-2, такі як МЗАЇО, аспірин, індометацин, ібупрофен, піроксикам, Маргохеп Ф, «
Сеїергехб, МіоххФ), агоністи і антагоністи СТІ А4-Ід, антагоністи ліганду СО40, інгібітори ІМРОН, такі як з с мікофенолатні антагоністи інтегрину (СеїЇСеркеЕ), аірпа-4 брейа-7 антагоністи інтегрину, інгібітори міжклітинної адгезії, гамма-антагоністи інтерферону, ІСАМ-1, антагоністи фактора пухлинного некрозу (ТМЕ: ;» їштог песгозіз Тасіог) (наприклад, інфліксімаб ОК 1384), інгібітори синтезу простагландину, будезонід, клофазимін, СМІ-1493, антагоністи СО4 (наприклад, приліксимаб), мітоген-активовані інгібітори протеїн-кінази
РЗВ, інгібітори протеїн-тирозин-кінази (РТК), інгібітори ІКК і терапевтичні засоби для лікування синдрому -І подразливого кишечника (наприклад, розмикачі 7еітасеЕ і Махі-КЯ, наприклад, описані в (|патенті США
Моб,184,231 В11). бо Підходящими заспокійливими засобами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом б можуть бути, наприклад, діазепам, лоразепам, буспірон, оксазепам і гідроксизинпамоат.
Підходящими антидепресантами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом со можуть бути, наприклад, циталопрам, флуоксетин, нефазодон, сертралін і пароксетин.
Ф Підходящими гіпотензивними засобами для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом можуть бути, наприклад, бета-адренергічні блокатори, блокатори кальцієвих каналів (І-типу і Т-типу, наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, амлодипін і мібефрадил), діуретики (наприклад, хлортіазид, гідрохлортіазид, флумтіазид, гідрофлумтіазид, бендрофлумтіазид, метилхлортіазид, трихлорметіазид, політіазид, бензтіазид, етакринокислотний трикринафен, хлорталідон, фуроземід, музолімін, буметанід,
Ф) триамтренен, амілорид, спіронолактон), інгібітори реніну, інгібітори АСЕ (наприклад, каптоприл, зофеноприл, ка фозиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хінаприл, раміприл, лізиноприл), антагоністи рецепторів АТ-1 (наприклад, лосартан, ірбесартан, валсартан), антагоністи рецепторів ЕТ во (наприклад, ситаксентан, атрсентан і сполуки, описані в |(патентах США МоМо 5,612,359 і 6,043,2651), подвійні антагоністи ЕТ/АЇІ (наприклад, сполуки, (описані в УМО 00/013891), інгібітори нейтральної ендопептидази (МЕР), інгібітори вазопепсидази (подвійні інгібітори МЕР-АСЕ) (наприклад, омапатрилат і гемопатрилат) і нітрати.
Протибляшковими агентами, підходящими для застосування в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом, можуть бути, наприклад, блокатори СОРІІБЛІІа (наприклад, абсиксимаб, ептифібатид, тирофібан), антагоністи 65 Р2У12 (наприклад, клопідогрел, тиклопідин, С5-747), антагоністи рецептора тромбоксану (наприклад, іфетробан, аспірин та інгібітори РОБЕ-П (наприклад, дипірамідол з аспірином чи без нього).
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом кардіотонічними глікозидами можуть бути, наприклад, дігіталіс і уабаїн.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом засобами зниження рівней холестерину і ліпідів можуть бути, наприклад, інгібітори редуктази НМО-СоА (наприклад, правастатин, ловастатин, аторвастатин, симвастатин, МК-104 (відомий також як ітавастатин, нісвастатин або нісбастатин) і 7270-4522 (відомий також як розувастатин, атавастатин або візастатин), інгібітори синтетази сквалену, фібрати, секвестранти жовчної кислоти, інгібітори АСАТ, інгібітори МТР, інгібитори ліпооксигенази, інгібітори абсорбції холестерину та інгібітори білків переносу холестеринового етеру (наприклад, СР-529414). 70 Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом антагоністами мінералкортикоїдних рецепторів можуть бути, наприклад, спіронолактон і еплеринон.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом інгібіторами фосподіестерази можуть бути, наприклад, інгібітори РОЕШ, такі як цилостазол, і інгібітори РОЕ, такі як силденафіл.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом тироїдними міметиками можуть бути, наприклад, тиротропін, політироїд, КВ-130015 і дронедарон.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом анаболіками можуть бути, наприклад, тестостерон, ТКН діетилстилбестерол, естрогени, бета-агоністи, теофілін, анаболічні стероїди, дегідроепіандростерон, енкефаліни, простагландини серії Е, ретинойна кислота і сполуки, описані в (патенті
США Мо3,239,345), наприклад, 7егапокю, |(патенті США Мо4,036,979|), наприклад, Зцйцірепох?), або пептиди, описані в (патенті США Мо4,411,890)1.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними засобами для лікування ВІЛ або СНІД можуть бути, наприклад, сульфат індинавіру, саквінавір, мезилат саквінавіру, рітонавір, ламівудин, зидовудин, комбінації ламівудин/зидовудин, зальцитабін, диданозин, сч ов ставудин і ацетат мегастролу.
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними (8) засобами для лікування хвороби Альцгеймера і когнітивних розладів можуть бути, наприклад, донепезил, такрин, ревастигмін, 5НТб, інгибітори гамма-секретази, інгібітори бета-секретази, блокатори каналу 5К, блокатори
Махі-К і блокатори КСМО. «я зо Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом терапевтичними засобами для лікування розладів сну можуть бути, наприклад, аналоги мелатоніну, антагоністи рецепторів со мелатоніну, агоністи МІ 18 і антагоністи рецепторів ЗАВА/ММОА. Ге
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом антипроліферативними агентами можуть бути, наприклад, циклоспорин А, паклітаксел, ЕК 506 та адріаміцин. со
Підходящими для застосування в комбінації зі сполуками згідно з даним винаходом протипухлинними ї- агентами можуть бути, наприклад, паклітаксел, адріаміцин, епотилони, цисплатин і карбоплатин.
Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися у сполученнях із поживними добавками, такими як описані в (Іпатенті США Мо5,179,080)Ї, і особливо в комбінації із сироватковим білком або казеїном, амінокислотами (такими як лейцин, розгалужені амінокислоти і гідроксиметилбутират), тригліцеридами, « вітамінами (наприклад, А, Вб, В12, сіллю фолієвої кислоти, С, О і Е), мінералами (наприклад, кремнієм, ств) с магнієм, цинком, хромом, кальцієм і калієм), карнітином, ліпоєвою кислотою, креатином і коензимом С-10.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися в комбінаціях із терапевтичними ;» агентами, що застосовуються в лікуванні статевої дисфункції і, зокрема, наприклад, з інгібіторами РОЕ5, такими як силденофіл або ІС-351; з антирезорптивним агентом, терапевтичними засобами гормонального поповнення, аналогами вітаміну О, кальцитонінами, елементним кальцієм і кальцієвими добавками, інгібіторами -І катепсину К, інгібіторами ММР, антагоністами рецепторів вітронектину, антагоністами 5гс ЗН», інгібіторами вакулярної -Н 7- АТР-ази, агоністами рецепторів прогестерону, іприфлавоном, фторидом, антагоністами КАМК, со РТН та його аналогами і фрагментами, тиболоном, інгібіторами НМО-СоА-редуктази, ЗЕКМ, інгібіторами р3в,
Ге») простаноїдами, інгібіторами 17-бета-гідроксистероїд-дегідрогенази та інгібіторами Згсо-кінази.
Сполуки за даним винаходом можуть застосовуватися в комбінаціях з чоловічими контрацептивами, такими со як ноноксинол, або з терапевтичними агентами, застосовуваними для лікування випадіння волосся, такими як
ФО міноксиділ і фінастерид, або з хемотерапевтичними агентами, такими як агоністи І НАН.
У кращих варіантах застосування протиракових або антиангіогенних засобів сполуки за даним винаходом можуть уводитися як відокремлено, так і в комбінаціях з іншими протираковими і цитотоксичними агентами і засобами лікування раку або інших проліферативних захворювань, наприклад, там, де другий лікарський компонент має такий самий або інший механізм дії, що й сполуки за формулою (І). Як приклади класів о антиракових і цитотоксичних агентів, застосовних у комбінаціях зі сполуками, запропонованими даним ко винаходом, можна назвати, без обмеження, такі: алкілувальні агенти, такі як азотна мазь, алкілсульфонати, нітрозосечовини, етиленіміни і триазени; антиметаболіти, такі як антагоністи фолату, аналоги пурину й аналоги бо піримідину; антибіотики, такі як антрацикліни, блеоміцини, мітоміцин, дактиноміцин і плікаміцин; ферменти, таки як І-аспарагіназа; інгібітори фарнезил-протеїн-трансферази; інгібітори 5-альфа-редуктази; інгібітори 17 Д-гідроксистероїд-гідрогенази типу З; гормональні агенти, такі як глюкокортикоїди, естрогени/антиестрогени, андрогени/антиандрогени, прогестини і антагоністи лютеїнізуючого гормон-звільнюючого гормону, остреотидацетат; агенти руйнування мікроканальців, такі як естеїнасцидини або їх 65 аналоги і похідні; агенти стабілізації мікроканальців, такі як таксани, наприклад, паклітаксел (Тахо! Ф), доцетаксел (Тахоїегеб) та їх аналоги, і епотилони, такі як епотилони А-Е та їх аналоги; продукти рослинного походження, такі як вінкаалкалоїди, епіподофілотоксини, таксани; інгібітори топіозомерази; інгібітори преніл-протеїн-трансферази; змішані засоби, такі як сгідрокси сечовина, прокарбазин, міотан, гексаметилмеламін, платина-координаційні комплекси, такі як цисплатин і карбоплатин; та інші засоби, що застосовуються як протиракові і цитотоксичні, і серед них модифікатори біологічного відгуку, фактори росту; імунні модулятори і моноклональні антитіла. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися також у сполученні з радіаційною терапією.
Серед типових цих класів протиракових і цитотоксичних засобів можна назвати, без обмеження, мехлоретамінгідрохлорид, циклофосфамід, хлорамбуцил, мелфалан, іфосфамід, бусульфан, кармустин, 7/0 ломустин, семустин, стрептозоцин, тіотепа, дакарбазин, метотрексат, тіогуанін, меркаптопурин, флударабін, пентастатин, кладрибін, цитарабін, фторурацил, доксорубіцингідрохлорид, даунорубіцин, ідарубіцин, блеоміцинсульфат, мітоміцин С, актиноміцин ОО, сафрацини, сафраміцини, хінокарцини, дискодермоліди, вінкристин, вінбластин, вінорельбінтартрат, етопозид, етопозидфосфат, теніпозид, паклітаксел, тамоксифен, естрамустин, естрамустин-натрійфосфат, флутамід, бузерилін, лейпролід, птеридини, діїнези, левамізол, /5 афлакон, інтерферон, інтерлейкіни, альдеслейкін, філграстим, саргамостим, рітуксимаб, ВСО, третиноїн, ірінотекангідрохлорид, бетаметозон, гемцитабінгідрохлорид, альтретамін і топотека, а також їх аналоги і похідні.
До числа кращих представників цих класів належать, наприклад, паклітаксел, цисплатин, карбоплатин, доксорубіцин, карміноміцин, даунорубіцин, аміноптерин, метотрексат, метоптерин, мітоміцин С, естеіїнасцидин 743 або порфіроміцин, 5-фторурацил, б-меркаптопурин, гемцитабін, цитозинарабінозид, подофілтоксин або такі похідні подофілтоксину, як етопозид, етопозидфосфат або теніпозид, мелфалан, вінбластин, вінкристин, лейрозидин, віндезин і лейрозин.
До числа антиракових та інших цитотоксичних засобів належать також: похідні епотилону, описані в |патенті
Німеччини 4138042,8; УМО 97/19086, УМО 98/22461, УМО 98/25929, МО 98/38192, МО 99/01124, МО 99/02224, МО 98/25929, МО 98/38192, МО 99/01124, МО 99/02224, МО 99/02514, МО 99/03848, МО 99/07692, МО 99/27890, с
МО 99/28324, УМО 99/43653, МО 99/54330, МО 99/54318, МУО 99/54319, МО 99/65913, МО 99/67252, МО 99/67253 і МУО 00/004851); інгібітори циклін-залежної кінази, наприклад, описані в (МУО 99/24416 (див. також і) патент США Моб,040,321)); інгібітори пренил-протеїн-трансферази, описані в (МО 97/30992 і МУО 98/54966); такі агенти, як описані по родах і охарактеризовані в |(патенті США Моб,011,029)| (сполуки із патенту США можуть використовуватися разом із будь-якими модуляторами МНК (включаючи, без обмеження, ті, що запропоновані Ге зо даним винаходом, та ін.), такі як АК-модулятори, Ек-модулятори, з модуляторами СНЕКН або з хірургічною кастрацією і особливо в терапії раку). со
Комбінації згідно з даним винаходом можуть складатися і вводитися разом з іншими терапевтичними Ге агентами, добраними за їхньою особливою корисністю в лікарській терапії, пов'язаній із вищепереліченими станами. Наприклад, сполуки за даним винаходом можуть уходити до складу препаратів разом із засобами со запобігання нудоті, надчутливості і подразненню шлунку, такими як антиеметичні засоби і антигістамінні засоби ї-
Нії Но.
Як і належить в терапії раку, сполуки за даним винаходом у кращих варіантах використовуються окремо або в комбінаціях із протираковими лікувальними засобами, такими як радіаційна терапія і/або з цитостатичними і/або цитотоксичними агентами, такими як ДНК-інтерактивні агенти, наприклад, цисплатин або доксорубіцин; інгібітори « фарнезил-протеїн-трансферази, такі як описані в |(патенті США Моб,011,0291; інгібітори топоізомерази ФІ, такі шщ с як етопозид; інгібітори топоізомерази І, такі як СРТ-11 або топотекан; агенти стабілізації тубуліну, такі як паклітаксел, доцетаксел, інші таксани або епотилони; гормональні агенти, такі як тамоксифен; інгібітори з тимідилатсинтази, такі як 5-фторурацил; антиметаболіти, такі як метокстрексат; антиангіогенні агенти, такі як ангіостатин, 206474, 706126 і комберстатин А2; інгібітори кінази, такі як Пег2-специфічні антитіла, інгібітори Ігезза і СОК; інгібітори гістондеацетилази, такі як СІ-994 і М5-27-275. Такі сполуки можуть -І комбінуватися також з агентами, що пригнічують продукування циркулюючого тестостерону, такими як агоністи або антагоністи І НКН, або з хірургічною кастрацією. со До відомих засобів терапії прогресуючого метастатичного раку простати належать, наприклад, "повна
Ге» абляція андрогенів", де фактор росту інгібується шляхом регулювання постачання андрогену в тканини простати 5о через хімічну кастрацію (кастрація служить для інгібування продукування циркулюючого тестостерону (Т) і со дигідротестостерону (ОНТ)) з наступним уведенням антагоністів андрогенного рецептора (АК) (які інгібують
Ф функціональні Т/ОНТ, виведені із перетворення прекурсорів циркулюючого андрогену на Т/ОНТ тканиною простати. Сполуки за даним винаходом можуть використовуватися як антагоністи АК у повній абляційній терапії окремо або в сполученні з іншими антагоністами АК, такими як флутамід, казодекс, нілутамід і кіпротеронацетат.
Сполуки за даним винаходом можуть використовуватся як допоміжний засіб для хірургії.
Іншим напрямком застосування запропонованих сполук є комбінування їх з антитілотерапією, наприклад,
Ф) проти РБСА. Запропоновані сполуки можуть застосовуватися також разом із вакцино/муномодуляторними ка агентами в терапії раку.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть використовуватися у відповідності до методів, описаних у во (попередній заявці на патент США сер. Моб0/284,438, під назвою "ЗеіІесіме Апагодеп Кесеріог Моашіаюгв апа
Меїйоадз їог ТНеїг Ідепійісайоп, Юезідп і Ове" (Селективні модулятори андрогенних рецепторів і способи їх ідентифікації, конструювання і застосування) від 18 квітня 2001р., автори Магк Е. Заїмаїйі еї а). (Реєстр.
Номер патентного повіреного І 00250(РБЗР)), включеній тут в усій її повноті шляхом посилання (разом із посиланням на всі специфічні сполуки, описувані формулою (І) за даним винаходом, та ін.), і в заявці на б5 патент США сер. Мо (не призначений) під назвою "ЗеіІесіїме Апагодеп Кесеріог Модшиіаюгв апа Меїподвз ог ТНеїг
Ідепійісанйоп, ЮОезідп і Ове" (Селективні модулятори андрогенних рецепторів і способи їх ідентифікації,
конструювання і застосування) від 20 червня 2001р., автори Магк Е. заїмаїї еї а). (Реєстр. Номер патентного повіреного І 00250(МР)), включеній тут в усій її повноті шляхом посилання (разом із посиланням на всі специфічні сполуки, описувані формулою (І) за даним винаходом, та ін.)|.
У випадку рацематів сполук за даним винаходом один енантіомер може, наприклад, бути повним антагоністом АК, у той час як інші - антагоністами АК у пухлинній тканині, не володіючи при цьому активністю або агоністичною активністю в непухлинній тканині, що містить даний андрогенний рецептор.
Інші терапевтичні агенти, окрім вищеперелічених, можуть використовуватися в комбінаціях зі сполуками за даним винаходом у кількостях, зазначених, наприклад, у терапевтичному довіднику Рпузісіапз ОезК Кеїегепсе /0 (РОК), або за визначенням фахівця в даній галузі.
Для оцінки активності тієї чи іншої сполуки як модулятора МНК можуть застосовуватися описані нижче методики аналізу. Кращими є ті сполуки, активність яких становить більше 20Омкм у зв'язуванні або трансактивації в будь-якому з цих аналізів. Описаний нижче трансактиваційний аналіз і стандартний аналіз на
Ак-зв'язування різноманітних сполук за даним винаходом показали наявність у них активності модулятрів АК.
Трансактиваційний аналіз
АкК-специфічний аналіз
Сполуки за даним винаходом були протестовані в трансактиваційному аналізі конструкції трансфікованого репортера з використанням ендогенного андрогенного рецептора клітин-хазяїнів. Трансактиваційний аналіз дозволяє ідентифікувати функціональних агоністів і часткових агоністів, які імітують, або антагоністів, які інгібують вплив природних гормонів, у даному випадку це дигідротестостерон (ОНТ). Такий аналіз може застосовуватися для прогнозування іп мімо активності, оскільки він дає високу кореляцію в обох серіях даних, див., наприклад, роботу ІТ. Вегдег еї аї., у). (егоїй Віоспет. Моїіес. Віої. 773 (1992)), включену тут в усій її повноті шляхом посилання.
Для проведення трансактиваційного аналізу до відповідних клітин шляхом трансфекції (спосіб спонукати сч ов КЛІТИНИ ДО прийняття чужорідних генів) вводиться плазміда-репортер. Ця плазміда-репортер містить КДНК для білка-репортера, наприклад, секретованої лужної фосфатази (ЗЕАР: зесгеїед алкаїпе рпозрпайазе), що і) регулюється лівими послідовностями специфічного антигена простати (РБА: рговіаїе зресіїс апіідеп), які містять елементи андрогенного відгуку (АКЕ: апагодеп гезропзе еіетепів). Плазміда-репортер діє як репортер для транскрипційно-модуляційної активності АК. Отже репортер діє як сурогат для продуктів (МРНК, а потім Ге зо білок), що звичайно експресуються геном під контролем АК-рецептора і його природного гормону. Для детектування антагоністів трансактиваційний аналіз проводять при наявності постійної концентрації природного со
Ак-гормону (ОНТ), котрий, як відомо, індукує визначений сигнал репортера. Збільшені концентрації очікуваного Ге антагоніста будуть зменшувати сигнал репортера (наприклад, продукування ЗЕАР). З іншого боку піддання трансфікованих клітин дії збільшених концентрацій очікуваного агоніста буде підвищувати продукування сигналу со з5 репортера. ча
У цьому аналізі використовувалися клітини І МСаР і МОА 453, отримані від Американської колекції типових культур (КоскКміїе, МО), які витримувалися у середовищах, відповідно, КРМІ 1640 і ОМЕМ, доповненому 1090 сироватки плоду корови (ЕВ: Тейаії роміпе зегит; (ірсо). Відповідні клітини були випадковим чином трансфіковані за допомогою електропорації згідно з оптимізованою методикою, описаною в (ІНеїзег, 130 Меїповдв «
Мої. Віої, 117 (2000) рвЕАР2/РВАба40/енхансер-плазмідою-репортером. Плазміда-репортер була З с сконструйована таким чином. За допомогою полімеразно-циклічної реакції (РОК: Роїутегазе Сусіє Кеасійоп) геномної ДНК людської плаценти (придбаної у дистриб'юторів) був генерований фрагмент, що містив сайт ВОоїЇ ;» (положення 5284) і сайт Ніпа І у положенні 5831 специфічного антигенного промотора людської простати (номер доступу 037672) |Зспцшг, еї аїЇ., 9. Віої. Спет., 271 (12): 7043-51 (1996)). Цей фрагмент був субклонований у рВЕАР2/основний (Сіопіесі), перед тим перетравлений сайтами Ваїї і Ніпаїї з утворенням -І конструкції РЖЗЕАР2/РБЗАБ40. Після цього фрагмент, що несе фрагмент послідовності людського РЗА зліва між положеннями -5322 і -3873, був підсилений полімеразно-циклічною реакцією із геномної ДНК людської плаценти. со За допомогою праймерів були введені сайти Хпої і Ва. Отриманий в результаті фрагмент був субклонований у
Ге» рЗЕАР2/РЗАБ4АО, оперетравлені сайтами, Хпо! і ВоїїЇ, відповідно, з генерацією конструкції 5о РЗЕАР2/РЗАБАО/еНханНсер. У середовищі, що містило 1090 десорбованої вугіллям сироватки плоду корови, були со зібрані 453 клітини І МСарР і МОА. Кожна клітинна суспензія була розподілена по двох ген-пульсарних кюветах
Ф (Віо-Кад), до яких після цього було поміщено по 8мкг конструкції репортера і які були піддані електропорації за допомогою генного пульсара Віо-Кай при напрузі 210В і ємності 9бОмкФ. Після трансфекції клітини були промиті й інкубовані у середовищі, що містило десорбовану вугіллям сироватку плоду корови за відсутності (пустий) або присутності (контроль) 1 нМ дигідротестостерону (ОНТ; Зідта СПпетіса!) і за присутності або відсутності стандартного антиандрогенного бікалутаміду або сполук за даним винаходом у концентраціях від
Ф) 10-10 до 10-5М (зразок). Для кожного зразка були зроблені дублікати. Розчини сполук готувалися на ка лабораторній препараторній установці Віоглек 2000. Через 48 годин фракція супернатанту аналізувалася на
ЗЕАР-активність за допомогою хемілюмінесцентного приладу для аналізу генів-репортерів Спетіштіпезсепі бо Керопег Сепе Авзау Зузіет (Тгоріх, пс). Життєздатність решти клітин визначали шляхом водного нерадіоактивного аналізу клітинної проліферації на приладі СейПТег 96 (МТ5 Азвзау, Рготеда). Методика цього аналізу полягала в тому, що до клітин додавали суміш сполуки тетразолу (3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(4-сульфофеніл)-2Н-тетразол, внутрішня сіль; МТ5) і електрон-зв'язувльний реагент (феназинметосульфат; РМ5). МТ5 (реагент Овена (Омжеп)) біовідновлювали 65 клітинами у формазан, який є розчинним у середовищі для культивування клітин, а отже його оптична густина на 490нм може бути виміряна безпосередньо із 9б-лункових аналітичних планшетів без додаткової обробки.
Кількість формазанового продукту, виміряна за величиною поглинання на хвилі 49О0нм, є прямо пропорційною числу життєздатних клітин у культурі. Для кожного репліката зчитування ЗЕАР нормували до абсолютної величини Абрзг490, виведеної із МТ5-аналізу. Для антагоністичного режиму відсоток інгібування обчислювали за формулою:
ФоІнгібування- 100х(1-(Ісередній контроль-середній пустий/середній зразок-середній пустий|)
За одержаними даними будували графіки і кількісно оцінювали концентрацію сполуки, що інгібувала 5090 нормованого 5ЕАР (ІСво).
Для агоністичного режиму відсоток контролю розглядали як ефект випробуваної сполуки порівняно з 7/0 максимальним ефектом, що спостерігався з натуральним гормоном, у даному випадку ОНТ, і обчислювали за формулою: доКонтролю-100 х(середній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий).
За одержаними даними будували графіки і кількісно оцінювали концентрацію сполуки, що активує до рівней 50965 нормованого ЗЕАР для контроля (ЕСво).
ОК Специфічний аналіз
Використовувана плазміда-репортер містила кДНК для білка-репортера ЗЕАР, як і в описаному вище
АК-специфічному трансактиваційному аналізі. Експресія білка-репортера 5ЕАР контролювалася довгими кінцевими повторюваними послідовностями пухлинного вірусу молочної залози миші (ММТМ ІТК: (Ше тоизе таттагу їШштог мігиз опо (егтіпа! гереа), який містить три елементи гормонального відгуку (НКЕ: погтопе гтезропзе еіетепів), котрий може регулюватися як ОК, так і РК рецепторами, див. наприклад, (б. Спаіераків еї а!., СеїІ, 53(3), 371 (1988)). Ця плазміда була трансфікована в клітини А5Б49, які експресують ендогенний ОК, що дозволяє здійснювати (зК-специфічний трансактиваційний аналіз. Клітини АБбБ49 були отримані від
Американської колекції типових культур (КоскмШе, МО), і витримувалися в КРМІ 1640, доповненому 10905 сироватки плоду корови (ЕВ5; бірсо). Визначення сК-специфічної антагоністичної активності сполук за даним Га винаходом показало її ідентичність описаним вище результатам АК-специфічного трансактиваційного аналізу, за винятком того, що ОНТ тут був замінений на 5нМ дексаметазону (Зідта СПпетісаів), специфічного агоністу для і)
ОК. Визначення СК-специфічної агоністичної активності сполук за даним винаходом проводилося так само, як в
АК-трансактиваційному аналізі (див. вище), де так само вимірялася активація (зК-специфічної системи репортера додаванням випробуваної сполуки за відсутності відомого ліганду ЗК-специфічних агоністів. Ге)
РЕ-специфічний аналіз
Використовувана плазміда-репортер містила кДНК для білка-репортера ЗЕАР, як і в описаному вище со
АК-специфічному трансактиваційному аналізі. Експресія білка-репортера 5ЕАР контролювалася довгими Ге) кінцевими повторюваними послідовностями пухлинного вірусу молочної залози миші (ММТМ ІТК), який містить три елементи гормонального відгуку (НКЕ), котрий може регулюватися як ОК, так і РК рецепторами. Ця со з5 плазміда була трансфікована в клітини Т47О, які експресують ендогенний РК, що дозволяє здійснювати ч-
РЕ-специфічний трансактиваційний аналіз. Клітини Т47О0 були отримані від Американської колекції типових культур (Коскміе, МО), і витримувалися в середовищі ОМЕМ, доповненому 1095 сироватки плоду корови (ЕВ5; бірсо). Визначення РЕ-специфічної антагоністичної активності сполук за даним винаходом показало її « ідентичність описаним вище результатам АК-специфічного трансактиваційного аналізу, за винятком того, що 40. ОНТ тут був замінений на 1НМ промегастону (МЕМ), специфічного агоністу для РЕ. Визначення РЕ-специфічної й с агоністичної активності сполук за даним винаходом проводилося так само, як в АК-трансактиваційному аналізі, ц де так само вимірялася активація РкК-специфічної системи репортера додаванням випробуваної сполуки за "» відсутності відомого ліганду РК-специфічних агоністів.
Аналіз АК-зв'язування
Для всього аналізу зв'язування клітин людські клітини І МСагР (мутантний АК Т877А) або МОА 453 (АК дикого -І типу) інкубували в 96-лункових мікротитрувальних планшетах, що містили КРМІ 1640 або ОМЕМ з добавленням 1095 десорбованої вугіллям СА-ЕВ5 (Сосаїесо ВіоіодісаІв), відповідно, при 372С для видалення будь-якого со ендогенного ліганду, що міг би утворювати комплекси з цим рецептором у клітинах.
Ге) Через 48 годин проводили або аналіз насичення для визначення величини К у для міченого тритієм со 50 дигідротестостерону ІНІ-ОНТ, або аналіз конкурентного зв'язування для оцінки здатності випробуваних сполук конкурувати з ("НІ-ОНТ. В аналізі насичення до клітин додавали середовище (ЕРМІ 1640 або ОМЕМ - 0,296 щи СА-ЕВ8) що містило |"НІ-ОНТ (у концентрації від О,1нМ до 16нМ) за відсутності (повне зв'язування) або наявності (неспецифічне зв'язування 500-кратного молярного надлишку неміченого ОНТ. Через 4 години при 372С для оцінки кількості вільного |"НІ-ОНТ була видалена аліквотна кількість повністю зв'язаного середовища при кожній концентрації (-НІ-ОНТ. Решта середовища була видалена, клітини були промиті тричі фізіологічним (Ф) розчином з фосфатним буфером (РВ5) і зібрані на планшети МОпігійег СОР/В (РасКага), був добавлений ко мікросцинтилятор (РаскКага), і планшети підраховані на лічильнику Тор-Сошпіег (РасКага) для оцінки кількості зв'язаного (-НІ-ОНТ. во В аналізі насичення специфічне зв'язування визначалось як різниця між повним зв'язуванням і неспецифічним зв'язуванням. Специфічне зв'язування оцінювали за допомогою аналізу Скетчерда (Зсаїснага) з визначенням величини К у для І ЗНІ-ОНТ, див., наприклад, (ОО. Кодрага, Маїпетаїйісв апа віайвіїсв ої Іїдапа аззаув: ап ПШивігаїей диїде: п: 9. Гапдоп апа 3. 9. СіІарр, едвз., І ідапіа Авззау, Маззоп Рибіїзпіпд ЦШ.5.А.,
Іпс., Мем/ МогК, рр. 45-99, (1981)), включену тут в усій її повноті шляхом посилання. 65 В дослідженнях конкуренції до клітин додавали середовище, що містило 1пМ |"НІ-ОНТ і сполуки за даним винаходом ("випробувані сполуки") з концентраціями від 1079 до 10М. Для кожного зразка використовувалися два реплікати. Через 4 години при 372С клітини промивали, збирали і підраховували так, як описано вище. За одержаними даними будували графіки кількості |("НІ-ОНТ (95 контролю за відсутності випробуваної сполуки), що залишалася в усьому діапазоні кривої дозового відгуку для даної сполуки. Концентрація випробуваної сполуки, що інгібувала 5095 кількості ("НІ-ОНТ, зв'язаного за відсутності конкурентного ліганду (ІС о), оцінювалася після подвійного логарифмічного перетворення. Величини К), визначалися за допомогою рівняння Ченга-Прусофа (Спепо-Ргизоїї) з уведеними в нього величинами ІСво:
КІтІСьо1- (ЗН-ОНТУКУ для ЗН-ОНТ)
Після корекції неспецифічного зв'язування одержували потрібні величини ІС 50. Показник ІСбво визначається 70 як концентрація конкуруючого ліганду, потрібна для зменшення специфічного зв'язування на 5095. Величини К 4 для ІНІ-оНт у випадках МОА 453 і | МСаг складали 0,7 і О,2нНМ, відповідно.
Аналіз проліферації клітин простати людини
Сполуки за даним винаходом були піддані аналізу ("випробувані сполуки") на проліферацію ліній клітин раку простати людини. Для цього клітини МОА РеСагр, клітинна лінія, виведена із метастазу пацієнта з невдалою кастрацією, |Мамопе еї аї., СіІп. Сапсег Кез., 3, 2493-500 (1997)), були піддані інкубуванню з випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин, а визначення кількості | ЗНІ-тимідину, вбудованого в ДНК, дозволило оцінити число клітин, а отже і проліферацію. Клітинна лінія МОА РСа?2ь витримувалася в середовищі ВКЕР-НРС1 (Віоіодіса! Кезеагсй Расийу 8: Расіїйу Іпс., МО), доповненому 1095 ЕВ5. Для проведення аналізу клітини були висаджені в 9б-лункові мікропланшети з біопокриттям і інкубувалися при 37 С у 1095 ЕВ5 (десорбованій
ВугтпПМ)уВКкЕЕ-ВМ2ЕКО (без андрогенів). Через 24 години клітини піддали обробці за відсутності (пустий) або наявності ТНМ ОНТ (контроль) і з випробуваними сполуками (зразок) за даним винаходом при концентраціях від 10719 до 109М,. Для кожного зразка використовувався дублікат. Розчини сполук були приготовані на препараторній лабораторній установці Віотек 2000. Через сімдесят дві години додали 0,44 исі | ЗНІ-тимідину с дв (Атегвпат) на лунку, і продовжили інкубування ще 24 години з наступною трипсинізацією і збиранням клітин на
СРГ/В фільтри. Перед проведенням підраховувань на лічильнику Весктап ТорСоцпі до фільтрів добавили і) мікросцинтилятор Р.
Відсоток інгібування обчислювався за формулою:
ФоІнгібування-100Х(1-(Ісередній контроль-середній пустий/середній зразок-середній пустий|) Ге
За одержаними даними були побудовані графіки і проведена кількісна оцінка концентрації сполуки, за якої інгібувалося 5095 вбудованого |"НІ-тимідину (ІСьо). со
Трансактиваційний аналіз мишачого міобласту С2С12 (се)
Для оцінки ефективності андрогенних агоністів у м'язово-клітинному тіньовому фенотипі була розроблена методика аналізу з використанного люциферазного репортера. У першому аналізі (АКТА ї(абіе 1) со (Трансактиваційний аналіз андрогенних агоністів) використовувалася (стабільна) клітинна лінія Зіаріе 1 (клон ї-
Мо72), яка стабільно експресує мишачий андрогенний рецептор повної довжини, але потребує тимчасової трансфекції енхансера/репортера. Ця клітинна лінія була виведена із клітин мишачого міобласту С2С12. У другому аналізі (АКТА 5іабріе 2) використовувалася (стабільна) клітинна ліния Зіаріе 2 (клон Мо133), яка була « виведена із лінії Єгабіе 1 і стабільно експресувала як гАК, так і енхансер/люциферазний репортер.
Конструкція енхансер/репортер, що використовувался в цьому аналізі, являє собою - с рої 3/2хОк-1/люциферазу. Як відомо із |Вгом/уп еї. ам. Тйе доцгпа! ої Віоіодісаї Спетівігу 272, 8227-8235, ц (1997)), 2ХОК-1 являє собою АК-специфічний елемент відгуку в клітинах СМ-1. Він був сконструйований шляхом "» випадкового мутагенезу консенсусної енхансерної послідовності АК/ОК.
АКТА Зіабіе 1 1. Клітини 5іаріе 1 поміщалися на 9б-лунковий формат по 6000 клітин на лунку у високоглюкозному ОМЕМ -і (модифікованому за Дульбеко середовищі Ігла) без фенолового червоного (сірсо ВКІ, Саї. Мо.: 21063-029), що бо містило 1095 обробленої вугіллям і декстраном сироватки ЕВ5 (НуСіопе Саї. Мо.: 5НЗО068.02), 50ММ буферу
НЕРЕЗ (М-2-гідроксіетилпіперазин-М'-2-етансульфонова кислота) (Сірсо ВКІ, Саї. Мо.: 15630-080), 1 х МЕМ (22) натрійпірувату (Сірбсо ВК, Саї. Мо.: 11360-070), 0,5 х антибіотик-фунгіциду і 80Омкг/мл генетицину (сірсо ВК, со 20 Саї. Мо.: 10131-035). 2. Через 48 годин клітини були трансфіковані рої! 3/2ХОК-Ілюциферазою при використанні реагенту
І) ПроїесАМІНЕ Рійвтм ((бірсо ВКІ, Саї Мо: 10964-013). Слід зауважити, що Ббнг/лунку ДНК ро 3/2ХО-І/люциферази і 5Онг/лунку ДНК сперми лосося (як носій) були розріджені 5мк/лунка середовища
Оріі-МЕМет (сібсо ВК, Саї. Мо.: 31985-070). До цього додавали 0,5мк/лунку реагенту Рів. Приготовану таким го чином суміш інкубували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. В окремій посудині 0,38Б5мкл/лунка
ГФ! реагенту ІІроїесг(АМІМЕ розріджували 5мкл/лунку середовища Оріїі-МЕМ. Після цього ДНК-суміш об'єднали із сумішшю І іроїтесіАМІМЕ і інкубували ще 15 хвилин при кімнатній температурі. Протягом цього часу середовище о від клітин видалили і замінили його бОмкл/лунку середовища Орії-МЕМ. До цього додали 1Омкл/лунку трансфекційної суміші ДНКЛ/ ірогесіАМІМЕ. Далі клітини інкубували протягом 4 годин. бо 3. Трансфекційну суміш від клітин видалили і замінили її ФОмкл середовища, зазначеного вище в п.1. 4. До кожної лунки помістили 1Омкл розчину відповідної сполуки. 5. Через 24 години було проведене детектування активності за допомогою аналітичного приладу на люциферазі Зіеаду-Сіотм згідно з рекомендаціями виробника приладу (Рготеда, Саї. Мо.: Е2520).
АКТА 5іаріє 2 б5 1. Клітини 5іаріе 2 поміщалися на 9б-лунковий формат по 6000 клітин на лунку у високоглюкозному ОМЕМ без фенолового червоного (Сірсо ВКІ, Саї. Мо.: 21063-029), що містило 1095 обробленої вугіллям і декстраном сироватки ЕВЗ (НуСіопе Саї. Мо.: ЗНЗО068.02), БХОММ буферу НЕРЕЗ (Сірврсо ВК, Саї. Мо.: 15630-080), 1 х МЕМ натрійпірувату (Сірсо ВК, Саї. Мо.: 11360-070), 0,5 х антибіотик-фунгіциду, 80Омкг/мл генетицину (сірсо ВКІ, Саї. Мо.: 10131-035) і в0Омкг/мл гідроміцину р (Сірсо ВК, Саї. Мо.: 10687-010). 2. Через 48 годин середовище на клітинах видалили і замінили його 9Омкл свіжого середовища. До кожної лунки помістили 1Омкл розчину відповідної сполуки.
З. Через 24 години було проведене детектування активності за допомогою аналітичного приладу на люциферазі Зіеаду-Сіотм згідно з рекомендаціями виробника приладу (Рготеда, Саї. Мо.: Е2520).
Див. заявку на патент США сер. Мо (не призначений) під назвою "СеїЇ І іпез апа СеїІ-Вазейд Авзауз ог
Ідепійісайоп ої Апагодеп Кесеріог Моашіайге" (Клітинні лінії і заснований на клітинах аналіз для ідентифікації модуляторів андрогенних рецеаторів) від 20 червня 2001р., автори дасек ОвігомувКі еї аї. (Реєстр. Номер патентного повіреного 0О177), яка включена тут в усій її повноті шляхом посилання).
Проліфераційний аналіз
Аналіз проліферації мишачих клітин молочної залози
Здатність сполук за даним винаходом ("випробуваних сполук) модулювати функцію АК була визначена шляхом тестування цих сполук у проліфераційному аналізі на мишачій клітинній лінії молочної залози, що реагує на андроген, виведеної із пухлини Сіоногі (Зпіоподі) ІНігаока еї а), Сапсег Кев., 47, 6560-6564 (1987)|.
Стабільні АК-залежні клони батьківської лінії Сіоногі були виявлені шляхом піддання пухлинних фрагментів загальним процедурам, уперше описаним у роботі |(Тейцо, еї. аіІ., Сапсег Кезеагсп 25, 1168-1175 (1965)). По закінченні цих процедур була виділена одна стабільна лінія 5С114, яка була охарактеризована і використовувалася для аналізу добраних сполук. Клітини ЗС114 інкубувалися разом із випробуваними сполуками і без них протягом 72 годин, після чого визначалася кількість убудованого в ДНК |ЗНІ|-тимідину, яка стала сурогатною кінцевою точкою для оцінкі кількості клітин, а отже і швидкості проліферації згідно з Ге методикою, викладеною в |ЗигиКі еї аї., У. З(егоїд Віоспет. Мої. ВіоІї. 37, 559-567 (1990)). Клітинну лініню (5) 5С114 витримували в середовищі МЕМ, що містило 109М тестостерону і 295 ЮСС-обробленої ЕС85. Для проведення аналізу клітини висаджувалися в 9б-лункові мікропланшети у підтримувальному середовищі і інкубувалися при 372С. Наступного дня середовище замінювалося на безсироваткове середовище |Е-12 Хема (Нат) : МЕМ (1:11, об.) що містило 0,195 В5А) із 109М тестостерону (антагоністичний режим) і без нього іш 3о (агоністичний режим) і випробувані сполуки за даним винаходом у концентраціях від 10719 до 109М. Кожний 00 зразок супроводжувався дуплікатом. Розчини сполук готувалися на лабораторній установці Віотек 2000. Через сімдесят дві години було додано 0,44 цсСі ІЗНІ|-тимідину (Атегепат) на лунку, і інкубування продовжили ще 2 ї-о години, після чого провели трипсинізацію, і клітини зібрали на СР/В фільтрі. Перед підраховуванням на (ее) лічильнику Весктап ТорСоишпі до фільтрів додали мікросцинтилятор Р5.
Для антагоністичного режиму відсоток інгібування обчислювали за формулою: -
ФоІнгібування-100Х(1-(Ісередній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий|)
За одержаними даними будували графіки і визначали концентрацію сполуки, що давала інгібування 5090 вбудованого |ЗНІ|-тимідину (ІСво). « 20 Для агоністичного режиму відсоток контролю розглядали як ефект випробуваної сполуки порівняно з -в максимальним ефектом, що спостерігався з натуральним гормоном, у даному випадку ОНТ, і обчислювали за с формулою: :з» доКонтролю-100 х(середній зразок-середній пустий/середній контроль-середній пустий).
За одержаними даними будували графіки і визначали концентрацію сполуки, що давала інгібування 5090 вбудованого |ЗНІ-тимідину (ЕСво). -І Іп Міо аналіз для вимірювання ОК-індукованої АР-1 трансрепресії Аналіз АР-1 являє собою клітинний аналіз люциферази-репортера. Для його проведення клітини АБ49, що містять ендогенний глюкокортикоїдний со рецептор, були стабільно трансфіковані сайтом зв'язування ДНК АР-1, прикріпленим до гена люциферази. Після
Ф цього клітини вирощувалися в суміші КРМІНТОбо сироватки плоду корови (обробленої вугіллям)ксуміш пеніцилін/стрептоміцин з О,5г/мл генетицину. За день до аналізу клітини висаджували з густиною приблизно (ее) 40000 клітин на лунку. В день аналізу живильне середовище видаляли відсмоктуванням і до кожної лунки
Ф додавали 2Омкл випробувального буферу (КРМІ без фенолового червоногон1095 БС5 (обробленої вугіллям)їРеп/Зігер). При цьому до кожної лунки додавали або 20мкл випробувального буферу (контрольні експерименти), або сполуки за даним винаходом (випробувані сполуки, розчинені в ОМ5О і додані в різних концентраціях), або ж дексаметазон (100нМ у ОМ50О) (позитивний контроль). Після цього планшети піддавали попередньому інкубуванню протягом 15 хвилин при 372С з наступною стимуляцією клітин 1Онг/мл РМА. Далі (Ф) клітини інкубували протягом 7 годин при 37 9С, після чого до кожної лунки додавали 40мкл реагенту ко люциферазного субстрату. Активність вимірювали шляхом аналізу в люмінометрі у порівнянні з контрольними експериментами, де обробка проводилася буфером або дексаметазоном. Активність визначали як відсоток бо інгібування системи-репортера у порівнянні з буферним контролем лише з 1Онг/мл РМА. Контроль (дексаметазон) при концентрації «10мкМ, як правило, пригнічує активність на 6595. Випробувані сполуки, що показали 50595 і більше інгібування РМА-індукції при концентрації випробуваної сполуки «10МмкМ, можна вважати активними.
Аналіз мокрої маси простати і АК-антагоністичний аналіз 65 Активність сполук за даним винаходом як АК-антагоністів досліджувалася на моделі незрілого самця пацюка - стандартний тест розпізнавання антиандрогенної активності данної сполуки, описаний в | б. Негепрегдег еї аі., Ргос. Зос. Ехрі. Віої Мейд., 83, 175 (1953); Р. С. МУаівй апа Мк. Р. Сійцев5, "Іппірйоп ої ехігагевіісшаг віти (о рговіаїе дгомлпй іп (Ше савігаїеуй гаї ру апіапагодепв", Епдосгіпоїоду, 86, 624 (1970); В. 9. Ешт еб а, "ІСІ 176,334: А поме! поп-віегоїд, регірпегаПйу зеїесіме апіапагодеп", 9. ЄЕпдосгіпоЇї, 113, Мк7-9 (1987)), включених тут в усій їх повноті шляхом посилання.
Цей аналіз грунтується на тому факті, що чоловічі статеві додаткові органи, такі як простата і сім'яні пухірці, відіграють важливу роль у репродукційній функції. У цих залоз стимулювався ріст і підтримувалися розміри і секреторна функція постійною присутністю сироваткового тестостерону (Т), що є головним сироватковим андрогеном (29595), продукованим клітинами Лейдіга в чоловічій статевій залозі під контролем 7/0 Піпофізарного лютеїнізуючого гормону (ІН: Ішеїпігіпу погтопе) і фолікулостимулюючого гормону (ЕЗН: їЇЇсіе зітшаєнйпо Ппогтопе). Тестостерон перетворювали на більш активну форму - дигідротестосетрон (ОНТ) - у простаті 5о-редуктазою. Адренальні андрогени також роблять внесок приблизно 2095 загального ОНТ у простаті пацюка, порівняно до 4095 його в людей віком 65 років (Р. Іаргіе еї аї., Сійп. Іпмевзі. Мейд., 16, 475-492 (1993))Ї. Проте цей шлях не є головним, оскільки як у тварин, так і в людей кастрація призводить до майже 75 повної інволюції простати і сім'яних пухирців без супровідної адреналектомії. Отже в нормальних умовах надниркові залози не підтримують значного росту тканин простати |М. С І иКе апа 0. 5. СоПеу, "Пе Рпузіоїоду ої Кергодисіоп" ей. Ву Е. Кпорії апа 9. 0. Меї!, 1, 1435-1487 (19943). Оскільки чоловічі статеві органи являють собою тканини, що є найбільш відповідальними за модулювання андрогенної активності, вищезазначена модель використовувалася для визначення андроген-залежного росту статевих додаткових органів у незрілих кастрованих пацюків.
Незрізлі самці паціюків (віком 19-20 днів, Зргадое-ОаулЛеу, Напап Зргадце-Оамеїу) були кастровані під метофановим наркозом. Через 5 днів після операції кастрованим пацюкам (60-70 г, віком 23-24 днів) протягом З днів уводилися дози приготованих препаратів: підшкірно мг/кг тестостеронпропіонату (ТР) в носії із арахісової олії; перорально крізь шлунковий зонд - антиандрогенні випробувані сполуки за даним винаходом у с розчиненому стані і в стані суспензії в складі 8096 РЕС 400 і 2095 Тмееп 80 (РЕСТМУ). Тваринам уводили 0,5мл носія на 100г ваги тіла. Піддослідні тварини були поділені на такі групи: і) 1. Контроль: носій. 2. Тестостеронпропіонат (ТР) (Змг/твар./день, підшкірно) 3. ТР плюс Сазодех (перорально у РЕСТМУ, ОО), загальновизнаний антиандроген, як стандартна сполука. Ге) 4. Для демонстрації антагоністичної активності сполука за даним винаходом (випробувана сполука) вводилася (перорально, в РЕСТМУ, ОО) з тестостеронпропіонатом (підшкірно, як у групі 2) у певному діапазоні со доз. Ге) 5. Для демонстрації антагоністичної активності сполука за даним винаходом (випробувана сполука) вводилася окремо (перорально, в РЕСТМУ, ОО) у певному діапазоні доз. со
Наприкінці третього дня досліджень тварини були препаровані, і були зважені їхні вентральні простати. Для ї- порівняння даних, отриманих від різних дослідів, маса статевих органів спочатку була приведена до 100г ваги тіла тварини, а зростання маси органа, викликане тестостеронпропіонатом, розглядалося як максимальне зростання (10095). Статистичний аналіз проводився за методикою АМОМА з наступним точним "однохвостовим" критерієм Ст'юдента (Зійаепі) або Фішера (РізсНег). «
Збільшення і зменшення маси статевого органу відображає зміни кількості клітин (вмісту ДНК) і маси клітин шщ с (вмісту білка) залежно від концентрації сироваткового андрогену, див. роботу (М. ОКида еї аї., 9. Огої, 145, й 188-191 (1991)), включену тут в усій її повноті шляхом посилання. Таким чином, вимірювання мокрої маси органу и? є достатнім для визначення біоактивності андрогенів і андрогенного антагоніста. У незрілих кастрованих пацюків поповнення екзогенних андрогенів збільшує сім'яні пухирці (ЗМ) і вентральну простату (УР) відповідно до введеної дози. -і Максимально маса органу збільшувалася в 4-5 разів при дозах Змг/тварина/день тестостерону (Т) або 1мг/тварина/день тестостеронпропіонату (ТР) протягом З днів. Величини ЕСво у цих варіантах - Т і ТР - бо складали приблизно мг і 0,ОЗмг, відповідно. Збільшення маси вентральної простати і сім'яних пухирців також б корелювало зі збільшенням концентрації сироваткових Т і ОНТ. Хоча введення тестостерону давало в 5 разів більш високі концентрації сироватки в дозах Т і ОНТ за дві години після підшкірної ін'єкції, ніж у дозах ТР бо після цього, ці високі рівні швидко падали. У протилежність цьому концентрації сироватки в дозах Ті ОНнТт у
Ф тварин, яким уводився ТР, виказували високу стійкість протягом 24 годин, а отже ТР показав приблизно в 10-30 разів більш високу потужність, ніж вільний тестостерон.
У застосованій моделі кастрованого паціюка були проведені також експерименти, в яких водночас з 0,1мг ТР (ЕЮОво) вводився відомий АК-антагоніст (Сазодех), викликаючи інгібування тестостерон-опосередкованого збільшення маси вентральної простати і сім'яних пухирців залежно від уведеної дози. Ці антагоністичні ефекти іФ) були подібними для обох шляхів уведення препаратів - перорального і підшкірного. Сполуки за винаходом також ко виказували АК-антагоністичну активність супресіею тестостерон-опосередкованого збільшення маси вентральної простати і сім'яних пухирців. во Аналіз маси піднімального м'яза ані і мокрої маси простати, АК-агоністичний аналіз
Активність сполук згідно з даним винаходом як АкК-агоністів була досліджена на моделі зрілого самця пацюка - загально визнаний тест анаболічних ефектів у м'язах і підтримувальних ефектів у статевих органах для даної сполуки, як описано в роботах |. С. НегзПпрегдег еї аЇ.,, Ргос. ос. Ехрі. Віої Меа., 83, 175 (1953); В. І.
Веуїег еї аїЇї, "Меїйодз їог емаїЇцайпуд апароїїс апа сайароїїс адепів іп Іабогаїогу апітаі!в", У. Атег. Мед. б5 ММотепз Авв., 23, 708 (1968); Н. Рикида еї аї., "Іпуезіїдайопе ої Ше Іемайг апі тизсіє аз ап апароїїс віегоїа аззау", Мадо Оаї. Мак. Кеп. Мет. 14, 84 (1966)), включених тут в усій їх повноті шляхом посилання.
Цей аналіз грунтується на добре визначеній дії андрогенних агентів щодо підтримання і росту м'язових тканин і статевих додаткових органів у тварин і людини. Андрогенні стероїди, такі як тестостерон (Т), були добре охарактеризовані щодо їхньої здатності підтримувати м'язову масу. Лікування тварин і людей після кастрації екзогенним джерелом тестостерону приводить до зміни на протилежний мускульної атрофії. Вплив тестостерону на мускульну атрофію в піднімальному мускулі ані пацюка добре відомий |М. Мазиока еї аї., "Сопвіапі сеї! роршіайоп іп погтаї!, іевіовіегопе дергімей апа (езіовіегопе віійтціайеа Іемайог апі тивзсієв"
Ат. 9. Апаї. 119, 263 (1966); 7. Согі еї аїЇ., "Тевіовіегопе Ппурепгорпу ої Іемайог апі тизсіе ої савігагей гаїв. І. Оцапійайме дага" ВоїЇ. -Бос. ЦМа). ВіоїЇ Зрег. 42, 1596 (1966); 7. Согі еї аї., "Тевіовіегопе /о Пурегпторпу ої Іемайг апі тизсіє ої савігаїей гаїв. І. ЕІесігоп-тісговсоріс орзегмайопз" Во! -Зос. Цаї.
ВіоІї. Зрег. 42, 1600 (1966); А. Вогів еї аЇ., З(егоїдз 15, 61 (1970)). Як зазначалося вище, вплив андрогену на підтримання чоловічих статевих додаткових органів, таких як простата і сім'яні пухирці, детально описаний в літературі. Кастрація призводить до швидкої інволюції й атрофії простати і сім'яних пухирців. Цьому ефекту можна надати зворотнього напрямку шляхом екзогенного введення андрогенів. Оскільки як піднімальний мяз ані, /5 так і чоловічі статеві органи є тканинами, що найбільш сильно реагують на вплив андрогенних агентів, ця модель була використана для визначення андроген-залежного реверсування атрофії в піднімальному м'язі ані і статевих додаткових органах незрілих кастрованих пацюків. Пацюки, що досягли статевої зрілості (200-250Гг, вік 6-8 тижнів, Зргадое-Овулеу, Напап) були отримані від постачальника (фірма Тасопіс) вже кастрованими. Тварини були поділені на групи і піддавалися обробці щоденно протягом 7-14 днів: 1. Контроль: носій. 2. Тестостеронпропіонат (ТР) (Змг/тварина/день, підшкірно) 3. ТР плюс Сазодех (перорально у РЕСТМУ, ОО), загальновизнаний антиандроген, як стандартна сполука. 4. Для демонстрації антигоністичної активності вводилася сполука за даним винаходом (випробувана сполука) перорально в РЕСТМУ, 00 із тестостеронпропіонатом (підшкірно, як у групі 2) у певному діапазоні доз. сч 5. Для демонстрації агоністичної активності вводилася сполука за даним винаходом (випробувана сполука) окремо (перорально в РЕСТМУУ, ОО) у певному діапазоні доз. і)
По закінченні 7-14-денної обробки тварини умертвлялися двоокисом вуглецю, і були зважені їхні піднімальні м'язи ані, сім'яні пухирці та вентральні простати. Для порівняння з даними від інших експериментів маса піднімального м'яза ані і статевих органів нормували на 100г ваги тіла, а збільшення маси органу, викликане Ге зо тестостеронпропіонатом, розглядали як максимальне збільшення (10095). У статистичному аналізі використовувалася методика "З/уирег-апома" з одним фактором. со
Збільшення і зменшення маси статевого органу відображає зміни кількості клітин (вмісту ДНК) і маси клітин Ге (вмісту білка) залежно від концентрації сироваткового андрогену, див. роботу (М. ОКида егаї., 9. Огої, 145, 188-191 (1991)), включену тут в усій її повноті шляхом посилання. Таким чином, вимірювання мокрої маси органу со зв Є достатнім для визначення біоактивності андрогенів і андрогенного антагоніста. У незрілих кастрованих ї- пацюків поповнення екзогенних андрогенів збільшує піднімальний м'яз ані, сім'яні пухирці (ЗМ) і простату відповідно до введеної дози.
Максимально маса органу збільшувалася в 4-5 разів при дозах Змг/тварина/день тестостерону (Т) або 1мг/тварина/день тестостеронпропіонату (ТР) протягом З днів. Величини ЕС 5о у цих варіантах - 7 і ТР - « складали приблизно мг і 0,0Змг, відповідно. Збільшення маси вентральної простати і сім'яних пухирців також з с корелювало зі збільшенням концентрації сироваткових Т і ОНТ. Хоча введення тестостерону давало в 5 разів . більш високі концентрації сироватки в дозах Т і ОНТ за дві години після підшкірної ін'єкції, ніж у дозах ТР и?» після цього, ці високі рівні швидко падали. У протилежність цьому концентрації сироватки в дозах Ті ОНнТт у тварин, яким уводився ТР, виказували високу стійкість протягом 24 годин, а отже ТР показав приблизно в 10-30 разів більш високу потужність, ніж вільний тестостерон. -І Аналіз за Зенографтом МОА РСагбр людської простати
У протипухлинному тестуванні іп мімо пухлини МОА-РСа-26 людської простати підтримувалися в оголених со мишах Ваїр/с пи/пи. Пухлини були розмножені підшкірними трансплантатами у дорослих самців оголених мишей
Ге» (віком 4-6 тижнів), використовуючи фрагменти пухлин, отримані від мишей-донорів. Перенесення пухлин відбувалося кожні 5-6 тижнів. бо У дослідженнях з протипухлинної ефективності кожній тварини в кількості, необхідній для одержання
Ф достатньо надійного відгуку, на початку експерименту вводили підшкірний трансплантат фрагмента пухлини (приблизно 5Омг) трокаром 13 калібру. Пухлинам давали можливість вирости приблизно до 100-200мг (пухлини за цими межами з розгляду усувалися), і тварини рівномірно розподілялися по групах лікування і контролю. ов Терапевтичну обробку кожної тварини проводили, виходячи з ваги її тіла. Оброблені тварини щоденно перевірялися на пов'язану з обробкою токсичність і смертність. Тварини всіх груп зважувалися перед початком
Ф) обробки (УМИ) і потім знову, після введення останньої дози (УМІ2). Різниця ваги тіла (МЛ2-ЖИ) давала вимір ка зв'язаної із обробкою токсичності.
Пухлинний відгук визначався шляхом вимірювання пухлин штанген-циркулем двічі на тиждень, аж поки бо пухлини не досягали встановленого (цільового) розміру 0,5г. Масу пухлини (мг) оцінювали за формулою: маса пухлини-(довжинахширина?г)- 2.
Кінцеву точку відгуку пухлини виражали величиною інгібування росту пухлини (95 Т/С), визначеною як відношення середньої маси пухлини для оброблених пухлин (Т) до середньої маси пухлини контрольної групи (С). 65 Для оцінки ослаблення пухлинної клітини обчислювали тривалість подвійного збільшення об'єму пухлини (ТМОТ) за формулою:
ТМОТе-середня тривалість (дні) досягнення контрольними клітинами цільового розміру-середня тривалість (дні) досягнення контрольними пухлинами половини цільового розміру і
Год ослаблення клітини-(Т-С)-(3,32х ТМОТ).
Статистичну оцінку даних проводили за методикою Вілкоксона (М/сохоп), узагальненою Гехеном (Сепап).
Пухлина простати Дунінга
Пухлина простати Дунінга КЗ3327Н являє собою добре диференційовану, андроген-ч-утливу аденокарценому простати спонтанного виникнення |(ЗтоЇем УК, Невіоп МУО, Зсой МУМУ, апа Сопеу О5, Сапсег Тгеаі Кер. 61, 273-287 (1977))Ї. Вирощування сублінії К3327Н було вибране для проведення даних досліджень через її високу 7/0 андрогенну залежність і відтворюваність в інтактних самцях пацюків. Отже ця модель та інші сублінії цієї пухлини широко використовувалися для оцінки іп мімо протипухлинної активності антиандрогенів, таких як флутамід і бацилутамід/Сазодех |Маиспег А., апа моп Апдегег, у). Сапсег Кев. Сііп. Опсої., 119, 669-674 (1993), Ршгг В.9.А. Его. ОК. 18 (взуиррі. 3), 2-9 (1990), ЗНаїйп 5.А. і Ниої КІ. 9). З(егіод Віоспет. 31, 711-718 (1988)).
На початку досліджень частки пухлини Дунінга (розміром приблизно 4х4мм) були трансплантовані підшкірно 75 на бічних ділянках зрілих самців копенгагенських пацюків (віком 6-7 тижнів, Нагіап-Зргадце Юаулеу,
Іпаіапароїїз, МО). Через б тижнів після імплантації піддослідні тварини з пухлинами відчутних розмірів (приблизно 80-120мм?) були хаотично розподілені по групах обробки (8-10 тварин на групу), після чого була розпочата обробка. Одну групу пацюків піддали кастрації для того, щоб вона служила негативним контролем росту пухлини. Щоденно тварини піддавалися терапевтичній обробці сполуками за даним винаходом, стандартними антиандрогенами, такими як бацілутамід, або носієм (контроль) протягом від 10 до 14 тижнів.
Випробувані сполуки розчиняли в носії (2,5мг/кг ваги тіла) із 1095 поліетиленгліколю і 0,0595 ПГмееп-80 в 190 карбоксиметилцелюлолзи, РЕС/СМС, (Зідта, БІ І оців, МО). Типові терапевтичні експерименти включали у себе три групи із трьох нарощуваних доз стандартної і випробуваної сполуки (в діапазоні 300-Змг/кг).
Пухлині в контрольній групі (носій) досягали розмірів від 1500 до 2500мм, у той час як група кастрованихї /--СМ тварин демонструвала, як правило, пухлинний стаз протягом 14 тижнів спостережень. Тварини, котрим о препарати вводилися перорально з 20мг/кг бікалутаміду або флутаміду, як і очікувалося, показували 4090 зменшення об'єму пухлин порівняно з контрольними тваринами через 14 тижнів лікування. Розміри пухлин виміряли щотижня штанген-циркулем з ноніусом (ЕРгоро, Зм/йгепапа), проводячи трикоординатні вимірювання пухлини у взаємно перпендикулярних напрямках. Об'єм пухлини визначали за формулою: ісе) довжинахширинахвисотатоб'єм, мм. Статистичну різницю між групами обробки і контрольною групою о оцінювали шляхом множинного аналізу АМОМА з наступним "однохвостовим' непараметричним тестом Її
Ст'юдента (Зіцаеп)о. ее,
Аналіз маси простати зрілих пацюків с
Активність сполук за даним винаходом досліджували на моделі зрілого самця пацюка, що є одним із варіантів 39 описаного вище аналізу маси піднімального м'яза ані і мокрої простати. Вищеописаний аналіз іп мімо є в загальноприйнятим засобом визначення анаболічних ефектів у м'язах і підтримальних ефектів у статевих органах для даної сполуки, як описано в роботах |. б. Негепрегдег еї аі!., 83 Ргос. ос. Ехрі. Віої. Меад., 175 (1953); В. ЇЇ. Веуїег еї аї, "Меїйодз їог емаїцайпд апабоїїс апа сайїароїїс адепів іп Іарогаїгу апітаї|в", « 23 9). Атег. Мей. МУотепз Авгв., 708 (1968); Н. РикКида еї аї., "Іплезіїдайопе ої (Ше Іемайог апі тивсіе ав ап З апароїїс ві(егоїа аззау", 14 Мадо ЮОаї. Мак. Кеп. Мет. 84 (1966)), включених тут в усій їх повноті шляхом с посилання. Цей аналіз грунтується на добре визначеній дії андрогенних агентів на підтримання і ріст з» мускульних тканин і статевих додаткових органів у тварин і людини.
Чоловічі статеві додаткові органи, такі як простата і сім'яні пухирці, відіграють важливу роль у репродукційній функції. У цих залоз стимулюється ріст і підтримуються розміри і секреторна функція постійною присутністю сироваткового тестостерону (Т), що є головним сироватковим андрогеном (29590), продукованим і клітинами Лейдіга в чоловічій статевій залозі під контролем гіпофізарного лютеїнізуючого гормону (ІН) і
Ге | фолікулостимулюючого гормону (ЕЗН). Тестостерон перетворювали на більш активну форму - дигідротестосетрон (ОНТ) - у простаті 5а-редуктазою. Адренальні андрогени також роблять внесок приблизно
Ф 20906 загального ОНТ у простаті пацюка, порівняно до 4095 його в людей віком 65 років (Р. І абгіє еї аї., Сііп. (ее) 20 |пувві, Меа., 16, 475-492 (1993). Проте цей шлях не є головним, оскільки як у тварин, так і в людей кастрація призводить до майже повної інволюції простати і сім'яних пухирців без супровідної адреналектомії. с Отже в нормальних умовах надниркові залози не підтримують значного росту тканин простати |М. С І иКе апа 0.
З. СоПеу, "Пе РПузіоїюду ої Кергодисіоп" ей. Ву Е. КпобіЇ апа 9. 0. МеїЇ, 1, 1435-1487 (19943). Оскільки чоловічі статеві органи і піднімальний м'яз ані являють собою тканини, що є найбільш відповідальними за 59 модулювання андрогенної активності, вищезазначена модель використовувалася для визначення активності
ГФ) сполук, що модулюють шлях андрогенного рецептора у зрілих паціюків. т Тестостерон, поряд із його мітогенною дією на тканини, такі як простата, сім'яні пухирці і м'язи, також виконує задачу негативного регулятора свого власного біосинтезу. Продукування тестостерону в клітинах
Лейдіга яєчка регулюється рівнем циркулюючого ІН, що виділяється гіпофізом. Рівні ІН регулюють сами себе 60 рівнем ГНКН, продукованого на гіпотальмовій ділянці. Рівні тестостерону в крові служать для інгібування секреції ІНКН Її послідовно знижують рівні ІН і, кінець-кінцем, - рівні циркулюючого тестостерону. Виміряючи рівні ІН в крові, оскільки на них впливають сполуки за даним винаходом (випробувані сполуки), можна визначати рівень агоністичної або антагоністичної активності цих сполук на осі гіпоталамусу цього ендокринного циклу.
Підібраним у групи за загальною схожістю пацюкам Напап Зргадце-Оамжмеїу (віком 40-42 дні, 180-220Гг) бо перорально, крізь шлунковий зонд уводили випробувані сполуки в розчиненому стані або суспензіях із 80956 РЕО
400 ії 2095 Тмжееп 20 (РЕСТМУУ) протягом 14 днів. Дві контрольні групи, одна інтактна і одна кастрована, одержували пероральні дози лише носія РЕСТМУ. Дози, виміряні в одиницях об./мас. складали у розрахунку
О,бмл носія/100г ваги тіла. Тварини були поділені на такі піддослідні групи: 1. Інтактні: носій (перорально, РЕСТМУ, ОБ). 2. Контроль: носій (перорально, РЕСТМУУ, 00).
З. Бікалутамід (Сазодех, визнаний антиандроген як стандартна сполука) або сполука за даним винаходом, перорально в РЕСТМ/ ОО (у діапазоні доз).
Наприкінці 14-денного періоду обробки тварин препарували, хірургічним шляхом видаляли у них вентральну 7/0 простату, сім'яні пухирці і піднімальні м'язи ані. Видалені органи зважували. Для порівняння даних від різних дослідів маси органів були спочатку приведені в мг/100г ваги тіла і виражені у відсотках величини відповідного органа в інтактній групі.
Кількісна оцінка лютеїнізуючого гормону пацюка (г Н) проводилася за допомогою набору Віоїгак (125 І) (Атегзпат РНагптасіа Віоїек) відповідно до вказівок виробника. Методика цього аналізу грунтується на 75 Кконкуренції з боку ІН, наявного в сироватці, у зв'язуванні | 253) ПН із суспензією Атегех-М-кулька/антитіло.
Радіоактивність, що залишається після інкубування із сироваткою і наступної промивки, екстраполюється на стандартну криву з одержанням результатів вимірювань в одиницях нг/мл.
Збільшення і втрата маси статевого органу і піднімального м'яза ані відображає зміни кількості клітин (уміст ДНК) і маси клітин (уміст білка) в залежності від концентрації сироваткового андрогену, див. (М. Окиаа ек аї.,, 9. Огої, 145, 188-191 (1991)), включену тут в усій її повноті шляхом посилання. Отже вимірювання мокрої маси органа є достатнім для індикації біосактивності андрогенів і антагоніста андрогену. В аналізі на зрілих пацюках активні агоністичні агенти не дають ефекту або збільшують масу одного чи більше андроген-чутливих органів (піднімального м'яза ані, простати, сім'яних пухирців) і не чинять впливу або чинять супресивний вплив на секрецію ІН. Сполуки з антагоністичною активністю знижують масу одного більше су андроген-чутливих органів (піднімального м'яза ані, простати, сім'яних пухирців) і не чинять впливу або чинять зменшений супресивний вплив на секрецію І Н. і)
Аналіз за Зенокрафтом СМУК22 простати людини
У протипухлинному тестуванні іп мімо пухлини СМУК22 людської простати підтримувалися в оголених мишах
Ваїр/с пи/пи. Пухлини були розмножені підшкірними трансплантатами у дорослих самців оголених мишей (віком «о 4-6 тижнів), використовуючи фрагменти пухлин, отримані від мишей-донорів. Перенесення пухлин відбувалося кожні 5-6 тижнів. со
У дослідженнях з протипухлинної ефективності кожній тварини в кількості, необхідній для одержання (Те) достатньо надійного відгуку, на початку експерименту вводили підшкірний трансплантат фрагмента пухлини (приблизно 5Омг) трокаром 13 калібру. Пухлинам давали можливість вирости приблизно до 100-200мг (пухлини со за цими межами з розгляду усувалися), і тварини рівномірно розподілялися по групах лікування і контролю. -
Терапевтичну обробку кожної тварини проводили, виходячи з ваги її тіла. Оброблені тварини щоденно перевірялися на пов'язану з обробкою токсичність і смертність. Тварини всіх груп зважувалися перед початком обробки (УМИ) і потім знову, після введення останньої дози (УМІ2). Різниця маси тіла (ММ2-МИ) давала вимір « зв'язаної із обробкою токсичності.
Пухлинний відгук визначався шляхом вимірювання пухлин штанген-циркулем двічі на тиждень, аж поки - с пухлини не досягали встановленого (цільового) розміру 0,5г. Масу пухлини (мг) оцінювали за формулою: маса ц пухлини-(довжинахширинаг2)/2. ,» Кінцеву точку відгуку пухлини виражали величиною інгібування росту пухлини (95 Т/С), визначеною як відношення середньої маси пухлини для оброблених пухлин (Т) до середньої маси пухлини контрольної групи (С). - І Для оцінки ослаблення пухлинної клітини обчислювали тривалість подвійного збільшення об'єму пухлини (ТМОТ) за формулою:
Со ТМОТе-середня тривалість (дні) досягнення контрольними клітинами цільового розміру-середня тривалість (є) (дні) досягнення контрольними пухлинами половини цільового розміру і со 50 Год ослаблення клітини-(Т-С)-(3,32х ТМОТ).
Статистичну оцінку даних проводили за методикою Вілкоксона (М/сохоп), узагальненою Гехеном (Сепап). 4) Нижче наведено приклади, що ілюструють різноманітні варіанти практичного втілення даного винаходу, не вносячи при цьому жодних обмежень щодо його об'єму, визначеного Формулою винаходу.
Скорочення
Застосовані в даному описі скорочення мають такі значення: о рви - 1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундек-7-ен 4-ОМАР - 4-диметиламінопіридин їмо) ее - енантиомірний надлишок
ОМЕ « диметилформамід 60 ЕЮАс - етилацетат
І ОА - літійдіізопропіламід
Основа Ханінга - М,М-діізопропілетиламін
Ме - метил
КТ - час витримання бБ ТЕА - фтороцтова кислота
ТНЕ - тетрагідрофуран
ТС - тонкошарова хроматографія
ТМ5 - триметилсиліл рТзЗА - паратолуолсульфокислота л Е нагрів
І1-Ви - третбутил
РИСН» - толуол
Ра/с - паладій на активованому вугіллі
Т8сСІ - тозилхлорид 70 тТВОТІ - третбутилдиметилсилілфторметансульфонат тв - третбутилдиметилсилан
Ме! - метилиодид (80С)20 - дитретбутилдикарбонат
ТЕА - триетиламін п-Вигі - п-бутиллітій п - кімнатна температура
ІС « рідинна хроматографія
Тв - тозил
Рі - феніл
ЕЮН - етанол
ОСЕ - дихлоретан
ОМ5О - диметилсульфоксид
Ка-Мі - нікелевий каталізатор Ренея
М5 - молекулярні сита с
М5(Е5) - електророзпорошувальна мас-спектрометрія тТСРВА - т-хлорпероксибензойна кислота о заї - насичений
АсоОнН - оцтова кислота
Меон - метанол Ге)
ЕСО : діетиловий етер
Ас - ацетил со
РЕАО - діетилазодикарбоксилат Ге)
А - година(и)
ЕЄ- етил со
М/ЗросС - водорозчинний дикарбонілдіїмід, 1-"З-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїмідгідрохлорид ї-
ТВАБЕ - тетрабутиламонійфторид
ОРВАО - дитербутилазодикарбоксилат рос - дициклогексилкарбодіїмід
Каталізатор Вілкінсона - КАИСІ(РРАз)5 «
АБОР - 1,1-(дазодикарбоніл|дипіперидин шщ с ОМА - диметилацетамід й ОМЕ - 1,2-диметоксіетан «» ВОР - бензотріазол-1-ілокситріс(диметиламіно)фосфоній-гексафторфосфат
Приклад 1 (Зао, 4,7 о07 2о)-2-(4-Бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопіраноїЇЗ,4-с|Іпірол-1,3,8(2Н,4Н)тріон.- (1С) -І (ее) (22) бе 70 Нн с» . (Ф) А. 4-"Третбутилдиметилсилокси)-2Н-тіопіран (ТА)
Пе) 5 60 2,3-Дигідро-4Н-тіопіран-4-он (1,50г, 13,14моль, синтезований так, як описано в |Кіспагавз еї аї., 9. Ога.
Спет. 46, 4836-4842 (1981)), розчинили в СНоСІ» (13Омл), і до розчину добавили триетиламін (5,47мл, бо 39,41ммоль). Після цього добавили третбутилдиметилсиліл-трифторметансульфонат (3,62мл, 15,77мМмоль).
Через 10 хвилин леткі речовини були видалені на роторному випаровувачі при температурі 2520. Утворену в результаті цього жовту олію пропустили через коротку колонку ЗіО»о з елююванням 395 ТЕА в гексані, одержавши 1,82г сполуки ТА у вигляді олієподібної речовини оранжевого кольору.
В. 1-(4-Бром-3-метилфеніл|-1Н-пірол-2,5-діон (18)
З о 4-Бром-З-метиланілін (1,55г, 8,3З3ммоль) і малеїновий ангідрид (0,898г, 9,1бммоль) були розчинені в оцтовій кислоті (1Омл) , нагріті і витримані при температурі 1159 протягом 12 годин. Після цього реакційну суміш охолодили до 252С, і оцтову кислоту видалили у вакуумі. Залишок, що утворився, суспендували в 590 т КСО» (100мл), перемішали протягом 25 хвилин, відфільтрували і промили водою. Після цього матеріал просушили у вакуумі, отримавши сполуку 18 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору (1,65г). НРІ С: 10095 при 2,96хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4 мл/хв, моніторинг на 22Онм).
С. (Зао4о,7а,7ао)-2-(4-Бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопіраноїЗ,4-с|Іпірол-1,3,8(2Н 4Н)тріон. (1С)
Сполука ТА (0,313г, 1,41ммоль) і сполука 18 (0,250г, 0,94ммоль) були розчинені в толуолі і піддані кип'ятінню зі зворотним холодильніком протягом 5год. Після цього толуол видалили шляхом пропускання потоку аргону через реакційну колбу. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО»о з елююванням 2095 гексану в хлороформі. У результаті утворилося 0,168г енолетерного проміжного продукту у вигляді твердого тіла сч ов Жовтого кольору. Енолетерний проміжний продукт розчинили в дихлоретані (2,Омл), і до розчину добавили ТРА (0,25мл). Через 0,5год. реакційну суміш охолодили насиченим водним розчином МаНсСоО»з і екстрагували за (о) допомогою СНьоСіІ» (2х3Омл). Органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію і випарили, отримавши 0,079г сполуки 1С у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при З3,010хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що «о містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 396,9 ІМАМНУЇ.
Приклад 2 со (Зао4о, 707 ао)-2-(4-Бром-3З-метилфеніл)тетрагідро-4 г Ге) 7-етантіопіраноїЇЗ,4-с|пірол-1,3,8(2Н,4Н)тріон-5,5-діоксид (2) со м. н - с сн ц З и? 18 Ве -1 Сполуку 1С (0,040г, 0,105ммоль) розчинили в СНьЬСі» (4,0мл) і охолодили до 09С. До розчину добавили т-СРВА (чистотою 6090, 0,061г, 0,21Оммоль), і реакційну суміш нагріли до 259С. Через год. до суміші при бо інтенсивному перемішуванні добавили суміш 1:11 насиченого МансСО»з і насиченого сульфіту натрію (20мл).
Ф Через 15 хвилин суміш екстрагували за допомогою СНоСіо (2хЗОмл), і органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію, одержавши 0,031г сполуки 2 у вигляді твердого тіла білого кольору. Очищення не со потребувалося. НРІ С: 7895 при 2,290хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням 4») протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 429,8 (МАМН.Ї".
Приклад З (Зао,4р,7Д,7ао)-2-(3-Хлорфеніл)гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (З)
Ф) іме) 65 З-Хлоранілін (0,100г, 0,787ммоль) і 3,6б-ендоксо-3З-метилгексагідрофталевий ангідрид (0,172г, 0,945ммоль) були розчинені в АСОН (2,Омл), нагріті Її витримані при температурі 1109 протягом 11 годин. Після цього реакційну суміш охолодили до 252С, влили до холодного насиченого водного розчину К»СО»з і інтенсивно перемішали протягом 1Охв. Після цього розчин відфільтрували і промили водою. Фільтрат, що утворився, просушили у вакуумі, отримавши 0,118г сполуки З у вигляді твердого тіла білого кольору. Подальшого очищування не потребувалося. НРІ-С: 9995 при 2,510хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), М5 (Е5): т/2 292,32 МАНІ".
Приклад 4 (Зао,4о, 7 о 7 ао)- і 70. (Зао,4р,78,7а0)-4-КАцетилокси)метил)-За,4,7,7а-тетрагідро-2-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1 "З(2Н)діон-(4ї і 4її, відповідно) . ї . -2 ду, й з
Ь .
І у ці І. | - і
Х ти ! й Си. с ' ' - і їй 2-Ацетоксиметилфуран (0,599мл, 4,78ммоль) і 1-ІЗ--трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500Гг, сч 2,39ммоль) були розчинені в метиленхлориді (З3,0мл) при температурі 2520. Через 22 години леткі речовини були видалені у вакуумі, а залишок, що утворився, був очищений за допомогою флеш-хроматографії на 5іО»о з і) елююванням 0-1595 ацетону в метиленхлориді, в результаті чого було отримано 0,438г олієподібної речовини жовтого кольору, що являла собою суміш 2:1 сполуки 4ї і сполуки 4її, що не були розділені. НРІ С: 10095 при 3,093хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним «я розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 398,9 |МАМН,)". с
Приклад 5 (Зао,4о, 7 о 7 ао)- і І«о) (Зао,4р8,78,7а0)-4-КАцетилокси)метил)-гексагідро-2-ІЗ--'трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діо со н (5і і 5Бії, відповідно) і - з ші с ;» Ї Її.
Ез
Суміш 2:1 сполук 4ї і 4її (0,361г із Прикладу 4) розчинили в етилацетаті (25мл) і добавили Ра/С (1095 Ра, (о) 0,2г). Далі у неї ввели балонний водень, і реакційну суміш перемішали при температурі 252С протягом 4 годин з
Ф наступною фільтрацією через целіт і промили етилацетатом. Концентрація у вакуумі дала олію жовтого кольору, 5р яка являла собою суміш 2:1 сполуки 5і і сполуки б5Бії (0,348г), що не були розділені. НРІ С: 10095 при 2,900хв. бо (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином 4) метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 401,0 (МАМН,У.
Приклад 6 (Зао, 40,7 а, 7ао)- і (Зао,4р,78,7ао)-За,4,7,7а-Тетрагідро-5-(гідроксиметил)-2-ІЗ-«(трифторметил)феніл|)-4 Т7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н діон (бі і бії, відповідно о )діон ( ) іме) 60 б5 -Д7-
шо: и Я: СЕ її З г. - і КІ: Бк щ й, Й і еВ
Ж ато йо ам, з я а Гн ке ' Ж ПЕ т- дз й і: г Де осн. Щойно ік й я, у же ле 1-І(ІЗ-"трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500г, 2,39ммоль) і З-фуранметанол (0,412мл, 4,78ммоль) були розчинені в метиленхлориді (3З,Омл) і перемішані при температурі 2592 протягом 20год. Після цього леткі 7/5 речовини були видалені у вакуумі, і матеріал, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на іо з елююванням хлороформ/ацетоном, отримавши 0,379г сполуки бі і 0,220г сполуки бії, обидва продукти у вигляді твердого тіла білого кольору. Сполука бі: НРІ С: 10095 при 2,197хв. (час витримання) (колонка УМО 55 ор5 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), МБ (ЕБ): т/2 338,0 |М-НІ. Сполука бії: НРІ С: 10095 при 2,477хв. (час витримання, колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,196 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 338,0 |М-НІ.
Приклад 7 (Зао,4о, 707 ао)-За,4,7,7а-ТГетрагідро-5-(гідроксиметил)-4-метил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон (7) с о (Се) со (Се) те о ! ! ! ! і - 2-Метил-З-фуранметанол (0,537г, 4,78ммоль) і 1-ІЗ--трифторметил)-феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,500Гг, 2,39ммоль) були розчинені в дихлоретані (2,Омл) і перемішані при температурі 2523 протягом 20год. Після цього реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії в 5іОо з елююванням етилацетат/метиленхлоридом, отримавши 0,317г сполуки 7 у вигляді твердого тіла білого кольору. Після « 20 хроматографії не виділилося жодних інших можливих ізомерів. НРІС: 10095 при 2,197хв. (час витримання) з с (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що й містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2 351,9 М-НІ. и? Приклад 8 (Зас,4р8,78,7а0)-2-ІЗ,5-біс(Трифторметил)феніл|гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон (8) 3 -І (ее) (22)
Е. (ее) й й 3,5-біс"Трифторметил)анілін (0,017г, 0,0075ммоль) розчинили в оцтовій кислоті (0,300 мл) і перенесли до 1,5мл конічної пробірки з герметичною кришкою. Так, як описано вище, були приготовані маточні розчини додаткових 95 амінів. До кожної із зазначених вище пробірок додали 0,4мл (0,12ммоль) маточного розчину о ангідриду екзо-7-оксабіцикло|2,2,1|гептан-2,3-дикарбонової кислоти в оцтовій кислоті. Після цього пробірки ко герметизували, нагріли і витримали при температурі 11023 протягом 11год. Після охолодження до 252С кришки з пробірок зняли, й оцтову кислоту видалили у вакуумі. До кожної пробірки додали їЛ7мл 2:11 60 ацетон/метиленхлориду, і пробірки нагріли і витримали при 4092 протягом год. Як тільки всі продукти опинилися в розчині, вони були перенесені роботом до фільтрувальних пробірок грубим фритом, попередньо змоченим 0,2мл води. Через кожну пробірку пропускали азот, аж поки не були видалені леткі органічні речовини.
Після цього до кожної пробірки додали 1,5мл 1095 водного розчину КСО», і пробірки піддали інтенсивному струшуванню при температурі 2592С протягом 15хв. Далі рідину із пробірок злили, пробірки розгерметизували і 65 додали в них по 1,0мл води з наступним струшуванням. Після цього рідину із пробірок знову злили, і пробірки вдруге промили водою. Залишок, що утворився в кожній пробірці, просушили у вакуумі протягом 48год. Після просушування до кожної пробірки додали 1,0мл 2095 ТРА в метиленхлориді, і пробіркотримачі піддали струшуванню протягом ЗОхв. Далі вміст пробірок вилили на 9б-лунковий планшет з попередньо відтарованими звичайними мікропробірками в ньому. Продукт у кожній пробірці проаналізували на чистоту (аналітична І С) та ідентичність (І С-М5). Після цього вміст пробірок концентрували у вакуумі і зважили для визначення виходу продукту. Пробірка, що містила реакційну суміш із 3,5-бістрифторметиланіліну й ангідриду екзо-7-оксабіциклої|2,2,1Ігептан-2,3-дикарбонової кислоти, дала вихід із 0,022г сполуки 8 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9495 при 4,03хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 70 (ЕБ8Б): т/2 434,2 | М-Ма-мМеонНі". Із решти 95 додаткових реакційних сумішей 80 кінцевих сполук мали чистоту 27095 і вихід »5мг. Кілька зразків потребували подальшого очищення, яке було здійснене на короткій колонці 5іО»ь з елююванням метиленхлорид/ацетоном, див. Табл.2 нижче.
Приклад 9
Феніловий естер 15. (Зао,до,7а,780)-2-(4-бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піролі|З,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (9) с 1-(4-Бромфеніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,250г, 0,992ммоль), синтезований так, як описано в Прикладі 18, і с фенілметиловий естер 1(2Н)-піридинкарбонової кислоти (0,299г, 1,49ммоль), синтезований так, як описано в
ІБКіспага еї. аї, У. Огд. Спет. 46, 4836-4842 (1981)), були розчинені в толуолі, нагріті і витримані при 9 температурі 859 протягом год. Після охолодження до 25 «С, толуол був видалений у вакуумі. Залишок, що с утворився, розчинили в мінімальній кількості хлороформу, і продукт осадили добавленням гексану. Через год. при 252С продукт відфільтрували і промили холодним 2095 гексаном у хлороформі, отримавши сполукгу Фу 0 вигляді твердого тіла білого кольору (0,243г), що був єдиним ізомером. НРІС: 10095 при 3,393хв. (час М витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 454,98 МАНІ".
Приклад 10 «
Фенілметиловий естер (Зао,4о,79.7 20)-2-(4-бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піроліІЗ3,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти (10) - с 5.1, ЗА ;з» задав. поні | і й нні т
С, сі со ОМ. (22) ї-- й я я С т ще 1-І3-"Трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (3,78г, 15,7ммоль) і фенілметиловий естер 1(2Н)-піридинкарбонової кислоти (4,0г, 18,8ммоль), синтезований так, як описано в |Кіснага еї. аї., 9У. Ога.
Спет. 46, 4836-4842 (1981)), були розчинені в толуолі, нагріті і витримані при температурі 802 протягом Згод. (Ф) Після охолодження до 25 С толуол був видалений у вакуумі, а залишок, що утворився, був очищений за ка допомогою флеш-хроматографії на Біо» з елююванням метанол/метиленхлоридом; в результаті було отримано 3З,2г сполуки 10 у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору. НРІ С: 9595 при 3,510хв. (час витримання) бо (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 457,2 МАНІ".
Приклад 11 (Зао, 40,7 о7ао)-Гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,9(2Н)-діон трифторацетат (11) б5 що щи . й
Сполуку 10 (3,2г) розчинили в 100мл Меон і додали 1095 каталізатора Ра/сС ресбизвза (2г). Після цього подали т балонний водень. Через 1год. реакційну суміш відфільтрували через целіт і промили Меон. Леткі речовини були видалені у вакуумі, і утворений у результаті сирий матеріал був очищений за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії НРІ С, у результаті чого було одержано 2,5г сполуки 11 у вигляді ТРА солі (тверде тіло білого кольору). НРІ С: 99965 при 1,843хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ): т/2 325,12 МАНІ.
Приклад 12 (Зао,4о,7о,7ао, )-5--Ацетилгексагідро-2-ІЗ-стрифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піролІ|З,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діон.:- (12) с н (Се) н со (Се) с і - с
Сполуку 11 (0,100г, 0,2З3ммоль) суспендували в ТНЕ (5,О0мл) і був добавлений ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), у « результаті чого утворився гомогенний розчин. Після цього добавили ацетилхлорид (0,03Змл, 0,4бммоль). Через 2год. реакційну суміш охолодили насиченим водним розчином МанНсСОз і екстрагували за допомогою - с метиленхлориду (Зх1бмл). Сирий матеріал очистили за допомогою препаративної ТС з елююванням "з хлороформ/ацетоном, отримавши 0,099г сполуки 12 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. НРІ С: 9995 при " 2,66хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 367,0 МАНІ".
Приклад 13 і (Зао,4о,7о,7ао, (ее) )-5-Бензоїлгексагідро-2-ІЗ--трифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піролІЗ,4-с|Іпіридин-1,93(2Н)-діон.- (13) о . о 50
Ф 4 н - о
Ф) іме) 60 з й .
Сполуку 11 (0,100г, О0,2З3ммоль) суспендували в ТНЕ (5,Омл), і до неї добавили ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), у результаті чого утворився гомогенний розчин. Далі добавили бензоїлхлорид (0,0543Змл, 0,4бммоль). Через 2год. реакційну суміш швидко охолодили насиченим водним розчином МанНсСоО»з і екстрагували за допомогою метиленхлориду (Зхібмл). Сирий матеріал був очищений за допомогою оберненофазової препаративної 65 хроматографії-НРІ С, і в результаті було отримано 0,020г сполуки 13 у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9990 при З,183Хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним -БО0-
розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 429,1 МАНІ".
Приклад 14 (Зао,4о, 70,7 ао)-Гексагідро-5-метил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,9(2Н)-діон (14) 70 н а в
Сполуку 11 (0,100г, 0,2З3ммоль) суспендували в ТНЕ (5,Омл) і до неї добавили ТЕА (0,097мл, 0,4бммоль), у результаті чого утворився гомогенний розчин. Далі до розчину добавили диметилсульфат (0,04Змл, 0,4бммоль), і реакційну суміш перемішали при температурі 2520. Через 14 годин реакційну суміш концентрували у вакуумі, і сирий матеріал очистили за допомогою препаративної ТС з елююванням 1096 МеонН у метиленхлориді, отримавши 0,030г сполуки 14 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 10095 при 1,797хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 339,21 МАНІ.
Приклад 15 с (Заоод4о,7о,ао, о )-Гексагідро-5-(фенілметил)-2-ІЗ--трифторметил)феніл|)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)діонтрифторацета т (15) (Се) со 2 т «со с
Е і - в «
Сполуку 11 (0,100г, О0,2З3ммоль) розчинили в ОМЕ (5,Омл) і до розчину добавили К»СО»з (0,063г, 0,4бммоль). пев) с Після цього добавили бензилбромід (0,041мл, 0,35ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 2590 ц протягом год, відфільтрували і концентрували. Сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової "» препаративної хроматографії-НРІ С, отримавши 0,055г сполуки 15 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 10095 при 2,31хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 415,36 МАНІ. -| Приклад 16 о (Зао,4о,7о,7ао. )-Гексагідро-5-пропіл-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл|-4,7-етан-1Н-піролцІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діонтрифторацетат (16) (22) . 5рчи (ее) 42) р. й
Ф) іме) о ЕС
Сполуку 11 (0,100г, 0,2З3ммоль) розчинили в ОМЕ (5,Омл), і до розчину добавили КСО» (0,079г, 0,57ммоль) і після цього - 1-бромпропан (0,031мл, 0,З34ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 2593 протягом бгод, відфільтрували і концентрували. Сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії-НРІ С, отримавши 0,070г сполуки 16 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 10095 при 65 1,907хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 340,22 МАНІ".
Приклад 17
Фенілметиловий естер (Зао,4о,4ар,зар, бо, бас)-2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|декагідро-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопропі)
Ізоіндол-7-карбонової кислоти (17)
І сто о см
Е
1-Метил-3-нітро-1-нітрозогуанідин (2,5г, 17ммоль) по порціях додали до розчину 4095 КОН/Н-О (15мл) і ЕБО (25мл) при 02С. По завершенні добавлення етерний шар прийняв жовтий колір. Через ЗОхв. при 02С етерний шар влили до розчину фенілметилового естеру (Зао, 4,7 о07 ао)-2-(4-ціано-3--трифторметил)фенілі|октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-кар бонової кислоти (0,50г, 1,09ммоль), приготованого так, як описано у Прикладі 10, і РА(ОАс). (0,010г) в ТНЕ (1Омл) при 02С. Після цього реакційну суміш повільно нагріли до 252С, перемішали протягом 24 годин і с відфільтрували через целіт, промиваючи її ТНЕ. Далі сирий матеріал очистили за допомогою (3 флеш-хроматографії на 5іО»о з елююванням Меон/СНе-сІі», отримавши 0,34г сполуки 17 у вигляді твердого тіла білого кольору як єдиний ізомер. НРІ С: 10095 при 3,61хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на со зо 22Онм), М5 (Е5): т/2 496,25 МАНІ".
Приклад 18 г) (Зао,4о,4ар,зар,бо,бас, Ге 3-4-ІДекагідро-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопропіЯ,ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (18) га я й в со ри т й - У ас
Ка С: ді З 0 :з» й ш в - ; |У се ще я или. -1 395 Сполуку 17 (0,200г, О0,404ммоль) розчинили в Меон (20Омл), і до розчину додали 595 Ра/С (0,200г). Після цього до розчину подали балонний водень. Через З години реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили (ее) Меон, і леткі речовини видалили у вакуумі, одержавши сполуку 18 (0,130г) у вигляді твердого тіла білого б кольору. НРІ С: 100905 при 1,80Охв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90965 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕБ): т/27 бо 362,09 (МАНІ.
Ф Приклад 19 (Зао,4о,4ар,зар,бо,бас, 3-4-ІДекагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,6-іімінометан)циклопропіОізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (19) - І
Ф) о .
Н
60 о б5
Сполуку 17 (0,100г, 0,277ммоль) розчинили в СНЗСМ (2,Омл). До розчину додали ТЕА (0,19мл, 1,39ммоль) і
Ме! (0,052мл, 0,8Зммоль), і реакційну суміш перемішали при температурі 259С протягом 14год. Після цього суміш концентрували, сирий матеріал розчинили в суміші СНоСіг/вода і екстрагували за допомогою
СНосСі» (Зх15мл). Комбіновані органічні речовини просушили над безводним Ма»5О4. Сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії з елююванням 395 Меон/сСН осі», отримавши 0,03Ог сполуки 19 у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 1,720хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 376,11 (МАНІ.
Приклад 20 (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (208) 3
А. (Зао4р8,7р,7ао)-Гексагідро-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон. (20А) с (8) . А - , (Се) зо Свіжодистильований диметилфуран (1,6О0мл, 15,3ммоль) розчинили в СНоСі» (2,О0мл), і до розчину добавили малеїновий ангідрид (1,0г, 10,2ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 2592 протягом со 16 годин і концентрували у вакуумі, отримавши тверде тіло жовтого кольору. Одержане тверде тіло розчинили в «о етилацетаті (ЗОмл), і до розчину добавили Ра/С (1095 Ра, 0,200г). Після цього із балона подали водень, і реакційну суміш перемішали протягом 24 годин. Ра видалили шляхом фільтрування через целіт з промиванням со
ЕЮАс і наступною концентрацією у вакуумі, отримавши сполуку 20А (1,69г) у вигляді твердого тіла білого ча кольору. Двомірні МОЕ експерименти підтвердили, що структурний тип продукту належить до структурного типу сполуки 20А.
В. (Зао,4р8,78,7ао)-4-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-"-трифторметил)бензонітрил « 0 (208) - с Розчин сполуки 20А (бОЗмг, 3,21ммоль, Текв.), 5-аміно-2-ціанобензотрифториду (64Омг, 3,44ммоль, 1,07екв.) ц і Т8ОнН (10мг, малої кількості) в толуолі (бмл) гріли у герметично закритій пробірці протягом 2 днів. "» Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 5095 Е(ОАс/гексан отримали 40Омг (1,10ммоль, З490) сполуки 20 В у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при З,04хв. (час витримання) (колонка УМО -І з5 Ор5 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 со фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБІ): т/2 382,2 |МАМНАУЇ.
Приклад 21
Ге) (Зао,4р8,78,7ао, оо 20 3-М-І4-(Ц2-(2-(4-Ціано-3-"трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил/угіо
Іфеніл|ацетамід (21Е) 42) СЕ ий 8 в й - В ! м хо т ту лу й (Я. я й 7 з т і ч б5 А. 5-Метил-2-фуранетанол (21А)
Розчин п-Виї і (8Змл, 133 ,Оммоль, 1,2екв., 1,6М в гексані) додали до перемішуваного розчину 2-метилфурану (1Омл, 110,вммоль, Текв.) у ТНЕ (85мл) при 02С в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішали протягом 4 годин при кімнатній температурі і охолодили до 09С. До суміші по краплях додали етиленоксид (8,3мл, 166,3ммоль, 1,бекв.) і суміші дали нагрітися до кімнатної температурі протягом ночі. Після швидкого охолодження насиченим водним розчином МН СІ, одержані шари розділили, і водяний шар екстрагували за 70 допомогою ЕБО (2Х). Об'єднані органічні шари просушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском.
Здійснивши дистиляцію при атмосферному тиску (170-18522), отримали 10,13г (80,Зммоль, 72905) сполуки 21А у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору.
В. 2--2-Брометил)-5-метилфуран (218) бут
РІзВг» (3,68г, 8,72ммоль, 1,1екв.) додали до розчину сполуки 21А (1г, 7,93ммоль, Текв.) у ОМЕ (8мл), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ігод. Реакційну суміш додали до Н.О і екстрагували за допомогою Е(Ас (ЗХ). Об'єднані органічні шари промили НоО (2Х), просушили над Ма»зоО, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 1095 Е(ОАс/гексан отримали 0,507г (2,6в8ммоль, 34965) сполуки 218. б. чЧ-І4-(2-(5-Метил-2-фураніл)етилігіо|феніл|ацетамід (21С)
З с (8) (Се)
До розчину 4-ацетамідтіофенолу (442мг, 2,64ммоль, Текв.) у ТНЕ (мл) при 02С в інертній атмосфері додали 00 розчин п-Виїі (2мл, 3З,17ммоль, 1,2екв. 1,6М в гексані) у ТНЕ (мл). Реакційний розчин перемішали при со кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і додали розчин сполуки 218 (0,5г, 2,64ммоль, Текв.) у ТНЕ (Змл).
Після того, як весь вихідний матеріал прореагував, що визначалося за допомогою ТІ С, реакційну суміш (ее) охолодили НО, і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (2Х), просушили над Ма»зО, і концентрували під м зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 5090
ЕЮАс/гексаном отримали 0,644г (2,34ммоль, 8895) сполуки 210. М5 (ЕБІ): т/2 276,09 МАНІ". р. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-«(трифторметил)феніл|)-1,2,3,За,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-е « 470 поксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил/)гіо|феніл)ацетамід (210) шщ с 3 ;» -І й Ь
Ф й о 50 42)
Розчин сполуки 21с (195мг, 0,7о8ммоль, Текв.) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-фторметилбензонітрилу (377мг, 1,41бммоль, 2екв.), приготованого 22 так, як описано у Прикладі 18, у СН Сі» (1,5мл) перемішали при кімнатній температурі протягом двох днів. (ФІ Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, одержавши сполуку 210, що визначалося за допомогою юю ЯМР аналізу. Сполуку 210 використовували на наступній стадії без очищення.
Е. (Зао,4р,7 ВД, 7 ао)-М-І4-(2-(2-(4-Ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіїндо бо л-4-іл|Іетилігіо|феніл|ацетамід (21Е)
Розчин сирої сполуки 210 (0,708ммоль) і 1095 Ра/С (200мг) у МеонН (20мл) перемішали в атмосфері водню протягом ночі. Після очищення за допомогою препаративної хроматографії |НРІ С при 34 4хв. (час витримання, колонка УМО 55 005 20Х250мм, елюювання 0-10095 водним розчином метанолу протягом 30 хвилин, що містив в5 0,196 ТРА, 10мл/хв, моніторинг на 22Онм)| з наступною флеш-хроматографією на силікагелі з елююванням 190
Меон/сносїі отримали 29мг (0,053ммоль, 7,590) сполуки 21Е у вигляді порошку жовтого кольору. НРІ С: 99905 -Б4-
при З,44хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕІ): т/72 544,01
ІМЕНІ.
Приклад 22 (Зао,4р8,78,7ао, 3-І4-І4-(2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетил|сул ьфініл|феніл|ацетамід (22) ; А сі
ТСРВА (12мг, О0,05ммоль) по порціях додали до розчину сирої сполуки 21Е (б5мг, О,12ммоль, Текв.) у СНЬСІ» (бмл), аж поки весь вихідний матеріал не прореагував. Після очищення за допомогою препаративної хроматографії |НРІ С при З30,5хв. (час витримання, колонка УМО 55 005 ЗО0х250мм, елюювання О-10095 водним. СМ розчином метанолу протягом 30 хвилин, що містив 0,190 ТРА, 25мл/хв, моніторинг на 22Онм))| отримали 27,5мМг о (0,049ммоль, 4195) сполуки 22 у вигляді твердого тіла рудувато-коричневого кольору (суміш діастереомерів -1:1). НРІ С: 9695 при 2,88хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБІ): т/7 559,97 МЕНІ. ке,
Приклад 23 со (Зао,4р8,78,7ао, 3-І4-І4-(2-(2-Н-ціано-3-"'трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетил|суль о фоніл|феніл|ацетамід (23) с 3 їч- й
Л о «
До Ши шу ші с в Ак " М М т пу Й й, м -і в. о ТСРВА (2бмг, О,105ммоль, Зекв.) додали до розчину сполуки 21Е (19мг, О0,035ммоль, Текв.) у СНЬСІ» (бмл), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі, аж поки вихідний матеріал і проміжний сульфоксид б» (сполука 22) повністю не прореагували, що визначалося за допомогою ТІ С. Після очищення за допомогою о 20 препаративної хроматографії |НРІ С при 53,Зхв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 30х250мм, елюювання 0-7095 водним розчином метанолу протягом 45 хвилин, що містив 0,195 ТРА, 25мл/хв, моніторинг на 22Онм)) м, отримали 27,5мг (0,049ммоль, 40965) сполуки 23 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,94хв. (час витримання, колонка УМО 55 005 4,6х5Омм, протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5І): т/2 575,95 МАНІ. 25 Приклад 24
ГФ) (Зао,4р8,738,7а0)- і 7 (Зао, 4,7 о.7 аод-Н-(2-(2-І(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4- іл|етил|Ібензолсульфонамід (24СІі і 24сСії, відповідно) 60 б5 ї з ле КЕ во ей -н КЕ й в. їз : 70 і га " я в
А. 5-Метил-2-фуранетанол-4-метилбензолсульфонат (24А) 15 Од 20 4-Метилбензолсульфонілхлорид (907мг, 4,7бммоль) додали до розчину сполуки 21А (500мг, 3,9бммоль) у бмл сухого піридину. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 4год, після чого її швидко охолодили льодом. Далі суміш екстрагували за допомогою СНьоСі», і об'єднані органічні шари промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водою, просушили і концентрували під зниженим тиском, СМ 25 отримавши 9ООмг (8195) сполуки 24А у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору. (5)
В. М-(2-(5-Метил-2-фураніл)етил|ІбСензолсульфонамід (248) ут я у, (Се) 30 со (Се)
Бензолсульфонамід (157мг, тїммоль) додали до 1095 водного розчину гідроксиду натрію (0,4мл, ммоль). о
Після цього додали розчин сполуки 24А (280мг, ТІммоль) в ацетоні (мл). Реакційну суміш нагріли і витримали 32 при 902С протягом 8 годин і охолодили до кімнатної температури. Після цього додали лід, і суміш екстрагували - за допомогою СНоСі». Об'єднані органічні шари промили водою, просушили і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням СН Сі» отримали боОмг (2395) сполуки 24В у вигляді олієподібної речовини жевтого кольору. « с. (Зао,48,7рД,7ао)- і З (За, 4 о, 7 о7 ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4- іл|етил|Ібсензолсульфонамід і ії, відповідно с іл) 16 ф ід (24Сі 24Сії, ві ідно) :з» 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-фторметилбензонітрил (129мг, 0,45ммоль), приготований так, як описано у Прикладі 18, додали до розчину сполуки 24В (бОмг, 0,2Зммоль) у СНЬСІ» (2мл). Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 днів, концентрували під зниженим тиском і очистили за - 15 допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 7095 ЕАс/гексаном, отримавши 2Омг (16905) ненасиченого продукту Оіеіз-АІдег. Ненасичений продукт (20мг) одразу розчинили у 2мл етанолу, і до нього (ее) додали 1Омг 1095 Ра/С. Розчин перемішали при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Після б цього суміш відфільтрували, і фільтрат концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С отримали 7мг сполуки 24Сі і 2мг сполуки 24Сії. Сполука 24Сі: НРІ С: 96960 (ее) 50 при З,17хв. (час витримання) (УМО О05А 55 С18 4,6х50мм, елюювання 1095-9096 водним розчином метанолу
Ф протягом 4хв. градієнт, з 0,195 ТРА, детектування на 220нм), М5 (Е5): т/7: 533,99 |МАН)". Сполука 24Сії: НРІ С: 9995 при 38,95хв. (час витримання) (УМО 005 55 20х250мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 40Охв. градієнт, з 0,195 ТРА, детектування на 220нм), М5 (Е5): т/2 533,99 МАНІ"
Приклад 25 (Зао,4р8,78,7ао, іФ) 3-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил їмо) (258) 60 б5 -58в-
тоди
А
А. (Зао,48,7рД,7ао)- і (Зао, 4,7 о7 ао)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл 12-(трифторметил)бензонітрил (25АЇ і 25АЇ, відповідно) з о си ї с 29 Розчин сполуки 21А (252мг, 2мМмоль, Текв.) і о 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (798мг, Зммоль, 1,5екв.) в СНьсСІі» (10мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском.
Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 6595 Е(ОАс/гексан отримали 217мг чистої сполуки 25АЇ, 7Змг чистої сполуки 25АЇї і З1Омг суміші обох сполук 25АЇ і 25АЇї. Усі три фракції іш були відділені і мали вигляд твердих тіл білого кольору із загальним виходом розділених продуктів бООмг ее (1,53ммоль, 76,590). Сполука 25АЇ: НРІ С 9095 при 2,56хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, ї-о моніторинг на 220нм). Сполука 25АЇї: НРІ С 9095 при 2,56хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, (ее) з елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, М моніторинг на 22Онм).
В. (Зао,4р8,78,7а0)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)|-2-(трифтормет ил)бензонітрил (258) «
Розчин сполуки 25Аї (0,2г, 0,51ммоль, Текв.) і 1096 Ра/С (4 мг, каталізатор) в ЕЮН (12мл) перемішали в ть с атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш відфільтрували Через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 0,2г (0,5їммоль, 10095) сполуки 258 у вигляді твердого тіла з білого кольору. НРІС: 9595 при 2,59хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕЗ5І): т/2 394,97 МАНІ". -І Приклад 26 со (Зао,4о, 7 о 7 ао)- і (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(4-(2-(2-(4-Ціано-3--'трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол (22) -4-іл|етокси|фенілІацетамід (26СІі і 26Сії, відповідно) бо ь я б а . о їе щі Ні г Ще о г ке Ї. жи ік с 60 К
А. 2-І4-(2-(5-Метил-2-фураніл)етокси|феніл|ацетамід (26А) б5 од,
Трифенілфосфін (681мг, 2,бммоль, 1,3екв.) додали до розчину сполуки 21А (252мг, 2ммоль, екв.) і 70 4-ацетамідфенолу (302мг, 2ммоль, Текв.) в СНоСі» (4мл). Для надання реакційній суміші гомоненності до неї додали ТНЕ (бмл), і суміш охолодили до 02С. Далі по краплях додали ОЕАО (0,41мл, 2,бммоль, 1,Зекв.), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі і після цього концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 6095 Е(ОдАс/гексаном і наступної препаративної оберненофазової НРІ С отримали 27Омг (5295, 1,04ммоль) сполуки 26А у вигляді 75 твердого тіла світло-коричневого кольору. М5 (Е5І): т/2 260,09 МАНІ".
В. (Зао,4о07 о 8о)- і (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(4-(2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-еп окс|-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетокси|феніл|ацетамід (26ВІі і 26Вії, відповідно) 3 ї с о
Мн
В ак т Ф
Розчин сполуки 26А (4Омг, О,154ммоль, Текв.) і со 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (88мг, О,З!ммоль, 2екв.) в СНоСі»о (2мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 2 днів. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. (Се)
Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 7595 ЕЮАс/гексаном отримали со 55мг (0,105ммоль, 6890) суміші від 5 до 1 сполуки 26Ві і 26Вії у вигляді твердого тіла білого кольору, яку використовували на наступній стадії. НРІ С 9095 при 3,28хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,бх5Омм, - елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). с. (Зао,4о07 о 8о)- і « (Зао,4р,7 ВД, 7аод)-п-(4-(2-(2-(4-Ціано-3-"-трифторметил)-феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндо л-4-іл|етокси|фенілІацетамід (26СІі і 26Сії, відповідно) но) с Розчин суміші сполук 26Ві і 26Вії (55мг, О0,105ммоль, Текв.) і 1095 Ра/С (12мг, каталізатор) іп ЕЮН (Змл) "» перемішали в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через " целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 5Омг сирого продукту. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 70956 ЕдАбс/гексаном отримали 18мг (0, 034ммоль, 32905) сполуки 26СІі |НРІ С: 9695 при З3,3Зхв. (час витримання) (колонка УМС 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). (ее) М5 (ЕБ): т/2 528,01 (МАНІ, і 2,Змг (0,004ммоль, 496, 85:15-ендо:екзо) суміші 85:15 сполуки (за допомогою "Н
ФУ ЯМР) 26Сії і сполуки 26Сі, відповідно, |(НРІ С: 9095 при 3,35хв. (час витримання, колонка УМО 55 005 4, бх5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, бо моніторинг на 220нм), М5 (Е5І): т/2 528,12 МАНІ,
Ф Приклад 27 (Зао, 40,7 о, 7 ао)-Гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон. (270)
Ф) з :
І го
А. (ендо, ендо)-7-Оксабіцикло|2,2,1)гепт-5-ен-2,3-дикарбонова кислота (27А) б5
Н н
Сполуки 27А, 27В і 27С були синтезовані у способи, описані в (Зргадце еї аї, у). Мед. Спет. 28, 1580-1590 (1985)). Суміш фурану (1О00мл, 1,3в8моль, Текв.) і малеїнової кислоти (159,6г, 1,38моль, Текв.) в НьО (34Омл) 7/0 перемішали при кімнатній температурі протягом 5 днів. Після цього суміш помістили до ділильної лійки, і водяний шар відділили від шару, що містив непрореагований фуран. Водяний шар піддали обробці вугіллям, відфільтрували через целіт і помістили до холодильника. Цільовий продукт кристалізували із розчину на затравці, відфільтрували, промили холодною водою і просушили над Р»О5, отримавши 70г (0,38моль, 28905) сполуки 27А у вигляді твердого тіла білого кольору.
В. (ендо, ендо)-7-Оксабіцикло|2,2,1)гептан-2,3-дикарбонова кислота (278) и сон
До розчину сполуки 27А (69г, 0,375моль, Текв.) в ЕН (70О0мл) додали 1095 Ра/С (4,5г, каталізатор), і суміш струшували в атмосфері водню під тиском 55фунтів/кв. дюйм до тих пір, поки не припинилося поглинання газу. Після цього суміш відфільтрували через целіт і концентрували у вакуумі, отримавши б6бг (0,355моль, 95965) с ов сполуки 27В у вигляді твердого тіла білого кольору.
С. (Зао4о07о7а80)-Гексагідро-4,7-епоксіїзобензофуран-1,3-діон (273) і) й (Се) со н Ф с
Розчин сполуки 27В (66бг, 355моль) в ацетилхлориді (З0Омл) піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 1 години. Реакційний розчин концентрували у вакуумі і залишок, що утворився, рекристалізували із - бензолу, отримавши 49,2г (0,292моль, 8290) сполуки 27С у вигляді твердого тіла білого кольору (29995 ендо за даними "Н ЯМР).
О. (Зао,4о,7о07а0)-Гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон. (270) « дю Сполуку 27С (45мг, О,ЗОммоль, Текв.) об'єднали з 2-нафталенаміном (47мг, О0,3Зммоль, 1,1екв.) в оцтовій - кислоті (мл), нагріли і витримали при температурі 115923 протягом ночі. Після цього реакційну суміш охолодили с до кімнатної температури, добавили краплю води, і осад, що утворився, відфільтрували. Отриманий матеріал :з» промили метанолом і просушили, одержавши 65,7мг (74,590) сполуки 270 у вигляді кристалічного твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,68хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), -і М (Е51І): т/2 294,0 МАНІ".
Приклад 28
Со (ТІао,2р,2ао,2ао,6р,бас)-Гексагідро-4-(2-нафталеніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксірен|Цізоїіндол-3,5(4Н)-діон. (288) (22) о 50 42) о У АКА о А. (1ао,28,2ао,2ао,6р,бас)- Гетрагідро-2,6-епоксіоксіреніДЦізобензофуран-3,5(2аН,5занН)діон (28А) 60 с че: з" Ваня
Як описано в |Мигем, ей а), 9. бСеп. Спет. Ц.5.5.К. (ЕпоІЇ. ТгапеіІ.) 31, 772-775 (1961)), розчин ангідриду екзо-7-оксабіцикло|2,2,1|гептан-2,3-дикарбонової кислоти (5г, 30,09ммоль), мурашиної кислоти (1Омл) і перекису водню (бмл) перемішали при кімнатній температурі. Через 30 хвилин реакційну суміш помістили до льодяної бані (разом із виділенням газу вона стала екзотермічною) і залишили повільно нагріватися до кімнатної температури. Після перемішування протягом ночі осад, що утворився, зібрали шляхом фільтрування, промили льодяною оцтовою кислотою і просушили, одержавши 3,02г білого порошку. Сире тверде тіло кип'ятили в ацетилхлориді (10Омл) протягом 10 годин, і суміш концентрували до 720мл під зниженим тиском. Осад, що утворився, відфільтрували, промили діоксаном і просушили, отримавши 2,37г сполуки 28А у вигляді білого 7/0 порошку.
В. ас, 2р,2ао,2ао,6р,бас)-Гексагідро-4-(2-нафталеніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксірен|пізоіндол-3,5(4Н)-діон. (288)
Сполуку 28А (100мг, 0,520ммоль, 1,2екв.) об'єднали з 2-нафталенаміном (0,434ммоль, Текв.) в оцтовій кислоті (2мл), нагріли і витримали при температурі 1159 протягом ночі. Після того, як реакційній суміші дали охолодитися, до неї додали воду, і осад, що утворився, відфільтрували. Отриманий матеріал промили 75 послідовно водним розчином КосСоО)» і водою і просушили у вакуумній печі, одержавши 113,7мг (85,395) сполуки 288 у вигляді кристалічного твердого тіла брудно-білого кольору. НРІ С: 9995 при 1,76бхв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5І): т/2 308,0 (МАНІ.
Приклад 29 (Зао,4о,7о, 7 ао, )-2-(4-Бром-3-(трифторметил)феніл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епітіо-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон-8-окси д (29) с н (о) н Ф со (Се) с
Езс " 0 ї- 2,5-Диметилтіофен (0,048мл, О,42мМмоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,290г, 0,625ммоль) були розчинені в
СНоСІ» (8,Омл) і охолоджені до -2020. До розчину повільно додали ВЕ53-ЕБО (0,412мл, 3,3 ммоль) і після цього - ТСРВА (5095, 0,290г, 0,84ммоль). Через 2 години при -202С реакційну суміш влили до насиченого водного « розчину МаНнсСоО» і екстрагували за допомогою СНоСі» (Зх2Омл), а органічні складові просушили над безводним у с Ма»зО,). Сирий продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО»о з елююванням 595-1095-2090 ЕФАс ц у СНьсСі», отримавши 0,119г сполуки 29 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9195 при 3,303хв. (час "» витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм). М5 (Е51І): т/2 480,2 (М.АНІ".
Приклад 30 -| (Зас4о,7о,7ао, со )-2-(4-Бром-3-(трифторметил)феніл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епітіо-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон-8-оксид (30) (22) о 50 42) нн
Ф) йо Ве
ЕС
60 Тіофен (0,375мл, 4,69ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,100Гг, 0,31З3ммоль) були розчинені в СНЬСІ» (5Омл), до розчину додали тСРВА (-5090, 1,62г, 4,69ммоль) і все це перемішанли при температурі 252 протягом Згод. Після цього додали трифенілфосфін (2,0г). Через 15 хвилин леткі речовини видалили у вакуумі, а залишок, що утворився, розчинили в СНоСі» (200мл), промили насиченим в водним розчином МансСо»з (Зх5Омл) і просушили над Ма»ЗО). Далі сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо з елююванням 195-395-5956 метанолом в СНоСі», отримавши сполуку 30 у вигляді білого порошку (0,059г). ЯМР. спектроскопія і | С аналіз показали наявність одного лише діастереомеру. НРІ С: 10095 при 3,437 хвилин (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5бО0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), М5 (ЕБІ): т/2 443,2 |МЕНІ.
Приклад 31 (Зао, 40,7 о, 7ао)-Гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (310) 70 н :
І іо
А. 2,3-Диметил-7-(1,1-диметилетил)-овий естер 7-азабіцикло|2,2,1Ігепта-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти (З1А) с о (Се) со
Свіжодистильований диметиловий естер ацетилендикарбонової кислоти (б,/мл, 54, О0ммоль) (і «я
М-(третбутилоксикарбоніл)-1Н-пірол (9У,Омл, 54,0ммоль) змішали один з одним, нагріли і витримали при температурі 12022 протягом Згод. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на ЗіО 5 з елююванням со ЕЮАс/СН»оСі» отримали 8,Зг сполуки З1А у вигляді твердого тіла жовтого кольору. ча
В. 7-(1,1-Диметилетил)-овий естер (екзо, ендо)-7-азабіцикло|2,2,1|гепт-2,5-дієн-2,3,7-трикарбонової кислоти (318) 2 з З с ;» -І о Сполуку З1А (1,0г, З, 5ммоль) розчинили в Меон (2,Омл) і до утвореного розчину додали водний розчин КОН (1г в бмл Н.О). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 502 протягом год. Після цього суміш (22) охолодили до 252С, додали до неї Ра/сС (0,5г, 1095 Ра), суміш помістили до апарата Пара (Раїт) і витримали в
Го! 20 ньому протягом 14 годин при температурі 252С. Далі реакційну суміш відфільтрували через целіт, промиваючи її водою. Водний розчин підкислили до рН-2 добавкою 1М НС і після цього екстрагували за допомогою ЕЮАс що (2х100Омл). Після концентрації органічних складових отримали сполуку 318 у вигляді твердого тіла блідо-жовтого кольору.
С. 1,1-Диметилетиловий естер (Зао,4о,7са.,7ао)-гексагідро-1,3-діоксо-4,7-іміноїзобензофуран-8-карбонової 59 кислоти (31С)
Ф) їй ої 60 б5
Сиру сполуку 31В нагріли і витримали при 1202 під вакуумом у сублімаційній камері, в результаті чого утворився продукт сублімації сполуки 31С у вигляді твердого тіла білого кольору (0,051г), який безпосередньо зібрали і використали на наступній стадії без подальшого очищення.
О. (Зао,4о,7о7а0)-Гексагідро-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон. (310)
Сполука 31С (0,050г, 0,187ммоль) і 1-аміно-3--трифторметил)бензол (0,030г, О0,187ммоль) були розчинені в
АсОН (2,5мл), нагріті і витримані при температурі 11590 протягом 4,5год. Реакційну суміш охолодили добавленням насиченого водного розчину Мансо з і екстрагували за допомогою метиленхлориду (Зх15мл).
Сирий матеріал очистили за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С, отримавши 0,030г сполуки 310 у 70 вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,33хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБІ): т/2 311,15 МАНІ.
Приклад 32 (Зас,4р8,78,7ас) і (Зао,4о, 70,7 ао)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діо н (32) і З2ії, відповідно)
М см 25 7 о
Свіжодистильований 2,5-диметилфуран (0,32мл, 2,бммоль) розчинили в СНосСі» (2,0мл) і до розчину додали (Се) 30 1-(З--трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (0,5г, 2,бммоль). Утворену таким чином реакційну суміш со перемішали при температурі 2523 протягом 16 годин і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 0,595 Меон/СН осі» отримали 50мг сполуки 321 і ісе) 25Омг сполуки З2ії, у вигляді твердих тіл білого кольору. Сполука 32і: НРІС: 9295 при 3,047хв. (час со витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином
Зо метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5Б): т/2: 338,15 ІМЕНІ"; т
Сполука З2ії: НРІ С: 9895 при З3,08хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
М (ЕБ5): т/2 338,30 (МАНІ. «
Приклад 33 ш-в с (Зао,4о, 70,7 ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (33) з» н -І (ее) (22) о 50 42)
Сполуку З2ії (0,080г, О0,237ммоль) розчинили в ЕЮАс (2мл) і ЕЮН (мл) і до розчину додали Ра/с (1095 Ра, 0,050г). Після цього із балона подали водень, і реакційну суміш перемішували протягом 24год. Далі суміш Відфільтрували через целіт, промили ЕЮдАс і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку ЗЗ (0,075г) у вигляді о твердого тіла білого кольору. Подальшого очищування не потребувалося. НРІС: 9095 при 3,233хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином о метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 340,40 (МАНІ.
Приклад 34 60 (Зао,4о,7о,7ао, )-Тетрагідро-5-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-етилен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-тріон.- (348) б5
- й нн н
Мо; /5 А. 4,5,7,7а-Тетрагідро-5-метил-4,7-етиленфуро|3,4-с|Іпіридин-1,3,6(Зан)-тріон (З4А) с
Сполуку 34А синтезували за допомогою одного із варіантів способів, описаних у |Готізамжа еї аї., о
Нейегосусіеєв 6, 1765-1766 (1977), апа Тетрапйедгоп Іей. 29, 2465-2468 (1969) Малеїновий ангідрид і 1-метил-2-піридон суспендували в ЗОмл безводного толуолу. Реакційну посудину сполучили із уловлювачем
Діна Старка (Оеєсап Закгк) і піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Розчин темного кольору, що утворився, залишили охолоджуватия до кімнатної температури, після чого у вакуумі з нього (Се) видалили леткі речовини. Утворену в результаті пасту коричневого кольору розчинили в 1Омл киплячого толуолу, і гарячий розчин відфільтрували в потоці азоту, для видалення з нього твердих часток. Після со відстоювання при температурі 252С цільовий продукт випав із розчину в осад. Твердотілу частину осаду «(0 відділили шляхом фільтрування і промили холодним толуолом, отримавши сполуку З4А, яку використовували на со наступній стадії без подальшого очищення.
В. і - (Зао,4о, 70,7 ао)- Гетрагідро-5--метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-етилен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-тр іон (348) 1-Аміно-4-нітронафталін (0,094г, О,бммоль) і сполуку З4А (0,130г, О,бЗммоль) розчинили в АсОнН (2,Омл), « нагріли і витримали при температурі 11023 протягом 11год. Після цього реакційну суміш охолодили до 25 2С, влили до холодного насиченого водного розчину КоСОз і інтенсивно перемішали протягом 10хв. Далі розчин но) с відфільтрували і промили водою. Фільтрат, що утворився, просушили у вакуумі і очистили за допомогою "» хромотографії на силікагелі з розчинником із суміші 4:6 ЕЮАс/Гексан, отримавши 0,172г сполуки 34В у вигляді " твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9295 при 2,472хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мМммМ з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 75 220нм), М5 (ЕБ): т/х 378,29 ІМЕНІ". -І
Приклад 35 (ее) (Зао,4р8,7рД,7ао,
Фу 3-4-І4-(2-(4-Фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-"-трифторметил)бензон ітрил (35) (ее) НЯ
Зара ля. це сення ов ї МЕ я ій : ; 7 Ме й декга ра : о їй тд в пря Що ка шо Її ; ще і во До розчину трифенілфосфіну (100мг, 0,38О0ммоль, 1,5екв.) у ТНЕ (1,3мл) при кімнатній температурі в інертній атмосфері додали ОЕАО (0,Обмл, 0,38Оммоль, 1,бекв.). Після перемішування протягом 10 хвилин до розчину однією порцією додали 4-фторфенол (4Змг, 0,38Оммоль, 1,бекв.). Утворену реакційну суміш перемішали протягом 5 хвилин, додали до неї сполуку 258 (100мг, 0,254ммоль, Текв.) і перемішування продовжили протягом ще З,5год. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 5090 65 ЕЮАс/гексан і наступної препаративної хроматографії (НРІ-С: 11,93хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 20Х10Омм, 0-10095 водним розчином метанолу протягом 10 хвилин, що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв, моніторинг на
220Онм)| отримали 72мг (5895) сполуки 35 у вигляді твердого тіла. НРІ С: 9995 при 3,74хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), М5 (ЕІ): т/2 487,1 ІМ-НІ.
Приклад 36 (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-І4-(2-Брометиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (36) є.
Вес й
Розчин сполуки 258 (495мг, 1,2бммоль, Текв.) і піридину (О,Тмл, 1,2бммоль, Текв.) в СНоСІ» (2мл) додали до розчину РізРВГг» (6Збмг, 1,51ммоль, 1,2екв.) у СНЬСІ» (2мл) при 02С. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом З годин, після чого розчинник видалили під зниженим тиском. Залишок, що утворився, промили двічі по 1Омл порціями суміші Е(дАс-гексану (6:4), і об'єднані продукти промивки очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 6096 Е(ОАс/гексаном, отримавши З9Омг (0,85ммоль, 67,790) сполуки 36 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при З3,51хв. (час витримання) (колонка УМС з5 Ор5 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм). МБ (Е51І): пп/2 456,7 М-НІ. с
Приклад 37 о (Зао,4р8,7р,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-(З-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1-ізоїндол-1,9(2Н)-діон (37) о со со
З (Се) з (ге)
Й ч- 4-Нітро-3-метиланілін (0,050г, 0,3Зммоль), сполука 20А (0,083г, 0,4Зммоль), ТЕА (0,2мл), Ма5О, (0,075Гг) і толуол (0,вмл) були змішані в герметичній пробірці, і суміш нагріли і витримали при 1202 протягом 14год. Після охолодження до 252 реакційну суміш відфільтрували, промили СНоСі» і концентрували. Сирий продукт « очистили за допомогою препаративної ТС на 5іІО» з елююванням СН Сі», отримавши 0,075г сполуки 37 у вигляді твердого тіла блідо-жовтого кольору. НРІ С: 10095 при 2,733хв. (час витримання, колонка УМО 55 005, З с 4,бх5Омм; 10-9095 МЕеОН/Н-О градієнт, 0,195 ТЕА; 4мл/хв, детектування на 220нм), М5 (Е5): т/2 348,2 ІМАМНАЇ". "з Приклади 38-121
У способи, аналогічні описаним вище, були приготовані інші сполуки за даним винаходом. Сполуки, описані в
Прикладах 38-121 мали таку загальну структуру (І є зв'язок): вк (ее) їй ї о 50 й Н ії; де б, найменування сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб зазначені нижче в
Табл.2. Хроматографічний аналіз, застосований для визначення часу витримання сполук, зазначених у Табл. 2, проводився в таких умовах: | СМ5: колонка УМО 55 005, 4,6х5О0мм з елююванням 10-90965 Меон/ньо протягом 2о 4 хвилин, що містив 0,195 ТЕА; 4мл/хв, моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук, перелічених у Табл.2, де
Ф! вона зазначена, визначалася за допомогою М5 (Е5) за формулою т/»з. іме) 60 б5 я Тлш І 8077 навашюеи т часвиромав; гепосві і | 4. (кв. Молекул: ВЕ Ї
І В зи 1 уанеавув вав клев-ани- ЗОМБІ | 8 1
ГО 1 безйвив лю ваєдибдьтв. ЗеБІЕМЕ | 81 т | КЕ ; оінделе вн едівк: ; з її : я -3 в: ! й й оно (Зав иви я , З ов же І |? вла пожстя і ні. !
І с ! тавіндоль Ван дон: Іво НУНи | сч
У и І і То. сш о
Х ще с Я ВДАННН ління Вас ій сирів паща зв ссдиава сщНИ | й
ОЗ ще ще Чаріндолеї (Не діюн: з. З-и п | 9
І Я | чи 01 ббахабириавнов мі ВОМ 1 6 0 ! и й ще воїндоп т, бек дюн ; 00 о ! ! но а: тещі Ї : . ч- - ТБ |. «й де Нв л вн екипава НТ І МОм, В ' ж : Же А. з Маштапепте ссЯлокетосавнндолеь Я, ав ДИН я 11 Я О|роениє1 со 5 а п дан - й встетнт ; вдих дня рБЗН 1 зе Том ст з й 7 м ме т нн м и о ие кірок в Я ї ШИ. Р НЕ вапітекояадроатя пока 1 ша ЩЕ юю я : я ЇЇ Т лвоіндолеї ог НіДіют з й а т і і 60 бо
ЇПри.! 8 ФЕ.и Ю1 7 Назваспопуки; Ї "Часвитриман.|| босі же св ВТК ЕТ кт с зм В "| 55 щі й вве. вклав р З КпОр ні злецемеи | в й І У | аноде перен п сш шк ли 6 (| ДЕ Ноін зп об дюн - зате
Б: ке, рачки Вавийі ї в пі ІВ підвоорті окоре см : В і | тикрторіатиту сні. банта Я сч 7 бити 0 ПВ епокеет нео бли, сану Вівні. ДМНевВОВ | о
Ї ВК 1 бабка оо тво) Пексапдроніь» о ВІЯОМВ | в с хетйкаове ані з-бане повні ввагтмнн Ф | ще Я ізвіндольї (он) едіон | со ві ШИ о ши ЇВ | Гнеакоктно Я а відинатиннє | ВЛА 8 й Ши дик и ля шажодеентчивия т: | от вт в НЕ 7 ее) ше рт І: Гр я НИ Ягаксапдроате Ву, ЕЛЕ: К АХ Те І з | 2» Вогні Ко кас зн заз умені ш : (КУ й й Щі й ї нн ся у » Її теж т 7 Е . ж ГО бвоій Тв аву вісепдре й ВЕ БВОТОМе ЇВ
Ф ша й
Фо Її о рило рені епокі ІН ОВ ЗВІМ о ря ро АК 1 (ВахабувиворатАкнеяв | ВЕСОМЕ | 8 т Ї одабоич | дДехлерфенілігековндооя т евокаю бо сис Я І : "ЗНнізоіндолеї, (ЗНУ дюн б5 пак. ши СТ Вазваєлелую 000 | Часвитоиман; Опов
Гаї ТІ М ИН сет: сне» Й вм, | В оон Дифтордвнійкоюв дроті епююі: | ЗВАоВТМет
ОО 0000 оїюдвияаюнудюн
І шк Я «А т диву вла тив сі ї: усну по В до І м Р п-ош сшсью ше п Дгти СПРЕЙ и ИН шах ЯМ ж В й ЩЕ ши а вдвикіЯ дюн 0 | ИСНННВИ цї, : | | : ! . Дерево ні веавасе те НИВКИ
Й БЕ Ж ій
КОНЯ зали. нон стрісння ст я : П еякя . с. - сть -- с :. птн - ю- шесл, яти сет - : зитшю сніт пеня и пи и о "Гете ній БлварофЯноря: | ВАВБЄМВ, | ВО шо ни: Я ЧИ ш й «шо с -д Ей Н я р існясфтеленілучі т а кої В. вона Ні 103 Б вавдеяарнудю ще шк т Б ж й (Засіб ери ашножпор: | ЗМОЦСМБ ТВ. о шов а в ПТ бо 2 : ве --8 тик зн дв - зав. З що й ! тя - Ма ! шо в т й 2 Яновоіндблня ВН діюВ о ! | Ж : жо роги етИпій реній Ге Кові До. св й се в бо ї б5
: диня : аса. м ст й 1 Вакив лота ояЯ вромя. Її БОГОМ | 8 що тай: Полвтивфенія пчаксат дра о апоксі ян. В8бО6 (МЕНІ нки Мк "нендел (ен: Діон "гар о бесвлюврятеви | вм | 8 "фе Воіндол- ан: діон: ше й Я | «зпбкоілневоїнави- июня 3 МеоНОНеНІ я ГО фо 01 бецаовтаюєинюва 1088 |В їй Чгвифторметилуфі акт яе нан ї цен зів: (ай ні лока нондкю ден (МГ
В ли в нн сатин нянь Її с ю | 9 00 00 ввів йно кон пюрнечетоюсих! ЗВ
Я дай В-ивтипранілігаксандроя тбпокою | БСМЕЗ22 оо: со я Нщ і | щі. зіавіндотк, ОН» діон Пи Те)
ОГС | ей | іввенвувуввх (ад шо | в т
Ілони нігросревіх ексаідвоні епонсв МОР ИІМНЕ І я в Е пал Її 2 НІ ДН Т «Гри 1 беодвовлех сен | В. с- чне І зетигкЗ-нітрафенійу Я ?'епоковім- | ПОСМ Не їз» є вх НК Й "Веіндоль "ВК2НІ-діюн: ТС РБОНК й чо: А й й діти і АННИ ШО ПЧ ПАН за | Я. «і який ) Завдвивтаєменви. т. сем гаря - я й о Я | битий Е й ня Ї впоко НОЇ тая З діюк: 7 ІМжн
Б || те | Вавивувлаєтакводвене. | Бе со стоків | Тідрокак я метококфа чл. стокове С СОН Е ве ших Лі - шк сни он -- І
Г Я ай | знай в: ТВі гав вквагід те сій я сМме/. о |і кн й "ІНеізвіндеалеї (Нд. г З Те : й: во Т і :
УРНИ МИ А КИ ИН М о г ит шк А Шк 4. Е б5
Прики; |, "5 | Назва сполуви" Часвитриман. "Стюсіб ря у | Мевлвлв вона порей ктегдроє ші р ар: КІ 4
ОД | его диенюфувинйни. | АОБОННИ в 00 1 впеквствчнаннепі ення | з : х о пицАНИ МІ ей Е . ші . Ин НН » | Ж | "тндровя и
В ши! сінделеї ан діон:
М ДН нених то НН НАШ че 0 | ідовкоагідровіні воює кіаоінделя | ІЖЖНСНОНЯНИІ не 0; І / о
ОА впокоіннявінденлинняюю | ПФ. со з | М Т Ж ; ; ї- пат жк авоятвта еКсвпдеіначея 7 т ТЕМ и о | івоівдотнтзіеНу дівн Ї з с с. з я ЦІ | збчшйє | жроп-іідфенітенсяпдрюмія | ЗИВАМН шо» ЯО| Бен Тена оснідвистю | БЕН | 5 ї- " Аиетоквимет КВ збе Мені ЦІ дими 10 бенаолібанейчльй лерокаіНи | Ї
В І - Я, ВРЧЕН й. . о ща 1 ни | МВваавиваньяче: | О2МВІОМВ КГ В во. ще Її 1 венелаел) еввоп ГаКсало а товивна ВОТлеЦМеНІ во Ї пінку: б5 з : : маса Е ту тд ТИ т -- пр раатькаи помах дин ; я в Й еновні кві вовя Вл
ДУ ен их
ІЙ косе: жиспати ї тю що 5100 бабттюїемеоветтнье ЗйБІБЖИ | Я шк В Й поБанзени песен НГ 19 | ' рей Й
Т. ни НО порвані тонн ВІКОМ. » | дови ди тя звіндон- Т.І діен. 1 т Вібсоичнй | тепрекіетиланрофенільссеноюю КЕ о
СОЯ енавоюделлеюнуден оС писновені? пров Я ни деяке тікрресянт ний ШУЙ со яти опе ж ШИ со їв че | (бала тв тая ютеви 1 ВОБТВМЕИ с Е г» чи | вала тане з існу тд ; "ЩІ С Її мете птн як, | 285 УаІМеНІ" її шо Й Й Теля індол- ее НУедіоВ : ши неже а осо Д те ВИ
Ф | «Не іже підрентвндіскваьй тхапененань | Я ОБІМЕНИ бо Ши ВИЩІЙ З Зоїндол-а; і». З : і й ; ік хі З : Е ю : НЕ іо, Т веіндолна-іп бе преронакід; З бо Щ | ; б5
МПршють Я. іє! | " Назваспопуки: | Частигриман,. | Єпобіб. 1 | | бе Мелекутх ме є Я ДЕ: Роси: ПОЕТИ Кен нн ніки КОЖ СОМ Я Во,
Ж ся вгідро» Ко діоноочі геелоясьян. ) Но Дн " Гр яки | Таелвтлооя Диметитінсї ВВБСБИВИ | КО
У | впоксі ІКізоіндол-їас)діюн | ВАОНУОВНН Т;
БО "(ана в ве пексайдре-2а» | ВИВШОМЕЙ, | В
ФІ ок Марек вил У аЗІМЕНЕ. ' а | | |. "лагу (ебжтвтеьвяк| ана 5
Ор чк | фгетвалніюна ние лм і КІ : Мана іпунвдю соломі. іст свле в ЩІ НЕ о ів чи (зи Ав тВ, тире З-ДИдротє | ВОМУ ЇЇ ої о с ль ! їй АК видобен ою рання пинсвену І : че п Кеексвтідрені, г-епокан ІН ізоіноль. / ПМС» ше з Й -ВвевтВ вод ековидрою-е | Лем | В я ЯК | арок нижтиювитни | МЛИН г ОО р зеповевін'воіндвин ендо го | гетто шиші. ШИ ша ун клици я ї - ж, с ЇВ | я орел М ан ення й ЩЕ і зай Чо шосе: діон. се нщаше шо ; 55. 5 ДЕ пат я зав Бех рт т суті пхЕуюи вах сісни і свя 10 а панк вея : я ю | чв(ені дію: 5) Ї й б5
Гаражний 01 чаовитрийяк уепеає 7 Же . Я Н Ще: і 1 їй 4, з | т те Я
Г.Б. лиш ші ші іш 0-0 1 МВВ Ду ря рою о. 1 бен аннияавя | ФБВІСМЕ | 6 ! обу | пвнетоовенннввавю ЯВВ о | З тий й х . : Ф Ш
Я сс ит нен дя нак дріт сти ик КЕН лєтиккя адек ор пива шНК ПЕ кукси -е т - пт « (біса, ин о Броеє | ВВАШОМУ | В
Ї сви : хноріфаніпугенсегідрозі ток ЗяАВА ; «Я те Я дено сжеярни В ириуи М аж й о ви Й В |.
ОБО веіндеввенядюю 00 МеоНеННИ : | кн и шовк ж десь. І сьо рр срв му пе «З т
Майя, ДРОКрИстНарте зще за и-аввкевт ЗОВНІ г і -й « Я Я івоіядолеї, : ТЕХ Я. : : Ті . і дО | Ї І че ж 20. ф--тив-ь ви БЕЛИ. с одвдртННИ ПЕ Те те зд в НД АД Рани ПІД есте сш ПИННЕ ст
У бив тктсіно віднов; р ВЯБОВМИ І В 1 оо ї.діоКевнат еп оіндопьенье | Тем ! св, | ни ' ; З Ц. сс
Гору керовалевіввняктаяя| там 8 о
Т Бе Н 1 дів Кей ие ТОК е Таріндахть ет Пед: ХУ а | : ех В и с Й повавтвив пе тове(витвадро-! БОКОМ | ВО осо - зр а їй ШЕУ їй ке " уми мишнан вила т йшсй ше каню. ори: | Н І«о) зв 1 В я і. (Знов втах ре 000 | ЗВОБОМВ І в -
ІМ а м Й ан АВ. Птлелно ідрено. | ввеТОМА | В | « 40: її й : зе й тів В ї Я - с Т з і; я . їй шйль й й :
Б І МЕ ак й Ї зв тв ас гександро В: ГІ Тем | в І.
ЧОЖНЕ Її Ії М зв ве ер сіли КК сс дон ать евро Я й Й ' Я В І 0 Дол Зі ЩО. в 181 бакавтвийогексанйдреєті | ВеВБОМЕ | 8 2031 ей | нивойлятекнююа зшемни
Цнтюттттняя Війти п-ва ну ен пні Пн нн рин нут Рос варни пера харст ноя Тк Іа з дае 4 , ! етвасьі а в деся ге пити о С а ЗМ, у ОЇ 1 о пенею 55, : -- КЕ ! ! і
Це - іст сення Е ять С нн нт ветистт я сннслитт іх хе зникли чи В о м а МЕ лій іі еда сісе: З ВИЩІЙ Ай 8. 1 Коен й: Я атдеть йст тив утри веттьят и «екв: 5 :
Приклади 122-164
Подальші сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище. У Табл.3 бо зазначені назви сполук, їх структури, час витримання, а також способи, в які ці сполуки в даному Прикладі
(від 122 до 164) були приготовані. Хроматографічний аналіз, застосований для визначення часу витримання сполук, наведених в Табл.З3, проводився в таких умовах:
ГСМ5: колонка УМО 55 005, 4,6х50мм з елююванням 10-9095 Меон/НоО протягом 4 хвилин, що містив 0,190
ТЕА; 4мл/хв, моніторинг на 220нм. ІС: колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням 10-9095 МеОнН/Н о протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм. паблиця. з бика! Ствучувнепьшии і Мнваєютии о ТЧАЄВИтриМан- енов
Ж. | Т. їз Мет
Ц піни м : 1291 Ж ж ; Болт ляом вікаларяя о веаоМа | ко, -Др. н Й ле се ш К п | | що Й "І й щ "Я й ЦІ де. г. вн, ни й З - ' ї че Ел -к. н . | : го ЮК Ці в ДЯ | : ; ; ЛІ ЩІ т 1 :
В ; З зр я й ня пор З Б НИ ; : ; іо ее 0-0 Цепекетнизовдес зак дівні ! !
Ж же не Ке ї- с Б | Е : Е і 7 Рій 4 І : 7 й з й Й А Й со
І КЕ Я Ден з : Я . - І " Б еВ І І Її с ; Я; Дів : і « гл ЗИ ев ш- нн НИ а аа. ВИНИ ШЕ нн с Е ій века з г ІЗ дн -к віт; к т - ж ссгав тині Кт я за шк тя о вх с я ОТ тет Е ил сего кі це Е щі 1, сор вн 000001 банядувлеюи Би г а "» | ї Же. ЩО У І БРОМфенілу За та | ЕВ Ії
У | петрапдросі епоюііни «о г ШИ. Дн | мвндепи сонні п (ее) Е : Що Ц Ї ЯЗ ; й б 4 г . х СУ 12:06 шлт. 0 -ЩК ши 2. пл - Біт ший - я шо пл т лиш. шо я СВ то - -є Її. о 50 42)
Ф) іме) 60 б5 жі (Її ве молакуті. ! : ' У. каса.
Бик до а заніть І БМВ В
СО А ва лення
Що ша вий дівн І : га й й ; йог і і Й м щі ши ни АВС : і. ще карою сі ла. тка : ши | терандвеатнсеюаь шк
ГО ою Мбіндоні дію
Прак нову МИ Б ЩЕ - 20 . Й з ЩІ ; . : : : з й БЕ і : . з Гр еавувлнй нивеня | вже | я о і до. по ж ож В Б нні м Н 1 фа 3 втуена ля |. : ; св сн Й : . й | : б лк ! ; со
Гу Ген кві в днняне ЯСНЕ |В ть ! Е а жу зе же и й лев "т 1 со
СГ па певна й піни |. І. ча
Ше Іони з зе В Шен пт лені вні кій : - : Що Ї , Е с. ре ВЕ наш : ! Ковеннй зн я, дев НА ше ! - до : ше І З ! ж Ж Я 001 балу ужтеераідьенй: о й : що Б Ге, ї. Тй чо : г і . . о 50 ! ' я ши ' -
Ж ак Ї да І, «1 17 ра 01 пове | ше о й ще 60 Ні 1 ШИ . я т | ! ї «|. ще -х ів т . ! б5 вин | ббєувеснялх 1 00 лянеєлаоу оно ТепвИЄ)
Що Твитриман, ха
Щі СХ ви. | Ше Асев т твй Іов | 50 ' сб и зи о і а лдиматиге 2-8: І й ша ТУГУ | кн тоб ЛПЖВеніять Т
СЯ чай 00000000 (бадавиВ ля Октандроє | 800 Го
І | ж КІ "М диметитз діви | І , Ко ші вант їй сі з : елоке ОН «авіндоль Нео . і: Е ' - ЯК жо . ЯВИ ПИ ВИЙ Н : ;
М : | б С | Ж. х Е Й І | : Я і; ов и | ХБензобітікфанно- : І
ОА ривком диметявькяя шкщ- 2 | АОС |впока-ЯНвоїндолеї ЯН діон|. | о г , "7- ре: тик Ш г і ОА і Шк і
І | ори в | (басиртв ляти | ЗАТ | Б.
БК. ери | сбуйиметинанян | о дю щи ак. Ї. «грифторкетитвнлія те ! 700 анаДе Івпокор кн вввдорвгені дю ши ши свя ке ни ДОК ВАК дви шо ; ОН ! ' ШИ о - Шк І вкл ; | «
Л- йщ- 1 жафталікароснітрий і
ЕД ее Ат Її Ч. : з
ТО лев. . орг 0000 квант ав сов НЄ Тепожевт зв сої ЗИ Дін ; ! с Ї М ід ; "еквонДоли Вт доні ! 1 кс свв сь в МЕ т со шо КИ ав, І
Фо | г: Я Ж со 2 | ВВ Я о ТіЗванив лввд С рсьні ай | я
Т | пух Ще я бе До пд ВН: їй й : й рт че : ! : й рот й ї іній о. й ІЙ Я ' з Я най гая 3 лико в МЕТИ» тн шко ї 4 Н ! б5
Тряеи| еруктуююттюлуєє 1 Немасвютлую 1 ас о ГТопеоіб що | питрмввнь ві ; | | леви, . Ї дана у ВЕ 5 ре вк: шви Т (Засйр тв аи о Хлор ває 1 8 201 | а шо
Мои в |та га ар ТО Діквон нет »1 1 Ж Жах т впок на Нооім ов І 15 зо 1 ЗУ. «ЕХ ІВаваріив во) Гексяйїдрой-| ЗЛО | З
К Ії вт "ч з Б ад с ВД і : й (ее) юоже щ Мвт ї : КМ. Л би 4 ЗтрРИФфторметмпквенія: | ! о 144 І і що Тевиви бек іст ваний че 19, ї || КІ її. Я. Е | метилекух БНО Те ЇЕ - зонд Оле 1 : - с вслув в сх в вя 01001 іди Твтиннй т впокеннахандеть
Фо 000010, вет ен Е се 2 | | й Й Ір і
І. Я «й -/й ЩЕ й (Дюлорее іа пдЕх с Те і : і у | я Зміно- і НАЗвіндел ему діоя Г !
Я щі вик, | й . Й що во у. Ї ек, ї
І в І (і в
: і в І. Молекуль» | 7
ОМ нт І Кбексдсиа иа ееБромеяє | БОБ | в о Ї де. | мін: нн ізоїнделня 2) діюн / ! 1. ; і г бул і : р ї їз рення й Бен свнтн пев і Зв ШетіК яетеа-- ЯН ОА ет ния що пат пввлв ес вв сввви аби і в ні, не С А етилен ке ін вна " : І "ще зяб М Еікаіні нн евндоп Я ЗНдіви |Ї ! го | | є Й І | Т щ Шк | цу 1 кн щ ДИ ор Я о
Корж 0 Мінотневовдютя зондів ЩО зо В я І Гай ше; ! : | їй
Н її й ! | «о ши ше: ПЕДеловоя нія. ! І ще: Аг міногІНізоїіндюльї ВНІ
Ше о | дов ТЕ ч щі Се я : | | - яко у, : й са : : У, заяв щи фФеціловий всхор. Ії зва 8
СА а МИ й пінні ВАК: ї в 7 в ДА ореол «три |;
Ф | ЩІ! жкаройновоеї кислоти: І. : 52 | ж жа (Бай нена тав о ря за Вазйсста та а (Октайдреєї ЕТНО Я що дО Ж 0 вет ошеввв я вт ше
Ба : : ! й . --
ВИКЛ. бтрукуураспювУєи. Го Мав еютлУю | ліве витрим; Тепевв і Мк Її ; | я Мопвкупь |: :
ОК АД у надлетенії жен І
Ї "Бо 0 жарвоново касти !
ОБУ ія 000 реак тафьаоктапдво- | ОБИБІЄ | ОЇ | ду о ЛВдіоюсовіятаноН
І. ' що ій й ее сн СЕ; : оеовіпн відндик пк; ! і я ЩО 00 р'обрифтовметипібенаонітрил: : го ІБ. КА "з (Запали сапу йнктапдроє| БЦ | ОЇ
Ї З їв: й ро ? фтрифто мМеТИпиен ЗОН ; Іл, й й | с
І. пет нини чий стен скл кох кл сто скинннининексьнх синий НЕТ те жна реніну ' (о) : ге НМ Ї «Феніпметиловийестер | ЗБ | 0 1
Ї іде й а ХВапа в лваречй цівненвь ! дю І ву з в тк В'діоксісн, четилвно ні Й : | со а ЩО 1 піропрачіриди я 1 1 жербоновоїкисяоти : ше; чини г вв і я вк і нНВнт МНН в і со в | о (два вто ро ЗОМКІ ВІ.
Р В. ду | чранбеклетилей летипенеїни. |. ше с ля ср НД о дніді шк різ Сай пінні п ні нні тунннан іт вні кін інн 4: сло ТРАТ КА я кутя - 1 | ши -: ТепИПенТЕНИбгіЗ и сіВИДИНн:
Ї дан ШИ НН сс В Ї ! (Фе) Й що г Я й | г я ТЕИя о ЕЕ во 450; Щи: | (Засав ие он інь ВЕ вОМБі Я
І же Й ще : яти) кеператте лан ій уче І: й Е ши ше М ШК С шо 1 : шо Шк й ' | І : орати 1 Нвазбвеалаєвнея | тиБІеМЕ | БЕ в ї Й | Ко мк ві евнн Цізо-ндон 3. де в КНЕУ ЛИКУ НАШЕ : -- ше с ди аєнитх 1. ск МН - п: ж А во штньоост РичНИ Ще СИРОМ - - У
Пірикл.ї /"Огруктураєполуки: Назва сполуки: 1. Час-витриве. | Спосіб
І ще Шо шк ПВ скл си тт їх. шли Уж не ска потік в шк тт т од "ЕЕ зд -Меаса. нн т Її
Гі Є «ж пов ла Бан ВАва-Я» | нама | Є "се ШИ ШИ РОЗ ККИЖНО рені - пд рох Ц ,
МЕ ДЕ нрнніку; Ка нів ти || !
ТЗ "я пс хх пре їй а ово КІ; ВЯ ся беібаа з й ще Кен І йва й єї ! їш ой --
І "й фе | вк т тет Аз у новив ШЕ - ' сої ве Які й що Ще, щк тотя інв кін іх ТЯ. шен тил 1 ї пори тн ше св осаді ЄМ соя -пг прав нд Би р роя | окаренілзеівдел вон " " ТЕ Я Ж Й се елюлевфвня "тека дво- І ! : Як ДВ ; я ве Вл. : .
З висі М Коку г: ПИ ік т З :
Приклади 165-203 с
Нижче, в Табл.4, наведені дані щодо назви, структури і способу приготування інших сполук за даним о винаходом, одержаних згідно з Прикладами МоМо165-203. Як і вище, способи їх одержання є аналогічними описаним у зазначених для них номерах Прикладів. таблиця я о со
Прикл. Структура'стюлуки | Назваслолуки Єпосів| со пс ШИ со и кни пиши ко ха еВ ЩО ; : І се р, я: й Ї Як вилок ее Ме ндохе (2) ' : т й З ис Ж х ЖК й «
С ЖК У ші | - -Щ й ШИ ч СД стеж лине сльсн важ Ноьн шен свинина п чи ен и п Ре з» ГО св, з В Ко Ваафтатетфаднос: | Я й М свліойсь нев Вдот Все недо: (ог) Н , ен; | я
Ф ! : Що 1 о 50 І а
Ф Ї ї Ї
Ф) іме) 60 б5
Ще КІ й Ї ВЕ оорартт Я т (8 Б-Диметокоифеніліавтилювий (Я
І ІК ЯН, одвратетександроюфені
Її БО 0 срерованнандяни Б/ ще Я: НОВ свити В 1 іпб)метинікарбанінової кислоти, "
Я 7 ук - | ЦІ ! ї Я ша ІЙ ЇЇ :
Е . ев І |! ї : па ОО абйднаєтренльозатие | ас ' і й в: сищі; ЧИН кетрапдреач(ідрекейматилу Я. і й м : В ДЯ " їй ; я жу у 0 (о ераюроніметивй 1
ЩІ, й ї 1 кій й й 0 ; | Бодя чнізоійдопе і ен удіо І : : о ! " й жи. Кз що А І М - . нс сіно дв ве жи шо них я екшн жан акт п стінних я ШЕ ситні, з І ее ЩІ о Кай ЩІ і Біда «тилоколіме пре | ШоВ| о
І и и 00 Морокіфвнілі-зая у кестетраддрен»- со
ЇЇ | «ДОСЯ 0 лаченвілннеоїнал ану Ан їй г М» Же 1 і осо : - не лв х | Т : : 1 шо | Її Т : ї- 1 : й т 1 Ше це НИ І
Т о" др ї і 45. Екран нев фр пе ен інн інн нс фін ні пані нт нтів тет тент (Фе) Б : Ні 5 "же, я мл ША до яю КД ск, ГЕ Я .
СОБІ 00 Зіннкорісвіннл нн ої й Мк и - ЛЕНзвідеттаенуйен но Ще В - що з. й - й и І миши я я Дос Не
Іі й М Кн з ж їй ; ; З
Які :- ! ; ї во | Я й " 1 в а сен тй-е с шик слинних х пили пили жк с - сп листі зи і іон нн вн сл ис нин ван снасть пінннітиннст ни НИИ-х ЗИ пис нн лики
: Н з Я К : Н К й ші, М. реч ца ІНК ли ди ди пор ри ре тичи пшениці ЩА . НЕ ЧИ ЗЕ ї В ! тля гони сан псих свинки пн в ин пар Епос ответ орфяни сечу пи ли п ор и пу й Т жк ОВ | з . ел яв, , І й ' . З тя Ще ан що ша Вент ІБ зн тт м А рат. ли Е
НВ в и сій : Й за х парка Мо Е 4 7 ої ши В Що що й "й у : 1 я ЖЕО | ; Й ї Й й і А Е 2 Я ов ! ! !
Т ше - зах оошоашишоші. ; 7 Пон ши що з ння - шк нні нтів інст се д ше іні ЩІ
І бубон у ЩЕ ст сь її й» ! ек в Бех рек : дв | ва Шан Її о тЙ що Ж ! : й ій й полін . 4. : лі ! с аж ШИ о | Хкгрифтаркматимфені За ява з шк 3о Ж 1 ча й 5 птетрайдров ік п -епоКеяНе. со
Я й 7 й "щі я -й : і кт т та пря Я с та ше Ка Мк іх ЮК про я р. 00 ЕЖНЮВК 00 г і і: же Ця : Ан ізаіндол- а) сдтюн і « ї Н Й. ри і З ся їй ; се: С ! о 40. Жестернвяін-я вени: питне нин нн Ето упр р в пре отв НК ЗЕ
СЯ! жо Й І в-ва л/атексапдоюя | Й ни : ШИ клан й Ше т-Н й : ІП) б а я їЗоЯ го МД Я й а з М ща ягня А о со Ї ПК у реетрегідрозі: метала впеко Не р І. |. рі стр це т Ди дрот ддлнннсв ту ДР Б дордегня "
І НН ва т кни СЕ : ' ! Ж М тя і І т
Ф ДЕ нин як засне ення нт сосни Ева я М й Звоіндоп-а-іпіметипівцетамід; ю т р; кур Ї ї
Ї я Во 7 бо Ж Пе І. б5 вад. ; ВИ Сивукеура ві ВЛА очі п кри рвати кит тен
ЩІ ти ро | | Й 2 : и |на а дод . Що Щ І '
ЕН ЕЕ ши з ду сини хр . й Т А т М -й й. с. і ай се ел й і ке жх І ре, ЩЕ Ї 1 і: 4 ; й 70 . Ай а й й Й : й : і і ще М -- КО Е Кн. ї . чої УДО - й Ол ВИОКОЯ р В. КН Шо ! І Й т Й ле З
КЕ "а І ши: и у Пяра сти т т - : сов 5 о Т ЖИ Се с па щі Ер - В т знай | й
ОЇ нн С еніточе и щу ШИ й й веж Ин: и Ся й т Івстя На но. чудіон Ех (
К ! сн; І К й нити бій оттвінння поь шьо 7 і
І ЯВ5 : що щі « З оо т ордери пу ДОД ПОД т ДЕ і ВИМИ
І | Ї о) вн і: ловвнвія зклелевннь : я ше Боня ЕТ. Я Е Ї В ск ДЕК в че є зо Ж | М, щі ї "долі вену діон і (г) ! ДИ У чі Ії Е 4. ч88. | рив нитки пт ни сис шрлжкирятню БЕК т- нздииея пркненит ішли сс ше -ї- ве дк в о по й То дих со
Ї і - й і до ат тетрандроте Я | со зв (м Й жк То знане зе недю
І 0. шини ше з Й : даш Ка АЙ р ШК мини 2Кй а, роя и КС ЬДЕ піс унен ! ! Тех р, ІВ ІЙ чу: ще карбамінової кислоти / | і ав: м: в нах і Її :
Ше ; с; с: и , й ! "ж ше Й Ї
Еллан лисий В їй - дж . й Й ! З зай и кн ІК і вияву Й я ДИ елимелилавиннн, : ч ане В; а ше раса по ' І. 5 св І : св | І В, (і З ! ! . Ме: НИ і г о НЯ В - я. ; ! ко : " І І ! ! во | ! !
Н " Я ; і ! ї
Й І у ! вв Бена До з шо одн ще А 1 ;
: ін Й Й жк РТ "спо пуюи» тя -т7-о-5 ек Ша - Я ких ная с днина ти т вет титан Й : Я Яд но ства Я енд и сни ри вс те ІЙ : ; ; по нн ОО течі 0 чиСепОоко ДЕ вода ТЕ З : їй Я шари, «дня г У. й є " : те «НЯ Кн хв А Щл . й (; | До» ск МИ й шо і ; ех ой ср адя АЙ Ж й І з 1 до 00 | ів Е
Ї ер др я Ве він орфеніш Та)
Її | - на Я тявксавжнаяь «І : шо Й ; я М ан Ї ого с В ІЙ
ЇЇ ой ші В ши МИ
Ж й де нс, «Д: : Г «В т й зни сон лини. ий. пить нин - г І й :
НІ а ром НІ це ті ЩА г вець ЕЕ піди ее ти, М «| | Сл днк Глен ння шій
Я, : жк і: й Щщ з Е пе й АННЗОЇ ц ІС ся г кати Й | Ге) й г знана Ге: ГУ и й с. Р я ві миня й
З : де ший і. -к у, но : У ни В ' Я ї х й і їу шо г. то а дийіснй в. т-вПОКевЯН» ії ! шо -І. Й Ї) і І; й ВЕ щі . т и " ік Пен шу 35 1 че Бе з клей а і з же 7 : Ж ЩО з тіметипі2- ; со - в р ї ті й я " у й н т Ко ід й й А -ї й : ! г " дру т Й ї і Ява; інн шо міш піт - до нний ЩА « " сок о нь Є з. І у ку сті нн Ві. якшо сла о й
І» То я СХ І овіан й та Геоксапідевноя п гу : свжжегі |У. дих а 4 й ери дя в "кг Імла Не іх Н й ' зи ЧНЗ Щ- Ше. вт» й х й Пи И ЛИ пока що ща -н.
Ї із Я ЩЕ Ж є Ї ілуаетипарбанової пе й і як Що пет АЛЕ сх зе Я - пн нн Жислати. (ее) | з и. | Н т о ай пргизитіркон орки тя й г; жк ще т зу - й я - -- т з .. ї н-е ' і ; ін і во 01 | ни ше чне шк с вени вофВоній я по) вч | ; - Ше й 7 дае І Ж ВАВ хи о З т пакет оо Б й Я , Ь Ж и що і І, ХУ. Бдкеліесо аоїнде й КВ Ь . йо І й тк ери й
Ф ще пд де я: дог івіметиліацетакід й В вт НИ т щи я -- бр Й - "й г Ж . ! (|Епавня пні ен нні ст неправі ! юю і и я ій я Щ о і із Б. ї сво ї 2 КВ ек Гексапідро- і 24-98: 1 : | пі й я і. ся. ГО МЕ млфраніг я епоксї
Й В Я Ї сс в т. пат в іх з Та «боса: й вве ве 1 І вот мк ми Ми зІзеіндолед Тюетипе ЗВ
ЗЧЩроздх юр - - ці т ' «Нинка дніжва спот рони й во | | йббсижойя Ї димитексивенмй : Е по т с щй ! :
І ; Мая ши ї і "я Я ; ве с: НН ПАНА ИН МА :
"Прикп- Тирутураєлотуюи 1 Мажаслолуюі Троє
Я "9 шк З й йо ї йдеоде Не са й хлораівнігі пе й 2-8 і . й Я жк ї "ще Ї пирннни . Я. з а й Вт! садових й ПИ РМ С зі МОВ йо сих ВЕ весні ет 5
ГІ 0000000 в. НИ |сзеавиив ташіте КЕ ід тя В і р «фенілетипій, т: опіокоі ше СОЇ -ИЙ ге сити ще ВЕ ОХ 25. | и (5) : Й Е п Й Й: Я - 1 0. о. 21. Й МИ | . й в ЧАціетилокеи) 1: фенілетиль. о ни ак, |. зіпонек ТНчзоіндетй (Ну. со
Ї ; (и сій "АЙ й : вве се
Ї ме: плн со з |: гуд | вали талаю на яті В я. 1 Тетрандй я во: і а 1 фенітетил Я 7 опокоеІНе І
В с а Й | З ! 1 2 хз ій ої : с лив л пкт в і ко я - і; в пе то" ше "гВксапдеое» тк - і се и Що С кання з ість ноя : -і . ! Бе стсе « й т З і ! ді й | : ми Ше ше и й | шкопялнав ден і ОО БД ой ів впоксідНе. й д і й Пк р - Пили де Я ШИ Не ' 1. -иншйи 00 Зпіметиліамінобенавйна і ї як й о т киспста ' с: о виносні кан косити юрив вве и ети пи он ЕН їх Її г У І епосі нізоідол І
Я й Бе бий нн т шва ; ) вок т. Ми з й ВЕ и ДОН. : '
Приклад 204 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил бо (2040/258)
с ідо нн 70 й А
А. 2-І2-КО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил|-5-метилфуран (204А) ї ко
До розчину сполуки 21А (2,00г, 15,9ммоль) у ОМЕ (5Омл) додали імідазол (1,62г, 23,9ммоль), а після нього - третбутилдиметил-силілхлорид (2,63г, 17,5ммоль). Через 2 години при температурі 252С реакційну суміш влили у діетиловий етер (З0Омл) і промили водою (1х10Омл), 1М НОСІ (1х10Омл), водою (1х100мл), сольовим розчином (Іх5Омл) і просушили над безводним Ма95О»). Сиру сполуку 204А піддали аналізу | СМ5 і ЯМР, визначивши, що вона була достатньо чистою для застосування безпосередньо на наступній стадії. НРІ С: 10095 при 4,347хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). с
В. о (Зас4р8,78,720)-4-(2-((1,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|)етил|гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізобензофуран -1,9(2Н)-діон (2048)
Ї (Се) со (Се)
Ь со
Сполуку 204А (4,0г, 18,9ммоль) і малеїновий ангідрид (1,42г, 14,51ммоль) розчинили в дихлоретані (1Омл) і
Зо перемішали при температурі 259 протягом 6О годин. Після цього леткі речовини видалили у вакуумі, а - олієподібну речовину оранжевого кольору, що утворилася розчинили в абсолютному етанолі (5Омл), і до розчину додали Ра/С (1095 Ра, 1,00г). Після цього у розчин подали балонний водень. Через З години реакційну суміш відфільтрували через целіт з промиванням ЕЇОАс і концентрували у вакуумі. Сирий ангідрид очистили за « дю допомогою швидкісної хроматографії на 5іОо з елююванням сумішшю ацетон/хлороформ (0-2-495 ацетон), з с отримавши 1,30г сполуки 204В у вигляді світлої олієподібної речовини в додаток до З3,00г вихідної сполуки 204А. Протонна ЯМР спектроскопія показала наявність лише екзоізомера. ІН ЯМРе, 40ОМНа, СОСІ», 3,83 (2Н, :з» 1, 9-6,0Н2), 3,22 (1Н, а, 9У-8,2Н2), 3,06 (1Н, а, 9-8,2Н2), 1,70-2,25 (6Н, т), 1,55 (ЗН, 5), 0,82 (9Н, в), 0,00 (6Н, в). с. (Зао,4р,7 ДВ, 7ао)-4-(4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- -І ізоїндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (204) со 3 т 42)
В А
Сполуку 2048 (0,250г, О,вммоль) і 4-аміно-2-трифторметил-бензонітрил (0,124г, 0,66в8ммоль) суспендували в
Ф) сухому толуолі (2,0мл) в герметичній пробірці. До суспензії додали Мо50, (0,200г) і триетиламін (0,5мл), ко пробірку герметично закрили і помістили у масляну баню при 1252С. Через 40 годин реакційну суміш охолодили до 252С, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії 6о на Біо» зелююванням СНоСі», отримавши 0,111г сполуки 204С у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 92965 при 4,203Ххв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм). М5 (ЕІ): т/2 531,1 |М-Ма/)". р. (Зао,4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифтормет бо ил)бензонітрил (2040)
Сполуку 204С (0,031г, О0,061ммоль) розчинили в ТНЕ (0,5мл), перенесли до поліпропіленового контейнера і охолодили до 02С. Після цього до розчину добавили НЕ-піридин (74795 НЕ, О,Тмл). Через 15 хвилин реакція завершувалася, що визначалося за допомогою І С-хроматографії, і суміш виливали до холодного насиченого водного розчину МанНСО»з. Далі суміш екстрагували за допомогою СНоСІ» (Зх1Омл). Об'єднані органічні шари промивали 1М НОСІ (1х2Омл) і просушили над безводним Ма»5О). Сполуку 2040 відділили, отримавши кінцевий продукт у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору, подібну матеріалу, приготованому у Прикладі 25.
Очищення його не потребувалося.
Приклад 205 70 (Зао,4р8,738,7а0)- і (Зао4о,7 07 а0)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)б ензонітрил (205Сі і 205Сії, відповідно) . й " ЛЕ Гой г '
А. 2-Метил-5-(фенілметил)-фуран (205А) с то о ше)
До розчину 2-метил-фурану (0,37мл, 4,1О0ммоль, Текв.) у безводному ТНЕ (Змл) при -259С додали п-Виц і (1,8мл, 4,5їммоль, 1,1екв. 2,5М у гексані). Приготований таким чином розчин перемішали при кімнатній со температурі протягом З годин і охолодили до -152С7. До розчину додали бензилбромід (0,59мл, 4,92ммоль, «со 1,2екв.), пропущений через пробку із оксиду алюмінію, розчин нагріли до кимнатної температури і перемішували протягом ночі. Далі до розчину додали насичений розчин МН,СІ (5мл), і суміш перемішали протягом год. Після со
Зв цього реакційну суміш екстрагували етером (2Х), і об'єднані органічні екстракти просушили і концентрували під р. зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням гексаном отримали 32Змг (4695, 1,88ммоль) сполуки 205А у вигляді безколірної олієподібної речовини. НРІ С: 9595 при
З,72хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм) і приблизно 40Омг суміші « 70 продукту і бензилброміду (72:1 за даними НРІ С). 8 с В. (Зао,48,7рД,7ао)- і ц (Зао4о,7 07 а0)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)б ,» ензонітрил (205БВІ і 205Вії, відповідно) - І 1 що с речах: їх ЧК ре Ей сяк. пане, Р : ее зв І СД Я І сли: Б Ь, т жк. б» бос нн з й ий З й ще нн ЯТЬ лах ї ій Я бо й-й ОО о ія т т «В ЕІ І ад г оч 59 Розчин сполуки 205А (124мг, 0,72ммоль, Текв.) і
ГФ) 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрилу (290мг, 1,09ммоль, 1,5екв.) у СНЬСІ» (2мл) 7 перемішали при кімнатній температурі. Через 4 дні, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням СН Сі» отримали б2мг (0,14ммоль, 2090) суміші сполук 20О5Ві і 205Вії у вигляді твердого тіла білого кольору, яку безпосередньо використовували бо на наступній стадії. НРІС: 9395 при З3,6Охв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). с. (Зао,48,7рД,7ао)- і 65 (Зао,4о,7о7 ао)-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)- бензонітрил (205СІ і 205Сії, відповідно)
Розчин суміші сполук 205Ві і 205Вії (б2мг, О,14ммоль, Текв.) і 1095 Ра/С (12мг, каталізатор) в ЕЮН (3,5мл) перемішали в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 3595 Е(ЮАс/гексан отримали 22мг (0,05ммоль, 35905) сполуки 205СІ і 12мг (0,027ммоль, 1995) сполуки 205СІії. Сполука 205Сі: НРІ С: 9895 при 3,75хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5І): т/2 458,2 |ІМАМНУІ). Сполука 205СІЇ: НРІ С: 97906 при З,78хв. (колонка ММС 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином 70 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБІ): т/2 473,45 ІМАСНЗОНІ".
Приклад 206 (Зао,4р8,78,7ао, )-2-І4-Ціано-3-"-«трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил (206)
Розчин сполуки 36 (З4мг, О0,074ммоль) і Маск (24мг, О0,49ммоль) у ОМ5О (мл) нагріли і витримали при 1002С протягом 0,5год. Після охолодження реакційну суміш влили до Н 20, і водяний шар екстрагували за допомогою с гв ЕЮАс (2Х). Об'єднані органічні шари промили НоО (2Х), просушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» з елююванням 5095 сумішшю ЕЮАс/гексан і о наступної препаративної НРІ С, 30,41хв. (час витримання) (УМО 55 005 З30х250мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом ЗО хвилин, що містив 0,195 ТЕА, 25мл/хв, моніторинг на 220нм) отримали 6б,бмг (2295) сполуки 206 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,89хв. (час витримання) (колонка УІМС «о
Зо 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 со фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220Онм), М5 (Е5): пп/2 402,1 М-НІ.
Приклад 207 (се) (Зао,4р8,78,7ао, с 3-4-(Октагідро-4-метил-7-(2-(4-морфолініл)етил|)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|І-2--трифторметил)бензон
Зо ітрил, трифторацетат (1:1) (207) в.
З.
Ф ші с ; " . і "» ї
Розчин сполуки З6 (15,бмг, 0,034ммоль) і морфоліну (бмкл, 0,0бвммоль) у толуолі (мл) нагріли і витримали - при 1002С. протягом ночі. Після охолодження реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після о очищення за допомогою флеш-хроматографії на ЗіО 5 з елююванням 1095 Меон/снН Сі» і наступної препаративної НРІ С, 23,96хв. (час витримання) (УМО 55 005 З0х250мм, елюювання 10-9095 водним розчином
Фо метанолу протягом 30 хвилин, що містив 0,195 ТЕА, 25мл/хв, моніторинг на 22Онм) отримали 8,7мг (5590) сполуки о 20 207 (Сіль ТЕА) у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,02хв. (час витримання) (колонка УМО 55
Фо 05 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 464,3 МАНІ".
Приклад 208 (Зао,4р8,7 8, 7ас)-2-(5-Фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон. (2080)
Ф) іме) М : 60 І:
А. 1-Фтор-5-нітронафталін (208А) б5
До розчину ЄМ НСЇ (12мл) додали 1,47г (7,8Зммоль) тонкого порошку 5-нітро-1-нафтиламіну, як описано в |У.
Спет. Зос. 1187 (1949). Суміш охолодили до 09С і до неї поволі додали холодний розчин Мамо» (547мг, 7,9Зммоль) у 2мл НоО так, щоб температура підтримувалася на рівні близько 02С. По завершенні добавлення реакційну суміш перемішали протягом ЗОхв. і відфільтрували. Фільтрат охолодили до 02С і піддали обробці холодним 4,5М розчином Мавге, (5мл), у результаті чого відбулося повне осадження борфториду діазонію.
Суміш витримали при 02С протягом ЗОхв., після чого її відфільтрували, а осад промили холодним 4,5М розчином
Мавев, (5мл), охолодженим на льоду етанолом (1Омл) і ЕБО (20мл). Отримані тверді тіла просушили повітрям, одержавши 1,74г (7790) відповідної солі діазонію. й й й й
До 1,70г (5,92ммоль) вищезазначеного борфториду діазонію додали 5Бг піску, і компоненти ретельно перемішали. Реакційну суміш обережно нагріли під зниженим тиском аж до повного її розкладу. Перед завершенням реакції реакційну посудину ще раз нагріли і витримали при 1309С протягом 30 хвилин для забезпечення повного перетворення. Після охолодження реакційну суміш розчинили в ацетоні і піддали ор попередньому абсорбуванню на силікагелі. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії (силікагель,
ЕЮОдАс в гексані від 0 до 10905) було отримано 449мг (5095) сполуки 208А у вигляді твердого тіла білого кольору.
В. 1-Аміно-5-фторнафталін (2088) с зв у о
Розчин сполуки 208А (62мг, 0,32ммоль) в їмл ЕН, що містив О,Тмл 12М НОСІЇ, нагріли і витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником. Далі до розчину малими порціями додали порошок заліза (6б2мг, |се) 30 1,11ммоль) і продовжували його гріти ще протягом 2 годин. Після цього суміш охолодили, нейтралізували 1М со розчином Маон, і водяний шар екстрагували за допомогою СН .Сі». Об'єднані органічні фази просушили над
Ма5о, і концентрували з утворенням залишку, який очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, (Се)
ЕЮАс в гексані від 40 до 8095), отримавши 42мг (80905) сполуки 2088 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. со
С. (Зао04 р 7 р, 7 ао)-2-(5-Фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон.. (2085)
Зо Сполуку 2088 (42мг, 0,2бммоль), сполуку 20А (54мг, 0,27ммоль), МазО, (б9мг, 0,58ммоль) і триетиламін в. (191мкл, 1,37ммоль) змішали з 2мл толуолу і помістили до герметичної пробірки. Герметично закриту пробірку нагріли і витримали при 1359 протягом 14год. Охолоджену реакційну суміш відфільтрували через нетовстий шар целіту з елююванням СН»есСі» і під зниженим тиском видалили розчинник. Залишок очистили за допомогою « препаративної оберненофазової НРІ С-хроматографії (УМО 55 005 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним 70 розчином метанолу протягом ТОхв., що містив 0,195 ТЕА, 20мл/хв.), отримавши 15мг (1795) сполуки 208С у 8 с вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. НРІС: 1695 при 2,96бхв. і 77906 при З3,0бхв. (час витримання, "з атропізомери) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином " метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕБ): т/2 340,2 |МАНІ.
Приклад 209 45 (Зао.4р,7рД,7ао)-2-(5-Фтор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон їм (209С) (ее) (22) о 50 42)
А. М-(5-Фтор-1-нафталеніл)ацетамід (209А) 55 ю «Я т іме)
Н З
60
Розчин 141мг (0,74ммоль) сполуки 208А у 2мл ої АсОН нагріли кип'ятінням зі зворотним холодильником і піддали обробці малими порціями залізного порошку (118мг, 2,11ммоль). Суміш витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 15хв., після чого до неї додали 7Змкл (0,78ммоль) Ас 20. Після додаткових 15хв. кип'ятіння зі зворотним холодильником суміш охолодили і відфільтрували з елююванням СН Сі». 65 Фільтрат концентрували, а залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс у гексані від до 50905), отримавши сполуку 209А (145мг, 9790) у вигляді твердого тіла білого кольору.
В. 1-Аміно-5-фтор-4-нітронафталін (2098) т
Сполуку 209А (13Змг, 0,6бммоль) розчинили в мл АсОоНн, і одержаний розчин охолодили до 1020. При цій 7/0 температурі додали 8Омкл (2,00ммоль) червоного димлячого НМО з і суміш перемішували протягом 15хв., після чого її охолодили добавленням колотого льоду. Водяний шар екстрагували за допомогою СН Сі», і об'єднані органічні фази просушили над М950О, та концентрували. Залишок, що утворився, розчинили в Змл Е(СН, нагріли, прокип'ятили зі зворотним холодильником і обробили 0,5мл ої 4096 водним розчином Маон. Реакційну суміш перемішували протягом 15хв. після чого її охолодили і розрідили Н.О. Водяний шар екстрагували за допомогою 75. СНесСі», і об'єднані органічні фази просушили над Мо5О, та концентрували. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс у гексані від 40 до 7095), у результаті чого отримали Збмг (2790) сполуки 2098 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. с. (Зао,4р,7Д,7ао)-2-(5-Фтор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон. (209С)
Сполуку 2098 (Збмг, 0,18ммоль) піддали реакції в герметичній пробірці зі сполукою 20А (З8мг, 0,19ммоль),
Мао, (46бмг, О,39ммоль) і ЕБМ (128мкл, 0,92ммоль) у 250мкл толуолу згідно з методикою, описаною у Прикладі 208С, отримавши після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ СИ (УМ 55 005 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,195 ТЕА, 20Омл/хв.), 27мг (4090) сполуки 209С у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 895 при 2,88хв. і 8490 при З,Обхв. (атропізомери, Ге час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином (5) метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (Е5): т/2 402,0 МАНІ".
Приклад 210 (Зао,4р8,78,7ао, 3-2-(1,1-Діоксидобензо|Б|гіофен-з-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (210) о ох Ге, со (Се) с і -
До розчину сполуки 134 (7Омг, 0,214ммоль) у СНЬСІ» (2мл) при кімнатній температурі додали тСРВА (16Омг, ч 0,641ммоль, чистотою 7095). Після того, як вихідний матеріал прореагував, реакційну суміш охолодили - с насиченим розчином МансСоО»з, і екстрагували за допомогою СНоСі». Органічний шар промили їм мМаон, "з просушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском, отримавши 63,9мг (8395) сполуки 210 у вигляді " твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 3,81хв. (час витримання) (колонка ММС 55 005 4,6 х50мМммМ з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕВ): т/2 360,0 МАНІ".
Ш- Приклад 211
Го) 4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,6,7-триметил-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-пірол|ІЗ,4-с|Іпіридин-2-іл)-2--трифторме тил)бензонітрил (211) о з о 50 42) й
Ф) ! ! 2,4,5-Триметилоксазол (0,48мл, 4,14ммоль) розчинили в толуолі (2,0мл) і до розчину додали ді 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметил-бензонітрил (1,0г, 3,7бммоль). Реакційну суміш перемішали при 75923 в атмосфері азоту протягом 2,5 годин. Розчин охолодили до кімнатної температури, а 60 осад, що утворився, відфільтрували і промили толуолом, отримавши 0,51г (вихід 3595) сполуки 211 у вигляді світло-сірого твердого тіла. ЯМР аналіз показав, що сполука 211 була єдиним ізомером (екзо/ендо), проте ідентичність цього ізомеру не можна було визначити за допомогою ЯМР-аналізу. НРІ С: 10095 при 2,85хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином в5 метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2 378,42 МАНІ".
Приклад 212
(Зао,4р8,7рД,7ао, )-Тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н,4Н)-тріон і (Зао,4о,7о,7ао)-тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н 4Н)-тріон (212 і 212ії, відповідно) й и 10 .
У Я ; що
Е
2,2-Диметил-З(Н)-фуранон (0,500г, 44бммоль) і 1-(З-"'трифторметил)феніл|-1Н-пірол-2,5-діон (1,07г, 4,46бммоль) суспендували в толуолі (2О0мл) в герметичній пробірці. Суміш нагріли і витримали при 1109 протягом 4 годин, охолодили до 252 і концентрували у вакуумі. Залишок, що утворився, очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» з елююванням метиленхлоридом, одержавши 0,411г сполуки 212і у вигляді твердого тіла білого кольору і 0,193г сполуки 212ії у вигляді твердого тіла білого кольору. Структурні типи були підтверджені за допомогою 1-0 МОЕ протонного ЯМР-аналізу. Сполука 212і: НРІ С: 10095 при 2,817хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином сч ов метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), МЗ (Е5): т/2 376,0 |МеМа)|". Сполука 212ії: НРІ С: 10095 при З3,013Ххв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 о водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2: 354,02 (МАНІ.
Приклад 213 (се) (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(5-Хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-ДИЇїУіетил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон.. (2138) со (Се) с 5 ї-
АК
А. 1-Аміно-5-хлорнафталін (213А) « ші с . . МН, и?
До розчину 1,74г (6б,0бммоль) борфториду діазонію (описаного у Прикладі 2084А) в ацетоні (7мл) додали 69З3мг -І (7,00ммоль) СиСІ малими порціями. Після того, як припинилося виділення азоту, ацетон був видалений під зниженим тиском, а залишок увібраний у СНьСІ» (ЗОмл). Органічну фазу промили Но (ЗОмл), просушили над бо Ма9зоО,, концентрували і наприкінці очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс у гексані від
Ге») О до 1595), отримавши 754мг (70905) 1-хлор-5-нітронафталіну.
Синтезований таким чином 1-хлор-5-нітронафталін (540мг, 2,бммоль) розчинили в 1Омл АсОН, піддали бо обробці залізним порошком у кількості 415мг (7,4Зммоль) і після цього - адилюванню Ас2оО (0,26бмл, 2,73ммоль) 4») згідно з методикою, описаною у Прикладі 209А, отримавши 54Змг (9595) 1-ацетаміно-5-хлорнафталіну.
Розчин синтезованого таким чином 1-ацетаміно-5-хлорнафталіну (52мг, 0,24ммоль) у Змл ЕЮН нагріли, витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником і обробили О,5мл 40956 водним розчином Ммаон.
Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником до тих пір, поки вихідний матеріал вже не детектувався, охолодили і концентрували під зниженим тиском. Залишок був увібраний у СНоСІ» (50 мл) і промитий НьО (25мл). іФ) Органічний шар просушили над Моз, і концентрували, отримавши 41мг (9895) сполуки 213А у вигляді твердого ко тіла білого кольору.
В. (Зас4р, 78,7 ао)-2-(5-Хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-1,9(2Н)-діон. (2138) 60 Сполуку 213А (24мг, 0,14ммоль) піддали реакції в герметичній пробірці зі сполукою 20А (29мг, 0,15ммоль),
Мао, (Збмг, О,ЗОммоль) і ЕБМ (10Омкл, 0,71ммоль) у 250мкл толуолу згідно з методикою, описаною у Прикладі 208С, отримавши після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ СИ (УМ 55 005 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,195 ТЕА, 20Омл/хв.), 27мг (4090) сполуки 213В у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9895 при 1,82хв. (час витримання) (УМО 55 65 ТигроРаскК на колонку 4,6х3Змм з елююванням 10-9095 водним розчином метанолу протягом 2 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 356,4 МАНІ.
Приклад 214 (Зао,4р8,7 В, 7ас)-2-(5-Хлор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон
ОМ, а зу. ; й
А. 1-Аміно-5-хлор-4-нітронафталін (214А) й й 1-Ацетаміно-5-хлорнафталін (15Омг, О,б8ммоль), приготований так, як описано у Прикладі 213А), розчинили в 1млАСОНІі обробили 82мкл червоного димлячого НМО» і після цього - деадилювали мл 4095 водного розчину
Ммаон у Змл ЕЮН згідно з методикою, описаною у Прикладі 209А, одержавши 49мг (3295) сполуки 214А у вигляді твердого тіла жовтого кольору.
В. (Зао.4р8,7Д,7ао)-2-(5-Хлор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-1,9(2Н)-діон. (2148) сч 29 Сполуку 214А (27мг, 0,12ммоль) піддали реакції в герметичній пробірці зі сполукою 20А (26мг, 0,1Зммоль), (У
Мао, (32мг, 0,27ммоль) і ЕБМ (88мкл, О,6Зммоль) у 250мкл толуолу згідно з методикою, описаною у Приклад 208С, отримавши після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С-хроматографії (УМО 55 ор5 205100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,195 ТРА, с 20 2Омл/хв.) 22мг (4595) сполуки 2148 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 2495 при З,Обхв. і 76905 при 3,25хв. (атропізомери, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм з елююванням протягом 4 хвилин (ее) 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), М5 (Е5): «со т/2 418,0 (МАМН,УЇ.
Приклад 215 со (Зао,4р8,7р8,7а)-4-Етилгексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон.. (2158) ї- « р - с ;» " А. (Зао4р,7р8,7аа)-4-Етилгексагідро-7-метил-4,7-епоксіїзобензофуран-1,3-діон. (215А) -І (ее)
Ф ц А о 50 2-Етил-5-метилфуран (1,89мл, 15,3ммоль) розчинили в метиленхлориді (1Омл), і до розчину додали 4) малеїновий ангідрид (1,00г, 10,2ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 252С протягом 18 годин і концентрували у вакуумі. Утворену в результаті цього сиру біциклічну сполку розчинили в ЕЮАс (5Омл), і до розчину додали 1095 Ра/сС (0,40г). Після цього у розчин подали балонний водень. Через 4 години реакційну суміш
Ввідфільтрували через целіт, з промиванням Е(ЮАс. Концентрація у вакуумі дала сиру сполуку 215А (1,93г) у вигляді твердого тіла білого кольору. Цей матеріал був використаний у подальшому процесі безпосередньо, без о очищення. іме) В. (Зао4р8,7р,7ао)-4-Етилгексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон (2158) 60 Сполуку 215А (0,168г, 0,798ммоль) і 4-нітро-1-нафталамін (0,10г, О0,5Зммоль) суспендували в толуолі (0,вмл), до суспензії додали ТЕА (0,2мл) і сульфат магнію (0,1г). Суміш нагріли і витримали при 13590 в герметичній пробірці протягом 18год. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і відфільтрували з промиванням хлороформом. Після концентрації отримали сирий продукт, який очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на 5БІСЬ з елююванням метиленхлоридом. У результаті отримали 65 сполуку 21588 (0,077г) у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 10095 при З3,26Охв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 381,05 МАНІ".
Приклад 216 (Зао,4р8,78,7ао, 50 )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндол-4-ацетамід (2168) 1 ї о Е й
А. М-(4-Фторфеніл)-5-метил-2-фуранацетамід (216А) тд Ко.
Е
5-Метил-2-фураноцтову кислоту (1,00г, 7, 14ммоль), синтезовану так, як описано в МУО 9507893, Приклад 19), розчинили в СНЗСМ/ОМЕ (4:11, 25мл), і до розчину додали 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл|-З-етилкарбодіїмід (1,37г, 7,14ммоль) і 1-гідроксі-7-азабензотріазол (0,972г, 7,14ммоль), а після цього - 4-фторанілін (0,67бмл, с 7.14ммоль). Через З години реакційну суміш розрідили Е(Ас (15О0мл) і промили 1М НС (1хЗОмл), насиченим Ге) водним розчином Мансо» (1хЗОмл), соляним розчином (1 х4Омл) і просушили над сульфатом натрію. Виділена після концентрації у вакуумі сполука 216А (1,581г) мала вигляд піни жовтого кольору. Подальшого очищення продукту не потребувалося. НРІ С: 7895 при 2,647хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50ммМ з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, шо моніторинг на 22Онм). о
В. (Зао,4р8,7 8, 7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-Н-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4 ї-о -ацетамід (2168) (ее)
Сполука 216А (0,200г, 0,858ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-фторметилбензонітрил ! ! Ми ! ! ! і - (0,164г, О,ббммоль) були розчинені в бензолі, нагріті і витримані при температурі 609 протягом 14год. Після цього реакційну суміш охолодили і концентрували у вакуумі. Олієподібну речовину оранжевого кольору, що утворилася, розчинили в ЕЮАс (15мл), і до неї додали 1095 Ра/сС (0,050г). Після цього у суміш подали балонний водень. Через З години реакційну суміш відфільтрували через целіт з промиванням Е(Ас і концентрували у « 20 вакуумі. Утворений у результаті сирий матеріал очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на з кремнеземі з елююванням сумішшю 5905 ацетону в метиленхлориді, отримавши 0,16бг сполуки 2168 у вигляді с твердого тіла білого кольору. ЯМР спектроскопія показала лише один ізомер, МОЕ-аналіз якого показав, що він :з» належить до типу "екзо". НРІ С: 9595 при 3,200Охв. (час витримання) (колонка ММС 55 005 4,6 х5Омм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв,
Моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ): т/2 484,0 (МАНІ. -І Приклад 217 (Зао,4р,7р,7ас)-Гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон, енатіомер більш
Со швидкого видобування, і
Ге) (Зао,4р8,7рф,7ас)-гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон, енатіомер со 50 повільнішого видобування, (2171 і 217іїї, відповідно) й Ф і 7 М о «ЛЕ іме) : : ьй ук ай 60 ВН
Рацемічну сполуку 137 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної обернено-фазової рідинної хроматографії. Для цього використовувалася колонка СПігаїрак АОС-К (4,6 х250мм), а елюювання здійснювалося сумішшю 7095 ацетонітрил/3095 води зі швидкістю Тмл/хв. Для детектування використовувалося
УФ-випромінювання з довжиною хвилі 220Онм. Як показала аналітична хіральна обернено-фазова хроматографія, 65 ізомер більш швидкого видобування, сполука 217і (час витримання-15,66бхв.), складав 99,995 ее, а ізомер повільнішого видобування, сполука 217ії (час витримання-15,66бхв.) складав 99,695 ее.
Приклад 218 (Зао,4р8,78,7ао, )3-4-І4-І2-(І(4-Фторфеніл)метил|метиламіно|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2-(тр ифторметил)бензонітрил (2188) з Е 10 . й
А. (4-Фторбензил)метиламін і біс(4-фторбензил)метиламін (2184А і 218А) - 218А 2івА
Сполуки 218А і 218А" були приготовані згідно з методикою, описаною в |бЗіпдег, еї аі., У. Мед. Спет. 29; с 29 дО-АА (1986)). 4-Фторбензилбромід (189мг, 1,00ммоль) піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником у розчині (3 етанолу (1,5мл) і метиламіну (бмл, 2М розчин у МеоОнН) протягом З годин. Після цього суміш доповнили додатковою порцією метиламіну (2мл) і піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом ще однієї години. Далі розчин охолодили і концентрували у вакуумі, а залишок розчинили в суміші 2М НСІ (Змл) з етером (1,5мл). Шари в суміші були розділені, і водяний шар екстрагували за допомогою додаткової порції етеру. о
Водний розчин охолодили до 09С, титрували до рН 11 за допомогою МаонН і екстрагували за допомогою Ге)
СНоЬСІ». Екстракти просушили над М950, і концентрували, отримавши 120мг суміші 2,5:1 сполуки 218А і сполуки 2184", відповідно. Сиру суміш використовували на наступному етапі без подальшого очищення. і-й
В. се) (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І(2-(І(4-Фторфеніл)метил|-метиламіно|етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізої ! ! і - ндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (2188)
Розчин сполуки З6 (34,Змг, О0,075ммоль) і сполук 218А і 218А' (21мг, 70,088ммоль (218А)) у толуолі (0,4мл) нагріли і витримали при 1002 протягом ночі. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з « 70 лююванням сумішшю 2595 ацетон/7595 СН 2Сі»о отримали ЗОмг (0,058ммоль, 77,790) сполуки 2188 у вигляді з с твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2,46хв. (час витримання) (УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, моніторинг на . "» 22Онм), М5 (Е5): т/2 516,26 (МАНІ.
Приклад 219 (Зао,4р8,58,6р8,7Д,7ас, -І 3-4-(Октагідро-4,5,6,7-тетраметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (2190) (ее) (22) о 50 ї 42) н
ДН дн | 3
ГФ) А. 2,3,4,5-Тетраметилфуран (219А) іме) 60
Сполука 219А була приготована згідно з методиками, описаними в |Напсоск еї. аї.,, 9). Огд. СНет. 42,1850-1856 (1977) і Атагпайй, еї. аЇ., 9. Ог9д.. Спет., 60, 301-307 (19953). 2-Пропанон (100мл, 1,Тмоль) піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником над РЬБО» (26,7г, О,11моль) протягом 28год. Після охолодження бе ДО кімнатної температури, реакційну суміш відфільтрували і залишок промили ацетоном.
Фільтрат концентрували під зниженим тиском для видалення ацетону і після цього дистилювали під тиском
2Отор. Фракцію, що вийшла в діапазоні 100-1202С,, зібрали, отримавши б,75г (42,596) 3,4-диметилгексан-2,5-діону у вигляді олієподібної речовини світло-жовтого кольору.
Розчин 3,4-диметилгексан-2,5-діону (3,00г, 21,1ммоль) і р-толуолсульфокислоти (401мг, 2,11ммоль) у бензолі (ЗОмл) нагріли і витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником в уловлювачі Оеєап-зіагк протягом ночі. Реакційну суміш дистилювали під атмосферним тиском для видалення надлишку бензолу. Решту суміші перенесли до меншої посудини і піддали дистиляції під атмосферним тиском. Фракцію, що вийшла в діапазоні температур 80-1002С, зібрали, отримавши 509мг (1995) сполуки 219А у вигляді олієподібної речовини світло-жовтого кольору.
В. (Зас4р8,7р,7ао)-4-Етил-За,4,7,7а-тетрагідро-4,5,6,7-тетраметил-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон.. (2198)
П
Розчин сполуки 219А (400мг, 3,22ммоль) і малеїнового ангідриду (442мг, 4,5їммоль) в ББО (1,5мл) перемішали при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш помістили до морозильної камери і витримали в ній протягом 5 днів. Після цього одержані кристали зібрали і просушили, отримавши 0,26г (3790) сполуки 2198 у вигляді кристалів рудувато-коричневого кольору. Сиру сполуку 2198 використовували на наступній стадії без подальшого очищення.
С. (Зао,48,5обо7 ДВ, 7ас)-4-Етилгексагідро-4,5,6,7-тетраметил-4,7-епоксіїізобензофуран-1,3-діон. (2192) с о
Ф д і Ф
Розчин сполуки 2198 (120мг, 0,545ммоль) і 1095 Ра/С (24мг, каталізатор) в ЕЮАс (2мл) перемішали в.о атмосфері балонного водню при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 100мг (0,44бммоль, 81,995) сполуки 2190 у вигляді о твердого тіла білого кольору, яку використовували без подальшого очищення. со р. (Зао,4р,5р,6р8, 78,7 ао.)-4-(Октагідро-4,5,6,7-тетраметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил - )бензонітрил (21903)
Розчин сполуки 219С (44,4мг, 0,2ммоль), 5-аміно-2-ціанобензотрифторид (45мг, 0,24ммоль), ТЕА (0,04мл) і
Мао, (20мг) у толуолі (0,2мл) нагріли і витримали при 1359 протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до « дю кімнатної температури, відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою - флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 4095 Е(ОАс/гексан і наступної промивки утвореного с твердого тіла за допомогою МеонН отримали 17мг (0,04Зммоль, 21,795) сполуки 2190 у вигляді твердого тіла :з» білого кольору. НРІ С: 9095 при З,11хв. (час витримання) (УМО 55 005 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, моніторинг на 220нм), М (Е5): т/2 391,2 МАНІ. -І Приклад 220 (Зао,4р8,78,7ао,
Со )-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил/|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторм
Ге») етил)бензонітрил. антипод більш швидкого видобування і («Зао,4р8,78,7 ао)-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил|)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл|-2-«трифторметил)бензонітрил, енантіомер повільнішого видобування (220) і 220ії, відповідно) щі з З ро. о 3 іме) й ч 60 Рацемічну сполуку 35 розділили на індивідуальні антиподи за допомогою хіральної нормальнофазової рідинної хроматографіїї. Використовувалася колонка Спігаїрак АЮ (50 х5б0О0мм) з елююванням сумішшю 8590 гексан/7,596 метанол/7/,590 етанол, при 5Омл/хв. Для детектування використовувалося УФ-випромінювання з довжиною хвилі 220нм. За результатами аналітичної хіральної нормальнофазової хроматографії ізомер більш швидкого видобування, сполука 220і (час витримання-55,86бхв.), мав 95,895 ее (| од027--53,029, С-3,134мг/смУ у бо СНьоСІ»), а ізомер повільнішого видобування, сполука 220ії (час витримання-62,86хв.), мав 8695 ее
(Ісдр-нав,742, С-2,242мг/см? у СНоСІ»).
Приклад 221 (За.48,5р8,7Д,7ао, )-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-«трифторметил)бензонітрил (2218) 2 й й Ї- он
ДАХ я 15 А. (Зао,4р8,78,7ао)-4-(гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (221АЇ) і (Зао4о07 о07 ао0)-4-(гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил 20 (221АЇЇ) 3 с 25 н о
А (Се) 30 Розчин 2,5-диметилфуран (0,вмл, 7,51ммоль) і со 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2--рифторметилбензонітрилу, синтезованого так, як описано в Прикладі 18, (1,00г, 3,75бммоль) у бензолі (4мл) нагріли і витримали при 609С протягом ночі. Реакційну суміш (Се) концентрували під зниженим тиском і витримали у високовакуумній камері до тих пір, поки олієподібна речовина со не стверділа, утворивши суміш 3:1 (за даними ІС і ЯМР-аналізу) сполук 2214АЇ і 2214АЇї, відповідно, у вигляді
Зо твердого тіла коричневого кольору, яку використовували на наступній стадії без подальшого очищення. -
В. (За,48,58,78,7 ао.)-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил )бензонітрил (2218) «
ВНУ.ТНЕ (3,75мл, З,75ммоль, моль у ТНЕ) додали до розчину сирих сполук 2214АЇ і 221АЇї (3,75ммоль) у ТНЕ З (12,5мл) при 02С. Після того, як вихідний матеріал прореагував, реакційну суміш концентрували під зниженим с тиском. Залишок, що утворився, розчинили у толуолі (12,5мл), до розчину додали МезМО (845мг, 11,25мМмМольЬь), :з» суміш нагріли і витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали в НоО і екстрагували за допомогою ЕТАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари просушили над Мо95зО, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою - 15 флеш-хроматографії на 5іО»о з елююванням сумішшю 7595 ЕЮАс/гексан отримали 0,354г (2595) сполуки 2218 у вигляді порошку рудувато-коричневого кольору. НРІ С: 90905 при 2,45хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 (ее) 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної б кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 381,11 (МАНІ.
Приклад 222 бо (Зао,4р,Бо78,7ао,
Ф 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (2220) же я й ай Її ш
Іа
Ф) , н м ху, т щЩ 60 ї в Е Й й
А. 3-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|-2,5-диметилфуран (222А) б5 вт 2,5-Диметил-З(ЗН)-фуранон (2,00г, 17,8ммоль) розчинили в метиленхлориді (18О0мл). До розчину додали ТЕА (7,4Змл, 53,5ммоль), а потім - ТВЗОТТ (4,92мл, 21,4ммоль) при температурі 2592С. Через 1 годину реакційну суміш концентрували у вакуумі, і утворений шлам пропустили через колонку на силікагелі, кондиціоновану 390
ТЕА в гексані. Продукт вимили сумішшю 395 ТЕА/гексан, отримавши 3,бг сполуки 222А у вигляді олієподібної 70 речовини оранжевого кольору, яку безпосередньо використовували у подальших реакціях.
В. (Зао.4р8,7Д,7ао)-4-(5-((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (2228) і; .
Де 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-фторметилбензонітрил (1,00г, 3,85ммоль) розчинили в бензолі (5БОмл), і до розчину додали сполуку 222А (1,30г, 5,77ммоль). Реакційну суміш нагріли, витримали при с 29 температурі 6б02С протягом 2 годин і охолодили до 2520. Після цього розчин концентрували у вакуумі, Ге) отримавши сполуку 222В у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору, яку використовували у наступній реакції без очищення. НРІ С: 6090 при 4,013хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг со зона 22Онм). с. с (Зао,4Д8,бо07 8, 7а0)-4-(5ІЇ(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окси|октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-із «со оіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (222С) со «
Й ра: Й 7 с А ; :з» Сиру сполуку 222В (3,85ммоль) розчинили в етилацетаті (75мл) і до розчину додали 1095 Ра/сС (1,20г). Після цього подали балонний водень. Через 24год. реакційну суміш відфільтрували через целіт з промивкою 15 етилацетатом і концентрували у вакуумі, отримавши олієподібну речовину жовтого кольору. Сирий продукт - очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю метиленхлорид/ацетон (О96-196-29о ацетону), отримавши сполуку 222С у вигляді твердого тіла жовтого кольору (0,710г). НРІ С: 10095 при (ее) 4,160хв. (час витримання) (колонка УМО 55 СО5 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним б розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22О0нм), МБ (ЕБ): т/2 517,6 в ОА.
Ф (Зао,4рД,бо 78, 7ао)-4-(Октагідро-5-гідроксі-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифтормети л)бензонітрил (2220)
Сполуку 222С (0,040г, 0,081ммоль) розчинили в ТНЕ (1,Омл) і додали НР.піридин (0О,бмл). Через 2 години реакційну суміш обережно влили до холодного насиченого водного розчину МансСоОз. Потім суміш екстрагували за допомогою метиленхлориду (Зх1Омл). Комбіновані органічні речовини промили 1М НОЇ (1Іх1Омл) і просушили о над безводним сульфатом натрію. Концентрація у вакуумі дала сполуку 2220 у вигляді твердого тіла жовтого іме) кольору (0,031г). МОЄ експерименти підтвердили одержання цільового ізомеру. НРІ С: 9895 при 2,777хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином 60 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 403,06 Мама! ".
Приклад 223 2-КЗао,4р,738,7а0, 3-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндол-4-|етиловий естер вв (аК)-о-метоксибензолоцтової кислоти (223С)
як Та 0. КА
Й ФІ т Ь
ЗПР ДЕ:
Н я в АХ
А. (Зао,4р,7 ДВ, 7ао)-4-(4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н- ізоіїндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (223А)
Розчин 4-аміно-1-нафталінкарбонітрилу (19,2г, 114ммоль) і малеїнового ангідриду (14,0г, 113ммоль) в АСОН (230мл) нагріли і витримали при 11597 протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і після цього розрідили СН Сі» (2,5л). Органічний шар промили ЗХ НО (Зл), один раз насиченим водним розчином МаоСО»з (Тл) і один раз соляним розчином (1л), просушили над М950, і концентрували до х200мл під зниженим тиском. Після очищення за допомогою Ге флеш-хроматографії на катіоннообмінній смолі (б0г, СОВХ1ЗМ6 від Опійед Спетіса! ТесппоЇодіеєз) з е лююванням о
СНоСІ» отримали 25,0г (8890) 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІС: 9695 при 2,48хв. (колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 249,25 |МАНІ". ре) 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (1,00г, 4,0З3ммоль) суспендували в бензолі с (б,ймл) в герметичній пробірці, і до суспензії додали сполуку 204А (1,11г, 5,24ммоль). Реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 602С протягом 16 годин, а потім охолодили до 252С. Бензол видалили у вакуумі, отримавши тверде тіло жовтого кольору. Тверде тіло розчинили в етилацетаті (40мл) і до розчину (оз додали Ра/С (1095 Ра, 0,300г). Після цього подали балонний водень. Через 4 години реакційну суміш відфільтрували через целіт з промивкою етилацетатом. Концентрація у вакуумі дала блідо-жовте тверде тіло, ї- яке очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням ацетон/хлороформом (0905-1,5905-390 ацетон), отримавши сполуку 223А (1,53г) у вигляді піни жовтого кольору. НРІС: 8695 при 4,17Зхв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином « ю метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). З
В. с (Зао,4р,7р,7ао)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкар з бонітрил (2238) : '
Фф шо ОВ - ; х » КЗ ей з ц (е)) я : ї со Сполуку 22З3А (1,37г, 2,97ммоль) розчинили в ТНЕ (8,О0мл), перенесли до поліпропіленової пляшки і
Ф охолодили до 02С. До розчину добавили НР.Піридин (2,О0мл). Через 20хв. реакційну суміш обережно влили до холодного насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою метиленхлориду (ЗхЗОмл). Органічні складові промили 1М НОСІ і просушили над безводним сульфатом натрію. Концентрація у вакуумі дала сполуку 223В (0,99г) у вигляді піни жовтого кольору, яку без очищення використовували у подальшому процесі. НРІ С: 9695 при 2,443 і 2,597 (атропізомери) хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005
ІФ) 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної ю кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 399,02 |Ма-Ма/|". с. 60 2-(Зао,4р8,78,7а0)-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-АН-ізоіндол-4-Цетиловий естер (сК)-о-метоксибензолоцтової кислоти (2233)
Сполуку 2238 (0,200г, 0,575ммоль) додали до розчину МУЗОСС (0,138Гг, 0,719ммоль) і (К)-мигдалевої кислоти (0,096г, 0,575ммоль) у дихлорметані (6б,0мл). Піся цього додали 4-ЮОМАР (0,005г) і реакційну суміш перемішали при температурі 2523 протягом 4год. Суміш розрідили дихлорметаном і промили 1М НОЇ (2 х1Омл), один раз бо бікарбонатом натрію (1Омл) і просушили над безводним сульфатом натрію. Концентрація у вакуумі дала сполуку
223С (0,220г) у вигляді твердого тіла жовтого кольору, яку без очищення використовували у подальшому процесі. НРІ С: 10095 при 3,283Ххв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
М5(Е5): т/2 547,26 |МеМаї".
Приклад 224 (Зас,4р8,7р8,7а20)-2-(Метилтіо)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (224) 4-Аміно-2-(метилтіо)бензонітрил (100мг, О,б1ммоль, синтезований так, як описано в (ЕР 40931 АТ), піддали реакції в герметичній пробірці зі сполукою 20А (131мг, 0,67ммоль), МазО, (161мг, 1,34ммоль) і ЕБМ (0,44мл,
З//ммоль) у 0,5О0мл толуолу згідно з методикою, описаною у Прикладі 208С, отримавши після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (УМО 55 005 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,195 ТЕА, 20мл/хв.) 137мг (0,4Оммоль, 6695) сполуки 224 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 10095 при 2,73хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мМммМ з елююванням протягом 4 хвилин 10-909о водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, с моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 401,0 |М-Н'«ОАСсІ. (5)
Приклад 225 (Зао,4р8,7рД,7ао, )-2-"Метилсульфініл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (225) . (Се) со
І (Се) . І со м.
До охолодженої на льоду суспензії сполуки 224 (ЗОмг, О,09ммоль) у 2мл НО/Меон (1:1) додали оксон (8Омг, « 0,26ммоль) однією твердотілою порцією. Утворену суміш перемішали протягом 4 годин при 02С, після чого її Ш- с розрідили НО (1Омл) і екстрагували за допомогою СНоСі» (2х20мл). Об'єднані органічні шари просушили і а концентрували з утворенням залишку, який очистили фільтрацією матеріалу через нетовсту подушку силікагелю "» з елююванням СН Сі», одержавши 32мг (0,09ммоль, 10095) сполуки 225 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. НРІ С: 9995 при 2,01хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
Ш- М5 (Е5): т/2 376,0 (МАМН,УГ. о Приклад 226 (Зао,4р8,7рД,7ао,
Ме )-2-"Метилсульфоніл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил (226) о 50 н
ГФ) .
Й й 60
До розчину сполуки 225 (48мг, 0,14ммоль) у СНЬСІ» (2мл) додали тСРВА (145мг, 5095 суміші, О0,42ммоль) однією твердотілою порцією. Утворену суміш залишили повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішали протягом 60 годин, яких було достатньо для того, щоб НРІ С-аналіз більше не виявляв наявності вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолодили добавленням насиченого розчину Мансо з (мл). Шари в 65 суміші розділили, і водяний шар екстрагували за допомогою СНоСІі» (20мл). Об'єднані органічні фази просушили над Моз, і концентрували. Залишок очистили за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (УМО 55 ор 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,195 ТРА, 2Омл/хв.), у результаті чого отримали 48мг (0,1Зммоль, 92906) сполуки 226 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 100905 при 2,07хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4
Хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
М5 (Е5): т/х 392,0 ІМАМН,Ї".
Приклад 227 (Зао,4р8,58,7р8,7асо, )-7-(2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-еп 70. оксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон (2278)
Горе й й
А. «Зао.4рф,7Д,7 20)-4-(2-(1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|-За,4,7,7а-тетрагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-наф таленіл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон (227А)
Тв8 ся о й.
Розчин сполуки 204А (455мг, 1,894ммоль, 2екв.) і 1-(4-нітронафталін|-1Н-пірол-2,5-діону (254мг, ісе) 0,947ммоль, Текв.), приготованого так, як 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил у Прикладі со 223ЗА, у бензолі (2мл) нагріли і витримали при 602С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши сиру сполуку 227А у вигляді твердого тіла коричневого кольору, яку використовували на ее, наступній стадії без подальшого очищення. Ге)
В. (Зао,4р8,58,7р,7 ао)-7-(2-((1,1-диметилетил)диметилсиліліоксі|-етил|гексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1 - -нафталеніл)-4,7-епоксі-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (2278)
ВНУ.ТНЕ (0,95мл, О,95ммоль, 1М у ТНЕ, Текв.) додали до розчину сирої сполуки 227А (0,95ммоль, Текв.) у
ТНЕ (2мл) при 020. Після того, як сполука 227А прореагувала, що визначалося за допомогою НРІ С, реакційну « 20 суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок, що утворився, розчинили у толуолі (2мл), до розчину ш-в додали МезМмоО (71мг, 2,84ммоль, Зекв.), утворену суміш нагріли і витримали в умовах кип'ятіння зі зворотним с холодильником протягом ночі. Далі реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали її до НО і :з» екстрагували за допомогою ЕАс (ЗХ). Об'єднані органічні шари просушили над М950, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на 5іО 5 з елююванням сумішшю 7590
ЕЮАс/гексан отримали 130,2мг (2695) сполуки 227В у вигляді твердого тіла коричневого кольору. НРІ С: 9490 при - 3,92хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22О0нм), МБ (ЕБ): т/72 527,5 бо ІМЕНІ»,
Ге») Приклад 228 (Зао,48,508,7Д,7ао.
Со )-Гексагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діо 42) н (228)
Ф) іме) й
Й й й
Суміш із ТВАЕ (0,Змл, 0,29бммоль, 1М розчин у ТНЕ) і НЕ (0,Змл, 5095 в Н»О) у СНЗСМ (бмл) додали до розчину сполуки 227В (104мг, 0,197ммоль) у ТНЕ (2мл) при 02С. Реакційну суміш перемішали протягом ночі при кімнатній температурі. Після того, як вихідний матеріал повністю прореагував, що визначалося за допомогою
ТІ С, добавили НО і ЕІЮАс, шари в суміші розділили. Водяний шар екстрагували за допомогою ЕЮАс (1Х), а б5 об'єднані органічні шари промили НоО (1Х ) і соляним розчином (1Х), просушили над Ма»5О) і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на БО о з елююванням 590
Меон/сньсїіо отримали 61,2мг (7595) сполуки 228 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2,А47хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М(Е5): т/2 411,2 ІМ-НГ.
Приклад 229 (Зао,4р8,58,7Д,7 ао)-7-(2-(4-Фторфеноксі)етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (229) о ' 70 1 ща Фо : ь ;
Аа ; ай 1 ї т Е т5 рВАО (37,7мг, О0,164ммоль) додали до розчину РР» (4Змг, О,16б4ммоль) у ТНЕ (мл). Після перемішування протягом 10 хвилин, додали 4-фторфенол (18,Змг, 0,164ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5хв.
Після цього до суміші додали розчин сполуки 228 (45мг, О0,109ммоль) у ТНЕ (мл), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом ночі. НРІ С-аналіз показав, що сира реакційна суміш містила, головним чином, вихідний діол (сполука 228). Отже цю суміш додали до приготованої, як описано вище, суміші РРА з (8бмг),
ОРВАО (75,4мг) і фенолу (36,бмг) у ТНЕ (4мл) при кімнатній температурі. Суміш перемішували доти, поки вся сполука 228 не прореагувала. Після цього реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою препаративної хроматографії (НРІС при 15,2хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 А 20Х100мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв, сч моніторинг на 22Онм))| отримали 25,Омг (45965) сполуки 229 у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. НРІ С: 99965 при 3,53Ххв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 (8) водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2: 505,2 М-НІ.
Приклад 230 (Те) (Зао,4р8,58,6р8,7Д,7ас, 3-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил 09 і (се) (Зао,4Д,бобо7 В, 7ао)-4-(октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф со торметил)бензонітрил (230Ві та 230ОВІії, відповідно) « я нн: ші - : б "ен
А. (Зао,4р,7Д,7ао)-4-(1,3,3а,4,7,7а-Гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифтормет їх ил)бензонітрил (230А) со Кт б;
Ф Вб ох
Щ я г 3
Ф вий З в а щи Яке с чи най й ЕЕ
ГФ) З,5-диметилфуран (1,23мл, 11,54ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (2,00г, 7,69ммоль) розчинили в бензолі де (1Омл), нагріли і витримали при температурі б02С протягом 18год. Після цього леткі органічні речовини видалили у вакуумі. Отриману таким чином сиру сполуку 230А використовували далі без очищення. НРІ С: 7195 бо при З,007хХв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм).
В. (Зао,4р8,5р8,6р,7Д8, 7ао)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф б торметил)бензонітрил і (Зао,4Д,бобо 7 В, 7 ао)-4-(октагідро-5,6б-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(триф торметил)бензонітрил (230ВІ та 230ВІї)
Сполуку 2З0А (0,100г, О,281ммоль) розчинили в ацетоні, і до розчину додали М-метилморфолін-М-оксид (5090 водний розчин, 0,100мл, 0,42ммоль). Після цього додали О50О, (495 водний розчин, 0,014ммоль). Через З години при температурі 25С реакція була завершена, і до продукту реакції при інтенсивному перемішуванні додали сульфіт натрію (0,250г). Через 15 хвилин додали соляний розчин (1Омл) і провели екстрагування за допомогою
ЕЮАс (3Х15мл). Органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сиру діолову суміш очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії з елююванням 1895 ацетону в хлороформі, отримавши 0,038г сполуки 230Ві (бета-тип) і 0,012г сполуки 230Вії (альфа-тип) у вигляді твердих 70 тіл блідо-жовтого кольору. Сполука 230ВІ: НРІ С: 10095 при 2,567хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕБ5): т/2 397,08 |МАНІ. Сполука 230ОВії: НРІС: 10095 при 2,417хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 397,08 МАНІ.
Приклад 231 (Зао,4р8,58,6Д,7Д,7ао, 3-4-(Октагідро-5,б-дигідрокси-4-(гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо нітрил (231С) !
М ї й с ре о
А. (Зао.4р,7 ДВ, 7ао)-4-(4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діокс о-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил (231А) (Се) зо МО со (Се) с і -
Сполуку 204А (29,03г, 120ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (20,Ог, 80,бммоль) суспендували в бензолі (8Омл), нагріли і витримали при температурі 602 протягом 14год. Суміш « 20 концентрували у вакуумі при 402 протягом 40хв. Утворений шлам охолодили до 252С, потім суспендували в з с меон (200мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Після цього розчин охолодили до 02 протягом ЗОхв. і відфільтрували з промиванням холодним МеонН. Утворене тверде тіло просушили у вакуумі, з отримавши 26,1г сирої сполуки 231А у вигляді твердого тіла білого кольору. Метаноловий розчин концентрували у вакуумі, повторно суспендували в МеонН (5Омл) і охолодили до -209С протягом 4год. Після цього розчин
Відфільтрували з промиванням холодним МеонН. Утворене тверде тіло просушили у вакуумі, отримавши З,8г -І сполуки 231А у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9595 при 4,227хв. (час витримання) (колонка УМО 55 05 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної
Со кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм).
Ге»! В. со 50 (Зао,4р,58,6р8,7р,7 ао0)-4-(4-(2-((1,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|-етил|октагідро-5,6-дигідрокси-7-метил-1,3 -діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-н-афталінкарбонітрил (2318) 42) я
ГФ) м т а н її во Сполуку 231А (0,400г, 0,851ммоль) розчинили в ацетоні (9У0Омл) і до розчину додали
М-метилморфолін-М-оксид (5095 водний розчин, 0,15О0мл, 1,28ммоль). Після цього додали О5О , (495 водний розчин, 0,04Зммоль). Через З години при температурі 252С реакція була завершена, і до реакційної маси при інтенсивному перемішуванні додали сульфіт натрію (1,0г). Через 15 хвилин додали соляний розчин (ЗОмл) і провели екстрагування за допомогою Е(ОАс (Зх5Омл). Органічні складові просушили над безводним сульфатом 65 натрію і концентрували у вакуумі. Сирий діол очистили за допомогою флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням 5-2596 ацетоном у хлороформі, отримавши 0,355г сполуки 2318 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9395 при 3,903хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
М5 (Е5): т/2 522,00 |МАНІ". с. (Зао,4р,5р,6рВ, 78,7 ао.)-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4-(гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол- 2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (231С)
Сполуку 2318 (0,400г, 0,7ббммоль) розчинили в ТНЕ (5,Омл), перенесли до поліпропіленової пляшки і охолодили до 02С. До розчину додали НР.піридин (1,0мл). Через 20хв. реакційну суміш обережно влили до 70 холодного, насиченого водного розчину бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою метиленхлориду (ЗхЗОмл). Органічні складові промили один раз 1М НСІ і просушили над безводним сульфатом натрію.
Концентрація у вакуумі дала сполуку 231С (0,290г) у вигляді піни жовтого кольору, яку без очищення використовували у подальшому процесі. НРІС: 9295 при 2,273 і 2,423хв. (атропізомери, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що їз містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 409,10 МАНІ.
Приклад 232 (Зао,4р8,58,6Д,7Д,7ао, )-4-(Октагідро-5,6-дигідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І(4--трифторметил)феноксі|етил|)|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- іл|-2-(трифторметил)бензонітрил, (2323)
З се
І с о
В ї . (Се)
А. 2-Метил-5-(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил|фуран (232А) со чати я
СЕЗ со
До розчину трифенілфосфіну (1,56г, 5,р95ммоль) у ТНЕ (40О0мл) додали ЮОВАО (1,37г, 5,95ммоль). Через 10хв. М додали 4-трифторметилфенол (0,964г, 5,р95ммоль). Ще через 10 хвилин додали сполуку 21А (0,500г, З3,97ммоль).
Через 14 годин при температурі 259 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням хлороформом, отримавши 0,713Зг сполуки 232А у вигляді світлої олієподібної речовини. «
В. - с (Зао,4р,7р,7ао)-4-11,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І4-(трифторметил)феноксі|етил)-4,7-епоксі й -2 Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензонітрил (2328) и? з -І (ее)
Ме, . бо о А 4; Сполуку 232А (0,301г, 1,1бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил (0,220г, О,846ммоль) суспендували в бензолі (1,5мл), нагріли і витримали при температурі 602С протягом 14год.
Суміш концентрували у вакуумі при 4092 протягом 40 хвилин. Сирий продукт очистили за допомогою 259 флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням 10-095 гексаном у метиленхлориді, отримавши 0,199г сполуки
Ф! 2328 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. За результатами МОЕ-експериментів сполука 2328 була охарактеризована як екзодіастереомер. НРІС: 9495 при 3,993хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 о 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). 60 с. (Зао,4р,5р,6р8, 78,7 ао.)-4-(Октагідро-5,6-дигіжрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметил)феноксі|етил|-4,7- епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил, (2323)
Сполуку 2328 (0,075г, О0,140ммоль) розчинили в ацетоні (2,О0мл) і додали М-метилморфолін-М-оксид (5090 б водний розчин, 0,025мл, 0,21ммоль).Після цього додали О5О, (495 водний розчин, 0,007ммоль). Через З години при температурі 25С реакція була завершена, і до реакційної маси при інтенсивному перемішуванні додали сульфіт натрію (0,25г). Через 15 хвилин додали соляний розчин (5мл) і провели екстрагування за допомогою
ЕЮАс (З3х1Омл). Органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі.
Сирий діол очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі з елююванням 1095 ацетону
В хлороформі, отримавши 0,038г сполуки 232С у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 3,747хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 593,08 |М-Ма) .
Приклад 233 (Зао,4р8,58,бор, во 8бБо. 70. )-4-(Декагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,8а-епокси-2Н-фуро!|З,2-е|ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил, (233) «А Да о
Щоро:жі з у:
Е і) 20 До розчину трифенілфосфін (0,072г, 0,27бммоль) у ТНЕ (З,Омл) додали ОВАЮО (0,063г, О0,27бммоль). Через 10хв. додали 4-ціанофенол (0,033г, 0,27бммоль). Ще через 10 хвилин була додана сполука 231С (0,075Гг, 0,184ммоль). Через З години при температурі 2593 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на силікагелі з елююванням 1595 ацетону в хлороформі, отримавши 0,06б8г сполуки 233 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІС: 9595 при 2,430 і 2,56Охв. с 25 (атропізомери, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним Ге) розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22О0нм), МБ(Е5):т/2 391,09
ІМ'ННІ",
Приклад 234 (Зао,4р,7рД,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтова і-й 3о кислота, (2348) (ее) (Се) с 35 і -
А. « 40 (Зао,4р8,78,7а0)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндол-4 - с -оцтова кислота (234А)
ГУ «Вова а Біндінінн р у: Бай чи яд ше щи:
ЩЕ ся -в їх ше С Ь й чне й з ї. 4 аа о ке Ех со . в з й
Ф Щ й Н; со 50 5-Метил-2-фураноцтову кислоту (0,500Г, З,57мМмМоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (0,899г, З,57ммоль) розчинили в бензолі (З3,Омл), 4) нагріли і витримали при температурі б0еС протягом 2 годин і охолодили до 2590. Через 12год. в осад із розчину випало тверде тіло білого кольору, яке відфільтрували і промили діетиловим етером, одержавши 1,20г сполуки 234А у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. ЯМР-аналіз продукту показав наявність в ньому лише одного діастереомеру. НРІС: 8695 при 2,767хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, о елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 389,45 МАНІ". ко В. (Зас4р,7р,7 ао.)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтова кислота, (2348) 6о Сполуку 234А (1,1г, 2,82ммоль) розчинили в ЕЮН/ЕЮАс (1:1, 5Омл) і до розчину додали Ра/С (1095 Ра,
О,4г), а потім подали балонний Н». Через 5 годин при температурі 25923 реакційну суміш відфільтрували через целіт з промиванням Е(ОАс і концентрували у вакуумі, одержавши 1,00г сполуки 234В у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІС: 80956 при 2,84хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг 62 на 220нм), М5 (ЕВ); т/» 391,1 (МЕНГ.
Приклад 235
Метиловий естер (Зао,4р,7рД,7ао)-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтової
Кислоти, (235)
Сполуку 2348 (0,050г, 0,125ммоль) розчинили в ацетонітрилі (2,О0мл) і до розчину додали ОСС (0,025Гг, 0,125ммоль), а потім додали НОАс (0,018г, 0,125ммоль). Після цього додали 4-фторбензиловий спирт (0,014мл, 0,125ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом Згод. Далі реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (ММС 55 005 20Хх100мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 15хв., що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв, моніторинг на 22Онм). Після очищення було отримано 0,040г сполуки 235 у вигляді твердого тіла білого кольору, у той час як очікувалося отримати бензиловий естер. Ні ЯМР-аналіз, ні | С-М5 аналізи не показали наявності в продукті бензилового естеру. НРІ С: 10095 при 3,033хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2: 405,51 (МАНІ.
Приклад 236 сч (Зао,4р8,7рД,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)метиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндол-4-ацетамі і) д, (236)
Е
(Се) со . | Ге) - с й і -
Сполуку 2348 (0,100г, 0,25бммоль) розчинили в ацетонітрилі (4,0мл). До розчину добавили НОАс (0,035Г, 0,25бммоль) і ОСС (0,049г, 0,256бммоль), а після цього - 4-фторбензиламін (0,03Омл, 0,25бммоль). Через 4 години при температурі 2593 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної
НРІГС (УМе 55 005 20Х100мм, елюювання протягом 15 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив « 40. 0,196 ТЕА, 20мл/хв, моніторинг на 220нм), одержавши в резултаті 0,085г сполуки 236 у вигляді твердого тіла - с білого кольору. НРІС: 10095 при 3,277хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання а протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг » на 22Онм), М5 (Е5): т/:2 498,43 МАНІ.
Приклад 237 (Зао,4р8,78,7ао, і 3-ч-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Ііетил|-4-фторбензамід, оо (2378)
Е
(22) о 50 42) о В . ко 4-фтор-М-(2-(5-метил-2-фураніл)етил|бензамід (237А) бо К Ї у 4-Фторфенілацетилхлорид (0,29мл, 2,44ммоль) по краплях додали до 65 розчину р-(5-метил-2-фураніл)етанаміну (З0Омг, 2,44ммоль), приготованого згідно з методикою, описаною в
ГМигем, Ми. К. еї. аі. 9. Сеп. Спет. О5ББЗК (Епої. Тгапві.) 33, 3444-8 (19633), у ТНЕ (2,5мл) при кімнатній температурі, а потім по краплях додали ЕМ (0,34мл, 2,44ммоль). Як тільки вихідний матеріал прореагував, що визначалося за допомогою НРІС, реакційну суміш охолодили НО і екстрагували за допомогою СНеосСі».
Об'єднані органічні шари просушили над Мо95О, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за
Допомогою флеш-хроматографії з градієнтним елююванням 0905-5095 ЕАс/гексан отримали 523Змг (95965) сполуки 237А у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІС: 9995 при 2,84хв. (час витримання) (колонка
РПпепотепех-ргіте 55-С18 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 248,15 МАНІ".
В. 70. (Зао,48,7 В, 7ао)-ІМ-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил|- 4-фторбензамід, (2378)
Розчин сполуки 237А (221,5мг, 0,89бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу (222,4мг, 0,896бммоль) у бензолі (4мл) нагріли і витримали при 602С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском і розчинили в ЕЮАс (ЗОмл). Після цього додали 1095 Ра/сС (5Омг), і суміш 12 перемішали в атмосфері балонного водню протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через целітову подушку і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії з градієнтним елююванням сумішшю 2590-7595 Е(Ас/гексан отримали 160,Змг (3695) сполуки 237В у вигляді твердого тіла близького до білого кольору. НРІ С: 97905 при 3,13 і 3,23хв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 498,11 (МАНІ.
Приклад 238
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, 31-4-(ІОктагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р,7Д,7ао, см 31-4-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (о) (2381 і 2381Ї)
НО ' іа й с і що 4 що ся со
СТІ с щ і о
ІА й со
Рацемічну сполуку 223В розділили на її енантіомери за допомогою препаративної хіральної НРІС (Колонка її»
СНІКАГРАК АО 5х5Осм; елюювання 2095 Меон/ЕеЮН (1:11) у гептані (ізократичний) при 5Омл/хв, при 22Онм), отримавши сполуку 238і більш швидкого видобування (хіральна НРІ С: 13,54хв.; колонка СНІКАЇ РАК А 4,6х250мм; з елююванням 2096 МеОонН/ЕЮН (1:1) у гептані при Тмл/хв.) і сполуку 238ії повільнішого видобування « (хіральна НРІ С: 14 99хв.; колонка СНІКАГ РАК АБ 4 ,6х250мм; з елююванням 2096 МеоОнН/ЕЮН (1:1) у гептані при З т0 1мл/хв.). Абсолютного підтвердження щодо сполук 238і і 238ії одержано не було. З метою спрощення с номенклатури сполука 238і позначається тут як така, що має "К" конфігурацію, а сполука 238ії як така, що має "з "В" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 238і, позначені тут як такі, що мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 238ії, позначені тут як такі що мають "5" конфігурацію.
Приклад 239 - ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, (ее) 31-4-І4-(2-(3-Фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1-3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
Ф 50 ІЗа5-(-(Зао, 48,7 р, 7 ао0)1-4-(4-(2-(3-фторфеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|- со 1-нафталінкарбонітрил (2391 і 239ІЇ) о по
Ф рий Яке | суб і А; хо тат іс зййнх я М : Дн кН ах Е г що А я, й и еї не п пси на р
ГФ) Мч че ТЕ . ст Шик: Шо З я Звате Тв тій, Де з З Гній я її С я Й ол І
До розчину трифенілфосфіну (0,0524г, О0,20ммоль) в ТНЕ (2,0мл) додали ЮОВАЮ (0,046г, О,2ммоль). Через 60 1Охв. додали З-фторфенол (0,018мл, О,2ммоль). Ще через 10хв. додали енантіомерно чисту сполуку 2381 (0,050Гг, 0,13З3ммоль). Через З години при температурі 2593 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної НРІ С (УМО 55 005 20Х100мм, елюювання протягом 15 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 ТЕА, 20мл/хв, моніторинг на 220нм), отримавши 0,031г сполуки 239і у вигляді твердого тіла білого кольору. Такий самий процес був проведений з енантіомерно чистою сполукою бо 23ВІії, в результаті чого була одержана сполука 239ії. Сполука 2391: НРІ С: 10095 при 3,8Охв. (час витримання)
(колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220Онм), М5 (Е5Б): т/2 471,65 (МАНІ, ЦГа)р2»--47,371 (с-4,412мг/см 3, СНоСІ»). Сполука 239ії: НРІС: 10095 при 3,8Охв. (час витримання) (колонка УМС 855 005 2 4вхБОмм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), МЗ (ЕВ): т/2 471,65 МАНІ", (а)рб-24,3 (с-4,165мг/см?, СНоСІ»).
Приклад 240 2-КЗао,48,7рД,7ао, 70 3-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-|Детиловий естер (4-фторфеніл)карбонової кислоти (240) ! дм КО
Сполуку 2238 (0100г, 0,279ммоль) розчинили в дихлоретані (З,О0мл), до розчину додали 4-фторфенілізоціанат (0,048мл, 0,419ммоль), і суміш нагріли до 602С. Через 2год., реакційну суміш охолодили до 252С і розрідили метиленхлоридом. Далі суміш один раз промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2Омл), і органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію. Сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням 1595 ацетоном у хлороформі, отримавши 0,098г..-: ЛЬВІ сполуки 240 у вигляді піни жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 3,320 і 3,457хв. (атропізомери, час витримання) о (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 514,13 МАНІ".
Приклад 241 (Зао,4р,7р,7ас іш 3-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил, (2410) ее (Се) с і -
А. 2-І2-КО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі)етил|фуран (241А) « - с и ни 2-(2-Гідроксіетилуфуран (1,00г, 8,р93ммоль, Приклад 255А) розчинили в ЮОМЕ при температурі 259С, і до розчину додали імідазол (0,790г, 11,61ммоль). Після цього по порціях протягом 5 хвилин додали ТВЗСЇ (1,35Гг, 8,9Зммоль). Через 2год. реакційну суміш влили в діетиловий етер (З0Омл) і промили послідовно водою це. (І1х10Омл), 1М НС (1х10Омл) і соляним розчином (1 х1ООмл). Комбіновані органічні речовини просушили над (ее) сульфатом магнію і концентрували у вакуумі. Сполука 241А після її виділення мала вигляд світлої олієподібної речовини (1,77г) і використовувалася в подальшому процесі без очищення. НРІ С: 10095 при 4,233хв. (час б витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином (ее) 50 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм).
Ф В. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-(2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|-етил)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-4,7-е поксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2418) ! о . іме) 60 й 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (0,721г, 3,4Оммоль) суспендували в бензолі (5,Омл) в герметичній пробірці, і до суспензії додали сполуку 241А (1,00г, 4,42ммоль). Створену таким чином реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 602С протягом 16 годин і охолодили до 2520. Після цього бо у вакуумі видалили бензол, отримавши в результаті тверде тіло жовтого кольору. Сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням розчином 1-595 ацетону в хлороформі. В результаті одержали 1,37г сполуки 24188 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. ЯМР експерименти підтвердили його екзоїзомерну природу. НРІС: 10095 при 4,030 ї 4,110Охв. (атропізомери, час витримання), (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,29Уо фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм). с. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц01,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|-етил|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїндо л-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2410).
Сполуку 2418 (0,500г, 1,14ммоль) розчинили в етилацетаті (4Омл) і додали Ра/С (1095 Ра, 0,200г). Після цього подали балонний водень. Через 4год. реакційну суміш відфільтрували через целіт, промили етилацетатом і концентрували у вакуумі, одержавши тверде тіло блідо-жовтого кольору, яке очистили за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю ацетон/хлороформ (095-1,595-395 ацетон), отримавши в результаті сполуку 241С (0,450г) у вигляді піни жовтого кольору. р. (Зао,4р8,78,7а20)-4-(Октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (2410) с
Сполуку 241С (0,283г, О0,5О0ммоль) розчинили в розчині 295 12М НСІ в абсолютному етанолі (1Омл). Через о год. реакційну суміш охолодили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою метиленхлориду (4х20мл). Комбіновані органічні речовини просушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі, отримавши 0,211г сполуки 2410 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 10095 при 2,14хв. (час витримання), (колонка УМО 55 005 4,6 х5О0мм, елюювання 10-9095 водним розчином метанолу протягом 4 (Се) хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 363,45 МАНІ". со
Приклад 242 (Зао,48,68,78,7ао. іс), 3-4-І4-(2-(4-Ціанофенокси)етилі|октагідро-б-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбоніт со рил (2423) і -
СМ
Я ші с Ж з - й й " А. (Зао,4р,6р, 78,7 а0)-4-(4-(2-Ц1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-б-гідрокси-1, З-діоксо-4, 7-епок - 45 сі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-1-нафталінкарбонітрил (242А) со ! о я о 50 ВУ
Ф ий
Сполуку 2418 (1,00г, 2,28ммоль) і каталізатор Вілкінсона (0,105г, 0,114ммоль) швидко перемішали під вакуумом при температурі 25923 протягом 1 годин, і продули Мо. Після цього додали ТНЕ (ЗОмл), а після того, як олефін повністю розчинився, додали катехоловий гідрид бору (0,487мл, 4,57ммоль). Через 1год. реакційну о суміш охолодили до 02С, додали фосфатний буфер з рН 7,2 (ЗЗмл), а потім -КЮН (1Змл) і Н»О» (3095 водний розчин, 3,0г). Через З години при 02С реакція була завершена, що було встановлено ІС-аналізом, і суміш іме) екстрагували метиленхлоридом (Зх5Омл). Комбіновані органічні речовини промили сумішшю 1:1 1095 сульфіт натрію/!М Маон (5Омл) і один раз соляним розчином (5Омл). Усі водні фази були суміщені й екстраговані 60 метиленхлоридом (5Омл), а органічна фаза об'єднана з попередніми екстрактами. Всі органічні складові просушили над безводним сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили за допомогою флеш-хроматографії на кремнеземі з елююванням розчином 10-20956 ацетону в хлороформі, отримавши 0,634г сполуки 242А у вигляді піни білого кольору. НРІ С: 9695 при 3,797хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної бо кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 493,13 (МАНІ.
В. (Зао,4р,6р, 78,7 а0)-4-(Октагідро-б-гідрокси-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафта лінкарбонітрил (2428)
ВН жк я ЛЯ юн й Бе Й
Сполуку 242А (0,400г, О0,81З3ммоль) розчинили в розчині 295 12М НС в абсолютному етиловому спирті (1Омл).
Через Тгод. реакційну суміш охолодили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували за допомогою Е(ОАс (4х20мл). Комбіновані органічні речовини просушили над сульфатом натрію і концентрували у 75 вакуумі, отримавши 0,305г сполуки 242В у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9095 при 2,043хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 379,09 МАНІ. с. (Зао,4р8,58,7р,7 а200)-4-(4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил|октагідро-б-гідроксі-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталінкарбонітрил, (2423)
До розчину трифенілфосфіну (0,054г, 0,207ммоль) в ТНЕ (2,О0мл) додали ОВАО (0,048г, 0,207ммоль). Через 10хв. додали 4-ціанофенол (0,025г, 0,207ммоль). Ще через 10хв. додали сполуку 2428 (0,050г, 0,138ммоль).
Через З години при температурі 259 реакційну суміш концентрували у вакуумі і очистили за допомогою препаративної ТІ С-хроматографії на кремнеземі з елююванням 2595 ацетон/хлороформом, отримавши 0,056г с 29 сполуки 242С у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9095 при 2,987хв. (час витримання), (колонка УМО Ге) з5 Ор5 4,6бх50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 480,10 (МАНІ.
Приклад 243 с 20 ІЗаІ--Зао,4р,5р,7 ДВ, 7ао, 31-4-(ІОктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбон со ітрилі «о
ІЗак-(Зао,4р8,5р, 78, 7ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (24301 і 24301Ї) со я, М. ч я
ФІ ' х : « лі щу СЯ й ни м І не) с я й й :з» А. (Зао,4р,7 р, 7ао)-4-(4-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|)-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-4,7-епокс і-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (243ЗА) - ве ї я й со "і і
Ф 4 бо 2 «А .
Ф й : Ши 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (18,3г, 68,7ммоль) додали до розчину сполуки 204А (26,6бг, 110,бммоль) у бензолі (7бмл), нагріли і витримали при температурі 602 протягом ночі. Після 22 охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Залишок піддали
Ф! обробці МеонН (250мл) в умовах перемішування при 02С протягом 10хв. Утворене тверде тіло відфільтрували, юю промили холодним Месн (2х1Омл) і просушили, отримавши 26,7г (79.595) сполуки 243ЗА у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С аналіз вищезазначеного твердого тіла показав, що воно мало чистоту 9595 (умови
НРІ С-аналізу: 9595 при 2,48хв. (колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18, 4,6х50мм, елюювання 1095-9095 водним бо розчином метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,290 НзРО,, детектування на 22Онм)). Фільтрат концентрували під зниженим тиском, і утворене тверде тіло піддали хроматографії з елююванням сумішшю 395 ацетон/СНЄСЇ з, отримавши додаткові 4,36бг сполуки 243А (1395), що зумовило загальний кінцевий вихід 92,5965.
В. ве (Зао,4р8,58,7р,7 20)-4-(7-(2-((01,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо- 4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил (2438)
. тв Є й ши 74 т 4
Нед А Ф о ах й ї і; й й
Суміш сполуки 243ЗА (10г, 20,4бммоль) і КАИС(РРПз)з (0,947мг, 1,02ммоль) були поміщені в камеру, з якої 70 тричі відкачували повітря і заповнювали аргоном. Потім до суміші додали ТНЕ (200мл), а коли всі частки були розчинені, повільно, по краплях додали катехолборан (4,4мл, 40,9З3ммоль). Коли утворення продукту припинилося, що визначалося за допомогою НРІ С, реакційну суміш охолодили до 0 2С і швидко охолодили фосфатним буфером (ЗЗОмл, рН 7,2), а потім додали ЕН (1З3Омл) і НьО» (З0Омл, 3095 водний розчин). Як тільки гідрат бору прореагував, суміш екстрагували за допомогою СНоСіІ» (ЗХ), і об'єднані органічні шари 12 промили 1М Маон, 1095 водним розчином МанНзо»з (1:11, 1Х) і соляним розчином (1Х). Об'єднані промиті продукти екстрагували за допомогою СНоСі» (1Х), і об'єднані органічні шари просушили над Ма»зО,. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з градієнтним елююванням сумішшю 1095-3090 ацетон/СНСІЗ протягом 25хв. отримали 7,1г (6895) сполуки 243В у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. Умови НРІ С-аналізу: 9896 при З3,82хв. (колонка Рпепотепех-ргіте 55-С18 4,бх5О0мм, градієнтне 20 елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хв. з добавкою 0,295 Н зРО,, детектування на 22Онм). с.
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(7-(2-ЦИ1,1-Диметилетил)диметилсиліл|-оксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3- ря діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і см
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 р, 7а00)1-4-(7-(2-Ц1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-д (о) іоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (243Сі та 243СІіЇ) ; зі й й й со
Р А
30 ; ль се) а В Фф Ф
АК її "ли г
Зо Рацемічну сполуку 2438 за допомогою хіральної нормальнофазової рідинної хроматографії розділили на в. індивідуальні енантіомери. При цьому використовувалася колонка СпПігаврак ОО (50 х500мм), елюювання здійснювалося сумішшю 1395 ЕоН/гексан протягом 99хв. зі швидкістю 5Омл/хв., а детектування проводилося на довжині хвилі 220нм. Ізомер більш швидкого видобування - сполука 243Сі - мав час витримання 45хв., а ізомер « повільнішого видобування - сполука 243Сії - мав час витримання 6ббхв. 40 р. ші с ІЗа5-(Зао,4р,5р8,7 рф, 7а0)-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол- "з 2-іл|-1-нафталінкарбонітрил і
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао)1-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол -2-іл|-1-нафталінкарбонітрил, (24301 і 243БіЇ) -1 Сполуку 243СІі (0,84г, 2,14ммоль) розчинили в 295 12М НСІ/ЕЮН (20мл), перемішали протягом 5 хвилин і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з (ее) елююванням 5-1096 Меон/СН осі» отримали 0,57г (88905) сполуки 2430. Сполука 24301, яка була одержана із
Фу ізомеру більш швидкого видобування (243Сі), за даними аналітичної хіральної нормальнофазової хроматографії складала 99,796 ее. Умови НРІ С-аналізу: 99,795 при 2,17хв. (СПігаісе! 0) 44,6х25Омм, 1Омікронів, 402С, со ізократичний 8095 гептан / 20956 ЕЮН/Меойн (11), 1,Омл/хв., детектування на 288нм).
Ф Сполуку 243 Сії (0,86г, 2,19ммоль) розчинили в 295 12М НСІ/ЕЮН (20Омл), перемішали протягом 5 хвилин і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 5-1096 Меон/СН»-сСі» отримали 0,бОг (9095) сполуки 2430бії. Сполука 2430бії, яка була одержана із ізомеру повільнішого видобування (243Сії), за даними аналітичної хіральної нормальнофазової хроматографії мала 87,195 ее. Умови НРІХ-аналізу: 87,195 при 18,4хв. (СпігаІсе! 0 44,6х25Омм, 10 мікронів, 402С, ізократичний
Ф) 8090 гептан/20956 ЕЮН/МеонН (11), 1,Омл/хв., детектування на 288нм). ка Абсолютного підтвердження щодо Сполук 243Оі і 243Оії одержано не було. З метою спрощення номенклатури, сполука 24301 позначається тут як така, що має "5" конфігурацію, а сполука 24301Її - як така, що бо має "К" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, одержані зі сполуки 24301, позначається тут як такі, що мають "5" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, одержані зі сполуки 24301, позначаються тут як такі, що мають "К" конфігурацію.
Приклад 244
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, вк )-4-(7-(2-(4-Ціанофеноксі)етилі|октагідро-5-гідроксі-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нзфтзлін карбонітрил і
ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао.)1-4-(7-(2-(4-цізнофеноксі)етилі|октзгідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-і зоіндол-2-іл|-1-нафтзлінкарбонітрил (244 і 244ії) р; й АК й на рВАСВ (26бмг, 0,115ммоль) додали до розчину РР» (ЗОмг, 0,115ммоль) у ТНЕ (0,65мл). Після перемішування протягом 10хв. додали 4-ціанофенол (13,бмг, 0,115ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5хв. Після цього додали сполуку 24301 (ЗОмг, 0,07бммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом год. 75 Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю З09о ацетон/7095 СНСІЇз отримали 23,1мг (0,047ммоль, 61,790о) сполуки 24414.
Умови НРІ С-аналізу: 9590 при З,Обхв. (УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хв. градієнт, з 0,295 Н ЗРО), детектування на 220нм). М5 (Е5Б): т/2 494,09 (МАН) 7. Га|р-53,30»,
С-4,Бмг/см у ТНЕ, при 589нм). рВАСВ (26бмг, 0,115ммоль) додали до розчину РР» (30та, 0,115ммоль) у ТНЕ (0,65мл). Після перемішування протягом 10хв. додали 4-ціанофенол (13,бмг, 0,115ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5хв. Після цього додали сполуку 24301Її (ЗОмг, 0,07бммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом год.
Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю З309о ацетон/7095 СНСІз отримали 20,Змг (0,041ммоль, 54,2965) сполуки 244Їії. с
Умови НРІ-С-аналізу: 90795 при З,07хв. (УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання 1096-9095 водним розчином метанолу (39 протягом 4хв. градієнт, з 0,295 Н зРО,, детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 494,09 |МАНІ 7. (аЇр--42,872,
С-6,бмг/см у ТНЕ, при 589нм).
Приклад 245 «о (Зао,4р8,78,7ао, 3-4-І4-(2-(4-Ціанофеноксі)етилі|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил со (2450) (Се) с р - й ші с А. 2-Етил-5-(2-гідроксіетил)фуран (245А) . и? он -і п-Вигі (2,5М у гексані, 4,4мл, 11ммоль) додали до розчину 2-етилфурану (1,05мл, 1Оммоль) у ТНЕ (1Омл) при со -25900. Розчин нагріли до кімнатної температури, і перемішували протягом Згод. Далі додали етиленоксид (0,75мл) при -782С. Реакційну суміш перемішали протягом 0,5 годин при -159С і протягом ночі при кімнатній ме) температурі. Після цього до неї додали насичений водний розчин МН СІ і здійснили екстрагування суміші со 20 етером (ЗХ). Об'єднані екстракти промили водою (1Х) і соляним розчином (1Х), а потім просушили над Ма»бО),.
Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елюоюванням сумішшю 3095 Е(Ас/70905 гексан м, отримали 1,12г (8,02ммоль, 80,295) сполуки 245А у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору.
В. (Зао,4р,7рД,7ао)-4-(4-Етил-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл) 29 -1-нафталінкарбонітрил (2458)
Ф) я: то Вт о м ші гі Га ї з Ле а ік х ла й й х й р т Ще 6о ще ше лах Ж
Сон В на та В тре ій
Ї в'я А Яке
Розчин сполуки 24БА (280мг, 2,0О0ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу 65 (496мг, 2,00ммоль) у бензолі (2мл) перемішали при 602С протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Утворене в результаті тверде тіло жовтого кольору, сполука 2458, використовували безпосередньо на наступній стадії. с. (Зао,4р8,78,7ао)-4-(4-Етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо Нітрил (245С)
Суміш сполуки 2458 (7б4мг, 1,97ммоль) і 1095 Ра/С (115мг, каталізатор) в ЕЮАс (Збмл) перемішали в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш відфільтрували Через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши 77Омг сирої сполуки 2453. Після очищення цього сирого продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі при елююванні сумішшю 7095 Е(ОАс/ЗО9о гексан отримали 235мг (0,бммоль, 30,195) сполуки 2450. Умови НРІ С-аналізу: 9995 при 2,84хв. (УМО 55 СО5 4 6бх5Омм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,295 Н зРО,, детектування на 22Онм). М5 (Е5): т/2 391,12 (МАНІ. р. (Зао,4р8,7 В, 7а0)-4-І(4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафта лінкарбонітрил (2450)
РВАО (44 2мг, 0,192ммоль) додали до розчину РР» (50,4мг, О0,192ммоль) у ТНЕ (мл). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (2Змг, 0,192ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5 сч хвилин. Після цього додали сполуку 245С (50мг, 0,128ммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі о протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з е лююванням сумішшю 4095 ЕЮАс/609о гексан отримали 4Змг (0,087ммоль, 68,490) сполуки 2450 у вигляді твердого тіла білого кольору. Умови НРІ С-аналізу: 9995 при 3,б5хв. (УМО 55 005 4,6х5О0мм, елюювання 1095-9095 водним 4 і 0,296 НзРО і зо бх ; о о ВОД розчином метанолу протягом 4хв. градієнт, з 0,295 НзРО,, детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 492,16 МАНІ". со
Приклад 246 «со (Зао,4р8,7рД,7ао, )-4-(2--(Ацетилоксі|етил/|-2-(4-ціано-1-нафталеніл)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон (246) со
І р І «
А і - с и Сполуку 2238 (0,100г, 0,279ммоль) розчинили в метиленхлориді (З,Омл) при темперзтурі 2592 і до розчину ,» додзли піридин (0,071мл, 0,837ммоль) і 4-ОМАР (1,Омг). Потім додзли оцтовий знгідрид (0,05Змл, 0,559ммоль), і реакційну суміш перемішзли протягом 20 годин при темперзтурі 2520. Через 20год. додали насичений водний розчин бікарбонату натрію, і реакційну суміш перемішали протягом ЗОхв. Суміш екстрагувзли за допомогою і метиленхлориду (2х20мл). Органічні склздові промили один раз 1М НС (1Омл) і просушили над безводним
Го! сульфатом натрію. Після концентрації у вакуумі сирий матеріал очистили за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії на кремнеземі з елююванням розчином 1295 ацетону в хлороформі, отримзвши 0,07Зг
Ме. сполуки 246 у вигляді піни жовтого кольору. НРІ С: 9595 при 2,837 і 3,027хв. (атропізомери, час витримання)
Го) 20 (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 441,10 (МеМа/)". с Приклад 247 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-оксоетил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкзрбонітрил (247) н
Ф) іме) бо нт дя
Оксаліл хлорид (2,0М розчин, 1,7Змл, З,5ммоль) додзли до сухого метиленхлориду (1Омл) і охолодили до -7820. Потім по краплях з виділенням газу додали ОМ5О (0,28Змл, 3,99ммоль). Через 15 хвилин додали сполуку 65 2238 (1,00г, 2,6бммоль) у метиленхлориді (1Омл). Через 15 хвилин додали ТЕА (1,1Омл, 7,98ммоль), і реакційну суміш повільно нагріли до 2590. Після цього додали воду (ЗОмл), і суміш розрідили метиленхлоридом (100мл).
Органічні складові промили один раз 1М НОЇ (ЗОмл), один раз водою (ЗОмл) і один раз соляним розчином (ЗОмл), а потім просушили над безводним сульфатом натрію. Сирий продукт відділили концентрацією у вакуумі, одержавши сполуку 247 у вигляді піни оранжевого кольору. Сиру сполуку 247 використовували безпосередньо у наступній реакції. НРІ С: 10095 при 2,7Охв. (час витримання) (колонка ММС 55 005 4,6 х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220Онм), М5 (Е5): т/2 483,65 |М-Ма/|.
Приклад 248
ІЗао,4В(Е), 78, 7ао, 70. 1-4-І4-І3--4-Ціанофеніл)-2-пропеніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон ітрилі
ІЗасє,48(2),7 8, 7ао.1-(4-(3-(4-ціанофеніл)-2-пропеніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 -нафталінкарбонітрил (2481 і 248ії) ї ія 20 . о іще р Кк : . і ; са
І ДЗ с в'я й і " д о (4-Ціанобензил)-трифенілфосфонійхлорид (0,072г, 0,174ммоль) суспендували в ТНЕ (2,Омл) і охолодили до 02С. До суспензії по краплях добавили п-Виї і (1,бмоль розчин, 0,092мл, 0,147ммоль), у результзті чого утворився гомогенний розчин. Розчин нзгріли до 2592 протягом 15бхв. і охолодили до 02. Потім до нього о добавили сполуку 247 (0,050г, О0,134ммоль) у ТНЕ. Через год. реакційну суміш охолодили нзсиченим водним о розчином хлориду амонію і екстрагували за допомогою метиленхлориду (Зх2Омл). Об'єднані органічні речовини просушили над безводним сульфзтом нзтрію і концентрувзли у вакуумі. Сирий мзтеріал очистили за допомогою ї-о препаративної ТІ С-хроматографії з елююванням розчином 595 ацетону в хлороформі, отримавши О,010г суміші ФО сполуки 248і і 248ії у вигляді твердого тілз білого кольору. Суміш олефінових ізомерів Е і 7 1:11 булз охарактеризована ЯМР-спектроскопією. НРІ С: 10095 при 3,517хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 - 4,6х5О0мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 474,2 МАНІ.
Приклад 249 « (Зао,4р8,7рД,7ао, шщ с 3-4-І4-І3-«4-Ціанофеніл)пропіл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил й (249) "» Е5Ї . , ; 2 со :
Ф Ай со 50 Суміш сполук 2481 і 248ії (0,008г, 0,017ммоль) розчинили в ЕЮН (З,Омл) і до неї додзли Ра/С (1095 Ра, 0,008г). Після цього подали бзлонний Н 5. Через 18год. реакційну суміш відфільтрували через целіт з 42) елююванням ЕЮАс, і концентрували у вакуумі. Відділена сполука 249 мала вигляд твердого тіла білого кольору (0,007 г). НРІС: 9095 при 3,520Охв. (чзс витримання) (колонка УМО 55 СО5 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), 25 М (Е5): т/2 476,13 (МАНІ.
ГФ) Приклзд 250 (Зао,4р8,78,7ао, о 3-4-І4-І2-Кб-Хлор1,2-бензізоксззол-3-іл)оксі|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 -нафтзлінкзрбонітрил (250) 60 б5
, р у моз
До розчину РРІИз (52мг, О0,2О0ммоль) у О,бмл ТНЕ додали ОВАО (4бмг, 0,20ммоль) однією твердотілою порцією. Утворену суміш перемішали протягом 10хв., після чого до неї додали б-хлор-3-гідрокси-1,2-бензізоксазол (З4мг, 0,20ммоль). Суміш перемішали протягом 10хв. і до неї через канюлю ввели розчин сполуки 2238 (5О0мг, 0,1Зммоль) у 0О,бмл ТНЕ. Утворену суміш перемішали при темперзтурі навколишнього середовища протягом 24 годин, концентрували і очистили зз допомогою препаративної 79 оберненофазової НРІ С (колонка УМС 55 005 20Х100мм; з елююванням 30-10095 водним розчином Меон, що містив 0,195 ТРА, протягом 1Охв. при 20мл/хв.), одержавши в результаті тверде тіло білого кольору. Одержане тверде тіло розчинили в СНоСі», промили насиченим розчином МанНсСоО»з, просушили над Ма»зО, і концентрували, одержавши 5Омг (7195) сполуки 250 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. НРІ С: 2695 при
З,8Ухв. і 7495 при 4,02хв. (суміш атропізомерів, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм Ваїїїзіс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 Н зРО,, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм), М5 (Е5): т/2 528,4 МАНІ.
Приклад 251 (Зао,4р8,78,7ао, )-4-(Октагідро-4-метил-7-(2-Кб-нітро-1Н-індазол-3-іл)оксіЦетил|д-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-ч-аф сч талінкарбонітрил, (251) (о)
Ф о.
Р Е
.' і Ге) зо Фе Ї о ї Ми со що о ре. і д З (се) , і -
До розчину сполуки 223В (5Омг, О0,1Зммоль) у толуолі (їмл) додали АБОР (5Омг, 0,20ммоль), б-нітро-3-індазолінон (Збмг, О,2О0ммоль) і п-Виз3Р (5Омкл, 0,2ммоль). Утворену суміш нагріли і витримали при температурі 802С протягом 24год, концентрували і очистили препаративною оберненофазовою НРІ С (колонка
УМО 55 005 20Х100мм; з елююванням 30-10095 водним розчином Меон, що містив 0,195 ТЕА, протягом 1Охв. « при 2Омл/хв.) ії флеш-хроматографіею (силікагель, 2595 ацетону в СНСІз), отримавши 17мг (2590) сполуки 251 у. У с вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 2495 при З,бОхв. і 7695 при З,74хв. (суміш атропізомерів, час . витримання) (колонка УМО 55 005 4 ,6х5Омм Ваїіївіїс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином "» метанолу, що містив 0,295 НзРО,, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 537,6 М. НІ.
Приклад 252
ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, -і 31-4-(7-(2-(1,2-Бензізоксазол-З3-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-і со л|-1-нафталінкарбонітрил (252)
Ф | й я з. я совно -:Двь: ЩЕ Я Я с ШИК Піо: нен
Не сш «Ж Я й с ї - Ше я 5Я у БИ о РР» (47мг, 0,18ммоль), ОВАО (41мг, 0,18ммоль), З-гідрокси-1,2-бензізоксазол (24мг, 0,18ммоль) і сполука ко 24301 (З5мг, О0,09ммоль) були піддані реакції відповідно до методики, описаної для сполуки 250. Після очищення оберненофазовою НРІ С (колонка УМО 55 005 20Х100мм; з елююванням 30-10095 водним розчином Меон, що бо містив 0,195 ТРА, протягом 10хв. при 20мл/хв.) утворилося тверде тіло білого кольору. Одержане тверде тіло розчинили в СНоСі», промили насиченим розчином МанНсСоО»з, просушили над Ма»5О, і концентрували, отримавши 29мг (6495) сполуки 252 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. НРІ С: 9695 при З,29хв. (суміш атропізомерів, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм Ваїйїйвііс, елюювання протягом 4 хвилин 0-10090 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НаРО,, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), МБ(Е5): т/2 510,2|М НІ". бо Приклад 253
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 31-4-(7-(2-(1,2-Бензоксазол-3-ілоксі)етил|октагідро-5-гідроксі-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі -1-нафталінкарбонітрил (253) ч т ї !
Я йо і й то Хе (у ще ! ш й га й ,
РРз (47мг, 0,18ммоль), ОВАО (41мг, 0,18ммоль), З-гідрокси-1,2-бензізоксазол (24мг, 0,18ммоль) і сполука 75 2430рії (З5мг, 0,09ммоль) були піддані резкції відповідно до методики, описзної для сполуки 250. Після очищення оберненофазовою НРІ С (колонка УМО 55 005 20 х100мм; елюювання 30-10095 водним розчином
Меон, що містив 0,195 ТРА, протягом 10хв. при 20мл/хв.), утворилося тверде тіло білого кольору. Утворене тверде тіло розчинили в СНоСі», промили насиченим розчином МанНсСОз, просушили над Ма»зо, і концентрували, одержавши 2Змг (5195) сполуки 253 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. НРІ С: 9595 при З,29хв. (суміш атропізомерів, час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50Омм Ваїївііс, елюювання протягом 4 хвилин 0-10095 водним розчином метзнолу, що містив 0,295 НзРО,, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (Е5): т/2 5104(М НІ".
Приклад 254 (Зао4р,5р,78,7ао с ))|4-Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--(трифторметил)бензонітрил і о (Зао,4р8,58,7Д,7асо, 3-4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил (2541 і 254ЇЇ) . й як ісе) пу ї і і й
КЕ як Ф но А. со р чок Кк й й г й : й -
Рацемічну сполуку 2218 розділили на її енантіомери за допомогою препаративної хіральної НРІ С (колонка
СНІКАГРАК АО 5х5Осм; елюювання 2095 Меон/ЕюЮН (1:1) у гептані (ізократичний) при 5Омл/хв.), отримавши « сполуку 254і більш швидкого видобування (хіральна НРІС: 10,02хв.; колонка СНІКАГ РАК АЮ 4,6 х250мм; елюювання 2096 Меон/ЕЮН (1:11) у гептані при Тмл/хв.) і сполуку 254її повільнішого видобування (хіральна - с НРІ С: 14,74хв.; колонка СНІКАЇ РАК АЮ 4 ,6х250мм; елюювання 2095 Меон/ЕЮН (1:1) у гептані при Тмл/хв.). ч» Приклад 255 " (Зао,4р8,78,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил і - (Зао,4р8,78,7ао)-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-
Го) 4-пропанонітрил. (255НІЇ і 255НІЇ)
Ф о с
ІВ й со ! іще
Їх А " САУ м т и ."-
І «че
Ф) ю си 60 А. 2-(2-Гідроксіетил)фуран (255А) чи 2-(2-Гідроксіетилуфуран був приготований згідно з методикою, описаною в роботі (Нагтаїйа, М, еї аї., 9. бо Огд. Спет. 60, 5077-5092 (1995)). п-Виі (2,5М у гексані, 44мл, 110ммоль) додали до розчину фурану (8мл,
110ммоль) в 100О0мл ої ТНЕ при -782С. Розчин перемішали при 09С протягом 4 годин, і додали до нього етиленоксид (7,5мл) при -782С. Реакційну суміш перемішали при -159С протягом 1 години, а потім протягом ночі при кінатній температурі. Реакційну суміш охолодили насиченим розчином МНАСІ і екстрагували етером (ЗХ). Об'єднані екстракти промили водою (1Х) і соляним розчином (1Х). Етерний розчин просушили над Ма»ЗОд і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 4095 ЕОАс/б0О9о гексан отримали 5,4г (48,2ммоль, 43,890) сполуки 255А у вигляді олієподібної речовини світло-коричневого кольору.
В. 2-2-((1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил|фуран (2558) 70 «т х
Імідазол (3,65г, 53,бммоль) і ТВЗСІ (6,47г, 42,9ммоль) додали до розчину сполуки 255А (4,00г, 35,7ммоль) в 5бмл ОМЕ. Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин і після цього вже реакційну суміш 75 влили в етер. Етерний розчин промили водою (1Х), 1М розчином НОСІ (1Х), водою (1Х) і соляним розчином (1Х).
Органічний шар просушили над Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 30906 СН 2СіІ2/7095 гексан отримали 7,4г (32,7ммоль, 91,790) сполуки 2558 у вигляді безбарвної олієподібної речовини. б. 2-2-К01,1 -Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|/|-5-(2-гідроксіетил)фуран (2553) й Й І
Х
І1-Вші (1,2М у пентані, 1Омл, 16,99Уммоль) по краплях додали до перемішуваного розчину сполуки 2558 (3,49г, 15,44ммоль) у 1Змл ТНЕ при -782С. Суміш перемішали протягом ще 4 годин при 02С. Після цього до сч 29 реакційного розчину додали етиленоксид (1,05мл) при температурі -782С. Суміш нагріли до кімнатної (У температурі і перемішали протягом ночі. Потім до неї додали насичений водний розчин МН Асі і під зниженим тиском видалили більшу частину ТНЕ. Далі суміш піддали екстрагуванню етером (ЗХ), а об'єднані органічні шари промили водою (1Х) і соляним розчином (1Х) і просушили над Ма 2503. Після очищення за допомогою с флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 595 ЕЮАс/9595 СН Сі» отримали 2,8г (10,4ммоль, 6790) сполуки 255С у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору. (ее)
Ор. 2-2-К1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил/|-5-(2-(фенілметоксі)етилІфуран (2550) со во. ЛИ (ее) і -
Спирт 255С (1,00г, З3,7ммоль) у 12мл ТНЕ піддали обробці 6095 Ман (177,вмг, 4,44ммоль), бензилбромідом (0,53мл, 4 44ммоль) і йодидом тетрабутиламонію (5Омг, 595) протягом З годин при кімнатній температурі. Потім додали воду, і суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (ЗХ). Об'єднані екстракти промили водою (1Х) і соляним « розчином (1Х) і просушили над Ма»зО). Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 20905 гексан/80956 СН 5Сіо отримали 1,10г (З, 05ммоль, 82,695) сполуки 2550 у вигляді - с олієподібної речовини жовтого кольору. и Е. 2-(2-Гідроксіетил)-5-І(І2-(фенілметоксі)етилІфуран (255Е) т он во ОМ -І
Фторид тетрабутиламонію (1,0М у ТНЕ, З, Обмл, 3, 0бммоль) додали до розчину сполуки 2550 (1,1г,
Со 3, 0бммоль) в їОмл ТНЕ при 02С. Реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 10 хвилин,
Ге») швидко охолодили насиченим МНАСІ і екстрагували етером (ЗХ). Об'єднані екстракти просушили над Ма»ЗОу.
Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 1095 ЕЮАс/9090 со СНоСІ» отримали 75Омг (3,05ммоль, 99,695) сполуки 255Е у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору.
ФО Е. 5-(2-(Фенілметоксі)етил|фуран-2-пропанонітрил (255Е) си, й во / КОМ
Ге! РЕА (1,285мл, 8,17ммоль) додали до перемішуваного розчину РНзР (2,14г, 8,17ммоль) у 12мл сухого ТНЕ при 09С. Розчин перемішали протягом ЗОхв. при кімнатній температурі і додали сполуку 255Е (67Омг, о 2,72ммоль). Реакційну суміш перемішали протягом 15хв. і до неї додали ацетонціаногідрин (0,745мл, 8,17ммоль) при -159С. Реакційну суміш перемішали протягом ЗОхв. при -152С, а потім при кімнатній температурі протягом 60 ночі. Суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 10095 СН»Сі» отримали 18Омг (0,705ммоль, 2695) сполуки 255Е у вигляді безбарвної олієподібної речовини. б. (Зао,4р,7Д,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-1,2,3,3За,7,7а-гексагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епо бо ксі-АН-ізоіндол-4-пропанонітрил (25505)
й
Розчин сполуки 255 (180мг, 0,7О0бммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (263мг, 1,0бммоль) у СНоСІ» (Змл) перемішали при кімнатній температурі протягом З днів. Реакційну суміш 72 концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 596 ЕЮАсС/СН»оСіІ» отримали З18мг (0,6Зммоль, 89,695) сполуки 255055 у вигляді твердого тіла світло-сірого кольору, яке використовували на наступній стадії. н. (Зао,4р,7р,7ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол- 4-пропанонітрил і (Зао, 4,7 о07 ао)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол- 4-пропанонітрил (255НІ і 255НІЇ)
Суміш сполуки 255055 (З318мг, 0,бЗммоль) і 1095 Ра/С (б4мг) в ЕЮН (1Омл) і ЕЮАс (5мл) перемішали в ря атмосфері водню при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через цЦеліт і см концентрували під зниженим тиском, отримавши 320мг сирих сполук 255НІ і 255НІії. Після очищення 25мг цього (о) сирого продукту за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 5595 ЕЮАс/гексан отримали б,5мг (0,01З3ммоль, 2695 (у розрахунку на 25мМг)) сполуки 255Ні і 8,1мг (0,01бммоль, 32,490 (у розрахунку на 25мг)) сполуки 255НІії. Сполука 255Ні: умови НРІ С-аналізу: 9895 при 3З,57хв. («МО 55 005 с зо 4,6бх5О0мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4 хв., градієнт, з 0,295 Н зРО,), детектування на 220нм, М5 (Е5): т/2 506,15 МАН)". Сполука 255НІї: умови НРІ С-аналізу: 98905 при З3,51хв. (УМО со 5 О0р5 4,6х50мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хХв., градієнт, з 0,295 Н зРО,, Ге) детектування на 22Онм), М5 (Е5): т/2 506,15 МАНІ". со
Приклад 256 (Зао,4р8,7р,7ао, - )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил.: і (Зао,4о,7о, 7 ао, )-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил, « 256 і 256Її і и Й ре І. З ч и «ЗИ З ЩА щеня че з В се БА з ДН ее
А У ди г со 7 Вк це Й ї 4 й хо Я ун а с
Ф сяще й чи (ее) 20 Суміш сполук 255НІ і 255НІії (200мг, 0,39бммоль) і Расі» (8,4мг, каталізатор) в ЕЮН (Тмл) і ЕЮАс (Змл)
Ф перемішали в атмосфері водню (ЗОфунт/кв.дюйм) при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 596 Меон/сн 2Сі» і на другій колонці з елююванням 10090
ЕЮАс отримали 28,9мг (0,069бммоль, 17,690) сполуки 25бії і 26,5мг (0,0639ммоль, 16,1905) сполуки 256і. Сполука 256ії: Умови НРІ С-аналізу: 9095 при 2,44хв. (Х«МС 55 СО5 4,6х50мм, елюювання 1095-9095 водним розчином (Ф. метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,296 НазРО,, детектування на 220нм.), М5 (Е5): т/2 416,11 МАНІ". Сполука ко 256і: Умови НРІ С-аналізу: 9995 при 2,47хв. (ХМС 55 005 4,6бх5Омм, 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,295 НзРО,), детектування на 220нм), М5 (Е5): т/2 416,11 (МАНІ. 60 Приклад 257 (Зао,4р8,7рД,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-7-(2-(4-фторфеноксі)етилі|октагідро-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітри л, (257) рВАбВ (15мг, 0,0б5ммоль) додали до розчину РР» (17мг, О0,06б5ммоль) у ТНЕ (0,Змл). Після перемішування 65 протягом 10 хвилин додали 4-фторфенол (7,3Змг, 0,0б65ммоль), і реакційну суміш перемішали ще протягом 5 хвилин. Після цього додали сполуку 256їі (18,1мг, О0,044ммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 6096 ЕЮАс/309о гексан отримали 5,9мг (0,011бммоль, 26,3490) сполуки 257. Умови НРІ С-аналізу: 9895 при 3З,59хв. (УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання 1095-9090 водним розчином метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,295 НзРО,), детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 510,14
ІМАНІ.
Приклад 258 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3-2-(7-Хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (258)
А. 4-Аміно-7-хлор-2,1,3-бензоксадіазол (258А)
Розчин 1,0г (5,02ммоль) 4-хлор-7-нітробензофуразану в 20мл АсОН, 10мл ЕЮАс і 2мл НО нагріли до 502С і обробили залізним порошком (1,4г, 251ммоль). Суміш нагріли, витримали при 802С протягом ЗОхв. і дали їй охолонути до кімнатної температури. Після цього суміш відфільтрували через целіт з елююванням ЕЮАс.
Фільтрат промили насиченим водним розчином МансСоОз, просушили над МозО, і концентрували, отримавши 75 сполуку 258А (0,80г, 94905) у вигляді твердого тіла червоного кольору.
В. (Зао,48,78,7ао)-2-(7-Хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діо н (2588)
Сполуку 258А (42мг, 0,25ммоль) піддали реакції в герметично закритій пробірці зі сполукою 20А (73,5мг, 0,375ммоль), МазО, (75мг, 0,625ммоль) і Е6бМ (17Омкл, 1,25ммоль) у 25О0мкл толуолу згідно з методикою, описаною в Прикладі 208С, отримавши після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (Мо 55 005 20х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу, що містив 0,190 ТЕА, протягом 12хв, 20мл/хв.) 23мг (2696) сполуки 2588 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 97,69о при 2,87хв. (час дв витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,290 с фосфорної кислоти, протягом 4 хвилин, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ОСІ): т/2 347,9 МІ". (о)
Приклад 259 (Зао,48,78,7ао)-2-Хлор-2-метил-4-бензофураніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (259) со со . (Се) і с
ІА ІЗ ї- 7-Хлор-2-метил-4-бензофуранамін (Звмг, О0,25ммоль), приготований згідно з методикою, описаною в |Епотоїо і Такетига, ЕР 0476697 АТ), піддали реакції в герметичній пробірці зі сполукою 20А (73,5мг, 0,375 моль), МаЗО,Х « (75мг, 0,625ммоль) і ЕБМ (17Омкл, 1,25ммоль) у 250мкл толуолу згідно з методикою, описаною у Прикладі 208С, і після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (УМО 55 005 20 х100мм з елююванням З с 30-10095 водним розчином метанолу, що містив 0,190 ТЕА, протягом 12хв, 20мл/хв.), одержали 42мг (4796) "з сполуки 259 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9895 при З,45хв. (час витримання) (колонка УМО 55 " ОО 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ОСІ): т/2 359,9 (МІ. -1 35 Приклад 260 (Зао,4р8,78,7ао, (ее) 3-2-(7-Хлор-2-метилбензо|Б)гіофен-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон, (260) (22) оо 50 42) й й й
А. 1-Хлор-2-(2-хлор-алілсульфаніл)-4-нітро-бензол (260А)
Ф) іме) 60
Розчин 2-хлор-5-нітро-бензолтіолу (1,0г, 5,27ммоль), приготованого згідно з методикою, описаною в |5ЦІЇ 65 еї. М., Зупій. Сотт. 13, 1181 (1983)), у Т5мл ОМЕ обробили 2,3-дихлорпропеном (69Змкл, 7,52ммоль) і КоСОз (433мг, 3,1Зммоль). Суміш нагріли і витримали при 809С протягом 2 годин, після чого її залишили охолоджуватися до кімнатної температури. Потім до неї добавили ЕЮАс (200мл) і НО (100мл). Органічну фазу промили Но (2х250мл), насиченим водним розчином Масі (100мл), просушили над Мао5О, і концентрували.
Сирий матеріал очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням 2095 ЕЮАс в гексані, отримавши сполуку 260А (1,09г, 8990) у вигляді олієподібної речовини оранжевого кольору.
В. 4-Аміно-7-хлор-2-метилбензо|б)гіофен (2608) ( ни
Розчин 1,09г (4,67ммоль) сполуки 260А у 20мл АсОН із 10мл ЕЮДАс і 2мл НО нагріли, витримали при 809 і змішали із залізним порошком (1,3г, 23,4ммоль). Після цього суміш нагріли і витримали при 802 протягом 4Охв. і залишили охолоджуватися до кімнатної температури. Далі суміш відфільтрували через целіт з елююванням
ЕЮАс. Фільтрат промили насиченим водним розчином МанНнсСО»з, просушили над Ма5О,), і концентрували у вакуумі. Після цього додали М,М-діетиланілін (1Омл), і реакційну суміш нагріли і витримали при температурі 2159 протягом 6 годин. Після охолодження до кімнатної температури додали 1М водний розчин НС (2Омл), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2 годин. Далі суміш екстрагували за допомогою
ЕЮАс (ЗхЗОмл). Органічну фазу промили насиченим водним розчином МансСоО»з, просушили над МозоО,, і концентрували. Сирий матеріал очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 25956 ЕАс в гексані, отримавши сполуку 2608 (320мг, 35905) у вигляді твердого тіла кольору беж. с с. о (Зао,48,78,7ао)-2-(7-Хлор-2-метилбензої|бІгіофен-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епокс-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діо н (260С)
Сполуку 2608 (49мг, 0,25ммоль) піддали реакції в герметично закритій пробірці зі сполукою 20А (73,5мг, с
О,ЗвВммоль), МаЗО, (75мг, О,бЗммоль) і ЕБ6М (17Омкл, 1,25ммоль) у 25О0мкл толуолу згідно з методикою, описаною у Прикладі 208С. Після очищення за допомогою препаративної оберненофазової НРІ С (УМО 55 005 с 20Х100мм з елююванням 30-10095 водним розчином метанолу протягом 12хв., що містив 0,195 ТЕА, 2Омл/хв.) «со було одержано 28мг (3095) сполуки 260С у вигляді твердого тіла блідо-жовтого кольору. НРІ С: 96905 при З,18хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином со
Зз5 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ОСІ): т/2 376,0 МІ". -
Приклад 261
Фенілметиловий естер
ІЗао,4ДВ(Е), 7 В, 7ас1-4-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагіцро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|-2-буте « нової кислоти (261) - с - ;» ' - Я й ій
Ф й
Сполуку 247 (0,500г, 0,134ммоль) розчинили в ТНЕ (20мл) і до розчину додали со бензил(трифенілфосфораніліден) (0,55г, 0,134ммоль). Реакційну суміш перемішали при 672С протягом 2 годин і 4») концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на 5іО» з елююванням сумішшю 5905 ацетон/9595 СНСЇІз отримали 0,65г сполуки 261 у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9996 при З,717хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), МБ (ЕБ): т/2 507,1 к о Шк . риклад 262 їмо) (Зао,4р8,78,7а20)-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанова кислота (262) 60 б5 ні . 70 А
Сполуку 261 (0,60г, 1,19ммоль) розчинили в ЕЮН/ЕЮАс (5мл/5мл) і додали 1095 Ра/с (0,30г). Після цього у розчин подали балонний водень. Через 8 годин реакційну суміш відфільтрували через целіт і концентрували під зниженим тиском, отримавши сполуку 262 (0,47г) у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 98905 при 2,81хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням 10-9095 водним розчином метанолу протягом 4 т хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (Е5): т/2 419,1 МАНІ".
Приклад 263 (Зао,4р8,78,7ао, 3-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндол-4-бутанамід (263) "г
Е с о
Ай й
Сполуку 262 (0,030г, 0,072ммоль) розчинили в СНзСМ (мл). Потім до розчину додзли ОСС (0,014г, (с 0,072ммоль), НОАс (0,0098г, 0,072ммоль), з потім - 4-фторанілін (0,007мл, 0,072ммоль). Реакційну суміш перемішали в атмосфері аргону протягом 14 годин, сирий матеріал розчинили в Меон і очистили за допомогою ікс, препаративної НРІ С (колонка УМО МР-О05, 20х100мм, з елююванням від 2095 В до 10095 В протягом 15 хвилин со і витриманням при 10095 В протягом 10 хвилин). Відділена сполука 263 (0,020г) мала вигляд твердого тіла білого
Зо кольору. НРІ С: 10095 при 3,217хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4, 6х5Омм з елююванням протягом 4 в хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм),
М5(ЕЗ5): т/2 512,1 (МАНІ.
Приклад 264 « дю ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, - 31-4-(7-(2-(Ацетилоксі)етилі|октагідро-5-гідроксі-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкар с бонітрил і ; т ІЗак-(Зао,4р,5р,7р, 7 ао.)|-4-(октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіїндол -2-іл|-1-нзфталінкарбонітрил (264 і 2430ІЇ) ех ж кв - Шк: мо шва Вс в н с Ш Ж ей ЛОВ я В "ДЕ
Р: ох десерт, Честь, ВИ у з ж о т ше ! тя. ах ще 1 що щ
Рацемічну суміш сполук 24301 і 24301ії (1,90г) розчинили в 100мл безводного ТНЕ у 2л колбі. У колбу при о перемішуванні додали безводний третбутил-метиловий етер (90Омл) і вінілацетат (40мл), а також ліпазу (20Гг, сиру, із підшлункової залози свині; Зідта, Саї. Мої 3126). Реакційну суміш перемішали протягом 21год. при іме) кімнатній температурі і одразу ж додали ще 5 грамів ліпази і 20мл вінілацетату. Далі реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі ще протягом 19год, витримали при 42С без перемішування протягом 36 бО годин і після цього перемішали при кімнатній температурі протягом ще 22год. (аж поки хіральна
НРІ С-хроматографія не показала досягнення бажаного відсотка). Для контролювання ходу реакції 200мкл проби суміші піддавали центрифугуванню. Супернатант (10О0мкл) просушили в атмосфері азоту, і залишок, що утворився, розчинили в 100мкл ЕН і піддали НРІ С-аналізу: 1) Оберненофазова НРІ С: колонка УМО-О005 ДАО 150х4,6; витрата 1,2мл/хв.; величина зразка 1Омкл; 65 розчинник А: ТІммоль НС у воді; розчинник В: Месм; моніторинг на ЗООнм
Градієнт:
Часіхв.) 0 8 8,5 9,5 10 12
В, 96 3060 85 85 30 30 95 2) Хіральна НРІ С: колонка СНІКАЇ СЕ. 0) 4,6х250мм; мобільна фаза: гексан/уімеон/еЕЮН (8:11) витрата Імл/хв.; величина зразка 20мкл; моніторинг на 220 і ЗООнм при температурі 2590 і 4090. (для визначення ее 9о реакційної суміші).
Шляхом фільтрування видалили фермент, і фільтрат концентрували під вакуумом. Утворену суміш 7/0 Возчинили в СНеЇІ» і адсорбували на силікагель (63-200 мікронів). Отримані тверді тіла помістили у МІ С-лійку (внутрішнім діаметром Зсм, МІ С є вакуумною рідинною хроматографією, де використовуються скляні лійки, що мають 24/40 сполучень із дном) з 5см шаром силікагелю (25-40 мікронів), і був застосований ступінчастий градієнт. Градієнт становив 10095 СНСІЗ у перших З фракціях, і далі СНСЇ 3-19о МеОнН (З фракції.), СНСІ5-290 меон (3 фракції), СНСІз-396 Меон (3 фракції), СНСІз--4906 Меон (3 фракції) і нарешті СНСІз-59о МеОн (З фракції). Об'єм фракції становив 100мл, поки не досягав ступеня СНСЇ 353-395 Меон і від цього рівня складав 200О0мл. Сполука 264 вимивалася в останні дві фракції 10095 СНСЇ»з і аж до першої фракції СНСІз-29о мМеон.
Сполука 243бії вимивалася, починаючи від другої фракції СНСІ53-296 Меон і далі аж до першої фракції СНСІ53-590 мМеон. Сира сполука 243бії містила невелику кількість забарвлених забруднень, які видалялися на колонці
Берпадех І Н-20 зі збільшеним співвідношенням СНСЇІз-Меон (2:1) (внутрішній діаметр 2,5см, довжина 9Осм). У результаті одержали 632мг сполуки 2430Бії. Сполука 264: умови НРІ С-аналізу: 9895 при 7,2хв. (спосіб 1); умови хіральної НРІ С: 29,Охв. при 252С (спосіб 2). Сполука 2430ії: умови НРІ С-аналізу: 9895 при 4,бхв. (спосіб 1); умови хіральльної НРІ С: 9695 ее при 25,7хв. (при 252) і 19, 8хв. (при 402С) (спосіб 2).
Приклад 265 (Зао,4р8,78,7ао, с (Е)І-4-(ІОктагідро-4-метил-1,3-діоксо-7--4-ОКОО-4-феніл-2-бутеніл)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-1-нафталінкарбо нітрилб (265) і) . (Се) 4 г) (Се)
А со 3 Сполуку 247 (0,050г, 0,134ммоль) розчинили в ТНЕ (1,5мл) і до розчину додали ї- (фенасиліден)утрифенілфосфоран (0,051г, 0,134ммоль). Реакційну суміш перемішали при 672С протягом 24 годин, охолодили до 232С і концентрували у вакуумі. Сирий матеріал очистили за допомогою препаративної
НРІ С (колонка УМС МР-005, 20Х100мм, елюювання від 20905 В до 10095 В протягом 15 хвилин і витримання при « 10095 В протягом 10 хвилин). У результаті була одержана сполука 265 (0,040г) у вигляді твердого тіла білого т0 кольору. НРІ С: 10095 при З3,503Ххв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 8 с хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм, :з» М (Е5): т/2 4771 (МАНІ.
Приклад 266
КЗао,4р,78,7ао, -І (Е)Л-4-(Октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7--4-0ОКОО-4-феніл-2-бутеніл)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нчафталінкзрбо нітрил (266) (ее) (22) бо Й ; 42) о Сполуку 265 (0,010г, 0,021ммоль) розчинили в ЕЮН (2,Омл) і до розчину додали Ра/С (1095 Ра, 0,005г).
Після цього подали балонний водень, і реакційну суміш перемішали при температурі 2523 протягом Згод. Далі о суміш відфільтрували через целіт з промиванням Е(Ас і концентрували у вакуумі, отримавши сполуку 266 у вигляді твердого тіла рудувато-коричневого кольору (0,009г). Очищення не потребувалося. НРІ С: 10095 при 60 3,Звхв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22О0нм), МБ (ЕБ): т/72 503,2
ІМе-Ма/.
Приклади 267-378
Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище. бо Сполуки, зазначені в Прикладах 267-378, мали таку структуру (де І є зв'язок):
о І к ав де С, В", назва сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб виготовлення зазначені в 70 Табл.5. Абсолютна конфігурація для нижчеперелічених сполук не була визначена. З метою спрощення номенклатури сполука 238і позначається тут як така, що має конфігурацію "К", а сполука 23З81ії - як така, що має конфігурацію "5". Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 238і, позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "К", а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 23З8ії, позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "5". 75 Для визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.5, застосовувалися такі параметри хроматографічного аналізу: | СМ: колонка УМО 55 005, 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9096 МеОнН/Н-О, що містила 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; Ї СМ5": колонка УМО 55 005, 4, 6бх5ОмМм з елююванням протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 25о, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; С: колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н-о, що містила 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук, перелічених в Табл.5, визначалася за допомогою мас-спекгроскопії М5 (Е5) за формулою т/»з. с (8) (Се) со (Се) с і - ші с ;» -І (ее) (22) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
І І" шій дк вим; еп:
В | т вимпели.
Гени: кни інн с збе св вк іо ї. . і маса Е Н я тт як дивна о ва Ех кт КК ЕТ Ї : | Мезслея Ж Є КАМ яв г тасуяй а | В Тем верх ЕЗНЕУ г ' я Щ бриф фторметилубензонітрит» | І '
Те: 2 Е Н . - Щ К- т й ' ; же Я : нзацав рі Я Ота ех Сон нн новні ІС інно | Ї брехав ШЕ Що. : жо. дао но сіні апр о ем би 5 і 1 зей | бнлювдвтоінн | жо
І | невдясомайтвніоніния. ГО й і а ЗК КАВУ МК ТЯ ЗОНИ Ия, . Но дв | : : М Тем ' Ї ще Я Пр ВІктв рано ВВІВ Я до
ТІ Е | це й обі т їй Мі йо ке тр. Ії Що Ж о Щи зок | пс ак й й їв итОВй щі кваноко шітянь т ІЙ
ЕД, Мориртрмевялвая чів, І ро : г ї ж м я А я до) БИ іх Я '. Т. ї тв іє в ; СВЯТО, ЩІ: я Я со нина о нні ніна я есе т І Чо «о . Е ТЕ ї Й яти (З її й 7) з 5 .. нь й я сна пкт шо, ДИ ІН ІЙ Й;
СД ел: П . ДІ Ще Вже 11 поч т | У С вивторі оідрнани: з АНІ т Ка зе ДЮ Й ж зара: УААН : навч НИМИ І со | : чол К ві Я ср ДИ «З-Д В, дея ес. й ї; Я.
Фо І Ї Ж Й | бержрхоринт клівннані тить і ни со 50 . ' | ся й ї , й в. Яке г ак нні КА лей я вони | Її т ж ШИ І 9 І Ї їй й ; І й : . ТЕ ' зв | ! ге і ' А :
Ф ! т І | Ї то Ї Ці ' ; й , п ! ! Я і 5 вої 1 Й і | : Т 65
ПпПриеяюї Ор Назваєиюплуки. Часвитрим: ПеОпіосіб; лою Н й І пт з Дод зі кжодьє: З : й Ї с. ЩЕ 9 І нен нені жін ' її І Б Ї обивтвнетйнювнзоннвйн. | І вра ев 0010000 Мепиловийжствно | ВИЙБОМУ НЯ Б
І не зве ще ШЕ МДЕ х адаво вт нене яке даетмен : го 1 : ! С й Вени Віко | ' 1 ве |, Зпеконаиювисьної невнат | І 1 й ! : ій т Є | Вт: т Єви і ВЕ УА АТ ТТ Ки ТНТ . і я ; Я З і | - - Зі с
ОО 0001 пититяннрофенійки я» | Ї о ї : діону Я які 100 воаан квота | ЯНАШВ ЯВАВВІ со зв най обо | Янетил Дюк то. | І 1 я І пи й ся ч м «я з Лейн тя КТи Нд ще К І - І й Ї зо Її | Т ня | ; , Ї у ш » ГІ я ей | баддбйвореяя | ЗВ ШОМЕ | Я шишичЕ Бен ес нні ШЕ «1 3 Ех о днмвтиЯ ян І 1 (ее) Я Р | : | Ж г У ; І «Г Яд ій во 0 Буде Б шля ли ниниве пи А. сне І с» 2 ГИ яти ОН 1 Гонсав твтнв Гвкзнквін» | ЗОМ 0. ше є Нет ленілуя л епаватн» ше о І | |Е ! ро 9) : | Т. : | Т В ! : й і ; К : й лх . . й вої і с ; ' й й : : ; ; : й : В Н Й ЦД: ї " ут іти лелміюлі: гетеяом с МИ щеосі. панлтьсі отшеня ЩО єс свеслантво жи паші сіни 0. Кущ; под ля тм окт б5 її 16 лев! Молекуль щи Ї Що Т Ма |!
І; що Іа 1 | яння лани су І ОВ зо; ЗБ
Ї Ц І шен ОА епокененя збіндолен | І. т ів ї Ї й Я в 1 ї; ІВ у ї ; ЇЇ Як ІВ І;
Н т ! є: І т | Чо З й Я | он ія; І ЩЕ: ,Е шо Кий лит ШТ и т : 2 се с рн и куту яр, и петанк ї ю | 8 ви Ж Я КО Гізаожвиволнах вксайдрося» | 2БОУ КИЯН Во, і ож пост А, : В | 8. тдрексівтил мати Вартові Я, ' й Оз Ї : в Ви В " У вдатися Зою, техтю м АК "
КЕ Пиши: ше бвцавтетаряти | вет ям . Я р доль шк Й ск я м реж я сіни Сена ши І Ш Я у Ї. ше Її ВЕ 1 | т Я ія т и рес В й б лящ те Щ 7 зварена - слеуя че стреси сти НЕ нн нання 4 соя Мк | (ее) не пи Еш ема ДВС
Меедиче З обу 0 Го мелипеї Здюноє Я ще ще
ОБ бритви ев шк и ще а наши: М іш ях г» і І ВС І |! Ір н т М . У тя сій саван "и. пра ридати -ї пожити шк й рн Т
І. р апр вану октаидро і! ЗВО Де0Я БІ | В шийтье ОО В метил оз де І г со і в ШЕ ск кі оксі а Ннізо інн й Ї
Ф , ї. Б " (тридугоркатилуванзавігрий» З Е ! СН й : ; ! : " ; шо В Т ні : шани МН ЯЗ МВеов вною | еВ ВО РОЖОБІ
ЛЕ ди щу РфтОВфВнОКСспЕтип Кеакрандроє; о ертов, т й Ша дя і т ЇЇ тд Ї панда т Я й їв бріі й т ; ; " ї - г ко й і дрнрірю ад н Ес нте і кі рнх і ! о ро и | Ягве гепнея ше о ; | ЦЗ МУ А хоіядоле й Ядіяя. : і . й І с ча Я Й І : бо : й Е ! ; 65 ідеш ие рію ву хо ол о сно донна нон іно оносн сні
ШПрикаа| 81 Я 70 Неаввенолую 001 Чебвитвим. Гонео й , Е й ні аб. | ! Е
В б жо 00 (Ваамвив лавра окайдво-| ЗВО ПебАаБІ ю К вич С. В а тхепо ско зівріндолеоя Пре. си ШИ Я НО ШИ ЩІ ШИ М ав 00 беажввунояени | атвоя реововв) ! ГТ й г | (ериїфтарюетилувняонітрил. : Я | нен іній нні іпінаі іо ни ин ни шен |. стінні 5 птн о
І| МеНедеь| М ННїдазол лу ренітья. шко
Т пли . Щ- ну. В зх! Де ТОН діан» щ
Б чи н (Зав и ау З юри ЗВ в З 91 і с же СТ : НаВОпІлуван у ексяадовяЯ. : З й я | ; І 45. ЇХ ! Ме Ї ' і Ї я. І |!
Фо | 1 ; бо 2 " ІЙ І
Ф «К 1 ій . | !
Я Ї зл ШИ ! | Ї ї 1 І ! во 1 | І пет в 171 нбякаеіенни 01 вені; Тео! пав ей БНО. оф аааввтавтвиамо я
БЕ вд, Я 1 БНО феванувт ніна | ЯКЕ . : ик (й 4 Ії у о " побнці й міни їні (я 4! шо | Ї | 1 1 | | Ї | 1 ї й Ї ТЕ " Че Ж
І; й ! С І ч.
Ї ! Ї Ж
Н Й те , и В Й с 73 Шк 4 І ЦЕ То яв Ге в | ообявовян нене | вяе | Я а - В здиметип ач (дллетипа: Ї ше втік тісті ГЛ о | . дб. БР зихлоревнігвгекеапдронае» | «4 4. - і ві д ре. пень : ївпоКеЕ "ТЕР го.) НЕ Оу ЕЕ 4 КН «ДП. : що ; Я лен. , Ж « 70 В ШК | Не пет. І - - ї -- - ль. сту я - я ША - І ; | як з рат з; | веалявеек | Зб рве) о : ! Т і: : | Я со 20 | | г ! ! : Я то | їй | ; сни Еш І М дв у аавье Гролуав
ХЕ МО Я. | сктапдрво (ад ! ! пиши сш
І | ГОКОЮ | неоіндюлікою й Й І г. : !
Іва 6000 "Назваєполуки 0001 Часовитрим; Мепосібі,
МН. . їй І. -З Ло зво кВ и иа ше нов в гаю (на | ЗБ: 204,5 і 1 сі щ!. ї мам оба епокоїТ ! тю В ! зв вже | Н-ізоінделаніло» гй й : ! ; ! ЯК ЦЕ : ше оч тва ння же І авБше реоф а ши ня ее ко з | ' Її а рисфторметилІавнеоннрмо: | Ї , Н яку Є ось сей ! | чт: : ! | Та, не ж Бромфенокопетипоктапдре- 1. 1 Оу
І |. Ті і ОО ееметило З-Діокеоні г БЛОКО, і ке: ак Ше ЧЕ МИ з киан ін ї ї
В | Хприфторкетилу визонирил: ! Ї с й ї Е; су ге: їй я | шк т їм ЖК Й В : 30 . У ре Нм й
ЕН ле І о Ач Іл. ЕН - - Б БИ -7- 2-3 Б ак за бло Б 1-1 -ї 7 щ ти. ШТ. бе. па лит. Н 7- сг со
Е ди ли о сля
І я й Ще як І : : . | й. кеторрані ЛЕМ гищекта М нят , ; со ' Сі сі 1 метил? Зедівкоюєі я апокої | ' : Ї 01 трифторкетип)ібензовігвихх | ' ' " т Ї | І І : І ' : - пло: : тт от ло. . шаф и. тлі о -шл що 21. в пит ло 1 г шило ші о ШЕ Ш / Її. шт ЛІ Р шаг тн - Е « жи ни и ев о с - | С | : Й лем З її «ОКО. Р. Сай 1 : І ; Ї пеня | Ї піридиніліснксвнід ен жи ши В Ж дике З пвекет» 7 в | І івоїндоле: че Цедюв: ї Ї Т
В. | : І Ї І. со : | і | ї . : : і (22) й х І : ' З і.
Фо 500 Ї нзнене ненсніні вннтсн стен іон: донесення не нонес сревеее-Яо
Га 0000717 ЯНе | баайв тв тванкексайдро: | ЖОВ | 25
Ф : як Ат змен я Сіавтиля» Ї ! пив ча й Й фаійнлех їй ЗР ЛКК ня : . 7 й х о 1 (Її й : хе) | (Я | щ і я во. І ! Ч. | 4 Й
ІВ НВ й . Й ' ! : . | ! М |! ді б5
Брию! щу Мазнесполуює 00 Часівитрим: КСпосіб о І 1 ка Мопеит | ї Ї | Меа ер Яекороро01вавлвеюр | виеше
Не: й й І Щ й Т І | | Її ї: | ! ю Г.Я | | бно Ав уївоінаі Тіянох| ЯДІЩЦе бр Б ше й ОБО Периеховматиліфеніяуоктйде! м 0 | ббвхокюомібенаюйнажиєтюта, 1 | о ши ий о С В БИ ее о ни
ІІ вче 000 Вбіделека» ої 1 чав І | жентвофе онолектвея я, І Ї з
Фо : Ж --ї диметиляї УсепокеніНе (| І 415 Е с сіні Е сіни В " сі 7 Биихв тв тво че ; З 7 х ій пюре іній ЗБЕ. шетя о Іі І ЖІ н А плюетилн репаічн Ї "ще ши Я іш п со 52. | ! щи Е я я 11 Бк | Внаавивланаваюви: | еввіаню | я : Га Яд і ї вакталаніхпансяні вон я : обертові, 1 1 ай | диметитня, саке ЕлЬ л Вомери і є Най Я 1 віндоп ВіДі. | : !
ГФ) Т | ЖЕ: і ; " З во. І. р новхх | і ямметит в мете нт надтяняЬ соБаятові ше ін и п СИ бо
: І Маса | | : ІЙ. пак бевавтктео евро вет во
Ж й вон ; й Я й . е - по щи Й -- ші Що МИ що. гне Й - . зи. - В - г р і 0 рей бно гаксяйнвон | ВАВ ІББЦЯЄ 7 й ще ТІНИ є мезипо(ніроєїя: | Твомери ЦО: дв | | І ве | о м как ре Я о етафенітрай» | обавтові зо | Їй До нафтаввнів тре. | ізомери: 1 М тай рать фанок Ді т ; | со ши Ше | / ю
Ки 4 й і Вів; : й г)
Я п сс З !
ТЕ ВД ше (Звадвив в І С вксап дронів: Кожну вва ав
ЕН: ай Ти а Го. 01 000 Мепйлее(Янтрояї» 0 обертові
ВК Я о т я ї. ї- с , ТІ ра фі віноксие и Пс ле вілеке ' | 8 27001 яю ОО) Ччнвнвдви-кадндвя ше ї» | Ї | | тео : 18 ; Ї | 4. ' -І Е г ч - тачЕж. сл в тт "те Бі ат уст пк ямах ут ста лет ти тат стру дн - налеяая 7
ЯМ Ор. че 41 ОВ 0 пВаодвурвувано в Дипаво ве» о. со | Ї ех | Лемдиметилбюкея /. бо 2 т де | | диметилья он |. ря Я І ! о, й с 1. (Зак ВВ: ТЯ | оз їй 0 «Ве (Ф) «і ще Що 5, знафтац зн ' 4, Зді оксоні й сн й |! : 60 ПЕ 5 ння " | Е . ! ло :
Ши | | | | Ї | Е б5 що: ще в : ! вл Мол, ше : З : Мас й . й : ї Й |. вет НЕТ ЕЕЕЕКЕК БІК НЕЗЕКЕЕТВ СЕН ЕР Кс ет ДВ СТЕ НЯ шк Ше прллнтятдиня в пет Е ши ни са! Я диметняні Ведівксочі ше то | Н "у 4 : вибКОвО Не ізоїндола Я ' ! Ї ше ри ШИ Що т 1 бабавувтаавяе т ЗБАЦе | В.
ГО|ф'Яяиня | епоха нчівоіндалї Не ше
Ї | МО; дюн; ї і | сч 5 | і 4 ї 1 о гав 17177331 аа і вен ов
Е Я. У й М | ; Із У однанокої втипіоктагідросї ї Ка ст-вжл дв -1 БЕ й Е со ! 1. й і у; те Кене; дія ся Дн палав дк м пана КУ Т х ше ша еще ї І о зе | ща 1 00000001 байта юЮктандроє ЗА ЯБО а ВВІ
І і-й 00000 | тмепютівдюісю-утелою- ом зо 1 1 св : ГІ і неадхалиарбон вит апінкиово ти ле Я і І ж с й з Й р зок ї Інни й нів й іс зняв як ХВ і Пістун еВ з :; | ї | ; ' : ї ; Я -І 4 я -ї Є! ЧО о а І псаши че нн сінна лий ї я слі сіжтк сін інннсіннн іні птн йно 5-Щ іш інсти Естки ійтн з Я пнівни я я в 11 00010000 р ббаеВВ тав йОкоанідрюют ЗІЗ ОЮ: Об; У т 10 Кф мемеуадеюючєтеююю вовни со 0 1 Ем; ме зн З г НУзоіндохн Я це : ! ' з. Н.Н і : ве «шия шт висо й рве сво г: « і; М ше о, її 00 нафталінкарбаннейт : 4) 1 ' й що : смт ве З І й " і 1. 1 Е: Й - І ! і. ЛК Є З в. | ' з ТВОЯ 00010001. бававмвуяе я» | ввіз 1855, 85 50010 ТК 0 меимрувдвнаютваю | вемерише
Ї КОКО шк. ГО Ф2ННебіндолед й | ї ю 1 Тк ОД 0 надталінкарбенітейлх | ше : 4. ! ММ М ! . : з ! К й ! ' : - : їй / - КІ долях Бас сБо Мк сввк ода крали нак тва ба ва пива сввча І пи не ще НАШИ Е: вв : яння На !
щи ! | фам ва | І : |Ї "Мас І ; : : 4 В 1 х т5 | бе |! і юр 17 ГТ бваава нта ктайдее | Яло185я БВ 1 АЖ 3 метенеАТеНітронЯ» 1 ебертові ший 000 иоаеторіетилюреноютетине мери
І і | -в зі ; " ЗДО еепюкоі зн. х і з | все І т е
Р А и її їй щ ! Шанафеєююь пкуах Тетеій ! о пе ві : ще о. ін Ді вав я-БпОКе г амери о Чо
Ор Тк В ек ес В со
Й . И ся у ї : ШЕ навтаннкаввани кит; МІ. | р : ет й тс яй . ях ОА М плекс її Ні Т ' ї- 4. фо рф. ВЖетипнооксеє. | вбМарисе «1 БА | ) бензогіноогі певсаідненіцях ши е ши жи щ 45 » НИ Шк! : : ! я га ва к в ВЕ 100 | апокетневоюаол ен | Її : І ям | Ї. «ДЮ, ; !
Б с т | |! Й (Ф) ' Ів Ів ; | і о ї ЧТ ! : : . 9 ї Ії ! ! 1 |В ; і : Я! ЧІ І : І й Ж КЕ Чі ї " 1
М ссдлишійД сш ото Б я шо МК з ср понад жо о по пдв од ож жо во пр б с до парк одоосжо одн о я зоні о б5
Іриют її І Назвасополуки | Частвитрик 1 бносіб ш ее . Е | т М ік Тед ту таея нн ; ї І Ї | Ме :
Фа. зн |. сю. юн нн а. 14- 020-30-00 МУ... - . ; с що Шк - : фл сети и ря пив ВЕ коврики я "ай ше Б. ХДиметипамікохвинокецетилію! обертові 1 : ще Ма ди алко н ізвіндал ем ЕВ Ї ех І... 8 Що нафтапінкарбонітриль -- ї Гео за ьий й МИ | і - І щи: Т. І - 7. й х з . з я Й , ! й ї | ; ДІ З з 4. ' ! І І! : ІЙ : ІЙ у
Е ПЕМАРЯМЕННЯ о. ові ік: шодо Щі: шьісл спи - . кож подано Щодо. ожиі зшити. ші сля що. | е ХА Я Л ЧИЯ ія Б Де я Кер ІН сч - вооопбаее Е з. ше ; 4. о
Я Я ; ; Я І ! 1 і | Ії Й ! 1 Зав 1 й ЩЕ ОН ; (За п; ї Тр ПАСА Те Црансв я о За їх 96 со 4 | у «у х я (бі тя о: се в вн дак ЕЙ І Ще
Й і . Хе | Ж І дати с їх й жа й до а су їй я Га ав щ 4, Ге)
І Тебчах, | ! І : ! й не І ! с рей СН |баайвлвтав ктайдкь ВБЛЬЄ ВО З
ФГ ВЕ Бк я ше "» їй Я н- АК с ей Ї " Ар зіндол і | в: є ле Є Я ї й : і 1. ши "трйфторкметокванзонвйя 18 Ко В | й ! Кі ; чі 1 |! е ГЕ 01 88К | бан дяяіькетююнй| ЗАЙВО
Фо | ще й я доклав панни ше я і В -ЯвЕ и Є Не сіткою си й КН тіста й о 50 : ї : за я АК т я сс оДЯ с-Впю Гея індДете й 4) ї І і й Се ЩІ й й 7 І ї | і | : 4 , ЩІ : | й « МІ . Й . щ
ДЕ наше вми ання НН ЗЕ ВИ НЕННЯ ДТ кою інтерєр дет Я інф т норки ранок тьшНи КИШІ я
І ДИ й Що біб о) аневивванеаяе | ЗО | 8 о й шк 0 Дихлореї Неімідазолніх де Но - Ж ше фі віенвти
Й іх-" Я я В ша ем а ій да, тя я Е й Й ю | 00 кр: о ноінделн вони ше б5
Кров: | ЇЇ во поїекуй БА.
Її ! ТЇ ' Ї ас: ! я й о М - й
Ї цй і в Й Й і
Гб Ж 1 еб | бвайвувлаютівняю і Ще
ШИ ші о Звоіндале КО діян о ши ! л я ке ї Й . : Й Т ; Но | Ї
СУ щі ЛІ и З ли Кй адепти тт пор іст поні нн сп но оно понти В вл я ШЕ : іній: шк МИ Й В вар ТОєтайдре. І! емаТево Газові 2 | А Я Ж .Хбегідроксівтипу бчкеатильі Я 1 Песшери | Ї
М і дв «ДІбкноч т ВАК ВОНДОЙ и ши : : і му Ії КЕ. І Я ї- з тла «нафтапінкарбонітрил» Й 1 І ши ; сч
Я "|і Е й ' вай 00 бо 17 вамйвив вана одн ЗВ обвютові! 50. 5 1 ДІ | дівкввча твп он он ВоіДе ! ще «ши Є | гАпібензонігрил: ! | со
І я. ! й ! ! , ий, «- : й г (се) ! : І : : Її с » Гаваї 1-01 внайвивтанняйа | авеіява ІБ
Ще й с, Фо рено аг ие ягіде ех г ріст і ! Й ми ши шк и й ши 18 с ! : ше ша | Ж ! з» | 1 ій пад р Тіваа явив тн Окгандроі Зі РУ шо сві шо ; ; ; песто І, їни й сопе я ви 00 оліфи дж ли '
НИ ж ен ШЕ м ян Неж МІШЙ : ТЯ ой | 00 ПЦурифторметилваноютекий | завер Сб | ! о ! ! сн ний ак й ят-енока- У ї ЗОНА їй зані ' І! . . - й. | ЦІ і со 0 1 : й (, | :
Ф і : : ке: Я Ії
ГАК рр бив вт аву
Ще ! ск ШИ й і І Я шві і Не е дестиліктавіднвоаних ще омери се Е бої | : шо ЦІ ! :
Іо Ї ; б5 тр 8010 Мевваєпвлую 0 | Міневйтвим Твоєї
ВІ фалмяиняІ 1 | Ме ДО й | і : ! Ж ї БЕН т Ен БУ КУ с-е С гл - их сш й с шогі р т: а : : І ! : ю Бий. Ко. Бзббтьтрефторя. | Бемерице
ЕЙ Р ИчИШЕУ І Я кепі з: -оози Ех І - інше кн -. ПРІ РН й АЕН шоп Що - . я 1 /ЯКоіндолктвійніщею 1 ше
Я 00000016 | басавлтючане | амаЦе й | : ще Нд Ж ; и дрого-оКеВае : : | о зи ві кн дев тир з шк ї о йИмМетилевученокет я Її є зо КГ 1 7 ни н І. іхоїндолеї ОН діон- ; ; Її со
І | с з Й А Я : І | Ге)
С. ВКББОВПІЛ ел ДИМ ше г -Е «М ; ІЇ З з» | Ї і Ї І? - вх | 10001 Ну 0 | (Заааруур,амікексв оіяя І го | 0 с | ще. ІСнедвенеи- яна вана, Ї , ою як М 1 авоіндолей НІДЕ : со ! І й, ; : І :
Я») і чи ЕНН) А но. сні в-а Сл й - ОТ -- - їй ЕЕ а ль ета ник з Ся ж І Я Сан. пн ЩЕ а я а кв п оз 0000рени с ет ка М
ІК | ев шк
ГФ) ВЕ я й коні прин ЕТ ни г ,
НІ й : І ї | ї бо ! : І Че ! ї ! | і ЩІ ! ! ї І ! й; | Е пат 7 Ваза еення 1 чаввивин; Гобоя
М | ті. І : ; маса ' ) й ї ій З ї " Е кі що зааБлв тА ктейдео- 1 ЯКІВ 288,85
І Ж І ! - | . «Мої Ме ВН Й ЩІ рак СК 1 0 онояндороянню шк
Й : Ц І х : з
КЕ . тяж " ; ібн. 1- Їй 2 вро. | | і о 8со
Гай! ОН, ТуВашарив ані октанднані ВШ 1 6
І ; з у у 1 й ке ДИВ й ву і. Я щ у ОКО т В Й ! ! | Щ ; пе о о и ВИ і (Се) е С Ї вЯ око Неізоіндоль и у В я | й
І я. ї Ї о
Іш |, Ї с з рі 10001 б» З бааибтвване(Октандво| аа | во шк Шк Я Зінолінкароонвия з 1 у це | Ії З ;» тр шк и и ЧИЯ іній - нс ій гі пет тет фени 4
І Я 1 б З бапшавярв тане (в вро | ЗАЗ | РО
ТК ие І ШЕ че; . : Й
Фо | "НИ! і і бо 0 ї | і | Я ! : т | Її її З о шк лупи и т МИ вк (й со яю ї насфрталяніг у що ксапдро: ; тн : зберто і ї ! й І: а й Е п. : ШЕ Е В Е ко їх а. "ВЕ. З КВ що що й Н . ї у - НЯ г : - во ІЙ І | 1 ; ї | | ! б5
При. 80000000 Назваслелуюх Ї Часувитриви» Ктносів; : ' Ж і "| ТЬоКой і рифторюкмпі коні ше їн ЩЕ Ще каст влокеетн-воіндель (ан, 1 ! : ев. | -діов, ! ше | р
ШИ | ше г в МИ ОН я НИ М
Ії Т.М | дк | чайталевіл)жхадвотя | іюмержій | ся : 1 - ! Її с : Т г . : і с
Т Ї: ї Я «Фо : ЕЙ г ; У дн
Ї сфе і тів урні тини понти 00 ; т СЕ Мб ен яння і Бомериї 0 : :
Ї : Шк Ян Як ПЕ ння нн фішкою йненоксї | ! і 0 | Ці І а Т ястор Е ! 3
ЧФ я ; у. ! | ! о: Ї Ї ' | і ми: ж щи пред ве т порбянарпонтвної опо рен 8. миша й в. с ж : й З Чан од ол-а іуегигеним ветері : : кю ; : оон і й Я -влакеь тн авіндоля Ві їя я ї Я бо : ве і | І Ж вв Н ї пек ННЯ АЗИ оощоітьк о --0А.0оншоти остяшеиї тлу. што. щілині ніш шт ої. ДМШ У ИН и У Би НННШАНЕННЕ
Яви! Б | І Назмаснонуки : Час'витейм» Реноав ве І ВІ МОоЛЕКІЛ;. Ї
КЕ Ї : Мара її ши ; шої прорізі о Щгонотн прог ша ДО сш: дош ші діт сш Кг... ПИ ЧНННННИЧН ТАКИ І х
Ж. ай . т ни ан нні и лав Гать: й ! Т г Ме Н ї Й са з щи ря и ВХ секрет " . А й і Ей КА. 1 та ВНоКер Ти оійдол- Я, зе І-І ! 1 ї І СЖІ ї дове. І с НЕ : що | НИЙ рз54 1 Ж 0000 ро ень ав в в гаран жнор і | ев І 0 ; р гу Я х сни в Не. Й «щі ї. Ж
ЧК і диметиля у-енокастн | вомериье ї: ще 1 івайндолеч Кен) Діон. | ще Ї : СЯ І ІВ і є Й. (р | ! |. І '. Ц, ши ШО ї | І | І!
Во 00100000 бнаевивланьнй: | 586 1 й | ша ва Ше ЩЕ ммеуитеї бедіюююютя йчалоксіх | Е чо
Ї 1. Є р ЯНоіндогьа нувтакд: ! ї
ІВ а і 1 і ї а | о
У ЕЕ. 1 ще (й Н ї Н т: ЩІ ЩЕ ПИ її ви» ва 1 995
Ї Ор Ак ро жирбоноволкислюти | : зх роя СУ бас тв ве нано | Ї ох ; ! : інд еле Цесиповий вер Ц; : г : : Я Ї т т чі : ! й Ї ЕЯ
КІ ЖК шо. Ж ОКО обічемМетокои о! ЗВ 1 8 -: ще зу К кт у ен ач гор підста, 4 . н Й ее о сл ; С че аКих г. ї я Ці - Я. и Я. со 5 | пе" МН яоіндала етиловий естері їв й Фея дви сш се іннова ; шишинишшінЕшнитвЕ сто; сне етан В скін жо
Я й ЩЕ вій й Е й рій | ча тори те МлЄ їхня сте їй їй й Як Ге 1. : 4 і ой лев и Як Вр т 4; 1 а е: М бешихи | кислоти (За артВ гаау ах, Х ї : ОК ж ей. вАВиль, Зедія квот ОПОКСЇ. ' бо ДІ ї КЕ ПР 1ЯНввіндо ле етиловий естер й її В В й Й | : І ; б5 і В, С пднаді х 1ТаТя З вт тут 5; ВБНй Ти п шия НК: товни ся - т третя ія Есть с: т - я сні з 7 тека прееа яка з, Я бра БИ Нівнасвевка: | Чабвитрим, ТОвбаЄ1 щі і. : у ІЗ Хв Кк ке ит З ;
І М г ' : кв молекул ! в з ї й тах й і в г ї тій . й ' ! Н и Н ща ї ОК. 1 ; : ОК : ве ТЕЧЕ АНЯ и, ПН у А а Битва ик М сл ан А Ки. М ій Ши в НИ Ж з(Яметипеїєй 1 ОБертев й. :
Ї до ни з бу | ббнзізіксанопз-іл)котетимь Я омери (| ; ю З Поля М уче вира СПИНИ т, І; ;
Е І ч Пе с ій й ПДВ зай тай як соня чі . й
Ї пн НЕ ее Воіндогеечя і: т і
Ї у с БВріалняарбоннеиХ Ж і
ІВ | ЩІ | ! М. ; ; ЩІ ! Щи
Щі і , 4. ТЕ дряечни пе и ча ча а і у ра чи А п п А ПА
К Ед исиств п т " т шия рес нки три адек хост в кл СДС ето коала ци Г 4 о вий М ке пла зетліся кн и КОЛО дис кози й й ; Ше свй а вва НИ ЧИН Де а ромен чин : є ; :
Й ва В й й й кт а ча с кни Я ! ії ТОМ івоіндопе ще: : ; ! м Ж ЗІ, С ЩІ Ка и - с І : | Че й ;
З - МІ В Й в ! ; се | І, й Е :
Е : й : ЕЕ Г (8) шення ся Е ИЩ у ев змін нара: / ве іо пір 1,
Я Н ой : "о сетьх ль слу КАМНІ ас рр шин ЩЕ . и Звртррастьс Н
Я М жа ті ЩІ В 7 |; КЕ Не щ зБІЛОКСЄ ї ин не цвнан шина й У І (Се) зо | І ке Пи | тнафтиленитекся підро-Их. Ії смОМмнри: Ї
Й Я хв. НІ І МАЯ Е З не х ще -, 1 в ї . й «Ше - І: ч В : - - А. і І т ІЕ м ЗД : : Ї «Фо : Чі й г Я
В . З е ян Н ї ЕН (ее) я : "ЩІ . З ; ій 35. КК : й І ; | т -
Н й р Че " г ' Е : і З 1 Я. ї ! : й Щи т: От, - ВЖЕ Й ан нки и а и М ее зо льшнтжь ;
КЕ 1 очка |. З | 5100 нертапеннлка ш-ях - Кк ОБВртові; : В З : | ких кій |, пт Е пари сту ВЕ Ши м й ; ! :з» : : є п й Щ. ро мата, со снння ще ПВ І ї . ІЧ Н : Ц К | ! : Ф .
Й Я " : . Ь (Фе) : що сер я ї-й т низин пити їй я тя сови не снитися ся ши Й во: йшли:
Й Е : ЩО дит ах у.е. вл сор Дессдо сова ще - НИ ! ; я щен ! М ; чека дрохі Но і : со | ча СИ те Мене ер т ек М с Я і св роя р МеТИВи і ДІКеО Я свв і :
К Б М й й ДЕК піти: НЕ В їй Я . ї 4 У ІЙ ' т. : ! |. : Я: І ї
Ф) І : |! ; ч. і ! я ! ЗІ. і я дк : І 60: й: ! : : ! і : Т 1 : І Ї
У: ія я й |, І ' т ! ; б5 щі ! : ву Мепакун. г ; 8 К і : З Ме
Й ще (ей й Як де - ТОктай ДВО мати ее ЗиЗаменІ І : тю ї ї Ще й ся ! ней Ді квот поко ен ізаінн ої Е: ії Й
Ії ши ши щі : вАДія-нафталінкароонік рих 1 її
Ї "Ш і 1 ї Т- Я І НЯ і ій ї Ф Е : 4 :
Ей Ф, Я І І В : "Поодосни ідксий дн рн Я ДІ в НЕД АЦНЕ пери ри и В Я " СА чна Вч НИ а КА, РО діння,
Кк -оБ. Н Ї Її . ї Й соні лекси ве - : ти це те ле вет Ії пу па ЖЕЕН З ри 7 та же т Я ет як ше й
Іще Ії ЖД. сдш й це ЇВва " Гр на Та й ік Та бдро дегня каста ри, 2 тв ІВ гої І фі кон: М Ех тво, КЛИН т а й неси и ке уд В ВЕ НК ТЯ Й : я В ї дис . 7 7 :5 ил ол реле пет е ДИНИ тс : -- нят що ї- шетьй --е що! р Я с з КОВІ фо ОН) баайлувіво)бексагдвоє ГЕВБІО ЗЛО 20 І, і шк с НЕ іа ЕдиМаТИн оо ета- | МН І
Ї 1 М - Ши и ЩЕ ; ше Ї і. А тапок НЧавінаалОгаНУ. Шекеризааю| ро
К і Но Є ! «ДІЄН. 1 М" ! - : І. Т і Її «
Т | ; : 4. Ї -І " З й о й ї з
Ф і І ай еойже, | фік МОктандроза метил, З діоксо аа ІМЕН г со 20 1 "щк ОО урока фай іта вену т Ї
К Дрейк В Й Б й НВО над ль и с еву ЕДИ, М й ра о тарвнини ШЕ шо ше ї ше о вро раза мвививаранаЦіаной-сь ОУН ОВ: ! ІК Кк. пдрокежвеній, св кй ей З і ; б5 потр пгт
ГПівики б і 0 Назвафпотуки; Ч. Нас-нитрий» ГОпесіб
Щ Мая: фе пи - с ся - " КН т нт пня й че зі я та Е- 5 де: : й лях -кт тю І «у пе коктапдро метил ТТ ОЇ. і у щи її ж в сюеннік ї е Од ще па з х ре Ралі Ї я ді КОя і: Я ї
Ї І ЩЕ осн жафтапінкарбонітрил; І ! Ї. ! о і Що і й Я Е р,
ІЙ й ! і Т.
БАМИ и нн В ВЕ
З шов, | С. 4 меті е(вметита 466,59 (МН) 289 1, вдів» й пише ДЕС ДИНИ есе тези ДК ЕЕ
ГИ нн, о епокенР А Воіндолн | Її : Ї , с 1 нафтапінкарбонириль |. ій |!
Ко ад ОЙ бНіндалиь | | со зо т ІБ 0 нафталінкарбонитрисі» ЩЧ со ї | т і й «о 7: Ї І р Па ОР ЧИ: МИНЕ АН АМЕНОРЕЯ СИЧ ЧИ УНР И СИНЯ (ге) з | АЮ По бавнізає ар, яр гає ЗО Ше
Е ШЕ сл в е з У Кто Е ї. вої І
ІС й ЗО зжіетоксифенокейетиль: | "ни ж щи т, ше зл-епокя. | | «
ТІ | І о Т : | ' а ОВО ОЇ 0001. 000 Іване йаои вва |В ВВ ові; -І з А. ха о: КІ Д М, (4. і Сювтв т Ве 1
Що : "як й п Де ІД Ще УЖ Щя шов МижИТи со з Ще КА ! що 0 ЛІЙанофеноксівтисіоктайдов-) вБамерш -(.
Фо ще ай ень ТУКИВТИл ЗеідНсвсваЯ й-єнтаксі, : вк: же Є 00 яНеомАетаог» і і со : ОА вафталінкарбонирит Т 4) ' Е ' ; й ся ВН т : ї
Е Ї і КІ ІЙ ї ї Й ще Я Ц і їй А РЕМ А В ЛРУ Мо дити. - 2 1 -й -- Би т Й дет сла й, слу ук Щ ї. З - - -- зв ВАВ | 0001: 0000 вав акав ват ВУЗ 26 а 1 ек 0 | паєквюютьювтадяо інаветмкно| зві 1 ї вена 1 шен сіхвипйльй Зедіонсоза Твої. І » | КОКО | набтанінкаріоніяий
І ! ген: пи Є у.
ЦІ Я ЧІ ЕК;
Й І і І і й 1 і Ї ! -
Пер же 00708000 бвавеспопую 0 | часвиурим репо
ДГ ! 4. І! І Маса
Где ся яви вінки че - сій гі пяшит т: Ееетент се ятнентя туя Ж зицій елек; тес рас я сте
Т шини Я: п 1, Банайкідазольу что» ав. ФМ р р Й я й кі : ї пак ! й пня, я їй іа і. ан п ар вія Щі, и
К Я Що да ст км ' з Ї ЇЇ ЗлеВІ 5 зві їй где Ге й "КВТ: ! Я ! о з іп о ШЕ докес ош : ж я ни М решение й водо: | й т | | 4 | щі ! . : ж пи т І (Векмбур тва | ВаРЦЄ ГІ с я вия ст І ЕЕ й -- - ре сій Р оН рве и В НИЙ У. й сій рови НІ Ї ! й ав Я ак: Я ШЕ ніх. ї ШИ вОНЗИМІ ост і і дао й ! о
Я | дб | едіковя тен ши и НН и о іввіндопілья ше і ї й й 1. сш пня ПИ же ЗИ Її (Те) " Е же ї жк Я В 09 ; ; Й Кк ; Її Ф
Я Е - х НИ ; ! " І й ДИ че СОН А М : Пи по со
Приклади 379-381 ї-
Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище.
Сполуки, зазначені в Прикладах 379-381, мали таку структуру (де І є зв'язок): 7 « - с че я о де С, В", назва сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб зазначені в Табл.б. Для і визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.б, застосовувалися такі параметри хроматографічного со аналізу: | СМ5: колонка УМО 55 005, 4,6Х0О мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9096 МеОН/Н 20, що містила 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; Ї/СМ5": колонка УМО 55 005, 4,6х50мм з елююванням
Фо протягом 2 хвилин сумішшю 10-9096 Меон/ньо, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм; І С: колонка о 20 УмМс 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/лн 2оО, що містила 0,295
Ф фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 22Онм.
Молекулярна маса сполук, перелічених в Табл.б, визначалася за допомогою мас-спектроскопії М5 (Е5) за формулою п/з. (Ф) ко бо б5 свисток НИК тр тессп ан КСВ Ро. ЛИВІ ЗІ ПЕВ То ПК ПЕ кВ нас сьшно Ж Пе а ВИВИХ БРВ тре нен ж ше тами учня 'Єпесів ще ! І ха/Моеплакут; І ; ю КІ 000ЕО ро (басбнрла творчі вив; |О2ОБ
Й ; "не. рака Н І: Р І з : ровніг й мвтй ; ЗК Я ' Бо Н ї :
КЇ с о Жмелий ідібкоднй» ||, ! . с не Щ Бе кни ї тата пе її г: І. З й ! т | Ж -е | ідіот с Ж ; ' й зе триєф; ижрторчетилізанзбнітрип й ' ; г іч Е я 2 . ой т-х й Е; і !
ОВО: й КЕ и Квогяа: Поло вксалідре» ЯВНО | и 1 сь І Я ліків тил вна.
Т : І С | з Й з Я дйківтиля ої, Я г и и : ' щу - й : ай ГЕ -- пу . суши ниви що сх УШИ Ів ЗД и ЕЕ в ноя сть ТЕХ с » ВВ. ав 1. баби ти Іо
Кк ЧІ Баки й, і: 1 Й дро- 3 14 Ди УДИМе ТИ пЕВ-ОК ігсикй зе і І
І : Я Ге і ня ад онди і рокі : '
ЕК | зчпіридинілсексапідноняе т
І : Ю ї І веіндов ень діВ г Ї ! НИ
Й Ч ЩІ Ї.
І. : Ч. А щ- І: с т ЦІ і й | Ї Т ї с 7 приклади 582-383 в вв пін нні ренні іні іні доні лінк іі Янв фасонні шо ннкнь виськя со
Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище.
Сполуки, зазначені в Прикладах 382-383, мали структуру, назву сполук, час витримання, молекулярну масу і застосовані для їх приготування у способи, наведені в Табл.7. Для визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.7, застосовувалися такі параметри хроматографічного аналізу: | СМ5: колонка УМО 55 005, « 4,6бх50мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/лн о, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; Ї/СМ5": колонка УМО 55 005, 4,6х50мм з елююванням протягом 2 хвилин сумішшю - с 10-9096 Меон/нНоо, що містила 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; С: колонка УМО 55 005 4,6х50мМмМ з ч» елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 20О0, що містила 0,295 фосфорної кислоти, 4 мл/хв, " моніторинг на 220Онм. Молекулярна маса сполук, перелічених в Табл./7, визначалася за допомогою мас-спектроскопії М5 (Е5) за формулою п/з. -І (ее) (22) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
; гл Зк,
Яляк їх де й Прі, - Міда ди ТА УпиВви их Тл
Фф - | я й ' Ясні ль щу ще г - т Й 7 ' поли за и п ЩА й: чайдрюсї вісн т в. й щи я м не я й "Би т тавьви: | БК | ВЕ 20 | ще. Щи к-к ШИ й І І н Гой АПК й : піни Я. В айлани т лл
У ня й
Приклади 384-418 Ге) 30 Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище.
Сполуки, зазначені в Прикладах 384-418, мали таку структуру (де І є зв'язок): со (Се) 7 че й 35 Я м. де С, В, назва сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб зазначені в Табл.в8. « дю Абсолютна конфігурація для нижчеперелічених сполук не була визначена. З метою спрощення номенклатури з сполука 2430і позначається тут як така, що має конфігурацію "5", а сполука 2430ії - як така, що має с конфігурацію "К". Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 2430), позначаються тут як такі, що мають :з» конфігурацію "5", а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 2430ії, позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "К".
Для визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.8, застосовувалися такі параметри - хроматографічного аналізу: | СМ: колонка УМО 55 005, 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9096 МеОнН/Н-О, що містила 0,195 ТРА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм; Ї СМ5": колонка УМО 55 005, 4, 6х5О0мМмМ со з елююванням протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 25о, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на
Ф 220нм; С: колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н-о, що 5ор Містила 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм. со Молекулярна маса сполук, перелічених в Табл.8, визначалася за допомогою мас-спектроскопії М5 (Е5) за
Ф формулою п/з.
Ф) іме) 60 б5
МЯряиют! ОО «Назвахтопуки | свитрин лосі: г НН РИ ї - І т ВИ :
Гах 15303331 фнойвтвун яв | Вів |. я; ШЕ, тей яке И кв : Ії ! й Я и ів тя вс ' Чаї Вт Іпіе КЕЙ яд кох ві яна х 22В; | ' "| ТБ) 60 ддьекоркманиню зднивеяня ІН |в.
КД ї | | | Ї
КУ; ІБ рввенедівкєвло- ТНК У в
Я " : и В я за НЕся ї до ок ка хо НК НИ В
І ол ЩО Т злакоцетиліоктапдро: З-пдроксих | ІМУНТОДеТ
Де ії ' Кл у ие рем ! 4 ДОК ОУКО) омафталіннарбонивия с ш! | З Ї і ! о г я танок и то яд ЯВИ: ГВшк ! зи | о Та Барзодібкеол вх Ба ги! о ї, » Окис й сь Вр іх комі ленні дек І Мих Ей сш іх зо ї фе ше ігножся уети ота ідрого гідрексий ШЕНО Ї с я ЕК | "Жено 19 ша нефталінкарбонітрил з5 | п ВИШ І У . ! ! і Т - тиф й я дні спе івітвНвенв М «
Д ий пани й я. по ові нн мійксяй Ди о ДН ! і зо | ї ' С. Й ШЕ са: . іпідво нь метил бідюксо й. : НеЗАСЕ т з с ще а 001 епокекенчвоіядопечИрі ! ху : ї ших най | несфтапнкароонтрит. ГГ І ; " я : т ' Е Е : ' ! ІЇ ! І со - ! Її й тт дл с -5 І слі Тіт тебя ть лиш --оі тт Щ . я пт --- і. - ж БИ ! (о) бо 4)
Ф; ко бо 65
ТПейл 1 1 0Вавасноляй 0 Тевевитрим Геповв) 1 М Ці ; Чов її
Моз ни... АЗОВ стосу ши лам пе ЧЕ: ЛИ В ВЧ ЧИ ПЕ и МР НН 2 і ШБЯНШ ЩСЯ посли 2 :
Га 1000 Вайене нет тав яв ват Тева ! 4 тео ттку Бр ї Б» дере - Баб Де р. ЯЗ ї ще Ше ШИ ДН МЕ ад З дек хек Я Її у ! Жено, ЖЕ | чпОоКока воді ів ИН З , р вико МИША МР носно я я пп 1 СИНУ парний . шо МИ ше |. о тедитрсястько ж сф асшош а : Г : Д. зв ся їй т щ З с: щ | ХПООВВН ЯКО тил 5 : БВ, ! ст : . ; те як! Ж (Адрекевйсметиссї бдіювейи:| ІМ 7 : КО ей ней няні лосіни : : й; з. ее | С Те зафтапінкаре Унітриле | ! Ч : ЦІ М аа Й | | ЦІ
І Ії й 1 : пи ЗДИЛИЛНИ НА ИН СЕТ тт вуст тут ЖЕЛЕ ЩЕ шили: 550 : : К св : г Я Кен, Яка пах Ка "7 ТА аа : Вк від і В Я Кк. їн ні Її ; сне сне: Ж. ТХлорфенокоетилювтан доокоя: ВО ЗАЗ р оч шк ц «І це; то 0 Тодооковаметилев з дюйм ше) : ОО 1 зате З зепоковЯНзоїндельяяі ж
В) 4 сяк ве і. Й Пеевесч р мине нс т ШИ НИЄ чі 7 Е | с : : і со
Жено ол. Ж шою Но ШЕ поя--шя--ірі--й й злі а ЗЕ ЯК; ПАСМ ЧЕ кі іст тітнку інно піні зеніт ід я т и я ! о що ! ше тв ї Іва: про ли В как) чині ні В. Ве тої, ї-о
КК оч, лові | ВЯ | | осо
І І: ій | : У У В. В | Й ТЕ - ве НЕ ер і їй х 2 ї Тк І у :
М і: КВ я Макс задній фін тій ній У пил - і п пиши шо! прокатних щен лові : і : Б : С І! нафталінкарбонітриг: Ї ТІ : ; І й Її . | : " « з ря І як бе | 1 1 |Ваннеанивлни я ЗеБТО ГОЗЯОЇ
НК й й І. Б. «Ацети переноксуати пюкта де І соч Й БО, 15 Щі вазі
Ф : Й Не ! В «в: й на си 21 Ії то ери ' і і ни | 1 бо 72 й ще, ! Т 4) й т Ч А п | З ї
Т ! Же ! : г Ї Ч | ! т 29 ЯЗ й ЇЇ т | Д о т з Т іме) Ї Н ' І І ПІ і ' : ті Н) І ! ! бо ж : Ел ї | В: , : Її; ! ! 65
При; ов наенаєнвдю 00 реаввитвмм: | спеав
ЕН! | Ії ши ШИ: 5. ; Ір / Молекуй; Т ! с А Ір : не : гар. 0 реоваедв вл кн вові виб, 70 ОВ, "ду. Цівнослевсксту тиме З сіні | Я й || «ЗІ; ; щі ої Ї дулрексичі метилн Зк цібнерецй НН г ; 1 ей о Я-: 100 нафтвлінкарбонивиг: ЦІ : тв Ї : Іще І Ї І; й й у Дн а В
І 1 об, | ДВНофденокої етліоютйдво-ву БЖ | 49, 7 Гей 000 |двеюсиввкетилеі зедіоксовййн; МЕР! С. . ШЕ «І ЩІ! Іде; ! 4, : - вежу ій о, ак н тих шин Шк о пднаньх, . й з : І | І о
ЇЇ. | ! | т .
ТІ . | а (зно знаяви вай | 850 ТО 80: ; І я жу й Я й ї зва |, Оки Я Нд ; и чл Яд ОКОй-А Мет . я. а в зи | 94, (се) шва ж в
В Н : зАтні й мВ Ще. ня Яра Я Й Чет ЕІ ядро -: Т | я со
І. ше»; ше с мафтапленіпокоцетипьй я 1 ! о ! Й 7 70000 поршня дво ян й ВКи В Я ; : щк На лко-іді їн ШІ : 1 1 екон вивела фе
АК че | І. о зрйельк: с, С Я та іст ВВЕ ла І тв вл рр АУД р - Я п й и"? | | : ск Ї, ка ся | 4 твпокоі оно де ДЯ. р шо І о знафталіннарбонивилє с. ше ! Її | І : І : со Ге 0000 ай 0 ваБчзаєнвивтваннях 1 Зезьс Гео се 0 | чі М / Що 4. СО ОО бодіокве уче НбюАВ. 3 ОДИН 4) й -й; С Ки - ІВ Й настала Ї у кої ЗТ Ні й ; - Й ! ' - см ГаснноЩ о іжейши дж Ше у дз | | 4 о ВефуалінеровниАИ
Ф, І Ї Я ' ! ! Й р йо І З З ' 6о Я Я І : ! Ї і Й | З 4, :
Й КО вищ КРИ ДА т Й по - -Е вкЯ тщо удо сю тега тії сі Ля туп. І - 1-2 Кк : : б5
- тя пеки еВ 7 т тї с жк: веж тя н ення керттттпювеи ик: ща пу ие кет пу і: бвит 511 аняеенео 00 рено Тена)
Й й ; Є ' щі х ; "й З з г зви ві: " ше | : ще ШИ. | ; Бе ШЕ
Н "І 7 й Н і
Ї | ' ' Її ї ' Ще ' , о ) ви пи кит ни в ев вин ти в ПИВ МЕЕ МЕОММЕННИ се сосжк 1 ди 0 Ван ЗааиввнаняЯ. | ва5Є уеваВк тю |, чи Я рн, | ПОЖТАНДрОВДрОК В Мені ВАЛУ ТАМ
Т. Н у рені м; З й ай Я «Її Е де іст нти р 5 В Ве | її Ген й | ; :
І ше ши я жафтален Глуокецетиг до» Ж :
М - Ч. м, ш се. п ДИ ОЖиту а й І 1 К - МафнлінваобонВМИ ї І! і | Я | ; і
Н Її Їй м ї. ; З з Н яв ' т Я ї А ; т : сі о ст ся па Її тод пев ати р нм як и ще за я пи питан Й ! ! їй зі й сит ї че М ТЗ в, ВЕН сх Ед ІВ. Ї СОСКИ : Ко Я, 1
ІК З, (еренююувтвювсвює АЛ, ВИК, г Ті ї ще М "ха дн ще: ре їй й іт звіт йй й шк Я ок ре - Я кв су І : т. щу с ДН (З Ідвакси- дети. Я жа :
Ї Інк ай МИШИЕ Н. ще ноя ли всякій - МУК НН.
НЯ | КЕ Й І -ечшвй я. Н ВАМ вн, ко пес вк. щі, роя що То п Я Е см , м: І І: ! : ' з се гака приг і І) о
І не Ж : Е . . Ні В КЗ й |. й зо 7 Об І ши Ше, Ткані тввай делчайхІ Зо роБарі ї шосе зі ТЯ В ій в й седекнка кВ на «пика трлн ул Ще ся ї ТА я, со ! я ТУ Й по підвоке а метил Я діокеЯи-І ЗМ с І І ШК се) : В ен ніш ин М б вда ев дна й КЕ зон ший ;
Е шк па С Кс з акаде а УчНЕ Й .
ІЙ І «ж: й м т - ї Я Поавеючвіє се пре о неси : Фо
У з НИ тій ", я й : Е Я ; і т ТЕ ; Н | - - ІТ й "Ж ни : й | : сполох миши вий шніх ет й - її три стихи я одткти рРеетиения да ван яз тити ти ит ки сту тин 5 злили жи са 1 антаЕаташе 1 ВЕ ТІ « : Іа нйБіе: ЦЕ й Мбіктайдровечпідрокеися кети) ее роя О- : х. 14 : шк ха РЕ сонне дтужен й : чи цей Ж ме шк й тх| ЯМеТнметаовкеан | МНОЮ СІ р ду вва, епоксн ваіндел ! це ДВ днк мед фрі і й нав й и со : І ЦІ ча. в 7001: ЕС меланоюкааье | ЯМ | 1
І) : ше Не з - ї бив Їеіе ееМІКеціатИ прах ! ї І; й о. Ще кт незнсн Бонн нен ніки нік інше 1 ' ; | Ідей І
ГФ) " г. дети з : : І ; І ! : ле ШИ І ше : І : ' й ; ! : ! : ! ніх ' К бо й
; 7 Ме; і 6 й в й пити Е тексту дк онотеваннсииня Коник еЯт ния
Я : ) Я Ск. спору Я Ки. : і час що А ТИМ. «опа: ше | | І вла с 1. | Кома
Я Ди і: сш Я ее се есте ші в о всю ет ій : ю Я бив | Я Те бнамв в не таце ве нан ния . . 2 і. ще ов ' М М : Мт аури Кен ие ка мя Даня В щі ДЕН ета сви тв струс 1 ! сї я іш ва Ї діоксо 4, й-впа КЕ й й СтеТ81 слід» Ж Й :
КН Н «Же | во іл і-нафта зі. теЇк Вані ва я я. Е Ї і і ї Е, еНу; яв вн ки :
І ше Тан тя 2 тент Чі. -у- І : ! не кий чав вв декоетттет НИ ут сеВ ДЕ: : ! ! а. я а | й ня я и Й т що Б/в чає Ї З ях Ше ' вай їв Ї:
Я Бай Ї. т що МР о дод оба
Шев ями ки НС ! з вин Я т- І Катя певних 4 еще ня їй бом й : М у ; Пен Де Й алое Мети пс ше '
НН садів рве й Я До ря дачі»; са п ще ОК Н ! и щік не азвая еп вогдолавні|; І «ДОБ; | й т 7 ї кзсслнн ння норка! дети сетття , шк Ї ; т де, я А - . свісвсх погір гійолійия я ів НС Є. 4 й ре Соя : ; шо ще ;. й : З - я Щ втипоктапідроне ї пи дик і я й БАН (Се)
З ; Е що сих ск Я ЗВ Тит ІРО» І т В 7 зв | й Шия доль Ї | с . и щі Щ... | Й сікдрерьх чай вер Діхьх нКл я. "ІН В Н Е с
ИН ЗИ 4 і і ше
І дав г пи енви ин ШЛЕ Ии ІН ЮНИЯ ї ! ' ОМ Дане дифторфенонях 0 Сеттетя т ; Ся те етики дифторфеноної: (ОБО ту
Я зай Метмл аа КЕ
ФО ій ее а 1 т! есе ШЕ ШИ Тваб (завів тр тата БІО Я детитя
Фо. ес сн ШИШКИ около юна бо тає | ВО2ЛИМе | 850, її к зей 0 Дбоюиніметильї ява. Р ОНА - Ще й З "м В перен аеснистя ми; поні спи шо Й 55. т . СЕ. Ї нафтапінкарвонрилй | ! і
КИ . рост ВВ «лик ві. ' ваг : Й К
Г.Ф) Я І. - ї ; ї й : ее | т і 5 65 ще ок ! ТВ 1 ; ше . Й Ї Ми май : Це
АЙ Ї : Що маса ій
ЦІ ' І ій
Це. Ї у М Є то "В ай 0001 жор абеназоксязопейє | ВОМ. І ще НИ ЩЕ сс АДрОКоИ а метил Дюка» Ї Ко 4 я Я ех ШИ З гелокскаНе зон дог елек З : ї5 | | І 1 жафталінкароонтени Кк Т
І Зичу : КЕ
А. Й Бі . ї 1 . й . Ї ій Її. п Б ї й Я . Е ! г НН осяде осі Де ярнтдн лоти т ДО дн сріттвт пря стопі ту шиятигїо місто ся Де: свя їлеоїїоошй г - 0. М пт ткклия Сини рі шк хи ї склі прету т ів Яка т "а ноя студен КА ср поет Ер Сл Позаду кляті дров
Ес п Ї Чбивчозамате вай оіелочиі ою | аО ї Дн а -- ШЕ й І! ін дик Ше: ту ней ай пт : аль ня ж прот :
Ти кри 4, бчідрокеинйєметилї Здюксав) МЖК ОЇ
ПО М 03 елеюваняюнаень | Ії
Б й Кк и Ще Впр, 1. Ще Як г Ії ЕС Не іч В н І | : 251 ї. ОО; пабкввзаловровневог щен. |. ! ї
З. : не ня "мат ОТИГ ний я застав сей : : ї. (о)
НН щ : І; й - ци і й ; ІМ 4. ! Їй | : т, ! Що. й Т | ; й у
Зо т в шк: я шко Ши ДК те пил А ТЕ тк вки ки ; радить ч
СІ Ше ІК тва В ай. Во еВ) со : З «і Не -- Октапідрозб«гідрокси й кетиле |. й ЧОЯЯЯЬ р со ше аж сажки Взог1чрранекопетил те, ЖЕ бо ' ІН з чі: р етери тнтя о де ВИК оон епі : т ї
ЗБ | же; : СІ 1 пон ончазонделетьія | ЕЯ ї- р їх 7 и й Що Н : ж щи Й : І Я : і : : Ж і Ж с « : х ще й Я З , з Глж ферит тати детокс щеня о) в 1 ЇЇ Її и ен в з; : Я ольних ся І і : х ге з порей ; Я й ' І Я: : щ ! С ет я МИ 1-х и вуаля ія й Е ПО ит т - Щк : УК пов нн жа ШІ ни МА се ЗИ ПН Я
В ще 7 таифторацетаті 0 С 4.
Її Й Й ; а у сат о ВЖК РО 1 ' Ей Й
Ф ії ! І ; я: :
ЛЕ З : П А .
Фо 77 т Я Ей с й сан авіа тв вай иа: | Бе и ат
НЕ НЕ ся чи ОД сх со
Ї Мель, І ИНОЛІНО ЯКСЛеТИ Кр В пла: щ ше о й вибяена на вІіндол я Ї
Ф) ї - І є о ак с жнасртагя ' 1 З !
Й щі шксншйни ринком ши пад " що Я й юю ї 4. іо трифторацетт і | 4 ї й В В . Я ! во І ке ! ! ! :
ЧІ і г | Й Ї б5 сто в паста танки ШИЕЕся: ВІН БЕ ЕІ НЕ ТТ т НИВИ В НЯ ТТБ сотнею кеВ Й
І 5. я Ї й с хв. т еВ ЯК НИ Шк Іванна в ев р, лворяняте:| АВГ 1480
ГО дев евлідроквиса кміетильі, бедібкооні; ше Ї Фо фе епос ен Водол очне |, ! . Е й ; їй ї. й | ! '
Е ; '
І. о шо но . щ сяк - Де - й -їа Ці -їй щ-їй петтвііннк, -й я я ї САША вч а ; с -й їй найли : зни - спинінря ї
То не ї о ЛЮктагідрооб-ідрокси й метил ов З ІМЕНІ: СЯ 29 ше З с. "впБкене Навої улееале ; ЧЕ ! і) . й І их ННІ СЯ М Н т : : : й || І Т : й і Ц ий і Е | і г «о денти днів нн ення ЕЕ тт інт вно нн нет ин Од
Я ОО равеВамвевивиоя. ОЗ ГГ еБт, ! се с ШЕ 1 Уктагдрое-пдроксичі Метине | ТБ | со ш ся | де У 0 епокоі2Н-ізвіндоляілья Ії ше
Ї ит портале тви.
Ї Ї г « «па ок ев вЕвинят влив Те о 1. ї з Я й Пере; це КеПе "і зе діокев я йьІ У к мову ' щі " "вра тре деле, ах ще З Я Ба Я І І Її В і 45. Я | й ро епбкееИнзвідолечНЕе т -і . | й І Б Ці Й нафталін сив ати, Те, ! Я х ої й. І | Ї
Ф ЗІ ; : ж | | ІЛ | Я : щи. " Т Т
Га 1777 аніваявев вла | оо | бебі а ему |именаюьтт, двквжу» Ї 1 ше СІ о виркеан воно | В! во ДІ ! Я б | Ї ії,
І ! ЧІ Є щі І :
І НЯ р БЕ Й 7 й б5
Прикт:- є ШЕ ШЕ «Назва сполуки: | Чеслятрим. посів жі ій | | ай | ! | Молекує: І я 175,71 вав Блвавувианья- 1 ВяБіб рі : : і р Шен я з шк ср у у рак; . й неї ви Я , реж в . МОЖ ою чат ня зн ні . : шо о й гі : Т к я Їж | 1 аеічнревив Аа вивів; ГБ ших ж шо и. Тежтайд рев доки ЯМУ : ЖЕ шо : : Н тк ї й і г сш ни Що я тен :Я РО и
ОЛЯ | доконю | МНС сс
І ше Ї С і півидинілю ке йетил ряст епоке ще я | | 1 ши пи и ши ши ши МТ. і: ЩЕ КИ ШИ іва5- (ва вввивташьячичеІ вОЖ ГИЗО со і Х ее |. й й ї Це терей» тил |: І ' вда я з 1 БЖ 0 Інвянідннійоклеменавано- ши
Ї | єї шк Є т епежсі он: НоіндетЕ ет ! . нич пакілвванетнн | ої « . Ї ! І т з» тд рр титр и у я зт ниви: рам р І Ще й ї т , е ч є ПОДАНА тіх Ноні зоні ні й ссдьде ВДЕ р т. щ ; я це : . Генія піп октвНі І со | Її Її і
Приклад 422 (Зао,4р8,78,7ао, )-2-(7-Бром-2,1 ,З-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-Диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (4223)
Ф) юю . й бо я й
А. 4-Бром-7-нітробензофуразан (422А) б5
МО,
До розчину 2,6-диброманіліну (1,0г, 4, Оммоль) у СНСЇІ»з (вмл) додали суспензію тСсРВА (7095 за даними НРІ С, 1,4г, 8, Оммоль) у СНСІз (мл), і утворену суміш перемішали протягом 24 годин при кімнатній температурі. то Реакційну суміш розрідили СНО» і промили послідовно 295 розчином Ма»5»2Оз, 595 розчином Ма»СО» і соляним розчином. Органічний шар просушили над Ма»зоО, і концентрували під зниженим тиском, отримавши тверде тіло, яке суспендувалм в ОМ5О (15мл). До цієї суспензії додали розчин Мам» (272мг, 4,19ммоль) у ОМ5О (15мл) при кімнатній температурі. Утворену суміш перемішували при кімнатній температурі доти, поки з неї не вийшов майже весь азот, після чого швидко нагріли до температури 120 9С протягом Зхв. Далі реакційну суміш то охолодили, вилили на колотий лід (100г) і залишили у спокої на 1 годину. Осад, що утворився, відфільтрували, просушили у вакуумі і знову розчинили у концентрованій НоЗО, (бмл). Далі до цього розчину додали розчин
Мамо» (400мг, 4,/ммоль) у 5095 НьБЗО, (1,бмл) і температуру встановили на рівень 602С. По завершенні добавлення суміш нагріли і витримали при 85923 протягом ЗОхв., охолодили до кімнатної температури і вилили го на колотий лід (40г). Після цього до неї додали Е(ОАс, шари в суміші розділили, і водяний шар екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари просушили над Ма»5ЗО, і концентрували, отримавши твердотілий продукт, який очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс (20905) в гексані), і одержали сполуку 422А (785мг, 81905) у вигляді твердого тіла рудувато-коричневого кольору.
В. 4-Бром-7-амінобензофуразан (4228) с о (Се) со
Розчин сполуки 422А (56Змг, 2,31ммоль) в АсОН (бмл) нагріли, витримали при 709С, і до неї додали (Се) порошок ГРег (258мг, 4,62ммоль) однією порцією. Утворену в результаті цього темну реакційну суміш перемішали со протягом 15хв., охолодили до кімнатної температури і концентрували під зниженим тиском. Залишок увібрали у
ЕЮдс, і утворений у результаті розчин промили насиченим розчином МагСОз. Органічний шар просушили над /їч-
Ма»зО), концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, Е(ОАс в гексані від 10 до 6095), отримавши сполуку 4228 (47Омг, 95905) у вигляді твердого тіла червоного кольору. о. « (Зао,48,78,7ао)-2-(7-Бром-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діо н(д22с) в с Суміш сполуки 4228 (4Змг, 0,20ммоль), сполуки 20А (45мг, 0,2Зммоль), МазО, (бОмг, 0О,5О0ммоль), ЕБМ "з (139мкл, 1,О0ммоль) і 1,2-диметоксіетану (З0Омкл) помістили до герметичної пробірки, нагріли і витримали при " температурі 13597 протягом 14год. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целіт з елююванням МеонН, одержавши темне тверде тіло, яке очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс в гексані від 5 до 4095), отримавши сполуку 422С (42мг, 54906) у вигляді твердого тіла 7 жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2,96хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм Ваїівіїс, елюювання (ее) протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НеРО,, 4мл/хв., моніторинг на 220нм). /Н
ФУ ЯМР (ацетон-абє, 40ОМГц): 5 - 8,00 (а, 9-7,5Н, 1Н), 7,45 (а, 9У-7,5Ня, 1 Н), 3,31 (в, 2Н), 1,98-1,93 (т, 2Н), 1,74-1,69 (т, 2Н), 1,57 (в, 6Н). (ог) Приклад 423
Ф (Зао,4р8,78,7ао, 3-7-«"Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензоксадіазол-4-карбонітрил (423)
Ф) й іме) во . н
До розчину сполуки 422С (42мг, 0,11ммоль) у ОМА (Імл) додали СиСМ (2Омг, О0,22ммоль), і утворену суміш нагріли і витримали при температурі 15097 протягом 5год. Після цього суміш залишили охолоджуватися до кімнатної температури і розділили між Е(Ас і водним розчином Масм (5г/5О0мл). Шари в суміші розділили, і водяний шар один раз екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні фази просушили над Ма»зоО,, концентрували і бо очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕОАс в гексані від 20 до 7095), отримавши сполуку 423
(1Змг, 35905) у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору. НРІ С: 9995 при 2,66хв. (час витримання) (колонка
УМО 55 005 4,6550мм Ваїйївіїс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 НзРО,, 4мл/хв, моніторинг на 22О0нм), М5 (ЕБ5): т/2 396,9 |М-НОАСсІ|.
Приклад 424 (Зао,4р8,78,7ао, 3-7-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбонітрил (4248) кам ж Ж р: Що т5 А. 4-Ціано-7-аміно-бензотіадіазол (424А) с о
Розчин 2-ціано-5-нітрофенілендіаміну (78мг, 0,44ммоль), приготованого так, як описано у (МО 00765011, у сч в ЗОСІ» (2мл) піддали кип'ятінню зі зворотним холодильником протягом Згод. Утворену суміш залишили охолоджуватися до кімнатної температури і влили у воду з льодом. Після цього додали СН-Сі», шари в суміші Го) розділили і водяний шар двічі екстрагували СН 2Сі». Об'єднані органічні фази просушили над Мазо,, концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, ЕЮАс в гексані 5095), отримавши 4-ціано-7-нітробензотіадіазол. Цей матеріал розчинили в АсОН (2мл), що містив ЕЮАс (Тмл) і НО (0,2мл), с зо нагріли і витримали при температурі 702С. При цій температурі додали порошок Рег (78мг, 1,41ммоль) однією твердотілою порцією, утворену темну суміш перемішали протягом 20Охв. і охолодили до кімнатної температури. с
Далі реакційну суміш відфільтрували через целіт з елююванням ЕЮАс, промили насиченим розчином МаоСоОз, с просушили над МазО, і концентрували. Після очищення концентрату за допомогою флеш-хроматографії (силікагель, Е(ОАс в гексані від 20 до 7095) одержали сполуку 424А (47мг, 6195) у вигляді твердого тіла с з коринневого кольору. М (Зас,4р8,78,7а0)-7-(Октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2,1,3-бензотіадіазол-4-карбо нітрил (4248)
Суміш сполуки 424А (З5мг, 0,20ммоль), сполуки 20А (45мг, 0,2Зммоль), МазО, (бОмг, 0О,5О0ммоль), ЕБМ « (139мкл, 1,0ммоль) і ОМЕ (200мкл) помістили до герметичної пробірки, нагріли і витримали при температурі ще с 135927 протягом 14год. Після охолодження до кімнатної температури суміш відфільтрували через целіт з ц елююванням МеонН, одержавши темне тверде тіло, яке очистили флеш-хроматографією (силікагель, ЕОАс в "» гексані від 10 до 5095) і оберненофазовою препаративною НРС (УМО 55 005 20Х100мм з елююванням 27-10096 водним розчином метанолу протягом 1Охв., що містив 0,196 ТЕА, 2Омл/хв.) і в результаті одержали сполуку 4248 (Збмг, 5195) у вигляді твердого тіла жовтого кольору. НРІ С: 9895 при 2,45хв. (час витримання) -і (колонка УМО 55 005 4,6х5Омм Ваїївііс, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що со містив 0,295 НаеРО,, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ОСІ): т/2 355,0 (МАНІ.
Приклад 425
Ме, (Зао,48,70,7ао.
Го! 20. 3-М-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іліетил|-4-фтор-М-метилб ензамід (4258) 42) . ї
Ф) ко . бо г:
А. 4-Фтор-М-метил-М-(2-(5-метилфуран-2-іл)-етил|-бензамід (425А) б5
). ман (б095 дисперсія в олії, ббмг, 16Зммоль) по порціях додали до розчину 4-фтор-М-(2-(5-метил-2-фураніл)етил|бензаміду (269мг, 1,09ммоль, 237А) у ТНЕ (Ббмл). Після того, як газ закінчив виділятися, по краплях додали йодметан (0,14мл, 2,18ммоль). Як тільки НРІС аналіз показав завершення 5095 реакції, суміш концентрували під зниженим тиском і знову піддали вищеописаній обробці. Після 70 того, як прореагував весь вихідний матеріал, додали Н 0, і утворену суміш екстрагували за допомогою ЕЮАс (2хбмл). Об'єднані органічні шари просушили над Ма»зоО, і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії з елююванням сумішшю 2095 ацетон/СНСІз отримали 238мг (84965) сполуки 425А. НРІ С: 9895 при 2,94хв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте 55-18 4,6 хб0мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг 75 на 220нм), М5 (ЕВ): т/:2 |МАНІ-262,38.
В. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-М-(2-(2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил|)- 4-фтор-М-метилбензамід (4258)
Розчин сполуки 425А (18Змг, 0,75ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрил (174мг, 0,75ммоль) у бензолі (мл) нагріли і витримали при 602 протягом 15год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши З57мг сирого проміжного продукту. Сирий проміжний продукт (156бмг) розчинили в
ЕЮОдАс (бмл), до розчину додали 1095 Ра/сС (16бмг), і суміш перемішали в атмосфері балонного водню протягом ночі. Далі реакційну суміш відфільтрували через целітову подушку і концентрували під зниженим тиском. Після сч ов чищення за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії (колонка ММС 55 005 20 Х100мм, 20-100965 водним розчином метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,190 ТРА, 20мл/хв, моніторинг на 22Онм) о отримали 160,З3мг (7295) сполуки 4258 у вигляді твердого тіла близького до білого кольору. НРІ С: 9995 при
З,23хв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте З5-С18 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,276 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕБЗ) т/2 «О зо (МиНІ512,19.
Приклад 426 со (Зао,4р8,7рД,7ао, Ге) пен кт -гідроксіетил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (4268) со і -
З
. « - с "з 1-(4-аміно-феніл)-2,2,2-трифтор-етанол (426А) " МН дв: се 0 НО СЕ
Сполука 426А була приготована згідно з методикою, описаною в |Зіеулагі, К. еї. аІ., Сап. У. Спет. 58, с 2491-2496 (1980)). Мавн, (47мг, 1,235ммоль) додали до розчину р-амінотрифторацетофенону (155,7мг, 0,823ммоль), синтезованого так, як описано в |(Кіарипае, К. 9. еї. аїЇ, У. Огд. Спет. 35, 1711-1712 (1970)) в ізопропанолі (Змл) при кімнатній температурі. Через ЗОхв. реакційну суміш охолодили фосфатним буфером (рн 29 7,2), розрідили НоО і екстрагували за допомогою ЕАс (2х1Омл). Об'єднані органічні шари просушили над
ГФ) Ма»зО, і концентрували під зниженим тиском, отримавши 154мг (98905) сполуки 426А у вигляді твердого тіла т рудувато-коричневого кольору. Цей матеріал використовували на наступній стадії без очищення. НРІ С: 9995 при 0О,42хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М (ЕБ5): т/: 60 |МенІ-192,13.
В. (Зао,4р,7рД,7ао)-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2
Н)-діон (4268) 65 Суміш сполуки 426бА (75,3мг, 0,394), сполуки 20А (51,5мг, 0,262ммоль), триетиламіну (0,15мл) і М950,5 (5Омг) у толуолі (мл) нагріли і витримали в герметичній пробірці при 13593 протягом 15год. Після цього суміш відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання протягом 15 хвилин 20-10095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв, моніторинг на 220нм) отримали 63,1мг (6595) сполуки 4268 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІС: 9895 при 2,49хв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте
Б5-С18 4,6550мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 водним розчином метанолу, що містив 0,290 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 |МАНІ-370,16.
Приклад 427 (Зао,4р8,78,7ао, 70...3-4-І4--2-ЦО1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил/-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н -ізоїіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил і (Зао,4 о, 7 о07 а2ой)-4-І4-І2-(О1,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил/|-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-7-метил-1,3-діокс о-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (4271 і 4271ї) 3 щи ; й ,
Ін ій "ув п а с 29 Сполуку 204А (2,007, 8,5Оммоль) і 4-(2,5-Дигідро-2,5-діоксо-1Н-пірол-1-іл)-2-трифторметилбензонітрил. (У (1,50г, 5,60ммоль) змішали у бензолі (5,О0мл), нагріли, витримали при температурі б02С протягом 14год. і охолодили до 2520. Розчинник видалили при 402С під вакуумом протягом 1год., отримавши сирий матеріал, який очистили за допомогою флеш-хроматографії на 5іОо з елююванням 0,595 ЕЮАс/СНоСІ». У результаті одержали со зо 2,0г сполуки 427і і 1,3г сполуки 427ії, обидві у вигляді твердих тіл світло-коричневого кольору. Сполука 4271: НРІ С: 9595 при 4,200хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 (ге) хвилин 10-9096 водним розчином метанолу, що містив 0,296 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм), «со
М5 (ЕБ): т/2 507,1 МАНІ. Сполука 427ії: НРІС: 9595 при 4,20хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-90956 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної со
Кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 5071 (МАНІ. ї-
Приклад 428
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 3-4-17-І2-(01,1-Диметилетил)диметилсиліл|окс|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізої « ндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил і |Заз-(Зао,4р,58,7 ВД, 7 2о0)-4-(7-(2-ЦИ1,1-Диметилетил)диметилсиліл|оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-ді т с оксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)бензонітрил (4281 і 428ії) з СЕ, сЕ, ст ж о о о о со тв7О ЗМ М 7"Тве ою; Ї ї ще:
Фо КЕ б вв ' сто 5 ВІН о ян й
Ф Сполуку 4271 (1,40г, 2,77ммоль) і КАИС(РРА»)з (0,128г, О,14ммоль) змішали в колбі з відкачаним повітрям.
Колбу тричі заповняли аргоном, а потім за допомогою шприца в неї ввели ТНЕ (3, Омл). Коли всі частки розчинилися, до суміші по краплях додали катехолборан (0,59мл, 5,54ммоль). Після цього реакційну суміш 5Б перемішали при температурі 252С в атмосфері аргону протягом ЗоОхв. і охолодили до 02С. До охолодженої суміші додали фосфатний буфер (рН-7, 20мл), а після нього - ЕЮН (1Омл), 3095 Н2Ог/НоО (2мл). Далі реакційну суміш
Ф) перемішували при 02С протягом Згод., а потім екстрагували за допомогою дихлорметану (З х25мл). Об'єднані ко органічні шари промили 1М Маон (25мл), 1095 Ма»ЗО»з (25мл) і соляним розчином (25мл). Сирий матеріал концентрували і очистили за допомогою флеш-хроматографії на ЗіОо з елююванням сумішшю 296 ЕЮАс/СНьоСІ» 6о до 10956 ЕЮАс/СНоСІ», отримавши 0,6Зг рацемічної суміші сполук 428і і 428ії у вигляді твердого тіла світло-жовтого кольору. НРІС: 9995 при 3,86б7хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мМмм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 525,1 МАНІ.
Рацемічну суміш сполук 428і і 428ії розділили нормальнофазовою препаративною хіральною НРІС на 65 колонці Спігасе! ОЮ (5Зсмх5Осм) з елююванням сумішшю 1395 розчинника В (ЕН) у розчиннику А (гексан), витрата 5Омл/хв. Сполуку 428і вимивали від З4хв. до З8хв., а сполуку 428Н - від 44хв. до 49хв. Енантіомерний надлишок був визначений за допомогою хіральльної НРІ С. Сполука 428і: 29995 ее (час витримання 12,576хв., колонка СпігаїЇсе! 0.) 4,6х250мм, елюювання сумішшю: ізократичний 8595 гептан /1595 МеОН/етанол (1:1), Тмл/хв, моніторинг на 220нм, 4022). Сполука 428ії: 9995 ее (час витримання 18,133хв., колонка СпПігаЇсе! 0.) 4,6 х250мм, елюювання сумішшю: ізократичний 85905 гептан /1595 МеОН/етанол (1:1), Тмл/хв, моніторинг на 220нм, 402С).
Абсолютна конфігурація сполук 4281 і 428ії не була встановлена. З метою спрощення номенклатури сполука 428і позначається тут як така, що має "К" конфігурацію, а сполука 428ії - як така, що має "5" конфігурацію.
Енатіомерно чисті продукти, одержані зі сполуки 428і, позначені тут як такі, що мають "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, одержані зі сполуки 428ії, позначені тут як такі, що мають "5" конфігурацію.
Приклад 429
Ізак-(Зао,4р,5р,7 р, во. )3-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил) бензонітрил і
ІЗа5-(Зао,4 р, ор, 7 В, 7а00)1-4-(октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіїндол 75 -2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (429) і 429іІЇ)
СЕ сх, не о о го На о
ЕЕ г шк - 2-3 о чо Шк й їх Іжа п жщ-у6 5 в й кн ие см
Сполуку 428і (180мг, 0,34ммоль) розчинили в 295 НСІ/ЕЮН (5,Омл). Через 30 хвилин додали насичений о
Мансо», і водяний шар екстрагували дихлорметаном (20млх3), промили соляним розчином і просушили над
Ма»5зО,), отримавши 135мг сполуки 429і у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІ С: 9995 при 2,257хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином Ге) 30 метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ):т/2 411,1 (МАНІ. со
Вищеописаний спосіб одержання сполуки 428ії був застосований також для приготування діолової сполуки 429ії з аналогічним виходом. (Се)
Приклад 430 со
ІЗак-(Зао,4р,5р,78,7ао, 35 31-4-(7--2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл| - -2-«трифторметил)бензонітрил (430) с, см « 40 а - с у. о -5 Щі | н " г о НО, :
Еч Ї2- 45 « ,/)шБЕ о - н ни со Трифенілфосфін (0,026бг, 0О0,098ммоль) і ОВАО (0,023г, О,098ммоль) змішали у ТНЕ (0,5мл). Після того, як ця попередня суміш прореагувала протягом 15хв., додали 2-гідрокси-б-хлорпіридин (0,016г, О,10О0ммоль), суміш (22) перемішали протягом 10хв. і додали до неї сполуку 4291 (0,020г, 0,049ммоль). Далі реакційну суміш перемішали со 50 при температурі 2523 протягом 2 годин, і сирий матеріал, що утворився, очистили за допомогою препаративної
ТІ. С-хроматографії з елююванням сумішшю 1095 ацетон/СНСїЇ з, отримавши 0,014г сполуки 430 у вигляді 4» твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при З3,37Охв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв, моніторинг на 220нм), М5 (ЕБ5): т/2 522,08 МАНІ".
Приклад 431
ГФ) ІЗаз-(Зао,4р,5р,7р8,7ао, 7 31-4-(7-(2-К5-Хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілі -2-«трифторметил)бензонітрил (431) 60 б5
СЕЗ нс о 95 о о ; . : он ск . - че б в 170 ни н
Трифенілфосфін (0,026бг, 0О0,098ммоль) і ОВАО (0,023г, О,098ммоль) змішали у ТНЕ (0,5мл). Після того, як ця попередня суміш прореагувала протягом 15хв., до неї додали 2-гідрокси-6-хлорпіридин (0,016г, 0,10Оммоль), суміш перемішали протягом 1Охв. і додали до неї сполуку 4291ії (0,020г, 0,049ммоль). Після цього реакційну суміш перемішали при температурі 259С протягом 2 годин, сирий матеріал очистили за допомогою 75 препаративної ТІ С-хроматографії з елююванням сумішшю 1095 ацетон/СНеСїіІз, отримавши 0,015г сполуки 431 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при 3,37Охв. (час витримання) (колонка УМО 55 05 4,6х50мм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 522,08 (МАНІ.
Приклад 432 (Зао,48,78,7ао. 3-2-(4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-М-(2-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанамід (432)
Н. сч о
І
(Се) со , Я ісе) н со
Сполуку 262 (0,100г, 0,239ммоль) розчинили в ОМЕ (безводний, 1,5мл), додали до неї ВОР (0,211г, ча 0,47вммоль), а потім - 2-амінофенол (0,052г, 0,47в8ммоль) і М-метилморфолін (0,052мл, 0,47в8ммоль). Реакційну суміш перемішали при 259 в атмосфері аргону протягом Згод., після чого сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії НРІ С (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання « протягом 15 хвилин 20-10095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 20мл/хв., моніторинг на хвилі 22Онм). У результаті отримали 0,06бОг сполуки 432 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІ С: - с 10095 при 3,037хХв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9090 "» водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5):т/2 510,34 (МАНІ. " Приклад 433 (Зао,4р8,7рД,7ао, 3 А-І4-І3-(2-Бензоксззоліл)пропіл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбоніт -І рил (433) (ее) (22) о 50 42)
Із "
Ф) іме) 60
Трифенілфосфін (0,031г, 0,118ммоль) і ОВАО (0,027г, О,118ммоль) змішали у ТНЕ (0,5мл). Після того, як ця попередня суміш прореагувала протягом 15хв., додали сполуку 432 (0,030г, 0,059ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 259 протягом 2 годин, і сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії НРІ С (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 20-10095 водним розчином 65 метанолу протягом 15 хвилин, що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв., моніторинг на 22Онм). У результаті було отримано 0,018г сполуки 433 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІС: 10095 при 3,357хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х5Омм, елюювання протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 492,37 МАНІ".
Приклад 434 (Зао,48,508,7Д,7ао. 3-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епокси-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітр ил (434С) ре; он ї я
А. терт-Бутил-(2-(Тетил-фуран-2-іл)етокси|-диметил-сілан (434А)
Імідазол (255мг, З,/75ммоль) і ТВЗСІ (414мг, 2,75ммоль) додали до розчину сполуки 245А (З5Омг, 2,5ммоль) у
ОМЕ (4мл). Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 15год., і додали до неї ще 100мг (0,6бммоль)
ТВЗСЇ для доведення реакції до завершення. Після перемішування протягом ще однієї години реакційну суміш розрідили діетиловим етером (10Омл) і промили водою (20мл), 1М НОСІ (20мл), знову водою (20мл) і соляним розчином (20мл). Органічний шар просушили над Ма»5О, і концентрували під зниженим тиском, отримавши «М 50омг сполуки 434А (80,390) у вигляді олієподібної речовини жовтого кольору. (5)
В. (Зао,4р8,7 В, 7ао)-4-І4-І2-Ц(1,1-Диметилетил)диметилсиліліоксі|-етил)-4-етил-1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-1,3-діокс о-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбонітрил (4348) й тТв5 ї-о о со (Се) т с й їч-
Розчин сполуки 434А (509мг, 2,0О0ммоль) і 4-(2,5-дигідро-2,5-діоксо-1Н-1-іл)-1-нафталінкарбонітрилу (498мг, 2,00ммоль) у бензолі (2мл) нагріли і витримали при 602С протягом 18год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском, отримавши 992мг (9995) сирої сполуки 434В, яку використовували на наступній стадії без « подальшого очищення. в с с. й (Зао,4р,5р8,78,7 ас)-4-(4-Етилоктагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 "» -нафталінкарбонітрил (434)
Суміш сполуки 4348 (992мг, 1,98ммоль) і КАСІХ(РРз)з (183мг, 0,198ммоль) помістили в посудину, з якої Ввідкачали повітря, а потім тричі заповнили її аргоном. Після цього додали ТНЕ (20мл), а коли всі частки -І розчинилися, повільно, по краплях додали катехолборан (0,42мл, З, 9бммоль). Як тільки утворення продукту со припинилося, що визначалося за допомогою НРІ С, реакційну суміш охолодили до 0 УС, швидко охолодили фосфатним буфером (За4мл, рН 7 2), і до суміші додали ЕЮН (19мл) і НО» (2,9мл, 3095 водного розчину). Через (о) 2год. додатково ввели фосфатний буфер (б,мл, рН 7,2), ЕН (Змл) і НьО-(0,бмл). Реакційну суміш со 50 перемішали при кімнатній температурі протягом Згод. Коли проміжний боронатний продукт прореагував, суміш екстрагували за допомогою СНоСі» (З0Омл), і об'єднані органічні шари промили 1М Маон, 1095 водним розчином 4) Манзо» і соляним розчином. Об'єднані органічні шари просушили над Ма»5О,. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 1095 Меон/СН Сі» отримали 75мг (9,395) сполуки 434С у вигляді твердого тіла сірого кольору. Умови НРІ С-аналізу: 9795 при 2,43хв. (колонка Рпепотепех-ргіте
З5-С18 4,6х50мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу протягом 4хв., градієнт, з 0,290 Н зРО,,
Ф! детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 407,18 (МАНІ.
Приклад 435 о (Зао, 408,58, 7р,7ао 3-4-17-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)|-4-етилоктагідро-5-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк 60 арбонітрил (435) б5 о ь й ! рвВАО (39,бмг, 0,172ммоль) додали до розчину РРиИз (45,1мг, 0,172ммоль) у ТНЕ (0,вмл). Після перемішування протягом 1ТОхв. додали 4-ціанофенол (20,5мг, 0,172ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще Ббхв. Після цього додали сполуку 434С (25,Омг, 0,062ммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою /5 препаративної ТІ.С-хроматограїї з елююванням розчином 1095 ацетон/СНСЇІ з отримали 18,1мг (0,03бммоль, 57,690) сполуки 435. Умови НРІ С-аналізу: 9695 при З,15хв. (колонка УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання протягом 4хХв., градієнт, 1095-9095 водним розчином метанолу з 0,295 НЗРО,, детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 508,14 МАНІ".
Приклад 436 (Зао,4р8,78,7ао, )-2-(4-Ціано-1-нафтіаленіл)октагідро-М-(2-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-етанамід (436) о ' НМ. 2-0 «Л / о (се) її со -Е ї-о шк
Сполуку 2348 (0,100г, 0,25бммоль) розчинили в ОМЕ (безводний, 1,5мл), до розчину додали ВОР (0,225г, - 0О,5іммоль), а потім - 2-амінофенол (0,056г, 0,51ммоль) і М-метилморфолін (0,05бмл, 0,51ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі 252С в атмосфері аргону протягом Згод., після чого сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової препаративної НРІС-хроматографії (колонка УМС 55 005 20Х100мм, « елюювання протягом 15 хвилин 20-10095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 20мл/хв., моніторинг на 220нм) , отримавши 0,078г сполуки 436 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІ С: 10095 при о) с 3,037хв. (час витримання) (колонка УМО 55 005 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним "з розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 482,34 МАНІ.
Приклад 437 (Зао,4р8,78,7ао, -1 75 3-4-І4--2-Бензоксазолілметил)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (437) (ее) з сі о 50 я 4») Фі й її щ на щу ; і « СЛ У
Ф) чЕ
Трифенілфосфін (0,082г, 0,312ммоль) і ОВАО (0,072г, 0,3912ммоль) змішали у ТНЕ (0,5мл). Після того, як ця попередня суміш прореагувала протягом 15 хвилин, додали сполуку 436 (0,075г, 0,15бммоль). Далі реакційну 60 суміш перемішали при температурі 259С протягом 2 годин, і сирий матеріал очистили за допомогою оберненофазової препаративної НРІ С-хроматографії (колонка УМО 55 005 20Х100мм, елюювання 20-10090 протягом 15 хвилин водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТЕА, 20мл/хв., моніторинг на 220нм), отримавши 0,052г сполуки 437 у вигляді твердого тіла світло-коричневого кольору. НРІС: 10095 при 3,443хв. (час ве витримання) (колонка УМО 55 005 4,6 х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм), М5 (Е5): т/2 464,18 (МАНІ.
Приклад 438 (Зао,4р8,78,7ао, )-Гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-(трифторметил)етиліфеніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3 85 (2Н)-діон (438) 2
Суміш 2-(4-амінофеніл)-1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанолу (95,7мг, 0,36б9ммоль), сполуки 20А (48,Змг, 0,246ммоль), триетиламіну (0,15мл) і Мо5О, (5Омг) у толуолі (1мл) нагріли і витримали в герметичній пробірці при 13523 протягом ночі. Суміш відфільтрували і концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою оберненофазової препаративної хроматографії (килонка ХМС 55 005 20Х100мм, елюювання протягом 15 хвилин 20-100956 водним розчином метанолу, що містив 0,195 ТРА, 2Омл/хв., моніторинг на 220нм) отримали 44,Омг (4195) сполуки 438 у вигляді твердого тіла білого кольору. НРІС: 9995 при З,10хв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте 55-18 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22О0нм), М (ЕБ) т/:
ІМ-НІ-438,14.
Приклади 439-454 с 29 Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище. ге)
Сполуки, зазначені в Прикладах 439-454, мали таку структуру (де І є зв'язок): " с Ж (Се) я г) йЕ Ф де С, В", назва сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб виготовлення зазначені в со Табл.У. Абсолютна конфігурація для нижчеперелічених сполук не була визначена. З метою спрощення - номенклатури сполука 2430 позначається тут як така, що має конфігурацію "5", а сполука 2430Бії - як така, що має конфігурацію "КК". Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 2430, позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "57, а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 243ії, позначаються тут як такі, що « мають конфігурацію "КК". Аналогічно цьому сполука 428і позначається тут як така, що має конфігурацію "8", а сполука 428ії - як така, що має конфігурацію "К". Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 4281, - с позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "5", а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 42841їЇ, ц позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "К". ,» Для визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.9, застосовувалися такі параметри хроматографічного аналізу: | СМ: колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-90956 МеонН/Н2С, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на 220нм; | СМ5": колонка УМО 55 005, 4,6х5ОМмМ -і з елююванням протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 2о, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на со 220нм; С: колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/ноо, що містила 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук, перелічених в (22) Табл.9, визначалася за допомогою мас-спектроскопії М5 (Е5) за формулою п/з. (ее) 42)
Ф) іме) 60 б5 таблиця 4 Маса Ї пря 1 ої 0 000. 0 ріБаченааввривиниь 850 851, я | ЖІ 0 Гравити жа | ан ва и З яке жктагпдросу тироксин! море Ба:
АН СИ -- у «В полон. СІ ІМЕН З п Шия - і. ПМ МИРА «о г) (Се) (ее) м- «
З с ;» -І (ее) (о) о 50 4)
Ф) ко бо б5 ї есе ин р для Кір ит ку вк вливання лини З т ил Ват ові іга певен Й порти х
Я ПірикА н Я Я а. В 1 З й Назва ЛУ. Т Нас) і ї І Ку, Й співав й
Е що М ще ши й їж т пальт нан ін нь сть денні Ше тя й
Ї ї Ще р : Е ИН
Н Й їй и : т не о Ве й Ку Я . 1 чі: 1 1 НЯ їй " НА 4. Я и й щи ! ! 1 Ж С В ЩО Ї --|5 ! де не Ше плин спини т прита ик В ЩЕ не тече и аг "Тен ізаадн вив оо і ЗУ | ва5Бі
Ся роя а Ікгвкідо о роки | у ав чі в з: годи ок кВ Ар сш ЩЕ - р тю 1. Не ЛЕ ж ' месе Фо ага тив рН ' ;
У: Я їй ай: й ня Я Є клю дю ст ні; «З се - Й Н а же 0. уфанізнетинісіН: ! :
Е Я, Ще і" р шо, 7 сфе звичай ов т ПО НН Е - ; ШЕ ет : ж. М | індазолачлівкоцетия іс : я ! ; до я р й Е І «щей в, ва ії т пр зас пак ій я г : ; Я : ! ; Я кни Я ІДоЕои- г иваН «Гете : ;
З І у І В діе - КЕ Я і ; . ДІДА нт : "на що вер М К М з ; У Жан та ' ". з "
Ей ! р й й | З :
Яд т й Ру е В й ден при тости строку пед ен др т ет 1
НЕ: з Й ШИ Є 1 ; аа й тав За 1 зе,
Же реч ЗНА З. ож В Й Ще вче, сонне шийні Й І. пли Ва А З ен В зл й |;
Я з й з - Я дет в ПДМ зи ще ДИ й, т
ЕЕ оч щ а жна ДесСеНялЛиеКкещ я. і Ба: |.
Чі Б ї Ще т І Й Я мети, ОД БО «їх : з й
З. о ит, " Ффоимбтд пленК кв вк в А Я ко у мк. ї ЕН и НИ
КЕ г НК Женникий в и Ди ет 7. ' т Ле : я КІ Інн й ЯН ванирі- ; й : я Я й що з у т пт. м у ЗИМА ге диво я Я
Т ; ай заднапінкарбовтивий | ! Її ї К ГГ | есшградінкару ЗІ Е ІЙ
В ВД І с ав 1 З ?
Я ни Ясній ' Кк Ї Ше)
НН М Й ї В
Ж Де : т В я
Її НВ ! ; і ! шен
ЕН й . т : Й і ше)
Й поведе рив нт заст зрсМенИСНЕНИс ств; "ес ні ше З Тр ен аннй нер нн кий НЕД утиск же Ж сла, т | г базах ов ва | ЗО 1 сарі в " ї 7 д ; я й рт Н Е саов я сесія Реве ОД в го її бан ех й ЩІ В тет й и с я
Т они Ї ши І ІОснандвочідракеия»: ОБОВ | Я
Ше яко Й Й Вій: п ов у ЗІИММДИЙ сзнас: Ж ЗИ НИ
А трохи, санях Кана івтуноа схил ля ВИЙ и ій : й соні 2 М ви Урюе Я! - - Я й ке -. що л. В Ге г Пт ійнанй й й І: и се ТАЛАН В - ре ГЯ -й х п т с, Н Би н У ж : : | й пір Ід зіпіокоіе ий Ж І «
Кв В о. сі» ЇВ Н са си кт кх-хоДдкі " й С " : КН . І ану Же тен БОІН сеть НЕ: : «4 : 8
М: Ї | шк Іі " хх. кДж КИ я Кк М рив а и и я одної |. кт пи леж клони кл Ви оти ЕД кпк ська ниви нини ЕД тини ство Іотуртикек Енн В ет МЕ Є ; Я Ї ї8ав- | айва са у ще ши ре й запрова ГК Бай З вав : Я св. сайт Н.РНЩИ А НИ ясен Мі шия СИ МИ Я зе КЛ йг-ое со Я МЕ сс сееннья - ; Ей | ; т ЖК дав шк тя я; і . Ле 1 Ка м Ме де ет ат Кісти ре о: Я В я й " ї СО: дис, А. сс и тя ванн ЧО Я (ее) : с і-й Й й ше 1 щей МТ з іч з4теї воно сін ГК. т -
А В в : о З Я ет нсвешлтжря удленткєю мис с КВ і ї І Янв й, т ія : в - І т со 0 К Я Ши ! звір» дипокецетилі и у : : і ! й З апокеоН-ізвінделе- іні Є о Ї Е ши Бе нігрил Ї фр : 1 А І Нернста нен пектин ЕН Кі Е : і Я | Це !
Й ї ! і Я: : о ї : ї ; Я Я. -. Е ї ; т. ! ; й ! бо |: ' : і і : о " ; Й В : і 1 и ; ІЗ й і . : Е а птатио ннііст кінтаас нити І ніна нанесли Кт ід од дій пс й сій лій лий інв Бій. бійні іній зі пін ній ин 45, піль нивиьлнийс б5
Вриє.! 01000700 Назнасполую | Часвитрике; Спосіб;
Я ї во Мат | Ї
Ек ша: ТА Ро ВН ЯАЦіаноЯ» о ОБЗБОВ зар : в і ї | насхапеніпіоктандвеє! МОЇ
Ше Я КІ я рові рвінн т Ї ї тв 1 і і ЯН Ітевует ам Е
Єву ше саке. Б Тех ях чех» Кк Я; ЦЕ узи
Н Я В й І ян ит Що я и акси- ати: / | й : 1 ре : М до окесргя и сапока ан : с 251 : ! бра о Вода : "рак ванн вявтвнЮЕ| ВВБСЮ БК со
І (НЕ а й: НИ ще овен | Вова | с
Її і Ж. | Ь; тритон кава | ШИ: о
ЕТ ; І. 97 ц пт, сцетитокта ідро-бе й І
Ї І насфтепіннарвонвин | Шк
Ді й 1 КЕ ! : ! ТК ке Метил у дікеютен! НОЮ со 1 : ел 01 впоквКонвоіннов ан ї ! 10010000 фріанезававовтртав»і 5 рей, и и Ж а Юктайдро в-пдрокси-я-| ББЯЮЯ дИВі. зо і щі Я ШЕ со ЩО Шо оо "ше : ве | нафталінкарбовітенИ . |. , вв ін. їі с пікцюма щи І щи
! ; г ооЖМаса : і он | Со им 1 ПИ» ге спот ЗК й я р. ят В 2 бузічерув і ік о ідвоксані метил: ше тв ї і Ї | знафтелінкаввонирил; ! ; : Ї твифтовацетат и) 1 ; ;
Т ! : ! : ю | Я ; Т вав ассав ОВ ТВ тає | во Я, : С щі к 1 цінова некоратин квалі: іх ! : - й Я її Вей КЕ я Е Е віевое др (ці «й «ж с , ее І : Е рр фу | авроввеювою 1 « | ; іч Воіндол олія: : Її о зо ; А ! Шк ше | | 1 : Е ! Ії со
І ; ; : ' Я со . 5 що А. | ії Ол : Сена (ЗИ зви та- як ко її Я ща й і. ЩО І че 5 жповрл,й. 3 ЗВО . ой МЖК, : ІБанчівоксвяотя» 0300 ЇМН | ї
І ше ожх, й 16 ік реа цвОно : Я ОО с ! ше Ж я; Ж тідрокемовметихт: ! :з» Я Й | . 1 у - їх а: МЕ їй дя ек Вне ' -
Я Т. ДЕ Крифтармети ' | і 71 | Ї Ко Банани со ій Її Е ! , Ж Ї. Ч. ; і со 22 | 458 | но фо Ї ! занесли таві БКЦ | Я не М «ж ШЕ НК НН я КН І
І ЗОБУ дн 4: пилок «4 ї ; ; її і ж МІ а» у з "ліюкоо дет інсіае і , ; о 1 ТО юіндевоялраь ' з | Ї ий ж 0 жВИфторметил Кр Її Е во |! ї ті Увензонітрилі ФІ Ї Е 4: і ЇЇ | й ! ! ! З | ІЙ я 4 ну Ц .
ть ння ні шк є Б лиж клерн шк ЗЕ іні ті Ей син Шк сини - Рея я - - їй т їн зииніннння о "й ій генна нщічій т и ск Я : Прикл, | 5 її й ГЕ Назва спопуки; Ї Часвитвим»! Спосіб її Й " ІЗ я кино в. ї 1 І й : у" | ! й мМопеюкп. ' КУ ї КЕ І Маса (| Ї 7 Че--з) : Б че (ве. ООН г ше: к. Я 0 «дроветідроксинннметиль ор Е ' : вай. в МК в давен Я пе: вкалжуюи. З: г . 7 Я а 1! ! з ! ; Н ; мл Чі -
К Й я я ї : і 20. Е , з н я г "Приклади 455-457
Перелічені нижче сполуки за даним винаходом були приготовані у способи, аналогічні описаним вище. 25 Сполуки, зазначені в Прикладах 455-457, мали таку структуру (де І є зв'язок): с й о се Е (Се) зо у со де С, В", назва сполуки, час витримання, молекулярна маса і застосований спосіб виготовлення зазначені в о
Табл.10. Абсолютна конфігурація для нижчеперелічених сполук не була визначена. З метою спрощення с номенклатури сполука 238і позначається тут як така, що має конфігурацію "К", а сполука 23З81ії - як така, що 39 має конфігурацію "5". Енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 238і, позначаються тут як такі, що в мають конфігурацію "К", а енатіомерно чисті продукти, одержані із сполуки 23З8ії, позначаються тут як такі, що мають конфігурацію "5".
Для визначення часу витримання сполук, описаних у Табл.10, застосовувалися такі параметри « хроматографічного аналізу: | СМ: колонка УМО 55 005, 4,6х5Омм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю З т0 10-9096 МеОн/Н2О, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв. моніторинг на 220 нм; | СМ5": колонка УМО 55 005, 4,6х50мМмм с з елююванням протягом 2 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н 2о, що містила 0,195 ТЕА, 4мл/хв., моніторинг на :з» 220нм; С: колонка УМО 55 005 4,6х5О0мм з елююванням протягом 4 хвилин сумішшю 10-9095 Меон/н-о, що містила 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 220нм. Молекулярна маса сполук, перелічених в
Табл.10, визначалася за допомогою мас-спектроскопії М5 (Е5) за формулою т/з. -І (ее) (22) о 50 42)
Ф) іме) 60 б5
"Табл рон | | Ії і Е 4, Е Макекулі і ї . я М . з не Ех : А ! Ї Т І Мая | : з ! це К ; :
БІ 10 1 1 ібашЯвовивтвори 3 ввасо ІБ 246.
І С Ок ЧОксвгідрозаметинї» | ой
М. і их с Ще ДАНА дви лиднев й ; В,
Ї Ї З | ше : | Щ , І ! ря | 01 р бббалеватвтаєя | БО |в ав
КІ свй зт -Я й я ЗО гагід ів «Й нет і: ї дБ: й; 7 у : сч дв Ті а | 5 г лок кіно 1 МЯНИ | 4 о її і | оксазаліліпроя й Я:
Т Ї ее я ; Е а Ж ! дюкоювня чані ЕЕ Не й : ' | ! Ї давня Щ | Щ ' й | ї о ше | ше з5 1 ! | : і | ! -
В ях знй Ь тд ' Я т й снення пз ох й оо наоднтия їй а Ї ши Ії но) й 1 есе ! БО - впоксіеНеінсінделоо ле ; ,» ; Че бе й | ї надалі албоя три Е : : п а ' ян ! со 1 ! Я Ї 1 ;
Ге») . о : і. й НУ - с!
Приклад 458 (ее) (Зас,4р,5р8,78,7ао,
Ф 3-4-(Октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-1,3-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил і (Зао,4Д,бо078,7ао)-4-(оістагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2 (трифторметил)бензонітрил (2218 і 2220)
СЕ СЕЗ
(Ф, Гзій | Ям . юю о о о он о, цн во Її: І) : ід гл т. т й ї Си й 7н й "он о ви о вжи " нн рт 65 Сполука 208 була перетворена на сполуки 2218 і 2220 (також синтезовані як сполуки 2218 і 2220)0 шляхом біотрансформування.
Сполуку 208 гідроксилювали культурою Аптусоіарвзів огіепіайв (АТСС 43491). Для інокуляції 100мл середовища в 500мл порційній колбі Ерленмейера було використано Імл культури із замороженого флакона.
Інкубування в колбі Ерленмейера проводилося при температурі 282 і швидкості обертання 200об./хв. протягом
З днів. Порція ТОмл цієї культури була використана для інокуляції Т00мл середовища в 500мл колбі
Ерленмейера, і цю колбу інкубували при 282С та 200об./хв. протягом 1 дня. До кожної з трьох 5О0мл колб було поміщено по одній 1Омл порції одноденної культури. До кожної культури додали сполуку 208 (Змг в О.Тмл метанолу), і інкубування проводили протягом З днів. Поживний бульйон з кожної колби екстрагували за допомогою 20мл етилацетату, і зібрані етилацетатні екстракти випарили досуха при 409С у потоці азоту. 70 Залишок розчинили в 1,2мл метанолу і проаналізували за допомогою НРІ С, І С/М5 і І! С/ММК. Розчин містив 2,5мг решту сполуки 208, 1,бмг сполуки 2218 і 1,3мг сполуки 2220. Результати мас-спектрометричного і
ЯМР-аналізів добре узгоджувалися з показаною вище структурою.
Живильне середовище: підсмажений нутрісой 0,590; глюкоза 290; дріжджовий екстракт 0,595; КоНнНРО, 0,590; масі 0,595, відрегульований сіллю НСІ до рН 7 |К. М. Зтйй і 9. Р. Коза?га, Агсй. Віоспет. Віорпуз., 161, 75. 551-558 (1974))|.
НРІС Аналіз
Колонка: Рпепотепех І па СІ5, 150х2мм, 5мМкм мобільна фаза: - розчинник А: 9595 20 ммоль амонійацетат рН 5,1, 595 ацетонітрил - розчинник В: 9595 ацетонітрил, 595 20ммоль амонійацетат рН 5,1 лінійний градієнт від 10095 розчинника А до 595 розчинника А через 25 хвилин і наступна рівновага при 10090 розчинника А протягом 8 хвилин, температура: 4020 детектування: 250нмМ с упорскуваний об'єм: мкл о час витримання: сполука 208, 20,8хв.; сполука 2218, 16,5хв.; сполука 2220, 17,вхв.
Умови НРІ С-аналізу
Умови хірального НРІ С-аналізу використовувалися для розділяння енантіомерів, а умови ахірального
НРІ С-аналізу використовувалися для розділяння діастереомерів гідроксильованих аналогів сполуки 208 (тобто, |се) сполук 2218 і 2220 і сполук 2541 і 254). со
В умовах хірального НРІ С-аналізу використовувалися два методи хроматографії: оберненофазовий (КР: гемегзе орпазе) - для хірального аналізу біотрансформованих продуктів у біологічних зразках, і (Се) нормальнофазовий (МР: погтаї рпазе) - для небіологічних зразків. со
Умови хірального КР-НРІ С-аналізу і -
Колонка: СНІКАГРАКА0-К 4,б6х250мм, 1Омкм
Температура: 4026 «
Упорскуваний об'єм: 5 або 2омкл
Мобільна фаза: А: МесмМ т с в: ньо м з» Ізократична, 3095 А, 18 хв. п
Витрата: Імл/хв.
УФ Детектування: г242нМ ш- Умови хірального МР-НРІ С-аналізу (ее)
Колонка: СНІКАГРАКАО (22) 4,6бх250мм, 1Омкм о 20 Температура: 2596
Упорскуваний об'єм: 5 або 20мкл щи Мобільна фаза: А: Гептан
В: Меон/етанол(1:1)
Ізократична, 8095 А, 20Охв. 29 Витрата: Імл/хв.
ГФ) УФ Детектування: г242нМ де У цих умовах сполуки 2541 і 254і мали час витримання 8,5 хвилин і 9,85 хвилин, відповідно.
Оберненофазова НРІ С-хроматографія використовувалася для розділяння діастомерних сполук 2218 і 2220. 60 Мобільна фаза:
Розчинник А: 9595 20ммоль амонійацетату рН 5,1, 595 ацетонітрилу
Розчинник В: 9595 ацетонітрилу, 595 20ммоль амонійацетату рН 5,1
Градієнт:
Лінійний градієнт від 10095 розчинника А до 595 розчинника А через 25 хвилин і наступна рівновага при 10095 бо розчинника А протягом 8 хвилин. Загальний час градієнта 36 хвилин.
Витрата: 0,2мл/хв.
Колонка:
РПпепотепех І па 5мкм Св 150Х2,О0мм внутрішній діаметр.
Детектування:
УФ детектування на 242нм
У цих умовах сполуки 2218 і 2220 мали час витримання 18,983Ххв. і 20,362хв, відповідно.
Приклад 459 (Зао,48,508,7Д,7ао. 70..)-4-(Октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбоні трил (459)
І (ех зі Як дя Си міс
Ве ре зн сов
Сполуки 223А і 331 були перетворені на сполуку 459 шляхом біотрансформування.
Мікробне гідроксилювання сполуки 223А 1. Реакція
У БбОмл колбу, в котрій містилося 700мл трансформаційного середовища, додали вміст одного замороженого флакона (приблизно 2мл) культури Зігеріотусез дгізенз АТСС 10137. Трансформаційне с середовище було приготоване таким чином. У 2л лабораторну пластмасову склянку помістили 20г декстрози, 5,Ог дріжджового екстракту, 5,0г соєвого борошна, 5,0г хлориду натрію, 5,0г фосфату калію (двоосновного) і їЛл і) деіонізованої води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом від З до ЗОхв. Величину рН суміші відрегулювали на 7,0 за допомогою 1М НСІЇ або 1М Маон. Утворену суміш розподілили по 500мл колбах (по 100мл на колбу). Колби закрили обгорткою Віо//Угар, витримували в автоклаві при 12193 протягом 15Ххв. і Ге) охолоджували до кімнатної температури перед використанням.
Культуру інкубували при 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом 24 годин. Десять мілілітрів со інкубованої культури переносили до 50мл колби, до якої додавали 1мг сполуки 223А у 0,2мл етанолу. Колбу (Се) інкубували при 2892С і 250об./хв. протягом 24 годин, після чого прореаговану культуру екстрагували за со допомогою ЕЮАс (1Омл). Е(ЮАс-екстракт просушували в атмосфері Мо, і залишок розчиняли в їТмл МеОоНн (реакційний екстракт). - 2. Аналіз продукту
НРІС
Реакційний екстракт у кількості їОмкл упорскували в НРІС-колонку (УМО 005-400 С-18, 150Х6,0мм « внутрішній діаметр). Колонку елюювали Іммоль НСЇ у розчині вода/СНЗСМ з витратою 1,2мл/хв.: від ЗО до 6095
СНаСМ протягом 8хв., від 60 до 8595 СНЗСМ протягом 0,5хв., 85956 СНаСМ протягом Іхв., від 85 до 3095 СНУСМ З с протягом О,5хв. Моніторинг елюенту проводили на хвилі ЗООнм. При цьому спостерігалися два головні піки зі "» співвідношенням площин приблизно 1:11 у тому ж самому УФ-спектрі, що й для сполук 459 і 331, при часі " витримання 4,55хв. і 7,23хв., відповідно, що добре збігалося з часом витримання аутентичних зразків сполуки 459 (4,53хв.) і сполуки 331 (7 2хв.).
І с/Мм5 - Реакційний екстракт: два головних УФ-піки.
Го) Пік 1, Тг 4,68хв.: 391 МАН)", 343, 319, 303, 289
Пік 2, Тег 5,3Бхв: 375 |МАНІ", 345
Ф Аутентичні зразки 0920 Сполука 459, Тг 4, Вохв: 391 МЕНІ", 343, 319, 289
Ф Сполука 331, Тг 5,48хв.: 375 МАНІ", 345
Мікробне гідроксилювання сполуки 331
У БбОмл колбу, в котрій містилося 700мл трансформаційного середовища, додали вміст одного Замороженого флакона (приблизно 2мл) культури Зігеріотусез адгізенв АТСС 10137. Трансформаційне середовище було приготоване таким чином. У 2л лабораторну пластмасову склянку помістили 20г декстрози, (Ф. 5,Ог дріжджового екстракту, 5,0г соєвого борошна, 5,0г хлориду натрію, 5,0г фосфату калію (двоосновного) і їЛл ко деіонізованої води. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом від З до ЗОхв. Величину рН суміші відрегулювали на 7,0 за допомогою 1М НСІЇ або 1М Маон. Утворену суміш розподілили по 500мл колбах (по во 100мл на колбу). Колби закрили обгорткою Віо//Угар, витримували в автоклаві при 12193 протягом 15Ххв. і охолоджували до кімнатної температури перед використанням.
Культуру інкубували при 282С і швидкості обертання 250об./хв. протягом З днів. Один мілілітр інкубованої культури поміщали у 50Омл колбу, яка містила 100 мл трансформованого середовища, і колбу піддавали інкубуванню при 282 і 250об./хв. протягом 24 годин. Десять мілілітрів інкубованої таким чином культури 65 переносили до 5О0мл колби, до якої додавали 1мг сполуки 331 у 0,2мл етанолу. Колбу інкубували при 282С і 250об./хв. протягом 23 годин. НРІ С-аналіз показав, що співвідношення площин піків сполуки 459 і сполуки 331 у реакційній культурі складало приблизно 1,1/1.
Приклад 460 (Тао,2р3,2ао,5ао,6р8Б,бас, 85 )-4-2-(2-І(1,1-Диметилетил)диметилсил|окс|етил|октагідро-б-метил-З,5-діоксо-2,6-епоксі-4Н-оксіреніДізоіїндо л-4-іл|-1-нафталінкарбонітрил (460) " ; о
АН
Сполуку 231А (2,00г, 4,10ммоль) розчинили в дихлорметані (4Омл) і охолодили до 02С. До розчину додали тСРВА (2,36г, 8,20ммоль). Реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, перемішали в атмосфері аргону протягом 18 годин і додали до неї 1095 Ма 25053 (25мл) і насичений МансСо»з (25мл). Після перемішування протягом 20 хвилин органічний шар відділили, і водяний шар екстрагували за допомогою дихлорметану (Зх5Омл). Об'єднані органічні шари промили соляним розчином, просушили над Ма 550, і концентрували, отримавши 2,0г сполуки 460 у вигляді твердого тіла блідо-жовтого кольору. НРІС: 9995 при 4,0Охв. (час витримання) (колонка Рпепотепех-ргіте 55-18 4,6х50мм з елююванням протягом 4 хвилин 10-9095 водним розчином метанолу, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм), М (Е5):т/2
ІМАНІЕ505,19
Приклад 461 с
ІЗак-(Зао,4р8,7р,7ао, о 31-4-(4-Етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нзфтзлінкарбонітрил і
ІЗаз-(Зао,4р,7Д,7ао, 3-4-(4-Етилоктзгідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (4611 і 4611ї) со | со ; (Се) с г: й й ї-
Рацемічну суміш сполук 245С розділили за допомогою нормальнофазової препаративної хіральної НРІ С нз колонці Спігасеї АЮ (5смх5Осм) з елююванням 2095 розчинникз В (509060 Меон/ЕЮН) у розчиннику А (гептан), « витрата: 5ХОмл/хв. Елюювзння сполуки 4611 тривало від 80 до 100 хвилин, а сполуки 4611 - від 125 до 150 хвилин.
Абсолютного підтвердження щодо конфігурації сполук 461 і 461іїї одержано не було. З метою спрощення З с номенклатури сполука 461і позначається тут як така, що має "К" конфігурацію, а сполука 461її як така, що має "» "Б" конфігурацію. Енатіомерно чисті продукти, одержзні зі сполуки 461і, позначаються тут як такі, що мають " "К" конфігурацію, а енатіомерно чисті продукти, одержані зі сполуки 4611її, позначаються тут як такі, що мають "В" конфігурацію.
Приклад 462 і ІЗав-(Зао, 48,70, 780,
Го! 31-4-І4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил (462) (22) бо 42) ї
З є. -ВИ рвВАО (29,5Ммг, 0,128ммоль) додали до розчину РРиИз (33,бмг, 0,128ммоль) у ТНЕ (0,5мл). Після де перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (15,2мг, 0,128ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5 хвилин. Після цього додали сполуку 4611 (18,3мг, 0,047ммоль), і суміш перемішали при кімнатній 60 температурі протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням розчином 4095 Е(ОАс/гексан отримали 16,9мг (0,034ммоль, 73,295) сполуки 462. Умови НРІ С-аналізу: 9895 при З,б4хв. (УМО 55 005 4,6х50мм, елюювання 1095-9096 водним розчином метанолу з 0,295 НзРО,, протягом 4хХв., градієнт, детектування на 220нм). М5 (Е5): т/2 492,23 МАНІ". бо Приклад 463
ІЗа5-(Зао,4р,7Д,7ао. 31-4-І4-(2-(4-Ціанофеноксі)етил)|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрид
Що д
До розчину РРІИз (33,бмг, 0,128ммоль) у ТНЕ (О0,5мл) додали ОВАЮ (29,5мг, 0,128ммоль). Після перемішування протягом 10 хвилин додали 4-ціанофенол (15,2мг, 0,128ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ще 5 хвилин. Після цього додали сполуку 4611її (18,3мг, О0,047ммоль), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 2год. Далі реакційну суміш концентрували під зниженим тиском. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням розчином 4095 Е(ОАс/гексан отримали 18,1мг (0,037ммоль, 78,495) сполуки 463. Умови НРІ С-аналізу: 9790 при З,бЗхв. (колонка ММС 55 005 4,6Х50мм, елюювання 1095-9095 водним розчином метанолу з 0,296 Н ЗРО), протягом 4хХв., градієнт, детектування на 22Онм). М5 (Е5): т/2 492,17 (МАНІ.

Claims (13)

Формула винаходу
1. Сполука наступної формули с з 7 (ів), о 2 їх с М А. со х со г і-й ді со де застосовані символи мають значення, наведені нижче, і в кожному випадку вибираються незалежно один М. від одного: б означає арильну або гетероциклогрупу, яка є моно- або поліциклічною і необов'язково заміщена в одному або більше положеннях; Ї означає зв'язок, (СВ В "п (де п є 1 та В" та ВК", які в свою чергу є незалежно Н, алкілом, або заміщеним « алкілом) або -СНО-МН-; - с А; та А» кожен незалежно означає СВ, де В! () є водень, алкіл або заміщений алкіл, арилалкіл або и заміщений арилалкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, арил або заміщений арил, гетероцикло або заміщений ,» гетероцикло, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, де кожен замісник є однією або більше групами, вибраними з У", або (ії) утворює, разом з В" групи М, гетероциклічне кільце; М' є ОН, СМ, гало-, -О-арил, -О-заміщений арил, -О-гетероцикло, -О-заміщений гетероцикло, -0-СО-алкіл,
це. -0-СО-заміщений алкіл, -О-(алкілсиліл), -О-арилалкіл, -О-заміщений арилалкіл, -О-СО-арилалкіл, Го) -0-СО-заміщений арилалкіл, -О-СО-арил, -0-СО-заміщений арил, -О-СО-гетероцикло, -О-СО-заміщений гетероцикло, -5-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -5О-(необов'язково Ме заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -50 »-(необов'язково заміщений Го) 20 арил)-МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл), -МН-БО го-арил, -МН-505-заміщений арил, -МН-СО-О-необов'язково заміщений арилалкіл; -МН-СО-О-алкіл, -МН-СО-О-заміщений алкіл, -МН-СО-алкіл, щи МН-СоО-заміщений алкіл, -МН-СО-арил, -МН-СО-заміщений арил, -МН-СО-(необов'язково заміщений арилалкіл), -МН-СО-(необов'язково заміщений алкіл)-О-(необов'язково заміщений арил), -М(необов'язково заміщений алкіл)хнеобов'язково заміщений арил), -М(необов'язково заміщений алкіл)хнеобов'язково заміщений арилалкіл), 59 -СОН, -СООН, -СО-О-алкіл, -СО-О-заміщений алкіл, -СО-О-необов'язково заміщений арилалкіл, -СО-арил, Ф! -СО-заміщений арил, -О-СО-МН-арил, -0О-СО-МН-заміщений арил, -СО-МН-арил, -СО-МН-заміщений арил, -СО-МН- арилалкіл, -СО-МН-заміщений арилалкіл або -О-(необов'язково заміщений арил)-МН-СО-(необов'язково о заміщений алкіл); У означає -О-, -50-, -ЩМ2-, -снНоАММ2-, -бо-М(алкіл)-, -СНь-5- або -СНо-505; 60 М? означає водень, алкіл, арилалкіл, -СО-алкіл, -«СО-О-арил або -СО-О-арилалкіл; 24 та 7» означають 0;
с. та О» означають Н; МУ означає СЕ/В"-СВ'В", сСв"вВ"-с-о, МвО-св'я", МАС, МАМ, МВО-МеЕ?", циклоалкіл або заміщений 65 циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, або арил чи заміщений арил, де, коли МУ не є МАКЗ-СВ'"В", М-Се8, МАМ, МВЗ-МВУ або гетероцикло чи заміщений гетероцикло, тоді М повинен бути -О-, -СНо-5-, -80-, -СНо-505-, ЩМ) або -СНо-М(М 7), В'ї в" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил 70 або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл; В означає Н, алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К'С-О, В'МНО-О, 5020 або ЗО2МВ В; т В? означає алкіл або заміщений алкіл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, К'С-О, В'МНО-О, 5028", 5020 або ЗОМ В"; В ї В" кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, СМ, ОВ", нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, МНЕ", МАВ? МОВ", тіол, сч алкілтіо або заміщений алкілтіо0, В'Є-О, В'ОС-О, Е'МНОС-О, 58028", ОК", РОЗВ", В'В"МОС-О, СО, о 50,2", 502ОК' або БОМ В", або де
А. або А» містить групу К7, і Му містить групу КЕ", причому зазначені групи К" членів А- або Аг і М/ разом утворюють гетероциклічне кільце; ВЗ означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений ї-о 3о циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл.ї с або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, нітро, гало, СМ, ї-о ОК, аміно, МНЕ", МЕ225, МОВ", алкілтіо або заміщений алкілті?, С-О5В', в'ос-о, в'с-о, в'Мно-о, з5 В'К"МСО, 80208", 5-ОВ", 8028", РОЗВ" або ЗОМ В "і чн ВЗ їі ВУ кожний незалежно один від одного означає Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або заміщений « циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, СМ, ОН, ОК", В'С-О, В'ос-о, в'мно-о, 5028", 50208 або ЗОМ В"; - с за умов, що: "» (1) коли У є -О-, С і 0» є водень, 71 і 7» є О, М є -СНо-СН»-, і один з А; або А» є СН, інший є СЕ", тоді О-Ї. " не є незаміщений феніл; (2) коли М є -0-, 0. і 0» є водень, 254 і 75 є О, МУ є СНо-СН», і один із А; або А» є СН, аінший є С-СНз, тоді (-ІЇ не є феніл, заміщений на хлор і/або метил; - (3) коли У є -О-, 0. і 0» є водень, 254 і 75 є О, МУ є СНо-СН», і один із А; або А» є СН, а інший є С-алкіл, тоді со О-Ї. не є М-заміщений піперазиналкіл- або М-заміщений імідазолідиналкіл-; (4) коли У є -0О-5 035 і 0» є водень, 24 і 72 є О, М є СНо-СН», і А; і А» є С-СНз, тоді О-Ї не є тіазол або (2) заміщений тіазол; Го) 20 (5) коли У є -СНо-5-, -80-, -СНо-505-, -МЩ(М7) або -СНо-М(М2)3-, ММ є СЕ "В"-СВ'ВТ, і 74 і 7» є О, тоді О-Ї не є незаміщений феніл; с (6) коли У є МЕ", МУ є незаміщеним або заміщеним фенілом, С. і 0» є водень, тоді ці сполуки формули І! не є включеними; (7) коли У є -О-; С). і С» є водень, 2.4 і 72» є О, МУ є оксид етилену, і А; і А» є СН, тоді О-Ї не є метилфеніл або 99 хлорфеніл; ГФ) (8) сполука формули 1 не є 6,10-епітіо-ДН-тієно-І3'4"5,б|циклоокт(1,2-Пізоіндол-7,9(5Н,8Н)діон, т 8-(3,5-дихлорофеніл)-6,ба,За,10,11,12,-гексагідро-1,3,6,10-тетраметил-2,2,13-триоксид, (6К,бакК,Завз,105); (9) коли М є -0О-; 04 Її 0» є водень, 74 і 75» є О, МУ є циклофеніл, циклогексил, З-феніл-2-ізоксазолін або во св'"В"-СВ'В", коли В" та К" кожен незалежно відрізняється від Н і 4-бутиролактону і Б 7 і Б" не є одночасно Н, та А. і А» є СН, тоді О-Ї не є незаміщене нафтильне кільце або монозаміщене фенольне кільце, вказаним замісником є метокси, Вг, СІ, МО», метил, етил, СНо-феніл, 5-феніл, О-феніл; (10) коли У є -О- і М/ є -СНО-СН»-, тоді хоча б один з А; або А» не є СН; (11) коли сполука за формулою (І) не є б5
ОР ОР о н -я АЙ н іч А Я МРи Н м" НН М о РО 5 о Рпо,5 О ме О ме о н 09-х / Й, Н сх Н РИ ни моги М і н о рпо.5 2 РпО,5 о он в н вн в! НН о н в сч З : і (8) 1 - и -Р ли З 1 зо Н Н а н н о с ав щи яв щи о РИ щі їй РИ со й к-твом5о к-твомМ5о те е-Ме Кк-Ме о « о в н 2 Е н я "дв . » н п Вг о -І к-сен,-сп. (23 (ее) ак ' Фо МсенгОсН. (2)
Кк-.-Марні со 52 --марнінуї Ф де терміни "алкіл" і "алк" стосуються прямого або розгалуженого ланцюга алканового (вуглеводневого) радикала, що містить від 1 до 12 атомів вуглецю, коли "заміщений алкіл" стосується алкільної групи, заміщеної одним або більше замісниками, переважно в кількості від 1 до 4 замісників, у будь-якій наявній точці ря прикріплення, в той час як замісниками є одна або більше наступних груп: гало, алкокси, алкілтіо, гідрокси, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, аміно, карбамоїл або заміщений карбамоїл, карбамат або ГФ) заміщений карбамат, сечовина або заміщена сечовина, амідиніл або заміщений амідиніл, тіол, арил, гетероцикл, 7 циклоалкіл, гетероциклоалкіл, -З-арил, -5-гетероцикл, -52:О-арил, -53:О-гетероцикл, арилалкіл-О-, -5(0)»-арил, -5(0)о-гетероцикл, -МНО(О)»-арил, -МНО(О)о-гетероцикл, -МНЗ(О)2МН-арил, -МНЗ(О)2»МН-гетероцикл, во -Р(О)»-арил, -Р(О)»-гетероцикл, -МНР(О)»-арил, -МНР(О)»-гетероцикл, -МНР(О)2МН-арил, -МНР(О)2МН-гетероцикл, -О-арил, -О-гетероцикл, -МН-арил, -МН-гетероцикл, -МНнОС-О-арил, -МНО-О-алкіл, -МНО-О-гетероцикл, -ОС-О-арил, -«0ОС-О-гетероцикл, -МНС-ОМН-арил, -МНО-ОМН-гетероцикл, -«0С-ОО-арил, -0С-ОО-гетероцикл, -ОС-ОМН-арил, -ОС-ОМН-гетероцикл, -МНнО-ОоО-арил, -МНО-ОО-гетероцикл, -МНО-ОО-алкіл, -С-ОМН-арил, -С-ОМН-гетероцикл, -С-ОО-арил, -С-ОО-гетероцикл, -М(алкіл)3(О)»-арил, в -М(алкіл)5(О)»-гетероцикл, -М(алкіл)5(0)2МН-арил, -М(алкіл)/5(0)2МН-гетероцикл, -МЖалкіл)Р(О)»-арил, -М(алкіл)Р(О)»-гетероцикл, -М(алкіл)Р(0)2МН-арил, -М(алкіл)Р(0)02МН-гетероцикл, -М(алкіл)-С-ОМН-гетероцикл,
-б-ОО-арил, -С-ОО-гетероцикл, -М(алкіл)у5(О)»-арил, -М(алкіл)5(О)о-гетероцикл, -М(алкіл)а(0)2МН-арил, -М(алкіл)/5(0)2МН-гетероцикл, -М(алкіл)Р(О)»-арил, -МЖ(алкіл)Р(О)»-гетероцикл, -М(алкіл)Р(0)2МН-арил, -М(алкіл)Р(0)2МН-гетероцикл, -М(алкіл)-арил, -М(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)С-:О-арил, -М(алкіл)С-:О-гетероцикл, -М(алкіл)уС-ОМН-арил, -М(алкіл)уС-ОМН-гетероцикл, -о0С0-ОМ(алкіл)-арил, -оС-ОМ(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)С-ОО-арил, -М(алкіл)уС-ОО-гетероцикл, -С-ОМ(алкіл)-арил, -С-ОМ(алкіл)-гетероцикл, -МНЗ(О)»М(алкіл)-арил, -МНУЗ(О)М(алкіл)-гетероцикл, -МНР(О)М(алкіл)-арил, -МНР(О)оМ(алкіл)-гетероцикл,. -ЧМНС-ОМ(алкіл)-арил,. -ЧМНС-ОМ(алкіл)-гетероцикл, -М(алкіл)3(0)2М(алкіл)-арил, -М(алкіл)/5(0)2М(алкіл)-гетероцикл, -МЖалкіл)Р(О)2М(алкіл)-арил, -М(алкіл)Р(0)2М(алкіл)-гетероцикл,
7/0. "МЖалкіл)С-ОМ(алкіл)-арил і -М(алкіл/уС-ОМ(алкіл)-гетероцикл, у кожному випадку такі групи, як "алкіл", "арил" і "гетероцикл", можуть у разі необхідності самі бути заміщені; алкільні замісники також включають групи ," та Т-В/2", де Т є азотом, киснем або групою, що містить сірку, Е2 є Н, алкіл або заміщений алкіл, алкеніл або заміщений алкеніл, циклоалкіл або заміщений циклоалкіл, циклоалкеніл або заміщений циклоалкеніл, гетероцикло або заміщений гетероцикло, циклоалкілалкіл або заміщений циклоалкілалкіл, циклоалкенілалкіл або 75 заміщений циклоалкенілалкіл, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл, арил або заміщений арил, арилалкіл або заміщений арилалкіл, гало, -СМ, ОВ, нітро, гідроксиламін, гідроксиламід, аміно, МНЕ, МеВ», МОВ", тіол, алкілтіо або заміщений алкілтіо, В'Є-О, В'ОС-О, К'МНО-О, 5028", ЗОВ, РОЗВ'В", ВВ" МС-О, С-О58, 508, 5020, або ЗОМ В"; термін "алкеніл" стосується прямого або розгалуженого ланцюга вуглеводневого радикала, що містить від 2 до 12 атомів вуглецю і щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець; термін "заміщений алкеніл" стосується алкенільної групи, заміщеної від 1 до 4 замісниками у будь-якій наявній точці прикріплення, причому замісники вибрані з алкілу або заміщеного алкілу, так само як ці групи, згадані вище як приклади алкільних замісників; термін "циклоалкіл" стосується повністю насиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 4 с кілець і від З до 8 атомів вуглецю на кільце; термін "заміщений циклоалкіл" стосується циклоалкільної групи, г) заміщеної від 1 до 4 замісниками у будь-якій наявній точці прикріплення, причому замісники вибирають із нітро, ціано, алкілу або заміщеного алкілу, а також груп, згаданих вище як приклади алкільних замісників, та водню, алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, алкінілу або заміщеного алкінілу, гало, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, арилу або ісе) заміщеного арилу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу, арилалкілу або заміщеного арилалкілу, со гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу, СМ, В'ОС-О, К'С-О, к'С-5, Е'НМОС-О, К'вгМОо-о НОСеЗеУ, нітро, В'ОСН»о, КО, МНо, МА", 58", 5-2, 5028", 805Ов, 80оМА В", (К'ОХА О)Р-О, оксо, і (К(В'ЗР-О, (В'ЇМНВОР-О ота спірально прикріпленого або злитого циклоалкенілу або заміщеного 00 циклоалкенілу, їм термін "циклоалкеніл" стосується частково ненасиченої циклічної вуглеводневої групи, що містить від 1 до 4 кілець з 3-8 атомами вуглецю на кільце; термін "заміщений циклоалкеніл" стосується циклоалкенільної групи, заміщеної від 1 до 4 замісниками у будь-якій наявній точці прикріплення; де замісники вибирають з нітро, ціано, алкілу або заміщеного алкілу, а також груп, згаданих вище як приклади алкільних замісників та водню, « 20 алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, алкінілу або заміщеного алкінілу, гало, Ж с циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, арилу або заміщеного арилу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу, арилалкілу або заміщеного арилалкілу, гетероциклоалкілу або ;» заміщеного гетероциклоалкілу, СМ, В'ОС-О, в'с-о, в'с-8, в'нМс-о, К'ю2Мо-О НОСВЗеЕУ, нітро, КТОосНнь», В'О, мно, Ме"В5, 88", 8-Ов, 8028, 80508, 5О2МВ'В", (В'ОХВ "О)Р-О, оксо, (ВХ ЗР-О,
45. (В"ХМНА ЗРО та спірально прикріпленого або злитого циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу; - терміни "алкокси" та "алкілтіо" стосуються алкільної групи, котра, як описано вище, зв'язана через о кисневий місток (-0О-) або сірковий місток (-5-), відповідно; терміни "заміщений алкокси" та "заміщений алкілтіо" стосуються заміщеної алкільної групи, як описано вище, зв'язаної через кисневий або сірковий (22) місток, відповідно; со 50 термін "алкоксикарбоніл" стосується алкоксигрупи, зв'язаної через карбонільну групу; термін "алкілкарбоніл" стосується алкільної групи, зв'язаної Через карбонільну групу; термін 4; "алкілкарбонілокси" стосується алкілкарбонільної групи, зв'язаної Через кисневий місток; терміни "арилалкіл", "заміщений арилалкіл, "циклоалкілалкіл" "заміщений циклоалкілалкіл, "циклоалкенілалкіл", "заміщений циклоалкенілалкіл", "гетероциклоалкіл" і "заміщений гетероциклоалкіл" стосуються арильної, циклоалкільної, циклоалкенільної і гетероцикло груп, зв'язаних кожна Через алкільну групу, заміщену на арильній, о циклоалкільній, циклоалкенільній або гетероцикло- і/або алкільній групі, де вона позначена як "заміщена"; термін "арил" стосується циклічної, ароматичної вуглеводневої групи, яка має від 1 до 5 ароматичних іме) кілець, де вона містить два або більше ароматичних кілець, ароматичні кільця арильної групи можуть бути з'єднані в одній точці або злиті; термін "заміщений арил" стосується арильної групи, заміщеної 1,2,3,4 або 5 б6О замісниками у будь-якій точці кріплення, де замісники вибрано з нітро, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, ціано, алкіл-З(О)»т- (т-О, 1 або 2), алкілу або заміщеного алкілу, а також груп, зазначених вище як алкільні замісники та водню, алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, алкінілу або заміщеного алкінілу, гало, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, арилу або заміщеного арилу, гетероциклу або 65 заміщеного гетероциклу, арилалкілу або заміщеного арилалкілу, гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу, СМ, В'ОС-О, ВС-О, В'С-5, В'НМС-О, В'Ю?МС-О НОСеЗеУ, нітро, В'ОСНо, В'Ю, МН, МВ
185, 58", 5-Ов", 5028", 802Ов, 50оМв В", (В'ОХВ ПО)Р-О, оксо, (ВХ ЗР-О, (В'ХМНЕ ЗР-О, а також злитих гетероцикло або циклоалкенільної груп або заміщених гетероцикло або циклоалкенільної груп; терміни "заміщений карбамоїл, "заміщений карбамат, "заміщена сечовина" і "заміщений амідиніл" стосуються карбамоїльної, карбаматної, сечовинної та амідинільної груп, у котрих один або більше атомів водню заміщені органічною частиною (такою як ті, що перелічені вище); терміни "гетероцикл", гетероциклічний" і "гетероцикло" стосуються повністю насиченої або частково чи повністю ненасиченої, включаючи ароматичні 3-7-членні моноциклічні, 7-11-членні біциклічні та 10-16-членні трициклічні кільцеві системи, які мають щонайменше один гетероатом в кільці, щонайменше в одному кільці, що 70 містить атом вуглецю, де кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може мати 1, 2, З або 4 гетероатоми, вибрані з атомів азоту, кисню і/або сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть у разі необхідності бути окисленими, а гетероатоми азоту можуть у разі необхідності бути кватернізовані; терміни "заміщений гетероцикл, "заміщений гетероциклічний" і "заміщений гетероцикло" стосуються гетероциклу, гетероциклічної або гетероциклогруп, заміщених від 1 до 4 замісників у будь-якій наявній точці 75 прикріплення, де замісники вибрані з циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, нітро, оксо, ціано, алкіл-З(О),1- (т-0, 1 або 2), алкілу або заміщеного алкілу, а також груп, згаданих вище як приклади алкільних замісників та водню, алкілу або заміщеного алкілу, алкенілу або заміщеного алкенілу, алкінілу або заміщеного алкінілу, гало, циклоалкілу або заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу або заміщеного циклоалкенілу, арилу або заміщеного арилу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу, арилалкілу або заміщеного арилалкілу, гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу, СМ, в'ос-о, кС-О, в'С-8, Е'НМО-О, К'В2Мо-О нос, нітро, В'ОСНо, ВТО, МНо, МАВ, 58, 8-ОВ, ОВ, 580208, 802МВ'В", (В'ОХВ "ОР-О, оксо, (ВХ "ЗРО, (В'ХМНЕ ЗР-О.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що / є зв'язок.
3. Сполука, яка вибрана із групи, що складається із таких сполук: с 2 (Заєас,то,таєу о -2-(4-бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопірано|3,4-с|Іпірол-1,3,8(2Н,4Н)-трион(1С); (Засх Ас, Та,тає) -2-(4-бром-3-метилфеніл)тетрагідро-4,7-етантіопірано|З,4-с|пірол-1,3,8(2Н,4Н)-трион 5,5-діоксид (2); (Се) 93 й я А Ат 1Н.зої й лі . (Зас асо, тає) 2-(З-хлорфенілгексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (3); со (зас ас тс,тає) Й ! (зас, 45,70, гас) іш -4-Кацетилокси)метил)і-За,4,7,7а-тетрагідро-2-ІЗ-"трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (4ї (ее)
і 4. ві й о і дії, відповідно); | | м (зас ас тс,тає) (зас, 45,70, гас) -4-Кацетилокси)метил|-гексагідро-2-ІЗ--трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (5і і Бії, відповідно); « дю (зас ас тс,тає) Й ! (зас, 45,70, гас) -о с -За,4,7,7а-тетрагідро-5-(гідроксиметил)-2-ІЗ--трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (бі і й бії, відповідно); а (Зас,4с,70,7ас3 -За,4,7,7а-тетрагідро-5-(гідроксиметил)-4-метил-2-ІЗ--трифторметил)феніл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон 75 (7); со (Зас,48,78,7ає) 2-ІЗ,5-біс-(трифторметил)феніл|ігексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (8); Ф (зас аа, та,тас) -2-(4-бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти феніловий естер (9); (ее) (зас аа, та,тас) -2-(4-бромфеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-5-карбонової ії; кислоти фенілметиловий естер (10); (зас ас тс,тає) -гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-етан-1Н-піролІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діонтрифторацетат (11); о (засас,тс,тас) -5-ацетилгексагідро-2-ІЗ-"'трифторметил)феніл/)-4,7-етан-1Н-піролцІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діон (12); іме) (засас,тс,тас) во -5-бензоїлгексагідро-2-ІЗ--трифторметил)феніл/ц-4,7-етан-1Н-піроліІЗ3,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діон (13); (зас ас тс,тає) -гексагідро-5-метил-2-(З--трифторметил)феніл|-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діон (14); (зас ас тс,тає) в5 -гексагідро-5-(фенілметил)-2-І(З--трифторметил)-феніл|)|-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діонтрифторацета т (15);
(засас,тс,тас) -гексагідро-5-пропіл-2-ІЗ-«(трифторметил)феніл|)-4,7-етан-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3(2Н)-діонтрифторацетат (16); (засасасв - вер - бе,басху -2-(І4-ціано-3-"-трифторметил)феніл|декагідро-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопроп |Пізоіндол-7-карбонової кислоти фенілметиловий естер (17); (Зас, 44 ев, Бе, бе бас) -4-декагідро-1,3-діоксо-4,6-(іімінометан)-циклопроп (Й ізоїндол-2-іл|-2-"-трифторметил)бензонітрил (18);
(зас, ас 4 св, Бе, бе, вах -4-Ідекагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,6-(імінометан)циклопропіДізоіндол-2-ілІ|-2--трифторметил)-бензонітрил (19); (зах, 48,78,7ас) -4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил (208);
(зах, 48,78,7ас) -М-І(4-((2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етилі іо) феніл|іацетамід (21 Е); (зах, 48,78,7ас) -М-І(4-((2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетил|суль фініл|феніл|іацетамід (22); (зах, 48,78,7ас) -М-І(4-((2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетил|суль Га фоніл|феніл|ацетамід (23); о (зас, 45,70, гас) Й ! (зас ас тс,тає) -М-(2-(2-(4-ціано-3-"'трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іліетил|бензолсу льфонамід (24Сі і 24Сії, відповідно); с зо (Зас,ав, 75, тає) -4-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензонітрил со (258); (се) (зас ас тс,тає) Й ! (зас, 45,70, гас) со -М-(4-(2-(2-(4-ціано-3--трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епокси-4Н-ізоіндол-4-іл|етоксі|фен їч- іл|Іацетамід (26СІі і 26Сії, відповідно); (Засх Ас, Та,тає) -гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон. (2703); Пас,28,2ас,5ас,бв, бас « "Гексагідро-4-(2-нафталеніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксірен|Пізоіндол-3,5(4Н)-діон (288); з с (засас,тс,тас) "» -2-(4-бром-3-(трифторметил)феніл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епітіо-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон " 8-оксид (29); 15 (зас ас тс,тає) -І -2-ІДА-бром-3-«трифторметил)фенілі-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епітіо-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон 8-оксид (30); со (Засх Ас, Та,тає) -гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл|)-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон. (3103); Ф (зас, 45,75, тас) 7 (засас,тс,тас) бо 50 -За4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ--трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоїндол-1,3(2Н)-діон, (32і ії Зі, відповідно); 4) (зас аа, та,тас) -гексагідро-47-диметил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (33); (Засастс,тасу Ге! -тетрагідро-5-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-етилен-1Н-піролцІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион (34В); ю (зах, 48,78,7ас) -4-І4-(2-(4-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні бро трил (35); (зах, 48,78,7ас) -4-(4-(2-брометил)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил (36); (зас: 48,78 тас) -гексагідро-4,7-диметил-2-(3З-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон (37); 65 (Зас,48,76,7ас) -2-(2-фтореніл)гексагідро-4,7-епоксі-1. Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зас, 45,70, гас) -2-(З-хлор-4-(4-морфолініл)феніл|гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-(2,3-дигідро-1Н-інден-5-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас,48,785,7ас)3 -2-(4-бром-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-(4-хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-(Б-аміно-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 2 (Зає 4в5,78,7тас) -гексагідро-2-(7-гідрокси-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (засад, тв, гасу -гексагідро-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (засад, тв, гасу -гексагідро-2-(1Н-індол-5-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; т5 (Зає 45,75,7ас) -гексагідро-2-(1Н-індазол-б-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас АД,тВ, тас3 -2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-(Д-аміно-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас 45,7, тас)у -2-(3-хлор-4-йодфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас А8,в, тас3 -гексагідро-2-(8-хінолініл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас, 4,70, тає -2-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; г (засад, тв, тає) і -гексагідро-2-(2-оксо-4-(трифторметил)-2Н-1-бензопіран-7-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (засад, тв, гасу -гексагідро-2-(4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7 -іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас,46,75,7асє) -2-(2,5-диметокси-4-нітрофеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (зас Ав,тВ, тас3 -2,3,5,6-тетрафтор-4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; со (зас, 48,78,7ас) -гексагідро-2-(2,4,5-трифторфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; с (зас, 48,78,7ас) -гексагідро-2-(2,4,5-трихлорфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со Зо (зас,46,78,7ас) -2-(2-аміно-4,5-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон; - (зас 4Ав,в8. тає -2-(3,4-дифторфеніл)гексагідро-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас Ав,т8, 7тас3 -1-ацетил-2,3-дигідро-6-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1Н-індол; « с 40 (зас АВ,тВ, тас)3 -2-(3-хлор-4-фторфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; шщ ч» (зас АВ, тасу -2-(3,4-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 40, 70,тасу -гексагідро-2-(3,4,5-трихлорфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; -1 45 (Зас,4в, 78. 7тас3 -2-(3-хлор-4-метоксифеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (Зас АД, 78, тас3 -2-(3-хлор-4-метилфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; бу (засад, тв, гасу -гексагідро-2-(2-метил-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон; со 50 (зас АВ,7в.тас) -2-(4-хлор-3-метилфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф (зас АВ, 78, тас)3 -2-(3,4-диметилфеніл)гексагідро-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-ІД-бром-3-(трифторметил)феніл|гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас,4в, 75, тає) -2-(4-бром-3-метилфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о (зас,4в, тб, тах) -2-(4-фтор-3-нітрофеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; з (Зас,48,78,7аху) 7 фтор-З«(трифторметил)фенілігексагідро-4,7-епоксі-1Н ізоїндол-1,3(2Н) діон; во (Зас45, 70, гас) -2-(4-хлор-3-нітрофеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,70, гас) -2-ІД-хлор-3-(трифторметил)феніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 45,75, тас) -2-(4-хлор-2-метокси-5-метилфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 65 (Зас АД, 78, тас3 -2-(4-аміно-З-нітрофеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зас: 48,78 тас) -гексагідро-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-Діон; (зас: 48 78 тас) -2-(3,4-диметоксифеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -гексагідро-2-(З-гідрокси-4-метоксифеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -гексагідро-2-(4-метил-5-нітро-2-піридиніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас,48,78,7ас) -2-хлор-4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)- т -фенілбензолацетонітрил; 70 (зас: АВ,тв, тас) -гексагідро-2-(2-метокси-3-дибензофураніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48,78 тас) -гексагідро-2-(2,3,4-трифторфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах, 48,78,7ас) -2-(2,3-дигідро-2-метил-1,3-діоксо-1Н-ізоіндол-5-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48,78 тас) -2-(4-бром-2,3,5,6-тетрафторфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас 48 78 тає) -гексагідро-2-(2-гідрокси-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас: 48,78 тас) -2-(2,5-Дихлор-4-(1Н-пірол-1-іл)фенілі|гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 1 1 1 (зас, 45,70, гас) -гексагідро-2-(І4-(метоксиметил)-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-іл|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -2-(6-бензотіазоліл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; дв -2-метокси-4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензойної кислоти см (Заст, тас)у дротод ' й о метиловий естер; (зах 48 78 тас) -2-метил-5-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; (зас 48 78 тає) -гексагідро-2-(2-оксо-2Н-1-бензопіран-б-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Те) (зас: 48 78 тас) -гексагідро-2-(2,3,5,6-тетраметил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (ее) (зах 48 78 тас) -гексагідро-2-(2,4,5-триметилфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Се) (зах 48,78 тас) -2-(4-фтор-3-метилфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (зас 48 78 тає) -гексагідро-2-(3-метокси-4-метилфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; - (зах, 48,78,7ас) -М-етил-2-метил-5-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл)-М-фенілбензолсульфонамід; « дю (зас,48,78,7ас) -2,6-дибром-4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензолсульфонамід; з с (зас: 48 78 тас) -2,4-диметил-6-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-3-піридинкарбонітрил; ; т (зах АВ, 78. тас) -2-(2,3-диметил-1Н-індол-5-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 15 (зах АВ,тВ, тас) -2-(3-дибензофураніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; -і (зас 48,78 7тас3 -гексагідро-2-(2-гідрокси|1,1:3",1"-терфеніл/|-5-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,93(2Н)-діон; шкі (Зас,46,78,7ас) (о) -гексагідро-2-(5,6,7,8-тетрагідро-3-гідрокси-2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о 20 (зас,48,78,7ас) -2-(2,3-дигідро-1Н-індол-б-іл)гексагідро-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о (зах, 48,78,7ас) -2-(1,3-дигідро-2,2-діоксидобензо|сІгіофен-5-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -гексагідро-2-(2-гідрокси-4,5-диметилфеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ' ' ' о (зах, 48,78,7ас) кю -2-(2,3-дигідро-2,2,3,3-тетрафтор-1,4-бензодіоксин-6-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -гексагідро-2-(1Н-індазол-5-іл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 60 (зах 48 78 тас) -2-(4-аміно-2,3,5,6-тетрафторфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас: 48,78 тас) -2-(4-бром-3-хлорфеніл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас: 48 78 тас) -гексагідро-2-(5-гідрокси-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 65 (зах АВ,тВ, тас) -4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил;
(зас: 48,78 тас) -2-(морфолініл)-5-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензойної кислоти метиловий естер; й (зас: АВ, 78, тас) -2-фтор-5-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; (зас: 48 78 тас) -гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -2-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)гексагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; рю (Зас,48,78,тас) -2-11,2-дигідро-8-метил-2-оксо-4-(трифторметил)-7-хінолінілІгексагідро-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Засх 4 7е 7ас) -гексагідро-2-ІЗ-"-трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас ас те тає) -гексагідро-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас: 48 78 тас) -2-(4-бром-3-метилфеніл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -За,4,7,7а-тетрагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48 78 тас) -2-(9-етил-9Н-карбазол-3-іл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зас,48,78.7ас) -2-(4-фтор-3-«трифторметил)феніл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах, 48,78,7ас) -2-11,2-дигідро-8-метил-2-оксо-4-(«трифторметил)-7-хінолініл|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2 Га Н)-діон; о (зас ас тс,тає) -4-Кацетилокси)метил1І-2-(4-бром-3-метилфеніл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах, 48,78,7ас) со зо -4-Кацетилокси)метил)|-2-(4-бром-3-метилфеніл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48,78 тас) -гексагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (зах 48 78 тас) -4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; шо 1 1 1 Ге -(бензо|БІгіофен-3-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; зе (Зас,46,76,7ас) ща (зах, 48,78,7ас) -гексагідро-4,7-диметил-2-|І4-нітро-3-"трифторметил)феніл-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 48,78, тас3 « -4-(1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; з с (зас ас те тає) -гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; : з» (зас: АВ,тв, тас) -2-(4-бром-3-метилфеніл)гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах 48,78 тас) -гексагідро-4-метил-2-ІЗ-«трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 1 1 1 - (зах 48 78 тас) -2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Го! (зас 48,78 тає) -2-(3-хлор-4-фторфеніл)гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф (зах, 48,78,7ас) Ге | 20 -2-метокси-4-(октагідро-1,3-діоксо-4-метил-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; Ф (зах, 48,78,7ас) -гексагідро-4-метил-2-І4-нітро-3--трифторметил)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 46, 78, тас) -гексагідро-2-І4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл)|-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас: 48,78 тас) -2-ІЗ-хлор-4-(2-тіазоліл)фенілі|гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ГФ) 1 1 1 -2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; з (зас ас тс,тає) (Засх 4 7е 7ас) -2-(4-бром-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; во 1 1 ' в.
І а.
І І І . І І . І І І І (зас,ас,те, тає) 2-(4-бром-3-метилфеніл)гексагідро-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас 4 те тас3 -гексагідро-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Засх 4 7е 7ас) -8-ацетил-2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-іміно-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; б5 (зас ас тс,тає)
-октагідро-1,3-діоксо-2-ІЗ--трифторметил)феніл)|-4,7-етан-5Н-піролі|З,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти феніловий естер; (Засх Ас, Та,тає) -4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-етан-2Н-піроліЗ,4-с|піридин-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; 7 (Зао,ас,7е,7ас3 -4-(октагідро-5-метил-1,3-діоксо-4,7-етан-2Н-піролі|З,4-с|Іпіридин-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; (зас ас тс,тає) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піролІ|З,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти фенілметиловий естер; (зас ас тс,тає) -4-(октагідро-1,3-діоксо-4,7-етан-2Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; (зас ас тс,тає) 19 -4-(октагідро-5-метил-1,3-діоксо-4,7-етан-2Н-піроліц|З,4-с|Іпіридин-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (зас ас тс,тає) -2-(І4-ціано-3-"-трифторметил)фенілі|октагідро-1,3-діоксо-4,7-етилен-5Н-піролі|З,4-с|Іпіридин-5-карбонової кислоти фенілметиловий естер; (Засастс тах) -2-(4-бром-3-(трифторметил)фенілітетрагідро-5-метил-4,7-етилен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион; (зас ас тс,тає) -тетрагідро-5-метил-2-ІЗ--трифторметил)феніл|)|-4,7-етилен-1Н-піроліІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион; Га (Засастс, тату о -тетрагідро-5-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-етилен-1Н-піролцІЗ,4-с|Іпіридин-1,3,6(2Н,5Н)-трион; (ас, 25,2ас,бзасєс, во, вас) -гексагідро-4-ІЗ--трифторметил)феніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксиреніізоіндол-3,5(4Н)-діон; (Те) (ас 28,?ас, Бас, б, бас) -4-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-2,6-епоксі-ЗН-оксіреніІЦізоіндол-3,5(4Н)-діон; со (ас, 25,2ас,бзасєс, во, вас) «со -гексагідро-4-(4-нітро-1-нафталеніл)-2,6-епоксі-ЗН-оксиреніДПізоіндол-3,5(4Н)-діон; -4-(3,4-дихлорфеніл)гексагідро-2,6б-епоксі-ЗН-оксиреніДЦізоіндол-3,5(4Н)-діон; со (ас, 25,2ас,бзасєс, во, вас) Кк 2-І4-(4-бромфенокси)фенілі|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; За,4,7,7а-тетрагідро-2-(2-метоксифеніл)-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; І01,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-феніл-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл)уметилІкарбонової кислоти (3,5-диметоксифеніл)метиловий естер; « 20 2-(2,4-диметилфеніл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4-(гідроксиметил)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ш-в 2-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; с 4-Ібіс(ацетилокси)метил/)-2-(3-бромфеніл)-3а,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
; Р. ІМ-(1,2,3,3а,7, 7а-гексагідро-2-(2,4,6-триметилфеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метил|-2,2-диметилпропана МІД; За,4,7,7а-тетрагідро-4-(гідроксиметил)-2-(2-(трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; - За,4,7,7а-тетрагідро-4-(гідроксиметил)-2-(1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 2-хлор-5-(1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензойної кислоти метиловий естер; (ее) 4-Ібіс(ацетилокси)метил)|-2-(4-бром-2-нітрофеніл)-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; б За,4,7,7а-тетрагідро-4-метил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 2-(2-хлор-5-"'трифторметил)феніл/|-За,4,7, 7а-тетрагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со 2-І(Д-хлор-3--трифторметил)феніл/|-За,4,7 7а-тетрагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф 2-(1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; 2-(4-фторфеніл)-За,4,7, 7а-тетрагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 2,2,2-трифтор-М-(1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-феніл-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл)метилі|ацетамід; За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-2-(4-метил-З-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 2-хлор-5-(1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4-(гідроксиметил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|бензойна кислота; (Ф; За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-диметил-2-(4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ГІ За,4,7,7а-тетрагідро-2-(2-меркаптофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; За,4,7,7а-тетрагідро-2-(2-Кфенілметил)тіо|феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; во Ц2-(4-хлорфеніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метилІкарбамінової кислоти 2-метилпропіловий естер; 4-(1,1-диметилетил)-М-((1,2,3,3а7,7а-гексагідро-2-(4-метилфеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метилі|Сензамід; 2,4-дихлор-М-(1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-(4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метилі|бензамід; І-((2-(4-хлорфеніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метил|-2,4,6-триметилбензолсульфо 65 намід; І01,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-феніл-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл)уметиліІкарбамінової кислоти
1,1-диметилетиловий естер; ІМ-(01,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-феніл-4,7-епокси-4Н-ізоіндол-4-іл)метил|-2-феноксіацетамід; ІМ-(1,2,3,3а,7, 7а-гексагідро-2-(4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іметил|-2,2-диметилпропанамід; 2-(2,4-дихлорфенокси)-М-((1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-(4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метил|ацет амід; ІМ-(1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-2-(4-метилфеніл)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метил/)-3,5-диметоксибензамід; ІМ-((2-(4-хлорфеніл)-1,2,3,3а,7,7а-гексагідро-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|метилі|-2-нітробензолсульфонамід; «Зак, ЧЕ тв. тах) -гексагідро-2-((15)-1-фенілетил)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; «Зак, ЧЕ тв. тах) -гексагідро-2-К15)-гідрокси-1-фенілетил/)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; кЗах У тв Раш -2-(15)-2-(ацетилокси)-1-фенілетил|/|-За,4,7,7а-тетрагідро-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; -За,4,7,7а-тетрагідро-2-К((18)-1-фенілетил!-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; тв Зах в тв, ах) рагідро-2-((18)-1-ф ! дол-1,3(2Н)-д «Зак, їв Тв. "ва -гексагідро-2-І(1К)-1-фенілетил|)-4,7-епоксі-1 Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон; «Зак, ЧЕ тв. тах) -4-ІКоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)уметилІаміно|бензойна кислота; -гексагідро-2-(4-морфолінілметил)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; зо Зак, ЧЕ тв, таті дро-2-(4-морф ) д (2Н)-д кЗах У тв Раш -4-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил;
кЗах У тв Раш Й ! Гак, о Ло, Гек) сі
-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(фенілметил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-«(трифторметил)бензонітрил; Ге)
КЗ У тв, т ас -4-І(7-(2-(4-бромфеноксі)етилі|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензоні трил; (Се)
зо Зо У ТВ, г ах с -4-(октагідро-7-(2-(4-йодфеноксі)етил|-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні трил; і-й кЗах У тв Раш со -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4--трифторметил)феноксі|)етил|-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторме - тил)бензонітрил;
КЗ У тв, т ас -4-(октагідро-7-(2-(4-метоксифеноксі)етил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бен « зонітрил; -
с кЗах У тв Раш ц -4-(7-(2-(4-етоксифеноксі)етилі|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензо и"? нітрил; кіс У тв, гас -4-І(7-(2-(4-хлорфеноксі)етил|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні трил; со Зх ЧУВ ТЕ, г ах Ге») -4-І(2-І2-(4-ціано-3-"-трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етокси|)бензой НОЇ кислоти метиловий естер; со «Зак, ЧЕ тв. тах) -гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-2-(З-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1 св Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; кЗах У тв Раш -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-(трифторметокси)феноксі|етил|/|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифтор о метил)бензонітрил; ю «Зак, ЧЕ тв. тах) -2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
«Зак, ЧЕ тв. тах) -гексагідро-4,7-диметил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
60 іЗдх в тв, ат -2-(4-ціано-3-"-'трифторметил)феніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил;
кЗах У тв Раш -4-(октагідро-4-метил-7-(2-(4-морфолініл)етилі|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні бо трил, трифторацетат;
«Зак, їв Тв. "ва -2-(5-фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; кЗах У тв Раш 8 00-2-(5-фтор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; кЗах У тв Раш -2-(1,1-діоксидобензої|БІтіофен-З-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 4-(1,3,3а,4,7,7а-гексагідро-4,6,7-триметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-піролцІЗ,4-с|Іпіридин-2-іл)-2--трифторме тил)бензонітрил; кЗах У тв Раш -тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ--трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н,4Н)-трион; За, : Ган Я так) -тетрагідро-4,7-диметил-2-ІЗ--трифторметил)феніл|)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3,5(2Н,4Н)-трион; й -2-(5-хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Зах в тв, тати р дро-4,7-д ! дол-1,3(2Н)-діон; КЗ У тв, т ас -2-(5-хлор-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; «Зак, ЧЕ ТЕ. а -4-етилгексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; кЗах У тв Раш -2-(4-ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамід; «Зак, їв Тв. "ва -гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон, енантіомер с 29 більш швидкого видобування; Ге) «Зак, їв Тв. "ва -гексагідро-4-метил-2-(2-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон, енантіомер повільнішого видобування; з КЗах Ув тв, Гах ї-о -4-І4-(2-І(4-фторфеніл)метил|метиламіно|етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(три (2,0) фторметил)бензонітрил; «со Га, 45, БВ БД, т, 7 ат.) со -4-(октагідро-4,5,6,7-тетраметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; м кЗах У тв Раш -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І(4--трифторметил)феноксі|етил|-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторме тил)бензонітрил, антипод більш швидкого видобування; « кЗах У тв Раш 70 -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І(4--трифторметил)феноксі|етил|-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторме 8 с тил)бензонітрил, енантіомер повільнішого видобування;
. І» ІЗ, р, Б, тв, кв -4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; ср бЗащ яри, т в та -4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; (ее) КЕЙ | - в. -метоксибензолоцтової Ме, б кислоти 2І| «Зак, і тв. га -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндо со л-4-іл|гетиловий естер; Ф «Зак, ЧЕ тв. тах) -2-(метилтіо)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; кЗах У тв Раш -2-(метилсульфініл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; о кЗах У тв Раш кю -2--(«метилсульфоніл)-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; КЗ, 4, В, Ташз во 00-1-2-Ц01,1-диметилетил)диметилсиліл|оксі|етилі|гексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епо ксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Зп, др, Б, тв, т в -гексагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1 | Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; в За, р, Б, тв, тво
-1-(2-(4-фторфеноксі)етилігексагідро-5-гідрокси-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,9(2Н )-діон; ГЗас, 45, 5р БВ, 7, Гах.) 95 -4-(октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-(трифторметил)бензонітрил; (Зак, 4, За бо, ТВ, Так) -4-(октагідро-5,6-дигідрокси-4,7-диметил-1.3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; тю Как, 45, БВ БВ, т В, ат -4-(октагідро-5,6-дигідрокси-4-(гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1--афталінкарбон ітрил; ГЗас, 45, 5р БВ, 7, Гах.)
75.7" -Іоктагідро-5,6-дигідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І4-(трифторметил)феноксі|етил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ї лІ|-2-(трифторметил)бензонітрил; (За, «р, 5, За, Бар, Вопо) -4-Ідекагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4, ва-епоксі-2Н-фуро|3,2-е|ізоіндол-2-іл)-1-нафталінкарбонітрил; -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-оцтова го Зак, ЧЕ ТЕ, тат (4-ц ф ) др д д цЦ кислота; кЗах У тв Раш -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндол-4-оцтової кислоти метиловий естер; сч дв зак Ур тв тат о -2-(4-ціано-1-нафталеніл)-М-((4-фторфеніл)метиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамід; кЗах У тв Раш -М-(2-(2--4-Ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етил|-4-фторбензамід; «со зо Зак іскор тв, ас со 14-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (Се) (Заз кЗах Б тв Тату 14-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; со зво рак «Зак, 4Б, тв, тах) м 1-4-І4--2-(3-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-14 -нафталінкарбонітрил; ІЗаз- Зах в, т", ах « 1-4-І4--2-(3-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; 40 (4-фторфеніл)карбонової т - кислоти 2- «Зак, і тв. га -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїндо " л-4-іл|гетиловий естер; 18 кЗах У тв Раш -І -4-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; со (Зах, 45, Вб, 7, гаю) б -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-б-гідрокси-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; ІЗаб5- со 20 ІЗ дв, Б, тв, пат Ф 14-(октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; ЗАг- що За, яр, 5, ТВ, во) 14-(октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; йЗах В тв, ах Ф) -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етил)-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; о) Зх ЧУВ ТЕ, г ах -4-(2-(ацетилоксі)етилі|-2-(4-ціано-1-нафталеніл)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 60 (зас, 48,78,7ах) -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-оксоетил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; ! зас, (Е3,78,7ас 1-4-І4-(3-(4-ціанофеніл)-2-пропеніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон бо ітрил;
! Зас,46(7),78,7ас 1-4-(4-І3-(4-ціанофеніл)-2-пропеніл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон ітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-І4-І3-(4-ціанофеніл)пропіл|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-ІД-(2-(б-хлор-1,2-бензізоксазол-3-іл)оксЦетилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 -нафталінкарбонітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-(октагідро-4-метил-7-(2-(Кб-нітро-1Н-індазол-З-іл)оксіетил|д|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафт алінкарбонітрил; ІЗа5- (За,48,5Д, 7Д, 7асх) 1-4-(7-(2-(1,2-бензізоксазол-З3-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл 1-1-нафталінкарбонітрил; Ізак- ю (За,4р,58, 78, 7аох.) 1-4-(7-(2-(1,2-бензізоксазол-З3-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл 1-1-нафталінкарбонітрил; (За 4р,5р, 7Д,7ас.) -4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; с (За, 48,58, 7Д, 7ас) о -4-(октагідро-5-гідрокси-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметил)бензонітрил; (зас, 48.78,7ас) о -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил|-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил; с (Заю, 4о,7о, 7ао.) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил|)-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил; о (зас, 4,5 тає (се) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил; - (Заю, 4о,7о, 7ао.) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-пропанонітрил; « (зас, 48.78,7ас) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)-7-(2-(4-фторфеноксі)етилі|октагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіїіндол-4-пропанонітрил; т с (Зас,48,78,7ас3 ; з» -2-(7-хлор-2,1,3-бензоксадіазол-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 48.78,7ас) -2-(7-хлор-2-метил-4-бензофураніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
В. (Зас,48,78.7ас) (ее) -2-(7-хлор-2-метилбензої|Ігіофен-4-іл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф ! Зас,АВ(Е3,78,7ас Го! 20 1-4-І(2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|-2-бутенової кислоти Ф фенілметиловий естер; (Зах,48,78,7ас) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоїндол-4-бутанова кислота; (Зас,45,т7в,тас) ГФ) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)-М-(4-фторфеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-бутанамід; Їза?з юю (За 4р,5р, 7Д,7ас.) 1-4-(7-(2-(ацетилоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарб 60 онітрил; Ізак- (За,4р,58, 78, 7аох.) 14-(октагідро-5-гідрокси-7-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; й ! (Зас,46,76,7ас (Е))-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(4-оксо-4-феніл-2-бутеніл)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо нітрил; ! (Зас,48,768,7асх (Е)І-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(4-оксо-4-феніл-2-бутеніл)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-1-нафталінкарбо 2 нітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-Г7-(2-(4-бромфеноксі)етилі|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні трил; тю (Засх,48,78.7тас) -4-(октагідро-7-(2-(4-йодфеноксі)етил|-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні трил; (зас, 48,78,7ах)
75. -4-(октагідро-д-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4--трифторметил)феноксі|етил|)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторме тил)бензонітрил; (Зах,48,78,7ас) -4-(октагідро-7-(2-(4-метоксифеноксі)етил/|-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторметил)бен зонітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-(7-(2-(4-етоксифеноксі)етилі|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензо нітрил; (зас, 48,78,7ах) сч -4-І(7-(2-(4-хлорфеноксі)етил|октагідро-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні Ге) трил; (зас, 48.78,7ас) -4-І(2-І2-(4-ціано-3-"-трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етокси|)бензой (Те) ної кислоти метиловий естер; со (зас, 48.78,7ас) -гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-2-(3З-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о (Засх 48.78 7тасу -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4--трифторметокси) с феноксі|етил|)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил; ї- (Засх 48 78 7тасу -2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (Засх 48 78 7тасу -гексагідро-4,7-диметил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; « ло (Зас,48,78.тас) - с -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І(4-"-фенілметокси)феноксі|етил|-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-2--трифторме . тил)бензонітрил; Б (зас,48,78,7а3 -гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ще (зас, 48.78,7ас) со -4-(2-(4-фторфеноксі)етилігексагідро-7-метил-2-(3-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас, 48.78,7ас) Ме, -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4-Ктрифторметил)тіо|феноксі|етил/|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(триф бо 020 торметил)бензонітрил; Ф (зас, 48,78,7ах) -4-(октагідро-4-метил-7-(2-(4-нітрофеноксі)етил|д|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензо нітрил; (Зас,45,т7в,тас) ГФ) -4-(2-(4-фторфеноксі)етилігексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ще (зас, 48.78,7ас) -4-(окгагідро-7-метил-1,3-діоксо-7-(2-(2--трифторметил)феноксі|етил|/|-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-"-трифторме во тил)бензонітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-І4-І2-(2-бромфеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензоні трил; св (Зас,46,78,7ас) -4-І4-І2-(3-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензоні трил; (Засх 48.78 7тасу -гексагідро-2-І4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл)|-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зас 48.78 тає) -2-ІЗ-хлор-4-(2-тіазоліл)фенілі|гексагідро-4-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ' ' '
(зас 48 78 тає) -гексагідро-4,7-диметил-2-(3-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(Засх 48 78 7тасу -гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-4-нітрофеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
рю (Зас,48,78,7ас) -2-(3,5-дихлорфеніл)гексагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зас, 48.78,7ас) -2-(3,5-дихлорфеніл)-4-(2-(4-фторфеноксі)етил)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
у; (Зас,48,78,7ас) -4-(октагідро-4-(2-(4-гідроксифеноксі)етил/|-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бе нзонітрил;
(Зах,48,78,7ас) -4-ІД-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензон
Іітрил;
(зас, 48,78,7ах) -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(З--трифторметил)феноксі|етил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторме тил)бензонітрил; с
(зас, ар, тас)у о -4-І4-І(2-(3-брамфеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-2-(трифторметил)бензоні трил; (зас, 48.78,7ас) як зо -4-І(4-К4-фторфеніл)метиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил; с
(зас, 48.78,7ас)
-2-(1,6-дигідро-1-метил-б-оксо-3-піридиніл)гексагідро-4,7-диметил-4, 7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ре)
(зас, 48.78,7ас) со
-гексагідро-4,7-диметил-2-(1-метил-6б-оксо-3-піперидиніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ї-
(зас, 48.78,7ас) -4-І4-(2-(3-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензон ітрил; «
ло (Зас,48,78.тас) з с -4-(2-(4-ціано-3-"-трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетокси|бензойної . кислоти фенілметиловий естер; но (зас, 46,78,7асх)
-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-феноксіетил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил;
-2- - -4-ні і і -47- -47- і-1Н-ізої - -діон: -1 (Зас,46,78.7ас3 2-(3,5-дихлор-4-нітрофеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (зас, 4,5 тає
-2-(3,5-дихлор-4-гідроксифеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; б (Засх 48.78 7тасу -2-(5-фтор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
' ' '
Со (зас 48 78 тав) -гексагідро-4,7-диметил-2-(1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о ' ' '
(Зах,48,78,7ас) -гексагідро-2-|ІЗ-метокси-4-(5-оксазоліл)феніл|)|-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
29 (Засо,48,78,7ас)
(Ф) -гексагідро-4-(2-(4-метоксифеноксі)етил)|-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; т (зас, 48,78,7ах) -гексагідро-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-7-(2-(4-(трифторметил)феноксЦетил)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н
60 )-діон;
(Зах,48,78,7ас) -гексагідро-4-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-7-(2-(4-нітрофеноксі)етил)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(Зах,48,78,7ас)
65 0 -2-(1,6-дигідро-1,4-диметил-б-оксо-З-піридиніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зас, 48,78,7ах) -4-(октагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|Іетоксибензонітрил; (Зас,48,76,тах) -4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-1,2-бензолдикарбонітрил; (зас, 48.78,7ас) -4-(2-брометил)гексагідро-7-метил-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; ою ЗасАвлвлас) -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зах ав лв тає) -4-(октагідро-4-(2-(4-метоксифеноксі)етил-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; у; (Засавлвлтас) -4-(октагідро-4-(2-(3-метоксифеноксі)етил/)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зах ав лв тає) -4-І4-І-2-(3-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; ло (Засдвлвлас) -4-(октагідро-4-метил-7-(2-(3--4-морфолініл)феноксі|етилі|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінка рбонітрил; (зах ав лв тає) -4-(октагідро-4-метил-7-(2-(д-нітро-3--трифторметил)феноксіДетил|/|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-1-на с фталінкарбонітрил; о (зах ав лв тає) -4-І4-І2-(3-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зах ав лв тає) о -2-(2,3-дигідро-3-метил-2-оксо-6-бензотіазоліл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со (зах ав лв тає) як -2-(2,3-дигідро-2-оксо-6-бензотіазоліл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; с (зах ав лв тає) Зо -4-ІД-(2-ІЗ--диметиламіно)феноксіЦетилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ|-1-нафталінкар ї- бонітрил; (зах ав лв тає) -4-(2-(4-ціано-3-"-трифторметил)фенілі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етокси|-1,2-бенз « олдикарбонітрил; в с (зас Авівтасу -М-(2-ціано-5-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)уфеніл|ацетамід; хз» (зах ав лв тає) -4-октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2н-ізоіндол-2-іл)-2--трифторметокси)бензонітрил; (зас ав 78 тас) )-2-метокси-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)бензонітрил; -І 1 ' 1 со (зах ав лв тає) -2-І(4-(4,5-дихлор-1Н-імідазол-1-іл)фенілігексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф (Зах рив тає (ее) 20 -2-ІД-(4-бром-1-метил-1Н-піразол-3-іл)уфенілігексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф (зах ав лв тає) -4-(октагідро-4-(2-гідроксіетил)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зас ав 78 тас) -2-йод-4-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2- 1 ' 1 іл)бензонітрил; (Ф) (зас Авлвтасі -4-І4-(2-(4-фторфеноксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі- де 2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; го (ЗасАвлвлас) -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(4--трифторметил)феноксі|етил)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінка рбонітрил; (зах ав лв тає) -4-І4-(2-(4-ціано-3-фторфеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбо бо нітрил;
(зас вл тає) -4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-(2,3,5,6-тетрафтор-4--трифторметил)феноксі|етил|-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол- 2-іл|-1-нафталінкарбонітрил;
(зах ав лв тає) -гексагідро-4,7-диметил-2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-3-іл)феніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зах ав лв тає)
-2-І(4-(4,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-оксадіазол-З3-іл)фенілі|гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1 | Н-ізоіїндол-1,3(2Н)-діон;
(зах ав лв тає) -гексагідро-2-|ІЗ-метокси-4-(2-оксазоліл)феніл)-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(Засх Авлвтлає)у -гексагідро-2-(4-гідрокси-1-нафталеніл)-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
18 (Засх Авлвтлає)у -гексагідро-2-(8-гідрокси-5-хінолініл)-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон трифторацетат;
(зах ав лв тає)
-4-(окгагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-Іметил(фенілметил)аміно|етил)-4, 7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифтормет ил)бензонітрил;
(Засх Авлвтлає)у -гексагідро-4,7-диметил-2-(5-хінолініл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(Засх ав 78 тас) -5-«(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-2-піридинкарбонітрил;
(зас Авівтасу -5-(октагідро-4,7-диметил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл)-8-хінолінкарбонітрил; сч
(зас ар, в тає) о) -2-(5-бром-4-нітро-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(зас ав 78 тас) -2-(5-бром-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
1 ' 1 Ге) зо (Засавлвтас)у -гексагідро-4,7-диметил-2-ІЗ-«(трифторметил)-4-хінолініл/|-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; со 4-фторбензойної кислоти (се) 2-І (зає Ада тасєс3 -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет г) иловий естер; ї- бензолоцтової кислоти 2-І (зає Ада тасєс3 -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет « иловий естер; 4-фторбензолоцтової кислоти З с з» 2-І (зає Авлеласу -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет " иловий естер; 5 (Засдвлвтас)у -І -гексагідро-4-метил-7-(2-(4--метилсульфоніл)феноксі|етил|-2-(4-нітро-1-нафталеніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3( 2Н)-діон; бо -гексагідро-2-(2-нафталеніл)-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; о (зах ав лв тає) со 50 (Засх Авлвтлає)у -2-(4-хлор-1-нафталеніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; Ф (зас вл тає) -М-К4-хлорфеніл)метил/д-2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамід; 4,7,7-триметил-3-оксо-2-оксабіцикло|2,2,1|)гептан-1-карбонової кислоти 99 2-| (зас ав тас)3 -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет (Ф) иловий естер; ка ( т З)- т -метокси- т -«(трифторметил)бензолоцтової кислоти 2- -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет | (зас 4в,7влас)3 (4-ц ф ) др д д І иловий естер; ( т к- т -метокси- т -«(трифторметил)бензолоцтової кислоти 2-І (зає Ада тасєс3 -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет б5 иловий естер;
(зас вл тає) -4-(октагідро-4-метил-7-(2-((7-метил-1,2-бензізоксазол-З3-іл)оксі|етил/|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл) -1-нафталінкарбонітрил;
(зах ав лв тає) -4-І4-(2-(1,2-бензізоксазол-З-ілоксі)етил|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталін карбонітрил;
(Засх Авлвтлає)у -4-(2-(бензоїлоксі)етил|-2-(4-ціано-1-нафталеніл)гексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1
Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; (зах ав лв тає) -2-(4-ціано-1-нафталеніл)-4-(2-К4-нітробензоїл)оксі|)етилігексагідро-7-метил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; 4-хлорбензойної кислоти т 2-І (зає Ада тасєс3 -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|ет иловий естер; ! Зас аб твтас (Е)-4-(октагідро-4-метил-7-І(3-(1-нафталеніл)-2-пропеніл|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінка рбонітрил;
(зах ав лв тає) -4-(октагідро-4-метил-7-І(3-(1-нафталеніл)пропіл|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил;
(зас ав 78 тас) -гексагідро-4,7-диметил-2-(2-метил-6-хінолініл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; с
1 ' 1 І І І що І І І о
(Засх Авлвтлає)у -гексагідро-2-(5-ізохінолініл-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-
1,9(2Н)-діон; (Засх Авлвтлає)у -2-(6-бензотіазоліл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол- со 1,9(2Н)-діон; (2Н)У-д со зас твтає со (Е)-4-(октагідро-4-метил-1,3-діоксо-7-(4-оксо-4-феніл-2-бутеніл)-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбон ітрил; (ге) зе (Зас Авт тас) м -2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-М-(2-гідроксифеніл)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-ацетамід; І(Зас4в.7в.тасі -4-(октагідро-4-метил-7-І3-(б-метил-2-піридиніл)-2-пропеніл|)|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталі « 20 нкарбонітрил; -о с (зах ав лв тає) ч» -4-(октагідро-4-метил-7-І3-(б-метил-2-піридиніл)пропіл)|-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарб " онітрил; ;5 Зак -(Захавивтас) - -4-(октагідро-4-(2-(3-метоксифеноксі)етил/)-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; Заз- со | "Зах в тв, ат о 14-(октагідро-4-(2-(3-метоксифеноксі)етил|-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; 5» Зак -(Зах4влвтас) со -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; о (заз - (зас аб 7втас) -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (засас те тає) -4-І(4-К4-фторфеніл)метиліоктагідро-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-2-(трифторметил)бензонітрил; о (засо то тає) о -гексагідро-4,7-диметил-2-(1-метил-6б-оксо-3-піперидиніл)-4,7-епоксі-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон; й (зас: де Те т7ас) -2-(1,6-дигідро-1,4-диметил-б-оксо-3-піридиніл)гексагідро-4,7-диметил-4,7-епоксі-1 Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діон;
(засас те тає) -2-(4-ціано-3-"-'трифторметил)феніл|октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил|-4,7-епоксі-4Н-ізоїіндол-4-пропа нонітрил;
б5
(зах ав лв тає)
-2-(4-ціано-3-"-'трифторметил)феніл|октагідро-1,3-діоксо-7-(2-(фенілметоксі)етил|-4,7-епоксі-4Н-ізоїіндол-4-пропа нонітрил; (зах ав лв тає) 9 -4-(7-(2-(4-ціанофеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілІ-1-нафталінк арбонітрил; ІЗаз- «Зах В тв, ах І 4-(7-(2-(1,3-бензодіоксол-5-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 70 -нафталінкарбонітрил;
(зак -(Засавтвтає3 4-(7-(2-(1,3-бензодіоксол-5-ілоксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 -нафталінкарбонітрил;
тв ра5- кс, Я тр Р ас 1-4-(17-(2-К5-хлор-2-піридиніл)оксЦетилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-ілі|- 1-нафталінкарбонітрил;
(зак -(Зас4в,7е тає)
-4-(7-(2-(5-хлор-2-піридиніл)оксі|етилі|октагідро-5-гідроксі-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1 -нафталінкарбонітрил; ІЗаз- «Зах В тв, ах 1-4-(17-(2-(4-хлорфеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк арбонітрил; с
(зак -(Зас4в,7е тає) о -4-(7-(2-(4-хлорфеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінка рбонітрил;
ІЗав- «Зак ув тв гато і-й 1-4-(17-(2-(4-ацетилфеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-47-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталін ее) карбонітрил; со
(зак -(Зас4в,7е тає)
-4-(7-(2--(4-ацетилфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталін со карбонітрил; м ІЗаз- «Зах В тв, ах 1-4-(17-(2-(3-ціанофеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталін карбонітрил; « ло (Зак -(Зас4адтвтас 2 с -4-(7-(2-(3-ціанофеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк а арбонітрил; щ (зав. «Зах 46 ТБ, т аа) ! 1-4-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-((5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталеніл)оксЦетил)-4,7-епоксі-2Н-і - зоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; со (зак -(Зас4в,7е тає) -4-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І(5,6,7,8-тетрагідро-1-нафталеніл)оксі|етил|-4,7-епоксі-2Н-із б» оіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; бо Ізав- кЗак У тв ах Ф 1-4-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,Зг-діоксо-7-(2-І(5,6,7,8-тетрагідро-5-оксо-1-нафталеніл)оксіетил|)|-4,7-епо ксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 нафталінкарбонітрил; (зак - (Зас4д.7в,тас оо -4-Іоктагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-((5,6,7,8-тетрагідро-5-оксо-1-нафталеніл)оксЦетилі-4,7-епокс ГФ) і-2Н-ізоіндол-2-іл|-1 нафталінкарбонітрил; ю (Зав. сЗах 4 ТВ, ах) 1-4-(17-(2-(4-фторфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінк бо арбонітрил;
(зак -(Зас4в,7е тає) -4-(7-(2-(4-фторфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінка рбонітрил;
За5- де Ба «Зах В тв, ах 14-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-7-(2-(4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-іл)оксіетил|ц-1,3-діоксо-4,7-епоксі-
2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зак -(Зас4в,7е тає) -4-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-7-(2-К4-метил-2-оксо-2Н-1-бензопіран-7-іл)оксіетил|д-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 9 Н-ізоіндол-2-іл|І-1-нафталінкарбонітрил; ІЗаз- кЗах Б тв Тату 1-4-(17-(2-(3,5-диметоксифеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1-на фталінкарбонітрил; то Ізак -(Зас4д7втас3 -4-(7-(2-(3,5-диметоксифеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-наф талінкарбонітрил; (зак - (Зас4д.7в,тас -4-Г7-(2-(4-хлор-3-метилфеноксі)етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-на 175 -4-(7-(2-(4 З ф ї) І І 5-гі 4 1,3-ді 4,7 і-2Н-ізої 2-іл|-7 фталінкарбонітрил; (зак -(Зас4в,7е тає) -4-(7-(2-(4-ціано-2,3-дифторфеноксі)етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталінкарбонітрил; Й (Заз кЗах Б тв Тату 1-4-(7-(2-К5-хлор-1,2-бензізоксазол-З-іл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізої ндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (зак -(Зас4в,7дтас)у см -4-ІГ7-(2-К5-хлор-1,2-бензізоксазол-3-іл)оксі|етилі|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоїн о дол-2-іл|-1--сафталінкарбонітрил; (зак -(Зас4в,7е тає) -3-(2-(2-(4-ціано-1-нафталеніл)октагідро-б-гідрокси-7-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-4Н-ізоіндол-4-іл|етоксі|-5-і (Се) зоксазолкарбонової кислоти метиловий естер; со (зак -(Зас4в,7е тає) -4-(октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-7-(2-І4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)уфеноксі|етил|)-4,7-епоксі-2 Н-ізоіїндо ї-о л-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (ее) За5- зва сік Я Рв Й ях ї- 1-4-(17-(2-К7-хлор-4-хінолініл)окс|етил|октагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|- 1-нафталінкарбонітрил,трифторацетат; (зак - (Зас4д.7в,тас « 20 -4-(7-(2-((7-хлор-4-хінолініл)оксетиліоктагідро-5-гідрокси-4-метил-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2 Н-ізоіндол-2-іл|-1 ш-в с -нафталінкарбонітрил, трифторацетат; З (зае282ас ває БВв,Баєу " -4-(2-І2-КО1,1-диметилетил)-диметилсиліл|оксЦетилі|октагідро-6-метил-З3,5-діоксо-2,6б-епоксі-4Н-оксиреніЦізоїн дол-4-іл|-1--сафталінкарбонітрил; 0 Зак -(Засабтвтас)) -4-(4-етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; (ее) - ІЗаз «Зах В тв, ах Ме, 144-(4-етилоктагідро-7-(2-гідроксіетил)-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил; со (зак -(Зас4в,7е тає) Ф -4-І4-(2-(4-ціанофеноксі)етил)-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрилі ІЗаз- «Зах В тв, ах 1-4-(4--2-(4-ціанофеноксі)етилі|-7-етилоктагідро-1,3-діоксо-4,7-епоксі-2Н-ізоіндол-2-іл|-1-нафталінкарбонітрил.
4. Сполука за п. З, яка має формулу: Ф) іме) 60 б5
СЕЗ або СЕЗ Ме Ме о о по по М он | М Н 70 5, ща - Н - Н Н Н або її сіль чи гідрат.
5. Фармацевтична композиція, придатна для лікування ядровмісних рецепторзв'язних гормональних станів, що містить сполуку формули І, як визначено в п. 1, за умови (10) п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль чи гідрат та фармацевтично прийнятний носій.
6. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з п. 1, 2, З або 4.
7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 4.
8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, б або 7, яка відрізняється тим, що вона містить також інший протираковий агент.
9. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, З або 4, яка відрізняється тим, що її використовують для приготування ліків для модулювання функцій ядровмісних рецепторів гормонів. Га
10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що вказаний ядровмісний рецептор гормонів вибраний з групи, що складається зі стероїдного зв'язувального ядровмісного рецептора гормону, як зазначено в п. 1, 2, З чи 4, і9) андрогенного рецептора, естрогенного рецептора, рецептора прогестерону, глюкокортикоїдного рецептора, мінералкортикоїдного рецептора та рецептора альдостерону.
11. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, З чи 4, яка відрізняється тим, що використовується для приготування (Те) медикаменту для лікування станів або розладів, де зазначений стан або розлад вибирається із групи таких станів або розладів: проліферативні хвороби; рак; доброякісна гіпертрофія простати; аденома і неоплазія со простати; доброякісні або злоякісні пухлинні клітини, що містять андрогенні рецептори; хвороби серця; (Те) ангіогенні стани або розлади; гірсутизм; акне; гіпергірсутизм; запалення; імунна модуляція; себорея; ендометріоз; синдром полікістозу яєчників; андрогенна алопеція; гіпогонадизм; остеопороз; пригнічення со сперматогенезу; лібідо; кахексія; анорексія; інгібування мускульної атрофії в амбулаторних пацієнтів; - поповнення андрогену при віковому зниженні рівнів тестостерону у чоловіків; види раку, що експресують естрогенний рецептор; рак простати; рак молочної залози; ендометріальний рак; припливи; вагінальна сухість; менопауза; аменорея; дисменорея; контрацепція; переривання вагітності; види раку, що містять рецептор « прогестерону; ендометріоз; циклосинхронія; менігінома; фіброми; стимуляція пологів; аутоімунні хвороби; 70 хвороба Альцгеймера; психотичні розлади; медикаментозна залежність; інсуліннезалежний діабет Меїїйив, 8 с розлади, опосередковані рецептором допаміну; застійна серцева недостатність; розрегулювання й холестеринового гомеостазу і пригнічення метаболізму фармацевтичного агента. "» 12. Спосіб одержання сполуки формули ХМІ або її солі 7 ; ХМ! 2 ж -і Її. - о вв б М Ф он о 50 7 1 Ф о, де б, 1, 24, 25, 01, Фо, Ах, А», М є такими, як зазначено в п. 1, який включає стадію приведення в контакт сполуки формули ХМ або її солі ГФ) 7 , ХМ іме) 7 м - во М Я;
2. б5 що де застосовані символи є такими, як визначено вище, з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати гідроксилювання зазначеної сполуки ХМ у зазначену сполуку ХМІ, і виконання зазначеного гідроксилювання.
13. Спосіб виготовлення сполуки формули ХМІЇ або її солі: ; ХМ 2 ч вм г о ' Н де 0, І, 24, 72, 04, Фо, Ач, Аг, У є такими, як зазначено в п. 1, який включає стадію приведення в контакт сполуки формули ХМІЇ або її солі 7 ; ХМІІ 7 Ж г ат Х | ї г о сч о, (о) де застосовані символи є такими, як визначено вище; з ферментом або мікроорганізмом, здатним каталізувати розмикання епоксидного кільця сполуки ХМІ!Ї для утворення діолу зазначеної сполуки ХМІЇЇ, і виконання зазначених розмикання кільця і утворення діолу. с 3о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних с мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки с України. (ее)
м. -
с . и? -І (ее) (о) ге» ШИ 4) іме) 60 б5
UA2003043564A 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones UA78686C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23351900P 2000-09-19 2000-09-19
US28443801P 2001-04-18 2001-04-18
US28473001P 2001-04-18 2001-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78686C2 true UA78686C2 (en) 2007-04-25

Family

ID=27398441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003043564A UA78686C2 (en) 2000-09-19 2001-06-20 Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20040176324A1 (uk)
EP (1) EP1319007B9 (uk)
JP (1) JP4966477B2 (uk)
KR (1) KR100765670B1 (uk)
CN (2) CN1307181C (uk)
AR (1) AR035340A1 (uk)
AT (1) ATE318822T1 (uk)
AU (2) AU6994301A (uk)
BG (1) BG107675A (uk)
BR (1) BR0113980A (uk)
CA (1) CA2423071A1 (uk)
CZ (1) CZ2003780A3 (uk)
DE (1) DE60117551T2 (uk)
DK (1) DK1319007T3 (uk)
EE (1) EE200300108A (uk)
ES (1) ES2260244T3 (uk)
GE (1) GEP20074144B (uk)
HK (1) HK1054230B (uk)
HR (1) HRP20030305B9 (uk)
HU (1) HUP0400455A3 (uk)
IL (1) IL155019A0 (uk)
IS (1) IS6750A (uk)
MX (1) MXPA03002412A (uk)
MY (1) MY138531A (uk)
NO (1) NO329931B1 (uk)
NZ (1) NZ524803A (uk)
PE (1) PE20020729A1 (uk)
PL (1) PL361707A1 (uk)
PT (1) PT1319007E (uk)
SK (1) SK4982003A3 (uk)
TW (1) TWI305208B (uk)
UA (1) UA78686C2 (uk)
UY (1) UY26808A1 (uk)
WO (1) WO2002024702A1 (uk)
YU (1) YU20003A (uk)
ZA (1) ZA200302963B (uk)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
JP2004509072A (ja) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法
EP1854798A3 (en) * 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US20040087548A1 (en) * 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US7087636B2 (en) 2001-12-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
TWI263640B (en) * 2001-12-19 2006-10-11 Bristol Myers Squibb Co Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
AU2002950217A0 (en) 2002-07-16 2002-09-12 Prana Biotechnology Limited 8- Hydroxy Quinoline Derivatives
KR20050044902A (ko) 2002-08-12 2005-05-13 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 벤젠 유도체 및 용도
EP1636167A2 (en) * 2003-06-10 2006-03-22 SmithKline Beecham Corporation 1-aminonaphthalenes as modulators of androgen, glucocorticoid, mineralocorticoid and progesterone receptors
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7417040B2 (en) * 2004-03-01 2008-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7709516B2 (en) 2005-06-17 2010-05-04 Endorecherche, Inc. Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens
CA2617256C (en) * 2005-08-01 2014-07-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amine compound
JPWO2008007664A1 (ja) * 2006-07-11 2009-12-10 武田薬品工業株式会社 二環性複素環化合物およびその用途
US9284345B2 (en) 2007-04-12 2016-03-15 Endorecherche, Inc. 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
CN102482228A (zh) 2009-07-17 2012-05-30 盐野义制药株式会社 含有内酰胺或苯磺酰胺化合物的药物
JP6285866B2 (ja) 2011-11-23 2018-02-28 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然複合ホルモン補充製剤および療法
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9682960B2 (en) 2013-12-19 2017-06-20 Endorecherche, Inc. Non-steroidal antiandrogens and selective androgen receptor modulators with a pyridyl moiety
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11649234B2 (en) 2018-06-14 2023-05-16 The University Of Florida Research Foundation, Inc. Nonmuscle myosin II inhibitors for substance use relapse
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022061226A1 (en) * 2020-09-19 2022-03-24 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions and methods for inhibiting trem-1

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3261845A (en) * 1964-07-14 1966-07-19 Dow Chemical Co N-phenyl derivatives of 3,6-epoxyhexahydrophthalimide
JPS5046697A (uk) * 1973-08-20 1975-04-25
US5539126A (en) * 1994-04-20 1996-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing homochiral maleimide intermediates, via silylation techniques
JPH10510840A (ja) * 1994-12-22 1998-10-20 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステロイド受容体モジュレーター化合物および方法
ATE209207T1 (de) * 1996-06-27 2001-12-15 Ligand Pharm Inc Androgen rezeptor modulator verbindungen und verfahren
EP0979407A1 (en) * 1997-04-29 2000-02-16 The Salk Institute For Biological Studies Methods for identifying ligands for nuclear hormone receptors
US7101681B1 (en) * 1997-11-21 2006-09-05 Amgen, Inc. Nuclear hormone receptor drug screens
WO2001019831A1 (en) * 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
JP2004509072A (ja) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030305B9 (en) 2008-03-31
PT1319007E (pt) 2006-05-31
JP2004509895A (ja) 2004-04-02
HK1054230B (zh) 2006-07-28
AU6994301A (en) 2002-04-02
GEP20074144B (en) 2007-07-10
AR035340A1 (es) 2004-05-12
BG107675A (bg) 2003-12-31
EP1319007B1 (en) 2006-03-01
US20040176324A1 (en) 2004-09-09
CN1307181C (zh) 2007-03-28
PE20020729A1 (es) 2002-08-11
DK1319007T3 (da) 2006-06-19
KR20030028847A (ko) 2003-04-10
HRP20030305B1 (en) 2007-12-31
JP4966477B2 (ja) 2012-07-04
CN1995039A (zh) 2007-07-11
ATE318822T1 (de) 2006-03-15
DE60117551T2 (de) 2007-01-18
WO2002024702A1 (en) 2002-03-28
CZ2003780A3 (cs) 2004-01-14
HUP0400455A3 (en) 2007-10-29
TWI305208B (en) 2009-01-11
HRP20030305A2 (en) 2005-04-30
CA2423071A1 (en) 2002-03-28
EP1319007A1 (en) 2003-06-18
EP1319007B9 (en) 2007-10-10
CN1608069A (zh) 2005-04-20
HUP0400455A2 (hu) 2004-06-28
MY138531A (en) 2009-06-30
AU2001269943B2 (en) 2006-11-09
KR100765670B1 (ko) 2007-10-10
NO20031266L (no) 2003-05-13
DE60117551D1 (de) 2006-04-27
MXPA03002412A (es) 2004-05-05
HK1054230A1 (en) 2003-11-21
NZ524803A (en) 2004-09-24
ES2260244T3 (es) 2006-11-01
ZA200302963B (en) 2004-07-15
IS6750A (is) 2003-03-18
YU20003A (sh) 2006-03-03
NO329931B1 (no) 2011-01-24
IL155019A0 (en) 2003-10-31
BR0113980A (pt) 2003-06-24
PL361707A1 (en) 2004-10-04
EE200300108A (et) 2005-02-15
NO20031266D0 (no) 2003-03-19
SK4982003A3 (en) 2004-05-04
UY26808A1 (es) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78686C2 (en) Fused heterocyclic succinamide compounds and their analogs as modulators of functions of nuclear receptors for hormones
AU2020200979B2 (en) New substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said new substituted indazoles, and use of said new substituted indazoles to produce drugs
ES2314127T3 (es) Compuestos de succinimida heterociclicos fusionados y sustancias analogas, moduladores del receptor hormonal nuclear.
AU2001288213B2 (en) Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
ES2319511T3 (es) Moduladores ciclicos fusionados de la funcion del receptor nuclear de hormonas.
CN102448956B (zh) 丙型肝炎病毒抑制剂
ES2310622T3 (es) Compuestos heterociclicos condensados y analogos de los mismos, moduladores de la funcion de los receptores nucleares de hormonas.
CN106565696B (zh) 噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20080214643A1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
UA123104C2 (uk) Піролобензодіазепінові кон&#39;югати антитіло-лікарський засіб і способи їх застосування
AU2001269943A1 (en) Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2006002102A2 (en) Spirocyclic compounds useful as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002000653A2 (en) Fused cyclic compounds as modulators of nuclear hormone receptor function
WO2023072297A1 (zh) 含氮的四环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CZ20024250A3 (cs) Kondenzované cyklické sloučeniny jako modulátory receptorové funkce jaderného hormonu
RU2298554C2 (ru) Конденсированные гетероциклические сукцинимидные соединения
CN117916234A (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
UA80250C2 (en) Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases